(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
0006613391.tif 000017
の化合物を作製する方法であって、
式ＩＩＩ
【化２】
0006613391.tif 000018
の化合物であって、式中、Ｒ２が、−ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、および−ＳＯ２（４−ＭｅＰｈ）から選択される式ＩＩＩの化合物を、Ｒ２―ＣＮと接触させるステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記式ＩＩＩの化合物をＲ２―ＣＮと接触させるステップを、９０℃〜１３０℃で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩ
【化３】
0006613391.tif 000019
の化合物を、前記式ＩＩＩの化合物を生成するために、アジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびメタノールから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物をアジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させるステップを、４０℃〜６０℃で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ
【化４】
0006613391.tif 000020
の化合物を、前記式ＩＩの化合物を生成するために、トリメチルスルホキソニウムヨージドおよび塩基と接触させるステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が水素化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｅｔであり、
式ＩＶの化合物を水酸化ナトリウムと接触させ、混合物を形成するステップと、
前記混合物を塩酸と接触させるステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）Ｐｈのうちの１つであり、
前記式ＩＶの化合物を塩基および溶媒と接触させるステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、水酸化ナトリウムおよびピペリジンのうちの１つである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＶの化合物を塩基および溶媒と接触させるステップを、６０℃〜９０℃で行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＳＯ２（４−ＭｅＰｈ）であり、式ＩＶの化合物をＺｎおよび酸と接触させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸が酢酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｖ
【化５】
0006613391.tif 000021
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、‐Ｎ３または
【化６】
0006613391.tif 000022
であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、または−ＳＯ２（４−ＭｅＰｈ）である、
化合物。
【請求項１６】
植物病原性生物による攻撃から植物を保護するため、または植物病原性生物により被害を受けた植物を処置するための、請求項１に記載の式ＩＶの化合物の使用方法であって、式ＩＶの化合物または前記化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、前記植物の近くの領域、葉、根、および種に適用することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月１９日に出願の米国仮特許出願番号第６１／９５５，６６１号の利益を主張するものであり、この文献は本明細書中参照として明示的に援用されている。
【０００２】
本明細書では、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程を提供する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願番号第１３／５２７，３８７号、第１３／５２７，４２６号、および第１３／５２８，２８３号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素を阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および／または化学的な中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書中では、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程を提供する。一実施形態では、本明細書中では、式ＩＶ
【化１】
0006613391.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、または−ＳＯ２（４−ＭｅＰｈ）から選択される、
化合物を調製する工程であって、
ＩＩＩ
【化２】
0006613391.tif 000003
をＲ２―ＣＮと接触させることを含む、工程を提供する。
【０００５】
別の実施形態では、ＩＩＩは、ＩＩ
【化３】
0006613391.tif 000004
をアジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させることにより調製され得る。
【０００６】
別の実施形態では、ＩＩは、Ｉ
【化４】
0006613391.tif 000005
をトリメチルスルホキソニウムヨージドおよび塩基と接触させることにより調製され得る。
【０００７】
別の実施形態では、ＶＩ
【化５】
0006613391.tif 000006
は、Ｒ２が−ＣＯ２Ｅｔである式ＩＶの化合物を水酸化ナトリウムと接触させることと、ＩＶおよび水酸化ナトリウムの混合物を塩酸と接触させることとにより調製され得る。
【０００８】
別の実施形態では、ＶＩは、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）Ｐｈのうちの１つである式ＩＶの化合物を、塩基および溶媒と接触させることにより調製され得る。
【０００９】
別の実施形態では、ＶＩは、Ｒ２が−ＳＯ２（４−ＭｅＰｈ）である式ＩＶの化合物を、Ｚｎおよび酸と接触させることにより調製され得る。
【００１０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
【００１１】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
【００１２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２置換基を指す。
【００１３】
用語「アルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ置換基を指す。
【００１４】
用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ２置換基を指す。
【００１５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩと定義される１つまたは複数のハロゲン原子を指す。
【００１６】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を指す。
【００１７】
用語「ルイス酸」は、電子対受容体であるいずれかの物質を指す。
【００１８】
用語「有機金属系」は、金属を含む有機化合物、特に、金属原子が炭素原子に直接結合している化合物を指す。
【００１９】
本開示にわたり、式Ｖ、ＩＶ、ＩＩＩ、およびＩＩの化合物に対する言及は、光学異性体および塩をも含むと読み取られる。特に、式Ｖ、ＩＶ、ＩＩＩ、およびＩＩの化合物が、分枝鎖アルキル基を含む場合、このような化合物は、その光学異性体およびラセミ体を含むことが理解される。例示的な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが挙げられ得る。さらに、式Ｖ、ＩＶ、ＩＩＩ、およびＩＩの化合物は、互変異性形態を含み得る。
【００２０】
本文書に開示される特定の化合物は、１つまたは複数の異性体として存在することができる。１つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは、当業者に明らかである。本開示で開示される構造は、明確にするために１つのみの幾何学的な形態で描かれているが、その分子のすべての幾何学的形態および互変異性の形態を表すように意図されている。
