(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩。
【請求項２】
結晶性である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
下記の角度（２θ）で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを示す、請求項２に記載の塩：
0006486358.tif 000016
【請求項４】
結晶性であり、下記の角度（２θ）：７．６１、７．８９、１２．９７、１３．５０、１５．１３、１５．１９、１５．３８、１６．２３、１６．７１、１６．８３、１７．０５、１９．７６、２０．１４、２０．４３、２０．７６、２１．００、２２．７７、２２．８６、２３．０７、２３．６６、２４．５８、２４．９０、２５．１１、２５．３５、２５．６３、２５．８３、２６．３３、２７．０９、２８．０８、３０．７１、３１．０２、３１．７２、３３．００及び３４．１５
で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを示す、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
請求項１の酒石酸塩を含み、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を任意に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における疼痛を治療する為の請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
哺乳動物における認知障害を治療する為の請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記認知障害が、失認症、健忘症、失語症、失行、せん妄、痴呆及び学習障害からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記認知障害がＡＩＤＳ痴呆合併症、ビンスワンガー病、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味認知症、老人性認知症、及び血管性認知症からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記学習障害が、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記失語症が、進行性非流暢失語症である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記認知障害が、神経変性疾患、脳に対する損傷、精神障害、または慢性疼痛に関連している、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水、有機慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、及び老人性痴呆（アルツハイマー型）からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記脳への損傷が、慢性硬膜下血腫、脳震とう、脳内出血、脳炎、髄膜炎、敗血症、薬物中毒、及び薬物乱用からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記精神障害が、不安障害、解離性障害、気分障害、統合失調症、身体表現性障害及び虚偽性障害からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル  −１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）イソシアノ酢酸エチルをピロリジンと反応させて中間体１を生成させ、次いで、中間体１を４―ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて中間体２を生成させ、ここでの前記中間体２は（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩に加水分解されることと、
（ｂ）前記（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の存在下で分割して、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を生成させることと、
（ｃ）前記（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を、Ｌ−酒石酸の存在下で、粗製の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩に変換することと、
（ｄ）前記粗製の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を、適切な溶媒の存在下で結晶化して、精製された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を生成させることを含んでなる前記プロセス。
【請求項１８】
ステップ（ａ）において、中間体１は単離されず、下記の構造：
【化１】
0006486358.tif 000017
によって表される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
ステップ（ａ）において、中間体２は単離されず、下記の構造：
【化２】
0006486358.tif 000018
によって表される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
ステップ（ｄ）において、前記適切な溶媒はメタノールを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月１５日に提出された米国仮出願番号６１／８６６，１５５号の利益を主張するものであり、該仮出願の全体を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩（即ち、モノ酒石酸塩）、その合成、並びに疼痛の治療における鎮痛剤としての使用、または認知障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
