(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性物質と；
少なくとも１種の塩基不安定性物質を含み、前記少なくとも１種の活性物質を囲む、少なくとも１種の作動剤と；
少なくとも１種の酸性化剤を含み、前記少なくとも１種の作動剤を囲む、少なくとも１種の調節剤と；
前記少なくとも１種の調節剤を囲む、少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
を含む、単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤がプロセス変量を有する流体媒体にさらされ、前記プロセス変量について所定の閾値が確立されると、前記少なくとも１種の調節剤が前記少なくとも１種の作動剤によって前記少なくとも１種の活性物質の放出を制御するために前記変量を調節することができ、
前記変量は、ｐＨであり、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤が前記ｐＨを低下させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記作動剤による前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する、単位用量製剤。
【請求項２】
少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の塩基不安定性物質を含有する少なくとも１種の作動剤を含む混合物と；
少なくとも１種の酸性化剤を含み、前記混合物を囲む、少なくとも１種の調節剤と；
前記少なくとも１種の調節剤を囲む、少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
を含む、単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤がプロセス変量を有する流体媒体にさらされ、前記プロセス変量について所定の閾値が確立されると、前記少なくとも１種の調節剤が前記少なくとも１種の作動剤によって前記少なくとも１種の活性物質の放出を制御するために前記変量を調節することができ、
前記変量は、ｐＨであり、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤が前記ｐＨを低下させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記作動剤による前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する、単位用量製剤。
【請求項３】
コアと；
少なくとも１種の塩基不安定性物質および少なくとも１種の活性物質を含み、前記コアを囲む、少なくとも１種の作動剤と；
少なくとも１種の酸性化剤を含み、前記少なくとも１種の作動剤を囲む、少なくとも１種の調節剤と；
前記少なくとも１種の調節剤を囲む、少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
を含む、単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤がプロセス変量を有する流体媒体にさらされ、前記プロセス変量について所定の閾値が確立されると、前記少なくとも１種の調節剤が前記少なくとも１種の作動剤によって前記少なくとも１種の活性物質の放出を制御するために前記変量を調節することができ、
前記変量は、ｐＨであり、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤が前記ｐＨを低下させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記作動剤による前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する、単位用量製剤。
【請求項４】
前記摂取される単位剤形の数が前記所定の数を超えると、前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記作動剤による前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の調節剤が前記閾値より低い変量にするのに十分な量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単位用量製剤。
【請求項５】
前記流体媒体が塩基性媒体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単位用量製剤。
【請求項６】
前記調節剤および／または作動剤が物理的／化学的障壁である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項７】
前記調節剤がｐＨ非依存障壁であり、前記作動剤がｐＨ依存障壁である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１種の酸性化剤が無機酸、有機酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１種の酸性化剤が塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の酸性化剤がフマル酸および／またはクエン酸である、請求項９に記載の単位用量製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の塩基不安定性物質が薬学的に許容されるエーテル、エステル、ケトン、エポキシ、ポリアミド、ポリシロキサン、腸溶性ポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとをベースとしたアニオン性コポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の塩基不安定性物質が少なくとも１種の腸溶性ポリマーを含む、請求項１１に記載の単位用量製剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の腸溶性ポリマーがオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））  ＬまたはＳである、請求項１２に記載の単位用量製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種の調節剤の溶解で減少する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が増加する濃度の少なくとも１種の調節剤の存在下で減少する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解速度が前記摂取される単位用量製剤の数に反比例する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１７】
前記所定の数が２０未満である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項１８】
前記所定の数が１、２、３、４または５である、請求項１７に記載の単位用量製剤。
【請求項１９】
前記所定の数が１または２である、請求項１７に記載の単位用量製剤。
【請求項２０】
乱用抑止性着色剤（ａｂｕｓｅ  ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；制御放出剤；粘度付与剤；ゲル化剤；ポリエチレンオキシド；クロスポビドン；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））  ＲＬ；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））  ＲＳ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２１】
少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２２】
前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルーである、請求項２０または２１に記載の単位用量製剤。
【請求項２３】
前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がアルミニウムレーキ青色１号である、請求項２０または２１に記載の単位用量製剤。
【請求項２４】
咀嚼防止剤、リッキング防止剤、吹入防止剤、スノーティング防止剤、吸入防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２５】
前記吸入防止剤が着色剤、咳誘発剤（ｔｕｓｓｉｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、刺激剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の単位用量製剤。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種の耽溺物質である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種のオピオイドアゴニストおよび／または少なくとも１種の麻薬性鎮痛剤である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の活性物質が鎮痛天井効果（ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｃｅｉｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項２９】
ビーズ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および／またはペレット剤の形態である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３０】
前記少なくとも１種の活性物質が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量であり；前記少なくとも１種の作動剤が約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量であり；および／または前記少なくとも１種の調節剤が約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の作動剤が０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または１ｍｇ／ｃｍ２〜１００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２または８ｍｇ／ｃｍ２〜５０ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜約８ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の作動剤が、前記製剤の重量に対して、約１％〜約２００％重量増加、約１％〜約７０％重量増加または約１％〜約５０％重量増加をもたらす量で使用される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の調節剤が、前記製剤の重量に対して、約１％〜約２００％重量増加、約５％〜約８０％重量増加、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％重量増加または約５％〜約５０％重量増加をもたらす量で使用される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種の活性物質のラグタイム、遅延放出、放出なしまたはわずかな放出である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項３５】
コアをさらに含み、
前記コアが前記少なくとも１種の活性物質を含み、
前記少なくとも１種の作動剤が前記コアを囲む、請求項１に記載の単位用量製剤。
【請求項３６】
コアおよび少なくとも１種のコートをさらに含み、
前記少なくとも１種のコートが前記少なくとも１種の活性物質を含み、
前記少なくとも１種の作動剤が前記少なくとも１種のコートを囲む、請求項１に記載の単位用量製剤。
【請求項３７】
コアをさらに含み、
前記コアが前記混合物を含み、
前記少なくとも１種の調節剤が前記コアを囲む、請求項２に記載の単位用量製剤。
【請求項３８】
前記摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の調節剤が十二指腸のｐＨを低下させるのに十分な量で存在する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の単位用量製剤。
【請求項３９】
前記混合物が均一混合物である、請求項２または３７に記載の単位用量製剤。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種の酸性化剤の濃度に依存する、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４１】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が増加する濃度の少なくとも１種の酸性化剤の存在下で減少する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４２】
前記摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤が十二指腸のｐＨを低下させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４３】
水性媒体における前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記水性媒体中の前記少なくとも１種の酸性化剤の濃度に依存する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４４】
前記少なくとも１種の酸性化剤が、
所定の数未満の単位用量製剤が摂取されると、腸のｐＨが前記少なくとも１種の作動剤を溶解し、前記少なくとも１種の活性物質を放出するのに十分塩基性のままであり；
前記所定の数以上の前記単位用量製剤が摂取されると、腸のｐＨが前記少なくとも１種の作動剤の溶解ならびに前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害するのに十分に酸性化されるような量で前記少なくとも１種の調節剤中に存在する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４５】
前記所定の数が２、３、４または５である、請求項４４に記載の単位用量製剤。
【請求項４６】
前記所定の数が２である、請求項４５に記載の単位用量製剤。
【請求項４７】
前記少なくとも１種の作動剤が６、７、８、９、１０または１１超のｐＨの溶液に溶解する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４８】
前記少なくとも１種の作動剤の溶解が６、５、４、３または２未満のｐＨの溶液で阻害される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項４９】
前記少なくとも１種の作動剤が十二指腸のｐＨで可溶性である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の調節剤が、単位用量製剤当たり少なくとも１ｍｇであるが、処方されたより多い単位用量製剤が同時に飲み込まれると、十二指腸のｐＨが酸性ｐＨに変化し、前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるような量の少なくとも１種の酸性化剤を有する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５１】
前記処方されたより多い単位用量製剤の数が１〜約１００であり、前記十二指腸の当初のｐＨが６超であり、前記十二指腸の当初のｐＨが酸性ｐＨに変化する、請求項５０に記載の単位用量製剤。
【請求項５２】
前記処方されたより多い単位用量製剤の数が２０未満であり、前記十二指腸の当初のｐＨが７超であり、前記十二指腸のｐＨが約４未満に変化する、請求項５０に記載の単位用量製剤。
【請求項５３】
前記十二指腸のｐＨが６未満のｐＨに変化する、請求項５２に記載の単位用量製剤。
【請求項５４】
前記少なくとも１種の活性物質が前記コア中に均一に混合される、請求項３および３５〜３７のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５５】
前記コアが少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））  ＲＳ、少なくとも１種の着色剤、ならびに少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項５４に記載の単位用量製剤。
【請求項５６】
前記コアが前記少なくとも１種の作動剤の下に外側活性物質放出層を含む、請求項３、３５〜３７、５４および５５のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５７】
前記コアが複数の圧縮顆粒を含む、請求項３、３５〜３７および５４〜５６のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の調節剤が約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または１５ｍｇ／ｃｍ２〜約５５ｍｇ／ｃｍ２または１０ｍｇ／ｃｍ２〜約４０ｍｇ／ｃｍ２または４０ｍｇ／ｃｍ２〜約８０ｍｇ／ｃｍ２または８０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の厚さを有する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項５９】
前記少なくとも１種の調節剤が、前記製剤の重量に対して、約１％〜約２００％重量増加、約５％〜約８０％重量増加、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％重量増加または約５％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６０】
前記少なくとも１種の調節剤が部分的、実質的または完全に囲んでいる、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の作動剤が実質的または完全に囲んでいる、請求項６０に記載の単位用量製剤。
【請求項６２】
即時放出または制御放出医薬品である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６３】
前記少なくとも１種の活性物質が既知の／商業的な薬物製剤を含む、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６４】
前記少なくとも１種の活性物質が複合ビタミン剤、アセトアミノフェン、アスピリン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインおよびこれらの組み合わせを含む、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６５】
前記摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、わずかな量以下の前記少なくとも１種の活性物質が放出される、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６６】
推奨されるより多い用量が同時に摂取されると、わずかな量以下の前記少なくとも１種の活性物質が放出される、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６７】
推奨されるより多い用量が同時に摂取されると、有意な量の前記少なくとも１種の活性物質が放出される前にラグタイムが存在する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６８】
２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量の前記少なくとも１種の活性物質の瞬間放出を遅延、減少または防止する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の単位用量製剤。
【請求項６９】
１００超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量の前記少なくとも１種の活性物質の瞬間放出を遅延、減少または防止する、請求項６８に記載の単位用量製剤。
【請求項７０】
絶食および／または摂食状態中の単一用量投与についての薬物動態プロファイルが、その後１時間間隔での前記少なくとも１種の活性物質の流入速度の少なくとも５倍の最初の１時間での前記少なくとも１種の活性物質の高い流入速度を示す、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７１】
前記製剤が約４０ｍｇの塩酸オキシコドン形態であり、単一用量投与についての薬物動態プロファイルが、約１時間から約６時間、約１５ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌの時間単位当たりの平均血漿濃度を示す、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤を含むカプセル剤。
【請求項７３】
前記少なくとも１種の活性物質が一般用医薬品（ＯＴＣ）である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７４】
過量服用を阻害または予防するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７５】
耽溺を治療または予防するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７６】
乱用を防止するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７７】
過量服用または多幸症を遅延させるために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７８】
過量服用または多幸症からの自殺または事故死を予防するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項７９】
状態（複数可）、障害（複数可）および／または疾患（複数可）を管理するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【請求項８０】
疼痛、不眠症、抑うつ、統合失調症、注意欠陥多動障害、癲癇、心血管疾患、糖尿病および神経因性疼痛の少なくとも１つを管理するために使用される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の単位用量製剤または請求項７２に記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過量服用を減らすためおよび薬物乱用を減らすための組成物および方法、特に組成物、方法、その使用および同組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物乱用としても知られている物質乱用は、使用者が自身もしくは他者にとって有害な量の物質を消費する、または自身もしくは他者にとって有害なこれらの物質を用いる方法を使用する、物質のパターン化された使用である。特にオピオイド鎮痛剤の使用における物質乱用の周知の文書化された形は、多幸症の感覚を得るための、完全な状態で服用することを意図した固形経口医薬品の故意の粗砕、スノーティングまたは注射を伴うものである。
【０００３】
現在知られている乱用抑止製剤のほとんど全てが、患者が製剤を粗砕、スノーティングまたは注射することを防ぐことを目指している。これらは極めて危険性が高い行動であるが、彼らはおそらく処方されたオピオイドを乱用する患者のごく少数に相当する。オピオイドを乱用しているほとんどの患者は、おそらく口で処方されたより多くを服用している、またはオピオイドを他の医薬品および薬物と組み合わせている。
【０００４】
食品医薬品局（ＦＤＡ）はこの知見を実証している。この規制当局によると、「オピオイド鎮痛剤は通常、乱用の目的で操作されている。現在までに開発されたほとんどの乱用抑止技術は、製品操作をより困難にする、または操作された製品の乱用をあまり魅力的でないもしくは価値のないものにするよう設計されている。しかしながら、これらの技術は乱用の最も一般的な形態−いくつかの完全な状態の丸剤または錠剤を飲み込んで多幸症の感覚を得ること−の抑止に成功していることがまだ証明されていない。」（ＦＤＡ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｔｉｔｌｅ  Ａｂｕｓｅ−Ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｏｉｄｓ−Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３を参照されたい）。
【０００５】
物質乱用は耽溺、重度の有害事象、またはいくつかの場合、過量服用および死をもたらし得る。過量服用および死は、いくつかの完全な状態の医薬単位用量製剤、例えば、丸剤の間違ったまたは意図的な経口摂取からも生じ得る。薬物過量服用は、合衆国における事故死の主因であり、２５歳〜６４歳の人々の間で２０１０年に自動車衝突事故よりも多い死を引き起こしている。今日の合衆国での薬物過量服用における死の主因は処方薬であることが現在一般的に受け入れられている。薬物過量服用死亡率は１９９２年から着実に増加してきており、１９９９年から２０１０年までだけで１０２％増加している。
【０００６】
大きな関心事である重要な課題は、そのようにしないという指示にもかかわらずいくつかの完全な状態の丸剤または錠剤を故意にまたは誤って飲み込んで、結果として重度の有害効果を患っている人々の報告があり続けることである。感情的、心理的、多幸性、抑うつ性または一般的にサイケデリックな経験をもたらす有効成分を含有する製品が特にこの形態の乱用を受けやすい。
【０００７】
いくつかの完全な状態の固体剤形を飲み込むことからの乱用または過量服用を管理するための試みが過去になされているが、現在教示されている製剤および方法は、いくつかの完全な状態の錠剤またはカプセル剤を飲み込むことからの過量服用をうまく防ぐことができていない。これらのアプローチのいくつかはしばしば、事後に実行されている、すなわち、過量服用が生じた後の救済療法を対象としており、そもそも過量服用が生じるのを防ぐという課題に必ずしも対処していない。
【０００８】
米国特許第７３７５０８３号明細書および第８１０６０１６号明細書は、過量服用を引き起こすまたは乱用される可能性を実質的に減らす様式で活性剤に結合した化学部分で構成された医薬組成物に関する。適切な投与量で送達されると、医薬組成物は親活性剤と同様の治療活性を提供する。
【０００９】
米国特許第５４７４７５７号明細書は、硫化ジアリル（ＤＡＳ）およびジアリルスルホン（ＤＡＳＯ２）を利用してアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝毒性を予防する方法に関する。ＤＡＳおよびＤＡＳＯ２は経口剤形として調製または注射される。好ましい実施形態では、ジアリルスルホンが、単位用量のアセトアミノフェンの肝毒性代謝産物への代謝を予防するのに有効な量でアセトアミノフェンの剤形に添加される。一定の好ましい実施形態では、上記製剤が、アセトアミノフェンの肝毒性代謝産物を解毒するための有効量のＮ−アセチルシステインをさらに含む。
【００１０】
米国特許第６６０４６５０号明細書は、患者が薬物レジメンに従うのを助ける投薬リマインダ（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｍｉｎｄｅｒ）を有する医薬品調剤システムに関する。例実施形態では、投薬リマインダが、所定の間隔にプログラム可能なタイマーを含む。ユーザーアラートがタイマーに反応して、ユーザーに所定の間隔で一定用量の医薬を服用することを思い出させる。センサーが一定用量の医薬品が服用されたかどうかを検出し、服用指示が最後の投薬からの時間をユーザーに知らせる。服用指示はさらに、次の投薬用量を服用するかどうかについてユーザーに知らせる。最後の服用時間は、センサーからのシグナルを受信したタイマーによって決定される。通信用インタフェースによって、医薬品の投与に関連するパラメータのプログラミングが可能になる。
【００１１】
米国特許第７２９５８９０号明細書は、医薬品服用データをプログラミングされた携帯用医薬品ディスペンサを患者に提供する服薬遵守監視システムに関する。ディスペンサは、患者に一定用量の医薬品を服用するよう警告し、医薬品服用データに関する遵守データを集める。遵守データはネットワークデータベースを介して医師または他の介護者が入手可能である。
【００１２】
米国特許第５６４３５６０号明細書は、薬物を過量服用した場合の毒性副作用および致死性を減らすための向精神薬とのイオン交換体錯体の使用およびこれを得る方法に関する。この発明は、イオン交換工程に影響を及ぼす物質を添加することによって、消化管内で錯体から放出される薬物の総量を修正するための方法および組成物を含む。さらなる物質は、薬物と比べるとイオン交換体との高いまたは同様の親和性を有するイオンを生成する塩であり得る。さらなる物質は、イオン交換体とのさらなる錯体中の対イオンであり得る。
【００１３】
米国特許出願公開第２０１３／００３４５０３号明細書は、薬物による薬物乱用および過量服用事象を予防または低減する、患者を治療するための方法および組成物に関する。この方法は、樹脂酸塩として少なくとも１個のイオン交換樹脂と結合した少なくとも１種の薬物を含む医薬組成物の経口投与を含み、前記イオン交換樹脂はカチオン性イオン交換樹脂およびアニオン性イオン交換樹脂からなる群から選択され、前記各イオン交換樹脂は少なくとも１種の薬物と結合しており、未結合状態として測定される前記各結合薬物はその樹脂酸塩中の飽和濃度の約７５％未満である。
【００１４】
オーストラリア特許第７６９９５２号明細書は、情報が担体によって記録されるような形態および組成を有する情報担体を含む経口投与可能な医薬品であって；情報担体が胃の環境に耐性である耐性材料を含む医薬品に関する。情報担体の存在によって、多量の医薬品を消費した過量服用患者の治療が容易になる。情報は、医薬品の特徴に関連し、情報担体に文字を彫刻することによって記録され得る。
【００１５】
米国特許第３２５４０８８号明細書は、ナロキソンの調製および麻薬拮抗薬としてのその活性に関する。米国特許第３４９３６５７号明細書は、「望まないまたは危険な副作用を生じることなく、強力な鎮痛ならびに拮抗効果を有する」非経口使用のための組成物としてのモルヒネとナロキソンの組み合わせに関する。ペンタゾシンとナロキソンの組み合わせは、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａｉｗｉｎ（登録商標）として商業的に入手可能な、合衆国で入手可能な錠剤に利用されてきた。Ｔａｉｗｉｎ（登録商標）は、５０ｍｇ塩基に相当するペンタゾシン塩酸塩および０．５ｍｇ塩基に相当するナロキソン塩酸塩を含有している。Ｔａｉｗｉｎ（登録商標）は中等度〜重度の疼痛の緩和に必要とされる。この組み合わせ中に存在するこの量のナロキソンは、経口で服用されると作用を有さず、ペンタゾシンの薬理学的作用に干渉しない。
【００１６】
しかしながら、注射によって与えられるこの量のナロキソンは、麻薬性鎮痛剤に対する重度の拮抗作用を有する。よって、ナロキソンの包含は、製剤を可溶化および注射する場合に起こる経口ペンタゾシンの乱用の形態を抑制することを意図している。
【００１７】
そのため、この投薬は、以前の経口ペンタゾシン製剤よりも非経口乱用の可能性が低い。
【００１８】
過量服用の潜在的有害効果を予防する試みの別の例には、意図したように適度に投与された場合、嘔吐を生じないが、過度の量が消費されると嘔吐が誘発されるので、過量服用を予防する量の催吐剤でコーティングされた組成物が含まれる。
【００１９】
科学者らは、ヒトにおけるコカイン毒性のための最初の解毒薬になる見込みを示す物質の開発および実験室マウスでの試験成功を報告している。ＡＣＳ’  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓの報告によると、新たないわゆる「受動ワクチン」が、違法薬物の使用者の間で毎年数千人の生命を奪うコカイン過量服用の運動障害、発作および他の危険な症状を逆行させた。Ｋｉｍ  Ｄ．ＪａｎｄａおよびＪｅｎｎｉｆｅｒ  Ｂ．Ｔｒｅｗｅｅｋは、以前の研究が、薬物耽溺の治療としてワクチンを使用することの有効性を確立し、ヒトにおける臨床評価への一コカイン能動ワクチン（および三ニコチン能動ワクチン）の促進に貢献したと説明している。これらのいわゆる「能動」ワクチンは、血中の循環コカイン（およびニコチン）分子に結合し、これらの薬物分子が脳に到達するのを防ぐ抗体を誘発する。そうすると、ワクチン接種を受けた患者は薬物の効果に「免疫性」になり、結果として、患者は、回復中に後戻りしても、薬物から楽しい効果を感じない。この報告は、コカイン分子との結合において１０倍強力なコカインに対する事前形成ヒト抗体からなるコカイン受動ワクチンの開発を記載している。この改善された効力によって、コカイン毒性を取り消す能力が加速され、ここでは時間が非常に重要である。救急医療チームによってまたは病院救急部門で投与される場合、これらの受動ワクチンは過量服用犠牲者のための人命救助治療に相当し得る。
【００２０】
米国特許第６２７７３８４号明細書、第６３７５９５７号明細書および第６４７５４９４号明細書は、経口鎮痛剤として有効な量のオピオイドアゴニストと経口活性オピオイド拮抗薬の組み合わせを含む経口剤形であって、オピオイド拮抗薬が、組み合わせが経口投与されると鎮痛剤として有効であるが、身体依存性対象には嫌われる組み合わせ医薬品を提供するオピオイドアゴニストに対する比率で含まれる経口剤形に関する。好ましくは、組み合わせ医薬品中に含まれるオピオイド拮抗薬の量が、身体依存性中毒者の少なくとも少々マイナスの「嫌悪」経験（例えば、誘発された禁断症状）をもたらす。
【００２１】
完全な状態の錠剤（複数可）の咀嚼および／またはリッキング、偶発的または意図的な微粉砕もしくは製粉された錠剤（複数可）のスノーティング、吸入、喫煙および／または吹入などの薬物乱用を予防、阻害または遅延させる製剤が依然として必要とされている。
【００２２】
偶発的または意図的にあまりに多くの単位剤形を摂取することによる過量服用を予防、阻害または遅延させる製剤が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第７３７５０８３号明細書
【特許文献２】米国特許第８１０６０１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５４７４７５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６６０４６５０号明細書
【特許文献５】米国特許第７２９５８９０号明細書
【特許文献６】米国特許第５６４３５６０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１３／００３４５０３号明細書
【特許文献８】オーストラリア特許第７６９９５２号明細書
【特許文献９】米国特許第３２５４０８８号明細書
【特許文献１０】米国特許第３４９３６５７号明細書
【特許文献１１】米国特許第６２７７３８４号明細書
【特許文献１２】米国特許第６３７５９５７号明細書
【特許文献１３】米国特許第６４７５４９４号明細書
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】ＦＤＡ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｔｉｔｌｅ  Ａｂｕｓｅ−Ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｏｉｄｓ−Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３
【発明の概要】
【００２５】
［発明が解決しようとする課題］
［課題を解決するための手段］
ある態様によると、少なくとも１種の活性物質を含む単位用量製剤であって、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害される単位用量製剤が提供される。
【００２６】
ある態様では、単位用量製剤が少なくとも１種の作動剤および少なくとも１種の調節剤をさらに含み、単位用量製剤がプロセス変量を有する流体媒体にさらされ、プロセス変量について所定の閾値が確立されると、前記少なくとも１種の調節剤が変量を調節して前記少なくとも１種の作動剤を介した前記少なくとも１種の活性物質の前記放出を制御することができる。
【００２７】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤の溶解および作動剤を介した前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の調節剤が変量を閾値より上に上昇させるのに十分な量で存在する。
【００２８】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤の溶解および作動剤を介した前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の調節剤が変量を閾値より下に低下させるのに十分な量で存在する。
【００２９】
ある態様では、流体媒体が酸性媒体である。
【００３０】
ある態様では、流体媒体が塩基性媒体である。
【００３１】
ある態様では、変量がｐＨである。
【００３２】
ある態様では、調節剤および／または作動剤が物理的／化学的障壁である。
【００３３】
ある態様では、調節剤がｐＨ非依存障壁であり、作動剤がｐＨ依存障壁である。
【００３４】
ある態様では、前記少なくとも１種の調節剤が少なくとも１種のアルカリ化剤を含む。
【００３５】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化剤がアルカリ土類金属塩、アルカリ金属塩、アルミニウム塩、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３６】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化剤が水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、Ｌ−アルギニン、メグルミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３７】
ある態様では、少なくとも１種のアルカリ化剤が水酸化マグネシウムである。
【００３８】
ある態様では、少なくとも１種の調節剤が少なくとも１種の酸性化剤を含む。
【００３９】
ある態様では、前記少なくとも１種の調節剤が無機酸、有機酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４０】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化剤が塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４１】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化剤がフマル酸および／またはクエン酸である。
【００４２】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤が少なくとも１種の酸不安定性物質を含む。
【００４３】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性物質がスルホンアミド系ポリマーおよびコポリマー、アミン官能性ポリマー、例えばポリビニルピリジンポリマーおよびコポリマー、多糖、例えばキトサン、ポリ（ビニルピロリドン−コ−ジメチルマレイン酸無水物）（ＰＶＤ）、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子両性電解質（ｐｏｌｙａｍｏｐｈｏｌｙｔｅ）複合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅとオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌおよび／またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓの高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、その誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４４】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または物質がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅを含む。
【００４５】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤が少なくとも１種の塩基不安定性物質を含む。
【００４６】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質が薬学的に許容されるエーテル、エステル、ケトン、エポキシ、ポリアミド、ポリシロキサン、腸溶性ポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとをベースとしたアニオン性コポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４７】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または物質が少なくとも１種の腸溶性ポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳを含む。
【００４８】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種の調節剤の溶解で減少する。
【００４９】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が増加する濃度の少なくとも１種の調節剤の存在下で減少する。
【００５０】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤の溶解速度が摂取される単位用量製剤の数に反比例する。
【００５１】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤がｐＨを増加させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の調節剤がｐＨを低下させて前記少なくとも１種の作動剤の溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。
【００５２】
ある態様では、所定の数が２０未満である。
【００５３】
ある態様では、所定の数が１、２、３、４または５である。
【００５４】
ある態様では、所定の数が１または２である。
【００５５】
ある態様では、単位用量製剤が乱用抑止性着色剤；制御放出剤；粘度付与剤；ゲル化剤；ポリエチレンオキシド；クロスポビドン；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【００５６】
ある態様では、単位用量製剤が少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む。
【００５７】
ある態様では、前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルー、典型的には、アルミニウムレーキ青色１号である。
【００５８】
