(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される構造を有するピリド−アザヘテロサイクリック化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物であって、
【化１】
0006621486.tif 000125
（Ｉ）
ここで、
0006621486.tif 000126
は一重結合又は二重結合を示し、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ個別に水素及びハロゲンから選択され、
Ｘは存在しないか、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
ＹはＯであり、
ｎは０、１、２又は３であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
【化２】
0006621486.tif 000127
又は置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジル基、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基又はヘテロ芳香族基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、
Ｒ６は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ７は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｚは、フェニルアセトアミド基又は以下の任意の構造であり、
【化３】
0006621486.tif 000128
上記の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）において、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ５−Ｃ１０アリール基又はヘテロアリール基から選択され、Ｒ５とＲ５’はそれぞれ個別に水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択され、
環Ｂは、ピリジンとともに、又はピリジンとＸとともに以下の式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）中の一つで示される構造を有するものを形成する。
【化４】
0006621486.tif 000129
【請求項２】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、
Ｘは存在しないか、又はＣ、Ｎ及びＯから選択され、
ＹはＯであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
【化５】
0006621486.tif 000130
又は置換若しくは非置換のＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ベンジル基、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、
Ｒ６は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ７は、存在しないか、又は水素、メチル、エチル及びプロピルから選択され、
Ｒ４は、水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｒ５とＲ５’は、それぞれ個別に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、Ｃｌ及びＢｒから選択され、Ｒ２は、水素、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｘは存在しないか、又はＣ、Ｎ及びＯから選択され、
ＹはＯであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
【化６】
0006621486.tif 000131
又は置換若しくは非置換のＮとＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された含Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、
Ｒ６は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され、
Ｒ７は、存在しないか、又はメチル基であり、
Ｒ４は、水素とＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され、
Ｒ５とＲ５’はそれぞれ個別に水素、Ｆ及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は水素、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ２は、水素又はＦであり、
Ｘは存在しないか、又はＣ、Ｎ及びＯから選択され、
ＹはＯであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３は存在しないか、又はＣ１−Ｃ３のアルキル基、置換若しくは非置換のピリジン基、置換若しくは非置換のモルホリン基、置換若しくは非置換のモルホリンカルボニル基、
【化７】
0006621486.tif 000132
、置換若しくは非置換のピペリジニル基、置換若しくは非置換のイミダゾール基、置換若しくは非置換のピペラジニル基、置換若しくは非置換のオキサゾリル基、置換若しくは非置換のイソキサゾリル基、置換若しくは非置換のピリミジニル基、置換若しくは非置換のチアゾリル基、置換若しくは非置換のイソチアゾリル基、置換若しくは非置換のフェニル基、又は置換若しくは非置換のピラゾリル基であって、そのうち、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル基、非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたピペリジニル基とモルホリン基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、
Ｒ６は、存在しないか、又は水素又はメチルであり、
Ｒ７は、存在しないか、又はメチルであり、
Ｚは、フェニルアセトアミド基又は以下の任意の構造である、
【化８】
0006621486.tif 000133
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物は以下の化合物から選択される化合物である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物。
【化９】
0006621486.tif 000134
0006621486.tif 000135
0006621486.tif 000136
0006621486.tif 000137
0006621486.tif 000138
0006621486.tif 000139
0006621486.tif 000140
0006621486.tif 000141
0006621486.tif 000142
0006621486.tif 000143
0006621486.tif 000144
0006621486.tif 000145
0006621486.tif 000146
0006621486.tif 000147
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、
当該方法は以下の反応案の一つで示され、
反応案一：
【化１０】
0006621486.tif 000148
ここで、Ｒ８は
【化１１】
0006621486.tif 000149
、Ｒ９は、
【化１２】
0006621486.tif 000150
であり、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義は請求項１−５と同じであり、
（１）化合物５は化合物４から塩素化反応されたものであって、塩素化試薬は塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ−ジメチルギ酸アンモニウム（ＤＭＦ）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）／ＤＭＦ又はＰＯＣｌ３／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）であり、
（２）化合物６は化合物５から脱保護されたものであって、脱保護試薬は、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）、４０％  臭化水素（ＨＢｒ）水溶液、ピリジン塩酸塩、塩酸或硫酸、塩酸−塩化アルミニウム、塩化アルミニウム−エタンチオール、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）／ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸であり、
（３）化合物６をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて化合物７を生成し、選択された試薬は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）−トリブチルホスフィンＴＢＰ、１，１’−（アゾジカルボキシレート）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）−ＴＢＰ、アゾジカルボン酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＤ）−ＴＢＰ、４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−６Ｈ−１，２，４，７−テトラアゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）−ＴＢＰ、シアノメチレントリオホスホニウムホスフィン（ＣＭＢＰ）又はシアノメチレントリメチルホスフィン（ＣＭＭＰ）であり、
（４）化合物７を求核置換反応させて化合物８を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、
（５）化合物８を脱臭させて化合物９を取得し、反応条件は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）−ギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ−アセトアミド，Ｐｄ／Ｃ−水素であり、
反応案二：
【化１３】
0006621486.tif 000151
ここで、Ｒ８は、
【化１４】
0006621486.tif 000152
であり、Ｒ９は、
