(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006491226.tif 000328
［式中、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２−の基を表し、
Ｒｉ１は、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
ここで、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒｉ１は、ヒドロキシル基を表す）が、下記互変異性型：
【化２】
0006491226.tif 000329
で表されてもよく、
Ｒｉ２及びＲｉ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒａ１及びＲａ５は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ２は、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、３〜７つの環員を有する窒素含有複素環、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’基を表し、
Ｒａ３は、水素原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、３〜７つの環員を有する窒素含有複素環、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ４は、水素もしくはハロゲン原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５は、水素原子を同時に表すことはなく、
Ｒａ３及びＲａ４は、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を同時に表すことはなく、
Ｒａ１及びＲａ２は、それらが付着している炭素原子と共に、４〜７つの環員を有する複素環を形成することができ、同複素環は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから選択され、
Ｒａ２及びＲａ３は、それらが付着している炭素原子と共に、４〜７つの環員を有する炭化水素環を形成することができ、同炭化水素環は、シクロペンタン、シクロペンタンアミン、Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド、及び１−メチルシクロペンタンアミンから選択され、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ’及びＲ’’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、それらが付着している窒素原子と共に、３〜７つの環員を有する複素環を形成し、
Ｒｙ１は、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＨ２−シクロヘキシル基、又は３−メトキシフェニル基を表し、
Ｒｙ２は、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３は、
水素原子、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲｙ４−ＮＨＲｙ５基（基中、Ｒｙ４は、水素原子もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｙ５は、水素原子もしくはメチル基を表す）、又は
ヒドロキシル基により置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはメチルスルホニル基を表すか、
あるいは、Ｒｙ１及びＲｙ２は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、又はテトラヒドロピラン基を形成するか、
あるいは、Ｒｙ２及びＲｙ３それぞれは、それらが付着している炭素原子及び窒素原子と共に、ピロリジン又はピペリジン基を形成する］
で表される化合物（但し、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒｉ１〜Ｒｉ３及びＲｉ６〜Ｒｉ８がそれぞれ、水素原子であり、Ｒａ１及びＲａ５がそれぞれ、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子であり、Ｒａ３が水素原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒａ２及びＲａ４がそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である化合物を除く）もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）基を表す、請求項１に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項３】
Ｒｉ１が、ヒドロキシル基を表し、前記化合物が、その互変異性型で表されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項４】
Ｒｉ２、Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８がそれぞれ、水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項５】
Ｒａ１及びＲａ５がそれぞれ、フッ素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項６】
Ｒａ３又はＲａ４が、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項７】
Ｒｙ１が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３が、水素原子を表す、
請求項６に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、
Ｒｉ１が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ｒｉ２、Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８がそれぞれ、水素原子を表し、Ｒｉ３が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ１及びＲａ５が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素もしくはフッ素原子、又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ２が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ３が、水素原子、ピペリジン基、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ４が、水素原子又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
ここで、Ｒａ３及びＲａ４が、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を同時に表すことはなく、
Ｒａ３が−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表す場合、Ｒａ１及びＲａ２が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロピラン基を形成することができるか、又は、
Ｒａ３が水素原子を表す場合、Ｒａ１及びＲａ２が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンもしくは１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン基を形成することができるか、あるいは、
Ｒａ２及びＲａ３が、それらが付着している炭素原子と共に、シクロペンタンアミン又は１−メチルシクロペンタンアミン基を形成することができ、
Ｒｙ１が、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＨ２−シクロヘキシル基を表し、
Ｒｙ２が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３が、水素原子又はヒドロキシル基により置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す、
請求項１に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項９】
下記
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（（１Ｒ）−１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
１−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル］エタンアミン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノールならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（｛５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝カルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルベンゾイル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（２，６−ジフルオロ−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝ベンゾイル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロベンゾイル｝−４−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロベンゾイル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（｛８−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝カルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
５−［２，６−ジフルオロ−４−（ピペリジン−２−イル）ベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（１−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、ならびに
５−｛［４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル］カルボニル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）基を表す）の特定例である式（Ｉａ）：
【化３】
0006491226.tif 000330
で表される化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物を合成するための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化４】
0006491226.tif 000331
で表される化合物から開始し、ロジウム又はパラジウム触媒、ホスフィン、及び塩基の存在下において、有機溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006491226.tif 000332
で表される化合物とのカップリング反応に供されることにより調製する、方法（これらの式中、各置換基は、請求項１に定義されるとおりである）。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）−基を表す）の特定例である式（Ｉｂ）：
【化６】
0006491226.tif 000333
で表される化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物を合成するための方法であって、
式（Ｉａ）：
【化７】
0006491226.tif 000334
で表される化合物から開始して、テトラボロハイドライドナトリウムの存在下における還元反応により調製する、方法（これらの式中、各置換基は、請求項１に定義されるとおりである）。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｘは、−ＣＨ２−基を表す）の特定例である式（Ｉｃ）：
【化８】
0006491226.tif 000335
で表される化合物もしくはその光学異性体、又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物を合成するための方法であって、
式（Ｉｂ）：
【化９】
0006491226.tif 000336
で表される化合物から開始して、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランの存在下における還元反応により調製される、方法（これらの式中、各置換基は、請求項１に定義されるとおりである）。
【請求項１３】
１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその光学異性体又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩もしくはその水和物とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ経路の活性化又はミオシン軽鎖のリン酸化の結果である病状を治療又は予防するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、心筋梗塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈瘤、末梢動脈の閉塞、アテローム硬化症、心筋線維症又は心不全を治療又は予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
全身性動脈高血圧を治療又は予防するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
緑内障又は角膜の病状を治療又は予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
勃起不全、気道閉塞性肺疾患、放射線後の腸線維症、皮膚全身性硬化症、肺線維症関連肺動脈高血圧、肝疾患、腎臓線維症、糸球体硬化症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、高血圧誘発性もしくは高血圧非誘発性の糖尿病性腎症、血栓性疾患、又は脳血管攣縮もしくはその結果の脳虚血を治療又は予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイソキノリン化合物、その合成、ならびに、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ経路の活性化及びミオシン軽鎖のリン酸化の結果である病状の予防及び／又は治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンＩＩ、５−ヒドロキシトリプタミン、又はエンドセリン等のアゴニストの作用下において、小型のＧＴＰ結合タンパク質ファミリーに属するＲｈｏＡ膜タンパク質は、特定のアデニルヌクレオチド交換因子の制御下で、活性なＧＴＰ結合型を得る。この活性な膜型は、Ｒｈｏキナーゼタンパク質への結合及びその活性化を可能にする。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼは、分子量１６０ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼであり、ＲｈｏＡタンパク質の多くのターゲットの１つである。２つの異なる遺伝子によりコードされるＲｈｏキナーゼの２つアイソフォームである、Ｒｈｏキナーゼβ／ＲＯＣＫβ／ｐ１６０ＲＯＣＫ又はＲＯＣＫ１とＲｈｏキナーゼα又はＲｏｃｋ２が特定されている。この２つのアイソフォームは、広範に発現されており、ＲＯＣＫ２は特に、血管平滑筋細胞、心臓、及び脳において発現されている。ＲＯＣＫ１は主に、肺、肝臓、脾臓、腎臓、及び睾丸等の非神経組織において発現されている。これら２つのアイソフォームは、そのキナーゼドメインにおいて、９２％の相同性を共有している。ＲｈｏＡ−ＧＴＰによるＲＯＣＫの活性化は、ミオシンホスファターゼレギュラトリーサブユニットのリン酸化及び阻害をもたらし、このため、細胞内Ｃａ２＋濃度（Ｃａ２＋感作として公知のプロセス）とは独立して、ミオシン軽鎖がリン酸化状態に維持されるのを可能にする。ミオシン軽鎖のリン酸化は、アクチン細胞骨格の収縮性向上を担う。この収縮性向上は、アクチンとミオシンフィラメント間でのスライドの結果である。
【０００４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ経路の活性化は、下記の機能障害及びそれに関連する病状に関与する。
筋原性緊張の増大による血管収縮（Rattan et al, Pharmacological Sciences, 880:1-10, 2011）、
張力線維及び細胞収縮の形成（Kaibuchi et al, Sciences, 275:1308, 1997）、
全身性動脈高血圧（Uehata et al, Nature, 389:990-993, 1997；Pacaud et al, P. Nat. Rev. Cardiol.,7(11):637-647, 2010）、
肺動脈高血圧（Jankov et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299:H1854-H1864, 2010；Fukumoto et al, Heart, 91:391-392, 2005）、及び関連する肺線維症（Duong-Quy et al, J. Fran. Viet. Pneu., 03(08):1-74, 2012）、
眼内圧上昇、網膜症、及びそれらにより生じる緑内障（Acott et al, Curr Opin Ophtalmol, 23(2):135-43, 2012；Tanihara et al, Curr Eye Res, 36(10):964-70, 2011；Rossetti et al, Expert.Opin.Investig.Drugs, 20(7):947-959, 2011；Chen et al, Clin. Ophtalmol, 5:667-677, 2011；Rao et al, J Glaucoma, 21:530-538, 2012；Zhong et al, Int J Oncol, 43(5):1357-67, 2013；Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91:s252, 2013）、及び内皮細胞増殖による角膜のジストロフィー（Kinoshita et al, Cornea, 32(8):1167-1170, 2013）、
冠動脈血管攣縮、狭心症、心筋梗塞（Kandabashi et al, Circulation, 101:1319-1323, 2000；Shimokawa et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301:H287-H296, 2011）、
ＮＯ産生のネガティブレギュレーションによる内皮機能障害及びアテローム硬化症（Shimokawa et al, Cardiovasc. Res. 51:169-177, 2001）、
大動脈瘤、末梢動脈の閉塞（Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301:H287-H296, 2011）、
勃起不全（Chitaley et al, Int J Impot Res, 24(2):49-60, 2012）、
内皮細胞の増殖、移動、及び血管新生（Imamura et al, Biochem, Biophys Res, 269(2):633-640, 2000）、
上昇した血液粘度及びフィブリノゲンレベル（Zhang et al, Central South Pharmacy, 3,035, 2008）、
心臓線維芽細胞の筋繊維芽細胞への分化（Kalluri et al, J. Cell. Physiol. 225:631-637, 2010；Sabbadini et al, Circ.Res., 82:303-312, 2009；Rohr, Heart Rhythm, 6(6):848-856, 2009）、
心筋梗塞後の心室リモデリング及び心臓線維症（Hattori et al, Circulation, 109:2234-2239, 2004；Krum et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294:H1804-H1814, 2008；Entman et al, Cardiovasc.Res., 83:511-518, 2009；Liu et al, Toxicology Letters, 211:91-97, 2012)、及び心不全（Kishi et al, Circulation, 111:2741-2747, 2005）、
平滑筋細胞の増殖及び再狭窄（Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301:H287-H296, 2011）、
糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症（Kikuchi et al, J. Endocrinol., 192:595-603, 2007；Kolavennu et al, Diabetes, 57:714-723, 2008）、及び腎不全、腎線維症、腎硬化症（Matsuoka et al, J Hypertens, 26(9):1837-48, 2008）、
肝臓における星状細胞の活性化ならびに、肝硬変、肝炎、及び肝ガン等の肝疾患（国際公開公報第２００００６４４７８号、２０００年）、
皮膚全身性硬化症におけるヒト皮膚繊維芽細胞の分化（Distler et al, Arthritis and Rheumatism, 58(8):2553-2564, 2008）、
平滑筋細胞の分化による放射線後の腸線維症（Vozenin-Brotons et al, Gut, 54(3):336-343, 2005）、
マクロファージの接着、遊走、食作用、及び炎症性疾患（Schwartz et al, the EMBO Journal, 26:505-515, 2007；Doe et al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 320:89-98, 2007）、
脳血管攣縮及び神経機能障害を伴うその結果の脳虚血（Shibuya et al, J.Neurol.Science, 238:31-39, 2005）、
アルツハイマー病等の神経変性（Zhou et al, Science, 302:1215-1217, 2003；Song et al, CNS Neurosci. Ther. 19, 603-610, 2013）、
ニューロパチー痛（Xiao et al, Brain, Behaviour and Immunity, 23(8):1083-88, 2009）、
脊髄傷害後の神経回復（Hara et al, J. Neurosurg. 93(suppl.1):94-101, 2000；Dergham et al, J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002；Yamashita et al, Ther. Clin. Risk Manag., 4(3):605-615, 2008）、
細胞増殖及び遊走（Feng et al, Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009；Utsunomiya et al, Biochemical and Biophysical Research Communication, 402:725-730,2010）、
乳房、肺、結腸、脳、頭頸部におけるガンの転移形成及び進行（Liu et al, Cancer Res, 69:8742-8751, 2009；Li et al, FEBS Lett. 580:4252-4260, 2006；Vishnubhotla et al, Lab.Invest. 87:1149-1158, 2007；Zohrabian et al, Anticancer Res. 29:119-123, 2009；Torre et al, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136:493-501, 2010；Ying et al, Mol.Cancer Ther., 5:2158-2164, 2006）、
破骨細胞の活性化（遊走）及び骨吸収（Hruska et al, J Biol chem, 278(31):29086-97, 2003）、
気管支平滑筋細胞の収縮、慢性気道−肺疾患、及び喘息（Mori et al, Am. J. Resp. Cell.  Mol. Biol., 20(6):1190-1200, 1999；Kanaide et al, Br J Pharmacol, 132:111-118, 2001）、
せん断応力の作用下におけるＳＲＥＢＰ（ステロール応答結合因子）シグナル経路の向上及びＬＤＬレセプターをコードする遺伝子の活性化（Lin et al, Cir. Res., 92(12):1296-1304, 2003）
【０００５】
したがって、Ｒｈｏキナーゼ及びミオシン軽鎖のリン酸化を阻害する能力を有する化合物は、全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧等の心血管又は非心血管疾患、緑内障、網膜症、視神経の変性、角膜の病状、狭心症、心筋梗塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈瘤等の冠動脈疾患、末梢動脈の閉塞、アテローム硬化症、心筋線維症及び心不全、勃起不全、成人における喘息又は呼吸窮迫症候群等の気道閉塞性肺疾患、放射線後の腸線維症、皮膚全身性硬化症、肺線維症関連肺動脈高血圧を予防又は治療する可能性があり、肝疾患、腎臓線維症及び糸球体硬化症、高血圧誘発性又は高血圧非誘発性の糖尿病性腎症、血栓性疾患、脳血管攣縮及びその結果の脳虚血、ニューロパチー痛、アルツハイマー病等の変性性神経疾患、炎症性疾患、ガンの進行及び転移による進行、骨粗しょう症、脂質代謝を予防又は治療する可能性がある。
【０００６】
イソキノリン骨格を有するＲｈｏキナーゼ阻害剤が、複数の特許出願に記載されている。
【０００７】
例えば、国際公開公報第２００５／０３５５０３号には、緑内障処置用のＲｈｏキナーゼ阻害剤が記載されていることに言及することができる。
【０００８】
欧州特許出願公開公報第０１８７３７１号には、スルホンアミド官能基を含むイソキノリン骨格を有する、緑内障処置用のＲｈｏキナーゼ阻害剤、及び特にファスジルが記載されている。
【０００９】
国際公開公報第２００７／０００２４０号、同第２００７／０１２４２１号、同第２００７／０１２４２２号、同第２００８／０７７５５０号、同第２００８／０７７５５２号、同第２００８／０７７５５３号、同第２００８／０７７５５４号、同第２００８／０７７５５５号、同第２００８／０７７５５６号、同第２００９／１５６０９２号、同第２００９／１５６０９９号、及び同第２００９／１５６１００号にも言及することができる。これらの特許出願には、高血圧及び緑内障処置に使用するためのＲｈｏキナーゼ阻害剤が記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006491226.tif 000002
［式中、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２−の基を表し、
Ｒｉ１は、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ｒｉ１がヒドロキシル基で表される式（Ｉ）の化合物が、下記互変異性型：
【化２】
0006491226.tif 000003
で表されることができると理解され、
Ｒｉ２及びＲｉ３は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）-アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒａ１及びＲａ５は、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ２は、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、３〜７つの環員を有する窒素含有複素環、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’基を表し、
Ｒａ３は、水素原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、３〜７つの環員を有する窒素含有複素環、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ４は、水素もしくはハロゲン原子、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５は、水素原子を同時に表すことはなく、
Ｒａ３及びＲａ４は、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を同時に表すことはなく、
Ｒａ１及びＲａ２は、それらが付着している炭素原子と共に、４〜７つの環員を有する複素環を形成することができ、同複素環は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから選択され、
Ｒａ２及びＲａ３は、それらが付着している炭素原子と共に、４〜７つの環員を有する炭化水素環を形成することができ、同炭化水素環は、シクロペンタン、シクロペンタンアミン、Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド、及び１−メチルシクロペンタンアミンから選択されることが理解され、
ｍは、１、２、又は３で固定される値の整数であり、
Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、又は、それらが付着している窒素原子と共に、３〜７つの環員を有する複素環を形成しており、
Ｒｙ１は、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＨ２−シクロヘキシル基、又は３−メトキシフェニル基を表し、
Ｒｙ２は、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３は、
水素原子、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲｙ４−ＮＨＲｙ５基（ここで、Ｒｙ４は、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｙ５は、水素原子もしくはメチル基を表す）、又は
ヒドロキシル基により置換されていることができる−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはメチルスルホニル基を表し、
あるいは、Ｒｙ１及びＲｙ２は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、又はテトラヒドロピラン基を形成しており、
あるいは、Ｒｙ２及びＲｙ３はそれぞれ、それらが付着している炭素原子及び窒素原子と共に、ピロリジン又はピペリジン基を形成している］
で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳酸、パモ酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸に言及することができるが、これらに限定されない。
【００１２】
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であることができる。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）で表示される化合物中に存在する炭化水素環又は複素環は、１つ以上のハロゲン原子及び／又は１つ以上の下記基：−ＮＨ２、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２により置換することができる。
【００１４】
Ｒ’及びＲ’’がそれらが付着している窒素原子と共に、３〜７つの環員を有する置換又は非置換の複素環を形成している場合、この複素環は、好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びＮ−メチルピペリジンから選択される。
【００１５】
Ｒａ２又はＲａ３が３〜７つの環員を有する窒素含有複素環を表す場合、この複素環は、下記非限定的な列記：アジリジン、アゼチジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジンから選択することができる。
【００１６】
本発明の一態様は、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｒｉ１がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｒｉ２又はＲｉ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル又はエチル基を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、Ｒｉ２及び／又はＲｉ３が水素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｒｉ６及び／又はＲｉ７及び／又はＲｉ８が水素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｒｉ２、Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８がそれぞれ水素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｒａ１及び／又はＲａ５が水素原子又はハロゲン原子、特に、塩素又はフッ素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ｒａ１及びＲａ５がそれぞれフッ素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｒａ２が水素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ｒａ３又はＲａ４が水素原子又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、Ｒａ３及びＲａ４が−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を同時に表すことはないと理解される式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ｒａ３又はＲａ４が−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ｒａ３又はＲａ４が、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒｙ１が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３が、水素原子を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒａ３が−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、Ｒａ１及びＲａ２がそれらが付着している炭素原子と共に４〜７つの環員を有する複素環を形成している式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００２９】
好ましくは、このような複素環は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びテトラヒドロピランから選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、Ｒａ３が水素原子を表し、Ｒａ１及びＲａ２がそれらが付着している炭素原子と共に４〜７つの環員を有する複素環を形成している式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００３１】
好ましくは、このような複素環は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから選択される。
【００３２】
本発明の別の態様は、Ｒａ２及びＲａ３がそれらが付着している炭素原子と共に４〜７つの環員を有する炭化水素環を形成している式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００３３】
好ましくは、このような炭化水素環は、シクロペンタンならびにその誘導体、特に、シクロペンタンアミン、Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド、及び１−メチルシクロペンタンアミンから選択される。
【００３４】
本発明の別の態様は、
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、
Ｒｉ１が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
Ｒｉ２、Ｒｉ６、Ｒｉ７、及びＲｉ８がそれぞれ、水素原子を表し、Ｒｉ３が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ１及びＲａ５が、同一又は異なってもよく、それぞれ、水素もしくはフッ素原子、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ２が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａ３が、水素原子、ピぺリジン基、又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ４が、水素原子又は−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表し、
Ｒａ３及びＲａ４が、−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を同時に表すことはなく、
Ｒａ３が−ＣＲｙ１Ｒｙ２ＮＨ（Ｒｙ３）基を表す場合、Ｒａ１及びＲａ２が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロピラン基を形成することができ、又は
Ｒａ３が水素原子を表す場合、Ｒａ１及びＲａ２が、それらが付着している炭素原子と共に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン又は１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン基を形成することができ、又は
Ｒａ２及びＲａ３が、それらが付着している炭素原子と共に、シクロペンタンアミン又は１−メチルシクロペンタンアミン基を形成することができると理解され、
Ｒｙ１が、水素原子、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＨ２−シクロヘキシル基を表し、
Ｒｙ２が、水素原子又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｙ３が、水素原子又は、ヒドロキシル基により置換されていることができる−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す式（Ｉ）で表示される化合物、存在する場合その光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、下記
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（（１Ｒ）−１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）メタノン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
１−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル］エタンアミン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノールならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
［４−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（｛５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝カルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルベンゾイル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（２，６−ジフルオロ−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝ベンゾイル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロベンゾイル｝−４−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロベンゾイル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オンならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−（｛８−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝カルボニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、
５−［２，６−ジフルオロ−４−（ピぺリジン−２−イル）ベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−［４−（１−アミノ−２−シクロへキシルエチル）−２，６−ジフルオロベンゾイル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物、
５−｛［４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル］カルボニル｝イソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びその光学異性体ならびに薬学的に許容し得る酸とのその付加塩及びその水和物から選択される式（Ｉ）で表示される化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、
式（ＩＩ）：
【化３】
0006491226.tif 000004
で表示される化合物から開始し、
ロジウム又はパラジウム触媒、ホスフィン、及び塩基の存在下において、有機溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006491226.tif 000005
で表示される化合物とのカップリング反応に供され、
式（Ｉａ）：
【化５】
0006491226.tif 000006
で表示される化合物を生成する、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）基を表す式（Ｉ）で表示される化合物の特定例である式（Ｉａ）で表示される化合物を合成する方法に関する。
【００３７】
式（ＩＩ）で表示される化合物と式（ＩＩＩ）で表示される化合物との間でカップリング反応を行うのに使用することができるロジウム及びパラジウム触媒の中でも、下記触媒：［Ｒｈ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｃｌ］２、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ｃｏｅ）２（ｃｏｅ＝シクロオクテン）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／クロロホルム錯体（Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３）に言及することができるが、これらに限定されない。
【００３８】
式（ＩＩ）で表示される化合物と式（ＩＩＩ）で表示される化合物との間でカップリング反応を行うのに使用することができるホスフィンの中でも、トリ−ブチルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）に言及することができるが、これらに限定されない。
【００３９】
式（ＩＩ）で表示される化合物と式（ＩＩＩ）で表示される化合物との間でカップリング反応を行うのに使用することができる塩基の中でも、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムに言及することができるが、これらに限定されない。
【００４０】
式（ＩＩ）で表示される化合物と式（ＩＩＩ）で表示される化合物との間でカップリング反応を行うのに使用することができる有機溶媒の中でも、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、及びトルエンに言及することができるが、これらに限定されない。
【００４１】
そのようにして得られた式（Ｉａ）で表示される化合物は、次に、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（Ｉ）で表示される化合物の特定例である式（Ｉｂ）：
【化６】
0006491226.tif 000007
で表示される化合物に、還元反応により変換することができる。
【００４２】
この還元反応は、テトラボロハイドライドナトリウム（ＮａＢＨ４）等のヒドリドドナーの存在下において行うことができる。
【００４３】
そのようにして得られた式（Ｉｂ）で表示される化合物は、次に、Ｘが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表示される化合物の特定例である式（Ｉｃ）：
【化７】
0006491226.tif 000008
で表示される化合物に、更なる還元反応により変換することができる。この還元反応は、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランの存在下において行うことができる。
【００４４】
光学活性体の式（Ｉ）で表示される化合物は、光学活性体の式（ＩＩＩ）で表示される化合物から開始するか、又は、ラセミ体の式（Ｉ）で表示される化合物を、文献において公知の方法に従って分離するかのいずれかにより得られる。
【００４５】
また、本発明は、１つ以上の不活性で、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせにおいて、式（Ｉ）で表示される化合物又は薬学的に許容し得る酸とのその付加塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明の医薬組成物の中でも、特に、経口、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、経舌、眼、又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用調製物、エアロゾル剤、眼又は鼻ドロップに言及することができる。
【００４７】
式（Ｉ）で表示される化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、吸収剤、着色剤、甘味料等の１つ以上の賦形剤又は担体を含む。
【００４８】
言及することができる賦形剤又は担体の例は、下記を含む。
希釈剤に関して、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン、
潤滑剤に関して、シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーに関して、ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤に関して、アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
【００４９】
本医薬組成物中の式（Ｉ）で表示される活性成分の割合は、好ましくは、５重量％〜５０重量％である。
【００５０】
使用される用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重症度、ならびに任意の関連する処置の使用状況に従って変動し、１回以上の投与において、１日当たりに０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００５１】
下記実施例により、本発明を例証する。
【００５２】
使用される略語の列記
ＡｃＯＥｔ  ：酢酸エチル
Ｂｏｃ２Ｏ  ：ジ−tert−ブチルジカーボナート
ＤＭＦ      ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ      ：ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ    ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ    ：エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥＳＩ      ：エレクトロスプレーイオン化
ｅｑ．      ：当量
ＧＣ        ：ガスクロマトグラフィー
Ｈｅｐｅｓ  ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＲＭＳ    ：高解像質量分析法
ＩＲ        ：赤外
ｉ．ｖ．    ：静脈内
ＫＨＭＤＳ  ：カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＣＭＳ    ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ      ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭＳ        ：質量分析法
ＮＥｔ３    ：トリエチルアミン
ＴＭＳＣＮ  ：トリメチルシリルシアニド
ＳＦＣ      ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＮＭＲ      ：核磁気共鳴法
ｔＢｕＯＫ  ：カリウム  tert−ブタノアート
ＴＨＦ      ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ      ：テトラメチルシラン
ＴＭＳＣＮ  ：トリメチルシランカルボニトリル
Ｔｒｉｓ    ：トリスヒドロキシメチルアミノメタン又は２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
【００５３】
化学式中の炭素原子隣りの記号「＊」の存在は、その炭素が、その配置の性質が特定されているかに関わらず、固定された絶対配置を有すること強調している。
【００５４】
赤外スペクトルを、Bruker TENSOR 27フーリエ変換分光計により、ＡＴＲモードで記録した。
【００５５】
プロトンＮＭＲスペクトルを、Bruker DPX 400-B分光計で記録した。化学シフトを、ｐｐｍで表現し、参照として使用したＴＭＳに対して決定する。使用される略称は、下記の通りである。
ｓ          ：シングレット
ｄ          ：ダブレット
ｄｄ        ：ダブルダブレット
ｄｔ        ：ダブルトリプレット
ｔ          ：トリプレット
ｔｄ        ：トリプルダブレット
ｑｕａｄ    ：クアドラプレット
ｑｕｉｎｔ  ：クインツプレット
ｍ          ：マルチプレット
【００５６】
質量スペクトルを、TSQ 7000分光計で記録する。
【００５７】
ＧＣでのモニタリングを、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えるAgilent 4890 GCクロマトグラフにより、HPS-J&W Scientificカラム  ０．５３×１５ｍで行った。
【００５８】
ＨＰＬＣでのモニタリングを、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備える1200 Agilent HPLCにおいて、Acquity UPLC BEH C18  １．７μmカラム  ２．１×３０mmで行った。
【００５９】
ＳＦＣ：エナンチオマ純度の分析を、UPC2（Waters）で行う。
【００６０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、MERCK 60F-254シリカプレートで行った。
【００６１】
クロマトグラフィーを、MERCK 60シリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm)又はInterchimもしくはGrace充填シリカカラムで行った。
【００６２】
逆相分離を、Interchim FHP RP C18  １５μmカラム  ２７５×６０mmにおいて、ＵＶ検出により行った。
【００６３】
ろ過を、有機相については、GVHP型のMilliporeフィルタ（０．２２μm)で行い、水相については、Whatman GF/Aフィルタcat. No1820-070で行った。
【００６４】
本発明の化合物の調製
イソキノリン前駆体の調製
プロトコールＩ：５−ハロ−イソキノリン中間体の調製
下記中間体を、Brown, W. D.;Gouliaev, A. H., Synthesis, 2002, 1, 83-86及びOrganic Syntheses, 2004, 81, 98-104に記載されているプロトコールに従って、市販のイソキノリンの臭化により調製した。
【００６５】
中間体２
1H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9.40 (s,1H), 8.70 (d,1H), 8.22 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.65 (t,1H)
ＩＲ（cm-1）：１６２１−１５７９、８１９−６２９；
【化８】
0006491226.tif 000009
【００６６】
中間体２９０
1H NMR (400MHz-CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (2d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 2.75 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６２１−１５８４、６６６
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２２１
【化９】
0006491226.tif 000010
【００６７】
中間体２９９
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.95 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６０９−１５７９
【化１０】
0006491226.tif 000011
【００６８】
中間体７５４を、中間体２から開始し、下記プロトコールに従って調製した。
【００６９】
周囲温度における濃Ｈ２ＳＯ４（４８mL）の溶液に、中間体２（１０ｇ、４８mmol）を加え、ついで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２５ｇ、１８７mmol）を加える。混合物を、８０℃で５日間加熱する。反応混合物を、氷／水混合物（３３ｇ／３００mL）中に注ぎ、ついで、２８％ ＮＨ４ＯＨ溶液を加えて、ｐＨ８にする。形成した沈殿物をろ過し、ついで、ＡｃＯＥｔに溶解させる。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体７５４をベージュ色の固体（１１ｇ）の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用することができる。
1H NMR (300MHz-DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H);
ＩＲ（cm-1）：１６０７、１５６８、８３０、６３１
【化１１】
0006491226.tif 000012
【００７０】
プロトコールＩＩ：５−ハロ−１−アルコキシイソキノリン化合物の調製
【化１２】
0006491226.tif 000013
【００７１】
中間体１２３
塩化メチレン（１．５Ｌ）中の２（６０ｇ、２８８mmol）の溶液に、７５％ ｍ−ＣＰＢＡ（７５ｇ、４３６mmol）を加える。混合物を、４０℃で２０時間加熱する。ＨＰＬＣでモニタリングし、周囲温度に戻した後、７５ｇ チオ硫酸ナトリウムを、１０分の間に加え、続けて、水 ３００mLを加える。全体をデカンテーションし、有機相を、１N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、ＭｇＳＯ４を通過させて乾燥させる。減圧下での蒸発により、白色の固体（４２ｇ）を生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。塩化メチレン（９００mL）及びＰＯＣｌ３（３７mL）中の形成した中間体（３７ｇ、１６５mmol）の溶液を、４５℃で１８時間攪拌する。ＨＰＬＣ及び／又はＧＣでのモニタリング後、反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、水で注意深く処理する。水相を、塩化メチレンで抽出する。有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で注意深く洗浄する。減圧下での蒸発により、中間体１２３（３３ｇ）をベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用することができる。
1H NMR (400MHz-CDCl3): δ 8.35 (2d, 2H), 8.00 (2d, 2H), 7.55 (t, 1H)
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２４１
【００７２】
中間体１２４
ナトリウム（１０．３ｇ）をエタノール（３２３mL）に加えて調製したナトリウムエトキシドの溶液に、中間体１２３（１５ｇ、６２mmol）を少しずつ加える。混合物を、２時間加熱する。ＨＰＬＣでモニタリングし、周囲温度に戻した後、反応混合物を、水と氷との混合物（３kg）中に注ぎ、生成物を沈殿させる。固体のろ過により、固体を生成する。この固体を、アセトニトリルから再結晶化して、中間体１２４（８．０６ｇ）を生成する。
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２５１
【００７３】
この手順を、中間体２９３及び３０２の調製に使用した。
【００７４】
中間体２９３
中間体２９０から開始し、プロトコールＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.20 (td, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)
【化１３】
0006491226.tif 000014
【００７５】
中間体３０２
２９９から開始し、プロトコールＩＩに従って得る。
【化１４】
0006491226.tif 000015
【００７６】
中間体３０１
1H NMR (400/500 MHz, dmso-d6): δ 8.29 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H).
