(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有するまたは発症するリスクにある患者におけるＣＣＭ病変の数、増殖速度、またはその双方を減少させるための組成物であって、治療有効量のテンポール、テンポ、４−アミノテンポ、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、組成物。
【請求項２】
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者が特定されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者が、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することによって特定されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；または薬学的に許容されるそれらの塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者が、ヒトである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有する患者におけるＣＣＭの徴候または症状を予防するまたは処置するための組成物であって、治療有効量のテンポール、テンポ、４−アミノテンポ、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、組成物。
【請求項１５】
前記ＣＣＭの徴候または症状が、脳内出血、脳血管系の透過性の増大、てんかん、または局所神経障害のうちの少なくとも１種から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
投与前に、所定の期間内に脳内出血を経験した、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者が特定されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記所定の期間が、少なくとも約１年である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記所定の期間が、少なくとも約２年である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、請求項１４から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、請求項１４から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者が特定されることを特徴とする、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者が、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することによって特定されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；または薬学的に許容されるそれらの塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１４から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者が、ヒトである、請求項１４から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有するまたは発症するリスクにある患者において、脳血管性炎症を減少させるための、脳血管の透過性を低下させるための、またはその双方のための組成物であって、治療有効量のテンポール、テンポ、４−アミノテンポ、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、組成物。
【請求項３２】
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法が判定されることを特徴とする、請求項３２または３３に記載の組成物。
【請求項３５】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方が判定されることを特徴とする、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者が特定されることを特徴とする、請求項３１から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者が、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することによって特定されることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；または薬学的に許容されるそれらの塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記患者が、ヒトである、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有するまたは発症するリスクにある患者における脳血管の健康を増進するための組成物であって、治療有効量のテンポール、テンポ、４−アミノテンポ、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月２日に出願され、「血管不安定性疾患を処置および予防する方法」という名称である米国特許出願第１４／７２８，８００号、および２０１４年６月１９日に出願され、「血管不安定性疾患を処置および予防する方法」という名称である米国仮特許出願第６２／０１４，５４０号に対する優先権を主張し、それぞれの全内容は、本明細書に参照によって組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、疾患を処置するかつ／または予防する方法に関する。より詳細には、本開示は、血管不安定性疾患を処置するかつ／または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）は、中枢神経系（すなわち脳、網膜または脊椎）内の毛細血管の血管腫（すなわち血管の奇形）発生を含む脳卒中障害である。ＣＣＭ病変は、漏出性で不安定なことがあり、慢性および急性で出血することを伴い、それぞれが、炎症および脳卒中へ導く可能性がある（Ｇａｕｌｔ  Ｊら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ５５巻、１〜１６頁（２００４年）を参照されたい）。