(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006491214.tif 000082
（式中：
Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、−ＣＲ３ａ−または−Ｎ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換され、
各−Ｃｙ−が、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であり；
Ｒ２が、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式アリールからなる群から選択される任意選択的に置換される基であり；
−Ｌ−Ｒ２は、Ｂｏｃ保護された第二級アミンを含まず；
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族またはピロリルであり；または
２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリル、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールであり；
Ｒ３ａが、Ｒ３または水素であり；
Ｒ４がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基であり、または：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される環を形成する）
の化合物。
【請求項２】
−Ｌ−Ｒ２は、保護された第二級アミンを含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ａ−１またはＩ−ａ：
【化２】
0006491214.tif 000083
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化３】
0006491214.tif 000084
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−ｉ：
【化４】
0006491214.tif 000085
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下のもの：
【化７】
0006491214.tif 000086
から選択される化合物。
【請求項７】
化合物Ｉ−１
【化８】
0006491214.tif 000087
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａ）式Ｉ：
【化９】
0006491214.tif 000088
（式中：
Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、−ＣＲ３ａ−または−Ｎ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換され、
各−Ｃｙ−が、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であり；
Ｒ２が、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式アリールからなる群から選択される任意選択的に置換される基であり；
−Ｌ−Ｒ２は、Ｂｏｃ保護された第二級アミンを含まず；
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族またはピロリルであり；または
２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリル、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールであり；
Ｒ３ａが、Ｒ３または水素であり；
Ｒ４がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基であり、または：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される環を形成する）のトリアルキルスズ化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｉの前記トリアルキルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式ＩＬ：
【化１０】
0006491214.tif 000089
（式中、ＲＬが放射性標識である）の化合物を得る工程と
を含む方法。
【請求項９】
−Ｌ−Ｒ２は、保護された第二級アミンを含まない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）式Ａ：
【化１１】
0006491214.tif 000090
のヨウ化アリール化合物を提供する工程と、
ｂ）式Ａの前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｉ：
【化１２】
0006491214.tif 000091
のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）式Ｃ：
【化１３】
0006491214.tif 000092
（式中、−Ｌ−Ｒ２’が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成され、ここで、前記第二級アミンが、好適な保護基で保護される）の保護されたアミン化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｃの前記保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、式Ｉ：
【化１４】
0006491214.tif 000093
のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）式Ｂ：
【化１５】
0006491214.tif 000094
のヨウ化アリール化合物を提供する工程と、
ｂ）式Ｂの前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｃ：
【化１６】
0006491214.tif 000095
の保護されたアミン化合物を得る工程と
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）式Ａ：
【化１７】
0006491214.tif 000096
のヨウ化アリールを提供する工程と、
ｂ）式Ａの前記ヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、式Ｂ：
【化１８】
0006491214.tif 000097
のヨウ化アリール化合物を得る工程と
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ａ：
【化１９】
0006491214.tif 000098
のものである、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化２０】
0006491214.tif 000099
のものである、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ｉ：
【化２１】
0006491214.tif 000100
のものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）トリメチルスズ化合物：
【化２５】
0006491214.tif 000101
を提供する工程と、
ｂ）前記トリメチルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式Ｉ’：
【化２６】
0006491214.tif 000102
（式中、ＲＬが放射性標識である）の化合物を得る工程と
を含む方法。
【請求項１８】
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化２７】
0006491214.tif 000103
を提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化２８】
0006491214.tif 000104
を得る工程と
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）保護されたアミン化合物：
【化２９】
0006491214.tif 000105
（式中、ＰＧが、好適な保護基である）を提供する工程と；
ｂ）前記保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化３０】
0006491214.tif 000106
を得る工程と
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化３１】
0006491214.tif 000107
を提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、保護されたアミン化合物：
【化３２】
0006491214.tif 000108
を得る工程と
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）下式：
【化３３】
0006491214.tif 000109
のヨウ化アリールを提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、下式：
【化３４】
0006491214.tif 000110
のヨウ化アリールを得る工程と
をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、全内容が参照により本明細書に援用される、２０１３年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／９１９，９０１号明細書の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｓｐ９０は、ストレスに対する細胞防御、変異タンパク質の安定性および機能、ならびに細胞外因子に対する細胞の成長応答に関与する主要タンパク質の立体配座成熟を含む多くの細胞機能に関与するタンパク質のファミリーである。さらに、Ｈｓｐ９０は、多発性腫瘍型において、発癌性形質転換に応じて過剰発現されることも示されている。したがって、Ｈｓｐ９０阻害剤は、創薬の取り組みにおいて非常に求められている対象である。
【０００３】
放射性標識Ｈｓｐ９０阻害剤は、治療計画、診断、および患者の監視に関連する様々な用途において臨床的に使用され得る。しかしながら、放射性同位体をＨｓｐ９０阻害剤化合物に配置するための現在利用可能な方法は、低い収率および／またはかなりの量の高価な放射性同位体を犠牲にする合成経路のため、極めて高価である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、特に、放射性標識化合物の合成のための新規な方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006491214.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）の化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を用いて、放射性標識された類似体を得る方法を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
0006491214.tif 000003
（式中：
Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、−ＣＲ３ａ−または−Ｎ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換され、
各−Ｃｙ−が、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であり；
Ｒ２が、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式アリールからなる群から選択される任意選択的に置換される基であり；
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族またはピロリルであり；または
２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリル、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールであり；
Ｒ３ａが、Ｒ３または水素であり；
Ｒ４がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基であり、または：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される環を形成する）
の化合物。
（項目２）
式Ｉ−ａ−１またはＩ−ａ：
【化２】
0006491214.tif 000004
のものである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化３】
0006491214.tif 000005