ＩＲ（cm-1）：１６０３
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２５４．９
【００７７】
中間体３０２
1H NMR (400MHz-DMSO-d6): δ 8.30 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.90 (broad s, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)
【００７８】
プロトコールＩＩＩ：ハロゲン−金属交換反応、続けて、ホルミル化によるカルボニル化イソキノリン中間体の調製
例として、中間体１２５の合成を、以下に記載する。
【化１５】
0006491226.tif 000016
【００７９】
中間体１２５
ＴＨＦ（１０６mL）中の中間体１２４（２１ｇ、８４mmol）の溶液を、−７８℃でのＴＨＦ／エチルエーテル混合物（２７０mL／２７０mL）中に予め導入したヘキサン中の２．５N ｎ−ＢｕＬｉ溶液（６７mL、１６８mmol）に、３５分の間に加える。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、−７０℃に予め冷却したＴＨＦ（３０mL）中のＤＭＦ（１０mL）の溶液を、溶媒中にカニューラにより５分の間に導入する。反応混合物を、３５分間攪拌する。エタノール ７３mL、ついで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液 ７３mLを添加し、周囲温度に戻す。水相を、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を生成する。この固体を、シリカゲルで精製する（溶出液  ＡｃＯＥｔ：塩化メチレン  １０／９０）。中間体１２５（９ｇ）を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.53 (ddd, 1H), 8.44 (dd,1H), 8.41 (dd,1H), 8.19 (d,1H), 7.85 (dd,1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H).
ＩＲ（cm-1）：１６９１
【００８０】
このプロトコールを、以下の表の中間体を調製するのに使用した。
【表１】
0006491226.tif 000017
【００８１】
プロトコールＩＶ：中間体６５５の調製
中間体６５３
ＤＭＦ（４５０mL）中の中間体２（４５ｇ、２１６mmol）の（窒素で脱気した）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３０ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｇ）を加える。混合物を、１００℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、ＡｃＯＥｔ（２００mL）及び水（２Ｌ）に入れる。混合物を、２０％ ＮａＯＨ水溶液を加えて、ｐＨ＞８にする。ＡｃＯＥｔ（２００mL）の添加後、有機相を、デカンテーションにより回収し、Celite（登録商標）でろ過し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮する。固体をすり潰し、真空中で乾燥させ、１N ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）に入れる。酸性の水相を、ＡｃＯＥｔで洗浄し、ついで、２０％ ＮａＯＨ水溶液で処理する。形成した沈殿物を収集し、塩化メチレンに溶解させる。溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、中間体６５３をベージュ色の固体（２４ｇ）の状態で生成する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (t, 1H)
ＩＲ（cm-1）：２２２６
【化１６】
0006491226.tif 000018
【００８２】
中間体６５４
３７％ ＨＣｌ溶液（１３７mL）に、中間体６５３を加える。混合物を、還流で２０時間加熱する。周囲温度に戻した後、沈殿物をフリットで収集し、アセトンで洗浄し、真空（１０−２mbar）中で５０℃のオーブンで乾燥させる。中間体６５４の塩酸塩を、白色の固体（３３ｇ）の状態で得る。この固体を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.10 (t, 1H)
ＩＲ（cm-1）：１６９５、１２１４
【化１７】
0006491226.tif 000019
【００８３】
中間体６５５
中間体６５４（２０ｇ、９５mmol）を、塩化チオニル（２００mL）に注意深く加える。混合物を、８０℃で１５時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で（注意深く）濃縮して、６５５の塩酸塩を褐色の固体の状態で生成する。この固体を、芳香族求電子置換工程（プロトコールＸＸＩＩＩ）に素早く使用する。生成物を、（メタノールからの誘導による）そのメチルエステルの状態で分析することができる。
【化１８】
0006491226.tif 000020
【００８４】
フェニル前駆体の調製−全体的なプロトコール
プロトコールＶ：フェニルアセトニトリル中間体から開始するアミン中間体の調製
例として、中間体６０１の合成を、以下に記載する。
【化１９】
0006491226.tif 000021
【００８５】
中間体５９９
工程１
０℃に冷却したＴＨＦ（３００mL）中のＫＨＭＤＳ（５０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（９０mL）中の市販の（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（１６ｇ、８１mmol）の溶液をゆっくり加え、温度を、３℃を下回って維持する。混合物を、０℃で４０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（１１．７mL）を、８℃を下回る温度において、５０分の間に加える。混合物を、周囲温度で２０分間撹拌し、ついで、氷−水（１．５Ｌ）中に注意深く注ぐ。水相を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（６０／４０））。予測中間体（１３ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 1.75 (s, 6H)
ＩＲ（cm-1）：２２３７
【００８６】
工程２
エタノール（２５mL）と水（７．５mL）との混合物中の、上記で得られた中間体（５ｇ、２２mmol）及びＫＯＨ（２．４ｇ）の溶液を、還流で２０時間加熱する。反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、エチルエーテル（１００mL）及び水（６０mL）に入れる。水相（有機溶媒を含まない）を、１０℃に冷却し、ついで、３７％ ＨＣｌ溶液で酸性化する。形成した沈殿物を、フリットで収集し、真空中で乾燥させる。中間体５９９（５．３ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.00-8.00 (1H), 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 1.60 (s, 6H)
ＩＲ（cm-1）：３３４７−２２３５、１６９７
【００８７】
中間体６０１
工程１
トルエン（６０mL）中の中間体５９９（２．６ｇ、１０．７mmol）の溶液に、ＮＥｔ３（１．６mL）及びＰｈＯ２ＰＯＮ３（２．３mL）を加える。得られた混合物を、還流で２０時間加熱する。周囲温度に戻した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。有機相を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（５０／５０））。予測中間体（１．８ｇ）を、無色の油状物の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 1.70 (s, 6H)
ＩＲ（cm-1）：２２４８
【００８８】
工程２
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブタノール（３．５mL）及びＣｕＣｌ（０．７４ｇ）の混合物に、ＤＭＦ（１０mL）中の上記で得られた中間体（１．８ｇ、７．５mmol）の溶液を加える。混合物を、周囲温度で５時間撹拌する。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（１００／０〜９５／５））。中間体６０１（１．２ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.45 (d, 2H); 7.30 (d, 2H) ; 4.90 (m, 1H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２６５；１６９８
【００８９】
プロトコールＶＩ：ベンゾニトリル中間体から開始する保護アミン中間体の調製
例として、中間体１５８（tert−ブチル［２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン２−イル］カルバマート）の合成を、以下に記載する。
【化２０】
0006491226.tif 000022
【００９０】
中間体６７
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−アニリン
ＤＭＦ（３１０mL）中の市販の３，５−ジフルオロアニリン（１００ｇ、７７０mmol）の溶液に、ＤＭＦ（３１０mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４０ｇ、７８６mmol）の溶液を、４０分の間に加える。得られた溶液を、周囲温度で１時間３０分撹拌する。全体を、水 ８Ｌに移し、所望の中間体を沈殿させる。固体を、フリットでろ過し、ついで、大量の水で洗浄する。得られた固体を、空気中で４８時間乾燥させる。１４８ｇ 予測中間体を、白色の固体の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.3 (2d, 2H), 3.90 (m, 2H)
ＩＲ（cm-1）：３４７９−３３９２
【００９１】
中間体１５５
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン
二ヨウ素（３６５．４８ｇ、１．４４mol）及びtert−ブチルニトリル（８５mL）を、アセトニトリル（３２０mL）に溶解させる。アセトニトリル（２１０mL）中の上記で得られた中間体（１００ｇ、０．４８mol）の溶液を、反応混合物にゆっくり加える（Ｔｍａｘ：３５℃）。混合物を、周囲温度で５０分間撹拌する。ついで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を、反応混合物が脱色するまで加える。ついで、水相を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（固体析出物（１００％ シクロヘキサン））により精製する。中間体１５５（１４３ｇ）を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 2H)
ＩＲ（cm-1）：３０８０
【００９２】
中間体１５６
４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾニトリル
トリエチルアミン（６３mL）中の中間体１５５（１０ｇ、３１mmol）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（６．２mL）、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ）を加える。反応混合物を、８０℃にし、１．８ｇ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、再度加える。溶液は着色し、沈殿物が形成する。ＧＣでのモニタリング後、反応混合物を、周囲温度に戻し、ついで、トルエン ５０mLを加える。混合物をろ過し、フィルタを、トルエン ５０mLで２回洗浄する。ろ液を、１Ｎ ＨＣｌ ３００mL、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で処理する。減圧下で蒸発させて、１９ｇ 固体を生成する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（固体析出物（１００％ シクロヘキサン））により精製する。中間体１５６（５．６ｇ）を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (m, 2H)
ＩＲ（cm-1）：２２３６、１０３２；
ＧＣ−ＥＩ（７０ｅＶ）：２１６．９
【００９３】
中間体１５８
工程１
エチルエーテル（３３０mL）中の中間体１５６（１３．６ｇ、６２mmol）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３M）（６５mL、１９５mmol）を加える。混合物を、周囲温度で３５分間撹拌し、ついで、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１９mL、６４mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、２０％ ＮａＯＨ水溶液（５０mL）で注意深く処理する。混合物を、ＡｃＯＥｔ及びＮａＣｌ飽和水溶液の存在下でデカンテーションし、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（１００／０〜９５／０５））。予測中間体１５７（６．２ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (d, 2H), 2.0 (broad s, 2H), 1.34 (s, 6H)
ＩＲ（cm-1）：３３７５−３２８８、１０２１
【００９４】
工程２
塩化メチレン（８０mL）中の上記で得られた中間体（４．２ｇ、１６．８mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート（３．５６ｇ、１６．３mmol）を注意深く加える。反応混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、その後、１N ＨＣｌ溶液で処理する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、溶出液混合物ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（５０／５０〜１００／０）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体１５８（４．３ｇ）を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.13 (d, 2H) ; 6.85 (m, 1H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.30 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３１８；１６８３
【００９５】
プロトコールＶＩＩ：ザンドマイヤー反応によるケトンの調製
例として、中間体６８１の合成を、以下に記載する。
【００９６】
中間体６８１
予め−５℃に冷却したＨＣｌｃｃ／Ｈ２Ｏ（１１／２５mL）中の市販の４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１０．２ｇ、５０．６mmol）の混合物に、ＮａＮＯ２（３．４８ｇ）を少しずつ加える。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、０℃での水（２０．５mL）中のアセトアルドキシム（６．０２ｇ）、ＣｕＳＯ４（２．５２ｇ）、ＡｃＯＮａ．３Ｈ２Ｏ（３６．６４ｇ）の混合物に移す。得られた混合物を、０℃と１０℃の間で２時間撹拌し、ついで、３７％ ＨＣｌ（２３mL）を加える。混合物を、２時間還流する。周囲温度に戻した後、混合物を、ヘプタンで抽出し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。真空中で有機相を蒸発させて、残留物を生成する。この残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（５０／５０〜９０／１０））。中間体６８１（５．９ｇ）を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7.55 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.60 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８１
【化２１】
0006491226.tif 000023
【００９７】
プロトコールＶＩＩＩ：マグネシウム化合物とベンゾニトリルとの反応によるケトンの取得
例として、中間体９の合成を、以下に記載する。
【００９８】
中間体９
周囲温度において、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３M）（１７mL、５１mmol）を、ジエチルエーテル（１００mL）中の市販の４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１０ｇ、５１mmol）の溶液に滴加する。反応混合物を、還流で１６時間加熱する。周囲温度に戻した後、６N 塩酸 ６０mLを加える。ついで、混合物を、還流で６時間加熱する。冷却後、水相と有機相とを分離する。水相を、酢酸エチル ４０mLで抽出する。有機相を組み合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、減圧下で濃縮する。４．５ｇ 中間体９を、褐色の油状物の状態で得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８１
【化２２】
0006491226.tif 000024
【００９９】
プロトコールＩＸ：Ｗｅｉｎｒｅｂ反応によるケトンの取得
例として、中間体３７の合成を、以下に記載する。
【０１００】
中間体３６
塩化メチレン（７０mL）中の市販の４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（５ｇ、２２．８mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．１mL）、ついで、塩化オキサリル（２．１mL）を加える。混合物を、周囲温度で４時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、塩化メチレン（２２０mL）に入れ、それに、Ｎ−メチル−メトキシルアミン塩酸塩を加える。混合物を、５℃に冷却し、ピリジンを加える（４mL）。混合物を、２時間攪拌し、ついで、２N ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。中間体３６を、固体（５．４ｇ）の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６５７
【化２３】
0006491226.tif 000025
【０１０１】
中間体３７
−７０℃において、ＴＨＦ（７５mL）中で溶液状の中間体３６（５．４ｇ、２０．６mmol）を、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３M）の溶液（８．１mL、２４mmol）で処理する。混合物を、周囲温度に戻しながら、３時間攪拌し、その後、０℃での１N ＨＣｌ水溶液中に注ぐ。生成物を、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。中間体３７を、固体（３．６ｇ）の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3): δ 7.7-7.6 (m, 3H), 2.58 (s,3H)
ＩＲ（cm-1）：１６７９
【化２４】
0006491226.tif 000026
【０１０２】
プロトコールＸ：スティレ反応によるケトンの取得
例として、化合物６１の合成を、以下に記載する。
【０１０３】
中間体６１
ＤＭＦ １．７Ｌ中の４４ｇ（１３７mmol、１当量） 中間体１５５の窒素で脱気した溶液に、トリ−ブチル−（１−エトキシビニル）スズ（６５mL、１７９mmol）、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｇ、０．１８mmol）を加える。混合物を、開始中間体が消えるまで（ＧＣでのモニタリング）、８０℃で加熱する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、水 ３Ｌ及びＥｔ２Ｏ １Ｌでデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。そのようにして得られた残留物を、ＴＨＦ ３００mL中に入れ、１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）の存在下で１時間攪拌する。ついで、混合物を、Ｅｔ２Ｏ １Ｌの存在下でデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、５６ｇ 油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする（シクロヘキサン／塩化メチレン  ８０／２０〜５０／５０）。中間体６１（２７ｇ）を、ベージュ色の固体の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 2.60 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６９４
【化２５】
0006491226.tif 000027
【０１０４】
プロトコールＸＩ：フリース転位によるケトンの取得
例として、中間体５４７の合成を、以下に記載する。
【化２６】
0006491226.tif 000028
【０１０５】
中間体３６２
塩化メチレン（１５６mL）中の市販の２，４−ジフルオロフェノール（１５ｇ、１１５mmol）及びピリジン（１０．２mL）の混合物に、塩化アセチル（８．６mL）を加え、温度を、３０℃を下回って維持する。得られた混合物（沈殿物の形成）を、周囲温度で１時間攪拌し、その後、加水分解する。混合物をデカンテーションする。有機相を、１N ＨＣｌ水溶液及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で連続的に洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体３６２を油状物（１９．４ｇ）の状態で生成する。この油状物を、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１７７０
【０１０６】
中間体３６３
中間体３６２（２ｇ、１１．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２．８ｇ）の混合物を、アルゴン下において、１５０℃で３０分間加熱する。周囲温度に戻した後、氷、ついで、１N ＨＣｌ水溶液を注意深く加える。混合物を、トルエンの存在下においてデカンテーションする。有機相を、水、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、減圧下で蒸発させて、中間体３６３を固体（１．５ｇ）の状態で生成する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 12.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６５１
【０１０７】
中間体５４７
アセトン（１５０mL）中の中間体３６３（１５ｇ、８７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ）、ついで、臭化ベンジル（１０．８mL、９１mmol）を加える。混合物を、周囲温度で２４時間攪拌する。塩をろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物を、Ｅｔ２Ｏに入れ、ついで、水及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させて、中間体５４７を油状物（２２．５ｇ）の状態で生成する。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８７
【０１０８】
プロトコールＸＩＩ：ケトンのラセミ体アミンへの変換
例として、中間体４８の合成を、以下に記載する。
【化２７】
0006491226.tif 000029
【０１０９】
中間体６２
エタノール ５３mL中の２６ｇ（１１０mmol） 中間体６１の混合物に、水 １０７mL、１１．８ｇ（１４１mmol） メトキシルアミン塩酸塩、及び１１．８ｇ（１４２mmol） 酢酸ナトリウムを加える。混合物を、７０℃で３時間加熱する。混合物を、周囲温度に戻し、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液の存在下において、ＡｃＯＥｔ（０．５Ｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、２７．７ｇ オキシム６２混合物を、薄い褐色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
ＩＲ（cm-1）：１０２５
【０１１０】
中間体４８
周囲温度において、ＴＨＦ中の１M ＢＨ３．ＴＨＦ溶液 ２１０mL（２１０mmol、２当量）を、ＴＨＦ １１４mL中の２７ｇ（１０５mmol、１当量） オキシム６２混合物の溶液に、１０分の間に加える。得られた溶液を、７０℃で２時間３０分加熱する。ＨＰＬＣでのモニタリング後、混合物を、周囲温度に戻す。エーテル中の２N ＨＣｌ溶液（２当量）を、混合物に注意深く加える。混合物を、４０℃で１時間加熱する。固体のろ過により、１１．８ｇ 中間体４８の塩酸塩を生成する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 8.65 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 4.46 (quad, 1H), 1.51 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２００−２５００
【０１１１】
この手法を、ラセミ体アミンを塩酸塩又は遊離塩基の状態で調製するのに使用する。
【０１１２】
プロトコールＸＩＩｂ：ケトンのラセミ体アミンへの変換のための代替法
例として、中間体３４１の合成を、以下に記載する。
【０１１３】
中間体３４１
周囲温度でのピリジン（６０mL）中の市販の５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６ｇ、３５mmol）の溶液に、メトキシアミン塩酸塩（３．０ｇ、３７mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で２０時間攪拌する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水（３０mL）中で１時間攪拌し、フリットで収集する。固体を、水で洗浄し、ついで、真空中において５０℃で乾燥させる。オキシム中間体を、白色の固体（６．５ｇ）の状態で得る。ついで、この固体を、中間体４８について記載した方法に従って、中間体３４１に還元する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.10 (m, 2H), 6.50 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)
19F NMR: -107.6, -110.8 (quad and dd, 2F)
ＩＲ（cm-1）：３３８０−２５００
【化２８】
0006491226.tif 000030
【０１１４】
プロトコールＸＩＩＩ：ケトンのキラルtert−ブタンスルフィニルアミン中間体への変換
参照：John T. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, and Margaret M. Faul. J. Org. Chem. 2006, 71, 6859-6862
【０１１５】
例として、中間体２８６の合成を、以下に記載する。
【０１１６】
中間体２８６
ＴＨＦ（３３２mL）中の市販の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（２０ｇ、１２０mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４mL、１６３mmol）、ついで、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．５ｇ、１１９mmol）を連続的に加える。混合物を、７０℃で２４時間加熱する。−４０℃に冷却した混合物を、カニューレ挿入により、ＴＨＦ（２２０mL）中のＮａＢＨ４（１８．１ｇ；３７４mmol）の懸濁液に移す。周囲温度の反応混合物を、メタノール（５６mL）で注意深く処理し、ついで、ＡｃＯＥｔ（３００mL）及びＮａＣｌ水溶液（７００mL）で希釈する。得られた混合物を、Celite（登録商標）でろ過し、Celite（登録商標）を、ＴＨＦ及びＡｃＯＥｔで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、白色の固体を生成する。この固体を、ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン溶出勾配  ０／１００〜４０／６０を使用するシリカゲルで精製する。ジアステレオ異性体２８６（１８ｇ）を、白色の固体の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.15 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３１４６、１０４３
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２６１．１
ジアステレオ異性体純度：ｄｅ＞９９％
【化２９】
0006491226.tif 000031
【０１１７】
プロトコールＸＩＩＩｂ：キラルtert−ブタンスルフィニルアミン中間体調製のための代替法
キラルtert−ブタンスルフィニルアミン中間体の調製を、中間体３３１について記載した順序に従って行うことができる。
【０１１８】
中間体３３０
ＴＨＦ ８０mL中の市販の１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（４ｇ、２５．６mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１３．１ｇ、４６mmol）、ついで、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．１ｇ、２５mmol）を連続的に加える。混合物を、７０℃で２４時間加熱する。約１５℃に冷却した反応混合物を、ＮａＣｌ飽和水溶液中に注ぎ、ついで、酢酸エチルを加える。撹拌（３０分）後、混合物を、Celite（登録商標）でろ過し、酢酸エチル ８０mLで２回洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製する。中間体３３０（５．２ｇ）を、黄色の液体の状態で得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：１６０３、１０８０
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２５９．１
【化３０】
0006491226.tif 000032
【０１１９】
中間体３３１
−６０℃に冷却したＴＨＦ ５０mL中の中間体３３０（２．５ｇ、９．６４mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（３６６mg、９．６４mmol）を加える。周囲温度に戻した後、反応混合物を、メタノールで注意深く処理し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、水に入れ、エーテルで抽出する。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：８０／２０）により精製する。中間体３３１（１．８５ｇ）を、白色の結晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.4 (d, 3H), 1.1 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２４３、１６０３、８５３、８１４
ジアステレオ異性体純度：ｄｅ＞９９％
【化３１】
0006491226.tif 000033
【０１２０】
プロトコールＸＩＶ：市販のアルデヒドのキラルtert−ブタンスルフィニルアミン中間体への変換
例として、中間体４９７  Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）の合成を、以下に記載する。
【化３２】
0006491226.tif 000034
【０１２１】
中間体４９６
メタノール（５００mL）中の（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４４．７ｇ、３６８mmol）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（３．９３ｇ）を周囲温度で加える。周囲温度での１５分の撹拌後、市販の３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５０ｇ、０．３５mol）を加える。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、ついで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で加水分解する。真空中でメタノールを蒸発させて、固体を結晶化させる。この固体を、水 ３００mLに入れ、ろ過し、水で洗浄する。固体を、エーテルに溶解させ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。中間体４９６（７４．５ｇ）を、油状物の状態で得る。この油状物を結晶化させる。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 7.70 (broad d, 2H), 7.50 (t, 1H), 1.25 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：１６２０、１１４２、１０７８
【０１２２】
中間体４９７
−６５℃に冷却したＴＨＦ（６０mL）中の中間体４９６（３ｇ、１２mmol）の溶液に、イソプロピルＭｇＢｒ（３M／エーテル）の溶液（９mL、２７mmol）を２０分の間に加える。モニタリング後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で−４０℃において加水分解する。混合物を、エチルエーテルの存在下でデカンテーションする。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９９／１〜８５／１５）により、中間体４９７（２．７ｇ）を油状物の状態で生成する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 4.0 (t, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.0-0.8 (2d, 6H)
ＩＲ（cm-1）：３１８９、１１１６、１０４０
【０１２３】
プロトコールＸＶ：tert−ブチルカルバマート化合物の調製
キラル補助を、酸性溶媒中で下記プロトコールに従って分割した。
【０１２４】
中間体２８７
エチルエーテル（５８０mL）中の中間体２８６（１８ｇ、６９mmol）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の塩酸（２M溶液、５９mL）で処理する。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌する。沈殿物を、フリットでろ過し、ついで、真空中で乾燥させる。２８７の塩酸塩（１１．５ｇ、ｅｅ＞９９％）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (broad s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.45 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３１００−２５００
【化３３】
0006491226.tif 000035
【０１２５】
得られたアミンを、中間体１５８について記載した手法（プロトコールＶＩ）に従って、tert−ブチルカルバマートの状態で保護する。
【０１２６】
塩酸塩を得た場合、１N 水酸化ナトリウムで処理する。得られたアミンを、上記のように保護する。
【０１２７】
プロトコールＸＶＩ：トリフルオロアセトアミド化合物の調製
例として、中間体１７を調製する手法を、以下に記載する。
【０１２８】
中間体１７
周囲温度での塩化メチレン（４００mL）中の市販の（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（５０ｇ、３３０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（４６mL、３３０mmol）の溶液をゆっくり加える。混合物を、周囲温度で２時間３０分撹拌する。反応混合物を、１N ＨＣｌ水溶液（４００mL）で洗浄する。全体をデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体１７（８４ｇ）を固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.30 (m, 1H), 6.90 (2d and s, 3H), 6.45 (broad s, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２９３、１６９６、１６１２、１５８８
【化３４】
0006491226.tif 000036
【０１２９】
プロトコールＸＶＩＩ
例として、９４の調製を、以下に記載する。
【化３５】
0006491226.tif 000037
【０１３０】
中間体９０
−７０℃での塩化メチレン（８００mL）中の中間体１７（６５ｇ、２６２mmol）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M）の溶液（４８０mL、４８０mmol）をゆっくり加える。混合物を、２時間かけて周囲温度にする。ＨＰＬＣでのモニタリング後、反応混合物を、−７０℃に冷却し、メタノール（２００mL）で注意深く処理する。この溶液を、真空中で濃縮する。残留物を、水（３００mL）中に注意深く入れる。混合物を、ｐＨ４〜５に達するまで、ＮａＯＡｃで処理する。全体を、塩化メチレン（５００mL）の存在下でデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体９０（６４ｇ）をベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.90 (quint, 1H), 1.42 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２９８、１７０２、１１５３
【０１３１】
中間体９３
工程１
ＤＭＦ（４５０mL）中の中間体９０（２１ｇ、９０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１０８mmol）、ついで、臭化プロパルギル（１１mL、９８mmol）を加える。混合物を、６０℃で４時間攪拌する。ＨＰＬＣでのモニタリング後、周囲温度に冷却した反応混合物を、水／氷混合物（１Ｌ／１kg）中に注ぐ。固体を、フリットでろ過し、水で洗浄する。真空中で乾燥させて、予測中間体（２４ｇ）を、ベージュ色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (broad s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.92 (m, 3H), 5.00 (quad, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.42 (t, 1H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３０１、１６９３、１１５８
【０１３２】
工程２
ジエチルアニリン（７mL）中の上記で得られた中間体（５ｇ、１１mmol、１当量）の懸濁液を、マイクロ波オーブン（CEM、DISCOVER、標準モード）中において、２１０℃で４０分間加熱する。反応混合物を、水／氷／ＡｃＯＥｔ混合物（０．２Ｌ／０．２kg／０．２Ｌ）中に、攪拌しながら注ぎ、ついで、ｐＨが安定して１に達するまで、１２N ＨＣｌで処理する。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液（１Ｌ）で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、溶出液混合物ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（３０／７０〜５０／５０）を使用するシリカゲルでクロマトグラフする。２つの化合物ａ及びｂの混合物（２．３ｇ）を、黄色の油状物の状態で得る（ａ／ｂ比：５６／４３）。
【０１３３】
中間体ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.9-6.7 (2d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２８４、１６９２
【０１３４】
工程３
メタノール（７００mL）中のａ／ｂ（７．１ｇ、２６．１mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．９ｇ、４０重量％）を加える。得られた混合物を、開始材料が消えるまで（ＧＣでのモニタリング）、大気圧及び周囲温度で攪拌する。反応混合物をろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させて、中間体９３ａ／９３ｂの混合物（５．８ｇ）を生成する。この混合物を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
【０１３５】
中間体９３ａ
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (broad d, 1H), 6.65 (broad d, 1H), 5.10 (quint, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.85-2.6 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２７６、１６９１、１１８１
【０１３６】
中間体９４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（８−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）エチル］アセトアミド
０℃での塩化メチレン（４０mL）中の９３ａ／９３ｂ（２．５８ｇ、９．４mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１．８mL、１６mmol）、ついで、Ｃｌ２ＣＨＯＭｅ（０．７８mL、８．６mmol）を加える。得られた混合物を、周囲温度で２０時間攪拌し、ついで、水／氷混合物（２５０mL／２５０ｇ）中に注ぐ。全体を、塩化メチレン（５００mL）の存在下でデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（９７／３））。中間体９４（０．９ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.30 (s, 1H), 10.00 (1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.10 (quad, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (dd, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３０３、１７１６、１６６０
【０１３７】
フェニル前駆体の調製−実施例
中間体６４
【化３６】
0006491226.tif 000038
中間体１５８について記載したプロトコールに従って、アミン４８の保護により得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 2H), 4.70 (2m, 2H), 1.40 (m and d, 12H)
ＩＲ（cm-1）：３４２０、１６８０
【０１３８】
中間体１４５及び１４６
中間体６４（１１ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralPak ICカラム、溶出液  ヘプタン／ＴＨＦ  １００／５、検出  ＵＶ２７０nm）でクロマトグラフして、中間体１４５（４ｇ）及び１４６（４ｇ）を与える。
【０１３９】
中間体１４５
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］カルバマート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.45 (broad d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３６８、１６７８
【０１４０】
キラリティーの帰属を、（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンの赤外スペクトルに基づいて、ＩＲ−ＶＣＤにより行う。
【０１４１】
中間体１４６
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.14 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３６６、１６７８
【０１４２】
キラリティーの帰属を、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンの赤外スペクトルに基づいて、ＩＲ−ＶＣＤにより行う。
【０１４３】
また、中間体１４５及び１４６を、中間体１６６及び１６１それぞれから開始して、プロトコールＸＶの条件を使用して得ることができる。
【０１４４】
中間体１６６
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体６１と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値３３９
化学純度８５％
【化３７】
0006491226.tif 000039
【０１４５】
中間体１６１
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体６１と（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 4.41 (quint, 1H), 1.38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３１７４
【化３８】
0006491226.tif 000040
【０１４６】
中間体５
【化３９】
0006491226.tif 000041
中間体１５８について記載したプロトコールに従って、市販の（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６８１
【０１４７】
中間体１３及び３１３
【化４０】
0006491226.tif 000042
中間体１１
中間体９から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz; CDCl3) : 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.05 (quad, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.55 (m, 2H)
【化４１】
0006491226.tif 000043
【０１４８】
中間体１２
周囲温度での塩化メチレン（１．４Ｌ）中の中間体１１（２８ｇ、１３１mmol）の溶液に、塩化メチレン（０．３６Ｌ）中のジ−tert−ブチルジカーボナート（２８ｇ、１３１mmol）の溶液を加える。反応混合物を、３時間３０分攪拌し、ついで、１N ＨＣｌ水溶液を加える。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。固体の残留物を、ペンタン中で１時間攪拌する。固体を、フリットで収集する。中間体１２を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７４、１６８４
【化４２】
0006491226.tif 000044
【０１４９】
ついで、中間体１２（１２２ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体(ChiralPak (R,R) WHELKカラム、溶出液  ｉＰｒＯＨ、検出：２２０nm)でクロマトグラフして、エナンチオマー３１３（４８ｇ）及び１３（５７ｇ）を生成する。
【０１５０】
中間体３１３
αＤ（５８９nM）＝−６９．９（ｃ＝０．０１０g/mL、ＭｅＯＨ）、２０°Ｃ
光学純度：＞９９％、中間体１３＜１％
【０１５１】
中間体１３
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 1H)
ＩＲ（cm-１）：３３７４、１６８４
αＤ（５８９nM）＝＋７１．８０（ｃ＝０．０１０g/mL、ＭｅＯＨ）、２０°Ｃ
光学純度：＞９９％、中間体３１３＜１％
【０１５２】
また、中間体１３は、中間体４５９から開始して、プロトコールＸＶの条件を使用して得ることができる。
【０１５３】
中間体４５９
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体９と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.30 (quint, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２０７、１０５２
【化４３】
0006491226.tif 000045
【０１５４】
中間体３２
【化４４】
0006491226.tif 000046
