(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006483146.tif 000081
（Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、および１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａ
【化２】
0006483146.tif 000082
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＦまたはＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１個以上のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
立体化学が（２Ｒ，５Ｓ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が：
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が：
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；および
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド；
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が：
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、および
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量含む、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害剤として作用する化合物を提供する。本発明の別の態様は、前記化合物を含む医薬組成物、およびアルツハイマー病を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。さらに、神経精神症状および限局性の神経学的所見が通常認められる。認知症は病因に基づいて細分される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、ＡＤと血管性認知症の混合、血管性認知症、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、および前頭側頭葉型認知症がそれに続く。
【０００３】
βアミロイドの沈着および神経原線維変化は、記憶、認知、論理的思考（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）、判断力、および見当識の喪失を特徴とするＡＤに関連する主な病理学的特徴であると考えられている。また、疾患が進行するにつれ、運動、感覚、および言語能力も冒され、ついに複数の認知機能の全般的な障害が起こる。βアミロイドの沈着は大部分、βアミロイド形成経路の一部であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物であるＡβペプチドの凝集体であり、Ａβペプチドは１種以上のγセクレターゼによるＡＰＰのＣ末端の切断、およびアスパルチルプロテアーゼ２としても知られるβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）によるＮ末端の切断により生じる。ＢＡＣＥ１活性はＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関する。
【０００４】
研究から、ＢＡＣＥ１の阻害によりＡβペプチドの産生が妨げられることが分かっている。さらに、ＢＡＣＥ１はその基質であるＡＰＰと共にゴルジ体および細胞内区画に共局在する（Ｗｉｌｌｅｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，２００９，２０，１７５−１８２）。マウスのノックアウト試験から、動物が健康で生殖能がある間はアミロイドペプチドが生成されないことが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，２００７，２６，１３４−１４５）。ＡＰＰ過剰発現マウスでＢＡＣＥ１の遺伝的除去（ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｂｌａｔｉｏｎ）を行うと、プラークが形成されず、認知障害が抑制されることが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ；２００４，４１，２７−３３）。散発性ＡＤ患者の脳内ではＢＡＣＥ１レベルが上昇する（Ｈａｍｐｅｌ  ａｎｄ  Ｓｈｅｎ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，６９，８−１２）。
【０００５】
これらの収束する知見から、ＢＡＣＥ１の阻害はＡＤならびにＡβ沈着の低減が有効な障害を治療するための治療標的となり得ることが分かっている。
【０００６】
２０１２  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒで、幾人かの薬物開発者らが臨床試験中のＢＡＣＥ１阻害剤を発表した。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの科学者らは、第ＩＩ相試験に入ったＬＹ２８８６７２１に関する前臨床研究を報告した。ＭｅｒｃｋはそのＢＡＣＥ阻害剤であるＭＫ−８９３１の第Ｉ相試験について詳述する一連のポスターを提示し、この化合物を前駆アルツハイマー病を有する人で２年間試験する別の第ＩＩＩ相試験の開始を発表した。過去数年間にわたり、ＢＡＣＥ１阻害剤に関する多くの特許出願が公開されてきた。
【０００７】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、２０１２年１０月、ＡＤを治療するための強力な選択されたＢＡＣＥ１阻害剤臨床候補である、ＡＺＤ３８３９の発見を発表した（Ｊｅｐｐｓｓｏｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２０１２，２８７，４１２４５−４１２５７）。ＡＺＤ３８３９の発見に繋がる努力は、Ｇｉｎｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，５６，４１８１−４２０５に詳細に記載された。Ｇｉｎｍａｎの刊行物は、ＡＺＤ３８３９の発見および同定に関して克服された問題について記載している。これらの問題は、化合物の血液脳関門の透過性が低く、Ｐ糖タンパク質により排出されるため、脳が曝露されなくなることに関する。
【０００８】
Ｇｉｎｍａｎの原稿では差が主にコア構造に起因すると仮定され、報告された化合物に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性をコアサブタイプにより４つの表に分けて記載した構造活性関係データが提供された。表４に、活性の点から興味深いと考えられた一連のアミジン含有化合物が記載されている。しかし、データから、アミジン含有コアは有利な血液脳関門透過性プロファイルを示さなかったことが示唆される。
【０００９】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ａｎｄ  Ｓｉｅｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈの研究者らもアミジン含有化合物の発見を報告した（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，４２３９−４２４３）。これらの化合物（論文中の化合物１７および１８）は、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果を有していない（野生型マウスの脳内でＡβ４０低減が認められない）ことが判明した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＧｉｎｍａｎらおよびＷｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．らの教示とは異なり、本発明者らは、脳透過性であり、従って、前記化合物の末梢投与後、脳内のＢＡＣＥ１を阻害することができる一連のアミジン化合物を発見した。従って、本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する新規な化合物、それらの製造、それらの医薬としての使用、およびそれらを含む医薬に関する。
【００１１】
本発明の目的は、ＢＡＣＥ１を阻害する化合物を提供することである。従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
0006483146.tif 000002
（Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび，１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、アルツハイマー病に罹患している対象の治療方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための式Ｉで定義される化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の他の実施形態を以下に提供する：
一実施形態では、化合物は、式Ｉａ
【化２】
0006483146.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ２はＦまたはＨである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【００１９】
一実施形態では、Ａｒは、１個以上のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい。
【００２０】
一実施形態では、立体化学は（２Ｒ，５Ｓ）である。
【００２１】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである。
【００２２】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピリジルである。
【００２３】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピリミジルである。
【００２４】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピラジニルである。
【００２５】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイミダゾリルである。
【００２６】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピラゾリルである。
【００２７】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルである。
【００２８】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいチオフェニルである。
【００２９】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいオキサゾリルである。
【００３０】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイソキサゾリルである。
【００３１】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリルである。
【００３２】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいチアゾリルである。
【００３３】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイソチアゾリルである。
