(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006621477.tif 000276
［式中、
各Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、少なくとも１個のＸは、Ｎであり、各Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立に選択され、各Ｒ７は、水素および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ６中の各前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｙは、Ｙ１−Ｙ２またはＹ２−Ｙ１であり、Ｙ１は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｙ２は、存在しないか、または酸素であり、
Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは独立に、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｚは、１個または複数のＲ１０で独立に置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ１１および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、各Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立に選択され、同じまたは異なるピペリジン炭素上の２個のＲ１のいずれのセットも、一緒になって、１〜４個の非ピペラジン員ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むスピロ環式、縮合または架橋環系を形成していてよく、隣接するピペリジン炭素上の２個のＲ１のいずれのセットも、一緒になって、炭素−炭素結合を形成していてよく、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有してよい３〜１２員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成しており、Ｒ２、Ｒ３またはＲ２およびＲ３の両方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ１５および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ１５からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４からなる群から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数のＲ１２で置換されていてよく、Ｒ１２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＣＮ、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記１個または複数個の任意選択の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４およびＣＮからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
ｍは、１〜９である］、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0006621477.tif 000277
［式中、
各Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、少なくとも１個のＸは、Ｎであり、各Ｒ６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｙは、Ｙ１−Ｙ２またはＹ２−Ｙ１であり、Ｙ１は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｙ２は、存在しないか、または酸素であり、
Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、独立に存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｚは、１個または複数のＲ１０で置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＣＮからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒ７、−ＯＲ７および−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３および−ＳＯ２Ｒ１４からなる群からそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１４は、水素および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ２およびＲ３の両方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ１５および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ１５からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および３〜１２員ヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数のＲ１２で置換されていてよく、Ｒ１２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＮ、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記１個または複数の任意選択の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４および−ＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
ｍは、１〜９である］、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006621477.tif 000278
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｏであり、
Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは独立に、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｚは、１個または複数のＲ１０で置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＯＲ１３からなる群から選択され、Ｒ１３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および３〜１２員ヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数のＲ１２によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１２上の１個または複数の炭素は、存在するならば、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＯＲ１３からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである］
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
−Ｚ−Ｒ３が、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、または直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
−Ｒ４が、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルで置換されている直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｙが、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジンおよびピリジンから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ５が、
【化４】
0006621477.tif 000279
から選択され、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＯＲ１３からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｙが、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｘが、Ｎである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
下記から選択される化合物：
【表１−１】
0006621477.tif 000280
【表１−２】
0006621477.tif 000281
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１から７および１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物
【請求項１３】
請求項１から７および１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、哺乳類において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記異常な細胞増殖が癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
前記異常な細胞増殖が癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
0006621477.tif 000002
［式中、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、下記に示す意味を有する］、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセス、含有する組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＸＬは、膜結合受容体チロシンキナーゼであり、それらの細胞外ドメインに存在するそれらの２つの免疫グロブリン様ドメインおよびデュアルフィブロネクチンリピートと、それらの細胞質ドメインに存在するそれらの関連チロシンキナーゼドメインとの両方によって特徴づけられるＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡＸＬ、Ｍｅｒ）ファミリーの創始メンバーである（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ら、ＴＡＭ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、１００、３５〜８３）。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼによって媒介される細胞外シグナル伝達は、細胞の生存、遊走および接着などの様々な正常な細胞機能に関係している。ＴＡＭファミリーには、２種の公知のリガンド、すなわち、ＧＡＳ６（増殖停止特異的−６）およびプロテインＳが存在する。ＡＸＬへのＧａｓ６の結合は、受容体の二量化およびＡＸＬ自己リン酸化をもたらす（Ｓｔｉｔｔ，Ｔ．Ｎ．ら、Ｔｈｅ  ａｎｔｉcoａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ，  Ｇａｓ６，  ａｒｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏ  ３／Ａｘｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｃｅｌｌ  １９９５、８０（４）、６６１〜７０）。また、細胞外ドメインは分離され得るが、可溶性ＴＡＭ細胞外ドメインの機能は未知である。ＴＡＭファミリーメンバーのマウスノックアウトによって、それらが先天免疫、炎症、食作用および細胞分化において役割を果たしていることが確認されている（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｄｅｌａｙｅｄ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｕｐｕｓ−ｌｉｋｅ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃ−ｍｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００２、１９６（１）、１３５〜４０；およびＬｅｍｋｅ，Ｇ．ら、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｙｒｏ  ３  ｆａｍｉｌｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００３、１５（１）、３１〜６）。ＡＸＬは、遍在発現され、上皮、間葉および造血由来の細胞系、さらには、非形質転換細胞を包含する広範囲の様々な臓器および細胞において検出されている（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，Ｊ．Ｐ．ら、Ａｘｌ，  ａ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｅｎｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ，  ｅｎcoｄｅｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９１、１１（１０）、５０１６〜３１）。
【０００４】
ＡＸＬおよび他のＴＡＭファミリーメンバーの調節不全が癌の発生に関与しているとの多数の文献が存在する。ＡＸＬ（制御されていない、を意味する「ａｎｅｘｅｌｅｋｔｏ」の略語）は、初めは、２人の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者において形質転換発癌遺伝子として発見された（Ｌｉｕ，Ｅ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９８８、８５（６）、１９５２〜６）。ＡＸＬは、細胞の生存から血管新生、転移および免疫に及ぶ、癌の発生において潜在的に重要な広範な細胞機能に関係している（Ｌｉ，Ｙ．ら、Ａｘｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００９、２８（３９）、３４４２〜５５；およびＬｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｔａｋｉｎｇ  ａｉｍ  ａｔ  Ｍｅｒ  ａｎｄ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０、１４（１０）、１０７３〜９０）。
【０００５】
ＡＸＬの過剰発現は、ヒト癌の不十分な予後および侵襲性の増大と関係し、乳房（Ｂｅｒｃｌａｚ，Ｇ．ら、Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｌ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ：  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ／  ＥＳＭＯ  ２００１、１２（６）、８１９〜２４；およびＺｈａｎｇ，Ｙ．Ｘ．ら、ＡＸＬ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、６８（６）、１９０５〜１５）、結腸（Ｃｒａｖｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｕ  ｃａｎｃｅｒ  １９９５、６０（６）、７９１〜７）、食道（Ｎｅｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ：  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９７、６５（４）、１９５〜２０３）、甲状腺（Ｉｔｏ，Ｔ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｔｈｙｒｏｉｄ  ：  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １９９９、９（６）、５６３〜７）、卵巣（Ｓｕｎ，Ｗ．ら、Ｃoｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓ６／Ａｘｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４、６６（６）、４５０〜７）、胃（Ｗｕ，Ｃ．Ｗ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＡＸＬ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２、２２（２Ｂ）、１０７１〜８）、腎臓（Ｃｈｕｎｇ，Ｂ．Ｉ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  ＤＮＡ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３、２２（８）、５３３〜４０）、膠腫（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ，Ｍ．ら、Ａｘｌ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｍａｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒ��ｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、１４（１）、１３０〜８）および肺癌（Ｓｈｉｅｈ，Ｙ．Ｓ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｘｌ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｃoｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００５、７（１２）、１０５８〜６４）において報告されている。
【０００６】
ＡＸＬの過剰発現は、上皮細胞が運動性および侵襲性になり、多くの場合に、末期転移腫瘍の重要な特徴であるプロセスである上皮間葉転換（ＥＭＴ）と緊密に関連している（Ｂｙｅｒｓ，Ｌ．Ａ．ら、Ａｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＡＸＬ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｖｅｒcoｍｉｎｇ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３、１９（１）、２７９〜９０）。ＥＭＴはまた、腫瘍発生における重要なステップである発癌遺伝子媒介性老化に対する抵抗性を与える（Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ａ．ら、Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ：  ｔｗｏ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｒｅ  ｃｒｏｓｓｉｎｇ  ｐａｔｈｓ．  Ａｇｉｎｇ  ２０１０、２（１０）、７３５〜４１；およびＴｈｉｅｒｙ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｅｌｌ  ２００９、１３９（５）、８７１〜９０）。さらに、ＡＸＬは、化学療法および標的治療の両方に対する抵抗性における役割の遂行にも関係している（Ｎｅｅｌ，Ｄ．Ｓ．ら、Ｓｅｃｒｅｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＮＳＣＬＣ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｂｙ  ｎｅｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＭＴ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３、１９（１）、３〜５；およびＺｈａｎｇ，Ｚ．ら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＸＬ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＥＧＦＲ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１２、４４（８）、８５２〜６０）。
【０００７】
ＡＸＬは、多くの多様で重要な腫瘍発生機構において重要な役割を潜在的に果たすが、結果として、患者を遺伝子的に選択する方法、または癌の発生中にＡＸＬ阻害薬で治療する時期、例えば、それらの腫瘍発生中にＡＸＬ機能が実際に必要とされる時期、およびどの患者において、ＡＸＬをベースとする治療薬が使用されるべきかは不明である。これらの２つの基本的で答えの出ていない疑問が、癌を処置するためのＡＸＬ阻害薬の開発を妨げている。実際に、重要なＡＸＬ依存性機能、およびＡＸＬが腫瘍細胞の生存を推進する関連前臨床モデルの発見は、重大な難題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＡＸＬタンパク質のアップレギュレーションおよびその結果生じる、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ阻害薬ベースの治療に対する抵抗性の原因となるＡＸＬキナーゼ活性の活性化の最近の所見によって、ＡＸＬベースの治療薬を使用するための潜在的な患者集団が得られている。本発明において、本発明者らは、ＡＸＬの強力で選択的な低分子阻害薬の発見を開示する。下記の本発明の化合物の実施形態のそれぞれは、組み合わせる実施形態と矛盾しない本明細書に記載の本発明の化合物の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本発明を説明する下記の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定している。したがって、語句「またはその薬学的に許容できる塩」は、本明細書に記載の化合物のすべての記載において暗示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化２】
0006621477.tif 000003
［式中、
各Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、少なくとも１個のＸは、Ｎであり、各Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立に選択され、各Ｒ７は、水素および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ６中の各前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｙは、Ｙ１−Ｙ２またはＹ２−Ｙ１であり、Ｙ１は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、および（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルケニレンからなる群から選択され、Ｙ１は、１個または複数のＲ８で置換されていてよく、各Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、各Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｙ２は、存在しないか、または酸素であり、
Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは独立に、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｚは、１個または複数のＲ１０で独立に置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ１１および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、各Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立に選択され、同じまたは異なるピペリジン炭素上の２個のＲ１のいずれのセットも、一緒になって、１〜４個の非ピペラジン員ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むスピロ環式、縮合または架橋環系を形成していてよく、隣接するピペリジン炭素上の２個のＲ１のいずれのセットも、一緒になって、炭素−炭素結合を形成していてよく、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有してよい３〜１２員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成しており、Ｒ２、Ｒ３またはＲ２およびＲ３の両方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ１５および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ１５からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｏｎｙｌ）、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）およびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４からなる群から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数のＲ１２で置換されていてよく、Ｒ１２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＣＮ、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記１個または複数個の任意選択の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４およびＣＮからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
ｍは、１〜９である］、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化３】
0006621477.tif 000004
［式中、
各Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、少なくとも１個のＸは、Ｎであり、各Ｒ６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｙは、Ｙ１−Ｙ２またはＹ２−Ｙ１であり、Ｙ１は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキレンからなる群から選択され、Ｙ１は、１個または複数のＲ８で置換されていてよく、各Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび−ＣＮからなる群から独立に選択され、Ｙ２は、存在しないか、または酸素であり、Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、独立に存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｚは、１個または複数のＲ１０で置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＣＮからなる群から独立に選択され、各Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒ７、−ＯＲ７および−ＣＮからなる群から独立に選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＯＲ１３および−ＳＯ２Ｒ１４からなる群からそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１４は、水素および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ２およびＲ３の両方は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ１５および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｒ１５からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｏｎｙｌ）、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）およびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、Ｒ１５は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および３〜１２員ヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数のＲ１２で置換されていてよく、Ｒ１２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＮ、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記１個または複数の任意選択の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４および−ＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
ｍは、１〜９である］、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１３】
本発明のまた別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１４】
【化４】
0006621477.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、
Ｚは、Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ１およびＺ２のそれぞれは独立に、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｚは、１個または複数のＲ１０で置換されていてよく、各Ｒ１０は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＯＲ１３からなる群から選択され、Ｒ１３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および３〜１２員ヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数のＲ１２によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１２上の１個または複数の炭素は、存在するならば、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび−ＯＲ１３からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである］
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１５】
本発明の追加の実施形態には、−Ｚ−Ｒ３が、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＯＨ、または直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるものが包含される。
【００１６】
本発明の追加の実施形態には、−Ｒ４が、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルで置換されている直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるものが包含される。
【００１７】
本発明の追加の実施形態には、Ｙが、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンであり、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１４、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピロロピリミジン、ピラゾロピリミジンおよびピリジンから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよいものが包含される。
【００１８】
本発明の追加の実施形態には、下記の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは塩の１つまたは複数が包含される：
【００１９】
【表１−１】
0006621477.tif 000006
【００２０】
【表１−２】
0006621477.tif 000007
【００２１】
本発明の追加の実施形態には、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体からなる医薬組成物が包含される。
【００２２】
本発明の追加の実施形態には、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を投与することを含む方法が包含される。
【００２３】
本発明の追加の実施形態には、本明細書に記載のとおりに処置する方法であって、異常な細胞増殖が癌である方法が包含される。詳細には、癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であるような方法。
【００２４】
哺乳類において異常な細胞増殖を処置する際に有用な医薬品を調製するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、特に、異常な細胞増殖が、癌である、より詳細には、癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、本発明の実施形態も提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトを包含する哺乳類における異常な細胞増殖を処置する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、異常な細胞増殖は、癌である。別の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトを包含する哺乳類における異常な細胞増殖を処置する際に有用な医薬品を調製するための本発明による化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。別の実施形態では、異常な細胞増殖は、癌である。別の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である。
【００２８】
本明細書に記載の本発明の方法のいずれかのさらなる具体的な実施形態では、当該方法はさらに、哺乳類に、前記異常な細胞増殖を処置する際に一緒に有効な量である量の、抗腫瘍作用物質、抗血管新生作用物質、シグナル伝達阻害薬、および抗増殖作用物質から選択される１種または複数の物質を投与することを含む。そのような物質には、それらの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公報番号ＷＯ００／３８７１５、ＷＯ００／３８７１６、ＷＯ００／３８７１７、ＷＯ００／３８７１８、ＷＯ００／３８７１９、ＷＯ００／３８７３０、ＷＯ００／３８６６５、ＷＯ００／３７１０７およびＷＯ００／３８７８６において開示されているものが包含される。
【００２９】
抗腫瘍作用物質の例には、有糸分裂阻害薬、例えば、ビンブラスチンビノレルビン、ビンデシン(ｖｉｎｄｅｓｃｉｎｅ)およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルチンアロコチン（ｃｏｌｃｈｉｎｅｓ  ａｌｌｏｃｈｏｃｈｉｎｅ）、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎｅ）、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、タキサン、例えば、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラマート（タキソール誘導体）、チオコルチシン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキサート、アザチオプリン、フルオロウリシル、シトシンアラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシン、およびマイタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が包含される。アルキル化薬、例えば、シスプラチン、カルボプラチンオキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジルジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル（ジアジコン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）クロロゾトシン、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇｌａｃｔｉｔｏｌ）、フルオロドパン、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカンテオネマイトマイシンＣ、ミトゾールアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポプロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、ニトロソウレア作用物質、例えば、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−ウレア、ビス（２−クロロエチル）ニトロソウレア、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイトロジェンマスタード関連化合物、例えば、メクロロエタミン、シクロフォスファミド、イフォスアミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチンナトリウムホスファート、ストルプトゾイン（ｓｔｒｐｔｏｚｏｉｎ）、およびテモゾラアミド。ＤＮＡ代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル）メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィディコリングリシナート、５−アザデオキシシチジン、ベータ−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリ��ジアルデヒド、マクベシンＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、チミジル酸シンターゼの阻害薬、例えば、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドジナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビン。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗薬、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびその誘導体、例えば、Ｎ−［２−クロロ−５−［［（２,４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２、４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２,４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、可溶性ベーカーズアンチフォール（Ｂａｋｅｒ’ｓ  ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキサート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸テトラナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキサート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、および類似体、例えば、クリプトフィシン−５２または、例えば、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗薬の１種、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害薬；細胞周期阻害薬；インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）または、例えば、抗アンドロゲン、例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）。そのような同席処置は、処置の個々の成分の同期、連続または別々の投与によって達成され得る。
【００３０】
抗血管新生作用物質には、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬が包含される。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが包含される。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、すべてそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日出願）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）において記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど有さないか、または有さないものである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものが、より好ましい。
【００３１】
ＭＭＰ阻害薬の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物が包含される。
【００３２】
シグナル伝達阻害薬の例には、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害し得る作用物質、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害薬；ならびにｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓco、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）が包含される。
【００３３】
ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）において記載されている。ＥＧＦＲ阻害作用物質には、これらだけに限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）が包含される。
【００３４】
ＶＥＧＦ阻害薬、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）も、当該組成物と組み合わせる、または同時投与することができる。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば、すべてそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）において記載されている。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害薬の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；およびアンギオザイム、リボザイムからの合成リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）である。
【００３５】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、当該組成物と組み合わせて投与してもよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害薬には、それぞれ、その全体で参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）において記載されているものが包含される。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害薬はまた、いずれもそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／１１７，３４６号において記載されている。
【００３６】
使用してもよい他の抗増殖作用物質には、次の米国特許出願第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）；同第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）；同第０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；同第０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；同第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）；同第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）；および同第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）において開示および請求されている化合物；ならびに次の米国特許仮出願第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）；同第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）；同第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）；同第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）、および同第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）において開示および請求されている化合物を包含する、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害薬および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害薬が包含される。上述の特許出願および特許仮出願のそれぞれは、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本発明の組成物はまた、これらだけに限定されないが、抗腫瘍免疫応答を増強することができる作用物質、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の作用物質；および抗増殖性作用物質、例えば、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬を包含する、異常な細胞増殖または癌の処置において有用な他の作用物質と共に使用することができる。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，６８２，７３６号に記載のものが包含される。
【００３８】
定義
別段に述べない限り、本明細書および請求項において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。Ｒ、Ｘ、ｎなどのこのセクションにおいて定義される変項は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意図したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および請求項における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。
【００３９】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが包含される。「アルケニレン」は、アルケニルの二価形態を指す。
【００４０】
「アルコキシ」は、アルキルが好ましくはＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２またはＣ１アルキルである−Ｏ−アルキルを指す。
【００４１】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」）、好ましくは１〜１２個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル」）、より好ましくは１〜８個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」）、または１〜６個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」）の直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが包含される。アルキルは、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが包含され、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルであり、組み合わさって、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ハロアルキル」、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキルを指す。「アルキレン」は、アルキルの二価形態を指す。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが包含される。「アルキニレン」は、アルキニルの二価形態を指す。
【００４３】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは両方とも水素である。
【００４４】
「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する６〜１２個の炭素原子のすべて炭素の単環式または融合環多環式基を指す。アリール基の例は、限定ではないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが包含され、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。
【００４５】
「接触させる」は、当該化合物が、直接的に、すなわち、キナーゼ自体との相互作用によって、または間接的に、すなわち、キナーゼの触媒活性が依存する別の分子との相互作用によって、ＰＫの触媒活性に影響を及ぼし得るように、本発明の化合物および標的ＰＫを一緒にすることを指す。そのような「接触させる」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」で、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で達成することができる。試験管では、接触させることは、化合物および目的のＰＫのみを伴ってもよいし、またはこれは、全細胞を伴ってもよい。細胞を、細胞培養皿内で維持または増殖させて、その環境内で化合物と接触させてもよい。この文脈で、より複雑な生体を用いてｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の使用を試みる前に、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち、下記で定義される化合物のＩＣ５０を、決定することができる。生体外の細胞では、これらだけに限定されないが、直接的な細胞微量注入および多数の膜貫通担体技術を包含する、ＰＫを化合物と接触させるための多数の方法が存在し、当業者によく知られている。
【００４６】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。シアノは、ＣＮとして表され得る。
【００４７】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０員のすべて炭素の単環式環、３〜１０員のすべて炭素の二環式環、すべて炭素の５員／６員または６員／６員縮合二環式環、多環式縮合環（「縮合」環系は、系内のそれぞれの環が系内のそれぞれ他の環と共に炭素原子の隣接対を共有していることを意味する）基を指し、環の１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有してよいが、環のいずれも、完全に共役したパイ電子系、および架橋したすべての炭素の環系を有さない。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが包含され、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。シクロアルキルの実例は、これらだけに限定されないが、次に由来する：
【００４８】
【化５】
0006621477.tif 000008
【００４９】
「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、単一の鏡像異性体として存在し、かつ鏡像異性体過剰率の点において記載される化合物を説明している。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは、約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくはさらに、約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、もっとも好ましくは、約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、「ジアステレオ異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、ジアステレオマーとして存在し、かつ鏡像異性体過剰率の点において記載される化合物を説明している。好ましくは、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは、約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくはさらに、約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくはさらに、約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００５０】
「ハロゲン」または接頭辞「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロを指す。
【００５１】
「ヘテロアルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子からなり、その炭素原子の１、２または３個がＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０、１または２である）から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが包含される。その基は、末端基または架橋基であってよい。本明細書において使用される場合、架橋基の文脈において使用される場合の直鎖との言及は、架橋基の２つの末端位をつなぐ原子のまっすぐな鎖を指す。「アルキル」の場合と同様に、「ヘテロアルキル」上の典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが包含され、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび、組み合わさって、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ヘテロアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するヘテロアルキルを指す。「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキルの二価形態を指す。「ヘテロアルケニレン」は、ヘテロアルケニルの二価形態を指す。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、ＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、加えて、完全に共役されたパイ電子系を有する、５〜１２個の炭素環原子の単環式または縮合環基を指す。好ましいヘテロアリール基には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ７）ヘテロアリールが包含される。非置換ヘテロアリール基の例は、限定ではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが包含され、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物に製剤化し、かつ後で、それを必要とする患者に投与するために十分に安定なものである。典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが：
【００５３】
【化６】
0006621477.tif 000009
が包含される。
【００５４】
適切な縮合環ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが：
【００５５】
【化７−１】
0006621477.tif 000010
【００５６】
【化７−２】
0006621477.tif 000011
が包含される。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子、および１〜９個の炭素原子を含有する３〜１２環原子を有する単環式または縮合環系を指す。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、この環は、完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましい複素環には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ６）複素環が包含される。適切な飽和ヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【００５８】
【化８】
0006621477.tif 000012
が包含される。
【００５９】
適切な部分的に不飽和なヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【００６０】
【化９】
0006621477.tif 000013
が包含される。
【００６１】
ヘテロシクリル基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換されている低級アルキル、エステルヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。さらに、複素環は、複素環上の非隣接炭素間の架橋を包含する架橋を含有してよく、その際、その橋は、１〜２個の炭素、ならびにＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する。