中間体２６ａ／ｂ
予め０℃に冷却したエタノール（４００mL）中にナトリウム（９．１ｇ、３９６mmol）を加えることにより調製したナトリウムエトキシドの溶液に、（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＮ（６３mL、３９６mmol）を加える。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌し、ついで、市販の３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（７７ｇ、３９１mmol）を、ゆっくり（約２０分）加える。反応混合物を、開始材料が消えるまで、周囲温度で攪拌し、ついで、水（４Ｌ）中に注ぐ。沈殿物を、フリットでろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。中間体２６ａ／ｂ（Ｚ配置とＥ配置との混合物）を得る（８１ｇ）。この混合物を、次の工程に使用する。
【化４５】
0006491226.tif 000047
【０１５５】
中間体２７
イソプロパノール（１Ｌ）中の中間体２６ａ／ｂ（７５ｇ、３３８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（５１ｇ、１．３５mol）を加える。反応混合物を、９０〜１００℃で４８時間加熱し、周囲温度に戻しながら、２日間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を、水に入れ、濃ＨＣｌで注意深く中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、水及びＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。油状物を、シリカゲルでクロマトグラフする（塩化メチレン１００％）。中間体２７（５８ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 7.40 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.10  (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.40 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：２２４７、１０４０
【化４６】
0006491226.tif 000048
【０１５６】
中間体２８
中間体２７を、中間体５９９について記載したプロトコール（プロトコールＶ）に従って処理し、中間体２８（６０ｇ）を生成する。
1H NMR (400 MHz ; CDCl3) : δ 11.0 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.00  (dd, 1H); 2.90 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.35 (s, 3H).
ＩＲ（cm-1）：３４００、２１００、１６９７
【化４７】
0006491226.tif 000049
【０１５７】
中間体２９ａ／ｂ
６０℃で２時間予め加熱したＰ２Ｏ５（１４ｇ、１００mmol）及びメタンスルホン酸（１４２mL）の混合物に、中間体２８（１２ｇ、５０mmol）を加える。反応混合物を、６０℃で３５分間攪拌し、ついで、氷中に注意深く注ぐ。混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、水、４N ＮａＯＨ水溶液、再度、水、そして、ＨＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、イソプロピルエーテル中で凝固させる。得られた中間体２９ａ／ｂの混合物（５ｇ）を、次の工程に使用する。
【化４８】
0006491226.tif 000050
【０１５８】
中間体３０
中間体２９ａ／ｂの混合物（５．２ｇ、２３mmol）を、実施例３４１について記載したプロトコール（メトキシアミン塩酸塩を、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩に置き換える）に従って処理する。この処理及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２  ８０／２０）の後、中間体３０（２．５ｇ）を得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.55 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.4-7.25  (m, 5H); 5.20 (s, 2H); 2.90 (2m, 4H); 2.40 (s, 3H)
【化４９】
0006491226.tif 000051
【０１５９】
中間体３１
中間体３０から開始して、中間体４８について記載したプロセス（プロトコールＸＩＩ）に従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) ; 4.30 (t, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 2H)
【化５０】
0006491226.tif 000052
【０１６０】
中間体３２
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体３１の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.10 (quad, 1H), 4.70 (broad d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２９９、１６７４
【化５１】
0006491226.tif 000053
【０１６１】
中間体４０
【化５２】
0006491226.tif 000054
中間体３７の合成を、プロトコールＩＸについての例として記載する。
【０１６２】
中間体３９
中間体３７から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.49 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.11 (quad, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７２、３２８８
【化５３】
0006491226.tif 000055
【０１６３】
中間体４０
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体３９の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３６５、１６７８
【化５４】
0006491226.tif 000056
【０１６４】
中間体６７６
中間体３９から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２６７、１７０２、１５５６、１２０５、１１４６
【化５５】
0006491226.tif 000057
【０１６５】
中間体６０ｂ
【化５６】
0006491226.tif 000058
【０１６６】
中間体６０
４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルアニリン
中間体６７について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、市販の３−フルオロ−５−メチルアニリンの臭化により得る。
【０１６７】
中間体６８０
４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルアニリン６０から開始して、プロトコールＶＩＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.60 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.50 (broad s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８７
【化５７】
0006491226.tif 000059
【０１６８】
中間体６０ｂ
中間体６８０から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 7.20 (m, 2H), 3.90 (quad, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３６５０−３０３０
【化５８】
0006491226.tif 000060
【０１６９】
中間体７３
【化５９】
0006491226.tif 000061
【０１７０】
中間体７０
市販の４−ブロモ−３−クロロ安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る
1H NMR (400 MHz ; CDCl3): δ 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 2.60 (s,3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８０
【化６０】
0006491226.tif 000062
【０１７１】
中間体７２
中間体７０から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.50 (sd, 1H); 7.10 (dd, 1H ;) 4.10 (quad, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３６５０、３０００
【化６１】
0006491226.tif 000063
【０１７２】
中間体７３
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体７２の保護により得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.40 (m, 12H)
ＩＲ（cm-1）：３３６５、１６８１
【化６２】
0006491226.tif 000064
【０１７３】
中間体８７
【化６３】
0006491226.tif 000065
中間体８４
ＴＨＦ（１０５mL）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、４１mmol）及びＬｉＣＮ（０．２７ｇ、８．３mmol）の混合物に、（Ｅｔ２Ｏ）２ＰＯＣＮ（９．５mL、６２mmol）を加える。混合物を、周囲温度で５時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、ＡｃＯＥｔ中に入れ、水、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、トルエン（１００mL）に入れ、ついで、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１０．２mL、８２．９６mmol）で５時間処理する。混合物を、水、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。そのようにして得られた中間体８３（５−ブロモ−６−メトキシ−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル）（１１．９ｇ）を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。ＴＨＦ（７０mL）中の８３（１０ｇ、４１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中のＮａＢＨ４（４．７ｇ、１２４mmol）の混合物に、１０分の間に加える。この添加は、発熱性である（Ｔｍａｘ  ４８℃）。混合物を、５０℃で２時間３０分加熱し、ついで、約０℃に冷却する。４N ＨＣｌ溶液（３０mL）、続けて、Ｅｔ２Ｏ（２５０mL）及び水（５０mL）を加える。有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ５０／５０）により精製する。中間体８４（３ｇ）を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.45 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.0-2.9 (2m, 2H), 2.6-2.4 (2m, 2H)
ＩＲ（cm-1）：２２３８
【化６４】
0006491226.tif 000066
【０１７４】
中間体８６
中間体８４から開始して、中間体５９９の調製について記載したプロトコール（プロトコールＶ）に従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 13.0-11.0 (m, 1H), 7.40 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.0-2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s,3H)
【化６５】
0006491226.tif 000067
【０１７５】
中間体８７
９０℃で２時間予め加熱し、ついで、周囲温度に戻したｔＢｕＯＨ（１８．３mL）及びＢｏｃ２Ｏ（１．５６ｇ、７．１mmol）の溶液に、中間体８６（２．３１ｇ、８mmol）、ＮＥｔ３（１．１３mL、８mmol）、及びＰｈＯ２ＰＯＮ３（１．７５mL）を連続的に加える。混合物を、９０℃で３日間加熱し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）により精製して、中間体８７（１．５ｇ）を与える。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.35 (s, 1H) ; 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３５６、１６９４
【化６６】
0006491226.tif 000068
【０１７６】
中間体１２０
【化６７】
0006491226.tif 000069
【０１７７】
中間体１１６ａ
−３０℃に冷却したＤＭＦ（７５０mL）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（４０ｇ、２６０mmol）の溶液に、ＤＭＦ（２５０mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４７ｇ）の溶液を滴加する。混合物を、１時間攪拌し、ついで、水／氷混合物（５００mL／５００ｇ）中に注ぐ。形成した沈殿物を、塩化メチレンに溶解させる。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。中間体１１６ａを、紫色の固体（３０ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.78 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.90 (s, 2H)
ＩＲ（cm-1）：３４８０
【化６８】
0006491226.tif 000070
【０１７８】
中間体１１６ｂ
水（２０mL）中の中間体１１６ａ（７ｇ、３０mmol）の混合物に、ＨＣｌｃｃ（２０mL）を加える。得られた混合物を、０℃に冷却し、水（１０mL）中のＮａＮＯ２（２．２ｇ）の溶液を加える。混合物を、０℃で１時間３０分攪拌し、ついで、ＫＩ水溶液（７mL中５ｇ）を加える。全体を、徐々に９０℃に加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、氷に注ぐ。形成した沈殿物を、ＡｃＯＥｔに溶解させる。有機相を、０．１N チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で蒸発させる。中間体１１６ｂを、褐色の固体（７ｇ）の状態で得る。この固体を、シリカゲルでクロマトグラフすることができる（シクロヘキサン／塩化メチレン  ８０／２０〜０／１００）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40 (s, 4H)
ＩＲ（cm-1）：１７３４
【化６９】
0006491226.tif 000071
【０１７９】
中間体１１７
ＤＭＦ（５００mL）中の中間体１１６ｂ（１５ｇ、４４mmol）の窒素で脱気した溶液に、トリ−ブチル−（１−エトキシビニル）−スズ（１５mL、４４mmol）を加える。この溶液を、７０℃にし、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．７ｇ）を加える。混合物を、開始中間体が消えるまで、７０℃で加熱する。周囲温度に戻した後、反応混合物を、水（１Ｌ）中の１０ｇ ＫＦ及びエチルエーテルで連続的に処理する。塩をろ過する。有機相を、真空中で濃縮する。そのようにして得られた残留物を、ＴＨＦ中に溶解させ、１N ＨＣｌ水溶液 ３０mLの存在下において、１時間攪拌する。ついで、混合物を、Ｅｔ２Ｏ １Ｌの存在下でデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シクロヘキサン／塩化メチレン溶出勾配（５０／５０〜２０／８０）を使用するシリカゲルでクロマトグラフする。中間体１１７を、オレンジ色の固体（４．６ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.1 (2d, 2H), 4.40 (s, 4H), 2.55 (s, 3H);7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40 (s, 4H)
ＩＲ（cm-1）：１６６４
【化７０】
0006491226.tif 000072
【０１８０】
中間体１１９
中間体１１７から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.20 (quad, 1H), 1.20 (d, 3H)
【化７１】
0006491226.tif 000073
【０１８１】
中間体１２０
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体１１９の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３６８、１６８４
【化７２】
0006491226.tif 000074
【０１８２】
中間体３７１
【化７３】
0006491226.tif 000075
中間体３７０
中間体１１７及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドから開始して、プロトコールＸＩＩＩｂに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.63 (m, 1H),4.32 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３５００、３０００、１０５６
【化７４】
0006491226.tif 000076
【０１８３】
中間体３７１
中間体３７０から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２６０、１６９５、１６７６
鏡像体過剰率＞９９％
【化７５】
0006491226.tif 000077
【０１８４】
中間体３４９ｂ
【化７６】
0006491226.tif 000078
中間体３４９
ＴＨＦ １６０mL中の中間体１１７（１０．７ｇ、４１mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３０mL、１４３mmol）、ついで、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５ｇ、４１mmol）を連続的に加える。混合物を、５５℃で４８時間加熱する。−４０℃に冷却した混合物を、カニューレ挿入により、ＴＨＦ ４６mL中のＮａＢＨ４（３．１ｇ；８２mmol）の懸濁液に移す。周囲温度の反応混合物を、メタノールで注意深く処理し、ついで、酢酸エチル ３００mL及びＮａＣｌ飽和水溶液 ７００mLで希釈する。得られた混合物を、Celite（登録商標）でろ過し、それを、ＴＨＦ及びＡｃＯＥｔで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４を通過させることにより乾燥させる。減圧下で蒸発させて、白色の固体を生成する。この固体を、ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン溶出勾配  ０／１００〜４０／６０を使用するシリカで精製する。ジアステレオ異性体３４９（７ｇ）を、白色の固体の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 1.33 (d, 3H); 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２６５、１０５７
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝３６１
ジアステレオ異性体純度：ｄｅ＞９９％
【化７７】
0006491226.tif 000079
【０１８５】
中間体３４９ｂ
中間体３４９から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (broad d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.32 (broad m, 4H), 1.35 (broad s, 9H), 1.21 (d, 3H)
鏡像体過剰率＞９９％
【化７８】
0006491226.tif 000080
【０１８６】
中間体１３５
【化７９】
0006491226.tif 000081
中間体１３１
４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン
中間体６７について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、市販の３−クロロ−５−フルオロアニリンの臭化により得る。
【０１８７】
中間体１３２
中間体１３１から開始して、プロトコールＶＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.60 (s,3H)
ＩＲ（cm-1）：１６９２、１２０６
【化８０】
0006491226.tif 000082
【０１８８】
中間体１３４
中間体１３２から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.30 (s, 1H), 7.05 (d, 1H) 4.10 (quad, 1H); 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３６００、２５００
【化８１】
0006491226.tif 000083
【０１８９】
中間体１３５
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体１３４の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.75 (broad s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (s and d, 12H)
ＩＲ（cm-1）：３３６７、１６８２、１１６３
【化８２】
0006491226.tif 000084
【０１９０】
中間体１７４
【化８３】
0006491226.tif 000085
中間体１７３
中間体１７３を、中間体１５６（４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾニトリル）のＢＨ３．ＴＨＦによる還元により調製した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 4.05 (s, 2H)
ＩＲ（cm-1）：３４５０−２４００
【化８４】
0006491226.tif 000086
【０１９１】
中間体１７４
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体１７３の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３２３、１６８１
【化８５】
0006491226.tif 000087
【０１９２】
中間体１１２
【化８６】
0006491226.tif 000088
中間体１９５
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−３−メチルベンゼン
市販の３−フルオロ−２−メチルアニリンから開始して、中間体１５５について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０１９３】
中間体１９６
中間体１９５から開始して、プロトコールＸに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８４
【化８７】
0006491226.tif 000089
【０１９４】
中間体１１１
中間体１９６から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 7.40 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H) ; 4.30 (quad, 1H) ; 2.30 (s, 3H), 1.60 (m, 2H) ; 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３７５０、２９００
【化８８】
0006491226.tif 000090
【０１９５】
中間体１１２
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体１１１の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３０１、１６９０−１６６４
【化８９】
0006491226.tif 000091
【０１９６】
中間体１８７
【化９０】
0006491226.tif 000092
【０１９７】
市販の４−ブロモ−３−クロロアニリンから開始して、プロトコールＶＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.70 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.20 (dd, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.30 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２６４−２９７２；１６９８
【化９１】
0006491226.tif 000093
【０１９８】
中間体１９３
【化９２】
0006491226.tif 000094
中間体１９２
ＤＭＦ（２４０mL）中の中間体１８７（１２ｇ、３４mmol）の（窒素で脱気した）溶液に、トリ−ブチル−ビニルスズ（１０mL、３４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４７ｇ）を加える。反応混合物を、１００℃で２０時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、１０％ ＫＦ水溶液で処理する。得られた塩をろ過し、ろ液を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２（１００％））。中間体１９２（４．７ｇ）を、黄色の固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３２７、１６８９
【０１９９】
中間体１９３
ジオキサン（９５mL）及び水（５mL）中の中間体１９２（４．７ｇ、１５mmol）の混合物に、ＯｓＯ４（ブタノール中２．５重量％）（３．２ｇ）、２，６−ルチジン（３．７ｇ、３１mmol）、及びＮａＩＯ４（１３．６ｇ、６３mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。ＡｃＯＥｔ及びＮａＣｌ飽和溶液の添加後、固体をろ過し、ろ液を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液（１００）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体１９３（４．２ｇ）を、無色の油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (m, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３５０、１６８８１９３
【０２００】
中間体２００
【化９３】
0006491226.tif 000095
中間体１９５
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−メチルベンゼン
市販の３−フルオロ−２−メチルアニリンから開始して、中間体１５５について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２０１】
中間体１９６
中間体１９５から開始して、プロトコールＸに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８４
【化９４】
0006491226.tif 000096
【０２０２】
中間体１９７
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体１９６と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.30 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.20 (s, 9H), 3.30 (m, 1H)
ＩＲ（cm-1）：３３７８、３２９０、１６２０
【化９５】
0006491226.tif 000097
【０２０３】
中間体２００
中間体１９７から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (2m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６８１
鏡像体過剰率＞９９％
【化９６】
0006491226.tif 000098
【０２０４】
中間体２１１
【化９７】
0006491226.tif 000099
中間体２１０
エタノール（７０mL）中のＴｉＯｉＰｒ４（１６mL、５４mmol）の混合物に、ＮＥｔ３（７．７mL、５５．３mmol）、メチルアミン塩酸塩（３．７ｇ、５４．８mmol）、及び中間体６１（７ｇ、２７．８mmol）を加える。混合物を、周囲温度で４０時間攪拌し、ついで、ＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１．４mmol）を少量ずつ加える。２０時間の攪拌後、反応混合物を、２N ＮＨ４ＯＨ水溶液中に注意深く注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、塩化メチレンで洗浄する。ろ液をデカンテーションする。有機相を、２N ＨＣｌ水溶液で洗浄する。酸性相を、２０％ 水酸化ナトリウム溶液により、塩基性ｐＨにする。生成物を、塩化メチレンで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、塩化メチレン／エタノール溶出勾配１００／０〜９５／５を使用して、シリカゲルで精製する。中間体２１０を、油状物（１．５ｇ）の状態で単離する。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.25 (d, 2H), 3.6 (q, 1H), 2.5-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２８０−３３６０
【化９８】
0006491226.tif 000100
【０２０５】
中間体２１１
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体２１０の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (m, 2H), 5.20 (broad s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.39 (broad s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：１６８６
【化９９】
0006491226.tif 000101
【０２０６】
中間体２１７
【化１００】
0006491226.tif 000102
【０２０７】
中間体１９５
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−３−メチルベンゼン
市販の３−フルオロ−２−メチルアニリンから開始して、中間体１５５について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２０８】
中間体１９６
中間体１９５から開始して、プロトコールＸに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８４
【化１０１】
0006491226.tif 000103
【０２０９】
中間体２１５
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体１９６と（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.55 (quint, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３５３、３２９８、１１２１
【化１０２】
0006491226.tif 000104
【０２１０】
中間体２１７
中間体２１５から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (t and m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６８１
鏡像体過剰率＞９９％
【化１０３】
0006491226.tif 000105
【０２１１】
中間体６１５ａ及び６１５ｂ
【化１０４】
0006491226.tif 000106
中間体６１２
エタノール（４７mL）中の市販の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、２３mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ、４４mmol）及びピリジン（９．５mL）を連続的に加える。反応混合物を、８０℃で８時間攪拌する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水に入れ、ついで、塩化メチレンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、中間体６１２を、固体（５．１３ｇ）の状態で得る。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (2d, 2H), 3.0-2.8 (2m, 4H)
ＩＲ（cm-1）：３１００
【化１０５】
0006491226.tif 000107
【０２１２】
中間体６１３
０℃において、メタノール（２２mL）中の６１２（０．５ｇ、２．２mmol）及びＭｏＯ３（０．４２ｇ、２．９mmol）の混合物を、ＮａＢＨ４（０．８４ｇ、２．２mmol）で注意深く処理する。温度を、３６℃を下回って維持する。反応混合物を、０℃で１時間、ついで、周囲温度で１８時間攪拌し、その後、真空中で濃縮する。残留物を、１N ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルに注意深く入れる。塩をろ過し、ろ液をデカンテーションする。水相を、塩基性にし、ついで、塩化メチレンで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した後、中間体６１３を得る（０．２８ｇ）。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 2.85-2.7 (m, 2H), 2.3-1.55 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)
ＩＲ（cm-1）：３４００−３３００
【化１０６】
0006491226.tif 000108
【０２１３】
中間体２２５
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体６１３の保護により得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (broad s, 1H), 7.33 (broad d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.69 (m, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.82 (ddd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３１６、１６８２
【化１０７】
0006491226.tif 000109
【０２１４】
中間体２２５（１８ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralPak T101カラム、溶出液  ｉＰｒＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０、検出  ＵＶ２７５nm）で精製して、エナンチオマー６１５ａ（９．８ｇ）及び６１５ｂ（７．４ｇ）を与えた。
中間体６１５ａ：αＤ（５８９nM）＝７６．７８（ｃ＝０．０１１g/mL、ＭｅＯＨ）、２０°Ｃ
中間体６１５ｂ：αＤ（５８９nM）＝−７７．５２（ｃ＝０．０１１g/mL、ＭｅＯＨ）、２０°Ｃ
【０２１５】
中間体２４５
【化１０８】
0006491226.tif 000110
【０２１６】
中間体２４０
４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
市販の２，３−ジフルオロアニリンから開始して、中間体１５６の調製について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２１７】
中間体２４１
ナトリウムメトキシド（０．２５ｇ、４．６mmol）の存在下において、０℃でのメタノール（１２mL）中の中間体２４０（０．５ｇ、２．３mmol）の処理により得る。
【０２１８】
反応混合物を、周囲温度で７２時間攪拌し、ついで、水中に注ぐ。沈殿物を、フリットで収集し、真空中で乾燥させる。中間体２４１（０．３ｇ）を得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.16 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３０９１、２２３３、１６７４
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２２９
【化１０９】
0006491226.tif 000111
【０２１９】
中間体２４２
中間体２４１から開始して、プロトコールＶＩＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.52 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８１
【化１１０】
0006491226.tif 000112
【０２２０】
中間体２４４
中間体２４２から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.45 (s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３１７０−２４００
【化１１１】
0006491226.tif 000113
【０２２１】
中間体２４５
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体２４４の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (broad d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
19F NMR: -125
【化１１２】
0006491226.tif 000114
【０２２２】
中間体２５５
【化１１３】
0006491226.tif 000115
中間体２５２
市販の２，３−ジメチルアニリンから開始して、中間体１５６について記載した手法（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２２３】
中間体２５３
中間体２５２から開始して、プロトコールＶＩＩＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８４
【化１１４】
0006491226.tif 000116
【０２２４】
中間体２５４
中間体２５３から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.45 (s, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (quad, 1H), 2.4-2.3 (2s, 6H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２００、２４３０
【化１１５】
0006491226.tif 000117
【０２２５】
中間体２５５
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体２５４の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (dl, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.35-2.28 (2s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
【化１１６】
0006491226.tif 000118
【０２２６】
中間体３１０
【化１１７】
0006491226.tif 000119
【０２２７】
中間体２４０
４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
市販の２，３−ジフルオロアニリンから開始して、中間体１５６の調製について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２２８】
中間体３０６
４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリル
ナトリウムエトキシド（０．３１ｇ、４．６mmol）の存在下において、０℃でのエタノール（１２mL）中の中間体２４０（０．５ｇ、２．３mmol）の処理により得る。
【０２２９】
反応混合物を、周囲温度で７２時間攪拌し、ついで、水中に注ぐ。沈殿物を、フリットで収集し、真空中で乾燥させる。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３０８５、２２３７
【０２３０】
中間体３０７
中間体３０６から開始して、プロトコールＶＩＩＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.33 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.26 (quad, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８５
【化１１８】
0006491226.tif 000120
【０２３１】
中間体３１０
中間体３０７から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。この中間体３０７を、プロトコールＸＩＩに従って、アミンに予め変換する（単離せず）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.35 (m, 12H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３４８０−３２８０、１６９４
【化１１９】
0006491226.tif 000121
【０２３２】
中間体５４０
【化１２０】
0006491226.tif 000122
中間体５３７
４−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシアニリンから開始して、中間体１１７について記載したプロトコールに従って、３−フルオロ−５−メトキシアニリンの臭化により調製して得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
ＩＲ（cm-1）：１６８２、１２２９
【化１２１】
0006491226.tif 000123
【０２３３】
中間体５３８
プロトコールＸＩＩＩに従って、中間体５３７と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05-7.00 (2m, 2H), 5.75 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.12 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２６５、１０５８
【化１２２】
0006491226.tif 000124
【０２３４】
中間体５４０
中間体５３８から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 6.92 (broad s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
光学純度：＞９９％
【化１２３】
0006491226.tif 000125
【０２３５】
中間体５８９
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、市販の１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1330 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６８１
【化１２４】
0006491226.tif 000126
【０２３６】
中間体５９４
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、市販の（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６８１
【化１２５】
0006491226.tif 000127
【０２３７】
中間体６０８
第１の工程における１，３−ジブロモプロパンの存在下において、（４−ブロモフェニル）アセトニトリルから開始して、プロトコールＶに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.65 (m, 1H) ; 7.50-7.30 (dd, 4H) ; 2.35 (m, 4H) ; 2.00-1.75 (m, 2H) ; 1.30 (m, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３４６、１６８３
【化１２６】
0006491226.tif 000128
【０２３８】
中間体６２３
第１の工程における１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンの存在下において、（４−ブロモフェニル）アセトニトリルから開始して、プロトコールＶに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.50 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 3.75-3.55 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.30 (broad s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２５５−３１３５、１６９２
【化１２７】
0006491226.tif 000129
【０２３９】
中間体６３３
市販の５−ブロモインデン−１−オンから開始して、中間体８７を調製するのに使用した手法に従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d and s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３４７、１６９４
【化１２８】
0006491226.tif 000130
【０２４０】
中間体６４５
【化１２９】
0006491226.tif 000131
中間体８１
市販の３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリルから開始して、中間体５９９を得るのに記載したプロトコール（プロトコールＶ）に従って得る。
【化１３０】
0006491226.tif 000132
【０２４１】
中間体８２
中間体８１を、ＰＣｌ５（４４ｇ、２１１mmol）の存在下で２時間３０分攪拌する。ついで、混合物を、真空中で注意深く濃縮する。塩化メチレン（９６０mL）中で希釈し、０℃に冷却した残留物を、ＡｌＣｌ３（２８ｇ、２１１mmol）で処理する。反応混合物を、１５℃で２時間攪拌し、ついで、氷中に注意深く注ぐ。混合物を、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、水、４N ＮａＯＨ水溶液、再度、水、そして、ＨＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を、イソプロピルエーテル中で凝固させる。中間体８２（３９ｇ）を、固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz ; CDCl3) : δ 7.70 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.06 (t, 2H); 2.70 (t, 2H).
ＩＲ（cm-1）：１６９８
【化１３１】
0006491226.tif 000133
【０２４２】
中間体６４４
中間体８２から開始して、プロトコールＸＩＩｂに従って得る。
1H NMR (300MHz; CDCl3): 7.35 (s, 1H); 6.90 (s, 1H), 4.30 (t, 1H); 3.90 (s, 3H), 2.85-2.7 (2m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H)
【化１３２】
0006491226.tif 000134
【０２４３】
中間体６４５
