(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の向上した化学的及び生物学的特性を有する新規化合物であって、
ｉ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｉｉ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート、
ｉｖ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｘｉｉ．  １−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド
ｘｘｉｉｉ．  １−（（（（（（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４−（（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムジイオダイド、
ｘｘｘ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｘｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピル−フェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｘｉｉ．  １−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｉｘ．  １−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメシラート、
ｌｘｉｘ．  ３−（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｉｖ．  ３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート、
ｌｘｘｖ．  （Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｘｘｖｉ．  （Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｖｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムブロミド、
ｌｘｘｖｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムクロリド、
ｌｘｘｉｘ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムテトラフルオロボラート、
ｌｘｘｘ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムナイトラート、
ｌｘｘｘｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムクロリド、
ｌｘｘｘｉｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
からなる群より選択される、新規化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の新規化合物であって、それらの塩又は溶媒和物として存在する、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な新規化合物、並びに分子の薬力学的及び薬動態学的特性を変えるためのその化学的修飾方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
化学成分であって、その標的に対する活性に効能をもつものが、創薬過程における第一歩である。しかしながら、効能をもつ化合物は、それが投与された後、適切な量が許容される速度において作用部位に送達された場合にのみ有効である。効能をもつ化合物といえども、これらの見地での最適化の恩恵を受ける。多くの効能をもつ化学成分が、最適な薬動態学的パラメータを有さず、それ故に、これらの薬剤の薬力学的特性もまた最適よりも低い。加えて、制限された薬動態学的特性を有し、それ故に患者の投与に対して利便性のある形で製剤することができていない、既に市販されているいくつかの化学成分がある。
【０００３】
血液循環中への送達の速度及び程度は、基となる分子への一定の基の付加によって制御される場合があり、それにより分子及びその特性を修飾する。分子修飾は、公知且つ既に特徴付けられたリード化合物の、その薬剤としての有用性を高めることを目的とする化学的修飾である。このことは、特定の標的部位に対するその特異性を高め、その有効性を増加させ、その吸収の速度及び程度を向上させ、活性成分が体内で生物学的に利用可能になる経時変化を変更し（例えば、経時放出製剤）、その毒性を低減し、及び／又はその物理的又は化学的特性（例えば、溶解性）を変化させ、特定の用途に対してそれらの側面を最適化することを意味するということができる。
【０００４】
しかしながら、薬剤の分子修飾に用いられる残基は、薬動態学的特性の変更を行う一方で、当該化合物の治療効果が維持される及び／又は向上するようなものでなくてはならない。更に、新規化合物は、投与された際に、当該化学成分の安全性、毒性及び効能に対して、容認される程度を超えて悪影響を与えてはならない。
【０００５】
上記化合物の薬動態学的特性を変える一定の方法があり、これらは薬力学的特性の変更をもたらす場合ともたらさない場合とがあるが、広範な薬剤に対して適用することができる、利用可能な方法はない。
【０００６】
従って、薬剤の薬動態学的及び薬力学的特性を変える、新規な医薬の修飾方法に対するニーズがある。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、化学的修飾後に向上した特性を示し、医薬用途に好適な新規な化合物、薬剤又は分子実体を提供する。本発明の新規反応剤を用いることにより結果として得られる新規化合物は、所望の安全性及び毒性特性を維持しつつ、変化した薬動態学的及び／又は薬力学的特性（複数可）を有する薬剤及び／又は医薬として用いるのに好適である。本発明は、また、生理食塩水又は生物学的に有用なｐＨにおいて、より溶解性の高い医薬及びその他の生物学的活性物質の調製方法、医薬及びその他の生物学的活性物質の薬動態学的特性に影響を与える方法、化学構造の修飾によって、上記新規医薬及びその他の生物学的活性物質の、基となる医薬及その他の生物学的活性物質への転化速度に影響を与える方法を提供する。
【０００８】
上記化合物は、修飾に伴い、生物学的システムの変化をもたらす、及び／又は温血動物の体内における転化の位置（複数可）を変える。
【０００９】
本発明は、変化した薬動態学的及び／又は薬力学的特性を有することが新規であり得る化合物の一覧を開示する。新規であり得る、本願に開示される化合物は、ＰＣＴ／ＩＮ２０１２／０００２４８から選択される。本願に開示される該化合物は、化学的修飾に伴い、驚くべき且つ有利な特性を示す。
【００１０】
Ａ．本発明の新規化合物
下記に掲示される種類から選択される化合物は、本発明の方法に対する特許請求の範囲に請求されるものとして新規であり得、また、該化合物は、修飾に伴い、変化した薬力学的特性及び薬動態学的特性を誘発する。
【００１１】
ＣＮＳ／呼吸刺激薬、鎮痛薬、麻酔作用薬、麻酔作用薬/拮抗薬、非ステロイド性の抗炎症薬/鎮痛薬、挙動不審改善薬、精神安定剤／鎮静剤、麻酔薬、吸入薬、麻薬、拮抗薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、骨格筋肉弛緩薬、穏やかな安楽死薬、心血管薬、変力作用薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、血管拡張薬、ショック治療に用いられる薬剤、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、呼吸薬、気管支拡張薬、交感神経興奮薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、腎臓及び尿路、尿失禁／閉尿用薬剤、尿アルカリ化薬、尿酸性化薬、コリン作動性刺激薬、尿路結石症用薬、胃腸薬、抗嘔吐薬、制酸剤、Ｈ２拮抗薬、胃粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害薬、食欲刺激薬、Ｇｌ抗痙−抗コリン作用薬、Ｇｌ刺激薬、緩下剤、生理食塩水、大規模生産する、潤滑剤、界面活性剤、止しゃ薬、ホルモン／内分泌／再生薬、性ホルモン、タンパク質同化ステロイド薬、下垂体後葉ホルモン、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗糖尿病薬、甲状腺薬、甲状腺ホルモン、種々の内分泌再生薬、プロスタグランジン、抗感染症薬、駆虫薬、抗コクシジウム薬などの中枢神経系薬、抗生剤  −  抗結核薬、アミノサイクリトール、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、リンコサミド、キノロン、スルホンアミド、種々の抗菌薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、血液改変薬、凝血薬、抗凝血薬、赤血球形成薬、抗腫瘍薬／免疫抑制薬、アルキル化薬、解毒薬、骨／関節薬、（全身的）皮膚薬、ビタミン及びミネラル／栄養剤、全身酸性化薬、全身アルカリ化薬、抗がん薬、及び抗ウィルス薬。
【００１２】
Ｂ．本発明の化合物の修飾方法
本発明は、また、上記化合物の薬動態学的及び薬力学的特性を変化させるように、上記化合物を修飾する方法を開示する。本発明の方法により上記化合物を改変することに伴い、本発明の新規な新規化合物を得ることができる。
【００１３】
本発明は、化合物中の官能基又は複素環系のヘテロ原子に対して、式１で規定される構造の修飾剤の共有結合を生じせしめることにより、向上した化学的及び生物学的特性を有する新規化合物を開示した。
【化１】
0006621329.tif 000002
式中、Ｙは薬剤−ＣＯ、薬剤−ＯＣＯ、薬剤−ＮＲＣＯであり、
Ｘは、
【化２】
0006621329.tif 000003
より選択され、
但し、上記修飾は、上記薬剤中の１よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
あるいは、
Ｙは薬剤−ＣＲ１Ｒ２であり、
ＸはＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ２、ＣＯＯＲであり、
但し、前記薬剤のＮはＣＲ１Ｒ２に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の１よりも多い官能基において行われるとの条件である。
【００１４】
Ｇ−は、ヨウ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メシル酸アニオン、トシル酸アニオン若しくは四フッ化ホウ酸アニオン又は他の薬学的に許容されるアニオンより選択することができる。Ｇ−は、電荷を均衡させるための１種又は複数種のいずれかの対イオンであることができる。
【００１５】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル；任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子、及び又は低級アルキル、直鎖又は分岐のアルキル、アルコキシを含む３〜７員環のシクロアルキル；アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルカヘテロアリールであるか；あるいは、独立に、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２より選択される追加の１〜２のヘテロ原子を含み、且つ、任意選択でアルコシキ、Ｆ又はＣｌにより置換される３〜７員環の一部である。
【００１６】
本発明による上記化合物の修飾方法は、官能基又は複素環系のヘテロ原子に対して、式１の化合物の共有結合を生じせしめ、向上した化学的及び生物学的特性を有する化合物を得るステップを伴う。
【００１７】
向上した化学的及び生物学的特性を有する化合物中の官能基又は複素環系のヘテロ原子に対して、式１で規定される構造の修飾剤の共有結合を生じせしめることによる、新規化合物を得る方法。
【化３】
0006621329.tif 000004
式中、Ｙは薬剤−ＣＯ、薬剤−ＯＣＯ、薬剤−ＮＲＣＯであり、
Ｘは、
【化４】
0006621329.tif 000005
より選択され、
あるいは、
Ｙは薬剤−ＣＲ１Ｒ２であり、
ＸはＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ２、ＣＯＯＲであり、
