(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内視鏡評価のクッション形成においてエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物であって、
（ａ）水相、
（ｂ）油相、
（ｃ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー、
（ｄ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含み、
前記少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、及びそれらの混合物から選択され、
前記医薬組成物中に存在する逆感熱性ポリマーは、臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）と略同等以上の濃度を有し、
前記医薬組成物中に存在する逆感熱性ポリマーは、約３７℃の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）を有し、
前記組成物は、室温において内視鏡用注射針を介して流れる液体であり、及び、
前記組成物は、目的組織中に注入するときに、約３７℃においてクッションを形成することが出来る、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、水中油型エマルジョンである、請求項１に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも一つの逆感熱性ポリマーは、組成物の重量に対して約２％重量から約３０重量％、好ましくは、組成物の重量に対して約５重量％から約２５重量％、より好ましくは、組成物の重量に対して約８重量％から約２０重量％の範囲の量で含まれる、請求項１に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項４】
前記油相は、少なくとも１つの親油性化合物を含む、請求項１に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの親油性化合物は、アーモンド油、カノーラ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、およびその他同種のような天然油；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、およびその他同種のような脂肪酸エステル；ミリスチンアルコール、オレイルアルコール、およびその他同種のような脂肪アルコール；ミリスチン酸、オレイル酸、パルミチン酸、およびその他同種のような脂肪酸；並びに、トリグリセリド、ジグリセリド、およびモノグリセリド；から選択される、請求項４に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項６】
前記親油性化合物は、ダイズ油および中鎖トリグリセリドから選択される、請求項５に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を更に含み、前記少なくとも１つの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、または、これらの混合物である、請求項１に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項８】
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０、および、ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアラートから選択される、請求項７に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項９】
前記イオン性界面活性剤は、卵レシチン、卵レシチンからの水素化ホスファチジルコリン、大豆レシチン、および水素化大豆レシチンから選択される、請求項７に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、少なくとも１つの補助界面活性剤を含む、請求項１〜９の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１１】
前記補助界面活性剤は、プロピレングリコール、グリセロール、およびオレイン酸ナトリウムから選択される、請求項１０に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１２】
前記補助界面活性剤は、グリセロールとオレイン酸ナトリウムの混合物である、請求項１０に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、少なくとも１つの色素を含む、請求項１〜１２の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの色素は、生体色素、非生体色素、反応性色素、またはこれらの混合物である、請求項１３に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１５】
前記色素は、ルゴール液、メチレンブルー、トルイジンブルー、クリスタルバイオレット、インジゴカルミン、コンゴーレッド、およびフェノールレッドから選択される、請求項１３に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１６】
前記色素は、メチレンブルー、または、インジゴカルミンである、請求項１５に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１７】
前記内視鏡評価は、胃腸管内視鏡中、好ましくは、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）中に行われる内視鏡的切除である、請求項１〜１６の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１８】
前記内視鏡評価は、食道、胃、小腸、盲腸、結腸、Ｓ状結腸、および／または直腸中において行われる、請求項１〜１７の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項１９】
前記内視鏡評価は、前記組成物をヒトに投与することを含む、請求項１〜１８の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で使用される医薬組成物。
【請求項２０】
内視鏡処置における使用のためのキットであって、
ａ）請求項１〜１９の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物、
ｂ）内視鏡用注射針、
ｃ）使用説明書、
を含むキット。
【請求項２１】
前記エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、アンプル、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ中にパッケージされている、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２２】
前記エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、５ｍＬまたは１０ｍＬのプレフィルドシリンジ中にパッケージされている、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２３】
前記エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または、５０ｍＬのバイアル中または、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または、５０ｍＬのアンプル中にパッケージされている、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２４】
前記内視鏡用注射針は、１２ゲージから３５ゲージ、好ましくは１５ゲージから３０ゲージ、より好ましくは１７ゲージから２８ゲージの範囲の針直径を有する、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２５】
前記内視鏡用注射針は、１００ｃｍから３００ｃｍ、好ましくは１２０ｃｍから２６０ｃｍ、より好ましくは１４０ｃｍから２５０ｃｍの範囲の長さを有する、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２６】
前記内視鏡用注射針は、１．０ｍｍから４．０ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍから３．０ｍｍ、より好ましくは１．８ｍｍから２．５ｍｍの範囲の外径を有する、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２７】
前記内視鏡用注射針は、ポリマーまたはコポリマー、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、ポリエステル、ポリメタクリル酸メチル、および同種のものなど；ゴム、例えば、シリコーンゴム、天然ゴム、および同種のものなど；金属および金属合金、例えば、アルミニウム、チタン、鉄、クロム、ニッケル、モリブデン、ステンレス鋼、および同種のものなどを含むが、これだけに限らない群において選択される材料から構成される、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【請求項２８】
ａ）注入管の本体にルアーロックコネクタで連結されているプラスチック製カテーテル、および、ｂ）収納可能な針、を含む、請求項２０に記載の内視鏡処置における使用のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物と、内視鏡処置中の補助としてのその使用であって、それを標的組織に注入してクッションを形成する使用とに関する。より詳細には、本発明は、内視鏡処置を行う方法であって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を患者の標的組織に注入して、クッションを形成し、その後、クッションに、切除などの内視鏡的外科処置を任意選択で施すステップを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内視鏡検査は、侵襲手術を使用せずに、内視鏡と呼ばれる機器により身体の管腔器官または腔の内部を検査することを可能にする、診断および医療の処置である。内視鏡は、一般に診断目的に使用されるが、内視鏡処置中に小さな非侵入性の外科的および非外科的介入を行うことができる。通常、小さな介入は、出血中の血管の焼灼、狭い食道の拡大、ポリープ、腺腫、および小さな腫瘍の除去、生検の実施、または異物の除去を含む。内視鏡は、専門医によって、例えば、胃腸管、気道、耳、尿路、女性生殖器系、ならびに、小切開により、通常、腹部または骨盤腔などの閉じた体腔（腹腔鏡）、関節内部（関節鏡）、および胸腔器官（胸腔鏡および縦隔鏡）の検査に使用される。内視鏡は、診断または治療の目的のために管腔器官または部分（膀胱、胃、腸、または食道のような）の内部を見えるようにするための照明が施されている通常光ファイバの柔軟なまたは固いチューブ状機器であり、一般に、機器（ピンセット、電気外科メス、内視鏡用注射針、またははさみのような）の通過を可能にする、または生検サンプルの取り出しを助ける１または複数のワーキングチャネルを有する。それはその遠位部に適切なランプおよび画像装置を含み、それを、口、肛門、耳、鼻などの身体の生来からある開口を介して、または小さな外科的切開により挿入することができる。種々の身体器官または腔を内視鏡処置によって検査することができ、例えば、喉頭鏡、胸腔鏡、血管鏡、結腸鏡、腸鏡、Ｓ状結腸鏡、直腸鏡、直腸肛門鏡、肛門鏡、関節鏡、鼻鏡、腹腔鏡、子宮鏡、脳鏡、腎盂鏡、食道鏡、気管支鏡、胃鏡、羊水鏡、膀胱鏡などのいくつかのタイプの内視鏡が存在する。
【０００３】
