(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006486954.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｃｙは、以下： 
【化２】
0006486954.tif 000043
（式中、各フェニル又は連結されたその置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、メチル、メトキシ又はヒドロキシルによって場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｙは、以下：
【化３】
0006486954.tif 000044
から選択されるリンカーであり；
Ｒ２は、以下：
【化４】
0006486954.tif 000045
から選択される］
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＹとＲ２の組み合わせが、以下：
【化５】
0006486954.tif 000046
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｃｙが、以下：
【化６】
0006486954.tif 000047
から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＹとＲ２の組み合わせが、以下：
【化７】
0006486954.tif 000048
から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
以下：
【表１】
0006486954.tif 000049
0006486954.tif 000050
0006486954.tif 000051
0006486954.tif 000052
0006486954.tif 000053
0006486954.tif 000054
0006486954.tif 000055
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項７】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ＢＴＫを阻害する新規化合物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景情報
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーのメンバーは、特定のタンパク質のリン酸基の付加を介したそれらの翻訳後修飾により、多数の異なるシグナル伝達プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす（Hunter, Cell, 1987 50, 823-829）。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、かつＢ細胞の発生、活性化及び抗体産生において重大な役割を果たす。
【０００３】
ＢＴＫのＢ細胞生物学への関与は、ＢＣＲ会合後の減衰されたカルシウムシグナル伝達を呈し、プロＢ細胞ステージとプレＢ細胞ステージ間の遮断に起因して末梢において成熟Ｂ細胞を欠如し、かつ正常な健常被験体よりも低い循環抗体レベルを有する、ヒトのＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）免疫不全において例証されている（Lindvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-215）。関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）などの疾患におけるＢ細胞除去抗ＣＤ２０分子を用いた最近の臨床試験の結果は、Ｂ細胞が自己免疫障害を制御するための重要な介入ノード（intervention node）を提供するという仮説を支持している（Townsend et al. 2010）。したがって、ＢＴＫの阻害を介したＢ細胞活性化及び増殖の減衰は、同様の治療的利益を提供し得て、かつＢＴＫ欠損マウスのコラーゲン誘発関節炎（Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx）及び実験的自己免疫脳炎（Svensson et al. 2002 and Mangla et al 2004）に対する実証された抵抗性と一致する。同様に、Ｂ細胞刺激因子ＢｌｙＳ対する中和抗体を用いて観察された臨床的有効性は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態生理学におけるＢ細胞の役割を支持している（La Cava 2010）。ＳＬＥのマウスモデルにおける、自己抗体（抗ＤＮＡ抗体を含む）の産生に対するＢＴＫの必要性を考慮すると（Steinberg et al., 1982; Golding et al., 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al., 1987; Satterthwaite et al., 1998; Takeshita et al., 1998;Whyburn et. al., 2003）、ＢＴＫ阻害剤はＳＬＥ患者に対して治療的利益を提供し得る。
【０００４】
骨髄性細胞内で、ＢＴＫシグナル伝達は、刺激された単球からの刺激された炎症性サイトカイン（ＴＮＦなど）の放出に必要であり（Horwood, J Exp Med, 2003, 1603-xxx）、かつ単離された破骨細胞における最適なアクチン細胞骨格構築及び小窩の骨吸収に必要である（Danks, 2011, J Bone and Mineral Research, 26, 182-192）。ＢＴＫを欠如する骨髄由来肥満細胞は、障害のある活性化誘発脱顆粒及びサイトカイン放出（ｒｅｆ）を示す。自己免疫及びアレルギー障害の病因に関与する多様な細胞型にわたるシグナル伝達プロセスにおけるＢＴＫの役割を考慮すると、ＢＴＫ活性の阻害は、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、喘息及びアレルギー障害などの疾患において臨床的利益を提供し得る。
【０００５】
発明の概要
本発明は、新しいクラスの複素芳香族化合物並びにそれを製造及び使用するための方法を含む。これらの化合物は、ＢＴＫに対して良好な阻害効果を示すという点で、自己免疫及びアレルギー障害の処置に有用である。
【０００６】
発明の詳細な説明
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）：
【化１】
0006486954.tif 000002
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｃｙは、以下：
【化２】
0006486954.tif 000003
（式中、各フェニル又は連結されたその置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、メチル、メトキシ、ヒドロキシルによって場合により置換されていてよい）から選択され；