但し、上記薬剤のＮはＣＲ１Ｒ２に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の１よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
【００１８】
Ｇ−は、ヨウ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メシル酸アニオン、トシル酸アニオン若しくは四フッ化ホウ酸アニオン又は他の薬学的に許容されるアニオンより選択することができる。Ｇ−は、電荷を均衡させるための１種又は複数種のいずれかの対イオンであることができる。
【００１９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル；任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子、及び又は低級アルキル、直鎖又は分岐のアルキル、アルコキシを含む３〜７員環のシクロアルキル；アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルカヘテロアリールであるか；あるいは、独立に、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２より選択される追加の１〜２のヘテロ原子を含み、且つ、任意選択でアルコシキ、Ｆ又はＣｌにより置換される３〜７員環の一部である。
【００２０】
Ｂ．１  式（１）の化合物
式（１）の化合物は下記のように表すことができる。
【化５】
0006621329.tif 000006
式中、Ｙは薬剤−ＣＯ、薬剤−ＯＣＯ、薬剤−ＮＲＣＯであり、
Ｘは、
【化６】
0006621329.tif 000007
より選択され、
但し、上記修飾は、上記薬剤中の１よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
【００２１】
あるいは、
Ｙは薬剤−ＣＲ１Ｒ２であり、
ＸはＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ２、ＣＯＯＲであり、
但し、上記薬剤のＮはＣＲ１Ｒ２に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の１よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
【００２２】
Ｇ−は、ヨウ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メシル酸アニオン、トシル酸アニオン若しくは四フッ化ホウ酸アニオン又は他の薬学的に許容されるアニオンより選択することができる。Ｇ−は、電荷を均衡させるための１種又は複数種のいずれかの対イオンであることができる。
【００２３】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル；任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２より選択される１〜３のヘテロ原子、及び又は低級アルキル、直鎖又は分岐のアルキル、アルコキシを含む３〜７員環のシクロアルキル；アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルカヘテロアリールであるか；あるいは、独立に、任意選択でＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２より選択される追加の１〜２のヘテロ原子を含み、且つ、任意選択でアルコシキ、Ｆ又はＣｌにより置換される３〜７員環の一部である。
【００２４】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のラジカルをいい、直鎖状アルキル基及び分岐鎖状アルキル基を包含する。好ましい実施形態において、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基は、主鎖中に３０以下の炭素原子（例えば、直鎖状についてはＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖状についてはＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０以下の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルである低級アルキル基である。
【００２５】
更に、明細書、実施例及び特許請求の範囲全体を通じて、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、「無置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含することが意図され、後者は、炭化水素主鎖の１又は複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル残基をいう。ある実施形態において、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基は主鎖中に３０以下の炭素原子（例えば、直鎖状についてはＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖状についてはＣ３〜Ｃ３０）を有する。好ましい実施形態において、上記連鎖は、主鎖中に１０以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ１０）原子を有する。他の実施形態において、上記連鎖は、主鎖中に６以下の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）原子を有する。
【００２６】
本願において用いられる用語「アルケニル」とは、少なくとも１の二重結合を含有する脂肪族基をいい、「無置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を包含することが意図され、後者は、アルケニル基の１又は複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル残基をいう。かかる置換基は、１又は複数の二重結合に含まれる、又は含まれない１又は複数の炭素上に存在する。更に、かかる置換基は、安定性が禁制的である場合を除いて、後述するように、アルキル基を企図する全ての置換基を包含する。例えば、１又は複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、直鎖状又は分岐鎖状アルケニルは、主鎖中に１〜１２の炭素、好ましくは主鎖中に１〜８の炭素、より好ましくは主鎖中に１〜６の炭素を有する。代表的なアルケニル基としては、アリル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００２７】
本願において用いられる用語「アルキニル」とは、少なくとも１の三重結合を含有する脂肪族基をいい、「無置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を包含することが意図され、後者は、アルキニル基の１又は複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル残基をいう。かかる置換基は、１又は複数の三重結合に含まれる、又は含まれない１又は複数の炭素上に存在する。更に、かかる置換基は、安定性が禁制的である場合を除いて、上述のように、アルキル基を企図する全ての置換基を包含する。例えば、１又は複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、アルキニルは、主鎖中に１〜１２の炭素、好ましくは主鎖中に１〜８の炭素、より好ましくは主鎖中に１〜６の炭素を有する。代表的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニル、３−メチルペンタ−１−イニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語アルコキシとは、酸素に単結合したアルキル基をいう。
【００２９】
本願において用いられる用語「アラルキル」とは、１又は複数のアリール基によって置換されたアルキル基をいう。
【００３０】
本願において用いられる用語「アリール」は、環の各原子が炭素である、置換又は無置換の単環芳香族基を包含する。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。アリール基としては、フェニル、フェノール、アニリン、ナフチル、ビフェニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００３１】
本願において用いられる用語「シクロアルキル」とは、飽和脂肪族環のラジカルをいう。好ましい実施形態において、シクロアルキルはその環構造中に３〜１０の炭素原子、より好ましくは環構造中に５〜７の炭素原子を有する。好適なシクロアルキルとしては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
【００３２】
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」とは、炭素原子３〜１２の環状炭化水素基をいう。
【００３３】
本願において用いられる用語「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」は、ハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００３４】
用語「不飽和環」は、部分的に不飽和な環及び芳香族環を包含する。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環の」及び「複素環式」とは、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であり、その環構造が少なくとも１のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子、より好ましくは１又は２のヘテロ原子を含む、置換又は無置換の非芳香族環状構造をいう。複素環式基は、任意の環又は環系のヘテロ原子又は炭素原子において結合する。代表的な単環の複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキザジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォルニル、スルホキシド、チアモルフォルニル、スルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、チアジニルなどが挙げられる。代表的な二環の複素環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなどの）フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなどの）ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。代表的な三環複素環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００３６】
本願において用いられる用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ４であって、Ｒ４がＨ又は低級アルキルなどのＮＲ４）を含む、飽和又は不飽和の炭素原子鎖をいう。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」とは、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環であり、その環構造が少なくとも１のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）、好ましくは１〜４又は１〜３のヘテロ原子、より好ましくは１又は２のヘテロ原子を含む、置換又は無置換の芳香族単環環状構造をいう。ヘテロアリール環中に２以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同一であっても又は異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２以上の環を有し、該環において、２以上の炭素が二つの結合した環に共有され、上記環の少なくとも一つが複素芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであってよい、多環系も包含する。好ましい多環系は、両方の環が芳香族である２環を有する。代表的なヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジニルなどが挙げられる。
