(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
0006483105.tif 000243
（式中、
Ｒ1は、
【化２】
0006483105.tif 000244
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキルであり、ここでＣ1-4−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなる群から選択され；
Ｒ2は、ナフチル、
【化３】
0006483105.tif 000245
（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、ここで、
上述した環系は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１つまたは複数のＲ4で置換されていてもよく、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-6アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ4は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり、ここでＣ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）
【請求項２】
Ｒ1が、
【化４】
0006483105.tif 000246
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化５】
0006483105.tif 000247
を表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、
【化６】
0006483105.tif 000248
を表す、請求項１から４のいずれか１項の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ2が、
【化７】
0006483105.tif 000249
を表す、請求項１から３のいずれか１項の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、
【化８】
0006483105.tif 000250
を表す、請求項１から３のいずれか１項の化合物またはその塩。
【請求項７】
【化９】
0006483105.tif 000251
0006483105.tif 000252
0006483105.tif 000253
0006483105.tif 000254
0006483105.tif 000255
0006483105.tif 000256
0006483105.tif 000257
0006483105.tif 000258
0006483105.tif 000259
0006483105.tif 000260
0006483105.tif 000261
0006483105.tif 000262
0006483105.tif 000263
0006483105.tif 000264
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＧｌｙＴ１の阻害によって軽減される疾患の予防および／または処置のための医薬組成物であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能欠損の予防および／または処置のための医薬組成物であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能欠損の予防および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬。
【請求項１２】
別の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＧｌｙＴ１の阻害によって軽減される疾患の予防および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0006483105.tif 000002
の置換ピペラジン誘導体、ならびに前記化合物の製造、一般式（Ｉ）に従った化合物を含む医薬組成物、およびグリシン輸送体１に関連の様々な病状の処置のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患の処置のためのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤の役割の一般概要は、例えば国際公開第２０１０／０８６２５１号から得ることができる。グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤のこの役割は、同様に本発明に適用可能である。以下のセクションにおいて、国際公開第２０１０／０８６２５１号の１〜４ページからの抜粋が部分的に引用されるか、および／または改変されるが、当技術分野において公知の適切なさらなる詳細と考えられるいかなる箇所も、本発明に関する最先端技術の背景情報を提供するために書き加えられる。
【０００３】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などのエピソード陽性症状ならびに情緒の鈍麻、注意の欠損および引きこもりなどの持続的陰性症状、ならびに認知機能欠損を特徴とする進行的および壊滅的な精神疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33）。
【０００４】
グルタメートＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連の薬剤（例えばケタミン）のような化合物によるグルタメート系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づく統合失調症の仮説が、１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健康なボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発精神異常発現作用は陽性および陰性の症状ならびに認知機能不全を合併し、したがって、患者における統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679);Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225も参照されたい）。そのため、中枢神経系におけるＮＭＤＡ受容体神経伝達を増加させることは、統合失調症ならびにその上ＮＭＤＡ受容体および／またはグルタミン酸作動性機能不全に関連する他の神経疾患および精神疾患の新規な処置手法の開発のための機会を提供する。ＮＭＤＡ受容体は、２つのＮＲ１および２つのＮＲ２のサブユニットの組合せで構成されているリガンド開口型イオンチャネルであり、活性化させるために、ＮＲ２サブユニットにおけるグルタメートおよびＮＲ１サブユニットにおける共アゴニストとしてのグリシンの同時結合を必要とする（Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531）。ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの戦略は、ＧｌｙＴ１の阻害によってシナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734）。実際に、直接的なグリシン部位アゴニストＤ−セリンおよびプロトタイプＧｌｙＴ１−阻害剤、シナプス間隙においてグリシンを増加させるサルコシンを用いる臨床研究は、陰性症状、およびより少ない程度に、統合失調症の陽性症状および認知症状の処置に対する一部の効力を実証した（Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12）。近年、統合失調症患者において陰性症状に関する臨床的効力が、市場に出ている抗精神病薬への補助的処置として臨床第２相試験において試験されたＧｌｙＴ１−阻害剤ＲＧ１６７８について報告された（Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl.1):324）。
【０００５】
統合失調症の陽性症状および陰性症状に対する様々な動物モデル／試験におけるならびにいくつかの記憶タスクにおける効力が、異なるＧｌｙＴ１−阻害剤について文献上で報告された。詳細には、選択的ＧｌｙＴ１−阻害剤ＳＳＲ５０４７３４およびＳＳＲ１０３８００は、抗精神病活性について２つのモデルにおいて有効であること、即ち、統合失調症の陽性症状についての周知のモデルであるＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発自発運動亢進およびプレパルス阻害の回復が示された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）。陰性症状に関して、ＳＳＲ５０４７３４は、統合失調症における陰性症状についての機構的なｉｎ  ｖｉｖｏモデルの前頭前皮質においてドーパミンを増加させることが実証された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）。記憶増強に関して、選択的ＧｌｙＴ１−阻害剤ＳＳＲ５０４７３４およびＳＳＲ１０３８００は、社会認識試験において有効であった（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）。別のＧｌｙＴ１−阻害剤、ＮＦＰＳは、ＭＫ−８０１誘発認知欠陥の回復に関する物体認識および社会認識試験において活性であることが示された（Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270）。加えて、海馬スライスにおける長期相乗に対する増強効果はＮＦＰＳを用いて示され、ＧｌｙＴ１の阻害は、細胞レベルでの記憶形成に不可欠であるシナプス可塑性の強化をもたらすことを実証することができた（Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591）。実際に、グルタメート神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において重大な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値をゲートするための段階的スイッチとして働くと思われる（Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39）。
【０００６】
加えて、ＧｌｙＴ１−阻害剤は、うつ病、不安および睡眠の動物モデル、例えば慢性の軽度ストレス、ラットの子における超音波遭難信号、および逆説睡眠の潜伏期の増加において有効であることが示された（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）。
【０００７】
２つの別個のグリシン輸送体遺伝子が哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２）、これらは５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つの輸送体を生み出す。ＧｌｙＴ１は、代替スプライシングおよび代替プロモーター利用から生じる４つのアイソフォームを示す（ｌａ、ｌｂ、１ｃおよびｌｄ）。これらのアイソフォームのうち２つだけが、げっ歯類脳に見出された（ＧｌｙＴｌａおよびＧｌｙＴｌｂ）。ＧｌｙＴ２は、ある程度の不均一性も示す。２つのＧｌｙＴ２アイソフォーム（２ａおよび２ｂ）が、げっ歯類脳で同定された。ＧｌｙＴ１は、ＣＮＳおよび一部の末端組織に位置することが知られており、一方でＧｌｙＴ２は、主に後脳および脊髄におけるＣＮＳに特異的である（Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969）。ＧｌｙＴ１はグリアおよびニューロンにおいて発現され、それはグルタミン酸作動性シナプスに位置することが見出された（Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459）。
【０００８】
グリシン輸送体阻害剤は、神経性障害および精神性障害の処置に適当である。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572）、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病性障害、精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病および統合失調症に伴う気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202）、自閉症性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535）、認知障害、例えばアルツハイマー型の年齢関連性認知症および老年認知症を含めた認知症、ヒトの注意欠陥障害および疼痛を含めた哺乳動物における記憶障害（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572）である。
したがって、ＧｌｙＴ１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化を増加させることは、精神病、統合失調症（陽性症状、陰性症状および認知症状）、認知症、および認知プロセスが損なわれる他の疾患、例えば注意欠陥障害、アルツハイマー病、または他の神経性障害および精神性障害を処置する薬剤にもたらし得る。
特にアルツハイマー病または統合失調症に伴う認知機能欠損に関して、ＧｌｙＴ１の阻害に関連する前に記述の概念は高目的である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
0006483105.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書において記載されている通りである）
の置換ピペラジン誘導体またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、前記活性化合物の製造、一般式（Ｉ）に従った化合物を含む医薬組成物、および様々な病状の処置ための前記活性化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明の目的
一般式（Ｉ）に従った本発明の化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害特性を示す。その結果として、本発明の一態様は、ＧｌｙＴ１のモジュレーターとしての式Ｉに従った化合物およびその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明に従った一般式（Ｉ）の化合物と無機酸または有機酸との生理学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）に従った少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有し、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含有してもよい医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）に従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１関連病態の予防および／もしくは処置における使用のための式（Ｉ）に従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、式Ｉに従った化合物もしくはその生理学的に許容される塩、あるいはＧｌｙＴ１の阻害に影響され得る疾患もしくは状態、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経性障害および精神性障害に伴う認知機能欠損の陽性症状および陰性症状に関する状態の予防および／または処置における使用のための式Ｉに従った化合物またはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。該使用は、対応する疾患の処置のための医薬の製造を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
0006483105.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、フェニル、およびＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールからなるＲ1a基から選択され、ここでフェニルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ3で、好ましくは１つまたは２つのＲ3で置換されていてもよく；
Ｒ2は、アリール、５員または６員の単環式ヘテロアリール、および８員から１０員の二環式ヘテロアリールからなるＲ2a基から選択され、単環式または二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、ここでアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ4で、好ましくは１つまたは２つのＲ4で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン、−Ｃ1-4−アルキルおよび−Ｃ3-6−シクロアルキルからなるＲ3a基から選択され、ここで−Ｃ1-4−アルキルまたは−Ｃ3-6−シクロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ4は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルからなるＲ4a基から選択され、ここでＣ1-4−アルキル、−Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｃ1-3−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その混合物およびその塩に関する。
【００１３】
別段に明記されていない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記および後文の通りに定義される。残基、置換基または基が化合物において数回出現するならば、それらは同じまたは異なる意味を有することがある。本発明に従った化合物の基および置換基の一部の好ましい意味は後文において示される。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化４】
0006483105.tif 000005
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは０、１または２であり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなるＲ1b’基から選択される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化５】
0006483105.tif 000006
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１または２であり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＹはＮまたはＣＨである）
からなるＲ1b基から選択される。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化６】
0006483105.tif 000007
（式中、Ｈａｌは−Ｆまたは−Ｃｌであり、
ｎは１または２であり、
ＸはＳまたはＯである）
からなるＲ1c基から選択される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化７】
0006483105.tif 000008
からなるＲ1d基から選択される。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化８】
0006483105.tif 000009
からなるＲ1e基から選択される。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化９】
0006483105.tif 000010
からなるＲ1e’基から選択される。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化１０】
0006483105.tif 000011
からなるＲ1f基から選択される。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ1は、
【化１１】
0006483105.tif 000012
からなるＲ1g基から選択される。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルからなるＲ3b基から選択され、ここで−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3およびシクロプロピルは、ＦまたはＣｌから選択される１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3およびシクロプロピルからなるＲ3c基から選択される。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ2は、ナフチル、
【化１２】
0006483105.tif 000013
（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ここで上述した環系は、１つまたは複数のＲ4で、好ましくは１つまたは２つのＲ4で置換されていてもよい）
からなるＲ2b基から選択される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ2は、
【化１３】
0006483105.tif 000014
からなるＲ2c基から選択される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ2は、
【化１４】
0006483105.tif 000015
からなるＲ2d基から選択される。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ2は、
【化１５】
0006483105.tif 000016
からなるＲ2e基から選択される。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ2は、
【化１６】
0006483105.tif 000017
からなるＲ2f基から選択される。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルからなるＲ4b基から選択され、ここで−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3およびシクロプロピルは、ＦまたはＣｌから選択される１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3およびシクロプロピルからなるＲ4c基から選択される。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１７】
0006483105.tif 000018
の構造に従った化合物またはその塩に関する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
0006483105.tif 000019
の構造に従った化合物またはその塩に関する。
【００３１】
各Ｒ1x、Ｒ2x、Ｒ3xおよびＲ4xは、上に記載されている通りの対応する置換基のための、特徴付けられた個々の実施形態を表す。したがって、上記の定義を前提として、本発明の第１の態様の好ましい個々の実施形態は、該用語（Ｒ1x、Ｒ2x、Ｒ3xおよびＲ4x）によって十分に特徴付けられており、ここで、各指数ｘには、「ａ」から上記で与えられている最も高い文字を範囲とする個々の数字が与えられる。上記の定義を参照とする指数ｘの完全な順列とともに括弧内の用語によって記載されている全ての個々の実施形態は、本発明に含まれるべきである。
以下の表１は、例としておよび１行目から最後の行へ優先度が増す順序で、好ましいと考えられるような本発明の実施形態Ｅ−１からＥ−１８を示す。これは、表１の最後の列におけるエントリーによって表される実施形態Ｅ−１８が最も好ましい実施形態であることを意味する。
【００３２】
【表１】
0006483105.tif 000020
ならびにその互変異性体、その立体異性体、その混合物およびその塩。
【００３３】
したがって、例えばＥ−１０は、
Ｒ1が、
【化１９】
0006483105.tif 000021
からなる群から選択され、
Ｒ2が、ナフチル、
【化２０】
0006483105.tif 000022
（式中、Ｕは互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし環系は最大３個のＮ−原子を保有し、
ＹはＯまたはＳであり、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ここで上述した環系は、１つまたは複数のＲ4で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3およびシクロプロピルからなる群から選択される）
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物を対象にしている。
【００３４】
使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書において具体的に定義されていない用語は、該開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられている意味を与えられるべきである。しかしながら本明細書において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は表示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
下記に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基の前で特定されることが多く、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基について、第１の指定サブグループはラジカル付着点であり、例えば、置換基「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合されているアリール基を意味し、この後者は、コアにまたは置換基が付着されている基に結合されている。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を表示するためにサブ式において使用され得る。
【００３５】
立体化学／溶媒和物／水和物：
具体的に表示されていない限り（例えば、立体化学表記、透視図などによる）、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学構造、式または名前は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含めた塩、およびその溶媒和物（ｓｏｖａｔｅｓ）、例えば遊離化合物の溶媒和物または該化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するべきである。
【００３６】
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、１〜ｎ子のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または線状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３７】
アリール：
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を示し、これは、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合されていてよい。アリールとしては、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
【００３８】
シクロアルキル：
ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルとの組合せのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００３９】
