(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは、2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
作用剤は、N-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩である]
を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が、1〜2.5部の1種以上の医薬滑沢剤(e)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
1種以上の医薬滑沢剤(e)が、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、2〜10部の1種以上の医薬崩壊剤(c)を含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
1種以上の医薬崩壊剤(c)が、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、0〜0.25部の1種以上の医薬可溶化剤(d)を含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬可溶化剤(d)が、存在しない、請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、5〜50部の作用剤(a)を含む、請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、7〜30部の作用剤(a)を含む、請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の成分：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部が重量部であり、部の合計が(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；2種以上の医薬希釈剤のうちの1種が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースが2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの他の医薬希釈剤が酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれ；1種以上の医薬崩壊剤(c)が低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み、1種以上の医薬滑沢剤(e)がステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含み；作用剤がN-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩である]
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
以下の成分：
(a)7〜25部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜8部の1種以上の医薬崩壊剤；
(e)1.5〜2.5部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、医薬可溶化剤(d)が存在せず；すべての部が重量部であり、部の合計が(a)+(b)+(c)+(e)=100であり；2種以上の医薬希釈剤のうちの1種が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースが2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；作用剤がN-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩である]
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
以下の成分：
(a)7〜25部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤、ここで、2種以上の医薬希釈剤が微結晶セルロースおよびマンニトールを含み；
(c)2〜8部の1種以上の医薬崩壊剤、ここで、1種以上の医薬崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；
(e)1.5〜2.5部の1種以上の医薬滑沢剤、ここで、1種以上の医薬滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムを含み；
[ここで、医薬可溶化剤(d)が存在せず；すべての部が重量部であり、部の合計が(a)+(b)+(c)+(e)=100であり；微結晶セルロースが2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；作用剤がN-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩である]
を含む、請求項1または11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
以下の成分：
(a)約19部のN-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩；
(b)約59部のマンニトール；
(c)約15部の微結晶セルロース；
(d)約5部の低置換ヒドロキシプロピルセルロース；および
(e)約2部のステアリルフマル酸ナトリウム
を含む、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤の製造のための、請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための、請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤としての使用が、ガンの治療におけるものである、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ガンが、非小細胞肺ガンである、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物を含む、医薬錠剤。
【請求項１９】
錠剤コアが請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物を含み、錠剤コアがコーティングされている、錠剤コアを含む医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与に適した医薬組成物、さらに詳しくは、AZD9291：
0006588915.tif 000002
として知られる化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物(医薬錠剤)に関する。
【背景技術】
【０００２】
AZD9291は、化学名：N-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドとしても知られる。本明細書中、AZD9291またはその医薬的に許容しうる塩を、以降、「作用剤」と呼ぶ。
【０００３】
作用剤は、国際出願番号PCT/GB2012/051783(公開番号WO2013/014448)に開示され、ここで、提供されるデータは、作用剤が、上皮成長因子受容体(EGFR)の特定の突然変異体を選択的および強力に阻害することを示す。作用剤は、EGFRのEGFRm+感作性およびT790M耐性突然変異体の両方の強力な阻害剤であるが、野生型EGFRに対しては非常に低い阻害強度しか示さないことが見い出されている。インビトロでは、作用剤は、EGFRm+およびT790M突然変異細胞株の両方において、EGFRシグナル伝達経路および細胞増殖を阻害するが、野生型EGFR株に対しては非常に低い阻害活性しか有さない。インビボでは、作用剤によるEGFRシグナル伝達の阻害は、5 mg/kg/日までの用量で、EGFRm+およびT790M突然変異腫瘍異種移植モデルおよびトランスジェニックモデルの両方において徹底的かつ持続的な腫瘍退縮を引き起こす。臨床試験第一相において、進行したEGFRm T790M+肺腺癌の多くの患者は、作用剤による治療後に、部分的応答を示した(この場合、作用剤は、メシレート塩の形態で用いられた)。臨床試験第一相において初に用いられた医薬製剤は、AZD9291メシレート塩と微結晶セルロースの単純なブレンドが用いられ、次いで、HPMCカプセルに充填された。この「ブレンド・イン・カプセル」製剤のさらなる詳細は、後述する比較例１に記載されている。
【０００４】
