(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を製造する方法であって、
（１）水相として水溶性物質が溶解した水溶液の液滴が、油剤及び界面活性剤を含み、かつ、界面活性剤を５〜５０重量％含む油相中に分散してなるＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製する工程、
（２）前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相を沸騰させることにより、平均粒径が３０〜１９５ｎｍの前記微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得る工程
を含むことを特徴とする油中ナノ粒子分散体の製造方法。
【請求項２】
Ｗ／Ｏエマルション型前駆体における水相の平均粒径が４．８〜３０μｍである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
油相が単一相からなる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
油相が、界面活性剤が油剤（界面活性剤を除く。）に溶解した溶液からなる油相である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
界面活性剤がテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記油中ナノ粒子分散体を得た後、さらに下記の一連の工程（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記油中ナノ粒子分散体に対し、水溶性物質が水に溶解した水溶液を加えて乳化することにより混合液を調製する工程、及び
（Ｂ）前記混合物の水相を沸騰させることにより、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる第２油中ナノ粒子分散体を得る工程
を１回又は２回以上繰り返す、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（Ａ）において、前記水溶液に溶解した水溶性物質が、前記油中ナノ粒子分散体に含まれる水溶性物質と異なる、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油中ナノ粒子分散体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノサイズの水溶性物質の微粒子を油中に分散させたＳ／Ｏサスペンションは、界面活性剤を共存させることにより水溶性物質を油相中で安定して分散させることができるので、例えばこれを皮膚外用剤として用いる場合は、疎水性である皮膚表面において水溶性物質の吸収を高めることができる。
【０００３】
このため、近年では、Ｓ／Ｏサスペンション型の医薬品、医薬部外品、化粧品等の開発が進められている。また、同様に、Ｓ／Ｏサスペンションをさらに水中に分散させたＳ／Ｏ／Ｗエマルション型の医薬品、医薬部外品、化粧品等も提案されている。
【０００４】
このようなＳ／Ｏサスペンションの製造方法としては、先に本願の出願人が次のような製造方法に係る発明を出願し、既に特許化している。すなわち、Ｗ／Ｏエマルションを加熱脱水又は真空脱水することにより、平均粒径２０ｎｍ〜１０μｍの粒子として水溶性固体物質が油相中に分散したＳ／Ｏサスペンションを製造することを特徴とするＳ／Ｏサスペンションの製造方法が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４３４９６３９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１のＳ／Ｏサスペンションの製造方法は、水溶性物質をナノサイズまで微細化した状態で油相に分散できるうえ、その分散粒子を安定して保持できるという点で優れているが、特に製造効率という点においてさらなる改良の余地がある。
【０００７】
すなわち、特許文献１に係るＳ／Ｏサスペンション製造方法は、前駆体であるＷ／Ｏエマルションの水滴から水が除去された分だけ小さな粒径のＳ／Ｏサスペンションを得ることを前提としている。換言すれば、水相粒子が合一、分離又は分裂しないことを前提としており、従って減圧脱水する場合も水が沸騰しない真空度で脱水することが必要となる。
【０００８】
このため、油相中にナノサイズの粒子が分散した分散体を得るためには、前記Ｗ／Ｏエマルション中の水溶性物質の濃度を比較的低く設定する必要があることから、上記の製造方法で得られる水溶性物質濃度（つまりナノ粒子の数量）に限界が生じる。このため、より多くのナノ粒子が分散した分散体を製造できる方法が開発されれば、工業的規模での生産にもより効率的に実施することが可能となる。
【０００９】
従って、本発明の主な目的は、ナノサイズの粒子が分散した分散体を工業的規模で製造するのにより適した方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定のプロセスを採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記の油中ナノ粒子分散体の製造方法に係る。
１．  固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を製造する方法であって、
