(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９４−１】
0006491321.tif 000238
［式中、
Ａ１は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ｒ１は、
【化１９４−２】
0006491321.tif 000239
であり、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、
【化１９４−３】
0006491321.tif 000240
であり、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されており、前記Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ１およびＲｒ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、前記５員、６員または７員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ２およびＲｒ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環であり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｑ３およびＲｒ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員の複素環であるか、または３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環もしくは３〜１２員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈであるか、１、２もしくは３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｑ４およびＲｒ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、Ｈまたは−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｚ５は、独立に、同じでもよくまたは異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａ１が、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２が、窒素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａ１が、窒素であり、Ａ２が、Ｃ−Ｚ３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉａの化合物である、請求項１または３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１９５】
0006491321.tif 000241
【請求項５】
Ａ１が、Ｎである、請求項１、３もしくは４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａ１が、Ｃ−Ｚ３である、請求項１または４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
部分
【化１９６】
0006491321.tif 000242
が、
【化１９７】
0006491321.tif 000243
である、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
部分
【化１９８】
0006491321.tif 000244
が、
【化１９９】
0006491321.tif 000245
であり、Ｚ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化２００】
0006491321.tif 000246
［式中、Ｚ３は、−Ｈまたは−ＮＨ２である］
の化合物である、請求項１および５から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｚ２が、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールが、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｚ２が、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲンまたは−ＯＲｎ４である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｚ２が、１個のＺ２ｂで置換されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
各Ｚ２ｂが、独立に、フェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環であるか、または４〜５員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意のフェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環、または４〜５員の複素環が、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄが、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
式ＩＩＩ
【化２０１】
0006491321.tif 000247
［前記Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている］
の化合物である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｚ２ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキソトリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、またはトリアゾリルであり、各Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲｎ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、オキソ、−ＯＨにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４であり、Ｒｎ４が、１、２または３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
各Ｚ２ｄ基が、独立に、−ＣＮ、メチル、ハロゲンまたは−ＯＨである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｚ２ｂが、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、各Ｚ２ｄ基が、独立に、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているＺ２ｂが、
【化２０２】
0006491321.tif 000248
【化２０３】
0006491321.tif 000249
である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
式ＩＶ
【化２０４】
0006491321.tif 000250
［式中、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＯＲｎ４であり、Ｒｎ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｎ’は、１、２、または３である］
の化合物である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
各Ｚ２ｃ’が、独立に、水素、メチル、または−ＯＨである、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｚ２ｂが、フェニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、イミダゾイル、フラニル、シクロプロピル、オキサゾリジニルであるか、またはアゼチジニルで置換されているアミノであり、各Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基が、独立に、ハロゲン、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２３または２４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
部分
【化２０５】
0006491321.tif 000251
［式中、Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている］が、
【化２０６】
0006491321.tif 000252
である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｚ２が、１個のＺ２ｂで置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｚ２が、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているピラゾリルである、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｚ２ｂが、４〜６員のＣ連結複素環である、請求項２７または２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｚ２ｂが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｚ１が、２個のＺ１ａ基で置換されており、各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
各Ｚ１ｂが、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１−、−ＯＨ、ハロゲン、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１が、
【化２１２】
0006491321.tif 000253
【化２１３】
0006491321.tif 000254
である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１が、
【化２１４】
0006491321.tif 000255
である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されているＺ２が、
【化２１５】
0006491321.tif 000256
【化２１６】
0006491321.tif 000257
から選択される、請求項１から１６および３１から３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
式Ｖ
【化２１７】
0006491321.tif 000258
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
の化合物である、請求項１、３から５、７から９、１１から１６、１８から２２、および２７から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
式ＶＩ
【化２１８】
0006491321.tif 000259
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
の化合物である、請求項１、４、６、７から９、１１から１６、１８から２２、および２７から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
【化２１９】
0006491321.tif 000260
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
【化２２１】
0006491321.tif 000261
【化２２２】
0006491321.tif 000262
【化２２３】
0006491321.tif 000263
【化２２４】
0006491321.tif 000264
【化２２５】
0006491321.tif 000265
【化２２６】
0006491321.tif 000266
【化２２７】
0006491321.tif 000267
【化２２８】
0006491321.tif 000268
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４２】
請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに追加の治療剤を含む医薬組成物であって、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびそれらの組合せである、医薬組成物。
【請求項４４】
ＨＩＶ感染症の処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４５】
ＨＩＶ感染症の処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、前記組成物は、治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ部位阻害剤およびそれらの組合せである、組成物。
【請求項４６】
医学的治療に使用するための組成物であって、請求項１から４１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４７】
ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的な処置のための組成物であって、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４８】
哺乳動物におけるＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科を含む陽性一本鎖ＲＮＡウイルスには、Ｏｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ亜科のウイルス、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属、およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属が含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、そして免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性をもたらす。ＨＩＶ−１感染症の処置は進歩してきたが（Hammer,  S.M.ら；JAMA  ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）、ＨＩＶ感染症は、今なお世界的な健康問題である。したがって、ＨＩＶに対して活性な新しい抗レトロウイルス剤の発見が早急に求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
要旨
本明細書では、ＨＩＶ（すなわち、ヒト免疫不全ウイルス）感染症を処置するための化合物および方法が提供される。
【０００３】
一実施形態は、式Ｉ：
【化１】
0006491321.tif 000002
［式中、
Ａ１は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ１およびＲｒ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ２およびＲｒ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環であり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｑ３およびＲｒ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員の複素環であるか、または３〜１２員の複素環、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜９員の炭素環もしくは３〜１２員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈであるか、１、２もしくは３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｑ４およびＲｒ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、Ｈまたは−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基により任意選択で置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
各Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じでもよくまたは異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００４】
一実施形態は、式Ｉの化合物を含む、本明細書に詳説されている化合物（例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物）、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０００５】
一実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに追加の治療剤を含む医薬組成物であって、上記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびそれらの組合せである、医薬組成物を提供する。
【０００６】
一実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む、上記哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に詳説されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、上記患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０００７】
一実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む、上記哺乳動物におけるＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。
【０００８】
一実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む、上記哺乳動物におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む、上記哺乳動物におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０００９】
一実施形態は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む、上記哺乳動物におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供し、上記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ部位阻害剤およびそれらの組合せである。
【００１０】
一実施形態は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、および非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤を、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【００１１】
一実施形態は、医学的治療に使用するため（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するため）の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を提供する。
【００１２】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用する医薬の製造に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を提供する。
【００１３】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防的もしくは治療的な処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる治療的な処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を提供する。
【００１４】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防的または治療的な処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を提供する。
【００１５】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の医薬を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書に詳説されている化合物を提供する。
【００１６】
一実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。
【００１７】
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、以下の説明から部分的に明らかとなり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上記の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者に利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる領域または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１９４】
0006491321.tif 000003
［式中、
Ａ１は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されており、前記Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ１およびＲｒ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、前記５員、６員または７員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ２およびＲｒ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環であり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｑ３およびＲｒ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員の複素環であるか、または３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環もしくは３〜１２員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈであるか、１、２もしくは３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｑ４およびＲｒ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、Ｈまたは−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基により任意選択で置換されており、前記Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
各Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じでもよくまたは異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ａ１が、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２が、窒素である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ａ１が、窒素であり、Ａ２が、Ｃ−Ｚ３である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
式Ｉａの化合物である、項目１または３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１９５】
0006491321.tif 000004
（項目５）
Ａ１が、Ｎである、項目１、３もしくは４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
Ａ１が、Ｃ−Ｚ３である、項目１または４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
部分
【化１９６】
0006491321.tif 000005
が、
【化１９７】
0006491321.tif 000006
である、項目４から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
部分
【化１９８】
0006491321.tif 000007
が、
【化１９９】
0006491321.tif 000008
であり、Ｚ５ａが、Ｈまたはハロゲンである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれＨである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式ＩＩ
【化２００】
0006491321.tif 000009
［式中、Ｚ３は、−Ｈまたは−ＮＨ２である］
の化合物である、項目１および５から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｚ２が、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールが、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｚ２が、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲンまたは−ＯＲｎ４である、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｚ２が、１個のＺ２ｂで置換されている、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
各Ｚ２ｂが、独立に、フェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環であるか、または４〜５員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意のフェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環、または４〜５員の複素環が、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄが、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
式ＩＩＩ
【化２０１】
0006491321.tif 000010
［前記Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている］
の化合物である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
Ｚ２ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキソトリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、またはトリアゾリルであり、各Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲｎ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、オキソ、−ＯＨにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４であり、Ｒｎ４が、１、２または３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
各Ｚ２ｄ基が、独立に、−ＣＮ、メチル、ハロゲンまたは−ＯＨである、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
Ｚ２ｂが、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、各Ｚ２ｄ基が、独立に、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＨである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２２）
１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているＺ２ｂが、
【化２０２】
0006491321.tif 000011
【化２０３】
0006491321.tif 000012
である、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２３）
式ＩＶ
【化２０４】
0006491321.tif 000013
［式中、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＯＲｎ４であり、Ｒｎ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｎ’は、１、２、または３である］
の化合物である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２４）
各Ｚ２ｃ’が、独立に、水素、メチル、または−ＯＨである、項目２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
Ｚ２ｂが、フェニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、イミダゾイル、フラニル、シクロプロピル、オキサゾリジニルであるか、またはアゼチジニルで置換されているアミノであり、各Ｚ２ｂが、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基が、独立に、ハロゲン、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目２３または２４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２６）
部分
【化２０５】
0006491321.tif 000014
［式中、Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている］が、
【化２０６】
0006491321.tif 000015
である、項目２３から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２７）
Ｚ２が、１個のＺ２ｂで置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２８）
Ｚ２が、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているピラゾリルである、項目２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
Ｚ２ｂが、４〜６員のＣ連結複素環である、項目２７または２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
Ｚ２ｂが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである、項目２７から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３１）
Ｒ１が、
【化２０７】
0006491321.tif 000016
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］
である、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３２）
Ｄが、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環が、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、前記Ｚ４基が、同じかまたは異なっている、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３３）
Ｄが、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基を形成し、Ｄの任意のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基が、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、前記Ｚ４基が、同じかまたは異なっている、項目１から３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４）
各Ｚ４が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、同じでもよくまたは異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３５）
各Ｚ４が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが、同じでもよくまたは異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）
Ｒ１が、
【化２０８】
0006491321.tif 000017
である、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３７）
１、２、３、４、または５個のＺ４基により任意選択で置換されているＲ１が、
【化２０９】
0006491321.tif 000018
である、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３８）
１、２、３、４、または５個のＺ４基により任意選択で置換されているＲ１が、
【化２１０】
0006491321.tif 000019
である、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３９）
Ｚ１が、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環が、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されている、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）
Ｚ１が、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環が、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式複素環が、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されている、項目１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４２）
Ｚ１が、２個のＺ１ａ基で置換されており、各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＯＨ、またはハロゲンである、項目１から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４３）
各Ｚ１ｂが、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである、項目１から４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４４）
Ｚ１が、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されている
【化２１１】
0006491321.tif 000020
である、項目１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４５）
各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１−、−ＯＨ、ハロゲン、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である、項目１から４４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４６）
１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１が、
【化２１２】
0006491321.tif 000021
【化２１３】
0006491321.tif 000022
である、項目１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４７）
１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１が、
【化２１４】
0006491321.tif 000023
である、項目１から４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４８）
１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されているＺ２が、
【化２１５】
0006491321.tif 000024
【化２１６】
0006491321.tif 000025
から選択される、項目１から１６および３１から４７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４９）
式Ｖ
【化２１７】
0006491321.tif 000026
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
の化合物である、項目１、３から５、７から９、１１から１６、１８から２２、および２７から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５０）
式ＶＩ
【化２１８】
0006491321.tif 000027
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
の化合物である、項目１、４、６、７から９、１１から１６、１８から２２、および２７から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５１）
【化２１９】
0006491321.tif 000028
である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５２）
【化２２０】
0006491321.tif 000029
【化２２１】
0006491321.tif 000030
【化２２２】
0006491321.tif 000031
【化２２３】
0006491321.tif 000032
【化２２４】
0006491321.tif 000033
【化２２５】
0006491321.tif 000034
【化２２６】
0006491321.tif 000035
【化２２７】
0006491321.tif 000036
【化２２８】
0006491321.tif 000037
である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５３）
項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目５４）
項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに追加の治療剤を含む医薬組成物であって、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびそれらの組合せである、医薬組成物。
（項目５５）
ＨＩＶ感染症の処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目５６）
ＨＩＶ感染症の処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて、前記患者に投与するステップを含み、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ部位阻害剤およびそれらの組合せである、方法。
（項目５７）
医学的治療に使用するための、項目１から５２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５８）
ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的な処置のための、項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５９）
哺乳動物におけるＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目６０）
本明細書に記載の化合物または方法。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
本開示は、特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
定義
【００１９】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、一般に当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後のダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失わずに、１つまたは複数のダッシュと共にまたはそれなしに図示することができる。構造において、線によって引かれた波線は、基の結合点を示す。点線は、任意選択の結合を示す。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、以下の基が、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００２０】
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
【００２１】
商標が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品および商標製品の活性な医薬品成分（複数可）を独立に含むことを企図している。
【００２２】
「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２６】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、水素原子の１つまたは複数が、ハロ置換基によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１，トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子の１つまたは複数が、Ｏ、ＳまたはＮＲｑによって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２を有する末端炭素である場合）（各Ｒｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルには、１〜８個の炭素および１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２）を有するヘテロアルキルが含まれる。したがって、例えばＣ１ヘテロアルキルは、例えば−ＣＨ２−ＮＨ２を包含する。ヘテロアルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００２９】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも１つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。またアリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、その他の環が芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基により任意選択で置換されている。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。先に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。ある特定範囲の原子員数のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）に言及される場合、その原子範囲は、アリールの環原子の総数に関するものであることも理解されたい。例えば、６員のアリールには、フェニルが含まれ、１０員のアリールには、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれ得る。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。また「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄原子および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。例示的なヘテロアリール環系として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。また「ヘテロアリール」は、上記で定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して複数縮合環系を形成する、複数縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環中に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数縮合環系（ヘテロアリールについて先に定義されている通り）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めたヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。ある特定範囲の原子員数のヘテロアリール（例えば、５〜１４員のヘテロアリール）に言及される場合、その原子範囲は、ヘテロアリールの環原子の総数に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員のヘテロアリールには、チアゾリルが含まれ、１０員のヘテロアリールには、キノリニルが含まれ得る。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］���リジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「Ｃ連結ヘテロアリール」（炭素連結ヘテロアリール）は、本明細書で使用される場合、炭素原子において式Ｉの化合物の残りに連結しているヘテロアリールを指す。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。例示的な複素環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（上記で定義された通り）が、複素環（例えば１，８−デカヒドロナフチリジニル（decahydronapthyridinyl）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系）は、複素環中に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環について先に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。ある特定範囲の原子員数の複素環（例えば、３〜１４員の複素環）に言及される場合、その原子範囲は、複素環の環原子の総数に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、３員の複素環には、アジリジニルが含まれ、１０員の複素環には、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルが含まれ得る。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１��４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「Ｃ連結複素環」（炭素連結複素環）は、本明細書で使用される場合、複素環であって、この複素環の炭素原子において式Ｉの化合物の残りに連結している複素環を指す。
【００３４】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の、すべて炭素の環を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４個の炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（carbocyle）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続して、スピロ接続を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに接続して、縮合接続を形成し（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに接続して、架橋接続を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロフェニル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられているフェニルを指す。ハロフェニルの例として、フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられているヘテロアリールを指す。ハロヘテロアリールの例として、２−フルオロフリル、２，３−ジクロロピリジニルおよび８−クロロ−３−フルオロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている複素環を指す。ハロヘテロアリールの例として、２−フルオロピペリジニル、２−クロロ−３−フルオロピペラジニルおよび３−ブロモピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏを指す。
【００３９】
当業者は、受容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本開示の範囲に含まれることが企図される。同様に、当業者は、受容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃもしくはＶＩＩｄのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に詳説されている化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する本明細書に詳説されている化合物は、本開示の範囲に含まれることが企図される。
【００４０】
量に関して使用される修飾語「約」は、記述されている値の両端を含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号で表す場合もある（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。
【００４１】
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、および／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減を含む。
【００４２】
一実施形態では、「処置」または「処置する」は、ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）、ｂ）疾患または状態と関連する１つまたは複数の症状の発生の緩徐または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、ならびにｃ）疾患または状態の軽減、例えば臨床症候の退行を引き起こすこと、病状の寛解、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存の延長の１つまたは複数を含む。
【００４３】
ある特定の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  １２．０ソフトウェアを使用して作成した。
立体異性体
【００４４】
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S.  P.  Parker編、McGraw-Hill  Dictionary  of  Chemical  Terms（１９８４年）McGraw-Hill  Book  Company、New  York;ならびにEliel,  E.およびWilen,  S.、Stereochemistry  of  Organic  Compounds（１９９４年）  John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  Yorkに従う。