鎮痛剤活性及び幾つかの場合には免疫刺激活性を有する３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド及び関連化合物の誘導体が、米国特許出願公開ＵＳ２００９−００３６４３６及び国際特許公開ＷＯ０６／０８１２７３に開示されている。この塩の遊離塩基（該遊離塩基の種々の立体異性体を含む）、即ち、（＋／−）−エリスロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、（＋／−）−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、並びに該遊離塩基の二塩酸塩が上記特許公報に開示されている。
【発明の概要】
【０００４】
多くの実施形態の一つにおいて、本発明は、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩、即ち、モノ酒石酸塩に向けられている。この塩の他の名称として次のものが含まれる：ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）−酒石酸塩；（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン・２，３−ジヒドロコハク酸；１−プロパノン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジニル）−１−（１−ピロリジニル）−、（２Ｒ，３Ｓ）−、Ｌ−酒石酸塩（１：１）（ＣＡインデックス名称）；及びブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−、（２Ｒ，３Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジニル）−１−（１−ピロリジニル）−１−プロパノンを備えた化合物（１：１）（ＩＵＰＡＣ名称）。この塩の構造は次式で表すことができる。
【０００５】
【化１】
0006486358.tif 000002
【０００６】
もう一つの実施形態において、この塩は結晶性物質である。
もう一つの実施形態において、この塩は、下記のおおよその角度（２θ）で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを示す：
0006486358.tif 000003
【０００７】
もう一つの実施形態において、本発明は、上記酒石酸塩及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物に向けられている。
【０００８】
もう一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛（例えば、慢性疼痛など）を治療する方法に向けられており、この方法は、それを必要とする哺乳動物に対して、請求項１に記載の塩の治療的有効量を投与することを含む。
【０００９】
もう一つの実施形態において、本発明は、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を調製するためのプロセスに向けられており、該プロセスは、以下を含む。
（ａ）イソシアノ酢酸エチルをピロリジンと反応させて中間体１を生成させ、次いで、中間体１を４―ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて中間体２を生成させ、ここでの前記中間体２は（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩に加水分解される。
（ｂ）上記（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の存在下で分割して、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を生成させる。
（ｃ）上記（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を、Ｌ−酒石酸の存在下で、粗製の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩に変換する。
（ｄ）上記粗製の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を、適切な溶媒の存在下で結晶化して、精製された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を生成する。
【００１０】
もう一つの実施形態では、上記方法のステップ（ａ）において、中間体１は単離されず、下記構造により表される。
【００１１】
【化２】
0006486358.tif 000004
【００１２】
もう一つの実施形態では、上記の方法のステップ（ａ）において、中間体２は単離されず、下記構造により表される。
【００１３】
【化３】
0006486358.tif 000005
【００１４】
もう一つの実施形態では、上記プロセスのステップ（ｄ）において、適切な溶媒にはメタノールが含まれる。
【００１５】
もう一つの実施形態において、本発明は、上記プロセスにより製造された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩に向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）の1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）スペクトルである。
【図２】粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）の１番目の収穫物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルである。
