(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006582056.tif 000048
式中、
環（Ａ）は７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２は、いずれもＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘは−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表し；又は
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＨ２又はＣＯを表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表し；又は
−  Ｙ１はＣＨ２又はＣＯを表し；Ｙ２は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；
アステリスクは、基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが１又は２個の置換基により任意に置換され、前記置換基が、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルが、１又は２個のメチル置換基で任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−；から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−３）アルキレン−を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；又はシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（Ｃ２−５）アルキル；
−  １個のヒドロキシにより任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表し、上記の基において、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基はメチルにより任意に置換される。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシを表すか；又は、Ｒ８はＮＲ８１Ｒ８２を表し、Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又は、Ｒ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフッ素置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（上記の基において、シクロアルキル基は、１個のヒドロキシにより任意に置換される。）；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル（上記の基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル；及び／又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；及び／又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、架橋（Ｃ１−３）アルキル基に結合した環炭素原子に結合したメチル）；
を表す。
【請求項２】
環（Ａ）が７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２が、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＯを表し；Ｙ２が、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素、（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクは、基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、１又は２個のフルオロにより任意に置換された上記（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（Ｒ１）ｎが存在しないか、又は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される１個の置換基を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−＊及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ２が−ＣＨ２−を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される、上記フェニル；又は
−  ６員のヘテロアリールであって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される、上記ヘテロアリール；
を表す；請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個のヒドロキシで置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記（Ｃ２−５）アルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル
基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
を表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
−  ２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル又は２−メトキシ−エチル；
−  ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル；
−  ２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル及び２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルから選択される、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
−  （１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル；
−  ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；
−  ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフル
オロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
２−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２−メトキシ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エ
チル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；（２−｛（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，
４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；及び
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド。
【請求項１２】
有効成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
【請求項１５】
癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、任意に１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される、癌の予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なＣＸＣＲ７受容体調節剤及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、及びＣＸＣＲ７受容体調節剤としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。本発明はさらに、癌の治療、特に悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ）、とりわけ多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）の治療における、１種又はそれ以上の治療薬及び／又は放射線治療と組み合わせた式（Ｉ）の化合物及びその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
癌細胞のシグナル伝達ネットワーク及び代謝プロファイルは、微小環境によって異なる。これは、特定の臓器における腫瘍及び腫瘍の転移に対する治療効果が、原発腫瘍に比べて乏しい主な理由となっている。ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）又は前駆Ｂ細胞増殖刺激因子（ＰＢＳＦ））は、抗アポトーシス効果を有し、血管形成促進特性を示し、また、循環腫瘍細胞が転移部位に蒔かれる際に重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ７（別名、ＡＣＫＲ３、ＲＤＣ１、ＣＭＫＯＲ１又はＧＰＲ１５９）及びＣＸＣＲ４（別名、フュージン、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体（ＬＥＳＴＲ）、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、７回膜貫通型セグメント受容体、ＨＭ８９、リポ多糖類付随タンパク３（ｌａｐ３）、又はＬＰＳ付随タンパク３）の２種の受容体に結合し、それらを活性化する。
【０００４】
ＣＸＣＬ１２の受容体であるＣＸＣＲ７の発現は、癌（特に、ホルモン抵抗性前立腺癌や、腎細胞癌、子宮頚部癌、甲状腺乳頭癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、結直腸癌、肺癌、髄膜腫、ＭＡＬＴリンパ腫、それに脳腫瘍）の病状の進行に関連している。ＣＸＣＲ７は、肝細胞癌、乳癌、骨肉腫、白血病、胆嚢癌、肺横紋筋肉腫、ミエローマ、非小細胞性肺癌、口腔癌及び膵臓癌においても発現している（概説としては、Ｓｕｎら；ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ａｘｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１０，２９（４），７０９−７２２参照）。
【０００５】
単剤又は細胞毒性療法との組み合わせによるＣＸＣＲ７のサイレンシング及びターゲティングによって、実験疾患モデルにおける腫瘍増殖の抑制［Ｗａｎｇら；Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７／ＲＤＣ１  ａｓ  ａ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，２９３（７），４２８３−４２９４；Ｅｂｓｗｏｒｔｈら；Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＸＣＲ７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＣＸ６６２  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ
ＥＮＵ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２，３０，（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ｅ１３５８０）；Ｚｈｅｎｇら；Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＸＣＲ７  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  
ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１０，２９：３１；Ｍｉａｏら；ＣＸＣＲ７（ＲＤＣ１）ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ；ＰＮＡＳ２００７，１０４（４０），１５７３５−１５７４０；Ｂｕｒｎｓら；Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ＳＤＦ−１  ａｎｄ  Ｉ−ＴＡＣ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６，２０３（９），２２０１−２２１３；Ｗａｌｔｅｒｓら；「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ｅｘｔｅｎｄｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１４）、１−１０  ｜  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１３．８３０］］、中でも、肝細胞癌、カポジ肉腫、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、前立腺癌、すい臓癌及び神経膠芽腫；腫瘍に関連する血管の変化；腫瘍細胞の播種の減少；関節リウマチの臨床スコアの減少；実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重症度の減少；慢性酸素欠乏症誘導性の肺高血圧症の軽減、抗不安挙動の誘発、アンジオクライン反応を引き起こすことによる肝臓再生の開始及び線維化の解消、及び腎虚血／再灌流損傷に対する間充織幹細胞による療法における有益な効果の改善［Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏら；ＣＸＣＲ７  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ａｂｌｕｍｉｎａｌ  ＣＸＣＬ１２  ａｂｕｎｄａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１１，２０８（２），３２７−３３９；Ｓａｒｔｉｎａら；Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，７１（６），６８２−６８８；Ｗａｔａｎａｂｅら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＸＣＲ７  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２０１０，６２（１１），３２１１−３２２０；Ｄｉｎｇら、Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ａｎｇｉｏｃｒｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｉｃｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４；５０５（７４８１）：９７−１０２；Ｉｋｅｄａら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ａｄｒｅｎａｌ  Ｏｐｉｏｉｄ−ＣＸＣＲ７  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ；Ｃｅｌｌ  ２０１３、１５５（６）：１３２３−３６］が見られている。
【０００６】
近年の研究によって、ＣＸＣＬ１２経路の活性化が、複数の補完的な作用：（ｉ）癌細胞の生存、浸潤並びに癌幹細胞及び／又は腫瘍形成細胞の顕型化を直接促進することによるもの；（ｉｉ）「末梢ストロマ」（即ち、骨髄由来の骨髄性細胞）を動員して、間接的に腫瘍の再発及び転移を容易にすることによるもの；及び（ｉｉｉ）直接的又はパラクリン様式により血管形成を促進することによるもの、を介した従来の治療法及び生物的薬剤の両方に対する腫瘍耐性のメカニズムである可能性を示す証拠が増えてきている。最近、Ｄｕｄａ  ＤＧら（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２０１１、１７（８）；２０７４−８０）は、ＣＸＣＲ７調節剤を含む抗ＣＸＣＬ１２剤が、癌治療において現在行いうる療法に対する増感剤として使用しうる可能性があることを裏付ける前臨床及び臨床データについて論じた。
【０００７】
具体的には、脳腫瘍、悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ）、そして多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）におけるＣＸＣＲ７の役割の可能性が文献上知られている。ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、化学療法剤又は放射線療法と組み合わせて用いられる、脳腫瘍の潜在的な治療薬であると言及されている。例えば、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０、７０（８）：３２９９−３３０８）は、ＣＸＣＬ１２「刺激により、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）及びテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）誘発性のアポトーシスが抑制され、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス作用が低減する。」と教示している。この著者らは、「ＣＸＣＲ７は、星膠細胞腫／神経膠芽腫におけるＣＸＣＬ１２の機能的受容体であり、薬剤誘発性アポトーシスに対する耐性を調節している。」と結論している。さらに、Ｈａｔｔｅｒｍａｎｎら（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ、２７：１３４８−１３５２、２０１２）は、「ＣＸＣＬ１２は、テモゾロミドの抗増殖効果を抑止する。」と教示している。この著者らは、この効果がＣＸＣＲ７特異的なアンタゴニストによりほぼ完全に消失させることができることから、「これは、ＣＸＣＬ１２の抗アポトーシス効果が、主にＣＸＣＲ７を介して調節されることを示している。」とも教示している。Ｅｂｓｗｏｒｔｈら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ３）：ｉｉｉ３７−ｉｉｉ６１．ＥＴ−０２３）は、ラットの神経膠芽腫モデルにおいて、ＣＸＣＲ７アンタゴニストを放射線療法と組み合わせて投与すると、有意に生存が延長すると教示している。この知見は他の研究（例えば、Ｅｂｓｗｏｒｔｈら、（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３０、２０１２、ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ｅ１３５８０；Ｗａｌｔｅｒｓら；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４、１−１０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１３．８３０）によって裏付けられており、ラットの別の神経膠芽腫モデルにおいて、放射線療法と合わせたＣＸＣＲ７のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１４；１６（１）：２１−２８）は、照射後にＣＸＣＬ１２を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Ｌｉｕ  ＳＣら（Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ（２０１３）１５（ｓｕｐｐｌ３）：ｉｉｉ１８９−ｉｉｉ１９０．ＲＢ−００２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏｔ１８８）は、照射後の脳転移モデルにおけるＣＸＣＬ１２の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Ｃａｌａｔｏｚｚｏｌｏ  Ｃら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ２０１１、１１：２、１−１２）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験において、ＣＸＣＲ７アンタゴニストにより、神経膠腫が完全に阻害されることを教示している。
【０００８】
ＣＸＣＲ７は、脳転移において発現していることも報告されている（Ｓａｌｍａｇｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ２００９、８：１７、１−７）。この著者らは、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７経路は、転移性の細胞の浸潤及び増殖におけるこれらの分子の役割を調査する上で、さらなる研究の興味深い対象となりうると結論づけた。
【０００９】
更に、ＣＸＣＬ１２が枯渇すると、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて癌細胞が化学療法に敏感になり、また、ＣＸＣＬ１２処理により、結腸癌の転移が阻害される。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１１（別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーＢメンバー１１（ｓｃｙｂ１１）、インターフェロンγ誘導性タンパク９（ｉｐ９）、低分子誘導性サイトカインサブファミリーｂメンバー９ｂ（ｓｃｙｂ９ｂ））の受容体でもあることから、ＣＸＣＲ７活性の調節剤は、ＣＸＣＬ１１に関連する病理を伴う適応症において用いることもできる。ＣＸＣＲ７は、オピオイドペプチドＢＡＭ２２及びその関連ペプチド（ペプチドＥ、ペプチドＢＡＭ１２、ＢＡＭ１４、ＢＡＭ１８）の受容体としても機能することから、ＣＸＣＲ７活性の調節薬は、オピオイドペプチド関連病状を伴う適応症にもおそらく使用しうる
（Ｉｋｅｄａら、Ｃｅｌｌ１５５、１３２３−１３３６、２０１３年１２月５日）。ＣＸＣＲ７は、ＣＸＣＬ１２のスカベンジャー受容体としても機能することが示されている。このように、ＣＸＣＲ７ターゲティングにより、ＣＸＣＬ１２の局所濃度が変化し、ＣＸＣＬ１２濃度勾配の調節解除が起こることが示されている。従って、ＣＸＣＲ７調節剤の生物学的特性としては、ＣＸＣＬ１２に関連する及び／又はＣＸＣＬ１２により制御されるあらゆる生理学的機能及び／又は細胞機能が挙げられるが、これらには限定されない（Ｄｕｄａら；ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａｌｐｈａ）−ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  １７（８）２０７４−２０８０；Ｎａｕｍａｎｎら；ＣＸＣＲ７  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ  ｆｏｒ  ＣＸＣＬ１２  ａｎｄ  ＣＸＣＬ１１；Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ２０１０，５（２）ｅ９１７５）。
【００１０】
このように、ＣＸＣＲ７の調節（ＣＸＣＬ１２のＣＸＣＲ７への結合に拮抗する低分子又は抗ＣＸＣＲ７抗体の使用、又はＲＮＡ干渉技術によるＣＸＣＲ７の発現抑制）、ＣＸＣＬ１２の活性／発現調節又はＣＸＣＲ７の発現は、癌、特に癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、成人Ｔ細胞白血病、胆嚢癌、脳腫瘍、食道癌、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌、骨肉腫、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫及び絨毛癌；原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；炎症；多発性硬化症；腎同種移植片拒絶；関節リウマチ；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；全身性エリテマトーデス；骨関節炎；肺血管疾患；急性腎不全；虚血；急性冠症候群；炎症性腸疾患；損傷中枢神経系；造血幹細胞移植；脳虚血；高血圧；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；慢性副鼻腔炎；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；アテローム性動脈硬化；急性肺損傷；喘息；肝線維症；肝硬変；ストレス関連障害；増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；血管損傷；肺線維症；オピオイドペプチド関連疾患並びにＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存などの疾患及び障害に関連する。
【００１１】
ＷＯ２００９／０７６４０４には、ケモカインＣＣＲ２受容体のアンタゴニストである、二環式環を有するある種のカルボキサミド化合物が開示されている。ＷＯ１９９９／０４２４５６及びＷＯ２００２／０４６１６４には、それぞれ、正のＡＭＰＡ受容体調節剤として、エストロゲン受容体−βリガンドとして活性なある種のテトラヒドロイソキノリン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＣＸＣＲ７受容体の調節剤であり、特に癌などのＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用な、式（Ｉ）の新規な縮合７員環誘導体を提供するものである。癌の予防又は治療において、式（Ｉ）の化合物は、抗新生物治療剤及び／又は放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
0006582056.tif 000002
式中、
環（Ａ）は７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２は、いずれもＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘは−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表し；又は
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＨ２又はＣＯを表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表し；又は
−  Ｙ１はＣＨ２又はＣＯを表し；Ｙ２は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；
アステリスクは、基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシ、シアノ、ビニル；エチニル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−カルボニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−４）アルケンオキシ；（Ｃ３−４）アルキンオキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが１又は２個の置換基により任意に置換され、前記置換基が、独立に、フルオロ又は（Ｃ１）フルオロアルキルである、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含み；当該シクロアルキルが、１又は２個のメチル置換基で任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ
１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（即ち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−；から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基、好ましくは−ＣＨ２−）を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；又はシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−６）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（Ｃ２−５）アルキル；
−  １個のヒドロキシにより任意にさらに置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ；−ＳＯ２−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表し、上記の基において、独立に、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、１個の環酸素原子を任意に含み、当該（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、独立に、メチルにより任意に置換される。）；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８（Ｒ８は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にエトキシ）を表すか；又は、Ｒ８はＮＲ８１Ｒ８２を表し、Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか、又は、Ｒ８１及びＲ８２は、それらが結合する窒素と一緒に、２個のフッ素置換基により任意に置換された４〜６員の飽和環を形成する。）（特に、そのようなＮＲ８１Ｒ８２は３，３−ジフルオロアゼチジニルを表す。）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（上記の基において、シクロアルキル基は、独立に、１個のヒドロキシにより任意に置換される。）；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル（上記の基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する）；及び／又は
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及び／又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；及び／又は、
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の場合には、架橋（Ｃ１−３）アルキル基に結合した環炭素原子に結合したメチル）；
を表す。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
ＮＲ５の窒素原子は、２個を超えるＣＯ又はＳＯ２基に直接結合することは無いものと解される；特に、最大で、２個のＣＯ基、又は１個のＳＯ２基と０個のＣＯ基に結合し；好ましくは、最大で、ａ）１個のＣＯ基、又はｂ）１個のＳＯ２基に結合する。
【００１６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００１７】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【化２】
0006582056.tif 000003
は、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基である。
【００１８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００１９】
態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ
ｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２１】
ここに記載される定義は、態様１）〜２６）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。基Ａｒ１の置換基に対し、この用語は、好ましくは塩素又は臭素を意味する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと称される場合には、それらは、それぞれｎ−プロピル、ｎ−ブチルを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ２−６）アルキル基の例は、エチル、３−メチル−ブチル及び３，３−ジメチル−ブチルである。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ１−６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、１−メチル−プロピル及び１，２−ジメチル−プロピルであり；好ましいＲ５アルキル基は、エチル、プロピル及びイソブチルである。Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチル−プロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。
【００２４】
Ｒ４に対して用いられる置換（Ｃ２−５）アルキル基の例は、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル及び２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルであり；特に２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。好ましくは、特に２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル等の、１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル基である。
【００２５】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、２価の結合した、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。リンカーＬ２としての、−（Ｃ１−３）アルキレン−基の例は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル及びプロピレンである。Ｒ４に対して用いられる置換基−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７としては、−（Ｃ２−４）アルキレン−基の例は、特に、エチレン及びプロピレンであり、好ましくはエチレンである。
【００２６】
Ｒ４に対して用いられる−（Ｃ１−３）アルキレン−ＣＯ−Ｒ８基の例は、エトキシカルボニル−メチル、３−アミノ−３−オキソプロピル及び（３，３−ジフルオロアゼチジ
ニル）−３−オキソ−プロピルである。
【００２７】
