(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスホスフェート誘導体であって、式（１）：
【化１】
0006486639.tif 000060
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１または２であり、ｍ＋ｎは３である。）
で表されるアニオンと、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはプロトンであるカウンターカチオンとを含む金属錯体。
【請求項２】
式（１−１）：
【化２】
0006486639.tif 000061
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
式（１−２）：
【化３】
0006486639.tif 000062
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
式（１−３）：
【化４】
0006486639.tif 000063
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項５】
式（１−４）：
【化５】
0006486639.tif 000064
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項６】
式（１−５）：
【化６】
0006486639.tif 000065
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項７】
式（１−６）：
【化７】
0006486639.tif 000066
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項８】
式（１−７）：
【化８】
0006486639.tif 000067
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項９】
式（１−８）：
【化９】
0006486639.tif 000068
で表されるアニオンを含む請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１０】
式（２）：
【化１０】
0006486639.tif 000069
（式中、Ｒａは、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、
Ｒｂは、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではなく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立に、式（２ａ）：
【化１１】
0006486639.tif 000070
で表される基であり、＊は結合位置を示し、
Ｒ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
ｋは、２または３であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立に、１〜４の整数である。）
で表されるカチオンと、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、炭酸イオンまたは過塩素酸イオンであるカウンターアニオンとを含む金属錯体。
【請求項１１】
Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、ｋが３である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１２】
Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１３】
Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１４】
Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが２である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１５】
Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１６】
Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、請求項１０に記載の金属錯体。
【請求項１７】
式（３）：
【化１２】
0006486639.tif 000071
（式中、Ｒ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−３アルキル基である。）
で表されるカチオンと、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、炭酸イオンまたは過塩素酸イオンであるカウンターアニオンとを含む金属錯体。
【請求項１８】
Ｒ１〜Ｒ１９が水素原子である、請求項１７に記載の金属錯体。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である、請求項１７に記載の金属錯体。
【請求項２０】
Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である、請求項１７に記載の金属錯体。
【請求項２１】
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基である、請求項１７に記載の金属錯体。
【請求項２２】
請求項２に記載の金属錯体および請求項３に記載の金属錯体を含む混合物。
【請求項２３】
請求項４に記載の金属錯体および請求項５に記載の金属錯体を含む混合物。
【請求項２４】
請求項６に記載の金属錯体および請求項７に記載の金属錯体を含む混合物。
【請求項２５】
請求項８に記載の金属錯体および請求項９に記載の金属錯体を含む混合物。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の混合物を含有する抗癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属錯体およびこれを含有する抗癌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式：
【０００３】
【化１】
0006486639.tif 000002
【０００４】
で表されるシスプラチンまたはオキサリプラチン等の白金抗癌剤は、腎毒性等の副作用が強いにもかかわらず広範囲の癌によく効くため、多剤治療のペアとしてよく用いられている。また、白金抗癌剤は転移癌等の悪性腫瘍に対してよく用いられている。そのため、将来にわたって、白金抗癌剤は使われ続ける可能性が高い。しかし、シスプラチンは耐性ができやすいために使い続けることはできない。また、シスプラチンは、高い腎毒性のために、その投与前に多量の生理食塩水およびブドウ糖を点滴する必要がある。そのため、新しい白金抗癌剤が求められている。
【０００５】
近年、白金抗癌剤は企業でほとんど開発されていない。これは、シスプラチン改良による白金抗癌剤は既に開発されつくしたと企業が思い込んでいるためであると推定される。しかし、本発明者らは既存の白金抗癌剤を見直し、シスプラチンよりも抗癌活性に優れ、且つ副作用が低減された金属錯体を開発してきた（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２０１１／１２５９１１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来使用されてきたシスプラチンおよびオキサリプラチンに比べて抗癌剤としてより効果的な金属錯体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、以下の金属錯体は、従来使用されてきたシスプラチンおよびオキサリプラチンに比べて抗癌剤としてより効果的であることを見出した。この知見に基づく本発明は以下の通りである。
【０００９】
［１］  ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスホスフェート誘導体であって、式（１）：
【００１０】
【化２】
0006486639.tif 000003
【００１１】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１または２であり、ｍ＋ｎは３である。）
で表される金属錯体。
［２］  式（１−１）：
【００１２】
【化３】
0006486639.tif 000004
【００１３】
で表される金属錯体、および／または
式（１−２）：
【００１４】
【化４】
0006486639.tif 000005
【００１５】
で表される金属錯体を含む前記［１］に記載の金属錯体。
［３］  式（１−３）：
【００１６】
【化５】
0006486639.tif 000006
【００１７】
で表される金属錯体、および／または
式（１−４）：
【００１８】
【化６】
0006486639.tif 000007
【００１９】
で表される金属錯体を含む前記［１］に記載の金属錯体。
［４］  式（１−５）：
【００２０】
【化７】
0006486639.tif 000008
【００２１】
で表される金属錯体、および／または
式（１−６）：
【００２２】
【化８】
0006486639.tif 000009
【００２３】
で表される金属錯体を含む前記［１］に記載の金属錯体。
［５］  式（１−７）：
【００２４】
【化９】
0006486639.tif 000010
【００２５】
で表される金属錯体、および／または
式（１−８）：
【００２６】
【化１０】
0006486639.tif 000011
【００２７】
で表される金属錯体を含む前記［１］に記載の金属錯体。
［６］  式（２）：
【００２８】
【化１１】
0006486639.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒａは、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、
Ｒｂは、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではなく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立に、式（２ａ）：
【００３０】
【化１２】
0006486639.tif 000013
【００３１】
で表される基であり、＊は結合位置を示し、
Ｒ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
ｋは、２または３であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立に、１〜４の整数である。）
で表される金属錯体。
［７］  Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、ｋが３である、前記［６］に記載の金属錯体。
［８］  Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、前記［６］に記載の金属錯体。
［９］  Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、前記［６］に記載の金属錯体。
［１０］  Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが２である、前記［６］に記載の金属錯体。
［１１］  Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、前記［６］に記載の金属錯体。
［１２］  Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である、前記［６］に記載の金属錯体。
［１３］  式（３）：
【００３２】
【化１３】
0006486639.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−３アルキル基であるか、または互いに結合してＣ５−７炭化水素環を形成する。）
で表される金属錯体。
［１４］  Ｒ１〜Ｒ１９が水素原子である、前記［１３］に記載の金属錯体。
［１５］  Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である、前記［１３］に記載の金属錯体。
［１６］  Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である、前記［１３］に記載の金属錯体。
［１７］  Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基である、前記［１３］に記載の金属錯体。
［１８］  Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成する、前記［１３］に記載の金属錯体。
［１９］  Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成する、前記［１３］に記載の金属錯体。
［２０］  Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成する、前記［１３］に記載の金属錯体。
［２１］  Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成する、前記［１３］に記載の金属錯体。
［２２］  前記［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の金属錯体を含有する抗癌剤。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の金属錯体は、従来使用されてきたシスプラチンおよびオキサリプラチンに比べて抗癌剤としてより効果的である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】試験例１−２でシスプラチンを投与したｄｄＹマウスの各臓器中のＰｔ量を示すグラフである。
【図２】試験例１−２でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａを投与したｄｄＹマウスの各臓器中のＰｔ量を示すグラフである。
【図３】試験例１−３でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図４】試験例１−３でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の体重比の変化を示すグラフである。
【図５】試験例１−３でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の足刺激への反応性を示すグラフである。
【図６】試験例１−４でｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６ＮａまたはｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図７】試験例１−４でｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６ＮａまたはｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の体重比の変化を示すグラフである。
【図８】試験例１−４でｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６ＮａまたはｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の足刺激への反応性を示すグラフである。
【図９】試験例１−５でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図１０】試験例１−５でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の体重比の変化を示すグラフである。
【図１１】試験例１−５でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａを投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の足刺激への反応性を示すグラフである。