のものである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｙ１が−ＣＲ３ａ−である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｙ１が−Ｎ−である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｙ２が−ＣＲ３ａ−である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙ２が−Ｎ−である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３ａが水素である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｚ１が−ＣＨ−である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚ１が−Ｎ−である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚ２が−ＣＨ−である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚ２が−Ｎ−である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚ３が−ＣＨ−である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ３が−Ｎ−である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
式Ｉ−ｉ：
【化４】
0006491214.tif 000006
のものである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、独立して、−ＮＲ−によって置換され、ここで、Ｒが、−Ｂｏｃ保護基以外である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｓ−である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘが−ＣＨ２−である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘが−Ｓ−である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が水素である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１がハロゲンである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１がフルオロである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
−Ｌ−Ｒ２が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１０脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２が水素である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌの１つの炭素が、−Ｃｙ−によって置換され、ここで、−Ｃｙ−が、窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する６員の飽和環である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
−Ｃｙ−がピペリジニルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３が−ＯＲである、項目１、４〜１４、１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
前記Ｒ３基のＲがＣ１〜６脂肪族である、項目３または３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記Ｒ３基のＲがメチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４がメチルである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４がブチルである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
−Ｌ−Ｒ２が、以下のもの：
【化５】
0006491214.tif 000007
から選択される、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
−Ｌ−Ｒ２が、以下のもの：
【化６】
0006491214.tif 000008
から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
以下のもの：
【化７】
0006491214.tif 000009
から選択される化合物。
（項目３９）
化合物。
【化８】
0006491214.tif 000010
（項目４０）
ａ）式Ｉ：
【化９】
0006491214.tif 000011
（式中：
Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、−ＣＲ３ａ−または−Ｎ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換され、
各−Ｃｙ−が、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であり；
Ｒ２が、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式アリールからなる群から選択される任意選択的に置換される基であり；
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族またはピロリルであり；または
２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリル、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールであり；
Ｒ３ａが、Ｒ３または水素であり；
Ｒ４がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基であり、または：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される環を形成する）のトリアルキルスズ化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｉの前記トリアルキルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式ＩＬ：
【化１０】
0006491214.tif 000012
（式中、ＲＬが放射性標識である）の化合物を得る工程と
を含む方法。
（項目４１）
ａ）式Ａ：
【化１１】
0006491214.tif 000013
のヨウ化アリール化合物を提供する工程と、
ｂ）式Ａの前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｉ：
【化１２】
0006491214.tif 000014
のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
をさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ａ）式Ｃ：
【化１３】
0006491214.tif 000015
（式中、−Ｌ−Ｒ２’が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成され、ここで、前記第二級アミンが、好適な保護基で保護される）の保護されたアミン化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｃの前記保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、式Ｉ：
【化１４】
0006491214.tif 000016
のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
をさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
ａ）式Ｂ：
【化１５】
0006491214.tif 000017
のヨウ化アリール化合物を提供する工程と、
ｂ）式Ｂの前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｃ：
【化１６】
0006491214.tif 000018
の保護されたアミン化合物を得る工程と
をさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ａ）式Ａ：
【化１７】
0006491214.tif 000019
のヨウ化アリールを提供する工程と、
ｂ）式Ａの前記ヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、式Ｂ：
【化１８】
0006491214.tif 000020
のヨウ化アリール化合物を得る工程と
をさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ａ：
【化１９】
0006491214.tif 000021
のものである、項目４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化２０】
0006491214.tif 000022
のものである、項目４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
Ｙ１が−ＣＲ３ａ−である、項目４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
Ｙ１が−Ｎ−である、項目４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
Ｙ２が−ＣＲ３ａ−である、項目４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
Ｒ３ａが水素である、項目４０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
Ｙ２が−Ｎ−である、項目４０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
Ｚ１が−ＣＨ−である、項目４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
Ｚ１が−Ｎ−である、項目４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
Ｚ２が−ＣＨ−である、項目４０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
Ｚ２が−Ｎ−である、項目４０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
Ｚ３が−ＣＨ−である、項目４０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
Ｚ３が−Ｎ−である、項目４０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
式Ｉの前記化合物が、式Ｉ−ｉ：
【化２１】
0006491214.tif 000023
のものである、項目４０に記載の方法。
（項目５９）
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、独立して、−ＮＲ−によって置換され、ここで、Ｒが、−Ｂｏｃ保護基以外である、項目４０〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｓ−である、項目４０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
Ｘが−ＣＨ２−である、項目４０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
Ｘが−Ｓ−である、項目４０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
Ｒ１が水素である、項目４０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
Ｒ１がハロゲンである、項目４０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
Ｒ１がフルオロである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
−Ｌ−Ｒ２が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目４０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
Ｌが、Ｃ２〜１４脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目４０〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
Ｌが、Ｃ２〜１０脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
Ｌが、Ｃ２〜８脂肪族基であり、ここで、前記脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
Ｒ２が水素である、項目４０〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である、項目４０〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