【図３Ａ】粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の１番目の収穫物、及び標準再結晶サンプルの重畳したラマンスペクトルである。
【図３Ｂ】粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の１番目の収穫物、及び標準再結晶サンプルの重畳したラマンスペクトルである。
【図４】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の精製サンプルのラマンスペクトルを示す。このサンプルは結晶性であり、形態Ａに対応する。
【図５】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩の再結晶化（アセトンから）されたサンプルの1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）スペクトルを示す。
【図６】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩の精製結晶サンプル（形態Ａ）の1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）スペクトルを示す。それらが示す化学シフト、多重度積分、及び化学基を表１に列挙する。
【図７】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の再結晶化されたサンプルの13Ｃ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）を示す。
【図８】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の精製されたサンプルのＰＸＲＤパターンを示す。このサンプルは結晶性であり、形態Ａに対応する。ピークの詳細は表２に与えられている。
【図９】図９は、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩のサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルを示す。このサンプルは１６０℃を超えると分解した。放出された水蒸気及び可能なガス分解生成物は、ＦＴＩＲスペクトル分析により特定した。
【図１０】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩のサンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。最初のスキャン（実線）は、約１６０℃での重畳する融解及び分解を示し、これはＴＧ−ＦＴＩＲの結果と一致する。第二のスキャン（点線）は、１６０℃におけるガラス転移点（Ｔg）のみを示す。結晶化は観察されなかった。第二のスキャンにおいて観察された２２５℃における発熱事象は、更なる分解に起因し得るものである。
【図１１】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩のサンプルの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）スペクトルを示す。このサンプルは非常に吸湿性（８０％超の相対湿度での水吸収）であり、潮解性である。潮解は目視で確認された。加えて、重量は、相対湿度（ＲＨ）が既に減少し始めた後にも増大し続けた。
【図１２】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の非晶質サンプルのラマンスペクトルを示す。このスペクトルは、結晶形態（形態Ａ）のスペクトルとは異なっている。
【図１３】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の非晶質サンプルのＰＸＲＤパターンを示す。
【図１４】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の1Ｈ−ＮＭＲを示す。
【図１５】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の非晶質サンプルのＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルを示す。このサンプルは、約８％のメタノール、及び痕跡量の水が含まれている。分解は１６０℃超の温度で観測された。
【図１６】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の非晶質サンプルのＤＳＣスキャンを示す。ガラス転移が４９．６℃で、及び分解が１１８℃超で観察された。
【図１７】（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−（＋）酒石酸塩の非晶質サンプルのＤＶＳスペクトルを示す。該サンプルは非常に吸湿性で且つ潮解性である。潮解は肉眼で確認された。加えて、その重量は相対湿度が既に減少を始めた後にも増加し続けた。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
塩スクリーニング試験
最初の塩スクリーニング試験をラセミ混合物に対して行った。以下の対イオンを使用した：硫酸、グルタミン酸、塩酸、リン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸、ジクロロ酢酸、及び（＋）−カンファ−１０−スルホン酸。これらのなかで、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びマレイン酸塩で最も良好な結果が見出された。しかしながら、これらの塩は何れも許容されないことが判明した。強力な催奇形物質であるスルホン酸エステルが存在する可能性があるので、スルホン酸塩は回避することが勧められる。またマレイン酸エステルは、特に高い投与量において腎臓の問題を引き起こす可能性がある。
【００１８】