一般的に、薬物は、経口投与後、胃、十二指腸、空腸、回腸および結腸などの消化管の多くの異なる部位で吸収される。pHは、胃(pH 1-3.5)および小腸(pH 4-8)の間の各吸収部位において大きく異なる。我々の研究から、我々は、AZD9291が、有意なpH依存性溶解度および中程度の透過性を示すことを見い出している。たとえば、AZD9291(遊離塩基形態)は、人工胃液(SGF、pH=1.3)中で、ヒト腸液(HIF、pH=7.9)と比較して、＞80倍高い溶解度を有することが見い出されている。このように、薬物の溶解度がpHによって変化する場合、そして特に、溶解度が酸性pHで最も高い場合、消化管を通るときに薬物が溶液から沈殿するかもしれないという問題がある。吸収されるために、薬物は、溶液状態であることを必要とするので、このような沈殿は、薬物の吸収量および/または速度における変動性をもたらしうる。このことは、患者の全身循環に到達する薬物の量が、投与された患者において、1回の投与とその次の投与の間で大きく変化しうるという問題につながる。このことは、患者の全身循環に到達する薬物の量が、1人の患者ともう1人の患者の間で大きく変化しうるという問題にもつながる。もし患者が、このような吸収の変動性の結果として彼等の医師によって意図された量よりも少ない量を有効に投与されてしまう場合、そのことは、薬物の有効性が、患者の病気を改善しえたはずの有効性よりも低くなることを意味しうる。原則として、患者に投与される用量は、潜在的に乏しい吸収を考慮して増加されうるが、このアプローチは、多すぎる薬物が患者の循環系に入る場合もありうるというリスクを導入し、このリスクは安全性リスクでもあり、および/または、副作用のリスク/重篤度を増加させるかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
AZD9291のメシレート塩について、我々は、腸内pHにおける溶解度は、遊離塩基形態のAZD9291の溶解度よりも非常に高いことを見い出した。AZD9291メシレートの溶液は、一旦形成されると、少なくとも24時間にわたって沈殿することなく安定であると思われる。これらおよびその他の研究に基づいて、AZD9291メシレートおよび微結晶セルロースの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤が、生理的pH範囲において迅速かつ完全な溶出などの好ましい特性を有することが予想され、したがって、微結晶セルロースとの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤でのAZD9291のメシレート塩の使用が、すべての先に言及した問題を回避することが期待された。しかしながら、遺憾なことに、我々は、AZD9291メシレートおよび微結晶セルロースの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤(比較例１)が、カプセル殻の崩壊に伴う予測されたタイムラグの後に非常にゆっくりと溶出し、pH 6.8にて30分後、わずか56.4%の放出を達成するにすぎないことを見い出した。したがって、患者間の吸収変動性および/または投薬量間の吸収変動性という上述の問題のリスクおよび/または重篤度を低減化/回避するべきである、作用剤を患者に投与する改善された方法を提供するという問題が残った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、1つ以上の上述の問題に対する解決を提供し、作用剤を含む新規な医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、生理的に適切な条件下での改善された溶出特性、および/または、生理的に適切な時間規模での作用剤の全体的に高い放出を示す錠剤に成形されうる。より速い初期溶出速度および/または作用剤のより高い全体的放出を達成することが、AZD9291が示すようにpH依存性溶解度を有する薬物の用量間および患者間の吸収の変動性のリスクを低下させることが予測される。
【０００７】
したがって、第1の態様において、本発明は、pH6.8の溶液において15分後に、作用剤の大きく改善されたレベルの溶出を送達する医薬組成物を提供する。後記実験セクションにおいて更に詳しく記載するように、pH6.8または1.3において装置IIを用いる米国薬局方の一般的手順を用いて、溶出測定を行なった。下記表中の各記入は、pH6.8における3回の溶出測定の平均に基づき、ここで、比較例1は、「ブレンド・イン・カプセル」製剤であり、他の実施例は、本発明の第1の態様の実施例である：
【０００８】
【表１】
0006588915.tif 000003
【０００９】
比較例1は、唯一の医薬希釈剤としての微結晶セルロースの使用を含むが、我々は、本発明の改善された医薬組成物(たとえば、実施例2-9)は、はるかに少ない重量%(wt%)の微結晶セルロースの使用、ならびに微結晶セルロースとの組合せでの少なくとも1つの他の医薬的に許容しうる希釈物質を含むことを見い出している。
【００１０】
したがって、本発明の第1の態様は、
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜15部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0〜3部の1種以上の医薬可滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；および
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]
を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本願明細書において、「wt%」は、「重量%」を意味し、技術分野において通例であるような、その通常の意味を有することを意図される。したがって、「重量%」は、(存在する体積またはモル数などの他の物理的パラメーターとは対照的に)いずれの場合も成分Xと組成物Yの重量に基づいて計算される、組成物Y内の成分Xの比率を意味する。例として、もし20 gの組成物Y内に2 gの成分Xがあるならば、成分Xは、組成物Yの10重量%を構成する。
【００１２】
本明細書に記載のとおり、本発明医薬組成物の成分は、「部」を単位として記載され、ここで、「すべての部は重量部である」。このような用語は、成分の相対比率を単純に定義することが理解されるべきであり、ここで、比率は、(存在する体積またはモル数などの他の物理的パラメーターとは対照的に)相対的重量を単位として定義される。例として、もし成分Xおよび成分Zの合計が100に等しいとして定義される混合物中に1 gの成分Xおよび4 gの成分Zがあるならば、この例において、混合物中には20部の成分Xおよび80部の成分Zが存在する。
【００１３】
1つの実施態様において、微結晶セルロースは、2種以上の医薬希釈剤(b)の12〜28重量%を構成する。
さらなる実施態様において、微結晶セルロースは、2種以上の医薬希釈剤(b)の15〜25重量%を構成する。
さらなる実施態様において、微結晶セルロースは、2種以上の医薬希釈剤(b)の17〜23重量%を構成する。
【００１４】
作用剤
上記定義したとおり、「作用剤」は、「AZD9291またはその医薬的に許容しうる塩」を意味する。
AZD9291の医薬的に許容しうる塩は、無機酸または有機酸を用いて形成されうる。医薬的に許容しうる塩は、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸から選ばれる無機酸を用いて形成されうる。医薬的に許容しうる塩は、たとえば、有機酸、たとえば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる有機酸を用いて形成されうる。
【００１５】
作用剤は、「遊離塩基形態」またはその医薬的に許容しうる塩、あるいはそれらの任意の混合物として用いられてもよい。1つの実施態様において、作用剤は、遊離塩基形態である。「遊離塩基形態」は、作用剤が塩の形態ではない場合を意味する。
【００１６】
作用剤が、一般的な意味で言及される本発明の任意の請求項、態様または実施態様において、以下の実施態様を、さらなる請求項、態様または実施態様を提供するために適用することもできる：
【００１７】
1つの実施態様において、作用剤は、AZD9291(すなわち、遊離塩基形態のAZD9291)である。
1つの実施態様において、作用剤は、AZD9291の医薬的に許容しうる塩である。
1つの実施態様において、作用剤は、AZD9291のメシレート塩である、AZD9291の医薬的に許容しうる塩である。
1つの実施態様において、AZD9291のメシレート塩は、モル比1：1のAZD9291およびメタンスルホンサンを含む。
1つの実施態様において、作用剤は、AZD9291の結晶性メシレート塩である、AZD9291の医薬的に許容しうる塩である。
【００１８】
1つの実施態様において、作用剤は、AZD9291のメシレート塩の多形体Bである
(ここで、AZD9291のメシレート塩の多形体Bは、国際出願番号PCT/GB2012/051783/公開番号WO2013/014448に記載の任意の方法によって定義されうる)。
【００１９】
したがって、1つの実施態様において、作用剤は、CuKα照射を用いて測定された、2-シータ＝7.2°±0.2°である2-シータにおいて少なくとも1つの特定のピークを有するX線回折パターンを有する、AZD9291のメシレート塩である。
【００２０】
したがって、1つの実施態様において、作用剤は、CuKα照射を用いて測定された、2-シータ＝8.6°±0.2°である2-シータにおいて少なくとも1つの特定のピークを有するX線回折パターンを有する、AZD9291のメシレート塩である。
