(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗精神病薬を必要とする対象のために抗精神病薬を選択する基準を提供するための方法であって、該方法によって該対象における該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該方法が以下の工程を含む、前記方法：
（１）ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関して該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ること；
（２）該対象に関する総遺伝学的リスクスコアを、該対象の複数の個々のリスクスコアを合計することにより算出すること、ここでそれぞれの個々のリスクスコアは、該少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型と関連する体重増加のリスクを表す；
（３）該対象に関するＡＩＷＧリスク評価を、該対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて行うこと；ならびに、
（４）複数の薬剤をそれぞれの薬剤が対象に投与された際に体重増加を誘導する相対的な傾向と関連付ける薬剤のデータ属性を受け取る、または評価すること；
ここで、該対象のＡＩＷＧリスク評価が、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬が選ばれるように、該対象のための抗精神病薬を選択する基準であり、該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示し、それにより該対象における該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にするものである。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程（２）において、該対象が工程（１）において決定された、または受け取られたそれぞれの遺伝子型の個々のリスクスコアの合計として定義される該対象の総遺伝学的リスクスコアに基づいて、“高い”、“中程度”、または“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、該抗精神病薬が、以下のように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて選択される、前記方法：
（ｉ）該リスク評価が高い場合、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
リスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、
かつクロザピンまたはオランザピンを選択しない；
（ｉｉ）該リスク評価が中程度である場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
クロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択する；および
（ｉｉｉ）該リスク評価が低い場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬の１以上を選択する。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、または両方に関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、前記方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、
ａ）工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含む、もしくはそれらからなる；
ｂ）工程（１）が、少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その一方もしくは両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；
ｃ）工程（１）が、２つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その一方もしくは両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；
ｄ）工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することもしくは受け取ることを含む、もしくはそれらからなる；
ｅ）工程（１）が、少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その１つもしくは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；
ｆ）工程（１）が、少なくとも３つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その１つもしくは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；
ｇ）工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することもしくは受け取ることを含む、もしくはそれらからなる；
ｈ）工程（１）が、少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その１つもしくは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；または、
ｉ）工程（１）が、４つもしくは５つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、もしくは受け取ることを含み、もしくはそれらからなり、その１つもしくは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される；
前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、ｃ）において、該２つのＳＮＰのセットが、以下の中から選択され：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）；
場合により、該対象が少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が０の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、
前記方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、ｆ）において、該３つのＳＮＰのセットが、以下の１つから選択され：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
場合により、該対象が少なくとも３の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが３未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、
または、
ｉ）において、該ＳＮＰのセットが、以下の１つから選択され：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
場合により、該対象が少なくとも４の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが４未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、
前記方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載の方法であって、工程（１）が、
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、
ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびに、
ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰ、
からなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
【請求項９】
請求項１または２に記載の方法であって、工程（１）が、
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、
ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびに、
ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰ、
からなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
【請求項１０】
請求項６または７に記載の方法であって、工程（１）が、さらにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つまたは２つの追加のＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなり、
場合により、該１つまたは２つの追加のＳＮＰが、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項１１】
請求項６〜８のいずれかに記載の方法であって、該対象が、該対象が少なくとも５または６の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が５または６未満であるが２または３より大きい総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２または３以下の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
【請求項１２】
請求項３および７〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価に関して、該方法が、さらに体重モニタリングを以下：（ｉ）スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびメトホルミンからなる群から選択される食欲抑制薬または血糖降下薬の投与；（ｉｉ）食事計画；ならびに（ｉｉｉ）運動計画の１以上との組み合わせで含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する工程が、ＳＮＰ特異的プライマーのセットを該対象からの試料から抽出されたＤＮＡと接触させ、該プライマーを該ＤＮＡに結合させ、そして該ＤＮＡの該ＳＮＰを含有する領域を、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅する工程を含み、
場合により、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される２以上のＳＮＰを増幅するためのプライマーを含み、
さらに場合により、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットの少なくとも１つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）またはｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を増幅するためのプライマーを含む、
前記方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を受け取る工程が、コンピューターシステムにおいて該少なくとも２つのＳＮＰに関する該患者の遺伝子型を受け取ることを含み、該コンピューターシステムが、複数の抗精神病薬のプロフィールを含むデータベースを含み、それぞれの薬剤のプロフィールが、該薬剤の副作用に関する情報を、それが体重増加を誘導する傾向を含めて、場合により薬剤間相互作用および有害事象のような該薬剤に関する追加の情報を含めて含み、
場合により、下記；
ａ）該対象にＡＩＷＧリスク評価を割り当てる工程が、前記のコンピューターシステムを用いて実施され、
好ましくは、該方法が、さらに該患者に投与するための抗精神病薬のランク付けされたリストを出力することを含み、該ランク付けが、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬よりも低くランク付けされるように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいており、ここで、該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示し、
より好ましくは、該ＡＩＷＧリスクスコアが中程度または高い範囲内に入る場合、該ＡＩＷＧリスク評価が、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示す；
ｂ）使用者が、該患者の遺伝子型を該コンピューターシステムにおいて入力する；または
ｃ）該患者の遺伝子型が、該患者の遺伝子型の決定において用いられる設備から直接受け取られる；
を含む、前記方法。
【請求項１５】
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを増幅するのに適したヌクレオチドのセットを含むキット。
【請求項１６】
請求項１５に記載のキットであって、該ヌクレオチドのセットが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）の一方または両方を増幅するのに適したヌクレオチドを含み、
場合により、該ヌクレオチドのセットが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）を増幅するのに適したヌクレオチドを含む、
前記キット。
【請求項１７】
抗精神病薬を、それを必要とする対象のために選択するコンピューターで実施される方法であって、該方法によって該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該方法が以下の工程を含む、前記コンピューターで実施される方法：
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象に関する総遺伝学的リスクスコアを、該対象の複数の個々のリスクスコアを合計することにより算出すること、ここでそれぞれの個々のリスクスコアは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型と関連する体重増加のリスクを表す；
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象に関するＡＩＷＧリスク評価を、該対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて行うこと；
少なくとも１つのプロセッサーにより、複数の薬剤をそれぞれの薬剤の対象に投与された際に体重増加を誘導する相対的な傾向と関連付ける薬剤のデータ属性を受け取る、または入手すること；および
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象のための抗精神病薬を、該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬が選ばれるように選択すること、ここで該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示し、それにより該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にする。
【請求項１８】
さらに、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の特徴によって定義づけられる、請求項１７に記載のコンピューターで実施される方法。
【請求項１９】
実行可能な命令を含有する非一時的なコンピューター可読媒体であって、少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーにより実行された際に、該少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーに請求項１７または１８に記載の方法を実施させる、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
【請求項２０】
抗精神病薬を、それを必要とする対象のために選択するためのシステムであって、該システムによって該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該システムが以下を含む、前記システム：
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を表すデータを含むデータベース；ならびに
請求項１７または１８に記載の方法を実施するように構成されたデータプロセッサー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[01]  本発明は、精神医学の分野に関する。特に、本発明は、ヒトの対象における抗精神病薬により誘導される体重増加の、そのような体重増加と関連する１以上の遺伝子多型に基づく処置および予防のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[02]  抗精神病薬は、統合失調症、気分、双極性障害および自閉症を含む精神障害を処置するために広く用いられている。ほとんどの第２世代抗精神病薬は、実質的な体重増加および代謝障害と関連しており、早期死亡のリスクを増大させる(Lencz and Malhotra, 2009; Muller and Kennedy, 2006)。処置された人の３０％を越える割合が有意な体重増加を経験しているという高い羅患率は、これらの副作用を患者のノンコンプライアンスの主因の１つにしており、それは増大した処置費用につながっている。現在、抗精神病薬により誘導される体重増加（ＡＩＷＧ）に関して利用可能なバイオマーカーは存在せず、最も強い予測因子は、第一度近親者におけるＡＩＷＧの陽性家族暦のままである。双子および家族の研究は、ＡＩＷＧにおける遺伝因子の可能性のある役割を示唆する高い遺伝率を一貫して指摘してきた(Gebhardt et al., 2010)。
【０００３】
ＧＬＰ−１
[03]  グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、食物摂取の中心的制御に、ならびに末梢グルコース制御に関わっている重要なペプチドである。ＧＬＰ−１は、小腸Ｌ細胞から食物摂取後にグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）と一緒に放出されるインクレチンホルモンである。それは、Ｇタンパク質共役型ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）に対して作用し、それは、中枢神経系（ＣＮＳ）、膵臓、心臓、胃腸管、腎臓および他の組織において広く発現されている(Phillips and Prins 2011)。ＧＬＰ−１は、食物摂取を低減し、それはおそらく、中枢のＡＭＰに活性化されるキナーゼの阻害、続いて後脳におけるＧＬＰ−１Ｒの活性化により媒介される(Burmeister et al., 2013)。
【０００４】
[04]  インスリン分泌を増加させる他にも、ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌を阻害し、胃内容排出を遅らせる(Phillips and Prins 2011)。そのインスリン分泌作用は、血糖値に依存し(Fu et al. 2013)、ＧＬＰ−１により誘導されるインスリン分泌の欠陥が、２型糖尿病患者において見出されてきた(Herzberg-Schafer et al. 2012)。興味深いことに、ＧＬＰ−１受容体作動薬の抗精神病薬様作用が、最近マウスモデルにおいて記載されている(Dixit et al. 2013)。
【０００５】
[05]  いくつかの以前の研究は、ＧＬＰ−１に対する抗精神病薬の作用を調べている。抗精神病薬により誘導される体重増加（ＡＩＷＧ）に関する高い、または中程度〜高いリスクを有する抗精神病薬、例えばオランザピン(Smith et al. 2011)、クロザピンまたはクエチアピン(Smith et al. 2009)は、ラットモデルにおいてＧＬＰ−１レベルを減少させることが示されている。これらの作用は、短期処置を用いた研究はオランザピンのＧＬＰ−１レベルへの影響を示さなかった(Vidarsdottir et al. 2010; van der Zwaal et al. 2012)ため、より長い処置期間の後に起こるようである。最近の研究は、動物モデルにおけるＡＩＷＧの処置に関するＧＬＰ−１アナログの有益な作用を示している(Lykkegaard et al. 2008)。臨床研究は、ＧＬＰ−１アナログは２型糖尿病を有する対象においてだけでなく(Flint et al. 2013)、非糖尿病患者においても体重減少を誘導するのに有効であることを示した(Astrup et al. 2012; Vilsboll et al. 2012)。ＧＬＰ−１をコードしている遺伝子であるＧＣＧは、染色体２ｑ３６〜３７上に位置している。ＧＣＧは、切断されてグルコース恒常性に関わる４つの異なるタンパク質（グルカゴン、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン）になるプレプロタンパク質をコードしている。ＧＣＧにおける遺伝子バリエーションは、以前に体重、インスリン、ＧＬＰ−１およびグルカゴンレベルと関連付けられている(Torekov et al. 2011)。ヒトのＧＬＰ−１受容体遺伝子ＧＬＰ１Ｒは、染色体６ｐ２１上に位置している。この遺伝子におけるバリエーションは、朝のコルチゾールレベル(Sheikh et al. 2010)およびＧＬＰ−１注入後の変化したインスリン分泌(Sathananthan et al. 2010)と関連付けられてきた。動物モデルにおいて、ＧＬＰ１Ｒにおける遺伝子バリエーションは、食物摂取(Kumar et al. 2007)および胃内容排出(Kumar et al. 2008)に影響を及ぼした。一方で、ｇｌｐ１ｒ欠損マウスは、より早期の研究において正常な摂食行動を示した(Scrocchi et al. 1996)。これらの予備的発見にもかかわらず、ＧＣＧおよびＧＬＰ１Ｒは、それらが食物摂取およびグルコース代謝に関わっていることが示されているため、ＡＩＷＧに関する興味深い候補遺伝子である。
【０００６】
オレキシン／ヒポクレチン