二塩基性薬剤分子である（＋／−）−エリスロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンの最適化試験に由来する他の塩において、該二塩酸塩は、最初に調製及び特徴付けされた塩である。これは、（大規模での単離において容易に取り扱うことができるが）吸湿性であるため開発には適さないことが判明した。以下の対イオンを使用した：硫酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、（Ｌ−）グルタミン酸、マロン酸、クエン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、及び酢酸。これらのうち、モノ酢酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の探求が推奨された。しかしながら、酢酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸は双方とも不適切な挙動を示した。即ち、酢酸塩は５１％の相対湿度で潮解し、またナフタレン−２−スルホン酸塩はスケールアップが困難であった。後者の塩はまた、特に高用量において、塩基と比較して大きい対イオンを表すが、これは明確な欠点であると認められた。
【００１９】
第三の塩スクリーニング試験では、以下の対イオンを使用した：酢酸、Ｌ−アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、（−）−Ｌのリンゴ酸、（＋）−Ｌ−乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、（＋）−Ｌ−マンデル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、サッカリン、ステアリン酸、コハク酸、硫酸。これらのうちの二つの塩、即ち、Ｌ−マンデル酸及びステアリン酸は最も有望な物理化学的特性を示した。Ｌ−マンデル酸塩は真剣に開発のために考慮されたが、この試験は、潜在的な毒性学上の問題を考慮して停止された。全ての情報（安定性、毒性の配慮など）を評価した後に、Ｌ−酒石酸塩（即ち、モノ−Ｌ−酒石酸塩）が、更なる開発のための最適な候補であると決定された。
【００２０】
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩の調製
この塩は、商業的に入手可能な出発物質から４ステップで造られる。最初のステップは、ラセミ体の塩酸塩、即ち、（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩の合成であり、それを以下に概略的に示す。
【００２１】
ステップ１：（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩の合成
【００２２】
【化４】
0006486358.tif 000006
【００２３】
最初に、ピロリジン及びイソシアノ酢酸エチルを反応させて中間体１（ＣＮ−ピラミド）を形成し、該中間体は単離しない。次いで、この物質を４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させてジヒドロ−オキサゾール中間体、即ち、中間体２（Ｏｘ−ピラミド）を形成し、該中間体は単離しない。該薬剤物質のジアステレオマーのスレオ構成は、当該プロセスのこのステップで決定される。このジヒドロ−オキサゾールは加水分解されて、スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ化合物のラセミ体が形成される。この変換の際に、エリスロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ不純物が副生成物として形成される可能性がある。前記スレオ形態の二塩酸塩が結晶化により単離され、精製されて、純粋な（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩を得る。詳細な製造プロセスは以下に示す通りである：
【００２４】
６５ｋｇのピロリジンの（７６Ｌｔ）、２２０ｋｇ（２７８Ｌ）のメタノールを反応器に充填し、攪拌を開始し、Ｔ＝５〜２０℃に温度を設定する。Ｔ＝５〜２０℃の温度を維持して、撹拌下、約５時間で、イソシアノ酢酸エチル１００ｋｇを徐々に加える。少なくとも２時間、反応混合物をＴ＝５〜２０℃に維持し、次いでＴ＝−１３〜−７℃に冷却し、３００ｋｇ（２２６Ｌｔ）のＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。得られた溶液１００ｋｇ（８８Ｌｔ）に、４−ピリジンカルボキシアルデヒドを、温度をＴ＝１３〜０℃に維持して徐々に添加する。該反応混合物を、Ｔ＝−５〜０℃で少なくとも１時間維持する。
【００２５】
ステンレス鋼製の第二の反応器に、６１ＫｇのＫＯＨ、８００Ｋｇ（６０２Ｌｔ）のＣＨ2Ｃｌ2を充填し、該混合物を撹拌しながらＴ＝−１３〜−７℃に冷却する。該反応混合物を、温度をＴ＝−５〜０℃に維持して、撹拌しながら、ガラスでライニングされた反応器からＫＯＨ溶液を含むステンレス鋼製反応容器へと移す。該反応混合物を少なくとも４時間、Ｔ＝−５〜０℃に維持し、次いで撹拌しながら、温度をＴ＝−５〜０℃に維持して、５００ＫｇのＨ2Ｏを徐々に加える。該混合物の温度をＴ＝０〜−５℃に設定し撹拌しながら約０．５時間維持する。撹拌を停止し、相分離のために少なくとも０．５時間放置する。
【００２６】
ガラスでライニングされた反応器に有機相を移す。水相に６００Ｋｇ（４５０Ｌｔ）ＣＨ2Ｃｌ2を加え、撹拌下、Ｔ＝０〜５℃で約０．５時間維持する。攪拌を停止し、相分離のために少なくとも０．５時間放置する。該有機相を、第一の有機相を含むガラスでライニングされた反応器に移す。合体させた有機相を含むガラスでライニングされた反応器に、５００ｋｇのＨ2Ｏを充填する。該混合物の温度をＴ＝０〜５℃に設定し、撹拌下に約０．５時間維持する。撹拌を停止し、相分離のために少なくとも０．５時間放置する。
【００２７】