【００２１】
1つの実施態様において、作用剤は、CuKα照射を用いて測定された、2-シータ＝2-シータ＝7.2°および8.6°(ここで、値は、±0.2°の2-シータであってもよい)において少なくとも2つの特定のピークを有するX線回折パターンを有する、AZD9291のメシレート塩である。
【００２２】
1つの実施態様において、作用剤は、CuKα照射を用いて測定された、2-シータ＝7.2、8.6、15.3、10.4、25.7、26.1、16.4、9.5、22.1および18.8°である2-シータ(ここで、値は、±0.2°の2-シータであってもよい)において特定のピークを有するX線回折パターンを有する、AZD9291のメシレート塩である。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様において、本明細書に定義される医薬組成物は、以下の範囲のいずれかに限定された量の作用剤を含むことができる：
3〜70重量部
4〜65重量部
5〜50重量部
5〜40重量部
6〜35重量部
7〜30重量部
7〜25重量部
3〜30重量部。
【００２４】
医薬希釈剤
本明細書において、用語「希釈剤」および「希釈剤(複数)」は、医薬製剤科学との関連で解釈されることを意図される。したがって、微結晶セルロースに加えて、他の希釈剤は、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールであってもよい。
【００２５】
したがって、本発明の1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれる。
【００２６】
作用剤がAZD9291の医薬的に許容しうる塩の形態で医薬組成物(または医薬錠剤)中に存在する場合、特定の塩基性塩は、医薬希釈剤としてあまり好ましくない。このような塩基性塩として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００２７】
したがって、特に作用剤がAZD9291の医薬的に許容しうる塩がである、本発明の1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれる。
【００２８】
特に作用剤がAZD9291の医薬的に許容しうる塩がである、1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれる。
【００２９】
本発明の特定の実施態様において、本明細書に定義される医薬組成物(または医薬錠剤)は、以下の範囲のいずれかに限定された量の医薬希釈剤(b)を含むことができる：
10〜95重量部
15〜90重量部
20〜90重量部
25〜90重量部
30〜90重量部
40〜90重量部
50〜90重量部
60〜90重量部
40〜80重量部
50〜80重量部
55〜85重量部。
【００３０】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ポリデキストロース、ラクチトールおよびラクトースから選ばれる1種以上の医薬希釈剤を含む。
【００３１】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ポリデキストロース、ラクチトールまたはラクトース、あるいはその任意の混合物を含み、ここで、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ポリデキストロース、ラクチトールまたはラクトース、あるいはその任意の混合物は、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の50〜100重量%を構成する。
【００３２】
1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００３３】
もう1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ポリデキストロース、ラクチトールまたはラクトース、あるいはその任意の混合物を含み、ここで、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ポリデキストロース、ラクチトールまたはラクトース、あるいはその任意の混合物は、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の100重量%を構成する。
【００３４】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ラクトース、あるいはその混合物を含む。
【００３５】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ラクトース、あるいはその混合物を含み、ここで、マンニトール、ラクトース、あるいはその混合物は、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の50〜100重量%を構成する。
【００３６】
1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００３７】
もう1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトール、ラクトース、あるいはその混合物を含み、ここで、マンニトール、ラクトース、あるいはその混合物は、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の100重量%を構成する。
【００３８】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトールを含む。
【００３９】
1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b)は、マンニトールを含み、ここで、マンニトールは、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がすでに占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の50〜100重量%を構成する。
【００４０】
1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００４１】
もう1つの実施態様において、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤(b))は、マンニトールを含み、ここで、マンニトールは、本明細書において定義される微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の100重量%を構成する。
【００４２】
直前に記載した実施態様は、「マンニトールは、微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の100重量%を構成する」ことに言及している。したがって、たとえば、微結晶セルロースが「2種以上の医薬希釈剤(b)」の30重量%を構成する場合、マンニトールは、「マンニトールは、微結晶セルロースの存在がまだ占めていない、2種以上の医薬希釈剤(b)の部分の100重量%を構成する」という要件を満たすために、「2種以上の医薬希釈剤(b)」の70重量%を構成する。
【００４３】
医薬崩壊剤
本明細書において、用語「崩壊剤」および「崩壊剤(複数)」は、医薬製剤科学との関連で解釈されることを意図される。したがって、崩壊剤は、たとえば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンであってもよい。
【００４４】
したがって、1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンから選ばれる1種以上の医薬崩壊剤を含む。
【００４５】
本明細書において後記実施例7Bに記載の医薬組成物は、崩壊剤を含有しないが、驚いたことに、比較例1(「ブレンド・イン・カプセル」製剤)と比較して、大きく改善された溶出が達成された。実施例7Bの組成物は、同じ時点での比較例1の溶出がわずか15.8%であるのに対して、15分以内に42.5%の溶出をもたらす
【００４６】
本発明のさらなる態様は、さらに改善された溶出および全体的な放出特性を示す作用剤を含む医薬組成物を提供する。本願発明のこの態様の医薬組成物は、医薬崩壊剤を包含する。後記実施例7Aおよび7Bに記載の医薬組成物は、実施例7Aの崩壊剤(ヒドロキシプロピルセルロース)が実施例7Bの追加の希釈剤で置換される以外は、実質的に同一である。下記表に示されるように、pH＝6.8において、実施例7Aの製剤は、実施例7Bおよび比較例1と比較して、大きく改善された15分の時点での溶出および60分の時点での放出を達成した：
【００４７】
【表２】
0006588915.tif 000004
【００４８】
本願発明のこのさらなる態様にしたがって、本明細書に定する医薬組成物(または医薬錠剤)が、以下の範囲のいずれかに限定された量の医薬崩壊剤を有する本発明のさらなる請求項および実施態様が提供される：
1〜15重量部
2〜15重量部
2〜10重量部
2〜8重量部。
【００４９】