【００６２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００６３】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培養培地中などの人工環境中で行われる手順を指す。
【００６４】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラットまたはウサギなどの生体内で行われる手順を指す。
【００６５】
「任意選択の」または「〜していてもよい」は、後で記載する事象または状況が生じる必要はないが、その説明に、事象または状況が生じている場合およびそれらが生じていない場合が包含されることを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよい複素環基」は、そのアルキルが存在する必要はないが、その説明が、複素環基がアルキル基で置換されている状況、および複素環基がアルキル基で置換されていない状況が包含されることを意味する。
【００６６】
「生体」は、少なくとも１個の細胞からなる任意の生体を指す。生体は、単純には、例えば、単一の真核細胞、または複雑には、ヒトを包含する哺乳類であってよい。
【００６７】
「薬学的に許容できる添加剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。添加剤の例には、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および複数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが包含される。
【００６８】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩には：
（ｉ）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸との反応によって得ることができる酸付加塩；または
（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が包含される。
【００６９】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、生理学的／薬学的に許容できる担体および添加剤などの他の化学的成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を促進することである。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生体に著しい刺激をもたらさず、かつ投与された化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
【００７１】
「ＰＫ」は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型または「細胞型」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
【００７２】
「治療有効量」は、処置を受ける障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与される化合物の量を指す。癌の処置に関しては、治療有効量は、次の効果の少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍サイズの縮小；
（２）腫瘍転位の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）；
（３）腫瘍増殖のある程度の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）、および
（４）癌と関連する１つまたは複数の症状のある程度の軽減（または、好ましくは、除去）。
【００７３】
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、ＰＫ媒介性細胞障害および／またはその付随症状を緩和または排除する方法を指す。特に癌に関しては、これらの用語は単純に、癌に罹患している個体の平均余命が増大するであろうこと、または疾患の症状の１つまたは複数が減少するであろうことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例セクションにおいて見出すことができる。
【００７５】
別段に示さない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その多形、立体異性体、および同位体標識バージョンを包含するその塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を包含する。
【００７６】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩（二塩を包含する）が包含される。
【００７７】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００７８】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００７９】
適切な塩についての総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００８０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物、および適切な所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してよいか、または溶媒の蒸発によって回収してよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００８１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が包含される。
【００８２】
上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００８３】
本発明の化合物の多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を包含する）も、本発明の範囲内である。
【００８４】
それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
【００８５】
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることによって、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【００８６】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基−（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルでの一方または両方の水素の置き換え
を包含する。
【００８７】
上述の例および他のプロドラッグ種の例による、置き換え基のさらなる例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【００８８】
最後に、ある種の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用することがある。
【００８９】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明による化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、したがってそれらは、鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、追加的に、ジアステレオマーとして存在し得る。同様に、本発明の化合物が、キラリティーが存在するシクロプロピル基または他の環式基、およびアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。単一化合物が、１種超の異性で存在し得る。
【００９０】
１種超の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが包含される。
【００９１】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離してよい。
【００９２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００９３】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【００９４】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０〜５０％、典型的には２〜２０％およびアルキルアミン０〜５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００９５】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる；例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００９６】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に包含されるために適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００９７】
当業者に知られている従来の技術によって、または別に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された本発明の化合物を一般に調製することができる。
【００９８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００９９】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物、またはその混合物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１００】
化合物を、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１０１】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１０２】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してよい。
【０１０３】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチ微粒子およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を包含）、卵形剤、噴霧剤ならびに液体製剤が包含される。
【０１０４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を包含する。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェから調製することもできる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【０１０６】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１０７】
結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。錠剤はまた任意選択で、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してよい。存在する場合には、界面活性剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。
【０１０８】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。
【０１０９】
他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が包含される。
【０１１０】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１１１】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成してよい。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化してよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を包含してよく、コーティングされていてもよいか、またはコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
【０１１２】
錠剤の製剤化は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ））において詳細に論じられている。経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。
【０１１３】
適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与してよい。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が包含される。
【０１１５】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化してよい。
【０１１６】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１１７】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することによって増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０１１８】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が包含される。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
局所投与のためのための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。
【０１２０】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内で、または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを包含してよい。
【０１２１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長に適した代替薬剤、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２２】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入によって送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１２３】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチン製またはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水であってもよいし、または一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１２４】
電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適した溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを包含してよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１２５】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバーまたはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えてよい。
【０１２６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ））を使用して、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。
【０１２７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量を単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。
【０１２８】
直腸／膣内投与
本発明の化合物を、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与してよい。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０１２９】
直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。
【０１３０】
眼投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してよい。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法によって送達することができる。
【０１３１】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が包含される。
【０１３２】
他の技術
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１３３】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または溶解剤として使用してよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、それらの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公報ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０１３４】
投薬量
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．７〜約２５００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、典型的には、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割される。
【０１３５】
パーツキット
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を包含する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
【０１３６】
本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を包含し、メモリーエイドを装備していてよい。
【実施例】
【０１３７】
一般合成スキーム
別段に述べない限り、スキームＡ〜Ｉにおける変項は、本明細書において定義された意味と同じ意味を有する。
【０１３８】
【化１０】
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スキームＡにおいて例示されているとおり、官能化ピペリジンを、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で市販のメチル−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ａ−１）と反応させて、Ａ−２を得る。典型的には、この反応物を、油浴下またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。所望の４−置換誘導体Ａ−２を、少量の対応する位置異性体（５〜１０％）から、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製する。Ａ−２を、触媒量のメタノールなどの溶媒の存在下でアミンと共に撹拌して、メチルエステルのアミド化を行い、所望のアミド、Ａ−３を形成する。典型的には、Ａ−２からＡ−３への変換を周囲温度で実施して、Ａ−２の２−クロロ置換基の随伴する置換を防止する。Ａ−３を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒の添加を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールと反応させて、Ａ−４を得る。この反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ａ−４の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。別法では、反応の順番を変更することができ、Ａ−２を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールと反応させて、Ａ−５を得る。この反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。熱条件下で（典型的には、周囲温度から６０℃の範囲の温度で）、または触媒量のメタノールなどの溶媒の存在下で、Ａ−５をアミンで処理して、メチルエステルの直接的なアミド化を行って、Ａ−４を得、これを、前記した標準的な技術によって精製することができる。別法では、Ａ−５の加水分解を塩基性条件下で実施して、Ａ−６を得ることができる。典型的には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨなどの塩基を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水の組合せを含有する溶媒系中で利用する。Ａ−６を、適切なカップリング剤（ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなど）および塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンと縮合させて、Ａ−４を得、これを、本明細書において前記した標準的な技術によって精製することができる。必要な場合には、Ａ−４の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ａ−４の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１３９】
【化１１】
0006621477.tif 000015
スキームＢにおいて例示されているとおり、市販の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｂ−１）を、触媒量のＤＭＦの存在下または非存在下でＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの適切な塩素化剤で処理して、後処理および蒸留の後に、酸塩化物Ｂ−２を得る。別法では、Ｂ−２は、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５の組合せを使用して市販のオロチン酸を塩素化することによって得ることができる。Ｂ−２を、ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で適切なアミンで処理して、アミドＢ−３を得る。Ｂ−２からＢ−３への変換を典型的には、０〜６０℃の範囲の温度で実施する。この変換のために使用される塩基および温度の選択は、アミン成分の反応性に依存する。Ｂ−３を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンで処理して、Ａ−３を得る。典型的には、この反応物を、油浴またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。所望の４−置換誘導体Ａ−３を、少量の対応する位置異性体（５〜１０％）から、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製する。Ａ−３を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ａ−４を得る。この反応を典型的には６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ａ−４の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。別法では、反応の順番を変更することができ、Ｂ−１を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンと反応させて、Ｂ−４を得る。典型的には、この反応物を、油浴下またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。所望の４−置換誘導体Ｂ−４を、少量の対応する位置異性体（５〜１０％）からシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製する。Ｂ−４を、適切なカップリング剤（ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなど）および塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンと縮合させて、Ａ−３を得、これを、前記の手法と類似の手法でアルコールで処理して、Ａ−４を得る。必要な場合には、Ａ−４の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ａ−４の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４０】
【化１２】
0006621477.tif 000016
スキームＣにおいて例示されているとおり、市販の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｂ−１）を、触媒量のＤＭＦの存在下または非存在下でＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの適切な塩素化剤で処理して、後処理および蒸留の後に、酸塩化物Ｂ−２を得る。Ｂ−２を、ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で適切なアミンで処理して、アミドＢ−３を得る。Ｂ−２からＢ−３への変換は典型的には、０〜６０℃の範囲の温度で実施する。この変換のために使用される塩基および温度の選択は、アミン成分の反応性に依存する。Ｂ−３を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で、０〜２５℃の範囲の温度でＮａＳＭｅ（商業的に得られるか、またはＭｅＳＨおよびＮａＨなどの塩基からその場で得られる）で処理して、Ｃ−１を得、これをそのまま、次のステップにおいて使用するか、またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ−１を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒の添加を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ｃ−２を得る。この反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ｃ−２を、典型的にはＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒系中でオキソンなどの酸化剤で処理して、スルホンＣ−３を得る。この反応を典型的には、周囲温度で行い、Ｃ−３を精製せずにそのまま使用する。Ｃ−３を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンで処理して、Ａ−４を得る。典型的には、この反応を、油浴下またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。Ａ−４の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。別法では、ＤＣＭまたはＭｅＣＮなどの溶媒中で塩化スルフリルなどの試薬を使用する酸化−ハロゲン化タイプの順番でのＣ−２の処理によって、Ｃ−４を得る（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０１０、５１、４６０９を参照されたい）。Ｃ−４を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で、典型的には６０〜１００℃の範囲の温度で官能化ピペリジンで同様に処置して、Ａ−４を得、これを、上記の標準的な技術を使用して精製することができる。必要な場合には、Ａ−４の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ａ−４の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４１】
【化１３】
0006621477.tif 000017
スキームＤにおいて例示されているとおり、市販の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｄ−１）を、周囲温度で、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ｄ−２を得る。典型的には、Ｄ−２を次のステップにそのまま入れ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンで処理して、Ｄ−３を得る。Ｄ−２からＤ−３への変換は典型的には、２５〜８０℃の範囲の温度で実施する。Ｄ−３を、標準的なカルボアミド化条件下で適切なアミンで処理して、Ａ−４を得る。典型的には、Ｄ−３からＡ−４へと変換するために、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＥ−ＰｈｏｓまたはＤＰＰＰなどのリガンドと組み合わせて使用する。加えて、過剰のアミンを使用するか、またはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの追加の塩基を系に添加し、反応を典型的には、ＭｅＯＨ、トルエンまたはＭｅＣＮなどの溶媒中で行う。反応を、適切な圧力のＣＯ（通常は２〜８バール）下で、密閉圧力容器内で、６０〜８０℃の範囲の高温で実施する。Ａ−４の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。別法では、Ｄ−３を、求核試薬としてＭｅＯＨを使用するカルボニル化条件下でＤ−４に変換する。Ｄ−３からＤ−４への変換のために、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＥ−ＰｈｏｓまたはＤＰＰＰなどのリガンドとの組合せで使用する。加えて、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基を系に添加し、反応を典型的には、溶媒としてのＭｅＯＨ、またはトルエンもしくはＭｅＣＮなどの補助溶媒と併せたＭｅＯＨ中で行う。反応を、適切な圧力のＣＯ（通常は２〜８バール）下で、密閉圧力容器内で、６０〜８０℃の範囲の高温で実施する（アリールハロゲン化物のカルボニル化についての総説については、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．編、２００９、４８、４１１４を参照されたい）。Ｄ−４を、熱条件下（典型的には、周囲温度から６０℃の範囲の温度で）、または触媒量のメタノールなどの溶媒の存在下でアミンで処理して、メチルエステルの直接的なアミド化を行い、Ａ−４を得、これを、前記の標準的な技術によって精製することができる。別法では、Ｄ−４の加水分解を塩基性条件下で実施して、Ｄ−５を得ることができる。典型的には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨなどの塩基を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水の組合せを含有する溶媒系中で利用する。Ｄ−５を、適切なカップリング剤（ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなど）および塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンと縮合させて、Ａ−４を得、これを、本明細書において前記した標準的な技術によって精製することができる。必要な場合には、Ａ−４の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ａ−４の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４２】
【化１４】
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スキームＥにおいて例示されているとおり、市販の塩化シアヌル（Ｅ−１）を、周囲温度（０〜２５℃）で、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ｅ−２を得る。典型的には、Ｅ−２を、そのまま次のステップに入れ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンで処理して、Ｅ−３を得る。Ｅ−３を、ＭｅＣＮなどの溶媒中でマロノニトリルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基で処理して、Ｅ−４を得、これを多くの場合に、そのまま次のステップに入れる。Ｅ−４を、ｍ−ＣＰＢＡまたはペルオキシ酢酸などの酸化剤の存在下で、ＭｅＣＮなどの溶媒（溶解を促進するための追加のＤＭＳＯを伴うか、または伴わずに）中でアミンで処理して、Ｅ−５を得、これを、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる（カルボニルシントンとしてのマロニトリルの使用の例については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００４、４５、５９０９を参照されたい）。必要な場合には、Ｅ−５の鏡像異性体の分離は、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ｅ−５の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４３】
【化１５】
0006621477.tif 000019
スキームＦにおいて例示されているとおり、市販の塩化シアヌル（Ｅ−１）を、周囲温度（０〜２５℃）で、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ｅ−２を得る。典型的には、Ｅ−２をそのまま次のステップに入れ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの反応溶媒中で、官能化ピペリジンで処理して、Ｅ−３を得る。別法では、これらの２つのステップの順番を逆にして、Ｅ−３を得ることができる。この手法では、市販の塩化シアヌル（Ｅ−１）を、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの反応溶媒中で官能化ピペリジンで処理して、Ｆ−１を得る。典型的には、Ｆ−１をそのまま次のステップに入れ、周囲温度（０〜２５℃）で、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中でアルコールで処理して、Ｅ−３を得る。Ｅ−３を、標準的なカルボアミド化条件下で適切なアミンで処理して、Ｅ−５を得る。典型的には、Ｅ−３からＥ−５へと変換するために、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒をＢＩＮＡＰ、ＤＰＥ−ＰｈｏｓまたはＤＰＰＰなどのリガンドと組み合わせて使用する。加えて、過剰のアミンを使用するか、またはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの追加の塩基を系に加え、反応を典型的には、ＭｅＯＨ、トルエンまたはＭｅＣＮなどの溶媒中で行う。反応を、適切な圧力のＣＯ（通常、２〜８バール）下で、密閉圧力容器内で、６０〜８０℃の範囲の高温で実施する。この変換では、利用するアミンの直接的なＳｎＡｒ置換から観察されるものに対する、所望の生成物Ｅ−５の比を最大化するために、温度制御が重要である。Ｅ−５の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。別法では、求核試薬としてＭｅＯＨを使用するカルボニル化条件下で、Ｅ−３をＦ−２に変換する。Ｅ−３からＦ−２への変換のために、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＥ−ＰｈｏｓまたはＤＰＰＰなどのリガンドと組み合わせて使用する。加えて、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基を系に添加し、反応を典型的には、溶媒としてのＭｅＯＨ、またはトルエンもしくはＭｅＣＮなどの補助溶媒と併せたＭｅＯＨ中で行う。反応を、適切な圧力のＣＯ（通常、２〜８バール）下で、密閉圧力容器内で、６０〜８０℃の範囲の高温で実施する。この場合も、この変換では、観察される直接的なメタノール置換の量を最小化するために、温度制御が重要である（アリールハロゲン化物のカルボニル化についての総説については、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００９、４８、４１１４を参照されたい）。Ｆ−２を、熱条件下で（典型的には、周囲温度から６０℃の範囲の温度で）、または触媒量のメタノールなどの溶媒の存在下でアミンで処理して、メチルエステルの直接的なアミド化を行い、Ｅ−５を得、これを、前記の標準的な技術によって精製することができる。別法では、Ｆ−２の加水分解を塩基性条件下で実施して、Ｆ−３を得ることができる。典型的には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨなどの塩基を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水の組合せを含有する溶媒系中で利用する。Ｆ−３を、適切なカップリング剤（ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなど）および塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンと縮合させて、Ｅ−５を得、これを、本明細書において前記した標準的な技術によって精製することができる。必要な場合には、Ｅ−５の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ｅ−５の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４４】
【化１６】
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スキームＧにおいて例示されているとおり、官能化ピペリジンを、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で市販の２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｇ−１）と反応させて、Ｇ−２を得る。典型的には、反応を、油浴またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。所望の４−置換誘導体Ｇ−２を少量の対応する位置異性体（５〜１０％）から、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化から精製する。Ｇ−２を、ＭｅＣＮなどの溶媒中でマロノニトリルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基で処理して、Ｇ−３を得、これを多くの場合に、そのまま次のステップに入れる。Ｇ−３を、ｍ−ＣＰＢＡまたはペルオキシ酢酸などの酸化剤の存在下で、ＭｅＣＮなどの溶媒（溶解を促進するための追加のＤＭＳＯを伴うか、または伴わない）中でアミンで処理して、Ｇ−４を得る（カルボニルシントンとしてのマロニトリルの使用の例については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００４、４５、５９０９を参照されたい）。Ｇ−４を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒の添加を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールと反応させて、Ｇ−５を得る。反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ｇ−５の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。必要な場合には、Ｇ−５の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ｇ−５の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４５】
【化１７】
0006621477.tif 000021
スキームＨにおいて例示されているとおり、官能化ピペリジンを、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で市販の４，６−ジクロロ−２−（チオメチル）−ピリミジン（Ｈ−１）と反応させて、Ｈ−２を得る。典型的には、反応を、油浴またはマイクロ波条件下で６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。Ｈ−２を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒の添加を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールと反応させて、Ｈ−３を得る。反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ｈ−３を、典型的にはＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒系中でオキソンなどの酸化剤で処理して、スルホンＨ−４を得る。反応を典型的には、周囲温度で行い、Ｈ−４を精製せずにそのまま使用する。Ｈ−４を、ＭｅＣＮなどの溶媒中でマロノニトリルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基で処理して、Ｇ−３を得、これを多くの場合に、そのまま次のステップに入れる。Ｈ−５を、ｍ−ＣＰＢＡまたはペルオキシ酢酸などの酸化剤の存在下で、ＭｅＣＮ（溶解を促進するために追加のＤＭＳＯを伴うか、伴わない）などの溶媒中でアミンで処理して、Ｇ−５を得る（カルボニルシントンとしてのマロニトリルの使用の例については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００４、４５、５９０９を参照されたい）。Ｇ−５の精製を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって実施する。必要な場合には、Ｇ−５の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ｇ−５の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４６】
【化１８】
0006621477.tif 000022
スキームＩにおいて例示されているとおり、官能化ピペリジンを、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの反応溶媒中で市販の４，６−ジクロロ−２−（チオメチル）−ピリミジン（Ｉ−１）と反応させて、Ｉ−２を得る。典型的には、この反応を、油浴またはマイクロ波条件下で、６０〜１００℃の範囲の温度で加熱する。Ｉ−２を、典型的にはＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒系中でオキソンなどの酸化剤と反応させて、スルホンＩ−３を得る。反応を典型的には、周囲温度で行い、Ｉ−３を精製せずにそのまま使用する。Ｉ−３を、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４（クラウンエーテル触媒の添加を伴うか、または伴わない）またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの溶媒中でアルコールと反応させて、Ｄ−４を得る。この反応を典型的には、６０〜１２０℃の範囲の温度で実施し、加熱を、従来の油浴を使用するか、またはマイクロ波照射によって得る。Ｄ−４の加水分解を塩基性条件下で実施して、Ｄ−５を得ることができる。典型的には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨなどの塩基を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水の組合せを含有する溶媒系において利用する。Ｄ−５を、適切なカップリング剤（ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなど）および塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンと縮合させて、Ａ−４を得、これを、カラムクロマトグラフィー、結晶化、塩形成または逆相ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。必要な場合には、Ａ−４の鏡像異性体の分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で知られている標準的な方法のもとで実施して、Ａ−４の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４７】
本発明の化合物を調製する本明細書において上記したプロセスのステップのいくつかについては、反応することが望ましくない潜在的な反応性官能基を保護し、後で、前記保護基を切断する必要があることがある。そのような場合、任意の適合性の保護ラジカルを使用してよい。特に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）によって記載されている方法などの保護および脱保護の方法を使用してよい。
【０１４８】
先行する方法において使用される新規の出発物質の上記の反応および調製はすべて、従来のものであり、それらを実行または調製するための適切な試薬および反応条件、さらには、所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例および本明細書に記載の実施例および調製例を参照すれば、当業者にはよく分かるであろう。
【０１４９】
下記の実施例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２）を意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＴＥＡ」、「ＮＥｔ３」または「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＴＢＭＥ」または「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「Ｍｅ３ＳＯＩ」はトリメチルスルホキソニウムヨージドを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＫＨＭＤＳ」はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＥＤＣ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ｈ」、「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は時間を意味し、「ｍｉｎ．」または「ｍｉｎｓ．」は分を意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＳＥＭＣｌ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを意味し、「ＳＥＭ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー−質量分析法を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＭｅＣＮ」または「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、「Ｂｎ」または「Ｂｚ」はベンジルを意味し、「Ｔｏｓ」はトシル（すなわち、４−トルエンスルホニル）を意味し、「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＰＰＴＳ」はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートを意味し、「ＰＴＳＡ」はｐ−トルエンスルホン酸を意味し、「ＤＨＰ」はジヒドロピランを意味し、「ＤＭＰ」は２，２−ジメトキシ−プロパンを意味し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファートを意味し、「１８−クラウン−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを意味し、「Ｓｉ−チオール」は３−メルカプトプロピルシリカゲルを意味する。
【０１５０】
実施例
次の略語を本明細書では使用することがある：Ａｃ（アセチル）；ＡＣＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ｃａ．（約またはおよそ）；ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）；ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート）；ＨＢＴＵ（ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｈｒ（適切に、時間または時間（複数））；ＩＰＡ（イソ−プロピルアルコール）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）；；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ｍｉｎ（適切に、分または分（複数））；ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）；Ｎ（規定）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；Ｐｈ（フェニル）；Ｒｔ（保持時間）；ｓｅｃ（適切に、秒または秒（複数））；ＳＥＭ（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−チオール（シリカ１−プロパンチオール）；Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）；ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ｔ−ＢｕＯＨ（２−メチル−２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；およびＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル）。
【０１５１】
中間体の合成
３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）の合成
【０１５２】
【化１９】
0006621477.tif 000023
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−２）の合成
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１）（８０ｇ、０．４０２ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、４０６ｍＬ）に添加した。添加の後に、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５６．４ｇ、０．４３８ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で混合物に添加した。添加の後に、反応物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、Ｖ／Ｖ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０から２０：１への石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−２）（１２０ｇ、９０％）を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。
【０１５３】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）の合成
フラスコに、１，４−ジオキサン（１Ｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１０１．２８ｇ、０．３９９ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０６．５６ｇ、１．０８７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８．８８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（６ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ２で３回脱気した。次いで、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−２）（１２０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に添加した。添加の後に、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（９５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０１５４】
ステップ３  −  ２−クロロニコチンアルデヒド（Ｉ−５）の合成
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３５ｇ、０．３４９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２雰囲気下でヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１４０ｍＬ、０．３４９ｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−６５℃に冷却した。次いで、２−クロロピリジン（Ｉ−４）（３６ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−６５℃で２時間撹拌し、その時点で、無水ＤＭＦ（４６ｇ、０．６３４ｍｏｌ）を−６５℃で混合物に滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２−クロロニコチンアルデヒド（Ｉ−５）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０１５５】
ステップ４  −  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６）の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２（Ｈ２Ｏ中の８５％、５０ｍＬ）中の２−クロロニコチンアルデヒド（Ｉ−５）（５．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２４時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６）（４ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【０１５６】
ステップ５  −  ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−７）の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６）（４ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯＨ（７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に、０℃でヨウ素（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−７）（７ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。
【０１５７】
ステップ６  −  ３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−８）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−７）（７．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下でＮａＨ（６０％、１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に、０℃でＳＥＭ−Ｃｌ（５．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１）によって精製して、３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−８）（７ｇ、６４％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
ステップ７  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ａ−９）の合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−８）（４．４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）、（５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２によって３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−９）（２ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
【０１５９】
ステップ８  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−９）（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物をＨ２バルーン下、５５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０）（１ｇ、５０％）を無色の油状物として得た。
【０１６０】
ステップ９  −  ３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）の合成
濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０）（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を９６時間、加熱還流した。混合物を真空中で濃縮して、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（４８０ｍｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.16 - 7.18 (m, 1
H), 3.38 (d, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 2.13 (m, 4 H).
