(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006613306.tif 000099
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択されるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ又はアルキルより独立に選択され；
Ａ１は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
ｍは、０又は１であり；そして
Ｒ９及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、そしてｐは、０であるか；或いは
Ｒ９及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、そしてｐは、１であり、そしてＲ７及びＲ８は、Ｈ又はアルキルより独立に選択されるか；或いは
Ｒ７及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、ｐは、１であり、そしてＲ９及びＲ１０は、Ｈ又はアルキルより独立に選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、請求項１又は２記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ１３が、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
Ａ１が、−ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ａ２が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
Ｒ９及びＲ１４が、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎが、１であり、そしてｐが、０である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
Ｒ１２からのヘテロアリール基が、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル及びピリミジニルより選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
Ｒ１２が、アルキルにより置換されているピラゾリル又はアルキルにより置換されているピリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
Ｒ１２が、アルキルにより置換されているピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１３】
下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［２−（１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（４−メトキシピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピリミジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルピリミジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−クロロ−２−［５−［２−（３−メトキシピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（オキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−クロロ−２−［５−［２−（５−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
３−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−４−カルボニトリル；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［４−メチル−５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［４−メチル−５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［７−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；及び
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１４】
下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［７−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；及び
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化２】
0006613306.tif 000100
又は
ｂ）式（Ｖ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＶ）で示される化合物の反応：
【化３】
0006613306.tif 000101
［これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１〜１４のいずれか一項に記載されるとおりであり、そしてＸは、工程ａ）においてはハロゲン又はトリフラートであり、工程ｂ）においては、ハロゲンである］
を含む、プロセス。
【請求項１６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２０】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に、特に慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006613306.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択されるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ又はアルキルより独立に選択され；
Ａ１は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
ｍは、０又は１であり；そして
Ｒ９及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、そしてｐは、０であるか；或いは
Ｒ９及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、そしてｐは、１であり、そしてＲ７及びＲ８は、Ｈ又はアルキルより独立に選択されるか；或いは
Ｒ７及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、ｎは、１であり、ｐは、１であり、そしてＲ９及びＲ１０は、Ｈ又はアルキルより独立に選択される］で示される新規な化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩を提供する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織損傷を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤について記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害が含まれる他の生理学的合併症のリスクが増加することを、高血圧対象者は示す。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに、更に最近では心不全又は腎疾患の進行期における終末臓器損傷の直接的な原因に、関連している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に成功裏に使用されている。これらの薬物は、最大限の防御をもたらしているわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後、病理学的レベルまで戻る現象）を引き起こす。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）の有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるので、更に優れた防御を提供することが期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収並びにカリウムの分泌の増加を引き起こす。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。アルドステロンは、腎臓のナトリウム再吸収の調節におけるその役割を超えて、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に「高ナトリウム」状況において有害作用を及ぼし得る。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因になり得る酸化ストレスの増加を引き起こすことが示されている。腎損傷ラット（高塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、タンパク尿によって反映される、糸球体膨張、有足細胞傷害、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む多様な傷害を腎臓に引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に決定的に関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１並びにオステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが、線維症のメディエーターである、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させることが実証された。アルドステロンはまた、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、かつ、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害物質−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎傷害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において等しく重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ−アンタゴニスト（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという十分な前臨床証拠がある。
【０００６】
更に最近の前臨床研究は、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率に対するＣＹＰ１１Ｂ２の重大な寄与を明らかにしている。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６及びＭＲアンタゴニストであるスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンII曝露；高塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンII及び高塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体傷害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現並びに尿細管間質線維症を起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への影響を防止し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を減弱した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加した。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンII及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６は、実験的心不全のラットにおいて血圧並びに心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＬＣＩ６９９の経口投与は、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症を治し、血圧を穏やかに低下させたという結論を導く。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を無くす上で重要であり、かつ、様々なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式（Ｉ）に係る本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を呈する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはエステルを含有する医薬、病気の処置又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、並びに慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための医薬を製造するための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基には、メトキシを含む。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を示す。具体的な実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、より具体的な実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルを含む。特定のアルキル基には、メチル、エチル及びイソプロピルが含まれる。