【００３８】
本文中の用語「アルキレン」は、直鎖状及び分岐鎖状、飽和及び不飽和（すなわち、１つの二重結合を含有する）の２価のアルキレン基及び１価のアルキル基をそれぞれ、共に包含する。
【００３９】
本文における用語「アルカノール」は、同様に、直鎖状及び分岐鎖状の、飽和又は不飽和の、アルカノール基のアルキル成分を包含し、その中において、アルキル残基上の任意の位置に水酸基が配置され得る。用語「シクロアルカノール」は、無置換又は置換（例えば、メチル又はエチル）の環状アルコールを包含する。
【００４０】
本願において定義される用語「アルコキシ」は、直接酸素原子に結合したアルキルラジカルを意味することが意図される。一部の実施形態は１〜５の炭素、一部の実施形態は１〜４の炭素、一部の実施形態は１〜３の炭素、一部の実施形態は１又は２の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、５−イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４１】
本願において用いられる用語「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外の任意の元素の原子をいう。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウである。
【００４２】
用語「置換された」とは、主鎖の１又は複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する残基をいう。「置換」又は「によって置換された」は、かかる置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価と整合する、及び、該置換が、例えば、転位、環化、脱離によるなどして、自発的に変換が起こることがない、安定な化合物をもたらすとの黙示的な条件を包含することが理解されよう。本願において用いられる用語「置換された」は、全ての許容される有機化合物の置換基を包含すると理解される。広範な態様において、許容される置換基としては、有機化合物の、非環状及び環状の、分岐鎖状又は非分岐鎖状の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。上記許容される置換基は、適当な有機化合物に対して、１又は複数であってよく、互いに同一又は異なっていてよい。本発明の目的に対して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又は、当該ヘテロ原子の原子価を満たす、本願記載の許容される有機化合物の置換基を有し得る。
【００４３】
第三級アミンを第四級アンモニウム化合物へと転化する過程は四級化と呼ばれ、上記過程に用いられる試剤は「四級化剤」として知られる。
【００４４】
医薬は、薬、薬剤、又は医薬と考えられる任意の物質又は剤を包含する。
【００４５】
生物学的活性物質は、当業者によって、生物学的活性を示すと理解される任意の物質を包含する。
【００４６】
化学的及び生物学的特性は、薬動態学的及び薬力学的特性を包含する。
【００４７】
別な好ましい実施形態において、本発明は、医薬化合物の１又は複数の物理化学的及び薬動態学的、並びに薬力学的特性を改変するための、これらの新規な誘導化剤の使用方法を含む。本願で示される実施例が実証するように、本発明の上記方法は、広範な化合物に対して容易に適用され、それらの特性を所望の形で改変し得る。
【００４８】
医薬は、薬、薬剤、又は医薬と考えられる任意の物質又は剤を包含する。
【００４９】
生物学的活性物質は、当業者によって、生物学的活性を示すと理解される任意の物質を包含する。
【００５０】
化学的及び生物学的特性は、薬動態学的及び薬力学的特性を包含する。
【００５１】
別な好ましい実施形態において、本発明は、医薬物質の１又は複数の物理化学的及び薬動態学的、並びに薬力学的特性を改変するための、これらの新規な誘導化剤の使用方法を含む。本願で示される実施例が実証するように、本発明の上記方法は、広範な化合物に対して容易に適用され、それらの特性を所望の形で改変し得る。
【００５２】
Ｂ．３．概括的な合成スキーム
上記化合物の概括的な合成スキームを、説明の手段として下記する。下記スキーム中で、Ｒｘ、ＲｙはＨ又はアルキルであり、Ｒ１又はＲ２は上記に定義された通りである。
【００５３】
スキーム１：ピリジン、イミダゾール、トリアゾール等の窒素含有複素環を有する化合物
【化７】
0006621329.tif 000008
ピリジンなどの芳香族窒素を有する生物学的に重要な任意の化合物は、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／ジクロロメタンなどの溶媒中、一般的には周囲温度から６０℃までの温度、無水条件下に、所望のメチルホルミル反応剤（Ｉ型（Ｂ＝Ｒ）又はＩＩ型（Ｂ＝ＮＲ１Ｒ２）又はＩＩＩ型（Ｂ＝ＯＲ））と反応させることができる。完了後、過剰な有機溶媒を留去するにより反応を濃縮して、所望の生成物を得ることができ、該生成物は、必要であれば、結晶化又は分取カラム精製などの、任意の、有機化学実験室において行われる一般的な精製方法により精製することができる。
【００５４】
スキーム２：ピペリジン、ピペラジン及びトリアルキルアミンなどの脂肪族第三級アミンを含有する薬剤／生物学的活性分子の修飾
【化８】
0006621329.tif 000009
ピペリジンなどの脂肪族窒素を有する任意の薬剤又は生物学的に重要な分子は、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／ジクロロメタンなどの溶媒中、一般的には周囲温度から６０℃までの温度、無水条件下に、所望のメチルホルミル反応剤（Ｉ型（Ｂ＝Ｒ）又はＩＩ型（Ｂ＝ＮＲ１Ｒ２）又はＩＩＩ型（Ｂ＝ＯＲ））と反応させることができる。完了後、過剰な有機溶媒を留去するにより、反応を濃縮して所望の生成物を得ることができ、該生成物は、必要であれば、結晶化又は分取カラム精製などの、任意の、有機化学実験室において行われる一般的な精製方法により精製することができる。
【００５５】
アルコール及び／又はフェノール及び／又は第一級及び第二級のいずれものアミンを有する薬剤又は生物学的活性分子もまた、所望のメチルホルミル反応剤と反応させ、続いてピリジンなどのアミンを用いて第四級カチオンを生成させることができ、例えば、ニコチンアミドが好ましい実施形態である。薬剤又は生物学的活性分子を用いたかかる転化の非限定的な例が、スキーム３に示される。
【００５６】
スキーム３：
【化９】
0006621329.tif 000010
式中、Ｆ＝ＯＨ、ＮＨ２又はＮＨＲであり、Ｇ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＲであり、Ｒｘ／Ｒｙ＝Ｈ若しくはアルキル又は共に結合して３〜６員環を形成することができる。
【００５７】
従って、第一級又は第二級アミノ基を有する薬剤又は生物学的活性分子［６］は、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／ジクロロメタンなどの溶媒中、一般的には周囲温度から６０℃までの温度、無水条件下に、所望のメチルホルミル反応剤と反応させることができる。完了後、過剰な有機溶媒を留去するにより、反応を濃縮して所望の生成物を得ることができ、該生成物は、必要であれば、結晶化又は分取カラム精製などの、任意の、有機化学実験室において行われる一般的な精製方法により精製することができる。
【００５８】
スキーム３で述べたものと同様の手順を用いることにより、フェノール性基を含有する下記の化学残基は新規であり、化合物番号１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７である。
【００５９】
スキーム４：官能基としてアミド（ＣＯＮＨＲ）を含む化学残基
【化１０】
0006621329.tif 000011
アミド基を有する薬剤又は生物学的活性分子［１７］は、還流条件においてパラホルムアルデヒドと反応させて、中間体［１８］の沈殿を生じることができ、該沈殿はろ過及び乾燥された。この得られた中間体は、ＤＭＦなどの溶媒中で塩化チオニルなどの反応剤を用いることにより、相当するクロロメチル誘導体［１９］に転化され、該誘導体は更に、それ自体として、あるいは、室温から還流までの温度において、アセトン又はＤＣＭ又はＡＣＮなどの溶媒中でヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化金属を用いて、それぞれのブロモメチル又はヨードメチル誘導体へと転化することによって、ニコチンアミド［２０］と反応させることができる。標準的な後処理により、相当するヨード第四級塩［２１］が生成し、該第四級塩は、アセトニトリルなどの溶媒中でのメシル酸銀などの銀塩による更なる処理に伴い、所望の最終的な新規薬剤又は生物学的活性分子［２２］を生成する。
【００６０】
スキーム５：官能基としてアミド（ＣＯＮＨＲ）を含む化学残基
【化１１】
0006621329.tif 000012
［２４］などのアミド基を含有する薬剤又は生物学的活性分子は、ピリジンなどの塩基及びＤＣＭなどの溶媒の存在下で、クロロギ酸クロロメチル［２５］と反応させることができる。反応混合物の標準的な後処理により、中間体［２６］が生成する。この中間体は、周囲温度から開始し加熱する所望の温度において、アセトンなどの溶媒中でヨウ化ナトリウムなどの好適な金属塩との反応、及びそれに続く標準的な後処理に伴い、化合物［２７］を生成する。化合物［２７］は、室温における、ＤＣＭなどの溶媒を用いた、ニコチンアミド［２８］などの好適な四級化反応剤との反応、及びそれに続く有機溶媒の留去に伴い、所望の新規薬剤又は生物学的活性分子［２９］を与える。
【００６１】
スキーム６：カルボン酸残基を有する薬剤／生物学的活性分子の修飾
【化１２】
0006621329.tif 000013
同様の方法にて、カルボン酸基を有する相当する薬剤又は生物学的活性分子［３０］は、−１０℃〜６０℃の範囲の温度で２０〜２４時間までの範囲の時間、塩化亜鉛（無水）などのルイス酸及びパラホルムアルデヒドなどのアルデヒドと反応させ得る。反応混合物の標準的な後処理により中間体［３１］が生成し、あるいはまた、ジクロロメタン中の、カルボン酸基を有する相当する薬剤又は生物学的活性分子［３０］を、重炭酸ナトリウムなどの塩基及び重硫酸テトラブチルアンモニウムで処理し、続いてクロロ硫酸クロロメチルのジクロロメタンなどの溶媒の溶液を滴下により添加してもよい。反応の完了に伴い、有機層はＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄され、続いて標準的な後処理及び精製により中間体［３１］が生成し、該中間体は、それ自体として、あるいは、室温でアセトン又はＤＣＭ又はＡＣＮなどの溶媒中でヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化金属を用いて、それぞれのブロモメチル又はヨードメチル［３２］誘導体へと転化することによって、ニコチンアミド［３３］と更に反応させることができる。標準的な後処理により、相当するヨード第四級塩［３４］が生成し、該第四級塩は、アセトニトリルなどの溶媒中でメシル酸銀などの銀塩による更なる処理に伴い、所望の最終的な新規薬剤又は生物学的活性分子［３４］又は［３５］を生成する。
【００６２】
スキーム７：官能基としてＣＯＯＨを含有する化学残基
【化１３】
0006621329.tif 000014
類似の方法にて、カルボン酸基を有する相当する薬剤又は生物学的活性分子［６３］は、炭酸セシウムなどの塩基と反応させ、続いてＴＨＦなどの溶媒中でブロモヨードメタンなどの反応剤を添加することができる。反応の完了並びにそれに続く標準的な後処理及び精製に伴い、置換メチルホルミル反応剤［７８］が生成し、該反応剤は更に、ＡＣＮなどの溶媒中でニコチンアミド［３０］などの四級化反応剤と更に反応させることができる。反応混合物は、留去に伴い所望の生成物［７９］を生成し、該生成物は、アセトニトリルなどの溶媒中でのメシル酸銀などの銀塩による更なる処理に伴い、所望の最終的な新規薬剤又は生物学的活性分子［８０］を生成する。
【００６３】
スキーム１２で述べたものと同様の手順を用いることにより、酸基を含有する下記の化学残基は、１００８、１０１０、１０１１、１０１２、１０１４、１０１５、１０１６、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２として新規である。
【００６４】
Ｃ．一定の本発明の新規化合物
本発明を例証する一定の化合物が表１に示される。
【表１】
0006621329.tif 000015
0006621329.tif 000016
0006621329.tif 000017