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体６４４の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.9-2.6 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３３０９、１６８２
【化１３３】
0006491226.tif 000135
【０２４４】
中間体６８４
【化１３４】
0006491226.tif 000136
中間体６８１の合成を、プロトコールＶＩＩに記載する。
【０２４５】
中間体６８３
中間体６８１から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H), 4.00 (quad, 1H) ; 3.85 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３７５０、３０００
【化１３５】
0006491226.tif 000137
【０２４６】
中間体６８４
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体６８３の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.60 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３２８６、１６９０
【化１３６】
0006491226.tif 000138
【０２４７】
中間体７１４
【化１３７】
0006491226.tif 000139
【０２４８】
中間体２４０
４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
市販の２，３−ジフルオロアニリンから開始して、中間体１５６の調製について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って得る。
【０２４９】
中間体７１１
４−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
油状物（０．９２ｇ）の状態における６０％ 水素化ナトリウムの存在下において、０℃でのＤＭＦ（１００mL）中の中間体２４０（５ｇ、２３mmol）及びイソブタノール（２．１mL、２３mmol）から開始して得る。
【０２５０】
反応混合物を、周囲温度で７２時間攪拌し、ついで、水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。残留物を、シリカゲルで精製する（溶出液  シクロヘキサン／塩化メチレン  ７０／３０〜０／１００）。中間体７１１（４．１ｇ）を得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ7.60 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
ＩＲ（cm-1）：２２４０
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝２７１
【０２５１】
中間体７１２
中間体７１１から開始して、プロトコールＶＩＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.50 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
ＩＲ（cm-1）：１６８６
【化１３８】
0006491226.tif 000140
【０２５２】
中間体７１４
中間体７１２から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.70 (broad s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H),  4.60 (quad, 1H), 4.0-3.8 (2dd, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.00 (d, 6H)
19F NMR: -123 (1F)
ＩＲ（cm-1）：３１５４、２０００
【化１３９】
0006491226.tif 000141
【０２５３】
中間体７２６
【化１４０】
0006491226.tif 000142
【０２５４】
中間体７２３
市販の３−ブロモ−４−フルオロフェノールから開始して、プロトコールＸＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
19F NMR: -117.49 (1F)
ＩＲ（cm-1）：１６６２
【化１４１】
0006491226.tif 000143
【０２５５】
中間体７２５
中間体７２３から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300/400MHz: DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 7.5-7.35 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 5.15 (2d, 2H), 4.26 (quad, 1H), 1.85 (broad s, 2H), 1.19 (d, 3H)
19F NMR: -117.8 (dd, 1F)
ＩＲ（cm-1）：３１５４、２０００
【化１４２】
0006491226.tif 000144
【０２５６】
中間体７２６
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体７２５の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (m and d, 6H), 7.25 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（cm-１）：３３０３、１６７５
【化１４３】
0006491226.tif 000145
【０２５７】
中間体３３１ｂ
【化１４４】
0006491226.tif 000146
中間体３３１の合成を、プロトコールＸＩＩＩｂに記載する。
【０２５８】
中間体３３１ｂ
中間体３３１から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (broad d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 1.34 (broad s, 9H), 1.27 (d, 3H)
ＩＲ（cm-1）：３３７３、１６７８
鏡像体過剰率＞９９％
【化１４５】
0006491226.tif 000147
【０２５９】
中間体２３４
プロトコールＸＩＩＩに従って、市販の４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンと（＋／−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400/500MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.78 (quad, 1H), 2.9-2.7 (2m, 2H), 2.45-1.98 (2m, 2H), 1.16 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２４６
【化１４６】
0006491226.tif 000148
【０２６０】
中間体２６０
プロトコールＸＩＩＩに従って、市販の５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンと（＋／−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (m, 2H), 5.64 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２０９、１０４８
【化１４７】
0006491226.tif 000149
【０２６１】
中間体３４３及び３４６
【化１４８】
0006491226.tif 000150
中間体３４２
中間体２６０から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.26 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.16 (quad, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)
ＩＲ（cm-1）：３２４１、１７０８−１６８０
【化１４９】
0006491226.tif 000151
【０２６２】
中間体３４２（７．９ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralPak ICカラム、溶出液  エタノール／ｎ−ヘプタン  １０／９０、検出：２６０nm）で精製して、エナンチオマー３４３（３．７ｇ）及び３４６（３．７ｇ）を与える。
【０２６３】
中間体３４３
光学純度（ChiralPak IC3カラム：３μｍ、４．６×２５０ｍｍ、溶出液  エタノール／ｎ−ヘプタン  １０／９０、検出：２１０nm）：＞９９％、中間体３４６＜１％
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５５、１６８０
αＤ（５８９nM）＝＋６０．７（ｃ＝０．０１３g/mL、ＥｔＯＨ）、２０℃
【０２６４】
中間体３４６
光学純度（ChiralPak IC3カラム：３μｍ、４．６×２５０ｍｍ、溶出液  エタノール／ｎ−ヘプタン  １０／９０、検出：２１０nm）：＞９９％、中間体３４３＜１％
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５４、１６７８
αＤ（５８９nM）＝−６０．７（ｃ＝０．０１３g/mL、ＥｔＯＨ）、２０℃
【０２６５】
中間体２６９
【化１５０】
0006491226.tif 000152
中間体２６８
市販の１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノンから開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 7.40 (ddd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  4.30 (quad, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３７５０、３０００
【化１５１】
0006491226.tif 000153
【０２６６】
中間体２６９
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体２６８の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７７、１６８１
19F NMR: -140, -146
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：２５７．１
【化１５２】
0006491226.tif 000154
【０２６７】
中間体２８８
【化１５３】
0006491226.tif 000155
中間体２８６及び２８７の調製を、プロトコールＸＩＩＩ及びＸＶにそれぞれ記載する。
【０２６８】
中間体２８８
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体２８７の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６９、１６８２
αＤ（５８９nM）＝５８．２２（ｃ＝０．００８７g/mL、メタノール）、２０℃
【化１５４】
0006491226.tif 000156
【０２６９】
中間体３１７
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、市販の４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンと（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.45-1.99 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０７
【化１５５】
0006491226.tif 000157
【０２７０】
中間体３２４
【化１５６】
0006491226.tif 000158
中間体３２２
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、市販の３，５−ジフルオロアセトフェノンと（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, 2H), 7.05 (tt, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.13 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１２５、１６２４、１５９８、１１１７、８５３、６９９
【化１５７】
0006491226.tif 000159
【０２７１】
中間体３２４
中間体３２２から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６４、１６８３
鏡像体過剰率＞９９％
【化１５８】
0006491226.tif 000160
【０２７２】
中間体３３４
プロトコールＸＩＩＩに従って、市販の１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンと（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応、ついで、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１M）による還元により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.6 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.65 (quint, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１４
19F NMR: -111, -114 (2m)
【化１５９】
0006491226.tif 000161
【０２７３】
中間体３３７
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、市販の４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンと（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.3 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.80 (quad, 1H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.45-2.0 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０７
【化１６０】
0006491226.tif 000162
【０２７４】
中間体４７８
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルインデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（還元前の中間体３３４の前駆体）及びＥｔＭｇＣｌから開始して、プロトコールＸＩＶに従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (m, 1H), 7.09 (m,1H), 5.44 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.81 (s, 3H)
19F NMR: -112.2, -115.4
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０５、１０４９
【化１６１】
0006491226.tif 000163
【０２７５】
中間体３６７
【化１６２】
0006491226.tif 000164
中間体３６３の調製を、プロトコールＸＩに記載する。
【０２７６】
中間体３６５
中間体３６３から開始して、プロトコールＸＩＩｂに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00-5.0 (m, 3H), 4.20 (quad, 1H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００−２０００
【化１６３】
0006491226.tif 000165
【０２７７】
中間体３６６
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体３６５の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (m, 1H), 7.35 (d l, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.95 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 9H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００、２６００、１６９０、１６７２
【化１６４】
0006491226.tif 000166
【０２７８】
中間体３６７
中間体３６６から開始して、中間体３８４について記載したプロトコール（プロトコールＸＩ）に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６８、１６８１
【化１６５】
0006491226.tif 000167
【０２７９】
中間体４３０
中間体３６６から開始して、中間体５６２について記載したプロトコール（プロトコールＸＸＩ）に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 4.85 (quint, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８０、１６７１
【化１６６】
0006491226.tif 000168
【０２８０】
中間体３７８
市販の３，５−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、プロトコールＶＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : δ 7.28 (m, 1H) ; 7.00 (m, 1H) ; 6.98 (m, 2H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.30 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１４；１６８５；１５２３
【化１６７】
0006491226.tif 000169
【０２８１】
中間体３８７
【化１６８】
0006491226.tif 000170
中間体３８４
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、市販の２−フルオロフェノールから開始して、プロトコールＸＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８５
【化１６９】
0006491226.tif 000171
【０２８２】
中間体３８５
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体３８４と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9H)
19F NMR: -130.0
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００、３０００、１０５６
【化１７０】
0006491226.tif 000172
【０２８３】
中間体３８７
中間体３８５から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (broad d, 1H), 7.16 (broad d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４６、１６９５
鏡像体過剰率＞９９％
【化１７１】
0006491226.tif 000173
【０２８４】
中間体７３９
中間体７３７
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体３８４と（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.11 (s, 9H)
19F NMR: -130.02
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１９、１０５０
【化１７２】
0006491226.tif 000174
【０２８５】
中間体７３９
中間体７３７から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.0 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.98 (quint, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５３、１６９７
【化１７３】
0006491226.tif 000175
【０２８６】
中間体４０１
【化１７４】
0006491226.tif 000176
中間体３６３の調製を、プロトコールＸＩに記載する。
【０２８７】
中間体４００
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、中間体３６３から開始して、プロトコールＸＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (ddd, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６７４
【化１７５】
0006491226.tif 000177
【０２８８】
中間体４０１
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体４００と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.70 (quint, 1H), 3.85 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１５０
ジアステレオ異性体純度：ｄｅ＞９９％
【化１７６】
0006491226.tif 000178
【０２８９】
中間体４０４
プロトコールＸＩＩＩに従って、中間体４００と（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応、ついで、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１M）による還元により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (m, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２６０
【化１７７】
0006491226.tif 000179
【０２９０】
中間体４２３及び４１５
【化１７８】
0006491226.tif 000180
中間体４１４
市販の４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから開始して、プロトコールＸＩＩｂに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.85 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５０−２４４０
【化１７９】
0006491226.tif 000181
【０２９１】
中間体４１４（１１ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralPak T304カラム、溶出液  アセトニトリル：１００、検出２６０nm）で精製して、エナンチオマー４１５（５．２ｇ）及び４２３（５．５ｇ）を与えた。
【０２９２】
中間体４１５
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.00 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
光学純度（ＳＦＣ：Kromasil-3-amyコート３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（エタノール／ジエチルアミン：１００／０．５）：８０／２０；検出：２６０nm）：＞９９％、中間体４２３＜１％
【０２９３】
中間体４２３
光学純度（ＳＦＣ：Kromasil-3-amyコート３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（エタノール／ジエチルアミン：１００／０．５）：８０／２０；検出：２６０nm）：＞９９％、中間体４１５＜１％
【０２９４】
中間体４４４
【化１８０】
0006491226.tif 000182
中間体４４１
市販の３，５−ジフルオロフェノールから開始して、プロトコールＸＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９９
【化１８１】
0006491226.tif 000183
【０２９５】
中間体４４３
中間体４４１から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; DMSO-d6): 8.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, td, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (quad, 1H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−２４５０
【化１８２】
0006491226.tif 000184
【０２９６】
中間体４４４
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体４４３の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.35 (td, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (td, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (quint, 1H), 1.45-1.15 (m, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４７５、１７０９
【化１８３】
0006491226.tif 000185
【０２９７】
中間体５５８
中間体４４４から開始して、下記手順に従って得る。
【０２９８】
６．３ｇ 中間体４４４を、酢酸エチル中の１０体積％ １０％ Ｐｄ／Ｃの存在下で、脱ベンジル化反応において結合させて、４．５ｇ フェノール性中間体５５６を得る。４．５ｇ 中間体５５６から、中間体５５７（５．２ｇ トリフラート）を生成した（ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー、シクロヘキサン／塩化メチレン勾配１０／９０〜１００％ 塩化メチレン）。中間体５５７（４．３ｇ）を、下記手法に従って、中間体５５８に変換した。
【０２９９】
１５分間Ｎ２により脱気した１，４−ジオキサン（１０mL）中の５５７（１ｇ、２．４７mmol）、トリメチル−ボロキシン（０．６２ｇ、５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８mmol）の混合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７ｇ、０．５mmol）で処理する。混合物を、還流で１時間加熱する。周囲温度に戻した後、固体をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。中間体５５８（０．５５ｇ）を、シリカで精製した後に得る（２．４ｇ メチルを、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン１００％〜塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０の勾配）後に得る）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.24-6.95 (broad d and m, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 6.86 (broad d, 1H), 4.85 (quint, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.33-1.19 (2 broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６８、１７０５
【化１８４】
0006491226.tif 000186
【０３００】
中間体４６５
市販の２，４−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、プロトコールＶＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7.30 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１０；１６９７；１６１３；１１６０；８４８−７００
【化１８５】
0006491226.tif 000187
【０３０１】
中間体４８４
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］−（２Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
プロトコールＸＩＶに従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの反応により得る。
【０３０２】
中間体４８２
−６０℃に冷却したＴＨＦ（３０mL）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］−（２Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．１ｇ、２０mmol）の溶液に、マグネシウム（０．４２ｇ）と２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランとの反応により調製した、塩化メチレン（３２mL）中の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル−ＭｇＢｒの溶液を加える。反応混合物を、−６０℃で２０分間撹拌し、ついで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液により、−４０℃で加水分解する。混合物を、エチルエーテルの存在下でデカンテーションする。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ  ９５／５）により、１．７ｇ 中間体４８２を油状物の状態で生成する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.71 (d,NH), 4.78 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85-3.73 (2m, 4H), 1.95-1.4 (m, 4H), 1.09 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２３０、１０４８
光学純度（ＳＦＣ:AD ５μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／メタノール：９０／１０；検出：２６０nm）：＞９８．６％
【化１８６】
0006491226.tif 000188
【０３０３】
中間体４８３
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（５０mL／５０mL）中の中間体４８２（５．２ｇ、１５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL）及びＰｔＯ２（０．５ｇ）を加える。混合物を、大気圧及び周囲温度で、２２時間加水分解する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物を、水に入れ、エチルエーテルで抽出する。水相を、１０N ＮａＯＨ溶液を使用して、塩基性ｐＨにする。エチルエーテルで抽出した後、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体４８３（２．２ｇ）を生成する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (broad s, NH), 1.72 (quint, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８６、１０９７、８４６
【化１８７】
0006491226.tif 000189
【０３０４】
中間体４８４
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体４８３の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (dt, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.50 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (quint, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８７、１１１７
鏡像体過剰率＞９９％
【化１８８】
0006491226.tif 000190
【０３０５】
中間体５２１
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］−（２Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
プロトコールＸＩＶに従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの反応により得る。
【０３０６】
中間体４８３の鏡像異性体である中間体５２０を、中間体５１９を介して、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］−（２Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから開始して、中間体４８３について記載したプロトコールに従って得た。
【０３０７】
中間体５１９
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85-3.75 (2m, 4H), 1.95-1.6 (m, 4H), 1.1 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２３０、１０４７
光学純度（ＳＦＣ:AD ５μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９０／１０；検出：２６０nm）：＞９９％
【化１８９】
0006491226.tif 000191
【０３０８】
中間体５２０
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (broad s, NH), 1.72 (quint, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８６、１０９７、８４６
【化１９０】
0006491226.tif 000192
【０３０９】
中間体５２１
中間体１５８について記載したプロトコールに従って、中間体５２０の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.3-7.1 (2m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.0-4.85 (m, 1H), 3.6-3.35 (m, 2H), 2.32-1.7 (2m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35-1.1 (2s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８７
【化１９１】
0006491226.tif 000193
【０３１０】
中間体４９２
【化１９２】
0006491226.tif 000194
中間体４８９
市販の３，５−ジフルオロ安息香酸及び臭化エチルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝１７０
【化１９３】
0006491226.tif 000195
【０３１１】
中間体４９１
プロトコールＸＩＩＩｂに従って、中間体４８９と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (dd, 2H), 7.05 (td, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.85 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１５１、１０４０
【化１９４】
0006491226.tif 000196
【０３１２】
中間体４９２
中間体４９１から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (td, 1H), 7.00 (broad d, 2H), 4.40 (m, 1H), 1.60 (quint, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７１、１６７９
鏡像体過剰率＞９９％
【化１９５】
0006491226.tif 000197
【０３１３】
中間体４９９
中間体４９７の調製を、プロトコールＸＩＶに記載する。
【０３１４】
中間体４９９
中間体４９７から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 4.25 (t, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.40-1.2 (s, 9H), 0.9-0.7 (2d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６５、１６７８、１１６１
【化１９６】
0006491226.tif 000198
【０３１５】
中間体５０５
【化１９７】
0006491226.tif 000199
中間体４９６の調製を、プロトコールＸＩＶに記載する。
【０３１６】
中間体５０２
中間体４９６及び（アリル）ＭｇＢｒから開始して、プロトコールＸＩＶに従って得る（中間体４９７の調製を参照のこと）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.35 (quad, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.1 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０５、１０５３
【化１９８】
0006491226.tif 000200
【０３１７】
中間体５０３
中間体５０２から開始して、メタノール中の１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下において、水素下での２日間で得る（２．９ｇ 中間体５０２を使用して、２．９ｇ 中間体５０３を得る）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (d, 3H), 5.45 (d, 1H), 4.25 (quad, 1H), 1.85-1.6 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.85 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０８、１０５２
【化１９９】
0006491226.tif 000201
【０３１８】
中間体５０５
中間体５０３から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 3H), 4.45 (quad, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.4-1.3 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７２、１６８１
【化２００】
0006491226.tif 000202
【０３１９】
中間体５１０
中間体４９６の調製を、プロトコールＸＩＶに記載する。
【０３２０】
中間体５０８
中間体４９６及びｉ−ＢｕＭｇＣｌから開始して、プロトコールＸＩＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (m, 3H), 5.45 (d, 1H), 4.3 (quad, 1H), 1.75-1.5 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (s, 9H), 0.9 (2d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２００、１７２５、１０５７
【化２０１】
0006491226.tif 000203
【０３２１】
中間体５１０
中間体５０８から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (broad d, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６７、１６８１、１２５３
【化２０２】
0006491226.tif 000204
【０３２２】
中間体５２６
中間体５２５
プロトコールＸＩＶに従って、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと市販の３−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドとの反応により得る。
【０３２３】
中間体５２６
プロトコールＸＩＶに従って、中間体５２５をＭｅＭｇＢｒ（３M／エーテル）で処理することにより得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.1 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０６、１０４８
【化２０３】
0006491226.tif 000205
【０３２４】
中間体５５０
中間体５４７の調製を、プロトコールＸＩに記載する。
【０３２５】
中間体５４８
プロトコールＸＩＩＩに従って、中間体５４７と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.35 (m, 5H), 7.22 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０６
【化２０４】
0006491226.tif 000206
【０３２６】
中間体５５０
中間体５４８から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２９、１６９９
【化２０５】
0006491226.tif 000207
【０３２７】
中間体６９６
【化２０６】
0006491226.tif 000208
中間体６９３
市販の３，５−ジフルオロ安息香酸及び３−メトキシ−臭化フェニルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 3.85 (s, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６５
【化２０７】
0006491226.tif 000209
【０３２８】
中間体６９５
中間体６９３から開始して、プロトコールＸＩＩｂに従って得る。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): 7.20 (t, 1H), 7.10 (m, 2H); 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (broad s, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８５−３３０９、１５９４、１２５４
【化２０８】
0006491226.tif 000210
【０３２９】
中間体６９６
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体６９５の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (broad d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.70 (broad d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.40 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５７、１６８４、１１６２
【化２０９】
0006491226.tif 000211
【０３３０】
中間体７０２
【化２１０】
0006491226.tif 000212
中間体６９９
市販の３，５−ジフルオロ安息香酸及び臭化メチル−シクロヘキシルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6): δ 7.64 (m, 2H), 7.56 (tt, 1H), 2.90 (d, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.6-1.1-0.99 (3m, 10H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８８
【化２１１】
0006491226.tif 000213
【０３３１】
中間体７０１
中間体６９９から開始して、プロトコールＸＩＩｂに従って得る。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): 8.57 (broad s, 3H), 7.35 (m, 2H); 7.28 (tt, 1H), 4.35 (dd, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.6-0.88 (3m, 10H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２００−２５００、１１２６
【化２１２】
0006491226.tif 000214
【０３３２】
中間体７０２
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体７０１の保護により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 4.60 (m,1H), 1.78-1.55 (2m, 2H), 1.7-0.8 (m, 11H), 1.40 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８０、１６７７
【化２１３】
0006491226.tif 000215
【０３３３】
中間体７０６
中間体７０５
トルエン（５０mL）中の市販の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（５ｇ、３２mmol）及びシクロヘキサンメチルアミン（３．６ｇ、３２mmol）の溶液を、共沸アセンブリにおいて、還流で４０時間加熱する。トルエンを蒸発させる。残留物を、エタノール（４０mL）中に溶解させる。溶液を、１０℃に冷却し、ついで、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２mmol）を、少しずつ加える。反応混合物を、２時間攪拌し、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ）を、再度加える。３０分間攪拌した後、３N ＨＣｌ水溶液を、注意深く加える。エタノールを、真空中で蒸発させる。残留物を、トルエン（２００mL）に入れ、４０％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体７０５（４．４ｇ）を生成する。この中間体７０５を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (m, 3H), 3.70 (quad, 1H), 2.20 (dd,1H), 2.05 (dd, 1H), 1.80-1.70 (3m, 10H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２２−２８５０、１１１４
【化２１４】
0006491226.tif 000216
【０３３４】
中間体７０６
中間体１５８について記載したプロトコール（プロトコールＶＩ）に従って、中間体７０５の保護により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (tt, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.90 (broad s,1H), 3.00 (broad s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.30 (broad s, 9H), 1.70-0.75 (2m, 11H)
19F NMR: -110.7
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８６、１１４７
【化２１５】
0006491226.tif 000217
【０３３５】
中間体２７８
中間体４８９から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz ; CDCl3): 6.88 (d, 2H); 6.65 (tt, 1H), 4.10 (quad, 2H) ; 1.53 (broad s, 2H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７１、３２９８
【化２１６】
0006491226.tif 000218
【０３３６】
中間体１０４
【化２１７】
0006491226.tif 000219
中間体１０１
