(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物から選択される化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物：
１．  メチル  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾエート；
２．  ４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
３．  ３−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
４．  Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
５．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン；
６．  ４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
７．  ４−（２−ブロモ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
８．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
９．  １−イソプロピル−３−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）尿素；
１０．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）プロピオンアミド；
１１．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ブチルアミド；
１２．  ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１３．  ４−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１４．  エチル  ２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）アセテート；
１５．  ２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸；
１６．  １−モルホリノ−２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）エタノン；
１７．  Ｎ−エチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）アセトアミド；
１８．  ４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１９．  モルホリノ（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）メタノン；
２０．  Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
２１．  ４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２２．  ４−（４−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２３．  ４−（４−（ネオペンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２４．  Ｎ−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
２５．  Ｎ−フェニル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
２６．  （４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）メタノン；
２７．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ベンジル；
２８．  １−（４−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２９．  Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
３０．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３１．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
３２．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
３３．  （Ｓ）−エチル  １−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３４．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
３５．  ４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
３６．  １−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）エタノン；
３７．  Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
３８．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
３９．  ４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４０．  ４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４１．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）チアゾール−２−アミン。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
経口組成物、注射用組成物、または、座薬である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
細胞からのＷＡＴの分泌を抑制するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項２または３に記載の組成物の使用。
【請求項５】
インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項２または３に記載の組成物の使用。
【請求項６】
代謝異常を治療するための医薬の調製における、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項２または３に記載の組成物の使用。
【請求項７】
前記代謝異常は肥満または糖尿病である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するための化合物、前記化合物の調製方法、および、前記化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、前記化合物の使用、および、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療する方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
脂肪組織は伝統的に白色脂肪組織（ＷＡＴ）および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）に分類することができる。ＷＡＴは栄養素を脂質として蓄える一方で、ＢＡＴは熱産生と呼ばれる過程において脂質を散逸して熱を発生させることができる。ＢＡＴ熱産生は、ＢＡＴのミトコンドリア内膜にある脱共役タンパク質−１（ＵＣＰ１）の活性化に依存する。活性化されると、ＵＣＰ１はミトコンドリアにおける酸化的リン酸化反応を脱共役させて、電気化学的勾配を熱として散逸する。
【０００３】