【０１６１】
６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド二塩酸塩（Ｉ−１７）の合成
【０１６２】
【化２０】
0006621477.tif 000024
ステップ１  −  ６−ブロモピコリノイルクロリド（Ｉ−１３）の合成
反応を２つのバッチ（２×４９ｇ）で行った。無水トルエン（３００ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（Ｉ−１２）（４９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を室温で滴下添加した。混合物を２時間、加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、６−ブロモピコリノイルクロリド（Ｉ−１３）を黄色の固体として得た。２つのバッチでの合計収量９２ｇ（８９％）。
【０１６３】
ステップ２  −  ６−ブロモピコリンアミド（Ｉ−１４）の合成
反応を２つのバッチ（２×４６ｇ）で行った。撹拌されているＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）に、０℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−ブロモピコリノイルクロリド（Ｉ−１３）（４６ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加の後に、混合物を終夜、室温に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、６−ブロモピコリンアミド（Ｉ−１４）を黄色の固体として得た。２つのバッチでの合計収量、７９ｇ（９４％）。
【０１６４】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１５）の合成
反応を２つのバッチ（２×２５ｇ）で行った。Ｈ２Ｏ（１２４ｍＬ）およびジオキサン（６２０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモピコリンアミド（Ｉ−１４）（２５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（４２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１２２ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応物を終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１から２：１へ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１５）を白色の固体として得た。２つのバッチでの合計収量、７４ｇ（９０％）。
【０１６５】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１６）の合成
反応を２つのバッチ（２×３７ｇ）で行った。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１５）（３７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２バルーン下、室温でＰｄ／Ｃ（９．０ｇ、１０％）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１６）を黄色の油状物として得た。２つのバッチでの合計収量、７０ｇ（９５％）。
【０１６６】
ステップ５  −  ６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド二塩酸塩（Ｉ−１７）の合成
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１６）（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（ガス）／ＥｔＯＡｃ（約５Ｎ、４００ｍＬ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド二塩酸塩（Ｉ−１７）（５０．０３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.08 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 3.55 (d, 2 H),
3.14 - 3.27 (m, 3 H), 3.21 (d, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 2 H).
【０１６７】
３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（Ｉ−２４）の合成
【０１６８】
【化２１】
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ステップ１  −３−アミノピコリン酸エチル（Ｃ−２）の合成
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の３−アミノピコリン酸（Ｉ−１８）（２８ｇ、２００ｍｍｏＬ、１．０当量）の懸濁液に、室温でＨＣｌ（ｇ）を１０分間吹き込んだ。反応物は、透明な黄色の溶液になった。１００℃で１日撹拌した後に、ＬＣＭＳは、出発物質の約５０％が残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間吹き込んだ。次いで、混合物を１００℃に再加熱した。１００℃で１日撹拌した後に、ＬＣＭＳは、出発物質の約５０％が残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間吹き込んだ。得られた混合物を１００℃油浴で１日還流した。ＬＣＭＳは、約７０〜７５％の変換率を示した。反応混合物を室温に冷却し、すべての溶媒を減圧下で除去した。固体を水２５０ｍＬに溶かし、溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９にクエンチした。ガスが発生し、白色の固体が形成した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で６５℃で乾燥して、３−アミノピコリン酸エチル（Ｉ−１９）２２ｇを収率６５％で白色の固体として得た。LCMS (APCI, M++1) = 167.0. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.84 (dd, J = 4.05, 1.60 Hz,
1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 4.27 (q,
J = 7.10 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.06 Hz, 3 H).
【０１６９】
ステップ２  −  エチル３−アミノ−６−ブロモピコリナート（Ｉ−２０）の合成
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中のエチル３−アミノピコリナート（Ｉ−１９）（２１．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（２３ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０１当量）の混合物を、完了するまで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、エチル３−アミノ−６−ブロモピコリナート（Ｉ−２０）２９．５ｇを茶色の固体として収率９４％で得た。LCMS (APCI, M+ +1) 245.0; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J = 8.67 Hz, 1 H),
7.21 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 1.31 (t,
J = 7.16 Hz, 3 H).
【０１７０】
ステップ３  −  エチル３−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリナート（Ｉ−２１）の合成
エチル３−アミノ−６−ブロモピコリナート（Ｉ−２０）（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）（３７．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．１３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｇ、３１８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＦ（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物をＮ２下で８５℃に加熱した。反応物を８５℃で２時間撹拌し、その時点で、Ｓｉ−チオールを添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルカラムを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（Ｉ−２１）を、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS (APCI, M++1) = 347.2.
【０１７１】
ステップ４  −  エチル３−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピコリナート（Ｉ−２２）の合成
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリナート（Ｉ−２１）（２５ｇ、７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、１０ｍｏｌ％）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下でＰａｒｒシェーカー内で水素化した。反応物を５０〜５５ｐｓｉで２時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、エチル３−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピコリナート（Ｉ−２２）を定量的収率で得た。粗生成物をさらに精製せずに、次のステップに入れた。LCMS (APCI, M+1) 350.2.
【０１７２】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２３）の合成
エチル３−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピコリナート（Ｉ−２２）（２５ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中の７．０Ｍ、３００ｍＬ）の混合物を１００℃でＰａｒｒ反応器内で１８時間反応させた。反応物を室温に冷却し、すべての溶媒を真空中で除去した。固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２３）１８ｇを３ステップで収率７２％で淡黄色の固体として得た。LCMS (APCI, M+ + 1) 321.2; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J = 2.45 Hz, 1 H),
7.25 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 6.66
(s, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 2 H), 2.60 - 2.89 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 11.11 Hz, 2
H), 1.54 (dd, J = 12.53, 4.05 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
【０１７３】
ステップ６  −  ３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（Ｉ−２４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２３）（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１５．６ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１４時間撹拌し、黄色の懸濁液を得た。混合物を真空中で濃縮して、３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（Ｉ−２４）６．０ｇを収率９３％で黄色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 220.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δppm 8.82 - 9.01 (m, 1 H), 8.49 - 8.76 (m, 1 H), 7.65 -
7.90 (m, 1 H), 7.31 - 7.51 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 3.58 Hz, 2 H), 3.23 - 3.41
(m, 2 H), 2.74 - 3.06 (m, 3 H), 1.77 - 2.11 (m, 4 H).１つのＮ−Ｈプロトンが、ジュウテリウム交換によって失われている。
【０１７４】
４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３４）の合成
【０１７５】
【化２２】
0006621477.tif 000026
ステップ１  −  ２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ｉ−２６）の合成
無水ＴＨＦ（２．６Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１０４ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３９２ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）を−３０〜−４０℃で、Ｎ２下で滴下添加した。得られた混合物を０℃で３５分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（Ｉ−２５）（１００ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液を添加した。−７０℃で２時間撹拌した後に、混合物を、−２０℃で、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＩ２（２６１．６ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応が完了した後に、混合物を氷水（４Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を真空中で蒸留によって精製して、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ｉ−２６）（１４０ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
【０１７６】
ステップ２  −  ２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（Ｉ−２７）の合成
無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１７４．４ｇ、１．７３ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（６８５ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で３５分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ｉ−２６）（３５０ｇ、１．５７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＨＣＯＯＥｔ（１２８ｇ、１．７３ｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、氷水（４Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（Ｉ−２７）（１８０ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H).
【０１７７】
ステップ３  −  ２−フルオロ−４−メチルニコチンアルデヒド（Ｉ−２８）の合成
無水ジオキサン（１．２Ｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（Ｉ−２７）（７５ｇ、０．３ｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１８８．３ｇ、１．５ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７．２ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４．９ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で４回脱気し、次いで、還流状態で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−メチルニコチンアルデヒド（Ｉ−２８）（４１．５ｇ、９９％）を僅かに黄色の油状物として得た。
【０１７８】
ステップ４  −  ４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２９）の合成
２−フルオロ−４−メチルニコチンアルデヒド（Ｉ−２８）（８３ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（水中の８５％、８１０ｍＬ）の混合物を６時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約２００ｍＬに濃縮し、氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２９）（７０ｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.45 (br. s., 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 6.91 (d, 1
H), 2.59 (s, 3 H).
【０１７９】
ステップ５  −  ３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−３０）の合成
ＤＭＦ（１Ｌ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２９）（４４ｇ、０．３３ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＫＯＨ（７４ｇ、１．３２ｍｏｌ）を添加した。添加の後に、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｉ２（１６８ｇ、０．６６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×６）で抽出した。抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−３０）（６６ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 2.68 (s, 3 H).
【０１８０】
ステップ６  −  ３−ヨード−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−３１）の合成
ＤＭＦ（１．３Ｌ）中の３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−３０）（４５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、ＳＥＭ−Ｃｌ（３４．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。抽出物をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（Ｉ−３１）（４５ｇ、６６％）をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.42 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 3.66 (t, 2 H),
2.84 (s, 3 H), 0.94 (t, 2 H), -0.05 (s, 9 H).
【０１８１】
ステップ７  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３２）の合成
ジオキサン（４２０ｍＬ）および水（１０５ｍＬ）の混合物中の３−ヨード−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−３１）（２１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（１９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２８．６ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で４回脱気し、２時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３２）（２２．９ｇ、９５．８％）をわずかに黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.95 (br, 1 H), 5.82 (s, 2 H),
4.12 (m, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 2.63 (m, 5 H), 1.50 (s, 9 H), 0.94 (t, 2 H),
-0.07 (s, 9 H).
【０１８２】
ステップ８  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３３）の合成
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリンジン（ｐｙｒｉｎｄｉｎ）−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３２）（２２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３ｇ）の混合物をＨ２で４回脱気した。混合物を５０℃でＨ２バルーン下で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３３）（２２ｇ、９９％）をわずかに黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.78 (s, 2 H), 4.24 (br. s., 2
H), 3.63 (t, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.69 (s, 3 H), 1.96 (br.
s., 4 H), 1.47 (s, 9 H), 0.92 (t, 2 H), -0.08 (s, 9 H).
【０１８３】
ステップ９  −  ４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３３）（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）の混合物を終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了していないことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶かし、終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了していないことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に溶かし、終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。濃ＨＣｌを真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物で摩砕した。形成した固体を収集し、真空中で４０℃で乾燥して、４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３４）（１０ｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.46 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.60 (d, 2H ),
3.27 (t, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.34 (d, 2 H), 2.15 (m, 2 H). MS: m/z 217.5 [M+H]+.
【０１８４】
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３７）の合成
【０１８５】
【化２３】
0006621477.tif 000027
ステップ１  −  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３６）の合成
メタノール（３５．３ｍＬ）中の７−アザインドール（Ｉ−３５）（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および４−ピペリドン（３．１２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物をＫＯＨ水溶液（２Ｍ、２５．４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。暗色の溶液を濃縮して、メタノールを除去し、ブラインで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で最小体積まで減少させた。残渣をＴＢＭＥで摩砕して、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３６）１．９ｇ（７５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H), 8.32 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1 H), 8.21
(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H),
6.14 - 6.33 (m, 1 H), 3.60 (q, J = 2.61 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.81 Hz, 2 H),
2.46 - 2.57 (m, 2 H).
【０１８６】
ステップ２  −  ３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３７）の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３６）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム（１．６ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に密閉し、排気し、Ｎ２を３回装入し、排気し、Ｈ２を３回装入した。装置にＨ２を１００ｐｓｉまで装入し、撹拌しながら２８時間、５０℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨですすいだ。濾液を最小体積まで減少させて、３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの酢酸塩５．７ｇを黄褐色の固体（Ｉ−３７）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J =
7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1 H), 3.51 (d,
J = 12.63 Hz, 2 H), 2.87 - 3.14 (m, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 4 H, 酢酸により一部不明確).
【０１８７】
５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（Ｉ−４２）の合成
【０１８８】
【化２４】
0006621477.tif 000028
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３９）の合成
６−ブロモ−５−フルオロピコリンアミド（Ｉ−３８）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（３１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８９２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を３回脱気した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、４５分間１００℃で加熱した後に、ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅに通し、カラムを酢酸エチルで洗浄した。溶離液を濃縮し、４０ｇカラムを介して０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３９）（２２０ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 8.34, 3.54 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.49 -
7.59 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 1 H), 5.57 (br. s., 1 H), 4.18 (d, J = 2.02 Hz, 2
H), 3.67 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.72 (br. s., 2 H), 1.52 (s, 9 H).
【０１８９】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４０）の合成
ＭｅＯＨ２．０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３９）（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ  Ｃｕｂｅで室温で、かつＨ２圧力１０バールで、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２カートリッジを使用して水素化した。最初の通過の後に、ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２０ｍｇ（Ｉ−４０）（定量的収率）を得た。
【０１９０】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４１）の合成
乾燥フラスコに、２−ジメチルアミノエタノール（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ９１．２４ｍＬ）を添加した。反応物に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４９．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、窒素下で撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４０）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、マイクロ波中で、３０分間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換の完了を示した。粗製の反応混合物をアセトニトリル中の０．１％酢酸および水中の０．１％酢酸で溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４１）を白色の固体として得た（８５ｍｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J =
8.59 Hz, 1 H), 5.42 (br. s., 1 H), 4.19 - 4.35 (m, 2 H), 4.15 (t, J = 5.81 Hz,
2 H), 3.28 (s, 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.37 (s,
6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H).
【０１９１】
ステップ４  −  ５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（Ｉ−４２）の合成
ＭｅＯＨ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４１）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ１ｍＬを添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後に、ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩５６ｍｇ（Ｉ−４２）（定量的収率）を白色の固体として得た。
【０１９２】
６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｉ−４６）の合成
【０１９３】
【化２５】
0006621477.tif 000029
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４４）の合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４３）（１０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（８．４ｇ、０．０４９ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。ブライン（２０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４４）（９．５ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
【０１９４】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４５）の合成
ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４４）（９．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．７１ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液を終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４５）（７ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
【０１９５】
ステップ３  −  ６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｉ−４６）の合成
ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、約４Ｎ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４５）（７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）は、反応が完了したことを示した。沈澱物を濾過し、真空下で乾燥して、６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（Ｉ−４６）（３．９ｇ、６０％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 263.2; 1H NMR (400 MHz, D2O)
δppm 6.34 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.77
(s, 3 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 2.21 - 2.25 (m, 2 H),
1.97 - 2.06 (m, 2 H).
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）の合成
【０１９７】
【化２６】
0006621477.tif 000030
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４７）（１００．０ｇ、４６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４．０ｇ、９２９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下でＭｓＣｌ（８１．５７ｇ、７１２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水１５０ｍＬでクエンチし、分離した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）（１４３ｇ、＞１００％）を無色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）の合成
【０１９９】
【化２７】
0006621477.tif 000031
ステップ１  −  エチル（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）カルバマート（Ｉ−５０）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−アミノピリジン（Ｉ−４９）（１００ｇ、０．９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１８２ｇ、１．８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＣｌＣＯＯＥｔ（１００．４ｇ、０．９３ｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３×１００ｍ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を、ＮａＨＣＯ３粉末でｐＨ約７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（０．８Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、エチル（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）カルバマート（Ｉ−５０）（１０６ｇ、６４％）を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２００】
ステップ２  −  ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５１）の合成
ジフェニルエーテル（１Ｌ）中のエチル（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）カルバマート（Ｉ−５０）（１０６ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液を還流状態で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、形成した沈澱物を濾取し、石油エーテル（０．５Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５１）（６８ｇ、８６％）を黄色−緑色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２０１】
ステップ３  −  ６−ブロモ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５２）の合成
ＭｅＣＮ（０．３５Ｌ）中の［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５１）（３４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＮＢＳ（４７．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の後に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）は、反応が完了したことを示した。沈殿物を濾過し、冷ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−ブロモ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５２）（４５ｇ、８４％）を黄色の固体としてを得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２０２】
ステップ４  −  ２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（Ｉ−５３）の合成
６−ブロモ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５２）（６９ｇ、０．３ｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）に添加し、混合物を４時間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を滴下添加することによってｐＨ約７に酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（Ｉ−５３）（５８ｇ、７３％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０３】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５４）の合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）（５４．６ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（Ｉ−５３）（３２．０ｇ、１６９．３ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮乾固した。残渣を水２００ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５４）（５９．０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０２０４】
ステップ６  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）の合成
無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５４）（２０．００ｇ、５１．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．６８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で１４時間８０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水３００ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（１０．１３ｇ、４８％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 434.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δppm 8.07 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.17
(s, 2 H), 3.87 - 3.89 (d, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 1.83 - 1.88 (d, 2
H), 1.47 (s, 9 H), 1.34 (s, 12 H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H).
【０２０５】
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５７）の合成
【０２０６】
【化２８】
0006621477.tif 000032
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５６）の合成
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（４１４ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、０．０９９５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。反応混合物をＡｒで３回パージし、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５６）（３１０ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２０７】
ステップ２  −  ５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５６）（３１０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗製の５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５７）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップのために使用した。
【０２０８】
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５９）
の合成
【０２０９】
【化２９】
0006621477.tif 000033
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５８）の合成
トルエン（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（水中の２Ｍ、１．１５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で１４時間、９０℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮乾固して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５８）（３００ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２１０】
ステップ２  −  ５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５８）（４００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ジオキサン中）を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮乾固して、粗製の５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５９）（３３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２１１】
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−６１）の合成
【０２１２】
【化３０】
0006621477.tif 000034
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６０）の合成
トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（５８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｎ、１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．９ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で１８時間、８０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮乾固して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６０）（５０３ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
【０２１３】
ステップ２  −  ５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−６１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６０）（５６９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中）を０℃で添加し、反応物を１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空下で濃縮乾固して、５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−６１）（４０７ｍｇ、９６％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２１４】
４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６９）の合成
【０２１５】
【化３１】
0006621477.tif 000035
ステップ１  −  ４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６３）の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６２）（９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９．８６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびＩ２（１９．３ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間、５０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンがまだ残っていることを示した。次いで、Ｉ２（６．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物をさらに１５時間、５０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、すべての４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが消費されたことを示した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６３）（１６．４ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２１６】
ステップ２  −  −クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６４）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６３）（５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（油中の６０％、２．１５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（３．２８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、４−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６４）（５．１１ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０２１７】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６５）の合成
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中の４−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６４）（５．１１ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（４．２４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．６４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、４−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの大部分が消費されたことを示した。混合物を濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＣＮを除去した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜６：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６５）（３．９ｇ、６７％）を黄色のゴム状物として得、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．７ｇ、純度約７０％）の第２のバッチも、黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.15 (br.
s., 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.14 - 4.16 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 4 H), 2.66 -
2.68 (m, 3H), 1.50 (s, 9 H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), -0.03 (s, 9 H).
【０２１８】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６６）の合成
Ｎａ（２８２ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に添加し、混合物が透明になるまで、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６５）（１．９ｇ、４．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液に添加した。混合物を３．５時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６６）（１．６ｇ、８５％）を無色のシロップ状物として得た。
【０２１９】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６７）の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−６６）（０．５８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２バルーン下で室温で終夜水素化した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートがまだ残っていることを示した。混合物を濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７４ｍｇ）を混合物に添加し、得られた混合物をＨ２バルーン下で３０℃で終夜水素化した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６７）（０．５２ｇ、８９％）を黄色のゴム状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２２０】
ステップ６  −  ［４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］メタノール（Ｉ−６８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−６７）（０．５２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を５℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗製の［４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］メタノール（Ｉ−６８）（約１．１２ｍｍｏｌ、１００％）を黄色のシロップ状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２２１】
ステップ７  −  ４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６９）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、２８％）中の［４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］メタノール（Ｉ−６８）（２９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、粗製の４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６９）（２６０ｍｇ、約１００％）を黄色の固体として得て、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２２２】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン（Ｉ−７７）の合成
【０２２３】
【化３２】
0006621477.tif 000036
ステップ１  −  ７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７１）の合成
酢酸（８００ｍＬ）中のキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７０）（５０ｇ、３４２．２ｍｍｏｌ）の冷却された０℃溶液に、酢酸（２００ｍＬ）中の臭素（３２ｍＬ）の溶液を３０分間かけて滴下添加した。臭素を添加すると、固体が反応物内に形成し、反応物を、さらに９０分間、ゆっくり撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７１）（４５ｇ、５８％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 224.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1 H), 8.16 -
8.18 (m, 1 H), 7.69 - 7.72 (d, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 2 H).
【０２２４】
ステップ２  −  ７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（Ｉ−７２）の合成
ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中の７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−７１）（５０ｇ、２２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を撹拌し、１時間、加熱還流した。基質は、溶解するのに約３０分かかり、反応が完了に達するのにさらに３０分かかった。反応物を冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去した。反応物残渣を砕氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色がかった固体を得、これを、ヘキサン中の５％エーテルで洗浄して、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（Ｉ−７２）（４０ｇ、７０％）を茶色がかった固体として得た。LCMS (APCI), m/z 242.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.33 (d,
J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 - 8.11 (m, 2 H).
【０２２５】
ステップ３  −  ７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（Ｉ−７３）の合成
ＤＭＦ中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．５４ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（Ｉ−７２）（１０ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３０ｇ、１０３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間１１０℃に加熱し、その後、冷却した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた固体をエーテルで洗浄して、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（Ｉ−７３）（１０ｇ、８４％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 289/291 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1
H), 8.29 (s, 1 H), 8.18 - 8.19 (d, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (d,
1 H), 3.96 (s, 3 H).
【０２２６】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７４）の合成
ジオキサンおよび水中の７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（Ｉ−７３）（７６、２４，２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７．６ｇ、７２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間、１００℃に加熱し、その後、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７４）（５ｇ、５３％）をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 392.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1
H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3.95 (s,
3 H), 3.59 - 3.61 (m, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
【０２２７】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７５）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７４）（４．７ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ  Ｐａｒｒシェーカー容器内でＭｅＯＨ中に入れた。溶液を５分間脱気し、続いて、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％）を添加した。反応物を水素圧力５０ｐｓｉ下で１６時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７５）（４．６ｇ）を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 396.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.57 (m, 1 H),
6.30 - 6.31 (d, 2 H), 6.22 - 6.24 (d, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.24
- 4.25 (d, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.25 (s, 1 H), 3.02 -
3.06 (m, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2.34 - 2.40 (m, 1 H), 1.63 - 1.66 (d, 2 H), 1.40
(s, 9 H).
【０２２８】
ステップ６  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７６）の合成
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７５）（４．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１０ｇ、１１６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、その後、セライトプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７６）（４．５ｇ）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS (APCI), m/z 394.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.59 (s,
1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94 - 7.96 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.66 - 7.67 (d, 1 H),
4.13 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.87 - 2.95 (m, 3 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 1.51
- 1.63 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
【０２２９】
ステップ７  −  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン（Ｉ−７７）の合成
ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７６）（４．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷温度で、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応物を４時間撹拌した。過剰のジオキサンを真空中で除去し、形成した黄色の固体をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７７）（４．１ｇ、１００％）を塩酸塩として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 294.4 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.82 (br.
s., 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.65 (d, 1 H),
3.95 (s, 3 H), 3.40 - 3.43 (m, 2 H), 3.06 - 3.11 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 2
H), 1.92 - 1.98 (m, 2 H).
【０２３０】
４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−８４）の合成
【０２３１】
【化３３】
0006621477.tif 000037
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７９）の合成
ＤＭＥ（２７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（Ｉ−７８）（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−３）（２８．４４ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８９ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間、８０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、２，６−ジクロロピリジン−４−アミンの大部分が消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７９）（６ｇ、２１％）を白色の固体として得た。
【０２３２】
ステップ２  −  １’−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’，６（２’Ｈ）−ジカルボキシラート（Ｉ−８０）の合成
この反応を、３つの２ｇバッチで実行した：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−７９）（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（１．３０８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＯ圧力（２ＭＰａ）下で１２時間、１００℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラートの大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によって精製して、１’−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’，６（２’Ｈ）−ジカルボキシラート（Ｉ−８０）（７．５ｇ、３９％、３つのバッチでの合計）を白色の固体として得た。
【０２３３】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−カルバモイル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−８１）の合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１’−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’，６（２’Ｈ）−ジカルボキシラート（Ｉ−８０）（２．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＨ３−ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を密閉し、１２時間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−カルバモイル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−８１）（２．４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０２３４】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８２）の合成
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６−カルバモイル−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−８１）（２．４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温でＨ２のバルーン圧力（１５Ｐｓｉ）下で、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８２）（２．２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０２３５】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８３）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８２）（０．２ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＡＣＯＨ（３７．５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（１５２ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。１５分後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、多少のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートがまだ残っていることを示した。ＨＣＨＯ（１５２ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１４ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）の別のバッチを混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８３）（０．１３ｇ、５９％）を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２３６】
ステップ６  −  ４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−８４）の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８３）（０．１３ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−８４）（０．０７５ｇ、８０％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８５）の合成
【０２３８】
【化３４】
0006621477.tif 000038
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４７）（６０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２．３ｇ、４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜５℃でＴｓＣｌ（５５．８ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ約０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８５）（８０ｇ、７８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.08 (br.
s., 2 H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.81 - 1.83 (m, 1 H), 1.61
- 1.69 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.06 - 1.14 (m, 2 H).