（１）水相として水溶性物質が溶解した水溶液の液滴が、油剤及び界面活性剤を含み、かつ、界面活性剤を５〜５０重量％含む油相中に分散してなるＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製する工程、
（２）前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相を沸騰させることにより、平均粒径が３０〜１９５ｎｍの前記微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得る工程
を含むことを特徴とする油中ナノ粒子分散体の製造方法。
２．  Ｗ／Ｏエマルション型前駆体における水相の平均粒径が４．８〜３０μｍである、前記項１に記載の製造方法。
３．  油相が単一相からなる、前記項１又は２に記載の製造方法。
４．  油相が、界面活性剤が油剤（界面活性剤を除く。）に溶解した溶液からなる油相である、前記項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
４．  油相が、１）界面活性剤からなる油相又は２）界面活性剤が油剤（界面活性剤を除く。）に溶解した溶液からなる油相である、前記項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
５．  界面活性剤がテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含む、前記項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
６．  前記油中ナノ粒子分散体を得た後、さらに下記の一連の工程（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記油中ナノ粒子分散体に対し、水溶性物質が水に溶解した水溶液を加えて乳化することにより混合液を調製する工程、及び
（Ｂ）前記混合物の水相を沸騰させることにより、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる第２油中ナノ粒子分散体を得る工程
を１回又は２回以上繰り返す、前記項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
７．  前記工程（Ａ）において、前記水溶液に溶解した水溶性物質が、前記油中ナノ粒子分散体に含まれる水溶性物質と異なる、前記項６に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、以下のような優れた効果を得ることができる。
（１）Ｗ／Ｏエマルション型前駆体中の水相の水溶性物質濃度及び液滴径に制約されることなく、より微細な分散粒子を調製することができる。例えば、平均液滴径がミクロンサイズのＷ／Ｏエマルション型前駆体を用いて、平均粒径（Ｄ５０）が３０〜５００ｎｍのナノ粒子が均一に分散した油中ナノ粒子分散体を効率的に製造することができる。特に、本発明の製造方法では、多孔質膜等に頼ることなく、比較的揃った粒径をもつ油中ナノ粒子分散体を効率良く製造することができる。
（２）従来技術では比較的穏やかな条件下での脱水が必要であるため、脱水に比較的長時間を必要とするのに対し、本発明では水相を構成する水滴が沸騰するような条件下での脱水であるため、短時間で油中ナノ粒子分散体を得ることができる。また、製造条件によっては、従来技術よりも消費するエネルギー量が少なくて済む場合もある。
（３）このような特徴を有する本発明の製造方法は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、化学品等の工業的規模での製造に有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の製造方法の一例を示すフロー図である。
【図２】本発明の製造方法の一例を示すフロー図である。
【図３】本発明の製造方法の一例を示すフロー図である。
【図４】実施例１−１で調製された分散体における分散粒子の粒度分布を示す図である。
【図５】実施例１−２で調製された分散体における分散粒子の粒度分布を示す図である。
【図６】実施例１−３で調製された分散体における分散粒子の粒度分布を示す図である。
【図７】実施例１−４で調製された分散体における分散粒子の粒度分布を示す図である。
【図８】実施例１−１〜実施例１−４で得られた分散体の分散粒子の平均粒径と、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の平均液滴径との関係を示すグラフである。
【図９】実施例１６で得られた分散体における分散粒子の平均粒径と繰り返し回数との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１．油中ナノ粒子分散体の製造方法
本発明の油中ナノ粒子分散体の製造方法（本発明製造方法）は、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を製造する方法であって、
（１）水相として水溶性物質が溶解した水溶液の液滴が油相中に分散してなるＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製する工程（エマルション調製工程）、
（２）前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相を沸騰させることにより、前記微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得る工程（沸騰処理工程）