【図１２】試験例１−６でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）における血液尿素窒素（ＢＵＮ）の変動を示すグラフである。
【図１３】試験例１−６でｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）におけるクレアチニンの変動を示すグラフである。
【図１４】試験例２−２で算出したＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２およびＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２のｌｏｇ（ヒト癌細胞３９種類の平均ＩＣ５０値）からのｌｏｇ（各細胞のＩＣ５０値）の変動を示すグラフである。
【図１５】試験例２−３でＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２を投与したｄｄＹマウスの各臓器中のＰｔ量を示すグラフである。なお、図中の「Ｃ３」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２」を表す。
【図１６】試験例２−３でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与したｄｄＹマウスの各臓器中のＰｔ量を示すグラフである。なお、図中の「Ｓｐｍ」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２」を表す。
【図１７】試験例２−４でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２またはスニチニブを投与したＡＣＨＮ腎臓移植ヌードマウス、または薬剤無投与のＡＣＨＮ腎臓移植ヌードマウス（コントロール）の腫瘍体積比の変化を示すグラフである。
【図１８】試験例２−４でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２またはスニチニブを投与したＡＣＨＮ腎臓移植ヌードマウス、または薬剤無投与のＡＣＨＮ腎臓移植ヌードマウス（コントロール）の体重比の変化を示すグラフである。
【図１９】試験例２−５で金属錯体を投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）における血液尿素窒素（ＢＵＮ）の変動を示すグラフである。なお、図中の「Ｓｐｍ」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２」を表し、「Ｎ３」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２」を表し、「Ｎ４」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２」を表し、「ｃｉｓＰｔ」は「シスプラチン」を表す。
【図２０】試験例２−５で金属錯体を投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）におけるクレアチニンの変動を示すグラフである。なお、図中の「Ｓｐｍ」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２」を表し、「Ｎ３」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２」を表し、「Ｎ４」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２」を表し、「ｃｉｓＰｔ」は「シスプラチン」を表す。
【図２１】試験例２−６でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図２２】試験例２−６でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の体重比の変化を示すグラフである。
【図２３】試験例２−６でＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与した骨転移モデルラット、または金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の足刺激への反応性を示すグラフである。
【図２４】試験例３−３で金属錯体を投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）における血液尿素窒素（ＢＵＮ）の変動を示すグラフである。なお、図中の「ｃｉｓＰｔ」は「シスプラチン」を表し、「（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２」を表し、「（ＡｔＣ４）」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２」を表す。
【図２５】試験例３−３で金属錯体を投与した雄性ＩＣＲマウス、または金属錯体無投与の雄性ＩＣＲマウス（コントロール）におけるクレアチニンの変動を示すグラフである。なお、図中の「ｃｉｓＰｔ」は「シスプラチン」を表し、「（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２」を表し、「（ＡｔＣ４）」は「Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２」を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
まず、式中の基について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。Ｃ１−３アルキル基としては、前記Ｃ１−６アルキル基の例示の中で、炭素数が１〜３であるものが挙げられる。
アルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。Ｃ１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
Ｃ５−７炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環が挙げられる。
【００３７】
次に、式（１）：
【００３８】
【化１４】
0006486639.tif 000015
【００３９】
で表される金属錯体について説明する。なお、以下では「式（１）で表される金属錯体」等を「金属錯体（１）」等と略称することがある。金属錯体（１）は、ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスホスフェート（myo-inositol-1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate）誘導体であって、シスプラチン構造とオキサリプラチン構造とを合計で三つ有する三核白金錯体である。この金属錯体（１）はリン酸基（−ＯＰＯ３２−）を多く有しており、骨のヒドロキシアパタイトと強く吸着する。そのため金属錯体（１）は骨へのドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）に利用することが期待できる。
【００４０】
金属錯体（１）は、抗癌作用および強力な疼痛抑制作用を併せ持つ（後述の試験例１−３参照）。このような抗癌作用および強力な疼痛抑制作用を併せ持つ抗癌剤はこれまで報告されていない。例えば、特許文献１に記載の下記式：
【００４１】
【化１５】
0006486639.tif 000016
【００４２】
で表される（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａは、ほとんど疼痛抑制作用を示さない。
【００４３】
金属錯体（１）としては、例えば、上述の金属錯体（１−１）〜金属錯体（１−８）が挙げられる。金属錯体（１）は、１種のみでもよく、２種以上の混合物でもよい。好ましい金属錯体（１）は、好ましくは、金属錯体（１−１）および金属錯体（１−２）の組合せ、金属錯体（１−３）および金属錯体（１−４）の組合せ、金属錯体（１−５）および金属錯体（１−６）の組合せ、または金属錯体（１−７）および金属錯体（１−８）の組合せを含み、より好ましくは、金属錯体（１−１）および金属錯体（１−２）の組合せを含む。
【００４４】
金属錯体（１）に含まれるカウンターカチオン（即ち、金属錯体（１）の塩の形態）に特に限定されないが、金属錯体（１）は薬学的に許容し得る塩の形態であることが好ましい。カウンターカチオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、プロトン等が挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属イオンが好ましく、ナトリウムイオンイオンがより好ましい。
【００４５】
次に、式（２）：
【００４６】
【化１６】
0006486639.tif 000017
【００４７】
で表される金属錯体について説明する。金属錯体（２）は、特許文献１に記載の下記式：
【００４８】
【化１７】
0006486639.tif 000018
【００４９】
で表されるＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２等のアントラセン環を有するジアミン構造の配位子（ＡｔＣ３）に替えて、癌細胞の増殖に必要なポリアミン構造の配位子を導入することにより、癌細胞への更なる取込み増進を図ったものである。この金属錯体（２）の抗癌活性は、特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２等と同様のプロテアソーム阻害作用、および新たに導入したポリアミン構造に起因するポリアミン代謝（輸送）阻害作用により達成されると推定される。
【００５０】
特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２等は体内に投与されると、非特異的に各臓器に取り込まれる。これに対して本発明の金属錯体（２）は、特に腎臓、肝臓、膵臓、骨および筋肉に集積する傾向がある（後述の試験例２−３参照）。そのため金属錯体（２）は、腎臓、肝臓および骨へのドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）に利用することが期待できる。
【００５１】
式（２）中のＲａは、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ａｒ１は、上記式（２ａ）で表される基である。
式（２）中のｐは、１〜４の整数、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは３または４である。
【００５２】
式（２）中のＲｂは、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、上記式（２ａ）で表される基である。但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではない。
式（２）中のｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立に、１〜４の整数、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは３または４である。
【００５３】
式（２）中のＲ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基、特に好ましくは水素原子またはメチル基である。
式（２）中のｋは、２または３である。
【００５４】
好ましい金属錯体（２）としては、
Ｒａが、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、
Ｒｂが、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではなく、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１７が、水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、それぞれ独立に、好ましくは２〜４の整数であり、
ｋが、２または３である
ものが挙げられる。
【００５５】
より好ましい金属錯体（２）としては、
Ｒａが、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、
Ｒｂが、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではなく、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、それぞれ独立に、好ましくは３または４であり、
ｋが、２または３である
ものが挙げられる。
【００５６】
別のより好ましい金属錯体（２）としては、
Ｒａが、−ＣＨ２−Ａｒ１または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、
Ｒｂが、水素原子、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、但し、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であるとき、Ｒｂは水素原子ではなく、
Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、それぞれ独立に、好ましくは３または４であり、
ｋが、２または３である
ものが挙げられる。
【００５７】
さらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、ｋが３であるものが挙げられる。
【００５８】
別のさらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメチル基）であり、ｋが３であるものが挙げられる。
【００５９】
別のさらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメチル基）であり、ｋが３であるものが挙げられる。
【００６０】
別のさらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメチル基）であり、ｋが２であるものが挙げられる。
【００６１】
別のさらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメチル基）であり、ｋが３であるものが挙げられる。
【００６２】
別のさらに好ましい金属錯体（２）としては、Ｒａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−３アルキル基、最も好ましくはメチル基）であり、ｋが３であるものが挙げられる。
【００６３】
金属錯体（２）に含まれるカウンターアニオン（即ち、金属錯体（２）の塩の形態）に特に限定されないが、金属錯体（２）は薬学的に許容し得る塩の形態であることが好ましい。カウンターアニオンとしては、例えば、塩化物イオン、フッ化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げられる。これらの中でも、ハロゲン化物イオンおよび炭酸イオンが好ましく、塩化物イオンおよび炭酸イオンがより好ましく、塩化物イオンがさらに好ましい。
【００６４】
次に、式（３）：
【００６５】
【化１８】
0006486639.tif 000019
【００６６】
で表される金属錯体について説明する。金属錯体（３）は、疎水性を向上させて細胞膜を透過しやすくすることを目的として、Ｐｔ原子とキレート環を形成するジアミンの窒素原子間の炭素原子数を、特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２等の３から４に増加させた金属錯体である。
【００６７】
式（３）中のＲ１〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくは水素原子またはメチル基である。
式（３）中のＲ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−３アルキル基であるか、または互いに結合してＣ５−７炭化水素環を形成する。Ｒ１８およびＲ１９は、好ましくは水素原子であるか、または互いに結合してシクロヘキサン環を形成する。
【００６８】
好ましい金属錯体（３）としては、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基（より好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくは水素原子またはメチル基）であり、
