(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）
【化２】
0006558910.tif 000025
で表される（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと、一般式（２）
【化３】
0006558910.tif 000026
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表されるビニルエステル誘導体とを、ＬｉｐａｓｅＰＬ及びＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭから選ばれる加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式（１ｃ）
【化４】
0006558910.tif 000027
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン、及び式（１ｂ）
【化５】
0006558910.tif 000028
（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉試薬として有用な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリエチレンジアミン誘導体は、含有する窒素原子の強い求核性により有機触媒として、また強い塩基性により塩基及び配位子として利用されている。中でも、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン誘導体は分子内に不斉点を有しているため、その光学活性体は不斉有機触媒や不斉配位子などの不斉試薬として有用であり、不斉Ｂａｙｌｉｓ−Ｈｉｌｌｍａｎ反応（例えば、非特許文献１参照）や不斉エポキシ化（例えば、非特許文献２参照）に利用されている。しかしながら、その光学活性（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン誘導体の調製法は多段階を要していた。また、これまでに、２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンのラセミ体は簡便に合成する方法が報告されているが（例えば、特許文献１，２参照）、その光学活性体の製造法は全く報告されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第５６４０３３２号公報
【特許文献２】特許第５６４０３３７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６巻，１２４１−１２４４ページ，１９９５年
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３巻，６３９−６４２ページ，１９９２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
光学活性トリエチレンジアミン誘導体は不斉試薬として有用であるにも拘わらず、その製造方法は多段階を要し、効率的な方法ではなかった。本発明の課題は、不斉試薬として有用な新規な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその簡便な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、ビニルエステル誘導体及び加水分解酵素存在下、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの不斉アシル化反応を行うことにより、光学活性（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化１】
0006558910.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ５は水素原子又は一般式−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
［式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。］
で表されるアシル基を表し、Ｘは窒素原子又は一般式≡Ｎ＋Ｒ６Ｘ−
［式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基又は炭素数１〜４のハロアルキルスルホネート基を表す。］
で表される置換基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体に関するものである。
【００１０】
また、本発明は、式（１ａ）
【００１１】
【化２】
0006558910.tif 000003
【００１２】
で表される（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと、一般式（２）
【００１３】
【化３】
0006558910.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表されるビニルエステル誘導体とを、加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式（１ｃ）
【００１５】
【化４】
0006558910.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン、及び式（１ｂ）
【００１７】
【化５】
0006558910.tif 000006
【００１８】
（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。
【００１９】
また、本発明は、一般式（１ｃ）
【００２０】
【化６】
0006558910.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミンを加溶媒分解することを特徴とする、式（１ｂ）
【００２２】
【化７】
0006558910.tif 000008
【００２３】
（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。
【００２４】
また、本発明は、一般式（１ｆ）
【００２５】
【化８】
0006558910.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ５は水素原子又は一般式−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
［式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。］
で表されるアシル基を表し、＊は不斉中心を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体と、式（３）
【００２７】
【化９】
0006558910.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基又は炭素数１〜４のハロアルキルスルホネート基を表す。）
で表される化合物とを、反応させることを特徴とする、一般式（１ｇ）
【００２９】
【化１０】
0006558910.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体は、不斉有機触媒や不斉配位子といった不斉試薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３３】
本明細書におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸについて説明する。
【００３４】
Ｒ１及びＲ６で表される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基等を例示することができる。
【００３５】
Ｒ１で表される炭素数１〜８のハロアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチル基、１−フルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブチル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロオクチル基等を例示することができる。
【００３６】
Ｒ１で表される炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニリル基等を例示することができる。
【００３７】
収率が良い点で、Ｒ１はメチル基が好ましい。
【００３８】
収率が良い点で、Ｒ６はメチル基が好ましい。
【００３９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。
【００４０】
収率が良い点で、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はメチル基又は水素原子が好ましく、さらに水素原子が好ましい。
【００４１】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。
【００４２】
Ｘで表される炭素数１〜４のアルキルスルホナート基としては、メチルスルホナート基、エチルスルホナート基、ブチルスルホナート基等を例示することができる。
【００４３】
Ｘで表される炭素数１〜４のハロアルキルスルホナート基としては、トリフルオロメチルスルホナート基、ペンタフルオロエチルスルホナート基、ペルフルオロブチルスルホナート基等を例示することができる。
【００４４】
次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１）の製造方法は、下記反応式に示す通りである。
【００４５】
【化１１】
0006558910.tif 000012
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
工程１は、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）とビニルエステル誘導体（２）を加水分解酵素存在下接触させ、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）と光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を製造する方法である。
【００４７】
工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）は、文献記載の方法（例えば、特許文献１，２参照）で調製することができる。また、本発明の製造方法（工程１及び工程２）で得られる光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を用いることもできる。