【００３４】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００３５】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００３６】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいフラザニルである。
【００３７】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−チアジアゾリルである。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、化合物は、実験の項に開示されている例示の化合物の１つから選択される。
【００３９】
別の実施形態は、化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００４０】
別の実施形態は、治療有効量の化合物を投与することを含むアルツハイマー病の治療方法に関する。
【００４１】
さらに別の実施形態は、アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための化合物の使用に関する。
【００４２】
一実施形態は、治療に使用される化合物である。
【００４３】
さらに別の実施形態は、アルツハイマー病の治療に使用される化合物に関する。
【００４４】
１個以上の原子が通常天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、式Ｉで請求されるものと同一の同位体標識された化合物も本発明に含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲に入る。３Ｈおよび１４Ｃを含むが、これらに限定されるものではない放射性同位体が組み込まれているものなどの、特定の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、結晶構造中に存在する非対称単位中の２つの分子を示す。使用したＸ線法では、水素（１Ｈ）と重水素（Ｄまたは２Ｈ）を区別することができない。従って、ｄ３−メトキシ基中の重水素原子は水素として示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物がＢＡＣＥ１の阻害剤であり、そのようなものとして、関連障害の治療に有用であるという発見に基づく。本発明の特定の態様について以下で詳細に説明するが、この説明は、本発明を実施し得る全ての異なる方法、または本発明に追加し得る全ての特徴を詳細に列挙するものではない。従って、以下の明細書は、本発明の幾つかの実施形態を説明しようとするものであり、その全ての順列、組み合わせ、および変形を網羅的に明記するものではない。
【００４７】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、炭素数１〜３（両端値を含む）の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、およびｎ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素の結合価が空いている炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００４９】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび３，４ジフルオロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ３フルオロアルキル」という用語は、炭素原子１個当たり１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜３（両端値を含む）の飽和炭化水素を指す。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００５１】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、炭素数２〜６で二重結合を１個有する分岐または非分岐のアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、炭素数２〜６で三重結合を１個有する分岐または非分岐のアルキニル基を意味するものとし、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
明細書および特許請求の範囲全体を通して、各化合物番号は、製造方法を開示している実験の番号に対応する。化合物４および１８は、実施例４ａおよび１８ａに開示する変更された製造方法を使用して新たに合成した。
【００５４】
本発明で使用する場合、「有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な量を示すものとする。「治療有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、障害もしくは疾患状態、または障害もしくは疾患の症状の進行を改善する、緩和する、安定化させる、抑制する、緩速化するまたは遅延させるのに十分な化合物の量を示すものとする。一実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合、「有効量」は、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。
【００５５】
本発明で使用する「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の進行もしくは重症度を改善もしくは抑制すること、またはこのような疾患もしくは障害の１つ以上の症状もしくは副作用を改善もしくは抑制することを意味する。本発明で使用する「治療」または「治療すること」はまた、疾患または障害のシステム、病態、または状態の進行を阻害するまたはブロックする、例えば、遅延させる、阻止する、抑える、妨げるまたは妨害することも意味する。本発明の目的では、「治療」または「治療すること」はさらに、有利なまたは所望の臨床結果を得る方法を意味し、「有利なまたは所望の臨床結果」には、部分的であるかまたは全体的であるか、検知可能であるかまたは検知不可能であるかに関わらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減少、疾患または障害状態の安定化（即ち、状態が悪化しないこと）、疾患または障害状態の遅延または緩速化、疾患または障害状態の改善または緩和、および、疾患または障害の寛解が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、疾患または障害の治療方法も提供し、疾患または障害は神経変性または認知疾患または障害である。
【００５７】
本発明の一実施形態では、神経変性または認知疾患または障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−ＤＴ）、変性認知症、筋萎縮性側索硬化症，外傷性脳損傷または脳卒中である。
【００５８】
一実施形態では、疾患または障害は、末梢性アミロイドーシス、例えば、アミロイドニューロパチー、または膵炎である。
【００５９】
一実施形態では、疾患または障害は末梢神経損傷である。
【００６０】
本発明は、患者のアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に少なくとも１種の式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、患者のＢＡＣＥ１を阻害する方法であって、それを必要とする患者に少なくとも１種の式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼによる切断を阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者に少なくとも１種の式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む方法も提供する。
【００６３】
他の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ１を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明はさらに、Ａβペプチドの産生または蓄積を阻害する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６４】
本発明はまた、患者の治療に、例えば、アルツハイマー病の治療に、または患者の軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を緩速化するために使用される式Ｉの化合物も提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、上記治療または使用のいずれかに適した医薬製剤を提供する。
【００６６】
幾つかの実施形態では、本発明の方法の哺乳動物はヒトである。
【００６７】
他の実施形態では、本発明の方法の患者はヒト患者である。
【００６８】
本発明の幾つかの実施形態では、神経変性または認知疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療する。
【００６９】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、本化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００７０】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン等）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のその他の例としては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有してもよく、任意の光学異性体（即ち、鏡像異性体またはジアステレオマー）は、分離された、純粋な、または部分的に精製された光学異性体、および、ラセミ混合物、即ち立体異性体の混合物を含むその任意の混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７３】
これに関して、鏡像異性体を明記する場合、化合物はどちらかの鏡像異性体が過剰である、例えば、本質的に純粋な形態であるものと理解される。従って、本発明の一実施形態は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９６％以上、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００７４】
ラセミ体は、既知の方法で、例えば、光学活性な酸を用いてそのジアステレオマー塩を分離し、塩基を用いた処理により光学活性なアミン化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば、分別結晶により達成することができる。この目的に好適な光学活性な酸としては、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはキラルアシル化試薬などのキラル誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成・クロマトグラフィー分離した後、キラル補助剤を切断することにより分割されてもよい。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体自体を分割しても、または、後で本明細書に記載の方法により本発明の化合物である光学分割された最終生成物に変換することができる合成中間体の光学対掌体を分割してもよい。
【００７５】
当業者に公知の他の光学異性体分割方法を使用することができる。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１で検討されたものが含まれる。光学活性な化合物は、光学活性な出発原料から製造することもできる。
【００７６】
医薬組成物