【００１２】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１３】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。具体的な実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１５】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００１６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリールの例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが含まれる。特定のヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリルである。特定のヘテロアリールは、ピラゾリルである。
【００１８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはないそれらの塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２０】
「薬学的に許容し得るエステル」は、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供するために、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化され得ることを意味する。かかる化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような生理学的に許容し得、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００２１】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２２】
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、記号μMに相当する。
【００２３】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明はまた、１つ以上の原子がその原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換わっているという事実以外は、本明細書に記載したものと同一である、本発明の同位体標識された改変体も包含する。規定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）による更なる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、そのためいくつかの場合において好まれ得る。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１個以上のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２５】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２６】
また本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩、より具体的には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２７】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２８】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３０】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１３が、ハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３１】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ１５が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３２】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ａ１が、−ＣＨ−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３３】
また本発明の具体的な実施態様は、Ａ２が、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９及びＲ１４が、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、ｎが、１であり、そしてｐが、０である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３５】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１２からのヘテロアリール基が、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル及びピリミジニルより選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が、アルキルにより置換されているピラゾリル又はアルキルにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１２が、アルキルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−［５−［２−（１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（４−メトキシピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピリミジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルピリミジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−クロロ−２−［５−［２−（３−メトキシピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピラジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（ピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（オキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（２−メチルオキサゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−クロロ−２−［５−［２−（５−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
３−［６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル］ピリジン−４−カルボニトリル；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［４−メチル−５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［４−メチル−５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［７−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン
及び薬学的に許容され得るそれらの塩
より選択される。
【００３９】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の更に具体的な例は、下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
２−［５−［２−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５’−クロロ−２’−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［７−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［７−（１−エチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン
及び薬学的に許容され得るそれらの塩
より選択される。
【００４０】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束的合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などにより分離することができる。プロセスの以下の説明に使用される置換基及び表示は、本明細書に示される意味を有する。
【００４２】
下記の略語を本文中で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ（Huenig’s）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【００４３】
スキーム１ａ及びスキーム１ｂに記載されているように、ハロゲン又はトリフラート、好ましくはヨード置換ピリジン化合物２又は８は、溶媒（１，４−ジオキサンのような）中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム又はリン酸カリウム、キレート化１，２−ジアミノ化合物（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのような）、或いはキレート化βケトエステル化合物（２−イソブチリル−シクロヘキサノンのような）の存在下、高温で、場合によりマイクロ波での加熱を用いて、アリールラクタム１と反応して、ラクタム置換複素環の化合物３及び５を形成する（工程ａ）。アミノ化合物４又は６（公知であるか又は当該分野で公知の方法によって容易に調製できる化合物）は、工程ａで使用するものと同様の条件下で、又は好ましくは「ブッフバルト（Buchwald）」条件を用いること（例えば、化合物５又は７が得られる高温で、溶媒（ジオキサンのような）中、塩基（ｔ−ＢｕＯＮａのような）の存在下、触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような）及びキレート化配位子（キサントホス（Ｘａｎｐｈｏｓ）のような）を用いること）により、置換ピリジン化合物３と反応させる（工程ｂ）。化合物５（式中、Ｒ１０１は、保護基、例えば、Ｂｏｃ保護基である）は、次に保護基Ｒ１０１の除去及び適切な活性化カルボキシル又はスルホニル化合物との反応により、化合物７に変換させることができる（工程ｃ、ｄ；スキーム１ａ及び１ｂ）。
【００４４】
【化２】
0006613306.tif 000003
【００４５】
【化３】
0006613306.tif 000004
【００４６】