ハロゲン：
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００４０】
ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、ここで、５〜１４個の環原子からなるｒ＝０、１または２であり、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、全ての可能な異性体形態を含むと意図される。
【００４１】
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着されていてよいラジカルとして図示されていない以下の例証的な構造を含む：
【化２１】
0006483105.tif 000023
【化２２】
0006483105.tif 000024
【００４２】
上記で与えられている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、互いに独立して上記で与えられている意味の１つを有する。
【００４３】
塩：
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル塩または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。例えば、こうした塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−樟脳−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプタン酸の酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができる。（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００４５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態または塩基形態と、十分な量の適切な塩基または酸とを、水中でまたはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
【００４６】
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上述したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロアセテート塩）も、本発明の一部を構成する。
本発明に従った化合物は、原則として知られている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、該化合物は、後文においてより詳細に記載されている本発明に従った以下の方法によって得られる。
【００４７】
調製
以下のスキームは、一般に、例として一般式（Ｉ）に従った化合物および対応する中間体化合物をどのように製造するかを例示するものとする。省略されている置換基は、スキームの文脈内で別段に定義されていない限り、上記で定義されている通りであってよい。
【００４８】
【化２３】
0006483105.tif 000025
【００４９】
スキーム１：第１のステップにおいて、市販されている２−クロロ−ピラジンおよび所望のホウ素誘導体から出発する鈴木クロスカップリング反応が実施され（cfr. Saito R., Tokita M., Uda K., Tetrahedron, 2009, 3019-3026）；以下の水素化ステップは、２位に置換基（Ｒ1）を保有するピペラジン誘導体を得ることを可能にする（cfr. Blythin D., Chen X., Piwinski J.J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 3161-3165）。次いで置換基Ｒ2がアリール化手順を介して導入され（cfr. Huang X., Buchwald S.L. Et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 6653-6655. Scanio M., Shi L. et al., J.Med.Chem, 2011, 7678-7692. Charles M., Schultz P., Buchwald S.L., Org. Lett., 2005, 3965-3968. Chan D.M.T., Monaco K.L. et al., Tetr. Lett.,1998, 2933-2936. Chan D.M.T., Lam. P.Y.S. et al, Tetr. Lett., 2003, 3863-3866）、最終のアミドカップリングは、最終化合物をラセミ混合物として得ることを可能にする。単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００５０】
【化２４】
0006483105.tif 000026
【００５１】
スキーム２：第１のステップにおいて、α−ハロケトンは、エタン−１，２−ジアミンと反応させることで、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる処理後に、２位で置換されているピペラジン誘導体（Ｒ1）を提供する（cfr. Jirkovsky I., Santroch G. et al, J. Med. Chem., 1987, 388-394）。置換基Ｒ2はアリール化手順を介して導入され、最終のアミドカップリングは、最終化合物をラセミ混合物として得ることを可能にする。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによって対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００５２】
【化２５】
0006483105.tif 000027
【００５３】
スキーム３：第１のステップにおいて、エナンチオマー的に純粋なグリシン誘導体は保護ステップを受け；次いでアミド形成が行われ、その後、酸性条件下で実施される閉環が続く。ジ−ケトピペラジン誘導体は、次いで、ボランを用いて還元されることで、２位で所望の置換基（Ｒ1）を保有するエナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体が得られる。置換基Ｒ2はアリール化手順を介して導入され、アミドカップリングは、最終化合物を得ることを可能にする。この経路は、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得ることを可能にする（cfr. M. Barfield, F.A.Al-Obeidi, V.J.Hruby and S.R.Walter, J.Am.Chem.Soc.,1982,104, 3302-3306 and D.E.Nitecki,B. Halpern, J.W. Westley, Journal of Organic Chemistry 1967, 864）。
【００５４】
【化２６】
0006483105.tif 000028
【００５５】
スキーム４：第１のステップにおいて、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンは、α−ハロゲン化酸誘導体を用いてアシル化され；以下のステップは、ピペラジノン誘導体を得ることを可能にし、これは次いでボランを用いて還元され；ベンジル基は２つの連続したステップにおいて除去され、置換基Ｒ2はアリール化手順を介して導入され、アミドカップリングは、最終化合物を得ることを可能にする。この経路は、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得ることを可能にする（cfr. Jung in Jang, Seock Yong Kang, Kyoung Hee Kang, Yong Sun Park, Tetrahedron, 2011, 6221-6226）。
【００５６】
【化２７】
0006483105.tif 000029
スキーム５：スキーム１〜３に記載されている通りに得られるピペラジン誘導体は、アミド誘導体の形成前に保護ステップを受けることができ；保護基は次いで除去され、最終のステップは、公知の文献手順を適用するＲ2置換基の導入を特徴とする。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００５７】
【化２８】
0006483105.tif 000030
【００５８】
スキーム６：スキーム１〜３に記載されている通りに得られるピペラジン誘導体は、保護ステップ後に、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸との処置後のジアステレオマー塩形成反応を受けることができ；ジアステレオマー塩は結晶化することができ、塩基後処理後に、エナンチオマー的に純粋なピペラジン誘導体は次いでアミド誘導体に変換される。保護基は除去され、置換基Ｒ2は、記載されている文献手順に従って実施されるアリール化手順を介して導入される。
【００５９】
【化２９】
0006483105.tif 000031
【００６０】
スキーム７：第１のステップにおいて、スキーム５に記載されている通りに得られるピペラジン−アミド誘導体は、トリメチルシリルイソシアネートとの反応を受けることで中間体尿素を形成し；ＮａＯＨおよびＣＨＣｌ3を用いる処理による脱水後、シアノ誘導体は、ヒドロキシルアミンとの反応および適当な無水物を用いる後続の環化を受けることで、オキサジアゾール誘導体を得ることができる。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００６１】
【化３０】
0006483105.tif 000032
スキーム８：スキーム７に記載されている通りのピペラジン−アミド誘導体の反応によって得られる中間体尿素は、適当なブロモメチル−ケトンを用いる環化反応を受けることでオキサゾール誘導体を得る。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００６２】
【化３１】
0006483105.tif 000033
スキーム９：第１のステップにおいて、置換基Ｒ2は、アリール化手順を介してＢｏｃ保護ピペラジン誘導体上に導入され、次いで、保護基は除去され、得られたアミンは、カルボン酸との反応を受けることで最終生成物を得ることができる。
単一エナンチオマーは、キラル固定相を用いるＨＰＬＣによる対応するラセミ混合物の分離後に得ることができる。
【００６３】
【化３２】
0006483105.tif 000034
【００６４】
スキーム１０：Ｒ1およびＲ2がハロゲン原子を含有するならば、Ｒ1およびＲ2での置換は、記載されている合成方法論を使用して達成することができ；シクロプロピル環の挿入は、Hasnik Z., Pohl R., Hocek M., Synthesis, 2009, 1309-1317に記載されている方法論を適用して得ることができ；トリフルオロメチル基の挿入は、Feng-Ling Qing, Junfa Fan, Hong-Bin Sun and Xiang-Jun Yue, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3053-3057に記載されている方法論を適用して達成することができる。
【００６５】
本発明による化合物は、有利には、続く実施例に記載されている方法を使用しても得られ、これらの方法は、この目的のため、文献から当業者に知られている方法と組み合わせることもできる。
【００６６】
処置の方法
本発明は、疾患の処置において有効と考えられる化合物に言及する（一般式（Ｉ）に従った「活性化合物」および詳細にはその化合物ファミリークラスおよびメンバー）。本発明によるこれらの活性化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）の有効および選択的な阻害剤である。したがって、上記で、具体的にはこの記載の導入部分での「発明の背景」セクションにおいて考察されている医薬概念は、本発明の活性化合物のための用途の分野としての高目的と考えられる。本発明の活性化合物は、医薬の開発のために使用することができる。こうした医薬は、好ましくは、ＧｌｙＴ１の阻害が治療的な予防または疾患修飾の効果を発達させることができる疾患の処置のために使用されるべきである。好ましくは、該医薬は、精神病、記憶および学習における機能不全、統合失調症（統合失調症の陽性症状および陰性症状ならびに統合失調症に伴う認知機能欠損）、アルツハイマー病のような認知症、ならびに認知プロセスが損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかんおよび／または双極性障害などの疾病を処置するために使用されるべきである。
【００６７】
該医薬は、方法、好ましくは治療方法、または以下などの状態、疾患および／もしくは症候群において特に出現するもののような知覚、集中、認知、学習もしくは記憶を改善する方法における使用のためである：
軽度認知欠損、健忘性軽度認知欠損、年齢に伴う学習および記憶の欠損、年齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に出現する認知症（脳卒中後の認知症）、外傷後認知症、一般集中欠損、学習および記憶の問題を有する小児における集中欠損、アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、中程度から重度のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群を含めた前頭葉の変性症を有する認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を有する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症に伴うコルサコフ精神病または認知機能欠損、統合失調症の前駆期、大うつ病性障害、うつ病、パーキンソン病、てんかん、統合失調感情障害または双極性障害。
【００６８】
本発明の別の態様は、ＧｌｙＴ１−阻害によって接近可能である疾患、特に、不眠症もしくはナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、うつ病、物質使用障害／乱用障害、聴覚障害、注意欠陥（機能亢進）障害、炎症性疼痛、神経因性疼痛、自閉症スペクトラム障害、または衝動制御の障害の処置に関する。
したがって、本発明の医療態様は、それが、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）に従った化合物、特に医薬におけるまたは医薬としての使用のための詳細に定義されている種の活性化合物と考えられる点において要約することができる。
こうした医薬は、好ましくは、ＣＮＳ疾患の処置における治療方法または予防方法、好ましくは治療方法のためにである。
【００６９】
代替使用において、該医薬は、処置がＧｌｙＴ１の阻害によって接近可能であるＣＮＳ疾患の処置のためである。
代替使用において、該医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害によって接近可能である疾患の処置のためである。
代替使用において、該医薬は、アルツハイマー病、統合失調症（陽性症状および陰性症状）、またはアルツハイマー病に伴うもしくは統合失調症に伴う認知機能欠損の処置のための方法における使用のためである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、状態および疾患の上記リスト群から選択される状態または疾患の処置または予防の方法に関し、ここで、該方法は、それを必要とするヒトにおける本発明による活性化合物の治療有効量投与を含む。
【００７０】
１日当たり適用可能な本発明の活性化合物の用量範囲は、通常０．１ｍｇから５０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは２ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから２５０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇである。投与単位（例えば錠剤）は、好ましくは、本発明による活性化合物の２から２５０ｍｇの間、特に好ましくは１０から１００ｍｇの間を含有することができる。
本発明の別の態様は、治療方法における使用のためのまたは医薬としての使用のための、本発明の活性化合物に関する。必要であれば、治療方法または医薬は、好ましくは、「処置の方法」と表題をつけられているこのセクションに概説されている通りの状態または疾患の群から選択される状態または疾患の処置のためである。
【００７１】
医薬組成物
本発明による活性化合物を投与するための適当な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注入剤、吸入剤および粉末剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の０．０５〜９０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％の範囲であるべきである。
適当な錠剤は、例えば、式（Ｉ）に従った１種または複数の活性化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなっていてもよい。
【実施例】
【００７２】
限定していると意味されることなく、可能な医薬処方物を例示し得る実施例：
「活性物質」という用語は、その塩を含めて、本発明による１種または複数の活性化合物を示す。１種または複数の他の活性物質との前に記述の組合せの１つの場合において、「活性物質」という用語は、追加の活性物質を含むこともある。標準手順は、本明細書において記述されている医薬処方物の任意の調製のためと考えられるべきである。
【００７３】
【表２】
0006483105.tif 000035
【表３】
0006483105.tif 000036
【００７４】
組合せ治療／
他の活性物質との組合せ
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される組合せ治療に関する。したがって、本発明は、活性成分のこうした組合せを提供する医薬処方物にも言及し、ここで、この１種は本発明の活性化合物である。こうした組合せは、定用量組合せ（組み合わせられるべき活性成分は、同じ医薬処方物の対象である）または自由用量組合せ（活性成分は、別々の医薬処方物中にある）であってよい。
【００７５】
その結果として、本発明のさらなる態様は、本発明の活性化合物の各々、好ましくは本発明による少なくとも１種の活性化合物と、例えば、抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、アセナピンおよびオランザピン；抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再取込み阻害剤および二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤；気分安定剤、例えばリチウムバルプロエートおよびラモトリジン；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害剤、例えばシロ−イノシトールなど；直接的または間接的作用性の神経保護物質および／または疾患修飾性物質；酸化防止剤、例えばビタミンＥ、イチョウまたはギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）など；抗炎症物質、例えば、Ｃｏｘ阻害剤、Ａβ（Ａベータ）低下特性を追加としてまたは排他的に有するＮＳＡＩＤなど；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンなど；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅ、グリシン輸送体１阻害剤；モノアミン受容体再取込み阻害剤；神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えばメシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリンまたはリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡアルファ５受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたは正のアロステリックモジュレーター；；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；アルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４正のアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体５正のアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２正のアロステリックモジュレーター、ならびに本発明による活性化合物の効力および／または安全性が増加されるおよび／または望まれない副作用が低減されるような方式で受容体または酵素をモジュレートする他の物質の群から選択される別の活性化合物との組合せに言及する。
【００７６】
本発明による活性化合物は、上述した疾患および状態の処置のための、例えばＡベータもしくはその一部を用いる活性免疫化またはヒト化抗Ａベータ抗体もしくは抗体断片を用いる受動免疫化などの免疫治療との組合せで使用することもできる。
【００７７】
本発明による活性化合物は、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、パーフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような抗精神病薬と組み合わせることもできる。
【００７８】
本発明による活性化合物は、アミトリプチリンイミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）のような抗うつ薬と組み合わせることもできる。
【００７９】
または本発明による活性化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキシアミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメルジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンスム（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）およびテソフェンシンと組み合わせることもできる。
【００８０】
本発明による組合せは、全く同一の剤形で、即ち組合せ調製物の形態で同時に提供することができ、例えば、２つの構成成分は、１つの錠剤に、例えば前記錠剤の異なる層に組み込むことができる。該組合せは自由な組合せの形態で別々に提供することもでき、即ち、本発明の活性化合物は１つの剤形で提供され、上述した組合せパートナーの１つまたは複数は別の剤形で提供される。これらの２つの剤形は、等しい剤形、例えば２つの錠剤の同時投与であってよく、１つは本発明の活性化合物の治療有効量を含有し、１つは上述した組合せパートナーの治療有効量を含有する。所望であれば異なる投与形態を組み合わせることも可能である。適当な投与形態の任意の型が提供され得る。
別の活性物質との組合せにおける、本発明による活性化合物またはその生理学的に許容される塩は、同時に、またはずらした時期であるが特に互いが接近した時間で使用することができる。同時に投与されるならば、２種の活性物質は患者に一緒に与えられ；ずらした時期で投与されるならば、２種の活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の期間内に連続して患者に与えられる。
【００８１】
投与量または投与形態は限定されず；本発明の枠内で、任意の適当な剤形が使用され得る。例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠剤、粉末剤、トローチ剤、坐剤などの固体調製物、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、点滴剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体調製物、またはエアロゾル剤およびスプレー剤などの気体調製物から選択することができる。
剤形は、有利には投与単位で処方され、各投与単位は、存在する各活性構成成分の単回用量を供給するように適応される。投与経路および剤形から依存して、成分は適宜選択される。
【００８２】
上述されている組合せパートナーについての投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１であってよい。
剤形は、処方物の性質に依存して、例えば毎日１回、２回、３回または４回患者に投与される。遅延放出もしくは拡張放出処方物または他の医薬処方物の場合において、同じことが異なって適用され得る（例えば、毎週または毎月１回など）。本発明の活性化合物は、３回またはそれ以下のいずれかで、より好ましくは毎日１回または２回投与されることが好ましい。
【００８３】
生物学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果：
本発明の活性化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果は、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
ＧｌｙＴ１アッセイプロトコール：
ＪＡＲ細胞（ヒト胎盤性絨毛癌細胞；例えば、国際公開第２００８／００２５８３号）もしくはＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経芽腫細胞；Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985）のいずれかのようなＧｌｙＴ１輸送体を内因的に発現する細胞、または機能的ＧｌｙＴ１輸送体のｃＤＮＡをコード化するプラスミドでトランスフェクトされているとともにＧｌｙＴ１を安定してもしくは一過性に発現する初代のニューロンもしくは細胞（例えば、国際公開第２００６／０８２００号）は、細胞におけるグリシン取込みをモニタリングするために使用することができる。上に記載されている細胞へのグリシン取込みの決定のための異なるプロトコールは、選択された細胞におけるグリシン取込みに干渉する化合物を同定およびランク付けするために適用することができる。
【００８４】
下記の実施例に概説されている化合物は、これらの細胞へのグリシンの取込みを担当するＧｌｙＴ１輸送体を内在性に発現するヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１０）を使用することを特徴とし、これらの細胞へのグリシンの取込みは、細胞によって吸収されるとともにプレートの塩基内に含有されているシンチラントと近接される放射性グリシンに基づくＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔアッセイフォーマット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＲＰＮＱ０１６２）を使用してモニタリングされる。放射性崩壊は、アッセイプレートへのシンチレーションマトリックスの組入れに基づいて光シグナルに変換される。取込みは動態として記録され、時間の経過による測定カウントの傾斜はＩＣ50を算出するために使用される。
【００８５】
詳細には、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、２００，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔアッセイプレートに播種され、ＡＴＣＣによって推奨される通りの成長培地においてコンフルエンスに１６〜１８時間の間成長させる。アッセイを開始する前に、細胞はＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ緩衝塩溶液；Ｓｉｇｍａ、Ｈ８２６４）、続きの５ｍＭアラニン（本明細書においてＨＢＳＳ／Ａｌａと称される）で１回洗浄され、その後、以下の試薬が添加される：
１．８０μｌ／ウェルのＨＢＳＳ／Ａｌａ
２．６％のＤＭＳＯ中に化合物の濃度６ｘを含有するＨＢＳＳ／Ａｌａ  ２０μｌ／ウェル
３．およそ５〜１０分のインキュベーション