【０２３９】
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−９３）の合成
【０２４０】
【化３５】
0006621477.tif 000039
ステップ１  −  メチル（２Ｅ）−２，３−ジメトキシプロパ−２−エノアート（Ｉ−８７）の合成
Ｈ２ガスの発生に注意すべきことに留意されたい。無水ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のメチルメトキシアセタート（Ｉ−８６）（２４９．６ｇ、２．４０ｍｏｌ）およびギ酸メチル（１７３ｇ、２．８８ｍｏｌ）の混合物に、５〜１０℃でＮａＨ（１３４ｇ、３．３６ｍｏｌ、油中の６０％）を１時間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を１５〜２０℃で１２時間撹拌した。白色の固体の形成が観察され、ＴＢＭＥ（１．５Ｌ）を添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを空気中で乾燥して、粗製のメチル（２Ｅ）−２，３−ジメトキシプロパ−２−エノアート（Ｉ−８７）（２．４ｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２４１】
ステップ２  −  ５−メトキシピリミジン−４−オール（Ｉ−８８）の合成
ＥｔＯＨ（３Ｌ）中のメチル（２Ｅ）−２，３−ジメトキシプロパ−２−エノアート（Ｉ−８７）（３５１ｇ、２．４ｍｏｌ）およびホルムアミジンアセタート（２５０ｇ、２．４ｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、空気冷却しながら２４時間還流した（ホルムアミジンアセタートが昇華して、凝縮器の詰まりをもたらし得る問題に留意されたい）。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＡＣＯＨ（７５０ｍＬ）で、ｐＨ＝１０から５に酸性化した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、５−メトキシピリミジン−４−オール（Ｉ−８８）（８０ｇ、２６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br. s., 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.70 (s, 3
H).
【０２４２】
ステップ３  −  ４−クロロ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−８９）の合成
ＰＯＣｌ３（５４０ｍＬ）中の５−メトキシピリミジン−４−オール（Ｉ−８８）（５７ｇ、０．４５２ｍｏｌ）の懸濁液を６時間、加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。ＰＯＣｌ３の大部分を減圧下で除去し、残渣を氷水（２Ｌ）に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｇ）でｐＨ約７まで塩基性にした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ：ＴＢＭＥ（３：１、４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、４−クロロ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−８９）（３８ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H).
【０２４３】
ステップ４  −  ４−アミノ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−９０）の合成
ＮＨ３（ｇ）／ＥｔＯＨ（４Ｍ、２０００ｍＬ）中の４−クロロ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−８９）（４０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温でオートクレーブに注ぎ入れ、１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得、これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、ＮＨ４Ｃｌ塩を除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、４：１）の混合溶媒中で３０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、４−アミノ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−９０）（３０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.75 (br. s., 2 H), 3.81 (s, 3
H).
【０２４４】
ステップ５  −  ４−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン（Ｉ−９１）の合成
無水ＤＭＦ（２５００ｍＬ）中の４−アミノ−５−メトキシピリミジン（Ｉ−９０）（４０ｇ、３１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＨ３ＳＮａ（４０．３ｇ、５７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ純度９５％、粉末化固体）を添加した。得られた混合物を１２時間、１２０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これに、ＡＣＯＨ（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜５：１）によって精製して、４−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン（Ｉ−９１）（２９ｇ、８２％）を茶色の固体として得た。これは、多少の無機固体を含有することがあるが、さらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s,1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.46 (br. s., 2 H).
【０２４５】
ステップ６  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９２）の合成
無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８５）（６６．５ｇ、１８０．０１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン（Ｉ−９１）（２０ｇ、１８０．０１ｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（１１７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間６０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（４×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの混合溶媒（１：１、１５０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９２）（３６ｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０２４６】
ステップ７  −  ５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−９３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９２）（８５ｇ、２７５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−９３）（７７ｇ、９９％）のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.07 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.46 -
3.49 (m, 2 H), 3.04 - 3.10 (m, 2 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 2
H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H).
【０２４７】
【化３６】
0006621477.tif 000040
ステップ１  −  ２−アミノ−３−クロロピラジン（Ｉ−９５）の合成
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（Ｉ−９４）（４５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で、２Ｌオートクレーブ内で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−３−クロロピラジン（Ｉ−９５）（３６．８５ｇ、９４％）を灰色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２４８】
ステップ２  −  ３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−アミン（Ｉ−９６）の合成
ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびＴＥＡ（２００ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−３−クロロピラジン（Ｉ−９５）（３０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下でＣｕＩ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（３０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−アミン（Ｉ−９６）（１４ｇ、３２％）をかすかに黄色の固体として得た。
【０２４９】
ステップ３  −  ５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｉ−９７）の合成
無水ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分かけて８０℃でＮＭＰ（６０ｍＬ）中の３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−アミン（Ｉ−９６）（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水（６×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｉ−９７）（５ｇ、５４％）を暗茶色の固体として得た。
【０２５０】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−９８）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｉ−９７）（４．３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（８．７ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８．１ｇ、１４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜８０℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−９８）（８ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。
【０２５１】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９９）の合成
ＭｅＯＨ（１５０）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−９８）（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で８時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９９）（３．４ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
【０２５２】
ステップ６  −  ７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１００）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−９９）（３．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄して、７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１００）（２．４ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 203.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.73 - 8.74 (d, 1 H), 8.55 - 8.56 (d, 1 H), 8.26
(s, 1 H), 3.58 - 3.59 (m, 2 H), 3.44 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 - 3.27 (m, 2 H),
2.34 - 2.38 (m, 2 H), 2.07 - 2.11 (m, 2 H).
【０２５３】
５−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）の合成
【０２５４】
【化３７】
0006621477.tif 000041
ステップ１  −  ５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１０１）（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の冷却された０℃溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸メチル（０．４５ｍｍｏｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この時間の後に、ＮＨ３（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の７Ｎ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５日間撹拌した。混合物を最小体積まで減少させ、残渣をＭｅＯＨで摩砕して、５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０２）（３３４ｍｇ、６７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 5.94 (br. s., 2 H), 5.53
(br. s., 1 H).
【０２５５】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１０３）の合成
５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０２）（３３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８２８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２５ｍＬ）に入れ、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、１８時間、８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した（質量イオンは、２６４を示し、これは、ｔ−ブチルを除いた生成物である）。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１０３）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 5.85
(br. s., 2 H), 5.48 (br. s., 1 H), 3.97 - 4.25 (m, 2 H), 3.64 (t, J = 5.56 Hz,
2 H), 2.68 (br. s., 2 H), 1.50 (s, 9 H).
【０２５６】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０４）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１０３）（４７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を添加した。反応物を、Ｐａｒｒシェーカー上に３０ｐｓｉ水素圧力で１８時間置いた。水素中での僅かな取り込みを観察した。ＬＣＭＳをチェックすると、質量は、生成物または出発物質のいずれにも対応しない。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、マイクロファイバー濾紙を通して濾過する。乾燥までストリッピングして、泡状の残渣を得る。初めにヘプタンで、続いて、エーテルで摩砕して、自由流動粉末を得る。ヘプタン／エーテルで洗浄して濾過し、第２の収量を収集する。固体を合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０４）（３９７ｍｇ、８４％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 222.2 [M - Boc]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.02 (br.
s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 6.66 (br. s., 2 H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 3 H),
2.75 - 2.93 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 1.61 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2
H), 1.41 (s, 9 H).
【０２５７】
ステップ４  −  ５−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０４）（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を最小体積まで蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥して、５−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）（３６４ｍｇ、ビス−ＨＣｌ塩で定量と推測）を塩酸塩として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５８】
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０７）の合成
【０２５９】
【化３８】
0006621477.tif 000042
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０６）の合成
トルエン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（１１．０８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．２６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ、２７．２ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．７２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回完全に脱気し、次いで、茶色の懸濁液を８５℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、質量によると、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／０〜２０／１）によって２回精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（茶色の固体として約５．９ｇ、純度約９０％）を得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：１、６０ｍＬ）で希釈し、透明な溶液が得られるまで、６０℃に加熱した。同時に体積を減圧下で減少させながら（約１０ｍＬ）、溶液を２５℃に冷却すると、沈澱物が形成する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０６）（４．３８ｇ、４２％）を紫色の固体として得た。
【０２６０】
ステップ２  −  ５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０６）（１０．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（６６ｍＬ）に溶かした。黄色の溶液を氷浴で０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）（５０ｍＬ、４Ｍ）を５分かけてゆっくりと滴下添加した。ほぼすぐに、黄色の沈澱物が現れた。添加が完了した後に、氷浴を取り外した。懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。次いで、薄黄色の懸濁液を真空下で濃縮して、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０７）（１１．６９ｇ、＞１００％）の塩酸塩を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 288.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.12 (s, 1
H), 7.94 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 4.25 - 4.27 (d, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.49 -
3.53 (d, 2 H), 3.12 (t, 2 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 1.67
- 1.83 (m, 2 H).
【０２６１】
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０９）の合成
【０２６２】
【化３９】
0006621477.tif 000043
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０８）の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５５）（２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回完全に脱気し、次いで、茶色の懸濁液を８５℃で１６時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、質量によると、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これを希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０８）（９７ｍｇ、４９％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 388.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.58 (d,
J = 1.76 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 5.82
(s, 2 H), 3.97 (d, J = 12.09 Hz, 3.87 (d, J = 6.55 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H),
2.67 - 2.79 (m, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 1.80 (d, J = 10.83 Hz, 2 H), 1.39
(s, 9 H), 1.17 (dd, J = 12.21, 3.90 Hz, 1 H).
【０２６３】
ステップ２  −  ５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０９）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１０８）（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かした。黄色の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）（０．６１ｍＬ、４Ｍ、２．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。添加が完了した後に、氷浴を取り外した。懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。次いで、薄黄色の懸濁液を真空下で濃縮して、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０９）の塩酸塩（８８ｍｇ、＞１００％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 288.3 [M + H]+.
【０２６４】
３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｉ−１１６）の合成
【０２６５】
【化４０】
0006621477.tif 000044
ステップ１  −  ５−ブロモピリミジン−４−オール（Ｉ−１１１）の合成
ＡｃＯＨ（８００ｍＬ）中のピリミジン−４−オール（Ｉ−１１０）（５０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（８８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて室温で滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で慎重に中和した。懸濁液を濾過し、ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、５−ブロモピリミジン−４−オール（Ｉ−１１１）（４５ｇ、５０％）を淡白色の固体として得た。
【０２６６】
ステップ２  −  ５−ブロモ−４−クロロピリミジン（Ｉ−１１２）の合成
ＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−４−オール（Ｉ−１１１）（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＩＰＥＡ（２９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を３時間、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）は、反応が完了したことを示した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下での蒸留によって除去した。残渣を撹拌しながら、氷水（３００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜１０：１）によって精製して、５−ブロモ−４−クロロピリミジン（Ｉ−１１２）（２５ｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。
【０２６７】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１３）の合成
無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロピリミジン（Ｉ−１１２）（１３ｇ、０．０７ｍｏｌ）の−３０℃溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（５０ｍＬ、０．１ｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液を、−３０℃で上記の溶液に添加した。添加の後に、混合物を室温にし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加して、反応物を０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：１へ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１３）（１３．７ｇ、６０％）を淡白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.14 (br.
s., 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.41 - 1.46 (m, 15 H).
【０２６８】
ステップ４  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１３）（４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物に、ＰＤＣ（５．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で室温で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６：１から３：１へ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１４）（１．１ｇ、２８％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６９】
ステップ５  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１５）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１４）（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに３０分間、５０℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を高真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶かし、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１５）（１．１ｇ、７８％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２７０】
ステップ６  −  ３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｉ−１１６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１５）（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却された溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で凍結乾燥して、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｉ−１１６）の塩酸塩（０．７ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 204.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, D2O) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 9.06 (s, 1
H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 2.31 - 2.35 (m, 2 H), 2.03 -
2.14 (m, 3 H).
【０２７１】
３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１１８）の合成
【０２７２】
【化４１】
0006621477.tif 000045
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１７）の合成
ＤＭＦ（１２０ｍ：）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）（１２．０８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−３−オール（Ｉ−４９）（４．３２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を水１００ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１７）（９．３７ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 - 7.66 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.61
(m, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),
2.65 - 2.85 (m, 2 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 2 H), 1.46 (s, 9
H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H).
【０２７３】
ステップ２  −  ３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１１８）の合成
ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（４５ｍＬ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１１７）（９．３７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１１８）の塩酸塩（８．５７ｇ、収率９５％）を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 208.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 6.88
- 6.91 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.07 -
3.13 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.67 - 1.77 (m,
2 H).
【０２７４】
４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２３）の合成
【０２７５】
【化４２】
0006621477.tif 000046
ステップ１  −  ４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２０）の合成
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（２２．６ｇ、９８３ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加し、混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１１９）（５０ｇ、３２７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で４４時間、１Ｌオートクレーブ内で撹拌した。多少の黄色の固体が反応混合物中で形成し、ＬＣＭＳは、出発物質の約３０％が残っていることを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を水（２００ｍＬ）に希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２×３００ｍＬ／５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ＝３：１：０．２〜１：１：０．２）によって精製し、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（６００ｍＬ／１００ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶化させて、４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２０）（２２ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
【０２７６】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１２１）の合成
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に、Ｎａ（５７ｇ、２．４８ｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ添加し、混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２０）（６４．４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１６５．０ｇ、８２６ｍｍｏｌ）を、２５℃でＮａＯＭｅ溶液（１．５Ｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の約３０％が残っていることを示した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を水（１．５Ｌ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２×１．５Ｌ／１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２×２Ｌ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣（３００ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ＝３：１：０．１５〜１：１：０．１５）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１２１）（４９ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。
【０２７７】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１２２）の合成
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ−１２１）（３８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、Ａｒ雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、５０％Ｈ２Ｏ）を添加した。混合物をＡｒ（１５ｐｓｉ）で３回、Ｈ２（１５ｐｓｉ）で３回パージした。次いで、反応混合物を３０ｐｓｉのＨ２圧力下で撹拌し、４０時間、６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１２２）（３７ｇ、９６％）を灰色の固体として得た。
【０２７８】
ステップ４  −  ４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１２２）（３７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、１０〜２０℃の温度を維持しながら、４Ｎ  ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を滴下添加した。かなりの量の固体が形成した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：３）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥して、４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１２３）（３３．６ｇ、１００％）を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 231.8 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 - 8.35 (d, 1 H), 7.35
(s, 1 H), 7.20 - 7.21 (d, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 3.51 - 3.54 (d, 2 H), 3.36 -
3.42 (m, 1 H), 3.18 - 3.24 (t, 2 H), 2.27 - 2.31 (d, 2 H), 1.88 - 1.98 (m, 2
H).
【０２７９】
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）の合成
【０２８０】
【化４３】
0006621477.tif 000047
ステップ１  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）の合成
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃で窒素雰囲気下でＫＨＭＤＳ（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を−５〜０℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を次いで、−５〜０℃で反応混合物に滴下添加した。この添加の後に、混合物を室温に加温し、室温で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温でＡｃＯＨ（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を混合物から分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）（３０ｍｇ、４４．８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (br. s. 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.37 -
4.42 (m, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 1.87 - 2.19 (m, 6 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.69
- 1.71 (m, 1 H), 1.36 - 1.38 (m, 1 H), 1.13 - 1.15 (m, 1 H).
【０２８１】
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）の合成
【０２８２】
【化４４】
0006621477.tif 000048
【０２８３】
ステップ１：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）の合成
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ／８ｍＬ）中のエチル１−シアノシクロプロパンカルボキシラート（Ｉ−１２７）（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０．６５ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）（３ｇ、８５％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８４】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）の合成
【０２８５】
【化４５】
0006621477.tif 000049
ステップ１：（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（Ｉ−１３０）の合成
ＣＨ３ＣＮ（３４０ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（Ｉ−１２９）（１００ｇ、１．１１ｍｏｌ）の混合物に、−６５℃でヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（５００ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−６５℃で４時間撹拌し、室温に加温した。室温で終夜撹拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）で精製して、（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（Ｉ−１３０）（６０ｇ、５６．２％）を黄色の油状物として得た。
【０２８６】
ステップ２  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）の合成
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（Ｉ−１３０）（５０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、−６５℃でＴＨＦ（１Ｍ）中のＬｉＨＭＤＳ（１０００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、室温に加温した。Ｈ２Ｏ２００ｍＬを０℃で添加して、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（６ｇ、１２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.76 - 4.78 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1
H), 1.66 - 1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H), 0.75 -
0.77 (m, 1H).
【０２８７】
［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（Ｉ−１３３）の合成
【０２８８】
【化４６】
0006621477.tif 000050
ステップ１  −  ［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１３２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１３１）（４．０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．６ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（９８５０ｍｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、０℃で２時間撹拌した後に、灰色の懸濁液になった。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０％〜５０％）で精製して、［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１３２）（７．５ｇ、８１％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８９】
ステップ２  −  ［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（Ｉ−１３３）の合成
−９０℃に冷却された無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１３２）（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウムの溶液（２３．１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を−９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を４時間かけて−９０℃から２０℃に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、出発物質が完全に消費され、新たな生成物が形成したことを示した。反応を飽和ブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物は、黄色の懸濁液になり、これは、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加すると透明になった。反応混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０％〜５０％）によって精製して、［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（Ｉ−１３３）（６２０ｍｇ、２５．７％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 - 4.11 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.47 - 3.50 (m, 1
H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 1.25 - 1.27 (d, 6 H).
【０２９０】
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４１）および［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４２）の合成
【０２９１】
【化４７】
0006621477.tif 000051
ステップ１：ブチル２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート（Ｉ−１３６）の合成
無水トルエン（８００ｍＬ）中のブチルプロパ−２−エノアート（８０ｇ、６．２４ｍｏｌ）および触媒量のＮａＦ（１．５７ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３回脱気し、次いで、１時間還流した。次いで、トリメチルシリルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセタート（２５０ｇ、９．９９ｍｏｌ）を４０分かけて還流溶液に滴下添加した。添加の後に、得られた淡い無色の溶液をＮ２下でさらに８時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、淡黄色の溶液を得た。溶媒を真空下で約４５℃で除去し、合わせた残渣（約１３０ｍＬ）を初めは、１３０℃で大気圧下で蒸留して、残留トルエンを除去し、次いで、減圧（約０．０２ａｔｍ）下で同じ温度で蒸留して、ブチル２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート（Ｉ−１３６）（６５ｇ、５９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.04 - 2.07 (m, 1 H),
1.60 - 1.66 (m, 3 H), 1.36 - 1.42 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
【０２９２】
ステップ２  −  ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（Ｉ−１３７）の合成
ＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ７５０ｍＬ、ＮａＯＨ５２．５ｇ）中のブチル２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート（Ｉ−１３６）（６５．０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の無色の溶液を、約１４時間還流した。淡黄色溶液が形成した。反応溶液を室温に冷却し、次いで、約２５０ｍＬ体積に真空中で濃縮した。氷浴（約０〜５℃）内で、残渣を、濃ＨＣｌ水溶液（約７０ｍＬ）を使用してｐＨ約３〜４に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、高真空下で濃縮して、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（Ｉ−１３７）（３０ｇ、７５％）を黄色の油状物として得たが、これは、放置すると徐々に固化して、淡黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H),
1.80 - 1.83 (m, 1 H).
【０２９３】
ステップ３  −  （２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ−１３８）の合成
氷浴で冷却されている無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（Ｉ−１３７）（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分かけてＬｉＡｌＨ４の溶液（１２．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下添加した。添加の後に、得られた無色の懸濁液を室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで、２Ｍ  ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を滴下添加して、反応をクエンチし、続いて、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で５〜１０℃で濃縮して、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ−１３８）（２．０ｇ、＞１００％、残留ＴＨＦで汚染）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 1 H), 1.45 - 1.48 (m, 1
H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H).
【０２９４】
ステップ４  −  ［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１３９）および［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１４０）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ−１３８）（５．００ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１．１８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０／１００〜１／２４）によって精製して、ラセミの２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（８．２ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56 (t,
J = 8.0 Hz, 2 H), 4.46 - 4.50 (m, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 1 H), 2.25 - 2.26 (m, 1
H), 1.73 - 1.77 (m, 1 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H).
２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（１８ｇ）をＳＦＣによるキラル分離に掛けて、両方の鏡像異性体を得た。ＳＦＣによるキラル分離を、１００バールに保持された、ヘプタンを含むＣＯ２中の１％ＩＰＡで溶離されるＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム、５ミクロン粒径）を使用して行った。１．０ｍＬ／分の流速は、Ｒｔ（ピーク１）＝９．８０分およびＲｔ（ピーク２）＝１０．３２分をもたらした。
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１３９）（ピーク１）：６．０５ｇ、約９５％ｅｅ。（＋）。LCMS (APCI), m/z 212.9 [M + H]+. [α]D = + 8.6°(c = 0.6,
MeOH, 22℃).
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１４０）（ピーク２）：５．９８ｇ、約９０％ｅｅ。（−）。LCMS (APCI), m/z 212.9 [M + H]+; [α]D = - 8.4°(c = 0.5,
MeOH, 22℃).
【０２９５】
ステップ５：［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４１）の合成
１０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２．５ｍＬ）中の［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１３９）（２．４５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）（約９５％ｅｅ（＋））の薄黄色の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、２０℃で真空中で濃縮して、［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４１）（１．１０ｇ、８８％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.78 (m, 1 H), 3.67 - 3.70 (m, 1 H), 1.89 - 1.92 (m, 1
H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H) ; [α]D
= + 13.3°(c = 0.003, MeOH, 22℃).
【０２９６】
ステップ６：［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４２）の合成
１０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルベンゾアート（Ｉ−１４０）（２．６３ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）（約９０％ｅｅ、（−））の薄黄色の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、２０℃で真空中で濃縮して、［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４２）（１．１５ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.78 (m, 1 H), 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 1.89 - 1.92 (m, 1
H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H) ; [α]D
= - 10.3°(c = 0.003, MeOH, 22℃).
【０２９７】
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）の合成
【０２９８】
【化４８】
0006621477.tif 000052
ステップ１  −  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｉ−１４４）の合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）中のトリス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオナト）−マンガン（ＩＩＩ）［Ｍｎ（ＴＭＨＤ）３］（５３３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、フェニルシラン（４．８７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１５．４０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、［１．１．１］プロペラン（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９８、７５、９８〜１０５およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、３４８４）（Ｉ−１４３）（エーテル／ペンタン溶液、２．８９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、９０．０ｍＬ、０．４８５Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で２１時間維持し、次いで、水２０ｍＬを、続いて、ブライン溶液５０ｍＬを添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、追加の水１００ｍＬおよび飽和ブライン溶液１００ｍＬ（２００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に掛けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｉ−１４４）１２．８７ｇ（９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.95 - 6.48 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.03 (s, 6 H), 1.46 (s, 18
H).
【０２９９】
ステップ２  −  ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルヒドラジン二塩酸塩（Ｉ−１４５）の合成
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｉ−１４４）（１１．０３ｇ、３６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（３００ｍＬ、１．１１ｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を室温で添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。１８時間後に、反応が完了し、混合物を濃縮して、粗製のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルヒドラジン二塩酸塩（Ｉ−１４５）５．９９ｇ（９５％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br. s., 5 H), 2.45 (s, 1 H), 1.83 (s, 6 H).
【０３００】
ステップ３  −  ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酸化白金（ＩＶ）（７９５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、メタノール（３５０ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルヒドラジン二塩酸塩（Ｉ−１４５）（５．９９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２４時間、３バールの水素に掛けた。次いで、混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ１濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣をエーテルで洗浄し、次いで、２−プロパノール：ＤＣＭ（１０：１）中で摩砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）３．３５ｇ（８０％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (br. s., 3 H), 2.58 (s, 1 H), 1.98 (s, 6 H).