カルバマート１０１（スキーム２ａ）は、高温（例えば、１００〜１８０℃）でポリリン酸と反応して、ラクタム誘導体１０２を形成する（工程ａ）。トリフルロアセトアミド１０３は、濃硫酸と酢酸との混合物中、好ましくはおよそ室温で、パラホルムアルデヒドでの処理により、２，２，２−トリフルオロ−エタノン化合物１０４に環化させることができる（工程ｂ）。例えば、溶媒（エタノールのような）中、およそ室温の温度で、水酸化カリウムでの処理により、トリフルオロアセチル（trifluoroactyl）基の除去により、第二級アミノ化合物１０５を得る（工程ｃ）。例えば、好ましくは水中で、ヨードソベンゼン及び臭化カリウムを用いる第二級アミノ化合物１０５の酸化により、ラクタム化合物１０２を得る（工程ｄ）。溶媒（ＴＨＦのような）中、好ましくはおよそ０℃で、化合物１０６（スキーム２ｂ）とグリニャール（Grignard）試薬Ｒ１ＭｇＸとの反応により、付加体１０７を得る（工程ｅ）。引き続き、溶媒（ジクロロメタンのような）中、好ましくは−２５℃〜室温の間の温度範囲で、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートでの処理により、化合物１０８を得る（工程ｆ）。化合物１０９へのメトキシベンジル保護基の導入（例えば、ＴＨＦ中、０℃〜室温の間で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンでの処理による）により、保護された化合物１１０を得る（工程ｇ）；同様に、メトキシベンジル保護基は、化合物１０８に導入されることができる。或いは、化合物１１０は、溶媒（ＴＨＦのような）中、およそ室温で、ハロメチル化合物１１５から、ｐ−メトキシ−ベンジルアミンとの反応により得ることができる（工程ｍ）。更なるメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８の又は化合物１１０の、溶媒（ＴＨＦのような）中、塩基（水素化ナトリウムのような）での処理、次いで、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間で、アルキルハライド、メシラート又はトシラートでの処理により、化合物１１１（式中、Ｒ１基及びＲ２基の一方又は両方は、水素とは異なる）を得る（工程ｈ）。或いは、更なるメトキシベンジル保護基を有する化合物１０８の又は化合物１１０の、溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような）での処理、次いで、好ましくは−７８℃〜溶媒の還流温度で、１つの又は逐次的に２つの異なるアルキルハライド、メシラート又はトシラートでの処理により、化合物１１１（式中、構造的に異なるか又は構造的に同一のＲ１基及びＲ２基を持つ）を得る（工程ｈ）。保護基の除去、例えば、高温でトリフルオロ酢酸での処理により、化合物１１２を得る（工程ｉ）。化合物１１０の、溶媒（ＴＨＦのような）中、塩基（水素化ナトリウムのような）での処理、次いで、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間で、α，ω ジ−ハロエタン、例えば、１，２−ジブロモエタンでの処理により、スピロ化合物１１３を得（工程ｋ）、そして続く保護基の除去の後、スピロ化合物１１４を得る（工程ｌ）。
【００４７】
或いは（スキーム２ｃ）、化合物１１７（式中、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基である）は、シアノ化合物１１６及び適切なグリニャール試薬から、好ましくはチタンテトライソプロポキシドの存在下、溶媒（ＴＨＦのような）中、好ましくは０℃〜室温の間の温度範囲で、連続して２つの異なる試薬の添加によるか又は過剰量の単独のグリニャール試薬の添加（同一のＲ１及びＲ２を有する化合物を得るため）のいずれかにより得ることができる（工程ｎ）。化合物１１７（式中、Ｒ１＝Ｈ、そしてＲ２はアルキル基である）は、シアノ化合物１１６及び適切なグリニャール試薬から、溶媒（ＴＨＦのような）中、好ましくは０℃〜室温の間の温度範囲で得ることができ（工程ｎ）、その後、例えば、メタノール中、およそ室温で、形成されたイミンの水素化ホウ素ナトリウムでの還元が続く（工程ｎ）。化合物１１９は、化合物１１７から、溶媒（ＴＨＦのような）中、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で、最初にエチルマグネシウムブロミド及びチタンテトライソプロポキシドとの反応により、続いてＢＦ３−Ｅｔ２Ｏでの処理により得られる（工程ｐ）。化合物１１７及び１１９は、溶媒（ＤＭＦのような）中、塩基（ｉＰｒ２ＮＥｔのような）の存在下、好ましくは約１００℃〜１５０℃の間の温度範囲で、オートクレーブ中、一酸化炭素の存在下、触媒（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）のような）との反応により閉環を経て、化合物１１８及び１２０を形成する（工程ｏ）。
【００４８】
【化４】
0006613306.tif 000005
【００４９】
【化５】
0006613306.tif 000006
【００５０】
【化６】
0006613306.tif 000007
【００５１】
ハロゲン又はトリフラート置換化合物８は、スキーム１に記載されたとおりの条件を使用して、アミノ化合物４とジ−ハロ又はジ−トリフラート置換ピリジン２との反応によって調製できる（工程ａ）（スキーム３）。
【００５２】
【化７】
0006613306.tif 000008
【００５３】
また本発明の実施態様は、先で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）：
【化８】
0006613306.tif 000009
で示される化合物の反応；
又は
ｂ）式（Ｖ）で示される化合物の存在下、式（ＩＶ）：
【化９】
0006613306.tif 000010
で示される化合物の反応；
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に記載されているとおりであり、そしてＸは、工程ａ）においてはハロゲン又はトリフラートであり、そして工程ｂ）においては、ハロゲンである］
を含む、プロセスである。
【００５４】
特に、工程ａ）では、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム又はリン酸カリウム、キレート化１，２−ジアミノ化合物（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのような）、或いはキレート化β−ケトエステル化合物（２−イソブチリル−シクロヘキサノンのような）の存在下、高温で、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、溶媒（１，４−ジオキサンのような）中で。
【００５５】
特に、工程ｂ）では、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−１０℃〜室温の間を含む温度で。
【００５６】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５７】
同様に本発明の目的は、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００５８】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明はまた、糖尿病性腎症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明はまた、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明はまた、うっ血性心不全の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明はまた、高血圧の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の具体的な実施態様は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６６】
また本発明の具体的な実施態様は、糖尿病性腎症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６７】
本発明の別の具体的な実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６８】
また本発明の具体的な実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６９】
また本発明の具体的な実施態様は、うっ血性心不全の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７０】
また本発明の具体的な実施態様は、高血圧の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７１】
また本発明の具体的な実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７２】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、糖尿病性腎症の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７５】
また本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００７６】
また本発明の特定の実施態様は、うっ血性心不全の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００７７】
また本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００７８】
また本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００７９】
また本発明の目的は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８０】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８１】
また本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８２】
また本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８３】
また本発明の特定の実施態様は、うっ血性心不全の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８４】
また本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８５】
また本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８６】
また本発明の特定の実施態様は、記載される方法のいずれか一つに従って製造される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてのＧ−４０２細胞株の使用について確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynmolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認された細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーと関連する酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）は、これらの細胞では検出されなかった。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【００８８】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは、元来、腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【００８９】
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所定の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に個々の細胞クローンを選択し、基質として１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を使用して所望の酵素活性を示すことについて評価する。
【００９０】
ＣＹＰ１１コンストラクトを発現するＧ−４０２細胞を上述したように樹立し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/mL G418（Geneticin）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％チャコールで処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予測生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析する。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisBioのHTRFアッセイを用いて決定することができる。
【００９１】
産生されたステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物によるそれぞれの酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）とをプロットする手段によって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
0006613306.tif 000011
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そしてＤは、傾斜値である］。
【００９２】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で産生されたステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【００９３】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μM デオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μM デオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【００９４】
【表１】
0006613306.tif 000012
0006613306.tif 000013