【００４５】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００４６】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。
【００４７】
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個またはそれを超える数の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手段、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００４８】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４９】
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。また同様に、本明細書に開示の組成物は、本明細書に開示の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物および組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本開示の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、再び光学的に活性な物質へと変換するなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、立体特異的反応を用いることにより、所望の出発物質の適切な立体異性体により開始して、合成することができる。
【００５０】
本開示は、記載の化合物の任意の鏡像異性体形態もしくはジアステレオマー形態および幾何異性体、またはこれらの混合物を含めた立体化学的形態のいずれかまたはすべてを含む。化学構造または名称において立体化学が明確に示されていない限り、その構造または名称は、図示された化合物の幾何異性体を含めたすべての可能な立体異性体を包含することを企図する。また、化合物の特定の幾何異性体を含む特定の立体化学的形態を含めた、実質的に純粋な化合物の組成物などの本開示の化合物を含む組成物が企図される。また、本開示の化合物の２つまたはそれを超える数の立体化学的形態の、任意の比の混合物を含めた、本開示の化合物の任意の比の混合物を含む組成物が、本開示によって包含され、したがって、化合物のラセミの、非ラセミの（non-racemic）、エナンチオ濃縮された非ラセミ（scalemic）混合物、またはこれらの混合物が包含される。
【００５１】
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式（例えば平坦）で図示されている場合、結合が結合している原子は、すべての立体化学的可能性を含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式（例えば、太字、太字のくさび形、点線または点線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的結合が結合している原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００５２】
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００５３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、単結合の周りの軸回転速度に影響を及ぼす立体障害から生じるアトロプ異性を呈する。ある特定の環境では、得られた立体構造の異性体は、ＮＭＲおよびＨＰＬＣなどの特徴付けの技術によって、別個の実体として観測される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在する。本明細書に提示の合成例は、このようなアトロプ異性体の混合物が観測された場合を記載している。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製条件、および分光学的技術の時間スケールなどの因子に依存して決まる。本明細書に提示の特徴付けデータは、精製条件、単離条件、取扱い条件、使用される溶媒、および温度に応じて、平衡状態を表していない場合がある。
互変異性体
【００５４】
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性異性体として存在することもできる。わずか１つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本開示の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エネ−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本開示の範囲に含まれる。別の非限定的な例として、ヘテロアリールのケト−エノール互変異性体が挙げられる。このような互変異性体は、Ｔ１／Ｔ１’、Ｔ２／Ｔ２’およびＴ３／Ｔ３’によって例示される。すべてのこのような互変異性体の形態も、本開示の範囲に含まれる。
【化２】
0006491321.tif 000038
保護基
【００５５】
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的に遮蔽または変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、Theodora  W.  Greene、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助し、例えば秩序化され計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変化する。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
塩および水和物
【００５６】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換し得る）、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、一般に安全であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに使用するのに適しており、妥当な損益比に見合うとみなされる。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から誘導された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩には、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが含まれる。また、薬学的に許容される塩には、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が含まれる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、S.M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendrickson編、第２１版、Lippincott、Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５７】
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理的に許容される酸または塩基から誘導された塩である。しかし例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本開示の範囲に含まれる。
【００５８】
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物の反応によって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【００５９】
さらに塩は、ある特定の有機酸および無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物のように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。
【００６０】
しばしば、結晶化によって、本開示の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、他の場合には、本開示の化合物は、単に偶発的な（adventitious）水を保持することができ、または水となんらかの偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
同位体
【００６１】
本開示はまた、任意のまたはすべての原子において、自然に存在する同位体比を超えて１つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）が富化される場合がある、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、ある特定の実施形態では、−ＣＨ３基は、−ＣＤ３で置き換えられる。
【００６２】
本開示の実施形態の基(radical)、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、基および置換基について定義された他の値、またはそれらについて定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。
式Ｉ：
【００６３】
ある特定の実施形態では、式Ｉ：
【化３】
0006491321.tif 000039
［式中、
Ａ１は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ１およびＲｒ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ２およびＲｒ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環であり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、そして１、２または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｑ３およびＲｒ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員の複素環であるか、または３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環もしくは３〜１２員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜９員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈであるか、１、２もしくは３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｑ４およびＲｒ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、Ｈまたは−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基により任意選択で置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
各Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じでもよくまたは異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６４】
以下に列挙されている具体的な値は、式Ｉならびに関係するすべての式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄ）の化合物に関する値である。２つまたはそれを超える数の値は組み合わせることができると理解されたい。したがって、式Ｉの化合物の任意の変数は、変数のそれぞれおよびすべての組合せが、あたかも具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式Ｉの化合物の任意の他の変数と組み合わせることができると理解されたい。例えば、式Ｉの化合物について本明細書に詳説されているＲ１の任意の具体的な値は、それぞれおよびすべての組合せが、あたかも具体的に個々に列挙されている場合と同様に、変数（例えばＡ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ３ａまたはＲ３ｂ）の１つまたは複数の任意の他の具体的な値と組み合わせることができると理解される。さらに、本開示は、式Ｉならびに関係するすべての式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２は、窒素である。式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ａ１は、窒素であり、Ａ２は、Ｃ−Ｚ３である。式Ｉの化合物のある特定の実施形態（embodimetns）では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２は、Ｃ−Ｚ３である。
【００６６】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化４】
0006491321.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ａ１、Ｚ５およびｎは、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
【化５】
0006491321.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ａ１、Ｚ５およびｎは、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式Ｉｃ
【化６】
0006491321.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、およびＡ１は、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６９】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式Ｉｄ
【化７】
0006491321.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、およびＡ１は、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｎである。
【００７１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３である。
【００７２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ３は、ＨまたはＮＨ２である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ３は、Ｈである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ３は、ＮＨ２である。
【００７３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化８】
0006491321.tif 000044
は、
【化９】
0006491321.tif 000045
である。
【００７４】
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化１０】
0006491321.tif 000046
は、
【化１１】
0006491321.tif 000047
であり、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ５ａは、Ｈまたはフルオロである。
【００７５】
式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択される。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択される。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立に、Ｈおよびメチルから選択される。
【００７６】
式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、メチルまたはエチルである。式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、メチルである。
【００７７】
式ＩまたはＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈである。
【００７８】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式ＩＩ
【化１２】
0006491321.tif 000048
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｚ３は、−Ｈまたは−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ５ａは、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式ＩＩＩ
【化１３】
0006491321.tif 000049
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２ｂ、およびＺ５ａは、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式ＩＶ
【化１４】
0006491321.tif 000050
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＯＲｎ４であり、Ｒｎ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｎ’は、１、２、または３であり、Ｒ１、Ｚ１、およびＺ２ｂは、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。式ＩＶの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、メチル、または−ＯＨである。式ＩＶの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１である。式ＩＶの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、２である。式ＩＶの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、１である。式ＩＶの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、２である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式Ｖ
【化１５】
0006491321.tif 000051
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１、Ｚ１、およびＺ２は、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、式ＶＩ
【化１６】
0006491321.tif 000052
［式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１、Ｚ１、およびＺ２は、本明細書に記載の通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００８３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環であり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。
【００８４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールは、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている。
【００８５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルである。
【００８６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている６〜１０員のアリールであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている６員のアリールであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されているフェニルであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。
【００８７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールは、環系中に１〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結ヘテロアリールであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、５〜６員のＣ連結ヘテロアリールは、環系中に１〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されているピラゾリルであり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。
【００８８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている３〜１２員のＣ連結複素環であり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている４〜１０員のＣ連結複素環であり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている４〜１０員のＣ連結複素環であり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、４〜１０員のＣ連結複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている４〜８員のＣ連結複素環であり、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、４〜８員のＣ連結複素環は、環系中に３〜７個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。
【００８９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４である。
【００９０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｂで置換されている。
【００９１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員のＣ連結複素環であるか、または３〜１２員のＣ連結複素環、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールもしくは３〜１２員のＣ連結複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている。
【００９２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている６〜１０員のアリールである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているフェニルである。
【００９３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールであり、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリールは、環系中に２〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている５〜８員のＣ連結ヘテロアリールであり、５〜８員のＣ連結ヘテロアリールは、環系中に２〜７個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている５〜８員のＣ連結ヘテロアリールであり、５〜８員のＣ連結ヘテロアリールは、環系中に２〜７個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。
【００９４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている３〜９員の炭素環である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている３〜７員の炭素環である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている３〜６員の炭素環である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００９５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている３〜１２員のＣ連結（linkted）複素環である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている４〜１０員のＣ連結複素環であり、４〜１０員のＣ連結複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている４〜８員のＣ連結複素環であり、４〜８員のＣ連結複素環は、環系中に３〜７個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているジヒドロキノリニル、ジヒドロピリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、またはオキソトリアゾリルである。
【００９６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、独立に、フェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環であるか、または４〜５員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意のフェニル、５〜１０員のＣ連結ヘテロアリール、３〜７員の炭素環、４〜６員のＣ連結複素環、または４〜５員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００９７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキソトリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、またはトリアゾリルであり、各Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている。
【００９８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、オキセタン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、ジオキサン−５−イル、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、オキソトリアゾール−１−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、フラン−２−イル、トリアゾール−１−イル、またはトリアゾール−４−イルであり、各Ｚ２ｂは、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている。
【００９９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている各Ｚ２ｂは、
【化１７】
0006491321.tif 000053
【化１８】
0006491321.tif 000054
である。
【０１００】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、フェニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、イミダゾイル、フラニル、シクロプロピル、オキサゾリジニルであるか、またはアゼチジニルで置換されているアミノであり、各Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲン、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｂは、フェニル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、トリアゾール−１−イル、アゼチジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、オキサゾリジニルであるか、またはアゼチジン−３−イルで置換されているアミノであり、各Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲン、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている各Ｚ２ｂは、
【化１９】
0006491321.tif 000055
である。
【０１０３】
式ＩＶまたはＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化２０】
0006491321.tif 000056
［式中、Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されている］
は、
【化２１】
0006491321.tif 000057
である。
【０１０４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２、または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されているピラゾリルである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２ｂは、４〜６員のＣ連結複素環である。Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２ｂは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２ｂは、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１０５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ２ｂは、１、２または３個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲｎ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、オキソ、−ＯＨにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｎ４であり、Ｒｎ４は、１、２、または３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲン，−ＣＮ、ＯＲｎ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、オキソ、−ＯＨにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒｎ４であり、Ｒｎ４は、１、２、または３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｄ基は、独立に、メチル、ハロゲンまたは−ＯＨである。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲンまたは−ＯＨである。
【０１０８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｄ基は、独立に、ハロゲン、オキソ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基で任意選択により置換されているＺ２は、
【化２２】
0006491321.tif 000058
【化２３】
0006491321.tif 000059
【化２４】
0006491321.tif 000060
から選択される。
【０１１０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基で任意選択により置換されているＺ２は、
【化２５】
0006491321.tif 000061
【化２６】
0006491321.tif 000062
【化２７】
0006491321.tif 000063
から選択される。
【０１１１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物のある特定の実施形態では、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基で任意選択により置換されているＺ２は、
【化２８】
0006491321.tif 000064
から選択される。
【０１１２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の５〜１２員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＺ４基で任意選択により置換されている。
【０１１３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１１４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１１５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１１６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式
【化２９】
0006491321.tif 000065
［式中、
Ｄは、それが結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｂは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている］
を有する。
【０１１７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式
【化３０】
0006491321.tif 000066
［式中、
Ｄは、それが結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｔは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃ、Ｎであるか、または存在せず、
点線の結合は、単結合および二重結合から選択され、点線の結合、Ｖ、Ｔ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］
を有する。
【０１１８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式：
【化３１】
0006491321.tif 000067
［式中、
Ｄは、それが結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｔは、ＣＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃ、Ｎであるか、または存在せず、
点線の結合は、単結合および二重結合から選択され、点線の結合、Ｖ、Ｔ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］
を有する。
【０１１９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式を有する
【化３２】
0006491321.tif 000068
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜９員の二環式複素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜９員の二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されており、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］。
【０１２０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のハロゲンにより任意選択で置換されている。
【０１２１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
【０１２２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３３】
0006491321.tif 000069
から選択される。
【０１２３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３４】
0006491321.tif 000070
から選択される。
【０１２４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３５】
0006491321.tif 000071
である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３６】
0006491321.tif 000072
である。
【０１２５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１２６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１２７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１２８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、インドリル、インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１２９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１３０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、インドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１３１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、または３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールから選択され、Ｒ１の任意のインダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、または３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１３２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インダゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、または３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意の１Ｈ−インダゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、または３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１３３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基により任意選択で置換されている。
【０１３４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３７】
0006491321.tif 000073
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリールまたは５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］
である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基を形成し、Ｄの任意のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている。
【０１３５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、同じでもよくまたは異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、同じでもよくまたは異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１３６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、
【化３８】
0006491321.tif 000074
である。式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化３９】
0006491321.tif 000075
は、
【化４０】
0006491321.tif 000076
である。
【０１３７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、
【化４１】
0006491321.tif 000077
である。式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化４２】
0006491321.tif 000078
は、
【化４３】
0006491321.tif 000079
である。
【０１３８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、
【化４４】
0006491321.tif 000080
である。式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、またはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、部分
【化４５】
0006491321.tif 000081
は、
【化４６】
0006491321.tif 000082
である。
【０１３９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、
【化４７】
0006491321.tif 000083
である。
【０１４０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっている。
【０１４１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されている。
【０１４２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されている。
【０１４３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されている。
【０１４４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、次式によって示されるフェニル、１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イソインドリニル、またはスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］イルであり、
【化４８】
0006491321.tif 000084
そのそれぞれは、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されている。
【０１４５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、次式によって示されるフェニル、１Ｈ−インダゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、３−オキソイソインドリニル、または３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］イルであり、
【化４９】
0006491321.tif 000085
そのそれぞれは、１、２、３、または４個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されている。
【０１４６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂにより任意選択で置換されている
【化５０】
0006491321.tif 000086
である。
【０１４７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１は、
【化５１】
0006491321.tif 000087
である。
【０１４８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されているＺ１は、
【化５２】
0006491321.tif 000088
【化５３】
0006491321.tif 000089
である。
【０１４９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化５４】
0006491321.tif 000090
である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化５５】
0006491321.tif 000091
である。
【０１５０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩのある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化５６】
0006491321.tif 000092
であり、各Ｚ１ｗは、Ｚ１ａまたはＺ１ｂである。
【０１５１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物のある特定の実施形態では、Ｚ１は、Ｚ１ｂで置換されていない。
【０１５２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０１５３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、−ＯＨ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、またはハロゲンである。
【０１５４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＯＨ、ハロゲン、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である。
【０１５５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択される。
【０１５６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択される。
【０１５７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｒｎ１、Ｒｑ１およびＲｒ１は、Ｈである。
【０１５８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１５９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、フルオロ、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１６０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれＨである。
【０１６１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンおよび−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１から選択される。
【０１６２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ｂは、同じでもよくまたは異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０１６３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンおよび−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１から選択され、各Ｚ１ｂは、同じでもよくまたは異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０１６４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５７】
0006491321.tif 000093
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールは、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている］
である。
【０１６５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５８】
0006491321.tif 000094
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールは、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている］
である。
【０１６６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５９】
0006491321.tif 000095
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基を形成し、Ｄの任意のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールは、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている］
である。
【０１６７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６０】
0006491321.tif 000096
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである］
である。
【０１６８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６１】
0006491321.tif 000097
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、または８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである］
である。
【０１６９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６２】
0006491321.tif 000098
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基を形成し、Ｄの任意のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリールである］
である。
【０１７０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６３】
0006491321.tif 000099
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである］
である。
【０１７１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６４】
0006491321.tif 000100
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の５〜６員の単環式炭素環、６員のアリール、または６員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである］
である。
【０１７２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６５】
0006491321.tif 000101
［式中、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基を形成し、Ｄの任意のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロヘキシル基は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｚ１は、フェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により任意選択で置換されており、
Ｚ２は、１個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである］
である。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ
【化６６】
0006491321.tif 000102
［式中、