解剖学的に規定されたＢＡＴ貯留物においてクラスター化された「古典的」および「発生的にプログラムされた」褐色脂肪細胞に加えて、ＷＡＴ貯留物におけるＵＣＰ１発現および多房性の褐色脂肪細胞の誘導性出現からなる「褐色化」プロセスが、しばしばβ３−アドレナリン作動刺激を伴う長時間の寒冷曝露や慢性治療などの特定の刺激に反応して起こる。古典的ＷＡＴ貯留物内のこれらの誘導型褐色脂肪細胞は、「ブライト（brite、brown-in-white）」または「ベージュ」脂肪細胞と呼ばれてきた。体温調節およびエネルギー恒常性におけるブライト／ベージュ細胞の重要な役割が、最近注目されている。成人では、褐色脂肪細胞の主要な型は、適当な刺激のもとＷＡＴから誘導されるブライト／ベージュ細胞である。褐色脂肪細胞の有望な代謝効果を踏まえて、ＵＣＰ１発現および／またはミトコンドリア酸化代謝の誘導によるＷＡＴの褐色化を促進することができる生理学的、薬理学的、および、食事性薬剤を探して、近年、精力的な研究が行われている。これまで、交感神経活性剤（例えば、β３−アドレナリン作動薬ＢＲＬ２６８３０ＡおよびＣＬ−３１６２４３）、プロスタグラジン、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ作動薬、レチノイド、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性剤、甲状腺ホルモン、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、イリシン、および、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２１を含む、多数の「褐色化」剤が報告されてきた。これらの薬剤の多くは古典的ＢＡＴの活性化およびＷＡＴの褐色化の誘導の両方において二重効果を発揮する一方で、これらの薬剤のうちいくつか（例えば、プロスタグラジン、イリシン、および、ＦＧＦ２１）はＷＡＴの褐色化に特異的である。いくつかの医薬品は褐色化を誘導することがわかっているが、それら医薬品は強い副作用を起こすおそれがある。したがって、健康的な発育、および、肥満およびそれに関連した代謝異常の治療のための、より安全でより効果のある「褐色化」食品サプリメントおよび／または医薬品を探すことが重要である。
【０００４】
〔発明の概要〕
本発明は、概して、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するために用いられる化合物およびその医薬組成物、前記化合物の調製方法、および、前記化合物を含む組成物を提供する。また、本発明は、前記化合物の使用、および、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療する方法に関する。
【０００５】
一態様において、本発明は、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するための化合物を提供する。前記化合物は式Ｉの構造を有する化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物である。
【０００６】
【化１】
0006483272.tif 000002
【０００７】
（式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して欠如しているか；または、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和炭素環、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから独立して選択される一つ〜二つのヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから独立して選択される一つ〜三つのヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから独立して選択される一つ〜四つのヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、および、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから独立して選択される一つ〜四つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロアルコキシ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ４））Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＯＲ３、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ４））Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、および、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、価数に応じて、０〜４であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、または、それぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、または、シアノで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル、および、Ｃ２−Ｃ６のアルキニルから選択される任意に置換された基である。）。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物を提供する。
【０００９】
【化２】
0006483272.tif 000003
【００１０】
（式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎは式Ｉと同様に定義される。）。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物を提供する。
【００１２】
【化３】
0006483272.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、および、ｎは式Ｉと同様に定義される。）。
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物の例として次の化合物が挙げられるが、本発明の化合物はこれら化合物に限定されない。
１．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
３．  ４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４．  ４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５．  ５．３−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
６．  ６．４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）チアゾール−２−アミン；
７．  ６．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
８．  ４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
９．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン；
１０．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１１．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１２．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１３．  Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
１４．  Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１５．  ４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１６．  ４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１７．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン；
１８．  ４−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
１９．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２０．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン；
