(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を特性評価する方法であって、
ホログラフィックビデオ顕微鏡法システムの視野を通るように前記複数の粒子を通過させるステップと；
第１の時間における前記視野内の前記複数の粒子のうちの第１の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させるステップと；
前記第１の時間における前記第１の粒子の屈折率、密度及び半径を決定するステップと；
第２の時間における前記視野内の前記複数の粒子のうちの第２の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させるステップと；
前記第２の時間における前記第２の粒子の屈折率、密度及び半径を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の粒子の屈折率及び半径と前記第２の粒子の屈折率及び半径との比較に基づいて前記複数の粒子の合成をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の時間及び前記第２の時間が前記複数の粒子の合成後であり、合成後の前記複数の粒子の安定性をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記屈折率及び前記半径の決定が、ローレンツ−ミー理論の適用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の粒子の合成が完了したかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の粒子は、５０μｍ／秒の流速で、前記ホログラフィックビデオ顕微鏡法システムの前記視野を通過する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の粒子の屈折率及び半径を決定するステップ並びに前記第２の粒子の屈折率及び半径を決定するステップが、前記第１の粒子の屈折率及び半径の確率密度を決定するステップ並びに前記第２の粒子の屈折率及び半径の確率密度を決定するステップをそれぞれ含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複数の粒子を特性評価する方法であって、
前記複数の粒子の粒子ホログラムを生成させるステップであり、各ホログラムが異なる時間ＴNにおける前記複数の粒子のうちの粒子Ｐのホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づいているステップと；
前記時間ＴNにおける前記粒子Ｐの時間ＴN屈折率及び時間ＴN半径を決定するステップと；
前記時間ＴN+1における前記粒子Ｐの時間ＴN+1屈折率及び時間ＴN+1半径を決定するステップと；
前記時間ＴN屈折率及び前記時間ＴN+1屈折率並びに前記時間ＴN半径及び前記時間ＴN+1半径の比較に基づいて、前記複数の粒子の経時変化を特性評価するステップと；
前記複数の粒子の前記変化が、化学変化であるか構造変化であるか、を決定するステップと；
を含む、方法。
【請求項９】
決定された複数の屈折率及び半径の比較に基づいて前記複数の粒子の合成をモニタリングするステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数の粒子の合成後にホログラムを生成させ、前記複数の粒子の合成後の安定性をモニタリングするステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記屈折率及び前記半径の決定が、ローレンツ−ミー理論の適用を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の粒子を、ホログラフィックビデオ顕微鏡法システムの視野を通して流すステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記複数の粒子は、５０μｍ／秒の流速で、前記ホログラフィックビデオ顕微鏡法システムの前記視野を通過する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記粒子Ｐの時間ＴN屈折率及び時間ＴN半径を決定するステップ並びに前記粒子Ｐの時間ＴN+1屈折率及び時間ＴN+1半径を決定するステップが、前記粒子Ｐの時間ＴN屈折率及び時間ＴN半径の確率密度を決定するステップ並びに前記粒子Ｐの時間ＴN+1屈折率及び時間ＴN+1半径の確率密度を決定するステップをそれぞれ含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
