(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0006544522.tif 000008
［式中、環Ａは次式：
【化２】
0006544522.tif 000009
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の自然数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる血管炎の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、請求項１に記載の剤。
【請求項４】
血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項５】
一般式（１）：
【化３】
0006544522.tif 000010
［式中、環Ａは次式：
【化４】
0006544522.tif 000011
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の自然数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＢＡＦＦ刺激によるヒト活性化Ｂ細胞のＩｇＧ産生抑制剤。
【請求項６】
一般式（１）：
【化５】
0006544522.tif 000012
［式中、環Ａは次式：
【化６】
0006544522.tif 000013
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の自然数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる、ヒトＢ細胞とヒト単球とＢＡＦＦとの共培養におけるＩＬ−６産生及びＩｇＧ産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用なピロロピリミジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ＢＡＦＦ（B cell activating factor belonging to TNF superfamily）とその受容体との結合を阻害する一連のピロロピリミジン誘導体の炎症性疾患、特に炎症性腸疾患及び血管炎等の予防及び／又は治療剤としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞の生存及び成熟因子として発見されたＢＡＦＦ（非特許文献１、特許文献１）は、別名ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、又はＫａｙリガンド（特許文献１参照）としても知られ、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αのスーパーファミリーのメンバーとして位置づけられている。ＢＡＦＦのＢ細胞に対する主な作用として、アポトーシスに拮抗的に作用するＢｃｌ−２を誘導して、Ｂ細胞の生存延長や、免疫グロブリンであるＩｇＭ産生亢進などといったＢ細胞の活性化を誘導して自己抗体の過剰産生を亢進することが報告されている（非特許文献２）。【０００３】
ＢＡＦＦの受容体としてはＢＣＭＡ（B Cell Maturation Antigen、別名TNFRSF17、非特許文献３）、ＴＡＣＩ（Transmembrane Activator and CAML-Interactor、別名TNFRSF13B、非特許文献４）、及びＢＲ３（別名TNFSFR13C、BAFF Receptor、ＢＡＦＦ−Ｒと省略されることもある。非特許文献５）の３種類の膜貫通型タンパクが報告され、これら受容体はリガンドと同様にＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。【０００４】
本発明者らは、ＢＡＦＦとＢＡＦＦ受容体との結合作用を阻害する一連のピロロピリミジン誘導体を見出しており、それらの化合物が、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症等）、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫（前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等）の予防及び／又は治療剤として有用であることを報告している（特許文献２）。【０００５】
しかしながら、ＢＡＦＦとＢＡＦＦ受容体との結合を阻害する化合物が、炎症性疾患、特に炎症性腸疾患及び血管炎等の炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用であることは何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ９９／１２９６４
【特許文献２】特開２０１２−１１６７７７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Moore PAら, Science, 285: 260-263(1999)
【非特許文献２】Kalled SLら, Expert Opin. Ther. Targets, 7: 115-123(2003)
【非特許文献３】Laabi Yら, Nucleic Acids Res., 22: 1147-1154(1994)
【非特許文献４】von Bulow GUら, Science, 278: 138-141(1997)
【非特許文献５】Thompson JSら, Science, 293: 2108-2111(2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、炎症性疾患、特に炎症性腸疾患及び血管炎等の炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として優れた化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、ＢＡＦＦとその受容体との結合を阻害する作用を有する、後述の、一般式（１）で表される化合物（本明細書中、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体、あるいは本発明のピロロピリミジン誘導体と称する場合がある）が、ヒト末梢単球及びＢ細胞におけるＢＡＦＦの生物学的作用を抑制することを見出し、より病態に近いモデルでの薬剤効果を検証することに成功して本発明を完成するに至った。【００１０】
即ち、本発明は、以下を提供する。
［１］一般式（１）：【００１１】
【化１】
0006544522.tif 000002
【００１２】
［式中、環Ａは次式：【００１３】
【化２】
0006544522.tif 000003
【００１４】