ある態様では、単位用量製剤が咀嚼剤、リッキング剤（ｌｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吹入剤、スノーティング剤（ｓｎｏｒｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吸入防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【００５９】
ある態様では、防止剤が着色剤、咳誘発剤（ｔｕｓｓｉｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、刺激剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６０】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種の耽溺物質である。
【００６１】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種のオピオイドアゴニストおよび／または少なくとも１種の麻薬性鎮痛剤である。
【００６２】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が鎮痛天井効果（ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｃｅｉｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を有する。
【００６３】
ある態様では、ビーズ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および／またはペレット剤の形態の単位用量製剤。
【００６４】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量であり；前記少なくとも１種の作動剤が約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量であり；かつ／または前記少なくとも１種の調節剤が約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。
【００６５】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤が０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または１ｍｇ／ｃｍ２〜１００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または８ｍｇ／ｃｍ２〜５０ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
【００６６】
ある態様では、前記少なくとも１種の作動剤が約１％〜約２００％重量増加、約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【００６７】
ある態様では、前記少なくとも１種の調節剤が約１％〜約２００％重量増加、約５％〜約８０％、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％または約５％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【００６８】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種の活性物質のラグタイム、遅延放出、放出なしまたはわずかな放出である。
【００６９】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質を含むコアと；
コアを囲む少なくとも１種の酸不安定性コートと；
前記少なくとも１種の酸不安定性コートを囲む少なくとも１種のアルカリ化コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７０】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の酸不安定性物質を含むコアと；
コアを囲む少なくとも１種のアルキル化剤と
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７１】
ある態様によると、
コアと；
コアを囲む少なくとも１種の酸不安定性コートであって、少なくとも１種の酸不安定性物質および少なくとも１種の活性物質を含む酸不安定性コートと；
少なくとも１種の酸不安定性コートを含む少なくとも１種のアルカリ化コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７２】
ある態様によると、
コアと；
少なくとも１種の活性物質を含む少なくとも１種のコートと；
前記少なくとも１種のコートを囲む少なくとも１種の酸不安定性コートと；
前記少なくとも１種の酸不安定性コートを囲む少なくとも１種のアルカリ化コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７３】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質と；
前記少なくとも１種の活性物質を囲む少なくとも１種の酸不安定性コートと；
前記少なくとも１種の酸不安定性コートを囲む少なくとも１種のアルカリ化コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７４】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種の酸不安定性物質の混合物と；
混合物を囲む少なくとも１種のアルカリ化コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【００７５】
ある態様では、混合物が均一混合物である。
【００７６】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが胃のｐＨを上昇させるのに十分な量で存在する。
【００７７】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の酸不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが胃のｐＨを上昇させるのに十分な量で存在する。
【００７８】
ある態様では、所定の数が２０未満である。
【００７９】
ある態様では、所定の数が１、２、３、４または５である。
【００８０】
ある態様では、所定の数が１または２である。
【００８１】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種のアルカリ化コートの溶解で減少する。
【００８２】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種のアルカリ化コートの溶解で減少する。
【００８３】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存する。
【００８４】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種のアルカリ化コート中増加する濃度の少なくとも１種のアルカリ化剤の存在下で減少する。
【００８５】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解速度が摂取される単位用量製剤の数に反比例する。
【００８６】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性物質の溶解速度が摂取される単位用量製剤の数に反比例する。
【００８７】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが胃のｐＨを増加させて前記少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。
【００８８】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが胃のｐＨを増加させて前記少なくとも１種の酸不安定性物質の溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。
【００８９】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化コートの各々が少なくとも１種のアルカリ化剤を含む。
【００９０】
ある態様では、水性媒体への前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または物質の溶解ならびに前記少なくとも１種の活性物質の放出が水性媒体中の前記少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存する。
【００９１】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化剤が、
所定の数未満の単位用量製剤が摂取されると、胃のｐＨが前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または物質を溶解し、前記少なくとも１種の活性物質を放出するのに十分酸性のままであり；
所定の数以上の単位用量製剤が摂取されると、胃のｐＨが前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または物質の溶解ならびに前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害するのに十分にアルカリ化される
ような量で前記少なくとも１種のアルカリ化コート中に存在する。
【００９２】
ある態様では、所定の数が１、２、３、４または５である。
【００９３】
ある態様では、所定の数が１または２である。
【００９４】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化剤がアルカリ土類金属塩、アルカリ金属塩、アルミニウム塩、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９５】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化剤が水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、Ｌ−アルギニン、メグルミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９６】
ある態様では、少なくとも１種のアルカリ化剤が水酸化マグネシウムである。
【００９７】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートの各々が少なくとも１種の酸不安定性物質を含む。
【００９８】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性物質がスルホンアミド系ポリマーおよびコポリマー、アミン官能性ポリマー、例えばポリビニルピリジンポリマーおよびコポリマー、多糖、例えばキトサン、ポリ（ビニルピロリドン−コ−ジメチルマレイン酸無水物）（ＰＶＤ）、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子両性電解質複合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅとオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌおよび／またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓの高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、その誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９９】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または物質がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅを含む。
【０１００】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または酸不安定性物質が約６、５、４、３、２または１未満のｐＨの溶液に溶解する。
【０１０１】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または酸不安定性物質の溶解が約３、４、５または６超のｐＨの溶液で阻害される。
【０１０２】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または前記酸不安定性物質が胃のｐＨで可溶性である。
【０１０３】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが、１単位用量製剤当たり少なくとも約１ｍｇであるが、処方されたより多い単位用量製剤が同時に飲み込まれると、胃のｐＨがアルカリ性ｐＨに変化し、前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるような量の少なくとも１種のアルカリ化剤を有する。
【０１０４】
ある態様では、処方されたより多い単位用量製剤の数が約１〜約１００であり、胃のｐＨが約５未満であり、胃のｐＨがアルカリ性ｐＨに変化する。
【０１０５】
ある態様では、処方されたより多い単位用量製剤の数が２０未満であり、胃のｐＨが約４未満であり、胃のｐＨが約４超および典型的には約６超のｐＨに変化する。
【０１０６】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質がコア中に均一に混合され、典型的には、コアが少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ、少なくとも１種の着色剤、ならびに少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【０１０７】
ある態様では、コアが前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／またはアルカリ化コートの下に外側活性物質放出コートを含む。
【０１０８】
ある態様では、コアが複数の圧縮顆粒を含む。
【０１０９】
ある態様では、単位用量製剤が乱用抑止性着色剤；制御放出剤；粘度付与剤；ゲル化剤；ポリエチレンオキシド；クロスポビドン；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【０１１０】
ある態様では、単位用量製剤が少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む。
【０１１１】
ある態様では、前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルー、典型的には、アルミニウムレーキ青色１号である。
【０１１２】
ある態様では、単位用量製剤が咀嚼剤、リッキング剤、吹入剤、スノーティング剤、吸入防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【０１１３】
ある態様では、防止剤が着色剤、咳誘発剤、刺激剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１４】
ある態様では、少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む単位用量製剤。
【０１１５】
ある態様では、前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルー、典型的には、アルミニウムレーキ青色１号である。
【０１１６】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種の耽溺物質である。
【０１１７】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種のオピオイドアゴニストおよび／または少なくとも１種の麻薬性鎮痛剤である。
【０１１８】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が鎮痛天井効果を有する。
【０１１９】
ある態様では、単位用量製剤がビーズ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および／またはペレット剤の形態である。
【０１２０】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量であり；前記少なくとも１種の酸不安定性コートが約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量であり；かつ／または前記少なくとも１種のアルカリ化コートが約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。
【０１２１】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートが０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または１ｍｇ／ｃｍ２〜１００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または８ｍｇ／ｃｍ２〜５０ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
【０１２２】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートおよび／または酸不安定性物質が約１％〜約２００％重量増加、約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【０１２３】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または１５ｍｇ／ｃｍ２〜約５５ｍｇ／ｃｍ２または１０ｍｇ／ｃｍ２〜約４０ｍｇ／ｃｍ２または４０ｍｇ／ｃｍ２〜約８０ｍｇ／ｃｍ２または８０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の厚さを有する。
【０１２４】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが約１％〜約２００％重量増加、約５％〜約８０％、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％または約５％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【０１２５】
ある態様では、前記少なくとも１種のアルカリ化コートが部分的、実質的または完全に囲んでいる。
【０１２６】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸不安定性コートが実質的または完全に囲んでいる。
【０１２７】
ある態様では、単位用量製剤が即時放出または制御放出医薬品である。
【０１２８】
ある態様では、前記アルカリ化コートが胃酸と以下の中和：
ＭＸ２＋２ＨＣｌ→ＭＣｌ２＋２ＨＸまたはＭＸ３＋３ＨＣｌ→ＭＣｌ３＋３ＨＸ
（Ｍは金属イオンであり、Ｘは塩基性イオンである）
を受けることができる少なくとも１種のアルカリ化剤を含有する。
【０１２９】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質を含むコアと；
コアを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
前記少なくとも１種の塩基不安定性コートを囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３０】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の塩基不安定性物質を含むコアと；
コアを囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３１】
ある態様によると、
コアと；
コアを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートであって、少なくとも１種の塩基不安定性物質および少なくとも１種の活性物質を含む塩基不安定性コートと；
前記少なくとも１種の塩基不安定性コートを囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３２】
ある態様によると、
コアと；
少なくとも１種の活性物質を含む少なくとも１種のコートと；
前記少なくとも１種のコートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
前記少なくとも１種の塩基不安定性コートを囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３３】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質と；
前記少なくとも１種の活性物質を囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと；
前記少なくとも１種の塩基不安定性コートを囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３４】
ある態様によると、
少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種の塩基不安定性物質の混合物と；
混合物を囲む少なくとも１種の酸性化コートと；
前記少なくとも１種の酸性化コートを囲む少なくとも１種の塩基不安定性コートと
を含む単位用量製剤が提供される。
【０１３５】
ある態様では、混合物が均一混合物である。
【０１３６】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の酸性化コートが十二指腸のｐＨを低下させるのに十分な量で存在する。
【０１３７】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、前記少なくとも１種の酸性化コートが十二指腸のｐＨを低下させるのに十分な量で存在する。
【０１３８】
ある態様では、所定の数が２０未満である。
【０１３９】
ある態様では、所定の数が１、２、３、４または５である。
【０１４０】
ある態様では、所定の数が１または２である。
【０１４１】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種の酸性化コートの溶解で減少する。
【０１４２】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が閾値量の前記少なくとも１種の酸性化コートの溶解で減少する。
【０１４３】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種の酸性化コート中の少なくとも１種の酸性化剤の濃度に依存する。
【０１４４】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解および前記少なくとも１種の活性物質の放出が前記少なくとも１種の酸性化コート中増加する濃度の少なくとも１種の酸性化剤の存在下で減少する。
【０１４５】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解速度が摂取される単位用量製剤の数に反比例する。
【０１４６】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解速度が摂取される単位用量製剤の数に反比例する。
【０１４７】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の酸性化コートが十二指腸のｐＨを低下させて前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。
【０１４８】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、前記少なくとも１種の酸性化コートが十二指腸のｐＨを低下させて前記少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解を阻害し、前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害する。
【０１４９】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化コートの各々が少なくとも１種の酸性化剤を含む。
【０１５０】
ある態様では、水性媒体への前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または物質の溶解ならびに前記少なくとも１種の活性物質の放出が水性媒体中の前記少なくとも１種の酸性化剤の濃度に依存する。
【０１５１】
ある態様では、
前記少なくとも１種の酸性化剤が、
所定の数未満の単位用量製剤が摂取されると、腸のｐＨが前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または物質を溶解し、前記少なくとも１種の活性物質を放出するのに十分塩基性のままであり；
前記所定の数以上の単位用量製剤が摂取されると、腸のｐＨが前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または物質の溶解ならびに前記少なくとも１種の活性物質の放出を阻害するのに十分に酸性化される
ような量で前記少なくとも１種の酸性化コート中に存在する。
【０１５２】
ある態様では、所定の数が１、２、３、４または５である。
【０１５３】
ある態様では、所定の数が１または２である。
【０１５４】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化剤が無機酸、有機酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５５】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化剤が塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５６】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化剤がフマル酸および／またはクエン酸である。
【０１５７】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの各々が少なくとも１種の塩基不安定性物質を含む。
【０１５８】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性物質が薬学的に許容されるエーテル、エステル、ケトン、エポキシ、ポリアミド、ポリシロキサン、腸溶性ポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとをベースとしたアニオン性コポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５９】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または物質が少なくとも１種の腸溶性ポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳを含む。
【０１６０】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または塩基不安定性物質が約６、７、８、９、１０または１１超のｐＨの溶液に溶解する。
【０１６１】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートの溶解が約６、５、４、３または２未満のｐＨの溶液で阻害される。
【０１６２】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または前記塩基不安定性物質が十二指腸のｐＨで可溶性である。
【０１６３】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化コートが、１単位用量製剤当たり少なくとも約１ｍｇであるが、処方されたより多い単位用量製剤が同時に飲み込まれると、十二指腸のｐＨが酸性ｐＨに変化し、前記少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるような量の少なくとも１種の酸性化剤を有する。
【０１６４】
ある態様では、処方されたより多い単位用量製剤の数が約１〜約１００であり、十二指腸のｐＨが約６超であり、胃のｐＨが酸性ｐＨに変化する。
【０１６５】
ある態様では、処方されたより多い単位用量製剤の数が２０未満であり、十二指腸のｐＨが約７超であり、十二指腸のｐＨが約４未満および典型的には約６未満のｐＨに変化する。
【０１６６】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質がコア中に均一に混合され、典型的には、コアが少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ、少なくとも１種の着色剤、ならびに少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【０１６７】
ある態様では、コアが前記少なくとも１種の塩基および／または酸不安定性コートの下に外側活性物質放出層を含む。
【０１６８】
ある態様では、コアが複数の圧縮顆粒を含む。
【０１６９】
ある態様では、単位用量製剤が乱用抑止性着色剤；制御放出剤；粘度付与剤；ゲル化剤；ポリエチレンオキシド；クロスポビドン；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【０１７０】
ある態様では、単位用量製剤が少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む。
【０１７１】
ある態様では、前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルー、典型的には、アルミニウムレーキ青色１号である。
【０１７２】
ある態様では、単位用量製剤が咀嚼剤、リッキング剤（ｌｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吹入剤、スノーティング剤（ｓｎｏｒｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、吸入防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の剤をさらに含む。
【０１７３】
ある態様では、防止剤が着色剤、咳誘発剤、刺激剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７４】
ある態様では、少なくとも１種の乱用抑止性着色剤をさらに含む単位用量製剤。
【０１７５】
ある態様では、前記少なくとも１種の乱用抑止性着色剤がブリリアントブルー、典型的には、アルミニウムレーキ青色１号である。
【０１７６】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種の耽溺物質である。
【０１７７】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が少なくとも１種のオピオイドアゴニストおよび／または少なくとも１種の麻薬性鎮痛剤である。
【０１７８】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が鎮痛天井効果を有する。ある態様では、単位用量製剤がビーズ、カプセル剤、錠剤、顆粒剤および／またはペレット剤の形態である。
【０１７９】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量であり；前記少なくとも１種の塩基不安定性コートが約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量であり；かつ／または前記少なくとも１種の酸性化コートが約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。
【０１８０】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートが０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または１ｍｇ／ｃｍ２〜１００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２または約８〜約５０ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜約８ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
【０１８１】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートおよび／または塩基不安定性物質が約１％〜約２００％重量増加、約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【０１８２】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化コートが約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または１５ｍｇ／ｃｍ２〜約５５ｍｇ／ｃｍ２または１０ｍｇ／ｃｍ２〜約４０ｍｇ／ｃｍ２または４０ｍｇ／ｃｍ２〜約８０ｍｇ／ｃｍ２または８０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の厚さを有する。
【０１８３】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化コートが約１％〜約２００％重量増加、約５％〜約８０％、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％または約５％〜約５０％重量増加をもたらす量で存在する。
【０１８４】
ある態様では、前記少なくとも１種の酸性化コートが部分的、実質的または完全に囲んでいる。
【０１８５】
ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートが実質的または完全に囲んでいる。
【０１８６】
ある態様では、単位用量製剤が即時放出または制御放出医薬品である。
【０１８７】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が既知の／商業的な薬物製剤を含む。
【０１８８】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が複合ビタミン剤、タイレノール、アスピリン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらの組み合わせを含む。
【０１８９】
ある態様では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、わずかな量以下の前記少なくとも１種の活性物質が放出される。
【０１９０】
ある態様では、推奨されるより多い用量が同時に摂取されると、わずかな量以下の前記少なくとも１種の活性物質が放出される。
【０１９１】
ある態様では、推奨されるより多い用量が同時に摂取されると、有意な量の前記少なくとも１種の活性物質が放出される前にラグタイムが存在する。
【０１９２】
ある態様では、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量の前記少なくとも１種の活性物質の瞬間放出を遅延、減少または防止する。
【０１９３】
ある態様では、１００超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量の前記少なくとも１種の活性物質の瞬間放出を遅延、減少または防止する。
【０１９４】
ある態様では、絶食および／または摂食状態中の単一用量投与についての薬物動態プロファイルが、その後１時間間隔での前記少なくとも１種の活性物質の流入速度の少なくとも５倍の最初の１時間での前記少なくとも１種の活性物質の高い流入速度を示す。
【０１９５】
ある態様では、前記製剤が、単一用量投与についての薬物動態プロファイルが約１時間と約６時間との間で約１５ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌの間の時間単位当たりの平均血漿濃度を示す、約４０ｍｇの塩酸オキシコドン形態である。
【０１９６】
ある態様では、本明細書に記載される単位用量製剤を含むカプセル剤。
【０１９７】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が一般用医薬品（ＯＴＣ）である。
【０１９８】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、過量服用を阻害または予防する方法が提供される。
【０１９９】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、多幸症および／または耽溺を治療または予防する方法が提供される。
【０２００】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、乱用を防止する方法が提供される。
【０２０１】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、多幸症および／または過量服用を遅延させる方法が提供される。
【０２０２】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、過量服用または多幸症からの自殺または事故死を予防する方法が提供される。
【０２０３】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、状態（複数可）、障害（複数可）および／または疾患（複数可）を管理する方法が提供される。
【０２０４】
ある態様によると、本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤を投与することを含む、疼痛、不眠症、抑うつ、統合失調症、注意欠陥多動障害、癲癇、心血管疾患、糖尿病および神経因性疼痛の少なくとも１つを管理する方法が提供される。
【０２０５】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が一般用医薬品（ＯＴＣ）である。
【０２０６】
ある態様によると、過量服用を阻害または予防するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２０７】
ある態様によると、耽溺を治療または予防するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２０８】
ある態様によると、乱用を防止するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２０９】
ある態様によると、過量服用または多幸症を遅延させるための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２１０】
ある態様によると、過量服用または多幸症からの自殺または事故死を予防するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２１１】
ある態様によると、状態（複数可）、障害（複数可）および／または疾患（複数可）を管理するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２１２】
ある態様によると、疼痛、不眠症、抑うつ、統合失調症、注意欠陥多動障害、癲癇、心血管疾患、糖尿病および神経因性疼痛の少なくとも１つを管理するための本明細書に記載される単位用量製剤またはカプセル剤の使用が提供される。
【０２１３】
ある態様では、前記少なくとも１種の活性物質が一般用医薬品（ＯＴＣ）である。
【０２１４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の種々の変更および修正が詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は本発明の実施形態を示すが、単なる例示として与えられていることが理解されるべきである。
【０２１５】
本発明の実施形態をここで、添付の図面を参照して単なる例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】６０分時間経過にわたる６０〜１２０ｍｇ／３２０ｍｌ酸性溶液および６０〜２４０ｍｇ／５００ｍｌ酸性溶液に及ぶ量の水酸化マグネシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図２】６０分時間経過にわたる種々の量の酸化マグネシウムおよび炭酸カルシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図３】６０分時間経過にわたる２０ｍｇ／３２０ｍｌ酸性溶液および４０ｍｇ／３２０ｍｌ酸性溶液の量の重炭酸ナトリウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図４】６０分時間経過にわたる粉末形態の８０〜１２０ｍｇ／２００ｍｌ酸性溶液の量の酸化マグネシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。２００ｍｌ酸性溶液中顆粒状形態の８０ｍｇ酸化マグネシウムの量についての６０分時間経過もさらに示している。
【図５】６０分時間経過にわたる６０〜１００ｍｇ／２００ｍｌ酸性溶液の量の水酸化マグネシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図６】６０分時間経過にわたる１２０〜１４０ｍｇ／２００ｍｌ酸性溶液の量の炭酸カルシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図７】６０分時間経過にわたる５０〜７１．２５ｍｇ水酸化マグネシウム／２００ｍｌ酸性溶液および５０．９５〜１５０．３５ｍｇ炭酸カルシウム／２００ｍｌ酸性溶液の量の組み合わせた水酸化マグネシウムおよび炭酸カルシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図８】６０分時間経過にわたる２００ｍｌ酸性溶液中９３０ｍｇクエン酸ナトリウム、２００ｍｇ酢酸ナトリウム、１００ｍｇ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１００ｍｇ炭酸マグネシウムおよび１２０ｍｇメグルミンの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図９】６０分時間経過にわたる１１．３〜８１．６８ｍｇ／２００ｍｌ酸性溶液の量の炭酸ナトリウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図１０】４０分時間経過にわたる５０および〜１００ｍｇ／２００ｍｌ酸性溶液（重複）の量の重炭酸ナトリウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図１１】３０分時間経過にわたる２００ｍｌ酸性溶液中１０ｍｇラウリル硫酸ナトリウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図１２】３０分時間経過にわたる２００ｍｌ酸性溶液中８０ｍｇ炭酸マグネシウムの、酸性溶液のｐＨに対する効果を示す図である。
【図１３Ａ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１〜６個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１３Ｂ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１０、２０、４０、６０、８０および１００個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１３Ｃ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の１個の錠剤の画像を示す図である。
