(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）:
【化１】
0006560689.tif 000025
(式中、
Xは0、NH又はSであり、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、-CH-又は窒素を示し、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、-0(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb、-NHCO-Ra、-Sn(アルキル)3、-(CH2)m-Z、-0(CH2)m-Z、-(CH2)m-アリール又は−(0CH2CH2)n-Zを示し、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル又は-(CH2)m-アリールを示し、
Zはハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルスルホニル又はパラメチルフェニルスルホニルを示し、
m及びnはそれぞれ1〜6の整数を示す。）
で表される、Aβプラーク造影剤。
【請求項２】
R1及びR2がいずれもオルト位、メタ位又はパラ位置換基であることを特徴とする、請求項1に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項３】
前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
前記アルコキシがC1〜C12アルコキシであり、
前記アルキルがC1〜C12アルキルであり、
前記シクロアルキルが3〜6員シクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルが3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
前記アルキルアミノがC1〜C12アルキルアミノであり、
前記アリールがフェニル又はナフチルであり、
前記ヘテロアリールがピリジル、フリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル又はベンゾオキサゾリルであり、
前記アリールアルコキシがC5〜C7アリールC1〜C12アルコキシであり、
前記置換アリールアルコキシが置換C5〜C7アリールC1〜C12アルコキシであり、
前記アリールオキシがC5〜C7アリールオキシであり、
前記置換アリールオキシが置換C5〜C7アリールオキシであり、
前記アリールアルケニルがC5〜C7アリールC2〜C6アルケニルであり、
前記置換アリールアルケニルが置換C5〜C7アリールC2〜C6アルケニルであることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項４】
一般式（I-1）:
【化２】
0006560689.tif 000026
（式中
Xは0、NH又はSであり、
R1はニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水素、ターシヤリーブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-OCH2CH2F、-Sn(ブチル)3、-OCH2CH2OH、-(OCH2CH2)3OH、-OCH2CH2OTs、-(OCH2CH2)3OTs又は-(OCH2CH2)3Fであり、
R2はヨウ素、メトキシ、臭素、水素、-OCH2CH2F、-Sn(ブチル)3、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2OTs又はジメチルアミノであることを特徴とする、Aβプラーク造影剤。
【請求項５】
一般式（I-1）:
【化３】
0006560689.tif 000027
（式中
Xは0、NH又はSであり、
R1及びR2はそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、Aβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000028
0006560689.tif 000029
【請求項６】
一般式（I-1）:
【化４】
0006560689.tif 000030
（式中、Xは0、NH又はSであり、R1及びR2はそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000031
【請求項７】
一般式（I-2）:
【化５】
0006560689.tif 000032
（式中
XはO、NH又はSであり、
R1は水素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり、
R2はヨウ素、メトキシ又は-OCH2CH2Fであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項８】
一般式（I-2）:
【化６】
0006560689.tif 000033
（式中
XはO、NH又はSであり、
R1及びR2はそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000034
【請求項９】
一般式（I-2）:
【化７】
0006560689.tif 000035
（式中
XはO、NH又はSであり、
R1、R2及びXはそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000036
【請求項１０】
一般式（I-3）:
【化８】
0006560689.tif 000037
(式中
Xは0、NH又はSであり、
R1が塩素、臭素又はヨウ素であり、
R2はヨウ素、メトキシ又は-OCH2CH2であることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項１１】
一般式（I-3）:
【化９】
0006560689.tif 000038
(式中
Xは0、NH又はSであり、
R1及びR2はそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000039
【請求項１２】
一般式（I-3）:
【化１０】
0006560689.tif 000040
(式中
Xは0、NH又はSであり、
R1、R2及びXはそれぞれ以下のとおりであることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
0006560689.tif 000041
【請求項１３】
フッ素原子を含有する場合、Fは18F又は19Fを示し、
ヨウ素原子を含有する場合、Iは123I、124I、125I、127I、又は131Iを示し、
メチル、メトキシ、N-メチルアミノ又はジメチルアミノを含有する場合、-CH3は-11CH3を示し、-0CH3は-011CH3を示し、-NHCH3は-NH11CH3を示し、-N(CH3)2は-N(11CH3)2又は-N(CH3)(11CH3)を示すことを特徴とする、請求項1〜１２のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項１４】
単一光子又は陽電子Aβプラーク造影剤である、請求項1〜１３のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤。
【請求項１５】
アミロイド病変疾患診断薬物の製造における、請求項1〜１４のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病診断及び治療薬物の製造における、請求項1〜１４のいずれか1項に記載のAβプラーク造影剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化合物分野に関し、具体的には、一部の化合物が放射性核種に標識された後にAβプラーク造影剤としてのフェニルベンジルエーテル系誘導体及びその調製方法、及び前記フェニルベンジルエーテル系誘導体のアルツハイマー病の診断及び治療薬を調製する過程における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Alzheimer's Disease、AD）は進行的かつ致命的な神経退行の疾患であって、臨床的に見られる症状としては、認知及び記憶機能の低下や日常的な生活能力の衰えがある。且つ様々な神経的及び精神的症状や行動障害も伴う。ADは高齢者に多く発症し、統計資料によると、我が国におけるADの罹患率は65歳以上の人たちにおいて平均で6.6%となり、腫瘍、心臓病及び脳卒中に次いで高齢者の心身的健康に重大な脅威となる主要な疾患の一つである。現在、我が国では高齢化社会が急速に進み、2030年になると、65歳以上の人ロの比率が日本を超え、人口が世界で最も高齢な国となることが見込まれている。現在、世界中で7秒間に一名のAD患者が追加され、１年間における新規症例が460万例である。2050年になると、この数字が一億を超えることが見込まれている。これで分かるように、ADの予防及び治療はかなり困難であり、その早期診断の方法及び治療薬に関する研究は極めて重要な意味をもっている。
【０００３】
研究から明らかになったのは、AD脳内における神経細胞外に沈着している老人斑(SPs)と神経細胞内の神経原線維変化(NFTs)はADの二つの主要な病理学的特徴である。また、脳内のAβプラークの沈着はAD発症の10〜20年前からすでに開始した（Braak、H et al. Acta Neuropathol.、1991、82:239-259）。従って、脳内のAβプラークをターゲットとして利用し、それと高い親和性及び選択性を有する分子プローブを開発し、単一光子放出型コンピュータ断層スキャン(SPECT)又は陽電子放出断層スキャン(PET)等の核医学的な映像技術により、非侵襲的に分子レベルからを早期に診断できるAD（Cai L S et al. Curr Med Chem.、2007、14:19-52）。
【０００４】
過去の研究において、核医学PET造影に用いるAβプラーク造影剤は迅速に発展し、チオフラビン-T(ThT)とコンゴーレッド（CR）の二種類の色素を修飾することにより、既に多くの分子が臨床試験段階に入った。例えば、2-フェニルベンゾチアゾール類の代表化合物[11C]PIB（ピッツバーグ化合物B)は、現在最も広く使用されているAβプラーク造影剤であり（Klunk W E et al. Annals of Neurology.、2004、55:306-319）、その類似物[18F]であるGE-067は18F標識されたため、その臨床へ応用される可能性がさらに大きい(Koole M et al. J. Nucl. Med.、2009、50:818-22) 。また、ジフェニルエタン誘導体である[18F]BAY94-9172の臨床試験phase IIIが積極的に展開され（Rowe C C et al. Lancet Neurol.、2008、7:129-35）、さらに、[18F]AV-45はすでに米国FDAの承認を得た(Wong D F et al. J. Nucl. Med.、2010、51:913-20）。
【０００５】
しかしながら、SPECTの画像化に用いるAβプラーク造影剤に関してはまだ飛躍的な発展を遂げず、そのうち123Iで標識した2-フェニルイミダゾールピロロピリジン誘導体である[123I]IMPYは臨床段階に移行した最初のSPECT造影剤であるが（Newberg、A B et al. J. Nucl. Med. 2006、47:748-754）、その体内における安定性が悪いことからすぐに排除される。その他の放射性ヨウ素で標識したAβプラーク造影剤は、一般的に脂溶性が高く、脳内クリアランスが遅く、また体内における脱放射性ヨウ素の欠点がある。
【０００６】
従って、脳内Aβプラークと高い親和性を有する全く新規な化合物を開発し、それに放射性核種を標識することにより、ADの早期診断に使用できるAβプラーク造影剤を得ることは、その応用に必ず非常に大きな将来性があり、また経済的な価値ももたらすことになる。
【発明の概要】
【０００７】
上記の技術的課題を解決するために、本発明の目的の一つは、フェニルベンジルエーテル系誘導体を提供することである。該種類の化合物は、AD患者の脳内Aβプラークと高い親和性を有し、ADの診断及び治療に用いる全く新規な化合物に属する。
【０００８】
本発明の他の目的は、前記フェニルベンジルエーテル系誘導体の調製方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、前記フェニルベンジルエーテル系誘導体を利用して調製したAβプラーク造影剤を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記Aβプラーク造影剤のアミロイドーシス疾患の診断薬の調製における応用を提供することである。これはADの早期診断を含む。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記フェニルベンジルエーテル系誘導体のAD診断及び治療薬の調製における応用を提供することである。
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明が提供するフェニルベンジルエーテル系誘導体の構造式が式(I)で表される。
【００１３】
【化１】
0006560689.tif 000002
【００１４】
式中、Xは0、NH又はSであってもよい。Y１及びY2は、それぞれ独立して-CH-又は窒素を示す。
【００１５】
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、-0(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb、-NHCO-Ra、-Sn(アルキル)3、-(CH2)m-Z、-0(CH2)m-Z、-(CH2)m-アリール又は−(0CH2CH2)n-Zを示す。