Ｒ４に対して用いられる−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７基の例は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、２−（ブチルメチルアミノ）−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ］−エチル、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソプロピルアミノ］−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）−アミノ］−エチル、２−（アリル−メチルアミノ）−エチル、２−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−メタンスルフォニルアミノ−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［メチル−（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミノ］−エチル、２−［エチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ］−エチルである。好ましくは、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−エチルアミノ−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）−アミノ］−エチル及び２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチルであり；特に、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−エチルアミノ−エチル及び２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル；とりわけ２−ジメチルアミノ−エチルである。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及び２，２−ジメチル−プロポキシである。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニル、プロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、そして特にアリルである。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という
用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、プロパ−２−イン−１−イルである。
【００３１】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキル基の例は、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルである。置換基Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ１−３）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル及び１，１−ジフルオロエチルである。Ｒ４に対して用いられる任意に置換された（Ｃ２−３）フルオロアルキル基の例は、３，３，３−トリフルオロ−プロピル及び２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−プロピルである。
【００３２】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００３３】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；特にシクロプロピルである。基Ｒ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロブチル及びシクロペンチルであり；特にシクロブチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル基が、１個のヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は４−ヒドロキシ−シクロヘキシルである。
【００３５】
「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合している、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル基を意味する。そのような基の具体的な例はシクロプロピル−メチルである。基Ｒ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり；
好ましくはシクロプロピル−メチルである。基Ｒ１０に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロヘキシル−メチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチルである。基Ｒ４に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の当該シクロアルキルが、１個のヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチルである。
【００３６】
「１個の環酸素原子を任意に含むシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。置換基Ｒ５（すなわち、１個の環酸素原子を任意に含む当該シクロアルキルが、窒素原子に結合する。）に対して用いられる場合、環酸素原子（存在する場合）は、好ましくは、少なくとも２個の環炭素原子によって当該窒素原子から分離される。置換基Ｒ５に対して用いられるそのような基の例は、特に、シクロブチル及びシクロペンチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタン−３−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルである。好ましくはシクロブチルである。基Ｒ１０に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に含む、任意に置換されたシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル及びテトラヒドロフラン−３−イルである。好ましくは２−フルオロシクロプロピル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３７】
置換基Ｒ５に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に含む、任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル及び１−シクロプロピル−エチルであり；特にシクロプロピル−メチル及びシクロブチルメチルである。
【００３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に１個の窒素原子、２個の窒素原子又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子；好ましくは、そのようなヘテロシクリルは１個の環窒素原子を含む。）を含む、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を含むそのようなヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。基Ｒ４に対して用いられるヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルである。好ましくは、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、特にピロリジン−３−イルである。
【００３９】
「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合する前記部分で定義した（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル基を意味する。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基としては、−（Ｃ１−３）アルキレン−基の例は、特にメチレン及びエチレンである。基Ｒ４に対して用いられるそのような（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基のヘテロシクリル基部分の例は、ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、２−オ
キソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、モルフォリン−４−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、ピロリジン−３−イル、［１，４］ジオキサン−２−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル及び４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ４−６）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル基の具体的な例は、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。好ましくは２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルであり；特に２−（ピロリジン−１−イル）−エチルである。
【００４０】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００４１】
フェニルを表す置換基Ａｒ１の例は、特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択されるものである。副態様において、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンから；特に、（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンから独立に選択される。具体的な例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルである。好ましくは、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルであり；特に、２−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル及び２−ブロモ−フェニルである。
【００４２】
「アリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」という用語は、前記部分に定義する（Ｃｘ−ｙ）アルキレン基を介して（特に、メチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結
合した、前記部分に定義するアリール基（「フェニル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」基の特別の場合には、フェニル基）を意味する。アリール／フェニル−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−のアリール／フェニル基部分は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。置換基Ｒ４に対して用いられるフェニル−（Ｃ１−３）アルキル−基の例は、ベンジル、２−トリフルオロメチル−ベンジル及び２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルである。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。Ａｒ１が「５又は６員のヘテロアリール」を表す場合、当該用語は、上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル等の、少なくとも１個の窒素原子及び窒素、酸素若しくは硫黄から選択される任意に１個のさらなるヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール；又はピリミジニル、ピラジニル若しくはピリジニル等の、１若しくは２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールを意味する。特に、この用語はピリジニルを意味する。置換基Ａｒ１に対しては、そのような５又は６員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（特に、１若しくは２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される。副態様において、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲン；特に（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及びハロゲンから独立に選択される。例は、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イルであり；好ましくは３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルである。
【００４４】
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−」という用語は、上記で定義した（Ｃｘ−
ｙ）アルキレン基を介して（特にメチレン又はエチレン基を介して）分子の残り部分に結合する、上記で定義したヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール−（Ｃｘ−ｙ）アルキル−のヘテロアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。特に、それは未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される。置換基Ｒ４に対して用いられるヘテロアリール−（Ｃ１−３）アルキル−基の例は、（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−メチル、１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタン−１−イル、（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メチル、（ピリジン−２−イル）−メチル及びイソキサゾール−５−イルメチルである。
【００４５】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２）  第２の態様は、
環（Ａ）が７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘが−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘが＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘが＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表し；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−−  Ｘが＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表し；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表し；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつ
−−  Ｘが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は
−−  Ｘが＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；又は、
−  Ｙ１がＣＯを表し；Ｙ２が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクが基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様１）に従う化合物に関する。
【００４６】
３）  別の態様は、環（Ａ）が７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２が、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＯを表し；Ｙ２が、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２が水素、（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクは、基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；態様１）に従う化合物に関し；
副態様において、環（Ａ）は特に７員環を表し、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＯを表し、Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１が、Ｏ又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１が（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２がＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２がＯ又はＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＯを表し；Ｙ２がＯを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクが基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。
【００４７】
４）  別の態様は、
−  Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣＨ２を表し；かつＸが−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−  Ｙ１が、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨを表し、又は；Ｙ２がＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＯを表し；Ｙ２がＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＨ２を表し；Ｙ２がＯ又はＣＨ２を表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−  Ｙ１がＣＯを表し；Ｙ２がＯを表し；かつＸが＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクが基がＹ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様１）に従う化合物に関する。
【００４８】
５）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが１又は２個のフルオロにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−
フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニルである。］
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関し；
副態様において、Ｒ５は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
【００４９】
６）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、１又は２個のフルオロにより任意に置換された上記（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；［特に、Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキルを表し；特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニルであり；とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル又は（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関し、
副態様において、Ｒ５は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
【００５０】
７）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−６）アルキル；［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル；とりわけエチル、プロピル又はイソブチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；又は１個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；［特に、Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキルを表し；特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニルであり；とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル又は（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニルである。］；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル；とりわけ３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル；とりわけシクロブチル］；又は
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル；とりわけシクロプロピル−メチル又はシクロブチル−メチル］；
を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関し、
副態様において、Ｒ５は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
【００５１】
８）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎが整数の０又は１を表す。）；（特に、（Ｒ１）ｎが存在しないか、又は、１個のメチル、メトキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基を表し；好ましくは（Ｒ１）ｎが存在しない）、態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
９）  別の態様は、（Ｒ１）ｎが存在しない、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化
合物に関する。
【００５３】
１０）  別の態様は、Ｌ１が、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−＊及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される２員のリンカー基を表し（特に、Ｌ１が−ＮＨ−ＣＨ２−＊を表し）；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
１１）  別の態様は、Ｌ１が−ＮＨ−ＣＨ２−＊を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１２）  別の態様は、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基を表す（特に−ＣＨ２−）、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
１３）  別の態様は、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基を表す（特に−ＣＨ２−）、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５７】
１４）  別の態様は、Ｌ２が−ＣＨ２−を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５８】
１５）  別の態様は、Ａｒ１が、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；又はシアノ；から独立に選択される；
［特に、Ａｒ１がフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し；又はＡｒ１が、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イルを表す］、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
１６）  別の態様は、Ａｒ１が、
−  フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、前記置換
基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル；メトキシ；トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又はハロゲンにより置換された）、上記フェニル；［特に、そのようなＡｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニルを表す。］；又は
−  ６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）であって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記ヘテロアリール（特に、ピリジニル）；［特に、そのようなＡｒ１は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル；とりわけ３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。］；又は、
−  ５員のヘテロアリール（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル）であって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された）、上記ヘテロアリール（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル）；
［特に、そのようなＡｒ１は、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表す。］；
を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関し、
副態様において、Ａｒ１は、特に２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、
３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル又は４−メトキシ−ピリジン−２−イルを表す。
【００６０】
１７）  別の態様は、Ａｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１又は２個のメチル；メトキシ；トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又はハロゲン；好ましくはトリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記フェニル；［特に、そのようなＡｒ１は、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニルを表す。］；又は
−  ６員のヘテロアリール（特にピリジニル）であって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記ヘテロアリール（特にピリジニル）；
［特に、そのようなＡｒ１は、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル；とりわけ３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。］；
を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関し、
副態様において、Ａｒ１は、特に２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル又は４−メトキシ−ピリジン−２−イル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル又は６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。
【００６１】
１８）  別の態様は、Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（特に、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基がメトキシ又はヒドロキシから独立に選択される）、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；又は
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が下記より独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−
３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
１９）  別の態様は、Ｒ４が、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個のヒドロキシで置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−３）フルオロアルキル（特に２，２，２−トリフルオロエチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロプロピルメチル）を表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル又は（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子（特に、１個の環窒素原子）を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４
−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関し；
副態様において、Ｒ４は、特に２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルを表す。
【００６３】
２０）  別の態様は、Ｒ４が、
−  １個のヒドロキシで置換された（Ｃ２−５）アルキル（特に、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−メトキシ−エチル、とりわけ２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］；
−  ２個の置換基により置換され、前記置換基が独立にメトキシ又はヒドロキシである、（Ｃ２−５）アルキル；［特に、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−３）フルオロアルキル（特に２，２，２−トリフルオロエチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル（特にシクロプロピルメチル）を表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチル；とりわけ２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル又は２−エチルアミノ−エチルである。］；−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシで置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリルであって、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルが、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子（特に、１個の環窒素原子）を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）により置換された、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；［特に、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル
、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イル；とりわけピロリジン−３−イル］；
−−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルが、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子（特に、１個の環窒素原子）を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル；とりわけ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル］；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関し；
副態様において、Ｒ４は、特に２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルを表す。
【００６４】
２１）  別の態様は、Ｒ４が、
−  ２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル又は２−メトキシ−エチル（特に２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）；
−  ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル；
−  ２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル及び２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルから選択される、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；とりわけ２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル又は２−エチルアミノ−エチル；
−  （１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル；
−  ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル；とりわけピロリジン−３−イル；
−  ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル及び２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルから選択される（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル；とりわけ２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル；