【図１３Ｄ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の２個の錠剤の画像を示す図である。
【図１３Ｅ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の３個の錠剤の画像を示す図である。
【図１３Ｆ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の４個の錠剤の画像を示す図である。
【図１３Ｇ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の５個の錠剤の画像を示す図である。
【図１３Ｈ】実施例２の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の６個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ａ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１〜６個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１４Ｂ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１０、２０、４０、６０、８０および１００個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１４Ｃ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の１個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ｄ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の２個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ｅ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の３個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ｆ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の４個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ｇ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の５個の錠剤の画像を示す図である。
【図１４Ｈ】実施例４の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の６個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ａ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１〜６個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１５Ｂ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１０、２０、４０、６０、８０および１００個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１５Ｃ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の１個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｄ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の２個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｅ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の３個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｆ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の４個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｇ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の５個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｈ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の６個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｉ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の１０個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｊ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の２０個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｋ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。酸性溶液中の５０個の錠剤の画像を示す図である。
【図１５Ｌ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１０、２０、３０および４０個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１５Ｍ】実施例６の錠剤の酸性溶液への溶解が溶液に添加した錠剤の数に反比例することを示している。１０、２０、３０、４０、５０および１００個の錠剤の酸性溶液への溶解の速度および程度を示すグラフである。
【図１６Ａ】酸性溶液に添加した実施例２、４および６の錠剤間の薬物放出の比較を示している。各実施例からの１００個の錠剤を酸性溶液に添加した場合の薬物放出の比較を示すグラフである。
【図１６Ｂ】酸性溶液に添加した実施例２、４および６の錠剤間の薬物放出の比較を示している。酸性溶液中で一定期間のインキュベーション後の各実施例からの１〜６個の錠剤の画像を示す図である。
【図１７】種々の量の完全な状態のＲｅｘｉｓｔａ  ＯｘｙＣ  ８０ｍｇ錠剤（ＯＤＲＡタイプ１）の溶解を示す図である。１個の錠剤Ｒｅｘｉｓｔａ  ＯｘｙＣ  ８０ｍｇ（ＯＤＲＡタイプ１）：媒体０．０１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃、パドル速度１００ＲＰＭ。
【図１８】実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤対商業的に入手可能なＯｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＨＣｌ（ＥＲ）錠剤の完全な状態、破壊されたおよび（乳鉢および乳棒を用いて）粉砕された異なる物理的状態の比較を示す図である。
【図１９】乱用抑止性着色剤を含有する青色コアの横断面を示す、破壊された実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤を示す図である。
【図２０】乱用抑止性着色剤を含有する青色コアを示す、完全な状態の錠剤を（乳鉢および乳棒を用いて）粉砕した後に形成された実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤の粒子を示す図である。
【図２１】実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤からの粒子を（乳鉢および乳棒を用いて）粉砕し、水５ｍｌと接触させておいた場合の不愉快な青色の粘性のべとべとしたゲルの形成を示す図である。青色は乱用抑止性着色剤によるものである。
【図２２】実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤からの粒子を（乳鉢および乳棒を用いて）粉砕し、水１０ｍｌと接触させておいた場合の注射するのが困難な不愉快な青色の粘性のべとべとしたゲルの形成を示す図である。青色は乱用抑止性着色剤によるものである。
【図２３】実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ錠剤からの粒子を（乳鉢および乳棒を用いて）粉砕し、静脈内注射を介した乱用の目的でこれを水と接触させておいた場合、不愉快な青色の粘性のべとべとしたゲルの形成により、これを注射器に充填するのが困難であることを示す図である。
【図２４】錠剤コアに組み込まれているので、完全な状態であり、そのゆえに、不愉快な乱用抑止性着色剤で手を汚さない実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ  ８０ｍｇ錠剤を示す図である。
【図２５】乱用の目的で実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ  ８０ｍｇ錠剤を粗砕および処理すると、錠剤コアに組み込まれた不愉快な乱用抑止性着色剤が放出され、後に残ることを示す図である。
【図２６】乱用の目的で実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ  ８０ｍｇ錠剤を咀嚼およびリッキングすると、錠剤コアに組み込まれた不愉快な乱用抑止性着色剤が放出され、後に残り、舌、唇、歯および口の気色が悪い青色着色がもたらされ、個人に汚名を着せることを示す図である。
【図２７】絶食状態での平均血漿オキシコドン濃度対時間、Ｒｅｘｉｓｔａ  ４０ｍｇ錠剤対商業的に入手可能なＯｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＨＣｌ（ＥＲ）  ４０ｍｇ錠剤（基準）を示す図である。
【図２８】摂食状態での平均血漿オキシコドン濃度対時間、Ｒｅｘｉｓｔａ  ４０ｍｇ錠剤対商業的に入手可能なＯｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＨＣｌ（ＥＲ）  ４０ｍｇ錠剤（基準）を示す図である。
【図２９】平均血漿オキシコドン濃度対時間、Ｒｅｘｉｓｔａ  ４０ｍｇ錠剤対商業的に入手可能なＯｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＨＣｌ（ＥＲ）  ４０ｍｇ錠剤の経口多回投与シミュレーション薬物動態モデリングを示す図である。
【図３０】実施例２９からのＲｅｘｉｓｔａ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＥＲ  ８０ｍｇ錠剤対商業的に入手可能なＯｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＨＣｌ（ＥＲ）の気化試験の結果を示す図である。
【図３１】Ｒｅｘｉｓｔａの微粉砕粒子を火気に供する効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２１７】
定義：
「過量服用」または「過量投与」という用語は、推奨される、処方されるまたは一般的に実行されるより多量の薬物または他の物質の摂取または施用を記載するものである。過量服用は有害および危険であると広く考えられており、毒性または死をもたらし得る。過量服用は意図的または偶発的であり得る。そのため、この用語はまた、推奨される用量より多量にまたは相互作用して有害効果を引き起こすもしくは別の薬物の効力を高める組み合わせで医薬品を服用することを伴う自殺または自殺未遂の方法を包含する。偶発的過量服用は、製品ラベルの読み取りもしくは理解不足により、または過剰処方、薬物の有効成分の認識不足の結果として、または小児によるうっかりした摂取によって生じ得る。小児の一般的な非意図的過量服用は、鉄を含有する複合ビタミン剤の摂取を含む。過量服用につながる非意図的誤用はまた、多幸症をもたらそうとして過剰量の処方されたまたは処方されていない薬物を用いることも含み得る。予期しない純度の、多量の、または薬物離脱期間後の違法薬物の使用も過量服用を誘発し得る。静脈内注射をするコカイン使用者は、愉快な薬物感覚と過量服用との間の差が小さいので、容易に偶発的に過量服用し得る。
【０２１８】
「製剤」および「組成物」という用語は互換的に使用され得る。「単位用量製剤」または「単位用量形態」は、１回量サイズの製剤または組成物である。例としては、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤等が挙げられる。
【０２１９】
「有効成分」、「活性剤」または「活性物質」という用語は、限定されないが、活性医薬成分、薬物、天然化合物、核酸化合物、ペプチド化合物、生物、栄養補助食品、農業もしくは栄養成分、または合成薬物（オピオイドアゴニストもしくは麻薬性鎮痛剤、催眠薬、精神安定薬、刺激薬および抗うつ薬などの耽溺物質を含む）を含む、生物的、化学的または生理的有用性を有する任意の化合物を意味する。
【０２２０】
「有効成分」と合わせて使用される「第１の」および「第２の」という用語は、単に先行する目的で援助するために使用されており、有効成分の重要性のレベルを暗示することを意図していない。
【０２２１】
「吹入」という用語は、医薬用物質または粉末を肺に吸い込むもしくは吹き入れる、または物質を吸入もしくはスノーティングすることの実施を意味する。「吸入防止剤」は、例えば、刺激剤および咳誘発剤を含む。「刺激剤」という用語は、刺激性または灼熱感覚を与えるために使用される化合物を含む。「咳誘発剤」という用語は、咳を引き起こすために使用される化合物を含む。
【０２２２】
「耽溺物質」という用語は、使用者が精神的または身体的依存を発達し得る任意の化合物を意味し、限定されないが、この特性を有し得る本明細書に定義される任意の有効成分または活性物質を含む。
【０２２３】
人々の化合物への精神的または身体的依存を記載するために多くの互換的用語が一般的に使用される。強力な鎮痛剤またはオピオイドアゴニストまたは乱用が可能な物質について話す場合に、耽溺という用語が最も一般的に使用される。強力な鎮痛剤またはオピオイドアゴニストまたは乱用可能な物質は、アスピリン、アセトアミノフェンなどの弱い薬剤と対照的に、重度の疼痛の緩和に使用される。これらは通常、粗砕して飲み込む、スノーティングする、または非経口的に「発射」用に修飾すると、多幸症効果をもたらす。処方される通りに服用すると、通常は有意な多幸症はない。
【０２２４】
耽溺物質はまた、バルビツール酸系、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、マリファナ（テトラヒドロカンナビノール）、ヘロインなど、中枢神経系刺激剤（アンフェタミンなど）、鎮静薬、催眠薬ならびに主なおよびマイナーな精神安定薬のいくつか（プロマジン、メプロバメート、ジアゼピンなど）などの違法な目的で（「ハイ」、多幸症、昏迷、睡眠遮断等をもたらすため）最も一般的に使用される薬物を含む。
【０２２５】
本発明に使用するために熟慮されるオピオイドアゴニストまたは麻薬性鎮痛剤のいくつかの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、アルファプロジン、デキストロプロポキシフェン、プロピラム、プロファドール、フェナンプロミド、チアムブテン、フォルコデイン、３−トランス−ジメチルアミノ−４−フェニル−４−トランス−カルベトキシ−δ−シクロヘキセン、３−ジメチルアミノ−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−プロピオフェノンオキシム、（−）β−２’−ヒドロキシ−２，９−ジメチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、（−）２’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−９−メチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、ピリニトラミド、（−）α−５，９−ジエチル−２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、エチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニルインドール−２−カルボキシレート、１−ベンゾイルメチル−２，３−ジメチル−３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン、Ｎ−アリル−７α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロンオロリパビン（ｅｔｈａｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  ｏｒｏｒｉｐａｖｉｎｅ）、（−）２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、ノルアシルメタドール、フェノペリジン、α−ｄｌ−メタドール、β−ｄｌ−メタドール、α−１−メタドール、β−ｄｌ−アセチルメタドール、α−１−アセチルメタドールおよびβ−１−アセチルメタドール、ならびに各場合のその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのエステルおよびその混合物およびそのプロドラッグが挙げられる。
【０２２６】
さらに、一定の実施形態では、本明細書に記載される製剤が、各場合でオピエート、オピオイド、精神安定薬、典型的にはベンゾジアゼピン、バルビツール酸系、刺激薬およびそのプロドラッグからなる群から選択される医薬有効成分の過量服用を阻害、予防または遅延させるのに特に適したものとなり得る。製剤は、Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオナニリド（アルフェンタニル）、５，５−ジアリルバルビツール酸（アロバルビタール）、アリルプロジン、アルファプロジン、８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）、２−ジエチルアミノプロピオフェノン（アンフェプラモン）、（±）−α−メチル−フェネチルアミン（アンフェタミン）、２−α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル（アンフェタミニル）、５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸（アモバルビタール）、アニレリジン、アポコデイン、５，５−ジエチルバルビツール酸（バルビタール）、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ブロマゼパム）、２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（ブロチゾラム）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルフィナン−３−オール（ブプレノルフィン）、５−ブチル−５−エチルバルビツール酸（ブトバルビタール）、ブトルファノール、（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ジメチルカルバメート（カマゼパム）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（カシン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン）、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン−４−オキシド（クロロジアゼポキシド）、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（クロバザム）、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロナゼパム）、クロニタゼン、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（クロラゼペート）、５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロナゼパム）、１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（クロキサゾラム）、（−）−メチル−［３β−ベンジルオキシ−２−β（１α（Ｈ，５−αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５−α−エポキシ−３−メトキシ−１７−���チル−７−モルフィネン−６−α−オール（コデイン）、５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸（シクロバルビタール）、シクロルファン、シプレノルフィン、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（デロラゼパム）、デソモルヒネ、デキストロモラミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ジアゼパム）、４，５−α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−α−モルフィナノール（ジヒドロコデイン）、４，５−α−エポキシ−１７−メチル−３，６−α−モルフィナンジオール（ジヒドロモルヒネ）、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ドロナビノール）、エプタゾシン、８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］（ロフラゼプ酸エチル）、４，５−α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６−α−オール（エチルモルヒネ）、エトニタゼン、４，５−α−エポキシ−７−α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール（エトルフィン）、Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン（フェンカンファミン）、７−［２−（１−メチル−フェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン（フェネチリン）、３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル（フェンプロポレクス）、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオナリニド（フェンタニル）、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルジアゼパム）、５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルニトラゼパム）、７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ハラゼパム）、１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（ハロキサゾラム）、ヘロイン、４，５−α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５−α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロモルフォン）、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン（ケタゾラム）、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レバセチルメタドール（ＬＡＡ））、（−）−６−ジメチル−アミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメタドン）、（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン（ロプラゾラム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロラゼパム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロルメタゼパム）、５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール（マジンドール）、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（メダゼパム）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン（メフェノレックス）、メペリジン、２−メチル−２−プロピルトリメチレンジカルバメート（メプロバメート）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、Ｎ，α−ジメチルフェニチルアミン（メタンフェタミン）、（±）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘプタノン（メタドン）、２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（メタカロン）、メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］（メチルフェニデート）、５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸（メチルフェノバルビタール）、３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン（メチプリロン）、メトポン、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−アセトアミド（モダフィニル）、４，５−α−エポキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−３，６−α−ジオール（モルヒネ）、ミロフィン、（±）−トランス−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０−α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９（６−αＨ）−オン（ナビロン）、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニメタゼパム）、７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニトラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ノルダゼパム）、ノルレボルファノール、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメタドン）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の種に属する植物の浸出物（アヘン）、７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（オキサゼパム）、（シス−トランス）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン（オキサゾラム）、４，５−α−エポキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（オキシコドン）、オキシモルフォン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の種（亜種アツミゲシを含む）に属する植物および植物の一部、パパベレタム、２−イミド−５−フェニル−４−オキサゾリジノン（ペモリン）、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（ペントバルビタール）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコジン、３−メチル−２−フェニルモルホリン（フェンメトラジン）、５−エチル−５−フェニルバルビツール酸（フェノバルビタール）、α，α−ジメチルフェネチルアミン（フェンテルミン）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ピナゼパム）、α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール（ピプラドロール）、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトラミド）、７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（プラゼパム）、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−
（２−ピリジル）ピロピオンアミド、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝（レミフェンタニル）、５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸（セクブタバルビタール）、５−アリル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（セコバルビタール）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝−プロピオナニリド（スフェンタニル）、７−クロロ−２−ヒドロキシ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テマゼパム）、７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テトラゼパム）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）（チリジン（シスおよびトランス））、トラマドール、８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（トリアゾラム）、５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸（ビニルビタール）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノ−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノ−メチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに各場合のその対応する立体異性体化合物、対応する誘導体、特にエステルまたはエーテル、ならびに各場合のその生理学的に許容される化合物、特にその塩および溶媒和物、ならびに各場合のそのプロドラッグからなる群から選択されるオピエート、オピオイド、精神安定薬または別の麻薬の乱用を予防するのに特に適したものとなり得る。化合物（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、またはその立体異性体化合物またはその生理学的に許容される化合物、特にその塩酸塩、その誘導体（エステルまたはエーテルなど）、およびその製造方法は、例えば、ＥＰ−Ａ−６９３４７５またはＥＰ−Ａ−７８０３６９から知られている。
【０２２７】
本明細書の製剤は他の有効成分を含有してもよい。これらには、中でも、例えば、オピオイド拮抗薬（ナロキソンなど）、アスピリン、フェナセチン、カフェイン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、メチルホマトロピン臭化物、フェニルトロキサミンクエン酸塩、バルビツール酸系など、またはこれらの複数の組み合わせが含まれる。
【０２２８】
本明細書の製剤はまた、非麻薬性鎮痛剤、麻薬性または麻薬様咳咳止め薬（コデイン、ジヒドロコデイノン、フォルコデインなど）などを含有する鎮咳性製剤と組み合わせて麻薬性鎮痛剤を含んでもよい。Ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｄ  Ｏｐｉｕｍ  Ｔｉｎｃｔｕｒｅ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、Ｏｐｉｕｍ  Ｔｉｎｃｔｕｒｅ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、Ｏｐｉｕｍ抽出物、Ｎ．Ｆ．などの、消化管中で鎮痙薬として使用するための麻薬性または麻薬様組成物を含む他の製品も含まれ得る。
【０２２９】
任意の所望の量の活性物質が本明細書に記載される製剤に使用され得る。
【０２３０】
「病気」という用語は、任意の身体的もしくは精神的障害、または身体的もしくは精神的疾患（急性または慢性）であることが理解される。
【０２３１】
「維持量」という用語は、所望の平均的な定常状態濃度を保つために要求される活性物質の量と呼ばれる。例えば、これは、血液中の物質の所望のレベルを維持するために投与される活性物質の量である。
【０２３２】
「負荷量」という用語は、活性物質の治療レベルを確立する目的で投与される、通常はその後の用量より多い、活性物質の用量として定義される。
【０２３３】
「酸不安定性コート」という用語は、酸性環境（例えば、酸性ｐＨの溶液）中で部分的または完全に溶解または分解する成分（複数可）を含むコートを指す。酸性ｐＨは例えば、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満または１未満であり得る。典型的には、酸不安定性コートが溶解するｐＨは、胃の正常な生理的ｐＨ、例えば約１〜約５、約１〜約４または約２〜約３である。典型的には、酸不安定性コートは、酸性でないと考えられるｐＨの溶液中では、よりゆっくりまたは極めて低い程度で溶解または分解する。酸不安定性コートを、任意の所望のｐＨ範囲内で溶解または分解し、任意の所望のｐＨ範囲内で実質的に溶解しないように調製および設計することができることが理解されるだろう。例えば、酸不安定性コートを、約４未満の任意のｐＨで溶解するが、そのレベルより上では、溶解が阻害される、減少するまたは遅くなるように設計することができる。ｐＨが増加するにつれて、溶解はさらに遅くなり、ほぼ完全に停止し得る。
【０２３４】
酸不安定性コートは、典型的には酸性条件下で酸不安定性コートの溶解または分解を担う酸不安定性物質を含有する。例えば、医薬品業界で使用される任意の適当な酸不安定性物質が使用され得る。それだけに限定されないが、酸不安定性物質の例としては、スルホンアミド系ポリマーおよびコポリマー、アミン官能性ポリマー、例えばポリビニルピリジンポリマーおよびコポリマー、ならびに酸性ｐＨで水溶性であるが、中性または塩基性ｐＨで水不溶性である多糖、例えばキトサン、ならびに中性および酸性ｐＨで水溶性であるが、塩基性ｐＨで水不溶性であるポリ（ビニルピロリドン−コ−ジメチルマレイン酸無水物）（ＰＶＤ）が挙げられる。典型的な例としては、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーおよびその誘導体、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ高分子両性電解質複合体、ならびにオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅとオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌおよび／またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓの高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）が挙げられる。当業者であれば、一定のｐＨで水不溶性であるが、他のｐＨで水溶性である他の材料を容易に決定することができるだろう。
【０２３５】
「塩基不安定性コート」という用語は、弱酸性、中性または塩基性環境（例えば、塩基性ｐＨの溶液）中で部分的または完全に溶解または分解する成分（複数可）を含むコートを指す。例えば、塩基性ｐＨは、本明細書における目的のために、６超、７超、８超、９超、１０超、１１超、１２超または１３超であるとみなされ得る。典型的には、塩基不安定性コートが溶解するｐＨは、十二指腸の正常な生理的ｐＨ、例えば約６〜約９、約６．５〜約９または約７〜約９である。典型的には、塩基不安定性コートは、塩基性でないと考えられるｐＨの溶液中では、よりゆっくりまたは極めて低い程度で溶解または分解する。塩基不安定性コートを、任意の所望のｐＨ範囲内で溶解または分解し、任意の所望のｐＨ範囲内で実質的に溶解しないように調製および設計することができることが理解されるだろう。例えば、塩基不安定性コートを、約６超の任意のｐＨで溶解するが、そのレベル未満では、溶解が阻害される、減少するまたは遅くなるように設計することができる。ｐＨが低下するにつれて、溶解はさらに遅くなり、ほぼ完全に停止し得る。
【０２３６】
塩基不安定性コートは、典型的には塩基性条件下で塩基不安定性コートの溶解または分解を担う塩基不安定性物質を含有する。例えば、医薬品業界で使用される任意の適当な塩基不安定性物質が使用され得る。それだけに限定されないが、塩基不安定性物質の例としては、中性および塩基性ｐＨで水溶性であるが、酸性ｐＨで水不溶性である任意の薬学的に許容されるエーテル、エステル、ケトン、エポキシ、ポリアミドおよびポリシロキサンが挙げられる。任意の典型的な例としては、腸溶性ポリマーなどの任意の既知の腸溶性コーティング（複数可）が挙げられる。例えば、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルとをベースとした任意のアニオン性コポリマーがある。例としては、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳが挙げられる。当業者であれば、一定のｐＨで水不溶性であるが、他のｐＨで水溶性である他の材料を容易に決定することができるだろう。
【０２３７】
「アルカリ化剤」、「アルカリ性ｐＨ調整剤」および「アルカリ性ｐＨ制御剤」という用語は互換的に使用され、典型的には環境に塩基性ｐＨを有するようにさせるもしくは維持させるまたはｐＨを増加させることによって、剤形の外部または内部環境のｐＨを修正、制御および／または調整することができる物質を指し得る。この用語はまた、塩基性物質および酸性環境をあまり酸性でないまたは塩基性の環境に変えることができる物質を指す。典型的には、これらの剤は、十分な量で存在すると、胃のｐＨを生理的レベルを超えて上げて、それによって、上記酸不安定性物質の溶解を防止、減少または阻害することができる。アルカリ化剤の例としては、塩基性塩、例えば、アルカリ土類金属および／またはアルカリ金属塩（水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等など）が挙げられる。他の例としては、アルミニウム塩（酸化／水酸化アルミニウムなど）、任意の適当なアミノ酸またはアミノ酸誘導体（Ｌ−アルギニンまたはメグルミンなど）が挙げられる。列挙した例の組み合わせを含むアルカリ化剤の組み合わせを使用してもよい。しかしながら、溶解および／または分解し、酸性溶液のｐＨを上げることができる任意の剤を使用することができることが理解されるだろう。
【０２３８】
「アルカリ化コート」という用語は、典型的には環境に塩基性ｐＨを有するようにさせるもしくは維持させるまたはｐＨを増加させることによって、剤形の外部または内部環境のｐＨを修正、制御および／または調整することができるように、溶解および／または分解するアルカリ化剤（複数可）を含むコートを指す。
【０２３９】
「酸性化剤」、「酸性ｐＨ調整剤」および「酸性ｐＨ制御剤」という用語は互換的に使用され、典型的には環境に酸性ｐＨを有するようにさせるもしくは維持させるまたはｐＨを低下させることによって、剤形の外部または内部環境のｐＨを修正、制御および／または調整することができる物質を指し得る。この用語はまた、酸性物質および塩基性環境をあまり塩基性でないまたは酸性の環境に変えることができる物質を指す。典型的には、これらの剤は、十分な量で存在すると、十二指腸のｐＨを生理的レベルを超えて下げて、それによって、上記塩基不安定性物質の溶解を防止、減少または阻害することができる。酸性化剤の例としては、例えば、無機および有機酸が挙げられる。例としては、それだけに限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂および安息香酸が挙げられる。列挙した例の組み合わせを含む酸性化剤の組み合わせを使用してもよい。しかしながら、溶解および／または分解し、塩基性溶液のｐＨを下げることができる任意の剤を使用することができることが理解されるだろう。
【０２４０】
「酸性化コート」という用語は、典型的には環境に酸性ｐＨを有するようにさせるもしくは維持させるまたはｐＨを低下させることによって、剤形の外部または内部環境のｐＨを修正、制御および／または調整することができるように、溶解および／または分解する酸性化剤（複数可）を含むコートを指す。
【０２４１】
「腸溶性コート」という用語は、胃内で見られる高度に酸性のｐＨで安定であるが、あまり酸性でない（比較的より塩基性の）ｐＨで崩壊するコートを指す。例えば、腸溶性コートは、胃内で溶解しないが、小腸に存在する塩基性ｐＨ環境中では溶解する。腸溶性コーティングに使用される材料としては、脂肪酸、蝋、シェラック、プラスチックおよび植物繊維などのポリマーが挙げられる。
【０２４２】
「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ」という用語は、ｐＨ依存ポリマー、より具体的には酸不安定性ポリマーと呼ばれ、任意のジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーを含み得る。例としては、それだけに限らないが、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（商標）およびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ  １００（商標）が挙げられる。
【０２４３】
「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ」という用語は、ｐＨ独立ポリマーと呼ばれ、任意のポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアミノエチルメタクリレートクロリドであり得る。例としては、それだけに限らないが、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ（商標）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ  １００（商標）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ  ＰＯ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ  ３０  Ｄおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ  １２，５が挙げられる。
【０２４４】