特に、内視鏡処置は、診断目的および小さな外科的介入の双方のために胃腸管において広く適用されている。画像技術の発達した進歩により、内視鏡処置は、消化腔を覆う粘膜の正確な検査、ならびに小さいおよび大きい病理学的病変、例えば、炎症組織、ポリープ、疑似ポリープ、鋸歯状病変、腺腫、潰瘍、形成異常、新生物発生前および新生物性形成物、腫瘍などの検出に使用することができる。さらに、胃腸管における内視鏡処置により、医者は、例えば、生検、および病理学的病変（ポリープ、腺腫、形成異常、バレット形成異常（Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、新生物発生前および新生物性形成物、腫瘍）の除去を含む、小さい外科的または非外科的介入を行うことが可能になる。外科的介入としては、病理学的病変を除去するために胃腸管内視鏡において一般に使用される、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）および内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）の２つの内視鏡的切除処置が挙げられる。これらの２つの技術は、胃腸管ポリープ、腺腫、形成異常（バレット形成異常など）、および最小リスクのリンパ節転移を含む初期癌の最小限侵襲処置に対し新たな選択肢を提供するものであった。ＥＭＲは、ＧＩ管の浅層（粘膜および粘膜下組織）に限られる固着または扁平の新生物を除去するために開発された内視鏡技術である。ＥＭＲは、２ｃｍ未満の病変の除去またはより大きな病変の断片的な除去に一般に使用される。ＥＭＲはまた、正確な病理学的病期分類のための切除標本の評価に重要な役割を果たす。ポリープ切除術とは対照的に、ＥＭＲは、粘膜下層に、流体薬剤、一般に正常生理食塩水（ＮＳ）溶液を注入することによって、筋層から病変を持ち上げるステップを含む。ＥＭＲはまた、正確な組織病理学的病期分類のための標本を得て、リンパ節転移のリスクを判断するのに役立つ。ＥＭＲは、腸壁粘膜下組織の中央またはより深い部分から切除することによって罹患粘膜の完全除去を容易にする。様々なＥＭＲ技術が記載されており、スネア切除に関する４つの方法が一般に使用されている：（１）注入および切断方法；（２）注入、持上げ、および切断方法；（３）キャップ補助付き（ｃａｐ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）ＥＭＲ（ＥＭＲＣ）；および（４）結紮を伴うＥＭＲ（ＥＭＲＬ）。注入および切断技術は、粘膜下注入によるポリープ切除術としても既知であり、その簡易さのために近年広く使用されるようになっている。患部粘膜を、粘膜下流体クッションを作製することによって筋層から持ち上げ、電気外科用スネアを使用して捕獲絞扼し、次いで、切除する。しかし、薄い粘膜下層への注入は、繊細な工程であり、注入した溶液は、すぐに消散する傾向があり、扁平かつ陥没した病変は、隆起した病変と比較して、スネアで捕獲するのが難しく、大きな、または厄介な位置の病変は、除去が困難な可能性がある（例えば、非特許文献１参照）。注入補助付き（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）ＥＭＲは、大きな扁平の結腸ポリープに頻繁に使用される。
【０００４】
内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）は、比較的新しい内視鏡的切除処置であり、特に、より大きな病変を除去するために開発された。電気外科メスを使用して、病変を粘膜下層に沿って直接切開すると、大きな病変でも一括で切除される。ＥＳＤはある種の癌の段階を治療する場合に従来の外科手術に取って代わると予想されてきたが、それは従来のＥＭＲよりも穿孔および出血性合併症の割合が高いので、ＥＭＲよりも卓越した内視鏡技能および経験が必要である。これまでに様々な粘膜下注入溶液が開発され、ＥＭＲ中の使用に十分であることが示されてきたが、より時間が掛かるＥＳＤ処置の導入には、粘膜下層の切開中に切断ラインを識別するのに役立つように、より長時間持続する溶液が必要である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
粘膜下注入の使用はＥＭＲの成功に不可欠である。というのは、粘膜下クッションへの流体の注入は、スネアによる標的病変の捕獲の直前に、除去すべき組織の単離を容易にし、それによって、熱損傷ならびに穿孔および出血のリスクを減少させ、同時に、一括切除も容易にするからである。粘膜下注入は、ＥＭＲ処置に重要な役割を果たすと考えられ、「理想的な」粘膜下注入溶液は、長時間持続性であり、かつ半球形を生じてスネアリングを容易にできるものであるべきである。さらに、粘膜下隆起を十分な高さにすることは、ＥＳＤ処置中の粘膜下切断の安全にとって重要である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００６】
注入補助付きＥＭＲのための理想的な溶液は、安全、安価、非毒性、容易に入手可能、注入容易であるべきであり、それは、高い、長時間持続する粘膜下クッションとなり得るものであるべきである。切除された粘膜の除去によって生じた創傷の閉鎖を容易にするために創傷治癒特性も要求されるべきであり、ならびに、着色剤（色素など）を存在させると、粘膜下層の深さをより容易に識別することが可能になり、ＥＳＤ中の過度の穿孔が回避されるであろう。この目的には正常生理食塩水溶液（ＮＳ）が一般に使用されているが、溶液が粘膜層を介してすぐに分散し、ＮＳが周辺組織に吸収されるため、特に平面隆起した病変では、適切な粘膜下流体クッションの生成および所望の高さの維持が困難である（例えば、非特許文献１参照）。このため、長時間持続する処置において、および大きな扁平ポリープなどの大きな病変の除去において、溶液の粘膜下層への繰り返し注入が必要となり、結果として、内視鏡ユニットの使用者の操作が複雑になる。
【０００７】
ＮＳを用いた場合に生じる典型的な問題であるクッションの急速な消失を克服するために、過去十年間、溶液補助付き（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）ＥＭＲでの使用に関していくつかのタイプの溶液が記載され、試験された。各タイプの溶液には、長所および欠点がある。例えば、ヒアルロン酸（ＨＡ）溶液は、粘膜下注入にとって最良の薬剤として報告された。ＨＡ溶液は、長時間持続する流体クッションとなり、高い成功率で一括切除し、穿孔による合併症発生率を低くすることを可能にする。さらに、ＨＡは、細胞外マトリックスの生理学的成分なので、安全で非毒性である。ＨＡの主な欠点はそのコストが高いことであり、それにより、ほとんどの内視鏡ユニットではそれを全く使用できない。高張デキストロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような他の溶液が試験され、記載されているが、組織損傷および炎症を引き起こすことが報告されている。最近調査された別の注入溶液はフィブリノゲン混合物（ＦＭ）溶液であるが、これは、高粘度を有し、長時間持続な粘膜下隆起をもたらし、そのため、病変ごとの注入回数が低減され、処置の時間が短縮され、さらに、ＦＭは安価である。ＦＭの主な欠点は、ＦＭがヒト血清中の凝固タンパク質を細分化することによって得られ、肝炎または他のウイルスによる汚染があり得るため、ウイルスの伝播リスクの可能性があることである。上述のように、ＥＭＲおよびＥＳＤのための理想的な溶液はまだ開発されておらず、この分野における多くの研究が依然として進行中である。
【０００８】
理想的には、ＨＡ溶液またはＨＰＭＣ溶液などの粘稠溶液は、これらのポリマーにより配位された水が病変周囲の組織に拡散し散開する傾向が低いため、高くかつ長時間持続するクッションとなり得るので、内視鏡的切除処置の要件を満たすことができるであろう。しかし、ＨＡ溶液またはＨＰＭＣ溶液などの粘稠溶液の使用は、注入器具を通して粘稠溶液を流すのが困難なため、処置においていくつかの障害をもたらす。実際に、胃腸管ＥＭＲおよびＥＳＤ処置では、クッション形成溶液の注入は、内視鏡用注射針を使用して行われる。当技術分野で周知のように、内視鏡用注射針は、長さが最大約２３０ｃｍであり得、かつ遠位注射針を有する内部注入管がスライド可能に配置されている比較的長いカテーテルを内部に含む器具である。近位作動ハンドルは、必要に応じて一方を他方に対して移動させるためにカテーテルおよび注入管に連結されている。注入管に入る流体は、ハンドル上のルアーコネクタにより通常供給される。内視鏡用注射針器具は、内視鏡のワーキングチャネルを通って注入部位に通常送達される。内視鏡ワーキングチャネルの内腔を損傷から保護するために、器具を内視鏡に挿入する前に、遠位注射針をカテーテルの内腔に引っ込めるように注入針器具のハンドルを操作する。器具は内視鏡の内腔を通って移動するので、これは注射針の鋭先の露出を防ぐために重要である。内視鏡用注射針器具の遠位端部が注入部位に位置させたら、注射針をカテーテルの内腔から遠位に移動させるようにそのハンドルを再び操作する。最も遠位の位置まで進んだとき、注射針の露出部分は、約４〜６ｍｍの長さになる。注入部位を貫通した後、注射針のハンドルにルアーロック固定連結された５ｍＬから１０ｍＬのシリンジに通常収容されている溶液を、注入管および針を通して注入部位に送達する。
【０００９】
内視鏡処置中に一般に使用される注射針および他の付属品、例えば、ポリープ切除術用スネア、クリップ器具、生検鉗子などは、ワーキングチャネルまたは操作チャネルと通常呼ばれる、内視鏡の１または複数の特定のチャネルを通過する。ＧＩ内視鏡で使用される内視鏡のタイプ（例えば、胃鏡、腸鏡、結腸鏡、十二指腸鏡、Ｓ状結腸鏡など）に応じて、ワーキングチャネルの内径はかなり変わり得る。しかし、ＧＩ内視鏡で使用される最も一般的な内視鏡は、約２ｍｍから約５ｍｍの範囲の内径を備えたワーキングチャネルを有する。一般に、内視鏡用付属品の製造業者は、それらをすべてのワーキングチャネルに適合させられる外径を有する付属品を提供している。特に、内視鏡用注射針については、カテーテルの外径は、１．９ｍｍから２．３ｍｍの範囲にあり、したがって、内部注入管は外部カテーテルに収容されると考えられ、その内径は通常１ｍｍ以下である。注入管の直径がこのように小さいと、溶液の流れに対する動的抵抗が高くなり、これは、粘稠溶液を使用した場合、より深刻で重要である。このため、ＥＭＲおよびＥＳＤに使用する粘稠溶液は、大抵、その使用前に希釈して、注射針を貫流できる溶液を作製する必要があり、高くかつ長時間持続するクッションとなるというそれらの特性が失われる。この問題を回避するために、ＥＳＤで使用するための、注入溶液を組織治療部位に送達するキットおよび方法が記載されている（例えば、特許文献１参照）。キットは、チャンバ、近位部分、および遠位部分を有するハウジングを含む。約１００００ｃＰ超の粘度を有する注入溶液が、チャンバ内に供給される。キットはまた、チャンバの近位部分内に移動して配置することができるプランジャを含み、プランジャは、近位端部分にシールを備える。キットには圧力計も備えられている。ハンドルがハウジングに接続されており、プランジャハンドルを有するプランジャ進入部材がそれに接続されている。プランジャ進入部材は、ハウジングと別個に設けられており、ハウジングの近位部分に操作可能な形で接続する構造になっている遠位部分を含む。キットはまた、ハウジングとは別に設けられており、かつハウジングの遠位部分に操作可能な形態で接続して注入溶液を受け入れることができる構造とされている近位端部分と、組織治療部位へ挿入できる構造とされている遠位端部分とを有する内側シャフトを含む。当業者なら認識するように、このような器具により、医師は、通常のシリンジを使用する場合よりもはるかに高い圧力を加えることが可能になり、したがって、１００００ｃＰ以上の粘度を有する高粘稠溶液を注入管に流すことが可能になる。さらに、注入溶液中に含有させるのに適した材料として、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのメチルセルロース、細胞外マトリックスタンパク質、エラスチン、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、アガロース、ならびにアルギン酸塩、またはこれらの混合物が挙げられることが開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、内視鏡検査中にこのような「高圧」生成器具を使用することは、当分野の専門家に好意的に受け入れられないことが分かっている。というのは、それが大きくて重く持ち運びにくく、それを適所に置く追加作業が必要となり、操作が難しく、したがって、それがＥＭＲおよびＥＳＤの処置を複雑にするからである。
【００１０】