驚いたことに、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの使用が、作用剤を含有する医薬錠剤組成物にとって、改善された溶出プロファイルを達成するために特に好ましいことが見い出された。試験されたいくつかの実験的医薬組成物は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム(たとえば、実施例3)の使用を含んだが、驚いたことに、下記表に示されるように、デンプングリコール酸ナトリウムを低置換ヒドロキシプロピルセルロース(実施例4)に交換することが、溶出プロファイルにおける大きな改善を提供することが見い出された：
【００５０】
【表３】
0006588915.tif 000005
【００５１】
本願発明のこの態様にしたがって、1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはその混合物を含む。
【００５２】
1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００５３】
1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【００５４】
低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社(日本)から市販されており、「LH-31」と称されてもよい。ヒドロキシプロピルセルロースと比較して、低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルエーテルに変換されたグルコースサブユニット当り3つの遊離ヒドロキシル基という低い割合しか有さない。105℃にて1時間乾燥した場合、低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、少なくとも5.0%および多くとも16.0%のヒドロキシプロポキシ基を含む。
【００５５】
1つの実施態様において、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはデンプングリコール酸ナトリウムが、1つまたは2つの1種以上の医薬崩壊剤(c)であり、ここで、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはデンプングリコール酸ナトリウムは、1種以上の医薬崩壊剤(c)の40〜100重量%を構成する。
【００５６】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００５７】
1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはその混合物からなる。
【００５８】
1つの実施態様において、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、1つの1種以上の医薬崩壊剤(c)であり、ここで、低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、1種以上の医薬崩壊剤(c)の40〜100重量%を構成する。
【００５９】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００６０】
1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００６１】
1つの実施態様において、デンプングリコール酸ナトリウムが、1つの1種以上の医薬崩壊剤(c)であり、ここで、デンプングリコール酸ナトリウムは、1種以上の医薬崩壊剤(c)の40〜100重量%を構成する。
【００６２】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００６３】
1つの実施態様において、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、デンプングリコール酸ナトリウムからなる。
【００６４】
医薬可溶化剤
本明細書において、用語「可溶化剤」および「可溶化剤(複数)」は、医薬製剤科学との関連で解釈されることを意図される。したがって、可溶化剤は、たとえば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、ベータデックス・スルホブチルエーテルナトリウム、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、フマル酸、ヒドロキシプロピルベータデックス、ヒプロメロース、ラノリンアルコール、レシチン、オレイルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート、ポリオキシグリセリド、ポビドン、ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、トリカプリリン、トリオレインおよびビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステルであってもよい。
【００６５】
したがって、1つの実施態様において、1種以上の医薬可溶化剤(d)は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、ベータデックス・スルホブチルエーテルナトリウム、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、フマル酸、ヒドロキシプロピルベータデックス、ヒプロメロース、ラノリンアルコール、レシチン、オレイルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート、ポリオキシグリセリド、ポビドン、ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、トリカプリリン、トリオレインおよびビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステルから選ばれる1種以上の医薬可溶化剤を含む。
【００６６】
1つの実施態様において、可溶化剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
後記実施例2に記載の医薬錠剤組成物は、可溶化剤(ラウリル硫酸ナトリウム)を包含し、溶出を促進することが期待され、1つ以上のこれまでに言及した問題を軽減する可能性を有する。一方、実施例2についての初期溶出率は、比較例1(すなわち、単純な「ブレンド・イン・カプセル」)と比べて改善されたが、改善は、大きいものではなく、15分後に46.5%の溶出を提供した。前述にかかわらず、実施例2の改善された製剤が、AZD9291メシレートの不完全な放出(pH6.8の溶出試験において、60分後にわずか69.1%)を示すという未解決の問題もあった。
【００６７】
驚いたことに、上述の問題への解決が、可溶化剤の使用を最小化することであるということが見い出された。後記実験セクションにおいて示されるように、実施例2および3は、実施例3において可溶化剤が使用されないこと以外は、実質的に同一である。下記表に示されるように、実施例3の製剤は、実施例2と比較して、大きく改善された。
【００６８】
【表４】
0006588915.tif 000006
【００６９】
本願発明のこの態様にしたがって、本明細書に定義される医薬組成物(または医薬錠剤)が、以下の範囲のいずれかに限定された量の医薬可溶化剤(d)を有する本発明のさらなる請求項および実施態様が提供される：
0〜1重量部。
0〜0.75重量部。
0〜0.5重量部。
0〜0.25重量部。
0〜0.15重量部。
0〜0.1重量部。
0〜0.05重量部。
【００７０】
さらなる態様、請求項および実施態様において、医薬可溶化剤(d)は、医薬組成物(または医薬錠剤)内に存在しない。
【００７１】
医薬滑沢剤
本明細書において、用語「滑沢剤」および「滑沢剤(複数)」は、医薬製剤科学との関連で解釈されることを意図される。したがって、可溶化剤は、たとえば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（たとえば、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニンおよびステアリン酸亜鉛であってもよい。
【００７２】
したがって、1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（たとえば、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニンおよびステアリン酸亜鉛から選ばれる1種以上の医薬滑沢剤を含む。
【００７３】
後記実施例6に記載の医薬組成物は、いずれの滑沢剤も含まなかったが、このことは、作用剤の医薬錠剤製剤を提供することにおいて、滑沢剤が必須要素ではない可能性を実証する。にもかかわらず、このような錠剤製剤が、ヒトが消費するために大規模で製造されることが意図されるような状況において、医薬錠剤および製造装置(たとえば、打錠機への損傷)の両方への物理的損傷のリスクの減少を試みるためには、滑沢剤の使用が好ましい場合がある。このような物理的損傷は、医薬錠剤製品の汚染をもたらす可能性を有する。通例用いられる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、我々は、多くの後記医薬組成物にステアリン酸マグネシウムを含めた(たとえば、実施例2、3および4)。
