(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物であって、
0006483657.tif 000183
式中、
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、ｍ＋ｎ＝２、３、又は４であり、
ｐが、０、又は１であり、
ｑが、０、１、又は２であり、
Ｋが、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ７、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、
Ｅが、Ｎ、又はＣＲ７であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−２アルキレン−Ｇ、又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｇであり、式中、Ｇが、アリール、ヘテロアリール、及びピリジノンからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２がＣＨ２フェニルであるとき、前記フェニルが、ＯＲ７、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるものとし、
Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、Ｒ３が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣＦ３からなる群から選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏまたは
0006483657.tif 000184
を形成し、式中、Ｗが、Ｏ、又はＮＲ７であり、ｒが、１、２、又は３であり、
各Ｒ７が独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
ｍが２である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１、３、又は４に記載の前記化合物。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１、又は４に記載の前記化合物。
【請求項８】
ｐが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項９】
ｐが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１０】
ｑが０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１１】
ｑが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１２】
ｑが２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
ＫがＣＲ５Ｒ６である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｋが、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ（ＣＦ３）、
0006483657.tif 000185
及びＣＯＨ（ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項１３に記載の前記化合物。
【請求項１５】
ＫがＮＲ７である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｋが、ＮＣＨ３、又はＮＣＨ２ＣＨ３である、請求項１５に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｋが、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１８】
ＫがＯである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１９】
ＥがＮである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２０】
ＥがＣＲ７である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ｅが、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）である、請求項２０に記載の前記化合物。
【請求項２２】
0006483657.tif 000186
からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２３】
0006483657.tif 000187
が、
0006483657.tif 000188
からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、請求項２４に記載の前記化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＮである、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がＣＨ２ＣＣＨである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項３０に記載の前記化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が３〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピペラジニルである、請求項３２に記載の前記化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がＣ１−２アルキレン−ヘテロアリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がＣＨ２−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の前記化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がＣ１−２アルキレン−ピリジノンである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がＣ１−２アルキレン−アリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がＣＨ２−アリールである、請求項３７に記載の前記化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000189
0006483657.tif 000190
からなる群から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000191
0006483657.tif 000192
からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000193
からなる群から選択される、請求項４０に記載の前記化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000194
からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000195
からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、
0006483657.tif 000196
からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項４６】
前記Ｃ３−７シクロアルキルが、ＯＨ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＨ２、及びＯ（ＣＯ）ＮＨ２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項４５に記載の前記化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４５に記載の前記化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４７に記載の前記化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がＣ３−７シクロアルケニルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５０】
前記Ｃ３−７シクロアルケニルが、ＯＨ及びＭｅからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項４９に記載の前記化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルである、請求項４９に記載の前記化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、３〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はピロリジノニルである、請求項５２に記載の前記化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が３〜７員ヘテロシクロアルケニルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、ジヒドロピラニル、又はジヒドロフラニルである、請求項５４に記載の前記化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、
0006483657.tif 000197
0006483657.tif 000198
からなる群から選択される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が、
0006483657.tif 000199
からなる群から選択される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５８】
Ｒ４がＣ１−３アルキルである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がメチルである、請求項５８に記載の前記化合物。
【請求項６０】
Ｒ４がＨである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項６１】
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、２であり、
ｐが１であり、
ｑが１であり、
Ｋが、ＣＲ５Ｒ６またはＯであり、
Ｅが、Ｎ、又はＣＲ７であり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ２が、
0006483657.tif 000200
であり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＯＨであり、及び
Ｒ７がＨである、
請求項１に記載の前記化合物。
【請求項６２】
0006483657.tif 000201
0006483657.tif 000202
0006483657.tif 000203
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0006483657.tif 000213
0006483657.tif 000214
0006483657.tif 000215
からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
0006483657.tif 000216
0006483657.tif 000217
0006483657.tif 000218
からなる群から選択される構造を有する、請求項６２に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
0006483657.tif 000219
0006483657.tif 000220
からなる群から選択される構造を有する、請求項６２に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
前記化合物が、立体化学的構造、
0006483657.tif 000221
を有する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項６６】
0006483657.tif 000222
0006483657.tif 000223
0006483657.tif 000224
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0006483657.tif 000238
0006483657.tif 000239
からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
0006483657.tif 000240
0006483657.tif 000241
0006483657.tif 000242
からなる群から選択される構造を有する、請求項６６に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
0006483657.tif 000243
0006483657.tif 000244
からなる群から選択される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
0006483657.tif 000245
という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
0006483657.tif 000246
という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
0006483657.tif 000247
という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
0006483657.tif 000248

という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
0006483657.tif 000249

という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
0006483657.tif 000250
という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
0006483657.tif 000251
という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
0006483657.tif 000252

という構造を有する請求項１に記載の前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７８】
経口、非経口、注射、吸入、経皮、または経粘膜により投与される、請求項７７に記載の薬学的組成物。
【請求項７９】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８０】
前記化合物が、β５ｉ（ＬＭＰ７）を阻害する、請求項７９に記載の免疫プロテアソーム阻害剤。
【請求項８１】
前記化合物が、ＬＭＰ２及びＭＥＣＬ−１のうちの一方または両方をさらに阻害する、請求項７９に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８２】
前記化合物が、インビトロで免疫プロテアソームを阻害する、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８３】
前記化合物が、インビボで免疫プロテアソームを阻害する、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８４】
前記インビボが対象である、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８５】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物が前記対象に投与される、請求項８３に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８６】
前記対象に経口、非経口、注射、吸入、経皮、または経粘膜により投与される、請求項８５に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８７】
前記対象が哺乳動物である、請求項８４に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８８】
前記対象がヒトである、請求項８４に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項８９】
前記対象が、自己免疫疾患を患っている対象である、請求項８３〜８８のいずれか一項に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項９０】
前記自己免疫疾患が、乾癬、皮膚炎、全身性硬皮症、硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群、髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹、喘息、慢性炎症；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；リウマチ性関節炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、及び血管炎；悪性貧血（アジソン病）；白血球漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫多発性内分泌症；ライター病；スティッフマン症候群；ベーチェット病；巨細胞動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症である、請求項８９に記載の免疫プロテアソームの阻害剤。
【請求項９１】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物を有効成分とする、免疫関連疾患の治療剤。
【請求項９２】
前記免疫関連疾患が、リウマチ性関節炎、狼瘡、炎症性腸疾患、多発性硬化症、またはクローン病である、請求項９１に記載の免疫関連疾患の治療剤。
【請求項９３】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物を有効成分とする、炎症の治療剤。
【請求項９４】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物の化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物を有効成分とする、感染症の治療剤。
【請求項９５】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物を有効成分とする、神経変性疾患の治療剤。
【請求項９６】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項９５に記載の神経変性疾患の治療剤。
【請求項９７】
免疫プロテアソームを阻害するための医薬の製造における請求項１〜７６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７７に記載の前記薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／９４１，７９８号（２０１４年２月１９日に出願）、同第６１／８８３，７９８号（２０１３年９月２７日に出願）、同第６１／８５６，８４７号（２０１３年７月２２日に出願）、同第６１／８４７，７８０号（２０１３年７月１８日に出願）、同第６１／７８６，０８６号（２０１３年３月１４日に出願）、同第６１／８８３，８４３号（２０１３年９月２７日に出願）、及び同第６１／７８５，６０８号（２０１３年３月１４日に出願）の利益を主張するものであり、当該出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、トリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤、それらの作製方法、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
真核生物において、タンパク質分解は、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸のポリペプチドユビキチンに結合するユビキチン経路によって主に媒介される。標的とされると、ユビキチン化タンパク質は、次いで、３つの主要なタンパク質分解活性の作用によりタンパク質を短鎖ペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能する。細胞内タンパク質代謝回転における一般的機能を有する一方で、プロテアソーム媒介分解はまた、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ抗原の提示、アポトーシス、細胞増殖調節、ＮＦ−κＢ活性化、抗原処理、及び炎症性シグナルの変換等の多くのプロセスにおいて重要な役割を果たす。
【０００４】
２０Ｓプロテアソームは、４つの環に組織化された２８のサブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及びその他の真核生物において、７つの異なるαサブユニットが外側の環を形成し、７つの異なるβサブユニットが内側の環を構成している。αサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）及び１１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体の結合部位、ならびに２つのβサブユニット環により形成された内部タンパク質分解チャンバの物理的バリアとして役立つ。したがって、インビボにおいて、プロテアソームは、２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられる。インビボ実験では、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を、２６Ｓプロテアソームの阻害と相互に容易に関連付けられ得ることが示されている。粒子形成中のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、触媒求核剤として機能するアミノ末端スレオニン残基を露出させる。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットは、アミノ末端求核性残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（求核性Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及び他の求核性部分である）。このファミリーは、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、及び細菌性グルコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現したβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン−γ−誘導性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、及びＭＥＣＬｌ）を有し、これらは、その通常の対応物である、それぞれ、β５、β１、及びβ７を置き換え、したがってプロテアソームの触媒活性を変化させる。異なるペプチド基質の使用により、大型疎水性残基の後を切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、塩基性残基の後を切断するトリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、及び酸性残基の後を切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）という３つの主要なタンパク質分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームに対して定義されている。さらに２つの特徴付けの進んでいない活性、すなわち、分枝鎖アミノ酸の後を切断するＢｒＡＡＰ活性、及び小型の中性アミノ酸の後を切断するＳＮＡＡＰ活性も、このプロテアソームに帰属させられている。主要なプロテアソームタンパク質分解活性には、異なる触媒部位が寄与すると思われるが、これは、阻害剤、βサブユニットにおける点突然変異、及びγインターフェロン誘導性βサブユニットの交換がこれらの活性を様々な程度に変化させるためである。
【０００５】
プロテアソーム阻害剤（複数を含む）を調製及び製剤化するための新規の組成物及び方法が有用であろう。
【発明の概要】
【０００６】
一般式（Ｘ）または（Ｉ）、
0006483657.tif 000002
の化合物が本明細書に提供され、このうち置換基は、以下に詳細に論じられるように定義される。
【０００７】
また、薬学的に許容される担体または希釈剤、及び本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物も本明細書に提供される。
【０００８】
本明細書に提供される化合物及び組成物は、例えば、炎症性疾患及び神経変性疾患を含む疾患または障害の治療において有用である。具体的に企図される疾患には、リウマチ性関節炎、狼瘡、多発性硬化症、及びクローン病が含まれるが、これらに限定されない。したがって、患者においてそのような疾患または障害を治療する方法が本明細書に提供され、当該方法には、治療効果をもたらすために、治療有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することが含まれる。
【０００９】
別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料が本明細書に記載され、他に、当該技術分野で既知の好適な方法及び材料もまた使用され得る。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、制限することを意図しない。すべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び本明細書で言及される他の参考資料は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先する。
【００１０】
本開示の他の特徴及び利点が、以下の発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
「例えば」及び「等」という用語及びその文法的等価物に関しては、特に明記されない限り、「これらに限定されない」という語句が後に続くように理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意図している。本明細書に報告されるすべての測定値は、特に明示的に規定されない限り、用語が明示的に用いられるか否かにかかわらず、「約」という用語によって修飾されると理解される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により特に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。
【００１２】
本明細書で使用される場合、破線及び太字の結合（すなわち、
0006483657.tif 000003
）で示された１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化学構造中に存在する立体中心（複数を含む）の絶対立体化学を示すことを意図している。本明細書で使用される場合、単純な線で表される結合は、立体選択性を示さない。特に反対の記載がない限り、絶対または相対立体化学を示すことなく本明細書に例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物（例えば、ジアステレオ異性体、鏡像異性体）のすべての可能な立体異性形態及びその混合物を包含する。単太字または破線、及び少なくとも１つのさらなる単純な線を含む構造は、すべての可能なジアステレオ異性体の一連の単一鏡像異性体を包含する。
【００１３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多くの方法のいずれかによって行われ得る。例示的な方法には、光学活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割用酸を用いた分別再結晶を含む。分別再結晶法に適当な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性な樟脳スルホン酸、例えば、カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適当な他の分割剤には、立体異性的に純粋な型のメチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
【００１４】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶出することにより行うこともできる。適当な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
【００１５】
本明細書に提供される化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号で異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、水素、トリチウム、及び重水素を含む。
【００１６】
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、表示した構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図している。ある特定の互変異性体として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に記述されない限り、他の互変異性体を含むことが意図される。
【００１７】
すべての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質（例えば、水和物及び溶媒和物）と共に見出され得る。
【００１８】
「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１−７アルキルは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびにすべての亜群（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、及び７個の炭素原子）を包含する多くの炭素原子を有するアルキル基を指す。「Ｃ２−ｙアルケニル」及び「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さ及び可能な置換が類似であるが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、そこに結合される酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合される２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテル化するアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはそれに類似する。
【００２０】
「Ｃｘ−ｙアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換され、それによりエーテルを形成する、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００２１】
「Ｃｘ−ｙアラルキル」という用語は、アリール基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【００２２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、一般式
0006483657.tif 000004
によって表すことができる部分を指し、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−;（ＣＨ２）ｂ−;Ｔ、またはＲ基のうちの２つを表し、それらが結合するＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロシクリルを形成し、Ｔは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｂはゼロであるか、または１〜８の整数である。ある特定の実施形態において、アミノ基は塩基性であり、そのプロトン化形態は７．００を超えるｐＫａを有することを意味する。いくつかの実施形態において、「アミン」及び「アミノ」という用語は、非置換または置換の窒素原子と共有結合する部分を指す。
【００２３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」及び「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野において認識されており、一般式、
0006483657.tif 000005
で表され得る部分を含む。いくつかの実施形態において、アミドは、不安定であり得るイミドは含まない。
【００２４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である５員、６員、及び７員置換または非置換の単環芳香族基を含む。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。いくつかの実施形態において、アリール環は、フッ素等のハロゲンで置換され得る。
【００２５】
「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の非芳香族置換または非置換環を指す。この環は、完全に飽和され得るか、またはこの環が非芳香族の状態であるように１つ以上の非飽和結合を有し得る。「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語はまた、１個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つが炭素環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。カルボシクリルには、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び４−メチルシクロヘキシルが含まれる。多環式カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、ノルボルニル、及びアダマンチルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の飽和の置換または非置換環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共通しており、環のうちの少なくとも１つはシクロアルキルである。
【００２７】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である３〜７員の置換または非置換環を指す。当該環が非芳香族性を保有するように、１つ以上の不飽和結合を有する。「シクロアルケニル」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共通しており、環のうちの少なくとも１つはシクロアルケニルである。
【００２８】
「カルボニル」という用語は、当該技術分野において認識されており、例えば、一般式、
0006483657.tif 000006
によって表されるもの等のＣ＝Ｏ基を含有する部分を含み、式中、Ｘは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｂ−Ｔ、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｔを表し、ｍ及びＴは、上で定義された通りである。Ｘが酸素であり、ＲまたはＲ’が水素でない場合、式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒが水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。
【００２９】
「Ｃｘ−ｙヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換される、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族５〜７員環構造、例えば、５〜６員環を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、フッ素等のハロゲンで置換され得る。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の要素の原子を意味する。例えば、ヘテロ原子には、窒素、酸素、リン、及び硫黄が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族３〜１０員環構造、例えば、３〜７員環を指す。この環は、完全に飽和され得る（例えばヘテロシクロアルキル）か、またはこの環が非芳香族性を保有するように１つ以上の不飽和結合を有し得る（例えばヘテロシクロアルケニル）。「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である１つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つが複素環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が含まれる。
【００３３】
「Ｃｘ−ｙヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換される、既に定義される、Ｃｘ−ｙアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【００３４】
「チオエーテル」という用語は、そこに結合される硫黄部分を有する、上で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキルで表される。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれる。
【００３５】
「置換された」という用語は、分子の１個以上の非水素原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子及びその置換基の許容される原子価に従い、ならびにその置換が、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に転換しない、安定的な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるだろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容置換基を含むことが企図される。幅広い態様において、許容される置換基は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の、有機化合物の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同じまたは異なってもよい。本開示の目的において、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容置換基を有し得る。置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、エステル、チオエステル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキル）、アラルキル、ヘテロアラルキル、または芳香族（すなわち、アリール）もしくはヘテロ芳香族（すなわち、ヘテロアリール）部分が含まれ得る。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換され得ることが理解されるだろう。いくつかの実施形態において、置換基は、フッ素等のハロゲンである。化学官能基が１つを超える置換基を含むとき、置換基は、同じ炭素原子または２個以上の異なる炭素原子に結合することができる。置換された化学官能基は、それ自体、１つ以上の置換基を含むことができる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物またはその塩は、実質的に単離または精製される。「実質的に単離された」とは、当該化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書に提供される化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、当該化合物またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含むことができる。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野では日常のことである。
【００３７】
「予防的または治療的」治療という用語は、当該技術分野において認識されており、主題の組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。主題の組成物が好ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患もしくは他の好ましくない状態）の臨床所見の前に投与される場合、その治療は予防的であり（すなわち、宿主が好ましくない状態を発達するのを防ぐ）、一方、主題の組成物が好ましくない状態の所見後に投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、現存する好ましくない状態もしくはその副作用を減少させるか、寛解させるか、または安定化させることを意図する）。
【００３８】
「プロテアソーム」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫及び構成的プロテアソームを含むことを意図している。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、免疫プロテアソームを優先的に阻害する。
【００３９】
「ｉ２０Ｓ」という用語は、本明細書で使用される場合、２０Ｓの免疫プロテアソームを指す。
【００４０】
「ｃ２０Ｓ」という用語は、本明細書で使用される場合、構成的な２０Ｓのプロテアソームを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素もしくは酵素系、受容体、または他の薬理学的標的の活性を妨げるか、または減少させる化合物（例えば、スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、及びＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ等の標準の蛍光発生ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）を説明することを意図している。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的阻害により作用し得る。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合することができ、したがって、この用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。阻害剤は、酵素の活性部位上またはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、または、酵素上の他の箇所において立体配座変化をもたらすことができる。阻害剤という用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激物質、補助因子等の薬理学的もしくは治療的に有用な薬剤の他の分類も包含するように、本明細書においては科学文献よりもより広範に使用される。
【００４２】
主題の治療方法に関して化合物の「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として（患者に、例えばヒトに）投与される際に、例えば、任意の薬物治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で治療される障害もしくは状態または美容目的のための臨床的に容認される規格に従って、症状を軽減するか、状態を寛解させるか、または疾患状態の開始を緩徐にさせる調製物中の化合物（複数を含む）の量を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の状態を改善するか、または安定化させる方法で、状態の症状、臨床徴候、及び根底にある病態を好転させる、減少させる、または停止させることを含む。
【００４４】
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｘ）の構造を有する化合物であって、
0006483657.tif 000007
式中、
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１、または２であり、ｍ＋ｎ＝２、３、または４であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０、１、または２であり、
Ｋが、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ７、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群から選択され、
Ｅが、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、任意に、ハロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−２アルキレン−Ｇまたは（Ｃ＝Ｏ）−Ｇであり、式中、Ｇが、アリール、ヘテロアリール、及びピリジノンからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２がＣＨ２フェニルであるとき、フェニルが、ＯＲ７、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるものとし、
Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、Ｒ３が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣＦ３からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏまたは
0006483657.tif 000008
を形成し、式中、Ｗが、ＯまたはＮＲ７であり、ｒが、１、２、または３であり、
各Ｒ７が独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。様々な実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ｍ＋ｎは２である。様々な実施形態において、ｍ＋ｎは３である。様々な実施形態において、ｍ＋ｎは４である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ｐは０であり、様々な実施形態において、ｐは１である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。様々な実施形態において、ｑは２である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｍ＋ｎは４である。様々な実施形態において、ｐは１であり、ｍ＋ｎは４である。様々な実施形態において、ｐは０であり、ｍ＋ｎは３である。様々な実施形態において、ｐは１であり、ｍ＋ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｐは０であり、ｍ＋ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、ｍ＋ｎは２である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＫはＣＲ５Ｒ６である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏまたは
0006483657.tif 000009
を形成し、式中、ｒは１である。例えば、Ｋは、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ（ＣＦ３）、
0006483657.tif 000010
、及びＣＯＨ（ＣＨ３）から選択される。場合によっては、ＫはＣＨ（ＯＨ）である。様々な実施形態において、ＫはＮＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３である。例えば、Ｋは、ＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３を含むことができる。いくつかの実施形態において、Ｋは、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７（例えば、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である。様々な実施形態において、ＫはＯである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＥはＮである。他の実施形態において、Ｅは、ＣＲ７、例えば、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）等である。様々な実施形態において、Ｅは、ＮまたはＣＨである。場合によっては、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｋは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＨ（ＯＨ）である。
【００５３】
いくつかの例示的な実施形態において、
0006483657.tif 000011
0006483657.tif 000012
からなる群から選択される。様々な場合において、
0006483657.tif 000013
から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１はＣ１−３アルキル、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、またはＣＨ２ＣＨ３である。例えば、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＮから選択され得る。様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２−６アルケニル、例えば、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣ２−６アルキニル、例えば、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等である。様々な実施形態において、Ｒ１は、３〜６員ヘテロシクロアルキル、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはピペラジニルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−２アルキレン−ヘテロアリール、例えば、ＣＨ２−ヘテロアリール等である。様々な実施形態において、Ｒ２はＣ１−２アルキレン−ピリジノンである。様々な実施形態において、Ｒ２はＣ１−２アルキレン−アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ２−アリールである。場合によっては、Ｒ２は、
