(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0006486950.tif 000164
を有する化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体であって、式中、
Ａが
【化２】
0006486950.tif 000165
であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｒ1が
【化３】
0006486950.tif 000166
【化４】
0006486950.tif 000167
【化５】
0006486950.tif 000168
及び
【化６】
0006486950.tif 000169
よりなる群から選択され、
Ｒ1が
【化７】
0006486950.tif 000170
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化８】
0006486950.tif 000171
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化９】
0006486950.tif 000172
である場合、ｎが０ではなく、
Ｗが、（ＣＨ2）mであり、
ｍが、１又は２であり、
Ｙが、（ＣＨ2）qであり、
ｑが、１又は２であり、
Ｒ3が、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2Ｒ8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ4a及びＲ4bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ4cが、水素及びＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ5が、水素、任意に置換されたＣ1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＮＲ7aＲ7b、及びＣ（Ｒ9aＲ9b）ＯＲ10よりなる群から選択され、
Ｒ6が、任意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ7a及びＲ7bが各々独立して、水素及び任意に置換されたＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ8が、水素、任意に置換されたＣ1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ9a及びＲ9bが各々独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7分岐状アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）、（ＣＨ2）4ＮＨ2、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨ、ＣＨ2（３−インドール）、ＣＨ2（５−イミダゾール）、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2よりなる群から選択され、
Ｒ10が、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択される、前記化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化１０】
0006486950.tif 000173
を有する請求項１に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0006486950.tif 000174
を有する請求項１に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化１２】
0006486950.tif 000175
を有する請求項１に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１３】
0006486950.tif 000176
を有する請求項１に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化１４】
0006486950.tif 000177
を有する請求項１に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
【請求項７】
５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）−２−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンゼン−１，３−ジオール、
１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸エチル
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次式（Ｉ）：
【化１５】
0006486950.tif 000178
を有する化合物であって、式中、
Ａが
【化１６】
0006486950.tif 000179
であり、
ｎが、０、１、２又は３であり、
Ｒ1が
【化１７】
0006486950.tif 000180
【化１８】
0006486950.tif 000181
【化１９】
0006486950.tif 000182
及び
【化２０】
0006486950.tif 000183
よりなる群から選択され、
Ｒ1が
【化２１】
0006486950.tif 000184
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化２２】
0006486950.tif 000185
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化２３】
0006486950.tif 000186
である場合、ｎが０ではなく、
Ｗが、（ＣＨ2）mであり、
ｍが、１又は２であり、
Ｙが、（ＣＨ2）qであり、
ｑが、１又は２であり、
Ｒ3が、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2Ｒ8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ4a及びＲ4bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ4cが、水素及びＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ5が、水素、任意に置換されたＣ1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＮＲ7aＲ7b、及びＣ（Ｒ9aＲ9b）ＯＲ10よりなる群から選択され、
Ｒ6が、任意に置換されたＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ7a及びＲ7bが各々独立して、水素及び任意に置換されたＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ8が、水素、任意に置換されたＣ1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ9a及びＲ9bが各々独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7分岐状アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）、（ＣＨ2）4ＮＨ2、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨ、ＣＨ2（３−インドール）、ＣＨ2（５−イミダゾール）、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2よりなる群から選択され、
Ｒ10が、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
前記化合物が１〜１０個の重水素原子で同位体標識された化合物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
肝性脳症を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が肝性脳症を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記疾患又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記疾患を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含み、前記疾患が任意に、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）よりなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を治療又は予防するか、又は前記疾患に関連する状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記疾患又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含み、前記疾患又は状態が任意に、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）よりなる群から選択される、医薬組成物
【請求項１８】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１月１３日出願の米国仮出願第６１９２６８６９号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規の官能性１，３−ベンゼンジオール及び肝性脳症及び関連状態の治療に有用な方法について記載する。本発明は、肝性脳症に関連する疾患の治療に有用な新規の化学型についてさらに記載する。本発明は、神経保護薬として有用な新規の化学型についてさらに記載する。
【背景技術】
【０００３】
肝性脳症（ＨＥ）は、学習能力欠陥及び長期記憶障害を含む神経精神障害である。検査されないまま放置されると、ＨＥは、肝性昏睡（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｍａ）（肝性昏睡（ｃｏｍａ  ｈｅｐａｔｉｃｕｍ）とも称される）に進行し、最終的には死に至ることがある（Ｃｏｒｄｏｂａ，２０１１）。ＨＥの原因には、前頭前野、線条体、及び海馬への損傷が含まれる（Ａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。肝性脳症は、通常肝臓により取り除かれる血流中の有害物質の蓄積によって引き起こされる。肝機能障害及び肝疾患がフリーラジカル及び酸化ストレスの生成に関連することが以前に実証されている（Ｂａｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，１９９８）。これらのフリーラジカル及び酸化ストレスの蓄積は、認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死に寄与する。
【０００４】
フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防による神経保護が肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、ＨＥに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防するという新たな概念が存在する。フリーラジカル及び酸化ストレスによって引き起こされる損傷を阻止することによって神経保護薬として作用することができる化合物が、肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、ＨＥに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスが、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むが、これらに限定されないさらなる病理学的状態に寄与することも知られている。神経保護薬として作用することができる化合物が、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疾患修飾性であるだけでなく、ＨＥを罹患する患者の治療にも有効な神経保護薬が長年にわたって切実に必要とされている。本発明は、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを予防する必要性、ならびにＨＥに関連する神経損傷を予防する必要性に対処する。本発明は、ＨＥに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する必要性にさらに対処する。本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等を予防するための新たな治療、ならびにそれを予防するための手段に対する長年にわたる切実な必要性にも対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006486950.tif 000002
の化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びそれらの複合体等）である新規の官能性１，３−ベンゼンジオールを対象とし、式中、
Ａが、
【化２】
0006486950.tif 000003
【化３】
0006486950.tif 000004
【化４】
0006486950.tif 000005
、及び
【化５】
0006486950.tif 000006
よりなる群から選択され、
ｚが、０、１、又は２であり、
Ａが
【化６】
0006486950.tif 000007
である場合、Ｒ1が
【化７】
0006486950.tif 000008
【化８】
0006486950.tif 000009
【化９】
0006486950.tif 000010
及び
【化１０】
0006486950.tif 000011
よりなる群から選択され、
Ａが
【化１１】
0006486950.tif 000012
であり、ｚが０である場合、Ｒ1が
【化１２】
0006486950.tif 000013
であり、
Ａが
【化１３】
0006486950.tif 000014
であり、ｚが１である場合、Ｒ1が
【化１４】
0006486950.tif 000015
であり、
Ａが
【化１５】
0006486950.tif 000016
であり、ｚが２である場合、Ｒ1が
【化１６】
0006486950.tif 000017
【化１７】
0006486950.tif 000018
【化１８】
0006486950.tif 000019
及び
【化１９】
0006486950.tif 000020
よりなる群から選択され、
Ｒ1が
【化２０】
0006486950.tif 000021
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化２１】
0006486950.tif 000022
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化２２】
0006486950.tif 000023
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ2が
【化２３】
0006486950.tif 000024
であり、
Ｗが、（ＣＨ2）mであり、
ｍが、１又は２であり、
Ｙが、（ＣＨ2）qであり、
ｑが、１又は２であり、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
ｂが、０、１、２、又は３であり、
ｄが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ3が、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2Ｒ8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ4a及びＲ4bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ4cが、水素及びＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＮＲ7aＲ7b、及びＣ（Ｒ9aＲ9b）ＯＲ10よりなる群から選択され、
Ｒ5も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ6が、Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ6も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ7a及びＲ7bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ7a及びＲ7bも各々独立して、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ8が、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ8も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ9a及びＲ9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7分岐状アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）、（ＣＨ2）4ＮＨ2、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨ、ＣＨ2（３−インドール）、ＣＨ2（５−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2．
Ｒ10が、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択される。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【０００８】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｉ）の化合物をさらに含む。
【０００９】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２４】
0006486950.tif 000025
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００１０】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００１１】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００１２】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
0006486950.tif 000026
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００１３】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００１４】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００１５】
本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２６】
0006486950.tif 000027
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００１６】
本発明の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００１７】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＶ）の化合物をさらに含む。
【００１８】
本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化２７】
0006486950.tif 000028
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００１９】
本発明の化合物は、式（Ｖ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００２０】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｖ）の化合物をさらに含む。
【００２１】
本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
【化２８】
0006486950.tif 000029
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩ）の化合物をさらに含む。
【００２３】
本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００２４】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２９】
0006486950.tif 000030
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００２５】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００２６】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００２７】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３０】
0006486950.tif 000031
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００２９】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００３０】
本発明の化合物は、式（ＩＸ）：
【化３１】
0006486950.tif 000032
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００３２】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＸ）の化合物をさらに含む。
【００３３】
本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【化３２】
0006486950.tif 000033
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００３４】
本発明の化合物は、式（Ｘ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００３５】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｘ）の化合物をさらに含む。
【００３６】
本発明はさらに、有効量の本発明による１つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物に関する。
【００３７】
本発明は、肝性脳症を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００３８】
本発明はなおさらに、肝性脳症を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による１つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３９】
