(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
0006560335.tif 000029
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）臭素化剤および水を式Ｂ
【化２】
0006560335.tif 000030
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物に添加することによって混合物を作製するステップ、ならびに
ｂ）前記混合物から、前記式Ａの化合物を単離するステップ、
を含む、方法。
【請求項２】
前記臭素化剤が臭素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに塩基を含有する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８６８号の利益を主張し、これは参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。より詳細には、本開示は、２−置換フランからの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
米国特許第６，５２１，６２２号明細書、ならびに米国特許出願第６１／７４７，７２３号明細書および同第１４／１４２，１８３号明細書には、とりわけ、特定の一般式
【０００４】
【化１】
0006560335.tif 000002
の複素環式芳香族アミド化合物および殺真菌剤としてのそれらの使用が記載されており、これらの開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
これらの開示には、これら複素環式芳香族アミドの製造における重要な中間体としての４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造も記載されている。従って、安価な原料から４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸への効率的でスケーラブルなプロセス経路を持つことは有用であろう。
［発明の概要］
概要
本開示は、式Ａ
【０００６】
【化２】
0006560335.tif 000003
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物の製造方法に関する。
【０００７】
式Ａの化合物は、式
【０００８】
【化３】
0006560335.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである］の４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するための方法において有用である。
【０００９】
式Ａの化合物は、以下のステップ：
ａ）臭素化剤、塩基および水を式Ｂ
【００１０】
【化４】
0006560335.tif 000005
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物に添加することによって混合物を作製するステップ、ならびに
ｂ）混合物から、式Ａの化合物を単離するステップ、を含む方法で製造される。
【００１１】
式Ｂの化合物は、以下のステップ：
ａ）式Ｉ
【００１２】
【化５】
0006560335.tif 000006
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである］のＯ−アルキルヒドロキシルアミンのハロゲン化水素酸塩、塩基、溶媒、および式Ｃ
【００１３】
【化６】
0006560335.tif 000007
の化合物を一緒に混合することによって、第１の混合物を作製するステップ、
ｂ）第１の混合物から、式Ｄ
【００１４】
【化７】
0006560335.tif 000008
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物を単離するステップ、
ｃ）式Ｄの化合物をアルコールおよび酸化合物または酸形成化合物と混合し、次いで加熱して、第２の混合物を形成するステップ、ならびに
ｄ）第２の混合物から式Ｅ
【００１５】
【化８】
0006560335.tif 000009
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物を単離するステップ、
ｅ）還元剤を式Ｅの化合物に添加して、第３の混合物を形成するステップ、
ｆ）第３の混合物から、式Ｆ
【００１６】
【化９】
0006560335.tif 000010
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物を単離するステップ、
ｇ）鉱酸を式Ｆの化合物に添加して、第４の混合物を形成するステップ、ならびに
ｈ）第４の混合物から、式Ｂの化合物を単離するステップ、を含む方法で製造される。
【００１７】
式Ｂの化合物は、以下のステップ：
ａ）フラン、ルイス酸および式Ｇ
【００１８】
【化１０】
0006560335.tif 000011
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、アリル基、ベンジル基、または置換アリル基もしくは置換ベンジル基から選択される酸開裂性基である］の化合物を一緒に混合することによって、第１の混合物を作製するステップ、
ｂ）第１の混合物から、式Ｈ
【００１９】
【化１１】
0006560335.tif 000012
［式中、Ｒ２およびＲ４はａ）の定義の通りである］の化合物を単離するステップ、
ｃ）鉱酸を式Ｈの化合物に添加して、第２の混合物を形成するステップ、ならびに
ｄ）第２の混合物から、式Ｂの化合物を単離するステップ、を含む方法で製造してもよい。一部の実施形態において、本方法で使用するルイス酸は三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態において、酸開裂性基はベンジル基である。また、一部の実施形態において、本方法で使用する強酸は、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸である。
【００２０】
本開示の別の態様は、本方法において生成する新規中間体、すなわち、
【００２１】
【化１２】
0006560335.tif 000013
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである］からなる化合物である。
【００２２】
詳細な説明
本明細書で使用される用語「単離する」、「単離すること」または「単離」は、限定するものではないが、ろ過、抽出、蒸留、結晶化、遠心分離、粉砕、液−液相分離または当業者に公知の他の方法等の標準的な方法を使用して、終了した化学的プロセスの混合物の他の成分から、所望の生成物を、部分的または完全に取り出すことを意味する。単離した生成物は、≦５０％〜≧５０％の範囲の純度を有していてよく、標準的な精製方法を使用して、より高純度に精製してよい。単離した生成物は、精製して、または精製することなく、次のプロセスステップで使用してもよい。
【００２３】