【００７４】
本発明のさらなる態様において、驚いたことに、本発明は、特定の滑沢剤の使用が、本発明の医薬組成物に大きく改善された溶出特性を提供することを見い出した。本願発明のこの態様において、特に有利な滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。あるいは、グリセリンのベヘン酸エステル(ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルを含む)もまた、特に遊離であることが見い出された。ステアリン酸マグネシウムの使用に対する改善された溶出特性を実証する比較データを下記表に示す：
【００７５】
【表５】
0006588915.tif 000007
【００７６】
後記実験セクションにおいて示されるように、実施例4および5は、滑沢剤物質の同一性の違い以外は、同一である。下記表に示されるように、実施例3の製剤は、実施例2と比較して、大きく改善された。同様に、実施例4および6Bの製剤は、滑沢剤物質の同一性の違い以外は、実質的に非常に類似するものであった。
【００７７】
本願発明のこの態様にしたがって、本明細書に定義される医薬組成物(または医薬錠剤)が、以下の範囲のいずれかに限定された量の医薬滑沢剤(e)を有する本発明のさらなる請求項および実施態様が提供される：
0.25〜3重量部。
0.5〜3重量部。
0.5〜2.5重量部
0.75〜3重量部。
1〜3重量部。
1.5〜3重量部
1〜2.5重量部。
1.5〜2.5重量部。
【００７８】
本願発明のこの態様にしたがって、1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセリルまたはその混合物を含む。
【００７９】
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリルおよびトリベヘニンから選ばれる1種以上の医薬崩壊剤を含む。
【００８０】
1つの実施態様において、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/またはジベヘン酸グリセリルが、1つまたは2つの1種以上の医薬滑沢剤(e)であり、ここで、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/またはジベヘン酸グリセリルは、1種以上の医薬滑沢剤(e)の30〜100重量%を構成する。
【００８１】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、40〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００８２】
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセリルまたはその混合物からなる。
【００８３】
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む。
【００８４】
1つの実施態様において、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルは、1つ以上の1種以上の医薬滑沢剤(e)であり、ここで、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルは、1種以上の医薬滑沢剤(e)の30〜100重量%を構成する。
【００８５】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、40〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００８６】
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルまたはその混合物からなる。
【００８７】
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンまたはその任意の混合物からなる。
【００８８】
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む。
【００８９】
1つの実施態様において、ステアリルフマル酸ナトリウムが、1つの1種以上の医薬滑沢剤(e)であり、ここで、ステアリルフマル酸ナトリウムは、1種以上の医薬滑沢剤(e)の30〜100重量%を構成する。
【００９０】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、40〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００９１】
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムからなる。
【００９２】
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステル(すなわち、1種以上のジベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリル)を含む。
【００９３】
1つの実施態様において、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルが、1つ以上の1種以上の医薬滑沢剤(e)であり、ここで、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルは、1種以上の医薬滑沢剤(e)の30〜100重量%を構成する。
【００９４】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、40〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
【００９５】
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルからなる。
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ジベヘン酸グリセリルを含む。
1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む。
【００９６】
1つの実施態様において、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルは、1つ以上の1種以上の医薬滑沢剤(e)であり、ここで、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルは、1種以上の医薬滑沢剤(e)の30〜100重量%を構成する。
【００９７】
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、40〜100重量%である。
他の実施態様において、上述の範囲は、50〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、60〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、70〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、80〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、上述の範囲は、90〜100重量%である。
もう1つの実施態様において、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルからなる。
【００９８】
解釈
本明細書において、単語「を含む」は、存在しなければならないが、関連する用語の範囲内での他の不特定の成分も存在することができる可能性を残す成分を表す。
【００９９】
本明細書において、単語「からなる」は、存在しなければならないが、関連する用語の範囲内での他の不特定の成分も存在することができる可能性を残さない本発明の成分を表す。
【０１００】
したがって、たとえば、「を含む」が用いられる場合の上記定義のように、本発明の第1の態様において、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100は、医薬組成物中に存在している成分から他の不特定の医薬的に関連する成分を阻止しない。このような追加の成分として、医薬的に許容しうる着色剤、または錠剤コーティングの一部として包含されてもよいその他の医薬的に許容しうる物質が挙げられる。
【０１０１】
当業者は、特定の医薬賦形剤が、無水物の形態で、あるいは1つの水和形態で用いられてもよいことを理解するであろう。たとえば、ラクトースは、無水物の形態または一水和物として用いられてもよい。同様に、二塩基性リン酸カルシウムは、無水物の形態または二水和物として用いられてもよい。本明細書において、任意の医薬賦形剤の水和レベルが明示的に言及されていない場合、ありとあらゆる従来の水和レベルが、該用語に包含されると解釈されるべきである。したがって、「ラクトース」(さらなる検証なし)として、ラクトース一水和物、無水物の形態のラクトースおよびその混合物が挙げられる。同様に、当業者は、リン酸カルシウムが、二塩基性形態または三塩基性形態で用いられてもよいことを理解するであろう。本明細書において、「リン酸カルシウム」(さらなる検証なし)として、二塩基性形態、三塩基性形態およびその混合物が挙げられる。