【化１５】
0006621486.tif 000153
であり、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じく、
（１）化合物５を臭素化させて化合物１０を取得し、反応条件は、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ−アセトアミド，Ｐｄ／Ｃ−水素であり、
（２）化合物１１は化合物１０から脱保護されて得られ、脱保護試薬は、ＢＢｒ３／ＤＣＭ、４０％ｈＢｒ水溶液、ピリジン塩酸塩、塩酸或硫酸、塩酸−塩化アルミニウム、塩化アルミニウム−エタンチオール、ＴＭＳＣｌ／ＮａＩ、トリフルオロメタンスルホン酸であり、
（３）化合物１１をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて化合物１２を生成し、選択された試薬は、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＴＩＰＡ−ＴＢＰ、ＡＤＤＰ−ＴＢＰ、ＴＭＡＤ−ＴＢＰ、ＤＨＴＤ−ＴＢＰ、ＣＭＢＰ或ＣＭＭＰであり、
（４）化合物１２を求核置換反応させて化合物９を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、
反応案三：
【化１６】
0006621486.tif 000154
ここで、Ｒ１０は、
【化１７】
0006621486.tif 000155
であり、Ｒ９は、
【化１８】
0006621486.tif 000156
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じく、Ｘ’は、Ｃｌ又はＢｒであり、
（１）化合物１４を脱塩素処理させて化合物１５を取得し、反応試薬は亜鉛（Ｚｎ）／酢酸（ＭｅＣＯＯＨ）であり、
（２）化合物１６を塩素化反応させて化合物１７を取得し、塩素化試薬はＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、
（３）化合物１７を求核置換反応させて化合物１８を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、
反応案四：
【化１９】
0006621486.tif 000157
ここで、Ｒ１０は、
【化２０】
0006621486.tif 000158
であり、Ｒ９は、
【化２１】
0006621486.tif 000159
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じく、Ｘ’はＣｌ又はＢｒであり、
（１）化合物１５を塩素化反応させて化合物１５Ｉを取得し、塩素化試薬はＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、
（２）化合物１５Ｉを求核置換反応させて化合物１５ＩＩを生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、
（３）化合物１５ＩＩをＳｕｚｕｋｉカップリング反応させて化合物１８を生成し、用いられた塩基は、酢酸カリウム、リン酸カリウム或炭酸カリウムであり、用いられた溶媒は、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンであり、適量の水が追加され、用いられた触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１’−ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムジクロライドＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）であり、
反応案五：
【化２２】
0006621486.tif 000160
ここで、Ｒ１０は、
【化２３】
0006621486.tif 000161
であり、Ｒ９は、
【化２４】
0006621486.tif 000162
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じく、
（１）置換反応で化合物１９を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、
（２）化合物１９を還元させて化合物２０を取得し、用いられた還元試薬は、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）／水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２、Ｆｅ／塩化水素（ＨＣｌ）、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）／エタノール（ＥｔＯＨ）、硫酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＳ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）であり、
（３）化合物２０を環化させて化合物２１と２２を取得し、環化条件はアルデヒドエチルアセテートであり、溶媒は常用の溶媒であり、
（４）塩素化反応であって、その塩素化試薬は、ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、
（５）求核置換反応であって、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである、製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載される製造方法であって、
前記反応案一において：
前記（１）の前記塩素化試薬は、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦであり、
前記（２）の前記脱保護試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸であり、
前記（３）の前記選択された試薬は、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３であり、
前記（４）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、
前記（５）の前記反応条件は、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウムであり、
前記反応案二において：
前記（１）の前記反応条件は、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウムであり、
前記（２）の前記脱保護試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸であり、
前記（３）の前記選択された試薬は、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３であり、
前記（４）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、
前記反応案三において：
前記（２）の前記塩素化試薬は、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであり、
前記（３）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、
前記反応案四において：
前記（１）の前記塩素化試薬は、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであり、
前記（２）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、
前記反応案五において：
前記（１）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、
前記（２）の前記用いられた還元試薬は、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４、Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２であり、
前記（３）の前記溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン等の有機溶媒であり、
前記（４）の前記塩素化試薬は、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであり、
前記（５）の前記常用の有機塩基又は無機塩基は、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物の一種類又は複数種類の化合物、その薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物を含有する組成物。
【請求項９】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物及び請求項８に記載の組成物を用いる医薬品であって、前記医薬品はマルチターゲットプロテインキナーゼ阻害剤としての医薬品、チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔ活性を阻害するための医薬品、生物体内の肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）に関連する異常な細胞増殖、形態学的変化及び運動機能亢進に関連する疾患、ならびに血管新生又は腫瘍転移に関連する疾患を予防又は治療するための医薬品、腫瘍の成長及び転移を予防又は治療するための医薬品のいずれかであり、
前記キナーゼには、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＲＥＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＰＨ−Ａ２、ＦＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ＩＧＦ−１α及びＡＬＫが含まれる。
【請求項１０】
