(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒量のパラジウム炭素存在下、下記式（１）
【化１】
0006483483.tif 000008
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを脱保護し、下記式（２）
【化２】
0006483483.tif 000009
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンを製造する方法において、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用して反応させ、ギ酸の使用量が（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１．０モルに対して２．０モル以上、２０．０モル以下であり、ギ酸塩の使用量が（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１．０モルに対して０．２モル以上、２．０モル以下であることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンの製造方法。
【請求項２】
前記脱保護反応において、ギ酸とギ酸塩の使用量の総量が（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１．０モルに対して３．０モル以上２２．０モル以下であり、ギ酸の使用量がギ酸塩１モルに対して１モル以上２０モル以下である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ギ酸塩がギ酸アンモニウムである請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（２）
【０００３】
【化１】
0006483483.tif 000002
【０００４】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）（以下、エゼチミブとも言う。）は、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。
【０００５】
エゼチミブの製造方法としては、下記式（１）
【０００６】
【化２】
0006483483.tif 000003
【０００７】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン（以下、ベンジル保護体とも言う。）を触媒量のパラジウム炭素の存在下、水素添加反応によって脱保護を行うことによって製造する方法が知られている。
【０００８】
そして、上記脱保護反応の方法について、例えば特許文献１には、エタノール溶媒中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。また、特許文献２には、イソプロピルアルコール中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。そして、特許文献３には、エタノール溶媒中、常圧で水素ガスと反応させる方法が記載されている。さらに特許文献４には、エタノールと酢酸の混合溶媒中でギ酸アンモニウムを水素源として用いて反応させる方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第２８０３９０８号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０３２３３８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１４４７８０号パンフレット
【特許文献４】特許第３１５５７５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者が、前記特許文献の条件に基づいてエゼチミブの精製を行ったところ、特許文献１から３に記載の方法、即ち水素源として水素ガスを用いる方法では、副生成物として下記式（３）
【００１１】
【化３】
0006483483.tif 000004
【００１２】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン（以下、脱ヒドロキシ体とも言う。）が多量に生成し、当該不純物は通常の晶析操作によって除去することが困難であった。また、特許文献４に記載の方法、即ち水素源としてギ酸アンモニウムを使用する方法では、脱ヒドロキシ体の生成量は少ないが、副生成物として下記式（４）
【００１３】
【化４】
0006483483.tif 000005
【００１４】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐（３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロピル）‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン（以下、脱フルオロ体とも言う。）が多量に生成し、当該不純物は晶析、吸着剤処理、カラムクロマトグラフィーなどあらゆる精製操作を実施しても除去することが困難であった。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造する方法において、脱ヒドロキシ体、及び脱フルオロ体の生成量が低減された、高純度のエゼチミブを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、上記課題を解決するために、脱保護反応の方法について鋭意検討を行った。その結果、水素源としてギ酸とギ酸アンモニウムを併用して当該脱保護反応を行うことによって、驚くべきことに、脱ヒドロキシ体の生成量の増加もなく、且つ脱フルオロ体の生成が効果的に抑制され、高純度のエゼチミブが得られることが分かった。
【００１７】
水素源としてギ酸アンモニウムを使用した際に脱フルオロ体が生成する機構は、アゼチジン環３位の側鎖上のフルオロフェニル基にパラジウムが酸化的付加し、パラジウム錯体を形成し、続いて系中に存在するアンモニウムイオンがフッ化物イオンを捕捉し、パラジウムが還元的脱離して生成していると推定された。そこで、水素源としてギ酸とギ酸アンモニウムを併用し、系中のアンモニウムイオンの量を低減することで、脱フルオロ体の生成量を低減することができたと考えている。