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0006621329.tif 000020
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0006621329.tif 000027
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0006621329.tif 000030
0006621329.tif 000031
【００６５】
本発明の化合物としては以下が挙げられる。
ｉ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｉｉ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート、１−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｉｖ．  （Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−メトキシ−４−（（８−メチルノナ−６−エンアミド）メチル）フェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムイオダイド、
ｖ．  （Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−メトキシ−４−（（８−メチルノナ−６−エンアミド）メチル）フェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート、
ｖｉ．  ３−（ジメチルアミノ）−１−（（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエニル）−２−メトキシフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムイオダイド、
ｖｉｉ  ３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイルオキシ）メチル）ピリジニウムイオダイド、
ｖｉｉｉ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−カルバモイルピリジニウムイオダイド、
ｉｘ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｉ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−カルバモイルピリジニウムメシラート、
ｘｉｉ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｘｉｉｉ．  １−（（２−アセトキシベンゾイルオキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｘｉｖ．  ３−カルバモイル−１−（（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）メチル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｖ．  １−（（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｖｉ．  １−（（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムメシラート、
ｘｖｉｉ．  １−（（２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）アセトキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｖｉｉｉ．  １−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド
ｘｉｘ．  １−（（（（（（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４−（（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムジイオダイド、
ｘｘ．  １−（（（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｉ．  Ｌ（Ｓ）−１−（（２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンチルカルバモイルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムメタンスルホナート、
ｘｘｉｉ．  （Ｓ）−１−（（２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンチルカルバモイルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウムイオダイド、
ｘｘｉｉｉ．  １−（（２−（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１Ｓ，８Ｒ）−５−（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）−７−オキソ−４−ビニル−２−チアビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−８−イルアミノ）−２−オキソエチリデンアミノオキシ）アセトキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、
ｘｘｉｖ．  １−（（２−（（Ｅ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１Ｓ，８Ｒ）−５−（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）−７−オキソ−４−ビニル−２−チアビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−８−イルアミノ）−２−オキソエチリデンアミノオキシ）アセトキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、
ｘｘｖ．  １−（（４−（（Ｅ）−２−（（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−７−イルアミノ）−１−（カルボキシメトキシイミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルカルバモイルオキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、
ｘｘｖｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｖｉｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｖｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピル−フェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｉｘ．  １−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘ．  １−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｉ．  ３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（２−フェニルアセトキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｉｉ．  １−（（イソブチリルオキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｉｉｉ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（イソブチリルオキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｘｉｖ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（イソブチリルオキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｖ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｘｖｉ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｖｉｉ．  １−（アセトキシメチル）−４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド、
ｘｘｘｖｉｉｉ．  １−（アセトキシメチル）−４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｘｘｉｘ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌ．  ４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド、
ｘｌｉ．  （Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｉｉ．  （Ｓ）−３−カルバモイル−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｉｉｉ．  （Ｓ）−１−（（（３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサノイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｉｖ．  （Ｓ）−１−（（（３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサノイル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｖ．  （Ｓ）−１−（（（３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサノイル）オキシ）メチル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｖｉ．  ３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｖｉｉ．  １−（（（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチル−カルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｖｉｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシ−フェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｘｌｉｘ．  ３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（（１−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌ．  １−（（（（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｉ．  １−（（（（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｉｉ．  ３−カルバモイル−１−（（（（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｉｉｉ．  １−（（（（３，４−ジヒドロキシフェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｉｖ．  １−（（（（３，４−ジヒドロキシフェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｖ．  ３−カルバモイル−１−（（（（３，４−ジヒドロキシ−フェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｖｉ．  １−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメシラート、
ｌｖｉｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｖｉｉｉ．  ３−カルボニル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｉｘ．  ２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムイオダイド、
