(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
0006588966.tif 000075
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、いずれも、ＨＯ−、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、ＨＯ2Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、１つまたは２つの隣接していない環員がＯ原子である５〜１０個の環員原子を有する、飽和の単環、二環またはスピロ環系を示し、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
任意のアルキル基およびアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘは、結合、アリーレン、およびヘテロアリーレン基からなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、アリーレンおよびヘテロアリーレン基からなる群Ｙ−Ｇ１から選択され、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−Ｃ1-3−アルキル−、
【化２】
0006588966.tif 000076
からなる群Ｚ−Ｇ１から選択され、
ｎ＝１または２であり、
ＲNおよびＲN'は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'は、これらの基が結合しているＮ原子と一緒になって、４〜７員の飽和単環式環系を形成し、
１つの−ＣＨ2−環員は、−ＮＲN'''−または−Ｏ−によって置換されていてもよく、
ＲN'''は、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ5Ｃ2−、およびシクロプロピルから選択され、
環系は、Ｆ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1-3−アルキル）2−Ｎ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
ＲN''は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ3-7−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から選択され、
ＲSは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から選択され、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSの定義において言及されている任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、Ｆ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1-3−アルキル）2−Ｎ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSの定義において言及されている任意のアリールおよびヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯ−、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
既述の任意のヘテロシクリル基は、別段指定されない限り、５〜１２個の環員原子を有し、そのうち４〜１１個の環員がＣ原子であり、１〜３個の環員がＯ、Ｎ、ＮＲN'''、およびＳ（＝Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、ただしＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は形成されないことを条件とする、飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の縮合、架橋またはスピロ基を示し、
環員であるＮ原子に結合している１つのＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
ＲN'''は、既述の通りに定義され、
既述の任意のアリーレン基は、二価のアリール基を示し、
既述の任意のヘテロアリーレン基は、二価のヘテロアリール基を示し、
既述の任意のアリール基は、別段指定されない限り、６個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよく、
既述の任意のヘテロアリール基は、別段指定されない限り、
テトラゾリル、
ＮＲN'''、ＯおよびＳから選択される１つの環員を含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、
１つのＮ、ならびにＮＲN'''、ＯおよびＳから選択される１つの環員を含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、
１つのＮＲN'''、ＯもしくはＳ、および２つのＮを含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、または
１〜３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環
を示し、
先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはアルキルサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
【請求項２】
Ｒ1が、
【化３】
0006588966.tif 000077
からなる群から選択され、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘが、結合であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群から選択され、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群から選択され、
Ｚが、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化４】
0006588966.tif 000078
からなる群から選択され、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSが、請求項１に定義の通りである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が、請求項２に定義の通りであり、
Ｘが、結合であるか、又は、ＦまたはＨ3Ｃ−で置換されていてもよいパラ位を介して結合しているフェニレンおよびピリジニレン基からなる群から選択され、
Ｙが、パラ位を介して結合しているフェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群から選択され、
Ｚが、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化５】
0006588966.tif 000079
からなる群から選択され、
ＲNおよびＲN'が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルから独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'が、連結して一緒になって、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−から選択される基を示し、
ＲN''が、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｆ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、
ＲSが、Ｃ1-4−アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1およびＹが、請求項２に定義されている通りであり、
ＸおよびＺが、請求項３に定義されている通りであり、
Ｒ2が、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、およびＦ3Ｃ−からなる群から選択される、
請求項１、２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1およびＹが、請求項２に定義されている通りであり、
Ｒ2が、Ｃｌ、およびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
Ｘが、請求項３に定義されている通りであり、
Ｚが、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化６】
0006588966.tif 000080
からなる群から選択され、
ＲNおよびＲN'が、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｃ2Ｈ5−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'が、連結して一緒になって、−（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）4から選択される基を示し、
ＲN''が、Ｈ、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｆ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ＲSが、Ｈ3Ｃ−である、
請求項１、２、３、または４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ1が、
【化７】
0006588966.tif 000081
であり、
Ｒ2およびＺが、請求項５に定義されている通りであり、
Ｘが、結合であるか、又は、パラ位を介して結合しているフェニレン基からなる群から選択され、
Ｙが、請求項２に定義されている通りである、
請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１から６までの１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から６までの１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までの１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的に許容される塩、および１つ、２つまたはそれを超える追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から６までの１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的に許容される塩、ならびに抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満の治療剤、および高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤からなる群から選択される１つまたは２つの追加の治療剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から６までの１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的に許容される塩、抗糖尿病薬からなる群から選択される１つの追加の治療剤、ならびに体重過多および／または肥満の治療剤、および高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤から選択される１つの追加の治療剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
代謝性疾患、糖尿病、２型真性糖尿病、その疾患に関連する状態、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患又は脂質異常症の予防および／または治療に使用するための、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から６までの１項に記載の化合物または請求項７に記載の薬学的に許容される塩の、医薬を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の作動薬である新規なアザベンゾイミダゾール誘導体、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＡＭＰＫの機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む状態の予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
【０００４】
