(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＡ）により表される化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化１】
0006483698.tif 000014
（式中、
Ｅは、−ＣＨ２−を表し、
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し、
Ｚは、水素又はメチルを表し、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し；或いは、Ｒ１がＣ１〜６アルキルを表し、この基がハロゲン及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル又はエトキシカルボニルエチルを表し、
Ｒ１５は、ハロゲン又はジフルオロメトキシを表し、
Ｒ１６は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表し、並びに
Ｒｄは、水素若しくはトリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表す
）。
【請求項２】
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタノン、
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシラート、
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝プロパノアート、
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝エタノン、
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート、
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン、及び
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパノアート
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項４】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項５】
請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項６】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１０】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合イミダゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【０００３】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００４】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止（予防：prevention）において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００６】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
【０００７】
同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）、ＷＯ２０１４／００９２９５（２０１４年１月１６日に公開）及びＷＯ２０１４／００９２９６（２０１４年１月１６日にやはり公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００８】
しかし、本発明により提供される、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【０００９】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。実際に、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【００１０】
本発明によるある種の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明のある種の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（先の通り、当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶：
【化１】
0006483698.tif 000002
（式中、
Ｅは共有結合を表すか、又はＥは、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される、１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、
Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、水素、トリフルオロメチル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄを表すか、又はＲ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）−アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素若しくはトリフルオロメチルを表すか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【００１２】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１７】
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。
【００１８】
医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。本発明において役に立つ化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明において役に立つ化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明において役に立つ化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子と形成される塩、例えば四級アンモニウム塩及びメグルミン塩が含まれ得る。
【００１９】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、酢酸エチルなどの又はエステル溶媒と形成することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水と形成されてもよく、この場合、それらは水和物となろう。
【００２０】
本発明はまた、その範囲内に共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。活性な医薬品成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶形成物の典型例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。
【００２１】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、インビボで必要な式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えばプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（編）、１９８５年に記載されている。
【００２２】
本発明に役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【００２３】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、二価の直鎖又は分岐アルキレン鎖を指す。代表例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。
【００２４】
適切なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。
【００２５】
適切なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル、プロパルギル及びブチニルが含まれる。
【００２６】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２７】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２８】
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００３０】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【００３１】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。
【００３２】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００３３】
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００３６】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【００３８】
式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３９】
一態様では、本発明は、上で図示されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供し、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１及びＺ２は、上で定義されている通りである。
【００４０】
本発明による化合物が、場合により置換されている直鎖又は分岐アルキレン鎖を含む場合、その通常の意味には、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、これらの鎖のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。好適には、こうした鎖は無置換、一置換又は二置換である。通常、こうした鎖は無置換又は一置換である。一実施形態では、こうした鎖は無置換である。別の実施形態では、こうした鎖は一置換である。さらなる実施形態では、こうした鎖は二置換である。
【００４１】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の通常の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【００４２】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００４３】
第１の実施形態では、Ｅは、共有結合を表し、これにより整数Ｙは、イミダゾール環に直接、結合している。
【００４４】
第２の実施形態では、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは−Ｎ（Ｒ４）−を表す。
【００４５】
第３の実施形態では、Ｅは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｅは、場合により置換されているメチレン（−ＣＨ２−）連結基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｅは、場合により置換されている（メチル）メチレン連結基を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｅは、場合により置換されている（エチル）メチレン連結基を表す。
【００４６】
一般に、Ｅは、共有結合を表すか、又はＥは、−Ｎ（Ｒ４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４７】
通常、Ｅは、−Ｎ（Ｒ４）−を表すか、又はＥは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４８】
好適には、Ｅは共有結合を表すか、又はＥは−Ｎ（Ｒ４）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００４９】