これらの問題を克服するための別の試案が記載されており、ＥＭＲにおける精製済み逆感熱性ポリマーの使用が開示されている（例えば、特許文献２参照）。当技術分野で周知のように、逆感熱性ポリマーは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超える濃度で溶媒（水など）に溶解させると、溶液が温度と共に粘度の増大を示すことを意味する、逆特性の粘度を示す溶液を生じるポリマーである。特に、温度をＣＧＴ（臨界ゲル化温度）よりも上げた場合、ポリマーの溶液はＣＧＣ（臨界ゲル化濃度）より上でゲルを形成する。ゲル化は、ミセル構造の物理的な絡み合いおよびパッキングに起因し、これは可逆的であり、したがって、温度を臨界ゲル化温度よりも下げた場合、ゲルは液体形態に戻る。この種のポリマーは、当技術分野で周知であり、例えば、ポロキサマー（ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）の商標名で市販）およびポロキサミン（ＢＡＳＦからＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）の商標名で市販）を含む。ＣＧＣを超える濃度のこれらのポリマーの水溶液は、室温で液体になり得、体温（すなわち、約３７℃）まで加熱すると、ゲルを形成し得る。胃腸管粘膜切除用の内視鏡処置における精製済み逆感熱性ポリマーを含む組成物の使用が開示されている（例えば、特許文献２参照）。ＬｅＧｏｏ−ｅｎｄｏ（商標）と呼ばれる組成物は、精製済みポロキサマー２３７の水溶液である。精製特性の結果として実現される急速な可逆的液体−ゲル転移により、ＬｅＧｏｏ−ｅｎｄｏ（商標）が、室温で液体であり、体温に加熱すると、ＥＭＲ部位でカテーテルから出て初めてゲル化が可能になることが開示されている。急速な液体−ゲル転移を得るためには、精製済みポロキサマーの使用が必要であり、精製済みポロキサマーが、分子量の多分散性がより低いことを特徴とする精製済みポリマーの取得を目的とした精製処理によって得られたことが教示されている（例えば、特許文献２参照）。さらに、体温でゲルに転移する精製済み逆感熱性ポリマー溶液を、カテーテルを介して腸または胃に注入する方法の開発が必要であったことが開示されている（例えば、特許文献２参照）。克服された課題の中には、カテーテルは体内にある間に急速に体温に達するため、精製済み逆感熱性ポリマーが、所望のＥＭＲ部位に到達する前にカテーテル内でゲル化することになってしまうという課題がある。送達問題が、精製済み逆感熱性ポリマー溶液を充填したシリンジに接続された高圧針カテーテルを含む系により解決されたことが教示されており、ここでこの高圧針カテーテルは、手動（例えば、スクリュー）の電気的または加圧ガス機構によってシリンジのプランジャに対して圧力を生じさせる投与器具（例えば、シリンジポンプ）の中に含まれた（例えば、特許文献２参照）。実際に、ｉｎ  ｖｉｖｏの例では、２匹のブタの結腸において、５ｍＬシリンジを備えた２３ゲージ硬化療法（ｓｃｌｅｔｏｔｈｅｒａｐｙ）針およびバルーン拡張器ガンを使用して、ＬｅＧｏｏ−ｅｎｄｏ（商標）を用いて５回のＥＭＲを行い、ＬｅＧｏｏ−ｅｎｄｏ（商標）が、介入中、氷の上で保持されていたことが開示されている（例えば、特許文献２参照）。ポロキサマー注入直前にカテーテルを冷却するために生理食塩水が入っているシリ���ジも氷の上で保持された。当業者なら認識されるように、操作処置は、次の理由からかなり複雑である：特定の高圧針カテーテルの使用を必要とすること；精製済み逆感熱性ポリマー溶液を投与するためにシリンジのプランジャに対して圧力を生じさせる投与装置（例えば、シリンジポンプ）を必要とすること（例えば、特許文献２参照）。
【００１１】
ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）などの、胃腸管における介入内視鏡処置を行う方法であって、所定温度（例えば、体温）に反応して低粘度状態（例えば、液相）から高粘度状態（例えば、ゲル相）への相転移を特徴とするバルクまたはクッション材のヒトへの投与を含む方法が教示されている（例えば、特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１０３２４５Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０７０７９３Ａ１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第７９０９８０９号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｕｒａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００８：２  １３１−１３８
【非特許文献２】“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，  ３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｃａｒｅ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述のように、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）および内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）のための理想的な組成物は、まだ開発されていない。ＨＡ（ヒアルロン酸）によって、長時間持続する粘膜下クッションとなり得る粘稠溶液得られ、ＨＡは安全かつ非毒性であるが、それは非常に高価であることが既知である。ＨＰＭＣおよびＣＭＣなどのセルロース誘導体は、安価であり、これらの溶液は、長時間持続する粘膜下クッションとなり得る。しかし、それらの粘度のために、それらを注射針中に流し込むには、シリンジポンプなどの特定の器具が必要であり、したがって、それらは注入が困難で厄介であることが既知である。
【００１５】
ポロキサマーおよびポロキサミンなどの逆感熱性ポリマーは安価であり、これらの溶液は、体温でゲル化するその能力のおかげで、長時間持続する粘膜下クッションとなり得る。しかし、所望の効果を得るには、このようなポリマーが、臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）に等しいまたは超える、すなわち、溶液からゲルへの相転移が生じる濃度を超える濃度で溶液に含有される必要があることが当技術分野では既知である。したがって、このようなポリマーは、組成物の重量に対して１５重量％に等しいまたは超える（すなわち、ＣＧＣを超える）量で既知の溶液に通常含有され、それ故、溶液の粘度が高すぎて、それらを手動で注入することが不可能になり、シリンジポンプの使用が必要とされ、これは内視鏡医にとっては明らかな短所である。したがって、高い、長時間持続する粘膜下クッションを得る上で有効であり、一方、シリンジポンプなどの高圧生成投与装置を使用する必要なしで、内視鏡用注射針を通して手動で注入可能な、内視鏡的切除処置において使用するための組成物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書に開示の本発明は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物と、内視鏡処置、好ましくは胃腸管内視鏡処置におけるその使用とを提供する。
【００１７】
本明細書に開示の本発明は、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物であって、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
前記内視鏡処置は、好ましくは、胃腸管内視鏡中に行われる粘膜の内視鏡的切除、より好ましくは、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）である。
【００１９】
本発明によれば、前記胃腸管内視鏡は、好ましくは、食道、胃、および／もしくは小腸（十二指腸、空腸、回腸）において、盲腸において、結腸において、Ｓ状結腸において、ならびに／または直腸において行われる。
【００２０】
本明細書に開示の本発明は、内視鏡処置を行う方法であって、前記方法が、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物をヒトに投与するステップを含み、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の前記医薬組成物が、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含む、方法を提供する。本発明によれば、前記内視鏡処置は、好ましくは、胃腸管内視鏡中に行われる粘膜の内視鏡的切除、より好ましくは、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）である。
【００２１】
前記胃腸管内視鏡は、好ましくは、食道、胃、および／もしくは小腸（十二指腸、空腸、回腸）において、盲腸において、結腸において、Ｓ状結腸において、ならびに／または直腸において行われる。
【００２２】
さらに、本明細書に開示の本発明は、内視鏡処置における使用のためのキットであって、前記キットが、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物、内視鏡用注射針、シリンジ、およびその使用説明書を含み、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の前記医薬組成物が、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーを含み、前記内視鏡処置が、好ましくは、胃腸管内視鏡中に行われる粘膜の内視鏡的切除、より好ましくは、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）である、キットを提供する。
【００２３】
より詳細には、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を標的組織に注入して、クッションを形成し、その後、切除などの内視鏡的外科処置を任意選択で施すことができる。
【００２４】
本明細書に引用する刊行物、特許、および特許出願はすべて、上記であろうと下記であろうと、参照によりそれらの全体が組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１および２による組成物の最大負荷（ニュートンで表示）を標準液と比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明者らは、内視鏡医師によって求められる特徴、好ましくは、安全、安価、毒作用なし、注入の容易さ、および高い、長時間持続する粘膜下クッションとなる能力という特徴を実現して、内視鏡処置、好ましくは、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）における使用のための革新的な医薬組成物を見出すために研究を行った。特に、流動性を向上させ、それ故、内視鏡処置において一般に使用される内視鏡用注射針を介した注入に対する抵抗を、当技術分野で既知の組成物よりも低減させたことを特徴とする、高い、長時間持続する粘膜下クッションを得る上で有効な組成物を見出すために多くの研究を行った。
【００２７】
驚くべきことに、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび任意選択で少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含むエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物が、単純な水溶液として配合された同様の組成物よりも流動性の向上を示すことを発見した。したがって、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンかマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を用いて得られた注入に対する抵抗は、単純な水溶液として配合された同様の組成物の注入に対する抵抗よりも低いことを発見した。流動性および注入に対する抵抗の試験は、実験室において同じ試験条件下で同じ内視鏡用注射針を使用して行った。実際に、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび同じ補助成分を含有する同様の組成物を、両方の形態、すなわち、当技術分野で既知の単純な水溶液としての形態、および本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンによる形態で配合した。驚くべきことに、本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の組成物の配合が、単純な水溶液の形態で配合した対応組成物よりも、内視鏡による注入システム（好ましくは、カテーテルおよび伸縮自在の針により構成）を通る流動性がより良好である最終組成物の取得につながることを発見した。したがって、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび任意選択で少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物が、容易に注入可能であるという顕著な利点を有し、これが、内視鏡医がそれらを単純な水溶液の形態で配合された対応組成物よりも小さな努力で注入できることを意味することを発見した。したがって、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の投与は、内視鏡用注射針による注入が手動でより容易に行い得るので、シリンジのプランジャに対して高圧を生じさせる特別な投与器具（例えば、シリンジポンプ）の使用を必要としない。
【００２８】
