(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0006483656.tif 000076
（上式中、
R1は、Hal、O(LA)、CN、CONH2、又は、1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、直鎖、枝分かれもしくは環式アルキルであり、
RAはHであり、
各R2は、独立して、Hal、OH又はAであり、
Aは1、2、3、4、5又は6個のC原子を有する、直鎖アルキルもしくは枝分かれアルキル基であり、ここで、1〜4個のH原子は互いに独立してHalにより置き換えられていてよく、
R3は、Hであるか；1、2、3、4、5、6、7、8又は9個のC原子を有する、直鎖もしくは枝分かれアルキル基であって、ここで、１個のCH2基はNH基により置き換えられているか、又は1個のCH基はN基により置き換えられているか、又は1個のH原子はNH2により置き換えられている、アルキル基であるか；あるいは、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有する、直鎖もしくは枝分かれアルキル基であって、3〜6員の含窒素脂肪族複素環により置換されている、アルキル基であり、
R4は、Hal又はLAにより一、二もしくは三置換されている、フェニル又はピリジニルであり、
LAは、1、2、3又は4個のC原子を有する、直鎖もしくは枝分かれの飽和もしくは部分不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalにより置き換えられていてよく、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、そして
nは、1又は2である）。
【請求項２】
R1は表１から選ばれる、
【化２】
0006483656.tif 000077
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
各R2は独立して、Hal、OH、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
各R2は独立して、F、OH又はメチルである、請求項３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
R3はHである、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
R3は表２から選ばれる、
【化３】
0006483656.tif 000078
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
R4は表3から選ばれる、
【化４】
0006483656.tif 000079
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式(II)：
【化５】
0006483656.tif 000080
で表される、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式(III)：
【化６】
0006483656.tif 000081
で表される、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式(IV)：
【化７】
0006483656.tif 000082
で表される、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”);
4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“3”);
4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“4”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”);
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”);
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“10”);
6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“11”);
5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“12”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“13”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“14”);
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“15”);
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“16”);
6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“17”);
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”);
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”);
4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“20”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“21”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“22”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“23”);
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“24”);
5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“26”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (キラル) (“27”);
4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (キラル) (“28”);
5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“29”);
5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“30”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル)  (“31”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“32”);
6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“33”);
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル)  (“34”);
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“35”);
6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“36”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“37”);
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“38”);
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“39”);
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル)  (“40”);
6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“41”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”);
1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”);
1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“46”);
1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”);
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (“49”);及び、
6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (“50”)、
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
癌の治療における使用のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
癌の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、血液系悪性病変、神経膠腫及びカポジ肉腫からなる群より選ばれる、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記血液系悪性病変が、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病又は骨髄細胞白血病である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
a)有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物、及び、
b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパッケージを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１３年３月１１日に出願された米国仮出願番号第６１／７７６，４４０号の利益を主張し、その内容を参照により本明細書中に取り込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連の新規複素環式アミンに関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、及び、かかる化合物を含む医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Ｈａｒｄｉｅ,Ｇ.及びＨａｎｋｓ,Ｓ.（１９９５年）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ.Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ,Ｓ.Ｋ.、Ｈｕｎｔｅｒ,Ｔ.、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、９：５７６〜５９６頁（１９９５年）;Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７〜４１４頁（１９９１年）;Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９〜４２９頁（１９９２年）;Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５〜５９６頁（１９９３年）;Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１３：２３５２〜２３６１頁（１９９４年））。タンパク質キナーゼは、それらの制御機構を特徴とすることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質とタンパク質の相互反応、タンパク質と脂質の相互反応、及び、タンパク質とポリヌクレオチドの相互反応が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、１つを超える機構によって制御され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定するわけではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む多くの様々な細胞過程を制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子及び分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレス又は栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、又は転写因子を、活性化又は不活化（直接的又は間接的に）するように機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系の疾患及び病態、ならびに血管形成を含む、いくつかの疾患に関与するとされてきた。
【０００５】
タンパク質キナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｓ６Ｋ、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐ７０Ｓ６Ｋとしても公知）は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーの一員である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリン−スレオニンキナーゼであり、これはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の成分である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、数々のマイトジェン、ホルモン及び増殖因子に応答して、いくつかの部位でリン酸化を介して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用することから、ｍＴＯＲを含有する複合体（ＴＯＲＣ１）によって制御される。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって制御される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化し不活化することによって、ｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンニンによって阻害されたがラパマイシンでは阻害されなかったｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異遺伝子の研究は、ＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の制御とは無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対する作用を示し得ることを示唆している。
【０００６】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によってタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質及び翻訳伸長因子（その発現の増大は、細胞成長及び増殖にとって必須である）を含む、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増大と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始においてオリゴピリミジン領域（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含有するが、これは、翻訳レベルでのｍＲＮＡの制御にとって必須であることが示されている。
【０００７】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は、翻訳へのその関与に加えて、細胞周期調節、神経細胞分化、細胞運動性の制御、ならびに、腫瘍転移において重要な細胞の応答、免疫応答及び組織修復にも関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期への進入に基づく分裂促進応答を破壊するが、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行にとって必須であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化型活性化形態の生成が阻害される結果であると特定されている。
【０００８】
腫瘍細胞増殖及びアポトーシスからの細胞保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現及び活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて支持される。例えば、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ分析によって、ｐＳ６Ｋ遺伝子の増幅には、対応するｍＲＮＡ及びタンパク質発現の増加が伴うことがそれぞれ明らかになった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.（１９９９年）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐＳ６Ｋ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ １７ｑ２３ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）。
【０００９】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を有する乳腺腫瘍の８７％、及び、ＢＲＣＡ１変異を有する腫瘍の５０％、ならびに、膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫などの他の癌型において増幅する（Ｍ.Ｂａｒｌｕｎｄ、Ｏ.Ｍｏｎｎｉ、Ｊ.Ｋｏｎｏｎｅｎ、Ｒ.Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ、Ｊ.Ｔｏｒｈｏｒｓｔ、Ｇ.Ｓａｕｔｅｒ、Ｏ.−Ｐ.Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ａｎｄ Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ Ａ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００年、６０：５３４０〜５３４６頁参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.(２０００年):６０、５３７１〜５３７５頁）。
【００１０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域の増幅及び過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連が観測されている。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療した腎癌の患者において観測された。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な線形関係が報告された。エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１はＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、それによってｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活化できるようになる。ＬＫＢ１の変異は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳの患者は、癌を発症する可能性が一般集団よりも１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、ＬＫＢ１を不活化する変異を有する。ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如は、加齢性及び食事性肥満を防止すると同時に、インスリン感受性を強化することが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症及び高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｍｉａ）などの代謝性疾患及び障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割はその知見を基に支持されている。