環境的および／または栄養的ストレスに応答して細胞エネルギー状態を感知し制御することは、非常に重要であり、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、この仕事に主に寄与するものである（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。細胞エネルギーが枯渇すると、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）が活性化し、それによってＡＴＰ消費が阻害され、ＡＴＰ産生経路が上方制御される。細胞レベルでは、いくつかの基質が、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、例えばアセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素（Carling et al. (1987) FEBS Letters 223: 217）、ホルモン感受性リパーゼ（Garton et al. (1989) Eur. J. Biochem. 179: 249）、マロニル−ＣｏＡ−デカルボキシラーゼ（Saha et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 24279）、ならびにグリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio et al. (1999) Biochem. J. 338: 783）によって制御される。
【０００５】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によってＡＣＣのリン酸化が媒介されると、ＡＣＣが阻害され、次にそれによって脂肪酸の合成が低減するが、脂肪酸の酸化は増大する。ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によってリン酸化が媒介され、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素が阻害されると、コレステロール合成が低減する。トリアシルグリセロールの合成および脂肪酸の酸化は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によってグリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して制御される。
さらに、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、骨格筋においてグルコース輸送を刺激し、脂肪酸および糖代謝に関与する遺伝子発現を制御する（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。グルコースのホメオスタシスは、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によって肝臓および筋肉において媒介されるが、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）が活性化されると、ＧＬＵＴ  ４依存性グルコースの取込みが増大する（Sakamoto et al. (2008) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295: E29-E37; Karagounis et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41: 2360-2363; Pehmoller et al. (2009) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297: E665-E675）。
【０００６】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞レベルでのエネルギー制御に加えて、全身のエネルギー代謝も制御する。ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞のＡＭＰレベルとは独立に、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチン（Minokoski et al. (2002) Nature 415: 339）およびアディポネクチン（Yamauchi et al. (2002) Nature Medicine 8: 1288）によって活性化され得る。
先に論じた点から、インビボでのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化は、肝臓における脂肪酸の酸化を刺激し、コレステロールの合成、脂肪生成およびトリグリセリドの合成を阻害し、骨格筋における脂肪酸の酸化およびグルコースの取込みを刺激し、インスリン作用を改善し、エネルギー消費量を増大し、したがって体重を低下させると予測される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に関して活性な、特にＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の作動薬である、式Ｉの化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しいアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）作動薬を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる一目的は、患者のＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに実施例によって当業者に明らかになる。
【００１０】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）調節因子、例えば国際公開第２０１２１１６１４５号、国際公開第２０１４０３１４６５号、国際公開第２０１４０３１５１７号、国際公開第２０１４０３１５１５号、国際公開第２０１３０１１９３２号、および国際公開第１４０６９４２６号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のアザベンゾイミダゾール誘導体は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および／または耐用性、その結果、低毒性、有害事象または望ましくない副作用を引き起こす低い危険性、好ましい血漿タンパク質結合および増強された可溶性などのいくつかの利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
0006588966.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、その両方は、ＨＯ−、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、ＨＯ2Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、１つまたは２つの隣接していない環員がＯ原子である５〜１０個の環員原子を有する、飽和の単環、二環またはスピロ環系を示し、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
任意のアルキル基およびサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘは、結合、アリーレン、およびヘテロアリーレン基からなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、アリーレンおよびヘテロアリーレン基からなる群Ｙ−Ｇ１から選択され、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−Ｃ1-3−アルキル−、
【００１２】
【化２】
0006588966.tif 000003
からなる群Ｚ−Ｇ１から選択され、
ｎ＝１または２であり、
ＲNおよびＲN'は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'は、これらの基が結合しているＮ原子と一緒になって、４〜７員の飽和単環式環系を形成し、
１つの−ＣＨ2−環員は、−ＮＲN'''−または−Ｏ−によって置き換えられていてもよく、
ＲN'''は、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ5Ｃ2−、およびシクロプロピルから選択され、
環系は、Ｆ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1-3−アルキル）2−Ｎ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
【００１３】
ＲN''は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ3-7−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から選択され、
【００１４】
ＲSは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−から選択され、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSの定義において言及されている任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、Ｆ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1-3−アルキル）2−Ｎ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSの定義において言及されている任意のアリールおよびヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯ−、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｆ3Ｃ−、およびＦ3ＣＯ−から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
既述の任意のヘテロシクリル基は、別段指定されない限り、５〜１２個の環員原子を有し、そのうち４〜１１個の環員がＣ原子であり、１〜３個の環員がＯ、Ｎ、ＮＲN'''、およびＳ（＝Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、ただしＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は形成されないことを条件とする、飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の縮合、架橋またはスピロ基を示し、
環員であるＮ原子に結合している１つのＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
ＲN'''は、既述の通りに定義され、
既述の任意のアリーレン基は、二価のアリール基を示し、
既述の任意のヘテロアリーレン基は、二価のヘテロアリール基を示し、
既述の任意のアリール基は、別段指定されない限り、６個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよく、
既述の任意のヘテロアリール基は、別段指定されない限り、
テトラゾリル、
ＮＲN'''、ＯおよびＳから選択される１つの環員を含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、
１つのＮ、ならびにＮＲN'''、ＯおよびＳから選択される１つの環員を含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、
１つのＮＲN'''、ＯもしくはＳ、および２つのＮを含有する５員の芳香族複素環（ＲN'''は、既述の通りに定義される）、または
１〜３個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環
を示し、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
【００１５】
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が、化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２０】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化３】
0006588966.tif 000004
からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
【００２１】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化４】
0006588966.tif 000005
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
実施形態Ｒ1−Ｇ４によれば、基Ｒ1は、
【化５】
0006588966.tif 000006
である。
【００２２】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−およびＦ3Ｃ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択される。
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、ＣｌおよびＨ3Ｃ−からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
