(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物。
【化１】
0006550083.tif 000093
【請求項２】
下記式を有する化合物。
【化２】
0006550083.tif 000094
【請求項３】
下記式を有する化合物。
【化３】
0006550083.tif 000095
【請求項４】
下記式を有する化合物。
【化４】
0006550083.tif 000096
【請求項５】
下記式を有する化合物。
【化９】
0006550083.tif 000097
【請求項６】
下記式を有する化合物。
【化２１】
0006550083.tif 000098
【請求項７】
下記式を有する化合物。
【化２７】
0006550083.tif 000099
【請求項８】
下記式を有する化合物。
【化２８】
0006550083.tif 000100
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載される式を有する化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、ＨＩＶによる感染の治療、またはＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延のための医薬組成物。
【請求項１３】
ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリンおよびロピナビルから選択される１以上の別の治療剤をさらに含む請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたキノリジン誘導体、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導
体を含む組成物、および対象者でのＨＩＶ感染の治療もしくは予防のための置換されたキ
ノリジン誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ
−１）ウィルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウィルスとして知られる株は、免疫系の進行性
破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢神経系および末梢神経系の変性を
含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウィルスにコードさ
れたインテグラーゼによる＋プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これ
はヒトＴ−リンパ系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる段階である
。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウィルスＤＮＡ配列のアセ
ンブリ、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂、宿主標的
部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスＤＮＡの３′陥凹末端の共有結合にお
いて、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、
すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性があ
る。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏ
ｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１
３，  ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、イン
テグラーゼ、およびＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈ，  Ｈ  ｅ
ｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ４，  １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，  Ｍ．  Ｄ
．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３１，  １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ
，  Ｌ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２９，  ３５１（１９８７）］。
３種の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
下記の参考文献が、背景技術として興味深いものとなり得る。
【０００５】
国際公開番号ＷＯ１１／０４５３３０およびＷＯ１１／１２１１０５には、ＨＩＶイン
テグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物が開示されている。
【０００６】
Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７）
：  ｐｐ．６５５２−６５５５には、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害薬の骨格としてのテ
トラヒドロピリドピリミドン類の合成が開示されている。
【０００７】
Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３
７），  ｐｐ．  ８３７９−８３８２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なヘ
キサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成が開示さ
れている。
【０００８】
Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１：
８６１−８７４には、強力かつ経口的に生物が利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害
薬としての二環式ピリミジノン類の設計および合成が開示されている。
【０００９】
ＵＳ２００４／２２９９０９には、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物が
開示されている。
【００１０】
ＵＳ７２３２８１９およびＵＳ２００７／００８３０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ
阻害薬としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示
されている。
【００１１】
ＵＳ７１６９７８０、ＵＳ７２１７７１３、およびＵＳ２００７／０１２３５２４には
、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としてのある種のＮ−置換された５−ヒドロキシ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
【００１２】
ＵＳ７２７９４８７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なある種のヒドロキ
シナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
【００１３】
ＵＳ７１３５４６７およびＵＳ７０３７９０８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬とし
て有用なある種のピリミジンカルボキサミド類が開示されている。
【００１４】
ＵＳ７２１１５７２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である、ある種の窒素縮合環化
合物が開示されている。
【００１５】
ＵＳ７４１４０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用である、ある種のテ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピ
リミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド類、および関連する化合物が開示されてい
る。
【００１６】
ＵＳ８１２９３８５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な、ある種のヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１′，２′：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサ
ジン−９−カルボキサミド類、および関連する化合物が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２００６／１０３３９９には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な、ある種
のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキシアゼピンカルボキサミド類、テトラヒドロピラジ
ノピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド類、お
よび関連する化合物が開示されている。
【００１８】
ＵＳ２００７／０１４２６３５には、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−
２−カルボキシレート類および関連する化合物の製造方法が開示されている。
【００１９】
ＵＳ２００７／０１４９５５６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、ある種
のヒドロキシピリミジノン誘導体が開示されている。
【００２０】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な各種ピリミジノン化合物は、ＵＳ７１１５６
０１、ＵＳ７１５７４４７、ＵＳ７１７３０２２、ＵＳ７１７６１９６、ＵＳ７１９２９
４８、ＵＳ７２７３８５９、およびＵＳ７４１９９６９にも開示されている。
【００２１】
ＵＳ２００７／０１１１９８４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な一連の
二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
【００２２】
ＵＳ２００６／０２７６４６６、ＵＳ２００７／００４９６０６、ＵＳ２００７／０１
１１９８５、ＵＳ２００７／０１１２１９０、ＵＳ２００７／０２８１９１７、ＵＳ２０
０８／０００４２６５にはそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な一連の二
環式ピリミジノン化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ１１／０４５３３０
【特許文献２】ＷＯ１１／１２１１０５
【特許文献３】ＵＳ２００４／２２９９０９
【特許文献４】ＵＳ７２３２８１９
【特許文献５】ＵＳ２００７／００８３０４５
【特許文献６】ＵＳ７１６９７８０
【特許文献７】ＵＳ７２１７７１３
【特許文献８】ＵＳ２００７／０１２３５２４
【特許文献９】ＵＳ７２７９４８７
【特許文献１０】ＵＳ７１３５４６７
【特許文献１１】ＵＳ７０３７９０８
【特許文献１２】ＵＳ７２１１５７２
【特許文献１３】ＵＳ７４１４０４５
【特許文献１４】ＵＳ８１２９３８５
【特許文献１５】ＷＯ２００６／１０３３９９
【特許文献１６】ＵＳ２００７／０１４２６３５
【特許文献１７】ＵＳ２００７／０１４９５５６
【特許文献１８】ＵＳ７１１５６０１
【特許文献１９】ＵＳ７１５７４４７
【特許文献２０】ＵＳ７１７３０２２
【特許文献２１】ＵＳ７１７６１９６
【特許文献２２】ＵＳ７１９２９４８
【特許文献２３】ＵＳ７２７３８５９
【特許文献２４】ＵＳ７４１９９６９
【特許文献２５】ＵＳ２００７／０１１１９８４
【特許文献２６】ＵＳ２００６／０２７６４６６
【特許文献２７】ＵＳ２００７／００４９６０６
【特許文献２８】ＵＳ２００７／０１１１９８５
【特許文献２９】ＵＳ２００７／０１１２１９０
【特許文献３０】ＵＳ２００７／０２８１９１７
【特許文献３１】ＵＳ２００８／０００４２６５
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｒａｔｎｅｒ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１３，  ２７７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｏｈ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ４，  １２６７（１９８５）
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ，  Ｍ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３１，  １５６７（１９８６）
【非特許文献４】Ｐｅａｒｌ，  Ｌ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３２９，  ３５１（１９８７）
【非特許文献５】Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７）：  ｐｐ．６５５２−６５５５
【非特許文献６】Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，  ４８（３７），  ｐｐ．  ８３７９−８３８２
【非特許文献７】Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ５１：８６１−８７４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
一態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される
塩を提供する。
【化１】
0006550083.tif 000002
【００２６】
式中、
Ｘは、単結合、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）
−から選択され；
Ｙは、単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび９員
もしくは１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、前
記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員もしくは１０員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＯＲ７であり、または
Ｒ２およびＲ４がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、５から８員の単
環式シクロアルキル基、５から８員の単環式複素環アルキル基、５から８員の単環式複素
環アルケニル基または８から１１員の二環式複素環アルキルを形成していることができ、
前記５から８員の単環式シクロアルキル基、前記５から８員の単環式複素環アルキル基、
前記５から８員の単環式複素環アルケニル基および前記８から１１員の二環式複素環アル
キル基は、３個以下の同一であっても異なっていても良いＲ８基で置換されていても良く
；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＯＲ７から選択され、ただしＲ２および／またはＲ
３が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はＨ以外であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＯＲ７から選択されであり、ただし、Ｒ２および／
またはＲ３が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ５はＨ以外であり；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６
ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２および−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル，
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ
１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル
，−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２および−Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ
１０アリール、４から７員の単環式複素環アルキル、８から１１員の二環式複素環アルキ
ル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび９員もしくは１０員の二環式ヘテロ
アリールから選択され、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基
、４から７員の単環式複素環アルキル、前記８から１１員の二環式複素環アルキル基、前
記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員もしくは１０員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、３個以下のＲ８基で置換されていても良い。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「置換されたキノリジン誘導体」と称される）
および医薬として許容される塩またはそれのプロドラッグは、例えばＨＩＶウィルス複製
もしくはレプリコン活性の阻害、または対象者におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防に
有用であることができる。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、置換された
キノリジン誘導体が、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、ＨＩＶウィルス複製を阻
害するものと考えられている。
【００２８】
従って、本発明は、有効量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体を対象者に
投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療または予防方法を提供する。
【００２９】
下記の詳細な説明に、本発明の詳細を説明している。
【００３０】
本明細書に記載のものに類似するあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験
で用いることが可能であるが、ここでは、例示的な方法および材料について説明する。本
発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されているか、後述の説明
、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、置換されたキノリジン誘導体、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導
体を含む組成物、および対象者におけるＨＩＶ感染を治療もしくは予防するために置換さ
れたキノリジン誘導体を用いる方法を含むものである。
【００３２】
定義および略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独
立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全
体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示
すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、
用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適
用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアル
キル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３３】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限
り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００３４】
「対象者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、対象者はヒトで
ある。別の実施形態では、対象者は霊長類である。別の実施形態では、対象者はサルであ
る。別の実施形態では、対象者はチンパンジーである。別の実施形態では、対象者はアカ
ゲザルである。
【００３５】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳに罹患し
た対象に投与した場合に、ＨＩＶ複製を阻害し、そして所望の治療効果、改善効果、阻害
効果または予防効果を生じるのに有効な、置換されたキノリジン誘導体および／またはさ
らなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量
は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることがで
き、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の
成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００３６】
「予防する」という用語は、ＨＩＶウィルス感染またはＡＩＤＳに関して本明細書で用
いる場合、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの可能性または重度の低減を指す。
【００３７】
本明細書で用いる場合に「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き
換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく
、約１から約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１から約１
２個の炭素原子を含むものである。異なる実施／形態では、アルキル基は１から６個の炭
素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１から約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネ
オペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられ
る。アルキル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換
基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アル
キニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリ
ール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−
Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキル基は線形である。
別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換
されていない。
【００３８】
本明細書で用いる場合に「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二
重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。ア
ルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む
。１実施形態において、アルケニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。
別の実施形態では、アルケニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルケ
ニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト
−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基
は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換された
ものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキ
レン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）
２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから
なる群から選択される。１実施形態において、アルケニル基は置換されていない。「Ｃ２
−Ｃ６アルケニル」という用語は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別
段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。
【００３９】
本明細書で用いる場合に「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三
重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。ア
ルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む
。１実施形態において、アルキニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。
別の実施形態では、アルキニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルキ
ニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチル
ブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一であっても異なってい
てもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハ
ロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−
アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−
ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アル
キニル基は置換されていない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は２から６個の炭素
原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されてい
ない。
【００４０】
本明細書で用いる場合に「アルキレン」という用語は、上記に定義したアルキル基にお
いて水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的
な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。１実施形態において、アルキレン基１から約６
個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は約３から約５個の
炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、
アルキレン基は線形である。１実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「
Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す
。「Ｃ２−Ｃ４アルキレン」という用語は２から４個の炭素原子を有するアルキレン基を
指す。
【００４１】
本明細書で用いる場合に「アルケニレン」という用語は、アルケニル基の水素原子のう
ちの一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレ
ン基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−およ
び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−などがあるが、これらに限定されるものではない。１実
施形態において、アルケニレン基は、２から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態に
おいて、アルケニレン基は、約３から約５個の炭素原子を有する。別の実施形態において
、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は線形である。
「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルケニレン基
を指す。「Ｃ３−Ｃ５アルキレン」という用語は、３から５個の炭素原子を有するアルケ
ニレン基を指す。
【００４２】
本明細書で用いる場合に「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含
む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、アリール基は約６か
ら約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同一であっても異なっていても
よい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても
良い。１実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基
に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチル
が挙げられる。１実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限
り、アリール基は置換されていない。
【００４３】
本明細書で用いる場合に「アリーレン」という用語は、上記に定義したアリール基にお
いて、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される２価の基を指
す。アリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から
誘導されるものであり得る。１実施形態において、アリーレン基は約６から約１０個の炭
素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の
実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異
なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換
されていても良い。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な
結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリ
ーレン基が
【化２】
0006550083.tif 000003
【００４４】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化３】
0006550083.tif 000004
【００４５】
の両方を表すと理解すべきである。
【００４６】
１実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に
縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタ
レンが挙げられる。１実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形
態では、アリーレン基は下記のものである。
【化４】
0006550083.tif 000005
【００４７】
別段の断りがない限り、アリーレン基は置換されていない。
【００４８】
本明細書で用いる場合に「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素
原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、シクロア
ルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロア
ルキルは約３から約７個の環原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキル
は約５から約６個の環原子を含むものである。また、「シクロアルキル」という用語は、
アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシク
ロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオク
チルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノ
ルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一であっても異な
っていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換さ
れていても良い。１実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。「３から
７員シクロアルキル」という用語は３から７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を
指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基
の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキ
ル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、
限定されないが、シクロブタノイル：
【化５】
0006550083.tif 000006
【００４９】
が挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いる場合に「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意
味する。
【００５１】
本明細書で用いる場合に「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基に
おいて水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態に
おいて、ハロアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアル
キル基は、１から３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例
としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げら
れる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するハロア
ルキル基を指す。
【００５２】
本明細書で用いる場合に「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に定義したアルキ
ル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。１実施
形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有するものである。ヒド
ロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ヒド
ロキシアルキル」という用語は１から６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指
す。
【００５３】
本明細書で用いる場合に「ヘテロアリール」という用語は、約５から約１４個の環原子
を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭
素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、ヘテロアリ
ール基は５から１０個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール
基は単環式であり、５または６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテ
ロアリール基は二環式である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、９
個もしくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていて
もよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていて
も良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいず
れかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリ
ール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含す
る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニ
ル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロ
リル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキ
サリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チ
エノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、
イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル
など、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリール」という用
語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロ
キノリルなどもいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールであ
る。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員単環式ヘテロアリールである。別の実施
形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５員から６員の単環式ヘテロア
リール基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていな
い。
【００５４】
本明細書で用いる場合に「複素環アルキル」という用語は、３から約１１個の環原子を
含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子
が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基
は、環炭素、環シリコン原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形
態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有するもので
ある。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約５から約８個の環原子を
有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約８から
約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であ
り、５個もしくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環
式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接し
て存在する酸素および／または硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの−ＮＨ
基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在
していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複
素環アルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に
縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であ
っても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）
で、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキ
シド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環ア
ルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトンなど、およ
びそのすべての異性体が挙げられる。
【００５５】
複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。その
ような複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものがある。
【化６】
0006550083.tif 000007
【００５６】
１実施形態において、複素環アルキル基は５員単環式複素環アルキルである。別の実施
形態では、複素環アルキル基は６員単環式複素環アルキルである。「４から７員単環式複
素環アルキル」という用語は、４から７個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指
す。「５から８員単環式複素環アルキル」という用語は、５から８個の環原子を有する単
環式複素環アルキル基を指す。「８から１１員二環式複素環アルキル」という用語は、８
から１１個の環原子を有する二環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複
素環アルキル基は置換されていない。
【００５７】
本明細書で用いる場合に「複素環アルケニル」という用語は、非芳香族であり、２個の
隣接する環原子間に少なくとも１個の環内二重結合を含む、上記で定義の複素環アルキル
基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結
されていることができる。１実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約
３から約７個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式で
あり、約５から約８個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は
二環式であり、約８から約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素
環アルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。１実施形態において、
複素環アルケニル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環
式である。その環系には、酸素および／または硫黄原子が隣接して存在することはない。
複素環アルケニル環におけるいずれの−ＮＨ基も置換されていても良く、または、例えば
−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在してい
ても良く、そのような保護された複素環アルケニル基は、本発明の一部と考えられる。「
複素環アルケニル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール
環に縮合した上記で定義の複素環アルケニル基も包含する。複素環アルケニル基は、１以
上の「環系置換基」によって置換されていることができ、その置換基は同一でも異なって
いても良く、本明細書において下記で定義の通りである。複素環アルケニルの窒素原子ま
たは硫黄原子は、酸化されて、相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−
ジオキサイドとなっていても良い。
【００５８】
複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そ
のような複素環アルケニル基の例示的な例としては、下記のものがある。
【化７】
0006550083.tif 000008
【００５９】
１実施形態において、複素環アルケニル基は５員単環式複素環アルケニルである。別の
実施形態において、複素環アルケニル基は６員単環式複素環アルケニルである。「４から
７員の単環式複素環アルケニル」という用語は、４から７個の環原子を有する単環式複素
環アルケニル基を指す。「５から８員の単環式複素環アルケニル」という用語は、５から
８個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「８から１１員の二環式複素環
アルケニル」という用語は、８から１１個の環原子を有する二環式複素環アルケニル基を
指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は置換されていない。
【００６０】
本明細書で用いる場合に「環系置換基」という用語は、例えば、当該環系上の利用可能
な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。
環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン
−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アル
キニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキ
ル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキ
レン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ア
ルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−ア
リール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ
アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン
−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール
、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリー
ル）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アル
キル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、
複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およ
びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、
シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群
から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能
な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあ
り得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−
などであり、これらは、例えば、
【化８】
0006550083.tif 000009
【００６１】
などの部分を形成している。
【００６２】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の
列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定され
た原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされる
ものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合
物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、
反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化におい
て残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
【００６３】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プ
ロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合
物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、
本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（
例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、また
は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該
化合物の物理的状態も指す。
【００６４】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満
たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素
原子を有すると仮定される。
【００６５】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供
されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾され
た形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するもので
あり、標準的な参考書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１
），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
【００６６】
置換基または可変要素（例えば、アルキル、Ｒ１、Ｒ７など）が、任意の構成または式
（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、
他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
【００６７】
本明細書で用いる場合に「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品
、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから得られる製造品を包含するものである。
【００６８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。
プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，
Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９
８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、なら
びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，
（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒ
ｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて、置換されたキ
ノリジン誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩を生成させる化合物（例えば
、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化
学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００６９】
例えば、置換されたキノリジン誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩、水
和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原
子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、
４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素
原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アル
コキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（ア
ルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカ
ルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカル
ボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β
−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（
Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロ
リジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによっ
て形成されたエステルを含み得る。
【００７０】
同様に、置換されたキノリジン誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは
、そのアルコール基の１以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ
メチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１
−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチ
ル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ
６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−
α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−ア
ミノ酸もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によ
って生じる基）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７１】
置換されたキノリジン誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは
、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′
−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｙ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３
（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−
もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中
、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなど
の基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７２】
本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキ
シル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、
エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくは
ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば
、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくはアミノなどで置
換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、ア
ルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）天然アミ
ノ酸および非天然アミノ酸の両方に相当するものなどのアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−
バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）１、２または３リ
ン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくは
その反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで、さらにエステ
ル化されていてもよい。
【００７３】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容さ
れる溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶
媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和
物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合
は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の
場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込
まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物
との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラー
トなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００７４】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般
に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４）
には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載さ
れている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔ
ｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，  ５（
１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）に記載され
ている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機
または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を
、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によ
ってによって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和
物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００７５】
置換されたキノリジン誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の
範囲に含まれる。本明細書における置換されたキノリジン誘導体に対する参照は、別段の
断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「
塩（１種類または複数種）」という用語は、無機および／または有機酸とともに形成され
る酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。ま
た、置換されたキノリジン誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダ
ゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両
性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（１種類または複数種
）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は医薬として許容される（すなわ
ち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容
される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、置換されたキノリジン誘導
体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、ま
たは水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩
、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸
塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物
からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  
Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅ
ｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ
Ｈ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕ
ｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１
９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏ
ｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏ
ｎ，  Ｄ．  Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用によ
り本明細書に組み込まれる。
【００７７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム
、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など
）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられ
る。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨ
ウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル
およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリ
ルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェ
ネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００７８】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩で
あることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形
態と等価とみなす。
【００７９】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例
えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレ
オマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアル
コールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマ
ー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアス
テレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより
分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、
または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の置換されたキノリジン
誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部
とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離さ
れ得る。
【００８０】
また、置換されたキノリジン誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり
、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノール
およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００８１】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならび
にそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば
、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得
るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得
る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範
囲内で想定される。置換されたキノリジン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれて
いる場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないもので
あってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択さ
れた立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  
１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有
するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用
語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、
ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等し
く適用されることを意図する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよ
く、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界
に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい
。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例え
ば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が
挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化
により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）
がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が
提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく
、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書の図式および実施例に記
載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用い
て調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水
素に置き換えられたものである。
【００８４】
置換されたキノリジン誘導体は、対象者におけるＨＩＶ感染を治療または予防するため
のヒト医薬および動物薬で有用である。１実施形態において、置換されたキノリジン誘導
体は、ＨＩＶウィルス複製の阻害薬であることができる。ある具体的な実施形態において
、置換されたキノリジン誘導体は、ＨＩＶ−１の阻害薬である。従って、置換されたキノ
リジン誘導体は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有用である。本発明によれば、置換
されたキノリジン誘導体を、ＨＩＶ感染の治療または予防を必要とする対象者に投与する
ことができる。
【００８５】
従って、１実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの置換されたキノリ
ジン誘導体またはそれの医薬として許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者
におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、本発明は、
有効量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体またはそれの医薬として許容され
る塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００８６】
略称のリスト
Ａｎａｌ．＝分析
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｍ−ＢｕＬｉ＝Ｍ−ブチルリチウム
ＢｎＢｒ＝ベンジルブロマイド
ｂｒ＝広い
ｃａｌｃ．＝計算値
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
ｄ＝二重線
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーオン化
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソ−プロピルアルコール
ＩＰＡｃ＝酢酸イソ−プロピル
ＫＦ＝カール−フィッシャー滴定（含水量を求めるため）
ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルシラザン
ｍ＝多重線
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭＰａ＝ミリパスカル
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＨＳ＝正常ヒト血清
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
Ｐｉｖ＝ピバリン酸２，２−ジメチルプロパノイル
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２＝シリカゲル
ｔ＝三重線
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ｐ−ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸
ｗｔ％＝重量パーセント。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の置換されたキノリジン誘導体：
【化９】
0006550083.tif 000010
【００８８】
およびそれの医薬として許容される塩を提供する（Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。）。
【００８９】
１実施形態において、Ｘは単結合である。
【００９０】
別の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｘは５員もしくは６員のヘテロアリールである。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ｘは５員ヘテロアリールである。
【００９３】
別の実施形態において、Ｘは１，３，４−チアジアゾールである。
【００９４】
１実施形態において、Ｙは単結合である。
【００９５】
別の実施形態において、ＹはＣ１−Ｃ３アルキレンである。
【００９６】
別の実施形態において、ＹはＣＨ２である。
【００９７】
１実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ＹはＣＨ２である。
【００９８】
別の実施形態において、Ｘは５員ヘテロアリールであり、ＹはＣＨ２である。
【００９９】
１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換さ
れていても良い９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いフェニルである。
【０１０２】
１実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
0006550083.tif 000011
【０１０３】
から選択される。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ１は１以上のハロ基で置換されたフェニルである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１は、１から３個のハロ基で置換されたフェニルである。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、１個もしくは２個のＦ基で置換されたフェニル
である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ１は４−フルオロフェニルである。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１は３−クロロ−２−フルオロフェニルである。
【０１１０】
１実施形態において、基Ｒ１−Ｙ−はフェニル−ＣＨ２−であり、前記フェニル基は独
立にＦおよびＣｌから選択される１から３個の基で置換されている。
【０１１１】
別の実施形態において、基Ｒ１−Ｙ−はフェニル−ＣＨ２−であり、前記フェニル基は
１個もしくは２個のＦ基によって置換されている。
【０１１２】
１実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル）である。
【０１１４】
１実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０１１６】
１実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。
【０１１８】
１実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１
−Ｃ６アルキル）である。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アル
キル）である。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメトキシである。
【０１２１】
１実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）である。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１２６】
１実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）である。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３１】
１実施形態において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチルである。
【０１３４】
１実施形態において、Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体
となって、５から８員の単環式複素環アルキル基を形成している。
【０１３５】
１実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ４は−（Ｃ１−
Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３６】
１実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【０１３９】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）：
【化１１】
0006550083.tif 000012
【０１４０】
またはそれの医薬として許容される塩を有する。
【０１４１】
式中、
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、５から８員
の単環式複素環アルキル基を形成しており；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立にハロから選択される１もしくは２個のフェニル基置換基を表す
。
【０１４２】
１実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４がそ
れらが結合している炭素原子とともに一体となって、５から８員の単環式複素環アルキル
基、５から８員の単環式複素環アルケニル基または８から１１員の二環式複素環アルキル
を形成していることができ、前記５から８員の単環式複素環アルキル基、前記５から８員
の単環式複素環アルケニル基および前記８から１１員の二環式複素環アルキル基は、３個
以下の同一であっても異なっていても良いＲ８基で置換されていても良い。
【０１４３】
１実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が、
それらが結合している炭素原子とともに一体となって５から８員の単環式複素環アルキル
基を形成しており、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＨである。
【０１４４】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって５から８員の単環式複素環アルキ
ル基を形成しており、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はメチルである。
【０１４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって６員単環式複素環アルキル基を形
成している。
【０１４６】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２および
Ｒ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって５員単環式複素環アルキル
基を形成している。
【０１４７】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって１，３−ジオキサン基または１，
４−ジオキサン基を形成している。
【０１４８】
１実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して，Ｒ２およびＲ４が、
それらが結合している炭素原子とともに一体となって、
【化１２】
0006550083.tif 000013
【０１４９】
から選択される基を形成している。
【０１５０】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、
【化１３】
0006550083.tif 000014
【０１５１】
から選択される基を形成している。
【０１５２】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ４が
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、下記の基を形成している。
【化１４】
0006550083.tif 000015
【０１５３】
１実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３はＨであり；Ｒ
５はＨまたはメチルであり；Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに
一体となって、
【化１５】
0006550083.tif 000016
【０１５４】
から選択される基を形成している。
【０１５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はメチルであり；Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体と
なって下記構造を有する基を形成している。
【化１６】
0006550083.tif 000017
【０１５６】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１７】
0006550083.tif 000018
【０１５７】
またはそれの医薬として許容される塩を有する。
【０１５８】
式中、
Ｒ３はＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６
アルキル）であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立にハロから選択される１個もしくは２個のフェニル基置換基を表す
。
【０１５９】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３はＨである。
【０１６０】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）である。
【０１６１】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３はメトキシである。
【０１６２】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４はＨである。
【０１６３】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであ
る。
【０１６４】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレ
ン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１６５】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４はメチルである。
【０１６６】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
である。
【０１６７】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５はＨである。
【０１６８】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであ
る。
【０１６９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレ
ン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１７０】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５はメチルである。
【０１７１】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に
、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）である。
【０１７２】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１
−Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
さらに別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４およびＲ５はそれぞ
れメチルである。
【０１７４】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）であり、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１７５】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレ
ン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７６】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
であり、Ｒ５はメチルである。
【０１７７】
１実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ８はパラフルオロ置換基および
オルトフルオロ置換基を表す。
【０１７８】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物における可変要素Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に選択される。
【０１７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０１８０】
本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある。
【０１８１】
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬と
して許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択さ
れる第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ＣＣＲ５コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗
感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ
）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、あるいはＨＩＶ
感染の処置および／またはＨＩＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる
量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ＣＣＲ５コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を
必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置お
よび／またはＨＩＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象における
その処置および／または低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる
群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与され
る、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ＣＣＲ５コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（
ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻
害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（
ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置および／またはＨＩＶ感染の尤度
もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置および／または低減方
法が挙げられる。
【０１８２】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害、あるいは（ｃ）ＨＩＶ感染の
処置および／またはＨＩＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）
、該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、あるいは
該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のた
めの本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイ
ルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み
合わせて使用してもよい。
【０１８３】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）から（ｋ）に示した医薬組成物、組合せお
よび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物
は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの一つである化合
物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、医薬として許容される塩または
水和物（適宜）の形態で使用してもよい。化合物に言及する場合、それは自体の実際の形
態ならびに該当する場合は、多形体、溶媒和物および水和物などの異なった形態での化合
物を含むものであることは明らかである。
【０１８４】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）から（ｋ）として示した組成物および方法の
実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたら
されるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物は本明細書において、化学構造および／または化学名によって言及す
ることができる。式（Ｉ）の化合物の構造および名称が提供され、化学構造と相当する化
学名の間に不一致が存在することが認められる場合、化学構造の方が優先するものと理解
される。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物１から１２４、直
下に記載の化合物１２５から１３７、ならびにそれらの医薬として許容される塩などがあ
る。
【化１８】
0006550083.tif 000019
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知または容易に製
造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を
、下記の実施例に記載し、下記の図式１および２にその概要を示す。別途合成経路および
類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０１８８】
図式１に、式（Ｉ）の架橋四環式４−ピリジノン化合物に相当する式（Ｉ）の化合物の
製造方法を記載されている。
【化１９】
0006550083.tif 000020
【０１８９】
ここで、Ｍは、ＳＮ２′反応に参加することができる金属（すなわち、Ｓｎ、Ｉｎおよ
びＭｇ）である。
【０１９０】
式ｉのピリジルアルデヒド化合物を式ｉｉの化合物と反応させて、式ｉｉｉの化合物を
得ることができる。次に、ｉｉｉのヒドロキシル基を保護することができ、オレフィンを
ハイドロボレーションを介して参加し、次に、相当するアルコールｉｖを環化させて、式
ｖの二環式化合物を得ることができる。次に、ｖのヒドロキシル基を脱保護し、酸化して
、式ｖｉの二環式ケトンを得ることができ、それを、アミンおよび一酸化炭素を用いて、
式ｖｉｉのアミド誘導体に変換し、次に塩化リチウムと反応させて、ｖｉｉのメトキシ基
を相当するヒドロキシル基に変換し、Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物に相
当する式ｖｉｉｉの化合物を提供することができる。別法として、式ｖｉの化合物を酸化
して式ｉｘのカルボン酸とすることができ、それを次に環化して、Ｘが５員もしくは６員
のヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に相当する式ｘの１，３，４−チアジアゾール
誘導体を提供することができる。
【化２０】
0006550083.tif 000021
【０１９１】
式ｉｉｉのオレフィンのヒドロキシル基を保護し、オレフィンを酸化して、式ｘｉの相
当するジオールを得ることができ、それを次に環化して、式ｘｉｉの二環式化合物を提供
することができる。次に、式ｘｉｉの化合物をアルキルハライドおよび塩基と反応させて
、ｘｉｉの遊離ヒドロキシ基を誘導体化し、次に他方のヒドロキシル基の脱保護および酸
化を行って、式ｘｉｉｉの二環式ケトンを得ることができる。式ｘｉｉｉの化合物を、ア
ミンおよび一酸化炭素を用いて式ｘｉｖのアミド誘導体に変換し、次に塩化リチウムと反
応させて、ｘｉｖのメトキシ基を相当するヒドロキシル基に変換し、Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）
−である式（Ｉ）の化合物に相当する式ｘｖの化合物を得ることができる。次に、ｖのヒ
ドロキシル基を脱保護および酸化して、式ｖｉｉの二環式ケトンを得ることができ、それ
を塩化リチウムと反応させて、ｖｉｉのメトキシ基をヒドロキシル基に変換し、Ｘが−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３が−ＯＲ７である式（Ｉ）の化合物に相当する式ｖｉｉｉの化
合物を得ることができる。あるいは、式ｘｉｉの化合物を酸化して式ｘｖｉのカルボン酸
を得ることができ、次にそれを環化して、Ｘが５員もしくは６員のヘテロアリールであり
、Ｒ３が−ＯＲ７である式（Ｉ）の化合物に相当する式ｘｖｉｉの１，３，４−チアジア
ゾール誘導体を得ることができる。
【０１９２】
前記図式に記載の本発明の化合物の製造方法において、各種の部分および置換基におけ
る官能基（前記図式ですでに明瞭に記載されているものに加えて）は、使用される反応条
件下で、および／または使用される試薬の存在下で、感受性もしくは反応性である可能性
がある。そのような感受性／反応性が、所望の反応の進行を妨げて、所望の生成物の収量
を低下させたり、それの生成を妨害することすらあり得る。従って、関係するいずれかの
分子上の感受性または反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  
Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３およびＴ．
Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏ
ｕｐｓ  ｉｎ  有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  
第３版、１９９９および第２版、１９９１に記載のものなどの従来の保護基によって行う
ことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用い、以降の簡便な段階で除去すること
ができる。あるいは、問題の反応段階後に分子に妨害基を導入することができる。
【０１９３】
有機合成の当業者には、−ＯＨおよびＮＨ２などの複数の反応性官能基を有する化合物
の合成では、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性のため
の誘導体化）が必要となる場合があることは明らかであろう。これら化合物の各種官能基
に好適な保護基ならびにそれらの導入および除去方法は、有機化学業界において公知であ
る。これらの方法の多くのものの要約が、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  
＆  Ｓｏｎｓ，  第３版（１９９９）にある。
【０１９４】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物の一つの合成経路が、付属する置換基の選択
に応じて、より望ましい場合があることも明らかであろう。さらに、関連する業界の当業
者には、場合により、反応の順序を本明細書に示したものと異なるものとすることで、官
能基の不適合を回避することで、合成経路を相応に調節可能であることは明らかであろう
。
【０１９５】
有機合成の当業者に公知であると考えられる方法、または例えば、下記の実施例に記載
の方法を用いて、式ｖｉｉ、ｘ、ｘｖおよびｘｖｉｉの化合物をさらに処理することで、
全範囲の式（Ｉ）の化合物を作ることができる。
【０１９６】
所望に応じて、従来の技術、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（こ
れらに限定されるものではない）などを用いて、使用される原料ならびに図式１および２
に記載の方法を用いて製造された中間体を単離および精製することができる。そのような
材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することが
できる。
【０１９７】
実施例
一般的方法
下記の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的とするものである
。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。これらの実
施例において、別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位であり、「室温」は約２
０℃から約２５℃の範囲の温度を指す。水分または空気に対して感受性の反応は、脱水さ
れた溶媒および試薬を用いて窒素下に行った。反応の進行は、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋプレコー
トＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
によって確認した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータについては、使用した二つのＨＰＬＣ条件は次
の通りであった。１）ＬＣ２（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ（商標名）  ３．５
μｍ  ２．１×２０ｍｍカラム、１．２５分かけての勾配１０：９０から９８：２（体積
比）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（体積）と０．７５分間９８：２（体積比）
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（体積）で保持；流量１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長
２５４ｎｍ）；および２）ＬＣ４（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ  
２．１×２０ｍｍカラム、３．２５分かけての勾配１０：９０から９８：２（体積比）Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（体積）、次に０．７５分間９８：２（体積比）Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（体積）に保持；流量１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２
５４ｎｍ）。
【０１９８】
質量分析は、陽イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を用いて行った。１
Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、ＶａｒｉａｎまたはＢｒｕｋｅｒ装置で４００から５００Ｍ
Ｈｚにて記録した。溶液の濃縮は、減圧下でのロータリーエバポレータで、または凍結乾
燥によって行った。フラッシュクロマトグラフィーは、市販のＭＰＬＣシステムを用いる
プレパックシリカゲルカラムで行った。本明細書に記載の化合物は、実験手順において別
段の断りがない限り、ラセミ混合物として合成した。
【０１９９】
実施例１
中間体化合物Ｉｎｔ−１の製造
【化２１】
0006550083.tif 000022
【０２００】
化合物Ｉｎｔ−１を、米国特許公開第ＵＳ２００６／０６６４１４号に記載の方法を用
いて製造した。
【０２０１】
実施例２
化合物１の製造
【化２２】
0006550083.tif 000023
【０２０２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
ＮａＩ（２７９ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、インジウム粉末（８９１ｍｇ、７．７６
ｍｍｏｌ）およびプレニルブロマイド（２７８ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
ｍＬ）中混合溶液に、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピコリンアル
デヒド（５００ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−２ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ３の計算値
：３９１．０８；実測値：３９２．０７（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２ａ（３８０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中溶
液に、ＴＢＳＣｌ（２９２ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９８ｍｇ
、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  ２
０ｍＬで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃
縮した。得られた残留物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム
（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分
析、Ｃ２５Ｈ３６ＢｒＮＯ３Ｓｉの計算値：５０５．１６；実測値：５０６．１４（Ｍ＋
１）＋。
【０２０４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−３−メトキシピリジン（
２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を氷冷したものに、窒
素雰囲気下でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（０．５９２ｍＬ
、０．５９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２．０ｍＬ）、
水酸化ナトリウム（水溶液）（１．９７４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）および過酸化水素水
溶液（３５重量％）（４４８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をその順で加えた後、得られた混
合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わ
せた有機抽出液をブライン２０ｍＬで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮後、得ら
れた残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｃを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、
Ｃ２５Ｈ３８ＢｒＮＯ４Ｓｉの計算値：５２３．１８；実測値：５２４．１０（Ｍ＋１）
＋。
【０２０５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
トリフェニルホスフィン（２５５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍ
Ｌ）中溶液を撹拌しながら、それにヨウ素（２４７ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で５分間撹拌し、次に４−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−
メトキシピリジン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−
３，３−ジメチルブタン−１−オール（１７０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール（６６．２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した
。完了後、それを濃縮して、ほとんどのジクロロメタンを除去した。得られた残留物に２
：１ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３ｍＬを加え、得られた溶液を、Ｃ１８逆相カラム（４０ｍｇ、１
２ラン長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））
を用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｄを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ
１８Ｈ３０ＢｒＮＯ３Ｓｉの計算値：４１５．１２；実測値：４１６．１０（Ｍ＋１）＋
。
【０２０６】
段階Ｅ−の合成化合物Ｉｎｔ−２ｅ
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−９−メトキシ−２
，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−８（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、
０．１２０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２５．８ｍｇ、０．１８０
ｍｍｏｌ）、ジエチルプロピルエチルアミン（３８．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中
混合物を脱気し、ＣＯ風船下に９０℃で１６時間加熱した。ＬＣ−質量分析で、反応完了
が部分的であることが示された。上記の反応液をＣ１８逆相カラム（４０ｍｇ、１２ラン
長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））に直接注入
して、化合物Ｉｎｔ−２ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２６Ｈ３６Ｆ２Ｎ２
Ｏ４Ｓｉの計算値：５０６．２４；実測値：５０７．３０（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２ｆの合成
１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベン
ジル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−８−オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−キノリジン−７−カルボキサミド（１４．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１ｍＬ）中溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｎ  ＴＨＦ中溶液）（
０．０５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。
完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製し
て、化合物Ｉｎｔ−２ｆを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ
４の計算値：３９２．１５；実測値：３９３．０８（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２ｇの合成
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，２−ジメ
チル−８−オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カルボキサ
ミド（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、デス−
マーチンペルヨージナン（１７．２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温で３０分間撹拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて
直接精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｇを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２０
Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３９０．１４；実測値：３９１．０７（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
段階Ｈ−化合物１の合成
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−１，８−ジ
オキソ−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カルボキサミド（５．
０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５．４３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。それを冷却して室温とした
。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ搭載Ｇｉｌ
ｓｏｎシステム、５μＭ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、部品番号１８６００２５６７、シリア
ルＮｏ．２０９１３９３０１１４、１０分かけて１０％から７５％ＭｅＣＮ／水＋０．１
０％ＴＦＡ、２５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎＭ）を用いて直接精製した。生成物含有分画を
凍結乾燥して、化合物１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）：δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．
８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２７−４．
２９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．２０−２．２２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
；１．４０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：３７６．
１２；実測値：３７７．１２（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
実施例３
化合物２の製造
【化２３】
0006550083.tif 000024
【０２１１】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｄ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液
に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（０．２８８ｍＬ、０．２
８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、１０％Ｍ
ｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、少量の
ＴＢＡＦ不純物を含む粗化合物Ｉｎｔ−３ａを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ
Ｏ３の計算値：３０１．０３；実測値：３０１．９８（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３ｂの合成
７−ブロモ−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリジン−８（２Ｈ）−オン（４３．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１２１ｍｇ、０．２８５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃで溶離を行
う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｂを白色固体として得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ３の計算値：２９９．０２；実測値：３００．０
０（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３ｃの合成
７−ブロモ−９−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン
−１，８（２Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルア
ミン（１２．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４．４ｍ
ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ
）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を脱気し、ＣＯ風船下に９０℃で１６時間加熱した。冷
却して室温とした後、反応混合物を、逆相Ｃ１８カラム（４０ｍｇ、１２ラン長さ、５％
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））を用いて直接精製して
、化合物Ｉｎｔ−３ｃを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４の計算値：３７２
．１５；実測値：３７３．１６（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
段階Ｄ−化合物２の合成
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−１，８−ジオキソ
−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カルボキサミド（５．０ｍｇ
、０．０１３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５．６９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷却して室温とし、逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ搭載Ｇｉｌｓｏｎシステム、５
μＭ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、部品番号１８６００２５６７、シリアルＮｏ．２０９１３
９３０１１４、１０分間かけて１０％から７５％０．１％ＴＦＡのＭｅＣＮ中溶液／０．
１％ＴＦＡ水溶液、２５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎＭ）を用いて直接精製した。生成物含有
分画を凍結乾燥して、化合物２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）：δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、２Ｈ）
；７．０１（ｍ、２Ｈ）；５．３（ｓ、２Ｈ）；４．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
；４．２８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；１
．４０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の計算値：３５８．１３；
実測値：３５９．１２（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
実施例４
化合物３の製造
【化２４】
0006550083.tif 000025
【０２１６】
段階Ｃにおいて４−フルオロベンジルアミンに代えてピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−２−イルメタンアミンを用い、実施例３における段階Ｃおよび段階Ｄに記載のものとほ
ぼ同じ方法を用いて、化合物３を化合物Ｉｎｔ−３ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）；８．５３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、
１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ
ｄ、Ｊ＝７．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ
）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；４．９０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０（ｔ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．４０（ｓ、６Ｈ）
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値：３８０．１５；実測値：３８１．１６
（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
実施例５
化合物４の製造
【化２５】
0006550083.tif 000026
【０２１８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ａの合成
１−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２
，２−ジメチルブタ−３−エン−１−オール（２３０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に水１滴を加え、次にデス−マーチンペルヨージナン（４
９７ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それをジク
ロロメタン２０ｍＬで希釈した。有機相をＮａ２ＣＯ３（水溶液）２０ｍＬで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ａを無色油状物
として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ３の計算値：３８９．０６；実測値：
３９０．０９（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
１−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２
，２−ジメチルブタ−３−エン−１−オン（１９０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウムのｔ−ＢｕＯＨ（２．５重量
％）（０．１２２ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド
（１７１ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。そ
れをＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈した。有機相をＮａＳ２Ｏ３（水溶液）およびブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離
を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを明緑色油状物として得
た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ５の計算値：４２３．０７；実測値：４２３．
９７（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
１−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３
，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン−１−オン（１７０ｍｇ、０．４０１ｍｍ
ｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５３ｍｇ
、０．８０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌した。それをＭｅＯＨ  １
０ｍＬで希釈した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ  ２ｍ