【００１８】
また、本発明者がさらに検討したところ、上記ギ酸アンモニウムの代わりに別のギ酸塩、具体的にはアルカリ金属ギ酸塩を使用しても同等の反応性が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、ベンジル保護体の脱保護を行い、エゼチミブを製造する方法において、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用して反応させ、ギ酸の使用量がベンジル保護体１．０モルに対して２．０モル以上、２０．０モル以下であり、ギ酸塩の使用量がベンジル保護体１．０モルに対して０．２モル以上、２．０モル以下であることを特徴とするエゼチミブの製造方法である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用してベンジル保護体を脱保護することで、不純物、特に脱フルオロ体が低減され、且つ脱ヒドロキシ体の少ない高純度のエゼチミブを効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造する方法において、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用することを特徴とする方法である。
【００２２】
本発明では、エゼチミブを製造する方法を実施するのに、原料としてベンジル保護体を用い、触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を添加することによって脱保護を行うことで、不純物、特に脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のエゼチミブを得られる。さらに、反応液から触媒を除去し、エゼチミブを含む溶液に貧溶媒を添加することでエゼチミブを脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度の結晶として効率的に取得することができて好ましい。
【００２３】
すなわち、本発明では、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を用いて脱保護を行う反応工程、当該反応工程によって得られた反応液から触媒が除去されたエゼチミブを含む溶液に貧溶媒を添加し、エゼチミブを析出させる析出工程を連続して行うのが最も好ましい態様である。以下に、反応工程、及び析出工程を順に説明する。
【００２４】
まず、本発明で使用されるベンジル保護体について説明する。
【００２５】
＜反応工程＞
反応工程とは、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を用いて脱保護してエゼチミブを製造する工程である。尚、反応工程で得られたエゼチミブを含む溶液を反応液とも言う。
【００２６】
（ベンジル保護体）
本発明で使用されるベンジル保護体は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法、すなわち、下記式（５）
【００２７】
【化５】
0006483483.tif 000006
【００２８】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを、触媒量の（Ｒ）‐５，５‐ジフェニル‐２‐メチル‐３，４‐プロパノ‐１，３，２‐オキサザボロリジン存在下、ジメチルスルフィドボランを用いて還元することで製造することができる。
【００２９】
ベンジル保護体の純度は、特に制限されるものではない。すなわち、上記方法で得られたベンジル保護体を公知の方法で高度に精製したものであってもよいし、精製していない粗体（粗ベンジル保護体）であってもよい。粗体を対象物とする場合には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定された純度（ピーク面積比により求めた純度）が、８０％以上の純度である粗体であることが好ましい。最終的に得られるエゼチミブの結晶の純度や収率を考慮すると、該純度が８５％以上である粗体より好ましく、９０％以上である粗体がさらに好ましく、９５％以上である粗体が特に好ましい。
【００３０】
ベンジル保護体の結晶形態は、特に制限されず、反応溶媒に溶解または分散すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、ベンジル保護体の形態も、特に制限されるものではなく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であってもよく、本反応工程で使用する溶媒を含む湿体であってもよい。また、当該ベンジル保護体は、反応に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。
【００３１】
（パラジウム炭素）
本反応工程は、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下で水素ガスを用いて脱保護反応を行うものであり、反応系中にパラジウム炭素が存在している必要がある。本反応工程で使用されるパラジウム炭素は上記のような水素化反応に用いられるものであればよく、公知のものが使用できる。具体的には、パラジウムの担持量が５％から２０％のものが使用することができ、含水品であってもよい。反応性や安全性を考慮すると、パラジウムの担持量が５％、または１０％のものが好ましく、４０％から６０％程度水を含んでいるものが好ましい。
【００３２】
当該パラジウム炭素の使用量は、ベンジル保護体１ｇに対して０．０１ｇ以上０．５ｇ以下であればよく、０．０２ｇ以上０．３ｇ以下であることが好ましい。
【００３３】
（反応溶媒）
本反応工程に使用される反応溶媒は、炭素数１〜４のアルコールが使用される。具体的には、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ‐ブチルアルコールが挙げられ、操作性や反応性、本反応工程で得られた反応液をそのまま後述する析出工程に用いることができることを考慮すると、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ‐ブチルアルコールが好ましく、特にイソプロピルアルコールが好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。