Ａ１は、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ｄは、それが結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｄの任意の３〜７員の単環式炭素環、６員のアリール、６員のヘテロアリール、または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基により任意選択で置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｗは、独立に、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂまたはＨであり、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ１およびＲｒ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により任意選択で置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｑ２およびＲｒ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールであり、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールは、１個または２個のＺ２ｂ基で置換されており、１、２、または３個のＺ２ｃ基により任意選択で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｑ３およびＲｒ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜９員の炭素環、３〜１２員の複素環であるか、または３〜１２員の複素環、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜９員の炭素環もしくは３〜１２員の複素環で置換されているアミノであり、Ｚ２ｂの任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜９員の炭素環、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４、または５個のＺ２ｄ基により任意選択で置換されており、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｄは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンまたは−ＯＲｎ４により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈであるか、１、２もしくは３個の−ＯＨ基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｑ４およびＲｒ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、Ｈまたは−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基により任意選択で置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
各Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、式ＩまたはＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩａ
【化６７】
0006491321.tif 000103
［式中、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５ａは、本明細書で開示されている通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５ａおよびＤは、本明細書で開示されている通りである。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａの化合物は、式ＶＩＩｂ
【化６８】
0006491321.tif 000104
［式中、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５ａは、本明細書で開示されている通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５ａおよびＤは、本明細書で開示されている通りである。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩｃ
【化６９】
0006491321.tif 000105
［式中、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２ｂ、Ｚ４、およびＺ５ａは、本明細書で開示されている通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２ｂ、Ｚ４、Ｄ、およびＺ５ａは、本明細書で開示されている通りである。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、またはＶＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩｄ
【化７０】
0006491321.tif 000106
［式中、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＯＲｎ４であり、Ｒｎ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｎ’は、１、２、または３であり、各Ｚ１ｗ、Ａ１、Ｚ２ｂ、Ｚ４、およびＺ５ａは、本明細書で開示されている通りである］
の化合物である。ある特定の実施形態では、Ｄは、本明細書で開示されている通りである。式ＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、メチル、または−ＯＨである。式ＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１である。式ＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、２である。式ＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、１である。式ＶＩＩの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、２である。式ＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃ’は、独立に、水素、メチル、または−ＯＨである。式ＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１である。式ＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、ｎは、２である。式ＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、１である。式ＶＩＩｄの化合物のある特定の実施形態では、ｎ’は、２である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、
【化７１】
0006491321.tif 000107
である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、
【化７２】
0006491321.tif 000108
【化７３】
0006491321.tif 000109
【化７４】
0006491321.tif 000110
【化７５】
0006491321.tif 000111
【化７６】
0006491321.tif 000112
【化７７】
0006491321.tif 000113
【化７８】
0006491321.tif 000114
【化７９】
0006491321.tif 000115
である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一般的な合成手順
【０１８０】
以下のスキームにより、式Ｉの化合物を調製するのに有用な方法を記載する。
【化８０】
0006491321.tif 000116
【０１８１】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために使用される一般的な立体選択的経路を記載している。式Ａ１のヘテロアリール酸（式中、Ｘは、適切に保護されるＮＨ２、ＳＨまたはハロゲンなどの種々に変化可能な(diversifiable)化学基を表す）を、対応するアルデヒドに変換し、次に、キラル補助剤と縮合させて、求核性試薬を立体選択的に提供する。スキーム１には、２つの種々に変化可能な官能基（例えば、ＸおよびＢｒ）を含有するヘテロアリール酸Ａ１を、対応するアルデヒドに変換することが図示されている。それに続いて、アルデヒドＡ３と（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドの縮合が起こり、グリニャール試薬を添加すると、Ａ５が濃縮されたＡ５およびＡ６の混合物が得られる。この混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーが得られる。補助基の除去によって、アミンＡ７およびＡ８が生じ、これらを様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ａ９およびＡ１０のヘテロアリール化合物が得られる。Ａ９およびＡ１０の種々の変化は、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成される。
【０１８２】
スキーム２により、式Ｉの特定の化合物を調製するために使用することができる一般的な立体選択的経路を記載する。
【化８１】
0006491321.tif 000117
【０１８３】
スキーム２には、アミンＢの保護による式Ｂ１の化合物が図示されている。次に、金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングを含めた、ハロゲン化物の種々の変化を実施して、適切なＺ１基を導入することができる。式Ｂ４に図示されている通り、アミン保護基の変換後、官能基Ｘを導入することができる。アミンを脱保護した後、式Ｂ５の化合物を、様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ｂ６のヘテロアリール化合物が得られる。Ｂ６の種々の変化を、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成すると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１８４】
スキーム３により、式Ｉの特定の化合物を調製するために使用することができる一般的な立体選択的経路を記載する。
【化８２】
0006491321.tif 000118
【０１８５】
スキーム３には、アミンＣの保護による式Ｃ１の化合物が図示されている。次に、金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングを含めた、ハロゲン化物の種々の変化を実施して、適切なＺ１基を導入することができる。式Ｃ４に図示されている通り、アミン保護基の変換後、Ｃｌなどのハロゲン化物を導入することができる。アミンを脱保護した後、式Ｃ５の化合物を、様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ｃ６のヘテロアリール化合物が得られる。Ｃ６の種々の変化を、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成すると、式Ｉの化合物が得られる。
併用治療
【０１８６】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法が提供される。一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置する方法が提供される。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０１８８】
本明細書に開示の化合物（例えば、任意の式（Ｉ）の化合物）は、任意の投与量の式Ｉの化合物（例えば、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わされた、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０１９１】
ある特定の上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド競合阻害剤、例えば国際公開第２０１３／０９１０９６Ａ１号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示のもの、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤(latency  reversing  agent)（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態増進剤、免疫系治療剤（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉ��）、国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のものなどの化合物、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増進剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶの処置に有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有することができる錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増進剤、およびそれらの組合せを含有することができる。ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回投与するのに適している。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下の１種または複数から選択される。
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される組合せ薬物、
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、ＴＭＣ−３１０９１１、およびＴＭＢ−６５７からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（３）デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブディン（censavudine）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド（phosphazid）、フォジブジン（fozivudine）チドキシル、アプリシタビン（apricitabine）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジン（fosalvudine）チドキシル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド（alafenamide）、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、およびフェスチナビル（festinavir）からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、
（５）クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビル（cabotegravir）からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択されるＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、
（７）エンフビルチド、シフビルチド（sifuvirtide）およびアルブビルチド（albuvirtide）からなる群から選択されるＨＩＶ  ｇｐ４１阻害剤、
（８）セニクリビロック（cenicriviroc）からなる群から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤、
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群から選択されるＨＩＶ  ｇｐ１２０阻害剤、
（１０）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤、
（１１）イバリズマブ（ibalizumab）からなる群から選択されるＣＤ４結合阻害剤、
（１２）プレリキサフォル（plerixafor）、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａｉｍｉｐｕからなる群から選択されるＣＸＣＲ４阻害剤、
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態増進剤、
（１４）ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスゲンロイセル（lexgenleucel）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラケニル（plaquenil）（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（proleukin）（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−２ＸＬ、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リンタトリモド（rintatolimod）およびＩＲ−１０３からなる群から選択される免疫系治療剤、
（１５）ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルスワクチン）、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、組合せワクチン、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９，Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（multiclade）ＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣをアジュバントとするワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１およびＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群から選択されるＨＩＶワクチン、
（１６）バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＫＤ−２４７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群から選択される、ＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えばＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、
（１７）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット；プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド（Velcade）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、例えばインドラクタム（Indolactam）、プロストラチン（Prostratin）、インゲノール  Ｂ（Ingenol  B）およびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１およびジスルフラム（disulfram）からなる群から選択される潜伏逆転剤、
（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤、
（２０）国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／０９１０９６Ａ１号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示の化合物、
ならびに
（２１）ＲＥＰ９、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（alisporivir）、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、ｍｅｔ−エンケファリン（metenkefalin）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン（Acemannan）、ガミミューン（Gamimune）、ＳＣＹ−６３５、プロラスチン（Prolastin）、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子治療、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択されるＨＩＶを処置するための他の薬物。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、１種、２種、３種、４種またはそれを超える種類の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種またはそれを超える種類の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、および／または異なるクラスの治療剤から選択することができる。特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１つの逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
【０１９６】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれを超える種類の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１９７】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１９８】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１９９】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２００】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投与量のそれぞれの組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提示の作用剤と組み合わせることができる。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３００〜４００ｍｇまたは２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投与量のそれぞれの組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提示の作用剤と組み合わせることができる。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物が、前述の１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次的レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれを超える投与で投与され得る。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、患者に同時投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の追加の治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物および１種または複数の追加の治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の追加の治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。
【０２０６】
共投与は、単位投与量の１種または複数の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含み、例えば、１種または複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物を最初に投与し、その後数秒または数分以内に、単位用量の１種または複数の追加の治療剤を投与する。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１種または複数の追加の治療剤を最初に投与し、その後数秒または数分以内に、単位用量の本明細書に開示の化合物を投与する。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物を最初に投与し、その後ある一定期間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１種または複数の追加の治療剤を投与する。他の実施形態では、単位用量の１種または複数の追加の治療剤を最初に投与し、その後ある一定期間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書に開示の化合物を投与する。
【０２０７】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、患者に同時または逐次的に投与するための単位剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数を、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、固体剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。併用治療は、同時または逐次的レジメンとして投与することができる。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれを超える投与で投与され得る。
【０２０８】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、１種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。
【０２０９】
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、先に開示したものなどの治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
医薬製剤
【０２１０】
本明細書に開示の化合物は、通常実務に従って選択される通常の担体（例えば、不活性成分または添加剤物質）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
【０２１１】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本開示の製剤は、上記で定義された少なくとも１つの活性成分を、１つまたは複数の許容される担体、および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２１２】
製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。これらの技術および製剤は、一般にRemington's  Pharmaceutical  Sciences（Mack  Publishing  Co.、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の補助成分を構成する不活性成分（例えば、担体、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０２１３】
経口投与に適した本明細書に記載の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提示され得る。
【０２１４】
本明細書に開示の医薬製剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数の作用剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物として含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすための微小被包を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。
【０２１５】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わることになる。例えば、ある特定の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量の担体物質（例えば、不活性成分または添加剤物質）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有する。ある特定の実施形態では、剤形（例えば、ヒトに経口投与するための）は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇまたは５０ｍｇ〜１０００ｍｇまたは１００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは２００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは３００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは１０ｍｇ〜８００ｍｇまたは１０ｍｇ〜６００ｍｇまたは１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは１０ｍｇ〜４００ｍｇまたは１０ｍｇ〜３００ｍｇまたは５０ｍｇ〜８００ｍｇまたは１００ｍｇ〜６００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜５００ｍｇまたは２００ｍｇ〜４００ｍｇまたは５０ｍｇ〜５００ｍｇまたは１０ｍｇ〜３００ｍｇまたは５０ｍｇ〜３００ｍｇまたは１０ｍｇ〜２００ｍｇまたは５０ｍｇ〜２００ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇまたは１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは２００ｍｇ〜３００ｍｇの活性物質（例えば、式Ｉの化合物）を含有する。ある特定の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇのいずれか、および５００ｍｇまたは８００ｍｇまたは１０００ｍｇ以下の活性物質（例えば、少なくとも５０ｍｇ〜５００ｍｇ以下）を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇもしくは３００ｍｇのいずれか、または５００ｍｇもしくは８００ｍｇもしくは１０００ｍｇ以下の活性物質を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのいずれかの活性物質を含有する。本明細書で提供される量の剤形は、本明細書で提供される投与レジメンに従って、例えば１日１回、２回または３回の投与で患者（例えば、それを必要としているヒト）に投与できると理解される。一態様では、投与レジメンは、１日少なくとも１０ｍｇおよび１，０００ｍｇ以下の活性物質（例えば、式Ｉの化合物）の投与を提供し、その量は、任意の適切な剤形および量（例えば、１日２回の５００ｍｇまたは１日１回の１，０００ｍｇは、同じ１，０００ｍｇ／日の投与量を提供し得る）で提供できると理解される。本開示は、少なくとも５０ｍｇおよび３００ｍｇ以下の化合物を含有する化合物（例えば、式Ｉの化合物）の剤形を、個体（例えば、それを必要としているヒト）に１日１回投与することを包含する。ある特定の実施形態では、担体物質は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
【０２１６】
本開示の製剤は、特に先に述べた成分に加えて、当該分野の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０２１７】
本開示は、さらに、上記で定義された少なくとも１つの活性成分を、獣医学的担体と一緒に含む、獣医学的組成物を提供する。
【０２１８】
動物用の担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、それ以外では獣医学分野において不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【０２１９】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、通常の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定されることになる。
投与経路
【０２２０】
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生態利用可能であり、経口投与できるということである。
投与レジメン
【０２２１】
式Ｉの化合物などの化合物は、所望の時間または期間、例えば少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、または少なくとも約１２カ月間、またはそれより長期間、有効な投与レジメンに従って個体に投与することができる。一変形形態は、化合物は、個体の生活期間中、毎日または間欠的スケジュールで投与される。
【０２２２】
式Ｉの化合物の投与量または投与頻度は、処置過程中、例えば投与する医師の判断に基づいて調節され得る。
【０２２３】
化合物は、個体（例えば、ヒト）に有効量で投与することができる。一態様では、化合物は、１日１回投与される。一態様では、化合物は、１日２回投与される。一態様では、化合物は、１日３回投与される。化合物は、本明細書に提示されている任意の投与量で、例えば少なくとも１０ｍｇ／日および１，０００ｍｇ／日以下を投与できる投与量で投与できると理解される。例えば５０ｍｇ〜３００ｍｇの化合物を含有する剤形を投与することによって、１日１回の経口投与が包含される。
【０２２４】
本明細書に開示の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
【０２２５】
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、最終的に有効な１×試験濃度の３倍連続希釈化合物を得るのに必要な濃縮物４０μＬを、４通りで３８４−ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次に、ＭＴ−４細胞を、ｍ．ｏ．ｉ０．００３でＨＩＶ−ＩＩＩｂと１時間混合し、その直後、ウイルス／細胞混合物３５μＬ（２０００個の細胞）を、希釈化合物４０μＬを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州、マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として算出した。０．２μＭの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率を、以下の表に示す。
試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
【０２２６】
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
【０２２７】
本発明の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される（試験Ａ）。以下には、０．２μＭの薬物濃度の存在下でのＣＣ５０に対応する値およびウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率が示されている。
【表１−１】
0006491321.tif 000119
【表１−２】
0006491321.tif 000120
【表１−３】
0006491321.tif 000121
【表１−４】
0006491321.tif 000122
【表１−５】
0006491321.tif 000123
【表１−６】
0006491321.tif 000124
【０２２８】
上記のデータは、化合物毎の各アッセイの経時的平均を表す。ある特定の化合物については、複数のアッセイを実施した。上記の表では、阻害百分率値は、１００％に正規化されており、阻害百分率の算出によって１００超の値が得られる場合があった。
【０２２９】
一実施形態では、化合物により、２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞８０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞８５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞９０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞９５％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。
【０２３０】
一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞７０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞７５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞８０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞８５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞９０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞９５％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。
【０２３１】
一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、２μＭでウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１００％阻害を呈する。一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、０．２μＭでウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１００％阻害を呈する。他の実施形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、２μＭまたは０．２μＭでウイルス誘発性細胞死滅の５０〜１００、６０〜１００、７０〜１００、８０〜１００、または９０〜１００％阻害を呈する。
【０２３２】
阻害％は、当技術分野で公知の技術によって評価し得ると理解される。特定の一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、先に論じた試験Ａおよび試験Ｂのセクションに提示された方法によって測定して、２μＭまたは０．２μＭでウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１１０％阻害を呈する。
【０２３３】
また阻害百分率を、特定の化合物について、既に公開されている化合物（国際公開第２０１３／００６７３８号、化合物Ｘ２および５３）と比較して算出し、以下に示す。米国特許出願第２０１４／０１９６６３号の特定の化合物（以下の化合物１８）から得た追加の阻害データ。本願で開示されていない化合物については、構造を図示している。２μＭおよび０．２μＭにおけるウイルス誘発性細胞死滅の阻害百分率を、先に論じた試験Ａおよび試験Ｂのセクションに提示された方法によって測定した。
【表２−１】
0006491321.tif 000125
【表２−２】
0006491321.tif 000126
【０２３４】
測定された具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、ならびに医薬担体および／または薬学的に活性な化合物が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、それらに応じて変わる場合があり、こうして予期される結果の変動または差異は、本開示の実施に従って企図される。
【０２３５】
本明細書に提示される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わされ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越されることを理解されたい。
【実施例】
【０２３６】
（実施例１）
【化８３】
0006491321.tif 000127
３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジン（１Ａ）の合成：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（５．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５７ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物（１Ａ）を、フラッシュクロマトグラフィー後に得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１Ｂ）の合成：硝酸銀（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を、１Ａ（７．３６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の還流状態のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却した。それに水（１００ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．９６。［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１Ｃ）の合成：標題化合物（１Ｃ）を、実施例７の化合物７Ｃの合成について提示した方法に従って、化合物１Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１Ｄ）の合成：標題化合物（１Ｄ）を、実施例７の化合物７Ｄの合成について提示した方法に従って、１Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１Ｅ）の合成：標題化合物（１Ｅ）を、実施例７の化合物７Ｅの合成について提示した方法に従って、１Ｄを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１Ｆ）の合成：（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１Ｅ、２３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１Ｇ）の合成：ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１Ｇ、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および５−エチニルピリミジン（１１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱気し、アルゴンでパージした。それに、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（とアンモニア０．１ｍＬ）とに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（１Ｈ）の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６ｍｇ）、およびＮａ２ＣＯ３（８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４／１／１、２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内で２０分間１５０℃に加熱し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（Ｓ）−６−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩（１Ｉ）の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（１Ｈ、５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１ｍＬを添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次に溶媒を除去して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（１Ｊ）の合成：ＤＭＦ０．５ｍＬ中、２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、化合物１Ｉ（０．００９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で５分間撹拌し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.18  (s),  9.03  (s),  8.84  (d),  7.73  -  7.57  (m),  7.49  (d),    7.34  (s),  6.99  -  6.55  (m),  6.30  (d),  5.45  (t),  5.07  (s),  4.49  (s),  3.16  -  2.93  (m),  2.63  -  2.40  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
【化８４】
0006491321.tif 000128
【０２４６】
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２Ｂ）の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピコリンアルデヒド（１．９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８７０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（２．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。固体をセライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２Ｃ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（３４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中０．２５Ｍ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次に０℃に温め、クエンチした。反応物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（２Ｄ）の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５０ｍｇ）に、ジオキサン（４ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、所望の粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（２Ｅ）の合成：（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（７８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１５μＬ、３．７ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２Ｆ）の合成：標題化合物（２Ｆ）を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示した方法に従って、２Ｅおよびエチニルシクロプロパンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（シクロプロピルエチニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２Ｇ）の合成：標題化合物（２Ｇ）を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、２Ｆを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
【化８５】
0006491321.tif 000129
【０２５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３Ａ）：化合物１Ｆ（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、メチル−ＴＨＦ（Ｎ２で１０分間泡立たせることによって脱気した）に溶解させ、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）および４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３Ｂ）：化合物３Ａ（４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を、マイクロ波管に添加した。Ｎ２で、反応混合物を２分間泡立たせ、次にマイクロ波反応器内で１５０℃にて２０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（Ｓ）−６−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３Ｃ）の合成
【０２５５】
化合物３Ｂ（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を４５分間撹拌し、次に濃縮して、化合物３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド（３Ｄ）の合成：化合物３Ｄを、実施例１０８の化合物１０８Ｆの合成について提示の方法に従って、化合物３Ｃおよび２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）酢酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.40  -  12.30  (m),  9.24  (dd),  9.06  (s),  7.70  -  7.51  (m),  7.18  (s),  7.07  -  6.90  (m),  6.85  (s),  6.76  -  6.63  (m),  5.89  -  5.84  (m),  5.74  (s),  5.15  -  4.94  (m),  4.01  (q),  3.87  -  3.77  (m),  3.67  -  3.57  (m),  3.37  (q),  3.15  (s),  3.06  (t),  2.37  -  2.09  (m),  2.00  -  1.91  (m),  1.83  -  1.72  (m),  1.24  -  1.03  (m),  0.87  -  0.79  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
【化８６】
0006491321.tif 000130
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（４Ａ）の合成：標題化合物（４Ａ）を、実施例１の化合物１Ｊの合成について提示した方法に従って、１Ｅを利用して調製した。
【０２５８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（４Ｂ）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）、アルキン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、３０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に固体を、セライトおよびシリカゲルで濾別し、ＥｔＯＡｃにより溶出した。混合物を濃縮し、得られた粗製物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（４Ｃ）の合成：標題化合物（４Ｃ）を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、４Ｂおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.92  (d,  1H),  8.59  -  8.10  (m,  2H),  7.95  -  7.58  (m,  4H),  7.58  -  7.31  (m,  4H),  7.05  -  6.49  (m,  4H),  6.32  (d,  3H),  5.42  (s,  1H),  5.19  -  5.04  (m,  2H),  2.51  (d,  4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７７５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
