(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
0006491393.tif 001668
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、結合又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−であり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、
【化２】
0006491393.tif 001669
であり
ここで、
【化３】
0006491393.tif 001670
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールで置換されていてもよく［このとき、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］；
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、−アダマンチル、
【化４】
0006491393.tif 001671
であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、
−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
【化５】
0006491393.tif 001672
で置換されていてもよく［このとき、
【化６】
0006491393.tif 001673
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］、
−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アダマンチル、
【化７】
0006491393.tif 001674
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ、−Ｘ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−又は−Ｓ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は
【化８】
0006491393.tif 001675
であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮで置換されていてもよく、
【化９】
0006491393.tif 001676
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＣは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリール又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、  
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は結合であり；
【化１０】
0006491393.tif 001677
は、単結合又は二重結合であり（但し、
【化１１】
0006491393.tif 001678
が二重結合である場合、Ｙ１は、＝ＣＨ−である）；
ａ〜ｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ｃ及びｄが共に０ではない）；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【請求項２】
前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、結合又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−であり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、
【化１２】
0006491393.tif 001679
であり、
ここで、
【化１３】
0006491393.tif 001680
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリールで置換されていてもよく［このとき、−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］；
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、−アダマンチル、
【化１４】
0006491393.tif 001681
であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、
−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
【化１５】
0006491393.tif 001682
で置換されていてもよく［このとき、
【化１６】
0006491393.tif 001683
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］、
−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アダマンチル、
【化１７】
0006491393.tif 001684
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ、−Ｘ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−又は−Ｓ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は
【化１８】
0006491393.tif 001685
であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮで置換されていてもよく、
【化１９】
0006491393.tif 001686
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＣは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は結合であり；
【化２０】
0006491393.tif 001687
は、単結合又は二重結合であり（但し、
【化２１】
0006491393.tif 001688
が二重結合である場合、Ｙ１は、−ＣＨ−である）；
ａ〜ｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ｃ及びｄが共に０ではない）；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである；
請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、結合であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキレン）−であり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、
【化２２】
0006491393.tif 001689
であり、
ここで、
【化２３】
0006491393.tif 001690
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＮＲＤＲＥ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化２４】
0006491393.tif 001691
であり、
ここで、−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ヘテロアリール、
【化２５】
0006491393.tif 001692
で置換されていてもよく［このとき、
【化２６】
0006491393.tif 001693
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］、
【化２７】
0006491393.tif 001694
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ２は、−ＮＲＦ−又は−Ｏ−であり；
Ｙ３は、−Ｎ−であり；
Ｙ４は、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、
【化２８】
0006491393.tif 001695
であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
【化２９】
0006491393.tif 001696
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は結合であり；
【化３０】
0006491393.tif 001697
は、単結合であり；
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
ｅは、０、１、２、３、又は４の整数であり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである；
請求項２に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、結合であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキレン）−であり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、
【化３１】
0006491393.tif 001698
であり、
ここで、
【化３２】
0006491393.tif 001699
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＮＲＤＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化３３】
0006491393.tif 001700
であり、
ここで、−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく、
【化３４】
0006491393.tif 001701
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ２は、−ＮＲＦ−又は−Ｏ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨであり、
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
【化３５】
0006491393.tif 001702
は、単結合であり；
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである；
請求項３に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩
【表１−１】
0006491393.tif 001703
【表１−２】
0006491393.tif 001704
【表１−３】
0006491393.tif 001705
【表１−４】
0006491393.tif 001706
【表１−５】
0006491393.tif 001707
【表１−６】
0006491393.tif 001708
【表１−７】
0006491393.tif 001709
【表１−８】
0006491393.tif 001710
【表１−９】
0006491393.tif 001711
【表１−１０】
0006491393.tif 001712
【表１−１１】
0006491393.tif 001713
【表１−１２】
0006491393.tif 001714
【表１−１３】
0006491393.tif 001715
【表１−１４】
0006491393.tif 001716
【表１−１５】
0006491393.tif 001717
【表１−１６】
0006491393.tif 001718
【表１−１７】
0006491393.tif 001719
【表１−１８】
0006491393.tif 001720
【表１−１９】
0006491393.tif 001721
【表１−２０】
0006491393.tif 001722
【表１−２１】
0006491393.tif 001723
【表１−２２】
0006491393.tif 001724
【表１−２３】
0006491393.tif 001725
【表１−２４】
0006491393.tif 001726
【表１−２５】
0006491393.tif 001727
【表１−２６】
0006491393.tif 001728
【表１−２７】
0006491393.tif 001729
【表１−２８】
0006491393.tif 001730
【表１−２９】
0006491393.tif 001731
【表１−３０】
0006491393.tif 001732
【表１−３１】
0006491393.tif 001733
【表１−３２】
0006491393.tif 001734
【表１−３３】
0006491393.tif 001735
【表１−３４】
0006491393.tif 001736
【表１−３５】
0006491393.tif 001737
【表１−３６】
0006491393.tif 001738
【表１−３７】
0006491393.tif 001739
【請求項６】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【表２−１】
0006491393.tif 001740
【表２−２】
0006491393.tif 001741
【表２−３】
0006491393.tif 001742
【表２−４】
0006491393.tif 001743
【表２−５】
0006491393.tif 001744
【表２−６】
0006491393.tif 001745
【表２−７】
0006491393.tif 001746
【表２−８】
0006491393.tif 001747
【請求項７】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【表３−１】
0006491393.tif 001748
【表３−２】
0006491393.tif 001749
【表３−３】
0006491393.tif 001750
【表３−４】
0006491393.tif 001751
【請求項８】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、又はその光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項９】
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常である、請求項８に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、その光学異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；治療用薬剤の製造におけるこれらの用途；これらを用いた治療方法；これらを含有する薬剤学的組成物；及びこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後の修正（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）は、クロマチンを構成する主要なタンパク質として、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を手伝う。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。
【０００３】
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性を低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子を活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
【０００４】
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、ｚｉｎｃを補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、及びＣｌａｓｓＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５（９），７６９−７８４）。
【０００５】
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階又は臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）治療薬として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ−５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１０，３，２７５１−２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ  ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，８−２１）。
【０００６】
一方、選択的ｃｌａｓｓＩＩ  ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ  ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，２８，１６８８−１７０１）。
【０００７】
ＣｌａｓｓＩＩｂ  ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０，ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５，１８，６０１−６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ  ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １１９：２５７９−２５８；  Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，１６，７２−７８；  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１−８）。
【０００８】
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ  ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、及び亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ＺＢＧ）で構成されているということである。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３  ７８：５０５１−５０６５；  Ｍｅｔｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，９７３−９７８）。
【０００９】
【化１】
0006491393.tif 000002
【００１０】
前記亜鉛結合グループのほとんどは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）又はベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、そのうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
【００１１】
よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは違い副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ−１２１５
【特許文献２】国際公開第２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ
【特許文献３】国際公開第２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ−Ｋ
【特許文献４】国際公開第２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ
【特許文献５】国際公開第２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ
【特許文献６】国際公開第２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
【特許文献７】国際公開第２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
【特許文献８】国際公開第２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献９】国際公開第２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献１０】国際公開第２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献１１】国際公開第２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、これらの製造方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための前記化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造におけるその用途を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、前記化合物を含有する薬剤学的組成物の治療学的に有効な量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６，ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制又は治療に用いることにより、本発明を完成した。
【００２０】
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
0006491393.tif 000003
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、
【化３】
0006491393.tif 000004
である。
【００２１】
ここで、
【化４】
0006491393.tif 000005
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールで置換されていてもよく［このとき、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］；
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、−アダマンチル、
【化５】
0006491393.tif 000006
である。
【００２２】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、
−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
【化６】
0006491393.tif 000007
で置換されていてもよく［このとき、
【化７】
0006491393.tif 000008
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］、
−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アダマンチル、
【化８】
0006491393.tif 000009
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ、−Ｘ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であるり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−又は−Ｓ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、
【化９】
0006491393.tif 000010
である。
【００２３】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮで置換されていてもよく、
【化１０】
0006491393.tif 000011
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＣは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリール又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）である。
【００２４】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化１１】
0006491393.tif 000012
は、単結合又は二重結合であり（但し、
【化１２】
0006491393.tif 000013
が二重結合である場合、Ｙ１は、＝ＣＨ−である）；
ａ〜ｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ｃ及びｄが共に０ではない）；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００２５】
また、本発明の好ましい実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）であり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、
【化１３】
0006491393.tif 000014
である。
【００２６】
ここで、
【化１４】
0006491393.tif 000015
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＮＲＤＲＥ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリールで置換されていてもよく［このとき、−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよい］；
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、−アダマンチル、
【化１５】
0006491393.tif 000016
である。
【００２７】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、
−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、
【化１６】
0006491393.tif 000017
で置換されていてもよく［このとき、
【化１７】
0006491393.tif 000018
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］、
−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アダマンチル、
【化１８】
0006491393.tif 000019
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ３は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ、−Ｘ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−又は−Ｓ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、
【化１９】
0006491393.tif 000020
である。
【００２８】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮで置換されていてもよく、
【化２０】
0006491393.tif 000021
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＣは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化２１】
0006491393.tif 000022
は、単結合又は二重結合であり（但し、
【化２２】
0006491393.tif 000023
が二重結合である場合、Ｙ１は、−ＣＨ−であり；
ａ〜ｅは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ｃ及びｄが共に０ではない）；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００２９】
また、本発明のより好ましい実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０アルキル）であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）であり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、
【化２３】
0006491393.tif 000024
である。
【００３０】
ここで、
【化２４】
0006491393.tif 000025
の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＮＲＤＲＥ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化２５】
0006491393.tif 000026
である。
【００３１】
ここで、−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ヘテロアリール、
【化２６】
0006491393.tif 000027
で置換されていてもよく［このとき、
【化２７】
0006491393.tif 000028
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］、
【化２８】
0006491393.tif 000029
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ２は、−ＮＲＦ−又は−Ｏ−であり；
Ｙ３は、−Ｎ−であり；
Ｙ４は、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥ、
【化２９】
0006491393.tif 000030
である。
【００３２】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
【化３０】
0006491393.tif 000031
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）である。
【００３３】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、−Ｏ−又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化３１】
0006491393.tif 000032
は、単結合であり；
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
ｅは、０、１、２、３、又は４の整数であり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。
【００３４】
また、本発明の特に好ましい実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０アルキル）であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）であり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、
【化３２】
0006491393.tif 000033
である。
【００３５】
ここで、
【化３３】
0006491393.tif 000034
の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＮＲＤＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化３４】
0006491393.tif 000035
である。
【００３６】
ここで、−アリール又は−ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−ヘテロアリールで置換されていてもよく、
【化３５】
0006491393.tif 000036
の一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲＦ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｙ２は、−ＮＲＦ−又は−Ｏ−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、２つ以上が同時にＮではなく、ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｚ９は、−ＮＲＧ−であり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨである。
【００３７】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく；
ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
ＲＦは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）である。
【００３８】
ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく、
−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又は−ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
【化３６】
0006491393.tif 000037
は、単結合であり；
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。
【００３９】
本発明の化学式Ｉで表される具体的な化合物は、下記表１の通りである：
【００４０】
【表１−１】
0006491393.tif 000038
【表１−２】
0006491393.tif 000039
【表１−３】
0006491393.tif 000040
【表１−４】
0006491393.tif 000041
【表１−５】
0006491393.tif 000042
【表１−６】
0006491393.tif 000043
【表１−７】
0006491393.tif 000044
【表１−８】
0006491393.tif 000045
【表１−９】
0006491393.tif 000046
【表１−１０】
0006491393.tif 000047
【表１−１１】
0006491393.tif 000048
【表１−１２】
0006491393.tif 000049
【表１−１３】
0006491393.tif 000050
【表１−１４】
0006491393.tif 000051
【表１−１５】
0006491393.tif 000052
【表１−１６】
0006491393.tif 000053
【表１−１７】
0006491393.tif 000054
【表１−１８】
0006491393.tif 000055
【表１−１９】
0006491393.tif 000056
【表１−２０】
0006491393.tif 000057
【表１−２１】
0006491393.tif 000058
【表１−２２】
0006491393.tif 000059
【表１−２３】
0006491393.tif 000060
【表１−２４】
0006491393.tif 000061
【表１−２５】
0006491393.tif 000062
【表１−２６】
0006491393.tif 000063
【表１−２７】
0006491393.tif 000064
【表１−２８】
0006491393.tif 000065
【表１−２９】
0006491393.tif 000066
【表１−３０】
0006491393.tif 000067
【表１−３１】
0006491393.tif 000068
【表１−３２】
0006491393.tif 000069
【表１−３３】
0006491393.tif 000070
【表１−３４】
0006491393.tif 000071
【表１−３５】
0006491393.tif 000072
【表１−３６】
0006491393.tif 000073
【表１−３７】
0006491393.tif 000074
【００４１】
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物２１３２５、２１３３７、２１３６０、２１３７０、２１３７３、２１３７８、２１３８３、２１３８６、２１４２３、２１４３２、２１４４８、２１４５５、２１４６５、２１４６７、２１４６９、２１４７０、２１４７１、２１４７２、２１４７３、２１４７８、２１４８０、２１４８２、２１４８４、２１４９０、２１４９２、２１４９５、２１４９６、２１４９７、２１４９８、２１４９９、２１５００、２１５０１、２１５１４、２１５１６、２１５１８、２１５２２、２１５２７、２１５２９、２１５３１、２１５３２、２１５３５、２１５３６、２１５４０、２１５４４、２１５４６、２１５６５、２１５６６、２１５７８、２１５８３、２１５８４、２１５８５、２１５８６、２１５８７、２１５９１、２１５９３、２１５９７、２１５９８、２１５９９、２１６００、２１６０２、２１６１９、２１６２０、２１６２２、２１６２３、２１６２４、２１６２５、２１６２６、２１６２９、２１６３０、２１６３２、２１６４３、２１６４６、２１６５２、２１６５３、２１６５４、２１６５５、２１６５６、２１６５７、２１６６５、２１６６７、２１６７９、２０７０７、２１７０９、２１７１０、２１７２４、２１７３５、２１７３６、２１７５９、２１７６０、２１８０６、２１８０７、２１８０８、２１８１０、２１８２４、２１８２９、２１８３０、２１８３１、２１８３９、２１８４１、２１８４３、２１８４５、２１８４７、２１８５１、２１８５５、２１８５８、２１８７７、２１８７８、２１８７９、２１８８１、２１８８２、２１８８３、２１８８４、２１８８５、２１８８６、２１８８７、２１８８８、２１８９４、２１９０５、２１９４３、２１９４４、２１９８５、及び２１９８６からなる群より選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物２１３３７、２１３７０、２１３７３、２１３７８、２１４２３、２１４６５、２１４８４、２１４９６、２１４９８、２１４９９、２１５００、２１５０１、２１５１８、２１５２２、２１５２７、２１５３１、２１５３６、２１５４０、２１５４６、２１５６５、２１５６６、２１５８３、２１５８４、２１５８５、２１５８６、２１５８７、２１５９１、２１５９３、２１５９９、２１６００、２１６０２、２１６１９、２１６２０、２１６２４、２１６２５、２１６２６、２１６２９、２１６３０、２１６４３、２１６５４、２１６５５、２１６６５、２１７０９、２１７１０、２１７２４、２１７３５、２１７５９、２１８０８、２１８１０、２１８４１、２１８４３、２１８５１、２１８７９、２１８８５、及び２１８８８からなる群より選択されるものである。
【００４２】
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、及び硫酸などで製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩；及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙したこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
【００４３】
本発明において好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩を含み、これらの化合物の好ましい例としては、本願明細書の化合物２１３７８がある。
【００４４】
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有していてもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体の混合物、及びそれぞれの部分立体異性体として存在してもよい。これらの異性体は、従来の技術、例えば、化学式Ｉで表される化合物は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの分割により分離が可能である。又は、化学式Ｉで表される化合物のそれぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質及び／又は試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
【００４５】
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００４６】
化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、反応式１〜反応式１９の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる。
【００４７】
【化３７】
0006491393.tif 000075
【００４８】
前記［反応式１］は、ウレア構造を有する化合物の製造方法であり、化学式４−１−１をアミン化合物と置換反応させるか、又は化学式４−１−２をアミン化合物と還元的アミノ化反応させて化学式４−１−３を製造する。化学式４−１−３をアシルクロリドと反応させるか、又はアミン化合物と反応させ、ウレア構造を有する化学式４−１−８を製造する。もしくは、化学式４−１−３とｐ−ニトロフェニルクロロホーメートを反応させて化学式４−１−４を製造した後、アミン化合物と反応させて化学式４−１−８を製造する。ウレア構造である化学式４−１−８は、化学式４−１−５又は化学式４−１−６をアミン化合物と反応させて化学式４−１−７を製造した後、化学式４−１−１と置換反応させる方法によっても製造できる。化学式４−１−８のエステル部分をヒドラジンで置換した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１−１１を製造するか、又は化学式４−１−１０のようにオキサジアゾール還が形成されていない場合は、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−１−１１を製造する。
【００４９】
前記反応式で製造される化合物は、２１２４９、２１２８５、２１３１８、２１３１９、２１３２５、２１３２７、２１３２９、２１３３３、２１３３６、２１３３７、２１３４０、２１３４１、２１３４２、２１３４３、２１３４４、２１３４５、２１３４６、２１３４７、２１３４８、２１３４９、２１３５０、２１３５１、２１３５２、２１３５３、２１３５４、２１３５５、２１３５７、２１３５８、２１３５９、２１３６０、２１３６１、２１３６８、２１３６９、２１３７０、２１３７１、２１３７２、２１３７３、２１３７４、２１３７５、２１３７６、２１３７７、２１３７８、２１３７９、２１３８０、２１３８１、２１３８２、２１３８３、２１３８９、２１３９０、２１３９１、２１３９２、２１３９３、２１３９４、２１３９５、２１３９７、２１３９８、２１３９９、２１４００、２１４０１、２１４０２、２１４０３、２１４０５、２１４０６、２１４０７、２１４０８、２１４０９、２１４１０、２１４１１、２１４１２、２１４１３、２１４１４、２１４１５、２１４１６、２１４２２、２１４２３、２１４２４、２１４２５、２１４２６、２１４２７、２１４２８、２１４２９、２１４３３、２１４３４、２１４４０、２１４４１、２１４４２、２１４４５、２１４４６、２１４４７、２１４４８、２１４４９、２１４５０、２１４５１、２１４５２、２１４５３、２１４５４、２１４５５、２１４５６、２１４５７、２１４５８、２１４５９、２１４６０、２１４６１、２１４６２、２１４６３、２１４６４、２１４６５、２１４６６、２１４６７、２１４６８、２１４６９、２１４７０、２１４７１、２１４７２、２１４７３、２１４７４、２１４７５、２１４７６、２１４７７、２１４７８、２１４７９、２１４８０、２１４８１、２１４８２、２１４８３、２１４８４、２１５１１、２１５１２、２１５１３、２１５１４、２１５２２、２１５２７、２１５２８、２１５２９、２１５３０、２１５３１、２１５３２、２１５４３、２１５４４、２１５４５、２１５４６、２１５５２、２１５５３、２１５５４、２１５５５、２１５５６、２１５５７、２１５６４、２１５６５、２１５６６、２１５８３、２１５８４、２１５８６、２１５８７、２１５９１、２１５９２、２１５９３、２１５９４、２１５９７、２１５９８、２１５９９、２１６００、２１６０１、２１６０２、２１６１９、２１６２０、２１６２２、２１６２３、２１６２４、２１６２５、２１６２６、２１６２９、２１６３０、２１６３１、２１６３２、２１６３３、２１６３４、２１６４３、２１６４４、２１６４５、２１６４６、２１６５０、２１６５１、２１６５２、２１６５３、２１６５４、２１６５５、２１６５６、２１６５７、２１６５８、２１６５９、２１６６０、２１６６４、２１６６５、２１６６６、２１６６７、２１６６８、２１６６９、２１６７９、２１７０７、２１７０８、２１７０９、２１７１０、２１７２４、２１７３５、２１７３６、２１７５９、２１７６０、２１７６６、２１７６７、２１７９７、２１７９８、２１７９９、２１８０６、２１８０７、２１８０８、２１８０９、２１８１０、２１８１１、２１８１２、２１８１３、２１８２９、２１８３０、２１８３１、２１８３９、２１８４０、２１８４１、２１８４２、２１８４３、２１８４４、２１８４５、２１８４６、２１８４７、２１８４８、２１８４９、２１８５０、２１８５１、２１８５２、２１８５３、２１８５４、２１８５５、２１８５６、２１８５７、２１８５８、２１８５９、２１８６０、２１８６１、２１８６２、２１８６３、２１８６４、２１８６５、２１８６６、２１８６７、２１８６８、２１８６９、２１８７０、２１８７１、２１８７２、２１８７３、２１８７４、２１８７５、２１８７６、２１８７７、２１８７８、２１８７９、２１８８０、２１８８１、２１８８２、２１８８３、２１８８４、２１８８５、２１８８６、２１８８７、２１８８８、２１８８９、２１８９０、２１８９１、２１８９２、２１８９３、２１８９４、２１９１０、２１９２９、２１９３０、２１９３１、２１９３２、及び２１９３３である。
【００５０】
【化３８】
0006491393.tif 000076
【００５１】
前記［反応式２］は、ウレア化合物の別の合成方法であり、［反応式１］で合成された化学式４−１−８を水酸化リチウムで加水分解して化学式４−２−１を製造した後、ヒドラジンとアミドカップリング（ａｍｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応により化学式４−２−２を製造する。トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−２−３を製造し、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−２−４を製造する。
【００５２】
前記反応式で製造される化合物は、２１４３１と２１４３２である。
【００５３】
【化３９】
0006491393.tif 000077
【００５４】
前記［反応式３］は、ビアリール構造を有するウレア化合物の合成方法であり、化学式４−３−１とボロン酸又はボロニックエステルとの鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応や、アミン化合物とのバックワルド（Ｂｕｃｋｗａｌｄ）反応により化学式４−３−２を製造する。ヒドラジンを用いて化学式４−３−３を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−３−５を製造するか、又は化学式４−３−４のようにオキサジアゾール環が形成されていない場合は、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−３−５を製造する。
【００５５】
前記反応式で製造される化合物は、２１４３５，２１４３６，２１４３７，２１４３８，２１４３９，２１４８５，２１４８６，２１４８７，２１４８８，２１４８９，２１４９０，２１４９１，２１４９２，２１４９３，２１４９４，２１５０２，２１５１７，２１５１８，２１５１９，２１５２０，２１５２１，２１５３３，２１５３４，２１５３５，２１５３６，２１５３７，２１５４０，２１５４１，２１５４２，２１６２１，２１６２７，２１６２８，２１８２３、及び２１８２４である。
【００５６】
【化４０】
0006491393.tif 000078
【００５７】
前記［反応式４］は、２次アミンに置換基を導入する方法であり、化学式４−４−１と化学式４−４−４から保護基を除去して、それぞれ化学式４−４−２と化学式４−４−５を製造する。化学式４−４−２と化学式４−４−５をアシルクロリド、スルホニルクロリドと反応させて置換基を導入するか、又は還元的アミノ化反応と置換反応により、それぞれ化学式４−４−３と化学式４−４−６を製造する。
【００５８】
前記反応式で製造される化合物は、２１３６２，２１３６３，２１３６４，２１３６５，２１３６６，２１３６７，２１３８４，２１３８５，２１３８６，２１３８７，２１３８８，２１３９６，２１４０４，２１４１７，２１４１８，２１４１９，２１４２０，２１４２１，２１４９５，２１４９６，２１４９７，２１４９８，２１４９９，２１５００、及び２１５０１である。
【００５９】
【化４１】
0006491393.tif 000079
【００６０】
前記［反応式５］は、カルバメート構造を有する化合物の合成方法であり、化学式４−５−１のアミンに保護基を導入して化学式４−５−２を製造し、化学式４−１−１と置換反応により化学式４−５−３を製造する。化学式４−５−３とヒドラジンを反応させた後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−５−５を製造する。１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−５−６を製造し、保護基を除去して化学式４−５−７を製造する。その後、化学式４−５−７とクロロホーメート化合物との反応により化学式４−５−８を製造する。
【００６１】
前記反応式で製造される化合物は、化合物２１５６８、２１５６９、及び２１５７０である。
【００６２】
【化４２】
0006491393.tif 000080
【００６３】
前記［反応式６］は、ウレア構造を有する化合物の製造方法であり、［反応式５］で合成した化学式４−５−７にアミンとトリホスゲンを用いるか、又はイソシアネートと反応させて化学式４−６−１を製造する。
【００６４】
前記反応式で製造される化合物は、２１５７６、２１５７７、２１５７８、及び２１５８５である。
【００６５】
【化４３】
0006491393.tif 000081
【００６６】
前記［反応式７］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−７−１をアミン化合物と反応させて化学式４−７−２を製造した後、アミン化合物との置換反応により化学式４−７−３を製造する。そして水素化ナトリウムを用いてアルキル基を導入して化学式４−７−４を製造する。ヒドラジンと反応させて化学式４−７−５を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−７−６を製造する。１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−７−７を製造する。
【００６７】
前記反応式で製造される化合物は、２１５１５と２１５１６である。
【００６８】
【化４４】
0006491393.tif 000082
【００６９】
前記［反応式８］は、アルキルスルホニル置換基を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−８−１を酸化反応させて化学式４−８−２を製造した後、ヒドラジンと反応させて化学式４−８−３を製造する。トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−８−４を製造し、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−８−５を製造する。
【００７０】
前記反応式で製造される化合物は、２１４４３と２１４４４である。
【００７１】
【化４５】
0006491393.tif 000083
【００７２】
前記［反応式９］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、［反応式７］で合成した化学式４−７−２とアミン化合物の置換反応により化学式４−９−１を製造する。そして水素化ナトリウムを用いてアルキル基を導入して化学式４−９−２を製造する。酸性条件下で保護基を除去して化学式４−９−３を製造した後、アルキル化反応又は還元的アミノ化反応により、様々な置換基を導入して化学式４−９−４を製造する。ヒドラジンと反応させて化学式４−９−５を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−９−７を製造するか、又は化学式４−９−６のようにオキサジアゾール環が形成されていない場合は、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−９−７を製造する。
【００７３】
前記反応式で製造される化合物は、２１８９５、２１８９６、２１８９７、２１８９８、２１９０１、２１９０２、２１９２５、２１９２６、２１９３４、及び２１９３５である。
【００７４】
【化４６】
0006491393.tif 000084
【００７５】
前記［反応式１０］は、オキセタン構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−１０−１をオキセタノン化合物と反応させて化学式４−１０−２を製造した後、保護基を除去して化学式４−１０−３を製造する。そしてイソシアネート（化学式４−１−５）を用いてウレア構造を有する化学式４−１０−４を製造した後、化学式４−１−１と置換反応により化学式４−１０−５を製造する。ヒドラジンと反応させて化学式４−１０−６を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１０−７を製造する。
【００７６】
前記反応式で製造される化合物は、２１９０５である。
【００７７】
【化４７】
0006491393.tif 000085
【００７８】
前記［反応式１１］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、［反応式７］で合成した化学式４−７−２とアミン化合物の置換反応により化学式４−１１−１を製造する。水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１１−３を製造する。
【００７９】
また、［反応式７］で合成した化学式４−７−３と水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１１−４を製造した後、ヒドラジンと反応させて化学式４−１１−５を製造する。トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１１−６を製造する。その後、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−１１−７を製造する。
【００８０】
前記反応式で製造される化合物は、２１８９９、２１９００、２１９１４、２１９１５、２１９１６、２１９１７、２１９１８、及び２１９１９である。
【００８１】
【化４８】
0006491393.tif 000086
【００８２】
前記［反応式１２］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−１２−１とアルコキシ化合物の光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により化学式４−１２−２を製造する。水素添加反応により化学式４−１２−３を製造した後、水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１２−４を製造する。アミン化合物と反応させてウレア構造を有する化学式４−１２−５を製造した後、酸性条件下で保護基を除去して化学式４−１２−６を製造する。アルキル化反応により置換基を導入した後、ヒドラジンと反応させて化学式４−１２−８を製造する。ジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１２−９を製造する。
【００８３】
前記反応式で製造される化合物は、２１９２４である。
【００８４】
【化４９】
0006491393.tif 000087
【００８５】
前記［反応式１３］は、アミノアルキル鎖構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、アミン化合物（化学式４−５−１）と水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１３−１を製造する。アミン化合物とトリホスゲンを反応させてウレア構造を有する化学式４−１３−２を製造した後、アミン化合物と置換反応により化学式４−１３−３を製造する。
【００８６】
前記反応式で製造される化合物は、２１９５６、２１９５７、２１９５８、２１９８２、２１９８３、２１９８４、２１９８５、２１９８６、２１９８７、２１９８８、２１９８９、２１９９０、２１９９１、２１９９２、２１９９３、２１９９４、２１９９５、２１９９６、２１９９７、２１９９８、２１９９９、２２０００、２２００１、２２００２、２２００３、２２００４、２２００５、２２００６、２２００７、２２００８、２２００９、２２０１０、２２０１１、２２０１２、２２０１３、２２０１４、２２０１５、２２０１６、及び２２０１７である。
【００８７】
【化５０】
0006491393.tif 000088
【００８８】
前記［反応式１４］は、オキセタン構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−１−５を化学式４−１４−１と反応させてウレア構造を有する化学式４−１４−２を製造した後、化学式４−１−１と置換反応により化学式４−１４−３を製造する。保護基を除去して化学式４−１４−４を製造した後、オキセタノンを用いて化学式４−１４−５を製造する。ヒドラジンと反応させて化学式４−１４−６を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１４−７を製造する。
【００８９】
前記反応式で製造される化合物は、２１９３６、２１９３７、２１９３８、２１９３９、２１９４０、２１９４１、２１９４２、２１９４３、２１９４４、２１９４５、２１９４６、２１９４７、２１９４８、２１９４９、２１９５０、２１９５１、２１９５２、２１９５３、２１９５４、及び２１９５５である。
【００９０】
【化５１】
0006491393.tif 000089
【００９１】
前記［反応式１５］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、化学式４−１２−１をジブロモアルカンと置換反応させて化学式４−１５−１を製造する。その後、エチルピペラジンと置換反応させて化学式４−１５−２を製造し、水素添加反応させて化学式４−１５−３を製造する。水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１５−４を製造した後、トリホスゲンと反応させて化学式４−１５−５を製造する。化学式４−１５−５とアミン化合物を置換反応させて化学式４−１５−６を製造する。
【００９２】
前記反応式で製造される化合物は、２１９７１、２１９７２、及び２１９７３である。
【００９３】
【化５２】
0006491393.tif 000090
【００９４】
前記［反応式１６］は、ウレア構造を有する化合物の製造方法であり、アミン化合物（化学式４−５−１）と水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１６−１を製造し、アミンとトリホスゲンを用いて化学式４−１６−２を製造する。また、化学式４−１−５と水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１６−３を製造する。
【００９５】
前記反応式で製造される化合物は、２１９７９、２１９８０、２１９８１、２２０１８、２２０１９、２２０２０、及び２２０２１である。
【００９６】
【化５３】
0006491393.tif 000091
【００９７】
前記［反応式１７］は、ヘテロシクロアルキル構造を導入したウレア化合物の製造方法であり、アルデヒドが導入された化学式４−１７−１を化学式４−１１−４と反応させて化学式４−１７−２を製造する。アミンとトリホスゲンを用いてウレア構造を有する化学式４−１７−３を製造した後、アミン化合物と還元的アミノ化反応させて化学式４−１７−４を製造する。
【００９８】
前記反応式で製造される化合物は、２２０２４である。
【００９９】
【化５４】
0006491393.tif 000092
【０１００】
前記［反応式１８］は、２次アミンに置換基を導入する方法であり、［反応式１］で製造された化学式４−１−３にトリホスゲンを用いて化学式４−１８−１を製造する。保護基を除去して化学式４−１８−２を製造した後、アルデヒドと還元的アミノ化反応により化学式４−１８−３を製造する。ヒドラジンと反応させて化学式４−１８−４を製造した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式４−１８−５を製造する。１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式４−１８−６を製造する。