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の自然数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
［２］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［１］記載の剤。
［３］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［１］記載の剤。
［４］一般式（１）で表される化合物が、ヒト末梢細胞に直接作用することを特徴とする、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の剤。
［５］炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の剤。
［６］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［５］記載の剤。
［７］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［５］記載の剤。
［８］一般式（１）：【００１５】
【化３】
0006544522.tif 000004
【００１６】
［式中、環Ａは次式：【００１７】
【化４】
0006544522.tif 000005
【００１８】
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の自然数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる、Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療剤。
［９］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［８］記載の剤。
［１０］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［８］記載の剤。
［１１］Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生がＢＡＦＦによるものである、上記［８］〜［１０］のいずれかに記載の剤。
［１２］該疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の剤。
［１３］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［１２］記載の剤。
［１４］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［１２］記載の剤。【００１９】
［１５］一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１６］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［１５］記載の方法。
［１７］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［１５］記載の方法。
［１８］一般式（１）で表される化合物が、ヒト末梢細胞に直接作用することを特徴とする、上記［１５］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［１５］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［１９］記載の方法。
［２１］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［１９］記載の方法。
［２２］一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療方法。
［２３］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［２２］記載の方法。
［２４］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［２２］記載の方法。
［２５］Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生がＢＡＦＦによるものである、上記［２２］〜［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］該疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［２２］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［２６］記載の方法。
［２８］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［２６］記載の方法。【００２０】
［２９］炎症性疾患の予防及び／又は治療の為の、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３０］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［２９］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３１］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［２９］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３２］一般式（１）で表される化合物が、ヒト末梢細胞に直接作用することを特徴とする、上記［２９］〜［３１］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３３］炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［２９］〜［３２］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３４］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［３３］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３５］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［３３］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３６］Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療の為の、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３７］一般式（１）で表される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