(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験被験体に適用されるＮ個の薬物の組み合わせの用量の経時的変動の測定の結果と前記Ｎ個の薬物に応答した前記試験被験体の処置結果の経時的変動の測定の結果とを前記処置結果のモデルに適合させることと、
前記処置結果の前記モデルを、前記Ｎ個の薬物の特徴の最適化された組み合わせを識別し、前記処置結果を最適化するための指標とすることと
を含む、方法であって、
ここで、前記処置結果の前記モデルは、前記Ｎ個の薬物の用量の二次関数であり、
ここで：
前記二次関数はｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２）を含み、かつ、前記測定の前記結果を適合させることは前記ｍ個のパラメータを導出することを含むか；あるいは、
前記二次関数はｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２）を含み、かつ、前記測定の前記結果を適合させることは前記ｍ個のパラメータを導出することを含む、
方法。
【請求項２】
前記Ｎ個の薬物の特徴の前記最適化された組み合わせを識別することは、前記Ｎ個の薬物の最適化された用量を識別することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎ個の薬物の特徴の前記最適化された組み合わせを識別することは、前記Ｎ個の薬物の最適化された用量比を識別することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｎ個の薬物の特徴の前記最適化された組み合わせを識別することは、前記Ｎ個の薬物を適用することの最適化された時間事例を識別することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎ個の薬物の特徴の前記最適化された組み合わせを識別することは、前記Ｎ個の薬物を適用することの最適化された頻度を識別することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
試験被験体に適用されるＮ個の薬物の用量の経時的変動の測定の結果と前記Ｎ個の薬物に応答した前記試験被験体の処置結果の経時的変動の測定の結果とを前記処置結果のモデルに適合させることであって、Ｎは１以上であり、
前記処置結果の前記モデルを、前記薬物の最適化された用量を識別し、前記処置結果を最適化するための指標とすることとを含む、方法であって、
ここで、前記処置結果の前記モデルは、前記Ｎ個の薬物の用量の二次関数であり、
ここで：
前記二次関数はｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２）を含み、かつ、前記測定の前記結果を適合させることは前記ｍ個のパラメータを導出することを含むか；あるいは、
前記二次関数はｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２）を含み、かつ、前記測定の前記結果を適合させることは前記ｍ個のパラメータを導出することを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１３年７月２９日に出願された米国仮出願番号第６１／８５９，６７３号の利益を主張しており、この仮出願の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、概して、動的に変化する刺激との組み合わせ最適化に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
現在の薬物発見の努力は、主として、具体的な事前に選択された細胞内標的に取り組む、薬剤を識別することに焦点を当てている。しかしながら、多くの場合、単一の薬物が、効果的な処置をもたらすために、疾患において異常に機能する経路の全てを矯正するわけではない。個々の標的を被験体とする薬物は、多くの場合、薬物刺激、冗長性、クロストーク、および標的外活性に応じた細胞ネットワーク内の補償変化を含む種々の要因に起因して、限定された有効性および不十分な安全性プロファイルを有する。複数の標的に対して作用する薬物の組み合わせの使用が、より効果的な処置戦略であることが示されている。
【０００４】
薬物の組み合わせは、効果的であり得るが、臨床治験のために最適化される薬物の組み合わせを開発することは、極めて困難であり得る。例えば、それぞれ、少ない濃度（７回の用量）で試験された少数の異なる薬物（６個の薬物）でさえも、７６＝１１７，６４９の組み合わせをもたらす。インビトロ検査を通して、最も望ましい組み合わせのために、全ての１１７，６４９の組み合わせをスクリーニングすることは、労力および時間の観点から膨大なタスクである。また、インビトロで効果的である薬物の組み合わせは、常に、同一の薬物の組み合わせがインビボで効果的であろうことを示すわけではない。従来、薬物の組み合わせが、インビトロで首尾良く有効であるとき、組み合わせは、インビトロで獲得されるものと同一の薬物血液レベルを達成するために、同一の用量比を保つこと、または薬物投与を調節することのいずれかを行うことによって、インビボで適用される。このアプローチは、吸収、分配、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）問題に悩まされる可能性がある。ＡＤＭＥは、生物体内の薬品化合物の体内動態を説明し、ＡＤＭＥの４つの特徴は、薬物レベル、動力学、ひいては、薬物の組み合わせの有効性に影響を与える可能性がある。ＡＤＭＥの結果として、細胞株から動物まで、および動物からヒトまでの不連続性は、臨床治験のために最適化される薬物の組み合わせを効率的に識別することに対して、重大な障壁を課する。
【０００５】
この背景技術に照らして、本明細書に説明される組み合わせ最適化技法を開発する必要性が生じた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
いくつかの実施形態では、最適化の方法は、（１）刺激をシステムに印加するステップであって、刺激を印加するステップは、経時的に、刺激の特徴を変調させることを含む、ステップと、（２）刺激に対するシステムの時変応答を測定するステップと、（３）器官系システムのモデルにシステムの時変応答を適合させるステップと、（４）システムのモデルを使用するステップであって、刺激の特徴の最適化された組み合わせを識別し、システムの所望の応答を生じさせるステップとを含む。
【０００７】
他の実施形態では、最適化の方法は、（１）Ｎ（Ｎは、２つまたはそれを上回る）個の薬物の組み合わせを生物学的システムに適用するステップと、（２）生物学的システムにおいて、Ｎ個の薬物の用量の経時的変動の測定を実施するステップと、（３）Ｎ個の薬物に応答して、生物学的システムの処置結果の経時的変動の測定を実施するステップと、（４）用量および処置結果の測定の結果を処置結果のモデルに適合させるステップと、（５）処置結果のモデルを使用するステップであって、Ｎ個の薬物の特徴の最適化された組み合わせを識別するステップとを含む。
【０００８】
さらなる実施形態では、最適化の方法は、（１）少なくとも１つの薬物を生物学的システムに適用するステップと、（２）生物学的システムにおいて、薬物の用量の経時的変動の測定を実施するステップと、（３）薬物に応答して、生物学的システムの処置結果の経時的変動の測定を実施するステップと、（４）用量および処置結果の測定の結果を処置結果のモデルに適合させるステップと、（５）処置結果のモデルを使用するステップであって、薬物の最適化された用量対時間等の薬物の最適化された用量を識別するステップとを含む。
【０００９】
種々のモデルは、とりわけ、二次モデルならびに三次およびより高次のモデル等の他のモデルを含む、本開示によって、包含される。
【００１０】