[06]  オレキシン系は、切断されて２つのポリペプチドであるオレキシンＡ（ＯＸＡ、ヒポクレチン１、３３アミノ酸）およびオレキシンＢ（ＯＸＢ、ヒポクレチン２、２８アミノ酸）になるプレプロオレキシンをコードするオレキシン遺伝子を含む。オレキシンペプチドの生物学的作用は、Ｇタンパク質共役型受容体であるオレキシン受容体１（ＯＸ１ＲまたはＨＣＲＴＲ１）およびオレキシン受容体２（ＯＸ２ＲまたはＨＣＲＴＲ２；(Sakurai and Mieda 2011; Kukkonen 2013; Perez-Leighton et al. 2013)）により媒介される。ＯＸＡは、ＯＸ１Ｒにより高い親和性を有し、一方でＯＸＡおよびＯＸＢはＯＸ２Ｒに関して等しい親和性を有する。オレキシンは、主に、摂食行動および覚醒と関連する領域である視床下部外側野において発現されている。低下した細胞外グルコースレベルは、オレキシンニューロンを活性化し、一方で増大したグルコース濃度は、逆の作用を有する(Yamanaka et al. 2003; Burdakov et al. 2005)。同様に、食欲促進ペプチドであるグレリンは、オレキシンニューロンの６０％を活性化し、一方で食欲抑制ペプチドであるレプチンは、ほとんどのオレキシンニューロンを阻害する(Yamanaka et al. 2003)。ラットおよびマウスにおいて、オレキシンｍＲＮＡの増大したレベルが、絶食条件において観察され、明期の間のオレキシンの脳血管内（ＩＣＶ）注射は、摂食行動を誘導する。さらに、抗オレキシン抗体のＩＣＶ注射は、食物摂取を低減する(Yamada et al. 2000)。この観察によれば、オレキシンニューロンを欠くマウスは、食欲減退、より低いレベルの自発的身体活動（ＳＰＡ）を示し、規則的な食餌において遅発性肥満を発現する(Hara et al. 2001; Akiyama et al. 2004)。さらに、プレプロオレキシン遺伝子の過剰発現は、高脂肪食の消費により誘導される肥満に対する耐性をもたらす。この保護作用は、主に増大したエネルギー消費に帰せられている(Funato et al. 2009; Perez-Leighton et al. 2013)。
【０００７】
[07]  オレキシン受容体は、脳におけるいくつかの領域において発現されている。ＯＸ１Ｒは、ＯＸ２Ｒと比較して、青斑核（ｌｏｃｕｓ  ｃｏｅｒｕｌｅｏｕｓ）、視床室傍核および分界条床核において優勢である。ＯＸ２Ｒは、主に弓状核（ＡＲＣ）、傍室核および視床下部外側野において発現されている(Marcus et al. 2001; Funato et al. 2009)。ＯＸ２Ｒは、マウスにおける高脂肪食に誘導される肥満およびインスリン非感受性の予防において主な役割を果たしていることが示されている(Funato et al. 2009)。同様に、高脂肪食を与えられている野生型マウスへのＯＸ２Ｒ作動薬の投与は、食物摂取を抑制し、有意に低い脂肪質量をもたらした。同じ研究において、ＯＸ１Ｒ欠失を有するマウスは、高脂肪食における向上したグルコース耐性およびインスリン感受性を示し、これは、ＯＸ１Ｒが高脂肪食のグルコース代謝への作用の媒介においても役割を有する可能性があることを示唆している(Funato et al. 2009)。全体的に、ＯＸ２Ｒは、ＯＸ１Ｒがわずかしか寄与しない不利な食餌条件において主な役割を有するようである。オレキシン遺伝子およびその受容体は、マウス、イヌおよびヒトにおける睡眠発作にも関連付けられている(Kukkonen 2013)。興味深いことに、睡眠発作を有する人は、低下したカロリー摂取を有するが、より高い肥満度指数およびメタボリックシンドロームの増大した発生率を有する(Schuld et al. 2000; Nishino 2007)。
【０００８】
[08]  オレキシン系は、レプチンによりその受容体、特にＯＸ２Ｒを介して調節され(Funato et al. 2009)、ＡＲＣにおけるニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）を発現しているニューロンに興奮性シグナルを送る(Muroya et al. 2004)。加えて、オレキシン系は、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）拮抗薬であるリモナバンの注射が脳室内オレキシン−Ａ注射により誘導される摂食を消すため、内在性カンナビノイド類とも相互作用することが示されている(Crespo et al. 2008)。最近、Cristino et al., (2013)は、肥満のマウスモデル（レプチン欠損）において、増大した内在性カンナビノイド合成は、ＣＢ１受容体の活性化を引き起こすことを報告した(Cristino et al. 2013)。これは、オレキシン作動性（ｏｒｅｘｉｎｅｒｇｉｃ）ニューロンの阻害を低減し、オレキシン−Ａの放出を増進し、それは過食および増大した体重増加をもたらす。従って、オレキシン系は、ＮＰＹおよびＣＢ１発現ニューロン両方と相互作用する。
【０００９】
[09]  体重増加と関連する抗精神病薬は、体重増加傾向を有しない抗精神病薬と比較して、オレキシンニューロンにおける活性を増大させる(Fadel et al. 2002)。加えて、体重増加のより高いリスクと関連する抗精神病薬（例えばクロザピンおよびオランザピン）は、比較的低いＡＩＷＧのリスクを有する抗精神病薬（例えばリスペリドン）よりも有意に大きくオレキシンニューロンを活性化した。同様に、オランザピンを注射されたメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、外側視床下野の脳弓周囲野において活性化されたニューロンの５０％が、オレキシンＡ陽性であった(Stefanidis et al. 2009)。これは、体重増加傾向を有する抗精神病薬は、オレキシンニューロンを調節することを示唆している。しかし、オレキシン系における遺伝子バリエーションのＡＩＷＧへの影響は、今日まで調べられてこなかった。
【００１０】
ＮＤＵＦＳ１
[10]  ＮＤＵＦＳ１遺伝子（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質１、７５ＫＤａ）は、ＯＸＰＨＯＳの複合体Ｉの一部である。この遺伝子は、この複合体の“コアサブユニット”の最大の１つをコードしており、そのタンパク質は、その酵素複合体の鉄−硫黄フラグメント中に位置している(Smeitink et al., 1998）。ＮＤＵＦＳ１は、複合体の親水性の腕の一部であり、それは電子の移動の原因である(Finel, 1998, Scola et al., 2013)。統合失調症患者からの死後の脳におけるＮＤＵＦＳ１のｍＲＮＡの低減したレベルおよびタンパク質の下方制御が、報告されている(Maurer et al., 2001; Prabakaran et al., 2004)。
【００１１】
[11]  ＮＤＵＦＳ１における変異は、単独複合体Ｉ欠損症（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）(Hoefs et al., 2010)および増大したミトコンドリア活性酸素種（ｍＲＯＳ）の産生を伴う細胞性酸化代謝における機能不全(Iuso et al., 2006)と関連付けられてきた。バリアントのｍＲＯＳ産生への作用は、それが視床下部におけるエネルギー恒常性に影響を及ぼし得るため、特別な重要性を有する可能性がある。例えば、ｍＲＯＳは、ＰＯＭＣニューロンにおけるＡＴＰ依存性カリウムチャンネルの制御に関わっており、これはニューロンの脱分極および低下した食物摂取をもたらすであろう下流の事象への重要な段階である。それの他に、ＮＰＹニューロンにおいて、ｍＲＯＳの緩衝は、グレリン依存性遺伝子発現および食物摂取を刺激する下流の事象を活性に保つために重要であるようである。
【００１２】
ＴＳＰＯ
[12]  トランスロケータータンパク質−１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ、２２番染色体：４３５４７５２０〜４３５５９２４８  ゲノムリファレンスコンソーシアムビルド３７）は、ハウスキーピング遺伝子である。ＴＳＰＯの正確な機能は、研究の活発な領域であるが、それはステロイドの生合成において重要な役割を果たしていることが知られている。ＴＳＰＯは、体全体にわたって多くの組織により発現されており、ステロイド産生組織、例えば副腎および生殖腺において特に高レベルで発現されている。脳において、ＴＳＰＯは、脳の炎症反応の媒介者である活性化されたミクログリアおよび反応性星状細胞により選択的に発現されており、それはＰＥＴ画像化研究における神経炎症のインビボマーカーとしてのＴＳＰＯの使用につながってきた（Venneti et al., 2013により総説されている）。細胞下レベルでは、ＴＳＰＯは主にミトコンドリア外膜に局在しており、そこでそれは、電圧依存性陰イオンチャンネル（ＶＤＡＣ）およびアデニンヌクレオチドトランスポーター（ＡＮＴ）と多量体性複合体を形成する(McEnery et al., 1992)。
【００１３】
[13]  ＴＳＰＯがおそらくミトコンドリア代謝に対するその作用を通して体重制御において役割を果たしているという証拠が存在する。確立された肥満の動物モデルであるレプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、増大したＴＳＰＯ結合能力が、海馬および視床下部において観察された(Giannaccini et al., 2011)。さらに、ＴＳＰＯリガンドＰＫ１１９５およびＲｏ５−４８６４は、最近、ゼブラフィッシュおよびマウスにおける全身エネルギー制御の重要な制御因子として同定された(Gut et al., 2013)。高脂肪食により誘導される肥満のマウスにおいて、ＰＫ１１９５処置は、肝臓における脂質蓄積、遊離およびＬＤＬコレステロール、および血糖値を有意に低下させた(Gut et al., 2013)。まとめると、これらのデータは、ＴＳＰＯがエネルギー恒常性および体重の制御における重要な因子である可能性があることを示唆している。
【００１４】
[14]  非定型抗精神病薬であるクロザピンは、ラットにおいて海馬および視床下部において、ならびにステロイド産生組織においてＴＳＰＯ結合能力を増大させることが示されており、この増大した結合能力は、インビトロでの増大したステロイド合成と符号した(Danovich et al., 2008)。興味深いことに、神経ステロイド類は、動物研究においてクロザピンおよびオランザピンへの反応を媒介し(Marx et al., 2000, Ugale et al., 2004, Marx et al., 2003, Marx et al., 2006)、ヒトの研究は、神経ステロイドであるプレグネノロンを用いた補助処置は、統合失調症の症状を改善することを示唆している(Marx et al., 2009, Marx et al., 2011)。
【００１５】
[15]  当該技術において、体重増加と関連する遺伝子マーカーを同定する必要性が存在する。さらに、当該技術において、抗精神病薬により誘導される体重増加と関連する遺伝子マーカーに関する必要性が存在する。さらに、当該技術において、医師および他の健康管理専門職に処置計画における薬剤を処方するための根拠のある決定を提供する機会を与える、抗精神病薬により誘導される体重増加に関する遺伝学的診断マーカーに関する必要性が存在する。さらに、当該技術において、抗精神病薬により誘導される体重増加ならびに関連する病気、例えば糖尿病および心血管疾患を発現するリスクを低下させる個人化医療アプローチに関する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Lencz and Malhotra, 2009
【非特許文献２】Muller and Kennedy, 2006
【非特許文献３】Gebhardt et al., 2010
【非特許文献４】Phillips and Prins 2011
【非特許文献５】Burmeister et al., 2013
【非特許文献６】Fu et al. 2013
【非特許文献７】Herzberg-Schafer et al. 2012
【非特許文献８】Dixit et al. 2013
【非特許文献９】Smith et al. 2011
【非特許文献１０】Smith et al. 2009
【非特許文献１１】Vidarsdottir et al. 2010
【非特許文献１２】van der Zwaal et al. 2012
【非特許文献１３】Lykkegaard et al. 2008
【非特許文献１４】Flint et al. 2013
【非特許文献１５】Astrup et al. 2012
【非特許文献１６】Vilsboll et al. 2012
【非特許文献１７】Torekov et al. 2011
【非特許文献１８】Sheikh et al. 2010
【非特許文献１９】Sathananthan et al. 2010
【非特許文献２０】Kumar et al. 2007
【非特許文献２１】Kumar et al. 2008
【非特許文献２２】Scrocchi et al. 1996
【非特許文献２３】Sakurai and Mieda 2011
【非特許文献２４】Kukkonen 2013
【非特許文献２５】Perez-Leighton et al. 2013
【非特許文献２６】Yamanaka et al. 2003
【非特許文献２７】Burdakov et al. 2005
【非特許文献２８】Yamada et al. 2000
【非特許文献２９】Hara et al. 2001
【非特許文献３０】Akiyama et al. 2004
【非特許文献３１】Funato et al. 2009
【非特許文献３２】Marcus et al. 2001
【非特許文献３３】Kukkonen 2013
【非特許文献３４】Schuld et al. 2000
【非特許文献３５】Nishino 2007
【非特許文献３６】Muroya et al. 2004)
【非特許文献３７】Crespo et al. 2008
【非特許文献３８】Cristino et al. 2013
【非特許文献３９】Fadel et al. 2002
【非特許文献４０】Stefanidis et al. 2009
【非特許文献４１】Smeitink et al., 1998
【非特許文献４２】Finel, 1998
【非特許文献４３】Scola et al., 2013
【非特許文献４４】Maurer et al.
【非特許文献４５】Prabakaran et al., 2004
【非特許文献４６】Hoefs et al., 2010
【非特許文献４７】Iuso et al., 2006
【非特許文献４８】ゲノムリファレンスコンソーシアムビルド３７
【非特許文献４９】Venneti et al., 2013
【非特許文献５０】McEnery et al., 1992
【非特許文献５１】Giannaccini et al., 2011
【非特許文献５２】Gut et al., 2013
【非特許文献５３】Danovich et al., 2008
【非特許文献５４】Marx et al., 2000
【非特許文献５５】Ugale et al., 2004
【非特許文献５６】Marx et al., 2003
【非特許文献５７】Marx et al., 2006
【非特許文献５８】Marx et al., 2009
【非特許文献５９】Marx et al., 2011
【発明の概要】
【００１７】
[16]  本発明は、本明細書において“精神病患者”とも呼ばれる、精神疾患または障害の１以上の症状を緩和するために１以上の薬剤により処置されている、または１以上の薬剤による処置を必要としている患者に関する療法成績を向上させるための、コンピューターで実施される方法を含む方法ならびにコンピュータープログラム製品およびコンピューターシステムを含む組成物を提供する。一態様において、本発明は、１以上の抗精神病薬を用いて処置されている精神病患者における体重増加を予防または低減することによる療法成績における向上を提供する。一態様において、本発明は、精神病患者の薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にする精神病患者のための抗精神病薬を選択するための方法を提供する。この状況において、患者は、彼らが（薬剤を与えられる前の）彼らのベースライン体重からの７％以上の体重増加を経験しそうである場合、臨床的に有意な体重増加の高いリスクがある。患者は、彼らが２％〜７％の体重増加を経験しそうである場合、中程度のリスクがあり、そして患者は、彼らが２％未満の体重増加を経験しそうである、または体重が減りさえしそうである場合、低いリスクがある。本明細書で記載された方法に従って高リスク群にいると特性付けられた患者は、薬剤、例えばオランザピンおよびクロザピンを非常に注意深く使用するべきであり、またはそれらの使用を避けて例えば体重増加と関連していない他の薬剤を選ぶべきである。この状況において、非常に注意深く使用することは、その薬剤が、それが少しでも用いられる場合、最初は推奨されるよりも低い用量で与えられるべきであり、患者は、体重増加に関して密接にモニターされるべきであることを意味する。理想的には、薬剤、例えばオランザピンおよびクロザピンは、体重増加の高いリスクにあると特性付けられた患者では避けられるべきである。そのような患者は、クエチアピン、リスペリドン、およびパリペリドンのような薬剤も注意して使用するべきである。この状況において、注意深く使用することは、その薬剤が、最初は推奨される用量で与えられることができ、患者は、体重増加に関して密接にモニターされるべきであることを意味する。これらの方法に従って、患者はまず、本明細書で記載されるようなＳＮＰのセットにおいて患者の遺伝子型を特性付けるデータ属性を組み込むアルゴリズムを用いて、体重増加に関するリスクがある、またはリスクがないと分類される。従って、本発明は、本明細書で記載されるような、精神病患者の抗精神病薬により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを低減する方法、ならびに精神病患者のそのような体重増加への易罹患性をリスクのある患者を同定してそのリスクの評価を提供することにより決定するための方法も提供する。リスクのある患者を同定し、そのリスクの評価を提供し、そしてさらにその患者に関してそれぞれにより示される体重増加の相対的リスクに従って薬剤のセットを分類することにより、体重増加のリスクを最小限にする、患者のための療法計画を設計するための方法も、提供される。その方法は、抗精神病薬により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクに従って患者を同定する報告、そのリスクの評価、およびその患者に関してそれぞれにより示される体重増加の相対的リスクに従って分類された薬剤を選択および出力することも、含むことができる。
【００１８】
[17]  一態様において、本発明は、以下の工程を含む、抗精神病薬を選択する、またはそれを必要とする対象に抗精神病薬を投与する方法を提供する：（１）ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰに関して対象の遺伝子型を決定し、または受け取り；（２）ＡＩＷＧリスク評価を対象に割り当て、そして（３）ＡＩＷＧリスク評価が対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示している場合、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬が選ばれるように、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて抗精神病薬を選択し、または抗精神病薬を対象に投与する。
【００１９】
[18]  一態様において、工程（２）において、対象は、工程１において決定された、または受け取られたそれぞれの遺伝子型の個々のリスクスコアの合計として定義される対象の総遺伝学的リスクスコアに基づいて、“高い”、“中程度”、または“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。
【００２０】
[19]  一態様において、工程（３）において、抗精神病薬は、以下のように対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて対象に投与される：（ｉ）リスク評価が高い場合、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで投与し、かつクロザピンおよびオランザピンの投与を避ける；（ｉｉ）リスク評価が中程度である場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与し、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで投与し；そして（ｉｉｉ）リスク評価が低い場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な（ｗｅｉｇｈｔ  ｎｅｕｔｒａｌ）抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与する。
【００２１】
[20]  一態様において、工程（１）は、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、または両方に関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む。一態様において、工程（１）は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。一態様において、工程（１）は、少なくとも２つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される。
【００２２】
[21]  一態様において、工程（１）は、２つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される。一態様において、２つのＳＮＰのセットは、以下の中から選択される：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）。
【００２３】
[22]  工程（１）が２つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる態様によれば、対象が少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、対象は“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、対象が１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、対象は“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして対象が０の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、対象は“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。