ｌｘ．  ２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミニウムクロリド、
ｌｘｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｘｉｉ．  ３−（（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）カルバモイル）−１−メチルピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｘｉｉｉ．  １−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミニウムイオダイド、
ｌｘｉｖ．  ２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミニウムイオダイド、
ｌｘｖ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−４−ホルミル−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｘｖｉ．  ３−（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｖｉｉ．  ２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムメタンスルホナート、
ｌｘｖｉｉｉ．  １−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｉｘ．  １−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘ．  ３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｉ．  ３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート、
ｌｘｘｉｉ．  （Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、
ｌｘｘｉｉｉ．  （Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｉｖ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムブロミド、
ｌｘｘｖ．  ３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムクロリド、
ｌｘｘｖｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムテトラフルオロボラート、
ｌｘｘｖｉｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムナイトラート、
ｌｘｘｖｉｉｉ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムクロリド、
ｌｘｘｉｘ．  １−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート、
ｌｘｘｘ．  ３−カルボキシ−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート
【００６６】
Ｄ．塩及び異性体及び対イオン
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を包含する。置換メチルホルミル反応剤によって新規となった後の本発明の化合物は、場合により塩を形成し、該塩もまた本発明の範囲内である。本願において用いられる用語「塩（複数可）」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基により形成される酸性及び又は塩基性塩を意味する。ツビッターイオン（内部塩すなわち分子内塩）は、本願において用いられる用語「塩（複数可）」の中に包含される（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基などの酸残基を含む場合に形成され得る）。また、アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も本願に包含される。
【００６７】
例えば、調製の間に採用される場合がある単離又は精製ステップにおいて他の塩が有用ではあるが、薬学的に許容される（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましい。上記化合物の塩は、例えば、化合物を、当該塩が沈殿する媒体又は水系媒体中で、当量などの量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
【００６８】
代表的な酸添加塩としては、酢酸塩（酢酸又は、例えばトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸により形成される塩など）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成される塩など）、スルホン酸塩（本願で述べる塩など）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００６９】
代表的な（例えば、置換基がカルボキシル基などの酸性残基を含む場合に形成される）塩基性塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの（例えば、有機アミンなどの）有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸の塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの試剤により四級化することができる。
【００７０】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本願において企図される。式１の化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物又は任意のその他の薬学的に許容される溶媒和物である。
【００７１】
鏡像異性形態及びジアステレオ異性形態を含む、当該化合物のＲ置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものでも、あるいは、例えば、ラセミ体として又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体が混合されたものであってもよい。本発明の不斉中心は、Ｓ又はＲの立体配置を有し得る。
【００７２】
本発明はまた、その範囲内に、好適な対イオンの選択の効果を想定する。本発明の化合物の対イオンは、当該ｐＨ範囲内においてイオン化可能な薬剤に関する解離定数を選択することによって選ぶことができる。（ヘンダーソン−ハッセルバルヒの式などの確立した式を用いて）任意の化合物のイオン化した及びイオン化していない薬剤の濃度を推定することにより、薬剤の溶解度及びその結果としての吸収性が新規となり得る。
【００７３】
本発明は、重水素化された化合物の修飾をその範囲内に包含する。重水素化された化合物は、水素に代えて重水素が選択的に組み入れられた化合物である。重水素化された化合物は、本願に開示される手順による本発明の置換された化合物によって、更に新規となり得る。
【００７４】
Ｅ．本発明の新規な化学成分を含有する組成物
そこで、本発明はまた、本願に規定される上記新規な成分のヒト及び獣医学的薬剤用の使用も提供する。医薬としての使用のための上記化合物は、医薬製剤として提供され得る。
【００７５】
従って、本発明は、更なる態様において、本発明の新規化合物を、薬学的に許容されるそれらの担体及び、任意選択で、その他の治療上の及び／又は予防上の成分と共に含む医薬製剤を提供する。上記担体は、処方における他の成分と配合禁忌ではない、且つ、受容者に対して有害でないとの意味において、「許容される」ものでなくてはならない。上記医薬製剤は、適当な単位投与形態であることが好適となる。
【００７６】
上記医薬製剤は任意の製剤であってよく、経口投与、鼻腔内投与、眼内投与又は非経口投与（筋肉内投与及び静脈投与を含む）に好適な製剤が挙げられる。上記製剤は、それが適当である場合には、別個の投与単位で提供されることが利便であり、製薬技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、活性化合物を液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はそれらの両方と混合するステップ、及びその後、必要であれば、生成物を所望の製剤に賦形するステップを含む。
【００７７】
これらの目的のためには、本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び溶媒を含有する投与単位の製剤にて、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼内投与、非経口投与、吸入により投与又は直腸投与することができる。本願において用いられる用語非経口的は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技法を包含する。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加えて、ヒトの治療にも有効である。
【００７８】
実施例
実施例１：１−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメシラート［１０５９］
【化１４】
0006621329.tif 000032
【００７９】
ステップ１
アルゴン雰囲気下、０℃において、クロロギ酸クロロメチル（ＣＭＣＦ）［６９］（０．２９４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．３７５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。０℃において、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミド［２１０］（０．３００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液を上記反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し反応の進行をＴＬＣにより監視した。２０時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）、希ＨＣｌ（１０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２％）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製し、灰白色の生成物、４−アセトアミドフェニル（クロロメチル）カーボナート［７６］を得た。（０．３３０ｇ、６８％）。ｍ／ｚ：２４４
【００８０】
ステップ２
４−アセトアミドフェニル（クロロメチル）カーボナート［７６］（０．２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．４５４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３．７当量）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカ床（１００〜２００メッシュ）を通過させた。シリカ床をアセトンで数回洗浄し、画分を収取及び減圧下で留去して、所望の生成物、４−アセトアミドフェニル（ヨードメチル）カーボナート［３８］を得た（０．２７ｇ、９８％）。ｍ／ｚ：３３６
【００８１】
ステップ３
４−アセトアミドフェニル（ヨードメチル）カーボナート［７１］（０．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジメチルニコチンアミド［７２］（０．０２２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×２）を用いて微細化し、所望の生成物、１−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド［７３］（０．０２１ｇ、２９％）を得た。ｍ／ｚ：３５８。
【００８２】
ステップ４