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からなる群から選択される。様々な実施形態において、Ｒ２は、
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からなる群から選択される。場合によっては、Ｒ２は、
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である。様々な実施形態において、Ｒ２は、
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からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
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からなる群から選択される。場合によっては、Ｒ２は、
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からなる群から選択される。
【００５６】
様々な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等である。いくつかの実施形態において、Ｃ３−７シクロアルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｍｅ、ＮＨ２、及びＯ（ＣＯ）ＮＨ２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。場合によっては、Ｒ３は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。様々な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルケニル、例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ３−７シクロアルケニルは、ＯＨ及びＭｅからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。様々な実施形態において、Ｒ３は、３〜７員ヘテロシクロアルキル、例えば、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリンジニル、またはピロリジノニル等である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３〜７員ヘテロシクロアルケニル、例えば、ジヒドロピラニルまたはジヒドロフラニル等である。例えば、Ｒ３は、
0006483657.tif 000023
からなる群から選択され得る。場合によっては、Ｒ３は、
0006483657.tif 000024
である。場合によっては、Ｒ３は、
0006483657.tif 000025
または
0006483657.tif 000026
であり、ｑは、０または１であるか、あるいはｑは１である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。様々な実施形態において、Ｒ４はＨである。場合によっては、Ｒ４はメチルである。
【００５８】
具体的には、段落［００５３］に記載される
0006483657.tif 000027
、段落［００５４］に記載されるＲ１、段落［００５５］に記載されるＲ２、段落［００５６］に記載されるＲ３、及び段落［００５７］に記載されるＲ４を含む、式Ｘの化合物が企図される。
【００５９】
いくつかの例示的な実施形態において、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、２であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｋは、ＣＲ５Ｒ６またはＯであり、Ｅは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、またはオキセタニルであり、Ｒ２は、
0006483657.tif 000028
であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＨである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
0006483657.tif 000029
0006483657.tif 000030
0006483657.tif 000031
0006483657.tif 000032
0006483657.tif 000033
0006483657.tif 000034
0006483657.tif 000035
0006483657.tif 000036
0006483657.tif 000037
0006483657.tif 000038
0006483657.tif 000039
0006483657.tif 000040
0006483657.tif 000041
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
いくつかの例示的な実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
0006483657.tif 000042
0006483657.tif 000043
0006483657.tif 000044
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
例えば、式（Ｘ）の化合物は、
0006483657.tif 000045
0006483657.tif 000046
からなる群から選択され得るか、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００６３】
様々な実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、立体化学的構造、
0006483657.tif 000047
を有する。
【００６４】
0006483657.tif 000048
0006483657.tif 000049
0006483657.tif 000050
0006483657.tif 000051
0006483657.tif 000052
0006483657.tif 000053
0006483657.tif 000054
0006483657.tif 000055
0006483657.tif 000056
0006483657.tif 000057
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0006483657.tif 000059
0006483657.tif 000060
0006483657.tif 000061
0006483657.tif 000062
0006483657.tif 000063
様々な実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、
0006483657.tif 000064
0006483657.tif 000065
0006483657.tif 000066
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0006483657.tif 000069
0006483657.tif 000070
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
いくつかの例示的な実施形態において、本開示は、Ｃ−１００９、Ｃ−１０１８、Ｃ−１０２２、Ｃ−１０５６、Ｃ−１０５７、Ｃ−１０７２、Ｃ−１０８２、Ｃ−１０８３、Ｃ−１１１６、Ｃ−１１１７、Ｃ−１１１８、Ｃ−１１２９、Ｃ−１１３５、Ｃ−１１３８、Ｃ−１１４４、及びＣ−１１５０、からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６６】
例えば、本開示は、Ｃ−１００９、Ｃ−１０１８、Ｃ−１０２２、Ｃ−１０８２、Ｃ−１０８３、Ｃ−１１１６、Ｃ−１１１７、Ｃ−１１１８、Ｃ−１１２９、Ｃ−１１３５、Ｃ−１１４４、及びＣ−１１５０、からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６７】
別の態様において、本開示は、
0006483657.tif 000071
0006483657.tif 000072
0006483657.tif 000073
0006483657.tif 000074
0006483657.tif 000075
0006483657.tif 000076
0006483657.tif 000077
から選択される構造を有するトリペプチドエポキシケトン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
例えば、本開示は、
0006483657.tif 000078
0006483657.tif 000079
0006483657.tif 000080
0006483657.tif 000081
0006483657.tif 000082
0006483657.tif 000083
0006483657.tif 000084
0006483657.tif 000085
0006483657.tif 000086
からなる群から選択されるトリペプチドエポキシケトン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
なお別の態様において、本開示は、
0006483657.tif 000087
0006483657.tif 000088
から選択されるトリペプチドエポキシケトン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
例えば、本開示は、
0006483657.tif 000089
0006483657.tif 000090
から選択されるトリペプチドエポキシケトン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
さらに別の態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
0006483657.tif 000091
式中、
Ｂが不在であり、
ＬがＣ＝Ｏであり、
各Ｍが独立して、不在であるか、またはＣ１−１２アルキルであり、
Ｑが不在であり、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−６アルキル−Ｂ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６アルコキシアルキ（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙ）から選択され、
Ｒ２が、
0006483657.tif 000092
から選択され、
式中、Ｄが、水素、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択されるが、但し、Ｒ２がベンジルであるとき、Ｄが水素以外であるものとし、
Ｒ３が、カルボシクリルＭ−及びカルボシクリルから選択され、
Ｒ４がＮ（Ｒ５）Ｌ−Ｑ−Ｒ６であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、ヘテロシクリルＭ−及びカルボシクリルＭ−から選択され、
Ｒ７及びＲ８が、水素であり、
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ヒドロキシアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００７２】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、
0006483657.tif 000093
として表され得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
0006483657.tif 000094
であり、Ｄは、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はヘテロシクリルＭ−であり、他の実施形態において、Ｒ６はカルボシクリルＭ−である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、
0006483657.tif 000095
は、
0006483657.tif 000096
0006483657.tif 000097
からなる群から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
0006483657.tif 000098
0006483657.tif 000099
からなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はカルボシクリル−である。様々な実施形態において、Ｒ３はカルボシクリルＭ−であり、ＭはＣ１−１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はカルボシクリルＣＨ２−であり、該カルボシクリルは、
0006483657.tif 000100
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はカルボシクリルＣＨ２−であり、該カルボシクリルは、
0006483657.tif 000101
である。
【００７９】
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発物質を用い、従来の技術を用いて合成され得る。一般に、本明細書に提供される化合物は、標準的な有機化学合成法によって適宜得られる。例えば、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載される方法を用いるか、または米国特許第７，２３２，８１８号、同第７，４１７，０４２号、同第７，６８７，４５６号、同第７，６９１，８５２号、及び同第８，０８８，７４１号（当該特許の各々は、参照によりその全体が組み込まれる）に記載される合成法を用いて調製され得る。
【００８０】
使用方法
本明細書に開示される化合物は、免疫プロテアソーム（ｉＰ）の阻害剤であり得る。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、ｉＰサブユニットＬＭＰ７を阻害する。ＬＭＰ７活性は、以下の実施例に記載されるプロテアソームサブユニットアッセイにおいて測定されるように、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％阻害され得る。１つ以上のさらなるｉＰサブユニットは、本明細書に開示される化合物、例えば、ＬＭＰ２、ＭＥＣＬ−１、β１、β２、及びβ５によって阻害され得る。様々な実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＬＭＰ７ならびにＬＭＰ２及びＭＥＣＬ−１のうちの１つまたはその両方を阻害する。本明細書に開示される化合物は、例えば、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、及びＩＦＮ−βのうちの１つ以上のサイトカイン活性または発現を減少させ得る。したがって、本明細書に開示される化合物は、以下の実施例に記載されるアッセイにおいて測定されるように、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、及びＩＦＮ−βのうちの１つ以上の発現または活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％阻害する、方法が提供される。
【００８１】
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、数多くある。プロテアソーム阻害は、神経毒性／変性疾患、アルツハイマー病、虚血性状態、炎症、自己免疫性疾患、ＨＩＶ、臓器移植片拒絶反応、敗血症性ショック、抗原提示の阻害、ウイルス性遺伝子発現の低下、寄生性感染、アシドーシスを伴う状態、黄斑変性、肺疾患、筋消耗疾患、線維性疾患、骨及び毛髪成長疾患を含むが、これらに限定されない多数の疾患の予防及び／または治療として提案されている。したがって、エポキシケトンクラスの分子等のプロテアソーム特異的化合物のための薬学的製剤は、薬物を患者に投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。
【００８２】
プロテアソームは、ＮＦ−κＢを調節し、ひいては免疫及び炎症反応に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、及びＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。したがって、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む。
【００８３】
治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」は、個体自身の組織から生じ、かつそれに対して反応する疾患または障害である。自己免疫疾患の例には、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患等の炎症反応；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）に関連した反応；呼吸促迫症候群（成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹及び喘息のアレルギー状態、ならびにＴ細胞の浸潤及び慢性の炎症反応を含む他の状態；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；リウマチ性関節炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病（例えば、Ｉ型真性糖尿病もしくはインスリン依存性真性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、及び血管炎で典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球によって媒介される急性及び遅延型過敏症に関連する免疫応答；悪性貧血（アジソン病）；白血球漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（低温グロビン血症もしくはクームス陽性貧血を含むが、これらに限定されない）；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート−イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫多発性内分泌症；ライター病；スティフマン症候群；ベヘート病；巨細胞動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経障害；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
免疫系は、ウイルス感染している、発癌性形質転換を生じている、またはその表面によく分からないペプチドを提示している自己細胞をスクリーニングする。細胞内のタンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘発する。したがって、本明細書に記載される化合物に細胞を曝露する（または対象に投与する）ことを含む、細胞における抗原提示を阻害するまたは変化させるための免疫調節薬として、本明細書に提供される化合物または組成物を使用する方法が、本明細書に提供される。具体的な実施形態は、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、患者における移植片対宿主疾患または宿主対移植片疾患等の移植片または移植関連疾患を治療する方法を含む。「移植片」という用語は、本明細書で使用される場合、受容者への移植のための、ドナーから得られた生物由来物質を指す。移植片は、例えば、膵島細胞等の単離細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血性前駆体細胞、及び眼球組織、例えば角膜組織等の組織、ならびに皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状臓器（例えば、腸管、血管、または食道）等の器官等の多様な材料を含む。管状臓器は、食道、血管、または胆管の損傷した部分を置き換えるために使用され得る。皮膚移植片は、火傷だけでなく、損傷した腸への被覆材として、または横隔膜ヘルニア等のある特定の欠陥を閉じるために使用され得る。移植片は、死体からであるか生きた提供者からであるかを問わず、ヒトを含む任意の哺乳動物源から得られる。場合によっては、ドナー及び受容者は、同じ患者である。いくつかの実施形態において、移植片は、骨髄または器官、例えば心臓であり、移植片のドナー及び宿主は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原について一致させられる。
【００８５】
プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化の阻害及びｐ５３レベルの安定化に関連している。したがって、本明細書において提供される組成物はまた、ＮＦ−κＢ活性化を阻害し、細胞培養物中のｐ５３レベルを安定化するために使用され得る。ＮＦ−κＢは、炎症の主要調節因子であるため、抗炎症治療的介入のための魅力的な標的である。このため、本明細書に提供される組成物は、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、及び嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない炎症を伴う状態の治療に有用であり得る。
【００８６】
開示される組成物は、筋消耗等のプロテアソームのタンパク質分解機能によって直接的に媒介される状態、またはＮＦ−κＢ等のプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を治療するために使用され得る。プロテアソームは、細胞制御（例えば、細胞周期、遺伝子転写、及び代謝経路）、細胞間情報伝達、及び免疫応答（例えば、抗原提示）に関与するタンパク質（例えば、酵素）の急速な排除ならびに翻訳後プロセシングに関与する。以下で考察される具体例は、β−アミロイドタンパク質及び調節タンパク質、例えばサイクリン及び転写因子ＮＦ−κＢを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、及び神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症及び他の免疫介在性神経障害（例えば、ギランバレー症候群及びその変異形、急性運動軸索型神経障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症、アクソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、細菌性、寄生性、真菌性、及びウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病等の前頭葉認知症、皮質下認知症（ハンチントンもしくは進行性核上性麻痺等）、局所的皮膚萎縮症候群（原発性失語症等）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症もしくはＢ１２欠乏症等）、ならびに感染（梅毒もしくは慢性髄膜炎等）によって引き起こされる認知症を含むが、これらに限定されない、神経変性疾患及び状態の治療に有用である。
【００８８】
アルツハイマー病は、老人斑及び脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外への沈着物によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）から得られる３９から４２アミノ酸のペプチド断片である。ＡＰＰの少なくとも３つのアイソフォームが知られている（６９５、７５１、及び７７０アミノ酸）。ｍＲＮＡの選択的スプライシングがアイソフォームを生成し、正常処理はβ−ＡＰ配列の部分に影響し、それによりβ−ＡＰの生成を防止する。プロテアソームによる異常タンパク質処理は、アルツハイマー脳における多量のβ−ＡＰに寄与すると考えられている。ラットにおけるＡＰＰ処理酵素は、約１０種類の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含有する。２５ｋＤａのサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有し、それは、ヒトマクロパインのβ−サブユニットと同一である（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）３０４：５７−６０）。ＡＰＰ処理酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合で切断し、酵素はまた、カルシウムイオンの存在下において、Ｍｅｔ−１−−Ａｓｐ１結合及びＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合で切断して、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【００８９】
したがって、治療有効量の本明細書に記載される組成物を患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法が、本明細書に提供される。そのような治療は、β−ＡＰプロセシングの速度を減少させることと、β−ＡＰプラーク形成の速度を減少させることと、β−ＡＰ生成の速度を減少させることと、アルツハイマー病の臨床徴候を減少させることと、を含む。
【００９０】
悪液質及び筋消耗疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。プロテアソームは、網状赤血球の成熟化及び線維芽細胞の増殖において、多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清が欠乏した細胞において、タンパク質分解の速度はほぼ倍増する。プロテアソームの阻害は、タンパク質分解を低減し、それにより、筋肉タンパク質損失及び腎臓または肝臓への窒素負荷の両方を低減する。ペプチドプロテアソーム阻害剤（例えば、本明細書に提供される化合物または組成物）は、癌、慢性感染性疾患、発熱、筋肉廃用（萎縮症）及び除神経、神経損傷、空腹、アシドーシスに関連する腎不全、腎疾患ならびに肝不全等の状態を治療するのに有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇの米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたく、これを参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。治療方法は、細胞における筋肉タンパク質分解の速度を低減することと、細胞内タンパク質分解の速度を低減することと、細胞内のｐ５３タンパク質の分解の速度を低減することと、ｐ５３関連癌の成長を阻害することと、を含む。これらの方法はそれぞれ、細胞（インビボまたはインビトロ、例えば、患者における筋肉）を、有効量の本明細書に開示される薬学的組成物と接触させて、細胞における筋肉タンパク質分解の速度を低減することと、細胞における細胞内タンパク質分解の速度を低減することと、及び／または細胞内のｐ５３タンパク質の分解の速度を低減することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与することを含む。
【００９１】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性の成長から生じる瘢痕組織の過剰及び持続性の形成であり、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化に関連する。線維症は、細胞外基質の広範囲の堆積が関与し、事実上任意の組織内で、またはいくつかの異なる組織にわたって生じ得る。通常、ＴＧＦ−β刺激後に標的遺伝子の転写を活性化する細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性により調節される。しかしながら、ＴＧＦ−βシグナル伝達成分の分解の促進が、癌及び他の過剰増殖状態において観察されている。このため、ある特定の実施形態において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、ＩｇＡネフロパシー、肝硬変、胆道閉鎖症、鬱血性心不全、強皮症、放射線誘導線維症、ならびに肺線維症（特発性肺線維症、膠原血管病、サルコイドーシス、間質性肺疾患、及び外因性肺障害）等の過剰増殖性状態を治療するための方法が、提供される。火傷被害者の治療は、しばしば線維症によって妨害され、このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、火傷を治療するために局所的または全身性投与により投与され得る。手術後の創縫合は、多くの場合、外観を損なう瘢痕を伴うが、これは線維症の阻害によって予防され得る。このため、ある特定の実施形態において、瘢痕の予防または減少のための方法が、本明細書に提供される。
【００９２】
プロテアソームにより処理される別のタンパク質は、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーであるＮＦ−κＢである。転写活性化因子タンパク質のＲｅｌファミリーは、２つの群に分けることができる。第１の群は、タンパク質分解処理を必要とし、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）及びｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２の群は、タンパク質分解処理を必要とせず、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）、及びＲｅｌＢ）を含む。ホモ二量体及びヘテロ二量体の両方が、Ｒｅｌファミリーメンバーにより形成され得、例えば、ＮＦ−κＢは、ｐ５０〜ｐ６５ヘテロ二量体である。ＩκＢ及びｐ１０５のリン酸化及びユビキチン化の後、２つのタンパク質がそれぞれ分解及び処理され、細胞質から核に移行する活性ＮＦ−κＢを生成する。また、ユビキチン化ｐ１０５は、精製プロテアソームにより処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。活性ＮＦ−κＢは、他の転写活性化因子、例えば、ＨＭＧ  Ｉ（Ｙ）と立体特異性エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
【００９３】
ＮＦ−κＢは、免疫及び炎症反応、ならびに有糸分裂事象に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、及びＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。いくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法を含み、各方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物を患者に投与することを含む。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症及び免疫反応の急速な調節因子である（Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，Ｃｅｌｌ（１９９５）８０：５２９−５３２）。
【００９４】
ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、及びＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現にも関与する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）６８：４９９−５０８）。いくつかの実施形態において、細胞を有効量の本明細書に開示される薬学的組成物と接触させることを含む、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与することを含む、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法が提供される。
【００９５】
虚血及び再灌流傷害は、体の組織に到達する酸素が欠乏した状態である低酸素症をもたらす。この状態は、Ｉκ−Ｂαの分解の増加を引き起こし、それによりＮＦ−κＢの活性化をもたらす。低酸素症をもたらす損傷の重症度は、プロテアソーム阻害剤の投与により低減され得ることが示されている。したがって、虚血状態または再灌流傷害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような状態及び傷害の例には、急性冠症候群（不安定プラーク）、動脈閉塞性疾患（心臓性、大脳性、末梢動脈、及び血管閉塞）、アテローム性動脈硬化症（冠状硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心不全、膵臓炎、心筋肥大、狭窄、ならびに再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶエンハンサー／プロモーターに特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較すると、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調節タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域において、２つのアミノ酸だけ異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通してＩκＢ分解を誘発すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは、核中に放出され、このため、ＨＩＶの転写を強化する（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５）２６７：９６０）。患者におけるＨＩＶ感染を阻害するか、または減少させるための方法、ならびにウイルス性遺伝子発現のレベルを低下させるための方法が本明細書に提供され、各方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物を患者に投与することを含む。
【００９７】
ウイルス感染は、多くの疾患の病理に寄与する。持続的な心筋炎及び拡張型心筋症等の心臓状態は、コクサッキーウイルスＢ３に関連付けられている。感染したマウスの心臓の相対的全ゲノムマイクロアレイ分析において、特定のプロテアソームサブユニットが、慢性心筋炎に罹患しているマウスの心臓において均一に上方制御されていた（Ｓｚａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６８：１５４２−５２，２００６）。いくつかのウイルスは、ウイルスがエンドソームからサイトゾル内に放出されるウイルス侵入ステップにおいて、ユビキチン−プロテアソーム系を利用した。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、コロナウイルス科に属し、これはまた、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロンウイルスを含む。Ｙｕ及びＬａｉ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：６４４−６４８，２００５）は、ＭＨＶに感染した細胞のプロテアソーム阻害剤による処置が、ウイルス複製の減少をもたらし、未処置細胞のものと比較したウイルス価の低減に関連することを示した。ヘパドナウイルス科のメンバーであるヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、同様に、伝播するためにウイルスにコードされたエンベロープタンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路の阻害は、分泌されるエンベロープタンパク質の量の大幅な低減をもたらす（Ｓｉｍｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：１２９１４−１２９２０，２００５）。ＨＢＶに加えて、他の肝炎ウイルス（Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）もまた、分泌、形態形成、及び発病にユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態において、細胞を、有効量の本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、ＳＡＲＳまたはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、ＳＡＲＳまたはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。
【００９８】
ＴＮＦα等のリポ多糖体（ＬＰＳ）誘導性サイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックに関連したプロセスの中心となると考えられている。さらに、ＬＰＳによる細胞の活性化における第１のステップは、特定の膜受容体へのＬＰＳの結合であることが、一般に認められている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−及びβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として特定されており、これは、ＬＰＳ誘導性シグナル伝達が、敗血症の治療または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５−１５２５）。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、敗血症性ショックを予防する、及び／または治療するために、ＴＮＦαの阻害のために使用され得る。
【００９９】
細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介免疫応答を誘発する。免疫系は、ウイルス感染している、または発癌性形質転換を生じている自己細胞をスクリーニングする。１つの実施形態は、細胞中の抗原提示を阻害するための方法であり、細胞を本明細書に記載される組成物に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の本明細書に提供される化合物または組成物と接触させて、細胞中の抗原提示を阻害する。さらなる実施形態は、患者の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶反応、アレルギー、喘息を阻害する）ための方法であり、治療有効量の本明細書に記載される組成物を患者に投与することを含む。本明細書に提供される組成物を使用して、ループス、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ならびに潰瘍性大腸炎及びクローン病等の炎症性腸疾患等の自己免疫疾患を治療することもできる。
【０１００】
別の実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性活性を有する他のＮｔｎにより産生される抗原ペプチドのレパートリーを改変するための方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性が選択的に阻害される場合、いかなる酵素阻害もなしに、または、例えば、プロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害と共に産生及び提示されるものとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームにより産生され、細胞の表面上のＭＨＣ分子において提示される。
【０１０１】
ある特定のプロテアソーム阻害剤は、インビトロ及びインビボでのユビキチン化ＮＦ−κＢの分解及び処理の両方をブロックする。プロテアソーム阻害剤はまた、ＩκＢ−α分解及びＮＦ−κＢ活性化をブロックする（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５及びＴｒａｅｎｃｋｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９４）１３：５４３３−５４４１）。いくつかの実施形態において、細胞を、本明細書に記載される組成物と接触させることを含む、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の組成物と接触させて、ＩκＢ−α分解を阻害する。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または患者においてＮＦ−κＢの細胞内含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または患者を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の組成物と接触させて、細胞中のＮＦ−κＢの細胞内含量を減少させる。
【０１０２】
タンパク質分解処理を必要とする他の真核生物転写因子は、基本転写因子ＴＦＩＩＡ、単純ヘルペスウイルスＶＰ１６付属タンパク質（宿主細胞因子）、ウイルス誘導性ＩＦＮ調節因子２タンパク質、及び膜結合ステロール調節要素結合タンパク質１を含む。
【０１０３】
サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法が本明細書にさらに提供され、細胞を（インビトロまたはインビボにおいて）、本明細書において開示される組成物に曝露することを含む。サイクリンは、細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、及びサイクリンＢが挙げられる。サイクリンの分解は、細胞が、ある細胞周期段階（例えば、有糸分裂）から出て、別の細胞周期段階（例えば、分裂）に入ることを可能にする。全てのサイクリンは、ｐ３４ｃｄｃ２タンパク質キナーゼまたは関連キナーゼに関連していると考えられている。タンパク質分解標的化シグナルは、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（破壊ボックス）に限局される。サイクリンは、ユビキチンリガーゼの影響を受けやすい形態に変換されること、またはサイクリン特異的リガーゼは、有糸分裂の間に活性化されることが証明されている（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，Ｃｅｌｌ，（１９９４）７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、したがって、例えばサイクリン関連癌における細胞増殖を阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５）。患者における増殖性疾患（例えば、癌、乾癬、または再狭窄）を治療するための方法が本明細書に提供され、患者に、治療有効量の本明細書に開示される組成物を投与することを含む。患者におけるサイクリン関連炎症を治療するための方法もまた本明細書に提供され、患者に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む。
【０１０４】
別の実施形態において、開示される組成物は、寄生性原虫に起因する感染等の寄生虫感染の治療に有用である。これらの寄生虫のプロテアソームは、主として、細胞分化及び複製活性に関与すると見なされている（Ｐａｕｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１９（２）：５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に曝露されると、被嚢形成能力を失うことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７，２８，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１３９−１４０）。ある特定のそのような実施形態において、開示される組成物は、プラスモジウム属（マラリアを引き起こす熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及び卵形マラリア原虫を含む）、トリパノソーマ属（シャーガス病を引き起こすクルーズトリパノソーマ、及びアフリカ睡眠病を引き起こすブルーストリパノソーマを含む）、リーシュマニア属（アマゾンリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、幼児リーシュマニア、メキシコリーシュマニア等を含む）、ニューモシスチスカリニ（ＡＩＤＳ及び他の免疫抑制患者において肺炎を引き起こすことが知られている原性動物）、トキソプラズマ原虫、赤痢アメーバ、エントアメーバインバデンス、及びランブル鞭毛虫から選択される寄生性原虫によって引き起こされる、ヒトにおける寄生性感染の治療に有用である。ある特定の実施形態において、開示される組成物は、プラスモジウムヘルマニ、クリプトスポリジウム属、単包条虫、アイメリアテネラ、ザルコシスティスニューローナ、及びアカパンカビから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、動物及び家畜における寄生性感染の処置に有用である。寄生虫疾患の治療におけるプロテアソーム阻害剤として有用な他の化合物は、国際公開第ＷＯ９８／１０７７９号に記載されており、これは、本明細書にその全体が組み込まれる。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、開示される組成物は、寄生虫においてプロテアソーム活性を不可逆的に阻害する。そのような不可逆的阻害は、赤血球及び白血球において回復することなく、酵素活性の停止を誘導することが示されている。ある特定のそのような実施形態において、血球の長い半減期は、寄生虫への反復的曝露に対する治療に関して、長期的な保護を提供し得る。ある特定の実施形態において、血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関して、長期的な保護を提供し得る。
【０１０６】
原核生物は、真核生物２０Ｓプロテアソーム粒子と同等のものを有する。原核生物２０Ｓ粒子のサブユニット組成は、真核生物のサブユニット組成よりも単純であるにもかかわらず、同様の様式でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合への求核性攻撃は、β−サブユニットのＮ末端上のスレオニン残基を介して生じる。いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を患者に投与することを含む、原核性感染を治療する方法が提供される。原核生物感染は、マイコバクテリア（例えば、結核、ハンセン病、もしくはブルーリ潰瘍）または古細菌によりもたらされる疾患を含み得る。
【０１０７】
また、２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤は、骨組織培養における骨形成を刺激することが示されている。さらに、そのような阻害剤がマウスに全身投与された場合、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、骨量及び骨形成速度を７０％超増加させた（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）ことから、ユビキチン−プロテアソーム機構が骨芽細胞分化及び骨形成を調節することが示唆されている。したがって、開示される組成物は、骨粗鬆症等の骨喪失を伴う疾患の治療及び／または予防において有用であり得る。
【０１０８】
本明細書において提供される化合物を投与することを含む、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、及び骨喪失を伴う疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法が本明細書に提供される。
【０１０９】
骨組織は、骨細胞を刺激するための能力を有する因子の優れた源である。したがって、ウシ骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質だけでなく、骨細胞を刺激して増殖させることができる生物学活性な骨成長因子も含有する。これらの後者の因子には、最近記載された骨形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれるタンパク質のファミリーがある。これらの成長因子は全て、他の種類の細胞、及び骨細胞に対する効果を有し、Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓ  Ｇｅｎｅｔ（１９９２）８：５５−６１は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）が、発達の間、毛包内に差次的に発現するという証拠を記載している。Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）９：８５５−８６３は、ＢＭＰ−２及び骨細胞内の他の物質の発現に対するＴＧＦ−βの効果について記載している。成熟毛包内のＢＭＰ−２発現は、成熟化の間、及び細胞増殖期間後にも生じる（Ｈａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２、上記参照）。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、毛包成長刺激にも有用であり得る。
【０１１０】
また、本明細書に開示される化合物の投与によってリソソーム蓄積障害を治療するための方法も本明細書に提供される。リソソーム蓄積障害は、スフィンゴ糖脂質、グリコーゲン、ムコ多糖体、及び糖タンパク質を含む、様々な物質の異常代謝によって引き起こされる一群の疾患である。外因性及び内因性の高分子量の化合物の代謝は、通常、リソソーム内に生じ、このプロセスは、通常、分解酵素による段階プロセスにおいて調節される。したがって、ある特定の酵素の活性の欠損は、プロセスを低下させ、特定の基質の蓄積を引き起こし得る。プロテアソームの阻害は、リソソーム蓄積障害を患っている患者におけるある特定の基質の機能を向上させ得ることを示している（Ｙ．Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１１）４１５（２）：２７４−８）。これらの疾患の大部分は、ｉ）幼児期発症、ｉｉ）若年発症、またはｉｉｉ）後期発症の亜型に臨床的に分類され得る。幼児期発症型は、多くの場合、通常、残存酵素活性がなく、最も重度である。後期発症型は、多くの場合、低いが、検出可能な残留酵素活性を有することが多く、軽度である。若年発症型の重症度は、幼児期発症型と後期発症型の間にある。そのような障害の非限定的な例には、ポンペ病、ゴーシェ病、ファブリー病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、テイサックス病、サンドホッフ病、ニーマンピック病、クラッベ病、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ハーラーシャイエ病、ハンター病、サンフィリッポ病Ａ型、サンフィリッポ病Ｂ型、サンフィリッポ病Ｃ型、サンフィリッポ病Ｄ型、モルキオ病Ａ型、モルキオ病Ｂ型、マロトーラミー症候群、スライ病、α−マンノシドーシス、β−マンノシドーシス、フコシドーシス、シアリドーシス、及びシンドラー／神崎病が含まれる。したがって、１つの実施形態は、治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、ポンペ病を治療する方法である。