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、実験の項などの本明細書に開示する特定の化合物の１種を治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００７７】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡに開示されているものなどの従来技術により製剤化することができる。
【００７８】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。組成物は、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングで被覆して製造されてもよく、または組成物は、当技術分野で周知の方法により、有効成分を放出制御する、例えば、徐放または持続放出するように製剤化されてもよい。経口投与用の液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。非経口投与用の医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射用溶液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および使用前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末も含まれる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００８０】
本発明の化合物は、一般的に、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として使用される。一例としては、遊離塩基を用いた化合物の酸付加塩がある。式Ｉの化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を１モル当量の薬学的に許容される酸で処理することによる従来の方法で製造される。好適な有機酸および無機酸の代表例は前述している。
【００８１】
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で含んでもまたはワックスと混合して含んでもよい。式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示されている投与経路に好適な、様々な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合には、薬学の分野で公知の方法により単位剤形で提供することができる。
【００８２】
経口投与用に固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化されても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに封入されてもよく、または製剤はトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は非常に様々となるが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
【００８３】
実験の項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは上記定義の通りである）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１〜３および実施例に概説した方法で製造することができる。前述の方法では、それ自体、当該技術分野の化学者に公知の、または当業者に明らかとなり得る変形または変更を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を製造する他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みて当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００８４】
例えば、スキーム１〜２は、本発明の化合物の合成中の選択的保護基の使用について説明する。当業者であれば、特定の反応に適切な保護基を選択することができるであろう。さらに、式Ｉの化合物を合成する後述の合成方法に、アミノ基、アミド基、カルボアルデヒド基、およびヒドロキシル基などの置換基を保護・脱保護する方法を組み込むことが必要な場合がある。このような基を保護・脱保護する方法は当該技術分野で周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００８５】
２種以上の互変異性体の混合物または平衡として存在し得る化合物については、１種の互変異性体のみをスキームに示すが、それは最も安定な互変異性体ではないこともある。鏡像異性体、立体異性体、または幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記し；さもなければ、構造は立体異性体の混合物を示す。
【００８６】
以下の方法を用いて分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【００８７】
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【００８８】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０５％トリフルオロ酢酸とからなる２液グラジエント１．２ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；１．００分：Ｂ１００％；１．０１分：Ｂ１０％；１．１５分：Ｂ１０％。総分析時間：１．１５分。
【００８９】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、２成分系溶媒マネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＳＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙとからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【００９０】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０３％トリフルオロ酢酸とからなる２液グラジエント０．６ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；３．００分：Ｂ９９．９％；３．０１分：Ｂ１０％；３．６０分：Ｂ１０％。総分析時間：３．６０分。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−６００装置で６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、相対ｐｐｍ値で表す。複数のＮＭＲシグナルについて次の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｂｒ＝ブロード、およびｍ＝マルチプレット。
【００９２】
Ｒ２がフェニル環のオルト位のフッ素である一例として、一般式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物はスキーム１に示すように製造することができる。
【化３】
0006483146.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５はメチルまたはエチルなどのアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの独立して選択されたアミン保護基である）。
【００９３】
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、一般式ＩＩの化合物をＩＩＩなどのスルフィンアミドと、ルイス酸／乾燥剤、例えば、チタンテトラエトキシドの存在下で反応させることにより製造することができる。Ｚｎ粉末の存在下またはジエチル亜鉛およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドの存在下、一般式ＩＶの化合物をブロモジフルオロ酢酸エチルなどの一般式Ｖの化合物で処理すると、一般式ＶＩの化合物が得られる。一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩの化合物から、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理することにより得られる。幾つかの場合、化合物ＶＩＩは水和物の形態またはそのオリゴマーの形態であってもよい。一般式ＶＩＩの化合物を、塩化リチウムおよび塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチルなどの条件で処理すると、一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。一般式ＩＸの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物をパラジウム炭素などの触媒の存在下で水素化することにより得られる。一般式Ｘの化合物は、一般式ＩＸの化合物を酸、例えば、塩酸のメタノール溶液で処理した後、炭酸カリウムのメタノール溶液で処理することにより得られる。一般式ＸＩの化合物は、一般式Ｘの化合物を、触媒量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより得られる。一般式ＸＩＩの化合物は、一般式ＸＩの化合物をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルでアルキル化することにより得られる。一般式ＸＩＩの化合物を脱保護すると一般式ＸＩＩＩの化合物が得られ、それを、硝酸を用いてニトロ化すると、一般式ＸＩＶの化合物を得ることができる。一般式ＸＩＶの化合物のニトロ基を還元した後、生成したアニリン部分を保護すると、一般式ＸＸの化合物が得られる。一般式ＸＶの化合物をローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などの試薬で処理した後、クロマトグラフィーで分離すると、一般式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物が得られる。
【００９４】
一般式Ｉの化合物は、スキーム２に示すように製造することができる。
【化４】
0006483146.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは式Ｉで定義した通りであり、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミン保護基である）。
【００９５】
一般式ＸＶＩＩの化合物（スキーム２）は、一般式ＸＶＩの化合物を脱保護することにより得ることができる。一般式ＸＸの化合物は、一般式ＸＶＩＩの化合物を一般式ＸＶＩＩＩのカルボン酸塩化物と反応させることにより、または当該技術分野の化学者に公知の方法を用いて一般式ＸＩＸのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。一般式ＸＸの化合物をアンモニアで処理すると、一般式Ｉの化合物が得られる。幾つかの場合、反応を促進するために、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化試薬の添加が必要なことがある。
【００９６】
一般式Ｉの化合物は、スキーム３に示すように製造することができる。
【化５】
0006483146.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは式Ｉで定義した通りである。）
【００９７】
一般式ＸＸＩの化合物（スキーム３）は、一般式ＸＶＩＩの化合物をアンモニアで処理することにより得ることができる。一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＩの化合物を一般式ＸＶＩＩＩのカルボン酸塩化物と反応させることにより、または当該技術分野の化学者に公知の方法を用いて一般式ＸＩＸのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。
