(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が式Ｉで表されるシクロペプチド系化合物の、結晶Ｂであって、
図３
【表１】
0006491217.tif 000010
または図４
【表２】
0006491217.tif 000011
と同一である粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、
前記結晶Ｂ。
【化１】
0006491217.tif 000012
【請求項２】
構造が式Ｉで表されるシクロペプチド系化合物の、結晶Ｃであって、
図６
【表３】
0006491217.tif 000013
に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、
前記結晶Ｃ。
【化２】
0006491217.tif 000014
【請求項３】
構造が式Ｉで表されるシクロペプチド系化合物の、結晶Ａであって、
図１
【表４】
0006491217.tif 000015
に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、
前記結晶Ａ
【化３】
0006491217.tif 000016
の製造方法であって、
（ａ）式Ｉで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（ｂ）降温および／または有機溶媒の添加によって、前記結晶Ａを得る工程と、
を含み、
工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液に含有されるアルコールが、メタノール／イソブタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／ｎ−プロパノールから選ばれ、
工程（ｂ）において、前記有機溶媒が、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれることを特徴とする、
前記製造方法。
【請求項４】
工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、２種類のアルコールの体積比が０．０１〜１００であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、アルコールの合計体積と水の体積比が０．１〜１００であることを特徴とする、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（ｂ）において、前記降温の温度が−４０〜３５℃であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｂ）において、前記有機溶媒と工程（ａ）における水含有アルコール系混合溶液の体積比が０．１〜５０であることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶Ｂの製造方法であって、
請求項３に記載の結晶Ａを水系とともに真空乾燥させ、水分含有量を制御し、請求項１に記載の結晶Ｂを得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項９】
前記水系が、水道水、純水、氷水混合物または水蒸気を放出可能な物質から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
水分含有量を４％〜２２％に制御し、請求項１に記載の結晶Ｂを得ることを特徴とする、請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の結晶Ｃの製造方法であって、
請求項１に記載の結晶Ｂを真空乾燥させ、水分含有量を制御し、請求項２に記載の結晶Ｃを得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１２】
前記水分含有量を４％未満に制御し、請求項２に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Ｃを得ることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶の、真菌感染を治療する医薬の製造のための、使用。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物の製造方法であって、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶と、薬学的に許容される担体とを混合し、請求項１４に記載の医薬組成物を得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１６】
請求項３に記載の結晶Ａ、請求項１に記載の結晶Ｂ、請求項２に記載の結晶Ｃのうちの一種又は二種以上の混合物を含むことを特徴とする、シクロペプチド系化合物の組成物。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．１°、５．２±０．１°、８．５±０．１°、９．６±０．１°にピークがあることを特徴とする、請求項１に記載の結晶Ｂ。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：７．５±０．１°、８．８±０．１°、１６．６±０．１°、１３．７±０．１°、２２．５±０．１°にピークがあることを特徴とする、請求項１または１７に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Ｂ。
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：１２．６±０．１°、１４．９±０．１°、１５．６±０．１°、２５．１±０．１°にピークがあることを特徴とする、請求項１、１７または１８に記載の結晶Ｂ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の新規な結晶形に関し、より具体的には、シクロペプチド系化合物の結晶形およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミカファンギン（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）は、新規なエキノカンジン系抗真菌薬であり、真菌の細胞壁の構成成分であるβ−１，３−Ｄ−グルカンの合成酵素を阻害することによって、真菌細胞の構造を破壊し、溶解させる。ミカファンギンは、様々な感染、特にアスペルギルス菌、カンジダ菌、クリプトコッカス菌、ムコール菌、放線菌、ヒストプラスマ菌、白癬菌やフザリウム菌などによる感染に治療に幅広く使用されている。
ミカファンギンナトリウム（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ、ＦＫ４６３とも呼ばれる）は、薬品Ｍｙｃａｍｉｎｅ（マイカミン）の活性薬効成分である。ミカファンギンナトリウムの化学構造は、式Ｉで表される。
【化１】
0006491217.tif 000002
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ，２６Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−カルバモイル−１−ヒドロキシエチル］−１１，２０，２１，２５−テトラヒドロキシ−１５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−メチル−２，５，８，１４，１７，２３−ヘキサオキシ−１８−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ］−１，４，７，１３，１６，２２−ヘキサアザトリシクロ［２２．３．０．０９，１３］ヘプタコサン−６−イル］−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム。