【化８７】
0006491321.tif 000131
【０２６０】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）エチニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（５）の合成：標題化合物（５）を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示した方法に従って、６−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
【化８８】
0006491321.tif 000132
【０２６１】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル）−６−（ピリミジン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６）の合成：標題化合物（６）を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示した方法に従って、５−エチニルピリミジンおよび５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.18  (s,  1H),  9.03  (s,  2H),  7.82  -  7.61  (m,  2H),  7.45  (d,  1H),  7.40  -  7.19  (m,  2H),  7.02  -  6.56  (m,  2H),  6.29  (d,  3H),  5.46  (d,  1H),  5.08  (s,  2H),  3.15  -  2.98  (m,  2H),  2.71  -  2.41  (m,  4H),  1.68  -  1.44  (m,  4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７７８．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
【化８９】
0006491321.tif 000133
【０２６２】
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（７Ａ）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。それを、水と半分量のブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（７Ｂ）の合成：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（７Ａ、８．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．０６ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）の懸濁液に−７８℃で滴下添加した。添加が終了してから１０分間後に、混合物を撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．０６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１８ｍＬ）を、逐次的に、混合物に０℃で非常にゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物の粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７Ｃ）の合成：硫酸銅（ＩＩ）（無水、８．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（７Ｂ、約２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４ｇ、約２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７Ｄ）の合成：−７８℃に冷却した（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７Ｃ、２．９７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、３，５−ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド（５３ｍＬ、ジエチルエーテル中０．２５Ｍ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍｌ）を反応物に添加し、周囲温度に温めた。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（７Ｅ）の合成：化合物７Ｄ（８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール３５ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。それに、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、それにジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿物を、真空濾過によって収集し、次に乾燥させて、標題生成物７Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（７Ｆ）の合成：ＤＭＦ１０ｍＬ中、２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物７Ｅ（７９３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。それに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にそれを撹拌しながら氷水にゆっくり注いだ。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、次に乾燥させて、標題生成物７Ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（メチルチオ）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（７Ｇ）の合成：マイクロ波管に、化合物７Ｆ（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。それに、１，４−ジオキサン１０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）１．４ｍＬを添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機内で２５分間１５５℃に加熱した。室温に冷却した後、それをＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７Ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（７Ｈ）の合成：ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、５−エチニルピリミジン（１０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および化合物７Ｇ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、それをＥｔＯＡｃで希釈した。それにＳｉ−チオール（１３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4):    δ  9.22  (s),  9.08  (d),  8.65  (s),  7.70  -  7.59  (m),  7.44  (d),  6.98  -  6.59  (m),  6.38  (d),  5.47  (q),  5.06  (s),  4.51  (s),  3.09  (d),  2.54  -  2.45  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
【化９０】
0006491321.tif 000134
【０２７０】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（８）の合成：標題化合物（８）を、実施例７の化合物７Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物７Ｇおよびエチニルベンゼンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.10  (d),  8.60  (s),  7.71  -  7.58  (m),  7.54  -  7.42  (m),  6.95  -  6.55  (m),  6.39  (d),  5.45  (q),  5.07  (d),  4.51  (s),  3.09  (d),  2.56  -  2.42  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
【化９１】
0006491321.tif 000135
【０２７１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（４−シアノフェニル）エチニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９）の合成：標題化合物（９）を、実施例１０の化合物１０Ｃの合成について提示した方法に従って、４−エチニルベンゾニトリルを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.78  (d,  1H),  7.92  -  7.74  (m,  4H),  7.74  -  7.55  (m,  3H),  7.50  (s,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.63  (d,  1H),  6.28  (d,  2H),  5.45  (d,  1H),  4.87  (d,  2H),  4.49  (s,  2H),  3.06  (d,  2H),  2.47  (s,  2H),  1.38  (s,  1H),  1.11  (s,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
【化９２】
0006491321.tif 000136
【０２７２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０Ａ）の合成：化合物１Ｅ（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（４２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。それに、ＨＡＴＵ（６８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物を氷水１００ｍＬに滴下添加し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた白色（while）固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、次に高真空下で終夜乾燥させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５６．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０Ｂ）の合成：標題化合物（１０Ｂ）を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ａおよび５−エチニル−２−メトキシピリジンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）エチニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１０Ｃ）の合成：標題化合物（１０Ｃ）を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ｂを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  -  8.40  (m),  7.88  (dd),  7.65  -  7.55  (m),  7.47  (d),  7.29  (d),  6.87  (dd),  6.69  -  6.59  (m),  6.28  (d),  5.44  (t),  4.88  (d),  4.49  (s),  3.96  (s),  3.12  -  2.99  (m),  2.54  -  2.41  (m),  1.44  -  1.34  (m),  1.15  -  1.10  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
【化９３】
0006491321.tif 000137
【０２７５】
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）エチニル）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（１１）の合成：標題化合物（１１）を、実施例７の化合物７Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物７Ｇおよび４−エチニル−２−メチルピリジンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  (d),  8.70  -  8.63  (m),  7.90  (s,),  7.80  (dd),  7.71  -  7.60  (m),  7.44  (s),  7.03  -  6.57  (m),  6.41  -  6.34  (m),  5.52  -  5.41  (m),  5.05  (s),  4.51  (s),  3.15  -  3.04  (m),  2.72  (s),  2.54  -  2.43  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
【化９４】
0006491321.tif 000138
【０２７６】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）エチニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１２）の合成：マイクロ波管に、化合物１０Ｃ１０ｍｇを入れた。それに、エタノール０．３ｍＬおよび１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）０．３ｍＬを添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機中、１００℃で２０分間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物をメタノール１ｍＬに溶解させ、それに水酸化カリウム（４ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機中、１００℃で１０分間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.72  (d),  7.81  (dd),  7.72  (dd),  7.63  -  7.52  (m),  7.46  (d),  7.28  (s),  6.69  -  6.54  (m),  6.30  -  6.23  (m),  5.43  (q),  4.87  (s),  4.49  (s),  3.07  -  3.00  (m),  2.54  -  2.43  (m),  1.45  -  1.34  (m),  1.17  -  1.09  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
【化９５】
0006491321.tif 000139
【０２７７】
メチル（（２Ｓ）−１−（２−（５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１３Ａ）の合成：標題化合物を、国際公開第２０１０１３２６０１号に従って調製した。
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（５−ブロモ−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３Ｂ）の合成：標題化合物（１３Ｂ）を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ａおよび化合物１３Ａを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３Ｃ）の合成：標題化合物（１３Ｃ）を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物１３Ｂおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.76  (d),  7.80(s)  ,  7.69  -  7.55  (m),  7.49  (d),  7.29  (s),  6.85  -  6.55  (m),  6.27  (d),  5.42  (t),  5.013-4.95  (m)  ,  4.49  (s)  ,  3.73  -  3.60  (m),  3.57  -  3.44  (m),  3.15  -  2.95  (m),  2.47  (dd),  2.20  -  1.86  (m),  1.71  -  1.02  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
【化９６】
0006491321.tif 000140
【０２８０】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１４）の合成：標題化合物（１４）を、実施例１３の化合物１３Ｃの合成について提示した方法に従って、１０Ａおよび４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.67  -  7.41  (m,  6H),  7.28  (s,  1H),  6.83  (d,  2H),  6.69  -  6.54  (m,  1H),  6.28  (d,  2H),  5.43  (dd,  1H),  4.99  -  4.86  (m,  2H),  4.49  (s,  2H),  3.04  (s,  6H),  2.48  (dd,  2H),  1.59  -  1.32  (m,  1H),  1.22  -  1.03  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７７３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
【化９７】
0006491321.tif 000141
【０２８１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１５Ａ）の合成：標題化合物（１５Ａ）を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ａおよび１−エチニルシクロペンタノールを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１５Ｂ）の合成：マイクロ波管に、化合物１５Ａ（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物に、１，４−ジオキサン０．７ｍＬおよびＨ２Ｏ０．１ｍＬを添加した。この系をアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、１３０℃の浴中で４０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.52  (d),  7.45  (d),  7.39  -  7.25  (m),  7.20  (),  6.71  -  6.58  (m),  6.38  -  6.28  (m),  5.34  (dd),  4.86  (s)  ,  3.16  -  2.89  (m),  2.55  -  2.39  (m),  2.20  -  1.97  (m),  1.98  -  1.69  (m),  1.58  -  1.23  (m),  1.15  -  1.04  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７４４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【化９８】
0006491321.tif 000142
【０２８３】
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１６）の合成：標題化合物（１６）を、実施例１５の化合物１５Ｂの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ａおよび１−エチニルシクロヘキサノールを利用し、次に、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの鈴木反応を利用することで標題生成物を得ることによって調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.53  (d),  7.46  (d),  7.42  -  7.27  (m),  7.20  (dd),  6.65  (tt),  6.41  -  6.21  (m),  5.34  (dd),  4.85  (s)  ,  3.16  -  2.97  (m),  2.60  -  2.35  (m),  2.13  -  1.95  (m),  1.87  -  1.51  (m),  1.46  -  1.22  (m),  1.16  -  1.02  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
【化９９】
0006491321.tif 000143
【０２８４】
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１７）の合成：標題化合物（１７）を、実施例１５の化合物１５Ｂの合成について提示した方法に従って、化合物１０Ａおよび２−フェニルブタ−３−イン−２−オールを利用し、次に２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの鈴木反応を利用することで標題生成物を得ることによって調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.84  -  7.68  (m),  7.63  -  7.47  (m),  7.47  -  7.27  (m),  7.21  (dd),  6.73  -  6.57  (m),  6.39  -  6.24  (m),  5.35  (dd),  1.26  -  1.23  (m),  4.84  (s)  ,  3.06  (qd),  2.56  -  2.30  (m),  1.86  ,  1.38  (q),  1.10  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
【化１００】
0006491321.tif 000144
【０２８５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１８Ａ）の合成：標題化合物（１８Ａ）を、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、化合物７Ｅを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１８Ｂ）の合成：マイクロ波管に、化合物１８Ａ（２８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、１，４−ジオキサン１０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）１．４ｍＬを添加した。この系をアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、１３０℃の浴中で４０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、それをＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−メチルピリジン−４−イル）エチニル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１８Ｃ）の合成：標題化合物（１８Ｃ）を、実施例７の化合物７Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物１８Ｂおよび４−エチニル−２−メチルピリジンを利用して調製した。1HNMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  (d),  8.69  (d),  8.64  ,  7.95  (d),  7.86  (dd),  7.52  (dd),  7.30  (dd),  6.70  (tt),  6.53  -  6.32  (m),  5.41  (q),  4.85  (s)  ,  3.19  -  3.01  (m),  2.97  (s)  ,  2.89  -  2.80  (m),  2.74  (s),  2.60  -  2.31  (m),  1.38  (q),  1.15  -  0.99  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
【化１０１】
0006491321.tif 000145
【０２８８】
５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（５−メチルピリジン−３−イル）エチニル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１９）の合成：標題化合物（１９）を、実施例７の化合物７Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物１８Ｂおよび３−エチニル−５−メチルピリジンを利用して調製した。1H NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.09  (d),  8.75  (s)  ,  8.59  (d),  8.17  (dd),  7.65  -  7.43  (m),  7.29  (dd),  6.70  (tt),  6.51  -  6.18  (m),  5.40  (q),  4.83  (s)  ,  3.17  -  2.97  (m),  2.59  -  2.31  (m),  1.38  (td),  1.15  -  0.99  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
【化１０２】
0006491321.tif 000146
【０２８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２０Ａ）の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）中１Ｆ（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、３−（（トリメチルシリル）−エチニル）オキセタン−３−オール（２０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。内容物をアルゴンガスで５〜１０分間フラッシュした後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物２０Ａを得た。
【０２９０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（２０Ｃ）の合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の２０Ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２０Ｂ）（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（６．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、マイクロ波反応器内で２０分間１５０℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物２０Ｃを得た。
【０２９１】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２０Ｄ）の合成：２０Ｃ（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基が完全に除去されてすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物２０Ｄを得た。
【０２９２】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２０Ｅ）の合成：２０Ｄ（０．０５ｍｍｏｌ、純度１００％と想定）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した後、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物２０Ｅを得た。ＨＰＬＣ保持時間６．８３分および７．０１分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２〜９８％アセトニトリル：水、８．５分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムによる）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
【化１０３】
0006491321.tif 000147
【０２９３】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２１）の合成：標題化合物（２１）を、実施例２０の化合物２０Ｅの合成について提示した方法に従って、２０Ｂの代わりに５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間６．２７分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２〜９８％アセトニトリル：水、８．５分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムによる）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
【化１０４】
0006491321.tif 000148
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２Ａ）の合成：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１０Ａ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。内容物をアルゴンガスで５〜１０分間フラッシュした後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物２２Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２Ｂ）の合成：ジオキサン（３ｍＬ）中２２Ａ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２０Ｂ）（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、マイクロ波反応器内で２０分間１５０℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物２２Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２２Ｃ）の合成：２２Ｂ（約０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物２２ＣのＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.86  -  8.69    (m),  7.96  -  7.81    (m),  7.72  -  7.62    (m),  7.60  -  7.47    (m),  7.27  -  7.02    (m),  6.82  -  6.51    (m),  6.42  -  6.27    (m),  5.36  -  5.26    (m),  5.11  -  5.00    (m),  4.87  -  4.71    (m),  3.19  -  3.05    (m),  3.04  -  2.85    (m),  2.57  -  2.38    (m),  1.50  -  1.32    (m),  1.21  -  0.98    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
【化１０５】
0006491321.tif 000149
【０２９７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２３Ａ）の合成：２２Ａ（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を完全に除去してすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物２３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２３Ｂ）の合成：２３Ａ（５０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＡＣＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ホルムアルデヒド（０．１６６ｍＬ、水中３７％）で処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ブラインで２回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物２３Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２３Ｃ）の合成：標題化合物を、実施例２２の化合物２２Ｂの合成について提示した方法に従って、２２Ａの代わりに２３Ｂを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.80  -  8.69    (m),  7.95  -  7.57    (m),  7.34  -  7.03    (m),  6.82  -  6.70    (m),  6.58  -  6.25    (m),  5.37  -  4.94    (m),  4.83  -  4.74    (m),  3.77  -  3.46    (m),  3.38  -  3.34    (m),  3.24  -  3.05    (m),  3.00  -  2.89    (m),  2.58  -  2.39    (m),  1.48  -  1.28    (m),  1.21  -  1.10    (m),  1.11  -  0.79    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
【化１０６】
0006491321.tif 000150
【０３００】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２４Ａ）の合成：標題化合物を、実施例２０の化合物２０Ａの合成について提示した方法に従って、３−（（トリメチルシリル）−エチニル）オキセタン−３−オールの代わりに１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノールを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（Ｓ）−１−（（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）シクロブタノール（２４Ｂ）の合成：２４Ａ（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を完全に除去してすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物２４Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２４Ｃ）の合成：２４Ｂ（約０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（０．１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で室温において１５分間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ブラインで２回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物２４Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２４Ｄ）の合成：標題化合物を、実施例２３の化合物２３Ｃの合成について提示した方法に従って、２３Ｂの代わりに２４Ｃを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.82  -  8.71    (m),  7.89  -  7.78    (m),  7.75  -  7.68    (m),  7.62  -  7.53    (m),  7.28  -  7.07    (m),  6.78  -  6.67    (m),  6.66  -  6.48    (m),  6.42  -  6.26    (m),  5.35  -  5.25    (m),  5.07  -  4.97    (m),  4.86  -  4.69    (m),  3.34  (s,  0H),  3.23  -  3.06    (m),  3.04  -  2.85    (m),  2.64  -  2.27    (m),  2.03  -  1.84    (m),  1.57  -  1.32    (m),  1.17  -  0.98    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
【化１０７】
0006491321.tif 000151
【０３０４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−ヒドロキシ−シクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２５）の合成：標題化合物を、実施例２４の化合物２４Ｄの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりに１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.88  -  8.69    (m),  7.93  -  7.79    (m),  7.79  -  7.62    (m),  7.60  -  7.52    (m),  7.34  -  7.00    (m),  6.81  -  6.52    (m),  6.45  -  6.22    (m),  5.30  -  5.20    (m),  5.08  -  4.98    (m),  4.84  -  4.69    (m),  3.18  (s,  0H),  3.15  -  3.05    (m),  3.01  -  2.91    (m),  2.86  (s,  0H),  2.68  -  2.20    (m),  2.05  -  1.87    (m),  1.47  -  1.35    (m),  1.19  -  1.00    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
【化１０８】
0006491321.tif 000152
【０３０５】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２６）の合成：標題化合物を、実施例２４の化合物２４Ｄの合成について提示した方法に従って、１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノールの代わりに４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを利用し、ＴＢＡＦの添加を省いて調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.84  -  8.66    (m),  7.88  -  7.76    (m),  7.76  -  7.67    (m),  7.66  -  7.53    (m),  7.33  -  7.02    (m),  6.83  -  6.68    (m),  6.68  -  6.52    (m),  6.42  -  6.27    (m),  5.37  -  5.22    (m),  5.08  -  4.94    (m),  4.85  -  4.69    (m),  4.03  -  3.90    (m),  3.91  -  3.71    (m),  3.36  -  3.31    (m),  3.20  -  3.08    (m),  3.03  -  2.88    (m),  2.56  -  2.35    (m),  2.17  -  1.99    (m),  1.98  -  1.78    (m),  1.46  -  1.35    (m),  1.21  -  0.92    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
【化１０９】
0006491321.tif 000153
【０３０６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２７）の合成：標題化合物を、実施例２５の化合物２５の合成について提示した方法に従って、１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノールの代わりに４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを利用し、ＴＢＡＦの添加を省いて調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.88  -  8.63    (m),  7.89  -  7.75    (m),  7.75  -  7.67    (m),  7.62  -  7.53    (m),  7.32  -  7.20    (m),  7.23  -  7.05    (m),  6.86  -  6.58    (m),  6.46  -  6.27    (m),  5.29  -  5.18    (m),  5.12  -  4.97    (m),  4.85  -  4.71    (m),  4.05  -  3.87    (m),  3.85  -  3.68    (m),  3.22  -  3.03    (m),  3.02  -  2.88    (m),  2.88  -  2.79    (m),  2.64  -  2.36    (m),  2.16  -  2.03    (m),  1.96  -  1.81    (m),  1.47  -  1.34    (m),  1.18  -  1.00    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
【化１１０】
0006491321.tif 000154
【０３０７】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２８Ａ）の合成：標題化合物を、実施例２０の化合物２０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−オールの代わりに４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを利用し、ＴＢＡＦを省いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２８Ｂ）の合成：２８Ａ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で室温において１５分間処理した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物２８Ｂを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  7.90  -  7.77  (m),  7.73  -  7.65  (m),  7.57  -  7.45  (m),  7.29  -  7.13  (m),  6.77  -  6.68  (m),  6.64  -  6.48  (m),  6.38  -  6.27  (m),  5.35  -  5.23  (m),  5.05  -  4.94  (m),  4.05  -  3.89  (m),  3.64  -  3.55  (m),  3.34  -  3.33  (m),  3.23  -  3.06  (m),  3.05  -  2.86  (m),  2.57  -  2.39  (m),  2.08  -  1.91  (m),  1.90  -  1.74  (m),  1.48  -  1.34  (m),  1.19  -  1.00  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
【化１１１】
0006491321.tif 000155
【０３０９】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２９）の合成：標題化合物を、実施例２８の化合物２８Ｂの合成について提示した方法に従って、４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに３−エチニル−３−メチルオキセタンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.81  -  8.53    (m),  7.89  -  7.79    (m),  7.74  -  7.66    (m),  7.60  -  7.48    (m),  7.32  -  7.01    (m),  6.80  -  6.66    (m),  6.66  -  6.49    (m),  6.41  -  6.23    (m),  5.39  -  5.23    (m),  5.06  -  4.91    (m),  4.64  -  4.47    (m),  3.79  -  3.59    (m),  3.35  -  3.32    (m),  3.24  -  3.07    (m),  3.05  -  2.87    (m),  2.60  -  2.36    (m),  1.93  -  1.67    (m),  1.50  -  1.31    (m),  1.20  -  0.98    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
【化１１２】
0006491321.tif 000156
【０３１０】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３０Ｂ）の合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中３０Ａ（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オール（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（１．８７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで５分間フラッシュし、次に封止し、マイクロ波反応器内で１５分間１２５℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物３０Ｂを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.79  -  8.65    (m),  7.90  -  7.79    (m),  7.75  -  7.66    (m),  7.63  -  7.51    (m),  7.32  -  7.06    (m),  6.77  -  6.67    (m),  6.58  -  6.48    (m),  6.41  -  6.19    (m),  5.36  -  5.26    (m),  5.08  -  4.92    (m),  4.81  -  4.62    (m),  4.18  -  4.03    (m),  4.02  -  3.93    (m),  3.35  -  3.32    (m),  3.20  -  3.05    (m),  3.03  -  2.84    (m),  2.61  -  2.41    (m),  2.41  -  2.29    (m),  1.47  -  1.35    (m),  1.21  -  0.96    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
【化１１３】
0006491321.tif 000157
【０３１１】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３１）の合成：標題化合物（３１）を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、４−エチニル−１−メチルピペリジン−４−オールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.70  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.93  -  7.82  (m,  3H),  7.79  -  7.63  (m,  5H),  7.57  (dd,  2H),  7.32  -  7.14  (m,  2H),  7.14  -  7.05  (m,  2H),  6.79  -  6.67  (m,  2H),  6.68  -  6.46  (m,  3H),  6.33  (dd,  7H),  5.29  (dd,  1H),  5.00  (q,  2H),  4.81  -  4.69  (m,  6H),  3.69  (d,  2H),  3.57  -  3.36  (m,  11H),  3.15  (dd,  12H),  3.04  -  2.84  (m,  16H),  2.48  (ddd,  4H),  2.36  -  2.25  (m,  7H),  2.20  -  2.07  (m,  2H),  1.40  (dt,  3H),  1.09  (d,  3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
【化１１４】
0006491321.tif 000158
【０３１２】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３２）の合成：標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールの代わりに１−メチル−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.72  -  8.54    (m),  7.91  -  7.79    (m),  7.78  -  7.67    (m),  7.65  -  7.50    (m),  7.31  -  7.00    (m),  6.84  -  6.57    (m),  6.57  -  6.47    (m),  6.42  -  6.19    (m),  5.38  -  5.22    (m),  5.04  -  4.93    (m),  4.82  -  4.67    (m),  3.92  -  3.70    (m),  3.34  -  3.31    (m),  3.21  -  3.10    (m),  3.01  -  2.88    (m),  2.58  -  2.37    (m),  1.50  -  1.34    (m),  1.16  -  1.02    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
【化１１５】
0006491321.tif 000159