【実施例】
【００９８】
中間体の製造
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６】
0006483146.tif 000007
１−（２−フルオロフェニル）エタノン（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．７９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（４９．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を終夜穏やかに還流撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１００ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴下した。飽和食塩水を添加すると、直ぐに多量の白色沈殿が生じた。室温で１０分撹拌した後、溶出に酢酸エチルを用いて懸濁液をセライトプラグで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離し、有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（３３０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→７０：３０）を用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．６ｇ、収率７０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【００９９】
中間体：３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル
【化７】
0006483146.tif 000008
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（１．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに入れた。フラスコを真空排気し、アルゴンを充填した（×３）。（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、反応フラスコに添加した後、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２６．２ｇ、１６．６ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色／橙色の反応混合物を、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（１２６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下した。添加終了後、反応を０℃でさらに１時間撹拌し、冷却を取り除き、反応を室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させた。得られた懸濁液をセライトプラグで濾過し、相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（３３０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製し、３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１４．１ｇ、収率５９．７％）を得た。立体化学は文献の先例（国際公開第２０１２１１０４５９号パンフレット）に基づいて帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，１２Ｈ）．
【０１００】
中間体：５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル
【化８】
0006483146.tif 000009
３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、乾燥した丸底フラスコに移した。ドライアイス／アセトン浴を用いて溶液を−７８℃に冷却した。シリンジポンプ（添加速度１ｍＬ／分）を用いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４１．６ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）を滴下した。添加終了後、反応を−７８℃でさらに１時間２０分撹拌した。酢酸エチル１０ｍＬを添加した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液１５０ｍＬを添加することにより反応を−７８℃で反応停止させた。添加終了後、冷却を取り除き、反応を室温に昇温させ、この温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、溶出に酢酸エチルを用いてセライトプラグで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、有機層を単離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、中間体を得た。中間体は、さらに精製することなく直ぐに後の工程に使用した。塩化リチウム（２．２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、減圧下で加熱乾燥し、減圧下で室温に冷却した。アセトニトリル（８７ｍＬ）を添加した後、２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチル（５．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷／水浴を用いて溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３ｇ、５．５ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１０分撹拌した後、前述の中間体のアセトニトリル（３３ｍｌ）溶液を添加した。添加終了後、冷却を取り除き、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を約５０ｍＬに（減圧下で）濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（２２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製し、５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル（５．１ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｔｔ，Ｊ＝４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｔ，Ｊ＝２０．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０１０１】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化９】
0006483146.tif 000010
５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル（５．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐａｒｒフラスコに入れた。パラジウム炭素（２．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１０％）を添加し、ＰａｒｒフラスコをＰａｒｒ振盪機（最初、Ｈ２圧＝２．８ｂａｒ）に入れた。Ｐａｒｒ振盪機で室温で１６時間後、溶出に酢酸エチルを用いて反応混合物をセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮した。この物質を酢酸エチル（２００ｍｌ、３４９４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を２つのＰａｒｒフラスコに等分した。パラジウム炭素（２．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１０％）を２部に等分し、２つのＰａｒｒフラスコに添加した。フラスコを２つの異なるＰａｒｒ振盪機（最初、Ｈ２圧＝２．８ｂａｒ）に入れ、並行処理した。Ｐａｒｒ振盪機で室温で１６時間後、２つの懸濁液を合わせて、溶出に酢酸エチルを用いてセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮した。このようにして得られた物質をメタノール（３３０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（４．７ｍｌ、１９ｍｍｏｌ、４Ｍ１，４−ジオキサン溶液）を添加し、反応を室温で１時間３０分撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温でさらに１時間３０分撹拌した。反応を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→４５：５５）を用いて精製し、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、収率５７．２％）を半固体／泡状物として得た（ジアステレオマーの１：１混合物）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５７分（方法Ｂ）．
【０１０２】
中間体：３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
0006483146.tif 000011
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（２．４２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１混合物）を丸底フラスコに入れた。ＤＭＡＰ（０．２８３ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との溶液で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５５：４５）を用いて精製し、３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、収率７８％）（ジアステレオマーの１：１混合物）を得た。
【０１０３】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１１】
0006483146.tif 000012
第１の工程について２つの反応を同一条件下で並行して行い、合計量は後述の通りであった。
【０１０４】
３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１混合物）をテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、乾燥した丸底フラスコに添加した。ドライアイス／アセトン浴を用いて溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２．５５ｇ、１．１３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、冷却を取り除き、溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させた。冷却浴を取り除き、反応を室温に昇温させた。２つの反応混合物を合わせて、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた物質を全て１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）に溶解し、氷／水浴を用いて溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（２１ｍｌ、２７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら、冷却浴を一晩かけてゆっくり終了させた。反応をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、約２５ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（８０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５０：５０）を用いて精製し、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９４％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６２分（方法Ｂ）．