【０００３】
式Ｉ化合物は、ポリペプチド系化合物で、安定性が劣り、運搬または長期保存の時、分解物が生成してその品質と効果に影響することがある。そして、式Ｉ化合物は、結晶にさせることが困難で、通常、無定形の状態となっている。
米国特許6,107,458と7,199,248およびWO96/11210では、式Ｉ化合物の製造および精製の方法が公開された。中でも、米国特許7,199,248では、ミカファンギンＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）塩をろ過とクロマトグラフィーによって分離・精製した後、さらにアセトンと酢酸エチルで沈殿させ、無定形の式Ｉ化合物を得る。
【０００４】
Atsushi Ohigashiらは、Journal of Synthesit Organic Chemistry(有機合成化学協会誌)2006年第64巻第12期で発表した論文「Process Development of Micafungin , a Novel Lipopeptide Antifungal Agent」において、式Ｉ化合物のイオン交換溶離溶液にアセトンと酢酸エチルの混合液を入れて式Ｉ化合物を沈殿させ、無定形の式Ｉ化合物を得ることができることを紹介している。式Ｉ化合物の沈殿物は乾燥前の溶媒の含有量が高く（Ｄｒｙ／Ｗｅｔ＝０．２５）、式Ｉ化合物の沈殿物に約７５％の溶媒が含まれ、溶媒が有効に除去されるように乾燥時間を長くする必要があるが、乾燥時間を長くすると、式Ｉ化合物の分解物が増え、純度が低下する。
【０００５】
上記従来技術で得られる式Ｉ化合物はいずれも無定形のものである。無定形の状態における固体物質の分子は、結晶状態の固体物質の分子よりも高いエネルギーを持ち、これは分子の規則的で周期的な配列のため、分子間の相互作用のエネルギーを低下させるからである。熱力学の原理によって、高エネルギーの物質の安定性が悪く、低エネルギーの物質の安定性が良い。通常の場合、化合物の無定形状態の安定性はその結晶よりも低い。
【０００６】
また、藤沢薬品工業株式会社の特許出願WO03/018615では、式Ｉ化合物の新規な結晶形およびその製造方法が公開された。WO03/018615では、無定形の式Ｉ化合物を用いて水を含有する単一アルコール系溶液または水を含有するアセトン溶液に溶解させ、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトンやアセトニトリルなどの溶媒を入れ、式Ｉ化合物Ｂ８２型の針状結晶を得る。当該結晶は、有機溶媒において結晶させて得られ、顕微鏡において形態が針状結晶で、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて２θ角４．６°、５．５°、９．０°、９．８°、１６．９°にピークがある。
【０００７】
藤沢薬品工業株式会社のYAMASHITAらは、生物工学会誌の2005年第83巻で発表された論文「Study of Industrial Manufacturing Methods for Micafungin (FK463)」において、ＦＫ４６３は溶媒の最適化およびｐＨの制御によって針状結晶の獲得に成功したことが記載されているが、具体的な実施様態および結晶のデータがない。同会社の先の出願WO03/018615では、式Ｉ化合物のＢ８２型針状結晶が公開されているので、YAMASHITAらが獲得したのもＢ８２型針状結晶であることがわかる。
【０００８】
本発明者は、特許WO03/018615の実施例1の方法に従ってＢ８２型針状結晶の製造を行い、光学顕微鏡で得られた結晶を観察したところ、サイズは約１μｍで、微細の針状結晶であった。本発明者は、結晶に対して後のろ過、乾燥などのプロセス工程の操作を行う時、Ｂ８２型の結晶は基本的に微細な針状形態のため、式Ｉ化合物の結晶のろ過が困難で、操作の時間が長いことを見出した。結晶の乾燥前に、式Ｉ化合物の溶媒含有量Ｄｒｙ／Ｗｅｔは約０．２５で、結晶は大量の有機溶媒を含んでいた。溶媒含有量を原料薬の要求を充足させるために、乾燥過程に乾燥温度を上げることまたは乾燥時間を延ばすことが必要である。しかし、上記の乾燥過程を使用すると、式Ｉ化合物の分解物が増え、原料薬の品質および安定性に大きく影響する。
【０００９】
現在公開されているミカファンギンナトリウムの固体の安定性は悪く、低温で保存するか、または大量の賦形剤を添加して冷凍乾燥することによってその安定性を確保するしかなく、ミカファンギンナトリウムの医薬用途の開発が大きく制限されている。安定したミカファンギンナトリウムの固体が見出されば、様々な患者の使用のために、それを様々な剤形、たとえば冷凍乾燥粉末注射剤、錠剤、カプセル、クリーム剤などとすることができる。
【００１０】
そのため、商業的な生産をより良く実現させるために、本分野では、安定性が良く、ろ過がより容易で、乾燥した式Ｉ化合物の新規な結晶形が切望されている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一つの目的は、３種類の、式Ｉ化合物の新規な結晶を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記３種類の新規な結晶の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前記３種類の新規な結晶の使用を提供することである。
【００１２】
式Ｉ化合物の結晶
本発明は、式Ｉ化合物の３種類の新規な結晶を提供する。
結晶Ａ
構造が式Ｉで表され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：３．６±０．２°、６．４±０．２°、６．８±０．２°、９．５±０．２°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶Ａ。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：７．５±０．２°、１１．０±０．２°、１２．４±０．２°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：１３．４±０．２°、２０．２±０．２°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ａは図１で示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００１３】
結晶Ｂ
構造が式Ｉで表され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．２°、５．２±０．２°、８．５±０．２°、９．６±０．２°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶Ｂ。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、１６．６±０．２°、１３．７±０．２°、２２．５±０．２°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：１２．６±０．２°、１４．９±０．２°、１５．６±０．２°、２５．１±０．２°にピークがある。
【００１４】
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：４．４±０．１°、５．２±０．１°、８．５±０．１°、９．６±０．１°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：７．５±０．１°、８．８±０．１°、１６．６±０．１°、１３．７±０．１°、２２．５±０．１°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、さらに下記２θ角：１２．６±０．１°、１４．９±０．１°、１５．６±０．１°、２５．１±０．１°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ｂは図３で示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ｂは図４で示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ｂは図５で示される赤外スペクトルを有する。