【００９５】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩又はエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載された酵素アッセイを使用して得た。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）のように内服で、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）で、投与することができる。しかし、投与はまた、非経口的、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）で達成することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るそれらの塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として使用することができる。
【００９８】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【００９９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１００】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０１】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１０２】
更には、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１０３】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個別の用量（これらは、例えば、同量からなることができる）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本明細書における所与の上限値を超えることができることは、これが必要であると示される場合、明らかである。
【０１０４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の処置又は予防のために使用することができる。
【０１０５】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。本明細書における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルはまた、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的な阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を呈する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルとの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫（corticotrophic adenomas）、クッシング病（Morbus Cushing））の処置又は予防のために使用し得る。
【０１０６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、心血管状態（高血圧及び心不全を含む）、血管状態、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎状態、肝状態、線維症、炎症性状態、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性状態、うつ病などを処置又は予防するために用いることができる。
【０１０７】
心血管状態には、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈のフィブリノイド壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の防止、再狭窄、卒中、血管損傷を含む。
【０１０８】
腎状態には、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性フィブリノイド壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖を含む。
【０１０９】
腎状態にはまた、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）を含む。
【０１１０】
肝状態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
血管状態には、血栓性血管疾患（例えば、壁在フィブリノイド壊死、赤血球の血管外漏出及び断片化並びに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
炎症性状態には、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
浮腫には、末梢組織浮腫、肝うっ血、肝臓腹水、脾臓うっ血、呼吸器又は肺うっ血などを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
異常インスリン症には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病容態、前糖尿病、シンドロームＸなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
線維症には、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
更に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管状態の処置又は予防のために使用することができる。
【０１１８】
別の実施態様において、心血管状態は、高血圧である。
【０１１９】
具体的な実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧である。
【０１２０】
別の実施態様において、心血管状態は、心不全である。
【０１２１】
別の実施態様において、心血管状態は、左室肥大である。
【０１２２】
別の実施態様において、心血管状態は、うっ血性心不全であり、より具体的には、左室駆出分画が保たれている患者である。
【０１２３】
別の実施態様において、心血管状態は、卒中である。
【０１２４】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、腎状態の処置又は予防のために使用することができる。
【０１２５】
別の実施態様において、腎状態は、腎症である。
【０１２６】
別の実施態様において、腎状態は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１２７】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１２８】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１２９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、II型糖尿病の処置又は予防のために使用することができる。
【０１３０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の処置又は予防のために使用することができる。
【０１３１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の処置又は予防のために使用することができる。
【０１３２】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１３３】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などにより分離することができる。
【実施例】
【０１３４】
すべての実施例及び中間体は、別段の指定がない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１３５】
中間体Ａ−１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０】
0006613306.tif 000014
【０１３６】
［Ａ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１１】
0006613306.tif 000015
０℃で、クロロギ酸メチル（４．６ｇ、４８mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５．０ｇ、３２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４ｇ、６４mmol）の溶液に滴下した。添加の後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を水（３×３０mL）、１N ＨＣｌ（２０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。真空乾燥の後、表題化合物を白色の固体として得た（６．４９ｇ、９５％）。MS: 214.1 (M+H)+.
【０１３７】
［Ｂ］  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１２】
0006613306.tif 000016
Ｎ２保護下、２５０mLの丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．４mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（２０ｇ）との混合物を、１２０℃で２時間激しく撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷−水及びアンモニア水溶液で処理して、ｐＨを８に調整した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒の除去の後、得られた粗生成物をエチルエーテルで更に洗浄して、表題化合物（１．６６ｇ、３９％）を白色の固体として得た。MS: 182.0 (M+H)+.
【０１３８】
中間体Ａ−２
５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３】
0006613306.tif 000017
【０１３９】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチルアミン
【化１４】
0006613306.tif 000018
０℃でＴＨＦ（１０００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（８０ｇ、３７０mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３７０mL、１１１０mmol）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５００mL）を滴下した。溶液を更に１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（２８ｇ、７４０mmol）を注意深く加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、表題化合物（３０ｇ、３５％）を、黄色を帯びた油状物として得た。 MS: 235.5 (M+H)+.
【０１４０】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１５】
0006613306.tif 000019
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタンアミン（３０ｇ、１２７．９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．２ｇ、１２．７９mmol）及びＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３．７mmol）の混合物を、オートクレーブ中、ＣＯの２MPa下、１３０℃で２４時間撹拌した。それを室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、表題化合物（５．２ｇ、２３％）を褐色の固体として得た。 MS: 181.6 (M+H)+.
【０１４１】
中間体Ａ−３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１６】
0006613306.tif 000020
【０１４２】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化１７】
0006613306.tif 000021
０℃でＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７７mL、２３０mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１３ｇ、４６mmol）を加え、溶液を更に１６時間撹拌した後、それをＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗標記生成物（３．８ｇ、３３％）を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。 MS: 249.30 (M+H)+.