前記腫瘍は、肺癌、髄様甲状腺腫瘍、悪性神経膠腫、胃癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌又は結腸直腸癌である、請求項９に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に関し、具体的に、ピリド−アザヘテロサイクリック（ｐｙｒｉｄｏ−ａｚａｈｅｔｅｒｅｃｙｄｉｃ）化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物、その製造方法及び前記化合物を含有する組成物に関する。本発明は更に、前記化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩及び医薬物組成物が、マルチターゲットプロテインキナーゼ阻害剤として、腫瘍病等のプロテインキナーゼ、特にｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を治療するための医薬品の製造中の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関（ＷＨＯ）の《世界癌レポート２０１４》によると、２０１２年全世界の癌患者は１４００万人であって、２０２５年には１９００万人に達し、２０３５年には２４００万人に達すると予測されている。２０１２年、中国で３０７万人の癌患者が増加し、約２２０万人が死亡し、それぞれ全世界の２１．９％と２６．８％であった。中国で、五人の死亡者の中で一人が癌で亡くなる。癌は心血管疾患の次に第２位のキラーであって、人間の健康に深刻な脅威を与えている。近年、腫瘍生物学の徹底的な研究により、受容体チロシンキナーゼは、腫瘍形成、進行及び薬物耐性で重要な役割を果たすため、抗腫瘍薬の開発の標的となっている。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔは、受容体型チロシンキナーゼファミリーの重要なメンバーであり、ほとんどの癌及び部分肉腫において高発現を有し且つ予後不良と緊密に関連し、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、黒色腫などが挙げられる。ｃ−ＭｅｔはそのリガンドであるＨＧＦ／ＳＦと相互作用するか、又は他の経路を介して細胞内チロシンキナーゼを活性化し、細胞の増殖、浸潤、転移を誘導し、アポトーシスを阻害し、血管の新生を促進し、腫瘍の形成、進行で重要な役割を果たす。他のキナーゼとは異なって、腫瘍シグナル伝達ネットワーク経路の重要な節であるｃ−Ｍｅｔは、細胞表面上の他の腫瘍関連分子と相互作用し、活性化をクロスリンクして腫瘍関連効果を増幅し、腫瘍形成、進行及び転移に大きく寄与する。研究によると、Ｍｅｔ遺伝子増幅は、２０％の表皮成長因子阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩｓ）の獲得耐性と緊密に関連し、Ｍｅｔ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせは、ＥＧＦＲ−ＴＫＩｓの獲得耐性の生成を遅延でき、臨床的使用寿命を延ばす。従って、ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ経路は、腫瘍の治療における新しい戦略となり、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路に基づく化学的阻害、特に低分子ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の抗癌剤の研究は、現在癌治療分野での研究課題となっている。今まで、１７個の低分子ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が臨床試験に移行したか又は臨床試験中であり、そのうち、ＰＦ−２３４１０６６（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、高度に選択的なＡＬＫ／ｃ−Ｍｅｔ二重キナーゼ阻害剤として、２０１１年に美国ＦＤＡの許可を取って、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の治療に用いられ、ＸＬ１８４／ＢＭＳ９０７３５１はＭｅｔ、ＶＥＧＦＲ−２及びＲＥＴ等の多重キナーゼ阻害剤として、２０１２年に髄質甲状腺癌治療薬の治療に用いられるよう許可を取っている。キナーゼ阻害剤は臨床的に優れた標的療法を示しているが、腫瘍耐性変異の発生は、これらの医薬品による長期治療の有効性を大きく低下させている。また、特異的キナーゼ阻害剤が多重キナーゼ阻害剤よりも優れているという直接的な証拠はないが、キナーゼの選択性はオフターゲット効果と緊密に関連している。従って、新しい構造と新しいメカニズムのリード化合物の発見は、現在、標的ｃ−Ｍｅｔキナーゼの抗腫瘍薬の研究開発のポイントとなっている。
【発明の概要】
【０００４】
上記の課題を解決するために、本発明の一つの目的は、ピリド−アザヘテロサイクリック（ｐｙｒｉｄｏ−ａｚａｈｅｔｅｒｅｃｙｄｉｃ）化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物、その製造方法及び前記化合物を含有する組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、上記化合物の製造方法を提供することである。
【０００６】
本発明の又別の目的は、前記化合物が、チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔ活性を阻害するための医薬品の製造における応用、生物体内の肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）に関連する異常な細胞増殖、形態学的変化及び運動機能亢進に関連する疾患、ならびに血管新生又は腫瘍転移に関連する疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における応用を提供することであって、特に腫瘍の成長及び転移を予防又は治療するための医薬品の製造における応用を提供することである。
【０００７】
上記の発明目的を実現するために、本発明は、下記の技術案を利用している。
【０００８】
本発明の一様態は、一般式Ｉで示される構造を有するピリド−アザヘテロサイクリック化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物を提供し、
【０００９】
【化１】
0006621486.tif 000002
一般式Ｉ
ここで、
0006621486.tif 000003
は一重結合又は二重結合を示し、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ個別に水素及びハロゲンから選択され、好ましくは、Ｒ１和Ｒ２がそれぞれ個別に水素、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、より好ましくは、Ｒ１が水素、Ｃｌ及びＢｒから選択され、Ｒ２が水素、Ｆ及びＣｌから選択され、更に好ましくは、Ｒ１が水素、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ２が水素又はＦであり、
Ｘは存在しないか、又はＸとＹはそれぞれ個別にＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、好ましくは、Ｘは存在しないか、又はＸとＹはそれぞれ個別にＣ、Ｎ及びＯから選択され、
ｎは０、１、２又は３であり、ｍは０又は１であり、好ましくは、ｎは０、１又は２であって、ｍは０又は１であり、
Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
0006621486.tif 000004
又は置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジル基、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基又はヘテロ芳香族基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、好ましくは、Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
0006621486.tif 000005
又は置換若しくは非置換のＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基又はヘテロ芳香族基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、更に好ましくは、Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
0006621486.tif 000006
又は置換若しくは非置換のＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基又はヘテロ芳香族基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、最も好ましくは、Ｒ３は存在しないか、又は水素、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基、置換若しくは非置換のＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和のヘテロシクリルカルボニル基、
0006621486.tif 000007
又は置換若しくは非置換のＮとＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、そのうち、前記置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミン基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基及び非置換の又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された含Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和の複素環式基からそれぞれ個別に選択される一つ又は二つであり、
Ｒ６は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ６は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、更に好ましくは、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され、最も好ましくは、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され、
Ｒ７は、存在しないか、又は水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、好ましくは、存在しないか、又は水素、メチル、エチル及び和プロピルであり、更に好ましくは、存在しないか、又はメチル基であり、
Ｚは、アミノ基、フェニルアセトアミド基又は以下の任意の構造であり、
【００１０】
【化２】
0006621486.tif 000008
；