Ｙは、以下：
【化３】
0006486954.tif 000004
から選択されるリンカーであり；
Ｒ２は、以下：
【化４】
0006486954.tif 000005
から選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００７】
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）の化合物であって、
ＹとＲ２の組み合わせが、以下：
【化５】
0006486954.tif 000006
から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００８】
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）の化合物であって、
Ｃｙが、以下：
【化６】
0006486954.tif 000007
から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００９】
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）の化合物であって、
ＹとＲ２の組み合わせが、以下：
【化７】
0006486954.tif 000008
から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、当技術分野において公知の一般スキーム、例及び方法に照らして製造することができる、表Ｉ中の製造された化合物を提供する。
【００１１】
化合物及び生物学的活性の表
【表１】
0006486954.tif 000009
0006486954.tif 000010
0006486954.tif 000011
0006486954.tif 000012
0006486954.tif 000013
0006486954.tif 000014
又はその薬学的に許容し得る塩。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝物及びプロドラッグにさらに関する。
【００１３】
本発明は、無機又は有機酸又は塩基との式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩にさらに関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、患者の処置のための方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の１つを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、活性物質としての１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体との組み合わせで、含有する医薬製剤に関する。
【００２０】
定義
ここで具体的に定義されない用語は、本開示全体及び文脈全体に照らして当業者に明らかである意味を有する。
【００２１】
特に指定のない限り、本明細書において使用されるとおり、以下の定義が適用される：
【００２２】
接頭語Ｃｘ−ｙ（式中、ｘ及びｙは各々、自然数を表す）の使用は、直接の関連で特定されかつ言及される鎖若しくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせ全体が、最大ｙ個及び最少ｘ個の炭素原子から構成され得ることを示す。
【００２３】
アルキルは、直鎖（非分岐）と分岐形態の両方で存在し得る、一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換されている場合、その置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合において単−又は多置換によって互いに独立して起こり得る。
【００２４】
例えば、用語「Ｃ１−４アルキル」は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−を含む。
【００２５】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）などである。
【００２６】
プロピル、ブチルなどの用語によって、いかなるさらなる定義がなくとも、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）が意味される。
【００２７】
ハロアルキルは、先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１つ以上の水素原子を、互いに独立して、ハロゲン原子（同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えることによって誘導される。ハロアルキルがさらに置換される場合、その置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合において単−又は多置換の形態で互いに独立して起こり得る。
【００２８】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などである。
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００３０】
この本明細書上記のセクションにおいて定義された全ての環式及び非環式系は、可能であれば、かつ他に指示のない限り、場合により部分的に又は完全にハロゲンされると理解されるものとする。
【００３１】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に指示のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体、並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前述の形態のいずれかの混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する）、並びにその薬学的に許容し得る塩を含む塩を包含するものとする。本発明の化合物及び塩は、非溶媒和物で、並びに薬学的に許容し得る溶媒（水、エタノールなど）との溶媒和物で存在することができる。一般に、水和物などの溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態に等価であると見なされる。
【００３２】
塩：語句「薬学的に許容し得る」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応若しくは他の問題又は合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために用いられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを含む。
【００３４】