【０１０１】
前記反応式で製造される化合物は、２１７６５である。
【０１０２】
【化５５】
0006491393.tif 000093
【０１０３】
前記［反応式１９］は、ヘテロシクロアルキル構造を有するウレア化合物の合成方法であり、［反応式１］で合成した化学式４−１−７と水素化ナトリウムを用いたアルキル化反応により化学式４−１９−１を製造した後、ボロニックエステルと鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応により化学式４−１９−２を製造する。パラジウムを用いた還元反応により化学式４−１９−３を製造する。
【０１０４】
前記反応式で製造される化合物は、２１９７０である。
【０１０５】
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
【０１０６】
【化５６】
0006491393.tif 000094
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
【０１０７】
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性に関連する疾患の予防又は治療に著しい効果を示す。
【０１０８】
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性に関連する疾患は、プリオン病のような感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）又は悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンフォーマ、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、皮膚癌、肝臓癌、脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌、又は神経膠腫）のような新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシス、又は糖尿病などの内分泌、栄養、及び代謝疾患；うつ病又はレット症候群などの精神及び行動障害；中枢神経系の系統性萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、又は、中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎のような眼及び付属器疾患；心房細動又は脳卒中などの循環器疾患；喘息のような呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚及び皮下組織の疾患；リウマチ様関節炎、変形性関節症、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系及び結合組織の疾患；又は常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形、及び染色体異常を含み、他にもヒストンデアセチラーゼの異常機能に関連する症状又は疾患を含む。
【０１０９】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩で説明した通りである。
【０１１０】
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
【０１１１】
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与するか、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉで表される化合物の１日あたりの投与量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、一日一回〜数回に分けて投与してもよい。
【０１１２】
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
【０１１３】
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
【０１１４】
本発明で使われる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を意味する。
【０１１５】
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
【０１１６】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候発現前に病気そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害したり避けたりすることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的容量は、病気又は状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。容量及び頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を考慮することを当然とするこの分野の通常の知識を有する者によって容易に選択されることができる。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物とともに疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量をさらに投与することを含んでいてもよく、前記化学式Ｉの化合物に加えてさらなる活性製剤を使用することにより、相乗効果又は相加効果を得ることができる。
【０１１７】
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
【０１１８】
本発明の用途、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【０１１９】
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
以下、実施例及び実験例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例などは、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
【０１２１】
１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物の製造
化学式Ｉの化合物の具体的な製造方法は、下記の通りである。
【０１２２】
実施例１：化合物２１２４９の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５７】
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【０１２３】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（１．０００ｇ、４．８４８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．２２２ｇ、５．３３３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０．００％、０．２９１ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４００ｇ、８１．５％）を無色オイルとして得た。
【０１２４】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５８】
0006491393.tif 000096
【０１２５】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．７３７ｍＬ、５６．４３２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、７０．０％）を無色オイルとして得た。
【０１２６】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５９】
0006491393.tif 000097
【０１２７】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．６７０ｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．２３６ｍＬ、１．７０１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４２７ｍＬ、２．８３６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６５０ｇ、７６．３％）を白色固体として得た。
【０１２８】
［ステップ４］化合物２１２４９の合成
【化６０】
0006491393.tif 000098
【０１２９】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４４０ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３０３ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８０ｇ、６６．３％）を無色オイルとして得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３．３５（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１３１】
実施例２：化合物２１２８５の合成、４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６１】
0006491393.tif 000099
【０１３２】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．４７２ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４６４ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７０４ｍＬ、９．７８３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−メチルピペラジン（０．２３７ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４９６ｇ、６９．０％）を黄色オイルとして得た。
【０１３３】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化６２】
0006491393.tif 000100
【０１３４】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４９６ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．２７５ｍＬ、２６．９９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２３ｇ、６５．１％）を黄色オイルとして得た。
【０１３５】
［ステップ３］４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化６３】
0006491393.tif 000101
【０１３６】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３２３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３１９ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１０ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３９ｇ、３４．１％）を無色オイルとして得た。
【０１３７】
［ステップ４］化合物２１２８５の合成
【化６４】
0006491393.tif 000102
【０１３８】
ステップ３で製造された４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１３９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０７ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７４．８％）を褐色オイルとして得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−５．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１４０】
実施例３：化合物２１３１８の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６５】
0006491393.tif 000103
【０１４１】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０５８ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．３５９ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４７ｇ、６４．１％）を黄色固体として得た。
【０１４２】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化６６】
0006491393.tif 000104
【０１４３】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３４７ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８８０ｍＬ、１８．６３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５３ｇ、１０１．７％）を白色固体として得た。
【０１４４】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化６７】
0006491393.tif 000105
【０１４５】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３５３ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６２ｍＬ、１．８９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４８ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４６ｇ、１００．４％）を白色固体として得た。
【０１４６】
［ステップ４］化合物２１３１８の合成
【化６８】
0006491393.tif 000106
【０１４７】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５３ｇ、５４．７％）を無色オイルとして得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．３３（Ｍ＋＋１）．
【０１４９】
実施例４：化合物２１３１９の合成、Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル２−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化６９】
0006491393.tif 000107
【０１５０】
アニリン（０．２００ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）、メチル２−フルオロ−４−ホルミルベンゾエート（０．４１１ｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６８３ｇ、３．２２１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６２ｇ、２９．１％）を褐色固体として得た。
【０１５１】
［ステップ２］メチル２−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化７０】
0006491393.tif 000108
【０１５２】
ステップ１で製造されたメチル２−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３６２ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．２０７ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４９ｍＬ、８．３７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．１３４ｍＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４３５ｇ、８３．７％）を白色固体として得た。
【０１５３】
［ステップ３］Ｎ−（３−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化７１】
0006491393.tif 000109
【０１５４】
ステップ２で製造されたメチル２−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４３５ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１０４ｍＬ、２３．３７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３０１ｇ、６９．１％）を白色固体として得た。
【０１５５】
［ステップ４］Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化７２】
0006491393.tif 000110
【０１５６】
ステップ３で製造されたＮ−（３−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３０１ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、１．６１６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２６ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４６ｇ、９１．５％）を無色オイルとして得た。
【０１５７】
［ステップ５］化合物２１３１９の合成
【化７３】
0006491393.tif 000111
【０１５８】
ステップ４で製造されたＮ−（３−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７０ｇ、７２．４％）を無色オイルとして得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．５，４．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．４（Ｍ＋＋１）．
【０１６０】
実施例５：化合物２１３２５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化７４】
0006491393.tif 000112
【０１６１】
実施例１のステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１６９ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、６７．９％）を無色オイルとして得た。
【０１６２】
［ステップ２］化合物２１３２５の合成
【化７５】
0006491393.tif 000113
【０１６３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１４０ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、８２．０％）を無色オイルとして得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５−７．６７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１６５】
実施例６：化合物２１３２７の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）アクリレートの合成
【化７６】
0006491393.tif 000114
【０１６６】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（１．０００ｇ、４．８４８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２９１ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で２０分間撹拌し、メチル（Ｅ）−３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリレート（１．２９９ｇ、５．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５５ｇ、４６．４％）を黄色固体として得た。
【０１６７】
［ステップ２］メチル３−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）プロパノエートの合成
【化７７】
0006491393.tif 000115
【０１６８】
ステップ１で製造されたメチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）アクリレート（０．４２３ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）とパラジウム（ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ、４３ｍｇ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かし、同じ温度で水素バルーンを取り付けて１６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄで濾過して固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６５ｇ、８５．８％）を白色固体として得た。
【０１６９】
［ステップ３］Ｎ−（４−（３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化７８】
0006491393.tif 000116
【０１７０】
ステップ２で製造されたメチル３−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）プロパノエート（０．３６５ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９０１ｍＬ、１９．０８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、６８．５％）を無色オイルとして得た。
【０１７１】
［ステップ４］Ｎ−（４−（３−オキソ−３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジニル）プロピル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化７９】
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【０１７２】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．０８２ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７９ｇ、５７．２％）を白色固体として得た。
【０１７３】
［ステップ５］化合物２１３２７の合成
【化８０】
0006491393.tif 000118
【０１７４】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（３−オキソ−３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジニル）プロピル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１６７ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２５ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３６ｇ、８４．６％）を無色オイルとして得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，），７．１２−７．０３（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１７６】
実施例７：化合物２１３２９の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化８１】
0006491393.tif 000119
【０１７７】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．５００ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．１０７ｇ、２．６６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、０℃でメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．６６６ｇ、２．９０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌し、同じ温度でさらに２時間撹拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７９４ｇ、９２．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０１７８】
［ステップ２］Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化８２】
0006491393.tif 000120
【０１７９】
ステップ１で製造されたメチル３−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６００ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６４６ｍＬ、３３．８５９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３８９ｇ、６４．８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０１８０】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化８３】
0006491393.tif 000121
【０１８１】
ステップ２で製造されたＮ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．４００ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４１ｍＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１２ｇ、８１．０％）を白色固体として得た。
【０１８２】
［ステップ４］化合物２１３２９の合成
【化８４】
0006491393.tif 000122
【０１８３】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３９７ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９８ｇ、２０．４％）を無色オイルとして得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，ｓ＝８．１Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１８５】
実施例８：化合物２１３３３の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−フェニル−Ｎ−（（６−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化８５】
0006491393.tif 000123
【０１８６】
Ｎ−（（６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．４６７ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１６４ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．９７１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４９ｇ、７５．７％）を無色オイルとして得た。
【０１８７】
［ステップ２］化合物２１３３３の合成
【化８６】
0006491393.tif 000124
【０１８８】
ステップ１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（（６−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４４９ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３０８ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、５３．４％）を無色オイルとして得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．００−８．９８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１９０】
実施例９：化合物２１３３６の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル６−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
【化８７】
0006491393.tif 000125
【０１９１】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（１．０００ｇ、４．８４９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２９１ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（１．４５０ｇ、６．３０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、３４．８％）を褐色オイルとして得た。
【０１９２】
［ステップ２］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化８８】
0006491393.tif 000126
【０１９３】
ステップ１で製造されたメチル６−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．４２０ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１１６ｍＬ、２３．６３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８６ｇ、６８．１％）を無色オイルとして得た。
【０１９４】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化８９】
0006491393.tif 000127
【０１９５】
ステップ２で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２８６ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０１ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２４ｇ、６１．７％）を無色オイルとして得た。
【０１９６】
［ステップ４］化合物２１３３６の合成
【化９０】
0006491393.tif 000128
【０１９７】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２２４ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、６９．７％）を無色オイルとして得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１９９】
実施例１０：化合物２１３３７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化９１】
0006491393.tif 000129
【０２００】
実施例３のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６２ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、８８．７％）を無色オイルとして得た。
【０２０１】
［ステップ２］化合物２１３３７の合成
【化９２】
0006491393.tif 000130
【０２０２】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（０．１７５ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製及び濃縮し、所望の化合物（０．１２５ｇ、５９．２％）を無色オイルとして得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２０４】
実施例１１：化合物２１３４０の合成、３−シクロブチル−１−フェニル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化９３】
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【０２０５】
アニリン（９．８０４ｍＬ、１０７．３７７ｍｍｏｌ）とメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５．８２７ｇ、１１２．７４６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、５．１５４ｇ、１２８．８５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１７．５３０ｇ、６７．７％）を無色オイルとして得た。
【０２０６】
［ステップ２］メチル４−（（３−シクロブチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化９４】
0006491393.tif 000132
【０２０７】
ステップ１で製造されたメチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．６７６ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１９ｍＬ、２０．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロブチルアミンヒドロクロリド（０．２４５ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；塩化メチレン／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５８６ｇ、８３．６％）を白色固体として得た。
【０２０８】
［ステップ３］３−シクロブチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレアの合成
【化９５】
0006491393.tif 000133
【０２０９】
ステップ２で製造されたメチル４−（（３−シクロブチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８３７ｍＬ、１７．７３０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５９ｇ、５３．０％）を白色固体として得た。
【０２１０】
［ステップ４］化合物２１３４０の合成
【化９６】
0006491393.tif 000134
【０２１１】
ステップ３で製造された３−シクロブチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレア（０．１４９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５５ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５３ｇ、２８．９％）を白色固体として得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６．９（Ｍ＋＋１）．
【０２１３】
実施例１２：化合物２１３４１の合成、３−シクロペンチル−１−フェニル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（３−シクロペンチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化９７】
0006491393.tif 000135
【０２１４】
実施例１１のステップ１で製造されたメチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．６７６ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１９ｍＬ、２０．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロペンチルアミン（０．２２５ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４７５ｇ、６５．０％）を白色固体として得た。
【０２１５】
［ステップ２］３−シクロペンチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレアの合成
【化９８】
0006491393.tif 000136
【０２１６】
ステップ１で製造されたメチル４−（（３−シクロペンチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８０４ｍＬ、１７．０２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１３ｇ、７１．０％）を白色固体として得た。
【０２１７】
［ステップ３］化合物２１３４１の合成
【化９９】
0006491393.tif 000137
【０２１８】
ステップ２で製造された３−シクロペンチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレア（０．２０８ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７４ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４２ｇ、５５．９％）を白色固体として得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．８５（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２２０】
実施例１３：化合物２１３４２の合成、３−シクロヘキシル−１−フェニル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（３−シクロヘキシル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１００】
0006491393.tif 000138
【０２２１】
実施例１１のステップ１で製造されたメチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．６７６ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１９ｍＬ、２０．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロヘキシルアミン（０．２６１ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４７４ｇ、６２．４％）を白色固体として得た。
【０２２２】
［ステップ２］３−シクロヘキシル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレアの合成
【化１０１】
0006491393.tif 000139
【０２２３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（３−シクロヘキシル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７７３ｍＬ、１６．３７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０６ｇ、６８．７％）を白色固体として得た。
【０２２４】
［ステップ３］化合物２１３４２の合成
【化１０２】
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【０２２５】
ステップ２で製造された３−シクロヘキシル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレア（０．１９７ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６７ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１７ｇ、４８．９％）を明るい黄色固体として得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２２７】
実施例１４：化合物２１３４３の合成、Ｎ−（２−メトキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−メトキシ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１０３】
0006491393.tif 000141
【０２２８】
Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．５００ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（０．８１７ｇ、３．１５２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０．００％、０．１９４ｇ、４．８４９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９０ｇ、７４．０％）を無色オイルとして得た。
【０２２９】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１０４】
0006491393.tif 000142
【０２３０】
ステップ１で製造されたメチル３−メトキシ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６００ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７３７ｍＬ、１５．６０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．６００ｇ、１００．０％、無色オイル）を得た。
【０２３１】
［ステップ３］Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１０５】
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【０２３２】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．７６２ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．２４８ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４１２ｍＬ、２．９７３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、６３．０％）を白色固体として得た。
【０２３３】
［ステップ４］化合物２１３４３の合成
【化１０６】
0006491393.tif 000144
【０２３４】
ステップ３で製造されたＮ−（２−メトキシ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３６４ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３５ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、７１．４％）を無色オイルとして得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２３６】
実施例１５：化合物２１３４４の合成、４−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−ベンジル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１０７】
0006491393.tif 000145
【０２３７】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、８．２９０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２２０ｍＬ、４１．４５２ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（１．９６８ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−ベンジルピペラジン（１．６０７ｇ、９．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．６００ｇ、９７．９％）を黄色オイルとして得た。
【０２３８】
［ステップ２］４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１０８】
0006491393.tif 000146
【０２３９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−ベンジル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（３．６００ｇ、８．１１６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３．８３３ｍＬ、８１．１６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．８２０ｇ、５０．６％、白色固体）を得た。
【０２４０】
［ステップ３］４−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１０９】
0006491393.tif 000147
【０２４１】
ステップ２で製造された４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（１．８２０ｇ、４．１０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．５１４ｍＬ、３．６９３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．８５３ｍＬ、６．１５５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４００ｇ、６３．２％）を無色オイルとして得た。
【０２４２】
［ステップ４］化合物２１３４４の合成
【化１１０】
0006491393.tif 000148
【０２４３】
ステップ３で製造された４−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１．０００ｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．５７４ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、７２．４％）を無色オイルとして得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２４５】
実施例１６：化合物２１３４５の合成、４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１１１】
0006491393.tif 000149
【０２４６】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０５ｍＬ、１０．３６３ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．４９０ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．３３９ｍＬ、２．２８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、８２．１％）を黄色オイルとして得た。
【０２４７】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１１２】
0006491393.tif 000150
【０２４８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８００ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９１８ｍＬ、１９．４４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．８００ｇ、１００．０％、黄色オイル）を得た。
【０２４９】
［ステップ３］４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１１３】
0006491393.tif 000151
【０２５０】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．７４４ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．２２６ｍＬ、１．６２７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．７１２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６８ｇ、４０．１％）を無色オイルとして得た。
【０２５１】
［ステップ４］化合物２１３４５の合成
【化１１４】
0006491393.tif 000152
【０２５２】
ステップ３で製造された４−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３７ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３４．６％）を無色オイルとして得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３３−３．３０（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２５４】
実施例１７：化合物２１３４６の合成、４−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−エチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１１５】
0006491393.tif 000153
【０２５５】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．４００ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７１ｇ、８．２９０ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．３９４ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−エチルピペラジン（０．２３２ｍＬ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５６９ｇ、９０．０％）を黄色オイルとして得た。
【０２５６】
［ステップ２］４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１１６】
0006491393.tif 000154
【０２５７】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−エチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５６９ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７０４ｍＬ、１４．９１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．５５０ｇ、９６．７％、無色オイル）を得た。
【０２５８】
［ステップ３］４−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１１７】
0006491393.tif 000155
【０２５９】
ステップ２で製造された４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．５６９ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１８７ｍＬ、１．３４２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４２ｇ、６２．１％）を無色オイルとして得た。
【０２６０】
［ステップ４］化合物２１３４６の合成
【化１１８】
0006491393.tif 000156
【０２６１】
ステップ３で製造された４−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．４４２ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３０６ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３８０ｇ、８３．７％）を無色オイルとして得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２６３】
実施例１８：化合物２１３４７の合成、４−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１１９】
0006491393.tif 000157
【０２６４】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．４００ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７１ｇ、８．２９０ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．３９４ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−イソプロピルピペラジン（０．２６０ｍＬ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、９１．５％）を黄色オイルとして得た。
【０２６５】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１２０】
0006491393.tif 000158
【０２６６】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７１４ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８５３ｍＬ、１８．０５３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．６９５ｇ、９７．３％、無色オイル）を得た。
【０２６７】
［ステップ３］４−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１２１】
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【０２６８】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．６５９ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．２０９ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３４６ｍＬ、２．４９９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５０７ｇ、６１．９％）を無色オイルとして得た。
【０２６９】
［ステップ４］化合物２１３４７の合成
【化１２２】
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【０２７０】
ステップ３で製造された４−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．５０７ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３２０ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４００ｇ、８１．９％）を無色オイルとして得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．４０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０２７２】
実施例１９：化合物２１３４８の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェネチル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（２−（フェニルアミノ）エチル）ベンゾエートの合成
【化１２３】
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【０２７３】
アニリン（０．５００ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）、メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（１．３０５ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）、そしてヨウ化カリウム（０．０８９ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１２０℃で１分間撹拌し、マイクロ波を照射して１００℃で１６時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６７５ｇ、４９．２％）を褐色オイルとして得た。
【０２７４】
［ステップ２］メチル４−（２−（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）エチル）ベンゾエートの合成
【化１２４】
0006491393.tif 000162
【０２７５】
ステップ１で製造されたメチル４−（２−（フェニルアミノ）エチル）ベンゾエート（０．６７５ｇ、２．６４３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７４３ｍＬ、１５．８５５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．３９２ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．２５４ｍＬ、２．９０７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９７１ｇ、９９．８％）を無色オイルとして得た。
【０２７６】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）フェネチル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１２５】
0006491393.tif 000163
【０２７７】
ステップ２で製造されたメチル４−（２−（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（０．９７１ｇ、２．６３６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．４９０ｍＬ、５２．７２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４６ｇ、７６．８％）を無色オイルとして得た。
【０２７８】
［ステップ４］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェネチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１２６】
0006491393.tif 000164