【０１４３】
［Ｂ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１８】
0006613306.tif 000022
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３．８ｇ、１５．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（６ｇ、４５．９mmol）の混合物を、オートクレーブ中、ＣＯの２MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層をブライン（８０mL×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１３ｇ、３８％）を褐色の固体として得た。 MS: 195.70 (M+H+)
【０１４４】
中間体Ａ−４
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１９】
0006613306.tif 000023
【０１４５】
［Ａ］  ４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２０】
0006613306.tif 000024
メタノール １１５mL中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（３０．０ｇ、０．１４mol）の溶液に、塩化チオニル（２０．２５mL、０．２８mol）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、それを濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３０．０３ｇ、９３．６％）を固体として得た。
【０１４６】
［Ｂ］  ４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
0006613306.tif 000025
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２６．０ｇ、１１３．５mmol）とＣｕＣＮ（１２．４８ｇ、１４０．７mmol）との混合物を、１８０℃で５時間加熱した後、それを氷−水に注いだ。固体の沈殿物を真空濾過により回収して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．５３ｇ、６３％）を固体として得た。
【０１４７】
［Ｃ］  ２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
【化２２】
0006613306.tif 000026
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．５ｇ、７１．３５mmol）、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５mmol）及びジ−過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（０．８ｇ、３．２８mmol）の混合物を、還流温度に３時間加熱した。それを室温に冷ました後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物（１８．２ｇ）を得、これを更なる精製をせずに次の反応工程で使用した。
【０１４８】
［Ｄ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２３】
0006613306.tif 000027
ＴＨＦ（３００mL）中の２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．１ｇ、７１．２４mmol）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（２３．４ｇ、１７８．１mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体（１１．６９ｇ、５６．０％）とした。
【０１４９】
［Ｅ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２４】
0006613306.tif 000028
ＴＨＦ（３００mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１１．６ｇ，４１．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（８．３４ｇ、２０８．４mmol、鉱油中６０％）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（３５．５ｇ、２５０．１mmol）を加えた。添加の後、すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。それを室温に冷ました後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２２ｇ、５６．５％）を固体として得た。
【０１５０】
［Ｆ］  ３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２５】
0006613306.tif 000029
ＭｅＣＮ（７０mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（３．５ｇ、１１．４２mmol）の溶液に、水３０mL中のＣＡＮ（１８．７９ｇ、３４．２７mmol）を０℃で加えた。すべての出発物質が消費されるまで、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０６ｇ、４９．８％）を固体として得た。
【０１５１】
中間体Ａ−５
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化２６】
0006613306.tif 000030
【０１５２】
［Ａ］  ３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン １−オキシド
【化２７】
0006613306.tif 000031
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のメチル−２−メチルニコチン酸（９５ｇ、６２９mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１９ｇ、６９２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合液で洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６０ｇ、５７％）を得、これを更なる精製をせずに次の反応工程で使用した。
【０１５３】
［Ｂ］  ２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化２８】
0006613306.tif 000032
３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−１−オキシド（３５ｇ、２１０mmol）の粗物質を、ＰＯＣｌ３（３００ｇ）に室温で少しずつ加えた。添加の後、反応混合物を３時間還流した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を氷−水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｇ、３０％）を得た。
【０１５４】
［Ｃ］  ２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン １−オキシド
【化２９】
0006613306.tif 000033
ＤＣＭ（３００mL）中の２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル（２０ｇ、１０８mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．５ｇ、１１９mmol）を０℃で加えた。それを室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（２０ｇ、９２％）を得、これを更なる精製をせずに次の反応工程で使用した。
【０１５５】
［Ｄ］  ６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化３０】
0006613306.tif 000034
２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（２０ｇ、９９．５mmol）の粗物質を、ＰＯＣｌ３（２００ｇ）に室温で少しずつ加えた。混合物を３時間還流した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を氷−水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗標記生成物（１７ｇ、７８％）を得、これを更なる精製をせずに次の反応工程で使用した。
【０１５６】
［Ｅ］  ２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３１】
0006613306.tif 000035
ＴＨＦ（１５０mL）中における６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル（１０ｇ、４５．４mmol）の粗物質の撹拌した溶液に、ＰＭＢＮＨ２（１５．５ｇ、１１３．５mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＭＴＢＥ（１００mL×３）で洗浄した後、表題化合物を白色の固体として得た（８．８ｇ、６７％）。MS: 288.8 (M+H+, 1Cl).
【０１５７】
［Ｆ］  ２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３２】
0006613306.tif 000036
ＴＨＦ（５０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（５．８ｇ、２０．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．０mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（６．０ｇ、４２．０mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％〜２０％酢酸エチル）により精製した。表題化合物を白色の固体として得た（３．８ｇ、５７％）。MS: 316.2 (M+H+).
【０１５８】
［Ｇ］  ２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３３】
0006613306.tif 000037
ＤＭＦ（３０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（３．１５ｇ、１０mmol）の溶液に、ナトリウムメタノラート（０．８１３ｇ、１５mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、９０％）を固体として得た。MS: 313.1 (M+H+).