本発明は、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００４０】
本発明はなおさらに、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による１つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４１】
本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００４２】
本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による１つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４３】
本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００４４】
本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による１つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４５】
本発明はさらに、本発明の官能性１，３−ベンゼンジオールを製造するためのプロセスに関する。
【００４６】
これら及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本明細書における全ての百分率、比率、及び割合は、別途明記されない限り、重量によるものである。全ての温度は、別途明記されない限り、摂氏温度（℃）である。引用される全ての文書は、その関連部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いかなる文書の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、ＣＤ１マウス（Ｎ＝３／時点）における単回ＩＶ及びＰＯ投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）の平均血漿濃度−時間プロファイルである。
【図２】図２は、ＣＤ１マウス（Ｎ＝３／時点）における単回１０ｍｇ／ｋｇＰＯ投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）の平均血漿濃度−時間プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の官能性１，３−ベンゼンジオールは、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患、例えば、肝性脳症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性頭部損傷、脳卒中、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、及びてんかん性脳症等を治療及び予防することができる。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防が神経組織の損傷及び死を予防し、神経組織の損傷及び死に関連する認知障害、学習能力欠陥、及び記憶障害も予防することが見出されている。理論によって限定されるものではないが、本開示の神経保護薬がフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を改善するか、緩和するか、さもなければその制御を引き起こすと考えられている。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患としては、肝性脳症、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）か、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載される場合、又はプロセスが特定のプロセスステップを有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）か、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載される場合、本教示の組成物が列挙される成分から本質的になるか、又はそれからなることも企図され、本教示のプロセスが列挙される処理ステップから本質的になるか、又はそれからなることも企図される。
【００５０】
本出願において、要素又は成分が列挙される要素又は成分の一覧に包含され、かつ／又はその一覧から選択されると言われる場合、その要素又は成分が列挙される要素又は成分のうちのいずれか１つであり得、列挙される要素又は成分のうちの２つ以上よりなる群から選択され得ることを理解されたい。
【００５１】
本明細書における単数形の使用は、別途具体的に述べられていない限り、複数形を含む（逆も同様である）。加えて、「約」という用語が定量値の前で使用される場合、本教示は、別途具体的に述べられていない限り、その特定の定量値自体も含む。
【００５２】
本教示が動作可能に保たれる限り、ステップの順序又はある特定の行為を行う順序が重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップ又は行為が同時に実行されてもよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味するものとする。
【００５４】
本明細書で使用される場合、特に示さない限り、「アルキル」及び／又は「脂肪族」は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子又はこの範囲内の任意の数、例えば、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指す。指定された数の炭素原子（例えば、Ｃ1〜6）は独立して、アルキル部分における炭素原子の数又はより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分を指すものとする。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換されてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピル等が挙げられる。（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ等の複数のアルキル基を有する置換基では、これらのアルキル基は、同一であっても異なってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基及び「アルキニル」基という用語は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、２個以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖がその鎖内に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖がその鎖内に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル基及びアルキニル基は、任意に置換されてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（２−メチルエテニルも）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも）、ブテン−４−イル等が挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例としては、２−クロロエテニル（２−クロロビニルも）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル等が挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロプ−２−イニル（プロパルギルも）、プロピン−１−イル、及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル等が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個若しくは３〜６個の環炭素原子、又はさらには３〜４個の環炭素原子を有し、かつ１つ以上の（例えば、１、２、若しくは３つの）二重又は三重結合を任意に含有する、環化アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）であっても多環式（例えば、縮合、架橋、及び／又はスピロ環系を含有するもの）であってもよく、これらの炭素原子は、その環系内又は外に位置する。シクロアルキル基の任意の好適な環位は、定義された化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル環は、任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、二環式炭化水素環である炭素環式環も含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００５７】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換される特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含み、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられている（例えば、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は上記で定義される通りである。アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。Ｃ3〜Ｃ6環式アルコキシという用語は、３〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の酸素原子を含有する環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）を指す。Ｃ3〜Ｃ6環式アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。
【００５９】
単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、６個の炭素員の不飽和芳香族単環式環又は１０〜１４個の炭素員の不飽和芳香族多環式環として本明細書で定義される。アリール環は、例えば、１個以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で各々任意に置換されたフェニル環又はナフチル環であってもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、及び６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基としては、例えば、芳香族及び／又は飽和若しくは部分飽和環の１個以上の炭素原子において置換されてもよい、１個以上の飽和又は部分飽和炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）で縮合されたフェニル環又はナフチル環も挙げられる。
【００６０】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、基−アルキル−アリールを指し、このアルキル基及びアリール基は、本明細書で定義される通りである。本発明のアラルキル基は、任意に置換されてもよい。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル等が挙げられる。
【００６１】
「複素環式」及び／又は「複素環」及び／又は「ヘテロシリル」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、３〜２０個の原子を有する１個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも１個の環内の少なくとも１個の原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにこのヘテロ原子を含む環が非芳香族である。２個以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子を持つ環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、それらのうちの１〜５個が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基における１個以上のＮ原子又はＳ原子は、酸化されてもよい。複素環基は、任意に置換されてもよい。
【００６２】
単一の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２個以上の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、５〜２０個の原子を有する１個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも１個の環内の少なくとも１個の原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されたヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１個が芳香族である。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子を持つ環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）又はアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基における１個以上のＮ原子又はＳ原子は、酸化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよい。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾイル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾイル、１Ｈ−イミダゾイル、オキサゾイル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、及び４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ベンズチアゾイル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾイル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる。
【００６４】
上記のヘテロアリール基の１つの非限定的な例は、１〜５個の炭素環原子、及び窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の追加の環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）を有する、Ｃ1〜Ｃ5ヘテロアリールである。Ｃ1〜Ｃ5ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
特に示さない限り、２個の置換基が一緒になって、指定数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７個の環員を有する環を形成する）とき、その環は、炭素原子、及び任意に、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立して選択される１個以上の（例えば、１〜３個の）追加のヘテロ原子を有してもよい。この環は、飽和又は部分飽和であってもよく、かつ任意に置換されてもよい。
【００６６】
本発明の目的で、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環式環、二環式環等は、ヘテロ原子含有環に対応する環族に属すると見なされる。例えば、式：
【化３３】
0006486950.tif 000034
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的で、複素環式単位と見なされる。式：
【化３４】
0006486950.tif 000035
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方にヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優位であり、その環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、式：
【化３５】
0006486950.tif 000036
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。
【００６７】
用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名称は、本明細書に提供される制限を含むと解釈されるものとする。例えば、「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に現れるときはいつでも、その名称は、「アルキル」及び「アリール」に対して上記に示される制限を含むと解釈されるものとする。
【００６８】
「置換された」という用語が本明細書全体を通して使用される。「置換された」という用語は、非環状又は環状であるかにかかわらず、本明細書で以下に定義されるような１個の置換基又はいくつかの（例えば、１〜１０個の）置換基によって置き換えられる１個以上の水素原子を有する部分として本明細書で定義される。これらの置換基は、一度に単一の部分の１個又は２個の水素原子を置き換えることができる。加えて、これらの置換基は、２個の隣接炭素上の２個の水素原子を置き換えて、該置換基、新しい部分、又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位は、ハロゲン、ヒドロキシル等を含む。２個の水素原子の置き換えは、カルボニル、オキシイミノ等を含む。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えは、エポキシ等を含む。「置換された」という用語は、ある部分が置換基によって置き換えられた水素原子のうちの１個以上を有することができることを示すために、本明細書全体を通して使用される。ある部分が「置換された」と記載されるとき、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換Ｃ1アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換Ｃ1アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは、置換芳香族環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換Ｃ8アルキルであり、３−グアニジノプロピルは、置換Ｃ3アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは、置換ヘテロアリールである。
【００６９】
単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、及びヘテロアリール基は、任意に置換され得る。任意に置換された基はそのように示される。
【００７０】
以下は、ある部分上の水素原子を置換することができる置換基の非限定的な例、ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯ2ＯＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ3〜14シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、これらのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、及びＲ11から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６若しくは１〜４個）の基で置換され、式中、Ｒ11は、各出現において、独立して、水素、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）2、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）2、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ12、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ3〜6シクロアルキル）、アリール、複素環、又はヘテロアリールであるか、又は２つのＲ11単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、３〜７個の環原子を有し、Ｒ12は、各出現において、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ3〜6シクロアルキル）、アリール、複素環、若しくはヘテロアリールであるか、又は２つのＲ12単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、好ましくは３〜７個の環原子を有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、これらの置換基は、
【表１−１】
0006486950.tif 000037
から選択され、式中、各Ｒ13は、独立して、水素、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6直鎖若しくは分岐状アルキル（例えば、任意に置換されたＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分岐状アルキル）、若しくは任意に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル）であるか、又は２つのＲ13単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。ある特定の態様では、各Ｒ13は、独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6直鎖若しくは分岐状アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
【００７２】
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。この記載が、そのような群及び範囲の構成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ1〜6アルキル」という用語は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ4〜Ｃ6、Ｃ4〜Ｃ5、及びＣ5〜Ｃ6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
【００７３】
本発明の目的で、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、全ての鏡像異性型、ジアステレオマー型、塩等を含む、本明細書に記載される新規の官能性１，３−ベンゼンジオールを同等にうまく表し、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、本明細書全体を通して同義に使用される。
【００７４】