【００１１】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適しているものと説明される化合物は、ＷＯ０３／０６４３９７、ＷＯ０４／０９２１５４、ＷＯ０５／０５４２３７、ＷＯ０５／０５６０１４、ＷＯ０５／０３３０８６、ＷＯ０５／１１７９０９、ＷＯ０５／０３９５０６、ＷＯ０６／１２０５７３、ＷＯ０６／１３６８２１、ＷＯ０６／０７１８１９、ＷＯ０６／１３１８３５、ＷＯ０８／１４０９４７、ＷＯ１０／０５６５６３、ＷＯ１０／０９３４１９、ＷＯ１２／０１３２８２、ＷＯ１２／０１６００１及びＷＯ１２／０６９１４６に開示されている。
【発明の概要】
【００１２】
要約
１つの態様において、本発明は式(I)の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又は、プロドラッグを提供する。
【００１３】
【化１】
0006483656.tif 000002
【００１４】
（上式中、各R1, R2, R3, R4, RA及びnは明細書中に規定されるとおりである）。
【００１５】
本発明の説明
本発明の目的はキナーゼ活性を調節する新規化合物を提供する。このタンパク質キナーゼ調節としては、限定するわけではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及びＡｋｔ阻害が挙げられ、これらは、活性、ならびに、可溶性、代謝クリアランス及び生体利用能の特徴の両方に関して優れた薬理学的特性を備えた、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用である。
【００１６】
結果として、本発明は、前述の疾患の治療に有用な、キナーゼ阻害剤である、新規の複素環式アミン化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【００１７】
１つの態様において、本発明は式(I)の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又は、プロドラッグを提供する。
【００１８】
【化２】
0006483656.tif 000003
【００１９】
（上式中、R1はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA)、又は、単環式もしくは二環式の脂肪族もしくは芳香族のホモサイクルもしくはヘテロサイクルであり、0, 1, 2, 3又は4個のN及び／又はO原子及び4, 5又は6, 7, 8, 9又は10個の骨格原子を有し、それは非置換であっても、又は、互いに独立して、Hal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 及び／又は CO(LA)により一、二もしくは三置換されていてもよく、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１又は２つのCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-もしくは-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよく、
RA は Hであるか、又は、RA 及びR1は各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員 の単環式ヘテロアリール環を形成し、その環は場合により置換されていてよく、
各R2は、独立して、Hal, OH又はAであり、
Aは1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜4個のH原子は互いに独立してHalにより置換されていてよく、
R3はH、又は、1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8又は9個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの直鎖又は単環式もしくは二環式アルキル基であり、ここで、１又は2個のCH2 基は-O-又は-NH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1又は2個のCH基は-N-により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1, 2又は3個のH原子はHal又はOHにより置換されていてよく、又は、R3 は1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、それは3〜6員複素環により置換されており、それはさらに置換されていてよく、
R4はC5-10アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二もしくは三置換されており、
LAは1, 2, 3又は4個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれの飽和もしくは部分不飽和の直鎖炭化水素鎖であり、ここで、1, 2又は3個のH原子はHalにより置換されていてよく、
HalはF, Cl, Br又はIであり、そして
nは1又は2である）。
【００２０】
特定の実施形態において、R1 はHal, LA, OH, O(LA), NH2及び／又はNH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)である。特定の実施形態において、R1 は単環式もしくは二環式の脂肪族もしくは芳香族のホモサイクルもしくはヘテロサイクルであり、0, 1, 2, 3又は4個のN及び／又はO原子及び4, 5又は6, 7, 8, 9又は10個の骨格原子を有し、それは非置換であっても、又は、互いに独立して、Hal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 及び／又は CO(LA)により一、二もしくは三置換されていてもよい。特定の実施形態において、R1は1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１又は2個のCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-又は-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよい。特定の実施形態において、R1 はCN, CONH2, Hal, O(LA), 又は、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1又は2個のCH2 基はO原子及び／又は-NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO-又は-CH=CH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、CH基は-N-により置換されていてよい。
【００２１】
特定の実施形態において、R1はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである。
【００２２】
特定の実施形態において、R1 は表１から選ばれる。
【化３】
0006483656.tif 000004
【００２３】
特定の実施形態において、各R2 は独立してHalである。特定の実施形態において、各R2は独立してOHである。特定の実施形態において、各R2 は独立して、1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、ここで、1〜4 個のH原子は互いに独立して、Halにより置換されていてよい。
【００２４】
特定の実施形態において、各R2 は独立して、Hal, OH、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである。
【００２５】
特定の実施形態において、各R2 は独立して、F, OH又はメチルである。
【００２６】
特定の実施形態において、R3はHである。
【００２７】
特定の実施形態において、R3は1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8又は9個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれ直鎖又は単環式もしくは二環式アルキル基であり、ここで、1又は2個のCH2 基は-O-又は-NH-基により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1又は2個のCH基は-N-により置換されていてよく、及び／又は、ここで、1, 2又は3 個のH原子はHal又はOHにより置換されていてよい。
【００２８】
特定の実施形態において、R3 は1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有する、非枝分かれもしくは枝分かれアルキル基であり、それは3〜6員複素環により置換されており、それは場合により、さらに置換されていてよい。特定の実施形態において、置換複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン又はヘキサヒドロピリダジンである。
【００２９】
特定の実施形態において、R3 は表２から選ばれる。
【化４】
0006483656.tif 000005
【００３０】
特定の実施形態において、R4 はC5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。
【００３１】
特定の実施形態において、R4 はC5-10 アリール、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。
【００３２】
特定の実施形態において、R4 はフェニル又はピリジルであり、その各々はHal, LA, OH, O(LA), NH2 及び／又は NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO又はCO(LA)により一、二又は三置換されている。
【００３３】
特定の実施形態において、R4 は表3から選ばれる。
【化５】
0006483656.tif 000006
【００３４】
特定の実施形態において、RA はHである。
【００３５】
特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環を形成する。特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成する。
【００３６】
特定の実施形態において、RA 及びR1は、各々が結合している原子と一緒に5-員ヘテロアリール環を形成し、それは場合により置換されていてよい。
【００３７】
特定の実施形態において、RA 及びR1は、一緒に、
【化６】
0006483656.tif 000007
を形成する。
【００３８】
一般に、一回より多く起こるすべての残基は同一であっても又は異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
【００３９】
特定の実施形態において、本発明は式(II)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
【００４０】
【化７】
0006483656.tif 000008
【００４１】
（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。
【００４２】
特定の実施形態において、式(II)の化合物はラセミである。特定の実施形態において、式(II)の化合物はキラルである。特定の実施形態において、R2 はFである。特定の実施形態において、R2 はメチルである。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明は式(III)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
【化８】
0006483656.tif 000009
【００４５】
（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。
【００４６】
特定の実施形態において、式(III)の化合物はラセミである。特定の実施形態において、式(III)の化合物はキラルである。特定の実施形態において、R2 はFである。特定の実施形態において、R2 はメチルである。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明は式(IV)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
【化９】
0006483656.tif 000010
【００４８】
（上式中、各R1, R2, R3及びR4は上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。
【００４９】
特定の実施形態において、R2 はOHである。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は式(V)の化合物、又は、その医薬上許容される塩を提供する。
【００５１】
【化１０】
0006483656.tif 000011
【００５２】
（上式中、各R2, R3, R4及びnは上記のとおりであり、そして単独に又は組み合わせで、上記の実施形態、クラス及びサブクラス及び本明細書に記載されているとおりである）。
【００５３】
特定の実施形態において、R2 はFである。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は下記のもの、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”)、
4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“3”)、
4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル) (“4”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”)、
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”)、
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ)  (“10”)、
6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“11”)、
5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“12”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ)  (“13”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“14”)、
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“15”)、
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ)  (“16”)、
6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“17”)、
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”)、
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”)、
4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“20”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“21”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“22”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル) (“23”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“24”)、
5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“26”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“27”)、
4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル) (“28”)、
5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“29”)、
5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“30”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル)  (“31”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“32”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“33”)、
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル)  (“34”)、
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(キラル) (“35”)、
6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“36”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“37”)、
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“38”)、
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“39”)、
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル)  (“40”)、
6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(ラセミ) (“41”)、
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“42”)、
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“43”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”)、
1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”)、
1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール(“46”)、
1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”)、
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(“49”)、及び、
6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン(“50”)、
からなる群より選ばれる式(I)による化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【００５５】
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であってよい。「プロドラッグ化合物」は、例えばそれぞれ酵素により、又は酵素の関与なしに実施される酸化、還元、加水分解等によって、生体中の生理条件下で生物学的に活性な本発明に係る化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化されている化合物、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいは、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されている、又はホウ酸塩に変換されている化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいは、カルボキシル基が、エステル化又はアミド化されている化合物、あるいは、スルフヒドリル基が、キャリア分子と、例えば薬物を標的及び／又は細胞のサイトゾルに選択的に送達するペプチドとジスルフィド架橋を形成している化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００５６】