Ｌで希釈し、逆相Ｃ１８カラム（４０ｇ、１２ラン長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００
％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して粗生成物を得て、それをさらに
、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて精製して、
化合物Ｉｎｔ−４ｃを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ４の
計算値：３１５．０１；実測値：３１６．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２，４−
ジフルオロベンジルアミン（６．１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（９．２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）（３．２９ｍｇ
、２．８５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物をＣＯガス気流を５分間通すことで
脱気した。それをＣＯ風船下に９０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とした
後、それを、逆相Ｃ１８カラム（４０ｍｇ、１２ラン長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１０
０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｄを得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４０６．１３；実測値：４０７．
１６（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
段階Ｅ−化合物４の合成
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，２−ジメ
チル−１，８−ジオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カル
ボキサミド（５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５．２２ｍｇ、０
．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷
却して室温とした。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ
１８  ＯＤＢ搭載Ｇｉｌｓｏｎシステム、５μＭ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、部品番号１８
６００２５６７、シリアルＮｏ．２０９１３９３０１１４、１０分間かけて１０％から７
５％ＭｅＣＮ／水（０．１０％ＴＦＡ含有）、２５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎＭ）を用いて
直接精製した。生成物含有分画を凍結乾燥して、化合物４を白色固体として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、
１Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．８４（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ
、２Ｈ）；４．４６−４．４８（見かけのｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３−４
．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（見かけのｂｒｓ、１Ｈ）
；１．４８（ｓ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２
Ｏ５の計算値：３９２．１２；実測値：３９３．１４（Ｍ＋１）＋。
【０２２３】
実施例６
化合物Ｉｎｔ−５ｅの製造
【化２６】
0006550083.tif 000027
【０２２４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの合成
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−２，２−ジメチルブタ−３−エン−１−イル）−３−メトキシピリジン（
４３０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の（４：１）ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中溶液に、ｔ−Ｂ
ｕＯＨ（０．２１３ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）中の四酸化オスミウム（２．５重量％）
および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（２９８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、それをＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬに加えた。有機相
をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濃縮した。得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて
精製して、化合物Ｉｎｔ−５ａを明緑色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ３８
ＢｒＮＯ５Ｓｉの計算値：５３９．１７；実測値：５４０．２２（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
４−（４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４
−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，３−ジメチルブタン−１，２−
ジオール（６５０ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニ
ルクロライド（３４４ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物を室
温で終夜撹拌した。完了後、それを減圧下に濃縮して、ほとんどのピリジンを除去した。
得られた残留物に、ＤＭＳＯ  ２ｍＬを加え、得られた溶液を、逆相Ｃ１８カラム（１２
０ｍｇ、１２ラン長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦ
Ａ））を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｂを白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ３０Ｂｒ
ＮＯ４Ｓｉ：４３１．１１；実測値：４３２．１５（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの合成
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−
９−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−８（２Ｈ）−
オン（１６０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（
１５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＨ（鉱油中６０重量％品）（４４．４
ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水１ｍＬを加える
ことで、それを反応停止した。得られた混合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を
行う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを明黄色油状物とし
て得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ３２ＢｒＮＯ４Ｓｉの計算値：４４５．１３；実測値：
４４６．０１（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，９−ジメトキ
シ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−８（２Ｈ）−オン（１０
５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（０．４７０ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を
行う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、粗化合物Ｉｎｔ−５ｄを得て、それを次
の反応で直接用いた。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ４の計算値：３３１．９４；
実測値：３３３．０２（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの合成
７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリジン−８（２Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１９９ｍｇ、０．４７０
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離
を行う分取ＴＬＣプレートを用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｅを明黄色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値：３２９．０３；実測値：３３
０．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
実施例７
化合物５の製造
【化２７】
0006550083.tif 000028
【０２３０】
実施例５の段階Ｄおよび段階Ｅに記載のものとほぼ同じ方法を用い、段階Ｄにおいて化
合物Ｉｎｔ−４ｃに代えて化合物Ｉｎｔ−５ｅを用い、化合物５を製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）；７
．３８（ｍ、１Ｈ）；６．８３−６．８５（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｍ、２Ｈ）；４．３
８（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；４，３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．８
Ｈｚ、１Ｈ）；３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．４６（ｓ、３Ｈ
）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ
２Ｏ５の計算値：４０６．１３；実測値：４０７．１２（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
実施例８
化合物６の製造
【化２８】
0006550083.tif 000029
【０２３２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ａの合成
７−ブロモ−３，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、メタノール（５
８．２ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３５ｍｇ、１．８
１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（３ｍＬ）中混合物を、ＣＯ気流を５分間流すことで脱気した。反応混合物をＣＯ風船下
に９０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とした後、それを、逆相Ｃ１８カラ
ム（４０ｍｇ、１２ラン長さ、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１
％ＴＦＡ））を用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−６ａを褐色固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ分析、Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ６の計算値：３０９．１２；実測値：３１０．１２（Ｍ＋１）
＋。
【０２３３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｂの合成
３，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−１，８−ジオキソ−２，３，４，８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸メチル（２０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３２３ｍＬ、０．６
４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。それを濃縮して、ほとんどの
ＭｅＯＨを除去した。得られた残留物に、ＤＭＳＯ  ２ｍＬを加え、得られた溶液を、Ｇ
ｉｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦ
Ａ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｂを白色固体として得
た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ６の計算値：２９５．１１；実測値：２９６．１２
（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの合成
３，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−１，８−ジオキソ−２，３，４，８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７−カルボン酸（１４．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ア
セトヒドラジド（１０．５９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（２４．５１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］
トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム・ヘキサ
フルオロホスフェート（Ｖ）（２９．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をその順で加えた。
混合物を室温で１時間撹拌した。それをＤＭＦ  １．０ｍＬおよび水０．３ｍＬで希釈し
た。得られた透明溶液を、逆相ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、化
合物Ｉｎｔ−６ｃを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６の
計算値：４６３．１６；実測値：４６４．２５（Ｍ＋１）＋。
【０２３５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−６ｄの合成
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）−３，９−ジメトキシ−２，２
−ジメチル−１，８−ジオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−７
−カルボヒドラジド（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１１．５２
ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。
溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、ＤＭＳＯ  ２ｍＬに溶かした。得られた溶
液を、逆相ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％
ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｄを
黄色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６１．１
２；実測値：４６２．２０（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
段階Ｅ−化合物６の合成
７−（５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）−３，９−ジメトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１
，８（２Ｈ）−ジオン（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１６．
５４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱し
た。それを冷却して室温とし、混合物をＤＭＦ  １．０ｍＬおよび水０．３ｍＬで希釈し
た。得られた溶液を、逆相ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ
２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）によって精製して、化合物
６を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ
、１Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）；４．４９（ｄｄ、
Ｊ＝１．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．２、Ｈｚ、１
Ｈ）；３．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、３Ｈ）；１．
４４（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ
の計算値４４７．１１；実測値：４４８．０１（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
実施例９
化合物Ｉｎｔ−７ｂの製造
【化２９】
0006550083.tif 000030
【０２３８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ａの合成
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルヘキサ−２−エン
−１−オール（３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（３．５４ｍＬ、２０．３５ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニル
クロライド（１．０２９ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹
拌した。それをジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液１００
ｍＬと、次にブライン１００ｍＬで洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残留物を、５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて精製して、化合
物Ｉｎｔ−７ａを（Ｅ）および（Ｚ）立体異性体の混合物（２．５：１）として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．７４（ｍ、４Ｈ）；７．４
１−７．５０（ｍ、６Ｈ）；５．４２−５．５６（ｍ、１Ｈ）；４．１２＆４．１３（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．７１＆３．７２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．１
９＆２．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．７４＆１．７９（ｓ、３Ｈ
）、１．６６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１１＆１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（７．１７ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化トリブチルスズ（３．４８ｍＬ、１３．０４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌した。それを冷却して−７８℃とし、化合
物Ｉｎｔ−７ａ（２５２３ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注射
器によって加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン１５０ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得ら
れた残留物を、最初にヘキサンで溶離を行って水素化トリブチルスズを除去し、次に３％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて精製して、化合
物Ｉｎｔ−７ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ７．６９−７．７３（ｍ、４Ｈ）；７．３８−７．４７（ｍ、６Ｈ）；５．２８−５．
３７（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）；２．０１−２．１３（ｍ、２Ｈ）
；１．６３−１．７０（ｍ、５Ｈ）；１．４６−１．５９（ｍ、８Ｈ）；１．２８−１．
３６（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）、０．８４−０．９４（ｍ、１５Ｈ）。
【０２４０】
実施例１０
化合物７および８の製造
【化３０】
0006550083.tif 000031
【０２４１】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ａの合成
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピコリンアルデヒド（３９０ｍｇ
、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチル−６−（トリブチルスタン
ニル）ヘキサ−４−エン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９３２ｍｇ、１．４５
ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１１ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それに、スズ（ＩＩ）Ｃｌ２（
３４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１５分間撹拌
した。これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬおよび（１５重量％）ＮＨ４Ｆ水溶
液１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。固体を濾去した。
母液からの有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、最初にジクロロメタンで溶離を
行ってスズ試薬を除去し、次に３％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル
カラム（８０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ａを立体異性体の混合物として得
た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３７Ｈ４４ＢｒＮＯ４Ｓｉの計算値：６７５．２２；実測値：６７
６．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−８ａ（１２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８ｍＬ）中溶液
に、トリエチルアミン（２２００ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．２ｍ
ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。それをジクロロメ
タン５０ｍＬで希釈した。その溶液を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨ  １０ｍＬを加えた。
それを室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、２５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−８ｂを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３９Ｈ４６ＢｒＮＯ５Ｓ
ｉの計算値：７１７．２３；実測値：７１８．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２４３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｂ（４１０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／水
（５：５：１）（３．６ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン４−オキサイド（６７ｍ
ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）と次に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重
量％品）（１．０６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌
した。これに、固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  １０ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
内容物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０ｍＬで希釈した。得られた褐色固体を濾去した
。濾過物を水で洗浄し、濃縮した。得られた残留物を、５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｃを無色油状
物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３９Ｈ４８ＢｒＮＯ７Ｓｉの計算値：７５１．２４；実
測値：７５２．２９（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−８ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｃ（３００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−
１−スルホニルクロライド（１３７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン３
ｍＬを加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。これに、ＭｅＯＨ  １０ｍＬを加えた。
それを室温で１時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬで希釈し、０．４Ｎ  ＨＣｌ
（水溶液）１００ｍＬで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物を、５％ＭｅＯＨ
／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉ
ｎｔ−８ｄを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３２Ｈ４０ＢｒＮＯ６Ｓｉ
の計算値：６４３．１８；実測値：６４４．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２４５】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｄ（１２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）
中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１６５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を室温で３０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  １５ｍＬで希釈した。固体を濾
去した。液体部分を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液１５ｍＬと次にブライン１５ｍＬで洗浄
した。それを減圧下に濃縮し、４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ３２Ｈ３８ＢｒＮＯ６Ｓｉの計算値：６４１．１６；実測値：６４２．１３（Ｍ
＋１）＋。
【０２４６】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｅ（１１５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の１．２５Ｍ  ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨ（４ｍＬ）（５０ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物に、ジクロロメタン５ｍＬおよびジイソプロピルエ
チルアミン０．５ｍＬを加えた。得られた溶液を、６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離
を行うシリカゲルカラム（２５ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｆを白色固体と
して得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ６の計算値：４０１．０５；実測値：４
０２．０９（Ｍ＋１）＋。
【０２４７】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−８ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｆ（６６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中
溶液に、トリエチルシラン（３８２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホン酸（
２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０時間撹拌した。これをジ
クロロメタン１５ｍＬで希釈した。固体ＮａＨＣＯ３（２ｇ）を加えた。混合物の色が明
黄色様になるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。それを濾過した。濾液を、５％Ｍ
ｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣプレートを用いて精製して、化合物Ｉｎ
ｔ−８ｇを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ５の計算
値：３８７．０５；実測値：３８８．０６（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−８ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｇ（５７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に
、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌し
た。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物に、ジクロロメタン５０ｍＬを
加えた。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、７％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで
溶離を行うシリカゲルカラム（２５ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｈを白色固
体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ４の計算値：３４３．０４；実測値
：３４４．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−８ｉおよび化合物Ｉｎｔ−８ｊの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｈ（４６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中
溶液に、デス−マーチン試薬（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
４５分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  １５ｍＬで希釈した。固体を濾去した。液体部分
を濃縮した。得られた残留物を、１５カラム長かけて０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５
％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液（０％から９０％）で溶離を行う逆相Ｃ１８カラム（１２０ｇ）
によって精製して、シス縮合異性体化合物Ｉｎｔ−８ｉおよびトランス縮合異性体化合物
Ｉｎｔ−８ｊを別個に白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計
算値：３４１．０３；実測値：３４２．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−８ｋの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｉ（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に
、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ３）４（１２．２ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）をその順で加えた。反応容器にＣＯガスを
充填した。それをＣＯ風船下に９０℃で８時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内
容物を、１２カラム長かけて０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液
（５％から１００％）で溶離を行う逆相Ｃ１８カラム（４０ｍｇ）を用いて精製して、粗
化合物Ｉｎｔ−８ｋのトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物を得た。この取得物
を、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、３０×２５０ｍｍ、７０ｍＬ／分、
１２０バール、４０％（２：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ）／ＣＯ２、３５℃）を用いてさらに精
製して、化合物Ｉｎｔ−８ｋのエナンチオマーＡ（先に溶出した成分）および化合物Ｉｎ
ｔ−８ｋのエナンチオマーＢ（後で溶出した成分）を得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２
Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３２．１５；実測値：４３３．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
段階Ｋ−化合物７および化合物８の合成
化合物Ｉｎｔ−８ｋの先に溶出したエナンチオマーＡ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（４．９０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を１００℃で２時間撹拌した。それを冷却して室温とし、内容物を、０．０
５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液（１０％から９０％）で溶離を行う
Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物７を白色固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１
Ｈ）；７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（
ｍ、２Ｈ）；４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４（ｄｄ、Ｊ
＝１１．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；
３．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、１Ｈ）；
２．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６−１．５８（ｍ、２Ｈ）；
１．４３−１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０
Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４１８．１３；実測値：４１９．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２５２】
化合物Ｉｎｔ−８ｋの後で溶出したエナンチオマーＢ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（４．９０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を１００℃で２時間撹拌した。それを冷却して室温とし、内容物を、０．０
５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液（１０％から９０％）で溶離を行う
Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物８を白色固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１
Ｈ）；７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（
ｍ、２Ｈ）；４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、Ｊ
＝１１．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；
３．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、１Ｈ）；
２．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６−１．５８（ｍ、２Ｈ）；
１．４２−１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０
Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４１８．１３；実測値：４１９．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２５３】
実施例１１
化合物１４の製造
【化３１】
0006550083.tif 000032
【０２５４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ａの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｋのエナンチオマーＡ（６１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のトルエン
（１ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３ｍｇ、０．５６４ｍ
ｍｏｌ）と次にＤＭＡＰ（５１．７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１
０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ  ２ｍＬ
に溶かした。得られた溶液に、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物に、０．５Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液１
．４ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた
残留物を、逆相Ｇｉｌｓｏｎ（５％から１００％０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液／０．
０５％ＴＦＡ水溶液）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ａを白色固体として得た。
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ６  ３０７．１１；実測値：３０８．０２（Ｍ＋１）＋。
【０２５５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ａ（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶
液に、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（９．４４ｍｇ、０．０５９
ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５．８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＨ
ＡＴＵ（２２．２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を室温で１６
時間撹拌した。反応溶液を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（０％から１００％０．０５％Ｔ
ＦＡのＡＣＮ中溶液／０．０５％ＴＦＡ水溶液）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５
ｂを明黄色フィルム状物として得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５：４５０．１４；実測値
：４５１．０１（Ｍ＋１）＋。
【０２５６】
段階Ｃ−化合物１４の合成
実施例１０の段階Ｋに記載の方法を用い、化合物１４を、化合物Ｉｎｔ−１５ｂから製
造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
８．４８（ｓ、１Ｈ）；６．６９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．６５−４．７４（
ｍ、２Ｈ）；４．４６−４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．２０−４．２８（ｍ、１Ｈ）；３．
９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３
．５７（ｍ、１Ｈ）；２．６４−２．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．６１（ｍ、２Ｈ
）；１．４２−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ
１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：４３６．１２；実測値：４３７．０１（Ｍ＋１）＋。
【０２５７】
実施例１２
化合物１５から１８の製造
【化３２】
0006550083.tif 000033
【０２５８】
化合物Ｉｎｔ１５ａを原料とし、唯一、段階Ｂで（２，４，６−トリフルオロフェニル
）メタンアミンに代えて適切なアミンを用いて、実施例１１の段階Ｂおよび段階Ｃに記載
のものと実質的に同じ方法に従って、化合物１５から１８を製造した。
【０２５９】
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｔ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０−４．７８（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、
１．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（
ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．５６
（ｍ、１Ｈ）；２．６５−２．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１
．４２−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｃ
ｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４３４．１０；実測値：４３４．９７（Ｍ＋１）＋。
【０２６０】
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９−７．
２７（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．６６（ｍ、
２Ｈ）；４．４８−４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、１．６Ｈｚ
、１Ｈ）；４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）
；３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７９（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．
６１（ｍ、２Ｈ）；１．２２−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４３４．１０；実測値：４３４．９７（Ｍ
＋１）＋。
【０２６１】
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．４６（広い、１Ｈ）
；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）；６．９１−６．９６（ｍ、
１Ｈ）；４．６５−４．７０（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）
；４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５６（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．
７３（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４３−１．５０（ｍ、１Ｈ）
；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：４３６．
１２；実測値：４３７．１７（Ｍ＋１）＋。
【０２６２】
化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．４７（広い、１Ｈ）
；８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．３３−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．０１−７．０５（ｍ、
２Ｈ）；４．６０−４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）
；４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、
８．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．５７（ｍ、１Ｈ）；２．６
８−２．７３（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．４４−１．５０（ｍ
、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５の計算値：４
００．１４；実測値：４０１．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２６３】
実施例１３
化合物１９から３０の製造
化合物Ｉｎｔ８ｋのエナンチオマーＢを原料とし、実施例１１の段階Ａから段階Ｃに記
載のものとほぼ同じ方法を用い、唯一、段階Ｂで適切なアミンに代えて、下記の化合物を
製造した。
【表１】
0006550083.tif 000034
0006550083.tif 000035
【０２６４】
実施例１４
化合物９の製造
【化３３】
0006550083.tif 000036
【０２６５】
トランス縮合化合物Ｉｎｔ−８ｊ（実施例１０の段階Ｉで製造）を、実施例１０の段階
Ｊおよび段階Ｋに記載の方法を用いて、化合物９に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．３５−
７．４１（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８８（ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）；４．１２−４．２４（ｍ、３Ｈ）；３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．４
Ｈｚ、１Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２５−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１
．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ
）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４１８．１３；実測値：４１９
．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
実施例１５
化合物３３および化合物３４の製造
【化３４】
0006550083.tif 000037
【０２６７】
化合物７および８の製造について上記で記載の方法を用い、化合物Ｉｎｔ−８ｊから出
発して、化合物９の合成における最終段階前の中間体のキラル分離（ＩＣカラム、２０×
２５０ｍｍ、５０％ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分、１００バ
ール）によって化合物３３および３４を製造した。実施例１０の段階Ｋに記載の条件を用
いて、先に溶出した化合物を脱保護して化合物３３を得て、後で溶出した化合物を脱保護
して、化合物３４を得た。
【０２６８】
化合物３３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８８（
ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．１２−４．２４（ｍ、３Ｈ）
；３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ
）；２．２５−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１
．７９（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５
の計算値：４１８．１３；実測値：４１９．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２６９】
化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８８（
ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．１２−４．２４（ｍ、３Ｈ）
；３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ
）；２．２５−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１
．７９（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、の計算値Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２
Ｎ２Ｏ５：４１８．１３；実測値：４１９．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２７０】
実施例１６
化合物３５および化合物３６の製造
【化３５】
0006550083.tif 000038
【０２７１】
唯一、２，４−ジフルオロベンジルアミンに代えて２−フルオロ−３−クロロベンジル
アミンを用い、実施例１０の段階ＪおよびＫに記載のものと実質的に同じ方法によって、
化合物Ｉｎｔ８ｊから出発して、化合物３５および３６を製造した。段階Ｊのキラル分離
プロセス（ＩＣカラム、２０×２５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／Ｃ
Ｏ２、５５ｍＬ／分、１００バール）で先に溶出した化合物を脱保護して化合物３５を得
て、後で溶出した化合物を脱保護して化合物３６を得た。
【０２７２】
化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０９
−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、
１Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６８
−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ
２Ｏ５の計算値：４３４．１０；実測値：４３５．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
化合物３６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０９
−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、
１Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６８
−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ
２Ｏ５の計算値：４３４．１０；実測値：４３５．０６（Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
実施例１７
化合物Ｉｎｔ−９ｂの製造
【化３６】
0006550083.tif 000039
【０２７５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ａの合成
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エン−１−オール（
２０７０ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（１５４５ｍｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を冷却して
０℃とし、メタンスルホニルクロライド（１２０５ｍｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を室温で終夜撹拌した。それをジクロロメタン６０ｍＬで希釈し、０．５Ｎ  Ｈ
Ｃｌ（水溶液）５０ｍＬと次に飽和Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液６０ｍＬで洗浄した。有機相
を濃縮した。得られた残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−９ａを無色油状物として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６２−５．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（見か
けのｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０２７６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−９ｂの合成
リチウムジイソプロピルアミド（３．８５ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中溶液を冷却して０℃とし、それに水素化トリブチルスズ（１．９５３ｍＬ、７．３
１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌した。得られたリチウムトリブチル
スズ溶液を−７８℃で冷却し、化合物Ｉｎｔ−９ａ（９０３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。それを２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８０ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下に
濃縮した。得られた残留物を、ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（８０ｇ）を用い
て精製して、化合物Ｉｎｔ−９ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）：δ５．６２（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ
ｔ、Ｊ＝１５．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．
２２（見かけのｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、
１．４２−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ、６Ｈ）、０．７９−１．０
６（ｍ、２４Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０２７７】
実施例１８
化合物Ｉｎｔ−１０ｆの製造
【化３７】
0006550083.tif 000040
【０２７８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１（５００ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−９ｂ（９
１２ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、そ
れにスズ（ＩＩ）Ｃｌ２（４４１ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分
間撹拌した。内容物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬで希釈し、１５重量％ＮＨ
４Ｆの水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相を分離し、濾過した。母液を減圧下に濃縮し
、得られた残留物を、最初にジクロロメタンで溶離してスズ試薬を除去し、次に５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて精製して、化合
物Ｉｎｔ−１０ａを立体異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ３６ＢｒＮ
Ｏ４Ｓｉの計算値：５２３．１６；実測値：５２４．０７（Ｍ＋１）＋。
【０２７９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（６１０ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ
）中溶液に、無水酢酸（２０００ｍｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０
０ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１４３ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）をそ
の順で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。それをさらにジクロロメタン２０ｍＬで
希釈し、ＭｅＯＨ  ３ｍＬを加えた。それを室温で２時間撹拌して、過剰の無水酢酸を失
活させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｂを無色
フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮＯ４Ｓｉの計算値：５６５
．１７；実測値：５６６．１１（Ｍ＋１）＋。
【０２８０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｂ（２９３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／
水（５：５：１）（４．５ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン４−オキサイド（６６
．９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）と次に４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（６６．９
ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。これに、固体
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  ５ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン７０ｍＬで希釈した。褐色固体を濾去した。濾液を水で洗浄し、濃縮した
。得られた残留物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（４
０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｃを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析
、Ｃ２７Ｈ４０ＢｒＮＯ７Ｓｉの計算値：５９９．１７；実測値：６００．１２（Ｍ＋１
）＋。
【０２８１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｃ（２７２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶
液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１３０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を室温で３６時間撹拌した。その反応液に、ＭｅＯＨ  １ｍＬを加
えた。それを室温で１時間撹拌した。内容物をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、０．５
Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液２０ｍＬで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物を、Ｅｔ
ＯＡｃで溶離を行うシリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０
ｄを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ３２ＢｒＮＯ６Ｓｉの計算値
：４９１．１２；実測値：４９２．０２（Ｍ＋１）＋。
【０２８２】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１０ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｄ（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液
に、１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応
液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、２０％ＭｅＯ
Ｈ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−１０ｅを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ６
の計算値：３７７．０３；実測値：３７８．００（Ｍ＋１）＋。
【０２８３】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１０ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｅ（１８．６４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中
溶液に、メタンスルホン酸無水物（１４．８２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を、注射器によって、７−ブロモ−３−ヒドロ
キシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−８−オキソ−２，３，４，８−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−１−イルアセテート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）
の入ったバイアルに加えた。反応液を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。
得られた残留物を、０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液／０．０５％ＴＦＡ水溶液（０％か
ら９０％）で溶離を行うＧｉｌｓｏｎ逆相カラムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０
ｆを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ５の計算値：３
５９．０２；実測値：３５９．９６（Ｍ＋１）＋。
【０２８４】
実施例１９
化合物１０の製造
【化３８】
0006550083.tif 000041
【０２８５】
実施例１０における段階Ｈから段階Ｋと実質的に同じ反応手順により、そして化合物Ｉ
ｎｔ−８ｇに代えて化合物Ｉｎｔ−１０ｆを用いて、化合物１０を製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２７（ｂ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、
７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｍ、２
Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３
．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ
、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：３９０．１０；実測値：３９１．１２（
Ｍ＋１）＋。
【０２８６】
実施例２０
化合物Ｉｎｔ−１１の製造
【化３９】
0006550083.tif 000042
【０２８７】
Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２２：２７８６（２０
０３）に記載の方法を用い、化合物Ｉｎｔ−１１を、（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の
ほぼ１：１混合物として製造した。
【０２８８】
実施例２１
化合物Ｉｎｔ−１２の製造
【化４０】
0006550083.tif 000043
【０２８９】
実施例１７に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階Ａで５−（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エン−１−オールに代えて化合物Ｉｎｔ
−１１を用いて、化合物Ｉｎｔ−１２を（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体のほぼ１：１混
合物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６０＆５．４
０（ｄｔ、Ｊ＝９．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６＆４．０３（ｓ、２Ｈ）、１．７
０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１＆１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ
、６Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ、６Ｈ）、０．７９−１．０２（ｍ、２４Ｈ）、０．
１１＆０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０２９０】
実施例２２
化合物Ｉｎｔ−１３の製造
【化４１】
0006550083.tif 000044
【０２９１】
実施例１８の段階ＡからＤに記載の方法を用い、そして段階Ａで化合物Ｉｎｔ−９ｂに
代えて化合物Ｉｎｔ−１２を用いて、化合物Ｉｎｔ−１３を製造した。ＬＣＭＳ分析、Ｃ
２０Ｈ３２ＢｒＮＯ６Ｓｉの計算値：４９１．１２；実測値：４９２．０４（Ｍ＋１）＋
。
【０２９２】
実施例２３
化合物１１および１２の製造
【化４２】
0006550083.tif 000045
【０２９３】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ａの合成
パラホルムアルデヒド（９３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中溶液に
、硫酸（１２０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌して
から、化合物Ｉｎｔ−１３（１６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室
温で１時間、次に７０℃で１時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内容物に、Ｎａ
ＨＣＯ３固体１ｇを少量ずつ加えた。混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮し、０．０５％ＴＦＡ水溶液および０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶
液（１０カラム長かけて０％から９０％）で溶離を行う逆相カラム（１２０ｇ）を用いて
精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ａを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ６の計算
値：３８９．０３；実測値：３９０．０２（Ｍ＋１）＋。
【０２９４】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ａ・ＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５
ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、８％ＭｅＯＨ／ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ
−１４ｂを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ５の計算
値：３４７．０２；実測値：３４８．１１（Ｍ＋１）＋。
【０２９５】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃおよび化合物Ｉｎｔ−１４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｂ（８８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）
中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１６２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を室温で４５分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。固体を濾
去した。液体部分を濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルカ
ラム（４０ｇ）によって精製して、シス縮合化合物Ｉｎｔ−１４ｃおよびトランス縮合化
合物Ｉｎｔ−１４ｄを個別に白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ
５の計算値：３４５．００；実測値：３４６．０２（Ｍ＋１）＋。
【０２９６】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｄ（４２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液
に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３４．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルエチルアミン（３９．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（３５．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をその順で加えた。針から溶液中にＣ
Ｏを２０分間かけて吹き込むことで、反応容器にＣＯガスを充填した。それをＣＯ風船下
に９０℃で６時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内容物を、０．０５％ＴＦＡ水
溶液／０．０５％ＴＦＡのＡＣＮ中溶液（１０％から９０％）で溶離を行う逆相Ｇｉｌｓ
ｏｎを用いて精製して、粗化合物Ｉｎｔ−１４ｅを得た。この取得物を、キラル分取ＳＦ
Ｃ（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍカラム、４０％２：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ／Ｃ
Ｏ２、７０ｍＬ／分、１００バール、４ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ／ジクロロメタン中溶液、
３５℃、２５４ｎＭ）を用いてさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｅのエナンチオマー
Ａ（先に溶出した成分）および化合物Ｉｎｔ−１４ｅのエナンチオマーＢ（後で溶出した
成分）を得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：４３４．１３；実測
値：４３５．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２９７】
段階Ｅ−化合物１１および１２の合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｅのエナンチオマーＡ（４．０ｍｇ、９．２１μｍｏｌ）のＤＭＦ
（４ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（７．８１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１００℃で１時間撹拌した。それを冷却して室温とした。混合物を逆相Ｇｉｌｓｏ
ｎ（１０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）
／Ｈ２Ｏ、１２分）によって分離して、化合物１１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２５（ｂ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７
．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３４（４Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）
、１．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ
２Ｏ６の計算値：４２０．１１；実測値：４２１．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２９８】
化合物Ｉｎｔ−１４ｅのエナンチオマーＢ（４．０ｍｇ、９．２１μｍｏｌ）のＤＭＦ
（４ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（７．８１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１００℃で１時間撹拌した。それを冷却して室温とした。混合物を、逆相Ｇｉｌｓ
ｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ
）／Ｈ２Ｏ、１２分）によって分離して、化合物１２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｂ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）、７
．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．
８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７−４．３４（４Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）
、１．６（ｂｒｓ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ
２Ｏ６の計算値：４２０．１１；実測値：４２１．０４（Ｍ＋１）＋。
【０２９９】
実施例２４
化合物１３の製造
【化４３】
0006550083.tif 000046
【０３００】
実施例２３の段階Ｃで製造されたシス縮合化合物Ｉｎｔ−１４ｃを、実施例２３の段階
Ｄおよび段階Ｅに記載の方法を用いて化合物１３に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｂ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４
２（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ
）、４．６２−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．
３１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１１
．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の
計算値：４２０．１１；実測値：４２１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
実施例２５
化合物３７および３８の製造
【化４４】
0006550083.tif 000047
【０３０２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１６ａの合成
ブタ−３−イン−１−オール（１０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍ
Ｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３７．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ
）と次に１Ｈ−イミダゾール（１４．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピ
リジン−４−アミン（１７．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で２時間
撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。それを水１５０ｍＬで希釈
し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機相を減圧
下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯ
Ａｃ＝２００：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ａを無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）
、７．３４−７．４８（ｍ、６Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５
（ｄｔ、Ｊ＝７．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、
９Ｈ）。
【０３０３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１６ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ａ（１３．４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶
液を−７８℃で撹拌しながら、それにブチルリチウム（１８．２４ｍＬ、４５．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。それをこの温度で２０分間撹拌した。これに、メチルカルボノクロリデー
ト（５．３３６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をカニューレを介し
て加え、反応液を２時間撹拌し、その間に昇温させて０℃とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（
１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｉｎｔ−
１６ｂを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６
７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３−７．５０（ｍ、６Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１６ｃの合成
ヨウ化銅（Ｉ）（１３．８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃
で撹拌しながら、それにメチルリチウム（２９．７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、０
℃で１５分間撹拌した。得られた溶液を冷却して−７８℃とし、化合物Ｉｎｔ−１６ｂ（
１７．４ｍｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をカニューレを介して加え
、その温度で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）と次に水（２００ｍＬ）を加
えることで反応混合物を反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）
、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物Ｉｎ
ｔ−１６ｃを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７
．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、６Ｈ）、５．７２（ｓ
、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、３Ｈ）、
２．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）
。
【０３０５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１６ｄの合成
−７８℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−１６ｃ（１９ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソプロピルアルミニウム（１０９ｍＬ、１０９
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて０℃とした。この時
点で、飽和ロッシェル塩溶液５００ｍＬを加えることで、それを反応停止した。混合物を
０℃で１時間撹拌し、有機相を単離した。有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、それを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−
１６ｄを無色油状物として得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ
）、７．３６−７．４４（ｍ、６Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０
４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（
ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３０７】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１６ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｄ（７ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．７ｇ、
３９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（６．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロ
ライド（３６１９ｍｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌
した。それをジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、０．２Ν  ＨＣｌ（水）溶液２００ｍ
Ｌおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。有機相を濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１６ｅを無
色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、６Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．９６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．
３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、
９Ｈ）。
【０３０８】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１６ｆの合成
０℃に冷却したリチウムジエチルアミド（１９．１７ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（７０ｍＬ）中溶液に、トリブチルスタンナン（１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を０℃で３０分間撹拌した。それを冷却して−７８℃とし、化合物Ｉｎｔ−１６
ｅ（６．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を注射器によって加え
た。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍ
Ｌで希釈し、水１００ｍＬで洗浄した。有機相を単離し、水相を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した
。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１０
０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｆを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．
４５（ｍ、６Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１
．３９−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．２１−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．０３−１．０８
（ｍ、９Ｈ）、０．７４−０．９２（ｍ、１５Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８。
【０３０９】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１６ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｆ（７．６ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−１（３
．３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しな
がら、それに塩化スズ（ＩＩ）（５．８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温
させて２０℃とし、１５分間撹拌した。この色は５分かけて徐々に消失した。反応の進行
をＴＬＣによってモニタリングした。色がほぼ完全に消えた時点で反応が完了したことが
認められた。これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬおよび１５％（重量）ＮＨ４
Ｆ水溶液１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌した。固体を濾
去した。母液からの有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１
６ｇを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５
（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
、７．３６（ｂｒｓ、９Ｈ）、５．６１−５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．２７（
ｍ、１Ｈ）、４．９０−５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、２Ｈ
）、３．８４（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．５９−３．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝
５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｂｒｓ、９Ｈ）、０
．８８−０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６２。
【０３１０】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１６ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｇ（１１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−
４−アミン（４０７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロ
パン−２−アミン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、
クロロ（メトキシ）メタン（６．７ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で
１６時間撹拌したところ、ＬＣＭＳで出発原料が完全に消費されたことが示された。溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ
：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｈを無色油状物として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６４
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７
．４３（ｍ、９Ｈ）、５．７５−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２５（ｍ、１Ｈ
）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ
）、４．８４−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４
．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６
２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．３１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ
、１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）、０．８２−０．９
６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０６。
【０３１１】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１６ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｈ（１０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（３：２）（１０
０ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン４−オキサイド（３．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ
）と次に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（５４１ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を３５℃で４８時間撹拌した。この混合物に、固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  １０ｇを加えた
。混合物を３５℃で１時間撹拌した。混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬで
希釈した。褐色固体を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｉを白色
固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．４８（
ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．４６（ｍ、１１Ｈ）、５
．１８−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝
３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８９（ｍ、５Ｈ）、３．４５−３．７６（ｍ、３Ｈ）、
３．０８−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−２．０
７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．１０（ｍ、９Ｈ）、
０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７４０。
【０３１２】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１６ｊの合成
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（２．８ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の
ピリジン（１０ｍＬ）中溶液を、化合物Ｉｎｔ−１６ｉ（６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のピ
リジン（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ
により、原料が完全に消費されたことが示された。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次にジク
ロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｉを白色固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．８２（ｍ
、５Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ、６Ｈ）、４．６２−４．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３
３−４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．９０（ｍ
、３Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．６
０−１．１７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３２。
【０３１３】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−１６ｋの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｊ（２４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液
に、ヨウ化アリル（２６２ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）と次に水素化ナトリウム（３１．
２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間撹拌した。それを冷却
して０℃とし、水１ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（８０ｍＬ）で希釈し、水８０ｍＬで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物
を、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化
合物Ｉｎｔ−１６ｋを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３４Ｈ４４ＢｒＮ
Ｏ６Ｓｉの計算値：６７０．７；実測値：６７１．９（Ｍ＋１）＋。
【０３１４】
段階Ｌ−化合物Ｉｎｔ−１６ｌの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｋ（２４８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液
に、１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（３８７ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室
温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、８％ＭｅＯＨ／ジク
ロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−
１６ｌを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ６の計算値
：４３３．１；実測値：４３３．８（Ｍ＋１）＋。
【０３１５】
段階Ｍ−化合物Ｉｎｔ−１６ｍの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｌ（１５２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ
）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３７３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で１時間撹拌した。これに、水２滴を加え、得られた混合物をＥｔＯＡ
ｃ２０ｍＬで希釈した。固体を濾去した。母液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、
６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−１６ｍを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ６
の計算値：４２９．１；実測値：４２９．９（Ｍ＋１）＋。
【０３１６】
段階Ｎ−化合物Ｉｎｔ−１６ｎの合成
０℃に冷却したブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（７４７２ｍｇ、２０．９２
ｍｍｏｌ）（フラスコ中１２０℃で施設真空下で終夜にわたり予備乾燥したもの）のＴＨ
Ｆ（６０ｍＬ）中混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．９４ｍＬ
、２０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で０．５時間撹拌した。化合物Ｉｎｔ−１
６ｍ（３０００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液
を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２００ｍＬ
で希釈した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、７０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（２２０ｇ））を用いて精製して、化合
物Ｉｎｔ−１６ｎを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ
５の計算値：４２７．１；実測値：４２８．０（Ｍ＋１）＋。
【０３１７】
段階Ｏ−化合物Ｉｎｔ−１６ｏの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｎ（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）
中溶液に、チャン（Ｚｈａｎｇ）の（ＩＢ）オレフィンメタセシス触媒（８ｍｇ、１０．
８９μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。それを減圧下に濃縮した。得
られた残留物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム（２５ｇ
）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｏを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分
析、Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５の計算値：４０１．１；実測値：４０１．８（Ｍ＋１）＋。
【０３１８】
段階Ｐ−化合物Ｉｎｔ−１６ｐの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｏ（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液
に、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００μＬ、２．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０
℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、Ｅｔ３Ｎを加
えることで中和した。それを、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１００％ＤＣＭ５分間；１２
分かけて１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンとする勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳ
ＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲル（１２ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６
ｐを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ４の計算値：３５５．０
４；実測値：３５５．８４（Ｍ＋１）＋。
【０３１９】
段階Ｑ−化合物Ｉｎｔ−１６ｑおよび化合物Ｉｎｔ−１６ｒの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｐ（１９０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８
ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（３３９
ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に
、水２滴を加えた。白色固体が生成した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、濾
過した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機相を単離した。水層を
１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。
得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて精製し
て、シス縮合化合物Ｉｎｔ−１６ｑおよびトランス縮合化合物Ｉｎｔ−１６ｒを別個に白
色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値：３５３．０３；実
測値：３５３．８２（Ｍ＋１）＋。
【０３２０】
段階Ｒ−化合物Ｉｎｔ−１６ｓの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｑ（２５．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソ
プロピルプロパン−２−アミン（３８．６μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ））、（３−クロロ
−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１４．９９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および
（オキシビス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（１１．６８ｍｇ
、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中混合物を５分間脱気してから、ジア
セトキシパラジウム（４．８７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に
、ＣＯ風船下にＣＯ気流を３０分間流した。混合物を９０℃でＣＯ風船下に１時間加熱し
た。完了後、反応液をＤＭＳＯで希釈し、濾過した。粗取得物を、アセトニトリル／水／
０．０５％ＴＦＡ（１０分以内に２０％から９０％有機分、次に２分以内に１００％、２
０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳＣ−１８  １
００×２０ｍｍ）を用いて精製した。関連する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化
合物Ｉｎｔ−１６ｓをそれのラセミ混合物として得た。この取得物をキラル分取ＳＦＣ（
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１００バール、２５％Ｍ
ｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、３５℃）によって分割して、化合物Ｉｎｔ−１
６ｓのエナンチオマーＡ（第１の溶出化合物））および化合物Ｉｎｔ−１６ｓのエナンチ
オマーＢ（第２の溶出化合物）を得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ５ラセ
ミ体の計算値：４６０．１２；実測値：４６１．０１（Ｍ＋１）＋。
【０３２１】
段階Ｓ−化合物Ｉｎｔ−１６ｔの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｓの２種類のエナンチオマーを、実施例１０の段階Ｋに記載のもの
と同じ方法に従うことで、別個に化合物Ｉｎｔ−１６ｔのエナンチオマーに変換した。Ｌ
ＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４４６．１０；実測値：エナンチオ
マーＡ−４４６．９７（Ｍ＋１）＋；エナンチオマーＢ−４４６．９９（Ｍ＋１）＋。
【０３２２】
段階Ｔ−化合物３７および化合物３８の合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｔのエナンチオマーＢ（６ｍｇ、１０．７０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．５６９ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）を加えた。混合物
をＨ２風船下に室温で１時間撹拌した。完了した時点で、触媒を濾去した。濾液を減圧下
に濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０分以内に２
０％から９０％有機分、次に２分以内に１００％へ、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取Ｈ
ＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精製
した。関連する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物３８を得た。実質的に同じ
条件下で、化合物Ｉｎｔ−１６ｔのエナンチオマーＢを化合物３７に変換した。
【０３２３】
化合物３７および化合物３８は、同じＮＭＲおよびＬＣＭＳスペクトラムを示す。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ
、１Ｈ）；７．２９−７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；
４．７４（ｍ、２Ｈ）；４．４２−４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２３−４．３１（ｍ、１
Ｈ）；３．９４−３．９８（ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．６９（
ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．７７−１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．
６２−１．７５（ｍ、４Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ
ＦＮ２Ｏ５の計算値：４４８．１２；実測値：４４８．９７（Ｍ＋１）＋。
【０３２４】
実施例２６
化合物３９から４２の製造
【化４５】
0006550083.tif 000048
【０３２５】
化合物Ｉｎｔ−１６ｑから出発して、唯一、段階Ｒで２，４−ジフルオロベンジルアミ
ンに代えて適切なベンジルアミンを用いて、実施例２５の段階Ｒから段階Ｔに記載のもの
と実質的に同じ方法によって、化合物３９から４２を製造した。段階Ｒでの相当する中間
体のキラル分離プロセスにおける先に溶出したエナンチオマーから、化合物３９および４
１を製造した。段階Ｒでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける後で溶出したエ
ナンチオマーから、化合物４０および４２を製造した。
【表２】
0006550083.tif 000049
0006550083.tif 000050
【０３２６】
実施例２７
化合物４３から４６の製造
【化４６】
0006550083.tif 000051
【０３２７】
化合物Ｉｎｔ−１６ｒから出発して、段階Ｒにおいて適切なベンジルアミンを用い、実
施例２５の段階Ｒから段階Ｔに記載のものと実質的に同じ方法によって、化合物４３から
４６を製造した。段階Ｒでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける先に溶出した
エナンチオマーから、化合物４３および４５を製造した。段階Ｒでの相当する中間体のキ
ラル分離プロセスにおける後で溶出したエナンチオマーから、化合物４４および４６を製
造した。
【０３２８】
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｓ、２Ｈ）
；８．５１（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、１Ｈ
）；６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．０５−４．２０（ｍ
、３Ｈ）；３．８８−３．９２（ｍ、２Ｈ）；２．２６−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．９
２−２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８３（ｍ
、３Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：
４３２．１５；実測値：４３３．０６（Ｍ＋１）＋。
【表３】
0006550083.tif 000052
0006550083.tif 000053
【０３２９】
実施例２８
化合物４７から５０の製造
【化４７】
0006550083.tif 000054
【０３３０】
化合物Ｉｎｔ１６ｑから出発して、実施例２５の段階Ｒから段階Ｓに記載のものと実質
的に同じ方法によって、化合物４７および化合物４８を製造した。段階Ｒでの相当する中
間体のキラル分離プロセスにおける先に溶出したエナンチオマーから、化合物４７を製造
した。段階Ｒでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける後で溶出したエナンチオ
マーから、化合物４８を製造した。同様に、化合物Ｉｎｔ１６ｒから出発して、化合物４
９および化合物５０を製造した。
【０３３１】
化合物４７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ
）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）；６．７５−６．９０（ｍ
、２Ｈ）；５．８１−５．９６（ｍ、１Ｈ）；５．６２−５．７７（ｍ、１Ｈ）；４．６
３−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．１２−４．５３（ｍ、４Ｈ）；３．９０−４．１２（ｍ
、１Ｈ）；２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．３８（ｄｄ、Ｊ＝
１４．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ
２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３０．１３；実測値：４３１．００（Ｍ＋１）＋。
【０３３２】
化合物４８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ
）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．３９（ｍ、１Ｈ）；６．７５−６．９０（ｍ
、２Ｈ）；５．８１−５．９６（ｍ、１Ｈ）；５．６２−５．７７（ｍ、１Ｈ）；４．６
３−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．１２−４．５３（ｍ、４Ｈ）；３．９０−４．１２（ｍ
、１Ｈ）；２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．３８（ｄｄ、Ｊ＝
１４．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ
２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３０．１３；実測値：４３１．００（Ｍ＋１）＋。
【０３３３】
化合物４９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．３２−７．４５（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８５（
ｍ、２Ｈ）；５．９４（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．７２（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．
５０（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．３２（ｍ、４Ｈ）；３．０２−３．１５（ｍ、１Ｈ）
；２．３５−２．５０（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２
０Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３０．１３；実測値：４３０．９８（Ｍ＋１）＋。
【０３３４】
化合物５０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．３２−７．４５（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８５（
ｍ、２Ｈ）；５．９４（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．７２（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．
５０（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．３２（ｍ、４Ｈ）；３．０２−３．１５（ｍ、１Ｈ）
；２．３５−２．５０（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２
０Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３０．１３；実測値：４３０．９８（Ｍ＋１）＋。
【０３３５】
実施例２９
化合物５１から５２の製造
【化４８】
0006550083.tif 000055
【０３３６】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１７ａの合成
ブタン−１，３−ジオール（３．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶
液に、１Ｈ−イミダゾール（５．７４ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃
とし、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６．６７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を水２００ｍＬに投入した。得られた混合物を４
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出した（１２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を０
．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬと次にブライン１００ｍＬで洗浄した。溶媒を減圧下に
除去して、化合物Ｉｎｔ−１７ａを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）：δ４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）
、１．５５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２
（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０３３７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ａ（１５００ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶
液に、トリフェニルホスフィン（４８１２ｍｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）および１−フェニ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１９６２ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を冷却して０℃とし、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（３．６１
ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、２０時間撹拌し
た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬで希釈した。それを濾過した。濾液
を濃縮した。得られた残留物を、１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｂを無色油状物として得た。Ｌ
ＣＭＳ分析、Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４ＯＳＳｉの計算値：３６４．２；実測値：３６５．１（Ｍ
＋１）＋。
【０３３８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１７ｃの合成
０℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−１７ｂ（１．８４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４モリブデート・４水和物（２．４９５ｇ、２．０１９ｍｍ
ｏｌ）の３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）中予混合溶液を加えた。得られた混合物を昇
温させて室温とし、３時間撹拌した。これに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬを加え
た。それを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した（６０ｍＬで２回）。有機相を濃縮し
た。得られた残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムを用
いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｃを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１７Ｈ
２８Ｎ４ＯＳＳｉの計算値：３９６．２；実測値：３９７．２（Ｍ＋１）＋。
【０３３９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１７ｄの合成
−７８℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−１７ｃ（９８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（４ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液
）（０．４９７ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色様溶液を−７８℃で
３０分間撹拌した。化合物Ｉｎｔ−１（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）中溶液を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌した。氷浴を外すことで、それを昇
温させて０℃とした。その間に、反応液の色が青／緑から黄色様に変わった。飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液１０ｍＬによってそれを反応停止した。得られた混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン２０ｍＬによって抽出した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１
２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、
化合物Ｉｎｔ−１７ｄを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ３４Ｂｒ
Ｏ３Ｓｉの計算値：４９１．２；実測値：４９２．０（Ｍ＋１）＋。
【０３４０】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１７ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｄ（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／水／ピリジ
ン（５：５：１）（１ｍＬ）中溶液に、メタンスルホンアミド（１５．４５ｍｇ、０．１
６２ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、および炭
酸カリウム（６７．３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）と、次に酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）
（０．０５０ｍＬ、４．０６μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１日間撹拌した。ＬＣ
ＭＳで、反応の完了が半分に達していなかったことが分かる。それに、１Ｍ水酸化ナトリ
ウムの溶液（０．１６２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに１日撹拌
した。それをＴＨＦ  １ｍＬで希釈し、重亜硫酸ナトリウム７００ｍｇを加えることで反
応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリ
カゲル分取ＴＬＣプレート（１０００ｍｍ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｅを
白色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ３６ＢｒＮＯ５Ｓｉの計算値：５２７
．２；実測値：５２８．０（Ｍ＋１）＋。
【０３４１】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１７ｆの合成
２−ヨードオキシ安息香酸（４２．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、それが溶解する
までＤＭＳＯ  １ｍＬ中で５分間撹拌した。得られた溶液を、化合物Ｉｎｔ−１７ｅ（４
０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに加えた。反応液を室温で４時間撹拌し
た。これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧
下に濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル分取ＴＬＣプレート（
１０００ｍｍ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｆを無色フィルム状物として得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＮＯ５Ｓｉの計算値：５２５．１；実測値：５２６．
０（Ｍ＋１）＋。
【０３４２】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１７ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｆ（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に
、ヨードメタン（３０．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。これを冷却して０℃と
し、水素化ナトリウム（６．４１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で
１５分間撹拌した。次に、水１０ｍＬを加えることでそれを反応停止した。これを４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０ｍＬによって抽出した。有機相を濃縮した。得られた残留物を
、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル分取ＴＬＣプレート（１０００ｍ
ｍ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｇを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ２５Ｈ３６ＢｒＮＯ５Ｓｉの計算値：５３９．２；実測値：５４０．１（Ｍ＋１
）＋。
【０３４３】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１７ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｇ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液
に、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ  ０．５ｍＬを加えた。反応液を室温で１５分間撹拌
した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をジクロロメタン２ｍＬで希釈した。こ
れに、ＮＥｔ３  ０．２ｍＬを加えた。得られた溶液を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離を行うシリカゲルカラム（２５ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｈを無色
フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ５の計算値：４２５．１
；実測値：４２５．９（Ｍ＋１）＋。
【０３４４】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１７ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｈ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中
溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１７．９７ｍｇ、０．０９４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。この時点で、ＭｅＯＨ  ０．５ｍＬ
を加えた。それを室温で１時間撹拌した。反応液をトルエン２ｍＬで希釈し、減圧下に濃
縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル分取ＴＬＣプレートを用
いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｉを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ
１２Ｈ１４ＢｒＮＯ４の計算値：３１７．０；実測値：３１８．１（Ｍ＋１）＋。
【０３４５】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１７ｊの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｉ（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（３０．４μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ））、（２，４−ジフル
オロフェニル）メタンアミン（１０．１９μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）および（オキシビ
ス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（６．１３ｍｇ、０．０１１
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５６９μＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（２．５６ｍ
ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ風船を反応容器に取り付け、室温で２０分間に
わたり長い針から混合物にＣＯガスを吹き込んだ。混合物をＣＯ風船下に８０℃で２時間
加熱した。完了後、反応液をＤＭＳＯ  １．５ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を、アセト
ニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０分以内に１０％から９０％有機分、次に２分以内に
１００％とする。２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  
ＯＤＳＣ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下
に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−１７ｊをラセミ体として得た。この取得物を、キラル分
取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、７０ｍＬ／分、１００バール
、４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、３５℃）によってさらに分割して、
化合物Ｉｎｔ−１７ｊのエナンチオマーＡ（最初に溶出したもの）および化合物Ｉｎｔ−
１７ｊのエナンチオマーＢ（２番目に溶出したもの）を純粋なエナンチオマーとして得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４０６．１３；実測値：４０７．
０５（Ｍ＋１）＋。
【０３４６】
段階Ｋ−化合物５１および化合物５２の合成
実施例１０における段階Ｋに記載の方法を用い、化合物５１を、化合物Ｉｎｔ−１７ｊ
のエナンチオマーＡから製造した。同様に、化合物５２を、化合物Ｉｎｔ−１７ｊのエナ
ンチオマーＢから製造した。
【０３４７】
化合物５１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３２（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．８８（
ｍ、２Ｈ）；４．５６−４．７１（ｍ、３Ｈ）；４．０１−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．
３０（ｓ、３Ｈ）；２．２６−２．４７（ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：３９２．１２；実測値：３９２．９４（Ｍ＋
１）＋。
【０３４８】
化合物５２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３２（ｂｒｓ、１
Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．８８（
ｍ、２Ｈ）；４．５６−４．７１（ｍ、３Ｈ）；４．０１−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．
３０（ｓ、３Ｈ）；２．２６−２．４７（ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：３９２．１２；実測値：３９２．９４（Ｍ＋
１）＋。
【０３４９】
実施例３０
化合物５３の製造
【化４９】
0006550083.tif 000056
【０３５０】
化合物Ｉｎｔ−１７ｆから出発して、実施例２９の段階Ｈから段階Ｋと実質的に同じ手
順に従って、化合物５３をそれのラセミ混合物として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．３７−
７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；６．
０２（ｓ、１Ｈ）；４．５０−４．５８（ｍ、２Ｈ）；４．２７−４．４５（ｍ、２Ｈ）
；２．１１−２．３０（ｍ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１８Ｈ１
６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：３７８．１０；実測値：３７８．９４（Ｍ＋１）＋。
【０３５１】
実施例３１
化合物５４から５７の製造
【化５０】
0006550083.tif 000057
【０３５２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１８ａの合成
０℃に冷却したＮａＨ（鉱油中６０重量％品）（８．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（８００ｍＬ）中混合物に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３３．７ｇ、１
８５ｍｍｏｌ）を滴下した（注意！）。それを０℃で１０分間撹拌した。１−メトキシプ
ロパン−２−オン（１２．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え
た。反応液を１８℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）２００ｍＬを加える
ことで、混合物を反応停止した。それをさらに、水８００ｍＬおよび５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン６００ｍＬで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得
られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴ＝１：５０
）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ａを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．６９
（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０３５３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１８ｂの合成
−７８℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−１８ａ（１５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２２８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて０℃とした。この時点で、（飽和）ロシェ
ット塩溶液６００ｍＬを加えることで、それを反応停止した。混合物を２０℃で２時間撹
拌した。有機相を単離した。それをブライン２００ｍＬで洗浄した。有機相を３０℃で減
圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥＴからＥ
ｔＯＡｃ：ＰＥＴ＝１：２）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｂを無色油状物とし
て得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１
７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．
６６（ｓ、３Ｈ）。
【０３５４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１８ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｂ（７．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホ
ニルクロライド（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１７℃で２時間撹拌し
た。それをジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで洗浄した。有機相を３０
℃で減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラム（ＳｉＯ２、ＰＥＴ：ＥｔＯ
Ａｃ＝３０：１）によって迅速に精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｃを黄色油状物として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）
、１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０３５５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１８ｄの合成
０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（３１．２ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、
６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリブチルスタンナン（１５．１ｇ、
５２ｍｍｏｌ））を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌した。それを冷却して−７８℃
とし、化合物Ｉｎｔ−１８ｃ（７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を注射器
によって加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。それを５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ
Ｔ４００ｍＬで希釈し、水５００ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた
残留物を、最初にＰＥＴで溶離してＢｕ３ＳｎＨを除去し、次にＥｔＯＡｃ：ＰＥＴ＝１
：５０で溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｄを黄色油
状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６０−５．７２（ｍ
、１Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．８
２（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ、６Ｈ）、
０．７６−０．９６（ｍ、１５Ｈ）。
【０３５６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１８ｅの合成
０℃で撹拌した化合物Ｉｎｔ−１（４．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ
−１８ｄ（６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、塩化
スズ（ＩＩ）（３．６２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて１６℃と
し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。混
合物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬおよび１５％（重量）ＮＨ４Ｆ水溶液１００ｍＬで希釈した
。得られた混合物を１６℃で１５分間撹拌した。固体を濾去した。母液からの有機層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝
３：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｅを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．０４−６．１２（ｍ、１Ｈ）、４
．８８−５．２２（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ
）、３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２７（ｍ
、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２。
【０３５７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１８ｆの合成
窒素雰囲気下に、化合物Ｉｎｔ−１８ｅ（４．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．７６
ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＭＯＭＣｌ（４．３ｍＬ
、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機相を無水Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタ
ン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｆを黄色油状物として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７
（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．０８−６．１４
（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．２９（ｍ、４Ｈ）、４．８７−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４
．４６−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．６０（ｍ、１Ｈ
）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４６６。
【０３５８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１８ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｆ（４．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／水
（５：５：１）（１１０ｍＬ）中溶液に、ＮＭＯ（２．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）と、次
に四酸化オスミウム（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏを加えた。反応液を１６℃で１
６時間撹拌した。これに、Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。混合物を１６℃で１時間撹拌し
、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し
て、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン：ＭｅＯ
Ｈ＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｇを黄色油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．１７−５．３５（ｍ、４Ｈ
）、４．４４−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ
、４Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ、８Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：５００。
【０３５９】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１８ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｇ（４．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中混合
物に、ｐ−ＴｓＣｌ（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３０℃で１６
時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｈを黄色油
状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）
、４．３８−５．００（ｍ、４Ｈ）、３．７５−４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．
４７（ｍ、８Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８５−０．８８（ｍ、３Ｈ）
。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２。
【０３６０】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１８ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｈ（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、
ＮａＨ（鉱油中６０重量％品）（０．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
１５℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン（３．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を１５℃で１時間撹拌した。それを水によって反応停止し、ジクロロメタンで抽出し（
２０ｍＬで５回）、有機相を濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｉを黄
色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ、１
Ｈ）、４．６１−５．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．２０−
３．４５（ｍ、１２Ｈ）、０．８３−０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６
。
【０３６１】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１８ｊの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｉ（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それにｐ−ＴｓＯＨ（１．８７３ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を３５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬで５回）、有機相を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０
：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｊを黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．７０−５．０８（ｍ、２
Ｈ）、３．７９−４．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５１（ｍ、１０Ｈ）、１．１９
−１．２６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２。
【０３６２】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−１８ｋの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｊ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（
１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（５８５ｍｇ、
１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：Ｍｅ
ＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｋを黄色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、３．２６−４．３５
（ｍ、１４Ｈ）、１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０。
【０３６３】
段階Ｌ−化合物Ｉｎｔ−１８ｌおよび化合物Ｉｎｔ−１８ｍの合成
化合物Ｉｎｔ−１８ｋ（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１１６ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタ
ンアミン（４７．７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２
下にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ風船
下に８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌで洗浄した。
有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、
ＥｔＯＡｃ：ＰＥＴ＝１：１）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｌおよび化合物Ｉ
ｎｔ−１８ｍを黄色油状物として得た。
【０３６４】
化合物Ｉｎｔ−１８ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（
ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．
７８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ、
２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（
ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０３６５】
化合物Ｉｎｔ−１８ｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（
ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．
８１（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．４９（ｍ、
１Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝
３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ
、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０３６６】
化合物Ｉｎｔ−１８ｌをさらに、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａ
Ｓ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ（内径）、５μｍ  移動相：イソプロパノール（０．０５％
ＤＥＡ）／ＣＯ２  ５％から４０％、流量：２．５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を用い
て精製して、先に溶出した成分（化合物Ｉｎｔ−１８ｌのエナンチオマーＡに相当（ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１））および後で溶出した成分（化合物Ｉｎｔ−１８ｌのエナンチオ
マーＢに相当（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１））を得た。
【０３６７】
化合物Ｉｎｔ−１８ｍをさらに、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａ
Ｓ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ（内径）、５μｍ  移動相：イソプロパノール（０．０５％
ＤＥＡ）／ＣＯ２  ５％から４０％、流量：２．５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を用い
て精製して、先に溶出した成分（化合物Ｉｎｔ−１８ｍのエナンチオマーＡに相当（ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１））および後で溶出した成分（化合物Ｉｎｔ−１８ｍのエナンチオ
マーＢに相当（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１））を得た。
【０３６８】
段階Ｍ−化合物５４から５７の合成
実施例１０の段階Ｋに記載のものと実質的に同じ方法に従って、化合物Ｉｎｔ−１８ｌ
のエナンチオマーＡから出発して、化合物５４を製造した。同様に、化合物５５を、化合
物Ｉｎｔ−１８ｌのエナンチオマーＢから製造した。
【０３６９】
化合物５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）
、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、
２Ｈ）、４．６３−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．２８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、２Ｈ
）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４３７。
【０３７０】
化合物５５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）
、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、
２Ｈ）、４．６３−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．２８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、２Ｈ
）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４３７。
【０３７１】
実施例１０の段階Ｋに記載のものと実質的に同じ方法に従って、化合物Ｉｎｔ−１８ｍ
のエナンチオマーＡから出発して、化合物５６を製造した。同様に、化合物５７を、化合
物Ｉｎｔ−１８ｍのエナンチオマーＢから製造した。
【０３７２】
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）
、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、
２Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８１
（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３
．４７（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：４３７。
【０３７３】
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）
、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、
２Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８１
（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３
．４７（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
：４３７。
【０３７４】
実施例３２
化合物５８から６１の製造
【化５１】
0006550083.tif 000058
【０３７５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１９ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１６ｊ（６．６５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１０．
５４ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で１８時間撹拌し、溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ａを無色油状物
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、４
．８０−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５８
（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ
）、３．７０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．５０（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２。
【０３７６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１９ｂの合成
０℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−１９ａ（３．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０
ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０重量％品）（２．１４１ｇ、
５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で２０分間撹拌し、ヨードメタン（１
９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。それを水（
２ｍＬ）によって反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１）を用いて精製して、
化合物Ｉｎｔ−１９ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）：δ７．６０−７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３６
−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．０７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ、
３Ｈ）、３．６９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３
．２２−３．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５
２（ｍ、１Ｈ）、０．７１−１．０３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０。
【０３７７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１９ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（３．４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それにＴｓＯＨ（４６１６ｍｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を３５℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製
して、化合物Ｉｎｔ−１９ｃを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０−４．１７
（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３
．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．２
７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６。
【０３７８】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１９ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１９ｃ（２．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３
０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（３．４ｇ、７．
９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ
＝１０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｄを無色油状物として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．４３（
ｍ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、
Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９−３．３２
（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１
．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４。
【０３７９】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１９ｅおよび１９ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−１９ｄ（３００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶
液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２１５ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ
）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５９ｍｇ、２．００４ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
をＣＯ風船下に９６℃で２時間撹拌した。それを冷却して２５℃とした。反応混合物を濾
過し、濾液を濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝１
：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｅおよび１９ｆの４種類全ての立体異性体
の粗混合物を無色油状物として得た。これをさらに、ＳＦＣ（Ｍ７「カラム：Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ（内径）、５μｍ、移動相：エタノール（０．
０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２  ５％から４０％、流量：２．３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ
」）を用いて精製して、各個々の立体異性体：化合物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＡ
（最初に溶出化合物）、化合物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＢ（第２の溶出化合物）
、化合物Ｉｎｔ−１９ｆのエナンチオマーＡ（第３の溶出化合物）、および化合物Ｉｎｔ
−１９ｆのエナンチオマーＢ（第４の溶出化合物）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０３８０】
化合物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）：δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、
１Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４４
（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．４０、１３
．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）
、３．４６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、
３Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ
）。
【０３８１】
化合物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）：δ１０．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、
１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．４０、８
．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ
＝４．００、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、３．４６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ
、３Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３
Ｈ）。
【０３８２】
化合物Ｉｎｔ−１９ｆのエナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）：δ１０．３５−１０．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４
２（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、
２Ｈ）、４．２４−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ
）、２．１４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ
、３Ｈ）。
【０３８３】
化合物Ｉｎｔ−１９ｆのエナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）：δ１０．３５−１０．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４
２（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、
２Ｈ）、４．２４−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ
）、２．１４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ
、３Ｈ）。
【０３８４】
段階Ｆ−化合物５８から６１の合成
化合物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＡから出発して、実施例１０の段階Ｋに記載の
ものと実質的に同じ方法に従って、化合物５８を製造した。同様に、化合物５９を、化合
物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＢから製造した。
【０３８５】
化合物５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（ｂｒｓ、１
Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８５（
ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．６０
Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．６０、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ
、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、４Ｈ）
、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ、
１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０３８６】
化合物５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８７（ｍ
、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．２
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）
、１．７６（ｄ、Ｊ＝１５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋：４５１。
【０３８７】
化合物Ｉｎｔ−１９ｆのエナンチオマーＡから出発して、実施例１０の段階Ｋに記載の
ものと実質的に同じ方法に従って、化合物６０を製造した。同様に、化合物６１を、化合
物Ｉｎｔ−１９ｅのエナンチオマーＢから製造した。
【０３８８】
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８９（ｍ
、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ、２Ｈ）
、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）
、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．６０、７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．
０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０３８９】
化合物６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８９（ｍ
、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．４０（ｍ、２Ｈ）
、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３１
（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋：４５１。
【０３９０】
実施例３３
化合物６２から７３の製造
【化５２】
0006550083.tif 000059
【０３９１】
唯一、段階Ｅでの（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンに代えて適切なベンジ
ルアミンを用い、実施例３２に記載のものと実質的に同じ方法によって、化合物６２から
７１を製造した。
【０３９２】
化合物６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．０１、１３．９９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、１
Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．９３、９．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、４Ｈ）、
３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ、１
Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。
【０３９３】
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．１１、１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、
Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ
、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。
【０３９４】
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ
、１Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３
Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．３４（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。
【０３９５】
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ
、１Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３
Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、１
．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７。
【０３９６】
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ
、１Ｈ）、６．９８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、２Ｈ）
、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１３．
８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．
２２（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７８（ｍ、１Ｈ）
、１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３。
【０３９７】
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．
２５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ
、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７２
、１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ
）、３．４１（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、
１．７３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３。
【０３９８】
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．
２５（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．
２５−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ、２
Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．５８、
７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３。
【０３９９】
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−
７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、
４．２４−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ
、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．２５（ｍ、２
Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３。
【０４００】
化合物７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．
６３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝３．９１、１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．