Ｒ１８およびＲ１９が、水素原子であるか、または互いに結合してシクロヘキサン環を形成する
ものが挙げられる。
【００６９】
上述の好ましい金属錯体（３）に含まれるものとしては、
Ｒ１〜Ｒ１９が水素原子であるもの、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であるもの、
Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であるもの、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であるもの、
Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成するもの、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成するもの、
Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成するもの、
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基（より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはメチル基）であり、Ｒ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成するもの
が挙げられる。
【００７０】
金属錯体（３）に含まれるカウンターアニオン（即ち、金属錯体（３）の塩の形態）に特に限定されないが、金属錯体（３）は薬学的に許容し得る塩の形態であることが好ましい。カウンターアニオンとしては、例えば、塩化物イオン、フッ化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げられる。これらの中でも、ハロゲン化物イオンが好ましく、塩化物イオンがより好ましい。
【００７１】
本発明の金属錯体は、いずれも、市販の出発原料または公知の合成法によって得られる出発原料を使用して、後述する合成例に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。また、本発明の金属錯体は、公知の手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、再結晶などによって単離・精製することができる。
【００７２】
本発明の金属錯体は、水和物、無水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。また、本発明の金属錯体は、結晶であってもよく、結晶形が単一のものでも、結晶形混合物であっても本発明の金属錯体に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法によって製造することができる。
【００７３】
本発明は、上述の金属錯体を含有する抗癌剤を提供する。本発明の抗癌剤の適用対象である癌に特に限定されない。癌としては、例えば、白血病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫等が挙げられる。
金属錯体（１）および金属錯体（２）は腎臓、肝臓および骨に集積する傾向があるため、これら錯体を含有する抗癌剤は、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、骨肉腫の治療に有用である。
【００７４】
本発明の抗癌剤の投与形態としては、経口投与でもよく、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与等の非経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等が挙げられる。また、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤等の外用製剤、または軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付剤等の経皮吸収製剤等が挙げられる。好ましい投与形態や製剤形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
【００７５】
本発明の抗癌剤は、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤でもよい。この固形製剤は、常法に従って、本発明の金属錯体と固形製剤用の原料とを適宜混合することによって製造することができる。固形製剤用の原料としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルロースカルシウム、カルボシキメチルセルロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤等が挙げられる。必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタン等を用いて、錠剤等である本発明の抗癌剤に、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング等を施してもよい。
【００７６】
本発明の抗癌剤は、注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤でもよい。この液状製剤は、常法に従って、本発明の金属錯体と液状製剤用の原料とを適宜混合することによって製造することができる。液状製剤用の原料としては、例えば、精製水、リン酸緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液、カカオバター、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒、コレステロール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等が挙げられる。本発明の抗癌剤が注射剤である場合、そのｐＨは６〜８程度であることが好ましい。
【００７７】
本発明の抗癌剤は、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤でもよい。この半固形製剤は、常法に従って、本発明の金属錯体と半固形製剤用の原料とを適宜混合することによって製造することができる。半固形製剤用の原料としては、例えば、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等が挙げられる。
【００７８】
本発明の抗癌剤中の上記金属錯体の含有量は、投与形態、重篤度や所望の投与量等に応じて変動しうるが、一般的には０．００１〜８０重量％程度、好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
【００７９】
本発明の抗癌剤の投与量は、例えば患者の年齢、性別、体重、症状、および投与経路等の条件に応じて適宜定められる。成人一日あたりの有効成分の投与量は、一般的に１μｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ程度であり、好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ程度である。本発明の抗癌剤は、一日一回で投与されてもよいし、一日数回（例えば、２〜４回程度）に分けて投与されてもよい。本発明の抗癌剤の投与は、既知の化学療法、外科的治療法、放射線療法、温熱療法や免疫療法等と併用してもよい。
【実施例】
【００８０】
以下、合成例および試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の合成例および試験例によって制限を受けるものではない。なお、以下の合成例および試験例における成分濃度の「％」は、特段の記載が無い限り「重量％」を意味する。
【００８１】
以下の合成例および試験例で使用した原料等の略号の意味は以下の通りである。
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄａｃｈ：１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン
１，４−ｄａｃｈ：ｃｉｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＰ６：ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスホスフェートアニオン（組成式：Ｃ６Ｈ６Ｏ２４Ｐ６）
ｐｈｅｎ：１，１０−フェナントロリン
５−ＭＰ：５−メチル−１，１０−フェナントロリン
５，６−ＤＭＰ：５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリン
ＴＳＰ：トリメチルシリルプロパン酸
【００８２】
合成した金属錯体は、元素分析、１Ｈ−ＮＭＲ、３１Ｐ−ＮＭＲにより同定した。使用した機器を以下に記載する。
元素分析：Ｌｅｃｏ  ＣＨＮ  ９００
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ−ＥＣＡ４００（２５℃、ＳＩＭ、ＮＯＮ、４００Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ−ＥＣＡ６００（２５℃、２４３ＭＨｚ）
【００８３】
合成例１−１：Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２の合成
Ｋ２ＰｔＣｌ４（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＫＩ（３．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃の湯浴で温めながら溶液を５分間撹拌した。この溶液を、２８％アンモニア水（０．５８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に加え、３時間静置後、沈殿物をろ取し、熱水、エタノール、ジエチルエーテルの順で洗浄後、真空乾燥して、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２を黄色粉末として得た（収量：２．０６ｇ、収率：８９％）。
元素分析：Ｈ６Ｎ２Ｉ２Ｐｔ
計算値：Ｃ，０．００；Ｈ，１．２５；Ｎ，５．８０．
実測値：Ｃ，０．０５；Ｈ，０．９９；Ｎ，５．４２．
【００８４】
合成例１−２：Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２の合成
Ｋ２ＰｔＣｌ４（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＫＩ（３．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃の湯浴で温めながら、この溶液を５分間撹拌した。この溶液を、ｄａｃｈ（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、３時間静置した後、沈殿物をろ取し、熱水、エタノール、ジエチルエーテルの順で洗浄後、真空乾燥して、Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２を黄色粉末として得た（収量：２．６６ｇ、収率：９８％）。
元素分析：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｉ２Ｐｔ
計算値：Ｃ，１２．７９；Ｈ，２．４９；Ｎ，４．９７．
実測値：Ｃ，１２．３８；Ｈ，２．４０；Ｎ，４．７４．
【００８５】
合成例１−３：Ｐｔ（ＮＨ３）２ＩＰ６の合成
【００８６】
【化１９】
0006486639.tif 000020
【００８７】
硝酸銀（０．６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（１０ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、ＩＰ６・１２Ｎａ・１４Ｈ２Ｏ（２．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加え、茶色沈殿物をろ取し、真空乾燥して、Ｐｔ（ＮＨ３）２ＩＰ６・１０Ｎａを得た（収量：２．４０ｇ、収率：８２％）。
元素分析：Ｐｔ（ＮＨ３）２ＩＰ６・１０Ｎａ・８Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５．７６；Ｈ，２．２４；Ｎ，２．２４．
実測値：Ｃ，６．１４；Ｈ，２．１８；Ｎ，１．９０．
【００８８】
合成例１−４：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６の合成
【００８９】
【化２０】
0006486639.tif 000021
【００９０】
硝酸銀（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（５ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、Ｐｔ（ＮＨ３）２ＩＰ６（１．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をろ過して、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた後、茶色沈殿物をろ取し、真空乾燥して、（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａを得た（収量：１．６３ｇ、収率：８２％）。
た。
元素分析：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａ・１７Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，８．５９；Ｈ，３．５８；Ｎ，３．３４．
実測値：Ｃ，８．７９；Ｈ，５．５７；Ｎ，３．１６．
【００９１】
合成例１−５：Ｐｔ（ｄａｃｈ）ＩＰ６の合成
【００９２】
【化２１】
0006486639.tif 000022
【００９３】
硝酸銀（０．６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に溶解させ、Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２（１．１２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（１０ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、ＩＰ６・１２Ｎａ・１４Ｈ２Ｏ（２．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加え、白色沈殿物をろ取し、真空乾燥して、Ｐｔ（ｄａｃｈ）ＩＰ６・１０Ｎａを得た（収量：２．３１ｇ、収率：７５％）
元素分析：Ｐｔ（ｄａｃｈ）ＩＰ６・１０Ｎａ・２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，９．３１；Ｈ，３．８８％；Ｎ，１．８１．
実測値：Ｃ，９．７１；Ｈ，３．６９％；Ｎ，１．３５．
【００９４】
合成例１−６：（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６の合成
【００９５】
【化２２】
0006486639.tif 000023
【００９６】
硝酸銀（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（５ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、Ｐｔ（ｄａｃｈ）ＩＰ６・１０Ｎａ（１．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加え、白色沈殿物をろ取し、真空乾燥して、（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａを得た（収量：１．４５ｇ、収率：８３％）。
元素分析：（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａ・１７Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，１２．３；Ｈ，３．８７％；Ｎ，３．１９．
実測値：Ｃ，１２．０；Ｈ，３．３９％；Ｎ，２．７９．
31Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：＋６．９６（２Ｐ），＋２．８６（１Ｐ），＋２．１０（１Ｐ），＋１．７７（１Ｐ），＋１．３５（１Ｐ）
【００９７】
合成例１−７：Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ＮＨ３）２）ＩＰ６の合成
【００９８】
【化２３】
0006486639.tif 000024
【００９９】
硝酸銀（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（２．５ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、Ｐｔ（ｄａｃｈ）ＩＰ６・１０Ｎａ（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加え、沈殿物をろ取して、（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ＮＨ３）２）ＩＰ６・８Ｎａを茶色粉末として得た（収量：０．４７ｇ、収率：６０％）。
元素分析：（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ＮＨ３）２）ＩＰ６・８Ｎａ・ＣＨ３ＯＨ・２０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，８．８５；Ｈ，３．９７；Ｎ，３．１７．
実測値：Ｃ，８．８９；Ｈ，４．０２；Ｎ，２．８９．
31Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：＋１．９９（１Ｐ），＋１．３３（１Ｐ），＋１．０２（２Ｐ），＋０．７０（１Ｐ），＋０．４０（１Ｐ）
【０１００】
合成例１−８：金属錯体（１−１）および金属錯体（１−２）の混合物（ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ）の合成
【０１０１】
【化２４】
0006486639.tif 000025
【０１０２】
【化２５】
0006486639.tif 000026
【０１０３】
硝酸銀（０．２５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２（０．４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（３．７５ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａ・１７Ｈ２Ｏ（１．２５７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含む水溶液（４ｍｌ）を加え、５０℃で二日間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた後、沈殿物をろ取し、真空乾燥して、ナトリウム塩の形態である金属錯体（１−１）および金属錯体（１−２）の混合物（ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ）を黒色粉末として得た（収量：１．３５ｇ、収率：７１％）。
元素分析：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・２Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・６Ｎａ・０．２５ＤＭＡ・１４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，１１．９５；Ｈ，３．６８；Ｎ，４．５９．
実測値：Ｃ，１１．５７；Ｈ，３．２３；Ｎ，４．２４．
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：７．８５（０．５Ｐ），７．５８（０．５Ｐ），７．１７（０．５Ｐ），６．１５（０．５Ｐ），５．０４（０．５Ｐ），４．８７（０．５Ｐ），３．６３（３Ｐ）
【０１０４】
合成例１−９：金属錯体（１−３）および金属錯体（１−４）の混合物（ｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ）の合成
【０１０５】
【化２６】
0006486639.tif 000027
【０１０６】
【化２７】
0006486639.tif 000028
【０１０７】
硝酸銀（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（３ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａ・１０．５Ｈ２Ｏ（１．６３３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（４ｍｌ）を加え、６０℃で三日間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた後、沈殿物をろ取し、真空乾燥して、ナトリウム塩の形態である金属錯体（１−３）および金属錯体（１−４）の混合物（ｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａ）を黒色粉末として得た（収量：１．４８ｇ、収率：７３％）。
元素分析：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・２Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・６Ｎａ・１８Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，１０．６８；Ｈ，３．３６；Ｎ，４．１５．
実測値：Ｃ，１０．３３；Ｈ，３．３１；Ｎ，３．７６．
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：７．８５（１Ｐ），６．５２（１Ｐ），１．９９（１Ｐ），１．２（１Ｐ），０．８１（２Ｐ）
【０１０８】
合成例１−１０：金属錯体（１−５）および金属錯体（１−６）の混合物（ｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ）の合成
【０１０９】
【化２８】
0006486639.tif 000029
【０１１０】
【化２９】
0006486639.tif 000030
【０１１１】
硝酸銀０．３４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ｄａｃｈ）Ｉ２（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（３ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、（Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ＮＨ３）２）ＩＰ６・８Ｎａ・１５Ｈ２Ｏ（１．６３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む水溶液（４ｍｌ）を加え、６０℃で三日間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた後、沈殿物をろ取し、真空乾燥して、ナトリウム塩の形態である金属錯体（１−５）および金属錯体（１−６）の混合物（ｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ）を黒色粉末として得た（収量：１．５４８ｇ、収率：７２．４％）。
元素分析：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・２Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・６Ｎａ・２０Ｈ２Ｏ・３ＣＨ３ＯＨ
計算値：Ｃ，１１．７９；Ｈ，４．３１；Ｎ，３．９３．
実測値：Ｃ，１１．６８；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．６７．
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：＋０．８０（２Ｐ），＋０．４０（４Ｐ）
【０１１２】
合成例１−１１：金属錯体（１−７）および金属錯体（１−８）の混合物（ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ）の合成
【０１１３】
【化３０】
0006486639.tif 000031
【０１１４】
【化３１】
0006486639.tif 000032
【０１１５】
硝酸銀（０．０６８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を水（８ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２（０．０９６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルアセトアミド溶液（１．０ｍｌ）を加えて遮光し、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過してヨウ化銀を除去し、（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ））ＩＰ６・８Ｎａ・１７Ｈ２Ｏ（０．３３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で三日間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた後、沈殿物をろ取し、真空乾燥して、ナトリウム塩の形態である金属錯体（１−７）および金属錯体（１−８）の混合物（ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａ）を黒色粉末として得た（収量：０．２９ｇ、収率：７８％）。
元素分析：（Ｐｔ（ＮＨ３）２・Ｐｔ（ｄａｃｈ）・Ｐｔ（ＮＨ３）２）ＩＰ６・６Ｎａ・０．２５ＤＭＡ・０．２５ＣＨ３ＯＨ・１５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，８．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，４．７２．
実測値：Ｃ，８．１７；Ｈ，３．０８；Ｎ，４．５４．
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４基準）
δ（ｐｐｍ）：７．８０（０．５Ｐ），７．５５（０．５Ｐ），７．２０（０．５Ｐ），６．１５（０．５Ｐ），５．０１（０．５Ｐ），４．８５（０．５Ｐ），３．６０（３Ｐ）
【０１１６】
合成例２−１：Ｐｔ（ｐｈｅｎ）Ｃｌ２の合成
【０１１７】
【化３２】
0006486639.tif 000033
【０１１８】
１，１０−フェナントロリン（０．６１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、この溶液を、水（２４ｍｌ）にＫ２ＰｔＣｌ２（１．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液と混合した。得られた混合液を８０℃で３時間加熱撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）Ｃｌ２を黄色粉末として得た（収量１．４６８６ｇ、収率９９．７％）。
元素分析：Ｃ１２Ｈ８Ｎ２ＰｔＣｌ２
計算値：Ｃ，３２．２８；Ｈ，１．７９；Ｎ，６．２８．
実測値：Ｃ，３２．５４；Ｈ，１．７４；Ｎ，６．２１．
【０１１９】
合成例２−２：Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２の合成
【０１２０】
【化３３】
0006486639.tif 000034
【０１２１】
５−ＭＰ（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、この溶液を、水（２４ｍｌ）にＫ２ＰｔＣｌ２（１．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液と混合した。得られた混合液を８０℃で３時間加熱撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２を黄色粉末として得た（収量１．４８３６ｇ、収率９６．１％）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＰｔＣｌ２・１／２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，３３．２６；Ｈ，２．３５；Ｎ，５．９７．
実測値：Ｃ，３３．２１；Ｈ，２．５９；Ｎ，５．６８．
【０１２２】
合成例２−３：ＡｔＮ３の合成
【０１２３】
【化３４】
0006486639.tif 000035
【０１２４】
クロロホルム（４０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に、３，３’−ジアミノジプロピルアミン（５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）と９−アントラセンカルボアルデヒド（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。その後、この混合液に水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。混合液をエバポレートし、得られた濃縮液に６Ｎ塩酸を加えて酸性にし、得られた酸性溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。得られたアルカリ性溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、１％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で３回洗浄後、有機層を分離した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレートし、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解させた後１０分間撹拌し、この溶液に３５％塩酸を加えて撹拌することで、ＡｔＮ３・３ＨＣｌを得た（収量３．７４７ｇ、収率６５．８％）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３・３Ｈ２Ｏ・３ＨＣｌ・Ｈ３ＢＯ４
計算値：Ｃ，４４．７６；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．４６．
実測値：Ｃ，４４．４８；Ｈ，６．８９；Ｎ，７．４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：８．８０３（ｓ，１Ｈ），８．３６３（ｄ，２Ｈ），８．２４８（ｄ，２Ｈ），７．７６８（ｄｄ，２Ｈ），７．６６３（ｄｄ，２Ｈ），５．３７５（ｓ，２Ｈ），３．３８７（ｔ，２Ｈ），３．１３６（ｄ，２Ｈ），３．１１７（ｄ，２Ｈ），３．０８８（ｄ，２Ｈ），２．１８１（ｍ，２Ｈ），２．０６４（ｍ，２Ｈ）
【０１２５】
合成例２−４：２Ａｔ−Ｎ４の合成
【０１２６】
【化３５】
0006486639.tif 000036
【０１２７】
クロロホルム（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶媒に、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン０．５ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）と９−アントラセンカルボアルデヒド（１．３３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。その後、この混合液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。混合液をエバポレートし、得られた濃縮液に６Ｎ塩酸を加えて酸性にし、得られた酸性溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。得られたアルカリ性溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、１％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で３回洗浄後、有機層を分離した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレートし、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解させた後１０分間撹拌し、この溶液に３５％塩酸を加えて撹拌することで、２Ａｔ−Ｎ４・４ＨＣｌを得た（収量０．３２１ｇ、収率２２．４％）。