「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＮＥ」、「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ」および「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＮＭ」という用語は、ｐＨ独立ポリマーと呼ばれ、エチルエクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく任意の中性コポリマーであり得る。例としては、それだけに限らないが、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＮＥ  ３０  Ｄ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＮＥ  ４０  Ｄおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＮＭ  ３０  Ｄ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ  １００、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ  ＰＯ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ  ３０  Ｄおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ  １２，５が挙げられる。
【０２４５】
「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌ」および「オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓ」という用語は腸溶性ポリマーと呼ばれ、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルとをベースとした任意のアニオン性コポリマーであり得る。例としては、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ  １００、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ  １２，５、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓ  １２，５およびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓ  １００が挙げられる。遊離カルボキシル基とエステル基の比は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ  １００で約１：１であり、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓ  １００で約１：２である。
【０２４６】
「低」、「小」または「微」粒径という用語は互換的であり、１５００ミクロン未満のサイズを指す。
【０２４７】
粒子、粉末、結晶、顆粒等の集団としての有効成分または賦形剤の表面積に関する「広い」、「高い」または「大きい」表面積という用語は互換的であり、最大１００００ｍ２／ｇ以上の表面積を指す。
【０２４８】
「コート」という用語はコーティング、層、膜、フィルム、シェル、カプセルなどとして様々に特徴付けることができ、部分的、実質的または完全に囲むまたは包み得る。例えば、「コート」は、適用される表面の一部を、例えば、部分的層、部分的コーティング、部分的膜、部分的フィルムまたは部分的シェルとして覆うことができ、例えば、表面を覆う半球の形態であり得る。
【０２４９】
「囲んでいる」という用語がいかなる修飾語もなく、単独で使用される場合、これは「少なくとも部分的に囲んでいる」を意味すると理解される。
【０２５０】
「制御放出」という用語は、本出願において互換的に使用される「持続放出」、「持続作用」、「延長放出」、「調節放出」、「パルス放出」、「遅延放出」、「標的化放出」、「部位特異的放出」および「時限放出」によって様々に特徴付けることができ、本発明の目的のために、一定用量の有効成分が持続放出、延長放出、パルス放出、時限放出、遅延放出または制御放出製剤で投与された場合に、有効成分の濃度（レベル）が選択された期間にわたって所望の範囲内であるが毒性レベル未満に維持されるような速度での製剤からの有効成分の放出の時間、放出の程度、放出の速度、放出の部位および／または放出として定義される。インビボ投与の場合、有効成分の濃度（レベル）を例えば、血液または血漿で測定することができるだろう。インビボ投与される場合、持続放出、延長放出、パルス放出、時限放出、遅延放出または制御放出製剤によって、作用の時宜を得た開始および有効成分の有用な血漿濃度が即時放出形態の場合よりも長く維持されることが可能になる。
【０２５１】
「など」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」および「例えば（ｅ．ｇ．）」という表現は、限定されることなく例を意味する。
【０２５２】
「ポリマーコーティング」または「ポリマーコート」という用語は、樹脂、医薬ポリマーなどの材料、または直鎖もしくは分岐もしくは架橋高分子を形成するための１種または複数のモノマーの重合によって形成される材料から形成される任意のコーティングを意味する。
【０２５３】
本明細書で使用される「機能性コーティング」という用語は、活性薬物（複数可）のインビトロまたはインビボ放出速度に影響を及ぼすコーティングを意味するものと定義される。
【０２５４】
「非機能性コート」という用語は、活性薬物のインビトロまたはインビボ放出速度に実質的に影響を及ぼさないが、修飾された放出剤形の化学的、生物的、物理的安定性特性または物理的外観を増強することができるコーティングを意味するものと定義される。
【０２５５】
「開始時間」または「作用の開始」という用語は、待機時間、すなわち、薬物が最低有効濃度に達するために要する時間または薬物がその作用を引き出し始めるために要する時間を表す。これはまた、薬物の完全な放出のための時間も表し得る（例えば、負荷量）。「作用の急速な開始」は、薬物が最低有効濃度に達するための短期間、例えば、約１時間以下を表す。
【０２５６】
「非腸溶性ポリマー」および「ｐＨ独立ポリマー」という用語は、ここでは非腸溶性である、すなわち、酸性媒体よりも非酸性媒体により可溶性ではないポリマーを指すと理解される。そのため、「非腸溶性ポリマー」および「ｐＨ独立ポリマー」という用語は、酸性、および中性または塩基性媒体に等しく可溶性であるポリマーを包含する。「非腸溶性ポリマー」および「ｐＨ独立ポリマー」という用語は、中性もしくは塩基性媒体よりも酸性媒体に可溶性であるおよび／または非酸性媒体中で膨潤性であるポリマーをさらに包含し得る。
【０２５７】
「混合物」という用語は、それ自体は必ずしも混合されていない、成分の組み合わせを含むと理解される。「混合物」および「組み合わせ」という用語は互換的に使用され得る。
【０２５８】
「苦味剤」という用語は、苦味、苦い香味等を与えるために使用される化合物を含む。
【０２５９】
「阻害する」という用語は、部分的、実質的または完全に遅くする、妨げる、減少させる、遅延させるまたは防止することを指す。阻害する、減少させる、防止する、遅延させる、遅くするという用語は互換的に使用され得る。
【０２６０】
「プロセス変量」という用語は、流体媒体の任意の物理的／化学的変量；例えば、限定されないが、酵素濃度、ｐＫａ、ｐＫｂ、脂肪／トリグリセリド含量、極性（例えば、イオン強度）、ｐＨ、密度、温度、溶解度（Ｋｓｐ）等などの流体媒体の少なくとも１つの物理的／化学的特性を含むと理解される。
【０２６１】
「閾値」または「設定値」という用語は、プロセス変量についての少なくとも１つの所定の値；例えば、酵素濃度、ｐＫａ、ｐＫｂ、脂肪／トリグリセリド含量、比誘電率／強度、ｐＨ数または範囲、密度または範囲、温度または範囲、溶解度（Ｋｓｐ）等などの少なくとも１つの物理的／化学的特性に関連する少なくとも１つの所定の値を含むと理解される。
【０２６２】
「調節剤」という用語は、流体媒体と反応して流体媒体のプロセス変量を調節／制御することができる任意の医薬許容添加剤を含むと理解される；例としては、ｐＨ独立添加剤（アルカリ化剤、アルカリ化コート、酸性化剤および酸性化コートなど）、流体媒体のプロセス変量を調節／制御して閾値または設定値に到達するために流体媒体（例えば、胃および十二指腸などの消化管中の流体）への暴露により化学分解／反応を受ける（例えば、崩壊する、溶解する等）添加剤（複数可）、ポリマー材料等を含む物理／化学障壁（複数可）が挙げられる。
【０２６３】
「作動剤」という用語は、所定の閾値または設定値で流体媒体と反応することができる任意の薬学的に許容される添加剤を含むと理解される；例としては、ｐＨ依存添加剤（酸不安定性物質、酸不安定性コート、塩基不安定性物質および塩基不安定性コートなど）、流体媒体（例えば、胃および十二指腸などの消化管中の流体）への暴露により化学分解／反応を受ける（例えば、崩壊する、溶解する等）添加剤（複数可）、ポリマー材料等を含む物理／化学障壁（複数可）が挙げられる。
【０２６４】
「物理／化学障壁」という用語は、障壁として作用して活性物質を選択的に放出することができる任意の薬学的に許容される添加剤を含むと理解される；例としては、酸不安定性物質、酸不安定性物質コート、ポリマー材料、塩基不安定性物質、塩基不安定性物質コート、アルカリ化剤、アルカリ化コート、酸性化剤および酸性化コートが挙げられる。
【０２６５】
「乱用抑止性着色剤」という用語は、薬物乱用を抑止するように作用することができる任意の適当な薬学的に有用な着色剤を指す。例としては、アルミニウムレーキ染料；アルミニウムレーキ青色１号；ＦＤ＆Ｃ青色１号−ブリリアントブルーＦＣＦ、Ｅ１３３（青色合）；ＦＤ＆Ｃ青色２号−インジゴチン；Ｅ１３２（藍色合）；ＦＤ＆Ｃ緑色３号−ファストグリーンＦＣＦ、Ｅ１４３（青緑色合）；ＦＤ＆Ｃ赤色３号−エリスロシン、Ｅ１２７（ピンク色合、砂糖漬けのチェリーに一般的に使用されている）；ＦＤ＆Ｃ赤色４０号−アルラレッドＡＣ、Ｅ１２９（赤色合）；ＦＤ＆Ｃ黄色５号−タートラジン、Ｅ１０２（黄色合）；ＦＤ＆Ｃ黄色６号−サンセットイエローＦＣＦ、Ｅ１１０（橙色合）；Ｅ１００クルクミン（ウコンから）、オレンジイエロー；Ｅ１０１リボフラビン（ビタミンＢ２）、以前はラクトフラビンと呼ばれていた、オレンジイエロー；Ｅ１０１ａ、リボフラビン−５’−リン酸、オレンジイエロー；Ｅ１０２、タートラジン（ＦＤ＆Ｃ黄色５号）、レモンイエロー；Ｅ１０３、アルカンニン、赤茶色；Ｅ１０４、キノリンイエローＷＳ、鈍黄色または緑色がかった黄色；Ｅ１０５、ファストイエローＡＢ、黄色；Ｅ１０６、リボフラビン−５−リン酸ナトリウム、黄色；Ｅ１０７、イエロー２Ｇ、黄色；Ｅ１１０、サンセットイエローＦＣＦ（オレンジイエローＳ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号）、オレンジイエロー；Ｅ１１１、オレンジＧＧＮ、橙色；Ｅ１２０、コチニール、カルミン酸、カルミン（ナチュラルレッド４）、クリムゾン；Ｅ１２１、シトラスレッド２、暗赤色；Ｅ１２２、カルモイシン（アゾルビン）、赤色〜えび茶色；Ｅ１２３、アマランス（ＦＤ＆Ｃ赤色２号）、暗赤色；Ｅ１２４、ポンソー４Ｒ（コチニールレッドＡ、ブリリアントスカーレット４Ｒ）、赤色；Ｅ１２５、ポンソーＳＸ、スカーレットＧＮ、赤色；Ｅ１２６、ポンソー６Ｒ、赤色；Ｅ１２７、エリスロシン（ＦＤ＆Ｃ赤色３号）、赤色；Ｅ１２８、レッド２Ｇ、赤色；Ｅ１２９、アルラレッドＡＣ（ＦＤ＆Ｃ赤色４０号）、赤色；Ｅ１３０、インダンスレンブルーＲＳ、青色；Ｅ１３１、パテントブルーＶ、濃青色；Ｅ１３２、インジゴカルミン（インジゴチン；ＦＤ＆Ｃ青色２号）、藍色；Ｅ１３３、ブリリアントブルーＦＣＦ（ＦＤ＆Ｃ青色１号）、赤みがかった青色；Ｅ１４０、クロロフィルおよびクロロフィリン：（ｉ）クロロフィル（ｉｉ）クロロフィリン、緑色；Ｅ１４１、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体（ｉ）クロロフィルの銅錯体（ｉｉ）クロロフィリンの銅錯体；Ｅ１４２、グリーンＳ、緑色；Ｅ１４３、ファストグリーンＦＣＦ（ＦＤ＆Ｃ緑色３号）、海緑色；Ｅ１５０ａ、プレーンカラメル、茶色；Ｅ１５０ｂ、苛性亜硫酸カラメル、茶色；Ｅ１５０ｃ、アンモニアカラメル、茶色；Ｅ１５０ｄ、亜硫酸アンモニアカラメル、茶色；Ｅ１５１、ブラックＰＮ、ブリリアントブラックＢＮ、黒色；Ｅ１５２、カーボンブラック（炭化水素）、黒色；Ｅ１５３、植物カーボン、黒色；Ｅ１５４、ブラウンＦＫ（キッパーブラウン）、茶色；Ｅ１５５、ブラウンＨＴ（チョコレートブラウンＨＴ）、茶色；Ｅ１６０ａ、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、オレンジイエロー〜茶色；Ｅ１６０ｂ、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、橙色；Ｅ１６０ｃ、パプリカオレオレジン、カプサンチン、カプソルビン、赤色；Ｅ１６０ｄ、リコペン、明赤色〜紅色；Ｅ１６０ｅ、β−アポ−８’−カロテナール（Ｃ３０）、橙赤色〜黄色；Ｅ１６０ｆ、β−アポ−８’−カロテン酸のエチルエステル（Ｃ３０）、橙赤色〜黄色；Ｅ１６１ａ、フラボキサンチン、山吹色および茶色がかっている；Ｅ１６１ｂ、ルテイン、橙赤色〜黄色：Ｅ１６１ｃ、クリプトキサンチン、橙赤色；Ｅ１６１ｄ、ルビキサンチン、橙赤色；Ｅ１６１ｅ、ビオラキサンチン、橙色；Ｅ１６１ｆ、ロドキサンチン、紫色；Ｅ１６１ｇ、カンタキサンチン、青紫色；Ｅ１６１ｈ、ゼアキサンチン、橙赤色；Ｅ１６１ｉ、シトラナキサンチン、パンジー色；Ｅ１６１ｊ、アスタキサンチン、赤色；Ｅ１６２、ビートレッド、ベタニン、赤色；Ｅ１６３、アントシアニン、ｐＨ依存性（赤色、緑色および紫色範囲）；Ｅ１６４、サフラン、橙赤色；Ｅ１７０、炭酸カルシウム、チョーク、白色；Ｅ１７１、二酸化チタン、白色；Ｅ１７２、酸化鉄および水酸化鉄、茶色；Ｅ１７３、アルミニウム、銀色〜灰色；Ｅ１７４、銀、銀色；Ｅ１７５、金、金色；Ｅ１８０、顔料ルビン、Ｌｉｔｈｏｆ  Ｒｕｂｉｎｅ  ＢＫ、赤色；Ｅ１８１、タンニン、茶色；Ｅ１８２、オルセイン、オルチル、紫色が挙げられる。
【０２６６】
「障害」および「疾患」という用語は包括的に使用され、身体の任意の部位、器官もしくは系の正常な構造または機能からの任意の逸脱（またはこれらの任意の組み合わせ）を指す。具体的な疾患は、生物的、化学的および物理的変化を含む特徴的な症状および徴候によって現れ、通常はそれだけに限らないが、人口統計、環境、雇用、遺伝および病歴因子を含む種々の他の因子に関連する。一定の特徴的な徴候、症状および関連する因子を、種々の方法を通して定量化して重要な診断情報を得ることができる。
【０２６７】
状態、疾患または障害は、例えば、疼痛、加齢性障害、老人障害、加齢性感受性因子を有する障害、新生物障害、非新生物障害、神経障害、心血管障害、代謝障害、皮膚障害または皮膚組織状態であり得る。
【０２６８】
例としては、高血圧、アンギナ、糖尿病、ＨＩＶ  ＡＩＤＳ、疼痛、抑うつ、精神病、微生物感染症、胃食道逆流症、インポテンス、がん、心血管疾患、胃潰瘍、血液障害、悪心、癲癇、パーキンソン病、肥満、マラリア、痛風、喘息、勃起不全、インポテンス、尿失禁、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙、関節炎、鼻炎、アルツハイマー病、注意欠陥障害、嚢胞性繊維症、不安、不眠症、頭痛、真菌感染症、ヘルペス、高血糖、高脂血症、低血圧、高コレステロール、甲状腺機能低下症、感染症、炎症、躁病、閉経、多発性硬化症、骨粗鬆症、移植拒絶、統合失調症、神経障害が挙げられる。疼痛を引き起こしても引き起こさなくてもよい炎症状態。このような状態は、以下の症状の１つまたは複数を示し得る：発赤、熱、圧痛および腫脹。このような状態の例としては、それだけに限らないが、慢性炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病、喘息など）、および中枢神経系の炎症性疾患（多発性硬化症、膿瘍、髄膜炎、脳炎および脈管炎など）が挙げられる。疼痛および／または炎症に関連する心血管状態の例としては、それだけに限らないが、アンギナ、不整脈、高血圧、卒中、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、末梢動脈疾患、高コレステロールレベルおよび心臓発作が挙げられる。他の障害／状態には、神経もしくは神経変性状態または精神もしくは行動障害が含まれる。疼痛および／または炎症に関連する神経状態の例としては、それだけに限らないが、アルツハイマー病、健忘症、アイカルディ症候群、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、無脳症、不安、失語症、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、注意欠陥症候群、自閉症、バッテン病、ベル麻痺、双極性症候群、腕神経叢損傷、脳損傷、脳腫瘍、小児抑うつ、シャルコー・マリー・トゥース病、抑うつ、ジストニア、失読症、脳炎、癲癇、本態性振戦、ギラン・バレー症候群、水頭症、多汗症、クラッベ病、学習障害、白質ジストロフィー、髄膜炎、メビウス症候群、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、末梢神経障害、強迫性障害、体位性起立性頻拍症候群、進行性核上性麻痺、顔貌失認、統合失調症、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、痙性斜頸、二分脊椎、脊髄性筋萎縮症、全身硬直症候群、共感覚、脊髄空洞症、胸郭出口症候群、トゥレット症候群、トキソプラズマ症および三叉神経痛が挙げられる。精神および行動障害の例としては、それだけに限らないが、不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖（または社会不安障害）、特定恐怖症および全般性不安障害が挙げられる。上記状態のいずれも、抑うつ、薬物乱用またはアルコール依存性などの他の状態を伴い得るまたは他の状態によって現れ得る。新生物成長の例としては、それだけに限らないが、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、胆嚢がん、膵がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、副腎がん、神経組織がん、頭頸部がん、結腸がん、胃がん、気管支がん、腎がん、基底細胞癌、潰瘍型と乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細���肺がん、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ性および顆粒球性腫瘍、有毛細胞白血病、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頚部異形成および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌ならびに他の癌および肉腫が挙げられる。
【０２６９】
経口薬物送達製剤、その使用および同製剤を調製する方法
耽溺物質または任意の活性物質の乱用、誤用または不適切な投与の可能性を減らすため、および例えば、一度にあまりに多くの丸剤を摂取することによる活性物質の意図的なまたは偶発的な過量服用を予防、減少、阻害または遅延させるために、経口薬物投与製剤、その使用および同製剤を調製する方法が提供される。
【０２７０】
一般に、および本明細書で提供される多くの例に照らして、単位用量製剤は少なくとも１種の活性物質を含んでよく、摂取される単位用量製剤の数が所定の数、例えば、単位用量製剤の処方される数を超えると、少なくとも１種の活性物質の放出が阻害される。各単位用量製剤が少なくとも１種の活性物質と、少なくとも１種の作動剤（例えば、ｐＨ依存コートなどの物理／化学障壁）と、少なくとも１種の調節剤（例えば、ｐＨ独立コートなどの物理／化学障壁）とを含む。単位用量製剤が一定のプロセス変量（例えば、ｐＨ）を有する流体媒体に暴露され、変量について所定の閾値または設定値（例えば、ｐＨ数または範囲）が確立されると、調節剤が（例えば、提供される単位用量製剤の数および製剤中に存在する調節剤の量に応じて）変量を調節し、作動剤を介して活性物質の放出を制御することができる。例えば、活性物質が酸性媒体に放出されることが望まれる場合、設定値は、このような放出に要求される所望の酸性ｐＨ範囲となるだろう。所定の数の単位用量製剤が提供される場合、調節剤が酸性媒体に溶解し、作動剤が酸性媒体によって作動され、活性物質の放出を可能にするだろう。摂取される単位用量製剤の数が所定の数を超える場合、その量の調節剤が酸性媒体に溶解し、媒体のｐＨを設定値より上に増加させ、それによって活性物質の例えば、ラグタイム、遅延放出、放出なしまたはわずかな放出が引き起こされるだろう。別の例では、活性物質が塩基性媒体に放出されることが望まれる場合、設定値は、このような放出に要求される所望の塩基性ｐＨ範囲となるだろう。所定の数の単位用量製剤が提供される場合、調節剤が塩基性媒体に溶解し、作動剤が塩基性媒体によって作動され、活性物質の放出を可能にするだろう。摂取される単位用量製剤の数が所定の数を超える場合、調節剤が塩基性媒体に溶解し、媒体のｐＨを設定値より下に低下させ、それによって活性物質の例えば、ラグタイム、遅延放出、放出なしまたはわずかな放出が引き起こされるだろう。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、製剤が、内部コートおよび外部コートと呼ばれる、少なくとも２つのコートによって囲まれたコアを含有する。追加のコートが内部および／または外部コートの間または両側に存在してもよく、これらは単に互いに関して内部および外部コートと呼ばれることが理解されるだろう。活性物質がコアおよび／またはコートに含まれてもよい。
【０２７２】
選択される内部および外部コートの種類は、どこで活性物質が体内に放出されるかに依存する。例えば、限定されないが、活性物質（複数可）が酸性環境（例えば、胃）で放出されるか、または塩基性もしくはあまり酸性でない環境（例えば、十二指腸）で放出されるかである。
【０２７３】
一態様では、活性物質が胃で放出される場合、コアが活性物質を含有し、内部コートがコアを完全に囲んでいる。内部コートが酸性環境中でのみ溶解し、活性物質の放出を可能にするように、内部コートが酸不安定性物質を含有する。外部コートが内部コートを囲んでおり、アルカリ化剤を含む。アルカリ化剤は、ｐＨ独立様式で水溶液に溶解する。
【０２７４】
例えば、単一単位用量製剤が摂取されると、アルカリ化剤が溶解するが、酸不安定性物質を含有するコートの溶解を防ぐのに十分に胃のｐＨを上げるには不十分な量である。この場合、酸不安定性コートが溶解し、活性物質が放出されるだろう。しかしながら、多回単位剤形が同時にまたは一定期間内に、例えば、約１時間以内（約４５分、３０分、２０分、１０分または５分以内など）に摂取されると、いくつかのアルカリ化コートが溶解し、酸不安定性コートの溶解を防ぐまたは遅らせるのに十分に胃のｐＨを上げるのに十分なアルカリ化剤を提供するだろう。この場合、活性物質の放出が防がれる、減少する、阻害されるおよび／または遅れる。上に記載される実施形態の他の態様では、推奨または処方されるより多い単位剤形の数が同時にまたはある程度の時間内に摂取された場合に、コートが活性物質の放出を防止、減少、阻害および／または遅延させる生理学的効果を維持する限り、活性物質が別のコート中および／または他のコート（内部コートなど）中に追加でまたは単独であり得る。典型的には、活性物質がコアを囲む別のコート（コアと内部コートとの間）中および／または内部コート中にあり得る。
【０２７５】
別の態様では、活性物質が十二指腸で放出される場合、コアを囲む少なくとも３つのコート：内部コート、中間コートおよび外部コートが存在する。コアが活性物質を含有し、内部コートがコアを完全に囲んでいる。内部コートが塩基性環境中でのみ溶解し、活性物質の放出を可能にするように、内部コートが塩基不安定性物質を含有する。中間コートが内部コートを囲んでおり、酸性化剤を含む。酸性化剤は、ｐＨ独立様式で水溶液に溶解する。外部コートが中間コートを囲んでおり、コートが十二指腸に到達するように実質的に完全な状態のままであるように塩基不安定性物質を含む。
【０２７６】
例えば、単一単位用量製剤が摂取されると、塩基不安定性物質を含む外部コートが十二指腸で溶解して、酸性化剤を含む中間コートを暴露させる。中間コートが溶解するが、塩基不安定性物質を含有する内部コートの溶解を防ぐのに十分に十二指腸のｐＨを低下させるには不十分な量である。この場合、内部塩基不安定性コートが溶解し、活性物質が放出されるだろう。しかしながら、多回単位剤形が同時にまたは一定期間内に、例えば、約１時間以内（約４５分、３０分、２０分、１０分または５分以内など）に摂取されると、いくつかの酸性化コートが溶解し、内部塩基不安定性コートの溶解を防ぐまたは遅らせるのに十分に十二指腸のｐＨを低下させるのに十分な酸性化剤を提供するだろう。この場合、活性物質の放出が防がれる、減少する、阻害されるおよび／または遅れる。他の態様では、推奨または処方されるより多い単位剤形の数が同時にまたはある程度の時間内に摂取された場合に、コートが活性物質の放出を防止、減少、阻害および／または遅延させる生理学的効果を維持する限り、活性物質が別のコート（複数可）中および／または他のコート（内部コートなど）中に追加でまたは単独であり得る。
【０２７７】
典型的には、活性物質がコアを囲む別のコート（コアと内部コートとの間）中および／または内部コート中にあり得る。一般に、製剤は、乱用、薬物過量服用、耽溺、最適以下有効性または死をもたらす指示されていないまたは処方されていない様式での医薬品の不適当な投与およびその使用の課題を低減または排除しながら、所望の医薬効果（時宜を得たおよび十分な疼痛緩和（睡眠を含む）、血圧および血糖値の管理等など）を達成するために一定期間にわたって必要量の薬物を患者に提供する。
【０２７８】
製剤は、単位用量製剤を粗砕および吸入することによる乱用を予防、減少または阻害するために、１種または複数の吹入防止剤をさらに組み込んでもよい。例えば、製剤が極めて微細〜粗い１種または複数のサイズの粒子、顆粒または球に攪乱、微粉砕または粗砕または粉砕または製粉または切断され、吸入またはスノーティングされると、鼻孔および気道および肺の刺激および不快感により中等度〜重度の不快感が誘因され、それによって嫌悪につながり、さらなる使用または乱用を防止するのに役立つ。
【０２７９】
一定の実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と、場合により完全な状態の製剤の微粉砕または製粉で得られる粉末または顆粒または粒子の吹入を防止するよう作用することができる少なくとも１種の物質とを有するコアを含み、コアが最初に酸不安定性コート（複数可）によって囲まれており、それがさらにアルカリ化コート（複数可）によって囲まれている、またはコアが最初に塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに酸性化コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれている。
【０２８０】
他の実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と、場合により完全な状態の製剤の微粉砕または製粉で得られる粉末または顆粒または粒子の吹入を防止するよう作用することができる少なくとも１種の物質とを有するコアを含み、コアが最初に薬物放出コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに酸不安定性コート（複数可）、引き続いてアルカリ化コート（複数可）によって囲まれている、またはコアが最初に塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに酸性化コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれている。
【０２８１】
さらに他の実施形態では、製剤が場合により完全な状態の製剤の微粉砕または製粉で得られる粉末または顆粒または粒子の吹入を防止するよう作用することができる少なくとも１種の物質とを有するコアを含み、コアが最初に薬物放出コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに酸不安定性コート（複数可）、引き続いてアルカリ化コート（複数可）によって囲まれている、またはコアが最初に塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに酸性化コート（複数可）によって囲まれており、それがさらに塩基不安定性コート（複数可）によって囲まれている。いくつかの他の実施形態では、コートの１つまたは複数が、吹入を防ぐよう作用することができる少なくとも１種の物質を含有する。
【０２８２】
上に記載される実施形態の他の態様では、推奨または処方されるより多い単位剤形の数が同時にまたはある程度の時間内に摂取された場合に、コートが活性物質の放出を防止、減少、阻害および／または遅延させる生理学的効果を維持する限り、活性物質が別のコート（複数可）中および／または他のコート（内部コートなど）中に追加でまたは単独であり得る。典型的には、活性物質がコアを囲む別のコート（コアと内部コートとの間）中および／または内部コート中にあり得る。
【０２８３】
本明細書に記載される製剤は、処方される指示に反して、多くの単位用量形態の製剤が完全な状態でかつ一度に服用されると、過量服用につながる製剤からの原体の瞬間放出または放出速度を防止、遅延、減少、阻害するまたは有意には増加させないことができる。よって、いくつかの例では、薬物が製剤から直ちにおよび迅速に放出されないので、製剤が、意図的にまたはその逆でのいくつかの完全な状態の単位用量形態の不適切な投与からの過量服用およびその有害作用を防止、遅延、減少、阻害またはその遅延を提供することができる。これを以下の実施例２、４および６で証明する。
【０２８４】
本明細書に記載される一定の製剤は即時放出製剤であるが、一定の他の製剤は制御放出製剤であり、さらに他の製剤は組み合わせ製剤である。製剤は、錠剤、カプセル剤、ビーズ、マイクロカプセル、結晶、顆粒剤または組み合わせとして提供され得る。
【０２８５】
酸不安定性コートは、コアまたは層／コートの約０．１重量％〜約９９重量％、典型的には約１重量％〜約６０重量％または約５重量％〜約５０重量％の量の酸不安定性物質（複数可）（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅポリマーなど）を含有する。酸不安定性コートは、例えば、０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または１ｍｇ／ｃｍ２〜１００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または８ｍｇ／ｃｍ２〜５０ｍｇ／ｃｍ２のコーティング被覆表面積を提供し得る。酸不安定性物質（複数可）は、１：１０００の比〜１０００：１の比のコア対層／コート重量／重量に及び得る。酸不安定性物質（複数可）が組成物の０．１〜５００重量％の量で存在してもよい。典型的な実施形態では、最小で約０．５ｍｇの量の酸不安定性物質（複数可）が存在する。より典型的には、組成物の重量基準で、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、およびその間の任意の範囲または量である。
【０２８６】
塩基不安定性コートは、コアまたは層／コートの約０．１重量％〜約９９重量％、典型的には約１重量％〜約６０重量％または約５重量％〜約５０重量％の量の塩基不安定性物質（複数可）（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳポリマーなど）を含有する。塩基不安定性コートは、０．５ｍｇ／ｃｍ２〜２００ｍｇ／ｃｍ２または２ｍｇ／ｃｍ２〜１５０ｍｇ／ｃｍ２または約４ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２のコーティング被覆表面積を提供し得る。塩基不安定性物質（複数可）は、１：１０００の比〜１０００：１の比のコア対層／コート重量／重量に及び得る。塩基不安定性物質（複数可）が組成物の０．１〜５００重量％の量で存在してもよい。典型的な実施形態では、最小で約０．５ｍｇの量の塩基安定性物質（複数可）が存在する。より典型的には、組成物の重量基準で、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、およびその間の任意の範囲または量である。
【０２８７】
別の実施形態では、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の少なくとも１種の活性物質を含むコアと；コアを囲む約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種の酸不安定性コートと；前記少なくとも１種の酸不安定性コートを囲む約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む単位用量製剤が提供される。
【０２８８】
別の実施形態では、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の少なくとも１種の活性物質を含むコアと；約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の少なくとも１種の活性物質を含む少なくとも１種のコートと；コアを囲む約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種の酸不安定性コートと；前記少なくとも１種の酸不安定性コートを囲む約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む単位用量製剤が提供される。
【０２８９】
別の実施形態では、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の酸不安定性物質を含むコアと；コアを囲む約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量の少なくとも１種のアルカリ化コートと；少なくとも１種の制御放出剤とを含む単位用量製剤が提供される。
【０２９０】
他の実施形態では、コアが成分の混合物；典型的には、成分の均一混合物である。例えば、コアは、少なくとも１種の乱用抑止性着色剤；少なくとも１種の制御放出剤；少なくとも１種の粘度付与剤；少なくとも１種のゲル化剤；ポリエチレンオキシド；クロスポビドン；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよび／またはＲＳ、あるいはこれらの混合物／組み合わせを含み得る。
【０２９１】
具体的な実施形態では、コアが少なくとも１種の活性物質および少なくとも１種の乱用抑止性着色剤を含む。
【０２９２】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種の制御放出剤の均一混合物を含む。
【０２９３】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種の粘度付与剤の均一混合物を含む。
【０２９４】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種のゲル化剤の均一混合物を含む。
【０２９５】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質とポリエチレンオキシドの均一混合物を含む。
【０２９６】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質とクロスポビドンの均一混合物を含む。
【０２９７】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質とオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよび／またはＲＳの均一混合物を含む。
【０２９８】
具体的な実施形態では、１つまたは２つ以上のコートが少なくとも１種の乱用抑止性着色剤を含む。
【０２９９】
成分の量の例は以下の通りである：
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約１ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１種の乱用抑止性着色剤の混合物を含む。
【０３００】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約４ｍｇ〜約６００ｍｇの少なくとも１種の制御放出剤の均一混合物を含む。
【０３０１】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約２ｍｇ〜約７００ｍｇの少なくとも１種の粘度付与剤の均一混合物を含む。
【０３０２】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約２ｍｇ〜約１０００ｍｇの少なくとも１種のゲル化剤の均一混合物を含む。
【０３０３】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約３ｍｇ〜約１０００ｍｇのポリエチレンオキシドの均一混合物を含む。
【０３０４】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのクロスポビドンの均一混合物を含む。
【０３０５】
具体的な実施形態では、コアが前記少なくとも１種の活性物質と約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよび／またはＲＳの均一混合物を含む。
【０３０６】
具体的な実施形態では、１つまたは複数のコートが約１ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１種の乱用抑止性着色剤を含む。
【０３０７】
コアは少なくとも１種の活性物質の内部マトリックスおよび少なくとも１種の活性物質の外部マトリックス（例えば、活性物質放出層）を含み得る。
【０３０８】
本明細書に記載されるこのような製剤は、処方もしくは推奨されるレベル（量）を超えた量の剤形（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）が服用される、または処方もしくは推奨されるより高い用量を服用すると、過量服用を軽減または予防することができる。
【０３０９】
いくつかの典型的な実施形態では、製剤が、アルカリ化剤（複数可）の少なくとも１種のコートでオーバーコーティングされた酸不安定性物質（複数可）（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅなど）の少なくとも１種のコートを有する医薬製剤であり得る。
【０３１０】
製剤のいくつかは、コアまたはコートの１つもしくは複数の中にナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬を含有し得る。本明細書に記載される製剤は、製剤または他の物質が推奨されるもしくは一般的に実行されるより多量に摂取されたまたは飲み込まれた場合、あるいは製品ラベルの読み取りまたは理解不足により引き起こされる投薬の誤りを介した意図しない誤用（過剰処方、薬物の有効成分の認識不足もしくは小児によるうっかりした摂取の結果としての偶発的過量服用を含む）の場合に過量服用を予防または軽減することができる。
【０３１１】
上に論じられるように、記載される製剤が、極めて微細〜粗い粒子、顆粒または球に及ぶ１種または複数のサイズに微粉砕または粗砕または製粉または切断されると、製剤を吹入により好ましくなくすることができる物質を含有してもよい。よって、製剤が、微粉砕または粗砕または製粉または切断された極めて微細〜粗い粒子、顆粒または球に及ぶ１種または複数のサイズの吹入を防ぐよう設計される。
【０３１２】
ある実施形態では、製剤が、ｉ）少なくとも１種の活性物質と、ｉｉ）オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーなど）と、ｉｉｉ）１種または複数のアルカリ化剤と、場合によりｉｖ）ラウリル硫酸ナトリウムなどの物質および／または他の刺激剤とを含む。
【０３１３】
具体的な実施形態では、製剤が、ｉｉ）活性物質（複数可）の放出を制御するための少なくとも１種のコーティングであって、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー）を含有するコーティングおよびｉｉｉ）組成物の内部もしくは外部のいずれかまたは両方の環境のｐＨをアルカリ化または調節または制御するための少なくとも１種のコーティングであって、１種または複数のアルカリ化剤（水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウムおよび他の金属水酸化物ならびに塩基性酸化物ならびに単独でまたは一緒に反応することができる物質など）を含有するコーティングによって囲まれているコア中のｉ）少なくとも１種の活性物質と、場合によりｉｖ）コアもしくはコートのいずれかまたは全部の中に存在するラウリル硫酸ナトリウムなどの物質および／またはカプサイシンオレオレジンなどの刺激剤とを含む。
【０３１４】
別の実施形態では、コート中の酸不安定性物質およびアルカリ化剤の量が、製剤／組成物を、不注意にまたは故意に完全な状態で摂取する場合の過量服用または細分化する場合の乱用をより困難にする。さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の第１の活性物質と、少なくとも１種の酸不安定性コートと、少なくとも１種のアルカリ化コートとを含み、製剤がコートに対して外部のいかなる活性物質も含まない。
【０３１５】
さらなる実施形態では、製剤が、ｉｉ）活性物質（複数可）の放出を制御するための少なくとも１種のコーティングであって、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー）を含有するコーティングおよびｉｉｉ）組成物の内部もしくは外部のいずれかまたは両方の環境のｐＨをアルカリ化または調節または制御するための少なくとも１種のコーティングであって、１種または複数のアルカリ化剤（水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウムおよび他の金属水酸化物ならびに塩基性酸化物ならびに単独でまたは一緒に反応することができる物質など）を含有するコーティングによって囲まれているコアまたはコアを囲むコート中のｉ）少なくとも１種の活性物質と、場合によりｉｖ）コアもしくはコートのいずれかまたは全部の中に存在するラウリル硫酸ナトリウム、カプサイシンオレオレジン、クエン酸、酒石酸またはその誘導体などの刺激剤または咳誘発剤の１種または組み合わせとを含む。
【０３１６】
なおさらなる実施形態では、製剤が、ｉｉ）活性物質（複数可）の放出を制御するための少なくとも１種のコーティングであって、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー）を含有するコーティングによって囲まれているコアまたはコアを囲むコート中のｉ）少なくとも１種の活性物質を含み、これが、組成物の内部もしくは外部または両方の環境を修正するためにｐＨをアルカリ化または調節または制御する少なくとも１種または複数の剤と一緒になっており、アルカリ化剤および／またはｐＨ調整剤および／またはｐＨ制御剤の少なくとも１種または複数が水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウムおよび他の金属水酸化物ならびに塩基性酸化物ならびに単独でまたは一緒に反応することができる物質であり、場合によりラウリル硫酸ナトリウム、カプサイシンオレオレジン、クエン酸、酒石酸またはその誘導体などの刺激剤または咳誘発剤の１種または組み合わせが硬ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルまたはサシェまたはボトルなどのハウジング中にある。
【０３１７】
具体的な実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー）を含む少なくとも１種のコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３１８】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳと；場合により少なくとも１種の着色剤と；オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー）を含む少なくとも１種のコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３１９】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種の酸不安定性コートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２０】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳと；場合により着色剤と；少なくとも１種の酸不安定性コートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２１】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種の酸不安定性コートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２２】