プロセッサと；
前記プロセッサに動作可能に接続され、コンピュータコードを含む有形のコンピュータ読取可能媒体と
を含む、複数の粒子を特性評価するためのコンピュータ実装装置であって、
前記コンピュータコードは、当該コンピュータ実装装置をして、
第１の時間においてホログラフィックビデオ顕微鏡法システムの視野を通過する前記複数の粒子のうちの第１の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させ；
前記第１の時間における前記第１の粒子の屈折率及び半径を決定させ；
第２の時間における前記複数の粒子のうちの第２の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させ；
前記第２の時間における前記第２の粒子の屈折率及び半径を決定させる
ように構成されている、コンピュータ実装装置。
【請求項１６】
前記第１の粒子の屈折率及び半径と前記第２の粒子の屈折率及び半径との比較に基づいて前記複数の粒子の合成をモニタリングするように構成されたコンピュータコードをさらに含む、請求項１５に記載のコンピュータ実装装置。
【請求項１７】
前記第１の時間及び前記第２の時間が前記複数の粒子の合成後であり、合成後の前記複数の粒子の安定性をモニタリングするように構成されたコンピュータコードをさらに含む、請求項１５に記載のコンピュータ実装装置。
【請求項１８】
ホログラムを生成させるステップの前に、前記複数の粒子のコロイド懸濁液が、少なくとも１０-4の体積分率まで希釈される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記変化が化学変化であるか構造変化であるかを決定するステップは、更に、前記複数の粒子の密度を決定するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる、２０１４年６月２５日出願の米国仮出願第６２／０１７００８号の利益を主張する。
【０００２】
（政府の利益の申し立て）
この研究は、許可番号ＤＭＲ−０８２０３４１の米国科学財団の材料研究科学工学プログラム（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ）によって一部が支援された。連邦政府は本明細書に記載の発明において一定の権利を有することができる。
【０００３】
本発明は、一般に粒子特性評価の分野に関する。より詳細には、本発明は、粒子特性評価のためのホログラフィック技術に関する。
【背景技術】
【０００４】
コロイドなどの材料の形成は、幅広い用途がある。そのような粒子を作るのに様々な合成プロセスが開発されてきた。しかし、そのようなコロイド粒子の特性評価が必要とされている。
【０００５】
特定の粒子の特性をローレンツ−ミー（Ｌｏｒｅｎｚ−Ｍｉｅ）理論の適用に基づいて決定するために、ホログラフィックビデオ顕微鏡法が使用されてきた。しかし、合成中及び合成完了後の両方で、粒子のインラインでの時間依存の変化が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態は、複数の粒子を特性評価する方法に関する。この方法は、第１の時間における複数の粒子のうちの第１の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させるステップを含む。当該第１の時間における第１の粒子の屈折率及び半径が決定される。第２の時間における前記複数の粒子のうちの第２の粒子について、ホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づいてホログラムが生成される。当該第２の時間における第２の粒子の屈折率及び半径が決定される。
【０００７】
別の実施形態は、複数の粒子を特性評価する方法に関する。複数の粒子の粒子ホログラムが生成され、各ホログラムは異なる時間ＴNにおける複数の粒子のうちの粒子ＰNのホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づいている。粒子ＰNの屈折率及び半径が時間ＴNにおいて決定される。決定された粒子の屈折率及び半径に基づいて、複数の粒子の経時変化が特性評価される。
【０００８】