【００４８】
工程１の原料であるビニルエステル誘導体（２）としては、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニル、プロピオン酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル、カプロン酸ビニル、カプロン酸イソプロペニル、クロロ酢酸ビニル、クロロ酢酸イソプロペニル、ピバル酸ビニル、ピバル酸イソプロペニル、安息香酸ビニル等を例示することができる。これらビニルエステル誘導体（２）は市販されているが、文献記載の方法で調製することもできる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，７０６−７０７ページ，２００３年）。収率が良い点で、酢酸ビニル又は酢酸イソプロペニルを用いることが好ましく、さらに酢酸ビニルを用いることが好ましい。
【００４９】
工程１で使用することのできる加水分解酵素としては、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等が例示でき、リパーゼを用いることが好ましい。用いることのできるリパーゼとしては、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、ペニシリウム・ロクエフォルティ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、アルカリゲネス・エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．）及びアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）由来のリパーゼを例示することができる。カンジダ・シリンドラセア由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＯＦ（商品名：名糖産業より入手）が挙げられる他、Ｌｉｐａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ（商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手）を挙げることができる。カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＡＹ「アマノ」３０Ｇ（商品名、天野エンザイムより入手）やＬｉｐａｓｅＡＹＳ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）およびＬｉｐａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ（商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手）を挙げることができる。ペニシリウム・ロクエフォルティ由来のリパーゼ商品としてはＬｉｐａｓｅＲ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＳＤ（商品名、天野エンザイムより入手）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。アルカリゲネス・エスピー由来のリパーゼ商品としては、ＬｉｐａｓｅＱＬＭ（商品名：名糖産業より入手）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（商品名：名糖産業より入手）を挙げることができる。アスペルギルス・ニガー由来の商品としては、ＬｉｐａｓｅＡＳ「アマノ」（商品名、天野エンザイムより入手）、ＳｕｍｉｚｙｍｅＮＳＬ３０００（商品名、新日本化学工業より入手）、ＬｉｐａｓｅＡ「アマノ」６（商品名、天野エンザイムより入手）を挙げることができる。本発明で用いる加水分解酵素は、遊離状態でも、不溶性担体に担持された状態で使用してもよい。
【００５０】
工程１において使用する加水分解酵素の使用量は、特に制限はないが、反応効率の観点から、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）１重量部に対して、０．００１〜５重量部が好ましく、０．１〜２重量部がさらに好ましい。
【００５１】
工程１において使用するビニルエステル誘導体（２）の使用量は、特に制限はないが、（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）に対して、１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは１〜５当量である。
【００５２】
工程１の反応において、酸を添加して行ってもよい。用いることのできる酸としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができる。（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）に対して１〜２当量用いることが好ましい。より好ましくは１当量である。
【００５３】
工程１の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
【００５４】
工程１の反応は、当業者が酵素反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、０〜７０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜５０℃がさらに好ましい。
【００５５】
必要に応じて反応後の溶液から、用いた加水分解酵素などの不溶物を濾別し、濾過母液から光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）及び光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を単離・精製することができる。単離・精製する方法に特に限定はなく、当業者に公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）及び光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を単離・精製することができる。
【００５６】
工程１の反応で得られる光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）は、再度、工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）として用いることができる。本発明の製造方法を繰り返すことにより、光学純度の高い光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを得ることができる。
【００５７】
工程２は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）を加溶媒分解し、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を製造する方法である。
【００５８】
加溶媒分解の方法としては、当業者に公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．３６９−４５３，１９９９）で行うことができる。
【００５９】
工程２の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウム、塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライト、アンバージェット）などの塩基又は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）を得ることができる。
【００６０】
工程２の反応において塩基を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは１〜５当量である。
【００６１】
工程２の反応において酸を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、０．０１〜１０当量用いることが好ましい。より好ましくは０．１〜５当量である。
【００６２】
工程２の反応は、当業者が加溶媒分解反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。
【００６３】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００６４】
得られた光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）は、再度、工程１の原料である（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ａ）として用いることができる。
【００６５】
工程３は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１ｄ）を製造する方法である。
【００６６】
工程３において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）は、市販されているものを用いることができる。
【００６７】
工程３において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）の使用量は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｂ）に対して、０．５〜１．５当量用いることが好ましい。より好ましくは０．７〜１．２当量である。
【００６８】
工程３の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
【００６９】
工程３の反応は、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。
【００７０】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００７１】
工程４は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体（１ｅ）を製造する方法である。
【００７２】
工程４において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）は、市販されているものを用いることができる。
【００７３】
工程４において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート（３）の使用量は、光学活性（Ｒ又はＳ）−（アシルオキシメチル）トリエチレンジアミン（１ｃ）に対して、０．５〜１．５当量用いることが好ましい。より好ましくは０．７〜１．２当量である。