上記の一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖにおいて、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ５−Ｃ１０アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくは、Ｒ４は、水素とＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、更に好ましくは、Ｒ４は、水素とＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され、最も好ましくは、Ｒ４は水素又はメチルであり、Ｒ５とＲ５’はそれぞれ個別に水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択され、好ましくは、Ｒ５とＲ５’は、それぞれ個別に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、更に好ましくは、Ｒ５とＲ５’はそれぞれ個別に水素、Ｆ及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から選択され、
最も好ましくは、Ｚは、アミノ基、フェニルアセトアミド基又は以下の任意の構造であり、
【００１１】
【化３】
0006621486.tif 000009
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基又はヘテロ芳香族基であり、好ましくは、環Ｂは、Ｎ又はＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環基又はヘテロ芳香族基であり、更に好ましくは、環Ｂは、１又は２個のＮ原子を含有する５員または６員の飽和又は不飽和複素環式基又はヘテロ芳香族基であり、最も好ましくは、環Ｂは、ピリジン、又はＸとともに以下の式中の一つで示される構造を有するものを形成し、
【００１２】
【化４】
0006621486.tif 000010
最も好ましくは、前記化合物は以下の化合物から選択される化合物である。
0006621486.tif 000011
0006621486.tif 000012
0006621486.tif 000013
0006621486.tif 000014
0006621486.tif 000015
0006621486.tif 000016
0006621486.tif 000017
0006621486.tif 000018
0006621486.tif 000019
0006621486.tif 000020
0006621486.tif 000021
0006621486.tif 000022
0006621486.tif 000023
0006621486.tif 000024
【００１３】
本発明の別の様態は、上記の一般式Ｉで示されるピリド−アザヘテロサイクリック化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物の製造方法を提供し、当該方法は以下の反応案の一つで示され、
反応案一：
【００１４】
【化５】
0006621486.tif 000025
ここで、Ｒ８は
0006621486.tif 000026
、Ｒ９は、
0006621486.tif 000027
であり、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義は一般式Ｉ中の定義と同じであり、
（１）化合物５は化合物４から塩素化反応されたものであって、塩素化試薬は塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ−ジメチルギ酸アンモニウム（ＤＭＦ）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）／ＤＭＦ又はＰＯＣｌ３／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等であり、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦであることが好ましく、
（２）化合物６は化合物５から脱保護されたものであって、脱保護試薬は、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）、４０％  臭化水素（ＨＢｒ）水溶液、ピリジン塩酸塩、塩酸或硫酸、塩酸−塩化アルミニウム、塩化アルミニウム−エタンチオール、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）／ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸であり、トリフルオロメタンスルホン酸であることが好ましく、
（３）化合物６をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて化合物７を生成し、選択された試薬は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）−トリブチルホスフィンＴＢＰ、１，１’−（アゾジカルボキシレート）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）−ＴＢＰ、アゾジカルボン酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＤ）−ＴＢＰ、４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−６Ｈ−１，２，４，７−テトラアゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）−ＴＢＰ、シアノメチレントリオホスホニウムホスフィン（ＣＭＢＰ）又はシアノメチレントリメチルホスフィン（ＣＭＭＰ）であり、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３であることが好ましく、
（４）化合物７を求核置換反応させて化合物８を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましく、
（５）化合物８を脱臭させて化合物９を取得し、好ましい反応条件は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）−ギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ−アセトアミド，Ｐｄ／Ｃ−水素であり、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウムであることが好ましく、
反応案二：
【化６】
0006621486.tif 000028
ここで、Ｒ８は、
0006621486.tif 000029
であり、Ｒ９は、
0006621486.tif 000030
であり、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義は一般式Ｉ中の定義と同じく、
（１）化合物５を臭素化させて化合物１０を取得し、好ましい反応条件は、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ−アセトアミド，Ｐｄ／Ｃ−水素であり、Ｐｄ／Ｃ−ギ酸アンモニウムであることが好ましく、
（２）化合物１１は化合物１０から脱保護されて得られ、脱保護試薬は、ＢＢｒ３／ＤＣＭ、４０％ｈＢｒ水溶液、ピリジン塩酸塩、塩酸或硫酸、塩酸−塩化アルミニウム、塩化アルミニウム−エタンチオール、ＴＭＳＣｌ／ＮａＩ、トリフルオロメタンスルホン酸であり、トリフルオロメタンスルホン酸であることが好ましく、
（３）化合物１１をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて化合物１２を生成し、選択された試薬は、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＴＩＰＡ−ＴＢＰ、ＡＤＤＰ−ＴＢＰ、ＴＭＡＤ−ＴＢＰ、ＤＨＴＤ−ＴＢＰ、ＣＭＢＰ或ＣＭＭＰであり、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３であることが好ましく、
（４）化合物１２を求核置換反応させて化合物９を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましく、
反応案三：
【化７】
0006621486.tif 000031
ここで、Ｒ１０は、
0006621486.tif 000032
であり、Ｒ９は、
0006621486.tif 000033
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じく、Ｘ’は、Ｃｌ又はＢｒであり、
（１）化合物１４を脱塩素処理させて化合物１５を取得し、反応試薬は亜鉛（Ｚｎ）／酢酸（ＭｅＣＯＯＨ）であり、
（２）化合物１６を塩素化反応させて化合物１７を取得し、塩素化試薬はＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであることが好ましく、
（３）化合物１７を求核置換反応させて化合物１８を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましく、
反応案四：
【化８】
0006621486.tif 000034
ここで、Ｒ１０は、
0006621486.tif 000035
であり、Ｒ９は、
0006621486.tif 000036
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じであり、Ｘ’はＣｌ又はＢｒであり、
（１）化合物１５を塩素化反応させて化合物１５Ｉを取得し、塩素化試薬はＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであることが好ましく、
（２）化合物１５Ｉを求核置換反応させて化合物１５ＩＩを生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましく、
（３）化合物１５ＩＩをＳｕｚｕｋｉカップリング反応させて化合物１８を生成し、用いられた塩基は、酢酸カリウム、リン酸カリウム或炭酸カリウムであり、用いられた溶媒は、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンであり、適量の水が追加され、用いられた触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１’−ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムジクロライドＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）であり、
反応案五：
【化９】
0006621486.tif 000037
ここで、Ｒ１０は、
0006621486.tif 000038
であり、Ｒ９は、
0006621486.tif 000039
であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ及びｎの定義はそれぞれ請求項１−５と同じであり、
（１）置換反応で化合物１９を生成し、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましく、