本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケト又はエノール体は、別個に及び任意の比の混合物として一緒に特許請求される。立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等についても同じことが適用される。所望ならば、異性体は、当技術分野で周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体に関しても、例えばキラル固定相を使用することによって同じことが適用される。さらに鏡像異性体は、それをジアステレオマーに変換させることによって、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することによって単離できる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を使用して立体選択的な合成から得ることができる。
【００５８】
本発明の化合物は医薬上許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む医薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１又は２以上の酸性又は塩基性の基を含有する場合、本発明は、それらの対応する医薬上又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬上利用できる塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。かかる塩のより的確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩が含まれる。１又は２以上の塩基性の基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が含まれる。本発明の化合物が、分子中に酸性の基及び塩基性の基を同時に含有する場合、本発明は、前述の塩の形態に加えて、分子内塩（inner salt）又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えばこれらを溶媒又は分散剤中で有機又は無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低く、医薬品における使用には直接的には適していないが、例えば化学反応又は医薬上許容される塩の調製の中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００５９】
用語「置換されている」は、好ましくは、上述の置換基による置換に関し、別段の指定がない限り複数の異なる置換度が可能である。
【００６０】
これらの化合物のすべての生理的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）も本発明に係る。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができる。それらはしたがって、様々な鏡像異性体で存在することができ、ラセミ体又は光学活性体であってよい。したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物及び溶媒和物に関する。
【００６２】
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の薬剤活性は異なり得るため、鏡像異性体を使用するのが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物は、又は中間体であっても、当業者に公知の化学的又は物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。
【００６３】
ラセミ体のアミンの場合、光学的に活性な分割剤を用いる反応によって、ジアステレオマーが混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ及びＳ体などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定した、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース又は炭水化物の他の誘導体、あるいはキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用する、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分割が有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性又はアルコール性溶剤混合物である。エステル基（例えば、アセチルエステル）を含有するラセミ体を分割するための方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００６４】
さらに本発明は、活性成分としての本発明の化合物もしくはそのプロドラッグ化合物、又は医薬上許容されるその塩又はその溶媒和物を、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物に関する。
【００６５】
「医薬組成物」は、１以上の活性成分、及びキャリアを構成する１以上の不活性成分、ならびに成分の任意の２以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、あるいは成分の１以上の解離から、あるいは成分の１以上の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬上許容されるキャリアとを混合することによって生成された任意の組成物を包含する。
【００６６】
本発明の医薬組成物はさらに、１以上のさらなる本発明の化合物、あるいはプロドラッグ化合物又は他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤などの１以上の他の化合物を活性成分として含むことができる。医薬組成物には、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼(点眼用)、肺(経鼻又は頬側吸入)又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療を受ける病態の性質及び重症度、ならびに活性成分の性質に応じて決まるであろう。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００６７】
１つの実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫などの癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系悪性病変、神経膠腫、カポジ肉腫、あるいは任意の他の種類の固形又は液性腫瘍の治療用である。好ましくは、治療を受ける癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌又は膵臓癌、あるいは膠芽腫から選択される。
【００６８】
本発明はまた、哺乳動物のｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関係する過剰増殖性疾患、ならびにｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによって調節される疾患、又は、癌及び炎症などの異常増殖によって媒介される障害を治療する医薬品の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関係する疾患を治療するための化合物又は医薬組成物に関し、それは治療有効量の本発明の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物、及び、医薬上許容されるキャリアを含む。
【００７０】
１つの実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹及び強皮症(sclerodema)、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【００７１】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、又は医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌治療剤との組み合わせで含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害するための化合物又は医薬組成物に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び該化学療法剤の量は、一緒になって異常細胞の成長の阻害に有効となる量である。多くの抗癌治療剤は、現在、当技術分野で公知である。１つの実施形態では、抗癌治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤である。別の実施形態では、抗癌治療剤は、ベバシツマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態では、抗癌治療剤は、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３(Ｆｌｔ−４としても公知)、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋなどの別のタンパク質キナーゼの阻害剤である。
【００７２】
本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、又は医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを放射線療法と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療するための方法に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物の異常細胞の成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有効となる量である。放射線療法を投与する技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書で記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、及び／又はその成長を阻害する目的の放射線治療に対して、かかる細胞の感受性をより高くすることができると思われる。
【００７３】
したがって、本発明はさらに、放射線治療に対して異常細胞を感作させるのに有効な量の、本発明の化合物あるいは医薬上許容されるその塩又は溶媒和物又はプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、放射線治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させる方法に関する。この方法における化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩又は溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいは同位体標識化したその誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される、ある量の１以上の物質とを含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害する方法に関する。
【００７４】
実際の使用では、本発明の化合物は、密接な混合物中の活性成分として、従来の医薬調合技術に従って医薬キャリアと混合することができる。キャリアは、投与、例えば経口あるいは非経口(静脈内を含む)に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口液体調製物の場合、例えば、懸濁液、エリキシル液及び溶液；あるいはデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口固体調製物の場合、組成物は、例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤などの形態をとることができ、液体調製物よりも固体経口調製物の方が好ましい。
【００７５】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬キャリアが使用されることが明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。かかる組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも０．１パーセント含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は、当然のことながら変更可能であり、好都合には、その単位の約２質量％〜約６０質量％であることができる。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーなどによって鼻腔内投与することもできる。
【００７６】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有することもできる。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【００７７】
コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば錠剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングされうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ又はオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
【００７８】
本発明の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のその混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【００７９】
注入可能な使用に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤又は分散体及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散体の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、注射器で容易に利用できる(syringability)程度の流体でなければならない。医薬形態は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻等が使用されうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００８０】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療を受ける病態及び治療を受ける病態の重症度に応じて変わりうる。かかる投与量は、当業者によって容易に確認されうる。
【００８１】
本発明の化合物が企図する癌、炎症又は他の増殖性疾患を治療又は予防する際には、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与し、好ましくは１日単回用量として投与する場合に、一般に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日当たりの総用量は、約０．２ミリグラム〜約２０００ミリグラム、好ましくは約０．５ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総用量は、一般に約０．５ミリグラム〜約１０００ミリグラムとなる。これらの上記の投与計画は、最適な治療反応を得るように調節することができる。
【００８２】
本発明はまた、ａ）有効量の本発明に係る化合物、あるいは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
セットは、箱、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、有効量の本発明に係る化合物及び／又は医薬上使用できるその誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）、及び、有効量の溶解又は凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別個のアンプルを含むことができる。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、式(I)に係る化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを活性剤として、医薬上許容されるキャリアとともに含む医薬組成物又は医薬品を記載する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は癌の治療における使用のための式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品の使用を記載する。別の実施形態において、本発明は癌の治療のための医薬の調製のための式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品の使用を記載する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、対象に対して式（I）に係る化合物、かかる化合物を含む医薬組成物又は医薬品を投与することを含む、癌を治療するための方法を記載する。特定の実施形態において、前記癌は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系悪性病変、神経膠腫、カポジ肉腫からなる群より選ばれる。
【００８６】
別の実施形態において、本発明はa)有効量の式（I）に係る化合物、又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び、b)有効量のさらなる活性成分の別個のパッケージを含むセット（キット）を記載する。
【実施例】
【００８７】
実験セクション
本出願に見られる幾つかの略語は以下の通りである。
【００８８】
【表１】
0006483656.tif 000012
【表２】
0006483656.tif 000013
【００８９】
本発明の化合物は以下のスキーム及び実施例の手順に従って適切な材料を使用して製造することができ、以下の具体例によってさらに例示される。
【００９０】
さらに、ここに特許請求する本発明のさらなる化合物は、当該技術分野における通常の知識と組み合わせて本明細書に記載の手順を利用することにより容易に製造されうる。しかしながら、実施例に例示した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の製造に関する詳細を例示する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件及び方法の公知の変形形態を使用できることを容易に理解するであろう。
【００９１】
本発明の化合物は、一般に、上述の塩などのそれらの医薬上許容される塩の形態で分離される。分離される塩に対応するアミン遊離塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基を用いて中和し、解放されたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、次いで、蒸発させることによって生成することができる。このようにして分離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適切な酸を添加し、その後蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の医薬上許容される塩にさらに変換することができる。
【００９２】
本発明は、以下のスキーム及び実施例に記載の具体的な実施形態に限定されることなく、それらを参照することによって例示される。スキームにおいて別段指定されない限り、変数は上述のものと同じ意味を有する。別段特定されない限り、すべての出発材料を市販の供給者から得て、さらなる精製なしに使用する。別段特定されない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物は、シリカクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００９３】
本発明はまた、以下に記載のスキーム及び実施例に従って、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
【００９４】
中間体及び最終製品化合物を記載する合成スキーム
ピペリジン中間体をスキーム１及びスキーム２に示す合成により調製する。
【化１１】
0006483656.tif 000014
【００９５】