【００１５】
結晶Ｃ
構造が式Ｉで表され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて下記２θ角：４．５±０．２°、５．３±０．２°、８．６±０．２°、９．６±０．２°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶Ｃ。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ｃは図６で示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００１６】
WO03/018615で公開されたＢ８２型針状結晶は微細の針状形態で、ろ過が困難で、乾燥しにくく、かつ安定性が悪い。発明者は、安定性がより良く、形態がより優れた式Ｉ化合物の新規な結晶を得るために、式Ｉ化合物の結晶の溶媒系を研究したところ、単純に二相系、たとえばメタノール／水、エタノール／水、ｎ−プロパノール／水、イソプロパノール／水、イソブタノール／水、ｎ−ブタノール／水、アセトニトリル／水、アセトン／水を利用し、式Ｉ化合物の結晶の溶媒とし、降温および／有機溶媒の添加で式Ｉ化合物を析出させ、析出した固体はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によって全部無定形で安定性が悪いことを見出した。さらなる研究の過程において、上記二相系における水の比率および結晶のｐＨに対して大量の調整を行い、統計したところ、２３６の異なる組み合わせの溶媒系があったが、最終的にすべて無定形の産物であったことを見出した。
【００１７】
本発明者は、諦めず、三相系で異なる溶媒の組み合わせを利用して結晶の溶媒系を選択した。長期間の研究を経て、本発明者は、特定の三相の溶媒系において、形態が規則的な柱状結晶が意外にも得られることを見出した。その後、大量の溶媒選択試験を行い、最終的に３種類の安定性がより良く、形態がより優れた式Ｉ化合物の結晶Ａ、結晶Ｂ、結晶Ｃを得、かつ製造プロセスを確立した。WO03/018615で公開されたＢ８２型針状結晶と比べ、本発明の結晶Ａは柱状で、結晶の顆粒が大きく、ろ過がしやすく、かつ結晶における溶媒が除去しやすく、より重要なのは安定性がＢ８２型の結晶よりも顕著に優れる。結晶ＢおよびＣは結晶Ａから有機溶媒を脱去して形成した結晶で、気相クロマトグラフィーで結晶Ｂおよび結晶Ｃにおける有機溶媒の残留量ＩＣＨ−Ｑ３Ｃ（ヒト用医薬品規制調和国際会議、ＩＣＨと略する）の基準を充足し、原料薬における残留溶媒限度に関する要求を充足する。しかし、Ｂ８２型結晶は濾過して得られる結晶で、有機溶媒の除去などのプロセス工程を経ず、残留溶媒が５０％超で、ＩＣＨ−Ｑ３Ｃにおける溶媒残留の限度を遥かに超え、原料薬の要求に満足できない。そのため、本発明における結晶Ｂおよび結晶Ｃは溶媒・不純物の残留量がＢ８２型結晶よりも遥かに優れる。
【００１８】
式Ｉ化合物の結晶の同定と性質
本発明者は式Ｉ化合物の結晶の性質をさらに色々な手段と装置で研究した。
「粉末Ｘ線回折」は、「Ｘ線多晶回折（ＸＲＤまたはＸＲＰＤ）」とも呼ばれ、現在結晶構造（すなわち結晶形）を測定する場合よく使われる試験方法である。粉末Ｘ線回折装置を用いて、Ｘ線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。結晶の粉末Ｘ線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、ＲＩＧＡＫＵ Ｄ／ｍａｘ ２５５０ＶＢ／ＰＣ型の粉末Ｘ線回折装置を使用して、２°／分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
【００１９】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ａは特定の結晶の形態を持ち、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的には、本発明の式Ｉ化合物の結晶Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：３．６±０．２°、６．４±０．２°、６．８±０．２°、９．５±０．２°に特徴ピークがある。一つの好適な実施態様において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：７．５±０．２°、１１±０．２°、１２．４±０．２°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施態様において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：１３．４±０．２°、２０．２±０．２°に特徴ピークがある。より好ましくは、前記式Ｉ化合物の結晶Ａは図１と基本的に一致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００２０】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂは特定の結晶の形態を持ち、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的には、本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．２°、５．２±０．２°、８．５±０．２°、９．６±０．２°に特徴ピークがある。一つの好適な実施形態において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、１６．６±０．２°、１３．７±０．２°、２２．５±０．２°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：１２．６±０．２°、１４．９±０．２°、１５．６±０．２°、２５．１±０．２°に特徴ピークがある。一つの好適な実施形態において、本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．１°、５．２±０．１°、８．５±０．１°、９．６±０．１°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：７．５±０．１°、８．８±０．１°、１６．６±０．１°、１３．７±０．１°、２２．５±０．１°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態において、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：１２．６±０．１°、１４．９±０．１°、１５．６±０．１°、２５．１±０．１°に特徴ピークがある。より好ましくは、前記式Ｉ化合物の結晶Ｂは図３または４と基本的に一致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００２１】
粉末Ｘ線回折法による物質の状態の同定は、異なる結晶形の薬物サンプルの回折ピークの相対強度と面間距離ｄ（または２θ）値を比較することによる。日本薬局方における結晶形の２θ角の偏差に対する規定は、「同種類の化学薬物の異なる結晶形の物質に対し、その２θの許容偏差値は±０．２°未満であるべきである」とある。米国薬局方（USP27、2401-2402頁）にも、「サンプルと参照物の回折角は、回折計の補正精度の範囲内で一致するべきである（２θ値は再現可能で、±０．１０度）」と関連の規定がある。同種類の化合物の２つの結晶に対し、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴ピークの差が±０．２°超の場合、異なる特徴ピークとされ、すなわち、２つの結晶は異なる結晶形とされることがわかる。