【００３４】
また、本反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件、後述する析出工程で使用する貧溶媒の使用量等によって適宜決定すれば良く、反応後に生成するエゼチミブが溶解する量を用いれば良い。操作性や反応性を考慮すると、ベンジル保護体１ｇに対して、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上４０ｍＬ以下であることがより好ましく、４ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが特に好ましい。
【００３５】
（ギ酸）
本反応工程に使用されるギ酸は、試薬や工業品等を特に制限使用することができる。本反応工程におけるギ酸の使用量はベンジル保護体１．０モルに対して２．０モル以上２０．０モル以下であれば良く、３．０モル以上１０．０モル以下であることが好ましい。
【００３６】
（ギ酸塩）
本反応工程に使用されるギ酸塩としては、ギ酸アンモニウム、アルカリ金属ギ酸塩が挙げられ、アルカリ金属ギ酸塩としては、具体的にはギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸ルビジウム、ギ酸セシウムを挙げることができる。反応性や前記反応溶媒に対する溶解度を考慮すると、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウムを用いることが好ましく、ギ酸アンモニウムを用いることが特に好ましい。これらのギ酸塩は単独で用いても良いし、複数種を併せて用いることもできる。
【００３７】
また、当該ギ酸塩の形態は特に制限されるものではなく、使用するギ酸塩に固有の態様そのままを用いることができる。
【００３８】
本反応工程におけるギ酸塩の使用量は、ベンジル保護体１．０モルに対して０．２モル以上２．０モル以下であれば良く、０．３モル以上１．０モル以下であることが好ましい。ギ酸塩の使用量が、ベンジル保護体１．０モルに対して０．２モル未満の場合は、反応液のｐＨが低下して反応が進行せず、２．０モルより多い場合は脱フルオロ体の生成量が増加するため好ましくない。
【００３９】
本反応工程において、使用するギ酸とギ酸塩の総量は、ベンジル保護体１モルに対して３．０モル以上２２．０モル以下であれば良い。ギ酸とギ酸塩の使用量の比は、ギ酸塩１モルに対してギ酸が１モル以上２０モル以下であることが好ましく、２モル以上１５モル以下であることがより好ましい。
【００４０】
（反応工程の条件）
本反応工程において、ベンジル保護体、パラジウム炭素、ギ酸、ギ酸塩及び反応溶媒を混合して脱保護を行い、エゼチミブを含む反応液を得る方法は、ベンジル保護体、パラジウム炭素及び溶媒を予め混合し、この混合液にギ酸及びギ酸塩を加えれば良い。具体的には、ベンジル保護体と反応溶媒とを混合し、撹拌、分散させておいたところに、パラジウム炭素を加え、その後ギ酸及びギ酸塩を添加する方法が好ましい。ギ酸及びギ酸塩の添加順序に制限はなく、ギ酸及びギ酸塩の混合物を添加しても良い。反応工程において、反応温度は反応性やエゼチミブの溶解度を考慮すると、１０℃以上６０℃以下であればよく、１５℃以上５５℃以下であることが好ましく、２０℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すれば良く、通常は１時間以上４８時間以下である。
【００４１】
本反応工程で得られた反応液には、適宜後処理がおこなわれる。具体的には、濾過によって触媒を濾去し、エゼチミブを含む溶液を得、当該溶液から減圧留去等によって溶媒を除去することによって、エゼチミブを粗体として取得することができる。このようにして得られたエゼチミブの粗体は、脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のものであり、当該粗体を精製することによって高純度のエゼチミブを高収率で取得することができる。一方、エゼチミブを含む溶液を次の析出工程に用いることによって、より高純度のエゼチミブの結晶を効果的に取得することができて好ましい。
【００４２】
＜析出工程＞
析出工程は、前記反応工程で得られた反応液に貧溶媒を添加して、エゼチミブの結晶を析出させる工程である。
【００４３】
（エゼチミブの溶液）
本析出工程で用いられるエゼチミブの溶液は、前記反応工程で得られた反応液について適宜後処理を行い、パラジウム炭素が除去されたものである。当該溶液を為す溶媒（良溶媒）としては、前記反応工程において使用できるエタノール、イソプロピルアルコール、ｔ‐ブチルアルコール等のアルコールをそのまま使用することができる。また、溶媒交換を行い、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステルやアセトニトリルを使用しても良い。これらの溶媒は、単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。前記反応工程では、反応溶媒としてアルコールを使用していることから、本析出工程において良溶媒としてアルコールを使用することが、溶媒交換をする必要がないことから効率的で好ましい。
【００４４】
また、当該溶液におけるエゼチミブの濃度は、操作性や収率を考慮すると、エゼチミブ１ｇに対して３ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、４ｍＬ以上４０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【００４５】
（貧溶媒）
本析出工程において添加する貧溶媒は、エゼチミブの溶解度が低く、前記エゼチミブの溶液を為す溶媒と混和するものであればよく、具体的には水、または脂肪族炭化水素が挙げられ、脂肪族炭化水素としては、ヘキサンまたはヘプタンが使用することができる。これらは前記エゼチミブの溶液を為す溶媒の種類に応じて適宜選択される。
【００４６】
本析出工程において添加する貧溶媒の量は、使用する良溶媒の量に応じて適宜決定すれば良いが、操作性や収率を考慮すると、良溶媒１００容量部に対して、１０容量部以上２００容量部以下であることが好ましく、１５容量部以上１５０容量部以下であることがより好ましい。
