(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用であって、
前記安息香酸塩の投与期間は、16週〜24週であり、
前記安息香酸塩の投与量は、最初の8週間では250mg〜500mg/日であり、9週目からは500mg/日〜750mg/日である安息香酸塩の使用。
【請求項２】
前記安息香酸塩は、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムまたは安息香酸カルシウムである請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記安息香酸塩は、安息香酸ナトリウムである請求項1に記載の使用。
【請求項４】
前記認知症は、早期認知症である請求項1に記載の使用。
【請求項５】
前記早期認知症は、軽度アルツハイマー病を含む請求項4に記載の使用。
【請求項６】
前記軽度認知障害は、健忘型軽度認知障害を含む請求項1に記載の使用。
【請求項７】
前記安息香酸塩の9週目からの投与量は、750 mg/日である請求項1に記載の使用。
【請求項８】
前記安息香酸ナトリウムの9週目からの投与量は、750 mg/日である請求項3に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、認知症または軽度認知障害の新規治療法に関し、さらに具体的には、認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会において、高齢者における認知症の罹患率が急速に増加し、悪化が進む臨床経過は患者とその家族の両方にとって重い負担になる。アルツハイマー病（Alzheimer’s disease；以下、“AD”とも称する。）の早期発見と介入は、転帰（outcome）に対して極めて重要である（非特許文献1）。軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment；以下、“MCI”とも称する。）、特に、健忘型軽度認知障害（以下、“aMCI”とも称する。）は、危険因子であり、ADの前駆期になり得る。軽度ADと中度ADの主流の治療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（acetylcholine esterase inhibitor；以下、“AChEI”とも称する。）である。しかしながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効性と忍容性は不十分である。また、AChEIはMCIに対して説得力のある効果を示しておらず（非特許文献2〜4）、他のメカニズムがMCIの病因である可能性を示唆している。
【０００３】
NMDARの活性は、認知機能には不可欠であるが、ADでの役割については未だに十分に解明されていない。グルタミン酸によるNMDARの過剰活性化は、細胞死を引き起こす。興奮毒性（excitotoxicity）は、AD、特に後期のADに係る理論の一つである（非特許文献54）。NMDAR過剰活性化の仮説に基づいて（非特許文献7）、NMDAR拮抗薬は、ADを治療するために開発されしてきた。メマンチン（memantine）は、低親和性を有する非競合的NMDAR部分拮抗薬であり、カルシウムの過剰流入を予防することにより、NMDARの過剰活性化を遮断することができると推定され（非特許文献8〜10）、中度・重度ADの治療に用いられている。しかしながら、早期段階（MCI及び軽度ADを含む）では、メマンチンの有する有効性は限られる（非特許文献12）。NMDAR拮抗薬、例えば、MK-801は、生体外および生体内の研究のいずれにも、アポトーシス及び神経変性を誘発する（非特許文献13）。ケタミン（Ketamine）は、もう一つのNMDAR拮抗薬であり、二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、健常者の空間学習と言語情報能力を損なう（非特許文献14）。これらの発見は、NMDAR拮抗薬が、早期ADにおいて認知と記憶を損なう可能性がある懸念を引き起こした。
【０００４】
最適なNMDAR活性化は、シナプス可塑性（非特許文献15）、記憶及び認知機能（非特許文献16）に対して極めて重要である。NMDAR媒介性の神経伝達の減衰は、加齢脳において神経可塑性の喪失と認知障害を引き起こす可能性があることにより、臨床症状の悪化と脳萎縮を説明できる（非特許文献17）。大脳皮質と海馬において、NMDAR密度の加齢に伴う減少は、人体で観察された（非特許文献18）。従来の研究では、AD患者の死体および脳神経外科での組織から、大脳皮質におけるNMDARと結合するグリシン依存性放射性リガンドの減少が発見された（非特許文献19、20）。D-サイクロセリンは、NMDARのグリシン部位での部分作動薬であり、AD患者の脳におけるNMDARを活性化し（非特許文献21）、これらの患者のアルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale、以下、ADAS-cogとも称す）の点数を改善する（非特許文献22）ことが、いくつかの臨床研究で報告されている、。