（２）化合物１９を還元させて化合物２０を取得し、用いられた還元試薬は、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）／水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２、Ｆｅ／塩化水素（ＨＣｌ）、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）／エタノール（ＥｔＯＨ）、硫酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＳ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）であり、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４、Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２であることが好ましく、
（３）化合物２０を環化させて化合物２１と２２を取得し、環化条件はアルデヒドエチルアセテートであり、溶媒は様々な従来の溶媒であり、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＥｔＯＨ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン等であり、
（４）塩素化反応であって、その塩素化試薬は、ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮ等であり、ＰＯＣｌ３／ＤＩＥＡ／ＭｅＣＮであることが好ましく、
（５）求核置換反応であって、選択された試薬は、常用の有機塩基又は無機塩基であり、例えば、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであり、無水炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００１５】
本発明の別の様態は更に、治療に効果的な量の一種類又は複数種類の一般式Ｉで示される化合物、その異性体及び薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物を含有する組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の様態は更に、一般式Ｉで示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物及びその組成物が、マルチターゲットプロテインキナーゼ阻害剤としての医薬品の製造における応用、チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔ活性を阻害するための医薬品の製造における応用、生物体内の肝細胞増殖因子受容体（c-Met）に関連する異常な細胞増殖、形態学的変化及び運動機能亢進に関連する疾患、ならびに血管新生又は腫瘍転移に関連する疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における応用、特に、腫瘍の成長及び転移を予防又は治療するための医薬品の製造における応用を提供する。
【００１７】
前記キナーゼには、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＲＥＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＰＨ−Ａ２、ＦＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ＩＧＦ−１α及びＡＬＫを含む。
【００１８】
前記医薬品は、プロテインキナーゼ、特に腫瘍のようなｃ−Ｍｅｔに関連する疾患の治療及び／又は予防に用いられるものである。
【００１９】
本発明において、前記腫瘍は、肺癌、髄様甲状腺腫瘍、悪性神経膠腫、胃癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌又は結腸直腸癌である。
【００２０】
本発明は以下のような有益な効果を有する。
【００２１】
本発明者らは、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に対するスクリーニングにより以下のことを見出した。上記の一般式Ｉで示される化合物は１０ｎＭ下でｃ−Ｍｅｔキナーゼに対して効果的阻害活性を有し、１００ｎＭ下でｃ−Ｍｅｔキナーゼ高発見の腫瘍細胞に対して効果的な阻害活性を有する。代表的な化合物７Ｓは良好な薬物動態特性を示した。バイオアベイラビリティＦ＝５１．８％であり、平均保持時間ＭＲＴ＝２．６ｈであり、半減期ｔ１／２＝１．６６ｈであり、薬物時間領域ＡＵＣ＝１６６５２ｈ＊ｎｇ／ｍｌである。そして、当該低分子阻害剤は動物体内で良好な治癒効果を有する。１００ｍｇ／ｋｇ群で１日１回経口投与して２１日間連続に投与した結果、ヒト肺癌ＥＢＣ−１ヌードマウスの皮下移植腫瘍に対する相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃは９．５％であり、腫瘍体積増加阻害率ＧＩは９６．５％であり、腫瘍重量阻害率は８６．９％であり、有効量の範囲では安全で無毒である。よって、一般式Ｉで示される化合物は、ｃ−Ｍｅｔ媒介シグナル伝達経路を効果的に標的とすることができ、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ過剰発現による腫瘍等の関連疾患の治療に用いられることができる。一般式Ｉで表される化合物を含有する薬学的に許容される医薬組成物は、ｃ−Ｍｅｔ媒介シグナル伝達経路を効果的に標的とすることができ、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ過剰発現による腫瘍等の関連疾患の治療に用いられることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ヒト肺癌ＥＢＣ−１ヌードマウス異種移植片に対する化合物７Ｓの実験治療効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
実施例：
以下、実施例を参照して、本発明に対するさらなる説明を行うが、本発明の保護範囲を限定するものではない。
【００２４】
化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＭＨｚ核磁気共鳴により測定され、質量分析ＥＩ−ＭＳは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ９５質量分析計により測定され、ＥＳＩ−ＭＳは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ質量分析計により測定された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルＨ（１０〜４０μＭ）で行われた。試薬の精製に関しては、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｄ．Ｄ．Ｐｅｒｒｉｎ；  Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｐｅｒｒｉｎ  Ｅｄｓ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｉｆｏｒｄ、１９８０が参照できる。
【００２５】
特別な説明がない限り、本発明で採用される試薬と方法等は、本分野の周知の試薬と方法である。
【００２６】
実施例１  フラグメントＩＩシリーズの合成
本フラグメントの合成は、ＷＯ２０１１／１３７３４２Ａ１が参照できる。
【００２７】
【化１０】
0006621486.tif 000040
１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンモノカルボン酸（２３）
ジメチルシクロプロパンジカルボキシレート（１０．１２ｇ、６３．９９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ（１：１  Ｖ：Ｖ）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、室温下で攪拌し、水酸化リチウム（２．６８ｇ、６３．９９ｍｍｏｌ）を取って２０ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた後に、室温下で三回に分けてゆっくり上記の溶液中に投入し、投入した後に続いて１ｈ攪拌しながら反応させ、反応後に希塩酸でｐＨ値を３に調節し、ＤＣＭで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製無しで次の反応を続けた。
【００２８】
１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンモノカルボン酸（２５）
（９．２１ｇ、６３．９９ｍｍｏｌ）の化合物２３、（１２．１５ｍｌ、１２７．９８ｍｍｏｌ）のＰ−フルオロアニリンを１５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、室温下で（１２．９７ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、（１４．９０ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を投入して、室温下で攪拌し、ＴＬＣで追跡反応を行い、反応後にほとんどのＤＣＭを蒸発させ、ＥＡを投入して抽出を行い、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ｐＨ＝３の水で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥させた後に、濃縮して化合物２４の粗生成物を取得する。取得した粗生成物を直接に１００ｍＬ（１：１  Ｖ：Ｖ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、室温下で攪拌した後に、（３．０６ｇ、１２７．９８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを投入し、その後に続いて１ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡反応を行い、反応後に希塩酸でｐＨ値を３に調節すると、大量の固体が析出され、濾過、乾燥を経て、白色の固体１０．５６ｇが得られ、二段階の収率は７４．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【００２９】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジアミド（２６）