【００１６】
式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して水素、アルキル又は-(CH2)m-アリールを示す。
【００１７】
式中、Zはハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルスルホニル又はパラメチルフェニルスルホニルを示す。
【００１８】
式中、上記いずれかのm及びnはそれぞれ1〜6の整数を示し、m及びnはいずれもそれぞれ好ましくは1〜3の整数である。
【００１９】
更に、Y1及びY2は同時に-CH-又は窒素であってもよい。
【００２０】
更に、Y1及びY2はそれぞれ-CH-又は窒素であってもよく、又はY1及びY2はそれぞれ窒素又は-CH-であってもよい。
【００２１】
更に、-(CH2)m-アリールは-(CH2)m-フェニルであり、R１及びR2並びにRa及びRbに代表される-(CH2)m-フェニルを含む。
【００２２】
式中、R１及びR2はいずれもオルト位、メタ位又はパラ位置換基である。
【００２３】
式中、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、R１及びR2で示されるハロゲン、Zで示されるハロゲンを含む。
【００２４】
式中、前記アルコキシはC1〜C12アルコキシであり、好ましくはC1〜C6アルコキシである。
【００２５】
更に、前記アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシである。
【００２６】
式中、前記アルキルはC1〜C12アルキルであり、好ましくはC1〜C6アルキルである。
【００２７】
更に、前記アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert-ブチルである。
【００２８】
式中、前記シクロアルキルは3〜6員シクロアルキルである。
【００２９】
更に、前記シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３０】
式中、前記ヘテロシクロアルキルは3〜6員ヘテロシクロアルキルである。
【００３１】
更に、前記ヘテロシクロアルキルはピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
【００３２】
式中、前記アルキルアミノはC1〜C12アルキルアミノであり、好ましくはC1〜C6アルキルアミノである。
【００３３】
更に、前記アルキルアミノはN-メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピオンアミノ又はジイソプロピルアミンである。
【００３４】
式中、前記アリールはフェニル又はナフチルである。
【００３５】
式中、前記ヘテロアリールはピリジル、フリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル又はベンゾオキサゾリンである。
【００３６】
式中、前記アリールアルコキシはC5〜C7アリールC1〜C12アルコキシである。
【００３７】
更に、前記アリールアルコキシはフェニルメトキシ又はフェニルエトキシである。
【００３８】
式中、前記置換アリールアルコキシは置換C5〜C7アリールC1〜C12アルコキシである。
【００３９】
更に、前記置換アリールアルコキシは置換フェニルメトキシ又は置換フェニルエトキシである。
【００４０】
式中、前記アリールオキシはC5〜C7アリールオキシである。
【００４１】
更に、前記アリールオキシはシクロペンタジエニルオキシ又はフェニルオキシである。
【００４２】
式中、前記置換アリールオキシは置換C5〜C7アリールオキシである。
【００４３】
更に、前記置換アリールオキシは置換シクロペンタジエニルオキシ又は置換フェニルオキシである。
【００４４】
式中、前記アリールアルケニルはC5〜C7アリールC2〜C6アルケニルである。
【００４５】
更に、前記アリールアルケニルはフェニルアルケニルである。
【００４６】
式中、前記置換アリールアルケニルは置換C5〜C7アリールC2〜C6アルケニルである。
【００４７】
更に、前記置換アリールアルケニルは置換フェニルアルケニルである。
【００４８】
更に、前記置換アリールアルコキシにおけるアリールはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ又はアルキルアミノに置換される。
【００４９】
更に、前記置換アリールオキシにおけるアリールはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ又はアルキルアミノに置換される。
【００５０】
更に、前記置換アリールアルケニルにおけるアリールはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ又はアルキルアミノに置換される。
【００５１】
更にまた、置換アリールアルコキシ、置換アリールオキシ及び置換アリールアルケニルにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、そのうちアルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシであり、そのうちアルキルアミノはN-メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピオンアミノ又はジイソプロピルである。
【００５２】
本発明が提供するフェニルベンジルエーテル系誘導体は、更に、その構造式が(I-1)で表される。
【００５３】
【化２】
0006560689.tif 000003
【００５４】
式中、Xは0、NH又はSである。
【００５５】
R1は、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水素、tert-ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-0CH2CH2F、-Sn(ブチル)3、-0CH2CH20H、-(0CH2CH2)30H、-0CH2CH20Ts、-(0CH2CH2)30Ts又は-(0CH2CH2)3Fである。
【００５６】
R2は、ヨウ素、メトキシ、臭素、水素、-0CH2CH2F、-Sn(ブチル)3、-0CH2CH2Br、-0CH2CH20Ts又はジメチルアミノである。
【００５７】
更に、R1及びR2はそれぞれ以下のとおりである。
【００５８】
0006560689.tif 000004
【００５９】
0006560689.tif 000005
【００６０】
式中、R1及びR2はいずれもオルト位、メタ位又はパラ位置換基である。
【００６１】
更にまた、R1、R2及びXはそれぞれ以下のとおりである。
【００６２】
0006560689.tif 000006
【００６３】
本発明が提供するフェニルベンジルエーテル系誘導体は、更に、その構造式が式(I-2)で表される。
【００６４】
【化３】
0006560689.tif 000007
【００６５】
式中、Xは0、NH又はSである。
【００６６】
R1は水素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【００６７】
R2はヨウ素、メトキシ又は-OCH2CH2Fである。
【００６８】
更に、R1及びR2はそれぞれ以下のとおりである。
【００６９】
0006560689.tif 000008
【００７０】
式中、R1及びR2はいずれもオルト位、メタ位又はパラ位置換基である。
【００７１】
更にまた、R1、R2及びXはそれぞれ以下のとおりである。
【００７２】
0006560689.tif 000009
【００７３】
本発明が提供するフェニルベンジルエーテル系誘導体、更に、その構造式が式(I-3)で表される。
【００７４】
【化４】
0006560689.tif 000010
【００７５】
式中、Xは0、NH又はSである。
【００７６】
R1は塩素、臭素又はヨウ素であり、R2はヨウ素、メトキシ又は-OCH2CH2Fである。
【００７７】
更に、R1及びR2はそれぞれ以下のとおりである。
【００７８】
0006560689.tif 000011
【００７９】
式中、R1及びR2はいずれもオルト位、メタ位又はパラ位置換基である。
【００８０】
更にまた、R1、R2及びXはそれぞれ以下のとおりである。
【００８１】
0006560689.tif 000012
【００８２】
本発明が提供する上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体は、更に、フッ素原子を含有する場合、Fは18F又は19Fを示し、ヨウ素原子を含有する場合、Iは123I、124I、125I、127I又は131Iを示し、メチル、メトキシ、N-メチルアミノ又はジメチルアミノを含有する場合、-CH3は-11CH3を示し、-0CH3は-011CH3を示し、-NHCH3は-NH11CH3を示し、-N(CH3)2は-N(11CH3)2又は-N(CH3)(11CH3)を示す。
【００８３】
更にまた、Fが18Fを示し、又はIが124Iを示す場合、得られたフェニルベンジルエーテル系誘導体はAβプラーク造影剤、特に、PET系Aβプラーク造影剤とすることができる。
【００８４】
更にまた、-CH3が-11CH3を示し、-0CH3が-011CH3を示し、-NHCH3が-NH11CH3を示し、-N(CH3)2が-N(11CH3)2又は-N(CH3)(11CH3)を示す場合、得られたフェニルベンジルエーテル系誘導体はAβプラーク造影剤、特に、PET系Aβプラーク造影剤とすることができる。
【００８５】
更にまた、Iが125I、123I又は131Iを示す場合、得られたフェニルベンジルエーテル系誘導体はAβプラーク造影剤、特に、SPECT系Aβプラーク造影剤とすることができる。
【００８６】
本発明が提供する上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体は、より更に、同時にフッ素、ヨウ素、メチル、メトキシ、N-メチルアミノ及びジメチルアミノの二種及び二種以上の置換基を含有する場合、そのうちの一種の置換基だけを上記の対応する放射性核種に調製し、Aβプラーク造影剤を得る。
【００８７】
本発明が提供する前記フェニルベンジルエーテル系誘導体の調製方法は、その反応式が以下のとおりである。
【００８８】
【化５】
0006560689.tif 000013
【００８９】
式中、Y3は臭素又は塩素であり、R1、R2、X、Y1及びY2は上記いずれかの構造式、例えば式(I)で表されるフェニルベンジルエーテル系誘導体で定義したとおりである。
【００９０】
本発明が提供する前記フェニルベンジルエーテル系誘導体の調製方法は、その反応式が以下のとおりである。
【００９１】
【化６】
0006560689.tif 000014
【００９２】
式中、Y3は臭素又は塩素であり、R1、R2及びXは上記いずれかの構造式例えば式(I-1)で表されるフェニルベンジルエーテル系誘導体で限定したとおりである。
【００９３】
本発明が提供する前記フェニルベンジルエーテル系誘導体の調製方法は、その反応式が以下のとおりである。
【００９４】
【化７】
0006560689.tif 000015
【００９５】
式中、Y3は臭素又は塩素であり、R1、R2及びXは上記いずれかの構造式例えば式(I-2)で表されるフェニルベンジルエーテル系誘導体で限定したとおりである。
【００９６】
本発明が提供する前記フェニルベンジルエーテル系誘導体の調製方法は、その反応式が以下のとおりである。
【００９７】
【化８】
0006560689.tif 000016
【００９８】
式中、Y3は臭素又は塩素であり、R1、R2及びXは上記いずれかの構造式例えば式(I-3)で表されるフェニルベンジルエーテル系誘導体で限定したとおりである。
【００９９】
本発明は更に前記フェニルベンジルエーテル系誘導体を利用して調製したAβプラーク造影剤を提供する。
【０１００】
式中、上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体にフッ素原子が含有される場合、放射性核種F-18を含有する化合物を調製し、すなわちAβプラーク造影剤、特にPET系Aβプラーク造影剤とする。
【０１０１】
又は、上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体にヨウ素原子が含有される場合、放射性核種I-124を含有する化合物を調製し、すなわちAβプラーク造影剤、特にPET系Aβプラーク造影剤とする。
【０１０２】
又は、上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体はメチル、メトキシ、N-メチルアミノ又はジメチルアミノが含有する場合、放射性核種C-11（-11CH3、-O11CH3、-NH11CH3、-N(11CH3)2 又は-N(CH3)(11CH3)）を含有する化合物を調製し、すなわちAβプラーク造影剤、特にPET系Aβプラーク造影剤とする。
【０１０３】
又は、上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体にヨウ素原子が含有される場合、放射性核種I-123、I-125又はI-131を含有する化合物を調製し、すなわちAβプラーク造影剤、特にSPECT系Aβプラーク造影剤とする。
【０１０４】
更に、上記いずれかのフェニルベンジルエーテル系誘導体に同時にフッ素、ヨウ素、メチル、メトキシ、N-メチルアミノ及びジメチルアミノの二種及び二種以上の置換基が含有される場合、そのうちの一種の置換基だけを上記の対応する放射性核種に調製し、Aβプラーク造影剤を得る。
【０１０５】
式中、前記Aβプラーク造影剤は単一光子又は陽電子Aβプラーク造影剤である。
【０１０６】
式中、前記Aβプラーク造影剤はPET造影又はSPECT造影に用いることができる。
