(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化４０５】
0006491202.tif 000455
（式中：
環Ａは、
【化４０６】
0006491202.tif 000456
からなる群から選択され、環Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換され得；
ＷＢはＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン、非置換Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、非置換Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され；
ＲＢ１は水素であり；
Ｌ１は−Ｎ（ＲＬ１）−であり、ここで、ＲＬ１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、および非置換のＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＬ２）−（Ｃ１−２アルキレン）−、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＤの各例は、独立に、ハロゲンまたは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＥは、式：
【化４０７】
0006491202.tif 000457
から選択され；
ＲＥ１は、水素および−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３からなる群から選択され、ここで、ＲＥ１ａの各例は、非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＥ２は、水素および非置換のＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ＲＥ３は、水素、−Ｎ（ＯＣ１−１０アルキル）Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２からなる群から選択され、ＲＥ３ａの各例は、独立に、水素、および−ＣＯＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲＥ３ａ基は、結合して、窒素および酸素から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素環式環を形成し、該５〜６員単環式複素環式環は、−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルまたはＣ３−１０カルボシクリルで置換されていてもよく；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
ＲＢ２が、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＣの各例が、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−ＮＨ（Ｃ１−２アルキレン）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＥが、式：
【化４０８】
0006491202.tif 000458
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下
【化４０９】
0006491202.tif 000459
【化４１０】
0006491202.tif 000460
【化４１１】
0006491202.tif 000461
【化４１２】
0006491202.tif 000462
【化４１３】
0006491202.tif 000463
【化４１４】
0006491202.tif 000464
【化４１５】
0006491202.tif 000465
【化４１６】
0006491202.tif 000466
の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが
【化４１７】
0006491202.tif 000467
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｃが
【化４１８】
0006491202.tif 000468
であり、「２」が、Ｌ１へ結合された環Ｃの部分を表し、「３」がＬ２へ結合した環Ｃの部分を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ２が、＊−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、「＊」が、環Ｃへの結合点を表し、Ｌ１およびＬ２が互いにメタである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＥが
【化４１９】
0006491202.tif 000469
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化４２０】
0006491202.tif 000470
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化４２１】
0006491202.tif 000471
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化４２２】
0006491202.tif 000472
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化４２３】
0006491202.tif 000473
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化４２４】
0006491202.tif 000474
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
増殖性疾患の治療を必要とする対象において増殖性疾患を治療するための、治療上有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記対象が哺乳動物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記対象がヒトである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の過剰発現または異常な活性と関連している、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記増殖性疾患が癌である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記増殖性疾患が白血病である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記増殖性疾患がメラノーマである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記増殖性疾患が骨癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記増殖性疾患が骨肉腫である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
前記増殖性疾患が乳癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
前記増殖性疾患がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
前記増殖性疾患がユーイング肉腫である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
前記増殖性疾患が脳癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３５】
前記増殖性疾患が神経芽細胞腫である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記増殖性疾患が肺癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記増殖性疾患が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記増殖性疾患が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記増殖性疾患が良性新生物である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物；及び
前記化合物、前記その塩、又は前記医薬組成物を対象に投与するための、或いは生体試料を、前記化合物、前記その塩、又は前記医薬組成物と接触させるための説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき、参照により本明細書に組み込まれる２０１３年１０月１８日に出願された米国特許出願第６１／８９３，００５号明細書の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において決定的な調節性の役割を果たす。現在、２０種類の公知の哺乳類のＣＤＫがある。ＣＤＫ７−１３が転写に関連づけられてきた一方で、ＣＤＫ１、２、４、及び６のみが、細胞周期との明らかな関連を示す。哺乳類のＣＤＫの中で独特に、ＣＤＫ７は、細胞周期と転写との両方を制御して、キナーゼ活性を統合する。サイトゾル中で、ＣＤＫ７はヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能して、それによりＣＤＫ１／２中の保存残基のＣＤＫ７によるリン酸化が、完全なＣＤＫ触媒活性及び細胞周期進行に必要であると考えられている（Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＣＡＫ  ｏｎ  ｃｙｃｌｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ＣＤＣ２  ａｎｄ  ＣＤＫ２．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０（１９９５）；Ｋａｌｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＡＫ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，４２１３−４２２１（２０００）；Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＣＤＫ７  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ２  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２５，８３９−８５０（２００７））。核の中では、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写の開始で必要な段階であるＲＮＡＰ  ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化が課されている（Ｓｅｒｉｚａｗａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＴＦＩＩＨ．”Ｎａｔｕｒｅ  ３７４，２８０−２８２（１９９５）；Ｓｈｉｅｋｈａｔｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＣＤＫ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｓ  ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＴＦＩＩＨ．”Ｎａｔｕｒｅ  ３７４，２８３−２８７（１９９５）；Ｄｒａｐｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ９３，６４８８−６４９３（１９９６）；Ｌｉｕ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｗｏ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２４，１７２１−１７３５（２００４）；Ａｋｈｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＦＩＩＨ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｌａｃｅｓ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ｍａｒｋｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉ��  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３４，３８７−３９３（２００９）；Ｇｌｏｖｅｒ−Ｃｕｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＦＩＩＨ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＣＤＫ７  ｋｉｎａｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  Ｓｅｒ７  ｒｅｓｉｄｕｅｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｐａｕｓｉｎｇ，ａｎｄ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２９，５４５５−５４６４（２００９））。全体としてＣＤＫ７の２つの機能、すなわちＣＡＫ及びＣＴＤリン酸化は、細胞の増殖、細胞周期、及び転写の重要な局面を支えている。
ＲＮＡＰ  ＩＩ  ＣＴＤリン酸化の混乱は、優先的に、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーのものを含む、半減期の短いタンパク質をもたらすことが示された（Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｌｉｎｅｓ．”Ｂｌｏｏｄ  １，４３０７−４３１２（１９９７）；Ｇｏｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｃｌ−１．”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８，３５２７−３５３８（２００２））。癌細胞は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの上向き調節により、細胞死促進シグナリングを回避する能力を示した（Ｌｌａｍｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｇｉｖｅ  ａｎｄ  ｔａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ．”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１，１２−２０（２０１１））。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は抗増殖活性をもたらす可能性があり、薬理学的阻害は、癌を含む増殖性疾患の治療に使用できる。実際に、ＣＴＤキナーゼを標的とする非選択的汎ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療に有効性を示しているが、毒性プロファイルはよくない（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７，６０１２−６０１８（２００９）；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ  ｃｏｎｃｉｓｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ９  Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ１７９−Ｓ１８５（２００９））。選択的なＣＤＫ７阻害剤は、ＣＬＬ及び他の癌の治療のための治療剤として有望であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＣＡＫ  ｏｎ  ｃｙｃｌｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ＣＤＣ２  ａｎｄ  ＣＤＫ２．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０（１９９５）
【非特許文献２】Ｋａｌｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＡＫ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，４２１３−４２２１（２０００）
【非特許文献３】Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＣＤＫ７  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ２  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２５，８３９−８５０（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）、及びサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３））は、細胞周期の主要な制御因子である。その連続する活性化と不活性化は、周期を進行させる。ＣＤＫの活性化は、正と負のリン酸化、サイクリンのような調節タンパク質の結合及びＣＤＫ阻害因子など複数の機構により制御されている。完全なキナーゼ活性を達成するために、ほとんどのＣＤＫは、Ｔループ中に位置するスレオニン残基のリン酸化を要する。このスレオニン残基は、細胞周期制御において機能する全ＣＤＫで保存されている。したがって、このリン酸化を担当する酵素は、ＣＤＫ活性化キナーゼ又はＣＡＫと称される。ＣＡＫ複合体は、ＣＤＫ７、サイクリンＨ、及びＭＡＴ１で構成されていることが見出された。ＣＤＫ７を含むＣＡＫ複合体は、細胞中で主要なＣＡＫ活性を構成していると思われる。そのＣＡＫ機能に加え、ＣＤＫ７は、転写において、さらに、おそらくＤＮＡ修復においても役割を果たしている。三量体ＣＡＫ複合体ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１は、基本転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨ、ＴＦＩＩＨの一成分でもある。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ  ＩＩの最大サブユニットのカルボキシ末端領域（ＣＴＤ）をリン酸化する。これは、ＣＤＫ７酵素複合体が、細胞中の複数の機能、例えば、細胞周期制御、アポトーシス、転写制御、及びＤＮＡ修復に関与していることを示唆する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、キナーゼの活性を阻害し得る。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫである。特定の実施形態において、キナーゼは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他のキナーゼに比べてＣＤＫ７に選択的である。本発明は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）の阻害を研究するための、並びにキナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現及び／又は異常な活性と関連する疾患の予防及び／又は治療のための治療用物質としての、本発明の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）の予防及び／又は治療に使用される。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫの活性を選択的に阻害できる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３の活性を選択的に阻害できる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他のキナーゼに比べて、ＣＤＫ７の活性を選択的に阻害できる。ＣＤＫ７の選択的な阻害剤の発見が、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの高い配列類似性及び構造的類似性により妨害されてきたため、転写に関するサイクリン依存性キナーゼ（ｔＣＤＫ）の選択的阻害剤の開発は、転写の制御への個別の寄与の切り分け及びその治療に関する可能性の評価を可能にするであろう。特定の理論により拘束されることを望まないが、ＣＤＫ７に対する本発明の化合物の選択性は、ＣＤＫ７のシステイン（Ｃｙｓ３１２）残基を共有結合的に修飾する化合物の能力による可能性があり、Ｃｙｓ３１２はＣＤＫ及び他のキナーゼの中で大いに独特である。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006491202.tif 000002
（式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ＷＢ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ｎ、及びｐは、本明細書に定義される通りである）
の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグを提供する。
【０００８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：
【化２】
0006491202.tif 000003
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０００９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：
【化３】
0006491202.tif 000004
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：
【化４】
0006491202.tif 000005
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式：
【化５】
0006491202.tif 000006
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００１２】
例示的な式（Ｉ）の化合物には、図１に描かれた化合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグがあるが、これらに限定されない。
【００１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下式：
【化６】
0006491202.tif 000007
【化７】
0006491202.tif 000008
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、及び任意選択で薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）又は感染性疾患を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。
【００１５】
別の態様において、本発明は、増殖性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。例示的な増殖性疾患には、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患がある。他の実施形態において、本発明は、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の発現を下方制御する方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、ＣＤＫ７の発現の特異的な下方制御を含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、生体試料又は対象においてキナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、方法は、ＣＤＫ７の選択的阻害を含む。
【００１８】
生体試料又は対象中で転写を阻害する方法も本発明により提供される。ＣＤＫ７の活性により影響される遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害され得る。
【００１９】
本発明は、生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法も提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法も提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のライブラリーをスクリーニングして、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）又は感染性疾患（例えば、ウイルス感染）の治療において、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７などのＣＤＫ）の阻害において、細胞成長の阻害において、細胞のアポトーシスの誘導において、及び／又は転写の阻害において有用な１種以上の化合物を特定する方法に関する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、対象の感染性疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。特定の実施形態において、感染性疾患はウイルス感染である。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物と共に容器を含むキットに関する。本発明のキットは、単一投与量若しくは複数の投与量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を含み得る。提供されるキットは、対象の増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患）又は感染性疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されるキットは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を投与するための説明書をさらに含む。
【００２５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に説明される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２６】
定義
具体的な官能基及び化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、その中に記載される通り全般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに具体的な官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２７】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、そのため、種々の異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形態のことも、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態のこともある。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成と結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離できる。或いは、好ましい異性体は不斉合成により調製できる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての、或いは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
【００２８】
ある範囲の値が列記される場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６を包含するものとする。
【００２９】
「炭化水素鎖」は、置換又は非置換の二価アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、その各交点（「炭素単位」）が、炭化水素鎖の２つの基の間に少なくとも１つの炭素原子を含む少なくとも１つの鎖を含む。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの炭素単位ＣＡのみを含む。ｘが正の整数である用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つの基の間に、ｘ数の炭素単位を含む炭化水素鎖を指す。ｘの可能な値が２つ以上ある場合、可能な最小の値のｘが炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、
【化８】
0006491202.tif 000009
は、Ｃ３炭化水素鎖である。ある範囲の値、例えば、Ｃ１−６炭化水素鎖が使用される場合、範囲の意味は本明細書に述べられた通りである。炭化水素鎖は、飽和（例えば、−（ＣＨ２）４−）であり得る。炭化水素鎖は不飽和のこともあり、炭化水素鎖中のいずれの箇所にでも１つ以上のＣ＝Ｃ及び／又はＣ≡Ｃ結合を含み得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は、全て非置換の不飽和炭化水素鎖の例である。特定の実施形態において、炭化水素鎖は、非置換（例えば、−（ＣＨ２）４−）である。特定の実施形態において、炭化水素鎖は置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−及び−ＣＦ２−）。炭化水素鎖の任意の２つの置換基は結合して、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
【化９】
0006491202.tif 000010
は、全て炭化水素鎖の例である。対照的に、特定の実施形態において、
【化１０】
0006491202.tif 000011
は、本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内にない。
【００３０】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基の基を指す（「Ｃ１−２０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、ターシャリーアミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）がある。アルキル基の追加の例には、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などがある。特記されない限り、アルキル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換アルキル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は非置換のＣ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００３１】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合がない直鎖又は分岐鎖の炭化水素基の基を指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）でも、末端（１−ブテニルなど）でもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などがある。Ｃ２−６アルケニル基の例には、上述のＣ２−４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などがある。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などがある。特記されない限り、アルケニル基の各例は、独立に、任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換アルケニル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換のＣ２−１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換されているＣ２−１０アルケニルである。
【００３２】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合、及び任意選択で１つ以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基の基である（「Ｃ２−２０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）でも、末端（１−ブチニルなど）でもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例には、非限定的に、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などがある。Ｃ２−６アルケニル基の例には、上述のＣ２−４アルキニル基並びにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などがある。アルキニルの追加の例には、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などがある。特記されない限り、アルキニル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換の（「非置換アルキニル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換のＣ２−１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換されているＣ２−１０アルキニルである。
【００３３】
「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）及び非芳香環系中に零のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基には、非限定的に、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などがある。例示的なＣ３−８カルボシクリル基には、非限定的に、上述のＣ３−６カルボシクリル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などがある。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基には、非限定的に、上述のＣ３−８カルボシクリル基並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などがある。前記例が示す通り、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系を含み、飽和でも部分的不飽和でもよい。「カルボシクリル」は、先に定義された炭素環式環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、その場合結合点が炭素環式環上にあり、そのような場合に、炭素の数が炭素環式環系中の炭素の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、カルボシクリル基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換カルボシクリル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換のＣ３−１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換されているＣ３−１０カルボシクリルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）がある。Ｃ３−６シクロアルキル基の例には、上述のＣ５−６シクロアルキル基並びにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）がある。Ｃ３−８シクロアルキル基の例には、上述のＣ３−６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）がある。特記されない限り、シクロアルキル基の各例は、独立に非置換（「非置換のシクロアルキル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換のＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系の基であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立に選択されるものを指す（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す通り、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）でも、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）など縮合、架橋、若しくはスピロ環系でもよく、飽和でも部分的不飽和でもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、先に定義された複素環式環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリル若しくは複素環式環にある環系か、又は先に定義された複素環式環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が複素環式環にあり、そのような場合、環員の数が、複素環式環系中の環員の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換の（「非置換ヘテロシクリル」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【００３７】
１つのヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、及びチイラニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンがある。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアジナニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、非限定的に、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルがある。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）には、非限定的に、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどがある。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環式環とも称される）には、非限定的に、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがある。
【００３８】
「アリール」は、芳香環系中に提供された６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、又は１４個のｐ電子を有する）の基を指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６つの環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、先に定義されたアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、結合の基又は点がアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数が、アリール環系中の炭素原子の数を明示し続ける環系も含む。特記されない限り、アリール基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換のアリール」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換されているアリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換のＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換されているＣ６−１４アリールである。
【００３９】
「アラルキル」は、アルキル及びアリールの一部であり、任意選択で置換されているアリール基により置換されている任意選択で置換されているアルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、任意選択で置換されているベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルはベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルは任意選択で置換されているフェネチルである。特定の実施形態において、アラルキルはフェネチルである。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列中で共有された６又は１０個のｐ電子を有する）の基であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す通り、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、先に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数が、ヘテロアリール環系中の環員の数を明示し続けている環系を含む。「ヘテロアリール」は、先に定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール又はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を明示する環系も含む。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点がいずれの環の上でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）でも、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）でもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供された環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択されるものである（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特記されない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立に任意選択で置換されており、すなわち非置換（「非置換のヘテロアリール」）又は１つ以上の置換基により置換されている（「置換されているヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４２】
１つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルがある。３つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルがある。４つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、非限定的に、テトラゾリルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピリジニルがある。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルがある。３又は４つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、非限定的に、それぞれトリアジニル及びテトラジニルがある。１つのヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、非限定的に、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルがある。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インドリジニル、及びプリニルがある。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルがある。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルとヘテロアリールの一部であり、任意選択で置換されているヘテロアリール基により置換されている任意選択で置換されているアルキル基を指す。
【００４４】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」な環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含するようにさらに意図されるが、本明細書に定義される芳香族基（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を含むようには意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合も三重結合も含まない、すなわち全て単結合を含む基を指す。
【００４５】
二価の連結基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、接尾辞−エンを使用して、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンとさらに称される。
【００４６】
用語「任意選択で置換されている」は置換又は非置換を指す。
【００４７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換されている」若しくは「非置換の」アルキル、「置換されている」若しくは「非置換の」アルケニル、「置換されている」若しくは「非置換の」アルキニル、「置換されている」若しくは「非置換の」カルボシクリル、「置換されている」若しくは「非置換の」ヘテロシクリル、「置換されている」若しくは「非置換の」アリール、又は「置換されている」若しくは「非置換の」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前にあろうとなかろうと、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基、例えば、置換と同時に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応によるなど自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基により置換されることを意味する。特記されない限り、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、ある所与の構造中で２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じ又は異なる。用語「置換されている」は、有機化合物の全ての許容し得る置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むように企図される。本発明は、安定な化合物に達するために、あらゆるそのような組み合わせを企図する。本発明の目的上、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たして安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載のあらゆる好適な置換基を有し得る。
【００４８】
例示的な炭素原子置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールがあるが、これらに限定されないか（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されている）；
或いは、ある炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、又は＝ＮＯＲｃｃと交換されており；
Ｒａａの各例は、独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲａａ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されている）；
Ｒｂｂの各例は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｂｂ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されている）；
Ｒｃｃの各例は、独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されている）；
Ｒｄｄの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｇｇ基により置換されている）、又は２つのジェミナルＲｄｄ置換基は結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成でき；
Ｒｅｅの各例は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、及び３〜１０員ヘテロアリールから選択され（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｇｇ基により置換されている）；
Ｒｆｆの各例は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｆｆ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｇｇ基により置換されている）；且つ
Ｒｇｇの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；又は、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は結合して、＝Ｏ又は＝Ｓを形成でき；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００４９】
「対イオン」又は「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性四級アミノ基と会合した負に帯電した基である。例示的な対イオンには、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、及びカルボキシラートイオン（例えば、アセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タータラート、グリコラートなど）がある。
【００５０】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５１】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、又は−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ（ここで、Ｒａａ及びＲｂｂは本明細書に定義される通りである）からなる群から選択される部分を指す。
【００５２】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、式：−Ｏ−アルキルの基を指す。
【００５３】
窒素原子は、原子価が許す通り、置換にも非置換にもなることができ、一級、二級、三級、及び四級窒素原子がある。例示的な窒素原子置換基には、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールがあるが、これらに限定されず、又は窒素原子に結合している２つのＲｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリル又は５〜１４員ヘテロアリール環を形成する（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは先に定義された通りである）。
【００５４】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基には、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリール基があるが、これらに限定されない（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基により置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは本明細書に定義される通りである）。窒素保護基は当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。
【００５５】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドがあるが、これらに限定されない。
【００５６】
カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、メチルカルバマート、エチルカルバマント（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチル（ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）カルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボリンル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートがあるが、これらに限定されない。
【００５７】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドがあるが、これらに限定されない。
【００５８】
他の窒素保護基には、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）があるが、これらに限定されない。
【００５９】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基には、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは本明細書に定義される通りである）があるが、これらに限定されない。酸素保護基は当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。
【００６０】