［３６］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３８］一般式（１）で表される化合物が、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである、上記［３６］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３９］Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生がＢＡＦＦによるものである、上記［３６］〜［３８］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４０］該疾患が、炎症性腸疾患又は血管炎である、上記［３６］〜［３９］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４１］炎症性腸疾患がクローン病である、上記［４０］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４２］血管炎が、高安大動脈炎又は巨細胞性動脈炎である、上記［４０］記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のピロロピリミジン誘導体は、ヒト末梢細胞（Ｂ細胞、単球）におけるＢＡＦＦにより誘導される生物学的作用（ＩｇＧ産生、ＩＬ−６産生）を抑制することができる。従って、炎症性疾患、特に炎症性腸疾患及び血管炎等の炎症性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することができる。また、炎症性腸疾患及び血管炎等のＢ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の剤がヒト末梢単球からのＢＡＦＦ誘導ＩＬ−６産生を抑制することを示した図である。化合物Ａ及び化合物Ｂをそれぞれ添加した場合の培養上清中のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡを用いて測定した。それぞれ、ＢＡＦＦ添加時のＩＬ−６産生量を１００とした相対値で示した。
【図２】本発明の剤（化合物Ａ）がヒト末梢Ｂ細胞からのＩｇＧ産生を抑制することを示した図である。ヒト末梢血から単離したＢ細胞を刺激して培養上清中に分泌されたＩｇＧ量をＥＬＩＳＡを用いて測定した。
【図３】本発明の剤（化合物Ｂ）がヒト末梢Ｂ細胞からのＩｇＧ産生を抑制することを示した図である。ヒト末梢血から単離したＢ細胞を刺激して培養上清中に分泌されたＩｇＧ量をＥＬＩＳＡを用いて測定した。
【図４】ヒト末梢Ｂ細胞と末梢単球を共培養することによりＩｇＧ及びＩＬ−６の産生が亢進することを示した図である。
【図５】本発明の剤が、ヒト末梢Ｂ細胞と末梢単球の共培養系での亢進したＩｇＧ産生及びＩＬ−６産生を、それぞれ抑制することを示した図である。
【図６】本発明の剤が、ＭＲＬ/ｌｐｒマウスの生存率を高めることを示した図である。１群５匹で、生食投与群（cont）、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群について生存率を時系列で示した。
【図７】本発明の剤が、ＭＲＬ/ｌｐｒマウスにおける血中抗dsDNA抗体価を低減させることを示した図である。１群５匹で、生食投与群（cont）、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群について血中抗dsDNA抗体価を時系列で示した。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
【００２４】
本明細書中で使用するとき、「炎症性疾患」とは、炎症を伴う疾患または状態であり、感染性胃腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、高安大動脈炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）等の血管炎が例示される。本明細書中、好ましくは、炎症性疾患は、クローン病、高安大動脈炎及び巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）である。
【００２５】
本明細書中で使用するとき、「Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生」とは、生体における正常範囲内のＩｇＧ産生を超えて生体に疾患や病的症状を与える程度にＩｇＧ産生が増加したような場合をいう。
【００２６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基、好ましくは飽和鎖状炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。なお、本明細書中、「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」及び「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」でも「Ｃ１−６アルキル」なる定義が使用されているが、これらも上記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、前記したＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、炭素数３〜６の飽和の環状炭化水素基を示す。「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２９】
なお、本明細書中、「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、前記した「Ｃ３−６シクロアルキル」で置換されたアミノ基が挙げられる。「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等の炭素数３〜６の（シクロアルキル）アミノ基が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示す。「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。なお、本明細書中、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」及び「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」でも「Ｃ６−１０アリール」なる定義が使用されているが、これらの定義中の「Ｃ６−１０アリール」も前記したものと同義である。また、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、１個以上の前記した「Ｃ６−１０アリール基」で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられる。「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルへキシル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、アズレニルメチル基、アズレニルエチル基、アズレニルプロピル基、アズレニルブチル基等が挙げられる。