元素分析：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４・４ＨＣｌ（０Ｈ２ＯＭ＝７００４ＨＣｌＭ’＝８３８）
計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．６４；Ｎ，６．６８．
実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，８．０４；Ｎ，６．９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），１．８８（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ）
【０１２８】
合成例２−５：２Ａｔ−Ｓｐｍの合成
【０１２９】
【化３６】
0006486639.tif 000037
【０１３０】
クロロホルム（４０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン四塩酸塩（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、その懸濁液に、６当量のトリエチルアミン（９６４μｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えて懸濁物を溶解させた。この溶液に、クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させた９−アントラセンカルボアルデヒド（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。その後、この混合液に、メタノールに溶解させた水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。混合液をエバポレートし、得られた濃縮液に６Ｎ塩酸を加えて酸性にし、得られた酸性溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性にした。得られたアルカリ性溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、１％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で３回洗浄後、有機層を分離した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレートし、残渣を２０ｍｌのエタノールに溶解させた後１０分間撹拌し、この溶液に３５％塩酸を加えて撹拌することで、２Ａｔ−Ｓｐｍ・４ＨＣｌを得た（収量０．７１５ｇ、収率８１．６１％）。
元素分析：Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４・３Ｈ２Ｏ・４ＨＣｌ
計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．３４．
実測値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，７．１６；Ｎ，７．１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
８．２８２（ｄ，１Ｈ），７．７３３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２３（ｄｄ，１Ｈ），８．１６２（ｄ，１Ｈ），８．１６２（ｄ，１Ｈ），７．６２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７３３（ｄｄ，１Ｈ），８．２８２（ｄ，１Ｈ），８．７１７（ｓ，１Ｈ），５．３２０（ｓ，２Ｈ），３．１１８（ｄｄ，２Ｈ），２．１５９（ｄ，２Ｈ），３．３７５（ｔ，２Ｈ），３．０９５（ｄｄ，２Ｈ），１．７４７（ｓ，２Ｈ）
【０１３１】
合成例２−６：金属錯体（２−１）（Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＮ３））の合成
【０１３２】
【化３７】
0006486639.tif 000038
【０１３３】
Ｐｔ（ｐｈｅｎ）Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液に、水（５ｍｌ）に溶解させたＡｔＮ３・３ＨＣｌ（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で３時間加熱撹拌させた後、混合液をろ過し、得られたろ液を１〜２ｍｌになるまでエバポレートし、得られた残渣をアセトンで再沈澱し、沈殿物を吸引ろ過でろ取し、洗浄および乾燥して、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２を黄色粉末として得た（収量０．１１９ｇ、収率３１．０％）。このＰｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２は、式（２）中のＲａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子であり、ｋが３である金属錯体である。
元素分析：Ｃ３３Ｈ２８Ｎ５ＰｔＣｌ２・２Ｈ２Ｏ・３ＮａＣｌ
計算値：Ｃ，４０．４７；Ｈ，３．９９；Ｎ，７．１５．
実測値：Ｃ，４０．６６；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．９５．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
（１）フェナントロリン環
δ：９．０７８（ｄ，１Ｈ），８．１５５（ｑ，１Ｈ），８．６８２（ｄ，１Ｈ），８．１０２（ｄ，１Ｈ），８．１０２（ｄ，１Ｈ），７．４１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５５（ｑ，１Ｈ），８．２２３（ｄｄ，１Ｈ）
（２）アントラセン環
δ：８．５８１（ｄ，１Ｈ），８．２２３（ｄｄ，１Ｈ），７．４１８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５１（ｄ，１Ｈ），６．９７２（ｄ，１Ｈ），６．９７２（ｄ，１Ｈ），７．１３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１３０（ｄｄ，１Ｈ），６．８６３（ｓ，１Ｈ）
（３）トリアミン部分
δ：３．０３５（ｍ，１Ｈ），２．０４６（ｓ，１Ｈ），３．２００（ｍ，１Ｈ），２．７３９（ｍ，１Ｈ），３．５３０（ｍ，１Ｈ），３．２００（ｍ，１Ｈ），１．８６２（ｍ，１Ｈ），１．７１５（ｍ，１Ｈ），３．０１３（ｍ，１Ｈ），２．７３９（ｍ，１Ｈ）
【０１３４】
合成例２−７：金属錯体（２−２ａ）および金属錯体（２−２ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３））の合成
【０１３５】
【化３８】
0006486639.tif 000039
【０１３６】
【化３９】
0006486639.tif 000040
【０１３７】
Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液に、水（１０ｍｌ）に溶解させたＡｔＮ３・３ＨＣｌ（０．５９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で３時間加熱撹拌させた後、混合液をろ過し、得られたろ液を１〜２ｍｌになるまでエバポレートし、得られた残渣をアセトンで再沈澱し、沈殿物を吸引ろ過でろ取し、得られた粉末を洗浄および乾燥して、塩化物の形態である金属錯体（２−２ａ）および金属錯体（２−２ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２）を黄色粉末として得た（収量０．４５５７ｇ、収率５８．３％）。金属錯体（２−２ａ）は、式（２）中のＲａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、ｋが３である金属錯体であり、金属錯体（２−２ｂ）は、式（２）中のＲａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが水素原子であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がメチル基であり、ｋが３である金属錯体であり、これら金属錯体は異性体の関係にある。
元素分析：Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５ＰｔＣｌ２・５／２Ｈ２Ｏ・３／２Ｃ２Ｈ５ＯＨ・ＮａＣｌ
計算値：Ｃ，４６．５６；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．３４．
実測値：Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
（１）フェナントロリン環
δ：８．６３４（ｄ，１Ｈ），８．５５３（ｄ，１Ｈ），８．１８９（ｑ，１Ｈ），８．０６４（ｑ，１Ｈ），９．１３１（ｄ，１Ｈ），８．９２２（ｄ，１Ｈ），３．２０９（ｓ，１Ｈ），２．９３４（ｓ，１Ｈ）
８．０６４（ｓ，１Ｈ），７．９７４（ｓ，１Ｈ），７．４１８（ｄ，１Ｈ），７．４０５（ｄ，１Ｈ），７．３９３（ｑ，１Ｈ），７．３２１（ｑ，１Ｈ），８．２４３（ｄ，１Ｈ），８．１７１（ｄ，１Ｈ）
（２）アントラセン環
δ：８．５５３（ｄ，１Ｈ），８．４２０（ｄ，１Ｈ），８．０６４（ｓ，１Ｈ），８．０６４（ｄ，１Ｈ），６．９７６（ｄ，１Ｈ），７．１６０（ｄ，１Ｈ），７．１３５（ｄ，１Ｈ），７．１４７（ｓ，１Ｈ），７．１２３（ｓ，１Ｈ），７．４０５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９３（ｄ，１Ｈ），７．３２１（ｄ，１Ｈ），６．８９１（ｓ，１Ｈ），６．８５５（ｓ，１Ｈ）
（３）トリアミン部分
δ：３．０４７（ｓ，１Ｈ），３．０２９（ｓ，１Ｈ），２．０５６（ｓ，１Ｈ），２．７７４（ｍ，１Ｈ），３．５７３（ｍ，１Ｈ），３．２３５（ｍ，１Ｈ），１．９２６（ｍ，１Ｈ），１．７７０（ｍ，１Ｈ），３．０４７（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
合成例２−８：金属錯体（２−３）（Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４））の合成
【０１３９】
【化４０】
0006486639.tif 000041
【０１４０】
Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液に、エタノール（５ｍｌ）に溶解させた２Ａｔ−Ｎ４・４ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）に溶解させた炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で２日間加熱撹拌させた後、混合液をろ過し、得られたろ液を１〜２ｍｌになるまでエバポレートし、得られた残渣をアセトンで再沈澱し、沈殿物を吸引ろ過でろ取し、洗浄および乾燥して、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２を黄色粉末として得た（収量０．０３７ｇ、収率１７．４％）。Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２は、式（２）中のＲａが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、ｋが２である金属錯体である。
元素分析：Ｃ５１Ｈ５２Ｎ６ＰｔＣｌ２・３Ｈ２Ｏ・３ＮａＣｌ
計算値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，４．６６；Ｎ，６．７５．
実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：８．９９（ｄ，２Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８３３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２７Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，４１Ｈ），７．２８（ｍ，１９Ｈ），５．２２（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ）．
【０１４１】
合成例２−９：金属錯体（２−４ａ）および金属錯体（２−４ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ））の合成
【０１４２】
【化４１】
0006486639.tif 000042
【０１４３】
【化４２】
0006486639.tif 000043
【０１４４】
Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２（０．０９２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液に、エタノール（１０ｍｌ）に溶解させた２Ａｔ−Ｓｐｍ・４ＨＣｌ（０．１４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および水（１０ｍｌ）に溶解させた炭酸ナトリウム（０．０２１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で２日間加熱撹拌させた後、混合液をろ過し、得られたろ液を１〜２ｍｌになるまでエバポレートし、得られた残渣をアセトンで再沈澱させ、沈殿物を吸引ろ過でろ取し、洗浄および乾燥して、塩化物の形態である金属錯体（２−４ａ）および金属錯体（２−４ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２）を黄色粉末として得た（収量０．０４８ｇ、収率１７．４％）。金属錯体（２−４ａ）は、式（２）中のＲａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である金属錯体であり、金属錯体（２−４ｂ）は、式（２）中のＲａが−ＣＨ２−Ａｒ１であり、Ｒｂが−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−Ａｒ２であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、ｋが３である金属錯体であり、これら金属錯体は異性体の関係にある。
元素分析：Ｃ５３Ｈ５６Ｎ６ＰｔＣｌ２・１４Ｈ２Ｏ・１．５ＨＣｌ
計算値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．２４．
実測値：Ｃ，４７．１５；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．２３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：９．７３（ｄ，２Ｈ），９．６３（ｄ，２Ｈ），９．１１（ｄ，２Ｈ），８．９４（ｄ，２Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，６Ｈ），８．２３（ｄｄ，４Ｈ），８．１６（ｓ，１０Ｈ），８．０３（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，８Ｈ），７．４７（ｍ，８Ｈ），４．６７（ｍ，８Ｈ），２．８９（ｓ，１４Ｈ），２．７６（ｓ，１０Ｈ），２．６１（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）．
【０１４５】
合成例３−１：ＢＯＣ−１，４−ｄａｃｈの合成
【０１４６】
【化４３】
0006486639.tif 000044
【０１４７】