Ｌの１つの炭素が、−Ｃｙ−によって置換され、ここで、−Ｃｙ−が、窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する６員の飽和環である、項目４０〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
−Ｃｙ−がピペリジニルである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
Ｒ３が−ＯＲである、項目４０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記Ｒ３基のＲがＣ１〜６脂肪族である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記Ｒ３基のＲがメチルである、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
Ｒ４がメチルである、項目４０〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
Ｒ４がブチルである、項目４０〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
−Ｌ−Ｒ２が、以下のもの：
【化２２】
0006491214.tif 000024
から選択される、項目４０〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
−Ｌ−Ｒ２が、以下のもの：
【化２３】
0006491214.tif 000025
から選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
式Ｉの前記化合物が、
【化２４】
0006491214.tif 000026
から選択される、項目４０〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
ａ）トリメチルスズ化合物：
【化２５】
0006491214.tif 000027
を提供する工程と、
ｂ）前記トリメチルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式Ｉ：
【化２６】
0006491214.tif 000028
（式中、ＲＬが放射性標識である）の化合物を得る工程と
を含む方法。
（項目８３）
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化２７】
0006491214.tif 000029
を提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化２８】
0006491214.tif 000030
を得る工程と
をさらに含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
ａ）保護されたアミン化合物：
【化２９】
0006491214.tif 000031
（式中、ＰＧが、好適な保護基である）を提供する工程と；
ｂ）前記保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化３０】
0006491214.tif 000032
を得る工程と
をさらに含む、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化３１】
0006491214.tif 000033
を提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、保護されたアミン化合物：
【化３２】
0006491214.tif 000034
を得る工程と
をさらに含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
ａ）下式：
【化３３】
0006491214.tif 000035
のヨウ化アリールを提供する工程と、
ｂ）前記ヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、下式：
【化３４】
0006491214.tif 000036
のヨウ化アリールを得る工程と
をさらに含む、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
ＲＬが、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される、項目４０〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
ＲＬが１２４Ｉである、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ＰＧが、弱塩基性条件下で除去可能な保護基である、項目４２〜８０または８４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
ＰＧが−Ｆｍｏｃである、項目８９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】精製された［１３１Ｉ］−化合物５（ＰＵ−Ｈ７１）のＨＰＬＣプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、特定の形態のＨｓｐ９０を測定する能力が、患者の選択、治療、および転帰に有利であるという認識を含む。例えば、癌の状況では、「発癌性Ｈｓｐ９０」種が存在し、その存在量は、Ｈｓｐ９０の発現のみによって決定されず、Ｈｓｐ９０阻害療法に対する感受性を予測するのに使用され得る。したがって、腫瘍中のこの発癌性Ｈｓｐ９０の存在および／または存在量を測定することは、Ｈｓｐ９０療法に対する患者の応答を予測するための方法である。国際特許公報の国際公開第２０１３／００９６５５号パンフレットに開示されている本出願人の先行研究によって実証されるように、標識されたＨｓｐ９０阻害剤の使用は、多くの腫瘍および腫瘍細胞中の発癌性Ｈｓｐ９０の存在度を測定するのを容易にする。しかしながら、本出願人は、癌が、様々なＨｓｐ９０種の存在が関連する唯一の事例ではないことを示した。例えば、神経変性の状況でも、病原性（すなわち、ストレス特異的）Ｈｓｐ９０を示し、その相対存在量は、標識されたＨｓｐ９０阻害剤を用いて測定され得る（国際公開第２０１３／００９６５５号パンフレット）。
【０００７】
放射性標識のための現在の方法の１つの問題は、放射性同位体が高価であり、放射性標識化合物の合成中の材料の損失が非常に高くつくことである。特に、低収率の合成または芳しくない合成経路は、かなりの量の放射性同位体の損失を引き起こすことが多い。しかしながら、以下の実施例によって実証されるように、放射性標識化合物の向上した合成経路により、このような化学的手段の作成が、はるかに経済的に実行可能なものになり得る。したがって、ある実施形態において、本発明は、これまで知られていなかった問題、すなわち、標識された化合物を合成する費用が、前臨床医学および臨床医学の両方において放射性標識Ｈｓｐ９０阻害剤の製造および利用可能性にとって弊害となることを特定する。
【０００８】
１つの特定の例において、放射性標識ＰＵ−Ｈ７１（以下の化合物５）を調製するための既存の方法は、以下のスキームＡに示されるように、Ｂｏｃ保護されたスズ標識前駆体（３）の使用を必要とする。この中間体３は、スキームＡに示される２つの工程（工程ｃおよびｄ）において放射性標識ＰＵ−Ｈ７１（５）を提供し得る。第１の工程は、放射性ヨウ素化（工程ｃ）、続いてＢｏｃ基の除去（工程ｄ）である。
【化２】
0006491214.tif 000037
【０００９】
放射性同位体のコストが高いため（すなわち、ヨウ素のコスト−ｍＣｉ当たり１２４〜２５０ドル）、収率の向上は、製造コストを低下させるのに非常に有用である。特定の実施形態において、本発明は、現行の方法の第２の工程（すなわち、工程ｄ）を除くことによって、現行の２つの工程手順を単一の工程に減少させることによって、標識されたＨｓｐ９０阻害剤の合成を改良するための方法を提供する。より一貫した結果が得られるだけでなく、提供される方法は、より高い典型的な単離収率を有し、より少ない放射化学時間を必要とし、放射性標識化合物の用量当たり、かなりのコストを削減する。このような方法および他の方法は、以下の説明および実施例において後述される。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0006491214.tif 000038
（式中：
Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、−ＣＲ３ａ−または−Ｎ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状の、任意選択的に置換されるＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換され、
各−Ｃｙ−が、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される８〜１０員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール二環式環であり；
Ｒ２が、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式アリールからなる群から選択される任意選択的に置換される基であり；
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族またはピロリルであり；または
２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリル、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールであり；
Ｒ３ａが、Ｒ３または水素であり；
Ｒ４がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のカルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される基であり、または：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される任意選択的に置換される環を形成する）
の化合物を提供する。
【００１１】
定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。特に示されない限り、本明細書において使用される際、以下の定義が適用されるものとする。本発明の趣旨では、化学元素は、元素周期表（ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄにしたがって同定される。さらに、有機化学の一般的原理が、全内容が参照により本明細書に援用される、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００１２】
本明細書において使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学の技術分野において公知の化学の原子価の標準規則にしたがって構成される。
【００１３】
本明細書において使用される際の「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有する直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状の、置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に規定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、限定はされないが、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの合成物が挙げられる。
【００１４】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン、またはケイ素；四級化形態の任意の塩基性窒素または；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される際の「不飽和」という用語は、部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎが、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について後述されるものが挙げられる。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１８】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５〜１０の環員を有する単環式および二環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系中の各環が、３〜７の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義的に使用され得る。ある実施形態において、８〜１０員の二環式アリール基は、任意選択的に置換されるナフチル環である。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を有し得る、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指す。また、本明細書において使用される際に「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環に縮合された基である。
【００１９】