【０３０１】
３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（Ｉ−１５１）の合成
【０３０２】
【化４９】
0006621477.tif 000053
ステップ１  −  Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアラニンアミド（Ｉ−１４８）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（Ｉ−１４７）（５．０ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加した。色は、黄色である。１０分間、２５℃で撹拌した後に、化合物Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３．２３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた黄色の溶液を２５℃で２５時間撹拌した。反応混合物は、黄色の懸濁液になった。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質が消費されたこと、新たなメジャーなスポットが存在することを示した。水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０％〜８０％）によって精製して、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアラニンアミド（Ｉ−１４８）（５．０ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
【０３０３】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１４９）の合成
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアラニンアミド（Ｉ−１４８）（３．０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、−１５℃でＭｅＭｇＢｒ（１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を２０分かけて滴下添加した。無色の溶液は、薄黄色の懸濁液になった。添加の後に、反応混合物を２５℃にゆっくり加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０％〜２０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１４９）（２．０ｇ、８３％）を薄黄色の油状物として得、これは、放置すると３０分以内に固化した。
【０３０４】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１５０）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１４９）（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、１．２ｇ／ｍＬ）を２５℃で２０分かけて滴下添加した。無色の溶液は、薄黄色の溶液になった。添加の後に、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、１．２ｇ／ｍＬ）を２５℃で２０分かけて滴下添加し、薄茶色の溶液を２４時間還流した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（８００ｍｇ）を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０％〜５％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１５０）（２７０ｍｇ、４０％）を薄黄色の固体として得た。
【０３０５】
ステップ４  −  ３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（Ｉ−１５１）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロブタン−２−イル）カルバマート（Ｉ−１５０）（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、０〜５℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。色が、薄黄色に変化した。得られた薄黄色の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。ＮＭＲは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させて、３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（Ｉ−１５１）（１７０ｍｇ、収率＞１００％、ＴＦＡ塩）を粘稠性黄色のゴムとして得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０６】
代表的な実施例の合成
（実施例１）（スキームＡ）
Ｎ−エチル−２−（２−フルオロプロポキシ）−６−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３０７】
【化５０】
0006621477.tif 000054
ステップ１  −  メチル２−クロロ−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５３）の合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン塩酸塩（Ｉ−７７）（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、０．７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、メチル２−クロロ−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５３）（１８３ｍｇ、５２％）を茶色がかった固体として得た。LCMS (APCI), m/z 464.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (br. s., 1 H), 8.19
(s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.56 (d, J =
8.5 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 10.9 Hz, 6 H), 3.01 - 3.17 (m, 3 H), 2.17 (d, J =
14.9 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.56 (br. s., 10 H).
【０３０８】
ステップ２  −  ２−クロロ−Ｎ−エチル−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５３）（１８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５５ｍｇ、０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（８９ｍｇ、０．９９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去して、２−クロロ−Ｎ−エチル−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）を茶色の固体（１８８ｍｇ、１００％）として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 477.2 [M + H]+。
【０３０９】
ステップ３  −  Ｎ−エチル−２−（２−フルオロプロポキシ）−６−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−フルオロプロパン−１−オール（１５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７８．８ｍｇ、鉱油中の６０％、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−エチル−６−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）（１８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成したことを示した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、キラル分離に掛けた。
【０３１０】
２００ｍｇを、ＳＦＣによるキラル分離に掛けて、両方の鏡像異性体を得た。１４０バールに保持されたＣＯ２中の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む）で溶離されるＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ、Ｒ）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム、３ミクロン粒径）を使用して、ＳＦＣによる分析的キラル分離を行った。２．５ｍＬ／分の流速は、Ｒｔ（ピーク１）＝１５．７７分およびＲｔ（ピーク２）＝１７．３８分間をもたらした。
Ｎ−エチル−２−（２−フルオロプロポキシ）−６−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１）（ピーク１）：３５ｍｇ、９９％ｅｅ．（−）。LCMS (APCI), m/z 519.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.18 (s, 1
H), 8.14 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.67 Hz, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 7.83 (d, J =
1.88 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.57, 1.98 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.99 (td, J =
6.50, 3.58 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.30 - 4.57 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H),
3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.81 Hz, 3 H), 2.12 (d, J = 12.81 Hz, 2 H),
1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 4.33 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 6.40 Hz, 2 H),
1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 4 H).
【０３１１】
（実施例１０）（スキームＡ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３１２】
【化５１】
0006621477.tif 000055
ステップ１  −  メチル２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５５）の合成
ＭｅＯＨ（３４０ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（１２ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（９．３３ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（２９．１０ｇ、３９ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。次いで、残渣を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥して、メチル２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５５）（１４ｇ、８３％）を黄褐色の固体として得た。
【０３１３】
ステップ２  −  ２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１５６）の合成
ＮＭＰ（３９０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５５）（２８ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．７ｇ、２．７ｍＬ、１５０．２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１６．８ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、次いで、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶かした。次いで、懸濁液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）でｐＨ約４に酸性化した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、真空炉内で乾燥して、２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１５６）（２４ｇ、８９％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3)
δ ppm 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.55 (s, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m,
1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.99 - 2.02 (m, 2 H).
【０３１４】
ステップ３  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５７）の合成
ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１５６）（２４ｇ、６７．０４ｍｍｏｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）（８．８２ｇ、７３．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０．５７ｇ、８０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＥＡ（２２．３４ｇ、３０．７７ｍＬ、２２１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２Ｌ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、真空中で乾燥して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５７）（１８ｇ、６３％）を茶色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 424.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 - 8.59 (m, 1 H), 8.11
- 8.13 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.57 (br. s.,
2 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 2 H), 2.52 (s, 1 H), 2.20 - 2.23
(m, 8 H), 2.02 - 2.07 (m, 2 H).
【０３１５】
ステップ４  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１０）の合成
ＤＭＡｃ（６４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１９８ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５７）（１１ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（５．０４ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１８−クラウン−６（６．８５ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を氷水浴（１５〜２０℃）内で冷却し、その間に、ＫＨＭＤＳ（２０．５ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を複数バッチで３０分かけて添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．４）は、大部分のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドが消費されたことを示した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２Ｌ）にゆっくり注ぎ入れた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：４から無溶媒ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、キラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ（３００ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：５０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３を含む）／Ｈ２Ｏ２００ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）によって再精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１０）（３．０６ｇ、２４％）をオフホワイト色の固体として、および対応するトランスジアステレオマー（６．５ｇ）を得た。LCMS (ESI), m/z 485.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 12.15 (br. s., 1 H), 8.47 -8.48 (m, 1 H), 8.60 -
8.61 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 2 H), 4.43
- 4.53 (m, 4 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.49 (s, 1
H), 2.05 - 2.22 (m, 8 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.86 - 1.88 (m, 1 H), 1.67
-1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.34 (m, 1 H), 1.13 - 1.15 (m, 1 H).
【０３１６】
（実施例２６）（スキームＣ）
６−｛４−［（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３１７】
【化５２】
0006621477.tif 000056
ステップ１  −  ２，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５９）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）（３．１ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中の６０％、１．１８ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で窒素雰囲気下でエチルアミン（０．６６ｇ、ＴＨＦ中の２Ｍ、１４．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後に、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）は、反応が完了したことを示した。混合物に、酢酸（１ｍＬ）を滴下添加し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００％から５０／５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５９）（２．０ｇ、６２％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１８】
ステップ２  −  ２−クロロ−Ｎ−エチル−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６０）の合成
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５９）（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下でＭｅＳＮａ（溶媒中１７％、３．７６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、２，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミドが消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の２−クロロ−Ｎ−エチル−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６０）（１．７ｇ、８１％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
【０３１９】
ステップ３  −  Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６１）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５℃〜１０℃で窒素雰囲気下でＮａＨ（油中の６０％、０．８８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−エチル−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６０）（１．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６１）（１．６５ｇ、７８．６％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
【０３２０】
ステップ４  −  Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６２）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、６０ｍＬ）中のＮ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６１）（１．６５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびオキソン（９．９６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製のＮ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６２）（１．７ｇ、９２．６％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３２１】
ステップ５  −  ６−｛４−［（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２６）の合成
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６２）（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｉ−４６）（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に添加し、これを、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、６−｛４−［（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２６）（０．１６ｇ、４２％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 484.4 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.10 (s, 1 H), 6.65 (s, 1
H), 6.35 (s, 1 H), 5.40 - 5.44 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.50 -
3.68 (m, 2 H), 3.41 -3.46 (m, 5 H), 2.41 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.97 (s, 2
H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
【０３２２】
（実施例２７）（スキームＣ）
６−｛４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３２３】
【化５３】
0006621477.tif 000057
ステップ１  −  ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６３）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）（１３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．４ｇ、鉱油中の６０％分散液、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロエタンアミン（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＨＯＡｃ（３．５ｇ）および水（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６３）（１３ｇ、８０％）を黄色のゴム状物として得た。
【０３２４】
ステップ２  −  ２−クロロ−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６４）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６３）（１３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮａＳＭｅ水溶液（２２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、反応物を−１０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテルから再結晶化させて、２−クロロ−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６４）（８．８ｇ、６５％）を白色の固体として得た。
【０３２５】
ステップ３  −  （Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６５）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＲ−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（３．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．９６ｇ、鉱油中の６０％分散液、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２−クロロ−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６４）（７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。添加の後に、反応物を終夜、加熱還流した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜１０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６５）（５．０ｇ、６０．２％）を薄黄色のゴム状物として得た。
【０３２６】
ステップ４  −  （Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６６）の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６５）（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（１８．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の後に、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６６）（３．４ｇ、８７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m,
2 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz,
3 H).
【０３２７】
ステップ５  −  （６−｛４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２７）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（Ｉ−８４）（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６６）（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−｛４−［６−カルバモイル−４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体として得た（実施例２７）（２３ｍｇ、１８％）。LCMS (APCI), m/z 540.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.12
(s, 1 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H), 5.35 - 5.45 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 6.6 Hz, 2
H), 3.45 - 3.65 (m, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.15 - 3.20 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H),
2.95 - 3.02 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 1.82 -1.97 (m, 2 H), 1.35 (d, J =
6.4 Hz, 3 H).
【０３２８】
（実施例２９）（スキームＢ）
６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３２９】
【化５４】
0006621477.tif 000058
ステップ１  −  ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）の合成
撹拌されているＰＯＣｌ３（３００ｍｌ）に、室温で２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１６７）（６０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の後に、ＰＣｌ５（２６４ｇ、１．２７ｍｏｌ）を室温で混合物に少しずつ添加した。この添加が完了した後に、反応混合物を加熱還流し、１９時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（ＬＣＭＳ分析の前に、サンプルをＭｅＯＨでクエンチした）。過剰のＰＯＣｌ３の大部分を蒸留によって除去し、残渣を減圧下で蒸留して、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）（沸点：１５８〜１６０℃／１ｍｍ／Ｈｇ、５３ｇ、４５．５％、ＴＬＣによって決定された純度約７０％を有する）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３０】
ステップ２  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）の合成
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（Ｉ−１４６）（４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下でＮａＨ（油中の６０％、５．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了した後に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）（純度７０％、２１．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ〜０．６）は、反応が完了したことを示した。混合物を、１０℃でＡｃＯＨ（約４０ｍＬ）を滴下添加することによってクエンチした。次いで、反応混合物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を初めに、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し（さらなる泡が生じなくなるまで）、次いで、濾別した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３００：１、１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ約０．６）によって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）（６．５ｇ、４７％）を黄色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３１】
ステップ３  −  ６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６８）の合成
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−９３）（７．９８ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ、２．０４当量のＨＣｌを含有）およびＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）（７．３ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＥｔ３Ｎ（１４．２９ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６８）（１０ｇ、８２％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３２】
ステップ４  −  ６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２９）の合成
この反応を４つのバッチで実施し、バッチを、後処理および精製のために一緒に合わせた（２．６ｇ×４）：無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１６８）（２．６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１．２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下でＫ３ＰＯ４（３．８５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドの大部分が消費されたことを示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中でＲｆ＝０．６）によって精製し、次いで、ＴＦＡ−媒介条件下での分取ＨＰＬＣ（ＳＹＮＥＲＧＩ  ２５０×５０  １０μｍ、８０ｍｌＬ／分の流速で水中の１５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中の４５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ）によって再精製し、得られた物質をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２９）（４．５６ｇ、３８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 491.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.11
(s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 4 H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.00
(m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.18 (s, 7 H), 1.93 - 1.96 (m, 2 H), 1.84 - 1.86 (m, 1
H), 1.68 - 1.75 (m, 2H), 1.32 -1.40 (m, 3H), 1.12 - 1.17 (m, 1 H).
【０３３３】
（実施例３０）（スキームＢ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３３４】
【化５５】
0006621477.tif 000059
ステップ１  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５６）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン塩酸塩（Ｉ−１００）（１３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２２）（１４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＩＥＰＡ（３７４ｍｇ、０．５７４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約１ｍＬに濃縮して、懸濁液を得、これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、黄褐色の固体１４３ｍｇを得た。ＮＭＲは、ＤＩＥＰＡ．ＨＣｌの存在を示した。固体をＭｅＯＨで摩砕して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５６）（８８ｍｇ、３６％）を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 424.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.67 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2.53 Hz, 1 H),
8.26 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.32 (s,
1 H), 3.81 - 5.62 (br. m., 2 H), 3.38 (tt, J = 11.84, 3.95 Hz, 1 H), 3.19 (br.
s., 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.30 (d, J = 12.88 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.81 (qd,
J = 12.63, 4.04 Hz, 2 H).
【０３３５】
ステップ２  −  ６−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３０）の合成
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５６）（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２３）（７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、アルゴン雰囲気下で、Ｋ３ＰＯ４（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロ−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの大部分が消費されたことを示した。混合物を希ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ１５ｍＬ中の１Ｎ  ＨＣｌ１ｍＬ）に滴加し、得られた沈澱物を濾取した。沈殿物をＭｅＯＨ中に入れ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３０）（４．５６ｇ、３８．４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 485.2 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δppm 8.49 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2.78 Hz, 1 H),
8.25 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.14 (s,
1 H), 4.28 - 5.13 (m, 4 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H), 3.18 (t, J = 12.88 Hz, 2 H),
2.50 (s, 1 H), 2.28 (d, J = 13.39 Hz, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.73 - 1.94 (m, 3
H), 1.68 (td, J = 8.34, 5.56 Hz, 1 H), 1.34 (td, J = 8.53, 5.68 Hz, 1 H), 1.09
- 1.18 (m, 1 H).
【０３３６】
（実施例３２）（スキームＢ）
Ｎ−６−［４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３３７】
【化５６】
0006621477.tif 000060
ステップ１  −  ６−［４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７０）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−１０５）（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）（３０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＩＥＰＡ（７６９ｍｇ、１．０４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約２ｍＬに濃縮して、懸濁液を得、これを濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、６−［４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７０）（３０９ｍｇ、５７％）をわずかに茶色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 443.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 7.78 (br. s.,
1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.46 (br. s., 1 H), 3.86 - 5.24 (m, 2
H), 3.01 - 3.26 (m, 3 H), 2.51 (s, 1 H), 2.06 - 2.24 (m, 8 H), 1.75 - 1.91 (m,
2 H).
【０３３８】
ステップ２  −  Ｎ−６−［４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３２）の合成
ＤＭＡｃ（１．５ｍＬ）中のクロロピリミジン（Ｉ−１７０）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈した。得られた黄褐色の懸濁液に、１８−クラウン−６（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＭＤＳ（４７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を単一のポーションで添加した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物が自由撹拌懸濁液になるまで、混合物を音波処理した。混合物を周囲温度で２６時間撹拌した。この時間の後に、ＬＣＭＳは、反応が約９５％完了したことを示した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（水５０ｍＬ中の１Ｎ  ＨＣｌ４ｍＬ）に滴加し、得られた固体を濾取した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、初めは、溶離液として２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、最小体積まで減少させた。残渣を最少量のアセトニトリル中に溶かし、所望の生成物が晶出するまで音波処理した。固体を濾取して、Ｎ−６−［４−（５−アミノ−４−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３２）（７８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 504.2 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H),
7.13 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.30 - 5.04 (m, 4 H), 2.91 -
3.28 (m, 3 H), 2.50 (s, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 1.74 - 1.93
(m, 3 H), 1.68 (td, J = 8.21, 5.56 Hz, 1 H), 1.34 (td, J = 8.53, 5.68 Hz, 1 H),
1.14 (q, J = 5.81 Hz, 1 H).
【０３３９】
（実施例３５）（スキームＡ）
６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３４０】
【化５７】
0006621477.tif 000061
ステップ１  −  ６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１７１）の合成
ＭｅＯＨ（２４．２ｍＬ）中の３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２４）（７３５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＥＡ（１．２２ｇ、１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加温し、室温で１８時間撹拌した。混合物に、ＫＯＨ（６７８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および水（１２ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、ＭｅＯＨを真空中で除去した。固体を濾取し、真空炉内で乾燥して、６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１７１）（５７５ｍｇ、６３％）を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 377.1 [M + H]+.
【０３４１】
ステップ２  −  ６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７２）の合成
６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−１７１）（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２７９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（１２．４ｍＬ）を、続いて、Ｔ３Ｐ（２．２１ｍＬ、ＤＭＦ中の５０％、３．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４０ｍｇ、１．３０ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾過によって除去し、母液を濃縮した。残渣を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７２）（２０６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。LCMS(APCI)、m/z 434.2 [M + H]+.
【０３４２】
ステップ３  −  ６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３５）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７２）（２０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、固体ＫＨＭＤＳ（７５３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、オレンジ色の懸濁液を得た。これに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（１０２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を１８時間、５０℃に加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を初めに、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、物質８４ｍｇを得、これを、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３５）（３７ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 470.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1
H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz,1 H),
6.98 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 2 H),
4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 3.43 (qd, J = 5.5, 11.2 Hz, 2
H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 2.1,
12.7 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 4.2, 12.5 Hz, 2 H), 1.17 - 1.27 (m, 1 H), 1.13 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 - 0.64 (m, 2 H), 0.27 - 0.38 (m, 2H).
【０３４３】
（実施例３８）（スキームＤ）
６−（４−｛６−カルバモイル−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３４４】
【化５８】
0006621477.tif 000062
ステップ１  −  ４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（７９．４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（５分）、ＬｉＨＭＤＳ（０．９６９ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ）を滴下添加した。得られた懸濁液を０℃でさらに２０分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を３０分かけて室温に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に入れ、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）、およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（２１０ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３４５】
ステップ２  −  ６−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７６）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（２０９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）および５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ−４２）（２９０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１）によって精製して、６−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７６）（３００ｍｇ、６９％）を薄黄色の油状物として得た。
【０３４６】
ステップ３  −  ６−（４−｛６−カルバモイル−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３８）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７６）（３１０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１３４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍＬステンレス鋼容器に入れ、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．１ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（５１．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、混合物をアルゴン（２バール）で３回およびＣＯ（１ＭＰａ）で３回でパージした。次いで、反応混合物を１．５ＭＰａのＣＯ圧力下で撹拌し、１８時間、１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物の４３％が検出された（２２０ｎｍ）。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＨＰ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、粗生成物（３００ｍｇ、ＬＣＭＳによると純度７９％）を薄赤色の油状物として得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。分取ＨＰＬＣ精製の後に、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、６−（４−｛６−カルバモイル−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３８）（１２５ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 556.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 8.05 (m, 2 H), 7.63
(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.48 (d, J =
4.0 Hz, 1 H), 5.31 - 5.35 (m, 1 H), 5.51 - 5.53 (m, 3 H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz,
2 H), 3.66 - 3.69 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 5 H), 3.09 - 3.11 (m, 2 H), 2.80
(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.36 - 2.38 (m, 8 H), 1.93 - 2.00 (m, 8 H, 水により一部不明確), 1.40-1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
【０３４７】
（実施例５５）（スキームＥ）
４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３４８】
【化５９】
0006621477.tif 000063
ステップ１  −  ３−アミノ−６−［１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７８）の合成
氷浴で冷却されているＴＨＦ（２７ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２４）（７８６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１．８９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶解を促進するために、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を添加して、黄色の反応混合物を得た。氷浴温度での２０分後に、ＬＣＭＳは、所望のビス−およびトリ−置換生成物の混合物を示した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−アミノ−６−［１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７８）（６２０ｍｇ、６２％）をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 368.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.87 (br. s., 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.18 (d,
J = 8.56 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2 H), 4.61 (d, J =
13.33 Hz, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 1.93 (d, J = 10.76 Hz, 2
H), 1.74 (dd, J = 12.53, 3.61 Hz, 2 H).
【０３４９】
ステップ２  −  ３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７９）の合成
氷浴内に浸されている丸底フラスコに、窒素下で（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＨＦ（１２ｍｌ）およびＮａＨ（９２ｍｇ、鉱油中の６０％、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴温度で２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−アミノ−６−［１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７８）（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。１０分後に、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７９）（３４０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 422.2 [M + H]+.
【０３５０】
ステップ３  −  ４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例５５）の合成
３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７９）（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２．５ｍＬ）を１０ｍＬ圧力容器内で合わせた。この溶液に、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ（１８．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、窒素で、続いて、ＣＯで３回パージした。次いで、容器を８バールＣＯ圧力下に置き、４時間、１００℃に加熱した。反応を冷却し、容器を開放した。ＬＣＭＳは、所望の生成物と、アミンの直接的置換から得られたものとの３：１の混合物を示した。反応物を濃縮し、ＳＦＣ（４−Ｐｙｒ−ＡＸＰカラム、１８％分間で５〜５０％ＭｅＯＨ、５．６ｍＬ／分、１４０バール）によって精製して、４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例５５）（７．８ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 513.1 [M + H]+; (700 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.31 (t, J = 6.66 Hz, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H),
7.19 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.55 (br. s., 2 H), 5.37 (td,
J = 6.15, 4.10 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 12.81 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 12.13 Hz, 1
H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J=12.81 Hz, 2 H), 2.89 (t, J
= 11.70 Hz, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.23 (dd, J = 6.41,
1.11 Hz, 3 H).
【０３５１】
（実施例６４）（スキームＤ）
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３５２】
【化６０】
0006621477.tif 000064
ステップ１  −  ４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）の合成
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（Ｉ−１８０）（２０．０ｇ、１０２．５３ｍｍｏｌ）およびオキソン（１８９．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶かし、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から純粋なＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（２０ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０３５３】
ステップ２  −  ４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）の合成
ＴＨＦ（６８０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（２０．０ｇ、８８．０８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（７．９４ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（１０分間）、ＬｉＨＭＤＳ（９６．９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、付加漏斗を介して３０分かけて滴下添加した。得られた懸濁液を０℃でさらに２０分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を３０分かけて室温に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１７５）（２３ｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３５４】
ステップ３  −  ３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１８１）の合成
ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（２０．９ｇ、８８．１５５ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３７）（２１．４ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．９ｇ、３０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×７００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）およびブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜０：１）によって精製して、３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１８１）（２３．０ｇ、６５％）を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３５５】
ステップ４  −  Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例６４）の合成
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１８１）（１０．０ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（５．６１ｇｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．６５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を２５０ｍＬステンレス鋼容器に入れ、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（２０５０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、混合物をアルゴン（２バール）で３回、およびＣＯ（１ＭＰａ）で３回パージした。反応混合物を１ＭＰａのＣＯ圧力下で撹拌し、１８時間、１００℃に加熱した。容器を開放して採取すると、多少の黄色の固体が反応混合物中に存在することが示された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）は、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物の約９３％がＬＣＭＳによって検出された。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣を初めは、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、粗製のＮ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、純度９０．２２％）を薄赤色の固体として得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。分取ＨＰＬＣ精製の後に、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例６４）（５．５６ｇ、４８％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 469.1 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 9.69 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.93 -
7.98 (m, 2 H), 7.06 -7.11 (m, 3 H), 5.30 - 5.35 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H),
4.21 - 4.23 (m, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 3 H), 3.49 - 3.52 (m, 2 H), 3.41 (s, 3
H), 3.13 - 3.15 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H),
1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
【０３５６】
ステップ５  −  Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドベンゼンスルホナート（実施例６４）の合成
別法では、カルボアミド化の後に、粗製の物質を、セライトでの濾過後の水からの沈殿によって溶液から沈殿させ、本明細書に記載のとおりの塩形成によって精製することができる。
【０３５７】
粗製のＮ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（２５．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１１０ｍＬ）中に溶かし、ベンゼンスルホン酸（８．７８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃に加熱し、その後、撹拌せずに、終夜、室温にゆっくり冷却した。形成した固体を３０分間スラリー化し、次いで、濾過し、ＩＰＡ（２０ｍＬ）ですすいだ。固体を濾取し、真空下で終夜乾燥して、Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドベンゼンスルホナート（実施例６４）（２９ｇ、８５％）を薄黄色の固体として得た。(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99
(br. s., 1 H), 8.42 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1 H), 8.22 (d, J =
8.56 Hz, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.08 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37
(m, 4 H), 7.05 (s, 1 H), 5.30 (td, J = 6.24, 4.16 Hz, 1 H), 4.57 (br. s., 1 H),
3.38 - 3.57 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 3.11 - 3.28 (m, 4 H), 2.09 (d, J = 11.86
Hz, 2 H), 1.67 (qd, J = 12.45, 3.61 Hz, 2 H), 1.27 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 1.15
(d, J = 6.72 Hz, 3 H).