【００２１】
上記に記載の実施形態は、単なる例示と意図されており、当業者は、単なる慣例的な実験を使用して、特定の化合物、材料、および手法の多くの均等物を認識し、または確認することができる。このようなすべての均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲内に含まれている。
【００２２】
詳細な説明
本明細書中に提供される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールは、実施例１〜７に示される４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから調製され得る。
【００２３】
実施例１：４−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化６】
0006613391.tif 000007
無水ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、それぞれ３９ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．６７ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の磁気により攪拌中の溶液に、Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（０．４８５ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４．００ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を、５℃未満の温度（内部温度プローブ）を維持するためにゆっくりと添加した。反応を０℃で３０分間維持し（ＴＬＣは、生成物への完全な変換を示した）、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して反応をクエンチした。鹹水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をヘキサンで希釈し、鹹水（２×）および水（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、琥珀色の油として表題化合物（３．９８０ｇ、９６％）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００２４】
実施例２：４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化７】
0006613391.tif 000008
方法Ａ：ＤＭＦ（４３．７ｍＬ）中の４−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．７０５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１７時間加熱した。この反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色の油としての表題化合物（３．３５３ｇ、６９％）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００２５】
方法Ｂ：ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の４−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４８０ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２３４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１９２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１７時間加熱した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として表題化合物（４１０ｍｇ、６２％）を得た。
【００２６】
実施例３：エチル  １−（３−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラートの調製
【化８】
0006613391.tif 000009
４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノシアニダート（０．１３４ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ねじ口バイアルの中で、１６時間１２０℃で適切に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲ解析は、生成物への８０％の変換を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油として表題化合物（２６６ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （薄膜）  ２２２８，  １７４０  ｃｍ−１；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００２７】
実施例４：４−（（６−（３−（５−アセチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化９】
0006613391.tif 000010
４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびアセチルシアニド（０．０９６ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ねじ口バイアルの中で、１６時間１２０℃で適切に加熱した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲは、生成物への４４％の変換を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、黄色の油としての表題化合物（１０４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （薄膜）  ２２２９，  １７１４  ｃｍ−１；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００２８】
実施例５：４−（（６−（３−（５−ベンゾイル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０】
0006613391.tif 000011
４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびシアン化ベンゾイル（０．０６４ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ねじ口バイアルの中で、１６時間１２０℃で適切に加熱した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲは、生成物への４７％の変換を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油として表題化合物（７３ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ａｐｐ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （薄膜）  ２２２９，  １６７０  ｃｍ−１；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００２９】
実施例６：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−トシル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１】
0006613391.tif 000012
４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．７００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルシアニド（０．８３４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアルの中で１６時間、１００℃で適切に加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色のフォームとしての表題化合物（１．１０９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （薄膜）  ３１０７，  ２２２９，  １１５８  ｃｍ−１；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００３０】