氷冷したメタノール（５．１ｍｌ）に１，４−ｄａｃｈ（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解させ、６Ｎ塩酸（１．７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５分間撹拌した。その後、混合液を室温で４５分間撹拌した後、メタノール（７ｍｌ）に溶解させた（ＢＯＣ）２Ｏ（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。その後、混合液を室温で１時間撹拌した。エバポレートし、混合液からメタノールを除去した後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加えて未反応の（ＢＯＣ）２Ｏを除去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて、混合液がアルカリ性になったことを確認した後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、乾燥した有機層をエバポレートすることによって、ＢＯＣ−１，４−ｄａｃｈを得た（収量２．８５ｇ、収率６６．７８％）。
【０１４８】
合成例３−２：Ａｔ−１，４−ｄａｃｈの合成
【０１４９】
【化４４】
0006486639.tif 000045
【０１５０】
クロロホルム（２０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶媒に、ＢＯＣ−１，４−ｄａｃｈ（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）と９−アントラセンカルボアルデヒド（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で加熱しながら３時間撹拌した。その後、この混合液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。エバポレートすることで混合液の溶媒を除去し、６Ｎ塩酸（２３ｍｌ）を加えて混合液を酸性にした後、室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて未反応の９−アントラセンカルボアルデヒドを除去した後、混合液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えてアルカリ性にした。クロロホルム（２５ｍｌ）で抽出し、１％Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｌ）で３回洗浄後、有機層を分離した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレートすることで、Ａｔ−１，４−ｄａｃｈを得た（収量１．９６ｇ、収率５４．５％）。
【０１５１】
合成例３−３：ＡｔＣ４の合成
【０１５２】
【化４５】
0006486639.tif 000046
【０１５３】
クロロホルム（２０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶媒に、１，４−ブタンジアミン（ＮＨ２（ＣＨ２）４ＮＨ２）（０．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と９−アントラセンカルボアルデヒド（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で加熱しながら３時間撹拌した。その後、この混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。エバポレートすることで混合液の溶媒を除去し、６Ｎ塩酸（２３ｍｌ）を加えて混合液を酸性とした後、室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて未反応の９−アントラセンカルボアルデヒドを取り除き、混合液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えてアルカリ性にした。クロロホルム（２５ｍｌ）で抽出し、１％炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で３回洗浄後、有機層を分離した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレートすることで、ＡｔＣ４を得た（収量２．７７ｇ、収率８７％）。
【０１５４】
合成例３−４：Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）Ｃｌ２の合成
【０１５５】
【化４６】
0006486639.tif 000047
【０１５６】
特許文献１に記載の方法により、Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）Ｃｌ２を得た。
【０１５７】
合成例３−５：金属錯体（３−１）（Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＣ４））の合成
【０１５８】
【化４７】
0006486639.tif 000048
【０１５９】
Ｐｔ（ｐｈｅｎ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール：水＝１：１（体積比）の溶媒（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔＣ４（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応液をエバポレートして液量を減らした後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。アセトンで洗浄し、乾燥させて、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２を得た（収量０．４１７ｇ、収率５６％）。このＰｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２は、式（３）中のＲ１〜Ｒ１９が水素原子である金属錯体である。
元素分析：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４ＰｔＣｌ２・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．６１．
実測値：Ｃ，４９．８７；Ｈ，４．２９；Ｎ，７．５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：１．８５（２Ｈ），２．００（２Ｈ），２．１０（２Ｈ），２．２３（２Ｈ），３．０４（１Ｈ），３．３６（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），６．５５（１Ｈ），６．６５（１Ｈ），６．９７（１Ｈ），７．１４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），７．７４（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．８６（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），８．００（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），８．４４（１Ｈ），８．７４（１Ｈ），８．８１（１Ｈ）
【０１６０】
合成例３−６：金属錯体（３−２ａ）および金属錯体（３−２ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４））の合成
【０１６１】
【化４８】
0006486639.tif 000049
【０１６２】
【化４９】
0006486639.tif 000050
【０１６３】
Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔＣ４（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応液をエバポレートして液量を減らした後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。ろ取した析出物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、塩化物の形態である金属錯体（３−２ａ）および金属錯体（３−２ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２）を得た（収量０．３０３ｇ、収率８７％）。金属錯体（３−２ａ）は、式（３）中のＲ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である金属錯体であり、金属錯体（３−２ｂ）は、式（３）中のＲ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である金属錯体であり、これら金属錯体は異性体の関係にある。
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４ＰｔＣｌ２・２Ｃ２Ｈ５ＯＨ・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４８．９２；Ｈ，５．０２；Ｎ，６．５３．
実測値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．５７．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
（１）フェナントロリン環
δ：８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）
（２）アントラセン環
δ：７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
合成例３−７：金属錯体（３−３）（Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）（ＡｔＣ４））の合成
【０１６５】
【化５０】
0006486639.tif 000051
【０１６６】
Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール：水＝１：１（体積比）の溶媒（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔＣ４（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応液をエバポレートして液量を減らした後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。ろ取した析出物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２を得た（収量０．１１５ｇ、収率５８．６％）。このＰｔ（５，６−ＤＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２は、式（３）中のＲ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基である金属錯体である。
元素分析：Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４ＰｔＣｌ２・３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．７３．
実測値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．７８；Ｎ，６．８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
（１）フェナントロリン環
δ：８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）
（２）アントラセン環
δ：７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ）     ，６．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
【０１６７】
合成例３−８：金属錯体（３−４）（Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ））の合成
【０１６８】
【化５１】
0006486639.tif 000052
【０１６９】
Ｐｔ（ｐｈｅｎ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール：水＝１：１（体積比）の溶媒（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔ−１４−ｄａｃｈ（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌後、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応液を熱時ろ過し、エバポレートして濃縮後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。ろ取した析出物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２を得た（収量０．１２５ｇ、収率７８％）。このＰｔ（ｐｈｅｎ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２は、式（３）中のＲ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成し、Ｒ１〜Ｒ１７が水素原子である金属錯体である。
元素分析：Ｃ３３Ｈ３２Ｎ４ＰｔＣｌ２・３／２Ｃ２Ｈ５ＯＨ・２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．９４．
実測値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，６．４１；Ｎ，５．９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：８．９７（１Ｈ），８．９０（１Ｈ），８．８０（１Ｈ），８．７６（１Ｈ），８．５４（１Ｈ），８．５２（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．８６（１Ｈ），７．７５（１Ｈ），７．３２（１Ｈ），６．９８（１Ｈ），６．６４（１Ｈ），６．５５（１Ｈ），３．０６（１Ｈ），２．９１（１Ｈ），２．２３（２Ｈ），２．０９（２Ｈ），１．９６（２Ｈ），１，８６（４Ｈ）
【０１７０】
合成例３−９：金属錯体（３−５ａ）および金属錯体（３−５ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ））の合成
【０１７１】
【化５２】
0006486639.tif 000053
【０１７２】
【化５３】
0006486639.tif 000054
【０１７３】
Ｐｔ（５−ＭＰ）Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール：水＝１：１（体積比）の溶媒（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔ−１，４−ｄａｃｈ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱撹拌した。反応液をエバポレートして液量を減らした後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。ろ取した析出物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、塩化物の形態である金属錯体（３−５ａ）および金属錯体（３−５ｂ）の混合物（Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２）を得た（収量０．３０３ｇ、収率８７％）。金属錯体（３−５ａ）は、式（３）中のＲ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成し、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４がメチル基である金属錯体であり、金属錯体（３−５ｂ）は、式（３）中のＲ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成し、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である金属錯体であり、これら金属錯体は異性体の関係にある。