有機相を反応器内に保存する。該有機相に、撹拌下、１９５Ｋｇ（１６２Ｌｔ）の３７％ＨＣｌ水溶液を徐々に加える。添加に際し、温度をＴmax≦３５℃に上昇させる。撹拌しながら、温度をＴ≦３５℃に維持して、７００Ｋｇ（８８６Ｌｔ）のＭｅＯＨを加える。攪拌しながら、還流温度（Ｔ＝３７〜４３℃）まで加熱し、少なくとも９時間維持する。大気圧蒸留Ｔmax＝４５℃によって、前記混合物を残渣にまで濃縮する。Ｔ＝３０℃まで冷却し、変性エタノール１０００ｋｇ（１２５０Ｌｔ）を添加する。Ｔmax＝４５℃で大気圧蒸留することにより、前記混合物を約３８０〜４２０Ｋｇの残渣にまで濃縮する。Ｔ＝３０℃に冷却し、変性ＥｔＯＨ１３９８Ｋｇ（１７６６Ｌｔ）を添加する。その後、該混合物をＴ＝−３〜３℃に冷却し、少なくとも３時間、その温度で攪拌しながら維持する。
【００２８】
結晶沈殿物を遠心分離し、４４１Ｋｇ（５６１Ｌｔ）の変性ＥｔＯＨでケーキを洗浄する。１７０〜３００Ｋｇの湿った（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩が期待される。この得られた生成物を、真空下、Ｔmax＝４０℃で少なくとも１２時間乾燥させる。１４５〜２５０Ｋｇの（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩が期待される。モル％の収率は、約５１％から約８０％まで変化し、平均７０％である。
【００２９】
ステップ２：（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の合成
【００３０】
【化５】
0006486358.tif 000007
【００３１】
（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩は、この第二のステップにおいて、市販のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＴＴＡ）を用いた化学分割によりそのキラルエナンチオマーに分割され、分割されたキラル（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が得られる。詳細な製造プロセスを以下に示す：
【００３２】
７５ＫｇのＫＯＨと９９３Ｋｇ（１２６５Ｌｔ）のＭｅＯＨを反応装置に充填し、撹拌して、温度をＴ＝２０〜３０℃に設定する。別の反応器の中で、２００Ｋｇの（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩を、約２０〜４０分間攪拌しながら、Ｔ＝２０〜３０℃において１９８ｋｇ（２４９Ｌｔ）のＭｅＯＨを用いて溶解し、次いで、この溶液をＴ＝８〜１０℃に冷却する。Ｔ＝８〜１０℃の温度を維持することにより、攪拌しながら、ＫＯＨのメタノール溶液を徐々に加える。撹拌下、該混合物をＴ＝２０〜２５℃に加熱し、２．５〜３．５時間維持する。１０７３Ｋｇ（８０７Ｌｔ）のＣＨ2Ｃｌ2、２４０Ｋｇのジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸及び８０Ｋｇ（１０１Ｌｔ）のメタノールを別の反応器に充填し、完全に溶解するまで、Ｔ＝２０〜２５℃で攪拌する。（＋／−）−ＤＬ−スレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩とＫＯＨの反応から得られる無機塩を遠心分離し、１５８Ｋｇ（２００Ｌｔ）のメタノールでケーキを洗浄する。この有機溶液を、Ｔ＝２０〜２５℃の温度を維持して、約３〜４時間で、０．６５μｍのカートリッジを通して濾過し、ジｐ−トルイルＬ−酒石酸溶液を含有するガラスでライニングされた反応器の中に移す。この懸濁液を撹拌しながら、少なくとも１４時間、Ｔ＝２０〜２５℃に維持する。結晶性固体を遠心分離し、５３６Ｋｇ（６８０Ｌｔ）のＭｅＯＨでケーキを洗浄する。２５０〜３５０Ｋｇの湿った（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＤＰＴＬ酒石酸塩）が予測される。得られた生成物を、真空下にＴmax＝４０℃で少なくとも１２時間乾燥する。１６８〜２８０Ｋｇの（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が期待される：モル％の収率は、約８４％から約１００％まで変化する。
【００３３】
ステップ３：  粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）の合成
【００３４】
【化６】
0006486358.tif 000008
【００３５】
【化７】
0006486358.tif 000009
【００３６】
【化８】
0006486358.tif 000010
【００３７】
この第三のステップでは、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩が、対応する粗製のＬ−酒石酸塩、即ち粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）に変換される。
【００３８】
ステップ３は、以下の３つの副ステップを含んでいる。ステップ３ａにおいては、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＤＰＴＬ酒石酸塩）を、ＫＯＨ／エタノール水溶液及びアセトンで処理して、対応する遊離塩基、即ち、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（ＯＮ−ピラミド遊離塩基）を得る。これに続いて、スルホン酸樹脂による樹脂処理がある。最後に、酒石酸塩の形成が、変性エタノールの存在下、Ｌ−酒石酸で遊離塩基を処理することによって行われる。詳細な製造プロセスを以下に示す：
【００３９】
ステンレス鋼製反応器に２００Ｋｇの（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＤＰＴＬ酒石酸塩）、７９０Ｋｇ（１０００Ｌｔ）のアセトン、及び３９５Ｋｇ（５００Ｌｔ）のＥｔＯＨを充填する。この混合物を攪拌し、Ｔ＝７〜９℃に冷却する。別の容器の中で、４０ＫｇのＫＯＨ及び１００Ｌｔの水を溶解する。Ｔ＝７〜９℃の温度を維持することにより、激しく攪拌しながら４〜６時間で、このＫＯＨ溶液を上記反応混合物に加える。Ｔ＝７〜９℃の温度を維持して、激しく撹拌しながら７９０Ｋｇ（１０００Ｌｔ）アセトンを追加し、該混合物をＴ＝７〜９℃で撹拌しながら少なくとも８時間維持する。この得られた塩をＴ＝７〜９℃で遠心分離し、１５８Ｋｇ（２００Ｌｔ）のアセトンでケーキを洗浄する。