本開示の他の側面および実施形態もまた、想定される。前述の要旨および以下の詳細な説明は、本開示を任意の特定の実施形態に制限することを意味せず、単に、本開示のいくつかの実施形態を説明することが意味される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
刺激をシステムに印加するステップであって、前記刺激を印加するステップは、経時的に、前記刺激の特徴を変調させることを含む、ステップと、
前記刺激に対する前記システムの時変応答を測定するステップと、
前記システムの時変応答を前記システムのモデルに適合させるステップと、
前記システムのモデルを使用するステップであって、前記刺激の特徴の最適化された組み合わせを識別し、前記システムの所望の応答を生じさせるステップと、
を含む、方法。
（項目２）
前記システムは、生物学的システムを含む、複合システムである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記システムは、ヒトまたは動物である、項目１〜２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記刺激の特徴を変調させるステップは、経時的に、前記刺激の振幅を変調させることを含む、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記刺激の特徴を変調させるステップは、経時的に、前記刺激の周波数を変調させることを含む、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記刺激の特徴を変調させるステップは、経時的に、前記刺激を印加するステップの事例を変調させることを含む、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記刺激はそれぞれ、Ｎ個の異なる薬物の組み合わせ（Ｎは、２つまたはそれを上回る）からのそれぞれの薬物に対応する、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記システムのモデルは、二次モデルであり、前記システムの時変応答を前記モデルに適合させるステップは、前記二次モデルのパラメータを導出することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記システムのモデルは、二次モデルであり、前記システムの時変応答を前記モデルに適合させるステップは、前記二次モデルの伝達関数を導出することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
Ｎ（Ｎは、２つまたはそれを上回る）個の薬物の組み合わせを生物学的システムに適用するステップと、
前記生物学的システムにおいて、前記Ｎ個の薬物の用量の経時的変動の測定を実施するステップと、
前記Ｎ個の薬物に応答して、前記生物学的システムの処置結果の経時的変動の測定を実施するステップと、
前記処置転帰結果のモデルに前記用量および前記処置結果の測定の結果を適合させるステップと、
前記処置結果のモデルを使用するステップであって、前記Ｎ個の薬物の特徴の最適化された組み合わせを識別するステップと、
を含む、方法。
（項目１１）
前記Ｎ個の薬物の最適化された組み合わせ特徴を識別するステップは、前記Ｎ個の薬物の最適化された用量を識別することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｎ個の薬物の最適化された組み合わせ特徴を識別するステップは、前記Ｎ個の薬物の最適化された用量比を識別することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｎ個の薬物の最適化された組み合わせ特徴を識別するステップは、前記Ｎ個の薬物を適用するステップの最適化された時間事例を識別することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｎ個の薬物の最適化された組み合わせ特徴を識別するステップは、前記Ｎ個の薬物を適用するステップの最適化された周波数を識別することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記処置結果のモデルは、前記Ｎ個の薬物の用量の二次関数である、項目１０〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記二次関数は、ｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２）を含み、前記測定の結果を適合させるステップは、前記ｍ個のパラメータを導出することを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記二次関数は、ｍ個のパラメータ（ｍ＝１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２）を含み、前記測定の結果を適合させるステップは、前記ｍ個のパラメータを導出することを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記薬物の特徴の最適化された組み合わせに従って、前記Ｎ個の薬物を前記生物学的システムに適用するステップ
をさらに含む、項目１０〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
少なくとも１つの薬物を生物学的システムに適用するステップと、
前記生物学的システムにおいて、前記薬物の用量の経時的変動の測定を実施するステップと、
前記薬物に応答して、前記生物学的システムの処置結果の経時的変動の測定を実施するステップと、
前記処置転帰結果のモデルに前記用量および前記処置結果の測定の結果を適合させるステップと、
前記処置結果のモデルを使用して、最適化された前記薬物の用量を識別するステップと、
を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本開示のいくつかの実施形態の本質および目的のより良好な理解のために、付随の図面と併せて検討される以下の詳細な説明を参照されたい。
【００１２】
【図１】図１は、本開示の実施形態による、複数の処置サイクルの過程にわたって試験被験体に適用される、２つの薬物（薬物１および薬物２）の組み合わせの場合に関する、薬物用量Ｃｉ（ｔ）（上側パネル）、累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）（中央パネル）、および処置結果Ｅ（ｔ）（下側パネル）の時間プロファイルの例を示す。
【００１３】
【図２】図２は、本開示の実施形態による、処置がない場合の対照時間プロファイルに対する、時間Ｔ０において開始する試験被験体に適用される固定された薬物用量の組み合わせの場合に関する、複数の試験被験体Ａ〜Ｄに関する処置結果の時間プロファイルの例を示す。
【００１４】
【図３】図３は、本開示の実施形態による、処置がない場合の対照時間プロファイルに対して、それぞれ、時間Ｔ２において開始する試験被験体に適用される、個々に最適化された薬物用量の組み合わせの場合に関する、複数の試験被験体Ａ〜Ｄに関する処置結果の時間プロファイルの例を示す。
【００１５】
【図４】図４は、本開示の実施形態による、複数の処置サイクルの過程にわたって試験被験体に適用される、２つの薬物（薬物１および薬物２）の組み合わせの場合に関する、薬物用量Ｃｉ（ｔ）（上側パネル）、累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）（中央パネル）、および処置結果Ｅ（ｔ）（下側パネル）の時間プロファイルの別の例を示す。
【００１６】
【図５】図５は、本開示の実施形態による、実装された処理ユニットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
（概要）