単独であるいはより大きい部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６、または９個の環原子を有し；環状配列（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定はされないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、芳香族複素環が、１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合された基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族複素環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族」という用語と同義的に使用されてもよく、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されるアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分が、独立して、任意選択的に置換される。
【００２０】
本明細書において使用される際、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ）」、および「複素環」という用語は、同義的に使用され、上に定義されるように、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）であり得る。
【００２１】
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてペンダント基に結合され得、それが安定した構造をもたらし、環原子のいずれかが、任意選択的に置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において同義的に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、またはインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニルなどの脂環式環に縮合された基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、独立して、任意選択的に置換される。
【００２２】
本明細書において使用される際、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書において定義されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００２３】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、規定される場合、「任意選択的に置換される」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、示される部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意選択的に置換される」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。本明細書において使用される際の「安定した」という用語は、それらの製造、検出、および、特定の実施形態において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される目的の１つまたは複数の使用を可能にする条件に曝された場合、実質的に変化されない化合物を指す。
【００２４】
「任意選択的に置換される」基の置換可能な炭素原子における好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°が、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環であり、または、上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成し、これらの環は、以下に定義されるように置換され得る。
【００２５】
Ｒ°における好適な一価置換基（またはＲ°の２つの独立した存在をそれらの介在原子と一緒にすることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子における好適な二価置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００２６】
「任意選択的に置換される」基の飽和炭素原子における好適な二価置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各独立した存在が、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される。「任意選択的に置換される」基の近接する置換可能な炭素に結合される好適な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各独立した存在が、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環から選択される。
【００２７】
Ｒ＊の脂肪族基における好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つまたは複数のハロゲンで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環である。
【００２８】
「任意選択的に置換される」基の置換可能な窒素における好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†が、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環であり、または、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００２９】
Ｒ†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合、１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環である。
【００３０】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合った塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。
【００３１】
特定の実施形態において、中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。ある実施形態において、親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性が様々な塩形態と異なる。
【００３２】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）混合物が、本発明の範囲内である。特に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲内である。さらに、特に記載しない限り、本明細書に示される構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−濃縮または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。
【００３３】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合され、それによってカルボニルを形成する酸素を意味する。
【００３４】
当業者は、本明細書に記載される合成方法が、様々な保護基を用いることを理解するであろう。本明細書において使用される際の「保護基」という用語によって、特定の官能基部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが、マスクされ、またはブロックされ、必要に応じて、多官能性化合物における別の反応部位において、反応が選択的に行われるのを可能にすることを意味する。好適な保護基は、当該技術分野において周知であり、全体が参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。特定の実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、予測される反応に対して安定した保護された基材を得て；保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは、非毒性の試薬によって好ましくは選択的に除去可能であり；保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心を生成せずに）分離可能な誘導体を形成し；保護基は、好ましくは、さらなる反応部位を避けるために、最小限のさらなる官能基を有するであろう。本明細書に詳述されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基が用いられ得る。アミノ−保護基としては、カルバミン酸メチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、イソ��ルニルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。例示的な保護基が本明細書に詳述されるが、本発明が、これらの保護基に限定されることは意図されず；むしろ、様々なさらなる同等の保護基が、上記の基準を用いて容易に特定され、本発明の方法に用いられ得ることが理解されよう。さ���に、様々な保護基が、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（前掲）によって記載されている。
【００３５】
本明細書において使用される際の「放射性標識（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌ）」という用語は、少なくとも１つの元素の放射性同位体を含む部分を指す。例示的な好適な放射性標識としては、限定はされないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。ある実施形態において、放射性標識は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）に使用されるものである。ある実施形態において、放射性標識は、単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）に使用されるものである。
【００３６】
記号
【化４】
0006491214.tif 000039
は、未知のまたは混合立体化学を示すために結合として使用される場合を除いて、分子または化学式の残りの部分に対する化学的部分の結合点を示す。
【００３７】
化合物
上述されるように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0006491214.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）の化合物を提供する。
【００３８】
ある実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｘが−Ｓ−である。他の実施形態において、Ｘが−Ｏ−である。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｙ１が−ＣＲ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｙ１が−Ｎ−である。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｙ２が−ＣＲ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｙ２が−Ｎ−である。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ３ａが水素である。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｚ１が−ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｚ１が−Ｎ−である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｚ２が−ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｚ２が−Ｎ−である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｚ３が−ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｚ３が−Ｎ−である。
【００４５】
ある実施形態において、Ｒ１が水素である。ある実施形態において、Ｒ１がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１がフルオロ（ｆｌｕｒｏ）である。
【００４６】
ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。
【００４７】
ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、独立して、−ＮＲ−によって置換され、ここで、Ｒが、−Ｂｏｃ保護基以外である。ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、Ｂｏｃ保護された第二級アミンを含有しない。ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、酸不安定性保護基で保護された第二級アミンを含有しない。ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、保護された第二級アミンを含有しない。