市販の３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸及び臭化メチル−マグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
【化２１８】
0006491226.tif 000220
【０３３７】
中間体１０２
中間体１０１から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 6.75 (t and d, 2H), 6.60 (d and t, 1H), 3.90 (quad, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３７５０−２７５０
【化２１９】
0006491226.tif 000221
【０３３８】
中間体１０３
中間体１０２から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.60 (2m, 2H), 6.55 (t, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４０、１６９４、１６２７、１５９５、１５５８
【化２２０】
0006491226.tif 000222
【０３３９】
中間体１０４
中間体１０３から開始して、中間体９３ａを中間体９４に変換するのに使用した手法（プロトコールＸＶＩＩ）に従って得る。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 9.90 (1, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (dd, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９４、１６８８
【化２２１】
0006491226.tif 000223
【０３４０】
中間体１８
中間体１７の調製を、プロトコールＸＶＩに記載する。
【０３４１】
中間体１８
中間体１７から開始して、中間体９３ａを中間体９４に変換するのに使用した手法（プロトコールＸＶＩＩ）に従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.94 (m, 1), 7.68 (d, 1H), 7.22 (broad s, 1H) 7.05 (broad d, 1H), 5.06 (quad, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９９、１７０３、１６７２
【化２２２】
0006491226.tif 000224
【０３４２】
中間体３５７
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（８−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）エチル］アセトアミド
（Ｓ）−（−）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンから開始して、プロトコールＸＶＩ及びＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.12 (quad, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.9-2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)
19F NMR: -72 (dd, 1F)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９８、１７０１、１６７３
【０３４３】
中間体４５３
【化２２３】
0006491226.tif 000225
中間体４５１
市販の２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンから開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; DMSO-d6): 8.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００−２２５０
【化２２４】
0006491226.tif 000226
【０３４４】
中間体４５２
中間体４５１から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (d, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.10 (2m, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２６６、１６９９、１５４６、７５４、７１１
【化２２５】
0006491226.tif 000227
【０３４５】
中間体４５３
中間体４５２から開始して、中間体９３ａを中間体９４に変換するのに使用した手法（プロトコールＸＶＩＩ）に従って得る。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 10.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.4-4.35 (2m, 2H), 2.20 (2m, 2H)
【化２２６】
0006491226.tif 000228
【０３４６】
中間体６３９
【化２２７】
0006491226.tif 000229
【０３４７】
中間体３５２
プロトコールＸＶＩに従って、市販の（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エタンアミンの保護により得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.30 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.10 (quint, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９４、１６９７、１１５１
【化２２８】
0006491226.tif 000230
【０３４８】
中間体６３９
中間体３５２から開始して、中間体９３ａを中間体９４に変換するのに使用した手法（プロトコールＸＶＩＩ）に従って得る。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 10.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (broad s, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (dd, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２４、１６９２−１６６０
【化２２９】
0006491226.tif 000231
【０３４９】
中間体５３
【化２３０】
0006491226.tif 000232
【０３５０】
中間体４７
市販の３−メトキシ−５−メチル安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【化２３１】
0006491226.tif 000233
【０３５１】
中間体５２
中間体４７から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (400/500MHz ; DMSO-d6): 6.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (quad, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.20 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３７５０−２７５０
【化２３２】
0006491226.tif 000234
【０３５２】
中間体５３
中間体５２から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 6.70-6.65 (3 broad s, 3H), 4.95 (quint, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９５、１６９４、１５９６、１５５８、１１８５、１１５２、８４７−６８５
【化２３３】
0006491226.tif 000235
【０３５３】
中間体６５１
【化２３４】
0006491226.tif 000236
中間体６５０
市販の１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノンから開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 7.00 (m, 2H); 6.90 (m, 1H), 4.05 (quad, 1H) ; 2.30 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６４、３２９０
【化２３５】
0006491226.tif 000237
【０３５４】
中間体６５１
中間体６５０から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.40 (broad s, 1H), 5.05 (quint, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.55 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９８、１６９４、１１６１
【化２３６】
0006491226.tif 000238
【０３５５】
中間体６６４
【化２３７】
0006491226.tif 000239
中間体６６４を、中間体９０から開始して、下記順序に従って調製した（中間体９０を、中間体１７から開始して、プロトコールＸＶＩＩに従って順番に調製した。中間体１７を、プロトコールＸＶＩに従って調製した）。
【０３５６】
中間体６６０
ＤＭＦ（２５mL）中の中間体９０（１ｇ、４３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．７ｇ）、ついで、臭化アリル（０．４mL、４．５mmol）を加える。混合物を、周囲温度で５時間攪拌し、ついで、氷／水混合物中に注ぐ。エチルエーテルの存在下においてデカンテーションした後、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。得られた残留物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）。中間体６６０（０．７ｇ）を、固体状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.70 (broad s, NH), 7.25 (t, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.30 (2dd, 2H), 4.95 (quad, 1H), 4.55 (d, 2H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１９、１６９３、１６６２、１１５７
【化２３８】
0006491226.tif 000240
【０３５７】
中間体６６２
ジエチルアニリン（７mL）中の中間体６６０（０．７ｇ）の混合物を、２１０℃で２０時間加熱する。反応混合物を、１N ＨＣｌ溶液で洗浄し、ついで、塩化メチレンで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。異性体６６１と６６２との混合物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）。異性体６６２（０．１５ｇ）を得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.0-9.0 (2 broad s, NH-OH), 7.05 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.18 (quad, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 1.40 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６１、３２９３、１６９８、１１５６
【化２３９】
0006491226.tif 000241
【０３５８】
中間体６６３
１，４−ジオキサン（９０mL）と水（３０mL）との混合物中の中間体６６２（２ｇ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）（１．４８ｇ）、２，６−ルチジン（１．６８mL）、及びＮａＩＯ４（６ｇ）を連続的に加える。反応混合物を、周囲温度で２０時間攪拌する。ＡｃＯＥｔによるデカンテーション後、有機相を、水、１N ＨＣｌ水溶液、及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。残留物（１ｇ）を、トルエン（１００mL）に入れ、パラ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）で処理した。反応混合物を、還流で１時間加熱する。混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液：１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）。中間体６６３（１ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (broad d, 1H), 7.10 (broad d, 1H), 5.30 (quint, 1H), 1.55 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２７６、１６９５
【化２４０】
0006491226.tif 000242
【０３５９】
中間体６６４
エタノール（９０mL）中の溶液状の中間体６６３（０．９ｇ、３．５mmol）を、大気圧及び周囲温度で、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２５ｇ）の存在下において水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、中間体６６４（０．８ｇ）を生成する。この中間体６６４を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.90 (broad s, NH), 7.10 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (d, 3H).
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２７２、１６９６
【化２４１】
0006491226.tif 000243
【０３６０】
中間体６７２
【化２４２】
0006491226.tif 000244
中間体６６９
市販の３，５−ジメトキシ安息香酸及び臭化メチルマグネシウムから開始して、プロトコールＩＸに従って得る。
1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6): δ 7.05 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.55 (s, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８１
【化２４３】
0006491226.tif 000245
【０３６１】
中間体６７１
中間体６６９から開始して、プロトコールＸＩＩに従って得る。
1H NMR (300MHz ; CDCl3): 6.50 (d, 2H); 6.32 (t, 1H), 4.02 (quad, 1H) ; 3.80 (s, 6H), 1.50 (s, 2H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５９、３２９５
【化２４４】
0006491226.tif 000246
【０３６２】
中間体６７２
中間体６７１から開始して、プロトコールＸＶＩに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.60 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２１、１６９８、１６０８、１５５３、１１８２−１１４４
【化２４５】
0006491226.tif 000247
【０３６３】
中間体５６６
【化２４６】
0006491226.tif 000248
中間体５６３
プロトコールＸＩＶに従って、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと市販の３−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドとの反応により得る。
【０３６４】
中間体５６４
プロトコールＸＩＶに従って、中間体５６３のＭｅＭｇＢｒ（３M／エーテル）による処理により得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.50 (2m, 2H), 7.16 (t, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.09 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１８９、１０４０
【化２４７】
0006491226.tif 000249
【０３６５】
中間体５６６
中間体５６４から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (2m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６０、１６７６
αＤ（５８９nM）＝３５．０９（０．００５g/mL／ＭｅＯＨ）、２０℃
【化２４８】
0006491226.tif 000250
【０３６６】
中間体５８５
【化２４９】
0006491226.tif 000251
中間体５８２
最後の工程におけるヨウ化メチルの存在下において、市販の３−ブロモ−２−メチルフェノールから開始して、プロトコールＸＩに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８１
【化２５０】
0006491226.tif 000252
【０３６７】
中間体５８３
プロトコールＸＩＩＩに従って、中間体５８２と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１５、１００９
【化２５１】
0006491226.tif 000253
【０３６８】
中間体５８５
中間体５８３から開始して、プロトコールＸＶに従って得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.21 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５３、１６９５
【化２５２】
0006491226.tif 000254
【０３６９】
中間体７４８
中間体７４３
塩化メチレン（４００mL）中の市販の２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２０ｇ、１３５mmol）の溶液に、ＺｎＩ２（０．８ｇ）及びＴＭＳＣＮ（２０ｇ、２０１mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で２０時間攪拌し、ついで、有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（４００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。中間体７４３を、油状物の状態で得る（３２ｇ）。この油状物を、次の工程に使用する。
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.47 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 0.08 (s, 9H)
【化２５３】
0006491226.tif 000255
【０３７０】
中間体７４５及び中間体７４６
ＴＨＦ（２０mL）中の中間体７４３（２．７ｇ、１１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中に希釈し、０℃に予め冷却したＬｉＡｌＨ４（１M／ＴＨＦ）（２３mmol）の溶液を加える。反応混合物を、５℃で９０分間攪拌し、ついで、水、２０％ 水酸化ナトリウム水溶液、及び水で連続的に処理する。塩をろ過し、ろ液を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。得られた残留物（２．４ｇ）を、塩化メチレン（２０mL）中に溶解させ、塩化メチレン（１５mL）中のトリフルオロ酢酸無水物（２mL）の溶液で処理する。反応混合物を、周囲温度で２０時間攪拌し、ついで、真空中で濃縮する。得られた残留物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ３０／７０〜０／１００）。中間体７４５（エキソ）と７４６（エンド）との混合物を得る。この混合物を、次の工程に使用する。
【０３７１】
中間体７４５
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.8 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.75 (t, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１６９３
【０３７２】
中間体７４６
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.75 (broad s, 2H), 4.2 (broad s, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１７０２、１１５０
【化２５４】
0006491226.tif 000256
【０３７３】
中間体７４７
エタノール（６００mL）中の溶液状での中間体７４５及び７４６（１２ｇ、４６mmol）の混合物を、大気圧及び周囲温度において、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下において水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、化合物７４７（１０ｇ）を生成する。この化合物７４７を、更なる精製をすることなく、プロトコールＸＶＩＩに使用する。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.70 (t, 1), 7.15 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15-4.1 (m, 2H), 3.55-3.3 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１７０２、１１５０
【化２５５】
0006491226.tif 000257
【０３７４】
中間体７４８
中間体７４７から開始して、中間体９３ａを中間体９４に変換するのに使用した手法（プロトコールＸＶＩＩ）に従って得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 9.70 (m, 1), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１７００、１６７２
【化２５６】
0006491226.tif 000258
【０３７５】
本発明の化合物を生成するカップリング反応
プロトコールＸＸ：Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物の調製
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、中間体１２７の合成例に従って、ハロゲン−金属交換によるカップリング反応により調製することができる。
【化２５７】
0006491226.tif 000259
【０３７６】
中間体１２６
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
予め−７８℃に冷却したＴＨＦ ３６mL中の中間体６４（３ｇ、８．９２mmol）の溶液に、ペンタン中のＭｅＬｉ  １．６N 溶液 ５．５mL（８．８mmol）を加える。内部温度を、−７５℃を下回って維持する。１５分の接触後、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ  ２．５N 溶液 ３．５４mL（８．８mmol）を加える。内部温度を、−７５℃を下回って維持する。１時間の接触後、ＴＨＦ ８０mL中の中間体１２５（１．９ｇ、９．８３mmol）の溶液を加える。温度を、−７５℃を下回って維持する。混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、２０％ 水を含むＴＨＦの溶液を、混合物に加える。周囲温度に戻した後、混合物を、酢酸エチル及びＮａＣｌ飽和溶液の存在下においてデカンテーションする。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、油状物を生成する。この油状物を、シリカゲルで精製する（溶出液  ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン  １０／９０）。中間体１２６（２．０５ｇ）を、無色の非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.38 (broad d, 1H), 7.18 (broad d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.52 (broad s, 1H), 6.34 (broad s, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 4.49 (quad, 2H), 1.34-1.15 (2 broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１２、１６８５、１１６１、１００９、８５５−８０４−７５７
【０３７７】
中間体１２７
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−エチル）カルバマート
塩化メチレン ４９０mL中の中間体１２６（２．０５ｇ、４．４７mmoｌ）の溶液を、７．４ｇ（８５mmol） ＭｎＯ２で処理する。混合物を、２０時間攪拌する。混合物を、Celite（登録商標）でろ過し、Celite（登録商標）を、ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＡｃＯＥｔで洗浄する。減圧下で蒸発させて、１，８５ｇ 中間体１２７を白色の固体の状態で生成する。この固体を、更なる処理をすることなく、次の工程に使用することができ、又は、シリカで精製することができる（溶出液  ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン  ５／９５）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.1-8.2 (dd, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.3-1.45 (d and s, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６２−３３０９、１６７５、１５２３、１２５５−１１６０、８５６−８１１−７８８−７５２
【０３７８】
この順序を、下記中間体を調製するのに使用した。
【０３７９】
中間体７
tert−ブチル｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
５と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９７、１６５４
【０３８０】
中間体１５
tert−ブチル｛（１Ｒ）−１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
１３と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５９、１６８０、１６５６
【０３８１】
中間体３４
tert−ブチル［５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
３２と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.90-2.60 (2m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
【０３８２】
中間体４２
tert−ブチル［５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
４０と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.52 (broad d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.35 (t, 3H)
【０３８３】
中間体５１
tert−ブチル｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
６４と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６０、１６８４、１６６７、１６３４、１２４８−１１６７、８６２−８２４−７６１
【０３８４】
中間体６０ｃ
tert−ブチル｛１−［３−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−５−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
中間体６０ｂのカルバマートと３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−３０８０、１６９５、１６６４、１６１９、１５１６、１１６４、８３７−６８０
【０３８５】
中間体７５
tert−ブチル｛１−［３−クロロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
７３と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (broad s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.70 (quint, 1H), 1.40 (m, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−３０６０、１６９５、１６６４、１６００、１５１０、１１６３、８３４−６４７
【０３８６】
中間体８９
tert−ブチル［５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
８７と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (broad d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０−３２４０、１７０２、１６５４
【０３８７】
中間体１１４
tert−ブチル｛１−［３−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−２−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
１１２と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６０、１６８０、１６５５、１６１５、１５２５
【０３８８】
中間体１２２
tert−ブチル｛１−［８−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］エチル｝カルバマート
１２０と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (1H), 8.60 (1H), 8.35 (1H), 8.30 (1H), 7.92 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.05-7.00 (2H), 4.95 (1H), 4.28-4.00 (4H), 1.40 (9H), 1.30 (3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５８、１６７７、１２４６−１１６１−１０５８、８３３−７８７−７６０
【０３８９】
中間体１３７
tert−ブチル｛１−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
１３５と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.40 (broad s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００、１６７５、１６１５−１５６９、１２４５−１１６４、８３７−７６１
【０３９０】
中間体１６０
tert−ブチル｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバマート
１５８と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (broad s, 1H), 7.20 (d, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２５６、３２０６、１７０８、１６６３、１６３３
【０３９１】
中間体１６５
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
１４６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１６７７、１２６０
【０３９２】
中間体１７０
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
１４５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６３、１６８１
【０３９３】
中間体１７２
tert−ブチル（２−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
１５８と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20-8.10 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１７１２、１６８２、１６７０
【０３９４】
中間体１７６
tert−ブチル｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロベンジル｝カルバマート
１７４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (dt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (broad d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.24 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.41 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２７、１６７３、１２５１−１１６０、１０４０
【０３９５】
中間体１７８
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
１１２と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (dt, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４０、１７０３、１６６０
【０３９６】
中間体１８０
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝エチル）カルバマート
４０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.47 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (t and m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.71 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４４、１６８１、１６５５
【０３９７】
中間体１８９
tert−ブチル｛２−［３−クロロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバマート
１８７と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.48 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (broad d, 1H), 7.83 (broad d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (broad s, 1H), 7.46 (broad d, 1H), 7.37 (broad s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２６５、１７０７−１６５７
【０３９８】
中間体２０２
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル］カルバマート
２００と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６６、１６８１、１６７０、１６１５−１５７２、１２９１−１２６５−１２５１−１１６７、８０８−７８１−７５５
【０３９９】
中間体２１３
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）メチルカルバマート
２１１と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.59 (quad, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.43 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６７３、１６３２、１６１５
【０４００】
中間体２１９
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル］カルバマート
２１７と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (dl, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dl, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.56 (quad, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.29 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６２、１７３８、１６８１−１６６６、１５２７、１２９１−１１６５
【０４０１】
中間体２２７
tert−ブチル｛（１Ｓ）−５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバマート
６１５ｂと１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３０、１７０８−１６９４、１６５６、１２６６−１２４４、８１０−７５６
【０４０２】
中間体２４７
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
２４５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４１、１７０２、１６６６
【０４０３】
中間体２５７
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジメチルフェニル｝エチル）カルバマート
２５５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.30 (2s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４６、１７０１、１６５９
【０４０４】
中間体２７３
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
１３と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dl, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (broad d, 1H), 4.65 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３６、１６９７、１６５７
【０４０５】
中間体３１２
tert−ブチル（１−｛２−エトキシ−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝エチル）カルバマート
３１０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４８、１７１０、１６６１
【０４０６】
中間体３１５
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
３１３と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９２−３３５５、１６８５、１６４９
【０４０７】
中間体３５１
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝エチル］カルバマート
３４９ｂと１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４６、１７０３、１６５６、１６１４
【０４０８】
中間体３７３
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝エチル］カルバマート
３７１と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H),  4.93 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４６、１７０３、１６５６、１６１４
【０４０９】
中間体３９１
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル｝エチル］カルバマート
１３と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (broad d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (quad, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１６７７、１６５８
【０４１０】
中間体４０８
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝エチル］カルバマート
３１３と３０１とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 7.85  (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１０、１７００、１６６２
【０４１１】
中間体４６２
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝エチル］カルバマート
１３と３０２とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 7.85  (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３５、１６９８、１６６２
【０４１２】
中間体５４２
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−５−メトキシフェニル｝エチル］カルバマート
５４０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.5 (d, 1H), 8.25  (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８９、１６８０、１１６８
【０４１３】
中間体５９１
tert−ブチル｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
５８９と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９７、１６５４
【０４１４】
中間体５９６
tert−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
５９４と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９７、１６５４
【０４１５】
中間体６０３
tert−ブチル｛２−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバマート
６０１と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (broad d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75-7.5 (dd, 4H), 7.30 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.30 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９７、１６５４
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
【０４１６】
中間体６１０
tert−ブチル｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート
６０８と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.8-7.5 (dd, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.05-1.8 (m, 2H), 1.30 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９７、１６５４
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
【０４１７】
中間体６１７
tert−ブチル［（１Ｒ）−５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
６１５ａと３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d and s, 2H), 7.35 (broad t, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.4-1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１６９２−１６５４
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／９０／０．１、検出２７０nm）：９９％
【０４１８】
中間体６１９
tert−ブチル［（１Ｓ）−５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
６１５ｂと３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.0-2.7 (2m, 2H), 2.41-1.9 (2m, 2H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１６９２−１６５４
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／９０／０．１、検出２７０nm）：＞９８％
【０４１９】
中間体６２５
tert−ブチル｛４−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバマート
６２３と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d and t, 2H), 7.76/7.55 (2d, 4H), 7.40 (broad s, 1H, NH), 3.70 (m, 4H), 2.2/1.9 (2m, 4H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１７０８−１６９５、１６５５
【０４２０】
中間体６３５
tert−ブチル［５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
６３３と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (broad s, 1H, NH), 3.00-2.8 (m, 2H), 2.55-1.95 (2m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４０−３２３０、１７００、１６５３、１６１６
【０４２１】
中間体６３７
tert−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
３１３と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dl, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
【０４２２】
中間体６４７
tert−ブチル［５−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバマート
６４５と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (m, 1H, NH), 6.95 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.90 (2m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００−３２００、１７００、１６５１
【０４２３】
中間体６８６