【０１０７】
本発明が提供するAβプラーク造影剤は、ADにおけるアミロイド病変の早期診断に用いることができる。
【０１０８】
本発明は更に前記フェニルベンジルエーテル系誘導体のアルツハイマー病の診断及び治療薬の調製への応用を提供する。
【０１０９】
本発明は１種の全く新しい構造をもつフェニルベンジルエーテル化合物を調製した。
【０１１０】
体外競合結合の実験により、該種類の分子はAβ1-42凝集体との親和性が非常に高いことが判明された。
【０１１１】
体外オートラジオグラフィーの実験により、I-125又はF-18で標識した該種類の分子は特異的に、ADの脳切片又はトランスジェニックしたADマウスの脳内Aβプラークと結合できる。正常なマウスの体内生体分布実験により、一部のI-125又はF-18で標識した造影剤は初期の脳における摂取が高く、クリアランスが迅速であるとの利点を有することが判明された。
【０１１２】
これは新しい単一光子又は陽電子Aβプラーク造影剤として臨床の造影に用いられることが期待できる。
【０１１３】
要するに、本発明は全く新規な、AD患者の脳内Aβプラークと高い親和性を有するフェニルベンジルエーテル系誘導体を開発した。その化学構造は先行技術に開示されている化合物、特にチオフラビン-Tとコンゴーレッドと異なっている。アルツハイマー病を診断及び治療する全く新規な化合物に属する。得られたAβプラーク造影剤は、体内における安定性が優れ、脂溶性が低く、脳におけるクリアランスが迅速である。且つ体内での放射性核種脱出の問題が存在しない。その応用において大きな将来性があり、また大きな市場価値を有している。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
図1は、実施例1と実施例5の第1）部分の反応経路図である。
【０１１５】
図2は、実施例2と実施例5の第2）部分の反応経路図である。
【０１１６】
図3は、実施例3の反応経路図である。
【０１１７】
図4は、実施例4の反応経路図である。
【０１１８】
図5及び図6は、実験例2におけるオートラジオグラフィー実験の表示図である。
【具体的な実施形態】
【０１１９】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２０】
本発明では言及しなかった操作は、いずれも本分野の通常な操作である。
【０１２１】
本発明に用いられる[125I]NaI溶液は中国同軸（株）より購入したものである。
【０１２２】
本発明に用いられる他の材料はいずれも市場から購入できる通常の材料であり、又は従来の方法によって調製できる（例えば4-ヒドロキシ-N、N-ジメチルアニリン)。
【０１２３】
本発明における室温はいずれも25℃である。
【０１２４】
本発明において、各材料の濃度(%)はいずれも質量濃度である。
【実施例１】
【０１２５】
ヨウ素化合物の合成
【０１２６】
合成反応経路は図1に示されるとおりである。本実施例における化合物番号はいずれも当該図の反応経路における番号と一致する。
【０１２７】
図1に示す合成経路において、試薬と条件は以下のとおりである。(a)K2C03、DMF、90℃ (b)SnCl2・2H20、Et0H、HCl、還流 (c)1:Na0Me、(CH20)n、Me0H、還流2:NaBH4、還流 (d)(CH20)n、NaBH3CN、HAc、r.t. (e)1-ブロモ-2-フルオロエタン、K0H、エタノール、還流 (f)10%Pd/C、1atm H2、50℃ (g)NaBH4、Me0H、0℃ (h)PBr3、CH2Cl2、r.t. (i)(Bu3Sn)2、（PPh3)4Pd、トルエン、Et3N、還流 (j)[125I]NaI、HCl(1M)、H202(3%）。
【０１２８】
1)1-ヨード-4-((4-ニトロベンジルオキシ)メチル)ベンゼン(1-iodo-4-((4-nitrophenoxy)methyl) benzene、化合物1)の合成
【０１２９】
4-ニトロフェノール(2.78g、20mmol)、4-ヨードベンジルブロミド(5.00g、20mmol）を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(5.53g、40mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して2h反応させた。反応の完了をTLCにより観測した。減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加えた。析出した白色の沈殿を吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶して白色固体1(1.69g、95.2%)を得た。HPLC:7.51min,99.8%;  mp147.4-148.1℃;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ  
8.21(d,J=9.2Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),5.10(s,2H).
【０１３０】
2)1-(4-ヨードベンジルオキシ）-3-ニトロベンゼン(1-(4-iodobenzyloxy)-3-nitrobenzene、化合物2)の合成
【０１３１】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに3-ニトロフェノールを用いる。)、白色固体2(345.5mg、97.3%)を得た。
HPLC:8.53min,99.9%;  mp 75.2-75.9℃;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),5.09(s,2H).
【０１３２】
3)1-(4-ヨードベンジルオキシ)-2-ニトロベンゼン(1-(4-iodobenzyloxy)-2-nitrobenzene、化合物3)の合成
【０１３３】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ニトロフェノールを用いる)、黄色固体3(238.9mg、67.3%)を得た。
HPLC:6.03min,99.5%;  mp 70.6-71.5 ℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.87(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.09?7.04(m,2H),5.18(s,2H).
【０１３４】
4)1-ヨード-4-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ベンゼン(1-iodo-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene、化合物4)の合成
【０１３５】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-メトキシフェノールを用いる)、白色固体4(255.3mg、75.1%)を得た。
HPLC:8.28min,99.5%;  mp 128.9-130.2℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.96(s,2H),3.77(s,3H).  13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
154.18,152.68,137.63,137.08,129.25,115.92,114.72,93.30,70.07,55.72.
【０１３６】
5)1-(4-ヨードベンジルオキシ）-3-メトキシベンゼン(1-(4-iodobenzyloxy)-3-methoxybenzene、化合物5)の合成
【０１３７】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに3-メトキシフェノールを用いる)、白色固体5(211.7mg、62.2%)を得た。
HPLC:8.68min,98.5%;  mp 77.4-78.7 ℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.21?7.17(m,3H),6.57?6.50(m,2H),4.99(s,2H),3.79(s,3H).
【０１３８】
6)1-(4-ヨードベンジルオキシ）-2-メトキシベンゼン(1-(4-iodobenzyloxy)-2-methoxybenzene、化合物6)の合成
【０１３９】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-メトキシフェノールを用いる)、白色固体6(288.1mg、84.7%)を得た。
HPLC:6.63min,98.7%;  mp 110.4-110.8℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.97?6.91(m,2H),6.85(d,J=3.8Hz,2H),5
.10(s,2H),3.89(s,3H).
【０１４０】
7)4-(4-ヨードベンジルオキシ）フェノール(4-(4-iodobenzyloxy)phenol、化合物7)の合成
【０１４１】
ヒドロキノン(110.1mg、1.0mmol)、4-ヨードベンジルブロミド(296.9mg、1.0mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(276.4mg、2.0mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して2h反応させた。反応の完了をTLCにより観測した。減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1)し、白色固体7(49.3mg、15.1%）を得た。
HPLC:3.75min,99.3%;  mp 152.2-153.7 ℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.85-6.81(m,2H),6.78-6.74(m,2H),4.95(s,2H),4.41(s,1H).
【０１４２】
8)3-(4-ヨードベンジルオキシ）フェノール(3-(4-iodobenzyloxy)phenol、化合物8)の合成
【０１４３】
化合物7の方法で調製し(反応物としてハイドロキノンの代わりにレゾルシノールを用いる)、白色固体8(93.1mg、28.5％）を得た。
HPLC:3.95min,98.6%;  mp 109.9-110.6℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),7.16-7.09(m,1H),6.54(d,J=8.6Hz,1H),6.46?6.44(m,2H),4.98(s,2H),4.74(s,1H).
【０１４４】
9)2-(4-ヨードベンジルオキシ）フェノール(2-(4-iodobenzyloxy)phenol、化合物9)の合成
【０１４５】
化合物7の方法で調製し(反応物としてハイドロキノンの代わりにピロカテコールを用いる)、黄色の油状化合物9(109.8mg、33.7％)を得た。
HPLC:4.25min,99.9%;  mp 62.1-63.4℃ ;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.98?6.95(m,1H),6.93?6.88(m,2H),6.85?6.81(m,1H),5.62(s,1H),5.06(s,2H).
【０１４６】
10)1-フルオロ-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-fluoro-4-(4-iodobenzyloxy)benzene、化合物10)の合成
【０１４７】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-フルオロフェノールを用いる)、白色固体10(253.1mg、77.1%)を得た。HPLC:8.92min,98.0%;  mp 62.3-62.8 ℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),7.00-6.95(m,2H),6.91-6.85(m,2H),4.97(s,2H).
【０１４８】
11)1-クロロ-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-chloro-4-(4-iodobenzyloxy)benzene、化合物11)の合成
【０１４９】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-クロロフェノールを用いる)、白色固体11(136.2mg、79.0%)を得た。HPLC:12.86min,99.6%;
mp 107.5-108.1℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.9Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.87(d,J=8.9Hz,2H),4.98(s,2H).
【０１５０】
12)1-ブロモ-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-bromo-4-(4-iodobenzyloxy)benzene、化合物12)の合成
【０１５１】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ブロモフェノールを用いる)、白色固体12（302.5mg、77.8%)を得た。HPLC:14.61min,99.3%;
mp 122.6-123.5℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.82(d,J=8.9Hz,2H),4.97(s,2H).