【００４８】
ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状の、任意選択的に置換されるＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つ、２つ、または３つの炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって置換される。
【００４９】
ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１２脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１０脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜４脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ６〜１４脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ６〜１２脂肪族基であり、ここで、脂肪族基のメチレンが、−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成される。
【００５０】
ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置換される。ある実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、任意選択的にかつ独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置換される。特定の実施形態において、Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８脂肪族基であり、ここで、Ｌの１つの炭素が、−Ｃｙ−によって置換され、ここで、−Ｃｙ−が、窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する６員の飽和環である。
【００５１】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環である。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される３〜８員の二価の飽和環である。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５〜６員の二価の飽和環である。ある実施形態において、−Ｃｙ−が二価ピペリジニルである。
【００５２】
ある実施形態において、Ｒ２が水素である。他の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜４脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２がＣ１〜４アルキルである。
【００５３】
ある実施形態において、Ｒ２が、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ２が、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ２がピペリジニルである。ある実施形態において、Ｒ２がアジリジニルである。
【００５４】
ある実施形態において、Ｒ２が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。ある実施形態において、Ｒ２がシクロプロピルである。
【００５５】
ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、第一級アミノ−アルキル基を形成する。ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、第二級アルキル−アミノ−アルキル基を形成する。
【００５６】
ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、以下のものから選択される：
【化６】
0006491214.tif 000041
【００５７】
ある実施形態において、−Ｌ−Ｒ２が、以下のものから選択される：
【化７】
0006491214.tif 000042
【００５８】
ある実施形態において、各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、各Ｒ３が−ＯＲである。ある実施形態において、Ｙ１およびＹ２の一方または両方が−ＣＲ３ａ−であり、Ｒ３の２つの存在がある。ある実施形態において、Ｙ１およびＹ２の一方または両方が−ＣＲ３ａ−であり、Ｒ３の１つの存在がある。ある実施形態において、Ｙ１およびＹ２が両方とも−Ｎ−であり、Ｒ３の２つの存在がある。ある実施形態において、Ｙ１およびＹ２が両方とも−Ｎ−であり、Ｒ３の１つの存在がある。
【００５９】
ある実施形態において、トリアルキルスズ基を有する環上に少なくとも１つの置換基があり、このような置換基の１つが、５’位に位置し、環の付番は、以下に示されるとおりである：
【化８】
0006491214.tif 000043
ある実施形態において、４’および５’位に位置する、トリアルキルスズ基を有する環上に２つの置換基がある。ある実施形態において、これらの２つの置換基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成する。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ３が−ＯＲであり、ＲがＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３が−ＯＲであり、Ｒがメチルである。
【００６１】
ある実施形態において、２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または６員アリールである。特定の実施形態において、環Ａが、酸素から選択される２個のヘテロ原子を有する５員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、酸素から選択される１個のヘテロ原子を有する５員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、酸素から選択される２個のヘテロ原子を有する６員の部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａがフェニルである。
【００６２】
ある実施形態において、２つのＲ３基が、それらの介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、ここで、環Ａが、３〜７員の部分的に不飽和のカルボシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、５〜６員の部分的に不飽和のカルボシクリルである。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。ある実施形態において、Ｒ４がエチルである。ある実施形態において、Ｒ４がブチルである。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のもの以外である：
【化９】
0006491214.tif 000044
【００６５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ−１：
【化１０】
0006491214.tif 000045
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００６６】
ある実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ：
【化１１】
0006491214.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ａのものであり：
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、独立して、−ＮＲ−によって置換され、ここで、Ｒが、−Ｂｏｃ保護基以外である。
【００６７】
ある実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化１２】
0006491214.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＲのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００６８】
ある実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｉ：
【化１３】
0006491214.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００６９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、表１に示されるものから選択される。
【化１４】
0006491214.tif 000049
【００７０】
化合物の合成
本発明の化合物は、以下に記載されるスキームにしたがって合成され得る。記載される試薬および条件は、例示的なものであり、限定されないことが意図される。当業者が理解するように、様々な類似体が、異なる出発材料、異なる試薬、および異なる反応条件（例えば、温度、溶媒、濃度など）を用いるなど、合成反応を変更することによって調製され得る。
【００７１】
スキームＡ、Ｂ、またはＣに示される任意の中間体が、各後続の工程の前に単離および／または精製され得ることが理解されよう。あるいは、スキームＡ、Ｂ、またはＣに示される任意の中間体が、単離および／または精製を伴わずに後続の工程に用いられ得る。工程のこのような伸縮が、本発明において考えられる。
【００７２】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、当該技術分野において公知の任意の手段によって精製され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物の精製は、ろ過、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、またはそれらの組合せを含む。ある実施形態において、クロマトグラフィーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。ある実施形態において、クロマトグラフィーは、好適な吸着剤媒体を含むカートリッジ上での順相、逆相、またはイオン交換溶離を含む。クロマトグラフィー方法を介した精製は、典型的に、１種または複数の溶媒を用い、溶媒は、当業者に公知であるか、または日常的な実験によって決定される。ある実施形態において、クロマトグラフィーは、アセトニトリルを含む溶離溶媒を用いたＨＰＬＣを含む。ある実施形態において、クロマトグラフィーは、エタノールを含む溶離溶媒を用いたＨＰＬＣを含む。ある実施形態において、化合物５は、この段落に記載されている方法のいずれかによって精製される。
【００７３】
一態様において、本発明は、式ＩおよびＩＬの化合物およびその中間体の合成のための方法を提供する。ある実施形態において、このような方法は、以下のスキームＢに示されるとおりである：
【化１５】
0006491214.tif 000050
式中、ＲＬが、放射性標識であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＲＬ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のそれぞれが、本明細書に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される。
【００７４】
式Ａの化合物は、当該技術分野において公知であり、当業者には、このような化合物を作製する方法が周知である。式Ａの化合物の例示的な合成が、国際特許出願公報の国際公開第２００８／００５９３７号パンフレット、国際公開第２００６／０８４０３０号パンフレット、国際公開第２００７／１３４２９８号パンフレット、国際公開第２０１１／０４４３９４号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８８９４号パンフレット、および国際公開第２０１２／１３８８９６号パンフレット、米国特許第８，５８６，６０５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１０００１６５８６号明細書および米国特許出願公開第２０１００２９２２５５号明細書に記載され、これらの文献のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
【００７５】