【００７４】
工程４の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
【００７５】
工程４の反応は、０〜１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜１００℃がさらに好ましい。
【００７６】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【実施例】
【００７７】
次に、本発明を実施例及び参考例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７８】
実施例−１
【００７９】
【化１２】
0006558910.tif 000013
【００８０】
２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、酢酸（５．７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（１６ｇ）、酢酸ビニル（９．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、ＮＭＲにて反応比率が５：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４０ｇ）を加え、２時間撹拌した後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１０．１ｇ）を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（２０ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（７ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．８ｇ，１３％）を得た。
【００８１】
得られた（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２６．４ｍＬ）、酢酸（７２６μＬ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（９１０ｍｇ）、酢酸ビニル（１．４６ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。２１時間後、ＮＭＲにて反応比率が３：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４ｇ）を加え、２時間撹拌した後、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（２００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。
【００８２】
水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（３ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。その後、酢酸エチルで洗浄、濾過をし、減圧濃縮をすることで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（３００ｍｇ，１７％，８８％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。
【００８３】
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
実施例−２
【００８６】
【化１３】
0006558910.tif 000014
【００８７】
２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（４０ｍＬ）、酢酸（１．１４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（１．９２ｇ）、酢酸ビニル（３．６８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。４５時間後、ＮＭＲにて反応比率が２：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（２４ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（８ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１．７ｇ）を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（４ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（１．４ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９８４ｍｇ，３５％）を得た。
【００８８】
得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９８４ｍｇ，６．９７ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（１３．９ｍＬ）、酢酸（３９８μＬ，７．０ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（９５３ｍｇ）、酢酸ビニル（１．２８ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。４５時間後、ＮＭＲにて反応比率が６：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（８．３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（２．８ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１５ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１００ｍＬ×４）で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（３００ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（９５ｍｇ，１０％，７８％ｅｅ）を得た。
【００８９】
さらに、得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６２ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（８７２μＬ）、酢酸（２５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＳ「アマノ」ＩＭ（４３ｍｇ）、酢酸ビニル（８０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２６時間後、さらに酢酸ビニル（８０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。ＮＭＲにて反応比率が０．６：１［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１７６ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（３３ｍＬ×４）で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール（１ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（８２ｍｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで洗浄、濾過をし、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（３２ｍｇ，５２％，８８％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。
【００９０】
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
（Ｒ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例−３
【００９３】
【化１４】
0006558910.tif 000015
【００９４】
２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（２００ｍＬ）、酢酸（５．７０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（１６．２ｇ）、酢酸ビニル（９．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．８：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（４０ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（５００ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（７．９ｇ，４３％）を得た。得られた生成物に、メタノール（３４ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）（１１．９ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６．１ｇ，９９％，３６％ｅｅ）を得た。
【００９５】
得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（６．１ｇ，４３ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（８６ｍＬ）、酢酸（２．４５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（６．９ｇ）、酢酸ビニル（４．０ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．９：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（４３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１７．２ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（４３ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（２１５ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（３．２ｇ，４０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（１３．６ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）（４．７６ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．４ｇ，４０％，５４％ｅｅ）を得た。