【０３５８】
（実施例８０）（スキームＢ）
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３５９】
【化６１】
0006621477.tif 000065
ステップ１  −  （２Ｒ）−２−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピルベンゾアート（Ｉ−１８２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１５８）（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７１８ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下で（２Ｒ）−２−アミノプロピルベンゾアート塩酸塩（３５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（２Ｒ）−２−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピルベンゾアート（Ｉ−１８２）（３８５ｍｇ、４６％）を油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６０】
ステップ２  −  （２Ｒ）−２−［（｛２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルベンゾアート（Ｉ−１８３）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピルベンゾアート（Ｉ−１８２）（３４２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（２３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２９４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １／１、Ｒｆ約０．２）によって精製して、（２Ｒ）−２−［（｛２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルベンゾアート（Ｉ−１８３）（３７０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３６１】
ステップ３  −  Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８０）の合成
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮａＨ（２３ｍｇ、鉱油中６０％、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物に、（２Ｒ）−２−［（｛２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］プロピルベンゾアート（Ｉ−１８３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、得られた混合物を４時間、５０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ約０．６）によって精製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ。移動相：水中の２０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）から水中の４０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）へ。波長：２２０ｎｍ）でさらに精製した。凍結乾燥して、Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８０）（２０．１ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 482.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 13.29 (br. s., 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 1 H), 8.31
(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 -7.16 (m, 1 H), 7.04 (s,
1 H), 4.89 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2 H),
4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.03 - 4.04 (m, 1 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.65 -3.70
(m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 3 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.12
(d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 1.81-1.88 (m, 4 H), 1.62 - 1.71 (m,
1 H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
【０３６２】
（実施例９２）（スキームＦ）
４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−エチル−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３６３】
【化６２】
0006621477.tif 000066
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（１．０６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、塩化シアヌル（Ｉ−１６４）（２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ．、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（４００ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。
【０３６４】
ステップ２  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８５）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（Ｉ−１０７）（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（７４５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：２）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８５）（５６０ｍｇ、９２％）を灰色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６５】
ステップ３  −  メチル４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１８６）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８５）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管内で、ＣＯ雰囲気（２ＭＰａ）下で、９０〜１００℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝５％〜８％）によって精製して、メチル４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１８６）（１８０ｍｇ、５７％）を灰色の固体として得た。
【０３６６】
ステップ４  −  ４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−エチル−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９２）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−８６）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶かし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−エチル−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９２）（７．６ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 533.1 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 1 H), 7.45 (s, 2
H), 7.10 (s, 1 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 4.81 - 4.90 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H),
4.56 - 4.61 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 1 H), 3.96 - 3.97 (m, 2 H), 3.45 - 3.49
(m, 2 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 2.18 - 2.20 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 1.40
- 1.45 (m, 2 H), 1.20 - 1.35 (m, 6 H), 0.80 - 0.88 (m, 1 H).
【０３６７】
（実施例９３）（スキームＦ）
４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３６８】
【化６３】
0006621477.tif 000067
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１６７）（４．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、０℃で（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、２つの新たなスポットを示した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１  Ｒｆ約０．５）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（２ｇ、３８％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３６９】
ステップ２  −  ３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１８７）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（１６０．７ｍｇ、０．６５５７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２４）（１４４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３３９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製して、３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１８７）（２５５．５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７０】
ステップ３  −  メチル４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１８８）の合成
ＣＯで飽和させたＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−６−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１８７）（２５５．５ｍｇ、０．５９５７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２４．６ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ、０．０５９６）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を２ＭＰａ下で、９０℃で、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１８８）（２１０ｍｇ、７８％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７１】
ステップ４  −  ４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１８９）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１８８）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ、２Ｎ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調節した。溶媒を蒸発させて、粗製の４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１８９）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７２】
ステップ５  −  ４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９３）の合成
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１８９）（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（８４．１ｍｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（５０ｍｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９３）（１５．４ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 534.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.21
-  7.25 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 4.95 (d, J =
13.6 Hz, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 12.8
Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.81 - 2.01 (m, 4 H), 1.70 - 1.72 (m, 2
H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 - 1.30 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (m, 1 H).
【０３７３】
（実施例９８）（スキームＦ）
４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３７４】
【化６４】
0006621477.tif 000068
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９０）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（１５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３７）（１２３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９０）（１４０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７５】
ステップ２  −  ステップ５の合成：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９１）の合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９０）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１０．１ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４８ｍｇ、０．０２４４）およびＴＥＡ（４９．４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ（２ＭＰａ）下で、９０℃で、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１９１）（８３ｍｇ、７８％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７６】
ステップ３  −  ４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９８）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１９１）（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（４３．１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例９８）（７．４ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 477.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 1
H), 7.21 (s, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.97 (d, J
= 12.8 Hz, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.32 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.16 (d, J =
6.8 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20 (d, J
= 13.6 Hz, 2 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.36 (d, J =
6.8 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０３７７】
（実施例１０１）（スキームＦ）
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３７８】
【化６５】
0006621477.tif 000069
ステップ１  −  ４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１９２）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（３ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２．６６ｇ、鉱油中の６０％、６６．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。添加の後に、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（６．１４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９２）（１．１ｇ、１４％）を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３７９】
ステップ２  −  ３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９３）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９２）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３７）（５４９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製して、３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９３）（６００ｍｇ、７１％）を固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３８０】
ステップ３  −  ４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１９４）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９３）（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１５．４ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．３６ｍｇ、０．０３７２）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ（２ＭＰａ）下で、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１〜１０／１）によって精製して、４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１９４）（８５ｍｇ、８３％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３８１】
ステップ４  −  ４メチル４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１９５）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−１９４）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．０４ｍｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の６％のみが残っていることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、メチル４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１９５）（６１ｍｇ）を得、これを精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３８２】
ステップ５  −  Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１０１）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキシラート（Ｉ−１９５）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２６．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１０１）（１５．５ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 470.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 1
H), 7.22 (s, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 5.46 - 5.50 (m, 1 H), 5.15 (d, J =
10.8 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.16 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 4
H), 3.40 (s, 3 H), 3.19 - 3.25 (m, 3 H), 2.21 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.76 -1.79
(m, 2 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz 3 H), 1.7 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０３８３】
（実施例１０２）（スキームＤ）
２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０３８４】
【化６６】
0006621477.tif 000070
ステップ１  −  １−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９６）の合成
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（１５．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）（７．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７７ｍＬ、１Ｎ、１．１当量）を滴下添加し、その間、内部温度を−５〜０℃に維持した。１時間撹拌した後に、反応混合物を３０分かけて室温（２０℃）に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ〜０．６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再懸濁させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の１−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９６）（１６．０ｇ）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０３８５】
ステップ２  −  １−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９７）の合成
ＭｅＯＨ（５２５ｍＬ）中の１−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９６）（１６ｇ、６６ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３７）（１７．７ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温（２０℃）でＤＩＰＥＡ（４２．４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡの添加の後に、反応混合物は透明な黄色の溶液になった。反応混合物を室温（２０℃）で３時間撹拌し、その間に、固体がゆっくり生成した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ約０．２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨ約４０ｍＬを残した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物（１４．３ｇ、粗製、ＨＰＬＣによると純度９３．８９％）を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から再結晶化させて、１−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９７）（１３．３ｇ、５０％）を淡白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 408.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.36 (br. s., 1 H), 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H),
8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H),
4.51 (br. s., 2 H), 4.26 (s, 2  H), 3.11 - 3.18 (m, 3 H), 2.04 (d, J =
12.8 Hz 2 H), 1.61 - 1.63 (m, 2 H),1.34 - 1.37 (m, 2 H),1.20 - 1.22 (m, 2 H).
【０３８６】
ステップ３  −  ２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１０２）の合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１９７）（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液を１００ｍＬステンレス鋼容器に入れた。容器に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し、混合物をＡｒ（２バール）で３回、続いて、ＣＯ（１ＭＰａ）で３回パージした。次いで、反応混合物を１８バールのＣＯ圧力下で、１００℃で、１７時間撹拌した。反応混合物はオレンジ色になり、沈降すると多少の暗色の沈澱物を示した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ〜０．３）は、出発物質約２５％がまだ残っていることを示した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（３．６ｇ）を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗製の物質５ｇ（ＨＰＬＣによると純度８６．８％）を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水中の２０％ＭｅＣＮから、０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水中の５０％ＭｅＣＮ）によってさらに精製した。ＨＰＬＣ精製の後に、溶液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を凍結乾燥して、２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１０２）（３．５ｇ、５０％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 476.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.36 (s, 1 H), 8.18 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 - 8.03
(m, 1 H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.03 - 7.06(m, 2 H),4.86 - 4.89(m, 1
H),4.70 (br. s., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.98 - 4.00 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 3
H), 3.13 - 3.40 (m, 3 H),2.05 - 2.09 (m, 2 H), 1.62 - 1.65 (m, 2 H),1.37 - 1.39
(m, 2 H) , 1.22 - 1.24 (m, 2 H), 1.14 - 1.16 (m, 3 H).
【０３８７】
（実施例１０７）（スキームＦ）
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０３８８】
【化６７】
0006621477.tif 000071
ステップ１  −  ２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９８）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（０．４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．２６６ｇ、鉱油中の６０％、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（０．９３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９８）（０．５ｇ、４５％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８９】
ステップ２  −  ３−｛１−［４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９９）の合成
アセトン（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９８）（０．９ｇ、４．０９１ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（０．９０６ｇ、３．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃でＤＩＰＥＡ（１．２６６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、３−｛１−［４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９９）（０．９ｇ、６８％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９０】
ステップ３  −  ４−（シクロプロピルメトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−２００）の合成
ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の３−｛１−［４−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−１９９）（０．３ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（６４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９３ｇ、０．５ｍｌ）の混合物に、室温でＰｄ（ＯＡｃ）２（１７．５ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＯで３回パージし、次いで、ＣＯ圧力（２．５ＭＰａ）下で２４時間、８０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１中でＲｆ＝０．１）によって精製して、４−（シクロプロピルメトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−２００）（０．２８ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (br. s., 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.31 - 8.32 (m, 1 H), 7.08
- 7.10 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 4.03 - 4.05 (m, 2 H), 2.93 - 2.96 (m, 4
H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 0.51 - 0.55 (m, 2 H), 0.31 -
0.33 (m, 2 H).
【０３９１】
ステップ４  −  ４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１０７）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸（Ｉ−２００）（０．２５ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０５７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０℃でＴＥＡ（０．１９２ｇ、０．２６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１０７）（２５．５ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 453.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.35 (s, 1 H), 8.47 -
8.48 (m, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 7.12 -7.15 (m, 1 H), 4.86 - 4.90 (m, 2 H),
4.72 - 4.75(m, 1 H), 4.18 - 4.19 (m, 2 H), 3.85 -3.95 (m, 2 H), 3.40 - 3.44 (m,
2 H), 3.21 - 3.23 (m, 2 H), 2.10 - 2.14 (m, 2 H), 1.80 - 1.83 (m, 2 H), 1.23 -
1.25 (m, 2 H), 1.11 - 1.13 (m, 3 H), 0.54 - 0.57 (m, 2 H), 0.33 - 0.37 (m, 2
H).
【０３９２】
（実施例１０８）（スキームＧ）
Ｎ−シクロブチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【０３９３】
【化６８】
0006621477.tif 000072
ステップ１  −  ３−［１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０２）の合成
ＭｅＯＨ（４０．９ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｉ−２０１）（７５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（１．１２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．０７ｇ、２．８５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中でスラリー化した。固体を濾取し、真空炉内で終夜、乾燥して、３−［１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０２）（１．２８ｇ、９０％）を茶色の固体として得た。ＮＭＲは、これが、所望の物質に有利なように、３．２：１比の位置異性体であったことを示し、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 349.1 [M + H]+,
【０３９４】
ステップ２  −  ４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２０３）の合成
ＭｅＣＮ（４．３ｍＬ）中のマロノニトリル（１７０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−［１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０２）の混合物（位置異性体の３：１混合物、３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を１８時間、５０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する３つのピークおよびまだ残っている多少の出発物質を示した。マロノニトリル（５７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに４時間、６０℃に加熱した。反応物はかなり濃厚な混合物であり、出発物質は減少していたが、まだ観察することができた。ＭｅＣＮ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ＭＬ）を添加し、その後、シクロブチルアミン塩酸塩（４９５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、過酢酸（４．６２ｍＬ、ＡｃＯＨ中の３０％、６．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ガスが発生し、発熱が観察された。約３０分後に、ＬＣＭＳは、アミドに対応する所望の質量を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０〜１００％）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２０３）（１５５ｍｇ、４４％）を無色の固体、および単一の位置異性体として得た。LCMS (APCI), m/z 412.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.26 (br. s., 1 H),
8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.14 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 4.56 (br. s., 2 H), 4.30 -
4.43 (m, 1 H), 3.44 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 2.05 - 2.24
(m, 6 H), 1.84 (dq, J = 12.3, 3.3 Hz, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H).
【０３９５】
ステップ３  −  Ｎ−シクロブチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１０８）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２０３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（３２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、固体ＫＨＭＤＳ（１２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応物を１８時間、５０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をＳＦＣ（ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ  ＨＡＤＰ  カラム１５０×４．６ｍｍ、１０〜５０％ＭｅＯＨ、１６０バール、４．５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ−シクロブチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１０８）（５ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 466.3 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 8.47 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd,
J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1H), 5.42 - 5.51 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H),
4.37 (六重線, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.34
- 3.46 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 3 H), 2.22 - 2.16
(m, 2 H), 2.13 (t, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.07 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.74 - 1.86 (m,
2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
【０３９６】
（実施例１１０）（スキームＨ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【０３９７】
【化６９】
0006621477.tif 000073
ステップ１  −  ３−｛１−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０４）の合成
ＭｅＯＨ（５０．３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（Ｉ−１８０）（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（１．４１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、乳鉢および乳棒において摩砕）の混合物に、ＴＥＡ（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加して、茶色の溶液を得た。反応物を１８時間撹拌し、その時間の間に、黄褐色の沈澱物の形成が観察された。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体を得、これを、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで摩砕した。固体を濾取し、真空炉内で乾燥して、３−｛１−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０４）（１．５９ｇ、８６％）を黄褐色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 361.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1,
4.3 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.48 (br. s., 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.19 (t,
J = 11.5 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 2 H).
【０３９８】
ステップ２  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０５）の合成
ＴＨＦ（２０．８ｍＬ）中の３−｛１−［６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２０４）（７５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、固体ＫＨＭＤＳ（１．４５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を、続いて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（３０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ添加した。反応物を１８時間、５０℃に加熱した。ＬＣＭＳ上での出発物質および生成物の同時溶離によって、反応物の分析が困難であることが判明した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、回収された出発物質（２０４ｍｇ）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０５）（３８３ｍｇ、４４％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 422.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.1,
4.3 Hz, 1 H), 5.93 (s,1 H), 4.58 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 13.1
Hz, 2 H), 4.04 (dd, J= 11.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.39 (tdd, J = 11.6, 7.7, 3.8 Hz, 1
H), 3.12 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.96
(dt, J = 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 3 H), 1.27 (dt, J = 8.5, 4.9 Hz, 1
H), 1.07 - 1.17 (m, 1 H).
【０３９９】
ステップ３  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０６）の合成
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０５）（２００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、濃ＨＣｌ（４５．６  μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、続いて、水（３．２ｍＬ）中のオキソン（５８９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応物を３０分間、０℃で撹拌すると、その後、ＬＣＭＳは、メインのピークがスルホキシドであることを示した。反応物をさらに１時間、０℃で撹拌し、次いで、３０分かけて室温に加温した。ＬＣＭＳは、所望のスルホンがメジャーな生成物であるが、生成物のＮ−オキシドおよび塩素化バージョンなどの不純物が形成していることを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０６）（９２ｍｇ、４３％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 454.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.26 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.0,
4.5 Hz, 1 H), 6.42 (s,1 H), 4.65 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.7
Hz, 2 H), 4.11 (dd, J= 11.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H),
3.22 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H),
1.73 - 1.93 (m, 3 H), 1.29 (dt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.13 - 1.19 (m, 1 H).
【０４００】
ステップ４  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１１０）の合成
ＭｅＣＮ（０．７０７ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０６）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７．９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間、５０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、メジャーな生成物として所望の中間体（Ｍ＋Ｈ＝４４０）の形成を示した。反応物を室温に冷却し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）（２５．７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、過酢酸（８９．２μＬ、酢酸中の３０％、０．４２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。ガスの発生が観察され、反応物を４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体の消費、およびメジャーなピークとしての所望のアミド（Ｍ＋Ｈ＝４８５）の出現を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１１０）（１２．８ｍｇ、２５％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 485.1 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (dd, J = 4.4, 1.5
Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H),
6.27 (s, 1 H), 4.68 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.08 (dd,
J = 11.7, 9.1 Hz, 1 H), 3.12 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.07 (br.
s., 9 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H),1.74 - 1.89 (m, 3 H), 1.28 (dt, J = 8.5, 5.0 Hz,
1 H), 1.13 (q, J = 5.5 Hz, 1 H).
【０４０１】
（実施例１１７）（スキームＥ）
４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４０２】
【化７０】
0006621477.tif 000074
ステップ１  −  １−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（７．４３ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．４７ｍＬ、３７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）（３．０ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によって精製して、純度約７２％の１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（４．１６ｇ、５５％）を白色の固体としてを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０３】
ステップ２  −  １−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０８）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（４２０ｍｇ、純度７２％、１．２４ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（Ｉ−１０７）（４９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９５９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：２）によって精製して、１−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０８）（４００ｍｇ、６５％）を灰色の固体として得た。
【０４０４】
ステップ３  −  ４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１１７）の合成
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のマロノニトリル（２７ｍｇ  ０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０８）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が、クロリドのマロノニトリル置換から生じる中間体に変換されたことを示した。混合物を氷浴で冷却し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４６）（９７．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（３４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１１７）（１７．３ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 533.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.44
(s, 1 H), 5.10 - 5.11 (br. s., 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 4.03 - 4.05 (m, 2
H), 3.78 (s, 3 H), 3.10 - 3.12 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.00 - 2.30 (m, 10 H),
1.35 - 1.45 (m, 4 H), 1.24 (s, 2 H).
【０４０５】
（実施例１１９）（スキームＥ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４０６】
【化７１】
0006621477.tif 000075
ステップ１  −  １−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度で１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）（０．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。２つのメインのスポットが、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１、Ｒｆ約０．４）によって精製して、１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（０．５ｇ、４０％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０７】
ステップ２  −  １−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０９）の合成
氷浴中で冷却されているＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、市販のＭａｔｒｉｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。添加の後に、反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ約０．５）によって精製して、１−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０９）（０．３ｇ、９０％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０８】
ステップ３  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１１９）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のマロノニトリル（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０９）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、これを、室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（Ｉ−１４６）（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（０．２ｇ、８５％、１ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１１９）（２０ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 487.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.93 (s, 1
H), 5.13 -5.16 (m, 1 H), 4.45 - 4.63 (m, 3 H), 3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.20 -
3.23 (m, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 8 H), 2.00 - 2.03 (m, 2 H), 1.38
- 1.41 (m, 2 H), 1.25 - 1.28 (m, 3 H).
【０４０９】
（実施例１２１）（スキームＥ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４１０】
【化７２】
0006621477.tif 000076
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）の合成
氷浴中で冷却されている無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２５）（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。２つのメインのスポットがＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）によって検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１、Ｒｆ約０．３）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（４．８ｇ、６８％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４１１】
ステップ２  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１０）の合成
氷浴中で冷却されているＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン塩酸塩（Ｉ−１００）（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。添加の後に、反応混合物を、その温度で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ約０．６）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１０）（０．２ｇ、５８％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４１２】
ステップ３  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１２１）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のマロノニトリル（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１０）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これを室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（Ｉ−１４６）（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（０．３ｇ、８５％、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１２１）（２５ｍｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 486.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.24 (s, 1
H), 7.61 (s, 1 H), 5.16 - 5.20 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 2 H), 4.29 - 4.36 (m,
1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 1.95 - 2.21 (m, 8 H), 1.87 -1.92 (m,
4 H), 1.34 - 1.37 (m, 2 H), 1.14 - 1.15 (m, 1 H).
【０４１３】
（実施例１３５）（スキームＥ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４１４】
【化７３】
0006621477.tif 000077
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］  シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１１）の合成
アセトン（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（４２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３４）（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２当量のＨＣｌ））の混合物に、−３０℃でＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１１）（０．７ｇ、９５％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４１５】
ステップ２  −  （４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２１２）の合成
ＭｅＣＮ（３５ｍｌ）中のマロノニトリル（２１８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２１１）（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリルの約５５％量がまだ残っていることを示した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を室温でさらに５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリルの大部分が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２１２）（７１０ｍｇ、９３．５％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 455.1 [M + H]+.
【０４１６】
ステップ３  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１３５）の合成
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２１２）（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（５３６ｍｇ、８５％、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（４２１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリルの約３０％が残っていることを示し、ｍ−ＣＰＢＡ（２６８ｍｇ、８５％、１．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が完了したことを示した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１３５）（４６．６ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 500.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),
6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 4.88 - 4.93 (m, 1 H), 4.77 -
4.88 (m, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 3.60 - 3.63 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 2
H), 2.80 (s, 3 H), 2.48 (s, 1 H), 2.16 - 2.20 (m, 8 H), 1.85 - 1.94 (m, 4 H),
1.34 - 1.36 (m, 1 H), 1.12 - 1.13 (m, 1 H).
【０４１７】
（実施例１３６／１３７）（スキームＣ）
６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４１８】
【化７４】
0006621477.tif 000078
ステップ１  −  ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１４）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１３）（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．３ｍＬ、１０Ｍ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ、３０％）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、２つの新たなスポットが存在することを示した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）は変化しなかった。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１４）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（３２０ｍｇ、６９％）を薄黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４１９】
ステップ２  −  ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１４）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（２３６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）水溶液、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１５）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（３８０ｍｇ、９４％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４２０】
ステップ３  −  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１５）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（３２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヒドロキシピリミジン（Ｉ−９１）（１１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ生成物の混合物を得た。次いで、混合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１６）（６０ｍｇ、１８％）を白色の固体、および単一のジアステレオマーとして得た。
【０４２１】
ステップ４  −  ５−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２１７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２１６）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、５−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２１７）（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を薄黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４２２】
ステップ５  −  ６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３６／１３７）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２１７）（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−クロロ−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）（６３．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９１．７ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ラセミの６−［（ｔｒａｎｓ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ、ＨＰＬＣによると純度９２％）を白色の固体として得た。
【０４２３】
この物質をＳＦＣによって分離して、両方の鏡像異性体を得た。ＳＦＣによる分析的分離を、１２０バールに保持されたＣＯ２中の５〜４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡを含む）で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍカラム、５ミクロン粒径）を使用して行った。４ｍＬ／分の流速は、Ｒｔ（ピーク１）＝１．６２分およびＲｔ（ピーク２）＝１．９４分間をもたらした。
白色の粉末としての６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３６）＞９９％ｅｅ（１０．５ｍｇ、１１％）。LCMS (APCI), m/z 531.0 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1
H), 7.90 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.85 - 4.90 (m, 0.5 H), 4.52 -
4.57 (m, 1.5 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H),
2.49 (s, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H), 1.84
- 1.86 (m, 1 H), 1.68 - 1.70 (m, 2 H), 1.57 -1.59 (m, 1 H), 1.33 - 1.35 (m, 1
H), 1.13 - 1.15 (m, 1H).