【００２４】
[23]  一態様において、工程（１）は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも３つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。一態様において、工程（１）は、少なくとも３つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される。
【００２５】
[24]  一態様において、工程（１）は、３つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのものは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される。一態様において、３つのＳＮＰのセットは、以下のセットから選択される：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
【００２６】
[25]  工程（１）が３つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる態様によれば、対象は、対象が少なくとも３の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、対象が少なくとも２であるが３未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。
【００２７】
[26]  一態様において、工程（１）は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。一態様において、工程（１）は、少なくとも４つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される。
【００２８】
[27]  一態様において、工程（１）は、４つまたは５つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される。一態様において、ＳＮＰのセットは、以下の１つから選択される：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
【００２９】
[28]  工程（１）が４つまたは５つのＳＮＰのセットに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる態様によれば、対象は、対象が少なくとも４の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、対象が少なくとも２であるが４未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。一態様において、工程（１）は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも５つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。
【００３０】
[29]  一態様において、工程（１）は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも６つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。一態様において、工程（１）は、さらにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）から選択される１以上の追加のＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる。これらの態様によれば、対象は、対象が少なくとも６の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、対象が６未満であるが３より大きい総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして対象が３以下の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。
【００３１】
[30]  一態様において、工程（１）は、少なくとも７つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含み、またはそれらからなり、その少なくとも７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される３つのＳＮＰを含む。一態様において、その７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）から選択される。これらの態様によれば、対象は、対象が少なくとも５の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、対象が５未満であるが少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる。
【００３２】
[31]  “中程度”のＡＩＷＧリスク評価を含む態様のいずれかによれば、その方法は、さらに体重モニタリングを以下の１以上との組み合わせで含むことができる：（ｉ）スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびメトホルミンからなる群から選択される食欲抑制薬または血糖降下薬の投与；（ｉｉ）食事計画；ならびに（ｉｉｉ）運動計画。
【００３３】
[32]  前記の方法のいずれかの一態様において、少なくとも１つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定する工程は、ＳＮＰ特異的プライマーのセットを対象からの試料から抽出されたＤＮＡと接触させ、プライマーをＤＮＡに結合させ、そしてＤＮＡのＳＮＰを含有する領域をポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅する工程を含む。一態様において、ＳＮＰ特異的プライマーのセットは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される２以上のＳＮＰを増幅するためのプライマーを含む。一態様において、ＳＮＰ特異的プライマーのセットの少なくとも１つは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）またはｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を増幅するためのプライマーを含む。一態様において、ＳＮＰ特異的プライマーのセットは、少なくともｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）により定められるＳＮＰを増幅するためのプライマーを含む。さらなる態様において、ＳＮＰ特異的プライマーのセットは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）により定められるＳＮＰのセット、ならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）により定められる１以上の追加のＳＮＰを増幅するためのプライマーを含む。
【００３４】
[33]  前記の方法のいずれかの一態様において、少なくとも１つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を受け取る工程は、コンピューターシステムにおいてその少なくとも１つのＳＮＰに関する患者の遺伝子型を受け取ることを含み、そのコンピューターシステムは、複数の抗精神病薬のプロフィールを含むデータベースを含み、それぞれの薬剤のプロフィールは、薬剤の副作用に関する情報を、それが体重増加を誘導する傾向を含めて、場合により相互作用および有害事象のような薬剤に関する追加の情報を含めて含む。一態様において、工程２も、前記のコンピューターシステムを用いて実施され、その方法はさらに、患者に投与するための抗精神病薬の同一性を出力する工程を含む。一態様において、使用者は、患者の遺伝子型をコンピューターシステムにおいて入力する。一態様において、患者の遺伝子型は、患者の遺伝子型の決定において用いられる設備から直接受け取られる。
【００３５】
[34]  本発明は、実行された際にプロセッサーに以下：ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型に基づいてＡＩＷＧリスク評価を対象に割り当てることを含む操作を実施させる実行可能な命令を含有する非一時的なコンピューター可読媒体も提供する。一態様において、その１以上のＳＮＰは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）および／またはｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を含む。一態様において、その１以上のＳＮＰは、少なくとも７つのＳＮＰであり、その少なくとも７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）により定められる３つのＳＮＰを含む。一態様において、その７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）により定められる。
【００３６】
[35]  本発明は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを増幅するのに適したヌクレオチドのセットを含む部分のキットも提供する。一態様において、ヌクレオチドのセットは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）の少なくとも１つを増幅するのに適したヌクレオチドを含む。一態様において、ヌクレオチドのセットは、少なくとも７つのＳＮＰを増幅するのに適したヌクレオチドを含み、その少なくとも７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）により定められる３つのＳＮＰを含む。一態様において、その７つのＳＮＰは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）により定められる。
【００３７】
一態様において、本発明は、精神疾患または精神障害に関する処置を必要とする対象のための抗精神病薬を選択するための方法を提供し、その方法は、その対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて、体重増加を誘導する高い傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する低いまたは中程度の傾向を有する抗精神病薬が選ばれるように抗精神病薬を選択することを含む。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その方法は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、かつクロザピンおよびオランザピンを避けることを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択することを含む。
【００３８】
[37]  一態様において、本発明は、対象の抗精神病薬により誘導される体重増加への易罹患性を対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて決定するための方法を提供する。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その対象の易罹患性は高いと決定され、その方法は、その対象に、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで推奨し、かつその対象がクロザピンおよびオランザピンを避けることを推奨することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その対象の易罹患性は中程度であると決定され、その方法は、その対象に、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで推奨することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その対象の易罹患性は低いと決定され、その方法は、その対象に、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピンおよびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨することを含む。
【００３９】
[38]  一態様において、本発明は、抗精神病薬を用いた処置を必要とする対象に関する療法計画を設計するための方法を提供し、その方法は、その対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて、体重増加を誘導する高い傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する低いまたは中程度の傾向を有する抗精神病薬が選ばれるように抗精神病薬を選択することを含む。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その方法は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、かつクロザピンおよびオランザピンを避けることを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択することを含む。体重モニタリングが療法計画の一部を形成する態様において、体重増加を軽減するために、追加の要素、例えば食餌療法および運動が、計画に追加されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】[39]  図１は、本主題のある態様によるシステムのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
[40]  本主題は、部分的に、対象の抗精神病薬を用いた処置の間に臨床的に有意な体重増加を経験するリスクに関する情報を与える特定の遺伝子マーカーの発見に関する。その遺伝子マーカーは、抗精神病薬を用いて処置されるヒトの対象（本明細書において“精神病患者”とも呼ばれる）における臨床的に有意な体重増加と関連することが本発明者らにより決定された一塩基多型（ＳＮＰ）の形態である。抗精神病薬処置と関連する臨床的に有意な体重増加は、本明細書において“抗精神病薬により誘導される体重増加”または“ＡＩＷＧ”と呼ばれる。
【００４２】
[41]  本発明の方法は、本明細書で記載されるような１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型および場合により下記のような１以上の追加の対象に特異的な要因に基づいて対象のＡＩＷＧのリスクを示す出力を提供する。一態様において、対象は精神病患者である。本明細書で用いられる際、用語“精神病患者”は、対象が精神疾患または精神障害の１以上の症状を緩和するために１以上の薬剤を用いた処置を必要としていることを示す診断を有するヒトの対象を指す。一態様において、その１以上の薬剤は、抗精神病薬である。本発明の方法により提供されるリスクの出力は、本明細書において“ＡＩＷＧリスク評価”と呼ばれる。従って、ＡＩＷＧリスク評価は、１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型に関する情報を組み込む。ＡＩＷＧリスク評価は、下記で論じられるような対象に関する他の情報も組み込むことができる。
【００４３】
[42]  一態様において、本発明の方法は、本明細書で記載される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型に関する情報を組み込むモデルを提供する。一態様において、そのモデルは、約１、２、３、４、５、６、７または８つのＳＮＰに関する情報を組み込む。一態様において、そのモデルは、約４もしくは５つのＳＮＰに関する情報または約６、７、または８つのＳＮＰに関する情報を組み込む。一態様において、そのモデルは、少なくとも６つまたは少なくとも７つのＳＮＰに関する情報を組み込む。
【００４４】
[43]  一態様において、本発明の方法はさらに、本明細書の方法により決定される対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて対象に投与される、または投与されるべきである抗精神病薬のセット、および避けられるべきである抗精神病薬のセットを示す出力を含む。
【００４５】
[44]  一態様において、本発明は、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて１以上の抗精神病薬を投与または選択することを含む方法を提供する。対象のＡＩＷＧリスク評価が“高い”一態様において、その方法は、体重増加を誘導する低いリスクを有する薬剤を投与もしくは選択する、または体重増加を誘導する中程度のリスクを有する薬剤を体重モニタリングとの組み合わせで投与もしくは選択することを含む。対象のＡＩＷＧリスク評価が“中程度”である別の態様において、その方法は、体重増加を誘導する低いまたは中程度のリスクを有する薬剤を投与または選択することを含む。
【００４６】
[45]  対象の体重増加は、それが対象がある期間の間１以上の抗精神病薬を用いて処置された後にその対象のベースライン体重と比較して７％以上増加する場合、臨床的に有意であると考えられる。対象のベースライン体重は、１以上の抗精神病薬を用いた処置の前のその対象の体重である。一態様において、臨床的に有意な体重増加は、その対象のベースライン体重の７〜１０％である。一態様において、臨床的に有意な体重増加は、その対象のベースライン体重の１０〜１５％である。一態様において、臨床的に有意な体重増加は、その対象のベースライン体重の１５％より大きい。一般に、抗精神病薬処置の期間は、数ヶ月、例えば２、３、４、５、もしくは６ヶ月、またはより長い、例えば１２もしくは２４ヶ月の期間を含む。
【００４７】
[46]  本発明の文脈において、対象はヒトの対象、より具体的には成人の対象、小児科の対象、または高齢の対象であり、それらの用語は医学の技術分野において理解されている通りである。特定の態様において、対象は、さらに対象の民族性に従って定義される。例えば、一態様において、対象は、自分で身元を明らかにし（ｓｅｌｆ−ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ）、またはアフリカ人、北アフリカ人、南アフリカ人、欧州人、西欧人、北欧人、アジア人、日本人、漢民族、および朝鮮人から選択される民族群のメンバーであることが遺伝学的に決定されている。好ましくは、対象の民族性は、ルーチン的な方法に従う遺伝子解析により決定される。一態様において、対象は欧州人の民族性である。一態様において、対象はアフリカ人の民族性である。一態様において、対象はアジア人の民族性である。別の態様において、対象は欧州人ではない民族性である。この文脈において、民族性および祖先という用語は、互換的に用いられている。
【００４８】
[47]  好ましくは、本発明の方法は、１以上の抗精神病薬を用いた処置を必要とする対象に向けられている。一態様において、処置を必要とする対象は、症状を一切示さない、または診断を有するために十分な精神疾患もしくは精神障害の症状を示さないが、そのような疾患または障害の家族暦のために精神疾患または精神障害を発現する増大したリスクがある対象である。一態様において、処置を必要とする対象は、精神疾患または精神障害を有すると診断されるために十分な精神疾患または精神障害の症状を示す対象である。精神疾患または精神障害の１以上の症状を緩和するために１以上の薬剤を用いて処置されている、または処置を必要とする対象も、本明細書において“精神病患者”と呼ばれる。一態様において、対象は、精神疾患または精神障害を有すると診断された精神病患者である。一態様において、対象は、１以上の抗精神病薬を投与することを含む精神疾患または精神障害に関する処置を既に受けている精神病患者であり、その処置は本発明の方法に従って修正される。別の態様において、対象は、精神疾患または精神障害に関する処置をまだ開始しておらず、対象は、本発明の方法に従って１以上の抗精神病薬を用いて処置される。
【００４９】
[48]  一態様において、精神疾患または精神障害は、統合失調症および統合失調感情障害からなる群から選択される。一態様において、精神疾患または精神障害は、双極性障害である。一態様において、精神疾患または精神障害は、行為障害から選択される。一態様において、精神疾患または精神障害は、自閉症または自閉症スペクトラム障害である。一態様において、精神疾患または精神障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。一態様において、精神疾患または精神障害は、鬱病である。
【００５０】
[49]  一態様において、本発明は、１以上の抗精神病薬を用いた処置を必要とする対象に関する既存の処置計画を変更する、または最初の処置計画を設計するための方法を提供し、その方法は、対象に投与されるべき抗精神病薬のセットならびに対象に投与されるべきでない抗精神病薬のセットを、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて決定することを含む。一態様において、その方法はさらに、１以上の抗精神病薬を対象に投与する工程を含む。
【００５１】
[50]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６９２２３１０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）（ＨＣＲＴＲ２＾３）、ｒｓ２６５３３５０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）（ＨＣＲＴＲ２＾４）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ１０５３５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）（ＮＤＵＦＳ１＾１）、ｒｓ  １８０１３１８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）（ＮＤＵＦＳ１＾２）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型を決定することを含む。
【００５２】