２１．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−ｐ−トリルチアゾール−２−アミン；
２２．  ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２３．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン；
２４．  ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２５．  ４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２６．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン；
２７．  Ｎ，４−ジ（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２８．  ４−（２−ブロモ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２９．  Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド；
３０．  Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３１．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン；
３２．  Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
３３．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン；
３４．  ４−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
３５．  ４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
３６．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
３７．  １−イソプロピル−３−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）尿素；
３８．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）プロピオンアミド；
３９．  Ｎ−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ブチルアミド；
４０．  ４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４１．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノール；
４２．  ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４３．  ４−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
４４．  エチル  ２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）アセテート；
４５．  ２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸；
４６．  １−モルホリノ−２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）エタノン；
４７．  Ｎ−エチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノキシ）アセトアミド；
４８．  メチル  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾエート；
４９．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
５０．  ４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５１．  ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５２．  モルホリノ（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）メタノン；
５３．  Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
５４．  ４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５５．  ４−（４−（ベンジルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５６．  ４−（４−（ネオペンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
５７．  Ｎ−イソプロピル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
５８．  Ｎ−フェニル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
５９．  （４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）メタノン；
６０．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ベンジル；
６１．  １−（４−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
６２．  Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
６３．  ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
６４．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
６５．  ４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
６６．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
６７．  （Ｓ）−エチル  １−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
６８．  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド；
６９．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
７０．  （Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
７１．  （Ｓ）−エチル  ２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
７２．  ４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
７３．  １−（４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）エタノン；
７４．  Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
７５．  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
７６．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
７７．  ４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
７８．  ４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
７９．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
８０．  ４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
８１．  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