【０２７９】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）フェネチル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．７４６ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、４．０４８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３１６ｍＬ、１．８２２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８１７ｇ、８６．９％）を無色オイルとして得た。
【０２８０】
［ステップ５］化合物２１３４８の合成
【化１２７】
0006491393.tif 000165
【０２８１】
ステップ４で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェネチル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５４ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７８ｇ、９２．６％）を黄色オイルとして得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７．２１（Ｍ＋＋１）．
【０２８３】
実施例２０：化合物２１３４９の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルアゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１２８】
0006491393.tif 000166
【０２８４】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５１ｍＬ、１２．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．３０７ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にアゼチジンヒドロクロリド（０．２１３ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４２ｇ、３６．０％）を黄色オイルとして得た。
【０２８５】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化１２９】
0006491393.tif 000167
【０２８６】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルアゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２４２ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７０５ｍＬ、１４．９２１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でメタノール（５ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をメタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１７５ｇ、７２．５％）を白色固体として得た。
【０２８７】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
【化１３０】
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【０２８８】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−１−カルボキサミド（０．１７５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０８１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８４ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、９２．４％）を無色オイルとして得た。
【０２８９】
［ステップ４］化合物２１３４９の合成
【化１３１】
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【０２９０】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド（０．２１０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７９ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、６９．８％）を黄色オイルとして得た
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．２３（Ｍ＋＋１）．
【０２９１】
実施例２１：化合物２１３５０の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１３２】
0006491393.tif 000170
【０２９２】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５１ｍＬ、１２．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．３０７ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にピロリジン（０．１９０ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７１３ｇ、１０１．７％）を黄色固体として得た。
【０２９３】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドの合成
【化１３３】
0006491393.tif 000171
【０２９４】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７１３ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．９９０ｍＬ、４２．１３８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８２ｇ、３９．６％）を無色オイルとして得た。
【０２９５】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
【化１３４】
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【０２９６】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド（０．２８２ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．６６７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３５ｇ、９２．５％）を無色オイルとして得た。
【０２９７】
［ステップ４］化合物２１３５０の合成
【化１３５】
0006491393.tif 000173
【０２９８】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．３３５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７６ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３５ｇ、７３．３％）を黄色オイルとして得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７．３１（Ｍ＋＋１）．
【０３００】
実施例２２：化合物２１３５１の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１３６】
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【０３０１】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５１ｍＬ、１２．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．３０７ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にピペリジン（０．２２５ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７３９ｇ、１０１．１％）を黄色固体として得た。
【０３０２】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
【化１３７】
0006491393.tif 000175
【０３０３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７３９ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．９７９ｍＬ、４１．９１５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３７９ｇ、５１．３％）を無色オイルとして得た。
【０３０４】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
【化１３８】
0006491393.tif 000176
【０３０５】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（０．３７９ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２９７ｍＬ、２．１５１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１６８ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４３５ｇ、９０．２％）を無色オイルとして得た。
【０３０６】
［ステップ４］化合物２１３５１の合成
【化１３９】
0006491393.tif 000177
【０３０７】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（０．４３５ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３４７ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２４ｇ、７７．６％）を黄色オイルとして得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．０４（Ｍ＋＋１）．
【０３０９】
実施例２３：化合物２１３５２の合成、ｔ−ブチル４−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
［ステップ１］ｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４０】
0006491393.tif 000178
【０３１０】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、８．２８９ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（１．９６８ｇ、６．６３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２３８ｍＬ、４１．４４４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．８５３ｇ、９．９４７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに２時間撹拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．７００ｇ、９８．４％）を白色固体として得た。
【０３１１】
［ステップ２］ｔ−ブチル４−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
0006491393.tif 000179
【０３１２】
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５００ｇ、５．５１２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（５．３５８ｍＬ、１１０．２４４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２２０ｇ、４８．８％）を無色オイルとして得た。
【０３１３】
［ステップ３］ｔ−ブチル４−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
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【０３１４】
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２５０ｇ、４．９６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．５５５ｍＬ、４．４６５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．０３２ｍＬ、７．４４１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４４０ｇ、５２．８％）を無色オイルとして得た。
【０３１５】
［ステップ４］化合物２１３５２の合成
【化１４３】
0006491393.tif 000181
【０３１６】
ステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．７１５ｇ、３．００２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７７６ｇ、７２．９％）を白色固体として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０．７（Ｍ−１）．
【０３１８】
実施例２４：化合物２１３５３の合成、３−エチル−１−フェニル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（３−エチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１４４】
0006491393.tif 000182
【０３１９】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でトリホスゲン（０．４９２ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３９ｇ、１０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌し、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１３ｇ、６３．８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３２０】
［ステップ２］３−エチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレアの合成
【化１４５】
0006491393.tif 000183
【０３２１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（３−エチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．４１３ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．２８５ｍＬ、２６．４４３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３２ｇ、５６．２％）を白色固体として得た。
【０３２２】
［ステップ３］３−エチル−１−フェニル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレアの合成
【化１４６】
0006491393.tif 000184
【０３２３】
ステップ２で製造された３−エチル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレア（０．２３２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１９ｇ、３９．２％）を白色固体として得た。
【０３２４】
［ステップ４］化合物２１３５３の合成
【化１４７】
0006491393.tif 000185
【０３２５】
ステップ３で製造された３−エチル−１−フェニル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレア（０．１１９ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２６ｇ、２２．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３２７】
実施例２５：化合物２１３５４の合成、１−フェニル−３−プロピル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（１−フェニル−３−プロピルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１４８】
0006491393.tif 000186
【０３２８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４９２ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３９ｇ、１０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にプロピルアミン（０．２０４ｍＬ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６２２ｇ、９２．０％）を白色固体として得た。
【０３２９】
［ステップ２］１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニル−３−プロピルウレアの合成
【化１４９】
0006491393.tif 000187
【０３３０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１−フェニル−３−プロピルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．６２２ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．８５２ｍＬ、３８．１１３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５７０ｇ、９１．６％）を白色固体として得た。
【０３３１】
［ステップ３］１−フェニル−３−プロピル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレアの合成
【化１５０】
0006491393.tif 000188
【０３３２】
ステップ２で製造された１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニル−３−プロピルウレア（０．５７０ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３６３ｍＬ、２．６１９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１９５ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１５ｇ、２９．１％）を白色固体として得た。
【０３３３】
［ステップ４］化合物２１３５４の合成
【化１５１】
0006491393.tif 000189
【０３３４】
ステップ３で製造された１−フェニル−３−プロピル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレア（０．２１５ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１８２ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、３．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０３３６】
実施例２６：化合物２１３５５の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル２−（４−（（フェニルアミノ）メチル）フェニル）アセテートの合成
【化１５２】
0006491393.tif 000190
【０３３７】
アニリン（１．４７１ｍＬ、１６．１０７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．９６６ｇ、２４．１６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間撹拌し、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（４．３０７ｇ、１７．７１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７１０ｇ、４１．６％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３３８】
［ステップ２］メチル２−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）アセテートの合成
【化１５３】
0006491393.tif 000191
【０３３９】
ステップ１で製造されたメチル２−（４−（（フェニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（１．７１０ｇ、６．６９７ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（１．１７２ｍＬ、１０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３３９ｍＬ、１３．３９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０８２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を１００℃で４８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．１１０ｇ、８５．５％）を褐色オイルとして得た。
【０３４０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１５４】
0006491393.tif 000192
【０３４１】
ステップ２で製造されたメチル２−（４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）フェニル）アセテート（１．０００ｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．６３８ｍＬ、５４．２８４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９３ｇ、６９．３％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３４２】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−オキソ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジニル）エチル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化１５５】
0006491393.tif 000193
【０３４３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．６９３ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３９１ｍＬ、２．８２１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２１０ｍＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４０４ｇ、４６．２％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３４４】
［ステップ５］化合物２１３５５の合成
【化１５６】
0006491393.tif 000194
【０３４５】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−オキソ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジニル）エチル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５４ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４３ｇ、２２．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋＋１）．
【０３４７】
実施例２７：化合物２１３５７の合成、１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１５７】
0006491393.tif 000195
【０３４８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０１ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．１６２ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４７ｇ、９４．０％）を無色オイルとして得た。
【０３４９】
［ステップ２］１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ウレアの合成
【化１５８】
0006491393.tif 000196
【０３５０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ウレイド）メチル）ベンゾエート（０．４４７ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５５２ｍＬ、１１．６８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．４４０ｇ、９８．４％、無色オイル）を得た。
【０３５１】
［ステップ３］１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレアの合成
【化１５９】
0006491393.tif 000197
【０３５２】
ステップ２で製造された１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ウレア（０．４３６ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４３ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７１０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４９ｇ、６４．０％）を無色オイルとして得た。
【０３５３】
［ステップ４］化合物２１３５７の合成
【化１６０】
0006491393.tif 000198
【０３５４】
ステップ３で製造された１−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレア（０．３４９ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２２６ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、５９．５％）を無色オイルとして得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３５６】
実施例２８：化合物２１３５８の合成、Ｎ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１６１】
0006491393.tif 000199
【０３５７】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０１ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−フェニルピペラジン（０．２１５ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、８４．２％）を無色オイルとして得た。
【０３５８】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１６２】
0006491393.tif 000200
【０３５９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４５０ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４９５ｍＬ、１０．４７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．４５０ｇ、１００．０％、無色オイル）を得た。
【０３６０】
［ステップ３］Ｎ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化１６３】
0006491393.tif 000201
【０３６１】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４５０ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３１ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９５ｇ、３５．４％）を無色オイルとして得た。
【０３６２】
［ステップ４］化合物２１３５８の合成
【化１６４】
0006491393.tif 000202
【０３６３】
ステップ３で製造されたＮ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１９５ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、５３．１％）を無色オイルとして得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３６５】
実施例２９：化合物２１３５９の合成、Ｎ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ，４−ジフェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１６５】
0006491393.tif 000203
【０３６６】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８３ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．２６８ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３７ｇ、４４．７％）を無色オイルとして得た。
【０３６７】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ，４−ジフェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６６】
0006491393.tif 000204
【０３６８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ，４−ジフェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２３７ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．２６２ｍＬ、５．５５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．２３０ｇ、９７．０％、無色オイル）を得た。
【０３６９】
［ステップ３］Ｎ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６７】
0006491393.tif 000205
【０３７０】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ，４−ジフェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２３０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６８ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２２ｇ、７８．８％）を無色オイルとして得た。
【０３７１】
［ステップ４］化合物２１３５９の合成
【化１６８】
0006491393.tif 000206
【０３７２】
ステップ３で製造されたＮ，４−ジフェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２２２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１３２ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、５６．０％）を無色オイルとして得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３３（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３７４】
実施例３０：化合物２１３６０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１６９】
0006491393.tif 000207
【０３７５】
チオモルホリンジオキシド（５．５９２ｇ、４１．３７０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、イソシアン酸フェニル（４．４８０ｇ、３７．６０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（９．２ｇ、９６．２％）を白色固体として得た。
【０３７６】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１７０】
0006491393.tif 000208
【０３７７】
ステップ１で製造されたＮ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．０％、０．２２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８３０ｇ、５２．４％）を白色固体として得た。
【０３７８】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１７１】
0006491393.tif 000209
【０３７９】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８３ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．０１ｍＬ、４１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９３ｇ、８３．５％）を白色泡状固体として得た。
【０３８０】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１７２】
0006491393.tif 000210
【０３８１】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２７ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３７ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０７ｇ、７０．６％）を白色泡状固体として得た。
【０３８２】
［ステップ５］化合物２１３６０の合成
【化１７３】
0006491393.tif 000211
【０３８３】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｕｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６９ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６８ｇ、６６．０％）を白色固体として得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０２．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３８５】
実施例３１：化合物２１３６１の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１７４】
0006491393.tif 000212
【０３８６】
実施例３０のステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．６９０ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５６ｍＬ、２．５７２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２１５ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７８３ｇ、９１．６％）を白色泡状固体として得た。
【０３８７】
［ステップ２］化合物２１３６１の合成
【化１７５】
0006491393.tif 000213
【０３８８】
ステップ１で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｕｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７３ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５０ｇ、８２．５％）を白色泡状固体として得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋＋１）．
【０３９０】
実施例３２：化合物２１３６２の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７６】
0006491393.tif 000214
【０３９１】
実施例２３で製造されたｔ−ブチル４−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７７６ｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．２３４ｍＬ、２９．１９８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を加えずに表題化合物を得た（０．６００ｇ、９５．３％、淡黄色オイル）。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３９３】
実施例３３：化合物２１３６３の合成、４−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７７】
0006491393.tif 000215
【０３９４】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１２ｇ、９４．８％）を無色オイルとして得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９６】
実施例３４：化合物２１３６４の合成、４−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７８】
0006491393.tif 000216
【０３９７】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０１０ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４３ｇ、７８．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，，２ＨＪ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，８Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９９】
実施例３５：化合物２１３６５の合成、４−イソブチリル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７９】
0006491393.tif 000217
【０４００】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化プロピオニル（０．０１４ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４５ｇ、７７．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４０２】
実施例３６：化合物２１３６６の合成、Ｎ−フェニル−４−プロピオニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１８０】
0006491393.tif 000218
【０４０３】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（０．０１３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４４ｇ、７７．９％）を無色オイルとして得た。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ＋＋Ｈ）．    
実施例３７：化合物２１３６７の合成、Ｎ−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１８１】
0006491393.tif 000219
【０４０５】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０１９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４９ｇ、８０．２％）を無色オイルとして得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４０７】
実施例３８：化合物２１３６８の合成、３−ベンジル−１−フェニル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（３−ベンジル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１８２】
0006491393.tif 000220
【０４０８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４９２ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１０ｍＬ、１０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にベンジルアミン（０．２６６ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７６０ｇ、９７．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４０９】
［ステップ２］３−ベンジル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレアの合成
【化１８３】
0006491393.tif 000221
【０４１０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（３−ベンジル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．２９８ｍＬ、２６．７０７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４４ｇ、２８．８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４１１】
［ステップ３］３−ベンジル−１−フェニル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレアの合成
【化１８４】
0006491393.tif 000222
【０４１２】
ステップ２で製造された３−ベンジル−１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−１−フェニルウレア（０．１４４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、７４．６％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４１３】
［ステップ４］化合物２１３６８の合成
【化１８５】
0006491393.tif 000223
【０４１４】
ステップ３で製造された３−ベンジル−１−フェニル−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレア（０．１３５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１５０℃で３０分間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５９ｇ、４５．４％）を無色オイルとして得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４１６】
実施例３９：化合物２１３６９の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化１８６】
0006491393.tif 000224
【０４１７】
Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．１８９ｇ、４．７１９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．０２０ｇ、４．１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２４０ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
【０４１８】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１８７】
0006491393.tif 000225
【０４１９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．２４０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．７８６ｍＬ、５８．９８３ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．２４０ｇ、１００．０％、白色固体）。
【０４２０】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１８８】
0006491393.tif 000226
【０４２１】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．６１５ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０４ｍＬ、２．１９４ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１８３ｍＬ、１．３１６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６０６ｇ、８０．２％）を白色固体として得た。
【０４２２】
［ステップ４］化合物２１３６９の合成
【化１８９】
0006491393.tif 000227
【０４２３】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．６０６ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．４１９ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６２ｇ、７９．０％）を白色固体として得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．１（Ｍ＋＋１）．
【０４２５】
実施例４０：化合物２１３７０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９０】
0006491393.tif 000228
【０４２６】
実施例３９のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．６１５ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０４ｍＬ、２．１９４ｍｍｏｌ）、そしてジフルオロ酢酸無水物（０．１６４ｍＬ、１．３１６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６２ｇ、６３．４％）を白色固体として得た。
【０４２７】
［ステップ２］化合物２１３７０の合成
【化１９１】
0006491393.tif 000229
【０４２８】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４６２ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３３１ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３７ｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋＋１）．
【０４３０】
実施例４１：化合物２１３７１の合成、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−シクロペンチルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９２】
0006491393.tif 000230
【０４３１】
イソシアネートシクロペンタン（２．０２８ｍＬ、１７．９９５ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（２．５５４ｇ、１８．８９５ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．５００ｇ、５６．４％）を白色固体として得た。
【０４３２】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−シクロペンチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化１９３】
0006491393.tif 000231
【０４３３】
ステップ１で製造されたＮ−シクロペンチルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０５８ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３０７ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５４ｇ、３２．１％）を白色固体として得た。
【０４３４】
［ステップ３］Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９４】
0006491393.tif 000232
【０４３５】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−シクロペンチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．１４６ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．３５０ｍＬ、７．４０２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４８ｇ、１０１．４％、白色固体）。
【０４３６】
［ステップ４］Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９５】
0006491393.tif 000233
【０４３７】
ステップ３で製造されたＮ−シクロペンチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．０４７ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水塩化カルシウム（ＩＩ）で水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、１９．０％）を白色固体として得た。
【０４３８】
［ステップ５］化合物２１３７１の合成
【化１９６】
0006491393.tif 000234
【０４３９】
ステップ４で製造されたＮ−シクロペンチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０３３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０２４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、８４．９％）を白色固体として得た。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４１】
実施例４２：化合物２１３７２の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９７】
0006491393.tif 000235
【０４４２】
アニリン（３．０００ｇ、３２．２１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．４３９ｍＬ、１９３．２７８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（４．７８０ｇ、１６．１０７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にチオモルホリン１，１−ジオキシド（４．７９０ｇ、３５．４３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝２％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．３２５ｇ、１６．２％）を黄色固体として得た。
【０４４３】
［ステップ２］メチル６−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
【化１９８】
0006491393.tif 000236
【０４４４】
ステップ１で製造されたＮ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．１５７ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１時間撹拌し、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．９０５ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温でメタノール（２０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をメタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（０．８１６ｇ、５１．４％）を褐色固体として得た。
【０４４５】
［ステップ３］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化１９９】
0006491393.tif 000237
【０４４６】
ステップ２で製造されたメチル６−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．８１６ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．９１０ｍＬ、４０．４５１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体を塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５６０ｇ、６８．６％）を淡褐色固体として得た。
【０４４７】
［ステップ４］Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２００】
0006491393.tif 000238
【０４４８】
ステップ３で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２６０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６８ｇ、８３．３％）を白色泡として得た。
【０４４９】
［ステップ５］化合物２１３７２の合成
【化２０１】
0006491393.tif 000239
【０４５０】
ステップ４で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．２６８ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１９２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、１０．９％）を無色オイルとして得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．９４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２．３７（Ｍ＋＋１）．
【０４５２】
実施例４３：化合物２１３７３の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２０２】
0006491393.tif 000240
【０４５３】
実施例４２のステップ３で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２６０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０８７ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５６ｇ、５０．３％）を白色泡として得た。
【０４５４】
［ステップ２］化合物２１３７３の合成
【化２０３】
0006491393.tif 000241
【０４５５】
ステップ１で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１５６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、５１．９％）を無色オイルとして得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４，３．０，１．６Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ），２．９７−２．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋＋１）．
【０４５７】
実施例４４：化合物２１３７４の合成、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−ベンジルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２０４】
0006491393.tif 000242
【０４５８】
（イソシアネートメチル）ベンゼン（１．０００ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０１５ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．７６９ｇ、８７．８％）を白色固体として得た。
【０４５９】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−ベンジル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２０５】
0006491393.tif 000243
【０４６０】
ステップ１で製造されたＮ−ベンジルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１４９ｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．８５４ｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５９５ｇ、１０２．８％）を白色固体として得た。
【０４６１】
［ステップ３］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２０６】
0006491393.tif 000244
【０４６２】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−ベンジル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７５０ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．７０１ｍＬ、３６．０１５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３８５ｇ、５１．３％、無色オイル）。