【０１０５】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１２】
0006483146.tif 000013
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）をトリフルオロ酢酸（１１．５ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．８６ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ、９７％）を添加した。最後に、発煙ＨＮＯ３（０．３３ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を１５０ｇの氷に注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１１の塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（２．０８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率９６％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６２分（方法Ｂ）．
【０１０６】
中間体：（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１３】
0006483146.tif 000014
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（２．０８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）をメタノール（２８ｍｌ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（２．０５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、パラジウム炭素（１．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０％）を滴下した。反応は僅かに発熱性であり、反応混合物を氷／水浴に短時間浸漬して温度上昇を制御した。最初の温度上昇が収まった後、反応を室温でさらに１０分間撹拌した。溶出にメタノールを用いて反応をセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率９２％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ主ピーク（Ｍａｊｏｒ）：（ｍ／ｚ）２９１．０（ＭＨ＋−ｔｅｒｔ−ブチル）ｔＲ０．４０分（方法Ｂ）；小ピーク（Ｍｉｎｏｒ）：（ｍ／ｚ）２９１．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４１分（方法Ｂ）。粗製物は、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１０７】
中間体：（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
0006483146.tif 000015
（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を丸底フラスコに入れ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）溶液を添加した。溶液を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応を減圧濃縮し、粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（８０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５０：５０）を用いて精製し、（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９０％）（ジアステレオマーの１：１．７混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ主ピーク：（ｍ／ｚ）３３５．０（ＭＨ＋−ｔｅｒｔ−ブチル）ｔＲ０．７４分（方法Ｂ）；小ピーク：（ｍ／ｚ）３９１．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．７６分（方法Ｂ）。
【０１０８】
中間体：（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
0006483146.tif 000016
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．７混合物）を丸底フラスコに入れ、トルエン（６０ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解した。アルゴンを反応に１０分間バブリングした後、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド）（２．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を慎重に真空排気し、アルゴンを新たに充填した（×３）。懸濁液を８０℃に加熱した。反応をこの温度で３時間３０分撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗製物をＣＨＣｌ３に懸濁し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→８０：２０）を用いて精製し、（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、収率５２．６％）（溶出の速い異性体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．８３分（方法Ｂ）および（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１６ｇ（純度６０％）、収率２２．４％）（溶出の遅い異性体）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．８２分（方法Ｂ）．
【０１０９】
中間体：（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン
【化１６】
0006483146.tif 000017
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（６．５ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間２０分撹拌した。反応をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（５４８ｍｇ（純度７０％）、収率６３．２％）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）［α］２０，Ｄ＝−２１１°（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ
【０１１０】
中間体：（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン
【化１７】
0006483146.tif 000018
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ））−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４．６ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間２０分撹拌した。反応をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（５８７ｍｇ、（純度５０％）、収率４７．７％）を得た。この物質は、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１１】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸
【化１８】
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５−ヒドロキシピコリン酸メチル（２．８８ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４５分間撹拌した。ヨウ化メチル−ｄ３（３．２７ｇ、１．４０ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１１２】
水と酢酸エチルを添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
【０１１３】
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（２．１７ｇ、収率６８％）を得た。
【０１１４】
５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（０．５８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．２０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２の酸性にした。反応混合物を減圧濃縮した後、残留水をトルエンで２回共沸留去し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸を得た。さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１５７．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．１９分（方法Ａ）
【０１１５】
本発明の化合物の製造
実施例１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化１９】