【００２３】
Ｘ：
Ｘ−Ｇ１：
基Ｘは、好ましくは、先に定義されている群Ｘ−Ｇ１から選択される。
Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｘは、結合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群Ｘ−Ｇ２から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｘは、結合、パラ位を介して結合しておりＦまたはＨ3Ｃ−で置換されていてもよいフェニレンおよびピリジニレン基からなる群Ｘ−Ｇ３から選択される。
Ｘ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｘは、結合、およびパラ位を介して結合しているフェニレン基からなる群Ｘ−Ｇ４から選択される。
【００２４】
Ｙ：
Ｙ−Ｇ１：
基Ｙは、好ましくは、先に定義されている群Ｙ−Ｇ１から選択される。
Ｙ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレン基からなる群Ｙ−Ｇ２から選択される。
Ｙ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群Ｙ−Ｇ３から選択される。
Ｙ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｙは、パラ位を介して結合しているフェニレン、ピリジニレン、およびピリミジニレン基からなる群Ｙ−Ｇ４から選択される。
【００２５】
Ｚ：
Ｚ−Ｇ１：
基Ｚは、好ましくは、本明細書で先に定義の通り、群Ｚ−Ｇ１から選択される。
【００２６】
Ｚ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｚは、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化６】
0006588966.tif 000007
からなる群Ｚ−Ｇ２から選択され、
ＲN、ＲN'、ＲN''およびＲSは、Ｚ−Ｇ１について言及されている通り定義される。
【００２７】
Ｚ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｚは、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化７】
0006588966.tif 000008
からなる群Ｚ−Ｇ３から選択され、
ＲNおよびＲN'は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルから独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'は、連結して一緒になって、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−から選択される基を示し、
ＲN''は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｆ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、
ＲSは、Ｃ1-4−アルキルである。
【００２８】
Ｚ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｚは、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【化８】
0006588966.tif 000009
からなる群Ｚ−Ｇ４から選択され、
ＲNおよびＲN'は、独立に、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｃ2Ｈ5−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、または
ＲNおよびＲN'は、連結して一緒になって、−（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）4から選択される基を示し、
ＲN''は、Ｈ、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｆ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ＲSは、Ｈ3Ｃ−である。
【００２９】
Ｚ−Ｇ５：
実施形態Ｚ−Ｇ５によれば、基Ｚは、
【化９】
0006588966.tif 000010
から選択される基である。
【００３０】
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００３１】
【表１】
0006588966.tif 000011
【００３２】
実施形態Ｅ−１４によれば、
Ｒ1が、
【化１０】
0006588966.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ2が、ＣｌおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
Ｘが、結合、およびパラ位を介して結合しておりＦまたはＨ3Ｃ−で置換されていてもよいフェニレン基からなる群から選択され、
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−、またはＦ3ＣＯ−で置換されていてもよい、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジニレン基からなる群から選択され、
Ｚが、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲS（ＲNＲN'Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−ＣＨ2−、（ＲN''）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲNＲN'）−、
【００３３】
【化１１】
0006588966.tif 000013
からなる群から選択され、
ＲNおよびＲN'が、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｃ2Ｈ5−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立に選択され、または
ＲNおよびＲN'が、連結して一緒になって、−（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）4から選択される基を示し、
ＲN''が、Ｈ、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｆ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ＲSが、Ｈ3Ｃ−である、
式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００３４】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
【００３５】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【００３６】
本発明の化合物Ｉは、好ましくは、保護されたイミダゾピリジン−窒素を担持する前駆体１から得られる（スキーム１）。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ベンジル保護基は、有利なことに、遷移金属、好ましくは炭素担持パラジウムの存在下で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水素を使用して切断される。フェニル環上に電子供与基を担持しているベンジル基、例えばメトキシは、Ｈ2ＳＯ4、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＭｅＳＯ3などの酸性条件下で除去することもできる。アミノ−アセタール誘導体は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＭｅＳＯ3、ＫＨＳＯ4、ＨＣＯ2Ｈ、ＢＦ3×ＯＥｔ2などの酸性条件下で、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物などの溶媒（ｓｏｖｅｎｔ）中、−１０〜１００℃で切断することができる。酸性条件下での切断に加えて、Ｓｉ（ＣＨ3）3基を担持しているアミノ−アセタール誘導体は、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で切断することもできる。
【００３７】
【化１２】
0006588966.tif 000014
ＰＧ1＝ＣＨ2−フェニル（フェニルは、１つまたは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよい）、
ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル（アルキルは、Ｓｉ（ＣＨ3）3で置換されていてもよい）
Ｚ’＝ＺまたはＺ−ＰＧ2
【００３８】
スルホンイミドアミド部分ＺのイミノＮ原子は、適切な保護基ＰＧ2、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは２，２，２−トリフルオロアセチル基で保護することができる。当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている手順によって保護基ＰＧ2を切断すると、化合物Ｉが得られる。保護基ＰＧ2は、ＰＧ1と一緒に、ＰＧ1およびＰＧ2の性質に応じて１つの反応ステップまたは追加の脱保護ステップで除去される。
化合物１は、イミダゾピリジン誘導体２およびボロン酸誘導体３から調製することができる（スキーム２）。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。
【化１３】
0006588966.tif 000015
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ｂ（ＯＲ）2＝Ｂ（ＯＨ）2、
【００３９】
【化１４】
0006588966.tif 000016
ＰＧ1＝スキーム１に定義の通り
Ｚ’＝ＺまたはＺ−ＰＧ2
【００４０】
反応は、好ましくは、パラジウム由来触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2−複合体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、水およびテトラヒドロフラン、エタノール、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中、４０〜１２０℃で実施される。
あるいは、化合物１は、段階的手法により、ＸおよびＺ’−Ｙを、スキーム２に記載の条件と本質的に同じ反応条件を使用して、イミダゾピリジンに逐次的に連結することによって調製することができる（スキーム３）。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。
【００４１】
【化１５】
0006588966.tif 000017
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ｂ（ＯＲ）2＝Ｂ（ＯＨ）2、
【００４２】
【化１６】
0006588966.tif 000018
ＰＧ1＝スキーム１に定義の通り
Ｚ’＝ＺまたはＺ−ＰＧ2
【００４３】
窒素を介してアリールまたはヘテロアリール基Ｙに連結したスルホンイミドアミド基Ｚを担持している化合物１’は、ハロゲン化合物９から、スルホンイミドアミドの直接的なカップリングを介して調製することができる（スキーム４）。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ＲN、ＲN'、およびＲSは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。
【００４４】
【化１７】
0006588966.tif 000019
ＰＧ1＝スキーム１に定義の通り
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ｚ＝
【化１８】
0006588966.tif 000020
【００４５】
カップリング反応は、好ましくは、パラジウム触媒を用いて、塩基、例えばクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で（Tetrahedron 2012, 68, p. 7456-7462）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、４０〜１２０℃で実施される。
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
【００４６】
一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
【００４７】
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の実施例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００４８】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４９】