（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の化合物２５、（１．１４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−フルオロフェノールを１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、室温下で（１．２１ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ、（１．７７ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）ＥＤＣを投入し、室温下で攪拌し、ＴＬＣで追跡反応を行い、反応後にほとんどのＤＣＭを蒸発させ、ＥＡを投入して抽出を行い、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ｐＨ＝３の水で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥させた後に、濃縮して粗生成物を取得し、メタノールで結晶化させた結果、タウニー固体６３％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【００３０】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジアミド（２７）
【００３１】
【化１１】
0006621486.tif 000041
化合物２７の製造は、化合物２６と同じく、初期材料は、Ｐ−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３５-７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９-７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９７-６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８５-６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３８-１．１０（ｍ、４Ｈ）。
【００３２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジアミド（２８）
【００３３】
【化１２】
0006621486.tif 000042
化合物２８の製造は、化合物２６と同じく、初期材料は、３，４−ジフルオロアニリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２-７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１３-７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２-６．３４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）。
【００３４】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジアミド（２９）
【００３５】
【化１３】
0006621486.tif 000043
化合物２９の製造は、化合物２６と同じく、初期材料は、４−フルオロ−３−メトキシアニリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２１-７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０-１．３７（ｍ、４Ｈ）。
【００３６】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジアミド（３１）
【００３７】
【化１４】
0006621486.tif 000044
（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の化合物２５を丸底フラスコ中に投入し、２ｍｌのＳＯＣｌ２を投入して、８０℃で２ｈ反応させた後に、濃縮して化合物３０の粗生成物を取得し、濃縮物を５ｍｌのＤＣＭで希釈させる。（３６６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＰ−ヒドロキシアニリンを３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、（３８６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを投入して、氷浴下で化合物３０を反応液にゆっくり滴下し、滴下完了後に、室温に移動させ、続いて１ｈ攪拌しながら反応させ、反応完了後にＥＡを投入して抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ｐＨ＝３の水で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥させた後に、濃縮して粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィーでアースイエロー固体化合物３１が得られ、二段階の収率は６３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７-１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【００３８】
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジアミド（３２）
【００３９】
【化１５】
0006621486.tif 000045
化合物３２の製造は、化合物３１と同じく、初期材料は１，４−フェニレンジアミンであり、二段階の収率は５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６８-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０-７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、１．５３-１．３７（ｍ、４Ｈ）。
【００４０】
実施例２  フラグメントＩＩＩの合成
【００４１】
【化１６】
0006621486.tif 000046
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３４）
（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル、（０．１９ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）のＰ−フルオロアニリンを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、室温下で６ｈ攪拌して反応させた後に、反応液中に（０．４９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を投入して、室温下で攪拌して反応させ、反応完了後に、ＥＡを投入して抽出させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を取得する。取得した粗生成物を直接に２０ｍＬの２ＮのＮａＯＨのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１  Ｖ：Ｖ）中に溶解させ、６５℃で２ｈ攪拌して反応させ、反応完了後に希塩酸でｐＨ値を１に調節すると、大量の固体が析出され、濾過、乾燥を経て、アースイエロー固体化合物３４が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【００４２】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３６）
（０．５２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の化合物３４を丸底フラスコ中に投入し、２ｍｌのＳＯＣｌ２を投入して、８０℃で２ｈ反応させた後に、濃縮して化合物３５を取得し、濃縮物を５ｍｌのＤＣＭで希釈する。（４２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＰ−ヒドロキシ−３−フルオロ−アニリンを３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、（３８６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを投入し、氷浴下で化合物３５を反応液にゆっくり滴下し、滴下完了後に、室温に移動させ、続いて１ｈ攪拌しながら反応させ、反応完了後にＥＡを投入して抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥させた後に、濃縮して粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィーでアースイエロー固体化合物３６が得られ、二段階の収率は５２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１１．７９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０-７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００４３】
実施例３  フラグメントＩＶの合成
【００４４】
【化１７】
0006621486.tif 000047
４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロアニリン（３７）
Ｐ−ヒドロキシ−３−フルオロアニリン（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させ、（０．８８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを投入して、１０ｍｉｎ攪拌した後に、（１．３５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）臭化ベンジルを投入して、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して抽出を行い、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥させた後に、濃縮して化合物３７粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィーにより無色の液体が得られ、収率は５２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）。
【００４５】
１−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１）