本開示の実施形態は、複合システムのための入力の最適化された組み合わせを識別することに関する。本開示のいくつかの実施形態の最適化の目標は、とりわけ、労力を低減し、コストを削減し、危険性を低減し、信頼性を増加し、効き目を増加し、副作用を低減し、毒性を低減し、および薬物耐性を軽減することのいずれか１つ、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、最適化された薬物の組み合わせ（または、組み合わせ薬物）およびそれぞれの用量を伴う、生物学的システムの疾患を処置する具体的な実施例が、本開示のある側面を例証するために使用される。最適化された薬物の組み合わせの識別はまた、本開示のある側面に従って、薬物適用のそれぞれの事例の識別を含むことができる。生物学的システムは、例えば、動物（例えば、ペットまたは家畜）、個々のヒト患者、またはヒト患者の群等の個々の細胞、細胞培養または細胞株等の細胞のコレクション、器官、組織、もしくは多細胞生物を含むことができる。生物学的システムはまた、例えば、神経系、免疫系、または心臓血管系等の多組織系を含むことができる。
【００１８】
より一般的には、本開示の実施形態は、薬学的、化学的、栄養学的、物理学的、または他のタイプの刺激を印加することによって、多種多様な他の複合システムを最適化することができる。本開示の実施形態の用途は、例えば、薬物の組み合わせ、ワクチンまたはワクチンの組み合わせ、化学合成、コンビナトリアルケミストリ、薬物スクリーニング、処置療法、化粧品、香料、および組織工学、ならびに最適化されたシステム入力の群が着目される他のシナリオの最適化を含む。例えば、他の実施形態は、１）分子（例えば、薬物分子またはタンパク質およびアプタマー折り畳み）の設計を最適化することと、２）バイオマーカー標検出のために、ある分子の別の分子へのドッキングを最適化することと、３）（例えば、化学的蒸着（ＣＶＤ）または他の化学系的システムから）材料の製造を最適化することと、４）合金特性（例えば、高温超伝導体）を最適化することと、５）所望の健康上の利点を達成するために、食事または栄養養生法を最適化することと、６）化粧品および香料の設計において、成分およびそれぞれの量を最適化することと、７）エンジニアリングまたはコンピュータシステム（例えば、エネルギー回収システム、コンピュータネットワーク、またはインターネット）を最適化することと、８）環境エネルギー回収システムを最適化することと、９）車両のハイブリッドエネルギーシステムを最適化すること（例えば、燃料、バッテリの効率性、またはそれら両方を最適化する）と、１０）金融市場を最適化することとのために使用されることができる。
【００１９】
システムの入力は、とりわけ、薬学的（例えば、既存の処置学、再利用、および後に開発される薬物の最適化に適用される、既存かつ後に開発される薬物を含む、単一の薬物またはコンビナトリアル薬物）、生物学的（例えば、サイトカイン、ケモカイン、ならびにリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、および細胞傷害性Ｔリンパ球等の免疫エフェクタ細胞等の、タンパク質処置、ＤＮＡまたはＲＮＡ処置、もしくは免疫療法剤）、化学的（例えば、化合物、イオン薬剤、および従来の東洋医学化合物等の天然由来化合物）、もしくは物理的（例えば、ナノチューブ、ナノ粒子、または他のナノ構造等の使用を通して、電流またはパルス等の光、熱、電気的刺激、および圧力、剪断力、または熱エネルギー等の機械的刺激）等で、疾患を処置する、または別様に健康の改善を助長するための処置的刺激であることができる。撮像薬剤は、いくつかの実施形態では、薬物と見なされることができ、これらの薬剤は、同様に、最適化されることができる。撮像薬剤の例は、とりわけ、磁気共鳴撮像（「ＭＲＩ」）造影薬剤（例えば、とりわけ、ガドリニウム系、硫酸マグネシウム系、および酸化鉄系）、コンピュータ断層撮影（「ＣＴ」）薬剤、コンピュータＸ線体軸断層撮影（「ＣＡＴ」）薬剤、ポジトロン放出断層撮影（「ＰＥＴ」）薬剤、近赤外薬剤、蛍光薬剤、ナノテクノロジーベースの薬剤、グルコース、およびバリウム系薬剤を含む。癌に対抗してＴ細胞活性化を助長または持続のいずれかを行うために最適化された組み合わせを用いたＴ細胞免疫療法（例えば、とりわけ、キメラ抗原受容体（「ＣＡＲ」）Ｔ細胞療法および細胞傷害性Ｔリンパ球（「ＣＴＬ」））等の免疫療法または化学療法の最適化も、本開示によって包含される。さらに、免疫療法または化学療法の養生法とともに、そのような養生法に合わせて、薬物療法の迅速な最適化が、同様に、達成されることができる。例えば、最適化される薬物の組み合わせを用いるＴ細胞免疫療法は、処置の有効性および安全性を最適化するために適用されることができる。加えて、種々の化合物の最適化された組み合わせを用いるＴ細胞免疫療法は、Ｔ細胞活性化を最適化し、処置の有効性および安全性を改善するために、使用されることができる。
【００２０】
疾患は、例えば、とりわけ、癌、心臓血管疾患、肺疾患、アテローム性動脈硬化、糖尿病、代謝異常、遺伝的疾患、ウイルス性疾患（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型感染症）、細菌性疾患、および真菌性疾患を含み得る。より一般的には、本開示の実施形態の最適化技術は、これらの疾患が、最適化技術が最適な処置結果を実現するために使用される出力である表現型の変化を介在するため、事実上全ての疾患のクラスに利用可能である。最適化は、いくつかの実施形態では、完全な最適化を含み得るが、他の実施形態ではまた、実質的に完全であるか、または部分的な最適化を含み得る。
【００２１】
本開示の実施形態は、いくつかの利点をもたらす。例えば、現在の薬物発見の努力は、数百万の化学的、遺伝的、または薬理学的試験の組み合わせスクリーニングを適用する、ハイスループットスクリーニング（「ＨＴＳ」）に依拠するところが大きい。そのような技術は、高コストをもたらし、労働集約的であり、大量の無駄かつ低情報密度データを生成する。現在のインビトロ薬物スクリーニングに関与する集約的労働およびコストに加えて、現在の薬物スクリーニングに伴う別の問題は、インビトロ研究とインビボ研究との間の知識の受け渡しに存在している。インビトロ実験的研究の問題は、インビトロ結果が、時として、インビボシステムに外挿されることが可能ではなく、誤りのある結論につながる可能性がある。また、体内の代謝酵素が、インビトロとインビボとの間で非常に異なるように機能する事例があり、これらの差は、薬物活性を大いに改変し、有毒性の過小評価の危険性を潜在的に増加させる可能性がある。本開示のいくつかの実施形態は、現在の薬物スクリーニングの上記に留意される不利点を回避することができる。具体的には、いくつかの実施形態は、インビトロ薬物スクリーニングの集約的労働およびコスト手順を、最小限または減少した量のインビボ研究（例えば、動物研究もしくは臨床またはヒト研究）と効果的に置換し、それによって、実験的結果の信頼性および適用性を著しく向上させることができる。
【００２２】
薬物有効性を試験し、潜在的な副作用を識別し、ヒト内で安全用量を識別するため等の動物試験は、薬物開発の間、ツールとして使用される。しかしながら、動物試験からの結果は、ヒト患者内に試験されたものと非常に異なる可能性がある。加えて、動物試験は、非常に労働およびコスト集約的であり得る。本開示のいくつかの実施形態は、ヒト患者を用いた臨床研究の間、最適な組み合わせを識別するために、モデル化することによって補助される、開示される実験ベースの技術を適用することによって、薬物を試験するための動物の使用を最小限にするか、またはそれを低減し、動物試験からの結果への依拠を最小限にするか、またはそれを低減することができる。
【００２３】
最適化された薬物の組み合わせを識別することにおける現在の取り組みは、多くの場合、試行錯誤ベースで数回の用量を伴う２または３個の薬物に焦点を当てている。薬物および用量の数が増加すると、現在のコンビナトリアル薬物開発は、膨大な費用がかかるようになる。コンビナトリアル薬物の最適化の課題はさらに、薬物の組み合わせにおいて薬物を適用するそれぞれの事例を最適化することを考慮するとき、悪化する。本開示のいくつかの実施形態の利点のうちの１つは、開示される技術が、最適化された薬物−用量の組み合わせならびに最適化された薬物−用量−事例の組み合わせを識別するために、系統的アプローチを提供することである。
