(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物１〜３２の群から選択される、化合物：
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (1)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (2)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (3)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (4)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (5)
5-クロロ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (6)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン (7)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン (8)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-イルアミン (9)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (10)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロブチル-ピリミジン-4-イルアミン (11)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (12)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン (13)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミン (14)
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルバルデヒド (15)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (16)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (17)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン (18)
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-イルアミン (19)
5-エトキシ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (20)
5-ブロモ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (21)
5-クロロ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (22)
5-クロロ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (23)
5-クロロ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (24)
5-ブロモ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (25)
5-エトキシ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (26)
5-エチル-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (27)
5-イソプロキシ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (28)
4-アミノ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル (29)
6-{4-[1-(2-エチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (31)
6-{4-[1-[2-(3-クロロ-プロピルアミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (32)
又は医薬的に許容できるその塩、若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、若しくはその溶媒和物を有効成分として、医薬的に許容できる担体とを共に含む、医薬組成物。
【請求項３】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、若しくはその溶媒和物を含有する癌を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
前記癌が、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、若しくはその溶媒和物、及び、
ｂ）有効量の追加の医薬活性成分、
の別々のパックからなるキット。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に利用可能なその塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
塩基性条件の下、ＬＧが脱離基である式（A)の化合物：
【化１】
0006560243.tif 000055
と；
式（Ｂ）の化合物：
【化２】
0006560243.tif 000056
とを反応させて、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006560243.tif 000057
を得ること、を含む、
[式中、
Ｒ1は       Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（Ｌ            Ａ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮ            Ｈ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮ            Ｈ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、            ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）、又はＣ5〜10アリール又はＣ6〜15縮合アリー            ル、３〜１２員の飽和の又は部分的不飽和の単環式又は二環式炭素環、窒素            、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３            〜１２員の単環式又は二環式ヘテロ環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独            立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式又は二環            式ヘテロアリール環であって；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、            ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、            ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ            （ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、            ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、            ＳＯ2（ＬＡ）及び／又はＳＯ2Ｈ、又は１、２、３、４、５、６、７若しく            は８個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の線状又は環状アルキルによって            一置換、二置換又は三置換されるものであって、ここで１若しくは２個のＣ            Ｈ2基がＯ原子によって及び／又は−ＮＨ−、ＮＨ（ＬＡ）、−ＣＯ−、−            ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、及び／又            はここでＣＨ基が−Ｎ−によって置換されてもよく；
Ｒ3は       Ｈ、１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＣ原子を有する非分枝            の又は分枝の線状の又は単環式又は二環式アルキル基であって、ここで１若            しくは２個のＣＨ2基が−Ｏ−、−ＮＨ−基で置換されてもよく、及び／又            はここで１若しくは２個のＣＨ基が−Ｎ−で置換されてもよく、
及び／又はここで１、２若しくは３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨで置換され            てもよく、
Ｒ2は       Ｃ5〜10アリール又はＣ6〜15縮合アリール、３〜１２員の飽和の又は部分的            不飽和の単環式又は二環式炭素環、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択            される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式若しくは二環式ヘ            テロ環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテ            ロ原子を有する５〜１２員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であっ            て；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2            及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｃ            ＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2            、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（            ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）によって、一            置換、二置換又は三置換され；
Ｈａｌは    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであって、並びに、
ＬＡは      １、２、３若しくは４個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の、飽和の又は            部分的不飽和の、線状の炭化水素鎖であって、ここで、１、２若しくは３個            のＨ原子がＨａｌによって置換されてもよい]、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年２月１１日に出願された米国仮出願第６１／９３８３４３号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における、過剰増殖性疾患、例えば、癌の治療に有用である、一連のピリミジンイミダゾールアミン化合物に関する。また、本発明に包含されるものは、哺乳動物、特にヒトにおいて、過剰増殖性疾患の治療における当該化合物の使用、及び、該化合物を含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の巨大ファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類することができる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。配列モチーフは、一般的にこれらのキナーゼファミリーに対応するものとして同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，９：５７６−５９６（１９９５）、Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−４２９（１９９２）、Ｋｕｎｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４））。プロテインキナーゼはそれらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のタンパク質キナーゼは、１以上のメカニズムによって調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されないが、標的タンパク質にリン酸基を付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、転写、翻訳及び他のシグナル伝達プロセスを含む、多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を修飾又は調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子など）、細胞周期事象、環境又は栄養ストレスに応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル若しくはポンプ、又は転写因子を（直接又は間接的に）活性化させる又は不活性化させるためのシグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の欠陥制御によって制御されないシグナルは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び症状、中枢神経系の疾患及び症状を含む多くの疾患、及び血管新生に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼ７０Ｓ６Ｋ、７０ｋＤａのリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｓ６Ｋ、ｐ７０／ｐ８５  Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐ７０Ｓ６Ｋのとしても知られている）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成要素であるセリン−スレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、多数のマイトジェン、ホルモン及び成長因子に応答して、いくつかの部位でのリン酸化を介して起こる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性は、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害するように作用するので、ｍＴＯＲ含有複合体（ＴＯＲＣ１）の制御下でもある。ｐ７０Ｓ６Ｋのは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって調節される。Ａｋｔが直接ＴＳＣ２をリン酸化及び不活性化し、それによってｍＴＯＲのを活性化する。また、ワートマニンによって阻害され、ラパマイシンによっては阻害されないｐ７０Ｓ６Ｋのの変異対立遺伝子を有する研究が、Ｐｌ３Ｋ経路は、ｍＴＯＲ活性調節とは独立してｐ７０Ｓ６Ｋの効果を示すことができることを示唆している。
【０００６】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋのは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によりタンパク質合成を調節する。Ｓ６リン酸化は、発現の増加が細胞の成長及び増殖のために必須であるリボソームタンパク質及び翻訳伸長因子を含む翻訳装置の構成要素をコードするｍＲＮＡの増加翻訳と相関している。これらのｍＲＮＡは、その５’転写開始（５’ＴＯＰと呼ばれる）において、オリゴピリミジン管（ｔｒａｃｔ）を含み、それが、翻訳レベルでのそれらの調節に必須であることを示している。
【０００７】
翻訳における関与に加え、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性化は、細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動性の調節及び腫瘍転移において重要である細胞応答、免疫応答及び組織修復に関与している。ｐ７０Ｓ６Ｋのに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期へのエントリを駆動するマイトジェン反応を消失させ、ｐ７０Ｓ６Ｋの機能が細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必須であることを示す。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、過剰リン酸化され、活性化された形態のｐ７０Ｓ６Ｋの産生の阻害の結果として同定されている。
【０００８】
腫瘍細胞の増殖及びアポトーシスからの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現及び活性化におけるその関与に基づいてサポートされる。例えば、ノーザン及びウエスタン分析は、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅が、ｍＲＮＡ及びタンパク質のそれぞれの発現の関連する増加を伴っていることを示した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９９）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＳ６Ｋ  ｔｏ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｇｉｏｎ  １７ｑ２３及びＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）。
【０００９】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳房腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を含む乳房腫瘍の８７％及びＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍の５０％において、並びに、膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫などの他の癌種において、増幅されている（Ｍ．Ｂａｒｌｕｎｄ，Ｏ．Ｍｏｎｎｉ，Ｊ．Ｋｏｎｏｎｅｎ，Ｒ．Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ｔｏｒｈｏｒｓｔ，Ｇ．Ｓａｕｔｅｒ，Ｏ．−Ｐ．Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ及びＫａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ  Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，６０：５３４０−５３４６を参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅はＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子に関与していることが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）：６０，ｐｐ．５３７１−５３７５）。
【００１０】
ｐ７０Ｓ６Ｋの遺伝子はこの領域における増幅及び過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良の間に統計学的に有意な関連性が観察されている。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床上の阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤で治療した腎癌患者において観察された。疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋの活性阻害との間に有意な線形関連があることが報告された。エネルギーストレスに応答して、腫瘍サプレッサーＬＫＢ１は、ＴＳＣ１／２複合体をリン酸化し、ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋの経路を不活性化することを可能とするＡＭＰＫを活性化する。ＬＫＢ１の突然変異は、ポイツ−イエーガー症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳ患者は、一般集団よりも１５倍癌を発症する可能性が高い。また、肺腺癌の１／３は、不活性化ＬＫＢ１変異を有している。ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与している。ｐ７０Ｓ６Ｋの不存在は、年齢及び食餌誘導肥満から保護し、一方で、インシュリン感受性を増強することが報告された。例えば、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症及び高脂血症などの代謝性疾患及び障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、調査結果に基づいてサポートされている。
【発明の概要】
【００１１】
キナーゼ活性を調節する式（Ｉ）の新規化合物：
【化１】
0006560243.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書中で定義される）
を提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
当該プロテインキナーゼ調節は、限定するものではないが、過剰増殖性疾患、特に、上記のプロテインキナーゼの機能亢進に関連した疾患、例えば、哺乳動物における癌、の治療において有用であるｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及びＡｋｔ阻害を含み、活性並びに溶解性、代謝クリアランス及び生物学的利用能特性の両方で、優れた薬理学的特性を備えている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の説明
【００１４】
定義
【００１５】
本発明の化合物は、一般に、上述の化合物を含み、さらに、本明細書において開示されるクラス、サブクラス及び種によって説明される。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＰｈｙｓｉｃｓ，第７５版、に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．」（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記載されており、それらの全内容は、参照により本明細書に援用される。