【００２２】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける２θ反射角でのピークは特別な特徴で、WO03/018615で公開されたＢ８２型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける２θ反射角での特徴ピークとは顕著な違いがある。式Ｉ化合物の結晶ＢとＢ８２型の結晶のスペクトルにおける吸収強度と２θ角の比較は以下の通りである。（１）本発明で製造される結晶Ｂは５．１〜５．２°に中等強度の特徴吸収ピークが存在するが、WO03/018615で公開されたＢ８２型の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて５．５°だけに吸収ピークがあり、この２つの特徴ピークの差は０．３〜０．４°であるが、日本薬局方および米国薬局方の要求に応じ、そして既存の粉末Ｘ線回折計の測定の誤差範囲は通常０．１°以内で、多くとも０．２°以下であるため、この２つの特徴ピークの差は装置の誤差によるものでなく、確かに異なる特徴ピークである。（２）本発明で製造される結晶Ｂは８．４〜８．５°に中等強度の特徴吸収ピークが存在するが、WO03/018615で公開されたＢ８２型の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて９．０°だけに吸収ピークがあり、この２つの特徴ピークの差は０．５〜０．６°であるが、日本薬局方および米国薬局方の要求に応じ、そして既存の粉末Ｘ線回折計の測定の誤差範囲は通常０．１°以内で、多くとも０．２°以下であるため、この２つの特徴ピークの差は装置の誤差によるものでなく、確かに異なる特徴ピークである。（３）本発明の結晶Ｂは４．４°に最強の特徴吸収ピークがあるが、Ｂ８２型の結晶の最強の特徴吸収ピークは９．８°である。そのため、本発明で製造される式Ｉ化合物の結晶ＢとＢ８２型の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは異なり、２種類の異なる結晶形である。
【００２３】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｃは特定の結晶の形態を持ち、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的に、本発明の式Ｉ化合物の結晶ＣのＸ線粉末回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．５±０．２°、５．３±０．２°、８．６±０．２°、９．６±０．２°に特徴ピークがある。より好ましくは、前記式Ｉ化合物の結晶Ｃは図６と基本的に一致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００２４】
赤外スペクトル法（ＩＲ）で定性的に結晶構造を同定するが、その測定方法は本分野では既知である。例えば、ＰＥ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  Ｂを使用し、ＫＢｒ：サンプル＝２００：１でシートとし、４００〜４０００ｃｍ−１の範囲で走査する。
【００２５】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂの赤外スペクトルは、３３４０．１６ｃｍ−１、２９５４．８２ｃｍ−１、１６２５．７４ｃｍ−１、１５０５．８４ｃｍ−１、１４３６．１０ｃｍ−１、１２５５．８２ｃｍ−１、１１７８．４１ｃｍ−１、１０８５．０９ｃｍ−１、１０４６．１０ｃｍ−１、９６５．７９ｃｍ−１、８３８．０３ｃｍ−１、８０２．５１ｃｍ−１、７７０．４５ｃｍ−１、７５２．４４ｃｍ−１、７１５．６４ｃｍ−１、６１２．１４ｃｍ−１といった波数に特徴ピークを有する。好ましくは図５と基本的に一致する赤外スペクトルを有する。
【００２６】
本発明の式Ｉ化合物の結晶Ｂの赤外スペクトルにおける特徴ピークは特別な特徴で、式Ｉ化合物の結晶Ｂの赤外スペクトルとWO03/018615で報告されたＢ８２型の結晶の赤外スペクトルは波数１０５０ｃｍ−１〜９００ｃｍ−１の特徴ピークに顕著な違いがある。
顕微分析技術は、光学顕微鏡で結晶の外形を識別することによって結晶形分析の目的を果たす。本発明の式Ｉ化合物の結晶Ａは光学顕微鏡において柱状結晶であるが、Ｂ８２型の結晶は微細の針状結晶である。
【００２７】
式Ｉ化合物の組成物の水分含有量の測定は、本分野で汎用の検出方法、たとえばＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）で水分含有量を測定する。
「高速液体クロマトグラフィー」（ＨＰＬＣ）は、化合物の純度の検出に使用される通常の方法で、液体を移動相とし、高圧輸液システムを使用し、異なる極性を有する単一溶媒または異なる比率の混合溶媒、緩衝液などの移動相を固定相のカラムにポンプし、各成分はカラム内で分離された後、検出器に入って検出されることで、試料に対する分析を実現する。本発明において、以下のようなＨＰＬＣ検出方法で式Ｉ化合物の純度を測定し、そしてサンプルの安定性の研究に使用する。
【００２８】
分析カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、
移動相：アセトニトリル：リン酸塩緩衝液（ｐＨ  ３．０）＝４５：７０、
流速：１  ｍｌ／ｍｉｎ、
カラム温度：３５℃、
希釈液：水のリン酸塩緩衝液、
検出波長：２１０ｎｍ、
仕込み量：１０μｌ。
【００２９】
式Ｉ化合物の結晶の製造
本発明は、式Ｉで表される化合物の結晶の製造方法を提供する。
発明者は、研究過程において結晶の溶媒を選択するだけでなく、結晶の過程におけるｐＨを変えることによって、ｐＨの式Ｉ化合物の結晶に対する影響を研究した。大量の実験によって、ｐＨは式Ｉ化合物の結晶の獲得の決定的な要素ではないことが証明された。二相または三相系の溶媒を用いて結晶させると無定形の式Ｉ化合物が得られる場合、ｐＨを変えても、得られるのは無定形の固体である。また、三相系の溶媒を用いて結晶させて結晶Ａを得た後、式Ｉ化合物が安定したままで、ｐＨを変えて結晶させても、結晶Ａが得られる。
発明者は、下記の最終的に式Ｉ化合物の３種類の新規な結晶を得る製造方法を確立した。
【００３０】
シクロペプチド系化合物の結晶Ａの製造方法であって、
（ａ）式Ｉで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（ｂ）降温及び／又は有機溶媒（ｉ）の添加によって、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ａを得る工程と、
を含む、前記製造方法。
【００３１】
ここで、工程（ａ）において、前記アルコール系混合溶液は、メタノール／イソブタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／ｎ−プロパノールから選ばれる。
ここで、工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、２種類のアルコールの体積比は０．０１〜１００、好ましくは０．０５〜２０、より好ましくは０．１〜１０である。
ここで、工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、アルコールの合計体積と水の体積比は０．１〜１００、好ましくは０．５〜１０、より好ましくは１〜７である。
ここで、工程（ａ）において、前記溶解の温度は１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃である。