４．ＨＢＳＳ／Ａｌａ中において２０μｌ／ウェルの３μＭグリシン（3Ｈ−グリシン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ００４００１ＭＣ、比活性：５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ；非標識グリシンと１：１に希釈）。
【００８６】
最終アッセイにおいて、グリシン濃度は、５００ｎＭ（3Ｈ−グリシン  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから誘導される２５０ｎＭ、２５０ｎＭの非標識グリシン）であり、ＤＭＳＯ濃度は１％である。
アッセイプレートは3Ｈ−グリシンの添加直後にＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に入れられ、シグナルは６０分かけて記録される。
取込みを算出するため、動態の線形範囲における傾斜は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して決定され、選択濃度での異なる傾斜について、ＩＣ50は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用する曲線フィッティングすることによって算出される。
【００８７】
あらゆる実験における最大のグリシン取込みは、基質を用いるが阻害剤を用いずに、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のインキュベーションによって決定される。細胞によるグリシンの非特異的取込みは、基質および基準ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば１０μＭのＲＧ−１６７８を用いて細胞をインキュベートすることによって決定される（Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14）。
化合物は１０ｍＭのストックから希釈され、一般に、ＩＣ50決定のため、８つの化合物濃度が使用される。
【表４】
0006483105.tif 000037
0006483105.tif 000038
【００８８】
１ｎＭから１０００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する化合物が好ましく、より好ましいのは１ｎＭから１００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する活性化合物であり、より好ましいのは１ｎＭから２０ｎＭの間のＩＣ５０値を有する化合物である。
ｉｎ  ｖｉｖｏ効果：
本発明の活性化合物の陽性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力結果は、陽性のｉｎ  ｖｉｖｏ効力に変換されると思われる。
【００８９】
この発明の活性化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、Boulay et al. 2008（Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58）に従った覚醒剤誘発自発運動亢進試験またはShimazaki et al. 2010（Psychopharmacology 209: 263-270）に従った社会認識試験において、Perry et al. 2008（Neuropharmacology 55:743-754）に従って、ＣＳＦ中のグリシン増加に関して試験することができる。生物試験に関するさらなる情報について、これらの３つの引用がその上参照される。
【００９０】
標的ＧｌｙＴ１輸送体に向かう阻害特性の他に、本発明による活性化合物は、さらに有利な薬物動態学的特性を提供することができる。
例えば、本発明による活性化合物は、安全性、薬物−薬物相互作用を引き起こす低いリスク、および低いクリアランスの分野で、１つまたは複数の利点を示すことができる。
本発明による活性化合物は、その上、生物学的利用能、高い吸収画分、血液脳輸送特性、好ましい（例えば高平均）平均滞留時間（ｍｒｔ）、効果区画（脳脊髄液）における好ましい曝露の分野において、１つまたは複数の追加または代替の利点を示し得る。
【００９１】
上述した特色に基づいて、本発明による活性化合物は、脳脊髄液における適切な曝露が必須であると考えられる疾患の処置のための１日１回の投与に適当であると思われる。
【００９２】
化学的製造
略語：
Ａｃ    アセチル
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡＰＣＩ    大気圧化学イオン化（ＭＳにおいて）
ａｍｕ    原子質量単位
Ｂｏｃ    ｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：メトキシカルボニルスルファモイル−トリメチルアンモニウムヒドロキシド内塩
ＣＤＩ    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ    日
ｄｂａ    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化法（ＭＳにおいて）
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
Ｅｔ2Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｘｐ．    実施例
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    カップリングされた高速液体クロマトグラフィー−質量分光分析法
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール
Ｍ    モル（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量分光分析法
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
ＲＰ    逆相
ｒｔ    室温
Ｒt    保持時間（ＨＰＬＣにおいて）
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ    超性能液体クロマトグラフィー−質量分光分析法
【００９３】
方法：
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １，８μｍ  ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０，１％、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分  ０％Ｂ→１．２０分  １００％Ｂ→１．４５分  １００％Ｂ→１．５５分  ０％Ｂ→１．７５分  ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００９４】
方法２
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １，７μｍ  ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分  ０％Ｂ→１．２０分  １００％Ｂ→１．４５分  １００％Ｂ→１．５５分  ０％Ｂ→１．７５分  ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
方法２３
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １，７μｍ  ２，１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％；勾配：０．０分  ０％Ｂ→２．４０分  １００％Ｂ→２．７０分  １００％Ｂ→２．８０分  ０％Ｂ→３．００分  ０％Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、シングル四重極；イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＧＣ−ＭＳ方法：
【００９５】
方法３
機器：ＧＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＲＡＣＥ  ＧＣ  ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２  ５ｍｍｏｌ×０．２５μｍ；担体ガス：ヘリウム、１ｍＬ／分の一定流量；オーブンプログラム：５０℃から、１０℃／分で１００℃、２０℃／分で２００℃、３０℃／分で３２０℃（１０分保持）；検出：ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極；イオン供給源：ＥＩ；走査範囲：５０〜４５０ａｍｕ
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法：
【００９６】
方法４
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ；勾配：０．０分  ０％Ｂ→１．５０分  ０％Ｂ→８．００分  １００％Ｂ→１０．００分  １００％Ｂ→１１．００分  ０％Ｂ→１２．００分  ０％Ｂ；流量：０．７ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
方法５
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  ５Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ；勾配：０．０分  ０％Ｂ→４分  １００％Ｂ→５．３０分  １００％Ｂ→５．５０分  ０％Ｂ→６．００分  ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ
【００９７】
方法６
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５μｍ、４，６×１５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ  ９０％＋Ｈ２Ｏ  １０％＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；勾配：０．０分  ５％Ｂ→１．５分  ５％Ｂ→１１．０５分  ９５％Ｂ→１３分  ９５％Ｂ→１３．０３分  ５％Ｂ→１５分  ５％Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ；イオン供給源：ＥＳ＋；走査範囲１００〜９００ａｍｕ
【００９８】
方法１０
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ  ９０％＋Ｈ２Ｏ  １０％＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％；勾配：０．０分  ０％Ｂ→４分  １００％Ｂ→５．３０分  １００％Ｂ→５．５０分  ０％Ｂ→６．００分  ０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ；イオン供給源：ＥＳ＋；走査範囲１００〜９００ａｍｕ
【００９９】
方法７
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μｍ  ３×  ３０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ4ＨＣＯ3  ５ｍＭ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ  ９０％＋Ｈ２Ｏ  １０％；  勾配：分  ０％Ｂ→４．５分  １００％Ｂ→５．８０分  １００％Ｂ→６．０分  ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法８
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステム  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ３μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ  勾配：０．０分  ０％Ｂ→３．５分  ９０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→４．６分  ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲１２０〜９００ａｍｕ
【０１００】
方法１１
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．０５％；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水  勾配：０．０分  ０％Ｂ→４．５分  １００％Ｂ→５．８分  １００％Ｂ→６．０分  ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法１４
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  ５Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ；勾配：０．０分  ０％Ｂ→１．５０分→０％Ｂ→９分  １００％Ｂ→１０．５０分  １００％Ｂ→１１分  ０％Ｂ→１２分  ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ。
【０１０１】
方法１６
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．０５％；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水  勾配：０．０分  ０％Ｂ→０．７分  ０％Ｂ→４．５分  １００％Ｂ→５．８分  １００％Ｂ→６．０分  ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
【０１０２】
方法１７
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｎＭ；溶離剤Ｂ：９０％ＡＣＮ＋１０％水  勾配：０．０分  ０％Ｂ→４．５０分  １００％Ｂ→５．８分  １００％Ｂ→６．０分  ０％Ｂ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、三重の四重極、イオン供給源：ＥＳ＋／−；走査範囲９０〜１０００ａｍｕ。
方法１８
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  １５２５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ、温度６℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：０．０分  ５％Ｂ（４ｍＬ／分）→０．０５分  ５％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．０５分  １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．１分  １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）→２．４分  １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）。
【０１０３】
方法１９
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  １５２５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、２．５μｍｍ、温度６℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ３％Ｂ（４ｍＬ／分）→０．１５分  ３％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．１５分  １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→２．２分  １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）→２．４分  １００％Ｂ（４．５ｍＬ／分）。
方法２０
機器：ＤＡおよびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ、温度６０℃、溶離剤Ａ：水＋ＮＨ4ＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ３％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→０．２分  ３％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→１．２分  １００％Ｂ（２．２ｍＬ／分）→１．２５分  １００％Ｂ（３ｍＬ／分）→１．４分  １００％Ｂ（３ｍＬ／分）。
方法２１
機器：ＤＡＤ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  およびＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍｍ、温度５℃、溶離剤Ａ：水＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ５％Ｂ（４ｍＬ／分）→１．２分  １００％Ｂ→１．８分  １００％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；
【０１０４】
方法２２
機器：ＤＡＤ、ＣＴＣ  オートサンプラー  および  Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ、温度６℃；溶離剤Ａ：水＋ＮＨ4ＯＨ  ０．１％；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分  ２％Ｂ（４ｍＬ／分）→１．５分  １００％Ｂ→１．８分  １００％Ｂ；流量：２．５ｍＬ／分；
方法２７
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２，５μｍ、３×５０ｍｍ
溶離剤Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  １０Ｍｍ；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  １０Ｍｍ；勾配：０．０分  ０％Ｂ→６．５０分  １００％Ｂ→７．５０分  １００％Ｂ→８．０分  ０％Ｂ→９．００分  ０％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−；走査範囲１００〜９００ａｍｕ
キラルＨＰＬＣ法：
【０１０５】
方法９
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
方法１２
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ６０：４０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
方法１３
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ６０：４０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法１５
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
【０１０６】
方法２４
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＤ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ９０：１０；流量：０．５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２５
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルセルＯＪ、４．６μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／エタノール  ９７：３；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
方法２６
ＨＰＬＣ器具型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；方法：溶離剤ヘキサン／ＩＰＡ  ８０：２０；流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
マイクロ波加熱：
１０ｍＬおよび３５ｍＬの容器が備えられているＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）ＣＥＭ機器。
【０１０７】
構造の提示に関する一般注釈
不斉中心を有する化合物：
化学構造が１つの不斉中心を含むならば、および立体化学的表示（例えば、立体化学表記、透視図などによる）が与えられていないならば、その構造はラセミ混合物を指す。
合成スキーム３および４に従って、エナンチオ純粋な出発材料から出発することで、公知の絶対立体配置を有する最終化合物を得るのが可能であり；前に記述されている合成手法が、より活性なエナンチオマーの絶対立体配置を確立するために実施例７４および７５の合成において使用された。実施例７４の絶対立体配置はＲであり、実施例７５の絶対立体配置はＳである。
【０１０８】
公知の絶対立体配置を有する実施例７４および７５を除いて、透視図は、単一のエナンチオマーを表示するが絶対立体配置は表示しないことが意図される。
（例１ａ）
【化３３】
0006483105.tif 000039
ピリジニウムブロミドペルブロミド（７．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのトリクロロメタンに溶解した１−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−エタノン（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌する。
Ｅｔ2ＯおよびＨ2Ｏを添加し、相を分離し、次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３ｇ、収率６９％）を得る。
GC-MS (方法3): Rt = 8.26分
MS (EI): m/z = 224 [M]+
【０１０９】
（例１ｂ）
【化３４】
0006483105.tif 000040
１０ｍｌのＤＣＭに溶解したブロモアセチルブロミド（１．６ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍｌのＤＣＭに溶解したトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加する。２０分間撹拌した後、２−メチルチオフェン（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。５０ｍｌの氷水を添加し、３０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜７０：３０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇの表題化合物を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.07分
MS (ES+):  m/z = 219-221 [M+H]+
【０１１０】
（例２ａ）（ラセミ混合物）
【化３５】
0006483105.tif 000041
１０ｍｌのジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（４．８ｍｌ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、５０ｍｌのジオキサンに溶解した例１ａ（３．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に滴下添加する。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を６０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの水に溶解する；次いで、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加する；反応混合物を１５分間撹拌し、メタノールを減圧下で除去する。ＤＣＭ、続いてＮａＯＨ水溶液（塩基性ｐＨに達している必要がある）を添加する；相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出する；有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９５：５：１〜８０：２０：１）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、収率５３％）を得る。
GC-MS (方法3): Rt = 9.30分
MS (EI): m/z = 186 [M]+
【０１１１】
（例２ｂ）（ラセミ混合物）
【化３６】
0006483105.tif 000042
１０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解したブロモアセチルブロミド（３．１ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの無水ＤＣＭ中の塩化アルミニウム（７．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。１０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解した２−ヨードチオフェン（２．６ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を終夜撹拌する。反応物を氷／水浴で冷却し、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇの中間体、２−ブロモ−１−（５−ヨード−チオフェン（ｔｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）−エタノンを得る。１０ｍｌのジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（２．１ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）、４０ｍｌのジオキサンに溶解した２−ブロモ−１−（５−ヨード−チオフェン−２−イル）−エタノン（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（６５５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水を使用し、例２ａについて記載した通りに表題化合物を合成して、７２０ｍｇ（収率４０％）の純粋な生成物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.28分
MS (APCI+):  m/z = 295 [M+H]+
【０１１２】
例３ｂ〜３ｈのための一般的手順：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１〜３％ｍｏｌ）を、溶媒中に懸濁させた２−クロロピラジン（１当量）、アリール／ヘテロアリールボロン酸（１当量）および塩基（２当量）の混合物に添加する。反応混合物を反応が完了するまで加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに（または１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとに）分配する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、適切な溶離液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１３】
【化３７】
0006483105.tif 000043
【０１１４】
例３ｊ〜３ｐ（ラセミ混合物）合成のための一般的手順：