を含むことを特徴とする。
【００１５】
本発明の油中ナノ粒子分散体の製造方法は、例えば図１に示すように水溶性物質が水に溶解した水相と油相からなるＷ／Ｏエマルション型前駆体中の水相を沸騰させ、脱水することにより、油中ナノ粒子分散体を生成する方法であり、前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径に拘束されることなく、平均粒径が３０〜５００ｎｍの範囲で比較的粒径が揃ったナノ粒子が得られる。すなわち、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を好適に製造することができる。ここに、水性液体成分は、水溶性物質が水に溶解した水溶液のほか、液状の水溶性物質を含む。
【００１６】
エマルション調製工程
エマルション調製工程では、水相として水溶性物質が溶解した水溶液の液滴が油相中に分散してなるＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製する。
【００１７】
水溶性物質は、水への溶解性を示すものであれば限定的でなく、常温・常圧下で固体又は液体のいずれの物質でも使用することができる。このような性質を有する物質であれば、化粧品、医薬品、医薬部外品、食品等の分野に制限されることはなく、用途に応じて適宜選択することができる。また、水溶性物質は、合成物質でも良いし、天然物質であっても良い。これらは、１種又は２種以上で用いることができる。例えば、医薬等としては、各種の治療薬（抗癌剤、鎮痛剤等）タンパク質製剤、酵素薬物、ＤＮＡ等のいずれの水溶性薬物であっても良い。同様に、食品、化粧品、高分子、電子機器、農薬等に使用する場合でも、これらの用途に応じた水溶性物質を適宜選択することができる。
【００１８】
本発明製造方法では、水溶性物質を水に溶解させることにより水相（水溶液）を調製することができる。水溶液の濃度に関しても、水への溶解度や油中ナノ粒子分散体中の水溶性物質のナノ粒子濃度等を考慮して適宜選択すれば良い。また、水相は、２種類以上の水溶性物質を水に溶解させた混合水溶液であっても良い。
【００１９】
油相は、油剤（界面活性剤を除く。）及び界面活性剤の双方を用いるか、あるいは界面活性剤単独を用いることにより調製することができる。すなわち、１）油剤を含まず、界面活性剤を含む油相又は２）油剤及び界面活性剤を含む油相のいずれかを好適に採用することができる。
【００２０】
特に、本発明製造方法では、油相は、単一の相を形成していることが好ましい。これにより、所望の分散体をより確実に調製することが可能となる。従って、本発明では、油相は、１）界面活性剤からなる油相又は２）界面活性剤が油剤（界面活性剤を除く。）に溶解した溶液からなる油相であることが望ましい。
【００２１】
油剤は、使用する界面活性剤を溶解できるものであれば良く、用途に応じて適宜選択することができる。例えば、ａ）大豆油、ヒマシ油、オリーブ油、サフラワー油、ホホバ油等の植物油、ｂ）牛脂、魚油等の動物油のような生物由来の油剤のほか、ｃ）流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素、ｄ）リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類、ｅ）ヘキサン、トルエン等の有機溶剤、ｆ）シリコーン系油剤等の合成油剤又はｇ）鉱物系油剤が挙げられる。これらの油剤は、単独又は２種類以上を混合して使用することができる。また、本発明の効果を妨げない範囲内において、必要に応じて、例えば抗酸化剤、香料、着色料等の添加物を加えることも可能である。
【００２２】
界面活性剤は、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体のＷ／Ｏエマルション状態を安定的に保つことができるものであれば良く、用途等に応じて適宜選択すれば良い。例えば、ａ）ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖ヘキサエルカ酸エステル、ショ糖ペンタエルカ酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル系の界面活性剤やｂ）グリセリンモノラウリル酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エスエル、グリセリンモノイソステアリン酸エステル、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ポリグリセリンモノステアリン酸エステル、ポリグリセリンモノオレイン酸エステル、ポリグリセリルモノイソステアリン酸エステル、ポリグリセリントリイソステアリン酸エステル、ポリグリセリンモノラウリン酸エステル、ポリグリセリンモノミリスチン酸エステル、ポリグリセリンジステアリン酸エステル、ポリグリセリンジイソステアリン酸エステル、ポリグリセリントリオレイン酸エステル、ポリグリセリントリステアリン酸エステル、ポリグリセリンヘプタステアリン酸エステル、ポリグリセリンデカステアリン酸エステル、ポリグリセリンデカオレイン酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のグリセリン脂肪酸エステル系、ｃ）ソルビタンモノラウリル酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル系、ｄ）ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル系、ｅ）ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ｆ）プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル系、ｇ）ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンステアリルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミン系、ｈ）ナフテン酸鉛等の脂肪酸塩系、ｉ）レシチン等の天然界面活性剤、ｊ）シリコーン系界面活性剤、ｋ）フッ素系界面活性剤等が挙げられる。これらは、単独又は２種類以上を混合して用いても良い。