tert−ブチル｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メトキシフェニル］エチル｝カルバマート
６８４と３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (tl, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００−３１５０、１７０２−１６５６、１６０７、１２４３、１１６４、１０３２、８３２−７６０
【０４２４】
中間体７１８
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−（２−メトキシプロポキシ）フェニル｝エチル）カルバマート
７１４のtert−ブチルカルバマート中間体と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (t and m, 2H), 7.53 (d, 1H, NH), 7.34 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.68 (quad, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.98 (d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５４、１７０４、１６６２、１２６４、１１６１、８１３、７５９
【０４２５】
中間体７２８
tert−ブチル（１−｛２−（ベンジルオキシ）−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝エチル）カルバマート
７２６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.46 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (dl, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (dl, 1H), 7.51 (dl, 1H, NH), 7.45-7.30 (m, 6H), 5.21 (dd, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１６７９、１６５７、１６１９
【０４２６】
中間体７５７
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（８−クロロイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル］カルバマート
５と７５５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H, NH), 7.47 (d, 2H), 4.70 (quint, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７８、１６７４、１６６９、１２４５、１１６８、１０６２、８３６
【０４２７】
中間体１８２
中間体７５から開始して、２工程で得る。
【化２５８】
0006491226.tif 000260
【０４２８】
中間体１８１
tert−ブチル（１−｛３−クロロ−４−［（２−オキシドイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）カルバマート
中間体７５を、中間体１２３について記載したプロトコールに従って処理し、１８１に変換した。
ＭＳ（ＤＥＩ  ７０eV）＝４２６．１
【０４２９】
中間体１８２
tert−ブチル（１−｛３−クロロ−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）カルバマート
周囲温度でのエタノール（６８０mL）中の中間体１８１（１．１ｇ、２．５７mmol）の溶液に、エチルクロロホルマート（０．９mL）、ついで５分後に、ＮＥｔ３（１．９mL）を連続的に加える。反応混合物を、周囲温度で１０分間攪拌し、ついで、エチルクロロホルマート（０．９mL）を、再度加える。周囲温度での１０分間の攪拌後、反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、水に入れ、塩化メチレンの存在下において抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜９０／１０）により、中間体１８２を得る（０．５ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (broad s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３６、１６９４、１６６８
【０４３０】
この手法を、中間体１８９から得た中間体１９１を調製するのに適用した。
【０４３１】
中間体１９１
tert−ブチル（２−｛３−クロロ−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (broad d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (broad s, 1H), 7.45 (broad d, 1H), 7.36 (broad s, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１６９８、１６６６、１２４３−１１５９
【０４３２】
中間体３９５
中間体１２７から開始して、３工程で得る。
【化２５９】
0006491226.tif 000261
【０４３３】
中間体３９３
tert−ブチル（１−｛４−［（４−ブロモ−１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
ＤＭＦ（６５mL）中の中間体１２７（２．７ｇ、５．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１ｇ、６mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で２４時間攪拌する。混合物を、ＡｃＯＥｔ及び水に入れる。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜９５／５）により、中間体３９３を、非晶性固体（１．３５ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.52 (broad d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.56 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４６、１７０８、１６７８
【０４３４】
中間体３９５
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシ−４−エチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
工程１
ＤＭＦ(３３mL)中の中間体３９３（１．６ｇ）のＮ２で脱気した溶液に、ビニル−トリブチル−スズ（０．８９mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６mg）を加える。混合物を、１００℃で５時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、１０％ ＫＦ水溶液で処理する。塩をろ過し、ろ液を、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。予測された生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜９０／１０）により、非晶性固体（０．９ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４４、１７１０、１６７３、１６３１
【０４３５】
工程２
エタノール（９０mL）中の上記工程１で得た中間体（０．９４ｇ、１．９５mmol）の溶液を、大気圧のＨ２及び周囲温度で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下において、２４時間水素化する。１０％ Ｐｄ／Ｃの新たなバッチを加える。混合物を、更に２４時間水素化する。ついで、触媒をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ２０／８０〜１００／０、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５／５）により、中間体３９５を、非晶性固体（０．５ｇ）の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.65 (quad, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.32 (d, 3H), 1.20 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４０、１６７８
【０４３６】
中間体４３３を、中間体１７０又はtert−ブチル（１−｛４−［（４−クロロ−１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマートの（Ｎ−クロロスクシンイミドによる）塩素化により得た。
【０４３７】
中間体４３３
tert−ブチル（１−｛４−［（４−クロロ−１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の１７０（１ｇ、２．１９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３ｇ、２．３mmol）を加える。反応混合物を、還流で２４時間加熱する。ついで、溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、ＡｃＯＥｔに入れ、水で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９８／２）により、中間体４３３を、非晶性固体（０．６ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１７１２−１６８０
【０４３８】
中間体４３４
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（４−クロロ−１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
１６５から開始して、中間体４３３の調製について記載したプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.43 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−３４００、１６７９−１６３２
【０４３９】
中間体６８８
tert−ブチル｛１−［３−ヒドロキシ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝カルバマート
Ｂｏｃ２Ｏ及びＮＥｔ３の存在下において、塩化メチレン中でのＢＢｒ３による中間体６８６の処理及び形成されたフェノール中間体６８７の処理により、２工程で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.30, 9.50, 8.60, 8.40, 7.95, 7.90, 7.82, 7.50, 7.32, 6.97, 6.88, 4.62,1.40, 1.35
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３０、１６９９
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２
【０４４０】
中間体２３０
（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（イソキノリン−５−イル）メタノン
下記プロトコールに従って、２２８と１２５とのカップリングから得られた中間体２２９の酸化により得る。
【化２６０】
0006491226.tif 000262
【０４４１】
工程１
５００mg（１．８３mmol） １，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン２２８を、無水ＴＨＦ １０mL中に溶解させる。混合物を、窒素下で−５０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ中２M 溶液 １mL（２mmol、１．１当量）を滴加する。温度を、−５０℃〜−４０℃に維持する。攪拌を、−５０℃で３０分間行う。反応の進行を、ＨＰＬＣによりモニターする（約７５％）。ついで、−５０℃のままで、無水ＴＨＦ ３mL中の０．３７ｇ（１．８３mmol、１当量） １２５の溶液を加える。温度を、−１０℃に昇温させる。ＨＰＬＣによる反応のモニタリングから、６８％ 所望のアルコール形成が示される。加水分解を、１N ＨＣｌ １５mLで行う。３回のエーテル ２５mLによる抽出を行う。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタン中で結晶化させる。ついで、固体をろ過し、乾燥させて、２８０mg 予測された生成物を固体の状態で与える。結晶化溶液を蒸発乾固させ、４０ｇ シリカ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配  ９９−１〜９０−１０でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２００mg 精製中間体を与える。
1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.18 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H) , 6.41 (d, 1H), 4.52 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６２１
【０４４２】
工程２
上記で得られた中間体をＭｎＯ２で酸化することにより、中間体２３０を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１１、１６５２
【０４４３】
中間体２３２
tert−ブチル［３−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）ベンジル］カルバマート
２３０から開始して、下記プロトコールに従って得る。
【０４４４】
工程１
２２０mg（０．５５８mmol） 中間体２３０を、アルゴンで脱気した無水ＤＭＦ ２mL中に溶解させる。この溶液に、アルゴン下で、１１mg（０．０５５mmol、０．１当量） ＣｕＩ、９２mg（０．５５８mmol、１当量） ヨウ化カリウム、及び２０mg（０．１１mmol、０．２当量） フェナントロリンを加える。全体を、１１０℃で１８時間加熱する。ＨＰＬＣでのモニタリングから、ヨウ素含有化合物への９０％変換が示される。ついで、３６mg（０．０５５８mmol、１当量）のシアン化カリウムを加える。加熱を、１１０℃で３時間継続する。変換は不完全であり、２０％ ヨウ素含有化合物が残る。更に、５mg（０．０７７mmol、０．１３当量） ＫＣＮを加える。加熱を、１１０℃で更に３時間行う。反応混合物を冷却し、水 １０mLで加水分解する。混合物をろ過し、固体を、水で３回洗浄する。ついで、ろ液に、５％ アンモニア水溶液及び酢酸エチルを加える。固体が沈殿する。この固体をろ過し、酢酸エチル及び水で洗浄する。酢酸エチル相をデカンテーションし、水、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。ついで、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１７０mg 残留物を与える。この残留物を、１２ｇ シリカ、溶出液＝ＣＨ２Ｃｌ２  １００％でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１００mg 予測中間体を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：２２４４、１６６３
【０４４５】
工程２
中間体２２３について記載したプロトコールに従って、工程１で得られた中間体の還元により、中間体２３２を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.22 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)
19F NMR: -123, -117
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５１、１６７６−１６６２
【０４４６】
中間体７３０
tert−ブチル（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝エチル）カルバマート
中間体７３０を、７２８から開始して、２工程で得た。
【化２６１】
0006491226.tif 000263
【０４４７】
工程１
中間体７２８又はtert−ブチル（１−｛２−（ベンジルオキシ）−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝エチル）カルバマートを、化合物５５３（５５５の中間体）を得るのに記載した条件に従って、対応するフェノール性化合物に変換した。
【０４４８】
工程２
上記で得られたフェノール性中間体（１ｇ、２，２mmol）を、ＴＨＦ中に溶解させ、市販のジメチル−エタノール−アミン（０．２２mL）の存在下において、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ、３．３mmol）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６５mL、３．３mmol）で処理する。反応混合物を、周囲温度で３日間攪拌した。真空中での濃縮後、残留物を、シリカでクロマトグラフする（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９０／１０）。得られた固体を、メタノールから再結晶化する。中間体７３０を、固体（０．３６ｇ）の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, NH), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１０、１６７９、１６３０、１５３３、１１６６
【０４４９】
プロトコールＸＸにより得られたケトン中間体を、酸性溶媒中で脱保護して、生成物Ｐ１１０の例等の最終生成物を生成した。
【化２６２】
0006491226.tif 000264
【０４５０】
生成物Ｐ１１０
［４−（１−アミノエチル）フェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノン塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ（６０mL）中の中間体５９１（２．９ｇ、７．７mmol）の溶液に、エーテル（３０mL）中の２N ＨＣｌの溶液を加える。得られた懸濁液を、周囲温度で４日間攪拌する。フリットで収集した沈殿物を、真空中で乾燥させる。生成物Ｐ１１０を、白色の固体（２．０５ｇ）の状態で得る。
【０４５１】
ついで、１−エトキシイソキノリン−５−イルケトン中間体を、Ｐ１７及びＰ６８について以下に記載した２つの例の内の一方に従って脱保護した。
【０４５２】
生成物Ｐ１７
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）メタノン塩酸塩
４N ＨＣｌ ７１０mL中の１１．８６ｇ（３６mmol） 中間体１２７の混合物を、８０℃で４８時間加熱する。ＨＰＬＣでのモニタリング後、混合物を、０℃に冷却し、固体を、フリットでろ過して、８．２ｇ 生成物Ｐ１７を白色の固体（１．１％ 脱アミノ化生成物）の状態で生成する。
【０４５３】
生成物Ｐ６８
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルベンゾイル｝−３−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
１，４−ジオキサン／水混合物（１４mL／４mL）中の中間体３９１（０．７ｇ、１．５８mmol）及びメタンスルホン酸（０．５１mmol）の溶液を、８０℃で２４時間加熱する。反応混合物を、真空中で濃縮する。残留物を、ＣＨ３ＣＮに入れる。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥させる。生成物Ｐ６８を、固体の状態で得る。
【０４５４】
【表２】
0006491226.tif 000265
0006491226.tif 000266
0006491226.tif 000267
0006491226.tif 000268
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0006491226.tif 000270
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0006491226.tif 000272
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0006491226.tif 000276
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0006491226.tif 000278
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0006491226.tif 000280
0006491226.tif 000281
0006491226.tif 000282
【０４５５】
生成物Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ２２、及びＰ２３を、対応するラセミ生成物の分離により得た。
【０４５６】
遊離塩基（３．４ｇ）の状態での生成物Ｐ６を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ODカラム、溶出液  ＣＨ３ＣＮ、検出：２５５nm）でクロマトグラフして、塩の形成後、生成物Ｐ９及びＰ１０を与えた。
【表３】
0006491226.tif 000283
【０４５７】
遊離塩基（１．８ｇ）の状態での生成物Ｐ１１を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ADカラム、溶出液  ＭｅＯＨ、検出：２９５nm）でクロマトグラフして、塩の形成後、生成物Ｐ２２及びＰ２３を与えた。
【表４】
0006491226.tif 000284
【０４５８】
プロトコールＸＸＩ：Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を調製する代替法
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、以下の中間体３３３の合成例に従って、選択的オルトメタル化によるカップリング反応によっても調製することができる。
【化２６３】
0006491226.tif 000285
【０４５９】
中間体３３２
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
窒素雰囲気化で−７８℃に冷却したＴＨＦ（７００mL）中の中間体３３１ｂ（３５ｇ、１３７mmol）の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中のＬＤＡ ２N溶液（１７０mL、３４２mmol）を加える。温度を、−７５℃を下回って維持する。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（３３０mL）中の中間体１２５（２８．８ｇ、１４３mmol）の溶液を、１時間の間に加える。温度を、−７５℃を下回って維持する。反応混合物を、３０分間撹拌する。反応混合物を、水で加水分解し、ついで、周囲温度に戻す。ＴＨＦを、減圧下で除去する。水相を、ＡｃＯＥｔ ２×３５０mLで抽出し、ついで、有機相を組み合わせ、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）により精製する。中間体３３２（５６．３ｇ）を、黄色がかった固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (broad s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.53 (quad, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.38-1.22 (m, 12H), 1.35 (d, 3H)
19F NMR: -119, -115
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３１、１６８９、１５７２、１１６１
【０４６０】
中間体３３３
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
中間体３３２を、中間体１２７について記載したプロトコール（プロトコールＸＸ）に従って、中間体３３３に変換する。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (quad, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.3 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１６７６、１２５０
【０４６１】
この手順を、下記中間体を調製するのに使用した。
【０４６２】
中間体２３６
Ｎ−｛５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２３４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (quad, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２００、１６６８
【０４６３】
中間体２６２
Ｎ−｛６−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２６０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.20-2.90 (2m, 2H), 2.40-2.20 (2m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.05 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１５、１７３８、１６７０
【０４６４】
中間体２７１
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，３−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
２６９と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.47 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.70 (broad d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.95 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５、１６７１、１５２３
【０４６５】
中間体２９６
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
２８８と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (broad d, 1H), 7.15 (broad d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００、１６７９、１２６０
【０４６６】
中間体３０５
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
２８８と３０３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８７、１６８６、１６６８
【０４６７】
中間体３１９
Ｎ−｛５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３１７と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (quad, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.19 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２００、１７３４、１６６８、１０３３
【０４６８】
中間体３２６
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル］カルバマート
３２４と３２１とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９２、１６８５、１６３５
【０４６９】
中間体３２８
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］カルバマート
３２６から開始して、１８２について記載したプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.62 (broad d, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.81 (quint, 1H), 4.64 (quad, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (t, 3H), 1.48 (broad s, 9H), 1.41 (d, 3H)
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１
【０４７０】
中間体３３６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３３４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.02 (dd, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.12 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６９、１０４８
【０４７１】
中間体３３９
Ｎ−｛５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３３７と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.60 (ddd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.90 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.20 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４０、１６６７、１６３３、１６０５、１５６８、８１５、７５８
【０４７２】
中間体３４５
tert−ブチル｛（１Ｒ）−６−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバマート
３４３と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３０、１６７２、１６３５、１５７５、１５１７、１１６２
【０４７３】
中間体３４８
tert−ブチル｛（１Ｓ）−６−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバマート
３４６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３０、１６７３、１６３６、１５７５、１５１７、１１６２
【０４７４】
中間体３６９
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
３６７と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０、１６８２、１６７５、１５１７、１１６２、８５１−７３８
【０４７５】
中間体３７５
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
３６７と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００、１６７９、１６６５、１６１６、１５７１、１５２０、１１４８、８６０−６９１
【０４７６】
中間体３８０
tert−ブチル（２−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
３７８と３０３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.55 (quad, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１０、１７１８、１６８８、１６２７
【０４７７】
中間体３８９
tert−ブチル［１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル］カルバマート
３８７と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.46 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５４、１７０３、１６６０
【０４７８】
中間体４０３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４０１と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.75 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４５、１６６８、１６１７、１５６９、８１６、７５７
【０４７９】
中間体４０６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４０４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.80 (quint, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.15 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２３０、１６６８、１６１７、１５６９、８１５、７５７
【０４８０】
中間体４１７
tert−ブチル｛５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバマート
４１５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (dd, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８５、１６８０、１６６２、１５６９、１５１１、１１６２
【０４８１】
中間体４２５
tert−ブチル｛５−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバマート
４２３と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (dd, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８５、１６８０、１６６２、１５６９、１５１０
【０４８２】
中間体４３２
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−エチル−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
４３０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 1.16 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５８、１６７７、１６３１
【０４８３】
中間体４４６
tert−ブチル（１−｛６−（ベンジルオキシ）−３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
４４４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.6-7.3 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 12H)
19F NMR: -112.5, -115.5
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４９０、１７０９
【０４８４】
中間体４６７
tert−ブチル（２−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
４６５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.20  (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (m, 9H)
19F NMR:-117.2, -116.2
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４５、１６９７、１６７２
【０４８５】
中間体４８０
Ｎ−（１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４７８と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.19 (2d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (2m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.59 (quad., 2H), 4.40 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78  (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.87 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１９７、１６７０、１２６４、１０５０、１０１８
【０４８６】
中間体４８６
tert−ブチル  ２−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
４８４と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.17  (2d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (quad, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.29 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６９４、１６７４、１１５９
光学純度（ＳＦＣ：ID  ３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（イソプロパノール／ｎ−ブチルアミン：１００／０．５）：７５／２５；検出：２５４nm）：＞９９％
【０４８７】
中間体４９４
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロピル］カルバマート
４９２と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20  (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.55 (m and quad, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 0.9 (t, 3H)
【０４８８】
中間体５０１
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−メチル−プロピル）カルバマート
４９９と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.19  (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.58 (quad, 2H), 4.39 (t, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.38 (broad s, 9H), 0.9-0.79 (2d, 6H)
19F NMR: -113.1
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５４、１６７８、１６３３
【０４８９】
中間体５０７
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝ブチル）カルバマート
５０５と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.15  (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.45 (broad d, 1H), 7.2 (broad d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (broad s, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１６７６、１１６０
【０４９０】
中間体５１２
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−メチル−ブチル）カルバマート
５１０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.15  (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 0.95 (2d, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８０、１６８１、１６７３、１６６３
【０４９１】
中間体５２３
tert−ブチル  ２−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
５２１と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.18 (2d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (quad, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.35-1.8 (2m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.5 (t, 3H), 1.29 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８２、１６６７
光学純度（ＳＦＣ：ID  ３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（イソプロパノール／ｎ−ブチルアミン：１００／０．５）：７５／２５；検出：２５４nm）：＞９９％
【０４９２】
中間体５２８
Ｎ−（１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５２６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (broad d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (broad d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.64 (quint., 1H), 4.56 (quad., 2H), 1.47 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.07 (s, 9H)
19F NMR: -118
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６３、１０５１、３２０３
【０４９３】
中間体５５２
tert−ブチル（１−｛２−（ベンジルオキシ）−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
５５０と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.56 (d, 1H), 8.2-8.16 (2d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.11 (AB, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.39 (broad s, 12H), 1.27 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５８、１６７９
【０４９４】
中間体５６０
tert−ブチル（１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロ−６−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
５５８と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.19-8.12 (2d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.88 (quint, 1H), 4.58 (quad, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.33-1.25 (2 broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４０、１７０５、１６７０、１２５８、１１６２
【０４９５】
中間体６９８
tert−ブチル［｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝（３−メトキシフェニル）メチル］カルバマート
６９６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1,40 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４２、２９８０、１６７５、１６３２−１６１２、１５６８、１２５０、１１５９
【０４９６】
中間体７０４
tert−ブチル（２−シクロへキシル−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
７０２と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (dl, 1H, NH), 7.20 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (quad., 2H), 1.85-0.90 (m, 13H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５９、２９２４−２８５４、１６８０−１６３４、１６１６、１５２６、１２５２、１１６４
【０４９７】
中間体７０８
tert−ブチル（シクロへキシルメチル）（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
７０６と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.56 (quad., 2H), 3.10 (m, 2H), 1.75-0.75 (m, 11H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６７４、１６３２、１２５４−１１５０、９５７、８１６、７５７
【０４９８】
中間体７１０
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
２７８と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (quad., 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４９、１６７２
【０４９９】
中間体７３２
tert−ブチル（２−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
３７８と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (m, 1H, NH), 7.20 (d, 2H), 4.55 (quad., 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３１、１６８７、１６６９
【０５００】
中間体７３４
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
３６７と２９４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.05 (s and d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H),  3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
19F NMR: -118, -129
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２５９、１６９７−１６６３
【０５０１】
中間体７４１
tert−ブチル［１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル］カルバマート
７３９と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, NH), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.00 (quint., 1H), 4.60 (quad., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１０、１７０９、１６６５、１６１６、１５７０、１２６５、１１６０、８１３、７５７
【０５０２】
中間体４４８、５４６、５５５、５６２、及び７３０を、カップリングプロトコールＸＸＩ及び上記を使用して調製した中間体から開始して得た。
【０５０３】
中間体５４６