【０４６３】
［ステップ４］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２０７】
0006491393.tif 000245
【０４６４】
ステップ３で製造されたＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３８５ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．８４９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４４ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５９ｇ、５４．６％）を白色泡として得た。
【０４６５】
［ステップ５］化合物２１３７４の合成
【化２０８】
0006491393.tif 000246
【０４６６】
ステップ４で製造されたＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２５９ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１８０ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９７ｇ、７９．０％）を白色泡として得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５．５１（Ｍ＋＋１）．
【０４６８】
実施例４５：化合物２１３７５の合成、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−エチルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２０９】
0006491393.tif 000247
【０４６９】
エチルイソシアネート（０．６９ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．５８ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．７９０ｇ、８９．４％）を白色固体として得た。
【０４７０】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−エチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２１０】
0006491393.tif 000248
【０４７１】
ステップ１で製造されたＮ−エチルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．０％、０．１３６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．７２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２７ｇ、６１．３％）を無色オイルとして得た。
【０４７２】
［ステップ３］Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２１１】
0006491393.tif 000249
【０４７３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−エチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．４５ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１９ｇ、４１．６％）を白色泡状固体として得た。
【０４７４】
［ステップ４］Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２１２】
0006491393.tif 000250
【０４７５】
ステップ３で製造されたＮ−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６５ｇ、６１．８％）を白色泡状固体として得た。
【０４７６】
［ステップ５］化合物２１３７５の合成
【化２１３】
0006491393.tif 000251
【０４７７】
ステップ４で製造されたＮ−エチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｕｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、６１．２％）を無色オイルとして得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３．１（Ｍ＋＋１）．
【０４７９】
実施例４６：化合物２１３７６の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２１４】
0006491393.tif 000252
【０４８０】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（５．０００ｇ、２０．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（４．９１９ｇ、１６．５７８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．０９５ｍＬ、１０３．６１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（５．０８１ｇ、２４．８６６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（４．３００ｇ、４４．０％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４８１】
［ステップ２］（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２１５】
0006491393.tif 000253
【０４８２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（４．５００ｇ、９．５４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（９．２７５ｍＬ、１９０．８４０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（４．２３０ｇ、９４．０％、白色固体）。
【０４８３】
［ステップ３］（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２１６】
0006491393.tif 000254
【０４８４】
ステップ２で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（４．２３０ｇ、８．９６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８６５ｍＬ、１３．４５４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．００４ｍＬ、８．０７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．８３０ｇ、３５．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４８５】
［ステップ４］化合物２１３７６の合成
【化２１７】
0006491393.tif 000255
【０４８６】
ステップ３で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１．８３０ｇ、３．２２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、１．１５２ｇ、４．８３６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１８０ｇ、６６．６％）を黄色固体として得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４８８】
実施例４７：化合物２１３７７の合成、４，４−ジフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４，４−ジフルオロ−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２１８】
0006491393.tif 000256
【０４８９】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．２８０ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．２７５ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１３ｍＬ、５．８０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（０．２１９ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４３ｇ、９８．３％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４９０】
［ステップ２］４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
【化２１９】
0006491393.tif 000257
【０４９１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４，４−ジフルオロ−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４４３ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１０９ｍＬ、２２．８１１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４００ｇ、９０．３％、白色固体）。
【０４９２】
［ステップ３］４，４−ジフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
【化２２０】
0006491393.tif 000258
【０４９３】
ステップ２で製造された４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド（０．４００ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１５ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１１ｇ、４２．３％）を白色固体として得た。
【０４９４】
［ステップ４］化合物２１３７７の合成
【化２２１】
0006491393.tif 000259
【０４９５】
ステップ３で製造された４，４−ジフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（０．２１１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４４ｇ、７０．９％）を無色オイルとして得た。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．８１−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４９７】
実施例４８：化合物２１３７８の塩酸塩の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２２２】
0006491393.tif 000260
【０４９８】
メチル３−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（３．０００ｇ、１１．５７１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（２．７４７ｇ、９．２５６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．１０４ｍＬ、５７．８５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−メチルピペラジン（１．３９１ｇ、１３．８８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．７５０ｇ、６１．７％）を褐色オイルとして得た。
【０４９９】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２２３】
0006491393.tif 000261
【０５００】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（２．７４０ｇ、７．１０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（６．９１０ｍＬ、１４２．１７５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．４１０ｇ、８８．０％、白色固体）。
【０５０１】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２２４】
0006491393.tif 000262
【０５０２】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（１．４００ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７５５ｍＬ、５．４４８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．４０６ｍＬ、３．２６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３００ｇ、１７．８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５０３】
［ステップ４］化合物２１３７８の合成
【化２２５】
0006491393.tif 000263
【０５０４】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３１ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９８ｇ、３４．０％）を無色オイルとして得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５０６】
［ステップ５］化合物２１３７８の塩酸塩の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
【化２２６】
0006491393.tif 000264
【０５０７】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥｔＯＡｃ、０．２３６ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０７６ｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１．６Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．５０（Ｍ＋＋１）．
【０５０９】
実施例４９：化合物２１３７９の合成、４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２２７】
0006491393.tif 000265
【０５１０】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８３ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．１７０ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、９４．９％）を無色オイルとして得た。
【０５１１】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化２２８】
0006491393.tif 000266
【０５１２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４２０ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．０４０ｍＬ、２２．０２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．４２０ｇ、１００．０％、無色オイル）を得た。
【０５１３】
［ステップ３］４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化２２９】
0006491393.tif 000267
【０５１４】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．４４４ｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４６ｍＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４８ｇ、６２．６％）を無色オイルとして得た。
【０５１５】
［ステップ４］化合物２１３７９の合成
【化２３０】
0006491393.tif 000268
【０５１６】
ステップ３で製造された４−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．３４８ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２６１ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４３ｇ、４２．７％）を無色オイルとして得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋＋１）．
【０５１８】
実施例５０：化合物２１３８０の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２３１】
0006491393.tif 000269
【０５１９】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８３ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に２，６−ジメチルモルホリン（０．１６８ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３９２ｇ、８２．４％）を無色オイルとして得た。
【０５２０】
［ステップ２］（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２３２】
0006491393.tif 000270
【０５２１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３９２ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９６８ｍＬ、２０．４９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．３８０ｇ、９６．９％、無色オイル）を得た。
【０５２２】
［ステップ３］（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２３３】
0006491393.tif 000271
【０５２３】
ステップ２で製造された（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３３７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１０ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３１６ｇ、７５．０％）を無色オイルとして得た。
【０５２４】
［ステップ４］化合物２１３８０の合成
【化２３４】
0006491393.tif 000272
【０５２５】
ステップ３で製造された（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３１６ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３６ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、３６．２％）を無色オイルとして得た。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１．２（Ｍ＋＋１）．
【０５２７】
実施例５１：化合物２１３８１の合成、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２３５】
0006491393.tif 000273
【０５２８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８３ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−（ｔ−ブチル）ピペラジン（０．２６５ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４０ｇ、８６．４％）を赤色オイルとして得た。
【０５２９】
［ステップ２］４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２３６】
0006491393.tif 000274
【０５３０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６９２ｍＬ、１４．６５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．３００ｇ、１００．０％、無色オイル）を得た。
【０５３１】
［ステップ３］４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２３７】
0006491393.tif 000275
【０５３２】
ステップ２で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４００ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２２ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４６５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３００ｇ、６０．８％）を無色オイルとして得た。
【０５３３】
［ステップ４］化合物２１３８１の合成
【化２３８】
0006491393.tif 000276
【０５３４】
ステップ３で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２１２ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、４１．５％）を無色オイルとして得た。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ＋＋１）．
【０５３６】
実施例５２：化合物２１３８２の合成、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化２３９】
0006491393.tif 000277
【０５３７】
メチル３−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１０ｍＬ、５．７８５ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２７５ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−（ｔ−ブチル）ピペラジン（０．２４７ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、９１．０％）を赤色オイルとして得た。
【０５３８】
［ステップ２］４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２４０】
0006491393.tif 000278
【０５３９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（０．４００ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８８４ｍＬ、１８．７１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．４００ｇ、１００．０％、無色オイル）を得た。
【０５４０】
［ステップ３］４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２４１】
0006491393.tif 000279
【０５４１】
ステップ２で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４００ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１７ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４０３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３０ｇ、６７．４％）を無色オイルとして得た。
【０５４２】
［ステップ４］化合物２１３８２の合成
【化２４２】
0006491393.tif 000280
【０５４３】
ステップ３で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３３６ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２２９ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、４０．１％）を無色オイルとして得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋＋１）．
【０５４５】
実施例５３：化合物２１３８３の合成、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化２４３】
0006491393.tif 000281
【０５４６】
実施例５２のステップ２で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４７２ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）、２、２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０８ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１９ｇ、７５．１％）を無色オイルとして得た。
【０５４７】
［ステップ２］化合物２１３８３の合成
【化２４４】
0006491393.tif 000282
【０５４８】
ステップ１で製造された４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４１９ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２９６ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、５２．０％）を無色オイルとして得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ＋＋１）．
【０５５０】
実施例５４：化合物２１３８４の合成、４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４５】
0006491393.tif 000283
【０５５１】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタン−１−オール（０．０４８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．１１３ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１７時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％−アセトニトリル水溶液／０．１％−ギ酸（メタン酸）水溶液＝５％〜７５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１４ｇ、１２．７％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋＋１）．
【０５５３】
実施例５５：化合物２１３８５の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４６】
0006491393.tif 000284
【０５５４】
（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１．１６０ｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を徐々に加え、同じ温度で水素バルーンを取り付けて５時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄで濾過して固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、さらなる精製過程を経ずに、表題化合物を得た（１．０００ｇ、１０３．１％、黄色オイル）。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ），Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【０５５６】
実施例５６：化合物２１３８６の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４７】
0006491393.tif 000285
【０５５７】
実施例５５で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０４１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．２８４ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、８．２％）を黄色オイルとして得た。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９８（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５５９】
実施例５７：化合物２１３８７の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４８】
0006491393.tif 000286
【０５６０】
実施例５５で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０４６ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８３ｇ、３８．０％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５６２】
実施例５８：化合物２１３８８の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４９】
0006491393.tif 000287
【０５６３】
実施例５５で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６３ｇ、５３．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５６５】
実施例５９：化合物２１３８９の合成、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化２５０】
0006491393.tif 000288
【０５６６】
４−フルオロアニリン（０．５００ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミルベンゾエート（０．７７６ｇ、４．７２５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８１５ｇ、１７．９９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１１９ｇ、９５．５％）をオレンジ色固体として得た。
【０５６７】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２５１】
0006491393.tif 000289
【０５６８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．２８７ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．２８６ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００２ｍＬ、１１．５７１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８１７ｇ、１００．８％）を白色固体として得た。
【０５６９】
［ステップ３］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２５２】
0006491393.tif 000290
【０５７０】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８１７ｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．８３５ｍＬ、３８．８６２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１７ｇ、５１．０％）をピンク色固体として得た。
【０５７１】
［ステップ４］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２５３】
0006491393.tif 000291
【０５７２】
ステップ３で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１７ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２７４ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１５５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６４ｇ、９０．７％）を無色オイルとして得た。
【０５７３】
［ステップ５］化合物２１３８９の合成
【化２５４】
0006491393.tif 000292
【０５７４】
ステップ４で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４６４ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３２１ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２６ｇ、７２．８％）を白色泡として得た。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．０３（Ｍ＋＋１）．
【０５７６】
実施例６０：化合物２１３９０の合成、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２５５】
0006491393.tif 000293
【０５７７】
１−イソシアネート−４−メトキシベンゼン（０．５００ｇ、３．３５２ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．４４９ｇ、３．３１９ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５４１ｇ、５６．８％）を白色固体として得た。
【０５７８】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２５６】
0006491393.tif 000294
【０５７９】
ステップ１で製造されたＮ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５４１ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４３６ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、そして水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７６ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、８１．４％）を黄色泡として得た。
【０５８０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２５７】
0006491393.tif 000295
【０５８１】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６７０ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．５５１ｇ、３０．９９３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、１００．０％）を黄色泡として得た。
【０５８２】
［ステップ４］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２５８】
0006491393.tif 000296
【０５８３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．６７０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０９８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２４２ｍＬ、１．３９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５１０ｇ、６２．３％）を無色オイルとして得た。
【０５８４】
［ステップ５］化合物２１３９０の合成
【化２５９】
0006491393.tif 000297
【０５８５】
ステップ４で製造されたＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２４２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６４ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７０ｇ、７２．７％）を淡褐色泡として得た。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．３６（Ｍ＋＋１）．
【０５８７】
実施例６１：化合物２１３９１の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２６０】
0006491393.tif 000298
【０５８８】
メチル４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．３１７ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６９４ｍＬ、９．７００ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１３８ｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５６ｇ、１００．０％）を明るい黄色固体として得た。
【０５８９】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２６１】
0006491393.tif 000299
【０５９０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４６０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９２４ｍＬ、１９．５５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０５９１】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２６２】
0006491393.tif 000300
【０５９２】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４６０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４６７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２２ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４９ｇ、４５．０％）を白色固体として得た。
【０５９３】
［ステップ４］化合物２１３９１の合成
【化２６３】
0006491393.tif 000301
【０５９４】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２３９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５１ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６２ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４９．４（Ｍ＋＋１）．
【０５９６】
実施例６２：化合物２１３９２の合成、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２６４】
0006491393.tif 000302
【０５９７】
メチル４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．３７８ｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０２１ｍＬ、１１．５７１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１６４ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６１ｇ、９４．８％）を明るい黄色固体として得た。
【０５９８】
［ステップ２］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２６５】
0006491393.tif 000303
【０５９９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４５０ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．０１１ｍＬ、２１．４０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０６００】
［ステップ３］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２６６】
0006491393.tif 000304
【０６０１】
ステップ２で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４５０ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、１．６０５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６４ｇ、１１．５％）を白色固体として得た。
【０６０２】
［ステップ４］化合物２１３９２の合成
【化２６７】
0006491393.tif 000305
【０６０３】
ステップ３で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０５４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３７ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、７７．０％）を無色オイルとして得た。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．１（Ｍ＋＋１）．
【０６０５】
実施例６３：化合物２１３９３の合成、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２６８】
0006491393.tif 000306
【０６０６】
メチル４−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．３０６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３６ｍＬ、９．３６９ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１３３ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５１ｇ、１００．０％）を明るい黄色固体として得た。
【０６０７】
［ステップ２］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２６９】
0006491393.tif 000307
【０６０８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４６０ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９０３ｍＬ、１９．１１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０６０９】
［ステップ３］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７０】
0006491393.tif 000308
【０６１０】
ステップ２で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４６０ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２０ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８３ｇ、１５．１％）を白色固体として得た。
【０６１１】
［ステップ４］化合物２１３９３の合成
【化２７１】
0006491393.tif 000309
【０６１２】
ステップ３で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６４ｇ、９０．５％）を無色オイルとして得た。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５９．２，５６１．３（Ｍ＋＋１）．
【０６１４】
実施例６４：化合物２１３９４の合成、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−クロロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７２】
0006491393.tif 000310
【０６１５】
１−クロロ−４−イソシアネートベンゼン（０．３００ｇ、２．２１９ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．３５８ｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６２６ｇ、９４．１％）を白色固体として得た。
【０６１６】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２７３】
0006491393.tif 000311
【０６１７】
ステップ１で製造されたＮ−（４−クロロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８３ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４１６ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５８３ｇ、７７．１％）を白色固体として得た。
【０６１８】
［ステップ３］Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７４】
0006491393.tif 000312
【０６１９】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５６０ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．２１１ｍＬ、２５．６３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３９７ｇ、７０．９％）を白色固体として得た。
【０６２０】
［ステップ４］Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７５】
0006491393.tif 000313
【０６２１】
ステップ３で製造されたＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３９７ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１４ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７９ｇ、１６．２％）を白色固体として得た。
【０６２２】
［ステップ５］化合物２１３９４の合成
【化２７６】
0006491393.tif 000314
【０６２３】
ステップ４で製造されたＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０６９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５３ｇ、８０．１％）を無色オイルとして得た。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５．３（Ｍ＋＋１）．
【０６２５】
実施例６５：化合物２１３９５の合成、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（３−クロロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７７】
0006491393.tif 000315
【０６２６】
１−クロロ−３−イソシアネートベンゼン（０．３０５ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．２８７ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６５１ｇ、９９．９％）を白色固体として得た。
【０６２７】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２７８】
0006491393.tif 000316
【０６２８】
ステップ１で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４１６ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）、そして水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８３ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７５０ｇ、９９．１％）を白色固体として得た。
【０６２９】
［ステップ３］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２７９】
0006491393.tif 000317
【０６３０】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７５０ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６２１ｍＬ、３４．３３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７５０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０６３１】
［ステップ４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２８０】
0006491393.tif 000318
【０６３２】
ステップ３で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．７５０ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５７５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２１５ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５４ｇ、２７．８％）を白色固体として得た。
【０６３３】
［ステップ５］化合物２１３９５の合成
【化２８１】
0006491393.tif 000319
【０６３４】
ステップ４で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２５４ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８５ｇ、７５．４％）を白色固体として得た。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５．３（Ｍ＋＋１）．  
実施例６６：化合物２１３９６の合成、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２８２】
0006491393.tif 000320
【０６３６】
実施例３２で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０２２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、３４．３％）を無色オイルとして得た。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９７−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋＋１）．
【０６３８】
実施例６７：化合物２１３９７の合成、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−イソプロピルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２８３】
0006491393.tif 000321
【０６３９】
２−イソシアネートプロパン（２．０００ｇ、２３．４９９ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（３．３３５ｇ、２４．６７４ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３．８３０ｇ、７４．０％）を白色固体として得た。
【０６４０】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−イソプロピル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２８４】
0006491393.tif 000322
【０６４１】
ステップ１で製造されたＮ−イソプロピルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．７３０ｇ、７．８５３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．３４６ｇ、８．６３９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．９７９ｇ、８．６３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５９９ｇ、１９．３％）を白色固体として得た。
【０６４２】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−イソプロピルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２８５】
0006491393.tif 000323
【０６４３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−イソプロピル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５５０ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．４１０ｍＬ、２９．８５５ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２４ｇ、４０．７％）を白色固体として得た。
【０６４４】
［ステップ４］Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化２８６】
0006491393.tif 000324
【０６４５】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−イソプロピルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１４ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．０７３ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８８ｇ、３２．６％）を白色固体として得た。
【０６４６】
［ステップ５］化合物２１３９７の合成
【化２８７】
0006491393.tif 000325
【０６４７】
ステップ４で製造されたＮ−イソプロピル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０８８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、５４３．８％）を褐色オイルとして得た。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋＋１）．
【０６４９】
実施例６８：化合物２１３９８の合成、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２８８】
0006491393.tif 000326
【０６５０】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、９．９１８ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（１．６３５ｇ、１０．９１０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１８３ｍＬ、２９．７５５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．２００ｇ、７９．７％）を白色固体として得た。
【０６５１】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２８９】
0006491393.tif 000327
【０６５２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６５ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（０．０７４ｍＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、６７．１％）を無色オイルとして得た。
【０６５３】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２９０】
0006491393.tif 000328
【０６５４】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２１０ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６８３ｍＬ、１４．４６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２１０ｇ、１００．０％、無色オイル）。
【０６５５】
［ステップ４］Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化２９１】
0006491393.tif 000329
【０６５６】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１９６ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８４ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）を室温でダイクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、４４．４％）を無色オイルとして得た。
【０６５７】
［ステップ５］化合物２１３９８の合成
【化２９２】
0006491393.tif 000330
【０６５８】
ステップ４で製造されたＮ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１１５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０６ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、７３．３％）を無色オイルとして得た。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋＋１）．
