(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
0006491679.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、かつＲ３は、Ｈであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒に、−ＣＨ２−であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびメチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、環Ａに３、４および５位のいずれか１つで結合しており；
Ｒ４は、環Ａに２、３、４および５位のいずれか１つで結合しており、
ただし、Ｒ４および環Ｂの両方が、環Ａに同じ位置で結合することはあり得ないことを条件とする］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）による、請求項１に記載の化合物
【化２】
0006491679.tif 000034
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義したとおりであり、
Ｒ４は、環Ａに２、３および５位のいずれか１つで結合している］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）による、請求項１に記載の化合物
【化３】
0006491679.tif 000035
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義したとおりであり、
Ｒ４は、環Ａに２、４および５位のいずれか１つで結合している］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ４がＨおよびＯＣＨ３から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ５がＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
５−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−［２−フルオロ−５−（７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボキサミド、
６−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、および
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−５，２’−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ビフェニル−３−カルボキサミド
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
疼痛の処置のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛の処置のための医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、第２の薬学的活性薬剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリダジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、４−（ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体に関する。本発明のイミダゾピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートする。これらは、疼痛を含めた多くの状態の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、主要な抑制性神経伝達物質として同定されており、ＧＡＢＡ作動性神経伝達をモジュレートする薬剤は、てんかん、不安およびうつ病などの状態の処置において広く使用されている。ＧＡＢＡ受容体の２つのファミリーが記載されており、ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＢと呼ばれている。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。機能性受容体は、一般に、いくつかのサブユニットを含む。６種のアルファサブユニット（α１〜６）、３種のベータサブユニット（β１〜３）、３種のガンマサブユニット（γ１〜３）、ならびにデルタ、イプシロン、パイおよびシータサブユニット（δ、ε、π、θ）を含めた少なくとも１６種のそのようなサブユニットが特徴づけられている。多くのＧＡＢＡＡ受容体は、２種のアルファ、２種のベータおよび１種のガンマサブユニットから構成される。いくつかの薬物結合部位が記載されている。これらには、内在性リガンド（ＧＡＢＡ）のための結合部位およびアロステリック結合部位が含まれる。アロステリック結合部位において結合する薬物は、応答性を増大させる陽性アロステリックモジュレーター、受容体応答性を低下させる陰性アロステリックモジュレーター、または中性であり得、この中性という用語は、その受容体の活性をモジュレートすることなくアロステリック結合部位に結合する化合物を指す。最近の証拠により、α２またはα３サブユニットのいずれかを含むＧＡＢＡＡ受容体（本明細書では、ＧＡＢＡＡα２／３受容体と呼ばれる）は、ある種の疼痛状態に関係し得ること、およびこれらの受容体の陽性アロステリックモジュレーターは、有用な鎮痛薬であり得ることが示唆されている（Ｍｉｒｚａ，Ｎ．Ｒ．およびＭｕｎｒｏ，Ｇ．、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、２０１０、２３（６）、３５１〜３６０）。
【０００４】
４−（ビフェニル−３−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡＡα２／３受容体と相互作用を有するとは報告されていない。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／０４９４８（ＷＯ２００２／０３８５６８として公開）およびＰＣＴ／ＧＢ０２／０３１１４（ＷＯ２００３／００８４１８として公開）は、α２、α３および／またはα５サブユニットについて親和性を有する７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体を開示している。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４９３５（ＷＯ２０００／００１６９７として公開）は、特に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストである４−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＧＡＢＡＡ受容体と相互作用する新たな化合物、特に、ベンゾジアゼピンなどの現在利用可能なＧＡＢＡＡモジュレーターに随伴する嗜眠などの有害事象の原因となる傾向が低い化合物の発見には、継続して関心が持たれている。これらの有害作用は、α１サブユニット含有受容体のモジュレーションの結果であり、したがって、好ましい化合物は、陽性アロステリックモジュレーターとして良好な有効性でα２／３サブユニット含有受容体について高い親和性を有する一方で、他のαサブユニットを有する受容体、特に、α１サブユニット含有受容体では低い有効性を有すると考えられる。
【０００６】
加えて、これらの薬物候補は、次の特性のうちの１つまたは複数を有するべきである：胃腸管から十分に吸収されること；代謝的に安定であること；とりわけ、形成される任意の代謝産物の毒性またはアレルゲン性に関して、良好な代謝プロファイルを有すること；またはその活性プロファイルをなお保持しつつ、好ましい薬物動態特性を有すること。これらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
0006491679.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、かつＲ３は、Ｈであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒に、−ＣＨ２−であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびメチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、環Ａに３、４および５位のいずれか１つで結合しており；
Ｒ４は、環Ａに２、３、４および５位のいずれか１つで結合しており、
ただし、Ｒ４および環Ｂの両方が、環Ａに同じ位置で結合することはできないことを条件とする］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩を、本明細書では、「本発明の化合物」と呼ぶ。上記の定義を、本明細書では、この態様の実施形態Ｅ１と呼ぶ。本発明のこの態様のさらなる実施形態を、以下に詳細に記載する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。この態様による一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、疼痛の処置において使用するためのものである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする個体に投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、疼痛を処置するための医薬を製造するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、疼痛を処置するための、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、上記のとおりの、または好ましい実施形態のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、第２の薬学的活性薬剤とを含む組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル基は、非分枝または分枝であってよい。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル（１−プロピル）およびイソプロピル（２−プロピル、１−メチルエチル）、ｎ−ブチル（１−ブチル）、ｓｅｃ−ブチル（２−ブチル、１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）、およびｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）が含まれる。
【００１７】
（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが含まれる。メチル置換（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルには、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、および３−メチルシクロペンチルが含まれる。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３が一緒に−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のラクタムであることは理解されるであろう。式（ＩＩ）のラクタムは、式（Ｉ）の化合物の範囲内の亜属を表す。
【００１９】
【化２】
0006491679.tif 000003
【００２０】
本発明の化合物のさらなる具体的な実施形態は、次のとおりである。
【００２１】
実施形態Ｅ２では、式（ＩＡ）による、環Ｂが環Ａに４位で結合している実施形態Ｅ１による化合物
【００２２】
【化３】
0006491679.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、実施形態Ｅ１において定義したとおりであり、
Ｒ４は、環Ａに２、３および５位のいずれか１つで結合している］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２３】
Ｒ２およびＲ３が一緒に−ＣＨ２−である式（ＩＡ）の化合物では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＡ）のラクタムであることが理解されるであろう。式（ＩＩＡ）のラクタムは、式（ＩＡ）の化合物の範囲内の亜属を表す。
【００２４】
【化４】
0006491679.tif 000005
【００２５】
実施形態Ｅ３では、式（ＩＢ）による、環Ｂが環Ａに３位で結合している実施形態Ｅ１による化合物
【００２６】
【化５】
0006491679.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、実施形態Ｅ１において定義したとおりであり、
Ｒ４は、環Ａに２、４および５位のいずれか１つで結合している］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２７】
Ｒ２およびＲ３が一緒に−ＣＨ２−である式（ＩＢ）の化合物では、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＩＢ）のラクタムであることが理解されるであろう。式（ＩＩＢ）のラクタムは、式（ＩＢ）の化合物の範囲内の亜属を表す。
【００２８】
【化６】
0006491679.tif 000007
【００２９】
実施形態Ｅ４では、Ｒ４がＨおよびＯＣＨ３から選択される実施形態Ｅ１、Ｅ２もしくはＥ３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３０】
実施形態Ｅ５では、Ｒ５がＦである実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３もしくはＥ４のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３１】
好ましい本発明の化合物には、
５−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−［２−フルオロ−５−（７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボキサミド、
６−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、および
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−５，２’−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ビフェニル−３−カルボキサミド
ならびに薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００３２】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉中心を含み、したがって、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などの光学異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本明細書において下記では、本発明の化合物に対する言及にはすべて、下記でより詳細に論じるとおり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは多成分複合体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体が含まれる。
【００３４】
好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３６】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩を形成することもできる。
【００３７】
上述の塩には、対イオンが光学的に活性であるもの、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが含まれることを、当業者は認識している。
【００３８】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、独国、２００２）を参照されたい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を除去することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
【００４０】
３種の反応はすべて典型的には、溶液中で実施される。その結果生じた塩を沈殿させ、濾過により収集することができるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。その結果生じた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、前記の溶媒が水である場合に使用している。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００４２】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用されるＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、互いの直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル内に存在し、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４３】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは関係なく、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００４４】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００４５】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に組み込まれるＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的総説については、参照により本明細書に組み込まれるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４６】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４７】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【００４８】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【００４９】