別の実施形態は、プロセッサと、当該プロセッサに動作可能に接続されコンピュータコードを含む有形のコンピュータ読取可能な媒体と、を含む、複数の粒子を特性評価するためのコンピュータ実装装置に関する。コンピュータコードは、第１の時間における複数の粒子のうちの第１の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させ、第１の時間における第１の粒子の屈折率及び半径を決定し、第２の時間における複数の粒子のうちの第２の粒子のホログラフィックビデオ顕微鏡法に基づくホログラムを生成させ、第２の時間における第２の粒子の屈折率及び半径を決定する、というように構成されている。
【０００９】
以下の詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲の考察から、本開示のさらなる特徴、利点、及び実施形態を示すことができる。さらに、前述の本開示の概要及び以下の詳細な説明は共に、例示的なものであり、特許請求の範囲に記載される本開示の範囲をさらに限定することなくさらなる説明を示すことが意図されている、ということを理解するべきである。
【００１０】
この開示の前述の及び他の目的、態様、特徴、及び利点は、添付の図面と併せて採用される以下の説明を参照することにより、より明確になり、さらによく理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ−１Ｃ】重合の開始後１５分（図１Ａ）、３５分（図１Ｂ）、及び６０分（図１Ｃ）における、粒径及び屈折率の分布を示す図である。挿入図は、同じ合成の別の試行から得られる球の走査電子顕微鏡像である。スケールバーは２ｍｍを表す。各点が、１つの球の特性を表し、相対的な確率密度Ｐ（ａp，ｎp）に従って色付けされている。各プロットは、５，０００個のランダムに選択された球の特性を示す。
【図１Ｄ】屈折率の分布の時間発展を示す図である。
【図１Ｅ】粒径の分布の時間発展を示す図である。
【００１２】
【図２】１５分で抽出された図１Ａの試料からのＰＤＭＳ粒子の経時変化を示す図である。１６日後、平均径は減少し、平均屈折率は増大した。
【００１３】
【図３】８０％の架橋剤における、ＰＤＭＳ球の名目上同一の５つのバッチについての、時間の関数としての最確の半径を示す図である。強調されたデータセットは、図１Ｅの試料に相当する。エラーバーは、粒径分布の半値全幅を示す。曲線は式８に適合する。挿入図部分は、ローレンツ−ローレンツ係数により見積もられる、フィッティングから得られる粒子体積の分布及び成長速度を示す。成長速度のより広い比例の範囲は、核形成効率の変動が最終的な粒径のばらつきを説明することを示唆している。
【００１４】
【図４】本発明のコンピュータによる実施を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下の詳細な説明において、本明細書の一部を成す添付の図面を参照する。文脈上別途指示されない限り、図面において、同様の記号は典型的には同様の部材を指定する。詳細な説明に記載された例示的な実施形態、図面、及び特許請求の範囲は、限定するものであることを意図していない。ここで示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、他の変更を行ってもよい。一般的に本明細書に記載され図に示されたような本開示の態様は、多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、及び設計されることができ、それらのすべては明確に予期され、この開示の一部となる、ということが容易に理解される。
【００１６】
コロイド球の半径及び屈折率の時間発展をそれらの合成の過程で特性評価するために、ローレンツ−ミー顕微鏡法を使用する方法が、本明細書に記載される。合成後のこれらの特性についての時間分解測定も記載している。
【００１７】
コロイド合成は、典型的には、反応容器から取り出された試料（サンプル）に対して、時間分解静的光散乱、動的光散乱、又はキャピラリーハイドロダイナミックフラクショネーション（ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）を行うことによって、モニタリングされる。これらの測定は、典型的には予測される分布のモデルと比較することにより、サンプリングの時点における粒径分布についての知見をもたらす。ここで、個々の粒子の半径及び屈折率を測定するためのホログラフィックビデオ顕微鏡法を使用する、コロイド合成の進行をモニタリングするための一般的な方法を記載する。そのような粒子解像（ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）データから編集された特性の分布は、分布の性質に関する先験的な（ａ  ｐｒｉｏｒｉ）仮定を含まない、試料の真の特性を反映する。したがってそれらは、二次核形成の普及、成長過程の均一性及び再現性、並びに、得られる粒子の均質性及び安定性、を含めたコロイド成長のメカニズムについての詳細な知見をもたらす。架橋ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の単分散試料の合成をモニタリングすることにより、リアルタイムのホログラフィック粒子特性評価の可能性を例示的な実施形態として以下で実証する。