一般に、Ｅは、−Ｎ（Ｒ４）−を表すか、又はＥは、メチレン（−ＣＨ２−）又は（エチル）メチレンを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５０】
適切には、Ｅは、−Ｎ（Ｒ４）−、又は場合により置換されているメチレンを表す。
【００５１】
Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００５２】
Ｅにより表される連結基上の通常の置換基の選択される具体例には、フルオロ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００５３】
Ｅの通常の意味には、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯ２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれるか、又はＥは、共有結合を表す。
【００５４】
Ｅの例示的な意味には、−ＣＨ２−及び−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００５５】
Ｅの適切な意味には、−Ｎ（Ｒ４）−及び−ＣＨ２−が含まれる。一実施形態では、Ｅは−Ｎ（Ｒ４）−を表す。別の実施形態では、Ｅは−ＣＨ２−を表す。
【００５６】
別の実施形態では、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００５７】
別の実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＯＣＨ３）−を表す。
【００５８】
追加的な実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。その実施形態の特定の態様では、Ｅにより表される−ＣＨ（ＣＨ３）−連結基は、（Ｓ）の立体化学配置にある。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を表す。
【００６０】
第１の実施形態では、Ｑは、共有結合を表し、これにより、整数Ｚは、イミダゾール環に直接、結合している。
【００６１】
第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｑは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００６２】
第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される２つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第４の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００６３】
通常、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ又は２つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００６４】
Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の選択例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。
【００６５】
Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。
【００６６】
好適には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ５）−を表すか、又はＱは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＦ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２ＯＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００６７】
適切には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００６８】
とりわけ、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００６９】
Ｑの具体的な意味には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−が含まれる。第１の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態では、Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。第３の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２Ｏ−を表す。第４の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２Ｓ−を表す。第５の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００７０】
一般に、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７１】
通常、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７２】
第１の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
【００７３】
第２の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換アリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換アリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換アリールを表す。
【００７４】
第３の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００７５】
第４の実施形態では、Ｙは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｙは、無置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の別の態様では、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。
【００７６】
好適には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７７】
適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７８】
適切には、Ｙはフェニルを表し、このフェニルは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７９】
部分Ｙ上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００８０】
部分Ｙ上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００８１】
部分Ｙ上の任意選択の置換基の適切な例には、ハロゲン及びジフルオロメトキシ、とりわけハロゲンが含まれる。
【００８２】
部分Ｙ上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【００８３】
部分Ｙ上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、シアノ及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００８４】
部分Ｙ上の具体的な置換基の適切な例には、クロロ及びジフルオロメトキシ、とりわけクロロが含まれる。
【００８５】
Ｙの通常の意味には、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロフェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロメチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロフェニルを含む）、メチルチエニル（３−メチルチエン−２−イルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、ジメチルチアゾリル（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む）及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）が含まれる。
【００８６】
Ｙの選択される意味には、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、メチルスルホニルオキシフェニル、メチルチエニル及びジメチルチアゾリルが含まれる。
【００８７】
Ｙの例示的な意味には、ジクロロフェニル及び（ジフルオロメトキシ）フェニルが含まれる。
【００８８】
一実施形態では、Ｙは、２，５−ジクロロフェニルを表す。
【００８９】
別の実施形態では、Ｙは、２，５−ジメチルフェニルを表す。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００９１】
別の実施形態では、Ｙは、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニルを表す。
【００９２】
別の実施形態では、Ｙは、３−メチルチエン−２−イルを表す。
【００９３】
別の実施形態では、Ｙは、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを表す。
【００９４】
一実施形態では、Ｚは水素である。
【００９５】
別の実施形態では、Ｚは水素以外である。
【００９６】
選択される実施形態では、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９７】
さらなる実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９８】
好適には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２を表し、この部分は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９９】
一般に、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１００】
通常、Ｚは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し、又はＺはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０１】
適切には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、メチル、フェニル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０２】
一般に、Ｚは水素を表すか、又はＺはメチルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０３】
部分Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、部分Ｚ１は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基から誘導される二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。部分Ｚ１の通常の意味には、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）及び（Ｚｋ）の基：
【化２】
0006483698.tif 000003
（式中、
記号＃は、分子の残りへの、部分Ｚ１の結合点を表し、
アスタリスク（＊）は、任意選択の置換基の結合部位を表す）
が含まれる。
【０１０４】
部分Ｚ１の具体的な意味には、上で図示されている式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる。
【０１０５】
部分Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、Ｚ２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０６】
部分Ｚ、Ｚ１又はＺ２上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１０７】
Ｚ、Ｚ１又はＺ２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１０８】