８２．  ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
８３．  ４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン。
【００１５】
他の一態様において、本発明は、本発明の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。ここで、前記化合物は遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態をとる。この組成物は経口組成物、注射用組成物、または、座薬であり得る。そして、前記組成物は、混合法、製粒法、または、コーティング法により従来の手法で製造され得る。
【００１６】
本発明の一実施形態では、前記組成物は経口組成物であり、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。好ましくは、前記経口組成物は、本発明の化合物とともに、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／または、グリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／または、ポリエチレングリコール；錠剤については、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガマイト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／または、ポリビニルピロリドン；および、必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または、ｅ）添加物、例えば、吸収剤、着色剤、香料、および、甘味料を含む。
【００１７】
本発明の他の実施形態では、前記組成物は注射用組成物であり、水性等張溶液または水性等張懸濁液であり得る。
【００１８】
本発明のさらに他の実施形態では、前記組成物は座薬であり、脂肪乳剤または脂肪懸濁液から調製され得る。
【００１９】
好ましくは、前記組成物は滅菌されており、および／または、補助剤を含む。この補助剤は、保存剤、安定剤、湿潤剤、または、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、および／または、これらのうちいずれかの組み合わせであり得る。
【００２０】
代わりに、または、加えて、前記組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤、および／または、保存剤のような、異なる用途に対して治療上有益な他の物質をさらに含んでいてもよい。
【００２１】
本発明の一実施形態では、前記組成物は経皮投与に適した製剤であり得る。この製剤は、有効な量の本発明の化合物と、担体とを含む。好ましくは、前記担体は、ホストの皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含んでいてもよい。前記製剤を含む経皮装置を用いてもよい。前記経皮装置は、支持部材、前記化合物と任意に担体とを含む貯留層、任意に、制御された所定の速度で長期間にわたりホストの皮膚に前記化合物を届けるための律速壁、および、皮膚に前記装置を固定するための手段とを含む帯具の形態であり得る。その他には、マトリックス経皮製剤を用いてもよい。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、前記組成物は、皮膚や目など、局所施用に適した製剤であり、本技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム、または、ゲルであり得る。
【００２３】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を用いることにより、細胞からのＷＡＴの分泌を抑制する方法を提供する。
【００２４】
治療に用いるため、本技術分野で既知の任意の許容可能な方法を介して、治療上有効な量の本発明の化合物を単独で投与してもよい。ここで、本明細書において使用される前記治療上有効な量は、疾病重症度、対象者の年齢および相対健康、用いる化合物の効力、および、他の要因に応じて大きく変わり得る。概して、１日の用量を、対象者の体重１ｋｇにつき約０．０３〜２．５ｍｇとすることにより、全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。ある実施形態では、ヒトのような大型哺乳類に必要な１日の用量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。前記化合物は、１日につき最高４回に分けて投与される、または、遅延形態で投与されるのが好ましい。他の実施形態では、経口投与に適した単位用量形は１〜１００ｍｇの有効成分を含む。
【００２５】
また、薬剤併用のように、一つまたは複数の治療剤と組み合わせて、治療上有効な量の本発明の化合物を有効成分として投与してもよい。本発明の化合物を、本技術分野において既知の化学治療剤とともに用いると、相乗効果がもたらされ得る。同時投与される化合物の用量は、使用される共薬剤の種類、使用される特定の医薬品、処置される状態などに応じて変わり得る。
【００２６】
本発明の化合物、または、その組成物は任意の従来の経路で投与され得る。ある実施形態では、経口的に、例えば、口から、錠剤またはカプセルの形態で投与される。他の実施形態では、非経口的に、注射溶液または注射懸濁液の形態で投与される。さらに他の実施形態では、局所的に、ローション、ゲル、軟膏、または、クリームの形態で、または、経鼻的もしくは座薬の形態で投与される。
【００２７】
他の態様において、本発明は、ａ）本明細書に開示された、遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態をとる本発明の化合物である第１の薬剤と、ｂ）少なくとも一つの共薬剤とを含む、組み合わせ剤、好ましくは、キットを提供する。さらに、前記キットは、その投与についての説明書を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の前記組み合わせ剤は、インビトロまたはインビボで用いられ得る。好ましくは、投与による所望の治療効果は、細胞、組織、または、生体を、本発明の化合物と一つまたは複数の薬剤とを含む一つの組成物または薬理学的製剤に接触させることにより達成され得る。または、前記細胞、組織、または、生体を、二つ以上の異なる組成物または製剤に接触させることにより達成され得る。この場合、一方の組成物は一方の薬剤を含み、他方の組成物は他方の薬剤を含む。前記組み合わせの薬剤は同時、または、ある期間内で別々に投与され得る。別々に投与されることにより、所望の治療効果がもたらされるため好ましい。本発明の化合物は、数分間〜数週間にわたる間隔で、他の薬剤より先に投与されてもよいし、同時に投与されてもよいし、および／または、後に投与されてもよい。当業者は、概して、各供給時間の間隔を確保し得る。この場合、薬剤が別々に投与されても、細胞、組織、または、生体に有利な複合効果がもたらされる。ある実施形態では、細胞、組織、または、生体を、候補物質として、ほぼ同時に、すなわち、約１分間も掛からないうちに、二つ、三つ、四つ、または、それ以上のモダリティで接触させることが考えられる。他の実施形態では、一つまたは複数の薬剤が約１分間〜１４日の間に投与され得る。
【００２９】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、または、その塩または誘導体を調製する方法を提供する。
【００３０】
ある実施形態では、式（Ｉ）の前記化合物は、以下の実施形態において説明する合成法のうちいずれか一つによって調製され得る。説明する反応において、反応性官能基、例えば、最終生成物において望まれるヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、または、カルボキシ基は不要に反応に関与しないように保護され得る。従来の保護基は、一般的な慣例に沿って用いられ得る（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照）。説明する合成法で用いるのに適した脱離基は、ハロゲン脱離基および本技術分野で既知の他の従来の脱離基が挙げられる。前記脱離基は好ましくはクロロまたはブロモである。
【００３１】