[51]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。ＧＡＢＲＡ２多型は、２０１３年１０月１７日に出願された出願者の米国仮出願一連番号６１／８９２，０９４において記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
【００５３】
[52]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。
【００５４】
[53]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも３つのＳＮＰを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。
【００５５】
[54]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。
【００５６】
[55]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも５つのＳＮＰを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。
【００５７】
[56]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも６つのＳＮＰを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。
【００５８】
[57]  一態様において、本発明の方法は、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）の少なくとも１つを含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。一態様において、本発明の方法は、少なくともｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を含むＳＮＰのパネルに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。一態様において、ＳＮＰのパネルは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される１、２、または３つの追加のＳＮＰも含む。
【００５９】
[58]  一態様において、本発明の方法はさらに、ｒｓ４８９６９３(ＭＣ４Ｒ、例えばMalhotra et al., Arch Gen Psychiatry 69:904-912, 2012を参照)、ｒｓ１６１４７(ＮＰＹ、例えばTiwari et al., J Clin Psychopharmacology 33:11-17, 2013を参照)、およびｒｓ８０６３７８(ＣＮＲ１、例えばTiwari et al., Neuropsychopharmacology 35:1315-1324, 2010を参照)からなる群から選択される１以上の追加のＳＮＰにおける対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。一態様において、本発明の方法はさらに、ｒｓ２２６８６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）（ＧＬＰＲ１）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加のＳＮＰに関する対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む。一態様において、少なくとも１つの追加のＳＮＰは、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）である。
【００６０】
[59]  一態様において、本発明の方法はさらに、対象が有するリスク遺伝子型の数を同定すること、および場合によりリスクスコアをそれぞれの遺伝子型に割り当てることを含む。この文脈において、リスク遺伝子型は、その遺伝子型のそれぞれの対立遺伝子がＡＩＷＧの増大したリスクと有意に関連しているかどうか、そして特定の態様においてどのように関連しているか（例えば優性または劣性）に関する情報を含む。従って、本発明の文脈において、用語“リスク対立遺伝子”は、１以上の抗精神病薬を用いて処置されている対象における臨床的に有意な体重増加の増大したリスクと関連していることが同定されたＳＮＰの対立遺伝子を指す。特定の態様において、個々の対立遺伝子は、さらにＡＩＷＧに関して優性または劣性対立遺伝子として分類される。ＳＮＰのそれぞれの“リスク遺伝子型”は、さらに、その遺伝子型がリスク遺伝子型を含有するか否かに基づいて、そしてさらにそのリスク遺伝子型が優性か劣性かに基づいてリスクスコアを割り当てられる。個々のＳＮＰに関するリスク対立遺伝子および関連する遺伝子型が、表１において示されている。
【００６１】
[60]  本開示全体を通して、ＳＮＰは、それらの“ｒｓ”番号ならびに参照配列により言及される（本明細書で用いられるＳＮＰの参照配列およびそれらの配列識別子に関して、表３を参照）。参照配列は、一塩基多型を太字で示している。所与のＳＮＰに関する“ｒｓ”番号は、ＨａｐＭａｐコンソーシアムにより提供された参照番号である。ｒｓ番号は、例えばｒｓ番号をＨａｐＭａｐデータベースまたはＵＣＳＣゲノム生物情報学ウェブページを含む類似のデータベースおよび米国国立生物工学情報センターにより維持されている類似のデータベースにおいて照会することにより個々のＳＮＰに関する既知の情報の多くを得るために十分である。
【００６２】
ＡＩＷＧに関するリスクモデル
[61]  本発明のＡＩＷＧリスクモデルは、１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型、好ましくは少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７つのＳＮＰに関する対象の遺伝子型に関する情報を組み込み、対象が抗精神病剤、特に体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病剤を用いた処置を受けている間に臨床的に有意な体重増加を経験するであろう可能性を示すＡＩＷＧリスク評価の形態の出力を提供する。体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病剤は、体重増加を誘導する中程度のリスクを有するリスペリドン、パリペリドンおよびクエチアピン、ならびに体重増加を誘導する高いリスクを有するクロザピンおよびオランザピンのような薬剤を含む。体重増加を誘導する低いリスクを有する抗精神病剤は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンを含む。
【００６３】
[62]  一態様において、ＡＩＷＧリスク評価は、定量的（例えば高い、中程度、低い）である。別の態様において、ＡＩＷＧリスク評価は、数値である。ＡＩＷＧリスク評価は、モデルに含まれる１以上のＳＮＰに関する対象の総遺伝学的リスクスコアを組み込む。総遺伝学的リスクスコアは、モデル中に含まれるそれぞれのＳＮＰのそれぞれの遺伝子型に関する個々のリスクスコアの合計である。それぞれの遺伝子型に関する個々のリスクスコアは、本発明により決定されるＡＩＷＧへのその遺伝子型におけるそれぞれの対立遺伝子の寄与に関する情報を組み込む。例えば、個々のリスクスコアは、その対立遺伝子の遺伝の方式（優性または劣性）に関する情報を含む。一態様において、遺伝子型のリスクスコアに関する数値は、０（臨床的に有意な体重増加のリスクがない）〜１（臨床的に有意な体重増加の最高のリスク）の範囲である。表１は、本発明者らが抗精神病薬により誘導される体重増加と有意に関連していることを決定したＳＮＰのセットに関する遺伝子型およびリスクスコアを列挙しており、それは、本発明のリスクモデル中に個々に、または２以上のパネルにおいて組み込まれることができる。表２は、本明細書で記載されるリスクモデル中への組み込みのためのＳＮＰの典型的であるが非限定的なパネルを示す。
【００６４】
[63]  一態様において、モデルは、２つのＳＮＰを含み、ＡＩＷＧリスク評価は、対象が少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合高く、対象が１以上であるが２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合中程度であり、そして対象が１未満、例えば０の総遺伝学的リスクスコアを有する場合低い。
【００６５】
[64]  一態様において、モデルは、３つのＳＮＰを含み、ＡＩＷＧリスク評価は、対象が少なくとも３の総遺伝学的リスクスコアを有する場合高く、総遺伝学的リスクスコアが１〜３、例えば２である場合中程度であり、そして対象が２未満、例えば０または１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合低い。
【００６６】
[65]  一態様において、モデルは、４つまたは５つのＳＮＰを含み、ＡＩＷＧリスク評価は、対象が少なくとも４の総遺伝学的リスクスコアを有する場合高く、総遺伝学的リスクスコアが４未満であるが１より大きい、例えば２または３である場合中程度であり、そして対象が２未満、例えば０または１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合低い。
【００６７】
[66]  一態様において、モデルは、６つ、７つ、または８つのＳＮＰを含み、ＡＩＷＧリスク評価は、対象が少なくとも６の総遺伝学的リスクスコアを有する場合高く、総遺伝学的リスクスコアが６未満であるが３より大きい場合中程度であり、そして対象が３以下の総遺伝学的リスクスコアを有する場合低い。別の態様において、モデルは、６つ、７つ、または８つのＳＮＰを含み、ＡＩＷＧリスク評価は、対象が少なくとも５の総遺伝学的リスクスコアを有する場合高く、総遺伝学的リスクスコアが５未満であるが少なくとも２のである場合中程度であり、そして対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合低い。
【００６８】
[67]  一態様において、モデルは、他の関連する情報をＡＩＷＧリスク評価中に組み込むことができる。例えば、モデルは、対象の民族性、疾患の持続期間、疾患のベースライン重症度、処置の持続期間、薬剤の用量、ベースライン体重、年齢、および性別に関する情報を組み込むことができる。一態様において、ＡＩＷＧリスク評価は、対象の民族性に関する情報を組み込む。
【００６９】
[68]  一態様において、モデルは、モデル中に含まれるＳＮＰのパネルおよびそのパネルに関する予想される百分率重量変化に基づく総遺伝学的リスクスコアに関するリスク評価カットオフを決定する。一態様において、４％未満の予想される百分率重量変化と関連する総遺伝学的リスクスコアは、低いリスクに相当し、４％〜７％の予想される百分率重量変化と関連する総遺伝学的リスクスコアは、中程度のリスクに相当し、７％より大きい予想される百分率重量変化と関連する総遺伝学的リスクスコアは、高いリスクに相当する。一態様において、７％〜１０％の予想される百分率重量変化は、高いリスクに相当し、１０％より大きい予想される百分率重量変化は、非常に高いリスクに相当する。
【００７０】
[69]  以下の節において論じられるように、ＡＩＷＧリスク評価は、１以上の抗精神病薬を用いて処置されている精神病患者における体重増加を予防または低減することにより療法成績を向上させるため；患者の薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にする精神病患者のための抗精神病薬を選択するため；精神病患者の抗精神病薬により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを低減するため；そして、リスクのある患者を同定し、そのリスクの評価を提供することにより、精神病患者の体重増加への易罹患性を決定するための方法において用いられる。ＡＩＷＧリスク評価は、体重増加のリスクを最小限にする患者のための療法計画を設計するための方法においても用いられる。その方法は、抗精神病薬により誘導される臨床的に有意な体重増加の患者の個々のリスクに従って患者を同定し、そのリスクの評価を提供し、そしてその患者に関してそれぞれにより与えられる体重増加の相対的なリスクに従って分類された薬剤のリストを含む、患者特異的報告を作成および出力することを含むこともできる。
【００７１】
ＡＩＷＧに関するリスクマーカーおよび対立遺伝子
[70]  本発明は、下記の表１において示されるようないくつかのＡＩＷＧに関するリスク対立遺伝子を提供する。
【００７２】
【表１−１】
0006588919.tif 000002
【００７３】
【表１−２】
0006588919.tif 000003
【００７４】
【表２−１】
0006588919.tif 000004
【００７５】
【表２−２】
0006588919.tif 000005
【００７６】
【表２−３】
0006588919.tif 000006
【００７７】
【表２−４】
0006588919.tif 000007
【００７８】
【表２−５】
0006588919.tif 000008
【００７９】
【表２−６】
0006588919.tif 000009
【００８０】
【表３】
0006588919.tif 000010
【００８１】
ＡＩＷＧを低減するための抗精神病薬による投与および処置の方法
[71]  本発明の方法は、本発明に従って決定された対象のＡＩＷＧリスク評価に基づく精神疾患または精神障害を有する対象の処置を提供する。上記で論じられたように、ＡＩＷＧリスク評価は、本明細書で提供される１以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型に関する情報を組み込む。一態様において、ＡＩＷＧリスク評価は、本明細書で提供される対象の総遺伝学的リスクスコアならびに場合により対象の民族性、疾患の持続期間、疾患のベースライン重症度、処置の持続期間、薬剤の用量、ベースライン体重、年齢、および性別から選択される１以上の追加の患者特異的データ属性を組み込む。
【００８２】
[72]  本発明の方法はまた、対象のＡＩＷＧリスク評価に応じて対象に関する異なる処置または異なる処置計画を提供する。従って、本発明の方法は、処置計画を設計するための方法、対象への投与のための抗精神病薬を選択するための方法、および対象のＡＩＷＧへの易罹患性を決定するための方法を含み、全てが本明細書で提供された対象のＡＩＷＧリスク評価を用いる。
【００８３】
[73]  一態様において、本発明の方法は、本発明により同定されるリスク対立遺伝子は下記の表において示されるように主な民族群の間で類似の頻度で存在するため、対象の民族性にかかわらず対象に適用可能である。
【００８４】
【表４−１】
0006588919.tif 000011
【００８５】
【表４−２】
0006588919.tif 000012
【００８６】
[74]  一態様において、本発明の方法は、精神疾患または精神障害に関する処置を必要とする対象の処置を提供し、その方法は、体重増加を誘導する高い傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する低いまたは中程度の傾向を有する抗精神病薬が選ばれるように、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて対象に抗精神病薬を投与することを含む。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その方法は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与し、またはリスペリドンもしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで投与し、かつクロザピンおよびオランザピンを避けることを含む。
【００８７】
[75]  本発明の方法の文脈において、体重モニタリングは、処置の間の対象の体重の定期的な決定を意味する。例えば、体重モニタリングは、対象の体重を、処置の最初の３〜６ヶ月の間２週間ごとに、次いで月１回ベースで決定することを含み得る。体重モニタリングは、処置の間の対象によるあらゆる体重増加をモニターするために用いられる。例えば、対象が初期に体重が増加し、対象が対象のベースライン体重（処置の開始時の対象の体重）と比較して７％以上増加する過程にあるように体重が増加し続ける場合、臨床医は、対象の抗精神病薬を体重増加を誘導するより低い傾向を有する抗精神病薬で置き換える、および／または計画に体重増加を軽減する追加の要素、例えば食餌療法および運動を追加する（どちらでもよい）ように対象の処置計画を変更することを考えるべきである。
【００８８】
[76]  ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで投与することを含む。
【００８９】
[77]  ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を投与することを含む。
【００９０】
[78]  一態様において、本発明の方法は、精神疾患または精神障害に関する処置を必要とする対象のために抗精神病薬を選択することを提供し、その方法は、体重増加を誘導する高い傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する低いまたは中程度の傾向を有する抗精神病薬が選ばれるように、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて抗精神病薬を選択することを含む。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その方法は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、かつクロザピンおよびオランザピンを回避することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択することを含む。
【００９１】
[79]  一態様において、本発明の方法は、対象の抗精神病薬により誘導される体重増加への易罹患性を対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて決定することを提供する。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その対象の易罹患性は高いと決定され、その方法は、対象にハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで推奨し、かつその対象がクロザピンおよびオランザピンを避けることを推奨することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その対象の易罹患性は中程度であると決定され、その方法は、対象にリスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで推奨することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その対象の易罹患性は低いと決定され、その方法は、対象にリスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を推奨することを含む。
【００９２】
[80]  一態様において、本発明の方法は、抗精神病薬を用いた処置を必要とする対象のために療法計画を設計することを提供し、その方法は、体重増加を誘導する高い傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する低いまたは中程度の傾向を有する抗精神病薬が選ばれるように、対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて抗精神病薬を選択することを含む。対象が高いＡＩＷＧリスク評価を有する一態様において、その方法は、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択し、またはリスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、かつクロザピンおよびオランザピンを避けることを含む。ＡＩＷＧリスク評価が中程度である一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンからなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択すること、またはクロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択することを含む。ＡＩＷＧリスク評価が低い一態様において、その方法は、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬からなる群から選択される１以上の抗精神病薬を選択することを含む。体重モニタリングが療法計画の一部を形成する態様において、体重増加を軽減するために食餌療法および運動のような追加の要素が追加されることができる。
【００９３】
[81]  一態様において、本発明の方法はさらに、以下の工程からなる群から選択される１以上の追加の工程を含む：（１）対象を１以上の追加の遺伝子マーカーに関して試験し、（２）ＡＩＷＧリスク評価の結果に関して対象に助言および／または忠告し、（３）ＡＩＷＧリスク評価の結果を医師、医療サービス提供者または他の第三者に伝え、助言し、および／または伝達し、（４）対象の体重増加のリスクを低下させるために、対象の処置計画をＡＩＷＧリスク評価の結果に基づいて変更し、（５）対象を、抗精神病処置の前に、それと同時に、またはその後に、体重増加を制御するための１以上の療法により処置し、例えばその対象にスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびメトホルミンからなる群から選択される食欲抑制薬または血糖降下薬を投与し（６）対象の体重をある期間にわたってモニターし、（７）対象を、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームの発現に関してモニターし、それはトリグリセロールおよびトリグリセリド類を含む血液脂質プロフィール、血糖値、肥満度指数（ＢＭＩ）および中心性肥満の１以上を測定することを含むことができ、そして（８）対象を、例えば血圧上昇、扁桃炎、心不全、息切れ、速脈もしくは不整脈、咳および吐き気、または上記のあらゆる組み合わせにより示されるような心疾患の発現に関してモニターする。
【００９４】