本明細書に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、これらの化合物のうちのいくつかは、１個以上の不斉原子又は中心を含有することができ、したがって、光学異性体（鏡像異性体）及びジアステレオマーを生じさせることができる。本明細書に開示される本教示及び化合物は、そのような鏡像異性体及びジアステレオマー、ならびに鏡像異性体的に純粋なラセミ及び分解Ｒ及びＳ立体異性体、ならびにＲ及びＳ立体異性体及びその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。光学異性体は、当業者に既知の標準的な手順によって純粋な形態で得られ得、それらの手順には、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。本教示はまた、アルケニル部分（例えば、アルケン及びイミン）を含有する化合物のシス及びトランス異性体を包含する。また、本教示が全ての考えられる位置異性体及びこれらの混合物を包含し、それらは、当業者に既知であり、かつカラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、及び高速液体クロマトグラフィを含むがこれらに限定されない、標準的な手順によって純粋な形態で得られ得ることも理解される。
【００７５】
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機及び無機塩基を使用して形成され得る。モノアニオン塩及びポリアニオン塩の両方が、脱プロトン化のために利用可能な酸性水素の数に応じて企図される。塩基で形成される好適な塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等の金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、若しくはマグネシウム塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、若しくはジメチルプロピルアミン）、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ、若しくはトリエタノールアミン）で形成されるもの等のアンモニア塩及び有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の特定の非限定的な例としては、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、及びＮａ3ＰＯ4が挙げられる。分子内塩も形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が酸性部分を含有するとき、塩は、有機及び無機酸を使用して形成され得る。例えば、塩は、以下の酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸、ならびに他の既知の薬学的に許容される酸から形成され得る。
【００７６】
任意の構成要素又は任意の式において任意の可変物が２回以上出現するとき、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している（例えば、Ｎ（Ｒ12）2、において、各Ｒ12は、他と同じでもよく、又は異なってもよい）。置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「治療する」及び「治療すること」及び「治療」という用語は、患者が罹患している疑いのある状態を部分的又は完全に軽減すること、阻止すること、改善すること、及び／又は緩和することを指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」及び「有効用量」は、所望の生物学的活性又は効果を導く物質又は量を指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「神経保護」という用語は、死及び／又は損傷からの脳、中枢神経系、又は末梢神経系内のニューロンの保護を意味するものとする。好ましくは、ニューロンは、酸化ストレス又は過剰なグルタミン酸によって引き起こされる死又は損傷から保護される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「神経保護薬」という用語は、神経保護を提供する化合物を意味するものとする。
【００８１】
記述される場合を除いて、「対象」又は「患者」という用語は、同義に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類等の哺乳動物、ならびにウサギ、ネズミ、及びマウス、及び他の動物等の実験動物を指す。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者又は対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法に従う治療のために対象患者を識別するために、認められたスクリーニング方法が用いられて、標的とされる、若しくは疑いのある疾患若しくは状態に関連するリスク要因を決定するか、又は対象における既存の疾患若しくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的とされる、又は疑いのある疾患又は状態に関連し得るリスク要因を決定するための従来の精密検査を含む。これら及び他の常法は、臨床医が、本発明の方法及び化合物を使用して、治療を必要としている患者を選択することを可能にする。
【００８２】
本発明の新規の官能性１，３−ベンゼンジオール
本発明の化合物は、官能性１，３−ベンゼンジオールであり、式：
【化３６】
0006486950.tif 000038
を有する、その全ての鏡像異性型及びジアステレオマー型ならびに薬学的に許容された塩を含み、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びそれらの複合体を含み、式中、
Ａが
【化３７】
0006486950.tif 000039
【化３８】
0006486950.tif 000040
【化３９】
0006486950.tif 000041
及び
【化４０】
0006486950.tif 000042
よりなる群から選択され、
ｚが、０、１、又は２であり、
Ａが
【化４１】
0006486950.tif 000043
である場合、Ｒ1が
【化４２】
0006486950.tif 000044
【化４３】
0006486950.tif 000045
【化４４】
0006486950.tif 000046
及び
【化４５】
0006486950.tif 000047
よりなる群から選択され、
Ａが
【化４６】
0006486950.tif 000048
であり、ｚが０である場合、Ｒ1が
【化４７】
0006486950.tif 000049
であり、
Ａが
【化４８】
0006486950.tif 000050
であり、ｚが１である場合、Ｒ1が
【化４９】
0006486950.tif 000051
であり、
Ａが
【化５０】
0006486950.tif 000052
であり、ｚが２である場合、Ｒ1が
【化５１】
0006486950.tif 000053
【化５２】
0006486950.tif 000054
【化５３】
0006486950.tif 000055
及び
【化５５】
0006486950.tif 000056
よりなる群から選択され、
Ｒ1が
【化５６】
0006486950.tif 000057
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化５７】
0006486950.tif 000058
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ1が
【化５８】
0006486950.tif 000059
である場合、ｎが０ではなく、
Ｒ2が
【化５９】
0006486950.tif 000060
であり；
Ｗが、（ＣＨ2）mであり、
ｍが、１又は２であり、
Ｙが、（ＣＨ2）qであり、
ｑが、１又は２であり、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
ｂが、０、１、２、又は３であり、
ｄが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ3が、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、ＳＯ2Ｒ8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ4a及びＲ4bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ4cが、水素及びＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＮＲ7aＲ7b、及びＣ（Ｒ9aＲ9b）ＯＲ10よりなる群から選択され、
Ｒ5も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ6が、Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ6も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ7a及びＲ7bが各々独立して、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ7a及びＲ7bも各々独立して、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ8が、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
Ｒ8も、任意に置換されたＣ1〜6アルキルから選択され、
Ｒ9a及びＲ9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7分岐状アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）、（ＣＨ2）4ＮＨ2、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨ、ＣＨ2（３−インドール）、ＣＨ2（５−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2．
Ｒ10が、水素及びＣ1〜6アルキルよりなる群から選択される、化合物。
【００８３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００８４】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｉ）の化合物をさらに含む。
【００８５】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６０】
0006486950.tif 000061
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００８７】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００８８】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化６１】
0006486950.tif 000062
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００８９】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００９０】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＩＩ）の化合物をさらに含む。
【００９１】
本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化６２】
0006486950.tif 000063
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００９２】
本発明の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００９３】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＶ）の化合物をさらに含む。
【００９４】
本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化６３】
0006486950.tif 000064
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００９５】
本発明の化合物は、式（Ｖ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００９６】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｖ）の化合物をさらに含む。
【００９７】
本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
【化６４】
0006486950.tif 000065
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【００９８】
本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【００９９】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩ）の化合物をさらに含む。
【０１００】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化６５】
0006486950.tif 000066
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【０１０１】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩＩ）の化合物をさらに含む。
【０１０３】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化６６】
0006486950.tif 000067
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、式（ＩＸ）：
【化６７】
0006486950.tif 000068
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（ＩＸ）の化合物をさらに含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【化６８】
0006486950.tif 000069
を有する化合物（水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等）を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、式（Ｘ）の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
【０１１１】
本発明の化合物は、１〜１０個の重水素原子で同位体標識された式（Ｘ）の化合物をさらに含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ａは
【化６９】
0006486950.tif 000070
である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ａは
【化７０】
0006486950.tif 000071
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ａは
【化７１】
0006486950.tif 000072
である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ａは
【化７２】
0006486950.tif 000073
である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ｚは、０である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ｚは、１である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｚは、２である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は
【化７３】
0006486950.tif 000074
である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は
【化７４】
0006486950.tif 000075
である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は
【化７５】
0006486950.tif 000076
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は
【化７６】
0006486950.tif 000077
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は
【化７７】
0006486950.tif 000078
である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ｂは、０である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ｂは、２である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ｂは、３である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ｄは、０である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ｄは、１である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ｄは、２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｄは、３である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｗは、（ＣＨ2）である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｗは、（ＣＨ2）2である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、（ＣＨ2）である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、（ＣＨ2）2である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ｑは、１である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＣＯＲ5である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＣＯ2Ｒ6である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＣＯＮＲ7aＲ7bである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＳＯ2ＮＲ7aＲ7bである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＳＯ2Ｒ8である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、水素である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ4bは、水素である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ4bは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4cは、ＯＨである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4cは、水素である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、水素である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＮＲ7aＲ7bである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、−Ｃ（Ｒ9aＲ9b）ＯＲ10である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたＣ1〜6アルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、任意に置換されたＣ1〜6アルキルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ7aは、水素である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ7aは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ7aは、任意に置換されたＣ1〜6アルキルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ7bは、水素である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ7bは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ7bは、任意に置換されたＣ1〜6アルキルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、水素である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたＣ1〜6アルキルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、水素である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、Ｃ3〜7分岐状アルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2ＯＨである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2Ｐｈである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、（ＣＨ2）4ＮＨ2である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2（３−インドール）である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2（５−イミダゾール）である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ9aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、水素である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、Ｃ1〜6アルキルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、Ｃ3〜7分岐状アルキルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2ＯＨである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2Ｐｈである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2（４−ＯＨ−Ｐｈ）である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、（ＣＨ2）4ＮＨ2である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）ＮＨである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2（３−インドール）である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2（５−イミダゾール）である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ10は、水素である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ10は、Ｃ1〜6アルキルである。