置換-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル１aを1-置換-2-ブロモエタノン1bと、塩基の存在下に反応させ、エステル1cを提供し、それをその後、酢酸アンモニウムと反応させて、イミダゾール誘導体1dを生成した。DMF中の水素化ナトリウムの存在下における2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランによる１ｄのアルキル化、次いで、メタノール中でのp-トルエンスルホン酸による脱保護により、アルコール1eが生成した。アルコール1e をメタンスルホネート中間体、その後、Boc保護されたアミンに変換し、それを脱保護し、ピペリジン誘導体1fを提供した。
【００９６】
【化１２】
0006483656.tif 000015
【００９７】
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-エタノン2aを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルと塩基の存在下に反応させ、エステル2bを提供した。それをその後、酢酸アンモニウムと反応させ、イミダゾール誘導体2cを生成した。TBDMSClによるヒドロキシル基の保護により、化合物2dを提供し、それをDMF中の水素化ナトリウムの存在下における2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランによるアルキル化、次いで、メタノール中のp-トルエンスルホン酸による脱保護により、アルコール2fを生成した。アルコール2fをメタンスルホネート中間体、その後、Boc保護されたアミンに変換し、それを脱保護して、ピペリジン誘導体2gを提供した。
【００９８】
式（I）の最終化合物はスキーム３に示す合成経路に従って調製される。
【化１３】
0006483656.tif 000016
【００９９】
4-アミノ-6-クロロ-5-置換-ピリミジン3aを塩基条件下にピペリジン誘導体と反応させ、所望のピリミジン誘導体3bを提供した。5-ニトリルピリミジン3b(もしR1= ニトリルならば)を過酸化水素及び水酸化ナトリウム(DMSO中)により、さらに5-カルボキサミド ピリミジン3cへと変換した。
【０１００】
分析方法
分析用ＬＣ／ＭＳを、以下の三つの方法を使用して実施した。
【０１０１】
方法Ａ：
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、流速４００μＬ／分、サンプルループ５μＬ、移動相(Ａ)：水と０．１％ギ酸、移動相(Ｂ)：メタノールと０．１％ギ酸で使用した。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＭＳ検出器を備えたＱｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１１Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋方法（ｍｏｄｕｓ）で、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配１５〜９５％の(Ｂ)で３．２分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）９５％の(Ｂ)で１．４分間保持。（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配９５〜１５％の(Ｂ)へ低下。（ＩＶ）１５％の(Ｂ)で２．３分間保持。
【０１０２】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムで、流速１ｍＬ／分、サンプルループ１０μＬにおいて、移動相(Ａ)は水と０．０５％ＴＦＡ、移動相(Ｂ)はＡＣＮと０．０５％ＴＦＡ。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器を備えたＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋モードで、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配２０〜８５％の（Ｂ）で１０分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）８５％の(Ｂ)で１分間保持。（ＩＩＩ）０．２分の直線勾配で２０〜８５％の(Ｂ)へ低下。（ＩＶ）２０％の(Ｂ)で３．８分間保持。
【０１０３】
方法Ｃ：
勾配：４．２分／流速：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００水＋０．１％（体積）ＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（体積）ＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長２２０ｎｍ。
【０１０４】
分析用キラルＨＰＬＣ
分析用キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．製のＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置で実施した。この方法は、注入体積５．０μＬ、流速１ｍＬ／分の１００％メタノールで２５℃において１５分間、ならびに２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。
【０１０５】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ18 ＯＢＤ(商標)１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ（１０ｍＬ）及びＩＳＣＯ ＵＡ−６ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００装置で、流速６０ｍＬ／分で使用した。移動相は、（Ａ）水及び（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを含有する２つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した（例えば、６０分にわたり０〜６０％溶媒Ｂ）。
【０１０６】
例
以下に提示の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することが意図され、明細書の範囲又は特許請求の範囲を決して制限することが意図されない。
【０１０７】
例１：中間体の調製
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (ラセミ)
【化１４】
0006483656.tif 000017
【０１０８】
工程1: 3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(2.23 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.)を、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (2.0 g; 8.07 mmol; 1.0 eq.)及びトリエチルアミン(1.36 ml; 9.68 mmol; 1.20 eq.)のアセトニトリル (20 ml)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を60 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、その後、濃縮して題記の化合物を淡褐色固形分として生成した(3.75 g, 103% 収率)。
【０１０９】
工程 2: 3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(3.60 g; 7.98 mmol; 1.0 eq.)及び酢酸アンモニウム (6.15 g; 79.75 mmol; 10.0 eq.)の1,4-ジオキサン (20 ml)中の溶液を110℃で3時間撹拌した。室温への冷却後に、反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を一晩炉内で乾燥し、題記の化合物として淡褐色固形分を生じ(3.5 g, 102% 収率)、それを精製なしに次の工程に使用した。
【０１１０】
工程 3: トランス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、417.21 mg; 10.43 mmol; 3.0 eq.)を、3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g; 3.48 mmol; 1.0 eq.)のDMF (8.0 ml)中の溶液に室温にて添加した。30分の撹拌後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (1.58 ml; 10.43 mmol; 3.00 eq.)を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を70 mlの酢酸エチルで希釈し、水1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。分離された有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、粗製tert-ブチル3-フルオロ-4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを提供した。
【０１１１】
上記のtert-ブチル 3-フルオロ-4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びトルエン-4-スルホン酸水和物 (0.99 g, 5.22 mmole, 1.5 eq.)のメタノール (10 ml)中の溶液を室温にて1.5時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル (100 ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50 ml)中に溶解し、有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物を分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)で精製し、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (440 mg, 31% 収率)を第一の画分及びトランス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (490 mg, 34% 収率)を第二の画分として生成した。
【０１１２】
工程 4: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン
メタンスルホニルクロリド (0.07 ml; 0.95 mmol; 1.5 eq.)を、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (300.0 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.)及びジイソプロピルエチルアミン(0.23 ml; 1.26 mmol; 2.0 eq.)のTHF (3 ml)中の溶液に室温にて添加し、そして3時間撹拌した。アゼチジン (360 mg; 6.31 mmol; 10.0 eq.)を反応混合物に添加し、そして室温にて一晩撹拌した。反応混合物を精製することなく次の工程のために濃縮した。
【０１１３】
上記の粗製化合物を1:1 (v/v)のトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(2 ml)の混合物中に溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)により精製し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として生成した(196 mg, 75% 収率)。
【０１１４】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン (ラセミ)
【化１５】
0006483656.tif 000018
【０１１５】
工程1:3-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン (1000.00 mg; 3.51 mmol; 1.00 eq.)及び3-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (981.62 mg; 4.03 mmol; 1.15 eq.)の10mlアセトン中の溶液に、炭酸セシウム(1714.6 mg; 5.26 mmol; 1.50 eq.)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは反応が起こり、所望の生成物が生成したことを示した。反応溶液を50 mlの酢酸エチルに注ぎ、そして5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を提供し、それを次の工程の反応に直接的に使用した。LC-MS (M+H = 448, 観測値= 448)。
【０１１６】
工程 2: 4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
マイクロ波チューブ中の3-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(1800.00 mg; 4.02 mmol; 1.00 eq.)、酢酸アンモニウム(3101.09 mg; 40.23 mmol; 10.00 eq.)及び1-ブタノール(3ml)の混合物をマイクロ波装置に125℃で20分間入れた。反応物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した(300mg)。LC-MS (M+H = 472, 観測値= 472)。
【０１１７】
工程 3: 4-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1000.00 mg; 2.34 mmol; 1.00 eq.)のDMF (8ml)中の溶液に、NaH (280.72 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)を添加した。室温で30分間の撹拌後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (1467.45 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)を添加した。反応混合物を85℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮して、題記の化合物を提供し、それを更なる精製なしに次の工程の反応のために直接使用した。LC-MS (M+H = 556, 観測値 = 556)。
【０１１８】
工程4: 4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1290.00 mg; 2.32 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (20ml)中の溶液に、トルエン-4-スルホン酸(39.98 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSは出発材料が多量であることを示したので、さらに2 eqのトルエン-4-スルホン酸(800mg)を添加し、そしてLC-MSによりモニタリングすることにより室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後に、50 mlの酢酸エチルを添加し、そして10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗製残留物を提供し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した(200mg, 収率 18.3%)。LC-MS (M+H = 472, 観測値 = 472)。
【０１１９】
工程 5: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
THF (2ml)中の4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.)に、エチルジイソプロピルアミン(0.16 ml; 0.87 mmol; 2.00 eq.)、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.05 ml; 0.66 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSはメシレートの生成が完了したことを示した。アゼチジン(249.61 mg; 4.37 mmol; 10.00 eq.)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(90mg, 収率 38%)。LC-MS (M+H = 511, 観測値 = 511)。
【０１２０】
工程 6: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジントリヒドロクロリド
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (0.5ml )中の溶液に、ジオキサン 0.5ml中の4.0M HClを添加し、そして反応物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した(71.3mg)。LC-MS (M+H = 411, 観測値 = 411)。
【０１２１】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (ラセミ)
【化１６】
0006483656.tif 000019
【０１２２】
工程1: 3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (9344.79 mg; 40.44 mmol; 1.00 eq.)を、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (10.00 g; 40.44 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン(6.82 ml; 48.53 mmol; 1.20 eq.)のMeCN (100.00 ml; 1914.60 mmol; 47.34 eq.)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて2.5時間撹拌した。LC-MSによりモニタリングすることにより反応を行った。反応混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で1回洗浄し、その後、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。トランス-及びシス-混合物としての淡褐色固形分を次の工程の反応のために直接的に使用した(14.80 g; 37.24 mmol))。LC-MS (M+H = 398, 観測値 = 398)。
【０１２３】
工程2: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル] エステル(14.80 g; 37.24 mmol; 1.00 eq.)及び酢酸アンモニウム (28706.37 mg; 372.41 mmol; 10.00 eq.)のジオキサン(100.00 ml; 1173.60 mmol; 31.51 eq.)中の溶液を100℃で撹拌した。反応はLC-MSによりモニタリングして2時間後に完了した。室温に冷却後に、反応混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで2回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物(トランス及びシス生成物の両方ならびに副生成物を含有する)を炉内で一晩乾燥し、淡褐色固形分を生成し、DCM (20ml)を添加し、そして10分間撹拌し、そして酢酸エチル (40ml)を添加しそしてさらに1時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、そして少量の酢酸エチルで洗浄し、淡褐色固形分をシス- ラセミ体生成物として生成した。LC-MS (M+H = 378, 観測値= 378)。
【０１２４】