【０１０２】
医薬組成物および医薬錠剤
本発明の医薬組成物は、ヒトへの経口投与に適した医薬錠剤に形成されることを意図される。これは、後記実験セクションにおいてさらに詳述する乾式混合/直接圧縮処理を介して達成されうる。
【０１０３】
したがって、1つの態様において、本発明は、本明細書に定義される医薬組成物を含む医薬錠剤を提供する。
【０１０４】
1つの実施態様において、本発明は、本明細書に定義される医薬組成物を含み、コーティングされている錠剤コアを含む医薬錠剤を提供する。1つの実施態様において、コーティングは、フィルムコーティングである。
【０１０５】
錠剤が、フィルムコーティングを有する場合、フィルムコーティングは、従来の方法を用いて適用されてもよい。コーティングは、たとえば、湿気進入または光劣化に対する保護を提供するため、あるいは製剤からの作用剤の放出を変更または制御するために用いられうる。
【０１０６】
本発明組成物に適用できるフィルムコーティングなどの適当なコーティングは、フィルムコーティング剤、たとえば、砂糖またはより具体的には、フィルム形成ポリマーを含む。適当な糖衣は、周知であり、たとえば、スクロースまたはラクトースを含む。適当なフィルム形成剤として、たとえば、エーテル、エステルならびに混合エーテルおよびエステル、たとえば、水溶性セルロースエーテルのエステル、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルースフタレート；フィルム形成アクリル酸ポリマー、たとえば、メタクリレート-メチルメタクリレートコポリマー；およびフィルム形成ビニルポリマー、たとえば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。フィルム形成ポリマーが、水溶性フィルム形成ポリマー、特に水溶性セルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(特に、動的粘度2〜18cP(20℃にて2%w/v溶液中で測定)を有し、たとえば、前記に定義されるグレード1828、2208、2906および特に、2910から選ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロースであるのが適切である。使用するフィルム形成剤の量は、フィルムコーティングの所望の特性に応じて変わる。一般に、フィルム形成剤は、フィルムコーティングの40〜90重量%、たとえば、フィルムコーティングの50〜80%の量で存在するであろう。フィルム形成剤は、典型的には、本発明製剤の0.5〜5%、適切には、2.5〜5重量%で存在する。
【０１０７】
任意に、フィルムコーティングは、可塑剤、着色剤、分散助剤および乳白剤などの追加成分を含有する。可塑剤は、フィルムの柔軟性と耐久性およびフィルムコーティングの接着特性を改善するために用いられてもよい。適切な可塑剤として、たとえば、グリセリン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル(たとえば、クエン酸トリエチル)、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(たとえば、分子量200〜500、特に、300のポリエチレングリコール)、トリアセチン(グリセロールトリアセテート)、トリグリセリド(たとえば、ヒマシ油)、またはフタル酸エステル(たとえば、フタル酸ジエチル)が挙げられる。一般に、可塑剤は、使用時に、フィルムコーティングの量に基づいて、1〜20%、たとえば、5〜15重量%の量で存在する。
【０１０８】
適切な乳白剤および着色剤は周知であり、乳白剤および着色剤として、たとえば、二酸化チタン、酸化鉄(ferric oxide)（たとえば、酸化鉄(iron oxide)など）が挙げられる。
【０１０９】
適切な分散助剤として、たとえば、タルクが挙げられる。
【０１１０】
本発明の実施態様において、フィルムコーティングは、
(i)50〜100(適切には、50〜80)部の水溶性セルロースエーテル(適切には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、動的粘度2〜18cP(20℃にて2%w/v溶液中で測定)を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、たとえば、動的粘度5〜7cPを有する前記に定義されるグレード2910、1828、2208または2906)；
(ii)0〜25(特に、5〜20)部の可塑剤(適切には、ポリエチレングリコール、特に、分子量200〜500のポリエチレングリコール)；および
(iii)合計で0〜50(特に、0〜30)部の乳白剤(適切には、二酸化チタン)、着色剤(適切には、酸化鉄(iron oxide))および分散助剤；
ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計：(i)+(ii)+(iii)＝100である。
【０１１１】
コーティングは、たとえば、組成物の0.5〜10重量%、特に、1〜6%、好ましくは、2.5〜5%の量で含まれてもよい。適切なフィルムコーティングは、組成物への適用前に水で希釈されうる濃縮物として市販されており、および任意に、HPMCなどのセルロースエーテルおよびポリエチレングリコールなどの可塑剤を含んでもよい。このような濃縮物としてColorcon製オパスプレー(商標)コーティング、たとえば、オパスプレー(商標)ブラウン M-1-25092およびオパスプレーイエロー M-1-22842、が挙げられる。
【０１１２】
1つの実施態様において、フィルムコーティングは、水溶性セルロースエーテルおよび/または水溶性セルロースエーテルのエステルを含む。
1つの実施態様において、フィルムコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含む。
1つの実施態様において、フィルムコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
1つの実施態様において、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース系である。
適当なヒドロキシプロピルメチルセルロース系フィルムコーティングの例は、商品名「オパドライII」、たとえば、「オパドライII ベージュ」で、Colorconから市販されている。
【０１１３】
1つの実施態様において、本発明は、フィルムコーティングを有する錠剤コアからなる医薬錠剤を提供する；ここで、錠剤コアは、本明細書に定義される医薬組成物からなる。
【０１１４】
「医薬組成物」が言及される本発明の任意の請求項、態様または実施態様において、さらなる請求項、態様または実施態様を提供するために、文脈が他の意味を要求しない限り、以下の実施態様が適用されてもよい：
1つの実施態様において、医薬組成物は、医薬錠剤組成物(経口投与用)である。
1つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、ヒトへの経口投与に適した医薬錠剤組成物である。
1つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、ガン[特に、肺ガン、さらに詳しくは、非小細胞肺ガン(NSCLC)、たとえば、EGFRM+ NSCLC]に罹患しているヒトへの経口投与に適した医薬錠剤組成物である。
1つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、EGFRM+ およびT790M+ 非小細胞肺ガンに罹患しているヒトへの経口投与に適した医薬錠剤組成物である。
【０１１５】
「医薬錠剤」が言及される任意の請求項、態様または実施態様において、態様または実施態様において、さらなる請求項、態様または実施態様を提供するために、文脈が他の意味を要求しない限り、以下の実施態様が適用されてもよい：
1つの実施態様において、医薬錠剤は、25〜1500 mgの範囲の重量を有する。
1つの実施態様において、医薬錠剤は、30〜1200 mgの範囲の重量を有する。
1つの実施態様において、医薬錠剤は、40〜1000 mgの範囲の重量を有する。
1つの実施態様において、医薬錠剤は、75〜750 mgの範囲の重量を有する。
【０１１６】
「医薬組成物」または「医薬錠剤」が言及される任意の請求項、態様または実施態様において、態様または実施態様において、さらなる請求項、態様または実施態様を提供するために、文脈が他の意味を要求しない限り、以下の実施態様が適用されてもよい：