【０１５９】
［Ｈ］  ２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３４】
0006613306.tif 000038
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（０．３１ｇ、１．０mmol）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．６４ｇ、３．０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１２ｇ、６３％）を固体として得た。MS: 193.1(M+H+).
【０１６０】
中間体Ａ−６
５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン
【化３５】
0006613306.tif 000039
【０１６１】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）シクロプロパンアミン
【化３６】
0006613306.tif 000040
−７８℃でＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１６．６４mL、５５mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１３８mL、１３８mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１７．２mL）を加え、溶液を更に１６時間撹拌した後、それをＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２ｇ、１７．６％）を得た。MS: 246.7 (M+H+, 1Cl) 油状物として.
【０１６２】
［Ｂ］  ５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン
【化３７】
0006613306.tif 000041
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（２ｇ、８．１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４．３mmol）の混合物を、オートクレーブ中、ＣＯ（ｇ）の２MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００mg、４４．６％）を黄色の固体として得た。MS: 193.8 (M+H+, 1Cl).
【０１６３】
中間体Ｂ−１
６−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化３８】
0006613306.tif 000042
【０１６４】
［Ａ］  ６−クロロ−２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化３９】
0006613306.tif 000043
ジオキサン（５mL）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−１、３８０mg、２mmol）、３，５−ジヨードピリジン（１．１９２ｇ、３．６mmol）、ＣｕＩ（１５２mg、０．８mmol）、（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８２．４mg、１．６mmol）及びＫ３ＰＯ４（８４８mg、４mmol）の混合物を、還流温度に３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０mg、４６％）を白色の固体として得た。MS: 385.1 (M+H+).
【０１６５】
［Ｂ］  tert−ブチル ６−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化４０】
0006613306.tif 000044
トルエン（１０mL）中の６−クロロ−２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（４８０mg、１．２５mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（５００mg、１．７４mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１００mg、０．１１mmol）、ＢＩＮＡＰ（１２０mg、０．１９mmol）及びｔＢｕＯＮａ（４００mg、４．８mmol）の溶液に、トリエチルアミン １０滴を加えた。次に得られた反応混合物を８５℃に２時間加熱した。それを室温に冷ました後、混合物をブラインに注ぎ、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８３mg、５０％）を褐色の固体として得た。 MS: 455.1 (M+H+).
【０１６６】
［Ｃ］  ６−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化４１】
0006613306.tif 000045
tert−ブチル ６−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（４５４mg、１．０mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中、ＴＦＡ（５mL）で０℃にて処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、室温で１．５時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、所望の表題化合物（３５０mg、９８％）を油状物として得た。 MS: 355.1 (M+H+). それを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０１６７】
中間体Ｂ−２
５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン
【化４２】
0006613306.tif 000046
【０１６８】
［Ａ］  ２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３−メチル−イソインドリン−１−オン
【化４３】
0006613306.tif 000047
７５−mLの密閉した管中、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（４．３ｇ、１５mmol）、２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３−メチル−イソインドリン−１−オン（中間体Ａ−２、１．８１ｇ、１０mmol）、ＣｕＩ（１．４ｇ、６mmol）、Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．７mL、６mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を、１２０℃で３時間加熱した後、それを水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、８３．１％）を明黄色の固体として得た。 MS: 337.1 & 339.1 (M+H+).
【０１６９】
［Ｂ］  tert−ブチル６−［５−（５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化４４】
0006613306.tif 000048
トルエン（２０mL）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３−メチル−イソインドリン−１−オン（６７４mg、２mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（８７０mg、３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７mg）、ＢＩＮＡＰ（１６５mg）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５８０mg、６mmol）及びＴＥＡ（１mL、７．２mmol）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（８００mg、８８．９％）を明黄色の泡状物として得た。 MS: 455.2 (M+H+).
【０１７０】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン
【化４５】
0006613306.tif 000049
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ６−［５−（５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（８００mg、０．８８９mmol）及びＴＦＡ（２mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗表題化合物（９００mg）を明黄色の油状物として得た。 MS: 355.1 (M+H+). それを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０１７１】
中間体Ｂ−３
５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化４６】
0006613306.tif 000050
【０１７２】
［Ａ］  ５−クロロ−２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化４７】
0006613306.tif 000051
ジオキサン（４０）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−３、２．５ｇ、１２．８mmol）、３，５−ジヨードピリジン（８．７ｇ、２６．８mmol）、ＣｕＩ（２．０ｇ、１０．２mmol）、（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、２０．９mmol）及びＫ３ＰＯ４（６．３ｇ、２８．５mmol）の混合物を、還流温度で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、４９％）を白色の固体として得た。 MS: 399.0 (M+H+). 
【０１７３】
［Ｂ］  tert−ブチル ６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化４８】
0006613306.tif 000052
トルエン（１０mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン（３００mg、１．２５mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（５００mg、１．７４mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１００mg、０．１１mmol）、ＢＩＮＡＰ（１２０mg、０．１９mmol）及びｔＢｕＯＮａ（４００mg、４．８mmol）の溶液に、トリエチルアミン １０滴を加えた。反応混合物を８５℃に２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をブラインに注ぎ、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０mg、５２％）を褐色の固体として得た。 MS: 469.1 (M+H+). 