【００２３】
油相における界面活性剤の濃度は、前駆体としてのＷ／Ｏエマルションを安定的に保持できる濃度とすれば良い。例えば油相１００重量％中０．１〜１００重量％の範囲から適宜選択すれば良く、望ましくは１〜５０重量％の範囲とし、さらに望ましくは５〜２０重量％の範囲から選択することが好ましい。
【００２４】
水相と油相の混合比率は、例えば目的とする分散体の用途、使用条件等に応じて適宜選択することができるが、通常は体積比で水相：油相＝０．１：９９．９〜７０：３０の範囲とし、特に５：９５〜５０：５０の範囲から選択することがより望ましい。
【００２５】
Ｗ／Ｏエマルション型前駆体を調製するための乳化方法は、安定したＷ／Ｏエマルションが調製できるものであれば特に限定されるものではない。例えば、撹拌（撹拌羽根等）による方法、高圧ホモジナイザー、高速ホモミキサー、超音波を用いる方法等、乳化において一般的に用いられる方法を単独もしくは併用することが可能である。また、多孔質膜を用いた膜乳化法のような手法でＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製することもできる。ここに、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体における水相の平均粒径（平均液滴径）は、特に限定されないが、製造効率等の点において、例えば１μｍ以上とし、また例えば４μｍ以上、さらには１０μｍ以上、またさらには２０μｍ以上とすることができる。また、その上限値も、例えば３０μｍ程度、例えば５０μｍ程度、また例えば１００μｍ程度、さらには５００μｍ程度とすることもできるが、特に限定されない。
【００２６】
沸騰処理工程
沸騰処理工程では、前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相を沸騰させることにより、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得る。
【００２７】
この工程では、前記工程で得られたＷ／Ｏエマルション型前駆体中の水相を沸騰させることにより、液滴の微細化及び脱水を行う。ここに、脱水は、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴中の水分の一部が脱水されても良いし、水分の全部が脱水されても良い。すなわち、この工程で得られる分散粒子は、固体成分からなる微細粒子、水性液体成分からなる微細粒子、これらの混合物からなる微細粒子のいずれであっても良い。これにより、これらの微細粒子が油相中に比較的均一に分散した油中ナノ粒子分散体を得ることができる。
【００２８】
沸騰は、液体内部で液体から気体への相変化が起こり、発泡を伴って激しく気化することを指す。本発明では、この現象を利用することによりナノ粒子を多数生成させる。水相を沸騰させる方法として、常圧下（大気圧下）で１００℃以上に加熱する方法のほか、水の飽和蒸気圧以下に減圧しながら１００℃未満に加熱する方法、減圧と超音波を組み合わせる方法等が挙げられるが、特に制限されない。
【００２９】
沸騰処理（脱水操作）の具体的な条件は、水相を沸騰させることができる限りは特に制約されない。好ましくは、水相と油相の分離が起こらず、液滴が合一せず、水相の沸騰を起こさせれば良い。従って、前記の通り、例えば加熱脱水、減圧脱水等の通常の方法を用いることができる。例えば、減圧脱水する場合は、温度と圧力をコントロールしながら脱水できるエバポレーターのような汎用装置を使用して、当該温度における水の飽和蒸気圧以下まで減圧することで沸騰を伴った減圧脱水を行う。この際、沸騰石を併せて用いることで、より効率良く沸騰を起こすことができ、脱水時間の短縮が可能となる。また、突沸を防ぐこともできるので調製作業時のハンドリングを良くする効果も期待できる。
【００３０】
こうして得られた分散体では、脱水前の液滴径に制限されることなく、特に平均粒径が３０〜５００ｎｍの比較的粒径が揃ったナノ粒子が油相に分散した状態となっている。また、前記分散体では、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相に溶解させた量の水溶性物質が均一に分散している。
【００３１】
さらに、本発明製造方法では、前記油中ナノ粒子分散体を得た後、必要に応じて以下のような工程を採用することもできる。すなわち、前記油中ナノ粒子分散体を得た後、さらに下記の一連の工程（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記油中ナノ粒子分散体に対し、水溶性物質が水に溶解した水溶液を加えて乳化することにより混合液を調製する工程、及び
（Ｂ）前記混合物の水相を沸騰させることにより、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる第２油中ナノ粒子分散体を得る工程