さらに、単純な水溶液ではなくエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の配合は、加熱時にゲル化するそれらの能力、すなわち、典型的な室温（例えば、約２０〜２５℃）と体温（例えば、約３７℃）との間の温度ギャップにより特に有用になり得るという特性に影響を及ぼさないことを発見した。当技術分野で周知のように、逆感熱性ポリマーは、適切な範囲の濃度、すなわち、臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）を超える濃度で水に溶解させると、溶液が温度と共に粘度の増大を示すことを意味する、逆特性の粘度を示す溶液を生じるポリマーである。特に、温度を臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）よりも上げた場合、ポリマーの水溶液は臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）より上でヒドロゲルを形成する。ゲル化は、ミセル構造の物理的な絡み合いおよびパッキングに起因し、これは可逆的であり、したがって、温度を臨界ゲル化温度よりも下げた場合、ゲルは液体形態に戻る。ここで、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーを含む、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、単純な水溶液として配合された同様の組成物と同じゲル化性を有することを発見した。したがって、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーを含む、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、単純な水溶液として配合された同様の組成物と同じ感熱性挙動を有する、つまり、本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンに含有されている少なくとも１つの逆感熱性ポリマーが適切な濃度範囲内にある場合、本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の組成物と単純な既知の水溶液として配合された組成物とのいずれも、室温（すなわち、約２０℃〜２５℃）で液体であり、体温（すなわち、約３７℃）に加熱するとゲルになることを発見した。本明細書に開示の本発明は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物と、内視鏡処置、好ましくは胃腸管内視鏡処置におけるその使用とを提供する。
【００２９】
本明細書に開示の本発明は、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物であって、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーおよび任意選択で少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
好ましくは、内視鏡処置は、医薬組成物をヒトに投与して、病変除去をしたい粘膜表面において盛り上がったクッションを作製することにより、粘膜表面からの病変除去またはポリープおよび／もしくは腺腫および／もしくは癌の切開をさらに容易にするステップを含む。
【００３１】
本明細書に開示の本発明はまた、内視鏡処置を行う方法であって、好ましくは、その方法が、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物をヒトに投与するステップを含み、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物が、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーを含む、方法を提供する。より詳細には、医薬組成物をヒトの標的組織に注入して、クッションを形成し、その後、切除などの内視鏡的外科処置を任意選択で施す。別の態様では、本明細書に開示の本発明は、内視鏡処置における使用のためのキットであって、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物、内視鏡用注射針、シリンジ、およびその使用説明書を含むキットを提供する。このようなキットの使用は、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーがＣＧＣ（臨界ゲル化濃度）に等しいまたは超える量で組成物に含有されている場合、特に有用である。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、内視鏡処置は、胃腸管内視鏡中に行われる内視鏡的切除処置である。実施形態によれば、内視鏡的切除処置は、ポリープ切除術である。別の実施形態によれば、内視鏡的切除処置は、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）である。さらなる別の実施形態によれば、内視鏡的切除処置は、内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）である。
【００３３】
胃腸管内視鏡は、好ましくは、食道、胃、および／もしくは小腸（十二指腸、空腸、回腸）において、盲腸において、結腸において、Ｓ状結腸において、ならびに／または直腸において行われる。
【００３４】
本発明によれば、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）は、胃腸管内視鏡中に粘膜病変、ポリープ、疑似ポリープ、扁平ポリープ、腺腫、鋸歯状病変、形成異常、バレット形成異常、新生物発生前および新生物性形成物、腫瘍の除去に使用される。
【００３５】
実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を注入によりヒトに投与して、病理学的病変の影響を受けた粘膜表面において盛り上がったクッションを作製することにより、粘膜表面からのポリープおよび／または腺腫および／または癌などの病変の除去をさらに容易にする。
【００３６】
本発明によれば、ポリープ切除術、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、および／または内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）はまた、食道炎、びらん性食道炎、バレット食道（アブレーション処置などにおいて）、および／またはゾリンジャーエリソン症候群などの胃腸管の病理学的分泌過多症状の場合の病理学的および／または形成異常的粘膜組織の除去に使用される。
【００３７】
本発明によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、油中水型エマルジョンもしくはマイクロエマルジョン、または水中油型エマルジョンもしくはマイクロエマルジョンであり得る。好ましい実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、水中油型エマルジョンまたはマイクロエマルジョンである。
【００３８】
実施形態によれば、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む。
【００３９】
別の実施形態によれば、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの補助界面活性剤；
（ｆ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む。
【００４０】
別の実施形態によれば、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の前記医薬組成物は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの補助界面活性剤；
（ｆ）少なくとも１つの色素；
（ｇ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む。
【００４１】
別の実施形態によれば、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の前記医薬組成物は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの補助界面活性剤；
（ｆ）少なくとも１つの色素；
（ｇ）任意選択で、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を特徴とする少なくとも１つの薬剤；
（ｈ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む。
【００４２】
別の実施形態によれば、内視鏡処置における使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の前記医薬組成物は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの補助界面活性剤；
（ｆ）少なくとも１つの色素；
（ｇ）任意選択で、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤；
（ｈ）任意選択で、少なくとも１つの治療剤；
（ｉ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む。
【００４３】
別の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）水相；
（ｂ）油相；
（ｃ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｄ）少なくとも１つの逆感熱性ポリマー；
（ｅ）任意選択で、少なくとも１つの補助界面活性剤；
（ｆ）任意選択で、少なくとも１つの色素；
（ｇ）任意選択で、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤；
（ｈ）任意選択で、少なくとも１つの治療剤；
（ｉ）任意選択で、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤
を含む、からなる、またはから本質的になるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物に関する。
【００４４】
本明細書に開示の本発明によれば、医薬組成物の水相の主成分は、注入用水である。当技術分野で周知のように、注入用水は、塩および炭素不純物を含まない、かつ微生物および細菌性エンドトキシンを含まない高度に精製された蒸留水を意味する。注入用水は、化学物質および微生物の除去における蒸留と同等またはそれを上回る蒸留または精製工程によって精製された水であり、本明細書に開示の本発明のいくつかの実施形態では、水相は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群から選択される１または複数の無機塩を、溶解した形で含むことができる。いくつかの実施形態では、水相は、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、乳酸塩、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群から選択される１または複数の有機塩を、溶解した形で含むことができる。上記の無機塩および有機塩の任意の混合物を使用して、適当な医薬組成物を形成するか、組成物のｐＨを適切な生体適合範囲に通常緩衝するか、またはそれが注入された場合に生物学的環境が要求する浸透圧を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の水相は、最終医薬組成物を低張にするような量の、１または複数の無機塩および／もしくは有機塩またはそれらの混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の水相は、最終医薬組成物を等張にするような量の、１または複数の無機塩および／もしくは有機塩またはそれらの混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の水相は、最終医薬組成物を高張にするような量の、１または複数の無機塩および／もしくは有機塩またはそれらの混合物を含むことができる。本明細書に開示の本発明によれば、無機塩および／もしくは有機塩またはそれらの混合物は、水相の重量に対して０重量％から５重量％、より好ましくは、水相の重量に対して０．１重量％から４重量％、非常により好ましくは、水相の重量に関して０．５重量％から３重量％の範囲の量で存在し得る。好ましい実施形態では、医薬組成物の水相は、溶解させた塩化ナトリウムを含有する。後者の実施形態によれば、塩化ナトリウムは、水相の重量に対して０重量％から５重量％、より好ましくは、水相の重量に対して０．１重量％から３重量％、非常により好ましくは、水相の重量に対して０．５重量％から２重量％の範囲の量で存在し得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の水相は、緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝剤である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸緩衝剤である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、重炭酸緩衝剤である。好ましい実施形態では、緩衝剤は、ｐＨを緩衝することができない１または複数の無機塩と共に添加されたリン酸緩衝剤である。後者の実施形態によれば、リン酸緩衝剤およびｐＨを緩衝することができない無機塩の濃度は、水相をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にするような濃度である。当技術分野で周知のように、ＰＢＳは、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ならびに任意選択で塩化カリウムおよびリン酸カリウムを含有する水ベースの塩溶液であり；医療用途用のＰＢＳは、等張液である、すなわち、その浸透圧モル濃度およびそのｐＨが人体のそれらと一致している。いくつかの組成物およびＰＢＳの調製方法は、当技術分野で周知である。