【００３２】
ここで、工程（ａ）において、前記溶解液の合計体積に対し、その中の式Ｉ化合物の含有量は１〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍｌである。
ここで、工程（ｂ）において、前記有機溶媒（ｉ）は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれる。
ここで、工程（ｂ）において、前記の降温の温度は−４０〜３５℃で、好ましくは−２０〜３５℃で、より好ましくは−１０〜３０℃で、最も好ましくは−５〜１５℃である。
ここで、工程（ｂ）において、前記有機溶媒（ｉ）と工程（ａ）における水含有アルコール系混合溶液の体積比は０．１〜５０、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３３】
シクロペプチド系化合物の結晶Ｂの製造方法であって、
シクロペプチド系化合物の結晶Ａを水系とともに真空乾燥させ、水分含有量を制御し、シクロペプチド系化合物の結晶Ｂを得る工程、
を含む方法。
【００３４】
ここで、前記水系は、水道水、純水、氷水混合物またはほかの水蒸気を放出可能な物質から選ばれる。
ここで、前記シクロペプチド系化合物の結晶Ａを水系とともに真空乾燥させるとは、式Ｉ化合物の結晶Ａを真空乾燥で通常のサンプルを置くところにセットし、かつ式Ｉ化合物の結晶Ａの周囲に水蒸気を放出可能な物質を入れた開放の容器を置くことである。
ここで、前記水分含有量は4％〜22％に制御する。
【００３５】
シクロペプチド系化合物の結晶Ｃの製造方法であって、
シクロペプチド系化合物の結晶Ｂを真空乾燥させ、水分含有量を制御し、シクロペプチド系化合物の結晶Ｃを得る工程、
を含む方法。
ここで、前記水分含有量を4％未満に制御する。
ここで、前記真空乾燥は本分野の通常の方法で、たとえば真空乾燥器で乾燥するが、これに限定されない。
【００３６】
式Ｉ化合物の結晶の用途およびその組成物
本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶は、そのまま真菌感染を治療する医薬の製造に使用することもできる。式Ｉ化合物の結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することができる。
【００３７】
関連用語
本明細書で用いられる、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
本明細書で用いられる、「式Ｉ化合物」、「化合物Ｉ」及び「式Ｉで示される化合物」は、いずれも、構造が式Ｉで表される無定形物または本発明に係る式Ｉ化合物の結晶Ａ〜Ｃ以外の他の結晶形の物質で、以下の構造式を持つ化合物を指し、入れ替えて使用することができる。
【化２】
0006491217.tif 000003
式Ｉ化合物は、本分野の通常の方法、例えば特許WO96/11210で報告された当該化合物の製造方法によって得ることができるが、これに限定されない。また、日本藤沢社などから、市販品としても得られるが、これに限定されない。
【００３８】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のための担体であり、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に周知である。Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)において、薬学的に許容される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝物質等が存在してもよい。
【００３９】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．  ３種類の形態が規則的で、安定性が優れた式Ｉ化合物の結晶形を提供し、運搬と保存が容易で、解決すべき従来技術の技術的問題を、解決した。
２．  式Ｉ化合物の結晶形の製造方法を提供し、かつ前記方法は大規模生産に非常に適し、収率が高い。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、式Ｉ化合物の結晶Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペトルを示す。
【表１】
0006491217.tif 000004
【図２】図２は、式Ｉ化合物の結晶Ａのろ過前の顕微鏡観察の写真を示す。
【００４１】
【図３】図３は、式Ｉ化合物の結晶Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペトルを示す。
【表２】
0006491217.tif 000005
【００４２】
【図４】図４は、式Ｉ化合物の結晶Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペトルを示す。
【表３】
0006491217.tif 000006
【図５】図５は、式Ｉ化合物の結晶Ｂの赤外（ＩＲ）スペトルを示す。
【００４３】
【図６】図６は、式Ｉ化合物の結晶Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペトルを示す。
【表４】
0006491217.tif 000007
【図７】図７は、式Ｉ化合物の無定形の粉末Ｘ線回折スペトルを示す。
【図８】図８は、実施例１１で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｂの２５℃、３０日後のＨＰＬＣ分析グラフを示す。
【図９】図９は、比較例１で得られたＢ８２型の結晶の２５℃、３０日後のＨＰＬＣ分析グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解される。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いは製造者推奨の条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、割合、或いは部は、重量で計算される。
【００４５】
本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって周知であり、例えば１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載される好ましい実施方法及び材料は、例示のためだけのものである。
【００４６】
以下の比較例および実施例において、結晶の溶媒残留のＧＣ（気相クロマトグラフィー）測定方法は、中国薬局方２０１０版二部付録VIIIＰ第二法によって測定し、使用されたカラムはポリエチレングリコールを固定液とするキャピラリーカラムで、開始温度は４０℃で、５ｍｉｎ維持し、５℃／ｍｉｎで６０℃に昇温し、さらに３０℃／ｍｉｎで２４０℃に昇温し、３ｍｉｎ維持し、仕込み口の温度は２００℃で、検出器の温度は２６０℃で、ヘッドスペースボトルの平衡温度は１２０℃で、平衡時間は２０ｍｉｎであった。
【００４７】
比較例１
Ｂ８２型の結晶の製造
特許WO03/018615の実施例１の方法に従って製造して針状結晶を得、Ｂ８２型の結晶であった。
ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によってＢ８２型の結晶の合計溶媒残留量を測定したところ、７２．８％であった（質量百分率）。
【００４８】
実施例１
化合物Ｉの製造
米国特許7,199,248における方法に従って製造して式Ｉ化合物の固体の無定形粉末を得、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図７に示す。
【００４９】
実施例２