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−フルオロ−３−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
中間体５４６を、中間体２７１から開始する求核置換反応（ＭｅＯＮａ／ＤＭＦ）により得た。４．８ｇ（１０．５mmol） 中間体２７１を、窒素流下において、ＤＭＦ １５０mL中に溶解させる。１．５ｇ（２７．７５mmol、２．６当量） 粉末状ナトリウムメトキシドを、１つのバッチに加える。撹拌を、周囲温度で一晩行う。周囲温度での１６時間後のＨＰＬＣでのモニタリングから、４０％のみの生成物が形成されているのが示される。更に、１．５ｇ（２７．７５mmol、２．６当量） 粉末状ナトリウムメトキシドを加え、撹拌を、更に６時間行う。混合物を、氷−水の添加により加水分解する。抽出を、酢酸エチル ２５０mLで３回行う。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、ろ過し、蒸発乾固させる。ＤＭＦを未だに含有する１８ｇ 油状物を得る。残留物を、水 ２００mLに入れ、エーテル ２００mLで５回抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。４．８９ｇ オレンジ色の油状物を得る。この油状物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配：９９−１〜９０−１０）により精製して、１．５５ｇ 中間体５４６を、黄色のメレンゲの状態で与え、１．６ｇ 不純物画分を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 8.11  (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.94 (quint, 1H), 4.56 (quad, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, 3H)
19F NMR:-137.1
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４２、１７０１、１６６４
【０５０４】
中間体５５４を、５５２から開始して、下記順序に従って得た。
【０５０５】
中間体５５３
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル｝エチル）カルバマート
エタノール／ＡｃＯＥｔ混合物（５００mL、１／１）中の５５２（６．７ｇ、１２mmol）の溶液を、大気圧のＨ２及び６０℃で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下において、７時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、中間体５５３を固体（５．７ｇ）の状態で生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.88 (broad s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19-8.13 (2d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.47 (broad d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.03 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.39 (broad s and d, 12H), 1.29 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、３５００−２６００、１６７５
【０５０６】
中間体５５４
６−｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル  トリフルオロメタンスルホナート
ピリジン（４５mL）中の５５３（５．６ｇ、１１mmol）の０℃での溶液を、無水トリフリン酸（３．３６ｇ、１１mmol）で処理する。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、ついで、再度０℃に冷却し、変換が完了するまで、無水トリフリン酸（０．２当量）で処理する。ピリジンを、真空中で蒸発させる。残留物を、水及びＡｃＯＥｔ中に入れる。有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜９５／５）により、中間体５５４を、固体（６．２ｇ）の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (d, 1H), 8.23-8.19 (2d, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.71 (broad d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.97 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.4 (d, 3H), 1.38 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７５、１６７５
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４
【０５０７】
中間体４４８を、中間体４４６から開始して、２工程で得た。中間体４４６を、５５３を得るのに記載したプロトコールに従って、フェノール４４７に変換した。フェノール４４７を、中間体９３について記載したプロトコールに従って、ヨウ化メチルにより処理した。
【０５０８】
中間体４４８
tert−ブチル（１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (2m, 2H), 7.69 (tt, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.0-6.7 (broad s, 1H), 5.1-4.9 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.4-1.3 (broad s, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５５、１７０７、１１６３
【０５０９】
中間体５５４を、中間体５５５及び５６２を調製するのに使用した。
【０５１０】
中間体５５５
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル｝エチル）カルバマート
Ｎ２で１５分間脱気した１，４−ジオキサン（１５mL）中の５５４（１ｇ、１．６５mmol）、トリメチル−ボロキシン（０．４２ｇ、３．３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６mmol）の混合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．３mmol）で処理する。混合物を、還流で１時間加熱する。周囲温度に戻した後、固体をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜５０／５０）により、０．７ｇ 中間体５５５を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.2-8.15 (2d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.59 (broad d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.9 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.22 (broad s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６９、１６８２−１６７２
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０
【０５１１】
中間体５６２を、中間体５５４から開始して、順序に従って得た。
【０５１２】
中間体５６１
tert−ブチル（１−｛２−エテニル−４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
１，４−ジオキサン（２０mL）中の中間体５５４（１ｇ）のＮ２で脱気した溶液に、ビニル−トリブチル−スズ（０．５８ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０mg）及びＬｉＣｌ（０．２ｇ）を加える。混合物を、１００℃で２時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を、１０％ ＫＦ水溶液で処理する。塩をろ過し、ろ液を、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜９０／５）により、中間体５６１を、非晶性固体（０．７ｇ）の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.21-8.18 (2d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (broad d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.98 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.38-1.26 (2 broad s, 9H), 1.3 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６７、１６８３−１６７０
【０５１３】
中間体３９５について記載したプロトコールに従って、中間体５６１を処理することにより、５６２を生成した。
【０５１４】
中間体５６２
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−エチル−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.2-8.15 (2d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.6 (broad d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94 (quint, 1H), 4.57 (quad, 2H), 2.74-2.64 (2m, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.38 (broad s, 9H), 1.33 (d, 3H), 1.16 t, 3H)
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４
【０５１５】
中間体４１２を、下記プロトコールに従って得た。
【化２６４】
0006491226.tif 000286
【０５１６】
中間体４１０ｂ
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンと１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 4.60 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６８
【０５１７】
中間体４１２
［２，６−ジフルオロ−４−（ピぺリジン−２−イル）フェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
工程１
無水ＤＭＦ（２０mL）中の中間体４１０ｂ（１．１ｇ）の窒素で脱気した溶液に、２−（トリブチルスタニル）−ピリジン（１ｇ、２．７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００mg、０．４３mmol）を加える。反応混合物を、１００℃で２０時間加熱し、ついで、酢酸エチル及び水で希釈する。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配：９９−１〜８５−１５）により精製する。予測中間体（７００mg）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.75 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.21 (dd, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６８
【０５１８】
工程２
メタノール ４５mL中の上記で得られた中間体（７００mg、１．７９mmol）の溶液に、３７％ 濃ＨＣｌ溶液 ０．４mL及び１４０mg ＰｔＯ２を加える。反応混合物を、周囲温度及び大気圧のＨ２において、１５時間水素化する。触媒をろ過し、ろ液を、真空中で濃縮する。残留物を、水中で懸濁させ、１０N 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。生成物を、Phase Strategy RP  １５μm、溶出液：水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸で精製する。アセトニトリルを蒸発させた後、水相を、１０N 水酸化ナトリウムの添加により塩基性にし、ついで、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。中間体４１２（１８０mg）を、油状物の状態で得る。この油状物は、周囲温度で結晶化させる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.57 (quad., 2H), 3.78 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.60-1.30 (m, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６６７
【０５１９】
生成物Ｐ６６及びＰ１３４を、中間体３８０及び７３２それぞれから開始して、生成物Ｐ６８について記載した手法に従って得た。
【０５２０】
プロトコールＸＸＩにより得られた他のケトン中間体を、生成物Ｐ１７及びＰ１１０について記載した手法に従って、酸性溶媒（エーテル中４N ＨＣｌ又は２N ＨＣｌ）中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０５２１】
【表５】
0006491226.tif 000287
0006491226.tif 000288
0006491226.tif 000289
0006491226.tif 000290
0006491226.tif 000291
0006491226.tif 000292
0006491226.tif 000293
0006491226.tif 000294
0006491226.tif 000295
0006491226.tif 000296
0006491226.tif 000297
0006491226.tif 000298
0006491226.tif 000299
0006491226.tif 000300
0006491226.tif 000301
0006491226.tif 000302
【０５２２】
プロトコールＸＸＩＩ：Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を調製する代替法
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、中間体１０６の合成例に従って、ハロ−イソキノリン化合物のハロゲン−金属交換によるカップリング反応によっても調製することができる。
【化２６５】
0006491226.tif 000303
【０５２３】
中間体１０５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−｛３−フルオロ−４−［ヒドロキシ（イソキノリン−５−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝エチル）アセトアミド
Ｎ２下で−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５mL）中の中間体２（１ｇ、４．８mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５N／ヘキサン）（２．１mL）の溶液を加える。温度を、−７０℃を下回って維持する。得られた溶液を、−７８℃で２０分間攪拌し、ついで、無水ＴＨＦ（１５mL）中の中間体１０４（１．３ｇ、４．４mmol）の溶液を加える。温度を、−７０℃を下回って維持する。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、−５０℃で１時間３０分攪拌し、ついで加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ勾配：１００／０〜９０／１０）により精製する。中間体１０５（１ｇ）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (broad s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.14 (broad d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 6.94 (broad s, 1H), 6.70 (broad d, 1H), 6.65 (dl, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.97  (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (2d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００−３１００、１７０７、１２０９−１１８３−１１５７、７３３
【０５２４】
中間体１０６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−５−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
塩化メチレン（１００mL）中の中間体１０５（０．６８ｇ、１．６１mmol）の溶液に、ＭｎＯ２（２．６ｇ、３０mmol）を加える。混合物を、周囲温度で１７時間攪拌する。ついで、ＭｎＯ２をろ過する。ろ液を蒸発させて、中間体１０６（４５０mg）を固体の状態で生成する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (m, 1H), 9.50  (s, 1H), 8.75 and 8.70 (2d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.10 (broad s, 1H), 7.00 (broad d, 1H), 5.10  (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１２５（弱い）、１７１７、１６７７、１６２１及び１５９０、１５７０、１２０８−１０９５、８３３−６６７
【０５２５】
この順序を、下記中間体の調製に使用した。
【０５２６】
中間体２０
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
１８と２とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60  (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10  (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１２５、１７０８、１６５３、１６０８、１５６８、１２０４−１１８１−１１４９、８３１−７６０−７３４
【０５２７】
中間体９６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［８−（イソキノリン−５−イルカルボニル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル］エチル｝アセトアミド
９４と２とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (broad s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.80 (2m, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.45 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９５、１７０８、１６５２、１６１０、１５９５、１５７２、１２００−１１４８、８３０−７００
【０５２８】
中間体２６４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル｝エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
９４と１２４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.0 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.9-7.75 (2d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9-2.65 (m, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.5-1.35 (d and t, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９４、１７２４、１７００、１６５６、１１００−１２８０
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２
光学純度（ＳＦＣ：IA ３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（エタノール／ジエチルアミン：１００／０．５）：８０／２０；検出：２１５nm）：＞９９％
αＤ（５８９nM）＝＋６５．９３（ｃ＝０．０１０g/mL、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０５２９】
中間体３５９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル｝エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３５７と１２４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.99 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.16 (quad, 1H), 4.56 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.87 (dt, 1H), 2.76 (dt, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (m, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８６、１７０２、１６５１
光学純度（ＳＦＣ：IA ３μMカラム  ４．６×２５０mm；ＣＯ２／（エタノール／ジエチルアミン：１００／０．５）：８０／２０；検出：２１５nm）：＞９９％
【０５３０】
中間体３９９
tert−ブチル（２−｛３−クロロ−４−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
１９３と３０１とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d and t, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (broad s, 1H), 4.52 (quad, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１３、１６８４−１６５８
【０５３１】
中間体４５５
Ｎ−｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
４５３と１２４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.95 (broad s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.46 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８０、１７０３、１６５５
【０５３２】
中間体５１４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛８−［（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル｝エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
９４と３０２とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60  (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.15 (quad, 1H), 4.50 (quad, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (t, 6H)
19F NMR: -73
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２７０、１７２２
【０５３３】
中間体５４４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−メトキシフェニル｝エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１８と１２４とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.05  (d, 1H), 7.8-7.75 (d and dd, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.01 (quad, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.5 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９０、１６９８、１６５１
【０５３４】
中間体６４１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
６３９と２とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (broad s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２２２、１７１０、１６５１、１６０８、１５６９
【０５３５】
中間体７３６
tert−ブチル（２−｛３−クロロ−４−［（１−エトキシ−３−メチルイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝プロパン−２−イル）カルバマート
３９７と２９３とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s and d, 2H), 7.35 (broad s, 1H, NH), 4.52 (quad, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２５９、１６９７−１６６３
【０５３６】
中間体７５０
Ｎ−（｛８−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
７４８と１２５とのカップリングから得られた中間体の酸化により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.65 (s, 1H, NH), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.37 (2d, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.55 (quad., 2H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.47 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３０７、１７０９、１６５３、１５６８、１２７７、１１５５
【０５３７】
中間体２２１を、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドと中間体１２４との間のカップリングから得られた２２０の酸化により得た。
【化２６６】
0006491226.tif 000304
【０５３８】
中間体２２１
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
工程１
−７０℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０mL）中の中間体１２４（２ｇ、７．９４mmol）の溶液に、ヘキサン中の２．５N ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．２mL、８mmol）を、２０分の間に加える。得られた溶液を、−７０℃で１０分間攪拌する。ついで、ＴＨＦ（１５mL）中の市販の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．６６ｇ、８．１７mmol）の溶液を、１５分の間に加える。反応混合物を、開始製品が消えるまで、−７０℃で攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液で加水分解する。有機相を、エチルエーテルで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。アセトニトリルからの再結晶化により、予測中間体（１．８ｇ）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.16 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (d, 1H),7.42 (d, 1H), 7.38  (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.32 (d, OH), 4.50 (quad., 2H), 1.40 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２５２、１６２０−１６０２−１５７１、１２０９−１１６３、１０３８、８６７−８０１−７５５
【０５３９】
工程２
上記で得られた中間体を、ＭｎＯ２の存在下で酸化することにより、中間体２２１を生成する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 to 7.6 (m, 5H), 4.57 (quad, 2H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６５０
【０５４０】
中間体２２３を、２２１から開始して得た。
【０５４１】
中間体２２２
４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル
周囲温度において窒素で脱気したＤＭＦ（１０mL）中の中間体２２１（２ｇ、５．３４mmol）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．７５ｇ、６．４１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１ｇ）を加える。反応混合物を、１００℃で４５分間加熱し、ついで、水で加水分解する。有機相を、酢酸エチルで抽出し、水で４回洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配：１００／０〜９５−５）により精製する。予測中間体２２２（１．６ｇ）を、固体の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.51 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 4.58 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６５１、２２３９
【０５４２】
中間体２２３
tert−ブチル｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３−フルオロベンジル｝カルバマート
エタノール（５mL）中の中間体２２２（２５０mg、０．７８mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（２２０mg、１．０４mmol）及びラネーニッケル（２００mg）を加える。混合物を、大気圧及び周囲温度で、１８時間水素化し、ついで、７０℃で２時間３０分加熱する。冷却後、触媒をろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配：９９−１〜９０−１０）により精製する。中間体２２３（１９０mg）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 to 7.62 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.25 (dl, 1H), 7.16 (dl, 1H), 4.56 (quad., 2H), 4.23 (d, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.40 (broad s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６０、１７４０、１６８３−１６６２、１５２５、１２７８−１１５９、８１０−７８３−７５２
【０５４３】
トリフルオロ−アセトアミドの状態で保護されたケトン中間体を、中間体５６の例に従って、塩基性溶媒中で脱保護した。
【０５４４】
中間体２１
｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メトキシフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.10 (quad, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４４、３２７７、１６４６、１６０９
【０５４５】
中間体２６５
｛５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
中間体２６４から開始して得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.20 (q, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.85-2.70 (2m, 2H), 2.30-1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８３、３２６９、１６４３
【０５４６】
中間体３６０
｛５−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.56 (quad, 2H), 4.19 (quad, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.85 (dt, 1H), 2.69 (dt, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.47 (t, 3H), 1.24 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８７、３２９０、１６４３、１６１２
【０５４７】
中間体４５６
（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.04 (broad s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６１、３２８５、１６５１、１５８５、１２７２、１２３５、８０７、７５６
【０５４８】
中間体５１５
｛５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝（１−エトキシ−４−メチルイソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (quad, 2H), 4.17 (quad, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.95 (broad s, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７９、３３１０、１６５３
【０５４９】
中間体５４５
｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メトキシフェニル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.39 (dt, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.55 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.90 (broad s, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３６５、３３００、１６５７、１２４５、１０３３、８１０、７８８
【０５５０】
中間体７５１
［４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.53 (quad, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.90-2.65 (2dd, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.93-1.80 (2m, 2H), 1.50 (broad s, 2H), 1.48 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８１、１６５４
【０５５１】
中間体２２３、２６５、３６０、３９９、４５６、５１５、５４５、及び７５１を、生成物Ｐ１７に記載した手法に従って、酸性溶媒中で処理して、最終生成物を生成した。
【０５５２】
【表６】
0006491226.tif 000305
0006491226.tif 000306
0006491226.tif 000307
0006491226.tif 000308
0006491226.tif 000309
【０５５３】
プロトコールＸＸＩＩＩ：Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を調製する代替法
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、芳香族求電子置換反応により調製することができる。
【０５５４】
例として、中間体５４の合成を、以下に記載する。
【０５５５】
中間体５４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−５−メチルフェニル］エチル｝アセトアミド
３０℃での塩化メチレン（７００mL）中の５３（８．７ｇ、３３mmol）と６５５（７．６ｇ、３３mmol）との混合物に、ＡｌＣｌ３（８．８ｇ）を加える。混合物を、５０℃で１時間加熱し、ついで、周囲温度に戻した後、ＡｌＣｌ３（８．８ｇ）を、再度加える。混合物を、５０℃で２４時間加熱し、ＡｌＣｌ３（８．８ｇ）を、再度加える。５０℃で２４時間での加熱及び周囲温度で２日間の後、混合物を、氷と水との混合物で注意深く加水分解する。生成物を、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。生成物を、シリカでのクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９０／１）により精製する。これにより、中間体５４（３．８ｇ）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.50, 8.72, 8.70, 8.40, 7.90, 7.75, 6.80, 6.70, 4.97, 2.15, 1.50
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３１、３０００−２５００、１６９２−１６６３、１１６５
【０５５６】
化合物６５２、６５６、６６５、及び６７３を、同じプロトコールに従って得た。
【０５５７】
中間体６５２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルフェニル］エチル｝アセトアミド
６５５と６５１との反応により得る。
1H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H, NH), 9.48 (s, 1H), 8.85 (broad d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.03 (quad, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.51 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２０８、１７１２、１６５３、１５７１、１１４５、１１８５、１２０８
【０５５８】
中間体６５６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−ヒドロキシ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝アセトアミド
６５５と１７との反応により得る。
1H NMR (300/500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.00 (quint, 1H), 1.78 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９５、１７０７、１６２９、１１４７  幅広
【０５５９】
中間体６６５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［７−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］エチル｝アセトアミド
６５５と６６４との反応により得る。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.00 (NH), 9.40, 8.55, 8.30, 8.00, 7.88, 7.75, 7.45, 6.98, 5.00, 4.45, 3.20, 1.48
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３００、１７０９、１６５０、１２３０−１１５０
【０５６０】
中間体６７３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−５−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
６５５と６７２との反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.1-9.85 (m, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (t, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.65-6.55 (2s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２８７、３１２０−１９８０、１７０６−１６２５
【０５６１】
中間体５５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３−メトキシ−５−メチルフェニル］エチル｝アセトアミド
中間体９３について記載したプロトコール（プロトコールＸＶＩＩ）に従って、ヨウ化メチルと中間体５４との反応により得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (broad d, 1H), 7.85 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 5.05 (quad, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２１５、１７２４−１６５８、１１７８
【０５６２】
中間体６５９
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−エチル−４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
６５６から開始して、５６２を得るのに記載した順序に従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (broad s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.05 (quad., 1H), 2.70 (quad, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９６、１７０５、１６５７
【０５６３】
中間体６７４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（イソキノリン−５−イルカルボニル）−３，５−ジメトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
中間体９３について記載したプロトコール（プロトコールＸＶＩＩ）に従って、ヨウ化メチルと中間体６７３との反応により得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.90 (broad s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.10 (quad., 1H), 3.65 (s, 6H), 1.52 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２３３、１７２６−１６６４、１１１８、８５２、７６３、６１４
【０５６４】
トリフルオロ−アセトアミドの状態で保護されたケトン中間体を、中間体５６の例に従って、塩基性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０５６５】
中間体５６
［４−（１−アミノエチル）−２−メトキシフェニル］（イソキノリン−５−イル）メタノン
メタノール中の５５（２．６７ｇ、６．４１mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨ溶液（４６mL）を加える。反応混合物を、周囲温度で、変換が完了するまで攪拌する。溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、水（１５０mL）に入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフする（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％（９５／０５／０．５））。中間体５６（０．８ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (dl, 1H), 7.85 (broad d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 4.00 (quad, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−３２５０、１６５４、１６１０、１５７１、８３４−６７２
【０５６６】
得られた中間体を、エチルエーテル中の２N ＨＣｌ溶液で処理することにより、塩酸塩に変換する。
【０５６７】
【表７】
0006491226.tif 000310
0006491226.tif 000311
【０５６８】
プロトコールＸＸＩＶ：Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を調製する代替法
【０５６９】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、ホウ素中間体とカルボニル化中間体との反応により調製することができる。ついで、得られた中間体アルコールを、ケトンに酸化し、アミン官能基の保護基を除去する。
例えば、中間体５６９の合成は以下のように記載される。
【化２６７】
0006491226.tif 000312
【０５７０】
中間体５６７
tert−ブチル｛１−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバマート
窒素で脱気した１，４−ジオキサン（２０mL）中の中間体５６６（２ｇ、６．２mmol）、酢酸カリウム（１．２ｇ）、及びビス（ピナコラト）ジボラン（１．７５ｇ、６．９mmol）の混合物に、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、３％）を加える。反応混合物を、還流で４時間加熱する。周囲温度に戻した後、混合物を加水分解し、ついで、トルエンを加える。ろ過後、ろ液を、水及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物を、ｉＰｒ２Ｏ／シクロヘキサン溶出液混合物（１０／９０〜１００／０）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体５６７（１．９ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.50 (2m, 3H), 7.16 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.35 (broad s, 9H), 1.3 (s, 12H), 1.28 (d, 3H)
19F NMR: -108.6
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４１、１７００、１３６１
ＧＣ−ＥＩ（７０eV）：Ｍ＋．＝３６５．２
【０５７１】
中間体５６９
tert−ブチル（１−｛３−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）カルバマート
工程１