例示的な酸素保護基には、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジ���チルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセテート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナートアルキルアリルカーボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）があるが、これらに限定されない。
【００６１】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基には、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは本明細書に定義される通りである）があるが、これらに限定されない。硫黄保護基は、当技術分野に周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものがある。
【００６２】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野における通常の意味が与えられ、求核試薬により置換されることができる原子又は基を指す。好適な脱離基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、及びハロホルマートがあるが、これらに限定されない。いくつかの場合に、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、又はトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合に、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかの場合に、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホナート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基はトシラート基である。脱離基は、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）でも、エポキシド又は環式スルファートなどの内部脱離基でもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール類、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、及び銅部分である。
【００６３】
これらの置換基及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明は、置換基の上記例示的な一覧により、いかなる方法によっても限定されないものとする。
【００６４】
他の定義
以下の定義は、本願全体で使用される、より一般的な用語である。
【００６５】
用語「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野に周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容できる塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものがある。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸により形成されるか、又はイオン交換など当技術分野で公知である他の方法を利用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムを含む。さらなる薬学的に許容できる塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００６６】
用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどがある。式（Ｉ）の化合物は、例えば、結晶形で調製でき、溶媒和できる。好適な溶媒和物には薬学的に許容できる溶媒和物があり、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物との両方をさらに含む。特定の場合に、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、及びメタノラートがある。
【００６７】
用語「水和物」は、水と会合している化合物を指す。典型的には、ある化合物の水和物に含まれている水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率にある。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏにより表すことができるが、ここでＲは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、低水和物（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５  Ｈ２Ｏ））、及び多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ・２  Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６  Ｈ２Ｏ））を含む、２種以上の水和物を形成できる。
【００６８】
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子の転置がさまざまである化合物を指す。そのため、２つの構造は、π電子及び原子（通常Ｈ）の動きにより、平衡であり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基による処理により迅速に相互変換するため、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ型とニトロ型であり、同様に酸又は塩基による処理により形成される。
【００６９】
互変異性の形態は、対象とする化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連することがある。
【００７０】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序が異なるか、又は空間中のその原子の配列が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されたい。空間中のその原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と称される。
【００７１】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性化でき、カーンとプレローグのＲ−及びＳ−順位側により、又は分子が偏光面を回転させる方法により説明され、右旋性又は左旋性（すなわちそれぞれ（＋）又は（−）−異性体として）と称される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７２】
用語「多形体」は、特定の結晶充填配置にある化合物（又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物）の結晶形を指す。多形体は全て同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度、及び他の因子により、ある結晶形が優勢になり得る。化合物の種々の多形体は、異なる条件下での結晶化により調製できる。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解により、又は生理的条件下で、インビボで薬学的に活性な式（Ｉ）の化合物になる式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例には、エステル誘導体などがあるが、これに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形と酸誘導体形のいずれでも活性があるが、酸に感受性のある形態が、多くの場合、哺乳類の生物における溶解度、組織適合性、又は遅延放出の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグには、当業者に周知である酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、若しくは混合無水物がある。本発明の化合物に懸垂している酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族のエステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合に、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。式（Ｉ）の化合物のＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、及びＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましいことがある。
【００７４】
投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば、小児科の対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人の対象（例えば、若年の成人、中年の成人、又は高齢の成人））、及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／又はイヌなどの商業的に関連ある哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウなどの商業的に関連ある鳥類）があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、雄でも雌でもよく、成長のいずれの段階でもよい。非ヒト動物は遺伝子導入動物であり得る。
【００７５】
用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、本発明の化合物、又はその医薬組成物を、埋め込むこと、吸収すること、摂取すること、注射すること、吸入すること、又は他の方法で導入することを指す。
【００７６】
用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、本明細書に記載される「病理学的な状態」（例えば、疾患、障害、若しくは病態、又はその１つ以上の徴候若しくは症状）を、逆転させること、緩和すること、その発症を遅らせること、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の徴候若しくは症状が現れたか、又は観察された後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、疾患又は病態の徴候も症状もない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の始まりの前に高感受性個体に投与され得る（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）。治療は、症状が解消された後も、例えば、再発を遅延又は予防するために継続されることがある。
【００７７】
用語「病態」、「疾患」、及び「障害」は、互換的に使用される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答、すなわち病態の治療を引き出すのに十分な量を指す。当業者により認識される通り、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている病態、投与方法、並びに対象の年齢及び健康などの因子によって変わり得る。有効量は、治療的な治療と予防的な治療を包含する。例えば、癌を治療する際に、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させ、又は腫瘍の成長若しくは広がりを停止させることができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の「治療上有効な量」は、病態の治療において治療効果を与えるのに十分な、又は病態に関連する１つ以上の症状を遅らせるか若しくは最小限にするのに十分な量である。化合物の治療上有効な量は、単独又は他の療法と組み合わせて、病態の治療において治療効果を与える治療剤の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、治療全体を改善し、病態の症状若しくは原因を減少若しくは回避し、又は別の治療剤の治療効能を増大させる量を包含し得る。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の「予防上有効な量」は、病態若しくは病態に関連する１つ以上の症状を予防するのに十分な、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独又は他の薬剤と組み合わせて、病態の予防において予防効果を与える治療剤の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、予防全体を改善し、又は別の予防剤の予防効能を増大させる量を包含し得る。
【００８１】
「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な成長又は広がりにより起こる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常に静止期にある細胞の病理学的な増殖；２）細胞の正常な位置からの病理学的な移動（例えば、新生細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）の病理学的な発現；又は４）増殖性網膜症及び腫瘍転移におけるものなどの病理学的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患がある。
【００８２】
用語「新生物」と「腫瘍」は互換的に使用され、異常な組織の塊の成長が正常な組織の成長を超え、それらと調和していない異常な組織の塊を指す。新生物又は腫瘍は、以下の特性：細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、及び転移によって、「良性」のことも「悪性」のこともある。「良性新生物」は、一般的に高分化型であり、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりとした成長を有し、原発部位に局在化したままである。さらに、良性新生物は、浸潤し、侵入し、遠隔部位に転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び脂腺過形成があるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物になることがあるが、それは、腫瘍の新生細胞の副次集団中の追加の遺伝子変化から生じ得るものであり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般的に低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う、特徴的に速い成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に、遠隔部位に転移する能力を有する。
【００８３】
用語「転移」、「転移性」、又は「転移する」は、原発又は元の腫瘍から別の器官又は組織への癌細胞の広がり又は移動を指し、典型的には、続発性（転移性）腫瘍が存在する器官又は組織のものではなく、原発又は元の腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」又は「二次性の細胞塊」の存在により特定可能である。例えば、骨に転移した前立腺癌は、転移性前立腺癌であると言われ、骨組織中で成長している癌性前立腺癌細胞を含む。
【００８４】
用語「癌」は悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ  ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的な癌には、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭状乳癌、乳癌、乳房髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、グリオーマ（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；脳室上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫）；上記の１種以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫、���細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血病（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経繊維腫（例えば、１型又は２型の神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌（ａｎｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ）、甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；並びに外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）があるが、これらに限定されない。
【００８５】
用語「血管新生」は、新たな血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷の治癒及び創傷後の組織への血流の回復のために、対象の健康な体に起こる。健康な体は、いくつかの手段により、例えば、血管新生−刺激成長因子及び血管新生阻害因子により、血管新生を制御する。癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び乾癬などの多くの病態は、異常な（すなわち、増加した又は過度の）血管新生を特徴とする。異常な又は病理学的な血管新生は、正常な体にあるものを超える血管新生、特に、正常な血管新生（例えば、月経又は創傷治癒）に関連しない成体中の血管新生を指す。異常な血管新生は、患部組織に供給し、且つ／又は正常組織を破壊する新たな血管を提供でき、癌の場合、新たな血管は、腫瘍細胞を循環中に逃がし、他の器官に留まらせることができる（腫瘍転移）。特定の実施形態において、血管新生は、病理学的な血管新生である。
【００８６】
「炎症性疾患」は、炎症により起こる、炎症から生じる、又は炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、異常な組織損傷及び／又は細胞死につながる、マクロファージ、顆粒球、及び／又はＴ−リンパ球による過度な応答を起こす調節不全の炎症性反応も指し得る。炎症性疾患は、急性炎症性病態にも慢性炎症性病態にもなることがあり、感染性の原因からも非感染性の原因からも起こり得る。炎症性疾患には、非限定的に、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風関節炎、変性性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、アスベスト症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、肺滑石症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連形態の脈管炎（側頭動脈炎及び結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚疾患、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血障害）、再潅流障害、同種異系移植片拒絶、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性小腸結腸炎がある。
【００８７】
「自己免疫疾患」は、体内に通常存在する物質及び組織に対する対象の体の不適当な免疫応答から生じる疾患を指す。換言すると、免疫系は、体のある部分を病原体と間違え、それ自体の細胞を攻撃する。これは、特定の器官に限定されることがあるが（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）、様々な場所の特定の組織を含むこともある（例えば、肺と腎臓との両方の基底細胞を冒し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を減少させる医薬品による。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ，ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性強皮症、皮膚筋炎／多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症があるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「自己炎症性疾患」は、自己免疫疾患に類似しているが異なる一分類の疾患を指す。自己炎症性疾患と自己免疫疾患は、両群の疾患が、免疫系が対象自体の組織を攻撃することから起こり、増加した炎症をもたらす点で共通の特性を有する。自己炎症性疾患において、対象の生得の免疫系は、不明の理由で炎症を起こす。生得の免疫系は、対象中で自己抗体にも抗原にも遭遇したことがなくても反応する。自己炎症性疾患は、発熱、発疹、又は関節腫脹などの症状を起こす炎症の激しいエピソードを特徴とする。これらの疾患は、重要器官中の血液タンパク質の致命的になりかねない蓄積であるアミロイド症のリスクも有する。自己炎症性疾患には、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体拮抗物質欠損症（ＤＩＲＡ）、及びベーチェット病があるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（パップ又は血液スメア）若しくは顕微解剖により得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母菌若しくは細菌の試料など）；又は細胞分画、断片、若しくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離又は他の方法によりその成分を分離して得られるなど）を含むあらゆる試料を指す。生体試料の他の例には、血液、血清、尿、精液、便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、切開生検又は針生検により得られる）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、綿棒（頬側綿棒など）、又は第一の生体試料から誘導される生体分子を含むあらゆる物質がある。生体試料は、遺伝子導入された卵母細胞、精子、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、又は細胞核などの遺伝子導入された生体試料も含む。
【００９０】
「タンパク質」又は「ペプチド」は、ペプチド結合により連結したアミノ酸残基のポリマーを含む。用語は、あらゆる大きさ、構造、又は機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３つのアミノ酸の長さであろう。タンパク質は、個別のタンパク質もタンパク質の集団も指し得る。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含むが、当技術分野で公知である非天然アミノ酸（すなわち、自然界に存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）及び／又はアミノ酸アナログも、代替的に利用できる。また、本発明のタンパク質中の１つ以上のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション若しくは官能化のためのリンカーなどの化学成分の付加により、又は他の修飾により修飾できる。タンパク質は、単一の分子でも、多分子複合体でもよい。タンパク質は、天然のタンパク質又はペプチドの断片でもよい。タンパク質は、天然でも、組換え型でも、合成でも、これらの任意の組み合わせでもよい。
【００９１】
用語「キナーゼ」は、タンパク質のアミノ酸残基へのリン酸基の付加を触媒するあらゆる酵素を指す。例えば、セリンキナーゼは、タンパク質のセリン残基へのリン酸基の付加を触媒する。特定の実施形態において、キナーゼは、プロテインキナーゼである。キナーゼの例には、ＣＭＧＣキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ２０）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ、例えば、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ１５）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３、例えば、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）、又はＣＤＣ様キナーゼ（ＣＬＫ、例えば、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４））、ＡＧＣキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ））、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭキナーゼ、例えば、特殊化されたＣａＭキナーゼ、多機能性ＣａＭキナーゼ）、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１、例えば、ＣＫ１α、ＣＫ１β１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ１δ、ＣＫ１ε）、ＳＴＥキナーゼ（例えば、酵母Ｓｔｅｒｉｌｅ  ７、Ｓｔｅｒｉｌｅ  １１、又はＳｔｅｒｉｌｅ  ２０キナーゼのホモログ）、チロシンキナーゼ（ＴＫ、例えば、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型チロシンキナーゼ（ｎＲＴＫ））、及びチロシンキナーゼ様キナーゼ（ＴＫＬ、例えば、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、ＲＡＦ、セリンスレオニンキナーゼ受容体（ＳＴＫＲ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ）、ＬＩＭドメインキナーゼ（ＬＩＭＫ）、精巣に発現する（ｔｅｓｔｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）セリンキナーゼ（ＴＥＳＫ）、ＩＬ１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、受容体共役プロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ））があるが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「ＣＤＫ」は、サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、調節タンパク質であるサイクリン（例えば、サイクリンＨ）と結合する。ＣＤＫは、その基質をセリン及びスレオニンでリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位の共通配列は［Ｓ／Ｔ＊］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ＊はリン酸化されたセリン又はスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。ＣＤＫには、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、及びＣＤＫ２０がある。ＣＤＫ７は、基質が、サイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えば、ＭＮＡＴ１）、又はサイクリンＨとＭＡＴ１であるＣＤＫである。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１−１】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−２】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−３】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−４】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−５】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−６】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−７】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【図１−８】図１は、例示的な式（Ｉ）の化合物の表である。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
本発明は、対象の増殖性疾患の予防及び／又は治療のための、キナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の活性を阻害する。本発明は、例えば、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の活性の阻害を試験する生物学的プローブとして、並びに、例えば、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の過剰発現及び／又は異常な活性と関連する疾患の予防及び／又は治療における治療用物質として、本明細書に記載される化合物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、疾患は増殖性疾患である。増殖性疾患には、癌（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、癌は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））の過剰発現及び／又は異常な活性と関連している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
0006491202.tif 000012
（式中：
環Ａは、式（ｉ−１）〜（ｉ−６）：
【化２】
0006491202.tif 000013
のいずれか１つの任意選択で置換されているヘテロアリール環であり、
ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５の各例は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、又はＣＲＡ２であり；
ＲＡ１の各例は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から独立に選択され；
ＲＡ２の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、及び−ＳＲＡ２ａからなる群から独立に選択され、ここで、ＲＡ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＡ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ
任意選択で、ＲＡ１基、ＲＡ２基、及びＲＡ２ａ基のいずれか２つは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、及び−ＳＲＢ１ａからなる群から選択され、ここで、ＲＢ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又はＲＢ１とＲＢ２とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
ＷＢは、Ｎ又はＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、及び−ＳＲＢ２ａからなる群から選択されるか、又はＲＢ２とＲＢ１とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し、ここで、ＲＢ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＢ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ１は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されており（ここで、ＲＬ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基である）、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ２は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されており（ここで、ＲＬ２は、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基である）、任意選択で、前記任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＣの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、及び−ＳＲＣ１からなる群から独立に選択されるか；又は、２つのＲＣ基は共に、任意選択で置換されている、炭素環式環、複素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；ここで、ＲＣ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＣ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ＲＤの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、及び−ＳＲＤ１からなる群から独立に選択され、ここで、ＲＤ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＤ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、又は４であり；
ＲＥは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−２０）：
【化３】
0006491202.tif 000014
のいずれか１つのものであり、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、前記炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、又は−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と交換されており、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、ここで、ＲＬ３ｂの各出現は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＬ３ｂ基は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ４は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり；
ＲＥ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ１ａ、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３、及び−ＳＲＥ１ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ１ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ２ａ、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２、及び−ＳＲＥ２ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ３ａ、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２、及び−ＳＲＥ３ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
任意選択で、ＲＥ１及びＲＥ３、又はＲＥ２及びＲＥ３、又はＲＥ１及びＲＥ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ４は脱離基であり；
ＲＥ５はハロゲンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲＥ６であり、ここで、ＲＥ６は、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり；
ａは、１又は２であり；且つ
ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
（項目２）
式：
【化４】
0006491202.tif 000015
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式：
【化５】
0006491202.tif 000016
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式：
【化６】
0006491202.tif 000017
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式：
【化７】
0006491202.tif 000018
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
式：
【化８】
0006491202.tif 000019
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式：
【化９】
0006491202.tif 000020
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式：
【化１０】
0006491202.tif 000021
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式：
【化１１】
0006491202.tif 000022
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式：
【化１２】
0006491202.tif 000023
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式：
【化１３】
0006491202.tif 000024
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式：
【化１４】
0006491202.tif 000025
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式：
【化１５】
0006491202.tif 000026
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式：
【化１６】
0006491202.tif 000027
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式：
【化１７】
0006491202.tif 000028
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
式：
【化１８】
0006491202.tif 000029
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａが、式：
【化１９】
0006491202.tif 000030
のものである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａが、式：
【化２０】
0006491202.tif 000031
のものである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＷＢがＣＲＢ２である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ＲＢ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、又は−Ｎ（ＲＢ２ａ）２である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、非置換のＣ１−６アルキル、１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、又は非置換のカルボシクリルであり、ここで、ＲＢ２ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ＲＢ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
ＲＢ２が、水素、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
ＲＢ１が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、又は−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である、項目１〜８又は１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
ＲＢ１が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＢ１ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ＲＢ１が水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−、−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−ＮＲＬ１−、又は−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−であり、ここで、
ＲＬ１の各例が、独立に、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；且つ
ＲＬ１ａの各例が、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＬ１ｂ、又は−Ｎ（ＲＬ１ｂ）２であり、ここで、ＲＬ１ｂの各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである、項目１〜１０又は１７〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＲＬ１ａの各例が、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＬ１ｂ、−Ｎ（ＲＬ１ｂ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＬ１ｂの各例が、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌ１が−ＮＲＬ１−である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ１が−ＮＨ−である、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＣの各例が、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣ基が共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とが共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する、項目１〜８又は１７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ＲＣの各例が、独立に、ハロゲン、−ＯＲＣ１、又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣ基が共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は前記置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とが共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
ＲＣの各例が、独立に、フルオロ若しくは−ＯＨであるか、又は環Ｃ及びＲＣの全ての例が共に：
【化２１】
0006491202.tif 000032
を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子がＬ１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子がＬ２に結合する、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
ｎが０である、項目１〜８又は１７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ２が、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｓ（＝Ｏ）２
−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（Ｃ１−２アルキレン）−、−（Ｃ１−２アルキレン）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２−、−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−、又は−（Ｃ１−２アルキレン）Ｏ−であり、ここで、前記Ｃ１−２アルキレンが、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＬ２、−Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、ＲＬ２の各例が、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基である、項目１〜１０又は１７〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
前記Ｃ１−２アルキレンが、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＬ２、−Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２、非置換のＣ１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＬ２ａ、若しくは−Ｎ（ＲＬ２ａ）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、ＲＬ２及びＲＬ２ａの各例が、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−である、項目１〜１０又は１７〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
ＲＤの各例が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＣ１の各例が、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである、項目１〜８又は１７〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
ＲＤの各例が、独立に、ハロゲン又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
ＲＤの各例が、独立に、フルオロ又はモルホリニルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４１）
ｐが０である、項目１〜８又は１７〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
ＲＥが、式：
【化２２】
0006491202.tif 000033
のものである、項目１〜１２又は１７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
ＲＥが、式：
【化２３】
0006491202.tif 000034
のものである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
ＲＥが、式：
【化２４】
0006491202.tif 000035
のものである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
ＲＥが、式：
【化２５】
0006491202.tif 000036
のものでない、項目１〜１２又は１７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
式（Ｉａ）：
【化２６】
0006491202.tif 000037
（式中：
環Ａは、式：
【化２７】
0006491202.tif 000038
のものであり；
ＷＢはＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン、炭素環式環系中に０、１、若しくは２つの二重結合からなる置換又は非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル又は−ＣＮであり；
ＲＢ１は水素であり；
Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣは共に、任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（置換若しくは非置換のＣ１−２アルキレン）−、又は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＤの各例は、独立に、ハロゲンであり；
ＲＥは、式：
【化２８】
0006491202.tif 000039
のものであり；
ＲＥ１の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３であり、ここで、ＲＥ１ａの各例は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のフェニルであり；
ＲＥ２は、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＥ３は、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
ＷＢがＣＲＢ２であり、且つＲＢ２が、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｌ１が−ＮＨ−である、項目４６又は４７に記載の化合物。
（項目４９）
ＲＣの各例が、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３であるか、又は環Ｃ及びＲＣの全例が共に、
【化２９】
0006491202.tif 000040
を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子がＬ１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子がＬ２に結合する、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
ｎが、０、１、又は２である、項目４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｌ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキレン）−、又は−ＮＨ−である、項目４６〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
ＲＤの各例が、独立に、フルオロである、項目４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
ｐが、０又は１である、項目４６〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
ＲＥが、式：
【化３０】
0006491202.tif 000041
のものである、項目４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
図１に示される化合物のいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
式：
【化３１】
0006491202.tif 000042
のもの、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５７）
項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５８）
増殖性疾患の治療を、それを必要とする対象において行うのに使用するための治療上有効な量の前記化合物を含む、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
増殖性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目６０）
前記対象が哺乳動物である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記対象がヒトである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現と関連している、項目５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記増殖性疾患がサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の過剰発現と関連している、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常な活性と関連している、項目５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異常な活性と関連している、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記増殖性疾患が、アポトーシスの阻害と関連している、項目５９〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記増殖性疾患が癌である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記増殖性疾患が白血病である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記増殖性疾患がメラノーマである、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記増殖性疾患が多発性骨髄腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７２）
前記増殖性疾患が骨癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７３）
前記増殖性疾患が骨肉腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７４）