工程Ｓ−１において、ヨウ化アリールＡは、好適な条件下で反応されて、式Ｉのトリアルキルスズ化合物が得られる。ヨウ化アリールからのトリメチルスズ基の導入に好適な条件は、当該技術分野において公知であり、国際特許出願公報の国際公開第２００６０８４０３０号パンフレットおよび国際公開第２０１３００９６５５号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１１３１２９８０号明細書に記載されているものを含め、本開示によって想定される。ヨウ化アリールからのトリブチルスズ基の導入に好適な条件はまた、当該技術分野において公知であり（例えば、Ｑｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２１５７−６５；Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．）１９９７，５０を参照）、本開示によって想定される。しかしながら、先行する方法と異なり、第二級アミンが存在する場合、工程Ｓ−１は、Ｌ−Ｒ２のこのような第二級アミンにおける保護基を用いない。ある実施形態において、好適な条件は、触媒を含む。ある実施形態において、触媒はパラジウム触媒である。特定の実施形態において、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。ある実施形態において、触媒はＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２である。ある実施形態において、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｂｒ２である。
【００７６】
特定の実施形態において、工程Ｓ−１は、好適な溶媒を用いる。工程Ｓ−１で使用するのに好適な溶媒の例としては、極性溶媒（例えば、エーテル、ＤＭＦ）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、またはそれらの組合せが挙げられる。ある実施形態において、溶媒は、ジオキサンまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）であるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、ジオキサンであるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、ＤＭＦであるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、トルエンであるかまたはそれを含む。
【００７７】
ある実施形態において、工程Ｓ−１は、約２５〜１５０℃の温度で行われる。ある実施形態において、温度は、約６０〜１１０℃である。ある実施形態において、温度は約９０℃である。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）式Ａ：
【化１６】
0006491214.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のヨウ化アリール化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ａのヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｉ：
【化１７】
0006491214.tif 000052
（式中、Ｒ４が、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００７９】
工程Ｓ−２において、式Ｉの化合物は、放射性標識化合物ＩＬに転化され得る。トリアルキルスズからの放射性標識の導入に好適な条件は、当該技術分野において公知であり、国際特許出願公報の国際公開第２００６０８４０３０号パンフレットおよび国際公開第２０１３００９６５５号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１１３１２９８０号明細書に記載されているものを含め、本開示によって想定される。しかしながら、先行する方法と異なり、工程Ｓ−２は、第二級アミンが存在する場合、Ｌ−Ｒ２のこのような第二級アミンにおける保護基を用いない。ある実施形態において、好適な方法は、放射性標識試薬を、任意選択的に好適な溶媒中で式Ｉの化合物と混合する工程を含む。ある実施形態において、放射性標識試薬は、［１３１Ｉ］−ＮａＩ溶液である。
【００８０】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）式Ｉ：
【化１８】
0006491214.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のトリアルキルスズ化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｉのトリアルキルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式ＩＬ：
【化１９】
0006491214.tif 000054
（式中、ＲＬが放射性標識である）の化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、ＲＬが、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される原子であるかまたはそれを含む。ある実施形態において、ＲＬが１２４Ｉである。
【００８２】
ある実施形態において、提供される合成方法は、以下のスキームＣに示されるとおりである：
【化２０】
0006491214.tif 000055
式中：
−Ｌ−Ｒ２’が、メチレンを含み、それが−ＮＨ−で置換されて、第二級アミンが形成され、ここで、第二級アミンが、好適な保護基で保護され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される。
【００８３】
工程Ｓ−３において、ヨウ化アリールＡは、好適な保護基条件下で反応されて、式Ｂのヨウ化アリールが得られ、ここで、Ｒ２の第二級アミンが、好適な保護基で保護されて、Ｒ２’が形成される。好適なアミノ保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（前掲）に詳細に記載されているものを含む。好適なモノ保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミンとしては、限定はされないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｏ）、アセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｏ）、クロロアセトアミド（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、ジクロロアセトアミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、トリクロロアセトアミド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、フェニルアセトアミド（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）、トリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、ベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。特定の実施形態において、好適な保護基は、弱塩基性条件下で除去可能である。特定の実施形態において、好適な保護基は、アミン塩基を用いた穏やかな条件下で除去可能である。ある実施形態において、好適な保護基はＦｍｏｃである。特定の実施形態において、好適な保護基は、酸性条件下で除去されるものではない。ある実施形態において、好適な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基以外である。
【００８４】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）式Ａ：
【化２１】
0006491214.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のヨウ化アリールを提供する工程と；
ｂ）式Ａのヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、式Ｂ：
【化２２】
0006491214.tif 000057
（式中、Ｒ２’が、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のヨウ化アリール化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００８５】
工程Ｓ−４において、式Ｂのヨウ化アリールは、好適な条件下で反応されて、式Ｃの保護されたアミン化合物が得られる。ヨウ化アリールからのトリアルキルスズ基（例えば、トリメチルスズ、トリブチルスズなど）の導入に好適な条件は、当該技術分野において公知であり、本開示によって想定される。ある実施形態において、好適な条件は、触媒を含む。ある実施形態において、触媒はパラジウム触媒である。特定の実施形態において、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。ある実施形態において、触媒はＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２である。ある実施形態において、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｂｒ２である。
【００８６】
特定の実施形態において、工程Ｓ−４は、好適な溶媒を用いる。工程Ｓ−４で使用するのに好適な溶媒の例としては、極性溶媒（例えば、エーテル、ＤＭＦ）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、またはそれらの組合せが挙げられる。ある実施形態において、溶媒は、ジオキサンまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）であるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、ジオキサンであるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、ＤＭＦであるかまたはそれを含む。ある実施形態において、溶媒は、トルエンであるかまたはそれを含む。
【００８７】
ある実施形態において、工程Ｓ−４は、約２５〜１５０℃の温度で行われる。ある実施形態において、温度は、約６０〜１１０℃である。ある実施形態において、温度は約９０℃である。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）式Ｂ：
【化２３】
0006491214.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のヨウ化アリール化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｂのヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、式Ｃ：
【化２４】
0006491214.tif 000059
（式中、Ｒ４が、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）の保護されたアミン化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００８９】
工程Ｓ−５において、式Ｃの保護されたアミン化合物は、好適な脱保護条件下で反応されて、式Ｉのトリアルキルスズ化合物が得られる。脱保護条件が、保護基の選択に応じて決まり、好適な脱保護の化学が、当該技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（前掲）に詳細に記載されているものを含むことが理解されよう。ある実施形態において、好適な脱保護条件は、弱塩基性である。ある実施形態において、好適な脱保護条件は、アミン塩基を含む。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）式Ｃ：
【化２５】
0006491214.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）の保護されたアミン化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｃの保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、式Ｉ：
【化２６】
0006491214.tif 000061
（式中、Ｒ２が、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のトリアルキルスズ化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００９１】
式Ｉの化合物は、工程Ｓ−２について上述されるように放射性標識され得る。
【００９２】
上記の方法の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ−１：
【化２７】
0006491214.tif 000062
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００９３】
上記の方法のある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ：
【化２８】
0006491214.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ａのものであり：
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｌが、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜１４脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数の炭素が、独立して、−ＮＲ−によって置換され、ここで、Ｒが、−Ｂｏｃ保護基以外である。
【００９４】