例３ｂ〜３ｈを溶媒中に溶解し、触媒（１０％質量／質量）を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまでＰａｒｒ装置（開始ｐＨ2  ４バール）を使用して水素化する。混合物をセライトパッド越しに濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用する（酢酸中で行う反応については、次いで残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とに分配し、減圧下で濃縮する）。
【０１１５】
【化３８】
0006483105.tif 000044
【０１１６】
（例３ｒ）（ラセミ混合物）：
【化３９】
0006483105.tif 000045
４０ｍｌの無水ジオキサンに溶解したエタン−１，２−ジアミン（１５．４ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌの無水ジオキサンに溶解した２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノン（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の５℃冷却溶液に添加する；反応混合物を室温で終夜撹拌する；３０ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍｌの水を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。粗製物を１６０ｍｌの１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水層を３６％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物を粗製物（７．２ｇ）として得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.53分
MS (ES+):  m/z = 203 [M+H]+
【０１１７】
（例３ｓ）（ラセミ混合物）
【化４０】
0006483105.tif 000046
２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノンの代わりの例１ｂ（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（２．４ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）から出発して、例３ｒについて記載した通りに、例３ｓを合成する；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９８：２：０．２〜８０：２０：２）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率２８％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.37分
MS (ES+):  m/z = 183 [M+H]+
【０１１８】
（例１４ａ）
【化４１】
0006483105.tif 000047
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、窒素を１５分間バブリングさせて予め脱気した４０ｍｌの乾燥トルエン中の２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチアゾール（２．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１５時間還流させる。溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、沈殿物を濾別する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０：９０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１６ｍｇ、収率４４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.92分
MS (ES+):  m/z = 178 [M+H]+
【０１１９】
【化４２】
0006483105.tif 000048
５ｍｌの酢酸中に懸濁させたパラジウム（７０ｍｇ、炭素上１０％）を、２０ｍｌの酢酸中の例１４ａ（５１６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を水素雰囲気（４バール）下で終夜撹拌する。酸化白金（ＩＶ）水和物（５０ｍｇ）を添加し、混合物を同じ条件で２４時間さらに水素化する。触媒をセライトパッド越しに濾別し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ上に装填する。得られた生成物を８ｍｌのＤＣＭに溶解し、５℃に冷却し、次いで２ｍｌのＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、例１５ａ（２２５ｍｇ、収率２１％）、および不純な例１５ｂを得、これをＲＰフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して５０ｍｇ（収率６％）の所望の化合物を得る。
【０１２０】
【表５】
0006483105.tif 000049
【０１２１】
（例１６ａ）（ラセミ混合物）
【化４３】
0006483105.tif 000050
ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、２．９ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジオキサンに溶解した例１５ａ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸカートリッジで精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率８４％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.44分
MS (ES+):  m/z = 184 [M+H]+
【０１２２】
（例２７ａ）（ラセミ混合物）
【化４４】
0006483105.tif 000051
例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（６７μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの予め脱気したジオキサン中に懸濁させ、次いで反応混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２時間加熱する。
粗反応混合物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率６７％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.78分
MS (ES+):  m/z = 276 [M+H]+
【０１２３】
（例２８ａ）（ラセミ混合物）
【化４５】
0006483105.tif 000052
例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（７６．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物をＥｔ2Ｏと水とに分配する；次いで、有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５８ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ES+):  m/z = 259 [M+H]+
【０１２４】
（例２９ａ）（ラセミ混合物）
【化４６】
0006483105.tif 000053
例３ｏ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（８２μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例２９ａを合成する。粗生成物をＥｔ2Ｏと水とに分配する；次いで、有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.98分
MS (ES+):  m/z = 277 [M+H]+
【０１２５】
（例３０ａ）（ラセミ混合物）
【化４７】
0006483105.tif 000054
例３ｏ（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（９０７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）および８ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３０ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２．５時間加熱する。粗生成物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.21分
MS (APCI+):  m/z = 327 [M+H]+
【０１２６】
（例３１ａ）（ラセミ混合物）
【化４８】
0006483105.tif 000055
例３ｏ（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および４ｍｌの予め脱気したジオキサンを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３１ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；次いで、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率３２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.10分
MS (APCI+):  m/z = 327 [M+H]+
【０１２７】
（例３２ａ）（ラセミ混合物）
【化４９】
0006483105.tif 000056
例３ｏの代わりの例２ａ（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌの予め脱気したジオキサンを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３２ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配し、水相を分離し、３２％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性化し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用する。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.83分
MS (ES+):  m/z = 333 [M+H]+
【０１２８】
（例３３ａ）（ラセミ混合物）
【化５０】
0006483105.tif 000057
例３ｏの代わりの例３ｒ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（１２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８９μｌ、１．６６ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３３ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１６５℃で１時間加熱する。粗生成物をＤＣＭと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率３４％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.71分
MS (ES+):  m/z = 295 [M+H]+
【０１２９】
（例３４ａ）（ラセミ混合物）
【化５１】
0006483105.tif 000058
例３ｏの代わりの例３ｒ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３４ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ、収率３０％）として得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.81分
MS (ES+):  m/z = 295 [M+H]+
【０１３０】
（例３５ａ）（ラセミ混合物）
【化５２】
0006483105.tif 000059
例３ｏの代わりの例３ｒ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３５ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（７２ｍｇ、収率４７％）として得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.89分
MS (ES+):  m/z = 321 [M+H]+
【０１３１】
（例３６ａ）（ラセミ混合物）
【化５３】
0006483105.tif 000060
例３ｏの代わりの例３ｍ（２９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２７ａについて記載した通りに、例３６ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で４０分間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率２７％）を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.53分
MS (ES+):  m/z = 327 [M+H]+
【０１３２】
（例３７ａ）（ラセミ混合物）
【化５４】
0006483105.tif 000061
例３ｏの代わりの例３ｒ（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３９μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例３７ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗生成物をＥｔ2Ｏと水とに分配し、次いで有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率４４％）をトリフルオロ酢酸塩として得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.90分
MS (ES+):  m/z = 349 [M+H]+
【０１３３】
（例４０ｂ）（ラセミ混合物）
【化５５】
0006483105.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した例３ｌ（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を２時間撹拌する。水を添加し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭと水とに分配する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ｃｙｌｏｈｅｘａｎｅ）  ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率８０％）を得る。
GC-MS (方法3): Rt = 11.55分
MS (EI):  m/z = 298 [M]+
【０１３４】
例４０ｂの調製と同様にして、以下の例を合成する：
【化５６】
0006483105.tif 000063
0006483105.tif 000064
【０１３５】
（例４２ｂ）（ラセミ混合物）
【化５７】
0006483105.tif 000065
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＣＭ中の例４０ｂ（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）１，１−ジオキシド（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水を添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率９７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.80分
MS (APCI+):  m/z = 459 [M+H]+
【０１３６】
例４２ｂの調製と同様にして、以下の例を合成する：
【化５８】
0006483105.tif 000066
【０１３７】
（例４３ａ）（ラセミ混合物）
【化５９】
0006483105.tif 000067
【０１３８】
ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。２０分間撹拌した後、例４０ｃ（２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＮａＨＣＯ3溶液、５％ＨＣｌ溶液および水で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜ＥｔＯＡｃ１００％）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率６３％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.05分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０１３９】
例４３ａの調製と同様にして、以下の例を合成する：
【化６０】
0006483105.tif 000068
【０１４０】
（例４３ｈ）（ラセミ混合物）
【化６１】
0006483105.tif 000069
【０１４１】
ヨウ化銅（Ｉ）（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（１．８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した例４２ｈ（１．１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。５分間撹拌した後、メチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−アセテート（１．３ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱する。粗製物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.12分
MS (APCI+):  m/z = 495 [M-H]+
【０１４２】
（例４４ｂ）（ラセミ混合物）
【化６２】
0006483105.tif 000070
例４３ｂ（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解する；ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液、３．７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、完全な変換まで反応混合物を撹拌する。固体を濾過して、所望の生成物を塩酸塩（７１５ｍｇ）として得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.59分
MS (ES+):  m/z = 341 [M+H]+
【０１４３】
例４４ｂの調製と同様にして、以下の例を合成し、ＮａＯＨ水溶液またはＮＨ4ＯＨを使用する場合には遊離塩基を得る：
【化６３】
0006483105.tif 000071
0006483105.tif 000072
【０１４４】
（例４５ａ）（ラセミ混合物）
【化６４】
0006483105.tif 000073
トリフルオロ酢酸（１４．１ｍｌ、１８３．４ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのＤＣＭ中の例４３ｃ（７．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に添加する。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジで精製して、表題化合物（４．９ｇ、収率８３％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.55分
MS (ES+):  m/z = 323 [M+H]+
【０１４５】
（例４６ａ）（ラセミ混合物）
【化６５】
0006483105.tif 000074
例４３ｄ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から出発し、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのＤＣＭを使用し、例４５ａについて記載した通りに、例４６ａを合成して、１．５ｇの生成物を得る。
UPLC-MS (方法4): Rt = 1.73分
MS (APCI+):  m/z = 329 [M+H]+
【０１４６】
（例４７ａ）（ラセミ混合物）
【化６６】
0006483105.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの無水ＤＣＭ中の例１５ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応物を終夜撹拌する。粗生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配する；有機相を分離し、トリフルオロ酢酸（４００μｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物（４６ｍｇ、含有率８５％；含有率は２５４ｎｍで推定）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.58分
MS (ES+):  m/z = 344 [M+H]+
【０１４７】
（例４８ａ）（ラセミ混合物）
【化６７】
0006483105.tif 000076
４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解したトリメチルシリルイソシアネート（１３７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の例４４ｃ（遊離塩基として３４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加し、反応混合物を２０時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、次いでメタノール中ＨＣｌの溶液を残留物に添加し、反応物を３０分間撹拌する。溶媒を除去して表題化合物（８３０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.47分
MS (ES+):  m/z = 406 [M+H]+
【０１４８】
（例４８ｂ）（ラセミ混合物）
【化６８】
0006483105.tif 000077
例４４ｃの代わりの例４４ｍ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（４０５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの無水ＴＨＦから出発し、例４８ａについて記載した通りに、例４８ｂを合成して、表題化合物（３０７ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.61分
MS (ES+):  m/z = 440 [M+H]+
【０１４９】
（例４９ａ）（ラセミ混合物）
【化６９】
0006483105.tif 000078
トリエチルアミン（８μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を、２０ｍｌのクロロホルムに溶解した例４８ａ（２５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を終夜激しく撹拌する。２ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物をさらに８時間撹拌する。ＤＣＭおよび水を混合物に添加し、相を分離する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２８０ｍｇの表題化合物を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法11): Rt = 3.03分
MS (ES+):  m/z = 388 [M+H]+
【０１５０】
（例５０ａ）（ラセミ混合物）
【化７０】
0006483105.tif 000079
例４４ｃの代わりの例４４ｇ（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（２７０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）から出発し、例４８ａについて記載した通りに、例５０ａを合成して、表題化合物（５６０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ES+):  m/z = 384 [M+H]+
【０１５１】
（例５１ａ）（ラセミ混合物）
【化７１】
0006483105.tif 000080
トリエチルアミン（２０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）および６ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を、１０ｍｌのクロロホルムに溶解した例５０ａ（５６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を６時間激しく撹拌する。ＤＣＭおよび水を粗製物に添加し、相を分離する；有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率５８％）を得る。
HPLC-MS (方法17): Rt = 2.47分
MS (ES+):  m/z = 366 [M+H]+
【０１５２】
（例５２ａ）（ラセミ混合物）
【化７２】
0006483105.tif 000081
例５１ａ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１２０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＤＣＭとに分配する；有機相を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法17): Rt = 1.87分
MS (ES+):  m/z = 399 [M+H]+
【０１５３】
（例５３ａ）（ラセミ混合物）
【化７３】
0006483105.tif 000082
【０１５４】
例３ｏの代わりの例４４ｃ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジンの代わりの２，５−ジブロモピラジン（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例２８ａについて記載した通りに、例５３ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で２時間加熱する。後処理の後、粗製物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０：４０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６１％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.21分
MS (ES+):  m/z = 519-521 [M+H]+
【０１５５】
（例５４ａ）（ラセミ混合物）
【化７４】
0006483105.tif 000083
例４４ｃの代わりの例４４ｇ（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピラジン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＳＯを使用して、例５３ａについて記載した通りに、例５４ａを合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。４６０ｍｇの表題化合物を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.09分