【０００５】
現在の研究では、NMDARの向上は、早期・軽度の認知症に有益であると推測されている。ヒトの大脳皮質と海馬において、グルタミン酸の含有量及び合成の加齢に伴う減少が発見され（非特許文献18、55）、最も重要で、且つ一貫している発見は、高齢者とAD患者におけるNMDARの密度が減少することである（非特許文献18）。AD患者の血清にも、低いD-セリンと高いL-セリンが観察された（非特許文献56）。従って、コリン作動系に加えて、NMDA神経伝達の機能障害も、ADの病態生理学において重要な役割を演じている。
【０００６】
NMDA活性化を向上させるには、いくつかの方法がある。その一つは、D-アミノ酸酸化酵素（DAAO、即ち、D-セリンとD-アラニンを分解する原因となるペルオキシソームのフラビン酵素）の活性を阻害することにより（非特許文献24〜26）、NMDARの共作動薬部位での神経伝達物質であるD-アミノ酸の量を向上させることである。最近のデータは、老化がD-セリン量の減少と関連することにより、NMDAR伝達を損なうことを示し、また、D-セリン治療が神経細胞死の程度を著しく低減させるため、D-セリンがアポトーシスに対抗する神経保護効果を有することを示唆する（非特許文献27）。また、出生後のマウスの前脳に由来する神経幹細胞は、D-セリンを合成することにより、幹細胞の増殖と神経分化を刺激することができる（非特許文献28）。
【０００７】
DAAOの阻害によりNMDARを向上させることは、特に、高齢者群に対しては、D-セリンの腎臓毒性を減少させる安全な方法の一つになる可能性がある（非特許文献29）。安息香酸ナトリウムはDAAO阻害剤である。安息香酸は、多数の植物に存在し、食品（乳製品を含む）における天然成分である（非特許文献30）。安息香酸およびその塩（安息香酸ナトリウムを含む）は、一般的には安全（GRAS）であると認められ、食品保存剤でもあり、フルーツゼリー、緩衝剤、醤油、加工肉等のの製造に広く用いられる（非特許文献31）。
【０００８】
他の多数の前臨床研究は、DAAO阻害剤のCNS効果をサポートするが、記憶に対する効果については検討されていない（非特許文献32〜34）。NMDAR媒介性の神経伝達は、学習および記憶に対して必須である。NMDARの機能低下は、ADの病態生理学において、特に、早期段階においては、重要な役割を演じることが報告されている。NMDAR活性化の向上は、新規な治療方法になる可能性がある。NMDAR活性を向上させる方法の一つは、NMDA共作動薬の代謝作用を遮断することによりその量を上昇させることである。安息香酸ナトリウムは、NMDARモデル、例えば、疼痛緩和（非特許文献35、36）に対して有効であり、また、グリア細胞の細胞死を部分的に予防する（非特許文献37）。安息香酸塩のCNSバイオアベイラビリティは良好である（非特許文献38）。DAAO阻害が認知症の早期段階に対して有益であるか否かを検証するために、本発明者は、本試験を行い、aMCIまたは軽度AD患者に対する、安息香酸ナトリウムの有効性および安全性を検証する。
【０００９】
本願に挙げられた下記の参考文献は、それぞれ引用の方式で本明細書に組み込む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
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【非特許文献７８】http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ alzheimers-disease/expert-blog/ dementia-definitions/bgp-20055922
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
以上の参考文献を参照して、本発明者は、NMDA促進剤が、その学習と記憶及び神経新生と神経可塑性における役割により、ADの早期衰退過程およびMCIに対して有益であることを提案し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明の一つの形態においては、安息香酸塩は、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムまたは安息香酸カルシウムであってもよく、好ましくは、安息香酸塩が安息香酸ナトリウムである。
【００１４】