【０１１１】
開示される組成物はまた、プロテアソームを含むＮｔｎヒドロラーゼによって処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）をスクリーニングするための、（例えば、診断用キット中の、または臨床検査室において使用するための）診断剤としても有用である。開示される組成物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、それに関連したタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、プロテアソームの他のサブユニットの活性（及びその特異的阻害剤）が決定され得る。
【０１１２】
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化の間に、タンパク質分解プロセシングに供される。本明細書に開示される酵素阻害剤は、細胞の発達プロセスもしくは生理的プロセス、または細胞出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により調節されるかどうか判定するために使用され得る。そのような方法の１つは、生物、無傷の細胞調製物、または細胞抽出物を入手することと、その生物、細胞調製物、または細胞抽出物を、本明細書に開示される組成物に曝露することと、この化合物を曝露された生物、細胞調製物、または細胞抽出物をシグナルに曝露することと、このプロセスまたは出力をモニタリングすることと、を含む。本明細書に開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の発育的もしくは生理的プロセスにおけるＮｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）を迅速かつ正確に排除するか、または関連付けることができる。
【０１１３】
薬学的組成物及び投与
本明細書に提供される方法には、本明細書に提供される化合物のうちの１つ以上を含む、薬学的組成物の製造及びその使用が含まれる。また、薬学的組成物自体も含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、米国特許第７，７３７，１１２号及び米国特許出願第１３／６１４，８２９号（これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように製剤化され得る。薬学的組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体を含む。
【０１１４】
「薬学的に許容される」という語句は、正常な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合う、リガンド、材料、組成物、及び／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【０１１５】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と適合する緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び置換及び非置換βシクロデキストリン等のデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース、ならびにその誘導体、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ油脂及び坐剤ロウ等の賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に著しい温度上昇を起こさない。
【０１１６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書に提供される化合物の最終単離または精製中にその場で、あるいは化合物をその遊離塩基形態で好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、次いで、形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの例においては、本明細書に提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終単離及び精製中にその場で、または精製された化合物をその遊離酸形態で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機１級、２級、もしくは３級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅらの上記を参照のこと）。
【０１１８】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、本組成物中に存在し得る。
【０１１９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤等が挙げられる。
【０１２０】
薬学的組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤の含有によって確実にされ得る。糖及び同等物等の張度調整剤を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１２１】
場合によっては、本明細書に提供される１つ以上の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された化合物の遅延吸収は、その化合物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。
【０１２２】
本明細書に記載されるように調製される組成物は、当該技術分野で周知の通り、治療される障害、ならびに患者の年齢、状態、及び体重に応じて、種々の形態で投与され得る。例えば、組成物が経口投与される場合、これらは、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップ剤として製剤化され得るか、あるいは、非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）注射物、点滴注入調製物、または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と併せて従来の手段によって調製され得、所望の場合、活性成分は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、もしくはコーティング剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。
【０１２３】
経口投与に適している製剤は、活性成分として所定量の本明細書に提供される化合物をそれぞれ含有する、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、カシェ剤、丸剤、錠剤、のど飴（風味のある基剤、通常スクロース及びアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、トローチ、顆粒の形態であってもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチン及びグリセリンもしくはスクロース及びアカシア等の不活性マトリクスを使用する）、ならびに／または口腔洗浄薬等としてであってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。
【０１２４】
薬学的に適合する結合薬剤及び／またはアジュバント材料が、経口組成物の一部として含まれ得る。経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、サッカリン、グルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／もしくはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、プリモゲル、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステロート、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の滑沢剤、（１０）コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、（１１）着色剤、ならびに（１２）ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジ香等の香味剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤としても用いられ得る。
【０１２５】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより作製され得る。
【０１２６】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒等の他の固形剤形は、任意に刻み目が付けられてもよく、または腸溶コーティング及び製薬処方分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び殻とともに調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、ミクロスフェア、及び／またはナノ粒子を用いて、その内部の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。これらの組成物はまた、任意に、不透明化剤を含有してもよく、任意に遅延した様式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分（複数を含む）のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びロウが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を用いて、マイクロカプセル化された形態であり得る。
【０１２７】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１２８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤等のアジュバント、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤、及び保存剤を含み得る。
【０１２９】
懸濁液は、活性化合物（複数を含む）に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１３０】
非経口投与に適している薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、あるいは使用直前に滅菌注射可能液もしくは分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて、本明細書に提供される１つ以上の化合物を含むことができ、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１３１】
本明細書に提供される薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例には、注射用水（例えば、注射用滅菌水）、静菌水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール）、滅菌緩衝液（クエン酸緩衝液等）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル及び等の注射可能な有機エステル、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体的であるべきである。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１３２】
組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定的であるべきであり、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
【０１３３】
滅菌された注射可能な溶液は、必要に応じて、上で列挙された成分のうちの１つまたはその組み合わせとともに、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を組み込み、濾過滅菌を行うことにより調製され得る。概して、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒及び上で列挙されたものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過したその溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末を生じるフリーズドライ（凍結乾燥）である。
【０１３４】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に本明細書に提供される化合物のマイクロエンカプセルまたはナノエンカプセルマトリクスを形成することによって作製され得る。薬物対ポリマー比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソーム、マイクロエマルション、またはナノエマルション中に封入することによっても調製される。
【０１３５】
吸引による投与のため、化合物は、好適な噴霧剤、例えば、二酸化炭素等の気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレー剤の形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載される方法を含む。さらに、とりわけ、Ｈａｍａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２），２０５−１０（１９９８）に記載されるように、鼻腔内送達が達成され得る。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される）、マイクロカプセル化、及びナノカプセル化もまた使用され得る。生分解性の標的可能な微粒子送達系または生分解性の標的可能なナノ粒子送達系もまた、使用され得る（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される）。
【０１３６】
本明細書に記載される治療化合物の全身性投与はまた、経粘膜的または経皮的な方法によるものであり得る。本明細書に提供される化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。経粘膜的または経皮的投与のために、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、概して、当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与に対して、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー剤または坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、概して当該技術分野で既知の、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０１３７】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、１つ以上の本明細書に提供される化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【０１３８】
散剤及びスプレー剤は、本明細書に提供される化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、ならびに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有し得る。
【０１３９】
本明細書に提供される化合物は、エアロゾルによって投与され得る。これは、本明細書に提供される化合物または組成物を含む、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。いくつかの実施形態において、化合物の分解を生じ得る剪断への薬剤の曝露を最小限にするため、超音波噴霧器が使用される。
【０１４０】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製され得る。その担体及び安定剤は、特定の組成物の要件によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリソルベート）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ポロキサマー）、ソルビタンエステル、レシチン、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシレート））、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０１４１】
経皮パッチは、身体に対して本明細書に提供される化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚にわたる化合物の流動を増加させるために使用され得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１４２】
薬学的組成物はまた、坐剤または直腸及び／または膣内送達のための保持浣腸剤の形態で調製され得る。坐剤として提示される製剤は、本明細書に提供される１つ以上の化合物を、例えば、カカオ油脂、グリセリド、ポリエチレングリコール、坐剤ロウ、またはサチリレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは室温で固体であるが体温では液体であり、ゆえに直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。膣投与に適している製剤にはまた、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１４３】
１つの実施形態において、治療化合物は、移植組織及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等の、体からの急速な排除から治療化合物を保護するであろう担体を用いて調製される。エチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、標準的な技術を使用して調製され得るか、または例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得られ得る。リポソームの懸濁液（細胞性抗原に対するモノクローナル抗体を有する選択された細胞に標的化されるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、当業者に既知の方法に従って調製され得る。
【０１４４】
上述のように、本明細書に提供される１つ以上の化合物の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。それらは、当然のことながら、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、注入によって、ローションまたは軟膏によって局所的に、及び坐剤によって直腸的に投与される。いくつかの実施形態において、投与は経口である。
【０１４５】
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸投与及び局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、くも膜下注射、脊髄内注射、及び胸骨内注射、ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、リガンド、薬物、または他の材料を、それが患者の系に入り、次いで代謝及び他の同様のプロセスに供されるように、中枢神経系内への直接投与以外で投与すること、例えば、皮下投与を意味する。
【０１４７】
本明細書に提供される化合物は、治療のために、ヒト及び他の動物に、経口投与、例えば、スプレーによる経鼻投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、大槽内投与、ならびに頬側投与及び舌下投与を含む散剤、軟膏、またはドロップによる局所投与を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得る本明細書に提供される化合物及び／または本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。別の実施形態において、薬学的組成物は、経口液剤または非経口液剤である。別の実施形態は、投与の前に再構成され得るフリーズドライの調製物である。固体として、この製剤はまた、錠剤、カプセル、または散剤を含み得る。
【０１４８】
本明細書に提供される薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法において、患者への毒性がなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化させ得る。
【０１４９】
薬学的に許容される混合物中の本明細書に提供される化合物の濃度は、投与されるべき化合物の投薬量、用いられる化合物（複数を含む）の薬物動態性特徴、及び投与経路を含む、いくつかの要因によって異なるであろう。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、非経口投与のための他の材料の中でも特に、約０．１〜１０％ｗ／ｖの本明細書に開示される化合物を含有する水溶液中に提供され得る。典型的な用量範囲は、１〜４回の分割用量で与えられる１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）を含み得る。各分割用量は、同じか、または異なる化合物を含有し得る。この投薬量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物（複数を含む）の製剤及び投与経路を含む、いくつかの要因に応じて異なる治療有効量であるだろう。
【０１５０】
０．００５％〜１００％の範囲内で本明細書に記載される化合物を含有し、残部が非毒性担体からなる剤形または組成物が、調製され得る。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の、１つの実施形態において０．１〜９５％の、別の実施形態において７５〜８５％の活性成分を含有し得る。投薬量は、患者の症状、年齢、及び体重、治療または予防されるべき障害の性質及び重症度、薬物の投与経路ならびに形態に応じて異なるが、一般に、化合物の０．０１〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に推奨され、これは、単回用量でまたは分割用量で投与され得る。単一の剤形を生成するための担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物の量であるだろう。
【０１５１】
薬学的組成物は、一度に投与されてもよく、または時間の間隔で投与されるべきいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量及び治療期間は治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって、経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬の値も軽減されるべき状態の重症度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の患者において、特異的な投薬レジメンが個体の必要性及び組成物の投与を行う、または監督する人物の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであり、ならびに本明細書に示される濃度範囲は、ただの例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を制限するとは意図されないことをさらに理解されたい。
【０１５２】
所与の患者における治療効果の観点から最も有効な結果を生じるであろう組成物の正確な投与時間及び／または量は、特定の化合物の活性、薬物動態性、及びバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型及び病期、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、及び薬の種類を含む）、投与経路等に応じて異なるであろう。しかしながら、上記のガイドラインは、患者をモニタリングすること、ならびに投薬量及び／またはタイミングを調整することからなる、慣用実験にすぎないものを必要とする、例えば、最適な投与時期及び／または投与量を決定するような、治療を微調整するための基本として用いられ得る。
【０１５３】
薬学的組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０１５４】
１つ以上の他の治療薬が、本明細書に記載される化合物、または本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物と共に投与される、共同（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）療法もまた、本明細書に提供される。そのような共同治療は、治療の個々の成分の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって達成され得る。共同療法の非限定的な例は、国際公開第ＷＯ２０１０／０４８２９８号に提供されるものを含み、これは、本明細書にその全体が組み込まれる。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤（複数を含む）と共に共同投与される（例えば、米国特許第７，２３２，８１８号及び同第８，０８８，７４１号を参照されたく、当該特許の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。プロテアソーム阻害剤のさらなる例には、ボルテゾミブ、ＭＬＮ９７０８、マリゾミブ、カーフィルゾミブが挙げられる（例えば、米国特許第７，４１７，０４２号を参照のこと）、及び米国特許第７，６８７，４５６号及び米国特許第７，６９１，８５２号（当該特許の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される化合物が挙げられる。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、サイトカインと共に共同投与される。サイトカインには、インターフェロン−γ、−α、及び−β、インターロイキン１〜８、１０、及び１２、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−α及び−β、ならびにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、ステロイドと共に共同投与される。好適なステロイドは、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ならびにそれらの塩及び／または誘導体を含み得るが、これらに限定されない。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、免疫療法剤と共に共同投与される。好適な免疫療法剤には、ＭＤＲモジュレーター（例えば、ベラパミル、バルスポルダル（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、タリクイダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ））、シクロスポリン、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ポマリドミド、及びモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま（ｎａｋｅｄ）の抗体であるか、または複合体化された抗体であって、例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツヅマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、及びトラスツズマブ等の抗体のいずれかであり得る。
【０１５９】
他の実施形態
本開示はその詳細な説明と併せて理解されるが、前述の説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を制限しないことが理解される。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲内である。
【実施例】
【０１６０】
一般的な実験方法
１Ｈの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準テトラメチルシランからの低磁場側にｐｐｍで表し、結合定数（Ｊ値）をヘルツ（Ｈｚ）で表した。質量分析（ＭＳ）は、荷電分子または分子断片を作製するために化合物をイオン化し、それらの質量対電荷比（ｍ／ｚ）を測定することによって、化合物の質量を確認するために使用された。イオン化法として、ＥＩ（電子衝撃）イオン化を使用した。
【０１６１】
合成手順−トリペプチドエポキシケトン化合物
実施例１
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０８７）：
0006483657.tif 000102
【０１６２】
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；７５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１．１５ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５ｍＬ）中の酸（２６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ベンジル２−アミノプロパン酸塩（３５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−ベンジル２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸塩（３２０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０１６３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸塩（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ；３０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色固体として対応する酸（２３０ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６４】
ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の酸（２３０ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（塩酸（ＨＣｌ）塩、３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、オフホワイトの固体として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（３１５ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０１６５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（３１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色固体として化合物（Ｒ）−２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸（２６０ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６６】
ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（２６０ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３））：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６７】
（１ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０８８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６８】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１０９）：
0006483657.tif 000103
【０１６９】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；２５ｍＬ）を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸塩（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して２０ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として粗化合物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩を得た。
【０１７０】
粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて、Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（２．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．８７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（ＭｅＯＨ）＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド）プロパン酸塩（４．４ｇ、収率７３％）を得た。
【０１７１】
ＴＦＡ（２０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド）プロパン酸塩（４．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して２０ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として粗物（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩を得た。
【０１７２】
粗物（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて、２−モルホリノ酢酸（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（２．９ｇ、収率６２％）を得た。
【０１７３】
（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液で２時間処理した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、続いて、乾燥するまで濃縮して、対応する酸を得た。
【０１７４】
酸をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色固体として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（５２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０１７５】
ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：０．２）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（２２０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１７．３（ＭＨ）＋。
【０１７６】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０１７７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−１．８３（ｍ，１５Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．５（ＭＨ）＋。
【０１７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１０）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．９２（ｍ，１１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．３６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．３（ＭＨ）＋。
【０１７９】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１１０）：
0006483657.tif 000104
【０１８０】
ＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパンアミド（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：０．２）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ９Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６４９．０（ＭＨ）＋。
【０１８１】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０１８２】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０７２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｐ，Ｊ＝７．１，７．１，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．９，８．４，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．４３（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８８．０（ＭＨ）＋。
【０１８３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０８５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６３（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２，７．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｑｄ，Ｊ＝７．５，７．４，７．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．０（ＭＨ）＋。
【０１８４】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０９２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−１．９７（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８６．０（ＭＨ）＋。
【０１８５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６３３．３（ＭＨ）＋。
【０１８６】
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（Ｃ−１０７６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．４（ＭＨ）＋。
【０１８７】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０７４）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｐ，Ｊ＝７．０，７．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝１０．６，１０．６，４．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７０．０（ＭＨ）＋。
【０１８８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１８．７（ＭＨ）＋。
【０１８９】
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（Ｃ−１０７８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５８．２（ＭＨ）＋。
【０１９０】
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（Ｃ−１０７７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５８．２（ＭＨ）＋。
【０１９１】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（Ｃ−１０７５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５８．３（ＭＨ）＋。
【０１９２】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０９６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ．３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１８．４（ＭＨ）＋。
【０１９３】
実施例４
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１１１１）：
0006483657.tif 000105
【０１９４】
ＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、４６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトランス−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：０．１）によって精製して、（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．２（ＭＨ）＋。
【０１９５】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０１９６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０６７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５５．２（Ｍ−Ｈ］−。
【０１９７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０６８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５７．３（ＭＨ）−。
【０１９８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（Ｃ−１０２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４０．４（ＭＨ）−。
【０１９９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０３７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ．１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４２．２（ＭＨ）−。
【０２００】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０５３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５６．３（ＭＨ）−。
【０２０１】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０５２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ  １Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５６．３（ＭＨ）−。
【０２０２】
（１ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０５６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．０，６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｐ，Ｊ＝７．０，７．０，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｐ，Ｊ＝７．３，７．３，７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１３．１，７．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０２−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７０．０（ＭＨ）＋。
【０２０３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０５５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．６，７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｐ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５２８．０（ＭＨ）＋。
【０２０４】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｐ，Ｊ＝７．０，７．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，１０．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，１４．０，１４．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．４，３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７０．０（ＭＨ）＋。
【０２０５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０５９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．０（ＭＨ）＋。
【０２０６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０５８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９．３（ＭＨ）＋。
【０２０７】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０６４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．００（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．３（ＭＨ）＋。
【０２０８】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０９９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６９．４（ＭＨ）＋。
【０２０９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１０９８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６９．３（ＭＨ）＋。
【０２１０】
（１ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０９７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５−８．８２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．５６（ｄ，１Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．４４（ｍ，１９Ｈ），１．２９（ｍ  ３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．０（ＭＨ）＋。
【０２１１】
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１２２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．２２（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ  ３Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｄ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．０（ＭＨ）＋。
【０２１２】
（１ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１１１２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．１（ＭＨ）−。
【０２１３】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−４−フェニルブタンアミド（Ｃ−１１２８）：
0006483657.tif 000106
【０２１４】
Ｎ−メチルモルホリン（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−４−フェニルブタノエート（ＴＦＡ塩、１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−４−フェニルブタノエート（０．９ｇ、収率７１％）を得た。
【０２１５】
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−４−フェニルブタノエート（０．６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で、周囲温度で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮して、対応する酸を得た。
【０２１６】