【００２４】
加えて、多くの場合、個々のシグナリング経路または分子間相互作用に焦点が当てられる、現在の薬物開発の取り組みと異なり、本開示の実施形態は、臨床研究の過程の間、経時的に測定または導出されるシステム出力と見なされ得る、体系的表現型主導の応答に焦点を当てることができる。したがって、本開示の実施形態は、例えば、細胞内シグナリング経路プロセス、線形および非線形相互作用、分子間相互作用、細胞間相互作用、ならびに遺伝子型相互作用およびプロセスを含む、従来の薬物スクリーニングにおいて、ほとんど明らかにされ得ない、生物学的システムの内側の複合相乗作用的かつ拮抗的相互作用を考慮することができる。また、体系的表現型主導の応答に焦点を当てることによって、開示される実験ベースの技術は、根底にある生物学的メカニズム、薬物の標的または複数の標的、薬物動態、遺伝子型相互作用、もしくはシグナリング経路に関する情報への依拠を伴わずに、広範囲の疾患に関する処置結果を最適化するために適用されることができる。
【００２５】
また、かなりの取り組みが、とりわけ、ウイルス性感染、心臓血管疾患、および癌等の疾患の臨床処置のための薬物の組み合わせを設計することを被験体とする。薬物の組み合わせは、従来のアプローチに従って、設計され得るが、これらのアプローチは、典型的には、広範囲の疾患の兆候を考慮しない。そのスペクトルの一部に焦点を当てることによって、固定された薬物の組み合わせは、異なるヒト患者ならびに他の潜在的な処置の間の不均一製を無視する可能性がある。その結果、一部のヒト患者は、固定された薬物の組み合わせに十分に応答し得ないか、もしくは薬物の組み合わせの成分が、効果的な処置の部分に対して、あまりに毒性または高コストであり得る。有利には、本開示の実施形態は、症例特有の薬物の組み合わせの最適化を提供し、それによって、個人別医療、より具体的には、表現型個人別医療のための基礎を提供する。いくつかの実施形態では、開示される技術は、異なる疾患兆候に基づいて、異なる薬物の組み合わせの設計を可能にする。例えば、薬物の組み合わせにおいて、薬物のそれぞれの用量（または、用量比）を調節または調整することによって、薬物の組み合わせは、個々の患者の兆候を満たすために設計されることができる。そのような症例特有の薬物設計を通して、薬物の組み合わせの設計は、異なる薬物設計基準の間で妥協かつ平衡化し、それによって、患者間ベース等、症例ベースで最適な薬物の組み合わせを識別することができる。
【００２６】
加えて、開示される技術のいくつかの実施形態は、試験被験体の数が最小限にされるか、または低減され得るように、薬物用量および処置結果（例えば、腫瘍サイズ、薬物毒性、またはそれら両方の組み合わせ）の経時的変動を測定または導出することによって、適用されることができる。非常に少数の試験被験体、すなわち、１つまで減少したものでさえも、いくつかの実施形態では、関与し得るため、開示される技術は、臨床試験のための時間およびコストを著しく最小限にするか、またはそれを低減することができ、臨床試験の間、最適な組み合わせを識別するために使用されることができる。開示される技術はまた、個人別医療または表現型個人別医療を効率的に実現することができる。
【００２７】
最適化された組み合わせ療法に加えて、開示される技術は、単一の薬物療法のための用量を最適化するために使用されることができる。動的かつ単一の薬物投与からの読出が、最適化された用量を、付加的試験またはその単一の薬物を使用する処置に提供するために使用されることができる。
【００２８】
（複合システムのための入力の最適化された組み合わせ）
薬物を適用し、疾患を患うヒト患者を処置する等の刺激は、複合システムを所望の状態に指向するように印加されることができる。刺激のタイプおよび特徴は、所望の状態にシステムをもたらす際の効率性に影響を及し得るシステム入力の一部であり、刺激の特徴は、それらの振幅（例えば、薬物用量または用量比）と、時間的特徴（例えば、薬物適用の時間的事例および周波数のいずれかまたはそれら両方）とを含むことができる。しかしながら、薬物毎にＭ個の可能性がある用量を伴うＮ個のタイプの異なる薬物は、ＭＮ個の可能性がある薬物−用量の組み合わせをもたらすであろう。そして、薬物毎に、かつ各々がＫ個の可能性がある時間の事例に適用される毎に、Ｍ個の可能性がある用量を伴うＮ個のタイプの異なる薬物は、ＭＮＫ個の可能性がある組み合わせをもたらすであろう。全ての可能性がある組み合わせに関する複数の試験によって、最適化またはさらにほぼ最適化された組み合わせを識別することは、実際に、膨大な費用がかかる。例えば、薬物、用量、および時間の事例の数が増加するにつれて、効果的な薬物の組み合わせを見出すための動物および臨床試験において、全ての可能性がある薬物−用量の組み合わせ（または、全ての可能性がある薬物用量事例の組み合わせ）を実施することは実用的ではない。
【００２９】
本開示のいくつかの実施形態は、システム入力の最適化された組み合わせのための迅速な検索が、多次元（または、多変量）の工学、医療、金融、および産業問題を誘導することを可能にし、かつ複数の入力を伴う他の複合システムをそれらの所望の状態に制御する、技術を提供する。最適化技術が、複合システムの所望の状態をもたらす、入力の少なくともサブセットまたは全ての最適化された組み合わせまたは副次的組み合わせを識別するために使用されることができる。コンビナトリアル薬物の場合を検討すると、例えば、Ｎ個の薬物の組み合わせが、Ｎ個の薬物の最適化された用量を迅速に識別するために評価されることができる（式中、Ｎは、２またはそれを上回る、３またはそれを上回る、４またはそれを上回る、５またはそれを上回る、６またはそれを上回る、７またはそれを上回る、８またはそれを上回る、９またはそれを上回る、もしくは１０またはそれを上回る等、１を上回る）。最適化技術はまた、Ｎが、より一般的には、１または１を上回り得るように、単一の薬物投与を最適化するために使用されることができる。
【００３０】
本開示のいくつかの実施形態は、複数の入力に応答する複合システムの結果が、二次（またはｑｕａｄｒａｔｉｃ）方程式等の低次方程式によって表され得る（但し、一次（または、線形）方程式ならびに三次（またはｃｕｂｉｃ）方程式もまた、可能性がある低次方程式と想定される）という驚くべき知見に基づく。また、より高次の方程式も、他の実施形態のために想定される。コンビナトリアル薬物の場合を検討すると、例えば、処置結果Ｅは、以下のように薬物用量の関数として表されることができる。
【化１】
0006483681.tif 000002
式中、Ｅ（ｔ）は、時間ｔにおける、試験被験体（例えば、ヒト患者）に関する、時変処置結果（例えば、薬効、随意に、１つまたはそれを上回る付加的最適化基準）であり、Ｅ０（ｔ）は、時間ｔにおける、試験被験体に関する時変ベースライン処置結果（例えば、薬物の適用を伴わない）であり、Ｃｉ（ｔ）は、時間ｔにおける、ｉ番目の薬物の時変濃度または用量（例えば、試験対象被験体に投与されるような外部用量、または薬物の血液、唾液、または血中レベル等の試験被験体内の内部用量）であり、ａｉ（τ）は、処置結果とｉ番目薬物との間の時変一次伝達関数であり、ａｉｉ’（τ、τ’）は、処置結果と、薬物間相互作用を表すｉ番目およびｉ’番目の薬物との間の時変二次伝達関数であり、そして総和は、評価されている薬物の組み合わせにおいて、薬物の合計数に対応するＮまでの値をとる。
【００３１】
三次および他のより高次の項が省略される場合、処置結果Ｅ（ｔ）は、薬物用量Ｃｉ（ｔ）の関数として、二次モデルによって表されることができる。上記に留意されるように、三次およびより高次のモデルまたは線形回帰モデルの使用を含む、他のモデルもまた、想定される。また、コンビナトリアル薬物の具体的な例が使用されるが、上記の方程式（１）は、より一般的には、複数のシステムの入力の関数として、多種多様な他の複合システムを表すために使用され得ることに留意されたい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、処置結果Ｅ（ｔ）は、以下のように、最適化基準の重み付けられた組み合わせまたは重み付けら加重された和として、測定または導出されることができる。