プロドラッグの例には、二水素またはジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファートプロドラッグなどのホスファートプロドラッグが含まれる。上述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
【００５１】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物の立体異性体およびその１種または複数の混合物のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５３】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【００５４】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％、およびアルキルアミン０〜５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００５５】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる；例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００５６】
そのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート）を含めた本発明の化合物の結晶形すべてが、本発明の範囲に含まれる。立体異性体のコングロメレートも、本明細書において直前に記載した従来の技法により分離することができる。
【００５７】
１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された本発明の化合物のすべてが、本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００５９】
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００６０】
当業者に知られている従来の技法により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製例に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を一般に調製することができる。
【００６１】
本明細書において下記で定義するとおりの中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について本明細書において上記で定義したとおりのその塩、溶媒和物、および複合体のすべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体のすべても、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種類の多形およびその晶癖のすべてを包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するために当技術分野で知られている任意の方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームを参照して記載する手順により、または実施例に記載する具体的な方法により、またはどちらかに類似のプロセスにより調製することができる。
【００６３】
当業者であれば、以下のスキームにおいて記載する実験条件は、示している変換を行うために適した条件の実例であり、式（Ｉ）の化合物を調製するために、使用する正確な条件を変えることが必要であるか、または望ましいこともあることを認識する。さらに、所望の本発明の化合物を得るために、スキームに記載されている順序とは異なる順序で変換を実施するか、または変換の１つもしくは複数を変更することが必要であるか、または望ましいことがあることを認識する。
【００６４】
加えて、当業者であれば、本発明の化合物を合成する任意の段階で、１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認識する。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照されたい。
【００６５】
式（Ｉ）のイミダゾピリダジン誘導体はすべて、下記に表す一般方法において記載する手順により、またはその常套的な改変により調製することができる。本発明はまた、本明細書において使用する任意の新規の中間体に加えて、式（Ｉ）のイミダゾピリダジン誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１種または複数を包含する。
【００６６】
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物から、スキーム１により図示されているとおりに調製することができる。
【００６７】
【化７】
0006491679.tif 000008
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルである］。
【００６８】
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者であれば、文献または本明細書に記載の調製例に従って合成することができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）、式（Ｖ）の化合物との鈴木クロスカップリング反応に従って調製することができる。鈴木クロスカップリングを好都合には、適切な触媒、例えば：パラジウムまたはニッケルおよび塩基の存在下で行う。典型的な条件は、ボロン酸またはエステル、パラジウム触媒をホスフィンリガンドと共に、有機溶媒中に、高温において含む。好ましい鈴木条件は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または酢酸パラジウムを炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはジエチルイソプロピルアミンと共に、ジオキサン、ＤＭＦ、または２−メチル−２−ブタノール中、水中に、８０〜１２０℃の高温において含む。酢酸パラジウムを使用する場合、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルなどのホスフィンリガンドが必要である。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）、オルトギ酸トリエチルとの環化反応に従って調製することができる。好ましい条件は、式（ＩＩＩ）の化合物をオルトギ酸トリエチルと共に還流において加熱することを含む。Ｘがヨードである式（ＩＩ）の化合物では、ハロゲン交換を、Ｘがクロロである式（ＩＩ）の化合物から、反応ステップ（ｉｉａ）、Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ反応に従って、ヨウ化ナトリウムを使用し、ヨウ化水素酸中、７０℃において行うことができる。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）、芳香族求核性置換反応に従って調製することができる。典型的な条件は、無溶媒で式（ＶＩ）のアミンを１２０〜１５０℃において１２〜４８時間にわたって加熱することを含む。
【００７２】
第２のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から、スキーム２により図示されているとおり調製することができる。
【００７３】
【化８】
0006491679.tif 000009
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルである］。
【００７４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者であれば、スキーム６において提示する方法または、本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って合成することができる。
【００７５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、スキーム５において記載する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）、スキーム１に記載のとおりの式（ＶＩＩ）の化合物との鈴木カップリング反応に従って調製することができる。
【００７７】
第３のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物から、スキーム３により図示されているとおりに調製することができる。
【００７８】
【化９】
0006491679.tif 000010
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルである］。
【００７９】
式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者であれば、スキーム７において提示されている方法または、本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って合成することができる。
【００８０】
式（Ｘ）の化合物を、スキーム５において記載する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）、式（ＩＸ）の化合物との鈴木カップリング反応に従って、スキーム１において記載のとおりに調製することができる。
【００８２】
第４のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム４により図示されているとおりに調製することができる。
【００８３】
【化１０】
0006491679.tif 000011
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルである］。
【００８４】
式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者であれば、本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って合成することができる。
【００８５】
式（Ｘ）の化合物を、スキーム５において記載する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）、エステルの直接置換によるアミド結合形成ステップに従って調製することができる。好ましい条件は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）のアミンと共にメタノール中、高温において、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）内で加熱することを含む。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）、アミド結合形成に従って、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤をＨＯＢｔおよび一般式（ＸＩＶ）の適切なアミンと共に使用して調製することができる。好ましい条件は、ＥＤＣＩをＨＯＢｔおよびＮＭＭと共に、ジオキサン中、室温において含む。別法では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）、アミド結合形成ステップに従って、酸塩化物中間体を介して調製することができる。典型的な条件は、塩化オキサリルをＤＣＭ中に触媒量のＤＭＦと共に、続いて、一般式（ＸＩＶ）のアミンをＤＣＭ中に室温において含む。
【００８８】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）、加水分解反応に従って、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの適切な塩基を、水中のＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒組合せ中で使用して調製することができる。好ましい条件は、ＴＨＦおよび水中のＬｉＯＨを室温において含む。
【００８９】
式（ＸＩ）の化合物はまた、式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、加水分解が鈴木反応中に生じるスキーム１に記載のとおりに調製することができる。
【００９０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム１に記載のとおりのプロセスステップ（ｉｉｉ）に従って調製することができる。
【００９１】
第５のプロセスによれば、式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＸＶＩ）、または（ＸＶＩＩ）の化合物から、スキーム５により図示されているとおりに調製することができる。
【００９２】
【化１１】
0006491679.tif 000012
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｍは、ボロン酸、エステルまたはジアザボリンである］。
【００９３】
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者であれば、本明細書に記載の文献もしくは調製例に従って合成することができる。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１において記載されている。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）、求電子性ハロゲン化反応に従って調製することができる。典型的な条件は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたは１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインを濃硫酸中、０℃において含む。
【００９６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）、パラジウム触媒ホウ素化反応に従って調製することができる。典型的な条件は、ビスピナコラトジボロンおよび酢酸カリウムをジオキサン中に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドと共に１００℃において含む。
【００９７】
式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＸＶＩＩ）の化合物を用いて、スキーム１において記載したとおりに調製することができる。
【００９８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＸＶＩ）の化合物を用いて、スキーム１において記載したとおりに調製することができる。
【００９９】
Ｍがジアザボリンである場合、ボロン酸を、適切な有機溶媒の存在下で適切な無機酸を使用することにより露出させることができる。好ましい条件は、ＴＨＦ中の５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を還流において１６時間にわたって含む。
【０１００】
第６のプロセスによれば、式（ＶＩＩＡ）の化合物（すなわち、Ｒ２およびＲ３が一緒に−ＣＨ２−である式（ＶＩＩ）の化合物）は、式（ＸＸ）の化合物から、スキーム６により図示されているとおりに調製することができる。
【０１０１】
【化１２】
0006491679.tif 000013
［式中、Ｍは、ボロン酸またはエステルであり、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである］。
【０１０２】
式（ＶＩＩＡ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、熱環化反応であるプロセスステップ（ｘｉ）に従って調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、メタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、好ましくは還流において加熱する。
【０１０３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、アミンアルキル化反応であるプロセスステップ（ｘ）に従って調製することができる。式（ＸＩＸ）の化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中のアンモニア（Ｒ１＝Ｈ）または第一級アミン（Ｒ１＝アルキル）で処理する。
【０１０４】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、遊離ラジカルハロゲン化反応であるプロセスステップ（ｉｘ）に従って調製することができる。好ましい条件は、四塩化炭素などの適切な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤で式（ＸＸ）の化合物を処理することを含む。