例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
【００３５】
さらなる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンと形成されることができる（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 を参照のこと）。
【００３６】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成されることができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機希釈剤（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような）中、十分量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製されることができる。
【００３７】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である、上に挙げた以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を含む。
【００３８】
いくつかの略語表記及びそれらの対応構造を、以下に列挙する：
【００３９】
例えば、
【化８】
0006486954.tif 000015
などの表示において、実線は、環系が、炭素原子１、２又は３を介して分子に連結してよく、したがって、以下の表示と等価であることを意味する。
【化９】
0006486954.tif 000016
【００４０】
本発明の目的のための治療有効量とは、病気の症状を除去することができる若しくはこれらの症状を緩和することができる、又は処置される患者の生存期間を延長する、物質の量を意味する。
【００４１】
【表２】
0006486954.tif 000017
0006486954.tif 000018
【００４２】
本発明の特徴及び利点は、本発明の基本原理をその範囲を制限することなく例によって例示する、以下の詳細な実施例から明らかとなろう：
【００４３】
本発明に係る化合物の調製
一般合成法
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化し得る。他に特定のない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）によって精製され得る。個別のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用したラセミ生成物の分割によって得られ得る。ＲＨＰＬＣ精製法は、０．１％ギ酸又は０．１％ＴＦＡを含有する水中０〜１００％アセトニトリルを使用し、以下のカラムの１つを使用した：
【００４４】
ａ）Waters Sunfire OBD C18 5μm 30×150mmカラム
ｂ）Waters XBridge OBD C18 5μm 30×150mmカラム
ｃ）Waters ODB C8 5μm 19×150mmカラム
ｄ）Waters Atlantis ODB C18 5μm 19×50mmカラム
ｅ）Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30×100mmカラム
ｆ）Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30×100mmカラム
ＨＰＬＣ法：
分析用ＬＣ／ＭＳ  分析法Ａ：
カラム：Waters BEH 2.1×50mm C18 1.7μmカラム
勾配：
【００４５】
【表３】
0006486954.tif 000019
【００４６】
分析用ＬＣ／ＭＳ  分析法Ｂ：
カラム：Thermo Scientific, Aquasil C18, 50×2.1mm, 5μmカラム
勾配：
【００４７】
【表４】
0006486954.tif 000020
【００４８】
本発明に係る化合物は、本明細書以下に記載される合成法によって調製され、その中で、一般式の置換基は、本明細書上記に与えられる意味を有する。これらの方法は、本発明の例示として意図されるもので、その主題及びこれらの実施例に請求される化合物の範囲を限定するものではない。出発化合物の調製が記載されない場合は、これらは、商業的に入手可能か又は本明細書に記載される公知の化合物若しくは方法と同様に調製され得る。文献に記載される物質は、公開された合成法に従って調製される。
【００４９】
式Ｉの化合物は、以下のスキームＩａ及びＩｂに示されるように調製され得る。
【００５０】
【化１０】
0006486954.tif 000021
スキームＩａでは、複素環Ａと炭素環Ｂ又はＣのいずれかを、パラジウム触媒クロスカップリング反応に供して複素環Ｄを生成する。複素環Ｄを好適な塩基で処理し、Ｅ（式中、ＬＧは、脱離基である）と反応させて複素環Ｆを与える。複素環Ｆのニトリルをカルボキサミドに加水分解し、続いて、脱保護及びアミドカップリング工程を行って、一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５１】
【化１１】
0006486954.tif 000022
スキームＩｂでは、複素環Ａを好適な塩基で処理し、Ｅ（式中、ＬＧは、脱離基である）と反応させて複素環Ｇを与える。複素環Ｇと炭素環Ｂ又はＣのいずれかを、パラジウム触媒クロスカップリング反応に供して複素環Ｆを生成する。複素環Ｆのニトリルをカルボキサミドに加水分解し、続いて、脱保護及びアミドカップリング工程を行って、一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５２】
合成例
方法１
中間体Ｉ−１の合成
【化１２】
0006486954.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中のＲ−１（２５．０ｇ、１１３mmol）の溶液を、ＴＥＡ（３１mL、２２５mmol）、ＴｓＣｌ（２３．６ｇ、１２４mmol）及びＤＭＡＰ（２．７５ｇ、２３mmol）で処理する。混合物を２４時間撹拌し、次に濾過して、真空下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機物を回収し、揮発性物質を真空下で除去する。粗残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を濾過し、回収して、Ｉ−１（３６．９ｇ、８９％）を与える。ｍ／ｚ  ３６７．９  ［Ｍ＋］
【００５３】
方法２
中間体Ｉ−２の合成及びジアステレオマーＩ−３及びＩ−４の分離
【化１３】
0006486954.tif 000024
ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５７８ｇ、１．６２mol）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（６００mL、１．５mol）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、０℃で、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のＲ−２（２００ｇ、１．０８mol）を反応混合物に加える。混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、次にＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｒ−３（７０ｇ、３６％）を与える。
【００５４】
Ｅｔ２Ｏ（１５０mL）中のＲ−３（２０ｇ、１０９mmol）の溶液に、Ｎ２下、１０℃で、Ｚｎ−Ｃｕ（５６．２ｇ、４３６mmol）を加える。ＤＭＥ（１５０mL）中の塩化トリクロロアセチル（３９．７ｇ、２１８mmol）を加える。混合物を周囲温度まで温め、２日間撹拌する。混合物を水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−４（１１ｇ、３４％）を与える。
【００５５】
ＭｅＯＨ（１０００mL）中のＲ−４（８２．０ｇ、２７９mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（１５１ｇ、２７９０mmol）の溶液に、Ｚｎ（９０．６ｇ、１３９０mmol）を加える。混合物をｒｔで２４時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−５（４０ｇ、６４％）を与える。
【００５６】
ＴＨＦ（２００mL）中のＲ−５（１９ｇ、８４．３mmol）の混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２．８ｇ、３３７．２mmol）を加え、次に、周囲温度で６時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで処理し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−６（１２ｇ、６３％）を生成する。
【００５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００mL）中のＲ−６（２２ｇ、９６．８mmol）及びピリジン（２３．２ｇ、２９０．４mmol）の混合物に、０℃で、ＴｓＣｌ（２７．７ｇ、１４５．２mmol）を加え、次に、周囲温度で一晩撹拌する。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２（２６．６ｇ、７２％）を与える。ｍ／ｚ  ３８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］。Ｉ−２は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中１５％ＴＨＦ）によって分離され、ジアステレオマーＩ−３（ｍ／ｚ  ３８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］）及びＩ−４（ｍ／ｚ  ３８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］）を与える。
【００５８】
方法３
中間体Ｉ−５の合成
【化１４】
0006486954.tif 000025
ＴＨＦ（０．８Ｌ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（２３０ｇ、０．６４mol）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２４０mL、０．６mol）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、０℃で、ＴＨＦ（０．８Ｌ）中のＲ−７（１００ｇ、０．４３mol）を反応混合物に加える。混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、次にＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｒ−８（４５ｇ、４５％）を与える。
【００５９】
１，４−ジオキサン（２００mL）中のＲ−８（２０．０ｇ、８６mmol）の溶液に、Ｎ２下、ｒｔで、Ｚｎ−Ｃｕ（３３．２ｇ、２５９mmol）を加える。１，４−ジオキサン（２００mL）中の塩化トリクロロアセチル（３１．４ｇ、１７３mmol）を加える。混合物をｒｔまで温め、２日間撹拌する。混合物を水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−９（１１ｇ、３４％）を与える。
【００６０】
ＭｅＯＨ（４００mL）中のＲ−９（４４．０ｇ、１２９mmol）の溶液に、水（１６０mL）に溶解したＺｎ（８３．６ｇ、１．２９mol）及びＮＨ４Ｃｌ（６８．８ｇ、１．２９mol）を加える。混合物をｒｔで８時間撹拌し、次に濾過する。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−１０（２６．７ｇ、７６％）を与える。
【００６１】
ＭｅＯＨ（２５０mL）中のＲ−１０（２６．７ｇ、９８mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、５０psiにて、ｒｔで一晩撹拌する。混合物を濾過し、濃縮して、Ｒ−１１（１２．２ｇ、９０％）を与える。
【００６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０mL）中のＲ−１１（１２．２ｇ、８８mmol）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（３８．３ｇ、１７５mmol）及びＴＥＡ（４４．３ｇ、４３８mmol）を加える。混合物をｒｔで５時間撹拌し、次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−１２（１７．４ｇ、８３％）を与える。
【００６３】
ＭｅＯＨ（２００mL）中のＲ−１２（９．５ｇ、４０mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２．２６ｇ、６０mmol）を少しずつ加え、次に、ｒｔで６時間撹拌する。混合物を水で処理し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−１３（７．１ｇ、７４％）を生成する。
【００６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中のＲ−１３（７．１ｇ、２９mmol）及びピリジン（１１．８ｇ、１４７mmol）の混合物に、ＴｓＣｌ（２８．０ｇ、１４７mmol）を加える。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次にＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−５（１０ｇ、８６％）を与える。ｍ／ｚ  ３９６．６  ［Ｍ＋Ｈ］
【００６５】
方法４
中間体Ｉ−６の合成
【化１５】