工程 3: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5310.00 mg; 14.07 mmol; 1.00 eq.)のDMF (30ml)中の溶液に、NaH (1406.77 mg; 35.17 mmol; 2.50 eq.)を添加した。室温で30分間の撹拌の後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (4.26 ml; 28.14 mmol; 2.00 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200 ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(200 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮して、ラセミシス-3-フルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを提供した。LC-MS (M+H = 506, 観測値 = 506)。メタノール (100 ml)中の上記の化合物にトルエン-4-スルホン酸水和物 (4014.24 mg; 21.10 mmol; 1.50 eq.)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応がなされたことを示した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル (200 ml)で希釈し、5% Na2CO3 aqで洗浄しそして、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、その後、それをエーテル10 mlで処理して、オフホワイト色固形分を題記の化合物として提供した(4.4 g)。LC-MS (M+H = 422, 観測値= 422)。
【０１２５】
工程 4:  シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4400.00 mg; 10.44 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(3.75 ml; 20.88 mmol; 2.00 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.21 ml; 15.66 mmol; 1.50 eq.)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSはシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルがきれいな生成物として生成したことを示した。反応混合物をアイスバスで冷却し、そしてアゼチジン(5960.26 mg; 104.39 mmol; 10.00 eq.)を滴下して加え、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (150 ml)で希釈し、5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を生成し、それをその後、次の反応工程で直接使用した。LC-MS (M+H = 461, 観測値 = 461)。
【０１２６】
工程 5: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン, ラセミ
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4700.00 mg; 10.20 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (15 ml)中に溶液に、ジオキサン中の4.0 M HCl（17.86 ml; 71.43 mmol; 7.00 eq.)を0℃で添加した。その後、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物をエーテルで処理し、淡褐色固形分をシス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンテトラヒドロクロリドとして生成した。LC-MS (M+H = 361, 観測値 = 361)。
【０１２７】
シス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (ラセミ)
【化１７】
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【０１２８】
工程 1: シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1230.00 mg; 3.26 mmol; 1.00 eq.)のDCM (5 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (3715.90 mg; 32.59 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンをTFA塩として生成した。
【０１２９】
上記のTFA 塩(2300.00 mg; 3.14 mmol; 1.00 eq.)のDCM (25 ml)中の溶液に、ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(1172.2 mg, 4.7 mmol; 1.5 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(3.94 ml; 21.95 mmol; 7.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、DCMで希釈し、5% NaHCO3で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を生成し、それを次の工程反応に使用した。LC-MS (M+H = 546, 観測値= 546)。
【０１３０】
工程 2: シス-4-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル, ラセミ
ラセミシス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (1200.00 mg; 2.92 mmol; 1.00 eq.) のDMF (12 ml)中の溶液に、NaH (349.96 mg; 8.75 mmol; 3.00 eq.)を添加した。室温で30分後に、3-ヨードメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.13 ml; 5.25 mmol; 1.80 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そして酢酸エーテルを添加し(60 ml)、水、5% NaHCO3, その後、塩水で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。残留物を分取 HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 581, 観測値= 581)。
【０１３１】
工程 3: シス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル, ラセミ
ラセミシス-4-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (120.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (5 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (47.13 mg; 0.41 mmol; 2.00 eq.)を添加した。5分間の撹拌の後に、10%Pd/C (120 mg)を添加し、次いで、ギ酸アンモニウム(130.31 mg; 2.07 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。触媒の除去及び濃縮の後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 447, 観測値= 447)。
【０１３２】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジン (ラセミ)
【化１８】
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【０１３３】
工程1: シス-1-tert-ブチル 4-｛2-オキソ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]エチル｝ ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
シス-3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (3690.07 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.)及び2-ブロモ-1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-エタノン (4000.00 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン(5.21 ml; 29.85 mmol; 2.00 eq.)を室温にて滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その際、LC-MSは反応が完了したことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル (200 ml)で抽出した。分離された有機層を飽和NH4Cl水溶液(100 ml x 4)で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(5400 mg, 100% 収率)。LC-MS (M+H = 435, 観測値= 435)。
【０１３４】
工程2: シス-3-フルオロ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-オキソ-2-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-エチル]エステル(5000.00 mg; 11.51 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン (100 ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(8872.72 mg; 115.11 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を110℃で1.5時間撹拌し、それを完了に関してLC-MSによりモニタリングした。室温への冷却後に、反応混合物を150 mlの酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、その後、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(3830 mg, 収率 80.7%)。LC-MS (M+H = 415, 観測値= 415)。
【０１３５】
工程3: シス-3-フルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-フルオロ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3830.00 mg; 9.24 mmol; 1.00 eq.)のDMF (18 ml)中の溶液に、NaH (831.74 mg; 20.80 mmol; 2.25 eq.)を添加した。0℃で30分の撹拌の後、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (2.10 ml; 13.86 mmol; 1.50 eq.)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(50 ml)でクエンチし、そして酢酸エチル (100 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をBiotage (SNAP カラム、2% メタノール及び0.2% TEAを含むDCMで溶離)により精製し、シス-3-フルオロ-4-[1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.7 g)を提供した。
【０１３６】
メタノール (20 ml)中に溶解した上記の生成物に、トルエン-4-スルホン酸水和物(879.03 mg; 4.62 mmol; 0.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に酢酸エチル (60 ml)及び10% Na2CO3 水溶液(20 ml)を添加し、そして20分間撹拌した。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (1300 mg, 収率 30.7%)。LC-MS (M+H = 459, 観測値= 459)。
【０１３７】
工程4: シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
シス-3-クロロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1300.00 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.76 ml; 4.25 mmol; 1.50 eq.)のTHF (10 ml )中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.30 ml; 3.83 mmol; 1.35 eq.)を0℃にて添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌し、その後、室温で2時間撹拌し、その際、LC-MS はメシル化が完了したことを示した。アゼチジン(2.02 ml; 28.36 mmol; 10.00 eq.)を上記の混合物に添加し、そして室温にて72時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に50 mlの酢酸エチルを添加し、そして塩水、10%クエン酸溶液、10% NaHCO3 溶液及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、それをSNAP カラム (1% メタノール及び0.2% TEAを含むDCM)により精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 498, 観測値= 498)。
【０１３８】
工程5: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジン
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (650.00 mg; 1.31 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (3 ml)中の溶液に、ジオキサン中4M HCl(2.29 ml; 9.15 mmol; 7.00 eq.)を0℃にて滴下して加えた。反応混合物を、その後、室温にて2時間撹拌し、その際、LC-MSは反応が完了したことを示した。溶媒の除去後に、残留物を水(10 ml)中に溶解し、そしてDCMで洗浄した。炭酸ナトリウム(692.34 mg; 6.53 mmol; 5.00 eq.)及びDCM (20 ml)を水性相に添加し、そして室温にて1時間撹拌した。分離された有機層を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(430 mg, 収率 82.8%)。LC-MS (M+H = 398, 観測値= 398)。
【０１３９】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン
【化１９】
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【０１４０】
工程1: 3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (3000.00 mg; 11.31 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (1.91 ml; 13.57 mmol; 1.20 eq.)のACN  (30 ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (2561.03 mg; 11.08 mmol; 0.98 eq.)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル (100 ml)に注ぎ、そして5% NaHCO3 水溶液、その後、塩水で洗浄した。有機相をNaSO4上で乾燥し、そして題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 416, 観測値 = 416)。
【０１４１】
工程2: 3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(5000.00 mg; 12.04 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン (50 ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(9278.08 mg; 120.36 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を110℃で2時間撹拌し、さらに2g の酢酸アンモニウムを添加し、そして120℃でさらに1時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル (100 ml)及び水 (50 ml)に注いだ。分離された有機層を5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供し(4796 mg, 収率 92%)、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 396, 観測値 = 396)。
【０１４２】
工程3: 3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4330.00 mg; 10.95 mmol; 1.00 eq.)のDMF (18 ml)中の溶液に、NaH (1094.95 mg; 27.38 mmol; 2.50 eq.)を添加した。室温にて30分間撹拌した後に、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (3.32 ml; 21.90 mmol; 2.00 eq.)を滴下して加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム及び塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥しそして濃縮し、残留物を3,3-ジフルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルとして提供した。
【０１４３】
上記の生成物及びトルエン-4-スルホン酸水和物 (3124.45 mg; 16.43 mmol; 1.50 eq.)のメタノール (30 ml)中の反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を酢酸エチル中に溶解し、10% Na2CO3 水溶液で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(1190 mg, 収率 24%)。LC-MS (M+H = 440, 観測値 = 440)。
【０１４４】
工程4: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン
3,3-ジフルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1200.00 mg; 2.73 mmol; 1.00 eq.)及び含有するエチルジイソプロピルアミン(0.98 ml; 5.46 mmol; 2.00 eq.)のTHF中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.32 ml; 4.10 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、そしてメシル化をLC-MSでモニタリングすることにより完了した。アゼチジン(1.95 ml; 27.31 mmol; 10.00 eq.)を添加し、その後、室温にて一晩撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に、DCM (5.0 ml)、その後、トリフルオロ酢酸 (3113.46 mg; 27.31 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。濃縮後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 379, 観測値 = 379)。