ＣＣＭ患者はまた、てんかんおよび／または局所神経障害も経験することがある（Ａｌ−Ｓｈａｈｉ  Ｓａｌｍａｎ  Ｒら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３９巻、３２２２〜３２３０頁（２００８年）；およびＪｏｓｅｐｈｓｏｎ  ＣＢら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７６巻、１５４８〜１５５４頁（２０１１年）を参照されたい）。ＣＣＭの一次処置は、神経外科的切除であり、これは、高雅な、または深部の構造の中もしくは周りで起きる病変を伴う症例においては、または多くの病変を有する患者においては、困難または不可能でありうる（Ｂａｔｒａ  Ｓら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５巻、６５９〜６７０頁（２００９年））。ＣＣＭは、一般に、２つの型、散発型および家族型（または、それぞれ、体細胞型および生殖細胞系列型）において起き、これらを合わせると、米国で２００〜６００個体中１個体にも発症しうる（Ｏｔｔｅｎ  ＰＧら、Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒｕｒｇｉｅ  ３５巻、８２〜８３頁（１９８９年）；Ｖｅｒｎｏｏｉｊ  ＭＷら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５７巻、１８２１〜１８２８頁（２００７年）；およびＡｌ  Ｓｈａｈｉ  Ｓａｌｍａｎ  Ｒら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １１巻、２１７〜２２４頁（２０１２年）を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｇａｕｌｔ  Ｊら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ５５巻、１〜１６頁（２００４年）
【非特許文献２】Ａｌ−Ｓｈａｈｉ  Ｓａｌｍａｎ  Ｒら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３９巻、３２２２〜３２３０頁（２００８年）
【非特許文献３】Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ  ＣＢら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７６巻、１５４８〜１５５４頁（２０１１年）
【非特許文献４】Ｂａｔｒａ  Ｓら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５巻、６５９〜６７０頁（２００９年）
【非特許文献５】Ｏｔｔｅｎ  ＰＧら、Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒｕｒｇｉｅ  ３５巻、８２〜８３頁（１９８９年）
【非特許文献６】Ｖｅｒｎｏｏｉｊ  ＭＷら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５７巻、１８２１〜１８２８頁（２００７年）
【非特許文献７】Ａｌ  Ｓｈａｈｉ  Ｓａｌｍａｎ  Ｒら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １１巻、２１７〜２２４頁（２０１２年）
【図面の簡単な説明】
【０００５】
本明細書で開示されている実施形態は、以下の説明および添付されている特許請求の範囲から、添付の図面と併せて、より完全に明らかになる。
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａは、実施例１で記載する処置および分析のタイムラインを示す図である。
【０００７】
【図１Ｂ】図１Ｂは、実施例１で記載する脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変の数を示すグラフである。
【０００８】
【図１Ｃ】図１Ｃは、実施例１で記載するＣＣＭ病変の数および寸法を示すグラフである。
【０００９】
【図１Ｄ】図１Ｄは、実施例１で記載するネズミ科の脳およびＣＣＭ病変の再構成図を示す図である。
【００１０】
【図２Ａ】図２Ａは、実施例２で記載するＲＨＯＡの活性化を示す図である。
【００１１】
【図２Ｂ】図２Ｂは、実施例２で記載するｐＭＬＣの活性化を示す図である。
【００１２】
【図２Ｃ】図２Ｃは、実施例２で記載するＡＲＦ６の活性化を示す図である。
【００１３】
【図３Ａ】図３Ａは、実施例２で記載するＲＡＣ１の活性化を示す図である。
【００１４】
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例２で記載するＣＤＣ−４２の活性化を示す図である。
【００１５】
【図３Ｃ】図３Ｃは、実施例２で記載するＲ−ＲＡＳの活性化を示す図である。
【００１６】
【図４Ａ】図４Ａは、実施例２で記載するＡＲＦ６の、ＣＣＭ２で誘導した活性化の、コレカルシフェロールのレスキューを示す図である。
【００１７】
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａの結果を数量化して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）等の脳卒中疾患を含むがこれらに限定されない血管不安定性疾患を処置する方法を提供する。本開示はまた、ＣＣＭを含むがこれに限定されない血管不安定性疾患を予防する方法も提供する。
【００１９】
本明細書で一般に記載されている実施形態が例証的であることが直ちに理解されよう。以下の種々の実施形態の、より詳細な記載は、本開示の範囲を限定することが意図されてはおらず、単に種々の実施形態を表すのみである。さらに、本明細書で開示されている方法のステップまたは動作の順序は、当業者によって、本開示の範囲から逸脱することなく変更されてもよい。換言すれば、ステップまたは動作の特定の順序が実施形態の適正な操作に必要でなければ、特定のステップまたは動作の順序または使用は、修正されうる。
【００２０】
本開示の第１の態様は、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者におけるＣＣＭ病変の数を減少させる方法に関する。患者におけるＣＣＭ病変の増殖速度および／または数における減少が、てんかん、出血（例えば脳内出血）および局所神経障害を含むがこれらに限定されない、ＣＣＭに伴う徴候または症状の出現を減少させることがある。