MS (ES+):  m/z = 497-499 [M+H]+
【０１５６】
（例５５ａ）（ラセミ混合物）
【化７５】
0006483105.tif 000084
例４４ｃの代わりの例４４ｈ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルイソシアネート（１５０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）から出発し、例４８ａについて記載した通りに、例５５ａを合成して、表題化合物（３９０ｍｇ）を得、さらに精製することなく以下のステップにおいて使用する。
HPLC-MS (方法5): Rt = 1.52分
MS (APCI+):  m/z = 384 [M+H]+
【０１５７】
（例５６ａ）（ラセミ混合物）
【化７６】
0006483105.tif 000085
【０１５８】
８ｍｌのクロロホルム中の例４８ａの代わりの例５５ａ（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）および２．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液から出発して、例４９ａについて記載した通りに、例５６ａを合成する；反応混合物を終夜撹拌した。後処理、および溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物を得る（１４９ｍｇ、収率４５％）。
HPLC-MS (方法5): Rt = 1.96分
MS (APCI+):  m/z = 366 [M+H]+
【０１５９】
（例５７ａ）（ラセミ混合物）
【化７７】
0006483105.tif 000086
例５１ａの代わりの例５６ａ（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発し、例５２ａについて記載した通りに、例５７ａを合成して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得、さらに精製することなくそのまま使用する。
HPLC-MS (方法5): Rt = 1.46分
MS (APCI+):  m/z = 399 [M+H]+
【０１６０】
（例５８ａ）
【化７８】
0006483105.tif 000087
３ｍｌのジヨードメタンに溶解した５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加熱し、２時間撹拌する；亜硝酸イソアミル（１．０ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、得られた反応混合物を２０分間さらに撹拌する。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９８：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を得る。
GC-MS (方法3): Rt = 3.04分
MS (EI):  m/z = 263 [M]+
【０１６１】
（例５９ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）
【化７９】
0006483105.tif 000088
ＮａＨＣＯ3（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、水中の（Ｒ）−４−フルオロフェニルグリシン（Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｇｌｉｃｉｎｅ）（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加する。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応物を水で、次いで５％クエン酸水溶液で希釈する（ｐＨ４〜５まで）；次いで、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法17): Rt = 2.25分
MS (ES+):  m/z = 292 [M+Na]+
【０１６２】
（例６０ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）
【化８０】
0006483105.tif 000089
ＮａＨＣＯ3（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した例５９ａ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（７００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応物を３０分間撹拌する。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率９０％）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.01分
MS (ES+):  m/z = 341 [M+H]+
【０１６３】
（例６１ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）
【化８１】
0006483105.tif 000090
ギ酸（２０ｍｌ）を例６０ａ（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、１時間撹拌した後、酸を減圧下で除去し、１０ｍｌのトルエンおよび２５ｍｌの２−ブタノールを残留物に添加し、得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して４時間還流させる。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過して、表題化合物（５５０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.53分
MS (ES+):  m/z = 209 [M+H]+
【０１６４】
（例６２ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）
【化８２】
0006483105.tif 000091
ボラン−メチルスルフィド錯体（２．５ｍｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、５ｍｌの無水ＴＨＦ中の例６１ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応物を２０時間還流させる。室温に冷却した後、３ｍｌのＭｅＯＨおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、混合物を７０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔ2Ｏとに分配し、水層を分離し、ＮＨ4ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法23): Rt = 0.47分
MS (ES+):  m/z = 181 [M+H]+
【０１６５】
（例６３ａ）（単一エナンチオマー；Ｒ配置）
【化８３】
0006483105.tif 000092
【０１６６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例６２ａ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する；反応物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。水およびＥｔＯＡｃを粗製物に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４７％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.90分
MS (ES+):  m/z = 327 [M+H]+
キラルHPLC (方法15): Rt = 4.38分
【０１６７】
（例６４ａ）
【化８４】
0006483105.tif 000093
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のアルファ−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｄ−（−）−パントラクトン（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌する。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率８６％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.34分
MS (ES+):  m/z = 345-347 [M+H]+
【０１６８】
（例６５ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）
【化８５】
0006483105.tif 000094
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＣＭ中の例６４ａ（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率８３％）を得る。
HPLC-MS (方法17): Rt = 5.13分
MS (ES+):  m/z = 375 [M+H]+
キラルHPLC (方法24): Rt = 29.7分
【０１６９】
（例６６ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）
【化８６】
0006483105.tif 000095
ボラン−メチルスルフィド錯体（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６ｍｌの無水ＴＨＦ中の例６５ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を８時間還流させる；室温に冷却した後、２ｍｌのＭｅＯＨおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を１時間還流させる。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水とＥｔ2Ｏとに分配し、次いで水層を分離し、ＮＨ4ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.13分
MS (ES+):  m/z = 361 [M+H]+
キラルHPLC (方法24): Rt = 8.0分
【０１７０】
（例６７ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）
【化８７】
0006483105.tif 000096
１−クロロエチルクロロホルメート（０．１５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ジクロロエタンに溶解した例６６ａ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１０時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、３ｍｌのＭｅＯＨを残留物に添加し、次いで反応混合物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＮＨ4ＯＨの添加によりｐＨ１０まで塩基性化し、混合物をＤＣＭで抽出する；有機層を分離し、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.9分
MS (ES+):  m/z = 271 [M+H]+
【０１７１】
（例６８ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）
【化８８】
0006483105.tif 000097
水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を、氷酢酸に溶解した例６７ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をＰａｒｒ装置内に入れて６０ＰＳＩで３時間水素化する。触媒をセライトパッド越しに濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を水で処理し、ＮＨ4ＯＨの添加により塩基性化し（ｐＨ１０）、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.26分
MS (ES+):  m/z = 181 [M+H]+
【０１７２】
（例６９ａ）（単一エナンチオマー；Ｓ配置）
【化８９】
0006483105.tif 000098
【０１７３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、例６８ａ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、次いで有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率６４％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.89分
MS (ES+):  m/z = 327 [M+H]+
【０１７４】
（例７０ａ）（単一エナンチオマー）
【化９０】
0006483105.tif 000099
【０１７５】
Ｄ−（−）−マンデル酸（１９ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ）を、３００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解したラセミ３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．２ｇ、１２４．７ｍｍｏｌ、大規模に例４０ｃについて記載した通りに調製）の溶液に添加する；３０分間撹拌した後、反応混合物を氷／水浴で約０℃に冷却し、１時間撹拌する。白色沈殿物を濾過し、次いで還流ＥｔＯＡｃ中で５回結晶化させる；１７．５ｇのマンデル酸塩を得る；遊離塩基にキラルＨＰＬＣ分析を行って、エナンチオマー過剰率＞９８％を得る。母液を収集し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で上記のように結晶化させる。エナンチオマー過剰率＞９８％を有する３．５ｇの塩を得る。ジアステレオマー塩を一緒に合わせ（２１ｇ）、ＮａＯＨ水溶液で処理する。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、表題化合物を遊離塩基（１３．３ｇ）として得る。
HPLC-MS (方法27): Rt = 4.43分
MS (ES+):  m/z = 299 [M+H]+
キラルHPLC (方法25): Rt = 6.88分
【０１７６】
（例７１ａ）（単一エナンチオマー）
【化９１】
0006483105.tif 000100
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（９．５３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、３０ｍｌの無水ＤＭＦおよび１４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例７０ａ（１３．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する；反応混合物を７２時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をイソプロピルエーテル中に懸濁させ、撹拌し、氷水浴で冷却し、固体を濾過して、表題化合物（１７．０ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 4.43分
MS (ES+):  m/z = 403[M-56+H]+ および359 [M-100+H]+ 
キラルHPLC (方法25): Rt = 13.27分
【０１７７】
（例７２ａ）（単一エナンチオマー）
【化９２】
0006483105.tif 000101
例７１ａ（１７．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）から出発し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、１４０ｍｌ、５６０ｍｍｏｌ）および３００ｍｌの１，４−ジオキサンを使用して、例４４ｂについて記載した通りに、例７２ａを合成する。得られた塩酸塩を水に溶解し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出して、表題化合物（１２．２ｇ）を得る。
HPLC-MS (方法27): Rt = 2.50分
MS (APCI+):  m/z = 359 [M+H]+ 
キラルHPLC (方法9): Rt = 11.66分
例示的実施形態
【０１７８】
（例１）（ラセミ混合物）
【化９３】
0006483105.tif 000102
例４４ｋ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解し、マイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、３６０ｍｇの表題生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.54分
MS (ES+):  m/z = 505 [M+H]+
【０１７９】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した６６５ｍｇの例１；
得られるもの：１５７ｍｇのエナンチオマー１（例２）および４０ｍｇのエナンチオマー２（例３）
【０１８０】
【化９４】
0006483105.tif 000103
【０１８１】
【表６】
0006483105.tif 000104
【０１８２】
例２（単一エナンチオマー）の代替合成
１００ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例７２ａ（１２．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍｌ、６７．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加熱し、３０分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、新たに形成される沈殿物を濾過し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄する。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液で洗浄する；有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過する；次いで、得られた固体を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜２０：８０を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．０ｇ、収率８８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.52分
MS (ES+):  m/z = 505 [M+H]+ 
キラルHPLC (方法9): Rt = 10.88分
【０１８３】
（例４）（ラセミ混合物）
【化９５】
0006483105.tif 000105
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（遊離塩基、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０２μｌ、２．３５ｍｍｏｌ）および５ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５９ｍｇ（収率９８％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.53分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０１８４】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した５００ｍｇの例４；
得られるもの：１０３ｍｇのエナンチオマー１（例５）および１２２ｍｇのエナンチオマー２（例６）
【０１８５】
【化９６】
0006483105.tif 000106
【０１８６】
【表７】
0006483105.tif 000107
【０１８７】
（例７）（ラセミ混合物）
【化９７】
0006483105.tif 000108
無水ＤＭＳＯに溶解した例４４ｋの代わりの例４４ｇ（５６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ、３．３３ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例７を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱して、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、６８０ｍｇ（収率８５％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.48分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０１８８】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した６８０ｍｇの例７；
得られるもの：１９０ｍｇのエナンチオマー１（例８）および９０ｍｇのエナンチオマー２（例９）
【０１８９】
【化９８】
0006483105.tif 000109
【０１９０】
【表８】
0006483105.tif 000110
【０１９１】
（例１０）（ラセミ混合物）
【化９９】
0006483105.tif 000111
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（４１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９６μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）および６ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０を合成する；混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱して、５１４ｍｇの所望の生成物を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.60分
MS (ES+):  m/z = 505 [M+H]+
【０１９２】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した５１４ｍｇの例１０；
得られるもの：１９０ｍｇのエナンチオマー１（例１１）および１００ｍｇのエナンチオマー２（例１２）
【０１９３】
【化１００】
0006483105.tif 000112
【０１９４】
【表９】
0006483105.tif 000113
【０１９５】
（例１３）（ラセミ混合物）
【化１０１】
0006483105.tif 000114
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１３を合成する。混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、８４ｍｇ（収率７５％）の生成物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.08分
MS (APCI+):  m/z = 505 [M+H]+
【０１９６】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ−Ｈ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した７０ｍｇの例１３；
得られるもの：２６ｍｇのエナンチオマー１（例１４）および２０ｍｇのエナンチオマー２（例１５）
【０１９７】
【化１０２】
0006483105.tif 000115
【０１９８】
【表１０】
0006483105.tif 000116
【０１９９】
（例１６）（ラセミ混合物）
【化１０３】
0006483105.tif 000117
例４４ｂ（７０ｍｇの遊離塩基、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（２５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの予め脱気したジオキサン中に懸濁させる；反応混合物をマイクロ波反応器内９０℃で２時間加熱する。
粗生成物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.25分
MS (ES+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２００】
（例１７）（ラセミ混合物）
【化１０４】
0006483105.tif 000118
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（７０ｍｇの遊離塩基、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で２時間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.12分
MS (ES+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２０１】
（例１８）（ラセミ混合物）
【化１０５】
0006483105.tif 000119
【０２０２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて少量ずつ１，１−ジブロモホルムアルドキシム（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例４４ｋ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）中に添加する；反応混合物を１．５時間撹拌し、温度を０℃に上昇させる。２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２１５μｌ、２．０９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を、０℃で１時間、次いで室温で２４時間撹拌する。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する；有機相を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率２０％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.44分
MS (ES+):  m/z = 494 [M+H]+
【０２０３】
（例１９）（ラセミ混合物）
【化１０６】
0006483105.tif 000120
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（８０ｍｇの遊離塩基、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.52分
MS (APCI+):  m/z = 419 [M+H]+
【０２０４】
（例２０）（ラセミ混合物）
【化１０７】
0006483105.tif 000121
【０２０５】
脱気したジオキサン中の例４４ｂ（８０ｍｇの遊離塩基、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、例１６について記載した通りに、例２０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.70分
MS (APCI+):  m/z = 418 [M+H]+
【０２０６】
（例２１）（ラセミ混合物）
【化１０８】
0006483105.tif 000122