を表す、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う化合物に関し、
副態様において、Ｒ４は、特に、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルを表す。
【００６５】
２２）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、以下に記載するＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドの機能不全に関連する障害の治療における使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、３＋１、６＋１、６＋３＋１、８＋１、８＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋３＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１３＋１、１３＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋６＋１、１３＋８＋６＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋６＋１、１３＋１０＋６＋３＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１０＋８＋３＋１、１３＋１０＋８＋６＋１、１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１、１７＋３＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋３＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋８＋６＋１、１７＋８＋６＋３＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋３＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１０＋８＋３＋１、１７＋１０＋８＋６＋１、１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１３＋６＋３＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋８＋３＋１、１７＋１３＋８＋６＋１、１７＋１３＋８＋６＋３＋１、１７＋１３＋１０＋１、１７＋１３＋１０＋３＋１、１７＋１３＋１０＋６＋１、１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋１、１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１、１９＋３＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋６＋１、１９＋８＋６＋３＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋３＋１、１９＋１０＋６＋１、１９＋１０＋６＋３＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１０＋８＋３＋１、１９＋１０＋８＋６＋１、１９＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋６＋１、１９＋１３＋６＋３＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋８＋３＋１、１９＋１３＋８＋６＋１、１９＋１３＋８＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋６＋１、１９＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１、１９＋１７＋３＋１、１９＋１７＋６＋１、１９＋１７＋６＋３＋１
、１９＋１７＋８＋１、１９＋１７＋８＋３＋１、１９＋１７＋８＋６＋１、１９＋１７＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋１、１９＋１７＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１０＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１、１９＋１７＋１３＋３＋１、１９＋１７＋１３＋６＋１、１９＋１７＋１３＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋１、１９＋１７＋１３＋８＋３＋１、１９＋１７＋１３＋８＋６＋１、１９＋１７＋１３＋８＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、１９＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、
２１＋１、２１＋３＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋３＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋３＋１、２１＋８＋６＋１、２１＋８＋６＋３＋１、２１＋１０＋１、２１＋１０＋３＋１、２１＋１０＋６＋１、２１＋１０＋６＋３＋１、２１＋１０＋８＋１、２１＋１０＋８＋３＋１、２１＋１０＋８＋６＋１、２１＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１３＋１、２１＋１３＋３＋１、２１＋１３＋６＋１、２１＋１３＋６＋３＋１、２１＋１３＋８＋１、２１＋１３＋８＋３＋１、２１＋１３＋８＋６＋１、２１＋１３＋８＋６＋３＋１、２１＋１３＋１０＋１、２１＋１３＋１０＋３＋１、２１＋１３＋１０＋６＋１、２１＋１３＋１０＋６＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋１、２１＋１３＋１０＋８＋３＋１、２１＋１３＋１０＋８＋６＋１、２１＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１、２１＋１７＋３＋１、２１＋１７＋６＋１、２１＋１７＋６＋３＋１、２１＋１７＋８＋１、２１＋１７＋８＋３＋１、２１＋１７＋８＋６＋１、２１＋１７＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１０＋１、２１＋１７＋１０＋３＋１、２１＋１７＋１０＋６＋１、２１＋１７＋１０＋６＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１０＋８＋３＋１、２１＋１７＋１０＋８＋６＋１、２１＋１７＋１０＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１、２１＋１７＋１３＋３＋１、２１＋１７＋１３＋６＋１、２１＋１７＋１３＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋１、２１＋１７＋１３＋８＋３＋１、２１＋１７＋１３＋８＋６＋１、２１＋１７＋１３＋８＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋６＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋６＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋３＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋１、２１＋１７＋１３＋１０＋８＋６＋３＋１。
【００６６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１７＋１３＋３＋１」は、態様１７）であって、態様１３）に従属し、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１７＋１３＋３＋１」は、態様３）、１３）及び１７）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６７】
２３）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【化３】
0006582056.tif 000004
式中、
−  Ｙ１及びＹ２は、いずれもＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘは−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すか、又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＯ−を表し；又は、
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＨ２を表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ５−を表し；又は、
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＯを表し；かつＸが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５−を表し；又は、
−  Ｙ１はＣＨ２を表し；Ｙ２は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２は水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつ
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか；又は、
−−  Ｘは＊−ＮＲ５−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；又は、
−  Ｙ１はＣＯを表し；Ｙ２は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＲＹ２を表し、ＲＹ２は水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；かつＸは＊−ＮＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
アステリスクは、基Ｙ１に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、１個の環酸素原子を任意に含み、当該シクロアルキルが１又は２個のフルオロにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（
２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニルである。］
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表し；
（Ｒ１）ｎは存在せず；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−＊及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される２員のリンカー基を表し（特にＬ１は−ＮＨ−ＣＨ２−＊を表し）；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基（特に−ＣＨ２−）を表し；
Ａｒ１は、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１又は２個のメチル；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；又はハロゲン；好ましくはトリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）上記フェニル；［特に、そのようなＡｒ１は、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル；とりわけ２−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニルを表す。］；又は
−  ６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）であって、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される（特に、１個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された）、上記６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル）；［特に、そのようなＡｒ１は、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル；とりわけ３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ブロモ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イルを表す。］；
を表し；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（特に、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである）、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；又は
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が、下記から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す。
【００６８】
態様２）〜２２）に開示する特徴は、態様２３）に従う式（ＩＩ）の化合物にも準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２３、２３＋３、２３＋６＋３、２３＋６、２３＋７＋３、２３＋７、２３＋１１＋３、２３＋１１＋６＋３、２３＋１１＋６、２３＋１１＋７＋３、２３＋１１＋７、２３＋１１、２３＋１４＋３、２３＋１４＋６＋３、２３＋１４＋６、２３＋１４＋７＋３、２３＋１４＋７、２３＋１４＋１１＋３、２３＋１４＋１１＋６＋３、２３＋１４＋１１＋６、２３＋１４＋１１＋７＋３、２３＋１４＋１１＋７、２３＋１４＋１１、２３＋１４、２３＋１９＋３、２３＋１９＋６＋３、２３＋１９＋６、２３＋１９＋７＋３、２３＋１９＋７、２３＋１９＋１１＋３、２３＋１９＋１１＋６＋３、２３＋１９＋１１＋６、２３＋１９＋１１＋７＋３、２３＋１９＋１１＋７、２３＋１９＋１１、２３＋１９＋１４＋３、２３＋１９＋１４＋６＋３、２３＋１９＋１４＋６、２３＋１９＋１４＋７＋３、２３＋１９＋１４＋７、２３＋１９＋１４＋１１＋３、２３＋１９＋１４＋１１＋６＋３、２３＋１９＋１４＋１１＋６、２３＋１９＋１４＋１１＋７＋３、２３＋１９＋１４＋１１＋７、２３＋１９＋１４＋１１、２３＋１９＋１４、２３＋１９＋１７、２３＋１９、２３＋２１＋３、２３＋２１＋６＋３、２３＋２１＋６、２３＋２１＋７＋３、２３＋２１＋７、２３＋２１＋１１＋３、２３＋２１＋１１＋６＋３、２３＋２１＋１１＋６、２３＋２１＋１１＋７＋３、２３＋２１＋１１＋７、２３＋２１＋１１、２３＋２１＋１４＋３、２３＋２１＋１４＋６＋３、２３＋２１＋１４＋６、２３＋２１＋１４＋７＋３、２３＋２１＋１４＋７、２３＋２１＋１４＋１１＋３、２３＋２１＋１４＋１１＋６＋３、２３＋２１＋１４＋１１＋６、２３＋２１＋１４＋１１＋７＋３、２３＋２１＋１４＋１１＋７、２３＋２１＋１４＋１１、２３＋２１＋１４、２３＋２１＋１７、２３＋２１。
【００６９】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００７０】
２４）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【化４】
0006582056.tif 000005
式中、
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含み、１又は２個のフルオロにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニルである。］
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル
は、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し（即ち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２−ＣＨ２−；及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基、好ましくは−ＣＨ２−）を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；又はシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  （Ｃ２−５）アルキルであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（特に、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基がメトキシ又はヒドロキシから独立に選択される）、上記（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルである。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；又は
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキ
ルであって、上記の基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基が下記から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す。
【００７１】
態様２）〜２１）に開示する特徴は、態様２４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２４＋７、２４＋８＋７、２４＋８、２４＋１０＋７、２４＋１０＋８＋７、２４＋１０＋８、２４＋１０、２４＋１３＋７、２４＋１３＋８＋７、２４＋１３＋８、２４＋１３＋１０＋７、２４＋１３＋１０＋８＋７、２４＋１３＋１０＋８、２４＋１３＋１０、２４＋１３、２４＋１７＋７、２４＋１７＋８＋７、２４＋１７＋８、２４＋１７＋１０＋７、２４＋１７＋１０＋８＋７、２４＋１７＋１０＋８、２４＋１７＋１０、２４＋１７＋１３＋７、２４＋１７＋１３＋８＋７、２４＋１７＋１３＋８、２４＋１７＋１３＋１０＋７、２４＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２４＋１７＋１３＋１０＋８、２４＋１７＋１３＋１０、２４＋１７＋１３、２４＋１７、２４＋１９＋７、２４＋１９＋８＋７、２４＋１９＋８、２４＋１９＋１０＋７、２４＋１９＋１０＋８＋７、２４＋１９＋１０＋８、２４＋１９＋１０、２４＋１９＋１３＋７、２４＋１９＋１３＋８＋７、２４＋１９＋１３＋８、２４＋１９＋１３＋１０＋７、２４＋１９＋１３＋１０＋８＋７、２４＋１９＋１３＋１０＋８、２４＋１９＋１３＋１０、２４＋１９＋１３、２４＋１９＋１７＋７、２４＋１９＋１７＋８＋７、２４＋１９＋１７＋８、２４＋１９＋１７＋１０＋７、２４＋１９＋１７＋１０＋８＋７、２４＋１９＋１７＋１０＋８、２４＋１９＋１７＋１０、２４＋１９＋１７＋１３＋７、２４＋１９＋１７＋１３＋８＋７、２４＋１９＋１７＋１３＋８、２４＋１９＋１７＋１３＋１０＋７、２４＋１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２４＋１９＋１７＋１３＋１０＋８、２４＋１９＋１７＋１３＋１０、２４＋１９＋１７＋１３、２４＋１９＋１７、２４＋１９、２４＋２１＋７、２４＋２１＋８＋７、２４＋２１＋８、２４＋２１＋１０＋７、２４＋２１＋１０＋８＋７、２４＋２１＋１０＋８、２４＋２１＋１０、２４＋２１＋１３＋７、２４＋２１＋１３＋８＋７、２４＋２１＋１３＋８、２４＋２１＋１３＋１０＋７、２４＋２１＋１３＋１０＋８＋７、２４＋
２１＋１３＋１０＋８、２４＋２１＋１３＋１０、２４＋２１＋１３、２４＋２１＋１７＋７、２４＋２１＋１７＋８＋７、２４＋２１＋１７＋８、２４＋２１＋１７＋１０＋７、２４＋２１＋１７＋１０＋８＋７、２４＋２１＋１７＋１０＋８、２４＋２１＋１７＋１０、２４＋２１＋１７＋１３＋７、２４＋２１＋１７＋１３＋８＋７、２４＋２１＋１７＋１３＋８、２４＋２１＋１７＋１３＋１０＋７、２４＋２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２４＋２１＋１７＋１３＋１０＋８、２４＋２１＋１７＋１３＋１０、２４＋２１＋１７＋１３、２４＋２１＋１７、２４＋２１、２４。
【００７２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００７３】
２５）  本発明のさらなる側面は、式（ＩＶ）の化合物でもある、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００７４】
【化５】
0006582056.tif 000006
式中、
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＨ２を表し；かつＸ２はＣＨ２を表すか；又は、
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨを表し；Ｙ２はＣＨ２を表し；かつＸ２はＣＯを表すか；又は、
−  Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＲＹ１を表し、ＲＹ１は（Ｃ１−３）アルキルを表し；Ｙ２はＣＯを表し；かつＸ２はＣＨ２を表し；又は、
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含み、１又は２個のフルオロにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−
カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニルである。］
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し（即ち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２−ＣＨ２−；及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は、−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基、好ましくは−ＣＨ２−）を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；又はシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（特に、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである）（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ
２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；又は
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す。
【００７５】
態様２）〜２１）に開示する特徴は、態様２５）に従う式（ＩＶ）の化合物にも準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２５＋７、２５＋８＋７、２５＋８、２５＋１０＋７、２５＋１０＋８＋７、２５＋１０＋８、２５＋１０、２５＋１３＋７、２５＋１３＋８＋７、２５＋１３＋８、２５＋１
３＋１０＋７、２５＋１３＋１０＋８＋７、２５＋１３＋１０＋８、２５＋１３＋１０、２５＋１３、２５＋１７＋７、２５＋１７＋８＋７、２５＋１７＋８、２５＋１７＋１０＋７、２５＋１７＋１０＋８＋７、２５＋１７＋１０＋８、２５＋１７＋１０、２５＋１７＋１３＋７、２５＋１７＋１３＋８＋７、２５＋１７＋１３＋８、２５＋１７＋１３＋１０＋７、２５＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２５＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋１７＋１３＋１０、２５＋１７＋１３、２５＋１７、２５＋１９＋７、２５＋１９＋８＋７、２５＋１９＋８、２５＋１９＋１０＋７、２５＋１９＋１０＋８＋７、２５＋１９＋１０＋８、２５＋１９＋１０、２５＋１９＋１３＋７、２５＋１９＋１３＋８＋７、２５＋１９＋１３＋８、２５＋１９＋１３＋１０＋７、２５＋１９＋１３＋１０＋８＋７、２５＋１９＋１３＋１０＋８、２５＋１９＋１３＋１０、２５＋１９＋１３、２５＋１９＋１７＋７、２５＋１９＋１７＋８＋７、２５＋１９＋１７＋８、２５＋１９＋１７＋１０＋７、２５＋１９＋１７＋１０＋８＋７、２５＋１９＋１７＋１０＋８、２５＋１９＋１７＋１０、２５＋１９＋１７＋１３＋７、２５＋１９＋１７＋１３＋８＋７、２５＋１９＋１７＋１３＋８、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋７、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２５＋１９＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋１９＋１７＋１３＋１０、２５＋１９＋１７＋１３、２５＋１９＋１７、２５＋１９、２５＋２１＋７、２５＋２１＋８＋７、２５＋２１＋８、２５＋２１＋１０＋７、２５＋２１＋１０＋８＋７、２５＋２１＋１０＋８、２５＋２１＋１０、２５＋２１＋１３＋７、２５＋２１＋１３＋８＋７、２５＋２１＋１３＋８、２５＋２１＋１３＋１０＋７、２５＋２１＋１３＋１０＋８＋７、２５＋２１＋１３＋１０＋８、２５＋２１＋１３＋１０、２５＋２１＋１３、２５＋２１＋１７＋７、２５＋２１＋１７＋８＋７、２５＋２１＋１７＋８、２５＋２１＋１７＋１０＋７、２５＋２１＋１７＋１０＋８＋７、２５＋２１＋１７＋１０＋８、２５＋２１＋１７＋１０、２５＋２１＋１７＋１３＋７、２５＋２１＋１７＋１３＋８＋７、２５＋２１＋１７＋１３＋８、２５＋２１＋１７＋１３＋１０＋７、２５＋２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２５＋２１＋１７＋１３＋１０＋８、２５＋２１＋１７＋１３＋１０、２５＋２１＋１７＋１３、２５＋２１＋１７、２５＋２１、２５。
【００７６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００７７】
２６）  本発明のさらなる側面は、式（Ｖ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【化６】
0006582056.tif 000007
式中、
−  Ｙ１はＣＨ２を表し；Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し；かつＸ１はＣＨ２を表すか；又は、
−  Ｙ１はＣＯを表し；Ｙ２は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し；かつＸ１はＣＨ２を表すか
；又は、
−  Ｙ１はＣＨ２を表し；Ｙ２はＣＨ２を表し；かつＸ１はＣＯを表し；
Ｒ５は、
−  （Ｃ１−６）アルキル［特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル］；
−  １個の（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル［特に、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル］；
−  −ＣＯ−Ｒ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−５）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；１個の環酸素原子を任意に含み、１又は２個のフルオロにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する窒素と一緒に５〜７員の飽和環を形成する。）を表す。）；［特に、そのような−ＣＯ−Ｒ１０は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル、（２，２−ジメチル−プロピル）−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、（２−フルオロシクロプロピル）−カルボニル、（シクロヘキシル−メチル）−カルボニル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルボニル、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−カルボニル、（テトラヒドロフラン−３−イル）−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、（１，１−ジフルオロエチル）−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、（ピロリジン−１−イル）−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−プロポキシ）−カルボニル、（２−フルオロ−エトキシ）−カルボニル、（２−メトキシ−エトキシ）−カルボニルである。］
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル［特に、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル］；
−  １個の環酸素原子を任意に含む（Ｃ３−６）シクロアルキル［特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記（Ｃ３−６）シクロアルキル基が１個の環酸素原子を任意に含む、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチルである。］；
を表し；
（Ｒ１）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（即ち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し；
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−＊；−Ｏ−ＣＨ２−＊；−ＣＨ２−ＣＨ２−；及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される、２員のリンカー基を表し；アステリスクは、基Ｌ１がカルボニル基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｌ２は−（Ｃ１−３）アルキレン−（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択されるリンカー基、好ましくは−ＣＨ
２−）を表し；
Ａｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；又はシアノから独立に選択され；
Ｒ４は、
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、（Ｃ１−３）アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される（特に、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は２個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである）（Ｃ２−５）アルキル；［特に、そのような置換（Ｃ２−５）アルキルは、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルである。］；
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；［特に、そのような−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７は、２−アミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、２−エチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチルアミノ）−エチル、２−（イソプロピルアミノ）−エチル、２−（イソプロピル−メチルアミノ）−エチル、２−（ジイソプロピルアミノ）−エチル、２−（ブチル−メチルアミノ）−エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エチル、２−［（２−フルオロエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−エチル、２−［（２−フルオロ−１−メチルエチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロプロピルメチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロブチル）−メチルアミノ］−エチル、２−［（シクロペンチル）−メチルアミノ］−エチルである。］；
−  １個のヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；［特に、シクロプロピル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、前記シクロアルキル基が１個のヒドロキシにより任意に置換された、上記（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；［特に、シクロプロピル−メチル、（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］；又は
−  （Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルであって、上記の基において、前記（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み；上記の基において、当該（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、下記より独立に選択される、上記（Ｃ４−７）ヘテロシクリル又は（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキル：
−−  環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。）；及び／又は−−  遊離原子価を有する環窒素原子に結合した（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；又は、
−−  環炭素原子に結合した２個のフッ素置換基；
［特に、そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリルは、ピロリジン−３−イル、１−メチル
−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルであり；そのような（Ｃ４−７）ヘテロシクリル−（Ｃ１−３）アルキルは、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、ピロリジン−３−イル−メチル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、［１，４］ジオキサン−２−イル−メチル、２−（ピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（アゼパン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−エチル、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチルである。］；