【０１４５】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン
【化２０】
0006483656.tif 000023
【０１４６】
工程 1: 4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エタノン (2633.06 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.)を、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル (2796.0 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン (1.92 ml; 13.67 mmol; 1.20 eq.)のアセトニトリル(30 ml)中の溶液に室温にて1回で添加した。得られた混合物を室温にて100分間撹拌した。反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3 で1回洗浄し、そして塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、その後、濃縮して、題記の化合物を淡褐色固形分として生成し、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 396, 観測値 = 396)。
【０１４７】
工程 2: 4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル (4900.00 mg; 12.39 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン(30 ml)中に溶液に、酢酸アンモニウム(9551.99 mg; 123.92 mmol; 10.00 eq.)を添加した。混合物を120℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を酢酸エチル (100 ml)で希釈し、そして塩水、5% NaHCO3、次いで、塩水で洗浄した。有機相を乾燥しそして濃縮し、粗製生成物を提供し、それをエーテルで処理し、そして1時間撹拌した。沈殿物を回収し、題記の化合物を提供した(4652 mg, 収率 43%)。LC-MS (M+H = 376, 観測値 = 376)。
【０１４８】
工程 3: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1600.00 mg; 4.26 mmol; 1.00 eq.)、1H-イミダゾール (870.37 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.)及びtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン (1927.00 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.)のDMF (5 ml)中の混合物を60℃にて10日間撹拌し、そして反応をlc-msによりモニタリングした。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、残留物を提供し、それをヘキサンにより処理し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2087 mg, 収率 91%)。LC-MS (M+H = 490, 観測値 = 490)。
【０１４９】
工程 4: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.50 g; 3.06 mmol; 1.00 eq.)のDMF (8 ml)中の撹拌している溶液に、NaH (0.28 g; 7.05 mmol; 2.30 eq.)を0℃にて部分分けして添加した。反応混合物を同一温度で30分間撹拌し、その後、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン (0.70 ml; 4.59 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、題記の化合物を提供し(1.9 g)、それを次の工程反応に直接使用した。LC-MS (M+H = 618, 観測値 = 618)。
【０１５０】
工程 5: 4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.9g, 3.06mmol)のメタノール (10 ml)中の溶液に、トルエン-4-スルホン酸水和物 (0.87 g; 4.59 mmol; 1.50 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物に酢酸エチル (100 ml)を添加し、5% NaHCO3で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。粗製物をエーテルで処理し、そして沈殿物を回収し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(1.64 g)。LC-MS (M+H = 534, 観測値 = 534)。
【０１５１】
工程 6: 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1600.00 mg; 3.00 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン(0.81 ml; 4.50 mmol; 1.50 eq.)のTHF (50 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.31 ml; 4.05 mmol; 1.35 eq.)を0℃にて添加した。得られた混合物を同温度で30分間、そして室温にて2時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。アゼチジン(2.14 ml; 29.98 mmol; 10.00 eq.)を添加し、そしてLC-MSによりモニタリングしながら反応混合物を室温にて7日間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を50 mlの酢酸エチルで希釈し、そして塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮して、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1717 mg)を提供した。
【０１５２】
メタノール (30 ml)中に溶解しそしてアイスバスで冷却した上記の生成物に、ジオキサン中の4.0M HCl (5.25 ml; 20.98 mmol; 7.00 eq.)を10分間で添加した。得られた混合物を室温にて90分間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を10% Na2CO3 溶液でpH=9に中和し、そして酢酸エチル (50 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(1417 mg)。LC-MS (M+H = 473, 観測値 = 473)。
【０１５３】
例２．化合物
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“1”) 
【化２１】
0006483656.tif 000024
【０１５４】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (130.0 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.08 ml; 0.47 mmol; 1.5 eq.)、次いで、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (48.5 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)を添加した。得られた混合物をLC-MSによりモニタリングしながら室温にて3時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収した。沈殿物をろ過、アセトニトリルにより洗浄して、純粋な題記の化合物として回収した(白色固形分、150 mg, 90% 収率)。LC-MS (M+H = 533, 観測値= 533)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.00 (m, 10H), 7.79 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 4H), 7.25 (s, 7H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 4H), 3.92 (tt, J = 14.6, 7.3 Hz, 7H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 10H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 5H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.00 - 0.89 (m, 15H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 10H)。
【０１５５】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“2”)
【化２２】
0006483656.tif 000025
【０１５６】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (50.0 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.)のDMSO (5 ml)中の溶液に、過酸化水素(0.09 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)を添加し、次いで、2.0M 水酸化ナトリウム(0.47 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)を添加した。反応混合物室温にて2時間撹拌した。粗製物を分取-HPLC (Waters, 塩基性条件)により精製し、題記の化合物を白色固形分として生成した(41 mg, 79% 収率)。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H)。
【０１５７】
4-アミノ-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル、絶対配置決定せず) (“3”)
【化２３】
0006483656.tif 000026
【０１５８】
ラセミ 4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。
【０１５９】
4-アミノ-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]ピリミジン-5-カルボキサミド (キラル、絶対配置決定せず) (“4”)
【化２４】
0006483656.tif 000027
【０１６０】
ラセミ 4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。
【０１６１】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“5”)
【化２５】
0006483656.tif 000028
【０１６２】
3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンの代わりにラセミシス-4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-メチルピペリジンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 529, 観測値 = 529)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.98 (m, 6H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 4H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.72 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 9H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１６３】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“6”)
【化２６】
0006483656.tif 000029
【０１６４】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物2の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 547, 観測値 = 547)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.01 (m, 4H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 6H), 6.73 (s, 3H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.70 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H)。
【０１６５】
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“7”)
【化２７】
0006483656.tif 000030
【０１６６】
トランス--4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 533, 観測値 = 533)。
【０１６７】
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ) (“8”)
【化２８】
0006483656.tif 000031
【０１６８】
4-アミノ-6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物“2”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 551, 観測値 = 551)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 0.5H), 4.88 (q, J = 7.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H)。
【０１６９】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-1-ピペリジル]｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“9”)
【化２９】
0006483656.tif 000032
【０１７０】
ラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 467, 観測値 = 467)。
【０１７１】
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“10”)
【化３０】
0006483656.tif 000033
【０１７２】
5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (28.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.)、シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンラセミ体 (84.91 mg; 0.20 mmol; 1.20 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.)のACN (1.5 ml)中の反応混合物を70℃にて2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 542, 観測値 = 542)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 2.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。
【０１７３】
6-｛3,4-トランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“11”)
【化３１】
0006483656.tif 000034
【０１７４】
ラセミトランス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンを用いることにより、化合物“10”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 542, 観測値= 542)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.95 (dtd, J = 48.0, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 - 2.96 (m, 6H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 3H)。
【０１７５】
5-クロロ-6-｛3,4-シス--4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“12”)
【化３２】
0006483656.tif 000035
【０１７６】
ラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“10”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 476, 観測値 = 476)。
【０１７７】
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“13”)
【化３３】
0006483656.tif 000036
【０１７８】
6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミン (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)、シス 4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジンラセミ体(78.89 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.05 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.)及びNMP (0.4ml)の5ml マイクロ波チューブ中の反応混合物をマイクロ波装置に135℃で8時間入れた。反応混合物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 536, 観測値 = 536)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 5H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 16.3, 7.0 Hz, 4H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０１７９】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“14”)
【化３４】
0006483656.tif 000037
【０１８０】
4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル及びラセミシス-2-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを用いることにより、化合物“1”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 521, 観測値 = 521)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.12 - 4.92 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 (hept, J = 5.7 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 8H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H)。