[82]  一態様において、対象は、１以上の精神病症状、統合失調症症状、統合失調感情障害症状またはそれらの組み合わせを示す。精神病症状は、陽性症状、例えば（それらに限定されないが）推論的思考の歪みまたは誇張（すなわち妄想）、知覚の歪みまたは誇張（すなわち幻覚）、言語およびコミュニケーションの歪みまたは誇張（無秩序な会話）および行動監視（ひどく無秩序な、または緊張性の行動）またはそれらのあらゆる組み合わせを含み得る。さらに、陽性症状は、異なるディメンジョン、例えば妄想および幻覚を含むがそれらに限定されない精神病的ディメンジョンならびに無秩序な会話および行動を含むがそれらに限定されない無秩序ディメンジョンを含み得る。症状は、１以上の陰性症状、例えば（それらに限定されないが）正常な機能の減少または喪失を反映する症状（意欲の喪失、社会的興味の喪失、コミュニケーションの喪失、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない）も含み得る。さらに、対象は、陽性および陰性症状両方の組み合わせを示し得る。本発明の一態様において、対象は、対象が前記の陽性および陰性精神病症状の１以上を示していたことに基づいて、統合失調症または統合失調感情障害を有すると診断されているか、または有することが疑われている。
【００９５】
[83]  一態様において、対象は、緊張病、抑鬱気分、重度の強迫観念および／または衝動または精神運動性激越からなる群から選択される１以上の症状を示す。一態様において、対象は、高揚した、開放的な、または短気な気分、無理した目標指向型行動、膨張した自尊心または誇大的態度および睡眠の必要性の低下を含むがそれらに限定されない躁病の１以上の症状を示す。一態様において、対象は、攻撃的衝動の制御の欠陥、人々／動物／特性に対する攻撃性および広く受け入れられているルールの重大な違反を含む、衝動制御、行為または破壊的障害の１以上の症状を示す。さらなる症状は、知的障害、自閉症および注意欠陥多動性障害を含むがそれらに限定されない神経発達障害における破壊的行動を含む。一態様において、対象は、トゥレット症候群を含む重篤なチック障害の１以上の症状または重篤な常同性運動障害を示す。
【００９６】
[84]  対象の遺伝子型は、当該技術で既知の技法、例えばＰＣＲ分析、ＤＮＡ配列決定、５’エキソヌクレアーゼ蛍光アッセイ、プローブハイブリダイゼーションによる配列決定、ドットブロット、およびオリゴヌクレオチドアレイ（ＤＮＡチップ）ハイブリダイゼーション分析、またはそれらの組み合わせにより決定される。そのような技法は、例えば、Ausubel, et al. (編者), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates, Inc., and John Wiley & Sons, Inc.（ニューヨーク）の2.10.3ページにおいて、およびMolecular Cloning (A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982)におけるManiatis et al. (p. 387 389)において記載されている。例えばＴａｑｍａｎまたは分子ビーコンベースのアッセイ（米国特許第５，２１０，０１５号；第５，４８７，９７２号；およびＰＣＴ国際公開第９５／１３３９９号）を含む、ＳＮＰを検出するために用いられることができるリアルタイムＰＣＲ法は、ＳＮＰの存在または非存在をモニターするために有用である。遺伝子型判定技術は、例えばＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ（カリフォルニア州フォスターシティ）のような企業から、商業的に入手可能である。対象からのあらゆる適切な生物学的試料が、遺伝子型判定のためのＤＮＡの源として用いられることができる。
【００９７】
キット
[85]  本発明は、本発明の方法を実施するための製品およびキットも意図している。一態様において、本発明により提供されるキットは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択されるＳＮＰにおいて定められる一塩基多型（ＳＮＰ）を含む少なくとも１つのヌクレオチド配列をポリメラーゼ連鎖反応で増幅するように適合されたプライマーのセットを含む。一態様において、キットは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）からなる群から選択されるＳＮＰにおいて定められる一塩基多型（ＳＮＰ）を含む少なくとも１つのヌクレオチド配列をポリメラーゼ連鎖反応で増幅するように適合されたプライマーのセットを含む。一態様において、キットは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）からなる群から選択されるＳＮＰにおいて定められる一塩基多型（ＳＮＰ）を含む少なくとも１つのヌクレオチド配列を増幅するように適合されたプライマーのセット、ならびにｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択されるＳＮＰにおいて定められる一塩基多型（ＳＮＰ）を含む少なくとも１つのヌクレオチド配列を増幅するように適合された少なくとも１つの追加のプライマーのセットを含む。
【００９８】
[86]  一態様において、本発明により提供されるキットは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群において定められる少なくとも１つのＳＮＰとハイブリダイズするように適合された１以上のポリヌクレオチドプローブを含む。一態様において、キットは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）からなる群において定められる少なくとも１つのＳＮＰとハイブリダイズするように適合された１以上のポリヌクレオチドプローブを含む。一態様において、キットは、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）からなる群において定められる少なくとも１つのＳＮＰとハイブリダイズするように適合された１以上のポリヌクレオチドプローブを含み、そしてキットはさらに、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群において定められる少なくとも１つのＳＮＰとハイブリダイズするように適合された１以上の追加のポリヌクレオチドプローブを含む。この態様の文脈において、用語“ハイブリダイズする”は、当該技術で理解されている高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件のような高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下でプローブおよびその相補的ヌクレオチド配列の間で起こるような特異的なハイブリダイゼーションを指す。一態様において、プローブは、検出可能な標識、例えば放射性核種、蛍光分子、磁性ビーズ、または化学的実体、またはポリヌクレオチド配列に結合させることができる、もしくはその内部に組み込むことができるあらゆる他の適切な標識で標識されている。一態様において、プローブは、支持体、例えば（それらに限定されないが）バイオチップ、アレイ、スライドガラス、マルチウェルプレート、ビーズ等と共有結合しており、または物理的に会合している。一態様において、プローブは、固体支持体と結合または会合した核酸のアレイを含む。
【００９９】
[87]  本発明のキットは、場合により、ＰＣＲもしくはプローブハイブリダイゼーション、もしくは当業者には既知であろうようなそのようなプロセスにおけるあらゆる工程を実施するための１以上の緩衝剤、１以上のＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含むがそれらに限定されない１以上の試薬および／または製品；エキソヌクレアーゼアッセイ、ヌクレオチド配列決定、もしくはそれらのあらゆる組み合わせにおいて用いられる試薬、構成要素および製品を含むがそれらに限定されない、本明細書で記載されたような多型を遺伝子型判定するための１以上の試薬、構成要素および製品；本明細書で定められたＳＮＰのヌクレオチド配列の配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための１以上の試薬、構成要素または製品；ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）を含む、もしくはそれらからなる１つもしくは複数のヌクレオチド配列を含む遺伝子チップもしくはアレイ、ならびに；本明細書で記載された構成要素を用いる、本明細書で記載された本発明の方法を実施する、本発明の方法の実施から得られたデータを解釈するための１以上の説明書のセット、または；それらのあらゆる組み合わせもしくは部分的組み合わせも含むことができる。
【０１００】
[88]  キットの個々の構成要素、例えば（それらに限定されないが）キット中または本出願の他の箇所で記載されているあらゆる製品、組成物も、本発明により提供される。代表的な態様において、本発明は、１以上の核酸プライマーまたはプローブを提供する。
【０１０１】
[89]  核酸プライマーおよびプローブは、本発明の方法における使用のためのあらゆる適切な長さのものであることができる。限定することを望むわけでは一切ないが、一般に、プライマーおよびプローブは、約９〜約１００ヌクレオチド、例えば（それらに限定されないが）約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２５、２７、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、約１００ヌクレオチド、またはその間のあらゆる量であることが好ましい。プライマーおよびプローブの長さは、上記で提供された値のあらゆる２つまたはあらゆる２つのその間の値の範囲により定められることもできる。プローブに関して、一般に、プローブは、多型部位のそれぞれの側の少なくとも１ヌクレオチド、より好ましくは３ヌクレオチド以上を含むことが好ましい。プライマーまたは核酸プローブの１以上が、当該技術で既知であるように、例えば（それらに限定されないが）放射性元素またはタグ、蛍光体等を用いて標識されることができることも、意図されている。
【０１０２】
[90]  ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）、または多型部位を含むその断片のいずれか１以上により定められるヌクレオチド配列を含むマイクロアレイ、遺伝子チップ等も、本発明により提供される。好ましくは、マイクロアレイまたは遺伝子チップは、少なくともｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）により定められるヌクレオチド配列を含み、場合によりさらにｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）の１以上により定められるヌクレオチド配列を含む。マイクロアレイは、多型部位を含むそのヌクレオチド配列の構成要素またはその断片を含むこともできる。好ましくは、ヌクレオチド配列は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下での強いハイブリダイゼーションを可能にするために、例えば（それらに限定されないが）７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの連続したヌクレオチドの長さのものである。好ましい態様において、マイクロアレイは、本明細書で記載されたｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）における多型部位を含む１以上のヌクレオチド配列を含む、またはそれらからなる。しかし、マイクロアレイは、他の遺伝子、例えば（それらに限定されないが）統合失調症、統合失調感情障害等の診断または発現に関わっている、または関わっていることが示されている遺伝子に関する追加のヌクレオチド配列を含むことができる。
【０１０３】
システム
[91]  図１は、本明細書で記載された１以上の特徴を実施することができるシステムの例を図説している。ここで、システム１００は、プロセッサー１１０およびメモリー１２０を含む。ある態様において、メモリー１２０は、実行可能な命令を含むことができ、それは、プロセッサー１１０により実行された場合、プロセッサー１１０に本明細書で論じられた１以上の操作を実施させる。システム１００は、ユーザーインターフェース１６０も含み、それは、システムがユーザーと例えば１以上の入力デバイス１７０および１以上のディスプレイ１７５を通して相互作用することを可能にする。
【０１０４】
[92]  システム１００は、本明細書で記載された１以上の特徴を実施する１以上のモジュールおよび／またはエンジンも含むことが出来る。例えば、システム１００は、遺伝学的リスクスコア算出装置１３０を含むことができ、それは、例えば対象の遺伝子型と関連する体重増加のリスクに相当する対象に関する総遺伝学的リスクスコアを算出することができる。システム１００は、ＡＩＷＧリスク評価実施装置１４０も含むことができ、それは、例えば対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて対象に関するＡＩＷＧリスク評価を行うことができる。さらに、システム１１０は、抗精神病薬選択エンジン１５０を含むことができ、それは、例えば対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて対象に関する抗精神病薬を選択することができる。
【０１０５】
[93]  ある態様において、システム１００は、患者のデータを遺伝子型決定設備１８０から受け取るように構成されていることができる。ある態様において、１以上の患者のデータが、データ接続によりシステムに接続されているデータ記憶装置またはデータベース１９０において記憶されることができる。
【０１０６】
[94]  本明細書で記載された主題の１以上の側面または特徴は、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計された特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、コンピューターハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはそれらの組み合わせにおいて実現されることができる。これらの様々な側面または特徴は、少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーを含むプログラム可能なシステム上で実行可能および／または解釈可能である１以上のコンピュータープログラムにおける実施を含むことができ、それは、専用または汎用であることができ、データおよび命令を記憶システム、少なくとも１つの入力デバイス、および少なくとも１つの出力デバイスから受け取るために、そしてデータおよび命令をそれらに送信するために結合している（ｃｏｕｐｌｅｄ）ことができる。プログラム可能なシステムまたはコンピューティングシステムは、クライアントおよびサーバーを含むことができる。クライアントおよびサーバーは、一般に互いにリモートであり、典型的にはコミュニケーションネットワークを通して相互作用する。クライアントおよびサーバーの関係は、それぞれのコンピューター上で動き、互いに対してクライアント−サーバー関係を有するコンピュータープログラムにより生じる。
【０１０７】
[95]  プログラム、モジュール、モデル作成装置、コンピューター命令、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、アプリケーション、構成要素、またはコードとも呼ばれ得るこれらのコンピュータープログラムは、プログラム可能なプロセッサーのための機械命令を含み、高レベル手続き型言語、オブジェクト指向プログラミング言語、関数型プログラミング言語、論理プログラミング言語で、および／またはアセンブリ／機械語で実施されることができる。本明細書で用いられる際、用語“機械可読媒体”は、機械命令を機械可読信号として受け取る機械可読媒体を含む、プログラム可能なプロセッサーに機械命令および／またはデータを提供するために用いられる、あらゆるコンピュータープログラム製品、装置および／またはデバイス、例えば磁気ディスク、光学ディスク、メモリー、およびプログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）を指す。用語“機械可読信号”は、機械命令および／またはデータをプログラム可能なプロセッサーに提供するために用いられるあらゆる信号を指す。機械可読媒体は、そのような機械命令を、例えば非一過性ソリッドステートメモリーまたは磁気ハードドライブまたはあらゆる均等な記憶媒体が記憶するであろうように非一時的に記憶することができる。機械可読媒体は、代わりに、または追加で、そのような機械命令を、例えばプロセッサーのキャッシュまたは１以上の物理プロセッサーコアと関係する他のランダムアクセスメモリーが記憶するであろうように、一過性の様式で記憶することができる。
【０１０８】
[96]  使用者との相互作用を提供するため、本明細書で記載される主題の１以上の側面または特徴は、情報を使用者に表示するための、例えばブラウン管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）または発光ダイオード（ＬＥＤ）モニターのようなディスプレイデバイス、ならびにそれにより使用者が入力をコンピューターに提供することができるキーボードおよび例えばマウスまたはトラックボールのようなポインティングデバイスを有するコンピューター上で実施されることができる。他の種類のデバイスも、使用者との相互作用を提供するために用いられることができる。例えば、使用者に提供されるフィードバックは、例えば視覚的フィードバック、聴覚的フィードバック、または触覚的フィードバックのようなあらゆる形態の感覚フィードバックであることができ；そして使用者からの入力は、音響入力、音声入力、または触覚入力を含むがそれらに限定されないあらゆる形態で受け取られることができる。他の可能な入力デバイスは、タッチスクリーンまたは他のタッチ感応デバイス、例えば単点もしくは多点抵抗性もしくは容量性トラックパッド、音声認識ハードウェアおよびソフトウェア、光学スキャナー、光学ポインター、デジタル画像キャプチャーデバイスおよび関連する解釈ソフトウェア等を含むが、それらに限定されない。
【０１０９】
[97]  本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるであろう。
【実施例】
【０１１０】
１．ＧＣＧ付近の遺伝子マーカー
[98]  合計Ｎ＝１２８の統合失調症または統合失調感情障害の対象が、その研究に含められた（標本の詳細な記載に関して、Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2010; Brandl et al. 2012; Brandl et al. 2013; Tiwari et al. 2013を参照）。診断は、ＤＳＭ−ＩＩＩ−ＲまたはＤＳＭ−ＩＶ基準に従ってなされた。対象は、２つの異なる現場から募集された：標本Ａ（Ｎ＝７４；ＨＹＭ）は、ケースウェスタンリザーブ大学、米国オハイオ州クリーブランドにおいて集められた。患者は第２世代抗精神病薬で処置されたことがなく、クロザピンを６週間与えられた。標本Ｂ（Ｎ＝５４；ＪＡＬ）は、米国ニューヨーク州グレンオークスのヒルサイド病院において集められた。患者は、二重盲検試験設計を用いて、クロザピン、リスペリドン、オランザピンまたはハロペリドールにより処置された。試験登録の前に、文書によるインフォームドコンセントが全ての対象から施設倫理ガイドラインに従って得られた。詳細な人口統計学的および臨床的特徴は、表５において提供されており、以前に公開されている(Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2013)。
【０１１１】
[99]  ＧＣＧおよびＧＬＰ１Ｒの中または付近の一塩基多型（ＳＮＰ）が、ｈａｐｍａｐデータベース(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)を用いて、連鎖不平衡（ＬＤ）、保存および領域（その遺伝子の１０ｋｂ上流および２ｋｂ下流）に基づいて選択された。ＧＣＧ領域における合計４つのＳＮＰ（ｒｓ１９９０７６１、ｒｓ４１３６８４４６、ｒｓ１３４２９７０９、ｒｓ３７６１６５６）が選択された。全てのＳＮＰは、遺伝子におけるバリアントの非常に低いマイナー対立遺伝子頻度のため、遺伝子付近に位置していた。ＧＬＰ１Ｒに関して、我々は、その遺伝子の中および付近の合計３３のＳＮＰ（ｒｓ９２９６２９１、ｒｓ１０３０５４５６、ｒｓ１０３０５４３２、ｒｓ１３２０２３６９、ｒｓ９１０１６６、ｒｓ１２５２８７１７、ｒｓ２３００６１６、ｒｓ１０３０５４３９、ｒｓ１０３０５４９１、ｒｓ９２６６７４、ｒｓ２２５４３３６、ｒｓ１１２６４７６、ｒｓ１０４２０４４、ｒｓ６９２３７６１、ｒｓ２２０６９４２、ｒｓ２２６８６４０、ｒｓ９２８３９０７、ｒｓ９３２４４３、ｒｓ４７１４２１０、ｒｓ２２６８６４６、ｒｓ７７６９５４７、ｒｓ２２６８６５０、ｒｓ２８９４４２０、ｒｓ２２６８６５７、ｒｓ２２６８６３９、ｒｓ２２６８６４１、ｒｓ２３００６１３、ｒｓ３７９９７０７、ｒｓ１０３０５５１６、ｒｓ７７６６６６３、ｒｓ１０３０５５２５、ｒｓ９２９６２７４、ｒｓ１０３０５４１５）を選択した。ＤＮＡを血液から標準的な高塩濃度法を用いて抽出した。遺伝子型判定を、カスタマイズされたＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ遺伝子型判定アッセイ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて実施した。
【０１１２】
[100]  社会科学のための統計パッケージ（ＳＰＳＳ）、バージョン１５．０を、関連試験のために用いた。カテゴリー変数を、ピアソンのχ２を用いて分析した。連続変数に関して、我々は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を実施した。体重増加を、ベースライン体重の％で計算し、遺伝子型の体重増加との関連を、ベースライン体重および処置期間を共変数として用いて分析し、これはこれらの変数が観察された体重増加への影響を有していたためであった。我々は、総標本において、およびクロザピンまたはオランザピンのみで処置された欧州人祖先の患者のより均質な部分集合において、関連試験を実施した。ハーディー・ワインベルグ平衡およびＬＤを、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗバージョン４．２を用いて計算した。カテゴリー変数に関するハプロタイプ分析を、ｈａｐｌｏｖｉｅｗにおいて実施し（ベースラインからの７％より大きい体重増加対７％未満の体重増加）、量的変数（重量増加の％）に関するハプロタイプ分析を、ＵＮＰＨＡＳＥＤバージョン３．１．４において実施した。遺伝子間相互作用を、Ｒ−パッケージｍｂｍｄｒを用いて試験した。多重検定に関して補正するために、我々は遺伝子ワイドＮｙｈｏｌｔ補正を適用した。
【０１１３】
結果