前記増殖性疾患が乳癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７５）
前記増殖性疾患がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７６）
前記増殖性疾患がユーイング肉腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７７）
前記増殖性疾患が脳癌である、項目６７に記載の方法。
（項目７８）
前記増殖性疾患が神経芽細胞腫である、項目６７に記載の方法。
（項目７９）
前記増殖性疾患が肺癌である、項目６７に記載の方法。
（項目８０）
前記増殖性疾患が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目８１）
前記増殖性疾患が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、項目６７に記載の方法。
（項目８２）
前記増殖性疾患が良性新生物である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記増殖性疾患が血管新生である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記増殖性疾患が炎症性疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記増殖性疾患が関節リウマチである、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記増殖性疾患が自己炎症性疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記増殖性疾患が自己免疫疾患である、項目５９〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
生体試料又は対象中のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目８９）
前記サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記化合物が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾できる、項目６３、６５、又は８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
生体試料又は対象中の転写を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９２）
生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９３）
生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること、或いは前記生体試料を、治療上有効な量の項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
（項目９４）
前記対象に、前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品を投与することをさらに含む、項目５９〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、若しくは前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品を前記対象に投与すること、又は前記生体試料を、前記化合物、前記その薬学的に許容できる塩、若しくは前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効な量の医薬品と接触させることをさらに含む、項目８８〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記医薬品が抗増殖剤である、項目９４又は９５に記載の方法。
（項目９７）
前記医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記医薬品が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾できる、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
項目１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は項目５７若しくは５８に記載の医薬組成物；及び
前記化合物、若しくは前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物を対象に投与するための、或いは生体試料を、前記化合物、若しくは前記その薬学的に許容できる塩、又は前記医薬組成物と接触させるための説明書
を含むキット。
【００９５】
化合物
本発明の一態様において、式（Ｉ）：
【化１１】
0006491202.tif 000043
（式中：
環Ａは、式（ｉ−１）〜（ｉ−６）：
【化１２】
0006491202.tif 000044
のいずれか１つの任意選択で置換されているヘテロアリール環であり、
ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５の各例は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、又はＣＲＡ２であり；
ＲＡ１の各例は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び窒素保護基からなる群から独立に選択され；
ＲＡ２の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、及び−ＳＲＡ２ａからなる群から独立に選択され、ここで、ＲＡ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＡ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ、
任意選択で、ＲＡ１基と、ＲＡ２基と、ＲＡ２ａ基のいずれか２つは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、及び−ＳＲＢ１ａからなる群から選択され、ここで、ＲＢ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又はＲＢ１とＲＢ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し；
ＷＢはＮ又はＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、及び−ＳＲＢ２ａからなる群から選択されるか、又はＲＢ２とＲＢ１とは結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し、ここで、ＲＢ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＢ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ１は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されており（ここで、ＲＬ１は、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基である）、且つ、任意選択で、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ２は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されており（ここで、ＲＬ２は、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基である）、且つ、任意選択で、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＣの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、及び−ＳＲＣ１からなる群から独立に選択されるか；又は、２つのＲＣ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環、炭素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
ここで、ＲＣ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＣ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ＲＤの各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、及び−ＳＲＤ１からなる群から独立に選択され、ここで、ＲＤ１の各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＤ１基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ｐは、０、１、２、３、又は４であり；
ＲＥは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−２０）：
【化１３】
0006491202.tif 000045
のいずれか１つであり、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、又は−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と交換されており、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり、ＲＬ３ｂの各出現は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＬ３ｂ基は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
Ｌ４は、結合又は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり；
ＲＥ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ１ａ、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３、及び−ＳＲＥ１ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ１ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ１ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ２ａ、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２、及び−ＳＲＥ２ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ２ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ２ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ３ａ、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２、及び−ＳＲＥ３ａからなる群から選択され、ここで、ＲＥ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＥ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
任意選択で、ＲＥ１及びＲＥ３、又はＲＥ２及びＲＥ３、又はＲＥ１及びＲＥ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し；
ＲＥ４は脱離基であり；
ＲＥ５はハロゲンであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲＥ６であり、ここで、ＲＥ６は、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基であり；
ａは、１又は２であり；且つ
ｚは、０、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグが提供される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、環Ｂに結合している環Ａを含む。環Ａは、任意選択で置換されている二環式ヘテロアリール環でよい。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式アリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、環Ａは、別の任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式ヘテロアリール環である。環Ａは、任意選択で置換されている６，５員ヘテロアリール環でも任意選択で置換されている５，６員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式６員アリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式５員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されている単環式６員ヘテロアリール環と縮合している任意選択で置換されている単環式５員ヘテロアリール環である。環Ｂへの環Ａの結合点は、原子価が許す通り、環Ａのいずれの原子でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−１）：
【化１４】
0006491202.tif 000046
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−２）：
【化１５】
0006491202.tif 000047
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−３）：
【化１６】
0006491202.tif 000048
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−４）：
【化１７】
0006491202.tif 000049
のものである。式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、又はＣＲＡ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲＡ１である。特定の実施形態において、Ｖ１は、Ｎ又はＮＲＡ１である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化１８】
0006491202.tif 000050
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化１９】
0006491202.tif 000051
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２０】
0006491202.tif 000052
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２１】
0006491202.tif 000053
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２２】
0006491202.tif 000054
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２３】
0006491202.tif 000055
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２４】
0006491202.tif 000056
のものである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の１つのみが、Ｎ及びＮＲＡ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖ１はＮ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）：
【化２５】
0006491202.tif 000057
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−２）：
【化２６】
0006491202.tif 000058
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−３）：
【化２７】
0006491202.tif 000059
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２８】
0006491202.tif 000060
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化２９】
0006491202.tif 000061
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−４）：
【化３０】
0006491202.tif 000062
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−５）：
【化３１】
0006491202.tif 000063
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−６）：
【化３２】
0006491202.tif 000064
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｉｉ−７）：
【化３３】
0006491202.tif 000065
のものである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の２つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の２つのみが、Ｎ及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ１はＮ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の１つのみが、Ｎ又はＮＲＡ１である。特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３４】
0006491202.tif 000066
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３５】
0006491202.tif 000067
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３６】
0006491202.tif 000068
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３７】
0006491202.tif 000069
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３８】
0006491202.tif 000070
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化３９】
0006491202.tif 000071
のものである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ３は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されているベンゾイミダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−１）：
【化４０】
0006491202.tif 000072
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−２）：
【化４１】
0006491202.tif 000073
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−３）：
【化４２】
0006491202.tif 000074
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−４）：
【化４３】
0006491202.tif 000075
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−５）：
【化４４】
0006491202.tif 000076
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉｖ−６）：
【化４５】
0006491202.tif 000077
のものである。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ４は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている４−アザインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化４６】
0006491202.tif 000078
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化４７】
0006491202.tif 000079
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化４８】
0006491202.tif 000080
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化４９】
0006491202.tif 000081
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５０】
0006491202.tif 000082
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５１】
0006491202.tif 000083
のものである。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ５は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている５−アザインダゾール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５２】
0006491202.tif 000084
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５３】
0006491202.tif 000085
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５４】
0006491202.tif 000086
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５５】
0006491202.tif 000087
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５６】
0006491202.tif 000088
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５７】
0006491202.tif 000089
のものである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ６は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている６−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５８】
0006491202.tif 000090
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化５９】
0006491202.tif 000091
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化６０】
0006491202.tif 000092
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化６１】
0006491202.tif 000093
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化６２】
0006491202.tif 000094
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化６３】
0006491202.tif 000095
のものである。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ７は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ８、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている７−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−１）：
【化６４】
0006491202.tif 000096
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−２）：
【化６５】
0006491202.tif 000097
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−３）：
【化６６】
0006491202.tif 000098
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−４）：
【化６７】
0006491202.tif 000099
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−５）：
【化６８】
0006491202.tif 000100
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖ−６）：
【化６９】
0006491202.tif 000101
のものである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ８は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている８−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−１）：
【化７０】
0006491202.tif 000102
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−２）：
【化７１】
0006491202.tif 000103
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−３）：
【化７２】
0006491202.tif 000104
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−４）：
【化７３】
0006491202.tif 000105
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−５）：
【化７４】
0006491202.tif 000106
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉ−６）：
【化７５】
0006491202.tif 000107
のものである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｖ１及びＶ９は、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、及びＶ８は、それぞれ独立に、Ｃ又はＣＲＡ２であり；したがって、環Ａは、任意選択で置換されている９−アザインドール環である。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化７６】
0006491202.tif 000108
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化７７】
0006491202.tif 000109
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化７８】
0006491202.tif 000110
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化７９】
0006491202.tif 000111
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８０】
0006491202.tif 000112
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８１】
0006491202.tif 000113
のものである。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の３つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の３つのみが、Ｎ及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、Ｖ１はＮ又はＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９の２つのみが、それぞれ独立に、Ｎ又はＮＲＡ１である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、任意選択で置換されている５員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−５）：
【化８２】
0006491202.tif 000114
のものである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、及びＶ１４は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、又はＣＲＡ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、及びＶ１４の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８３】
0006491202.tif 000115
のものである。
【０１０９】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８４】
0006491202.tif 000116
のものである。
【０１１０】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８５】
0006491202.tif 000117
のものである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、及びＶ１４の２つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８６】
0006491202.tif 000118
のものである。
【０１１２】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８７】
0006491202.tif 000119
のものである。
【０１１３】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化８８】
0006491202.tif 000120
のものである。
【０１１４】
特定の実施形態において、環Ａは、式（ｖｉｉ）：
【化８９】
0006491202.tif 000121
のものである。
【０１１５】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９０】
0006491202.tif 000122
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９１】
0006491202.tif 000123
のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９２】
0006491202.tif 000124
のものである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、及びＶ１４の３つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９３】
0006491202.tif 000125
のものである。
【０１１７】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９４】
0006491202.tif 000126
のものである。
【０１１８】
特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９５】
0006491202.tif 000127
のものである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、及びＶ１４の４つのみが、Ｎ及びＮＲＡ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９６】
0006491202.tif 000128
のものである。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環でもよい。特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−６）：
【化９７】
0006491202.tif 000129
のものである。式（Ｉ）の化合物において、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５は、それぞれ独立に、原子価が許す通り、Ｎ、Ｃ、又はＣＲＡ２でよい。特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５の１つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９８】
0006491202.tif 000130
のものである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５の２つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化９９】
0006491202.tif 000131
のものである。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、及びＶ１５の３つのみがＮである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化１００】
0006491202.tif 000132
のものである。
【０１２３】
特定の実施形態において、環Ａは、式（ｉ−１）、（ｉ−５）、又は（ｉ−６）のものである。特定の実施形態において、環Ａは、式：
【化１０１】
0006491202.tif 000133
のものである。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、ＲＡ１基が窒素原子に結合している場合、１つ以上のＲＡ１基により置換されていてよい。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＨ（水素）である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＦ（フッ素）である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＣｌ（塩素）である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＢｒ（臭素）である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はメチルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はエチルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はブチルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はビニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＡ１の少なくとも１つの例は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１２５】
特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、又は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＡ１の全ての例は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、又は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＡ１の全ての例は水素である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、ＲＡ２基が炭素原子に結合している場合、１つ以上のＲＡ２基により置換されていてよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は−ＯＲＡ２ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は−Ｎ（ＲＡ２ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２は−ＳＲＡ２ａである。
【０１２７】
特定の実施形態において、２つのＲＡ２基は、それぞれ独立に、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、又は任意選択で置換されているアリールであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基は、それぞれ独立に、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はハロゲンであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基は任意選択で置換されているアルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はＣ１−６アルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はメチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はエチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はプロピルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基はブチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基は任意選択で置換されているアリールであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、２つのＲＡ２基は任意選択で置換されているフェニルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。
【０１２８】
特定の実施形態において、１つのＲＡ２基は、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、又は任意選択で置換されているアリールであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２は、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はハロゲンであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２は任意選択で置換されているアルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はＣ１−６アルキルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はメチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はエチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はプロピルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２はブチルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２は任意選択で置換されているアリールであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。特定の実施形態において、１つのＲＡ２は任意選択で置換されているフェニルであり；ＲＡ２の全ての他の例は水素である。
【０１２９】
特定の実施形態において、ＲＡ２の全ての例は水素である。
【０１３０】
特定の実施形態において、ＲＡ２が、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、又は−ＳＲＡ２ａである場合、少なくとも１つのＲＡ２ａはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＡ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＡ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＡ１基と、ＲＡ２基と、ＲＡ２ａ基のいずれか２つが結合して、任意選択で置換されている炭素環式環、任意選択で置換されている複素環式環、任意選択で置換されているアリール環、又は任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ１の１つの例とＲＡ２ａの１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＡ２ａの１つの例とＲＡ２の１つの例は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０２】
0006491202.tif 000134
の置換又は非置換のヘテロアリール環を含む。特定の実施形態において、ＷＢはＮである。特定の実施形態において、ＷＢはＣＲＢ２であり；そのため、環Ｂは、式：
【化１０３】
0006491202.tif 000135
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０４】
0006491202.tif 000136
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０５】
0006491202.tif 000137
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０６】
0006491202.tif 000138
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０７】
0006491202.tif 000139
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０８】
0006491202.tif 000140
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１０９】
0006491202.tif 000141
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１０】
0006491202.tif 000142
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１１】
0006491202.tif 000143
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１２】
0006491202.tif 000144
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１３】
0006491202.tif 000145
のものである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは置換基ＲＢ１を含む。特定の実施形態において、ＲＢ１はＨである。特定の実施形態において、ＲＢ１はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ１はＦである。特定の実施形態において、ＲＢ１はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ１はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ１は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＢ１は−ＯＲＢ１ａである。特定の実施形態において、ＲＢ１は−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ１は−ＳＲＢ１ａである。特定の実施形態において、ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、又は−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＢ１ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。
【０１３４】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、又は−ＳＲＢ１ａである場合、ＲＢ１ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはＦである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物において、ＷＢがＣＲＢ２である場合、環Ｂは置換基ＲＢ２も含む。特定の実施形態において、ＲＢ２はＨである。特定の実施形態において、ＲＢ２は、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、及び−ＳＲＢ２ａからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＲＢ２はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ２はＦである。特定の実施形態において、ＲＢ２はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ２はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は、部分的にフッ素化されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は全フッ素置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＢ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−Ｃ２Ｆ５である。特定の実施形態において、ＲＢ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はシクロプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はシクロペンチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はシクロヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＢ２はシクロヘプチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＯＲＢ２ａである。特定の実施形態において、ＲＢ２は−Ｎ（ＲＢ２ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ２は−ＳＲＢ２ａである。特定の実施形態において、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、又は−Ｎ（ＲＢ２ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＢ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、又は−Ｎ（ＲＢ２ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、非置換のＣ１−６アルキル、１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、又は非置換のカルボシクリルであり、ここで、ＲＢ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。ＲＢ２は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＢ２は、水素、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル、−ＣＦ３、又は−ＣＮである。
【０１３６】
特定の実施形態において、ＲＢ２が、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、又は−ＳＲＢ２ａである場合、ＲＢ２ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはＦである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＢ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＢ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＢ１基とＲＢ２基は結合して、環Ｂに縮合している環を形成し得る。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されているアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されているフェニル環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換のフェニル環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、置換されているピリジル環を形成する。特定の実施形態において、ＲＢ１とＲＢ２は結合して、非置換のピリジル環を形成する。
【０１３８】
特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１４】
0006491202.tif 000146
のものである。特定の実施形態において、環Ｂは、式：
【化１１５】
0006491202.tif 000147
（式中：
ＲＢ３の各例は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、及び−ＳＲＢ３ａからなる群から選択され、ここで、ＲＢ３ａの各出現は、水素、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、及び硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基からなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲＢ３ａ基は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成し；且つ、ｑは、０、１、２、又は３である）
のものである。
【０１３９】
特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＨである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＦである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は−ＯＲＢ３ａである。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は−Ｎ（ＲＢ３ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例は−ＳＲＢ３ａである。
【０１４０】
特定の実施形態において、ＲＢ３が、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、又は−ＳＲＢ３ａである場合、ＲＢ３ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはＦである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはＣｌである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはＢｒである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ３ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＢ３ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＢ３ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１４１】
特定の実施形態において、ｑは０である。特定の実施形態において、ｑは１である。特定の実施形態において、ｑは２である。特定の実施形態において、ｑは３である。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１は、環Ｂと環Ｃを接続する二価リンカー部分である。Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖でよく、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ１−２炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１又は２つの炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ１炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−ＮＲＬ１−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−、−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−ＮＲＬ１−、又は−Ｃ（ＲＬ１ａ）２−であり：ＲＬ１の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；ＲＬ１ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＬ１ｂ、又は−Ｎ（ＲＬ１ｂ）２であり、ＲＬ１ｂの各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ１ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＬ１ｂ、−Ｎ（ＲＬ１ｂ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ＲＬ１ｂの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ１は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−である。特定の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−又は−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ１は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ３炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｃ１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、ハロゲン、非置換のＣ１−６アルキル、少なくとも１つの例のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている複素環式環を形成する。