を表す。
【００７８】
態様２）〜２１）に開示する特徴は、態様２６）に従う式（Ｖ）の化合物にも準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２６＋７、２６＋８＋７、２６＋８、２６＋１０＋７、２６＋１０＋８＋７、２６＋１０＋８、２６＋１０、２６＋１３＋７、２６＋１３＋８＋７、２６＋１３＋８、２６＋１３＋１０＋７、２６＋１３＋１０＋８＋７、２６＋１３＋１０＋８、２６＋１３＋１０、２６＋１３、２６＋１７＋７、２６＋１７＋８＋７、２６＋１７＋８、２６＋１７＋１０＋７、２６＋１７＋１０＋８＋７、２６＋１７＋１０＋８、２６＋１７＋１０、２６＋１７＋１３＋７、２６＋１７＋１３＋８＋７、２６＋１７＋１３＋８、２６＋１７＋１３＋１０＋７、２６＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２６＋１７＋１３＋１０＋８、２６＋１７＋１３＋１０、２６＋１７＋１３、２６＋１７、２６＋１９＋７、２６＋１９＋８＋７、２６＋１９＋８、２６＋１９＋１０＋７、２６＋１９＋１０＋８＋７、２６＋１９＋１０＋８、２６＋１９＋１０、２６＋１９＋１３＋７、２６＋１９＋１３＋８＋７、２６＋１９＋１３＋８、２６＋１９＋１３＋１０＋７、２６＋１９＋１３＋１０＋８＋７、２６＋１９＋１３＋１０＋８、２６＋１９＋１３＋１０、２６＋１９＋１３、２６＋１９＋１７＋７、２６＋１９＋１７＋８＋７、２６＋１９＋１７＋８、２６＋１９＋１７＋１０＋７、２６＋１９＋１７＋１０＋８＋７、２６＋１９＋１７＋１０＋８、２６＋１９＋１７＋１０、２６＋１９＋１７＋１３＋７、２６＋１９＋１７＋１３＋８＋７、２６＋１９＋１７＋１３＋８、２６＋１９＋１７＋１３＋１０＋７、２６＋１９＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２６＋１９＋１７＋１３＋１０＋８、２６＋１９＋１７＋１３＋１０、２６＋１９＋１７＋１３、２６＋１９＋１７、２６＋１９、２６＋２１＋７、２６＋２１＋８＋７、２６＋２１＋８、２６＋２１＋１０＋７、２６＋２１＋１０＋８＋７、２６＋２１＋１０＋８、２６＋２１＋１０、２６＋２１＋１３＋７、２６＋２１＋１３＋８＋７、２６＋２１＋１３＋８、２６＋２１＋１３＋１０＋７、２６＋２１＋１３＋１０＋８＋７、２６＋２１＋１３＋１０＋８、２６＋２１＋１３＋１０、２６＋２１＋１３、２６＋２１＋１７＋７、２６＋２１＋１７＋８＋７、２６＋２１＋１７＋８、２６＋２１＋１７＋１０＋７、２６＋２１＋１７＋１０＋８＋７、２６＋２１＋１７＋１０＋８、２６＋２１＋１７＋１０、２６＋２１＋１７＋１３＋７、２６＋２１＋１７＋１３＋８＋７、２６＋２１＋１７＋１３＋８、２６＋２１＋１７＋１３＋１０＋７、２６＋２１＋１７＋１３＋１０＋８＋７、２６＋２１＋１７＋１３＋１０＋８、２６＋２１＋１７＋１３＋１０、２６＋２１＋１７＋１３、２６＋２１＋１７、２６＋２１、２６。
【００７９】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は、上記に概説するような限定を示す。
【００８０】
２７）  別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う化合物に関する：
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１
，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
２−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２−メトキシ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（２−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；及び
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド。
【００８１】
２８）  態様２７）に記載した化合物に加えて、態様１）に従うさらなる化合物は、下記の化合物より選択される：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イ
ルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
｛２−［［２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセタミド；（２−｛（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−アセタミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド；及び
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド。
【００８２】
態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８４】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００８５】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００８６】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に
含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００８７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００８８】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００８９】
態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する障害、特に、ＣＸＣＲ７受容体の機能不全又はＣＸＣＲ７を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全又はその他の受容体（ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ３）を介してシグナル伝達するＣＸＣＲ７リガンド（ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１）の機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００９０】
ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する疾患又は障害は、下記からなる群より選択される：
−  癌（特に、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫；とりわけ悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫）；
−  炎症性疾患（特に、慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス；特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化）；
−  自己免疫異常（特に、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病、自己免疫性脳脊髄炎、脱髄疾患、骨関節炎及びＩ型糖尿病；とりわけ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び自己免疫性脳脊髄炎）；
−  移植拒絶（特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病）；及び
−  線維症（特に、肝線維症、肝硬変及び特発性肺線維症）。
【００９１】
特に、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、癌及び自己免疫異常である。
【００９２】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる疾患又は障害は、ＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移、走化性、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患である。
【００９３】
加えて、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するさらなる特定の疾患又は障害は、増殖性糖尿病網膜症；ウエストナイルウイルス脳炎；肺血管疾患；急性腎不全；脳虚血を含む虚血；急性冠症候群；損傷中枢神経系；高血圧；肺高血圧症；滋賀毒素関連溶血性尿毒症症候群；子癇前症；血管損傷；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；血管新生；及び（アルツハイマー病の炎症相等の）脳及び神経機能障害；ストレス関連障害（不安障害、うつ病及び外傷
後ストレス障害等）；並びにオピオイド受容体関連疾患である。副態様において、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連するそのようなさらなる特定の疾患又は障害は、特に肺高血圧症である。
【００９４】
「癌」という用語は、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、口腔腫瘍、結直腸癌、胆嚢癌、脳腫瘍、食道癌、ユーイング肉腫、膀胱癌、髄膜腫、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患、カポジ肉腫、ＭＡＬＴリンパ腫、甲状腺乳頭癌、子宮頚部癌及び骨肉腫、絨毛癌、原発性眼内Ｂ細胞性リンパ腫；及びＣＸＣＲ７及び／又はＣＸＣＬ１２及び／又はＣＸＣＬ１１介在転移関連疾患等のすべての種類の癌を意味する。加えて、癌はさらに、中皮腫、卵巣癌、子宮頚部癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、食道の癌、胃癌、肝胆道癌、小腸癌、肛門癌、腎臓癌、膀胱癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頚部癌、膣癌、子宮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、多中心型キャッスルマン病又はＡＩＤＳ−関連癌、原発性滲出性リンパ腫及び神経外胚葉性腫瘍を含む。好ましくは、「癌」という用語は、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫を；特に悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫を意味する。
【００９５】
態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物は、癌の予防又は治療のための治療剤として特に有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。副態様において、式（Ｉ）の化合物を、１又は２以上の化学療法剤及び／又は放射線療法と組み合わせて癌の予防又は治療に使用する場合、そのような癌は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
【００９６】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
−  態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物；
−  及び１又は２以上の細胞毒性化学療法剤；
とを含む医薬組成物にも関する。
【００９７】
従って、本発明は、さらに、
−  薬学的に許容される担体物質及び：
−−  態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と；
−  化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の（特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の）予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の説明書；
とを含むキットにも関する。
【００９８】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【００９９】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞を攻撃し、正常細胞への害が少ない
低分子又は抗体等の１又は２以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助ける（免疫療法）；又は癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。
【０１００】
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【０１０１】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ））；
ｂ）  プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；
ｄ）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；
ｅ）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は
ｆ）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、ブスルファン、ダカルバジン、３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）及び、特にテモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン等のそのプロドラ
ッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；及び有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）である。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する最も好ましい細胞毒性化学療法剤は、多形膠芽腫の治療に通常用いられるもの、特にテモゾロミドである。放射線療法もまた、同じく好ましい。
【０１０３】
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
【０１０４】
ａ）  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
【０１０５】
ｂ）  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
【０１０６】
ｃ）  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、無病期間の延長及び全生存を延長する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
【０１０７】
ｄ）  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
【０１０８】
ｅ）  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に複数種の異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
【０１０９】
ｆ）  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
【０１１０】
ｇ）  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
【０１１１】
ｈ）  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
【０１１２】
ｉ）  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせる場合、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、そして特に上記ｇ）及び／又はｈ）に挙げるような予防的又は治療的な形態の化学療法（又は適宜準用して：放射線療法）が好ましい。
【０１１４】
投与形態に関連する場合の、「同時に」又は「同時の」という用語は、本特許出願にお
いて、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分の同じ経路によるほぼ同時投与であることを意味する。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬として、又は、（例えば、一般に、同じ経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）それと同等に投与されてもよい。
【０１１５】
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
【０１１６】
投与形態に関連する場合の、「別々に」または「別々の」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分の、少なくとも２つの異なる経路によるほぼ同時の投与であることを意味する。別々の投与は、対象が、一定の期間（例えば、少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つのみに暴露される治療相、及び、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相になるものと解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを１週間に１回与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＣＸＣＲ７調節剤は「別々に」用いられる。
【０１１７】
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分／又は１又は２以上の活性成分を放射線療法治療と組み合わせて、異なる時に投与することを意味する。副態様において、この用語は、一の活性成分及び／又は放射線療法治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分の一方を数カ月間投与した後又は放射線療法を数カ月間使用した後に、他方の又は他の活性成分を投与することが可能である。「ある期間に渡る」投与は、複数の活性成分を同じ周期で投与しない状況（例えば、一方の活性成分を１日に１回投与し、別の活性成分を１週間に１回投与する）を包含する。
【０１１８】
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）のＣＸＣＲ７調節剤が、最初の化学療法治療又は放射線療法治療（例えば、導入化学療法）の後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法治療又は放射線療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法治療又は放射線療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間に渡って行われる。
【０１１９】
自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；自己免疫性脳脊髄炎；及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）を含むものとして定義してもよい。加えて、自己免疫異常はさらに、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；骨関節炎；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患等の障害を含む。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；及び（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患；並びに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；脱髄疾患；骨関節炎；及びＩ型糖尿病；を含む。
【０１２０】
炎症性疾患は、特に、慢性鼻炎及び喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化、心筋炎、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、炎症性ミオパチー及び急性肺損傷を含むものとして定義してもよい。
【０１２１】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶並びに慢性同種移植片血管症を含むものとして定義してもよい。
【０１２２】
線維症は、特に、肝線維症、肝硬変、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
【０１２３】
態様１）〜２８）に従う式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらし、その変化は、ＣＸＣＬ１２受容体経路の調節により実現される、方法にも有用であり；前記治療は、任意で従来の化学療法又は放射線療法と組み合わせて行ってもよい（この場合、腫瘍は、特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫である。）。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有し、前記有効量は、炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、ＣＸＣＬ１２受容体経路を介するものである、方法にも有用である。
【０１２５】
さらに、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性、（副）態様及び使用も、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に準用される。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の部に記載された方法により；それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＡｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りである。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＡｒ１は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の製造
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＭ若しくはＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０
℃の温度にて又はＲＴにて又は高温にて、ＨＡＴＵ又は別のカップリング剤を用いて、典型的なアミドカップリング反応において、構造Ａの化合物の構造Ｂのアミンとの反応により得られる。
【０１２８】
【化７】
0006582056.tif 000008
構造（ＩＩＩ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、一般に、遊離アミン前駆体の誘導体化により得ることもできる。例えば、７員環が式（ＩＩＩ）の化合物における通りである式（Ｉ）の化合物は、典型的な還元的アミノ化反応の条件において、構造１の遊離アミン前駆体及び構造２のアルデヒドから得ることができる。この特定の場合において、Ｒ５はＲ５ａ）ＣＨ２を表す。例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ４を還元剤として用いて、構造１の化合物を構造２のアルデヒドと反応させる。
【０１２９】
【化８】
0006582056.tif 000009
同様に、Ｒ５がＲ５ｂ）ＣＯを表す式（ＩＩＩ）の例は、好ましくはＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、構造１の化合物を：
−  ＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、構造３のカルボン酸；又は、
−  ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは０℃にて、基ＬＧがＣｌ等の脱離基を表す構造３’のカルボン酸誘導体；
と反応させることにより得ることができる。
【０１３０】
【化９】
0006582056.tif 000010
式（ＩＩＩ）の最終化合物を得るためには、包括的な基Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５及びＡｒ１の適合性に応じて、当該技術分野において周知の条件に従う最後の脱保護工程が必要となるかもしれない。
【０１３１】
構造１の化合物の特定の場合である構造３Ａの化合物は、市販の又は当業者により容易に製造される構造３Ａ−１の化合物から、例えば、下記のスキーム１に示すように４工程の手順で製造することができる。
【０１３２】
第１工程において、構造３Ａ−１の化合物は、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の極性溶媒中、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ等の有機塩基又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ブロモ酢酸エチル又はメチルを用いて、アルキル化反応においてアルキル化してもよく、構造３Ａ−２のエステルを生成する。次いで、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はこれらの混合物等の溶媒中、典型的にはＲＴにて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等の塩基を用いて、このエステルをけん化することができ、対応する酸３Ａ−３を生成する。この酸は、ＤＣＭ若しくはＤＭＦ又はこれらの組み合わせ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、アミドカップリング反応において、構造Ｂの塩基及びＨＡＴＵ又は同様のアミドカップリング剤と反応させることができ、構造３Ａ−４のアミドを生成する。最後に、周知の方法を用いて、保護基を除くことができ、構造３Ａの化合物を与える。
【０１３３】
【化１０】
0006582056.tif 000011
構造１の化合物の特定の場合である構造３Ｂの化合物は、下記のスキーム２に従って製造することができる。第１工程において、ＤＣＭ等の溶媒中、０℃未満の温度にて、フェノール基をトリフルオロメタン−スルホン酸無水物と反応させることにより、構造３Ａ−１の化合物から、構造３Ｂ−１のトリフルオロメタンスルフォネートを合成する。次いで、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応の典型的な条件下で、構造３Ｂ−１の化合物を構造５Ａ−２のアミン（合成は以下に記載する。）と反応させる。この反応において、構造３Ｂ−１の化合物及び構造Ｃのアミンの混合物を、フラスコ又は封止したチューブ内で、不活性雰囲気下、ジオキサン、ＤＭＦ又はトルエン等の溶媒中、パラジウム触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、リガンド、好ましくはＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（登録商標）の存在下、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＫＯＨ又は好ましくはＣｓ２ＣＯ３等の塩基と共に、８０℃から１４０℃の間の温度に加熱する。構造３Ｂ−２の化合物から保護基を除くことにより、構造３Ｂの化合物が形成される。
【０１３４】
【化１１】
0006582056.tif 000012
式（ＩＶ）の化合物の製造
７員環が式（ＩＶ）の化合物における通りである式（Ｉ）の化合物は、以下に概説する反応の一般的シークエンスに従って製造することができる。
【０１３５】
【化１２】
0006582056.tif 000013
一般的に、式（ＩＶ）の例は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング剤を用いて、構造４のカルボン酸前駆体及び構造Ｂのアミンから得られる。式（ＩＶ）の最終誘導体を得るためには、包括的な基Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｙ１及びＡｒ１の適合性に応じて、当該技術分野において周知の条件に従う最後の脱保護工程が必要となるかもしれない。
【０１３６】
【化１３】
0006582056.tif 000014
構造４の化合物の合成
構造４の化合物の特定の場合を表す構造４Ａの化合物は、下記の合成経路の１つにより製造することができる。
【０１３７】
【化１４】
0006582056.tif 000015
Ｙ２がＣＨ２を表す構造４Ａの化合物は、スキーム３に図示する手順により製造してもよい。市販のアミン４Ａ−１は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアルデヒドを用いた処理によりアルキル化され、対応するアミン４Ａ−２を与える。化合物４Ａ−２は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ等のアミドカップリング剤の存在下、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、グリコール酸誘導体（保護基有り又は無し）と反応させることができ、必要に応じて、最後の脱保護工程の後、化合物４Ａ−３を生成する。誘導体４Ａ−５を生成するための環化は、グリコール酸部分のアルコールの活性化を必要とし、これは多種多様な方法により実現することができる：アルコール４Ａ−３は、ＴＨＦ等の適合する溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下（ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ）で処理することができ；又は、誘導体４Ａ−３は化合物４Ａ−４に変換することができ、この場合、アルコールは、周知の脱離基（チオニル又はオキサリルハライド試薬等で処理することにより、又はＡｐｐｅｌ反応条件によりＣｌ、Ｂｒ又はＩ等のハライド；又は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ、ピリジン又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、適宜な塩化スルホニルで処理することにより、メチル−又は４−メチルフェニルスルホネート等のスルホン酸エステル）への変換により活性化され；あるいは、化合物４Ａ−４は、トルエン又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ピリジン、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、２−クロロアセチルクロリド又は２−ブロモアセチルクロリド等のグリコール酸誘導体で処理することにより、誘導体４Ａ−２から直接得ることができる。次いで、化合物４Ａ−５は、これらの脱離基を、ＥｔＯＨ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は還流温度までにて、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ水溶液の添加等の塩基処理によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるフェノレートアニオンで置換することにより得ることができる。
【０１３８】
化合物４Ａ−６は、ラクタム官能基の還元により得ることができる：典型的な実験において、誘導体４Ａ−５を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴにて又は還流下、（２〜２０ｅｑ．等の）過剰のＢＨ３．ＴＨＦ錯体等のボラン試薬と反応させる；化合物及び反応条件によっては、４Ａ−６とともに誘導体４Ａ−７を生成させるためのニトロの部分的な又は完全な還元が観察されるが、混合物は、そのまま次の工程に続けて用いることができる。次いで、誘導体４Ａ−６を化合物４Ａ−７に還元することができる：典型的な実験において、化合物４Ａ−６は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃを用いて還元される；あるいは、化合物４Ａ−７は、アセトン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、ＮＨ４Ｃｌ等の温和な酸プロトン源の存在下、Ｚｎ又はＦｅ等の金属粉末との反応により、化合物４Ａ−６から得ることができる。同様に、ニトロ基の選択的還元により、構造４Ａ−５の化合物は、Ｘ２がＣＯを表す構造４Ａ−７の化合物に直接変換することができる。次いで、
構造４Ａの化合物は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、化合物４Ａ−７のグリオキシル酸一水和物との反応により製造することができる；あるいは、化合物４Ａ−７とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造４Ａを生成する。
【０１３９】
【化１５】
0006582056.tif 000016
あるいは、構造４Ａ−６の中間体は、スキーム４に図示する手順に従って合成することができる。
【０１４０】
化合物４Ａ−９は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、ピリジン又は（１０％）ＮａＯＨ水溶液等の塩基の存在下、アミノエタノール誘導体４Ａ−８を市販の２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと反応させることにより得られる；アミノエタノール誘導体４Ａ−８（ＰＧは、ＴＢＤＭＳ又はベンジル等のあらゆる適合する保護基か、又は保護基が必要でない場合にはＨを表す。）は、文献中に広く報告されている。
【０１４１】
【化１６】
0006582056.tif 000017
あるいは、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング剤を用いて４Ａ−８と反応させることができ、４Ａ−９を生成する。必要に応じて脱保護した後、４Ａ−９（ＰＧ＝Ｈ）中のアルコールは、塩基性条件下において環化することができ、誘導体４Ａ−１０を生成する：典型的な実験において、４Ａ−９中のＴＢＤＭＳアルコール保護は、ＴＨＦ等中、０℃又はＲＴにて、ＴＢＡＦ等のフッ素源（触媒的又は理論量）で処理することにより選択的に除かれ、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成するアルコキシドアニオンは自発的に環化し、誘導体４Ａ−１０を生成する。化合物４Ａ−６は、ラクタム官能基の還元により得ることができる：典型的な実験において、誘導体４Ａ−１０を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴにて又は還流下、過剰のＢＨ３−ＴＨＦ錯体等のボラン試薬と反応させる。化合物及び反応条件によっては、４Ａ−６とともに誘導体４Ａ−７を生成させるためのニトロ基の部分的な又は完全な還元が観察されるが、混合物は、そのまま次の工程に続けて用いることができる。あるいは、化合物４Ａ−６は、ラクタム官能基の還元により得ることができる：典型的な実験において、誘導体４Ａ−１０を、ＲＴにて、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃にて、水素化リチウムアルミニウムを０．５当量の濃硫酸で処理することにより製造された過剰の還元剤と反応させる。構造４の化合物の特定の場合を表す構造４Ｂの化合物は、スキーム５に図示する手順に従って製造することができる。