【００２１】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者におけるＣＣＭ病変の数を減少させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。治療有効量のテンポール（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）および／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。
【００２２】
本明細書で開示されている方法は、患者におけるＣＣＭ病変の数を判定することをさらに含んでもよい。例えば、該方法は、患者が、１つのＣＣＭ病変を有するか、２つのＣＣＭ病変を有するか、または２つ超のＣＣＭ病変を有するかを判定することを含んでもよい。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩は、患者におけるＣＣＭ病変の数に少なくとも部分的に依存しうる、または患者におけるＣＣＭ病変の数により決定されうる。例えば、１つのみのＣＣＭ病変を有する患者は、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する患者よりも少ないまたは小さい投与量のテンポールを必要とし得る。ある特定の実施形態では、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、患者におけるＣＣＭ病変の数を算出するまたは判定するのに使用されてもよい。患者におけるＣＣＭ病変の数を算出するまたは判定する他の好適な方法もまた、使用されてもよい。
【００２３】
ＣＣＭの家族型は、ＣＣＭの症例のおよそ２０％を占めており、かつこれは一般に、３種の遺伝子：脳海綿状血管奇形２（ＣＣＭ２）；ＫＲＩＴ１、アンキリン反復含有（ＫＲＩＴ１）；および／またはプログラム細胞死１０（ＰＤＣＤ１０）のうちの１種における機能欠損変異を伴う（Ｒｉａｎｔ  Ｆら、ＦＥＢＳ  Ｊ  ２７７巻、１０７０〜１０７５頁（２０１０年）を参照されたい）。複数の（すなわち２つまたはそれ超の）ＣＣＭ病変および／またはＣＣＭの家族歴を有する個体は、一般にＣＣＭの家族型を有していると考えられ、かつより高いリスクおよび／またはより高い頻度の、ＣＣＭに伴う徴候または症状、例えば出血を有するおそれがある（Ａｌ−Ｓｈａｈｉ  Ｓａｌｍａｎ  Ｒら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １１巻、２１７〜２２４頁（２０１２年）、およびＦｌｅｍｍｉｎｇ  ＫＤら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７８巻、６３２〜６３６頁（２０１２年）を参照されたい）。理論に束縛されることは望まないが、ＣＣＭの家族型は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異から生じることがある。単一のＣＣＭ病変を有する個体、および／またはＣＣＭの家族歴がない個体は、一般に、ＣＣＭの散発型を有すると考えられる。
【００２４】
一部の実施形態では、開示されている方法は、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者を特定することをさらに含むことができ、該特定は、患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１種の変異を同定することを含む。例えば、該少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の遺伝子において同定されうる。ある特定の実施形態では、該少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２またはＫＲＩＴ１において同定されうる。
【００２５】
他の実施形態では、患者におけるＣＣＭ病変の数を減少させる方法は、治療有効量のコレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、コレカルシフェロールの誘導体（カルシジオールおよびカルシトリオールを含むがこれらに限定されない）、ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者におけるＣＣＭ病変の数を減少させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。
【００２６】
一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であってもよい。ある特定の実施形態では、患者は、ヒトであってもよい。ＣＣＭまたは少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある任意の患者または対象は、潜在的に、テンポール、薬学的に許容されるその塩、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩での処置の候補でありうる。
【００２７】
本開示の別の態様は、ＣＣＭ病変の数を減少させる方法、または少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者において１つまたは複数のＣＣＭ病変の発症を阻害する方法に関する。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＣＭ病変の数を減少させる方法、または少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者において１つまたは複数のＣＣＭ病変の発症を阻害する方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールを投与することを含んでもよい。一部の他の実施形態では、ＣＣＭ病変の数を減少させる方法、または少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者において１つまたは複数のＣＣＭ病変の発症を阻害する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。
【００２９】