部分Ｚ、Ｚ１又はＺ２上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。
【０１０９】
Ｚ、Ｚ１又はＺ２上の具体的な置換基の典型例には、メトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１１０】
Ｚ２の通常の意味には、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが含まれる。
【０１１１】
Ｚ２の選択される意味には、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルが含まれる。一実施形態では、Ｚ２は、オキソピロリジニルを表す。別の実施形態では、Ｚ２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。
【０１１２】
Ｚの通常の意味には、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、メチル−スルホニルピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニル−ピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルが含まれる。
【０１１３】
Ｚの具体的な意味には、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、アミノ−カルボニルフェニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルが含まれる。
【０１１４】
Ｚの選択される意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０１１５】
第１の実施形態では、Ｚは水素を表す。第２の実施形態では、Ｚはメチルを表す。第３の実施形態では、Ｚはメチルスルホニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは４−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態では、Ｚはアミノカルボニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、４−（アミノカルボニル）フェニルを表す。第５の実施形態では、Ｚは、ピリジニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、ピリジン−３−イルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは、ピリジン−４−イルを表す。第６の実施形態では、Ｚは、メトキシピリジニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、６−メトキシピリジン−３−イルを表す。第７の実施形態では、Ｚは、メチルスルホニルピリジニルを表す。第８の実施形態では、Ｚは、オキソピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第９の実施形態では、Ｚは、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは、３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第１０の実施形態では、Ｚは、（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−オキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。
【０１１６】
好適には、Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ若しくは−ＣＯＮＲｂＲｃを表すか、又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１１７】
好適には、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１１９】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現とは、カルボン酸部分とは構造的に異なる任意の官能基であって、生物系により、カルボン酸部分に類似しているものと認識され、こうしてカルボン酸部分を模倣することができるか、又はインビボの生物系によりカルボン酸部分に容易に変換可能となる官能基を意味する。ある共通のカルボン酸等配電子体の概要は、Ｎ．Ａ．ＭｅａｎｗｅｌｌによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に、図２５及び２６を参照されたい）において示されている。代替的なカルボン酸等配電子体は、Ｎ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらにより、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２年、３巻、５７４〜５７８頁に記載されている。Ωによって表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の典型例は、式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基：
【化３−１】
0006483698.tif 000004
【化３−２】
0006483698.tif 000005
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
ｎは０、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは上で定義されている通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）
を含む。
【０１２０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。
【０１２１】
一実施形態では、Ｘは酸素を表す。別の実施形態では、Ｘは硫黄を表す。
【０１２２】
一実施形態では、Ｒｆは水素を表す。別の実施形態では、ＲｆはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１２３】
一実施形態では、ＲｇはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒｇはトリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒｇは−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【０１２４】
一実施形態では、Ｒｈは水素である。別の実施形態では、Ｒｈはシアノを表す。さらなる実施形態では、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【０１２５】
一実施形態では、Ｒｊは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【０１２６】
選択される実施形態では、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上に図示されている式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で図示されている式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【０１２７】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【０１２８】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｘ）の部分を表す。
【０１２９】
さらなる実施形態では、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｖ）の部分を表す。
【０１３０】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３上に存在し得る任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１３１】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルが含まれる。
【０１３２】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ及びエトキシカルボニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１３３】
通常、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ又は−ＣＯ２Ｒｄを表すか、又はＲ１はＣ１〜６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３４】
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１３５】
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ及びエトキシカルボニルが含まれる。
【０１３６】
Ｒ１の通常の意味には、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、トリフルオロエチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１３７】
通常、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲａを表すか、又はＲ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【０１３８】
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１３９】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。
【０１４０】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２は無置換メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２は無置換エチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ２は一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１４１】
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１４２】
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４３】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ３はエチルを表す。
【０１４４】
好適には、Ｒ４は、水素又はメチルを表す。
【０１４５】
第１の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１４６】
好適には、Ｒ５は、水素、メチル又はエチルを表す。
【０１４７】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５はエチルを表す。
【０１４８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１４９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１５０】
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５１】
選択されるＲａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５２】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【０１５３】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【０１５４】
一実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０１５５】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１５６】
特定の態様では、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５７】