白色の粉末としての６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３７）＞９９％ｅｅ（９．７ｍｇ、１０％）。LCMS (APCI), m/z 509.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1
H), 7.90 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.85 - 4.90 (m, 0.5 H), 4.52 -
4.57 (m, 1.5 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H),
2.49 (s, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H), 1.84
- 1.86 (m, 1 H), 1.68 - 1.70 (m, 2 H), 1.57 -1.59 (m, 1 H), 1.33 - 1.35 (m, 1
H), 1.13 - 1.15 (m, 1H).
【０４２４】
（実施例１３８）（スキームＡ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４２５】
【化７５】
0006621477.tif 000079
ステップ１  −  メチル−６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２１８）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−６１）（４０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（２３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（５８２ｍｇ、４．５２ｍｍｌ）を添加した。添加が完了した後に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって精製して、メチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２１８）（４１０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４２６】
ステップ２  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２１９）の合成
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２１８）（３６０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（６４０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７９４ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、有機層を濃縮乾固して、生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２１９）（３２９ｍｇ、８９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４２７】
ステップ３  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３８）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（４３．０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（５０．８ｍｇ、鉱油中の６０％、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２１９）（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３８）（６．８ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 548.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.86 - 7.94
(m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.33 - 5.38 (m, 1 H),
4.78 (s, 2 H), 4.44 - 4.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.66  - 3.70 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 6 H), 2.92 - 3.09 (m, 2 H), 2.18 -
2.31 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 5 H), 1.23 (t, J =
7.6 Hz, 3 H).
【０４２８】
（実施例１３９）（スキームＣ）
６−（４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４２９】
【化７６】
0006621477.tif 000080
ステップ１  −  ６−（４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３９）の合成
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（Ｉ−１１８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−クロロ−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ約０．６５）は、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−６−クロロ−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの２０％がまだ残っていることを示し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。Ｒｆ約０．５５）によって、生成物の形成が確認された。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。Ｒｆ約０．５５）によって精製して、６−（４−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１３９）（２５．３ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 490.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 7.49 (d,
J = 4.4 Hz, 1 H), 6.98 - 7.00 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.65 (s, 2
H), 4.30 - 4.70 (m, 3 H), 4.05 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.01 (br. s., 2 H), 2.46 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H), 1.76 -
1.87 (m, 1 H), 1.24 - 1.31 (m, 4 H), 1.12 -1.14 (m, 1 H).
【０４３０】
（実施例１４１）（スキームＡ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４３１】
【化７７】
0006621477.tif 000081
ステップ１  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２２０）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１０９）（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌中の混合物に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の約３５％が残っていて、位置異性体の約１０％が形成したことを示した。メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートのさらなるポーション（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約１０％の出発物質をまだ示したので、さらなるポーションのメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ））を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＮａＯＨ（１．２２ｍＬ、１Ｍ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるアリコットのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの粗製の固体６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２２０）を真空炉内で６０℃で２４時間乾燥し、その後、そのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４３２】
ステップ２  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２２０）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２１）（１１０ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４３３】
ステップ３  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１４１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２１）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が主に出発物質であることを示し、両方の追加のアリコットのＫＨＭＤＳ（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２４時間撹拌し、その後、再び追加のＫＨＭＤＳ（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに６０時間撹拌した後に、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１４１）（６１ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 525.2 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (t, J = 6.15 Hz, 1
H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 1.90 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.95
(s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 5.33 (五重線の二重線,
J = 6.31, 4.17 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.29 Hz, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42 - 3.52
(m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 3 H), 3.01 (br. s., 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.93
(d, J = 12.29 Hz, 3 H), 1.87 (s, 2 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 4
H), 1.04 - 1.11 (m, 4 H).
【０４３４】
（実施例１６１）（スキームＡ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４３５】
【化７８】
0006621477.tif 000082
ステップ１  −  メチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２２）の合成
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５７）（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（２２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１０：１）によって精製して、メチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２２）（２９０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４３６】
ステップ２  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２３）の合成
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中のメチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２２）（２９０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６３９ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（５１５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、出発エステルの約５０％がまだ残っていることを示し、反応混合物を５０℃でさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、エステルの約２０％がまだ残っていることを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをＨ２Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１０：１）によって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２３）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０４３７】
ステップ３  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１６１）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（８４ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６７．１ｍｇ、鉱油中の６０％、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２３）（２２０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで、５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１６１）（２０ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 526.1 [M + NH]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1 H),
7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1
H), 5.30 - 5.35 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.05 (s, 3 H),
3.89 - 3.91 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 6 H), 3.30 - 3.42
(m, 2 H), 2.22 (br. s. 1 H), 1.96 - 1.99 (m, 2 H), 1.38 - 1.42 (m, 5 H),
1.21-1.23 (m, 3 H).
【０４３８】
（実施例１６２）（スキームＡ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４３９】
【化７９】
0006621477.tif 000083
ステップ１  −  メチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｉ−５９）（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５２）（２２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）によって精製して、メチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２４）（３２０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
【０４４０】
ステップ２  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２５）の合成
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２２４）（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（５５２ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６８５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を濃縮乾固して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２５）（３００ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４４１】
ステップ３  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１６２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（９０．１２ｍｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（３０．９ｍｇ、鉱油中の６０％、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２５）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１６２）（７ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 562.1 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.82
(s, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.30 - 5.34 (m, 1 H), 4.90 (br. s., 2
H), 4.46 - 4.76( m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.69
(m, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.41 (s 3 H), 2.95 - 2.99 (m, 2 H), 2.53 (s, 3
H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.95 - 1.97 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 5 H), 1.19 -
1.20 (m, 3 H).
【０４４２】
（実施例１６７）（スキームＥ）
４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４４３】
【化８０】
0006621477.tif 000084
ステップ１  −  ２，４−ジクロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２２６）の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（２．２０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（Ｉ−１４１）（１．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた無色の混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた白色の懸濁液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２２６）（１．３１ｇ、４３％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４４】
ステップ２  −  ３−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２２７）の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２２６）（１．３０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−１１）（１．２１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。添加の後に、混合物を０〜２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、単一の新たなスポットが形成された。茶色の反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜５％）によって精製して、３−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２２７）（１．８０ｇ、８４％）を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４５】
ステップ３−  （４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２２８）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（２０３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温（２５℃）で１０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−［１−（４−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２２７）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で撹拌しながら滴下添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質が消費されたことを示し、単一の新たなスポットが観察された。ＬＣＭＳはまた、反応物が清浄であることを示し、メインのピークは、所望の生成物質量（４５１．９）を示している。（４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２２８）（１９３ｍｇ、１００％、ＭｅＣＮ中の３８．５ｍｇ／ｍＬ）の得られた薄黄色の溶液を次の反応においてそのまま使用した。
【０４４６】
ステップ４  −  ４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１６７）の合成
（４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２２８）（１．５０ｇ、ＭｅＣＮ４０ｍＬ中の３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（５．８９ｇ、８５％、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた白色の懸濁液を室温（２５℃）で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、観察されたメインのピークは、所望の生成物の質量を示す。薄黄色の懸濁液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、薄黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２０〜８０％）によって精製して、４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（１．４０ｇ、７５％）を薄黄色の固体として得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１６７）（１．０６ｇ、２ステップで５９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 527.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 11.87 (br. s., 1 H), 8.59
(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1 H),
7.13 - 7.16 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.51 -
4.53 (m, 1 H), 4.44 - 4.46 (m, 1 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 3.25 - 3.28 (m, 2
H), 2.02 - 2.21 (m, 5 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.32
- 1.34 (m, 1H).キラル分析。Ｒｔ（ピーク１）＝８．０８分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム５〜４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡを含む）、１２０バールＣＯ２、２．４ｍＬ／分で。鏡像異性体（ピーク２−実施例１６６）の保持時間は８．６９分である。
【０４４７】
（実施例１７３）（スキームＥ）
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４４８】
【化８１】
0006621477.tif 000085
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２２９）の合成
アセトン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−６９）（２６１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、−３０℃で、窒素雰囲気下で（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４２）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２２９）（４９０ｍｇ、９９％）を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４９】
ステップ２  −  （４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３０）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（６５．９ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２２９）（２２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリルがまだ残っていることを示し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４２）によって精製して、（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３０）（８０ｍｇ、３４％）を薄黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４５０】
ステップ３  −  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１７３）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３０）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（８８ｍｇ、８５％、０．５１ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（Ｉ−１４６）（８１．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリルがほとんど消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８カラム２５０×２１．２ｍｍ×１０μｍ。ＮＨ４ＯＨを含む３３％ＭｅＣＮ／水から、ＮＨ４ＯＨを含む５３％ＭｅＣＮ／水で溶離。検出波長２２０ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１７３）（１５ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 538.5 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (s, 1 H), 9.17 (s,
1 H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1
H), 4.68 - 4.72 (m, 2 H), 4.04 - 4.06 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.32 - 3.34 (m,
2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H),
1.81 - 1.83 (m, 3 H), 1.27 - 1.28 (m, 1 H), 1.16 - 1.17 (m, 1 H).
【０４５１】
（実施例１８９）（スキームＥ）
４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４５２】
【化８２】
0006621477.tif 000086
ステップ１  −  １−（｛［４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３１）の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（Ｉ−９３）（８．０ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ、２当量のＨＣｌ）および１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（９．０６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２５．３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝８％）によって精製して、１−（｛［４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３１）（４．６６ｇ、３９％）を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 417.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.77 (s,
1 H), 6.67 (br. s., 2 H), 4.56 - 4.66 (m, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 3.89 (d,
J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.09 (m, 1 H), 1.88 - 1.91 (m, 2
H), 1.31 - 1.37 (m, 4 H), 1.19 - 1.22 (m, 2 H).
【０４５３】
ステップ２  −  ｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３２）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のマロノニトリル（３１．７ｍｇ  ０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１５℃）で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−（｛［４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温（１５℃）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３２）を含有する反応混合物をさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４５４】
ステップ３  −  ４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１８９）の合成
｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３２）を含有する溶液に、０℃で２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（８３．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３３１ｍｇ、８５％、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例１８９）（１０．９ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 518.1 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.84 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.40
(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.17 - 3.19 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 2 H), 2.10 - 2.11 (m, 1 H), 1.88 - 1.91
(m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 4 H), 1.11 - 1.14 (m, 2 H), 0.90 (s, 9 H).
【０４５５】
（実施例２０５）（スキームＥ）
４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４５６】
【化８３】
0006621477.tif 000087
ステップ１  −  ２，４−ジクロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２３３）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ−１３８）（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（１．７１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけてゆっくり滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．７）は、２つの新たなスポットを示した。懸濁液を濾過し、残渣を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜９７／３）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２３３）（１．４２ｇ、６０％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５７】
ステップ２  −  ５−［（１−｛４−クロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２３４）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−９３）（１．１６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン（Ｉ−２３３）（１．４２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で２０分かけてＤＩＰＥＡ（２．８７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加すると、反応物は透明になった。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）によって精製して、５−［（１−｛４−クロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２３４）（１．０１ｇ、４２％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５８】
ステップ３  −  ｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３５）の合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のマロノニトリル（３０９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−［（１−｛４−クロロ−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２３４）（１．０１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空中で濃縮乾固して、｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３５）を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４５９】
ステップ４  −  ４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２０５）の合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３５）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（１４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、続いて、単一ポーションのｍ−ＣＰＢＡ（４５３ｍｇ、８５％、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後に、混合物を約１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、｛４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリルが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ、ＮＨ４ＯＨを含む３１％ＭｅＣＮ／水から、ＮＨ４ＯＨを含む５１％ＭｅＣＮ／水で溶離）によって精製して、４−（４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２０５）（５３．９６ｍｇ、２３％）を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 527.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.99 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.69 (br. s., 2 H), 4.88 (d, J = 12.0 Hz, 1
H), 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 2 H),
3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 2.87 - 2.92 (m, 4 H) 2.23 -
2.26 (m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.73 - 1.78 (m,
1 H), 1.52 - 1.57 (m, 1 H), 1.31 - 1.34 (m, 2 H).
【０４６０】
（実施例２２３）（スキームＥ）
４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４６１】
【化８４】
0006621477.tif 000088
ステップ１  −  １−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３６）の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（Ｉ−１０７）（２．２０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、３×ＨＣｌ塩）および１−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２０７）（２．０４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４．９３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ×３）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９２：８）によって精製して、１−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３６）（２．０１ｇ、７３．％）を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 518.2 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.55 (s,
1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 4.58 - 4.67 (m, 2 H), 4.31 -
4.38 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.00 - 3.06 (m, 2 H),
2.12 - 2.13 (m, 1 H),1.93 - 1.95 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 4 H), 1.20 - 1.23
(m, 2 H).
【０４６２】
ステップ２  −  ｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３７）の合成
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のマロノニトリル（３２０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。白色の反応懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２３６）（１．２０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色の懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１−［（｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０％〜１５％）によって精製して、｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３７）（１．２０ｇ、９４．％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４６３】
ステップ３  −  ４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２２３）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３７）（１８０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の茶色の懸濁液に、２５℃で３，３−ジフルオロブタン−２−アミン（Ｉ−１５１）（１７３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（６９５ｍｇ、８５％、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。懸濁液は、茶色の溶液に変化した。得られた茶色の溶液を２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ、ＬＣＭＳにおいて純度５６％）を得、これを、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ−１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、ｐＨ＝１０の２４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから、ｐＨ＝１０の４４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）によってさらに精製して、４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２２３）（３０．２８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 583.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (t, J = 6.8 Hz, 1
H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H),
5.64 (br. s., 2 H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),
4.38 - 4.41 (m, 2 H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.67 - 3.69 (m, 1 H), 3.64 (s,
3 H), 3.00 - 3.05 (m, 2 H), 2.14 - 2.18 (m, 1 H),1.97 (d, J = 12.0 Hz, 2 H),
1.60 (t, J = 18.8 Hz, 3 H), 1.35 - 1.38 (m, 4 H), 1.21 - 1.24 (m, 2 H).
【０４６４】
（実施例２３４）（スキームＥ）
４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４６５】
【化８５】
0006621477.tif 000089
ステップ１  −  ４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２３４）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリル（Ｉ−２３７）（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の茶色の溶液に、２５℃で（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（６１８ｍｇ、８５％、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は、茶色の懸濁液になり、これを、２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、｛４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝プロパンジニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０％〜１０％）によって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、ＬＣＭＳによると純度５７％）を得、これを、分取ＨＰＬＣ（（Ａｇｅｌｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ−１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、ｐＨ＝１０の３２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから、ｐＨ＝１０の５２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）によってさらに精製して、４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２３４）（２９．２３ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 601.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 7.92 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H),
4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 4.42 - 4.46 (m, 2 H),
3.90 - 3.92 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 2.14 - 2.17 (m, 1
H), 1.99 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.63 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.33 - 1.39 (m, 7
H), 1.23 - 1.25 (m, 2 H).
【０４６６】
（実施例２４４）（スキームＥ）
４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４６７】
【化８６】
0006621477.tif 000090
ステップ１  −  ３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２３８）の合成
無水２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（Ｉ−１３３）（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（２１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。混合物を０℃で１時間撹拌した。３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（Ｉ−１１）（２８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物は、茶色の懸濁液になった。３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩は完全には溶けない。さらに１時間、２５℃で撹拌した後に、ＬＣＭＳは、メジャーなピークが生成物の所望の質量を有することを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０％〜５％）によって精製して、３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２３８）（１８０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４６８】
ステップ２  −  （４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３９）の合成
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のマロノニトリル（５３．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。白色の懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｉ−２３８）（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色の懸濁液を２５℃で２８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮して、粗製の（４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３９）（２２０ｍｇ）を茶色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
【０４６９】
ステップ３  −  ４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２３９）（１９２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、２５℃で（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（９１．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。ｍ−ＣＰＢＡ（８２３ｍｇ、８５％、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた薄黄色の溶液を２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（２１０ｍｇ、８６％）を得、これを、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ−１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、ｐＨ１０の２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２ＯからｐＨ１０の４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）によってさらに精製して、４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２４４）（９０．７２ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 511.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (s, 1 H), 8.48 (d,
J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 -8.35 (m, 2 H), 7.14 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.84 - 4.91
(m, 2 H), 4.72 - 4.73 (m, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 3 H), 3.93 - 3.95 (m, 1 H),
3.37 - 3.45 (m, 3 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 2.10 - 2.14 (m, 3 H), 1.71 - 1.77
(m, 5 H), 1.18 (d, J = 9.6 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０４７０】
（実施例２４５）（スキームＥ）
４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４７１】
【化８７】
0006621477.tif 000091
ステップ１  −  ３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２４０）の合成
無水２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（Ｉ−１３３）（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（２１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０９ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。混合物を０℃で１時間撹拌した。３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（Ｉ−３７）（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物は、黄色の懸濁液になり、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩が完全には溶けないことが観察された。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０％〜５％）によって精製して、３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２４０）（１５０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。
【０４７２】
ステップ２  −  （４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４１）の合成
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のマロノニトリル（４４．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色の懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２４０）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色の懸濁液を２５℃で２８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮して、粗製の（４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４１）（１８０ｍｇ）を茶色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
【０４７３】
ステップ３  −  ４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２４５）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４１）（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の茶色の懸濁液に、２５℃で（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（７６．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は変化して、茶色の溶液が得られた。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（６８７ｍｇ、８５％、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた薄黄色の溶液を、２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（１５２ｍｇ、ＬＣＭＳで純度５５％）を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ−１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、ｐＨ１０の２６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから、ｐＨ１０の４６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）によって精製して、４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２４５）（４１．５５ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 532.2 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (s, 1 H), 8.31 (d,
J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz,1 H), 7.26 (s,
1 H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (m, 1 H), 4.83 - 4.86 (m, 2 H),
4.24 - 4.31 (m, 3 H), 3.93 - 3.95 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 - 3.15
(m, 3 H), 2.07 - 2.09 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 5 H), 1.19 (d, J = 10.0 Hz, 6
H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０４７４】
（実施例２７２）（スキームＤ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４７５】
【化８８】
0006621477.tif 000092
ステップ１  −  ４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン（Ｉ−２４２）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却された透明な溶液に、１分かけてＬｉＨＭＤＳ（０．９６９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を０℃でさらに１０分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温（２５℃）に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン（Ｉ−２４２）（１２０ｍｇ、５５％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７６】
ステップ２  −  ３−［（１−｛６−クロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４３）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン（Ｉ−２４２）（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（Ｉ−１０７）（１７６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。透明な薄黄色の反応混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％、２０ＣＶ）によって精製して、３−［（１−｛６−クロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４３）（１４０ｍｇ、５８％）を薄黄色の固体として得た。
【０４７７】
ステップ３  −  ６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２７２）の合成
５０ｍＬステンレス鋼容器に入れられたＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−［（１−｛６−クロロ−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４３）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１９．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、混合物をＡｒ（２バール）で３回、続いて、ＣＯ（１ＭＰａ）で３回パージした。反応混合物を２ＭＰａのＣＯ圧力下で撹拌し、１８時間、１００℃に加熱した。黄色の固体が、反応混合物中に観察され、ＬＣＭＳは、出発物質の約１０％が残っていて、所望の質量を有する生成物の６４％が形成していることを示した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２７２）（８２ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 567.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H),6.99
(s,1 H), 5.57 (br. s., 2 H), 4.86(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.35 - 4.65 (m, 1 H),
4.25 - 4.38 (m, 2 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.90 (d, J =
6.4 Hz, 2 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 4 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H),
2.98 - 3.06 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.73 - 1.91
(m, 3 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.20 - 1.38 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3
H).
【０４７８】
（実施例２８６）（スキームＤ）
６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４７９】
【化８９】
0006621477.tif 000093
ステップ１  −  ４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）の合成
氷浴を使用して０℃に冷却されたＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（７９．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、１分かけてＬｉＨＭＤＳ（０．９７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を、０℃でさらに１０分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温（２５℃）に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニル）ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（１１０ｍｇ、５３％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４８０】
ステップ２  −  ３−｛［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４４）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（Ｉ−１０７）（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２４７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、清浄な薄黄色の反応混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％）によって精製して、３−｛［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４４）（１５０ｍｇ、６６％）を薄黄色の固体として得た。
【０４８１】
ステップ３  −  ４−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例２８６）の合成
５０ｍＬステンレス鋼容器に入れたＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−｛［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４４）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（６１．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６８ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２０．４ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、混合物をＡｒ（２バール）で３回、続いて、ＣＯ（１ＭＰａ）で３回でパージした。反応混合物を２ＭＰａのＣＯ圧力下で撹拌し、１８時間、１００℃に加熱した。容器を開放すると、多少の黄色の固体が反応混合物中で観察された。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２８６）（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 555.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 - 7.96 (m, 2 H), 7.45
(s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.28 - 5.34 (m, 1 H), 4.48 - 4.88 (br.
s., 4 H), 4.18 - 4.21 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.74 (m, 6
H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m,
1 H), 1.93 - 1.98 (m, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
【０４８２】
（実施例２９３）（スキームＥ）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
【０４８３】
【化９０】
0006621477.tif 000094
ステップ１  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２４５）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１８４）（１ｇ、純度８５％、３．０ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（Ｉ−１１）（９５５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の氷浴冷却された薄黄色の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を氷水浴内で３時間撹拌した。反応混合物は黄色になった。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ〜０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２４５）（１．１ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
【０４８４】
ステップ２  −  （４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４６）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（３２２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（２５℃）でＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。白色の懸濁液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−２４５）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。添加すると、反応混合物はただちに、ピンク色の溶液になった。反応混合物を室温（２２〜２６℃）で２０時間撹拌すると、ピンク色の懸濁液になった。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ約０．１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１）によって精製して、（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４６）（６７０ｍｇ、６０％）をピンク色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４８５】
ステップ３  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（実施例２９３）の合成
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メトキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４６）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン（６３．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の冷却（氷−ＥｔＯＨ浴）された薄黄色の懸濁液に、ｍ−ＣＰＰＡ（３９２ｍｇ、８５％、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２５℃）にゆっくり加温し、２０時間撹拌すると、わずかに黄色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体を得、これを、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ−１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、ｐＨ１０の２６％ＭｅＣＮ／Ｈ２ＯからｐＨ１０の４６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）によってさらに精製した。真空中で濃縮して有機溶媒を除去した後に、残りの溶液を凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（実施例２９３）（１６ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 496.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H),
8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 5.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H),
4.89 - 4.93 (m, 2 H), 4.73 - 4.76 (m, 1 H), 4.54 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 4.32 -
4.33 (m, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.19 - 2.22
(m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 4 H), 1.36 - 1.38 (m, 1 H), 1.14 - 1.16 (m, 1 H).
【０４８６】
（実施例３２６）（スキームＤ）
２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４８７】
【化９１】
0006621477.tif 000095
ステップ１  −  メチル２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２４７）の合成
１００ｍＬステンレス鋼容器中の３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１８１）（５．０２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４．８５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２三量体（８４．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、３回の窒素１．５〜４バールパージの後に、反応物を８バールのＣＯ下で加圧し、１８時間、１００℃で放置した。１８時間後に、チャンバーを放圧し、３回の窒素１．５〜４バールパージでパージし、反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２％ＥｔＯＨ）によって精製して、メチル２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２４７）（２．８４ｇ、５４％）を黄色の泡として得た。LCMS (APCI), m/z 425.8 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (br. s., 1 H),
8.18 (dd, J = 4.52, 1.34 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =
2.32 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 5.19 - 5.30 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H),
3.85 (s, 3 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 3 H), 2.06
(d, J = 11.49 Hz, 2 H), 1.64 (qd, J = 12.43, 3.55 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 6.36
Hz, 3 H).
【０４８８】
ステップ２  −  ２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３２６）の合成
【０４８９】
メチルアミン（５．５９ｍＬ、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ、１１．２ｍｍｏｌ）を、メチル２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２４７）（４７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に添加し、バイアルを密閉し、１８時間、６５℃に加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３２６）（３４０ｍｇ、７２％）を白色の固体３４０ｍｇとして得た。LCMS (APCI), m/z 425.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s., 1 H),
8.57 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.58 Hz, 1
H), 7.25 (d, J = 2.08 Hz, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 5.32 - 5.44 (m, 1 H),
4.53 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 3 H),
2.79 (d, J = 4.77 Hz, 3 H), 2.07 (d, J = 12.96 Hz, 2 H), 1.56 - 1.70 (m, 2 H),
1.25 (d, J = 6.36 Hz, 3 H).