他の実施形態では、本発明の化合物、または、その塩は水和物の形態で得られてもよいし、例えば結晶化に用いられる溶媒を含み得る結晶の形態で得られてもよい（溶媒和物として存在）。塩は、通常、適当な塩基性薬剤、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または、アルカリ金属水酸化物、より好ましくは、炭酸カリウム、または、水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離形態の化合物に変換され得る。塩基付加塩の形態をとる本発明の化合物は、塩酸などの適当な酸で処理をすることによって対応する遊離酸に変換され得る。遊離形態の新規の化合物と、新規の化合物を精製または単離する際の中間物として用いられる塩を含む塩の形態をとる新規の化合物との間の密接な関係を鑑み、遊離した化合物についての言及は、適宜、対応する塩についての言及であると理解される。
【００３２】
塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、本技術分野において既知の手法で調製され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬で処理することにより得られる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物と、有機酸または無機酸とからの酸付加塩として形成され得る。
【００３３】
好ましくは、適当な無機酸として、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、または、リン酸が挙げられるが、これら無機酸に限定されない。
【００３４】
好ましくは、適当な有機酸として、カルボン酸、リン酸、スルホン酸、または、スルファミン酸が挙げられ、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸やアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−メチルベンゼンスルホン酸、３−メチルベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−スルファミン酸、Ｎ−エチル−スルファミン酸、Ｎ−プロピル−スルファミン酸、その他、アスコルビン酸などの有機プロトン酸が挙げられるが、これら有機酸に限定されない。
【００３５】
また、単離や精製のために、薬学的に許容不可な塩、例えば、ピクリン酸塩や過塩素酸塩を用いることもできる。しかし、治療上の使用のためには、医薬製剤として適用可能な、薬学的に許容可能な塩または遊離した化合物のみが使用される。
【００３６】
さらに他の実施形態では、非酸化の形態をとる本発明の化合物が、０〜８０℃で、適当な不活性有機溶媒中、還元剤を用いて処理することにより、本発明の化合物のＮ−酸化物から調製され得る。好ましくは、還元剤は、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などである。好ましくは、不活性有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなどである。
【００３７】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体が、本技術分野において既知の方法（より詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4, p.1985を参照）によって調製され得る。好ましい実施形態では、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート（1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate）やパラ−ニトロフェニルカーボネートなどの適当なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得る。
【００３８】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物の保護誘導体が、本技術分野において既知の手段によって作製され得る。保護基の作製および除去に適用できる技術の詳細な説明は、T. W. Greene,“Protecting groups in OrganicChemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc.,1999に記載されている。
【００３９】
さらに他の実施形態では、本発明は、一つまたは複数の原子が特定の原子質量または質量数を有する一つまたは複数の原子によって置換された、同位体で標識された本発明の化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体として、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および、塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど）が挙げられるが、これら同位体に限定されない。同位体で標識された本発明の化合物は、化合物、そのプロドラッグ、および、代謝産物の組織分布の測定において有益である。このような測定に好ましい同位体として、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。加えて、ある状況においては、重水素（２ＨまたはＤ）などの重同位体による置換によって、代謝安定性を増加させることができる。これにより、インビボでの半減期を増加させる、または、必要用量を減少させることができるといった治療上の利点がもたらされる。同位体で標識された本発明の化合物は、概して、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、本明細書に記載の方法に沿って調製することができる。
【００４０】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、各立体異性体として調製され得る。その方法は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成すること、ジアステレオマーを分離すること、および、光学的に純粋なエナンチオマーを取り出すことを含む。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて、または、結晶性ジアステレオマー塩などの解離複合体を用いて行われる。ジアステレオマーは、融点、沸点、溶解度、反応度などの物性が異なり、これら相違点を利用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィー、または、溶解度の違いに基づく分離／分解技術によって分離され得る。次いで、分割剤を用い、ラセミ化を引き起こさない任意の実用的手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。化合物の立体異性体のラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen,“Enantiomers, Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons, Inc., 1981に記載されている。
【００４１】
つまり、本発明の化合物は、以下に説明する方法によって作製され得る：任意に、本発明の化合物を薬学的に許容可能な塩に変換する；任意に、非酸化の本発明の化合物を薬学的に許容可能なＮ−酸化物に変換する；任意に、本発明の化合物の各異性体を異性体の混合物から分割する；および、任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容可能なプロドラッグ誘導体に変換する。
【００４２】
出発物質の調製について特に説明がない場合、化合物は既知のものか、または、本技術分野で既知の方法または以下の実施例に開示された方法と同様に調製することができる。当業者は、前記変換は本発明の化合物を調製する方法の代表的なものに過ぎず、他の周知の方法を同様に用いることができると理解するであろう。
【００４３】
他の態様において、本発明は、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療するための医薬の調製における、式Ｉの化合物、または、その組成物の使用を提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を用いることにより、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導する方法を提供する。