一部の実施形態では、該方法は、少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者を特定することをさらに含んでもよく、該特定は、患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１種の変異を同定することを含む。例えば、少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子において同定されうる。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２またはＫＲＩＴ１において同定されうる。一部の他の実施形態では、少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者を特定する方法は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を同定することを含んでもよい。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＣＣＭ病変を発症するリスクにある患者を特定する方法は、ＣＣＭ２におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を同定することを含んでもよい。
【００３０】
他の実施形態では、患者において、ＣＣＭ病変の数を減少させる方法、または１つもしくは複数のＣＣＭ病変の発症を予防する方法は、治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、患者において、ＣＣＭ病変の数を減少させる方法、または１つまたは複数のＣＣＭ病変の発症を予防する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であってもよい。ある特定の実施形態では、患者は、ヒトであってもよい。
【００３１】
本開示の別の態様は、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者における出血を阻害するまたは予防する方法に関する。出血、または脳内出血は、ＣＣＭの結果（徴候）または症状でありうる。最大１７％のＣＣＭ患者が、脳内出血のために死亡する。その上、脳内出血は、個体の生活の質への重大な影響に帰着することがある。最も高い出血リスクを有する個体は、一般に、複数のＣＣＭ病変を有する個体、および／または最近出血を経験した個体である。例えば、臨床的症候性出血を有するＣＣＭ患者中の再発性出血の率は、１年目において２０％である（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  ＫＤら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７８巻、６３２〜６３６頁（２０１２年）を参照されたい）。さらに、ＣＣＭの家族型を有する患者および／または複数のＣＣＭ病変を有する患者を外科的切除を介して処置することは、より困難でありうる。そのため、ＣＣＭ病変の数の安定化が、ＣＣＭ患者における出血を予防するまたは減少させることがある。
【００３２】
一部の実施形態では、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者における出血を阻害するまたは予防する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含んでもよい。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。
【００３３】
他の実施形態では、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者における出血を阻害するまたは予防する方法は、テンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩の投与前に、所定の期間内に出血を経験した、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者を特定することをさらに含んでもよい。ある特定の実施形態では、所定の期間は、１年であってもよい。ある特定の別の実施形態では、所定の期間は、２年であってもよい。他の所定の期間もまた使用されてもよい。
【００３４】
一部の実施形態では、出血が、ＣＣＭに伴うことがあり、ＣＣＭによって引き起こされることがあり、かつ／またはＣＣＭの症状であることがある。出血はまた、患者の脳血管系において起きていた可能性もある。
【００３５】
他の実施形態では、患者における出血を阻害するまたは予防する方法は、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者における出血を阻害するまたは予防する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であってもよい。ある特定の実施形態では、患者は、ヒトであってもよい。
【００３６】
本開示の別の態様は、ＣＣＭを有するまたは発症するリスクにある患者における脳血管系の透過性を低下させる方法に関する。
【００３７】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＣＭを有する患者における脳血管系の透過性を低下させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールを投与することを含む。一部の他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管系の透過性を低下させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。
【００３８】
一部の実施形態では、開示されている方法は、ＣＣＭを有する患者を特定することをさらに含んでもよく、該特定は、患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１種の変異を同定することを含む。例えば、少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子において同定されうる。ある特定の実施形態では、該少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２またはＫＲＩＴ１において同定されうる。
【００３９】
他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管系の透過性を低下させる方法は、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、ＣＣＭを有する患者における脳血管系の透過性を低下させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。