【０１０５】
第７のプロセスによれば、式（ＩＸＡ）の化合物（すなわち、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が一緒に、−ＣＨ２−である式（ＩＸ）の化合物）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム７により図示されているとおりに調製することができる。
【０１０６】
【化１３】
0006491679.tif 000014
【０１０７】
式（ＩＸＡ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物から、還元／環化反応であるプロセスステップ（ｘｉｖ）に従って調製することができる。式（ＸＸＩ）の化合物を、ラネーニッケル触媒およびアンモニア水溶液の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中で水素化する。こうして生じた第一級アミンは、自発的に環化して、式（ＩＸＡ）のラクタムをもたらす。
【０１０８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、シアノ化反応であるプロセスステップ（ｘｉｉｉ）に従って調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物をシアン化銅（Ｉ）で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、高温において処理する。
【０１０９】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、求電子性ハロゲン化反応であるプロセスステップ（ｘｉｉ）に従って調製することができる。式（ＸＸ）の化合物を臭素で、水中の酢酸の混合物などの適切な溶媒中で処理する。
【０１１０】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物として投与することができるか、または完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続する固体状態で存在してよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１１１】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１１４】
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および眼／耳投与が含まれる。
【０１１５】
上述の投与方式に適した製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することもできる。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を包含）、咀嚼剤、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、噴霧剤、液体製剤ならびに頬側／粘膜付着性貼付剤が含まれる。
【０１１７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【０１１９】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１２０】
結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１２１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を場合によって含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１２２】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１２３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもよいか、またはコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１２４】
本発明の目的に適している調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【０１２６】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化することができる。
【０１２７】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１２８】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハー剤（ｗａｆｅｒ）、インプラント剤、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３０】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１３２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長のために適している代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３３】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１３４】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１３５】
電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適している溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３６】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバー、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１３７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１００ｍｇを含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量は典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣用リング剤（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）または浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０１３９】
本発明の化合物は、典型的には等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウェハー剤、レンズならびに粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。
【０１４０】
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１４１】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０１４２】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、当然のことながら、投与方式および有効性に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇ、１ｍｇ〜１ｇなど、例えば２．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５ｍｇ〜１００ｍｇの全一日用量を必要とし得る。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、全一日用量は、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することもある。これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、薬理活性、すなわち、ＧＡＢＡＡチャネルモジュレーションを示すので、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡチャネルの陽性アロステリックモジュレーターである。好ましい本発明の化合物は、α１、α４および／またはα６サブタイプにおいては低い有効性および／または親和性を有する、α２、α３および／またはα５サブタイプの選択的モジュレーターである。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる動物における障害の処置において有用である。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。
【０１４４】
本発明のさらなる態様では、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１４５】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる障害を処置するための本発明の化合物を提供する。
【０１４６】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる障害を処置するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４７】
本発明のさらなる態様では、ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターが適応とされる動物（好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト）における障害を処置する方法であって、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４８】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターは：
・例えば、以下でさらに検討するとおり、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性（炎症性を含む）疼痛、体性疼痛、内臓疼痛、および機能障害性疼痛を含めた疼痛を処置するための、ならびに特に、根底にある機序に脳または脊髄成分が存在する疼痛状態のための鎮痛薬として；
・例えば、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、Ｄｒａｖｅｔ病、および熱性発作陽性（ＧＥＦＳ＋）の全身てんかんを含めたてんかんおよびてんかん関連障害を処置するための抗痙攣薬として；
・例えば、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および物質誘発性ストレス障害などのストレス障害、広場恐怖症、社会恐怖症および動物恐怖症などの恐怖症、ならびに強迫性障害を処置するための抗不安薬として；ならびに
・例えば、筋肉痙攣、ジストニア、痙縮（全身および限局性痙縮を含む）および本態性振戦を処置するための筋弛緩薬として使用することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターはまた、自閉症を処置するために、または例えば、統合失調症を処置するための抗精神病薬として使用することができる。
【０１５０】
式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターについての他の治療適応には、例えば、抑うつ障害および双極性障害ならびに感情循環を処置するための抗うつ薬としての使用；例えば、化学療法または放射線誘発性嘔吐、術後悪心および嘔吐、ならびに乗物酔いを処置するための制吐薬としての使用；例えば、アルツハイマー病および脳虚血などの神経変性障害を処置するための認知改善薬としての使用；例えば、不眠症および時差ぼけなどの概日リズム障害などの睡眠障害を処置するための、または麻酔もしくは内視鏡検査の前の術前投薬として使用するための睡眠改善薬としての使用；ならびにアルコール中毒などの中毒表現型、アンジェルマン症候群、注意欠陥多動性障害、膀胱切迫感、腸異常、神経性食欲不振および神経性過食症などの摂食障害、脆弱Ｘ症候群、耳鳴りおよび加齢性聴力機能障害などの聴力障害、多発性硬化症、ノイローゼ、感覚障害を伴う過活動膀胱、月経前症候群、レストレスレッグ症候群、および尿失禁などの処置における使用が含まれる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい使用は、疼痛の処置である。疼痛は、急性または慢性のいずれであってもよく、加えて、中枢由来および／または抹消由来のものであってよい。疼痛は、身体系または内臓系のいずれかに影響を及ぼす疼痛、さらには、複数の系に影響を及ぼす機能障害性疼痛などの神経障害性および／または侵害受容性および／または炎症性のものであってよい。
【０１５２】
生理学的疼痛は、外部環境からの有害な可能性のある刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、一次感覚ニューロンの特異的なセットを介して作動し、末梢導入機構を介して、有害な刺激により活性化される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章を参照されたい）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、ゆっくりとした伝導速度を伴う特徴的に小さな直径の軸索であり、それらには、２つの主な種類、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質をコード化し、脊髄へのそれらの組織分布的に整理された投射により、刺激の位置をコード化する。侵害受容器入力により生成した活性は、後角での複雑なプロセシングの後に、直接か、または脳幹中継核を介して、基底腹側視床に、次いで、疼痛の感覚が生じる皮質に移る。
【０１５３】
疼痛は一般に、急性または慢性として分類され得る。急性疼痛は突然に始まり、短期間である（通常は１２週間以下）。急性疼痛は、常にではないが通常は、既定の損傷などの特定の原因に関連し、多くの場合に鋭く重度であり、外科手術、歯科作業、挫傷または捻挫などの多数の由来により生じ得る。急性疼痛は一般に、任意の持続性の心理学的応答をもたらさない。疾患または外傷により体組織に重大な損傷が生じたときに、侵害受容器活性化の特徴は、末梢に、損傷周囲に局所的に、および侵害受容体が終結する中枢に感作が起こるようなものに変わる可能性がある。これらの作用は、疼痛感覚の増大をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスをより良好に起こさせ得る防御的行動を促進するのに有用であり得る。一旦損傷が治癒すれば、感受性は正常に戻ると、ふつうは予測される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、多くの場合、適応不良および異所性活性に関係し得る神経系損傷または変化のためである（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。このように、慢性疼痛は、典型的には、３カ月超にわたって持続し、重大な心理的および情動的問題につながる長期疼痛である。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害または帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性手術後疼痛であるが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇから無償でダウンロードできる刊行物）により記載されているものなど、任意の系に影響を及ぼす任意の慢性有痛性状態が含まれ得る。
【０１５４】
患者の症状において不快感および異常な感受性が特色になっている場合に、疼痛の臨床症状が存在する。患者はかなり不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状には：１）鈍い、焼けつくような、または刺すようなものであり得る自発痛；２）有害刺激に対する過大疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常無害性刺激により生成される疼痛（異痛症）が含まれ得る（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は同様の症候を有し得るが、発生機序は異なり、したがって異なる処置ストラテジーを必要とし得る。急性または慢性とは別に、疼痛はまた、（組織損傷および免疫細胞の浸潤に関連して）本質的に炎症性であり得る、身体系または内臓系のいずれかに影響を及ぼす侵害受容性疼痛と、または神経障害性疼痛とに広く分類され得る。
【０１５５】
侵害受容性疼痛は、強い熱的、機械的、または化学的刺激が侵害受容器と呼ばれる末梢神経線維の分集団により検知されるプロセスと定義され得、また、組織損傷により、または損傷の原因となる可能性のある強い刺激により誘発され得る。疼痛求心性神経は、損傷の部位での侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終結のレベルでの脊髄中のニューロンを活性化する。次いで、これは、脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が感知される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。有髄Ａ−デルタ線維は迅速に伝導し、鋭利で刺すような疼痛感覚に関与する一方で、無髄Ｃ線維はより遅い速度で伝導し、鈍いか、またはうずくような疼痛を伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵臓炎からの疼痛、術後痛（任意の種類の外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、通風、癌性疼痛、および背部痛に関連する疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨疼痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に関連した疼痛（例えば、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答した疼痛）などの慢性疼痛であり得る。背部痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋もしくは後縦靭帯の異常のせいであり得る。背部痛は、自然に消散し得るが、それが１２週間にわたって継続する一部の患者では、特に衰弱性であり得る慢性状態になる。