【０２０６】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化７８】
0006486950.tif 000079
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩形態を含み、式中、Ｒ3、Ｒ4c、Ｙ、Ｗ、及びｎの非限定的な例は、本明細書で以下の表１に定義される。
【表１−２】
0006486950.tif 000080
【０２０７】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化７９】
0006486950.tif 000081
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、Ｒ1及びｎの非限定的な例は、本明細書で以下の表２に定義される。
【表２】
0006486950.tif 000082
【０２０８】
本発明の化合物は、式（ＩＸ）
0006486950.tif 000083
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、Ｒ3、Ｙ、Ｗ、及びｄの非限定的な例は、本明細書で以下の表３に定義される。
【表３】
0006486950.tif 000084
【０２０９】
本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【化８０】
0006486950.tif 000085
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、Ｒ3、Ｙ、Ｗ、及びｂの非限定的な例は、本明細書で以下の表４に定義される。
【表４】
0006486950.tif 000086
【０２１０】
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式：
【化８１】
0006486950.tif 000087
を有する化合物は、化学名５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）−２−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンゼン−１，３−ジオールを有する。
【０２１１】
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式：
【化８２】
0006486950.tif 000088
を有する化合物は、化学名１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンを有する。
【０２１２】
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式：
【化８３】
0006486950.tif 000089
を有する化合物は、化学名エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸を有する。
【０２１３】
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、特許請求される発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基又は置換基の組み合わせのいずれかを含有してもよい。
【０２１４】
プロセス
本発明はさらに、本発明の１つ以上の賦形剤を製造するためのプロセスに関する。
【０２１５】
本教示の化合物は、当業者に既知の標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発材料、文献で既知の化合物、又は容易に製造される中間体から、本明細書に概説される手順に従って製造できる。有機分子の製造ならびに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連科学文献から、又は当該分野の標準的な教科書から容易に得られ得る。典型的な、又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、別段の指定がない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって、当業者によって決定され得る。有機合成の当業者であれば、提示される合成ステップの本質及び順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で異なり得ることを認識するであろう。
【０２１６】
本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈ又は13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法等の分光学的手段によって、又は高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）、又は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィによって監視され得る。
【０２１７】
本化合物の製造は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）で見ることができ、その開示全体が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
本明細書に記載される反応又はプロセスは、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、典型的には、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、反応物質、中間体、及び／又は生成物と実質的に反応しない。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が選択され得る。
【０２１９】
これらの教示の化合物は、有機化学の分野において既知の方法によって製造できる。これらの教示の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。例えば、本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに例示される方法に従って製造できる。
【０２２０】
化合物の製造のための一般的合成スキーム
本発明の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。本発明に従って、属する化合物は、以下の反応スキームのうちの１つによって生成できる。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４８に概説されるプロセスに従って製造できる。
スキームＩ
0006486950.tif 000090
【０２２２】
式（１）の適切に置換された化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、ｐは、０、１、又は２である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応して、式（２）の化合物をもたらす。次いで、式２の化合物は、式（３）の化合物に変換され、式中、ＬＧは、以下の方法のうちの１つによるヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である。式（２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、要素と反応して、ＬＧがヨウ素原子である式（３）の化合物をもたらす。あるいは、式（２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、臭素と反応して、ＬＧが臭素原子である式（３）の化合物をもたらす。あるいは、式（２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、四臭化炭素と反応して、ＬＧが臭素原子である式（３）の化合物をもたらす。あるいは、式（２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応して、ＬＧがメタンスルホン酸である式（３）の化合物をもたらす。あるいは、式（２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、トルエンスルホニルクロリドと反応して、ＬＧがトルエンスルホン酸である式（３）の化合物をもたらす。
スキーム２
0006486950.tif 000091
【０２２３】
式（３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（４）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（５）の化合物をもたらす。式（５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（６）の化合物をもたらす。あるいは、式（５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（６）の化合物をもたらす。
スキーム３
0006486950.tif 000092
【０２２４】
式（６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（８）の化合物をもたらす。
スキーム４
0006486950.tif 000093
【０２２５】
式（３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１０）の化合物をもたらす。式（１０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１１）の化合物をもたらす。あるいは、式（１０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１１）の化合物をもたらす。
スキーム５
0006486950.tif 000094
【０２２６】
式（１１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１２）の化合物をもたらす。
スキーム６
0006486950.tif 000095
【０２２７】
式（３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（１３）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１４）の化合物をもたらす。式（１４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１５）の化合物をもたらす。あるいは、式（１４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１５）の化合物をもたらす。
スキーム７
0006486950.tif 000096
【０２２８】
式（１５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１６）の化合物をもたらす。
スキーム８
0006486950.tif 000097
【０２２９】
式（１７）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲンである）、既知の化合物、又は既知の方法によって作製される化合物（式中、ｐは、０、１、又は２である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式（１８）の化合物をもたらす。式（１８）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲンである）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（１９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（２０）の化合物をもたらす。
スキーム９
0006486950.tif 000098
【０２３０】
式（２０）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（２１）の化合物をもたらす。次いで、式（２１）の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式（２２）の化合物をもたらす。
スキーム１０
0006486950.tif 000099
【０２３１】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（２３）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（２４）の化合物をもたらす。式（２４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（２５）の化合物をもたらす。あるいは、式（２４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（２５）の化合物をもたらす。次いで、式（２５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（２６）の化合物をもたらす。
スキーム１１
0006486950.tif 000100
【０２３２】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（２７）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（２８）の化合物をもたらす。式（２８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（２９）の化合物をもたらす。あるいは、式（２８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（２９）の化合物をもたらす。次いで、式（２９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（３０）の化合物をもたらす。
スキーム１２
0006486950.tif 000101
【０２３３】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（３１）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（３２）の化合物をもたらす。式（３２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（３３）の化合物をもたらす。あるいは、式（３２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（３３）の化合物をもたらす。次いで、式（３３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（３４）の化合物をもたらす。
スキーム１３
0006486950.tif 000102
【０２３４】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（３５）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（３６）の化合物をもたらす。式（３６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（３７）の化合物をもたらす。あるいは、式（３６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（３７）の化合物をもたらす。次いで、式（３７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（３８）の化合物をもたらす。
スキーム１４
0006486950.tif 000103
【０２３５】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等等の塩基の存在下で、式（３９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（４０）の化合物をもたらす。式（４０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（４１）の化合物をもたらす。あるいは、式（４０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（４１）の化合物をもたらす。次いで、式（４１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（４２）の化合物をもたらす。
スキーム１５
0006486950.tif 000104
【０２３６】
式（４３）の化合物（式中、ｐは、０、１、又は２である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化ベンジルと反応して、式（４４）の化合物をもたらす。次いで、式（４４）の化合物は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応して、式（４５）の化合物をもたらす。次いで、式（４５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化リンと反応して、式（４６）の化合物をもたらす。次いで、式（４６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式（４７）の化合物をもたらす。
スキーム１６
0006486950.tif 000105
【０２３７】
式（４８）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸と反応して、式（４９）の化合物をもたらす。次いで、式（４９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（５０）の化合物と反応して、式（５１）の化合物をもたらす。
スキーム１７
0006486950.tif 000106
【０２３８】
式（４７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（５１）の化合物と反応して、式（５２）の化合物をもたらす。式（５２）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（５３）の化合物をもたらす。次いで、式（５３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（５４）の化合物をもたらす。
スキーム１８
0006486950.tif 000107
【０２３９】
式（４９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（５５）の化合物と反応して、式（５６）の化合物をもたらす。
スキーム１９
0006486950.tif 000108
【０２４０】
式（５６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（４７）の化合物と反応して、式（５７）の化合物をもたらす。式（５７）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（５８）の化合物をもたらす。次いで、式（５８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（５９）の化合物をもたらす。
スキーム２０
0006486950.tif 000109
【０２４１】
式（４９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（６０）の化合物と反応して、式（６１）の化合物をもたらす。
スキーム２１
0006486950.tif 000110
【０２４２】
式（６１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（４７）の化合物と反応して、式（６２）の化合物をもたらす。式（６２）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（６３）の化合物をもたらす。次いで、式（６３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（６４）の化合物をもたらす。
スキーム２２
0006486950.tif 000111
【０２４３】
式（４９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、任意に重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（６５）の化合物と反応して、式（６６）の化合物をもたらす。
スキーム２３
0006486950.tif 000112
【０２４４】
式（６６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（４７）の化合物と反応して、式（６７）の化合物をもたらす。式（６７）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（６８）の化合物をもたらす。次いで、式（６８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（６９）の化合物をもたらす。
スキーム２４
0006486950.tif 000113
【０２４５】
式（４９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（７０）の化合物と反応して、式（７１）の化合物をもたらす。
スキーム２５
0006486950.tif 000114
【０２４６】
式（７１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（４７）の化合物等と反応して、式（７２）の化合物をもたらす。式（７２）の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式（７３）の化合物をもたらす。次いで、式（７３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（７４）の化合物をもたらす。
スキーム２６
0006486950.tif 000115
【０２４７】
式（２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（７５）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、ＬＧは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である）と反応して、式（７６）の化合物をもたらす。式（７６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（７７）の化合物をもたらす。あるいは、式（７６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（７７）の化合物をもたらす。次いで、式（７７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（７８）の化合物をもたらす。