撹拌下の１−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム［７３］（０．０１６３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温において、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．００５４ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル（２×５ｍｌ）を用いて微細化し、デカンテーションによりエーテルを除去し、生成物を減圧下で乾燥して、所望の生成物１−（（（（４−アセトアミドフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメシラート［１０５９］（０．０１２２ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３５８。
【００８３】
実施例２：１−（（（（（（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４−（（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムジイオダイド［１０２３］の合成
【化１５】
0006621329.tif 000033
【００８４】
ステップ１
クロロギ酸クロロメチル（ＣＭＣＦ）（０．０２０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、２当量）の無水ジクロロメタン溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、ピリジン（０．０２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。０℃において、（２α，４α，５β，７β，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，７−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２−イルベンゾアート［７４］（０．１００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）、飽和食塩（１０ｍｌ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を留去して、所望の生成物［７５］（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−９−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンズアミド−２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−４−（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−６，１２ｂ−ジイルジアセタートを白色固体として得た（０．１１０ｇ、９０％）。ｍ／ｚ：１０３８．３
【００８５】
ステップ２
［７５］（０．０３０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液にヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で６時間還流させた。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカ床（１００〜２００メッシュ）を通過させた。シリカ床をアセトンで洗浄し、アセトンを収取及び留去して、所望の生成物［７６］（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−９−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンズアミド−２−（（（ヨードメトキシ）カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（（（ヨードメトキシ）カルボニル）オキシ）−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−６，１２ｂ−ジイルジアセタートを白色固体として得た（０．０２０ｇ、７０％）。ｍ／ｚ：１２２１．７
【００８６】
ステップ３
［７６］（０．０１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジメチルニコチナート［７２］（０．００３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。高真空ポンプ下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×２）を用いて微細化し、所望の生成物［１０２３］、モノ（１−（（（（（（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンズアミド−３−（（（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−１２−（ベンゾイルオキシ）−４−（（（（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イル）オキシ）−３−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム）ジイオダイドを黄色固体（０．０１４ｇ、６０％）として得た。ｍ／ｚ＝１２６８。
【００８７】
実施例３：１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド、［１０２２］の合成
【化１６】
0006621329.tif 000034
【００８８】
ステップ１
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミド［７７］（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。０℃において、ブロモアセチルクロリド［７８］（０．１２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）、次に飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒の留去により白色固体が得られ、該固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１００〜２００メッシュのシリカ）により精製し、生成物２−ブロモ酢酸４−アセトアミドフェニル［７９］（０．０５ｇ、２８％）を得た。ｍ／ｚ：２７２
【００８９】
ステップ２
２−ブロモ酢酸４−アセトアミドフェニル［７９］（０．０５０ｇ、１．８４ｍｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に、ヨウ化ナトリウム（０．０８３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いてジメチルニコチンアミド［７２］（０．０２７ｇ、１．８４ｍｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。高減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ中に取り、過剰なヨウ化ナトリウム及び臭化ナトリウムを沈殿させ、これをろ過により除去し、ろ液を留去して黄色固体を得て、これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥し明黄色固体、１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド［１０２２］、（０．０３８ｇ、４４％）を得た。ｍ／ｚ：３４２。
【００９０】
実施例４：３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジニ−１−ウムメシラート［１０７４］
【化１７】
0006621329.tif 000035
【００９１】
ステップ１
（ＲＳ）−２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパン酸［８０］（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．８１当量）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で２分間撹拌し、上記反応混合物に、クロロ硫酸クロロメチル［８１］（０．０８ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を滴下により添加し、２相系を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を無色油状物［８２］（２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸クロロメチル）として得た（０．０６ｍｌ、５０％）。
【００９２】
ステップ２
［８２］（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。次にＤＣＭを粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈殿させ、これをろ過によって分離し、ろ液を減圧下で留去し、淡黄色油状物［８３］２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ヨードメチル（０．０７ｇ、８６％）を得た。
【００９３】
ステップ３
２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ヨードメチル［８３］（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジメチルニコチンアミド［７２］（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡＣＮ（３ｍｌ）中に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジメチルエーテル（２×５ｍｌ）を用いて微細化し、所望の生成物［８４］、３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド（０．０４５ｇ、６０％）を得た。
【００９４】
ステップ４:-
撹拌下の３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド［８４］（０．０３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル（２×５ｍｌ）を用いて微細化し、エーテルをデカンテーションにより除去し、生成物を減圧下で乾燥し、所望の生成物３−（ジメチルカルバモイル）−１−（（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイドメシラート［１０７４］（０．０２５ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｓ：４９５
【００９５】
化合物番号１００８、１０１１〜１６、１０１８〜２２、１０２４、１０２５、１０２８、１０４７〜１０４９を、実施例４に記載の手順により調製した。
【００９６】
実施例５：１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート［１０３２］の合成
【化１８】
0006621329.tif 000036
【００９７】
ステップ１:-
撹拌下の４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド［８５］（０．０９ｇ、０．０００１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、０℃において、メタンスルホン酸（０．０１６ｇ、０．０００１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を留去し、得られた残渣にＡＣＮ（５ｍｌ）を添加した。ヨードメチルイソプロピルカルバマート（０．０４１ｇ、０．０００１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、有機溶媒を留去して粗生成物を得て、粗生成物を蒸留水（５ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、水層を凍結乾燥して１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムイオダイドメタンスルホン酸塩［８６］（０．０９ｇ、９０％）を黄色固体として得た。質量分析：ｍ／ｚ  ６４６
【００９８】
ステップ２:-