本発明のもう一つの形態においては、安息香酸塩の投与量は200 mg/日〜2000 mg/日であってもよく、好ましくは500 mg/日〜900 mg/日であり、より好ましくは750 mg/日である。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの形態においては、安息香酸ナトリウムの投与量は200 mg/日〜2000 mg/日であって、好ましくは500 mg/日〜900 mg/日であり、より好ましくは750 mg/日である
【００１６】
本発明の一つの形態においては、認知症は早期認知症を含む。本発明の一つの実施態様においては、早期認知症は軽度ADを含む。
【００１７】
本発明の一つの形態においては、軽度認知障害は健忘型軽度認知障害を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】二つの処理群のフローダイヤグラムと処置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、例示する実施態様は、本発明の開示内容を説明するために提供される。その発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が、この明細書の開示内容を閲覧した後は、これらの利点及び効果、並びに他の利点及び効果を明確に理解できる。
【００２０】
（用語の定義）
本明細書で使用する用語“認知症”とは、知力と社会生活能力に深刻な影響を及ぼし、日常機能を妨げるほど重症であり、記憶喪失、言語問題、新しい情報を学習するまたは記憶することができない等の症状を含む症候群である（非特許文献78）。用語“早期認知症”とは、認知症患者のCDR（Clinical Dementia Rating；臨床的認知症尺度）の点数が1を超えない疾患である。
【００２１】
本明細書で使用する用語“アルツハイマー病（AD）”とは、脳の一般的な退化により、中年または老年に発生し、神経学的・コミュニケーション障害と脳卒中の国立機関、及びアルツハイマー病とそれに関連する障害の協会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association）の基準を満たす進行性精神機能低下疾患である。それは、過剰なグルタミン酸神経伝達、特に、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を通じて、AD、特に、後期ADの病態生理学に関連する神経毒性を引き起こす（非特許文献5、6）。用語“軽度アルツハイマー病”とは、認知症患者のCDR（臨床的認知症尺度）の点数が0.5または1の疾患である。
【００２２】
本明細書で使用する用語“軽度認知障害（MCI）”とは、CDR（臨床的認知症尺度）の点数が1より低い精神機能低下障害である。用語“健忘型軽度認知障害（aMCI）”とは、主に記憶が影響を受けたMCIである。
【００２３】
本明細書で使用する用語“臨床的認知症尺度（CDR）”とは、認知症のステージとしての重症度を評価する評価システムである。臨床的認知症尺度は、スケールが5段階あり、そのうち、CDR-0は認知機能損害がないことを暗示し、残りの4点はそれぞれ以下のように各期の認知症を示す：CDRが0.5〜1未満＝非常に軽度〜軽度であり、CDRが1〜2未満＝軽度〜中度であり、CDRが2〜3未満＝中度〜重度であり、CDR＞3＝重度の認知症である。
【実施例】
【００２４】
本発明の試験は、D-アミノ酸酸化酵素（DAAO）阻害剤としての安息香酸ナトリウムに対する、健忘型軽度認知障害（aMCI）と軽度ADを治療する有効性と安全性の試験である。
【００２５】
本発明者は、台湾における四つの主要な医療施設にて、二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。60人のaMCIまたは軽度ADの患者を、250〜750 mg/日の安息香酸ナトリウムまたはプラシーボで、24週間治療した。8週ごとに、アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール（ADAS-cog、主要転帰（primary outcome））および全体の機能（臨床医のインタビューに基づく印象変化プラス介護者入力（Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input）（CIBIC-plus）評価）について測定した。研究の開始時点（baseline）と終了時点（endpoint）で、追加認知複合試験（Additional cognition composite）を行った。
【００２６】
（参加者）
台湾における四つの主要な医療施設である、高雄に位置する高雄長庚記念病院の精神科と神経科、台中に位置する中国医薬大学付属病院の精神科、台中に位置する台中榮民総合病院の精神科、及び台中に位置する林新病院の神経科においての外来診察部から、患者を募集した。この研究は、この四箇所の施設内治験審査委員会（IRB）に承認され、ヘルシンキ宣言（Declaration of Helsinki）の最新改訂版に従って行われた。徹底した医学的および神経学的な検査の後、研究医（精神科医と神経科医を含む）によって、患者を評価した。