酸をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（０．４５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５６０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ−メチルモルホリン（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜２０：１）及び分取−ＴＬＣによって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−４−フェニルブタンアミド（１９５ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５５．６（ＭＨ）＋。
【０２１７】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２１８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０７１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．９７（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．３（ＭＨ）−。
【０２１９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ．１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２１．３（ＭＨ）＋。
【０２２０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ．１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２１．３（ＭＨ）＋。
【０２２１】
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０５０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．４２−２．０３（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６６．５（ＭＨ）−。
【０２２２】
４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）ベンズアミド（Ｃ−１０４９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．８９（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．４（ＭＨ）−。
【０２２３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−スルファモイルフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０５４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．９１（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２２．３（ＭＨ）＋。
【０２２４】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３８）：
0006483657.tif 000107
【０２２５】
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１６．２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−（ホスホノグリシントリメチルエステル）（２３．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×３）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）酢酸塩（１３．５ｇ、収率６９％）を得た。
【０２２６】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）酢酸塩（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、続いて、ベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（Ｃｂｚ−ＯＳｕ；１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固体としてメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸塩（４．３ｇ、収率４１％）を得た。
【０２２７】
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６５０ｍｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５０ｍＬ）中の溶液メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸塩（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を、１２時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。溶媒の大部分を除去し、残留する混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応する酸（２．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２２８】
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ；４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＬ−４−メトキシルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、これを、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物（２．５ｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、無色固体として（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．１ｇ、収率２６％）を得た。
【０２２９】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。
【０２３０】
残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて、２−モルホリノ酢酸（１９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、０．５時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、２相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）プロパン酸塩（２８０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０２３１】
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）プロパン酸塩（３４０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮して、対応する酸（３５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２３２】
ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸（３５０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：０．５）によって精製して、黄色固体として（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１２０ｍｇ、２つの工程にわたって収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２７．２（ＭＨ）＋。
【０２３３】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ペンタ−４−インアミド（Ｃ−１１３９）：
0006483657.tif 000108
【０２３４】
ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イン酸（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。Ｎ−メチルモルホリン（１．２０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イナミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．１ｇ、収率８１％）を得た。
【０２３５】
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−イナミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（０．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．６３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜１００：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ペンタ−４−イナミド）プロパン酸塩（０．８ｇ、収率６９％）を得た。
【０２３６】
水／ＴＨＦ（５ｍＬ／３ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ペンタ−４−イナミド）プロパン酸塩（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１時間処理した。混合物を、濃縮水性ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで、真空下で乾燥するまで濃縮した。
【０２３７】
残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．４３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜８０：１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ペンタ−４−インアミド（１３０ｍｇ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９５．２８（ＭＨ）＋。
【０２３８】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２３９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．４８−０．９２（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５３３．４（ＭＨ）＋。
【０２４０】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（Ｃ−１０５１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０６．０（ＭＨ）−。
【０２４１】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０８０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．７，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝７．０，７．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．３，３．３，１．７，１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．３（ＭＨ）−。
【０２４２】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０７９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，１１．８，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４３（ｍ，１３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８６．３（ＭＨ）＋。
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（Ｃ−１１０６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），０．８３−１．９５（ｍ，１６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．７（ＭＨ）＋。
【０２４４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（２−モルホリノアセトアミド）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１０７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．３９−１．８３（ｍ，１６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９９．１（ＭＨ）＋。
【０２４５】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１４１）：
0006483657.tif 000109
【０２４６】
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）を、Ｎ２下、火力乾燥させた底フラスコ中の亜鉛末（２．７８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）に添加した。（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（３．８５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、触媒量のヨウ素（１．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４３７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸塩（２．４ｇ、収率７３％）を得た。
【０２４７】
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸塩（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して１０ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸塩を得た。
【０２４８】
粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．５ｇ、収率４８％）を得た。
【０２４９】
（Ｓ）−メチル３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（３２９ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮して、対応する酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２５０】
酸をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（２．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：１）によって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（３３０ｍｇ、２つの工程にわたって収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．２（ＭＨ）＋。
【０２５１】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２５２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．４（ＭＨ）＋。
【０２５３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．４（ＭＨ）＋。
【０２５４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ．１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３ＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９１．３（ＭＨ）＋。
【０２５５】
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ．１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８３．３（ＭＨ）＋。
【０２５６】
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ．１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．６（ＭＨ）＋。
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．３（ＭＨ）＋。
【０２５８】
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ．１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８３．５（ＭＨ）＋。
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０８４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．４１−２．０１（ｍ，１１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２７．３（ＭＨ）＋。
【０２６０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（２−オキソインドリン−５−イル）プロパンアミド（Ｃ−１０８１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９６．３（ＭＨ）−。
【０２６１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｃ−１０８６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１２．７（ＭＨ）＋。
【０２６２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０９１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ５Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６４８．５２（ＭＨ）＋。
【０２６３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１４７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，７Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．３（ＭＨ）＋。
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１４０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．３（ＭＨ）＋。
【０２６５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．９（ＭＨ）＋。
【０２６６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．９（ＭＨ）＋。
【０２６７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７０．８（ＭＨ）＋。
【０２６８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４１−２．００（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９．２（ＭＨ）＋。
【０２６９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９．２（ＭＨ）＋。
【０２７０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）プロパンアミド（Ｃ−１１０８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．３１−２．０２（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６３６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７１】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０６９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．４１−２．０３（ｍ，１１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８３．４（ＭＨ）＋。
【０２７２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０７０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．９３（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８３．４（ＭＨ）＋。
【０２７３】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１１０５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．２７（ｍ，６Ｈ），０．９１−２．０３（ｍ，１９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８２．２２（ＭＨ）＋。
【０２７４】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１１０３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６７．３（ＭＨ）＋。
【０２７５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−６−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１０２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４１−２．００（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５Ｎ５Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６４８．５（ＭＨ）＋。
【０２７６】
Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）プロパンアミド（Ｃ−１１０１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．９７（ｍ，１１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１４．８（ＭＨ）＋。
【０２７７】
（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０６０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７３．４（ＭＨ＋）。
【０２７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ．１Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９．７（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０９５）：
0006483657.tif 000110
【０２８０】
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して５ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（定量的）を得た。
【０２８１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（６７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：０．１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（３５０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．１（ＭＨ）＋。
【０２８２】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０２８３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０９４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値５８５．１（ＭＨ）＋。
【０２８４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２，７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝７．６，７．６，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，８Ｈ），３．６３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０３．４（ＭＨ＋）。
【０２８５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｐ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．１２（ｍ，１５Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０３．４（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｓ，１Ｈ），０．０５−−０．０７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４５．０（ＭＨ）＋。
【０２８７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．３（ＭＨ）−。
【０２８８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロブチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９．１（ＭＨ）＋。
【０２８９】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５．５（ＭＨ）＋。
【０２９０】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５．７（ＭＨ）＋。
【０２９１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０１９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．４（ＭＨ）＋。
【０２９２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．７（ＭＨ）＋。
【０２９３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．６９−２．３８（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０９．４（ＭＨ）＋。
【０２９４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６２−２．１８（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０９．４（ＭＨ）＋。
【０２９５】
（２Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０４０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０３．０（ＭＨ）＋。
【０２９６】
（２Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８８．６（ＭＨ）＋。
【０２９７】
（１ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド（Ｃ−１０４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．３（ＭＨ）＋。
【０２９８】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０４２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８８．４（ＭＨ）＋。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８８．４（ＭＨ）＋。
【０２９９】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０４４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．４（ＭＨ）＋。
【０３００】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０７３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｐ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，５Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９４．０（ＭＨ）＋。
【０３０１】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０６５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８６．３（ＭＨ）＋。
【０３０２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０６６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．６４（ＭＨ）＋。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．３（ＭＨ）＋。
【０３０３】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０８９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．４（ＭＨ）＋。
【０３０４】
（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロブチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（Ｃ−１０９０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５８．３（ＭＨ）＋。
【０３０５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１４３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．４３（ＭＨ）＋。
【０３０６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０９３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｐ，Ｊ＝７．２，７．２，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｐｄ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６，６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝７．４，７．３，７．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．４３（ＭＨ）＋。
【０３０７】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５．５（ＭＨ）＋。
【０３０８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１４２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．３（ＭＨ）＋。
【０３０９】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５．４（ＭＨ）＋。
【０３１０】
（２Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．２（ＭＨ）＋。
【０３１１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝７．１，７．１，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．５１（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．４（Ｍ＋）。
【０３１２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９．８（ＭＨ＋）。
【０３１３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５７．３（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例１０
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３５）：
0006483657.tif 000111
【０３１５】
ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、２．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に順次に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シアノ−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（５９０ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０３１６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シアノ−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（０．５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、そのＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（６５０ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０３１７】
ＨＡＴＵ（０．６１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（１ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノ酢酸（１６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、撹拌しながら順次に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（２１０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，１０Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９６．３（ＭＨ）＋。
【０３１８】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３１９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド（Ｃ−１０６３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｐ，Ｊ＝７．２，７．２，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｐｄ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６，６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝７．４，７．３，７．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６８．０（ＭＨ）＋。
【０３２０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６２５．８（ＭＨ）＋。
【０３２１】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対するＬＣ−ＭＳ、実測値６２５．７（ＭＨ）＋。
【０３２２】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１００９）：
0006483657.tif 000112
【０３２３】
ＨＡＴＵ（１９．３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９．６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン（７．７０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びＬ−４−ＭｅＯ−フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、撹拌しながら順次に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１３．７ｇ、収率８８％）を得た。
【０３２４】
３Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（２９．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、ＨＣｌ塩（定量）として（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３２５】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、２１．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３０．４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、２−モルホリノ酢酸（８．１５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４６．５ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３：２）による残渣の精製により、無色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（２３．０ｇ、収率８９％）を得た。
【０３２６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（５．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、無色固体として（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（３．３ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３９４．５（ＭＨ＋）。
【０３２７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（８５０ｍｇ、粗物）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡでｐＨ＝８に塩基性化した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２、次いで、ＤＣＭ／メタノール＝７０：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（１７０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７１．４（ＭＨ）＋。
【０３２８】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３２９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６３３．２（ＭＨ）＋。
【０３３０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６８−３．２３（ｍ，１０Ｈ），１．８１−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１９．２（ＭＨ）＋。
【０３３１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９７．５（ＭＨ）−。
【０３３２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８４．４（ＭＨ）＋。
【０３３３】
４−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）ピリジン１−オキシド（Ｃ−１１１９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６０．２（ＭＨ）＋。
【０３３４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１０４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０１．８（ＭＨ）＋。
【０３３５】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２２）：
0006483657.tif 000113
【０３３６】
ＨＡＴＵ（３．４１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（２．３０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（１．６１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、順次に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）によって精製して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（２．０４ｇ、収率５４％）を得た。
【０３３７】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（１．３０ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４１０．２（ＭＨ）＋。
【０３３８】
ＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（１．６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に順次添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１からＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（１．４５ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９．３（ＭＨ）＋。
【０３３９】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３４０】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０８２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４０（ｓ，７Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０１．３（ＭＨ）＋。
【０３４１】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０８３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．２２（ｍ，１０Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８７．４（ＭＨ）＋。
【０３４２】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１１６）：
0006483657.tif 000114
ＨＡＴＵ（６４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、４７７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に順次添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって２回精製して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（６４６ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０３４３】
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５Ｎ、１０ｍＬ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（６４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、４７４ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０３４４】
ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、４７４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノ酢酸（１６２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に順次添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（３４９ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０３４５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（３４９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１２１ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０３４６】
ＨＡＴＵ（５３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、３６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に順次添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）によって２回精製して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（５００ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１７．４（ＭＨ）＋。
【０３４７】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３４８】
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１４４）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０３．２８（ＭＨ）＋。
【０３４９】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９．３（ＭＨ）＋。
【０３５０】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１１７）：
0006483657.tif 000115
【０３５１】
粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）プロパン酸塩（ＴＦＡ塩、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．２ｇ、収率９６％）を得た。
【０３５２】
（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、次いで、乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０３５３】
粗物（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。
【０３５４】
（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１０：１）によって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（１５０ｍｇ、３つの工程にわたって収率１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７３．３（ＭＨ）＋。
【０３５５】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３５６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ．１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ８７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５．０（ＭＨ）＋。