撹拌下の１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムイオダイドメタンスルホン酸塩［８６］（０．０４ｇ、０．００００４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ：水（２：２ｍＬ）溶液に、室温において、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０００９３ｇm、０．００００４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をろ過しヨウ化銀を除去した。ろ液を凍結乾燥して、所望の生成物１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−３−（２−（（２−メチル−５−（（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１−イウムジメシラート［１０３２］（０．０２１ｇ、５５％）を明黄色固体として得た。質量分析：ｍ／ｚ  ６４６。
化合物番号１０３２〜３５を、実施例６に記載の手順により調製した。
【００９９】
実施例６：４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド［１０３９］の合成
【化１９】
0006621329.tif 000037
【０１００】
ステップ１:-
撹拌下の１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン）［８７］、０．１０７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、室温で、ヨードメチルイソプロピルカーボナート（０．０８５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．５４当量）を添加した。反応を６０℃で３〜４時間撹拌した。減圧下でＡＣＮを除去し、エーテルを用いて生成物を微細化し、４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイドを灰白色固体として得た（［８８］、０．１３７ｇ、８４％）。
【０１０１】
ステップ２:-
４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムイオダイド（［８８］、０．１３７ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（７ｍｌ）溶液に、室温において、メタンスルホン酸の銀塩（０．０３７ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．９６当量）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、０．４５μのナイロンフィルターを通してろ過し、ＡＣＮを留去し、エーテル及びその後にｎ−ペンタンを用いて化合物を微細化し、４−（（４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］）ピリミジン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）−１−メチルピペラジン−１−イウムメタンスルホナート［１０３９］を灰白色固体として得た（０．０７２４ｇ、５５％）。質量分析＝ｍ／ｚ  ５９１。
化合物番号１０３６〜４３を実施例６に記載の手順により調製した。
【０１０２】
実施例７：３−カルバモイル−１−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）ピリジニウムメシラート［１００３］の合成
【化２０】
0006621329.tif 000038
【０１０３】
ステップ１:-
プロポフォール［８９］（０．１ｇm、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃において、トリエチルアミンを添加し、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。０℃で２０分間撹拌後、クロロギ酸クロロメチル（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下により添加し、０℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応の進行の間、溶液は白色沈殿へと変化した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）、希ＨＣｌ（１０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物クロロメチル（２，６−ジイソプロピルフェニル）カーボナート［９０］を無色ゲル状物として得た。（０．０１２ｇ、８０％）。ｍ／ｚ：２７１
【０１０４】
ステップ２
クロロメチル（２，６−ジイソプロピルフェニル）カーボナート［９０］（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン溶液にヨウ化ナトリウム（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ  ３．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をろ紙を通してろ過し、生成した塩化ナトリウムを反応中に除去した。次に、溶媒を留去し、シリカ床（メッシュ１００〜２００）に通した。シリカ床を数回ジクロロメタンで洗浄し、画分を収取し、減圧下で留去し、所望の生成物２，６−ジイソプロピルフェニル（ヨードメチル）カーボナート［９１］、（０．１０９ｇm、９０％）を得た。ｍ／ｚ：３６３
【０１０５】
ステップ３
２，６−ジイソプロピルフェニル（ヨードメチル）カーボナート［９１］、（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ニコチンアミド［９２］（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×２）を用いて微細化し、所望の生成物、３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド［９３］を黄色固体（０．０５ｇm、６５％）として得た。ｍ／ｚ：３５８。
【０１０６】
ステップ４
撹拌下の３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド［９３］（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル（２×５ｍｌ）を用いて微細化し、エーテルをデカンテーションにより除去し、生成物を減圧下で乾燥し、所望の生成物３−カルバモイル−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイドメシラート［１００３］（０．０３５ｇ、８３％）を明黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３５８。
【０１０７】
実施例８：（メチルスルホニル）−ｌ１−オキシダン，１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウム塩［１００２］の合成
【化２１】
0006621329.tif 000039
【０１０８】
ステップ１
２，６−ジイソプロピルフェノール［８９］（２．５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルアミン（４．０ｍｌ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてクロロギ酸クロロメチル（１．５４ｍｌ、０．０１７ｍｍｏｌ、及び１．２５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣにより監視した。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）、希ＨＣｌ（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。このようにして得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得て、該粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン：ジクロロメタン（３％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）を用いて精製して、無色液体の［９０］（３．１ｇ、８３％）を得た。ｍ／ｚ：２７１
【０１０９】
ステップ２
クロロメチル（２，６−ジイソプロピルフェニル）カーボナート［９０］（３．１ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）のアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。次に、反応混合物をろ別し、残渣を過剰のアセトンで洗浄した。ろ液を留去し、シリカ床（メッシュ１００〜２００）を通過させた。化合物をシクロヘキサンにより溶離させ、生成を物無色液体［９１］（３．３ｇ、８０％）として得た。ｍ／ｚ：３６３
【０１１０】
ステップ３
ヨードメチル（２，６−ジイソプロピルフェニル）カーボナート［９１］（２．０ｇ、０．００５５ｍｏｌ、１．０当量）の脱水アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−メチルニコチンアミド［９４］（０．６８ｇ、０．００４９ｍｏｌ、０．９当量）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。次に、減圧下で溶媒を除去し、暗褐色固体として粗生成物を得た。該粗生成物をＤＣＭに溶解し、次にジエチルエーテルを用いて微細化し、所望の生成物［９５］を黄色粉末（２．１ｇ、７８％）として得た。ｍ／ｚ：３７１
【０１１１】
ステップ４
撹拌下の１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド［９５］（０．０３５ｇ、０．００００７ｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（１４ｍｇ、０．００００７ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて微細化し、生成物を無色固体［１００２］（０．０３０ｇ、９５％）として得た。ｍ／ｚ：３７１
化合物番号１００１、１００４、１０３１、１０６０、１０６１を実施例８に記載の手順により調製した。
【０１１２】
実施例９：-（メチルスルホニル）−ｌ１−オキシダン，−３−（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）−１−（（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウム塩［１０６９］の合成
【化２２】
0006621329.tif 000040
化合物［１０６９］は、実施例８に記載の手順により調製した。
【０１１３】
実施例１０：-２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムメタンスルホナート［１０７０］の合成
【化２３】
0006621329.tif 000041
【０１１４】
ステップ１
１０ｍｌのジクロロメタンにトリホスゲン（０．１４５ｇm、０．０００４９ｍｏｌ、０．３５当量）を溶解し、−７８℃に冷却した。プロポフォール［８９］（０．２５ｇm、０．００１４ｍｏｌ、１．０当量）を７ｍｌのジクロロメタン及びピリジン（０．４４ｇm、０．００５６ｍｏｌ、４．０当量）に溶解し、次に上記トリホスゲン溶液に添加した。反応をゆっくりと室温まで加温し、更に２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、続いて予め３ｍｌのジクロロメタンに溶解したジメチルアミノエタノール（０．１１ｇm、０．００１２６ｍｏｌ、０．９当量）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、更に１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、引き続き水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、留去して［１００］の無色ゲル状物（０．３８ｇm、９２％）を得た。ｍ／ｚ：−２９４
【０１１５】
ステップ２