【００４０】
前記有機溶液を合体させる。ガラスでライニングされた反応器に、ダイヤイオンＳＫ１１０Ｈ等の酸性スルホン酸樹脂３０Ｋｇを充填する。前記組み合わされた有機溶液を、０．６５μｍのカートリッジを通して前記スルホン樹脂を含有するガラスでライニングされた反応器の中に移す。前記混合物を２０〜２５℃に加熱し、少なくとも２時間撹拌する。適切なフィルタを用いて樹脂を濾別する。１５８Ｋｇ（２００Ｌｔ）のアセトンで前記ライン及び前記樹脂を洗浄する。前記有機溶液を合体させ、秤量する（Ｐ（Ｋｇ））。電位差滴定により、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン遊離塩基のアッセイＭを計算する。
【００４１】
ステンレス鋼製の反応器にＳＫｇのＬ−酒石酸（その量Ｓは式Ｓ＝〔（Ｍ＊Ｐ／１００）／３２５．３＊１５０．０９＊１．２］により計算される）及び３９５Ｋｇ（５００Ｌｔ）の変性エタノールを充填する。温度をＴ＝２０〜２５℃に設定し、完全に溶解されるまで撹拌する。完全な溶解が得られたら、前記Ｌ−酒石酸溶液を０．６５μｍのカートリッジを通してガラスでライニングされた反応器に移す。撹拌下に５〜６時間で、前記遊離塩基溶液を徐々に加え、温度をＴ＝２０〜２５°に維持して、０．６５μｍカートリッジを通して前記Ｌ−酒石酸溶液の中へと濾過する。撹拌しながら、２〜２．５時間、Ｔ＝２０〜２５℃に維持する。
【００４２】
攪拌下、６３２Ｋｇ（８００Ｌｔ）のアセトンを加え、該混合物を２〜２．５時間撹拌下に維持する。攪拌しながら該混合物をＴ＝０〜５℃に冷却し、少なくとも８時間、撹拌しながらその温度に維持する。Ｔ＝０〜５℃で結晶性固体を遠心分離し、８０ｋｇ（１００Ｌ）のアセトンでケーキを洗浄する。９０〜１４０Ｋｇの湿った（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）が期待される。得られた生成物を真空下でＴ＝４５℃において少なくとも１２時間乾燥する。乾燥した７０〜１１０Ｋｇの粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）が期待される：  ＯＮ−ピラミドＬ−酒石酸塩のモル％の収率は約９１％〜約６５％で変動する。
【００４３】
ステップ４：  精製された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−  ３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）の合成
【００４４】
【化９】
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【００４５】
この第四のステップにおいて、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンの粗製Ｌ−酒石酸塩を精製する。詳細な製造プロセスを以下に示す：
Ｔ＝１８〜２２℃の温度を維持して、１９Ｋｇの粗製（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）、９．５ＫｇのＨ2Ｏ、１５Ｋｇ（１９Ｌｔ）のＭｅＯＨを反応器に充填する。完全に溶解するまで、約０．５時間、Ｔ＝１８〜２２℃で撹拌下に維持し、確認する。Ｔ＝１８〜２２℃において、６０Ｋｇ（７６Ｌｔ）のＭｅＯＨを攪拌しながら徐々に加える。約１５分間、撹拌下で同じ温度に維持し、次いで、０．０１ｋｇの純粋な／精製された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）を種付けする。
【００４６】
Ｔ＝１８〜２２℃で１時間撹拌し、次いで７５Ｋｇ（９５Ｌｔ）のエタノールを徐々に添加する。この混合物を、約４時間でＴ＝０〜５℃にまで冷却し、少なくとも４時間、攪拌しながら同じ温度に維持する。結晶性生成物をＴ＝０〜５℃において遠心分離し、１４．４ｋｇ（１８Ｌｔ）のＭｅＯＨ  でケーキを洗浄する。得られた生成物を、Ｔｍａｘ＝５０℃において、真空下（Ｐ＝−０．８±０．２バール）で少なくとも１２時間乾燥させる。ＩＰＣのために化合物のサンプル２グラム（限度値：ＬＯＤ≦０．５％）。１５〜１８Ｋｇの精製された（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・Ｌ−酒石酸塩（ＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩）が期待される。精製された／純粋なＯＮ−ピラミドＬ酒石酸塩のモル％収率は、約９６％〜約６３％、平均８５〜９０％で変動する。
【００４７】
多型試験
選択された塩である、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（Ｌ）−（＋）酒石酸塩を、多型試験に付した。非晶質形態の外に２つの結晶形が得られた。評価に際し、結晶形態の一つは、分解産物を伴うモノ酒石酸塩の混合物であることが決定された。最も安定な結晶形態は、単一の無溶媒の結晶形態（形態Ａ）であり、単離および特徴付けされ、スケールアップされた。ボールミルでの粉砕は、結晶形Ａを非晶質形態に変換する。非晶質形態は、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥することにより調製され、ＦＴラマン（図１２）、ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折；図１３）、1Ｈ−ＮＭＲ（図１４）、ＴＧ−ＦＴＩＲ（熱重量分析−フーリエ変換−赤外分光法；図１５）、ＤＳＣ（図１６）、及びＤＶＳ（図１７）により特徴付けされた。
【００４８】
表１．図６の1Ｈ−ＮＭＲピークの詳細
0006486358.tif 000012
【００４９】
表２．図８のＰＸＲＤパターンのピークの詳細