選択されるＲｂの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５８】
Ｒｂの通常の意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０１５９】
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１６０】
Ｒｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１６１】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１６２】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１６３】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１６４】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１６５】
選択されるＲｃの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１６６】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１６７】
Ｒｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１６８】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１６９】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１７０】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０１７１】
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０１７２】
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１７３】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１７４】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１７５】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１７６】
好適には、Ｒｄは、水素若しくはトリフルオロメチルを表すか、又はＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１７７】
適切には、Ｒｄは、トリフルオロメチルを表すか、又はＲｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【０１７８】
Ｒｄに関する選択される適切な意味の例には、水素若しくはトリフルオロメチルが含まれるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１７９】
Ｒｄの適切な意味の典型例には、トリフルオロメチル、及び場合により置換されているメチルが含まれる。
【０１８０】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１８１】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１８２】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。別の実施形態では、Ｒｄはトリフルオロメチルを表す。
【０１８３】
Ｒｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、トリフルオロメチル、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０１８４】
Ｒｄの特定の意味の典型例には、トリフルオロメチル及びメチルが含まれる。
【０１８５】
好適には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１８６】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
【０１８８】
Ｒｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【０１８９】
本発明による化合物の部分クラスの１つは、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化４】
0006483698.tif 000006
（式中、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
Ｅ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０１９０】
Ｒ１２上の任意選択の置換基の典型例では、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１９１】
Ｒ１２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。
【０１９２】
第１の実施形態では、Ｒ１２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ１２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１２は無置換メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１２は無置換エチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ１２は一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１９３】
Ｒ１２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１９４】
通常、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを独立して表すことができる。
【０１９５】
Ｒ１５の通常の意味には、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０１９６】
Ｒ１５の例示的な意味には、ハロゲン及びジフルオロメトキシ、とりわけハロゲンが含まれる。
【０１９７】
第１の実施形態では、Ｒ１５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１５はハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１５はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１５はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１５はメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ１５はトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１５はメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ１５はジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ１５はトリフルオロメトキシを表す。
【０１９８】
Ｒ１５の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０１９９】
Ｒ１５の具体的な意味には、クロロ及びジフルオロメトキシ、とりわけクロロが含まれる。
【０２００】
Ｒ１６の通常の意味には、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２０１】
Ｒ１６の例示的な意味には、水素及びハロゲンが含まれる。
【０２０２】
第１の実施形態では、Ｒ１６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１６はハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１６はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１６はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１６はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１６はメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ１６はトリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ１６はジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ１６はアミノを表す。
【０２０３】
Ｒ１６の選択される意味には、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２０４】
Ｒ１６の具体的な意味には、水素及びクロロが含まれる。
【０２０５】
特定の実施形態では、Ｒ１６は、フェニル環の、整数Ｒ１５に対してパラ位に結合している。
【０２０６】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにその共結晶が含まれる。
【０２０７】
したがって、本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０２０８】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。
【０２０９】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【０２１０】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は防止に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
【０２１１】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【０２１２】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【０２１３】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
【０２１４】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【０２１５】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【０２１６】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【０２１７】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【０２１８】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【０２２０】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【０２２１】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【０２２２】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【０２２３】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０２２４】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【０２２５】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２６】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【０２２７】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。
【０２２８】
Ｒ１が水素を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
0006483698.tif 000007
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は上で定義されている通りである）とトリフルオロ酢酸とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。