ＤＭＳＯ中の例４４ｋ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例２１を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９２ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.67分
MS (ES+):  m/z = 504 [M+H]+
【０２０７】
（例２２）（ラセミ混合物）
【化１０９】
0006483105.tif 000123
【０２０８】
例４４ｋ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６７ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.25分
MS (ES+):  m/z = 455 [M+H]+
【０２０９】
（例２３）（ラセミ混合物）
【化１１０】
0006483105.tif 000124
例４４ｋ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８２ｍｇ、収率８４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.90分
MS (ES+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２１０】
（例２４）（ラセミ混合物）
【化１１１】
0006483105.tif 000125
【０２１１】
例４４ｂの代わりの例４４ｋ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.72分
MS (APCI+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２１２】
（例２５）（ラセミ混合物）
【化１１２】
0006483105.tif 000126
例４４ｂの代わりの例４４ｋ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（４０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率４３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.91分
MS (APCI+):  m/z = 454 [M+H]+
【０２１３】
（例２６）（ラセミ混合物）
【化１１３】
0006483105.tif 000127
【０２１４】
例４４ｋ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例２６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率４８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.52分
MS (ES+):  m/z = 505 [M+H]+
【０２１５】
（例２７）（ラセミ混合物）
【化１１４】
0006483105.tif 000128
例４４ｂの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：７０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.29分
MS (ES+):  m/z = 454 [M+H]+
【０２１６】
（例２８）（ラセミ混合物）
【化１１５】
0006483105.tif 000129
【０２１７】
例４４ｂの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.72分
MS (APCI+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２１８】
（例２９）（ラセミ混合物）
【化１１６】
0006483105.tif 000130
例４４ｂの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例２９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：７０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率５８％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.38分
MS (ES+):  m/z = 454 [M+H]+
【０２１９】
（例３０）（ラセミ混合物）
【化１１７】
0006483105.tif 000131
【０２２０】
例４４ｂの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例３０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、収率５６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.76分
MS (APCI+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２２１】
（例３１）（ラセミ混合物）
【化１１８】
0006483105.tif 000132
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１４０μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＴＨＦから出発して、例１８について記載した通りに、例３１を合成する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.54分
MS (ES+):  m/z = 494 [M+H]+
【０２２２】
（例３２）（ラセミ混合物）
【化１１９】
0006483105.tif 000133
【０２２３】
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１４０μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＴＨＦから出発して、例１８について記載した通りに、例３２を合成する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：７０〜２０：８０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.59分
MS (ES+):  m/z = 494 [M+H]+
【０２２４】
（例３３）（ラセミ混合物）
【化１２０】
0006483105.tif 000134
例４４ｋの代わりの例４７ａ（４６ｍｇ、２５４ｎｍで推定した含有率８５％、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.85分
MS (APCI+):  m/z = 489 [M+H]+
【０２２５】
（例３４）（ラセミ混合物）
【化１２１】
0006483105.tif 000135
【０２２６】
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８３ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.96分
MS (APCI+):  m/z = 505 [M+H]+
【０２２７】
（例３５）（ラセミ混合物）
【化１２２】
0006483105.tif 000136
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率３３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.17分
MS (APCI+):  m/z = 504 [M+H]+
【０２２８】
（例３６）（ラセミ混合物）
【化１２３】
0006483105.tif 000137
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（７７ｍｇ、収率７９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.37分
MS (APCI+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２２９】
（例３７）（ラセミ混合物）
【化１２４】
0006483105.tif 000138
例４４ｋの代わりの例４４ｆ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.67分
MS (APCI+):  m/z = 455 [M+H]+
【０２３０】
（例３８）（ラセミ混合物）
【化１２５】
0006483105.tif 000139
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７１ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.00分
MS (APCI+):  m/z = 505 [M+H]+
【０２３１】
（例３９）（ラセミ混合物）
【化１２６】
0006483105.tif 000140
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例３９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７ｍｇ、収率６８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.19分
MS (APCI+):  m/z = 504 [M+H]+
【０２３２】
（例４０）（ラセミ混合物）
【化１２７】
0006483105.tif 000141
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７４ｍｇ、収率７６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.50分
MS (APCI+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２３３】
（例４１）（ラセミ混合物）
【化１２８】
0006483105.tif 000142
例４４ｋの代わりの例４４ｉ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４１を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４ｍｇ、収率４３％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.78分
MS (APCI+):  m/z = 455 [M+H]+
【０２３４】
（例４２）（エナンチオマー１）および（例４３）（エナンチオマー２）
例４４ｋの代わりの例４４ｈ（２０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０６μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱する。Ｈ2Ｏを添加し、得られた固体を濾過して、ラセミ化合物（２７７ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.16分
MS (ES+):  m/z = 486 [M+H]+
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ６０：４０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した２６６ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：９４ｍｇのエナンチオマー１（例４２）および９９ｍｇのエナンチオマー２（例４３）
【０２３５】
【化１２９】
0006483105.tif 000143
【０２３６】
【表１１】
0006483105.tif 000144
【０２３７】
（例４４）（ラセミ混合物）
【化１３０】
0006483105.tif 000145
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモピリジン（２０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例４４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、ＳＣＸカートリッジにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.57分
MS (APCI+):  m/z = 418 [M+H]+
【０２３８】
（例４５）（ラセミ混合物）
【化１３１】
0006483105.tif 000146
例４０ｃの代わりの例２７ａ（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例４５を合成する。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、収率８２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.77分
MS (APCI+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２３９】
（例４６）（ラセミ混合物）
【化１３２】
0006483105.tif 000147
例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例４６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、８０ｍｇ（収率６３％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.71分
MS (APCI+):  m/z = 436 [M+H]+
【０２４０】
（例４７）（ラセミ混合物）
【化１３３】
0006483105.tif 000148
例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（３２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサン（Ｄｏｘａｎｅ）から出発して、例１６について記載した通りに、例４７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、９０ｍｇ（収率７３％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.50分
MS (APCI+):  m/z = 418 [M+H]+
【０２４１】
（例４８）（ラセミ混合物）
【化１３４】
0006483105.tif 000149
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.62分
MS (APCI+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２４２】
（例４９）（ラセミ混合物）
【化１３５】
0006483105.tif 000150
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−ピリミジン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例４９を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.25分
MS (APCI+):  m/z = 419 [M+H]+
【０２４３】
（例５０）（ラセミ混合物）
【化１３６】
0006483105.tif 000151
【０２４４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１，１−ジブロモホルムアルドキシム（１．１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および例４４ｈ（１．９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）懸濁液にゆっくりと添加する。温度を０℃で上昇させ、反応物を２０分間撹拌する。２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（３．０ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌する。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する；有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ３０：７０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.97分
MS (APCI+):  m/z = 476 [M+H]+
【０２４５】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ６０：４０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した１．２ｇの例５０；
得られるもの：４１８ｍｇのエナンチオマー１（例５１）および４８４ｍｇのエナンチオマー２（例５２）
【０２４６】
【化１３７】
0006483105.tif 000152
【０２４７】
【表１２】
0006483105.tif 000153
【０２４８】
（例５３）（ラセミ混合物）
【化１３８】
0006483105.tif 000154
例４０ｃの代わりの例２８ａ（１５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３６μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例５３を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.35分
MS (APCI+):  m/z = 419 [M+H]+
【０２４９】
（例５４）（ラセミ混合物）
【化１３９】
0006483105.tif 000155
例４０ｃの代わりの例２９ａ（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３６μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＦから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例５４を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率３８％）を得る。
HPLC-MS (方法14): Rt = 5.56分
MS (APCI+):  m/z = 437 [M+H]+
【０２５０】
（例５５）（ラセミ混合物）
【化１４０】
0006483105.tif 000156
【０２５１】
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.76分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２５２】
（例５６）（ラセミ混合物）
【化１４１】
0006483105.tif 000157
【０２５３】
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.43分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２５４】
（例５７）（ラセミ混合物）
【化１４２】
0006483105.tif 000158
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの３−ブロモ−６−（シクロプロピル）ピリジン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率２１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.72分
MS (APCI+):  m/z = 458 [M+H]+
【０２５５】
（例５８）（ラセミ混合物）
【化１４３】
0006483105.tif 000159
【０２５６】
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの３−ブロモ−６−（シクロプロピル）ピリジン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｅｎｅ）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例５８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率３１％）を得る。
HPLC-MS (方法16): Rt = 3.27分
MS (APCI+):  m/z = 458 [M+H]+
【０２５７】
（例５９）（ラセミ混合物）
【化１４４】
0006483105.tif 000160
例４０ｂの代わりの例３０ａ（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（６４２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例５９を合成する。粗生成物をＤＣＭと水とに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.47分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０２５８】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ６２：３８；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した８００ｍｇの例５９；
得られるもの：３３０ｍｇのエナンチオマー１（例６０）および３３９ｍｇのエナンチオマー２（例６１）
【０２５９】
【化１４５】
0006483105.tif 000161
【０２６０】
【表１３】
0006483105.tif 000162
【０２６１】
（例６２）（ラセミ混合物）
【化１４６】
0006483105.tif 000163
例４４ｂの代わりの例４４ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１．５時間加熱する。ＥｔＯＡｃの添加後、形成される固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、最初に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いでＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.69分
MS (APCI+):  m/z = 481 [M+H]+
【０２６２】
（例６３）（ラセミ混合物）
【化１４７】
0006483105.tif 000164
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.38分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２６３】
（例６４）（ラセミ混合物）
【化１４８】
0006483105.tif 000165
【０２６４】
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓの代わりの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６４を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃ／水後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率４６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.76分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２６５】
（例６５）（ラセミ混合物）
【化１４９】
0006483105.tif 000166
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６５を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃの添加後、形成される固体をセライトパッド越しに濾別し、濾液を減圧下で濃縮する；残留物を、最初に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いでＤＣＭ／クエン酸での後処理により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率３９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.45分
MS (APCI+):  m/z = 459 [M+H]+
【０２６６】
（例６６）（ラセミ混合物）
【化１５０】
0006483105.tif 000167
例４４ｂの代わりの例４４ｇ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピリジン（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６６を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.68分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２６７】
（例６７）（ラセミ混合物）
【化１５１】
0006483105.tif 000168
例４４ｂの代わりの例４４ｇ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−メチル−５−ブロモピリジン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２ｍｌの脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６７を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率６２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.33分
MS (APCI+):  m/z = 432 [M+H]+
【０２６８】
（例６８）（ラセミ混合物）
【化１５２】
0006483105.tif 000169
【０２６９】
例４４ｂの代わりの例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例６８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：４を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.32分
MS (APCI+):  m/z = 459 [M+H]+
【０２７０】
（例６９）（ラセミ混合物）
【化１５３】
0006483105.tif 000170
【０２７１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例１６ａ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（１９．７μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。粗製物をＥｔ2Ｏと５％ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配し、水層を１：１のＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ混合物で抽出し、次いで収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する；得られた粗製の中間体を２ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌する。ＤＣＭを添加し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する；有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する；残留物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより、次いで溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０〜０：１００を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１２ｍｇ、収率１８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.56分