【０１４２】
【化１７】
0006582056.tif 000018
Ｒが、式（Ｉ）において定義する通りのＲＹ１であるか、又は、適宜な保護基（ＰＧ）であってもよい誘導体４Ｂ−１は、市販されているか、又は、それらの合成は、広く文献中に報告されている（例えば、Ｒ＝ＰＭＢである化合物の合成については、特許ＷＯ２００８／０３９４２０を参照。）。誘導体４Ｂ−１は、当業者であれば誰でも、化合物４Ｂ−１をＳｗｅｒｎ酸化又はそれに類する方法に供する、あるいは４Ｂ−１を、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、ＩＢＸ又は周知のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の超原子価のヨウ素試薬で処理する等の多種多様な方法によりアルデヒド４Ｂ−２に酸化することができる。市販のアミン４Ｂ−３は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、化合物４Ｂ−２で処理することによりアルキル化され、対応するエチレンジアミン誘導体４Ｂ−４を与える。
【０１４３】
【化１８】
0006582056.tif 000019
化合物４Ｂ−５は、誘導体４Ｂ−４を、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、ピリジン又は（１０％）ＮａＯＨ水溶液等の塩基の存在下、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸又は誘導体（Ｚ＝ＯＨ、脱離基）、例えば、市販の２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと反応させることにより得られる。あるいは、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング剤を用いて、４Ｂ−４と反応させることができ、４Ｂ−５を生成する。標準的なＢｏｃ脱保護の後、４Ｂ−５中のアミンは、塩基性条件において環化することができ、誘導体４Ｂ−６を生成する：典型的な実験において、４Ｂ−５中のＢｏｃ保護基は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ又はジオキサン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、有機溶液又はＴＦＡ中のＨＣｌ等の強酸で処理することにより選択的に除かれる；脱保護工程の最後に、過剰の酸試薬を除き、混合物を、ＤＭＦ又はトルエン等の溶媒中、ＲＴにて、又は最大で還流温度にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基で処理し、環化を促進し、対応する誘導体４Ｂ−６を生成させる。化合物４Ｂ−７は、ラクタム官能基の還元により得ることができる：典型的な実験において、誘導体４Ｂ−６を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴにて又は還流下、（２〜２０ｅｑ．等の）過剰のＢＨ３．ＴＨＦ錯体等のボラン試薬と反応させる；化合物及び反応条件によっては、４Ｂ−７とともに誘導体４Ｂ−８を生成させるためのニトロ基の部分的な又は完全な還元が観察されるが、混合物は、そのまま次の工程に続けて用いることができる。次いで、誘導体４Ｂ−７を、Ｙ２がＣＨ２を表す化合物４Ａ−８に還元することができる：典型的な実験において、化合物４Ｂ−８は、当業者に周知の反応に従って、アセトン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、塩化アンモニウム等の温和な酸プロトン源の存在下、Ｚｎ又はＦｅ等の金属粉末との反応により、化合物４Ｂ−７から得ることができる。同様に、ニトロ基の選択的還元により、構造４Ｂ−６の化合物は、Ｙ２がＣＯを表す構造４Ｂ−８の化合物に直接変換することができる。次いで、構造４Ｂの化合物は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、４Ｂ−８の化合物のグリオキシル酸一水和物との反応により得ることができる；あるいは、化合物４Ｂ−８とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助に
より、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造４Ｂを生成する。
【０１４４】
Ｒが、ＰＭＢ又はアリル基等の全反応シークエンスに適合する保護基を表す場合には、構造４Ｂと構造のアミンの間の一般的なカップリング工程の後に、Ｙ１がＮＨであり、Ｘ２がＣＨ２である対応する式（ＩＶ）の化合物を生成させるために、最後の周知の脱保護工程が必要となるであろう（スキーム６）。
【０１４５】
【化１９】
0006582056.tif 000020
Ｙ１、Ｙ２及びＸ２がＣＨ２基を表し、Ｌ１が−ＮＨＣＨ２−である特定の場合において、実施例化合物は、式４Ｃの中間体から得ることができる。式４Ｃの化合物の合成は、市販の６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンから出発し、構造３Ｂの化合物の合成に非常に類似する合成経路を経る。
【０１４６】
式（ＩＶ）の化合物への別のアプローチにおいて、スキーム３、４及び５において使用されるＲ５基が、ＰＭＢ又はアリル基等の全反応シークエンスに適合する保護基を表す場合には、当該技術分野において周知の条件に従ってそのような基を脱保護した後、最終的なＲ５基を導入して、式（ＩＶ）の最終化合物を生成させてもよい：典型的な実験において、ＰＭＢ基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することにより開裂され、次いで、得られた骨格は、Ｙ１がＮＲＹであり、Ｘ２がＣＨ２である式（ＩＶ）の最終化合物にさらに官能化することができる；これらの修飾は、当業者に通常知られているアルキル化、アシル化、カーバメート又は尿素形成を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
【化２０】
0006582056.tif 000021
構造４の化合物の特定の場合を表す構造４Ｄの化合物は、下記の合成経路により製造することができる。
【０１４８】
【化２１】
0006582056.tif 000022
構造４Ｄの化合物は、スキーム４に記載の中間体４Ａ−１０を用いて、スキーム９に図示する手順により製造してもよい。誘導体４Ｄ−１０は化合物４Ｄ−１に還元することができ：典型的な実験において、化合物４Ｄ−１は、当業者に周知の反応に従って、アセトン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、塩化アンモニウム等の温和な酸プロトン源の存在下、Ｚｎ又はＦｅ等の金属粉末との反応により、化合物４Ａ−１０から得ることができる。化合物４Ｄ−１は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、還流温度にて、構造４Ａ−１０の化合物を塩化スズで処理することにより得ることもできる。次いで、構造４Ｄ−２の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴから１００℃の間の温度にて、化合物４Ｄ−１をベンジルブロモアセテートと反応させることにより得ることができる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、酢酸エチル又はＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の水素化触媒の存在下、４Ｄ−２のＨ２による処理等の、当該
技術分野において周知の条件に従う保護基の除去により、化合物４Ｄが得られる。あるいは、化合物４Ｄは、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、４Ｄ−１をグリオキシル酸一水和物で処理することにより得ることができ；あるいは、化合物４Ｄ−１とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造４Ｄを生成する。
【０１４９】
【化２２】
0006582056.tif 000023
構造４の化合物の特定の場合を表す構造４Ｅの化合物は、下記の合成経路により製造することができる。
【０１５０】
【化２３】
0006582056.tif 000024
構造４Ｅの化合物は、スキーム３に記載の中間体４Ａ−５を用いて、スキーム１０に図示する手順により製造してもよい。誘導体４Ａ−５は、化合物４Ｅ−１に還元することができ：典型的な実験において、化合物４Ｅ−１は、当業者に周知の反応に従って、アセトン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、塩化アンモニウム等の温和な酸プロトン源の存在下、Ｚｎ又はＦｅ等の金属粉末との反応により、化合物４Ａ−５から得ることができる。化合物４Ｄ−１は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、還流温度にて、構造４Ａ−５の化合物を塩化スズで処理することにより得ることもできる。化合物４Ｅ−１は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の水素化触媒の存在下、４Ａ−５のＨ２による処
理等の、当該技術分野において周知の条件に従って製造することもできる。化合物４Ｅは、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、４Ｅ−１をグリオキシル酸一水和物で処理することにより得ることができ；あるいは、化合物４Ｅ−１とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造４Ｄを生成する。
【０１５１】
【化２４】
0006582056.tif 000025
構造４の化合物の特定の場合を表す構造４Ｆの化合物は、下記の合成経路により製造することができる。
【０１５２】
【化２５】
0006582056.tif 000026
Ｙ２がＣＯを表す構造４Ｆの化合物は、スキーム５に記載の中間体４Ｂ−６を用いて、スキーム１１に図示する手順により製造してもよい。誘導体４Ｂ−６は、Ｙ２がＣＯを表す化合物４Ｆ−１に還元することができ：典型的な実験において、化合物４Ｆ−１は、当業者に周知の反応に従って、アセトン等の溶媒中、０℃又はＲＴにて、塩化アンモニウム等の温和な酸プロトン源の存在下、Ｚｎ又はＦｅ等の金属粉末との反応により、化合物４Ｂ−６から得ることができる。化合物４Ｆ−１は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、還流温度にて、構造４Ｂ−６の化合物を塩化スズで処理することにより得ることもできる。次いで、構造４Ｆ−２の化合物は、ＤＭＦ又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＲＴから１００℃の間の温度にて、化合物４Ｆ−１をベンジルブロモアセテートと反応させることにより得ることができる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の水素化触媒の存在下、４Ｆ−２のＨ２による処理等の、当該技術分野において周知の条件に従う保護基の除去により、化合物４Ｆが得られる。あるいは、化合物４Ｆは、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、４Ｆ−１をグリオキシル酸一水和物で処理することにより得ることができ；あるいは、化合物４Ｆ−１とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造４Ｆを生成する。
【０１５３】
【化２６】
0006582056.tif 000027
式（Ｖ）の化合物の製造
７員環が式（Ｖ）の化合物における通りである式（Ｉ）の化合物は、以下に概説する反応の一般的シークエンスに従って製造することができる。
【０１５４】
【化２７】
0006582056.tif 000028
構造５Ａの化合物の製造
式（Ｖ）の化合物の特定の場合を表す構造５Ａの化合物は、下記の合成経路の１つにより製造することができる。
【０１５５】
【化２８】
0006582056.tif 000029
構造５Ａの化合物は、スキーム１２に図示する手順により製造してもよい。合成反応シークエンスは、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートから出発する（ＥＰ２１２３６４４）。構造５Ａ−１の化合物は、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング剤を用いて、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン及び構造Ｂのアミンから得られる。ジオキサン又はＤＣＭ等の有機溶媒中、０℃又はＲＴにおける、ＴＦＡ又はＨＣｌによる処理等、当該技術分野において周知の条件に従う誘導体５Ａ−１の脱保護により、化合物５Ａ−２が生成する。
【０１５６】
誘導体５Ａ−３は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応等により得ることができる。典型的な実験において、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートを、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中、ＲＴ又はより高温にて、典型的には１００℃にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム（０）源、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（登録商標）又はＸ−Ｐｈｏｓ（登録商標）等の適宜なリガンド、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ等の塩基の存在下、アミン５Ａ−２で処理する。ジオキサン又はＤＣＭ等の有機溶媒中、０℃又はＲＴにおける、ＴＦＡ又はＨＣｌによる処理等の、当業者に通常知られている条件に従う誘導体５Ａ−３の脱保護により、化合物５Ａ−４が生成する。次いで、化合物５Ａ−４のさらなる官能化により、式５Ａの誘導体が得られ：最終的なＲ５基を導入して、式（ＩＶ）の新規な化合物を生成させてもよい：これらの修飾は、当業者に通常知られているアルキル化、アシル化、カーバメート又は尿素形成を含むが、これらに限定されるものではない；典型的な実験において、５Ａ−４は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、市販のアルデヒドで処理することによりアルキル化され、対応する式（５Ａ）の化合物を与える。別のアプローチにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートは、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中、ＲＴ又はより高温にて、典型的には１００℃にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム（０）源、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ又はＸ−Ｐｈｏｓ等の適宜なリガンド、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下、ベンゾフェノンイミン又はＫＨＭＤＳ等の周知のアンモニアアナログで処理される；ベンゾフェノンイミンの場合には、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＲＴにおける、過剰のヒドラジン等の周知の処理によってアミンが露出し、誘導体５Ａ−５が生成される。次いで、化合物５Ａ−５を、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、グリオキシル酸一水和物と反応させることにより、化合物５Ａ−６が得られる；あるいは、化合物５Ａ−５とグリオキシル酸の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＲＴにて、Ｈ２の存在下、又は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素発生装置の補助により、Ｐｄ／Ｃで処理することができ、構造５Ａ−６を生成する。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ又は０℃にて、ＨＡＴＵ又は別のアミドカップリング剤の存在下、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、５Ａ−６を構造Ｂのアミンとの反応させることにより、上記の
５Ａ−３誘導体が生成する。
【０１５７】
【化２９】
0006582056.tif 000030
あるいは、構造５Ａの化合物は、下記のスキーム１３に記載の化学シークエンスにより合成することができる。
【０１５８】
従って、構造５Ａ−７の化合物は、当業者に周知のアミドカップリング反応に従って、２−ニトロ−６−フルオロ安息香酸とＲ５ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨから合成される。次いで、構造５Ａ−７の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基で処理することにより、分子内求核芳香族置換において、構造５Ａ−８の化合物に環化される。次いで、アミド４Ａ−１０のアミン４Ａ−６への変換について前記したように、ＢＨ３−ＴＨＦ等のボランを用いて還元した後、アミド基のカルボニル官能基が除かれ、構造５Ａ−９の化合物を生成する。次いで、化合物５Ａ−９の芳香族ニトロ官能基を、アセトン等の溶媒中、亜鉛末等の金属を用いて還元することにより、又は、水素雰囲気下、パラジウム／炭素を用いた典型的な還元に従って、対応するアニリンに変換する。続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤とともにメタノール等の溶媒を用いた還元的アミノ化反応において、５Ａ−１０をグリオキシル酸と反応させることにより、構造５Ａ−１１の化合物が得られる。最後に、構造５Ａの化合物を、前記したように、構造５Ａ−１１の化合物と構造Ｂのアミンから得ることができる。同様に、ニトロ基の選択的還元により、構造５Ａ−８の化合物を、構造５Ａ−１０の化合物に直接変換し、次いで、Ｙ１がＣＯを表す構造５Ａの化合物に変換することができる。
【０１５９】
【化３０】
0006582056.tif 000031
構造Ｂの化合物の合成
【０１６０】
【化３１】
0006582056.tif 000032
構造Ｂの化合物は、市販されているか、又は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、水等の溶媒中、０℃から還流の間の温度にて、好ましくはＲＴにて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４等の還元剤を用いた、典型的な還元的アミノ化反応において、構造Ｂ−１の１級アミンを構造Ｂ−２のアルデヒドと縮合することにより製造される。この場合、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｌ３に対応する。
【０１６１】
実験の部
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。すべての化合物は下記の方法で精製した：シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣ。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【０１６２】
実施例化合物又は前駆体の名称の前にｒａｃ−が付されている場合には、この実施例化合物又は前駆体が２つのエナンチオマーのラセミ体混合物として得られることを意味する。
【０１６３】
ＮＭＲ分光分析：
４００  ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ  ５ｍｍプローブヘッド又はＰＡＸＴＩ  １ｍｍプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域をそれぞれ意味する。結合定数ＪはＨｚで報告される。ＮＭＲスペクトルが、１ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ（登録商標）チューブ及びＰＡＸＴＩ  １ｍｍプローブヘッドを用いて測定される場合には、化合物は、非重水素化ＤＭＳＯ中に溶解される。従って、スペクトルは、ＤＭＳＯ及びＨ２Ｏのピークを抑制するために二重照射によって測定される。この場合、化合物の代表的なＮＭＲピークのみが選択的に得られる。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ機器及び条件
方法ＬＣ−Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１６５】
方法ＬＣ−Ｂ：ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて６０℃の恒温に維持。条件：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ［溶出液Ａ］：水＋０．０５％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って９８％Ｂから２％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ、並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０１６６】
分取用ＨＰＬＣ機器
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４  ＨＰＬＣポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００ガス除去器、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器、シングル四重極質量分析計ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＭＲＡ１００−０００フロースプリッター、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＬ−ＥＬＳ１０００  ＥＬＳ検出器。
【０１６７】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法ＬＣ−Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配  表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の割合は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１６８】
【表１】
0006582056.tif 000033
【０１６９】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法ＬＣ−Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ［溶出液Ｂ］；勾配  表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の割合は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１７０】
【表２】
0006582056.tif 000034
【０１７１】
（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水溶液
Ａｒ                アルゴン
ＢＩＮＡＰ          ラセミ体２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（登録商標）        ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            ジエチルアザジカルボキシレート
ｄｅｉｏｎ．        脱イオンされた
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ジオキサン          １，４−ジオキサン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ｅｑ．              当量
エーテル            ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ            Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ              塩化水素
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                高真空条件
ＪｏｓｉＰｈｏｓ  （Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェ
ロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン  パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍｉｎ              分
Ｎ                  溶液の規定度
ＭＳ                質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ      シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＮＨ３              アンモニア
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ              アセテート
Ｐｄ／Ｃ１０％      活性炭上パラジウム（１０％）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    パラジウム  テトラキストリフェニルホスフィン
ＰＭＢ              パラ−メトキシベンジル
ＰＰｈ３              トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．            分取用
ｒａｃ                ラセミ体
ＲＴ                  室温
ｓ                    秒
ｓａｔ．              飽和
ｓｏｌｎ．            溶液
Ｔ                    温度
Ｔ３Ｐ                ｎ−プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ              テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
Ｔｆ                  トリフルオロメタン−スルホニル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ              無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｔＲ                  保持時間
ＸＰｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１７２】
実施例１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
前駆体４Ａ１（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、アミンＢ１（１２４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、２種の回転異性体の２：１混合物：
主たる回転異性体のスペクトル  δ：７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０１７３】
副次的な回転異性体のスペクトル  δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０１７４】
表１に挙げる実施例２−１９を、対応する前駆体及びアミンをそれぞれ用いて、実施例１について記載した方法を適用して製造する。
【０１７５】
【表３】
0006582056.tif 000035
【０１７６】
【表４】
0006582056.tif 000036
【０１７７】
【表５】
0006582056.tif 000037
【０１７８】
【表６】
0006582056.tif 000038
【０１７９】
実施例７１
２−（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
実施例６９（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＦＡ（６９．８．４μＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。
【０１８０】
実施例８５
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  ｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ａ５をアミンＢ２１と縮合することにより、実施例１と同様にして、｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．３１。
【０１８１】
工程２）  ｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで処理することにより、実施例７１と同様にして、表題化合物を、黄色がかったオイルとして得る；ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
【０１８２】
実施例２０：
２−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
ａ）  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］−オキサゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド：（４−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン  前駆体４Ａ４（４３０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミンＢ１（２１７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。水を添加し、回収した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ系（１：０から４：１への勾配）を溶出液として用いた、２４ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．２；
ｂ）  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］−オキサゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド（１４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を３ｍＬのＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に、ＲＴにて、活性炭上のパラジウム１０ｗｔ．％（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に一晩置く。混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。粗製残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１。
【０１８３】
ｃ）  ２−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（実施例２０）：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、無水酢酸（０．００２２ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．００５４ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１。
【０１８４】
前駆体４Ａ１：
（４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン
ａ）  ２−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−ニトロフェノール（前駆体４Ａ１−２）：２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアルデヒド（２６００ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、Ａｒ下、ＲＴにて、イソブチルアミン（１．５５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。この時、反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６７７ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加終了後に、反応混合物を０℃にて９０分間撹拌する。水（６０ｍｌ）を添加し、ＭｅＯＨの一部を減圧下で溜去する。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出し；有機層を合わせたものをＭｇ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に適した純度の粗製の黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８５】
ｂ）  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−Ｎ−イソブチルアセタミド（前駆体４Ａ１−３）：
前駆体４Ａ１−２（２．８８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、０．８９ｍＬの７０ｗｔ．％グリコール酸水溶液（１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＢＴＵ（４．２９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。いくらかの出発物質が残っているので、０．４５ｍＬのグリコール酸溶液（５．１４ｍｍｏｌ）、１．３２ｍｌのＤＩＰＥＡ（７．７１ｍｍｏｌ）及び、最後にＨＢＴＵ（２．３４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌して、反応を完了させた。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で抽出し；有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を更に精製せずとも次の工程に用いることのできるかなりの純度で得た。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．３。