【０３５７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（Ｃ−１０６１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ  １Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．９８（ｍ，１５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７４．４（ＭＨ）＋。
【０３５８】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（Ｃ−１０６２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．４（ＭＨ）＋。
【０３５９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．１０（ｍ，１０Ｈ），１．７９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５７２．０（ＭＨ）＋。
【０３６０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８６．２５（ＭＨ）＋。
【０３６１】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１１１８）：
0006483657.tif 000116
【０３６２】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）酢酸（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（ＨＣｌ塩、０．９３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝５：１〜１：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．１ｇ、収率８７％）を得た。
【０３６３】
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、周囲温度で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮した。
【０３６４】
残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩、０．３００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．３６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、０℃で溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜８０：１）及び分取ＴＬＣによって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１５１ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２９−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５８５．２（ＭＨ）＋。
【０３６５】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３６６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０４８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９３．４（ＭＨ）＋。
【０３６７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１０４７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６３９．０（ＭＨ）＋。
【０３６８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０４６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０７．４（ＭＨ）＋。
【０３６９】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（４−クロロピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０４５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０５．４（ＭＨ）＋。
【０３７０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（Ｃ−１０４３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６０７．４（ＭＨ）＋。
【０３７１】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（Ｃ−１０３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．０（ＭＨ）＋。
【０３７２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（Ｃ−１０２８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５８．６（ＭＨ）＋。
【０３７３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（Ｃ−１０２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３０−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４２．６（ＭＨ）＋。
【０３７４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ−１０３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．０（ＭＨ）＋。
【０３７５】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ−１０３２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．０（ＭＨ）＋。
【０３７６】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（Ｃ−１１４８）：
0006483657.tif 000117
【０３７７】
ＨＡＴＵ（７．６６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（２．４４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート塩酸塩（２．８４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。Ｎ−メチルモルホリン（５．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜６０：１）によって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタノエート（２．１ｇ、収率４８％）を得た。
【０３７８】
水／ＴＨＦ（５ｍＬ／３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタノエート（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１時間処理した。混合物を、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで、乾燥するまで濃縮した。
【０３７９】
残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ＭｅＯ−Ｐｈｅ−ＯＢｎ（ＴＦＡ塩、０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．６３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．５ｇ、収率７２％）を得た。
【０３８０】
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で、周囲温度で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を乾燥するまで濃縮した。
【０３８１】
残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（ＴＦＡ塩、０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．４３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜１２０：１）によって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（２７０ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５  ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１６．２（ＭＨ）＋。
【０３８２】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０３８３】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（Ｃ−１１５０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１５．２（ＭＨ）＋。
【０３８４】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（Ｃ−１１４９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１５．２（ＭＨ）＋。
合成手順−断片
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000118
【０３８５】
アセトン（５００ｍＬ）中のメチル２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（６７ｇ、０．４７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｇ、１．１８ｍｏｌ）、及びＭｅＩ（１６７ｇ、１．１８ｍｏｌ）の混合物を、還流下で１２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を蒸留によって精製して、メチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（６０．５ｇ、収率８２％）を得た。
【０３８６】
メチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（６１．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のＮａＯＭｅ（０．７８ｍｏｌ）の新たに調製した溶液に、周囲温度で滴加した。溶液を還流下で３時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣をトルエン（１Ｌ）中に溶解し、得られた溶液を還流下で５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を蒸留して、メチル３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（３９．０ｇ、収率６４％）を得た。
【０３８７】
ＮａＢＨ４（９．９８ｇ、０．２６０ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のメチル３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（４１．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、５時間撹拌した。反応物は飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、メチル２−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンタンカルボン酸塩（３４．０ｇ）を得た。
【０３８８】
Ｅｔ３Ｎ（２９５ｍＬ、２．１ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．５９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンタンカルボン酸塩（３３．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で順次に添加した。次いで、ＭｓＣｌ（６５．６ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を１時間にわたり滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、８時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。有機層を、それぞれ、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×３）、及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。
【０３８９】
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＤＢＵ（５３．２ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。有機層を、それぞれ、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×３）、及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を蒸留して、メチル３−メチルシクロペンタ−１−エンカルボン酸塩（１５．３ｇ、３つの工程にわたって収率３８％）を得た。
【０３９０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７．４ｇ、１９０ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−メチルシクロペンタ−１−エンカルボン酸塩（２６．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、５時間撹拌した。反応物は、水（７．４ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（７．４ｍＬ）、及び水（２２．２ｍＬ）で慎重に反応停止させた。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、油として粗物（３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メタノール（１８．６ｇ）を得た。
【０３９１】
三臭化リン（８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中の（３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）メタノール（１８．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で撹拌しながら添加した。混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。反応物は氷水（１００ｍＬ）で反応停止させた。有機相を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、対応する臭化物（２４．０ｇ）を得た。
【０３９２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジエチル２−アセトアミドマロン酸塩（２５．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、１０℃以下に温度を維持しながら少量ずつ添加した。添加が完了した後、懸濁液を１０℃で０．５時間撹拌し、臭化物（２４．０ｇ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、水（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、それぞれ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）、５％水性ＫＨＳＯ４（５００ｍＬ×３）、及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、ジエチル２−アセトアミド−２−（（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）メチル）マロン酸塩（３４．４ｇ、収率６７％）を得た。
【０３９３】
ジエチル２−アセトアミド−２−（（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）メチル）マロン酸塩（３４．４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を添加した。溶液を還流下で８時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。有機溶媒を除去し、残留する水溶液をエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、２Ｎ水性塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×６）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。
【０３９４】
残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁させ、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）を滴加して、ｐＨ＝７．５に調整した。混合物を３７℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。Ｌ−アシラーゼ（５．０ｇ）を濾液に添加し、混合物を３７℃で４０時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、イオン交換樹脂（７３２＃、１００ｇ）によって精製して、対応するＬ−アミノ酸を得た。
【０３９５】
Ｌ−アミノ酸を、水及びアセトン（１：１、２００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を２Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝８に塩基性化した。Ｂｏｃ２Ｏ（２２．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留する水溶液をエテルエーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、２Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）プロパン酸（４．８ｇ、収率１６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０３９６】
トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、二塩化メチレン（５０ｍＬ）中のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）プロパン酸（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、続いて、ＥＤＣＩ（１．８６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（３０ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、対応するワインレブアミドを得た。
【０３９７】
アミドをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中の新たに調製したイソプロペニルマグネシウムブロミド溶液（７５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、対応するエノン（２．１ｇ、収率６９％）を得た。
【０３９８】
水性ＮａＣｌＯ（１０％、１６．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエノン（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−１０℃で滴加した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１．１ｇ、収率５０％）を得た。
【０３９９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）プロパン酸から出発して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩を、同様の様式で合成した。
【０４００】
実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸塩：
0006483657.tif 000119
【０４０１】
ラネーニッケル（５０ｇ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１００ｇ、５０％水性、１．０ｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で１２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、トルエンで共沸することによって、溶媒を除去した。残渣を蒸留して、無色油としてテトラヒドロ−３−フランメタノール（４５ｇ）を得た。
【０４０２】
トリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−３−フランメタノール（１０．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、続いて、塩化メタンスルホニル（１２．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。水性塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。有機層を、それぞれ、１Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ×２）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、テトラヒドロ−３−フランメタノールの粗物メシル酸塩を得た。
【０４０３】
メシル酸塩をアセトン（１Ｌ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４５．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を還流下で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、濃縮した。エチルエーテル（１００ｍＬ）を残渣に添加し、得られた沈殿物を濾過して除き、エチルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮し、残渣を蒸留して黄色油として３−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン（２０．１ｇ、収率９５％）を得た。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩の合成と同様の様式で合成の残りを行った。
【０４０５】
Ｘ線結晶学的分析によって、立体化学的構造を確認した。
【０４０６】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩及びｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸塩と同様の様式で合成を行い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フラン−２−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩の還元を以下の通りに行った。
【０４０７】
酢酸エチル（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フラン−２−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８．６ｇ、２８．９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、８０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粘性油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸塩（８．４ｇ、収率９６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０８】
Ｘ線結晶学的分析によって、立体化学的構造を確認した。
【０４０９】
実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000121
【０４１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のノルボルナジエン（１０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を０℃で１時間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を、冷５％水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及び冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、透明な油として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルバルデヒドを得た。
【０４１１】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルバルデヒドを、メタノール（１５０ｍＬ）中に取り込み、ＮａＯＭｅ（８．１５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、淡黄色油としてトランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルバルデヒド（２．７ｇ、２つの工程にわたって収率２３％）を得た。
【０４１２】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のトランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルバルデヒド（５．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸塩（２３．０ｇ、６９．４ｍｏｌ）及びＤＢＵ（１１．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）によって精製して、無色油としてメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）アクリル酸塩（７．０ｇ、２つの工程にわたって収率４８％）を得た。
【０４１３】
メタノール（２００ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）アクリル酸塩（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．８ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、粗物メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸塩を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４１４】
メタノール（３００ｍＬ）中の粗物メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸塩（１０．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）及び分取ＨＰＬＣによって精製して、無色油として対応するアミン（０．９ｇ、２つの工程にわたって収率９％）を得た。
【０４１５】
Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアミン（０．５２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、無色油としてアセチル−アミド（０．６ｇ、収率９４％）を得た。
【０４１６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のアセチル−アミド（０．６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝４に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、黄色固体として２−アセトアミド−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（０．５ｇ、収率８９％）を得た。
【０４１７】
水（５ｍＬ）中の２−アセトアミド−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（８５０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１Ｍ  水性ＮａＯＨでｐＨ＝８．５に調整した。混合物を濾過し、濾液を３８℃まで加熱し、Ｌ−アシラーゼ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。
【０４１８】
水層をｐＨ＝８〜９に調整し、アセトン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（６５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、アセトンを除去した。残りの混合物をｐＨ＝３〜４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、無色油として（Ｓ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．１４ｇ、２つの工程にわたって収率２８％）を得た。
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩の手順に従って、合成の残りの部分を行った。
【０４２０】
実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000122
【０４２１】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２０．４ｇ、０．５４ｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エンカルボン酸（４０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。冷却槽から取り出し、反応混合物を４０℃まで加温し、２時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、水（２４ｍＬ）を慎重に滴加した。得られた混合物を、希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機物を合わせて、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油としてシクロペンタ−３−エニルメタノール（３０．０ｇ、収率８５％）を得た。
【０４２２】
ＤＣＭ（２．０Ｌ）中のシクロペンタ−３−エニルメタノール（７１ｇ、０．７２ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５１ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴｓＣｌ（１７９．４ｇ、０．９４ｍｏｌ）を１．５時間にわたって少量ずつ添加した。次いで、ＤＭＡＰ（４．４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、窒素下で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）を添加し、２相を分離した。水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．０Ｌ）及びブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、茶色油としてシクロペンタ−３−エニルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１７４ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２３】
アセトン（２．０Ｌ）中のシクロペンタ−３−エニルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１７４ｇ、０．６９０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１１ｇ、２．０７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。水（２．０Ｌ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、淡黄色油として４−（ヨードメチル）シクロペンタ−１−エン（１１９ｇ、収率８２％）を得た。
【０４２４】
実施例２２
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸の合成と同様の様式で（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ヨードメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサンから合成した。
【０４２５】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、続いて、ＭｅＩ（２．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機物を合わせて、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シクロペンタ−３−エニル）プロパン酸塩（４．０ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シクロペンタ−３−エニル）プロパン酸塩（２．３８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１Ｍ、１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（２．１５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、別の分量のＥｔ２Ｚｎ（１Ｍ、９．７５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（２．１５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を再度添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物を再度０℃まで冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して、ｐＨ＝１に調整した。２層を分離し、水相を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８〜９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン酸塩（１．５４ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２７】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン酸塩（１．５４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、淡黄色油として（Ｓ）−メチル３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（２．３ｇ、収率９６％）を得た。
【０４２８】
水／ＴＨＦ（８０ｍＬ、１：１）中の（Ｓ）−メチル３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（３．１５ｇ、１１．１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．４０ｇ、３３．４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を破棄し、水相を水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機物を合わせ、濃縮して、粘性油として（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．２ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２９】
ＴＨＦ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、１：１）中の（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロぎ酸エチル（１．３５ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＮＭＭ（１．５８ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素下で、１時間０℃で撹拌した（溶液Ａ）。
【０４３０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩、１．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．１６ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を、溶液Ａで充填されたフラスコに移した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（３．０ｇ、収率８７％）を得た。
【０４３１】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（３８．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中４０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（１．１ｇ、収率３９％）を得た。
【０４３２】
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、漂白剤（８．３０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１０％活性香辛料）を窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（０．７５ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ４．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．１３−０．１８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３３２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｘ線結晶学的分析によって、立体化学的構造を確認した。
【０４３３】
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000123
【０４３４】
アセトン（９０ｍＬ）中のエチル２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（２０．３ｇ、０．１３０ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３．８ｇ、０．３９０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＩ（３６．９ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、還流下で１時間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を残渣に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、続いて、真空下で蒸留して、エチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（２０．５ｇ、収率９２％）を得た。
【０４３５】
ＨＣｌ（濃縮、１５０ｍＬ）中のエチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸塩（２０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油として２−メチルシクロペンタノン（９．５ｇ、収率８０％）を得た。
【０４３６】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−メチルシクロペンタノン（５９．５ｇ、０．６１０ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（２Ｎ、３０３ｍＬ、０．６１０ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１６時間撹拌し、続いて、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフリミド（２６０ｇ、０．７３０ｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して、−７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を１０％水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０４ｇ、収率７４％）を得た。
【０４３７】
新たに蒸留したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＺｎ粉末（１１．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で、塩化トリメチルシリル（５．０ｍＬ、０．２当量）を添加した。懸濁液を３５分間激しく撹拌した。得られた淡い橙色の上清を注射器を介して取り除いた。活性化したＺｎをＤＭＦ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。新たに蒸留したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の活性化したＺｎ粉末の懸濁液に、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニナート（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、冷却槽を取り除いた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。灰色がかった上清を、Ｎ２下で乾燥フラスコ中に注射器を介して移し、残りの亜鉛金属をＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、移動させた（溶液Ａ）。
【０４３８】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（８．６０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。溶液Ａを０℃で添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。混合物を水／ＥｔＯＡｃ（１：１、３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた懸濁液をセライトパッドにより濾過した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、淡黄色油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（５．９ｇ、収率６８％）を得た。
【０４３９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ／１２５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（３５．０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨ＝７〜８に調整した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの混合物を水性ＮａＯＨ（０．５Ｎ）でｐＨ＝１０に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）でｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として対応する酸（３２ｇ、収率９６％）を得た。
【０４４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩のための手順に従って合成の残りの部分を実行した。
【０４４１】
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000124
【０４４２】
４−クロロブタノイルクロリド（１２．１ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ｄａｐ（１６．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）及び１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（１８０ｍＬ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物を、１Ｎ水性塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｎ水性塩酸（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロブタンアミド）プロパン酸（１５．５ｇ、収率６４％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４４３】
Ｋ２ＣＯ３（７．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロブタンアミド）プロパン酸（１０．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ヨウ化メチル（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁液を５０〜６０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した後、それを濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、対応するエステルを得た。
【０４４４】
このエステルをＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％  懸濁液、１．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応物を氷水（５００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、それぞれ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）、１Ｎ水性ＨＣｌ（５００ｍＬ×３）、及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、油としてメチルエステル（６．０ｇ、収率５７％）を得た。
【０４４５】
このメチルエステル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（４．１ｇ、収率７２％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−メチルシクロペンタ−１−エニル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩の手順に従って、合成の残りの部分を行った。
【０４４７】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000125
【０４４８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＭｅ（２０．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（２６．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、ブロモアセトニトリル（１３．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、−７０℃以下に温度を維持しながら、１時間にわたり滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、予め冷却したメタノール（１０ｍＬ）で一度に反応停止させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の予め冷却した酢酸溶液（９ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、ブライン（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、淡茶色油として（２Ｓ）−ジメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（シアノメチル）ペンタンジオアート（１６．０ｇ、収率７０％）を得た。
【０４４９】
ＡｃＯＨ（２４０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ジメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（シアノメチル）ペンタンジオアート（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（７０ｐｓｉ）、３時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸着した。残渣をＭＴＢＥで処理し、再蒸着して、淡ピンク色の固体として（４Ｓ）−ジメチル２−（２−アミノエチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオアート（粗物）を得た。