【０４９０】
（実施例３４５）（スキームＥ）
４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミドの合成
【０４９１】
【化９２】
0006621477.tif 000096
ステップ１  −  ２，４−ジクロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９２）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（４８９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０〜１０℃でＮａＨ（２６０ｍｇ、鉱油中の６０％、６．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温（２５℃）で１０分間撹拌した後に、灰色の懸濁液を０℃に冷却し、塩化シアヌル（Ｉ−１７７）（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加し、その間、温度を１０℃未満に維持した。得られた灰色の懸濁液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、２つの新たなメインのスポットが形成したことを示した。薄黄色の懸濁液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１５％）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９２）（５００ｍｇ、３９％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９２】
ステップ２  −  ３−｛［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４７）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン（Ｉ−１９２）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（Ｉ−１０７）（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。薄黄色の懸濁液を０℃で５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下添加した。濁った黄色の混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、新たなスポットが形成されたことを示し、ＬＣＭＳは、メジャーなピークが所望の生成物の質量を有することを示した。薄黄色の混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜８％）によって精製して、３−｛［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４７）（３００ｍｇ、７３％）を薄黄色の固体として得た。
【０４９３】
ステップ３  −  （４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４８）の合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（２０３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温（２５℃）で１０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−｛［１−（４−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２４７）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で撹拌しながら滴下添加した。オレンジ色の懸濁液を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。薄黄色の混合物を濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％）によって精製して、（４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４８）（２００ｍｇ、６３％）を薄黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０４９４】
ステップ４  −  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボニトリル（実施例３４５）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の（４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）プロパンジニトリル（Ｉ−２４８）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（１５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、室温（２５℃）でＤＩＰＥＡ（８７．２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、ｍ−ＣＰＢＡ（２７４ｍｇ、８５％、１．３５ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で撹拌しながら薄茶色の溶液に少しずつ添加した（発熱に注意）。赤茶色の透明な溶液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されて、メジャーなピークが所望の生成物の質量を有することを示した。赤茶色の混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％）によって精製して、純度約８０％の生成物を薄茶色の固体として得た。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−［４−（｛［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド（実施例３４５）（１８ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 583.9 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1 H),
7.96 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 5.38 - 5.46 (m, 1 H), 5.06
(d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.70 (br. S., 2 H), 4.02 -
4.08 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.48
- 3.55 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.95 - 3.08 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H),
1.92 - 2.02 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 5 H), 1.18 - 1.25 (m, 9 H).
【０４９５】
（実施例３４８／３４９）（スキームＩ）
２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０４９６】
【化９３】
0006621477.tif 000097
ステップ１  −  メチル２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２５０）の合成
メチル６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２４９）（１９３ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｉ−３７）（２３８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＰＥＡ（０．５３８ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去して、メチル２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２５０）を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 384.2 [M + H]+
【０４９７】
ステップ２  −  メチル２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２５１）の合成
ＥｔＯＡｃ（１２．８ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル２−（メチルスルファニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２５０）（３３８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ（２９．１ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（０．２５４ｍＬ、３０％、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応を示さず、さらなるアリコットの過酸化水素（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の約２０％が形成したことを示し、さらなる過酸化水素０．３ｍＬを添加し、反応物を３時間撹拌した。反応はこの時点で、ＬＣＭＳによると、約５０％完了したことを示した。過酸化水素０．６ｍＬを添加し、反応物を１４時間撹拌した。ＬＣＭＳはこの時点で、所望の生成物のみを示し、Ｎ−オキシドへの過酸化は伴わなかった。反応物を０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−２５１）（２９７ｍｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 416.2 [M + H]+
【０４９８】
ステップ３  −  ２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２５２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（メチルスルホニル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキシラート（Ｉ−１５１）（２３４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（Ｉ−１２８）（８２ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の冷却された０℃溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．１８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に加温し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、酸性生成物のみが形成し（Ｍ＋Ｈ＝４１９）、出発物質約２５％が残ったことを示した。さらなるアリコットのＬｉＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を再び室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で再懸濁させた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳは、生成物がまだ水層にあることを示し、これを、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、先に得られた油状物と合わせて、２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２５２）（６９ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて使用した。多少の固体残渣がまだ残っており、これは、生成物、およびより高いＭＷ（６５２／６５３）の未同定の生成物の両方を含有した。LCMS(APCI)、m/z 419.2 [M + H]+
【０４９９】
ステップ４  −  ２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（Ｉ−２５２）（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（２３．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８７．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１５時間、室温で撹拌した。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これを、ＳＦＣによるキラル分離に掛けて、両方の鏡像異性体を得た。ＳＦＣによる分析用キラル分離を、１２０バールに保持されたＣＯ２中の１０％ＭｅＯＨで溶離するＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−３（４．６ｍｍ×１０００ｍｍカラム、３ミクロン粒径）を使用して行った。４．０ｍＬ／分の流速は、Ｒｔ（ピーク１）＝１．８０分およびＲｔ（ピーク２）＝２．４８分間をもたらした。
２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３４８）（ピーク１）：１０．６２ｍｇ、約９９％ｅｅ．（＋）。LCMS (APCI), m/z 504.0 [M + H]+; 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s., 1 H),
8.09 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.22 (br. s., 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 2
H), 4.78 (s, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 2.73 Hz, 1 H), 3.45 -
3.57 (m, 3 H), 3.15 (br. s., 1 H), 2.05 (d, J = 11.61 Hz, 2 H), 1.62 (d, J =
11.27 Hz, 2 H), 1.35 (br. s., 3 H), 1.03 - 1.16 (m, 11 H).
２−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３４９）（ピーク２）：９．５７ｍｇ、約９８％ｅｅ．（−）。LCMS (APCI), m/z 504.0 [M + H]+; 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br. s., 1 H),
8.08 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 6.49 Hz, 1 H), 7.21 (br. s., 1 H), 6.96 -
7.07 (m, 2 H), 4.78 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 4.26 - 4.38 (m, 2 H), 3.84 (dd, J =
9.31, 6.58 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 4.27 Hz, 3 H), 3.15 (br. s., 1 H), 2.05 (d, J
= 11.96 Hz, 2 H), 1.61 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.03 -
1.15 (m, 11 H).
【０５００】
（実施例３７５）（スキームＤ）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
【０５０１】
【化９４】
0006621477.tif 000098
ステップ１  −  ４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）の合成
氷浴を使用して０℃に冷却されているＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｉ−１７４）（１３．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（５．１６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、６３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温（２５℃）に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニル）ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（１３．０ｇ、９６％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０２】
ステップ２  −  ３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２５３）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン（Ｉ−１７５）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（Ｉ−１２３）（５６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２．１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、透明な薄黄色の反応混合物を室温（２５℃）で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、４，６−ジクロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜８０％）によって精製して、３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２５３）（４１０ｍｇ、７５％）を薄黄色の固体として得た。
【０５０３】
ステップ３  −  Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３７５）の合成
５０ｍＬステンレス鋼容器中に入れられたジオキサン（５ｍＬ）中の３−［１−（６−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−２５３）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（３４．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．７２ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２８．５ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を開始し（９００ｒｐｍ）、混合物をＡｒ（２バール）３回で、続いて、ＣＯ（１ＭＰａ）で３回パージした。反応混合物を２ＭＰａのＣＯ圧力下で撹拌し、１６時間、１２０℃に加熱した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−６−［４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３７５）（３６ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 499.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.25 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07
(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 5.6
Hz, 1 H), 5.31 - 5.35 (m, 1 H), 4.28 - 4.72 (m, 2 H), 3.88 - 3.93 (m, 3 H),
3.43 - 3.57 (m, 6 H), 3.21 - 3.32 (m, 6 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 2.42 - 2.47
(m, 1 H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.56 - 1.64 (m,2 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz,
3 H).
【０５０４】
本発明の化合物の合成例を、化合物番号を示すことによって下記の表１にまとめる（表１は、調製の方法／スキームおよびその方法で番号付けされた実施例、化学構造、化学名、ならびに１Ｈ  ＮＭＲデータを包含する）。
【０５０５】
【表２−１】
0006621477.tif 000099
【０５０６】
【表２−２】
0006621477.tif 000100
【０５０７】
【表２−３】
0006621477.tif 000101
【０５０８】
【表２−４】
0006621477.tif 000102
【０５０９】
【表２−５】
0006621477.tif 000103
【０５１０】
【表２−６】
0006621477.tif 000104
【０５１１】
【表２−７】
0006621477.tif 000105
【０５１２】
【表２−８】
0006621477.tif 000106
【０５１３】
【表２−９】
0006621477.tif 000107
【０５１４】
【表２−１０】
0006621477.tif 000108
【０５１５】
【表２−１１】
0006621477.tif 000109
【０５１６】
【表２−１２】
0006621477.tif 000110
【０５１７】
【表２−１３】
0006621477.tif 000111
【０５１８】
【表２−１４】
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【０５１９】
【表２−１５】
0006621477.tif 000113
【０５２０】
【表２−１６】
0006621477.tif 000114
【０５２１】
【表２−１７】
0006621477.tif 000115
【０５２２】
【表２−１８】
0006621477.tif 000116
【０５２３】
【表２−１９】
0006621477.tif 000117
【０５２４】
【表２−２０】
0006621477.tif 000118
【０５２５】
【表２−２１】
0006621477.tif 000119
【０５２６】
【表２−２２】
0006621477.tif 000120
【０５２７】
【表２−２３】
0006621477.tif 000121
【０５２８】
【表２−２４】
0006621477.tif 000122
【０５２９】
【表２−２５】
0006621477.tif 000123
【０５３０】
【表２−２６】
0006621477.tif 000124
【０５３１】
【表２−２７】
0006621477.tif 000125
【０５３２】
【表２−２８】
0006621477.tif 000126
【０５３３】
【表２−２９】
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【０５３４】
【表２−３０】
0006621477.tif 000128
【０５３５】
【表２−３１】
0006621477.tif 000129
【０５３６】
【表２−３２】
0006621477.tif 000130
【０５３７】
【表２−３３】
0006621477.tif 000131
【０５３８】
【表２−３４】
0006621477.tif 000132
【０５３９】
【表２−３５】
0006621477.tif 000133
【０５４０】
【表２−３６】
0006621477.tif 000134
【０５４１】
【表２−３７】
0006621477.tif 000135
【０５４２】
【表２−３８】
0006621477.tif 000136
【０５４３】
【表２−３９】
0006621477.tif 000137
【０５４４】
【表２−４０】
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【０５４５】
【表２−４１】
0006621477.tif 000139
【０５４６】
【表２−４２】
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【０５４７】
【表２−４３】
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【０５４８】
【表２−４４】
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【０５４９】
【表２−４５】
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【０５５０】
【表２−４６】
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【０５５１】
【表２−４７】
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【０５５２】
【表２−４８】
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【０５５３】
【表２−４９】
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【０５５４】
【表２−５０】
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【０５５５】
【表２−５１】
0006621477.tif 000149
【０５５６】
【表２−５２】
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【０５５７】
【表２−５３】
0006621477.tif 000151
【０５５８】
【表２−５４】
0006621477.tif 000152
【０５５９】
【表２−５５】
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【０５６０】
【表２−５６】
0006621477.tif 000154
【０５６１】
【表２−５７】
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【０５６２】
【表２−５８】
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【０５６３】
【表２−５９】
0006621477.tif 000157
【０５６４】
【表２−６０】
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【０５６５】
【表２−６１】
0006621477.tif 000159
【０５６６】
【表２−６２】
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【０５６７】
【表２−６３】
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【０５６８】
【表２−６４】
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【０５６９】
【表２−６５】
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【０５７０】
【表２−６６】
0006621477.tif 000164
【０５７１】
【表２−６７】
0006621477.tif 000165
【０５７２】
【表２−６８】
0006621477.tif 000166
【０５７３】
【表２−６９】
0006621477.tif 000167
【０５７４】
【表２−７０】
0006621477.tif 000168
【０５７５】
【表２−７１】
0006621477.tif 000169
【０５７６】
【表２−７２】
0006621477.tif 000170
【０５７７】
【表２−７３】
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【０５７８】
【表２−７４】
0006621477.tif 000172
【０５７９】
【表２−７５】
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【０５８０】
【表２−７６】
0006621477.tif 000174
【０５８１】
【表２−７７】
0006621477.tif 000175
【０５８２】
【表２−７８】
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【０５８３】
【表２−７９】
0006621477.tif 000177
【０５８４】
【表２−８０】
0006621477.tif 000178
【０５８５】
【表２−８１】
0006621477.tif 000179
【０５８６】
【表２−８２】
0006621477.tif 000180
【０５８７】
【表２−８３】
0006621477.tif 000181
【０５８８】
【表２−８４】
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【０５８９】
【表２−８５】
0006621477.tif 000183
【０５９０】
【表２−８６】
0006621477.tif 000184
【０５９１】
【表２−８７】
0006621477.tif 000185
【０５９２】
【表２−８８】
0006621477.tif 000186
【０５９３】
【表２−８９】
0006621477.tif 000187
【０５９４】
【表２−９０】
0006621477.tif 000188
【０５９５】
【表２−９１】
0006621477.tif 000189
【０５９６】
【表２−９２】
0006621477.tif 000190
【０５９７】
【表２−９３】
0006621477.tif 000191
【０５９８】
【表２−９４】
0006621477.tif 000192
【０５９９】
【表２−９５】
0006621477.tif 000193
【０６００】
【表２−９６】
0006621477.tif 000194
【０６０１】
【表２−９７】
0006621477.tif 000195
【０６０２】
【表２−９８】
0006621477.tif 000196
【０６０３】
【表２−９９】
0006621477.tif 000197
【０６０４】
【表２−１００】
0006621477.tif 000198
【０６０５】
【表２−１０１】
0006621477.tif 000199
【０６０６】
【表２−１０２】
0006621477.tif 000200
【０６０７】
【表２−１０３】
0006621477.tif 000201
【０６０８】
【表２−１０４】
0006621477.tif 000202
【０６０９】
【表２−１０５】
0006621477.tif 000203
【０６１０】
【表２−１０６】
0006621477.tif 000204
【０６１１】
【表２−１０７】
0006621477.tif 000205
【０６１２】
【表２−１０８】
0006621477.tif 000206
【０６１３】
【表２−１０９】
0006621477.tif 000207
【０６１４】
【表２−１１０】
0006621477.tif 000208
【０６１５】
【表２−１１１】
0006621477.tif 000209
【０６１６】
【表２−１１２】
0006621477.tif 000210
【０６１７】
【表２−１１３】
0006621477.tif 000211
【０６１８】
【表２−１１４】
0006621477.tif 000212
【０６１９】
【表２−１１５】
0006621477.tif 000213
【０６２０】
【表２−１１６】
0006621477.tif 000214
【０６２１】
【表２−１１７】
0006621477.tif 000215
【０６２２】
【表２−１１８】
0006621477.tif 000216
【０６２３】
【表２−１１９】
0006621477.tif 000217
【０６２４】
【表２−１２０】
0006621477.tif 000218
【０６２５】
【表２−１２１】
0006621477.tif 000219
【０６２６】
【表２−１２２】
0006621477.tif 000220
【０６２７】
【表２−１２３】
0006621477.tif 000221
【０６２８】
【表２−１２４】
0006621477.tif 000222
【０６２９】
【表２−１２５】
0006621477.tif 000223
【０６３０】
【表２−１２６】
0006621477.tif 000224
【０６３１】
【表２−１２７】
0006621477.tif 000225
【０６３２】
【表２−１２８】
0006621477.tif 000226
【０６３３】
【表２−１２９】
0006621477.tif 000227
【０６３４】
【表２−１３０】
0006621477.tif 000228
【０６３５】
【表２−１３１】
0006621477.tif 000229
【０６３６】
【表２−１３２】
0006621477.tif 000230
【０６３７】
【表２−１３３】
0006621477.tif 000231
【０６３８】
【表２−１３４】
0006621477.tif 000232
【０６３９】
【表２−１３５】
0006621477.tif 000233
【０６４０】
【表２−１３６】
0006621477.tif 000234
【０６４１】
【表２−１３７】
0006621477.tif 000235
【０６４２】
【表２−１３８】
0006621477.tif 000236
【０６４３】
【表２−１３９】
0006621477.tif 000237
【０６４４】
【表２−１４０】
0006621477.tif 000238
【０６４５】
【表２−１４１】
0006621477.tif 000239
【０６４６】
【表２−１４２】
0006621477.tif 000240
【０６４７】
【表２−１４３】
0006621477.tif 000241
【０６４８】
本発明の化合物の追加の実施例を、下記の表２においてまとめる（スキームは、丸括弧内に示されている）。
【０６４９】
【表３−１】
0006621477.tif 000242
【０６５０】
【表３−２】
0006621477.tif 000243
【０６５１】
【表３−３】
0006621477.tif 000244
【０６５２】
【表３−４】
0006621477.tif 000245
【０６５３】
【表３−５】
0006621477.tif 000246
【０６５４】
【表３−６】
0006621477.tif 000247
【０６５５】
【表３−７】
0006621477.tif 000248
【０６５６】
【表３−８】
0006621477.tif 000249
【０６５７】
【表３−９】
0006621477.tif 000250
【０６５８】
【表３−１０】
0006621477.tif 000251
【０６５９】
【表３−１１】
0006621477.tif 000252
【０６６０】
【表３−１２】
0006621477.tif 000253
【０６６１】
【表３−１３】
0006621477.tif 000254
【０６６２】
【表３−１４】
0006621477.tif 000255
【０６６３】
【表３−１５】
0006621477.tif 000256
【０６６４】
【表３−１６】
0006621477.tif 000257
【０６６５】
【表３−１７】
0006621477.tif 000258
【０６６６】
【表３−１８】
0006621477.tif 000259
【０６６７】
【表３−１９】
0006621477.tif 000260
【０６６８】
【表３−２０】
0006621477.tif 000261
【０６６９】
キラル分離条件
キラル精製のための一般方法
マルチモードソースを備えたシングル四重極ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）に連結した分析スケール超臨界流体クロマトグラフを備えたＢｅｒｇｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＳＦＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、キラル法の展開を行った。ＭｅＯＨ中でサンプル１ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、１５μＬを、キラル固定相を選択して注入した。表３に指定されている条件を利用して、鏡像異性体の分離を関連実施例で達成した。精製のために、ＵＶトリガー画分収集能力を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ半分取ＳＦＣシステムを使用した。サンプル約１０ｍｇ／ｍＬをＭｅＯＨ中に溶かした。完全な溶解が達成されなかったら、次いで、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの補助溶媒を溶液に添加して、約１１ｍｇ／ｍＬの溶液の最終濃度を得た。サンプル溶液の注入体積は０．３ｍＬであり、表３において記載するとおりに、５０〜７０ｍＬ／分の典型的な流速で、２４０ｎｍで可能なピークのＵＶ検出で、半分取キラルカラムを利用した。鏡像異性体の完全な分割が生じなかった場合、その後の精製の試みを、同じＳＦＣ条件下で実施した。すべての精製画分を、分析用ＳＦＣ−ＭＳによってチェックし、蒸発させ、凍結乾燥した。
【０６７０】
本明細書において開示する化合物のキラル分離を表３においてまとめる：
【０６７１】
【表４−１】
0006621477.tif 000262
【０６７２】
【表４−２】
0006621477.tif 000263
【０６７３】
【表４−３】
0006621477.tif 000264
【０６７４】
【表４−４】
0006621477.tif 000265
【０６７５】
生物学的実施例
生物学的実施例の結果を表４においてまとめ、μＭでＫＩおよび／またはＩＣ５０値として示す。
【０６７６】
組換えＡＸＬ酵素アッセイ
蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して、低分子阻害薬によるＡＸＬ酵素阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を評価した。ＡＸＬは、基質ペプチドであるＦＬ−ペプチド−３０へのホスホリル転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの生成を触媒する（５−ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ−ＣＯＮＨ２、ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応に従って、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化生成物）を電気泳動により分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒによって、生成物への基質の変換％を生成する。残基５０５〜８１１を含むヒト野生型受容体チロシンキナーゼタンパク質Ａｘｌは、ヘキサヒスチジン親和性タグをタンパク質に組み込んだバキュロウイルス発現ベクター系（ＬＪＩＣ−１９１６Ｂ１．１）を使用して社内で生産した。酵素を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３中の２ｍＭ  ＡＴＰ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＴＣＥＰの存在下で、４℃で３０分間、３４ｕＭ非活性化酵素の自己リン酸化によって事前活性化させた。典型的な反応溶液（５０μＬ最終反応体積）は、２％ＤＭＳＯ（±阻害薬）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１２０μＭ  ＡＴＰ（ＡＴＰ  Ｋｍ＝７０．４μＭ）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、３μＭ  ＦＬ−ペプチド−３０、および０．５ｎＭリン酸化ＡＸＬ酵素を１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．３中に含有した。室温で、反応混合物中での酵素および阻害薬の１５分の予備インキュベーション後に、アッセイをＡＴＰの添加で開始した。２５℃で、２００ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５の５０μＬの添加によって、反応を３０分後に停止した。Ｋｉ値を、変項として酵素濃度を用いて、モリソン強結合競合阻害式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）へのデータのフィットから決定した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．（１９６９）  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  １８５、２６９〜２８６；およびＭｕｒｐｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００４）  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｃｕｒａｔｅ  ＫＩ  ｖａｌｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ａｎ  ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｒｒｏｒ  ａｎｄ  ａｓｓａｙ  ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２７、６１〜６７を参照されたい）。
【０６７７】
細胞Ａｘｌリン酸化ＥＬＩＳＡアッセイ
２９３ＭＳＲ−ＡｘｌＷＴ６細胞を、４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート内で、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充されたＤＭＥＭ培地中に播種した。３７℃、５％ＣＯ２の組織培養インキュベーター内での６〜７時間後に、培地を除去し、血清非含有培地を添加し（０．０４％ウシ血清アルブミンを含む）、プレートをインキュベーターに戻し、そこで終夜そのままにした。組織培養インキュベーター内での２０時間後に、培地を除去し、細胞を血清非含有培地中、３７℃で、０．００２４ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の指定の化合物濃度の本発明の化合物または対照の存在下で、１時間培養した。本発明の化合物と共にインキュベーションした後に、細胞を、飢餓培地内で、２０分間、３７℃、５％ＣＯ２で２００ｎｇ／ｍｌヒト組換えＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および０．５倍ホスファターゼ阻害薬カクテルで刺激した。次いで、培地を除去し、溶解緩衝液をウェルに添加し、４℃で３０分間振盪して、タンパク質溶解産物を生成した。後に、ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｘｌ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）、固定化マウス抗ヒトＡｘｌ抗体および検出抗体としての抗ホスホ−チロシン−ＨＲＰ抗体を使用して、Ａｘｌのリン酸化をサンドイッチＥＬＩＳＡ方法によって評価した。抗体コーティングされたプレートを（ａ）タンパク質溶解産物の存在下で、室温で２時間インキュベートし、（ｂ）ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０中で７回洗浄し、（ｃ）二次抗体（ホースラディッシュペルオキシダーゼ−コンジュゲート抗ホスホ−Ａｘｌ抗体）と共に２時間インキュベートし、（ｄ）再び７回洗浄し、（ｅ）ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を添加して比色反応を開始し、０．２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を添加して停止させ、（ｆ）分光光度計を使用して、ＯＤ４５０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値を、４パラメーター分析法を使用して濃度−応答曲線フィッティングによって計算し、μＭで報告した。
【０６７８】
【表５−１】
0006621477.tif 000266
【０６７９】
【表５−２】
0006621477.tif 000267
【０６８０】
【表５−３】
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【０６８１】
【表５−４】
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【０６８２】
【表５−５】
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【０６８３】
【表５−６】
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【０６８４】
【表５−７】
0006621477.tif 000272
【０６８５】
表４Ｂでは、ＩＣ５０値を、４パラメーター分析法を使用して濃度−応答曲線フィッティングによって計算し、μＭで報告した。
【０６８６】
【表６−１】
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【０６８７】
【表６−２】
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【０６８８】
【表６−３】
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