【０１８１】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ)  (“15”)
【化３５】
0006483656.tif 000038
【０１８２】
4-アミノ-6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルを用いることにより、化合物“2”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.97 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.96 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (hept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H)。
【０１８３】
6-｛3,4-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)  (“16”)
【化３６】
0006483656.tif 000039
【０１８４】
6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-アミンの代わりに6-クロロ-5-エトキシピリミジン-4-アミンを用いることにより、化合物“13”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 552, 観測値= 552)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１８５】
6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“17”)
【化３７】
0006483656.tif 000040
【０１８６】
ラセミシス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチル-アミン (82.06 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3ml )中の溶液に、5mlマイクロ波チューブ内において、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (35.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.06 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.)を添加した。反応混合物を130℃で12時間、マイクロ波装置に入れた。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 552, 観測値 = 552)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.94 (m, 10H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (q, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 6H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 11H), 1.31 (s, 1H)。
【０１８７】
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“18”)
【化３８】
0006483656.tif 000041
【０１８８】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (80.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.33 mmol; 1.50 eq.)及び4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (34.30 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 477, 観測値= 477)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 7.33 (s, 3H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 7H), 2.71 (q, J = 7.9, 7.1 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０１８９】
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(ラセミ) (“19”)
【化３９】
0006483656.tif 000042
【０１９０】
4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (8ml)中の溶液に、H2O2 (0.14 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.)及び2.0M NaOH水溶液 (0.73 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.)を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。HPLC (塩基性)による粗製物の精製は題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.12 (p, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)。
【０１９１】
4-アミノ-6-｛(3S, 4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル, 絶対配置決定せず) (“20”)
【化４０】
0006483656.tif 000043
【０１９２】
ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。
【０１９３】
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“21”)
【化４１】
0006483656.tif 000044
【０１９４】
ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 539, 観測値 = 539)。
【０１９５】
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“22”)
【化４２】
0006483656.tif 000045
【０１９６】
ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 552, 観測値= 552)。
【０１９７】
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミン(キラル、絶対配置決定せず) (“23”)
【化４３】
0006483656.tif 000046
【０１９８】
ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 552, 観測値 = 552)。
【０１９９】
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“24”)
【化４４】
0006483656.tif 000047
【０２００】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (100.81 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3ml)中の溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド [1,2-a]アゼピン(0.08 ml; 0.56 mmol; 2.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (48.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物をマイクロ波装置中に130℃で7時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 496, 観測値= 496)。
【０２０１】
5-クロロ-6-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“25”)
【化４５】
0006483656.tif 000048
【０２０２】
｛(2-[2-((シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチル-アミン(ラセミ) (82.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (1 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.05 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.)及び5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (32.60 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.5, 7.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 5H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。
【０２０３】
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“26”)
【化４６】
0006483656.tif 000049
【０２０４】
6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (110.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)、シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン (ラセミ) (212.33 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.18 ml; 1.28 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.4 ml)中の反応混合物をマイクロ波装置に135℃で10時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 467, 観測値 = 467)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.09 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 9.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 20.8, 10.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 6H)。
【０２０５】
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“27”)
【化４７】
0006483656.tif 000050
【０２０６】
ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。
【０２０７】
4-アミノ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド(キラル、絶対配置決定せず) (“28”)
【化４８】
0006483656.tif 000051
【０２０８】
ラセミ4-アミノ-6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミドのSFC キラルにより題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。
【０２０９】
5-クロロ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“29”)
【化４９】
0006483656.tif 000052
【０２１０】
ラセミ 5-クロロ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。
【０２１１】
5-クロロ-6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“30”)
【化５０】
0006483656.tif 000053
【０２１２】
ラセミ5-クロロ-6-｛シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 530, 観測値 = 530)。
【０２１３】
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず)  (“31”)
【化５１】
0006483656.tif 000054
【０２１４】
ラセミ 6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 538, 観測値 = 538)。
【０２１５】
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“32”)
【化５２】
0006483656.tif 000055
【０２１６】
ラセミ6-｛3,4-シス-4-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 538, 観測値= 538)。
【０２１７】
6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“33”)
【化５３】
0006483656.tif 000056
【０２１８】
工程1: 2-[シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン
3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3000.00 mg; 6.95 mmol; 1.00 eq.)のDMF (10.00 ml; 129.70 mmol; 18.65 eq.)中の溶液に、NaH (639.72 mg; 15.99 mmol; 2.30 eq.)を添加した。室温で30分の撹拌後に、2-ブロモエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを添加し(2805.09 mg; 12.52 mmol; 1.80 eq.)、そして室温にて10日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 ml)で希釈し、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、(4-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを生成した。
【０２１９】
DCM (10 ml)中の上記の生成物に、トリフルオロ酢酸 (1189.40 mg; 10.43 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取HPLC (塩基性)により精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 375, 観測値 = 375)。
【０２２０】
工程2: 6-｛シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)
2-[2-シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン (80.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (34.84 mg; 0.20 mmol; 0.95 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.06 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.2 ml)中の混合物をマイクロ波装置に130℃で11時間入れた。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 510, 観測値 = 510)。
【０２２１】
6-｛(3S,4R)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず)  (“34”)
【化５４】
0006483656.tif 000057
【０２２２】
ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 496, 観測値 = 496)。
【０２２３】
6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (キラル、絶対配置決定せず) (“35”)
【化５５】
0006483656.tif 000058
【０２２４】
ラセミ6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミンのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 496, 観測値 = 496)。
【０２２５】
6-｛(シス-4-[1-(2-アミノ-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“36”)
【化５６】
0006483656.tif 000059
【０２２６】
5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (35.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)、ラセミ2-[2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチルアミン (87.89 mg; 0.23 mmol; 1.10 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.08 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)のACN (1.5 ml)中の反応混合物を70℃で48時間撹拌した。溶媒の除去後に、粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 502, 観測値 = 502)。
【０２２７】
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“37”)
【化５７】
0006483656.tif 000060
【０２２８】
工程1: 2-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール
ラセミシス-3-フルオロ-4-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4226.79 mg; 8.36 mmol; 1.00 eq.)のDCM (15 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (11438.82 mg; 100.32 mmol; 12.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(1100mg, 収率 40.9%)。 LC-MS (M+H = 322, 観測値 = 322)。
【０２２９】
工程2: 2-[2-[(シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール
2-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(337.04 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (180.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq)のNMP (0.5 ml)中の混合物をマイクロ波装置中に140℃で10時間入れた。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を生成した。LC-MS (M+H = 457, 観測値 = 457)。
【０２３０】
工程3: 6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ)