【０４５０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−ジメチル２−（２−アミノエチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオアート（粗物）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、淡茶色油として（２Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン酸塩（５．５ｇ、２つの工程にわたって収率６０％）を得た。
【０４５１】
メタノール（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン酸塩（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を０．１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油として対応する酸（５．１ｇ、定量）を得た。
【０４５２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、酸（２．１２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．５８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．３ｇ、収率５３％）を得た。
【０４５３】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．１７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の臭化イソプロペニル（０．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、１２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（２００ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０４５４】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３０％  Ｈ２Ｏ２（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ベンゾニトリル（５２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（−２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩（９５ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０４５５】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000126
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−（−２−オキソピロリジン−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成を行った。
【０４５７】
粗物（４Ｓ）−ジメチル２−（２−アミノエチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオアート（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、４０％  ホルムアルデヒド（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下（２０ｐｓｉ）、周囲温度で８時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸着させて、濃茶色油として（２Ｓ）−ジメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２−（メチルアミノ）エチル）ペンタンジオエート（５．０ｇ、粗物）を得た。
【０４５８】
実施例２７
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン：
0006483657.tif 000127
【０４５９】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のヨード（１２１ｇ、０．４８０ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３５ｇ、０．５２０ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、シクロペンタン−１，３−ジオン（３９．２ｇ、０．４００ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６．１ｍＬ、０．４８０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、無色固体として３−ヨードシクロペンタ−２−エノン（５６ｇ、収率６７％）を得た。
【０４６０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（３２．９ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＺｎ（１９．５ｇ、０．３００ｍｏｌ）及びヨード（６．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素保護下に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヨードシクロペンタ−２−エノン（２０．８ｇ、０．１００ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＳ−Ｐｈｏｓ（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を逐次的に添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製して、淡黄色油として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−オキソシクロペンタ−１−エニル）プロパン酸塩（１７ｇ、収率６０％）を得た。
【０４６１】
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−オキソシクロペンタ−１−エニル）プロパン酸塩（２３．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）の存在下、周囲温度で一晩水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮して、無色油（２２．０ｇ）を得た。
【０４６２】
粗物シクロペンタノン（２２．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ＤＡＳＴ（３７．３ｇ、０．２３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。２層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、淡黄色油として（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロパン酸塩（１５ｇ、収率６３％）を得た。
【０４６３】
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）プロパン酸塩（１５．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残りの水溶液を、１０％水性ＫＨＳＯ４でｐＨ＝４〜５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として対応する酸（１４．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４６４】
粗酸（１４．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（４．９３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、イソブチルカルボノクロリデート（６．７０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（５．２３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、無色油として対応するワインレブアミド（１１．０ｇ）を得た。
【０４６５】
ワインレブアミド（１１．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（２８．５ｇ、０．２００ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を１０％水性硝酸（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（４．５ｇ、３つの工程にわたって収率２９％）を得た。
【０４６６】
水性ＮａＣｌＯ（１０％、７０．６ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を、−１０℃以下に内部温度を維持しながら、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（２．５ｇ、収率４８％）を得た。
【０４６７】
ＴＦＡ（１．７１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、アミン（定量）を得た。
【０４６８】
アミン（ＴＦＡ塩、７．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで０℃でｐＨ＝８に中和した。Ｃｂｚ−ＯＳｕ（２．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、ジアステレオマーの混合物（２．４ｇ、収率６９％）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、それぞれ、純粋なベンジル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１．１ｇ）及びベンジル（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（０．７ｇ）を得た。
【０４６９】
ベンジル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）及びメタノール（６ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の存在下、０〜５℃で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、次いで、濾液を乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オンを得、これを直ちに使用した。
【０４７０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オンを同様の様式で合成した。
【０４７１】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000128
【０４７２】
パールシェーカー瓶中で、イソプロパノール（３２２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸塩（１５．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３２２ｕＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（１．２９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（６０ｐｓｉ）で２時間水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、シス／トランス異性体（３３．０ｇ）の混合物を得、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、無色固体として−シスアルコール（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン酸塩（１．９３ｇ、１０％、純度９０％）、透明油として−トランスアルコール（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン酸塩（１．４１ｍｇ、７％、純度８５％）を得、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸塩（１０．３ｇ、５６％）を過剰還元した。濃縮した異性体をさらに精製することなく後続反応に使用した。
【０４７３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン酸塩（２０．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−メトキシ−ベンジルエステル（２８．０ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１．６７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を２４時間にわたって周囲温度まで加温した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、有機層を重炭酸ナトリウム（飽和）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、無色油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸塩（２３．０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．１５（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸塩（１５．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ、７１．２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨが２〜３になるように調整した。有機層を水及びブランで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（１２．５ｇ、８６％）を得た。
【０４７５】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（１２．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この溶液に、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７．９０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度まで加温し、２０時間撹拌した。有機層を、水、０．２Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム（飽和）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を合わせ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（８．９ｇ、６４％）を得た。
【０４７６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（８．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロペニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１１８ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴加した。混合物を−２０℃で２日間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温した。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨが２〜３になるまで調整した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（７．４ｇ、８７％）を得た。
【０４７７】
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（７．４０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−１０℃以下の内部温度を維持する速度で、ＮａＯＣｌ（６％  ｗ／ｗ、４２．６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。混合物を０℃で７時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロヘキシル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３．１２ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５０−０．９８（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７８】
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000129
【０４７９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．４３ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。別のフラスコ中で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、クロロぎ酸イソブチル（４．８３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４．０６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、それを、ジメチルヒドロキシルアミン混合物に添加した。合わせた混合物を１６時間にわたり周囲温度まで加温し、この時点で、水で反応停止させ、重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１２．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２１５．３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４８０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１２．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）に、イソプロペニルマグネシウムブロミド（７１．２ｍＬのメチル−ＴＨＦ中１．５Ｎ溶液、０．１０７ｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物をヘプタン／クエン酸（１：１）で反応停止させた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。冷（０℃）メタノールから粗生成物を粉末状にして、無色結晶性固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロヘキシル−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（５．３６ｇ、４９％）を得た。Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値１９６．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４８１】
ＤＭＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロヘキシル−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（５．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＣｌ（４７．１ｍＬの９．５％ｗ／ｗ溶液、３６．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。−１０℃以下の内部温度を維持する速度で、ＮａＯＣｌの添加を行った。添加を完了した後、反応混合物を氷槽に移し、さらに２時間撹拌し、その時点でそれを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による生成により、無色非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３．６８ｇ、６５％）を得た。Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３１０．２（ＭＨ−）。
【０４８２】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩
【０４８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロブチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩
【０４８５】
実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000130
【０４８６】
丸底フラスコ中のメタノール（４５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（５５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ（３０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、無色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４８７】
粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩（０．２９ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物に、トリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６８ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却槽から取り出し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（６０ｇ、収率９４％）を得た。
【０４８８】
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１３１ｇ、０．５００ｍｏｌ）及びイミダゾール（３４ｇ、０．５０ｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化物（１２７ｇ、０．５０ｍｏｌ）を０．５時間にわたり少量ずつ添加した。冷却槽から取り出し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸塩（７３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、混合物を周囲温度まで加温し、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、溶媒の大部分を除去した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を濾過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（７４．０ｇ、収率６８％）を得た。
【０４８９】
シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩のための手順に記載された。
【０４９０】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の亜鉛（１２３ｇ、１．９０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４６ｍＬ）を滴加した。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の透明な液体を排出させ、残渣をＤＭＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１０４ｇ、０．３２０ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌した。上部の透明な液体を排出させ、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９０ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を、窒素下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（６２ｇ、収率７２％）を得た。
【０４９１】
水／メタノール（９００ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸塩（６２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１９．３ｇ、０．４６０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を希釈ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粘性油として（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸（５６ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９２】
メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）プロパン酸（５６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性油として（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９３】
化合物（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、ＴＨＦ／ＤＣＭ（８００ｍＬ、１：１）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、クロロぎ酸エチル（２４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２８．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を連続して滴加した。添加後、混合物を、窒素下、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２５．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）で充填した別のフラスコに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（３８．７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を元の反応フラスコに移した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。次いで、この反応物を水（５００ｍＬ）で反応停止させ、２相を分離した。有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロペンチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（６０ｇ、収率９３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９４】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロペンチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１６．７ｍＬ、３３．３ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、黄色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロペンチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（８５４ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０４９５】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロペンチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（８５４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、漂白溶液（９．５０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、１０％  活性香辛料）を窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０：１）によって精製して、黄色油として粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３９０ｍｇ、いくつかの不純物により汚染、収率４３％）を得た。
【０４９６】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000131
【０４９７】
ＤＣＭ（１．３Ｌ）中のシクロペンタノン（５５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０４ｇ、０．９８０ｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２１ｍＬ、０．７２０ｍｏｌ）を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＧＣ−ＭＳ分析は、反応が完了しなかったことを示し、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）で反応停止させた。水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮して、粘性油としてシクロペンテニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０４ｇ、収率７３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９８】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の亜鉛（１２３ｇ、１．９０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４６ｍＬ）を滴加した。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の透明な液体を取り除き、残渣をＤＭＦ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた固体をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１０４ｇ、０．３２０ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌した。上部の透明な液体を取り除き、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９０ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を、窒素下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸塩（６２ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４９９】
水／メタノール（９００ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸塩（６２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１９．３ｇ、０．４６０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を希釈ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、粘性油として（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５６ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５００】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、ＴＨＦ／ＤＣＭ（８００ｍＬ、１：１）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、クロロぎ酸エチル（２４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２８．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を連続して滴加した。添加後、混合物を、窒素下、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）で充填した別のフラスコに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（３８．７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を元の反応フラスコに移した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止させ、有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（６０ｇ、収率９３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５０１】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（８１ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（９６．０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（３９．３ｇ、収率５２％）を得た。
【０５０２】
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバミン酸塩（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、漂白剤（５４．０ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％）を窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（５．６ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５０３】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０５０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロヘキサ−１−エン−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０５０５】
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000132
メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンテニルプロパン酸（５６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粘性油として（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（５５ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロペンチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成の残りの部分を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９５−１．２０（ｍ，１１Ｈ）。
【０５０７】
実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000133
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（４５．１４ｇ、０．２６ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６０．７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過して除き、濾液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、ベンジルエステル（３８ｇ、収率８４％）を得た。
【０５０８】
ベンジルエステルをジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、ＤＡＳＴ（９０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を、氷冷１０％水性重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜５０：１）によって精製して、ベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸塩（２８ｇ、収率６７％）を得た。
【０５０９】
メタノール（１５０ｍＬ）中のベンジル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸塩（２８ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｇ）の混合物を、周囲温度で２時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（３０．８ｇ、０．２５０ｍｏｌ）、メルドラム酸（１９．６ｇ、０．１４０ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２６．９ｇ、０．１４０ｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製して、５−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２４ｇ、収率７４％）を得た。
【０５１０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１５．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃まで冷却し、酢酸（３８ｇ、０．６３ｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜３０：１）によって精製して、５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．２ｇ、収率５８％）を得た。
【０５１１】
トルエン（１０ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１０ｍＬ）の溶液を８０〜９０℃で一晩加熱した。トルエンを除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、ベンジルエステルを得、これをＰｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下、メタノール（３０ｍＬ）中、周囲温度で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を濃縮して、２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）マロン酸（３．７ｇ、収率６３％）を得た。
【０５１２】
この溶液をわずかに還流させながら、臭素（１．０ｍＬ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）マロン酸（３．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を１０分間撹拌し、混合物を還流させながら、水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、濃縮した。
【０５１３】
残渣を１４０℃で２時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を飽和水性ＫＨＳＯ４でｐＨ＝４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油（２．７ｇ）を得た。
【０５１４】
イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中の黄色油の溶液を、ＮＨ３の存在下、周囲温度で一晩加圧滅菌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ（２．０６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ｐＨ＝４に酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（１．４ｇ、収率４０％）を得た。
【０５１５】
水（２０ｍＬ）中の３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパン酸（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＰＧＡ酵素（１．０ｇ）の混合物を、ｐＨ８〜９で、３６℃で３日間撹拌した。酵素を濾過して除き、濾液をｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。
【０５１６】
水層をアセトン／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で、ｐＨ８で、周囲温度で５時間処理した。アセトンを除去し、水溶液をｐＨ＝４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパン酸（０．４ｇ、収率６２％）を得た。
【０５１７】
クロロぎ酸イソプロピル（０．６５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパン酸（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、５％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１．２ｇ、収率８７％）を得た。
【０５１８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、０℃まで冷却した。プロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（１４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（０．８ｇ、収率７２％）を得た。
【０５１９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチル−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバミン酸塩（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、５℃以下に内部温度を維持しながら、１０％水性ＮａＣｌＯ溶液（７．９０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（５１０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３５８．１４［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０５２０】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩：
0006483657.tif 000134
【０５２１】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のシス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルバルデヒド（６．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸塩（１０．０ｇ、６９．４ｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１３０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）によって精製して、無色油としてメチル３−（シス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸塩（５．６ｇ、収率３６％）を得た。
【０５２２】
ＮａＢＨ４（３．００ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３−（シス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸塩（４．４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（３．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）及び分取ＨＰＬＣによって精製して、無色油としてメチル３−（シス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（１．０ｇ、収率２２％）を得た。
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（トランス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩のための手順に従って合成の残りの部分を実行した。
【０５２４】
実施例３５
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸塩：
0006483657.tif 000135
【０５２５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２３．３ｇ、０．８９０ｍｏｌ）及びイミダゾール（６．０ｇ、０．８９ｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化物（２２．６ｇ、０．８９０ｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量ずつ添加した。冷却槽から取り出し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ  １５．０ｇ、０．５９０ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、冷却槽から取り出し、混合物を周囲温度まで加温し、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、溶媒の大部分を除去した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を濾過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、無色固体として（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１２．３ｇ、収率５７％）を得た。
【０５２６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の亜鉛（２．５３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｉ２（１．１０ｇ、４．１５ｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（４．７０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、３５℃で４０分間加熱した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＳ−Ｐｈｏｓ（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、窒素下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、粘性油として（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸塩（３．２７ｇ、収率６０％）を得た。
【０５２７】
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸塩（３．２７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、薄緑色固体として（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸塩（１．８ｇ、収率８８％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５２８】
実施例３６
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）プロパン酸塩：
0006483657.tif 000136
【０５２９】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルフェノール（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭化ベンジル（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５０〜６０℃で４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、油として（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（７．５ｇ、定量）を得た。
【０５３０】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下、火力乾燥させた底フラスコ中の亜鉛末（７．００ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に添加した。（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（９．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨード（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及び２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１−メチルベンゼン（７．４０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸塩（４．０ｇ、収率３７％）を得た。