MS (APCI+):  m/z = 496 [M+H]+
【０２７２】
（例７０）（ラセミ混合物）
【化１５４】
0006483105.tif 000171
【０２７３】
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２ｍｌの脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例７０を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する；収集した画分を減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液とに分配する。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する；これを乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６１ｍｇ）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.93分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０２７４】
（例７１）（ラセミ混合物）
【化１５５】
0006483105.tif 000172
【０２７５】
例４９ａ（２８０ｍｇ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、７８μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇの粗製の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ6−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピペラジン−１−カルボキサミジン中間体（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒt＝１．９９分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+）を得、これを２ｍｌのアセトニトリルに溶解する；ジフルオロ酢酸無水物（１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する；残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２ステップにわたって３５ｍｇ、収率１０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.00分
MS (APCI+):  m/z = 481 [M+H]+
【０２７６】
（例７２）（ラセミ混合物）
【化１５６】
0006483105.tif 000173
例１６ａ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（第１のステップには４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、第２には３５μｌ、０．２０）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾールの代わりの２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピラジン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソチアン−４−カルボニルクロリド（無水ＤＣＭ中の対応するカルボン酸および塩化オキサリルから予め調製した、４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発し、例６９について記載した通りに、例７２を合成して、精製後、表題化合物（１７ｍｇ、収率２６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.83分
MS (APCI+):  m/z = 490 [M+H]+
【０２７７】
（例７３）（ラセミ混合物）
【化１５７】
0006483105.tif 000174
例４４ｋの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例７３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６９ｍｇ、収率７９％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.63分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０２７８】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２６℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：６２０ｍｇの例７３；
得られるもの：２１７ｍｇのエナンチオマー１（例７４）および２２３ｍｇのエナンチオマー２（例７５）
【０２７９】
【化１５８】
0006483105.tif 000175
【０２８０】
【表１４】
0006483105.tif 000176
【０２８１】
例７４（単一エナンチオマー；Ｒ−配置）の代替合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０．５ｍｌのＤＭＦおよび１．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例６３ａ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する；次いで、反応物を１６時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率９７％；エナンチオマー過剰率９７．４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.60分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
キラルHPLC (方法15): Rt = 14.9分, 230 nmにて98.7% (R-エナンチオマー)
20.0分, 230 nmにて1.3%(S-エナンチオマー)
【０２８２】
例７５（単一エナンチオマー；Ｓ−配置）の代替合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０．５ｍｌのＤＭＦおよび１．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例６９ａ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで反応物を１６時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率７４％；エナンチオマー過剰率８９％）を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.18分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
キラルHPLC (方法15): Rt = 15.1分, 5.5% (R-エナンチオマー)
Rt = 19.0分, 94.5% (S-エナンチオマー)
【０２８３】
（例７６）（ラセミ混合物）
【化１５９】
0006483105.tif 000177
【０２８４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｇ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（０．３１ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７６を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：３を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率２５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.03分
MS (APCI+):  m/z = 476 [M+H]+
【０２８５】
（例７７）（ラセミ混合物）
【化１６０】
0006483105.tif 000178
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｌ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２４７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７７を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ５０：５０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率３０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.17分
MS (APCI+):  m/z = 482 [M+H]+
【０２８６】
（例７８）（ラセミ混合物）
【化１６１】
0006483105.tif 000179
【０２８７】
例５３ａ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（１．５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ）および炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０．９ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌの水中に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。２回目のシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。
【０２８８】
混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を０．９ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌの水中に懸濁させ、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）および炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１１５℃で１時間加熱する。
ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水層をＤＣＭでさらに抽出し、次いで有機相を収集し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.21分
MS (APCI+):  m/z = 487 [M+H]+
【０２８９】
（例７９）（ラセミ混合物）
【化１６２】
0006483105.tif 000180
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、例４４ｈの代わりの例４４ｃ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２１３μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、例５０について記載した通りに、例７９を合成する。後処理の後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１６％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.40分
MS (APCI+):  m/z = 498 [M+H]+
【０２９０】
（例８０）（ラセミ混合物）
【化１６３】
0006483105.tif 000181
例４０ｂの代わりの例３１ａ（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例８０を合成する。粗製物をＤＣＭと水とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、収率４２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.80分
MS (APCI+):  m/z = 487 [M+H]+
【０２９１】
（例８１）（ラセミ混合物）
【化１６４】
0006483105.tif 000182
【０２９２】
例５４ａ（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの脱気したトルエンおよび０．２５ｍｌの水中に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。粗製物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（収率１９％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法16): Rt = 3.94分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０２９３】
（例８２）（ラセミ混合物）
【化１６５】
0006483105.tif 000183
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例８２を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１１５℃で２時間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率３１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.93分
MS (APCI+):  m/z = 459 [M+H]+
【０２９４】
（例８３）（ラセミ混合物）
【化１６６】
0006483105.tif 000184
【０２９５】
２ｍｌのジオキサン中の例４４ｂの代わりの例４４ｃ（１００ｍｇの対応する塩酸塩、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、例１６について記載した通りに、例８３を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１．５時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッド越しに濾過し、次いでこれを減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２〜７０：３０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（収率２０％）の表題生成物を得る。
HPLC-MS (方法14): Rt = 6.12分
MS (APCI+):  m/z = 509 [M+H]+
【０２９６】
（例８４）（ラセミ混合物）
【化１６７】
0006483105.tif 000185
【０２９７】
例４０ｂの代わりの例３２ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３ｍｌのＤＣＭから出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例８４を合成する。粗製物をＤＣＭと水とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ５０：５０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率２６％）を得る。
HPLC-MS (方法16): Rt = 4.05分
MS (ES+):  m/z = 493 [M+H]+
【０２９８】
（例８５）（ラセミ混合物）
【化１６８】
0006483105.tif 000186
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８５を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率６０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.70分
MS (APCI+):  m/z = 487 [M+H]+
【０２９９】
（例８６）（ラセミ混合物）
【化１６９】
0006483105.tif 000187
例４４ｂ（１００ｍｇの遊離塩基、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８６を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.37分
MS (APCI+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３００】
（例８７）（ラセミ混合物）
【化１７０】
0006483105.tif 000188
例４４ｌ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８７を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率４９％）を得た。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.48分
MS (APCI+):  m/z = 439 [M+H]+
【０３０１】
（例８８）（ラセミ混合物）
【化１７１】
0006483105.tif 000189
【０３０２】
例４４ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例８８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.33分
MS (APCI+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３０３】
（例８９）（ラセミ混合物）
【化１７２】
0006483105.tif 000190
例４０ｃの代わりの例３３ａ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦの代わりの４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例４３ａについて記載した通りに、例８９を合成する。後処理の後、残留物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、蒸発中の３７％ＨＣｌの添加により、表題化合物（２３ｍｇ、収率２０％）を塩酸塩として得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.63分
MS (APCI+):  m/z = 455 [M+H]+
【０３０４】
（例９０）（ラセミ混合物）
【化１７３】
0006483105.tif 000191
例５８ａ（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。６時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率５９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.71分
MS (APCI+):  m/z = 483 [M+H]+
【０３０５】
（例９１）（ラセミ混合物）
【化１７４】
0006483105.tif 000192
【０３０６】
例４４ｂの代わりの例４４ｈ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジンの代わりの２−ブロモ−５−メチルピラジン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサンから出発して、例１６について記載した通りに、例９１を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱する。後処理の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.84分
MS (ES+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３０７】
（例９２）（ラセミ混合物）
【化１７５】
0006483105.tif 000193
【０３０８】
例３３ａの代わりの例３４ａ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例９２を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、収率４７％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.88分
MS (APCI+):  m/z = 455 [M+H]+
【０３０９】
（例９３）（ラセミ混合物）
【化１７６】
0006483105.tif 000194
例３３ａの代わりの例３５ａ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例９３を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４８ｍｇ、収率６２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.17分
MS (APCI+):  m/z = 481 [M+H]+
【０３１０】
（例９４）（ラセミ混合物）
【化１７７】
0006483105.tif 000195
【０３１１】
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）および２ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する；後処理の後、粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.28分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０３１２】
（例９５）（ラセミ混合物）
【化１７８】
0006483105.tif 000196
ＤＣＭの代わりのＤＭＦ／ＴＨＦ  １：１混合物中の例４０ｂの代わりの例３６ａ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から出発して、例４２ｂについて記載した通りに、例９５を合成する。水性後処理の後、残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ２０：８０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.25分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０３１３】
（例９６）（ラセミ混合物）
【化１７９】
0006483105.tif 000197
【０３１４】
例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９６を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；水／ＥｔＯＡｃ後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.98分
MS (APCI+):  m/z = 493 [M+H]+
【０３１５】
（例９７）（ラセミ混合物）
【化１８０】
0006483105.tif 000198
例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９７を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.96分
MS (APCI+):  m/z = 465 [M+H]+
【０３１６】
（例９８）（ラセミ混合物）
【化１８１】
0006483105.tif 000199
【０３１７】
例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ６０：４０〜１００：０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１ｍｇ、収率７２％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.44分
MS (APCI+):  m/z = 499 [M+H]+
【０３１８】
（例９９）（ラセミ混合物）
【化１８２】
0006483105.tif 000200
例４４ｋの代わりの例４４ｌ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例９９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率６７％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.15分
MS (ES+):  m/z = 493 [M+H]+
【０３１９】
（例１００）（ラセミ混合物）
【化１８３】
0006483105.tif 000201
【０３２０】
例４４ｋの代わりの例４４ｌ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１００を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.67分
MS (APCI+):  m/z = 439 [M+H]+
【０３２１】
（例１０１）（ラセミ混合物）
【化１８４】
0006483105.tif 000202
例４４ｋの代わりの例４４ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０１を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.87分
MS (APCI+):  m/z = 459 [M+H]+
【０３２２】
（例１０２）（エナンチオマー１）および（例１０３）（エナンチオマー２）
例４４ｋの代わりの例４４ｃ（９０ｍｇの対応する塩酸塩、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、７３ｍｇ（収率７５％）のラセミ生成物を得る。
HPLC-MS (方法4): Rt = 7.07分
MS (APCI+):  m/z = 509 [M+H]+
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：５０４ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：１８１ｍｇのエナンチオマー１（例１０２）および１８３ｍｇのエナンチオマー２（例１０３）
【０３２３】
【化１８５】
0006483105.tif 000203
【０３２４】
【表１５】
0006483105.tif 000204
【０３２５】
（例１０４）（ラセミ混合物）
【化１８６】
0006483105.tif 000205
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（６０ｍｇの対応する塩酸塩、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率３４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.08分
MS (ES+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３２６】
（例１０５）（ラセミ混合物）
【化１８７】
0006483105.tif 000206
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０５を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する；；後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率３６％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.94分