【００４６】
本明細書に開示の本発明によれば、医薬組成物のｐＨ値は、約４．０から約９．０、より好ましくは約５．０から約８．０、非常により好ましくは約５．５から約７．５の範囲にある。本発明によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物のｐＨ値は、当技術分野で周知の一般技術、例えば、生理学的に許容される塩基および／または酸の添加などによって望ましい範囲内に調節することができる。
【００４７】
本明細書に開示の本発明によれば、油相は、少なくとも１つの親油性化合物を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、アーモンド油、カノーラ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない天然油の群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない脂肪酸エステルの群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、ミリスチンアルコール（ｍｙｒｉｓｔｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、オレイルアルコール、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない脂肪アルコールの群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、ミリスチン酸、オレイル酸（ｏｌｅｙｌ  ａｃｉｄ）、パルミチン酸、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない脂肪酸の群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、長鎖および／または中鎖トリグリセリドならびにその他同種のものなどのトリグリセリドの群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、ジグリセリドの群において選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの親油性化合物は、モノグリセリドの群において選択することができる。上記の親油性化合物のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。実施形態では、油相の親油性化合物は、ゴマ油である。別の実施形態では、油相の親油性化合物は、アーモンド油である。別の実施形態では、油相の親油性化合物は、中鎖トリグリセリドである。好ましい実施形態では、油相の親油性化合物は、ダイズ油である。
【００４８】
本明細書に開示の本発明によれば、医薬組成物の油相は、医薬組成物の約０．００１重量％から約２０重量％、好ましくは、医薬組成物の約０．０１重量％から約２重量％、より好ましくは、医薬組成物の約０．０２重量％から約１重量％の範囲にある。好ましい実施形態によれば、油相は、組成物の重量に対して約０．０１重量％から約０．５重量％の量で本発明の組成物に含有される。
【００４９】
より好ましくは、油相は、組成物の重量に対して約０．０８重量％または約０．１６重量％の量で本発明の組成物に含有される。非常に好ましくは、油相は、組成物の重量に対して約０．０２重量％または約０．０５重量％または約０．１重量％の量で本発明の組成物に含有される。
【００５０】
本明細書に開示の本発明によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーを含有する。実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）に等しいまたは超える濃度で含まれる。この実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）、すなわち、液体状態からゲル状態への転移が起こる温度によって特徴づけられる。
【００５１】
別の実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）より低い濃度で含まれる。
【００５２】
逆感熱性ポリマーの溶液のゲル形成能力は、溶液中でのポリマーの濃度が臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）に等しいまたは超えることを必要とし、温度を臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）よりも上げた場合、ポリマーの溶液は臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）より上でゲルを形成する。臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）は、逆感熱性ポリマーの濃度を変えることで調整することができ、これは、ポリマーの濃度が高いほど、臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）が低くなることを意味する。組成物の調製において使用される逆感熱性ポリマーのタイプならびにその濃度は、ＣＧＴに影響を及ぼす。本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の調製において、適切な逆感熱性ポリマーの選択およびそれらの濃度の選択は、体温より低い（すなわち、約３７℃より低い）場合に液体状態にあり、体温または体温を超える（すなわち、３７℃または約３７℃を超える）温度に加熱するとゲルになる最終組成物を得るように行われ得る。本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の良好な流動性のおかげで、組成物を、内視鏡用注射針を介して胃腸管の粘膜下層に手動で容易に注入することができる。組成物が身体内の粘膜下部位に注入されると、それは自動的に体温（すなわち、約３７℃）に加熱されて、液体からゲル形態に転移し、その粘度は大きく増大する。粘膜下層内部でのゲルの急速な形成は、感熱性ポリマーの濃度が臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）に等しいまたは超えた場合に起こり、長時間持続するクッションを生成し、これは内視鏡的切除処置が完了するのに十分な時間持続する。したがって、内視鏡医は、病変が扁平で、腸管または胃管腔へ突き出ていなくても、内視鏡検査中に見つかった粘膜病変の切除を容易に行うことができる。本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。上記の逆感熱性ポリマーのいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。好ましい実施形態では、医薬組成物の逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー１８８である。別の好ましい実施形態では、医薬組成物の逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７である。さらに、別の好ましい実施形態では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー１８８とポロキサマー４０７との混合物を含む。
【００５３】
本明細書に開示の本発明によれば、逆感熱性ポリマーの量は、医薬組成物の重量に対して約２％重量から約３０重量％、より好ましくは、医薬組成物の重量に対して約５重量％から約２５重量％、非常により好ましくは、医薬組成物の重量に対して約８重量％から約２０重量％の範囲にある。
【００５４】
実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、ＣＧＣ（臨界ゲル化濃度）に等しいまたは超える量で含有される。このような実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーの濃度は、医薬組成物の重量に対して１５重量％に等しいまたは超える。このような実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーの濃度は、室温より高い（すなわち、約２０℃〜２５℃より高い）、好ましくは、体温（すなわち、約３７℃）に近い臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）を有するように選択する。上記の実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の好ましい臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）は、４５℃より低く、好ましくは１０℃から４３℃の間、より好ましくは２０℃から４０℃の間である。
【００５５】
別の実施形態によれば、少なくとも１つの逆感熱性ポリマーは、ＣＧＣ（臨界ゲル化濃度）より低い量で含有される。このような実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、実験室試験条件において約４０℃の温度まで、好ましくは、実験室試験条件において室温（すなわち、約２０〜２５℃）および体温（すなわち、約３７℃）の両方で液相状態にある。上記の実施形態によれば、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、４０℃までの温度上昇、例えば、室温（すなわち、約２０〜２５℃）から体温（すなわち、約３７℃）への温度上昇などに反応して液相からゲル相に転移することはできない。
【００５６】
本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの界面活性剤は、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアラート、ＰＥＧ−３０ステアラート、ＰＥＧ−４０ラウラート、ＰＥＧ−４０オレアート、およびその他同種のものなど；ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−４００ジオレアート、およびその他同種のものなど；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびその他同種のものなど；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧ−２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル２５セトステアリルエーテル、セトマクロゴール１０００、およびその他同種のものなど；ソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、およびその他同種のものなど；脂肪酸のプロピレングリコールエステル；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびその他同種のものなど；カプリロカプリル（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｙｌ）ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｉｌ）−８グリセリド（ｇｌｉｃｅｒｉｄｅ）；ポリオキシルグリセリド、例えば、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、およびその他同種のもの、セテアレス１６、セテアレス２０、ステアレス（ｓｔｅａｒａｅｔｈ）１０、ステアレス２０、セテス２０、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない非イオン性界面活性剤の群において選択することができる。上記の非イオン性界面活性剤のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０である。好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ−１５ヒドロキシステアラート（ポリオキシル−１５−ヒドロキシステアラートとしても既知）である。
【００５７】
本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの界面活性剤は、卵レシチン、卵レシチンからの水素化ホスファチジルコリン、大豆レシチン、水素化大豆レシチン、グリセロリン酸コリン、大豆リゾレシチン、リン脂質、水素化リン脂質、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らないイオン性界面活性剤の群において選択することができる。上記のイオン性界面活性剤のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。上記のイオン性界面活性剤は、Ｌｉｐｏｉｄ（登録商標）の商標名でＬｉｐｏｉｄ（登録商標）から市販されている。一実施形態では、イオン性界面活性剤は、卵レシチンである。別の実施形態では、イオン性界面活性剤は、卵レシチンからの水素化ホスファチジルコリンである。別の実施形態では、イオン性界面活性剤は、大豆レシチンである。さらに、別の実施形態では、イオン性界面活性剤は、水素化大豆レシチンである。