【化２】
0006483681.tif 000003
式中、ＯＣｋ（ｔ）は、時間ｔにおける、試験被験体に関するＫ番目の最適化基準であり、ｗｋは、処置結果Ｅ（ｔ）を最適化する際に、ＯＣｋ（ｔ）の相対的重み付けを決定するために調節または調整され得る、重み付け係数であり、ｎは、評価される異なる最適化基準の合計数であり、ｎは、２またはそれを上回る、３またはそれを上回る、４またはそれを上回る、５またはそれを上回る、６またはそれを上回る、７またはそれを上回る、８またはそれを上回る、９またはそれを上回る、もしくは１０またはそれを上回る等、１または１を上回る。いくつかの実施形態では、全ての重み付け係数の総和は、１（例えば、ｗ１＋ｗ２…＋ｗｎ＝１）であるが、この総和の値は、他の実施形態に対しては変動され得る。上記の方程式（２）に加えて、処置結果Ｅ（ｔ）の他の表現も想定され、本開示によって包含される。
【００３３】
コンビナトリアル薬物の場合を検討すると、例えば、ＯＣｋ（ｔ）は、Ｎ個の薬物の組み合わせの設計における、Ｋ番目の最適化基準である。最適化基準の実施例は、とりわけ、薬効、薬物毒性、薬物安全性、薬物副作用、薬物耐性、治療濃度域、および薬物コストを含む。上記の方程式（２）では、処置結果Ｅ（ｔ）は、最適化されるべき（例えば、低減または最小限にされるか、もしくは向上または最大限にされる）全体的結果または応答を表し、ｎ個の異なる最適化基準の重みづけられた和である。いくつかの実施形態では、ｎ個の異なる最適化基準のうちの少なくとも１つは、Ｎ個の薬物の組み合わせに曝される、試験被験体の表現型応答に対応することができる。例えば、少なくとも１つの最適化基準が、薬効に対応することができ、少なくとも別の最適化基準が、薬物の安全性または毒性に対応することができる。ある最適化基準は、試験被験体の表現型応答に直接対応することができるか、もしくは適切な変換を適用し、表現型応答の範囲およびスケールを調節すること等によって、１つまたはそれを上回る表現型応答から、計算または別様に導出されることができる。
【００３４】
薬効または薬物安全性等のある表現型応答が、望ましい一方、薬物毒性または薬物副作用等の他の表現型応答は、望ましくない。後者の表現型応答の場合、それらの重み付け係数は、Ｎ個の薬物の組み合わせの最適化におけるペナルティ係数としての役割を果たす。上記の方程式（２）における種々の重み付け係数は、望ましい最適化基準および望ましくない最適化基準の相対的重要性を反映させるために、調節または調整されることができ、この調節または調整は、特定の試験被験体に応じて、Ｎ個の薬物の異なる最適化された用量を生じさせるために、症例ベースで実施されることができる。また、重み付け係数の調節または調整も、処置の過程にわたって、フィードバックを組み込むように、経時的に実施されることができる。
【００３５】
表現型応答の測定または読出の例は、以下の（１）〜（９）を含む。
（１）タンパク質およびタンパク質断片、細胞、血液、ならびに核酸（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）、ミクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、ＤＮＡ、エキソソーム、ならびに他のクラスのリボソームおよびデオキシリボソーム核酸）を含む、腫瘍処置応答のためのマーカーをスクリーニングするための、毛髪、糞便物質、汗、粘液、口腔粘膜検体採取物、耳垢、涙液、精子、皮膚細胞または擦過片、および他の排出物または生体物質の使用；
（２）患者の体温、血圧、瞳孔拡張、体重、水分摂取または排出、および触診；
（３）腫瘍処置応答のためのインジケータとしての役割を果たす循環腫瘍マーカー（例えば、サイトカイン、抗体、血清タンパク質、電解質、ヘマトクリット値、ならびに一般的なタンパク質および生物学的マーカー）のレベルを監視する採血；
（４）電解質、タンパク質、可能性として考えられる血液の存在、または腫瘍処置応答のためのインジケータとしての役割を果たす他のマーカーのレベルを監視する尿分析（付加的マーカーは、タンパク質およびタンパク質断片、細胞、ならびに核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、ＤＮＡ、エキソソーム、および他の関連のある核酸）を含む）；
（５）不妊処置および腫瘍処置応答と関連付けられる関連マーカー（例えば、タンパク質およびタンパク質断片、細胞、血液、ならびにｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、ＤＮＡ、エキソソーム、ならびに他のクラスのリボソームおよびデオキシリボソーム核酸等の核酸）に関する精子の数を査定する喀痰分析；
（６）腫瘍処置応答と関連付けられる関連マーカー（例えば、タンパク質およびタンパク質断片、細胞、血液、ならびにｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、ＤＮＡ、エキソソーム、ならびに他のクラスのリボソームおよびデオキシリボソーム核酸等の核酸）を査定する唾液分析；
（７）Ｘ線、ＰＥＴ、ＣＴ、ＣＡＴ、ＭＲＩ（例えば、従来のＭＲＩ、機能ＭＲＩ、または他のタイプのＭＲＩ）、蛍光分光法、近赤外分光法、ラマン分光法、蛍光相関分光法、音響撮像技術、組織の顕微鏡検査、生検、および腫瘍サイズを監視するか、または腫瘍処置応答のためのインジケータとしての腫瘍への流体および血流および腫瘍からのそれらを監視する、他の撮像技術等の撮像技術の使用；
（８）画像技術（例えば、画素計数、ヒートマップ、または他の技術）からの腫瘍処置応答を定量化する画像処理技術（画像処理技術はまた、腫瘍応答を定量化するヘマトキシリンおよびエオシン染色もしくは他の細胞または組織染料のための画像分析と、腫瘍応答を査定する蛍光マーカー定量化と、生検（例えば、細針吸引）サンプルおよび腫瘍処置応答を定量化する他の関連のある生体物質の定量化とを含むことができる）；
（９）美容的処置のために、色、脂質、および血液循環を査定するための皮膚分析。
【００３６】
方程式（１）に戻って参照すると、ベースライン処置結果ならびに一次および二次伝達関数の時間的変動が小さいか、または無視できると仮定される場合、処置結果Ｅ（ｔ）は、以下のように表されることができる。
【化３】
0006483681.tif 000004
式中、Ｅ０は、ベースライン処置結果に対応するパラメータ（例えば、定数）であり、ａｉは、処置結果とｉ番目の薬物との間の一次伝達関数に対応するパラメータ（例えば、定数）であり、ａｉｉ’は、処置結果と、ｉ番目およびｉ’番目の薬物との間の二次伝達関数に対応するパラメータ（例えば、定数）であり、Ｄｉ（ｔ）は、時間ｔまで試験被験体に適用されるｉ番目の薬物の累積濃度または用量（例えば、経時的な薬物血液または血清レベルの積分等、経時的な薬物用量Ｃｉ（ｔ）の積分）であり、総和は、Ｎまでの値をとる。また、方程式（３）と類似する方程式も、時間ｔにおける薬物用量Ｃｉ（ｔ）の関数として、処置結果Ｅ（ｔ）を表すために使用され得ることが想定され、最適化技術は、同様に、下記に説明されるように、適用されることができる。
【００３７】
Ｎ＝１（合計１個の薬物）の場合、以下となり、
【化４】
0006483681.tif 000005
合計３個のパラメータ（Ｅ０、ａ１、およびａ１１）を伴う。
【００３８】
Ｎ＝２（合計２個の薬物）の場合、以下となり、
【化５】
0006483681.tif 000006
合計６個のパラメータ（Ｅ０、ａ１、ａ２、ａ１２、ａ１１、およびａ２２）を伴う。
【００３９】