0006486358.tif 000013
【００５０】
0006486358.tif 000014
【００５１】
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【００５２】
本発明のモノ酒石酸塩は、哺乳動物において鎮痛及び／または免疫刺激活性を有する。
【００５３】
慢性疼痛（特に末梢神経障害）における化合物の鎮痛効果を測定するために、当該分野で認められたモデルまたはアッセイは、文献（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  １５０，  ｐｐ  ３５５−３６３）として知られるモデル（チャンモデル）である。このモデルは、実験動物の脊髄神経の一方側でのＬ５（任意にＬ６）の外科的結紮を含んでいる。手術から回復したラットは体重が増加し、正常ラットと同様の一般的な活性のレベルを示す。しかし、これらのラットは足の以上を発症し、後足が中程度に裏返しで、つま先が一緒に保持される。更に重要なことは、手術によって影響を受ける側の後肢は、低閾値機械的刺激に敏感になり、接触の弱い感覚ではなく痛みを感じるように思える。通常は痛くない接触に対するこの敏感さは「触覚異痛症」と呼ばれ、手術後の最初の１週間以内に発症し、少なくとも２ヶ月間持続する。異痛症応答は、刺激から逃れるために影響を受けた後足を持ち上げ、足を舐め、多くの秒数の間空中でそれを保持することが含まれる。これらの応答は何れも、対照群には通常見られない。
【００５４】
触覚異痛を生成させるために、ラットは手術前に麻酔される。手術部位を剃毛し、ベタジンまたはノボカインの何れかを用いて準備される。切開が、胸椎ＸＩＩＩから下方へと仙骨に向かって作られる。筋肉組織を、Ｌ４−Ｓ２レベルで脊髄の椎骨（左側）から分離させる。Ｌ６椎骨を突き止め、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を露出させるために、横突起を小さな骨鉗子で注意深く除去する。Ｌ５及びＬ６脊髄神経を単離し、６−０絹糸で緊密に結紮する。脊髄神経の結紮を行わない以外は、対照として右側にも同じ処置を行う。
【００５５】
完全な止血を確認した後、創傷を縫合する。少量の抗生物質軟膏を切開領域に塗布し、ラットを、調節された熱−温度ランプ下にある回復プラスチックケージに移す。
【００５６】
実験の日、及び手術の少なくとも７日後に、通常は試験群あたり６匹のラットに対して、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射または経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）により試験薬物を投与する。腹腔内投与の場合、化合物はＨ2Ｏの中に処方され、腹腔内注射することにより１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で与えられる。経口投与の場合、化合物はＨ2Ｏ中に処方され、１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で、食道を通して徐々に胃に挿入される１８ゲージの３インチ胃管栄養針を使用して与えられる。
【００５７】
触覚異痛症は、剛性において漸増する差を有する微細な一連の毛であるフォン・フレイ毛によって評価される。ラットを、ワイヤメッシュ底を有するプラスチックケージに入れ、約３０分間順応させる。薬物前ベースラインを確立するために、フォン・フレイ毛が前記メッシュを通して僅かな座屈を引き起こすのに十分な力でラットの後足の半ば足底領域に垂直に適用され、６〜８秒間保持される。加えられた力は、０．４１〜１５．１グラムの範囲であると計算されている。足が急激に引っ込められれば陽性反応とみなされる。通常の動物はこの範囲の刺激には反応しないが、外科的に連結した足は、１〜２グラムの毛に反応して引込められる。５０％足引っ込め閾値が、本明細書の一部として援用するディクソン、Ｗ．Ｊ．の方法を用いて決定される（Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ２０：４４１−４６２  （１９８０）、参照により本明細書に援用される）。触覚異痛症は、薬物投与の前、及び薬物投与の１５、３０、及び６０分後に測定される。薬物投与後の閾値を薬物投与前の閾値と比較し、触覚感度の反転パーセントを１５．１グラム通常の閾値に基づいて計算する。
【００５８】
本発明のモノ酒石酸塩は、医薬的に有効な用量で投与することができる。そのような用量は、通常、所望の治療効果を達成するのに必要な最小用量である。慢性疼痛の治療において、この量は概ね、痛みによって生じる不快感を許容できるレベルにまで低減するために必要な量であろう。ヒト成人の場合、一般に、そのような用量は０．１〜５０００ｍｇ／日、より好ましくは１〜３０００ｍｇ／日、更に好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の範囲になるであろう。しかし、何れの所定の場合に投与すべき化合物の実際の量も、痛みの重篤度、患者の年齢及び体重、患者の一般的な物理的な条件、痛みの原因、及び投与経路のような関連の状況を考慮して、医師により決定されるであろう。
【００５９】
本発明の塩は、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛の治療に有用である。好ましくは、患者は、錠剤、液体、カプセル、粉末等の任意の許容可能な形態で、経口的に化合物を与えられるであろう。しかし、特に患者が吐き気に苦しんでいる場合は、他の経路が望ましいか、または必要であり得る。そのような他の経路は、例外なしに、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、髄腔内、筋肉内、静脈内及び直腸内送達様式を含むことができる。本発明の別の態様は、本発明の新規な化合物及びこれら化合物の医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含んでなる治療用組成物に向けられる。そのような賦形剤は、担体または希釈剤であってよい。これは、通常は活性化合物と混合することができるか、または希釈または活性化合物を包み囲むために許可されている。希釈剤の場合、担体は、活性化合物のための賦形剤またはビヒクルとして作用する固体、半固体、または液体材料であってよい。該製剤はまた、湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、及び／または香味剤を含むことができる。眼科用または点滴液形式で使用する場合、該製剤は、製剤の浸透圧に影響を与えるために、１以上の塩を含有するであろう。