【００４０】
一部の他の実施形態では、本開示は、ＣＣＭを発症するリスクにある患者における脳血管系の透過性を低下させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールを投与することを含んでもよい。一部の他の実施形態では、ＣＣＭを発症するリスクにある患者の脳血管系の透過性を低下させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。
【００４１】
一部の実施形態では、脳血管系の透過性を低下させる方法は、ＣＣＭを発症するリスクにある患者を特定することをさらに含み、該特定は、患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１種の変異を同定することを含む。例えば、少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子において同定されうる。ある特定の実施形態では、該少なくとも１種の変異は、ＣＣＭ２またはＫＲＩＴ１において同定されうる。一部の他の実施形態では、ＣＣＭを発症するリスクにある患者を特定する方法は、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１および／またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を同定することを含んでもよい。さらに他の実施形態では、ＣＣＭを発症するリスクにある患者を特定する方法は、ＣＣＭ２におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を同定することを含んでもよい。
【００４２】
他の実施形態では、ＣＣＭを発症するリスクにある患者における脳血管系の透過性を低下させる方法は、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、ＣＣＭを発症するリスクにある患者における脳血管系の透過性を低下させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であってもよい。ある特定の実施形態では、患者は、ヒトであってもよい。
【００４３】
本開示の別の態様は、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法に関する。
【００４４】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールを投与することを含む。一部の他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。一部の実施形態では、開示されている方法は、上で検討されているように、ＣＣＭを有する患者を特定することもさらに含んでもよい。
【００４５】
他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法は、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。
【００４６】
本開示の別の態様は、ＣＣＭを有する患者における脳血管性炎症を減少させる方法に関する。
【００４７】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＣＭを有する患者における脳血管性炎症を減少させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールを投与することを含む。一部の他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管性炎症を減少させる方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むことができる。治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩はまた、薬学的に許容される担体も含んでもよい。一部の実施形態では、開示されている方法は、上で検討されているように、ＣＣＭを有する患者を特定することもさらに含んでもよい。
【００４８】
他の実施形態では、ＣＣＭを有する患者における脳血管性炎症を減少させる方法は、コレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。例えば、ＣＣＭを有する患者における脳血管の健康を増進する方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩；ならびに治療有効量のコレカルシフェロール、コレカルシフェロールの誘導体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含むことができる。
【００４９】
一部の実施形態では、本開示は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）を処置するまたは予防する方法を提供し、該方法は、治療有効量のテンポールおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含んでもよい。
【００５０】
他の実施形態では、前述の実施形態のうちの任意の方法は、テンポ（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル）、４−アミノ−テンポ（４−アミノ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル）、ＣｕＳＯ４、ＭｎＣｌ２、トリロン（４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸）、ＰＥＧ−ＳＯＤ（ポリエチレングリコールスーパーオキシドジスムターゼ）、チロン（（１０Ｓ）−１０−グルコピラノシル−１，８−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノン）、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンおよびピンドロール；それらの誘導体；および／または薬学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種から選択される治療有効量の化合物を投与することをさらに含んでもよく、または代替的に含んでもよい。
【実施例】
【００５１】