Acta Chem. Scand. 19 (1965), pg. 1147-1152に記載のようにして、式１ａのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムハロゲン化物塩を製造し、式１ｂの３−ヒドロキシピコリノニトリルおよび３−ヒドロキシピコリノアミドの製造における中間体として使用した。
【００２４】
【化１３】
0006560335.tif 000014
［式中、ＸはＣｌであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ３はＨまたは２−プロピルであり、Ｒ４はＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２である］
【００２５】
Ａ．式Ａの化合物の製造
本明細書に記載の方法において、式Ａの４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネートエステルは、臭素化−転位反応の使用による１つの化学的ステップで、式Ｂのアルキル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテートのハロゲン化水素酸塩から製造される。出発のＨＣ１またはＨＢｒ塩のいずれかとしての式Ｂのフラン化合物（Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルを示す）を、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、またはＮ−ブロモスクシンイミド等の適切な臭素化剤で処理する。反応は、好ましくは、約４モル当量の臭素を使用して行う。反応が終了まで進行することを確実にするために、５％、１０％または１５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を使用することが好都合であり得る。
【００２６】
【化１４】
0006560335.tif 000015
塩基は、反応に使用され、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等から選択してよい。反応は、好ましくは、水、または、水およびメタノールまたはエタノール等のアルコールの混合物等のプロトン性溶媒または反応媒体中で行う。反応を行う温度は、約０℃〜約１０℃の間、好ましくは約０℃〜約５℃の間である。臭素化剤の添加が終了したら、反応混合物を室温まで温め、そのまま１５〜４８時間撹拌しておいてよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。
【００２７】
式Ｂのアルキル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテートのハロゲン化水素酸塩はスキーム１に示す２つの化学的方法によって製造してよい。経路Ａにおいて、Chemical Research in Toxicology, 24(5) 706-717 (2011)およびＰＣＴ国際出願公開第２００５／１１１００１号（２００５）に記載のようにして、２−（フラン−２−イル）−２−オキソ酢酸（式Ｃ）を最初に式ＥのＯ−アルキルオキシムエステル（化学的ステップａおよびｂ）に変換し、次いでＥを式Ｂのハロゲン化物塩に変換する（化学的ステップｃおよびｄ）。経路Ｂにおいて、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 20(11), 3551-3564 (2012)の記載のようにして、式Ｇのアルキル２−メトキシ−２−（Ｎ−カルボキシアルキルアミノ）アセテートをフランとカップリングして、式Ｈの２−置換フランを得て（化学的ステップｅ）、これを、次いで式Ｂのハロゲン化物塩に変換する（化学的ステップｆ）。
【００２８】
【化１５】
0006560335.tif 000016
【００２９】
Ａ．式Ｂの化合物の製造−経路Ａ
式ＥのＯ−アルキルオキシムエステルは、最初に、Ｏ−アルキル−ヒドロキシルアミンのハロゲン化水素酸塩、２−（フラン−２−イル）−２−オキソ酢酸（式Ｃ）、塩基および溶媒を一緒に混合し、得られた混合物を加熱して、式Ｄのオキシム酸を得ることによって製造される（化学的ステップａおよびｂ）。当該反応において、１〜約３モル当量のＯ−アルキル−ヒドロキシルアミンのハロゲン化水素酸塩（Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである）および約２〜約６モル当量の塩基を使用してよい。適切な塩基としては、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコールが挙げられる。本反応は、典型的には、実質的に均一な反応物の混合物を維持するために、十分な撹拌を伴って行い、終了まで進行させるために、一般に約１〜約１０時間、好ましくは約１〜約５時間が必要である。
【００３０】
【化１６】
0006560335.tif 000017
反応は、通常、約２５℃〜約８５℃の間、好ましくは約４５℃〜約６５℃の間で行う。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって式Ｄのオキシム酸を回収する。
【００３１】
式ＤのＯ−アルキルオキシム酸を、次いで、酸または酸形成化合物の存在下、アルコール溶媒中でのエステル化によって、式Ｅのエステルに変換する。適切なアルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、および１−ブタノール等のＣ１〜Ｃ４アルコールが挙げられる。適切な酸としては、無水塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の強酸が挙げられ、適切な酸形成化合物としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、または臭化プロピオニル等のカルボン酸ハロゲン化物等が挙げられる。０．０１〜約２．０モル当量の酸または酸形成化合物を使用してよい。反応は、通常、約２５℃〜約８５℃の間、好ましくは約４５℃〜約６５℃の間で、約８〜約４８時間、好ましくは約１２〜約２４時間行う。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって式Ｅのオキシムエステルを回収する。
【００３２】
式ＥのＯ−アルキルオキシムエステルを、次いで、亜鉛末での還元によって、式Ｆのアミノエステルに変換する（化学的ステップｃ）。当該反応は、通常、５０％のギ酸水溶液を含有するアルコール溶媒中で行う。アルコール溶媒と５０％ギ酸水溶液の適切な容積比は、約４：１〜約１：１、好ましくは約２：１〜約１：１である。適切なアルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、および１−ブタノール等のＣ１〜Ｃ４アルコールが挙げられ、好ましくはメタノールを使用してよい。約２〜約４モル当量の亜鉛末を通常使用し、還元は、通常０〜１０℃で０．５〜約２時間、次いで室温で約１２〜約４８時間行う。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによってアミノエステルＦを回収する。