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２５℃で５０ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝８：２：１）に溶解させ、ゆっくり８℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで３．５ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり９０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過前にサンプルを取って１５×４０倍の顕微鏡で観察し、得られた結晶の写真を図２に示す。ろ過して結晶Ａを得、そのＸＲＰＤスペトルを図１に示す。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、３０．２％であった（質量百分率）。
【００５０】
実施例３
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
比較例１で製造されたＢ８２型の結晶２．５ｇを３０℃で５０ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝１：１：１）に溶解させ、ゆっくり５０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、２８．４％であった（質量百分率）。
【００５１】
実施例４
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを１０℃で６００ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝５：１：２）に溶解させ、ゆっくり−２０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、約１２ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、２５．１％であった（質量百分率）。
【００５２】
実施例５
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを５０℃で１２０ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１：４：１）に溶解させ、３０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、３０ｍｉｎ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり２００ｍｌのイソプロパノールを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、２７．１％であった（質量百分率）。
【００５３】
実施例６
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２０℃で２０ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１０：２：１）に溶解させ、ゆっくり２００ｍｌの酢酸ｎ−プロピルを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、２６．９％であった（質量百分率）。
【００５４】
実施例７
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．０ｇを１８℃で１００ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１：２：２０）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から結晶が析出し、４ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、３３．４％であった（質量百分率）。
【００５５】
実施例８
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２ｇを３０℃で２０ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝１：１５：１０）に溶解させ、１５℃に降温し、溶液から結晶が析出し、２ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、３２．０％であった（質量百分率）。
【００５６】
実施例９
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物４ｇを２４℃で３００ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝２０：２：１）に溶解させ、ゆっくり３０ｍｌのイソブタノールを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、３５．１％であった（質量百分率）。
【００５７】
実施例１０
式Ｉ化合物の結晶Ａの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．７ｇを４０℃で８０ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝１０：３：１）に溶解させ、−１０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、１ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Ａを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、３０．０％であった（質量百分率）。
【００５８】
実施例１１
式Ｉ化合物の結晶Ｂの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．５ｇを２０℃で７０ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝８：２：１）に溶解させ、ゆっくり０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで４．５ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を１７．９％に制御し、真空乾燥して結晶Ｂを得た。そのＸＲＰＤ、ＩＲスペトルを図３および５に示す。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．８％であった（質量百分率）。
【００５９】
実施例１２
式Ｉ化合物の結晶Ｂの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．３ｇを３５℃で１００ｍｌのエタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝６：２：１）に溶解させ、１０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで３ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して式Ｉ化合物の結晶Ａを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、含水量を２２％に制御し、真空乾燥して結晶Ｂを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．６％であった（質量百分率）。
【００６０】
実施例１３
式Ｉ化合物の結晶Ｂの製造
実施例２で得られた結晶Ａを真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を１２．１％に制御し、真空乾燥して結晶Ｂを得、そのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．７％であった（質量百分率）。