【００３２】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」としては、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ６−１０アリール基が挙げられる。１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ６−１０アリール基としては、例えば、ハロゲン置換フェニル基、ハロゲン置換ナフチル基、ハロゲン置換アズレニル基等が挙げられ、より好ましくは、４位がハロゲン原子で置換されたフェニル基等が挙げられる。
【００３３】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２における「Ｃ１−６アルキル基」としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３４】
一般式（１）中、Ｒ３における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、Ｃ５−６シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基がより好ましい。
【００３５】
一般式（１）中、Ｒ３における「ハロゲン原子で置換してもよいＣ６−１０アリール基」としては、フェニル基、４−フルオロフェニル基が好ましい。
【００３６】
一般式（１）中、Ｒ３における「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、フェニル置換Ｃ１−６アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００３７】
一般式（１）中、Ｒ４における「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、（Ｃ１−４アルキル）アミノ基が好ましく、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基がより好ましい。
【００３８】
一般式（１）中、Ｒ４における「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、（Ｃ３−４シクロアルキル）アミノ基が好ましく、シクロプロピルアミノ基がより好ましい。
【００３９】
本発明の好ましい一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体の具体例として、下記化合物を挙げることができる。
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
【００４０】
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン；
【００４１】
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド；
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド。
【００４２】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、本発明のピロロピリミジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。また、不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体のみならず、光学活性体も包含される。
【００４３】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。一方、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。
【００４４】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
【００４５】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体として好ましいのは、７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン又は１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンである。
【００４６】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体は、特開２０１２−１１６７７７号公報に記載の公知の方法を参考にして製造することができる。
【００４７】
本発明の炎症性疾患の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物（以下、便宜上、本発明の化合物と称する場合がある）であって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【００４８】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【００４９】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００５０】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００５１】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して、皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００５２】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【００５３】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【００５４】
本発明のピロロピリミジン誘導体は、実施例にてデータで示されるように、ヒト末梢細胞（Ｂ細胞、単球）におけるＢＡＦＦにより誘導される生物学的作用（ＩｇＧ産生、ＩＬ−６産生）を抑制する作用を有する。かかる薬理作用は、本発明のピロロピリミジン誘導体が、炎症性疾患、特に炎症性腸疾患及び血管炎等の炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として、あるいは炎症性腸疾患及び血管炎等のＢ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療剤として有用であること意味する。また、炎症性疾患の予防・治療薬の開発に有用なツールとなり得る研究用試薬としても有用であることを示唆している。