【００１８】
ホログラフィック粒子特性評価は、光散乱のローレンツ−ミー理論の予測を使用して、インラインのホログラフィックビデオ顕微鏡法により取得される個々の球のホログラフィックのスナップショットを解析する。個々の球に起因する散乱パターンは、回転対称の中心として特定され、次いで粒子の３次元位置、その半径、及びその屈折率について画素ごとに当てはめられる。典型的なホログラムは、２００×２００の画素配列の範囲を定める。各画素は、中央絶対偏差（ｍｅｄｉａｎ−ａｂｓｏｌｕｔｅ−ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）（ＭＡＤ）計量により測定すると、０．００９の相対ノイズ指数を有する。非線形最小二乗フィッティングによって、マイクロメートルサイズの球の半径がナノメートルの範囲まで得られ、屈折率が千分率の精度で得られ、典型的なカイ二乗指数は１．２±０．５である。この技術は、半径が４００ｎｍ〜４μｍの範囲であるコロイド球に対して高い信頼性で機能する。
【００１９】
ホログラフィック顕微鏡の一実施形態では、４４７±１ｎｍ（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  Ｃｕｂｅ）の真空波長で作動するファイバー結合ダイオードレーザーからの平行ビームによって試料に光を当てる。球によって散乱される光は、対物レンズ（Ｎｉｋｏｎ  Ｐｌａｎ  Ａｐｏ、１００×、開口率１．４５、油浸）の焦点面でビームの残りと干渉する。拡大された干渉縞は、チューブレンズによってビデオカメラ（ＮＥＣ  ＴＩ−３２４Ａ）へ中継され、当該ビデオカメラはその強度を３０フレーム毎秒で記録する。次いでこのビデオストリームは解析のためにデジタル化される。
【００２０】
一実施形態において、コロイド試料は、顕微鏡スライド及び１．５番カバーガラスから組み立てられ表面間の距離が１５±５μｍである２ｃｍ×２ｃｍのガラスチャネル中で顕微鏡の８６μｍ×６５μｍの視野を通過する。球の半径及び屈折率の結果は、軸の全体の範囲にわたって軸の位置の影響を受けないことが分かる。
【００２１】
解析を容易にするために、コロイド分散液が１０-4の体積分率まで希釈されて、球のホログラムの重なりを最小限にする。好ましい実施形態では、隣接する粒子のホログラフィック像を構成するリングが重ならないところまで、試料を希釈するべきである。１つの実施においては、１０-4の体積分率（体積パーセントとしては１０-2と表される）まで希釈すると、良好に機能することが分かっている。試料特性の正確な測定は、解析のために試料を安定化させる添加剤も必要とする場合がある。希釈剤は、試料に対する希釈剤の影響を考慮することを可能にする、特性評価可能な特性を有するべきである。一実施形態において、希釈剤はさらに、レーザーの波長及び測定の温度において良く知られている屈折率を有する必要があり、当該屈折率はアッベ屈折計によりチェックできる。チャネルの中央平面に沿った２００μｍｓ-1の典型的な流量において、数千個の球についてのデータを５分で取得することができ、それにより試料中の粒子の特性について時間分解の情報が得られる。カメラの１００μｓの露光時間及び１画素当たり１３５ｎｍの光学縦列全体としての倍率を前提とすれば、動きのぼやけはこれらの条件下では感知できるほどの影響を結果に与えない。
【００２２】
（ＰＤＭＳ球の成長への応用）