[101]  性別、試験登録時の年齢、民族性、ベースライン体重、試験期間および薬剤に関して、標本間で有意差があった（ｐ＜．０２０）。クロザピンおよびオランザピンで処置された患者は、最高の体重増加を示した。標本の不均質性を説明するため、我々は、全ての以後の分析においてベースライン体重および処置期間に関して共変動させ（ｃｏｖａｒｉｅｄ）、標本を民族性および薬剤により層別化した。クロザピンまたはオランザピンで処置された欧州人の患者の二次標本（Ｎ＝６０）は、３４．８＋／−７．８歳の平均年齢およびベースラインの４．４＋／−５．９％の平均体重変化を有する２０人の女性および４０人の男性患者で構成されていた。
【０１１４】
ＧＣＧおよび体重増加
[102]  全てのＧＣＧ多型は、ハーディー・ワインベルグ平衡にあった（ｐ＞．０５０）。ＳＮＰ間の低いＬＤのため、ハプロタイプは構築されなかった。標本全体において、我々は、ｒｓ１３４２９７０９の体重増加との有意な関連を観察した（ｐ＝．０４０）。この作用は、クロザピンまたはオランザピンを与えられた欧州人祖先の患者の洗練された標本においてさらにもっと明白であり（ｐ＝．００１）、多重検定に関する補正後に有意なままであった（ｐ補正済み＝．００４）。Ｃ対立遺伝子の保有者は、最高のパーセント体重増加を示した（ＣＣ（Ｎ＝６）：９．７７＋／−３．９８％；ＣＴ（Ｎ＝２６）：５．００＋／＝５．３６％；ＴＴ（Ｎ＝２８）：２．７３＋／−６．２２％）。
【０１１５】
ＧＣＧおよびＧＬＰ１Ｒの探索的複合分析
[103]  我々は、ＣＧＣおよびＧＬＰ１Ｒ間の遺伝子間相互作用の探索的分析を実施した。この分析に関して、我々は、ＧＣＧ付近のｒｓ１３４２９７０９およびＧＬＰ１Ｒ中のｒｓ２２６８６３９を選択し、それはヒストン結合部位に近く、標本全体において体重増加との関連を示していた。我々は、ｒｓ１３４２９７０９およびｒｓ２２６８６３９の間で高度に有意な相互作用を観察した（ｐ＝．０００３）。体重増加は、存在するリスク対立遺伝子の数と高度に相関しており、３つまたは４つの（ｒｓ１３４２９７０９におけるＣ対立遺伝子およびｒｓ２２６８６３９におけるＴ対立遺伝子として定められる）リスク対立遺伝子の保有者において、最高の量の体重増加があった。
【０１１６】
[104]  結果は、３つまたは４つのリスク対立遺伝子の保有者は、体重増加との関連を有する薬剤、例えばクロザピンおよびオランザピンを用いて処置されるべきではないことを示唆している。
【０１１７】
２．オレキシン受容体２遺伝子マーカー
[105]  患者は、ＤＳＭ−ＩＩＩ−ＲまたはＤＳＭ−ＩＶ基準に従って統合失調症または統合失調感情障害と診断された（ｎ＝１３０）。文書でのインフォームドコンセントが、全ての参加者から得られた。詳細な人口統計学的および臨床的特徴は、表５において提供されている。この研究に含まれた患者は、１８〜６０歳であり、ケースウェスタンリザーブ大学、米国オハイオ州クリーブランド（標本ＨＹＭ、ｎ＝７４）、および米国ニューヨーク州グレンオークスのヒルサイド病院（標本ＪＡＬ、ｎ＝５６）から募集された。患者はそれぞれ６週間または１４週間まで処置され、以前の非定型抗精神病薬への曝露を一切有していなかった。これらの研究に関する排除基準は、妊娠、器質性脳障害、重症の頭部損傷、処置を必要とし、安定していない以前の医学的状態（Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、甲状腺障害または糖尿病）、物質依存、臨床的に関連する精神遅滞および重症の人格障害を含んでいた。
【０１１８】
[106]  ゲノムＤＮＡを、血液試料から、高塩濃度法(Lahiri and Nurnberger 1991)を用いて抽出した。タグＳＮＰを、ＣＥＵ集団から、ＨａｐＭａｐ（Ｈａｐｌｏｖｉｅｗ  ４．２(Barrett et al. 2005)）において、ＨＣＲＴＲ１およびＨＣＲＴＲ２遺伝子の約１０Ｋｂ上流および２Ｋｂ下流の領域を用いて選択した（マイナー対立遺伝子頻度＞０．０５、ｒ２≧０．８）。ＨＣＲＴＲ１（約９．６ｋｂ）を含む２０ｋｂの領域をカバーする合計５つのタグＳＮＰおよびＨＣＲＴＲ２（約１０８ｋｂ）を含む１２０ｋｂをカバーする２８のタグＳＮＰが、この試験に含まれた。全ての遺伝子型判定は、カスタマイズされたＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ遺伝子型判定アッセイ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．  米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて実施された。品質管理として、総標本の約５％が再度遺伝子型判定され、１００％の一致がこの研究において観察された。
【０１１９】
統計分析
[107]  カテゴリー変数に関するピアソンのχ２検定および連続変数に関するスチューデントのｔ検定または分散分析が、比較のために用いられた（社会科学のための統計パッケージ（ＳＰＳＳ）、バージョン１３．０）。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）が、遺伝子型および（従属変数としての）ベースラインからの体重変化（％）の間の関連を試験するために用いられ、遺伝子型が固定係数として、そしてベースライン体重および処置の期間が共変数として用いられた。多重検定に関する補正は、一塩基多型スペクトル分解（ＳＮＰＳｐＤ、(Nyholt 2004)）を用いて計算された。検出力計算は、Ｑｕａｎｔｏ  １．２．４(Gauderman and Morrison 2006)を用いて実施された。０．２５のマイナー対立遺伝子頻度およびｎ＝１３０の標本サイズを仮定すると、我々は相加または優性モデルにおいてリスク遺伝子型の保有者および非保有者間の３．６％の平均差を検出する８０％より大きい検出力を有していた。
【０１２０】
結果
[108]  臨床現場の間で、増加した体重の量における有意差は観察されなかった（表５）。３つの現場間で有意に異なっていたベースライン体重および処置の期間が、全ての関連分析において共変数として入力された。我々は、総標本においてＳＮＰのいずれの関連も一切観察しなかった（ｐ＞０．０５）。標本全体が多様な祖先の患者からなること、そしてクロザピンならびにオランザピンが最高の体重増加のリスクを有し、類似の薬理学を有することを考慮して、我々は、我々の標本を層別化し、クロザピンまたはオランザピンで処置された欧州人祖先の患者に対して部分群分析を実施した。この部分集合は、主に、非定型抗精神病薬への曝露を有しなかった、または最小限の曝露を有していた人で構成されていた。我々は、ｒｓ３１３４７０１、ｒｓ４１４２９７２、ｒｓ６９２２３１０、およびｒｓ２６５３３５０の有意な遺伝子型関連を観察した（表６）。リスク遺伝子型、例えばｒｓ６９２２３１０のＡＡ遺伝子型を有する患者またはｒｓ４１４２９７２に関するＡ対立遺伝子保有者は、非リスク遺伝子型よりも約３．２および約４．８キログラム多く体重が増加した。ＨＣＲＴＲ１におけるＳＮＰはいずれもＡＩＷＧと関連していなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１２１】
【表５】
0006588919.tif 000013
【０１２２】
【表６】
0006588919.tif 000014
【０１２３】
[109]  多重比較に関する補正を、ＳＮＰＳｐＤを用いて実施した。ＨＣＲＴＲ２に関する独立した試験（ＭｅｆｆＬｉ）の数は、１４．８４であった(Nyholt 2004)。体重変化およびＳＮＰ  ｒｓ３１３４７０１の関連は、優性モデルにおいて遺伝子ワイドレベルで有意なままであった（Ｐ補正済み＝０．０４５）。
【０１２４】
[110]  我々はさらに、体重増加を引き起こす低い傾向を有する抗精神病薬（ハロペリドール、クエチアピン、アリピプラゾール、フルフェナジン、アミスルプリドおよびジプラシドン）で処置された欧州人祖先の対象（ｎ＝３４）において上記のＳＮＰの作用を評価した。ｒｓ３１３４７０１、ｒｓ４１４２９７２およびｒｓ６９２２３１０、ならびにｒｓ２６５３３５０の抗精神病薬により誘導される体重増加との有意な関連は、観察されなかった。
【０１２５】
[111]  これらの結果は、体重増加に関するリスク対立遺伝子を有する人は、望まれない体重増加を予防するためにより低いリスクの抗精神病薬で処置されるべきであることを示している。
【０１２６】
３．ＮＤＵＦＳＩおよびＴＳＰＯにおけるミトコンドリア遺伝子マーカー
[112]  ミトコンドリアは、ニューロンに関するエネルギーの主な源であり、ニューロンの機能の多くにおいて役割を果たしている。ミトコンドリア遺伝子の変化した遺伝子発現が、統合失調症に関して記載されており、抗精神病薬、例えばクロザピンおよびオランザピンはミトコンドリアの機能を変調し得るという増えつつある証拠が存在する。我々の研究において、我々は、核にコードされるミトコンドリア遺伝子、特に酸化的リン酸化、ミトコンドリア発生、炎症およびアポトーシスにおいて変化した遺伝子発現を有する、またはそれに関わるミトコンドリア遺伝子が、ＡＩＷＧと関連している可能性がより高いという仮説に取り組んできた。我々が知る限りでは、これは、ＡＩＷＧの状況においてミトコンドリア遺伝子における遺伝子バリエーションを調査する最初の研究である。合計で６０のＳＮＰが、７７人において遺伝子型判定された。統計分析のそれぞれにおいて用いられた人の正確な数は、その分析に関わる共変数のデータ欠損率に依存して様々であった。我々は、ｒｓ６４３５３２６および体重増加（％）の間に有意な関連を観察している（Ｎ＝６０、ｐ＝０．００１）。同じ遺伝子内にありｒｓ６４３５３２６と中程度に相関している２つの他のＳＮＰであるｒｓ１０５３５１７およびｒｓ１８０１３１８（それぞれｒ２＝０．５、Ｄ’＝０．９５およびｒ２＝０．３、Ｄ’＝１）は、体重増加と名目上関連していた（ｒｓ１０５３５１７、Ｎ＝６０、ｐ＝０．０５；ｒｓ１８０１３１８  Ｎ＝６０、ｐ＝０．０１）。これらのＳＮＰは、ＮＤＵＦＳ１遺伝子内に位置している。
【０１２７】
[113]  統合失調症または統合失調感情障害を有する１８〜６０歳の患者が、ＤＳＭ−ＩＩＩ−ＲまたはＤＳＭ−ＩＶ基準に従って診断され、２人の異なる研究者から募集された（総標本Ｎ＝７７）：ＨＹＭ−ＪＡＬ（クリーブランド／米国ノースカロライナ州、Ｎ＝４０）；ＤＪＭ−２（トロント、カナダ、Ｎ＝３７）。この研究に関して、欧州人祖先を有する人（自己報告）のみが遺伝子型判定された。その研究の完全な説明が参加者に提供され、文書でのインフォームドコンセントがそれぞれの施設の倫理審査委員会のガイドラインに沿って得られた。ＨＹＭおよびＪＡＬの標本に関して、患者は以前のＳＧＡへの曝露を一切有さず、６週間、または１４週間まで処置された。標本ＤＦＭ−２に関して、患者は抗精神病薬を処方され、最低６週間追跡調査された。２つの標本により層別化された標本の人口統計学的および臨床的特徴が、表７において提供されている。
【０１２８】
【表７】
0006588919.tif 000015
【０１２９】
[114]  介入有効性の臨床抗精神病試験（ＣＡＴＩＥ）からの標本を用いたＮＤＵＦＳ１におけるｒｓ６４３５３２６、ｒｓ１０５３５１７およびｒｓ１８０１３１８の我々の複製（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）研究は、ｒｓ１８０１３１８はＡＩＷＧと有意に関連していることを示した（Ｎ＝２００、Ｐ補正済み＝０．０４、表８）。ｒｓ６４３５３２６およびＡＩＷＧの間の関連は、ＣＡＴＩＥ複製標本において統計的に有意ではなかった（Ｐ＝０．１８、表８）。しかし、作用の方向は、発見標本と一致している。特に、ＣＡＴＩＥ標本は、慢性の対象からなり、彼らは過去に既に第２世代薬剤を用いた処置を経験していた可能性がある。最後に、遺伝子ベースの複製研究（３つのＳＮＰ全部の共同（ｊｏｉｎｔ）分析）は、ＮＤＵＦＳ１がＡＩＷＧと関連しているという発見を複製した（Ｐ＝０．０４）。
【０１３０】
【表８】
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【０１３１】
[115]  これらの結果は、ＳＮＰ  ｒｓ６４３５３２６、ｒｓ１８０１３１８およびｒｓ１０５３５１７は抗精神病薬応答および副作用、特に体重増加のリスクに関する遺伝子マーカーのパネル中に含めるための強い候補であることを示している。
【０１３２】
ＴＳＰＯ
[116]  試験対象。我々の標本は、精神障害の診断と統計マニュアル第３版改訂版または第４版（ＤＳＭ−ＩＩＩＲ  またはＤＳＭ−ＩＶ）基準に従って統合失調症または統合失調感情障害を有する１８〜６０歳の６６人の欧州人祖先の対象を含んでいた。対象は、２つの研究センターから募集され、それぞれのセンターに関する臨床的および人口統計学的特徴は、表９において記載されている。文書でのインフォームドコンセントが、全ての参加者に関してそれぞれの施設の研究倫理委員会の承認に従って得られた。
【０１３３】
[117]  標本ＨＹＭ、米国オハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ大学（HY MeltzerおよびJA Lieberman、ｎ＝５４）。治療抵抗性統合失調症もしくは統合失調感情障害の経歴、または定型抗精神病薬への不耐性を有する患者が、クロザピンで６週間処置され、応答および体重増加に関して評価された。これらの患者は、研究における登録の前に第２世代抗精神病薬を与えられたことが一切なく、クロザピンを与えられる前に７〜１４日間の休薬期間を経て、ここで彼らは抗精神病薬を与えられなかった。クロザピンの血清レベルもコンプライアンスのためにモニターされた（さらなる詳細に関して、(Tiwari et al., 2010)を参照）。
【０１３４】
[118]  標本ＪＡＬ、米国ニューヨーク州グレンオークスのヒルサイド病院（JA Lieberman、ｎ＝１２）。定型抗精神病薬を用いた以前の処置に対する最適以下の応答を有する患者が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、またはハロペリドールを用いて処置され、１４週間の前向き二重盲検ランダム化比較試験において応答および体重増加に関して評価された。（さらなる詳細に関して、(Volavka et al., 2002)を参照）。
【０１３５】
遺伝子型判定
[119]  静脈血（１０〜２０ｍＬ）が、２個の１０ｃｍ３  ＥＤＴＡチューブにおいて患者から得られ、ゲノムＤＮＡが、血液リンパ球から高塩濃度法を用いて抽出された(Lahiri and Nurnberger, 1991)。
【０１３６】
[120]  統合失調症および他の精神障害に関わる一般的なＳＮＰは、しばしばタンパク質構造における変化よりもむしろ遺伝子発現における変化を引き起こすことにより作用するという蓄積しつつある証拠(Richards et al., 2012)を考慮して、制御機能の証拠に基づいてＳＮＰが選択された。ＴＳＰＯの１０ｋｂ上流または下流の範囲内のＲｅｇｕｌｏｍｅＤＢ(Dunham et al., 2012)における１ｆ以上のスコアを有する全てのＳＮＰが、遺伝子型判定のために選択された（ｒｓ１３８９２６、ｒｓ８０４１１、ｒｓ６９７１、ｒｓ１１３５１５、ｒｓ１３８９１１、ｒｓ５７５９１９７、ｒｓ７３９０９２）。ＴＳＰＯの３’ＵＴＲに位置するマーカーｒｓ６９７３も、ＳＮＰｉｎｆｏからのｍｉＲＮＡ結合および制御の可能性(Xu and Taylor, 2009)に基づいて選択された。選択されたＳＮＰは、ＴＳＰＯ遺伝子領域にわたって一般的な対立遺伝子の７７％を捕捉した。
【０１３７】
[121]  遺伝子型判定が、全てのＳＮＰに関してＡｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄを用いて、ＴａｑＭａｎ対立電子特異的アッセイ法により、Ｖｉｉａ７配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）を用いて行われた。ＰＣＲが、２０ｎｇのゲノムＤＮＡ、２×ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ、および４０×ＳＮＰ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）からなる１０μＬの最終反応体積ならびに以下の条件：９５℃で１０分間、続いて９２℃で１５秒間および６０℃で１分間を５０サイクルの下での増幅において実施された。遺伝子型が、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ対立遺伝子識別ソフトウェアを用いて決定され、２人の熟練した研究者により独立して確認された。遺伝子型コールレートは、全ての８つのマーカーに関して９５％以上であった。品質管理のために研究対象の１０％のランダム標本に関して複製が実施され、１００％一致した遺伝子型が観察された。
【０１３８】
統計分析
[122]  全ての分析は、Ｒバージョン２．１５．１統計ソフトウェア（Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ，２０１２）をｒｍｓパッケージと共に用いて行われた。カテゴリー変数が、ピアソンのカイ二乗検定を用いて研究センターにわたって比較され、連続変数が、ＡＮＯＶＡを用いて比較され、これはこれらの検定の仮定が破られない限りにおいてであり、仮定が破られた場合はフィッシャーの正確確率検定およびクラスカル・ワリス検定が用いられた。線形回帰が、相加的遺伝子型モデルを用いて遺伝子型群間の体重増加（ベースライン体重からの％変化）における差に関して試験するために関連する共変数に関して調整して用いられた。２つのアプリオリ分析（ａ  ｐｒｉｏｒｉ  ａｎａｌｙｓｅｓ）（全ての抗精神病薬で処置された対象を含む総標本における第１、およびクロザピンまたはオランザピンを用いて処置された対象の部分集合における第２（これらの薬剤の体重増加を引き起こすより大きな傾向のため））が実施された。Ｎｙｈｏｌｔ法が、多重検定に関して補正するために用いられた(Nyholt, 2004)。連鎖不均衡構造およびハーディー・ワインベルグ平衡が、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗバージョン４．２を用いて決定された(Barrett et al., 2005)。
【０１３９】
結果
[123]  ８つのＳＮＰは全て、総標本においてハーディー・ワインベルグ平衡にあった（ｐ＞０．０５）。我々の総標本において５つの独立した試験が存在し、結果として０．０１の有意性に関する実験ワイドな（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ−ｗｉｄｅ）閾値をもたらした(Nyholt, 2004)。いくつかの臨床変数が、４つの研究センターにわたって異なっていた（表９）。しかし、結果尺度の％体重変化は、研究現場にわたって類似していた（ｐ＝０．８３）。
【０１４０】
[124]  ここで分析された標本（クロザピンまたはオランザピンで処置された標本ＨＹＭおよびＪＡＬからの対象）において、体重における変化（％）および性別（ｐ＝０．９２）、年齢（ｐ＝０．８１）、処置の期間（ｐ＝０．８６）、または処方された抗精神病薬（ｐ＝０．１５）の間に有意な相関はなかった。体重における変化（％）およびベースライン体重（ｐ＝０．０２）の間には有意な相関があった。従って、体重における変化（％）の全ての線形回帰モデルは、ベースライン体重に関して調整された。
【０１４１】
[125]  様々な抗精神病薬の１つで処置された対象の総標本において、ＴＳＰＯ多型のいずれかおよび体重変化（％）の間には有意な関連は一切観察されなかった（ｐ補正済み＞０．０５）。我々は、我々の総標本において、ハロペリドール（−４．１７％±１５．２）またはリスペリドン（０．７７）と比較して、クロザピン（３．９９％±５．８）またはオランザピン（１０．２５％±１２．９）で処置された対象の間で最大の体重増加を観察した。以前の文献（Lett et al., 2012による総説）と一致する、我々の標本におけるクロザピンおよびオランザピンの体重増加を引き起こすより大きい傾向を考慮して、我々は、クロザピンまたはオランザピンで処置された標本ＨＹＭおよびＪＡＬにおける対象の部分集合（ｎ＝６２、下記の表１０）に対して二次分析を実施した。この二次分析において、ｒｓ６９７１は、相加的遺伝子型モデルを用いて％体重変化との有意な関連を示した（ｐ補正済み＝０．０４）。マーカーｒｓ６９７１は、非同義ＳＮＰであり、Ｇ対立遺伝子はＴＳＰＯタンパク質のアミノ酸位置１４７においてアラニン（Ａｌａ）をコードしており、Ａ対立遺伝子はスレオニン（Ｔｈｒ）をコードしている。我々の標本において、‘Ｔｈｒ’対立遺伝子ホモ接合体は、ヘテロ接合体（４．４８％±８．２）または‘Ａｌａ’ホモ接合体（２．３％±４．６）よりも多く体重が増えた（９．７７％±６．４）。
【０１４２】
[126]  特に、ｒｓ６９７１は、機能性多型であり、インビトロ(Owen et al., 2012)およびインビボ(Mizrahi et al., 2012, Kreisl et al., 2013)の両方で、ＴＳＰＯ結合親和性との強い関連を示す。‘Ｔｈｒ’対立遺伝子は、‘Ａｌａ’対立遺伝子よりもはるかに低いＴＳＰＯ結合親和性と関連しており、‘Ｔｈｒ’に関してホモ接合性の人は、ＴＳＰＯ特異的ＰＥＴ放射性リガンドの結合をほとんど〜全く有しない。以前の研究は、ＴＳＰＯ多型および統合失調症の診断の間に関連を見出さなかった(Kurumaji et al., 2000, Fallin et al., 2005)が、これは、ＡＩＷＧと関連においてＴＳＰＯ多型を調べた最初の研究である。
【０１４３】
【表９】
0006588919.tif 000017
【０１４４】
【表１０】
0006588919.tif 000018
【０１４５】
４．抗精神病薬により誘導される体重増加の処置および予防のための遺伝子マーカーのパネル
[127]  対象。患者は、ＤＳＭ−ＩＩＩ−ＲまたはＤＳＭ−ＩＶ基準に従って統合失調症または統合失調感情障害を有すると診断された（ｎ＝６０）。文書でのインフォームドコンセントが、全ての参加者から得られた。詳細な人口統計学的および臨床的特徴が、表１１において提供されており、以前に公開されている(Tiwari et al. 2010; Tiwari et al. 2013)。この研究に含まれた患者は、１８〜６０歳であり、ケースウェスタンリザーブ大学、米国オハイオ州クリーブランド（標本ＨＹＭ、ｎ＝５２）；米国ニューヨーク州グレンオークスのヒルサイド病院（標本ＪＡＬ、ｎ＝８）から募集された。標本ＨＹＭおよびＪＡＬからの患者は、それぞれ６週間または１４週間まで処置され、以前の非定型抗精神病薬への曝露を一切有していなかった。これらの研究に関する排除基準は、妊娠、器質性脳障害、重症の頭部損傷、処置を必要とし、安定していない以前の医学的状態（Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、甲状腺障害または糖尿病）、物質依存、臨床的に関連する精神遅滞および重症の人格障害を含んでいた。
【０１４６】