【０１５６】
侵害受容性疼痛は、炎症状態にも関連し得る。炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応じて活性化して、腫脹および疼痛をもたらす一連の複雑な生化学および細胞事象である（ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章）。疼痛に関連する一般的な炎症状態は関節炎である。ほぼ２千７百万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有すると推定されており（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５）；変形性関節症の患者の多くが、随伴する疼痛により、医学的処置を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に重大な衝撃を有し、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。関節リウマチは、末梢滑膜関節に主に影響を及ぼす免疫媒介性で慢性の炎症性多発性関節炎疾患である。これは、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、疼痛の主な原因である。
【０１５７】
内臓由来の侵害受容性に関しては、内臓疼痛は、胸部、骨盤、または腹部臓器の侵害受容器の活性化から生じている（ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章）。これには、生殖器、脾臓、肝臓、胃腸管、尿路、気道構造、心臓血管系、および腹腔内に含まれる他の臓器が含まれる。したがって、内臓疼痛は、有痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、腎仙痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症、および月経困難などの、そのような臓器の状態に関連する疼痛を指す（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて入手可能）。現在、内臓疼痛状態に対する神経障害性の寄与の可能性（中枢変化または神経損傷／障害のいずれかを介する）は、不十分にしか理解されていないが、特定の状態において役割を果たし得る（Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ２７、Ｓｕｐｐｌ  １、３１〜４１）。
【０１５８】
神経障害性疼痛は現在、体性感覚系に影響を及ぼす病変または疾患の直接的な帰結として生じる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患に起因し得、したがって、用語「神経障害性疼痛」は、多様な病因を有する多くの障害を内包する。これらには、これらだけに限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、防御的役割を有さない場合は、病的である。神経障害性疼痛は多くの場合に、元々の原因が消失した後もかなり存在し、一般に数年間持続して、患者の生活の質を大いに低減する（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１−Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経障害性疼痛の症状は、多くの場合に同一疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、治療が難しい（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。これらには、自発的疼痛（継続性であり得る）、ならびに痛覚過敏症（有害刺激に対する感受性増大）および異痛症（正常無害性刺激に対する感受性）などの発作性または異常惹起性疼痛が含まれる。
【０１５９】
いくつかの種類の疼痛は多数の病因を有し、したがって複数の領域に分類され、例えば、背部痛、癌性疼痛および偏頭痛でさえ、侵害受容性および神経障害性成分の両方を含み得るということに留意すべきである。
【０１６０】
同様に、他の種類の慢性疼痛は、十分には理解されていないかもしれないが、侵害受容性または神経障害性の極度に単純化された定義によっては、容易に定義されない。そのような状態には、特に、線維筋痛症および慢性局所疼痛症候群が含まれ、これらは多くの場合に、機能障害性疼痛状態、例えば、線維筋痛症または複合性局所疼痛症候群と記載されるが（Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４）、これらは、慢性疼痛状態の分類に含まれる（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて入手可能）。
【０１６１】
ＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターは、特に、疼痛の処置において、別の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者の服薬遵守、投薬の容易さ、および相乗的活性を含めた有意な利点の可能性を示す。
【０１６２】
次の組み合わせでは、本発明の化合物を、他の１種または複数の治療薬と組み合わせて同時に、逐次に、または別々に投与することができる。
【０１６３】
疼痛の処置では、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のＧＡＢＡＡ陽性アロステリックモジュレーターまたは薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することができる：
・ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されている化合物などの選択的Ｎａｖ１．３チャネルモジュレーター；
・ＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの選択的Ｎａｖ１．７チャネルモジュレーター、例えば、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミドもしくは４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容できるいずれかの塩；
・選択的なＮａｖ１．８チャネルモジュレーター；
・選択的なＮａｖ１．９チャネルモジュレーター；
・ブピバカイン、カルバマゼピン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチンまたはフェニトインなどの非選択的モジュレーターを含めた、１種を超えるＮａｖチャネルにおいて活性をモジュレートする化合物；
・ＮＧＦに結合して、ＮＧＦシグナル伝達により媒介されるＮＧＦ生物学的活性および／または下流の経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストもしくはｐ７５アンタゴニスト、またはＮＧＦ刺激ＴｒｋＡまたはＰ７５シグナル伝達に関する下流のシグナル伝達を阻害する薬剤などの神経成長因子（ＮＧＦ）シグナル伝達の任意の阻害薬；
・その阻害が、（ａ）神経成長因子（ＮＧＦ）（例えば、タネズマブ、ファシヌマブ（ｆａｓｉｎｕｍａｂ）またはフルラヌマブ（ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ））、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）もしくはニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）に結合する薬剤、または１種を超える上述のニューロトロフィンに結合する薬剤（例えば、可溶性Ｐ７５）；または（ｂ）オルソステリック部位においてか、アロステリック部位においてか、または受容体（複数可）の触媒活性の阻害により、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、ＴｒＫＣまたはＰ７５の１種または複数において受容体機能を阻害する薬剤により達成される神経栄養経路の阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性またはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性を有する化合物などの、エンドカンナビノイドのレベルを上昇させる化合物；
・鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ブプレノルフィン、ブトルファノール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン  レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬；
・ＴＲＶ１３０など、ベータアレスチン動員とは対照的に、特異的細胞内経路、例えば、Ｇタンパク質を優先的に刺激するオピオイド鎮痛薬；ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害（ＮＲＩ）活性（例えば、タベンタドール）；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害（ＳＮＲＩ）活性（例えば、トラマドール）；またはノシセプチン受容体（ＮＯＰ）アゴニスト活性（ＧＲＴ６００５など）などの追加の薬理を有するオピオイド鎮痛薬；
・非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク；またはＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マヴァコキシブ（ｍａｖａｃｏｘｉｂ）またはパレコキシブ；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・ミクロソームプロスタグランジンＥシンテターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパムまたはクロバザムなどの、ベンゾジアゼピン結合部位により媒介される幅広いサブタイプモジュレート効果を有するＧＡＢＡＡモジュレーター；
・ＴＰＡ０２３、ＴＰＡ０２３Ｂ、Ｌ−８３８，４１７、ＣＴＰ３５４またはＮＳＤ７２などの、有害作用の低減を伴う、ベンゾジアゼピン結合部位により媒介されるサブタイプ選択的モジュレート効果、例えば、鎮静を有するＧＡＢＡＡモジュレーター；
・バルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、またはチオペンタールなどの受容体上の代替的結合部位により作用するＧＡＢＡＡモジュレーター；アルファキサロン、アルファドロンまたはガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）などの神経ステロイド；エチホキシンなどのβ−サブユニットリガンド；またはガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）などのδ−選択的リガンド；
・ＧｌｙＲ３アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキソロン（ｍｅｔａｘｏｌｏｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストなどのグルタミン酸受容体アンタゴニストまたは陰性アロステリックモジュレーター、例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミン、もしくはメマンチン；またはｍＧｌｕＲアンタゴニストもしくはモジュレーター；
・クロニジン、グアンファシンまたはデクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）などのアルファ−アドレナリン作用薬；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・アプレピタントまたはマロピタント（ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ）などのタキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト；
・ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、バレニクリンまたはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン作動性）鎮痛薬；
・一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはカプサイシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピンまたはマヴァトラップ（ｍａｖａｔｒａｐ））；
・一過性受容体電位Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体アゴニスト（例えば、シンナムアルデヒドまたはカラシ油）またはアンタゴニスト（例えば  ＧＲＣ１７５３６またはＣＢ−６２５）；
・一過性受容体電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）受容体アゴニスト（例えば、メントールまたはイシリン（ｉｃｉｌｉｎ））またはアンタゴニスト；
・一過性受容体電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ−１５３００）；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビルまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；
・セルトラリン、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンなどのＮＲＩ、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのＳＮＲＩ；
・誘導型酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ジロートンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
・ＫＣＮＱ／Ｋｖ７の開口薬または陽性モジュレーターなどのカリウムチャネル開口薬または陽性モジュレーター（例えば、レチガビンまたはフルピルチン）、サブファミリーＡ（例えば、Ｋｖ１．１）、サブファミリーＢ（例えば、Ｋｖ２．２）またはサブファミリーＫ（例えば、ＴＡＳＫ、ＴＲＥＫまたはＴＲＥＳＫ）のメンバーなどのＧタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫ）、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋｃａ）またはカリウム電位開口型チャネル；
・Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＦ２１９）、またはＰ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体などの、そのサブユニットの１つとしてＰ２Ｘ３サブユニットを含有する受容体のアンタゴニスト；
・ジコノチドなどのＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｎ型）；ならびに
・エトスクシミドなどのＣａＶ３．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｔ型）。
【０１６４】
本発明の化合物と、本発明の化合物の代謝速度を遅延させ、それによって、患者における暴露を増大させる１種または複数の追加の治療薬との本発明の組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような手法での暴露の増大は、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させるという利益か、またはブースティングされていない用量と同じ有効性を達成するために必要とされる用量の低減を示す。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特に、ＣＹＰ３Ａ４により実行される酸化プロセス、およびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼによる共役および酵素の硫酸化が含まれる。したがって、本発明の化合物に対する患者の暴露を増大させるために使用することができる薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１個のアイソフォームの阻害薬として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これらだけに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、リトナビル、サクイナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド、およびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１６５】
そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される、よく知られているブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与のための使用説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを装備していてよい。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８モジュレーターが適応とされる障害の処置において同時に、別々に、または逐次に使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物を１種または複数の追加の治療的活性薬剤と一緒に含む医薬製品（キットの形態においてなど）を提供する。
【０１６７】
本明細書における処置に関する言及はすべて、治癒的、姑息的および予防的処置を含むことは認められるべきである。
【０１６８】
本明細書において下記で提示する非限定的実施例および調製例において、かつ上述のスキームにおいて、次の略語、定義および分析手順に言及することがある：
ＡｃＯＨは酢酸であり；
ａｑは、水溶液であり；
ｂｒは、ブロードであり；
℃は、摂氏温度であり
ＣＤＣｌ３は、重水素−クロロホルムであり；
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；
δは、化学シフトであり；
ｄは、二重線であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥＤＣＩ．ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり；
ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出器であり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ｇは、グラムであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；
Ｌは、リットルであり
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）であり；
ｍは、多重線であり；
Ｍは、モル濃度であり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ｍｇは、ミリグラムであり；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；
ＭＨｚは、メガヘルツであり；
ｍｉｎは、分であり；
ｍＬは、ミリリットルであり；
ｍｍｏｌは、ミリモルであり；
ｍｏｌは、モルであり；
ＭＳ  ｍ／ｚは、質量スペクトルピークであり；
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり；
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
ＯＤＳは、オクタデシルシリルであり；
ｐＨは、水素イオン指数であり；
ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンであり；
ｐｐｍは、百万分率であり；
ｑは、四重線であり；
Ｒｔは、保持時間であり；
ｓは、一重線であり；
ＳＣＸは、強カチオン交換であり；
ｔは、三重線であり； 
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；
μＬは、マイクロリットルであり；
μｍｏｌは、マイクロモルである。
【０１６９】
以下の調製例および実施例で、本発明を例示するが、それらは、本発明を何ら限定するものではない。すべての出発物質は、市販されているか、または文献に記載されている。すべての温度は、℃での温度である。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。１Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００もしくは４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ、またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚで記録した。ピークの多重性を報告する場合は、次の略語を使用している：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線。
【０１７０】
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）を示す。溶媒の比が示されている場合は、その比は、体積による比である。
【０１７１】
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。質量分析を、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒシングル四重極エレクトロスプレー質量分析計、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計、またはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  Ｑ−Ｔｒａｐを使用して実施した。
【０１７２】
化合物を、先行する調製例または実施例について記載した手法において調製したと述べている場合に、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度を特定の反応ごとに変えることができること、また、それにもかかわらず、異なる後処理または精製条件を使用することが、必要であるか、または望ましいことがあることを認識する。
【０１７３】
分取ＨＰＬＣ：
単体の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合に、使用する方法には、以下に示す２種がある。
方法１  酸性条件
カラム  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲温度
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
方法２  塩基性条件
カラム  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲温度
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ジエチルアミン
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ジエチルアミン
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
【実施例】
【０１７４】
（実施例１）
５−［５−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０１７５】
【化１４】
0006491679.tif 000015
１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（調製例２３、３．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例５、２．８６ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で３０分間にわたって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃に加熱した。６２時間後に、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化アンモニウム溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、初めは１５０ｍＬ：４００ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨで、続いてメタノール中の水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０Ｍ；２００ｍＬ）で溶離するＳＣＸカラムにより精製して、黄色の固体を得た。固体をメタノール（５０ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、無色の固体（１．３０ｇ）を得た。母液を真空中で濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、無色の固体（０．２１ｇ）を得た。固体を合わせて、表題化合物（１．５１ｇ、３７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H), 3.24
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.58 (q, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.42 (s, 1H),
7.47 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.29-8.33 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
19F NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm -110.37
MS m/z 418 [M+H]+
【０１７６】
（実施例２）
５−｛２−フルオロ−５−［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０１７７】
【化１５】
0006491679.tif 000016
水（２５ｍＬ）およびジオキサン（７０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（プロパン−２−イル））−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例９、１．９２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ボロン酸（ＰＣＴ  Ｉｎｔ  Ａｐｐｌ  ２０１０  １２８３２４、１．３９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３０分間にわたって脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３４１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃから、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、その結果生じた生成物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で２回摩砕して、表題化合物を淡ピンク色の固体（１．１６ｇ、４５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.77 (d, 6H), 3.24
(s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.24 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.94 (d,
1H), 8.21 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.38 (s, 1H).
MS m/z 402 [M+H]+
【０１７８】
別段の指定がない限り、下記の実施例の化合物を、実施例１について記載した方法に従って、塩基としての炭酸ナトリウム、カリウム、またはセシウムのいずれかと共に適切なアリールハロゲン化物（一般式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶ））の化合物およびアリールボロン酸／エステル（一般式（Ｖ）、（ＸＶ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ））の化合物、ならびに下記の精製方法（ＰＭ）のいずれかを使用して調製した。
精製方法Ａ：ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製方法Ｂ：分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｃ：ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ
【０１７９】
【表１−１】
0006491679.tif 000017
【０１８０】
【表１−２】
0006491679.tif 000018
【０１８１】
【表１−３】
0006491679.tif 000019
【０１８２】
（実施例１０）
５−［５−（７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０１８３】
【化１６】
0006491679.tif 000020
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ボロン酸（ＰＣＴ国際特許出願２０１０  １２８３２４、６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素で脱気し、続いて、１８時間にわたって９５℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、（水中の０．１％ギ酸）中の３〜６０％（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.28 (m, 2H),
1.34-1.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.40 (t, 1H),
7.69-7.72 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H),
9.40 (s, 1H).
MS m/z 400 [M+H]+
【０１８４】
（実施例１１）
５’−（７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【０１８５】
【化１７】
0006491679.tif 000021
７−シクロプロピル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例３、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素で脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、エーテルで摩砕して、表題化合物をオレンジ色の固体（２８ｍｇ、２８％）として得た。
MS m/z 388 [M+H]+
【０１８６】
（実施例１２）
２’−フルオロ−５’−［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【０１８７】
【化１８】
0006491679.tif 000022
ジオキサン（３ｍＬ）中の２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（調製例３０、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１４、９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（０．７４７ｍＬ）を、続いて、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１４ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、その後、１５分間にわたってマイクロ波照射下で９０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色の固体（５０ｍｇ、２７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.67 (d, 6H), 5.12
(m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.90 (m,
2H), 8.04-8.22 (m, 1H), 8.18-8.37 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).
MS m/z 376 [M+H]+
【０１８８】
（実施例１３）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【０１８９】
【化１９】
0006491679.tif 000023
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例７、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２−メチル−２−ブタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした。反応物をアルゴンで脱気し、その後、１８時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに通して溶離し、続いて、水中０．１％のギ酸中の５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の泡（２２ｍｇ、８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.66 (t, 3H), 3.08
(d, 6H), 4.57 (q, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.18 (m, 1H),
8.29 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H).  