【０１４３】
特定の実施形態において、ＲＬ１はＨである。特定の実施形態において、ＲＬ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ１は置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ１は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ１はメチルである。特定の実施形態において、ＲＬ１はエチルである。特定の実施形態において、ＲＬ１はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＬ１はブチルである。特定の実施形態において、ＲＬ１は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＬ１は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ２は、環Ｂと環Ｃを連結する二価リンカー部分である。Ｌ２は、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖でよく、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択で置換されているＣ１−２炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１又は２つの炭素単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（Ｃ１−２アルキレン）−、又は−（Ｃ１−２アルキレン）ＮＲＬ２−であり、ここで、Ｃ１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＬ２、−Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｃ１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＬ２、−Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２、非置換のＣ１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＬ２ａ、若しくは−Ｎ（ＲＬ２ａ）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、ＲＬ２及びＲＬ２ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（Ｃ１−２アルキレン）−（例えば、−ＮＲＬ２−ＣＨ２−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−ＣＨ２−、若しくは−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ２−）、又は−ＮＲＬ２−ＣＨ（置換又は非置換のＣ１−６アルキル）−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ３）−）、−（Ｃ１−２アルキレン）ＮＲＬ２−（例えば、−ＣＨ２−ＮＲＬ２−（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＭｅ−、若しくは−ＣＨ２−Ｎ（Ｂｏｃ）−）、又は−ＣＨ（置換又は非置換のＣ１−６アルキル）−ＮＲＬ２−（例えば、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＨ−）、−ＮＲＬ２−（例えば、−ＮＨ−）、−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−）、又は−（Ｃ１−２アルキレン）Ｏ−（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ここで、Ｃ１−２アルキレンは、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＬ２、−Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される１〜４つの置換基により任意選択で置換されており、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓ）である。特定の実施形態において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−である。特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択で置換されているＣ１炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２−Ｃ（ＲＬ２ａ）２−、−Ｃ（ＲＬ２ａ）２−ＮＲＬ２−、又は−Ｃ（ＲＬ２ａ）２−であり、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；ＲＬ２ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＬ２ｂ、又は−Ｎ（ＲＬ２ｂ）２であり、ここで、ＲＬ２ｂの各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ２ａの各例は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＬ２ｂ、−Ｎ（ＲＬ２ｂ）２、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＬ２ｂの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｌ２は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ２は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−（例えば、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｍｅ）−）である。特定の実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−又は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ２は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）−のものである。特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択で置換されているＣ３炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｌ２は、任意選択で置換されているＣ４炭化水素鎖であり、任意選択で、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−と交換されている。特定の実施形態において、Ｃ１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、ハロゲン、非置換のＣ１−６アルキル、少なくとも１つの例のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、非置換の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖上の２つの置換基は共に、置換されている複素環式環を形成する。
【０１４５】
特定の実施形態において、ＲＬ２はＨである。特定の実施形態において、ＲＬ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ２は置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ２は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＬ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＬ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＬ２はブチルである。特定の実施形態において、ＲＬ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＬ２は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物において、環Ｃは、任意選択で置換されているシクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されているトランス−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されているシス−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，２−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，３−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、任意選択で置換されている１，４−シクロへキシレン部分である。特定の実施形態において、環Ｃは、式：
【化１１６】
0006491202.tif 000148
のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：
【化１１７】
0006491202.tif 000149
のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：
【化１１８】
0006491202.tif 000150
のものである。特定の実施形態において、環Ｃは、式：
【化１１９】
0006491202.tif 000151
のもの、又はその立体異性形態である。環Ｃは、非置換でも、１つ以上のＲＣ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは＝Ｏである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは−ＯＲＣ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは−Ｎ（ＲＣ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣは−ＳＲＣ１である。特定の実施形態において、ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、非置換のＣ１−６アルキル、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１ａ、若しくは−Ｎ（ＲＣ１ａ）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１及びＲＣ１ａの各例は、独立に、水素、非置換のＣ１−６アルキル、又は１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、ＲＣの２つの例は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＣの２つの例は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＣの２つの例は結合して、任意選択で置換されているアリール環（例えば、フェニル環）を形成する。特定の実施形態において、ＲＣの２つの例は結合して、任意選択で置換されているヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＣ基が共に、任意選択で置換されている、複素環式環又は炭素環式環を形成する場合、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲＣの全ての例は共に、炭素環式環系中の０、１、又は２つの二重結合からなる非置換の７〜１０員の二環式炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲＣの全ての例は共に、非置換のビシクロ［３．１．１］ヘプタニル
【化１２０】
0006491202.tif 000152
を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲＣの全ての例は共に、炭素環式環系中の０、１、２、３、又は４つの二重結合からなる非置換の８〜１４員の三環式炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、環ＣとＲＣの全ての例は共に、非置換のアダマンチル
【化１２１】
0006491202.tif 000153
を形成する。
【０１４８】
特定の実施形態において、ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲＣ１、又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣ基は共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、ここで、置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の２つの置換基、又は置換されている複素環式環若しくは置換されている炭素環式環上の１つの置換基と第三のＲＣ基とは共に、別の任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＣの各例は、独立に、フルオロ又は−ＯＨであるか、又は環ＣとＲＣの全ての例は共に、
【化１２２】
0006491202.tif 000154
を形成し、ここで、「２」と記された炭素原子はＬ１に結合し、且つ「３」と記された炭素原子はＬ２に結合する。
【０１４９】
特定の実施形態において、ＲＣが、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、又は−ＳＲＣ１である場合、少なくとも１つのＲＣ１はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＣ１は、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＣ１基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＣ１基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１５０】
環Ｃは、非置換でも、１つ以上のＲＣ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、環Ｃは非置換であり、そのためｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。特定の実施形態において、ｎは５である。特定の実施形態において、ｎは６である。特定の実施形態において、ｎは７である。特定の実施形態において、ｎは８である。特定の実施形態において、ｎは９である。特定の実施形態において、ｎは１０である。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物において、環Ｄは置換されているフェニル環である。環Ｄは、ＲＥにより置換されており、１つ以上のＲＤ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例は、置換又は非置換の、複素環式環系中の０、１、又は２つの二重結合からなる５〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、複素環式環系中の１、２、又は３個の原子は、独立に、窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、ＲＤの少なくとも１つの例はモルホリニル
【化１２３】
0006491202.tif 000155
である。特定の実施形態において、ＲＤの各例は、独立に、フルオロ又はモルホリニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは−ＯＲＤ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは−Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤは−ＳＲＤ１である。特定の実施形態において、ＲＤの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤの各例は、独立に、ハロゲン又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルである。
【０１５２】
特定の実施形態において、ＲＤが、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、又は−ＳＲＤ１である場合、少なくとも１つのＲＤ１はＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１はエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＤ１は、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＤ１は、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＤ１は、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＤ１は、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＤ１は、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＤ１基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＤ１基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１５３】
環Ｄは、非置換でも、１つ以上のＲＤ基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、環Ｄは非置換であり、そのため、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。特定の実施形態において、ｐは３である。特定の実施形態において、ｐは４である。
【０１５４】
特定の実施形態において、ＲＤはハロゲンであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはＦであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはＣｌであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはＢｒであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはＩ（ヨウ素）であり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤは置換されているアルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤは非置換のアルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはＣ１−６アルキルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤはメチルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤは、エチル、プロピル、又はブチルであり；ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＤの各例は、独立に、ハロゲン又は任意選択で置換されているアルキルであり；ｐは２である。特定の実施形態において、ＲＤの各例は、独立に、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；ｐは２である。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物において、環Ｄは置換基ＲＥも含む。特定の実施形態において、ＲＥは、マイケル受容体部分を含む。このマイケル受容体部分は、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７））のシステイン残基と反応して、キナーゼへの化合物の共有結合を可能にする。特定の実施形態において、共有結合は不可逆的である。他の実施形態において、共有結合は可逆的である。
【０１５６】
特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１）：
【化１２４】
0006491202.tif 000156
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−２）：
【化１２５】
0006491202.tif 000157
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）：
【化１２６】
0006491202.tif 000158
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−４）：
【化１２７】
0006491202.tif 000159
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−５）：
【化１２８】
0006491202.tif 000160
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−６）：
【化１２９】
0006491202.tif 000161
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−７）：
【化１３０】
0006491202.tif 000162
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−８）：
【化１３１】
0006491202.tif 000163
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−９）：
【化１３２】
0006491202.tif 000164
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１０）：
【化１３３】
0006491202.tif 000165
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１１）：
【化１３４】
0006491202.tif 000166
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１２）：
【化１３５】
0006491202.tif 000167
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１３）：
【化１３６】
0006491202.tif 000168
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１４）：
【化１３７】
0006491202.tif 000169
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１５）：
【化１３８】
0006491202.tif 000170
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１６）：
【化１３９】
0006491202.tif 000171
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１７）：
【化１４０】
0006491202.tif 000172
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１８）：
【化１４１】
0006491202.tif 000173
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１９）：
【化１４２】
0006491202.tif 000174
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−２０）：
【化１４３】
0006491202.tif 000175
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１）又は（ｉｉ−３）のものである。
【０１５７】
特定の実施形態において、ＲＥとＬ２は、互いにパラ又はメタである。特定の実施形態において、ＲＥとＬ２は互いにメタである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４４】
0006491202.tif 000176
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４５】
0006491202.tif 000177
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４６】
0006491202.tif 000178
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４７】
0006491202.tif 000179
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４８】
0006491202.tif 000180
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１４９】
0006491202.tif 000181
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５０】
0006491202.tif 000182
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５１】
0006491202.tif 000183
のものである。
【０１５８】
特定の実施形態において、ＲＥとＬ２は互いにパラである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５２】
0006491202.tif 000184
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５３】
0006491202.tif 000185
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５４】
0006491202.tif 000186
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５５】
0006491202.tif 000187
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５６】
0006491202.tif 000188
のものである。特定の実施形態において、環Ｄは、式：
【化１５７】
0006491202.tif 000189
のものである。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ３は二価リンカー部分である。Ｌ３は、０〜４つの炭素原子又はヘテロ原子を、Ｌ３の骨格中に含み得る。Ｌ３は、飽和でも不飽和でもよい。Ｌ３は、置換されていても、非置換でもよい。Ｌ３は、分岐していても、分岐していなくてもよい。特定の実施形態において、Ｌ３は結合である。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＮＲＬ３ａ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は置換されているＣ１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は非置換のＣ１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨＲＬ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ３は置換されているＣ２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は非置換のＣ２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｃ（ＲＬ３ｂ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ３はトランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ３はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ３はシス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ３はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は置換されているＣ３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は非置換のＣ３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）３−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は置換されているＣ４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は非置換のＣ４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）４−である。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨの各例は、独立に、トランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ３は任意選択で置換されているＣ１−４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、又は−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と交換されている。
【０１６０】
特定の実施形態において、ＲＬ３ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＬ３ａは窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＬ３ａは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０１６１】
特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＦである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂはエチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、２つのＲＬ３ｂ基は結合して、置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＬ３ｂ基は結合して、非置換の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＬ３ｂ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＬ３ｂ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ４は二価リンカー部分である。Ｌ４は、０〜４つの炭素原子又はヘテロ原子を、Ｌ４の骨格中に含み得る。Ｌ４は、飽和でも、不飽和でもよい。Ｌ４は、置換されていても、非置換でもよい。Ｌ４は、分岐していても、分岐していなくてもよい。特定の実施形態において、Ｌ４は結合である。特定の実施形態において、Ｌ４は置換されているＣ１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は非置換のＣ１−４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ（ＲＬ４ｂ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨＲＬ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ４は置換されているＣ２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は非置換のＣ２炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ（ＲＬ４ｂ）２Ｃ（ＲＬ４ｂ）２−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ４はトランス−ＣＲＬ４ｂ＝ＣＲＬ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ４はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ４はシス−ＣＲＬ４ｂ＝ＣＲＬ４ｂ−である。特定の実施形態において、Ｌ４はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ４は置換されているＣ３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は非置換のＣ３炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は−（ＣＨ２）３−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態において、Ｌ４は置換されているＣ４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は非置換のＣ４炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌ４は−（ＣＨ２）４−である。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨの各例は、独立に、トランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＣＨ＝ＣＨはトランス又はシスである。特定の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ１を含み得る。特定の実施形態において、ＲＥ１はＨである。特定の実施形態において、ＲＥ１はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＥ１はＦである。特定の実施形態において、ＲＥ１はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＥ１はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＥ１はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＯＲＥ１ａである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＳＲＥ１ａである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＣＨ２ＯＲＥ１ａである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ１は−ＣＨ２ＳＲＥ１ａである。
【０１６４】
特定の実施形態において、ＲＥ１が、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＳＲＥ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２、又は−ＣＨ２ＳＲＥ１ａである場合、ＲＥ１ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３であり、任意選択で、ＲＥ１ａの各例は、独立に、非置換のＣ１−６アルキル又は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１は−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ１ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ１ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは置換基ＲＥ２を含み得る。特定の実施形態において、ＲＥ２はＨである。特定の実施形態において、ＲＥ２はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＥ２はＦである。特定の実施形態において、ＲＥ２はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＥ２はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＥ２はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＯＲＥ２ａである。特定の実施形態において、ＲＥ２は−Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＳＲＥ２ａである。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＣＨ２ＯＲＥ２ａである。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ２は−ＣＨ２ＳＲＥ２ａである。
【０１６６】
特定の実施形態において、ＲＥ２が、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２、−ＳＲＥ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２、又は−ＣＨ２ＳＲＥ２ａである場合、ＲＥ２ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ２ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ２ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ２ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは置換基ＲＥ３を含み得る。特定の実施形態において、ＲＥ３はＨである。特定の実施形態において、ＲＥ３はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＥ３はＦである。特定の実施形態において、ＲＥ３はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＥ３はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＥ３はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３はエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３は置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＯＲＥ３ａである。特定の実施形態において、ＲＥ３は−Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＳＲＥ３ａである。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＣＨ２ＯＲＥ３ａである。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。特定の実施形態において、ＲＥ３は−ＣＨ２ＳＲＥ３ａである。
【０１６８】
特定の実施形態において、ＲＥ３が、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２、−ＳＲＥ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２、又は−ＣＨ２ＳＲＥ３ａである場合、ＲＥ３ａはＨである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のアシルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアセチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは非置換のピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、窒素原子に結合している場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、窒素原子に結合している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、酸素原子に結合している場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、酸素原子に結合している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、硫黄原子に結合している場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ３ａは、硫黄原子に結合している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つのＲＥ３ａ基は結合して、置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、２つのＲＥ３ａ基は結合して、非置換の複素環式環を形成する。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥ１及びＲＥ３、又はＲＥ２及びＲＥ３、又はＲＥ１及びＲＥ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環又は任意選択で置換されている複素環式環を形成し得る。特定の実施形態において、ＲＥ１とＲＥ３は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥ１とＲＥ３は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥ２とＲＥ３は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥ２とＲＥ３は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥ１とＲＥ２は結合して、任意選択で置換されている炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、ＲＥ１とＲＥ２は結合して、任意選択で置換されている複素環式環を形成する。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは置換基ＲＥ４を含み得る。特定の実施形態において、ＲＥ４は脱離基である。特定の実施形態において、ＲＥ４はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＥ４はＦである。特定の実施形態において、ＲＥ４はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＥ４はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＥ４はＩ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ４ａである。特定の実施形態において、ｗは１である。特定の実施形態において、ｗは２である。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＭｓである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＴｆである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＴｓである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＢｓである。特定の実施形態において、ＲＥ４は２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＲＥ４ａである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＭｅである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＰｈである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅである。特定の実施形態において、ＲＥ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
【０１７１】
特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはエチルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはブチルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはビニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａはエチニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは置換されているピリジルである。特定の実施形態において、ＲＥ４ａは非置換のピリジルである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥはＹ基を含み得る。特定の実施形態において、Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは＝Ｓである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。特定の実施形態において、Ｙは＝ＮＲＥ６である。特定の実施形態において、Ｙは−ＮＲＥ６−である。特定の実施形態において、Ｙは＝ＮＨである。特定の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。特定の実施形態において、ＲＥ６はＨである。特定の実施形態において、ＲＥ６は、置換又は非置換のＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＥ６は窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓ）である。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは、ハロゲンである置換基ＲＥ５を含み得る。特定の実施形態において、ＲＥ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素）である。
【０１７４】
特定の実施形態において、ａは１である。特定の実施形態において、ａは２である。
【０１７５】
特定の実施形態において、ｚは０である。特定の実施形態において、ｚは１である。特定の実施形態において、ｚは２である。特定の実施形態において、ｚは３である。特定の実施形態において、ｚは４である。特定の実施形態において、ｚは５である。特定の実施形態において、ｚは６である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ１は水素である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ２は水素である。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ３は水素である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ２及びＲＥ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ１、ＲＥ２、及びＲＥ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）であり；ＲＥ１ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）であり；ＲＥ１ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）であり；ＲＥ２ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）であり；ＲＥ２ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ３は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ３は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）であり；ＲＥ３ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；ＲＥ３は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）であり；ＲＥ３ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｌ３は−ＮＲＬ３ａ−である。特定の実施形態において、ＲＥは式（ｉｉ−１）のものであり；Ｌ３は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、ＲＥは式：
【化１５８】
0006491202.tif 000190
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１５９】
0006491202.tif 000191
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６０】
0006491202.tif 000192
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６１】
0006491202.tif 000193
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６２】
0006491202.tif 000194
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６３】
0006491202.tif 000195
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６４】
0006491202.tif 000196
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６５】
0006491202.tif 000197
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６６】
0006491202.tif 000198
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６７】
0006491202.tif 000199
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６８】
0006491202.tif 000200
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１６９】
0006491202.tif 000201
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７０】
0006491202.tif 000202
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７１】
0006491202.tif 000203
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７２】
0006491202.tif 000204
のものである。
【０１７６】
特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；ＲＥ１は水素である。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）である。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；ＲＥ１は−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３（例えば、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）であり；ＲＥ１ａはＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；ＲＥ１は−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）であり；ＲＥ１ａはメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｙは＝Ｏである。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｌ３は−ＮＲＬ３ａ−である。特定の実施形態において、ＲＥは、式（ｉｉ−３）のものであり；Ｌ３は−ＮＨ−である。
【０１７７】
特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７３】
0006491202.tif 000205
のものである。特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７４】
0006491202.tif 000206
のものである。
【０１７８】
特定の実施形態において、ＲＥは、式：
【化１７５】
0006491202.tif 000207
のものでない。
【０１７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１７６】
0006491202.tif 000208
（式中：
環Ａは、置換若しくは非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール又は置換若しくは非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系中の１、２、又は３つの原子は、独立に、酸素、窒素、又は硫黄であり；
ＷＢはＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のカルボシクリル、又は−ＣＮであり；
ＲＢ１は水素であり；
Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣは共に、任意選択で置換されている複素環式環又は任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（置換若しくは非置換のＣ１−２アルキレン）−、又は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＤの各例は、独立に、ハロゲンであり；
ＲＥは、式：
【化１７７】
0006491202.tif 000209
のものであり、ここで、ＲＥ１、ＲＥ２、及びＲＥ３は先に記載の通りであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である）
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）において：
環Ａは、式：
【化１７８】
0006491202.tif 000210
のものであり；
ＷＢはＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン、炭素環式環系中の０、１、若しくは２つの二重結合からなる置換若しくは非置換の３〜６員の単環式カルボシクリル、又は−ＣＮであり；
ＲＢ１は水素であり；
Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は、水素又は非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＣの各例は、独立に、ハロゲン、−ＯＲＣ１、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり、ここで、ＲＣ１の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであるか、又は２つのＲＣは共に、任意選択で置換されている炭素環式環を形成し；
Ｌ２は、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２（置換若しくは非置換のＣ１−２アルキレン）−、又は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２の各例は、独立に、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＤの各例は、独立に、ハロゲンであり；
ＲＥは、式：
【化１７９】
0006491202.tif 000211
のものであり；
ＲＥ１の各例は、独立に、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は−Ｓｉ（ＲＥ１ａ）３であり、ここで、ＲＥ１ａの各例は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換のフェニルであり；
ＲＥ２は、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ＲＥ３は、水素又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
ｐは、０又は１である。
【０１８１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ＷＢはＣＲＢ２であり、ＲＢ２は、クロロ、シクロプロピル、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｌ１は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ＲＣの各例は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３であるか、又は環ＣとＲＣの全ての例は共に、
【化１８０】
0006491202.tif 000212
を形成し、ここで、「２」と記されている炭素原子はＬ１に結合し、且つ「３」と記されている炭素原子はＬ２に結合する。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキレン）−、又は−ＮＨ−である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ＲＤの各例は、独立に、フルオロである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ｐは、０又は１である。特定の実施形態において、式（Ｉａ）において、ＲＥは、式：
【化１８１】
0006491202.tif 000213
のものである。
【０１８２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８２】
0006491202.tif 000214
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８３】
0006491202.tif 000215
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８４】
0006491202.tif 000216
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８５】
0006491202.tif 000217
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式のもの：
【化１８６】
0006491202.tif 000218
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下式のもの：
【化１８７】
0006491202.tif 000219
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８８】
0006491202.tif 000220
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８９】
0006491202.tif 000221
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９０】
0006491202.tif 000222
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９１】
0006491202.tif 000223
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９２】
0006491202.tif 000224
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９３】
0006491202.tif 000225
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９４】
0006491202.tif 000226
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９５】
0006491202.tif 000227
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９６】
0006491202.tif 000228
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９７】
0006491202.tif 000229
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９８】
0006491202.tif 000230
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９９】
0006491202.tif 000231
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２００】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２００】
0006491202.tif 000232
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０１】
0006491202.tif 000233
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０２】
0006491202.tif 000234
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０３】
0006491202.tif 000235
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０４】
0006491202.tif 000236
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０５】
0006491202.tif 000237
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０６】
0006491202.tif 000238
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０７】
0006491202.tif 000239
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０８】
0006491202.tif 000240
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０９】
0006491202.tif 000241
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１０】
0006491202.tif 000242
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１１】
0006491202.tif 000243
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１２】
0006491202.tif 000244
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１３】
0006491202.tif 000245
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１４】
0006491202.tif 000246
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１５】
0006491202.tif 000247
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１６】
0006491202.tif 000248
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１７】
0006491202.tif 000249
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、図１に描かれている化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２１９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１８】
0006491202.tif 000250
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２２０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１９】
0006491202.tif 000251
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２２１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２２０】
0006491202.tif 000252
のもの、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１００−１７８のいずれか１つ（例えば、化合物１０２）、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１００−１７８のいずれか１つ（例えば、化合物１０２）、又はその薬学的に許容できる塩である。
【０２２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に、実質的に純粋な立体異性体である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び立体異性体である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体混合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のラセミ立体異性体混合物、及びその薬学的に許容できる塩である。
【０２２４】
本発明の化合物は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、及び／又はＣＤＫ１３）、具体的にはＣＤＫ７に結合するための複数の結合モチーフを有し得る。本発明の化合物の環Ａは、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のＡＴＰ−結合部位中の疎水性ポケットに受け入れられ得る。環Ａ及びＢ上の官能基は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の残基に結合し得る。例えば、環Ａは、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のＡｓｐ１５５と水素結合を形成し得る。ＲＥの官能基は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）と１つ以上の水素結合を形成し得る。さらに、ＲＥのマイケル受容体部分は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）のシステイン残基（例えば、Ｃｙｓ３１２）と反応して、化合物のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）への共有結合を可能にし得る。
【０２２５】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤であると考えられる。特定の実施形態において、本発明の化合物はＣＤＫ阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物はＣＤＫ７阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ阻害剤である（例えば、非ＣＤＫキナーゼよりも、ＣＤＫを阻害することにおいてより活性がある）。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ７阻害剤である（例えば、非ＣＤＫ７キナーゼよりも、ＣＤＫ７を阻害することにおいてより活性がある）。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ１２阻害剤である。特定の実施形態において、本発明の化合物は選択的なＣＤＫ１３阻害剤である。本発明の化合物の、第二のキナーゼ（例えば、非ＣＤＫ７キナーゼ）よりも第一のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ７）に対する選択性は、第二のキナーゼの活性を阻害する本発明の化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）値を、第一のキナーゼの活性を阻害する本発明の化合物のＩＣ５０値で割った商により測定できる。第二のキナーゼよりも第一のキナーゼに対する本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物と第二のキナーゼとの付加物（共有結合又は非−共有結合）のＫｄ（解離定数）値を、本発明の化合物と第一のキナーゼとの付加物のＫｄ値で割った商によっても測定できる。特定の実施形態において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、又は少なくとも約１００，０００倍である。特定の実施形態において、ＩＣ５０値は、機能的アンタゴニスト試験により測定される。特定の実施形態において、ＩＣ５０値は、競合結合試験により測定される。特定の実施形態において、ＩＣ５０値は、本明細書に記載される方法により測定される。特定の実施形態において、Ｋｄ値は、核磁気共鳴法（例えば、線形化法及びカーブフィッティング法）により測定される。特定の実施形態において、Ｋｄ値は、質量分析法（例えば、１リガンド１結合部位（ｏｎｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｏｎｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ−ｓｉｔｅ）ＥＳＩ−ＭＳ法）により測定される。
【０２２６】
医薬組成物、キット、及び投与
本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び任意選択で、薬学的に許容できる賦形剤を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグは、有効量で医薬組成物中に与えられる。特定の実施形態において、有効量は治療上有効な量である。特定の実施形態において、有効量は予防上有効な量である。
【０２２７】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野で公知であるいずれの方法によっても調製できる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「有効成分」）を担体及び／又は１種以上の他の副成分と合わせる工程、次いで、必要且つ／又は望ましい場合、付形する工程、且つ／又は製品を所望の単一又は複数投与量単位に包装する工程を含む。
【０２２８】
医薬組成物は、小分けせずに、単一投薬単位として、且つ／又は複数の単一投薬単位として、調製、包装、及び／又は販売できる。「投薬単位」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の用量、及び／又はそのような用量の便利な分数、例えば、そのような用量の２分の１若しくは３分の１などに等しい。
【０２２９】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容できる賦形剤、及び／又はあらゆる追加成分の相対量は、治療される対象の個性、体格、及び／又は病態により、さらに組成物が投与される予定の経路により変わるであろう。例としては、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０２３０】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤には、不活性な希釈剤、分散化剤及び／若しくは顆粒化剤、界面活性剤及び／若しくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、並びに／又は油類がある。カカオバター及び坐剤用の蝋、着色剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤などの賦形剤も組成物に存在してよい。
【０２３１】
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及びこれらの混合物がある。
【０２３２】
例示的な造粒剤及び／又は分散化剤には、ポテトスターチ、コーンスターチ、タピオカスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化されたスターチ（スターチ１５００）、微結晶性スターチ、水不溶性スターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、及びこれらの混合物がある。
【０２３３】
例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、蝋、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール類（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイン２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（ツイン６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイン８０）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０）、ソルビタントリステアレート（スパン６５）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート（スパン８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート及びソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ−６８、ポロキサマー−１８８、セトリモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はこれらの混合物がある。
【０２３４】
例示的な結合剤には、スターチ（例えば、コーンスターチ及びスターチペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トチャカ抽出物、パンワールゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサポール殻の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、蝋、水、アルコール、並びに／又はこれらの混合物がある。
【０２３５】
例示的な保存剤には、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤がある。特定の実施形態において、保存剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
【０２３６】
例示的な酸化防止剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムがある。
【０２３７】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸並びにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸並びにその塩及び水和物、並びに酒石酸並びにその塩及び水和物がある。例示的な抗菌性保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールがある。
【０２３８】
例示的な抗真菌性保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸がある。
【０２３９】
例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸エステル、及びフェニルエチルアルコールがある。
【０２４０】
例示的な酸性保存剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸がある。
【０２４１】
他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌがある。
【０２４２】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張性食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びこれらの混合物がある。
【０２４３】
例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物がある。
【０２４４】
例示的な天然油には、アーモンド油、杏仁油、アボカドオイル、ババスーオイル、ベルガモットオイル、ブラックカレント（ｃｕｒｒｅｎｔ）シードオイル、ルリジサオイル、ケードオイル、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェーオイル、カルナバオイル、ヒマシ油、シナモンオイル、カカオバターオイル、ココナツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリオイル、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、カボチャ（ｇｏｕｒｄ）油、グレープシードオイル、ヘイゼルナッツオイル、ヒソップオイル、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバオイル、ククイナッツオイル、ラバンジンオイル、ラベンダーオイル、レモンオイル、アオモジ油、マカデミアナッツオイル、マローオイル、マンゴーシードオイル、メドウフォームシード油、ミンクオイル、ナツメグオイル、オリーブオイル、オレンジオイル、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ油、パンプキンシード油、ナタネ油、米ぬか油、ローズマリーオイル、ベニバナ油、白檀油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーンオイル、ゴマ油、シアバターオイル、シリコーンオイル、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリーオイル、アザミオイル、椿油、ベチバーオイル、クルミ油、及びコムギ胚芽油がある。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０２４５】
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤がある。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野に通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、並びに芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与用の特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、クレモフォール（商標）、アルコール類、油類、変性油類、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２４６】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、公知の技術に従って、好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤でも、懸濁剤でも、乳剤でもよい。利用可能な許容できるビヒクル及び溶媒の中に、水、米国薬局方リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として、従来利用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含むあらゆる刺激のない不揮発油が利用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製に使用される。
【０２４７】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターに通す濾過によっても、滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に使用前に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによっても滅菌できる。
【０２４８】
薬物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成できる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それはまた結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口的に投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることにより達成される。
【０２４９】
直腸又は膣内投与用の組成物は、典型的には、本発明のコンジュゲートを、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣内で融解して有効成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤用ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合して調製できる坐剤である。
【０２５０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤がある。そのような固体剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容できる賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなど、（ｃ）保水剤、例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなど、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、（ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなど、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、並びに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などと混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０２５１】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを利用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬理学の分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製できる。それらは、任意選択で乳白剤を含み、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成であり得る。利用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質及び蝋がある。類似のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを利用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用できる。
【０２５２】
有効成分は、上述の１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化されていてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製できる。そのような固体剤形において、有効成分は、スクロース、ラクトース、又はスターチなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合できる。そのような剤形は、常道である通り、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの打錠滑沢剤及び他の打錠助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは、任意選択で乳白剤を含み、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成であり得る。利用できる埋め込み組成物の例にはポリマー性物質及び蝋がある。
【０２５３】
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、及び／又はパッチ剤があり得る。一般的に、有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体及び／又は必要とされる保存剤及び／又は要求され得る緩衝剤と混合される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用も企図するが、それは、体への有効成分の制御された送達を与える追加の利点を有することが多い。そのような剤形は、例えば、有効成分を適正な媒体中に溶解及び／又は分散させることにより調製できる。或いは又は追加的に、速度制御膜を与えることにより、並びに／又は有効成分をポリマーマトリクス及び／若しくはゲルに分散させることにより速度を制御できる。
【０２５４】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用される好適な装置には、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；及び同第５，４１７，６６２号明細書に記載のものなどの短針装置（ｓｈｏｒｔ  ｎｅｅｄｌｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ）がある。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号パンフレット及びその機能的均等物に記載のものなど、針の皮膚への有効侵入長さを制限する装置により投与できる。液体ジェットインジェクターにより、且つ／又は角質層を貫通し真皮に到達するジェットを作り出す針により液体ワクチンを真皮に送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；並びにＰＣＴ公報国際公開第９７／３７７０５号パンフレット及び国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮気体を使用して粉末形態の化合物を皮膚の外層を通して真皮まで加速する衝撃（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達装置が好適である。或いは、又は追加的に、従来のシリンジを、皮内投与の古典的なマントゥー法に使用できる。
【０２５５】
局所投与に好適な製剤には、レニメント剤、ローション剤などの液体及び／若しくは半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤、及び／若しくはペースト剤などの水中油型及び／若しくは油中水型エマルション、並びに／又は液剤及び／若しくは懸濁剤があるが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は、溶媒に対する有効成分の溶解度限界と同じくらい高くなり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載される追加成分を１種以上さらに含み得る。
【０２５６】
本発明の医薬組成物は、口腔を経る肺投与に好適な製剤で、調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、有効成分を含み、約０．５〜約７ナノメートル又は約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。そのような組成物は、簡便には、噴射剤の流れが向けられて粉末を分散できる乾燥粉末貯蔵器を含む装置を利用する、及び／又は密封された容器中で低沸点の噴射剤に溶解及び／又は懸濁されている有効成分を含む装置など自己推進溶媒／粉末分散容器を利用する投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。或いは、少なくとも９５重量％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥散剤組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでよく、簡便には投薬単位形態で提供される。
【０２５７】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、液体非イオン性及び／若しくは固体アニオン性の界面活性剤並びに／又は固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同じ程度の粒径を有し得る）などの追加成分をさらに含み得る。
【０２５８】
肺送達用に製剤された本発明の医薬組成物は、有効成分を、液剤及び／又は懸濁剤の液滴の形態で提供し得る。そのような製剤は、有効成分を含む任意選択で滅菌された水性及び／又は希アルコール性液剤及び／又は懸濁剤として調製、包装、及び／又は販売でき、いずれの噴霧及び／又は微粒化装置を利用しても簡便に投与できる。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの着香剤、揮発性の油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含むがこれらに限定されない１種以上の追加成分をさらに含み得る。この投与経路により与えられる液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２５９】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、有効成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は、鼻孔近くに保持された散剤の容器から鼻腔を通る急速な吸入により投与される。
【０２６０】
鼻腔内投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）ほど〜１００％（ｗ／ｗ）もの有効成分を含むことがあり、本明細書に記載される追加成分の１種以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を利用して製造された錠剤及び／又はロゼンジ剤の形態でよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、残部は、口内で溶解可能及び／又は分解可能な組成物及び、任意選択で、本明細書に記載される追加成分の１種以上を含む。或いは、頬側投与用の製剤は、有効成分を含む、散剤並びに／又はエアゾール化及び／若しくは微粒化された液剤及び／若しくは懸濁剤を含み得る。そのような粉末化、エアゾール化、及び／又はエアゾール化された製剤は、分散されると、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径及び／又は液滴サイズを有することがあり、本明細書に記載される追加成分の１種以上をさらに含み得る。
【０２６１】
本発明の医薬組成物は、眼への投与用の製剤で調製、包装、及び／又は販売できる。そのような製剤は、例えば、水性又は油性液体担体中の有効成分の、例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）液剤及び／又は懸濁剤を含む点眼剤の形態でよい。そのような点眼剤は、緩衝剤、塩類、及び／又は本明細書に記載される追加成分の１種以上の他のものをさらに含み得る。他の眼に投与できる有用な製剤には、微結晶形及び／又はリポソーマル調製物中に有効成分を含むものがある。点耳剤及び／又は点眼剤は、本発明の範囲内にあると企図される。
【０２６２】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物を対象にするが、そのような組成物が一般に全種類の動物への投与に好適であることが当業者により理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾は十分に理解されており、技量のある獣医学の薬理学者は、通常の実験によりそのような修飾を設計及び／又は実施できる。
【０２６３】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び用量の均一性のために、単位剤形に製剤される。しかし、本発明の組成物の総一日使用量が、担当医により、健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。特定の対象又は生物の具体的な治療上有効な投与量レベルは、治療されている疾患及び疾患の重症度；利用される具体的な有効成分の活性；利用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事；利用される具体的な有効成分の投与の時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；利用される具体的な有効成分と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
【０２６４】
本明細書に提供される化合物及び組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、及び／又は液滴として）、粘膜、鼻腔内、頬側（ｂｕｃａｌ）、舌下を含むあらゆる経路により；気管内滴下、気管支滴下、及び／若しくは吸入により；並びに／又は口腔スプレー、鼻腔内スプレー、及び／又はエアゾールとして投与できる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静注）、血液及び／若しくはリンパ供給による局所投与、並びに／又は患部への直接投与である。一般に、最適な投与経路は、薬剤の性質（例えば、消化管の環境中でのその安定性）、及び／又は対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるか否か）を含む種々の因子によるであろう。
【０２６５】
有効量を達成するのに要する化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全般的な状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の特性、投与方法などによって、対象によりさまざまであろう。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日ごと、３日ごと、毎週、２週ごと、３週ごと、又は４週ごとに送達できる。特定の実施形態において、所望の用量は、多回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれを超える投与）を利用して送達できる。
【０２６６】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人のヒトへの１日に１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり対象の体重の１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを、１日１回以上送達するのに十分な用量レベルであり得る。
【０２６８】
本明細書に記載される投与量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与用の指針を与えることが認識されるであろう。例えば、小児又は青年に投与すべき量は、開業医又は当業者により決定でき、成人への投与より低いことも、同じこともある。
【０２６９】
本明細書に記載される化合物又は組成物が、１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与できることも認識されるであろう。化合物又は組成物は、そのバイオアベイラビリティを改善し、その代謝を減少且つ／若しくは変化させ、その排泄を阻害し、且つ／又は体内でのその分布を変える追加の医薬品と組み合わせて投与できる。利用される療法が、同じ疾患に対して所望の効果を達成し得ること、及び／又はそれが異なる効果を達成し得ることも認識されるであろう。
【０２７０】
化合物又は組成物は、１種以上の追加の医薬品と同時でも、その前でも、その後でも投与でき、それは、例えば、併用療法として有用になり得る。医薬品は、治療上活性のある薬剤を含む。医薬品は、予防上活性のある薬剤を含む。各追加医薬品は、その医薬品のために決定された投与量及び／又はタイムスケジュールで投与できる。追加の医薬品は、互いに一緒に、且つ／又は本明細書に記載される化合物若しくは組成物と共に単一の投与量で投与することも、異なる投与量で別々に投与することもできる。レジメンで利用する特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の医薬品との適合性並びに／又は達成すべき所望の治療的及び／若しくは予防的な効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬品が、個別に利用されるレベルを超えないレベルで使用されることが予測される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるものよりも低いであろう。
【０２７１】
例示的な追加の医薬品には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤があるが、これらに限定されない。医薬品には、薬物化合物などの有機小分子（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定される通り米国食品医薬品局により認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチド又はタンパク質、タンパク質、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞に連結した小分子がある。
【０２７２】
キット（例えば、医薬品パック）も本発明により包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患）の予防及び／又は治療に有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／若しくはディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第二の容器を、任意選択でさらに含み得る。いくつかの実施形態において、容器及び第二の容器中に提供される本発明の医薬組成物又は化合物は組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０２７３】
このように、一態様において、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物を含む第一の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を含む第一の容器を含む。特定の実施形態において、キットは、対象の増殖性疾患を予防及び／又は治療するのに有用である。特定の実施形態において、キットは、化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物を、対象に投与して、増殖性疾患を予防及び／又は治療するための説明書をさらに含む。
【０２７４】
治療の方法及び用途
本発明は、対象の増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患）又は感染性疾患（例えば、ウイルス性疾患）の治療又は予防の方法も提供する。
【０２７５】
特定の実施形態において、治療されている対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの飼育動物である。特定の実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどの伴侶動物である。特定の実施形態において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態において、対象は動物園の動物である。別の実施形態において、対象は、齧歯動物、イヌ、又は非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態において、対象は、遺伝子導入マウス又は遺伝子導入ブタなどの非ヒト遺伝子導入動物である。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していることがある。真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、及びＭと称される一連の連続的な期におおまかに分けることができる。細胞周期の種々の期を通る正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー及びサイクリンと称される様々なセットのその同種のタンパク質パートナーの空間的及び時間的制御に精密に依存することが示された。ＣＤＫは、配列依存的状況において様々なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用できるＣＤＣ２（ＣＤＫ１としても知られる）相同性セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合及びそれに対する選択性の定義に使用される「サイクリンボックス」と称される、およそ１００アミノ酸を含む相同性領域を特徴とするタンパク質のファミリーである。
【０２７７】
細胞周期全体にわたる種々のＣＤＫ及びサイクリンの発現レベル、分解速度、及び活性化レベルの変更は、一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期的な形成をもたらし、そこでＣＤＫは酵素的に活性である。これらの複合体の形成は、別個の細胞周期チェックポイントの通過を制御し、それにより細胞分裂のプロセスが継続できる。所与の細胞周期チェックポイントで、不可欠な生化学的基準を満たすことができないと、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体が形成できないと、細胞周期停止及び／又は細胞アポトーシスが起こり得る。異常な細胞増殖は、多くの場合、正しい細胞周期制御の喪失に帰され得ることが多い。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害は、異常に分裂している細胞がその分裂を停止でき、且つ／又は殺され得る手段を提供する。ＣＤＫ、及びＣＤＫ複合体、並びに細胞周期の媒介におけるそれらの重要な役割の多様性は、定義される生化学的根拠に基づいて選択される広いスペクトルの潜在的な治療標的を与える。
【０２７８】
ＣＤＫファミリーのメンバーであるＣＤＫ７は、元々、三量体ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）複合体の触媒サブユニットとして単離された。この複合体は、ＣＤＫ７、サイクリンＨ、及びＭＡＴ１からなるが、インビトロで有糸分裂促進因子の活性化を担当する。ＣＤＫ７が基本転写修復因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）の成分でもあるという発見は、ＴＦＩＩＨの一部としての転写における役割と、三量体ＣＡＫ複合体としての細胞周期の制御における役割のＣＤＫ７の二重の役割を意味した。ＴＦＩＩＨは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰ  ＩＩ）により触媒される転写に要する因子として特定されたマルチサブユニットタンパク質複合体であり、その後に、この複合体は、ヌクレオチド切除修復において重要な役割を果たすことが見出された。ＣＤＫ７は、少なくとも３つの複合体、すなわち、三量体ＣＡＫ複合体、ＸＰＤ（すなわちＥＲＣＣ２、転写共役ヌクレオチド切除修復に関与するタンパク質）との四元複合体、及び９サブユニットＴＦＩＩＨ複合体の成分である。ＣＡＫ及びＣＴＤリン酸化におけるＣＤＫ７の２つの機能は、細胞増殖、細胞周期、及び転写の重要な面を支持する。ＣＤＫ７の過剰発現は、アポトーシスを阻害し、転写及び細胞増殖を促進し、且つ／又はＤＮＡ修復を混乱させ、したがって、増殖性疾患を起こす。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現と関連し得る。式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及びプロドラッグ、又はその医薬組成物は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の発現を下方制御できる。
【０２７９】
増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の異常な活性と関連し得る。ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の異常な活性は、ＣＤＫの上昇した、且つ／又は不適当な活性であり得る。細胞周期進行の脱制御は増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の大多数は、多くの場合、上昇した、且つ／又は不適当なＣＤＫ活性化により、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）活性のある成分に異常を有する。ＣＤＫ７の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化をブロックすることにより、細胞周期進行を阻害すると期待され、細胞分裂のエフェクターの転写をさらに阻害するであろう。特定の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現されておらず、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現されており、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。
【０２８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１２の異常な活性と関連しているであろう。ＣＤＫ１２の異常な活性は、ＣＤＫ１２の上昇した、且つ／又は不適当な（例えば、異常な）活性であり得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ１２は過剰発現されておらず、ＣＤＫ１２の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ１２は過剰発現されており、ＣＤＫ１２の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ１２の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。
【０２８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１３の異常な活性と関連するであろう。ＣＤＫ１３の異常な活性は、ＣＤＫ１３の上昇した、且つ／又は不適当な（例えば、異常な）活性であり得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ１３は過剰発現されておらず、ＣＤＫ１３の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ１３は過剰発現されており、ＣＤＫ１３の活性は、上昇し、且つ／又は不適当である。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、及び組成物は、ＣＤＫ１３の活性を阻害することができ、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。
【０２８２】