【００４７】
（析出工程の条件）
本析出工程において、エゼチミブの溶液に貧溶媒を添加してエゼチミブの結晶を析出させる温度は、使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、エゼチミブが結晶化する温度であればよく、操作性を考慮すると１０℃以上５５℃以下であることが好ましく、１５℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、結晶を成長させる温度も使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、操作性や収率、得られる結晶の純度等を考慮すると、−２０℃以上２０℃以下であることが好ましく。−１５℃以上１５℃以下であることがより好ましく、−１０℃以上１０℃以下であることがさらに好ましい。結晶を成長させる時間は特に制限されないが、通常２〜２４時間である。
【００４８】
本析出工程で析出したエゼチミブの結晶は濾過性が良く、濾過や遠心分離等の方法により容易に固液分離され、得られた固体を自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等にて乾燥することによって、エゼチミブの結晶を得ることができる。
【００４９】
本発明で得られたエゼチミブは、不純物である脱フルオロ体の生成量が大きく低減され、且つ脱ヒドロキシ体の少ないものであり、非常に高純度である。そのため、過度な精製操作を行うことなく、効率的に、高収率で、医薬品用途とし得る高純度のエゼチミブを製造することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００５１】
本実施例において、エゼチミブの純度、並びに、脱フルオロ体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
【００５２】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２３０ｎｍ。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ‐Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ（アジレント・テクノロジー社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
緩衝液：リン酸二水素ナトリウム２．４ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ５．０としたもの。
移動相Ａ：緩衝液／アセトニトリル＝８００／２００（体積比）。
移動相Ｂ：緩衝液／アセトニトリル＝２００／８００（体積比）。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ。
測定時間：４５分。
【００５３】
上記条件において、エゼチミブは約９分、ベンジル保護体は２２分、脱フルオロ体は約８分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００５４】
【表１】
0006483483.tif 000007
【００５５】
製造例
撹拌翼、温度計、冷却器を取り付けた３Ｌ三つ口フラスコ内を窒素置換し、テトラヒドロフラン１０００ｍＬ及び（Ｒ）‐５，５‐ジフェニル‐２‐メチル‐３，４‐プロパノ−１，３，２‐オキサザボロリジン１１．１ｇを投入し、撹拌混合した。反応液を−１０℃まで冷却し、ジメチルスルフィドボラン１３．０ｇを加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１００ｇを投入し、同温で２時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍＬを加え、３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸２５０ｍLを加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を２５℃付近まで昇温し、酢酸エチル５００ｍＬ及び１０％食塩水２００ｍＬを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水２００ｍＬで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール５００ｍＬを加え、７５℃に加熱し固体を溶解させ、反応液にヘプタン５００ｍＬを加えた。反応液を２℃付近まで冷却して固体を析出させ、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロピルアルコール５０ｍＬとヘプタン５０ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、ベンジル保護体７４．８ｇ（ベンジル保護体：純度９８．８％）を得た（収率７４．５％）。
【００５６】
以下の実施例、比較例では、製造例で得られたベンジル保護体を用いた。
【００５７】
実施例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇ（純度９８．８％）を投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液に、ギ酸１．１１ｇ（ベンジル保護体に対して４当量）及びギ酸アンモニウム０．３８ｇ（ベンジル保護体に対して１当量）を投入し、４０℃付近で３時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．８％、脱フルオロ体含有量０．０２％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率８２．７％）。
【００５８】
実施例２
実施例１において、反応溶媒をイソプロピルアルコールからｔ−ブチルアルコールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶１．９ｇ（エゼチミブ：純度９９．６％、脱フルオロ体０．０２％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率７７．３％）。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０３％であった。