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。本発明の組成物および方法は、好ましくは長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用される。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００５０】
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療的な治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００５１】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの結合点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が結合しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が結合しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
【００５２】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
【化１９】
0006588966.tif 000021
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００５３】
【化２０】
0006588966.tif 000022
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
【００５４】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−およびＨ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−を包含する。
【００５５】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は、別段特定されない限り、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ環系、好ましくは単環、二環またはスピロ環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しており、カルボニル基をさらに有していてもよい、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の単環、二環またはスピロ環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【００５７】
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に結合していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【００５８】
【化２１】
0006588966.tif 000023
【化２２】
0006588966.tif 000024
【化２３】
0006588966.tif 000025
【００５９】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、別段特定されない限り、６個の炭素原子を含有している炭素環式芳香族の単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれるが、それらに限定されない。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」または複素芳香族基は、別段指定されない限り、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有している、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、ＲNは、好ましくはＣ1-3−アルキル基であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有している、単環式または二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の一部であり、ＲNは、好ましくはメチル基であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、あらゆる可能な異性体形態を含むものとする。
【００６１】
したがって、用語「ヘテロアリール」または複素芳香族基には、適切な価数が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に結合していてもよいので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造が含まれる。
【００６２】
【化２４】
0006588966.tif 000026
【００６３】
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００６４】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロＡＭＰＫ活性化アッセイを使用して実証することができる。
活性化ＡＭＰＫ複合体１（アルファ１ベータ１ガンマ１を含有）を、バキュロウイルス発現系から得た。ＡＭＰＫアルファ１をコードする遺伝子を、ｐＡＣＧ２Ｔベクター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にクローン化して、Ｎ−末端グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−融合タンパク質を得た。ＡＭＰＫベータ１およびガンマ１をコードする遺伝子を、ｐ２Ｂａｃ二重マルチクローニング部位ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、ベータ１はｐ１０プロモーターの制御下で、ガンマ１はＰＨプロモーターの制御下でクローン化した。ＡＭＰＫを含有する移入ベクターを、Ｓｆ９細胞においてＡｃＰＮＶ  ＢａｃＭａｇｉｃ−３  ＤＮＡ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）と共に個々にコトランスフェクトし、５日後に組換え型バキュロウイルスを収集し、その後、Ｓｆ９細胞においてウイルス系統を３回増幅させた。ＡＭＰＫ（アルファ１ベータ１ガンマ１）を、Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ  ５細胞において、組換え型アルファ１ウイルスおよび組換え型ベータ１／ガンマ１ウイルスに２７℃で７２時間同時感染させることによって発現させた。細胞を遠心分離によって収集し、１０％グリセロールを含むＰＢＳおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）中、３回の凍結／解凍サイクルによって溶解させた。遠心分離した後、上清におけるＡＭＰＫａ１ｂ１ｇ１を、固定化グルタチオン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって捕獲し、不純物をＰＢＳで洗い流し、ＡＭＰＫアルファ１ベータ１ガンマ１を、２０ｍＭ還元グルタチオン（ｇｌｕｔｈａｔｈｉｏｎｅ）を含有するＰＢＳで溶出した。次に、タンパク質緩衝液を、１０％グリセロールを含むＰＢＳに交換し、タンパク質濃度をＵＶ吸光度によって決定した。
【００６５】
白色３８４−ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（カタログ番号６００７２９９）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。Ｖ９１０１  ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイおよび超高純度ＡＴＰ（Ｖ９１５Ａ）は、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。ＡＭＰＫの基質（ＮＨ２−ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ＿ＣＯＮＨ２）は、Ｕｐｓｔａｔｅ（１２−３５５）から購入した。
すべての他の材料は、市販で最上級のものであった。
【００６６】
化合物を、連続希釈濃度または単回投与濃度のいずれかで試験した。化合物の連続希釈物を、１００％ＤＭＳＯで自動的に調製した。アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．１％であった。
化合物原液は、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭであった。化合物を室温で可溶化した。
３８４−ウェルプレート中、アッセイ緩衝液中試験化合物１．２５ｕｌを、ＡＭＰＫ１．２５ｕｌ、ならびに共にアッセイ緩衝液に溶解させたペプチド１．２５μｌ（最終濃度１μＭ）およびＡＴＰ１．２５μｌ（最終濃度３０μＭ）と混合した。このステップの後、６０分間インキュベーションした。次に、ＡＤＰ  Ｇｌｏ試薬５μｌを添加した。この後、４０分間インキュベーションした。次に、キナーゼ検出試薬１０μｌを混合した。プレートを封止し、３０分間インキュベーションした後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで測定した。すべてのインキュベーションステップを室温で達成した。
【００６７】
アッセイ緩衝液：
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０２５％ＢＳＡ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ
各アッセイのマイクロタイタープレートは、低シグナル参照物（１００％ＣＴＬ、低シグナル）として、化合物の代わりにビヒクル対照（水中０．１％ＤＭＳＯ）を含有するウェルと、高シグナル参照物としてＡＭＰ連続希釈物（最終３０μＭ）を含有するウェルを含有していた。
【００６８】
発生した発光シグナルは、生成したＡＤＰ濃度に正比例し、ＡＭＰＫ活性と相関していた。試験化合物の存在下でＡＭＰＫのＡＴＰ消費百分率を、ＡＭＰＫの存在下で化合物なしのＡＴＰ消費と比較して算出することによって、データ分析を実施した。
（ＲＬＵ（試料）／ＲＬＵ（低対照））*１００［ＲＬＵ＝相対的ルミネッセンス単位］
ＡＭＰＫ酵素の活性化因子によって、１００％ＣＴＬを超える値を得た。
用量反応曲線に基づくＥＣ５０値を、ＸｌＦＩＴソフトウェアを用いて、４パラメータのロジスティックモデルまたはＳ字型用量反応モデルを使用して算出する。
【００６９】
本発明による化合物は、典型的に、約０．１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の実施例の番号に相当する。
【００７０】
【表２】
0006588966.tif 000027
【００７１】
対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００７２】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００７３】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
【００７４】
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
【００７５】
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【００７６】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
【００７７】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【００７８】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の追加の、具体的には１つまたは２つの、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の１つ、２つまたはそれを超える治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧または高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満の治療剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤からなる群から選択される１つ、２つまたはそれを超える追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬または調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、ならびに１１β−ＨＳＤ阻害剤から選択される１つまたは複数の、具体的には１つまたは２つの抗糖尿病薬と組み合わせることができ、また、他の適切な組合せパートナーと、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、もしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子と組み合わせることができる。また、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子から選択される１つの脂質低下剤なども、組合せパートナーとして適している。