【０６６０】
実施例６９：化合物２１３９９の合成、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−エチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２９３】
0006491393.tif 000331
【０６６１】
メチル４−（（モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６５ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチル（０．０９５ｍＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、４１．１％）を無色オイルとして得た。
【０６６２】
［ステップ２］Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２９４】
0006491393.tif 000332
【０６６３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−エチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．１３５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４１９ｍＬ、８．８７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３５ｇ、１００．０％、無色オイル）。
【０６６４】
［ステップ３］Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２９５】
0006491393.tif 000333
【０６６５】
ステップ２で製造されたＮ−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１９０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１７ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９４ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、４８．３％）を無色オイルとして得た。
【０６６６】
［ステップ４］化合物２１３９９の合成
【化２９６】
0006491393.tif 000334
【０６６７】
ステップ３で製造されたＮ−エチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１２０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０７ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、６９．８％）を無色オイルとして得た。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８−１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋＋１）．
【０６６９】
実施例７０：化合物２１４００の合成、Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−プロピルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化２９７】
0006491393.tif 000335
【０６７０】
メチル４−（（モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６５ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモプロパン（０．１０８ｍＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、２８．３％）を無色オイルとして得た。
【０６７１】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−プロピルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２９８】
0006491393.tif 000336
【０６７２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−プロピルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．０９７ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．２８８ｍＬ、６．０９３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９０ｇ、９２．８％、無色オイル）。
【０６７３】
［ステップ３］Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化２９９】
0006491393.tif 000337
【０６７４】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−プロピルモルホリン−４−カルボキサミド（０．０８７ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０４１ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８１ｇ、７２．０％）を無色オイルとして得た。
【０６７５】
［ステップ４］化合物２１４００の合成
【化３００】
0006491393.tif 000338
【０６７６】
ステップ３で製造されたＮ−プロピル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．０８１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、６４．８％）を無色オイルとして得た。
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋＋１）．
【０６７８】
実施例７１：化合物２１４０１の合成、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−ブチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３０１】
0006491393.tif 000339
【０６７９】
メチル４−（（モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６５ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−ヨードブタン（０．１３５ｍＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９５ｇ、５４．４％）を無色オイルとして得た。
【０６８０】
［ステップ２］Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３０２】
0006491393.tif 000340
【０６８１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−ブチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．１９５ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５５１ｍＬ、１１．６６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１９０ｇ、９７．４％、無色オイル）。
【０６８２】
［ステップ３］Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３０３】
0006491393.tif 000341
【０６８３】
ステップ２で製造されたＮ−ブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１８８ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０６ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３２ｇ、５４．８％）を無色オイルとして得た。
【０６８４】
［ステップ４］化合物２１４０１の合成
【化３０４】
0006491393.tif 000342
【０６８５】
ステップ３で製造されたＮ−ブチル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１３２ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７９．１％）を無色オイルとして得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋＋１）．
【０６８７】
実施例７２：化合物２１４０２の合成、１−メチル−３−フェニル−１−プロピル−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ウレア
［ステップ１］メチル４−（（３−メチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３０５】
0006491393.tif 000343
【０６８８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、８．２９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、６．２１８ｍＬ、１２．４３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２２０ｍＬ、４１．４５２ｍｍｏｌ）、そしてトリホスゲン（１．９６８ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５００ｇ、６０．６％）を無色オイルとして得た。
【０６８９】
［ステップ２］メチル４−（（３−メチル−１−フェニル−３−プロピルウレイド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３０６】
0006491393.tif 000344
【０６９０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（３−メチル−１−フェニルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．４００ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８０ｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモプロパン（０．１３４ｍＬ、１．４７５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、４８．２％）を黄色オイルとして得た。
【０６９１】
［ステップ３］１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３−メチル−１−フェニル−３−プロピルウレアの合成
【化３０７】
0006491393.tif 000345
【０６９２】
ステップ２で製造されたメチル４−（（３−メチル−１−フェニル−３−プロピルウレイド）メチル）ベンゾエート（０．２２０ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６１０ｍＬ、１２．９２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、９５．５％）を無色オイルとして得た。
【０６９３】
［ステップ４］１−メチル−３−フェニル−１−プロピル−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレアの合成
【化３０８】
0006491393.tif 000346
【０６９４】
ステップ３で製造された１−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３−メチル−１−フェニル−３−プロピルウレア（０．２１０ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１７ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９４ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、８５．４％）を無色オイルとして得た。
【０６９５】
［ステップ５］化合物２１４０２の合成
【化３０９】
0006491393.tif 000347
【０６９６】
ステップ４で製造された１−メチル−３−フェニル−１−プロピル−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ウレア（０．２３１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１８９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、２２．６％）を無色オイルとして得た。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋＋１）．
【０６９８】
実施例７３：化合物２１４０３の合成、Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３１０】
0006491393.tif 000348
【０６９９】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８３ｍＬ、６．２１８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．２９５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．１９９ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３９１ｇ、７３．０％）を無色オイルとして得た。
【０７００】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化３１１】
0006491393.tif 000349
【０７０１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３９１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８５８ｍＬ、１８．１６９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３９０ｇ、９９．７％）を無色オイルとして得た。
【０７０２】
［ステップ３］Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化３１２】
0006491393.tif 000350
【０７０３】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．３９１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１７２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１３８ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４３５ｇ、９１．０％）を無色オイルとして得た。
【０７０４】
［ステップ４］化合物２１４０３の合成
【化３１３】
0006491393.tif 000351
【０７０５】
ステップ３で製造されたＮ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．４３５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２９５ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２０ｇ、７６．２％）を無色オイルとして得た。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３．３５（Ｍ＋＋１）．
【０７０７】
実施例７４：化合物２１４０４の合成、エチル２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）アセテート
【化３１４】
0006491393.tif 000352
【０７０８】
実施例５５で製造された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモアセテート（０．１６４ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．４２５ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２８．１％）を無色オイルとして得た。
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４６．２（Ｍ＋＋１）．
【０７１０】
実施例７５：化合物２１４０５の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３１５】
0006491393.tif 000353
【０７１１】
メチル４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．８１０ｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２８１ｍＬ、１３．０９５ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．６２２ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．２４９ｍＬ、２．８８１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．０８０ｇ、９７．６％）を無色オイルとして得た。
【０７１２】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３１６】
0006491393.tif 000354
【０７１３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．０８０ｇ、２．５５７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．４１５ｍＬ、５１．１３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．０００ｇ、９２．６％、無色オイル）。
【０７１４】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３１７】
0006491393.tif 000355
【０７１５】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．８９５ｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．４０１ｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３２２ｇ、３．１７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９３０ｇ、８４．７％）を無色オイルとして得た。
【０７１６】
［ステップ４］化合物２１４０５の合成
【化３１８】
0006491393.tif 000356
【０７１７】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．９３０ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．６４１ｇ、２．６９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、６６．９％）を無色オイルとして得た。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．０（Ｍ＋＋１）．
【０７１９】
実施例７６：化合物２１４０６の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３１９】
0006491393.tif 000357
【０７２０】
４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０００ｇ、６．２０７ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（１．１２１ｇ、６．８２７ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９７３ｇ、９．３１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、３４．９％）を無色オイルとして得た。
【０７２１】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３２０】
0006491393.tif 000358
【０７２２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．６７０ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４００ｇ、１０．８３１ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．５１４ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．２０８ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５０ｇ、９２．９％）を無色オイルとして得た。
【０７２３】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３２１】
0006491393.tif 000359
【０７２４】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８５９ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．９２１ｍＬ、４０．６７２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８００ｇ、９３．１％、無色オイル）。
【０７２５】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３２２】
0006491393.tif 000360
【０７２６】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．７９５ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．３５６ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２８６ｇ、２．８２３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４８１ｇ、４９．３％）を無色オイルとして得た。
【０７２７】
［ステップ５］化合物２１４０６の合成
【化３２３】
0006491393.tif 000361
【０７２８】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４８１ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２６５ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、４５．２％）を無色オイルとして得た。
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．０（Ｍ＋＋１）．
【０７３０】
実施例７７：化合物２１４０７の合成、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３２４】
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【０７３１】
メチル４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３４９ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８８５ｍＬ、１８．７４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３４０ｇ、９７．４％、無色オイル）。
【０７３２】
［ステップ２］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化３２５】
0006491393.tif 000363
【０７３３】
ステップ１で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３０６ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１５５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）そしてトリエチルアミン（０．１２５ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３１６ｇ、８２．１％）を無色オイルとして得た。
【０７３４】
［ステップ３］化合物２１４０７の合成
【化３２６】
0006491393.tif 000364
【０７３５】
ステップ２で製造されたＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３１６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１９３ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、６５．８％）を無色オイルとして得た。
【０７３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋＋１）．
【０７３７】
実施例７８：化合物２１４０８の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３２７】
0006491393.tif 000365
【０７３８】
メチル４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．６００ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５４６ｍＬ、６．３１１ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．３４９ｇ、２．５２４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、８４．２％）を無色オイルとして得た。
【０７３９】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３２８】
0006491393.tif 000366
【０７４０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４７０ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．０４９ｍＬ、２２．２０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４６２ｇ、９８．３％、無色オイル）。
【０７４１】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３２９】
0006491393.tif 000367
【０７４２】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４６２ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３７ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３８０ｇ、９８．３％）を無色オイルとして得た。
【０７４３】
［ステップ４］化合物２１４０８の合成
【化３３０】
0006491393.tif 000368
【０７４４】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３８０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０９ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８０ｇ、４９．１％）を無色オイルとして得た。
【０７４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋＋１）．
【０７４６】
実施例７９：化合物２１４０９の合成、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３３１】
0006491393.tif 000369
【０７４７】
メチル４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．６６ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９０ｇ、６９．７％）を白色泡状固体として得た。
【０７４８】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３３２】
0006491393.tif 000370
【０７４９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６９０ｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６６ｍＬ、３４．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３８ｇ、２０．０％）を無色オイルとして得た。
【０７５０】
［ステップ３］Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３３３】
0006491393.tif 000371
【０７５１】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸無水物（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６ｇ、３６．３％）を白色泡状固体として得た。
【０７５２】
［ステップ４］化合物２１４０９の合成
【化３３４】
0006491393.tif 000372
【０７５３】
ステップ３で製造されたＮ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．０６２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、１３．１％）を無色オイとして得た。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０７５５】
実施例８０：化合物２１４１０の合成、Ｎ−（２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル３−クロロ−４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３３５】
0006491393.tif 000373
【０７５６】
Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．０％、０．２４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾエート（１．３５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．３０ｇ、７５．７％）を無色オイルとして得た。
【０７５７】
［ステップ２］Ｎ−（２−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３３６】
0006491393.tif 000374
【０７５８】
ステップ１で製造されたメチル３−クロロ−４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．８９ｍＬ、５９．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９１７ｇ、７０．５％）を白色泡状固体として得た。
【０７５９】
［ステップ３］Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３３７】
0006491393.tif 000375
【０７６０】
ステップ２で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸無水物（０．０８６ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４４ｇ、６６．７％）を白色泡状固体として得た。
【０７６１】
［ステップ４］化合物２１４１０の合成
【化３３８】
0006491393.tif 000376
【０７６２】
ステップ３で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４２ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６７ｇ、７０．８％）を無色オイルとして得た。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３．２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０７６４】
実施例８１：化合物２１４１１の合成、Ｎ−（２−クロロ−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３３９】
0006491393.tif 000377
【０７６５】
実施例８０のステップ２で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７１ｇ、４８．４％）を白色泡状固体として得た。
【０７６６】
［ステップ２］化合物２１４１１の合成
【化３４０】
0006491393.tif 000378
【０７６７】
ステップ１で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、６６．７％）を無色オイルとして得た。
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７．３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０７６９】
実施例８２：化合物２１４１２の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３４１】
0006491393.tif 000379
【０７７０】
１−イソシアネート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５００ｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．３６１ｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７１４ｇ、８２．９％）を白色固体として得た。
【０７７１】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３４２】
0006491393.tif 000380
【０７７２】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．７１４ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８９ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．５０７ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９２５ｇ、８８．８％）を白色泡として得た。
【０７７３】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３４３】
0006491393.tif 000381
【０７７４】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６０２ｍＬ、１２．７５３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２２ｇ、７４．０％）を白色固体として得た。
【０７７５】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
【化３４４】
0006491393.tif 000382
【０７７６】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２２２ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３３ｇ、８７．２％）を白色泡として得た。
【０７７７】
［ステップ５］化合物２１４１２の合成
【化３４５】
0006491393.tif 000383
【０７７８】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２３３ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４７ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４１ｇ、６２．５％）を白色固体として得た。
【０７７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．４５（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０７８０】
実施例８３：化合物２１４１３の合成、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−ブロモフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３４６】
0006491393.tif 000384
【０７８１】
１−ブロモ−４−イソシアネートベンゼン（２．０００ｇ、１０．１００ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．３６５ｇ、１０．１００ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３．１６８ｇ、９４．１％）を白色固体として得た。
【０７８２】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３４７】
0006491393.tif 000385
【０７８３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．００１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１２０ｇ、３．００１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．６８７ｇ、３．００１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２１６ｇ、８４．２％）を白色泡として得た。
【０７８４】
［ステップ３］Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３４８】
0006491393.tif 000386
【０７８５】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５８９ｍＬ、１２．４６５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０４ｇ、６７．８％）を白色固体として得た。
【０７８６】
［ステップ４］Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化３４９】
0006491393.tif 000387
【０７８７】
ステップ３で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２０４ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６６ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１４ｇ、８７．７％）を白色泡として得た。
【０７８８】
［ステップ５］化合物２１４１３の合成
【化３５０】
0006491393.tif 000388
【０７８９】
ステップ４で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１４ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１３２ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７８ｇ、８６．０％）を白色固体として得た。
【０７９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．８，３．８Ｈｚ），２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０７９１】
実施例８４：化合物２１４１４の合成、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３５１】
0006491393.tif 000389
【０７９２】
２，４−ジフルオロアニリン（０．５００ｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（０．６６８ｇ、４．０６６ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９０３ｇ、４．２６０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４９６ｇ、４６．１％）を淡黄色固体として得た。
【０７９３】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３５２】
0006491393.tif 000390
【０７９４】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．４９６ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８５５ｍＬ、１０．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．２６５ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．１７２ｍＬ、１．９６６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６１８ｇ、８８．６％）を黄色固体として得た。
【０７９５】
［ステップ３］Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３５３】
0006491393.tif 000391
【０７９６】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７２６ｍＬ、１５．３６９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５３ｇ、８４．３％）を無色オイルとして得た。
【０７９７】
［ステップ４］Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３５４】
0006491393.tif 000392
【０７９８】
ステップ３で製造されたＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２５３ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０１ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２８ｇ、７２．２％）を白色泡として得た。
【０７９９】
［ステップ５］化合物２１４１４の合成
【化３５５】
0006491393.tif 000393
【０８００】
ステップ４で製造されたＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２２８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６７ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８２ｇ、８２．９％）を白色泡として得た。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８０２】
実施例８５：化合物２１４１５の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３５６】
0006491393.tif 000394
【０８０３】
２−フルオロ−４−メチルアニリン（０．５００ｇ、３．９９５ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（０．６８９ｇ、４．１９５ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９３１ｇ、４．３９５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４８ｇ、６８．５％）を淡黄色固体として得た。
【０８０４】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３５７】
0006491393.tif 000395
【０８０５】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．７４８ｇ、２．７３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８４３ｍＬ、１６．４３０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４０６ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．２６３ｍＬ、３．０１２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６１８ｇ、５８．４％）を黄色固体として得た。
【０８０６】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３５８】
0006491393.tif 000396
【０８０７】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７３３ｍＬ、１５．５２７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５７ｇ、８５．８％）を白色泡として得た。
【０８０８】
［ステップ４］Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３５９】
0006491393.tif 000397
【０８０９】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２５７ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０４ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２３ｇ、１００．６％）を白色泡として得た。
【０８１０】
［ステップ５］化合物２１４１５の合成
【化３６０】
0006491393.tif 000398
【０８１１】
ステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３２３ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３９ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１９ｇ、７０．４％）を白色泡として得た。
【０８１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．０３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８１３】
実施例８６：化合物２１４１６の合成、ｔ−ブチル７−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
［ステップ１］ｔ−ブチル７−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
【化３６１】
0006491393.tif 000399
【０８１４】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、８．２８９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．８７６ｇ、８．２８９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．９６８ｇ、６．６３１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２３８ｍＬ、４１．４４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．６００ｇ、８８．０％）をオレンジ色固体として得た。
【０８１５】
［ステップ２］ｔ−ブチル７−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
【化３６２】
0006491393.tif 000400
【０８１６】
ステップ１で製造されたｔ−ブチル７−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（３．６００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（７．０８５ｍＬ、１４５．８６７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．６００ｇ、１００．０％、白色固体）。
【０８１７】
［ステップ３］ｔ−ブチル７−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
【化３６３】
0006491393.tif 000401
【０８１８】
ステップ２で製造されたｔ−ブチル７−（（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）（フェニル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（３．６００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５１６ｍＬ、１０．９４０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．８１６ｍＬ、６．５６４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７１０ｇ、３９．８％）を白色固体として得た。
【０８１９】
［ステップ４］化合物２１４１６の合成
【化３６４】
0006491393.tif 000402
【０８２０】
ステップ３で製造されたｔ−ブチル７−（フェニル（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２カルボキシレート（１．７１０ｇ、２．９００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、１．０３７ｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２３０ｇ、７４．２％）を白色固体として得た。
【０８２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０８２２】
実施例８７：化合物２１４１７の合成、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化３６５】
0006491393.tif 000403
【０８２３】
実施例８６で製造されたｔ−ブチル７−（フェニル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．２３０ｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（４．９４３ｍＬ、６４．５５６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、５９．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋＋１）．
【０８２５】
実施例８８：化合物２１４１８の合成、２−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化３６６】
0006491393.tif 000404
【０８２６】
実施例８７で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（０．０３４ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１４ｇ、６９．８％）を黄色固体として得た。
【０８２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．１９−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４．１（Ｍ＋＋１）．
【０８２８】
実施例８９：化合物２１４１９の合成、２−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化３６７】
0006491393.tif 000405
【０８２９】
実施例８７で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
【０８３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５０．４（Ｍ＋＋１）．
【０８３１】
実施例９０：化合物２１４２０の合成、２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化３６８】
0006491393.tif 000406
【０８３２】
実施例８７で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０３６ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３５ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
【０８３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋＋１）．
【０８３４】
実施例９１：化合物２１４２１の合成、２−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化３６９】
0006491393.tif 000407
【０８３５】
実施例８７で製造されたＮ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０２７ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３５ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１４ｇ、４４．２％）を白色固体として得た。
【０８３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋＋１）．
【０８３７】
実施例９２：化合物２１４２２の合成、４−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−アセチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３７０】
0006491393.tif 000408
【０８３８】
メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４９２ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１０ｍＬ、１０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン（０．３５４ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８４４ｇ、９９．５％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８３９】
［ステップ２］４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化３７１】
0006491393.tif 000409
【０８４０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（４−アセチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８４４ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．００２ｍＬ、４１．２２２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８０７ｇ、９５．６％、白色固体）。
【０８４１】
［ステップ３］４−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化３７２】
0006491393.tif 000410
【０８４２】
ステップ２で製造された４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．８０７ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９５６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２４７ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５１７ｇ、５１．９％）を白色固体として得た。
【０８４３】
［ステップ４］化合物２１４２２の合成
【化３７３】
0006491393.tif 000411
【０８４４】
ステップ３で製造された４−アセチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．５１７ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３６６ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１１ｇ、４２．３％）を白色固体として得た。
【０８４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８６−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８．５（Ｍ＋＋１）．
【０８４６】
実施例９３：化合物２１４２３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３７４】
0006491393.tif 000412
【０８４７】
メチル３−フルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４５８ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８４ｍＬ、９．６４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．２６４ｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６８４ｇ、８８．８％）を黄色オイルとして得た。
【０８４８】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化３７５】
0006491393.tif 000413
【０８４９】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６８４ｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．６６３ｍＬ、３４．２４５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．６７４ｇ、９８．５％、白色固体）。
【０８５０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
【化３７６】
0006491393.tif 000414
【０８５１】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．６７４ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５３１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１６５ｍＬ、１．５１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５９８ｇ、７４．２％）を白色固体として得た。