別の実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳと；場合により着色剤と；少なくとも１種の酸不安定性コートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２３】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくともオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬまたはＲＳと；場合により着色剤と；胃のｐＨで可溶性である少なくとも１種のコートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；前記少なくとも１種のアルカリ化剤を含む少なくとも１種のコートとを含む。
【０３２４】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳと；場合により着色剤と；胃のｐＨで可溶性である少なくとも１種のコートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中の少なくとも１種のアルカリ化剤の濃度に依存するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２５】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；胃のｐＨで可溶性である少なくとも１種のコートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中増加する濃度の少なくとも１種のアルカリ化剤の存在下で低下するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２６】
さらなる実施形態では、製剤が少なくとも１種の活性物質と；少なくとも１種のポリエチレンオキシドと；少なくとも１種の崩壊剤と；少なくとも１種のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬまたはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳと；場合により着色剤と；胃のｐＨで可溶性である少なくとも１種のコートであって、その溶解度が少なくとも１種のアルカリ化コート中増加する濃度の少なくとも１種のアルカリ化剤の存在下で低下するコートと；少なくとも１種のアルカリ化コートとを含む。
【０３２７】
胃内で放出するよう設計された製剤に関する上記実施形態に関して、同様の実施形態を十二指腸内で放出するよう設計することができ、これによると、アルカリ化剤を酸性化剤で置き換え、酸不安定性コートを塩基不安定性コートで置き換え；さらなる外部塩基不安定性コートを加える。
【０３２８】
一定の実施形態では、推奨または処方されるより２個以上多い量の完全な状態の単位（錠剤またはカプセル剤など）の製剤／組成物が一度に摂取された場合、あるいは製品ラベルの読み取りまたは理解不足により引き起こされる投薬の誤りを介した意図しない誤用（過剰処方、薬物の有効成分の認識不足もしくは小児によるうっかりした摂取の結果としての偶発的過量服用を含む）の場合に、活性物質の全部の瞬間放出もなく、また活性物質のわずかな量（例えば、生命を脅かさない量）しか所与の期間にわたって放出されない。この実施形態では、製剤／組成物が、処方されたより多い即時放出または制御放出医薬品の錠剤またはカプセル剤が口によって一度に服用された場合に、過量服用または自殺が起こるのを防止、減少、阻害および／または遅延させる。
【０３２９】
他の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量の活性物質の瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３０】
別の実施形態では、製剤がオキシコドン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のオキシコドンの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３１】
別の実施形態では、製剤がヒドロコドン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のヒドロコドンの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３２】
別の実施形態では、製剤がオキシモルフォン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のオキシモルフォンの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３３】
別の実施形態では、製剤がヒドロモルフォン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のヒドロモルフォンの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３４】
別の実施形態では、製剤がコデイン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のコデインの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３５】
別の実施形態では、製剤がモルヒネ（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のモルヒネの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３６】
別の実施形態では、製剤が、アセトアミノフェンまたは他のＮＳＡＩＤ（例えば、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）と組み合わせてオキシコドン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のオキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３７】
別の実施形態では、製剤が、アセトアミノフェンまたは他のＮＳＡＩＤ（例えば、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）と組み合わせてヒドロコドン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３８】
別の実施形態では、製剤が、アセトアミノフェンまたは他のＮＳＡＩＤ（例えば、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）と組み合わせてオキシモルフォン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のオキシモルフォンおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３３９】
別の実施形態では、製剤が、アセトアミノフェンまたは他のＮＳＡＩＤ（例えば、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）と組み合わせてヒドロモルフォン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のヒドロモルフォンおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３４０】
別の実施形態では、製剤が、アセトアミノフェンまたは他のＮＳＡＩＤ（例えば、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）と組み合わせてコデイン（例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有する。１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０超の単位用量形態が完全な状態で飲み込まれる、例えば、２〜１０の間の単位用量形態、または１１〜２０の間の単位用量形態、または２１〜３０の間の単位用量形態、または３１〜４０の間の単位用量形態、または４１〜５０の間の単位用量形態、または５１〜１００の間の単位用量形態、または１００超の単位用量形態の医薬品が完全な状態で飲み込まれると、製剤が全てのまたは有意な量のコデインおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤの瞬間放出を遅延、阻害または防止する。
【０３４１】
口内での練り、咀嚼、吸引、リッキングおよび／または保持に好ましくない製剤
傷つけられた製剤を口内での咀嚼、吸引、リッキングおよび／または保持に好ましくなくするために、場合により苦味剤が製剤中に存在してもよい。使用される薬学的に許容される苦味剤は、安息香酸デナトニウム、糖類（オクタアセチルスクロース、ナリンギン、フェニルグルコピラノース、ベンジルグルコピラノース、テトラメチルグルコースおよびグルコースペンタアセテートなど）、またはクァシンであり得る。オクタアセチルスクロースが最も典型的である。例えば、製剤中に約０．００００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／錠剤または単位剤形の苦味剤を含めた場合、製剤が練られると、苦味剤が不快な品質を乱用者に与えて、典型的には練られた製剤の吸入または経口投与を防止し、典型的には製剤の乱用を防止する。
【０３４２】
適当な苦味組成物は、最終製品中２０〜１０００ｐｐｍ、典型的には１０〜５００ｐｐｍ、最も典型的には５〜１００ｐｐｍの濃度の苦味剤またはその類似物を含み得る。
【０３４３】
ある実施形態では、製剤が、次いでアルカリ化コートによって囲まれている酸不安定性コートによって囲まれている、苦味剤を含むまたは含まない１種または複数の活性物質（複数可）を含有するコアを含む。別の実施形態では、製剤が、次いで酸性化コート、引き続いてさらなる塩基不安定性コートによって囲まれている塩基不安定性コートによって囲まれている、苦味剤を含むまたは含まない１種または複数の活性物質（複数可）を含有するコアを含む。コートは、噴霧またはドライコーティングもしくはカプセル化によって、またはこれらの方法の組み合わせによって施すことができる。
【０３４４】
一定の実施形態では、製剤が、約１分超の間；約５分超の間または約１０分超の間の口内での咀嚼、吸引、リッキングおよび／または保持に好ましくない。別の実施形態では、製剤が、約１０分未満であるが約３０秒超の間の口内での咀嚼、吸引、リッキングおよび／または保持に好ましくない。さらに、同様の実施形態では、製剤が、口のｐＨ環境中での有意な量の有効成分（複数可）の放出を許さないまたは放出しない。
【０３４５】
刺激剤または咳誘発剤が製剤中に存在してもよく、実施形態では、約０．０００００１ｍｇ〜約３００ｍｇの刺激剤または咳誘発剤が製剤中に存在し得る。製剤中に刺激剤（例えば、カプサイシン）を含めた場合、製剤が練られると、カプサイシンが灼熱または不快な品質を乱用者に与えて、典型的には練られた製剤の吸入、注射または経口投与を防止し、典型的には製剤の乱用を防止する。適当なカプサイシン組成物は、製剤の約０．００１２５重量％〜５０重量％の間、典型的には約１〜約７．５重量％の間、最も典型的には約１〜約５重量％の間、ただし５０ｍｇ／ｋｇ体重１日摂取量以下の濃度のカプサイシン（トランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネアミド（ｎｏｎｅａｍｉｄｅ））またはその類似物を含む。
【０３４６】
別の実施形態では、剤形が咀嚼またはリッキングされると、これが舌、唇および口に除去するのにいくらかの洗浄努力を要する強烈な不愉快な色を残し、乱用を知らせるので、抑止剤として作用する。
【０３４７】
さらなる実施形態では、剤形が粗砕または粉砕またはスノーティングされると、これが舌、唇および口に除去するのにいくらかの洗浄努力を要する強烈な不愉快な色を残し、乱用を知らせるので、抑止剤として作用する。
【０３４８】
さらなる実施形態では、剤形が粗砕または粉砕され、手で処理されると、これが手のひらおよび指に除去するのにいくらかの洗浄努力を要する強烈な不愉快な色を残し、乱用を知らせるので、抑止剤として作用する。
【０３４９】
別の実施形態では、剤形が粗砕または粉砕され、水性媒体と接触させておかれると、これが注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）および注射性能（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）に悪影響を及ぼす強烈な気色が悪い色の粘性ゲルを形成するので、抑止剤として作用する。
【０３５０】
ｐＨシフトおよび放出ひずみ製剤／組成物
実施形態では、所定の量（投薬レジメンによって処方または推奨される量など）の完全な状態の単位用量形態（錠剤またはカプセル剤など）の摂取後、最大で約ｐＨ５の胃液の存在下で薬物放出、作用の開始および有効性が誘因される。この場合、この所定の量中に存在するアルカリ化剤の量は、胃のｐＨを例えば、１〜２または４未満から４〜１３の間のｐＨにアルカリ化するまたは上げるのに十分ではなく、酸不安定性コーティングが溶解するのが許され、活性物質の完全な放出が可能になる。しかしながら、所定の量を超える完全な状態の単位用量形態が摂取されると、アルカリ化剤の合わせた量は多くなり、胃のｐＨを例えば、ｐＨ４超に増加させるまたは十分に酸不安定性コーティングの溶解を防止するのに十分となる。そのため、単位剤形は無期限にまたはそうでないよりも長期間胃の中で完全な状態または実質的に完全な状態のままとなる。
【０３５１】
本明細書に記載される製剤は、酸不安定性コーティングの溶解を通した活性物質の放出を誘因するために、酸性ｐＨ（例えば、１〜４の間のｐＨ、典型的には２．５未満のｐＨ）の胃液の存在を要する。完全な状態の単位用量形態はそのままで、少量のアルカリ化剤（複数可）（例えば、投薬レジメンにより摂取される固体用量単位の所定の数に応じて、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含有するが、これは摂取時に胃の酸性ｐＨを有意に変化させるには不十分である。ある実施形態では、所定の数が１、２、３、４または５であり；別の実施形態では、所定の数が６超であるが２０未満であり；所定の数が２０超であるが１００未満である。
【０３５２】
これらは、典型的には１日１回、２回、３回、４回または６回のいずれかで完全な状態で服用されるよう処方される。この酸性環境では、酸不安定性コートが容易に溶解し、よって活性物質含有コアを解放して活性物質を崩壊および放出する。しかしながら、多くの単位用量形態（所定の単位剤形の数、典型的には少なくとも２個の剤形に依存する）は、胃のｐＨを酸性ｐＨからあまり酸性でないｐＨ、中性ｐＨまたは塩基性ｐＨに変えるのに十分以上である量のアルカリ化剤（複数可）を累積的に含有している。換言すれば、胃のｐＨを酸不安定性コートが所与の期間にわたって実質的に溶解しないｐＨに変えるため。このｐＨシフトは、酸不安定性コートが容易には溶解せず、単位用量形態を完全な状態のままにしておく塩基性またはあまり酸性でない環境（例えば、ｐＨ４〜１２）をもたらす。これは薬物放出のひずみをもたらし、それによると予想されるものに反して、たとえ多くの単位用量形態が摂取されても、あまりまたは全く活性物質が放出されない。
【０３５３】
他の実施形態では、所定の量（処方または推奨される量（例えば、１日に１回、２回、３回、４回または６回完全な状態で服用するよう処方された１、２、３、４もしくは５個の錠剤または６個より多いが２０個未満の錠剤）の完全な状態の単位用量形態（錠剤またはカプセル剤など）の摂取後、約ｐＨ６より上の腸液の存在下で薬物放出、作用の開始および有効性が誘因される。この場合、この所定の量中に存在する酸性化剤の量は、十二指腸のｐＨを酸性化するのに十分ではなく、塩基不安定性コーティングが溶解するのが許され、活性物質の完全な放出が可能になる。しかしながら、所定の量を超える完全な状態の単位用量形態が摂取されると、酸性化剤の量は多くなり、十二指腸のｐＨを十分に塩基不安定性コーティングの溶解を防止するのに十分となる。そのため、単位剤形は無期限にまたはそうでないよりも長期間十二指腸の中で完全な状態または実質的に完全な状態のままとなる。
【０３５４】
本明細書に記載される製剤は、塩基不安定性コーティングの溶解を通した活性物質の放出を誘因するために、塩基性ｐＨの腸液の存在を要する。完全な状態の単位用量形態はそのままで、摂取時に十二指腸の塩基性ｐＨを有意に変化させるには不十分である少量の酸性化剤（複数可）を含有する。この塩基性環境では、塩基不安定性コートが容易に溶解し、よって活性物質含有コアを解放して活性物質を崩壊および放出する。しかしながら、多くの単位用量形態は、十二指腸のｐＨを塩基性ｐＨからあまり塩基性でないｐＨ、中性ｐＨまたは酸性ｐＨに変えるのに十分以上である量の酸性化剤（複数可）を累積的に含有している。換言すれば、十二指腸のｐＨを塩基不安定性コートが所与の期間にわたって実質的に溶解しないｐＨに変えるため。このｐＨシフトは、塩基不安定性コートが容易には溶解せず、単位用量形態を完全な状態のままにしておく酸性またはあまり塩基性でない環境をもたらす。これは薬物放出のひずみをもたらし、それによると予想されるものに反して、たとえ多くの単位用量形態が摂取されても、あまりまたは全く活性物質が放出されない。
【０３５５】
製剤を、１種または複数の有効成分、賦形剤および放出制御剤（複数可）を組み込んだマトリックスまたは非マトリックスコアを含有する剤形に向けてもよい。
【０３５６】
本明細書の全体にわたって記載される種々の実施形態では、酸不安定性コート中の酸不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよび／またはその高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（複数可）など）の表面積濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｃｍ２、より典型的には少なくとも４〜約１０ｍｇ／ｃｍ２、さらにより典型的には少なくとも約１０〜約２００ｍｇ／ｃｍ２である。例えば、酸不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよび／またはその高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（複数可）など）は、約５ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、典型的には約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、さらにより典型的には約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の濃度で存在し得る。コート中の酸不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよび／またはその高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（複数可）など）の量は、剤形の約０．２重量％〜約９０重量％、典型的には約１重量％〜約８０重量％、より典型的には２重量％〜約６０重量％であり得る。コート中の酸不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよび／またはその高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（複数可）など）の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。
【０３５７】
本明細書の全体にわたって記載される種々の実施形態では、アルカリ化剤（複数可）が組成物の０．１重量％〜５００重量％、典型的には約１重量％〜約１００重量％、より典型的には１重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。アルカリ化剤（複数可）が約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。酸不安定性物質およびアルカリ化剤は、薬物過量服用、特に複数固体経口剤形を摂取することから生じる過量服用が防止、阻害または遅延されるように、意図した投薬レジメンに応じた量または割合で選択および使用される。
【０３５８】
本明細書の全体にわたって記載される種々の実施形態では、塩基不安定性コート中の塩基不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳおよびその高分子電解質間錯体（ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（複数可）など）の表面積濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｃｍ２、より典型的には少なくとも４〜約１０ｍｇ／ｃｍ２、さらにより典型的には少なくとも約１０〜約２００ｍｇ／ｃｍ２である。例えば、塩基不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳなど）は、約５ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、典型的には約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、さらにより典型的には約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の濃度で存在し得る。コート中の塩基不安定性物質（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬまたはＳなど）の量は、剤形の約０．２重量％〜約９０重量％、典型的には約１重量％〜約８０重量％、より典型的には２重量％〜約６０重量％であり得る。これらが約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。本明細書の全体にわたって記載される種々の実施形態では、酸性化剤（複数可）が組成物の０．１重量％〜５００重量％、典型的には約１重量％〜約１００重量％、より典型的には１重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。これらが約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。
【０３５９】
塩基不安定性物質および酸性化剤は、薬物過量服用、特に複数固体経口剤形を摂取することから生じる過量服用が防止、阻害または遅延されるように、意図した投薬レジメンに応じた量または割合で選択および使用される。これらが約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。
【０３６０】
記載されるｐＨシフトおよび薬物放出ひずみを達成するために任意の薬学的に許容される酸不安定性物質、塩基不安定性物質、酸性化剤またはアルカリ化剤をこれらの製剤に使用することができることが理解されるだろう。
【０３６１】
製粉または気化された粉末の吹入、吸入、スノーティングに好ましくない製剤。
【０３６２】
傷つけられた製剤を、微粉砕、製粉、粗砕または気化された場合の吹入、吸入またはスノーティングに好ましくなくするために、場合により咳誘発剤が製剤中に存在してもよい。使用され得る咳誘発剤には、例えば、クエン酸、酒石酸、硫酸亜鉛、カプサイシン、ラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。製剤中に咳誘発剤を含めた場合、製剤が練られると、咳誘発剤が不快な品質を乱用者に与えて、典型的には練られた製剤の吹入、吸入またはスノーティングを防止し、典型的には製剤の乱用を防止する。
【０３６３】
本明細書の全体にわたって記載される種々の実施形態では、咳誘発剤がコート／コアの０．０００１重量％〜１００重量％、典型的には約０．０００１重量％〜約８０重量％、より典型的には０．０００１重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。これらが約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。
【０３６４】
刺激剤または吹入を防止する物質が製剤中に存在してもよい。製剤中に刺激剤（例えば、タバコ、クエン酸、クァシン、カプサイシンおよび／またはラウリル硫酸ナトリウムおよび／または硫酸亜鉛）を含めた場合、製剤が練られると（すなわち、微粉砕、粗砕または製粉されると）、刺激剤が灼熱または不快な品質を乱用者に与えて、典型的には練られた製剤の吸入またはスノーティングを防止し、典型的には製剤の乱用を防止する。適当なカプサイシン組成物は、製剤の約０．００１２５重量％〜５０重量％の間、典型的には約１〜約７．５重量％の間、最も典型的には約１〜約５重量％の間、ただし５０ｍｇ／ｋｇ体重１日摂取量以下の濃度のカプサイシン（トランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネアミド）またはその類似物を含む。ラウリル硫酸ナトリウムが組成物の０．１重量％〜２００重量％の量で存在してもよい。これらが約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在してもよい。
【０３６５】
咳誘発剤および刺激剤は単独で使用しても組み合わせて使用してもよい。
【０３６６】
製剤が、即時放出、調節放出、遅延放出、制御放出または延長放出薬物コアの１つまたは複数を有してもよい。活性物質は、治療活性を有する任意の医薬材料、例えば、限定されないが、オピオイドアゴニスト、麻薬性鎮痛剤、バルビツール酸系、中枢神経系刺激剤、精神安定薬、降圧薬、抗糖尿病薬および／または抗癲癇薬であり得る。
【０３６７】
製剤は、固体単位製剤、例えば、それに限定されないが、錠剤、顆粒剤、球、粒子、ビーズ、カプセル剤またはマイクロカプセルであり得る。
【０３６８】
製剤が耽溺物質に限定されず、また任意の有効成分または物質の製剤で有用であり、実際、慣用的な製剤が酸不安定性コートおよびアルカリ化コートでコーティングされてもよく、本明細書に記載される範囲内にあり得ることが理解されるだろう。
【０３６９】
投与
製剤を経口、経膣、経肛門、眼、皮下、筋肉内または埋め込みによってインビボ投与することができる。製剤を、活性物質のインビトロまたは生体外送達に使用することもできる。製剤を消化管内の特異的部位または特異的器官に標的化することができる。製剤をパウチまたはパッチで眼にまたは経皮的に施用することができる。製剤の物理状態および具体的な施用方法が適宜変化し得ることが自明である。典型的には、製剤が経口投与される。
【０３７０】
製剤は、薬物の不適切な投与または使用の可能性を減らすことができるが、指示されたように投与されると、治療有効用量を送達することができる。特に、製剤は、慣用的な製剤と比べて、不適切な投与で生じ得る「多幸症」および他の不都合な効果の発生の強度、量、頻度および率を減らす製剤のニーズに対処している。
【０３７１】
さらに別の実施形態では、製剤が、薬物の不適切な投与または使用の可能性を減らすが、指示されたように投与されると、治療有効用量を時宜を得た様式で送達することができる。特に、製剤は、慣用的な製剤と比べて、過量服用のリスクを低下させ、過量服用を阻害、防止もしくは遅延させ、乱用の可能性を減らす、または耽溺のリスクを低下させる製剤のニーズに対処している。
【０３７２】
実施形態では、製剤が、その後１時間間隔での薬物流入速度の少なくとも５倍の最初の１時間での薬物流入速度を示す、絶食および／または摂食状態中の単一用量投与についての薬物動態プロファイルを有し得る。
【０３７３】
別の実施形態では、製剤が、単一用量投与についての薬物動態プロファイルが約１時間と約６時間との間で約１５ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌの間の時間単位当たりの平均血漿濃度を示す、４０ｍｇの塩酸オキシコドン錠剤である。
【０３７４】
種々の製剤
一実施形態では、製剤が、最初に酸不安定性コートの１つまたは複数の層、引き続いてアルカリ化コートの１つまたは複数の層によって囲まれた活性物質を含有する調節放出、遅延放出、制御放出および／または延長放出コアの１つまたは複数を含む。
【０３７５】
一定の実施形態では、製剤が、負荷量を提供するために、ある用量の活性物質をコア内に含み、さらなる用量の同活性物質または異なる活性物質をコアの外側に含むことができる。負荷量が酸不安定性またはアルカリ化コート内に組み込まれてもよいし、これがアルカリ化コートに対して外側、酸不安定性コートに対して内側、またはアルカリ化コートと酸不安定性コートとの中間のそれ自体のコーティング層に存在してもよい。
【０３７６】
別の実施形態では、製剤が、最初に塩基不安定性コートの１つまたは複数の層、引き続いて酸性化コートの１つまたは複数の層、さらに引き続いて塩基不安定性コートの１つまたは複数の層によって囲まれた活性物質を含有する調節放出、遅延放出、制御放出および／または延長放出コアの１つまたは複数を含む。
【０３７７】
一定の実施形態では、製剤が、負荷量を提供するために、ある用量の活性物質をコア内に含み、さらなる用量の同活性物質または異なる活性物質をコアの外側に含むことができる。負荷量が塩基不安定性または酸性化コートの１つまたは複数内に組み込まれてもよいし、これが酸性化コートに対して外側、塩基不安定性コートに対して内側、または酸性化コートと塩基不安定性コートとの中間のそれ自体のコーティング層に存在してもよい。
【０３７８】
製剤が１種または複数の異なる活性物質を含有してもよい。
【０３７９】
種々の製剤では、活性物質が１または複数時間間隔で放出される。
【０３８０】
製剤が薬学的有効量の１種または複数の活性物質（複数可）を含んでよく、製剤は、単位剤形で投与されると、組成物から放出される活性物質（複数可）の速度および／または量が投与された単位剤形の数に反比例するように形成される。例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上または１０以上の単位剤形の投与は、単一単位剤形または正常な環境下で投与されることが実際に意図されたものより低い数の投与と比べて、活性物質の放出を阻害、遅延または防止するだろう。活性物質の放出の遅延は、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間または約１０時間からなる群から選択される期間となり得る。活性物質の放出の阻害は、約１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上または９９％以上の量となり得る。よって、患者が１単位剤形を処方され、例えば、故意にまたは偶発的に３または４以上を摂取すると、活性物質の放出が阻害、遅延または防止されるだろう。このようにして、過量服用の効果を回避または軽減するために、患者が医療介入を求めるためにより多くの時間が利用可能である。典型的な実施形態では、製剤中の活性物質（複数可）の量が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、およびその間の任意の範囲または量である。
【０３８１】
製剤は、薬学的有効量の１種または複数の活性物質（複数可）（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせ）を含んでよく、製剤は酸不安定性コートおよびアルカリ化コートおよび場合により酸性化コートを有し、製剤が単位剤形で投与されると、組成物から放出される活性物質（複数可）の速度および／または量が投与された単位剤形の数に反比例するように形成される。例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上または１０以上の単位剤形が完全な状態で一度に投与されると、胃のｐＨの酸性（ｐＨ１〜ｐＨ３）からあまり酸性でない〜塩基性（ｐＨ４〜ｐＨ１２の間）への変化がもたらされる。このｐＨの変化は、単一単位剤形または正常な環境下で投与されることが実際に意図されたものより低い数の投与と比べて、活性物質の放出を阻害、遅延または防止するだろう。活性物質の放出の遅延は、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間または約１０時間からなる群から選択される期間となり得る。活性物質の放出の阻害は、２４時間の期間で約１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上または９９％以上の量となり得る。よって、患者が１単位剤形を処方され、例えば、故意にまたは偶発的に３または４以上を摂取すると、活性物質の放出が阻害、遅延または防止されるだろう。このようにして、過量服用の効果を回避または軽減するために、患者が医療介入を求めるためにより多くの時間が利用可能である。
【０３８２】
製剤は、薬学的有効量の１種または複数の活性物質（複数可）（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせ）を含んでよく、製剤が処方された用量より多く対象に投与されると、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間または約１０時間からなる群から選択される期間内に組成物から放出される活性物質（複数可）の速度が、医薬組成物が処方された用量で投与された場合に放出される活性物質（複数可）の量と実質的に同じまたはそれより低い、典型的には２０％未満、より典型的には３０％未満、最も典型的には４０％未満になる。
【０３８３】
製剤は、薬学的有効量の１種または複数の活性物質（複数可）（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせ）を含んでよく、製剤は、製剤が処方された用量で投与されると、活性物質（複数可）の量の少なくとも５０％が約８時間後に放出され、製剤が処方された用量より多く投与されると、活性物質（複数可）の量の最大で約５５％、典型的には最大で約５０％、より典型的には最大で約３０％が約１時間で放出されるように形成される。
【０３８４】
製剤は、薬学的有効量の１種または複数の活性物質（複数可）（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせ）を含んでよく、製剤は、製剤が処方された用量で投与されると、活性物質（複数可）の量の少なくとも８０％が約１時間後に放出され、製剤が処方された用量より多く投与されると、活性物質（複数可）の量の最大で約７０％が約１時間で放出されるように形成される。
【０３８５】
さらに別の実施形態では、製剤が、オピオイド鎮痛剤（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせ）を用いた重度〜中等度の疼痛の治療で、疼痛緩和および十分な疼痛緩和の開始の時宜を得た送達が、約３０分、約６０分、約１２０分、約１８０分または約２４０分患者によって経験されるように設計される。別の実施形態では、製剤が、製剤または組成物が８時間〜１２時間毎〜２４時間毎に投与され得るように設計される。
【０３８６】
一定の実施形態では、製剤に使用される活性物質（複数可）および／または不活性物質（複数可）が、微、小または低粒径および広い、高いまたは大きい表面積を有する。したがって、粒径は１５００ミクロン未満、典型的には１０００ミクロン未満、より典型的には４００ミクロン未満である。
【０３８７】
一定の製剤では、負荷量が、製剤または組成物のコアまたは酸不安定性コート、塩基不安定性コート、酸性化コートもしくはアルカリ化コートの周りのコートとして施用される。
【０３８８】
約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせなどの一定の製剤では、負荷量が、製剤または組成物のコアまたは酸不安定性コート、塩基不安定性コート、酸性化コートもしくはアルカリ化コートの周りのコートとして施用される。
【０３８９】
製剤は、場合により、最初に非機能性コートに埋め込まれた薬物の１つまたは複数の層、引き続いて酸不安定性コート、次いで、アルカリ化コートまたは塩基不安定性コート、次いで酸性化コート、およびさらなる別の塩基不安定性コートによって囲まれた、即時放出、調節放出、遅延放出、制御放出または延長放出薬物コアの１つまたは複数を有し得る。活性物質は、限定されないが、オピオイドアゴニスト、麻薬性鎮痛剤、バルビツール酸系、中枢神経系刺激剤、精神安定薬、降圧薬、抗糖尿病薬および／または抗癲癇薬であり得る。コアまたはコートへの組み込み前に、活性物質は液体、半固体、固体、ペーストまたはゲルなどの当技術分野で既知の任意の適当な形態であってよく、コアに均一にまたは付近室に分散され得る。
【０３９０】
製剤は、固体単位製剤、例えば、それに限定されないが、錠剤、顆粒剤、球、粒子、ビーズ、カプセル剤またはマイクロカプセルであり得る。
【０３９１】
製剤が耽溺物質に限定されず、また任意の有効成分または物質の製剤で有用となり得ることが理解されるだろう。さらに、過量服用の開始を防止、減少、阻害および／または遅延するために、任意の既知の慣用的な単位剤形を酸不安定性コートおよびアルカリ化剤でコーティングしてもよい。同様に、過量服用の開始を防止、減少、阻害および／または遅延するために、任意の既知の慣用的な単位剤形を塩基不安定性コート、次いで酸性化コート、引き続いて別の塩基不安定性コートでコーティングしてもよく、慣用的な単位剤形が例えば、腸溶性剤形である場合、酸性化コート、引き続いて塩基不安定性コートで十分であることが理解されるだろう。
【０３９２】
製剤のいくつかの実施形態を提供する：
本明細書の製剤はまた、鎮痛天井効果を有するおよび／またはいかなる天井効果も有さない少なくとも１種の活性物質を含み得る。
【０３９３】
ある実施形態では、閾値用量（例えば、処方された用量）より上の用量が摂取された場合に、１種もしくは複数の活性物質の放出を制御するまたは製剤中の全用量の瞬間放出を防止するために有効に使用される製剤が提供される。
【０３９４】
製剤は調節放出、遅延放出、制御放出または延長放出製剤を有し、製剤の物理化学的性質が医薬品の不適切な投与および指示されても処方されてもいない様式でのその使用の可能性および結果（薬物過量服用、耽溺、最適以下有効性および／または死）を減らすために使用される。
【０３９５】
本明細書に開示される製剤によって提供される即時放出、遅延放出、調節放出、延長放出、パルス放出、持続放出または制御放出プロファイルは、任意の有効成分の製剤に有利に使用され得る。
【０３９６】
製剤は、薬学的に適したビヒクル中の放出遅延剤、制御放出剤、ゲル化剤、ポリマー剤および１種または複数の充填剤、ならびに場合により崩壊剤、圧縮助剤、潤滑剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、可塑剤、抗酸化剤および安定性から選択される物質の１つまたは複数を含むコアを含み得る。
【０３９７】
製剤は、その物理化学特性が、処方されたまたは一般的に有害もしくは潜在的に有害とみなされるより一般的に多い量の複数単位剤形を摂取することによって薬物乱用を防止するように製剤化され得る。製剤はまた、その物理化学特性が、製剤の粉末への粗砕、製粉もしくは粉砕、または製剤の蒸気への加熱および鼻経路によるスノーティングもしくは吸入または非経口経路を介した乱用するための溶解の様式による乱用を防止するように製剤化され得る。
【０３９８】
製剤が、酸不安定性コート、アルカリ化コートおよびポリマーコート、プラスチックコートまたは弾性コートなどによって囲まれたコアを含んでもよい。
【０３９９】
あるいは、製剤が、塩基不安定性コート、酸性化コート、さらなる塩基不安定性コートおよびポリマーコート、プラスチックコートまたは弾性コートなどによって囲まれたコアを含んでもよい。
【０４００】
本発明の製剤が２つ以上のコートを含む場合、第１のコートがコアを実質的に囲むまたは包み、第２のコートが第１のコートを囲むまたは包む、以下同様である。典型的には、酸不安定性コートが非酸性環境中でコアが崩壊するのを防ぐので、酸不安定性コートがアルカリ化コートよりもコアに近い。同様に、典型的には、塩基不安定性コートが非塩基性環境中でコアが崩壊するのを防ぐので、少なくとも１種の塩基不安定性コートが酸性化コートよりもコアに近い。
【０４０１】
コートは、任意の既知の適合性制御放出コート、例えば、ｐＨ感受性コート、イオン交換樹脂コート（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポラクリレックスレジンまたはポラクリリンカリウムを含有する）、腸内細菌叢または酵素反応性ポリマー（多糖系コート）、防水コート、水性溶媒系コートまたは水溶性コートの形態または組成をとり得る。製剤がオーバーコートを有してもよい。典型的には、このようなコートは、それだけに限らないが、Ｏｐａｄｒｙなどの少なくとも１種または複数のポリマー組成物を含む。あるいは、Ｏｐａｄｒｙなどが所望のようにアルカリ化コートに含まれてもよい。
【０４０２】
実施形態では、酸不安定性コートまたは塩基不安定性コート厚さが１０００ｍｇ／ｃｍ２未満、典型的には２００ｍｇ／ｃｍ２未満、より典型的には１００ｍｇ／ｃｍ２未満である。態様では、酸不安定性コート厚さが約１ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、例えば約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２、約８〜約５０ｍｇ／ｃｍ２、約８〜約１２ｍｇ／ｃｍ２、約１５〜約２０ｍｇ／ｃｍ２、約１９〜約２５ｍｇ／ｃｍ２、約２５〜約３５ｍｇ／ｃｍ２、約３０〜約４０ｍｇ／ｃｍ２または約４０〜約５０ｍｇ／ｃｍ２である。ある態様では、前記少なくとも１種の塩基不安定性コートが約０．５〜約５０ｍｇ／ｃｍ２または約８〜約５０ｍｇ／ｃｍ２または約０．５〜約８ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
【０４０３】
アルカリ化コートまたは酸性化コートは、典型的には約２ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２または１５ｍｇ／ｃｍ２〜約５５ｍｇ／ｃｍ２または１０ｍｇ／ｃｍ２〜約４０ｍｇ／ｃｍ２または４０ｍｇ／ｃｍ２〜約８０ｍｇ／ｃｍ２または８０ｍｇ／ｃｍ２〜約１００ｍｇ／ｃｍ２の厚さを有する。
【０４０４】
実施形態では、コーティングが約１％〜約２００％重量増加、約２．５％〜約１５０％重量増加、例えば約２．５％〜約１００％または約３％〜約８０％重量増加を引き起こすように施される。
【０４０５】
態様では、アルカリ化コートが約１％〜約２００％重量増加、例えば約５％〜約８０％、約１％〜約７０％重量増加、約１％〜約５０％または約５％〜約５０％重量増加を引き起こすように施される。
【０４０６】
態様では、塩基不安定性コートが約１％〜約２００％重量増加、例えば約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加を引き起こすように施される。
【０４０７】
態様では、酸性化コートが約１％〜約２００％重量増加、例えば約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加を引き起こすように施される。
【０４０８】
態様では、酸不安定性コートが約１％〜約２００％重量増加、例えば約１％〜約７０％または約１％〜約５０％重量増加を引き起こすように施される。
【０４０９】
実施形態では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、少なくとも１種の酸不安定性コートの溶解および活性物質の放出が阻害されるように、アルカリ化コートが胃のｐＨを上昇させるのに十分な量で存在する。具体的な実施形態では、アルカリ化コートが、単位剤形／製剤中少なくとも約１ｍｇのアルカリ化剤（複数可）を含むが、摂取される（または酸性媒体中に存在する）単位剤形の数が所定の数を超えると、酸不安定性コートの溶解および活性物質の放出が阻害されるように、酸性媒体または胃のｐＨを約ｐＨ２超に上昇させるのに十分な量で存在する。