化合物４１の合成は、３６と同じく、初期材料は、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロアニリン（３７）である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９-７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５-７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．３７-７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）。
【００４６】
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４２）
上記の（４３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の化合物４１を３ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解させた後に、１００μｌのトリフルオロメタンスルホン酸を滴下させ、攪拌して反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝６に調節し、ＥＡによる抽出を行い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物４２粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィーにより薄い黄色の固体が得られ、収率は８７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６-７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【００４７】
実施例４  フラグメントＶの合成
本フラグメントの合成は、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，５１，５３３０−５３４１が参照できる。
【００４８】
【化１８】
0006621486.tif 000048
３−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（４４）
（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の環状（サブ）イソプロピルマロネートを４０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、（１．６５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）ピリジンを投入し、０℃まで冷却させた後に、（２．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）塩化フェニルアセチルをゆっくり滴下させ、続いて０℃下で３ｈ攪拌しながらて反応させ、完了後に１００ｍｌのＤＣＭを投入して希釈させ、５０ｍｌの１ＮのＨＣｌを投入して、攪拌し、有機相を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を取得する。粗生成物を直接に５０ｍｌのＥｔＯＨ中に投入して、液を回流しながら通過させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより薄い黄色の油状物が得られ、二段階反応の収率は４４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４２-７．１４（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００４９】
４−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（４５）
上記の液体をＤＭＦ−ＤＭＡ中に投入して、１１０℃下で３ｈ攪拌しながら反応させ、反応完了後に濃縮させ、ＥＡを投入し攪拌して白色の固体を取得し、収率は８１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ７．３７-７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０７-３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５０】
４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（４６）
上記の固体をＥｔＯＨ中に溶解させ、３ｅｑのＮＨ４Ｃｌを投入し、２ｈ回流させた後に、室温まで冷却させ、濾過し乾燥させて薄い黄色の固体を取得し、収率は７６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６４-７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７-７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５１】
４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４７）
上記の固体をエタノール中に溶解させ、２ＮのＮａＯＨを投入して、７０℃下で２ｈ攪拌しながら反応させ、完了後に冷却させ、１．５ＮのＨＣｌを投入して、固体を取得し、濾過し乾燥させると、収率は９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３-７．３６（ｍ、３Ｈ）。
【００５２】
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４８）
【００５３】
【化１９】
0006621486.tif 000049
化合物４８の合成は４７と同じく、初期材料は、塩化ｐ−フルオロアセチルである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【００５４】
実施例５  Ｎ−（４−（（７−クロロ−６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１Ｓ）の合成
【００５５】
【化２０】
0006621486.tif 000050
５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４９）
１０ｇのミル酸を４０ｍｌのトリメチルオルトホルメート中に投入し、１００℃で３ｈ攪拌しながら反応させ、反応完了後に冷却させ、石油エーテルを添加することにより大量の沈殿が得られ、濾過させ、ＰＥで洗って生成物を取得し、精製無しで直接に次の段階に用いる。
【００５６】
５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５１）
１ｇ、６．１３ｍｍｏｌの２，６−ジクロロ−４−アミノピリジンをイソプロパノール中に溶解させた後に、２ｅｑの化合物４９を投入し、その後に１１０℃まで昇温させ、１ｈ攪拌しながら反応させた後に大量の固体が析出され、続いて２ｈ攪拌しながら反応させた後に、室温まで冷却させ、イソプロパノールで洗い、エーテルで洗って生成物を取得し、収率は９６％である。
【００５７】
上記のように得られた化合物ジフェニルエーテル中１０ｍｌ／ｇになるようにを懸濁させ、２２０℃まで昇温させ、１ｈ攪拌しながら反応させた後に大量の固体が析出され、室温まで冷却させた後に、大量のＰＥを投入して洗浄し、濾過して生成物を取得し、収率は９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００５８】
７−クロロ−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５２）
亜鉛の処理：一定量の亜鉛粉末を取った後に希塩酸を投入し、投入された希塩酸中により、亜鉛粉末はゆっくり泡立ち、室温下で３０ｍｉｎ攪拌して、亜鉛表面の酸化層を除去した後に、水を捨て、再度二回水洗いを行い、二回アセトンで洗い、二回エーテルで洗い、減圧乾燥させて準備する。
１ｅｑの化合物５１を乾燥のＭｅＯＨ溶液中に溶解させた後に、４ｅｑの亜鉛粉末を投入し、室温下で攪拌しながら１０ｅｑの酢酸を投入した後に、迅速に７０℃まで昇温させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に濾過させ、濃縮後に水を入れて固体を超音波をかけ、濾過させ、１：１のＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して目標化合物を取得し、収率は７４％であり、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００５９】
４，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（５３）
（３４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の化合物５２を１，２−ジクロロエタン中に溶解させ、（６５３μｌ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを投入し、（３４５μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）オキシ塩化リンを攪拌しながら滴下させ、７０℃下で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、室温まで冷却させた後に、氷水中に入れて、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節し、ＥＡで抽出し、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ９．４７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６０】
Ｎ−（４−（（７−クロロ−６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１Ｓ）
（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の化合物５３を無水ＤＭＦ中に溶解させ、１．１ｅｑのフェノールを投入した後に、１．１ｅｑのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを投入し、Ｎ２で三回置換させ、１１０℃下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈し、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は７６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３-８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６-７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８-１．５２（ｍ、４Ｈ）。