元素分析：Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４ＰｔＣｌ２・２．５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，５．１２；Ｎ，６．６７．
実測値：Ｃ，５０．１８；Ｈ，４．７９；Ｎ，６．８９．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、ＴＳＰ基準）
δ：１．８８（４Ｈ），１．９８（２Ｈ），２．１２（２Ｈ），２．２５（２Ｈ），２．８６（１Ｈ），２．９４（１Ｈ），３．７４（３Ｈ），６．９９（１Ｈ），７．２１（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），７．６２（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），８．３７（１Ｈ），８．４２（１Ｈ），８．４６（１Ｈ），８．５０（１Ｈ），８．７６（１Ｈ），８．８３（１Ｈ），８．９０（１Ｈ），８．９８（１Ｈ），９．０９（１Ｈ）
【０１７４】
合成例３−１０：金属錯体（３−６）（Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ））の合成
【０１７５】
【化５４】
0006486639.tif 000055
【０１７６】
Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール：水＝１：１（体積比）の溶媒（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液にＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解させたＡｔ−１４ｄａｃｈ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱撹拌した。反応液をエバポレートして液量を減らした後、アセトンを添加して、析出物をろ取した。ろ取した析出物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２を得た（収量０．１７８ｇ、収率５５％）。このＰｔ（５，６−ＤＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２は、式（３）中のＲ１８およびＲ１９が互いに結合してシクロヘキサン環を形成し、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がメチル基である金属錯体である。
元素分析：Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４ＰｔＣｌ２・５Ｈ２Ｏ・３ＮａＣｌ
計算値：Ｃ，３９．８６；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．３２．
実測値：Ｃ，３９．６３；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．２４．
【０１７７】
試験例１−１（ヒト癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制評価）
ヒト癌細胞３９種類を用いて、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ等の金属錯体のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗癌活性について検討した。詳しくは、癌細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、検体溶液（５ｄｏｓｅｓ、１０−４から１０−８まで１ｌｏｇ間隔）を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。測定結果をコンピューターに入力し、データ処理した。各金属錯体の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）（ヒト癌細胞３９種類の平均値）を表１に示す。
なお、使用したヒト癌細胞３９種類は乳癌（ＨＢＣ−４、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、中枢神経系腫瘍（Ｕ２５１、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−７５、ＳＮＢ−７８）、大腸癌（ＨＣＣ２９９８、ＫＭ−１２、ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−１１６）、肺癌（ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ５４９、ＤＭＳ２７３、ＤＭＳ１１４）、メラノーマ（ＬＯＸ−ＩＭＶＩ）、卵巣癌（ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎臓癌（ＲＸＦ−６３１Ｌ、ＡＣＨＮ）、胃癌（Ｓｔ−４、ＭＫＮ１、ＭＫＮ７、ＭＫＮ２８、ＭＫＮ４５、ＭＫＮ７４）、前立腺癌（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３）である。
【０１７８】
【表１】
0006486639.tif 000056
【０１７９】
表１に示すように、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６ＮａおよびｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａはシスプラチンおよびオキサリプラチンよりも高い抗癌活性を示した。
【０１８０】
試験例１−２（Ｐｔ組織分布）
ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６ＮａまたはシスプラチンをｄｄＹマウス（雄性、６週齢）に尾静脈投与し、投与２、２４、４８時間後の各臓器を２５％水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液（骨は６０％硝酸）で可溶化し、各臓器中のＰｔ量を誘導結合プラズマ原子発光分析法（Inductively Coupled Plasma - Atomic Emission Spectrometry、ＩＣＰ−ＡＥＳ）により測定した。結果を図１および図２に示す。
図２に示すように、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａは、他の臓器と比較して脾臓、腎臓、肝臓および骨へ集積する傾向を示した。また、骨に集積したｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａは４８時間後においても排泄されない傾向が見られた。さらに、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ（図２）はシスプラチン（図１）と比較して骨により多く集積した。このことから、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａは骨へのドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）に利用することが期待できる。
【０１８１】
試験例１−３（骨転移モデルを用いた腫瘍増殖阻害、副作用および疼痛緩和の評価）
骨転移モデルラット（ラット数ｎ＝３〜４）にｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与し（投与量：８．２５μｍｏｌ／ｋｇ）、投与前後における腫瘍体積、体重比および足刺激への反応性（癌を植えていない右足と癌を植えた左足の反応性との反応性の比、右足／左足比（Ｒ／Ｌ））を測定することにより、それぞれ腫瘍増殖阻害効果、副作用および疼痛緩和効果を評価した。腫瘍の大きさはノギスを用いて測定した。体重比は薬剤投与直前のラットの体重を１として算出した。足刺激への反応性は von frey filament を用いて測定した。結果を図３〜図５に示す。なお、図３〜図５には、金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の結果も示す。
図３に示すように、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａはラット骨癌に対してシスプラチンと同程度の骨腫瘍増殖阻害能を示した。また、図４に示すように、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａを投与しても顕著な体重変化は認められなかった。また、図５に示すように、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａは、最初の検査時（７日後）から強い疼痛緩和効果を示した。この点、癌を植えていない右足と癌を植えた左足の反応性との反応性の比が１に近いことは疼痛を感じていないことを意味する。
【０１８２】
試験例１−４（骨転移モデルを用いた腫瘍増殖阻害、副作用および疼痛緩和の評価）
ラット数ｎを３としたこと、およびｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａの投与量を１６．５μｍｏｌ／ｋｇとしたこと以外は試験例１−３と同様にして、ｏｘａｌｉＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６ＮａおよびｏｘａｌｉＰｔ−ｃｉｓＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａの投与前後における腫瘍体積、体重比および足刺激への反応性を測定することにより、それぞれ腫瘍増殖阻害効果、副作用および疼痛緩和効果を評価した。結果を図６〜図８に示す。なお、図６〜図８には、金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の結果も示す。
【０１８３】
試験例１−５（骨転移モデルを用いた腫瘍増殖阻害、副作用および疼痛緩和の評価）
ラット数ｎを３としたこと、およびｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａの投与量を４．１２５μｍｏｌ／ｋｇとしたこと以外は試験例１−３と同様にして、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｃｉｓＰｔ・６Ｎａの投与前後における腫瘍体積、体重比および足刺激への反応性を測定することにより、それぞれ腫瘍増殖阻害効果、副作用および疼痛緩和効果を評価した。結果を図９〜図１１に示す。なお、図９〜図１１には、金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の結果も示す。
【０１８４】
試験例１−６（ｉｎ  ｖｉｖｏ腎毒性評価）
雄性ＩＣＲマウスにｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａまたはシスプラチンを投与し、腎機能の指標となる血液尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニンの投与前後における変動を調べた。結果を図１２および図１３に示す。
図１２および図１３に示すように、シスプラチン投与群は、金属錯体無投与のコントロール群に対しＢＵＮの上昇が観察され、腎毒性が確認された。一方、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ投与群ではＢＵＮおよびクレアチニンともに値の上昇は認められなかった。
【０１８５】
試験例１−７（ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害活性評価）
組換えヒトＨＤＡＣ１（クラスＩ）、ヒトＨＤＡＣ６（クラスＩＩ）を用いてｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａの酵素阻害活性を測定した。詳しくは、精製したヒトＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ６に基質としてアセチル化した蛍光標識ペプチドを加え、３７℃で３０分間反応させた。その後トリプシンを添加し、このとき遊離した蛍光物質（アミノメチルクマリン）を定量することで酵素活性を測定し、５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。なお、阻害活性の陽性対照としてはトリコスタチンＡを用いた。
ＨＤＡＣ１のＩＣ５０は０．８μＭであり、ＨＤＡＣ６のＩＣ５０は０．２μＭであり、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６ＮａはＨＤＡＣ６に対して特異的に強い阻害作用を示す。このことから、ＨＤＡＣ６が痛み遺伝子発現を引き起こしており、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６ＮａがＨＤＡＣ６阻害により痛み遺伝子を発現させないようにすることによって、疼痛緩和がもたらされると推定される。
【０１８６】
試験例２−１（ヒト癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制評価１）
ヒト癌細胞３９種類を用いて、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２等の金属錯体のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗癌活性について検討した。詳しくは、癌細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、検体溶液（５ｄｏｓｅｓ、１０−４から１０−８まで１ｌｏｇ間隔）を添加し、２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。測定結果をコンピューターに入力し、データ処理した。各金属錯体の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）（ヒト癌細胞３９種類の平均値）を表２に示す。
なお、使用したヒト癌細胞３９種類は乳癌（ＨＢＣ−４、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、中枢神経系腫瘍（Ｕ２５１、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−７５、ＳＮＢ−７８）、大腸癌（ＨＣＣ２９９８、ＫＭ−１２、ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−１１６）、肺癌（ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ５４９、ＤＭＳ２７３、ＤＭＳ１１４）、メラノーマ（ＬＯＸ−ＩＭＶＩ）、卵巣癌（ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎臓癌（ＲＸＦ−６３１Ｌ、ＡＣＨＮ）、胃癌（Ｓｔ−４、ＭＫＮ１、ＭＫＮ７、ＭＫＮ２８、ＭＫＮ４５、ＭＫＮ７４）、前立腺癌（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３）である。
【０１８７】
【表２】
0006486639.tif 000057
【０１８８】
表２に示すように、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２およびＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２は、いずれもシスプラチンおよびオキサリプラチンよりも高い抗癌活性を示した。
【０１８９】
試験例２−２（ヒト癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制評価２）
ヒト癌細胞３９種類を用いて試験例２−１と同様にして、特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２および本発明のＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を測定し、ｌｏｇ（各細胞のＩＣ５０値）およびｌｏｇ（ヒト癌細胞３９種類の平均ＩＣ５０値）を算出した。ｌｏｇ（ヒト癌細胞３９種類の平均ＩＣ５０値）からのｌｏｇ（各細胞のＩＣ５０値）の変動を図１４に示す。なお図１４では、グラフの真ん中の０がｌｏｇ（ヒト癌細胞３９種類の平均ＩＣ５０値）に対応する。