【０４１０】
アルカリ化コートは、１単位剤形当たり少なくとも約１ｍｇであるが、処方されたより多くの錠剤または剤形が一度に飲み込まれると、胃のｐＨがアルカリ性に変化するような量の少なくとも１種のアルカリ化剤を有し得る。ある実施形態では、アルカリ化コートが、１個の錠剤または単位剤形当たり少なくとも約１ｍｇであるが、約１〜約１００個の剤形が約５未満のｐＨの酸性媒体中に一度に存在すると、ｐＨがアルカリ性に変化するような量の少なくとも１種のアルカリ化剤を有する。別の実施形態では、アルカリ化コートが、１個の錠剤または単位剤形当たり少なくとも約１ｍｇであるが、最大１００個の剤形、または最大２０個の剤形、または１、２、３、４、５もしくは６個超の剤形が約４未満のｐＨの酸性媒体中に一度に存在すると、ｐＨが約４超、典型的には約６超に変化するような量の少なくとも１種のアルカリ化剤を有する。
【０４１１】
実施形態では、摂取される単位剤形の数が所定の数を超えると、少なくとも１種の塩基不安定性物質の溶解および少なくとも１種の活性物質の放出が阻害されるように、酸性化コートが十二指腸のｐＨを低下させるのに十分な量で存在する。具体的な実施形態では、酸性化コートが、単位剤形／製剤中少なくとも約１ｍｇの酸性化剤（複数可）を含むが、摂取される（または酸性媒体中に存在する）単位剤形の数が所定の数を超えると、塩基不安定性コートの溶解および活性物質の放出が阻害されるように、塩基性媒体または十二指腸のｐＨを約ｐＨ４未満、典型的にはｐＨ２未満に低下させるのに十分な量で存在する。
【０４１２】
実施形態では、塩基不安定性コートが、１個の錠剤または単位剤形当たり少なくとも約１ｍｇの塩基不安定性物質を含む。実施形態では、酸不安定性コートが、１個の錠剤または単位剤形当たり少なくとも約１ｍｇの酸不安定性物質を含む。
【０４１３】
本明細書に記載される製剤は、疼痛を管理するために負荷量として全用量の最大約５５％を放出し得る。一定の実施形態では、全用量の最大約５５％が摂取約６０分以内に負荷量として放出される。
【０４１４】
疼痛管理を標的とした製剤、例えば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのオキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデインまたはこれらと約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンナトリウムもしくはメロキシカムなど）の組み合わせから選択されるものについては、摂取約６０分〜約１２０分以内に負荷量として放出される全用量が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効医薬成分（複数可）となり得る。
【０４１５】
摂取される単位剤形の数に依存する製剤の放出プロファイルを、製剤に属する多くの因子、使用される活性医薬成分およびポリマーの粒径および表面積、製剤ポリマーコートの物理的幾何学の設計に基づいて、例えば、限定されないが、使用されるポリマー、酸または塩基不安定性コート、およびアルカリ化または酸性化剤の粒径および表面積、種類、負荷量の存在または非存在、これらが堆積される順序、負荷量と維持量の比、混合物中のポリマーの比およびその相互作用の性質の選択を通して修正することができる。制御放出プロファイルを、送達製剤および投与経路に関する種々の因子によって修正することもできる。例えば、持続放出期間およびプロファイルは、アルカリ化または酸性化剤濃度、酸または塩基不安定性コーティングおよび有効成分の溶解度、意図した投与部位からの有効成分のクリアランス率、粒子のサイズおよび表面積、コア中に最初に存在する有効成分の量、有効成分の放出速度に影響を及ぼすコア内の他の化合物の存在、コーティング（複数可）の活性医薬製品に対する浸透性、およびコーティング（複数可）の分解速度、ならびに他の因子に依存して変化するだろう。
【０４１６】
放出制御は、使用される酸または塩基不安定性剤およびアルカリ化または酸性化剤の種類、コートの数、これらが堆積される順序、コートの幅および覆われる表面積、混合物中の成分の比、およびその相互作用の性質を通して行われ得るまたは最適化され得る。
【０４１７】
記載される活性物質を本明細書の製剤に組み込むことは、（１）偶発的または意図的過量服用のリスクを低下させる、（２）過量服用が生じるのに要する時間量を増加させ、それによって適当な時宜を得た介入の可能性を増加させる、（３）耽溺物質の乱用の可能性を減らす、（４）患者が誤ってまたは故意に高用量の耽溺活性物質し、耽溺する見込みまたは機会を減らす、（５）乱用の少なくとも１つの様式、例えば、経口投与を意図した製剤のスノーティング／吸入、非経口投与、または粗砕および経口摂取による違法な使用を減らすために有用であり得る。
【０４１８】
製剤は、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコールポリマー、セルロースエーテルポリマー、セルロースエステルポリマー、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸のホモ−およびコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ホモポリマー（例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸のポリマー）、コポリマー（例えば、アリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸およびＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマー）、インターポリマー（例えば、ポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するホモポリマーまたはコポリマー）、崩壊剤、イオン交換樹脂、腸内細菌叢に反応性のポリマー（例えば、グアーガム、植物から得られたイヌリンまたはキトサンなどの多糖、および動物から得られた硫酸コンドロイチンまたは藻類のアルギン酸塩または微生物由来のデキストラン）、ならびに医薬樹脂などの添加剤を含んでもよい。
【０４１９】
いくつかの製剤では、コアおよび／またはコートが、水溶液と組み合わせると、凝集して乱用を防止する成分を含有し得る。成分のこのような組み合わせには、ＰＥＯおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ（または他の非腸溶性化合物）などの膨潤性材料が含まれる。一般に、製剤は少なくとも１種の活性物質と、少なくとも１種の賦形剤とを含むことができ、微粉砕／製粉製剤のアルコール性および／または非アルコール性飲料への溶解が製剤を凝集させる。
【０４２０】
いくつかの製剤では、コアおよび／または１種もしくは複数のコートが、約０重量％〜９９重量％、典型的には約１重量％〜９０重量％、より典型的には２重量％〜８５重量％の量の崩壊剤を含有し得る。
【０４２１】
これらの材料のいずれか１つが、約０重量％〜９９重量％、典型的には約１重量％〜９０重量％、より典型的には５重量％〜８５重量％で製剤または組成物中に存在し得る。
【０４２２】
製剤は場合によりトウガラシオレオレジンなどの薬学的に許容される鼻刺激剤を含んでもよい。鼻刺激剤は、組成物が鼻膜と接触すると、鼻刺激および不快感をもたらし得る。刺激剤は一般的に、スノーティング時にアレルギー型反応も免疫応答も引き起こすのに十分な量でない。米国特許第７１５７１０３号明細書は、例えば、カプサイシン、カプサイシンと同様の種類の特性を有するカプサイシン類似物質などを含む医薬製剤の調製への種々の刺激剤の使用を示唆している。いくつかのカプサイシン類似物質または誘導体には、例えば、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、他のイソブチルアミドもしくはグアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、またはバニロイドとして知られているクラスの他の化合物が含まれる。レシニフェラトキシンは、例えば、米国特許第５２９０８１６号明細書に記載されており、米国特許第４８１２４４６号明細書はカプサイシン類似物質およびその調製方法を記載している。
【０４２３】
本発明の製剤に使用され得る制御放出剤のいくつかの例としては、天然または合成、アニオン性または非イオン性、疎水性、親水性ゴム、ポリマー、デンプン誘導体、セルロース誘導体、多糖、カルボマー、樹脂、アクリル樹脂、タンパク質、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ガラクトマンナンおよびガラクトマンナン誘導体、カラギーナンなどが挙げられる。具体的な例には、アカシア、トラガント、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラヤガム、ペクチン、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールアルギネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルブミン、デキストリン、硫酸デキストラン、寒天、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム、プルラン、ポリビニルアルコール、脱アセチル化キトサン、ポリエチルオキサゾリン、ポロキサマー、エチルセルロース、キチン、キトサン、セルロースエステル、アミノアルキルメタクリレートポリマー、メタクリル酸とメタクリレートのアニオン性ポリマー、アクリレートおよびメタクリレートと四級アンモニウム基のコポリマー、中性エステル基とのエチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ポリメタクリレート、界面活性剤、脂肪族ポリエステル、ゼイン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニルなどがある。同様に使用され得る薬学的に許容されるアクリル系ポリマーのさらなる例としては、それだけに限らないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。さらに、アクリル系ポリマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリマーであり得、アクリレート、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルで形成されたメタクリレートであり得る。ポリマーはまた、ｐＨ独立性であってもｐＨ依存性であってもよい。
【０４２４】
本発明の製剤に使用され得る添加剤のさらなる例としては、それだけに限らないが、乳酸エチル、フタレート（ジメチルフタレート（ＤＭＰ）、ジエチルフタレート（ＤＥＰ）、ジブチルフタレート（ＤＢＰ）、ジオクチルフタレートなど）、グリコールエーテル（エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノターシャリーブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルなど）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノラウレート、グリコフロール、リノール酸、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレイン酸、オレイン酸エステル（ジオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチルなど）、安息香酸、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、エステル（安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、スクロースエステル、スクロース酢酸イソブチル、乳酸のエステル、オレイン酸のエステルなど）、セバケート（セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルなど）、ジプロピレングリコールメチルエーテルアセテート（ＤＰＭアセテート）、炭酸プロピレン、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、γブチロラクトン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酸および脂肪酸のグリセロールおよびＰＥＧエステル、ＰＥＧ−６グリセロールモノオレエート、ＰＥＧ−６グリセロールリノレート、ＰＥＧ−８グリセロールリノレート、カプリル酸エステル（カプリロカプリルマクロゴール−８グリセリド、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート、ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレートなど）、ポリグリセリル−３−オレエート、ポリグリセリル−６−ジオレエート、ポリグリセリル−３−イソステアレート、ポリグリセリルポリオレエート、デカグリセリルテトラオレエートおよびグリセリルトリアセテート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルアメチルスルホキシド、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが挙げられる。
【０４２５】
製剤はまた、種々の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する自己乳化または表面活性物質（ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリセロールエステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）を含有してもよい。
【０４２６】
製剤に使用され得る抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、トコフェロール、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよび二亜硫酸ナトリウムまたは他の適当な抗酸化剤および安定剤から選択される。
【０４２７】
製剤に使用され得る可塑剤の例としては、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、エンゾエート（ｅｎｚｏａｔｅ）、クエン酸エステル、ステアリン酸エステル、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ）、セバシン酸エステル、トリエチルクエン酸エステル、トリ−ｎ−ブチルクエン酸エステル、アセチルトリ−ｎ−ブチルクエン酸エステル、クエン酸エステル、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１０巻（１９６９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版に記載されているものが挙げられる。典型的な可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフタレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油および鉱物油などである。特定の可塑剤に応じて、０〜約２５％、典型的には約０．１％〜約２０％の量の可塑剤を使用することができる。可塑剤の添加は慎重に取り掛かるべきである。一定の実施形態では、可塑剤を使用しないほうがよい。
【０４２８】
本発明の製剤の一部として使用され得る他の添加剤の例としては、それだけに限らないが、崩壊剤、炭水化物、糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、亜鉛塩、タンニン酸塩；酸および塩基の塩（リン酸ナトリウムおよびカリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウム、炭酸および重炭酸ナトリウムならびにカリウムなど）；酸（塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂および安息香酸など）が挙げられる。
【０４２９】
崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、結晶セルロース、ポリアクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる。
【０４３０】
有機酸（複数可）、例えば、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸および安息香酸が特に使用され得る。このような酸はマクロおよびミクロ環境のｐＨを調節して活性物質の放出を促進する。酸（複数）を、製剤のコート（オーバーコートを含む）、層（複数可）および／またはコアに含めてもよい。
【０４３１】
アルカリ金属塩化物、塩化アンモニウム、ならびにＢａ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｃｕ、ＦｅおよびＡｌの塩化物；酢酸、硝酸、リン酸および水酸化物のアルカリまたはアルカリ土類溶液などの材料をこの製剤に使用してもよい。吸湿性または水性材料を使用してもよいが慎重に使用する。限定された量を一定の組成物に組み込むことができる。
【０４３２】
不溶性有機可溶性ポリマーを製剤に使用してもよく、これは水に不溶性であり、有機溶媒に均一に溶解または分散することができ、典型的には有効成分の放出を遅らせることができる任意のポリマーであり得る。「水不溶性」という用語によって、（水への）溶解を受けにくいことが意図される。水不溶性有機可溶性ポリマーの具体例は、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはセルロースエーテル−エステル、例えば、エチルセルロース、アセチルセルロースおよびニトロセルロースである。使用することができる他の水不溶性有機可溶性ポリマーには、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、アクリレートまたはメタクリレートポリビニルエステルのポリマーまたはコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸エステル、ならびにブタジエンスチレンコポリマーなどが含まれる。典型的な水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリメタクリレートおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーである。
【０４３３】
さらなる具体例では、アクリル系ポリマーに、それだけに限らないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが含まれる。さらに、アクリル系ポリマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリマーであり得、アクリレート、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルで形成されたメタクリレートであり得る。水不溶性ポリマーは単独で使用することも２種以上の組み合わせで使用することもできる。
【０４３４】
製剤に使用され得る水溶性ゲル形成ポリマーは、水に可溶性であり、有機溶媒に均一に溶解または分散することができ、典型的には有効成分の放出を遅らせることができる任意のポリマーであり得る。典型的には、水溶性ゲル形成ポリマーは、迅速に水和し、強力な粘性のゲルを形成することができる。「水溶性」という用語によって、（水への）溶解を受けやすいことが意図される。適当な水溶性ゲル形成ポリマーには、親水コロイドを形成することができるまたは有効成分が拡散もしくはウィッキングもしくは侵食もしくは膨潤を介して放出される強力な粘性のゲルを形成することができるものが含まれる。これらには、天然または合成、アニオン性または非イオン性、ポリエチレンオキシド、親水性ゴム、デンプン誘導体、セルロース誘導体、タンパク質などが含まれる。
【０４３５】
具体的な非限定的例は、ポリエチレンオキシドおよびまたはその誘導体、ゼラチン（アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナンまたはキサンタンなど）；セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；デンプンおよびデンプン誘導体（デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなど）；ガラクトマンナンおよびガラクトマンナン誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルなど、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、アカシア、トラガント、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラヤガム、ペクチン、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、アルブミン、デキストリン、硫酸デキストラン、寒天、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム、プルラン、脱アセチル化キトサン、ポリエチルオキサゾリン、ポリエチレンオキシド、ポロキサマーなどである。これらの中で、典型的なものはポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、デンプン誘導体およびポリビニルピロリドンである。水溶性ゲル形成ポリマーは単独で使用することも２種以上の組み合わせで使用することもできる。
【０４３６】
ポリマーコートはまた、疎水性もしくは防水材料（油、脂肪、蝋、高級アルコールなど）；ｐＨ感受性ポリマー；腸溶性ポリマー；または制御放出コーティングを調製するのに有用であることが知られている任意の他のポリマー、成分もしくは材料で構成され得る。製剤に使用されるポリマーはｐＨ非感受性であってもｐＨ感受性であってもよい。
【０４３７】
消化管に経口送達されるよう設計された送達製剤については、経口摂取可能であることが知られているポリマーを使用することができ、これには、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース系ポリマーが含まれる。腸送達に有用な他の既知のポリマーには、消化管内の異なる点で優先的に溶解または崩壊するポリマー材料が含まれる。このようなポリマーには、例えば、腸液に可溶性である既知のアクリル酸および／またはメタクリル酸系ポリマー、例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）シリーズの商業的に入手可能なポリマーが含まれる。これらの例としては、胃のより酸性ｐＨに優先的に溶解するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ  １００（商標）などのオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ（商標）、あるいは腸のよりアルカリ性ｐＨに優先的に溶解するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｌ（商標）および／またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓ（商標）などの腸溶性ポリマー、あるいはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ（商標）、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＬ  １００（商標）および／またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＲＳ（商標）、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｒ１００（商標）などの、消化管内でゆっくり、例えば、所定の速度で溶解するポリマー、ならびに／あるいはこのようなオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ポリマーのブレンドが挙げられる。
【０４３８】
ポリマーコートはまた、イオン交換樹脂およびまたは腸内細菌叢に反応性のポリマー（例えば、グアーガム、植物から得られたイヌリンまたはキトサンなどの多糖、および動物から得られた硫酸コンドロイチンまたは藻類のアルギン酸塩または微生物由来のデキストラン）で構成され得る。
【０４３９】
存在し得る疎水性または防水材料は、油および脂肪、蝋、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素および高級脂肪酸の金属塩から選択される。油および脂肪の具体例としては、植物油、例えば、カカオ脂、パーム油、日本蝋蝋（木蝋）、ヤシ油等；動物油、例えば、牛脂、ラード、馬脂、羊脂等；動物由来の硬化脂、例えば、硬化魚油、硬化鯨油、硬化牛脂等；植物由来の硬化油、例えば、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化ダイズ油等；などが挙げられる。これらの中で、硬化油が本発明の油成分として典型的である。
【０４４０】
存在し得る蝋の具体例としては、植物蝋、例えば、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、シロヤマモモ蝋、オーリカリー（ａｕｒｉｃｕｒｒｙ）蝋、エスパルト（ｅｓｐａｌｔ）蝋等；動物蝋、例えば、蜜蝋、晒蜜蝋、虫白蝋、鯨蝋、シェラック、ラノリン等；などが挙げられる。これらの中で、典型的なものはカルナウバ蝋、晒蜜蝋および黄蝋である。
【０４４１】
パラフィン、ワセリン、微結晶蝋などが炭化水素の具体例として示され、典型的な炭化水素はパラフィンおよび微結晶蝋である。
【０４４２】
高級脂肪酸の例として示されるのは、カプリル酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコサン酸、メリシン酸、ヘントリアコンタン酸、ドトリアコンタン酸などである。これらの中で、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸が好ましい。
【０４４３】
高級アルコールの具体例には、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、カルナウバアルコール（ｃａｒｎａｕｂｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、コリアニル（ｃｏｒｉａｎｙｌ）アルコール、セリルアルコールおよびミリシルアルコールがある。特に好ましいアルコールはセチルアルコール、ステアリルアルコールなどである。
【０４４４】
エステルの具体例には、脂肪酸エステル、例えば、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、ベヘン酸ベヘニル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル（ｌａｃｃｅｒｙｌ  ｃｅｒｏｔａｔｅ）、ラクセル酸ラクセリル（ｌａｃｃｅｒｙｌ  ｌａｃｃｅｒａｔｅ）等；グリセリン脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸モノグリセリド、ミリスチン酸モノグリセリド、ステアリン酸モノグリセリド、ベヘン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ステアリン酸ジグリセリド、ラウリン酸ジグリセリドミリスチン酸ジグリセリド、ステアリン酸ジグリセリド、ラウリン酸トリグリセリド、ミリスチン酸トリグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、アセチルステアリン酸グリセリド、ヒドロキシステアリン酸トリグリセリド等；などがある。グリセリン脂肪酸エステルがより典型的である。
【０４４５】
高級脂肪酸の金属塩の具体例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウムなどがあり、好ましい高級脂肪酸塩はステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムである。
【０４４６】
コーティング組成物はまた、可塑剤、粘着防止剤（タルクなど）および着色剤などの製薬分野で使用されるコーティングに一般的に見られる崩壊剤および添加剤などの他の添加剤を含有してもよい。
【０４４７】
着色剤を優雅さおよび審美性のためまたは製品を識別するために添加してもよく、これらは例えば、金属酸化物顔料またはアルミニウムレーキ染料から選択され得る。
【０４４８】
コーティング組成物は、タルクなどの粘着防止剤を含んでもよい。適当な粘着防止剤の他の例には、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸アルミニウムがある。
【０４４９】
組成物は典型的には適合性となり、安定な製品をもたらすよう製剤化される。
【０４５０】
製剤または組成物を、患者、例えば、動物、より具体的には哺乳動物を治療するために使用することができる。哺乳動物により、毛および乳腺を有する脊椎動物であることを特徴とする哺乳綱の任意のメンバーが意図される。例としては、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシおよびヒトが挙げられる。本発明の製剤および組成物を、有効成分の部位特異的、時限、パルス、時間治療、延長または制御放出による治療を必要とする任意の動物患者または哺乳動物患者に投与することができる。一例では、本発明の送達製剤がウマ、イヌまたはネコを治療するために使用される。別の例では、本発明の送達製剤がヒトを治療するために使用される。
【０４５１】
治療上有効量の緩和の迅速な開始および持続作用を有する活性物質を含む製剤または組成物を患者に投与することによって、医学的状態または過量服用を予防または治療することができる。
【０４５２】
前記製剤または組成物を調製または使用する方法の一定の例では、ヒトまたは動物への投与が経口または非経口などの内部であり得る。このような内部非経口投与には、それだけに限らないが、血管内、筋肉内、皮下、皮内、埋め込みおよび腔内投与経路、ならびに内部身体器官の外表面への施用（外科または腹腔鏡手技中など）が挙げられる。投与は、皮膚または粘膜表面（口腔、膣、腸表面を含む）または眼の表面への投与を含む局所的であってもよい。最も典型的には、製剤は経口投与可能である。
【０４５３】
製剤は固体の形態であってもよい。施用の手段および領域は、治療している特定の状態に依存する。任意の適当な製剤および／または分注製剤を用いて製剤を分注してもよい。例えば、製剤を経口服用しても、埋め込んでも、デポーとしてもよい。製剤を消化管（ＧＵ）内の特異的部位または特異的器官に標的化することができる。別の例として、製剤をパウチまたはパッチで経皮施用することもできる。
【０４５４】
固体粒子は慣用的な技術によって調製することができる。これらを必要に応じて要求されるサイズまたは表面積に製粉することができる。典型的な技術は活性物質、制御放出剤（複数可）および賦形剤（可溶化剤、乳化剤、懸濁化剤、充填剤、圧縮剤、安定剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、潤滑剤、崩壊剤および滑剤など）の乾式もしくは湿式造粒またはホットメルト押し出しまたはローラー転圧による。
【０４５５】
充填剤（ラクトースなど）および圧縮剤（結晶セルロースなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）および滑剤（二酸化ケイ素など）が、一定の例で、コアに含められ得る。コーティングが施されるコアが活性成分を含有する。コアは錠剤、カプセル剤、カプレット、球または不規則形状であり得る。コアは、プレスコーティングまたは溶液コーティングによって複数の層で構成される。コアが負荷量を含有してもよい。
【０４５６】
一定の例では、有意に膨潤および膨張するヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー材料をコアに含める。
【０４５７】
賦形剤はコア粒子中の有効成分と均一に混合され得る。賦形剤は、抗接着剤、結合剤、希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、圧縮剤、押出剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、滑剤、潤滑剤、可溶化剤、湿潤剤、界面活性剤、浸透促進剤、顔料、着色剤、香味剤、甘味剤、抗酸化剤、酸味料、安定剤、抗微生物保存剤および結合剤から選択され得る。
【０４５８】
押出剤には、例えば、コポリビドン；コポビドン；ＶＰ／ＶＡｃコポリマー６０／４０；６：４の質量比の１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４／Ｆｉｎｅ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２／１７Ｐ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０／９０、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０が含まれる。
【０４５９】
賦形剤は、治療効果を高める生物学的不活性成分である。充填剤または希釈剤（例えば、ラクトースまたはソルビトール）は、正確に錠剤に成形することができる量の材料を提供する増量剤である。結合剤および接着剤（例えば、メチルセルロースまたはゼラチン）は、成分が錠剤を形成し、一緒になるように成分を一緒にしておく。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）は、型が正確にいっぱいになるように粉末流を改善するために添加され；これらはまた、工程が円滑かつ均一に進行するように錠剤と機械との間の摩擦を減らす。
【０４６０】
抗接着剤は、粉末（顆粒）とパンチ面との間の接着を減らし、よってパンチへの錠剤の固着を防ぐために使用される。
【０４６１】
結合剤は錠剤中の成分を一緒にしておく。結合剤によって、錠剤および顆粒剤を要求される機械強度で形成することができることが保証される。結合剤は、デンプン、糖、およびセルロースまたは改質セルロース（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、ラクトース、または糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトール）から選択され得る。溶液結合剤は溶媒（例えば、水またはアルコール）に溶解され、湿式造粒プロセスに使用される。溶液結合剤の例には、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールがある。乾式結合剤は、湿式造粒ステップの後に、または直接粉末圧縮の一部として粉末ブレンドに添加される。乾式結合剤の例には、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールがある。一般的に使用される結合剤または圧縮剤は結晶セルロースである。
【０４６２】
結晶および粉末セルロース製品は、商品名Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）およびＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｅ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎ．Ｙ．）で販売されている。結晶セルロースは、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒または押出−球体化（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ−ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）などの種々の技術で使用され得る。
【０４６３】
圧縮剤は圧縮することができる材料である。圧縮剤を添加してコア粒子の全体硬度を増加させることができる。圧縮剤は、塑性変形および限られた弾性回復のために本質的に高い成形性を有する。圧縮在として使用される材料の非限定的例には、結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース（例えば、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａによって製造されているＰｒｏｓｏｌｖ（商標））、酸化ポリエチレン、リン酸水素カルシウム二水和物、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）または糖がある。
【０４６４】
充填剤または希釈剤は、原体が錠剤またはカプセル剤のサイズを満たし、これを製造するのに実用的かつ消費者が使用するのに好都合にするために添加される。充填剤／希釈剤は、典型的には不活性で、製剤の他の成分と適合性であり、非吸湿性で、可溶性で、比較的安価で、圧縮可能で、典型的には無味または味覚がよい。植物セルロース（純粋な植物充填剤）は、錠剤または硬ゼラチンカプセル剤で一般的な充填剤である。第二リン酸カルシウムは別の一般的な錠剤充填剤である。一定範囲の植物性脂肪および油が軟ゼラチンカプセル剤に使用され得る。
【０４６５】
充填剤の他の例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトールおよび炭酸カルシウムが挙げられる。充填剤／希釈剤は、典型的には結晶セルロース、植物セルロース、リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、ズルシトール、イノシトール、アラビニトール；アラビトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、アロース、デキストロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、フコース、ラムノース、メレジトース、マルトトリオースおよびラフィノースから選択される。典型的な糖には、マンニトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、トレハロース、グルコースが含まれる。
【０４６６】
滑剤は粉末もしくは顆粒または両方の流動性を改善するために使用される。滑剤（複数可）のいくつかの例には、二酸化ケイ素、デンプン、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄおよび二酸化ケイ素エアロゲルがある。典型的には、二酸化ケイ素が使用される。
【０４６７】
潤滑剤は、成分が凝集するのを防ぎ、錠剤パンチまたはカプセル充填器に固着するのを防ぐ。潤滑剤はまた、錠剤形成および注入を、固体と型壁との間の小さな摩擦で行うことができるのを保証する。潤滑剤（複数可）のいくつかの例には、アルカリステアレート（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛など）、ポリエチレングリコール、アジピン酸、硬化植物油、塩化ナトリウム、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、グリセロールモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽油などがある。「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ」製品として販売されているベヘン酸グリセリルなどの蝋様脂肪酸エステルを使用することができる。他の有用な市販の潤滑剤には「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ」および「Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ」が含まれる。一般的な鉱物、例えば、タルクまたはシリカ、および脂肪、例えば、植物ステアリン、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸が典型的に使用される潤滑剤である。
【０４６８】
収着剤は、乾燥状態での限られた流体収着による防湿（吸着または吸収によって液体または気体を吸い上げる）のために使用される。
【０４６９】
界面活性剤、湿潤剤および可溶化剤（グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標））、ポリオキシエチレンステアレート、ドデシル硫酸ナトリウム、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（スペリノンまたはトリトンとしても知られているアルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液体ポリマー）など）が別の有用な可溶化剤である。
【０４７０】
これらの可溶化剤、湿潤剤および界面活性剤のほとんどが既知の医薬賦形剤であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによる共同出版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６）に詳細に記載されている。
【０４７１】
典型的な湿潤剤には、チロキサポール、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、Ｆ１２７およびＦ１０８など）（これはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、およびポリキサミン（ＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）９０８（ＰＯＬＯＸＡＭＩＮＥ（商標）９０８としても知られている）など）（これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである）（ＢＡＳＦから入手可能）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（ＡＥＲＯＳＯＬ（商標）ＯＴなど）（これはスルホコハク酸のジオクチルエステルである）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能）、ＤＵＰＯＮＯＬ（商標）Ｐ（これはラウリル硫酸ナトリウムである）（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−２００（これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）、ＴＷＥＥＮ（商標）２０およびＴＷＥＥＮ（商標）８０（これはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ３５５０および９３４（これはポリエチレングリコールである）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１１０（これはスクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物である）およびＣｒｏｄｅｓｔａ  ＳＬ−４０（共にＣｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能）、ならびにＳＡ９０ＨＣＯ（これはＣ１８Ｈ３７−ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２である）が含まれる。
【０４７２】