リアルタイムの粒子解像特性評価データを利用できると、コロイド合成の進行をモニタリングするのに有用である。これを実証するために、ホログラフィック特性評価を使用して、架橋の度合いが様々であるポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の単分散の球の成長をモニタリングする。塩基触媒による加水分解並びに二官能性ジメチルジエトキシシラン（ＤＭＤＥＳ）及び三官能性メチルトリエトキシシラン（ＭＴＥＳ）の共重合によって粒子を合成する。ＤＭＤＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１ｖｏｌ％）及びＭＴＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、４ｖｏｌ％）の混合物を水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｉｌｌｉＱ、９３ｖｏｌ％）及び２８〜３０重量％水酸化アンモニウム溶液（ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、２ｖｏｌ％）へ加えて２０ｍｌの全体積を得た。各体積の測定の誤差は１パーセント未満である。試料をボルテクサーにより４分間室温で強く撹拌して核形成を開始させ、次いで回転フレーム上で２０ｒｐｍにて３時間まで重合させた。
【００２３】
ａ．成長中の粒径及び屈折率の変化
シランモノマーをアンモニア溶液中へ最初に混合するステップから開始して、１００μｌのアリコートを反応容器から１５分、２５分、３５分、４５分、６０分、及び９０分で取り出した。各アリコートを３０ｍｌの２ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中へ分散させて試料を希釈し、それにより球を安定化させるのに十分な程度にモノマー濃度を低下させた。サンプリング時間の誤差は１０秒と見積もられる。次いで、希釈した試料を、解析のためにホログラフィック特性評価システムを通して流した。
【００２４】
図１Ａ〜図１Ｃのデータは、１５分、３５分、及び６０分で測定された球の特性の分布を示す。各プロットの記号は、個々の球の半径ａp及び屈折率ｎpを表し、サイズは推定されるパラメータの不確実性に相当する。特定の特性を有する粒子を観察するために、記号は同時確率密度Ｐ（ａp，ｎp）によって色付けされ、これはカーネル密度推定量（ｋｅｒｎｅｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を使用して単一粒子測定の集合からコンピュータ処理される。
【００２５】
推定されるこの技術の４００ｎｍの解像限界よりも小さい粒子は解像されないが、図１Ａの初期の分布は対称であり、粒径及び屈折率の両方において非常にピークが鋭い。分布のピークは、粒子の９０％を取り入れており、反応が進行すると鋭くなり、より大きい値の屈折率及び半径へ移動する。これは、図１Ｂ及び図１Ｃにおいて見ることができる。屈折率の範囲は、反応の過程にわたって有意に狭くなり、これは、この主な集団における粒子が全て成長して同等な光学特性を有し、そのため同等な組成を有することを示唆している。ホログラフィック特性評価は、生成物の均一性を裏付けるためのこの事例において有用である。
【００２６】
図１Ｄ及び図１Ｅのデータは、屈折率ｎp及び半径ａpを有する粒子を観察するための相対的確率Ｐ（ｎp）及びＰ（ａp）を反応時間の関数として示す。両方の分布は反応が進行するとますます狭くなる。３０分後に屈折率の最頻値はほとんど変化せず、ｎp＝１．４０１±０．００２の値に一致する。
【００２７】
図１Ｅでプロットされた粒径の分布Ｐ（ａp）は、６０分間は時間と共に増加する最頻値を有し、その後一定のままである。実際に、粒子がその最大粒径に達した後、同時分布Ｐ（ａp，ｎp）は大部分が変化しないままである。小粒子の集団が連続核形成の事象から生じるならば、Ｐ（ａp，ｎp）の形状は変化すると予測されるであろう。その一定性は、Ｐ（ａp）のロングテールに寄与する小粒子が重合反応の早期の反応停止に起因することを示唆している。
【００２８】
その主なピークに加えて、当該分布は、（ａp，ｎp）平面内で反応の履歴を描くテールも成長させる。このテールは二次核形成に起因して生じる。あるいは、これは完全に発達する前に成長を停止した粒子の集団を反映している可能性がある。その由来にかかわらず、同時確率分布Ｐ（ａp，ｎp）によって定量化されるように、この二次集団は粒子の総数の比較的小さい割合を占める。
【００２９】
通常より小さい球の小集団は、図１Ｃに挿入された走査電子顕微鏡像（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  ＭＥＲＬＩＮ）において明白である。そのような像から見積もられる最確の粒径０．８μｍは、この粒子のバッチについてホログラフィックにより得られる０．９３μｍのモード半径よりも小さい。この差は、乾燥中及び電子ビームの照射中の粒子の変化を反映している可能性がある。
【００３０】
ｂ．粒子特性に対するエージングの影響