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬組成物の総重量の75%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬錠剤の総重量の75%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬組成物の総重量の85%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬錠剤の総重量の85%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬組成物の総重量の〜90%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬錠剤の総重量の〜90%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬組成物の総重量の95%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬錠剤の総重量の95%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬組成物の総重量の97.5%以上である。
1つの実施態様において、本明細書に定義される成分(a)、(b)、(c)、(d)および(e)の合計重量は、医薬錠剤の総重量の97.5%以上である。
【０１１７】
本発明のさらなる態様において、本発明は、薬剤の製造のための、本明細書に定義される医薬組成物の使用を提供する。
1つの実施態様において、本発明は、ガンの治療用薬剤の製造のための、本明細書に定義される医薬組成物の使用を提供する。
本発明の1つの態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
1つの実施態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、本明細書に定義される医薬錠剤を提供する
1つの実施態様において、本発明は、ガンの治療における使用のための、本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
1つの実施態様において、ガンの治療における使用のための、本明細書に定義される医薬錠剤を提供する。
【０１１８】
本発明の1つの態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるガンの治療方法であって、患者への有効量の本明細書に定義される医薬組成物の経口投与を含む方法を提供する。
1つの実施態様において、患者は、温血動物である。
もう1つの実施態様において、患者は、ヒト患者である。
もう1つの実施態様において、患者は、成人ヒト患者である。
【０１１９】
1つの実施態様において、発明は、それを必要とする患者におけるガンの治療方法であって、患者への有効量の本明細書に定義される医薬錠剤の経口投与を含む方法を提供する
【０１２０】
本明細書中で「ガン」が言及される任意の態様、実施態様または請求項において、特定の文脈においてそのような定義が不適切でない限り、ガンは、下記に列挙する実施態様にしたがってさらに定義されてもよい：
1つの実施態様において、ガンは、肺ガンである。
1つの実施態様において、ガンは、非小細胞肺ガンである。
1つの実施態様において、ガンは、EGFR-突然変異陽性非小細胞肺ガンである。
1つの実施態様において、ガンは、T790M+ 非小細胞肺ガンである。
1つの実施態様において、ガンは、EGFRM+ およびT790M+ 非小細胞肺ガンである。
【０１２１】
本発明のさらなる実施態様
本明細書において、前記または後記に定義される任意の数の範囲限定、実施態様、態様または請求項を、本発明のさらなる実施態様および請求項を提供するために組合わせてもよいことが意図される(文脈が所定の組合わせが不適切であることを提供しない限り)。たとえば、このような組合せを、以下に定義されるさらなる実施態様を提供するために組合わせてもよい。
【０１２２】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【０１２３】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【０１２４】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【０１２５】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【０１２６】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【０１２７】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【０１２８】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む]。
【０１２９】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【０１３０】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む]。
【０１３１】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【０１３２】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩である]。
【０１３３】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれ；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含み；および
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩である]。
【０１３４】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩であり；および
ここで、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれる]。
【０１３５】
図面のリスト
図1〜6は、後記実験セクションにおいて記載する米国薬局方の手法を用いて得られた溶出データを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】実施例1〜5の溶出プロファイル(pH6.8)
【図２】実施例6A、6B、6Cおよび6Dの溶出プロファイル(pH6.8)
【図３】実施例6A、6B、6Cおよび6Dの拡大溶出プロファイル(pH6.8)
【図４】実施例7A、7B、8Aおよび8Bの溶出プロファイル(pH6.8)
【図５】実施例9の溶出プロファイル(pH6.8)
【図６】実施例9の溶出プロファイル(pH1.3)
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
実験の詳細
溶出試験
37℃にて、900mLのpH6.8 リン酸緩衝液(50mM NaH2PO4)またはpH1.3媒体(HClまたはNaOHのいずれかでpH1.3に調節した2g/LのNaCl)のいずれかにおいて装置II(パドル)を用いる米国薬局方の一般的手順を用いて、本明細書に記載の溶出を行なった。溶出媒体の10mLサンプルを、7.5、15、20、30、45および60分の時点で採取し、グラスファイバーシリンジフィルター(アクロディスク・グラスファイバーGxFパート・ナンバー4529または等価物)でろ過し、最初の4 mLを捨てた。標準溶液に対する、波長335nm(pH6.8)または270nm(pH1.3)におけるUV分析によって、残りの溶液中の薬物物質の濃度を定量した。一般に、本明細書に開示する溶出の結果は、3回繰り返し試験の平均に基づく。
【０１３８】
実施例で用いた材料
後記実施例で用いた材料を以下の表に示す：
【０１３９】
【表６】
0006588915.tif 000008
＃）コンピトロール888 ATOは、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルを含むグリセロールエステルの混合物として記載される。
【実施例】
【０１４０】
比較例1−「ブレンド・イン・カプセル」製剤
AZD9291メシレートを、1：2の重量比で微結晶セルロースと混合し、各カプセルが20mgのAZD9291遊離塩基に相当するAZD9291メシレートを含むように、不透明、白色のサイズ0 HPMCカプセルに充填した。この「ブレンド・イン・カプセル」製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１４１】
【表７】
0006588915.tif 000009
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１４２】
実施例2
本錠剤製剤を、乾式混合/直接圧縮処理を用いて製造した。Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレートを、下記表に列挙された賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)とともに乾式混合した。混合物に、ステアリン酸マグネシウムを加え、28rpmにてさらに5分間混和を継続した。8 mmのラウンド凹面パンチを備えたRivaシングル・ステーション・ミニプレスを用い、無水混合物を圧縮して、200 mgの錠剤を成型した。本錠剤製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１４３】
【表８】