増殖性疾患は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスの阻害とも関連し得る。本明細書に記載されるか、又は当技術分野で公知である全種類の生体試料が、本発明の範囲内にあると企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されていない細胞増殖をもたらし、そのため、増殖性疾患を起こし得る。細胞周期ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、４、及び６）は、ＣＤＫ７／サイクリンＨ（ＣＡＫとも呼ばれる）によるリン酸化により活性化される。したがって、ＣＤＫ７を阻害すれば、細胞周期ＣＤＫを活性化できないために、細胞周期における複数のポイントで細胞周期停止が起こるであろう。ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ  ＩＩのＣＴＤのリン酸化により転写を活性化する。ＣＴＤリン酸化の阻害は、転写を阻害し、アポトーシス制御に関与するものを含む短命なタンパク質の発現を減少させることが示されてきた。ＲＮＡポリメラーゼの停止が、ｐ５３（タンパク質５３又は腫瘍タンパク質５３としても知られる、ＴＰ５３遺伝子によりヒトにおいてコードされている腫瘍抑制タンパク質）を活性化し、アポトーシスにつながり得ることが当技術分野に認識されている。そのため、ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導により細胞傷害性を起こすと期待される。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物は、アポトーシスを誘導することができ、したがって、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用になり得る。
【０２８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき増殖性疾患は癌である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の癌が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＭＣＬ−１及び／又はＸＩＡＰ）への依存性に関連している癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現と関連している癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液系悪性腫瘍である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液系悪性腫瘍である。特定の実施形態において、増殖性疾患は白血病である。特定の実施形態において、増殖性疾患は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患はリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患は多発性骨髄腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はメラノーマである。特定の実施形態において、増殖性疾患は乳癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患はトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。特定の実施形態において、増殖性疾患は骨癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は骨肉腫である。特定の実施形態において、増殖性疾患はユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は脳癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は肺癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は良性新生物である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の良性新生物が、本発明の範囲内にあると企図される。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は血管新生と関連している。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の血管新生が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、増殖性疾患は炎症性疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。特定の実施形態において、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の自己炎症性疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。本明細書に開示されるか、又は当技術分野で公知である全種類の自己免疫疾患が、本発明の範囲内にあると企図される。
【０２８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は予防すべき感染性疾患はウイルス性疾患である。そのようなウイルス感染は、参照により全体としてそれぞれ本明細書に組み込まれる２０１２年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６２２，８２８号明細書及び２０１３年３月１５日に出願された国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１３／０３２４８８号明細書に記載されている。
【０２８５】
本明細書に記載される細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロでもインビボでもよい。特定の実施形態において、細胞は増殖細胞である。特定の実施形態において、細胞は血液細胞である。特定の実施形態において、細胞はリンパ球である。特定の実施形態において、細胞はＢ細胞である。特定の実施形態において、細胞はＴ細胞である。特定の実施形態において、細胞は癌細胞である。特定の実施形態において、細胞は白血病細胞である。特定の実施形態において、細胞はＣＬＬ細胞である。特定の実施形態において、細胞はメラノーマ細胞である。特定の実施形態において、細胞は多発性骨髄腫細胞である。特定の実施形態において、細胞は良性新生細胞である。特定の実施形態において、細胞は内皮細胞である。特定の実施形態において、細胞は免疫細胞である。
【０２８６】
別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）の発現を下方制御する方法を提供する。別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中のＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、又はＭＬＫ３の発現を下方制御する方法を提供する。
【０２８７】
本発明の別の態様は、生体試料又は対象中のキナーゼの活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫである。特定の実施形態において、キナーゼはＣＤＫ７である。他の実施形態において、キナーゼはＣＤＫ１２又はＣＤＫ１３である。特定の実施形態において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。特定の実施形態において、キナーゼの活性の阻害は不可逆的である。他の実施形態において、キナーゼの活性の阻害は可逆的である。特定の実施形態において、キナーゼの活性を阻害する方法は、式（Ｉ）の化合物をキナーゼに付けることを含む。
【０２８８】
生体試料又は対象中の転写を阻害する方法も本発明に提供される。
【０２８９】
本発明は、生体試料又は対象中の細胞成長を阻害する方法も提供する。
【０２９０】
さらに別の態様において、本発明は、生体試料又は対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０２９１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくはその医薬組成物を対象に投与すること又は生体試料を、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはその医薬組成物を対象に投与すること又は生体試料を、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。特定の実施形態において、化合物は、生体試料と接触させられる。特定の実施形態において、化合物は、対象に投与される。特定の実施形態において、化合物は、本明細書に記載される１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与される。追加の医薬品は、抗増殖剤でよい。特定の実施形態において、追加の医薬品は抗癌剤である。追加の医薬品は、キナーゼ阻害剤でもよい。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の選択的阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品はＣＤＫ７の非選択的阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、フラボピリドール、トリプトリド、ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）、ＰＨＡ−７６７４９１、ＰＨＡ−７９３８８７、ＢＳ−１８１、（Ｓ）−ＣＲ８、（Ｒ）−ＣＲ８、又はＮＵ６１４０である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＣａＭキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、又はＤＮＡ損傷誘発剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、ナビトクラックス、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、ＪＩＢ０４、又はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、又はナビトクラックスであり、治療すべき疾患は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＥＲ陽性乳癌、又はＥＲ／ＰＲ陽性乳癌である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品はエトポシド、ＪＩＢ０４、又はシスプラチンであり、治療すべき疾患はユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、追加の医薬品は、ＪＱ１又はＮＶＰ２であり、治療すべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、又は巨核芽球性白血病である。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される追加の医薬品の組み合わせをさらに含む。
【０２９３】
本発明の化合物又は組成物は、生体試料又は対象中で、追加の医薬品により誘発されるＣＤＫ７の阻害を相乗的に増大させ得る。そのため、本発明の化合物又は組成物と追加の医薬品との組み合わせは、本発明の化合物又は組成物なしで追加の医薬品を使用した治療に抵抗性のある増殖性疾患の治療に有用になり得る。
【０２９４】
本発明の別の態様は、化合物のライブラリーをスクリーニングして、増殖性疾患の治療に、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３などのＣＤＫ）の阻害に、細胞成長の阻害に、細胞のアポトーシスの誘導に、及び／又は転写の阻害に有用である１種以上の化合物を特定する方法に関する。特定の実施形態において、化合物のライブラリーは、式（Ｉ）の化合物のライブラリーである。ライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を与えること；及び異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を使用して少なくとも１つのアッセイを実施して、増殖性疾患と関連する１つ以上の特性を検出することを含む。特定の実施形態において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を与えること；及び異なる式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を使用して少なくとも１つのアッセイを実施して、増殖性疾患と関連する１つ以上の特性を検出することを含む。検出すべき特性は、増殖性疾患と関連する所望の特性でよい。特定の実施形態において、所望の特性は抗増殖である。特定の実施形態において、所望の特性は抗癌である。特定の実施形態において、所望の特性はキナーゼの阻害である。特定の実施形態において、所望の特性はＣＤＫの阻害である。特定の実施形態において、所望の特性はＣＤＫ７の阻害である。特定の実施形態において、所望の特性は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）などのキナーゼの下方制御である。特定の実施形態において、所望の特性は、細胞のアポトーシスの誘導である。特定の実施形態において、所望の特性は転写の阻害である。検出すべき特性は、増殖性疾患、細胞成長、細胞のアポトーシス、及び／又は転写と関連する望ましくない特性でもよい。特定の実施形態において、望ましくない特性は細胞成長の誘導である。特定の実施形態において、望ましくない特性は細胞のアポトーシスの阻害である。特定の実施形態において、望ましくない特性は転写の誘導である。
【０２９５】
異なる式（Ｉ）の化合物は、天然源から（例えば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５）９２：１６０９−１６１３参照）提供されることも、コンビナトリアルケミストリーなどの合成法（例えば、Ｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９９５）１３：３５１−３６０及び米国特許第５，５７１，９０２号明細書参照）により発生することもある。特定の実施形態において、異なる化合物は、液相又は溶液合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、固相合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ハイスループット、パラレル、又はコンビナトリアル合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ロースループット合成により提供される。特定の実施形態において、異なる化合物は、ワンポット合成により提供される。異なる化合物は、ロボットによっても、手作業によっても提供できる。特定の実施形態において、少なくとも２つの異なる本発明の化合物を提供する工程は、少なくとも２つの異なる本発明の化合物を、少なくとも２つの容器に配列させ、そこで化合物が固体担体と結合し、化合物を固体担体から切断し、切断された化合物を溶媒に溶解させることを含む。固体担体には、ビーズ（例えば、樹脂ビーズ及び磁気ビーズ）、中空線維、中実線維、プレート、皿、フレーク、メッシュ、スクリーン、及び膜があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、固体担体はビーズである。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも５０ｎｍｏｌの化合物を担持できる。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも１００ｎｍｏｌの化合物を担持できる。特定の実施形態において、１つの固体担体は、少なくとも２００ｎｍｏｌの化合物を担持できる。各容器は、担体に結合した１種以上の本発明の化合物を含み得る。特定の実施形態において、各容器は、担体に結合した１種の本発明の化合物を含む。固体担体及び／又は化合物は、化合物の特定又は検出のために、１種以上の標識剤により標識されていてよい。容器は、マイクロタイタープレートのウェルでよい。溶媒は、無機溶媒でも、有機溶媒でも、それらの混合物でもよい。配列、切断、及び溶解の工程は、ロボットによっても、手作業によっても実施できる。
【０２９６】
典型的には、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも１つのアッセイを含む。特定の実施形態において、アッセイは、本明細書に記載される増殖性疾患と関連した１つ以上の特性を検出するために実施される。アッセイは、サンドイッチタイプアッセイ、競合結合アッセイ、一工程直接試験、２工程試験、又はブロットアッセイなどの免疫アッセイでよい。少なくとも１つのアッセイを実施する工程は、ロボットによっても、手作業でも実施できる。特定の実施形態において、キナーゼの活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫの活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫ７の活性は阻害される。特定の実施形態において、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）などのキナーゼの発現は下方制御される。特定の実施形態において、細胞のアポトーシスは誘導される。特定の実施形態において、転写は阻害される。さらに別の態様において、本発明は、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、及び組成物を提供する。特定の実施形態において、対象の増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、細胞成長の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、細胞中にアポトーシスを誘導するのに使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。特定の実施形態において、転写の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物、並びにその薬学的に許容できる塩及び組成物が本発明により提供される。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に対する潜在的な結合化合物の設計及び／又は特定の方法であって、
（ａ）ＰＤＢ．ｏｒｇで１ＵＡ２として一般に利用可能な、解析済みのＸ線構造の座標を有するＣＤＫ７の三次元表示をコンピューター上で生じさせる工程；
（ｂ）工程（ａ）のＣＤＫ７の三次元構造において、システイン−３１２の近くで結合ポケットを形成するアミノ酸残基を特定する工程；
（ｃ）活性部位の三次元モデルを発生させる工程；
（ｄ）活性部位の三次元モデルを使用して、活性部位に潜在的に結合する化合物を設計及び／又は選択する工程；並びに
（ｅ）潜在的な結合化合物を合成及び／又は選択する工程
を含む方法を開示する。
【０２９８】
特定の実施形態において、結合ポケットはＣＤＫ７活性部位を含む。
【０２９９】
特定の実施形態において、結合ポケットは、ＣＤＫ７アミノ酸フェニルアラニン−９３、アスパラギン酸−９２、アスパラギン酸−９７、アスパラギン−１４２、及びロイシン−１４４、メチオニン−９４、リジン−４１、並びにフェニルアラニン−９１を含む。
【０３００】
別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）と結合する化合物を特定する方法であって、システイン−３１２、フェニルアラニン−９３、アスパラギン酸−９２、アスパラギン酸−９７、アスパラギン−１４２、及びロイシン−１４４、メチオニン−９４、リジン−４１、並びにフェニルアラニン−９１の原子座標を使用して、ＣＤＫ７に結合する化合物をコンピューターにより特定することを含む方法を開示する。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の結合化合物を特定する方法であって、
（ａ）ＣＤＫ７の一組の原子座標を提供する工程；及び
（ｂ）工程（ａ）の座標を使用して、ＣＤＫ７に結合する結合化合物をインシリコで特定する工程
を含む方法を開示する。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、疾患の治療のための薬物候補を特定する方法であって、
ａ）利用可能な原子座標を利用して、ＣＤＫ７の三次元構造を形成すること；
ｂ）ＣＤＫ７の構造との最良適合を有する試験化合物を選択すること；及び
ｃ）任意選択で、ＣＤＫ７活性を変化させる試験化合物の能力をアッセイすること
を含み、ＣＤＫ７活性を変化させる試験化合物が、疾患治療のための薬物候補と考えられる方法を開示する。
【実施例】
【０３０３】
本明細書に記載される本発明がより詳細に理解され得るために、以下の実施例が説明される。本願に記載される合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために与えられ、決してその範囲を限定すると解釈されないものとする。
【０３０４】
化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的な方法及び手順を利用して、容易に利用可能な出発物質から調製できる。例えば、以下のスキーム１を参照されたい。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特記されない限り他のプロセス条件も利用可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物及び溶媒により変わり得るが、そのような条件は、定型化した最適化手順により当業者により決定できる。
【化２２１】
0006491202.tif 000253
試薬及び条件：（１）１，２−ジメトキシメタノール、ＤＩＰＥＡ、１２０℃；（２）ピリジン、８０℃；（３）ＳｎＣｌ２、酢酸エチル、及びメタノール；（４）（ａ）４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド、ＣＨ３ＣＮ、ＮＨＭｅ２、０℃〜室温；（ｂ）１Ｍ  ＮａＯＨ、１，４−ジオキサン、室温。
【０３０５】
さらに、当業者には明らかである通り、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐには、従来の保護基が必要になり得る。特定の官能基のための好適な保護基の選択並びに保護及び脱保護の好適な条件は当技術分野に周知である。例えば、多くの保護基、並びにその導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそれに引用されている参考文献に記載されている。
【０３０６】
図１に例示されているものなど、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法又はそれぞれ参照により本明細書に全体として組み込まれる、２０１１年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／５６１，０７８号明細書、及び２０１２年１１月１６日に出願され、２０１３年５月２３日に国際公開第２０１３／０７４９８６号パンフレットで公開された国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１２／０６５６１８号明細書に記載された方法により合成できる。図１に示される化合物の例示的な合成は本明細書に詳述される。
【０３０７】
【表１】
0006491202.tif 000254
【０３０８】
【表２】
0006491202.tif 000255
【０３０９】
実施例１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０２）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート
【化２２２】
0006491202.tif 000256
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボン酸（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（Ｔｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、８０℃に冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート
【化２２３】
0006491202.tif 000257
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４７３ｍＬ）溶液に、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下で（１気圧）５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（ＥｔＯＨで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（６．０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化２２４】
0006491202.tif 000258
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．９１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波（ＭＷ）反応器中で、１３５℃で１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５６％）を薄黄色の泡として得た。
【０３１２】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン・ＨＣｌ
【化２２５】
0006491202.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｎ、１２．１１ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌してから、減圧下で濃縮すると、標記化合物（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率９６％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２２６】
0006491202.tif 000260
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンＨＣｌ塩（８４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（９２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（６８０μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）−フェニルカルバマート
【化２２７】
0006491202.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２．８４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と５Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の溶液を、７５℃で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除いた。水（５ｍＬ）を加え、生じた混合物を５分間にわたり超音波処理した。固体が形成し、濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物（２．２７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。
【０３１５】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２２８】
0006491202.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２．２７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（３．１０ｍＬ、４０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、塩基性ｐＨ（約８）まで飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）により処理し、５分間にわたり超音波処理した。固体が形成し、濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物（１．８６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
【０３１６】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２２９】
0006491202.tif 000263
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１．４７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）とＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷溶液（−６０℃）に、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１０．８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の５４．２ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。−６０℃で１６時間後、ＳｉＯ２（５ｇ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。生じたブロミドを、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜７０％の勾配）により精製すると、中間体ブロミド（１．１７ｇ）を白色の固体として得た。ブロミドをＮＭＰ（７．５ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（６．３８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ、０〜５０％勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１．９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
実施例２．（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１００）
Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２３０】
0006491202.tif 000264
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０２ｍｇ）の１，２−ジメトキシルメタノール溶液に、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１１４ｍｇ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０当量）を加えた。溶液を、２時間１２０℃で加熱した。冷却した溶液を１００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（４：１）で希釈し、次いで水で洗浄した。揮発物を除去し、粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、標記生成物（３００ｍｇ、収率６２％）を与えた。
【０３１８】
Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンズアミド
【化２３１】
0006491202.tif 000265
先の工程の生成物（３００ｍｇ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（１１３ｍｇ、１．０当量）を室温で加えた。反応混合物を、２時間８０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３１０ｍｇ、収率８０％）を与えた。
【０３１９】
４−アミノ−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２３２】
0006491202.tif 000266
先の工程で得られたニトロ化合物（３１０ｍｇ）を、３０ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）に懸濁させ、ＳｎＣｌ２（２３２ｍｇ、２．５当量）で処理した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水相を１００ｍＬのクロロホルム／２−プロパノール（４：１）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１７７ｍｇ、収率６０％）を与えた。
【０３２０】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２３３】
0006491202.tif 000267
先の工程で得られたアニリン生成物（６０ｍｇ）の１０ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロブタ−２−エノイルクロリド（５４ｍｇ、３．０当量）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、得られた生成物を、５ｍＬの１，４−ジオキサンと５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解させた。溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加えた。次いで、溶液を３０ｍＬのクロロホルム／２−プロパノール（４：１）で希釈し、有機層を水で洗浄した。溶媒を除去すると粗生成物を与え、それをＨＰＬＣにより精製すると、最終生成物（２３ｍｇ、収率４０％）を与えた。ＭＳ  ５７２（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例３．（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０８）
ジベンジルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジイルジカルバマート
【化２３４】
0006491202.tif 000268
トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジカルボン酸（５００ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．９６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。混合物を８０℃に冷却し、次いでベンジルアルコール（０．５８０ｍＬ、５．５７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で２０時間加熱し、冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％勾配）により精製すると、標記化合物（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、８８％）を透明な油として得た。
【０３２２】
トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジアミン
【化２３５】
0006491202.tif 000269
ジベンジルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジイルジカルバマート（７７３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液を、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（３５６ｍｇ）で処理した。混合物を１８時間水素下（１気圧）で撹拌してから、セライト（登録商標）のパッドで濾過した（ＥｔＯＨ）。濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物（３４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、９４％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２３】
Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジアミン
【化２３６】
0006491202.tif 000270
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジアミン（２７８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で７５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜１００％勾配）により精製すると、標記化合物（１６８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、２８％）を薄橙色の油として得た。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２３７】
0006491202.tif 000271
Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，３−ジアミン（１９３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（８６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の４：１のＤＣＭ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＨＢＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％勾配）により精製すると、標記化合物（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２６％）を薄黄色の油として得た。
【０３２５】
４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）ベンズアミド．ＴＦＡ
【化２３８】
0006491202.tif 000272
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルカルバモイル）フェニルカルバマート（７０ｍｇ、０．０９３  ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、室温で１時間撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣を高真空下で乾燥させると、標記化合物（７１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２６】
４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンキシル（ｄｅｃａｎｘｙｌ））ベンズアミド
【化２３９】
0006491202.tif 000273
４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）ベンズアミドの溶液．ＴＦＡ（４７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨの５Ｍ水溶液（０．２９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、ｐｈ＝７までＨＣｌの１Ｍ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜１００％勾配）により精製すると、標記化合物（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。
【０３２７】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２４０】
0006491202.tif 000274
４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンキシル）ベンズアミドとＤＩＰＥＡ（０．０４０３ｍｍｏｌ）の１：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の−６０℃の溶液を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの５４．２ｍｇ／ｍＬのＤＣＭ溶液（，０．０１４１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、ジメチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（，０．０８０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％勾配）により精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．６９［Ｍ＋１］＋。
【０３２８】
実施例４．（＋／−）−Ｎ−（−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１０９）
（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２４１】
0006491202.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル（（＋／−）−３，５−ジアジドシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２９，１１５２−１１５８に従って調製）の脱気したＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、水素下（１気圧）で２時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（２２７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、９２％）をベージュ色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２９】
（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２４２】
0006491202.tif 000276
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（，０．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．４ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜８０％勾配）により精製すると、標記化合物（９７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１９％）を薄黄色の固体として得た。
【０３３０】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２４３】
0006491202.tif 000277
（＋／−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％勾配）により精製すると、標記化合物（９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、７１％）を薄黄色の油として得た。
【０３３１】
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド
【化２４４】
0006491202.tif 000278
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（９３．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  １０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０３３２】
（＋／−）−Ｎ−（−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２４５】
0006491202.tif 000279
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド（１５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍｍｏｌ）の１：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中の−６０℃の溶液を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの５４．２ｍｇ／ｍＬのＤＣＭ溶液（０．０９９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、−６０℃で１時間３０分撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜５０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（１０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．６５［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
実施例５．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１０）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート
【化２４６】
0006491202.tif 000280
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（８．７７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．７ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、８０℃に冷却した。ベンジルアルコール（４．６６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。
【０３３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート
【化２４７】
0006491202.tif 000281
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（４７３ｍＬ）溶液に、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下（１気圧）で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（ＥｔＯＨ）、次いで濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（６．０８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化２４８】
0006491202.tif 000282
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．９１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４．５ｍＬ）溶液を、１３５℃（ｍＷ）で１時間３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６％）を薄黄色の泡として得た。
【０３３６】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ
【化２４９】
0006491202.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．１ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１２．１１ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌してから蒸発乾固させると、標記化合物（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９６％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２５０】
0006491202.tif 000284
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（８４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（４６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（９２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１００％）。
【０３３８】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ
【化２５１】
0006491202.tif 000285
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（８．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（９４８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３９】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２５２】
0006491202.tif 000286
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（１．７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ  ５Ｍ（９．３ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、７５℃で２．５時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４０】
４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２５３】
0006491202.tif 000287
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１．４７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の冷溶液（−６０℃）を、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１０．８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の５４．２ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液で処理した。１６時間（−６０℃）後、ＳｉＯ２（５ｇ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．１７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。
【０３４１】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２５４】
0006491202.tif 000288
４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１０２．０５ｍｇ、０．１６７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６７８ｍｍｏｌ）の、２：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の冷却した（−４０℃）溶液を、モルホリン（０．５０３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発により除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５３．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、５１％）をクリーム状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．６７［Ｍ＋１］＋。
【０３４２】
実施例６．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１１）
【化２５５】
0006491202.tif 000289
４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｍｏｌ）の、冷却した（−２０℃）２：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（０．５１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発により除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３７−１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７．７１［Ｍ＋１］＋。
【０３４３】
実施例７．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１１２）
【化２５６】
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実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１６９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５１ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で３０分後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４５．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、４０％）をクリーム状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．５７［Ｍ＋１］＋。
【０３４４】
実施例８．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−メタクリルアミドベンズアミド（化合物１１３）
【化２５７】
0006491202.tif 000291
実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５１ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（８ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、メタクリロイルクロリド（０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で２時間後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３８．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３３％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．６２［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