粒径及び屈折率の分布は、６０分〜１２０分の間で実質的に変化せず、反応が完了したことを示している。しかし、粒子が純水中で洗浄及び再懸濁された後であっても、粒子の特性は変化し続ける。図２のデータは、１５分で得られる球の粒径及び屈折率についての図１Ａの結果を、Ｔ＝１６日後に同じバッチの球について行われた同等の測定と比較している。希釈された試料は、介在期間中は周囲条件下で密封されたままとした。この期間にわたって、最確の半径はａp（０）＝０．５０±０．０１μｍからａp（Ｔ）＝０．４８±０．０１μｍまで減少し、最確の屈折率はｎp（０）＝１．３９３±０．００３からｎp（Ｔ）＝１．４２０±０．００３まで増加した。
【００３１】
これらの変化は、架橋ＰＤＭＳの密度ρp（ｔ）の増加によって説明することができる。屈折率はローレンツ−ローレンツ関係式
【数１】
0006613253.tif 000002
（式中、αは撮像波長における分子分極率である）によってρp（ｔ）に依存している。ρp（ｔ）は数密度であるので、ローレンツ−ローレンツ係数Ｌ（ｔ）は無次元である。密度が球の体積と反比例するのであれば、密度で計られる体積
【数２】
0006613253.tif 000003
は球が縮小すると一定のままであるはずである。比ｖ（Ｔ）／ｖ（０）＝０．９５±０．０８は実際に単一性に一致する。したがって観察される粒子特性の変化は、化学変化よりもむしろ構造緩和と一致する。
【００３２】
縮小が、ボイド様の細孔から時間と共に溶媒が除去されることに起因するならば、分布Ｐ（ａp，ｎp）は初期には、細孔が縮小すると減少する反相関を示すことになる。図２でプロットされる分布のいずれかでａpとｎpとの間に統計的に有意な相関がないことは、この説明に不利に作用する。観察される縮小は代わりに、架橋ポリマーの構造緩和による緻密化によって、より良く説明される。
【００３３】
この解釈によると、図１の最確の屈折率の変化は、一次核が最終的な球よりも密度が低いことを示唆している。球の成長につれてコアの密度が増加するのか、又はコアが高密度シェルの中に包み込まれるのかということは、これらのデータからは決定できない。式（１）を再び参照すると、反応の過程を通して球の有効密度は明らかに２パーセント変化している。
【００３４】
ｃ．コロイド成長速度のモニタリング
図３は、図１の実験において、及び、名目上同一条件下で行われた同じ合成の他の実施において、最確の半径が時間と共にどのように増加したかを示している。比較可能なデータを得るために従来の光散乱法を使用すると、入力パラメータとして球の屈折率が必要となったであろう。しかし、ｎp（ｔ）は時間に依存することが分かっているので、特に初期には、測定に系統的誤差が伴ったであろう。
【００３５】
これらの測定は、急速な一次核形成後のコロイド成長の、ＬａＭｅｒ反応速度モデルの枠組みの中で解釈される。このモデルは、各球が核の数密度によって設定される体積Ｖの中で独立に成長すると仮定している。モノマーが球によって隔離されると、それらの溶液中の数密度は減少する。
【数３】
0006613253.tif 000004
【００３６】
単純化のために、ρp（ｔ）における観測される時間依存性を無視し、ａp3（ｔ）／Ｖは小さいままであると仮定する。さらに、球の周囲の溶液がよく混合されたままである場合、球の表面におけるモノマーが入って来る流れ
【数４】
0006613253.tif 000005
は、薄い境界層を通る拡散によって制限され、式中、Ｄはモノマーの拡散係数であり、δ＜＜Ｖ1/3は境界層の厚さである。球の半径は
【数５】
0006613253.tif 000006
のように成長し、式中、初期成長速度は
Ｒ0＝Γ（０）ρp-1      （６）
であり、
【数６】
0006613253.tif 000007
は、κ-1＝ｌｉｍt→∞ａp（ｔ）によって漸近径に関連づけられる。式（５）によってａp（ｔ）についての暗黙上の公式
【数７】
0006613253.tif 000008
が得られ、式中、ｔ0は一次核形成に必要な時間である。ｔ0は無視できるほど十分に小さいと仮定される。図３の曲線は、Ｒ0及びκを調整可能なパラメータとして、図１の試料を含めて、同じ合成方法の５回の名目上同一の実施からのデータへ式（８）を当てはめたものである。
【００３７】
粒径及び屈折率の両方の追跡は、従来の特性評価法で得ることができない成長メカニズムについての知見をもたらす。例えば、図３で明らかな粒径の変動は、成長するミクロゲルの密度の差に起因する可能性がある。あるいは、これは、一次核の数の差を反映している可能性がある。ホログラフィック特性評価は、これらのシナリオを見分けることができる知見をもたらす。