【０１５２】
13)1-ヨード-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-iodo-4-(4-iodobenzyloxy)benzene、化合物13)の合成
【０１５３】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ヨードフェノールを用いる)、白色固体13(436.0mg、89.3%)を得た。HPLC:17.49min,98.2%;
mp 135.0-135.9℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),4.97(s,2H).
【０１５４】
14)1-ヨード-4-（ベンジルオキシメチル)ベンゼン(1-iodo-4-(phenoxymethyl)benzene、化合物14)の合成
【０１５５】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりにフェノールを用いる)、白色固体14(310.1mg、72.1％）を得た。
HPLC:9.59min,99.2%;  mp 96.7-97.6℃;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.32-7.27(m,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),6.99-6.94(m,3H),5.02(s,2H).
【０１５６】
15)1-tert-ブチル-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-tert-butyl-4-(4-iodobenzyloxy)benzene、化合物15)の合成
【０１５７】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ターシャリーブチルフェノールを用いる)、白色固体15（366.2mg、87.4%)を得た。HPLC:27.14min,98.3%;  mp 91.9-93.0℃;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.99(s,2H),1.30(s,9H).
【０１５８】
16)4-(4-ヨードベンジルオキシ)アニリン(4-(4-iodobenzyloxy)aniline、化合物16)の合成
【０１５９】
化合物1(1.42g、4.0mmol)とSnCl2・2H20(1.66ｇ、8.0mmol)を25mLのエタノールに溶解し、2mLの濃塩酸を滴下し、80℃で還流撹拌して2h反応させた。室温まで冷却し、30mLの1M NaOH水溶液を加えて塩酸及び沈殿SnCl2を中和し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥した。吸引濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)し、ピンク色の固体16(643.3mg、49.5%）を得た。HPLC:4.16min,98.4%;
mp 138.6-140.0℃; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),4.93(s,2H),3.44(s,2H).
【０１６０】
17)3-(4-ヨードベンジルオキシ)アニリン(3-(4-iodobenzyloxy)aniline、化合物17)の合成
【０１６１】
化合物16の方法で調製し(反応物として化合物1の代わりに化合物2を用いる)、白色固体17(695.5mg、73.1%)を得た。HPLC:4.50min,99.4%;  mp 153.9-154.8℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.40-6.34(m,3H),4.97(s,2H).
【０１６２】
18)2-(4-ヨードベンジルオキシ)アニリン(2-(4-iodobenzyloxy)aniline、化合物18)の合成
【０１６３】
化合物16の方法で調製し(反応物として化合物1の代わりに化合物3を用いる)、白色固体18(99.3mg、11.4%)を得た。HPLC:4.88min,99.1%;  mp 99.1-100.1 ℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),6.85-6.78(m,3H),6.75-6.71(m,1H),5.03(s,2H).
【０１６４】
19)4-(4-ヨードベンジルオキシ)-N-メチルアニリン(4-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline、化合物19)の合成
【０１６５】
化合物16(162.6mg、0.5mmol)とパラホルムアルデヒド(60.0mg、2.0mmol)を30mLの無水メタノールに溶解し、5mLのNa0CH3(54.0mg、1.0mmol)のメタノール溶液を滴下し、還流撹拌して2h反応させた。室温まで冷却した後、NaBH4(75.6mg、2.0mmol)を徐々に加え、引き続き還流撹拌して2h反応させた。減圧して溶媒を除去し、50mLの1M Na0H溶液を加えた。白色の沈殿が析出し、それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶し、ピンク色の固体19(152.4mg、89.9%)を得た。
HPLC:6.34min,99.2%;  mp 93.9-95.2℃; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H),2.81(s,3H).
【０１６６】
20)3-(4-ヨードベンジルオキシ）-N-メチルアニリン(3-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline、化合物20)の合成
【０１６７】
化合物17(162.6mg、0.5mmol)とパラホルムアルデヒド(60.0mg、2.0mmol)を30mLの無水メタノールに溶解し、5mLのNa0CH3(54.0mg、1.0mmol)のメタノール溶液を滴下し、還流撹拌して2h反応させた。室温まで冷却した後、NaBH4(75.6mg、2.0mmol)を徐々に加え、引き続き還流撹拌して2h反応させた。減圧して溶媒を除去し、50mLの1M Na0H溶液を加え、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥させ、吸引濾過して減圧して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）、無色の油状化合物20(71.0mg、41.8%）を得た。HPLC:6.60min,99.9%;  mp 45.3-46.6℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.0Hz,1H),6.27(d,J=7.9Hz,1H),6.24(s,1H),4.99(s,2H),2.83(s,3H).
【０１６８】
21)2-(4-ヨードベンジルオキシ）-N-メチルアニリン(2-(4-iodobenzyloxy)-N-methylaniline、化合物21)の合成
【０１６９】
化合物19の方法で調製し(反応物として化合物16の代わりに化合物18を用いる)、反応が完了した後、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥させ、吸引濾過して減圧して溶媒を除去し、残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）を介して黄色の油状化合物21(34.2mg、67.2%）を得た。HPLC:8.19min,98.1%;  1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.72?6.64(m,2H),5.02(s,2H),2.87(s,3H).
【０１７０】
22)4-(4-ヨードベンジルオキシ)-N,N-ジメチルアニリン(4-(4-iodobenzyloxy)-N,N-dimethylaniline、化合物22)の合成
【０１７１】
化合物16(162.6mg、0.5mmol)とパラホルムアルデヒド(150.0mg、5.0mmol)を20mLの酢酸に溶解し、NaBH3CN(157.0mg、2.5mmol)を徐々に加え、室温下で撹拌して24h反応させた。20mLの1M Na0H溶液を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶し、白色固体22(168.4mg、95.4%)を得た。HPLC:10.63min,98.4%;  mp 128.2-129.3℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.9Hz,2H),6.82-6.68(s,2H),4.95(s,2H),2.87(s,6H).
【０１７２】
23)3-(4-ヨードベンジルオキシ)-N,N-ジメチルアニリン(3-(4-iodobenzyloxy)-N,N-dimethylaniline、化合物23)の合成
【０１７３】
化合物22の方法で調製し(反応物として化合物16の代わりに化合物17を用いる)、白色固体23(171.3mg、97.1%)を得た。HPLC:11.30min,99.9%;  
mp 68.8-70.1 ℃ ; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.15(t,J=8.1Hz,1H),6.43-6.30(m,3H),5.00(s,2H),2.94(s,6H).  13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
150.92,145.99,137.59,137.41,129.28,115.95,114.77,93.19,70.16,41.73.
【０１７４】
24)1-ヨード-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゼン(1-iodo-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene、化合物24)の合成
【０１７５】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ヨードフェノールを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに4-メトキシブロモベンジルを用いる）、白色固体24(906.3mg、88.9%)を得た。HPLC:8.55min,99.7%;
mp130.3-131.5 ℃ ; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.95(s,2H),3.81(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
159.59,158.71,138.22,129.19,128.55,117.36,114.08,82.95,69.91,55.31.
【０１７６】
25)(4-ヨードベンジル)(4-メトキシフェニル)スルファン((4-iodobenzyl)(4-methoxyphenyl)sulfane、化合物25)の合成
【０１７７】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-メトキシチオフェノールを用いる)、白色固体25(712.4mg、94.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),3.89(s,2H),3.78(s,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ
159.43,138.01,137.40,134.36,130.81,125.45,114.54,92.31,55.31,40.77.
【０１７８】
26)1-ブロモ-4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン (1-bromo-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene、化合物26)の合成
【０１７９】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-メトキシフェノールを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりにパラブロモベンジルブロミドを用いる）、白色固体26(2.93g、93.2%)を得た。mp 105.3-106.7 ℃ ;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.97(s,2H),3.77(s,3H).
【０１８０】
27)1-ブロモ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゼン(1-bromo-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene、化合物27)の合成
【０１８１】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ブロモフェノールを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに4-メトキシブロモベンジルを用いる）、白色固体27(681.4mg、77.8%)を得た。mp 122.1-122.9 ℃ ;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.96(s,2H),3.82(s,3H).
【０１８２】
28)4-(4-ブロモベンジルオキシ)-N,N-ジメチルアニリン(4-(4-bromobenzyloxy)-N,N-dimethyl aniline、化合物28)の合成
【０１８３】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアニリンを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりにパラブロモベンジルブロミドを用いる）、白色固体28(303.5mg、99.1%)を得た。
mp 125.8-127.1℃ ;   1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.52-7.48(m,2H),7.32-7.28(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.76(s,2H),4.96(s,2H),2.88(s,6H).
【０１８４】
29)1-(ベンジルオキシ)-4-(2-フルオロエトキシ)ベンゼン(1-(benzyloxy)-4-(2-fluoroethoxy)benzene、化合物29)の合成
【０１８５】
4-ベンジルオキシフェノール(2.00g、10.0mmol)とKOH(0.56g、10.0mmol)を30mLの無水エタノールに溶解し、80℃で30min加熱還流し、20mLの1-ブロモ-2-フルオロエタン(1.52g、12.0mmol)のエタノール溶液をゆっくり滴下し、引き続き還流撹拌して1h反応させた。TLCを用いて反応がほぼ完了したことを観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの1M Na0H溶液を加えた。白色の沈殿が析出し、それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶し、白色結晶29(2.23g、90.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.46-7.28(m,5H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),5.02(s,2H),4.81?4.64(m,2H),4.22?4.10(m,2H).
【０１８６】
30)4-(2-フルオロエトキシ)フェノール(4-(2-fluoroethoxy)phenol、化合物30)の合成
【０１８７】
化合物29(2.08g、8.44mmol）を10mlの無水メタノールに溶解し、パラジウムカーボン触媒(89.4mg、0.84mmol）を加え、1atm H2, 及び50℃で撹拌して４ｈ反応させた。反応の完了をTLCにより監視したのち、吸引濾過してパラジウムカーボン触媒を除去した。減圧して溶媒を除去し、白色固体30(1.32g、57.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
6.83(d,J=8.9Hz,2H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),4.80-4.64(m,2H),4.42(s,1H),4.23-4.09(m,2H).