【００６１】
実施例１４
式Ｉ化合物の結晶Ｂの製造
実施例６で得られた結晶Ａを真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に砕氷を入れた皿を置き、含水量を４％に制御し、真空乾燥して結晶Ｂを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．８％であった（質量百分率）。
【００６２】
実施例１５
式Ｉ化合物の結晶Ｃの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２ｇを２７℃で１００ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝８：２：１）に溶解させ、ゆっくり０℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで４ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり１５０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Ａを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を１７．７％に制御し、真空乾燥して結晶Ｂを得た。水道水を撤去し、真空乾燥を続け、測定された水分含有量が２．１％となった時点で、式Ｉ化合物の結晶Ｃを得た。そのＸＲＰＤスペトルを図６に示す。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．５％であった（質量百分率）。
【００６３】
実施例１６
式Ｉ化合物の結晶Ｃの製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３．３ｇを２０℃で１２０ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝３：１：３）に溶解させ、５℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで１．５ｈ撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり２００ｍｌの酢酸ｎ−プロピルを入れ、ろ過して式Ｉ化合物の結晶Ａを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を７．６％に制御し、真空乾燥して式Ｉ化合物の結晶Ｂを得た。純水を撤去し、真空乾燥を続け、測定された水分含有量が３．７％となった時点で、式Ｉ化合物の結晶Ｃを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．５％であった（質量百分率）。
【００６４】
実施例１７
式Ｉ化合物の結晶Ｃの製造
実施例１３で得られた結晶Ｂを真空乾燥し、測定された水分含有量が２．９％となった時点で、結晶Ｃを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．４％であった（質量百分率）。
【００６５】
実施例１８
式Ｉ化合物の結晶Ｃの製造
実施例１４で得られた結晶Ｂを真空乾燥し、測定された水分含有量が０．８％となった時点で、結晶Ｃを得た。ＧＣ（気相クロマトグラフィー）によって結晶Ａの合計溶媒残留量を測定したところ、０．４％であった（質量百分率）。
【００６６】
比較例２
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物０．８ｇを２５℃で５ｍｌのメタノール水溶液（メタノール：水＝３：２）に溶解させ、ゆっくり０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで３ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００６７】
比較例３
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．１ｇを３２℃で５０ｍｌのエタノール水溶液（エタノール：水＝５：１）に溶解させ、１０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００６８】
比較例４
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを２０℃で５５ｍｌのｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水＝１：１）に溶解させ、０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００６９】
比較例５
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．５ｇを４５℃で３２ｍｌのイソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水＝２：３）に溶解させ、１５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで１ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７０】
比較例６
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを３２℃で９０ｍｌのイソブタノール水溶液（イソブタノール：水＝４：１）に溶解させ、１０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７１】
比較例７
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２８℃で５０ｍｌのｎ−ブタノール水溶液（ｎ−ブタノール：水＝９：１）に溶解させ、０℃に降温し、ゆっくり５０ｍｌの酢酸メチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７２】
比較例８
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．２ｇを１７℃で４５ｍｌのアセトン水溶液（アセトン：水＝４：１）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで３．５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７３】
比較例９
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物５ｇを２５℃で１５０ｍｌのアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝３：１）に溶解させ、８℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ゆっくり２００ｍｌの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７４】
比較例１０
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを３０℃で１００ｍｌのメタノール／エタノール水溶液（メタノール：エタノール：水＝８：２：１）に溶解させ、１１℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで６ｈ撹拌を続け、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７５】
比較例１１