【００２７】
患者が以下の条件を満たした場合、この研究に患者を参加させた：1）NINCDS-ADRDA（神経学的・コミュニケーション障害と脳卒中の国立機関、及びアルツハイマー病とそれに関連する障害の協会）（非特許文献39）においてADになる可能性のある基準を満たし、且つ、臨床的認知症尺度（CDR）（非特許文献40）の点数が1であること、または、情報提供者によって裏付けられた主観的な記憶愁訴及び全体的な認知および機能障害として定義される、退行性性質のaMCIになる可能性のある基準を満たし（非特許文献41）、NINCDS-ADRDAの基準を満たし、且つ、CDRの点数が0.5であること；2）年齢が50〜90歳であること；3）身体的に健康であり、全ての実験的評価（定期的な尿・血液検査、生化学的検査、及び心電図を含む）が正常範囲内であること；4）ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination）（MMSE）（非特許文献42）の点数が17〜26であること；5）十分な教育レベルで効果的に意思疎通を行って、本研究の評価を完了させることができること；及び6）本研究の参加に同意し、インフォームドコンセントを与えること。すでにAChEI治療法を行っている患者は、本研究に参加する前、AChEI治療法を少なくとも三ヶ月間続けている。研究期間中、AChEI投与量を変えないことが必要である。AChEI治療法を行っていない患者は、研究期間中、AChEIまたは他の抗認知症薬の使用が禁じられた。
【００２８】
除外基準は、以下の状況を含む：明らかな脳血管疾患の既往歴を有すること；ハチンスキー虚血スコア（Hachinski Ischemic Score）が>4であること；AD以外の重大な神経的、精神医学的または医学的な疾患を有すること；物質（アルコールを含む）の乱用または依存；妄想、幻覚またはせん妄の症状を有すること；重度の視覚または聴力の損失；および研究プロトコルに従うことができないこと。
【００２９】
（研究の設計）
二重盲検の方法によって、全ての患者に安息香酸ナトリウムまたはプラシーボの治療をランダムに割り当てて、24週間施した。研究の開始時点と8週間、16週間及び24週間の終わりに、有効性と安全性を評価した。250 mgの安息香酸ナトリウムまたはプラシーボを、同様なカプセルに充填して、コードを付けた容器に入れた。投与量は、臨床的に必要であれば、最初の8週間では250〜500 mg/日（一日当たり、250mgを1回または2回）であり、9週目からは250〜500 mg/日増加し、17週目はさらに250〜500 mg/日増加した。本研究において、被験者の年齢が比較的に高いため、本発明者は250〜750 mg/日を適用することにした。独立した研究薬剤師により、患者をランダムに6人/組に分けて、安息香酸ナトリウムまたはプラシーボを1:1の割合で与えた。
【００３０】
研究薬剤師以外に、患者、介護者及び研究者はいずれも割り当ての状況を知らない。被験者の医療遵守性と安全性は、介護者と研究医によって綿密に監視され、研究スタッフによって丸剤を計数した。
【００３１】
（評価）
主要転帰は、0、8、16及び24週目で測定したアルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール（ADAS-cog）である（非特許文献43）。ADAS-cogは、AD臨床試験に用いられた一番一般的な認知評価方法である。それは、11個の項目で構成され、その中には、語想起、命名、命令、構造実行（constructional praxis）、概念実行（ideational praxis）、見当識、単語認識、指令記憶、言語能力、喚語困難、及び理解力などが含まれる。ADAS-cog点数の範囲は0（最良）〜70（最悪）である。
【００３２】
副次的転帰は、8、16及び24週目で測定した、臨床医のインタビューに基づく印象変化プラス介護者入力（CIBIC-plus）（非特許文献44）、及び研究の開始時点と終了時点（各患者の追加認知複合機能試験の最後に測定されたもの）で測定された追加認知複合試験（Additional cognition composite）を含む。
【００３３】
CIBIC-plusは、総合的な半構造化インタビュー（介護者入力を含む）に基づく、変化の全体的な評価である。CIBIC-plusは、評価スケールが1〜7の7段階あり、そのうち、1は著しく改善することを示し、4は変化がないことを示し、7は著しく悪化することを示す。
【００３４】