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５−フルオロピコリン酸（２６９ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７９７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（２９２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３０μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５分間撹拌した。反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）との混合物で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中間体５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）ピコリンアミドを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（４０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製した。中間体（２２５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を２部に等分し、２つの別々の反応バイアルに入れた。アンモニア（１４．６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、７Ｍメタノール溶液）も２部に等分し、２つのバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、油浴を用いて６５℃に加熱した。この温度で６時間撹拌した後、反応を室温に冷却し、混合物を合わせて減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液；ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）、Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２４ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２（ＭＨ＋）；ｔＲ０．５４（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１６】
以下の化合物は、実施例１と同様に製造した：
【０１１７】
実施例２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化２０】
0006483146.tif 000021
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１８】
実施例３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２１】
0006483146.tif 000022
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１９】
実施例４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２２】
0006483146.tif 000023
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝１．７９分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２０】
実施例５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化２３】
0006483146.tif 000024
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２１】
実施例６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
0006483146.tif 000025
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２２】
実施例７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
0006483146.tif 000026
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１２３】
実施例８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化２６】
0006483146.tif 000027
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよびチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１２４】
実施例９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化２７】
0006483146.tif 000028
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１２５】
実施例１０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化２８】
0006483146.tif 000029
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２６】
実施例１１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化２９】
0006483146.tif 000030
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１３−９．１１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
実施例１２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド
【化３０】
0006483146.tif 000031
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピリミジン−２−カルボン酸（Ｓｃｏｔｔ，Ｊａｃｋ  Ｄ．ら、国際公開第２０１１０４４１８１号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例１３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化３１】
0006483146.tif 000032
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２９】
実施例１４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化３２】
0006483146.tif 000033
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１３０】
実施例１５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化３３】
0006483146.tif 000034
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１３１】
実施例１６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３４】
0006483146.tif 000035
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例１７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化３５】
0006483146.tif 000036
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３３】
実施例１８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化３６】
0006483146.tif 000037
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノ−３−メチルピコリン酸（Ｂａｄｉｇｅｒ，Ｓａｎｇａｍｅｓｈら、ＰＣＴ国際公開第２０１２０９５４６９号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．
【０１３４】
実施例１９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３７】
0006483146.tif 000038
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（吉澤一洋ら、ＰＣＴ国際公開第２０１３１６２０６５号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３５】
実施例２０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【化３８】
0006483146.tif 000039
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，６Ｈ）．
【０１３６】
実施例２１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
【化３９】
0006483146.tif 000040
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，６Ｈ）．
【０１３７】
実施例２２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
0006483146.tif 000041
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．３９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１３８】
実施例２３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４１】
0006483146.tif 000042
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１３９】
実施例２４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４２】
0006483146.tif 000043
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例２５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化４３】
0006483146.tif 000044
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１４１】
実施例２６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド
【化４４】
0006483146.tif 000045
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピリミジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，６Ｈ）．
【０１４２】
実施例２７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化４５】
0006483146.tif 000046
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，６Ｈ）．
【０１４３】
実施例２８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化４６】
0006483146.tif 000047
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．１８−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．２９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，６Ｈ）．
【０１４４】
実施例２９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化４７】
0006483146.tif 000048
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１４５】
実施例３０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化４８】