また、本発明のピロロピリミジン誘導体のかかる薬理作用により、本発明は炎症性疾患の予防及び／又は治療方法、並びにＢ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪する疾患の予防及び／又は治療方法を提供することができる。
【００５５】
本明細書中で用いられる場合、被験体（対象）は哺乳動物であり得る。このような哺乳動物としては、例えば、霊長類（例、ヒト、サル、チンパンジー）、げっ歯類（例、マウス、ラット、モルモット）、ペット（例、イヌ、ネコ、ウサギ）、使役動物又は家畜（例、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ）が挙げられるが、ヒトが好ましい。
【００５６】
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表される化合物として１日あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００５７】
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。【００５８】
本実施例では有効成分である一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体として化合物Ａ及び化合物Ｂを用いた。
化合物Ａ：特開2012-116777（特許文献１）の実施例２２に記載の方法で製造した。【００５９】
【化５】
0006544522.tif 000006
【００６０】
化合物Ｂ：特開2012-116777（特許文献１）の実施例２７に記載の方法で製造した。【００６１】
【化６】
0006544522.tif 000007
【００６２】
実施例１：ヒト末梢単球からのＢＡＦＦ誘導ＩＬ−６産生亢進に及ぼす効果
ヒト末梢血よりロゼットセップ法（Yoshimoto K., et al. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R170. doi: 10.1186/ar3493）を用いて単球を単離した。
単離した単球を、１０％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むRPMI-1640培地（ATCC製）中、２４穴プレート（コーニング社製）１ウェルあたり２．５×１０５ cells/mlの濃度で播種して４日間培養した。培養開始時に、終濃度２μg/mlの組換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（ｒＢＡＦＦ：Chemicon社製）を当該培地に加え、化合物Ａを６μＭ、３０μＭ、または化合物Ｂを６μＭ、３０μＭとなるようにそれぞれ添加した。また、対照として、ｒＢＡＦＦ及び化合物のいずれも添加していないもの、及びｒＢＡＦＦのみ添加したもの、を同様に培養した。培養後、培養上清を回収し、上清中のＩＬ−６量を特異的ＥＬＩＳＡ法にて定量した。ＥＬＩＳＡ法にはマウス抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）、ビオチン標識マウス抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）及びＨＲＰ標識ストレプトアビジン（BD Pharmingen社製）を用いた。ＥＬＩＳＡ発色用試薬としてTMB One Solution（Promega社製）を用いた。
結果を図１に示す。図１に示されるように、ＢＡＦＦに誘導された、単球からのＩＬ−６産生の亢進は、化合物Ａ及び化合物Ｂの添加により抑制された。【００６３】
実施例２：ヒト末梢Ｂ細胞からのＢＡＦＦ誘導ＩｇＧ産生亢進に及ぼす効果−１
抗ＣＤ１９抗体標識マイクロビーズと反応させたヒト末梢血から自動細胞分離装置autoMACS（ミルティニー社製）を用いて末梢Ｂ細胞を単離した。単離したＢ細胞を１０％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むRPMI-1640培地（ATCC製）中、２４穴プレート（コーニング社製）１ウェルあたり２．５×１０５ cells/mlの濃度で播種した。Ｂ細胞刺激条件下、終濃度２μg/mlの組換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（ｒＢＡＦＦ：Chemicon社製）を当該培地に加え、化合物Ａを８μＭ、１５μＭとなるようにそれぞれ添加した。Ｂ細胞刺激は、抗ＩｇＭ抗体（１０μg/ml；AbD serotec社）、ＣＤ４０-ｌｉｇａｎｄ（２０ng/ml；Peprotech社）、ｒＩＬ−４（１００ng/ml；BD Bioscience社）存在下で細胞を培養することによって行なった。
培養後、培養上清を回収し、上清中のＩｇＧ量を特異的ＥＬＩＳＡ法にて定量した。ＥＬＩＳＡ法にはマウス抗ヒトＩｇＧ抗体（BD Pharmingen社製）、ビオチン標識マウス抗ヒトＩｇＧ抗体（BD Pharmingen社製）及びＨＲＰ標識ストレプトアビジン（BD Pharmingen社製）を用いた。ＥＬＩＳＡ発色用試薬としてTMB One Solution（Promega社製）を用いた。
対照として、Ｂ細胞刺激、ｒＢＡＦＦ添加及び化合物添加のいずれも行なわずに培養したもの、Ｂ細胞刺激及び化合物添加を行なわずに培養したもの（ｒＢＡＦＦ添加のみ）、ｒＢＡＦＦ添加及び化合物添加を行なわずに培養したもの（Ｂ細胞刺激のみ）、化合物添加を行なわずに培養したもの（Ｂ細胞刺激及びｒＢＡＦＦ添加を実施）を同様に測定した。
結果を図２に示す。図２に示されるように、ＢＡＦＦに誘導された、Ｂ細胞からのＩｇＧ産生の亢進は、化合物Ａの添加により抑制された。【００６４】
実施例３：ヒト末梢Ｂ細胞からのＢＡＦＦ誘導ＩｇＧ産生亢進に及ぼす効果−２
化合物Ａに代えて化合物Ｂを用いた点以外は実施例２と同様にして、化合物ＢのＢ細胞からのＢＡＦＦ誘導ＩｇＧ産生亢進に及ぼす効果を調べた。
結果を図３に示す。図３に示されるように、ＢＡＦＦに誘導された、Ｂ細胞からのＩｇＧ産生の亢進は、化合物Ｂの添加により抑制された。【００６５】
実施例４：ヒト末梢Ｂ細胞と末梢単球の共培養によるＩｇＧ及びＩＬ−６産生亢進に及ぼす効果
抗ＣＤ１９抗体標識マイクロビーズと反応させたヒト末梢血（健常人１）及び抗ＣＤ１４抗体標識マイクロビーズと反応させた同一検体末梢血から自動細胞分離装置をautoMACS（ミルティニー社製）を用いて末梢Ｂ細胞及び末梢単球を単離した。１０％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むRPMI-1640培地（ATCC製）中、２４穴プレート（コーニング社製）１ウェルあたり、単離したＢ細胞を０．７５×１０５ cells/ml、単離した単球を１．５×１０５ cells/mlの濃度で共培養して４日間培養した。培養開始時に、終濃度２μg/mlの組換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（ｒＢＡＦＦ：Chemicon社製）を当該培地に加えた。