[128]  ゲノムＤＮＡを、血液試料から、高塩濃度法(Lahiri and Nurnberger 1991)を用いて抽出した。一塩基多型（ＳＮＰ）を、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ（ｒｓ８０６３７８、ｒｓ１６１４７およびｒｓ４８９６９３；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ、カリフォルニア州フォスターシティ）を用いて、またはカスタマイズされたＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ遺伝子型判定アッセイ（ｒｓ１３４２９７０９、ｒｓ３１３４７０１およびｒｓ４１４２９７２、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．  米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて遺伝子型判定した。
【０１４７】
[129]  統計分析。臨床現場間での人口統計学的変数間の違いが、χ２またはＴ検定を用いて試験された。分散分析または共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）が、遺伝子型および（従属変数としての）ベースラインからの体重変化（％）の間の関連を試験するために用いられ、遺伝子型が固定係数として、そしてベースライン体重および処置の期間が共変数として用いられた（社会科学のための統計パッケージ（ＳＰＳＳ）、バージョン１３．０）。
【０１４８】
結果
[130]  ＧＣＧの中または付近のＳＮＰ（ｒｓ１３４２９７０９）、ＨＣＲＴＲ２の中または付近のＳＮＰ（ｒｓ３１３４７０１およびｒｓ４１４２９７２）、ＴＳＰＯの中または付近のＳＮＰ（ｒｓ６９７１）およびＮＤＵＦＳ１の中または付近のＳＮＰ（ｒｓ６４３５３２６）は、ＡＩＷＧと有意に関連している。加えて、我々は以前に、ＣＮＲ１（ｒｓ８０６３７８）、ＮＰＹ（ｒｓ１６１４７）、およびＭＣ４Ｒ（ｒｓ４８９６９３）はＡＩＷＧと有意に関連していることを報告している(Tiwari et al., 2010; 2013; Malhotra et al., 2012)。
【０１４９】
[131]  ここで、我々は、これらのＳＮＰのそれぞれに関する遺伝の方式を、遺伝子型群間の平均ＡＩＷＧの事後対比較を用いて決定した。ｒｓ８０６３７８におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｃ対立遺伝子）、ｒｓ１６１４７におけるリスク対立遺伝子−Ｃ（対Ｔ対立遺伝子）、ｒｓ１３４２９７０９におけるリスク対立遺伝子−Ｃ（対Ｔ対立遺伝子）、ｒｓ４１４２９７２におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｇ対立遺伝子）、およびｒｓ６９７１におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｇ対立遺伝子）は、優性作用を有するようであり、一方でｒｓ４８９６９３におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｃ対立遺伝子）、ｒｓ３１３４７０１におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｇ対立遺伝子）、およびｒｓ６４３５３２６におけるリスク対立遺伝子−Ａ（対Ｔ対立遺伝子）は、ＡＩＷＧに対して劣性作用を有していた。上記の事後比較に基づいて、遺伝子型は、‘０’＝ＡＩＷＧに関するリスクなしとして、または‘１’＝ＡＩＷＧに関するリスクありとして記録された。次いで、それぞれの人に関する総遺伝学的リスクスコアを、４つの座位全てにおける遺伝子型を加算することにより決定し、０（リスクなし）〜８（最高のリスク）の範囲のスコアがもたらされた。次いで、このスコアをＡＮＣＯＶＡにおいて因数として入力し、これらのバリアントのＡＩＷＧに対する累積作用を決定した。上記の比較は、ベースライン体重および処置の期間の作用に関して、それらを共変数として用いることにより補正された。我々は、異なるリスクスコアカテゴリーにおいて増加した体重の量において統計的有意差を観察した（表１３〜１６および１８）。８つのＳＮＰを含む全体のモデルにおいて、０〜３つまでのリスクバリアントを有する人は、４つ以上のリスク対立遺伝子を有する人と比較して、最小量の体重が増加した（０．８１±３．７）。全体として、８つのＳＮＰと共にベースライン体重および処置の期間を組み込むこのリスクスコアモデルは、より少ない数のＳＮＰを有する他のリスクモデルと比較して、最高の量の被説明分散（６８．１％）を有する（ｎ＝３７、表１３〜１６および１８）。このリスクモデルは、体重増加を引き起こす低い傾向を有する抗精神病薬（ハロペリドール、クエチアピン、アリピプラゾール、フルフェナジン、アミスルプリドおよびジプラシドン）を用いて処置された欧州人祖先の対象（ｎ＝３０）においても評価された。全体的なモデルは、これらの抗精神病薬による体重増加を予測しなかった（表１７）。従って、そのリスクモデルは、対象が高い体重増加のリスクのある薬剤（例えばクロザピンおよびオランザピン）を用いて処置されている場合のみ体重増加を予測する。これらの人は、望まれない体重増加を予防するために、体重増加を誘導する低い傾向を有する代替の抗精神病薬を用いて処置されるべきである。
【０１５０】
【表１１】
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【０１５１】
【表１２−１】
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【０１５２】
【表１２−２】
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【０１５３】
【表１３】
0006588919.tif 000022
【０１５４】
【表１４−１】
0006588919.tif 000023
【０１５５】
【表１４−２】
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【０１５６】
【表１５】
0006588919.tif 000025
【０１５７】
【表１６−１】
0006588919.tif 000026
【０１５８】
【表１６−２】
0006588919.tif 000027
【０１５９】
【表１７−１】
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【０１６０】
【表１７−２】
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【０１６１】
【表１８】
0006588919.tif 000030
【０１６２】
本発明は、１以上の態様に関して記載されてきた。しかし、当業者には、多くの変更お
よび修正が、特許請求の範囲において定められる本発明の範囲から逸脱することなくなさ
れることができることは、明らかであろう。
なお、以下に出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
抗精神病薬を必要とする対象のために抗精神病薬を選択する方法であって、該方法によって該対象における該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該方法が以下の工程を含む、前記方法：
（１）ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰに関して該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ること；
（２）該対象に関する総遺伝学的リスクスコアを、該対象の複数の個々のリスクスコアを合計することにより算出すること、ここでそれぞれの個々のリスクスコアは、該少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型と関連する体重増加のリスクを表す；
（３）該対象に関するＡＩＷＧリスク評価を、該対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて行うこと；
（４）複数の薬剤をそれぞれの薬剤が対象に投与された際に体重増加を誘導する相対的な傾向と関連付ける薬剤のデータ属性を受け取る、または評価すること；および
（５）該対象のための抗精神病薬を、該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬が選ばれるように選択すること、ここで該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示し、それにより該対象における該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にする。
［請求項２］
請求項１に記載の方法であって、工程（２）において、該対象が工程（１）において決定された、または受け取られたそれぞれの遺伝子型の個々のリスクスコアの合計として定義される該対象の総遺伝学的リスクスコアに基づいて、“高い”、“中程度”、または“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
［請求項３］
請求項２に記載の方法であって、工程（５）において、該抗精神病薬が、以下のように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて選択される、前記方法：
（ｉ）該リスク評価が高い場合、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
リスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、
かつクロザピンまたはオランザピンを選択しない；
（ｉｉ）該リスク評価が中程度である場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
クロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択する；および
（ｉｉｉ）該リスク評価が低い場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬の１以上を選択する。
［請求項４］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、または両方に関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、前記方法。
［請求項５］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項６］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項７］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、２つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項８］
請求項７に記載の方法であって、該２つのＳＮＰのセットが、以下の中から選択される、前記方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）。
［請求項９］
請求項７または８に記載の方法であって、該対象が少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が０の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
［請求項１０］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項１１］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項１２］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、少なくとも３つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項１３］
請求項１２に記載の方法であって、該３つのＳＮＰのセットが、以下の１つから選択される、前記方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
［請求項１４］
請求項１２または１３に記載の方法であって、該対象が、該対象が少なくとも３の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが３未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
［請求項１５］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項１６］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項１７］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、４つまたは５つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項１８］
請求項１７に記載の方法であって、該ＳＮＰのセットが、以下の１つから選択される、前記方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
［請求項１９］
請求項１７または１８に記載の方法であって、該対象が、該対象が少なくとも４の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが４未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
［請求項２０］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびにｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つのＳＮＰからなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項２１］
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つのＳＮＰからなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項２２］
請求項２０または２１に記載の方法であって、工程（１）が、さらにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つまたは２つの追加のＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項２３］
請求項２２に記載の方法であって、該１つまたは２つの追加のＳＮＰが、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される、前記方法。
［請求項２４］
請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法であって、該対象が、該対象が少なくとも５または６の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が５または６未満であるが２または３より大きい総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２または３以下の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記方法。
［請求項２５］
請求項３、１４、１９、２０、２１、または２２のいずれか１項に記載の方法であって、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価に関して、該方法が、さらに体重モニタリングを以下：（ｉ）スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびメトホルミンからなる群から選択される食欲抑制薬または血糖降下薬の投与；（ｉｉ）食事計画；ならびに（ｉｉｉ）運動計画の１以上との組み合わせで含む、前記方法。
［請求項２６］
請求項１に記載の方法であって、少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する工程が、ＳＮＰ特異的プライマーのセットを該対象からの試料から抽出されたＤＮＡと接触させ、該プライマーを該ＤＮＡに結合させ、そして該ＤＮＡの該ＳＮＰを含有する領域をポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅する工程を含む、前記方法。
［請求項２７］
請求項２６に記載の方法であって、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される２以上のＳＮＰを増幅するためのプライマーを含む、前記方法。
［請求項２８］
請求項２７に記載の方法であって、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットの少なくとも１つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）またはｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を増幅するためのプライマーを含む、前記方法。
［請求項２９］
請求項１に記載の方法であって、少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を受け取る工程が、コンピューターシステムにおいて該少なくとも１つのＳＮＰに関する該患者の遺伝子型を受け取ることを含み、該コンピューターシステムが、複数の抗精神病薬のプロフィールを含むデータベースを含み、それぞれの薬剤のプロフィールが、該薬剤の副作用に関する情報を、それが体重増加を誘導する傾向を含めて、場合により薬剤間相互作用および有害事象のような該薬剤に関する追加の情報を含めて含む、前記方法。
［請求項３０］
請求項２９に記載の方法であって、該対象にＡＩＷＧリスク評価を割り当てる工程も、前記のコンピューターシステムを用いて実施される、前記方法。
［請求項３１］
請求項３０に記載の方法であって、該方法が、さらに該患者に投与するための抗精神病薬のランク付けされたリストを出力することを含み、該ランク付けが、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬よりも低くランク付けされるように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいており、ここで、該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示す、前記方法。
［請求項３２］
請求項３１に記載の方法であって、該ＡＩＷＧリスクスコアが中程度または高い範囲内に入る場合、該ＡＩＷＧリスク評価が、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示す、前記方法。
［請求項３３］
請求項２９に記載の方法であって、使用者が、該患者の遺伝子型を該コンピューターシステムにおいて入力する、前記方法。
［請求項３４］
請求項２９に記載の方法であって、該患者の遺伝子型が、該患者の遺伝子型の決定において用いられる設備から直接受け取られる、前記方法。
［請求項３５］
実行可能な命令を含有する非一時的なコンピューター可読媒体であって、少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーにより実行された際に、該少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーに以下の工程を含む操作を実施させる、前記非一時的なコンピューター可読媒体：
対象に関する総遺伝学的リスクスコアを、該対象の複数の個々のリスクスコアを合計することにより算出すること、ここでそれぞれの個々のリスクスコアは、特定の遺伝子型と関係する体重増加のリスクを表す、
該対象に関するＡＩＷＧリスク評価を、該対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて行うこと；
複数の薬剤をそれぞれの薬剤が対象に投与された際に体重増加を誘導する相対的な傾向と関連付ける薬剤のデータ属性を受け取る、または入手すること；
複数の薬剤を、対象に投与された際に体重増加を誘導するそれぞれの薬剤の相対的な傾向および該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて分類すること；
該対象において体重増加を誘導するそれぞれの相対的リスクに従って分類された薬剤のリストを含む患者特異的報告を出力すること。
［請求項３６］
請求項３５に記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、該対象の複数の個々のリスクスコアが、少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型に関する個々のリスクスコアからなり、該少なくとも５つのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つのＳＮＰを含む、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項３７］
請求項３５または３６に記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、該複数の薬剤が、神経精神障害の処置に関して必要性が示されている薬剤からなる、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項３８］
請求項３７に記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、該複数の薬剤が抗精神病剤からなる、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項３９］
請求項３８に記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、該抗精神病剤が、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、および他の体重に対して中立的な抗精神病薬の１以上から選択される、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項４０］
請求項３５〜３９のいずれかに記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、さらに、少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーにより実行された際に、該少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーに以下の操作から選択される１以上の追加の操作を実施させる命令を含む、前記非一時的なコンピューター可読媒体：