MS m/z 390 [M+H]+
【０１９０】
ライブラリプロトコル１
【０１９１】
【化２０】
0006491679.tif 000024
ジオキサン中の４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジンの０．２８２Ｍ溶液（調製例５、４００μＬ、７５μｍｏｌ）に、ジオキサン中の一般式（ＶＩＩ）の化合物の０．１８８Ｍ溶液（４００μＬ、１１３μｍｏｌ）を加えた。水（１００μＬ）および炭酸セシウム（４８．８７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．５ｍｇ、３．７５μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で脱気し、１６時間にわたって１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、下記のとおりの分取ＨＰＬＣ法ＡまたはＢのいずれかを使用して精製した。
【０１９２】
分取ＨＰＬＣ法Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ中の２９〜６４％アセトニトリルの勾配で溶離するＧｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８  ２５０×２０ｍｍ×５ｕｍ。勾配時間：１１分、保持時間：１．５分、流速：２８ｍＬ／分。生成物はＴＦＡ塩として単離された。
分取ＨＰＬＣ法Ｂ：水酸化アンモニウム中の２９〜５９％アセトニトリル（ｐＨ＝１０）の勾配で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８。勾配時間：９分、保持時間：１分、流速：２５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
勾配：１分で９９％［Ａ］および１％［Ｂ］から９５％［Ａ］および５％［Ｂ］に、さらに４．０分で１００％［Ｂ］に、最終的に、４．３０分で当初条件に戻す。流速０．８ｍＬ／分。
【０１９３】
実施例１４〜１９を、ライブラリプロトコル１に従って、４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例５）および式（ＶＩＩ）の化合物を使用して調製した。
【０１９４】
【表２−１】
0006491679.tif 000025
【０１９５】
【表２−２】
0006491679.tif 000026
【０１９６】
ライブラリプロトコル２
【０１９７】
【化２１】
0006491679.tif 000027
一般式（ＩＸ）の化合物（１００μｍｏｌ）に、ジオキサン／ＤＭＳＯ（Ｖ：Ｖ＝３．５：１）中の３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ベンゼンボロン酸（調製例１、１００μｍｏｌ）の０．１６Ｍ溶液を、続いて、水中の炭酸セシウムの２．２２Ｍ溶液（１１２．５μＬ、２５０μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５μｍｏｌ）を加え、続いて、窒素でさらに脱気した。反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、下記の方法を使用して分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
分取ＨＰＬＣ：水中の０．２２５％ギ酸中の３１〜６１％アセトニトリルの勾配で溶離するＢｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ。勾配時間：１０分、保持時間：１．５分、流速：２５ｍＬ／分。生成物は、ＴＦＡ塩として単離された。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
勾配：１分で９９％［Ａ］および１％［Ｂ］から９５％［Ａ］および５％［Ｂ］に、さらに４．０分で１００％［Ｂ］に、最終的に、４．３０分で当初条件に戻す。流速０．８ｍＬ／分。
【０１９８】
実施例２０を、ライブラリプロトコル２に従って、３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ベンゼンボロン酸（調製例１）および一般式（ＩＸ）の化合物を使用して調製した。
【０１９９】
【表３】
0006491679.tif 000028
【０２００】
（実施例２１）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【０２０１】
【化２２】
0006491679.tif 000029
メチル５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（調製例１０、６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のメチルアミン（３３％ｗ／ｖ）の溶液を加えた。反応物をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で１８時間にわたって７５℃に加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 3.05
(d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55-4.60 (q, 2H), 6.22 (br s, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H),
7.54 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
MS m/z 406 [M+H]+
【０２０２】
（実施例２２）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化２３】
0006491679.tif 000030
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（調製例１０、１２５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１μＬ）中に懸濁させた。塩化オキサリル（１５０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において２．５時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩酸ジメチルアミン（７０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に加え、反応物を撹拌し、４８時間にわたって室温に加温した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（８４ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H), 3.08
(s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.56-4.61 (q, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H),
7.32-7.39 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.41 (s,
1H).
MS m/z 420 [M+H]+
【０２０４】
（実施例２３）
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
【０２０５】
【化２４】
0006491679.tif 000031
ジオキサン（２ｍＬ）中の５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（調製例１０、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を室温において１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルアミンを加え、反応物を室温において１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 3.12
(s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.48 (s, 1H),
7.55 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
MS m/z 420 [M+H]+
【０２０６】
調製例１
３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）ベンゼンボロン酸
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−［３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例２、１０．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の室温溶液に、５Ｎ塩化水素水溶液（１１０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を１６時間にわたって還流において撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、濾液を、ｐＨ＝６まで炭酸カリウムで中和した。その結果生じた沈澱物を濾過し、濾過ケークを、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した固体を真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（４．５ｇ、６２％）として得た。そのまま次のステップに持ち越した。
【０２０７】
調製例２
２−［３−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例３１、７．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１７、２．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の室温溶液を脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．９１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を脱気し、その結果生じた溶液を１６時間にわたって還流において撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、５０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（４．６ｇ、８４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.61-7.65
(m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) 8.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
【０２０８】
調製例３
７−シクロプロピル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例８、８２０ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（９３８ｍｇ、３．６９２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４８３ｍｇ、４．９２２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、その後、１，１’−ビス（ジ−フェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０１ｍｇ、０．２４６ｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間にわたって１００℃に加熱し、その後、冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の０〜２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物をオフホワイト色の固体（５１０ｍｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.34 (m, 4H),
1.39 (s, 12H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.21-7.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40-8.44
(m, 2H), 9.40 (s, 1H).
MS m/z 299 [M+H]+ ボロン酸, MS m/z 381 [M+H]+ ボロン酸エステル
【０２０９】
調製例４
７−エチル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
表題化合物を、調製例３に従って、４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例５）を使用して、淡茶色の固体（２．４７ｇ、６２％）として調製した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H), 1.66
(t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 2H), 9.36
(s, 1H).
【０２１０】
調製例５
４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
濃硫酸（６６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を、氷浴に囲まれた７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１２、２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に慎重に加え、その結果生じた反応混合物を、均一な溶液が観察されるまで、室温において穏やかに撹拌した。この溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を２時間にわたって０℃において継続した。反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ、次いで、温度を２０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で、ｐＨ＝８まで塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテル：ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ＥｔＯＡｃと共に摩砕して、表題化合物を白色の固体（１．２５ｇ、４１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H),
9.32 (s, 1H).
MS m/z 323 [M81Br+H]+
【０２１１】
表題化合物は、次の調製例に従って調製することもできる：
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例１３、６．１ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ヨード−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１５、．５ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を再装入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間にわたって窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）、水およびブライン（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、その結果生じた茶色の固体をアセトニトリルから摩砕して、表題化合物を白色の固体（２．２ｇ、５１％）として得た。
【０２１２】
調製例６
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
濃縮硫酸（１０ｍＬ）を、氷浴に囲まれた７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１２、８２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に慎重に加え、その結果生じた反応混合物を、均一な溶液が観察されるまで、室温において穏やかに撹拌した。これに、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を５分間にわたって継続した。次いで、粘稠性の混合物を、撹拌しながら０℃において水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。黒色の懸濁液がゆっくりと溶けて、青色の溶液が得られた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜０：１００のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体（１．１９ｇ、９５％）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.70 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.29 (s, 1H),
8.65 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H).
MS m/z 369 [M127I+H]+
【０２１３】
調製例７
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１７、１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．９５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。混合物を窒素で１０分間にわたって脱気し、その後、２４時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、その後、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、その結果生じた残渣をＳＣＸ−２カートリッジを通して溶離して、表題化合物を淡い茶色の固体（１．５２ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.68 (t, 3H), 4.58
(q, 2H), 7.34 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H).
MS m/z 277 [M35Cl+H]+
【０２１４】
調製例８
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
表題化合物を、調製例５について記載した方法に従って、７−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１１、４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２５３ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、白色の固体（５００ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.18-1.24 (m, 4H),
3.77-3.78 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H), 9.58 (s,
1H).
MS m/z 333 [M79Br+H]+
【０２１５】
調製例９
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル−７−（プロパン−２−イル））−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン／水（２０ｍＬ／７ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１４、１．０４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．０１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって８５℃に加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオレンジ色の粉末（１．１２ｇ、７３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.78 (d, 6H), 5.21
(m, 1H), 7.36 (t, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 9.31 (s, 1H).
MS m/z 291 [M35Cl+H]+
【０２１６】
調製例１０
メチル５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボキシラートおよび５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
７−エチル−４−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例７、２００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、メチル−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例２９、３００ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−ブタノール（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、窒素下で混合し、１８時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）で摩砕して、メチル５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（１２５ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (t, 3H), 3.89
(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.55-4.61 (q, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.69 (s,
1H), 7.75 (d, 1H), 8.22-8.24 (dd, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ ppm -110.5
MS m/z 407 [M+H]+
【０２１７】
合わせた水層を、１Ｍクエン酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回（５０ｍＬ、１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルで摩砕して、５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.53 (t, 3H), 3.82
(s, 3H), 4.46-4.52 (q, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.44-8.49 (m,
2H), 8.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H). 
19F NMR
(376 MHz, CDCl3): δ ppm -111.5
MS m/z 393 [M+H]+
【０２１８】
メチル５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボキシラートは、下記の方法に従って調製することもできる：
【０２１９】
ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−エチル−４−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例４、５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびメチル−３−ブロモ−４−メトキシベンゾアート（３３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、その後、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
【０２２０】
５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸は、下記の方法に従って調製することもできる：
【０２２１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル５’−（７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。さらなるＬｉＯＨ（７．２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ｐＨ＝７まで１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２２２】
調製例１１
７−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１６、１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（１．０８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の溶液（２．７２ｇ、水１２．８ｍＬ中２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたって加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色の固体（９４９ｍｇ、７３％）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.37 (m, 4H),
3.69-3.73 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 8.19-8.23 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.36 (s,
1H).