【０２２９】
この反応は、高温で試薬を接触させることにより都合よく行われる。
【０２３０】
上の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
0006483698.tif 000008
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りである）を還元することによって調製することができる。
【０２３１】
この反応は、化合物（ＩＶ）を還元剤により処理することによって行うことができる。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は、適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、周囲温度で都合よく行われる。
【０２３２】
上の式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
0006483698.tif 000009
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は上で定義されている通りである）と塩化４−メトキシベンジルとを反応させることによって調製することができる。
【０２３３】
この反応は、適切な溶媒、例えばアセトン中で、高温で都合よく行われる。
【０２３４】
上の式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
0006483698.tif 000010
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りである）を環化する工程を含む方法により調製することができる。
【０２３５】
この環化は、化合物（ＶＩ）を塩基、通常、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの強塩基により処理することによって有利に行われるであろう。この反応は、適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。
【０２３６】
上の式（ＶＩ）の中間体は、式Ｚ−Ｑ−ＣＯＣｌの化合物と式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
0006483698.tif 000011
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りである）とを反応させることによって調製することができる。
【０２３７】
或いは、上の式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｚ−Ｑ−ＣＯ）２Ｏの酸無水物と上で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【０２３８】
化合物（ＶＩＩ）と式Ｚ−Ｑ−ＣＯＣｌ又は（Ｚ−Ｑ−ＣＯ）２Ｏの化合物との間の反応は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、適切な温度、通常、０℃から周囲温度の温度で都合よく行われる。
【０２３９】
上の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
0006483698.tif 000012
（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りである）を還元することによって調製することができる。
【０２４０】
変換は、通常、化合物（Ｖ）を、炭素担持パラジウムなどの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理する工程を通常含む、化合物（ＶＩＩＩ）の接触水素化により都合よく行われる。
【０２４１】
或いは、化合物（ＶＩＩＩ）の還元は、通常、ギ酸アンモニウムの存在下、高温で、元素状鉄又は亜鉛により処理することによって行うことができる。
【０２４２】
或いは、化合物（ＶＩＩＩ）の還元は、通常、塩酸などの無機酸の存在下、高温で、塩化スズ（ＩＩ）により処理することによって行うことができる。
【０２４３】
Ｅが共有結合又は場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式Ｙ−Ｅ１−ＮＨ２の化合物と式（ＩＸ）の化合物：
【化１１】
0006483698.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されている通りであり、Ｅ１は共有結合又は場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）とを反応させることによって調製することができる。
【０２４４】
脱離基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
【０２４５】
この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。
【０２４６】
式（ＩＸ）の出発原料が市販されていない場合、添付されている実施例に記載されている方法と同様の方法により、又は当分野から周知の標準法により調製することができる。
【０２４７】
上の方法のいずれかから最初に得られる式（Ｉ）の化合物のいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法により、式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。例として、Ｅが−ＣＨ２−表す式（Ｉ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルにより処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す対応する化合物に変換することができる。
【０２４８】
ヒドロキシ基を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）こうして得られたクロロ誘導体の、適切な水酸化アリール又は水酸化ヘテロアリールによる処理を含む２工程手順で、アリール化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体の、塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｚ−ＳＨの化合物による処置を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２Ｓ−Ｚを表す対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体をシアン化ナトリウムなどのシアン化物塩による処理を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＣＮを表す対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０２４９】
−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン又は酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）これにより得られたアルデヒド誘導体のグリニャール試薬、例えば式Ｚ−ＭｇＢｒ又はＺ−ＭｇＣｌの化合物による処理を含む２工程手順で、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）Ｚを表す、対応する化合物に変換することができる。
【０２５０】
−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン又は酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）これにより得られたアルデヒド誘導体の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムによる処理を含む２工程手順で、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表す、対応する化合物に変換することができる。
【０２５１】
Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温で、或いは、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属塩、又は炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、適切なトシル酸アルキルで処理することによってアルキル化することができる。
【０２５２】
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。
【０２５３】
Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸又はトリフルオロ酢酸無水物により処理することによってアセチル化することができる。
【０２５４】
Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、窒素原子を、通常、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、クロロギ酸メチルにより処理することによるメトキシカルボニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２５５】
Ｒ１が−ＣＯＣＦ３を表す式（Ｉ）の化合物は、ボランジメチルスルフィド錯体などの還元剤により処理することによって、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＦ３を表す、対応する化合物に変換することができる。
【０２５６】
Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、通常、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物で処理することにより、窒素原子がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。
【０２５７】
アミノ（−ＮＨ２）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２５８】
部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２５９】
芳香族性窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０２６０】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン又はオキサゾリジン−２−オン、又は適切に置換されているその類似体で処理することにより、対応する場合により置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。
【０２６１】
ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０２６２】
ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ又はトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む、２工程手順により、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で都合よく行われる。工程（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、都合よく行われる。
【０２６３】
ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されているアルキン誘導体、例えば２−ヒドロキシブタ−３ーインで処理することにより、場合により置換されているＣ２〜６アルキニル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて都合よく行われる。
【０２６４】
ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、通常、酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下、適切に置換されているイミダゾール誘導体により処理することによって、場合により置換されているイミダゾール−１−イル部分によって置換されている、対応する化合物に変換することができる。
【０２６５】