0006483146.tif 000049
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１４６】
実施例３１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化４９】
0006483146.tif 000050
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１４７】
実施例３２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化５０】
0006483146.tif 000051
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，６Ｈ）．
【０１４８】
実施例３３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５１】
0006483146.tif 000052
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，６Ｈ）．
【０１４９】
実施例３４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
0006483146.tif 000053
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０１５０】
実施例３５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化５３】
0006483146.tif 000054
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）．
【０１５１】
実施例３６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化５４】
0006483146.tif 000055
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよびチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５２】
実施例３７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化５５】
0006483146.tif 000056
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
実施例３８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化５６】
0006483146.tif 000057
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．．
【０１５４】
実施例３９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５７】
0006483146.tif 000058
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４２分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例４０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド
【化５８】
0006483146.tif 000059
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−メチルイソキサゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５６】
実施例４１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド
【化５９】
0006483146.tif 000060
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチルフラン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５７】
実施例４２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0006483146.tif 000061
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１５８】
実施例４３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化６１】
0006483146.tif 000062
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５９】
実施例４４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド
【化６２】
0006483146.tif 000063
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−クロロ安息香酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例４５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
【化６３】
0006483146.tif 000064
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１６１】
実施例４６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド
【化６４】
0006483146.tif 000065
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６２】
実施例４７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
0006483146.tif 000066
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例４８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化６６】
0006483146.tif 000067
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
実施例４９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド
【化６７】
0006483146.tif 000068
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロ−３−メチルピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
実施例１８ａ：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化６８】
0006483146.tif 000069
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（７５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をアンモニアの７Ｍメタノール溶液（３６ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を密封バイアル内で、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミン（７０８ｍｇ、２．４４８ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１６６】
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２３２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）（Ｂａｄｉｇｅｒ，Ｓａｎｇａｍｅｓｈら、ＰＣＴ国際公開第２０１２０９５４６９号パンフレットに記載のように製造）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６６９ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミン（４７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄフラッシュシステムを用いて８０ｇシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。生成物を次の手順でさらに精製した：生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（１／１）の溶液で洗浄した。合計１５回（各回１０ｍＬを用いて）有機相を洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１５３ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
【０１６７】
以下の化合物は、実施例１８ａと同様に製造した：
【０１６８】
実施例４ａ：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化６９】
0006483146.tif 000070
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝１．７９分（方法Ｂ）．
【０１６９】
立体化学
ヘプタンと酢酸エチルとの混合物から化合物４８を再結晶することにより結晶を得た。化合物４８の構造は、前記結晶をＸ線結晶構造解析することにより解明した。化合物４８のＸ線構造中に存在する非対称単位中の２つの分子を図１に示し、それから立体配置が（２Ｒ，５Ｓ）であることが分かる。
【０１７０】
このようにして例示の本発明の化合物の絶対配置を合理化することができる。実施例は全て、中間体ＸＶＩａまたはＸＶＩｂ（式中Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から合成した。
【化７０】
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【０１７１】
中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の相対および絶対立体化学は、実施例４８のＸ線構造に基づいて（２Ｒ，５Ｓ）と帰属した。中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の２位の絶対立体化学は、絶対配置の帰属を文献の先例（国際公開第２０１２１１０４５９号パンフレット）に基づいて行った中間体ＸＶ（Ｒ１＝メチル、Ｒ４＝エチル）の絶対配置に基づいて（２Ｒ）と帰属した。５位の立体化学の２つの帰属方法は一致している。
【０１７２】
中間体ＸＶＩｂ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の絶対立体化学は、絶対配置の帰属を文献の先例に基づいて行った中間体ＸＶ（Ｒ１＝メチル、Ｒ４＝エチル）の絶対配置に基づいた。６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン部分構造の５位の立体化学は、中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）のその位置での立体化学と反対である、従って、中間体ＸＶＩｂの立体化学は（２Ｒ，５Ｓ）である。
【０１７３】
（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン部分構造を含有する例示の化合物、例えば、実施例２の立体化学は、中間体ＸＶＩｂ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の立体化学に基づく。
【０１７４】
薬理学的試験