【００３３】
【化１７】
0006560335.tif 000018
【００３４】
アミノエステルＦを、次いで、塩酸、臭化水素酸または硫酸等の強酸での処理によって、式Ｂのハロゲン化物塩に変換する。約２〜約６モル当量の強酸を使用してよく、アミノエステルＦの、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルフラン、ジオキサン等の水と混和しない溶媒中の溶液に添加してよい。強酸は、通常、例えば、酢酸またはジオキサン等の非水性溶媒中の溶液等の無水形態で使用する。強酸は、ガスまたは無希釈の液体（neat liquid）の形状でプロセスに添加してもよい。強酸は、通常、アミノエステルＦに約０℃〜室温程度で添加し、得られた混合物を、次いで、約０．５〜約２．０時間、室温にする。標準的な単離および精製手法を使用することによってハロゲン化物塩Ｂを回収する。
【００３５】
Ｂ．式Ｂの化合物の製造−経路Ｂ
経路Ｂ（スキーム１）を用いて、式Ｇの２−メトキシアミノ酸誘導体を、ルイス酸の存在下でフランとカップリングして、式Ｈの２−置換フランを得る。式Ｇの化合物（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、アリル基、ベンジル基、または置換アリル基もしくは置換ベンジル基から選択される酸開裂性基である）を溶媒中に入れ、次いで、室温で、ルイス酸で処理し、続いてすぐにフランを添加する。当該反応に使用するための適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルフラン、ジオキサン等が挙げられる。適切なルイス酸としては、三フッ化ホウ素エーテラート、三塩化アルミニウム、四塩化スズ等が挙げられる。当該カップリング反応において、化合物Ｇに対して、約１．０〜２．０、好ましくは約１．２〜１．７モル当量のルイス酸、および約２．０〜６．０、好ましくは約３．０〜５．０モル当量のフランを典型的には使用する。反応は、典型的には、約１０時間〜約４８時間、好ましくは約１８〜約３２時間、室温で行う。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって式Ｈの２−置換フランを回収する。
【００３６】
【化１８】
0006560335.tif 000019
【００３７】
式Ｈの化合物を、室温で、酢酸、プロピオン酸等の極性カルボン酸溶媒中、塩酸、臭化水素酸または硫酸等の強酸での処理によって、式Ｂの化合物に変換する。約２．０〜約７．０、好ましくは約４．０〜約６．０モル当量の強酸を使用してよい。反応は、約０．２５〜約５．０時間、好ましくは約０．５〜約２時間、室温で行う。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって式Ｂの２−置換フランを回収する。
【００３８】
【化１９】
0006560335.tif 000020
【００３９】
本開示を説明するために以下の実施例を示す。
【実施例】
【００４０】
実施例１ａ．メチル４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネート
【００４１】
【化２０】
0006560335.tif 000021
【００４２】
０℃で磁気的に撹拌したメチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート臭化水素酸塩（０．８４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの水溶液に、３０分かけて、１０ｍＬのＭｅＯＨ中の臭素（０．７８８ｍｌ、１５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温まで２４時間温めた後、反応混合物をフリットガラス漏斗でろ過し、白色固体を水で洗浄した。溶媒を除去して、メチル４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネート（５７７ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を白色固体として得た。融点１８０〜１８１℃（ヘプタンから再結晶）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 11.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム-d) δ 168.74, 156.02, 136.85, 130.14, 129.92, 124.67, 53.84.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ［Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯ３］＋に対する計算値３０８．８６３６、測定値３０８．８６３８。
【００４３】
実施例１ｂ．メチル４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネート
【００４４】
【化２１】
0006560335.tif 000022
【００４５】
磁気的に撹拌した酢酸中の３３ｗｔ％の臭化水素（１０．００ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）に、メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）アセテート（２．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、１５０ｍＬの無水エーテルを添加して、２．３４ｇの灰色固体を得た。０℃で磁気的に撹拌した当該灰色固体および酢酸ナトリウム（３．５３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの水溶液に、３０分かけて、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の臭素（２．２１５ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で撹拌後、反応混合物を、フリットガラス漏斗でろ過した。オフホワイト色固体を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｍｌの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、メチル４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネート（１．４３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率４３．２％）をオフホワイト色固体として得た。融点１７９〜１８０℃（ヘプタンから再結晶）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.36 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 4.07 (s, 3H).