特に有用であることが分かっている湿潤剤には、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびポリビニルピロリドンが含まれる。他の有用な湿潤剤には、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−ｐ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−ｐ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−へプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドが含まれる。別の典型的な湿潤剤は、Ｏｌｉｎ−１０ＧまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから１０Ｇとして商業的に入手可能）としても知られているｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）である。２種以上の湿潤剤を組み合わせて使用することができる。
【０４７３】
医薬製剤はまたは製剤がペグ化賦形剤をさらに含んでもよい。このようなペグ化賦形剤には、それだけに限らないが、ペグ化リン脂質、ペグ化タンパク質、ペグ化ペプチド、ペグ化糖、ペグ化多糖、ペグ化ブロックコポリマー（ブロックの１つがＰＥＧである）、およびペグ化疎水性化合物（ペグ化コレステロールなど）が含まれる。ペグ化リン脂質の代表的な例には、１，２−ジアシル１−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）２０００］（「ＰＥＧ２０００ＰＥ」）および１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）５０００］（「ＰＥＧ５０００ＰＥ」）が含まれ、ここではアシル基が例えば、ジミリストイル、ジパルミトイル、ジステアロイル、ジオレオイルおよび１−パルミトイル−２−オレオイルから選択される。
【０４７４】
さらなる賦形剤を本発明の製剤に含めてもよい。賦形剤のさらなる例には、顔料、着色剤、香味剤、保存剤および甘味剤が含まれ得る。香味剤および着色剤は、製剤の味覚または外観を改善するために添加される。医薬製剤に使用されるいくつかの典型的な保存剤は、抗酸化剤（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびセレン、アミノ酸（システインおよびメチオニンなど）、クエン酸およびクエン酸ナトリウムなど）、または合成保存剤（メチルパラベンおよびプロピルパラベンなど）である。甘味剤は、とりわけ咀嚼錠（制酸薬など）または液体（例えば、咳止めシロップ）において成分をより美味にするために添加される。糖は、不快な味覚または臭いをごまかすために使用され得る。
【０４７５】
一方で耽溺物質については、苦味剤を添加して、完全な状態でない形態の投与を好ましくなくすることができる。
【０４７６】
当業者であれば、本発明の製剤に使用するための適当な賦形剤を選択することができる。
【０４７７】
製剤は、膨潤および膨張することができる量のヒドロゲルなどの膨潤性材料である賦形剤を含んでもよい。膨潤性材料の例としては、ポリエチレンオキシド、わずかに架橋している親水性ポリマーが挙げられ、このような架橋は共有またはイオン結合によって形成されており、水および水性体液と相互作用して、ある平衡状態まで膨潤および膨張する。ヒドロゲルなどの膨潤性材料は、水中で膨潤し、その構造内に有意な量の水を保持する能力を示し、架橋すると、水に溶解しない。膨潤性ポリマーは極めて高い程度まで膨潤および膨張し、２〜５０倍の体積増加を示すことができる。親水性ポリマー材料の具体例としては、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合体、低い酢酸残基を有しグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋したポリビニルアルコール、ジアルデヒドと架橋したメチルセルロース、架橋寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、コポリマー中無水マレイン酸１モル当たり０．００１〜約０．５モルの多価不飽和架橋剤を用いて架橋した、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンの微細化コポリマーの分散体を形成することによって製造された水膨潤性コポリマー、Ｎ−ビニルラクタム、架橋ポリエチレンオキシドの水膨潤性ポリマーなどが挙げられる。膨潤性材料の他の例としては、０．０５〜６０％の架橋を示すヒドロゲル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ酸性カルボキシポリマーとして知られている親水性ヒドロゲル、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、デンプングラフトコポリマー、Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリレートポリマー、ジエステル架橋ポリグルカンなどが挙げられる。ポリマー吸水圧およびヒドロゲル−水界面相互作用に関して膨潤性材料を試験する方法は、米国特許第４３２７７２５号明細書に記載されている。
【０４７８】
一定の例では、製剤が塩形成および／またはイオン交換樹脂、ならびに／あるいは非崩壊性および／または非半透過性コートでコーティングされ得る。非崩壊性非半透過性コートを形成するのに有用な材料は、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの混合物である。
【０４７９】
さらに別の実施形態では、製剤が非崩壊性半透過性コートでコーティングされる。非崩壊性半透過性コートを形成するのに有用な材料は、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、およびセルロースアセテートブチレートである。他の適当なポリマーは、米国特許第３８４５７７０号明細書、第３９１６８９９号明細書、第４００８７１９号明細書、第４０３６２２８号明細書および第４６１２００８号明細書に記載されている。最も典型的な非崩壊性半透過性コーティング材料は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能な、３９．３〜４０．３％のアセチル含量を含む酢酸セルロースである。
【０４８０】
代替実施形態では、非崩壊性半透過性または非崩壊性非半透過性コートを、コート中に細孔またはチャネルを形成する上記ポリマーおよび材料から形成することができる。細孔形成剤またはチャネリング剤（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、流体と接触すると溶解し、流体および活性医薬成分（複数可）がコートを移動することができる通路を形成する。細孔形成剤またはチャネリング剤は水溶性材料または腸溶性材料であり得る。細孔形成剤またはチャネリング剤のいくつかの一般的な例は、セルロースエーテル、ポリエチレングリコールまたは結晶セルロースなどの水溶性材料である。細孔形成剤またはチャネリング剤のいくつかのさらなる例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ  ６００、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの混合物である。
【０４８１】
水溶性であるまたは腸条件下で可溶性である活性医薬成分（複数可）を使用してコート中の細孔を作成してもよい。
【０４８２】
細孔形成剤は、コーティングの総重量の約０〜約７５％、最も典型的にはコーティングの総重量の約０．５％〜約２５％を構成する。細孔形成剤はコートから溶解または浸出して、流体がコアに進入し、有効成分を溶解するためのコート中の細孔を形成する。
【０４８３】
本明細書で使用される場合、細孔という用語は、弱く、可溶性または浸出性材料によって作成される開口、オリフィス、穴、チャネル、孔、離散領域を含む。
【０４８４】
製剤を調製する方法
製剤は任意の既知の方法によって調製され得る。例えば、湿式造粒を用いないブレンドおよび直接圧縮；ホットメルト押し出し；ホットメルト造粒；ロール転圧、スラッギングもしくはチルソネーター（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）；および／または押出球体化によってコアを作成することができる。負荷量または任意のコーティングを別個の層（複数可）としてコアの少なくとも一部の上にプレスコーティングすることができる。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、負荷量が、スプレーコーティング、乾式コーティング、プレスコーティング、カプセル化またはこれらの方法の組み合わせによって適用される。
【０４８６】
具体例では、酸不安定性ポリマーまたは粘着防止剤を有機溶媒または水系に添加し、低または高せん断ミキサーを用いて均一に溶解または分散するまで混合することによって、酸不安定性コーティングが調製される。酸不安定性コーティングは標準的なコーティング方法論を用いてコアに施され得る。同様に、アルカリ化剤およびフィルムコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙなど）を溶媒に添加し、均一に溶解または分散するまで混合することによって、アルカリ化コートが調製される。アルカリ化コーティングは標準的なコーティング方法論を用いて酸不安定性コーティングに施され得る。
【０４８７】
アルカリ化コートは、胃酸と以下の中和：
ＭＸ２＋２ＨＣｌ→ＭＣｌ２＋２ＨＸまたはＭＸ３＋３ＨＣｌ→ＭＣｌ３＋３ＨＸ
（Ｍは金属イオン（例えば、アルカリ土類金属；アルカリ金属；アルミニウム；等）であり、Ｘは塩基性イオン（例えば、水酸化物；ケイ酸塩；酸化物；炭酸塩；クエン酸塩；酢酸塩；等）である）
を受けることができる少なくとも１種のアルカリ化剤を含有する。
【０４８８】
別の例では、塩基不安定性ポリマーまたは粘着防止剤を有機溶媒または水系に添加し、低または高せん断ミキサーを用いて均一に溶解または分散するまで混合することによって、塩基不安定性コーティングが調製される。塩基不安定性コーティングは標準的なコーティング方法論を用いてコアに施され得る。同様に、酸性化剤を溶媒に添加し、均一に溶解または分散するまで混合することによって、酸性化コートが調製される。酸性化コーティングは標準的なコーティング方法論を用いて塩基不安定性コーティングに施され得る。塩基不安定性ポリマーおよびフィルムコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙなど）を溶媒に添加し、均一に溶解または分散するまで混合することによって、さらなる塩基不安定性コートが調製される。塩基不安定性コートは標準的なコーティング方法論を用いて酸性化コートに施され得る。
【０４８９】
本明細書に記載される製剤は、１種または複数の活性物質、具体的には１種または複数のオピオイドアゴニストまたは麻薬性鎮痛剤または乱用可能な物質を含有し得、有効成分および／または不活性成分の粒径または表面積、負荷量、制御放出剤、外部コート（複数可）および賦形剤の量または比および種類が、迅速な作用開始およびその後の持続作用を有する製剤を形成するよう最適化される一方で、処方または推奨される用量より多く摂取されると乱用耐性特性が可能になる任意の方法によって調製され得る。
【０４９０】
典型的には、コア製剤の全量が乾式混合され、均一にブレンドされ、固体単位（例えば、錠剤、ビーズ、任意の形状に成形される圧縮顆粒等）にされる。その後、酸不安定性コーティングが、非酸性環境中でのコアからの活性物質の放出を阻害するが、酸性環境中での活性物質の放出を可能にするのに十分に錠剤を囲むまたは実質的に囲むように、酸不安定性コーティングが例えば、プレスコーティング、溶液コーティングまたは層としての噴霧によってコアの直ぐ上に施される。次に、アルカリ化コーティングが、閾値数の錠剤が摂取されると環境のｐＨを上昇させるのに十分な量で錠剤上に存在するように、アルカリ化コーティングが例えば、プレスコーティング、溶液コーティングまたは層としての噴霧によって酸不安定性コーティングの直ぐ上に施される。室温条件下でのコールドプロセスが典型的であるが、ホットメルト押し出しとしてこのような方法を用いて、固体物質を組み込む前に液体状態に加熱してもよい。
【０４９１】
あるいは、製剤を、加工温度の正確な制御を可能にするジャケット付き容器で加工してもよい。他の薬学的に許容される添加剤（上記のものなど）を制御放出剤または活性物質の添加の前、後または間に組み込んでもよい。湿式造粒を使用することもできる。
【０４９２】
固体粒子は、有効成分がポリマーと極めて緊密で近接しており、均一性を維持するようなサイズおよび／または表面積であり得る。固体粒子は、例えば、顆粒、球体、ペレット、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセルまたは結晶を含む任意の好都合な形態をとることができ、湿式もしくは乾式造粒、押出球体化、ホットメルト押し出し、粉末もしくは溶液重層、マイクロカプセル化技術、製粉および圧縮技術、または他の適当な既知の技術によって調製することができる。一定の例では、異なる種類のコートが製剤に施され得る。
【０４９３】
一定の例では、固体材料の粒径が約１０００ミクロン未満である。一定の他の例では、固体材料の粒径が約５００、２００、１００または５０ミクロン未満であり、とりわけ粗砕された場合に、製剤がポリマーと極めて緊密で近接しており、均一性を維持する。一定のさらなる例では、固体粒子が、互いに極めて緊密で近接しており、均一であるように十分に小さく、かつ大きな表面積を有する。これらの種類の製剤は乱用または不注意な誤用に耐え得る。
【０４９４】
一定の例では、カプセル剤、例えば、軟または硬カプセル剤が製剤を包んでいる。軟カプセル剤と硬カプセル剤の両方を使用することができるが、硬カプセル剤が特に有用となり得る。一定の例では、任意の形状（例えば、ポッド様エンベロープ）の可塑性または弾性シェルをもたらす材料のポリマーコートを施すことによって、カプセル剤が作成される。これが、硬ゼラチンカプセル剤であっても、金属もしくは金属の合金、セルロースエーテルで作られても、または植物もしくは動物由来であってもよいだろう。
【０４９５】
当業者であれば、ゼラチン以外の材料から作成されたカプセル剤を使用してもよいことが分かるだろう。例えば、米国特許出願公開第２００６／００９９２４６号明細書は、主にデンプンおよびゲル化カラギーナン系シェルを有する非ゼラチン軟カプセル系に関する。カラギーナンは、主にツノマタ属（Ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、キリンサイ属（Ｅｕｃｈｅｕｍａ）、スギノリ属（Ｇｉｇａｒｔｉｎａ）およびギンナンソウ属（Ｉｒｉｄａｅａ）の紅藻類（Ｒｈｏｄｏｐｈｙｃａｅ）からのアルカリ抽出（および修飾）によって調製される多糖類の総称である。異なる海藻は異なるカラギーナンを産生する。カラギーナンは、交互の３−結合−ｐ−Ｄ−ガラクトピラノースと４−結合−ａ−Ｄ−ガラクトピラノース単位からなる。ガラクトース単位の全てではないがほとんどが、硫酸エステル基で置換されている。別の例では、２００６年１月５日に公開された米国特許出願公開第２００６／０００４１９３号明細書（Ｍｕｌｌｅｒ）が、デンプンに基づく硬い弾性材料に関連し、これは一方では低湿度で高い衝撃靱性を有し、他方では高湿度で高い弾性率を有し、広い湿度範囲で高い延性を有し、その特性プロファイルのために、可食性フィルムとしておよび有効成分の包装ならびに軟および硬カプセル剤の分野におけるゼラチンの高品質の代用に適している。別の例として、ＰＣＴ公開国際公開第０１３７８１７号パンフレットは、軟化剤含量が高い熱可塑性デンプン（ＴＰＳ）に基づく軟カプセル剤を記載している。別の例として、米国特許出願公開第２００５／０１９６４３６号明細書は、ゼラチンと比べて類似の組織構造および機能特性を有する、異なるアシルジェランガムとデンプンのフィルム形成ブレンドを製造する方法に関する。別の例として、２００７年４月５日に公開された米国特許出願公開第２００７／００７７２９３号明細書（Ｐａｒｋ）は、７〜１２重量％のデンプンと、１〜６重量％の可塑剤と、０．７〜３重量％のゲル化剤と、７９〜９１．３重量％の水とを含む、硬カプセル剤用のフィルム形成組成物に関する。別の例として、米国特許出願公開第２００６／０１５３９０９号明細書は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびエチルセルロースの１つまたは複数を含むセルロース誘導体を含有する基礎材料でできた硬カプセル剤に関する。また、ゲル化剤、ゲル化助剤、着色剤、可塑剤、乳化剤、分散剤および保存剤などの添加剤をカプセル基礎材料に添加してもよい。さらに別の例として、米国特許出願公開第２００５／０１８６２６８号明細書は、ポリビニルアルコールおよび／またはその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニルモノマーを重合または共重合することによって得られるポリマーまたはコポリマーで主にできた硬カプセル剤を記載している。当業者によって認識されるように、まだ多くの他の例が存在する。
【０４９６】
一定の例では、制御放出製剤が、オピオイド拮抗薬および／または即時放出非麻薬性鎮痛剤または他の医薬活性物質を含有する非制御放出製剤と組み合わせられてもよいし、あるいはオピオイド拮抗薬および／または即時放出非麻薬性鎮痛剤または他の医薬活性物質を含有する非制御放出製剤と共にカプセル剤または分注製剤に充填されてもよい。
【０４９７】
一定の例では、ＵＳＰ溶解テスターを用いた溶解が、約２５ｒｐｍ〜約１５０ｒｐｍの速度範囲、または約５０ｒｐｍおよび約１００ｒｐｍ、または約５０ｒｐｍおよび約７５ｒｐｍ、または約１００ｒｐｍおよび約１５０ｒｐｍでバスケットまたはパドルの回転速度を修正することによっては有意には異ならない。回転速度は一般的には少なくとも最初の１〜６時間において製剤の完全性および放出機構と相互作用もしないし、これらを損なわない。多くの単位剤形を例えば、１２時間以上の長期間にわたってテスターに一緒に含めると、単位剤形のいくらかの機械的に誘導される崩壊が観察され得る。これらの要件を満たす製剤は、圧潰または崩壊の恐れがなく、消化管中で一貫して働く。これらは典型的には消化管内容物、滞留時間または運動性によって攪乱も、粗砕も、損傷もされない。
【０４９８】
本明細書に開示される要素を導入する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」という冠詞は、要素の１つまたは複数が存在し得ることを意味することを意図している。
【０４９９】
本明細書に記載されるいずれの範囲も、任意の増加的範囲またはその間の個々の値を含むと理解される。
【０５００】
本出願の範囲の理解において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、本明細書で使用される場合、明言される特徴、要素、成分、群、整数および／またはステップの存在を指定するが、他の明言されていない特徴、要素、成分、群、整数および／またはステップの存在を除外しないオープンエンドの用語であることを意図している。前記は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」という用語およびその派生語などの類似の意味を有する単語にも当てはまる。一定の成分を「含む」として記載されるいずれの態様も、不純物として存在する材料、成分を提供するために使用される工程の結果として存在する回避できない材料および本明細書に記載される技術的効果を達成する以外の目的のために添加される成分を除く他の成分「からなる」または「から本質的になる」（「からなる」はクローズエンドのまたは制限的な意味を有し、「から本質的になる」は除外しないが指定された成分を含むを意味する）こともできる。例えば、「〜から本質的になる」という句を用いて定義される組成物は、任意の既知の薬学的に許容される添加剤、賦形剤、希釈剤、担体などを包含する。典型的には、成分のセットから本質的になる組成物は、５重量％未満、典型的には３重量％未満、より典型的には１重量％未満の指定されていない成分を含む。
【０５０１】
含まれていると本明細書で定義されるいずれの成分も、但し書きまたは消極的限定として請求される発明から明示的に除外され得ることが理解されるだろう。
【０５０２】
最後に、本明細書で使用される「実質的に」、「約」および「およそ」などの程度の用語は、最終結果が有意には変化しないように修飾された用語の偏差の合理的な量を意味する。これらの程度の用語は、もしこの偏差がこの用語が修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
【０５０３】
上記開示は本発明を一般的に記載している。以下の具体的な実施例を参照することによって、より完全な理解を得ることができる。これらの実施例は例示の目的のためにのみ記載されており、発明の範囲を限定することを意図していない。形態の変化および同等物の置換は、状況が示唆または便宜を与え得るように熟慮される。具体的な用語が本明細書で使用されてきたが、このような用語は記述的意味で意図されており、限定の目的で意図されていない。
【実施例】
【０５０４】
実施例１．異なるアルカリ化剤の、酸性溶液のｐＨに対する効果の比較
種々のアルカリ化剤を、出発ｐＨ２．０の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液に添加し、溶液のｐＨを異なる時点で試験した。これらの実験の目的は、酸不安定性コートの溶解を減少させるのに十分に胃酸のｐＨを上昇させるために使用され得る種々の量のアルカリ化剤の種々の例を提供することであった。これらの実験から、当業者が、これらの例および教示に基づいて、アルカリ化剤および量を変化させて所望の結果を得ることができると結論づけられた。
【０５０５】
表１および図１は、６０分時間経過にわたる６０〜１２０ｍｇ／３２０ｍｌ溶液および６０〜２４０ｍｇ／５００ｍｌ溶液に及ぶ量の水酸化マグネシウムの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が試験した時間にわたって溶液のｐＨを２．０より上に上昇させることができたが、１００ｍｇ／３２０ｍｌ（０．３１２５ｍｇ／ｍｌ）、１８０ｍｇ／５００ｍｌ（０．３６ｍｇ／ｍｌ）、１２０ｍｇ／３２０ｍｌ（０．３７５ｍｇ／ｍｌ）、２００ｍｇ／５００ｍｌ（０．４ｍｇ／ｍｌ）および２４０ｍｇ／５００ｍｌ（０．４８ｍｇ／ｍｌ）が全て、溶液のｐＨを急速に中性またはそれより高く上昇させたことが分かる。
【０５０６】
【表１】
0006544749.tif 000002
【０５０７】
表２および図２は、６０分時間経過にわたる種々の量の酸化マグネシウムおよび炭酸カルシウムの効果を示している。この時間経過から、さらに、全ての試験した量が試験した時間にわたって溶液のｐＨを２．０より上に上昇させることができたが、１６０ｍｇ／３２０ｍｌ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の水酸化マグネシウムと２４０ｍｇ／３２０ｍｌ（０．７５ｍｇ／ｍｌ）の炭酸カルシウムの両方が溶液のｐＨを急速に中性またはそれより高く上昇させたことが分かる。
【０５０８】
【表２】
0006544749.tif 000003
【０５０９】
表３および図３は、６０分時間経過にわたる２０ｍｇ／３２０ｍｌ溶液および４０ｍｇ／３２０ｍｌ溶液の量の重炭酸ナトリウムの効果を示している。この時間経過から、両方の試験した量が試験した時間にわたって溶液のｐＨを２．０より上に上昇させることができたが、いずれの試験した量もｐＨを中性またはそれより高く上昇させるのに十分ではなかったことが分かる。
【０５１０】
【表３】
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【０５１１】
表４および図４は、６０分時間経過にわたる８０〜１２０ｍｇ／２００ｍｌ溶液の量の酸化マグネシウムの効果を示している。２００ｍｌ溶液中顆粒状形態の８０ｍｇ酸化マグネシウムの量についての６０分時間経過もさらに示している。この時間経過から、全ての試験した量および形態が溶液のｐＨを急速に中性またはそれより高く上昇させることができ、顆粒状形態が酸化マグネシウムの粉末形態よりわずかに遅れていることが分かる。
【０５１２】
【表４】
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【０５１３】
表５および図５は、６０分時間経過にわたる６０〜１００ｍｇ／２００ｍｌ溶液の量の水酸化マグネシウムの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が試験した時間にわたって溶液のｐＨを２．０より上に上昇させることができたが、７１ｍｇ／２００ｍｌ（０．３５５ｍｇ／ｍｌ）、８１ｍｇ／２００ｍｌ（０．４０５）および１００ｍｇ／２００ｍｌ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の水酸化マグネシウムが全て、溶液のｐＨを急速に中性またはそれより高く上昇させたことが分かる。
【０５１４】
【表５】
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【０５１５】
表６および図６は、６０分時間経過にわたる１２０〜１４０ｍｇ／２００ｍｌ溶液の量の炭酸カルシウムの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が溶液のｐＨをほぼ中性または中性に上昇させることができたことが分かる。
【０５１６】
【表６】
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【０５１７】
表７および図７は、６０分時間経過にわたる５０〜７１．２５ｍｇ水酸化マグネシウム／２００ｍｌ溶液および５０．９５〜１５０．３５ｍｇ炭酸カルシウム／２００ｍｌ溶液の量の組み合わせた水酸化マグネシウムおよび炭酸カルシウムの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が溶液のｐＨをほぼ中性またはそれより高く上昇させることができたことが分かる。
【０５１８】
【表７】
0006544749.tif 000008
【０５１９】
表８および図８は、６０分時間経過にわたる２００ｍｌ溶液中９３０ｍｇクエン酸ナトリウム、２００ｍｇ酢酸ナトリウム、１００ｍｇ  Ｌ−アルギニン−ＨＣｌ、１００ｍｇ炭酸マグネシウムおよび１２０ｍｇメグルミンの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が溶液のｐＨを２．０出発点より上に上昇させることができたが、クエン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムがｐＨを５より上に上昇させることができたことが分かる。
【０５２０】
【表８】
0006544749.tif 000009
【０５２１】
表９および図９は、６０分時間経過にわたる１１．１３〜８１．６８ｍｇ／２００ｍｌ溶液の量の炭酸ナトリウムの効果を示している。この時間経過から、全ての試験した量が溶液のｐＨを２．０出発点より上に上昇させることができ、８１．６８ｍｇ炭酸ナトリウムが２００ｍｌ溶液のｐＨを中性より上に上昇させることができたことが分かる。
【０５２２】
【表９】
0006544749.tif 000010
【０５２３】
表１０および図１０は、４０分時間経過にわたる５０および１００ｍｇ／２００ｍｌ溶液の量の重炭酸ナトリウムの効果を示している。この時間経過から、いずれの試験した量の２００ｍｌ出発溶液のｐＨを上昇させるのに十分でなかったことが分かる。
【０５２４】
【表１０】
0006544749.tif 000011
【０５２５】
表１１および図１１は、３０分時間経過にわたる２００ｍｌ酸性溶液中１０ｍｇラウリル硫酸ナトリウムの効果を示している。この時間経過から、この量のラウリル硫酸ナトリウムが溶液のｐＨを２．０出発点を超えて実質的に上昇させるのに不十分であったことが分かる。
【０５２６】
【表１１】
0006544749.tif 000012
【０５２７】
表１２および図１２は、３０分時間経過にわたる２００ｍｌ酸性溶液中８０ｍｇ炭酸マグネシウムの効果を示している。この時間経過から、この量の炭酸マグネシウムが溶液のｐＨを９より上に上昇させるのに十分であったことが分かる。
【０５２８】
【表１２】
0006544749.tif 000013
【０５２９】
実施例２．オキシコドンＨＣｌ過量服用耐性（ＯＤＲ）５ｍｇ錠剤の調製
【０５３０】
【表１３】
0006544749.tif 000014
【０５３１】
【表１４】
0006544749.tif 000015
【０５３２】
【表１５】
0006544749.tif 000016
【０５３３】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５３４】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５３５】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５３６】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤コアを囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤コアに適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約８ｍｇ／ｃｍ２〜約１２ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５３７】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０５３８】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０５３９】
実施例３．実施例２からのコーティング錠剤の溶解試験
実施例２からの錠剤を０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液５００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。表１３ならびに対応する図１３Ａおよび図１３Ｂは、溶液中増加する数の錠剤が、全溶解の時間と程度の両方の点で、錠剤の溶解の減少をもたらしたことを示している。図１３Ｃおよび図１３Ｄは、１時間後に完全に溶解している、それぞれ、１個および２個の錠剤の画像を示している。図１３Ｅ、図１３Ｆ、図１３Ｇおよび図１３Ｈは、それぞれ、３〜６個の錠剤の実験の画像を示しており、２４時間後に錠剤はほとんど完全な状態または全く完全な状態（アルカリ化コート以外）のままである。
【０５４０】
長い時間経過、例えば、２２〜２４時間の終了時、錠剤がパドルおよび錠剤が互いにぶつかることの機械的効果から崩壊し始めたことに留意すべきである。そのため、多数の錠剤実験（例えば、錠剤１０〜１００個）で見られる溶解の程度は人為結果であるように思われ、パドルなしの系（例えば、胃内）ではずっと低い溶解が予想されるだろう。
【０５４１】
【表１６】
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【０５４２】
実施例４．オキシコドンＨＣｌ過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）５ｍｇ錠剤の調製
【０５４３】
【表１７】
0006544749.tif 000018
【０５４４】
【表１８】
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【０５４５】
【表１９】
0006544749.tif 000020
【０５４６】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５４７】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５４８】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５４９】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤コアを囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１９ｍｇ／ｃｍ２〜約２５ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５５０】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０５５１】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０５５２】
実施例５．実施例４からのコーティング錠剤の溶解試験
実施例４からの錠剤を０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液５００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。表１４ならびに対応する図１４Ａおよび図１４Ｂは、溶液中増加する数の錠剤が、全溶解の時間と程度の両方の点で、錠剤の溶解の減少をもたらしたことを示している。図１４Ｃおよび図１４Ｄは、１時間後に完全に溶解している、それぞれ、１個および２個の錠剤の画像を示している。図１４Ｅ、図１４Ｆ、図１４Ｇおよび図１４Ｈは、それぞれ、３〜６個の錠剤の実験の画像を示しており、２４時間後に錠剤はほとんど完全な状態または全く完全な状態（アルカリ化コート以外）のままである。
【０５５３】
長い時間経過、例えば、２２〜２４時間の終了時、錠剤がパドルおよび錠剤が互いにぶつかることの機械的効果から崩壊し始めたことに留意すべきである。そのため、多数の錠剤実験（例えば、錠剤１０〜１００個）で見られる溶解の程度は人為結果であるように思われ、パドルなしの系（例えば、胃内）ではずっと低い溶解が予想されるだろう。実施例２のものと比べて厚いこれらの錠剤上の酸不安定性コーティングが、パドルおよび他の錠剤が互いにぶつかることによって引き起こされる機械的崩壊からいくぶん錠剤を保護したように思われる。
【０５５４】
【表２０】
0006544749.tif 000021
【０５５５】
実施例６．オキシコドンＨＣｌ過量服用耐性（ＯＤＲ）５ｍｇ錠剤の調製
【０５５６】
【表２１】
0006544749.tif 000022
【０５５７】
【表２２】
0006544749.tif 000023
【０５５８】
【表２３】
0006544749.tif 000024
【０５５９】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５６０】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５６１】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５６２】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５６３】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０５６４】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０５６５】
実施例７．実施例６からのコーティング錠剤の溶解試験
実施例６からの錠剤を０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液５００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。表１５ならびに対応する図１５Ａおよび図１５Ｂは、溶液中増加する数の錠剤が、全溶解の時間と程度の両方の点で、錠剤の溶解の減少をもたらしたことを示している。図１５Ｃおよび図１５Ｄは、１時間後に完全に溶解している、それぞれ、１個および２個の錠剤の画像を示している。図１５Ｅ、図１５Ｆ、図１５Ｇ、図１５Ｈ、図１５Ｉ、図１５Ｊおよび図１５Ｋは、それぞれ、３〜５０個の錠剤の実験の画像を示しており、２４時間後に錠剤は完全な状態（アルカリ化コート以外）のままである。
【０５６６】
１００個の錠剤を２４時間混合した後でさえ、錠剤の溶解がなかったので、実施例２および実施例４のものと比べて厚いこれらの錠剤上の酸不安定性コーティングが、パドルおよび他の錠剤が互いにぶつかることによって引き起こされる機械的崩壊から錠剤を保護したように思われる。
【０５６７】
【表２４】
0006544749.tif 000025
【０５６８】
次に、実施例６からの錠剤をｐＨ１．０の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液３００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。図１５Ｌは、溶液中増加する数の錠剤が、ＨＰＬＣによって測定されるように、全溶解の時間と程度の両方の点で、錠剤の溶解の減少をもたらしたことを示している。
【０５６９】
次に、実施例６からの錠剤をｐＨ１．０の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液５００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。図１５Ｍは、溶液中増加する数の錠剤が、ＨＰＬＣによって測定されるように、全溶解の時間と程度の両方の点で、錠剤の溶解の減少をもたらしたことを示している。
【０５７０】
実施例８．実施例２、４および６からのコーティング錠剤の比較溶解試験
実施例２、４および６の各々からの１００個の錠剤をｐＨ１．０の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液９００ｍｌに入れ、３７℃で種々の時間、１００ｒｐｍにおいてパドルで攪拌した。各時点でＨＰＬＣ測定値をとって、オキシコドンのどれくらい多くが放出されたかを測定した。結果を図１６Ａおよび図１６Ｂに示す（実施例６の錠剤が最低放出を示し、実施例４、次いで実施例２の錠剤が続いたことが自明である）。
【０５７１】
実施例９．オキシコドンＨＣｌ＋アセトアミノフェン過量服用耐性（ＯＤＲ）５／３２５ｍｇ錠剤
【０５７２】
【表２５】
0006544749.tif 000026
【０５７３】
【表２６】
0006544749.tif 000027
【０５７４】
【表２７】
0006544749.tif 000028
【０５７５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５７６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約５００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５７７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５７８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１９ｍｇ／ｃｍ２〜約２５ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５７９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０５８０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０５８１】
実施例１０．オキシコドンＨＣｌ＋アスピリン過量服用耐性（ＯＤＲ）５／３２５ｍｇ錠剤
【０５８２】
【表２８】
0006544749.tif 000029
【０５８３】
【表２９】
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【０５８４】
【表３０】
0006544749.tif 000031
【０５８５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５８６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５８７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５８８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１９ｍｇ／ｃｍ２〜約２５ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５８９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０５９０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０５９１】
実施例１１．オキシコドンＨＣｌ＋イブプロフェン過量服用耐性（ＯＤＲ）５／４００ｍｇ錠剤
【０５９２】
【表３１】
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【０５９３】
【表３２】
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【０５９４】
【表３３】
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【０５９５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からポビドン、ステアリン酸およびステアリン酸カルシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒を、１０％ポビドン溶液を用いて造粒した。湿った顆粒を６０℃のオーブンで２％未満の乾燥減量まで乾燥させた。乾燥した顆粒を、径１０００ミクロンの孔を有するスクリーン篩を取り付けたコ−ミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）に通過させ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸およびステアリン酸カルシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０５９６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約６００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０５９７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０５９８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１９ｍｇ／ｃｍ２〜約２５ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０５９９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６００】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６０１】
実施例１２．ジアゼパム過量服用耐性（ＯＤＲ）５ｍｇ錠剤
【０６０２】
【表３４】
0006544749.tif 000035
【０６０３】
【表３５】
0006544749.tif 000036
【０６０４】
【表３６】
0006544749.tif 000037
【０６０５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸カルシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸カルシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６０６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６０７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６０８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約８ｍｇ／ｃｍ２〜約１２ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６０９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６１０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６１１】