【０８５２】
［ステップ４］化合物２１４２３の合成
【化３７７】
0006491393.tif 000415
【０８５３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド（０．５８７ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．４３９ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１５ｇ、３８．１％）を淡黄色固体として得た。
【０８５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）．３．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）．
【０８５５】
実施例９４：化合物２１４２４の合成、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３７８】
0006491393.tif 000416
【０８５６】
メチル４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８２０ｍＬ、１６．８８３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３００ｇ、１００．０％、淡黄色固体）。
【０８５７】
［ステップ２］Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３７９】
0006491393.tif 000417
【０８５８】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１４ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６９ｇ、１８．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８５９】
［ステップ３］化合物２１４２４の合成
【化３８０】
0006491393.tif 000418
【０８６０】
ステップ２で製造されたＮ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．０６９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２．５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００３ｇ、４．５％）を無色オイルとして得た。
【０８６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．４（Ｍ＋＋１）．
【０８６２】
実施例９５：化合物２１４２５の合成、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３８１】
0006491393.tif 000419
【０８６３】
メチル４−（（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８１８ｍＬ、１６．８３６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３００ｇ、１００．０％、黄色固体）。
【０８６４】
［ステップ２］Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３８２】
0006491393.tif 000420
【０８６５】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０５ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３４ｇ、８．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８６６】
［ステップ３］化合物２１４２５の合成
【化３８３】
0006491393.tif 000421
【０８６７】
ステップ２で製造されたＮ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０２７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００６ｇ、１８．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．４７−３．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５．３（Ｍ＋＋１）．
【０８６９】
実施例９６：化合物２１４２６の合成、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３８４】
0006491393.tif 000422
【０８７０】
メチル４−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０．２４８ｍＬ、２．１２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０１６ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４６ｇ、９．６４２ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２７７ｇ、３８．６％）を淡黄色固体として得た。
【０８７１】
［ステップ２］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３８５】
0006491393.tif 000423
【０８７２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２７７ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７２３ｍＬ、１４．８７６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２７７ｇ、１００．０％、白色固体）。
【０８７３】
［ステップ３］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３８６】
0006491393.tif 000424
【０８７４】
ステップ２で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．２７７ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１００ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、１４．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８７５】
［ステップ４］化合物２１４２６の合成
【化３８７】
0006491393.tif 000425
【０８７６】
ステップ３で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、５２．０％）を無色オイルとして得た。
【０８７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋＋１）．
【０８７８】
実施例９７：化合物２１４２７の合成、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３８８】
0006491393.tif 000426
【０８７９】
ピリジン−３−アミン（０．５００ｇ、５．３１２ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミルベンゾエート（１．３０８ｇ、７．９６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２５２ｇ、１０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５８ｇ、３５．６％）を白色固体として得た。
【０８８０】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３８９】
0006491393.tif 000427
【０８８１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（０．４５０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４４１ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２２ｍＬ、９．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．１９５ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５１７ｇ、７８．３％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８８２】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３９０】
0006491393.tif 000428
【０８８３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．１６０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４３８ｍＬ、９．００４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１６０ｇ、１００．０％、白色固体）。
【０８８４】
［ステップ４］Ｎ−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３９１】
0006491393.tif 000429
【０８８５】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３２２ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３５９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１３ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０７ｇ、２６．２％）を淡黄色固体として得た。
【０８８６】
［ステップ５］化合物２１４２７の合成
【化３９２】
0006491393.tif 000430
【０８８７】
ステップ４で製造されたＮ−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１０７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００３ｇ、２．９％）を白色固体として得た。
【０８８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋＋１）．
【０８８９】
実施例９８：化合物２１４２８の合成、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３９３】
0006491393.tif 000431
【０８９０】
２−フルオロアニリン（０．５００ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミルベンゾエート（１．１０８ｇ、６．７４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９０７ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５８２ｇ、４９．９％）を淡黄色固体として得た。
【０８９１】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３９４】
0006491393.tif 000432
【０８９２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．４５８ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８４ｍＬ、９．６４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．２０２ｍＬ、２．３１４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９３ｇ、９６．５％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８９３】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３９５】
0006491393.tif 000433
【０８９４】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６９３ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（１．８０８ｍＬ、３７．２１８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４２２ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
【０８９５】
［ステップ４］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化３９６】
0006491393.tif 000434
【０８９６】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４２２ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４２ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３０３ｇ、５７．１％）を無色オイルとして得た。
【０８９７】
［ステップ５］化合物２１４２８の合成
【化３９７】
0006491393.tif 000435
【０８９８】
ステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３０３ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３１ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０２ｇ、６９．３％）を淡黄色オイルとして得た。
【０８９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．０（Ｍ＋＋１）．  
実施例９９：化合物２１４２９の合成、Ｎ−（２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−クロロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化３９８】
0006491393.tif 000436
【０９００】
アニリン（０．５００ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２１５ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間撹拌し、メチル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾエート（１．５５６ｇ、５．９０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４９０ｇ、１００．８％）を淡黄色固体として得た。
【０９０１】
［ステップ２］メチル３−クロロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化３９９】
0006491393.tif 000437
【０９０２】
ステップ１で製造されたメチル３−クロロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（１．４９０ｇ、５．４０４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．２８３ｇ、４．３２３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７１９ｍＬ、２７．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１０分間撹拌し、モルホリン（０．５６７ｍＬ、６．４８５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．９５０ｇ、９２．８％）を白色固体として得た。
【０９０３】
［ステップ３］Ｎ−（２−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４００】
0006491393.tif 000438
【０９０４】
ステップ２で製造されたメチル３−クロロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．９５０ｇ、５．０１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（４．８７５ｍＬ、１００．２９６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．９５０ｇ、１００．０％、白色固体）。
【０９０５】
［ステップ４］Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４０１】
0006491393.tif 000439
【０９０６】
ステップ３で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６１ｍＬ、１．１５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３４ｇ、８９．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９０７】
［ステップ５］化合物２１４２９の合成
【化４０２】
0006491393.tif 000440
【０９０８】
ステップ４で製造されたＮ−（２−クロロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．４３４ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３２０ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、２６．３％）を白色固体として得た。
【０９０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
【０９１０】
実施例１００：化合物２１４３１の合成、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］ｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化４０３】
0006491393.tif 000441
【０９１１】
アニリン（０．３５０ｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾエート（１．００１ｇ、４．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５９３ｇ、７．５１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．２９０ｇ、１０７．５％、淡黄色オイル）。
【０９１２】
［ステップ２］ｔ−ブチル３，５−ジフルオロ４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４０４】
0006491393.tif 000442
【０９１３】
ステップ１で製造されたｔ−ブチル３，５−ジフルオロ４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、３．１３１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．７４３ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７３４ｍＬ、１５．６５７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．３２７ｍＬ、３．７５８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７３７ｇ、５４．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９１４】
［ステップ３］３，５−ジフルオロ４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４０５】
0006491393.tif 000443
【０９１５】
ステップ２で製造されたｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６３７ｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．０７１ｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｎ−塩酸水溶液（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４９１ｇ、８８．６％）を白色固体として得た。
【０９１６】
［ステップ４］Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４０６】
0006491393.tif 000444
【０９１７】
ステップ３で製造された３，５−ジフルオロ４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３９０ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）、ヒドラジンハイドレート（２．５２１ｍＬ、５１．８７４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、０．３９７ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、０．２８０ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０５ｍＬ、５．１８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４７ｇ、８５．８％）を淡黄色固体として得た。
【０９１８】
［ステップ５］Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４０７】
0006491393.tif 000445
【０９１９】
ステップ４で製造されたＮ−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１７０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４９ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１６ｇ、５６．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９２０】
［ステップ６］化合物２１４３１の合成
【化４０８】
0006491393.tif 000446
【０９２１】
ステップ５で製造されたＮ−（２，６−ジフルオロ４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２２７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６７ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７４ｇ、３３．９％）を白色固体として得た。
【０９２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．４（Ｍ＋＋１）．
【０９２３】
実施例１０１：化合物２１４３２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４０９】
0006491393.tif 000447
【０９２４】
実施例１００のステップ４で製造されたＮ−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．１７０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４９ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１６ｇ、５６．９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９２５】
［ステップ２］化合物２１４３２の合成
【化４１０】
0006491393.tif 000448
【０９２６】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５３ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、１４．０％）を白色固体として得た。
【０９２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋＋１）．
【０９２８】
実施例１０２：化合物２１４３３の合成、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４１１】
0006491393.tif 000449
【０９２９】
メチル４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４９ｍＬ、４．３２８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．１０７ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１０７ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５６ｇ、８０．９％）を白色固体として得た。
【０９３０】
［ステップ２］Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４１２】
0006491393.tif 000450
【０９３１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２５６ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５８５ｇ、１１．６７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、５８．６％）を白色泡として得た。
【０９３２】
［ステップ３］Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４１３】
0006491393.tif 000451
【０９３３】
ステップ２で製造されたＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１５０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、６０．２％）を白色泡として得た。
【０９３４】
［ステップ４］化合物２１４３３の合成
【化４１４】
0006491393.tif 000452
【０９３５】
ステップ３で製造されたＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．１１０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７４ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５８ｇ、５４．１％）を白色固体として得た。
【０９３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７０−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．０６（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０９３７】
実施例１０３：化合物２１４３４の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４１５】
0006491393.tif 000453
【０９３８】
メチル４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６０ｍＬ、４．３９１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（０．１０９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１０９ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３１ｇ、７２．７％）を黄色固体として得た。
【０９３９】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４１６】
0006491393.tif 000454
【０９４０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２３１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５３２ｇ、１０．６３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４９ｇ、６４．６％）を白色泡として得た。
【０９４１】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４１７】
0006491393.tif 000455
【０９４２】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１５０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３９ｇ、７５．６％）を白色泡として得た。
【０９４３】
［ステップ４］化合物２１４３４の合成
【化４１８】
0006491393.tif 000456
【０９４４】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１３９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９３ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８４ｇ、６２．６％）を淡褐色泡として得た。
【０９４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３．０５（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０９４６】
実施例１０４：化合物２１４３５の合成、Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（３−ブロモフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４１９】
0006491393.tif 000457
【０９４７】
１−ブロモ−３−イソシアネートベンゼン（３．１４５ｍＬ、２５．２５０ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（３．４４７ｇ、２５．５０２ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（８．２４０ｇ、９７．９％）を白色固体として得た。
【０９４８】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４２０】
0006491393.tif 000458
【０９４９】
ステップ１で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（８．２４０ｇ、２４．７３０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．０８８ｇ、２７．２０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（６．２３１ｇ、２７．２０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１１．９００ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０９５０】
［ステップ３］メチル４−（（Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４２１】
0006491393.tif 000459
【０９５１】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、３−フラニルボロン酸（０．１３９ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（１．００９ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４０３ｇ、８２．８％）を褐色固体として得た。
【０９５２】
［ステップ４］Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４２２】
0006491393.tif 000460
【０９５３】
ステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４０３ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８１２ｍＬ、１７．２０３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２９ｇ、５６．８％）を白色固体として得た。
【０９５４】
［ステップ５］Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４２３】
0006491393.tif 000461
【０９５５】
ステップ４で製造されたＮ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２２９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６１ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７６ｇ、２７．５％）を白色固体として得た。
【０９５６】
［ステップ６］化合物２１４３５の合成
【化４２４】
0006491393.tif 000462
【０９５７】
ステップ５で製造されたＮ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４４ｇ、６０．２％）を明るい黄色固体として得た。
【０９５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４７．４１（Ｍ＋＋１）．
【０９５９】
実施例１０５：化合物２１４３６の合成、Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４２５】
0006491393.tif 000463
【０９６０】
実施例１０４のステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．１５３ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（１．００９ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）／１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４０２ｇ、８０．７％）を褐色固体として得た。
【０９６１】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４２６】
0006491393.tif 000464
【０９６２】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４０２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８１０ｍＬ、１７．１６０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４０３ｇ、９７．９％）を白色固体として得た。
【０９６３】
［ステップ３］Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４２７】
0006491393.tif 000465
【０９６４】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４０３ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３３ｇ、６８．８％）を白色固体として得た。
【０９６５】
［ステップ４］化合物２１４３６の合成
【化４２８】
0006491393.tif 000466
【０９６６】
ステップ３で製造されたＮ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３３３ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０７ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７８ｇ、５５．２％）を白色固体として得た。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．６６−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５８．２５（Ｍ＋＋１）．
【０９６８】
実施例１０６：化合物２１４３７の合成、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４２９】
0006491393.tif 000467
【０９６９】
実施例１０４のステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（０．２０７ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（１．００９ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４８６ｇ、８９．５％）を褐色固体として得た。
【０９７０】
［ステップ２］Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３０】
0006491393.tif 000468
【０９７１】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４８６ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８７８ｍＬ、１８．６００ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４４ｇ、２９．６％）を褐色固体として得た。
【０９７２】
［ステップ３］Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３１】
0006491393.tif 000469
【０９７３】
ステップ２で製造されたＮ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３４ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１９ｇ、１１．１％）を白色固体として得た。
【０９７４】
［ステップ４］化合物２１４３７の合成
【化４３２】
0006491393.tif 000470
【０９７５】
ステップ３で製造されたＮ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０１１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１１ｇ、５９．４％）を白色固体として得た。
【０９７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０１．３４（Ｍ＋＋１）．
【０９７７】
実施例１０７：化合物２１４３８の合成、Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４３３】
0006491393.tif 000471
【０９７８】
実施例１０４のステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（０．２１９ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（１．００９ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４８４ｇ、８７．５％）を褐色固体として得た。
【０９７９】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３４】
0006491393.tif 000472
【０９８０】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４８４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８５８ｍＬ、１８．１７４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３１ｇ、２７．１％）を褐色固体として得た。
【０９８１】
［ステップ３］Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３５】
0006491393.tif 000473
【０９８２】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１３１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９５ｇ、６１．４％）を白色固体として得た。
【０９８３】
［ステップ４］化合物２１４３８の合成
【化４３６】
0006491393.tif 000474
【０９８４】
ステップ３で製造されたＮ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０９５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５４ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５９ｇ、６３．５％）を明るい黄色固体として得た。
【０９８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋＋１）．
【０９８６】
実施例１０８：化合物２１４３９の合成、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４３７】
0006491393.tif 000475
【０９８７】
実施例１０４のステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１４６ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０３３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．９７１ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１１ｇ、８５．９％）を白色固体として得た。
【０９８８】
［ステップ２］Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３８】
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【０９８９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４１１ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８１１ｍＬ、１７．１７７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２０ｇ、７７．９％）を白色固体として得た。
【０９９０】
［ステップ３］Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４３９】
0006491393.tif 000477
【０９９１】
ステップ２で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３２０ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８４ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２６ｇ、８４．９％）を白色固体として得た。
【０９９２】
［ステップ４］化合物２１４３９の合成
【化４４０】
0006491393.tif 000478
【０９９３】
ステップ３で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３２６ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０３ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９２ｇ、６０．７％）を白色固体として得た。
【０９９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５７．３（Ｍ＋＋１）．
【０９９５】
実施例１０９：化合物２１４４０の合成、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４１】
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【０９９６】
１−イソシアネート−２−メトキシベンゼン（０．８９１ｍＬ、６．７０５ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．９１５ｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６分間撹拌した。析出した固体を濾過し、１Ｎ−ジエチルエーテル溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．８１０ｇ、９４．９％）を白色固体として得た。
【０９９７】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４４２】
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【０９９８】
ステップ１で製造されたＮ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７７ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４４３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５３０ｇ、６９．７％、白色固体）。
【０９９９】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４３】
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【１０００】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５１０ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１１４ｍＬ、２３．５８４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９５ｇ、１８．６％）を白色固体として得た。
【１００１】
［ステップ４］Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４４】
0006491393.tif 000482
【１００２】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０９５ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０２７ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、１７．２％）を白色固体として得た。
【１００３】
［ステップ５］化合物２１４４０の合成
【化４４５】
0006491393.tif 000483
【１００４】
ステップ４で製造されたＮ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、４３．０％）を白色固体として得た。
【１００５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．３（Ｍ＋＋１）．
【１００６】
実施例１１０：化合物２１４４１の合成、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４６】
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【１００７】
１−イソシアネート−３−メトキシベンゼン（０．８７９ｍＬ、６．７０５ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．９１５ｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、１Ｎ−ジエチルエーテル溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９２０ｇ、１００．７％）を白色固体として得た。
【１００８】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４４７】
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【１００９】
ステップ１で製造されたＮ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０７７ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４４３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３７８ｇ、４９．７％）を白色固体として得た。
【１０１０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４８】
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【１０１１】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３６０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７８６ｍＬ、１６．６４８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４２ｇ、９５．１％）を白色固体として得た。
【１０１２】
［ステップ４］Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４４９】
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【１０１３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３３２ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９０ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３５ｇ、８８．３％）を白色固体として得た。
【１０１４】
［ステップ５］化合物２１４４１の合成
【化４５０】
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【１０１５】
ステップ４で製造されたＮ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３３５ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２２７ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３２ｇ、７１．５％）を白色固体として得た。
【１０１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．３（Ｍ＋＋１）．
【１０１７】
実施例１１１：化合物２１４４２の合成、Ｎ−（ｍ−トリル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４５１】
0006491393.tif 000489
【１０１８】
１−イソシアネート−３−メチルベンゼン（０．９６８ｍＬ、７．５１０ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０２５ｇ、７．５８５ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、１Ｎ−ジエチルエーテル溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．０１０ｇ、９９．７％）を白色固体として得た。
【１０１９】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４５２】
0006491393.tif 000490
【１０２０】
ステップ１で製造されたＮ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８２ｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４７０ｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２１ｇ、４１．４％）を白色固体として得た。
【１０２１】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４５３】
0006491393.tif 000491
【１０２２】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３１０ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７０３ｍＬ、１４．８８６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、７４．２％）を白色固体として得た。
【１０２３】
［ステップ４］Ｎ−（ｍ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４５４】
0006491393.tif 000492
【１０２４】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１９ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１３ｇ、７９．０％）を白色固体として得た。
【１０２５】
［ステップ５］化合物２１４４２の合成
【化４５５】
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【１０２６】
ステップ４で製造されたＮ−（ｍ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１３ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、６５．４％）を明るい黄色固体として得た。
【１０２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ＋＋１）．
【１０２８】
実施例１１２：化合物２１４４３の合成、Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４５６】
0006491393.tif 000494
【１０２９】
（４−イソシアネートフェニル）（メチル）スルファン（２．００ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、モルホリン（１．２６ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、１Ｎ−酢酸水溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．７００ｇ、８８．４％）を白色固体として得た。
【１０３０】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４５７】
0006491393.tif 000495
【１０３１】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（メチルチオ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（１．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２７０ｇ、７９．２％）を黄色オイルとして得た。
【１０３２】
［ステップ３］メチル４−（（Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４５８】
0006491393.tif 000496
【１０３３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．２０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（７０．００％、１．５５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２３０ｇ、９４．９％）を黄色固体として得た。
【１０３４】
［ステップ４］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４５９】
0006491393.tif 000497
【１０３５】
ステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．９１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（２．０４ｍＬ、４２．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６０ｇ、６５．９％）を無色オイルとして得た。
【１０３６】
［ステップ５］Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４６０】
0006491393.tif 000498
【１０３７】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０２ｇ、２４．６％）を白色固体として得た。
【１０３８】
［ステップ６］化合物２１４４３の合成
【化４６１】
0006491393.tif 000499
【１０３９】
ステップ５で製造されたＮ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、３６．９％）を白色固体として得た。
【１０４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０４１】
実施例１１３：化合物２１４４４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化４６２】
0006491393.tif 000500
【１０４２】
実施例１１２のステップ４で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４５ｇ、４０．９％）を白色固体として得た。
【１０４３】
［ステップ２］化合物２１４４４の合成
【化４６３】
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【１０４４】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６７ｇ、５１．４％）を白色固体として得た。
【１０４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３．３０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０４６】
実施例１１４：化合物２１４４５の合成、Ｎ−（ｐ−トリル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４６４】
0006491393.tif 000502
【１０４７】
１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（１．０００ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０１５ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９３１ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。
【１０４８】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４６５】
0006491393.tif 000503
【１０４９】