より一般的には、合計Ｎ個の薬物に関して、パラメータｍの合計数は、１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２である。１つの薬物用量（または、その時間プロファイル）が、研究において不変のままである場合、パラメータｍの数はさらに、１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２（Ｎ＞１）まで低減されることができる。下記の表１は、評価される薬物の合計数の関数として、処置結果の二次モデルにおけるパラメータの合計数を記載する。
【表１】
0006483681.tif 000007
【００４０】
この驚くべき知見を利用することによって、薬物用量および表現型応答の少数の測定または読出が、処置結果−用量応答面をモデル化するために、経時的に実施されることができ、この入力／出力モデルは、最適化された薬物−用量の組み合わせを識別するために使用されることができる。また、薬物用量および表現型応答の経時的変動を測定または導出することによって、試験被験体の数は、１つまでにさえ、最小限にされるか、または低減され、それによって、臨床設定において個人別医療または表現型個人別医療を実現することができる。
【００４１】
処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルの場合を検討すると、例えば、薬物用量および処置結果の複数の測定または読出は、以下のように、試験被験体に対して経時的に実施されることができる。
【化６】
0006483681.tif 000008
式中、Ｅ（ｔｊ）は、ｐ個の測定事例の合計から、時間ｔｊにおいて、測定または導出される処置結果であり、Ｄｉ（ｔｊ）は、ｐ個の測定事例の合計から、時間ｔｊにおいて、測定または導出されるｉ番目の薬物の累積用量である。ｐ個の測定事例から、ｍ個のパラメータ（Ｅ０、ａｉ、およびａｉｊ）が導出されることができる（ｐ≧ｍ、すなわち、測定事例の数は、いくつかの実施形態の二次モデルにおいて、パラメータの数と同一であるか、またはそれを上回る）。いくつかの実施形態では、減少した数の測定事例が、ｐ＝ｍ等で行われることができる。１つの薬物用量（または、その時間プロファイル）が、研究において不変のままである場合、測定事例ｐの数はさらに、１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２（Ｎ＞１）まで低減されることができる。また、いくつかの実施形態では、測定事例ｐの数はなおさらに、１つまたはそれを上回る処置結果値を測定された処置結果値から導出するために補間を使用することによって、１つまたはそれを上回る用量値を測定された用量値から導出するために補間を使用することによって、もしくはそれら両方によって低減されることができる。また、方程式（６）と類似する方程式も、特定の測定事例において、薬物用量Ｃｉ（ｔｊ）の関数として、処置結果Ｅ（ｔｊ）を表すために使用され得、最適化技術も同様に適用されることができることが想定される。
【００４２】
図１は、本開示の実施形態による、複数の処置サイクルの過程にわたって試験被験体に適用される、２つの薬物（薬物１および薬物２）の組み合わせの場合に関する、薬物用量Ｃｉ（ｔ）（上側パネル）、累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）（中央パネル）、および処置結果Ｅ（ｔ）（下側パネル）の時間プロファイルの例を示す。薬物１に関する用量時間プロファイルが、実線曲線によって表される一方、薬物２に関する用量時間プロファイルは、破線曲線によって表される。本実施例では、最適化技術は、試験被験体のために個々に対して仕立てられ、１つまたはそれを上回る初期処置サイクルの間、試験被験体に実施される測定に基づいて、後続の処置サイクルにおいて試験被験体に適用される、２個の薬物の最適化された用量を識別するために適用される。ここでは、２つの薬物を適用する事例（または、相対的事例）は、処置の過程の間、不変のままであるが、薬物適用事例の調節および最適化もまた、さらに下記に説明されるように想定される。２つの薬物の実施例が、図１を参照して説明されるが、最適化技術は、２つより多いか、または少ない数の薬物にも適用され得ることを理解されるであろう。
【００４３】
図１を参照すると、薬物１および薬物２の初期用量が、処置サイクル１において、試験被験体に適用され、薬物１および薬物２の初期用量は、処置サイクル２において維持される。処置サイクル１および２の間、薬物１および薬物２に関する用量Ｃｉ（ｔ）の値は、複数の測定事例において測定され（ここでは、それぞれ、ｔ１〜ｔ６における薬物１および薬物２に関して６つの値）、用量Ｃｉ（ｔ）の値は、順に、薬物１および薬物２に関する累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）の値を導出するために使用される（ここでは、それぞれ、ｔ１〜ｔ６における薬物１および薬物２に関して６つの値）。また、処置サイクル１および２の間、処置結果Ｅ（ｔ）の値は、複数の測定事例において測定される（ここでは、ｔ１〜ｔ６における６つの値）。本実施例は、薬物用量の６つの測定事例および処置結果の６つの測定事例を記載するが、６つより少ない測定事例が、薬物用量および処置結果のいずれかまたはそれら両方のために実施されることができ、残りの値は、補間を通して測定された値の低減されたセットから導出される。
【００４４】
いったん測定が、時変刺激に応答して、複合システムの刺激および結果の経時的変動に実施されると、これらの測定の実験結果は、次いで、回帰分析等の多次元適合を使用することによって、システムのモデルに適合される。これらの実験結果とこのモデルとの間の適合成果に基づいて、付加的測定が、モデルの精度を改善するために行われることができる。いったん所望の精度を伴うモデルが達成されると、刺激の最適化された組み合わせ、およびそれらの最適化された特徴は、応答面内の全体の最大値または局所的最大値を位置付ける等、適切な極値位置決め技術を使用することによって、識別されることができる。処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルの場合を検討すると、例えば、最適化された用量は、いったんパラメータ（Ｅ０、ａｉ、およびａｉｊ）が多次元適合を通して導出されると、以下のように識別されることができる。
【化７】
0006483681.tif 000009
式中、
【化８】
0006483681.tif 000010
は、時間ｔまで試験被験体に適用されるｉ番目の薬物の最適化された累積用量である。
【００４５】
図１の実施例に戻って参照すると、処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルの６つのパラメータ（Ｅ０、ａ１、ａ２、ａ１２、ａ１１、およびａ２２）は、ｔ１〜ｔ６における累積薬物用量Ｄ１（ｔ）の６つの測定または導出値、ｔ１〜ｔ６における累積薬物用量Ｄ２（ｔ）の６つの測定または導出値、およびｔ１〜ｔ６における処置結果Ｅ（ｔ）の６つの測定または導出値から導出されることができる。処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルを使用して、薬物１および薬物２の最適化された用量が、識別されることができ、最適化された用量は、次の処置サイクル（ここでは、処置サイクル３）において試験被験体に適用されることができる。本実施例では、試験被験体のために識別された薬物１および薬物２の最適化された用量は、薬物１および薬物２の初期用量に対して、より少ない用量の薬物１、およびより多い用量の薬物２を有する。また、処置結果の二次モデルならびに薬物１および薬物２の最適化された用量は、試験被験体の時変表現型応答が適応され得るように、移動時間ウィンドウアプローチを使用して、処置の過程にわたって継続的に更新されることができ、薬物用量は、試験被験体の最新または現在の表現型に従って、最適化されることができる。移動時間ウィンドウアプローチに従って、例えば、次の処置サイクル４において試験被験体に適用される薬物用量は、少なくとも部分的に、直前の処置サイクル３の間、試験被験体に実施される測定に基づいて、最適化されることができ、次の処置サイクル５において試験被験体に適用される薬物用量は、少なくとも部分的に、直前の処置サイクル４の間、試験被験体に実施される測定に基づいて、最適化されることができる、等と続く。