培養後、培養上清を回収し、上清中のＩｇＧ量及びＩＬ−６量をそれぞれ特異的ＥＬＩＳＡ法にて定量した。ＩｇＧ量の測定は実施例２に、ＩＬ−６量の測定は実施例１に準じた方法で行なった。
対照として、Ｂ細胞のみ培養したもの、Ｂ細胞にｒＢＡＦＦを添加して培養したもの、Ｂ細胞と単球とを共培養したもの、を同様に測定した。
結果を図４に示す。図４に示されるように、単球とＢ細胞とを共培養することにより、さらにｒＢＡＦＦ存在下でいっそうＩｇＧ及びＩＬ−６の産生が亢進することがわかった。
次に、この共培養系によるＩｇＧ及びＩＬ−６の産生亢進が本発明の剤によりどのような影響を受けるか調べた。
抗ＣＤ１９抗体標識マイクロビーズと反応させたヒト末梢血（健常人２）及び抗ＣＤ１４抗体標識マイクロビーズと反応させた同一検体末梢血から自動細胞分離装置autoMACS（ミルティニー社製）を用いて末梢Ｂ細胞及び末梢単球を単離した。１０％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むRPMI-1640培地（ATCC製）中、２４穴プレート（コーニング社製）１ウェルあたり、単離したＢ細胞を０．７５×１０５ cells/ml、単離した単球を１．５×１０５ cells/mlの濃度で共培養して４日間培養した。培養開始時に、終濃度２μg/mlの組換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（ｒＢＡＦＦ：Chemicon社製）及び化合物（化合物Ａ又はＢ）を当該培地に加えた。化合物Ａ及びＢは、それぞれ１５μＭ及び３０μＭで用いた。
培養後、培養上清を回収し、上清中のＩｇＧ量及びＩＬ−６量をそれぞれ特異的ＥＬＩＳＡ法にて定量した。ＩｇＧ量の測定は実施例２に、ＩＬ−６量の測定は実施例１に準じた方法で行なった。
対照として、Ｂ細胞にｒＢＡＦＦを添加して培養したもの（ネガティブ対照）、ｒＢＡＦＦ存在下でＢ細胞と単球とを共培養したもの（ポジティブ対照）、を同様に測定した。
結果を図５に示す。図５に示されるように、ｒＢＡＦＦ存在下、単球とＢ細胞とを共培養することによりＩｇＧ及びＩＬ−６の産生が亢進するが、化合物Ａ及びＢはいずれもその亢進を抑制することがわかった。【００６６】
以上の結果より、以下の点が明らかになった。
１）本発明の化合物はＢ細胞からのＩｇＧ産生を直接抑制する。
２）単球とＢ細胞を共培養することによりＢ細胞からのＩｇＧ産生には単球の寄与が大きいということが明らかとなり、さらに、本発明の化合物はそのＩｇＧ産生を抑制する。
従って、本発明は、Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪するような疾患（例、炎症性腸疾患（例、感染性胃腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、血管炎（例、高安大動脈炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）））の予防及び／又は治療剤として有用である。【００６７】
さらに、本発明化合物がインビボでも優れた薬理作用を示すことを血管炎のモデルマウスを用いて確認した。
実施例５：血管炎モデルマウスの生存率に及ぼす影響
血管炎モデルマウスとしてＭＲＬ／ｌｐｒマウス（日本チャールス・リバー株式会社から購入）を用いた。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは、４〜５ヶ月月齢で約８０％以上に全身性に血管炎を発症する。これに加えて、血管炎のみならず、糸球体腎炎、関節炎、唾液腺炎などが同一個体に自然発症することも知られている(J Jpn Coll Angiol, 2009, 49 11-16.)。
実験は下記のようにして行った。
グループ１：生理食塩水のみ投与（cont）
グループ２：化合物Ａ 0.2mg/kg投与（化合物Ａ）
グループ３：化合物Ｂ 0.2mg/kg投与（化合物Ｂ）
７週齢のＭＲＬ／ｌｐｒマウス（雌性）を用い、投与は週３回行った。
結果を図６に示す。生食投与群（cont）と比較すると、明らかに化合物投与群の生存率が高いことがわかる。【００６８】
実施例６：血中抗ｄｓＤＮＡ抗体価に及ぼす影響
実施例５と同様にして血管炎モデルマウスを３群に分けた。経時的に血液を採取し、血中の抗ｄｓＤＮＡ抗体価を測定した。抗ｄｓＤＮＡ抗体は抗核抗体の一種であり、ＳＬＥ患者血清中に高頻度・特異的に検出されることが知られている。
血中抗ｄｓＤＮＡ抗体価は「レビス  抗ｄｓＤＮＡ−マウス  ＥＬＩＳＡ  ＫＩＴ」（シバヤギ社製）で測定した。具体的な手順は以下の通りである。
1)キット中の抗原固相化プレートをキット添付洗浄液で３回洗浄
2)希釈検体と標準抗マウスｄｓＤＮ抗体溶液を添加し、室温で２時間静置
3)洗浄液で３回洗浄後、標識抗体（ペルオキシダーゼ結合抗マウスＩｇＧ抗体）を添加し、室温で２時間静置
4)洗浄液で３回洗浄後、発色液（ＴＭＢ溶液）を添加し、発色
5)反応停止液（１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）を添加して反応を停止し、ＯＤ４５０ｎｍを測定
結果を図７に示す。生食投与群（cont）と比較すると、明らかに化合物投与群の血中抗ｄｓＤＮＡ抗体価が低下していることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明のピロロピリミジン誘導体は、ヒト末梢細胞（Ｂ細胞、単球）におけるＢＡＦＦにより誘導される生物学的作用（ＩｇＧ産生、ＩＬ−６産生）を抑制することができ、従って、炎症性疾患、特に炎症性腸疾患や血管炎等の予防及び／又は治療剤を提供することができる。また、本発明のピロロピリミジン誘導体は、Ｂ細胞からの過剰なＩｇＧ産生を抑制することが可能であり、従って、炎症性腸疾患や血管炎等のＢ細胞からの過剰なＩｇＧ産生により増悪するような疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１３−２１０４４０（出願日２０１３年１０月７日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
0006544522.tif 000014
【図２】
0006544522.tif 000015
【図３】
0006544522.tif 000016
【図４】
0006544522.tif 000017
【図５】
0006544522.tif 000018
【図６】
0006544522.tif 000019
【図７】
0006544522.tif 000020