上記の方法のある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｊ：
【化２９】
0006491214.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００９５】
上記の方法の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉ：
【化３０】
0006491214.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、およびＸのそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）のものである。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）トリメチルスズ化合物：
【化３１】
0006491214.tif 000066
を提供する工程と、
ｂ）トリメチルスズ化合物を、好適な条件下で反応させて、式Ｉ：
【化３２】
0006491214.tif 000067
（式中、ＲＬが、上に定義される放射性標識であり、単独でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）の化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００９７】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化３３】
0006491214.tif 000068
を提供する工程と、
ｂ）ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化３４】
0006491214.tif 000069
を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、
ａ）保護されたアミン化合物：
【化３５】
0006491214.tif 000070
（式中、ＰＧが、上に定義される好適な保護基であり、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）を提供する工程と；
ｂ）保護されたアミン化合物を、好適な脱保護条件下で反応させて、トリメチルスズ化合物：
【化３６】
0006491214.tif 000071
を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００９９】
ある実施形態において、ＰＧが、弱塩基性条件下で除去可能な保護基である。特定の実施形態において、ＰＧは−Ｆｍｏｃである。
【０１００】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）ヨウ化アリール化合物：
【化３７】
0006491214.tif 000072
（式中、ＰＧが、上に定義される好適な保護基であり、本明細書においてクラスおよびサブクラスで説明される）を提供する工程と；
ｂ）ヨウ化アリールを、好適な条件下で反応させて、保護されたアミン化合物：
【化３８】
0006491214.tif 000073
を得る工程と
を含む方法を提供する。
【０１０１】
ある実施形態において、本発明は、
ａ）下式：
【化３９】
0006491214.tif 000074
のヨウ化アリールを提供する工程と、
ｂ）ヨウ化アリールを、好適な反応条件下で反応させて、下式：
【化４０】
0006491214.tif 000075
のヨウ化アリールを得る工程と
を含む方法を提供する。
【０１０２】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤（例えば、担体）と組み合わせて、化合物ＩＬを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、このような医薬組成物は、任意選択的に、式Ａのヨウ化アリールを含む。
【０１０３】
医薬組成物は、本明細書に開示される阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容できる塩を含む。医薬組成物に含まれる化合物ＩＬは、上述されるように、担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる化合物ＩＬは、担体部分に共有結合されない。
【０１０４】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる担体」は、医薬品賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない、腸内または非経口適用に好適な薬学的に、生理学的に許容できる有機または無機担体物質を指す。好適な薬学的に許容できる担体としては、水、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、およびラクトース、アミロースまたはでんぷんなどの糖質、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、およびポリビニルピロリジンが挙げられる。このような製剤は、滅菌され得、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香剤などの補助剤と混合され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、被験体に単独で投与することができ、または同時投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）ことができる。同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、個別にまたは組み合わせて、化合物（２種以上の化合物）の同時または連続投与を含むことを意味する。製剤は、必要に応じて、（例えば代謝分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。
【０１０６】
本発明の化合物は、様々な経口、非経口、および局所剤形で調製され、投与され得る。したがって、本発明の化合物は、（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に）注入によって投与され得る。また、本明細書に記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するのに使用され得ることも考えられる。
【０１０７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性の顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
【０１０８】
粉末では、担体は、微粉化した活性成分との混合物中の微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに凝縮される。
【０１０９】
粉末および錠剤は、好ましくは、５％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語は、他の担体を含むかまたは含まない活性成分が担体によって囲まれ、それによって担体と結合されるカプセル剤を提供する担体としての封入材料を伴う活性化合物の配合物を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤が、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０１１０】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスが、まず溶融され、活性成分が、撹拌などによってその中に均一に分散される。次に、溶融された均一混合物が、好都合なサイズの型に注ぎ込まれ、冷却され、それによって固化される。
【０１１１】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化され得る。
【０１１２】
非経口適用が、必要とされるかまたは所望される場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、滅菌した注射剤、好ましくは、油性溶液または水溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、または坐剤を含む埋め込み物（ｉｍｐｌａｎｔ）である。特に、非経口投与用の担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルが、好都合な単位剤形である。本発明の化合物はまた、リポソームに組み込まれ、または経皮ポンプまたはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬品混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）および国際公開第９６／０５３０９号パンフレットに記載されているものが挙げられ、これらの文献の両方の教示内容が、参照により本明細書に援用される。
【０１１３】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて、好適な着色剤、香味料、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘性材料とともに、微粉化した活性成分を水中で分散させることによって作製され得る。
【０１１４】
使用の直前に、経口投与用の液体形態製剤に転化されることが意図される固体形態製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１１５】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態で、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤、すなわち、バイアルまたはアンプル中の包装された錠剤、カプセル剤、および粉末などの、個別の量の製剤を含むパッケージであり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、または包装された形態における適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１１６】
単位用量製剤中の活性成分の量は、具体的な用途および活性成分の有効性に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的に、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的に、１０ｍｇ〜５００ｍｇで変化または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性の治療剤も含有し得る。
【０１１７】
いくつかの化合物は、水への限られた溶解性を有し得るため、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；およびポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１１８】
単純な水溶液の粘度より高い粘度が、製剤を調剤する（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）際のばらつきを減少させるため、製剤の懸濁液またはエマルジョンの成分の物理的分離を減少させるため、および／または他の形で製剤を改良するために望ましいことがある。このような増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記のものの組合せが挙げられる。このような作用物質は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１１９】
本発明の組成物は、持続放出および／または快適さを与えるための成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量の、アニオン性のムコミメティックな（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉化した薬剤担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；および同第４，８６１，７６０号明細書により詳細に説明される。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２０】
本明細書に記載される本発明が、より完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例が、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１２１】
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の基本手順にしたがって調製される。一般的な方法が、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載される、全ての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることが理解されよう。
【０１２２】
実施例１
化合物Ｉ−１の合成（方法１）のための実験の詳細
Ｉ−１の１つの経路は、ＰＵ−Ｈ７１へのトリメチルスズ部分の直接の導入を含む（方法１）。トリメチルスズ基は、酸性条件下で不安定であることが知られており、実際に、３（上記のスキームＡを参照）を、希ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％）で処理したとき、Ｂｏｃ保護基の切断に加えて、プロト脱スタンニル化（ｐｒｏｔｏｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）が起こった。