スキーム２７
0006486950.tif 000116
0006486950.tif 000117
【０２４８】
式（７９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（８０）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、ＬＧは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である）と反応して、式（８１）の化合物をもたらす。次いで、式（８１）の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式（８２）の化合物を提供する。
スキーム２８
0006486950.tif 000118
【０２４９】
式（８２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（８３）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（８４）の化合物をもたらす。式（８４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（８５）の化合物をもたらす。あるいは、式（８４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（８５）の化合物をもたらす。次いで、式（８５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（８６）の化合物をもたらす。
スキーム２９
0006486950.tif 000119
【０２５０】
式（８２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（８７）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（８８）の化合物をもたらす。式（８８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（８９）の化合物をもたらす。あるいは、式（８８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（８９）の化合物をもたらす。次いで、式（８９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（９０）の化合物をもたらす。
スキーム３０
0006486950.tif 000120
【０２５１】
式（８２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（９１）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（９２）の化合物をもたらす。式（９２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（９３）の化合物をもたらす。あるいは、式（９２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（９３）の化合物をもたらす。次いで、式（９３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（９４）の化合物をもたらす。
スキーム３１
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【０２５２】
式（８２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（９５）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（９６）の化合物をもたらす。式（９６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（９７）の化合物をもたらす。あるいは、式（９６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（９７）の化合物をもたらす。次いで、式（９７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（９８）の化合物をもたらす。
スキーム３２
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【０２５３】
式（８２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（９９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１００）の化合物をもたらす。式（１００）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１０１）の化合物をもたらす。次いで、式（１０１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１０２）の化合物をもたらす。
スキーム３３
0006486950.tif 000123
【０２５４】
式（１０３）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、Ｍtは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ、Ｌｉ等の金属塩である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（１９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１０４）の化合物をもたらす。次いで、式（１０４）の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式（１０５）の化合物をもたらす。
スキーム３５
0006486950.tif 000124
【０２５５】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（２３）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１０６）の化合物をもたらす。式（１０６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１０７）の化合物をもたらす。あるいは、式（１０６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１０７）の化合物をもたらす。次いで、式（１０７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１０８）の化合物をもたらす。
スキーム３６
0006486950.tif 000125
【０２５６】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（２７）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１０９）の化合物をもたらす。式（１０９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１１０）の化合物をもたらす。あるいは、式（１０９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１１０）の化合物をもたらす。次いで、式（１１０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１１１）の化合物をもたらす。
スキーム３７
0006486950.tif 000126
【０２５７】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（３１）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１１２）の化合物をもたらす。式（１１２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１１３）の化合物をもたらす。次いで、式（１１３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１１４）の化合物をもたらす。
スキーム３８
0006486950.tif 000127
【０２５８】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（３５）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１１５）の化合物をもたらす。式（１１５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１１６）の化合物をもたらす。あるいは、式（１１５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１１６）の化合物をもたらす。次いで、式（１１６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１１７）の化合物をもたらす。
スキーム３９
0006486950.tif 000128
【０２５９】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（３９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１１８）の化合物をもたらす。式（１１８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１１９）の化合物をもたらす。あるいは、式（１１８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１１９）の化合物をもたらす。次いで、式（１１９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１２０）の化合物をもたらす。
スキーム４０
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【０２６０】
式（１０５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（７５）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、ＬＧは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である）と反応して、式（１２１）の化合物をもたらす。式（１２１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１２２）の化合物をもたらす。あるいは、式（１２１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１２２）の化合物をもたらす。次いで、式（１２２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１２３）の化合物をもたらす。
スキーム４１
0006486950.tif 000130
【０２６１】
式（３）の化合物（式中、ｐは、０、１、又は２である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム、アジ化テトラメチルアンモニウム等のアジ化塩と反応して、式（１２４）の化合物をもたらす。次いで、式（１２４）の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム（ＩＩ）、ビス（２，２′−ビピリジン）−（５−アミノフェナントロリン）ルテニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）、ビス（シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル）二量体、カルボニルジヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、塩化クロロペンタアンミンルテニウム（ＩＩ）、シスージクロロビス（２，２′−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等の銅（Ｉ）塩の存在下で、アセチレン（１２５）と反応して、式（１２６）の化合物をもたらす。式（１２６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１２７）の化合物をもたらす。あるいは、式（１２６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１２７）の化合物をもたらす。式（１２７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１２８）の化合物をもたらす。
スキーム４２
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【０２６２】
式（７９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式（１２９）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物（式中、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基であり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ等の保護基である）と反応して、式（１３０）の化合物をもたらす。次いで、式（１３０）の化合物の保護基は、式（１３０）の化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させることによって除去されて、式（１３１）の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式（１３０）の化合物の保護基は、式（１３０）の化合物を、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、活性炭上のパラジウム、酸化白金等の触媒の存在下で、水素と反応させることによって除去されて、式（１３１）の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式（１３０）の化合物の保護基は、式（１３０）の化合物を、水、メタノール、テトラヒドロフラン１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と反応させることによって除去されて、式（１３１）の化合物をもたらす。
スキーム４３
0006486950.tif 000132
【０２６３】
次いで、式（１３１）の化合物は、式（１３１）の化合物を、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等対応するスルホニルクロリドと反応させることによって、式（１３２）の化合物（式中、ＬＧ1は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である）に変換されて、式（１３２）の化合物をもたらす。次いで、式（１３２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（１３３）の化合物（式中、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム等の対イオンである）と反応して、式（１３４）の化合物をもたらす。
次いで、式（１３４）の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム（ＩＩ）、ビス（２，２′−ビピリジン）−（５−アミノフェナントロリン）ルテニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）、ビス（シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル）二量体、カルボニルジヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、塩化クロロペンタアンミンルテニウム（ＩＩ）、シスージクロロビス（２，２′−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等の銅（Ｉ）塩の存在下で、アセチレン（１２５）と反応して、式（１３５）の化合物をもたらす。
スキーム４４
0006486950.tif 000133
【０２６４】
式（１３５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１３６）の化合物をもたらす。あるいは、式（１３５）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１３６）の化合物をもたらす。式（１３６）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１３７）の化合物をもたらす。
スキーム４５
0006486950.tif 000134
【０２６５】
次いで、式（１３２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（１３８）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式（１３９）の化合物をもたらす。式（１３９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１４０）の化合物をもたらす。あるいは、式（１３９）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１４０）の化合物をもたらす。式（１４０）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１４１）の化合物をもたらす。
スキーム４６
0006486950.tif 000135
【０２６６】
次いで、式（１３２）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（１４２）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式（１４３）の化合物をもたらす。式（１４３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１４４）の化合物をもたらす。あるいは、式（１４３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１４４）の化合物をもたらす。式（１４４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１４５）の化合物をもたらす。
スキーム４７
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【０２６７】
式（３）の化合物（式中、ｐは、０、１、又は２である）は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式（１４６）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式（１４７）の化合物をもたらす。式（１４７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１４８）の化合物をもたらす。あるいは、式（１４７）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１４８）の化合物をもたらす。式（１４８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１４９）の化合物をもたらす。
スキーム４８
0006486950.tif 000137
【０２６８】
式（１５０）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式（１５１）の化合物をもたらす。式（１５１）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式（１５２）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式（１５３）の化合物をもたらす。式（１５３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式（１５４）の化合物をもたらす。あるいは、式（１５３）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式（１５４）の化合物をもたらす。式（１５４）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式（７）の化合物と反応して、式（１５５）の化合物をもたらす。
スキーム４９
0006486950.tif 000138
【０２６９】
式（１５６）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式（１５７）の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物（式中、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である）と反応して、式（１５８）の化合物をもたらす。次いで、式（１５８）の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等と反応して、式（１４６）の化合物をもたらす。
【０２７０】
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を製造するための代表的な方法を提供する。当業者であれば、本発明の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。
【０２７１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００−ＭＨｚ  ＮＭＲ上で得た。２１０〜４００  ｎｍの２９９６ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）を用いて、質量スペクトルデータを決定した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、１００Ａ、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ  ＨＰＬＣカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣシステムを使用して、分取ＨＰＬＣ精製を実施した。１５ｍＬ／分の速度で３０分間の水及びメタノールを使用した勾配溶離（６６％の水／メタノールからメタノール中２０％の水）を用い、回収のために２２０ｎＭの識別された化合物に対してＵＶ検出器を設定した。
【実施例】
【０２７２】
実施例
実施例１〜３は、代表的な式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。
【０２７３】
実施例１：５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）−２−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成
【化８４】
0006486950.tif 000139
【０２７４】
ステップ１：２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノールの合成：