【００８０】
組合せパートナーとして適した体重過多および／または肥満の治療剤は、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンもしくはレプチン模倣薬、または５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬から選択することができる。
組合せパートナーとして適した高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療剤は、Ａ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等、またはそれらの組合せから選択することができる。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
【００８１】
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つ、２つまたはそれを超える追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つ、２つまたはそれを超える追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する実施例から明らかになろう。
【実施例】
【００８３】
序文
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
【００８４】
生成物の特徴を決定するために、分析的ＨＰＬＣパラメータを用いた（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示し、ＦＡはギ酸を示す）。
【表３】
0006588966.tif 000028
0006588966.tif 000029
【００８５】
以下の実施例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものとする。
【００８６】
中間体１
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化２５】
0006588966.tif 000030
【００８７】
ステップ１：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（調製については国際公開第２０１２１１６１４５号を参照されたい；１．５ｇ）およびトリエチルアミン（８７５μＬ）を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ；８９０μＬ）で処理する。混合物を、室温に加温しながら３０分間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液と酢酸エチルに分ける。有機相を、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
ステップ２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１．９ｍＬ）で処理する。６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分け、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８９】
中間体２
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化２６】
0006588966.tif 000031
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２．００ｇ）、１，４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル（２．３８ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、５．４２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2−複合体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＣＨ2Ｃｌ2）（２０６ｍｇ）を添加し、混合物を終夜７０℃で撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルに分ける。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９７：３）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９０】
中間体３
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化２７】
0006588966.tif 000032
【００９１】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミド
メタンスルフィニルクロリド（２．０６ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、氷冷した４−ブロモアニリン（３．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６３ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に滴加する。反応混合物を室温に温め、５時間撹拌する。水を混合物に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９２】
ステップ２：Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（９５８ｍｇ）を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミド（１．００ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６８４ｍｇ）、およびジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ；６．４１ｍＬ）のアセトニトリル中混合物に、室温においてアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルに分け、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９３】
ステップ３：Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１．００ｇ）、Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド（４８４ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、１．９８ｍＬ）、およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2−複合体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＣＨ2Ｃｌ2）（１３０ｍｇ）を添加し、混合物を終夜７０℃で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９４】
中間体４
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化２８】
0006588966.tif 000033
【００９５】
ステップ１：Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびメチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３、２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９６】
ステップ２：Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９７】
中間体５
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミド
【化２９】
0006588966.tif 000034
【００９８】
ステップ１：Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびイソプロピルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１、２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
ステップ２：Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
中間体６
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３０】
0006588966.tif 000035
【０１０１】
ステップ１：Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびメチルエチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１、２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
ステップ２：Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
中間体７
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（４−｛［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化３１】
0006588966.tif 000036
【０１０４】
ステップ１：Ｎ−［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］−４−ブロモアニリン
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびアゼチジンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８９、２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
ステップ２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（４−｛［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ−［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］−４−ブロモアニリンから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
中間体８
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（４−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化３２】
0006588966.tif 000037
【０１０７】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アニリン
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびピロリジンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０３、３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
ステップ２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（４−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび４−ブロモ−Ｎ−［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アニリンから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
中間体９
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３３】
0006588966.tif 000038
【０１１０】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびシクロブチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０３、３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
中間体１０
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３４】
0006588966.tif 000039
【０１１３】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびエチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
中間体１１