を１回又は２回以上繰り返す工程を実施することができる。
【００３２】
このような工程を実施することによって、油中ナノ粒子分散体中に分散する水溶性物質の濃度を高めることができるほか、水溶性物質を２種以上含有させた混合分散体を調製することもできる。
【００３３】
例えば、図２に示すように、得られた油中ナノ粒子分散体にさらに水相を加え、乳化させると、油相中に水相と水溶性物質ナノ粒子とが共存した状態になり、水相を沸騰させることにより脱水させると、再度加えた水相に溶解していた水溶性物質がナノ粒子として析出し、当初の水溶性物質ナノ粒子と合わせると固体物質の濃度を上昇させることができる。つまり、油中ナノ粒子分散体→水溶液添加→乳化→沸騰を伴った脱水→第２油中ナノ粒子分散体、という一連の工程を繰り返すことにより、油中ナノ粒子分散体中に分散する水溶性物質の量を所望の濃度まで上昇させることができる。
【００３４】
このような工程を繰り返しても、油相中に分散している粒子（水溶性物質ナノ粒子）の平均粒径は増大しないため、水溶性物質ナノ粒子の数が増加することによる濃度の上昇が起こっている。つまり、余剰の界面活性剤がある限りは上記の繰り返し操作を行うことができ、平均粒径はほとんど変わらず、水溶性物質ナノ粒子の高濃度化が可能である。
【００３５】
また、前記工程（Ａ）において、前記水溶液に溶解した水溶性物質は、前記油中ナノ粒子分散体に含まれる水溶性物質と同じであっても良いが、互いに異なっていても良い。例えば、図３に示すように、油中ナノ粒子分散体において当初に水相に溶解していた水溶性物質Ａとは異なる水溶性物質Ｂが溶解した水相を前記油中ナノ粒子分散体に加え、乳化させると、油中に水溶性物質Ａナノ粒子と水溶性物質Ｂの水溶液からなる液滴とが共存した状態となり、沸騰を伴う脱水を行うと、２種類のナノ粒子からなる油中ナノ粒子分散体が得られる。つまり、水溶性物質Ａを含む油中ナノ粒子分散体→水溶性物質Ｂの水溶液添加→乳化→沸騰を伴った脱水→水溶性物質Ａ及び水溶性物質Ｂからなる第２油中ナノ粒子分散体、という一連の工程を繰り返すことにより、油中に分散したナノ粒子の種類を増やすことも可能である。
【００３６】
２．油中ナノ粒子分散体
本発明では、上記のような製造方法により、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得ることができる。すなわち、本発明は、本発明の製造方法により得られた油中ナノ粒子分散体を包含する。本発明の油中ナノ粒子分散体の分散粒子及び油相の内容は、本発明製造方法で説明したものと同じである。
【００３７】
ここで、水溶性物質が溶解した水溶液を水相としたＷ／Ｏエマルション型前駆体を前記水溶液の蒸気圧を下回らない条件で減圧乾燥した場合、得られる分散粒子の平均粒径ＤｓとＷ／Ｏエマルション型前駆体の平均液滴径Ｄｗには次の関係式が成立する。
Ｄｓ＝（Ｍｓ・Ｃｓ／ρ）１／３Ｄｗ                                  （式１）
【００３８】
式１において、Ｍｓは水溶性物質の分子量、Ｃｓは水相中における水溶性物質の体積モル濃度、ρは水溶性物質の密度を示す。つまり、水溶性物質の濃度が低く、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径が小さいほど、より小さな分散粒子を得ることができる。さらに、膜乳化法等を用いてＷ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径を予め揃えておくことで、乾燥後の分散粒子の大きさを揃えることもできる。
【００３９】
これに対し、本発明の製造方法では、沸騰を伴う脱水を行うことで得られた分散体中の分散粒子の大きさは式１に従わず、次の関係で示される。
Ｄｓ＜（Ｍｓ・Ｃｓ／ρ）１／３Ｄｗ                                  （式２）
【００４０】
つまり、水相（水溶液）が沸騰する条件下で脱水することにより、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径及び水溶性物質濃度に依存せず、これまで調製の作業が繁雑であった平均粒径が３０〜５００ｎｍの油中ナノ粒子分散体を比較的簡便な操作で得ることができる。これは、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相が沸騰を伴って脱水及び微細化される際に、それぞれの粒子が良好な分散性を保ち、ひとつひとつが独立した凝集のない状態で安定に存在しているためである。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。
【００４２】
特に、実施例１及び比較例１では、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径に関わらず、油中ナノ粒子分散体が得られることを確認するため、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相の液滴径又は脱水方法が得られる粒子の平均粒径に及ぼす影響を調べた。
【００４３】
実施例１−１