【０３１３】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３３）の合成：標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールの代わりに５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.93  -  8.82    (m),  8.80  -  8.61    (m),  8.03  -  7.69    (m),  7.37  -  7.04    (m),  6.82  -  6.67    (m),  6.67  -  6.57    (m),  6.45  -  6.30    (m),  5.40  -  5.25    (m),  5.10  -  4.98    (m),  4.82  -  4.65    (m),  4.15  -  3.94    (m),  3.35  (s,  0H),  3.24  -  3.11    (m),  3.06  -  2.88    (m),  2.59  -  2.33    (m),  1.52  -  1.31    (m),  1.19  -  0.91    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
【化１１６】
0006491321.tif 000160
【０３１４】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３４）の合成：標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールの代わりに４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.77  -  8.59    (m),  7.97  -  7.61    (m),  7.33  -  7.06    (m),  6.82  -  6.52    (m),  6.43  -  6.28    (m),  5.35  -  5.23    (m),  5.08  -  4.99    (m),  4.80  -  4.73    (m),  4.50  -  4.33    (m),  4.06  -  3.92    (m),  3.55  -  3.45    (m),  3.34  -  3.32    (m),  3.20  -  3.10    (m),  3.02  -  2.87    (m),  2.62  -  2.35    (m),  1.49  -  1.35    (m),  1.17  -  0.98    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
【化１１７】
0006491321.tif 000161
【０３１５】
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（３５）の合成：標題化合物（３５）を、実施例２６の化合物２６の合成について提示した方法に従って、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  7.61  -  7.46    (m),  7.44  -  7.29    (m),  7.27  -  7.17    (m),  6.72  -  6.60    (m),  6.40  -  6.28    (m),  5.42  -  5.29    (m),  4.86  (s,  0H),  4.01  -  3.89    (m),  3.85  -  3.72    (m),  3.15  -  2.96    (m),  2.58  -  2.40    (m),  2.16  -  2.00    (m),  1.95  -  1.77    (m),  1.48  -  1.33    (m),  1.20  -  1.00    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（実施例３６）
【化１１８】
0006491321.tif 000162
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６Ａ）の合成：標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピペリジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（ピペリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３６Ｂ）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中３６Ｂ（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物３６ＢのＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.76  -  8.64    (m),  7.95  -  7.73    (m),  7.71  -  7.55    (m),  7.33  -  7.05    (m),  6.83  -  6.59    (m),  6.61  -  6.50    (m),  6.44  -  6.19    (m),  5.32  -  5.23    (m),  5.07  -  4.94    (m),  4.81  -  4.72    (m),  4.65  -  4.47    (m),  3.57  -  3.46    (m),  3.33  -  3.32    (m),  3.26  -  3.08    (m),  3.01  -  2.87    (m),  2.58  -  2.37    (m),  2.34  -  2.24    (m),  2.04  (s,  0H),  1.95  -  1.68    (m),  1.51  -  1.31    (m),  1.21  -  0.98    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
【化１１９】
0006491321.tif 000163
【０３１９】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３７）の合成：標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｂの合成について提示した方法に従って、３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールの代わりに１−エチニルシクロペンタノールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.80  -  8.61    (m),  7.91  -  7.80    (m),  7.76  -  7.65    (m),  7.60  -  7.44    (m),  7.31  -  7.17    (m),  7.14  -  7.05    (m),  6.85  -  6.46    (m),  6.47  -  6.22    (m),  5.38  -  5.23    (m),  5.03  -  4.93    (m),  4.81  -  4.71    (m),  3.34  -  3.32    (m),  3.24  -  3.06    (m),  3.03  -  2.86    (m),  2.56  -  2.36    (m),  2.16  -  2.02    (m),  1.97  -  1.76    (m),  1.48  -  1.31    (m),  1.20  -  1.00    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
【化１２０】
0006491321.tif 000164
【０３２０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３８）の合成：標題化合物（３８）を、実施例２０の化合物２０Ｅの合成について提示した方法に従って、２０Ｂの代わりにＮ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.82  -  8.67    (m),  7.79  -  7.68    (m),  7.66  -  7.55    (m),  7.28  -  7.13    (m),  7.12  -  7.03    (m),  6.83  -  6.71    (m),  6.69  -  6.61    (m),  6.47  -  6.25    (m),  5.34  -  5.21    (m),  5.04  -  4.93    (m),  4.81  -  4.73    (m),  3.35  -  3.32    (m),  3.27  -  3.22    (m),  3.21  -  3.11    (m),  3.06  -  2.92    (m),  2.57  -  2.38    (m),  1.46  -  1.32    (m),  1.16  -  1.00    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
【化１２１】
0006491321.tif 000165
【０３２１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３９）の合成：標題化合物（３９）を、実施例３８の化合物３８の合成について提示した方法に従って、３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−オールの代わりに４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを利用し、ＴＢＡＦを省いて調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.88  -  8.74    (m),  7.76  -  7.65    (m),  7.65  -  7.50    (m),  7.23  -  7.12    (m),  7.11  -  7.03    (m),  6.83  -  6.58    (m),  6.50  -  6.28    (m),  5.32  -  5.22    (m),  5.03  -  4.95    (m),  4.83  -  4.70    (m),  4.03  -  3.88    (m),  3.83  -  3.72    (m),  3.35  -  3.33    (m),  3.27  -  3.22    (m),  3.20  -  3.10    (m),  3.07  -  2.93    (m),  2.62  -  2.39    (m),  2.15  -  2.04    (m),  1.98  -  1.83    (m),  1.47  -  1.30    (m),  1.19  -  1.03    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
【化１２２】
0006491321.tif 000166
【０３２２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４０）の合成：標題化合物（４０）を、実施例３８の化合物３９の合成について提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.77  -  8.62    (m),  7.79  -  7.65    (m),  7.63  -  7.54    (m),  7.16  -  7.01    (m),  6.88  -  6.49    (m),  6.49  -  6.32    (m),  5.33  -  5.22    (m),  5.08  -  4.91    (m),  4.81  -  4.65    (m),  4.00  -  3.88    (m),  3.86  -  3.72    (m),  3.35  -  3.33    (m),  3.26  -  3.21    (m),  3.21  -  3.07    (m),  3.06  -  2.91    (m),  2.77  -  2.62    (m),  2.51  -  2.37    (m),  2.14  -  2.00    (m),  1.96  -  1.83    (m),  1.77  -  1.52    (m),  1.44  -  1.28    (m),  1.08  -  0.86    (m),  0.72  -  0.56    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
【化１２３】
0006491321.tif 000167
【０３２３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４１）の合成：アルゴンで、２−メチルブタ−３−イン−２−イルアセテート（１５．９６ｍｇ、１２６．５μｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２５ｍｇ、２．５３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．６３μｌ、１２６．５μｍｏｌ）、およびｎ−メチルピペラジン（２１．０５μｌ、１８９．７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）溶液を泡立たせた。混合物を封止し、マイクロ波反応器内で、１１０℃で５分間加熱した。得られた混合物に、４３Ｆ（２０ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（０．５ｍｇ、２．５μｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃｌ２）（Ｐｈ３）２（１．８ｍｇ、２．５μｍｏｌ）を添加した。アルゴンで反応物を泡立たせ、ジエチルアミン（３９．４μｌ、３７９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器内で、１２５℃で１５分間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４１をアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.79  -  8.71  (m),  7.86  -  7.75  (m),  7.74  -  7.65  (m),  7.61  -  7.52  (m),  7.22  -  7.14  (m),  7.07  (d),  6.82  -  6.73  (m),  6.70  -  6.60  (m),  6.48  -  6.41  (m),  6.41-6.31  (m),  5.34  -  5.20  (m),  5.03  -  4.92  (m),  4.82  -  4.70  (m),  3.32  (s),  3.26  (s),  3.23  (s),  3.18  -  3.10  (m),  3.05  -  2.94  (m),  2.92  (s),  2.59  -  2.37  (m),  1.60  (s),  1.48  -  1.35  (m),  1.17  -  1.10  (m),  1.10  -  1.01  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
【化１２４】
0006491321.tif 000168
【０３２４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４２）の合成：標題化合物（４２）を、実施例４１の化合物４１の合成について提示した方法に従って、１−メチルアゼチジン−３−アミンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.77  -  8.68  (m),  7.87  -  7.74  (m),  7.74  -  7.60  (m),  7.59  -  7.48  (m),  7.20  -  7.14  (m),  7.07  (d),  6.83  -  6.73  (m),  6.70  -  6.61  (m),  6.49  -  6.41  (m),  6.41  -  6.33  (m),  5.30  -  5.18  (m),  5.02  -  4.91  (m),  4.79  -  4.72  (m),  3.32  (s),  3.25  (s),  3.23  (s),  3.19  -  3.08  (m),  3.06  -  2.95  (m),  2.59  -  2.41  (m),  2.11  -  1.68  (m),  1.49  -  1.34  (m),  1.17  -  1.08  (m),  1.08  -  1.01  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
【０３２５】
【化１２５】
0006491321.tif 000169
【０３２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４３Ａ）の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（８９．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および１．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、アルゴンで５分間泡立たせることによって脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で１５０℃にて１５分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９１．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４３Ｂ）の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４３Ａ、３．３９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を完全に除去してすぐに、トリフルオロ酢酸無水物（２．０２ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水層がｐＨ１０になるまで、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和した。有機層を収集し、水層からＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ピリジン１−オキシド（４３Ｃ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４３Ｂ、８．０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（３．６５９ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて４回に分けて添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を、１ＭのＮａＨＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を収集し、水層からＤＣＭでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４３Ｄ）の合成：（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ピリジン１−オキシド（４３Ｃ、１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２．３２ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を１１５℃で２時間撹拌した。冷却してすぐに、反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に１時間激しく撹拌した。有機層を収集し、水層からＤＣＭでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（４３Ｅ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４３Ｄ、８７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．０ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で１０分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を、ｐＨ５になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液に、水層がｐＨ１０になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を収集し、水層からＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物４３Ｅを得、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ）の合成：標題化合物（４３Ｆ）を、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、４３Ｅを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３Ｇ）の合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４３Ｆ（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｐｈ３）２（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで２分間フラッシュし、次にマイクロ波反応器内で、１２５℃で１５分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、溶離液を真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水に分離した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（ピロリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｈ）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）を、ＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗製混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.97  (s),  7.78  (dd),  7.65  (dd),  7.25  -  7.13  (m),  7.07  (d),  6.78  (t),  6.65  (s),  6.42  (d),  6.39  -  6.31  (m),  5.25  (dd),  4.99  (t),  4.81  -  4.70  (m),  3.59  -  3.36  (m),  3.24  (d),  3.19  -  3.08  (m),  3.08  -  2.90  (m),  2.86  (d),  2.62  -  2.35  (m),  2.35  -  2.13  (m),  1.41  (dt),  1.16  -  1.01  (m).
【０３３４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）８４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
【化１２６】
0006491321.tif 000170
【０３３５】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（ピロリジン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４４）の合成：標題化合物（４４）を、実施例４３の化合物４３Ｈの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.66  (t),  7.72  (dd),  7.56  (dd),  7.18  (d),  7.06  (d),  6.78  (t),  6.64  (s),  6.39  (dd),  5.26  (d),  5.04  -  4.92  (m),  4.81  -  4.66  (m),  3.75  -  3.52  (m),  3.44  (dt),  3.24  (d),  3.20  -  3.09  (m),  3.07  -  2.93  (m),  2.86  (d),  2.50  (dt),  2.28  (dd),  1.42  (dd),  1.10  (d).ＭＳ（ｍ／ｚ）８４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
【化１２７】
0006491321.tif 000171
【０３３６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）エチニル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４５Ａ）の合成：標題化合物（４４）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エチニルシクロペンチル）メトキシ）ジメチルシランを利用して調製した（米国特許出願第２０１２／２１４７６２号に記載のとおり調製した）。それを以下の反応で精製なしに使用した。
【０３３７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４５Ｂ）の合成：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物４５Ａ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.56  -  7.31  (m),  7.15  (q),  6.89  (d),  6.47  (t),  6.22  (d),  6.05  (d),  5.52  (q),  4.76  (d),  4.72  (d),  3.66  (s),  3.54  (d),  3.39  (d),  3.03  (s),  3.00  -  2.89  (m),  2.49  (s),  2.13  -  2.01  (m),  1.87  (dt),  1.75  (s),  1.49  -  1.37  (m),  1.30  (d),  1.19  (s),  0.90  (q).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
【化１２８】
0006491321.tif 000172
【０３３８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４６）の合成：標題化合物（４６）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに３−エチニルテトラヒドロフラン−３−オールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.83  -  8.67    (m),  7.77  -  7.64    (m),  7.62  -  7.53    (m),  7.24  -  7.01    (m),  6.83  -  6.55    (m),  6.49  -  6.28    (m),  5.35  -  4.92    (m),  4.80  -  4.67    (m),  4.15  -  4.03    (m),  4.00  -  3.92    (m),  3.34  -  3.32    (m),  3.26  -  3.21    (m),  3.20  -  3.07    (m),  3.06  -  2.87    (m),  2.60  -  2.43    (m),  2.39  -  2.27    (m),  1.52  -  1.35    (m),  1.15  -  1.03    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
【化１２９】
0006491321.tif 000173
【０３３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４７）の合成：標題化合物（４７）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−エチニルモルホリンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.74  -  8.56    (m),  7.80  -  7.64    (m),  7.62  -  7.48    (m),  7.22  -  6.98    (m),  6.84  -  6.57    (m),  6.49  -  6.30    (m),  5.32  -  4.92    (m),  4.78  -  4.72    (m),  3.88  -  3.73    (m),  3.56  (s,  0H),  3.34  -  3.32    (m),  3.27  -  3.10    (m),  3.05  -  2.90    (m),  2.84  -  2.66    (m),  2.61  -  2.37    (m),  1.53  -  1.32    (m),  1.19  -  0.97    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
【化１３０】
0006491321.tif 000174
【０３４０】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４８Ｂ）の合成：ケトン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物に注いだ。分離した後、有機層を濃縮して、アルキンを固体として得た。粗製物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.90  -  3.61  (m,  2H),  2.50  (d,  J  =  28.3  Hz,  1H),  2.09  -  1.87  (m,  2H),  1.47  -  1.31  (m,  2H),  1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  1.17  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H).
【０３４１】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４８Ｃ）の合成：標題化合物（４８Ｃ）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、４８Ｂおよび４３Ｆを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.79  (t,  1H),  7.71  (dd,  1H),  7.57  (dd,  1H),  7.24  -  7.11  (m,  1H),  7.07  (d,  1H),  6.83  -  6.58  (m,  1H),  6.48  -  6.33  (m,  3H),  5.32  -  4.91  (m,  1H),  4.82  -  4.69  (m,  2H),  3.89  (dt,  2H),  3.33  (s,  2H),  3.24  (d,  4H),  2.97  (d,  2H),  2.59  -  2.38  (m,  1H),  2.11  (d,  2H),  1.53  -  1.36  (m,  3H),  1.27  (dd,  6H),  1.23  -  1.01  (m,  2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０８．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
【化１３１】
0006491321.tif 000175
【０３４２】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（モルホリン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４９）の合成：標題化合物（４９）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−エチニルモルホリンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間６．２７分および６．３３分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２〜９８％アセトニトリル：水、８．５分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムによる）。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
【化１３２】
0006491321.tif 000176
【０３４３】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（３ａＳ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５０Ｂ）の合成：標題化合物（５０Ｂ）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、アルキン５０Ａ（実施例４８の化合物４８Ｂの合成について提示した方法に従って調製した：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.79  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.10  -  3.90  (m,  3H),  3.86  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.05  (ddd,  J  =  9.9,  5.2,  2.6  Hz,  1H),  2.58  (s,  1H),  2.33  (ddt,  J  =  13.0,  5.5,  2.7  Hz,  1H),  1.92  (dtd,  J  =  13.3,  10.0,  8.5  Hz,  1H)）および４３Ｆを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.77  (q,  1H),  7.71  (dd,  1H),  7.57  (dd,  1H),  7.28  -  6.99  (m,  1H),  6.88  -  6.57  (m,  1H),  6.38  (dd,  3H),  5.84  (dd,  1H),  5.38  -  4.91  (m,  1H),  4.82  -  4.66  (m,  2H),  4.15  -  3.77  (m,  4H),  3.20  -  2.91  (m,  4H),  2.86  (d,  1H),  2.61  -  2.33  (m,  4H),  2.03  -  1.87  (m,  1H),  1.47  -  1.24  (m,  2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５１）
【化１３３】
0006491321.tif 000177
【０３４４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（６−ヒドロキシ−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５１）の合成：標題化合物（５１Ｂ）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、アルキン５１Ａ（実施例４８の化合物４８Ｂの合成について提示した方法に従って調製した：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.76  (s,  2H),  4.67  (s,  2H),  2.81  -  2.65  (m,  2H),  2.51  (s,  1H),  2.49  -  2.37  (m,  2H)）および４３Ｆを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.74  (dd,  1H),  7.70  (dd,  1H),  7.53  (dd,  1H),  7.22  -  7.00  (m,  2H),  6.87  -  6.59  (m,  1H),  6.49  -  6.26  (m,  3H),  5.36  -  4.92  (m,  1H),  4.80  -  4.68  (m,  4H),  3.22  -  2.94  (m,  4H),  2.86  (dt,  2H),  2.63  -  2.37  (m,  5H),  1.41  (dt,  1H),  1.10  (d,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９２．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
【化１３４】
0006491321.tif 000178
【０３４５】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（３ａＳ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５２）の合成：標題化合物（５２）を、実施例３２の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、６０Ａおよび５０Ａを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.71  (dd,  1H),  7.57  (dd,  1H),  7.22  -  7.13  (m,  1H),  7.07  (d,    1H),  6.88  -  6.52  (m,  3H),  6.39  (dd,  4H),  5.84  (d,  1H),  4.97  (t,  1H),  4.78  -  4.64  (m,  3H),  4.09  (d,    1H),  4.02  -  3.85  (m,  4H),  3.24  (d,  6H),  3.19  -  3.08  (m,  1H),  3.07  -  2.92  (m,  4H),  2.86  (d,  1H),  2.46  (dt,  1H),  2.06  -  1.91  (m,  2H),  1.34  (dt,  2H),  1.02  (d,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
【化１３５】
0006491321.tif 000179
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）モルホリン−４−カルボキシレート（５３Ａ）の合成：標題化合物を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルホリン−４−カルボキシレートを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（モルホリン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５３Ｂ）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中５３Ａ（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物３６Ｂを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.69  -  8.50  (m),  7.84  -  7.57  (m),  7.27  -  7.00  (m),  6.75  -  6.53  (m),  6.49  -  6.30  (m),  5.36  -  4.93  (m),  4.78  -  4.65  (m),  4.35  -  4.22  (m),  4.00  -  3.80  (m),  3.71  -  3.58  (m),  3.46  -  3.36  (m),  3.37  -  3.32  (m),  3.28  -  3.21  (m),  3.18  -  2.95  (m),  2.56  -  2.32  (m),  1.49  -  1.24  (m),  1.13  -  0.93  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
【化１３６】
0006491321.tif 000180
【０３４８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５４）の合成：標題化合物（５４）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−（フラン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.79  -  8.67    (m),  7.71  (m),  7.65  -  7.49    (m),  7.26  -  7.02    (m),  6.91  -  6.50    (m),  6.50  -  6.29    (m),  5.35  -  5.20    (m),  5.05  -  4.93    (m),  4.80  -  4.59    (m),  3.35  -  3.32    (m),  3.26  -  3.21    (m),  3.18  -  3.09    (m),  3.04  -  2.92    (m),  2.53  -  2.38    (m),  1.94  (s),  1.47  -  1.26    (m),  1.10  -  0.96    (m),  0.93  -  0.83    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
【化１３７】
0006491321.tif 000181
【０３４９】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）エチニル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５５）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４３Ｈ（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、塩化アセチル（０．００５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物５５のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.85  -  8.65    (m),  7.77  -  7.63    (m),  7.55  (ddd,  0H),  7.25  -  7.12    (m),  7.07  (dd,  0H),  6.85  -  6.70    (m),  6.62  (s,  0H),  6.51  -  6.28    (m),  5.36  -  4.91    (m),  4.83  -  4.63    (m),  3.80  -  3.70    (m),  3.69  -  3.53    (m),  3.54  -  3.41    (m),  3.37  -  3.31    (m),  3.28  -  3.20    (m),  3.19  -  3.07    (m),  3.05  -  2.91    (m),  2.59  -  2.42    (m),  2.34  -  2.28    (m),  1.49  -  1.27    (m),  1.17  -  0.97    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
【化１３８】
0006491321.tif 000182
【０３５０】
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（５６Ａ）の合成：エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に、０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（imadazole）−４−カルボアルデヒド（２００．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物５６Ａを得、それを追加の精製なしに使用した。
【０３５１】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５６Ｂ）の合成：Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ、２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（５６Ａ、１７．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶かした。反応混合物にジエチルアミン（２６μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンで３０秒間泡立たせることによって脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で、１２５℃で２０分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５６Ｂをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (s),  8.77  -  8.67  (m),  7.82  -  7.73  (m),  7.73  -  7.62  (m),  7.28  -  6.99  (m),  6.83  -  6.58  (m),  6.47  -  6.35  (m),  6.07  (s),  5.34  -  4.94  (m),  4.81  -  4.69  (m),  4.13  (s),  3.34  (s),  3.28  -  3.23  (m),  3.21  -  3.08  (m),  3.07  -  2.91  (m),  2.57  -  2.41  (m),  1.52  -  1.36  (m),  1.18  -  1.02  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
【化１３９】
0006491321.tif 000183
【０３５２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（５７）の合成：化合物５７を、実施例１０８の化合物１０８Ｆの合成について提示した方法に従って、化合物１０９Ｈおよび２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  7.69  (d),  7.57  (dd),  7.24  -  6.96  (m),  6.88  -  6.72  (m),  6.73  -  6.59  (m),  6.51  -  6.33  (m),  5.47  (s),  5.25  (q),  5.01  (td),  4.70  -  4.56  (m),  3.97  -  3.81  (m),  3.74  (ddd),  3.60  (s),  3.41  (s),  3.14  -  2.78  (m),  2.57  (q),  2.46  -  2.23  (m),  2.13  -  1.97  (m),  1.96  -  1.65  (m),  1.40  -  1.17  (m),  0.95-0.82  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
【化１４０】
0006491321.tif 000184
【０３５３】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５８）の合成：標題化合物（５８）を、実施例５３の化合物５３Ｂの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.83  -  8.65    (m),  7.85  -  7.52    (m),  7.26  -  7.01    (m),  6.86  -  6.59    (m),  6.48  -  6.31    (m),  5.37  -  4.90    (m),  4.77  -  4.66    (m),  3.70  -  3.43    (m),  3.35  -  3.31    (m),  3.20  -  2.87    (m),  2.59  -  2.39    (m),  1.54  -  1.20    (m),  1.18  -  0.96    (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５９）
【化１４１】
0006491321.tif 000185
【０３５４】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５９）の合成：標題化合物（５９）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−シクロプロピルブタ−３−イン−２−オールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.86  -  8.64  (m,  1H),  7.77  -  7.41  (m,  2H),  7.23  -  6.99  (m,  2H),  6.84  -  6.58  (m,  1H),  6.51  -  6.31  (m,  2H),  5.32  -  4.92  (m,  1H),  4.79  -  4.68  (m,  2H),  3.36  -  3.32  (m,  3H),  3.28  -  3.21  (m,  3H),  3.19  -  2.85  (m,  3H),  2.61  -  2.36  (m,  3H),  2.14  -  1.61  (m,  3H),  1.48  -  1.34  (m,  1H),  1.32  -  1.19  (m,  1H),  1.17  -  0.99  (m,  1H),  0.88  -  0.66  (m,  1H),  0.67  -  0.47  (m,  3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０）
【化１４２】
0006491321.tif 000186
【化１４３】
0006491321.tif 000187
【０３５５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ａ）の合成：粗製（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（４３Ｅ、４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１６０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨＡＴＵ（１７３．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に追加のＨＡＴＵ（８６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
２−クロロエチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カルバメート（６０Ｂ）の合成：２−メチル−３−ブチン−２−アミン（５００ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で固体炭酸カリウムを添加した後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中２−クロロエチルクロロホルメート（０．６５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応混合物を室温に温めた。４時間後、反応混合物を６０分間９０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物６０Ｂを得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３５７】
３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（６０Ｃ）の合成：粗製２−クロロエチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カルバメート（６０Ｂ、６３０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３９８．６１ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを滴下添加することによってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０Ｃを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.26  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.74  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.50  -  2.35  (m,  1H),  1.78  -  1.63  (m,  6H).