追加認知複合試験（Additional cognition composite）は、処理速度（カテゴリー流暢性）、ワーキングメモリ（WMS-III、空間スパン試験（Spatial Span））（非特許文献45）及び言語学習と記憶試験（WMS-III、単語試験）（非特許文献45）によるT点数の平均値である。処理速度、ワーキングメモリ及び言語学習と記憶試験の素点は、各試験を比較できるように、平均が50であり標準偏差が10であるT点数に標準化された。追加認知複合試験は、ADAS-cogと併用することにより、認知評価をより完全なものにさせる。処理速度の低下が老化と関連していることが発見された（非特許文献46、47）。AD患者においては、ワーキングメモリ（非特許文献48）及び言語学習と記憶（非特許文献49）の機能も衰退する。
【００３５】
治療の全身性副作用は、研究の開始時点と8週目、16週目及び24週目に、身体・神経学的な検査、CBCを含む実験室試験および生化学的実験の手段によって評価され、Udvalg for Kliniske Undersogelser（UKU）副作用評価スケール（非特許文献50）の応用によって調べられた。
【００３６】
臨床評価は、評価スケールにおいて熟練して経験を持った研究精神科医と神経科医により行われた。評価者間の信頼性は、ANOVA検定により分析された。研究前の訓練期間において、クラス内の相関係数が≧0.90に達する評価者のみが、被験者を評価することができる。評価者は、訓練と信頼性再試験のために、少なくとも季節ごとに一回面会して、高い評価者間の信頼性を維持し、評価者の漂流（drift）を避ける。評価者間の変動性を最小に抑えるために、試験期間の全体に亘って、個々の患者は、同じ研究精神科医または神経科医により評価された。
【００３７】
（データ分析）
カイ二乗検定（chi-square test）（またはフィッシャーの正確確率検定（Fisher’s exact test））は、カテゴリー変数の差異を比較するために用いられ、Studentの二標本t検定（Student’s two-sample t-test）（または、もし非正規分布であれば、マン・ホイットニーのU検定（Mann-Whitney U test））が、両治療群の間の連続変数を比較するために用いられた。反復測定評価（ADAS-cog）における基準線からの平均変化は、一般化推定方程式（GEE）方法（治療、往診、及び治療-往診の相互作用を固定効果とし、インターセプトを唯一のランダム効果とし、基準値を共分散とする）によって評価された。GEE分析は、SAS/STAT（SAS Institute, Cary, North Carolina）“PROC GENMOD”を用いて行われ、AR （自己回帰）（1）作業関連構造の手順で、混合効果モデルの代わりに周辺モデルを使用した。治療の効果量（Therapeutic effect size、コーエンd（Cohen’s d））は、安息香酸ナトリウムの治療をプラシーボと比較して得られた連続変数の改善程度（非特許文献51）を判定するためのものである。
【００３８】
最終的に、60人のランダム化された患者の全員に対して、少なくとも一回の追跡で完了させ、そのうちの50人（90%）は24週間の試験を完了させた（図1に示す）。GEE分析において、不完全なデータに対して帰属（imputation）を使用していない。
【００３９】
CIBIC-plusにおいては、開始時点からの変化による判断として点数を評価するため、研究の開始時点での点数がない。8、16、24週目および終了時点で、群の間のCIBIC-plusの点数の差異は、Studentの二標本t検定（または、もし非正規分布であれば、マン・ホイットニーのU検定）により評価された。
【００４０】
フィッシャーの正確確率検定は、両群の間の中断率の差異を比較するために用いられた。コーエンw（Cohen’s w）は、カテゴリー変数の効果量を判定するために用いられた（非特許文献52）。全てのデータは、IBM SPSS Statistics（バーション18.0；SPSS Inc.）またはSASバーション9.3によって分析された。臨床測定の全てのp値は、両側検定に基づき、その有意水準は0.05である。
【００４１】
（結果）
60人の患者は、条件を満たし、ランダム化された（図1に示す）。研究の開始時点において、安息香酸ナトリウム群（N=30）とプラシーボ群（N=30）の間は、人口統計データ、教育レベル、発症年齢、罹患期間、CDR点数、肥満度指数（BMI）、及びAChEIの使用が類似していた（p > 0.05）（表1に示す）。AChEI投与量は治療範囲内であり、両群の間のAChEI投与量は類似していた（表1に示す）。8、16及び24週目の時、安息香酸ナトリウムの平均投与量は、それぞれ275.0±76.3、525.0±100.6、及び716.7±182.6 mg/日である。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