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミド
【化３５】
0006588966.tif 000040
【０１１６】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルフィンアミドおよびシクロプロピルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８９、２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物は、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
中間体１２
Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３６】
0006588966.tif 000041
【０１１９】
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）メタンスルフィンアミド
標題化合物を、５−アミノ−２−クロロピリジンおよびタンスルフィニルクロリドから、中間体３（ステップ１）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
ステップ２：Ｎ’−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）メタンスルフィンアミドおよびジメチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
ステップ３：Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（６０ｍｇ）、Ｎ’−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド（２９ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、１４３μＬ）、および２−プロパノール（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波バイアル中、アルゴンで５分間パージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を、マイクロ波中１２０℃で３０分間、１４０℃で１時間、１５０℃で４０分間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／メタノール１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
中間体１３
Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３７】
0006588966.tif 000042
【０１２３】
ステップ１：Ｎ’−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ’−（６−クロロピリジン−３−イル）メタンスルフィンアミドおよびメチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
ステップ２：Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体１３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，２−ジメトキシエタンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体１４
Ｎ−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝（ジメチルアミノ）オキソ−λ6−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３８】
0006588966.tif 000043
【０１２６】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルフィニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
塩化チオニル（０．５３ｍＬ）を、氷冷した４−ブロモベンゼンスルフィン酸（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共に２回蒸発させて、粗製４−ブロモベンゼンスルフィン酸クロリドを得、それをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；２．２６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０５ｍｇ）に−７８℃で添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。混合物を、４−ブロモベンゼンスルフィン酸クロリド溶液に−７８℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌する。冷却浴を除去し、反応を、水およびブラインを添加することによってクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して標題化合物を得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１２７】
ステップ２：Ｎ−［（４−ブロモフェニル）（ジメチルアミノ）オキソ−λ6−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ）を、Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルフィニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２５ｍｇ）、およびジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ；０．１６ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物に、−１０℃においてアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を得る。粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５９、３６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
ステップ３：Ｎ−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝（ジメチルアミノ）オキソ−λ6−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ−［（４−ブロモフェニル）（ジメチルアミノ）オキソ−λ6−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
中間体１５
Ｎ’−｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化３９】
0006588966.tif 000044
【０１３０】
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンスルフィンアミド
標題化合物を、５−アミノ−２−クロロピリミジンおよびメタンスルフィニルクロリドから、中間体３（ステップ１）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。反応混合物を、すべての反応時間、氷浴中で冷却する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．４９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
ステップ２：Ｎ’−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンスルフィンアミドおよびジメチルアミンから、中間体３（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
ステップ３：Ｎ’−｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
中間体１６
Ｎ−［２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４０】
0006588966.tif 000045
【０１３４】
ステップ１：｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン｝アミノカルボニトリル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中ポリマーと結合したトリフェニルホスフィン（５４５ｍｇ）に、０℃においてアルゴン雰囲気下で滴加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌する。４−ブロモベンジルアルコール（１９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液を、この混合物に滴加する。５分後、（１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン）アミノカルボニトリル（３０３ｍｇ；国際公開第２０１１／６９９５５号、８６頁と同様にして調製する）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温にして終夜温める。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４、３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
ステップ２：｛［２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリル
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび｛２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン｝アミノカルボニトリルから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
ステップ３：Ｎ−［２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝メチル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物（０．０３ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中｛［２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリル（５０ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３０分。
【０１３７】
中間体１７
４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
【化４１】
0006588966.tif 000046
【０１３８】
ステップ１：４−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルアミド
トリフェニルホスフィン（５．１３ｇ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；９．７８ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、注入ポンプによって、４−ブロモベンジルスルホニルクロリド（５．００ｇ）およびトリエチルアミン（５．４５ｍＬ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中混合物に、０℃においてアルゴン雰囲気下で１時間かけて添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ）を、アルミニウム箔で包んだ反応フラスコ中、４−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルアミド（５０ｍｇ）および四塩化炭素（２ｍＬ）の混合物に０℃においてアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮する。四塩化炭素（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；０．２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。終夜静置した後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
ステップ３：４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
中間体１８
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（５−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２ｂ］フラン−３−オール
【化４２】
0006588966.tif 000047
【０１４２】