【００４５】
他の態様において、本発明は、治療上有効な量の、本発明の化合物または組成物を投与することにより、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療する方法を提供する。
【００４６】
〔図面の説明〕
（図１）化合物１は、８週間の高脂肪食の給餌によって誘導された１６週齢の肥満マウスの脂肪組織の褐色化を促進する。ヘマトキシリン−エオシン染色（左パネル）およびＵＣＰ１免疫化学（右パネル）解析により、化合物１で処理したマウスにおける脂肪組織と対照群の脂肪組織とを比較したものであり、細胞サイズの縮小と細胞数の増加の態様で白色脂肪組織の褐色化効果を示す。
【００４７】
〔実施形態〕
（略語）  （定義または説明）
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ．  当量
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【００４８】
〔調製方法〕
本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＩＩにおいて示された方法によって調製され得る。出発物質は市販のもの、または、以下のスキームＩＩＩ〜Ｖで示す方法で調製されるものである。本発明の選択化合物を作製する更なる方法が以下で示される。溶媒、温度、圧力、および、その他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。
【００４９】
【化４】
0006483272.tif 000005
【００５０】
（チアゾール化合物３を形成するための一般プロトコル）
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒（約０．５Ｍ濃度）に置換チオ尿素１（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた溶液に、置換α−ブロモケトン２（１．０ｅｑ．）を加え、この混合物を、出発物質が無くなるまで、３〜８時間加熱還流させた。なお、アルコール溶媒はこれら溶媒に限定されない。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、以下に挙げる化合物１〜２８、３１、３１〜８３などの、本発明の化合物３を６０〜９５％の収率で得た。
【００５１】
【化５】
0006483272.tif 000006
【００５２】
（工程１  ２−アミノチアゾール５を形成するための一般プロトコル）
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒（約０．５Ｍ濃度）にチオ尿素４（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた溶液に、置換α−ブロモケトン２（１．０ｅｑ．）を加え、この混合物を、出発物質が無くなるまで、３〜８時間加熱還流させた。なお、アルコール溶媒はこれら溶媒に限定されない。そして、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームＩＩの２−アミノチアゾール５を６０〜９５％の収率で得た。
【００５３】
（工程２  チアゾール化合物６を形成するための一般プロトコル）
ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮなどの有機溶媒（約０．５Ｍ濃度）中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基（２．２ｅｑ．）の存在下、スキームＩＩの工程１で得られた２−アミノチアゾール５（１．０ｅｑ．）を置換塩化アシル（１．５ｅｑ．）と反応させることにより、以下に挙げる化合物２９や３０などの、本発明のアミド化合物６を６０〜９５％の収率で形成した。なお、有機溶媒および塩基はこれら溶媒および塩基に限定されない。
【００５４】
または、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機溶媒（約０．５Ｍ濃度）中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡの組み合わせなどのアミド合成における古典的カップリング試薬（１．１ｅｑ．）の存在下、スキームＩＩの工程１で得られた２−アミノチアゾール５（１．０ｅｑ．）を置換カルボン酸（１．１ｅｑ．）と共役させることにより、以下に挙げる化合物３２などの、本発明のアミド化合物６を５５〜８５％の収率で生成した。なお、有機溶媒およびアミド合成におけるカップリング試薬はこれら溶媒およびカップリング試薬に限定されない。
【００５５】
（アミンからチオ尿素中間物１を調製するための一般手順）
スキームＩの置換チオ尿素中間物１は市販のもの、または、次のスキームＩＩＩで規定される手順に沿って得られたものである。
【００５６】
【化６】
0006483272.tif 000007
【００５７】
アセトン、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの有機溶媒（約０．１Ｍ濃度）にアミン７（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた攪拌溶液に、室温にて、フェニルイソチオシアネート（１．１ｅｑ．）を滴下した。なお、有機溶媒はこれら溶媒に限定されない。この反応混合物を、アミン７が無くなるまで１〜３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水氷に移し、さらに１５分間攪拌した。ベンゾイルチオ尿素沈殿物をろ過により収集し、大量の水で洗浄した。この粗物質をメタノール（約０．０５Ｍ濃度）に溶解し、水性の１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｅｑ．）で処理し、加水分解が完了するまで８０℃まで熱した。冷却後、混合物を水氷に移し、十分な量の水性の１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、中性溶液（ｐＨ約７）を作製した。チオ尿素中間物は、典型的に、中性溶液から沈殿し、ろ過により収集され、乾燥される。この２段階の手順により、全体的に５０〜９５％の収率でチオ尿素中間物が得られる。チオ尿素中間物は、精製せずに、直接、次の工程で用いることができる。
【００５８】
（置換α−ブロモケトン中間物２を調製するための一般手順）
スキームＩ〜ＩＩの置換α−ブロモケトン中間物２は市販のもの、または、次のスキームＩＶ〜Ｖで規定される手順に沿って調製されたものである。
【００５９】
【化７】
0006483272.tif 000008
【００６０】
ＤＣＭ、クロロホルム、エーテルなどの有機溶媒（約０．５Ｍ濃度）にケトン８（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた溶液に、０℃で、臭素（１．０ｅｑ．）を滴下した。なお、有機溶媒はこれら溶媒に限定されない。次いで、この混合物を室温まで、必要に応じて高温（５０〜９０℃）にまで温め、ケトンが無くなるまで２〜６時間攪拌した。混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームＩＶの化合物２を７０〜９５％の収率で得た。
【００６１】
ケトンが市販のものでない場合、α−ブロモケトン中間物２は、次のスキームＶで規定される別の方法で調製された。
【００６２】
【化８】
0006483272.tif 000009
【００６３】
（工程１  スティルカップリング反応を介してエトキシエテン中間物１０を調製する一般手順）
ジオキサン、ＤＣＥ、トルエンなどの有機溶媒（約１Ｍ濃度）にハロゲン化化合物９（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）すず（１．５ｅｑ．）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｅｑ．）とを加えた。なお、有機溶媒はこれら溶媒に限定されない。この混合物を窒素で５分間パージし、化合物９が無くなるまで密閉管内において高温（９０〜１２０℃）で１２〜１８時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームＶの化合物１０を６５〜８５％の収率で得た。
【００６４】