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを２３℃で１００ｍｌのプロパノール／ブタノール水溶液（プロパノール：ブタノール：水＝６：５：３）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで７ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７６】
比較例１２
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物４ｇを４５℃で２８ｍｌのメタノール／ｎ−ブタノール水溶液（メタノール：ｎ−ブタノール：水＝１：７：２）に溶解させ、１１℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで６ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７７】
比較例１３
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２０℃で７０ｍｌのエタノール／ブタノール水溶液（エタノール：ブタノール：水＝２：２：５）に溶解させ、０℃に降温し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７８】
比較例１４
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを５０℃で２０ｍｌのメタノール／アセトニトリル水溶液（メタノール：アセトニトリル：水＝４：１：２）に溶解させ、２５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ゆっくり７０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００７９】
比較例１５
式Ｉ化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２ｇを３０℃で１０ｍｌのメタノール／アセトン水溶液（メタノール：アセトン：水＝９：２：２）に溶解させ、５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで４ｈ撹拌を続け、ゆっくり５０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
【００８０】
実施例１９
純度と安定性のテスト
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの純度と安定性を比較した。方法は以下の通りである。
それぞれ実施例２、１１、１５で製造された式Ｉ化合物の結晶Ａ〜Ｃ、比較例１で得られたＢ８２型の結晶、および実施例１で得られた無定形の固体を取り、密閉で２５℃に維持して３０日置いた後、サンプルの不純物含有量を分析した。本発明における式Ｉ化合物の結晶Ａ〜ＣとＢ８２型の結晶、無定形の固体の比較結果を下記表に示す。
【表５】
0006491217.tif 000008
表におけるデータから、式Ｉ化合物の結晶Ａ〜Ｃの安定性はＢ８２型の結晶よりも顕著に優れ、無定形の固体よりもさらに優れたことがわかる。
【００８１】
実施例２０
医薬組成物の製造
製造方法：  安定化剤を２００ｍｌの水に溶解させ、さらに式Ｉ化合物の結晶を入れて溶解させ、ｐＨを調整し、１００個の体積１０ｍｌの小瓶に入れ、冷凍乾燥して薬物組成物を得た。冷凍乾燥前の組成物のそれぞれの配合比率の組成を下記表に示す。
【表６】
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【００８２】
実施例２１
医薬組成物の製造
実施例２の方法で得られた式Ｉ化合物の結晶Ａ ０．２ｇ、実施例１１の方法で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｂ ０．２ｇ、実施例１４の方法で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｃ ０．２ｇを取り、それぞれＵＳ２００７２４９５４６Ａ１の実施例２の方法で点眼液を製造した。
【００８３】
式Ｉ化合物の結晶Ａの測定
実施例２で得られた式Ｉ化合物の結晶Ａを粉末Ｘ線回折計で測定し、その粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：３．６°、６．４°、６．８°、７．５°、９．４°、１０．８°、１２．４°、１３．６°、２０．４°に特徴ピークがあり、粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
式Ｉ化合物の結晶Ａは光学顕微鏡において柱状結晶で、ろ過前の形状を図２に示す。
測定によって実施例３〜１０の結晶構造、形状は実施例２の結晶構造、形状と同様であることがわかった。本発明の方法は、再現性が良く、安定した式Ｉ化合物の結晶Ａを得ることができることがわかる。
【００８４】
式Ｉ化合物の結晶Ｂの測定
実施例１１で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｂを粉末Ｘ線回折計で測定し、その粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４°、５．２°、７．５°、８．５°、８．８°、９．６°、１２．６°、１３．７°、１４．９°、１５．７°、１６．７°、２２．５°、２５．１°に特徴ピークがあり、粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す。
実施例１３で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｂを粉末Ｘ線回折計で測定し、その粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４°、５．１°、７．４°、８．４°、８．７°、９．５°、１２．６°、１３．６°、１４．８°、１５．５°、１６．６°、２２．４°、２５．０°に特徴ピークがあり、粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示す。
【００８５】
式Ｉ化合物の結晶Ｂの赤外スペクトルは、図５に示すように、以下の波数：３３４０．１６ｃｍ−１、２９５４．８２ｃｍ−１、２８７４．５４ｃｍ−１、２３６４．４７ｃｍ−１、２０８３．３４ｃｍ−１、１６２５．７４ｃｍ−１、１５０５．８４ｃｍ−１、１４３６．１０ｃｍ−１、１３８９．３４ｃｍ−１、１２５５．８２ｃｍ−１、１１７８．４１ｃｍ−１、１１１４．０４ｃｍ−１、１０８５．０９ｃｍ−１、１０４６．１０ｃｍ−１、９６５．７９ｃｍ−１、８３８．０３ｃｍ−１、７７０．４５ｃｍ−１、７５２．４４ｃｍ−１、８０２．５１ｃｍ−１、７１５．６４ｃｍ−１、６１２．１４ｃｍ−１、５８３．００ｃｍ−１、５０５．２４ｃｍ−１に特徴ピークがある。
【００８６】
測定によって、実施例１２〜１４の結晶構造は実施例１１の結晶構造と同様であることがわかった。本発明の方法は、再現性が良く、安定した式Ｉ化合物の結晶Ｂを得ることができることがわかる。
【００８７】
式Ｉ化合物の結晶Ｃの測定
実施例１５で得られた式Ｉ化合物の結晶Ｃを粉末Ｘ線回折計で測定し、その粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．５°、５．２°、８．５°、９．６°に特徴ピークがあり、粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に示す。
測定によって実施例１６〜１８の結晶構造は実施例１５の結晶構造と同様であることがわかった。本発明の方法は、再現性が良く、安定した式Ｉ化合物の結晶Ｃを得ることができることがわかる。
【００８８】
以上の説明は本発明の好ましい態様に過ぎず、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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