ステップ１：メチル［（４−メチルベンゼンスルホニル）イミノ］ピロリジン−１−イル−λ6−スルファノン
ピロリジン（１．５３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）メチルスルホンイミドイルクロリド（５．００ｇ）に０℃で滴加し、得られた混合物を室温にして終夜温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸（１Ｎ；１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／メタノール１００：０→８０：２０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
ステップ２：イミノ（メチル）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファノン
ナトリウムアントラセニド溶液（１，２−ジメトキシエタン中０．６Ｍ；２０ｍＬ）を、青色が数分間持続するまで、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中メチル［（４−メチルベンゼンスルホニル）イミノ］ピロリジン−１−イル−λ6−スルファノン（２．００ｇ）に０℃で滴加する。反応混合物を塩酸（３Ｎ；３ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、数分間撹拌する。水相を分離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にする。水を真空中で除去し、乾燥残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と共に１時間撹拌する。抽出物を濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
ステップ３：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび５−ブロモ−２−ヨードピリミジンから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６６０、６６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
ステップ４：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（５−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（６６ｍｇ）、イミノ（メチル）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファノン（２１ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル中、アルゴンで５分間パージする。クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル；５ｍｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を６５℃にして終夜加熱する。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／メタノール１００：０→８０：２０）、粗製生成物を得、それをアセトニトリルに溶解させる。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣに付して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
中間体１９
［（２−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン）アミノ］カルボニトリル
【化４３】
0006588966.tif 000048
【０１４７】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−１，２−チアゾリジン
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４７ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、トリメチレンスルフィド（０．６３ｍＬ）および４−ブロモアニリン（１．５０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に−７０℃で１時間かけて滴加する。反応混合物を１５分間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ（ｄｉａｚａｂｙｃｙｃｌｏ）［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３７ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を−１５℃に温め、水でクエンチする。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→４０：６０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４４、２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
ステップ２：｛［２−（４−ブロモフェニル）−１λ4，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリル
シアンアミド（４３ｍｇ）およびヨードベンゼンジアセタート（３２９ｍｇ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）−１，２−チアゾリジン（２００ｍｇ）に０℃で添加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に１時間以内に室温に温める。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４、２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
ステップ３：｛［２−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリル
３−クロロペルオキシ安息香酸（９２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、｛［２−（４−ブロモフェニル）−１λ4，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリル（１００ｍｇ）、エタノール（１．５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２９２ｍｇ）の混合物に滴加する。得られた混合物を３０分間撹拌する。さらなるエタノール（１ｍＬ）中３−クロロペルオキシ安息香酸（９２ｍｇ）を滴加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００、３０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
ステップ４：［（２−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン）アミノ］カルボニトリル
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび｛［２−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］アミノ｝カルボニトリルから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
中間体２０
４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
【化４４】
0006588966.tif 000049
【０１５２】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
標題化合物を、４−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルアミドおよびメチルアミンから、中間体１７（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３、２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
ステップ２：４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
中間体２１
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（６−クロロ−５−｛４−［４−（｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝メチル）フェニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化４５】
0006588966.tif 000050
【０１５５】
ステップ１：［（４−ブロモフェニル）メチル］［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミン
イミノ（メチル）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファノン（８０ｍｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中水素化カリウム（８７ｍｇ）にアルゴン雰囲気下で添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌する。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７ｍｇ）および４−ブロモベンジルブロミド（１４８ｍｇ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をジエチルエーテルで希釈し、３Ｎ塩酸で抽出する。水相を、固体Ｋ2ＣＯ3で注意深く中和し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／メタノール９８：２→９０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１７、３１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
ステップ２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（６−クロロ−５−｛４−［４−（｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝メチル）フェニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモフェニル）メチル］［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミンから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体２２
Ｎ’−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化４６】
0006588966.tif 000051
【０１５８】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチルベンゼンスルホニル）−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）メチルスルホンイミドイルクロリドおよびメチルアミンから、中間体１８（ステップ１）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチルベンゼンスルホニル）−メタンスルホンイミドアミドから、中間体１８（ステップ２）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
ステップ３：Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドおよび４−ブロモベンジルブロミドから、中間体２１（ステップ１）について記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１、２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
ステップ４：Ｎ’−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ’−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
中間体２３
Ｎ’−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化４７】
0006588966.tif 000052
【０１６３】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−メタンスルホンイミドアミド
Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド（１２０ｍｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１３８ｍｇ）、酢酸カリウム（１５１ｍｇ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2−複合体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＣＨ2Ｃｌ2）（３５ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で２日間撹拌する。さらなる４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）×ＣＨ2Ｃｌ2、および酢酸カリウムを添加し、混合物を、変換が完了するまで８５℃で５時間撹拌する。反応混合物を、水およびジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン／メタノール９７：３→７５：２５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
ステップ２：Ｎ’−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−メタンスルホンイミドアミドから、中間体３（ステップ３）について記載の手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサンを溶媒として使用して調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
（実施例１）
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化４８】
0006588966.tif 000053
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド（４５０ｍｇ）およびＫＨＳＯ4（２Ｍ水溶液、１００μＬ）のギ酸（２．４ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌する。混合物を、氷浴中で０℃において冷却し、ＮａＯＨ（１０Ｍ水溶液）を添加することによってｐＨを１１に調節する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。ｐＨが６に達するまで塩酸（３Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／メタノール９５：５→８０：２０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
（実施例２）
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化４９】
0006588966.tif 000054
【０１６７】
標題化合物を、Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
（実施例２ａおよび２ｂ）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５０】
0006588966.tif 000055
実施例２を、キラル相によるＳＦＣによって分離して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＮＨ3を含有するメタノール（２０ｍＭ）／ｓｃ二酸化炭素４０：６０；流速２０ｍＬ／分）、ジアステレオマー２ａおよび２ｂを別個の画分として得ることができる。キラル相によるＳＦＣの保持時間（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＮＨ3を含有するメタノール（２０ｍＭ）／ｓｃ二酸化炭素４０：６０；流速４ｍＬ／分）：実施例２ａ：ｔR＝３．８４分；実施例２ｂ：ｔR＝６．４３分。
【０１６９】
（実施例３）
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミド
【化５１】
0006588966.tif 000056
【０１７０】
標題化合物を、Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
（実施例４）
Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５２】
0006588966.tif 000057
標題化合物を、Ｎ’−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
（実施例５）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（４−｛［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化５３】
0006588966.tif 000058
【０１７３】
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（４−｛［アゼチジン−１−イル（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
（実施例６）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（４−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化５４】
0006588966.tif 000059
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（４−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（実施例７）
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５５】
0006588966.tif 000060
【０１７６】
標題化合物を、Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロブチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
（実施例８）
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５６】
0006588966.tif 000061
標題化合物を、Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−エチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
（実施例９）
Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミド
【化５７】
0006588966.tif 000062
【０１７９】
標題化合物を、Ｎ−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ（ｃｙｄｒｏｘｙ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロピル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
（実施例１０）
Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５８】
0006588966.tif 000063
標題化合物を、Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（実施例１１）
Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミド
【化５９】
0006588966.tif 000064
【０１８２】
標題化合物を、Ｎ’−｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
（実施例１２）
４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
【化６０】
0006588966.tif 000065
Ｎ−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−フェニル｝（ジメチルアミノ）オキソ−λ6−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２２ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）混合物を、終夜室温で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させる。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ；６０μＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
（実施例１３）
Ｎ’−｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化６１】
0006588966.tif 000066
【０１８５】
標題化合物を、Ｎ−｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
（実施例１４）
２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１−イミノ−１λ6，２−チアゾリジン−１−オン
【化６２】
0006588966.tif 000067
標題化合物を、Ｎ−［２−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
（実施例１５）
４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
【化６３】
0006588966.tif 000068
【０１８８】
標題化合物を、４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ベンゼンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
（実施例１６）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（５−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化６４】
0006588966.tif 000069
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（５−｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
（実施例１７）
［（２−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン）アミノ］カルボニトリル
【化６５】
0006588966.tif 000070
【０１９１】
標題化合物を、［（２−｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝−１−オキソ−１λ6，２−チアゾリジン−１−イリデン）アミノ］カルボニトリルから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
（実施例１８）
４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミド
【化６６】
0006588966.tif 000071
標題化合物を、４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンゼンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
（実施例１９）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（６−クロロ−５−｛４−［４−（｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝メチル）フェニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化６７】
0006588966.tif 000072
【０１９４】
標題化合物を、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（６−クロロ−５−｛４−［４−（｛［メチル（オキソ）ピロリジン−１−イル−λ6−スルファニリデン］アミノ｝メチル）フェニル］フェニル｝−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
（実施例２０）
Ｎ’−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化６８】
0006588966.tif 000073
標題化合物を、Ｎ’−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
（実施例２１）
Ｎ’−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミド
【化６９】
0006588966.tif 000074
標題化合物を、Ｎ−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンイミドアミドから、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］+。