表2に示された両群の患者の主要転帰と副次的転帰のの平均±SD点数は、ADAS-cog、追加認知複合試験、及びCIBIC-plusを含む。0週目（研究の開始時点）の時、両群のADAS-cogと追加認知複合試験は有意差を有していない（それぞれ、p = 0.75と0.27である）。
【００４４】
【表２】
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【００４５】
主要転帰において、研究の全体に亘って、プラシーボの治療と比べて、安息香酸ナトリウムは、ADAS-cog点数に対してより大きな改善を示した（8週目、16週目、24週目および研究終了の時点で、研究開始時点からの平均差について、安息香酸ナトリウム群は、それぞれ、3.8、5.4、5.9、及び5.9であり、プラシーボ群は、それぞれ、2.4、1.7、2.7、及び1.7である。pは、それぞれ、0.3730、0.0021、0.0116、及び0.0031である。）又、研究終了時点の効果量は0.86である（表2に示す）。研究開始時点のADAS-cog点数がGEEモデルにおいて制御される場合、結果は類似する（表S1に示す）。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
副次的転帰において、研究終了の時点での追加認知複合試験では、プラシーボと比べて、安息香酸ナトリウムが優れた（p = 0.007、効果量 = 0.78）。プラシーボの治療と比べて、安息香酸ナトリウムの治療は、16週目（p = 0.015）、24週目（p = 0.016）、及び研究終了の時点（p = 0.012、効果量 = 0.73）で、CIBIC-plus点数に対してもより大きな改善を示した（表2に示す）。
【００４８】
安息香酸ナトリウム群の中断率（3.3%）は、プラシーボ群の中断率（16.7%）より低いが、統計的に有意差を示さなかった（p = 0.195）。
【００４９】
サブグループ分析において、さらに、CDR 0.5とCDR 1サブグループにおける安息香酸ナトリウムとプラシーボの有効性を試験した。ADAS-cogにおいて、CDR 1サブグループでは、16週目、24週目および研究終了の時点で、安息香酸ナトリウムは、プラシーボの治療に比べて、より大きな改善を示した（pは、それぞれ、0.0151、0.0387、及び0.0092）。しかしながら、CDR 0.5サブグループでは、研究の全体に亘って、プラシーボの治療に比べて、安息香酸ナトリウムは優れていなかった（p > 0.05）（表3に示す）。
【００５０】
ADAS-cogは、AD臨床試験に広く使用されているが、MCIに対して感受性が低い（非特許文献67）。MCI検知の反応性を改善する方法の一つは、追加認知複合試験を加えることである。MCI患者は、神経心理学的機能（非特許文献68）、例えば、処理速度（非特許文献69）、ワーキングメモリ（非特許文献70）、及び言語学習と記憶（非特許文献71）に障害があることが発見された。本発明のaMCIサブグループにおいて、安息香酸ナトリウムは、追加認知複合試験（処理速度、ワーキングメモリ及び言語学習/記憶からなる）では境界的な有意性（borderline significance）を示すが、ADAS-cog点数では示さなかった。本発明者による結果は、微細な欠陥に対してより敏感な追加的な神経心理学的試験がMCI試験においても適用されるべきとの提案に共鳴するものである。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
追加認知複合試験の改善として、安息香酸ナトリウムは、CDR 1サブグループにおいては、より優れた効果を示し（p = 0.041）、CDR 0.5サブグループにおいては、境界的な有意性を示した（p = 0.063）（表4に示す）。CIBIC-plusについて、24週目と研究終了の時点で、安息香酸ナトリウムは、CDR 1サブグループにおいては、プラシーボ治療よりも大きい改善を示すが（pは、それぞれ、 0.040及び0.018）、CDR 0.5サブグループにおいては示さなかった（表5に示す）。
【００５３】
安息香酸ナトリウムは、aMCIサブグループにおいてもCIBIC-plus点数を改善していなかった。これは、MCI個体における機能障害が極小であるため、天井効果があり、更なる改善の余地が制限されていると推測される。
【００５４】
【表５】
0006550426.tif 000006
【００５５】
【表６】
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【００５６】