【０１８６】
ｃ）  ４−イソブチル−９−ニトロ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３（２Ｈ）−オン（前駆体４Ａ１−５）：前駆体４Ａ１−３（３．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解したものに、０℃にて、ＰＰｈ３（３．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＥＡＤの４０％トルエン溶液（８．９７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（４：１から１：１への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ
：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝３０６．０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８７】
ｄ）  ４−イソブチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（前駆体４Ａ１−６）：前駆体４Ａ１−５（２．９３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した（１Ｍ）溶液（２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を一晩還流する。それでも大部分の出発物質が残っているので、ＲＴにて、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１Ｍ）をさらに繰り返し添加する必要があり、混合物を、チェック時間まで還流する。ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した（１Ｍ）溶液を合計で８８．４ｍＬ（８８．４ｍｍｏｌ）添加し、計４４時間還流した後、出発物質は検知されなくなり、反応を完結する。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させる。残渣を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌを１，４−ジオキサン中に溶解した（４．０Ｍ）溶液５．５ｍＬ（２２．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴにて一晩激しく撹拌し、次いで減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（４：１から０：１への勾配）、次いでＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ＋ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液１．５％（７．０Ｍ））系（１：０から４：１への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。
【０１８８】
ｅ）  ４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−アミン（前駆体４Ａ１−７）：前駆体４Ａ１−６（２．３８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトン中に溶解したものに、ＲＴにて、１９ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（１９ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで亜鉛末（６．５４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴまで温め、懸濁液をＲＴにて２４ｈ激しく撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）、次いでＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）を添加する。懸濁液を１５ｍｉｎ撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：６．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８９】
ｆ）  （４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン（前駆体４Ａ１）：４−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−アミン（２．６１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物（１．０５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次いで、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％Ｐｄ／Ｃ）（５０．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加する。よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に置き、ＲＴにて４８ｈ反応させる。それでも相当量の出発物質が観察されうるので、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２５２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をさらに添加して反応速度を加速する。反応混合物を大気圧のＨ２下に戻し、ＲＴにて５ｈさらに撹拌する。混合物をＡｒでパージし、セライト上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。粗製残渣を、Ｅｔ
ＯＡｃ／（ＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）系（１：０から４：１への勾配）を溶出液として用いた、４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．４。
【０１９０】
前駆体４Ａ２：（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン
ａ）  Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−エチル−２−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
（前駆体４Ａ２−９）：２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５２０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）に溶解したものを２ｈ還流する。混合物をＲＴに冷却し、完全に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）減圧下で蒸発させる。残渣を１ｍＬの無水ＤＣＭに再溶解し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−エチルエタン−１−アミン（５７１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解したものに、０℃にて、ゆっくりと添加する。混合物をＲＴに戻し、ＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
【０１９１】
ｂ）  ４−エチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（前駆体４Ａ２−１０）：
前駆体４Ａ２−９（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解したものに、０℃にて、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解した（１Ｍ）溶液（３．０４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、３．０４ｍＬを添加する。反応混合物をＲＴに戻し、ＲＴにて２０ｈ撹拌する。水（５ｍＬ）を混合物に添加し、ＴＨＦの一部を減圧下で溜去する。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものををＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、完全に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（３：２から２：３への勾配）を溶出液として用いた、２４ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０１（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９２】
ｃ）  ４−エチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（前駆体４Ａ２−６）：
前駆体４Ａ２−１０（４４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を６．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦに溶解した（１Ｍ）溶液（７．４５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）、７．４５ｍＬを添加する。反応混合物を一晩還流する。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．６７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２４ｈ激しく撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の化学工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１。
【０１９３】
ｃ２）  ４−エチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（前駆体４Ａ２−６）：３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の、ＬｉＡＬＨ４の２Ｍ  ＴＨＦ溶液（９．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）に、９８％硫酸（０．４８４ｍＬ、９
．０８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、０℃にて添加する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで、４−エチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（７１５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解したものをＲＴにて滴下する。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌する。水（２０ｍＬ）を０℃にて注意深く添加する。塩をろ過により除き、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加する。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する（２ｘ４０ｍＬ）。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を次の化学工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１。
【０１９４】
ｄ）＆ｅ）  （４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン（前駆体４Ａ２）：
これらの変換は、前駆体４Ａ１−６の代わりに前駆体４Ａ２−６を出発物質として、前駆体４Ａ１について記載した方法に従って達成され、表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。中間体の分析の詳細は、表２に記載されている。
【０１９５】
前駆体４Ａ３（（４−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン）  ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．３及び前駆体４Ａ４（（４−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン）  ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３は、シークエンスの第１工程において、イソブチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミン及び４−メトキシベンジルアミンをそれぞれ用いて、前駆体４Ａ１について記載した方法を適用して製造する。中間体の分析の詳細は、表２に記載されている。
【０１９６】
【表７】
0006582056.tif 000039
【０１９７】
【表８】
0006582056.tif 000040
【０１９８】
前駆体４Ａ５  （４−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン
ａ）  ４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  ４Ａ５−６を、４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン  ４Ａ５−１０から、ボラン  ＴＨＦ錯体で処理することにより、上記の前駆体４Ａ２、工程ｃ２）の製造と同様にして得る；ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２４。
【０１９９】
ｂ）    ４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［
１，４］オキサゼピン−９−イルアミン  ４Ａ５−７を、４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  ４Ａ５−６から、Ｐｄ／Ｃ１０％で処理することにより、上記の前駆体４Ａ１、工程ｅ）の製造と同様にして得る；ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．２８。
【０２００】
ｃ）  （４−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン  ４Ａ５を、４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミン
４Ａ５−７から、グリオキシル酸一水和物及びＰｄ／Ｃ１０％で処理することにより、上記の前駆体４Ａ１、工程ｆ）の製造と同様に得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２４。
【０２０１】
実施例６７：
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
ａ）  ２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−６−ニトロ−フェノール（前駆体４Ａ５−２）を、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアルデヒド及びシクロプロピルメタンアミンを用いて、前駆体４Ａ１−２の製造について上記した反応ａ）に従って得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．２４。
【０２０２】
ｂ）  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アセタミド（前駆体４Ａ５−３）を、２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−６−ニトロ−フェノール及びグリコール酸を用いて、前駆体４Ａ１−３の製造について上記した反応ｂ）に従って得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１９。
【０２０３】
ｃ）  ４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−オン（前駆体４Ａ５−５）：を、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−アセタミドをＤＥＡＤ及びＰＰｈ３で処理することにより、前駆体４Ａ１−５の製造について上記した反応ｃ）に従って得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝３０４．２。
【０２０４】
ｄ）  ９−アミノ−４−シクロプロピルメチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−オン（前駆体４Ｅ１−１）：フラスコにＰｄ／Ｃ１０％含水（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を仕込む。１０ｍＬのＭｅＯＨをＡｒ下で添加する。４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−オン（１１００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、得られた懸濁液をアルゴンでパージし、次いで、Ｐｄ懸濁液に添加する。暗色の混合物を、ＲＴにて一晩、Ｈ２下で撹拌する。混合物をろ過し、減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝２７４．１４。
【０２０５】
ｅ）  （４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−酢酸（前駆体４Ｅ１）を、９−アミノ−４−シクロプロピルメチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−オンをグリオキシル酸一水和物及びＰｄ／Ｃ１０％で、Ｈ２下にて処理することにより、前駆体４Ａ１の製造について上記した反応ｆ）に従って得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１６。
【０２０６】
実施例６５：
前駆体４Ｅ１をアミンＢ２４と縮合することにより、実施例１と同様にして、２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．３。
【０２０７】
実施例６６：
前駆体４Ｅ１をアミンＢ１６と縮合することにより、実施例１と同様にして、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３。
【０２０８】
実施例６７：
前駆体４Ｅ１をアミンＢ１と縮合することにより、実施例１と同様にして、２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
【０２０９】
実施例６８：
２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  ｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ｅ１をアミンＢ２１と縮合することにより、実施例１と同様にして、｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．２８。
【０２１０】
工程２）  表題化合物を、｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで処理することにより、実施例７１と同様にして、黄色がかったオイルとして得る；ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３。
【０２１１】
実施例２１：
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド
ａ）  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド：
（４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）グリシン  前駆体４Ｂ１（１３５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミンＢ１（８５．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８９１ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．１。
【０２１２】
ｂ）  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド（実施例２１）：
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド（３２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＦＡに溶解し、５０℃にて１ｈ撹拌する。混合物を０−５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深くクエンチする。得られた水相をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、２種の回転異性体の５５：４５混合物：
主たる回転異性体のスペクトル  δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１３】
副次的な回転異性体のスペクトル  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
前駆体４Ｂ１：
（４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）グリシン
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシベンジル）（２−オキソエチル）カーバメート（前駆体４Ｂ−２）：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＣＭに懸濁したものに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）カーバメート（７４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解したものを添加する。反応混合物をＲＴにて１５０分間撹拌する
。チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ  ａｑ）（２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、２相系を１０分間激しく撹拌する。有機相を集め、水相をＤＣＭでさらに抽出する。有機層を合わせたものをＭｇ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（９：１から１：１への勾配）を溶出液として用いた、４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を澄んだ黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１＆［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ−ｔＢｕ］＋＝２６５．２。
【０２１５】
ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（エチルアミノ）エチル）（４−メトキシベンジル）カーバメート（前駆体４Ｂ１−４）：
前駆体４Ｂ−２（５６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＲＴにて、エチルアミンをＭｅＯＨに溶解した（２．０Ｍ）溶液（１．４２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）１．４２ｍＬを添加する。反応混合物を４ｈ還流し、次いで０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、混合物をゆっくりとＲＴに戻し、ＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１６】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（Ｎ−エチル−２−フルオロ−３−ニトロベンズアミド）エチル）（４−メトキシベンジル）カーバメート（前駆体４Ｂ１−５）：
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３．２９ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）に溶解したものを２ｈ還流する。混合物をＲＴに冷却し、完全に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）減圧下で蒸発させる。残渣を０．６ｍＬの無水ＤＣＭに再溶解し、得られた溶液を、前駆体４Ｂ−４（５４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（１．６ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解したものに、０℃にて、ゆっくりと添加する。混合物をＲＴに戻し、ＲＴにて２ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
【０２１７】
ｄ）  ４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−９−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（前駆体４Ｂ１−６）：
前駆体４Ｂ１−５（８４３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解したものに、ジオキサン中の（４．０Ｍ）ＨＣｌ溶液（１０．１ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）、１０．１ｍＬを、ＲＴにて添加する。反応混合物を完結するまでＲＴにて４０ｈ撹拌する。混合物を完全に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）減圧下で蒸発させる。残渣を２５ｍＬのＤＭＦに再溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。次いで、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔで抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１８】
ｅ）  ４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（前駆体４Ｂ１−７）：
前駆体４Ｂ１−６（６１６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した（１Ｍ）溶液（５．５５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、５．５５ｍＬを添加する。反応混合物を６４ｈ還流する。いくらかの脱保護出発物質、４−エチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンが混入した所望の化合物を得る。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２４ｈ激しく撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を粗製の黄色のオイルとして得る。この粗製物を次の工程で直接使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２。
【０２１９】
ｆ）  ４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−アミン（前駆体４Ｂ１−８）：前駆体４Ｂ１−７（５２１ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトンに溶解したものに、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をＲＴにて添加する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで亜鉛末（５２４ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴまで温め、懸濁液をＲＴにて１６ｈ激しく撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）、次いで２ｇのＮａ２ＳＯ４を添加する。懸濁液を１５ｍｉｎ撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（４：１から０：１への勾配）を溶媒として用いた、２４ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、２番目にｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を無色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
【０２２０】
ｇ）  （４−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イル）グリシン（前駆体４Ｂ１）：前駆体４Ｂ１−８（１１５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物（４０．８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次いで、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％Ｐｄ／Ｃ）（７７．８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加する。よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に置き、ＲＴにて２４ｈ反応させる。混合物をＡｒでパージし、セライト上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度のオレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．３Ｈｚ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２１】
実施例４２：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸  前駆体４Ｆ１（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン  アミンＢ１（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物をベージュ色のフォームとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。
【０２２２】
前駆体４Ｆ１：
（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸
ａ）  ［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前駆体４Ｂ２−４）：
シクロプロパンカルボキサルデヒド（３．４３ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（８．２１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解したものに添加する。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで、０℃に冷却する。次いで、ＮａＢＨ４（１９１１ｍｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を５回に分けて添加し、反応液をｒｔにて４ｈ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２５。
【０２２３】
ｂ）  ｛２−［シクロプロピルメチル−（２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前駆体４Ｂ２−５）：
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）に溶解したものを５ｈ還流する。混合物をＲＴに冷却し、完全に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）減圧下で蒸発させる。残渣を５ｍＬの無水ＤＣＭに再溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）及び前駆体４Ｂ２−４（１．３９３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で、０℃にて、ゆっくりと連続的に処理する。混合物をＲＴに戻し、ＲＴにて１ｈ撹拌する。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（１：０から１：４への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１３。
【０２２４】
ｃ）  ４−シクロプロピルメチル−１−メチル−９−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（前駆体４Ｂ２−６）：
前駆体４Ｂ２−５（１．２８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、１．２８ｍＬのＴＦＡ（１６．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、完結するまでＲＴにて６ｈ撹拌する。混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を１５ｍＬのＡｃＯＥｔに再溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を、溶液のｐＨが１４になるまで添加する。混合物を１０ｍｉｎ強く撹拌する。この間に環化が起こる。反応混合物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものを、１５ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌで３回、１
５ｍＬの塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１８。
【０２２５】
ｄ）  ９−アミノ−４−シクロプロピルメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（前駆体４Ｆ１−１）：