【００１６】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖状（すなわち、非分枝）又は分枝状の、完全に飽和の又は１以上の不飽和単位を含む置換された若しくは非置換された炭化水素鎖、或いは、芳香族（本明細書中で、「炭素環」、「脂環式の」又は「シクロアルキル」ともいう）では無く、分子の残りに対する単一の結合点を有する、完全に飽和の又は１以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和である、又は１以上の不飽和単位を含むが、芳香族では無く、残りの分子に対する単一の結合点を有する単環式Ｃ3〜Ｃ6炭化水素を意味する。典型的な脂肪族基は、線状のの又は分枝状の、置換された又は非置換された、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル基及びそのハイブリッドであり、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１７】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ1〜4の直鎖状又は分枝状のアルキル基を指す。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ1〜4の直鎖状又は分枝状のアルキル基を指す。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」とは、１以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄、又はリン；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）、を含む）を意味する。
【００２０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「二価Ｃ1〜8（又はＣ1〜6）飽和の又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖」とは、本明細書に定義される直鎖状又は分枝状である、二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
【００２２】
用語「アルキレン」とは、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基について以下に記載されたものを含む。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基について以下に記載されたものを含む。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２５】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、ここで、該系の少なくとも１つの環が芳香族であって、ここで、該系の各環が３〜７環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、芳香族環系を指す。典型的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であり、それらは任意に１以上の置換基を含む。また用語「アリール」の範囲内に含まれるものは、本明細書中で使用されるように、芳香族環が、１以上の非芳香環、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフタイミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどと縮合している基である。
【００２６】
単独で、又はより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有する；環状配列において共有される６、１０又は１４π電子を有する；及び、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する、基を意味する。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素若しくは硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び、塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、ヘテロ芳香環が、１以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と縮合している基を含み、遊離基（ｒａｄｉｃａｌ）又は結合点がヘテロ芳香環上に存在する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、任意に単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族の」、任意に置換された環を含むこれらの任意の用語と、交換可能に使用される。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して任意に置換される。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環ラジカル」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、互換的に使用され、上記定義のように、炭素原子をに加えて、１以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、飽和の又は部分的に不飽和のいずれかの、安定な５〜７員の単環式又は７〜１０員の二環式ヘテロ環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和の又は部分的不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）、又は+ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）である。
【００２８】
ヘテロ環は安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、環原子のいずれかは任意に置換することができる。このような飽和の又は部分的不飽和のヘテロ環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、及び「ヘテロ環ラジカル」は本明細書において互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が、１以上のアリール、ヘテロアリール又は脂肪族環、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニル、と縮合されている基も含み、ここで、結合のラジカル又は点は、ヘテロシクリル環上である。ヘテロシクリル基は、任意に、単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基であって、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に、置換された、アルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義されるように、アリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
【００３０】
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「任意に置換された」部分を含む。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行していようがなかろうが、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。「置換された」は、構造から明示的又は暗黙的のいずれかである１以上の水素に適用される。（例えば、
【化２】
0006560243.tif 000003
は、少なくとも、
【化３】
0006560243.tif 000004
を指し、
【化４】
0006560243.tif 000005
は、少なくとも、
【化５】
0006560243.tif 000006
を指す)。
【００３１】
特に断らない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置において適切な置換基を有しており、任意の所定の構造における１以上の位置が特定の基から選択される１以上の置換基で置換される場合、置換基は、全ての位置で同じ又は異なっている。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される、用語「安定な」は、その製造、検出、及び、特定の実施形態において、回収、精製を可能にし、本明細書に開示される１以上の目的ために使用するための条件に晒した場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３２】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0〜4Ｒ°；−（ＣＨ2）0〜4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0〜4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0〜4ＳＲ°；任意にＲ°で置換された−（ＣＨ2）0〜4Ｐｈ；任意にＲ°で置換された−（ＣＨ2）0〜4Ｏ（ＣＨ2）；任意にＲ°で置換された−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；任意にＲ°で置換された−（ＣＨ2）0〜4Ｏ（ＣＨ2）0〜1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；-（ＣＨ2）0〜4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0〜4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；-Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0〜4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；-Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；-Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；-（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0〜4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0〜4ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0〜4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、-（ＣＨ2）0〜4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；-Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；-（ＣＨ2）0〜4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0〜4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0〜4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；-（ＣＨ2）0〜4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；-Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；-Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；-ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；−（Ｃ1〜4直鎖状又は分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2；又は、−（Ｃ1〜4直鎖状又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であって、ここで、各Ｒ°は、任意に、以下で定義されるように置換され、及び、独立して、水素、Ｃ1〜6 脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、若しくはアリールの環である、或いは、上記の定義に関わらず、Ｒ°の２つの独立した存在が、それらの介在原子（単数又は複数）と共に、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的不飽和の又はアリールの単環若しくは二環を形成するものであって、それは、任意に、以下のように置換される。
【００３３】
Ｒ°上の適切な一価の置換基（又は、それらの介在原子と一緒になったＲ°の２つの独立した存在を利用することによって形成された環）は、独立に、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0〜2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0〜2ＯＨ、−（ＣＨ2）0〜2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＣＨ（ＯＲ●）2； -Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＳＨ、  −（ＣＨ2）0〜2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0〜2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、-Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1〜4直鎖状又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であって、ここで、各Ｒ●は、置換されない、又は、先行する「ハロ」が１以上のハロゲンでのみ置換される、及び、独立に、Ｃ1〜4 脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、若しくはアリールの環、から選択される。Ｒ°の飽和した炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００３４】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2〜3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2〜3Ｓ−を含み、ここで、各Ｒ*の独立した存在が、水素、以下で定義されるように置換されるＣ1〜6 脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和した、部分的不飽和の、又はアリールの環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基は−Ｏ（ＣＲ*2）2〜3Ｏ−を含み、各Ｒ*の独立した存在が、水素、以下で定義されるように置換されたＣ1〜6 脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、又はアリールの環から選択される。
【００３５】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、-（ハロＲ●）、-ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2を含み、ここで、各Ｒ●は非置換又は先行する「ハロ」が１以上のハロゲンでのみ置換される、及び、独立して、Ｃ1〜4 脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、又はアリールの環である。
【００３６】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素原子上の適切な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含み、ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、以下で定義されるように任意に置換されるＣ1〜6脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、又はアリールの環である、或いは、上記の定義にも関わらず、Ｒ†の２つの独立した存在が、それらの介在原子（単数又は複数）と共に、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的不飽和の又はアリールの単環式若しくは二環式環を形成する。
【００３７】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、-（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は-ＮＯ2であって、ここで、各Ｒ●は非置換又は先行する「ハロ」が１以上のハロゲンでのみ置換される、及び、独立に、Ｃ1〜4 脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的不飽和の、若しくはアリールの環である。
【００３８】
特定の実施形態において、本明細書中で使用される、用語「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル、」「任意に置換された「任意に置換されたアルケニル、」「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換された炭素環、」「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール、」「任意に置換されたヘテロ環、」及び、他の任意の置換基とは、それらの１、２若しくは３、又はそれ以上の水素原子の独立した置換によって置換された、又は、非置換されたものを指し、典型的な置換基は、限定されないが：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル、を含んでいる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩を意味する。医薬的に許容できる塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に医薬的に許容できる塩を記述し、参照によって本明細書に援用される。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。医薬的に許容できる、非毒性酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成される、或いは、イオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容できる塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００４０】
適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1〜4アルキル）4塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、医薬的に許容できる塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成したアミン陽イオンを含む。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は）立体配座）構造体の形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体。従って、本発明の化合物の、単一の立体化学異性体、並びに、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００４２】
さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、一つ以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素又はトリチウムに置換すること、又は、炭素を13Ｃ−又は14Ｃ−富化炭素に置換することを含む現在の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、基は１以上の重水素を含む。
【００４３】
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図されている。式Iの化合物の同位体標識形態は、通常は自然に発生する原子質量又は原子の質量数とは異なる原子質量又は原子の質量数を有する原子又は原子（複数）によって、化合物の１以上の原子が置換されているという事実から離れた当該化合物と同一である。容易に商業的に入手可能で有り、周知の方法によって式Ｉの化合物へ取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36ＣＩをそれぞれ含む。１以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体をいずれか含む、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容できる塩は、本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物は、いくつかの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている式Ｉの同位体標識化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すわなち、トリチウム（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）は、簡単な準備及び優れた検出能力に特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2Ｈ）の式Ｉへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性によって、治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は、インビボにおいて半減期又は低い用量の増加に直接変換され、それがほとんどの状況下で本発明の好適な実施形態を表すことになる。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、実施例部分及び本テキストで調製部分において、合成スキーム及び関連する説明に開示されている手順を実施することによって調製でき、非同位体標識反応剤を容易に入手可能な同位体標識反応剤と置き換えることことによる。
【００４４】
重水素（2Ｈ）もまた、一次速度論同位体効果の方法によって、化合物の酸化的代謝を操作するための目的で、式Ｉの化合物へ取り込まれることができる。一次速度論的同位体効果は、この同位体交換後の共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化に順番に起因する同位体核の交換によって起こる化学反応の速度の変化である。重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態のエネルギー低下をもたらし、従って、律速結合の切断における速度低下を引き起こす。結合の切断が、複数の製品の反応の座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生する場合、製品の分配比を実質的に変化させることができる。説明用：重水素が非交換位置にて、炭素原子と結合している場合、ｋM／ｋDの速度差＝２〜７が典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用される場合、インビボでのこの化合物のプロファイルが大幅に修正され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００４５】
治療薬を発見及び開発する際、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物は、酸化的代謝を受けやすいと想定するのが妥当である。現在、利用可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、それは、次に、このような酸化的代謝への抵抗を介して、安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Ｉの化合物薬物動態プロファイルの大幅な改善がそれによって得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果濃度（Ｃmax）、投与量反応曲線下領域（ＡＵＣ）及びＦの増加の観点、及び、減少したクリアランス、投与量及び材料コストの観点において、定量的に表現することができる。