【００４６】
開示される最適化技術のさらなる利点は、最適化された薬物用量が、表現型個人別医療を実現するために、試験被験体の表現型応答に基づいて、試験被験体のために個々に仕立てられ得ることであり、ある試験被験体のために個々に最適化された薬物用量は、別の試験被験体のために個々に最適化されたものと異なる可能性がある。図２は、本開示の実施形態による、処置がない場合の対照時間プロファイルに対する、時間Ｔ０において開始する試験被験体に適用される固定された薬物用量の組み合わせの場合に関する、複数の試験被験体Ａ〜Ｄに関する処置結果の時間プロファイルの実施例を示す。本実施例では、処置結果は、腫瘍サイズの観点から特性評価される。異なる試験被験体に対する同一の固定された薬物用量の組み合わせの使用は、試験被験体間の不均一性を無視する可能性があり、広いスペクトルの疾患兆候を考慮することができない。その結果、試験被験体は、時間Ｔ１において開始する処置結果分岐または散乱の増加によって証明されるように、固定された薬物用量の組み合わせに対して種々の程度で応答する可能性がある。対照的に、図３は、本開示の実施形態による、処置がない場合の対照時間プロファイルに対して、それぞれ、時間Ｔ２において開始する試験被験体に適用される、個々に最適化された薬物用量の組み合わせの場合に関する、複数の試験被験体Ａ〜Ｄに関する処置結果の時間プロファイルの実施例を示す。個々の表現型に従って、薬物用量（または、薬物用量比）を調節または調整することによって、個々に最適化された薬物用量の組み合わせが、個々の疾患兆候に適応するように、設計されることができる。その結果、処置結果の分岐または散乱の低減と、試験被験体にわたって結果の改善に向かうシフトとをもたらし得る。処置結果におけるさらなる改善が、移動時間ウィンドウアプローチに従って、最適化された薬物−用量の組み合わせを継続的かつ個々に更新することによって、達成されることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、刺激に応答した複合システムの結果は、刺激の振幅に対する感度と併せて、またはその代わりに、刺激の時間的特徴（例えば、時間の事例および頻度の一方または両方）に敏感であり得る。有利なことに、本開示の最適化技術は、労力、時間、およびコストの数桁に及ぶ節約とともに、適切な振幅、時間事例、および頻度を伴う、最適化された単一または複数の刺激を識別するための解決策を提供する。具体的には、動的に印加される刺激は、刺激が印加される時間事例および頻度の一方または両方を変調すること等によって、研究の過程の間、経時的に変化し、刺激の経時的変動に関して測定が実施される。刺激の振幅もまた、研究の過程の間、経時的に変調されることができる。さらに、刺激のタイプも、研究の過程の間、経時的に変調されることができる。システムの対応する動的に変化する結果は、測定され、測定の実験結果は、次いで、多次元適合を使用すること等によって、システムのモデルに適合される。システムの結果と、振幅、時間事例、および頻度（随意に、刺激のタイプ）の変調との間の相関に基づいて、振幅、時間事例、および頻度（随意に、刺激のタイプ）の最適化された組み合わせが、識別されることができる。
【００４８】
コンビナトリアル薬物の場合を検討すると、例えば、処置結果Ｅ（ｔ）は、Ｎ個の薬物の組み合わせにおけるそれぞれの薬物が適用される、時間事例および頻度に敏感であり得、開示される最適化技術は、薬物を適用する最適化された時間事例および頻度を識別するために使用されることができる。薬物が適用される時間事例および頻度の一方または両方を変調させ、薬物用量および処置結果の経時的変動を測定することによって、処置結果と時間事例および頻度との間の相関が、分析されることができる。また、処置結果と研究の間の時間事例および頻度の変調との間の伝達関数も、例えば、二次モデルを使用して導出されることができる。三次およびより高次のモデルを含む、他のモデルもまた、想定される。伝達関数を用いることによって、薬物を適用する最適化された時間事例および頻度が、識別されることができる。
【００４９】
前述の方程式（１）を参照すると、一次および二次伝達関数が、以下のように、測定の実験結果をデコンボリューションすることによって、導出されることができる。
【化９】
0006483681.tif 000011
【化１０】
0006483681.tif 000012
式中、Ｔは、測定が実施される持間である。
【化１１】
0006483681.tif 000013
式中、
【化１２】
0006483681.tif 000014
は、時間ＴにわたるＣｉ（ｔ）の時間平均値であって、前述の方程式（８）におけるＥ（ｔ）は、Ｅ（ｔ）の時間平均値が非ゼロであるときの、Ｅ（ｔ）マイナス時間ＴにわたるＥ（ｔ）の時間平均値として与えられる、ΔＥ（ｔ）によって置換されることができる。
【００５０】
いったん一次および二次伝達関数が導出されると、薬物が適用される最適化された時間事例および頻度が、以下のように導出されることができる。
【化１３】
0006483681.tif 000015
式中、
【化１４】
0006483681.tif 000016
は、時間ｔにおいて試験被験体に適用されるｉ番目の薬物の最適化された用量である。
【００５１】
図４は、本開示の実施形態による、複数の処置サイクルの過程にわたって試験被験体に適用される２つの薬物（薬物１および薬物２）の組み合わせの場合に関する、薬物の用量Ｃｉ（ｔ）（上側パネル）、累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）（中央パネル）、処置結果Ｅ（ｔ）（下側パネル）の時間プロファイルの別の実施例を示す。薬物１に関する用量時間プロファイルは、実線によって表される一方、薬物２に関する用量時間プロファイルは、破線曲線によって表される。本実施例では、最適化技術は、試験被験体に個々に仕立てられ、１つまたはそれを上回る初期処置サイクルの間、試験被験体に実施される測定に基づいて、後続処置サイクルにおいて試験被験体に適用される、２つの薬物を適用する最適化された時間事例を識別するために適用される。ここでは、２つの薬物を適用する間の相対的時間間隔が、例えば、２つの薬物の用量時間プロファイルＣｉ（ｔ）のそれぞれのピーク間の時間間隔Δｔに従って、最適化され、特性評価されるが、用量時間プロファイルの他の参照点も使用されることができる。また、本実施例では、２つの薬物を適用する振幅および頻度は、処置の過程の間、不変のままであるが、薬物適用の頻度をサイクルあたり１回を上回るように変調すること等によって、振幅および頻度の調節および最適化もまた、想定される。２つの薬物の実施例が、図４を参照して説明されるが、最適化技術は、２つより多いか、または少ない数の薬物にも適用され得ることを理解されるであろう。
【００５２】
図４を参照すると、薬物１および薬物２が、処置サイクル１において、初期時間間隔で試験被験体に適用され、本時間間隔は、処置サイクル２において変調される。処置サイクル１および２の間、薬物１および薬物２のための用量Ｃｉ（ｔ）の値が、複数の測定事例において測定され、用量Ｃｉ（ｔ）の値は、順に、薬物１および薬物２のための累積薬物用量Ｄｉ（ｔ）の値を導出するために使用されることができる。また、処置サイクル１および２の間、処置結果Ｅ（ｔ）の値が、複数の測定事例において測定される。測定の低減された数が、薬物用量および処置結果の一方または両方のために実施され得、残りの値は、補間を通して測定された値の低減されたセットから導出されることが想定される。
【００５３】