前駆体４Ｂ２−６（７９２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトン中に溶解したものに、ＲＴにて、４．４ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで亜鉛末（１９３３ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴまで温め、懸濁液をＲＴにて２４ｈ激しく撹拌する。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、次いでＮａ２ＳＯ４（３ｇ）を添加する。懸濁液を１５ｍｉｎ撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２１。
【０２２６】
ｅ）  （４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸  ベンジルエステル（前駆体４Ｆ１−２）：
前駆体４Ｆ１−１（２８６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解したものに、ブロモ酢酸ベンジル（２６７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。ブロモ酢酸ベンジル（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を７２ｈ撹拌する。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を２０ｍＬのＤＣＭ中に取り、２０ｍＬのＮａＯＨで洗浄する。水相を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物をオレンジ色のガムとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１９。
【０２２７】
ｆ）  （４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸（前駆体４Ｆ１）：
Ｐｄ／Ｃ１０％（４４．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５０％含水）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁したものに、前駆体４Ｆ１−２（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解したものを添加する。反応混合物を脱気し、大気圧のＨ２下に置き、ＲＴにて４ｈ反応させる。混合物をＡｒでパージし、セライト（登録商標）上でろ過し、ＭｅＯＨで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度のオレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１９。
【０２２８】
実施例４３：
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド前駆体４Ｆ１をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン（アミンＢ１６）と縮合することにより、実施例１と同様にして、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３。
【０２２９】
実施例４４：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
前駆体４Ｆ１をＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン（アミンＢ２０）と縮合することにより、実施例１と同様にして、２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３。
【０２３０】
実施例４５：
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
前駆体４Ｆ１をＮ’−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（アミンＢ２）と縮合することにより、実施例１と同様にして、Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３。
【０２３１】
実施例４６：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  ｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］  ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ｆ１をアミンＢ２１と縮合することにより、実施例１と同様にして、｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．３３。
【０２３２】
工程２）  ｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで処理することにより、実施例７１と同様にして、表題化合物を、黄色がかったオイルとして得る；ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．３。
【０２３３】
実施例４７：
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
前駆体４Ｆ２を（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（アミンＢ２７）と縮合することにより、実施例１
と同様にして、２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミドを得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３。
【０２３４】
前駆体４Ｆ２：
（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸  アセテート  ナトリウム塩
ａ）  １，４−ジエチル−９−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（前駆体４Ｂ３−６）
メチル  ２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎａ２ＣＯ３（３０３４ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン（４．３２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を８０℃にて１８ｈ加熱する。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１から０：１０への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２５。
【０２３５】
ｂ）  ９−アミノ−１，４−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（前駆体４Ｆ２−１）：
前駆体４Ｂ３−６から、Ｚｎ及び塩化アンモニウムで処理することにより、前駆体４Ｆ１−１への反応ｄ）と同様にして、９−アミノ−１，４−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２７。
【０２３６】
ｃ）  （１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸  メチルエステル（前駆体４Ｆ２−２）：
ブロモ酢酸メチルで処理することにより、前駆体４Ｆ１−２への反応ｅ）と同様にして、前駆体４Ｆ１−１から、（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸  メチルエステルを得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１１。
【０２３７】
ｄ）  （（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセテート  ナトリウム塩（前駆体４Ｆ２）：
前駆体４Ｆ２−２から、水／ＴＨＦ中の水酸化ナトリウムで処理することにより、前駆体４Ｆ１への反応ｆ）と同様にして、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２５。
【０２３８】
実施例４８：
２−（１，４−ジエチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
前駆体４Ｆ２を（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（アミンＢ２４）と縮合することにより、実施例１と同様にして、表題化合物を得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３。
【０２３９】
実施例４９：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
前駆体４Ｂ２をＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン（アミンＢ１）と縮合することにより、実施例１と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３。
【０２４０】
前駆体４Ｂ２：
（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸
ａ）  ４−シクロプロピルメチル−１−メチル−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（前駆体４Ｂ２−７）：前駆体４Ｂ２−６をボラン  ＴＨＦ錯体で処理することにより、上記の前駆体４Ｂ１−７の合成と同様にして、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．２６。
【０２４１】
ｂ）  ４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミン（前駆体４Ｂ２−８）：Ｚｎ及び塩化アンモニウムで処理することにより、上記の前駆体４Ｂ１−８の合成の反応ｆ）と同様にして、前駆体４Ｂ２−７から表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．３２。
【０２４２】
ｃ）  （４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−酢酸（前駆体４Ｂ２）：水素雰囲気下にてグリオキシル酸一水和物で処理することにより、上記の前駆体４Ｂ１の合成の反応ｇ）と同様にして、前駆体４Ｂ２−８から表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１３。
【０２４３】
実施例５０：
｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ｂ２をイソプロピル−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アミンＢ２１）と縮合することにより、実施例１と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．４。
【０２４４】
実施例５１：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
前駆体４Ｂ２を（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（アミンＢ２４）と縮合することにより、実施例１と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３。
【０２４５】
実施例５２：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
実施例５０をＤＣＭ中ＴＦＡで処理することにより、実施例７１と同様にして、表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。
【０２４６】
実施例５５：
２−（４−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
前駆体４Ｂ２を（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（アミンＢ２７）と縮合することにより、実施例１と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３。
【０２４７】
実施例２２
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ニトロ−ベンズアミド（前駆体５Ａ１−７）
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５．９２ｍＬ、１５．１１ｅｑ）の混合物を２ｈ還流する。混合物をＲＴに冷却し、次いで濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮して、残った過剰の塩化チオニルを除く。残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エタン−１−オール（６２２ｍｇ、１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．１３ｍＬ、１．５ｅｑ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を添加する。次いで、混合物をＲＴに温め、この温度にて７２ｈさらに撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、副題化合物を明灰色のオイルとして得る。この化合物は回転異性体の混合物であり、これはＬＣ−ＭＳにより分離可能だが、自然にゆっくりと平衡に達する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３及び０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．３。
【０２４８】
工程２）  ４−シクロプロピルメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（前駆体５Ａ１−８）
氷浴中で０℃にて撹拌した１００ｍＬのＴＨＦ中に前駆体５Ａ１−７（１２００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を溶解したものに、ＮａＨ（１８７ｍｇ、１．１ｅｑ）を少しずつ添加する。明茶色の懸濁液をＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、ＮａＨ（２００ｍｇ、１．２ｅｑ）をさらに添加し、撹拌をＲＴにて一晩続ける。茶色の溶液を水中に注ぎ、得られた水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から６０：４０へ）の後、副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
工程３）  ４−シクロプロピルメチル−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（前駆体５Ａ１−９）
ＲＴにて撹拌した１０ｍＬのＴＨＦ中に前駆体５Ａ１−８（２９１ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を溶解したものに、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（３．９２ｍＬ、４．７ｅｑ）を添加する。混合物を一晩還流し、次いで、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（１ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加し、還流を８ｈ続け、次いで、ＢＨ３．ＴＨＦ錯体をＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（２ｍＬ、２．４ｅｑ）を再び添加し、得られた混合物を一晩還流する。次いで、混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬのＭｅＯＨと固体ＮａＯＨ（９９６ｍｇ、２２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。次いで、ＭｅＯＨを減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。水を添加した後、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒をろ過し、蒸発させ、次いで、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から５０：５０へ）で精製することにより、副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１＝１．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
工程４）：４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミン（前駆体５Ａ１−１０）
ＲＴにて撹拌した１０ｍＬのアセトン中に前駆体５Ａ１−９（１６５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を溶解したものに、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＺｎ末（５５８ｍｇ、１５．６ｅｑ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。セライトを通してろ過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃでリンスした後、混合物を真空濃縮し、高真空下で乾燥して、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．３。
【０２５１】
工程５）：（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−酢酸（前駆体５Ａ１−１１）
前駆体５Ａ１−１０（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、順次、５０％グリオキシル酸水溶液（０．０７５５ｍＬ、１．１ｅｑ）及びＴＥＡ（０．０７６６ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加する。反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４．６ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を１ｈ撹拌する。次いで、混合物を水（ｐＨ６−７）中に注ぎ、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、水相に溶解した少量の粗生成物を得る。次いで、水相を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の固形物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁する。ろ過し、高真空下で乾燥することにより、副題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．３。
【０２５２】
工程６）：ＲＴにて撹拌した２ｍＬのＤＭＦ中に前駆体５Ａ１−１１（７９ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）を溶解したものに、アミンＢ１（４２．２ｍｇ、１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（６３．９ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４８μＬ、２ｅｑ）を添加する。黄色の懸濁液をｒｔにて１ｈ撹拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
【０２５３】
表３に挙げる実施例８６−８８及び９１−９４を、前駆体５Ａ１−１１及びアミンをそれぞれ用いて、実施例２２に対して記載した方法を適用して製造する。
【０２５４】
【表９】
0006582056.tif 000041
【０２５５】
実施例８９
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド）エチル）（イソプロピル）カーバメート
実施例２２の合成に対して記載したように、前駆体５Ａ１−１１をアミンＢ２１と反応させて、分取用ＨＰＬＣによる精製の後、副題化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．２。
【０２５６】
工程ｂ）：工程ａ）の生成物をＤＣＭに溶解し、２ｅｑ．ＴＦＡを添加する。得られた溶液をｒｔにて２ｈ撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、高真空下で完全に乾燥することにより、純粋な表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
【０２５７】
実施例９０
２−（４−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
を、実施例８９について上記したように得る。第１工程において、アミンＢ２１の代わりにアミンＢ２８を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アセタミド）エチル）（イソプロピル）カーバメートを黄色のオイルとして得（ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．２）、次いで、第２工程において、表題化合物を黄色のオイルとして得る（ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３）。
【０２５８】
実施例２３
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン
６−メトキシ−２，３，４，５−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（２．３６ｍＬ、３ｅｑ）及びＴＦＡＡ（０．８７７ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加する。反応混合物を０℃にて３ｈ撹拌し、次いで、ｒｔに温める。混合物を水、次いで塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次いで高真空下で乾燥し、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎｄ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．１４（ｔｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）。
【０２５９】
工程２）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（前駆体３Ａ１−１）
ＢＢｒ３をＤＣＭに溶解した、０℃に冷却した１Ｍ溶液（９．２５ｍＬ、９．２５ｍｏｌ、１．６ｅｑ）に、氷水浴中で０℃から１０℃の間の温度に保ちながら、工程１）の２，
２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（１．５８ｇ、５．７８ｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解したものを滴下する。次いで、茶色の溶液をＲＴまで温め、この温度にて２ｈ３０さらに撹拌する。粗製物を氷水中に注ぎ、次いで、得られた水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を黄色の固体として得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎｄ。
【０２６０】
工程３）：）  ［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ］−酢酸  メチルエステル（前駆体３Ａ１−２）
ＲＴにて撹拌した８ｍＬのアセトン中に前駆体３Ａ１−１（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、１．５ｅｑ）及びブロモ酢酸メチル（０．２５６ｍＬ、１ｅｑ）を添加する。反応液を８０℃にて５ｈ３０撹拌する。形成した白色の固体をろ過した後、ろ液を減圧下で蒸発させ、ＨＶで乾燥し、所望の粗製副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：７．１０（ｔｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、７Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
工程４）：  （２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−酢酸
ＲＴにて撹拌した１０ｍＬのＭｅＯＨ中に前駆体３Ａ１−２（９６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解したものに、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５．８ｍＬ、２ｅｑ）を添加する。黄色の混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＞７まで添加する。次いで、水相を減圧下で蒸発させ、次いで、高真空下で乾燥して、副題化合物を、２ｅｑ
ＮａＣｌを含む黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．６。
【０２６２】
工程５）：（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イル）グリシン（前駆体３Ａ１−３）
ＲＴにて撹拌した６ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水に工程４）の（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−酢酸（９９０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を溶解した撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（２４６ｍｇ、２ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（７３９ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加する。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ６）、次いで蒸発させ、２ｅｑ．のＮａＣｌと混合した表題化合物を黄色の固体として得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１。
【０２６３】
工程６）：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メトキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−アセテート（前駆体３Ａ１−４）
前駆体３Ａ１−３（１．４１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びアミンＢ１（９５３ｍｇ、１．０５ｅｑ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（１６８２ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、２ｅｑ）を添加する。黄色の懸濁液をｒｔにて２ｈ撹拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ３０：７
０から８０：２０、そして０：１００へ）で精製する。得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２。
【０２６４】
工程７）：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（前駆体３Ａ１）
１０ｍＬのＤＣＭに溶解した前駆体３Ａ１−４（７５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液（１．１８ｍＬ、４ｅｑ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて２ｈ温め、次いで、ＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液（０．５９ｍＬ、２ｅｑ）を再び添加し、得られた混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＞９になるまで添加し、相を分離する。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．９。
【０２６５】
工程８）：前駆体３Ａ１（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキサルデヒド（３１μＬ、２．３３１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７０．５μＬ、２．３１４ｅｑ）を添加する。黄色の懸濁液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｍｇ、２ｅｑ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌する。シクロプロパンカルボキサルデヒド（３１μＬ、２．３３１ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｍｇ、２ｅｑ）を再び添加し、撹拌を２ｈ続ける。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。有機相をろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物を、２回の連続したｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ、次いで方法Ｄ）により精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
回転異性体の６４：３６混合物  δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．３６Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．６７（ｍ、０．３６Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．３６Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．３６Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．６４Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．３６Ｈ）、５．１０（ｓ、１．２８Ｈ）、４．８４（ｓ、０．７２Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−２．９０（ｍ、８Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．２８Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、０．７２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．２８Ｈ）、２．３５（ｓ、２．１６Ｈ）、２．２５（ｓ、３．８４Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
実施例２４
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２−メトキシ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
前駆体３Ａ１（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、メトキシ酢酸（１３．４μＬ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４９．９μＬ、２ｅｑ）を添加する。混合物をｒｔにて一晩撹拌し、次いで水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーター・カートリッジ（
ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ）を用いて、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製する。精製後、得られた固体をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、２層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２。
【０２６７】
実施例２５
２−（３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
を、メトキシ酢酸の代わりに酢酸を用い、実施例２４について記載したものと同じ手順を用いて、前駆体３Ａ１から得、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２。
【０２６８】
実施例２６
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）：  トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルエステル（前駆体３Ｂ１−１）
氷浴中で０℃に冷却した５ｍＬのＤＣＭ中に前駆体３Ａ１−１（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を溶解したものに、ＴＥＡ（０．５９１ｍＬ、２．２ｅｑ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４０９ｍＬ、１．２６ｅｑ）を添加する。氷浴を除き、応液をｒｔにて一晩撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  １５ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から７０：３０へ）で精製する。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎｄ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３６（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）。
【０２６９】
工程２）：｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前駆体５Ａ１−１）
アミンＢ１（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−グリシン（０．７８２ｇ、１．１ｅｑ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＨＡＴＵ（２．３２ｇ、１．５ｅｑ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ、３ｅｑ）を添加する。黄色の溶液をＲＴにて１ｈ３０撹拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  １５ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０から０：１００へ）で精製する。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３。