MS m/z 255 [M+H]+
【０２２３】
調製例１２
７−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１７、９．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（８．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の水溶液（１Ｍ、２６０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間にわたって加熱還流した。有機溶媒を真空中で除去し、その結果生じた水性混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（７ｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (t, 3H), 4.50
(q, 2H), 7.19 (t, 2H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
【０２２４】
調製例１３
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１６．６２ｍｍｏ）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を再装入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１８時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、表題化合物を暗赤色のオイル（６．１ｇ）として得、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (s, 12H), 7.10
(t, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H)  ppm.
【０２２５】
調製例１４
４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
オルトギ酸トリエチル（３６ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ３−イソプロピルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例１９、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間にわたって１４５℃に加熱し、次いで、冷却した。溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄茶色の粉末（１．０４ｇ、２ステップで２２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm  1.97 (d, 6H),
5.18 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
MS m/z 197 [M35Cl+H]+
【０２２６】
調製例１５
４−ヨード−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
ヨウ化水素酸（１３０ｍＬ、５５％水溶液）中の４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（調製例１７、７．８０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（１２．８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたって７０℃に加熱した。黄色の沈澱物がほぼ直ちに形成した。混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した（激しいガス発生）。その結果生じた水層をＤＣＭで抽出して、表題化合物を黄色の固体として得、これは、放置すると緑色になった（９．９０ｇ、８５％）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.66 (t, 3H), 4.53
(q, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.40 (s, 1H).
【０２２７】
調製例１６
４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリダジン−３，４−ジアミン（調製例２０、１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１２０ｍＬ）の混合物を３時間にわたって加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色の固体（５ｇ、４８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.30 (m, 4H),
3.75-3.85 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H.
MS m/z 195 [M35Cl+H]+
【０２２８】
調製例１７
４−クロロ−７−エチル−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン
５−クロロ−Ｎ３−エチル−ピリダジン−３，４−ジアミン（調製例１８、１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（４．８ｇ、４５％）として得た。そのまま次のステップに入れた。
【０２２９】
調製例１８
５−クロロ−Ｎ３−エチルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−（ジクロロピリダジン−４−イル）アミン（調製例２１、１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）および無水エチルアミン（５０ｍＬ）の混合物を、４８時間にわたって密封管内で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に加えた。その結果生じた沈澱物を濾過により分離し、濾過ケークをｔＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（８．１ｇ、５１％）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (t, 3H), 3.41
(q, 2H), 6.08-6.11 (m, 3H), 8.09 (s, 1H).
【０２３０】
調製例１９
５−クロロ−Ｎ３−イソプロピルピリダジン−３，４−ジアミン
イソプロピルアミン（１６ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン（調製例２１、４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間にわたって１５０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.24 (d, 6H), 4.38
(m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 8.27 (s, 1H).
【０２３１】
調製例２０
５−クロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリダジン−３，４−ジアミン
３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン（調製例２１、５．１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をステンレス鋼製密封容器（１００ｍＬ容量）内でシクロプロピルアミン（３７．０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）に加えて、均一な溶液を得た。混合物を１２時間にわたって１２０℃において加熱し、その後、室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を、音波処理および撹拌でＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。このＥｔＯＡｃ溶液を１０％炭酸カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、次いで、濾過し、真空中で蒸発させた。混合物をＤＣＭに再び溶かし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を薄いオレンジ色の固体（４．２ｇ、７３％収率）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.2-0.5 (m, 2H),
0.38-0.40 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 5.75 (b s, 2H), 6.0-6.05 (b s, 1H), 7.80
(s, 1H).
【０２３２】
調製例２１
３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５．５ｍＬ）中の３，４，５−トリクロロピリダジン（調製例２２、５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５分間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃において加熱した。反応物を真空中で濃縮し、アセトン：ジクロロメタン（０〜１５％アセトン）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１６３ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.11 (br s, 2H),
8.74 (s, 1H).
MS m/z 164 [M35Cl35Cl+H]+
【０２３３】
調製例２２
３，４，５−トリクロロピリダジン
ＰＯＣｌ３（６０ｍＬ、６４２ｍｍｏｌ）中の４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって１１０℃において撹拌した。反応物を、トルエンと共に共沸させて真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水を、その結果生じた残渣に加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１０ｇ、９０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.10 (d, 1H).
【０２３４】
調製例２３
６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（調製例２４、５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７８０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４６３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温において窒素で脱気した。１時間後に、トリシクロヘキシルホスフィン（１６５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を順に加え、反応物を１１０℃に加熱した。１８時間後に、反応物を室温に冷却し、溶液を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の２０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃ中で摩砕して、表題化合物を無色の固体（９３ｍｇ、１３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (s, 12H), 3.20
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
MS m/z 222 [M+H]+ ボロン酸.
【０２３５】
調製例２４
５−クロロ−６−メトキシ−２−メチルイソインドール−１−オン
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−メトキシイソインドリン−１−オン（調製例２５、１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で１０分間にわたって、続いて、室温において１０分間にわたって撹拌した。反応物を０℃に再び冷却し、ヨードメタン（３８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって室温に加温して撹拌した。反応物を、水（数滴）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の粉末（１０２ｍｇ、９１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.19 (s, 3H), 3.96
(s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
MS m/z 212 [M35Cl+H]+
【０２３６】
調製例２５
５−クロロ−６−メトキシイソインドリン−１−オン
メチル４−クロロ−２−シアノ−５−メトキシベンゾアート（調製例２６、１８０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を、穏やかに加熱することによりＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした。８８０アンモニア水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応物をラネーニッケル（１５０ｍｇ）上、４５ｐｓｉで５時間にわたって水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中の０．５〜２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイト色の粉末（１０５ｍｇ、６７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.97 (s, 3H), 4.39
(s, 2H), 6.46 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
MS m/z 198 [M35Cl+H]+
【０２３７】
調製例２６
メチル４−クロロ−２−シアノ−５−メトキシベンゾアート
メチル２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシベンゾアート（調製例２７、１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（０．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、２時間にわたって１５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。その結果生じた懸濁液を濾過し、濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させて、表題化合物を無色の固体（３２０ｍｇ、４０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.01 (s, 6H), 7.64
(s, 1H), 7.77 (s, 1H).
【０２３８】
調製例２７
メチル２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシベンゾアート
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−メトキシベンゾアート（調製例４１、２．６１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応物を１時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、その結果生じた沈澱物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（３．６０ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.93 (s, 3H), 3.94
(s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
【０２３９】
調製例２８
２’，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
表題化合物を、調製例３について記載した方法に従って、５’−ブロモ−２’，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（調製例４０）を１００℃において１５時間にわたって使用して調製した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４．８９ｇ、８７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.00
(d, 3H), 4.11 (q, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.77-7.85 (m, 4H).
【０２４０】
調製例２９
メチル−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
表題化合物を、調製例３について記載した方法に従って、メチル−４−ブロモ−３−メトキシベンゾアート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を１００℃において６時間にわたって使用して調製した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を、ヘプタン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、無色のゴムを得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (s, 12H), 3.88
(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.58-7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H).
MS m/z 293 [M+H]+
【０２４１】
調製例３０
２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド
表題化合物を、調製例３について記載した方法に従って、５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキサミド（調製例３９）をＤＭＳＯ中、８５℃において、マイクロ波照射下で、２０分間にわたって使用して調製した。さらなるビスピナコラトジボロン（６６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃において、マイクロ波照射下で１０分間にわたって加熱して継続した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色の固体（１７０ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36 (s, 12H), 1.54-1.62
(m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.89 (m, 3H).
【０２４２】
調製例３１
２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
表題化合物を、調製例３について記載した方法に従って、２−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン（調製例３８）、トリシクロヘキシルホスフィンおよびビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを還流において１６時間にわたって使用して調製した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（１６ｇ、６１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.37 (s, 12H), 6.12
(d, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H),
7.89-7.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０２４３】
調製例３２
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中のメチル２−（アミノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例３３、４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を還流において３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２×５０ｍＬ）およびメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３５ｇ、９０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31 (s, 12H),
4.40 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H).