0006588915.tif 000010
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１４４】
実施例3
上記実施例2で記載した方法を用いて、本錠剤製剤を製造した。本錠剤製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１４５】
【表９】
0006588915.tif 000011
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１４６】
実施例4
上記実施例2で記載した方法を用いて、本錠剤製剤を製造した。本錠剤製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１４７】
【表１０】
0006588915.tif 000012
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１４８】
実施例5
上記実施例2で記載した方法を用いて、本錠剤製剤を製造した。本錠剤製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１４９】
【表１１】
0006588915.tif 000013
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１５０】
実施例6A
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をTurbula T2ブレンダーに戻し、残りのステアリルフマル酸ナトリウムを加え、28rpmにて5分間混合を継続した。14.5 x 7.25 mmパンチを備えたリヴァ・クラシック・ロータリー・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、500 mgの錠剤を成型した。本錠剤製剤の定量的組成物を下記表に示す：
【０１５１】
【表１２】
0006588915.tif 000014
【０１５２】
実施例6B
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。グリセリンのベヘン酸エステル(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をTurbula T2ブレンダーに戻し、残りのグリセリンのベヘン酸エステルを加え、28rpmにて5分間混合を継続した。7mm凹面パンチを備えたRivaシングル・ステーション・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、200 mgの錠剤を成型した。
【０１５３】
【表１３】
0006588915.tif 000015
【０１５４】
実施例6C
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。7mm凹面パンチを備えたRivaシングル・ステーション・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、200 mgの錠剤を成型した。
【０１５５】
【表１４】
0006588915.tif 000016
【０１５６】
実施例6D
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をTurbula T2ブレンダーに戻し、残りのステアリルフマル酸ナトリウムを加え、28rpmにて5分間混合を継続した。14.5 x 7.25 mmパンチを備えたリヴァ・クラシック・ロータリー・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、500 mgの錠剤を成型した。
【０１５７】
【表１５】
0006588915.tif 000017
【０１５８】
実施例7A
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をTurbula T2ブレンダーに戻し、残りのステアリルフマル酸ナトリウムを加え、28rpmにて5分間混合を継続した。14.5 x 7.25 mmパンチを備えたリヴァ・クラシック・ロータリー・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、500 mgの錠剤を成型した。
【０１５９】
【表１６】
0006588915.tif 000018
a 80mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１６０】
実施例7B
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Turbula T2ブレンダーを用い、28rpmにて30分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をTurbula T2ブレンダーに戻し、残りのステアリルフマル酸ナトリウムを加え、28rpmにて5分間混合を継続した。14.5 x 7.25 mmパンチを備えたリヴァ・クラシック・ロータリー・プレスを用い、無水混合物を圧縮して、500 mgの錠剤を成型した。
【０１６１】
【表１７】
0006588915.tif 000019
a 80mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１６２】
実施例8Aおよび8B
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。最初に、Mullerブレンダー(25リットルドラム)を用い、15rpmにて58分間、AZD9291メシレート、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム(バッチ重量の0.5%)の一部を加え、同じパラメーターを用いてさらに9.5分間混合を継続した。Alexanderwerk社のベンチトップローラーコンパクターを用い、ローラー圧40バール、ギャップサイズ2mm、ローラー速度10.1−10.2rpm(25mmローラー)およびスクリュー速度22.4−22.9rpmで、混合物をローラー圧縮した。Comil U3を用い、造粒機速度100rpmおよびスクリーンサイズ1.27mmで、得られるリボンを粉砕した。得られる顆粒をMullerブレンダーに戻し、残りのステアリルフマル酸ナトリウムを加え、15rpmにて5分間混合を継続した。7mm(20mg強度)または14.5 x 7.25mm(80mg強度)パンチを備えたリヴァ・ピコラ・ロータリー・プレスを用い、タレット速度20rpmで錠剤コアを圧縮した。
【０１６３】
得られる錠剤コアを、独自仕様のフィルムコート(オパドライII ベージュ、Colorcon UK Ltdにより供給される)で、コア重量の4%のレベルにてコーティングして、それぞれ実施例8Aおよび8Bとして、130mg(20mg強度)および520mg(80mg強度)の標準重量を有するコーティングされた錠剤を得た。実施例8Aの錠剤コア(コーティング前)の定量的組成物を下記表に示す：
【表１８】
0006588915.tif 000020
a 20mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１６４】
実施例8Bの錠剤コア(コーティング前)の定量的組成物を下記表に示す：
【表１９】
0006588915.tif 000021
a 80mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【０１６５】
実施例9
本錠剤製剤を、下記表に列挙された材料を用い、実施例8Aおよび8Bに記載したとおり、乾式混合/ローラー圧縮処理を用いて製造した。9mm(20mg強度)または14.5 x 7.25mm(80mg強度)パンチを備えたリヴァ・クラシック・ロータリー・プレスを用い、タレット速度20rpmで錠剤コアを圧縮した。
【０１６６】
得られる錠剤コアを、独自仕様のフィルムコート(オパドライII ベージュ、Colorcon UK Ltdにより供給される)で、コア重量の4%のレベルにてコーティングして、520mg(80mg強度)の標準重量を有するコーティングされた錠剤を得、コア重量の5%のレベルにてコーティングして、262.5mg(40mg強度)の標準重量を有するコーティングされた錠剤を得た。実施例9の錠剤コア(コーティング前)の定量的組成物を下記表に示す：
【表２０】
0006588915.tif 000022
a 40mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
b 80mgのAZD9291遊離塩基に相当する。
【図１】
0006588915.tif 000023
【図２】
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【図３】
0006588915.tif 000025
【図４】
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【図５】
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【図６】
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