【０１７４】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化４９】
0006613306.tif 000053
tert−ブチル−６−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（９２０mg、１．９６mmol）を、ＤＣＭ（１２mL）中、ＴＦＡ（１０mL）で０℃にて処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。 MS: 369.1 (M+H+).
【０１７５】
中間体Ｂ−４
２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル
【化５０】
0006613306.tif 000054
【０１７６】
［Ａ］  ２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル
【化５１】
0006613306.tif 000055
ジオキサン（８mL）中の３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル（中間体Ａ−４、６５０mg、３．５mmol）、３，５−ジヨードピリジン（２．０ｇ、６．０mmol）、ＣｕＩ（２００mg、１．０５mmol）、（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４０mg、２．１mmol）及びＫ３ＰＯ４（１．５ｇ、７mmol）の溶液を、還流温度で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０mg、２６％）を白色の固体として得た。 MS: 389.6 (M+H+).
【０１７７】
［Ｂ］  tert−ブチル ６−［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化５２】
0006613306.tif 000056
トルエン（１０mL）中の２−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル（５６１mg、１．４４mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（５００mg、１．７４mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１００mg、０．１１mmol）、ＢＩＮＡＰ（１２０mg、０．１９mmol）及びｔＢｕＯＮａ（４００mg、４．８mmol）の溶液に、トリエチルアミン １０滴を加えた。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００mg、４５％）を褐色の固体として得た。 MS: 460.1 (M+H+).
【０１７８】
［Ｃ］  ２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル
【化５３】
0006613306.tif 000057
tert−ブチル−６−［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（３００mg、０．６５mmol）を、ＤＣＭ（１２mL）中、３０％ＴＦＡで室温にて１５分間処理した。反応溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。 MS: 360.1 (M+H+)
【０１７９】
中間体Ｂ−５
６−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化５４】
0006613306.tif 000058
【０１８０】
［Ａ］  ６−（５−ヨード−３−ピリジル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化５５】
0006613306.tif 000059
７５−mLの密閉した管中、３，５−ジヨードピリジン（２．５ｇ、７．５mmol）、２−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体Ａ−５、５７６mg、３mmol）、ＣｕＩ（３４５mg、１．８mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．２８ｇ、６mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１２mL、１mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間加熱した後、それを水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（４７４mg、４０．１％）を明黄色の固体として得た。 MS: 396.1 (M+H+).
【０１８１】
［Ｂ］  tert−ブチル６−［５−（２−メトキシ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化５６】
0006613306.tif 000060
トルエン（２０mL）中の６−（５−ヨード−３−ピリジル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（３９５mg、１mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（４３５mg、１．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０mg）、ＢＩＮＡＰ（８５mg）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９０mg、３mmol）及びＴＥＡ（１mL、７．２mmol）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（３５０mg、７５．２％）を明黄色の泡状物として得た。 MS: 466.1 (M+H+).
【０１８２】
［Ｃ］  ６−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−７，７−ジメチル−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化５７】
0006613306.tif 000061
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ６−［５−（２−メトキシ−７，７−ジメチル−５−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（３５０mg、０．７５mmol）及びＴＦＡ（２mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（４５０mg）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS: 366.1 (M+H+).
【０１８３】
中間体Ｂ−６
５’−クロロ−２’−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン
【化５８】
0006613306.tif 000062
【０１８４】
［Ａ］  ５’−クロロ−２’−（５−ヨード−３−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン
【化５９】
0006613306.tif 000063
７５−mLの密閉した管中、３，５−ジヨードピリジン（２．５ｇ、７．５mmol）、５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン（中間体Ａ−６、５７９mg、３mmol）、ＣｕＩ（３４５mg、１．８mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．２８ｇ、６mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１２mL、１mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間加熱した後、それを水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（４３６mg、３６．７％）を明黄色の固体として得た。MS: 397.1 (M+H+).
【０１８５】
［Ｂ］  tert−ブチル６−［５−（６’−クロロ−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化６０】
0006613306.tif 000064
トルエン（２０mL）中の５’−クロロ−２’−（５−ヨード−３−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン（３９６mg、１mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（４３５mg、１．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０mg）、ＢＩＮＡＰ（８５mg）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９０mg、３mmol）及びＴＥＡ（１mL、７．２mmol）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（４１４mg、８８．９％）を明黄色の泡状物として得た。 MS: 467.1 (M+H+).
【０１８６】
［Ｃ］  ５’−クロロ−２’−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン
【化６１】
0006613306.tif 000065
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ６−［５−（６’−クロロ−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（４１４mg、０．８８９mmol）及びＴＦＡ（２mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５５０mg）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS: 367.1 (M+H+).