【００４６】
以下は、上記を説明することを意図している：酸化的代謝に対する複数の潜在的攻撃部位を有する式Iの化合物、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子は、一連の類似体として調整され、ここで、いくつかの、ほとんどの又は全てのこれらの水素原子が重水素原子で置換されているように、様々な組み合わせの水素原子が重水素原子によって置換される。半減期の測定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善の程度の、良好かつ正確な決定を可能にする。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで拡張することができると判断される。
【００４７】
式Ｉの化合物中の重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝物を減少又は除去するために出発化合物の代謝産物のスペクトルの良好な変形を達成するように使用することができる。例えば、酸化、炭素−水素（ＣＨ）結合開裂を介して有毒な代謝物が発生した場合、特定の酸化が律速ステップでなくても、重水素化アナログが望ましくない代謝産物の産生を著しく減少する又は排除することを合理的に想定することができる。重水素−水素交換に関する当該技術水準のさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２−３９９７，１９９０、Ｒｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６−３３３４，１９８７、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１４，１−４０，１９８５、Ｇｉｌｌｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（１０）２９２７−２９３７，１９９４、及び、Ｊａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １６（４），６８３−６８８，１９９３．において見出すことができる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性を有し、標的に結合する及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、モジュレーターは、ＩＣ50を及び／又は結合定数が約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は、１０ｎＭ未満を有する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「測定可能な親和力」及び「測定可能に阻害」とは、本発明の化合物若しくはその組成物、及び、ｐ７０Ｓ６Ｋを含む試料と、前記化合物若しくはその組成物の非存在下において、ｐ７０Ｓ６Ｋを含む同等の試料との間の、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性の測定可能な変化を意味している。
【００５０】
本発明によって想定される置換基及び可変（variables)の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を保持し、及び、本明細書に詳述する目的（例えば、被験体へ治療的又は予防的投与）に有用な十分な時間において、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００５１】
本明細書中の任意の可変の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基又は列挙された基の組み合わせとしての、その可変の定義を含む。本明細書において、可変の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、又は他の任意の実施形態との組み合わせとして、又はその一部としての実施形態を含んでいる。
【００５２】
化合物
【００５３】
キナーゼ活性を調節する新規化合物を提供することを本発明の目的とする。当該プロテインキナーゼ調節は、限定されないが、過剰増殖性疾患の治療に有用なｐ７０Ｓ６Ｋの阻害及びＡｋｔの阻害を含み、活性、並びに、溶解性、代謝クリアランス及び生物学的利用能特性の両方の優れた薬理学的特性を有し、例えば、哺乳動物における癌など、特に、上記のプロテインキナーゼの機能亢進に関連する。
【００５４】
特定の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物： 
【化６】
0006560243.tif 000007
[式中、
Ｒ1は       Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（Ｌ            Ａ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮ            Ｈ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮ            Ｈ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、            ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）、又はＣ5〜10アリール又はＣ6〜15縮合アリー            ル、３〜１２員の飽和の又は部分的不飽和の単環式又は二環式炭素環、窒素            、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３            〜１２員の単環式又は二環式ヘテロ環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独            立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式又は二環            式ヘテロアリール環であって；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、            ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、            ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ            （ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、            ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、            ＳＯ2（ＬＡ）及び／又はＳＯ2Ｈ、又は１、２、３、４、５、６、７若しく            は８個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の線状又は環状アルキルによって            一置換、二置換又は三置換されるものであって、ここで１若しくは２個のＣ            Ｈ2基がＯ原子によって及び／又は−ＮＨ−、ＮＨ（ＬＡ）、−ＣＯ−、−            ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、及び／又            はここでＣＨ基が−Ｎ−によって置換されてもよく；
Ｒ3は       Ｈ、１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＣ原子を有する非分枝            の又は分枝の線状の又は単環式又は二環式アルキル基であって、ここで１若            しくは２個のＣＨ2基が−Ｏ−、−ＮＨ−基で置換されてもよく、及び／又            はここで１若しくは２個のＣＨ基が−Ｎ−で置換されてもよく、
及び／又はここで１、２若しくは３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨで置換され            てもよく、
Ｒ2は       Ｃ5〜10アリール又はＣ6〜15縮合アリール、３〜１２員の飽和の又は部分的            不飽和の単環式又は二環式炭素環、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択            される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式若しくは二環式ヘ            テロ環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテ            ロ原子を有する５〜１２員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であっ            て；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2            及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｃ            ＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2            、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（            ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）によって、一            置換、二置換又は三置換され；
Ｈａｌは    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであって、並びに、
ＬＡは      １、２、３若しくは４個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の、飽和の又は            部分的不飽和の、線状の炭化水素鎖であって、ここで、１、２若しくは３個            のＨ原子がＨａｌによって置換されてもよい]
又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ、を提供する。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、国際公開第２０１３／０４００５９号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４９００）にて開示された、以下の化合物は、除外される：
【００５６】
5-ブロモ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-4-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン；
3-ブロモ-4-(4-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}ピペリジン-1-イル)ピリジン；
【００５７】
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルバルデヒド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-フルオロ-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００５８】
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-p-トリル-ピリミジン-4-イルアミン；
[4-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-メタノール；
3-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン；
4-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル；
2-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-ベンゾニトリル；
【００５９】
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(3-フルオロ-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(2-フルオロフェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６０】
5-(2-クロロフェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6'-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-[5,5']ビピリミジニル-2,4'-ジアミン；
【００６１】
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(3-メトキシフェニル)-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン ；
6'-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-N2,N2-ジメチル-[5,5']ビピリミジニル-2,4'-ジアミン；
5-(4-アミノメチル-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-メトキシ-フェニル)-6-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６２】
5-(4-メトキシ-フェニル)-4-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン；
3-(4-メトキシフェニル)-4-(4-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}ピペリジン-1-イル)ピリジン；
(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-メタノール；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【００６３】
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-4-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン；
【００６４】
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン；
5-ブロモ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-フルオロ-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
(E)-3-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-アクリル酸メチルエステル；
【００６５】
(E)-3-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-アクリルアミド；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-[5,5']ビピリミジニル-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(1H-インドール-5-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６６】
5-(3-クロロ-フェニル)-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
4-(4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-((E)-3-メトキシ-プロペニル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６７】
5-ブロモ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(2-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６８】
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ビニル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(2-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００６９】
5-(3-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ビニル-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン；
【００７０】
6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン；
6'-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-[5,5']ビピリミジニル-2,4'-ジアミン；
6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロペニル-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ビニル-ピリミジン-4-イルアミン；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【００７１】
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【００７２】
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
5-(2-シクロプロピルエチル)-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2-エトキシエチル)ピリミジン-4-アミン；
【００７３】
(E)-5-(2-シクロプロピルビニル)-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
(E)-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2-エトキシビニル)ピリミジン-4-アミン；
2-(4-(4-アミノ-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)フェニル)プロパン-2-オール；
メチル 4-(4-アミノ-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート；
【００７４】
4-(4-アミノ-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)安息香酸；
5-(シクロペント-1-エン-1-イル)-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-シクロプロピル-6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-エチル-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-エチル-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
【００７５】
6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-((エチル(メチル)アミノ)メチル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
【００７６】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-アミン；
【００７７】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
5-(2-(1-(6-アミノ-5-エチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド；
5-(2-(1-(6-アミノ-5-エチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メトキシベンズアミド；
【００７８】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(イソキサゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
【００７９】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロピルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-アミン；
【００８０】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(6-クロロピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
【００８１】
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ブロモピリミジン-4-アミン；
5-ブロモ-6-(4-(1-(2-((3-クロロプロピル)アミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-アミノエチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(フラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
【００８２】
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(イソキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(フラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(イソキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
【００８３】
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
6-(4-(1-(2-アミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
【００８４】
4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
(S)-4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
【００８５】
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-アミン；
(S)-6-(4-(1-(アゼチジン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-アミン；
(S)-4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
【００８６】
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
(S)-6-(4-(1-(アゼチジン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
【００８７】
5-エチル-6-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-アミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-(1-(2-アミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド；
2-(2-(1-(6-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール；
6-(4-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
【００８８】
6-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-ブロモ-6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(イソキサゾール-4-イル)ピリミジン-4-アミン；
【００８９】
4-アミノ-6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
5-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-4-イル)-6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-エチル-6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-クロロ-6-(4-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
5-クロロ-6-(4-(1-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(エチルアミノ)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
【００９０】
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-イソプロピルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン ；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-イソプロピルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロピリミジン-4-アミン；
【００９１】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-イソプロピルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ブロモピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-イソプロピルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ビニルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ビニルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシピリミジン-4-アミン；
【００９２】
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロポキシピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロピルピリミジン-4-アミン；
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ブロモピリミジン-4-アミン；
4-アミノ-6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル；
【００９３】
6-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-N-メチルピリミジン-4-アミン；
(6-{4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミン；
6-(4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル)-5-イソプロピルピリミジン-4-アミン；
5-エチル-6-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９４】
5-エチル-6-(4-{4-(4-フルオロ-フェニル)-1-[2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-(4-{4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-[2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
6-(4-{4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-[2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-[1-[2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-(4-{4-(4-フルオロ-フェニル)-1-[2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクト-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
6-(4-{4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-[2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクト-6-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９５】
6-(4-{4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1-[2-(6-オキサ-1-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-1-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-(4-{4-(4-フルオロ-フェニル)-1-[2-(6-オキサ-1-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-1-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミン；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(5-クロロ-6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９６】
5-クロロ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-フルオロ-6{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピレン-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2- ピロリジン -1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピレン-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９７】
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン -1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-イリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-フルオロフェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９８】
5-ビニル-6{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-メチルカルボキシリックエステル-フェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-メチル カルボキシリックエステル-フェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-(4-カルボン酸-フェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【００９９】
5-(4-カルボン酸-フェニル)-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１００】
5-ブロモ-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０１】
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(3-フルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(4-フルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-クロロ-6-{4-(3,4-ジフルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０２】
5-ビニル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ビニル-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ビニル-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ビニル-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０３】
6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０４】
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０５】
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０６】
5-シクロブチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(4-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０７】
5-ブロモ-6-{4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ブロモ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ビニル-6-{4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０８】
5-エチル-6-{4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-((3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１０９】
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-((ピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-フルオロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3-クロロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-シクロブチル-6-{4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１１０】
5-ニトロ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-ホルミル-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン-5-カルボン酸（carboxy acid）；
【０１１１】
5-ホルミル-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチルアミド-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エトキシ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-イソプロポキシ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エトキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１１２】
5-イソプロポキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エトキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-イソプロポキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１１３】
5-エトキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-イソプロポキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エチル-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-イソプロピルエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-エトキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-イソプロピルエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-イソプロポキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-イソプロピルエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１１４】
5-エトキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
5-イソプロポキシ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジエチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１１５】
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１１６】
4-アミノ-6-{4-(2-シクロプロピル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-メチル-3-フルオロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-メトキシ-3-フルオロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-メチル-3-クロロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(4-メトキシ-3-クロロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１１７】
4-アミノ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ)-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-2-(N,N-ジエチルアミノ)-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-2-(N,N-イソプロピルエチルアミノ)-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１１８】
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(3-フルオロフェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１１９】
4-アミノ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド ；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-2-(ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6{4-(4-フルオロ-3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(2-オキソ-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１２０】
4-アミノ-6-{4-(4-メチル-3-トリフルオメチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(2-シロプロピル(cylopropyl)-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(2-tert-ブチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-メチル-3-フルオロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１２１】
4-アミノ-6-{4-(4-メトキシ-3-フルオロ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-2-(アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジメチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-ジエチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-2-(N,N-エチルイソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン；
【０１２２】
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
3-[2-[1-(6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１２３】
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１２４】
4-アミノ-6-{4-[1-{2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-[4-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-{2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１２５】
4-アミノ-6-[4-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１２６】
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-イソブチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-イソブチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１２７】
4-アミノ-6-{4-[1-(2-tert-ブチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-tert-ブチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１２８】
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-シクロペンチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(1,1-ジメチル-プロピルアミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
【０１２９】
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-(4-{4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-シクロペンチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１３０】
4-アミノ-6-{4-[1-[2-(1,1-ジメチル-プロピルアミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-シクロペンチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソブチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[1-(2-シクロペンチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
【０１３１】
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソブチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
2-[2-[1-(6-アミノ-5-エトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール；
【０１３２】
4-アミノ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
5-エトキシ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン；
{3-[2-[1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-イル}-メタノール；及び、
5-エチル-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＨＯ、又はＣ5〜10アリール又はＣ6〜15縮合アリール、３〜１２員の飽和の又は部分的不飽和の単環式又は二環式炭素環、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式又は二環式ヘテロ環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式又は二環式ヘテロアリール環であって；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）及び／又はＳＯ2Ｈ、又は１、２、３、４、５、６、７若しくは８Ｃ原子を有する非分枝の又は分枝の線状又は環状アルキルによって一置換、二置換又は三置換されており、ここで１若しくは２個のＣＨ2基がＯ原子によって及び／又は−ＮＨ−、ＮＨ（ＬＡ）、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、及び／又はここでＣＨ基が−Ｎ−によって置換されてもよい。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ1はＣｌ又はＢｒである。特定の実施形態において、Ｒ1はＣＮ、ＣＯＮＨ2、又はＣＨＯである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、直鎖状若しくは分枝状ヘキシル、又は直鎖状若しくは分枝状ペンチルであって、ここでそれぞれが、任意に置換されている。特定の実施形態において、Ｒ1はエチル又はｉ−プロピルである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ1はＯ（ＬＡ）である。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ1はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドーレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであって；ここでそれぞれが任意に置換される。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ1は任意にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルに置換される。特定の実施形態において、Ｒ1は任意にシクロプロピル又はシクロブチルに置換される。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ1は任意にフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルに置換される。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ1で指定される置換基は、表１に提供される。
【０１４１】
【化７】
0006560243.tif 000008
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ3は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の線状の又は単環式又は二環式アルキル基であって、ここで１若しくは２個のＣＨ2基が−Ｏ−又は−ＮＨ−基によって置換されてもよく、及び／又はここで１若しくは２個のＣＨ基が−Ｎ−によって置換されてもよく、及び／又はここで１、２若しくは３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨによって置換されてもよい。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ3で指定される置換基は、表２に提供される。
【化８】
0006560243.tif 000009
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ2は、Ｃ5〜10アリール又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式ヘテロアリール環であって；ここでそれぞれが、任意に、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2及び／又はＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2（ＬＡ）によって一、二又は三置換される。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ2は、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであって；ここでそれぞれが、任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ2は任意にフェニル又はピリジニルに置換される。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ2で指定される置換基は、表３に提供される。
【化９】
0006560243.tif 000010
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Ｒ1は、
【化１０】
0006560243.tif 000011
から選択され；
Ｒ3は、
【化１１】
0006560243.tif 000012
から選択され；
及び、
Ｒ2は、
【化１２】
0006560243.tif 000013
から選択される。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、直鎖若しくは分枝ヘキシル、又は直鎖若しくは分枝ペンチルであって、ここでそれぞれが任意に置換され；
Ｒ3は、１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の線状のの単環式又は二環式アルキル基であって、ここで１若しくは２個のＣＨ２基が−Ｏ−、−ＮＨ−基で置換されてもよく、及び／又はここで１若しくは２個のＣＨ基が−Ｎ−で置換されてもよく、及び／又はここで１、２若しくは３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨで置換されてもよく；及び、
Ｒ2は、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであって；ここでそれぞれが、任意に置換されている。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Ｒ1はエチル又はｉ−プロピルであって；
Ｒ3は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＣ原子を有する非分枝の又は分枝の線状の又は単環式又は二環式アルキル基であって、ここで１若しくは２個のＣＨ2基が−Ｏ−、−ＮＨ−基で置換されてもよく、及び／又はここで１若しくは２個のＣＨ基が−Ｎ−で置換されてもよく、及び／又はここで１、２若しくは３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨで置換されてもよく；及び、
Ｒ2はフェニル又はピリジニルであって；ここでそれぞれが、任意に置換されている。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Ｒ1はエチル又はｉ−プロピルであって；
Ｒ3は、
【化１３】
0006560243.tif 000014
から選択され；
及び、
Ｒ2は、
【化１４】
0006560243.tif 000015
から選択される。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明は式Iの化合物を提供し、ここで
Ｒ1は、エチル又はｉ−プロピルであって；
Ｒ3は
【化１５】
0006560243.tif 000016
であって；
及び、
Ｒ2が、
【化１６】
0006560243.tif 000017
から選択される。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明は式Iの化合物を提供し、ここで
Ｒ1はエチル又はｉ−プロピルであって；
Ｒ3は、
【化１７】
0006560243.tif 000018
から選択され；
及び
Ｒ2は
【化１８】
0006560243.tif 000019
である。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明は下記の実施例の化合物１〜３２のいずれかから選択される化合物を提供する。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は化合物１を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物３を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物４を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物５を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物６を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物７を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物８を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物９を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１０を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１１を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１２を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１３を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１４を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１５を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１６を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１７を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１８を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物１９を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２０を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２１を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２２を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２３を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２４を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２５を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２６を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２７を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２８を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物２９を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物３０を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物３１を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物３２を提供する。
【０１５５】
一般に、一回以上発生する全ての残基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
【０１５６】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ化合物」とは、生体内における生理条件下で、例えば、酸化、還元、加水分解等によって、本発明の生物学的に活性のある化合物に変換される誘導体を意味し、ここでそれぞれは酵素的に、又は酵素の関与無しで実行される。プロドラッグの例としては化合物であって、ここで本発明の化合物におけるアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化され、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ又はここでヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸塩に変換された、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ又はここでカルボキシル基が、エステル化又はアミド化、又はここでスルフヒドリル基が、標的及び／又は細胞の細胞質に選択的に薬物を送達する担体分子、例えばペプチドとジスルフィド架橋を形成する。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの他の例は化合物であって、ここで本発明の化合物中のカルボン酸が、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換される。
【０１５７】
本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲内である。
【０１５８】
本発明の化合物又はそのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えば、ケト又はエノール型は、任意の比率で別々に及び混合物として一緒に要求される。同じことは、立体異性体、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座などに適用される。所望される場合、異性体は、例えば、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことは、鏡像異性体、例えば、キラル固定相を使用することにより適用される。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーへ変換することによって、即ち、鏡像異性的に純粋な補助化合物を用いてカップリングし、続いて、得られたジアステレオマーの分離、及び補助残基を開裂して、単離することができる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質を用いて、立体選択的な合成から得ることができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の形態であってもよい。用語「医薬的に許容できる塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容できる非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１以上の酸性又は塩基性基を含有する場合には、本発明はまた、それらの対応する医学的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形で存在することができ、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは有機アミンとのとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などを含む。１以上の塩基性基、即ち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、塩の形で存在することができ、及び無機又は有機酸との付加塩の形態において、本発明に従って使用することができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、当業者に公知の他の酸が含まれる。本発明の化合物が同時に分子内に酸性基及び塩基性基を含有する場合、本発明はまた、言及した塩の形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば、溶媒又は分散剤中で、有機の若しくは無機の酸又は塩基とこれらとを接触させることによって、又は他の塩と陰イオン交換若しくは陽イオン交換することによって、得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬での使用のために直接適していないが、例えば、化学反応の中間体として又は医薬的に許容できる塩の製造のために作用することができる、本発明の化合物の全ての塩を含む。
【０１６０】
混合物を含めて、すべての生理学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物、及びこれらの化合物の立体異性体は、全ての比率でそれらを含む混合物を含み、本発明に係るものでもある。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよい。それらは従って、様々な鏡像異性体形態で存在してもよく、ラセミ又は光学活性体であってもよい。本発明は、従って、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー及び水和物及びこれらの化合物の溶媒和物にも関する。
【０１６２】
本発明の化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬的活性は異なることがあるので、鏡像異性体を使用することが望ましいことがある。これらの場合において、最終生成物又はさらに中間体は、当業者に知られている又は合成でそれとして採用される化学的又は物理的手段によって、鏡像異性化合物に分離することができる。
【０１６３】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性酸であって、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）のＲ及びＳ形態など、又は種々の光学活性カンファースルホン酸である。また、有利なものとしては、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定されたキラル的誘導体化メタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィーの鏡像異性体分解能がある。この目的に適した溶出剤（ｅｌｕｅｎｔ）は、水性又はアルコール性溶媒混合物である。
【０１６４】
また、本発明は、本発明の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又は医薬的に許容できる担体と共に有効成分として医薬的に許容できるその塩又はその溶媒和物を含む、医薬組成物に関する。
【０１６５】
「医薬組成物」とは、１以上の活性成分、担体を形成する１以上の不活性成分、並びに、任意の２以上の成分の組み合わせ、複合体形成（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）若しくは凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）より、又は１以上の成分の解離より、又は１以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用より、直接若しくは間接的に得る任意の製品、を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、活性成分として１つ以上の他の化合物、例えば、本発明の１以上の追加の化合物、又はプロドラッグ化合物又は他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤等を追加で含んでもよい。
【０１６７】
任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重症度及び活性成分の性質に依存するが、医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻又は口腔吸入）又は経鼻投与、に適した組成物を含む。それらは、好都合には単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。
【０１６８】
一実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は任意の他のタイプの固形若しくは液性腫瘍、の治療用である。特定の実施形態では、治療される癌は、乳房、結腸直腸、肺、前立腺又は膵臓癌又は神経膠芽腫から選択される。
【０１６９】
また、本発明は、哺乳動物におけるｐ７０Ｓ６Ｋの機能亢進に関連する過剰増殖性疾患並びにｐ７０Ｓ６Ｋのカスケードにより調節される疾患、又は異常な増殖によって媒介される障害、例えば、癌や炎症などの治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１７０】
本発明はまた、本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量と、医薬的に許容できる担体とを含み、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療するための化合物又は医薬組成物にも関する。
【０１７１】
一実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、及び強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｍａ）などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児及び加齢性黄斑変性症の網膜症からなる群から選択される疾患を治療するためである。
【０１７２】
本発明はまた、他の抗癌治療の量と組み合わせて、本発明の化合物の量、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物又はプロドラッグを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための化合物又は医薬組成物にも関するものであって、ここで、該化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び化学療法薬の量が、異常な細胞増殖を阻害するのに共同で有効である。多くの抗癌治療薬は、現在当該技術分野で知られている。一実施形態では、抗癌治療は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンからなる群抗から選択される化学療法薬である。別の実施形態では、抗癌治療は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態では、抗癌治療は、別のタンパク質キナーゼ、例えば、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られる）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１の、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲＡｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋの阻害剤である。
【０１７３】
上記で定義した抗癌治療は単独療法として適用されてもよく、又は本明細書に開示される式Ｉの化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は薬物療法を含んでもよい。このような薬物療法、例えば、化学療法又は標的療法は、１以上、しかし好ましくは一つの以下の抗癌剤を含んでもよい：
【０１７４】
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔａｍｉｎｅ）、カルボコン；アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド（ｐａｌｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4；
【０１７５】
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎｅ）水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【０１７６】
ＤＮＡ改変剤（ＤＮＡ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ピクサントロン、ラロムスチン（ｌａｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）1,3；
【０１７７】
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）酢酸、ボレロキシン（ｖｏｒｅｌｏｘｉｎ）；
【０１７８】
微小管改変剤（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン（ｆｏｓｂｒｅｔａｂｕｌｉｎ）、テセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）；
【０１７９】
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン（ｅｌａｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ラルチトレキセド、セパシタビン（ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）2,3、トリメトレキサート；
【０１８０】
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、レバミソール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン（ｄａｕｎｕｒｏｂｉｃｉｎ）、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０１８１】
ホルモン／アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、エンザルタミド1,3；
【０１８２】
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；フォルメスタン；
【０１８３】
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、ダブラフェニブ、ダコミチニブ（ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、ディナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）4、カボザニチブＳ−マレート（ｍａｌａｔｅ）1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）4、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）2、シパチニブ（ｃｉｐａｔｉｎｉｂ）4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）1,3、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）1、ＸＬ−６４７4；
【０１８４】
光増感剤：例えば、メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０１８５】
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）1,2,3、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）1,3、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）1、タバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）1,3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1,3；
【０１８６】
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα２ａ3、インターフェロンα２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、リコンビナントインターフェロンβ−１ａ4；
【０１８７】
薬物結合体：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン（ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ）、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏｘ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド（ｖｉｎｔａｆｏｌｉｄｅ）1,3；
【０１８８】
ワクチン：例えば、シプレウセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）3；ビテスペン3、エメペピムト（ｅｍｅｐｅｐｉｍｕｔ）−Ｓ3、オンコＶＡＸ（ｏｎｃｏＶＡＸ）4、リンドペピムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）3、トロＶａｘ（ｔｒｏＶａｘ）4、ＭＧＮ−１６０１4、ＭＧＮ−１７０３4；及び、
【０１８９】
その他（Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプレウセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガンテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、イドロノキシル（ｉｄｒｏｎｏｘｉｌ）、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、イキサゾミブ、ロニダミン、ノモラゾール、パノビスタット、ペレチノイン、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、ポマリドマイド、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌ）、リダフォロリムス、タスキニモド（ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）、テロトリスタット（ｔｅｌｏｔｒｉｓｔａｔ）、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット（ｔｏｓｅｄｏｓｔａｔ）、トラベデルセン（ｔｒａｂｅｄｅｒｓｅｎ）、ウベニメクス、バルスポダール、ジェンディシン（ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ）4、ピシバニール（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）4、レオリシン（ｒｅｏｌｙｓｉｎ）4、リタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ（ｔｒｅｂａｎａｎｉｂ）2,3、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イミュコテル（ｉｍｍｕｃｏｔｈｅｌ）4、ベリノスタット3、ＭＧＮ−１７０３4。
【０１９０】
（1 Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案された国際一般名）；2 Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨された国際一般名）；3 ＵＳＡＮ（米国一般名）；4 ＩＮＮ無し）
【０１９１】
本発明はさらに、放射線療法と組み合わせて、本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩若しくは溶媒和物又はプロドラッグの量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療する方法に関するものであって、ここで、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの該量が、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害すること又は過剰増殖性障害を治療することにおいて有効である放射線療法との組み合わせである。放射線療法を投与するための技術は、当該分野で知られており、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。当該併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定され得る。本発明の化合物は、そのような細胞の増殖を死滅及び／又は阻害する目的で、放射線による治療に対し、異常細胞をより感受性にすることができると考えられる。
【０１９２】
従って、本発明は、さらに、放射線による治療に対して哺乳動物における異常な細胞を感作するための方法であって、該哺乳動物に、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩若しくは溶媒和物若しくはプロドラッグの量を投与することを含み、有効である該量が、放射線による治療に対して異常細胞を感作する。当該方法における化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載の、このような化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための方法に関するものであって、本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩若しくは溶媒和物、そのプロドラッグ、又は同位体標識されたその誘導体の量と、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１以上の物質の量とを含む。
【０１９３】
実際の使用においては、本発明の化合物は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と本質的に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、任意の通常の医薬媒体が使用されてもよく、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等である。経口液体製剤の場合には、任意の通常の医薬媒体が使用されてもよく、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等；又は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などである。経口固体製剤の場合、組成物は、例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤のような形態を取ることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１９４】
投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は固形医薬担体が明らかに使用される場合に最も有利な経口投与単位形態を表している。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングされてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変動し得るものであり、好都合には、単位の重量の約２％〜約６０％の間であってもよい。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与することができる。
【０１９５】
錠剤、ピル、カプセル等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含んでいてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【０１９６】
種々の他の材料がコーティングとして又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及び、チェリー又はオレンジフレーバーなどの香料を含有してもよい。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ-プロピルセルロースなどの界面活性剤で適切に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物において調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【０１９８】
注射用途に適した医薬形態は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射可能性が存在する程度に流動性がなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染行動に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。
【０１９９】
任意の適切な投与経路は、本発明の化合物の有効量で、哺乳動物、特にヒトに提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを利用することができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０２００】
使用される活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与の様式、治療される状態及び治療する状態の重症度に応じて変えることができる。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０２０１】
本発明の化合物が必要とされる癌、炎症若しくは他の増殖性疾患を治療又は予防する場合、一般に満足のいく結果は、本発明の化合物が、動物の体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で一日一回投与される場合、好ましくは１日１回の用量として与えられる場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日の総用量は約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日量は、一般に約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇであろう。これらの上記の投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整されてもよい。
【０２０２】
本発明はまた、
a)有効量の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物若しくはそのプロドラッグ、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分、
の分離したパックを含むセット（キット）に関する。
【０２０３】
該セットは、適切な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグ又はアンプルを含む。該セットは、例えば、個別のアンプルを含んでもよく、それぞれが、全ての比率のその混合物を含んだ有効量の本発明の化合物及び／又は医薬的に利用可能なその誘導体、溶媒和物及び立体異性体、及び、溶解若しくは凍結乾燥された形態における有効量のさらなる医薬有効成分を含んでいる。
【実施例】
【０２０４】
実施例セクション
本出願において表示するいくつかの略語は以下の通りである：
【表１】
0006560243.tif 000020
【０２０５】
本発明の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、さらに、以下の具体的な実施例により例示される。
【０２０６】
また、当該技術分野における通常の技術に関連して、本明細書に記載の手順を利用することにより、本明細書中において請求される本発明の追加の化合物は、容易に調製することができる。実施例に示される化合物は、しかしながら、本発明とみなされる唯一の種類（ｇｅｎｕｓ）を形成するものとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形は、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。
【０２０７】
本発明の化合物は、一般的に上記のようなそれらの医薬的に許容できる塩の形態で単離される。単離された塩に対応するアミンを含まない塩基（ａｍｉｎｅ−ｆｒｅｅ  ｂａｓｅｓ）は、適切な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムによる中和、及び有機溶媒中への遊離したアミンを含まない塩基の抽出、その後の蒸発によって生成することができる。このようにして単離されたアミンを含まない塩基は、さらに、有機溶媒中に溶解し、続いて適切な酸の添加及びその後の蒸発、沈殿又は結晶化によって、別の医薬的に許容できる塩に変換することができる。
【０２０８】
本発明の多くの実施形態は、本明細書に記載されているが、その基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例として示されている特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。別段のスキームに示されない限り、上記のように、可変（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、同じ意味を有する。特に特定されない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から得られ、さらに精製することなく使用される。特に特定されない限り、全ての温度は℃で表現され、全ての反応は室温で実施される。化合物は、シリカクロマトグラフィー又は調整用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣのいずれかにより精製した。
【０２０９】
本発明はまた、以下に記載のスキーム及び実施例の本発明の化合物を製造する方法に関する。
【０２１０】
一般的合成スキーム
【化１９】
0006560243.tif 000021
【０２１１】
アミノピリミジン塩化物Ａ（市販又は国際公開第２０１３／０４００５９号に従って調整）は、塩基の存在下、第二級アミンＢ（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｍｉｎｅ  Ｂ）（国際公開第２０１３／０４００５９号に従って調製）と接触させ、所望の化合物Ｃを提供した。その後、Ｒ１が臭化物の化合物Ｃを用いて鈴木カップリングが実施され、化合物Ｄを得た。Ｒ１がニトリルの化合物Ｃの加水分解により化合物Ｅを提供した。
【０２１２】
分析手法
分析的LC／MSは、以下３つの方法を用いて実施された：
【０２１３】
方法Ａ：ディスカバリーＣ18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムは、流速４００μＬ／分、サンプルループ５μＬ、移動相（Ａ）：０．１％ギ酸含有水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸含有メタノールにて使用された。保持時間は数分で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ＥＳＩ＋３．２分線形勾配における１５〜９５％（Ｂ）勾配を有する２５４ｎｍ及び２８０ｎｍのＵＶ検出を有するモジュール中にて、ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（アジレント社）及びフィニガンＬＣＱデュオＭＳ検出器と共にクォータナリポンプＧ１３１１Ａ（アジレント社）上で実施し、（ＩＩ）９５％（Ｂ）にて１．４分間保持し、（ＩＩＩ）０．１分線形勾配において９５〜１５％（Ｂ）から減少させ、（ＩＶ）１５％（Ｂ）にて２．３分間保持する。
【０２１４】
方法Ｂ：流速１ｍＬ／分におけるウォーターズシンメトリーＣ18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム、サンプルループ１０μＬ、移動相（Ａ）は０．０５％ＴＦＡ含有水、移動相（Ｂ）は０．０５％ＴＦＡ含有ＡＣＮ。保持時間は数分で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ＥＳＩ＋１０分線形勾配における２０〜８５％（Ｂ）勾配を有する２５４ｎｍ及び２８０ｎｍのＵＶ検出を有するモジュール中にて、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（アジレント社）及びアジレント社Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器と共にバイナリ―ポンプＧ１３１２Ａ（アジレント社）上で実施し、（ＩＩ）８５％（Ｂ）にて１分間保持し、（ＩＩＩ）０．２分線形勾配において２０〜８０％（Ｂ）から減少させ、（ＩＶ）２０％（Ｂ）にて３．８分間保持する。
【０２１５】
方法Ｃ：勾配：４．２分／  フロー：２ｍＬ／分  ９９：０１〜０：１００  水＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；  アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；  ０．０〜０．２分：９９：０１；  ０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；  ３．８〜４．２分： ０：１００；  カラム：クロモリス  パフォーマンスＲＰ１８ｅ；  １００ｍｍ長、  ３ｍｍ径；波長：２２０ｎｍ。
【０２１６】
分析的キラルＨＰＬＣ
分析的キラルＨＰＬＣは、アジレント社１１００シリーズシステム上において、ダイセルケミカルインダストリーズ社製のキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して実施した。該方法は、５．０μＬインジェクション容量を使用し、１５分間２５℃にて流速１ｍＬ／分の１００％メタノールを用い、２５４及び２８０ｎｍでＵＶ検出を行った。
【０２１７】
調整用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ
調整用ＨＰＬＣは、ウォーターズ アトランティスｄＣ18ＯＢＤ（商標）１０μｍ（３０×２５０ｍｍ）カラム又はウォーターズ サンファイア プレップＣ18ＯＢＤ  １０μｍ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施された。カラムは、サンプルループ（１０ｍＬ）を備えたウォーターズ  プレップＬＣ４０００システム及びＩＳＣＯ  ＵＡ−６  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器上で、流速６０ｍＬ／分にて使用された。移動相は、（Ａ）水と（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを含む２つの溶媒漕（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）からくみ上げられた。典型的な調整ランは、線形勾配を使用した（例えば、６０分にわたる０〜６０％溶媒）。
【０２１８】
実施例１：化合物の合成
【０２１９】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (1)
【化２０】
0006560243.tif 000022
【０２２０】
DMSO(1.5mL)中の6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン(30.0 mg； 0.19 mmol； 1.0当量)、 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジントリハイドロクロライド (86.0 mg； 0.19 mmol； 1.0当量)、及びCs2CO3 (310.1 mg； 0.95 mmol； 5.0当量)の反応混合物を１２０℃にて、４８時間撹拌した。クルードを調整用HPLCにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 464, obsd = 464). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 − 8.39 (m, 1H), 8.10 − 8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 − 7.85 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 − 6.61 (m, 2H), 4.30 (q, J = 5.4, 4.7 Hz, 2H), 2.71 − 2.62 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.3, 5.8 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 5.3, 4.0 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 28.0, 11.5 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.7, 6.0 Hz, 3H).
【０２２１】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (2)
【化２１】
0006560243.tif 000023
【０２２２】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンハイドロクロライド及び5,6- ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。 LC-MS (M+H = 471, obsd = 471).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.66 − 7.58 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.8, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.07 − 2.93 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 − 2.19 (m, 3H), 2.01 − 1.81 (m, 6H).
【０２２３】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (3)
【化２２】
0006560243.tif 000024
【０２２４】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 490, obsd = 490). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 − 7.42 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.18 − 3.06 (m, 4H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 − 1.81 (m, 5H), 1.36 − 1.17 (m, 11H).
【０２２５】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (4)
【化２３】
0006560243.tif 000025
【０２２６】
DMSO(3ｍL）中の4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン(162.8 mg； 0.47 mmol； 1.0当量), 6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (81.6 mg； 0.47 mmol； 1.0当量)及び炭酸カリウム(82.1mg； 0.59 mmol； 1.25当量) の混合物を、１２０℃にて５６時間撹拌した。クルードを表題の化合物を得るために調整用HPLCにより精製した。LC-MS (M+H = 478, obsd = 478). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.66 − 7.59 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.93 − 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 − 2.21 (m, 3H), 1.92 (dtd, J = 24.6, 12.8, 12.1, 4.0 Hz, 5H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
【０２２７】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (5)
【化２４】
0006560243.tif 000026
【０２２８】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジン及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「４」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 515, obsd. =515). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.16 − 8.01 (m, 6H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.11 (s, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.46 − 3.25 (m, 4H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.92 (qd, J = 12.0, 4.3 Hz, 7H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.03 − 1.84 (m, 13H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 13H).
【０２２９】
5-クロロ-6-{4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (6)
【化２５】
0006560243.tif 000027
【０２３０】
4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び 5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミンを使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 471, obsd = 471).
【０２３１】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン (7)
【化２６】
0006560243.tif 000028
【０２３２】
工程1: 6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミン
DMSO (1.5ｍL）中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (215.00 mg； 1.03 mmol； 1.0当量)、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン テトラハイドロクロライド (503.6 mg； 1.03 mmol； 1当量)、及びCs2CO3 (1344.27mg； 4.13mmol； 4当量)の反応混合物を１２０℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水へ注いだ。沈殿物を濾過により回収し、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０２３３】
工程2: 5-(4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ジオキサン(5ｍL）及び水(0.5ｍL）中における 6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミン (90.00 mg； 0.17 mmol；)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (61.75 mg； 0.21 mmol；)、及びCs2CO3 (114.00 mg； 0.35 mmol；) の混合物は、アルゴンを用いてパージ（purge)され、その後、Pd(0)(t-Bu3)2 (6.26 mg； 0.01 mmol； 0.07当量)を添加した。得られた混合物を、５０℃にて一晩撹拌した。クルードを調整用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【０２３４】
工程3: 6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2H-ピラゾール-3-イル)-ピリミジン-4-イルアミン
DCM(1mL)中の5-(4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00当量)の溶液に対し、トリフルオロ-酢酸 (0.5ｍL）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去後、クルードをＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 502, obsd = 502).
【０２３５】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン (8)
【化２７】
0006560243.tif 000029
【０２３６】
ジオキサン(2ｍL）及び水（0.2ｍL）中の6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミン (90.00 mg； 0.17 mmol； 1.00当量)、ピリジン-4-イルボロン酸(25.81 mg； 0.21 mmol； 1.20当量)及びCs2CO3 (114.00 mg； 0.35 mmol； 2.00当量)の混合物は、アルゴンを用いてパージ（purge)され、その後、Pd(0)(t-Bu3)2 (6.26 mg； 0.01 mmol； 0.07当量)を添加した。得られた混合物を５０℃にて一晩撹拌した。クルードを調整用HPLCにより２度精製し (１度目は塩基性条件、その後、酸性条件)、TFA塩として、表題の化合物を得た。 LC-MS (M+H = 513, obsd = 513).
【０２３７】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-イルアミン (9)
【化２８】
0006560243.tif 000030
【０２３８】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン -4-イルアミン及びピリジン-3-イルボロン酸を出発物質として使用して、化合物「８」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 513, obsd = 513).
【０２３９】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (10)
【化２９】
0006560243.tif 000031
【０２４０】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。 LC-MS (M+H = 491, obsd = 491).
【０２４１】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロブチル-ピリミジン-4-イルアミン (11)
【化３０】
0006560243.tif 000032
【０２４２】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-シクロブチル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 501, obsd = 501).
【０２４３】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (12)
【化３１】
0006560243.tif 000033
【０２４４】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-イソプロポキシ -ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 505, obsd = 505).
【０２４５】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン (13)
【化３２】
0006560243.tif 000034
【０２４６】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イルアミン及び4-ピリジニルボロン酸を出発物質として使用して、化合物「８」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 524, obsd = 524).
【０２４７】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミン (14)
【化３３】
0006560243.tif 000035
【０２４８】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。 LC-MS (M+H = 545, obsd = 545).
【０２４９】
4-アミノ-6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルバルデヒド (15)
【化３４】
0006560243.tif 000036
【０２５０】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-ジフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 475, obsd = 475).
【０２５１】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (16)
【化３５】
0006560243.tif 000037
【０２５２】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジントリハイドロクロライド及び6-クロロ-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 476, obsd = 476). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 − 7.56 (m, 1H), 7.55 − 7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.05 − 2.86 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (ddt, J = 26.3, 10.1, 5.7 Hz, 6H), 1.49 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.09 − 0.95 (m, 2H), 0.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
【０２５３】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (17)
【化３６】
0006560243.tif 000038
【０２５４】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロピル-ピリジン及び6-クロロ-5-シクロプロピル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。 LC-MS (M+H = 487, obsd = 487). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.19 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.05 − 2.88 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.98 − 1.82 (m, 6H), 1.50 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
【０２５５】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン (18)
【化３７】
0006560243.tif 000039
【０２５６】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミン及びベンゼンボロン酸を出発物質として使用して、化合物「８」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 523, obsd = 523). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 − 7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dddd, J = 9.9, 6.5, 2.9, 1.6 Hz, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 − 3.66 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.00 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 − 2.79 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 20.7, 7.0 Hz, 1H), 1.92 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 8.0, 4.5 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０２５７】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-イルアミン (19)
【化３８】
0006560243.tif 000040
【０２５８】
6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミン及び3-ピリジニルボロン酸を出発物質として使用して、化合物「８」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 524, obsd = 524). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 − 8.50 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 − 7.72 (m, 2H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 − 3.27 (m, 5H), 3.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 5H), 3.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.77 − 2.63 (m, 4H), 2.01 − 1.87 (m, 2H), 1.65 − 1.52 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０２５９】
5-エトキシ-6-{4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (20)
【化３９】
0006560243.tif 000041
【０２６０】
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び6-クロロ-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 489, obsd = 489). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.21 (m, 5H),  2.60 (m, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.80 (q, 2H), 4.03 (m, 4H),6.79 ( 2H), 7.46 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (1H), 8.03 (s, 1H).
【０２６１】
5-ブロモ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (21)
【化４０】
0006560243.tif 000042
【０２６２】
4-[4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び5-ブロモ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 502, obsd = 502). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０２６３】
5-クロロ-6-{4-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (22)
【化４１】
0006560243.tif 000043
【０２６４】
4-[4-(3-メチル-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 458, obsd = 458). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０２６５】
5-クロロ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (23)
【化４２】
0006560243.tif 000044
【０２６６】
4-[4-(3-トリフルオロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 512, obsd = 512). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (m, 4H), 2.21 (m, 5H), 2.60 (m, 3H), 2.97 (m, 3H), 4.03 (m, 4H), 6.79 (2H), 7.46 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (1H), 8.03 (s, 1H).
【０２６７】
5-クロロ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (24)
【化４３】
0006560243.tif 000045
【０２６８】
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 495, obsd = 495). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (m, 4H), 2.21 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 6.80 (2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (2H), 8.64 (m, 1H).
【０２６９】
5-ブロモ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (25)
【化４４】
0006560243.tif 000046
【０２７０】
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び5-ブロモ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 539, obsd = 539). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 4.02-4.11 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.64 (m, 1H).
【０２７１】
5-エトキシ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (26)
【化４５】
0006560243.tif 000047
【０２７２】
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び6-クロロ-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 505, obsd = 505). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H),  2.61 (m, 2H),2.99 (m, 3H),  3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 2H),4.42 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.63 (m, 1H).
【０２７３】
5-エチル-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (27)
【化４６】
0006560243.tif 000048
【０２７４】
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 489, obsd = 489). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3 H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 6H),  2.64 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.66 (m, 1H).
【０２７５】
5-イソプロキシ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-4-イルアミン (28)
【化４７】
0006560243.tif 000049
【０２７６】
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン及び6-クロロ-5-イソプロキシ-ピリミジン-4-イルアミンを出発物質として使用して、化合物「１」の調整に記載した手順に沿って表題の化合物を調整した。LC-MS (M+H = 519, obsd = 519). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 1.87 (m,4H ), 2.21 (s, 6H),  2.64 (m, 2H),2.92 (m, 2H),  3.05 (m, 1H), 4.09 (m, 2H),4.33 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.64 (m, 1H).
【０２７７】
4-アミノ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル (29)
【化４８】
0006560243.tif 000050
【０２７８】
無水DMF(5ｍL）中のジメチル-{2-[2-ピペリジン-4-イル-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-アミン ジヒドロクロライド(200.0 mg； 0.45 mmol； 1.0当量)、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (70.2 mg； 0.45 mmol； 1.0当量)及び炭酸カリウム(627.7 mg； 4.54 mmol； 10.0当量)の反応混合物を６０℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水へ注いだ。沈殿物を濾過により回収し、表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 486, obsd = 486). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88-1.93 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 8.64 (m, 1H).
【０２７９】
4-アミノ-6-{4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1-2-(ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボキサミド (30)
【化４９】
0006560243.tif 000051
【０２８０】
DMSO(6ｍL）中の4-アミノ-6-{4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボニトリル (90.0 mg； 0.19 mmol； 1.0当量)及び2.0 M NaOH (0.46 ml； 0.93 mmol； 5.0当量)の混合物に対し、過酸化水素(0.03 ml； 0.37 mmol； 2.0当量) を室温にて添加した。その後、該混合物を室温にて６０分間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにて生成し、白色固体としての表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 504, obsd = 504). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H),  2.62 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 4.00 (m, 2H),4.09 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.64 (m, 1H).
【０２８１】
6-{4-[1-(2-エチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (31)
【化５０】
0006560243.tif 000052
【０２８２】
工程１：{2-[2-[1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-エチル-カルバミン酸 ベンジルエステル
DMSO (1.5ｍL）中の6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (40.0 mg； 0.23 mmol； 1.0当量)、エチル-{2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ピペリジン-4-イル-イミダゾール-1-イル]-エチル}-カルバミン酸 ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩(2) (174.0 mg； 0.23 mmol； 1.0当量)、及びCs2CO3 (303.7 mg； 0.93 mmol； 4.0当量)の反応混合物を１２０℃にて４８時間撹拌した。クルードを調整用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【０２８３】
工程２：6-{4-[1-(2-エチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン
メタノール(5ｍL）中の{2-[2-[1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-エチル-カルバミン酸 ベンジルエステル (30.0 mg； 0.05 mmol； 1.0当量)及びトリ(15.7 mg； 0.14 mmol； 3.0当量)の混合物を室温にて１０分間撹拌し、30 mgの湿潤10% Pd/Cを添加し、続いてギ酸アンモニウムを添加した (28.94 mg； 0.46 mmol； 10.00当量)。混合物を室温にて２時間撹拌した。LC-MSは純粋な所望の化合物を示した。触媒及び凝集（concentration)の除去後、残留物を調整用HPLCにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 520, obsd = 520).
【０２８４】
6-{4-[1-[2-(3-クロロ-プロピルアミノ)-エチル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (32)
【化５１】
0006560243.tif 000053
【０２８５】
メタノール (0.5ｍL）中の6-{4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン  (70.0 mg； 0.15 mmol； 1.0当量)の溶液に対し、ジオキサン(0.37 ml； 1.47 mmol； 10.0当量)中の4.0M HClを添加した。反応混合物を４０℃にて７２時間撹拌した。溶媒の除去後、クルードを調整用HPLCにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS (M+H = 515, obsd = 515).
【０２８６】
生物学的活性
【０２８７】
Ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
【０２８８】
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害化合物を希釈し、９６ウェルプレートに入れた。以下の成分を含む反応混合物を化合物プレートへ添加し、酵素反応を開始した；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ  変異体、ミリポア社）に、100mM Hepes(pH 7.5）、5mM MgCl2、1mM DTT、0.015% Brij及び1μMの基質ペプチドFITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH（S6リボソームタンパク質配列由来、FITC＝フルオレセインイソチオシアネート、AHA＝６−アミノヘキサン酸）を含むアッセイバッファー中の24μm ATPを混合した。10mMのEDTAの添加により反応を停止する前に、反応は25℃で90分間、インキュベートされた。-1.4psiの圧力、及び-3000若しくは-700の上流と下流の電圧のそれぞれを使用して、基質と生成物（リン酸化）ペプチドの割合をキャリパーライフサイエンスラボチップ３０００上で分析した。製品のピークは、得られたクロマトグラム上の基質のピーク前に分離された。
【０２８９】
ＡＫＴ酵素アッセイ
【０２９０】
ＴＴＰモスキートリキッドハンドリング装置は、384ウェルプレートの各ウェルへ、100%DMSOにおける適切な濃度の阻害剤125nL（用量反応曲線計算に対し）を分注するために使用された。この反応成分に対して以下の最終量12.5μLを添加した: 
【０２９１】
0.1ng/μL His-AKT (全長)、(インビトロジェン、パート# P2999, ロット# 641228      C)
160μM ATP (フルカ、02055)
1mM  DTT (シグマ、D0632)
1mM  MgCl2 (シグマ、M1028)
1μM 基質ペプチド(配列 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2)、タフツ（Tufts）ペプチド      シンセシスサービスによって合成
100mM HEPES pH 7.5 (カルビオケム（Calbiochem）、391338)
0.015%  Brij-35 (シグマ、B4184)
【０２９２】
反応物を25℃にて90分間インキュベートし、その後、70μLのストップバッファー(100mM HEPES pH 7.5、0.015% Brij-35、10mM EDTA(シグマ、E7889))を添加して反応を停止した。
【０２９３】
プレートは、12-シッパーチップ(shipper chip)に対する以下のパラメータを使用して、オフ−チップモビリティシフトアッセイフォーマットにてキャリパーLC3000上で読み取った：スクリーニング圧-2.3psi、上流電圧-500、及び下流電圧-3000。これらの条件が、非リン酸化基質及びリン酸化物質ペプチドを分離したピークとして分離させ、基質から生成物(product)への変換率を直接測定できるようにする。変換率はＳ字状用量反応曲線を生成するための阻害剤濃度に対してプロットされ、それよりIC50が算出された。
【０２９４】
実施例セクションで述べた化合物に対するｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素阻害アッセイの値は、以下の表４に示す。
+     ＞  １５ｎＭ
++    ３．０〜１５．０ｎＭ
+++   ＜  ３．０ｎＭ
【表２】
0006560243.tif 000054