【０１８８】
31)1-(2-フルオロエトキシ)-4-(4-ヨードベンジルオキシ)ベンゼン(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-iodobenzyl)oxy)benzene、化合物31a)の合成
【０１８９】
化合物30(468.5mg、3.0mmol)及び4-ヨードベンジルブロミド(890.8mg、3.0mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、K2C03(414.6mg、3.0mmol)を加える。90℃で還流撹拌して0.5h反応させた。反応の完了をTLCにより監視したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶して白色固体31a（986.8mg、88.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.90-6.84(m,4H),4.96(s,2H),4.79-4.65(m,2H),4.21-4.11(m,2H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ
153.11,152.93,137.62,136.94,129.24,115.89,115.79,93.35,82.86,81.17,69.96,67.97,67.76.
【０１９０】
32)1-ブロモ-4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)メチル)ベンゼン(1-bromo-4-((4-(2-fluoroethoxy)phenoxy)methyl)benzene、化合物31b)の合成
【０１９１】
化合物31aの方法で調製し(反応物として4-ヨードベンジルブロミドの代わりにパラブロモベンジルブロミドを用いる）、白色固体31b（1.55g、95.2%）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.90-6.84(m,4H),4.97(s,2H),4.80-4.65(m,2H),4.21-4.11(m,2H).
【０１９２】
33)4-(2-フルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(4-(2-fluoroethoxy)benzaldehyde、化合物32)の合成
【０１９３】
パラヒドロキシベンズアルデヒド(2.44g、20mmol）及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(2.54g、20mmol）を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(5.53g、40mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して2h反応させ、反応の完了をTLCにより観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、酢酸エチル(3×10mL）で抽出し、無水MgS04で乾燥させた。それを吸引濾過し、減圧して溶媒を除去し、黄色の油状液体32(2.95g、87.8%）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
9.90(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),4.88-4.71(m,2H),4.37-4.24(m,2H).
【０１９４】
34)(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)メタノール((4-(2-fluoroethoxy)phenyl)methanol、化合物33)の合成
【０１９５】
化合物32)(2.95g、17.6mmol)を10mLの無水メタノールに溶解し、0℃で撹拌しながらNaBH4(1.33g、35.2mmol)を徐々に加え、引き続き0.5h反応させた。反応の完了をTLCにより観測したのち、10mLの脱イオン水を加えて消光反応を行い、減圧してメタノールを除去し、適量の1M HClでpH=7まで中和し、CH2Cl2（3×10mL）で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥させた。それを吸引濾過し、減圧して溶媒を除去し、黄色の油状液体33(2.73g、91.1%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.31(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),4.84-4.68(m,2H),4.63(s,2H),4.27-4.17(m,2H).
【０１９６】
35)1-(ブロモメチル)-4-(2-フルオロエトキシ)ベンゼン (1-(bromomethyl)-4-(2-fluoroethoxy)benzene、化合物34)の合成
【０１９７】
化合物33（2.73g、16.0mmol）を25mlの無水CH2Cl2に溶解し、室温で撹拌しながら25mLのPBr3（4.33g、16.0mmol）のCH2Cl2溶液をゆっくり滴下し、引き続き0.5h反応させた。反応の完了をTLCにより観測したのち、20mLの脱イオン水を加えて消光反応を行い、更に1gのNaHC03を加えて引き続き0.5h撹拌し、CH2Cl2（3×10mL）で抽出し、有機相を併合した。それを無水MgS04で乾燥させ、吸引濾過し、減圧して溶媒を除去し、無色の油状液体34(3.54g、95.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.33(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.84-4.68(m,2H),4.50(s,2H),4.27-4.16(m,2H).
【０１９８】
36)1-(2-フルオロエトキシ)-4-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ベンゼン(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-iodophenoxy)methyl)benzene、化合物35a)の合成
【０１９９】
化合物31aの方法で調製し(反応物として4-ヨードベンジルブロミドの代わりに化合物34を用い、化合物30の代わりに4-ヨードフェノールを用いる。)、白色固体35a(623.4mg、94.1%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.55(d,J=8.9Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.95(s,2H),4.83-4.68(m,2H),4.27-4.16(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
158.65,158.39,138.23,129.24,129.21,117.34,114.81,83.00,82.72,81.03,69.80,67.31,67.10.
【０２００】
37)1-ブロモ-4-(4-(2-フロロエトキシ)ベンジルオキシ)ベンゼン(1-bromo-4-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)benzene、35b)の合成
【０２０１】
化合物31aの方法で調製し(反応物として4-ヨードベンジルブロミドの代わりに化合物34を用い、化合物30の代わりに4-ブロモフェノールを用いる。)、白色固体35b(1.03g、76.1%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(7.39-7.31,4H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),6.84(d,J=8.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.76(d,J=47.3Hz,2H),4.22(d,J=27.8Hz,2H).
【０２０２】
38)トリブチル(4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)スタンナン(tributyl(4-((4-methoxyphenoxy)methyl)phenyl)stannane、化合物36)の合成
【０２０３】
化合物26(146.6mg、0.5mmol)、ヘキサブチルジスタンナン(580.1mg、1.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(57.8mg、0.05mmol)を10mLのトルエン(1mLのトリエチルアミンを含む)に溶解し、還流撹拌して一晩反応させた。減圧して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル/酢酸エチル=15/1)、無色の油状化合物36(89.5mg、35.6%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.39(d,J=7.8Hz,2H),6.93(d,J=9.1Hz,2H),6.85(d,J=9.1Hz,2H),5.00(s,2H),3.78(s,3H),1.59?1.51(m,6H),1.39-1.29(m,6H),1.15-0.97(m,6H),
0.90(t,J=7.3Hz,9H).
【０２０４】
39)トリブチル(4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル)スタンナン(tributyl(4-(4-methoxybenzyloxy)phenyl)stannane、化合物37)の合成
【０２０５】
化合物36の方法で調製し(反応物として化合物26の代わりに化合物27を用いる。)、無色の油状化合物37(75.0mg、29.8%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.40-7.32(m,3H),7.31-7.27(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.98(s,2H),3.82(s,3H),1.69?1.60(m,6H),1.41?1.30(m,12H),0.92(t,J=7.3Hz,9H).
【０２０６】
40)N,N-ジメチル-4-(4-(トリブチルスタンニル)ベンジルオキシ)アニリン(N,N-dimethyl-4-(4-(tributylstannyl)benzyloxy)aniline、化合物38)の合成
【０２０７】
化合物36の方法で調製し(反応物として化合物26の代わりに化合物28を用いる。)、無色の油状化合物36(56.2mg、21.8%）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=7.7Hz,2H),7.39(d,J=7.6Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),4.98(s,2H),2.87(s,6H),1.58?1.49(m,6H),1.38?1.28(m,12H),0.89(t,J=7.4Hz,9H).
【０２０８】
41）トリブチル(4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェノキシ)メチル)フェニル)スタンナン（tributyl(4-((4-(2-fluoroethoxy)phenoxy)methyl)phenyl)stannane、化合物39)の合成
【０２０９】
化合物36の方法で調製し(反応物として化合物26の代わりに化合物31bを用いる。)、無色の油状化合物39(325.6mg、30.4%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.54-7.41(m,2H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=9.3Hz,2H),6.87(d,J=9.3Hz,2H),4.99(s,2H),4.80-4.65(m,2H),4.22-4.11(m,2H),1.58-1.50(m,6H),1.39-1.27(m,6H),1.14?0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).
【０２１０】
42)トリブチル(4-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)フェニル)スタンナン(tributyl(4-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)phenyl)stannane、化合物40)の合成
【０２１１】
化合物36の方法で調製し(反応物として化合物26の代わりに化合物35bを用いる。)、無色透明な油状化合物40(134.6mg、25.1%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),6.99-6.93(m,4H),5.00(s,2H),4.83-4.68(m,2H),4.28-4.17(m,2H),1.58-1.50(m,6H),1.39-1.27(m,6H),1.14-0.96(m,6H),0.88(t,J=7.3Hz,9H).
【実施例２】
【０２１２】
フッ素化合物の合成
【０２１３】
合成反応経路は図2に示されるとおりである。本実施例における化合物番号は、いずれも当該図の反応経路における番号と一致する。
【０２１４】
図2に示す合成経路において、試薬と条件は以下のとおりである。
【０２１５】
(a)1-bromo-2-fluoroethane(1-ブロモ-2-フルオロエタン)又は1,2-ジブロモエタン(1,2-dibromoethane)、K2CO3、DMF、90℃。(b)NaBH4、MeOH、0℃。(c)PBr3、CH2Cl2、r.t.。(d)4-methoxyphenol(4-メトキシフェノール)又は4-nitrophenol(4-ニトロフェノール)、K2CO3、DMF、90℃。(e) SnCl2・H2O、EtOH、HCl、還流。(f)1:NaOMe、(CH2O)n、MeOH、還流。2:NaBH4、還流。(g)(CH2O)n、NaBH3CN、HAc、r.t.。(h)AgOTs、MeCN、還流。(i)18F-、K2CO3、Kryptofix-2.2.2(即ちK222、アミノポリエーテル)、アセトニトリル、100℃。(j)2-chloroethanol(2-クロロエタノール)又は2-クロロエタノールの代わりに2-(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)ethanol(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノールを用いる)、KOH、EtOH、還流。(k)10%Pd/C、1atm H2、50℃。(l)1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene(1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン、即4-メトキシベンジルクロリド)、K2CO3、DMF、90℃。(m)TsCl、CH2Cl2、Et3N、0℃〜rt。(n)TBAF(1M in THF)、THF、還流。
【０２１６】
1)4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(4-(2-bromoethoxy)benzaldehyde、化合物41)の合成
【０２１７】
パラヒドロキシベンズアルデヒド(2.44g、20mmol)及び1,2-ジブロモエタン(7.51g、40mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(5.53g、40mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して2h反応させた。反応の完了をTLCにより観測し、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgS04で乾燥させ、吸引濾過し、減圧して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）、白色固体41(1.32g、28.9%）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
9.90(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),4.38(t,J=6.2Hz,2H),3.67(t,J=6.2Hz,2H).