【０１２３】
方法１
【化４１】
0006491214.tif 000076
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の、９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１）。化合物１（３０ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（４８μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたってゴム隔膜で密閉された１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９０℃で加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、Ｉ−１（１３．２ｍｇ、４１％、４つの実験の平均）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｂｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
実施例２
化合物Ｉ−１の合成（方法２）のための実験の詳細
方法２は、方法１の代案として保護基の手法を用いた。Ｆｍｏｃは弱塩基性条件下で除去することができるため、Ｆｍｏｃを選択し、重要なことには、トリメチルスズ部分は、これらの条件下で安定している。
【０１２５】
方法２
【化４２】
0006491214.tif 000077
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（６−アミノ−８−（（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）（イソプロピル）カルバメート（２−２）。氷浴中で冷却された、ＴＨＦ／水（４ｍＬ：１ｍＬ）の混合物中の化合物１（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に、炭酸９−フルオレニルメチルＮ−スクシンイミジル（９８．５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、固体として一度で加えた後、固体の炭酸水素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが分かった。ＬＣＭＳ実測値７３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、溶媒を濃縮し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製したところ、２−２（１２６ｍｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．８５（ｍ，６Ｈ）．
【０１２６】
乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中の、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（６−アミノ−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）（イソプロピル）カルバメート（２−３）。化合物２−２（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．８５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（１７８．２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたってゴム隔膜で密閉された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、９０℃で加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、２−３（５８．８ｍｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値７７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１）。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の化合物２−３（１２ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミン（２６５ｍｇ、３７５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、さらなるジエチルアミン（３１８ｍｇ、４５０μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応混合物をさらに３時間にわたって撹拌した後、ＬＣ−ＭＳを行った。反応の完了の後、溶媒を濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、Ｉ−１（５．７ｍｇ、７０％）が得られた。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；５４９．１１（Ｍ−Ｈ）−。ＬＣＭＳ実測値５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
化合物Ｉ−１の合成のための比較コスト分析
方法１において、１を、Ｂｏｃ保護された２について前に使用された条件に直接かけた場合、所望の生成物Ｉ−１が、４１％の収率で得られた。同様に、Ｆｍｏｃ保護されたＰＵ−Ｈ７１  ２−２を、同様の条件にかけた場合、２−３が、５６％の収率で得られた。方法１と比較して、方法２は、それぞれ８８％および７０％の収率での、２つのさらなる工程、すなわち、Ｆｍｏｃ基の導入および除去を必要とする。方法２の全収率は、３４％（０．８８×０．５６×０．７０×１００％）であり、これは方法１と同等である。
【０１２９】
ｍＣｉ当たりの［１２４Ｉ］−ＮａＩのコストは約２２５ドルであり、典型的な患者用量＝５〜１１ｍＣｉ／試験である。Ｂｏｃ前駆体を用いて、スキームＡに示されるように放射性標識を行うために、典型的な単離収率は４０〜５０％であり、２時間以上の放射化学時間（約３００ドル）を必要とし、一貫性のない結果を生じる。対照的に、上記の方法１および２のように化合物Ｉ−１を使用すると、６０〜７０％の範囲の典型的な単離収率が得られる（すなわち、２ｍＣｉの材料が節約される）とともに、放射化学時間が３０分以下に減少される。さらに、これらの方法は、より信頼性および再現性が高く、これは、臨床的応用において非常に望ましい。したがって、用量当たりの合計の節約が、現行の方法と比較して約７２５ドルであると現在推定される。方法１は、化合物Ｉ−１を生成するのにより少ない工程を必要とするというさらなる利点を提供し、これは、方法２およびスキームＡに示される既存の化学の両方と比較してさらなる節約になる。
【０１３０】
実施例３
式Ｉの化合物の放射性標識
【化４３】
0006491214.tif 000078
エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中の２５μｌの化合物Ｉ−１（メタノール中１．０μｇ／μＬ）の溶液に、［１３１Ｉ］−ＮａＩ溶液（０．１ＮのＮａＯＨ中の４ｕＬ中の０．４ｍＣｉ）を加え、溶液をボルテックスした。この溶液に、２μＬのクロラミンＴ（２ｍｇ／ｍｌの酢酸）を加え、反応混合物をボルテックスし、１分間反応させた。１ｍＬ／分の流量で、溶離剤として２０％のＢ（アセトニトリル中のＡ＝０．１％のＴＦＡ；Ｂ＝０．１％のＴＦＡ）を用いてＣ−１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ  ２５０×４．６ｍｍ、５μ、１１０Å）に通すことによって、粗生成物を精製した。生成物は、上記の条件下で約１２分間の保持時間を有し、それを収集し、さらなる試験に使用した。この反応の収率は、平均して、６０〜７０％の範囲である。
【０１３１】
代替的な精製手順
Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｃ１８カートリッジ（３６０ｍｇ  ５５〜１０５μｍ）を、１０ｍＬのエタノール、続いて、２０ｍＬの水で前調整する（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）。反応混合物を１ｍＬの水で希釈し、この希釈された反応混合物を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ｃ１８カートリッジ上に充填する。カートリッジを２０ｍＬの水（２×１０ｍＬ）で洗浄する。最終生成物は、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）から新しいバイアル中へとエタノール（＜３ｍＬ）中で溶離することができる。エタノールの体積を、不活性ガス流れによって、０．３ｍＬ未満に減少させることができる。生成物を、生理食塩水（５〜１０ｍＬ）中で製剤化し、最終生成物のバイアルアセンブリへと滅菌ろ過することができる。
【０１３２】
実施例４
化合物Ｉ−２の調製
【化４４】
0006491214.tif 000079
９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−２）。化合物４−１（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（３８．９μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの乾燥ジオキサンを加え、反応混合物を、２０時間にわたってゴム隔膜で密閉された１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９０℃で加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、最初は２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を用い、次に９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨによる２回の分取ＴＬＣによって精製したところ、Ｉ−２（７．４ｍｇ、２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．２．
【０１３３】
化合物Ｉ−１の代わりに化合物Ｉ−２を用いて、実施例３に記載されるように化合物Ｉ−２の放射性標識を行う。
【０１３４】
実施例５
化合物Ｉ−３の調製
【化４５】
0006491214.tif 000080
２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−３）。化合物５−１（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルジスズ（３９．８μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの乾燥ジオキサンを加え、反応混合物を、２０時間にわたってゴム隔膜で密閉された１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９０℃で加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、最初は２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を用い、次に９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨによる２回の分取ＴＬＣによって精製したところ、Ｉ−３（４．６ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．２．
【０１３５】
化合物Ｉ−１の代わりに化合物Ｉ−３を用いて、実施例３に記載されるように化合物Ｉ−３の放射性標識を行う。
【０１３６】
実施例６
化合物Ｉ−４の調製
【化４６】
0006491214.tif 000081
２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−４）。化合物６−１（２５ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８１ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルジスズ（４０μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの乾燥ジオキサンを加え、反応混合物を、２０時間にわたってゴム隔膜で密閉された１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９０℃で加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、最初は２：１：２：０．５のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を用い、次に９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨによる２回の分取ＴＬＣによって精製したところ、Ｉ−４（４．５ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．２．
【０１３７】
化合物Ｉ−１の代わりに化合物Ｉ−４を用いて、実施例３に記載されるように化合物Ｉ−４の放射性標識を行う。
【図１】
0006491214.tif 000111