【０３５８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ｄ）の合成：標題化合物（６０Ｄ）を、実施例５６の化合物５６Ｂの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ａ）および３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（６０Ｃ）を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.75  -  7.65  (m),  7.63  -  7.48  (m),  7.23  -  7.02  (m),  6.94  -  6.28  (m),  5.08  -  4.89  (m),  4.78  -  4.65  (m),  4.43  -  4.30  (m),  3.96  -  3.85  (m),  3.33  (s),  3.30  -  3.20  (m),  3.19  -  3.10  (m),  3.06  -  2.91  (m),  2.55  -  2.35  (m),  1.86  (s),  1.48  -  1.29  (m),  1.14  -  0.95  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１）
【化１４４】
0006491321.tif 000188
【０３５９】
１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノール（６１Ａ）の合成：トリメチルシリルアセチレン（１．８６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にシクロブタノン（１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくり温め、終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層から、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物６１Ａを得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６０】
１−エチニルシクロブタノール（６１Ｂ）の合成：粗製１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノール（６１Ａ、３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層から、ジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、注意深く真空中で濃縮して、標題化合物６１Ｂを得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６１Ｃ）の合成：標題化合物（６１Ｃ）を、実施例５６の化合物５６Ｂの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ）および１−エチニルシクロブタノール（６１Ｂ）を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  -  8.70  (m),  7.71  (dd),  7.56  (dd),  7.26  -  6.98  (m),  6.88  -  6.52  (m),  6.50  -  6.30  (m),  5.32  -  4.94  (m),  4.83  -  4.71  (m),  3.35  (s),  3.28  -  3.22  (m),  3.21  -  3.13  (m),  3.07  -  2.94  (m),  2.66  -  2.29  (m),  2.07  -  1.84  (m),  1.51  -  1.24  (m),  1.20  -  1.00  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
【化１４５】
0006491321.tif 000189
【０３６２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロプロピル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６２Ａ）の合成：標題化合物（６２Ａ）を、実施例５６の化合物５６Ｂの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ａ）および（１−エチニルシクロプロポキシ）トリイソプロピルシランを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）９７４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６２Ｂ）の合成：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロプロピル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６２Ａ、２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、酢酸（１．４μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．６μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６２Ｂをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.67  -  8.43  (m),  7.68  (dd),  7.50  (dd),  7.28  -  6.98  (m),  6.87  -  6.52  (m),  6.46  -  6.31  (m),  5.01  -  4.91  (m),  4.79  -  4.61  (m),  3.33  (s),  3.28  -  3.19  (m),  3.16  -  3.07  (m),  3.04  -  2.91  (m),  2.55  -  2.38  (m),  1.46  -  1.26  (m),  1.19  -  1.14  (m),  1.11  -  0.98  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
【化１４６】
0006491321.tif 000190
【０３６４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドの合成：標題化合物（６３）を、実施例５６の化合物５６Ｂの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ）および３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（６０Ｈ）を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.84  -  8.75  (m),  7.74  -  7.67  (m),  7.62  -  7.51  (m),  7.20  -  7.02  (m),  6.83  -  6.57  (m),  6.47  -  6.33  (m),  5.03  -  4.95  (m),  4.81  -  4.70  (m),  4.40  -  4.34  (m),  3.97  -  3.83  (m),  3.33  (s),  3.28  -  3.21  (m),  3.16  -  3.08  (m),  3.06  -  2.93  (m),  2.60  -  2.36  (m),  1.85  (s),  1.50  -  1.32  (m),  1.18  -  1.00  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４）
【化１４７】
0006491321.tif 000191
【０３６５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６４）の合成：標題化合物（６４）を、実施例５６の化合物５６Ｂの合成について提示した方法に従って、（１−エチニルシクロプロポキシ）トリイソプロピルシランを利用し、濃縮された有機（orgainic）画分を得、それをシリカゲルプラグに流してＥｔＯＡｃで溶出した後に濃縮する追加の後処理ステップを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。次に、終了するまで混合物をＴＢＡＦで処理し、次に濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ:  7.55  -  7.39  (m),  7.30  -  7.19  (m),  7.12  (dd),  6.91  (d),  6.66  (t),  6.24  -  6.12  (m),  6.11  -  6.02  (m),  5.02  -  4.89  (m),  4.80  -  4.66  (m),  4.73  (d,  1H),  3.53(d),  3.41  (s),  3.40  (s),  3.29  -  3.27  (m),  3.26  (s),  3.11  (s),  3.02  -  3.00  (m),  2.98  -  2.90  (m),  2.54  -  2.45  (m),  1.45  (q),  1.39  -  1.17  (m),  1.13  (d).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
【化１４８】
0006491321.tif 000192
【０３６６】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−（３−（アゼチジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６５）の合成：標題化合物（６５）を、実施例５３の化合物５３Ｂの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.85  -  8.60  (m,  1H),  7.81  -  7.45  (m,  2H),  7.25  -  6.98  (m,  1H),  6.87  -  6.55  (m,  1H),  6.49  -  6.32  (m,  3H),  5.31  -  4.92  (m,  1H),  4.79  -  4.73  (m,  2H),  4.30  -  4.09  (m,  4H),  3.33  -  3.32  (m,  4H),  3.27  -  3.21  (m,  4H),  3.18  -  2.94  (m,  3H),  2.69  -  2.33  (m,  2H),  1.56  -  1.33  (m,  1H),  1.15  -  1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６６）
【化１４９】
0006491321.tif 000193
【０３６７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６６）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４３Ｈ（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、アセトキシアセチルクロリド（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＡＰ（６ｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を、反応混合物に添加した後、固体炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、この不均質溶液を、３０分間撹拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物が入っている画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物６６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間６．９９分および７．１８分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２〜９８％アセトニトリル：水、８．５分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムによる）。
（実施例６７）
【化１５０】
0006491321.tif 000194
【０３６８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６７）の合成：標題化合物（６７）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95-8.78  (s,  1H),  8.77-8.73  (m,  1H),  8.10-8.00  (s,  1H),  7.97-7.63  (m,  2H),  7.35-7.02  (m,  1H),  6.87  -6.60  (m,  2H),  6.55  -  6.31  (m,  2H),  5.28-  4.98  (m,  1H),  4.82-4.62  (m,  2H),  4.04  (s,  3H),  3.36-  3.29  (m,  3H),  3.26-3.24  (m,  3H),  3.11-2.95  (m,  2H),  2.62-2.37  (m,  2H),  1.46  -  1.30  (m,  1H),  1.15  -  1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６８）
【化１５１】
0006491321.tif 000195
【０３６９】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（モルホリン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６８）の合成：標題化合物（６８）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルホリン−４−カルボキシレートを利用した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その後精製して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.69  -  8.50  (m,  1H),  7.84  -  7.57  (m,  2H),  7.27  -  7.00  (m,  1H),  6.90  -  6.53  (m,  2H),  6.49  -  6.30  (m,  3H),  5.36  -  4.93  (m,  2H),  4.78  -  4.65  (m,  2H),  4.35  -  4.22  (m,  1H),  4.03  -  3.87  (m,  1H),  3.71  -  3.58  (m,  1H),  3.46  -  3.36  (m,  1H),  3.37  -  3.32  (m,  4H),  3.28  -  3.21  (m,  3H),  3.18  -  2.90  (m,  3H),  2.56  -  2.32  (m,  2H),  1.49  -  1.24  (m,  2H),  1.13  -  0.93  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６９）
【化１５２】
0006491321.tif 000196
【０３７０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６９）の合成：標題化合物（６９）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりに１−エチニルシクロブタノールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  8.80  -  8.57  (m,  1H),  7.82  -  7.47  (m,  2H),  7.26  -  6.98  (m,  1H),  6.90  -  6.50  (m,  2H),  6.49  -  6.30  (m,  3H),  5.38  -  4.89  (m,  1H),  4.80  -  4.64  (m,  2H),  3.36  -  3.32  (m,  2H),  3.28  -  3.21  (m,  3H),  3.19  -  2.92  (m,  3H),  2.64  -  2.30  (m,  7H),  2.07  -  1.85  (m,  2H),  1.52  -  1.24  (m,  1H),  1.14  -  0.94  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７０）
【化１５３】
0006491321.tif 000197
【０３７１】
２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（７０Ａ）の合成：トリメチルシリルアセチレン（０．６４ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．８ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。４５分間撹拌した後、塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．１１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応物に１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（１１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、次に、０℃に徐々に温めた。反応物を４．０Ｍ塩化アンモニウムでクエンチし、セライトでスラリー化し、濾過した。生成物を２ＭｅＴＨＦで抽出し、ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７０Ｂ）の合成：７０Ａ（２８．３ｍｇ、１２６．５μｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２６μｌ）中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４３Ｆ（２０ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ２）（Ｐｈ３）２（３．６ｍｇ、５．１μｍｏｌ）およびジエチルアミン（３９．４μｌ、３７９．５μｍｏｌ）を、反応物に添加した。アルゴンで反応物を１分間泡立たせ、混合物を、マイクロ波反応器内で１２５℃にて１５分間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７０Ｂをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.90  -  8.75  (m),  8.19  (s),  7.75  -  7.66  (m),  7.56  -  7.47  (m),  7.20  -  7.11  (m),  7.06  (dd),  6.81-  6.71  (m),  6.68  -  6.59  (m),  6.47  -  6.39  (m),  6.39  -  6.32  (m),  5.25  (dd),  5.10  (s),  4.97  (t),  4.84  -  4.73  (m),  4.66  -  4.53  (m),  3.51  -  3.35  (m),  3.35  -  3.31  (m),  3.25  (s),  3.22  (s),  3.18  -  3.10  (m),  3.04  -  2.95  (m),  2.95  -  2.93  (m),  2.57  -  2.36  (m),  1.65  (s),  1.64  (s),  1.48  -  1.28  (m),  1.29  -  1.21  (m),  1.16  -  1.10  (m),  1.08  -  1.03  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
【化１５４】
0006491321.tif 000198
【０３７３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７１）の合成：Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ、２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで６０秒間脱気し、次に２時間１１０℃に加熱した。完了してすぐに、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗製残留物をＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７１をアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  -  8.45  (m),  8.28  -  8.21  (m),  7.75  -  7.59  (m),  7.18  -  7.02  (m),  6.81  -  6.56  (m),  6.48  -  6.31  (m),  5.32  -  4.97  (m),  4.60  -  4.46  (m),  4.19  -  4.08  (m),  3.64  (td),  3.47  -  3.37  (m),  3.28  -  3.18  (m),  3.08  -  2.91  (m),  2.62  -  2.37  (m),  2.28  -  2.11  (m),  1.49  -  1.35  (m),  1.20  -  1.02  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７２）
【化１５５】
0006491321.tif 000199
【０３７４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７２）の合成：標題化合物（７２）を、実施例７１の化合物７１の合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.61  -  8.54  (m),  8.40  -  8.31  (m),  7.77  -  7.60  (m),  7.18  -  7.00  (m),  6.85  -  6.57  (m),  6.51  -  6.33  (m),  5.68  (p),  5.30  -  4.95  (m),  3.48  -  3.36  (m),  3.27  -  3.18  (m),  3.09  -  2.94  (m),  2.60  -  2.39  (m),  1.52  -  1.34  (m),  1.21  -  0.98  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
【化１５６】
0006491321.tif 000200
【０３７５】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（ピペリジン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７３）の合成：標題化合物（７３）を、実施例５７の化合物５７Ｂの合成について提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｆ）および３−エチニルピペリジン塩酸塩を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.73  (dd),  7.58  (dd),  7.23  -  7.02  (m),  6.83  -  6.55  (m),  6.50  -  6.33  (m),  5.31  -  4.93  (m),  4.83  -  4.67  (m),  3.63  -  3.55  (m),  3.34  -  3.32  (m),  3.27  -  3.15  (m),  3.08  -  2.92  (m),  2.56  -  2.42  (m),  2.31  -  2.06  (m),  1.93  -  1.82  (m),  1.50  -  1.34  (m),  1.17  -  1.03  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７４）
【化１５７】
0006491321.tif 000201
【０３７６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７４）の合成：標題化合物（７４）を、実施例３２の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりに５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オールを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.71  (dd,  1H),  7.58  (dd,  1H),  7.21  -7.06  (m,  2H),  6.76  -6.63  (m,  1H),  6.45  -  6.31  (m,  2H),  5.28-  4.98  (m,  1H),  4.77  (d,  2H),  4.15  (dd,  2H),  3.89  (dd,  2H),  3.36  -  3.29  (m,  3H),  3.24  (m,  3H),  3.15-2.90  (m,  1H),  3.06  -  2.91  (m,  2H),  2.49  (m,  2H),  1.55  -  1.33  (m,  7H),  1.15  -  1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７５）
【化１５８】
0006491321.tif 000202
【０３７７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７５）の合成：標題化合物（７５）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.80  -  7.52  (m,  2H),  7.24  -  7.00  (m,  1H),  6.83  -  6.58  (m,  1H),  6.45  -  6.32  (m,  3H),  5.35  -  4.89  (m,  1H),  4.81  -  4.66  (m,  2H),  4.21  -  4.12  (m,  2H),  3.99-3.82  (m,  2H),  3.33-3.31  (m,  3H),  3.26--3.23  (m,  3H),  3.18  -  2.90  (m,  3H),  2.65  -  2.36  (m,  2H),  1.54-1.35  (m,  7H),  1.12-1.06  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７６）
【化１５９】
0006491321.tif 000203
【０３７８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７６）の合成：標題化合物（７６）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.74-8.69  (m,  1H),  7.86  -  7.60  (m,  2H),  7.32  -  7.02  (m,  2H),  6.88  -  6.59  (m,  1H),  6.48  -  6.33  (m,  3H),  5.38  -  4.91  (m,  1H),  4.78-4.64  (m,  2H),  4.48-4.30  (m,  1H),  4.11  -  4.06  (m,  1H),  3.64-3.61  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  4H),  3.26--3.23  (m,  5H),  3.12  -  2.92  (m,  2H),  2.49-2.42  (m,  2H),  1.93  -  1.72  (m,  3H),  1.59-1.29  (m,  1H),  1.12-1.06  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７７）
【化１６０】
0006491321.tif 000204
【０３７９】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７７）の合成：標題化合物（７７）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを利用し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した後に精製（puriication）して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.66-8.58  (m,  1H),  7.81  -  7.68  (m,  2H),  7.24  -  7.07  (m,  1H),  6.85  -  6.54  (m,  2H),  6.44  -  6.32  (m,  3H),  5.32  -  4.96  (m,  1H),  4.75-4.66  (m,  2H),  4.44-4.38  (m,  1H),  4.11  -  4.06  (m,  1H),  3.64-3.61  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  4H),  3.26--3.23  (m,  4H),  3.02  -  2.97  (m,  3H),  2.49-2.42  (m,  2H),  1.93  -  1.72  (m,  3H),  1.41-1.35  (m,  1H),  1.07-1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７８）
【化１６１】
0006491321.tif 000205
【０３８０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７８）の合成：標題化合物（７８）を、実施例６０の化合物６０Ｘの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりに４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＰＬＣ保持時間６．２１分および６．３４分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、２〜９８％アセトニトリル：水、８．５分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムによる）。
（実施例７９）
【化１６２】
0006491321.tif 000206
【０３８１】
１−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（７９Ａ）の合成：２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（０．５１ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）、水中４０％グリオキサール（０．５５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）、水中３６％ホルムアルデヒド（０．３７ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２８ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。水中４Ｍ塩化アンモニウム（１．３ｍｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で２０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７９Ｂ）の合成：４３Ｆ（２０ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）、１−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６．７９ｍｇ、５０．６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｍｇ、２．５μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ２）（Ｐｈ３）２（１．８ｍｇ、２．５μｍｏｌ）、およびジエチルアミン（３０μｌ、２５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液をアルゴンで脱気し、マイクロ波反応器内で１２５℃にて２０分間加熱する。過剰のジエチルアミンを真空下で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７９Ｂを、アトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.57  (s),  8.00  -  7.93  (m),  7.31  -  7.27  (m),  7.00  -  6.94  (m),  6.93  -  6.85  (m),  6.44  -  6.36  (m),  6.28  (d),  6.01  -  5.93  (m),  5.87  -  5.79  (m),  5.65  -  5.53  (m),  4.54  -  4.46  (m),  4.22  -  4.15  (m),  4.00  -  3.88  (m),  2.51  (s),  2.45  (s),  2.42  (s),  2.38  -  2.29  (m),  2.26  -  2.14  (m),  1.76  -  1.60  (m),  1.34  (s),  0.65  -  0.53  (m),  0.34  -  0.28  (m),  0.27  -  0.20  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０）
【化１６３】
0006491321.tif 000207
【０３８３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８０）の合成：標題化合物（８０）を、実施例７９の化合物７９Ｂの合成について提示した方法に従って、化合物６０Ｄを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.57  (s),  7.92  -  7.83  (m),  7.29  (s),  7.00  -  6.78  (m),  6.77  -  6.69  (m),  6.44  -  6.34  (m),  6.28  (d),  6.05  -  5.70  (m),  5.66  -  5.52  (m),  4.55  -  4.45  (m),  4.22  -  4.15  (m),  3.93  (s),  3.89  (d),  2.51  (s),  2.45  (s),  2.42  (s),  2.33  (dd),  2.24  -  2.13  (m),  2.04  (s),  1.71  -  1.57  (m),  1.34  (s),  0.62  -  0.52  (m),  0.29  -  0.23  (m),  0.22  -  0.16  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１）
【化１６４】
0006491321.tif 000208
【０３８４】
１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（８１Ａ）の合成：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（０．３１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（０．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。終夜４０℃で撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８１Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
２−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８１Ｂ）の合成：撹拌状態の０．５ＭエチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２．４ｍｌ）溶液に、１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの２−ＭｅＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加した。反応物を室温に温め、１．５時間撹拌した。得られた混合物を、氷および４．０Ｍ塩化アンモニウムの混合物に注いだ。有機層をＭｅＴＨＦで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
２−（２−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート（８１Ｃ）の合成：８１Ｂ（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（０．３２ｍｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（４４．６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、溶液が均質になるまで超音波処理した。反応物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８１Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
８−エチニル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（８１Ｄ）の合成：８１Ｃ（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、固体をシリカゲルに搭載し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８１Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８１Ｅ）の合成：標題化合物（８１Ｅ）を、実施例７９の化合物７９Ｂの合成について提示した方法に従って、８−エチニル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.90  -  7.82  (m),  7.16  (s),  6.98  -  6.91  (m),  6.91  -  6.78  (m),  6.42  -  6.33  (m),  6.27  (dd),  6.04  -  5.70  (m),  5.66  -  5.51  (m),  4.51  -  4.43  (m),  4.21  -  4.11  (m),  3.91  (s),  3.87  (d),  3.83  -  3.71  (m),  3.69  -  3.52  (m),  2.44  (s),  2.41  (s),  2.36  -  2.26  (m),  2.22  -  2.11  (m),  2.04  (s),  1.70  -  1.58  (m),  1.33  (s),  0.63  -  0.52  (m),  0.29  -  0.23  (m),  0.22  -  0.16  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２）
【化１６５】
0006491321.tif 000209
【０３８９】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８２）の合成：標題化合物（８２）を、実施例８０の化合物８０の合成について提示した方法に従って、８−エチニル−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.99  -  7.92  (m),  7.16  (s),  6.98  -  6.90  (m),  6.90  -  6.78  (m),  6.42  -  6.33  (m),  6.29  -  6.24  (m),  6.01  -  5.91  (m),  5.86  -  5.78  (m),  5.65  -  5.51  (m),  4.47  (d),  4.21  -  4.11  (m),  3.99  -  3.86  (m),  3.84  -  3.71  (m),  3.68  -  3.52  (m),  2.44  (s),  2.41  (s),  2.36  -  2.27  (m),  2.24  -  2.13  (m),  2.04  (s),  1.76  -  1.60  (m),  1.33  (s),  0.65  -  0.55  (m),  0.33  -  0.28  (m),  0.25  -  0.20  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３）
【化１６６】
0006491321.tif 000210
【０３９０】
（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（８３Ａ）の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−メチルオキシラン−２−イル）メトキシ）シラン（０．１９８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、エタノールアミン（０．５８ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｍｅ−ＴＨＦに溶解させ、次にブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（８３Ｂ）の合成：粗製物質８３Ａ（約０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、Ｂｏｃ無水物で室温において１時間処理した。反応物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルによって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.76-3.73  (m,  3H),  3.44-3.41  (m,  5H),  1.44  (s,  9H),  1.12  (s,  3H),  0.88  (s,  9H),  0.04  (s,  6H).