実施例１３．フェノバルビタール過量服用耐性（ＯＤＲ）３０ｍｇ錠剤
【０６１２】
【表３７】
0006544749.tif 000038
【０６１３】
【表３８】
0006544749.tif 000039
【０６１４】
【表３９】
0006544749.tif 000040
【０６１５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６１６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６１７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６１８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約８ｍｇ／ｃｍ２〜約１２ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６１９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６２０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６２１】
実施例１４．オキシコドンＨＣｌ過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）５ｍｇ錠剤
【０６２２】
【表４０】
0006544749.tif 000041
【０６２３】
【表４１】
0006544749.tif 000042
【０６２４】
【表４２】
0006544749.tif 000043
【０６２５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６２６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約３００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６２７】
ステップ２．酸不安定性（コート）の成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６２８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６２９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６３０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６３１】
実施例１５．ヒドロモルフォンＨＣｌ過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）８ｍｇ錠剤
【０６３２】
【表４３】
0006544749.tif 000044
【０６３３】
【表４４】
0006544749.tif 000045
【０６３４】
【表４５】
0006544749.tif 000046
【０６３５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６３６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約３００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６３７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６３８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６３９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６４０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６４１】
実施例１６．重酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）５／５００ｍｇ錠剤
【０６４２】
【表４６】
0006544749.tif 000047
【０６４３】
【表４７】
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【０６４４】
【表４８】
0006544749.tif 000049
【０６４５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からポビドン、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒を、１０％ポビドン溶液を用いて造粒した。湿った顆粒を６０℃のオーブンで２％未満の乾燥減量まで乾燥させた。乾燥した顆粒を、径１０００ミクロンの孔を有するスクリーン篩を取り付けたコ−ミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）に通過させ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６４６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約８００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６４７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６４８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６４９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６５０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６５１】
実施例１７．オキシコドンＨＣｌ過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）５ｍｇ錠剤
【０６５２】
【表４９】
0006544749.tif 000050
【０６５３】
【表５０】
0006544749.tif 000051
【０６５４】
【表５１】
0006544749.tif 000052
【０６５５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸を除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６５６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約３００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６５７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６５８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６５９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６６０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６６１】
実施例１８．オキシモルフォンＨＣｌ過量服用＋吹入耐性（ＯＤＩＲ）１０ｍｇ錠剤
【０６６２】
【表５２】
0006544749.tif 000053
【０６６３】
【表５３】
0006544749.tif 000054
【０６６４】
【表５４】
0006544749.tif 000055
【０６６５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６６６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約３００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６６７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６６８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６６９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６７０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６７１】
実施例１９．ワルファリンナトリウム過量服用耐性（ＯＤＲ）１０ｍｇ錠剤
【０６７２】
【表５５】
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【０６７３】
【表５６】
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【０６７４】
【表５７】
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【０６７５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６７６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６７７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６７８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６７９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６８０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６８１】
実施例２０．コデイン＋アセトアミノフェン過量服用耐性（ＯＤＲ）３０／３００ｍｇ錠剤
【０６８２】
【表５８】
0006544749.tif 000059
【０６８３】
【表５９】
0006544749.tif 000060
【０６８４】
【表６０】
0006544749.tif 000061
【０６８５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒を、用いて造粒した。湿った顆粒を６０℃のオーブンで２％未満の乾燥減量まで乾燥させた。乾燥した顆粒を、径１０００ミクロンの孔を有するスクリーン篩を取り付けたコ−ミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）に通過させ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６８６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約６００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６８７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６８８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約３０ｍｇ／ｃｍ２〜約４０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６８９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０６９０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０６９１】
実施例２１．メチルフェニデートＨＣｌ過量服用耐性（ＯＤＲ）１０ｍｇ錠剤
【０６９２】
【表６１】
0006544749.tif 000062
【０６９３】
【表６２】
0006544749.tif 000063
【０６９４】
【表６３】
0006544749.tif 000064
【０６９５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０６９６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０６９７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０６９８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４０ｍｇ／ｃｍ２〜約５０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０６９９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７００】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０７０１】
実施例２２．トラマドールＨＣｌ過量服用耐性（ＯＤＲ）５０ｍｇ錠剤
【０７０２】
【表６４】
0006544749.tif 000065
【０７０３】
【表６５】
0006544749.tif 000066
【０７０４】
【表６６】
0006544749.tif 000067
【０７０５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０７０６】
ステップ１ｂ．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０７０７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０７０８】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約２５ｍｇ／ｃｍ２〜約３５ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７０９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７１０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング錠剤の約５０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０７１１】
実施例２３．プレガバリン過量服用耐性（ＯＤＲ）５０ｍｇカプセル剤
【０７１２】
【表６７】
0006544749.tif 000068
【０７１３】
【表６８】
0006544749.tif 000069
【０７１４】
【表６９】
0006544749.tif 000070
【０７１５】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の球を作成するための湿った顆粒の調製：
コア配合からの全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒を、水を用いて湿式造粒した。
【０７１６】
ステップ１ｂ．押出／球体化によるコア用の球の調製：
コアは、ステップ１ａで調製した湿った顆粒から作成した球状ビーズである。効力６０％の球状ピーズを製造するように押出機およびスフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を設定した。ステップ１ａからの湿った顆粒を押出機に装入し、押し出した。押出物をスフェロナイザーに排出し、球体化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｄ）して直径８５０〜１０００ミクロンの間の球状ビーズを形成した。ビーズを６０℃の慣用的なオーブンで２．０％未満の乾燥減量まで乾燥させた。
【０７１７】
ステップ２．酸不安定性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、ステアリン酸、引き続いてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅおよびタルクを段階的に添加した。（ＩＩ）高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、シメチコン乳濁液をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅ懸濁液に添加した。
【０７１８】
ステップ３．ステップ１ｂからの球を囲むｐＨ感受性コートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの球を、底部スプレー（Ｗｕｒｓｔｅｒ）アセンブリを有する流動床コーターに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた球に適用した。懸濁液を、入口ファンから流動床を通して引いた加熱空気を用いて、球上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して球を囲む約１５ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７１９】
ステップ４．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７２０】
ステップ５．ステップ３からのコーティング球を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの球を、底部スプレー（Ｗｕｒｓｔｅｒ）アセンブリを有する流動床コーターに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた球に適用した。懸濁液を、入口ファンから流動床を通して引いた加熱空気を用いて、球上にフィルムとして乾燥させた。ステップ３からのコーティング球の約４０％ｗｔ／ｗｔ〜約５０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０７２１】
ステップ６．ステップ５からの球の硬ゼラチンカプセル剤へのカプセル化：
ステップ５からの球を硬ゼラチンカプセルに充填した。充填カプセル１個当たり５０ｍｇのプレガバリンを与えるのに十分な量の球をカプセル化した。
【０７２２】
実施例２４
アルカリ化コートに種々のアルカリ化剤（複数可）を用いて、上記実施例に関して類似の実験を行った。結果は上記実施例に関して得られたものと類似であり、単位剤形の溶解が酸性溶液に添加された数に反比例した。
【０７２３】
実施例２５．オキシコドン持続作用（ＳＡ）８０ｍｇＯＤＲ錠剤（各錠剤はコア中に６０ｍｇおよびコアに対して外側に２０ｍｇ含有する）
【０７２４】
【表７０】
0006544749.tif 000071
【０７２５】
【表７１】
0006544749.tif 000072
【０７２６】
【表７２】
0006544749.tif 000073
【０７２７】
【表７３】
0006544749.tif 000074
【０７２８】
加工技術
ステップ１ａ．ホットメルト押し出しによる維持量のための顆粒の調製：コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に添加し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をホットメルト押出機のホッパに排出し、押出機の回転スクリュー要素を用いて混合しながら、ホットメルト押出機加熱バレルに徐々に供給した。材料を、バレルの末端に結合している型を通して押し出した。押出物を顆粒に製粉した。製粉顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに装入した。ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加し、１０分未満の間ブレンドした。
【０７２９】
ステップ１ｂ．ホットメルト押し出しによる負荷量のための顆粒の調製：
維持量からステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを除いた全ての成分を高せん断造粒機に添加し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をホットメルト押出機のホッパに排出し、押出機の回転スクリュー要素を用いて混合しながら、ホットメルト押出機加熱バレルに徐々に供給した。材料を、バレルの末端に結合している型を通して押し出した。押出物を顆粒に製粉した。製粉顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに装入した。ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加し、１０分未満の間ブレンドした。温度を材料の熱分解を回避するのに十分低く、典型的には約１００〜約２００℃に維持しながら、ホットメルト押出機のバレル部温度を、典型的にはメルトの粘度がバレルの下への運搬および適切な混合を可能にするのに十分低くなるよう最適化する。
【０７３０】
ステップ１ｃ．コアの調製（延長放出錠剤）：
コアは、ステップ１ｂで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ｂからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０７３１】
ステップ２．ステップ１ｃからの錠剤に適用される負荷量のための成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水をステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が懸濁液に微細分散するまでプロペラミキサーで攪拌しながら、Ｏｐａｄｒｙを添加した。（ＩＩＩ）プロペラミキサーを用いて攪拌しながら、オキシコドンＨＣｌをＯｐａｄｒｙ水混合物に添加した。
【０７３２】
ステップ３．ステップ１ｃからの錠剤を囲む負荷量の一部を形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ２からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ３からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ２から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。懸濁液を適用して錠剤を囲むコートを形成する。
【０７３３】
ステップ４．ステップ３からの錠剤に適用するための酸不安定性コーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸を段階的にステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅを段階的に添加した。（ＩＩＩ）溶液に微細分散するまで高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、タルク、引き続いてシメチコンを添加した。
【０７３４】
ステップ５．ステップ３からの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７３５】
ステップ６．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７３６】
ステップ７．ステップ５からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ６からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ５からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ６からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ５から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用してコーティング錠剤１個当たり約３０ｍｇ〜１５０ｍｇの水酸化マグネシウムを含有するコートを形成した。
【０７３７】
実施例２６．オキシコドン持続作用（ＳＡ）８０ｍｇＯＤＲ錠剤（各錠剤はコア中に６０ｍｇおよびコアに対して外側に２０ｍｇを含有している）
【０７３８】
【表７４】
0006544749.tif 000075
【０７３９】
【表７５】
0006544749.tif 000076
【０７４０】
【表７６】
0006544749.tif 000077
【０７４１】
【表７７】
0006544749.tif 000078
【０７４２】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０７４３】
ステップ１ｂ．コアの調製（延長放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０７４４】
ステップ２．ステップ１ｂからの錠剤に適用される負荷量のための成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水をステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が懸濁液に微細分散するまでプロペラミキサーで攪拌しながら、Ｏｐａｄｒｙを添加した。（ＩＩＩ）
プロペラミキサーを用いて攪拌しながら、オキシコドンＨＣｌをＯｐａｄｒｙ水混合物に添加した。
【０７４５】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む負荷量の一部を形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。懸濁液を適用して錠剤を囲むコートを形成する。
【０７４６】
ステップ４．ステップ３からの錠剤に適用するための酸不安定性コーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸を段階的にステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅを段階的に添加した。（ＩＩＩ）溶液に微細分散するまで高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、タルク、引き続いてシメチコンを添加した。
【０７４７】
ステップ５．ステップ３からの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約１０ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７４８】
ステップ６．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７４９】
ステップ７．ステップ５からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ６からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ５からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ６からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ５から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用してコーティング錠剤１個当たり約７０ｍｇ〜１５０ｍｇの水酸化マグネシウムを含有するコートを形成した。
【０７５０】
実施例２７．実施例２６からのコーティング錠剤の溶解試験
以下の表１７および図１７は、１個の錠剤または複数の錠剤を１００ｒｐｍのＵＳＰ  Ｐａｄｄｌｅを用いた０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液への溶解に供した場合に２４時間の期間にわたって放出されたオキシコドンの量（％）を示している。結果は、より多くの単位剤形が存在するほど、放出される薬物の量が少なくなることを示している。２個以上の錠剤が存在すると、５時間後でさえ薬物の１％未満しか放出されず、４個の錠剤、６個の錠剤、８個の錠剤、１０個以上の錠剤については、１２時間後に薬物の５％未満しか放出されない。２０個の錠剤についてはさらに一層劇的であり、１９時間で５％未満しか放出されず、２４時間で薬物のわずか８％しか放出されない。
【０７５１】
【表７８】
0006544749.tif 000079
【０７５２】
実施例２８．パントプラゾール過量服用耐性（ＯＤＲ）１０ｍｇ錠剤の調製
【０７５３】
【表７９】
0006544749.tif 000080
【０７５４】
【表８０】
0006544749.tif 000081
【０７５５】
【表８１】
0006544749.tif 000082
【０７５６】
【表８２】
0006544749.tif 000083
【０７５７】
【表８３】
0006544749.tif 000084
【０７５８】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からポリビニルピロリドンおよびステアリン酸カルシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、５分未満の間乾式混合し、ポリビニルピロリドンの２％溶液を用いてさらに２分間湿式造粒した。湿った顆粒を流動床乾燥機中で２％未満の乾燥減量まで乾燥させた。乾燥した顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸カルシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０７５９】
ステップ１．コアの調製（即時放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約２００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０７６０】
ステップ２．シールコートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７６１】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤コアを囲むシールコートを形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤コアに適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。約８〜１５％の重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０７６２】
ステップ４．アルカリ不安定性腸溶性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで低せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬおよびＬ３０Ｄ−５５分散液を段階的に添加した。（ＩＩ）低せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、グリセロールモノステアレートをオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）分散液に添加した。
【０７６３】
ステップ５．ステップ３からの錠剤を囲むアルカリ不安定性または腸溶性コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約５ｍｇ／ｃｍ２〜約１２ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７６４】
ステップ６．酸性化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで、クエン酸、引き続いてフマル酸を添加した。
【０７６５】
ステップ７．ステップ５からのコーティング錠剤を囲む酸性化コートを形成するためのステップ６からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ５からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ６からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ５から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。ステップ５からのコーティング錠剤の約３０％ｗｔ／ｗｔ〜約７０％ｗｔ／ｗｔの重量増加まで十分な量の懸濁液を適用した。
【０７６６】
ステップ８．アルカリ不安定性腸溶性コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムを、溶解するまでステンレス鋼容器に添加した。これに、全ての成分が懸濁液に微細分散するまで低せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  ＬおよびＬ３０Ｄ−５５分散液を段階的に添加した。（ＩＩ）低せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、グリセロールモノステアレートをオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）分散液に添加した。
【０７６７】
ステップ９．ステップ７からの錠剤を囲むアルカリ不安定性または腸溶性コートを形成するためのステップ８からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ７からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した。ステップ８からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ７から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約３ｍｇ／ｃｍ２〜約１２ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７６８】
実施例２９．オキシコドン持続作用（ＳＡ）８０ｍｇＯＤＲ錠剤（各錠剤はコア中に７０ｍｇおよびコアに対して外側に１０ｍｇを含有している）
【０７６９】
【表８４】
0006544749.tif 000085
【０７７０】
【表８５】
0006544749.tif 000086
【０７７１】
【表８６】
0006544749.tif 000087
【０７７２】
【表８７】
0006544749.tif 000088
【０７７３】
加工技術
ステップ１ａ．コア用の顆粒の調製：
コア配合からステアリン酸マグネシウムを除いた全ての成分を高せん断造粒機に装入し、１０分未満の間乾式混合した。乾式混合顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに排出した。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに添加した。顆粒を１０分未満の間ブレンドした。
【０７７４】
ステップ１ｂ．コアの調製（延長放出錠剤）：
コアは、ステップ１ａで調製した顆粒から作成した錠剤である。輪転機をそれぞれ約４００ｍｇの重量のカプセル形状錠剤を製造するよう設定した（１６個のステーションを有するＭａｎｅｓｔｙ打錠機を使用した）。ステップ１ａからの顆粒を供給ホッパに装入し、適当な圧縮力を印加して要求される厚さ、硬度および破砕性の錠剤を得ることによって、錠剤を二重輪転機から製造した。
【０７７５】
ステップ２．ステップ１ｂからの錠剤に適用される負荷量のための成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水をステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が懸濁液に微細分散するまでプロペラミキサーで攪拌しながら、Ｏｐａｄｒｙを添加した。（ＩＩＩ）プロペラミキサーを用いて攪拌しながら、オキシコドンＨＣｌをＯｐａｄｒｙ水混合物に添加した。
【０７７６】
ステップ３．ステップ１ｂからの錠剤を囲む負荷量の一部を形成するためのステップ２からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ１ｂからの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ２からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ１ｂから得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。懸濁液を適用して錠剤を囲むコートを形成する。
【０７７７】
ステップ４．ステップ３からの錠剤に適用するための酸不安定性コーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、水、引き続いてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸を段階的にステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）全ての成分が溶解するまで高せん断ミキサーで激しく攪拌しながら、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｅを段階的に添加した。（ＩＩＩ）溶液に微細分散するまで高せん断ミキサーを用いて攪拌しながら、タルク、引き続いてシメチコンを添加した。
【０７７８】
ステップ５．ステップ３からの錠剤を囲む酸不安定性コートを形成するためのステップ４からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ３からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ４からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ３から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用して錠剤を囲む約４ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２のコートを形成した。
【０７７９】
ステップ６．アルカリ化コートの成分のコーティング懸濁液の調製：
（Ｉ）水、引き続いてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを、得られた懸濁液中に塊が見られなくなるまで、ステンレス鋼容器に添加した。（ＩＩ）この懸濁液のボルテックスに、微細分散するまで水酸化マグネシウムを添加した。
【０７８０】
ステップ７．ステップ５からのコーティング錠剤を囲むアルカリ化コートを形成するためのステップ６からのコーティング懸濁液の適用：
ステップ５からの錠剤を側方通気自動化錠剤コーターの回転ドラムに装入した（Ｒａｍａ  Ｃｏｔａ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒを使用した）。ステップ６からの懸濁液を、蠕動ポンプおよびスプレーガンを用いて、ステップ５から得られた錠剤に適用した。懸濁液を、入口ファンから錠剤床を通して引いた加熱空気を用いて、錠剤上にフィルムとして乾燥させた。十分な量の懸濁液を適用してコーティング錠剤１個当たり約２０ｍｇ〜２４ｍｇの水酸化マグネシウムを含有するコートを形成した。
【０７８１】
以下の図１８〜図２６は、この実施例についての種々の試験の結果を示している。
【０７８２】
実施例３０．各錠剤がコア中に５２．５ｍｇおよびコアに対して外側に７．５ｍｇを含有することを除いて、実施例２９と同じ
【０７８３】
【表８８】
0006544749.tif 000089
【０７８４】
【表８９】
0006544749.tif 000090
【０７８５】
実施例３１．各錠剤がコア中に７．５ｍｇおよびコアに対して外側に２．５ｍｇを含有することを除いて、実施例２９と同じ
【０７８６】
【表９０】
0006544749.tif 000091
【０７８７】
【表９１】
0006544749.tif 000092
【０７８８】
実施例３２．各錠剤がコア中に８．７５ｍｇおよびコアに対して外側に１．２５ｍｇを含有することを除いて、実施例２９と同じ
【０７８９】
【表９２】
0006544749.tif 000093
【０７９０】
【表９３】
0006544749.tif 000094
【０７９１】
実施例３３．各錠剤がコア中に１３．１２５ｍｇおよびコアに対して外側に１．８７５ｍｇを含有することを除いて、実施例２９と同じ
【０７９２】
【表９４】
0006544749.tif 000095
【０７９３】
【表９５】
0006544749.tif 000096
【０７９４】
実施例３４．各錠剤がコア中に活性物質としてのオキシモルフォンＨＣｌ、すなわち、３５ｍｇおよびコアに対して外側に５ｍｇを含有することを除いて、実施例２９と同じ
【０７９５】
【表９６】
0006544749.tif 000097
【０７９６】
【表９７】
0006544749.tif 000098
【図１】
0006544749.tif 000099
【図２】
0006544749.tif 000100
【図３】
0006544749.tif 000101
【図４】
0006544749.tif 000102
【図５】
0006544749.tif 000103
【図６】
0006544749.tif 000104
【図７】
0006544749.tif 000105
【図８】
0006544749.tif 000106
【図９】
0006544749.tif 000107
【図１０】
0006544749.tif 000108
【図１１】
0006544749.tif 000109
【図１２】
0006544749.tif 000110
【図１３Ａ】
0006544749.tif 000111
【図１３Ｂ】
0006544749.tif 000112
【図１３Ｃ】
0006544749.tif 000113
【図１３Ｄ】
0006544749.tif 000114
【図１３Ｅ】
0006544749.tif 000115
【図１３Ｆ】
0006544749.tif 000116
【図１３Ｇ】
0006544749.tif 000117
【図１３Ｈ】
0006544749.tif 000118
【図１４Ａ】
0006544749.tif 000119
【図１４Ｂ】
0006544749.tif 000120
【図１４Ｃ】
0006544749.tif 000121
【図１４Ｄ】
0006544749.tif 000122
【図１４Ｅ】
0006544749.tif 000123
【図１４Ｆ】
0006544749.tif 000124
【図１４Ｇ】
0006544749.tif 000125
【図１４Ｈ】
0006544749.tif 000126
【図１５Ａ】
0006544749.tif 000127
【図１５Ｂ】
0006544749.tif 000128
【図１５Ｃ】
0006544749.tif 000129
【図１５Ｄ】
0006544749.tif 000130
【図１５Ｅ】
0006544749.tif 000131
【図１５Ｆ】
0006544749.tif 000132
【図１５Ｇ】
0006544749.tif 000133
【図１５Ｈ】
0006544749.tif 000134
【図１５Ｉ】
0006544749.tif 000135
【図１５Ｊ】
0006544749.tif 000136
【図１５Ｋ】
0006544749.tif 000137
【図１５Ｌ】
0006544749.tif 000138
【図１５Ｍ】
0006544749.tif 000139
【図１６Ａ】
0006544749.tif 000140
【図１６Ｂ】
0006544749.tif 000141
【図１７】
0006544749.tif 000142
【図１８】
0006544749.tif 000143
【図１９】
0006544749.tif 000144
【図２０】
0006544749.tif 000145
【図２１】
0006544749.tif 000146
【図２２】
0006544749.tif 000147
【図２３】
0006544749.tif 000148
【図２４】
0006544749.tif 000149
【図２５】
0006544749.tif 000150
【図２６】
0006544749.tif 000151
【図２７】
0006544749.tif 000152
【図２８】
0006544749.tif 000153
【図２９】
0006544749.tif 000154
【図３０】
0006544749.tif 000155
【図３１】
0006544749.tif 000156