【０２１８】
2)(4-(2-ブロモエトキシ)フェニル)メタノール((4-(2-bromoethoxy)phenyl)methanol、化合物42)の合成
【０２１９】
化合物33の方法で調製し(反応物として化合物32の代わりに化合物41を用いる。)、白色固体42(1.14g、95.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.30(d,J=8.5Hz,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),4.63(s,2H),4.30(t,J=6.3Hz,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H).
【０２２０】
3)1-(2-ブロモエトキシ)-4-(ブロモメチル)ベンゼン(1-(2-bromoethoxy)-4-(bromomethyl) benzene、化合物43)の合成
【０２２１】
化合物34の方法で調製し(反応物として化合物33の代わりに化合物42を用いる。)、白色固体43(1.29g、99.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),4.49(s,2H),4.29(t,J=6.3Hz,2H),3.63(t,J=6.3Hz,2H).
【０２２２】
4)1-(2-フルオロエトキシ)-4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene、化合物44a)の合成
【０２２３】
化合物34(411.3mg、1.76mmol)及び4-メトキシフェノール(218.5mg、1.76mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(243.2mg、1.76mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して0.5h反応させた。反応の完了をTLCにより観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶し、白色固体44a(136.5mg、28.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(d,J=8.5Hz,2H),6.97-6.87(m,4H),6.83(d,J=9.1Hz,2H),4.94(s,2H),4.84-4.67(m,2H),4.28-4.15(m,2H),3.77(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
158.24,154.01,152.99,130.09,129.20,115.95,114.74,114.67,82.74,81.04,70.45,67.31,67.10,55.71.
【０２２４】
5)1-(2-ブロモエトキシ)-4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン(1-(2-bromoethoxy)-4-((4-methoxyphenoxy)methyl)benzene、化合物44b)の合成
【０２２５】
化合物44aの方法で調製し(反応物として化合物34の代わりに化合物43を用いる)、白色固体44b(242.8mg、68.1%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.94-6.87(m,4H),6.83(d,J=9.2Hz,2H),4.94(s,2H),4.30(t,J=6.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.63(t,J=6.3Hz,2H).
【０２２６】
6)1-(2-フルオロエトキシイル)-4-((4-ニトロフェノキシ)メチル)ベンゼン(1-(2-fluoroethoxy)-4-((4-nitrophenoxy)methyl) benzene、化合物44c)の合成
【０２２７】
化合物44aの方法で調製し(反応物として4-メトキシフェノールの代わりに4-ニトロフェノールを用いる)、白色固体44c(2.35g、78.6%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.20(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),5.09(s,2H),4.86?4.67(m,2H),4.31?4.17(m,2H).
【０２２８】
7)4-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)アニリン(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)aniline、化合物45)の合成
【０２２９】
化合物44c(1.94g、6.67mmol)とSnCl2・2H20(3.01g、13.34mmol）を25mlのエタノールに溶解し、2mLの濃塩酸を滴下し、80℃で還流撹拌して2h反応させ、室温まで冷却し、30mLの1M NaOH水溶液を加えて塩酸及び沈殿SnCl2を中和し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を併合し、無水MgSO4で乾燥させた。それを吸引濾過し、減圧して溶媒を除去し白色固体45(1.26g、72.5%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.63(d,J=8.6Hz,2H),4.91(s,2H),4.84?4.67(m,2H),4.27?4.15(m,2H),3.42(s,2H).
【０２３０】
8)4-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)-N-メチルアニリン(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)-N-methylaniline、化合物46)の合成
【０２３１】
化合物45(522.6mg、2.0mmol)とパラホルムアルデヒド(240.0mg、8.0mmol)を30mLの無水メタノールに溶解し、5mLのNaOCH3(216.1mg、4.0mmol)のメタノール溶液を滴下し、還流撹拌して2h反応させた。室温まで冷却した後、NaBH4(302.4mg、8.0mmol)を徐々に加え、引き続き還流撹拌して2h反応させた。減圧して溶媒を除去し、50mLの1M NaOH溶液を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶して淡い黄色結晶46(423.6mg、76.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=4.8Hz,2H),6.92(d,J=4.8Hz,2H),6.85(d,J=5.0Hz,2H),6.57(d,J=4.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.75(d,J=47.4Hz,2H),4.22(d,J=27.6Hz,2H),3.49(s,1H),2.80(s,3H).
【０２３２】
9)4-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)-N,N-ジメチルアニリン(4-(4-(2-fluoroethoxy)benzyloxy)-N,N-dimethylaniline、化合物47)の合成
【０２３３】
化合物45(261.3mg、1.0mmol)とパラホルムアルデヒド(300.0mg、10.0mmol)を20mLの酢酸に溶解し、NaBH3CN(314.0mg、5.0mmol)を徐々に加え、室温下で撹拌して24h反応させた。20mLの1M NaOH溶液を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶して淡い黄色結晶47(213.9mg、75.8%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(d,J=8.0Hz,2H),6.96-6.87(m,4H),6.77(s,2H),4.94(s,2H),4.75(d,J=47.7Hz,2H),4.22(d,J=27.7Hz,2H),2.88(s,6H).
【０２３４】
10)2-(4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェノキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホン酸
(2-(4-((4-methoxyphenoxy)methyl)phenoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate、化合物48)の合成
【０２３５】
化合物44b(137.2mg、0.41mmol）とパラトルエンスルフォン酸銀(227.1mg、0.82mg)を20mLのアセトニトリルに溶解し、90℃で還流撹拌して12h反応させた。TLCにより反応がほぼ完了したことを観測したのち、減圧して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）、白色固体48(174.4mg、60.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=9.2Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),4.92(s,2H),4.39-4.35(m,2H),4.17-4.13(m,2H),3.77(s,3H),2.45(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
157.80,154.01,152.94,144.94,132.96,130.21,129.86,129.12,127.99,115.92(overlapped),114.66,70.39,68.09,65.52,55.72,21.62.
【０２３６】
11)2-(4-(ベンジルオキシ)フェノキシ)エタノール(2-(4-(benzyloxy)phenoxy)ethanol、化合物49a)の合成
【０２３７】
4-ベンジルオキシフェノール(4.00g、20.0mmol)とK0H(1.12g、20.0mmol)を30mLの無水エタノールに溶解し、80℃で30min加熱還流し、20mLの2-エチレンクロロヒドリン(2.01g、25mmol)のエタノール溶液をゆっくり滴下し、引き続き還流撹拌して1h反応させ、TLCにより反応がほぼ完了したことを観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの1M Na0H溶液を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶して白色結晶49a(2.35g、48.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.46-7.30(m,5H),6.91(d,J=9.1Hz,2H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.08-3.99(m,2H),3.97?3.87(m,2H),1.95(s,1H).
【０２３８】
12)2-(2-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ）エタノール（2-(2-(2-(4-(benzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethanol、化合物49b)の合成
【０２３９】
化合物49aの方法で調製し(反応物として2-クロロエタノールの代わりに2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノールを用いる。）、白色固体49b(2.55g、38.3%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.46-7.29(m,5H),6.93-6.81(m,4H),5.01(s,2H),4.12-4.02(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.75?3.67(m,6H),3.64?3.59(m,2H),2.16(s,1H).
【０２４０】
13)4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェノール(4-(2-hydroxyethoxy)phenol、化合物50a)の合成
【０２４１】
化合物49a(2.15g、8.79mmol)を10mLの無水メタノールに溶解し、パラジウムカーボン触媒(93.6mg、0.88mmoL)を加え、1atm H2条件で、50でで撹拌して4h反応させた。反応の完了をTLCにより観測したのち、吸引濾過してパラジウムカーボン触媒を除去し、減圧して溶媒を除去し、白色固体50a(1.35g、100%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.86(s,1H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),4.78(t,J=5.2Hz,1H),3.90-3.80(m,2H),3.70?3.61(m,2H).
【０２４２】
14)4-(2-(2-(2-ヒドロキシエチル)エトキシ)エトキシ)フェノール(4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)phenol、化合物50b)の合成
【０２４３】
化合物50aの方法で調製し(反応物として化合物49aの代わりに化合物49bを用いる。)、無色透明な油状化合物50b(1.78g、98.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.26(s,1H),6.81-6.67(m,4H),4.08-4.01(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.77-3.68(m,6H),3.66?3.59(m,2H).
【０２４４】
15)2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェノキシ)エタノール(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethanol、化合物51a)の合成
【０２４５】
化合物50a(235.3mg、1.53mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(239.6mg、1.53mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、K2CO3(211.6mg、1.53mmol)を加えた。90℃で還流撹拌して0.5h反応させ、反応の完了をTLCにより観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、白色の沈殿が析出した。それを吸引濾過し、沈殿を水洗し、メタノールで再結晶し、白色固体51a(282.8mg、67.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=8.6Hz,2H),6.94-6.82(m,6H),4.94(s,2H),4.06-4.01(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.81(s,3H).
【０２４６】
16)2-(2-(2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ）エタノール（2-(2-(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethanol、化合物51b)の合成
【０２４７】
化合物51aの方法で調製し(反応物として化合物50aの代わりに化合物50bを用いる。)、白色固体51b(369.7mg、66.9%)を得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.94-6.82(m,2H),4.93(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.76?3.68(m,6H),3.65?3.58(m,2H),2.08(s,1H).
【０２４８】
17)2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェノキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホン酸(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate、化合物52a)の合成
【０２４９】
化合物51a(137.2mg、0.5mmol)を10mLのCH2Cl2に溶解し、10mLのトリエチルアミンを加え、氷浴の中で撹拌し、パラトルエンスルホニルクロリド(143.0mg、0.75mmol)を徐々に加え、引き続き撹拌して4h反応させ、反応の完了をTLCにより観測したのち、減圧して溶媒を除去し、50mLの脱イオン水を加え、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、吸引濾過し、減圧して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）、白色固体52a(214.3mg、77.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,4H),6.91(d,J=8.4Hz,2
H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.72(d,J=8.9Hz,2H),4.92(s,2H),4.37-4.31(m,2H),4.12-4.07(m,2H),3.81(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
159.46,153.57,152.32,144.89,133.01,129.84,129.18,128.00,115.88,115.76,114.00,70.45,68.27,66.26,55.29,21.62.