【０３９２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８３Ｃ）の合成：８３Ｂ（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、ＰＰｈ３（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した後、トルエン（１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.72-3.15  (m,  8H),  1.43  (s,  9H),  1.15  (s,  3H),  0.87  (s,  9H),  0.04  (s,  6H).
【０３９３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８３Ｄ）の合成：８３Ｃ（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＴＢＡＦ（３．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で室温において２時間処理した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、生成物をエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製標題化合物を得、それを次のステップのためにそのまま使用した。
【０３９４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８３Ｅ）の合成：粗製８３Ｃ（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  9.55  (s  ,  1H),  4.10-  4.03  (m,  1H),  3.83,  3.80-  3.63  (m,  3H),  3.07-  3.00  (m,  1H),  2.89-2.85  (d,  1H),  1.40  (s,  9H),  1.14  (s,  3H).
【０３９５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８３Ｆ）の合成：粗製８３Ｅ（０．７８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した後、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくり室温にし、１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水で２回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  4.14-4.00  (m,  4H),  3.70-3.63  (m,  2H),  2.42  (s,  1H),  1.47  (s,  9H),  1.45  (s,  3H).
【０３９６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８３Ｇ）の合成：標題化合物（８３Ｇ）を、実施例４３の化合物４３Ｇの合成について提示した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.74-8.69  (m,  1H),  7.86  -  7.60  (m,  2H),  7.32  -  7.02  (m,  2H),  6.88  -  6.59  (m,  1H),  6.48  -  6.33  (m,  3H),  5.38  -  4.91  (m,  1H),  4.78-4.64  (m,  2H),  4.48-4.30  (m,  1H),  4.11  -  4.06  (m,  1H),  3.64-3.61  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  4H),  3.26--3.23  (m,  5H),  3.12  -  2.92  (m,  2H),  2.49-2.42  (m,  2H),  1.93  -  1.72  (m,  3H),  1.59-1.29  (m,  1H),  1.12-1.06  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８４）
【化１６７】
0006491321.tif 000211
【０３９７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８４）の合成：標題化合物（８４）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.64-8.62  (m,  1H),  7.81  -  7.68  (m,  2H),  7.24  -  7.07  (m,  2H),  6.85  -  6.54  (m,  2H),  6.44  -  6.32  (m,  2H),  5.32  -  4.96  (m,  1H),  4.75-4.66  (m,  2H),  4.44-4.38  (m,  1H),  4.11  -  4.06  (m,  1H),  3.64-3.61  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  4H),  3.26--3.23  (m,  5H),  3.02  -  2.97  (m,  3H),  2.49-2.42  (m,  2H),  1.93  -  1.72  (m,  3H),  1.41-1.35  (m,  1H),  1.07-1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８５）
【化１６８】
0006491321.tif 000212
【０３９８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−４−エチル−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８５）の合成：ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍｌ）中の８４（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、アセトアルデヒド（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物８５のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.63-8.61  (m,  1H),  7.82  -  7.67  (m,  2H),  7.26  -  7.07  (m,  2H),  6.85  -  6.54  (m,  2H),  6.44  -  6.32  (m,  2H),  5.35  -  4.97  (m,  1H),  4.69  (s,  2H),  4.44-4.37  (m,  1H),  4.18  -  4.15  (m,  1H),  3.89-3.86  (m,  1H),  3.56-3.47  (m,  1H),  3.33-3.31  (m,  5H),  3.26--3.12  (m,  6H),  3.02  -  2.97  (m,  1H),  2.48-2.42  (m,  2H),  1.93  -  1.75  (m,  3H),  1.45-1.37  (m,  4H),  1.03-1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８６）
【化１６９】
0006491321.tif 000213
【０３９９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（（Ｒ）−４−アセチル−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８６）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の８４（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルを、塩化アセチル（０．０５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸カリウム（０．１ｍｍｏｌ）で室温において３０分間処理した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物８６のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.68-8.66  (m,  1H),  7.81  -  7.49  (m,  2H),  7.27  -  7.00  (m,  1H),  6.93  -  6.52  (m,  2H),  6.51  -  6.32  (m,  3H),  5.36  -  4.92  (m,  1H),  4.82  -  4.59  (m,  2H),  4.52-4.48  (m,  1H),  4.25  -  4.01  (m,  2H),  3.86-3.81  (m,  1H),  3.34-3.33  (m,  4H),  3.25-3.23  (m,  3H),  3.15-3.11  (m,  1H),  3.03  -  2.79  (m,  3H),  2.51-2.40  (m,  2H),  2.34  -  2.14  (m,  3H),  2.00  -  1.56  (m,  3H),  1.39-1.34  (m,  1H),  1.08-1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８７）
【化１７０】
0006491321.tif 000214
【０４００】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８７）の合成：標題化合物（８７）を、実施例８５の化合物８５の合成について提示した方法に従って、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを利用し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ    8.65-8.61  (m,  1H),  7.87  -  7.60  (m,  2H),  7.30  -  7.01  (m,  1H),  6.89  -  6.50  (m,  2H),  6.47-6.37  (m,  3H),  5.42  -  4.92  (m,  1H),  4.75  -  4.63  (m,  2H),  4.45-4.39  (m,  1H),  4.25  -  4.10  (m,  1H),  3.82-3.79  (m,  1H),  3.69  -  3.56  (m,  1H),  3.54  -  3.41  (m,  1H),  3.33  (s,  3H),  3.26-3.21  (m,  4H),  3.18-3.13  (m,  1H),  3.08  -  2.93  (m,  2H),  2.48-2.42  (m,  2H),  1.93-1.77  (m,  3H),  1.46  (dd,  6H),  1.38-1.37  (m,  1H),  1.16  -  0.95  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８８）
【化１７１】
0006491321.tif 000215
【０４０１】
（３ｂＳ，４ａＲ）−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（８８Ａ）の合成：（３ｂＳ，４ａＲ）−エチル５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（７．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｎアンモニア（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を金属容器内で１４５℃において終夜加熱した。冷却した後、揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中１０％メタノールに溶解させた。溶液をシリカゲルプラグで濾過し、ＤＣＭ中１０％メタノール１Ｌで溶出した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−カルバモイル−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｂ）の合成：（３ｂＳ，４ａＲ）−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（８８Ａ、４．３ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加した。２−ブロモ酢酸エチル（３．８６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、溶液を水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル１２０ｇにより、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｃ）の合成：氷浴で冷却した、エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−カルバモイル−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｂ、３．３４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物（１．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次に水１００ｍＬでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル１２０ｇにより、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−ヒドロキシ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｄ）の合成：エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｃ、６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および酢酸（１．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を、マイクロ波反応器内で１２５℃にて２時間加熱した。揮発物を真空下で蒸発させ、シリカゲル１２０ｇにより、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルで精製した後、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｅ）の合成：エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−ヒドロキシ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｄ、３．０７ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル８０ｇ上での、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（８８Ｆ）の合成：エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｅ、２．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、エタンジチオール（１．４５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ボロントリフルオリド酢酸錯体（２．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル４０ｇ上での、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｇ）の合成：Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）瓶中、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させ、−７８℃に冷却した。ＨＦ／ピリジン（８ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（８８Ｆ、３．０１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、橙赤色溶液を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４００ｍＬにゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル８０ｇ上での、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８８Ｈ）の合成：エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８８Ｇ、１．９２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却した後、水酸化リチウム（０．３４４ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.95  (br,  1H),  4.95  (s,  2H),  2.58  -  2.46  (m,  2H),  1.49  -  1.43  (m,  1H),  1.19  -  1.14  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８８Ｉ）の合成：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４３Ｄ（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を、アルゴンガスで５〜１０分間フラッシュし、封止し、ＭＷ反応器内で１２５℃において２０分間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物８８Ｉを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（（Ｓ）−１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８８Ｊ）の合成：エタノール（５ｍＬ）中の８８Ｉ（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が入っている反応バイアルに、水酸化リチウム（０．４８ｍＬ、２Ｍ）を添加した。内容物を封止し、ＭＷ反応器内で１３０℃において１０分間加熱した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで酸性にし、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物８８Ｊを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（８８Ｋ）の合成：８８Ｊ（０．０９ｍｍｏｌ、純度１００％と想定）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物８８Ｋを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−２−メチルモルホリン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−シアノ−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８８Ｌ）の合成：８８Ｋ（約０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ニートのＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物８８Ｌを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.77  (bs,  1H),  7.93  -  7.55  (m,  2H),  7.33  -  6.95  (m,  1H),  6.79  (td,  1H),  6.54  -  6.29  (m,  2H),  5.37  -  4.95  (m,  1H),  4.82  -  4.65  (m,  2H),  4.50  -  4.34  (m,  1H),  4.09  (dd,  1H),  3.90  (d,  1H),  3.64  (dd,  1H),  3.34-3.32  (m,  3H),  3.26-3.24  (3H),  3.22-3.12  (m  2H),  3.18  -  2.93  (m,  1H),  2.52  (b,  2H),  1.80-1.72  (m,  3H),  1.46-1.42  (m,  1H),  1.10-1.08  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８９）
【化１７２】
0006491321.tif 000216
【０４１３】
２−メチル−１−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（８９Ａ）の合成：２−メチルブタ−３−イン−２−イルアセテート（１６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（１５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、アルゴンで脱気した。混合物を、マイクロ波反応器内で１２５℃にて１０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８９Ｂ）の合成：
【０４１５】
標題化合物（８９Ｂ）を、実施例８０の化合物８０の合成について提示した方法に従って、２−メチル−１−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.69  -  8.59  (m),  7.84  (d),  7.80  -  7.75  (m),  7.71  -  7.61  (m),  7.59  -  7.51  (m),  7.20  (q),  7.10  (d),  6.85  -  6.46  (m),  6.45  -  6.34  (m),  5.33  -  5.24  (m),  5.04  -  4.95  (m),  4.73  (s),  4.69  (d),  3.33  (s),  3.25  (s),  3.23  (s),  3.17  -  3.11  (m),  3.09  (s),  3.07  (s),  3.04  -  2.94  (m),  2.52  -  2.39  (m),  2.16  (s),  1.44  -  1.33  (m),  1.09  -  1.04  (m),  1.01  -  0.96  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９０）
【化１７３】
0006491321.tif 000217
【０４１６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９０）の合成：標題化合物（９０）を、実施例７９の化合物７９Ｂの合成について提示した方法に従って、２−メチル−１−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.78  -  8.68  (m),  7.84  (d),  7.82  -  7.74  (m),  7.73  -  7.59  (m),  7.60  -  7.51  (m),  7.25  -  7.15  (m),  7.10  (d),  6.82  -  6.73  (m),  6.68  -  6.60  (m),  6.50  -  6.45  (m),  6.45  -  6.34  (m),  5.32  -  5.23  (m),  5.04  -  4.94  (m),  4.80  -  4.67  (m),  3.32  (s),  3.26  (s),  3.23  (s),  3.18  -  3.11  (m),  3.09  (s),  3.07  (s),  3.06  -  2.94  (m),  2.57  -  2.410  (m),  2.16  (s),  1.46  -  1.35  (m),  1.15  -  1.08  (m),  1.08  -  0.99  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９１）
【化１７４】
0006491321.tif 000218
【０４１７】
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（９１Ａ）の合成：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（１．９３ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（３．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＭＰＯ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１Ｍ重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した後、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。
【０４１８】
メチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（９１Ｂ）の合成：９１Ａ（１．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、純度１００％と想定）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（３．２ｍｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、水中４０％グリオキサール（４０％、２．１９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を、２時間かけて滴下添加した。反応物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。水層からＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）に懸濁させ、濾過して、標題化合物９１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（９１Ｃ）の合成：９１Ｂ（５１０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２９．４３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＴＨＦ（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過して、９１Ｃを得た。濾液に残った生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、沈殿物と合わせて、標題化合物９１Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパナール（９１Ｄ）の合成：９１Ｃ（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、２ＭｅＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿物をセライトで濾過し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９１Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（９１Ｅ）の合成：９１Ｄ（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。終夜室温で撹拌した後、混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をメタノールに溶かし、固体をシリカ上に搭載し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９１Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９１Ｆ）の合成：標題化合物（９１Ｆ）を、実施例８０の化合物８０の合成について提示した方法に従って、２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.72  -  7.64  (m),  7.63  -  7.54  (m),  7.20  -  7.14  (m),  7.08  -  6.97  (m),  6.90  -  6.51  (m),  6.43  -  6.32  (m),  5.34  -  5.26  (m),  5.00  -  4.92  (m),  4.80  -  4.64  (m),  3.32  (s),  3.25  (s),  3.22  (s),  3.17  -  3.06  (m),  3.04  -  2.93  (m),  2.52  -  2.36  (m),  1.81  (s),  1.43  -  1.31  (m),  1.10  -  1.04  (m),  1.04  -  0.97  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９２）
【化１７５】
0006491321.tif 000219
【０４２３】
１−メチル−２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（９２Ａ）の合成：９１Ｅ（１０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．０１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物を２ＭｅＴＨＦおよびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物９１Ｅを得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９２Ｂ）の合成：標題化合物（９２Ｂ）を、実施例８０の化合物８０の合成について提示した方法に従って、１−メチル−２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.66  (m),  7.59  -  7.52  (m),  7.21  -  7.14  (m),  7.12  -  7.07  (m),  6.91  -  6.87  (m),  6.84  -  6.34  (m),  5.27  (dd),  4.97  (t),  4.79  -  4.56  (m),  4.07  (s),  4.05  (s),  3.33  (s),  3.27  -  3.17  (m),  3.18  -  3.08  (m),  3.03  -  2.91  (m),  2.50  -  2.33  (m),  1.84  (s),  1.54  (d),  1.42  -  1.20  (m),  1.10  -  1.04  (m),  1.03  -  0.96  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９３）
【化１７６】
0006491321.tif 000220
【０４２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（９３Ａ）の合成：撹拌したｔＢｕＯＮＯ（０．１５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（２７５．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温に温め、終夜室温で撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層からＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６８．８５、６７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（９３Ｂ）の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（９３Ａ、３５９．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．３４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間３５℃に加熱した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌した。有機層を収集し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物９３Ｂを得、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７０．１８、５７２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９３Ｃ）の合成：（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（９３Ｂ、３０５．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した後、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２０３．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１６．１６、８１８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９３Ｄ）の合成：Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９３Ｃ、２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで６０秒間脱気し、次にマイクロ波反応器内で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をＤＭＦに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物９３Ｄをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.08  -  9.02  (m),  8.37  -  8.31  (m),  8.27  -  8.22  (m),  8.12  (s),  8.11  (s),  8.05  -  8.02  (m),  7.96  -  7.86  (m),  7.20  (q),  7.10  -  7.03  (m),  6.89  -  6.53  (m),  6.47  -  6.35  (m),  5.71  -  5.49  (m),  5.32  -  5.23  (m),  5.10  -  5.03  (m),  5.01  -  4.92  (m),  4.78  (s),  4.75  -  4.72  (m),  4.01  -  3.87  (m),  3.37  (s),  3.26  (s),  3.24  (s),  3.22  -  3.11  (m),  3.08  -  2.93  (m),  2.54  -  2.35  (m),  1.49  -  1.32  (m),  1.14  -  0.98  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９４）
【化１７７】
0006491321.tif 000221
【０４２９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９４Ａ）の合成：標題化合物（９４Ａ）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（１−エチニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９４Ｂ）の合成：９４Ｂ（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．０３７ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物９４ＢのＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.59  (bs,  1H),  7.65  (dd,  1H),  7.50  (dd,  1H),  7.23  -  6.98  (m,  1H),  6.90  -  6.50  (m,  2H),  6.46  -  6.21  (m,  3H),  5.34-4.94  (m,  1H),  4.80  -  4.58  (m,  2H),  3.62  (s,  2H),  3.25-3.22  (m,  3H),  3.29  -  3.18  (m,  3H),  3.19  -  3.05  (m,  1H),  3.04  -  2.81  (m,  2H),  2.45  (bs,  2H),  1.68-1.62  (m,  2H),  1.11-1.10  (m,  1H),  1.14  -  1.08  (m,  3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９５）
【化１７８】
0006491321.tif 000222
【化１７９】
0006491321.tif 000223
【０４３１】
３，３−ジフルオロ−１−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタノール（９５Ａ）の合成：トリメチルシリルアセチレン（２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（９．４３ｍｌ）を滴下添加し、−７８℃で２０分撹拌した。これを、カニューレを介して冷却したＣｅＣｌ３（３．５３ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液（０℃）に移した。スラリーを０℃で２０分間撹拌し、次に周囲温度に温め、４時間撹拌した。０℃に再冷却した後、３，３−ジフルオロシクロブタン（２２００ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、有機セリウム試薬に添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。二相溶液をセライトで濾過した。有機物を分離し、洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  2.88  (ddd,  2H),  2.78  -  2.56  (m,  2H),  0.13  -  -0.14  (m,  9H).