【００９６】
得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（２．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（３４ｍＬ）、酢酸（９８０μＬ，１７ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（２．８ｇ）、酢酸ビニル（１．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．８：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（６．９ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（１７．２ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（８６ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１．４ｇ，４３％）を得た。得られた生成物に、メタノール（５．８ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）（２．０ｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．０ｇ，９９％，７５％ｅｅ）を得た。
【００９７】
得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１４．６ｍＬ）、酢酸（４２１μＬ，７．３ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（２４０ｍｇ）、酢酸ビニル（６８８μＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．９：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（７．３ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（３．０ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（７．４ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（３７ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（５６０ｍｇ，４０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（２．３ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）（８００ｍｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（４００ｍｇ，９９％，８３％ｅｅ）を得た。
【００９８】
得られた（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（５．８ｍＬ）、酢酸（１６８μＬ，２．９ｍｍｏｌ）、ＬｉｐａｓｅＰＬ（９６ｍｇ）、酢酸ビニル（２７５μＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２５時間後、ＮＭＲにて反応比率が０．７：１．０［２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン：２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン］になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）、アンバーリストＡ２１（１．２ｇ）を加え、撹拌した。２時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水（２．９６ｍＬ）を加え、クロロホルム−メタノール（４：１）混合溶媒（１５ｍＬ×４）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）トリエチレンジアミン（１６０ｍｇ，３０％）を得た。得られた生成物に、メタノール（１ｍＬ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）（２４０ｍｇ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１２０ｍｇ，９９％，９０％ｅｅ）を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（（Ｓ）−ＭＴＰＡ）と反応させて対応するＭＴＰＡエステルとして、参考例−７の生成物と比較することにより決定した。
【００９９】
実施例−４
【０１００】
【化１５】
0006558910.tif 000016
【０１０１】
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．３ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（１１４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。反応粗生成物を酢酸エチル、クロロホルムでデカンテーションし、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルトリエチレンジアミン  ヨージド（１５７ｍｇ，７０％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例−５
【０１０４】
【化１６】
0006558910.tif 000017
【０１０５】
（Ｓ）−２−（アシロキシメチル）トリエチレンジアミン（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（９０．５μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体をさらにクロロホルムで洗浄した。得られた洗液を減圧濃縮し、（Ｒ）−２−（アシロキシメチル）−４−メチルトリエチレンジアミン  トリフラート（６６ｍｇ，２７％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７７．８（ｓ，３Ｆ）。
【０１０８】
参考例−１
【０１０９】
【化１７】
0006558910.tif 000018
【０１１０】
（Ｒ）−ピペラジン−２−イルカルボン酸二塩酸塩（１００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１１にした。その後、クロロギ酸ベンジル（１４０μＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を再びｐＨ＝１１に戻し、クロロギ酸ベンジル（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、水層をｐＨ＝２にして酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（１４５ｍｇ，７３％）を得た。
【０１１１】
［α］Ｄ２２＝＋１０．０°（Ｃ  ０．１７４，ＣＨＣｌ３）。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２１−５．１７（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．７（１Ｃ），１５６．３−１５５．３（ｍ，２Ｃ），１３６．１（１Ｃ），１３６．０（１Ｃ），１２８．５６（４Ｃ），１２８．３（１Ｃ），１２８．２（１Ｃ），１２８．０（４Ｃ），６８．０（１Ｃ），６７．８（１Ｃ）５４．３（０．５Ｃ），５３．８（０．５Ｃ），４４．５（０．５Ｃ），４４．３（０．５Ｃ），４３．１（１Ｃ），４１．２（０．５Ｃ），４０．８（０．５Ｃ）。
【０１１４】
同様の方法により、（Ｓ）−ピペラジン−２−イルカルボン酸二塩酸塩（４．０ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（５．８ｇ，７３％）を得た。
【０１１５】
参考例−２
【０１１６】
【化１８】
0006558910.tif 000019
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（１２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（７１３μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後５０℃に昇温し、４時間撹拌した。反応後、室温に戻し、メタノール（７６μＬ）を滴下し、１時間加熱還流した。その後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１，Ｒｆ＝０．１３）で精製することで（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（８８ｍｇ，７３％）を得た。
【０１１８】
［α］Ｄ２２＝＋２１．９°（Ｃ  ０．２００，ＣＨＣｌ３）。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．３２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１２０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．２−１５５．１（ｍ，２Ｃ），１３６．２（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．３（１Ｃ），１２８．２（１Ｃ），１２８．０（４Ｃ），６７．６（２Ｃ），６０．４−５８．３（ｍ，１Ｃ），５２．５（１Ｃ），４３．９−４３．１（ｍ，２Ｃ），３９．６（１Ｃ）。
【０１２１】
同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルカルボン酸（５．８ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（４．０ｇ，７２％）を得た。