ＢＡＣＥ１結合アッセイ
結合アッセイは、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ２９３細胞から組換え発現させた後、精製したビオチン化型のヒトＢＡＣＥ１を用いるＳＰＡベースのアッセイとして行った。結合アッセイは、白色透明底３８４プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ♯３６５３）内の５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で行った。１０ｎＭ（最終濃度）放射性リガンド（［３Ｈ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イソフタルアミド）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入したＴＲＱ１１５６９）を、所定の濃度の試験化合物、６ｎＭ（最終濃度）ヒトＢＡＣＥ１、および２５μｇストレプトアビジン被覆ＰＶＴコアＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と全容積４０μｌとなるように混合した。Ｃ５０測定アッセイでは幾つかの濃度の各試験化合物を試験した。プレートを室温で１時間インキュベートし、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターで計数した。全結合および非特異的結合は、バッファーおよび１μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンをそれぞれ用いて、測定した。各試験化合物について、ＩＣ５０値（放射性リガンドの特異的結合の５０％阻害をもたらす濃度）は濃度反応曲線から求め、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（式中、ＬおよびＫｄは、それぞれ、アッセイに使用した放射性リガンドの最終濃度および放射性リガンドの解離定数である）からＫｉを算出するのに使用した。放射性リガンドのＫｄは飽和結合実験から求めた。
【０１７５】
【表１】
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【０１７６】
【表２】
0006483146.tif 000073
【０１７７】
ＢＡＣＥ１有効性アッセイ
有効性アッセイは、市販のＢＡＣＥ１キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐ２９８５）を用いるＦＲＥＴベースのアッセイとして行った。１０μＭ（最終濃度）の試験化合物２μｌとキットのＢＡＣＥ１酵素（最終濃度３ｎＭ）１５μｌとを室温で１５分間予備インキュベートした後、キットの基質（最終濃度２５０ｎＭ）１５μｌを添加し、室温でさらに９０分間インキュベートした。その後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（Ｅｘ５４０／Ｅｍ５９０）でアッセイプレートを読み取った。試験化合物の存在下で観測された酵素活性を、それぞれバッファーおよび１０μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンの存在下で観測された酵素活性に対して標準化した。試験化合物の有効性は１０μＭ（最終濃度）で評価し、式、％阻害＝１００％−標準化した酵素活性（単位：％）を用いて酵素活性の阻害率と定義した。
【０１７８】
【表３】
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【０１７９】
【表４】
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【０１８０】
ＢＡＣＥ１阻害後のラットの脳および血漿中のＡβレベルの評価
動物
全てのラットの世話および実験手順は、デンマーク立法府に従い、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｔａｆｆにより承認された。ラットは、１２／１２時間の明／暗サイクルで、食餌と水を自由摂取できるようにしてバリア施設内で飼育した。
【０１８１】
未処置ラットの治療
体重約２５０ｇの若齢成体雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、溶媒（１０％ＨＰβＣＤ＋１Ｍ  ＭｅＳＯ４、ｐＨ２．５）または試験化合物（溶媒に溶解）０〜３０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（ｐ．ｏ）のみで与えた。化合物は５ｍｌ／ｋｇの量で投与する。各治療条件について、５〜１０匹の動物のコホート研究を行った。
【０１８２】
獣医スタッフは、治療を受ける動物の毒性の徴候を注意深く監視した。監視パラメータには、体重、身体的外観、外被外観の変化、非誘発挙動の発生、および外部刺激に対する反応の鈍化または過剰反応が含まれた。
【０１８３】
組織採取
最初に投与した後Ｔ＝１８０分の時点で、動物を気絶させ、ギロチンで断頭した。動物の断頭後、体幹血液をＥＤＴＡコートしたチューブに採取した。血液を２２００Ｇで、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を採取し、−８０℃で凍結した。血液をＡβ  ＥＬＩＳＡおよびＤＭＰＫ分析用のアリコートに分けた。犠牲にした直後に、脳を摘出し、２つに分割した。右脳半球はドライアイスで急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。左半分は切断し；前脳前部（ｆｒｏｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）はＡβ  ＥＬＩＳＡ用に取り、残部はＤＭＰＫ分析用に使用した。これらの試料もドライアイスで急速凍結し、分析に使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１８４】
組織処理
皮質試料を氷上で少し解凍した後、それらを、約５〜７秒間速度５に設定した少量用分散装置（Ｔ１０  ｂａｓｉｃ  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標））を用いてホモジナイズした。組織をその重量の１０倍の容積中で処理した、例えば、組織１００ｍｇをホモジナイズバッファー１０００μＬ中でホモジナイズした。ホモジナイズバッファー：５０ｍｌＭｉｌｌｉ  Ｑ水＋５０ｎＭ  ＮａＣｌ＋０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ、１錠＋１ｎＭ  フッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩不可逆的セリンプロテアーゼ阻害剤（ＡＥＢＳＦ）。
【０１８５】
ホモジナイズした後、試料を４５０μＬずつ１．５ｍｌエッペンドルフ管に採取し、氷上に置き、０．５％ＮＰ−４０（５０ｕｌ）を全ての試料に添加した後、それらを氷上で３０分間インキュベートした。その後、全ての試料を、超音波ホモジナイザを用いて２０ｋＨｚの均質な音（ＳＯＮＯＰＬＵＳ  ＨＤ２０７０，Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）１０パルス、１２〜１３％の出力設定で音波処理し、Ａβ種を全て抽出した。次いで、試料を２００００Ｇで、４℃で２０分間遠心分離した（Ｏｌｅ  Ｄｉｃｈ  １５７  ＭＰＲＦ  Ｍｉｃｒｏ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。遠心分離した後、上清２８５μＬをピペットで６００μＬマイクロチューブに移し、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬバッファー１５μＬで中和した。
【０１８６】
ＥＬＩＳＡプロトコル
ＷＡＫＯ２９４−６２５０１ヒト／ラットＡベータアミロイド（４０）キットを全てのＥＬＩＳＡ分析に使用した。血漿試料３０μＬまたは前述のように作成した皮質上清３０μＬを、氷上で６００μＬマイクロチューブに入れた。これに８Ｍ尿素（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ａ１０４９，９０２５）３０μＬを添加し、２倍希釈した。血漿上清と皮質上清の両方を氷上で３０分間インキュベートした。標準列は、キットに提供された標準ペプチドストック溶液と、１．６Ｍ尿素（８Ｍ尿素２００μＬ＋標準希釈剤８００μＬ）および０．８Ｍ尿素（８Ｍ尿素４００μＬ＋標準希釈剤３６００μＬ）を含有する標準希釈剤とから調製した。１００ｐｍｏｌ／ｍｌ〜０ｐｍｏｌ／ＬのＡβ４０の２倍系列希釈をアッセイ用に調製した。
【０１８７】
尿素と共にインキュベートした後、キットの５倍標準希釈剤を添加することにより全ての試料をさらに希釈した。これは、標準希釈剤２４０μＬを試料／尿素混合物６０μＬに添加した後、それを十分混合することにより行った。希釈した各試料１００μＬをピペットでＥＬＩＳＡプレートの指定されたウェルにデュプリケートで移した。次いで、プレートを被覆して、４℃で終夜インキュベートした。翌日、使用する前にＥＬＩＳＡキットを室温にした。インキュベートしたプレートは、Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で希釈した２０×洗浄液で５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲート１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、４℃で１時間インキュベートした。洗浄を再び５回繰り返した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、暗所にて室温で３０分間インキュベートした。次に、停止液１００μＬを各ウェルに加え、ウェルに停止液を添加して３０分以内にプレートを分光光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）で、４５０ｎｍの波長で読み取った。
【０１８８】
既知の濃度の合成Ａβ４０を含有する標準物質から作成した標準曲線に基づいて、試料中のＡβの濃度を測定した。当業者には、ジエチルアミン（ＤＥＡ）および尿素での抽出により、それぞれ可溶性Ａβおよび不溶性Ａβが遊離されることが分かるであろう。ＥＬＩＳＡキットはバリデーションが行われ、広く使用されているため、治療条件およびアッセイ条件が各被検化合物について同じである限り、アッセイは被検化合物について一貫性のあるロバストなデータが得られ、不一致が最小限になるものと認められている。
【０１８９】
データ解析
試料中のＡβ４０の濃度を求めるために、プレートに添加した試料の補間値に２０を乗じるが、それはＤＥＡ、尿素、および中和溶液の容積を合計したときの希釈に相当する。値は、溶媒処理された動物と比較したＡβ４０の変化率として算出される。
【０１９０】
化合物１、５、１７、１８、および２４を１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与して３時間後に脳試料および血漿試料を採取し、以下の曝露およびＡβ４０レベルの低下を前述のように測定した。
【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
【表６】
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【０１９３】
【表７】
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【０１９４】
【表８】
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【０１９５】
【表９】
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【０１９６】
表３〜７に示すように、本発明の化合物は血液脳関門を透過することができ、動物の脳のＡβ４０レベルの低下に有効である。
【図１】
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