なるべく早めにADを識別して治療し、潜在的にその疾患の進行を阻止することは重要である（非特許文献53）。本発明は、はじめてDAAO阻害剤（本明細書では安息香酸ナトリウム）を、早期の認知衰退の新規治療法に適用するものである。結果としては、すべての被験者に対して、安息香酸ナトリウムは、ADAS-cog点数、追加認知複合試験（処理速度、ワーキングメモリ、言語学習及び記憶からなる）及び全体の機能において、プラシーボよりも優れた効果を示した。サブグループの比較では、軽度AD患者に対して、安息香酸ナトリウムは、すべての転帰の測定がいずれにおいても有益であることを発見した。aMCIサブグループにおいて、安息香酸ナトリウムは、認知複合試験の改善において境界的な有意性を示した。また、安息香酸ナトリウムは、証明された良好な安全性を示した。
【００５７】
投与方法について、安息香酸ナトリウムは、16週目及び24週目において、プラシーボよりも優れた効果を有し、平均投与量はそれぞれ525 mg/日及び716 mg/日であるため、安息香酸ナトリウムは、250 mg/日の量に比べて、500〜750 mg/日の量のほうがより有効であることを示唆する。もう一つの可能性は、より長い安息香酸ナトリウムの治療期間が、より好ましい治療反応を生じることである。
【００５８】
AChEIは、ADの治療によく使用されるが（非特許文献57、58）、治療効果が弱く、副作用のリスクがあるため、MCIの治療に使用されることは推奨されていない（非特許文献59、60）。イギリスの精神薬理学会（British Association for Psychopharmacology）の合意声明では、AChEIとメマンチン（memantine）はいずれもMCIの治療に対して効果がないという結論を下した（非特許文献61）。MCIの治療によく使用される他の化合物は、例えば、ビタミンE（非特許文献62）、葉酸（非特許文献63）、ω-3脂肪酸（非特許文献64）、ピラセタム（非特許文献65）及びイチョウ（非特許文献66）があるが、認知増強効果を証明できる有力な証拠を示していない。一般的には、安息香酸ナトリウムは安全であり、また、本発明の小規模の研究において、安息香酸ナトリウムは、aMCIの治療効果に対して改善の傾向を示す。
【００５９】
成人脳における小脳には、非常に高いレベルのDAAOが検出されているが、前脳（例えば、前頭前皮質、海馬）では、DAAOは発現が強いものの、活性が低い（非特許文献75、76）。前脳と小脳の間では、DAAOの細胞は、局在および機能が異なる可能性がある：それは、小脳においては膠細胞性（glial）であるが、大脳皮質においては主にニューロン性（neuronal）である。しかしながら、前脳D-セリンレベルに対するDAAO阻害剤の効果は一致していない。大部分のDAAO阻害剤は、前脳において測定可能なD-セリン増加を起こせることができるが、一部のDAAO阻害剤は、起こさない可能性があることが小脳にて観察された（非特許文献77）。とはいえ、小脳は、認知機能に関わる。安息香酸ナトリウムは、大脳のメカニズムにだけでなく、小脳のメカニズムにも、認知促進効果を発揮できる。
【００６０】
本発明は、DAAO阻害剤としての安息香酸ナトリウムは、早期AD患者の認知および全体の機能に対して有益であり、aMCIに対しても有益である可能性を示唆する。早期ADとaMCIに安息香酸ナトリウムを使用することは、認知機能低下を有する増加し続ける高齢者人口に希望を与える。本発明の結果は、早期認知症に対する安息香酸塩の治療が、神経新生の活性化と抗アポトーシスによる可能性を示唆する。
【００６１】
（有害な効果）
安息香酸ナトリウム及びプラシーボは、いずれも良好な認容性を有する。プラシーボ群においての1人の患者だけが16週目で眩暈を感じることが報告された。その副作用は軽微であり、医学的治療を必要とするものではなかった。毎回の往診では、UKU副作用評価スケールにより評価しても、安息香酸ナトリウム群には副作用の報告がない。また、副作用により退出する者はなかった。
【００６２】
所定の血球計数および生化学的試験は、いずれも正常範囲内であり、治療の後にも維持され変化しなかった（データには示されていない）。
【００６３】
この研究成果は、台湾の国家科学委員会（NSC 99-3114-B-182A-003、NSC 101-2314-B-182A-073-MY2及びNSC-101-2325-B-039-009）、台湾の卓越臨床試験と研究センター（DOH102-TD-B-111-004）、及び台湾の中国医藥大学付属病院（CMU 101-AWARD-13、DMR-99-153）に支持されている。
【００６４】
具体的な実施態様の上記の説明内容は、単に本発明の原理と作用を説明するだけ、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者は、本発明の開示内容における精神と原理に基づく全ての修飾と変化が、クレームの範囲内であることを理解するべき。明細書と実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の実際の範囲は、以下の特許請求の範囲に示される。
【図１】
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