MS (ES+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３２７】
（例１０６）（ラセミ混合物）
【化１８８】
0006483105.tif 000207
トリフルオロ酢酸無水物（１８０μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリルに溶解した例５２ａ（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０μｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に添加する；反応混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で３５分間加熱する。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する；粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ６０：４０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率４４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.50分
MS (ES+):  m/z = 477 [M+H]+
【０３２８】
（例１０７）（ラセミ混合物）
【化１８９】
0006483105.tif 000208
トリフルオロ酢酸無水物の代わりのジフルオロ酢酸無水物（１００μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、例５２ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発し、例１０６について記載した通りに、例１０７を合成して、表題生成物（６０ｍｇ、収率５２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.18分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０３２９】
（例１０８）（ラセミ混合物）
【化１９０】
0006483105.tif 000209
【０３３０】
例４４ｋの代わりの例４４ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−メチルピリミジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２９％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.59分
MS (APCI+):  m/z = 433 [M+H]+
【０３３１】
（例１０９）（ラセミ混合物）
【化１９１】
0006483105.tif 000210
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１０９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱する。後処理の後、粗製物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７０％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.95分
MS (APCI+):  m/z = 487 [M+H]+
【０３３２】
（例１１０）（ラセミ混合物）
【化１９２】
0006483105.tif 000211
【０３３３】
例４４ｋの代わりの例４４ｂ（６０ｍｇの対応する塩酸塩、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１０を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率３２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.48分
MS (ES+):  m/z = 487 [M+H]+
【０３３４】
（例１１１）（ラセミ混合物）
【化１９３】
0006483105.tif 000212
例３３ａの代わりの例３７ａ（７０ｍｇの対応するトリフルオロアセテート、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４ｍｌのアセトニトリルから出発して、例８９について記載した通りに、例１１１を合成する。後処理の後、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率４４％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.37分
MS (APCI+):  m/z = 509 [M+H]+
【０３３５】
（例１１２）（ラセミ混合物）
【化１９４】
0006483105.tif 000213
【０３３６】
１．５ｍｌのジヨードメタンに溶解した５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で加熱する；次いで、亜硝酸イソアミル（１．０４ｍｌ、７．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌する。粗反応物を、溶離液としてヘキサン／Ｅｔ2Ｏ  ９：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、得られた２−ヨード−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール中間体を、３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した例４４ｇ（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３０μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。２時間撹拌した後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ８０：２０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５１％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.10分
MS (ES+):  m/z = 477 [M+H]+
【０３３７】
（例１１３）（ラセミ混合物）
【化１９５】
0006483105.tif 000214
【０３３８】
３ｍｌの無水アセトニトリル中の例５２ａの代わりの例５７ａ（７５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（５２μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１０６について記載した通りに、例１１３を合成する；反応混合物を１００℃で２０分間加熱する。粗製物を水とＤＣＭとに分配し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ３０：７０〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率２５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.56分
MS (ES+):  m/z = 477 [M+H]+
【０３３９】
（例１１４）（ラセミ混合物）
【化１９６】
0006483105.tif 000215
３ｍｌの無水アセトニトリル中の例５７ａ（７５ｍｇ）、ジフルオロ酢酸無水物（４７μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１１３について記載した通りに、例１１４を合成する；反応混合物を１００℃で２０分間加熱する。粗製物を水とＤＣＭとに分配し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ５０：５０〜ＥｔＯＡｃ１００％を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率４２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.27分
MS (ES+):  m/z = 459 [M+H]+
【０３４０】
（例１１５）（ラセミ混合物）
【化１９７】
0006483105.tif 000216
【０３４１】
ＤＭＳＯに溶解した例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−オキサゾール（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１１５を合成する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４５％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.31分
MS (ES+):  m/z = 476 [M+H]+
【０３４２】
（例１１６）（ラセミ混合物）
【化１９８】
0006483105.tif 000217
例５５ａ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１１５μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｂｕｔｙｌａｃｏｈｏｌ）に溶解し、９０℃で８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率６３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.38分
MS (ES+):  m/z = 476 [M+H]+
【０３４３】
（例１１７）（ラセミ混合物）
【化１９９】
0006483105.tif 000218
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて１，１−ジブロモホルムアルドキシム（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した例４４ｂ（１２８ｍｇの遊離塩基、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）中に添加する。２時間撹拌した（その間に温度は０℃に上昇する）後、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１９９μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｍｌの無水ＴＨＦに溶解している）を添加する；３時間後、温度を室温に上昇させ、反応混合物を終夜さらに撹拌する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率８％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.98分
MS (APCI+):  m/z = 476 [M+H]+
【０３４４】
（例１１８）（ラセミ混合物）
【化２００】
0006483105.tif 000219
【０３４５】
例４４ｋの代わりの例４４ｇ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１８を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水混合物に注ぎ入れ、有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ  ７０：３０：１を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率７３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.26分
MS (ES+):  m/z = 493 [M+H]+
【０３４６】
（例１１９）（ラセミ混合物）
【化２０１】
0006483105.tif 000220
【０３４７】
例４４ｋの代わりの例４４ｄ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１１９を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＥｔ2Ｏ／水混合物に注ぎ入れ、有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８ｍｇ、収率９２％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.78分
MS (ES+):  m/z = 537 [M+H]+
【０３４８】
（例１２０）（ラセミ混合物）
【化２０２】
0006483105.tif 000221
例４４ｇの代わりの例４４ｈ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（４２μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯから出発して、実験１１８について記載した通りに、例１２０を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する；反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８７ｍｇ、収率７４％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.35分
MS (ES+):  m/z = 493 [M+H]+
【０３４９】
（例１２５）（ラセミ混合物）
【化２０３】
0006483105.tif 000222
【０３５０】
２−ナフタレンボロン酸（Ｎａｐｈｔａｌｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸銅（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタンに溶解した例４５ａ（２２ｍｇの対応するトリフルオロ酢酸塩、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する；反応混合物を室温で７２時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、収率３９％）を得る。
HPLC-MS (方法21): Rt = 0.96分
MS: m/z = 449 [M+H]+
【０３５１】
例１２５の調製と同様にして、以下の例を合成する：
【化２０４】
0006483105.tif 000223
0006483105.tif 000224
0006483105.tif 000225
【０３５２】
（例１２７）（ラセミ混合物）
【化２０５】
0006483105.tif 000226
【０３５３】
２−クロロベンゾチアゾール（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、例４５ａ（２２ｍｇの対応するトリフルオロ酢酸塩、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、１８０℃で終夜加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法20): Rt = 0.84分
MS:  m/z = 456 [M+H]+
【０３５４】
例１２７の調製と同様にして、以下の例を合成する：
【化２０６】
0006483105.tif 000227
【０３５５】
（例１４１）（ラセミ混合物）
【化２０７】
0006483105.tif 000228
２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波反応器内、１６０℃で１．５時間、次いで１７０℃で３０分間加熱する。反応混合物をオープンフラスコ内に入れて９０℃で撹拌して、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を４ｍｌのＤＣＭに溶解する；トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、完全な脱保護が起こるまで撹拌する；次いで、これを５０℃で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、トリエチルアミンの添加により塩基性化し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２５５ｍｇ（収率７４％）の中間体、２−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。
【０３５６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解したテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液中に添加する。１０分間撹拌した後、２−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、上記の通りに調製）を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、メタノール、水およびトリフルオロ酢酸で希釈し、最後に分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（最終ステップで４１ｍｇ、収率８１％）を得る。
HPLC-MS (方法19): Rt = 1.19分
MS: m/z = 507 [M+H]+
【０３５７】
（例１４８）（エナンチオマー１）および（例１４９）（エナンチオマー２）
４ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｃ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌの対応する塩酸塩）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−（１，３，４）−チアジアゾール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８９μｌ、２．８２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、表題化合物のラセミ混合物を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物をＤＣＭと水とに分配する；有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２４０ｍｇのラセミ混合物を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.39分
MS (ES+):  m/z = 515 [M+H]+
キラル固定相を使用するＨＰＬＣ分離により、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した２４０ｍｇのラセミ混合物；
得られるもの：８０ｍｇのエナンチオマー１（例１４８）および９０ｍｇのエナンチオマー２（例１４９）
【０３５８】
【化２０８】
0006483105.tif 000229
【０３５９】
【表１６】
0006483105.tif 000230
【０３６０】
（例１５０）（ラセミ混合物）
【化２０９】
0006483105.tif 000231
例４４ｂの代わりの例４５ａ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８２μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２４０μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、例１１７について記載した通りに、例１５０を合成する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配する；有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１５％）を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 2.91分
MS (APCI+):  m/z = 458 [M+H]+
【０３６１】
（例１５１）（ラセミ混合物）
【化２１０】
0006483105.tif 000232
【０３６２】
１ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した例４４ｃ（１００ｍｇの対応する塩酸塩、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する。粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、得られた不純な中間体を０．９ｍｌの無水トルエン中に懸濁させる；シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および０．１ｍｌの水を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦ中に懸濁させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（１８．７ｍｇ、収率１４％）を得る。
HPLC-MS (方法16): Rt = 4.63分
MS (ES+): m/z = 515 [M+H]+
【０３６３】
（例１５２）（ラセミ混合物）
【化２１１】
0006483105.tif 000233
【０３６４】
例４４ｂの代わりの例４４ｍ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１１７μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、例１１７について記載した通りに、例１５２を合成する。粗製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な表題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、５ｍｇ（収率４％）の純粋な生成物を得る。
HPLC-MS (方法14): Rt = 6.82分
MS (APCI+):  m/z = 532 [M+H]+
【０３６５】
（例１５３）（ラセミ混合物）
【化２１２】
0006483105.tif 000234
例５５ａの代わりの例４８ｂ（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（５８μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、３ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｂｕｔｙｌａｃｏｈｏｌ）から出発し、８０℃で１６時間加熱して、例１１６について記載した通りに、例１５３を合成する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を得る。
HPLC-MS (方法14): Rt = 6.58分
MS (APCI+):  m/z = 532 [M+H]+
【０３６６】
（例１５４）（ラセミ混合物）
【化２１３】
0006483105.tif 000235
例４４ｋの代わりの例４４ｍ（塩酸塩として、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）および１ｍｌの無水ＤＭＳＯから出発して、例１について記載した通りに、例１５４を合成する；反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱する；粗製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物（９８ｍｇ、収率９３％）を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.72分
MS (ES+):  m/z = 549 [M+H]+
【０３６７】
キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより、エナンチオマーを得る。
分離のための方法：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ；カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＡ、５．０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；方法：溶離液  ヘキサン／ＩＰＡ  ７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
キラルＨＰＬＣによる分離の例：
分離に供するもの：上記の通りに調製した７５ｍｇの例１５４；
得られるもの：３０ｍｇのエナンチオマー１（例１５５）および３０ｍｇのエナンチオマー２（例１５６）
【０３６８】
【化２１４】
0006483105.tif 000236
【０３６９】
【表１７】
0006483105.tif 000237
【０３７０】
（例１５７）（ラセミ混合物）
【化２１５】
0006483105.tif 000238
１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５７を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２７ｍｇ（収率５２％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法5): Rt = 3.11分
MS (APCI+):  m/z = 486 [M+H]+
【０３７１】
（例１５８）（ラセミ混合物）
【化２１６】
0006483105.tif 000239
１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５８を合成する。反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１．５時間加熱し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２６ｍｇ（収率６０％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): Rt = 6.97分
MS (APCI+):  m/z = 488 [M+H]+
【０３７２】
（例１５９）（ラセミ混合物）
【化２１７】
0006483105.tif 000240
１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１５９を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２３ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): Rt = 6.94分
MS (APCI+):  m/z = 489 [M+H]+
【０３７３】
（例１６０）（ラセミ混合物）
【化２１８】
0006483105.tif 000241
【０３７４】
１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりの２−クロロ−５−トリフルオロメチル−（１，３，４）−チアジアゾール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１６０を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、２８ｍｇ（収率５０％）の表題化合物を得る。
HPLC-MS (方法4): Rt = 6.43分
MS (APCI+):  m/z = 495 [M+H]+
【０３７５】
（例１６１）（ラセミ混合物）
【化２１９】
0006483105.tif 000242
１ｍｌの無水ＤＭＳＯ中の例４４ｋの代わりの例４４ｎ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンの代わりの３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、例１について記載した通りに、例１６１を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、蒸発ステップ中にジオキサン中ＨＣｌの溶液を添加して、３０ｍｇ（収率６２％）の対応する塩酸塩を得る。
HPLC-MS (方法4): Rt = 6.20分
MS (APCI+):  m/z = 489 [M+H]+