２，６−ジ−イソプロピルフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カーボナート［１００］（０．０５ｇm、０．０００１７ｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍｌ酢酸エチル溶液に、ヨウ化メチル（０．０５ｍｌ、０．０００３４ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。上記溶液を室温で１時間撹拌し、白色沈殿を生成させた。上記沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、残余のヨウ化メチルを全て除去した。上記沈殿を乾燥し、［１０１］の無色固体（０．０６ｇ、８１％）として生成物を得た。ｍ／ｚ：−３０８
【０１１６】
ステップ３
撹拌下の２−（（（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）カルボニル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムイオダイド［１０１］（０．０３０ｇ、０．００００７ｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．００００７ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、続いてろ過して固形分を分離した。ろ液を減圧下で留去し、所望の生成物を無色固体の［１０７０］（０．０２２ｇ、７８％）として得た。ｍ／ｚ：３０８
化合物番号１０６２及び１０６３を実施例１０に記載の手順により調製した。
【０１１７】
実施例１１：-（Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート［１０７６］
【化２４】
0006621329.tif 000042
【０１１８】
ステップ１:-
撹拌下の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，５−ジメチルヘキサン酸［１１１］（０．４ｇm、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の５０ｍｌのＤＣＭ中の懸濁液に、０℃でＴＥＡを添加し、１０分間撹拌した。ここへ、ＴＭＳＣｌを添加し、同じ温度で再度１時間撹拌し、次に室温で１５分撹拌した。次に、これを再度０℃に冷却し、ＣＭＣＦを滴下により添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。次に、１０％クエン酸水溶液でクエンチすることにより、得られたシリルエステルを酸に転化し、該化合物をＤＣＭ（１００ｍｌ×２）により抽出した。次にＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２％）により溶離させ、生成物（Ｓ）−３−（（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−３，５−ジメチルヘキサン酸［１１２］を無色ゲル状物（０．３５ｇｍ、５５％）として得た、Ｍ＋１：−２６６
【０１１９】
ステップ２：−
（Ｓ）−３−（（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−３，５−ジメチルヘキサン酸［１１２］（０．１ｇｍ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０５０ｇｍ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジメチルニコチンアミド（０．０５７ｇｍ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた反応混合物を４５℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。その後これを室温まで冷却し、固体をＮａＣｌとしてろ別し、ろ液を留去して粗生成物を得て、これを引き続きＤＣＭで洗浄した。次に、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物に溶解し、これを、ジエチルエーテルを用いて微細化し、（Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド［１０７５］を、黄色固体（０．０８ｇｍ、４２％）として得た。Ｍ＋ピーク：−３８０
【０１２０】
ステップ３：−
撹拌下の（Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムイオダイド［１０７５］（０．０６ｇｍ、０．１２ｍｍｏｌ、１，０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０２５ｇｍ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、続いてろ過して固形物を分離した。ろ液を減圧下で留去し、所望の生成物（Ｓ）−１−（（（（２−（カルボキシメチル）−２，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート［１０７６］を無色固体（０．０３ｇm、５４％）として得た。Ｍ＋ピーク：３８０
化合物番号１０４４、１０４５、１０５２、１０５４、１０５５、１０５７及び１０５８を、実施例１１に記載の手順により調製した。
【０１２１】
実施例１２：-３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート［１０７３］
【化２５】
0006621329.tif 000043
【０１２２】
ステップ１:-
冷却したＣＭＣＦ（０．１４６ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ溶液に、０℃において、ピリジン（０．１７８ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、これを１０分間撹拌した。次に、１１−シクロプロピル−４−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン［１１５］（０．３ｇm、１．１mｍｏｌ、１．０当量）を添加し、撹拌し、得られた反応混合物を４時間、５０℃に還流した。反応をＴＬＣにより監視した。反応を水によりクエンチし、化合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、留去して粗生成物をゲル状物として得て、該ゲル状物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％）により溶離させ、１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［１１６］を明褐色固体（０．３１ｇ、７５％）として得た。Ｍ＋１ピーク３５９。
【０１２３】
ステップ２:-
１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［１１６］（０．１ｇm、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０８１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジメチルニコチンアミド（０．０４１ｇm、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた反応混合物を一晩５０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。次にこれを室温まで冷却し、固体をＮａＣｌとしてろ別し、ろ液を留去して粗生成物を得て、該粗生成物を引き続きＤＣＭで洗浄した。次に、残渣を、ジエチルエーテルを用いて微細化し、３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド［１１７］を白色固体（０．１０ｇm、７８％）として得た。Ｍ＋ピーク：−４４５
【０１２４】
ステップ３:-
撹拌下の３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムイオダイド［１１７］（０．０８５ｇm、０．１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０２９ｇm、０．１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチエーテルで洗浄し、所望の生成物３−カルバモイル−１−（（（１１−シクロプロピル−４−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン−１−イウムメタンスルホナート［１０７３］を無色固体（０．０３ｇm、５４％）として得た。Ｍ＋ピーク：４４５。
化合物番号１０７１〜７３を実施例１２に記載の手順により調製した。
【０１２５】
実施例１３：化合物１００４のラット及びヒト血漿による転化の検討
化合物１００４の原液を、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。エッペンドルフ管に取った４５０μｌのヒト／ラット血漿に、化合物１００４を添加し、最終濃度２００μｇ／ｍｌとした。インキュベーション温度を３７℃とした。各時間点において５０μｌの試料を採取し、２００μｌの１００％アセトニトリルで反応を停止させた。上清をＨＰＬＣにより分析した。化合物１００４のＨＰＬＣ分析に対しては、アジレント社Ｅｃｌｉｐｓ  ＸＤＢ−Ｃ  １８（４．６×１５０ｍｍ）カラム及びミリＱ水中０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリル移動相を用いた。流速を１．５ｍｌ／分に維持し、１０μｌの注入量。種々の濃度のＳＰＲ１０８２０のアセトニトリル溶液を用いて検量線を作成した。２００μｇ／ｍｌの化合物１００４から、７１．５μｇ／ｍｌのプロポフォール最大濃度が期待された。
【０１２６】
実施例１４：プロポフォール新規薬剤化合物１００４の全身麻酔活性
プロポフォール新規薬剤化合物１００４の全身麻酔活性をラットにおいて評価した。全ての動物実験は、ＣＰＣＳＥＡ指針に従って行った。検討は、１２０〜１８０ｇの重量範囲のスプラグ・ドーリー（ＳＤ）ラットにおいて、１０秒間での尾静脈における静脈内投与によって行った。ラットにおける静脈内投与用の化合物１００４の製剤は、予備混合したＰＥＧ４００及び生理食塩水中で調製した。５ｍｐｋ（化合物１００４の１４ｍｐｋ）に相当する１００４製剤及び７．５ｍｐｋ（化合物１００４の２１ｍｐｋに相当）の親薬剤プロポフォールの製剤を、１５％ＰＥＧ４００及び８５％通常生理食塩水中で調製した。投与期間中に、識別可能な程度の鎮静の監視を開始し、動物が意識を回復するまで監視を続けた。発現、睡眠の持続及び回復の時間を記録した。（表２）。
【表２】
0006621329.tif 000044
【０１２７】
薬動態学的プロトコル
終夜の絶食後の、１群当たり３頭の雌のスプラグ・ドーリー（ＳＤ）ラットに、イマチニブ及びその新規薬剤の蒸留水溶液（５ｍｌ／ｋｇ）を、３ｍｇ／ｋｇの用量水準で経口投与（経管栄養法による）した。血液を連続的ブリーディングにより、０．１６時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間で、ヘパリン処理した管に採取した。血液試料を、４℃において、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を得て、該血漿をラベル貼りした個別の管に吸引し、−８０℃で保存した。４００ｎｇ／ｍｌのベラパミルを含むアセトニトリルを、血漿から薬剤を抽出するための薬剤抽出溶媒として用いた。抽出溶媒を血漿に添加し、ボルテックスによる混合を行い、振とう機上で１０分間振とうし、４℃において、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を分析のために確保した。アセトニトリル及び血漿検量線を作成し、血漿からの薬剤回収のパーセンテージを求めた。多重反応監視装置（ＡＰＩ３０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた、液体クロマトグラフィーとこれに連結した質量スペクトル分析によって定量分析を行った。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭ  ５．０４版を用いて、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２を計算した。
【表３】
0006621329.tif 000045
【０１２８】
表３に基づき、本発明の新規な新規化合物は、非新規薬剤の薬動態学的特性に比較して向上した薬動態学的特性を有することを、明確に見て取ることができる。