【０５３１】
ＴＦＡ（５ｍＬ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸塩（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として粗物（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）プロパン酸塩を得た。
【０５３２】
実施例３７
Ｂｏｃ−Ｌ−４−メチルスルホニルフェニルアランリンメチルエステル及びＢｏｃ−Ｌ−３−メチルスルホニルフェニルアランリンメチルエステル：
0006483657.tif 000137
【０５３３】
ヨードメタン（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を４０℃で１２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、濾過した。濾過ケーキをアセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、無色固体としてＢｏｃ−Ｌ−４−ヨードフェニルアランリンメチルエステル（４．９ｇ、収率９３％）を得た。
【０５３４】
Ｂｏｃ−Ｌ−４−ヨードフェニルアランリンメチルエステルと同じ手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモフェニルアランリンメチルエステルをＢｏｃ−Ｌ−３−ブロモフェニルアラニンから調製した。
【０５３５】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−４−ブロモフェニルアランリンメチルエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、それぞれ、１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、無色固体としてＢｏｃ−Ｌ−４−メチルスルホニルフェニルアランリンメチルエステル（１．１ｇ、収率６２％）を得た。同様の様式で、Ｂｏｃ−Ｌ−３−メチルスルホニルフェニルアランリンメチルエステルを調製した。
【０５３６】
実施例３８
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物：
0006483657.tif 000138
【０５３７】
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメタンスルフォニルクロリド（１０．２ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１００ｍＬ）及びクロロホルム（１５０ｍＬ）中の（２−アミノフェニル）メタノール（１５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、塩酸（２Ｎ、２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、黄色油としてＮ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（１３．０ｇ、収率５３％）を得た。
【０５３８】
二酸化マンガン（８５％、４５．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（１３．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。このパッドをジクロロメタン／メタノール（１：１）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、黄色固体としてＮ−（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（１０．１ｇ、収率７８％）を得た。
【０５３９】
炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６．６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（５．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）によって精製して、無色油として１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物（６．５ｇ、収率８７％）を得た。
【０５４０】
新たに研磨されたリチウム薄片（２．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、０．５時間にわたって撹拌しながら、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び液体ＮＨ３（１５０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で添加した。この反応をＮＨ４Ｃｌ粉末（１０ｇ）で反応停止させた。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）によって精製して、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物（１．５ｇ、収率３４％）を得た。
【０５４１】
ＮＢＳ（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、続いて、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−二酸化物（１．７ｇ、収率７９％）を得た。
【０５４２】
実施例３９
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）プロパン酸塩：
0006483657.tif 000139
【０５４３】
メチル２−（３−ブロモフェニル）酢酸塩（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、ＣｌＳＯ３Ｈ（６０ｍＬ）に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷水（１００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０５４４】
得られた赤色油（２０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３３．１ｍＬ、０．２４０ｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１１．２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、メチル２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）酢酸塩（５．３ｇ、収率１４％）を得た。
【０５４５】
ＬｉＢＨ４（１．０２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）酢酸塩（５．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応するアルコール（４．７０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０５４６】
アルコール（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＰＰｈ３（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１）によって精製して、黄色固体として６−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−二酸化物（１．３ｇ、収率９１％）を得た。
【０５４７】
ヨード（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１．３０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び亜鉛（０．６２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１０分間撹拌し、別分量のヨード（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。６−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−二酸化物（１．３４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＳ−Ｐｈｏｓ（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜３：１）によって精製して、黄色油として（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）プロパン酸塩（０．８ｇ、収率４６％）を得た。
【０５４８】
実施例４０
（Ｓ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン１−酸化物：
0006483657.tif 000140
【０５４９】
ブロモメチルベンゼン（９６５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度で滴加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、油として対応するベンジルエステル（１．０ｇ、収率７４％）を得た。
【０５５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のベンジルエステル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン１−酸化物（９００ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０５５１】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩：
0006483657.tif 000141
【０５５２】
エタノール（１．５Ｌ）中のグリシン（４５ｇ、０．６０ｍｏｌ）及びアニスアルデヒド（１２２ｇ、０．９００ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で撹拌し、ＫＯＨ（８２．７ｇ、１．４７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空下でエタノールの大部分を濃縮した。残渣を水（８００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を４Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、あらゆる不純物を除去した。水層を約４００ｍＬの体積まで濃縮した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ×２）で十分に洗浄し、乾燥させて、無色固体として２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２９ｇ、収率２３％、トレオ−）を得た。
【０５５３】
塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）に０℃で滴加し、続いて、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２５．０ｇ、１１８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、還流下で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝６０：１）によって精製して、無色油として（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１５．７ｇ、収率５９％、トレオ−）を得た。キラル分取ＨＰＬＣによるさらなる分離により、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（７．０ｇ、収率４５％）を得た。
【０５５４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、無色固体として粗物（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．４４ｇ、定量）を得た。
【０５５５】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ、１：１）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．４４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／水（３０ｍＬ／５０ｍＬ）を添加し、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、希釈ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（０．９０ｇ、収率６５％）を得た。
【０５５６】
臭化ベンジル（４．４０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）によって精製して、無色固体として（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（３．７ｇ、収率６６％）を得た。
【０５５７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。３０分後、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油として粗物（２Ｓ、３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（２．３ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５５８】
実施例４２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸：
0006483657.tif 000142
【０５５９】
飽和水性炭酸カリウム（１９０ｍＬ）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（６０．８ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のグリシンメチルエステル（３０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色固体としてメチル２−（４−メトキシベンズアミド）酢酸塩（４６．２ｇ、収率８６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５６０】
メチル２−（４−メトキシベンズアミド）酢酸塩（４６．２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（６９．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、無色固体としてメチル２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシベンズアミド）酢酸塩（５６ｇ、収率９２％）を得た。
【０５６１】
ＤＭＰＵ（２５．０ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ溶液、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシベンズアミド）酢酸塩（３３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、２０：１）で洗浄し、乾燥させ、無色固体としてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（２３ｇ、収率７０％）を得た。
【０５６２】
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（６Ｎ溶液、２００ｍＬ）を、撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（５０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を石油エーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、メチル２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（ＨＣｌ塩、３５．５ｇ、収率８８％）を得た。
【０５６３】
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（３５．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５７．２ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（１２．９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１００：１）で洗浄し、無色固体としてメチル２−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（２２．０ｇ、収率６１％）を得た。
【０５６４】
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル２−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸塩（２２．７ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（９７６ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（１Ｌ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１０：１）で洗浄し、無色固体としてメチル２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１３．５ｇ、収率５９％、９５％超のエリトロ形）を得た。
【０５６５】
メタノール（２００ｍＬ）中のメチル２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１３．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（４．２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣（２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸、水性溶液中）を次の工程に直接使用した。
【０５６６】
水性２−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸溶液（１００ｍＬ）を２Ｍ  水性ＮａＯＨでｐＨ＝８．５になるまで調整し、混合物を濾過した。濾液を３８℃まで加熱し、続いて、Ｌ−アシラーゼ（２．０ｇ）を添加した。混合物を３８℃で２日間撹拌し、次いで、濾過した。
【０５６７】
濾液に、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（１３．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．８ｇ、３つの工程にわたって収率１８％）を得た。
【０５６８】
実施例４３
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：
0006483657.tif 000143
【０５６９】
６Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流した。溶液を５℃まで冷却し、２０％  水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝６．５に中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、無色固体として５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．５ｇ、収率９１％）を得た。
【０５７０】
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（８．２０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。この反応物を水（２ｍＬ）で反応停止させ、次いで、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、黄色固体として５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７ｇ、収率７９％）を得た。
【０５７１】
実施例４４
（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸及び（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸：
0006483657.tif 000144
【０５７２】
Ｋ２ＣＯ３（３５．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エンカルボン酸（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、臭化ベンジル（３６．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、油としてベンジルシクロペンタ−３−エンカルボン酸塩（２６．５ｇ、収率７４％）を得た。
【０５７３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（−）−α−ピネン（５．８０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ボラン−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｎ、１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、ベンジルシクロペンタ−３−エンカルボン酸塩（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、水（２ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（３Ｎ、１５ｍＬ）で反応停止させた。次いで、３０％過酸化水素（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）によって精製して、ベンジル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩（１．４ｇ、収率３７％）を得た。
【０５７４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で滴加した。反応混合物を３時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０）によって精製して、油としてベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボン酸塩（１５．２ｇ、定量）を得た。
【０５７５】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボン酸塩（１５．２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、対応する酸を得た。
【０５７６】
酸（４５．５ｍｍｏｌ）及びＨ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎ（１０．０ｇ、ＨＣｌ塩、４５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（２６．５ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．２ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（１３．１ｇ、収率７１％）を得た。
【０５７７】
（Ｒ）−ベンジル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって分離して、それぞれ、シス−（Ｒ）−ベンジル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（３．５ｇ）及びトランス−（Ｒ）−ベンジル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（０．８ｇ）を得た。
【０５７８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物シス−（Ｒ）−ベンジル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、シス−（Ｒ）−ベンジル−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（１．９ｇ、収率７６％）を得た。トランス−（Ｒ）−ベンジル２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩を同様の様式で調製した。
【０５７９】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−ベンジル２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸（４５０ｍｇ、定量）を得た。（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸を同様の様式で得た。
【０５８０】
実施例４５
（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸：
0006483657.tif 000145
【０５８１】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ；０．５３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸塩（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６７６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロ安息香酸（３７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０〜５℃で０．５時間にわたって滴加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、黄色固体としてエステル（５１０ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０５８２】
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１８５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエステル（５１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。有機溶媒を除去し、残留する混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗物（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）プロパン酸（３５０ｍｇ、収率８０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５８３】
実施例４６
（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸：
0006483657.tif 000146
【０５８４】
水（３０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３（１４ｍｇ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、淡黄色固体として（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（７９０ｍｇ、収率４９％）を得た。
【０５８５】
ジオキサン（６Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（各分量に対して１０ｍＬ）で３回共沸し、無色固体として（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、定量）を得た。（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を同様の様式で作製した。
【０５８６】
実施例４７
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸及び（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸：
0006483657.tif 000147
【０５８７】
塩化オキサリル（２０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を滴加した。溶液を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空下で除去し、残渣を１２０℃で０．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、冷１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸（９．１ｇ、収率３２％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５８８】
Ｐｄ／Ｃ（１０％，３ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸（７．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下（１００ｐｓｉ）、４０℃で１０時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、臭化ベンジル（９．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５０〜６０℃で４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩及び（Ｒ）−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩の混合物（７．１ｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、それぞれ、（Ｓ）−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩（２．１ｇ、収率１７％）及び（Ｒ）−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩（２．０ｇ、収率１６％）を得た。
【０５８９】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（０．６ｇ、収率９２％）を得た。（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を同様の様式で作製した。
【０５９０】
実施例４８
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸：
0006483657.tif 000148
【０５９１】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ；３６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（３３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００：２）によって精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（１２０ｍｇ、収率２５％）を得た。
【０５９２】
Ｈ２Ｏ２（０．４４ｍＬ、３０％、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら０．５時間にわたって滴加した。混合物を１０分間撹拌し、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で反応停止させた。有機溶媒を除去し、残留する水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。この溶液を乾燥するまで濃縮して、粗物（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５９３】
実施例４９
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸：
0006483657.tif 000149
【０５９４】
トリエチルアミン（４．１３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペラジン−２−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びベンジルブロモ酢酸塩（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜５０：１）によって精製して、無色固体としてベンジルエステル（１．５ｇ、収率６０％）を得、これをＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下、メタノール（１０ｍＬ）中、周囲温度で１時間水素化分解に供して、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸（０．４ｇ、収率４２％）を得た。
【０５９５】
実施例５０
２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）酢酸：
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【０５９６】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、−４０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（２．８Ｍ、７．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０ｇ、収率９２％）を得た。
【０５９７】
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して３ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩として化合物アミン（１．０ｇ、定量）を得た。
【０５９８】
Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びベンジル２−ブロモ酢酸塩（４．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、黄色油として（３．０ｇ、収率６８％）を得た。
【０５９９】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物ベンジル２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）酢酸塩（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、無色固体として２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）酢酸（２５０ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６００】
実施例５１
（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸及び（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸：
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【０６０１】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２７５ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸塩（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、エタノール（１０００ｍＬ）中のヒドラジン水和物（７３．５ｇ、１．４７ｍｏｌ）を還流下で一晩加熱した。エタノールの大部分を除去し、残留する混合物を水（４００ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、無色固体として粗物エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（１８ｇ）を得た。
【０６０２】
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム水和物（７８０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残りの混合物を希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、無色固体として対応する酸（１．７ｇ、収率６６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６０３】
メタノール（２０ｍＬ）中の酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、薄黄色固体として粗生成物（１．０ｇ、収率５５％）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、それぞれ、（Ｓ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（０．２ｇ）及び（Ｒ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（０．２）を得た。
【０６０４】
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム水和物（２３４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールの大部分を除去した。残りの混合物を希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、次いで、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、無色固体として（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３８０ｍｇ、収率８１％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。（Ｒ）−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩を同様の様式で合成した。
【０６０５】
実施例５２
（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸：
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【０６０６】
ＤＭＴＭＭ（７６．１ｇ、０．２７６ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ；３２．９ｍＬ、０．３００ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（２０．０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（３５．７ｇ、０．１６６ｍｏｌ）の０℃の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を残渣に添加した。得られた２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩（２１．１ｇ、収率５０％）を得た。
【０６０７】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ）に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩（２０．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌し、次いで、それを濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、オフホワイトの固体として粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（１２．８ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０８】
実施例５３
（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸：
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【０６０９】
トルエン（５０ｍＬ）中のイタコン酸（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（１７．５４ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、無色固体として１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ、収率７１％）を得た。
【０６１０】
ＳＯＣｌ２（６．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に滴加し、続いて、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、還流下で７時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１〜２：１）によって精製して、無色油としてメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸塩（２つの鏡像異性体の混合物、４．３ｇ、収率８１％）を得た。２つの鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０６１１】
ＬｉＯＨ（１．３６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸塩（３．１８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残りの水溶液を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を３Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色固体として化合物（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．７６ｇ、収率８８％）を得た。（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を同じ方法を用いて調製した。
【０６１２】
実施例５４
（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸：
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【０６１３】
ＮａＢＨ４（１２．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸塩（５２．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら０．５時間にわたって、０℃で少量ずつ添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、対応するアルコールを得た。
【０６１４】
アルコールをＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、イミダゾール（５１．４ｇ、０．４５０ｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（５４．４ｇ、０．３６０ｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、それぞれ、５％水性ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ×３）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×３）、及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３０）によって精製して、油としてエチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（４８．０ｇ、２つの工程にわたって収率５４％）を得た。
【０６１５】
ＬＤＡ（２Ｍ  溶液、７．７０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−７８℃で滴加した。混合物を１時間撹拌し、続いて、ヨードメタン（２．２０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。この反応物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、油としてトランス−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（２．３ｇ、収率６０％）を得た。
【０６１６】
酢酸（２．０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトランス−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で滴加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、アルコールを得た。
【０６１７】
アルコールを水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理した。ＴＨＦを除去し、水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮して、粗物トランス−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、収率１３％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６１８】
実施例５５
（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸：
0006483657.tif 000155
【０６１９】
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸塩（４．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（３７．６ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、油としてエチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（１．８ｇ、収率４１％）を得た。
【０６２０】
ＮａＯＨ（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をエタノール／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、そのナトリウム塩として対応する酸を得た。
【０６２１】
臭化ベンジル（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の酸（ナトリウム塩）の懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１〜４：１）によって精製して、それぞれ、（５０７ｍｇ、収率２１％）及びシス−ベンジル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（７４８ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０６２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−ベンジル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色固体として（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２６０ｍｇ、収率８２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を同様の様式で合成した。
【０６２３】
実施例５６
（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸：
0006483657.tif 000156
【０６２４】
酢酸（２ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（２．０ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で滴加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、油として対応するアルコール（１．１ｇ、収率８４％）を得た。
【０６２５】
アルコール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。混合物を、Ｎ２下、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．７４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、シス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル４−ニトロ安息香酸塩（１．２ｇ、収率６６％）を得た。
【０６２６】
シス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル４−ニトロ安息香酸塩（９７０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の新たに調製した溶液ＮａＯＥｔ（１４．５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−エチル４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩（４００ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０６２７】