【００３８】
すべての５回の試行は、同じ初期モノマー濃度ρ0で、同じ温度において、同じ混合方法を使用して行った。５回の試行はすべて、０．２４３±０．００３と一致する屈折率データから得られるＬの値を有する。小さい範囲は、５回のすべての試料で一貫した密度を有するミクロゲルが成長したことを示唆している。ローレンツ−ローレンツ係数Ｌ（ｔ）を球の密度の代用として使用すると、見積もられる成長速度
【数８】
0006613253.tif 000009
は同様に、試行によって感知できるほどのばらつきがないはずである。実際には、図３の挿入図でプロットされるＬ（ｔ）Ｒ0の値は、平均値に対して１０％のばらつきがある。これらの観察は、核形成後の成長条件が試行間で一貫していたことを示唆している。
【００３９】
正規化した値の漸近値ｌｉｍt→∞ｖ（ｔ）＝κ-3Ｌ＝αρ0Ｖは、一次核の数密度Ｖ-1を介して核形成プロセスに対する知見をもたらす。図３の挿入図でプロットされるｌｉｍt→∞ｖ（ｔ）の値は、平均値に対しておよそ５０％のばらつきがある。さらに、試行間のばらつきは、１回の試行の不確実さよりもかなり大きい。まとめると、Ｌ（ｔ）Ｒ0の相対的な不一致性及びｌｉｍt→∞ｖ（ｔ）の相対的変動性は、生成物の平均径の不一致性が一次核の数のばらつきに起因するとみなすことができること、したがって再現性を改善するための努力は最初の混合プロセスに焦点を当てるべきであること、を示唆している。
【００４０】
（結論）
これらの結果は、反応が進行する際にインラインで、及びまた、安定性を評価するために合成が完了した後で、の両方でコロイド粒子の特性をモニタリングするのに、ホログラフィック特性評価を使用できることを実証している。本発明の議論は例証の目的のために特定のシステムに焦点を当てているが、乳化重合、分散重合、及びゾルゲル沈殿を含めた他の経路によって合成される他のタイプのコロイド球をモニタリングするのにも、同じ方法を使用できる。ホログラフィック特性評価は、ハードウェア加速フィッティング（ｈａｒｄｗａｒｅ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｆｉｔｔｉｎｇ）を使用して、又は機械学習法によって、リアルタイムで行うことができる。粒径分布について得られる時間分解データは、既存のリアルタイムのプロセス制御システムに適している。個々の粒径及び屈折率の独立した測定を提供することにより、さらに、ホログラフィック特性評価は、従来の特性評価技術によって得ることができない成長及びエージングのメカニズムに対する知見をもたらす。これらのデータ流は、インラインプロセス制御及び品質保証の新しい機会を作り出す。ホログラフィック特性評価によってもたらされる多量の正確な時間分解データは、そのコストの低さ及び実施の容易さを伴って、実験室規模の応用への採用も推奨される。
【００４１】
コロイド特性のリアルタイムのインラインモニタリングは、コロイド材料の粒径分布及び組成に関する法令の順守を実証するのに使用できる。これは、薬剤への混合、食品への混合、並びに、化粧品及び他の消費者向け製品への混合などの、他の加工ステップへ投入するものとして使用される、コロイド材料の品質を評価及び検証するのにも使用できる。当業者は、プロセス前、プロセス内、プロセス後のホログラフィック特性評価の利用があることを認識するべきである。
【００４２】
図４に示すように、例えば、コンピュータアクセス可能媒体１２０（例えば、本明細書に記載のように、ハードディスク、フロッピディスク、メモリスティック、ＣＤ−ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＲＯＭなど、又はそれらの集まりなど、の記憶デバイス）（例えば、処理装置１１０と通信している）を備えることができる。本発明の方法及びシステムは、全体的に又は部分的に、コンピュータにより実施してもよい。例えば、ホログラフィックビデオ顕微鏡法システムのコンピュータ制御を利用してもよく、及び／又は、コンピュータアクセス可能媒体１２０に関する決定は非一時的なコンピュータアクセス可能媒体であってもよい。コンピュータアクセス可能媒体１２０は実行可能命令１３０を含んでいてもよい。加えて又は代替として、記憶装置１４０をコンピュータアクセス可能媒体１２０とは別に備えていてもよく、これは例えば本明細書に記載の特定の例示的な手順、プロセス、及び方法を実行するための処理装置を設定（構成）するように処理装置１１０へ命令を与えることができる。
【００４３】