【０４３２】
１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタノール（９５Ｂ）の合成：エーテル（１０ｍＬ）中化合物９５Ａ（４５５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）に、１０℃でＴＢＡＦ（２．２３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、次にＳｉＯ２カラムに直接搭載し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣ：３：１Ｈ／ＥＡ、ｒｆ０．３５、ＫＭｎＯ４で染色。
【０４３３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９５Ｃ）の合成：標題化合物（９５Ｃ）を、実施例８８の化合物８８Ｉの合成について提示した方法に従って、１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタノール（９５Ｂ）を利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（９５Ｄ）の合成：標題化合物（９５Ｄ）を、実施例８８の化合物８８Ｊの合成について提示した方法に従って、９５Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９５Ｅ）の合成：標題化合物（９５Ｅ）を、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、９５Ｄおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.72  (dd),  7.57  (dd),  7.17  (d),  7.07  (d),  6.88  -  6.50  (m),  6.48  -  6.31  (m),  5.33  -  5.22  (m),  4.98  (t),  4.77  -  4.61  (m),  3.51  -  3.45  (m),  3.30  (p),  3.27  -  3.07  (m),  3.07  -  2.88  (m),  2.45  (ddt),  1.38  (p),  1.27  (s),  1.05  (d).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９６）
【化１８０】
0006491321.tif 000224
【０４３６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９６）の合成：標題化合物（９６）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりにエチニルシクロプロパンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.64  (dd,  1H),  7.44  (dd,  1H),  7.23  -  6.99  (m,  1H),  6.89  -  6.52  (m,  2H),  6.45  -  6.26  (m,  3H),  5.34  -  4.88  (m,  1H),  4.79  -  4.59  (m,  2H),  3.30  (d,  3H),  3.24  (d,  3H),  3.10  (dd,  1H),  3.02  -  2.88  (m,  2H),  2.45  (ddd,  2H),  1.71  -  1.48  (m,  1H),  1.38  (d,  1H),  1.09  -  0.92  (m,  3H),  0.89  (dt,  2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９７）
【化１８１】
0006491321.tif 000225
【０４３７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９７Ａ）の合成：標題化合物（９７Ａ）を、実施例６０の化合物６０Ｄの合成について提示した方法に従って、３−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９７Ｂ）の合成：９７Ｂ（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物９４Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（（Ｒ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９７Ｃ）の合成：０℃に冷却した９７Ｃ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、トリホスゲン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物９７Ｃを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.71  (dd,  1H),  7.58  (dd,  1H),  7.21  -7.06  (m,  2H),  6.76  -6.63  (m,  1H),  6.45  -  6.31  (m,  2H),  5.28-  4.98  (m,  1H),  4.77  (d,  2H),  3.64-3.60  (m,  2H),  3.49-3.45  (m,  1H),  3.36  m-  3.29  (m,  3H),  3.24  (m,  3H),  3.15-2.90  (m,  1H),  3.06  -  2.91  (m,  2H),  2.49  (m,  2H),  1.55  -  1.33  (m,  7H),  1.15  -  1.01  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９８）
【化１８２】
0006491321.tif 000226
【０４４０】
４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（９８Ａ）の合成：セミカルバジドを、文献の手順に従って合成した（Tetrahedron  Letters、２００６年、６７４３〜６７４６頁）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.21  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  4.10  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.66  (s,  3H),  1.29  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).この末端アルキンを、文献の手順に従って合成した（Tetrahedron  Letters、２００６年、６７４３〜６７４６頁）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１５１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９８Ｂ）の合成：標題化合物（９８Ｂ）を、実施例８８の化合物８８Ｉの合成について提示した方法に従って、９８Ａを利用して調製した。
【０４４２】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（９８Ｃ）の合成：標題化合物（９８Ｃ）を、実施例８８の化合物８８Ｊの合成について提示した方法に従って、９８Ｂを利用して調製した。
【０４４３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９８Ｄ）の合成：標題化合物（９８Ｄ）を、実施例９３の化合物９３Ｃの合成について提示した方法に従って、９８Ｃを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.95  -  8.60  (m,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.90  (d,  3H),  7.83  -  7.50  (m,  3H),  7.28  -  6.95  (m,  2H),  6.89  -  6.50  (m,  3H),  6.52  -  6.26  (m,  4H),  5.43  -  4.92  (m,  1H),  4.80  -  4.63  (m,  4H),  3.24  (d,  5H),  3.14  (dd,  1H),  3.04  -  2.93  (m,  2H),  2.45  (d,  3H),  2.02  (d,  8H),  1.97  -  1.81  (m,  2H),  1.37  (m,  2H),  1.12  -  0.92  (m,  2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９９）
【化１８３】
0006491321.tif 000227
【０４４４】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（５−アミノ−２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（９９Ｂ）の合成：標題化合物（９９Ｂ）を、実施例９５の化合物９５Ｃの合成について提示した方法に従って、９９Ａを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（９９Ｃ）の合成：標題化合物（９９Ｃ）を、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、９９Ｂおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１００）
【化１８４】
0006491321.tif 000228
【０４４６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１００）の合成：標題化合物（１００）を、実施例９９の化合物９９Ｂの合成について提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.11  (d,  1H),  6.98  (dd,  2H),  6.85  -  6.70  (m,  1H),  6.69  -  6.56  (m,  1H),  6.44  (d,  1H),  6.41  -  6.31  (m,  2H),  6.23  (d,  1H),  5.07  -  4.93  (m,  1H),  4.81  -  4.68  (m,  3H),  3.40  (s,  3H),  3.24  (d,  6H),  3.16  -  2.85  (m,  7H),  2.61  -  2.42  (m,  3H),  1.41  (dt,  1H),  1.18  -  0.98  (m,  1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０１）
【化１８５】
0006491321.tif 000229
【０４４７】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（１０１Ａ）の合成：２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。この反応物に、ピリジン（１．５６ｍｌ）を添加した後、塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ａを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-  d)  δ  6.62  (t,  J  =  54.7,  54.7  Hz,  1H),  5.17  (s,  2H),  2.84  (s,  4H),  2.52  -  2.42  (m,  2H),  1.42  -  1.34  (m,  1H),  1.17  -  1.10  (m,  1H).
【０４４８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０１Ｂ）の合成：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、２．７１７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＴｆ）２（４９．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で３−フルオロベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７．６ｍＬ、３．８０３ｍｍｏｌ）を７分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、水層からＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．９３、４７８．８４、４８０．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（１０１Ｃ）の合成：１０１Ｂ、７１４．２ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．７ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物１０１Ｃを得、それを精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．０８、３７４．９２、３７６．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０１Ｄ）の合成：１０１Ｃ（５５８．６２ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＢｏｃ２Ｏ（３５８．６ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、室温で２．５時間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．７１、４７４．６８、４７６．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０１Ｅ）の合成：１０１Ｄ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、アルゴンで６０秒間泡立たせることによって脱気した。脱気した溶液に、ＮＥｔ３（０．２１ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）および９５Ｂ（６６．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０１Ｆ）の合成：１０１Ｅ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３８Ｄ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．２ｍｇ、０．００６ｍｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水中１Ｍ、０．２２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を、アルゴンで５分間泡立たせることによって脱気し、次に反応フラスコを封止し、反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて１０分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ｆをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１０１Ｇ）の合成：１０１Ｆ（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０１Ｇをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０１Ｈ）の合成：１０１Ｇ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍｌ）溶液に、１０１Ａ（８．３７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０１Ｈをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.62  -  7.54  (m),  7.49  -  7.42  (m),  7.12  -  7.03  (m),  6.91  (d),  6.89  -  6.79  (m),  6.77  -  6.57  (m),  6.51  -  6.38  (m),  6.07  (d),  5.25  -  5.19  (m),  4.92  -  4.84  (m),  4.70  -  4.57  (m),  3.23  (s),  3.18  -  3.02  (m),  2.94  -  2.82  (m),  2.74  (s),  2.44  -  2.28  (m),  1.37  -  1.16  (m),  1.02  -  0.96  (m),  0.94  -  0.89  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０２）
【化１８６】
0006491321.tif 000230
【０４５５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０２）の合成：２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１０１Ｇ（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．０μｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を滴下添加した。１時間撹拌した後、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０２をアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.72  -  7.62  (m),  7.60  -  7.51  (m),  7.22  -  7.13  (m),  6.99  (d),  6.97  -  6.89  (m),  6.81  -  6.73  (m),  6.60  -  6.48  (m),  6.14  (d),  5.35  -  5.26  (m),  5.01  -  4.94  (m),  4.81  -  4.71  (m),  3.32  (s),  3.26  (s),  3.22  (s),  3.22  -  3.14  (m),  3.04  -  2.91  (m),  2.81  (s),  2.58  -  2.39  (m),  1.48  -  1.35  (m),  1.18  -  1.10  (m),  1.11  -  1.03  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０３）
【化１８７】
0006491321.tif 000231
【０４５６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０３）の合成：標題化合物（１０３）を、実施例９５の化合物９５Ｅの合成について提示した方法に従って、９５Ｄおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.75  (d,  1H),  7.72  (dd,  2H),  7.57  (dd,  2H),  7.25  -  7.11  (m,  1H),  7.07  (d,  1H),  6.85  -  6.51  (m,  2H),  6.39  (dd,  4H),  5.35  -  4.93  (m,  1H),  4.77  (d,  2H),  3.24  (d,  6H),  3.07  -  2.88  (m,  5H),  2.58  -  2.39  (m,  1H),  1.41  (m,  2H),  1.18  -  1.01  (m,  2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８８６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０４）
【化１８８】
0006491321.tif 000232
【０４５７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１０４）の合成：
【０４５８】
標題化合物（１０４）を、実施例９５の化合物９５Ｅの合成について提示した方法に従って、９５Ｄおよび２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.84  (d,  1H),  7.73  (t,  1H),  7.58  (dd,  1H),  7.29  -  7.13  (m,  1H),  7.08  (d,  1H),  7.00  -  6.53  (m,  3H),  6.51  -  6.26  (m,  3H),  5.39  -  4.88  (m,  4H),  3.35  (s,  3H),  3.27  -  3.11  (m,  7H),  3.07  -  2.81  (m,  5H),  2.52  (dd,  8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０５）
【化１８９】
0006491321.tif 000233
【０４５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０５Ａ）の合成：アルゴンで、１Ｆ（８５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、９５Ｂ（２２８．２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ２）（Ｐｈ３）２（２４．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７２ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を１分間泡立たせた。反応物を終夜室温で撹拌し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０５Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０５Ｂ）の合成：アルゴンを、ジオキサン（０．６ｍｌ）および１ＭのＮａＨＣＯ３（０．２ｍｌ）中の１０５Ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２０Ｂ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（Ｐ（ｃｙ）３）２（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に通して１分間泡立たせた。混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃にて１０分間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物１０５Ｂを得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１０５Ｃ）の合成：標題化合物（１０５Ｃ）を、実施例１０１の化合物１０１Ｇの合成について提示した方法に従って、化合物１０５Ｂを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０５Ｄ）の合成：標題化合物（１０５Ｄ）を、実施例１０２の化合物１０２の合成について提示した方法に従って、化合物１０５Ｃを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.79  -  8.70  (m),  7.88  -  7.79  (m),  7.76  -  7.68  (m),  7.62  -  7.53  (m),  7.26  (d),  7.22  -  7.14  (m),  7.12  -  7.06  (m),  6.78  -  6.69  (m),  6.66  -  6.56  (m),  6.55  -  6.51  (m),  6.37  -  6.26  (m),  5.35  -  5.26  (m),  5.05  -  4.96  (m),  4.84  -  4.71  (m),  3.33  (s),  3.28  -  3.07  (m),  3.03  -  2.84  (m),  2.57  -  2.40  (m),  1.47  -  1.35  (m),  1.17  -  1.10  (m),  1.10  -  1.03  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０６）
【化１９０】
0006491321.tif 000234
【０４６３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０６Ａ）の合成：標題化合物（１０６Ａ）を、実施例１０５の化合物１０５Ｂの合成について提示した方法に従って、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１０６Ｂ）の合成：標題化合物（１０６Ｂ）を、実施例１０５の化合物１０５Ｃの合成について提示した方法に従って、化合物１０６Ａを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
５−（６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１０６Ｃ）の合成：標題化合物（１０６Ｃ）を、実施例１０１の化合物１０１Ｈの合成について提示した方法に従って、化合物１０６Ｂを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ    7.59  -  7.48  (m),  7.41  -  7.35  (m),  7.35  -  7.28  (m),  7.27  -  7.19  (m),  6.83  (s),  6.71  -  6.63  (m),  6.56  (s),  6.38  -  6.28  (m),  5.40  -  5.33  (m),  4.80  (s),  3.25  -  3.11  (m),  3.12  -  2.84  (m),  2.51  -  2.42  (m),  1.42  -  1.33  (m),  1.10  -  1.03  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０７）
【化１９１】
0006491321.tif 000235
【０４６６】
５−（６−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１０７）の合成：標題化合物（１０７）を、実施例１０２の化合物１０２の合成について提示した方法に従って、化合物１０６Ｂを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.56  (d),  7.50  (d),  7.42  -  7.35  (m),  7.35  -  7.27  (m),  7.22  (dd),  6.72  -  6.61  (m),  6.40  -  6.30  (m),  5.43  -  5.31  (m),  3.26  -  3.11  (m),  3.11  -  3.00  (m),  3.00  -  2.83  (m),  2.58  -  2.42  (m),  1.46  -  1.34  (m),  1.15  -  1.06  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０８）
【化１９２】
0006491321.tif 000236
【０４６７】
３−ヒドロキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロブタンカルボニトリル（１０８Ｂ）の合成：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．８ｍｌ）を、−７８℃で、撹拌したトリメチルシリルアセチレン（０．９９ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に３分かけて滴下添加した。反応物を−７８℃で５５分間撹拌した。ＴＨＦ１ｍｌ中の化合物１０８Ａを添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０８Ｂを得た。
【０４６８】
３−エチニル−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１０８Ｃ）の合成：化合物１０８Ｂ（５３．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解させ、次にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜室温で撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０８Ｃを得た。
【０４６９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−シアノ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０８Ｄ）の合成：化合物４３Ｄ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物１０８Ｃ（５４ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解させた。ジエチルアミン（１２５ｕｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で１分間泡立たせた。反応物を１５０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（４０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１０８Ｄをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（３−シアノ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１０８Ｅ）の合成：化合物１０８Ｄ（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨに溶解させた。２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物１０８Ｅをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（３−シアノ−１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０８Ｆ）の合成：粗製化合物１０８Ｅ、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解させた。ＤＩＥＡ（３０ｕｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をＨＰＬＣによって精製して、化合物１０８Ｆをアトロプ異性体の混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  7.82  (d),  7.72  (dd),  7.58  (dd),  7.37  (d),  7.27  -  7.17  (m),  7.13  (d),  6.85  -  6.73  (m),  6.69  -  6.53  (m),  6.46  -  6.35  (m),  5.26  (q),  4.92  (q),  4.74  -  4.60  (m),  3.34  -  2.87  (m),  2.77  -  2.66  (m),  2.55  -  2.40  (m),  2.02  -  1.97  (m),  1.45  -  1.34  (m),  1.05  -  0.96  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）８５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０９）
【化１９３】
0006491321.tif 000237
【０４７２】
（Ｓ）−（６−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１０９Ａ）の合成：化合物１Ｆ（６．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（１２．６ｍｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを０℃で滴下添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、真空中で濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍｌ）に再溶解させた。得られた溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（７．１１ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した後、ヘキサン中１Ｍのｎ−ブチルリチウム（２０ｍｌ）を１５分かけて滴下添加した。５分間撹拌した後、反応物を０℃に徐々に温め、４ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。追加の２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物１０９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１０９Ｂ）の合成：化合物１０９Ａ（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＨＦ（１．７ｍｌ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ）および４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０９Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０９Ｃ）の合成：７−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−オール（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管に添加した。脱気した１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の化合物１０９Ｂ（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、水（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で２分間泡立たせ、１５０℃で１４分間マイクロ波処理した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物１０９Ｃをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（Ｓ）−７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１０９Ｄ）の合成：化合物１０９Ｄを、実施例３の化合物３Ｃの合成について提示した方法に従って、化合物１０９Ｃを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０９Ｅ）の合成：化合物１０９Ｅを、実施例１０８の化合物１０８Ｆの合成について提示した方法に従って、化合物１０９Ｃを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  7.68  (dd),  7.56  (dd),  7.30  (d),  7.20  -  6.88  (m),  6.87  -  6.72  (m),  6.71  -  6.60  (m),  6.52  (d),  6.48  -  6.30  (m),  5.47  (s),  5.25  (q),  4.98  (dt),  4.75  -  4.64  (m),  3.97  -  3.87  (m),  3.79  -  3.68  (m),  3.30  (s),  3.09  (s),  3.05  -  2.83  (m),  2.55  -  2.41  (m),  2.13  -  2.01  (m),  1.99  (s),  1.87  (ddd),  1.80  -  1.71  (m),  1.48  -  1.20  (m),  1.08  -  0.96  (m),  0.95  -  0.70  (m).ＭＳ（ｍ／ｚ）７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１０）
【０４７７】
以下は、ヒトに治療的または予防的に使用するための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１                      ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ’                        １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメロースナトリウム      １２．０
微結晶性セルロース                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２                    ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ’                        ２０．０
微結晶性セルロース                ４１０．０
デンプン                          ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム    １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤              ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ’                        １０．０
コロイド状二酸化ケイ素            １．５
ラクトース                        ４６５．５
アルファ化デンプン                １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ’（遊離酸形態）          １．０
二塩基性リン酸ナトリウム          １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム          ０．７
塩化ナトリウム                    ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調整）      適量
注射用の水                        １ｍＬまでの適量
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ’（遊離酸形態）          １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム          ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム          １．１
ポリエチレングリコール４００      ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調整）      適量
注射用の水                        １ｍＬまでの適量
（ｖｉ）エアロゾル剤              ｍｇ／缶
化合物Ｘ’                        ２０．０
オレイン酸                        １０．０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン          １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００．０
【０４７８】
上記の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０４７９】
刊行物、特許文献および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示では、様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照している。しかし、本開示の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。
【０４８０】
本開示の文脈（特に以下の請求項の文脈）における、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提示される任意のあらゆる例または例示的用語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、単に本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語はいずれも、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。
【０４８１】
本明細書では、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、開示の実施形態の変形形態は、上記の開示を読むことにより当業者に明らかとなろう。当業者は、このような変形形態を適宜用いる（例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる）ことが予期され、本開示の主題は、本明細書に具体的に記載されているもの以外で実施されると予期される。
【０４８２】
したがって、本開示は、適用される法令によって許容される、本明細書に添付の特許請求に記載の主題のあらゆる改変物および均等物を含む。さらに、前述の要素の、そのあらゆる可能な変更における任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、またはその他では文脈と明らかに矛盾しない限り、本開示に包含される。
【０４８３】
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の技術者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界の広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の臨界および／または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察に影響を及ぼすことになる。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。一態様では、およそのある値は、その値自体を含み、企図する。例えば、約ｘは、ｘ自体を含み、企図する。
【０４８４】
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および／または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の技術者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。