0006486954.tif 000026
ＤＭＦ（１Ｌ）中のＲ−１４（１００ｇ、０．９mol）の溶液にＮＢＳ（１９７．５ｇ、１．１mol）を加え、混合物を周囲温度で１０時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃに溶解して、ブライン（８×）で洗浄する。有機物を回収し、真空下で濃縮して、Ｉ−６（５０ｇ、２９％）を与える。ｍ／ｚ  １８７．０  ［Ｍ＋］
【００６６】
方法５
中間体Ｉ−７の合成
【化１６】
0006486954.tif 000027
アセトン（２５０mL）中のＩ−６（２２ｇ、１１８mmol）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（７６ｇ、２３６mmol）を加える。混合物を８０℃で２日間加熱し、次にｒｔまで冷まし、水（２００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−１５（２５ｇ、４６％）を与える。
【００６７】
ＥｔＯＨ（９０mL）及び水（３０mL）中のＲ−１５（５．３ｇ、１３．２mmol）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（５６２mg、１．３２mmol）を加える。混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に真空下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｉ−７（５．０ｇ、９５％）を与える。ｍ／ｚ  ４００．３  ［Ｍ＋］
【００６８】
方法６
中間体Ｉ−８の合成
【化１７】
0006486954.tif 000028
１，４−ジオキサン（４０mL）及び２Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（４０mL）中のＩ−６（４．００ｇ、２１．４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４７ｇ、２．１４mmol）及びＲ−１６（３．９１ｇ、２３．５mmol）の溶液を、密閉管中、１３０℃で２４時間加熱する。混合物をｒｔまで冷まし、層を分離する。有機物を回収し、濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−８（２．２ｇ、４５％）を与える。ｍ／ｚ  ２２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］
【００６９】
以下の中間体を同様に調製する。
【００７０】
【表５】
0006486954.tif 000029
0006486954.tif 000030
【００７１】
方法７
中間体Ｉ−１６の合成
【化１８】
0006486954.tif 000031
ＴＨＦ（５００mL）中のＲ−１７（５０ｇ、２７０mmol）の溶液に、０℃で、ｃ−ＰｒＭｇＢｒの溶液（ＴＨＦ中０．５M、８１０mL、４０５mmol）を加え、次に室温まで温める。混合物を５０℃でさらに６時間撹拌し、次にｒｔまで冷まし、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｒ−１８（１５ｇ、２４％）を与える。
【００７２】
１，４−ジオキサン（２２５mL）中のＲ−１８（１７．４ｇ、７７mmol）、ＫＯＡｃ（１５ｇ、１５３mmol）及びＢｐｉｎ２（２９ｇ、１１５mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｇ、１５mmol）を加える。混合物を８５℃で１２時間加熱し、次にｒｔまで冷まし、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−１７（５．２ｇ、２５％）を与える。ｍ／ｚ  ２５７  ［Ｍ−ＯＨ］
【００７３】
以下の中間体を同様に調製する。
【００７４】
【表６】
0006486954.tif 000032
【００７５】
方法８
実施例１の合成
【化１９】
0006486954.tif 000033
ＤＭＥ（２mL）中のＩ−７（６０mg、０．１５mmol）の溶液にＲ−１６（４４mg、０．２３mmol）を加える。この溶液に、水性２M Ｋ２ＣＯ３（３７５μL）及びＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（６０mg）を加える。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次にｒｔまで冷まし、ＤＣＥと水で分液し、有機物を回収し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＥ（２mL）に溶解し、ＴＦＡ（１mL）を加える。混合物を１６時間撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去する。この残留物に、ＤＭＡ（０．８mL）中のアクリル酸（１３mg、０．１８mmol）、ＥＤＣＩ（４３mg、０．２３mmol）及びＤＩＥＡ（５８mg、０．４５mmol）の溶液を加える。反応混合物を１６時間撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去して、残留物を与え、これをＲＨＰＬＣによって精製して、実施例１（３．２mg、５％）を与える。
【００７６】
以下の化合物を同様の方法で調製した：
【００７７】
実施例２−３、２４
方法９
実施例５の合成
【化２０】
0006486954.tif 000034
ＤＭＦ（１０mL）中のＩ−８（１．００ｇ、４．３８mmol）の溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散物、２００mg、５．２３mmol）で処理する。溶液を５分間撹拌し、次にＩ−４（１．８４ｇ、４．８２mmol）で処理し、８０℃で１８時間加熱する。混合物をｒｔまで冷まし、次に水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−１８（９００mg、４７％）を与える。ｍ／ｚ  ４３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］
【００７８】
ＥｔＯＨ（５mL）及び水（２mL）中のＩ−１８（６００mg、１．３７mmol）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１１mg、０．０２６mmol）を加える。混合物を８０℃で２日間加熱し、次に濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に濾過し、濃縮して、Ｉ−１９（５００mg、８０％）を与える。ｍ／ｚ  ４５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］