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（０．４３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、内温度を３０℃未満で維持する速度で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、混合物をさらに３０分間撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸の消費を示した。水（１ｍＬ）をゆっくりと添加して反応停止処理し、続いて、１５％の水性ＫＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。形成された固体を濾過し、濾過されたケーキをテトラヒドロフラン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノールを得て、それをさらなる精製なしで使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．４１−６．３１（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【化８５】
0006486950.tif 000140
【０２７５】
ステップ２：１−（２−ヨード−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼンの合成：
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．５６ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ素（４．４１ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びイミダゾール（１．９７ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物中に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（２．１１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を４５分間室温で撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノールの完全な消費を示した。ＮａＨＳＯ3（１００ｍＬ）の水溶液を添加して反応停止処理した。水相をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗１−（２−ヨード−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを得た。原料をカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色油として１−（２−ヨード−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．３９−６．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、６Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【化８６】
0006486950.tif 000141
【０２７６】
ステップ３：１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾルの合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７２ｍＬ）中の２Ｈ−１，２，３−トリアゾル（０．２８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、３０分間室温で撹拌した。１−（２−ヨード−エチル）−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、結果として得られた混合物を１４時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。水（１００ｍＬ）を添加して反応停止処理した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を塩水（３×５０ｍＬ）で逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾルを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【化８７】
0006486950.tif 000142
【０２７７】
ステップ４：５−（２−［１，２，３］トリアゾル−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオールの合成：
４０％  ＨＢｒ／酢酸（１：１）（６ｍＬ）中の１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素の保護下で１２時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3の溶液で処理して、ｐＨを５〜６に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗５−（２−［１，２，３］トリアゾル−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオールを得た。粗５−（２−［１，２，３］トリアゾル−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオールを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【化８８】
0006486950.tif 000143
【０２７８】
ステップ５：５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）−２−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成：
テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（４：１）（１０ｍＬ）の混合溶媒中の５−（２−［１，２，３］トリアゾル−１−イル−エチル）−ベンゼン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．４当量）の混合物に、４−（Ｒ）−イソプロペニル−１−（Ｓ）−メチル−シクロヘキサ−２−エノール（２２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物はまた懸濁液であった。次いで、酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応物を０．５時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加によって、ｐＨ値を約７に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣを通して精製して、５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）−２−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンゼン−１，３−ジオールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７９】
実施例２：１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノン（ＫＬＳ−１３０１９）の合成：
【化８９】
0006486950.tif 000144
【０２８０】
ステップ１：（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の１−ブロモメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（１２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を４時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、結果として得られた固体を濾過によって回収した。固体を１時間メタノール／石油エーテル（１：２０、２２０ｍＬ）中で超音波分解し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×２０ｍＬ）によって洗浄して、白色固体として粗生成物（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを得た。粗（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、１２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）。
【０２８１】
ステップ２：３−（３，５−ジメトキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９０】
0006486950.tif 000145
【０２８２】
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２３．０７ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、０℃で、ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、２１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。２０分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。冷却槽を添加後に除去し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの消費を示した。水（２００ｍＬ）を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）によって生成して、経時的に固化した淡黄色油として純生成物３−（３，５−ジメトキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．３８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２８３】
ステップ３：３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化９１】
0006486950.tif 000146
【０２８４】
窒素でパージした後、酢酸エチル（８００ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭素上の１０％のパラジウム（４ｇ）の懸濁液を、４時間室温で、水素雰囲気（バルーン）下で撹拌した。薄層クロマトグラフィは、３−（３，５−ジメトキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの完全な消費を示した。炭素触媒上のパラジウムをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．３２−６．２９（ｍ、３Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２８５】
ステップ４：３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジンの合成：
【化９２】
0006486950.tif 000147
【０２８６】
窒素の保護下で、化合物３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物を、４０分間０℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタンス（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｃｅ）（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝８〜９に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、白色固体として粗生成物３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８７】
ステップ５：１−［３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンの合成
【化９３】
0006486950.tif 000148
【０２８８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．９８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、２当量）及び塩化アセチル（０．４６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１時間室温で撹拌した。水を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として１−［３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．３５−６．３０（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８９】
ステップ６：１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンの合成
【化９４】
0006486950.tif 000149
【０２９０】
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＢＢｒ3（７．７ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を、−５〜０℃で、２０分間窒素下で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−［３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノン（０．９６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を、さらに２．５時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。ＮＨ4Ｃｌ（８０ｍＬ）の水溶液を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ６．１４（ｍ、３Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
ステップ７：１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノン（ＫＬＳ−１３０１９）の合成：
【化９５】
0006486950.tif 000150
【０２９２】
ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４：１、５０ｍＬ）中の１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノン（３５０．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（６７３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１５分間室温で、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４：１、３ｍＬ）中の４−（Ｒ）−イソプロペニル−１−（Ｓ）−メチル−シクロヘキサ−２−エノール（２４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。添加後、混合物をさらに５０分間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンの２０〜３０％の変換を示した。反応をその時点で停止した。ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）の水溶液を添加して反応停止処理した。水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィを通して精製して、７０〜８０％の純度を有する粗生成物１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンを得て、中間体１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンを回収した。粗１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンを得た。続いて、同じ手順を使用して、回収した１−［３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−イル］−エタノンを化合物１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンに変換した。２つのバッチを組み合わせて、１−（３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−イル）エタノンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．３５−６．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１５−５．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０２９３】
実施例３：エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸の合成。
【０２９４】
ステップ１：３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成：
【化９６】
0006486950.tif 000151
【０２９５】
ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸中の３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの消失を示した。ロータリーエバポレータ上で反応混合物を乾燥するまで濃縮して、粗アゼチジン−３−オンを得た。粗アゼチジン−３−オンをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、クロロギ酸エチル（２）（４．０７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。結果として得られた混合物に、０℃で、水（２０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）によって逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体として３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ４．７７（ｓ、４Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化９７】
0006486950.tif 000152
【０２９６】
ステップ２：３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルの合成：
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸（８．０ｇ、５１．９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２８．６ｇ、０．２０７６ｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の塩化ベンジル（２１．６ｇ、１７１．３ｍｍｏｌ、３．３当量）の溶液が添加され、結果として得られた懸濁液を一晩７０℃で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視した。出発材料が消費された後、水（５０ｍＬ）を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色固体として粗生成物３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．５０−７．２８（ｍ、１７Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、４Ｈ）。
【化９８】
0006486950.tif 000153
【０２９７】
ステップ３：（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールの合成：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（１４ｇ、０．３６８  ｍｏｌ、４当量）の懸濁液に、２０分間、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステル（３９ｇ、０．０９２ｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を１時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。次いで、反応混合物に、水（４０ｍＬ）、１５％ＫＯＨ水溶液（４０ｍＬ）、及び水（１２０ｍＬ）を順にゆっくり添加した。結果として得られた固体を濾過した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）を通して精製し、所望の生成物（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．５０−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、６．６６−６．５０（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｓ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【化９９】
0006486950.tif 000154
【０２９８】
ステップ４：１，３−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−ベンゼンの合成：
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール（１８ｇ、５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０〜５℃で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の三臭化リン（２２．８ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を２時間０〜５℃で撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィは、反応の完了を示した。水（５０ｍＬ）を３０分間添加した。形成された固体を濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に再溶解し、塩水（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物１，３−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−ベンゼンを得て、それをさらなる精製なしで使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．４５−７．３３（ｍ、１０Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、４Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）。
【化１００】
0006486950.tif 000155
【０２９９】