【００６０】
別の態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に対して、本発明の塩を投与することによる疼痛の治療、特に慢性疼痛の治療ための方法に向けられている。上で述べたように、当該化合物は、通常は送達様式と一致する形態で処方される。
【００６１】
免疫刺激剤としての本発明の塩は、鎮痛活性を有する化合物と同じ基本原理に従って、症例毎に、及び／または種ごとに、及びヒトの場合には患者ごとの投与量で投与される。一般的に言えば、有効投与量は１０μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
【００６２】
本発明の塩はまた、認知障害を治療することを、そのような治療を必要とする対象に行うために使用されてよい。ヒト成人のためのそのような治療のための投与量は、一般的に、範囲０．１〜５０００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは１〜３０００ｍｇ／日、更に好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の範囲であろう。しかし、何れの所定の場合に投与すべき化合物の実際の量も、認知障害の重症度、患者の年齢及び体重、患者の一般的な身体条件、認知障害の原因、及び投与経路のような関連の状況を考慮して、医師によって決定される。一般的に言えば、有効投与量は２００ｍｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの範囲であろう。
【００６３】
ここで使用される「認知障害」という用語は、思考、学習、または記憶に関連した精神的活動の欠如を特徴とする任意の状態を意味する。そのような障害の例としては、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症及び学習障害が含まれる。
【００６４】
幾つかの場合に、認知障害の原因は、未知または不確実であり得る。他の場合には、認知障害はニューロン、またはニューロン間のシグナルの伝達に関与する他の構造に対する損傷、またはこれらの喪失を特徴とする他の状態と関連する可能性がある（即ち、これらによって、またはこれらの存在下で生じる）。従って、認知障害は、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水、有機慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、または老人性痴呆（アルツハイマー型）などの神経変性疾患に関連付けられる可能性がある。それは、慢性硬膜下血腫、脳震盪、脳内出血によって生じるような脳に対する外傷、または感染（例えば、脳炎、髄膜炎、敗血症）もしくは薬物中毒によって生じるような脳に対する他の損傷に関連し得る。
【００６５】
認知障害はまた、不安障害、解離性障害、気分障害、統合失調症、及び身体表現及び虚偽性障害などの精神障害を含む、中枢神経系の正常な機能を損なう他の状態と関連する可能性がある。それはまた、慢性疼痛などの末梢神経系の状態と関連し得るものである。
【００６６】
本発明の塩は、その原因が知られているか否かには関係なく、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症、学習障害及び他の認知障害を治療するために使用され得るものである。本発明の塩を用いて治療され得る認知症の例には、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ビンスワンガー病、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、多発梗塞性認知症、ピック病、意味認知症、老人性認知症、血管性認知症が含まれる。
【００６７】
本発明の塩を用いて治療され得る学習障害の例には、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群が含まれる。
【００６８】
本発明の塩を用いて治療され得る失語症の例としては、進行性非流暢失語症が挙げられる。
【００６９】
本発明の塩はまた、軽度であるか、または著しく日常生活を妨害しないような精神活動における欠陥を有する患者を治療するためにも使用することができる。軽度認知障害はそのような状態の例である。即ち、認知症の軽度認知障害（例えば言語または記憶の困難）を表すが、これらの症状の重症度は認知症の診断が適切でないかもしれない患者である。当該塩は、軽度認知障害、及び同様に重症度の低い他の形態の認知障害を治療するために使用され得るものである。
【００７０】
本明細書に開示される各々の及びそれぞれ全ての参照は、全ての目的のために本明細書の一部として援用される。
【００７１】
本発明は、本発明の幾つかの態様を例示することを意図した実施形態に開示された特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、また本発明と機能的に等価である任意の実施形態は本発明の範囲内にあるものである。実際、本明細書に示され且つ記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかであり、これら改変は本願の特許請求の範囲内にあることが意図されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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