【０２４４】
調製例３３
メチル２−（アミノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中のメチル２−（ブロモメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例３６、６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液をアンモニアでパージした。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物を茶色の固体（４５ｇ、９１％）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
【０２４５】
調製例３４
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
アセトニトリル（０．５Ｌ）中のメチル２−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例３５、４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物を灰色の固体（３５ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (s, 12H), 3.20
(s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS m/z 274 [M+H]+
【０２４６】
調製例３５
メチル２−［（メチルアミノ）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中のメチル２−（ブロモメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例３６、５６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２１ｇ、０．６ｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（７３ｇ、０．６８  ｍｏｌ）を加え、反応物を２時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に入れ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、その結果生じた固体をエーテル（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（４０ｇ、８０％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
【０２４７】
調製例３６
メチル２−（ブロモメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
四塩化炭素（１Ｌ）中のメチル２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（調製例３７、６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＮＢＳ（７１ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（５ｇ）を加え、反応物を２時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過した。濾液を収集し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（５６ｇ、７２％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
【０２４８】
調製例３７
メチル２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のメチル５−ヨード−２−メチルベンゾアート（調製例４２、６９ｇ、０．２５  ｍｏｌ）の溶液に、ビスピナコラトジボロン（１００ｇ、０．４０ｍｏｌ）および酢酸カリウム（９２ｇ、０．９３ｍｏｌ）を加え、続いて、窒素で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（６ｇ）を加え、反応物を１８時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で十分に洗浄した。濾液を合わせ、ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色の粉末（６０ｇ、８７％）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
【０２４９】
調製例３８
２−（３−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアザ−２−ボラフェナレン
無水トルエン（６００ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンボロン酸（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびナフタレン−１，８−ジアミン（１７．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色の固体（２３ｇ、５４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.91 (s, 2H), 6.35
(d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H),
7.69 (s, 1H).
【０２５０】
調製例３９
５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の４−カルバモイルベンゼンボロン酸（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨード−４−ブロモベンゼン（３６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ）の溶液を加えた。反応物をマイクロ波照射下で２０分間にわたって９０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１８０ｍｇ、５１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.38 (s, 2H), 6.99
(m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.76-7.97 (m, 2H).
【０２５１】
調製例４０
５’−ブロモ−２’，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
ジオキサン（１７５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−ヨードベンゼン（７．２９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）ベンゼンボロン酸（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を、続いて、水中の１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６６ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱し、その後、冷却した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.00 (s, 3H), 6.12
(br s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.79 (m, 2H).
MS m/z 326 [M79Br+H]+
【０２５２】
調製例４１
メチル４−クロロ−３−メトキシベンゾアート
４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、続いて、硫酸（０．３ｍＬ）を加え、４８時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配し、有機層を収集し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．６１ｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.86 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H).
【０２５３】
調製例４２
メチル５−ヨード−２−メチルベンゾアート
ＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中の５−ヨード−２−メチル安息香酸（８６ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（７４ｇ、０．６２ｍｏｌ）を０℃において滴下添加し、添加の完了後に、反応物を２時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これをそのまま、次のステップに入れた（６９ｇ、７３％）。
【０２５４】
アッセイ方法
細胞系の構築および維持
ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞に、標準的な技法を使用してＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物をトランスフェクトした。ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物を安定発現する細胞を、ジェネテシンＧ−４１８（３２０μｇ／ｍｌ）、ハイグロマイシン（１６０μｇ／ｍｌ）およびゼオシン（４０μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性により同定した。クローンを、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５イメージングシステム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）およびＱ  Ｐａｔｃｈ自動電気生理プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して、発現についてスクリーニングした。
【０２５５】
細胞培養
ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２を安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ジェネテシンＧ−４１８（３２０μｇ／ｍｌ）、ハイグロマイシン（１６０μｇ／ｍｌ）およびゼオシン（４０μｇ／ｍｌ）と共にＥａｒｌｅ塩、１０％ＦＢＳ、１×Ｌ−Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％  ｍＭ非必須アミノ酸（ＭＥＭ）、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＭＥＭ培地中、インキュベーター内、３７℃において、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で維持した。Ｑ  Ｐａｔｃｈ電気生理試験のために、細胞を、酵素的解離によりフラスコから採取し、血清非含有培地に再懸濁させた。細胞を典型的には、分割後２４〜７２時間以内に、電気生理学的実験のために使用した。
【０２５６】
結合アッセイ
被験化合物の親和性を、既知の化合物［３Ｈ］Ｒｏ−１５−１７８８（フルマゼニル）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、８５．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ならびにアルファ２、ベータ２、およびガンマ３サブユニットを含有するヒト組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体を使用して放射性リガンド競合結合アッセイにより決定した。
【０２５７】
膜を、ｈＧＡＢＡ  Ａ  アルファ２ベータ２ガンマ３受容体を発現するＨＥＫ細胞から調製し、新たな化合物を試験するために使用する前に、タンパク質濃度、受容体発現を確認し、フルマゼニルのＫｄ、さらには化合物の標準セットのＫｉを決定するために検証した。
【０２５８】
アッセイを、９６ウェルプレート内で実施した；１９ｕＭ最高濃度からの１０ポイント半ログ希釈範囲を使用して、化合物を試験した。被験化合物１ｕｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．０５％Ｆ１２７中の放射性リガンド１００ｕｌおよび膜１００ｕｌを２時間にわたってインキュベートして、反応物が平衡を達成することを可能にし、次いで、フィルタープレート上で採取し、乾燥させ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でカウントした。データを解析し、Ｋｉ値を、少なくとも２回の反復試験の相乗平均として表示した。
【０２５９】
電気生理学的記録
ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２を発現するＨＥＫ細胞を含有する細胞懸濁液を、血清非含有培地中で、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器の細胞攪拌機内に設置した。この機器は、細胞外緩衝液を使用して細胞を一度洗浄し、次いで、それらを、３〜４００００００／ｍｌの濃度で、Ｑ  Ｐｌａｔｅ  ＨＴ測定プレートに分配した。細胞外溶液は、次の組成からなった：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、ＮａＯＨ含有、３００〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ。Ｑ  Ｐｌａｔｅ測定プレートの内側に、次の組成の細胞内溶液を充填した：９０ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  ＫＦ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および２ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、ｐＨ７．３５、ＫＯＨ含有、２９５〜３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ。記録はすべて、室温（２２〜２４℃）において取った。
【０２６０】
ＨＥＫ細胞におけるＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２クロリド電流を、パッチクランプ技法の全細胞構成（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）を使用して測定した。電流の記録を１ＫＨｚにおいて得、Ｂｅｓｓｅｌフィルターを使用して０．３ＫＨｚにおいてフィルタリングした。直列抵抗補償は、Ｑ  Ｐａｔｃｈソフトウェアにおいて８０％に設定した。
【０２６１】
すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、３０ｍＭまたは１０ｍＭ原液を作製し、次いで、これを、ジメチルスルホキシド中で１０００倍の所望の最終濃度まで希釈した。これらを、細胞外溶液で希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．１％ジメチルスルホキシド）は、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２クロリド電流に対して有意な効果を有さないことが見出された。このジメチルスルホキシド濃度が、すべての試料において存在した。電流を、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のほぼＥＣ１０濃度を使用して−６０ｍＶにおいて記録した。このガンマ−アミノ酪酸の用量を、６秒間にわたって適用し、記録されない適用として細胞外緩衝液を使用し、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器のピペット操作系を使用して洗い流した。次いで、同じ用量のガンマ−アミノ酪酸を９秒間にわたって適用し、次いで、被験化合物をこの用量のガンマ−アミノ酪酸と共に、１５秒間にわたって同時適用し、細胞外溶液を使用し、Ｑ  Ｐａｔｃｈ機器のピペット操作系を使用して洗い流した。
【０２６２】
化合物の効果（ガンマ−アミノ酪酸電流の増強％）を、次の式を使用して算出した：
［（（モジュレーター電流振幅のピーク−漏れ）−（ＧＡＢＡ電流振幅−漏れ））／（ＧＡＢＡ電流振幅−漏れ）］×１００
［式中、「漏れ」は、−６０ｍＶにおける漏れ電流であり、「モジュレーター電流振幅のピーク」は、ガンマ−アミノ酪酸および被験化合物の同時適用により誘発された電流であり、「ＧＡＢＡ電流振幅」は、ガンマ−アミノ酪酸の単独適用により誘発された電流である］。
【０２６３】
α１サブユニットを発現するＧＡＢＡチャネル（またはＧＡＢＲＡ１）をモジュレートする式（Ｉ）の化合物の能力も、上記のアッセイと類似のアッセイを使用して、ただし、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２遺伝子構築物をＧＡＢＲＡ１−ＧＡＢＲＢ３−ＧＡＢＲＧ２遺伝子構築物に代えて測定することができる。他の条件はすべて、同じ細胞系および細胞成長についての条件を含めて、同じままである。ＧＡＢＲＡ１−ＧＡＢＲＢ３−ＧＡＢＲＧ２構築物を使用するアッセイにおいて生成した増強％値を、ＧＡＢＲＡ２−ＧＡＢＲＢ２−ＧＡＢＲＧ２構築物を使用して生成した結果と比較して、所与の化合物の選択性を決定することができる。
【０２６４】
結果
【０２６５】
【表４】
0006491679.tif 000032