薬物用量Ｃｉ（ｔ）および処置結果Ｅ（ｔ）の測定または導出値に基づいて、処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルの伝達関数が、導出されることができる。処置結果Ｅ（ｔ）の二次モデルを使用して、薬物１および薬物２を適用する間の最適化された時間間隔が、識別されることができ、この最適化された時間間隔は、次の処置サイクル（ここでは、処置サイクル３）において、試験被験体に適用されることができる。処置結果の二次モデルおよび薬物１と薬物２との間の最適化された時間間隔の二次モデルは、試験被験体の時変表現型応答が適応され得るように、移動時間ウィンドウアプローチを使用して、処置の過程にわたって継続的に更新されることができ、時間間隔は、試験被験体の最新または現在の表現型に従って、最適化されることができる。また、最適化された時間間隔は、試験被験体の表現型応答に基づいて、試験被験体に個々に仕立てられることができ、試験被験体のために個々に最適化された時間間隔は、別の試験被験体のために個々に最適化されたものと異なる可能性がある。
【００５４】
本開示のいくつかの実施形態の付加的側面および利点は、以下を含む。
【００５５】
刺激：刺激は、研究または処置の過程の間、経時的に動的に変化することができる。（例えば、刺激は、時変方式で印加されることができる）。
【００５６】
最適化：刺激の最適化された組み合わせ（例えば、外部から投与される薬物用量、血液、唾液、または血清中の薬物濃度、時間事例、および頻度）が、研究または処置の過程の間、モデルに基づいて識別されることができる。
【００５７】
利点：
【００５８】
（１）研究または処置の過程の間の刺激の単目的または多目的（例えば、有効性、安全性、最適用量、および研究または処置の過程の間に検討される他のパラメータ）最適化を可能にする。
【００５９】
（２）最適化のための試験の時間、回数、およびコストを著しく低減させる。
【００６０】
（３）最適化された時変刺激の識別を可能にする。
【００６１】
（４）研究または処置の過程の間、異なる試験被験体（例えば、個人薬物）のための個々に最適化された刺激の識別を可能にする。
【００６２】
（５）制御下の複合システムに関する詳細な情報の可用性に依拠しない。
【００６３】
（６）設計された時変刺激に対するシステムの応答に基づいて、最適化された組み合わせ刺激が、減少数または最小限の数の試験サイクルにおいて（１回の試験サイクルまで減少さえされる）識別されることができる。
【００６４】
（７）刺激は、異なる時間事例において印加されることができ、種々の刺激の印加間における最適化された時間間隔が、識別されることができる。
【００６５】
（８）動物試験および臨床試験における直接最適化を可能にする。
【００６６】
（処理ユニット）
図５は、本開示の実施形態に従って実装される処理ユニット５００を示す。具体的用途に応じて、処理ユニット５００は、例えば、ポータブル電子デバイス、クライアントコンピュータ、またはサーバコンピュータとして実装されることができる。図５を参照すると、処理ユニット５００は、バス５０６に接続される、中央処理ユニット（「ＣＰＵ」）５０２を含む。入力／出力（「Ｉ／Ｏ」）デバイス５０４もまた、バス５０６に接続され、キーボード、マウス、ディスプレイ、および同等物を含むことができる。前述に説明される特定の手順のための一式のソフトウェアモジュールを含む、実行可能プログラムが、同様にバス５０６に接続される、メモリ５０８内に記憶される。メモリ５０８はまた、視覚的提示を生成するためのユーザインターフェースモジュールを記憶することができる。
【００６７】
本開示の実施形態は、種々のコンピュータ実装動作を行うために、その上にコンピュータコードを有する、非一過性コンピュータ可読記憶媒体に関する。用語「コンピュータ可読記憶媒体」は、本明細書に記載される動作を行うための命令またはコンピュータコードのシーケンスを記憶またはエンコード可能な任意の媒体を含むために本明細書では使用される。媒体およびコンピュータコードは、本開示の目的のために特別に設計および構築されてもよく、またはそれらは、コンピュータソフトウェア技術分野の当業者に周知かつ利用可能な種類のものであってもよい。コンピュータ可読記憶媒体の例として、限定ではいが、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ等の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭおよびホログラフィデバイス等の光媒体、フロプティカルディスク等の磁気光媒体、アプリケーション特異的集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラマブル論理デバイス（「ＰＬＤ」）、ならびにＲＯＭおよびＲＡＭデバイス等のプログラムコードを記憶および実行するように特別に構成されたハードウェアデバイスが挙げられる。コンピュータコードの例として、コンパイラによって生成されるように構成されるような機械コード、およびインタプリタまたはコンパイラを使用するコンピュータによって実行される、より高いレベルのコードを含むファイルが挙げられる。例えば、本発明の実施形態は、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｃ＋＋、または他のオブジェクト指向プログラミング言語および開発ツールを使用して実装されてもよい。コンピュータコードの付加的な例として、暗号化されたコードおよび圧縮されたコードが挙げられる。さらに、本開示の実施形態は、伝送チャネルを介して、遠隔コンピュータ（例えば、サーバコンピュータ）から要求側コンピュータ（例えば、クライアントコンピュータまたは異なるサーバコンピュータ）に転送され得る、コンピュータプログラム製品としてダウンロードされてもよい。本開示の別の実施形態は、機械実行可能ソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、有線回路内に実装されてもよい。
【００６８】
本明細書で使用されるように、単数形用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって別様に明確に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、ある物体の言及は、文脈によって別様に明確に示されない限り、複数の物体を含み得る。
【００６９】
本明細書で使用されるように、用語「実質的に」および「約」は、わずかな変動を説明および考慮するために使用される。ある事象または状況と併用されるとき、本用語は、その事象または状況が精密に生じる事例ならびにその事象または状況が非常に近似して生じる事例を指すことができる。例えば、本用語は、±５％未満またはそれに等しい、例えば、±４％未満またはそれに等しい、±３％未満またはそれに等しい、±２％未満またはそれに等しい、±１％未満またはそれに等しい、±０．５％未満またはそれに等しい、±０．１％未満またはそれに等しい、もしくは±０．０５％未満またはそれに等しいことを指すことができる。
【００７０】
本開示は、その具体的実施形態を参照して説明されたが、添付の請求項によって定義される本開示の真の思想および範囲から逸脱することなく、種々の変更が、行われてもよく、均等物が、代用されてもよいことは、当業者によって理解されるはずである。加えて、多くの修正が、特定の状況、材料、組成物、方法、動作、または複数の動作を本開示の目的、思想、および範囲に適合させるように行われてもよい。全てのそのような修正は、本明細書に添付の請求項の範囲内であることが意図される。特に、ある方法が、特定の順序で行われる特定の動作を参照して説明されたが、これらの動作は、本開示の教示から逸脱することなく、均等方法を形成するために、組み合わせられる、再分割される、または並べ替えられてもよいことを理解されたい。故に、本明細書に具体的に示されない限り、動作の順序および群化は、本開示の限定ではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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