【００７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＩ−１９（１２００mg、２．６３mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（３mL）を加える。溶液を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。粗残留物をＤＭＦ（５mL）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．０mL、５．９mmol）で処理する。この溶液に、ＤＭＦ（５mL）中のＲ−２１（１８２mg、２．１７mmol）及びＨＡＴＵ（１．５４ｇ、２．９５mmol）の溶液を加える。混合物を３０分間撹拌し、次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例５を与える。
【００８０】
以下の化合物を同様に調製する。
【００８１】
【表７】
0006486954.tif 000035
0006486954.tif 000036
【００８２】
方法１０
中間体Ｉ−２０及びＩ−２１の合成
【化２１】
0006486954.tif 000037
ＤＭＦ（１０mL）中のＩ−８（３００mg、１．３１mmol）の溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散物、６０mg、１．５８mmol）で処理する。溶液を５分間撹拌し、次にＩ−５（１．８４ｇ、４．８２mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。混合物をｒｔまで冷まし、次に水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２０（１５０mg、２５％）（ＨＰＬＣ法Ｂ；ＲＴ＝２．９７分、ｍ／ｚ  ４５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］）及びＩ−２１（１２０mg、２０％）（ＨＰＬＣ法Ｂ；ＲＴ＝２．７１分、ｍ／ｚ  ４５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］）を与える。
【００８３】
以下の中間体を同様に調製する
【００８４】
【表８】
0006486954.tif 000038
【００８５】
方法１１
実施例９の合成
【化２２】
0006486954.tif 000039
ＥｔＯＨ（５mL）及び水（２mL）中のＩ−２０（３５０mg、０．７８mmol）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１１mg、０．０２６mmol）を加える。混合物を８０℃で２日間加熱し、次に濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に濾過し、濃縮して、Ｉ−２４（３５０mg、９６％）を与える。ｍ／ｚ  ４７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］
【００８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のＩ−２４（１４０mg、０．２７mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（１mL）を加える。溶液を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。粗残留物をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１４mL、０．８１mmol）で処理する。この溶液に、ＤＭＦ（１mL）中のＲ−２１（２５mg、０．３０mmol）及びＨＡＴＵ（２１１mg、０．４１mmol）の溶液を加える。混合物を３０分間撹拌し、次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例９を与える。
【００８７】
以下の化合物を同様に調製する。
【００８８】
【表９】
0006486954.tif 000040
【００８９】
生物学的特性の説明
ＢＴＫアッセイ
ＨＴＲＦアッセイ（Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC）を、基質のＢＴＫ媒介リン酸化を阻害する試験化合物の能力を定量化するために実施した。アッセイを３８４ウェルプレート中に構築し、ここで、６nMの全長ヒトＨｉｓタグ化ＢＴＫ（Life Technologies cat # PV3587）及び種々の濃度の試験化合物を２８℃で１５分間プレインキュベートした。次に、１uMのＴＫ基質−ビオチン及び３０uM ＡＴＰを加え、２８℃でさらに３０分間インキュベートした。ＨＴＲＦ検出緩衝液（Cisbio cat # 62SDBRDF）中に１：１００に希釈した６２．５nMストレプトアビジン−ＸＬ６６５及びＴＫ−抗体クリプテートを加えることによってリン酸化を検出し、ＲＴで６０分間インキュベートした。プレートをEnvisionプレートリーダーで読み取り、６２０nm（クリプテート）及び６６５nm（ＸＬ６６５）で蛍光を測定する。比率（６６５／６２０）を計算し、対照及びブランクウェルに対するＰＯＣに変換する。
【００９０】
アッセイ緩衝液：
５０mM ＨＥＰＥＳ（Invitrogen #15630），０．０１％ Brij-35（sigma #B4184）、１０mM ＭｇＣｌ２（Sigma M1028）、１mM ＥＧＴＡ（Ambion AM9262）及び１００uM オルトバナジウム酸ナトリウム（Sigma S6508）、１mM ＤＴＴ（Sigma D5545）及び１０nM 補充酵素緩衝液（Cisbio cat# 61SEBALB）。
【００９１】
自己免疫障害の処置のための好ましい化合物は、ＥＧＦＲなどの他のキナーゼを超えるＢＴＫの選択的阻害を示す。本明細書に記載される化合物は、細胞アッセイにおいて測定されるとおりＥＧＦＲに対して広範な選択性を示す（初代ＣＤ１９＋細胞中のＩＬ−６産生によって測定されるＢＴＫ活性；Ａ４３１細胞中のＥＧＦＲリン酸化によって測定されるＥＧＦＲ活性）。表ＩＩを参照のこと。
【００９２】
【表１０】
0006486954.tif 000041
【００９３】
ＯＤＮ２００６及び抗ｈＩｇＤで共刺激したＢ細胞中のＩＬ−６産生の阻害
初代ＣＤ１９＋Ｂ細胞（AllCells # PB010F）を解凍し、３８４ウェル組織培養プレート中、１０％ＨＩ  ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中に２０，０００個の細胞／ウェルでプレーティングする。細胞を試験化合物（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）で処理し、５％ＣＯ２、３７℃で１時間インキュベートする。次に、細胞を５ug/mLヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤ（SouthernBiotech # 2032）及び２uM ＯＤＮ２００６（InvivoGen # tlrl-2006）で刺激し、５％ＣＯ２、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。Meso Scale Discovery kit # K211AKB-6を使用して、上清中のＩＬ−６を測定する。
【００９４】
上皮成長因子で刺激したＡ４３１ヒト上皮細胞中のＥＧＦＲ自己リン酸化の阻害
Ａ４３１細胞（ATCC # CRL-1555 FZ）を解凍し、３８４ウェル組織培養処理プレート中、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中に１５，０００個の細胞／ウェルでプレーティングする。５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞を試験化合物（終濃度１％ＤＭＳＯ）で処理し、５％ＣＯ２、３７℃で１６時間インキュベートする。ＥＧＦ（Millipore, 01-107）を６０ng/mLの終濃度で加え、１０分間インキュベートする。培地を除去し、細胞を溶解し、ホスホＥＧＦＲを測定する（Meso Scale Diagnostics, N31CB-1）。
【００９５】
治療用途
それらの生物学的特性に基づいて、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び上記の形態の全ての塩は、ＢＴＫに対して良好な阻害効果を示すという点で、自己免疫及びアレルギー障害の処置に適する。
【００９６】
そのような疾患は、例えば：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎を含む。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、それらの単独で、又は本発明に係る他の活性物質と組み合わせて、場合によりまた他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用され得る。
【００９８】
好適な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、特に注射及び注入用液剤（皮下、静脈内、筋肉内）、エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末剤を含む。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち以下に特定される用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて、１日に数回与えられ得る。
【００９９】
好適な錠剤は、例えば、活性物質と、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなどの滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延させるための薬剤とを混合することによって得られ得る。錠剤はまた、いくつかの層を含み得る。
【０１００】
コーティング錠は、適宜、錠剤と同様に生成されたコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製され得る。遅延放出を達成する又は配合禁忌を防ぐために、コアはまた多数の層から構成され得る。同様に、錠剤コーティングは、場合によっては錠剤について先に述べた賦形剤を使用して、遅延放出を達成するために多数の層から構成され得る。
【０１０１】
本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール若しくは糖などの甘味料、及び香味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などの香味料を追加で含有し得る。これらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシベンゾアートなどの保存料を含有し得る。
【０１０２】
注射及び注入用液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾアートなどの保存料、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加し、場合により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製されるが、水が希釈剤として使用される場合は、例えば、有機溶媒が場合により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移され得る。
【０１０３】
１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質と乳糖又はソルビトールなどの不活性担体を混合し、これをゼラチンカプセル中にパッケージングすることによって調製され得る。
【０１０４】
好適な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することによって製造され得る。
【０１０５】
使用され得る賦形剤は、例えば、水、パラフィン類（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びグルコース）などの担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０１０６】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口又は経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上に挙げた担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの種々の添加物と共に含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、打錠プロセスに同時に使用され得る。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上に挙げた賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色剤と組み合わせられ得る。
【０１０７】
非経口使用のために、好適な液体担体との活性物質の液剤が使用され得る。
【０１０８】
静脈内使用のための用量は、１時間当たり１〜１０００mg、好ましくは１時間当たり５〜５００mgである。
【０１０９】
しかしながら、用量は、時には、体重、投与の経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、特定された量から外れることも必要であり得る。したがって、いくつかの場合では、用量は、上に与えられた最少用量よりも少ない量で使用することも十分であり得るが、他の場合では、その上限を超える必要もあり得る。大量を投与する場合、これらを１日にわたり分散される多数のより少ない用量に分割することが望ましい。
【０１１０】
本出願に引用される全ての特許及び非特許文書又は文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。