データベースを照会すること；
該患者からの複数のＳＮＰに関する複数の遺伝子型を含むデータを受け取ること；
遺伝学的リスクスコアからなる複数のデータ属性を受け取る、または作成すること、ここでそれぞれの遺伝学的リスクスコアは、ＳＮＰの遺伝子型と関連しており、それぞれのスコアは、該遺伝子型に関する体重増加のリスクを特性付ける；
該複数の薬剤を、第１カテゴリー、第２カテゴリー、および第３カテゴリーを含む複数のカテゴリーに分類すること、ここで該第１カテゴリーは、該患者に関する使用に許容可能である薬剤の第１セットを含み、該第２カテゴリーは、注意深く用いられるべき薬剤の第２セットを含み、該第３カテゴリーは、避けられるべき、または該患者が体重増加に関して密接にモニターされながら注意深く用いられるべき薬剤の第３セットを含む；および
グラフィカルユーザーインターフェース上で、第１セットの薬剤、第２セットの薬剤、および第３セットの薬剤を、該薬剤のセットが該患者に関する使用に許容可能であるかどうか、注意深く用いられるべきかどうか、または避けられるべき、もしくは該患者が体重増加に関して密接にモニターされながら注意深く用いられるべきかどうかに関する指示と共に表示すること。
［請求項４１］
請求項３５〜４０のいずれかに記載の非一時的なコンピューター可読媒体であって、１以上のデータ属性を用いる該対象に関するＡＩＷＧリスク評価の実施が、さらに、該対象の民族性、疾患の持続期間、疾患のベースライン重症度、処置の持続期間、薬剤の用量、ベースライン体重、年齢、および性別からなる群から選択される少なくとも１つの追加の患者特異的データ属性を含む、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項４２］
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを増幅するのに適したヌクレオチドのセットを含む部分のキット。
［請求項４３］
請求項４２に記載のキットであって、該ヌクレオチドのセットが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）の一方または両方を増幅するのに適したヌクレオチドを含む、前記キット。
［請求項４４］
請求項４３に記載のキットであって、該ヌクレオチドのセットが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）を増幅するのに適したヌクレオチドを含む、前記キット。
［請求項４５］
抗精神病薬を、それを必要とする対象のために選択するコンピューターで実施される方法であって、該方法によって該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該方法が以下の工程を含む、前記コンピューターで実施される方法：
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象に関する総遺伝学的リスクスコアを、該対象の複数の個々のリスクスコアを合計することにより算出すること、ここでそれぞれの個々のリスクスコアは、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型と関連する体重増加のリスクを表す；
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象に関するＡＩＷＧリスク評価を、該対象の総遺伝学的リスクスコアを含む１以上のデータ属性を用いて行うこと；
少なくとも１つのプロセッサーにより、複数の薬剤をそれぞれの薬剤の対象に投与された際に体重増加を誘導する相対的な傾向と関連付ける薬剤のデータ属性を受け取る、または入手すること；および
少なくとも１つのプロセッサーにより、該対象のための抗精神病薬を、該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が避けられて体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬が選ばれるように選択すること、ここで該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示し、それにより該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にする。
［請求項４６］
請求項４５に記載のコンピューターで実施される方法であって、該ＡＩＷＧリスク評価が、該遺伝子型のそれぞれの個々のリスクスコアの合計として定義される該対象の総遺伝学的リスクスコアに基づいて“高い”、“中程度”、または“低い”を含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項４７］
請求項４５または４６に記載のコンピューターで実施される方法であって、該抗精神病薬が、以下のように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいて選択される、前記コンピューターで実施される方法：
（ｉ）該リスク評価が高い場合、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
リスペリドン、パリペリドン、もしくはクエチアピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択し、かつ
クロザピンまたはオランザピンを選択しない；
（ｉｉ）該リスク評価が中程度である場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、およびルラシドンの１以上を選択し、または
クロザピンもしくはオランザピンを体重モニタリングとの組み合わせで選択する；および
（ｉｉｉ）該リスク評価が低い場合、リスペリドン、クエチアピン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジプラシドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、アミスルプリド、フルフェナジン、モリンドン、ロキサピン、パリペリドン、イロペリドン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、オランザピン、およびあらゆる他の体重に対して中立的な抗精神病薬の１以上を選択する。
［請求項４８］
請求項４７に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらにｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、または両方に関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項４９］  請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらにｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５０］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、少なくとも２つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５１］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、２つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その一方または両方が、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５２］
請求項５１に記載のコンピューターで実施される方法であって、該２つのＳＮＰのセットが、以下の中から選択される、前記コンピューターで実施される方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）およびｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）。
［請求項５３］
請求項５１または５２に記載のコンピューターで実施される方法であって、該対象が少なくとも２の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が１の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が０の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、該対象は“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５４］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５５］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、少なくとも３つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５６］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、３つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５７］
請求項５６に記載のコンピューターで実施される方法であって、該３つのＳＮＰのセットが、以下の１つから選択される、前記コンピューターで実施される方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
［請求項５８］
請求項５６または５７に記載のコンピューターで実施される方法であって、該対象が、該対象が少なくとも３の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが３未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項５９］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定することまたは受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６０］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、少なくとも４つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６１］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、４つまたは５つのＳＮＰのセットに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含み、またはそれらからなり、その１つまたは２つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）およびｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）から選択され、残りのＳＮＰの少なくとも２つが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６２］
請求項６１に記載のコンピューターで実施される方法であって、該ＳＮＰのセットが、以下の１つから選択される、前記コンピューターで実施される方法：
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、およびｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；
ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）；ならびに
ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、およびｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）。
［請求項６３］
請求項６１または６２に記載のコンピューターで実施される方法であって、該対象が、該対象が少なくとも４の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が少なくとも２であるが４未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２未満の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６４］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法であって、さらに、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびにｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つのＳＮＰからなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記方法。
［請求項６５］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、工程（１）が、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ならびにｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つのＳＮＰからなる少なくとも５つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６６］
請求項６４または６５に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、ｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される１つまたは２つの追加のＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を決定する、または受け取ることを含む、またはそれらからなる、コンピューターで実施される、前記方法。
［請求項６７］
請求項６６に記載のコンピューターで実施される方法であって、該１つまたは２つの追加のＳＮＰが、ｒｓ４８９６９３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（ＭＣ４Ｒ）、ｒｓ８０６３７８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（ＣＮＲ１）、およびｒｓ１６１４７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（ＮＰＹ）からなる群から選択される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６８］
請求項６４〜６７のいずれかに記載のコンピューターで実施される方法であって、該対象が、該対象が少なくとも５または６の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“高い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、該対象が５または６未満であるが２または３より大きい総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられ、そして該対象が２または３以下の総遺伝学的リスクスコアを有する場合、“低い”のＡＩＷＧリスク評価を割り当てられる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項６９］
請求項４７、５８、６３、６４、６５、または６６のいずれか１項に記載のコンピューターで実施される方法であって、“中程度”のＡＩＷＧリスク評価に関して、該方法が、さらに体重モニタリングを以下：（ｉ）スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびメトホルミンからなる群から選択される食欲抑制薬または血糖降下薬の投与；（ｉｉ）食事計画；ならびに（ｉｉｉ）運動計画の１以上との組み合わせで含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７０］
請求項４５に記載のコンピューターで実施される方法であって、少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型の決定が、ＳＮＰ特異的プライマーのセットを該対象からの試料から抽出されたＤＮＡと接触させ、該プライマーを該ＤＮＡに結合させ、そして該ＤＮＡの該ＳＮＰを含有する領域を、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅する工程を含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７１］
請求項７０に記載のコンピューターで実施される方法であって、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットが、ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される２以上のＳＮＰを増幅するためのプライマーを含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７２］
請求項７１に記載のコンピューターで実施される方法であって、該ＳＮＰ特異的プライマーのセットの少なくとも１つが、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）またはｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）を増幅するためのプライマーを含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７３］
請求項４５に記載のコンピューターで実施される方法であって、さらに、コンピューターシステムにおいて該少なくとも１つのＳＮＰに関する該患者の遺伝子型を受け取ることを含み、該コンピューターシステムが、複数の抗精神病薬のプロフィールを含むデータベースを含み、それぞれの薬剤のプロフィールが、該薬剤の副作用に関する情報を、それが体重増加を誘導する傾向を含めて、場合により薬剤間相互作用および有害事象のような該薬剤に関する追加の情報を含めて含む、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７４］
請求項７３に記載のコンピューターで実施される方法であって、該対象へのＡＩＷＧリスク評価の割り当ても、前記のコンピューターシステムを用いて実施される、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７５］
請求項７４に記載のコンピューターで実施される方法であって、該方法が、さらに、少なくとも１つのプロセッサーにより該患者に投与するための抗精神病薬のランク付けされたリストを出力することを含み、該ランク付けが、体重増加を誘導する傾向を有する抗精神病薬が体重増加を誘導する傾向をほとんど有しない抗精神病薬よりも低くランク付けされるように該対象のＡＩＷＧリスク評価に基づいており、ここで、該ＡＩＷＧリスク評価は、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示す、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７６］
請求項７５に記載のコンピューターで実施される方法であって、該ＡＩＷＧリスク評価が中程度または高い範囲内に入る場合、該ＡＩＷＧリスク評価が、該対象がＡＩＷＧに関するリスクがあることを示す、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７７］
請求項７３に記載のコンピューターで実施される方法であって、使用者が、該患者の遺伝子型を該コンピューターシステムにおいて入力する、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７８］
請求項７３に記載のコンピューターで実施される方法であって、該患者の遺伝子型が、該患者の遺伝子型の決定において用いられる設備から直接受け取られる、前記コンピューターで実施される方法。
［請求項７９］
少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーにより実行された際に、該少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサーに請求項４５〜７８のいずれか１項に記載の方法を実施させる命令を含む、前記非一時的なコンピューター可読媒体。
［請求項８０］
抗精神病薬を、それを必要とする対象のために選択するためのシステムであって、該シスレムによって該対象の該薬剤により誘導される臨床的に有意な体重増加のリスクを最小限にし、該システムが以下を含む、前記システム：
ｒｓ１３４２９７０９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）（ＧＣＧ）、ｒｓ３１３４７０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（ＨＣＲＴＲ２）、ｒｓ４１４２９７２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）（ＨＣＲＴＲ２＾２）、ｒｓ６４３５３２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）（ＮＤＵＦＳ１）、ｒｓ６９７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）（ＴＳＰＯ）、およびｒｓ２７９８５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）（ＧＡＢＲＡ２）からなる群から選択される少なくとも１つのＳＮＰに関する該対象の遺伝子型を表すデータを含むデータベース；ならびに
請求項４５〜７８のいずれか１項に記載の方法を実施するように構成されたデータプロセッサー。
【符号の説明】
【０１６３】
１００  システム
１１０  プロセッサー
１２０  メモリー
１３０  遺伝学的リスクスコア算出装置
１４０  ＡＩＷＧリスク評価実施装置
１５０  抗精神病薬選択エンジン
１６０  ユーザーインターフェース
１７０  入力デバイス
１７５  ディスプレイ
１８０  遺伝子型決定設備
１９０  データ記憶装置またはデータベース
【図１】
0006588919.tif 000031
【配列表】
0006588919000001.app