ハロゲン、例えばブロモによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られたアルケニル誘導体の、水素ガス雰囲気下、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化を含む、２工程手順により、２−（メトキシカルボニル）エチルによって置換されている、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で、通常、行われる。
【０２６６】
一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２６７】
６−メトキシピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することにより、又は塩酸などの無機酸と加熱することにより、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている、対応する化合物に変換することができる。類似の方法論を利用することにより、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができ、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６８】
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、接触水素化により、通常、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理することによって、２−オキソピペリジン−５−イルによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６９】
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７１】
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７２】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７３】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７４】
ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７５】
オキソ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸トリエチルにより処理することによって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７６】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
【０２７７】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。
【０２７８】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
【０２７９】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【０２８０】
本発明による化合物は、以下に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。さらに、本発明によるある種の化合物は、以下に記載されている、リポーター遺伝子アッセイにおいて、ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化を強力に阻害する。
【０２８１】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【０２８２】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０２８３】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２８４】
添付の実施例（例）の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０２８５】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２８６】
添付の実施例（例）のある種の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【実施例】
【０２８７】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＳｉＯ２：シリカ
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＲＴ：保持時間
【０２８８】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０２８９】
分析条件
分析ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
注入容量：５．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
勾配プログラム：４分間で５％Ｂから９５％Ｂ；５．００分まで保持；５．１０分の時点でＢ濃度は６．５分まで５％である
【０２９０】
中間体１
Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−ニトロピリジン−３−アミン
エタノール（４０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロピリジン（３．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジクロロフェニル）メタンアミン塩酸塩（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、８０％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.27 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H, J 6.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J 6.0 Hz), 4.64 (d, 2H, J 6.0 Hz).
【０２９１】
中間体２
Ｎ３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン−３，４−ジアミン
メタノール（５０ｍＬ）中の中間体１（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ粉末（５．４９ｇ、８４ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでギ酸アンモニウム（４．２４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、５０％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.59 (d, 1H, J 5.2 Hz), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J 5.2 Hz), 4.43 (s, 2H).  LCMS (ES+) 267.9 (M+H)+, RT 2.18分.
【０２９２】
中間体３
Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで無水酢酸（１．８８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷によりクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３．８ｇ、７３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.47 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H, J 4.8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.48 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H, J 4.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 5.93 (br s, 1H), 4.45 (d, 2H, J 6.0 Hz), 2.12 (s, 3H).  LCMS (ES+) 309.9 (M+H)+, RT 1.82分.
【０２９３】
中間体４
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＩＰＡ（さ３０ｍＬ）中の中間体３（３．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５１ｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、７３％）を黄色固体として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J 6.4, 2.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J 1.6 Hz), 5.67 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).  LCMS (ES+) 292 (M+H)+, RT 1.90分.
【０２９４】
中間体５
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イウムクロリド
アセトン（２０ｍＬ）中の中間体４（２．６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（２．０９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内８０℃で１８時間加熱し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３．０ｇ、８３％）を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 9.20 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H, J 5.6, 0.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J 6.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J 6.4, 2.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.96 (d, 2H, J 9.2 Hz), 5.77 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).  LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 3.00分.
【０２９５】
中間体６
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の中間体５（３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで希ＨＣｌ（約２０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％メタノール及び０．１％ＮＨ３）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、７６％）を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.32 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J 8.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J 8.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.0 Hz), 4.89 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J 6.0 Hz), 2.70 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.29 (s, 3H).  LCMS (ES+) 416 (M+H)+, RT 2.72分.