図１４に示すように、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２では変動が少ないが、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２では変動が大きい。このことから、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２は細胞間での感受性が異なることが分かる。
【０１９０】
試験例２−３（Ｐｔ組織分布）
特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２または本発明のＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２をｄｄＹマウス（雄性、７週齢）に尾静脈投与し、投与２、２４および４８時間後の各臓器中のＰｔ量を測定した。これらの結果を示すグラフを図１５および図１６に示す。なお、これらのグラフは金属錯体の投与量で補正されている。また、図１５および図１６中の略号の意味は以下の通りである。
Ｃ３：Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２
Ｓｐｍ：Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２
【０１９１】
図１６に示すＳｐｍはポリアミンを導入したことによって、図１５に示すＣ３よりも臓器への取り込み量（臓器中のＰｔ量）が増加した。また、図１５および図１６に示す２４時間後までのＰｔ量において、Ｃ３では各臓器中のＰｔ量が一様であるのに対して、Ｓｐｍでは腎臓、肝臓、膵臓、骨および筋肉へのＰｔの集積が観察された。
【０１９２】
試験例２−４（ＡＣＨＮ腎臓移植ヌードマウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ抗癌実験）
以下のようにしてＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２のｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗癌活性について検討した。
【０１９３】
１．ヒト腎臓癌由来細胞ＡＣＨＮの継代実験
まず、ヒト腎臓癌由来細胞ＡＣＨＮを用いて担癌ヌードマウスを作製し、ＡＣＨＮの培養実験を行った。以下に継代実験の操作手順を示す。
（１）ＣＯ２インキュベーターの準備
ＣＯ２ボンベをインキュベーターに接続し、５％、３７℃に調節した。インキュベーター内部には滅菌水を入れたバットを設置した。
（２）クリーンベンチの用意
クリーンベンチの殺菌灯を消し、７０％エタノールを手に吹き付け、エタノールを染み込ませたキムワイプでクリーンベンチ内を拭き、殺菌した。
（３）培地の作製
８４０ｍｌのミリＱ水（ミリポア製の超純粋製造装置から得られた超純水）に Eagle’s minimum essential medium  ９．６ｇを加え撹拌した。そこにペニシリン−ストレプトマイシン混合液をペニシリン１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／μｌとなるように加えた。さらに、炭酸水素ナトリウム２．０ｇとウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＰＡＡ社）１００ｍｌを加え撹拌し、全量が１０００ｍｌになるようにミリＱ水を加えた。その後、クリーンベンチ内でオートクレーブ済みのメディウム瓶に滅菌ろ過し、以下の培養実験の培地として使用した。
（４）ＰＢＳの作製
ミリＱ水１０００ｍｌに Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline  ９．６ｇを加えて撹拌し、溶解後、１２１℃、２０分間オートクレーブで滅菌処理した。
（５）細胞培養と継代
サンプル容器にディープフリーザーで凍結保存していたヒト腎臓癌由来細胞ＡＣＨＮを３７℃で急速に溶解し、クリーンベンチ内で２５ｍｌの培地を入れた皿に移した。１日後、培地を除去し、１０ｍｌのＰＢＳで洗浄後、５倍希釈した０．５％−Trypsin／５．３ｍＭ−ＥＤＴＡ溶液５ｍｌを加え、３７℃で５分間インキュベートした。細胞がすべて剥がれたのを確認後、培地５ｍｌを加え、継代を行った。２日後同様の操作を行った。
（６）細胞数の計測
剥がした細胞を計数板にとり、トリパンブルーで染色した細胞浮遊液をのせ、上からカバーガラスをかけた。光学顕微鏡で計数板の計８か所のカウンター部に存在する細胞数を数え、１か所に存在する平均細胞数を算出し、希釈前の細胞浮遊液中の細胞数を計算した。
（７）細胞浮遊液の調整と注射
培地１００μｌあたり３．０×１０６個の細胞数になるように細胞浮遊液を調整した。調整済みの細胞浮遊液を１匹あたり１００μｌ×２、マウスの両肩付近の皮下に注射した。
【０１９４】
２．薬剤投与と腫瘍サイズの測定
ヌードマウスに腫瘍を注射した日を０日目とし、１５日目、１９日目、２２日目、２６日目、２９日目、３３日目、３６日目、４０日目に蒸留水（コントロール）、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２、スニチニブ（ポジティブコントロール）を投与した。蒸留水は１００μｌ／２０ｇ、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２は８．２５μｍｏｌ／ｋｇ、スニチニブは体重×０．０８μｌ／１００ｍｌ生理食塩水となるように投与した。また、１５日目、１９日目、２２日目、２６日目、２９日目、３３日目、３６日目、４０日目、４３日目に体重および腫瘍体積を測定した。それぞれの群はｎ＝６とした。なお、（ｌｅｎｇｔｈ×ｗｉｄｔｈ）についてはUrology. 2001, 57, 188-192 を参考した。腫瘍体積比および体重比の変動を示すグラフを図１７および図１８に示す。腫瘍体積比および体積比は、それぞれ、薬剤投与直前（即ち、ヌードマウスに腫瘍を植えてから１５日目）の腫瘍体積およびヌードマウスの体重を１として算出した。
図１７に示すように、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２は、腎臓癌の第一選択薬であるスニチニブよりも良好な腫瘍サイズの減少を示し、コントロール（無投与）に対して有意な差を得た。一方、図１８に示すように、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与しても体重減少は見られなかった。
【０１９５】
試験例２−５（ｉｎ  ｖｉｖｏ腎毒性評価）
絶食１６時間後の雄性ＩＣＲマウス（６週齢、ｎ＝４）に、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を８．２５μｍｏｌ／ｋｇまたは１６．５μｍｏｌ／ｋｇ、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２を３３μｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与した。５６時間後、再度絶食を開始し、絶食１６時間後に頸静脈付近からの採血（１００μｌ）を行い、アイ・スタットカートリッジにより、血液尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニンの値を測定した。コントロールとして蒸留水１００μｌ／匹、ポジティブコントロール（ｎ＝３）としてシスプラチン（１６．５μｍｏｌ／ｋｇ）を静脈内投与した。結果を図１９および図２０に示す。
図１９に示すように、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＮ３）Ｃｌ２、Ｐｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２およびＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｎ４）Ｃｌ２では、腎毒性の指標であるＢＵＮに大きな変化は無く、これら金属錯体は副作用が少ないことが分かった。
【０１９６】
試験例２−６（骨転移モデルを用いた腫瘍増殖阻害、副作用および疼痛緩和の評価）
骨転移モデルラット（ラット数ｎ＝３）にＰｔ（５−ＭＰ）（２Ａｔ−Ｓｐｍ）Ｃｌ２を投与し（投与量：８．２５μｍｏｌ／ｋｇ）、投与前後における腫瘍体積、体重比および足刺激への反応性（癌を植えていない右足と癌を植えた左足の反応性との反応性の比、右足／左足比（Ｒ／Ｌ））を測定することにより、それぞれ腫瘍増殖阻害効果、副作用および疼痛緩和効果を評価した。腫瘍の大きさはノギスを用いて測定した。体重比は薬剤投与直前のラットの体重を１として算出した。足刺激への反応性は von frey filament を用いて測定した。結果を図２１〜図２３に示す。なお、図２１〜図２３には、金属錯体無投与の骨転移モデルラット（コントロール）の結果も示す。図２３に関して、癌を植えていない右足と癌を植えた左足の反応性との反応性の比が小さいほど、疼痛を感じていないことを意味する。
【０１９７】
試験例３−１（分配係数ｌｏｇＰの測定）
１．試薬の調製
１−オクタノール１００ｍｌと蒸留水１００ｍｌをナス型フラスコに入れて２４時間以上撹拌した。翌日分液ロートで分離して、水飽和１−オクタノール溶液および１−オクタノール飽和水溶液を調製した。また、メタノール５００ｍｌにテトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡ）２．７４ｇを溶解させ、ＴＭＡメタノール溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）を調製した。
【０１９８】
２．分配係数ｌｏｇＰの測定
特許文献１に記載のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２または本発明のＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２（１ｍｇ）をガラス製サンプル管に秤りとり、これに、水飽和１−オクタノール溶液３ｍｌ、１−オクタノール飽和水溶液３ｍｌを加え、このガラス製サンプル管を２３℃の水浴に垂直にたて、５分間振とうさせた。次いで、２３℃および１２００ｒｐｍで金属錯体を含むサンプルを２０分間遠心分離した後、上層および下層それぞれ１ｍｌを秤りとり、サンプル１（水飽和１−オクタノール溶液）およびサンプル２（１−オクタノール飽和水溶液）とした。サンプル１およびサンプル２にＴＭＡメタノール溶液９ｍｌを加えてよく撹拌し、２３℃でＵＶ測定を行った。１ｃｍセルを使用し、ブランクはサンプル１に対してはＴＭＡメタノール溶液：水飽和１−オクタノール溶液＝９：１（体積比）、サンプル２に対してはＴＭＡメタノール溶液：１−オクタノール飽和水溶液＝９：１（体積比）を使用して、波長２００〜５００ｎｍの吸光度を測定した。測定した吸光度を使用して次式から分配係数ｌｏｇＰを計算した。
【０１９９】
【数１】
0006486639.tif 000058
【０２００】
上記式中、Ｃｏｎｃ（オクタノール）はＴＭＡメタノール溶液および水飽和１−オクタノール溶液の混合溶液（以下「オクタノール溶液」と略称する）中の金属錯体の濃度であり、Ｃｏｎｃ（水）はＴＭＡメタノール溶液および１−オクタノール飽和水溶液の混合溶液（以下「水溶液」と略称する）中の金属錯体の濃度である。また、ＡＢＳ（オクタノール）およびＡＢＳ（水）は、それぞれ、金属錯体のオクタノール溶液および水溶液の波長２６４ｎｍおよび２５２ｎｍにおける吸光度の平均値である。
【０２０１】
上記のようにして測定したＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２のｌｏｇＰは−０．５３であり、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２のｌｏｇＰは０．６８であった。Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２のｌｏｇＰはマイナスの値であり、親水性である。これに対して、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２のｌｏｇＰはプラスの値であり、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ３）Ｃｌ２に比べて疎水性が大幅に増大している。
【０２０２】
試験例３−２（ヒト癌細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制評価）
前立腺癌ＤＵ−１４５細胞を用いて、細胞増殖抑制実験（ＭＴＴアッセイ）を行った。詳しくは、培養し、細胞数を計測した前立腺癌ＤＵ−１４５細胞に３．０×１０４ｃｅｌｌ／１００μＬとなるようにＲＰＩＭ−１４５０培地を加え、９６穴ウェルに１穴１００μＬずつ細胞を播種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を吸い、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄後に各濃度の金属錯体入り培地を加え（各濃度ｎ＝３）、２４時間または４８時間インキュベートした。培地を吸い、ＰＢＳで２回洗浄した後にＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）含有培地を１００μＬ加え、３時間インキュベートした。培地を吸い、ＤＭＳＯを１００μＬ加え、５７０ｎｍの吸光度を測定した。各金属錯体の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を表３に示す。
【０２０３】
【表３】
0006486639.tif 000059
【０２０４】
表３に示すように、Ｐｔ（ｐｈｅｎ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２、Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２、Ｐｔ（５，６−ＤＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２およびＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２はシスプラチンよりも高い抗癌活性を示した。
【０２０５】
試験例３−３（ｉｎ  ｖｉｖｏ腎毒性評価）
絶食１６時間後の雄性ＩＣＲマウス（６週齢）に、水（コントロール）、金属錯体（シスプラチン、Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２またはＰｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２）１６．５μｍｏｌ／ｋｇ、ｃｉｓＰｔ−ｏｘａｌｉＰｔ−ＩＰ６−ｏｘａｌｉＰｔ・６Ｎａ  １６．５μｍｏｌ／ｋｇを尾静脈より投与した。その５６時間後、絶食を開始し、さらに１６時間後、頚骨後ろに位置する静脈からアニマルランセットを用いて採血を行い、ｉ−ＳＴＡＴ１  ＡｎａｌｙｚｅｒとカートリッジＣＨＥＭ８＋を用いて血液尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニンの値を測定した。結果を図２４および図２５に示す。
図２４に示すように、ＢＵＮにおいては、Ｐｔ（５−ＭＰ）（Ａｔ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２はコントロールとほぼ同じ値を示し、シスプラチンとの有意な差がはっきり認められ、腎毒性がないことが分かる。一方、Ｐｔ（５−ＭＰ）（ＡｔＣ４）Ｃｌ２はコントロールよりも高く、シスプラチンよりも低い値を示し、腎毒性が軽減されていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０２０６】
本発明の金属錯体は、従来使用されてきたシスプラチンおよびオキサリプラチンに比べて抗癌剤としてより効果的である。具体的には、本発明の金属錯体は、シスプラチンおよびオキサリプラチンに比べ、優れた腫瘍増殖阻害効果、副作用低減効果、および／または疼痛緩和効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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