アルゴンで脱気したジオキサン（１８mL）中の中間体５６７（１．８ｇ、４．９mmol）、中間体１２５（０．９８６ｇ、４．９mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８mmol）の混合物に、ビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）クロリド二量体（３８mg）及びトリ−tert−ブチルホスフィンを、トルエン（０．１９６ｍＬ）中１M溶液として加える。反応混合物を、６０℃で６時間加熱し、ついで、周囲温度で３日間攪拌する。加水分解及びＥｔ２Ｏでの抽出後に、有機相を、水でｐＨ＝７に洗浄し、ついで、ＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ：９５−５）により精製して、予測中間体（１．１ｇ）を、ベージュ色の固体の状態で与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (quad, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.35 (broad s, 9H), 1.25 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１５、１６８３
【０５７２】
工程２
上記で得られた中間体を、（上記プロトコールに従って）ＭｎＯ２の存在下で酸化して、中間体５６９を与える。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.6 (3m, 3H), 7.6-7.5 (2m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (quad, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (broad s, 9H), 1.26 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４８、１６８０−１６６１
【０５７３】
中間体５８７
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メトキシ−３−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
５８６及び１２５から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36-7.29 (2 broad d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.14-7.11 (2d, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.51 (quad, 2H), 3.73-3.69 (2s, 3H), 2.2 (broad s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.34 (broad s, 9H), 1.22-1.2 (2d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４３、１６８９
【０５７４】
中間体５８７を、（上記プロトコールに従って）ＭｎＯ２の存在下で酸化して、中間体５８８を与える。
【０５７５】
中間体５８８
tert−ブチル（１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−２−メトキシ−３−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (broad d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.58 (quad, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５２、１７０８、１６６０
【０５７６】
プロトコールＸＸＩＶにより得られたケトン中間体を、生成物Ｐ１７、及び、ケトン中間体がtert−ブチル−カルバマートの状態で保護されている場合はＰ１１０について記載した手法に従って、酸性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０５７７】
【表８】
0006491226.tif 000313
【０５７８】
プロトコールＸＸＶ：Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（Ｉ）で表示される化合物の調製
Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、プロトコールＸＸに従って、最後の酸化工程なしに合成することができる。
【０５７９】
中間体１４７を、中間体３及び中間体１４５から開始して、生成物Ｐ１７を得るのに記載した手法に従って調製した。
【０５８０】
中間体１４７
tert−ブチル［（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［ヒドロキシ（イソキノリン−５−イル）メチル］フェニル｝エチル］カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (broad d, 1H), 7.40 (broad d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
【０５８１】
中間体１４７（１．４４ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralCell OJカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／９０／０．１、検出２７０nm）でクロマトグラフして、２つの光学鏡像体１４８（０．６ｇ）及び１４９（０．５３ｇ）を与えた。
【０５８２】
中間体１４８
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／９０／０．１、検出２７０nm）：＞９９％
【０５８３】
中間体１４９
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／９０／０．１、検出２７０nm）：９８％
【０５８４】
塩化メチレン（３０mL）中の中間体１４９（０．５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７mL）を１０分の間に加える。反応混合物を、周囲温度で２０時間攪拌し、その後、真空中で濃縮する。残留物を、水中に入れ、２０％ 水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下で蒸発させて、中間体１５０（０．２５ｇ）を生成する。
【０５８５】
中間体１５０
｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノール、エナンチオマー１
光学純度（キャピラリー電気泳動：標準ＣＥ、ＮａＨ２ＰＯ４０．０５M、ｐＨ２．５−Ｈ３ＰＯ４ｃｃ／ＨＳ  α−シクロデキストリン、検出２３３nm）：９９％
【０５８６】
中間体１４８を、中間体１５０について記載したプロトコールに従って処理し、中間体６９２を生成した。
【０５８７】
中間体６９２
｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノール、エナンチオマー２
光学純度（キャピラリー電気泳動：標準ＣＥ、ＮａＨ２ＰＯ４０．０５M、ｐＨ２．５−Ｈ３ＰＯ４ｃｃ／ＨＳ  α−シクロデキストリン、検出２３３nm）：＞９９％
【０５８８】
中間体１５１を、中間体３及び中間体１４６から開始して、生成物Ｐ１７を得るのに記載した手法に従って調製した。
【０５８９】
中間体１５１
tert−ブチル［（１Ｓ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［ヒドロキシ（イソキノリン−５−イル）メチル］フェニル｝エチル］カルバマート
1H NMR (300MHz, DMSO-d6):  9.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (broad d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (broad d, 1H), 7.40 (broad d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.60 (quint, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)
【０５９０】
中間体１５１（１．２ｇ）を、高圧クロマトグラフィーにより、キラル支持体（ChiralCell OJカラム、溶出液：ｎ−プロピルアルコール／ヘプタン／ジエチルアミン  １０／１００／０．１、検出２７０nm）でクロマトグラフして、２つの光学鏡像体１５２（０．４２ｇ）及び１５３（０．５９ｇ）を与えた。
【０５９１】
中間体１５２
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：エタノール／ヘプタン／ジエチルアミン  ７０／３０／０．１〜５／９５／０．１、検出２７５nm）：＞９８％
【０５９２】
中間体１５３
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：エタノール／ヘプタン／ジエチルアミン  ７０／３０／０．１〜５／９５／０．１、検出２７５nm）：＞９９％
【０５９３】
中間体１５３を、中間体１５０について記載したプロトコールに従って処理し、中間体１５４（０．２５ｇ）を生成した。
【０５９４】
中間体１５４
｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（イソキノリン−５−イル）メタノール、エナンチオマー１
光学純度（キャピラリー電気泳動：標準ＣＥ、ＮａＨ２ＰＯ４０．０５M、ｐＨ２．５−Ｈ３ＰＯ４ｃｃ／ＨＳ  α−シクロデキストリン、検出２３３nm）：＞９９％
【０５９５】
中間体１５０、１５４、及び６９２を、エチルエーテル中の２N ＨＣｌ溶液で処理することにより、塩酸塩に変換する。
【０５９６】
【表９】
0006491226.tif 000314
【０５９７】
プロトコールＸＸＶＩ：Ｘが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表示される化合物の調製
Ｘが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表示される化合物を、以下に記載した手法に従って合成することができる。
【０５９８】
例として、中間体１４４（１−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル］エタンアミン）を合成する。
【化２６８】
0006491226.tif 000315
【０５９９】
中間体１４０
（５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）イソキノリン）
工程１
−７０℃に冷却した無水ＴＨＦ（４４mL）中の市販の４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニソール（２５ｇ、１１２mmol）の溶液に、シクロヘキサン中の２．５N ｎ−ＢｕＬｉ溶液（４４mL、１１０mmol）を、３５分の間に加える。得られた混合物を、−７０℃で３５分間攪拌する。ついで、ＴＨＦ（３００mL）中の中間体３（１７ｇ、１０８mmol）の溶液を加える。温度を、−７０℃を下回って維持する。反応混合物を、−７０℃で１時間攪拌し、ついで、水で加水分解する。有機相を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、Lichroprep RP18 40-60（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９５／５／０．１）で精製する。予測中間体（１５．７ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.85-7.95 (2m, 2H), 6.65-6.75 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.0-8.0 (m, 1H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２４８、１０５０−１２００、１７０５、１６６６
【０６００】
工程２
トリフルオロ酢酸（３５mL）中に溶解させた上記で得られた中間体（８５０mg、２．８２mmol）を、周囲温度において、トリエチルシラン（４．５mL、２８．２mmol）で処理する。得られた混合物を、７０℃で１時間加熱する。反応混合物を、水と氷との混合物中に注ぎ、ついで、４０％ 水酸化ナトリウム水溶液を加える。有機相を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。得られた残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ勾配  １００−０〜７０−３０）により精製する。中間体１４０（４００mg）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１１３８
【０６０１】
中間体１４２
３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル  トリフルオロメタンスルホナート
工程１
−７０℃に冷却した塩化メチレン（１６０mL）中の中間体１４０（８ｇ、２０mmol）の溶液に、１N ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４８mL、４８mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で２日間攪拌する。反応混合物を、−７０℃に冷却し、メタノール ５０mLで２０分の間に処理し、ついで、周囲温度に戻し、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、メタノール １６０mL中での還流で、１時間３０分加熱し、ついで、真空中で濃縮する。予測中間体（６．９ｇ）を、その臭化水素塩の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.35 (broad s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.77  (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.89  (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 4.41 (s, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６４７−１６３３、２５００−３１００
【０６０２】
工程２
−７８℃に冷却した塩化メチレン ３５mL中の上記で得られた中間体（５００mg、１．８mmol）及びトリエチルアミン（１．８ｇ、１８mmol）の溶液に、Ｎ−フェニル−ビストリフルオロメタンスルホンイミド（１ｇ、２．８mmol）を、１分の間に加える。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、更に、Ｅｔ３Ｎ １mLを加える。−７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物を、水の添加により、−７８℃で加水分解する。有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：１００−０〜８０−２０）により精製する。２３０mg 中間体１４２を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 4.50 (s, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１４２７−１１３８、１２１０
【０６０３】
中間体１４４
１−［３，５−ジフルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル］エタンアミン
工程１
ＤＭＦ（５mL）中の中間体１４２（５００mg、１．２３mmol）の窒素で脱気した溶液に、６０mg（０．２２mmol） トリフェニルホスフィン、１５mg（０．０６６mmol） Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１６０mg（３．７７mmol） ＬｉＣｌ、及び５３０mg（１．４６mmol） （１−エトキシビニル）−トリブチルスズを加える。混合物を、７０℃で５時間加熱し、ついで、周囲温度で一晩攪拌する。混合物を、１N ＨＣｌ水溶液で処理し、周囲温度で攪拌し、ついで、２８％ ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にする。有機相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ勾配：１００−０〜９０−１０）により精製する。予測中間体（１５０mg）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.35 (s, 1H), 8.60  (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70  (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１６８５、１６２０、１５７９、１３１５、８６０−８３１−７６１
【０６０４】
工程２
メタノール １３mL中の上記で得られた中間体（６５０mg、２．１８mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．４ｇ、３１mmol）、ついで、４Å 粉末状分子ふるいを加え、２０分後、ナトリウムシアノボロハイドライド（１２０mg、１．９mmol）を加える。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。溶液をろ過して、分子ふるいを除去する。ついで、ろ液を、真空中で蒸発させる。残留物を、２０％ ＨＣｌで処理し、それに、酢酸エチルを加える。水相をデカンテーションし、２０％ ＮａＯＨを加えることにより塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出する。ついで、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ勾配：９７−３〜９０−１０）により精製する。中間体１４４（２６０mg）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.40 (s, 1H), 8.60  (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60  (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (quad., 1H), 1.25 (d, 3H), 1.95 (m, 2H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：１３０９、３２００−３４００
【０６０５】
中間体５３０
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メチル］−３−メトキシフェニル｝エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
６７６と３とのカップリングにより調製したアルコール６７７を（中間体１４０について記載した条件に従って）脱ヒドロキシル化することにより得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.00  (d, 1H), 7.55  (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (quad., 2H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (m, 6H)
19F NMR: -73
【０６０６】
中間体６７８
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イルメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
１８と１２４のカップリングにより調製したアルコール５４３を（中間体１４０について記載した条件に従って）脱ヒドロキシル化することにより得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.80 (d, 1H), 9.30  (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.00 (broad d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H),  5.0 (quint., 1H), 4.40 (s, 2H), 1.40 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３０、３０５０、１７０３、１５５５
【０６０７】
トリフルオロ−アセトアミドの状態で保護されたケトン中間体を、中間体５６の例に従って、塩基性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。得られた中間体を、エチルエーテル中の２N ＨＣｌ溶液で処理することにより、塩酸塩に変換する。
【０６０８】
【表１０】
0006491226.tif 000316
【０６０９】
プロトコールＸＸＶＩＩ
Ｒｙ３が、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲｙ４−ＮＨＲｙ５基（基中、Ｒｙ４が、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｙ５が、水素原子もしくはメチル基を表す）、又は
ヒドロキシル基により置換されていることができる−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、又は
シクロヘキシル基、又は
メチルスルホニル基を表す場合、
下記プロトコールを使用した。
【０６１０】
最終生成物を、上記中間体又は最終生成物から開始して調製した。
【０６１１】
中間体４１８
（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
塩化メチレン（２０mL）中の中間体４１７（２．６ｇ、５．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２回、２．０７mL）を加える。混合物を、周囲温度で１８時間攪拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１N 水酸化ナトリウムで処置する。有機相を、水で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。そのようにして得られた中間体４１８（２ｇ）を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.30 (t and s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０、１６６７、１６３３、１５６７、８１４−７５７
【０６１２】
中間体４２１
［４−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１７２から開始して、プロトコールＸＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.50 (d, 1H), 8.2-8.1 (dd, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.55 (quad, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (s, 6H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７１、３３０２、１６６８
【０６１３】
中間体４２６
（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
４２５から開始して、プロトコールＸＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.60 (quad, 2H), 4.30 (t and s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９０、１６６６、１６３３、１５６７、８１４−７５７
【０６１４】
中間体４３５
｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１６５から開始して、プロトコールＸＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.60 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８０、３３１７、１６６９、１６３３
【０６１５】
中間体４６８
｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１７０から開始して、プロトコールＸＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.60 (quad, 2H), 4.05 (quad, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８１、３３１４、１６７０
【０６１６】
中間体７５２
［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１２７から開始して、プロトコールＸＸＶＩＩに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (broad d, 1H), 8.19 (d, 1H),  8.13 (broad d, 1H), 8.02 (broad d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.57 (quad, 2H), 4.06 (quad, 1H), 2.01 (broad s, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７５−３３１０、１６７１
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６
【０６１７】
得られたアミンを、下記プロトコールに従って、アミド中間体に変換した。
【０６１８】
中間体４１９
tert−ブチル［２−（｛５−［（１−エトキシイソキノリン５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
ＣＨ３ＣＮ（１６mL）中の４１８（０．８ｇ、２．１mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７１ｇ）、Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン（０．３８ｇ）を連続的に加える。混合物を、周囲温度で３日間攪拌する。沈殿物をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄する。ろ液を、真空中で濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ溶出液：８０／２０〜６０／４０を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。中間体４１９（１．１６ｇ）を、非晶性固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.40 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１７２０、１６６７、１５８６
【０６１９】
中間体４２７
tert−ブチル［２−（｛５−［（１−エトキシイソキノリン５−イル）カルボニル］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
４２６から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (2d, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.40 (quad, 1H), 4.60 (quad, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (m, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０、１７２０、１６６７、１５８６
【０６２０】
中間体７６５
tert−ブチル（２−｛［（１Ｒ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の４６８（１ｇ、２．８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｇ、２．８mmol）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５９ｇ、２．８mmol）、Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン（０．４９ｇ、２．８mmol）、及びＥｔ３Ｎ（０．７８mL、５．６mmol）を連続的に加える。混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。混合物を、塩化メチレンで希釈し、１N 水酸化ナトリウム、１N ＨＣｌ、及び水で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。生成物７６５（１．１ｇ）を、白色の固体の状態で得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 5.02 (quint, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.58 (dd, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.4 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３０４、１７１４、１６７５、１６５４
【０６２１】
中間体４３６
tert−ブチル（２−｛［（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート
４３５から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (d, 1H),  8.2-8.1 (dd, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.55 (quad, 2H), 3.65-3.5 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１１、１７１７、１６７２、１６３７
【０６２２】
中間体７４２
tert−ブチル｛２−［（２−｛４−［（１−エトキシイソキノリン−５−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート
４２１から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (m, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.55 (quad, 2H), 3.55 (d, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５００−３２００、１６６７
【０６２３】
得られた中間体４１９、４２７、４６８、４３６、７４２を、生成物Ｐ１７について記載した手法に従って、酸性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０６２４】
アミドを、下記プロトコールに従った反応によっても得た。
【０６２５】
中間体２２４
tert−ブチル｛２−［（１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート
エチルクロロホルマート（０．２６mL、２．７mmol）で処理したＴＨＦ（５mL）中のＮ−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシン（０．４８ｇ、２．８mmol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３８mL、２．７mmol）の−１０℃での溶液に、ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物（１３mL／７．６mL）中のＰ１７（１ｇ、２．７mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．４２mL、３mmol）の溶液をゆっくり加える。混合物を、周囲温度で２０時間攪拌する。反応混合物を、水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、ついで濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ溶出液：９７／３を使用して、シリカゲルで、固体析出物を経てクロマトグラフする。生成物２２４（０．４６ｇ）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.62 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.99 (quint, 1H), 3.58 (d, 1H), 1.38 (broad s, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３０５
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５
【０６２６】
中間体３２０
tert−ブチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバマート
Ｐ１７から開始し、Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−（Ｌ）−イソロイシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。中間体３２０を、Ｐ１７について記載したプロトコールに従った処理により、直接Ｐ５５に変換した。
【０６２７】
中間体３９２
tert−ブチル｛２−［（１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバマート
Ｐ１７から開始し、メチル−Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11.32 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.15 (broad d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.21 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.38 (s, 9H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３０３、３２００−２５００、１６９９、１６７２、１６６０、１６３２
【０６２８】
中間体４２０
tert−ブチル（２−｛［（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）カルボニル］フェニル｝エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート
Ｐ５３から開始し、Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−グリシンを使用して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.50 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (m, 12H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６００−２５００、１６９５、１６３３、１５０５
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３
【０６２９】
そのようにして得られた中間体を、同中間体がtert−ブチル−カルバマートの状態で保護されている場合、生成物Ｐ１１０について記載した手法に従って、酸性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０６３０】
得られたアミンを、下記プロトコールに従って、アルキル中間体に変換した。
【０６３１】
中間体４６９
｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｒ）−１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝エチル］フェニル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
ＤＭＦ（１０mL）中の４６８（１ｇ、２．８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４mmol）及び２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４６mL、３．０８mmol）を加える。混合物を、８０℃で２０時間加熱する。溶媒を、真空中で蒸発させる。残留物を、水に入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで、真空中で濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ溶出液：９８−２を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物４６９（０．５９ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad and m, 3H), 3.85 (quad, 1H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.68-3.45 (2m, 2H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.75-1.65 (2m, 2H), 1.50 (t and m, 7H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３３、１６７４
【０６３２】
中間体４３７
｛２，６−ジフルオロ−４−［（１Ｓ）−１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝エチル］フェニル｝（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
中間体４３５から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad and m, 3H), 3.85 (quad, 1H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.68-3.45 (2m, 2H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.75-1.65 (2m, 2H), 1.50 (t and m, 7H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２８、１６７１
【０６３３】
中間体２８５
［２，６−ジフルオロ−４−（１−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
この手法を、中間体４６９と４３７とのラセミ混合物である中間体２８５を調製するのにも使用した。
【０６３４】
中間体４２２
［２，６−ジフルオロ−４−（２−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
４２１から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.57 (quad and m, 3H), 3.75-3.45 (2m, 2H), 3.65-3.45 (2m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.8-1.4 (m, 4H), 1.6-1.45 (2m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.4 (s, 6H)
【０６３５】
中間体５１６
（２，６−ジフルオロ−４−｛（１Ｒ）−１−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
ＤＭＦ（１５mL）中の４６８（１ｇ、２．８mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１８mL、８．４mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２９mL、３．１mmol）を加える。混合物を、７０℃で４日間加熱する。混合物を、水及び塩化メチレンの存在下でデカンテーションする。有機相を、水、ついで、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥及び真空中での濃縮後に、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ溶出液：５０／５０を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物５１６（０．４６ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.6 (quad, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２５
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：メタノール／ジエチルアミン：１００／０．１、検出２５４nm）：＞９８．８％
【０６３６】
中間体５１７
（２，６−ジフルオロ−４−｛（１Ｓ）−１−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
４３５から開始して、同じプロトコールに従って得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.6 (quad, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２５
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４
光学純度（OJ-Hカラム、溶出液：メタノール／ジエチルアミン  １００／０．１、検出２５４nm）：＞９９％
【０６３７】
中間体７５３
［２，６−ジフルオロ−４−（１−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−エトキシイソキノリン−５−イル）メタノン
１，４−ジオキサン（７．５mL）中の７５２（０．７ｇ、２．０９mmol）の溶液に、ジイソプロピル−エチル−アミン（０．４７mL、３．３mmol）及びメチル−ビニル−スルホン（１．０９mL、１．２mmol）を加える。混合物を、９０℃で８日間加熱する。混合物を、水及び塩化メチレンの存在下でデカンテーションする。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、ついで、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥及び真空中での濃縮後に、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ溶出液：１００／０〜９５／５を使用して、シリカゲルでクロマトグラフする。生成物７５３（０．４６ｇ）を、油状物の状態で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.53 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 4.58 (quad, 2H), 3.88 (quad, 1H), 3.23 (quad, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３９、１６７１、１３７１、１１１９
【０６３８】
得られた中間体４２２、４３７、４６９、５１７、７５３を、生成物Ｐ１７について記載した手法に従って、酸性溶媒中で脱保護して、最終生成物を生成した。
【０６３９】
【表１１】
0006491226.tif 000317
0006491226.tif 000318
0006491226.tif 000319
0006491226.tif 000320
0006491226.tif 000321
0006491226.tif 000322
【０６４０】
薬理研究
ＲＯＣＫ１酵素試験
ヒトＲＯＣＫ１活性における化合物の効果の評価を、ヒトリコンビナント酵素及びLANCE（登録商標）検出法を使用して、基質であるUlight-RRRSLLE（PLK）のリン酸化を測定することにより定量化する。
【０６４１】
実験プロトコール
試験化合物、参照化合物、又は水（対照）を、４０mM Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．８mM ＥＧＴＡ／Ｔｒｉｓ、８mM ＭｇＣｌ２、１．６mM ＤＴＴ、及び０．００８％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むバッファー中で、酵素（８．２ng）と混合する。
【０６４２】
ついで、反応を、５０nM Ulight-RRRSLLE（PLK）基質及び１μM ＡＴＰを加えることにより開始する。混合物を、周囲温度で３０分間インキュベーションする。基底となる対照の測定について、酵素を、反応混合物から除去する。
【０６４３】
インキュベーション後、反応を、１３mM ＥＤＴＡを加えることにより停止させる。５分後、ユーロピウムキレートでラベルした抗−ホスホ−ＰＬＫ抗体を加える。更に６０分後、蛍光転移を、マイクロプレートリーダ（Envision、Perkin Elmer）を使用して、ｌｅｘ＝３３７nm、ｌｅｍ＝６２０nm、及びｌｅｍ＝６６５nmで測定する。酵素活性を、６６５nmで測定したシグナルを６２０nmで測定したシグナルで割ること（比）により決定する。結果を、対照酵素活性の％阻害の形式で表現する。基準となる参照阻害化合物を、スタウロスポリンとする。スタウロスポリンを、ＩＣ５０（５０％ 阻害を誘導する濃度）の値を算出する基礎における阻害曲線を得るために、複数の濃度で各実験において試験する。
【０６４４】
参考文献
Doe, C., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. and Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89
【０６４５】
【表１２】
0006491226.tif 000323
【０６４６】
機能性試験（ラット大動脈）
ラットの大動脈切片における血管反応性の研究
動物を麻酔した後、胸部大動脈を切除し、生理食塩水（ＰＳＳ）に直ちに入れる。近位胸部大動脈について、付着した結合組織を取り除き、４つの大動脈リング（３〜４mm）を切断する。内皮を、平滑筋細胞を傷付けることなく機械的に除去する。
【０６４７】
内皮を含まないリングを、カルボゲンの存在下において、３７℃で維持された個別の浴中のＰＳＳ媒体に入れる。リングの等長張力を、力センサにより記録する。その最適張力において、リングを、生理媒体を周期的に置き換えながら、平衡期に供する。ついで、調製物を、過カリウム溶液（ＫＣｌ ６０mM）により、２回収縮させる。各２回の収縮に続けて、元の張力に戻すために連続的に洗浄する。内皮の不存在により、α１−アドレナリンレセプターアゴニストであるフェニレフリン（ＰＨＥ、１０−６M）による収縮、続けて、ムスカリンレセプターアゴニストであるカルバコール（１０−５M）の添加後に、内皮の存在下においてのみ弛緩が誘導されることが実証される。ついで、リングを、薬物を除去するために、ＰＳＳで周期的に６０分間洗浄する。
【０６４８】
リングを、ＰＨＥ（１０−６M）で再度収縮させ、ついで、収縮の安定後、生成物又はその溶媒を、累加濃度で加える。５つの濃度：１０−８M、１０−７M、１０−６M、１０−５M、及び３×１０−５M（生成物がＤＭＳＯに溶解する場合）又は１０−４M（Ｈ２Ｏが生成物の溶媒である場合）を試験する。
【０６４９】
結果の分析
収縮性応答を、ミリグラム（mg）で得る。結果を、少なくとも２匹のラットにおいて得られた収縮性応答の平均±ＳＥＭで表現する。各生成物の張力における偏差を、生成物を加える前にＰＨＥにより誘導された％  最大収縮として、下記式に従って算出する。
％  収縮Ｂ（ｔ）＝［ｘ（mg）張力（化合物）Ｂ（ｔ）／ｙ（mg）最大張力（ＰＨＥ）Ｂ］×１００
【０６５０】
得られた濃度応答曲線を分析し、各生成物のＩＣ５０値を決定する（ＩＣ５０：ＰＨＥにより誘導された最大収縮の５０％を阻害するのに必要な生成物濃度）。濃度応答曲線のＩＣ５０値の推定を、非線形回帰により得る。
【０６５１】
【表１３】
0006491226.tif 000324
【０６５２】
動脈圧における評価（ＳＨＲラット）
ＲＯＣＫ阻害剤の効果を、動脈圧（ＡＰ）の低下により試験した。この低下は、静脈内（ｉ．ｖ．）及び／又は経口投与後に、自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）において誘導される。まとめると、ＳＨＲを、２％ イソフルランで麻酔した。遠隔操作プローブ（PAC40、Data Science International)を、腹部大動脈内に埋め込んで、ＡＰを記録した。ポリエチレンカテーテルを、ｉ．ｖ．投与用に頸静脈に埋め込んだ。
【０６５３】
外科手術からの回復後（２〜３週間）、用量１、３、１０、及び３０mg/kgで、ｉ．ｖ．経路及び／又は経口経路により、ＲＯＣＫ阻害剤を投与した後２４時間において、Ａｐを、連続的に記録した。ＡＰにおける効果を、生成物投与前の基底動脈圧に対する％  低下として表現した。
【０６５４】
【表１４】
0006491226.tif 000325
【０６５５】
医薬組成物
錠剤を、湿式造粒法により得た。
【表１５】
0006491226.tif 000326
【０６５６】
錠剤を、直接打錠により得た。
【表１６】
0006491226.tif 000327