ステップ５：（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミドの合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の１，３−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−ベンゼン（１６ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３〜４時間還流させた。薄層クロマトグラフィによって示されるように、出発材料１，３−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−ベンゼンを完全に消費した。反応混合物を室温まで冷却した。形成された固体を濾過によって回収した。固体を、１時間メタノール／石油エーテル（１：２０、２２０ｍＬ）中で超音波分解し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×２０ｍＬ）によって洗浄して、白色固体として生成物（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミドを得て、それをさらなる精製なしで使用した。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、１２Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ、１０Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、４Ｈ）。
【化１０１】
0006486950.tif 000156
【０３００】
ステップ６：３−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成：
窒素の保護下で、ヘキサン（２．５Ｍ、１５．１ｍＬ、３７．７５ｍｍｏｌ、２当量）中のｎ−ブチルリチウムを、２０分間−５〜０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（８．１ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。２０分間０℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を滴加した。添加後、氷塩冷却槽を除去し、反応物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィは、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルの消失を示した。水（１５０ｍＬ）を添加して反応停止処理した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）によって精製して、所望の生成物３−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７−７．３７（ｍ、１０Ｈ）、６．５４−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．９  Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１０２】
0006486950.tif 000157
【０３０１】
ステップ７：３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成：
酢酸エチル（４００ｍＬ）中の３−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素上の１０％のパラジウム（１．０ｇ、０．１当量）の懸濁液を、４時間室温で、水素バルーン下で撹拌した。薄層クロマトグラフィは、反応の完了を示した。炭素触媒上のパラジウムをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．２４−６．１９（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、３Ｈ）。
【化１０３】
0006486950.tif 000158
【０３０２】
ステップ８：エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸の合成：
４つの平行バッチを以下の通り実施した。クロロホルム（４５ｍＬ）中の３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２６当量）及び４−（Ｒ）−イソプロペニル−１−（Ｓ）−メチル−シクロヘキサ−２−エノール（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、結果として得られた混合物を、１０分間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、出発材料３−（３，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステルの約６０〜７０％の変換を示した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物に添加して、ｐＨを９〜１０に調節した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸を得た。４つの平行バッチからの粗エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸の４つのバッチを組み合わせて、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）によって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、エチル３−（３，５−ジヒドロキシ−４−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボン酸を得た。ＨＰＬＣ：９９％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．１８−６．０３（ｍ、３Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０３】
製剤
本発明はまた、本発明による官能性１，３−ベンゼンジオールを含む組成物又は製剤に関する。概して、本発明の組成物は、肝性脳症の治療及び予防の提供に有効な、本発明による有効量の１つ以上の官能性１，３−ベンゼンジオール及びその塩ならびに１つ以上の賦形剤を含む。
【０３０４】
本発明の目的で、「賦形剤」及び「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して同じ意味で使用され、該用語は、「安全かつ有効な薬学的組成物の製剤化の実施において使用される成分」として本明細書で定義される。
【０３０５】
製剤者は、賦形剤が、主に、安全で、安定した、かつ機能的な薬剤中で機能するために使用され、送達のための全体的なビヒクルの一部としてだけではなく、活性成分の受容者による有効な吸収を達成するための手段として機能することを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤と同じくらい単純かつ直接的な役割を果たしてもよく、又は賦形剤は、本明細書で使用される場合、胃への安全な成分の送達を確実にするために、ｐＨ安定化系若しくはコーティングの一部であってもよい。製剤者はまた、本発明の化合物が改善された細胞能力、薬物動態特性、ならびに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用し得る。
【０３０６】
本教示はまた、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されるような許容できる薬学的手順に従って製造され得、その開示全体が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、毒物学的観点から、薬学的用途での使用にふさわしく、かつ活性成分との悪い相互作用を起こさない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、かつ生物学的に許容されるものである。補助的活性成分もまた、薬学的組成物に組み込まれ得る。
【０３０７】
本教示の化合物は、そのままで、又は従来の薬学的担体と組み合わせて、経口又は非経口で投与され得る。適用できる固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤、又は封入材料としても機能することができる１つ以上の物質を含むことができる。本化合物は、従来の方法で、例えば、既知の治療剤のために使用される方法と同様の方法で製剤化され得る。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ドロップ、及び経口液体、懸濁液、又は溶液を含む、任意の伝統的に使用される経口形態を含むことができる。粉末において、担体は、微粉化合物との混合物である微粉固体であってもよい。錠剤において、本明細書に開示される化合物は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮され得る。粉末及び錠剤は、最大で９９％の化合物を含有することができる。
【０３０８】
カプセルは、本明細書に開示される１つ以上の化合物（複数可）の、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶及び微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性充填剤（複数可）及び／又は希釈剤（複数可）との混合物を含有することができる。
【０３０９】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒方法によって作製され得、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤又は安定剤を利用することができる。表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性表面改質剤を含む。代表的な例の表面改質剤としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、デシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、化合物（複数可）の吸収を変更するために、標準的な遅延又は持続放出製剤を利用することができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中の本明細書に開示される化合物を投与することからなってもよい。
【０３１０】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル剤の製造で、かつ吸入送達のために使用され得る。本教示の化合物は、水等の薬学的に許容される液体担体、有機溶媒、若しくは両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂肪中に溶解又は懸濁され得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、及び浸透圧調節剤等の他の好適な薬学的添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の例としては、水（特に、本明細書に記載されるような添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液等のセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油及びラッカセイ油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与に対して、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物で使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤であってもよい。
【０３１１】
滅菌溶液又は懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内又は皮下注射によって利用され得る。滅菌溶液はまた、静脈内投与され得る。経口投与用の組成物は、液体あるいは固体形態であってもよい。
【０３１２】
好ましくは、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒、又は坐薬として、単位投与形態である。そのような形態において、薬学的組成物は、適切な量の化合物を含有する単位量（複数可）にさらに分割され得る。単位投与形態は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、充填済み注射器又は液体を含有する小袋であってもよい。あるいは、単位投与形態は、カプセル若しくは錠剤自体であってもよく、又はそれは、パッケージ形態の適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、単回投与又は２回以上の投与で与えられ得る。そのような用量は、経口、インプラントを介して、非経口（静脈内、腹腔内、及び皮下注射を含む）、経直腸、経膣、ならびに経皮を含む、受容者の血流に化合物（複数可）を誘導するのに有用な任意の方法で投与され得る。
【０３１３】
特定の病状又は障害の治療又は抑制のために投与されるとき、有効投与量が利用される特定の化合物、投与方法、及び治療される状態の重症度、ならびに治療される個人に関連する様々な物理的要因に応じて異なり得ることが理解される。治療用途において、本教示の化合物は、疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量で、疾患をすでに患っている患者に提供され得る。特定の個人の治療で使用されることになる投与量は、典型的には、主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する変数は、特定の状態及びその状況、ならびに患者のサイズ、年齢、及び応答パターンを含む。
【０３１４】
場合によっては、定量吸入器、呼吸操作吸入器、複数回用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサ、エアロゾルディスペンサ、及びエアロゾルネブライザなどであるがこれらに限定されない装置を使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが好ましい場合がある。鼻腔内又は気管支内吸入による投与に対して、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、又はエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例示として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒中に溶解、部分的に溶解、又は懸濁される１つ以上の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプ又は圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサによって投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水又は静菌水であってもよい。固体組成物は、例示として、気管支内の使用にふさわしいラクトース又は他の不活性粉末と混合される１つ以上の本教示の化合物を含む、粉末製造物であってもよく、例えば、エアロゾルディスペンサ、又は固体組成物を包むカプセルを破壊又は穿孔して、吸入のために固体組成物を送達する装置によって投与され得る。エアロゾル組成物は、例示として、１つ以上の本教示の化合物、噴射剤、表面活性剤、及び共溶媒を含むことができ、例えば、定量装置によって投与され得る。噴射剤は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、又は生理学的及び環境的に許容できる他の噴射剤であってもよい。
【０３１５】
本明細書に記載される化合物は、非経口又は腹腔内投与され得る。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはエステルの溶液又は懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合される水中で製造できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこれらの混合物中で製造できる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらのを製造は、典型的には、微生物の増殖を抑制するために防腐剤を含有する。
【０３１６】
注射に好適な医薬品形態は、滅菌注射用溶液又は分散液の即時製造のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態では、形態は滅菌であってもよく、その粘度は、それが注射器を流動することを可能にする。形態は、好ましくは、製造及び貯蔵条件下で安定しており、細菌及び菌類等の微生物の汚染作用に対して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する、溶媒又は分散培地であってもよい。
【０３１７】
本明細書に記載される化合物は、経皮投与、すなわち、身体の表面ならびに上皮及び粘膜組織を含む身体通路の内壁にわたって投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、ならびに坐薬（経直腸的又は経膣的）中で本教示の化合物（その薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルを含む）を使用して実施され得る。
【０３１８】
経皮投与は、本明細書に開示される化合物等の化合物、及び化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して非毒性であり得、かつ皮膚を介した血流内への体内吸収のための化合物の送達を可能にし得る担体を含有する、経皮パッチを使用して達成され得る。担体は、クリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞装置等の様々な形態をとることができる。クリーム及び軟膏は、水中油あるいは油中水型の粘性液体又は半固体乳剤であってもよい。化合物を含有する石油又は親水性石油中に分散される吸収性粉末からなるペーストもまた、好適であり得る。担体あり若しくはなしで化合物を含有する貯蔵器を被覆する半透膜、又は化合物を含有するマトリクス等、種々の閉塞装置が、化合物を血流中に放出するために使用され得る。他の閉塞装置が文献中で既知である。
【０３１９】
本明細書に記載される化合物は、従来の坐薬の形態で経直腸的又は経膣的に投与され得る。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのワックス、及びグリセリンあり又はなしで、ココアバターを含む、従来の材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコール等の水溶性坐薬基剤もまた使用され得る。
【０３２０】
脂質製剤又はナノカプセルが、インビトロ若しくはインビボで宿主細胞内に本教示の化合物を導入するために使用され得る。脂質製剤及びナノカプセルは、当該技術分野において既知の方法によって製造できる。
【０３２１】
本教示の化合物の有効性を増加させるために、標的疾患の治療において有効な他の薬剤と化合物を組み合わせることが望ましくあり得る。例えば、標的疾患の治療において有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分又は薬剤）が、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に、又は異なる時間に投与され得る。
【０３２２】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒト対象における病理学的状態又は障害の治療又は抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、本教示の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、若しくはそれと伴って１つ以上の本教示の化合物を含む薬学的組成物を提供することによって、病理学的状態又は障害を治療又は抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、あるいは他の治療上有効な化合物、又は病理学的状態若しくは障害の治療若しくは抑制のための療法と組み合わせて投与され得る。
【０３２３】
本発明による組成物の非限定的な例は、本発明による約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１つ以上の官能性１，３−ベンゼンジオール及び１つ以上の賦形剤、本発明による約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つ以上の官能性１，３−ベンゼンジオール及び１つ以上の賦形剤、ならびに本発明による約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つ以上の官能性１，３−ベンゼンジオール及び１つ以上の賦形剤を含む。
【０３２４】
手順
以下の手順を、エタノール及びアンモニア毒性に対する神経保護薬としての化合物を評価及び選択する際に利用することができる。
【０３２５】
細胞培養：
全ての化合物を、一次試験システムとして胎生期１８日目のラットから得られる解離海馬培養物を用いてスクリーニングした。この製造物を用いて、一次ニューロンを使用して、肝性脳症（ＨＥ）に対する非常に関連した実験系において、毒性ならびに神経保護に関して試験した。簡潔に、海馬組織をＢｒａｉｎ  Ｂｉｔｓ（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を通して商業的に得て、培養物をすでに記載されたように製造した（Ｂｒｅｗｅｒ，１９９５）。海馬ニューロンを、９６ウェル型に低密度で（１０，０００細胞／ウェル）播種し、Ｂ２７及びＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍからなる無血清培地中で維持した。このマトリクス支持体上の海馬ニューロン及びグリアの付着及び生存のため、プレコートポリ−Ｄ−リシンでコートされたプレートが使用される。
【０３２６】
インビトロ神経保護試験：エタノール及びアンモニア処理に関連する酸化ストレスからの強力な神経保護が、ＨＥの治療における主要目的である。全ての神経保護アッセイの中心的目標は、ＨＥ及び他に関連した酸化ストレス、又は一般的な酸化ストレスに関連する他の疾患に対するそれらの関連性であった。これらの研究は、カンナビジオール様保護物質の作用を仲介する分子標的（複数可）が不明であるため、神経保護の表現型アッセイを使用する。アッセイで使用されるエタノール及びアンモニアの量の両方、ならびに処理時間及び実験継続時間は、ＨＥに関連するように設計した（Ｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。さらに、これらの研究で用いられる全ての時間パラメータを、カンナビジオール（Ｈａｍｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）及びカンナビジオール様物質を用いたが、それでもなお疾患に関連した量のエタノール（３０ｍＭ）及びアンモニア（３００μＭの酢酸アンモニウム）を使用した処理後に、可逆的毒性事象の制限内であるように実験的に決定した。
【０３２７】