【００５８】
本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの界面活性剤は、医薬組成物の重量に対して約０．００１重量％から約１０重量％、好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．００５重量％から約５重量％、より好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．０１重量％から約２重量％の範囲にある量で含有される。
【００５９】
好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの界面活性剤は、医薬組成物の重量に対して約０．０８重量％または約０．１重量％または約０．５重量％または約０．６重量％の量で含有される。
【００６０】
本明細書に開示の本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの補助界面活性剤を含むことができる。補助界面活性剤は、界面活性剤との相乗作用により、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの分散相の小滴の界面張力を低下させ、系に対して安定効果をもたらすように作用するので、少なくとも１つの補助界面活性剤を、油相−界面活性剤−水相の混合物に添加することは有利である。本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の調製において、少なくとも１つの補助界面活性剤は、低鎖および中鎖アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびその他同種のものなど；グリコール、例えば、プロピレングリコール、およびその他同種のものなど；ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、およびその他同種のものなど；ＤＭＳＯ；長鎖アルコール、例えば、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、およびその他同種のものなど；グリセロール；低鎖エステル、例えば、酢酸エチル、乳酸エチル、およびその他同種のものなど；脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、およびその他同種のものなど；脂肪酸、例えば、オレイン酸、ミリスチン酸、およびその他同種のものなど；脂肪酸の塩、例えば、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、およびその他同種のものなどを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。上記の補助界面活性剤のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。一実施形態では、補助界面活性剤は、プロピレングリコールである。別の実施形態では、補助界面活性剤は、グリセロールである。別の実施形態では、補助界面活性剤は、オレイン酸ナトリウムである。好ましい実施形態では、補助界面活性剤は、グリセロールとオレイン酸ナトリウムとの混合物である。
【００６１】
本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの補助界面活性剤は、医薬組成物の重量に対して約０．００００１重量％から約１重量％、好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．００００５重量％から約０．０５重量％、より好ましくは医薬組成物の重量に対して約０．０００１重量％から約０．０１重量％の範囲にある量で含有される。
【００６２】
本明細書に開示の本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの色素を含むことができる。色素は、内視鏡処置のための組成物において広く使用されている。特に、ＥＭＲおよびＥＳＤ処置のための組成物では、色素は切除すべき病変と粘膜の下にある生理学的構造との辺縁を目立たせるのに有用であることから、内視鏡医は、除去しなければならない病変を容易に視覚化することができ、粘膜下層または筋組織を傷つけるリスクを低下させて、処置を行うことができる。色素は、内視鏡医が粘膜下層を直に見られるようにする機能を有し、その結果、外科手術処置がより安全になり、粘膜下層自体および外部粘膜壁などの粘膜の下の構造を傷つけるリスクが低くなる。
【００６３】
本明細書に開示の本発明による医薬組成物の調製において、少なくとも１つの色素は、生体色素（または吸収色素）、非生体色素（またはコントラスト色素）、および反応性色素から選択することができる。生体（または吸収）色素、例えば、ルゴール液およびメチレンブルーなどは、細胞膜を介して優先吸収または拡散により特定の上皮細胞タイプを識別するものである。非生体（またはコントラスト）色素、例えば、インジゴカルミンなどは、粘膜の間隙からしみこみ、表面トポグラフィおよび粘膜の凹凸を強調する。反応性色素、例えば、コンゴーレッドおよびフェノールレッドなどは、特定の細胞構成物質と化学反応を起こして、ｐＨ指示薬と同種の色変化を生じる。本明細書に開示の本発明によれば、生体（または吸収性）色素は、ルゴール液、メチレンブルー、トルイジンブルー、クリスタルバイオレット、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。本明細書に開示の本発明によれば、非生体（またはコントラスト）色素は、インジゴカルミンおよびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。本明細書に開示の本発明によれば、反応性色素は、コンゴーレッド、フェノールスルホンフタレイン、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。上記の色素のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの色素は、メチレンブルーである。別の好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの色素は、インジゴカルミンである。
【００６４】
本明細書に開示の本発明によれば、少なくとも１つの色素は、医薬組成物の重量に対して約０．０００１重量％から約０．２重量％、好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．０００２重量％から約０．０５重量％、より好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．０００５重量％から約０．０１重量％の範囲にある量で含有される。非常に好ましくは、少なくとも１つの色素は、組成物の重量に対して約０．００１重量％または０．００２重量％の量で本発明の組成物に含有される。
【００６５】
本明細書に開示の本発明の医薬組成物は、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤を含むことができる。栄養薬剤は、細胞の増殖、分化、および生存を促進することができる物質である。ポリープ切除術などの胃腸管内視鏡切除処置では、ＥＭＲおよびＥＳＤの後、縫合は通常行われない。言い換えれば、病変が処置のうちの１つにより除去されたならば、粘膜は縫合されず、創傷は開いたままであり、そのため、創傷の治癒は自然になされなければならない。この意味で、医薬組成物は外科的創傷をより速く閉鎖し治癒するために細胞の増殖および分化を促進して、創傷治癒に肯定的な有益効果を与え得るので、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することが分かっている少なくとも１つの薬剤を本発明による医薬組成物に組み込むことは有利になり得るであろう。
【００６６】
本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の調製において、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤は、アミノ酸およびその塩、例えば、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、シトルリン、プロリン、システイン、およびその他同種のものなど；短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）およびその塩、例えば、酢酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩、酪酸およびその塩、ならびにその他同種のものなど；炭水化物、例えば、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、およびその他同種のものなど；ポリアミンおよびその塩、例えば、プトレシン（ｐｕｔｒｅｓｃｅｉｎｅ）、スペルミジン、スペルミン、およびその他同種のものなど；脂肪酸およびその塩、例えば、オレイン酸およびその塩、リノール酸およびその塩、ミリスチン酸（ｍｉｒｙｓｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびその塩、ステアリン酸およびその塩、ならびにその他同種のものなど；ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ2、ビタミンＣ、ビタミンＤ、およびその他同種のものなどを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする上記薬剤のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成に使用することができる。一実施形態では、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤は、酪酸ナトリウムである。別の実施形態では、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤は、ビタミンＢ2ナトリウムである。好ましい実施形態では、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤は、グルタミン酸である。
【００６７】
本明細書に開示の本発明によれば、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を有することを特徴とする少なくとも１つの薬剤は、医薬組成物の重量に対して約０．０１重量％から約５重量％、好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．０５重量％から約３重量％、より好ましくは、医薬組成物の重量に対して約０．１重量％から約２重量％の範囲にある量で含有される。
【００６８】
本明細書に開示の本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの治療剤を含むことができる。本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の調製において、少なくとも１つの治療剤は、抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、リファマイシン、メトロニダゾール、およびその他同種のものなど；非ステロイド系抗炎症剤、例えば、ケトロラックおよびその塩、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェンおよびその塩、メタミゾールおよびその塩、ならびにその他同種のものなど；ステロイド系抗炎症剤、例えば、コルチゾール、プレドニゾロンおよびそのエステル、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）およびそのエステル、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンおよびそのエステル、ならびにその他同種のものなど；局所麻酔剤、例えば、リドカインおよびその塩、メピバカインおよびその塩、ブプバカイン（ｂｕｐｕｖａｃａｉｎｅ）およびその塩、ならびにその他同種のものなど；血管収縮剤、例えば、エピネフリンおよびその塩、ノルエピネフリンおよびその塩、ならびにその他同種のものなどを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。上記の治療剤のいずれの混合物も、適当な医薬組成物の形成および特定の治療効果の実現に使用することができる。実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、塩酸リドカインなどの局所麻酔剤である。別の実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、塩酸エピネフリンなどの血管収縮剤である。さらに、別の実施形態では、本明細書に開示の本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの局所麻酔剤および少なくとも１つの血管収縮剤、例えば、塩酸リドカインおよび塩酸エピネフリンなどを含む。