水相としてスクロース（和光純薬工業（株）製）を水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（阪本薬品工業（株）製、ＣＲ−３１０））をパルミチン酸イソオクチル（ＩＯＰ）（日本サーファクタント工業（株）製）に溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより２４０００ｒｐｍ×１分間の条件で乳化することによって、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体を調製した。レーザー回折／散乱式粒度分布計（（株）島津製作所製、ＳＡＬＤ−７１００）を用いて上記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴径を測定した。その結果を表１に示す。
【００４４】
次に、エバポレーターを用いて、水相が沸騰する条件である温度６０℃及び圧力１．０×１０４Ｐａで上記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体を４０分間脱水した。脱水を終える際には気泡が発生しない状態になっており、水相中に溶解していたスクロースが析出した。このようにして、前記析出物を含む微細粒子（分散粒子）が油相中に分散した分散体を得た。動的光散乱光度計（大塚電子（株）製、ＥＬＳＺ−２）を用いて、上記分散体における分散粒子の粒度分布及び平均粒径を測定した。その結果を図４及び表１に示す。
【００４５】
実施例１−２
スリーワンモーターを用いて、実施例１−１と同じ水相と油相を用いて６００ｒｐｍ×１０分間の条件で乳化し、得られたＷ／Ｏエマルション型前駆体を実施例１−１と同様の条件で脱水することにより分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の粒度分布及び平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を図５及び表１に示す。
【００４６】
実施例１−３
スリーワンモーターを用いて、実施例１−１と同じ水相と油相を用いて６００ｒｐｍ×１０分間の条件で乳化することによってＷ／Ｏエマルションを得た。このエマルションを細孔径５μｍのシラス多孔質ガラスに０．２ＭＰａで圧入・透過することによって、平均粒径が約５μｍに揃った微細なＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製した。得られたＷ／Ｏエマルション型前駆体を実施例１−１と同様の条件で脱水することにより分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の粒度分布及び平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を図６及び表１に示す。
【００４７】
実施例１−４
スリーワンモーターを用いて、実施例１−１と同じ水相と油相を用いて６００ｒｐｍ×１０分間の条件で乳化することによってＷ／Ｏエマルションを得た。さらに、このエマルションを細孔径２μｍのシラス多孔質ガラスに１．０ＭＰａで圧入・透過することによって、平均粒径が約２μｍに揃った微細なＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製した。得られたＷ／Ｏエマルション型前駆体を実施例１−１と同様の条件で脱水することにより分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の粒度分布及び平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を図７及び表１に示す。
【００４８】
比較例１
実施例１−２と同様にして調製したＷ／Ｏエマルション型前駆体を用い、エバポレーターを用いて水相が沸騰しない条件である温度６０℃及び圧力２．０×１０４Ｐａで約３時間脱水することにより分散体を調製した。得られた分散体における分散粒子の粒度分布及び平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
表１及び図１〜図８に示す結果からも明らかなように、比較例１が式１により計算された平均粒径であるのに対し、実施例１−１〜実施例１−４のように沸騰を伴った脱水を行うことにより、Ｗ／Ｏエマルション前駆体の液滴径に関わらず、油中ナノ粒子分散体が得られることがわかる。特に、表１に示すように、平均液滴径が１〜３０μｍがＷ／Ｏエマルション前駆体を用いても、比較的容易にナノサイズ（９００ｎｍ以下、特に２００ｎｍ以下、より具体的には１００〜２００ｎｍ）の分散粒子が得られることがわかる。
【００５１】
実施例２
実施例１−１と同様に調製したＷ／Ｏエマルション型前駆体を大気圧下にて１０２℃で１時間脱水することにより分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５２】
実施例３
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、ＥＲ−２９０））をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５３】
実施例４
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（ソルビタントリオレイン酸エステル（和光純薬工業（株）製、ｓｐａｎ８５））をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５４】
実施例５
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（花王石鹸（株）製、エマルゲン９０６））をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５５】
実施例６