システム１００は、ディスプレイ又は出力デバイス、入力デバイス、例えばキーボード、マウス、タッチスクリーン、又は他の入力デバイスなども含んでいてもよく、論理ネットワークを介してさらなるシステムへ接続されていてもよい。本明細書に記載の実施形態の多くは、プロセッサを有する１つ又は複数の遠隔コンピュータへの論理接続を使用したネットワーク環境において実施してもよい。論理接続はローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）及び広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含んでいてもよく、これらはここで例として示され限定するものではない。そのようなネットワーク環境は、オフィス規模又は企業規模のコンピュータネットワーク、イントラネット、及びインターネットにおいて一般的であり、多様な異なる通信プロトコルを使用してもよい。当業者は、そのようなネットワークコンピューティング環境が、典型的には、パーソナルコンピュータ、携帯型デバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサに基づく又はプログラム可能な家庭用電化製品、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータなどを含めた、多くのタイプのコンピュータシステム構成を包含していてもよいことを認識できる。本発明の実施形態は、通信ネットワークを介して接続されている（有線接続、無線接続のいずれかによって、又は有線若しくは無線接続の組み合わせによって）ローカル処理及び遠隔処理デバイスによってタスクが行われる、分散コンピューティング環境において実施されてもよい。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールはローカル及び遠隔の記憶保存デバイスの両方に置かれていてもよい。
【００４４】
様々な実施形態が工程の一般的な状況で記載されているが、これは一実施形態において、ネットワーク環境でコンピュータにより実行されるプログラムコードなどのコンピュータ実行可能命令を含めた、プログラム製品によって実施されてもよい。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを行う又は特定の抽出データ型を実施する、ルーティン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などを含む。コンピュータ実行可能命令、関連するデータ構造、及びプログラムモジュールは、本明細書で開示される方法のステップを実行するためのプログラムコードの例を表す。そのような実行可能命令又は関連するデータ構造の特定のシーケンスは、そのようなステップで記載される機能を実施するための対応する作用の例を表す。
【００４５】
本発明のソフトウェア及びウェブの実装は、様々なデータベース検索ステップ、相関ステップ、比較ステップ、及び決定ステップを遂行するためのルールベース論理及び他の論理を使用する標準的なプログラミング技術によって遂行できるであろう。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「コンポーネント」及び「モジュール」という言葉は、ソフトウェアコードの１つ又は複数の行を使用した実施、及び／又はハードウェア実装、及び／又は手動入力を受け取るための装置を包含することを意図していることにも注意するべきである。
【００４６】
実質的に任意の複数形及び／又は単数形の用語の本明細書における使用に関して、当業者は状況及び／又は用途に適合するように複数形から単数形へ及び／又は単数形から複数形へ変換することができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、明確にするために本明細書において明示的に示されていてもよい。
【００４７】
例示的な実施形態の前述の説明は、例証及び説明の目的のために記載されている。開示される正確な形態に関して網羅的又は限定的であることを意図しておらず、修正及び変更は上記の教示の観点から可能である、又は開示される実施形態の実践から得ることができる。本発明の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物によって規定されることを意図している。
【図１Ａ−Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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