２１（ｓ、３Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）
、１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０４０１】
化合物７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．
５３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、
３Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、
１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０４０２】
化合物７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｔ
、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｑ、Ｊ＝５．３８、１４．５１Ｈｚ、２Ｈ）
、４．２６−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１−３．６２（
ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、
２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１。
【０４０３】
化合物７３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．
６３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．
８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．
３１（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：４５１。
【０４０４】
実施例３４
化合物７４から９３の製造
【化５３】
0006550083.tif 000060
【０４０５】
唯一、段階Ａでの化合物Ｉｎｔ−１６ｊに代えて化合物Ｉｎｔ−２０ａを用い、段階Ｅ
で適切なベンジルアミンに代えて、実施例３２に記載のものと実質的に同じ方法によって
、化合物７４から９３を製造した。
【０４０６】
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８５（ｍ
、２Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６
４（ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．４８（ｍ、８Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、
１．５９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４０７】
化合物７５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ
、２Ｈ）、４．５６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６
５（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、
１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４０８】
化合物７６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８４（ｍ
、２Ｈ）、４．５６−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６
５（ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、
１．６９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４０９】
化合物７７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ
、２Ｈ）、４．５６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６
６（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、４Ｈ）、
１．７２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４１０】
化合物７８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４５（ｍ、２Ｈ）、
３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ、８Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ、２
Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２９（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４１１】
化合物７９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４５（ｍ、２Ｈ）、
３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４９（ｍ、８Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２
Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４１２】
化合物８０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．４４（ｍ、２Ｈ）、
３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、４
Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３５（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４１３】
化合物８１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．４５（ｍ、２Ｈ）、
３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、４
Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４１４】
化合物８２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、
３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．２８−３．４６（ｍ、８Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ、２
Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４１５】
化合物８３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ、１Ｈ）、
４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．３１−３．４４（ｍ、８
Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−
１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４１６】
化合物８４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、
４．２５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、４
Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５３−
１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４１７】
化合物８５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４３（ｍ、１Ｈ）、
４．２５−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、４
Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５４−
１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０４１８】
化合物８６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６４
−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、
１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４７（ｍ、８Ｈ）、１．８７−１．９３
（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１
．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７。
【０４１９】
化合物８７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、
８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ
、１Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３
６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、
３．３２−３．４７（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７
０（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４４７。
【０４２０】
化合物８８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、
８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ
、１Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２
６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、４Ｈ）、
３．１９−３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６
６（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７。
【０４２１】
化合物８９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、
８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ
、１Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２
６−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ、４Ｈ）、
３．２０−３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６
４（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７。
【０４２２】
化合物９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６−４．７
２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．２７−
３．４６（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１
Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４
８３。
【０４２３】
化合物９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７−４．７
２（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．２５−
３．４７（ｍ、８Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１
Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４
８３。
【０４２４】
化合物９２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４−４．６
７（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、
３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、４
Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．２８（
ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３。
【０４２５】
化合物９３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９−４．７
３（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．３３−
３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ、１
Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４
８３。
【０４２６】
実施例３５
化合物Ｉｎｔ−２０ｄの製造
【化５４】
0006550083.tif 000061
【０４２７】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ａの合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％品）（２．５６ｇ、６４．００ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（９０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−オキソシクロヘキサンカ
ルボン酸メチル（５．００ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃
で３０分間撹拌した。上記混合物に、ジエチルホスホロシアニデート（４．９１ｍＬ、３
２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃でさらに１時間撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ飽
和水溶液２００ｍＬでゆっくり反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬで２回抽出
した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、実質的に純粋なホスホノ
エステル誘導体化合物Ｉｎｔ−２０ａを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１７−４．２３（ｍ、４Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；２．
４５−２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．３５−２．３７（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．７４（
ｍ、２Ｈ）；１．６２−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．３５−１．３７（ｍ、６Ｈ）。
【０４２８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ中、メチルリチウム（４０．６ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を、
ヨウ化銅（Ｉ）（４．９５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１８０ｍＬ）中懸濁液に
０℃で滴下した。得られた溶液を直ちに冷却して−４０℃とし、化合物Ｉｎｔ−２０ａ（
７．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を、終夜
にわたりゆっくり昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて
、反応停止した。濾過とそれに続く濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して
、化合物Ｉｎｔ−２０ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）：δ３．７３（ｓ、３Ｈ）；２．２５−２．２８（ｍ、２Ｈ）；２．１１−２．１
４（ｍ、２Ｈ）；２．００（ｓ、３Ｈ）；１．６１−１．６２（ｍ、４Ｈ）。
【０４２９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ジクロロメタン（２０．７５ｍＬ、２０．７５
ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−２０ｂ（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応液をこの温度で１．５時間撹拌
した。それにＭｅＯＨ  １０ｍＬを加え、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１０ｍＬを加えた。
混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。それをセライ
トで濾過し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、
実質的に純粋な化合物Ｉｎｔ−２０ｃを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１３（ｓ、２Ｈ）；２．１１−２．１３（ｍ、２Ｈ）；１．
９８−２．００（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｓ、３Ｈ）；１．６２−１．６７（ｍ、４Ｈ）
。
【０４３０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２０ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｃのＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、トリブロモホスフィン（０．
４５２ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を終夜にわたりゆっくり昇温さ
せて室温とした。それを、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬによって反応停止し
た。水層をＥｔ２Ｏ  １００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２０ｄを無色油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｓ、２Ｈ）；２．１４−２．１５
（ｍ、２Ｈ）；２．０１−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｓ、３Ｈ）；１．６０−１
．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０４３１】
実施例３６
化合物９４および９５の製造
【化５５】
0006550083.tif 000062
【０４３２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２１ａの合成
ヨウ化ナトリウム（１．３３１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−２０ｄ（
１．５５０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、インジウム粉末（
３．９２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１０分間撹拌した。化合物Ｉｎ
ｔ−１（２．２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。反応液を室温で１時間、
次に５０℃で３０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、濾過した。有
機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を
減圧下に除去して残留物を得て、それを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ａを無色油状物
として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮＯ３の計算値：４３１．１１；実測値：
４３２．００（Ｍ＋１）＋。
【０４３３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２１ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ａ（２．１０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ、１０
６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎ
ｔ−２１ｂを無色泡状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮＯ４の計算値：
４７３．１２；実測値：４７４．０３（Ｍ＋１）＋。
【０４３４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｂ（２．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）／Ｈ２
Ｏ（９ｍＬ）中溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ中の四酸化オスミウム（４．５０ｍＬ、０．４４３
ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン４−オキサイド（１．５６ｇ、１３．２８ｍｍｏ
ｌ）に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、
メタチオ亜硫酸ナトリウム固体３ｇを加えた。混合物を３０分間撹拌した。それを濾過し
、濾液を濃縮した。得られた残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｃを白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＮＯ６の計算値：５０７．１３；実測値：５０
８．０２（Ｍ＋１）＋。
【０４３５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２１ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｃ（１．９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．０７ｇ、
５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次に６０℃で２時間加熱した
。次に、反応液にＭｅＯＨ  ５ｍＬを加え、濃縮してほとんどのピリジンを除去した。得
られた残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ
１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５の計算値：３９９．０７；実測値：４００．０３（Ｍ＋１）＋。
【０４３６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２１ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｄ（０．２２ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶
液に、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で３０
分間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物に、１０％ｍＬＭｅ
ＯＨ／ジクロロメタン１０ｍＬを加えた。得られた混合物を濾過した。母液を減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｅを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４の計算値：３５７．０６；実測値：３５７．９８
（Ｍ＋１）＋。
【０４３７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２１ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｅ（０．７０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ
）中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａ
ｔｅ）（１．３２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。そ
れに、Ｈ２Ｏ  １ｍＬを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物
にＤＭＳＯ  ２ｍＬを加えた。混合物を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２
Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（１５０ｇ）を用いて精製して
、化合物Ｉｎｔ−２１ｆを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ４
の計算値：３５５．０４；実測値：３５６．０２（Ｍ＋１）＋。
【０４３８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２１ｇおよびＩｎｔ−２１ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｆ（０．５０ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルプロパン−２−アミン（０．５４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロ
フェニル）メタンアミン（０．３０ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）および（オキシビス（２，
１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ
）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（６３．０ｍｇ、０．２
８１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の混合物に室温でＣＯ風船によりＣＯを２０分間流し、次
にＣＯ風船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１０
０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（１５０ｇ）
を用いて直接精製して、所望の生成物をそれのラセミ混合物として得た。次に、エナンチ
オマーを、７０ｍＬ／分で５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離を行うキラルＡＤカラム（３０
×２５０ｍｍ）によって分離して、化合物Ｉｎｔ−２１ｇおよび化合物Ｉｎｔ−２１ｈを
白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．１７
；実測値：４４６．９９（Ｍ＋１）＋。
【０４３９】
段階Ｈ−化合物９４および９５の合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｇ（０．１３ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに塩化リチウム（０．２５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を１００℃で３０分間撹拌した。それを冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．２ｍＬを加えた。混合物
を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行
うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）によって直接精製した。その分画を回収し、凍結乾燥機に
よって乾燥させて、化合物９４（０．１１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）；８．４０
（ｓ、１Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４
．６３（ｄ、２Ｈ）；４．２１−４．３３（２Ｈ）；１．５２−２．０１（８Ｈ）；１．
３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３２．１５；
実測値：４３３．０６（Ｍ＋１）＋。
【０４４０】
実施例３６の段階Ｈに記載の方法を用い、そして化合物Ｉｎｔ−２１ｇに代えて化合物
Ｉｎｔ−２１ｈを用い、化合物９５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）：δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．３８（ｍ、１
Ｈ）；６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｄ、２Ｈ）；４．２１−４．３３（
２Ｈ）；１．５２−２．０３（８Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ
２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３２．１５；実測値：４３３．０６（Ｍ＋１）＋。
【０４４１】
実施例３７
化合物９６および９７の製造
【化５６】
0006550083.tif 000063
【０４４２】
実施例３６の段階Ｇから段階Ｈに記載の方法を用い、そして段階Ｇにおいて化合物（２
，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンに代えて（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）メタンアミンを用い、化合物９６を製造した。立体異性体混合物を、段階Ｇにおいてキ
ラルＡＤカラムに代えてキラルＯＤカラムによって分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、
Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄｄ、Ｊ
＝６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．６２（ｍ、２Ｈ）；４．１８−４．３２
（２Ｈ）；２．０２−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．８４（６Ｈ）；１．４０（
ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４４８．８７；実測
値：４４９．０５（Ｍ＋１）＋。
【０４４３】
化合物９６について記載のものと実質的に同じ方法に従うことで、化合物９７を製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）；８．４４
（ｓ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ
、１Ｈ）；７．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４−４．６０（ｍ
、２Ｈ）；４．１８−４．３２（２Ｈ）；２．０２−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．５１−
１．８４（６Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ５
の計算値：４４８．８７；実測値：４４９．０５（Ｍ＋１）＋。
【０４４４】
実施例３８
化合物Ｉｎｔ−２２の製造
【化５７】
0006550083.tif 000064
【０４４５】
実施例３５の段階Ａから段階Ｄに記載の方法を用い、そして段階Ａにおいて２−オキソ
シクロヘキサンカルボン酸メチルに代えて２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルを
用い、化合物Ｉｎｔ−２２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ
４．１０（ｓ、２Ｈ）；２．２８−２．２９（ｍ、２Ｈ）；２．１９−２．２１（ｍ、２
Ｈ）；１．８２（ｓ、３Ｈ）；１．７２−１．７７（ｍ、２Ｈ）；１．５４−１．５８（
ｍ、２Ｈ）；１．４６−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０４４６】
実施例３９
化合物Ｉｎｔ−２３の製造
【化５８】
0006550083.tif 000065
【０４４７】
実施例３６の段階Ａから段階Ｆに記載の方法を用い、そして段階Ａにおいて化合物Ｉｎ
ｔ−２０ｄに代えて化合物Ｉｎｔ−２２を用い、化合物Ｉｎｔ−２３を製造した。ＬＣＭ
Ｓ分析、Ｃ１６Ｈ２ＢｒＮＯ４の計算値：３６９．０６；実測値：３７０．９５（Ｍ＋１
）＋。
【０４４８】
実施例４０
化合物９８から１０１の製造
【化５９】
0006550083.tif 000066
【０４４９】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２４ａ、Ｉｎｔ−２４ｂ、Ｉｎｔ−２４ｃおよびＩｎｔ−２４
ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２３（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ルプロパン−２−アミン（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェ
ニル）メタンアミン（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（オキシビス（２，１−フ
ェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭ
ＳＯ（３ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（１１．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた混合物に室温でＣＯ風船によりＣＯを２０分間流し、次にＣＯ風
船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）を用いて直
接精製して、立体異性体混合物（１０４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得
た。次に、立体異性体混合物を、７０ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離を行うキ
ラルＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ）によって分離して、化合物Ｉｎｔ−２４ａ、化合物
Ｉｎｔ−２４ｂ、化合物Ｉｎｔ−２４ｃ、化合物Ｉｎｔ−２４ｄを個別に白色固体として
得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４６０．１８；実測値：４６
１．１５（Ｍ＋１）＋。
【０４５０】
段階Ｂ−化合物９８から１０１の合成
化合物Ｉｎｔ−２４ａ（１５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに塩化リチウム（０．２７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１００℃で３０分間撹拌した。それを冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．２ｍＬを加えた。混合
物を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を
行うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によ
って乾燥させて、化合物９８を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．３８（ｍ
、１Ｈ）；６．８３−６．８７（ｍ、２Ｈ）；４．５４−４．５９（ｍ、２Ｈ）；３．８
６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４−
２．３７（ｍ、２Ｈ）；２．１３−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．５３−１．９０（６Ｈ）
；１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．
４４；実測値：４４６．９９（Ｍ＋１）＋。
【０４５１】
実施例４０の段階Ｂに記載の方法を用い、そして化合物Ｉｎｔ−２４ａに代えて化合物
Ｉｎｔ−２４ｂを用いて、化合物９９を製造した。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２
Ｏ５の計算値：４４６．４４；実測値：４４６．９９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；７．３９
−７．４２（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）；４．５４−４．６２（ｍ、
２Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ
）；２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）；２．１５−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．５３−１
．９０（６Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０４５２】
実施例４０の段階Ｂに記載の方法を用い、そして化合物Ｉｎｔ−２４ａに代えて化合物
Ｉｎｔ−２４ｃを用いて、化合物１００を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ
、１Ｈ）；６．８１−６．８４（ｍ、２Ｈ）；４．６３−４．６５（ｍ、２Ｈ）；４．４
８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２４−
２．２７（ｍ、１Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．４９−１．８２（７Ｈ）
；１．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．
４４；実測値：４４６．９９（Ｍ＋１）＋。
【０４５３】
実施例４０の段階Ｂに記載の方法を用い、そして化合物Ｉｎｔ−２４ａに代えて化合物
Ｉｎｔ−２４ｄを用いて、化合物１０１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．３３（ｍ
、１Ｈ）；６．８２−６．８４（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４．６３（ｍ、２Ｈ）；４．４
８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２４−
２．２７（ｍ、１Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．４９−１．８２（７Ｈ）
；１．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．
４４；実測値：４４６．９９（Ｍ＋１）＋。
【０４５４】
実施例４１
化合物１０２、１０３の製造
【化６０】
0006550083.tif 000067
【０４５５】
実施例４０の段階Ａから段階Ｂに記載の方法を用い、そして段階Ａで化合物（２，４−
ジフルオロフェニル）メタンアミンに代えて化合物（３−クロロ−２−フルオロフェニル
）メタンアミンを用いて、化合物１０２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；
７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、
Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．３７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、１Ｈ
）；１．２８−２．１８（９Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４
ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４６２．１４；実測値：４６２．７９（Ｍ＋１）＋。
【０４５６】
実施例４０の段階Ａから段階Ｂに記載の方法を用い、そして段階Ａで（２，４−ジフル
オロフェニル）メタンアミンに代えて（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミ
ンを用いて、化合物１０３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ
８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｍ、
１Ｈ）；４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｄ
、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．５９−２．２０（１０Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：４６２．１４；実測値：４６２．７
９（Ｍ＋１）＋。
【０４５７】
実施例４２
化合物Ｉｎｔ−２５の製造
【化６１】
0006550083.tif 000068
【０４５８】
実施例３５の段階Ａから段階Ｄに記載の方法を用い、そして段階Ａで２−オキソシクロ
ヘキサンカルボン酸メチルに代えて２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用いて
、化合物Ｉｎｔ−２５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．
１２（ｓ、２Ｈ）；２．４８−２．５１（ｍ、２Ｈ）；２．３５−２．３８（ｍ、２Ｈ）
；１．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
実施例４３
化合物１０４の製造
【化６２】
0006550083.tif 000069
【０４６０】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２６ａの合成
ヨウ化ナトリウム（０．９０７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−２５（１
．０６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、インジウム（２．６７
ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１０分間撹拌した。化合物Ｉｎｔ−１
（１．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。反応液を室温で１時間、次に５
０℃で３０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、濾過した。有機相を
水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下
に除去して残留物を得て、それを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ａを無色油状物として
得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ３の計算値：４１７．０９；実測値：４１７
．９３（Ｍ＋１）＋。
【０４６１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２６ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ａ（１．３０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に
、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．９４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）およびイミ
ダゾール（０．６４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。
それに、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬを加えた。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行
うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｂを無色
油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮＯ３Ｓｉの計算値：５３１．１８
；実測値：５３２．０３（Ｍ＋１）＋。
【０４６２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２６ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｂ（１．４０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）および
水（５ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（１．６７ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）および
４−メチルモルホリン４−オキサイド（０．９２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で終夜撹拌した。それに、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬを加えた。有機相に、メタチオ
亜硫酸ナトリウム固体２ｇを加え、３０分間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｃを明緑色油状物として得た。ＬＣＭ
Ｓ分析、Ｃ２７Ｈ４０ＢｒＮＯ５の計算値：５６５．１９；実測値：５６６．０４（Ｍ＋
１）＋。
【０４６３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２６ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｃ（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０２２ｇ、１
．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次に６０℃で２時間加熱した。
次に、反応液にＭｅＯＨ  ５ｍＬを加え、濃縮してほとんどのピリジンを除去した。得ら
れた残留物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析
、Ｃ２０Ｈ３２ＢｒＮＯ４の計算値：４５７．１３；実測値：４５７．９８（Ｍ＋１）＋
。
【０４６４】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２６ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｄ（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に
室温で、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（０．５２ｍＬ、０．５２
４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を、１０％ＭｅＯＨ／ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、
化合物Ｉｎｔ−２６ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ４の
計算値：３４３．０３；実測値：３４４．０１（Ｍ＋１）＋。
【０４６５】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２６ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｅ（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ
）（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。それに
Ｈ２Ｏ  １ｍＬを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物にＤＭ
ＳＯ  ２ｍＬを加えた。混合物を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０
．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−２６ｆを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値
：３４１．０３；実測値：３４１．９７（Ｍ＋１）＋。
【０４６６】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２６ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｆ（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（１４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフ
ェニル）メタンアミン（７．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および（オキシビス（２，１
−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（４．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（２．０ｍｇ、０．００８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。上記の混合物に、ＣＯ風船により室温で２０分間にわたりＣＯを流し、
次にＣＯ風船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１
００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（２５ｇ）
を用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｇの立体異性体混合物を黄色固体として得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３２．１５；実測値：４３３．
１０（Ｍ＋１）＋。
【０４６７】
段階Ｈ−化合物１０４の合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｇ（８．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに塩化リチウム（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１００℃で３０分間撹拌した。それを冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．２ｍＬを加えた。混合物を
、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行う
Ｃ１８逆相カラム（４０ｇ）によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によって
乾燥して、化合物１０４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ１０．５２（ｍ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３９−７．４４（ｍ、１
Ｈ）；６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）；４．５９−４．７７（ｍ、２Ｈ）；４．３６（
ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；４．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ
）；２．２６−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．８３−２．０４（ｍ、４Ｈ）；１．６４−１
．６９（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５
の計算値：４１８．１３；実測値：４１８．９８（Ｍ＋１）＋。
【０４６８】
実施例４４
化合物１０５の製造
【化６３】
0006550083.tif 000070
【０４６９】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２７ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２６ｄ（１４５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液
に室温で、ヨードメタン（１３５ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリ
ウム（２２．７７ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し
た。Ｈ２Ｏ  １ｍＬによって反応停止した。反応液を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−２
７ａを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ３４ＢｒＮＯ４Ｓｉの計算値：４
７１．１４；実測値：４７２．２８（Ｍ＋１）＋。
【０４７０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２７ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ａ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に室
温で、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（０．４０ｍＬ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を、１０％ＭｅＯＨ／ジクロ
ロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、化合
物Ｉｎｔ−２７ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４の計算
値：３５７．０６；実測値：３５８．０１（Ｍ＋１）＋。
【０４７１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２７ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｂ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ
）（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。それにＨ
２Ｏ  １ｍＬを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物にＤＭＳ
Ｏ  ２ｍＬを加えた。混合物を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．
１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉ
ｎｔ−２７ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ４の計算値：
３５５．０４；実測値：３５６．０４（Ｍ＋１）＋。
【０４７２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２７ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｃ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（２１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフ
ェニル）メタンアミン（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（オキシビス（２，１−
フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（７．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（３．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。上記混合物に、室温でＣＯ風船により２０分間にわたりＣＯを流し、次に
ＣＯ風船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００
％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（２５ｇ）を用
いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−２７ｄの立体異性体混合物を黄色固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．１７；実測値：４４７．１８
（Ｍ＋１）＋。
【０４７３】
段階Ｅ−化合物１０５の合成
化合物Ｉｎｔ−２７ｄ（１２．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに塩化リチウム（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を１００℃で３０分間撹拌した。それを冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．２ｍＬを加えた。混合物
を、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行
うＣ１８逆相カラム（４０ｇ）によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によっ
て乾燥して、化合物１０５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３
ＯＤ）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ、１Ｈ）；６．９０−６．９
７（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４．６４（２Ｈ）；４．３４−４．３６（２Ｈ）；３．３１
（ｓ、３Ｈ）；２．２６−２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．１９（ｍ、１Ｈ）；１
．９７−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．７３−１．７９
（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算
値：４３２．１５；実測値：４３３．１７（Ｍ＋１）＋。
【０４７４】
実施例４５
化合物１０６および１０７の製造
【化６４】
0006550083.tif 000071
【０４７５】
化合物１０５についての実施例４４に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｄで（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンに代えて（４−フルオロフェニル）
メタンアミンを用いることで、化合物１０６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）；７．０５−