（工程２  中間物１０の臭素化を介してα−ブロモケトン中間物２を調製する一般手順）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（約０．５Ｍ濃度、ＶＴＨＦ：ＶＨ２Ｏ＝３：１）に化合物１０（１．０ｅｑ．）を溶解して得られた溶液に、ＮＢＳ（１．０ｅｑ．）を加えた。この混合物を１０〜３０分間室温で攪拌し、次いで、抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームＶのα−ブロモケトン中間物２を５５〜７５％の収率で得た。
【００６５】
〔詳細な実施形態〕
以下、および本発明の化合物の調製を示す実施例によって、本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態である以下の実施例によって本発明をさらに説明する。他に記載がない限り、すべての温度はセ氏温度（℃）である。水／メタノール混合物を用いてＣ１８逆相（ＲＰ）カラムで予備逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製を行った。すべての合成された化合物の特性は、少なくともＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳで表した。反応操作中、他に記載がない限り、有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは（ＲＰ）ＨＰＬＣで精製した。
【００６７】
これらの実施例は単なる例に過ぎず、限定するものではない。添付する特許請求の範囲によって規定される発明の精神および範囲に含まれる実施形態が他にあることが理解されるであろう。
【００６８】
（実施例１）
（化合物１の調製）
【００６９】
【化９】
0006483272.tif 000010
【００７０】
（工程１  中間物１−１の調製）
２００ｍＬのアセトンに２−アミノピリジン（９．４１ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解して攪拌溶液を得た。室温にて、この溶液にフェニルイソチオシアネート（１３．５２ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、２−アミノピリジンが無くなるまで３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水氷に移し、さらに１５分間攪拌した。ベンゾイルチオ尿素沈殿物をろ過により収集し、大量の水で洗浄した。この粗物質を２００ｍＬのメタノールに溶解し、２００ｍＬの水性の１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、加水分解が完了するまで８０℃まで熱した。冷却後、混合物を水氷に移し、十分な量の水性の１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、中性溶液（ｐＨ約７）を作製した。チオ尿素中間沈殿物をろ過により収集し、乾燥させることにより、１３．９ｇの中間物１−１を９１％の収率で得た。ESI-MS m/z 154.0 [M+H]。
【００７１】
（工程２  化合物１の調製）
５ｍＬのエタノールに中間物１−１（０．１５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン２（０．２５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発物質が無くなるまで３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、０．２６６ｇの本発明の化合物１を８５％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 9.84 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H),6.94 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H),3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). ESI-MS m/z 314.3 [M+H]。
【００７２】
（実施例２）
（化合物１８の調製）
【００７３】
【化１０】
0006483272.tif 000011
【００７４】
５ｍＬのエタノールに中間物１−１（０．１５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン中間物１８−１（０．２５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発物質が無くなるまで３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、０．２６１ｇの本発明の化合物１８を８４％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 9.88 (s, 1H), 8.46-8.09 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.16 (s, 1H),6.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).ESI-MS m/z 314.3 [M+H]。
【００７５】
（実施例３）
（化合物３２の調製）
【００７６】
【化１１】
0006483272.tif 000012
【００７７】
（工程１  中間物３２−１の調製）
２００ｍＬのエタノールにチオ尿素（７．６１ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に中間物１−１（２５．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発物質が無くなるまで、３〜８時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、１８．９ｇの中間物３２−１を８５％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.38-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.04 (s,2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS m/z 237.3 [M+H]。
【００７８】
（工程２  化合物３２の調製）
５ｍＬのＤＣＭに２−ピコリン酸（２１．１７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、ＥＤＣＩ（３６．１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間室温で攪拌した。次いで、中間物３２−１（４０．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、中間物３２−１が無くなるまで、１２時間室温で攪拌し続け、次いで、減圧下で蒸発させ、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、４５．８ｍｇの化合物３２を７８％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 11.23 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93(s, 3H). ESI-MS m/z 342.3 [M+H]。
【００７９】
（実施例４）
（化合物３６の調製）
【００８０】
【化１２】
0006483272.tif 000013
【００８１】
（工程１  化合物３４の調製）
２００ｍＬのエタノールに中間物１−１（１５．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に中間物３６−１（２４．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を出発物質が無くなるまで、３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、２７．９８ｇの本発明の化合物３４を９４％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 8.30(dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 3H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.86 (m, 1H). ESI-MS m/z 299.3[M+H]。