【０２９６】
中間体７
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の中間体６（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中８％メタノール及び０．１％ＮＨ３）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７５％）を褐色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.34 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J 2.0 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, J 6.0 Hz), 2.65 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.31 (s, 3H).  LCMS (ES+) 296 (M+H)+, RT 1.74分.
【０２９７】
中間体８
Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでメトキシアセチルクロリド（１．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中４％メタノール）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、７３％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J 5.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J 5.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 4.40 (d, 2H, J 6.4 Hz), 4.19 (br s,1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).  LCMS (ES+) 340 (M+H)+, RT 2.15分.
【０２９８】
中間体９
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の中間体８（２．３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中４％メタノール）により精製して、表題化合物（１．５６ｇ、７３％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J 5.6 Hz), 7.39 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J 2.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).  LCMS (ES+) 322 (M+H)+, RT 1.98分.
【０２９９】
中間体１０
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウムクロリド
アセトン（８ｍＬ）中の中間体９（１．５６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（１．１４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内８０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、表題化合物（１．６０ｇ、７４％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.81 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J 6.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J 6.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.47 (d, 3H, J 8.8 Hz), 6.95 (d, 3H, J 9.2 Hz), 5.82 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).  LCMS (ES+) 442 (M)+, RT 3.52分.
【０３００】
中間体１１
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のメタノール（１５ｍＬ）中の中間体１０（１．３０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで希ＨＣｌ（約１０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、表題化合物（０．９８ｇ、７５％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.30 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.83 (d, 2H, J 8.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.72 (t, 2H, J 5.2 Hz).  LCMS (ES+) 446 (M+H)+, RT 2.75分.
【０３０１】
中間体１２
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の中間体１１（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中８〜１０％メタノール及び０．１％ＮＨ３）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、５１％）を褐色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.33 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 6.8, 1.6 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J 5.6 Hz), 2.67 (t, 2H, J 5.6 Hz).  LCMS (ES+) 326 (M+H)+, RT 1.66分.
【０３０２】
中間体１３
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体７（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（２１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３０３】
（例１）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタノン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、５９％）を黄色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.72 (d, 2H, J 1.9 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).  LCMS (ES+) 338 (M+H)+, RT 1.80分.
【０３０４】
（例２）
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５０％）を黄色ガム状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.58 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J 8.6, 2.6 Hz), 6.56 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).  LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 2.24分.
【０３０５】
（例３）
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝プロパノアート
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてエチル−３−ブロモプロピオナート（１４７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.35 (d, 2H, J 1.9 Hz), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.52 (t, 2H, J 7.3 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.23 (t 3H, J 7.2 Hz).  LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.23分.
【０３０６】
（例４）
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、６％）を無色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.35 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.5, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).  LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 2.38分.
【０３０７】
（例５）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝エタノン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、５６％）を無色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.36 (dd, 1H, J 13.7, 8.6 Hz), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J 2.6 Hz), 5.19 (d, 2H, J 6.9 Hz), 4.49 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.72 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).  LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 1.80分.
【０３０８】
（例６）
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.37 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J 2.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29-3.95 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.85 (td, 2H, J 5.7, 2.2 Hz), 2.81 (s, 3H).  LCMS (ES+) 404 (M+H)+, RT 2.00分.
【０３０９】
（例７）
メチル３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を無色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.48 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J 8.6, 2.5 Hz), 6.76-6.56 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.84-3.56 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J 5.8 Hz).  LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.09分.
【０３１０】
（例８）
１−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１２（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４４％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.87 (t, 2H, J 5.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J 5.6 Hz).  LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 2.42分.
【０３１１】
（例９）
エチル３−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパノアート
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、続いてエチル３−ブロモプロピオナート（１６７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１５％）を黄色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.47 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J 6.0, 2.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J 6.8 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (t, 4H, J 7.2 Hz), 2.69 (t, 2H, J 5.2 Hz), 2.53 (t, 2H, J 6.8 Hz), 1.21 (t, 3H, J 6.8 Hz).  LCMS (ES+) 426 (M+H)+, RT 2.20分.