【００５９】
実施例３
実施例１において、イソプロピルアルコールをエタノールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶１．９ｇ（エゼチミブ：純度９９．７％、脱フルオロ体含有量０．０２％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率７５．２％）。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。
【００６０】
実施例４
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇ（純度９８．８％）を投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．３０ｇを分散させた。反応液に、ギ酸１．１１ｇ（ベンジル保護体に対して４当量）及びギ酸ナトリウム０．４１ｇ（ベンジル保護体に対して１当量）を投入し、５０℃付近で３時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．６％、脱フルオロ体含有量０．０３％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率７９．７％）。
【００６１】
実施例５
実施例４において、ギ酸ナトリウム０．４１ｇをギ酸カリウム０．５１ｇ（ベンジル保護体に対して１当量）に変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶２．１ｇ（エゼチミブ：純度９９．５％、脱フルオロ体含有量０．０３％、脱ヒドロキシ体含有量０．０３％）を得た（収率８５．８％）。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０３％であった。
【００６２】
実施例６
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液にギ酸１．１１ｇ（ベンジル保護体に対して４当量）及びギ酸アンモニウム０．０８ｇ（ベンジル保護体に対して０．２当量）を加え、５０℃付近で５時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０１％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．５％、脱フルオロ体含有量０．０１％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率８３．０％）。
【００６３】
実施例７
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液にギ酸５．５３ｇ（ベンジル保護体に対して２０当量）、及びギ酸アンモニウム０．７６ｇ（ベンジル保護体に対して２当量）を加え、５０℃付近で６時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶１．９ｇ（エゼチミブ：純度９９．１％、脱フルオロ体含有量０．０４％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率７８．９％）。
【００６４】
実施例８
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液にギ酸０．５６ｇ（ベンジル保護体に対して２当量）、及びギ酸アンモニウム０．７６ｇ（ベンジル保護体に対して２当量）を加え、３０℃付近で３時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０４％、脱ヒドロキシ体の含有量は０．０２％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．３％、脱フルオロ体含有量０．０４％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率８０．９％）。
【００６５】
比較例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、イソプロピルアルコール２７ｍＬ、及び酢酸３ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液にギ酸アンモニウム１．５１ｇ（ベンジル保護体に対して４当量）を加え、２５℃付近で４時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．１０％、脱ヒドロキシ体の生成量は０．０３％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．３％、脱フルオロ体含有量０．１０％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率８０．５％）。
【００６６】
比較例２
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、イソプロピルアルコール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液にギ酸１．３９ｇ（ベンジル保護体に対して５当量）を加え、４０℃付近で４８時間撹拌したが、反応転化率８％で反応が停止した。
【００６７】
比較例３
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ベンジル保護体３．０ｇを投入し、エタノール３０ｍＬを加え撹拌混合した。反応液にパラジウム炭素０．１５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃付近で５時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は０．０３％、脱ヒドロキシ体の含有量は５．５３％であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９５．３％、脱フルオロ体含有量０．０３％、脱ヒドロキシ体含有量４．４９％）を得た（収率８０．５％）。