これらの実施形態をさらに例証するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、特許請求された発明の範囲を限定することは意図されておらず、それらは、添付された特許請求の範囲のみに基づいて決定されなければならない。
【００５２】
（実施例１）
Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウスにおけるテンポールおよびコレカルシフェロールによる長期的処置
誘導可能な内皮特異的Ｃｃｍ２ノックアウトマウス（Ｃｃｍ２＋／−：＋／Ｔｇ（Ｐｄｇｆｂ−ｉＣｒｅＥＲＴ２））（本明細書では、Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウスまたは内皮ノックアウトマウスとも称する）におけるテンポールおよびコレカルシフェロールの効果の長期的処置研究を、とりわけＣＣＭ疾患の処置のためのテンポールおよび／またはコレカルシフェロール投与の潜在力を評価するために実施した（Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウスに関しては、Ｃｈａｎ  ＡＣら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２１巻、１８７１〜１８８１頁（２０１１年）を参照されたい）。出生から５日後（Ｐ５）に、Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウス同腹仔を、標準の固形飼料（ＨＡＲＬＡＮ  ２０１８、１．５ＩＵ／ｇ  Ｄ３）、標準の固形飼料＋飲料水中テンポール（１ｍＭ）、またはコレカルシフェロールで強化した固形飼料（ＨＡＲＬＡＮ  ２０１８＋２５ＩＵ／ｇ  Ｄ３）へ割り当てた。固形飼料を、マウスがＰ２１で離乳するまで、各同腹仔の母に付与した。各同腹仔からのマウスを、生後５か月（そこで未処置の内皮特異的Ｃｃｍ２ノックアウトマウスの１００％がＭＲＩで検出可能な脳血管性病変を有する点）まで、それらの各食餌を続けた。図１Ａは、本明細書に記載したＣｃｍ２  ｅｃＫＯマウスにおける、テンポールまたはコレカルシフェロールの、処置および分析のタイムラインを図示している。
【００５３】
生後５か月で、マウスは、全採血（血液は後の分析のために回収した）、それに続く、食塩水、次いで４％のホルムアルデヒドによる灌流によって屠殺した。脳を頭蓋骨から解剖し、死後のＭＲＩスキャンを実施した。グラジエントリコールドエコーシーケンスを使用して、全脳に及んでいる冠状スライスを得た。シーケンスパラメータは次の通りとした：反復時間、３２８ｍｓ；エコー時間、５．４ｍｓ；フリップ角、４０°；１２の平均、インプレーン解像度、１２５μｍ×１２５μｍ；およびスライス厚、０．５ｍｍ。脳の代表的なサブセットのために（３Ｄ再構成図における使用のために）、高解像度３Ｄグラジエントエコーを、以下のパラメータを使用して得た：等方性ボクセルサイズが、９時間にわたり７８μｍ×７８μｍ×７８μｍ。他のシーケンスパラメータは、次の通りとした：反復時間、２５０ｍｓ；エコー時間、７．５ｍｓ；フリップ角、３０°；および２つの平均。病変の面積および数は、２人の盲検化評価者が、ＩＭＡＧＥＪおよびＯＳＩＲＩＸソフトウェアを使用して数量化した。具体的には、各評価者に、ランダムに再ラベル化したすべてのＭＲＩを提供した。次いで各評価者は、ソフトウェアを使用して、すべてのマウスからのあらゆるＭＲＩのあらゆるスライスにおける任意の寸法のすべての「病変」を囲んだ。隣接する病変は、１つの大きな病変として輪郭で囲んだ。
【００５４】
双方の評価者の結果を表にした。３Ｄ再構成図は、盲検化評価者がＯＳＩＲＩＸソフトウェアを使用し、構築した。テンポールまたはコレカルシフェロールで富化された食餌を受けているマウスは、標準の固形飼料を受けているマウスと比べ、およそ半分の病変を有していた。図１Ｂは、Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウスにおいてＭＲＩにより測定した、ＣＣＭ病変の正規化された数を示す。用語「ＶＤ３で強化した」は、本明細書では、かつ具体的には図１Ｂおよび１Ｃでは、ビタミンＤ３で強化した、またはコレカルシフェロールで強化した食餌を指す。ＭＲＩにおいて数量化した横断面の面積に基づいて病変の数を比べたとき、双方の処置は、最も一般的な病変の寸法にわたって病変を有意に減少させているように見え、かつ、すべての病変の寸法の減少へと向かう強い傾向があった。図１Ｃは、Ｃｃｍ２  ｅｃＫＯマウスにおいてＭＲＩで測定した、種々の寸法の病変の数を示すグラフである。テンポールおよびコレカルシフェロールの補給の効果は、マウスの脳のＭＲＩベース３次元再構成図を比べたとき、質的に明らかだった。図１Ｄは、上記の各処置アームからの代表的な脳の、脳（灰色／クリーム色）および病変（赤色）の３次元再構成図を図示しており、そこで各処置群からの病変の数の中央値を有するマウスの脳を示している（上の脳は、対照群であり；中央の脳はコレカルシフェロール群であり；下の脳はテンポール群である）。図１Ｂおよび１Ｃのグラフは、平均の±標準誤差（ＳＥＭ）を示す。＊はＰ＜０．０５を示し、＊＊はＰ＜０．０１を示し、＊＊＊はＰ＜０．００１を示し、＊＊＊＊はＰ＜０．０００１を示す。
【００５５】
（実施例２）
内皮に対するコレカルシフェロール効果のタイミングの分析
内皮に対するコレカルシフェロールの効果のタイミングを、ＣＣＭ２のノックダウン、およびそれに続くコレカルシフェロールでの処置の効果を、内皮不安定性に関連したシグナル伝達経路のパネル上で評価することによって査定した。査定したシグナル伝達経路としては、ＡＤＰリボシル化因子６（ＡＲＦ６）、細胞分裂制御タンパク質４２ホモログ（ＣＤＣ４２）、転換タンパク質ＲｈｏＡ（ＲＨＯＡ）、リン酸化したミオシン軽鎖（ｐＭＬＣ）、Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）、およびＲａｓ関連タンパク質Ｒ−Ｒａｓ（ＲＲＡＳ）が挙げられる（Ｂｒｏｍａｎ  ＭＴら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ９８巻、７３〜８０頁（２００６年）；Ｂｒｏｍａｎ  ＭＴら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ  １７巻、１５１〜１５６頁（２００７年）；Ｅｌｉｃｅｉｒｉ  ＢＰら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ４巻、９１５〜９２４頁（１９９９年）；Ｓａｗａｄａ  Ｊら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２２巻、２３５〜２４９頁（２０１２年）；Ｗｅｉｓ  Ｓら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １６７巻、２２３〜２２９頁（２００４年）；Ｗｏｊｃｉａｋ−Ｓｔｏｔｈａｒｄ  Ｂら、Ｖａｓｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９巻、１８７〜１９９頁（２００２年）；およびＺｈｕ  Ｗら、Ｎａｔｕｒｅ  ４９２巻、２５２〜２５５頁（２０１２年）を参照されたい）。