実施例９．（１Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１１４）
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
【化２５８】
0006491202.tif 000292
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（０．２１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で７２時間撹拌した。生じた混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．３５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１００％）を薄橙色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４６】
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシラート．ＨＣｌ
【化２５９】
0006491202.tif 000293
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（１．０５８ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させると、標記化合物（７３９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９３％）を薄黄色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４７】
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
【化２６０】
0006491202.tif 000294
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．４０１ｇ、３．４６４ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−アミノシクロヘキサンカルボキシラート．ＨＣｌ（６３９ｍｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％の勾配）により精製すると、標記化合物（９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、５２％）を白色の泡として得た。
【０３４８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化２６１】
0006491202.tif 000295
（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０．５５ＭのＬｉＯＨ．Ｈ２ＯのＨ２Ｏ溶液（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末の間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが２〜３に達するまで１Ｍ  ＨＣｌにより酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１０８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニルカルバマート
【化２６２】
0006491202.tif 000296
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバマート（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １５〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、９７％）を薄黄色の油として得た。
【０３５０】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド．ＴＦＡ
【化２６３】
0006491202.tif 000297
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニルカルバマート（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１４２ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、９７％）を黄色の固体として得た。
【０３５１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２６４】
0006491202.tif 000298
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド．ＴＦＡ（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨの水溶液（０．８１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を残渣に加えた。生じた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、標記化合物（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、９６％）を白色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５２】
（１Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２６５】
0006491202.tif 000299
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（７９．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５１４ｍｍｏｌ）の、３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．１７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．５９［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
実施例１０．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１５）ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ
【化２６６】
0006491202.tif 000300
実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ２，２−ジメチルプロピオナート（１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた溶液を蒸発乾固させると、標記化合物（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５４】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化２６７】
0006491202.tif 000301
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７９１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（６１３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０．０ｍＬ）溶液を、１３５℃（ｍＷ）で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色の固体として得た。
【０３５５】
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化２６８】
0006491202.tif 000302
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（実施例１と同様に調製）（５００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（７９４ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）と、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３６０ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の２：１のトルエン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液を、脱気したトルエン（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の事前に混合した溶液で処理し、１４０℃（マイクロ波）で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（３２４ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、６４％）を薄黄色の固体として得た。
【０３５６】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２６９】
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ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７７８ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、Ｈ２下（１気圧）で６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７５％）を白色の泡として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２７０】
0006491202.tif 000304
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４５７ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２４５ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（５３３ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（６６２ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として残し、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２７１】
0006491202.tif 000305
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（６６３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＭｅＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（５３１ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、９９．９％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５９】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ
【化２７２】
0006491202.tif 000306
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（５３１ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（３．５０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（４７１ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６０】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２７３】
0006491202.tif 000307
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（４７１ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．６８ｍｍｏｌ）の４：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（２．７ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜３０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．７６［Ｍ＋１］＋。
【０３６１】
実施例１１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化２７４】
0006491202.tif 000308
２，５−ジクロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン（１７３ｍｇ、０．０．７６４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１８２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ  ７．１ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１８５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、５４％）を薄黄色の泡として得た。
【０３６２】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ
【化２７５】
0006491202.tif 000309
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．３ｍＬ、５．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１７７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２７６】
0006491202.tif 000310
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（２９７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１４９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（２２７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、８３％）を薄黄色の固体として得た。
【０３６４】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２７７】
0006491202.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１６６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．２ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（０．７９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間処理した。生じた混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１３４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６５】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２７８】
0006491202.tif 000312
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８８７ｍｍｏｌ）の３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（１．０４ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｔ，Ｊ＝４１．９，２０．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．５９［Ｍ＋１］＋。
【０３６６】
実施例１２．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１７）
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２７９】
0006491202.tif 000313
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（実施例１と同様に調製）（２２２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＡ（４ｍＬ）溶液を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のＺｎ（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（３３．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３５．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（２６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の事前に混合して脱気した溶液で処理し、９５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１１３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、５２％）を薄黄色の固体として得た。
【０３６７】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８０】
0006491202.tif 000314
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（３３ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．８ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ溶液（０．２７５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４３時間加熱した。冷却した混合物を、３のｐＨに到達するまで１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ８０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。
【０３６８】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２８１】
0006491202.tif 000315
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（５０．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３３６ｍｍｏｌ）の３：１のＮＭＰ／ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．６７３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）回転異性体１  δ  １２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，２Ｈ）．回転異性体２  δ  １１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．６４［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
実施例１３．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１８）
【化２８２】
0006491202.tif 000316
実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．１０８５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍｍｏｌ）の７：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（４ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液を、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（０．１１４ｍｍｏｌ）で処理した。−６０℃で２時間後、混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ７０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２６．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．６１［Ｍ＋１］＋。
【０３７０】
実施例１４．（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１９）
（＋／−）−１，３−ジアジド−５−フルオロシクロヘキサン
【化２８３】
0006491202.tif 000317
（＋／−）−３，５−ジアジドシクロヘキサノール（Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２９，１１５２−１１５８に従って調製）の冷却した（−７８℃）ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、滴下してＭｅ−ＤＡＳＴ（２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ  ０〜５％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、３５％）を無色の油として得た。
【０３７１】
（＋／−）−５−フルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２８４】
0006491202.tif 000318
（＋／−）−１，３−ジアジド−５−フルオロシクロヘキサン（１４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ２下（１気圧）で５時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（７７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、７６％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７２】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２８５】
0006491202.tif 000319
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５−フルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。次いで、冷却した混合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１９８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、６２％）を茶色がかった固体として得た。
【０３７３】
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ
【化２８６】
0006491202.tif 000320
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７４】
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８７】
0006491202.tif 000321
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨの水溶液（１．４３ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、生じた固体をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。固体をＨ２Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、標記化合物（９６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７５】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８８】
0006491202.tif 000322
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（７６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の両エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ７０：１５：１５）を使用して分離すると、標記化合物（２１．９ｍｇ、０．０４７、２９％）を白色の固体として得た。
【０３７６】
（＋／−）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１１９）
化合物１１９は、４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミドを、（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミドに替えた以外、本明細書で実施例１５に記載される方法を利用して調製した。
【０３７７】
実施例１５．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２０）
【化２８９】
0006491202.tif 000323
実施例１４と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０３２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で４０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４．６ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｍ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６４［Ｍ＋１］＋。
【０３７８】
実施例１６．Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７３）
【化２９０】
0006491202.tif 000324
実施例１４と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（２０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で４０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｍ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６１［Ｍ＋１］＋。
【０３７９】
実施例１７．（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２１）
Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン
【化２９１】
0006491202.tif 000325
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）と、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン（国際公開第２００６０１２３９５号パンフレットの通り調製）（１２０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．８１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２０２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、５５％）を黄色い泡として得た。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２９２】
0006491202.tif 000326
Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１，５−ジアミン（２０２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（２９１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を茶色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８１】
４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド．ＴＦＡ
【化２９３】
0006491202.tif 000327
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イルカルバモイル）フェニルカルバマート（２９１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．５６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を帯黄色の油として得た。
【０３８２】
４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド
【化２９４】
0006491202.tif 000328
４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＭｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１９３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）をクリーム状の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８３】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２９５】
0006491202.tif 000329
４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１５８６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４７６ｍｍｏｌ）の１：５のＮＭＰ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１４３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．６７［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
実施例１８．（＋／−）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２２）並びに立体異性体化合物１３９及び１７４
（＋／−）−ジベンジル−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバマート
【化２９６】
0006491202.tif 000330
（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（国際公開第２０１１００５６０８号パンフレットの通り調製）（４５４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４．８０ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（４．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。溶液を８０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．８０ｍｍｏｌ）とＢｎＯＨ（４．８０ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で一晩撹拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、それに続いてＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、標記化合物（６９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７６％）をクリーム状の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８５】
（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２９７】
0006491202.tif 000331
（＋／−）−ジベンジル−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバマート（６９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、Ｈ２下（１気圧）で５時間撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物（２４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８６】
（＋／−）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化２９８】
0006491202.tif 000332
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５６０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（２４９ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で４０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１９２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、２７％）を黄色い泡として得た。
【０３８７】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化２９９】
0006491202.tif 000333
（＋／−）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（１９２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１０５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（２７２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１００％）を茶色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８８】
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ
【化３００】
0006491202.tif 000334
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２７２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．４５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（２３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１００％）を茶色がかった油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８９】
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド
【化３０１】
0006491202.tif 000335
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド．ＴＦＡ（２３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で２時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、水層をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１５７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９０】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド
【化３０２】
0006491202.tif 000336
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（６２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の両エナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ６４：１８：１８）を利用して分離すると、標記化合物（１９．１ｍｇ、０．０３８、３１％）を白色の固体として得た。
【０３９１】
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７４）
【化３０３】
0006491202.tif 000337
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ベンズアミド（１９．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍｍｏｌ）の、１：５のＮＭＰ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０３７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．３２［Ｍ＋１］＋。化合物１３９を同様に調製した。
【０３９２】
実施例１９．（Ｅ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１２３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３０４】
0006491202.tif 000338
実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のｐｙｒ（２．２ｍＬ）溶液を、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、７６％）を黄色い泡として得た。
【０３９３】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０５】
0006491202.tif 000339
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の、５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を、ＳｎＣｌ２．１０Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）で処理し、密封した管中で９０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、室温で２０分間撹拌し、水層を、４：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し（４：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ）、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１０９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油として得た。
【０３９４】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０６】
0006491202.tif 000340
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．４ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８５５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩５０℃で加熱した。冷却した混合物を、ｐＨが７に達するまで１ＭのＨＣｌ水溶液で処理し、次いで混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、５９％）を薄黄色の固体として得た。
【０３９５】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド
【化３０７】
0006491202.tif 000341
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０９０８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．８，３６．５，１８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，５Ｈ），２．１８（ｓ，５Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．９，８．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．６０［Ｍ＋１］＋。
【０３９６】
実施例２０．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１２４）
【化３０８】
0006491202.tif 000342
実施例１と同様に調製した４−（（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７３ｍｍｏｌ）の２：１のＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を、８０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１８％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．６２［Ｍ＋１］＋。
【０３９７】
実施例２１．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−フルオロベンズアミド（化合物１６４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド
【化３０９】
0006491202.tif 000343
実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１７４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９３％）をベージュ色の固体として得た。
【０３９８】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド
【化３１０】
0006491202.tif 000344
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（１７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、ＳｎＣｌ２．１０Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、密封した管中で８０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで室温で２０分間撹拌し、それに続いて水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１４７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、８８％）を薄黄色の固体として得て、それを、さらに修飾せずに次の工程に使用した。
【０３９９】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド
【化３１１】
0006491202.tif 000345
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）溶液を５ＭのＮａＯＨ水溶液（４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＭｅＴＨＦ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として得た。
【０４００】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−フルオロベンズアミド
【化３１２】
0006491202.tif 000346
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロベンズアミド（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６１４ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．２１５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１４％）を明るい白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６０［Ｍ＋１］＋。
【０４０１】
実施例２２．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−フルオロベンズアミド（化合物１２６）
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド
【化３１３】
0006491202.tif 000347
実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１７８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９９％）を薄黄色の固体として得た。
【０４０２】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド
【化３１４】
0006491202.tif 000348
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド（１７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．９ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＭｅＴＨＦ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（８９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、６４％）を白色の固体として得た。
【０４０３】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−３−フルオロベンズアミド
【化３１５】
0006491202.tif 000349
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロベンズアミド（８３．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５２５ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で２時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．６１４ｍｍｏｌ）を与えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．６７［Ｍ＋１］＋。
【０４０４】
実施例２３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート（化合物１２７）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３１６】
0006491202.tif 000350
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（２９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．７ｍＬ）懸濁液を、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．２８ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で４８時間撹拌してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ＭＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（３０２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−ニトロベンジル）カルバマート
【化３１７】
0006491202.tif 000351
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３０２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（１３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２５％の勾配）により精製すると、標記化合物（３４３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、９８％）を薄黄色の固体として得た。
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３１８】
0006491202.tif 000352
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−ニトロベンジル）カルバマート（２１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を、連続的に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１０６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、５２％）を薄黄色の固体として得た。
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３１９】
0006491202.tif 000353
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３ｍＬ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で５時間加熱した。冷却した混合物を濃縮乾固し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９２％）をベージュ色の固体として得た。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート
【化３２０】
0006491202.tif 000354
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９９．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５４６ｍｍｏｌ）の１：２のＮＭＰ／ＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で３０分間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、この温度で３時間撹拌してから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（６８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８．６９［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
実施例２４．（Ｅ）−Ｎ−（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）メチル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１２９）
【化３２１】
0006491202.tif 000355
実施例２３と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル（４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンジル）カルバマート（９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４．８ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．６６［Ｍ＋１］＋。
【０４１０】
実施例２５．Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）−４−（３−（トリメチルシリル）プロピオルアミド）ベンズアミド（化合物１３０）
【化３２２】
0006491202.tif 000356
ＴＭＳ−プロピン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、実施例１７と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、５．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．６３［Ｍ＋１］＋。
【０４１１】
実施例２６  ２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）酢酸（化合物１３１）
メチル２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）アセタート
【化３２３】
0006491202.tif 000357