【００６９】
さらに、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤を、本明細書に開示の本発明による医薬組成物に添加して、適切な特徴および安定性を備えた、内視鏡処置で使用するための最終組成物を得ることができる。例を挙げると、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤は、抗酸化剤、キレート剤、防腐剤、抗菌剤、生体接着性を備えたポリマー、およびその他同種のものから選択することができる。
【００７０】
本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、当技術分野で周知の一次包装構成で包装することができる。適切な一次包装タイプは、アンプル、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。ある実施形態では、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、５ｍＬまたは１０ｍＬのプレフィルドシリンジ中に包装する。好ましい実施形態では、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または５０ｍＬのバイアル中に包装する。別の好ましい実施形態では、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または５０ｍＬのアンプル中に包装する。本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、内視鏡または胃鏡のワーキングチャネルへの挿入に適した内視鏡用注射針によって投与する。実施形態では、溶液は、室温より低い温度、例えば１０℃未満などで投与する。好ましい実施形態では、溶液は、２℃から８℃の範囲の温度で投与する。
【００７１】
本明細書に開示の本発明の別の態様は、内視鏡処置における使用のためのキットであって、
ａ）本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物；
ｂ）内視鏡用注射針；
ｃ）使用説明書
を含むキットを提供する。
【００７２】
前記キットの製造において、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、当技術分野で周知の一次包装構成で包装することができる。適切な一次包装タイプは、アンプル、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、およびその他同種のものを含むがこれらだけに限らない群において選択することができる。ある実施形態では、キットの製造において、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、５ｍＬまたは１０ｍＬのプレフィルドシリンジ中に包装する。好ましい実施形態では、キットの製造において、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または５０ｍＬのバイアル中に包装する。別の好ましい実施形態では、キットの製造において、本明細書に開示の本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、または５０ｍＬのアンプル中に包装する。本明細書に開示の本発明によるキットの製造において、適切な内視鏡用注射針は、１２ゲージから３５ゲージ、好ましくは１５ゲージから３０ゲージ、より好ましくは１７ゲージから２８ゲージの範囲の針直径を有することができる。本明細書に開示の本発明によるキットの製造において、適切な内視鏡用注射針は、１００ｃｍから３００ｃｍ、好ましくは１２０ｃｍから２６０ｃｍ、より好ましくは１４０ｃｍから２５０ｃｍの範囲の長さを有することができる。本明細書に開示の本発明によるキットの製造において、適切な内視鏡用注射針は、１．０ｍｍから４．０ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍから３．０ｍｍ、より好ましくは１．８ｍｍから２．５ｍｍの範囲の外径を有することができる。本明細書に開示の本発明によるキットの製造において、適切な内視鏡用注射針は、ポリマーまたはコポリマー、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、ポリエステル、ポリメタクリル酸メチル、および同種のものなど；ゴム、例えば、シリコーンゴム、天然ゴム、および同種のものなど；金属および金属合金、例えば、アルミニウム、チタン、鉄、クロム、ニッケル、モリブデン、ステンレス鋼、および同種のものなどを含むがこれだけに限らない群において選択される材料から構成することができる。上記の材料のいずれの組合せも、適当な内視鏡用注射針の形成に使用することができる。本明細書に開示の本発明によるキットの製造に適している内視鏡用注射針は、市場で容易に見つけることができ、例を挙げると、適切な注射針は、Ｃｏｏｋ（登録商標）ＡｃｕＪｅｃｔ（登録商標）可変注射針、Ｃｏｏｋ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔａｆｌｏｗ（登録商標）可変注射針、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｊｅｃｔ（登録商標）注射療法針カテーテル、Ｇ−Ｆｌｅｘ（登録商標）注射針、Ｅｎｄｏ−Ｆｌｅｘ（登録商標）硬化療法針、ＣｏｎＭｅｄ（商標）Ｃｌｉｃｋ−Ｔｉｐ（商標）���射針、Ｍｅｄｉ−Ｇｌｏｂｅ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｒａ（登録商標）注射針、Ｏｌｙｍｐｕｓ（登録商標）ＩｎｊｅｃｔｏｒＦｏｒｃｅ  Ｍａｘ（商標）、ＵＳ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ（商標）Ａｒｔｉｃｕｌａｔｏｒ（商標）注射針、ＵＳ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ（商標）Ｖａｒｉ−Ｓａｆｅ（商標）注射針、Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｃｋ（商標）注射針カテーテル、および同種のものを非限定的に含む市販の注射針から選択することができる。
【００７３】
本発明の好ましい用途において、本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物は、内視鏡的切除処置において、
ａ）ある量のエマルジョンをその一次容器からシリンジによって吸引する、
ｂ）適切な量のエマルジョンを、表層にある粘膜層の直下に、内視鏡のワーキングチャネルに挿入された内視鏡用注射針によって注入する、
ｃ）適所に入った際に、厚みをほとんど有さないゲルクッションから数ｍｍの厚みを有するゲルクッションになる数ｍｌの量の液体を、粘膜下層に配置する（ｄｅｐｏｓｅ）ことにより使用される。
【００７４】
粘膜表面の高さを注入組成物で操作することにより、内視鏡医は、病変が扁平で、腸管、食道、または胃管腔へ突き出ていなくても、内視鏡処置の実施中に見つかった粘膜病変の切除を容易に行うことができるようになる。ゲルクッション中に色素を存在させると、内視鏡医が粘膜の下の構造（例えば、粘膜下層および粘膜筋板（ｍｕｓｃｏｌａｒｉｓ  ｍｕｃｏｓａ））を視覚化する助けとなり、それによって、切除処置を行う内視鏡医が構造を損傷させるリスクが低下する。実際、色素のおかげで、彼はクッションの腔と粘膜の最下部との間が識別できるようになる。粘膜表面から病変を除去すると、最下部に穴が生じ、これは治癒されなければならないものである。本明細書に開示の本発明による医薬組成物中に、胃腸管粘膜の上皮細胞に対する栄養活性を特徴とする薬剤を存在させることは、粘膜の創傷の治癒を加速させることを目的とする。本明細書に開示の本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物の注入量により作製されたクッションの持続性は、十分長く、それにより、正常生理食塩水溶液を使用した際に通常行われるように組成物を数分毎に再注入する必要なしに、内視鏡的切除処置の実施が可能になる。
【００７５】
（定義）
本明細書における「一実施形態」、「実施形態」、および類似表現への言及は、記載の実施形態が特定の態様、特徴、構造、または特性を包含し得ることを示す。さらに、このような句は、必ずではないが、本明細書の他の部分で言及する同様の実施形態を指す。さらに、特定の態様、特徴、構造、または特性を実施形態と関連して記載する場合、明示的に記載されていてもいなくても、態様、特徴、構造、または特性に他の実施形態が影響を及ぼすまたは関連することは当業者の知識の範囲内にある。
【００７６】
単数形「１つ（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上そうでないとする明白な指示がない限り、複数の言及を包含する。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を包含する。特許請求の範囲がいずれの任意選択の構成要素も除くように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の構成要素の列挙に関連して、「ただ」、「のみ」などの排他的用語の使用、または「消極的」制限の使用について先行詞として働くことを意図している。
【００７７】
用語「および／または」は、アイテムのいずれか、アイテムの任意の組合せ、またはこの用語が関係しているアイテムすべてを意味する。
【００７８】
用語「含む」、「有する」、「包含する」、および「含有する」は、非制限的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）用語（すなわち、「包含するがこれらだけに限らない」を意味する）と解釈され、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ、ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ、ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」に対してサポートを提供すると考えられる。
【００７９】
用語「から本質的になる」は、本発明の基礎的かつ新規な特徴物（ならびに任意選択で生理学的に許容される賦形剤および／またはアジュバント）に物質的に影響を及ぼす他の構成要素を包含しないことを意味するセミ−クローズドの用語と解釈すべきである。
【００８０】
用語「からなる」は、クローズドの用語と解釈される。
【００８１】
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。
【００８２】
本明細書に別段の指示がない限り、用語「約」は、個々の構成要素、組成物、または実施形態の機能性の点で均等である列挙した範囲に近接する値、例えば、重量パーセンテージを包含することを意図する。
【００８３】
あらゆる目的のために、特に、記載の説明を提供する点で、本明細書に列挙したすべての範囲がまた、あらゆる可能な部分範囲ならびにその部分範囲の組合せ、ならびに範囲を作る個々の値、特に整数値を網羅することを当業者なら認識されよう。列挙した範囲は、範囲内の各特定値、整数、小数、または恒等数を包含する。
【００８４】
メンバーをマーカッシュグループなどの普通の方式でグループ化する場合、本発明が、総じてリストしたグループ全体だけでなく、グループの個々の各メンバーおよび主グループのすべての可能なサブグループも網羅することを当業者なら認識されよう。さらに、すべての目的のために、本発明は、主グループだけでなく、グループメンバーの１または複数を欠いた主グループも網羅する。したがって、本発明は、列挙したグループのメンバーのうちのいずれかまたは複数の明確な除外を想定するものである。したがって、条件は開示のカテゴリまたは実施形態のうちのいずれにも適用することができ、それによって、列挙した構成要素、種、または実施形態のうちのいずれかまたは複数が、例えば、明確な否定的限定において使用されるように、そのようなカテゴリまたは実施形態から除外され得る。
【００８５】
用語「エマルジョン」は、２つの不混和性液体（慣例により、油および水といわれる）から構成され、一方が他方の全体にわたって微細な小滴として均一に分散している不均一調製物を指す。小滴として存在する相は、分散相、分散された相、または内相と呼ばれ、支持液体は、連続相または外相として既知である。エマルジョンは、連続相が水かまたは油かに応じて、水中油型（ｏ／ｗ）または油中水型（ｗ／ｏ）として便宜上分類される。複合エマルジョンは、２つの分散された相を生じるように現存のエマルジョンを再乳化することによって油および水から調製されるがこれも製薬の対象でもある。油中水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）タイプの複合エマルジョンは、水球自体が、分散された油球を含有しているｗ／ｏ型エマルジョンであり、これに対して、水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルジョンは、内および外の水相が油で分離されているものである。「マイクロエマルジョン」は、界面活性剤分子の界面膜により安定化されている、油および水の熱力学的に安定で透明（または半透明）な分散液である。界面活性剤は、純粋でも混合物でもよく、または中鎖アルコールなどの補助界面活性剤と組み合わされていてもよい。マイクロエマルジョンは、その透明性、低粘性、およびより根本的な熱力学的安定性、および自然発生的に形成される能力により普通のエマルジョンと容易に区別される。しかし、膨潤ミセル（約１０〜１４０ｎｍ）のサイズと微細エマルジョン小滴（約１００〜６００ｎｍ）のサイズとの間の境界線は明確には定義されていないものの、マイクロエマルジョンは非常に変化を起こしやすい系であり、マイクロエマルジョン小滴は１秒の何分の１かのうちに消失する可能性があり、一方、別の小滴が系のどこか他のところで自然発生的に生じる。「エマルジョン」および「マイクロエマルジョン」の上記の定義は、非特許文献２から取り入れた。