７．０８（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．６５（２Ｈ）；４．３１−４．３７（２Ｈ）；３
．３１（ｓ、３Ｈ）；２．２６−２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２０（ｍ、１Ｈ
）；１．９７−２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．７３−１
．７９（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５の
計算値：４１４．１６；実測値：４１５．１６（Ｍ＋１）＋。
【０４７６】
化合物１０５についての実施例４４に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｄで（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンに代えて（２，３，４−トリフルオ
ロフェニル）メタンアミンを用いることで、化合物１０７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．０４−７．２１（ｍ、２Ｈ）
；４．６０−４．６７（２Ｈ）；４．３３−４．３６（２Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；
２．２６−２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２０（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０
１（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．７３−１．７９（ｍ、１Ｈ）；
１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：４５０．１
４；実測値：４５０．９７（Ｍ＋１）＋。
【０４７７】
実施例４６
の製造化合物Ｉｎｔ−２８ｂ
【化６５】
0006550083.tif 000072
【０４７８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２８ａの合成
水素化ジイソブチルアルミニウム（３５．５０ｍＬ、３５．５０ｍｍｏｌ）を、−４０
℃に冷却した２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（４．５
０ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混
合物をこの温度で１．５時間撹拌した。それに、ＭｅＯＨ  １０ｍＬと次に飽和ロッシェ
ル溶液２００ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃ  ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２８ａを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１５（ｓ、２Ｈ）；１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
；１．７７（ｓ、３Ｈ）；１．５９−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．４５−１．４８（ｍ、
２Ｈ）；１．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０４７９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２８ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ａ（３．７０ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）
中溶液に、０℃でトリブロモホスフィン（１．１４ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を終夜で徐々に昇温させて室温とした。それを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００
ｍＬにより０℃で反応停止した。水層をＥｔ２Ｏ  ２００ｍＬで２回抽出した。合わせた
有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２８
ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（
ｓ、２Ｈ）；２．０５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．７７（ｓ、３Ｈ）；１．５７
−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．４５−１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０４８０】
実施例４７
化合物１０８および１０９の製造
【化６６】
0006550083.tif 000073
【０４８１】
化合物９４についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Ａにおいて化合物Ｉｎｔ−２０ｄに代えて化合物Ｉｎｔ−２８ｂを用いることで、化合物
１０８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（ｓ、１
Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８７（
ｍ、２Ｈ）；４．６４−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．３７（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）；
４．２３（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）；２．３２−２．３４（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１
．７２（ｍ、３Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）；１．２９−１．３４（ｍ、２Ｈ）；１．２
４（ｓ、３Ｈ）；０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計
算値：４６０．１８；実測値：４６１．１８（Ｍ＋１）＋。
【０４８２】
化合物９５についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Ａにおいて化合物Ｉｎｔ−２０ｄに代えて化合物Ｉｎｔ−２８ｂを用いることで、化合物
１０９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（ｓ、１
Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８４−６．８９（
ｍ、２Ｈ）；４．６６−４．６９（ｍ、２Ｈ）；４．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）；
４．２２（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）；２．３３−２．３５（ｍ、１Ｈ）；１．６１−１
．７２（ｍ、３Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）；１．２９−１．３４（ｍ、２Ｈ）；１．１
４（ｓ、３Ｈ）；０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計
算値：４６０．１８；実測値：４６１．１８（Ｍ＋１）＋。
【０４８３】
実施例４８
化合物１１０および１１１の製造
【化６７】
0006550083.tif 000074
【０４８４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２９ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｆ（７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中
溶液を撹拌しながら、それにクロロ（メトキシ）メタン（１５．８２ｍｇ、０．１９７ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５．４ｍｇ、０．１
９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２４．０１ｍｇ、０．１
９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残留物に、ＤＭＳＯ  ２ｍＬを加えた。それを、１２分にわたり１０％ＡＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏで溶離を行うＧ
ｉｌｓｏｎを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２９ａを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５の計算値：３９９．０７；実測値：４００．０７（Ｍ＋１
）＋。
【０４８５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２９ｂおよびＩｎｔ−２９ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２９ａ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ））、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルプロパン−２−アミン（４８．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ））、（２，４−ジフ
ルオロフェニル）メタンアミン（２６．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および（オキシビ
ス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（１０．０９ｍｇ、０．０１
９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（４．２１ｍｇ
、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。上記の混合物に、ＣＯ風船により室温でＣＯを２０分
間流し、ＣＯ風船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏか
ら１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶離を行うＣ１８逆相カラム（４０
ｇ）を用いて直接精製して、所望の生成物の立体異性体混合物を得て、それを、７０ｍＬ
／分で４５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離を行うキラルＡＤカラム（３０×２５０ｍｍ）によ
って分離して、化合物Ｉｎｔ−２９ｂおよび化合物Ｉｎｔ−２９ｃを個別に白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ２２８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：４９０．１９；実測値：
４９１．１５（Ｍ＋１）＋。
【０４８６】
段階Ｃ−化合物１１０および１１１の合成
化合物９４についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Ｈで化合物Ｉｎｔ−２１ｇに代えて化合物Ｉｎｔ−２９ｂを用いることで、化合物１１０
を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）；
８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８７（ｍ、２
Ｈ）；４．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４−４．６７（ｍ、２Ｈ）；４．
５８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４（１Ｈ）；４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．２、
１Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；１．６６−１．９６（６Ｈ）；１．４９−１．５１（２
Ｈ）；１．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４７
６．１８；実測値：４７７．１６（Ｍ＋１）＋。
【０４８７】
化合物９５についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、段階Ｈにお
いて化合物Ｉｎｔ−２１ｈに代えて化合物Ｉｎｔ−２９ｃを用いることで、化合物１１１
を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）；
８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．８６（ｍ、２
Ｈ）；４．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４−４．６７（ｍ、２Ｈ）；４．
５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（１Ｈ）；４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．２、
１Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；１．６６−１．９５（６Ｈ）；１．４８−１．４９（２
Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４７
６．１８；実測値：４７７．１６（Ｍ＋１）＋。
【０４８８】
実施例４９
化合物１１２および１１３の製造
【化６８】
0006550083.tif 000075
【０４８９】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３０ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｅ（０．２５ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）
中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、３．４９
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７．０５ｍｇ、０．１４０ｍｍ
ｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（２８１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を５０℃で１時間撹拌した。それを冷却し、濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ  
５ｍＬに溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％Ａ
ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ａを
明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ５の計算値：４０１．０８
；実測値：４０２．０７（Ｍ＋１）＋。
【０４９０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ａ（８５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に
ヨードメタン（９０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）と次に水素化ナトリウム（１５．２１ｍ
ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液０．５ｍＬでそれを反応停止した。混合物をＤＭＦ  ３ｍＬによって希釈し、Ｇｉ
ｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ
）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３０ｂを明黄色固体として得た
。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ５の計算値：４１５．１０；実測値：４１５．９
８（Ｍ＋１）。
【０４９１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３０ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３０ｂ（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液
を撹拌しながら、それに塩化水素（１２０１μＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を５０℃で３０分間撹拌した。それを濃縮した。その粗生成物に、ＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍ
Ｌと、次にデス−マーチンペルヨージナン（１０２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を室温で３０分間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＳ
Ｏ  ３ｍＬに溶かした。混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ
２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−３０ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４の計算値
：３６９．０６；実測値：３７０．０５（Ｍ＋１）＋。
【０４９２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３０ｄおよびＩｎｔ−３０ｅの合成
実施例４８に記載の化合物Ｉｎｔ−２９ｂおよび化合物Ｉｎｔ−２９ｃと実質的に同じ
方法に従い、そして段階Ｂにおいて化合物Ｉｎｔ−２９ａに代えて化合物Ｉｎｔ−３０ｃ
を用い、化合物Ｉｎｔ−３０ｄおよび化合物Ｉｎｔ−３０ｅを製造した。ＬＣＭＳ分析、
Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４６０．１８；実測値：４６１．０８（Ｍ＋１）＋
。
【０４９３】
段階Ｆ−化合物１１２および１１３の合成
化合物９４についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Ｈにおいて化合物Ｉｎｔ−２１ｇに代えて化合物Ｉｎｔ−３０ｄを用いることで、化合物
１１２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（ｓ、１
Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８７（
ｍ、２Ｈ）；４．６４−４．６７（ｍ、２Ｈ）；４．４０（１Ｈ）；４．２５（ｄ、Ｊ＝
１０．８、１Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；１．４７−１．９７（８Ｈ）；１．３７（ｓ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．１６；実測値：
４４７．０７（Ｍ＋１）＋。
【０４９４】
化合物９５についての実施例３６に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Ｈにおいて化合物Ｉｎｔ−２１ｈに代えて化合物Ｉｎｔ−３０ｅを用いることで、化合物
１１３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（ｓ、１
Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８６（
ｍ、２Ｈ）；４．６７−４．６９（ｍ、２Ｈ）；４．３７（１Ｈ）；４．２２（ｄ、Ｊ＝
１０．８、１Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；１．４７−１．９７（８Ｈ）；１．３７（ｓ
、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．１６；実測値：
４４７．０７（Ｍ＋１）＋。
【０４９５】
実施例５０
化合物１１４から１１７の製造
【化６９】
0006550083.tif 000076
【０４９６】
化合物１１２についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｂにおいてヨードメタンに代えて１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いることで、化
合物１１４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（ｓ
、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８
７（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｄ、、Ｊ＝４．８，２Ｈ）；４．３５（１Ｈ）；４．２２（
ｄ、Ｊ＝１１．２、１Ｈ）；３．６３−３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．４９−３．５３（ｍ
、２Ｈ）；３．４２（ｓ、３Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．９７（８Ｈ）
；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：４９０．
１９；実測値：４９１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０４９７】
化合物１１３についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｂにおいてヨードメタンに代えて１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いることで、化
合物１１５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（ｓ
、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．７９−６．８
６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｄ、、Ｊ＝４．４，２Ｈ）；４．４０（１Ｈ）；４．２３（
ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．６２−３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．４９−３．５３（ｍ
、２Ｈ）；３．４２（ｓ、３Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．９７（８Ｈ）
；１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：４９０．
１９；実測値：４９１．０６（Ｍ＋１）＋。
【０４９８】
化合物１１２についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｂにおいてヨードメタンに代えて１−ブロモ−３−メトキシプロパンを用いることで、
化合物１１６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（
ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．
８６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｄ、、Ｊ＝４．４、２Ｈ）；４．３８（１Ｈ）；４．２２
（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．４１（
４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；１．４３−１．９７（８Ｈ）；１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：５０４．２１；実測値：５０５．１１（
Ｍ＋１）＋。
【０４９９】
化合物１１３についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ｂにおいてヨードメタンに代えて１−ブロモ−３−メトキシプロパンを用いることで、
化合物１１７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（
ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．
８６（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｄ、、Ｊ＝４．４、２Ｈ）；４．３８（１Ｈ）；４．２２
（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．４１（
４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；１．４３−１．９７（８Ｈ）；１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ分析、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ６の計算値：５０４．２１；実測値：５０５．１１（
Ｍ＋１）＋。
【０５００】
実施例５１
化合物Ｉｎｔ−３１の製造
【化７０】
0006550083.tif 000077
【０５０１】
実施例３６の段階Ａから段階Ｅに記載の方法を用い、段階Ａにおいて化合物Ｉｎｔ−２
０ｄに代えて化合物Ｉｎｔ−２２を用いて、化合物Ｉｎｔ−３１を製造した。ＬＣＭＳ分
析、Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ４の計算値：３７１．０６；実測値：３７２．９５（Ｍ＋１）
＋。
【０５０２】
実施例５２
化合物１１８および化合物１１９の製造
【化７１】
0006550083.tif 000078
【０５０３】
化合物１１２についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段
階Ａにおいて化合物Ｉｎｔ−２１ｅに代えて化合物Ｉｎｔ−３１を用いることで、化合物
１１８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（ｓ、１
Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８７（
ｍ、２Ｈ）；４．６５−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝１１．２、１Ｈ）；
４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．１７（ｓ、３Ｈ）；１．４８−２．０２（１
０Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４
６０．１８；実測値：４６１．１６（Ｍ＋１）＋。
【０５０４】
化合物１１３についての実施例４９に記載のものと実質的に同じ方法に従い、段階Ａに
おいて化合物Ｉｎｔ−２１ｅに代えて化合物Ｉｎｔ−３１を用いることで、化合物１１９
を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）；
８．５５（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８７（ｍ、２
Ｈ）；４．６４−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝１１．２、１Ｈ）；４．３
０（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；１．４８−２．０２（１０Ｈ）
；１．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４６０．
１８；実測値：４６１．１６（Ｍ＋１）＋。
【０５０５】
実施例５３
化合物Ｉｎｔ−３２ｈの製造
【化７２】
0006550083.tif 000079
【０５０６】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３２ａの合成
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でトリエチルシラン（５．１３ｇ、
４４．１ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素・エーテラート（５．２１ｇ、３６．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌した。０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬ
およびＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬを加えることで、それを反応停止した。有機相を分離し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、
化合物Ｉｎｔ−３２ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１０Ｈ１４Ｏ５の計算
値：２１４．０８；実測値：２３７．０７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ａ（６．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶
液に、ナトリウムメタノレート（０．６８６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
室温で終夜撹拌した。それを濃縮した。得られた残留物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３
２ｂを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８１
−５．８９（２Ｈ）；４．１６−４．２４（３Ｈ）；３．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、５．
６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．３４−３．３
８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（２Ｈ）。
【０５０８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｂ（３．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶
液に、１０重量％炭素担持パラジウム（２．８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物をＨ２風船下に終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。濾液を濃縮して、化
合物Ｉｎｔ−３２ｃを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）：δ３．９３（ｄｄ、Ｊ＝０．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４
、９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４−
３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．１３−３．１６（ｍ、１
Ｈ）；２．８４（広い、１Ｈ）；２．１２−２．１５（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．７４
（ｍ、２Ｈ）；１．４１−１．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０５０９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｃ（３．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液
に、イミダゾール（４．６４ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（４．４５ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌
した。それに、Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬを加えた。水層をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで２回抽出
した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して
、化合物Ｉｎｔ−３２ｄを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１２Ｈ２６Ｏ３Ｓｉ
の計算値：２４６．１７；実測値：２４７．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３２ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｄ（５．０ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ
）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．１６ｇ、６０．
９ｍｍｏｌ））およびＰｙＳＯ３錯体（６．４６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０
分後、氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ  １００
ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬを加えた。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ 
５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた
残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｅを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ
１２Ｈ２６Ｏ３Ｓｉの計算値：２４４．４０；実測値：２４５．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−３２ｆの合成
２−（トリメチルシリル）酢酸エチル（４．９８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の（１５０ｍ
Ｌ）ＴＨＦ中溶液に−７８℃で、２ＮリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中溶液（１
７．１０ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、化合物Ｉ
ｎｔ−３２ｅ（３．８ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間かけて昇
温させて４０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを加えることで反応停止した。混
合物を酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブライン１５０ｍＬで
洗浄した。ＭｇＳＯ４での脱水および濾過後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物
を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｆを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ
３０Ｏ４Ｓｉの計算値：３１４．１９；実測値：３１５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−３２ｇの合成
−７８℃に冷却した化合物Ｉｎｔ−３２ｆ（４．０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の（１２
０ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、１Ｎ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（２８
．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次に昇温さ
せて０℃とした。この時点で、飽和ロッシェル塩溶液１００ｍＬを加えることで、それを
反応停止した。混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離した。それをブライン５０
ｍＬで洗浄し、濃縮して、化合物Ｉｎｔ−３２ｇを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析
、Ｃ１４Ｈ２８Ｏ３Ｓｉの計算値：２７２．１８；実測値：２５５．０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ）
＋。
【０５１３】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−３２ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−３２ｇ（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液に
、０℃でトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニル
クロライド（０．８４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した
。それをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍＬで３回洗
浄し、次にブライン１００ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた粗メシ
レートを、ＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５１４】
別の反応容器中、２ＮリチウムジイソブチルアミドのＴＨＦ中溶液（３．７７ｍＬ、７
．５３ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とした。これに、トリブチルスタンナン（１．９９３ｇ
、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌した。それを冷却して−７
８℃とし、上記のメシレート溶液を注射器によって加えた。反応液を−７８℃で３０分間
撹拌した。それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５０ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬで洗浄
した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、最初にヘキサンで溶離してＢｕ３
ＳｎＨを除去し、次に１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３２ｈを無色油状物として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．４０−５．４３（ｍ、１Ｈ）；４．５２−
４．５４（ｍ、１Ｈ）；３．９１−３．９８（２Ｈ）；３．７６−３．９０（ｍ、２Ｈ）
；３．６２−３．６８（ｍ、２Ｈ）；２．３１−２．３７（ｍ、２Ｈ）；２．１１−２．
１８（ｍ、２Ｈ）；１．５８−１．７０（ｍ、６Ｈ）；１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．３０
−１．３７（ｍ、６Ｈ）；０．８６−１．００（１９Ｈ）；０．０９−０．１１（６Ｈ）
。
【０５１５】
実施例５４
化合物１２０の製造
【化７３】
0006550083.tif 000080
【０５１６】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３３ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１（８１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ））および化合物Ｉｎｔ−３２ｈ（
１．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化第一スズ（
７６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌
した。それに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で５分間撹
拌した。これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで洗浄し
た。有機相を分離し、濾過した。母液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、
化合物Ｉｎｔ−３３ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２８Ｈ４０ＢｒＮＯ５
Ｓｉの計算値：５７７．１９；実測値：５７８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３３ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３３ａ（７５５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（６ｍＬ、６３
．５ｍｍｏｌ）中溶液に、トリエチルアミン（６６０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＮ
，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化
合物Ｉｎｔ−３３ｂを無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３０Ｈ４２ＢｒＮ
Ｏ６Ｓｉの計算値：６１９．２０；実測値：６２０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３３ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３３ｂ（８００ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶
液を撹拌しながら、それに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ（２５７８μＬ
、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。それを濃縮して、ほと
んどのＴＨＦを除去した。得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３３ｃを無色泡
状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３０Ｈ４２ＢｒＮＯ６の計算値：５０５．１１；実測
値：５０５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３３ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３３ｃ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液
に０℃で、トリエチルアミン（４２．０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホ
ニルクロライド（３１．７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１
５分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ  
２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、それを濃縮した。得られた残留物
を、ＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、ヨウ化ナトリウム（２０７ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、それを、Ｇｉｌｓ
ｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／
Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、所望のヨード中間体を得た。この中間体をＤＭＦ  
２ｍＬに溶かし、次に炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を７０℃で３０分間撹拌した。それを冷却して室温とし、Ｇｉｌｓｏｎ（１０％Ａ
ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分
）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３３ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１
７Ｈ２０ＮＯ５の計算値：３９７．０５；実測値：３９８．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３３ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３３ｄ（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合
物を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で１時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＳＯ  ３
ｍＬに溶かした。これを、Ｇｉｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから
９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製して、所望のアルコー
ル中間体を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬに溶かした。デス−マーチンペルヨージナ
ン（７９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。それ
に、水１滴を加え、得られた反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残
留物を、ＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かした。それを、Ｇｉｌｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて精製
して、化合物Ｉｎｔ−３３ｅを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ
Ｏ４の計算値：３５３．０３；実測値：３５３．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３３ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−３３ｅ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（２１．８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフル
オロフェニル）メタンアミン（１２．１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および（オキシビ
ス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（６．０８ｍｇ、０．０１１
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（２．５４ｍｇ、
０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、室温でＣＯ風船により２０分間にわたり
ＣＯを流し、ＣＯ風船下に８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｇｉｌ
ｓｏｎ（１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏから９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
／Ｈ２Ｏ、１２分）を用いて直接精製して、カルボニル化生成物を得て、それを次にＭｅ
ＯＨ  ２ｍＬに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／炭素１０ｍｇを加えた。反応液をＨ２風
船下に室温で３時間撹拌した。それを濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物
を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３３ｆを白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３
Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４４６．１７；実測値：４４７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
段階Ｆ−化合物１２０の合成
実施例３６に記載の化合物９４と実質的に同じ方法に従い、そして段階Ｈにおいて化合
物Ｉｎｔ−２１ｇに代えて化合物Ｉｎｔ−３３ｆを用いることで、化合物１２０を製造し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）；８．４７
（ｓ、１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．８１−６．８７（ｍ、２Ｈ）；４
．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；４．１３（ｄｄ、Ｊ＝４
．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｄｄ、、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．
５６（ｍ、１Ｈ）；２．４５−２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．８５
（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；０，９１（ｔ、Ｊ＝５．
６、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５の計算値：４３２．１５；実測値
：４３３．０７（Ｍ＋１）＋。
【０５２３】
実施例５５
化合物１２１および化合物１２２の製造
【化７４】
0006550083.tif 000081
【０５２４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３４ａの合成
化合物Ｉｎｔ−８ａ（４．８５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７１．９ｍＬ
）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（６．２８ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）と次にクロロメチル
メチルエーテル（２．４５７ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４４ｇ、
０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７２時間撹拌した。完了後、揮発分を減
圧下に除去した。得られた残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％ヘキサン５分間；
３０分かけて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣ
Ｏ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲル（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４
ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３９Ｈ４８ＢｒＮＯ５Ｓｉの計算値：７１
７．２５；実測値：７１７．８１（Ｍ＋１）＋。
【０５２５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３４ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ａ（４．３５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．３ｍＬ）中
溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（１８．１６ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を室温で２時間撹拌した。完了後、揮発分を減圧下に除去した。得られた残
留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％ヘキサン５分間；２５分かけての１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、定組成１０分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌ
ｄシリカゲル（８０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４ｂを無色油状物として得
た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮＯ５の計算値：４７９．１３；実測値：４８０．
０１（Ｍ＋１）＋。
【０５２６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｂ（３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２．４ｍＬ）中溶液に
、ヒューニッヒ塩基（３．２７ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。それを冷却して０
℃とし、メタンスルホニルクロライド（０．８８８ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加えた
。反応液を０℃で３０分間撹拌した。それをヘキサン６０ｍＬで希釈し、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮した。得られた残留物をアジ化ナトリウム（４．０６ｇ、６２．４ｍｍｏ
ｌ）と混合し、ＤＭＦ（６２．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱
した。反応液を放冷して室温とした。それを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５００ｍＬで希
釈し、水３００ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。得られた残留物を、３５分でＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から３５％で溶離を行
うシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４ｃを得た。ＬＣ
ＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４の計算値：５０４．１４；実測値：５０５．０８（
Ｍ＋１）＋。
【０５２７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｃ（２．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／水（
５：５：１）（４７．３ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリンｎ−オキサイド（０．６
１２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と次に４重量％四酸化オスミウム水溶液（８．９３ｍＬ、０
．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。これに、固体Ｎａ２Ｓ
２Ｏ５  ３０ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン３００ｍＬで希釈した。褐色固体を濾去した。濾液を水で洗浄し、濃縮した。得
られた残留物を、３０分間かけての０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％５
分間で溶離を行うシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４
ｄを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ６の計算値：５３８
．１４；実測値：５３９．０９（Ｍ＋１）＋。
【０５２８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｄ（２．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１
−スルホニルクロライド（１．５５５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２
０．３９ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で７時間撹拌した。これに、ＭｅＯＨ  ２０ｍ
Ｌを加えた。それを室温で２０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留
物をＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）１００ｍＬで２回
洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ（１００％ヘキサン５分間；２５分間かけての１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンへの勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲル（１
２０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４ｅを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ２３
ＢｒＮ４Ｏ５の計算値：４３０．０９；実測値：４３１．００（Ｍ＋１）＋。
【０５２９】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−３４ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｅ（１．５５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７１．９ｍ
Ｌ）中溶液に室温でＮ２下、デス−マーチンペルヨージナン（３．０５ｇ、７．１９ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、水１ｍＬを加
え、しばらくの間撹拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈した。固体を濾
去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％
ヘキサン５分間；１５分かけての１００％ＥｔＯＡｃへの勾配、定組成１０分間）で溶離
を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲル（１２０ｇ）を用いて精製して、化合物
Ｉｎｔ−３４ｆを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ５の計算値：４２８．０
７；実測値：４２９．００（Ｍ＋１）＋。
【０５３０】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−３４ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｆ（１．４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２７３ｍ
Ｌ、１６．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．１ｍＬ）および水（６．５２ｍＬ）中溶液に
、Ρｈ３Ρ（１．７１１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した