ステップ１で製造されたＮ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４５ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２５６ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２０７ｇ、４４．５％）を白色固体として得た。
【１０５０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４６６】
0006491393.tif 000504
【１０５１】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２０７ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４７０ｍＬ、９．９５０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８５ｇ、８９．４％）を白色泡として得た。
【１０５２】
［ステップ４］Ｎ−（ｐ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４６７】
0006491393.tif 000505
【１０５３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０９３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１１０ｇ、９６．５％、淡褐色泡）。
【１０５４】
［ステップ５］化合物２１４４５の合成
【化４６８】
0006491393.tif 000506
【１０５５】
ステップ４で製造されたＮ−（ｐ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１１０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７７ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５６ｇ、５２．７％）を白色固体として得た。
【１０５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５．０２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０５７】
実施例１１５：化合物２１４４６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４６９】
0006491393.tif 000507
【１０５８】
実施例１１４のステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０９３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０３０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１０６ｇ、９６．４％、淡褐色泡）。
【１０５９】
［ステップ２］化合物２１４４６の合成
【化４７０】
0006491393.tif 000508
【１０６０】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｐ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１０６ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７７ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、３９．４％）を白色固体として得た。
【１０６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．００（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０６２】
実施例１１６：化合物２１４４７の合成、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４７１】
0006491393.tif 000509
【１０６３】
１−フルオロ−２−イソシアネートベンゼン（１．０００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．９８６ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９３１ｇ、９７．２％）を白色固体として得た。
【１０６４】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４７２】
0006491393.tif 000510
【１０６５】
ステップ１で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４４ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２５２ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２７８ｇ、６０．１％）を白色固体として得た。
【１０６６】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４７３】
0006491393.tif 000511
【１０６７】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２７８ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６２５ｍＬ、１３．２４３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４８ｇ、８９．１％）を白色泡として得た。
【１０６８】
［ステップ４］Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４７４】
0006491393.tif 000512
【１０６９】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２４ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４４ｇ、９４．５％、淡褐色泡）。
【１０７０】
［ステップ５］化合物２１４４７の合成
【化４７５】
0006491393.tif 000513
【１０７１】
ステップ４で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８５ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【１０７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９．１７（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０７３】
実施例１１７：化合物２１４４８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４７６】
0006491393.tif 000514
【１０７４】
実施例１１６のステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２４ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０４０ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４１ｇ、９５．９％、淡褐色泡）。
【１０７５】
［ステップ２］化合物２１４４８の合成
【化４７７】
0006491393.tif 000515
【１０７６】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４１ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６３ｇ、４６．２％）を白色固体として得た。
【１０７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．０１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０７８】
実施例１１８：化合物２１４４９の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４７８】
0006491393.tif 000516
【１０７９】
１−イソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０００ｇ、５．３４４ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．７２２ｇ、５．３４４ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．６７４ｇ、９７．２％）を白色固体として得た。
【１０８０】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４７９】
0006491393.tif 000517
【１０８１】
ステップ１で製造されたＮ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３７ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２１３ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３８０ｇ、８６．７％）を白色固体として得た。
【１０８２】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８０】
0006491393.tif 000518
【１０８３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３８０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７６２ｍＬ、１６．１４２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３１７ｇ、８３．５％）を白色泡として得た。
【１０８４】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８１】
0006491393.tif 000519
【１０８５】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１５９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５３ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１８１ｇ、９４．８％、淡褐色泡）。
【１０８６】
［ステップ５］化合物２１４４９の合成
【化４８２】
0006491393.tif 000520
【１０８７】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１８１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１４ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、５７．２％）を白色固体として得た。
【１０８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），７．５５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．２４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０８９】
実施例１１９：化合物２１４５０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８３】
0006491393.tif 000521
【１０９０】
実施例１１８のステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１５９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０４５ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１７８ｇ、９６．３％、淡褐色泡）。
【１０９１】
［ステップ２］化合物２１４５０の合成
【化４８４】
0006491393.tif 000522
【１０９２】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．１７８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１６ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０３ｇ、５９．５％）を白色固体として得た。
【１０９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ），７．５５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０８−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．００（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０９４】
実施例１２０：化合物２１４５１の合成、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８５】
0006491393.tif 000523
【１０９５】
１−イソシアネート−２−メチルベンゼン（１．０００ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０１５ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９４１ｇ、９６．３％）を白色固体として得た。
【１０９６】
［ステップ２］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４８６】
0006491393.tif 000524
【１０９７】
ステップ１で製造されたＮ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４５ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２５６ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３６７ｇ、７８．７％）を白色固体として得た。
【１０９８】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８７】
0006491393.tif 000525
【１０９９】
ステップ２で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３６７ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．８３１ｍＬ、１７．６０４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４１ｇ、６５．６％）を白色泡として得た。
【１１００】
［ステップ４］Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４８８】
0006491393.tif 000526
【１１０１】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４５ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４１ｇ、９５．３％、淡褐色泡）。
【１１０２】
［ステップ５］化合物２１４５１の合成
【化４８９】
0006491393.tif 000527
【１１０３】
ステップ４で製造されたＮ−（ｏ−トリル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１４１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９８ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７７ｇ、５６．６％）を白色固体として得た。
【１１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｄｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．３，１１．０，８．１，４．５Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５．０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１０５】
実施例１２１：化合物２１４５２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９０】
0006491393.tif 000528
【１１０６】
実施例１２０のステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０３９ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３７ｇ、９６．０％、淡褐色泡）。
【１１０７】
［ステップ２］化合物２１４５１の合成
【化４９１】
0006491393.tif 000529
【１１０８】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｏ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１３７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９９ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
【１１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０８−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１１０】
実施例１２２：化合物２１４５３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９２】
0006491393.tif 000530
【１１１１】
１−イソシアネート−４−メトキシベンゼン（３．８００ｇ、２５．４７８ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（３．４４４ｇ、２５．４７８ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（６．８７５ｇ、９４．９％）を白色固体として得た。
【１１１２】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化４９３】
0006491393.tif 000531
【１１１３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４２ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２４２ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３５５ｇ、７７．８％）を白色固体として得た。
【１１１４】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９４】
0006491393.tif 000532
【１１１５】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３５５ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７７５ｍＬ、１６．４０７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５０ｇ、９８．５％）を白色泡として得た。
【１１１６】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９５】
0006491393.tif 000533
【１１１７】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１７５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０５５ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１９９ｇ、９６．３％、淡褐色泡）。
【１１１８】
［ステップ５］化合物２１４５３の合成
【化４９６】
0006491393.tif 000534
【１１１９】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１９９ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１３９ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９４ｇ、４９．０％）を白色固体として得た。
【１１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．１２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１２１】
実施例１２３：化合物２１４５４の合成、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル６−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネートの合成
【化４９７】
0006491393.tif 000535
【１１２２】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．３００ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０４２ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．２４３ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２８３ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。
【１１２３】
［ステップ２］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９８】
0006491393.tif 000536
【１１２４】
ステップ１で製造されたメチル６−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ニコチネート（０．２８３ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６１６ｍＬ、１３．０３９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、４５．９％）を白色泡として得た。
【１１２５】
［ステップ３］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化４９９】
0006491393.tif 000537
【１１２６】
ステップ２で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０６５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０２３ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０７６ｇ、９５．９％、淡褐色泡）。
【１１２７】
［ステップ４］化合物２１４５４の合成
【化５００】
0006491393.tif 000538
【１１２８】
ステップ３で製造されたＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、２７．０％）を白色固体として得た。
【１１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ），８．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２，０．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．０６（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１３０】
実施例１２４：化合物２１４５５の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５０１】
0006491393.tif 000539
【１１３１】
実施例１２３のステップ３で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０６５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０２０ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０７３ｇ、９５．３％、淡褐色泡）。
【１１３２】
［ステップ２］化合物２１４５５の合成
【化５０２】
0006491393.tif 000540
【１１３３】
ステップ１で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、４０．３％）を淡黄色固体として得た。
【１１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１３５】
実施例１２５：化合物２１４５６の合成、Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化５０３】
0006491393.tif 000541
【１１３６】
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０．０００ｇ、６１．６８７ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１６．９５７ｇ、７４．０２４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０１０ｍＬ、９２．５３０ｍｍｏｌ）を７０℃でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（９．０００ｇ、４７．０％）を白色固体として得た。
【１１３７】
［ステップ２］メチル４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化５０４】
0006491393.tif 000542
【１１３８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（６．０００ｇ、１９．３３８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７．７９６ｇ、３８．６７６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（５．３４５ｇ、３８．６７６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物をろ紙で濾過して固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（５．０７４ｇ、５５．２％）を黄色固体として得た。
【１１３９】
［ステップ３］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５０５】
0006491393.tif 000543
【１１４０】
ステップ２で製造されたメチル４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１、１−ジオキシド（０．１５７ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．２９１ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、４０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２２５ｇ、４５．２％）を白色固体として得た。
【１１４１】
［ステップ４］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５０６】
0006491393.tif 000544
【１１４２】
ステップ３で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２２５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４５０ｍＬ、９．５３２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５４ｇ、６８．６％）を白色泡として得た。
【１１４３】
［ステップ５］Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５０７】
0006491393.tif 000545
【１１４４】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０２６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８４ｇ、９０．５％、淡褐色泡）。
【１１４５】
［ステップ６］化合物２１４５６の合成
【化５０８】
0006491393.tif 000546
【１１４６】
ステップ５で製造されたＮ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０８４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、１８．３％）を淡黄色固体として得た。
【１１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９７−２．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０．２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１４８】
実施例１２６：化合物２１４５７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５０９】
0006491393.tif 000547
【１１４９】
実施例１２５のステップ４で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０７７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０２２ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８６ｇ、９５．７％、淡褐色泡）。
【１１５０】
［ステップ２］化合物２１４５７の合成
【化５１０】
0006491393.tif 000548
【１１５１】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０８６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；アセトニトリル／ギ酸＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００４ｇ、４．７％）を白色固体して得た。
【１１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．２０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１１５３】
実施例１２７：化合物２１４５８の合成、Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−６（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５１１】
0006491393.tif 000549
【１１５４】
メチル４−（（Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３６８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７５８ｍＬ、１６．０５０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５７ｇ、６９．８％）を白色固体として得た。
【１１５５】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５１２】
0006491393.tif 000550
【１１５６】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【１１５７】
［ステップ３］化合物２１４５８の合成
【化５１３】
0006491393.tif 000551
【１１５８】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．０９７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６３ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７１ｇ、７５．５％）を白色固体として得た。
【１１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３７．２（Ｍ＋＋１）．
【１１６０】
実施例１２８：化合物２１４５９の合成、Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５１４】
0006491393.tif 000552
【１１６１】
実施例１２７のステップ１で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【１１６２】
［ステップ２］化合物２１４５９の合成
【化５１５】
0006491393.tif 000553
【１１６３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．１１９ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６７ｇ、５８．１％）を白色固体として得た。
【１１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋＋１）．
【１１６５】
実施例１２９：化合物２１４６０の合成、Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５１６】
0006491393.tif 000554
【１１６６】
Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１６２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９０ｇ、９７．６％）を白色固体として得た。
【１１６７】
［ステップ２］化合物２１４６０の合成
【化５１７】
0006491393.tif 000555
【１１６８】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１９０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０４ｇ、５６．５％）を白色固体として得た。
【１１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋＋１）．
【１１７０】
実施例１３０：化合物２１４６１の合成、Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５１８】
0006491393.tif 000556
【１１７１】
Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１６２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０３３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８１ｇ、９６．０％）を白色固体として得た。
【１１７２】
［ステップ２］化合物２１４６１の合成
【化５１９】
0006491393.tif 000557
【１１７３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１８１ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１７ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、５５．４％）を白色固体として得た。
【１１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３７．２（Ｍ＋＋１）．
【１１７５】
実施例１３１：化合物２１４６２の合成、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（ベンジルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化５２０】
0006491393.tif 000558
【１１７６】
フェニルメタンアミン（１．０００ｇ、９．３３２ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（１．５３２ｇ、９．３３２ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９５６ｇ、１８．６６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、５０．４％）を無色オイルとして得た。
【１１７７】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−ベンジルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５２１】
0006491393.tif 000559
【１１７８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（ベンジルアミノ）メチル）ベンゾエート（１．２００ｇ、４．７００ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０９３ｍＬ、２３．５００ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（１．１１６ｇ、３．７６０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．４４６ｍＬ、５．１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、６９．３％）を無色オイルとして得た。
【１１７９】
［ステップ３］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５２２】
0006491393.tif 000560
【１１８０】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−ベンジルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．２００ｇ、３．２５７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３．０７６ｍＬ、６５．１４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．２００ｇ、１００．０％、無色オイル）。
【１１８１】
［ステップ４］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５２３】
0006491393.tif 000561
【１１８２】
ステップ３で製造されたＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．６７９ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．３５０ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３８３ｍＬ、２．７６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、８１．８％）を無色オイルとして得た。
【１１８３】
［ステップ５］化合物２１４６２の合成
【化５２４】
0006491393.tif 000562
【１１８４】
ステップ４で製造されたＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４２１ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３２４ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、４９．４％）を無色オイルとして得た。
【１１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋＋１）．
【１１８６】
実施例１３２：化合物２１４６３の合成、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化５２５】
0006491393.tif 000563
【１１８７】
ピリジン−３−イルメタンアミン（０．７００ｇ、６．４７３ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（１．０６３ｇ、６．４７３ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７４４ｇ、１２．９４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８３９ｇ、５０．６％）を無色オイルとして得た。
【１１８８】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５２６】
0006491393.tif 000564
【１１８９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．８３９ｇ、３．２７３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８５８ｍＬ、１６．３６７ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．７７７ｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．３１１ｍＬ、３．６０１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５０ｇ、７０．３％）を黒色オイルとして得た。
【１１９０】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５２７】
0006491393.tif 000565
【１１９１】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．８５０ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．０２５ｍＬ、４２．８８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８５０ｇ、１００．０％、黒色オイル）。
【１１９２】
［ステップ４］Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５２８】
0006491393.tif 000566
【１１９３】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．８９９ｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．４６２ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３６９ｇ、３．６５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７００ｇ、６１．８％）を褐色オイルとして得た。
【１１９４】
［ステップ５］化合物２１４６３の合成
【化５２９】
0006491393.tif 000567
【１１９５】
ステップ４で製造されたＮ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．３８８ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２９８ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、１３．４％）を無色オイルとして得た。
【１１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．１１（Ｍ＋＋１）．
【１１９７】
実施例１３３：化合物２１４６４の合成、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
【化５３０】
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【１１９８】
ピリジン−４−イルメタンアミン（０．７００ｇ、６．４７３ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（１．０６３ｇ、６．４７３ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７４４ｇ、１２．９４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８９６ｇ、５４．０％）を黒色オイルとして得た。
【１１９９】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５３１】
0006491393.tif 000569
【１２００】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．８９６ｇ、３．４９６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２５９ｇ、１７．４７９ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（０．８３０ｇ、２．７９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にモルホリン（０．３３５ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５０ｇ、６５．８％）を黒色オイルとして得た。
【１２０１】
［ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５３２】
0006491393.tif 000570
【１２０２】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．７２４ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．８２９ｇ、３６．５２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．７２０ｇ、９９．５％、黒色オイル）。
【１２０３】
［ステップ４］Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化５３３】
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【１２０４】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．７２４ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．３７２ｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２９７ｇ、２．９４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、２１．９％）を褐色オイルとして得た。
【１２０５】
［ステップ５］化合物２１４６４の合成
【化５３４】
0006491393.tif 000572
【１２０６】
ステップ４で製造されたＮ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．１４８ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１４ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、２８．１％）を無色オイルとして得た。
【１２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．１８（Ｍ＋＋１）．
【１２０８】
実施例１３４：化合物２１４６５の合成、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５３５】
0006491393.tif 000573
【１２０９】
１−ブロモ−３−イソシアネートベンゼン（４．０００ｇ、２０．２００ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（２．０２３ｇ、２０．２００ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（５．２５０ｇ、８７．２％）を白色固体として得た。
【１２１０】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５３６】
0006491393.tif 000574
【１２１１】
ステップ１で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（５．２８０ｇ、１７．７０７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．０６２ｇ、２６．５６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（４．８１２ｇ、１９．４７８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（６．２００ｇ、７５．４％）を黄色オイルとして得た。
【１２１２】
［ステップ３］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５３７】
0006491393.tif 000575
【１２１３】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．０００ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．０３４ｍＬ、４３．０７２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９００ｇ、９０．０％、無色オイル）。
【１２１４】
［ステップ４］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５３８】
0006491393.tif 000576
【１２１５】
ステップ３で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．９５６ｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．２０２ｍＬ、１．８５３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮して表題化合物（０．２４２ｇ、２１．７％）を無色オイルとして得た。
【１２１６】
［ステップ５］化合物２１４６５の合成
【化５３９】
0006491393.tif 000577
【１２１７】
ステップ４で製造されたＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．２４２ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５９ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５２ｇ、６５．０％）を無色オイルとして得た。
【１２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０２−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４．１９（Ｍ＋＋１）．
【１２１９】
実施例１３５：化合物２１４６６の合成、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５４０】
0006491393.tif 000578
【１２２０】
１−ブロモ−４−イソシアネートベンゼン（０．６２９ｍＬ、５．０５０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．５５６ｍＬ、５．０５０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、１Ｎ−ジエチルエーテル溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．４８０ｇ、９８．３％）を白色固体として得た。
【１２２１】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５４１】
0006491393.tif 000579
【１２２２】
ステップ１で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．５００ｇ、１，６７７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１０１ｇ、２．５１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．４５６ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５８８ｇ、７５．５％）を無色オイルとして得た。
【１２２３】
［ステップ３］Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５４２】
0006491393.tif 000580
【１２２４】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（０．５８８ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１９６ｍＬ、２５．３２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５８０ｇ、９８．６％、無色オイル）。
【１２２５】
［ステップ４］Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５４３】
0006491393.tif 000581
【１２２６】
ステップ３で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．５１５ｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．１７４ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６８ｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３４ｇ、３８．９％）を無色オイルとして得た。
【１２２７】
［ステップ５］化合物２１４６６の合成
【化５４４】
0006491393.tif 000582
【１２２８】
ステップ４で製造されたＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．２３４ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３４ｇ、５９．２％）を無色オイルとして得た。
【１２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．２７−２．２５（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２５．８８（Ｍ＋＋１）．
【１２３０】
実施例１３６：化合物２１４６７の合成、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３−クロロフェニル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５４５】
0006491393.tif 000583
【１２３１】
３−クロロアニリン（０．４９８ｍＬ、４．７０３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．１９８ｇ、４．９３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．２７８ｇ、５．１７４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１１０ｇ、８０．４％）をオレンジ色オイルとして得た。
【１２３２】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５４６】
0006491393.tif 000584
【１２３３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（３−クロロフェニル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．１１０ｇ、３．７７９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．８９７ｇ、３．０２３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３００ｍＬ、１８．８９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、４−メチルピペラジン（０．４５４ｇ、４．５３５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４４０ｇ、９０．８％）を黄色オイルとして得た。
【１２３４】
［ステップ３］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５４７】
0006491393.tif 000585
【１２３５】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（１．４４０ｇ、３．４３０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３．３３４ｍＬ、６８．５９１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．３５０ｇ、９３．７％、白色固体）。
【１２３６】
［ステップ４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５４８】
0006491393.tif 000586
【１２３７】
ステップ３で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（１．０００ｇ、２．３８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．５７２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．２６６ｍＬ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．３３０ｇ、１１２．２％、淡黄色固体）。
【１２３８】
［ステップ５］化合物２１４６７の合成
【化５４９】
0006491393.tif 000587
【１２３９】
ステップ４で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２１６ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃３０時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６８ｇ、５８．０％）を無色オイルとして得た。
【１２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．４Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．５（Ｍ＋＋１）．
【１２４１】
実施例１３７：化合物２１４６８の合成、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（４−クロロフェニル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５５０】
0006491393.tif 000588
【１２４２】
４−クロロアニリンヒドロクロリド（０．６００ｇ、３．６５８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．１５４ｇ、３．８４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．９９４ｇ、４．０２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６２３ｇ、５８．０％）を淡黄色固体として得た。
【１２４３】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化５５１】
0006491393.tif 000589