エタノール毒性に関して、重要な特徴は、海馬ニューロンを処理するために使用されるエタノールの量である。海馬培地中で毒性をもたらすことが実験的に決定されたエタノールの有効作用濃度は、３０ｍＭであった。ヒトにおいて中毒をもたらすために必要とされる血中アルコール濃度に関して、エタノールのこの量は、重症中毒をもたらす。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍによる総体的な設定に対して、「過飲」は、０．０８ｇパーセント（２０ｍＭ）又はそれ以上を超える血中アルコール濃度として定義されている。したがって、インビトロ試験システムで使用される量は関連性がある。
【０３２８】
アンモニア毒性及びＨＥに関して、血中アンモニア濃度の重要な臨床的特徴が、Ｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３の研究から得られた。ＨＥの重症例（病期３及び４）において、動脈アンモニア濃度は、１５０〜２００μＭと観察された。全ての現行の研究において、酢酸アンモニウムを使用して、アンモニア毒性をモデリングした（Ｗａｒｒｅｎ，１９５７）。この急性毒性研究において利用される酢酸アンモニウムの作用濃度は、３００μＭであった。最大で１ｍＭの酢酸アンモニウムまで試験したとき、３００μＭの酢酸アンモニウムで観察されたものから、さらなる毒性はもたらされなかった。酢酸アンモニウム及びエタノールからの神経保護に関する別々の試験に加えて、３０ｍＭのエタノール及び３００μＭの酢酸アンモニウムの組み合わせによってもたらされる毒性に対して試験されたプログラム化合物の保護効果もまた、ＨＥとの関連性をさらに証明するために評価した。
【０３２９】
利用された生体色素
【０３３０】
全ての神経保護研究のための生体染色法で、カルボキシフルオレセイン（ＣＦＤＡ）を使用した。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計を使用して、ＣＦＤＡアッセイを用いて、ニューロンの生存を評価した。ＣＦＤＡは、細胞質エステラーゼによる細胞移入及び分裂後に蛍光になる色素である（Ｐｅｔｒｏｓｋｉ及びＧｅｌｌｅｒ，１９９４）。切断された色素が経時的にグリアによって細胞外に押し出されると同時に、ニューロン内の色素が細胞内に留まるため、ニューロン特異性が星状膠細胞に対して得られる。このアッセイによる以前の経験は、複合体培地中のニューロン同一性のための基準マーカーである、ニューロン特異的エノラーゼ抗体で免疫細胞化学的に染色された神経細胞数との良好な相関を示した。培養反応をさらに評価するために、ヨウ化プロピジウム方法をすでに記載されたように使用して（Ｓａｒａｆｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、死細胞の数を測定した。ヨウ化プロピジウムは、死細胞のＤＮＡに結合したときに蛍光になる。培養物を、ＨＥと関連した毒素に対する培養脆弱性の期間内、細胞播種後１１日目から２２日目の間に処理した。５時間の試験期間中に２つのアッセイで試験薬を評価した。全てのアッセイに対して、９６ウェル型を使用した。スクリーニングのために、５つの複製を用いて、１０ｎＭ〜１００μＭで、対数濃度−効果研究を実施した。処理期間の開始前に、培養物に完全な培地の変化を与えた。酢酸アンモニウム及びエタノールからの神経保護に対する試験を別々に、かつ３０ｍＭのエタノール及び３００μＭの酢酸アンモニウムの組み合わせとして実施して、ＨＥとの関連性を証明した。
【０３３１】
ＣＦＤＡアッセイに対する実験の詳細（Ｐｅｔｒｏｓｋｉ，．Ｅ．；Ｇｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｍ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ５（６）−ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ（ＣＦＤＡ）．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４、５２、２３−３２）：試験前に、本開示の化合物をジメチルスルホキシド中に１０ｍＭまで溶解し、次いで、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ：Ｄ−５７８０）で希釈した。本開示の化合物を５時間の期間にわたって海馬培養物に添加した。化合物を１０ｎＭから１００μＭまで試験した。試験期間の終わりに、ＣＦＤＡ方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに対して、１ｍｇの５，６−カルボキシフルオレセインジアセテート（ＣＦＤＡ）色素（Ｓｉｇｍａ）を１００ｍＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ：Ｄ−５７８０）中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。試験日の培地の完全な変化後、海馬試験培養物に、暗室において３７度で、１５分間のインキュベーションにわたって、１００μＬのＣＦＤＡ色素溶液を添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、１００μＬのＤＰＢＳで一度洗浄した。第１の洗浄液の除去後、ＤＰＢＳの第２の洗浄液を培養物に添加し、次いで、３０分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。３０分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ４９０／Ｅｍ５１７で読み取る前に、１００μＬの０．１％の水中トリトン−Ｘ１００を培養物に添加した。結果を相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表した。
【０３３２】
ヨウ化プロピジウムアッセイに対する実験の詳細（Ｓａｒａｆｉａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｋｏｕｙｏｕｍｊｉａｎ，Ｓ．；Ｔａｓｈｋｉｎ，Ｄ．；Ｒｏｔｈ，Ｍ．Ｄ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉａｎｏｌ  ａｎｄ  ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ，Ｔｏｘ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２．１３３、１７１−１７９）：本開示の化合物をジメチルスルホキシド中で１０ｍＭまで溶解した。試験前に、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｓｉｇｍａ：Ｄ−５７８０）中で、目標濃度まで連続希釈を行った。本開示の化合物を５時間の試験期間にわたって海馬培養に添加した。化合物を１０ｎＭから１００μＭまで試験した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。１ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）原液（１．５ｍＭ）をＳｉｇｍａから得た。ＰＩ原料を、５０μＭの最終作用濃度のためにＤＰＢＳ中で１：３０で希釈した。増殖培地の除去後、５０μＬの５０μＭのＰＩ溶液を培養物に添加し、１５分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ５３６／Ｅｍ５９０ｎｍでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位で、かつ対照値の％として表した。
【０３３３】
強力な神経保護は、神経疾患の治療に対するこのプログラムのアプローチを特徴付ける決定的な作用である。具体的に、以前の研究は、カンナビジオールが神経保護作用を有することを示しており（Ｎａｇａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、カンナビジオール類似体が神経変性の治療に有用であることを示唆する。エタノール及びアンモニウムからの神経保護の研究に加えて、興奮毒性及び酸化ストレスの予防におけるプログラム化合物の有効性に関する追加の研究は、てんかん、アルツハイマー病、及び神経障害性疼痛を含む、神経学的用途に関連した。アッセイで使用されるグルタミン酸及び過酸化水素の量の両方、ならびに処理時間及び実験継続時間を、てんかん、おそらくカンナビジオール様化合物に対する用途と関連するように設計した。さらに、これらの研究で用いられた時間パラメータを、なおも疾患に関連した量のグルタミン酸及び過酸化水素を使用して、可逆的毒性事象の制限内であるように実験的に決定した。グルタミン酸毒性に関して、重要な特徴は、海馬ニューロンの処理の継続時間であった。グルタミン酸を用いた短い５分間の処理を使用したことに対する論理的根拠は、Ｒａｎｄａｌｌ及びＴｈａｙｅｒの観察（１９９２）に基づいた。彼らの研究は、グルタミン酸を用いた短期処理が、ニューロンに過負荷をかけ、細胞死をもたらした、細胞内カルシウムの遅延であるが実質的な増加をもたらしたことを証明した。論理的根拠は、このグルタミン酸及び得られるカルシウム過負荷の突然の出現が発作に関連し、したがって、スクリーニングアッセイにおいて捕捉することが重要なデータであったことである。我々のスクリーニングで用いられたグルタミン酸の量（３０μＭ）は、てんかん患者からの海馬の微小透析測定で観察されたグルタミン酸の基礎レベルに基づく（Ｃａｖｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。過酸化水素に関して、用いられた量（１０μＭ）を、カイニン酸誘発てんかん重積状態後のラットの海馬中で検出した（Ｊａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。これらの量のグルタミン酸及び過酸化水素を用いて神経損傷及び死をもたらすために、培養物を、化合物での処理の直前に、規定培地サプリメントＢ−２７中の抗酸化成分の有意な喪失を伴う培地に変化させた。これは、海馬ニューロンにおける有意及び再現可能な毒性信号を得るために、かつ抗酸化制御の損失がてんかん発生の一構成要素であり得るために実施した（Ｗａｌｄｂａｕｍ及びＰａｔｅｌ，２０１０；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【０３３４】
ヨウ化プロピジウム神経保護アッセイの実験の詳細：
【０３３５】
酸化ストレスからの神経保護：試験前に、本開示の化合物を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｓｉｇｍａ：Ｄ−５７８０）中に１０ｍＭまで溶解した。過酸化水素からの神経保護を試験するために、１１日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないＢ２７を有する１００μＬのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の２４時間後、過酸化水素神経保護研究を開始した。本開示の化合物を、１ｐＭ〜３００μＭに及ぶ濃度で、４時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。本開示の化合物の処理と同時に、４時間の試験期間にわたって１０μＭの過酸化水素を添加した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。１ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）原液（１．５ｍＭ）をＳｉｇｍａから得た。ＰＩ原料を、５０μＭの最終作用濃度のためにＤＰＢＳ中で１：３０で希釈した。増殖培地の除去後、５０μＬの５０μＭのＰＩ溶液を培養物に添加し、１５分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ５３６／Ｅｍ５９０ｎｍでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたＥＣ５０’で表した。
【０３３６】
興奮毒性からの神経保護：
【０３３７】
ヨウ化プロピジウムアッセイを用いたグルタミン酸神経保護研究に対して、過酸化水素アッセイに関して記載される方法からいくつかの修正を行った。グルタミン酸神経保護アッセイに関して、１９日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないＢ２７を有する１００μＬのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の２４時間後、グルタミン酸神経保護研究を開始した。２０日目の培養物を、ＤＰＢＳ中に溶解した３０μＭのグルタミン酸で５分間処理した。この短い処理後、グルタミン酸を含有する培地を培養物から除去し、抗酸化物質を有する新鮮な培地を添加した。次いで、本開示の化合物を、１ｐＭ〜３００μＭに及ぶ濃度で、４時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。１ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）原液（１．５ｍＭ）をＳｉｇｍａから得た。ＰＩ原料を、５０μＭの最終作用濃度のためにＤＰＢＳ中で１：３０で希釈した。増殖培地の除去後、５０μＬの５０μＭのＰＩ溶液を培養物に添加し、１５分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ５３６／Ｅｍ５９０ｎｍでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたＥＣ５０’で表した。
【０３３８】
ＣＦＤＡ神経保護アッセイの実験の詳細：
【０３３９】
酸化ストレスからの神経保護：
【０３４０】
試験前に、本開示の化合物を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｓｉｇｍａ：Ｄ−５７８０）中に、１０ｍＭまで溶解した。過酸化水素からの神経保護を試験するために、１１日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないＢ２７を有する１００μＬのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の２４時間後、過酸化水素保護研究を開始した。本開示の化合物を、１ｎＭ〜３００μＭに及ぶ濃度で、４時間の試験期間にわたって１２日目の海馬培養物に添加した。本開示の化合物の処理と同時に、４時間の試験期間にわたって１０μＭの過酸化水素を添加した。試験期間の終わりに、ＣＦＤＡ方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに関して、１ｍｇの５，６−カルボキシフルオレセインジアセテート（ＣＦＤＡ）色素（Ｓｉｇｍａ）を１００ｍＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ：Ｄ−５７８０）中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。１２日目の海馬試験培養物の培地の完全な変化後、１００μＬのＣＦＤＡ色素溶液を、暗室において３７度で、１５分間のインキュベーションにわたって添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、１００μＬのＤＰＢＳで一度洗浄した。第１の洗浄液の除去後、第２のＤＰＢＳの洗浄液を培養物に添加し、次いで、３０分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。３０分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ４９０／Ｅｍ５１７で読み取る前に、１００μＬの０．１％の水中トリトン−Ｘ１００を培養物に添加した。結果を、相対蛍光単位（ＲＦＵ）及び本開示の化合物の用量応答から計算されたＥＣ５０で表した。
【０３４１】
興奮毒性からの神経保護：
【０３４２】
ＣＦＤＡアッセイを用いたグルタミン酸神経保護研究に対して、過酸化水素アッセイに関して記載される方法からいくつかの修正を行った。グルタミン酸神経保護アッセイに関して、１９日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないＢ２７を有する１００μＬのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の２４時間後、グルタミン酸神経保護研究を開始した。２０日目の培養物を、ＤＰＢＳ中に溶解した３０μＭのグルタミン酸で５分間処理した。この短い処理後、グルタミン酸を含有する培地を培養物から除去し、抗酸化物質を有する新鮮な培地を添加した。次いで、本開示の化合物を、１ｐＭ〜３００μＭに及ぶ濃度で、４時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。試験期間の終わりに、ＣＦＤＡ方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに関して、１ｍｇの５，６−カルボキシフルオレセインジアセテート（ＣＦＤＡ）色素（Ｓｉｇｍａ）を１００ｍＬのＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ：Ｄ−５７８０）中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。２０日目の海馬試験培養物の培地の完全な変化後、１００μＬのＣＦＤＡ色素溶液を、暗室において３７度で、１５分間のインキュベーションにわたって添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、１００μＬのＤＰＢＳで一度洗浄した。第１の洗浄液の除去後、第２のＤＰＢＳの洗浄液を培養物に添加し、次いで、３０分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。３０分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ蛍光光度計においてＥｘ４９０／Ｅｍ５１７で読み取る前に、１００μＬの０．１％の水中トリトン−Ｘ１００を培養物に添加した。結果を、相対蛍光単位（ＲＦＵ）及び本開示の化合物の用量応答から計算されたＥＣ50で表した。結果を、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたＥＣ50で表した。
【０３４３】
過酸化水素に関連する反応性酸素種増加の予防。
【０３４４】
１４日目の大脳皮質培養物を利用して、酸化ストレス又は過酸化水素を用いた処理後に生成された反応性酸素種（ＲＯＳ）の増加を研究した。処理前、培養物の培地を、１８時間にわたって、抗酸化物質なしのＢ２７  ｎｅｕｒａｌ  ｂａｓａｌ培地で置き換えた。過酸化水素によって生成されたＲＯＳを検出するために、海馬ニューロンを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（カタログ番号Ｃ１３２９３）から得られる蛍光色素カルボキシ−２’，７’−ジフルオロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＣＤＦＦＤＡ）でインキュベートした。色素を、使用原液として、１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中に溶解した。このＣＤＦＦＤＡの原液をＤＰＢＳ中で、１：１０００で希釈し、３７℃で１時間培養物に添加した。１時間の色素の充填後、培養物をＤＰＢＳで２回洗浄した。次いで、本開示の化合物での処理前に、ＲＯＳ感受性色素が充填された培養物を、抗酸化物質なしのＢ２７培地ｎｅｕｒａｌ  ｂａｓａｌ培地中に戻した。培養物を本開示の化合物に対する用量応答で処理し、次いで、培地の再平衡化のためにインキュベータ内に戻した（１０分間）。次いで、培養物を３時間、３０μＭの過酸化水素で処理し、蛍光をＥｘ／Ｅｍ４８５／５０８で測定した。背景蛍光を細胞なしのウェルから得られた値から引いた。
【０３４５】
発作関連アッセイ：
以前の研究は、カンナビジオールが発作を予防することができることを示している（Ｃｏｎｓｒｏｅ  ａｎｄ  Ｗｏｌｋｉｎ，１９７７）。カンナビジオール関連化合物を評価する別の手段は、それらの抗けいれん効果に対する。
【０３４６】
最大電気ショック試験：抗けいれん活性に関する最も決定的なアッセイは、最大電気ショック（ＭＥＳ）試験である（Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９６９，１０，１０７−１１９）。ヒトてんかんにおける有効性を高度に予測するこのモデルは、腹腔内投与後のマウス及び経口投与後のラットにおける抗けいれん活性を証明するために利用される。両方の齧歯動物のアッセイによって、作用継続時間は、応答の能力と同様に重要性が高い。
【０３４７】
本発明による代表的な化合物に関する結果は、表５に列挙される。
表５：海馬培養物中の神経保護的活性のアッセイにおける本開示の例示的な化合物及びそれらの能力
【表５】
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＊ＮＰ＝海馬培養物中の３０ｍＭのエタノールからの神経保護
＊＊ＮＰ＝海馬培養物中の３００μＭの酢酸アンモニウム（ＡｍＡｃ）からの神経保護
＊＊＊ＮＰ＝海馬培養物中の３０ｍＭのエタノール＋３００μＭの酢酸アンモニウムからの神経保護
ＥＣ50＝最大の観察された保護値の５０％を生成するために必要とされる本開示の化合物の濃度（対照レベル）。
【０３４８】
完全有効性保護レベルは、未処理対照と統計的に異なっていなかった値として定義される。
【０３４９】
本開示の例示的な化合物の薬物動態プロファイル
本開示の化合物の薬物動態プロファイルは、本開示の化合物の静脈内及び経口用量をＣＤ１マウスに投与することによって、ＣＤ１マウスにおいて決定される。血漿試料を０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、及び２４時間に採取して、本開示の化合物の血漿濃度を決定した。脳及びＣＳＦ試料を、投与後０．２５時間、２時間、及び８時間に回収した。静脈内用量を、０．４ｍｇ／ｍＬで、５％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及び９０％生理食塩水中の溶液として製造し、経口用量を、１ｍｇ／ｍＬで、５％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及び９０％生理食塩水中の溶液として製造した。本開示の例示的な化合物に関する実験結果は、表６〜９ならびに図１及び２に記載される。
表６（図１）：ＣＤ１マウスにおける２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）のＰＫパラメータ。
【表６】
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表７（図１）：ＣＤ１マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）のＰＫパラメータ。
【表７】
0006486950.tif 000161
表８（図２）：脳及びＣＳＦ透過性を決定するための、ＣＤ１マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）のＰＫパラメータ。
【表８】
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表９（図２）：ＣＤ１マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のＫＬＳ−１３０１９（実施例２）の個々及び平均の脳及びＣＳＦ透過性−時間データ
【表９】
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【図１】
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【図２】
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