【０１２２】
参考例−３
【０１２３】
【化１９】
0006558910.tif 000020
【０１２４】
（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（３８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３１２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，Ｒｆ＝０．４２）で精製することで、（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（５６３ｍｇ，９０％）を得た。
【０１２５】
［α］Ｄ２２＝＋１１．８°（Ｃ  ０．２００，ＣＨＣｌ３）。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，１４Ｈ），５．２２−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，２Ｈ）．４．０９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１２７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．２−１５５．８（ｍ，２Ｃ），１３６．９（２Ｃ），１３６．１（４Ｃ），１３３．７（１Ｃ），１３３．７（１Ｃ），１３０．３（１Ｃ），１３０．３（１Ｃ），１２９．０（４Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２８．５（２Ｃ），１２８．５（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），６８．０（２Ｃ），６０．８（１Ｃ），５３．１（１Ｃ），４３．９（１Ｃ），４３．３（１Ｃ），４０．１（１Ｃ），２７．２（３Ｃ），１９．７（１Ｃ）。
【０１２８】
同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメタノール（４．０ｇ）から（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（５．４ｇ，８４％）を得た。
【０１２９】
参考例−４
【０１３０】
【化２０】
0006558910.tif 000021
【０１３１】
（Ｒ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル（５６３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）に、パラジウム炭素（１４３ｍｇ）を加えた後に水素雰囲気下にし、室温で激しく撹拌した。２時間後、アルゴン雰囲気下にして反応を停止させた。反応液をセライト濾過し、パラジウム炭素を除去した。その後、濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（３２ｍｇ，定量的）を得た。
【０１３２】
［α］Ｄ２２＝−２．９°（Ｃ  ０．２００，ＣＨＣｌ３）。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．１（２Ｃ），１３６．１（２Ｃ），１３４．０（１Ｃ），１３３．９（１Ｃ），１３０．３（２Ｃ），１２８．３（４Ｃ），７７．８（１Ｃ），６６．９（１Ｃ），５８．２（１Ｃ），４７．３（１Ｃ），４７．３（１Ｃ），２７．５（３Ｃ），１９．８（１Ｃ）。
【０１３５】
同様の方法により、（Ｓ）−１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（５．４ｇ）から（Ｓ）−ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（３．０ｇ，定量的）を得た。
【０１３６】
参考例−５
【０１３７】
【化２１】
0006558910.tif 000022
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（１．９７ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（４７８μＬ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で加熱撹拌した。２４時間後、室温に戻し、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１，Ｒｆ＝０．４）にて精製し、（Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（４４２ｍｇ，２１％）を得た。
【０１３９】
［α］Ｄ２２＝＋４５．５°（Ｃ  ０．２００，ＣＨＣｌ３）。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３５．６（４Ｃ），１３３．４（１Ｃ），１３３．３（１Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１２７．７（４Ｃ），６５．５（１Ｃ），５６．０（１Ｃ），５０．６（１Ｃ），４９．９（１Ｃ），４７．１（１Ｃ），４６．３（１Ｃ），４２．４（１Ｃ），２６．８（３Ｃ），１９．２（１Ｃ）。
【０１４２】
同様の方法により、（Ｓ）−ピペラジン−２−イルメチル  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  エーテル（３．０ｇ）から（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（５００ｍｇ，２０％）を得た。
【０１４３】
参考例−６
【０１４４】
【化２２】
0006558910.tif 000023
【０１４５】
（（Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（２０７ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（３．１ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流を行った。反応終了後、ヘキサンで反応溶液を洗い、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶かし、４Ｍ−ＨＣｌ（１３５μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。３０分後、反応溶液を濾過し、得られた固体をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、アンバーライトＩＲＡ４００（ＯＨ−）（２０７ｍｇ）を加え、撹拌した。１時間後、濾過を行い、濾液を濃縮することで（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１７ｍｇ，２２％）を得た。
【０１４６】
［α］Ｄ２２＝７１．８°（Ｃ  ０．２００，ＭｅＯＨ）。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
同様の方法により、（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］トリエチレンジアミン（５００ｍｇ）から（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（７１ｍｇ，３８％）を得た。
【０１４９】
［α］Ｄ２１＝−７４．９°（Ｃ  ０．２１，ＭｅＯＨ）。
【０１５０】
参考例−７
【０１５１】
【化２３】
0006558910.tif 000024
【０１５２】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、ｐ−トシルクロリド（１９．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイミダゾール（２０μＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を氷浴中で加えた。３０分撹拌後、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン（１２．１ｍｇ０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３時間撹拌した。
【０１５３】
応終了後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１，Ｒｆ＝０．３）にて精製した。［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（２７％，９０％）を得た。
【０１５４】
［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６４，１１．３，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７１．６５（ｓ，３Ｆ）。
【０１５６】
同様に、（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンから［（ＲＳ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルを得た。
【０１５７】
測定したＮＭＲスペクトルと［（Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルのＮＭＲスペクトルとを比較することにより、［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル由来のＮＭＲスペクトルを帰属した。
【０１５８】
［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−イルメチル］＝（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７１．５４（ｓ，３Ｆ）。
【０１６０】
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと（Ｓ）−ＭＴＰＡとのエステル化体の１９Ｆ−ＮＭＲは、−７１．６５ｐｐｍにピークがあり、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンと（Ｓ）−ＭＴＰＡとのエステル化体の１９Ｆ−ＮＭＲは、−７１．５４にピークがある。従って、２−（ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンの光学純度は、（Ｓ）−ＭＴＰＡと反応させて対応するエステルに変換し、エステル化体の１９Ｆ−ＮＭＲを測定することにより算出できる。