【１２４４】
ステップ１で製造されたメチル４−（（（４−クロロフェニル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンゾエート（０．６２３ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．５０４ｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８５２ｍＬ、１０．６０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間撹拌し、４−メチルピペラジン（０．２５５ｇ、２．５４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８１１ｇ、９１．１％）を黄色オイルとして得た。
【１２４５】
［ステップ３］Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５５２】
0006491393.tif 000590
【１２４６】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８１１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（１．８７７ｍＬ、３８．６３０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．７９１ｇ、９７．５％、白色固体）。
【１２４７】
［ステップ４］Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５５３】
0006491393.tif 000591
【１２４８】
ステップ３で製造されたＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．７９１ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３９５ｍＬ、２．８２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．２１１ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．０２０ｇ、１０８．７％、淡黄色固体）。
【１２４９】
［ステップ５］化合物２１４６８の合成
【化５５４】
0006491393.tif 000592
【１２５０】
ステップ４で製造されたＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２１６ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃３０時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３７ｇ、４７．３％）を白色固体として得た。
【１２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．５（Ｍ＋＋１）．
【１２５２】
実施例１３８：化合物２１４６９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５５５】
0006491393.tif 000593
【１２５３】
１−イソシアネート−２−メチルベンゼン（０．９４３ｍＬ、７．５１０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．８２７ｍＬ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５００ｇ、８５．６％）を白色固体として得た。
【１２５４】
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５５６】
0006491393.tif 000594
【１２５５】
ステップ１で製造された４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．７００ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１８０ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８８９ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５００ｇ、４１．７％）を無色オイルとして得た。
【１２５６】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５５７】
0006491393.tif 000595
【１２５７】
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．１８２ｍＬ、２５．０３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２８９ｇ、５７．８％、無色オイル）。
【１２５８】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５５８】
0006491393.tif 000596
【１２５９】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．２８９ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．１２６ｍＬ、１．１５８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８３ｇ、５６．５％）を無色オイルとして得た。
【１２６０】
［ステップ５］化合物２１４６９の合成
【化５５９】
0006491393.tif 000597
【１２６１】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１８３ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１３７ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９０ｇ、５１．１％）を無色オイルとして得た。
【１２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．２０−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．０９（Ｍ＋＋１）．
【１２６３】
実施例１３９：化合物２１４７０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６０】
0006491393.tif 000598
【１２６４】
１−イソシアネート−３−メチルベンゼン（１．０００ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．７５２ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５１０ｇ、８６．２％）を白色固体として得た。
【１２６５】
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５６１】
0006491393.tif 000599
【１２６６】
ステップ１で製造された４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．７００ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１８０ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８８９ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５９０ｇ、４９．２％）を無色オイルとして得た。
【１２６７】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６２】
0006491393.tif 000600
【１２６８】
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．５９０ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．３９５ｍＬ、２９．５３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５８１ｇ、９８．５％、無色オイル）。
【１２６９】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６３】
0006491393.tif 000601
【１２７０】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．５８０ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．２５３ｍＬ、２．３２３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３０２ｍＬ、２．１７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５４０ｇ、８３．１％）を無色オイルとして得た。
【１２７１】
［ステップ５］化合物２１４７０の合成
【化５６４】
0006491393.tif 000602
【１２７２】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．５４０ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．４０４ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４０ｇ、６５．４％）を無色オイルとして得た。
【１２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，３．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．５Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．４１（Ｍ＋＋１）．
【１２７４】
実施例１４０：化合物２１４７１の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６５】
0006491393.tif 000603
【１２７５】
１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（１．０００ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．７５２ｇ、７．５１０ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．４００ｇ、７９．９％）を白色固体として得た。
【１２７６】
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５６６】
0006491393.tif 000604
【１２７７】
ステップ１で製造された４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．７００ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１８０ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８８９ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６３０ｇ、５２．６％）を無色オイルとして得た。
【１２７８】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６７】
0006491393.tif 000605
【１２７９】
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．６３０ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．４９０ｍＬ、３１．５４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６２２ｇ、９８．７％）を無色オイルとして得た。
【１２８０】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５６８】
0006491393.tif 000606
【１２８１】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．４２４ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．１０４ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４００ｇ、７８．９％）を無色オイルとして得た。
【１２８２】
［ステップ５］化合物２１４７１の合成
【化５６９】
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【１２８３】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．３６２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７１ｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８０ｇ、５１．７％）を無色オイルとして得た。
【１２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６０．３４（Ｍ＋＋１）．
【１２８５】
実施例１４１：化合物２１４７２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７０】
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【１２８６】
１−イソシアネート−２−メトキシベンゼン（１．０００ｇ、６．７０５ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．６７２ｇ、６．７０５ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５００ｇ、８９．７％）を白色固体として得た。
【１２８７】
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５７１】
0006491393.tif 000609
【１２８８】
ステップ１で製造されたＮ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．７００ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１６８ｇ、４．２１２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８３２ｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４５０ｇ、３８．６％）を無色オイルとして得た。
【１２８９】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７２】
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【１２９０】
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４５０ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．０２３ｍＬ、２１．６６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４２４ｇ、９４．２％、無色オイル）。
【１２９１】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７３】
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【１２９２】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４２４ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．１００ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６２ｇ、７１．９％）を無色オイルとして得た。
【１２９３】
［ステップ５］化合物２１４７２の合成
【化５７４】
0006491393.tif 000612
【１２９４】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３６１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２６１ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６０ｇ、４７．６％）を無色オイルとして得た。
【１２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．２５−２．２３（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．２６（Ｍ＋＋１）． 
実施例１４２：化合物２１４７３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７５】
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【１２９６】
１−イソシアネート−３−メトキシベンゼン（１．０００ｇ、６．７０５ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．６７２ｇ、６．７０５ｍｍｏｌ）を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．４５０ｇ、８６．７％）を白色固体として得た。
【１２９７】
［ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５７６】
0006491393.tif 000614
【１２９８】
ステップ１で製造されたＮ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．７００ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１６８ｇ、４．２１２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．８３２ｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、３９．４％）を無色オイルとして得た。
【１２９９】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７７】
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【１３００】
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４６０ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．０４６ｍＬ、２２．１４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４５６ｇ、９９．１％、無色オイル）。
【１３０１】
［ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【化５７８】
0006491393.tif 000616
【１３０２】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．４５６ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（０．１０７ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．６４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６１ｇ、６６．７％）を無色オイルとして得た。
【１３０３】
［ステップ５］化合物２１４７３の合成
【化５７９】
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【１３０４】
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．３６１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２６１ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、４４．６％）を無色オイルとして得た。
【１３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．１３（Ｍ＋＋１）．
【１３０６】
実施例１４３：化合物２１４７４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５８０】
0006491393.tif 000618
【１３０７】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８４ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４４３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２７８ｇ、３６．５％）を明るい黄色固体として得た。
【１３０８】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５８１】
0006491393.tif 000619
【１３０９】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２７８ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６０６ｍＬ、１２．８４２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６１ｇ、５８．０％）を白色固体として得た。
【１３１０】
［ステップ３］化合物２１４７４の合成
【化５８２】
0006491393.tif 000620
【１３１１】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１６１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０３６ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２４ｇ、６７．６％）を明るい黄色固体として得た。
【１３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋＋１）．
【１３１３】
実施例１４４：化合物２１４７５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５８３】
0006491393.tif 000621
【１３１４】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８４ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４４３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３８ｇ、３１．３％）を白色固体として得た。
【１３１５】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５８４】
0006491393.tif 000622
【１３１６】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２３８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５２１ｍＬ、１１．０２５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、５６．６％）を白色固体として得た。
【１３１７】
［ステップ３］化合物２１４７５の合成
【化５８５】
0006491393.tif 000623
【１３１８】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１３５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０３１ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１９ｇ、７７．４％）を黄色固体として得た。
【１３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋＋１）．
【１３２０】
実施例１４５：化合物２１４７６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５８６】
0006491393.tif 000624
【１３２１】
Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０８９ｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４７０ｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４２７ｇ、５５．０％）を白色固体として得た。
【１３２２】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５８７】
0006491393.tif 000625
【１３２３】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．４２７ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．９６８ｍＬ、２０．５０５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１９ｇ、９８．１％）を白色固体として得た。
【１３２４】
［ステップ３］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５８８】
0006491393.tif 000626
【１３２５】
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１９ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．５０９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０９８ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１５ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。
【１３２６】
［ステップ４］化合物２１４７６の合成
【化５８９】
0006491393.tif 000627
【１３２７】
ステップ３で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１５ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３００ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３００ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
【１３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７４（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７．１（Ｍ＋＋１）．
【１３２９】
実施例１４６：化合物２１４７７の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５９０】
0006491393.tif 000628
【１３３０】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１６９ｇ、４．２２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．９５６ｇ、３．８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１３０ｇ、７１．３％）を明るい黄色固体として得た。
【１３３１】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５９１】
0006491393.tif 000629
【１３３２】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．１３０ｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．３６９ｍＬ、５０．１６９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９２８ｇ、８２．１％）を白色固体として得た。
【１３３３】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５９２】
0006491393.tif 000630
【１３３４】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１４ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９１ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５０２ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【１３３５】
［ステップ４］化合物２１４７７の合成
【化５９３】
0006491393.tif 000631
【１３３６】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５４３ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３５５ｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５５ｇ、６７．６％）を白色固体として得た。
【１３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋＋１）．
【１３３８】
実施例１４７：化合物２１４７８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５９４】
0006491393.tif 000632
【１３３９】
実施例１４６のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１４ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９１ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０９０ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４７５ｇ、９７．８％）を白色固体として得た。
【１３４０】
［ステップ２］化合物２１４７８の合成
【化５９５】
0006491393.tif 000633
【１３４１】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．４７５ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３２１ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２１ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
【１３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７５（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋＋１）．
【１３４３】
実施例１４８：化合物２１４７９の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化５９６】
0006491393.tif 000634
【１３４４】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１６９ｇ、４．２２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．９５６ｇ、３．８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５８２ｇ、９９．９％）を白色固体として得た。
【１３４５】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５９７】
0006491393.tif 000635
【１３４６】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．５８０ｇ、３．５０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３．３１３ｍＬ、７０．１４７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５８０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【１３４７】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化５９８】
0006491393.tif 000636
【１３４８】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３９ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６８ｇ、４４．２％）を白色固体として得た。
【１３４９】
［ステップ４］化合物２１４７９の合成
【化５９９】
0006491393.tif 000637
【１３５０】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２６８ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７５ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７５ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。
【１３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋＋１）．
【１３５２】
実施例１４９：化合物２１４８０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６００】
0006491393.tif 000638
【１３５３】
実施例１４８のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．５００ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．１０９ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３０４ｇ、５１．８％）を白色固体として得た。
【１３５４】
［ステップ２］化合物２１４８０の合成
【化６０１】
0006491393.tif 000639
【１３５５】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．３０４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０６ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０６ｇ、７０．２％）を白色固体として得た。
【１３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．１（Ｍ＋＋１）．
【１３５７】
実施例１５０：化合物２１４８１の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６０２】
0006491393.tif 000640
【１３５８】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１６９ｇ、４．２２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（０．９５６ｇ、３．８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１１０ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。
【１３５９】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６０３】
0006491393.tif 000641
【１３６０】
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１．１１０ｇ、２．４６４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．３２７ｍＬ、４９．２８１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８９７ｇ、８０．８％）を白色固体として得た。
【１３６１】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６０４】
0006491393.tif 000642
【１３６２】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４４８ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０７ｍＬ、１．４９２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２４ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４１６ｇ、７６．５％）を白色固体として得た。
【１３６３】
［ステップ４］化合物２１４８１の合成
【化６０５】
0006491393.tif 000643
【１３６４】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４１６ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７２ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２７２ｇ、６７．６％）を白色固体として得た。
【１３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋＋１）．
【１３６６】
実施例１５１：化合物２１４８２の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６０６】
0006491393.tif 000644
【１３６７】
実施例１５０のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．４４８ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０７ｍＬ、１．４９２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２５ｇ、９９．９％）を白色固体として得た。
【１３６８】
［ステップ２］化合物２１４８２の合成
【化６０７】
0006491393.tif 000645
【１３６９】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１、１−ジオキシド（０．５４４ｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３６８ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６８ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
【１３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１．１（Ｍ＋＋１）．
【１３７１】
実施例１５２：化合物２１４８３の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成
【化６０８】
0006491393.tif 000646
【１３７２】
Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（１．０００ｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．１７９ｇ、４．４７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．０１３ｇ、４．０９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９０ｇ、４２．６％）を白色固体として得た。
【１３７３】
［ステップ２］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６０９】
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【１３７４】
ステップ１で製造されたメチル４−（（１，１−ジオキシド−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロベンゾエート（０．６９０ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．５００ｍＬ、３１．７６２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５１９ｇ、７５．２％）を白色固体として得た。
【１３７５】
［ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６１０】
0006491393.tif 000648
【１３７６】
ステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２５９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７５ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７２ｇ、５４．４％）を白色固体として得た。
【１３７７】
［ステップ４］化合物２１４８３の合成
【化６１１】
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【１３７８】
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１７２ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１６ｇ、６９．８％）を白色固体として得た。
【１３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋＋１）．
【１３８０】
実施例１５３：化合物２１４８４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６１２】
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【１３８１】
実施例１５２のステップ２で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２５９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液にジフルオロ酢酸無水物（０．０５８ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１５ｇ、７０．４％）を白色固体として得た。
【１３８２】
［ステップ２］化合物２１４８４の合成
【化６１３】
0006491393.tif 000651
【１３８３】
ステップ１で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．２１５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。
【１３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．７７（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５．１（Ｍ＋＋１）．
【１３８５】
実施例１５４：化合物２１４８５の合成、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６１４】
0006491393.tif 000652
【１３８６】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（２．０９８ｇ、６．２９７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２５２ｇ、６．２９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．４４２ｇ、６．２９７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温で酢酸エチル（１ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．８４７ｇ、９３．９％）を白色固体として得た。
【１３８７】
［ステップ２］メチル４−（（Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６１５】
0006491393.tif 000653
【１３８８】
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０９１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．６０５ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）を室温で水（１ｍＬ）／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８３ｇ、９４．９％）を褐色泡として得た。
【１３８９】
［ステップ３］Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６１６】
0006491393.tif 000654
【１３９０】
ステップ２で製造されたメチル４−（（Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．２８３ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．５５９ｍＬ、１１．８２７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３８ｇ、８４．１％）を黄色泡として得た。
【１３９１】
［ステップ４］Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６１７】
0006491393.tif 000655
【１３９２】
ステップ３で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１１９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３９ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２０ｇ、８３．５％、褐色オイル）。
【１３９３】
［ステップ５］化合物２１４８５の合成
【化６１８】
0006491393.tif 000656
【１３９４】
ステップ４で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９６ｇ、８２．３％）を黄色固体として得た。
【１３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．２７（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１３９６】
実施例１５５：化合物２１４８６の合成、Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
【化６１９】
0006491393.tif 000657
【１３９７】
実施例１５４のステップ３で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１１９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２０ｇ、８６．２％、褐色オイル）。
【１３９８】
［ステップ２］化合物２１４８６の合成
【化６２０】
0006491393.tif 000658
【１３９９】
ステップ１で製造されたＮ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（０．１２０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９１ｇ、７８．４％）を黄色固体として得た。
【１４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．２３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１４０１】
実施例１５６：化合物２１４８７の合成、Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）チオモルホリン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
［ステップ１］メチル４−（（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートの合成
【化６２１】
0006491393.tif 000659
【１４０２】
メチル４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸（０．１３２ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．６０５ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）を室温で水（１ｍＬ）／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３９ｇ、４１．９％）を褐色泡として得た。
【１４０３】
［ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾー菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤴㌱㌹琮晩㸢〰㘰㤴㌱㌹琮晩ꃂ〰㘰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯ꞁꏨꂀ臣貂臣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯醼裢뢂苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣膃菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯邼볯醼볯馼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦銂胣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀룦ꚺ苣꒮룦ꮁ룤銁臣趏뿥銂뗧蚺臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀뻥覂苣龁뿦꺸觧ꮁ냦銂돦躁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꚁ諦몇臣龁뻥膀菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꎂ菣뾂菣ꞁ뿦躁臣ꚁ鯥鎽껦馕觧ꢁ냦뚺뛦꒱苣꒙軥鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뿦꺸觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃돦袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯螽苣벃菣ꪃ菣뢂볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯鲀볯薼볯ꞁ닧붣迥뎁뿦꺸臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯醼볯螽胣颼볯躼볯薼볯銂駧늉돦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯릂菣莃菣鎼볯꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣覃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶ㄹ㤳⸳楴≦〾〰㐶ㄹ㤳⸳楴쉦゠〰㘶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼臣붣胩閁苣龁볯銈볯钼裢袼菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅蓧뒰觧袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀郥颁룦ꚺ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰苣ꢳ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ臣붊蟥鞁臣貾胣鞃菣릂菣莃苣閃苣ꮃ苣벃臣뺿臩鞁臣몛뷤议闧ꦉ臣뒰뫦늶뇥銂駩뮎臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂諥袁臣ꮁ胣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣袼볯躼볯隼볯螽胣颼볯躼볯薼胣邤觨ꪂ苣ꮃ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮼苣蚃菣鞃볯붼賥袐觧銼볯钼볯鞼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤴㌱㌹琮晩㸢〰㘰㤴㌱㌹琮晩ꃂ〰㘰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯ꞁꏨꂀ臣貂臣꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣覃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣袃苣랂裢꺼裢袃菣ꢂ菣ꮃ苣뎃菣讃苣릂菣鮃菣ꮃ裢ꆃ苣뎃苣龃菣벃菣袼볯閽뷯螽뷯鎽뷯ₓ銽뷯膽뷯薽뷯钽胣邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦銂胣颼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣ꦸ뫥銂껥ꦸ臣许臣ꚁ迥鲿苣芵뫤鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦銂돦躁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꚁ諦몇臣龁뻥膀菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꎂ菣뾂菣ꞁ뿦躁臣ꚁ鯥鎽껦馕觧ꢁ냦뚺뛦꒱苣꒙軥鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뿦꺸觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃돦袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯螽苣벃菣ꪃ菣뢂볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯鲀볯薼볯ꞁ닧붣迥뎁뿦꺸臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鎼볯螽胣閼볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯邼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯钼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯늼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯醼볯躼볯袼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯隌郥ꦉ볯醼볯颼볯꺁郥邈胣꺼裢袼볯銈볯閼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃戼㹲 뮼苣蚃菣鞃볯붼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶ㄹ㤳⸳楴≦〾〰㐶ㄹ㤳⸳楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁꏨꂀ臣貂臣꺼裢袼볯銈볯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦ꮁ胣뢂菣ꮃ苣궃藩뢅蓧뒰觧袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀郥颁룦ꚺ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰苣ꢳ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ臣붊蟥鞁臣貾胣鞃菣릂菣莃苣閃苣ꮃ苣벃臣뺿臩鞁臣몛뷤议闧ꦉ臣뒰뫦늶뇥銂駩뮎臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂諥袁臣ꮁ胣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣袼볯躼볯隼볯螽胣颼볯躼볯薼胣邤觨ꪂ苣ꮃ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뮼苣蚃菣鞃볯붼賥袐觧銼볯钼볯颼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤴㌱㌹琮晩㸢〰㘰㤴㌱㌹琮晩ꃂ〰㘰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯ꞁꏨꂀ臣貂臣꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣覃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣ꊃ菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣銈菣뾂菣ꒂ菣肃菣袃볯ꊼ뷯銽뷯薽뷯鎽†뷯薽뷯螽뷯躽뷯膀볯躼볯鎼볯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁뫦늶苣膀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀룦ꚺ苣꒮룦ꮁ룤銁臣趏뿥銂뗧蚺臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰苣ꢳ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ臣붊蟥鞁臣貾胣鞃菣릂菣莃苣閃苣ꮃ苣벃臣뺿臩鞁臣몛뷤议闧ꦉ臣뒰뫦늶뇥銂駩뮎臣龁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣莿룧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣閳볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣钼뷯ꮂ菣袃菣莃苣鮼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣鶼볯薼胣鎼볯覼臣뺲ꏨ誏臣莿룧鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯醼뷯膀볯隼볯隼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉颼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯銼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯钼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯鎼볯鎼볯袼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯隌郥ꦉ볯醼볯颼볯꺁郥邈胣꺼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣醼볯醼裢뢂苣궂苣覃戼㹲 뮼苣蚃菣鞃볯붼菣膃菣钼裢袼볯醼볯醼裢뢂苣궂苣覃裢꺼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣膃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