【００５６】
別段の指定がない限り、野生型、ｓｉＣＴＲＬまたはｓｉＣＣＭ２で処置したＨＭＶＥＣ−Ｄ細胞を、１００ｎＭまたは１０μＭのコレカルシフェロール（ＴＯＣＲＩＳ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ）、７−ＤＨＣ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）、またはビヒクル（０．５％のＤＭＳＯ）で、６０分間（ｐＭＬＣ、ＡＲＦ６、ＲＡＣ、ＣＤＣ４２、ＲＲＡＳ）または２４時間（ＲＨＯＡ）インキュベートした。処置後、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、１％のＮＰ−４０、１Ｘプロテアーゼ阻害剤、および１Ｘホスファターゼ阻害剤中に溶解した。
【００５７】
ＲｈｏＡ、ＡＲＦ６、Ｒａｃ１／ｃｄｃ４２およびＲ−Ｒａｓ活性化アッセイでは、粗製総細胞可溶化液を生じさせ、ＧＴＰ−ＲｈｏＡ、ＡＲＦ６、Ｒａｃ１／ｃｄｃ４２およびＲ−Ｒａｓを、それぞれ、Ｒｈｏｔｅｋｉｎ−ＲＢＤ（ＥＭＤ  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）、ＧＧＡ３−ＰＢＤ（ＣＥＬＬ  ＢＩＯＬＡＢＳ）、ＰＡＫ−１−ＰＢＤ（ＥＭＤ  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）およびＲａｆ−１  ＲＢＤで沈殿させた。溶解バッファーで３回洗浄した後、結合したタンパク質を、２倍の試料バッファーで溶出した。ＲｈｏＡ、ＡＲＦ６、Ｒａｃ１／ｃｄｃ４２およびＲ−Ｒａｓを、抗体でのウエスタンブロット法によって検出した（ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１およびＲ−Ｒａｓ抗体は、ＣＥＬＬ  ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ製とし；ＡＲＦ６およびｃａｄ４２抗体は、ＥＭＤ  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ製とした）。
【００５８】
コレカルシフェロールでの単層の処置は、ＡＲＦ６、ＲＨＯＡおよびｐＭＬＣのＣＣＭ２ノックダウンで誘導した活性化を阻害した（図２Ａ〜２Ｃを参照されたい）。ＣＣＭ２のノックダウンは、ＣＤＣ４２、ＲＡＣ１またはＲＲＡＳの活性化に影響を及ぼすように見えず；または最大１０μＭのコレカルシフェロールの処置は、これらのマーカーの活性化を根本的に阻害するようにも見えなかった（図３Ａ〜３Ｃを参照されたい）。内皮透過性の中心モジュレーターとしてＡＲＦ６が強い役割を担っているため、ＡＲＦ６活性化に対するコレカルシフェロールの効果のタイミングをさらに調べ、ＡＲＦ６活性化の阻害が５分以内に起きることを見出した（図４Ａおよび４Ｂを参照されたい）。図２Ａ〜２Ｃ、４Ａおよび４Ｂは、３つまたはそれ超の独立した実験についての平均±ＳＥＭを示す。＊はＰ＜０．０５を示し、＊＊はＰ＜０．０１を示し、＊＊＊はＰ＜０．００１を示す。図３Ａ〜３Ｃの参照では、すべての棒は、平均±ＳＥＭを表す。
【００５９】
まとめると、上に記載したデータは、コレカルシフェロールが、生理的投与量にある場合でさえ、変異が誘導した不安定化の関連における内皮の活性化および安定性において役割を果たす複数の重要な細胞内シグナル伝達経路を、迅速にかつ直接的に阻害できることを示唆している。
【００６０】
多くの変更が、本発明の基礎をなす原則から逸脱することなく、上に記載した実施形態の細部に対してなされてもよいことが、当業者には明らかとなる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者における脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変の数、増殖速度、またはその双方を減少させる方法であって、治療有効量のテンポール、コレカルシフェロール、それらのいずれかの誘導体、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与することを含む、方法。
（項目２）
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定するために使用される、項目２から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記テンポールの誘導体が、テンポ、４−アミノテンポ、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者を特定することをさらに含む、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者を特定することが、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；それらの誘導体；または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することをさらに含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、ヒトである、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者における脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）の徴候または症状を予防するまたは処置する方法であって、治療有効量のテンポール、コレカルシフェロール、それらのいずれかの誘導体、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記ＣＣＭの徴候または症状が、脳内出血、脳血管系の透過性の増大、てんかん、または局所神経障害のうちの少なくとも１種から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