実施例１と同様に調製した４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２００ｍｍｏｌ）の１：６のＮＭＰ／ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してからメチル２−（メチルアミノ）アセタート．ＨＣｌ（１８．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。
【０４１２】
２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）酢酸
【化３２４】
0006491202.tif 000358
メチル２−（（（Ｅ）−４−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）アセタート（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．０９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（５．０ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５３−１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６．３２［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
実施例２７  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１３２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３２５】
0006491202.tif 000359
実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１４８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の脱気したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物と塩素化されたピリミジンとの分離不能な混合物を与え、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０４１４】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−アミノベンズアミド
【化３２６】
0006491202.tif 000360
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、先の工程の塩素化されたピリミジンとの混合物として）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（７５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（１２．５ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。
【０４１５】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化３２７】
0006491202.tif 000361
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−４−アミノベンズアミド（１２．５ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍｍｏｌ）の１：３のＮＭＰ／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、５４．２ｍｇ／ｍＬの（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドのＤＣＭ溶液（０．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−６０℃で１時間撹拌してから、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温めてから、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ５〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２．０ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｄｔ，１Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．７１［Ｍ＋１］＋。
【０４１６】
実施例２８  ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（化合物１３３）
２−モルホリノ−４−ニトロ安息香酸
【化３２８】
0006491202.tif 000362
メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（８．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．１ｍＬ）溶液を、１４０℃（マイクロ波）で３５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、フェーズカートリッジセパレーター（ｐｈａｓｅ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）に通して乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物をモルホリンとの混合物として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４１７】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノ−４−ニトロベンズアミド
【化３２９】
0006491202.tif 000363
実施例１と同様に調製した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と２−モルホリノ−４−ニトロ安息香酸（２９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．３１１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６５％）を薄黄色の固体として得た。
【０４１８】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド
【化３３０】
0006491202.tif 000364
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノ−４−ニトロベンズアミド（７６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液を、連続的に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１２．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１６．１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた黒色の混合物を、室温で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３６％）を薄黄色の固体として得た。
【０４１９】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド
【化３３１】
0006491202.tif 000365
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３５ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮して揮発物を除去し、生じたものをＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１９ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ、７１％）を薄黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２０】
４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド
【化３３２】
0006491202.tif 000366
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノベンズアミド（１９ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｍｏｌ）の、１：６のＮＭＰ／ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の冷却した（−６０℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．０３６５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を−２０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に温めてから蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．３４［Ｍ＋１］＋。
【０４２１】
実施例２９．３−アクリルアミド−Ｎ−（（トランス）−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３５）
（トランス）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化３３３】
0006491202.tif 000367
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を１３５℃（マイクロ波）で４０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（２９８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、５０％）を白色の固体として得た。
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３３４】
0006491202.tif 000368
（トランス）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（６９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．３９０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１８２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３３５】
0006491202.tif 000369
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１８２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１６３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２４】
３−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ
【化３３６】
0006491202.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（１６３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．１０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１４４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２５】
３−アクリルアミド−Ｎ−（（トランス）−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３３７】
0006491202.tif 000371
３−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１２８３ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で３０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．３３［Ｍ＋１］＋。
【０４２６】
実施例３０．Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１３６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバマート
【化３３８】
0006491202.tif 000372
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０（２１），８６４−８６６に従って調製）（１．２４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液を、２ＭのＢＨ３．Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（３．７ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（１．１７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンシクロヘキシルカルバマート
【化３３９】
0006491202.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）トルエン（６ｍＬ）溶液を、連続的に、イミダゾール（１４８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（５７２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（２８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（７２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。
【０４２８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバマート
【化３４０】
0006491202.tif 000374
Ｏ３を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンシクロヘキシルカルバマート（４２４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に３０分間バブリングし、その時点でＰＰｈ３（９１７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、標記化合物（４１５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体として得た。
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化３４１】
0006491202.tif 000375
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン．ＨＣｌ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，２，３５５−３５８に従って調製）（５０１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１６．４ｍＬ）溶液を、連続的に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．８２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバマート（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（３５６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、４８％）を、白色の固体としてのトランス異性体（０．１２３ｍｇ、０．２７３、１７％）と共に、白色の固体として得た。
【０４３０】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ
【化３４２】
0006491202.tif 000376
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６５ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．６０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（１２１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、９８％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３４３】
0006491202.tif 000377
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１５５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．６ｍＬ）溶液を、１４５℃（マイクロ波）で９０分間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（１４１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、６０％）を薄黄色の泡として得た。
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルカルバマート
【化３４４】
0006491202.tif 000378
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１４１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルカルバマート（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し（ＥｔＯＡｃ）、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（未知の不純物との混合物として１９１ｍｇ）を薄黄色の泡として得た。
【０４３３】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３４５】
0006491202.tif 000379
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルカルバマート（未知の不純物との混合物として１９１ｍｇ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（１．３ｍＬ）に懸濁させ、５ＭのＮａＯＨ水溶液（２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２工程で５８％）を薄黄色の固体として得た。
【０４３４】
Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アクリルアミド
【化３４６】
0006491202.tif 000380
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１１６ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で６０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２１．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．５５［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
実施例３１  ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３７）
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３４７】
0006491202.tif 000381
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（９４７ｍｇ  ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）中の脱気した溶液を、１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製すると、標記化合物（５９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５２％）を薄橙色の油として得た。
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化３４８】
0006491202.tif 000382
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．３ｍＬ）溶液を、１４０℃（マイクロ波）で６０分間加熱した。冷却した混合物をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％の勾配）により精製すると、標記化合物（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、２１％）を薄黄色の固体として得た。
【０４３７】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ
【化３４９】
0006491202.tif 000383
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、９５％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３５０】
0006491202.tif 000384
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８５ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１００％）を薄黄色の固体として得た。
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３５１】
0006491202.tif 000385
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８５ｍｌ）溶液を、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．９１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、８５％）を薄黄色の固体として得た。
【０４４０】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ
【化３５２】
0006491202.tif 000386
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（５９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４４１】
４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３５３】
0006491202.tif 000387
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．１ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で９０分間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜７０％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（２４．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．５８［Ｍ＋１］＋。
【０４４２】
実施例３２  ４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１３８）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
【化３５４】
0006491202.tif 000388
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１３，５６（１７），７０２５−７０４８に従って調製）（２２３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、実施例１と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．９８０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．８ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１２％の勾配）により精製すると、標記化合物（２８０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、６８％）を橙色の泡として得た。
【０４４３】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ
【化３５５】
0006491202.tif 000389
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２８０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．０４ｍＬ、８．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、標記化合物（１４２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、６６％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート
【化３５６】
0006491202.tif 000390
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン．ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％の勾配）により精製すると、標記化合物（２２９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１００％）を、橙色の油として得た。
【０４４５】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ
【化３５７】
0006491202.tif 000391
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバモイル）フェニルカルバマート（２２９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートした。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、標記化合物（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１５％）をベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４４６】
４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３５８】
0006491202.tif 000392
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド．ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の冷却した（−７８℃）溶液を、アクリロイルクロリド（０．０６３６ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で２時間撹拌した。生じた混合物を室温に温め、蒸発乾固させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ０〜６５％の勾配）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物（３．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．６１［Ｍ＋１］＋。
【０４４７】
実施例３３．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１５１）
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【化３５９】
0006491202.tif 000393
１Ｈ−インダゾール（５ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（３．４ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｉ２（１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を一度に２５℃で加え、混合物を６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ，）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（８ｇ、７７．５％）を白色の固体として得た。
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
【化３６０】
0006491202.tif 000394
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（８．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１１．２ｇ、９７．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋１］＋。
【化３６１】
0006491202.tif 000395
【０４４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードインダゾール−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、Ｓｎ２Ｍｅ６（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、標記化合物（４．４３ｇ、粗製）を与え、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．０［Ｍ＋１］＋。
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
【化３６２】
0006491202.tif 000396
ｔｅｒｔ−ブチル３−トリメチルスタンニルインダゾール−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．５ｇ、２工程で３１．３％）を与えた。
【０４５１】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３６３】
0006491202.tif 000397
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インダゾール−１−カルボキシラート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と、ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバマート（０．８１６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波により１３５℃で４５分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（０．７５ｇ、５７．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５２】
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３６４】
0006491202.tif 000398
ベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバマート（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＩ（１．４７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水相を真空下で濃縮すると、標記化合物（０．３２ｇ、粗製）を与えた。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
【化３６５】
0006491202.tif 000399
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２４９．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４９９．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２６．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２００ｍｇ、２工程で２５．８％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．１［Ｍ＋１］＋。
【０４５４】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３６６】
0006491202.tif 000400
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバモイル］フェニル］カルバマート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、標記化合物（１５０ｍｇ、粗製）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５５】
４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３６７】
0006491202.tif 000401
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］ベンズアミド（１５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（６５．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（４４．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加え、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物（１０ｍｇ、２工程で５．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋１］＋。
【０４５６】
実施例３４．Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１５４）
３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化３６８】
0006491202.tif 000402
２−メチル−１Ｈ−インドール（２０ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２１．３９ｇ、３８１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｉ２（３８．７ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製すると、標記化合物（２５ｇ、６３．８％）を与えた。
【０４５７】
３−ヨード−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３６９】
0006491202.tif 000403
３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール（２５ｇ、９７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４．６７ｇ、１１６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（１８．０４ｇ、１０２．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製すると、標記化合物（２８ｇ、７２．８％）を与えた。
【０４５８】
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３７０】
0006491202.tif 000404
３−ヨード−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１４．６３ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をＮ２下で１時間撹拌した。次いで、２，５−ジクロロピリミジン（１５ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を３０℃で３時間撹拌し、その時点でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨ２Ｏ（１１５．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。最後に、ＤＤＱ（２２．８６ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を３０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製すると、標記化合物（６ｇ、２８．５％）を与えた。
【０４５９】
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３７１】
0006491202.tif 000405
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）と、ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバマート（３．４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５．４１ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製すると、標記化合物（５．１ｇ、６７．７％）を与えた。
【０４６０】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３７２】
0006491202.tif 000406
ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．８０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２４時間Ｈ２下（４０ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（２．７ｇ、粗製）を与えた。
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
【化３７３】
0006491202.tif 000407
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミントリフルオロメタンスルホナート（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（０．７２ｇ、３．０２ｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．４７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で６時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（２．０ｇ、粗製）を与えた。
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
【化３７４】
0006491202.tif 000408
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．９７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、モルホリン（０．４４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製すると、標記化合物（０．６３ｇ、４３．６％）を与えた。
【０４６３】
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化３７５】
0006491202.tif 000409
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（２５ｍＬ）の溶液を加え、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮すると、標記化合物（５００ｍｇ、８０．１％）を与えた。
【０４６４】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化３７６】
0006491202.tif 000410
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、オキサリルジクロリド（２２．４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）と一滴のＤＭＦを０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いで、４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（８０ｍｇ、１６８．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１７４．１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に３０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。ジメチルアミン（７．５９ｍｇ、１６８．４３μｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、標記化合物（１５ｍｇ、１３．１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ．，６Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４６５】
実施例３５．４−アクリルアミド−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（化合物１５３）
【化３７７】
0006491202.tif 000411
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３４０．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（３８．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、標記化合物（３２ｍｇ、１４．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．４６（ｂｒ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６６】
実施例３６．Ｎ−（３−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１５５）
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３７８】
0006491202.tif 000412
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）とトルエン（１６０ｍＬ）中の２５℃の溶液に、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（１９．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、圧力下で蒸発させると、標記化合物（３０．０ｇ、７２．５％）を与えた。
【０４６７】
３−ニトロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート
【化３７９】
0006491202.tif 000413
（３−ニトロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、３，３，３−トリクロロプロパンニトリル（１８．６ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製すると、標記化合物（２０．０ｇ、８５．８％）を与えた。
【０４６８】
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３８０】
0006491202.tif 000414
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（３６．４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２７１．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２時間後、反応物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水性液をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製すると、標記化合物（８．０ｇ、２５．８％）を与えた。
【０４６９】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキサンアミン
【化３８１】
0006491202.tif 000415
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、次いでＮ２Ｈ４（１．３５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、標記化合物（０．３ｇ、５．７％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７０】
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３８２】
0006491202.tif 000416
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキサンアミン（１５４．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機液を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、標記化合物（１８０ｍｇ、４７．１％）を与えた。
【０４７１】
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３８３】
0006491202.tif 000417
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−ニトロベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（９０．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１７．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（１５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋１］＋。
【０４７２】
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３８４】
0006491202.tif 000418
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１２０ｍｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋１］＋。
【０４７３】
Ｎ−（３−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド
【化３８５】
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Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−アミノベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５４．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（２４．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性（ｎｅｔｕｔｒａｌ）条件）により精製すると、標記化合物（１３ｍｇ、１４．５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋１］＋。
【０４７４】
実施例３７．Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（化合物１６２）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３８６】
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（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンズアルデヒド（２９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により直接精製すると、標記化合物（２００ｍｇ、３１．７％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３８７】
0006491202.tif 000421
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−ニトロベンジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、標記化合物（１８０ｍｇ、７４．４％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３８８】
0006491202.tif 000422
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（４−ニトロベンジル）カルバマート（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｆｅ（１９３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を真空中で濃縮し、フラッシュカラムにより精製すると、標記化合物（２３０ｍｇ、６０．６％）を茶色の固体として得た。
【０４７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリルアミドベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
【化３８９】
0006491202.tif 000423
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４７．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、アクリロイルクロリド（２９．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を３０℃でＮ２下で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮すると、標記化合物（２００ｍｇ、粗製）を与え、それを次の工程で直接使用した。
【０４７８】
Ｎ−（４−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド
【化３９０】
0006491202.tif 000424
ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリルアミドベンジル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の混合物を３０℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製すると、化合物１６２（５０ｍｇ、２９．９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７９】
実施例３８．（＋／−）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（化合物１７５）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルシクロヘキシルカルバマート
【化３９１】
0006491202.tif 000425
国際公開第２０１０／１４８１９７号パンフレットの通り調製した（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（０．４３ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱した。混合物を８０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０．４１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％の勾配）により精製すると、標記化合物（５９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、４６％）を無色の油として得た。
【０４８０】
（＋／−）−ベンジル−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ
【化３９２】
0006491202.tif 000426
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルシクロヘキシルカルバマート（４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、標記化合物（３７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４８１】
（＋／−）−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキシルカルバマート
【化３９３】
0006491202.tif 000427
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と、（＋／−）−ベンジル−３−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルバマート．ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を、１３５℃（マイクロ波）で２５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