【００８２】
（工程２  化合物３５の調製）
２００ｍＬの酢酸に化合物３４（２７．９８ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、鉄粉（１５．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。すべて加えた後、この混合物を慎重に１００℃まで熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）でろ過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、本発明の化合物３５を８８％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 8.29(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.79 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18(s, 2H). ESI-MS m/z 267.3 [M+H]。
【００８３】
（工程３  化合物３６の調製）
５ｍＬのピリジンに化合物３５（１３３．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解して得られた溶液に、０℃で、塩化アセチル（５８．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温まで温め、化合物３５が無くなるまで８時間攪拌した。次いで、混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、１３２ｍｇの化合物３６を８５％の収率で得た。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J =11.2, 4.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.00-6.84 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z 311.3 [M+H]。
【００８４】
以下の化合物は上述の手順と同様の手順を用いて調製された。
【００８５】
【表１】
0006483272.tif 000014
0006483272.tif 000015
0006483272.tif 000016
0006483272.tif 000017
0006483272.tif 000018
0006483272.tif 000019
0006483272.tif 000020
0006483272.tif 000021
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【００８６】
（試験例１  ＵＣＰ１ルシフェラーゼアッセイ：Ｕｃｐ１アップレギュレーションを誘導する化合物の評価）
Ｕｃｐ１ルシフェラーゼノックインマウスをケージに収容し、標準食（詳しい手順は参考文献１４を参照）を与える。８週齢のマウスを頸椎脱臼によって殺し、７５％アルコールに５分間入れる。鼠蹊部の脂肪組織を切り取り、三つの１０ｃｍペトリ皿に移し、ＰＢＳで３回洗浄する。この脂肪組織を切断し、１０ｃｍペトリ皿上で数分間細かく切り、その後、５０ｍｌの円錐管に入った２０ｍｌの０．１％コラゲナーゼ溶液に該脂肪組織をピペットで入れ、３７℃で１時間消化させる。次に、２０ｍｌの培地を加えて消化を終わらせ、それぞれ１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離器にかける。上清を除去し、ペレットを１０ｍＬの培地に再浮遊させ、そして、１０ｃｍプレートに入れる。細胞を一晩静置してプレートに接着させ、培地を１日おきに換える。コンフルエント状態の細胞をトリプシン処理し、数を数え、２４ウェルプレートに入れる（一つのウェルにつき５×１０４個の細胞）。翌日、細胞を洗浄し、培地を再供給する（−２日目）。２日後（０日目）、通常、細胞はコンフルエント状態になり、そして、ＭＤＩＲ培地で分化誘導する。２日目に、この培地をＩＲ培地に換え、２日おきに培地を再供給する。通常、１０日目までに完全に分化する。１０日目に、この培地を、２日間、陽性対照、陰性対照ともに、規定の薬剤を含む１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭの培地に換える。この培地を除去し、細胞を一つのウェルにつき１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄する。次いで、１００μｌの溶解緩衝剤を用いて、４℃で１時間細胞を溶解させる。３０μｌの培地、３０μｌの細胞溶解物、および、６０μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を９６ウェルプレートのウェルに加え、照度計を用いて発光を測定する。２０μｌの細胞溶解物を用いてタンパク質濃度を求め、ルシフェラーゼの比活性を表にしてデータ分析を行う。
【００８７】
化合物の生体活性データを以下の表に示す。
【００８８】
【表２】
0006483272.tif 000023
0006483272.tif 000024
【００８９】
（試験例２：高脂肪食誘導性肥満マウスモデル）
８週齢のオスのマウス（５７ＢＬ／６Ｊ）を代謝ケージに収容し、２３℃で１２時間ごとの明暗サイクルで維持し、高脂肪食（ＨＦＤ）（２１．９ｋＪ／ｇ、６０％の脂肪エネルギー、２０％のタンパク質エネルギー、２０％の炭水化物エネルギー；Ｄ１２４９２；Research Diet, New Brunswick, NJ, USA）を８週間与えた。次いで、食事誘導性肥満のマウスを、血糖値と体重によって無作為に二つのグループに分け、規定の薬剤（５０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを毎日強制的に与えた。摂餌量および体重を毎週測定した。すべての動物実験は、中国科学院広州生物医薬健康研究所の動物実験委員会によって認可されたものである。
【００９０】
（試験例３：ヘマトキシリン−エオシン染色）
ヘマトキシリン−エオシン染色を、標準プロトコル（参考文献１５を参照）として行った。結果に関しては、試験化合物として化合物１を用いた図１（左パネル）を参照。
【００９１】
（試験例４：免疫化学）
切片をｄＨ２Ｏでそれぞれ５分間３回洗浄する。切片を３％過酸化水素で１０分間インキュベートする。切片をｄＨ２Ｏでそれぞれ５分間２回洗浄し、その後、切片を洗浄緩衝剤で５分間洗浄する。室温にて、各切片を１００〜４００μｌのブロッキング溶液で１時間ブロックする。ブロッキング溶液を除去し、１００〜４００μｌの１次ＵＣＰ１抗体を各切片に加える。４℃で一晩インキュベートする。抗体溶液を除去し、切片を洗浄緩衝剤でそれぞれ５分間３回洗浄する。ＴＢＳＴで希釈した１００〜４００μｌのビオチン化２次抗体を各切片に加える。室温で３０分間培養する。２次抗体溶液を除去し、切片を洗浄緩衝剤でそれぞれ５分間３回洗浄する。１００〜４００μｌのＤＡＢを各切片に加え、染色を綿密に観察する。切片が染色されるとすぐにスライドをｄＨ２Ｏに浸す。切片をｄＨ２Ｏでそれぞれ５分間２回洗浄する。切片を９５％エタノールでそれぞれ１０秒間２回インキュベートする。繰り返し、切片を１００％エタノールでそれぞれ１０秒間２回インキュベートする。繰り返し、切片をキシレンでそれぞれ１０秒間２回インキュベートする。カバーグラスを載せ、写真を撮る。結果に関しては、試験化合物として化合物１を用いた図１（右パネル）を参照。
【００９２】
〔参考文献〕
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【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】化合物１は、８週間の高脂肪食の給餌によって誘導された１６週齢の肥満マウスの脂肪組織の褐色化を促進する。ヘマトキシリン−エオシン染色（左パネル）およびＵＣＰ１免疫化学（右パネル）解析により、化合物１で処理したマウスにおける脂肪組織と対照群の脂肪組織とを比較したものであり、細胞サイズの縮小と細胞数の増加の態様で白色脂肪組織の褐色化効果を示す。
【図１】
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