2-[2-[シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(210.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.17 ml; 0.92 mmol; 2.00 eq.)のTHF (1 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.05 ml; 0.69 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。イソプロピルアミン (0.34 ml; 4.60 mmol; 10.00 eq.)を反応混合物に添加し、その後、室温にて一晩、そして40℃にてさらに24時間撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 478, 観測値 = 478)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 19.8, 7.2 Hz, 6H), 0.97 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 6H)。
【０２３１】
6-｛シス-3-フルオロ-4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“38”)
【化５８】
0006483656.tif 000061
【０２３２】
2-[2-[シス-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(102.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (0.08 ml; 0.45 mmol; 2.00 eq.)のTHF (1 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.025 ml; 0.336 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。LC-MSはメシル化が完了したことを示した。メチルアミン (THF中2.0M、1.12 ml; 2.24 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、その後、40℃でさらに24時間撹拌した。溶媒の除去後に、粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 470, 観測値 = 470)。
【０２３３】
6-｛シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“39”)
【化５９】
0006483656.tif 000062
【０２３４】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (86.45 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)、6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミン (45.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (73 mg; 0.48 mmol; 2.00 eq.)のNMP (0.5 ml)中の溶液をマイクロ波装置中に140℃で10時間入れた。粗製物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 512, 観測値= 512)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (td, J = 13.8, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 7H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 28.6, 7.7 Hz, 5H), 2.25 (s, 8H), 1.93 (dp, J = 12.7, 6.7 Hz, 5H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 13H)。
【０２３５】
4-アミノ-6-｛(3R,4S)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (キラル、絶対配置決定せず)  (“40”)
【化６０】
0006483656.tif 000063
【０２３６】
ラセミ4-アミノ-6-シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリルのSFC キラル分離により題記の化合物を得た。LC-MS (M+H = 533, 観測値= 533)。
【０２３７】
6-｛シス-4-[1-アゼチジン-3-イルメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (ラセミ) (“41”)
【化６１】
0006483656.tif 000064
【０２３８】
ラセミシス-3-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (62.44 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)のNMP (0.3 ml)中の溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.04 ml; 0.28 mmol; 2.00 eq.)及び6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (24.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物をマイクロ波装置中に135℃で19時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、シス-3-[2-1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを生成した。LC-MS (M+H = 582, 観測値 = 582)。
【０２３９】
DCM (2 ml)中の上記化合物の溶液に、トリフルオロ酢酸 (1 ml)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 482, 観測値 = 482)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (dq, J = 30.7, 11.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (ddt, J = 27.4, 11.3, 5.8 Hz, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 13.5, 12.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 6H)。
【０２４０】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“42”)
【化６２】
0006483656.tif 000065
【０２４１】
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (24.61 mg; 0.14 mmol; 1.02 eq.)、シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン (56.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)及びエチルジイソプロピルアミン (22.70 mg; 0.18 mmol; 1.30 eq.)のACN (1 ml)中の反応混合物を50℃で36時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を黄色固形分として生成した。LC-MS (M+H = 557, 観測値 = 557)。
【０２４２】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-イル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (ラセミ) (“43”)
【化６３】
0006483656.tif 000066
【０２４３】
シス-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-(3,4)シス-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジンを用いることにより、化合物“42”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 540, 観測値= 540)。
【０２４４】
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“44”)
【化６４】
0006483656.tif 000067
【０２４５】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.)を添加し、その後、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (33mg, 0.21mmol, 1.0eq)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒の除去後に、残留物を次の工程反応に直接使用した。
【０２４６】
上記の生成物に、2 mlのTBAF (THF 中の1.0M溶液)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 515, 観測値 = 515)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
【０２４７】
1-(6-アミノ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“45”)
【化６５】
0006483656.tif 000068
【０２４８】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (1 ml)中の溶液に、6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (36.31 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (103.39 mg; 0.32 mmol; 1.50 eq.)を添加した。混合物を120℃で48時間撹拌した。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 494, 観測値 = 494)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０２４９】
1-(6-アミノ-5-エチル-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“46”)
【化６６】
0006483656.tif 000069
【０２５０】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジンを6-クロロ-5-エチル-ピリミジン-4-イルアミンと反応させたものを用いることにより、化合物“45”の調製に関して記載された手順に従って題記の化合物を調製した。LC-MS (M+H = 480, 観測値 = 480)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２５１】
1-(6-アミノ-5-クロロ-ピリミジン-4-イル)-4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-4-オール (“47”)
【化６７】
0006483656.tif 000070
【０２５２】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (2 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.)、次いで、5,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミン (34.69 mgl; 0.21 mmol; 1.00 eq.)を添加した。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。粗製物をHPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 486, 観測値 = 486)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.57 (td, J = 10.7, 9.7, 5.9 Hz, 4H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 5H)。
【０２５３】
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (“48”)
【化６８】
0006483656.tif 000071
【０２５４】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (140.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)のアセトニトリル (3 ml)中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン (0.10 ml; 0.55 mmol; 1.50 eq.)及び4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル (57.18 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 497, 観測値 = 497)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dq, J = 19.6, 6.8 Hz, 4H), 2.69 (dtd, J = 18.1, 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H)。
【０２５５】
4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボン酸アミド (“49”)
【化６９】
0006483656.tif 000072
【０２５６】
室温にて撹拌されている4-アミノ-6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-5-カルボニトリル (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)のDMSO (40 ml)中の反応混合物に、H2O2 (0.29 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.)及び2.0M NaOH 水溶液(1.51 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。粗製物を分取-HPLC (塩基性)により精製し、題記の化合物を提供した(60 mg)。LC-MS (M+H = 515, 観測値= 515)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 4.22 - 3.99 (m, 5H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.81 (ddt, J = 21.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 25.7, 13.4 Hz, 2H), 3.11 (dq, J = 19.1, 6.8 Hz, 9H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 0H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２５７】
6-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル｝-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (“50”)
【化７０】
0006483656.tif 000073
【０２５８】
6-クロロ-5-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミン (55.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (121.27 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン (0.09 ml; 0.64 mmol; 2.00 eq.)及びNMP (0.4 ml)の5mlマイクロ波チューブ中の反応混合物をマイクロ波装置中に135℃で10時間入れた。粗製物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。LC-MS (M+H = 514, 観測値 = 514)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 23.7, 7.2 Hz, 6H)。
【０２５９】
生物学的活性
Ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させた。Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のＢｒｉｊ及び１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列に由来、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含有するアッセイバッファー中、２４μＭのＡＴＰと混合した。反応物を、２５℃で９０分間インキュベートした後、１０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させた。基質と生成物（リン酸化）ペプチドの割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００で、圧力１．４ｐｓｉならびに上流電圧及び下流電圧それぞれ３０００及び７００を使用して分析した。得られたクロマトグラムで、基質ピークの前の生成物ピークを分離した。
【０２６０】
ＡＫＴ酵素アッセイ
ＴＴＰ Ｍｏｓｑｕｉｔｏ液体取扱装置を使用して、１００％ ＤＭＳＯ中の１２５ｎｌの適切な濃度の阻害剤を３８４-ウェルプレートの各ウェル中に入れた(用量の応答曲線計算のために)。この反応に、成分を最終体積１２．５μｌに添加した。
【０２６１】
0.1 ng/μl His-AKT (全長),  (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C)
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 μM 基質ペプチド(配列FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2)、Tufts Peptide Synthesis serviceにより合成
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
【０２６２】
反応物を２５℃で９０分間インキュベートし、その後、７０μｌのストップバッファー（Stop buffer） (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))の添加により停止した。
【０２６３】
Caliper LC 3000上でOff-Chipモビリティーシフトフォーマットにおいて１２-シッパーチップのための下記のパラメータを用いてプレートを読んだ: スクリーニング圧-２．３ ｐｓｉ、上流電圧-５００及び下流電圧-３０００。これらの条件は非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを別個のピークとして分割させ、それにより、基質の生成物への％転化率の直接的な測定が可能になる。％転化率を阻害剤の濃度に対してプロットし、Ｓ字状用量応答曲線を生成し、それからIC50を計算した。
【０２６４】
実験セクションに示した化合物のｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素阻害ポテンシャル値を表４に示す。
【０２６５】
+++    <1 nM
++     1〜10 nM
+      >10 nM
【０２６６】
【表３】
0006483656.tif 000074
【表４】
0006483656.tif 000075
【０２６７】
本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願、特許文献、非特許文献及び任意の他の参考文献を参照により取り込む。