【００４６】
実施例２ａ．２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸
【００４７】
【化２２】
0006560335.tif 000023
【００４８】
磁気的に撹拌した１００ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（フラン−２−イル）−２−オキソ酢酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５．１３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ２〜３になるまでゆっくりと添加した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を５０ｍＬの水および１００ｍＬのエーテルで希釈した。濃ＨＣｌを再度添加して、ｐＨ２〜３にした。水層を２×５０ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、６．５８ｇの粗２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸を粘性油状物として得た（放置すると結晶が生成した）。
【００４９】
実施例２ｂ．メチル２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）アセテート
【００５０】
【化２３】
0006560335.tif 000024
【００５１】
粗２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸（実施例２ａ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の塩化アセチル（３．８２ｍｌ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間還流後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水に添加した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、メチル２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）アセテート（６．３５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。生成物は４：１の異性体混合物である（Ｈ  ＮＭＲによる）。主異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J - 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.5, 0.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 162.77, 144.82, 143.80, 142.47, 119.34, 111.78, 63.95, 53.10.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ［Ｃ８Ｈ９ＮＯ４］＋に対する計算値１８３．０５３２、測定値１８３．０５３９。
【００５２】
実施例２ｃ．メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート
【００５３】
【化２４】
0006560335.tif 000025
【００５４】
磁気的に撹拌した３００ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル２−（フラン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）アセテート（１７．５０ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍＬの５０％ギ酸の水溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し（氷浴）、亜鉛末（１８．７４ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物をセライトプラグでろ過し、プラグをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、黄色残渣を５０ｍＬの水に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を除去して、１０．２ｇのメチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテートをオレンジ色液体として得た。
【００５５】
実施例２ｄ．メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート臭化水素酸塩
【００５６】
【化２５】
0006560335.tif 000026
【００５７】
粗メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート（実施例２ｃ）を３５０ｍＬの無水エーテルに溶解し、磁気的に高速で撹拌しながら、１０ｍＬの酢酸中の３３％ｗｔのＨＢｒをシリンジでゆっくりと添加した。３０分間撹拌後、ろ過し、続いて風乾して、メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート臭化水素酸塩（１２．３５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、収率５４．２％）をオフホワイト色固体として得た。融点１４１〜１４２℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 167.44, 145.49, 145.06, 112.14, 111.70, 53.98, 49.73.
【００５８】
実施例２ｅ．メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）アセテート
【００５９】
【化２６】
0006560335.tif 000027
【００６０】
窒素下、室温で磁気的に撹拌したメチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシアセテート（１０．８９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水エーテル溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（８．７２ｍｌ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２分かけてフラン（１２．５１ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を、１００ｍＬの冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと添加した。混合物を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、１２．７ｇの無色油状物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）アセテート（９．７５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。融点８０〜８１℃。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35 (m, 6H), 6.35 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J =2.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム-d) δ 169.30, 155.43, 148.62, 142.92, 136.03, 128.54, 128.25, 128.16, 110.69, 108.64, 67.28, 53.08, 51.97.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ［Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５］＋に対する計算値２８９．０９５０、測定値２８９．０９４２。
【００６１】
実施例２ｆ．メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート臭化水素酸塩
【００６２】
【化２７】
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【００６３】
磁気的に撹拌した、酢酸中の３３ｗｔ％臭化水素（２．００ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）にメチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）アセテート（５７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、２５ｍＬの無水エーテルを添加して、メチル２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセテート臭化水素酸塩（４６８ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).