（１ｓ，４ｓ）−エチル４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩を、水／ＴＨＦ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中の水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（３６１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間処理した。ＴＨＦを除去し、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗化合物シス−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（定量）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６２８】
実施例５７
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）酢酸：
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【０６２９】
水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１３．２ｇ、収率８７％）を得た。
【０６３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩を６Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で２０分間静置した。溶媒を除去し、ピペリジン−４−オール（ＨＣｌ塩、９．０ｇ、定量）を得た。
【０６３１】
ピペリジン−４−オール（ＨＣｌ塩、９．０ｇ）に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル２−ブロモ酢酸塩（１５．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２７．６ｍＬ、０．２００ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜１０：１）によって精製して、ベンジル２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）酢酸塩（８．３ｇ、収率５１％）を得た。
【０６３２】
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）酢酸塩（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を周囲温度で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を乾燥するまで濃縮して、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）酢酸（０．６ｇ、収率９４％）を得た。
【０６３３】
実施例５８
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）酢酸、２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）酢酸、及び２−（４−クロロピペリジン−１−イル）酢酸：
0006483657.tif 000158
【０６３４】
トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピペリジン−ＨＣｌ（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びベンジル２−ブロモ酢酸塩（７６３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム及び水で連続して洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によって精製して、黄色油として２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸（４８６ｍｇ、収率５６％）のベンジルエステルを得た。
【０６３５】
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸（４８６ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のベンジルエステルの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、乾燥するまで濃縮して、緑黄色固体として２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸（２９２ｍｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６３６】
以下の化合物を同様の様式で合成した。２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）酢酸、２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）酢酸、２−（４−クロロピペリジン−１−イル）酢酸
【０６３７】
実施例５９
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸：
0006483657.tif 000159
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して粗アミン（ＴＦＡ塩）にした。
【０６３８】
このアミン（ＴＦＡ塩）に対して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．３６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、続いて、ｐＨ＝８になるまでＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−オキソシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．９９ｇ、２つの工程にわたって収率８３％）を得た。
【０６３９】
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（３−オキソシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．９９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間にわたってＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．６２ｇ、収率６３％）を得た。
【０６４０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．８８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．６６０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で２日間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として（Ｓ）−エチル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．５９ｇ、収率７３％）を得た。
【０６４１】
ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−エチル３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（０．５９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を希釈水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で再洗浄した。水相を真空下で濃縮して、無色固体として粗物（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（１ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（０．４６ｇ、収率８４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６４２】
実施例６０
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シアノプロパン酸：
0006483657.tif 000160
【０６４３】
アセトン（１００ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、８．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−アスパラギン（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパン酸（５．５ｇ、収率５６％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６４４】
実施例６１
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸：
0006483657.tif 000161
【０６４５】
ジクロロメタン（１Ｌ）中のエチル３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパン酸塩（３０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルカルバミン酸塩（２６．６ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸塩（４９．０ｇ、収率８７％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６４６】
ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸塩（４９．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（３５．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて、ピリジン（２６．５ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩（４５．０ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６４７】
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩（４５．０ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｇ  ２９７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で慎重に反応停止させ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９）によって精製して、エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩（２２．０ｇ、収率４８％）を得た。
【０６４８】
６Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。
【０６４９】
残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（４．９６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、無色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（３．０ｇ、収率７５％）を得た。
【０６５０】
実施例６２
（Ｓ）−３−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸：
0006483657.tif 000162
【０６５１】
Ｌ−Ｄｏｐａ（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）及びアセトン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、２Ｎ水性ＮａＯＨを添加して、ｐＨ＝８に調整した。Ｂｏｃ２Ｏ（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。有機溶媒を除去した。水溶液をエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、２Ｎ水性塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｌ−ｄｏｐａ（１５．１ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０６５２】
Ｋ２ＣＯ３（２１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−ｄｏｐａ（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、臭化ベンジル（２１．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５０〜６０℃で４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（１５．３ｇ、収率８０％）を得た。
【０６５３】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（１．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（各分量に対して５ｍＬ）で３回共沸し、残りのＴＦＡを除去し、そのＴＦＡ塩としてアミンを得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６５４】
ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアミン（ＴＦＡ塩、３．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（８００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０：１）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−ベンジル３−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．７０ｇ、収率８２％）を得た。
【０６５５】
水（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２７９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸塩（１．１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次の処理を行った。
【０６５６】
実施例６３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミドＴＦＡ塩：
0006483657.tif 000163
【０６５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−１−オン（１．９８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（５．９０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（２．６２ｇ、８２％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４７３．３（ＭＨ）＋。
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（０．９９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、次いで、それを濃縮して、粗物（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３７３．２（ＭＨ）＋。
【０６５９】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロヘキセニル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパンアミドを同様の様式で合成した。
【０６６０】
実施例６４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩）：
0006483657.tif 000164
【０６６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（４．３７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．９４ｇ、８４％）を得た。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５４４．３（ＭＨ）＋。
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．９４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、次いで、それを濃縮して、粗物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４４４．２（ＭＨ）＋。
【０６６３】
実施例６５
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸：
0006483657.tif 000165
【０６６４】
ＨＡＴＵ（２５．２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸（８．００ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）及びＬ−セリンベンジルエステル（ＨＣｌ塩、１２．７ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、ベンジルエステル（８．１ｇ、収率４７％）を得た。
【０６６５】
Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％）をＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエステル（８．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色固体として（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸（５．５ｇ、収率８５％）を得た。
【０６６６】
実施例６６
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩を、参照文献：国際公開第ＷＯ２００７／１４９５１２Ａ２号（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法を用いて調製した。
【０６６７】
さらなる合成手順
実施例６７
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１２２４）：
0006483657.tif 000166
【０６６８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をクエン酸でｐＨ約３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。無色油として粗物（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（１．１３ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２３０．１（ＭＨ＋）。
【０６６９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（１．０２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩（１．３４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３．０９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．３３ｇ、７２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４１７．３（ＭＨ＋）。
【０６７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（６６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、その後、それを濃縮して、黄色油として（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（６５７ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３１７．２［Ｍ−ＴＦＡ］＋。
【０６７１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（６５７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６０１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．１１ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３８０ｍｇ、４９％）を得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８８．４（ＭＨ＋）。
【０６７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３８０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間静置させ、その後、それを濃縮して、黄色油として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（３７７ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３８８．３［Ｍ−ＴＦＡ］＋。
【０６７３】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（３７７ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）に、２−モルホリノ酢酸（２２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製により、無色固体として（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（３２０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４１−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５１５．４（ＭＨ＋）。
【０６７４】
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（Ｃ−１５０５）：
0006483657.tif 000167

【０６７５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．９７４ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、ＢｎＣＯＣｌ（６３５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して２０分間にわたって添加した。混合物を周囲温度まで一晩加温し、この時点で重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％  ＴＥＡ）による精製により、薄茶色固体として（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩（０．５５８ｇ、４２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２５７．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０６７６】
（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩（０．５５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、続いて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間静置させ、その時点でそれを濃縮して、黄色油として（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩ＴＦＡ塩（定量収率）を得た。Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２５７．２［Ｍ−ＴＦＡ］＋。
【０６７７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩ＴＦＡ塩（０．８２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１．４６ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体として粗物（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩（０．４６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４２８．３（ＭＨ＋）。
【０６７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸塩（０．４６０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気を構成した（バルーン）。４時間後、この反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して、無色固体として（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（０．３１０ｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３３７．２（Ｍ＋）。
【０６７９】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパン酸（０．３１０ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩（２７８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３１５ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５２５．３（Ｍ＋）。
【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（３１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、続いて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間静置させ、その時点でそれを濃縮して、黄色油として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４２５．３［Ｍ−ＴＦＡ］＋。
【０６８１】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（０．６０１ｍｍｏｌと仮定）に、モルホリノ酢酸（１７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．６２７ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１５％メタノール）による精製により、無色固体として（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（１２１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，５．６，１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｐ，Ｊ＝７．１，７．１，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５２．４（ＭＨ＋）。
【０６８２】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０６８３】
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（２−（２−モルホリノアセトアミド）アセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１５３）：
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．９，６．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６７．４（ＭＨ＋）。
【０６８５】
実施例６９
（Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１６０）：
0006483657.tif 000168
【０６８６】
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の合成を行った。
0006483657.tif 000169
【０６８７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノプロパン酸塩ＨＣｌ塩（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）に、モルホリノ酢酸（５．１９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．７４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（２４．９ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、この時点で、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体として（Ｓ）−メチル２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩（定量収率）を得た。Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２３１．２（ＭＨ＋）。
【０６８８】
粗物（Ｓ）−メチル２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩をメタノール（１０ｍＬ）及びＫＯＨ（２０ｍＬの１Ｎ溶液、０．０２０ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮し、メタノール中に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、無色油としてカリウム（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩（８．３８ｇ、２つの工程にわたって９２％）を得た。Ｃ９Ｈ１５ＫＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値２１７．２［Ｍ−Ｋ］＋。
0006483657.tif 000170
【０６８９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（７８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に、カリウム（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパン酸塩（４７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０２ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、この時点で、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製、続いて、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）からの粉砕により、無色非晶質固体として（Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（３２２ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１，７．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝４．０，３．９，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１１．３（ＭＨ＋）。
【０６９０】
以下の化合物を同様の様式で合成した。
【０６９１】
（Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１６１）：
【０６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９４．３（ＭＨ＋）。
【０６９３】
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１５４）：
0006483657.tif 000171
【０６９４】
（Ｒ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸塩（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び亜鉛（３５５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、周囲温度でさらに４８時間撹拌し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色油として（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン酸塩（１．１０８ｇ、定量収率）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３７５．２（ＭＨ＋）。
【０６９５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（４）と同様の様式で、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（８）の合成の残りの部分を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．０８（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６Ｆ５Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５６８．１（ＭＨ＋）。
【０６９６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１６２）：
【０６９７】
Ｃ−１００３の合成に使用された方法に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２，７．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｐ，Ｊ＝７．０，７．０，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９７．３（ＭＨ＋）。
【０６９８】
実施例７０
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（Ｃ−１１５９）：
0006483657.tif 000172
【０６９９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解し、この時点で（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（０．７０８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗物（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３８７．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０７００】
粗物（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸塩（３．３９ｍｍｏｌと仮定）に、水性水酸化リチウム（５ｍＬの２Ｎ溶液）及びメタノール（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチル（１×）で洗浄し、クエン酸で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の非晶質固体として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４７１．１（ＭＨ−）。
【０７０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（３．３９ｍｍｏｌと仮定）及びＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）に、０℃で（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩（１．０５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解し、ＤＩＥＡ（２．４１ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（定量）を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６６０．４（ＭＨ＋）。
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（２．９４ｍｍｏｌと仮定）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その時点でそれを濃縮し、これをさらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９．７（Ｍ−ＴＦＡ）。
【０７０３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（２．９４ｍｍｏｌと仮定）に、２−モルホリノ酢酸（６４７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３．１０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製により、無色非晶質固体として（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（６６０ｍｇ、５つの工程にわたって２８％）を得た。Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６８７．４（ＭＨ＋）。
【０７０４】
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（３３０ｍｇ、０．４８０μｍｏｌ）に、メタノール（２０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）、４０℃で１６時間撹拌し、その後、それを周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製により、無色非晶質固体として（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（１１９ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５９７．１（ＭＨ＋）。
【０７０５】
実施例７１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（３−モルホリノプロパ−１−エン−２−イル）アミノ）ブタンアミド（Ｃ−１１７４）：
0006483657.tif 000173
【０７０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＯＢｔ（４．８１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解し、この時点で、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩（１０．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１３．４ｇ、８２％）を得た。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８３．３（ＭＨ＋）。
【０７０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でそれを濃縮し、これをさらに精製することなく次の処理を行った。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩は、直ちにその後の工程（定量収率）を行った。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３８３．２（ＭＨ＋）。
【０７０８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＡＴＵ（８６５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解し、この時点で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（２．０７ｍｍｏｌと仮定）及びＤＩＥＡ（１．７１ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗物ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸塩を得、これをさらに精製することなく次の処理を行った。
【０７０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸塩（２．０７ｍｍｏｌと仮定）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でそれを濃縮し、粗物（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミドＴＦＡ塩を、さらに精製することなく次の処理を行った。
【０７１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミドＴＦＡ塩（０．２０７ｍｍｏｌと仮定）に、２−モルホリノ酢酸（４８．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．１７７ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製により、無色固体として（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）ブタンアミド（８０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，４  Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値６１１．６（ＭＨ＋）。
【０７１１】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ−１１６６）の合成
0006483657.tif 000174
【０７１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＯＢｔ（４．８１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（（１４．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、固体を溶解し、この時点で、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンＴＦＡ塩（１０．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１３．４ｇ、８２％）を得た。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８３．３（ＭＨ＋）。
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でそれを濃縮し、これをさらに精製することなく次の処理を行った。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩は、直ちにその後の工程（定量収率）を行った。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値３８３．２（ＭＨ＋）。
【０７１４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（２．０７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７８２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製により、無色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（８９７ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４８８．４（ＭＨ＋）。
【０７１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩（１９０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でそれを濃縮し、粗物（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩を、さらに精製することなく次の処理を行った。Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値４７０．３（ＭＨ＋）。
【０７１６】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．４１２ｍｍｏｌと仮定）に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（５７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（０．３５２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和）で反応停止させ、酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：１のＤＣＭ／酢酸エチル＋０〜１０％メタノール）による精製により、無色非晶質固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５２．３（ＭＨ＋）。
【０７１７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ−１１６７）の特性評価
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５２．３（ＭＨ＋）。
【０７１９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（Ｃ−１１７２）の特性評価
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）、実測値５５０．６（Ｍ＋）。
【０７２１】
アッセイ
実施例７３−プロテアソーム活性部位ＥＬＩＳＡ
Ｐａｒｌａｔｉ  Ｆ，Ｌｅｅ  ＳＪ，Ａｕｊａｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００９）１１４：３４３９−３４４７において前述される、ＥＬＩＳＡに基づく技術であるプロテアソーム構成型／免疫プロテアソームサブユニット酵素結合免疫吸着（ＰｒｏＣＩＳＥ）アッセイが、サブユニットに特異的な活性の定量的評価のために使用された。試験化合物は、ＤＭＳＯ中で１００倍の濃度で、次いで、水性低張溶解緩衝液中で１０倍まで段階的に希釈された。ヒト急性リンパ性白血病細胞株ＭＯＬＴ−４からの溶解物は、化合物の最終濃度が１倍となるように２５℃で１時間処理した。次いで、処理した細胞溶解物を、ビオチン化したプロテアソーム活性部位結合プローブで、２５℃で２時間インキュベートした。その後、溶解物を塩酸グアニジン中で変性させ、プローブに結合したサブユニットをストレプトアビジン複合型セファロースビーズで単離した。個々のサブユニット（例えば、β５、ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、ＭＥＣＬ−１）を、サブユニットに特異的な一次抗体でプローブし、続いて、ＨＲＰ複合型二次抗体でプローブした。化学発光基質を使用して、ＨＲＰの結合に伴うシグナルを生成し、これをプレートリーダー上で検出した。発光シグナルをタンパク質含有量に正規化し、次いで、ＤＭＳＯで処理された対照と比較してパーセント活性を計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。
【０７２２】
本明細書に提供される選択された化合物の結果を以下の表に示す。
0006483657.tif 000175
0006483657.tif 000176
0006483657.tif 000177
0006483657.tif 000178
0006483657.tif 000179
0006483657.tif 000180
ＮＴ−試験せず
【０７２３】
実施例７４−２０Ｓプロテアソームアッセイ
本明細書に提供される様々な化合物に対するプロテアソームキモトリプシン様活性、カスパーゼ様活性、及びトリプシン様活性は、それぞれ、スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（１０Ａｍｏｌ／Ｌ）、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ（１０Ａｍｏｌ／Ｌ）、及びＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（５０Ａｍｏｌ／Ｌ）を用いて、精製したヒト２０Ｓプロテアソーム（それぞれ、２、４、及び８．０ｎｍｏｌ／Ｌ）またはＨＴ−２９細胞溶解物（それぞれ、０．１２５、０．２５、及び０．２５Ａｇタンパク質／ｍＬ）で決定された。アッセイ緩衝液は、０．０３％  ＳＤＳを含む（２０Ｓ）または０．０３％  ＳＤＳを含まない（細胞溶解物）、ＴＥ緩衝液［２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ］から構成された。酵素または溶解物の付加により反応を開始し、プレートベースの分光蛍光光度計（ｓｐｅｃｔｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）（Ｔｅｃａｎ）を用いて、２７ｊＣでＡＭＣ生成物形成についてモニタリングした。６０〜７５分の間に測定された反応速度に基づいて、ＩＣ５０値を決定した。Ｄｅｍｏ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，６７，６３８３−６３９１も参照のこと。
【０７２４】
本明細書に提供される選択された化合物の結果を以下の表に示す。
0006483657.tif 000181
0006483657.tif 000182