【０２５０】
18)2-(2-(2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ）フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホン酸
(2-(2-(2-(4-(4-methoxybenzyloxy)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate、化合物52b)の合成
【０２５１】
化合物52aの方法で調製し(反応物として化合物51aの代わりに化合物51bを用いる。)、無色透明な油状液体52b(225.4mg、83.9%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.79(d,J=7.9Hz,2H),7.37-7.30(m,4H),6.93-6.82(m,6H),4.93(s,2H),4.19-4.13(m,2H),4.08-4.02(m,2H),3.83-3.76(m,5H),3.71-3.58(m,6H),2.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
159.44,153.25,153.12,144.76,133.17,129.81,129.36,129.18,127.96,115.91,115.66,113.99,70.81,70.75,70.52,69.93,69.25,68.74,68.13,55.29,21.59.
【０２５２】
19)1-(2-フルオロエトキシ)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゼン(1-(2-fluoroethoxy)-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene、化合物53a)の合成
【０２５３】
化合物52a(128.6mg、0.3mmol)を5mLの無水THFに溶解し、0.6mLのテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1M)を滴下する。80℃で還流撹拌して2h反応させた。反応の完了をTLCにより観測したのち、減圧して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)、白色固体53a(70.7mg、85.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=8.2Hz,2H),6.94-6.84(m,6H),4.94(s,2H),4.81-4.64(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.81(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
159.48,153.56,152.80,129.31,129.19,115.99,115.82,114.02,82.90,81.20,70.52,68.06,67.85,55.30.
【０２５４】
20)1-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゼン
(1-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methoxybenzyloxy)benzene、化合物53b)の合成
【０２５５】
化合物53aの方法で調製し(反応物として化合物52aの代わりに化合物52bを用いる。)、無色透明な油状液体53b(87.5mg、73.7%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.34(d,J=8.2Hz,2H),6.94-6.82(m,4H),4.93(s,2H),4.56(d,J=47.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.85-3.70(m,11H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ
159.42,153.21,153.13,129.34,129.18,115.87,115.64,113.97,83.97,82.29,70.85,70.84,70.54,70.49,70.34,69.93,68.12,55.28.
【実施例３】
【０２５６】
ピリジン誘導体の合成
【０２５７】
合成反応経路は図3に示すとおりである。本実施例における化合物番号は、いずれも当該図の反応経路における番号と一致する。
【０２５８】
図3に示す合成経路において、試薬と条件は以下のとおりである。(a)K2CO3、DMF、90℃ (b)SnCl2・2H2O、EtOH、HCl、還流 (c)CH3I、K2CO3、r.t.
【０２５９】
1)2-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物54)の合成
【０２６０】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヒドロキシピリジンを用いる。)、白色固体54(187.5mg、60.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.34(ddd,J=8.8,6.7,1.8Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,3H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),6.19(t,J=6.7Hz,1H),5.09(s,2H).
【０２６１】
2)2-クロロ-5-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(2-chloro-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物55)の合成
【０２６２】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-クロロ-5-ヒドロキシピリジンを用いる。)、白色固体55(635.7mg、92.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.11(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.24-7.21(m,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),5.04(s,2H).
【０２６３】
3)5-ブロモ-2-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(5-bromo-2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物56)の合成
【０２６４】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに5-ブロモ-2-ヒドロキシピリジンを用いる。)、白色固体56(346.5mg、88.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),7.06(d,J=8.2Hz,2H),6.54(d,J=10.5Hz,1H),5.03(s,2H).
【０２６５】
4)2-ブロモ-5-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(2-bromo-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物57)の合成
【０２６６】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを用いる。)、白色固体57(361.7mg、92.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.11(d,J=3.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.11(m,3H),5.03(s,2H).
【０２６７】
5)5-ヨード-2-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(5-iodo-2-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物58)の合成
【０２６８】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヒドロキシ-5-ヨードピリジンを用いる。)、白色固体58(321.5mg、73.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.42(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),6.44(d,J=9.5Hz,1H),5.02(s,2H).
【０２６９】
6)2-ヨード-5-(4-ヨードベンジルオキシ）ピリジン(2-iodo-5-((4-iodobenzyl)oxy)pyridine、化合物59)の合成
【０２７０】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヨード-5-ヒドロキシピリジンを用いる。)、白色固体59(289.8mg、48.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.06?8.02(m,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.21?7.15(m,1H),7.03?6.98(m,1H),5.12(s,2H).
【０２７１】
7)2-(4-ヨードベンジルオキシ)-5-ニトロピリジン(2-((4-iodobenzyl)oxy)-5-nitropyridine、化合物60)の合成
【０２７２】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジンを用いる。)、黄色固体60(343.0mg、96.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.58(d,J=3.0Hz,1H),8.08(dd,J=10.1,3.0Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.60(d,J=10.1Hz,1H),5.12(s,2H).
【０２７３】
8)6-(4-ヨードベンジルオキシ)ピリジン-3-アミン(6-((4-iodobenzyl)oxy)pyridin-3-amine、化合物61)の合成
【０２７４】
化合物16の方法で調製し(反応物として化合物1の代わりに化合物60を用いる。)、青色固体61(203.4mg、82.0%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.06?7.02(m,3H),6.70(d,J=2.9Hz,1H),6.57(d,J=9.6Hz,1H),5.01(s,2H).
【０２７５】
9)6-(4-ヨードベンジルオキシ)-N,N-ジメチルアミノピリジン-3-アミン(6-((4-iodobenzyl)oxy)-N,N-dimethylpyridin-3-amine、化合物62)の合成
【０２７６】
化合物21の方法で調製し(反応物として化合物18の代わりに化合物61を用いる。)、青色固体61(66.8mg、35.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.67(d,J=8.3Hz,3H),7.34(d,J=9.7Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.67(d,J=9.8Hz,1H),5.06(s,2H),2.82(s,6H).
【０２７７】
10)2-ヨード-5-(4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン(2-iodo-5-((4-methoxybenzyl)oxy)pyridine、化合物63)の合成
【０２７８】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヨード-5-ヒドロキシピリジンを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに4-メトキシベンジルブロミドを用いる。）、白色固体63(569.1mg、83.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.01(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.16(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.11(s,2H),3.82(s,3H).
【０２７９】
11)5-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン(5-iodo-2-((4-methoxybenzyl)oxy)pyridine、化合物64)の合成
【０２８０】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヒドロキシ-5-ヨードピリジンを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに4-メトキシベンジルブロミドを用いる。）、白色固体64(297.4mg、87.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.40(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.45(d,J=9.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.80(s,3H).
【０２８１】
12)5-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)-2-ヨードピリジン(5-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)-2-iodopyridine、化合物65)の合成
【０２８２】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヨード-5-ヒドロキシピリジンを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに化合物34を用いる。）、白色固体65(357.4mg、73.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.05(d,J=4.7Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.85?4.68(m,2H),4.29?4.18(m,2H).
【０２８３】
13)2-(4-(2-フルオロエトキシ)ベンジルオキシ）-5-ヨードピリジン(2-((4-(2-fluoroethoxy)benzyl)oxy)-5-iodopyridine、化合物66)の合成
【０２８４】
化合物1の方法で調製し(反応物として4-ニトロフェノールの代わりに2-ヒドロキシ-5-ヨードピリジンを用い、4-ヨードベンジルブロミドの代わりに化合物34を用いる。)、白色固体66(297.8mg、79.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.47(s,1H),7.43(d,J=9.5Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.51(dd,J=9.4,3.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.83?4.68(m,2H),4.27?4.15(m,2H).
【実施例４】
【０２８５】
ベンジルアミン誘導体の合成
【０２８６】
合成反応経路は図4に示すとおりである。本実施例における化合物番号は、いずれも当該図の反応経路における番号と一致する。
【０２８７】
図4に示す合成経路において、試薬と条件は以下のとおりである。(a)EtOH、還流。(b)NaBH4、MeOH、還流。
【０２８８】
1)4-(((4-ヨードフェニル)アミノ)メチル)-N,N-ジメチルアニリン（4-(((4-iodophenyl)amino)methyl)-N,N-dimethylaniline、化合物67)の合成
【０２８９】
4-ヨードアニリン(876.1mg、4.0mmol)と4-ジメチルブチルベンズアルデヒド(596.8mg、4.0mmol)を25mlの無水エタノールに溶解し、90℃で還流撹拌して15min反応させる。大量の白色結晶が析出し、それを冷却後に吸引濾過し、冷たいエタノールで洗浄し、乾燥した後に50mLのメタノールに溶解し、且つNaBH4(453.6mg、12.0mmol)を徐々に加え、90℃で還流撹拌して30min反応させる。TLCにより反応がほぼ完了したことを観測したのち、減圧してメタノールを除去し、50mLの脱イオン水を加える。大量の白色結晶が析出し、それを吸引濾過し、水洗し、乾燥して白色固体の生成物（821.1mg、58.3%)を得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.74(s,2H),6.42(d,J=8.6Hz,2H),4.17(s,2H),2.95(s,6H).