【０２７０】
工程３）：２−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（前駆体５Ａ１−２）
前駆体５Ａ１−１（２．２４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（６．６ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、高真空下で乾燥して、副題化合物を明黄色のフォームとして得、これをそのまま次の工程で使用する。
ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２。
【０２７１】
工程４）：前駆体５Ａ１−２（３７５ｍｇ、２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、３．４ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ２）３（６３．９ｍｇ、０．２ｅｑ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７４．９ｍｇ、０．４ｅｑ）を含むマイクロ波用の管（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｔｕｂｅ）に、前駆体３Ｂ１−１（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの脱気トルエンに溶解したものを添加する。茶色の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃にて２０ｍｉｎ撹拌する。次いでＲＴに冷却し、水／ＤＣＭ（１：１）混合物中に注ぎ、層を分離し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、揮発物を減圧下で除く。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  １５ｇ、勾配  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５０：５０：０から０：１００：０、そして０：９０：１０へ）で精製する。これにより表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１。
【０２７２】
実施例２７
２−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド（前駆体３Ｂ１）
ＲＴにて撹拌した２ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬの水中に実施例２６（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、６ｅｑ）を添加する。黄色の溶液を６０℃にて１ｈ撹拌する。冷却後、水を添加し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものをＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過及び減圧下での蒸発により、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１。
【０２７３】
工程２）：実施例２を、前駆体３Ｂ１から、実施例２３の合成（工程８）に記載の通りに得る。これにより、表題化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  回転異性体の６６：３４混合物  δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．３４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．６６Ｈ）、７．６７（ｓ、０．３４Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、０．３４Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．６６Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．３４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．６６Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．６６Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．３４Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．６６Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．６６Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．３４Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．３４Ｈ）、５．２２（ｂｓ、０．６６Ｈ）、５．１７（ｂｓ、０．３４Ｈ）、４．８８（ｓ、０．６８Ｈ）、４．７７（ｓ、１．３２Ｈ）、４．１３（ｂｓ、１．３２Ｈ）、３．８１（ｂｓ、０．６８Ｈ）、２．８６−２．５４（ｍ、８Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１．３２Ｈ）、２．３６（ｍ、０．６８Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３．９６Ｈ）、２．１０（ｓ、２．０４Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
実施例２８
２−（２−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）：  ２，２，２  トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エタン−１−オン  前駆体４Ｃ１−１０℃に冷却した５ｍＬのＤＣＭ中に６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（２９３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を溶解したものに、ＴＥＡ（０．４４２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．２４３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０−５℃の間で２ｈ撹拌する。有機相を水、次いで塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、次いで高真空で乾燥する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
【０２７５】
工程２）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エタン−１−オン  前駆体４Ｃ１−２を、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノンからの前駆体３Ａ１−１の合成について記載した手順に従って、前駆体４Ｃ１−１から得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．。
【０２７６】
工程３）：２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イル  トリフルオロ−メタンスルホネート  前駆体４Ｃ１−３を、前駆体３Ａ１−１からの前駆体３Ｂ１−１の合成について記載した手順に従って、前駆体４Ｃ１−２から得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｂｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ１＝５．０Ｈｚ、Ｊ２＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７７】
工程４）：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド  前駆体４Ｃ１−４を、前駆体５Ａ１−２及び前駆体４Ｃ１−３を出発物質として用いて、実施例２６、工程４）の形成において記載した手順に従って製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０。
【０２７８】
工程５）：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセタミド  前駆体４Ｃ１
前駆体４Ｃ１−４（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬの水中に溶解したものに、ＲＴにて、Ｋ２ＣＯ３（４３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の懸濁液を６０℃にて１ｈ撹拌する。冷却後、懸濁液を水とＤＣＭの混合物中に注ぎ、層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過し、揮発物を減圧下で蒸発させることにより、次の工程に十分な純度の副題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０。
【０２７９】
工程６）：前駆体４Ｃ１（４５ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＲＴにて、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１２．４μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．４μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の懸濁液をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度にてさらに２ｈ撹拌する。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩
水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過及び減圧下での蒸発後、粗製物を２回のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ、次いで方法Ｄ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
【０２８０】
実施例２９
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）：６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（前駆体５Ａ２−１０）
前駆体５Ａ１−８（７３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトン中に溶解したものに、ＲＴにて、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＺｎ粉末（２５０８ｍｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて撹拌する。ＥｔＯＡｃ、次いで固体Ｎａ２ＳＯ４を添加する。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃでリンスする。有機混合物を合わせたものを減圧下で濃縮し、副題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８１】
工程２）：（４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）グリシン（前駆体５Ａ２−１１）前駆体５Ａ２−１０（６７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸水溶液（０．５９５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４５３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２７２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２ｈ撹拌する。次いで、それを水中に注ぎ、次いで、得られた中性の水相をＤＣＭで２回抽出する。有機物を塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、副題化合物を黄色のオイルとして得、これを生成することなく、次の工程でそのまま使用する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０２８２】
工程３）：前駆体５Ａ２−１１（８２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＲＴにて、アミンＢ１６（７１．６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９．４μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の懸濁液をｒｔにて２ｈ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぐ。得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。得られた粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  回転異性体の７５：２５混合物  δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．２５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．７５Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．２５Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．７５Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．７５Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．２５Ｈ）、６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．７５Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．２５Ｈ）、４．９０（ｓ、０．５Ｈ）、４．８０（ｓ、１．５Ｈ）、４．２２（ｓ、３．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、９Ｈ）、０
．４８（ｍ、２Ｈ）、０．３０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８３】
下記の表４の実施例３０−３３及び３５−３８を、実施例２９の合成について記載した手順と同様に製造する。
【０２８４】
【表１０】
0006582056.tif 000042
【０２８５】
実施例３４
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
実施例３５を２ｍＬのＤＣＭに溶解したものに、ＴＦＡ（４６．４μＬ、０．６０６ｍｍ
ｏｌ）をＲＴにて添加する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で精製して、表題化合物を黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１。
【０２８６】
実施例３６  ２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドを、実施例３７から、実施例３５からの実施例３４の合成において記載した通りに製造する。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１。
【０２８７】
実施例３９
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アセタミド
工程１：）  Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ニトロベンズアミド（前駆体４Ａ１−９）
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５７２４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、２−（エチルアミノ）エタノール（１．０８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．５５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、ＲＴにて添加する。得られた混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理する。有機相を分離する。水相を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを１００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ系（１：１から０：１への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２。
【０２８８】
工程２）：４−エチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（前駆体４Ａ１−１０）
前駆体４Ａ１−９（１２３８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものを、炭酸セシウム（４７２３ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で、Ａｒ下、０℃にて、速やかに処理する。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ろ過する。フィルターケークを２０ｍＬのＡＣＮで洗浄し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１。
【０２８９】
工程３）：９−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（前駆体４Ｄ１−１）
前駆体４Ａ２−１０（３．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトン中に溶解したものに、ＲＴにて、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｚｎ末（１０．１４ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物をＲＴまで温め、懸濁液をＲＴにて２４ｈ激しく撹拌する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ４（１０ｇ）を添加する。懸濁液を１５ｍｉｎ撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を合わせたものを減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗製の副題生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．１。
【０２９０】
工程４）：（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）グリシン）（前駆体４Ｄ１）
工程３）の９−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］
オキサゼピン−５−オン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物（１８２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理する。撹拌した反応混合物をＲＴにて２ｈ反応させる。混合物を１５ｍＬの水及び２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、次いで、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合わせたものを２５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗製の副題生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１。
【０２９１】
工程５）：前駆体４Ｄ１（１５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、アミンＢ２３（１１０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、次いで、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いて、分取用ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。
【０２９２】
実施例６１
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１：）  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ニトロ−ベンズアミド（前駆体４Ａ１−９）
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１．６ｍＬの塩化チオニルに溶解したものを、還流下、５ｈ加熱する。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５ｍＬのトルエンに溶解し、減圧下で再び濃縮する。粗製の２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリドを２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、アルゴン下、０．７ｍＬのＤＩＰＥＡで処理する。シクロプロピルメチル−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−アミン（６３６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解したものを、滴下する。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理する。有機相を分離する。水相を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを１００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１への勾配）を溶出液として用いた、８０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−ベンズアミドを黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１５。
【０２９３】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−ベンズアミド（６０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したものを、０℃にて、三臭化ホウ素をＤＣＭに溶解した１Ｍ溶液（１．５５ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）で処理する。混合物を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。次いで、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１８。
【０２９４】
工程２）：４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（前駆体４Ａ５−１０）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ニトロ−ベンズアミド（８０４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解したものを、炭酸セシウム（２７８４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）で、Ａｒ下、０℃にて、速やかに処理する。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ろ過する。フィルターケークを２０ｍＬのＡＣＮで洗浄し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２１。
【０２９５】
工程３）：９−アミノ−４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（前駆体４Ｄ２−１）
フラスコにＰｄ／Ｃ１０％含水（５０．７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで、２５ｍＬのＭｅＯＨをＡｒ下で添加する。次いで、４−シクロプロピルメチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、得られた懸濁液をアルゴンでパージし、次いで、Ｐｄ懸濁液に添加する。暗色の混合物を、ＲＴにて一晩、Ｈ２下で撹拌する。混合物をろ過し、減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２４。
【０２９６】
工程４）：（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−酢酸（前駆体４Ｄ２）
工程３）の９−アミノ−４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物（１６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を脱気し、Ａｒでパージし、次いでＰｄ／Ｃ１０％（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理する。よく撹拌した懸濁液を大気圧のＨ２下に置き、ＲＴにて１８ｈ反応させる。混合物をＡｒでパージし、ろ過し、減圧下で蒸発乾固する。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ＬＣ−Ｃ）で精製することにより、表題化合物を明茶色がかったオイルとして得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１６。
【０２９７】
工程５）：前駆体４Ｄ２（８０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、アミンＢ１（６８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ中のＴ３Ｐ（ＤＣＭ中の５０％溶液、３５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＰｒｅｐ（方法ＬＣ−Ｃ）により精製して表題化合物を得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
【０２９８】
表５の実施例４０、４１、５７、５８、５９、６０、６３及び６４を、前駆体４Ｄ１又は４Ｄ２から、実施例３９の合成について記載した通りに製造する。
【０２９９】
【表１１】
0006582056.tif 000043
【０３００】
【表１２】
0006582056.tif 000044
【０３０１】
実施例５６
２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  ｛２−［［２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ｄ（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、アミンＢ２１（２７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた水相を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、次いで、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２。
【０３０２】
工程２）  ｛２−［［２−（４−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ＬＣ−Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
【０３０３】
実施例６２
２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
工程１）  ｛｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前駆体４Ｄ２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、アミンＢ２１（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＤＣＭ中の３０％溶液、４３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた水相を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、次いで、溶出液としてＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ  ９５：５を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣにより精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．２８。
【０３０４】
工程２）  ｛｛２−［［２−（４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イルアミノ）−アセチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−イソプロピル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ＬＣ−Ｃ）により精製して、表題化合物を黄色のフォームとして得る。ＬＣ−Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３。
【０３０５】
アミン構成要素
アミンＢ１−Ｂ３１は、市販されているか、又は下記の方法Ａに従って製造される：
アミンＢ２
方法Ａ
Ｎ’−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
３−クロロ−２−ホルミルピリジン（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、２−ジメチルアミノ−エチルアミン（１．２７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、そしてＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせたものを７０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物（１．６ｇ、７１％）を無色の液体として得る。ＬＣ−Ａ：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１７。
【０３０６】
下記の表６に挙げたアミンは、市販されているか、又は市販の出発物質を用いて、上記の方法Ａを適用して製造される。製造されたアミンは、それらのＬＣ−データによりその特徴を明らかにする。
【０３０７】
【表１３】
0006582056.tif 000045
【０３０８】
【表１４】
0006582056.tif 000046
【０３０９】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
式（Ｉ）の化合物のＣＸＣｌ１２受容体及びＣＸＣＲ７アゴニスト活性を、下記の実験方法に従って求める。
【０３１０】
アッセイには、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＣＨＯ−Ｋ１
ＣＸＣＲ７  β−アレスチン細胞株を用いる。系は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づく。β−ガラクトシダーゼ酵素の２種の相補断片が、安定にトランスフェクトされた細胞において発現している。β−ｇａｌの長い方（ＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ）とよばれる）は、ｂ−アレスチン２のＣ末端に融合している。短い方の断片（ＰｒｏＬｉｎｋ（登録商標）タグとよばれる）は、Ｃ末端でＣＸＣＲ７に融合している。活性化により、ＰｒｏＬｉｎｋ及びＥＡの相互作用を引き起こすｂ−アレスチンが取り込まれて、これらｂ−ｇａｌの２種の断片が相補化し、基質の加水分解及び化学発光シグナルの発生能力を有する機能的酵素が形成される。
【０３１１】
ＣＨＯ−Ｋ１  ＣＸＣＲ７  β−アレスチン細胞を、細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（Ｆ１２  ＨＡＭＳ９０％（ｖ／ｖ）／ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ｖ／ｖ））中に回収する。３８４穴プレート（白色側壁、透明底；ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ＃３５３２７４）に、ウェルあたり５０００細胞（２０μｌ）を蒔く。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。次いで、培地を２０μｌのＯＰＴＩＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３１９８５）で、３〜４時間置き換える。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、用量反応曲線に必要な最終濃度の２００倍の濃度に、ＤＭＳＯで段階希釈する。次いで、化合物をＨＢＳＳ１Ｘで１：３３．３に希釈する。アッセイプレートに、ＨＢＳＳ１Ｘ／２０ｍＭＨＥＰＥＳ／０．２％ＢＳＡを５μｌ／ウェル加え、次いで、希釈した化合物を５μｌ／ウェル加える。ＣＸＣＬ１２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−２８Ａ）を基準アゴニストとして用いてよい。プレートを、３７℃にて９０分インキュベートする。１２μｌの検出試薬（Ｐａｔｈ  Ｈｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、＃９３−０００１）をアッセイプレートに移し、プレートを室温にて１時間インキュベートする。発光シグナルを、マイクロプレートリーダー（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ｂｍｇ）で読み取る。算出されるＥＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＥＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０３１２】
例示化合物のアゴニスト活性を表７に示す：
【０３１３】
【表１５】
0006582056.tif 000047