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１０ｍＬを用い、また油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：０．１重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５６】
実施例７
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５７】
実施例８
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤Ａ（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）及び界面活性剤Ｂ（ショ糖エルカ酸エステル）をスクワラン（和光純薬工業（株）製）に溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤Ａ濃度：５重量％、前記界面活性剤Ｂ濃度：１５重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５８】
実施例９
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）を大豆油に溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００５９】
実施例１０
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）４０ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をヘキサン（和光純薬工業（株）製）に溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６０】
実施例１１
水相としてスクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１０重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６１】
実施例１２
水相としてメチレンブルー三水和物（和光純薬工業（株）製）を水に溶解させた水溶液（メチレンブルー三水和物濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６２】
実施例１３
水相としてデキストラン（和光純薬工業（株）製、平均分子量１８００００〜２１００００）を水に溶解させた水溶液（デキストラン濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６３】
実施例１４
水相としてポリビニルアルコール（和光純薬工業（株）製、平均重合度９００〜１１００）を水に溶解させた水溶液（ポリビニルアルコール濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６４】
実施例１５
水相としてエチレングリコール（和光純薬工業（株）製）を水に溶解させた水溶液（エチレングリコール濃度：１重量％）１００ｍＬを用い、油相として界面活性剤（テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル）をパルミチン酸イソオクチルに溶解させて得られた溶液（前記界面活性剤濃度：２０重量％）２００ｍＬを用いたほかは、実施例１−１と同様にして分散体を得た。得られた分散体における分散粒子の平均粒径を実施例１−１と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
【００６５】
【表２】
0006582283.tif 000003
【００６６】
表２の結果からも明らかなように、本発明製造方法により、ナノサイズの分散粒子（特に平均粒径１０〜５００ｎｍ、より具体的には５０〜３００ｎｍの分散粒子）を比較的簡便な方法で調製できることがわかる。
【００６７】
実施例１６
実施例１−１で得られた油中ナノ粒子分散体２００ｍＬに対し、スクロースを水に溶解させた水溶液（スクロース濃度：１重量％）１００ｍＬを加え、ホモミキサー２４０００ｒｐｍで１分間撹拌することで乳化し、油中ナノ粒子分散体中にスクロース水溶液の液滴が分散した混合体を調製した。さらに、前記混合体を実施例１−１と同様の条件で脱水し、油中ナノ粒子分散体を得る、という一連の操作を５回繰り返した。その結果、図９に示すとおり、分散粒子の大きさが変わらず、粒子数が増えることによって、スクロース濃度が６倍になった分散体を得た。
【００６８】
実施例１７
実施例１−１で得られた油中ナノ粒子分散体２００ｍＬに対し、ポリビニルアルコールを水に溶解させた水溶液（ポリビニルアルコール濃度：１重量％）１００ｍＬを加え、ホモミキサー２４０００ｒｐｍで１分間撹拌することで乳化し、油中ナノ粒子分散体中にポリビニルアルコール水溶液の液滴が分散した混合体を調製した。さらに、この混合体を実施例１−１と同様の条件で脱水することにより、スクロースナノ粒子とポリビニルアルコールナノ粒子がそれぞれ分散した分散体が得られた。なお、スクロース単独の該分散体は平均粒径が１８５ｎｍであり、本実施例で最終的に得られた該分散体は平均粒径が１８２ｎｍであったことから、分散粒子の大きさが変わらず、粒子の種類が増えたことが確認できた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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