【実施例５】
【０２９０】
125I及び18F標識リガンドの調製
【０２９１】
一、実験手順:
【０２９２】
1)化合物[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a及び[125I]35aの調製
【０２９３】
合成反応経路は図1に示すとおりである。0.1mgが対応する錫の前駆体(それぞれ化合物36、37、38、39及び40)を秤量してガラス反応瓶に入れ、100μLのエタノールを加えて溶解し、更に順に1μLの[125]NaI溶液(200μ Ci、2200Ci/mmol）、100μLの1M 塩酸及び50μLのH2O2水溶液(3%)を加えた。密閉した後に室温で15min反応させ、20μLの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を終了させ、適量のNaHC03で中性まで調整する。反応液をHPLCで分離した。分離条件は以下のとおりである。Venusil MP C18 逆相カラム(5μm、4.6×250mm)。CH3CN:H2O=80%:20%。流量1.0mL/min。[125]22の分離条件は以下のとおりである。Venusil MP C18逆相カラム(5μm、4.6×250mm)、CH3CN:10mMAcNH4=80%:20%、流量1.0mL/min。且つHPLC法により125I標識リガンドと参照化合物の保持時間を測定した。得られた125I標識リガンドを使用までに-20℃で保管した。
【０２９４】
2)化合物[18F]44a、[18F]53a及び[18F]53bの調製
【０２９５】
合成反応経路は図2に示すとおりである。1.0mgの対応する標識前駆体(それぞれ化合物48、52a及び52b)を0.8mLの無水アセトニトリルに溶解し、且つそれを除水した一定の活度を有するK222/K2CO3含有する18F-の反応管に加え、100℃で5min標識した。冷却後に10mLの脱イオン水を加えて反応混合物を希釈した。混合液は前処理されたSep-Pak Plus C-18固相抽出カラムによって精製し、更に10mLの脱イオン水でカラムをリンスし、未反応の[18F]F-及び無機塩類を除去した。N2でカラムを十分に乾燥させた後、2×1mLの無水アセトニトでカラムに吸着された標識化合物及び標識前駆体を溶出し、濃縮後にHPLCによって分離精製した。分離条件は以下のとおりであり、Venusil MP C18逆相カラム(5μm、10×250mm)、CH3CN:H20=70%:30%、流量4.0mL/min。且つHPLCによって18F標識リガンドと参照化合物の保持時間を解析し、分析条件は分離条件と同様である。
【０２９６】
二、実験結果
【０２９７】
125I標識リガンドは、古典の錫ハロゲン交換法により調製される。[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a及び[125I]35aの標識率はそれぞれ86.2%、94.9%、92.9%、67.3%及び27.1%である。HPLCにより分離精製した後に、これらの放射化学的純度はいずれも95%以上であり、かつ、安定化ヨードリガンドの保持時間と一致する（表1を参照）。
【０２９８】
18F標識化合物はワンショット法で調製される。[18F]44a、[18F]53a及び[18F]53bの標識率はそれぞれ13.8%、13.4%及び23.9%である。HPLCにより分離精製した後に、これらの放射化学的純度はいずれも98%以上であり、かつ、安定化リガンドの保持時間と一致する（表1を参照）。
【０２９９】
表1:125I、18F標識リガンド及びその安定化リガンドの保持時間と純度
【０３００】
【表１】
0006560689.tif 000017
【実験例１】
【０３０１】
生体評価
【０３０２】
化合物4〜25、31a、35a、44a、46、47、53a、55、57〜59、65、67、IMPY及びPIBとAβ1-42凝集体の体外競合結合実験(Ki測定)
【０３０３】
一定濃度のAβ1-42凝集体タンパク質は一定濃度の放射性リガンド[125I]IMPYと結合反応し、反応システムに同時に異なる濃度の被験化合物(それぞれ調製した化合物4〜25、31a、35a、44a、46、47、53a、55、57〜59、65及び67)及びIMPYとPIBを加えて[125I]4と競合反応した。平衡化した後に複合体を分離し、放射性測定によって抑制定数(Ki)を計算した。
【０３０４】
1、実験手順
【０３０５】
(1)pH=7.4のPBS(0.2M）緩衝液4Lを調製する。
【０３０６】
(2)放射リガンド[125I]IMPYは、従来の方法で調製し、[125I]IMPYを100000cpm/100μLの水溶液に調製する。
【０３０７】
(3)被験化合物を濃度10-3から10-9mol/Lのエタノール溶液に連続に希釈する。
【０３０８】
(4)受容体Aβ1-42タンパク質は、従来の方法で調製する。それを約30nMの水溶液に希釈する。
【０３０９】
(5)ガラス繊維濾過膜を0.1%(体積分率)ポリエチレンイミンを含有するPBS溶液に0.5h浸漬する。
【０３１０】
(6)12×75mmの高濃度のホウ素及びシリコンを含有するガラス管の中にそれぞれ100μLの異なる濃度の被験化合物の溶液と100μLの[125I]IMPY溶液、700μLのPBS及び100μLのAβ1-42溶液を加える。封止膜で封止し、スクロールする。
【０３１１】
(7)37℃の恒温水槽の中で2h振動し、インキュベートする。
【０３１２】
(8)マルチヘッドの細胞コレクターを用いて反応液を収集し、PBSで洗浄する（3mL×3）。
【０３１３】
(9)γカウント計でカウント数を測定する。
【０３１４】
(10)データ処理をする。
【０３１５】
2、実験結果
【０３１６】
競合結合実験で得られた半抑制定数(IC50)及び更に数式で算出された抑制定数Kiを表2に示す。
【０３１７】
【化９】
0006560689.tif 000018
【０３１８】
表2:化合物4〜25、31a、35a、44a、46、47、53a
【０３１９】
及び53bとAβ1-42凝集体の親和性定数
【０３２０】
【表２】
0006560689.tif 000019
【０３２１】
0006560689.tif 000020
【０３２２】
上記の競合結合の実験より、本発明に係る化合物のうち4、11、12、13、22、31a、35a及び47はAβ1-42凝集体との親和性が高く、公知の化合物IMPY及びPIBよりも高いである。
【０３２３】
本実験例では、公知の化合物IMPYとPIBの構造式は、それぞれ以下のとおりである。
【０３２４】
【化１０】
0006560689.tif 000021
【実験例２】
【０３２５】
オートラジオグラフィー実験
【０３２６】
それぞれ、一定濃度の18F又は125Iで標識した化合物をAD形質転換マウス及びAD患者の脳切片のプラークと結合し、蛍光スクリーンによって露光させたのち、貯蔵蛍光スクリーンシステムで画像を解析した。
【０３２７】
1、実験手順
【０３２８】
(1)AD形質転換マウスの脳切片とAD患者の脳切片を前処理する。
【０３２９】
(2)それぞれAD形質転換マウスの脳切片又はADの患者脳切片に5μCiの18F又は125Iで標識した化合物の溶液を100μL被覆し、室温で60分間インキュベートする。
【０３３０】
(3)順次炭酸リチウムの40%エタノール飽和溶液で5分間洗浄し、流水で5分間洗浄する。
【０３３１】
(4)乾かした後、ラップフィルムで被覆して蛍光スクリーンに置いて120分間露光させ、貯蔵蛍光スクリーンシステムで図像を解析する。
【０３３２】
2、実験結果
【０３３３】
実験結果の図5及び図6に示すように、本発明の化合物が放射性核種に標識された後、脳Aβプラークの造影剤として臨床診断に適用できる。
【０３３４】
図5は、[125I]4、[125I]24、[125I]23のそれぞれ人の脳切片((A、E及びI)AD、64歳、女性、(B、F及びJ)正常、74歳、男性)とマウスの脳切片((C、G及びK)トランスジェニックしたマウス、APPswe/PSEN1、11ケ月、(D、H及びL)正常、C57BL6、11ケ月)におけるオートラジオグラフィーの結果を示し、同一切片をチオフラビン-Sで染色して対比する。
【０３３５】
図6は、[18F]53a及び[18F]53bのそれぞれ人の脳切片((A、E)AD、64歳、女性、(B、F)正常、74歳、男性)とマウスの脳切片((C、G) トランスジェニックしたマウス、APPswe/PSEN1、11ケ月、(D、H)正常、C57BL6、11ケ月)におけるオートラジオグラフィーの結果を示し、同一切片をチオフラビン-Sで染色して対比する。
【０３３６】
実験例3:正常マウスの体内における生体分布に関する実験
【０３３７】
体内分布実験によって18F又は125Iで標識した化合物のマウス体内における薬物動態学的な特性、特に初期における脳への吸収と脳からのクリアランスを研究する。
【０３３８】
1、実験手順
【０３３９】
5〜10μCi標識化合物(100μL生理食塩水溶液、5%エタノールを含む)を尾静脈から正常マウス(ICR、male、20-22g、5週齢）の体内に注射し(n=5)、注射後それぞれ2分間、10分間、30分間及び60分間後にマウスを断頭にて屠殺し、解剖して関連の臓器を取り出し、湿重量及び放射性カウント数を測定する。データは臓器における放射性百分線量(%ID/organ)と臓器１グラムあたりにおける放射性百分線量(%ID/g)により表される。
【０３４０】
2、実験結果
【０３４１】
実験結果は表3に示すとおりである。本発明に記載の18F又は125Iで標識した化合物は全て脳血管関門を順調に通過できる。２分間後に脳における吸収がピークに達し、正常マウスの脳からのクリアランスは迅速である。2分後と60分後での脳における吸収の比率は約10となる。更に、従来の技術(公知)化合物、例えば[125I]IMPY、に比べると、本発明のフェニルベンジルエーテル系化合物の正常マウス脳におけるクリアランスの速度は明らかに優れていることが分かった。
【０３４２】
本実験例では、公知の化合物[125I]IMPYの構造式は以下のとおりである。
【０３４３】
【化１１】
0006560689.tif 000022
【０３４４】
表3:[125I]4、[125I]24、[125I]22、[125I]31a、[125I]35a、
【０３４５】
[125I]IMPY、[18F]44a、[18F]53a及び[18F]53b
【０３４６】
正常マウスの体内における生体分布の結果a
【０３４７】
【表３】
0006560689.tif 000023
【０３４８】
0006560689.tif 000024
【０３４９】
aは%ID/gと表し、n=4-5
【０３５０】
bは%ID/organ(臓器)と表す。
【０３５１】
上記において一般的な説明及び具体的な実施形態を挙げて、本発明について詳細に説明したが、本発明に基づいていくつかの修正又は改良を加えることが可能であることは当業者には明らかとなろう。したがって、本発明の要旨を逸脱しない範囲で加えられたそのような修正又は改良は、いずれも本発明の請求範囲に属するものである。
【図１】
0006560689.tif 000042
【図２】
0006560689.tif 000043
【図３】
0006560689.tif 000044
【図４】
0006560689.tif 000045
【図５】
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【図６】
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