投与前に、所定の期間内に脳内出血を経験した、少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者を特定することをさらに含む、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記所定の期間が、少なくとも約１年である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記所定の期間が、少なくとも約２年である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定することをさらに含む、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定するために使用される、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記テンポールの誘導体が、テンポ、４−アミノテンポ、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、項目１５から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、項目１５から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者を特定することをさらに含む、項目１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有する患者を特定することが、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；それらの誘導体；または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することをさらに含む、項目１５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記患者が、ヒトである、項目１５から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有するまたは発症するリスクにある患者において、脳血管性炎症を減少させる、脳血管の透過性を低下させる、またはその双方の方法であって、治療有効量のテンポール、コレカルシフェロール、それらのいずれかの誘導体、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与することを含む、方法。
（項目３４）
ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定することをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
投与前に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
投与後に、前記ＣＣＭ病変の数および寸法を判定することをさらに含む、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、前記ＣＣＭ病変の数、寸法、またはその双方を判定するために使用される、項目３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記テンポールの誘導体が、テンポ、４−アミノテンポ、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、項目３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記患者が、１つのＣＣＭ病変を有する、項目３３から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者が、２つまたはそれ超のＣＣＭ病変を有する、項目３３から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者を特定することをさらに含む、項目３３から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１つのＣＣＭ病変を有するまたは発症するリスクにある患者を特定することが、前記患者におけるＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子における変異を同定することを含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＣＣＭに関連した少なくとも１種の遺伝子が、ＣＣＭ２、ＫＲＩＴ１またはＰＤＣＤ１０のうちの少なくとも１種から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記変異が、前記患者における前記ＣＣＭ２遺伝子におけるヘテロ接合性生殖細胞系列変異を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
治療有効量のアロイン、アポモルフィン塩酸塩、ジメルカプロール、ゲズニンもしくはピンドロール；それらの誘導体；または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することをさらに含む、項目３３から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、ヒトである、項目３３から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
脳海綿状血管奇形（ＣＣＭ）病変を有するまたは発症するリスクにある患者における脳血管の健康を増進する方法であって、治療有効量のテンポール、コレカルシフェロール、それらのいずれかの誘導体、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与することを含む、方法。
（項目４８）
遺伝性出血性末梢血管拡張症の処置を必要とする患者における遺伝性出血性末梢血管拡張症を処置する方法であって、治療有効量のテンポール、コレカルシフェロール、それらのいずれかの誘導体、前述したものの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与することを含む、方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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