【００８６】
用語「内視鏡的粘膜切除術」（ＥＭＲ）は、ＧＩ管の浅層（粘膜および粘膜下組織）に限定される固着または扁平の新生物を除去するために開発された内視鏡技術を指す。用語「内視鏡的粘膜下層剥離術」（ＥＳＤ）は、より大きな病変の除去のために特に開発された内視鏡技術を指す。
【００８７】
「内視鏡用注射針」は、「注射針」または「注射針カテーテル」または「内視鏡用注射針カテーテル」の名称でも知られるがこれは、長さが最大約２３０ｃｍであり得、かつ遠位注射針を有する内部注入管がスライド可能に配置されている比較的長いカテーテルを内部に含む器具である。通常、近位作動ハンドルは、必要に応じて一方を他方に対して移動させるためにカテーテルおよび注入管に連結されている。針は、通常収納可能である。注入管に入る流体は、ハンドル上のルアーコネクタにより通常供給される。内視鏡用注射針器具は、内視鏡のワーキングチャネルを通って注入部位に通常送達される。内視鏡ワーキングチャネルの内腔を損傷から保護するために、器具を内視鏡に挿入する前に、遠位注射針をカテーテルの内腔に引っ込めるように注入針器具のハンドルを操作する。器具は内視鏡の内腔を通って移動するので、これは注射針の鋭先の露出を防ぐために重要である。内視鏡用注射針器具の遠位端部が注入部位に位置させたら、注射針をカテーテルの内腔から遠位に移動させるようにそのハンドルを再び操作する。最も遠位の位置まで進んだとき、注射針の露出部分は、約４〜６ｍｍの長さになる。
【００８８】
「粘度」は、流れに対する液体または半固体の抵抗を定義するものである。液体または半固体の流れは、粘度によって、またはより正確には剪断粘度ηによって説明される。流体の剪断粘度は、隣接層が異速度で互いに平行に移動した場合の剪断流れに対する抵抗を表す。粘度測定の共通単位は、パスカル秒（Ｐａ・ｓ）、ポアズ（Ｐ）、およびｃＰ（センチポアズ）である。
【００８９】
「体温」は、身体プロセスによって生成され、保持される熱のレベルを指す。熱は、栄養素の代謝により身体内で生じ、放射、対流、および汗の蒸発を通して身体表面から失われる。熱の生成および喪失は、視床下部および脳幹で調節され、制御される。正常な成人の体温は、口で測定した場合、１日を通してわずかな変化が通常記録されるが、３７℃である。
【００９０】
「室温」（ＲＴ）は、所与の処置に使用されている環境にかかわらず周囲空気温度として通常定義される。より具体的には、周囲温度は、その性質上、この範囲内にはない場合があるので、これを２０〜２５℃と定義する。通常、ステップをＲＴで行うことが求められているプロトコルでは、温度が１８℃より下がらず、２７℃を超えないことが必要である。
【００９１】
本明細書で使用する「実験室試験条件において（の下で）」または「実験室条件において」または「実験室試験において」は、組成物の物理的−化学的特徴付けを行うために実験室試験において一般に使用される方法、装置、および機器などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件を指す。この用語は、実験室において使用され、行われた方法、装置、および機器を指す。
【００９２】
「臨界ゲル化濃度」（ＣＧＣ）は、逆感熱性ポリマーの溶液に関しては、その濃度以上では溶液が温度上昇に反応して液相からゲル相に転移できる上記ポリマーの濃度である。
【００９３】
「臨界ゲル化温度」（ＣＧＴ）は、それより高い温度では、臨界ゲル化濃度に等しいまたは超える濃度で逆感熱性ポリマーを含有している溶液が、液相からゲル相に転移するような温度を表す。
【００９４】
「ルゴール液」は、水中に元素のヨウ素およびヨウ化カリウムを含む溶液である。
【００９５】
「ｃＰ」センチポアズは、粘度を評価するための単位である。
【００９６】
次の実施例は、本発明のある態様および実施形態の例示のために挙げたものであり、本発明を限定するものではない。
（実験パート）
実施例１および２の医薬組成物を、以下について実験室で十分に研究し、特徴付けた：
−  流動性
−  粘度
両方の試験では、以下に詳述する組成物を有する、正常生理食塩水中にポロキサマー４０７を含む１５％溶液を標準として使用した。
【００９７】
【表１】
0006483686.tif 000002
【００９８】
（流動性測定）
実施例１および２の組成物ならびに標準の組成物の流動性の測定を、以下のものから構成されるＭｅｌａｂ（登録商標）Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｉｄｅｄ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｌｏａｄ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｋａ  ８を使用して行った：試験ユニット（ｓ／ｎ：ＤＫＡ０３０４−１）、制御されたＤＣ駆動装置および線形にガイドする線形目盛を備えた伝達ユニット、高精度ロードセル０−２００Ｎ（ｓ／ｎ：２６３３５６３）、シリンジサポートおよびプランジャプッシャーサポートおよび測定電子機器。測定は、Ｏｌｙｍｐｕｓ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｏｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍａｘ（登録商標）内視鏡用注射針に接続された雄ルアーロック取付具を備えた１０ｍＬシリンジを使用して行った（部品番号：ＮＭ−４００Ｕ−０５２３、長さ：２３０ｃｍ、針直径：２３ゲージ、針長さ：５ｍｍ）。測定前、試験する組成物および標準を５℃±３℃で維持した。流動性の測定は冷えた組成物を使用して行った。各組成物について、３つの測定値を記録した。次の表は、各試験組成物ならびに標準の最大負荷をニュートン表示で報告するものである（３つの測定値の平均）。
【００９９】
【表２】
0006483686.tif 000003
【０１００】
エマルジョンの形態の実施例１および実施例２の組成物は、注入に対してより低い抵抗を示し、そのため、ニュートン（Ｎ）で表示した、それらの最大負荷としての内視鏡用注射針を通る流動性は、参考例よりも良好であり、参考例よりも低い。実施例２の組成物が注入に対してより低い抵抗を示し、そのため、実施例１の組成物よりも流動性が良好であるということから、エマルジョンの油相の含有量を増加させた場合、効果が強調される。結果は図１に示してある。
【０１０１】
（粘度測定）
実施例１および２による医薬組成物の粘度を、３つの異なる温度で実験室条件において測定した：Ｔ＝２５℃、Ｔ＝３０℃、およびＴ＝３７℃。測定は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｓａｍｐｌｅ  Ａｄａｐｔｅｒ（商標）器具を装備したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＤＶ−ＩＩＩ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（商標）を使用して行った。Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｓａｍｐｌｅ  Ａｄａｐｔｅｒ（商標）は、ウォータージャケットに組み込まれたサンプルチャンバを備えており、それにより、正確な温度制御が循環型恒温水槽により実現された。測定については、粘度値に応じて、２つの異なるスピンドルを使用した：低粘度値（Ｔ＝２５℃およびＴ＝３０℃で記録）では、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（商標）スピンドルＮ．３１を使用し；高粘度値（Ｔ＝３７℃で記録）では、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（商標）スピンドルＮ．２５を使用した。
【０１０２】
溶液の粘度を下記の表に報告する：
【０１０３】
【表３】
0006483686.tif 000004
【０１０４】
参考例の液ならびに実施例１および実施例２の組成物は、実験室条件において体温（すなわち、３７℃）に加熱すると、約２７ｃＰの粘度を有する液体状態から１０００ｃＰ超の粘度を有するゲル状態に移行して、ゲル形成能力を示した。実施例１および実施例２の組成物中の油相の存在は、逆感熱性ポリマー溶液の特徴的な可逆的ゲル化性を変えない。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１）
【０１０６】
【表４】
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【０１０７】
組成物の製造を以下に記載する（最終組成物は１０．００ｋｇとする）：
ａ．スターラを備えた適切な容器に、注入用水約８０００ｍＬを装入し；次いで、塩化ナトリウム９０．００ｇを添加する。完全に溶解するまで、混合物を撹拌下で維持する。得られた溶液を５℃から１０℃の範囲の温度に冷却し；次いで、ポロキサマー４０７の１５００．００ｇを撹拌下で添加する。完全に溶解するまで、混合物を撹拌下で維持する。
ｂ．スターラを備えた適切な容器に、注入用水約１８１ｍＬを装入し；温度を８０℃に上げる。卵レシチン１．２０ｇ、グリセロール０．２５ｇ、オレイン酸ナトリウム０．０３ｇを撹拌下で添加する。完全に均一になるまで、スターラを操作し；次いで、ダイズ油８．００ｇを添加する。均一のエマルジョンが得られるまで、混合物を撹拌下でＴ＝８０℃で維持する。次いで、エマルジョンを３０℃より低い温度に冷却する。
ｃ．ステップｂ）で得られたエマルジョンを、ステップａ）で得られた混合物に撹拌下で添加する。次いで、メチレンブルー０．１０ｇを撹拌下で添加する。均一になるまで、混合物を撹拌下で維持する。
ｄ．ステップｃ）の混合物のｐＨを測定し、必要に応じて、それを５．０〜７．０の範囲内にする。
ｅ．注入用水を添加して、混合物を最終重量の１０．００ｋｇにする。
ｆ．最終組成物を０．４５μｍフィルタを通してろ過し、ゴムキャップおよびアルミニウム環で冠される２０ｍＬバイアルに充填する。バイアルを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０１０８】
（実施例２）
【０１０９】
【表５】
0006483686.tif 000006
【０１１０】
組成物を、実施例１に記載したのと同様のプロセスにより得た。
【０１１１】
（実施例３）
【０１１２】
【表６】
0006483686.tif 000007
【０１１３】
組成物の製造を以下に記載する（最終組成物は１０．００ｋｇとする）：
ａ）スターラを備えた適切な容器に、注入用水約６０００ｍＬを装入し；次いで、塩化ナトリウム９０．００ｇを添加する。完全に溶解するまで、混合物を撹拌下で維持する。得られた溶液を５℃から１０℃の範囲の温度に冷却し；次いで、ポロキサマー１８８の１８００．００ｇを撹拌下で添加する。完全に溶解するまで、混合物を撹拌下で維持する。
ｂ）スターラを備えた適切な容器に、注入用水約１８１ｍＬを装入し；温度を８０℃に上げる。卵レシチン２．４０ｇ、グリセロール０．５０ｇ、オレイン酸ナトリウム０．０６ｇを撹拌下で添加する。完全に均一になるまで、スターラを操作し；次いで、ダイズ油１６．００ｇを添加する。均一のエマルジョンが得られるまで、混合物を撹拌下でＴ＝８０℃で維持する。次いで、エマルジョンを３０℃より低い温度に冷却する。
ｃ）ステップｂ）で得られたエマルジョンを、ステップａ）で得られた混合物に撹拌下で添加する。次いで、メチレンブルー０．１０ｇおよびＬ−グルタミン酸１００．００ｇを撹拌下で添加する。均一になるまで、混合物を撹拌下で維持する。
ｄ）ステップｃ）の混合物のｐＨを測定し、１０％のＮａＯＨを含む注入用水を添加して、それを５．０〜７．０の範囲内にする。
ｅ）注入用水を添加して、混合物を最終重量の１０．００ｋｇにする。
ｆ）最終組成物を０．４５μｍフィルタを通してろ過し、ゴムキャップおよびアルミニウム環で冠される２０ｍＬバイアルに充填する。バイアルを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０１１４】
（実施例４）
【０１１５】
【表７】
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【０１１６】
組成物を、実施例３に記載したのと同様のプロセスによりを得た。
【図１】
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