【０１８７】
中間体Ｂ−７
５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン
【化６２】
0006613306.tif 000066
【０１８８】
［Ａ］  ３，５−ジヨード−４−メチル−ピリジン
【化６３】
0006613306.tif 000067
ジオキサン（１５０mL）中の３，５−ジブロモ−４−メチル−ピリジン（１０．０ｇ、３９．８mmol）、ＫＩ（７０．０ｇ、４２２mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．０ｇ、４５．４mmol）、ＣｕＩ（４．０ｇ、２１．０mmol）の溶液を、１３０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８．９ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。MS: 346.1 (M+H+).
【０１８９】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−（５−ヨード−４−メチル−３−ピリジル）−３−メチル−イソインドリン−１−オン
【化６４】
0006613306.tif 000068
ジオキサン（３０mL）中の３，５−ジヨード−４−メチル−ピリジン（３．４５ｇ、１０．０mmol）、５−クロロ−３−メチル−イソインドリン−１−オン（中間体Ａ−２、１．０ｇ、５．５mmol）、trans−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５００mg、４．３mmol）及びＫ３ＰＯ４（２．７ｇ、１２．２mmol）の混合物を、１２０℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、表題化合物（６００mg、１５％）を黄色の固体として得た。MS: 399.3 (M+H+).
【０１９０】
［Ｃ］  tert−ブチル ６−［５−（５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化６５】
0006613306.tif 000069
トルエン（５mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−４−メチル−３−ピリジル）−３−メチル−イソインドリン−１−オン（３００mg、０．７５mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートオキサラート（３００mg、１．０４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０mg）、ＢＩＮＡＰ（８０mg）、ｔＢｕＯＮａ（２４０mg、２．５mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL）の混合物を、１００℃で１０時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（１６０mg、４５％）を黄色の固体として得た。 MS: 369.1 (M+H+).
【化６６】
0006613306.tif 000070
【０１９１】
［Ｄ］  ５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン
ＤＣＭ／ＴＦＡ（４mL／４mL）中のtert−ブチル ６−［５−（５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−４−メチル−３−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１６０mg、０．３４mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物（３００mg、１００％）を、褐色を帯びた油状物として得た。MS: 469.1 (M+H+).
【０１９２】
中間体Ｂ−８
５−クロロ−２−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化６７】
0006613306.tif 000071
【０１９３】
［Ａ］  ２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化６８】
0006613306.tif 000072
７５−mLの密閉した管中、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（４．３ｇ、１５mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン（中間体Ａ−３、１．９５ｇ、１０mmol）、ＣｕＩ（１．４ｇ、６mmol）、Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．７mL、６mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間加熱した後、それを水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、７１．２％）を明黄色の固体として得た。 MS: 351.1 & 353.1 (M+H+).
【０１９４】
［Ｂ］  tert−ブチル ２−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化６９】
0006613306.tif 000073
トルエン（１０mL）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン（３５１mg、１mmol）、tert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（４００mg、１．７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０mg）、ＢＩＮＡＰ（８５mg）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４００mg、４mmol）及びＴＥＡ（０．５mL、４mmol）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（３７０mg、７４．６％）を明黄色の油状物として得た。 MS: 497.1 (M+H+).
【０１９５】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化７０】
0006613306.tif 000074
ＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ２−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（３７０mg、０．７４６mmol）及びＴＦＡ（１mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物（４００mg）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。MS: 397.1 (M+H+).
【０１９６】
中間体Ｂ−９
５−クロロ−２−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化７１】
0006613306.tif 000075
【０１９７】
［Ａ］  tert−ブチル ７−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
【化７２】
0006613306.tif 000076
トルエン（１０mL）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン（３５１mg、１mmol、中間体Ｂ−８［Ａ］）、tert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（４００mg、１．７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０mg）、ＢＩＮＡＰ（８５mg）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４００mg、４mmol）及びＴＥＡ（０．５mL、４mmol）の溶液を、１１℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物（３３０mg、６６．６％）を明黄色の油状物として得た。 MS: 497.1 (M+H+).
【０１９８】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン
【化７３】
0006613306.tif 000077
ＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ７−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−２−イル）−３−ピリジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（３３０mg、０．６６６mmol）及びＴＦＡ（１mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（４００mg）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。 MS: 397.1 (M+H+).
【０１９９】
実施例１
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］−ヘプタン−６−イル］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン
【化７４】
0006613306.tif 000078
ＤＣＭ中の５−クロロ−２−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−イソインドリン−１−オン（中間体Ｂ−３、１．６ｇ、３．２mmol）及び１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ、８．７mmol）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（３．７ｇ、８．４mmol）及びＤＩＥＰＡ（２．０ｇ、１５．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。ブラインを加えて反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６８０mg、４５％）を白色の泡状物として得た。 MS: 477.3 (M+H+).
【０２００】
表１に列記された以下の実施例は、実施例１の調製について記載された手順と同様にして調製した。そして必要に応じて、キラル分離を用いてそれぞれのキラル化合物を得た。
【０２０１】
【表２】
0006613306.tif 000079
0006613306.tif 000080
0006613306.tif 000081
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0006613306.tif 000083
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0006613306.tif 000090
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0006613306.tif 000093
0006613306.tif 000094
0006613306.tif 000095
0006613306.tif 000096
0006613306.tif 000097
0006613306.tif 000098
【０２０２】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微結晶セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２０３】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg