(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であり、
【化１】
0006588976.tif 000064
式中、
ｈｅｔ１は、５員環および６員環を含む９員の二環式ヘテロアリール基であり、前記５員環は１または２個の窒素原子を含み、前記６員環は１または２個の窒素原子を含み、前記９員の二環式ヘテロアリール基は非置換、または、置換されていて、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ２基、‐ＮＲＡ２ＲＢ２基、‐ＣＮ基、‐ＳＯ２ＲＡ２基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換され、ｈｅｔ２は、非置換または置換され得る５または６員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基、‐ＮＯ２基、‐ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換され、ｈｅｔ３は、非置換または置換され得る６員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基、‐ＮＯ２基、‐ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換され、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ３基、‐ＮＲＡ３ＲＢ３基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３はＨ原子、Ｃ１〜４アルキル原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＣＮ基、‐ＯＲＡ４基、‐ＮＲＡ４ＲＢ４基、‐ＳＯ２ＲＡ４基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、ｍは、１であり、ｎは、０、１または２から選択され、そしてＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４およびＲＢ４は、Ｈ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基からそれぞれ独立して選択される化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0006588976.tif 000065
【請求項３】
ｈｅｔ２が、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアンから選択される非置換または置換された環を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔ３が、非置換または置換されていて、少なくとも１個の窒素原子を含む、芳香族の飽和または不飽和の６員複素環を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔ３が、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される非置換または置換された環を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔ１が、非置換、または、置換された、インドリジン、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドール及びアザイソインドールから選択される基を表す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐ＯＨ基、‐ＯＭｅ基、‐ＯＥｔ基、‐ＮＨ２基、‐ＮＨＭｅ基および‐ＮＭｅ２基からそれぞれ独立して選択することができる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐ＯＨ基、‐ＯＭｅ基、‐ＯＥｔ基、‐ＮＨ２基、‐ＮＨＭｅ基および‐ＮＭｅ２基からそれぞれ独立に選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３−１】
0006588976.tif 000066
【化３−２】
0006588976.tif 000067
【化３−３】
0006588976.tif 000068
【化３−４】
0006588976.tif 000069
【化３−５】
0006588976.tif 000070
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物がＷｎｔシグナル伝達の調節に使用するためのものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｐｏｒｃｎの阻害によって調節することができる病態の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な病態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択され得る、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
病態が、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌、から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
病態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択される病態の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
病態が、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌、から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
病態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２２】
医薬組成物が追加の医薬活性物質を含む組み合わせ製品である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、より具体的には、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤として有用な化合物に関する。特に、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）の阻害剤が本発明によって企図される。さらに、本発明は、化合物の調製工程および化合物の使用について企図する。
【０００２】
したがって、本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達経路によって媒介される疾患、例えば、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害によって処置することのできる分泌型Ｗｎｔリガンド媒介疾患（癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病）を治療すること、あるいは、抗癌治療の有効性を増強することに用いることができる。
【背景技術】
【０００３】
Ｗｎｔ遺伝子は、大型かつ高度に保存された分泌増殖因子のファミリーをコードする。正常な発生の間、Ｗｎｔファミリー遺伝子の転写は、時間的および空間的に厳密に調節される。今日までに、１９のＷｎｔタンパク質がヒトにおいて発見されている。全てのＷｎｔタンパク質は、３８〜４３ｋＤａのシステインに富んだ糖タンパク質である。Ｗｎｔは発生中において、細胞の運命、移動、増殖および死を調節するといった様々な役割を有する。これらには、ゼブラフィッシュおよびゼノプスにおける体軸形成、ショウジョウバエにおける翅および眼の発生、および、マウスにおける脳の発生が含まれる（非特許文献１）。成人では、Ｗｎｔの役割は、種々の癌に関与する異常なシグナル伝達を伴う組織のホメオスタシスの維持に関連すると考えられている。
【０００４】
Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達は、ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚｄ）タンパク質、つまり、７回膜貫通受容体にＷｎｔリガンドが結合することを介して生じる。これらの受容体は、Ｗｎｔ結合ドメインとして働くＮ末端システインリッチドメイン（ＣＲＤ）を含む。結合は、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５および６（Ｌｒｐ５およびＬｒｐ６）によって安定化される（非特許文献２）。ＷｎｔによるＦｉｚｚｌｅｄライゲーションは、「標準的な」β-カテニン経路、「非標準的な」平面細胞極性（ＰＣＰ）経路、および、カルシウム経路を含む少なくとも３つの異なるシグナル伝達経路を活性化することが知られている。Ｗｎｔシグナル伝達は、代替受容体によってさらに調節される。Ｒｏｒ２を含む、つまり、分泌アンタゴニスト、ＷＩＦ−１（非特許文献３）のような、およびＤｉｃｋｋｏｐｆ（ＤＫＫ）のような別のＷｎｔ受容体を含む代替受容体によってさらに調節される（非特許文献４）。
【０００５】
β‐カテニンは、不活性型であるとき、「破壊複合体」として知られるいくつかのタンパク質の凝集によって急速に代謝回転される。この複合体は、アキシン、ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ（ＡＰＣ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）‐１ａおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）‐３ｐからなる（非特許文献５）。この状態で、β‐カテニンは、アミノ末端のセリン‐スレオニン上でリン酸化されて、ユビキチン化を導く（非特許文献６）。Ｗｎｔ活性化の標準的な経路では、Ｗｎｔ結合Ｆｚｄは細胞質ディシブルド（Ｄｖｌ）に結合し、活性化する（非特許文献７）。Ｗｎｔ結合Ｌｒｐ５およびＬｒｐ６は、細胞質アキシンに直接結合し、破壊複合体の安定剤としてのその機能を阻害する（非特許文献８）。これらの会合は、破壊複合体の不安定化およびβ‐カテニンの細胞質ゾルでの蓄積をもたらす。β‐カテニンの安定化及び蓄積は、Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）高移動性転写因子と複合体を形成し、サイクリンＤ１、ｐ２１及びｃＭｙｃのような標的遺伝子の転写を促進する核移行をもたらす。
【０００６】
β‐カテニン遺伝子ＣＴＮＮｂ１の発癌性変異は、ＡＰＣによる標的分解に不可欠な特定のセリンおよびスレオニンおよび周囲の残基にのみ影響を及ぼす（非特許文献９）。この相互作用は、結腸直腸癌において特に顕著であり、大部分の腫瘍はＡＰＣ突然変異を有し、残りの部分はＣＴＮＮｂ１突然変異を発現する（非特許文献１０）。
【０００７】
最近の多くの研究により、β‐カテニンまたは他の下流のＷｎｔ経路タンパク質を標的とする化合物が研究されている。最近の研究は、細胞表面でＷｎｔ‐Ｗｎｔ受容体相互作用を調節することが細胞の発癌性を低下させるのに有効であることを示唆している。これは、Ｗｎｔリガンドの過剰発現によって駆動される腫瘍形成を伴う系（非特許文献１１）およびＷｎｔ発現が下流の経路活性化される系（非特許文献１２）において示されている。Ｖｉｎｃａｎらは、Ｗｎｔ経路活性化を駆動するＡＰＣ突然変異のホモ接合体であるＳＫ‐ＣＯ‐１細胞株に非機能性Ｆｒｄ７受容体をトランスフェクトした。これらの細胞は、異種移植モデルにおける親細胞と比較して、調節された形態を示し、腫瘍形成効率は低かった。このデータは、Ｗｎｔリガンド媒介性シグナル伝達を調節することにより、Ｗｎｔ経路の下流に突然変異を伴う悪性腫瘍においてさえ有益な効果が生じ得ることを示唆する。
【０００８】
記載される発明は、Ｗｎｔ媒介シグナル伝達を阻害するために提案される。これには、腫瘍周囲の組織におけるパラクリンシグナル伝達、および、癌細胞におけるオートクリンおよびパラクリンのシグナル伝達が含まれる。
【０００９】
Ｗｎｔタンパク質は翻訳後修飾を受けるが、この翻訳後修飾は、効果的なタンパク質輸送および分泌に不可欠であることがいくつかの突然変異実験で示されている（非特許文献１３）。Ｗｎｔタンパク質のパルミトイル化は、いくつかの保存されたアミノ酸（Ｃ７７、Ｓ２０９）で起こり、小胞体中のｐｏｒｃｕｐｉｎｅ、すなわち、Ｏ‐アセチルトランスフェラーゼによって行われる。ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの突然変異は、Ｗｎｔ経路シグナル伝達の障害を介して、局所皮膚発育不全を含む発達障害の原因となることが示されている（非特許文献１４）。ｐｏｒｃｕｐｉｎｅに対するＷｎｔリガンドシグナル伝達の依存性と、Ｗｎｔ経路シグナル伝達と癌とを結びつける証拠の本体により、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅを潜在的な抗癌標的として同定することにつながった。
【００１０】
特許文献文献１は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害する化合物、およびＷｎｔシグナル関連疾患の治療におけるこれらの化合物の使用について開示する。同様に、特許文献２および特許文献３は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための化合物および方法について開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／００３８９２２号
【特許文献２】国際公開第２０１２／００３１８９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１０１８４９号
【００１２】
【非特許文献１】Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley A (1990) Cell 62: 1073-1085
【非特許文献２】He, et al. (2004) Dev Apr;131 (8):1663-77
【非特許文献３】Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1 ;398(6726):431 -6
【非特許文献４】Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81
【非特許文献５】Hamada, et al. (1999) Science 12; 283(5408): 1739-42
【非特許文献６】Behrens, et al. (1998) Science 280: 596-599
【非特許文献７】Chen, et al. (2003) Science 301 :1391 -94
【非特許文献８】Zeng, et al. (2008) Dev. 135, 367-375
【非特許文献９】Hart, et al. (1999) Curr. Biol. 9:207-210
【非特許文献１０】Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 1998 58; 1021
【非特許文献１１】Liu, et al. (2013) PNAS 10;110(50):20224-9
【非特許文献１２】Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153
【非特許文献１３】Tang, et al. (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. et al (2006) Dev. Cell 11, 791-801
【非特許文献１４】Grzeschik, et al. (2007) Nat. Genet, 39 pp.833-835
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、代替的または改良されたＷｎｔシグナル伝達調節剤を提供することである。例えば、本発明の目的は、代替的または改善されたＷｎｔシグナル阻害剤、任意選択により、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害剤を提供することである。
【００１４】
さらに、本発明の特定の実施形態の目的は、
・ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害によって治療することができる分泌型Ｗｎｔリガンド媒介疾患などのＷｎｔ媒介性疾患と、
・癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病の治療と、
・抗癌治療の有効性の増強
で使用するための新規な化合物を提供することである。
【００１５】
本発明の特定の実施形態の目的は、新しい癌治療を提供することである。特に、本発明の特定の実施形態の目的は、既存の治療に匹敵する活性を有し、理想的にはより良好な活性を有するべきである化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態はまた、先行技術の化合物および既存の療法と比較して改善された溶解性を提供することを目的とする。本発明の特定の化合物は、既知の化合物よりも良好な活性およびより良好な溶解性を提供することが特に魅力的である。
【００１６】
先行技術の化合物および既存の治療法と比較して低い細胞毒性を示す化合物を提供することが、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１７】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、投与後の適切な薬物動態プロファイルおよび適切な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、薬剤の代謝された断片または吸収された断片がＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ、一般に安全とみなされる）である化合物を提供することである。
【００１８】
本発明の特定の実施形態は、上記の目的のいくつかまたはすべてを満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【化１】
0006588976.tif 000002
式中、
ｈｅｔ１は、５員環およびＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８または９員の複素二環であり、前記８または９員の複素二環系は置換されていないか、または、置換されていて、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ２基、‐ＮＲＡ２ＲＢ２基、‐ＣＮ基、‐ＳＯ２ＲＡ２基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていて、
ｈｅｔ２は、非置換または置換され得る５または６員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基、‐ＮＯ２基、‐ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換され、
ｈｅｔ３は、非置換または置換され得る６員の複素環であり、置換されている場合、前記環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基、‐ＮＯ２基、‐ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＲＢ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＮＲＡ１ＳＯ２ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＳＯ２ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ３基、‐ＮＲＡ３ＲＢ３基およびＣ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３はＨ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＣＮ基、‐ＯＲＡ４基、‐ＮＲＡ４ＲＢ４基、‐ＳＯ２ＲＡ４基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル基からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、０、１または２から選択され、そして
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４およびＲＢ４は、Ｈ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基からそれぞれ独立して選択される。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物である。
【化２】
0006588976.tif 000003
【００２２】
ｈｅｔ２は、置換された、または、非置換の芳香族、飽和または不飽和５員または６員複素環によって表すことができる。
【００２３】
ｈｅｔ２は、非置換、または、置換された、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアンから選択された環である。
【００２４】
好ましくは、ｈｅｔ２は、非置換、または、置換された、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンによって表すことができる。
【００２５】
任意選択により、ｈｅｔ２は、非置換、または、置換されたピリジンによって表される。
【００２６】
ｈｅｔ２は、非置換、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基およびＣ３〜６シクロアルキル基から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ２は、非置換、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、‐ＯＲＡ１基、およびＣ１〜４ハロアルキル基から選択される１，２または３個の基で置換されていてもよく、ＲＡ１はＨ原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００２７】
好ましい実施形態において、ｈｅｔ２は、非置換、または、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、‐ＣＮおよび‐ＯＣＦ３から選択される１または２個の基で置換されている。特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ２は、非置換、または、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されている。
【００２８】
好ましくは、ｈｅｔ２は、非置換、または、１または２個の基で置換されている。より好ましくは、ｈｅｔ２は、非置換、または、１つの基で置換されている。
【００２９】
ｈｅｔ２は、非置換ピリジン、非置換ピラゾール、非置換テトラヒドロピラン、非置換ジヒドロピラン、非置換ピペリジン、非置換ピペラジンおよび非置換モルホリン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エチルピリジン、イソプロピルピリジン、ｔｅｒｔ‐ブチルピリジン、トリフルオロメチルピリジン、メトキシピリジン、エトキシピリジン、アミノピリジン、Ｎ‐メチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン、ニトロピリジン、シアノピリジン、メチルテトラヒドロピラン、ジメチルテトラヒドロピラン、エチルテトラヒドロピラン、イソプロピルテトラヒドロピラン、ｔｅｒｔ‐ブチルテトラヒドロピラン、トリフルオロメチルテトラヒドロピラン、メトキシテトラヒドロピラン、エトキシテトラヒドロピラン、アミノテトラヒドロピラン、Ｎ‐メチルアミノテトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノテトラヒドロピラン、ニトロテトラヒドロピラン、シアノテトラヒドロピラン、メチルジヒドロピラン、ジメチルジヒドロピラン、エチルジヒドロピラン、イソプロピルジヒドロピラン、ｔｅｒｔ‐ブチルジヒドロピラン、トリフルオロメチルジヒドロピラン、メトキシジヒドロピラン、エトキシジヒドロピラン、アミノジヒドロピラン、Ｎ‐メチルアミノジヒドロピラン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノジヒドロピラン、ニトロジヒドロピラン、シアノジヒドロピラン、メチルピペリジン、ジメチルピペリジン、エチルピペリジン、イソプロピルピペリジン、ｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン、トリフルオロメチルピペリジン、メトキピペリジン、エトキシピペリジン、アミノピペリジン、Ｎ‐メチルアミノピペリジン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピペリジン、ニトロピペリジン、シアノピペリジン、メチルピペラジン、ジメチルピペラジン、エチルピペラジン、イソプロピルピペラジン、ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン、トリフルオロメチルピペラジン、メトキシピペラジン、エトキシピペラジン、アミノピペラジン、Ｎ‐メチルアミノピペラジン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピペラジン、ニトロピペラジン、シアノピペラジン、メチルモルホリン、ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、イソプロピルモルホリン、ｔｅｒｔ‐ブチルモルホリン、トリフルオロメチルモルホリン、メトキシモルホリン、エトキシモルホリン、アミノモルホリン、Ｎ‐メチルアミノモルホリン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノモルホリン、ニトロモルホリン、シアノモルホリン、メチルピラゾール、ジメチルピラゾール、エチルピラゾール、イソプロピルピラゾール、ｔｅｒｔ‐ブチルピラゾール、トリフルオロメチルピラゾール、メトキシピラゾール、エトキシピラゾール、アミノピラゾール、Ｎ‐メチルアミノピラゾール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピラゾール、ニトロピラゾールまたはシアノピラゾールであり得る。
【００３０】
ｈｅｔ３は、少なくとも１個の窒素原子を含む、非置換、または、置換された、芳香族の飽和または不飽和６員複素環で表すことができる。好ましくは、環は芳香族または飽和である。任意選択により、ｈｅｔ３はピリジンではない。
【００３１】
ｈｅｔ３は、芳香族、不飽和または飽和の６員複素環で表すことができ、前記環は非置換、または、置換されていて、２個のヘテロ原子を含み、好ましくは、前記環は芳香族または飽和である。好ましい実施形態において、ｈｅｔ３は、芳香族、飽和または不飽和６員複素環によって表され、前記環は非置換、または、置換されていて、２個の窒素原子を含み、好ましくは前記環は芳香族または飽和である。
【００３２】
ｈｅｔ３は、非置換、または、置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環で表すことができる。
【００３３】
好ましくは、ｈｅｔ３は、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはピペラジンから選択される環で表すことができる。
【００３４】
好ましくは、ｈｅｔ３は、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンから選択される環で表すことができる。
【００３５】
任意選択により、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジンおよびピラジンから選択される環によって表される。好ましくは、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピラジンから選択される環によって表される。
【００３６】
ｈｅｔ３は、非置換であるか、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐ＮＲＡ１ＲＢ１基、‐ＣＮ基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基およびＣ３〜６シクロアルキル基から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ３は、非置換であるか、ハロゲン基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ１基、‐Ｃ（Ｏ）ＲＡ１基および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１基から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、ＲＡ１はＨ原子、メチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３７】
特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ３は、非置換であるか、またはフルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐Ｃ（Ｏ）Ｍｅ基、‐Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ基、‐Ｃ（Ｏ）Ｅｔ基および‐Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ基から選択される１または２個の基で置換される。
【００３８】
好ましくは、ｈｅｔ３は、非置換であるか、または１または２個の基で置換される。より好ましくは、ｈｅｔ３は、非置換であるか、または１つの基で置換されている。
【００３９】
一実施形態において、ｈｅｔ２は、芳香族、飽和または不飽和６員複素環によって表され、前記環は非置換であるか、または、置換されていて、ｈｅｔ３は、芳香族、飽和または不飽和６員複素環によって表され、前記環は非置換であるか、または、置換されていて、２個のヘテロ原子を含む。
【００４０】
一実施形態において、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、ジチアンから選択された環によって表わされ、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環によって表される。
【００４１】
好ましくは、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環によって表される。ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびピペラジンから選択される環によって表される。
【００４２】
ｈｅｔ１は、非置換または置換された８または９員の複素二環で表され、前記複素二環は５員環を含み、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。ｈｅｔ１は、非置換または置換された９員の複素二環で表され、前記複素二環は５員環と６員環を含み、前記５員環は１または２個の窒素原子を含み、前記６員環は１または２個の窒素原子を含む。
【００４３】
ｈｅｔ１は、非置換または置換された、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、アザインダゾール、プリン、アザインドールおよびアザイソインドールから選択される基を表す。
【００４４】
ｈｅｔ１は、非置換または置換された、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、アザインダゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドールおよびアザイソインドールから選択される基を表す。
【００４５】
ｈｅｔ１は、非置換または置換された、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、アザインドールおよびアザイソインドールから選択される基を表す。
【００４６】
ｈｅｔ１は、非置換または置換された、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、アザインダゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、アザインドールおよびアザイソインドールから選択される基を表し得る。
【００４７】
任意選択により、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジンから選択される基を表すことができる。
【００４８】
好ましくは、ｈｅｔ１は、非置換または置換ピロロピリミジンまたはアザインドールを表す。好ましくは、ｈｅｔ１は、非置換または置換アザインドールを表す。
【００４９】
ｈｅｔ１がアザインドールを表す場合、アザインドールは５‐アザインドール、６‐アザインドールまたは７‐アザインドールであり得り、好ましくは、７‐アザインドールであり得る。
【００５０】
ｈｅｔ１は、非置換であるか、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ２基、‐ＮＲＡ２ＲＢ２基および‐ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の基（好ましくは１または２個）で置換されていてもよい。ｈｅｔ１は、非置換であるか、または、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐ＯＨ基、‐ＯＭｅ基、‐ＯＥｔ基、‐ＮＨ２基、‐ＮＨＭｅ基、‐ＮＭｅ２基および‐ＣＮ基から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ１は、非置換であるか、または１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【００５１】
一実施形態において、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾール、アザインダゾール、プリン、アザインドール、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、芳香族、飽和、または非飽和の６員複素環で、非置換または置換されており、ｈｅｔ３は、芳香族、飽和、または非飽和の６員複素環で、非置換または置換されており、２個のヘテロ原子を有する。
【００５２】
一実施形態において、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾール、アザインダゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドール、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、芳香族、飽和、または非飽和の６員複素環で、非置換または置換されており、ｈｅｔ３は、芳香族、飽和、または非飽和の６員複素環で、非置換または置換されており、２個のヘテロ原子を有する。
【００５３】
一実施形態において、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、アザインダゾール、プリン、アザインドール、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジンを表し、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を表す。
【００５４】
一実施形態において、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、アザインダゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドール、および、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、および、ジチアンから選択される環を表し、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジンを表し、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を表す。
【００５５】
任意選択により、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾール、アザインダゾール、プリン、アザインドール、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジンを表し、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を表す。
【００５６】
任意選択により、ｈｅｔ１は、非置換または置換されたインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾール、アザインダゾール、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、アザインドール、アザイソインドールから選択される基を表し、ｈｅｔ２は、非置換または置換されたピリジンを表し、ｈｅｔ３は、非置換または置換されたピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される環を表す。
【００５７】
一実施形態において、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは１である。
【００５８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００５９】
【化３】
0006588976.tif 000004
【００６０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【化４】
0006588976.tif 000005
【００６１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物である。
【化５】
0006588976.tif 000006
【００６２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物である。
【化６】
0006588976.tif 000007
【００６３】
一実施形態において、ｈｅｔ１は非置換または置換されたアザインドールを表し、ｈｅｔ２は芳香族、飽和、または不飽和の６員複素環を表し、前記環は非置換または置換されていて、ｈｅｔ３は芳香族、飽和、または不飽和の６員複素環を表し、前記環は非置換または置換されていて、２個のヘテロ原子を有する。
【００６４】
一実施形態において、ｈｅｔ１は非置換または置換されたアザインドールを表し、ｈｅｔ２はピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、ジチアンから選択された非置換または置換された環を表し、ｈｅｔ３はピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリンから選択される非置換または置換された環を表す。
【００６５】
任意選択により、ｈｅｔ１は非置換または置換されたアザインドールを表し、ｈｅｔ２はピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンから選択された非置換または置換された環を表し、ｈｅｔ３はピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジンから選択される非置換または置換された環を表す。
【００６６】
好ましい実施形態において、ｈｅｔ１は非置換または置換されたアザインドールを表し、ｈｅｔ２は非置換または置換されたピリジンを表し、ｈｅｔ３はピリミジンおよびピラジンから選択された置換または置換された環を表す。
【００６７】
一実施例において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物である。
【化７】
0006588976.tif 000008
【００６８】
一実施例において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物である。
【化８】
0006588976.tif 000009
【００６９】
Ｒ１およびＲ２はＨ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＯＲＡ３基、‐ＮＲＡ３ＲＢ３基からそれぞれ独立に選択することができる。Ｒ１およびＲ２はＨ原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐ＯＨ基、‐ＯＭｅ基、‐ＯＥｔ基、‐ＮＨ２基、‐ＮＨＭｅ基、および‐ＮＭｅ２基からそれぞれ独立に選択することができる。
【００７０】
一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１およびＲ２はＨ原子である。一代替実施形態において、ｍは２であり、Ｒ１およびＲ２はＨ原子である。一代替実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１はＭｅ基で、Ｒ２はＨ原子である。
【００７１】
任意選択により、Ｒ３はＨ原子またはメチル基である。
【００７２】
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、‐ＣＮ基、‐ＯＲＡ４基、‐ＮＲＡ４ＲＢ４基からそれぞれ任意に選択される。Ｒ４は、Ｈ原子、クロロ基、フルオロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、‐ＯＣＦ３基、‐ＯＨ基、‐ＯＭｅ基、‐ＯＥｔ基、‐ＮＨ２基、‐ＮＨＭｅ基、および‐ＮＭｅ２基からそれぞれ独立に選択することができる。
【００７３】
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４およびＲＢ４はＨ原子、メチル基、エチル基および‐ＯＣＦ３基からそれぞれ独立に選択される。
【００７４】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）または（ＶＩａ）の化合物である。
【００７５】
好ましい実施形態において、ｎは０である。
【００７６】
本発明による化合物は以下の構造式で構成される群から選択され得る。
【化９】
0006588976.tif 000010
【００７７】
本発明による化合物は以下の構造式で構成される群からも選択され得る。
【化１０−１】
0006588976.tif 000011
【化１０−２】
0006588976.tif 000012
【化１０−３】
0006588976.tif 000013
【化１０−４】
0006588976.tif 000014
【化１０−５】
0006588976.tif 000015
【００７８】
本発明による化合物は以下の構造式で構成される群からも選択され得る。
【化１１−１】
0006588976.tif 000016
【化１１−２】
0006588976.tif 000017
【００７９】
別の態様によれば、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００８０】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００８１】
一実施形態では、医薬組成物は、追加の医薬活性剤を含む組合せ製品であってもよい。さらなる薬学的に活性な薬剤は、以下に記載される抗腫瘍剤であり得る。
【００８２】
別の態様によれば、Ｗｎｔシグナル伝達の調節に使用するための本発明の化合物が提供される。任意選択により、Ｗｎｔシグナル伝達は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）を阻害することによって調節される。Ｗｎｔシグナル伝達の調節には、腫瘍を囲む組織におけるパラクリンシグナル伝達の阻害、および癌細胞におけるオートクリンおよびパラクリンのシグナル伝達の阻害が含まれ得る。
【００８３】
別の態様によれば、本発明の化合物を使用してＰｏｒｃｎを阻害することによって調節することができる病態の治療用に使用するための本発明の化合物が提供される。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な病態の治療に使用することができる。
【００８４】
Ｐｏｒｃｎの阻害は、Ｗｎｔシグナル伝達の増加に関連する多種多様な疾患の治療に関連する。実施形態において、Ｗｎｔシグナル伝達の調節またはＰｏｒｃの阻害によって治療可能な病態は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択することができる。Ｗｎｔシグナル伝達の調節またはＰｏｒｃｎの阻害によって治療できる特定の癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択することができる。
【００８５】
Ｐｏｒｃｎの阻害は、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択されるＷｔｎリガンドの分泌の阻害によって治療できる病態にも関連する。
【００８６】
本発明は、上記の病態を処置する方法を企図し、上記の病態の処置方法で使用するための本発明の化合物を企図する。
【００８７】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される病態の治療に使用することができる。本発明の化合物によって治療できる特定の癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択することができる。
【００８８】
本発明の化合物は皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される病態の治療に用いることができる。
【００８９】
本発明の一態様では、治療量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｗｎｔシグナル伝達によって調節される病態の治療方法が提供される。本発明の一実施形態では、Ｐｏｒｃｎによって調節される病態の治療方法が提供される。
【００９０】
処置の方法は、Ｗｎｔシグナル伝達またはＰｏｒｃの調節によって治療可能な病態を処置する方法であり得る。これらの病態は、Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な病態に関連して上記に記載されている。
【００９１】
本発明の一態様では、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される病態を治療する方法であって、治療量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。本治療方法により治療可能な特定の癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、食道扁平上皮癌、胃癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択することができる。
【００９２】
本治療法は、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿症、腎移植拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎付随性嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および、未熟児網膜症から選択される病態の治療であり得る。
【００９３】
本発明の一態様では、Ｐｏｒｃｎによって調節される病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。病態は、上記のいずれの病態であってもよい。
【００９４】
Ｗｎｔシグナル伝達の異常は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、胃癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸癌、卵巣癌、基底細胞癌（ＢＣＣ）、乳癌、膀胱癌、中皮腫、直腸結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、肺癌、骨肉腫から選択される病態に関連していて、Ｆｒｚ過剰発現は、前立腺癌、直腸結腸癌、卵巣癌、胃癌などの癌に関連していて、ディシブルドのようなＷｎｔシグナル伝達経路の構成要素の過剰発現は、前立腺癌、乳癌、中皮腫、子宮頸癌に関連していて、Ｆｒａｔ‐１の過剰発現は、膵臓癌、食道癌、子宮頸癌、乳癌、および、胃癌に関連していて、アキシンの機能欠損（ＬＯＦ）は、肝細胞癌、髄芽細胞腫、胃癌、結腸直腸癌、腸カルチノイド、卵巣癌、肺腺癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、肝芽腫、髄芽細胞腫、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、黒色腫、毛母種、ウィルムス腫瘍、膵芽腫、脂肪肉腫、;若年性鼻咽頭血管線腫、デスモイド、滑膜肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、および、神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍、非癌性神経線維腫症のような脳腫瘍に関連する。
【００９５】
本発明のＷｎｔアンタゴニストによるＷｎｔシグナル伝達の阻害は、造血機能不全に起因する障害、例えば、急性白血病、慢性白血病、リンパ性白血病および骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性障害のような、白血病や血液に関連する様々な癌の治療において効果的であり得る。これらには、骨髄腫、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、慢性および非進行性の貧血、進行性および症候性の血液細胞欠損、真性赤血球増加症、本態性または原発性血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症が含まれる。
【００９６】
Ｗｎｔシグナル伝達に関連する他の障害には、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓病、非発癌性の増殖性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患などが含まれる。
【００９７】
Ｗｎｔシグナル伝達の異常は、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭と首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＭＣＬカポジ肉腫から選択される癌と関連し得る。
【００９８】
Ｗｎｔシグナル伝達の以上は、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性狼瘡、炎症性腸疾患、変形性関節症、および、アルツハイマー病から選択される炎症性疾患と関連し得る。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
以下に、この実施例で使用される用語の定義を示す。本明細書で定義されていない用語は、当業者がその用語を理解する通常の意味を採用する。
【０１００】
「ハロ」という用語は、周期表の第１７族のハロゲンの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語はフッ素または塩素を意味する。
【０１０１】
「Ｃ１〜４アルキル基」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖、例えばメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基およびｎ‐ヘキシル基が挙げられる。アルキレン基は、同様に直鎖または分枝鎖であってもよく、分子の残りの部分に２つの結合部位を有していてもよい。さらに、アルキレン基は、例えば、本段落に列挙されたアルキル基のうちの１つに対応し得る。アルキル基およびアルキレン基は、非置換であるか、または、１個以上の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載されている。アルキル基の置換基は、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、といったハロゲン原子、‐ＯＨ基、Ｃ１〜６アルコキシ基であってもよい。
【０１０２】
「Ｃ１〜４アルコキシ基」という用語は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。これは、アルキル部分が直鎖の分枝鎖いずれでもよく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み得る部分、例えばメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基およびｎ‐ヘキシル基を含む。したがって、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基、ｓｅｃ‐ブトキシ基、ｔｅｒｔ‐ブトキシ基、ｎ‐ペントキシ基およびｎ‐ヘキソキシ基であり得る。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換、または、１個以上の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は以下に記載されている。アルキル基の置換基は、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、といったハロゲン原子、‐ＯＨ基、Ｃ１〜６アルコキシ基である。
【０１０３】
「Ｃ１〜４ハロアルキル基」という用語は、それぞれ独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖の任意の位置に存在していてもよい。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキル基は、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基（例えば、１‐クロロメチル基および２‐クロロエチル基）、トリクロロエチル基（例えば、１，２，２‐トリクロロエチル基、２，２，２‐トリクロロエチル基）、フルオロエチル基（例えば、１‐フルオロメチル基および２‐フルオロエチル基）、トリフルオロエチル基（例えば、１，２，２‐トリフルオロエチル基および２，２，２‐トリフルオロエチル基）、クロロプロピル基、トリクロロプロピル基、フルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基を意味し得る。
【０１０４】
「Ｃ２〜６アルケニル基」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を指す。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在してもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル基」は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基およびヘキサジエニル基であり得る。
【０１０５】
「Ｃ２〜６アルキニル基」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝又は直鎖の炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル基」は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基であり得る。
【０１０６】
「Ｃ１〜６ヘテロアルキル基」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子、および、鎖中の任意の炭素間または鎖の末端にＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む分枝または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、炭化水素鎖は、１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい。Ｃ１〜６ヘテロアルキル基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。例えば、「Ｃ１‐６ヘテロアルキル基」は、Ｃ１‐６Ｎ‐アルキル基、Ｃ１〜６Ｎ，Ｎ‐アルキル基、またはＣ１〜６Ｏ‐アルキル基であり得る。
【０１０７】
「炭素環」という用語は、飽和または不飽和炭素含有環構造を指す。「炭素環」構造は、単環構造または縮合多環構造、例えば、２環構造または３環構造であり得る。「炭素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環構造で３〜８個の炭素原子、多環構造に７〜１４個の炭素原子を含むことができる。「炭素環」は、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環構造及び芳香族部分を含む縮合環構造を包含する。
【０１０８】
「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環構造をいう。「複素環」構造は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば１または２個のヘテロ原子を含み得る。「複素環」構造は、単環構造または縮合多環構造、例えば、２環構造または３環構造であり得る。「複素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環構造に３〜８個の炭素原子、多環構造に７〜１４個の炭素原子を含むことができる。「複素環」は、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分およびヘテロ芳香族部分を包含する。例えば、複素環部分は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびテトラヒドロピランであり得る。
【０１０９】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造を指す。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基であり得る。
【０１１０】
「Ｃ３〜６シクロアルケニル基」という用語は、芳香族ではない３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む不飽和炭化水素環構造を指す。環は、環構造が芳香族でない限り、１つ以上の二重結合を含むことができる。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエン基、シクロオクテニル基およびシクロタジエニル基であり得る。
【０１１１】
「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基」という用語は、環内に３、４、５、６、７または８個の炭素原子、および、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和炭化水素環構造を指す。例えば、１，２、または３個のヘテロ原子、任意選択により１または２個のヘテロ原子が存在してもよい。「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基」は、１以上の、例えば、１または２個の、分子の残りの部分への結合を有していてもよく、これらの結合は、環内のいずれの原子を介してもよい。例えば、「Ｃ３‐６ヘテロシクロアルキル基」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびテトラヒドロピランであり得る。
【０１１２】
「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、環内に３、４、５、６、７または８個の炭素原子、および、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環構造を指す。例えば、１，２、または３個のヘテロ原子、任意選択により、１または２個のヘテロ原子が存在してもよい。「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニル基」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルケニル基」は、１以上の、例えば、１または２個の、分子の残りの部分への結合を有していてもよく、これらの結合は、環内のいずれの原子を介してもよい。例えば、「Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであり得る。
【０１１３】
「芳香族」という用語は、置換基全体に使用される場合、環内または環構造内の共役π電子系内に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π電子系に寄与するすべての原子が同じ平面内にある、単環または多環構造を意味する。
【０１１４】
「アリール基」という用語は、芳香族炭化水素環系を意味する。環構造は、環内の共役π電子系内に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π電子系に寄与するすべての原子が同一平面内にある。例えば、「アリール基」は、フェニル基およびナフチル基であり得る。アリール構造自体が他の基で置換されていてもよい。
【０１１５】
「ヘテロアリール基」という用語は、単環または縮合環構造内にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環構造を指す。環または環構造は共役π電子系内に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π電子系に寄与するすべての原子が同じ平面内にある。例えば、「ヘテロアリール基」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであり得る。
【０１１６】
「アルカリール基」という用語は、Ｃ１〜４アルキルに結合した上記のアリール基で、Ｃ１〜４アルキル基が分子の残りの部分に結合部となっているものを意味する。
【０１１７】
「アルクヘテロアリール基」という用語は、Ｃ１〜４アルキル基に結合した上記のヘテロアリール基で、Ｃ１〜４アルキル基が分子の残りの部分の結合部となっているものを意味する。
【０１１８】
本明細書における「ハロゲン原子」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。ハロゲン原子はＣｌであり得る。ハロゲン原子はＦであり得る。
【０１１９】
【化１２】
0006588976.tif 000018
（以下、「波線」と称する。）で終結する結合は、結合が構造式中に示されていない別の原子に結合していることを表す。環状構造の内部で終結し、環構造の原子で終結していない結合は、原子価によって許容される場合には、環構造中の原子のいずれかに結合し得ることを表す。
【０１２０】
ある部分が置換される場合、化学的に可能で原子価要件と一致する任意の点で置換されることができる。前記部分は、１つ以上の置換基、例えば、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されることができ、任意選択により、１つの基に１または２個の置換基が存在する。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。前記置換基は、ＯＨ基、ＮＨＲ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシグアニジノ基、ホルムアミジノ基、イソチオウレイド基、ウレイド基、メルカプト基、Ｃ（Ｏ）Ｈ基、アシル基、アシロキシ基、カルボキシ基、スルホ基、スルファモイル基、カルバモイル基、シアノ基、アゾ基、ニトロ基、ハロ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアルカリール基から選択することができる。置換基がアルキル基である場合、置換基は＝Ｏであってもよい。Ｒは、Ｈ原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネチル基から選択することができ、例えば、ＲはＨ原子またはＣ１〜３アルキル基である。前記部分が２個以上の置換基で置換され、２個の置換基が隣接している場合、隣接する置換基は、置換基が置換されている部分の原子と共にＣ４〜８環を形成してもよく、ここで、Ｃ４〜８環は、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素環または４、５、６、７または８個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和炭化水素環である。
【０１２１】
置換基は、化学的に可能な位置にのみ存在し、当業者は、置換が化学的に可能か否かに
ついて特段の努力を要せずに（実験的または理論的に）決定することができる。
【０１２２】
オルソ、メタおよびパラ置換は、当該技術分野においてよく理解されている用語である。疑義を無くすため、「オルト」置換は、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンであり、その置換基は単純な基、例えば以下の例のフルオロ基、であっても、「波線」で示される結合末端を有する分子の部分であってもよい。
【化１３】
0006588976.tif 000019
【０１２３】
「メタ」置換は、２つの置換基が互いに１個の炭素を隔てた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に単一の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から２番目の原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基はメタ置換されている。
【化１４】
0006588976.tif 000020
【０１２４】
「パラ」置換は、２つの置換基が互いに２つの炭素を隔てた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に２つの炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、他の置換基を有する原子から３番目の原子に置換基が存在する。例えば、下記の基はパラ置換されている。
【化１５】
0006588976.tif 000021
【０１２５】
「アシル基」とは、例えば、ヒドロキシル基を除去することによって有機酸から誘導される有機ラジカル、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）‐のラジカル、を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネチル基から選択されてもよく、例えば、ＲはＨまたはＣ１〜３アルキル基である。一実施形態では、アシル基はアルキル‐カルボニル基である。アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基およびブチリル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のアシル基はアセチル基である。
【０１２６】
本明細書の全体にわたり、化合物の開示には、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および立体異性体も含まれる。化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の両方が本発明によって企図され、同様に立体異性体の混合物、または、ラセミ混合物が本出願によって完成される。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の任意の組み合わせが考えられる。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組み合わせは、ジアステレオマー混合物または単一のジアステレオマーをもたらし得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよく、または、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物、および、他のエナンチオマーの混合物、および、ジアステレオマー混合物であってもよい。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、エナンチオマー過剰物は、上に開示されたもののいずれかであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は依然として不純物として他のジアステレオ異性体または鏡像異性体を含むことができる。したがって、単一の立体異性体は必ずしも１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するとは限らないが、約８５％以上のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．である。
【０１２７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩を含み得る。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩であってもよい。さらに、本発明は、化合物の溶媒和物を企図する。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和物であってもよい。
【０１２８】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物 ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５‐ナフタレンジスルホン酸塩、２‐ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩 、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１２９】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成されてもよい。適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著の「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ドイツ、ヴァインハイム、２００２年）を参照のこと。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、
（i）本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ii）本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去すること、または所望の酸または塩基を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環すること、または、
（iii）本発明の化合物の１つの塩を適切な酸または塩基との反応させる、または、適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること、
の３つの方法のうちの１つ以上によって調製することができる。
【０１３１】
３つの反応はすべて一般的には溶液中で行われる。得られた塩は沈殿して濾過により回収されてもよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られる塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほぼ非イオン化されたものまで異なり得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および化学量論的量の１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、を含む分子複合体を記載するために使用される。前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語が使用される。
【０１３３】
本発明の範囲内に含まれるのは、包接化合物、薬物‐ホスト包接錯体といった複合体であり、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論的または非化学量論的量であり得る２つ以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。得られた錯体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、非イオン化でもよい。そのような複合体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著のJournal of Pharmaceutical Sciences、64巻(8)、1269-1288頁（1975年8月）を参照のこと。
【０１３４】
以下、いずれの式の化合物への言及も、塩、溶媒和物およびそれらの複合体ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、本明細書で定義される数多くの式の化合物（そのすべての多形体および晶癖を含む）、以下に定義されるプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、互変異性体を含む）および本発明の同位体標識化合物を含む。
【０１３６】
本発明はまた、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に最も一般的に見られる原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数の原子で置き換えられることで同位体標識された、本発明の全ての薬学的に許容される化合物を含む。
【０１３７】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈのような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄が含まれる。
【０１３８】
特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウムすなわち３Ｈ、および、炭素‐１４すなわち１４Ｃは、取り込みが容易であること、および、検出手段が容易であるという観点から、この目的に特に有用である。
【０１３９】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加、例えば、インビボ半減期の延長、または、投与量の減少などの治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、状況によっては好ましいことがある。
【０１４０】
精製前に、本発明の化合物は、使用される合成手順に応じてエナンチオマーの混合物として存在し得る。エナンチオマーは、当該分野で公知の従来の技術によって分離することができる。したがって、本発明は、個々のエナンチオマーならびにその混合物を包含する。
【０１４１】
本発明の化合物の製造方法のいくつかの工程では、反応させたくない潜在的な反応性官能基を保護し、結果として前記保護基を切断することが必要な場合がある。そのような場合、いずれの適合性保護遊離基も使用することができる。特に、Ｔ.Ｗ. ＧＲＥＥＮＥ（Protective Groups in Organic Synthesis、A.Wiley-lnterscience Publication、1981年）またはＰ.Ｊ. Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994年）によって記載されているような保護および脱保護の方法を用いることができる。上記の反応および上記の方法で使用された新規出発物質の調製はすべて従来のものであり、それらの実施または調製のための適切な試薬および反応条件、ならびに、所望の生成物を単離するための手順は、先行技術文献および本明細書の例示と準備方法を参照することにより当業者にとって周知である。
【０１４２】
また、本発明の化合物およびその合成中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの様々な周知の方法よって精製することができる。
【０１４３】
本発明の１つ以上の化合物は、Ｐｏｒｃｎの阻害により調節することができる病態、例えば、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、中枢神経系障害、炎症および免疫学的疾患の治療のために、１つ以上の医薬剤、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法、チロシンキナーゼ阻害剤と混合することができる。
【０１４４】
本明細書中で先に定義した癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、中枢神経系障害、炎症および免疫学的疾患の治療に用いる治療法または化合物は単独療法、または、追加の活性薬剤との併用療法のいずれにも使用することができる。
【０１４５】
癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病および中枢神経系障害の治療に用いる治療法または化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の手術、放射線療法または化学療法が含まれる。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つ以上を含み得る。
（ｉ）アルキル化剤のような抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗薬、例えば、５‐フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、シタラビン、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン系薬剤、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、および、ミスラマイシン）、および、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤）、および、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ）、および、インターフェロン療法、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドやテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、および、カンプトテシン）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン, シタラビン、パクリタキセル（タキソール）、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ‐アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ‐ａ）、エトポシド、および、テニポシド；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤などの細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、および、フィナステリドなどの５α‐レダクターゼ阻害剤；およびナベルベン、ＣＰＴ‐ＩＩ、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、シクロホスファミド、イホスファミド、および、ドロロキシフェン；
（ｉｉｉ）抗侵入剤（例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ‐６０６））、および、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼ抗体；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤、例えば、このような阻害剤は増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体を含み、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、抗ＥＧＦＲ抗体であるパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリー阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６‐アクリルアミド‐Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐キナゾリン‐４‐アミノ（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、および、ラパチニブのなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、ＣＴＬＡ‐４、４−ＩＢＢおよびＰＤ‐１などの共刺激分子抗体、または、サイトカイン（ＩＬ‐１０、ＴＧＦ‐ｂｅｔａ）阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；インスリン増殖因子ファミリー阻害剤；アポトーシス制御タンパク質調節剤（例えば、Ｂｃｌ‐２阻害剤）；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤 （ファルネシル転移酵素阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブおよびロナファーニブ）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ‐ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ‐１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、および、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；および、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４またはＣＣＲ６調節剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の機能を阻害する薬剤などの血管新生抑制剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン））、サリドマイド、レナリドマイド、また、例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、および、パゾパニブ）
（ｖｉ）異常ｐ５３や異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を交換する方法を含む、遺伝子療法
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン）およびオファツムマブなどの抗体療法を含む免疫療法；インターフェロンαのようなインターフェロン、ＩＬ‐２（アルデスロイキン）のようなインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプロイセルＴ（プロベンジ）などの予防ワクチンおよび治療ワクチンを含む癌ワクチン；ｇｐ１００；樹状細胞ベースのワクチン（Ａｄ.ｐ５３ ＤＣなど）；Ｔｏｌｌ様受容体修飾物質、例えばＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬剤、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（ニペント）；
（ｉｘ）グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む、コルチコステロイドなどのステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバール酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で挙げられた２以上ステロイドの組み合わせを使用することもできる；
（ｘ）標的療法、例えばＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン；ＰＤ‐１、ＰＤ‐Ｌ１、ＰＤ‐Ｌ２およびＣＴＬ４‐Ａの修飾因子、抗体およびワクチン；ＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキモイド）；抗ＰＤ‐１モノクローナル抗体（例えば、ＭＫ−３４７５およびニボルマブ）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（例えば、ＭＥＤＩ‐４７３６およびＲＧ‐７４４６）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；および抗ＣＴＬＡ‐４抗体（例えば、イピリムマブ）；
（ｘｉ）抗ウイルス剤、例えば、逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ‐１０６５２、エムトリシタビン、ベータ‐Ｌ‐ＦＤ４（３’‐ジクレオキシ‐５‐フルオロ‐シチジン）、（−）‐ベータ‐Ｄ‐２，６‐ジアミノ‐プリンジオキソラン、および、ロデナシン）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、ＰＮＵ‐１４２７２１、ＡＧ‐１５４９、ＭＫＣ‐４４２（１‐エトキシ‐メチル）‐５‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルメチル）‐（２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンオン）、および（＋）‐アラノライドＡおよびＢ）、および、プロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ラシナビル、ＤＭＰ‐４５０、ＢＭＳ‐２３２２６２３、ＡＢＴ‐３７８およびＡＧ‐１５４９）；
（ｘｉｉ）キメラ抗原受容体、抗癌ワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤。
【０１４６】
炎症および免疫学的疾患の治療に使用するための治療方法または化合物は、本発明の化合物に加えて、追加の活性薬剤を含むことができる。追加の活性薬剤は、本発明の化合物および追加の活性薬剤によって処置される病態を処置するために使用される１つまたは複数の活性薬剤であり得る。追加の活性薬剤は、以下の活性薬剤の１つまたは複数を含み得る。
（ｉ）グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含むコルチコステロイドなどのステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバール酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で挙げられた２以上ステロイドの組み合わせを使用することもできる；
（ｉｉ）ＴＮＦ阻害剤、例えば、エタネルセプト；モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー））；融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（エンブレル））；および５‐ＨＴ２Ａアゴニスト（例えば、２，５‐ジメトキシ‐４‐ヨードアンフェタミン、ＴＣＢ‐２、リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、リセルギン酸ジメチルアゼチジド）；
（ｉｉｉ）抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬；
（ｉｖ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤／葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサート；
（ｖ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）、およびＡＣＥ阻害剤、例えば、スルフヒドリル含有剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボン酸含有剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、リン酸含有薬剤（例えば、ホシノプリル）、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド。
【０１４７】
そのような併用治療は、治療用の個々の成分の同時、連続的または別々の投与によって達成され得る。そのような組み合わせの製品は、本明細書中に記載された治療上有効な投与量範囲内の本発明の化合物、および、承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を使用する。
【０１４８】
本発明の化合物は、単結晶形態または結晶形態の混合物で存在してもよく、またはそれらは非結晶であってもよい。したがって、薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波乾燥またはラジオ波乾燥を使用することができる。
【０１４９】
上記の本発明の化合物について、投与される用量は、当然、使用される化合物、投与様式、所望の処置および示されている疾患によって変化するであろう。例えば、本発明の化合物を経口投与する場合、本発明の化合物の１日量は、０．０１マイクログラム／キログラム体重（ｇ／ｋｇ）〜１００ミリグラム／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）であり得る。
【０１５０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用することができるが、一般に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を伴っている薬学的組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.に記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物の投与様式に依存して、本発明の化合物を投与するために使用される医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％（重量％）の本発明の化合物を含み、より好ましくは０．０５〜８０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは本発明の化合物０．１０〜７０重量％、さらにより好ましくは本発明の化合物０．１０〜５０重量％を含み、すべての重量％は全組成物に対する値である。
【０１５２】
医薬組成物は、例えばクリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で局所的に（例えば、皮膚に）投与することができ、また、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与、例えば、注入用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で非経口投与、坐剤の形態での直腸投与、または、エアロゾルの形態で吸入することによって全身的に投与することができる。
【０１５３】
経口投与のために、本発明の化合物は、補助剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール；でんぷん、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン、または、ポリビニルピロリドン；および／または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合することができ、次いで、圧縮して錠剤にする。コーティングされた錠剤が必要な場合、上記のように調製された核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングしてもよい。
【０１５４】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記の賦形剤のいずれかを用いて、本発明の化合物の顆粒を含有してもよい。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。経口適用のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、本発明の化合物を含有する溶液であり、残りは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。任意選択により、このような液体製剤は、着色剤、香料、甘味料（サッカリンなど）、防腐剤および／または増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または、当業者に公知の他の賦形剤を含有することができる。
【０１５５】
静脈内（非経口）投与のために、本発明の化合物は、滅菌水溶液または油性溶液として投与することができる。
【０１５６】
本発明の化合物の治療目的のための投与量は、医薬の周知の原則に従って、病態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別および投与経路に応じて当然に異なるであろう。
【０１５７】
本発明の化合物の投与量レベル、投与頻度および治療期間は、処方および患者の臨床的症状、年齢、および合併症の病状に応じて異なると予想される。本発明の化合物を用いた標準的な治療期間は、大部分の臨床的症状に関して１日と７日との間で変化すると予想される。骨／関節、気道、心内膜および歯科組織を含む血液供給が不十分な組織または移植材料に関連する再発性感染症または感染症の場合、７日間を超えて治療期間を延長することが必要な場合がある。
【０１５８】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」という言葉およびそれらの変形は、「含むがこれに限定されない」を意味するものであり、他の部分、添加物、整数または工程を排除する意図はない（また、排除しない）。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈が別途必要としない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上別段の要求がない限り、明細書は複数形および単数形を考慮するものとして理解されるべきである。
【０１５９】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して説明される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または群は、矛盾する場合を除いて、本明細書に記載の他の態様、実施形態または実施例に適用できると理解される。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示されたすべての特徴、および／または、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された任意の方法または工程のすべてのステップは、そのような特徴またはステップの中に相互に排他的なものがある場合を除いて、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴の中の任意の新規な一つ、または任意の新規な組合せに及び、また、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された任意の方法または工程のステップの中の任意の新規な一つまたは任意の新規の組合せに及ぶ。
【０１６０】
読者の注意は、本願と関連して本明細書と同時にまたは前に提出され、この明細書を用いて公衆の閲覧に供されるすべての文書および書類に向けられて、そのようなすべての文書および書類の内容は、本明細書において先行技術文献に含まれている。
【実施例】
【０１６１】
実施例および合成：
溶媒、試薬および出発物質は、商業ベンダーから購入し、特に断らない限り、受け入れたままの状態で使用した。すべての反応は、特に明記しない限り、室温で行った。化合物の同定および純度の確認は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２（ＡＣＱ‐ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を用いてＬＣＭＳ ＵＶにより実施した。ダイオードアレイ検出器の波長は２５４ｎＭであり、ＭＳはポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０‐８００）であった。２μＬのアリコートを、４０℃で維持された保護カラム（０．２μｍ×２ｍｍフィルター）およびＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、＜２μｍ）に注入した。試料は、下記の表１に概略を示した勾配によるＡ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液）およびＢ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリル溶液）からなる移動相系を用いて０．６ｍＬ／分の流速で溶出した。保持時間ＲＴは分単位で報告されている。
【表１】
0006588976.tif 000022
【０１６２】
ＮＭＲを最終化合物のキャラクタリゼーションに使用した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙ上で得られた。任意選択により、シリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上の化合物Ｒｆ値を測定した。
【０１６３】
化合物の精製は、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＬＣＭＳによって行った。ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器とポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０‐８００）にしたＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器を用いて行った。サンプルは、下記の表２に概略を示した勾配によるＡ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液）およびＢ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸アセトニトリル溶液）からなる移動相系を用いてＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  ｃ１８５μＭＯＢＤ  １９×１００ｍｍカラムで２０ｍＬ／分の流速で溶出された。
【表２】
0006588976.tif 000023
【０１６４】
本明細書の化学物質名は、ＤｏｔｍａｔｉｃｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＥｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎを使用して命名した。出発物質は、商業供給業者から購入したか、または文献の手順に従って合成した。
【０１６５】
本発明の化合物は、以下の反応経路と同様に合成することができる：
【０１６６】
一般スキーム１
【０１６７】
本発明の化合物は、以下の経路と同様に調製することができる。
【化１６】
0006588976.tif 000024
【０１６８】
ビアリールα-クロロアセトアミド：合成Ａ
【化１７】
0006588976.tif 000025
【０１６９】
中間体１：４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン
【化１８】
0006588976.tif 000026
４‐ブロモ‐７‐アザインドール（２４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。窒素を前記溶液に１０分間吹き込み、その後、（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０２．３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、不完全な反応を示す。さらに３０ｍｇの触媒および１００ｍｇのボロン酸を添加し、反応物を１００℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトプラグで濾過した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を１０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで溶離し、次いで、１ＭのＮＨ３メタノール溶液で溶離した。アンモニア層を減圧下で除去して、４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０６．７４％収率）を褐色固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．７９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ  ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ／ｐｐｍ：１０．３９‐１０．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．９６‐８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４‐８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３‐７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２１‐７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１‐６．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）
【０１７０】
ビアリールα-クロロアセトアミド：合成Ａ‐工程１
【０１７１】
中間体２：５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐アミン：
【化１９】
0006588976.tif 000027
スターラーバーを備えたマイクロウェーブバイアルに、２‐アミノピリジン‐５‐ボロン酸ピナコールエステル（０．９５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨードピラジン（７７７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を入れ、１０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、１００℃で１時間照射した。分析が完了を示したら、反応混合物を濃縮乾固し、次いで残留物をＤＣＭに懸濁し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。相を分離し、水相を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで数回再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、次いで濾過して５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐アミン（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率４３．７０２％）をピンク色の粉末として得た。
ＭＳ方法２: ＲＴ ０．４５ ｍｉｎ、ＥＳ＋ ｍ／ｚ  １７２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７１‐８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ｈ），８．５８‐８．６ （ｍ，１Ｈ），８．４５‐８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０‐８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４‐６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１‐６．４７（ｂｓ，２Ｈ）
【０１７２】
ビアリールα-クロロアセトアミド：合成Ａ‐工程２
【０１７３】
中間体３：２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化２０】
0006588976.tif 000028
５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐アミン（３５５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）のピンク色の懸濁液に、塩化クロロアセチル（０．１６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。懸濁液は黒くなり、大きな発熱が生じた。３０分後の反応の分析は、それが完了したことを示した。反応物をメタノールで希釈し、次いで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト／茶色固体の２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐ピリジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１９４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３７．８４％）を得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  １．１０分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ／ｐｐｍ：  ８．９６‐８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１‐８．９３  （ｍ，１Ｈ），８．８５‐８．８９  （ｂｓ，１Ｈ），８．５８‐８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４８‐８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７‐８．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）
【０１７４】
実施例１：２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化２１】
0006588976.tif 000029
０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散させたもの）（６１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（４７５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＬＣＭＳでは反応が不完全なことが示される。反応物を再び０℃に冷却し、ＮａＨ（５０ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、クロロアセトアミド（７５ｍｇ）を加え、反応物を室温に温め、週末にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２上でヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製したが、この物質はまだ半精製である。半純粋物質をシリカに乾燥充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタン溶液、続いて０から５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ溶液）により再度精製して、２‐［４‐（５‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１２．５２％）を黄褐色固体として取得した。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．４３分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ／ｐｐｍ：１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．３１‐９．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４‐９．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２‐８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６１‐８．６５（ｍ，２Ｈ），８．５１‐８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５‐８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３‐７．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８‐７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５‐６．７７（ｄ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
実施例２：
以下の化合物を、４‐ブロモ‐７‐アザインドールを適切な５，６−縮合ブロモ‐ヘテロアリールで置換する一般スキーム１と同様の方法で調製した。
【表３】
0006588976.tif 000030
一般スキーム２：
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様にして調製することができる。
【化２２】
0006588976.tif 000031
中間体４：２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化２３】
0006588976.tif 000032
６‐クロロ‐７‐デアザプリン（１３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（５４．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を室温まで温め、１５分間撹拌した後、反応物を再び０℃に冷却し、２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（３３７ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。水の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカに沈殿させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、生成物である２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ３．１１分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１１．３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．３４（ｓ，２ｈ）
実施例３：２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化２４】
0006588976.tif 000033
２．０〜５．０ｍＬのマイクロウェーブバイアル中で、２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁した。溶液に１０分間窒素を吹き込み、その後、（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を１２０℃で１時間マイクロ波照射により加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが観察された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカに乾燥充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰色固体として得た。
ＭＳ方法１：ＲＴ  ２．３０分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ： １１．３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）
実施例４：
６‐クロロ‐７‐デアザプリンを適切な５，６‐縮合クロロヘテロアリールおよび（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸と適切なヘテロアリールボロン酸で置換した一般スキーム２と同様にして、以下の化合物を調製した。
【表４−１】
0006588976.tif 000034
【表４−２】
0006588976.tif 000035
【表４−３】
0006588976.tif 000036
【表４−４】
0006588976.tif 000037
【表４−５】
0006588976.tif 000038
一般スキーム３：
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様に調製することができる。
【化２５】
0006588976.tif 000039
中間体５：Ｎ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）‐２‐クロロ‐アセトアミド
【化２６】
0006588976.tif 000040
５‐アミノ‐２‐ブロモピリジン（１．４４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。クロロアセチルクロライド（０．７ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上に沈着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製してＮ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）‐２‐クロロ‐アセトアミド（１．５２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  １．２５分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４０ （ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２２（ｓ，２Ｈ）
中間体６：Ｎ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）‐２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］アセトアミド
【化２７】
0006588976.tif 000041
４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ−ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を室温まで温め、１５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、Ｎ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）‐２‐クロロ‐アセトアミド（２４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の出発物質が残存しているが、主として所望の生成物が形成していることを示す。水の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上に沈殿させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］アセトアミド（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率７０％）を取得した。
ＭＳ方法２：ＲＴ  １．１３分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ） δ／ｐｐｍ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．６３‐８．６１（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，０．４Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
実施例５：２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（６‐ピラジン‐２‐イル‐３‐ピリジル）アセトアミド
【化２８】
0006588976.tif 000042
２．０〜５．０ｍＬのマイクロウェーブバイアル中、Ｎ‐（６‐ブロモ‐３‐ピリジル）‐２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］アセトアミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（トリブチルスタンニル）ピラジン（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液に窒素を１０分間吹き込み、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃で７時間加熱した。ＬＣＭＳは、少量の出発物質を残しながら所望の生成物の形成を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上に沈着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（６‐ピラジン‐２‐イル‐３‐ピリジル）アセトアミド（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。
ＭＳ方法１：ＲＴ  ２．３６分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．３２  （ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
実施例６：
適切な５，６‐縮合クロロヘテロアリールおよびヘテロアリールボロン酸を用いる一般スキーム３と同様にして、以下の化合物を調製した。
【表５】
0006588976.tif 000043
一般スキーム４：
【化２９】
0006588976.tif 000044
中間体７：４‐クロロ‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン
【化３０】
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４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（６７８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁し、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランを加え、反応混合物を３時間加熱還流した。すべての懸濁された固体が一旦溶液になったら、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカ上に沈着させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４‐クロロ‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（８４０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率８０％）をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ），４．１５‐４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５‐３．７７（ｍ, １Ｈ），２．６８‐２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３‐１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５‐１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９‐１．６３（ｍ，１Ｈ）
中間体８：４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン
【化３１】
0006588976.tif 000046
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、４‐クロロ‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（１５３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で懸濁した。溶液に窒素を５分間吹き込んだ後、（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３の添加により停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率６９％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  １．１６分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．１６（ｓ, １Ｈ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，０．６Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．７，０．６Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ），４．２０‐４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０‐３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２‐２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４‐２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７‐２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７‐１．６５（ｍ，３Ｈ）
中間体９：４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ−ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン
【化３２】
0006588976.tif 000047
４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４‐ジオキサン溶液中に懸濁させた（１０ｍＬのジクロロメタン中の４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル - 、４０ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３の添加により停止した。ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジンを得た（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  ０．７４分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１４．３５（ｂｓ，１Ｈ），９，１３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３），２．６６（ｓ，３Ｈ）
実施例７：２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化３３】
0006588976.tif 000048
４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン（１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を室温まで温め、１５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２‐［４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  １．０８分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１１．４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７５‐８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例８：
適切な５，６‐縮合クロロヘテロアリールおよびヘテロアリールボロン酸を用いる一般スキーム４と同様にして、以下の化合物を調製した。
【表６】
0006588976.tif 000049
一般スキーム５：
本発明のさらなる化合物は、以下の経路と同様の方法で調製することができる
【化３４】
0006588976.tif 000050
中間体９：４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐トリイソプロピルシラン
【化３５】
0006588976.tif 000051
４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１．０５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（２．３８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で一晩加熱した。ＴＬＣ（８：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）は、ＳＭ（Ｒｆ  ０．４）の消費および新生成物のスポット（０．９）の形成を示した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐トリイソプロピルシラン（２．１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．９３（ｈｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
中間体１０：（４‐クロロ‐５‐フルオロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）−トリイソプロピルシラン：
【化３６】
0006588976.tif 000052
４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）−トリイソプロピルシラン（２９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｓ‐ＢｕＬｉの溶液を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ‐フルオロベンゼンスルホンイミド（８３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を‐７８℃で１時間撹拌した。出発材料も生成物も観察されないので、ＬＣＭＳからは結果が不確定であった。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により−７８℃で停止し、次いで室温までゆっくりと温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカに沈着させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４‐クロロ‐５‐フルオロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐トリイソプロピルシラン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．８６（ｈｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１４（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
中間体１１：［５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル‐トリイソプロピルシラン
【化３７】
0006588976.tif 000053
２．０〜５．０ｍＬのマイクロ波バイアルに（４‐クロロ‐５‐フルオロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐トリイソプロピルシラン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中に懸濁させた。この溶液に窒素を１０分間吹き込み、２‐メチルピリジン‐４‐ボロン酸（１８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を追加した。バイアルに蓋をし、１２０℃で１時間マイクロ波照射により反応物を加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル‐トリイソプロピルシラン（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ  ２．４８分，ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４４‐７．４１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｈｅｐｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．１６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
中間体１２：５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン
【化３８】
0006588976.tif 000054
［５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル‐トリイソプロピルシラン（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを観察した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジンを黄色固体として得た（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率８０％）。
ＭＳ方法２：ＲＴ  ０．９０分，ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例９：２‐［５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化３９】
0006588976.tif 000055
５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した後、反応物を室温に温め、１５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは少量の出発材料が残存し、所望の生成物を形成することも示した。水の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で減少させ、シリカ上に沈着させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。次いで、精製された生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２‐［５‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル]‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６％）の精製品を得た。
ＭＳ方法１：ＲＴ  ２．５８分，ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ），８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）， ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
実施例１０：
適切な５，６‐縮合クロロヘテロアリールを用いる一般スキーム５と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【表７】
0006588976.tif 000056
一般スキーム６：
以下の経路と同様の方法で本発明のさらなる化合物が調製できた。
【化４０】
0006588976.tif 000057
中間体１３：２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化４１】
0006588976.tif 000058
２‐クロロ‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（７０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１３２ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２、３‐ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が実証された。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムに溶解した。相を分離し、水をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率５９％）をクリーム色固体として得た。
ＭＳ方法１：ＲＴ  ３．５２分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６５．１／３６７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．００‐９．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０‐８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６４‐８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５５‐８．５７（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０‐８．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０‐７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３‐７．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４‐６．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）
実施例１１：２‐［４‐（１‐ピペリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド
【化４２】
0006588976.tif 000059
トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２‐（４‐クロロピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に加えた。反応物を１８０℃で４時間マイクロ波照射に供した。ＬＣＭＳ分析は、反応が所望の生成物イオンを形成したことを実証した。塩水およびＤＣＭを反応混合物に加え、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（８：１：１）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮに０．１％ギ酸を添加したもので溶出）により精製した。同様に、画分は合わせてＳＣＸカートリッジを通過させ、カートリッジをＭｅＯＨ、次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、２‐［４‐（１‐ピペリジル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（５‐ピラジン‐２‐イル‐２‐ピリジル）アセトアミド（３ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、２．６％収率）を無色固体として得た。
ＭＳ方法１：ＲＴ  ２．８１分、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋１
Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，Ｄ６‐ＤＭＳＯ）  δ／ｐｐｍ：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ），９．３０‐９．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１２‐９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７１‐８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６３‐８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０‐８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１‐８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１‐７．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３‐７．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８‐６．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４‐６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４０‐３．４６（ｍ，４Ｈ），１．６２‐１．７１（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２：
一般スキーム６に記載の方法を用いて、ピペリジンを適切な飽和アミンで置き換えて、以下の化合物を調製した。
【表８】
0006588976.tif 000060
【０１７５】
二重細胞β-カテニンレポーターアッセイ
【０１７６】
生物学的に活性なマウスＷｎｔ‐３ａを恒常的に産生するようにトランスフェクトされたＬ‐Ｗｎｔ細胞と呼ばれるマウスＬ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）から購入した。これらの細胞を、１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ／ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州）、１％ジェネテシンおよび１％ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を補足したＤＭＥＭ中にて、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を９６ウェルプレートに播種し、０．１％ＤＭＳＯ溶液に希釈した化合物の連続希釈液で処理した。２４時間後、Ｗｎｔ経路応答要素の制御下でルシフェラーゼ遺伝子を安定的にトランスフェクトしたＬｅａｄｉｎｇ Ｌｉｇｈｔ  Ｗｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ細胞をあらかじめ播種した９６ウェルプレートに細胞上清を移した。さらに２４時間後、細胞をＯｎｅ‐ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）で処理し、ルミネセンスシグナルをイメージングによって読み取る。化合物のＩＣ５０は、誘発されたルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯコントロールの５０％に減少させる濃度として決定される。
【０１７７】
本発明の特定の化合物についてのインビトロの生物学的データの結果を以下の表に示す。表は、各化合物のＩＣ５０値を「＋」、「＋＋」および「＋＋＋」とした各化合物のグループを示す。カテゴリー「＋」は、５ｎＭを超えるＩＣ５０を有する化合物を意味する。カテゴリー「＋＋」は、１ｎＭ〜５ｎＭのＩＣ５０を有する化合物を意味する。カテゴリー「＋＋＋」は、１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を指す。
【表９−１】
0006588976.tif 000061
【表９−２】
0006588976.tif 000062
【０１７８】
本発明の化合物の中の選りすぐりのものについての特定のＩＣ５０値を以下に示す。
【表１０】
0006588976.tif 000063
【０１７９】
特異性免疫沈降
【０１８０】
Ｌ‐Ｗｎｔ細胞は、アルカニル‐パルミテートおよびいくつかの濃度の化合物で処理することによって評価することができる。２４時間後、細胞溶解物をＰＢＳ（ＳＯＵＲＣＥ）で洗浄し、氷冷溶解緩衝液（ＬＹＳＩＳ ＢＵＦＦＥＲ）に収集することができた。Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＳＯＵＲＣＥ）を抗ｗｎｔ‐３ａ抗体（Ａｂｃａｍ）と共に２０分間インキュベートし、溶解物と共に１時間インキュベートすることができる。ビーズは磁石で分離することができ、未結合の画分が保持される。ビオチンをパルミチン酸アルカニルに結合させるために、Ｃｌｉｃｋ‐ｉＴタンパク質緩衝液キット（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、提供されたプロトコールに従い、クリックケミストリーをサンプル上で行うことができる。溶出液を磁石によって試料から分離し、得られた試料を２０分間煮沸して結合体を解離させることができる。ビーズは除去することができ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動により、溶出画分および非結合画分を泳動し、メンブレンに移動させ、ストレプトアビジン‐セイヨウワサビペルオキシダーゼを用いてビオチン染色し、特異的抗体による全Ｗｎｔを染色することができる。
【０１８１】
細胞死アッセイ
【０１８２】
増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）中の細胞を、０．１％ＤＭＳＯ中に希釈した化合物の連続希釈液で７２時間処理することができる。生存細胞数は、レサズリンを、５９０ｎｍでの蛍光発光により検出されるレゾルフィンに還元する能力によって測定した。
【０１８３】
病巣形成アッセイ
【０１８４】
Ｃａｐａｎ‐２細胞を標準増殖培地中の６ウェルプレート上に播種し、化合物の連続希釈液で処理することができる。４日ごとに細胞培地を交換し、新鮮な化合物を加えた。１０日間の増殖後、細胞をメタノール上に固定し、クリスタルバイオレットで処理して可視化することができる。細胞コロニーに覆われた領域をＯｐｅｒｅｔｔａによって検出し、Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェアを用いて分析した。