実施例７：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２】
0006613391.tif 000013
方法Ａ：室温のエチルエステルのけん化／脱炭酸、および抽出による
室温のＥｔＯＨ（０．２０３ｍＬ）および水（２．０３２ｍＬ）中の、エチル  １−（３−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート（０．０９７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．４４７ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。次に反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化すると、灰白色の沈殿物が形成された。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、淡黄色の油としての表題化合物（８３ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  （［Ｍ−Ｈ］−）
【００３１】
方法Ｂ：エチルエステルのけん化／脱炭酸およびろ過による
室温のＥｔＯＨ（０．２３８ｍＬ）および水（２．３８０ｍＬ）中のエチル  １−（３−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート（０．１４２ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．６５４ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化すると、灰白色の沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、水で洗浄した。この固体を真空下で２時間乾燥させ、白色の結晶性の固体として表題化合物（１０６ｍｇ、８６％）を得た。
【００３２】
方法Ｃ：ピペリジンによる脱アシル化による
室温のＥｔＯＨ（０．２２０ｍＬ）中の４−（（６−（３−（５−アセチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（８．６９μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物は、１８時間後に形成し始めたが、一部の出発材料は残ったままであった。反応物を４０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。１ＮのＨＣｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（３７ｍｇ、６７％）を得た。
【００３３】
方法Ｄ：水酸化ナトリウムによる脱アシル化による
室温のＥｔＯＨ（０．４３９ｍＬ）中の４−（（６−（３−（５−アセチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．０７０ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、その後、ＴＬＣ解析は、出発材料の完全な消費を示した。１ＮのＨＣｌを添加すると、灰白色の沈殿物が形成された。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物を得た（３３ｍｇ、７６％）。
【００３４】
方法Ｅ：水酸化ナトリウムによる脱ベンゾイルによる
室温のＥｔＯＨ（０．４５４ｍＬ）中の４−（（６−（３−（５−ベンゾイル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０５８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の水酸化ナトリウム（０．０７３ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した後、ＴＬＣ解析は、出発材料の完全な消費を示した。１ＮのＨＣｌを添加すると、灰白色の沈殿物が形成された。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の油としての表題化合物（３９ｍｇ、９１％）を得た。
【００３５】
方法Ｆ：脱スルホニルによる
酢酸（３．２０ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−トシル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．１０５ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で５時間加熱した後、ＬＣＭＳは、生成物への５３％の変換を示した。さらにＺｎを添加し、反応物を９０℃で３時間加熱した。反応物を、セライトプラグを介してろ過し、酢酸で洗浄した。混合物を１ｍｌに濃縮し、水を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深く中和し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色の油として表題化合物（３３ｍｇ、４４％）を得た。
【００３６】
生物学的な実施例
実施例Ａ：殺真菌性活性の評価：コムギの葉枯病（コムギ葉枯病菌（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ）；アナモルフ（Ａｎａｍｏｒｐｈ）：セプトリア・トリチシ（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）；バイエルコードＳＥＰＴＴＲ）
以下の表１に示される工業用グレードの材料をアセトンに溶解し、次に、１１０ｐｐｍのトリトンＸ−１００を含む９倍量の水と混合した。殺真菌剤の溶液を、自動化ブース噴霧器を使用してコムギの実生に流れ落ちるように適用した。噴霧されたすべての植物を、空気で乾燥させた後、さらに処理した。すべての殺真菌剤を、すべての標的疾患に対するその活性に関して、上述の方法を使用して評価した。
【００３７】
コムギ植物（変種Ｙｕｍａ）を、ポットあたり７〜１０個の実生を用いて、第一葉が完全に展開するまで、５０％の鉱質土壌／５０％のソイルレスメトロミックス中、温室で種から成長させた。これらの植物に、殺真菌剤での処置の前または後のいずれかで、セプトリア・トリチシ（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）の水性胞子懸濁液を接種した。接種後、植物を、１００％の相対湿度で維持し（２０℃で、結露した暗室に１日、次に、結露した明室に２〜３日間）、胞子を発芽させ、葉に感染させた。次に、２０℃に設定した温室に植物を移して、疾患を発症させた。疾患の症状が、無処置植物の第１葉に完全に表れた際に、感染レベルを、０〜１００％の疾患重症度の尺度で評価した。パーセント疾患対照を、無処置植物に対する処置植物の疾患重症度の比率を使用して計算した。結果を、以下の表１に示す。
【００３８】
実施例Ｂ：殺真菌活性の評価：コムギの赤さび病（コムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉｎａ）；異名：Ｐｕｃｃｉｎｉａ  ｒｅｃｏｎｄｉｔａ  ｆ．  ｓｐ．  ｔｒｉｔｉｃｉ；バイエルコードＰＵＣＣＲＴ）
コムギ植物（変種Ｙｕｍａ）を、ポットあたり７〜１０個の実生を用いて、第一葉が完全に展開するまで、５０％の鉱質土壌／５０％のソイルレスメトロミックス中、温室で種から成長させた。これらの植物に、殺真菌剤の処置の前または後のいずれかで、コムギ赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉｎａ）の水性胞子懸濁液を接種した。接種後、植物を、１００％の相対湿度を伴う２２℃の結露した暗室で保存して、胞子を発芽させ、葉に感染させた。次に、２４℃に設定した温室に植物を移して、疾患を発症させた。殺真菌剤の処方、適用、および疾患の評価は、実施例Ａに記載される手法に従った。結果を以下の表１に示す。
【００３９】
表１の各事例では、セプトリアおよびプッチニアの評定尺度は以下の通りである。
【表１】
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【化１３】
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【表２】
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