。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、アセトニトリル（（０．１％ＴＦＡ）
）／水（０％水２分間；３０分間かけて１００％ＡＣＮ／水への勾配、定組成５分間）で
溶離を行うＩＳＣＯ、逆相ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（１００ｇ）を用いて精製した。関係
する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−３４ｇを得た。ＬＣＭＳ分析
、Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ５の計算値：４０２．０８；実測値：４０２．９８（Ｍ＋１）
＋。
【０５３１】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−３４ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｇ・ＴＦＡ塩型（１．６４１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（４９．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．９６ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素シアノナ
トリウム（０．４１３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した
。混合物をＨＯＡｃ  １ｍＬを滴下することで混合物を反応停止し、次に減圧下に濃縮し
た。得られた残留物を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０％水４分間；３
０分かけての４０％ＡＣＮ／水への勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、逆相Ｈ
Ｐ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（２７５ｇ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に
溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−３４ｈを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ
２３ＢｒＮ２Ｏ４の計算値：３８６．０８；実測値：３８７．００（Ｍ＋１）＋。
【０５３２】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−３４ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｈ・ＴＦＡ塩型（６００ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（１２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（１００１μＬ、７．１８ｍｍｏｌ）と次
にクロルギ酸ベンジル（３４２μＬ、２．３９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で
２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機分画を
ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％ヘキサン５分間；２０分かけての１００％
ＥｔＯＡｃへの勾配、定組成１０分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリ
カゲル（４０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４ｉを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２
４Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６の計算値：５２０．１２；実測値：５２１．０３（Ｍ＋１）＋。
【０５３３】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−３４ｊの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｉ（５２７ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中
溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液２ｍＬを加えた。反応液を６０℃で５時間撹拌した。揮発
分を減圧下に除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｅｔ３Ｎを滴下するこ
とで中和した。得られた混合物を水と次にブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ
４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
１００％ＣＨ２Ｃｌ２５分間；２４分間かけての１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配
、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲル（８０ｇ）を用
いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３４ｊを得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５
の計算値：４７６．０９；実測値：４７７．０５（Ｍ＋１）＋。
【０５３４】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−３４ｋの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｊ（４８２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）中溶液に室温でＮ２下に、デス−マーチンペルヨージナン（５５７ｍｇ、１．３１３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機懸濁液を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２  １０ｍＬを加えた。固体を濾過によって回収して、化合物Ｉｎｔ−３４ｋを
得た。濾液を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％ヘキサン５分間；３５分間かけての１０
０％ＥｔＯＡｃへの勾配、定組成６分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシ
リカゲル（８０ｇ）カラムによって精製して、追加の化合物Ｉｎｔ−３４ｋを白色固体と
して得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ５の計算値：４７４．０８；実測値：
４７５．０３（Ｍ＋１）＋。
【０５３５】
段階Ｌ−化合物Ｉｎｔ−３４ｌの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｋ（９３．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソ
プロピルプロパン−２−アミン（１０５μＬ、０．５９１ｍｍｏｌ））、（２，４−ジフ
ルオロフェニル）メタンアミン（４２．３μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）および（オキシビ
ス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（４２．５ｍｇ、０．０７９
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（１７．７０ｍｇ
、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＣＯ風船で３０分間流した。次に、混合物を
ＣＯ風船下に９０℃で１時間加熱した。反応混合物を、アセトニトリル／水／０．０５％
ＴＦＡ（１０分以内に２０％から９０％有機層、次に２分以内に１００％とする。２０ｍ
Ｌ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  １０
０×２０ｍｍ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合
物Ｉｎｔ−３４ｌをそれのラセミ混合物として得た。この取得物をキラル分取ＳＦＣ（Ｃ
ｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、３０×２５０ｍｍ、７０ｍＬ／分、１００バール、５０％Ｍｅ
ＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、３５℃）によって分割して、化合物Ｉｎｔ−３４
ｌのエナンチオマーＡ（最初に溶出）および化合物Ｉｎｔ−３４ｌのエナンチオマーＢ（
２番目に溶出）を得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５６５．２
０；実測値：５６６．１６（Ｍ＋１）＋。
【０５３６】
段階Ｍ−化合物Ｉｎｔ−３４ｍの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｌのエナンチオマーＡ（８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ−Ｃ（２．４８４ｍｇ、２．３３４μｍｏｌ）
を加えた。混合物をＨ２風船下に１時間撹拌した。完了後、触媒を濾去した。濾液を減圧
下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−３４ｍのエナンチオマーＡを淡黄色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ分析、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３１．１７；実測値：４３２．１１（
Ｍ＋１）＋。
【０５３７】
段階Ｎ−化合物１２１および１２２の合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｍのエナンチオマーＡ（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および
塩化リチウム（７．３７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３５μＬ）中混合物を
１００℃で２時間加熱した。完了後、それを冷却し、ＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈した。粗取
得物を、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０分以内に０％から７０％有機層、次
に２分以内に１００％とする。２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ
−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精製した。関係する分画を
蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物１２１を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７
．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）；６．９３−６．９９（ｍ、２Ｈ）；４．９３−５．０２
（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．６７（ｍ、３Ｈ）；４．０２−４．０７（ｍ、１Ｈ）；３
．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６０−２．７５
（ｍ、１Ｈ）；１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１
．４８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４１７．１５
；実測値：４１８．１１（Ｍ＋１）＋。
【０５３８】
化合物１２１の製造における実施例５５の段階Ｍおよび段階Ｎに記載のものとほぼ同じ
方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−３４ｌのエナンチオマーＢから化合物１２２を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．５０（
ｓ、１Ｈ）；７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）；６．９３−６．９９（ｍ、２Ｈ）；４．
９３−５．０２（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．６７（ｍ、３Ｈ）；４．０２−４．０７（
ｍ、１Ｈ）；３．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．１３−３．２４（ｍ、１Ｈ）；２．
６０−２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．６８（
ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値
：４１７．１５；実測値：４１８．１１（Ｍ＋１）＋。
【０５３９】
実施例５６
化合物１２３および化合物１２４の製造
【化７５】
0006550083.tif 000082
【０５４０】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３５ａの合成
化合物Ｉｎｔ−３４ｈ（７２４ｍｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ホルムアルデヒド（６９６μＬ、９．３５ｍｍ
ｏｌ）と次に水素化シアノホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、酢酸（６４２μＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を
混合物にゆっくり加えて、反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物
を、アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）（０％水で４分間；
１０分かけての６０％ＡＣＮ／水への勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、逆相
ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（１５０ｇ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下
に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−３５ａを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１７
Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４の計算値：４００．１０；実測値：４０１．０１（Ｍ＋１）＋。
【０５４１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３５ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３５ａ・ＴＦＡ塩型（６８０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（濃）（２ｍＬ、２４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
６０℃で５時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に
再溶解し、Ｅｔ３Ｎを滴下することで中和した。得られた残留物を、アセトニトリル（０
．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）（０％水で４分間；１０分かけての５０％Ａ
ＣＮ／水への勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、逆相ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８
（１５０ｇ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物
Ｉｎｔ−３５ｂを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計
算値：３５６．０７；実測値：３５７．０１（Ｍ＋１）＋。
【０５４２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３５ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−３５ｂ・ＴＦＡ塩型（５２０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）の（２２ｍＬ
）ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を室温でＮ２下に撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージ
ナン（６０８ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。混
合物に水１滴を加え、５分間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。得ら
れた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５分かけての５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２への勾配、定組成５分間）で溶離を行うＩＳＣＯ、順相ＨＰ  Ｇｏｌｄシリカゲ
ル（８０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３５ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ
分析、Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３５４．０６；実測値：３５５．０１（Ｍ＋
１）＋。
【０５４３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３５ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３５ｃ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（３０．１μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ））、（２，４−ジフル
オロフェニル）メタンアミン（８．０６μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）および（オキシビス
（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）（１８．１９ｍｇ、０．０３４
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４０８μＬ）中混合物に、ジアセトキシパラジウム（７．５８
ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応液について、長い針から溶液にＣＯ風
船で３０分間流した。次に、混合物をＣＯ風船下に９０℃で１時間加熱した。反応液をＤ
ＭＳＯ  ２ｍＬで希釈し、フィルターディスクで濾過した。濾液を、アセトニトリル（０
．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）（１０分以内に０％から７０％有機層、次に
２分以内に１００％とする。２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−
Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精製した。関係する分画を蓄
積し、減圧下に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−３５ｄをそれのラセミ混合物として得た。
この取得物をキラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ、２０×２５０ｍｍ、５０ｍ
Ｌ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、３５℃）によ
って分割して、化合物Ｉｎｔ−３５ｄのエナンチオマーＡ（最初に溶出）および化合物Ｉ
ｎｔ−３５ｄのエナンチオマーＢ（２番目に溶出）を得た。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１
Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４４５．１８；実測値：４４６．１４（Ｍ＋１）＋。
【０５４４】
段階Ｄ−化合物１２３および１２４の合成
化合物Ｉｎｔ−３５ｄのエナンチオマーＡ（３．９ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）および塩
化リチウム（７．４２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９２μＬ）中混合物を１
００℃で２時間加熱した。完了後、それを冷却し、ＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈した。粗取得
物を、アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）（１０分以内に０
％から７０％有機層、次に２分以内に１００％とする。２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取
ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精
製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物１２３を淡黄色固体とし
て得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）；７．４
３（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）；４．８１−５．１６（ｍ、２Ｈ）；
４．５７−４．６９（ｍ、２Ｈ）；３．９３−４．０４（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５
７（ｍ、１Ｈ）；３．１５−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６４−
２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７３（ｍ、２
Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３
１．１７；実測値：４３２．１２（Ｍ＋１）＋。
【０５４５】
化合物Ｉｎｔ−３５ｄのエナンチオマーＢおよび塩化リチウム（７．４２ｍｇ、０．１
７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８８μＬ）中混合物を１００℃で２時間加熱した。完了後、そ
れを冷却し、ＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈した。粗取得物を、アセトニトリル（０．０５％Ｔ
ＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）（１０分以内に０％から７０％有機層、次に２分以内に
１００％とする。２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  
ＯＤＳ  Ｃ−１８  １００×２０ｍｍ）を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧
下に溶媒留去して、化合物１２４を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．９９
（ｍ、２Ｈ）；４．８１−５．１６（ｍ、２Ｈ）；４．５７−４．６９（ｍ、２Ｈ）；３
．９３−４．０４（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．１５−３．２６
（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６４−２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１
．９２（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７３（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３１．１７；実測値：４３２．１２（Ｍ
＋１）＋。
【０５４６】
実施例５７
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
このアッセイは、レポーター細胞系（ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰ）を用いて、各複製ラウ
ンドで感染する新たな細胞の数を定量する動態アッセイである。
【０５４７】
ＭＴ４−ＧＦＰ細胞（２５０，０００細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中、低
感染多重度（ＭＯＩ）で２４時間にわたりＨＩＶ−１（ＮＬ４−３株）でバルク感染させ
た。次に、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで１回洗浄し、ＲＰＭＩ＋０％または１０％ま
たは１００％正常ヒト血清（ＮＨＳ）に再懸濁させた。試験化合物を、ＥＣＨＯにてＤＭ
ＳＯで連続希釈した。感染ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を、希釈した試験化合物を入れた透明底の
３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコーティングした黒色プレートに加えた。細胞を８０
００細胞／ウェルで接種し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．４％であった。感染細胞（緑色ＧＦ
Ｐ細胞）を、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３を用いて、インキュベーションから２４時間後および
４８時間後の両方で定量した。４８時間での感染細胞数を２４時間での感染細胞数で割っ
た値を用いて、ウィルス増殖比（Ｒ０）を求めた。ウィルス増殖阻害パーセントを、［１
−（Ｒ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）／（ＲＤＭＳＯ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）］×１０
０によって計算した。化合物効力ＩＰまたはＩＣ５０を、４−パラメータ用量応答曲線解
析によって求めた。
【０５４８】
本発明の例示化合物について、このアッセイプロトコールを用いて試験を行い、結果を
下記の表に示した。
【表４】
0006550083.tif 000083
0006550083.tif 000084
0006550083.tif 000085
0006550083.tif 000086
0006550083.tif 000087
【０５４９】
ＨＩＶ感染の治療または予防
置換されたキノリジン誘導体は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ
感染の治療および／またはＨＩＶ感染の可能性低下もしくは症状重度の軽減、ならびに細
胞に基づく系でのＨＩＶウィルス複製および／またはＨＩＶウィルス産生の阻害において
有用である。例えば、その置換されたキノリジン誘導体は、輸血、体液交換、噛みつき、
偶発的な針刺し、または手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露などによる過去の
ＨＩＶへの曝露が疑われる場合のＨＩＶによる感染を治療する上で有用である。
【０５５０】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、有効量の少なくとも一つの置換さ
れたキノリジン誘導体またはそれの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを投与
することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形
態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶによる感染を治療または予防する上
で有効なものである。別の具体的な実施形態において、投与される量は、対象者における
ＨＩＶウィルス複製および／またはウィルス産生を阻害する上で有効なものである。１実
施形態において、ＨＩＶ感染は進行してＡＩＤＳとなっている。
【０５５１】
前記置換されたキノリジン誘導体は、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準
備および実施においても有用である。例えば、前記置換されたキノリジン誘導体は、より
強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵
抗性ＨＩＶ細胞系を確認する上で有用である。さらに、前記置換されたキノリジン誘導体
は、他の抗ウィルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立または決定する上で有
用である。
【０５５２】
本発明の組成物および組み合わせは、いずれかのＨＩＶ遺伝子型に関係する感染を患う
対象者を治療する上で有用となり得る。
【０５５３】
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療または予防するための本発明は、１以上の置
換されたキノリジン誘導体ではない別の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０５５４】
１実施形態において、前記別の治療剤は、抗ウィルス剤である。
【０５５５】
別の実施形態において、前記別の治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
【０５５６】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、（ｉ）少なくとも一つの置換され
たキノリジン誘導体（２以上の異なる置換されたキノリジン誘導体を含むことも可能）ま
たはそれの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも一
つの置換されたキノリジン誘導体以外の別の治療剤を投与することを含み、投与される量
が一緒で、ウィルス感染を治療もしくは予防する上で有効なものである、対象者における
ウィルス感染の治療方法を提供する。
【０５５７】
本発明の併用療法を対象者に行う場合、組み合わせる治療剤または治療剤を含む医薬組
成物（もしくは複数組成物）は、例えば、順次、同時点、一緒、同時などのいずれの順序
でも投与可能である。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる
用量）であっても同じ量（同じ用量）であっても良い。従って、例として挙げると（それ
に限定されるものではない）、置換されたキノリジン誘導体および別の治療剤が、単一の
用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（用量）で存在することができる。
【０５５８】
１実施形態において、前記別の治療剤がそれの予防効果もしくは治療効果を発揮する期
間中に、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体を投与するか、またはその逆を行
う。
【０５５９】
別の実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前記別の
治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に
用いられる用量で投与される。
【０５６０】
別の実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前記別の
治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に
用いられる用量より低い用量で投与される。
【０５６１】
さらに別の実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前
記別の治療剤は相乗的に作用し、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用
いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０５６２】
１実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前記別の治
療剤は、同じ組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は、経口投与に好適
である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。別の実施形態に
おいて、この組成物は、皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成
物は、非経口投与に好適である。
【０５６３】
本発明の併用療法を用いて治療または予防可能なウィルス感染およびウィルス関連障害
には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０５６４】
１実施形態において、前記ウィルス感染はＨＩＶ感染である。
【０５６５】
別の実施形態において、前記ウィルス感染はＡＩＤＳである。
【０５６６】
前記少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前記別の治療剤は、相加的ま
たは相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１以上の薬剤の用量をより低くし、
および／または併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。１以上の薬剤
の用量低減または投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下
げることができる。
【０５６７】
１実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体および前記別の治
療剤の投与によって、これら薬剤に対するウィルス感染の抵抗性を阻害することができる
。
【０５６８】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物の１以上の抗ＨＩＶ剤との使用に関するもので
もある。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製または感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素または別の
酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防また
は発症もしくは進行の遅延で直接または間接に有効である薬剤である。ＨＩＶ感染または
ＡＩＤＳおよび／またはそれから生じるもしくはそれに関連する疾患もしくは状態の治療
、予防または発症もしくは進行の遅延において、抗ＨＩＶ剤が有効であることは明らかで
ある。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点および／または曝露後の時点を問わず、
ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬
またはワクチンから選択される１以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組み合わせて、効果的に投
与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＨＩＶ抗ウィルス
剤には、例えば下記のような表Ａに挙げたものなどがある。
【０５６９】
表Ａ
【表５】
0006550083.tif 000088
0006550083.tif 000089
【０５７０】
ＥＩ＝侵入阻害薬；ＦＩ＝融合阻害薬；ＰＩ＝プロテアーゼ阻害薬；ｎＲＴＩ＝ヌクレ
オシド逆転写酵素阻害剤；ＩＩ＝インテグラーゼ阻害剤；ｎｎＲＴＩ＝非ヌクレオシド逆
転写酵素阻害剤。表に記載の薬物の一部は塩形態で使用される。例えば硫酸アバカビル、
硫酸インジナビル、硫酸アタザナビル、メシル酸ネルフィナビルである。
【０５７１】
１実施形態において、１以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、
ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリンおよびロピナ
ビルから選択される。
【０５７２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【０５７３】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用
される。
【０５７４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０５７５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される
。
【０５７６】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンおよびアバカビルと組み合わせ
て使用される。
【０５７７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０５７８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビンおよびテノホビルと組
み合わせて使用される。
【０５７９】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用
される。
【０５８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビルおよびロピナビルと組み合わ
せて使用される。
【０５８１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【０５８２】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビルおよびラミブジンと組み合わせ
て使用される。
【０５８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビルおよびリトナビルと組み合わ
せて使用される。
【０５８４】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容
される塩もしくはプロドラッグ；（ｉｉ）医薬として許容される担体；および（ｉｉｉ）
ラミブジン、アバカビル、リトナビルおよびロピナビルまたはそれらの医薬として許容さ
れる塩もしくはプロドラッグから選択される１以上の別の抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物で
あって、成分（ｉ）および（ｉｉｉ）の存在量が、一緒で、処置を必要とする対象者にお
けるＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防または発症もしく
は進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
【０５８５】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染
の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延のための
方法であって、対象者に対して、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容さ
れる塩もしくはプロドラッグおよび（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビルおよび
ロピナビルまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグから選択される
１以上の別の抗ＨＩＶ剤を投与することを有し、成分（ｉ）および（ｉｉ）の投与される
量が一緒で、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療もしくは予防また
はＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延において有効である方法を提供す
る。
【０５８６】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウィル
ス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任
意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤および他の作用剤は、
典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメンに従ってこれらの組み合
わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、  
Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版
（２００４）、第５９版（２００５）などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせ
において、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
【０５８７】
ＨＩＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量
および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法；対
象者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障
害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、置換されたキノ
リジン誘導体（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与
してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次
投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例
えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または医薬組
成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特
に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０５８８】
組成物および投与
対象者に投与する場合、置換されたキノリジン誘導体は、医薬として許容される担体ま
たはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも
一つの置換されたキノリジン誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提
供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される
投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状
物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロッ
プ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合
する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与
では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例え
ば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態
）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カ
シェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５から約９
５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適し
た固体製剤として使用され得る。
【０５８９】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着
色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然
糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げ
られる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプ
ン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤および
フレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０５９０】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水また
は水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０５９１】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０５９２】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換される
ことが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤お
よび乳剤が挙げられる。
【０５９３】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココ
アバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させ
た均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化さ
せる。
【０５９４】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化する
ために任意の１以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製
剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層また
は制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリッ
クスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０５９５】
１実施形態において、前記１以上の置換されたキノリジン誘導体は経口投与される。
【０５９６】
別の実施形態において、前記１以上の置換されたキノリジン誘導体は静脈投与される。
【０５９７】
１実施形態において、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体を含む医薬製剤は
単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分
される。
【０５９８】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製するこ
とができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約０．１％か
ら約９９％の置換されたキノリジン誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る
。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基
準で約１％から約７０％または約５％から約６０％の置換されたキノリジン誘導体（１種
類または複数種）を含むものであり得る。
【０５９９】
式Ｉの化合物は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ
／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一
つの用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍ
ｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり
０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０か
ら５００ミリグラム、特に治療される対象者の症状に合わせて用量を調節するために、活
性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０
、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提
供することができる。特定の対象者に対する具体的な用量レベルおよび投与回数は多様で
あってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、
年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、
具体的な状態の重度、ならびに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【０６００】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実
施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の
期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で
３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で
４回の分割用量で投与する。
【０６０１】
置換されたキノリジン誘導体の単位用量を、多様な回数で投与することができる。１実
施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、１日１回投与することがで
きる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、週に２回投与
することができる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、
週に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の置換されたキ
ノリジン誘導体を、二週間に１回投与することができる。別の実施形態において、単位用
量の置換されたキノリジン誘導体を、月に１回投与することができる。さらに別の実施形
態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、２ヶ月に１回投与することがで
きる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、３ヶ月ごとに
１回投与することができる。さらに別の実施形態では、単位用量の置換されたキノリジン
誘導体を、６ヶ月ごとに１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の
置換されたキノリジン誘導体を、年に１回投与することができる。
【０６０２】
置換されたキノリジン誘導体の投与の量および回数は、対象者の年齢、体調および体格
ならびに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節され
る。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上のさ
らなる治療用薬剤を含むものであり得る。
【０６０３】
キット
一態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘
導体または前記化合物の医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬として許
容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０６０４】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体また
は前記化合物の医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なく
とも一つのさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該２種類以上の活性成分の量で
所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。１実施形態では、１以上の置換された
キノリジン誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態
では、１以上の置換されたキノリジン誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器
に提供される。
【０６０５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態に
よって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に
包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各
種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとす
る。
【０６０６】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は一態様において、以下を提供する。[項目１]
下記式を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
0006550083.tif 000090
［式中、
Ｘは、単結合、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｙは、単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はそれぞれ、３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＯＲ７であるか、またはＲ２およびＲ４がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、５から８員の単環式シクロアルキル基、５から８員の単環式複素環アルキル基、５から８員の単環式複素環アルケニル基または８から１１員の二環式複素環アルキルを形成することができ、前記５から８員の単環式シクロアルキル基、前記５から８員の単環式複素環アルキル基、前記５から８員の単環式複素環アルケニル基および前記８から１１員の二環式複素環アルキル基は、３個以下の同一であっても異なっていても良いＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＯＲ７から選択され、ただしＲ２および／またはＲ３が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ４はＨ以外であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＯＲ７から選択されであり、ただし、Ｒ２および／またはＲ３が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、Ｒ５はＨ以外であり；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から７員の単環式複素環アルキル、８から１１員の二環式複素環アルキル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、４から７員の単環式複素環アルキル、前記８から１１員の二環式複素環アルキル基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基はそれぞれ、３個以下のＲ８基で置換されていても良い。］[項目２]
Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）−である項目１に記載の化合物。
[項目３]
Ｘが５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールである項目１に記載の化合物。
[項目４]
ＹがＣＨ２である項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
[項目５]
Ｒ１が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０アリールまたは置換されていても良い９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールである項目１から４のいずれか１項に記載の化合物。
[項目６]
Ｒ１が、同一であっても異なっていても良い１から３個のハロ基によって置換されたフェニルである項目５に記載の化合物。
[項目７]
Ｒ１が２，４−ジフルオロフェニルまたは３−クロロ−２−フルオロフェニルである項目５に記載の化合物。
[項目８]
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される項目１から７のいずれか１項に記載の化合物。
[項目９]
Ｒ２のうちの一つがＨであり、Ｒ３が−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である項目１から８のいずれか１項に記載の化合物。
[項目１０]
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
[項目１１]
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、メチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される項目９に記載の化合物。
[項目１２]
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、５から８員の単環式複素環アルキル基を形成している項目１から７のいずれか１項に記載の化合物。
[項目１３]
Ｒ５がメチルである項目１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
[項目１４]
Ｒ３がＨであり；Ｒ５がＨまたはメチルであり；Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、
【化２】
0006550083.tif 000091
から選択される基を形成している項目５に記載の化合物。
[項目１５]
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、
【化３】
0006550083.tif 000092
を形成している項目１から７および１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
[項目１６]
明細書中で１から１２４の番号を付された化合物のいずれかである化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
[項目１７]
有効量の項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
[項目１８]
対象者に対して、有効量の項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
[項目１９]
対象者に対して、有効量の項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療、またはＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延方法。
[項目２０]
処置を必要とする対象者における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延のための医薬の製造において使用される、項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
[項目２１]
ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリンおよびロピナビルから選択される１以上の別の治療剤をさらに含む項目１７に記載の医薬組成物。
[項目２２]
対象者に対してアバカビル、ラミブジン、リトナビルおよびロピナビルから選択される１以上の別の治療剤を投与することをさらに含み、項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物の投与量および前記１以上の別の治療剤の投与量が共同で、ＨＩＶによる感染を治療し、またはＡＩＤＳを治療、予防または発症もしくは進行遅延する上で有効である項目１９に記載の方法。