【００６１】
実施例６  Ｎ−（４−（（７−ジメチルアミノ−１，６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２Ｓ）の合成
【００６２】
【化２１】
0006621486.tif 000051
７−（ジメチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５４）
１ｅｑの化合物５２を乾燥のＤＭＦ溶液中に溶解させた後に、２ｅｑのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）を投入し、１１０℃まで昇温させた後に攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈し、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）。
【００６３】
４−クロロ−１，６−ナフチリジン−７−ジメチルアミン（５５）
１ｅｑの化合物５４を１，２−ジクロロエタン溶液中に溶解させた後に、３ｅｑのＤＩＥＡと２ｅｑのオキシ塩化リンを投入し、７０℃まで昇温させた後に攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【００６４】
Ｎ−（４−（（７−ジメチルアミノ−１，６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２Ｓ）
（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の化合物５５を無水ＤＭＦ中に溶解させ、１．１ｅｑのフェノールを投入した後に、１．１ｅｑのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを投入し、Ｎ２で三回置換し、１１０℃下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了后加入ＥＡ希釈、用飽和的ＮＨ４Ｃｌ溶液洗浄、飽和ＮａＣｌ洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は８１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．７４-７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４３-７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１４-７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５-６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５-６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７２-６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６３-６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）；ＥＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ］＋。
【００６５】
実施例７  Ｎ−（４−（（７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３Ｓ）の合成
【００６６】
【化２２】
0006621486.tif 000052
３−ブロモ−２−メトキシ−４−アミノピリジン（５６）
（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−アミノピリジンをＭｅＣＮ中に溶解させ、０℃下で少量ずつ（７．１８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＮＢＳを追加した後に、室温までゆっくり戻って攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、亜ジチオン酸ナトリウムで洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は７７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７（ｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）。
【００６７】
７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５９）
１ｅｑの３−ブロモ−２−メトキシ−４−アミノピリジンをイソプロパノール中に溶解させた後に、２ｅｑの化合物４９を投入し、その後に１１０℃まで昇温させた後に１ｈ攪拌しながら反応させたら大量の固体が析出され、２ｈ後に室温まで冷却させ、イソプロパノールで洗い、エーテルで洗ったら生成物である化合物５７が得られ、収率は９２％である。
【００６８】
上記のように取得された化合物をジフェニルエーテル中で１０ｍｌ／ｇになるよう懸濁させ、２２０℃まで昇温させた後に１ｈ攪拌しながら反応させたら大量の固体が析出され、室温まで冷却させ、大量の石油エーテルを投入して洗浄し、濾過したら生成物である化合物５８が得られ、収率は９６％である。
【００６９】
上記の固体をメタノール中に溶解させ、２ｅｑのギ酸アンモニウムを投入した後に、１０％重量の１０％Ｐｄ／Ｃを投入し、６０℃下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に、冷却し濾過させ、濾液を濃縮した後に、ＥＡで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると化合物５９が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【００７０】
４−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（６０）
（３３２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の化合物５９を２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、（６５３μｌ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを投入し、攪拌しながら（３４５μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを滴下させ、７０℃下で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させた後に、室温まで冷却させ、その後に氷水中に入れ、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節し、ＥＡで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）。
【００７１】
Ｎ−（４−（（７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３Ｓ）
合成経路は２Ｓと同じく、初期材料は化合物６０である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８-７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５５-１．３６（ｍ、４Ｈ）である。
【００７２】
実施例８  ４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロアニリン（４Ｓ）の合成
【００７３】
【化２３】
0006621486.tif 000053
８−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン（６１）
（４８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の化合物５８を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、攪拌しながら（３４５μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを滴下し、室温下で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に氷水中に入れて、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節し、ＥＡで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）。
【００７４】
８−ブロモ−４−クロロ−７−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン（６２）
３ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を取って丸底フラスコ中に入れ、氷浴下で（５１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の化合物６１を少量ずつ追加し、攪拌して溶解させた後に１８０℃のオイルバスに入れて１０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に室温まで冷却させ、少量のＥＡを投入して希釈させ、大量のＤＣＭを投入し、静置して大量の固体を取得した後に、濾過させる。フィルターケーキをＭｅＣＮで溶解させ、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節して大量の黄色の固体を取得する。濾過後に、フィルターケーキが乾燥された後にフラッシュカラムで黄色の固体である目標化合物を取得し、収率は８４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７５】
７−（４−モルホリンエトキシ）−８−ブロモ−４−クロロ−１，６−ナフチリジン（６３）
（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の化合物６２を４０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、攪拌しながら（１．１４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシエチルモルホリンと（１．５８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムを投入し、室温下で１０ｍｉｎ攪拌した後に、（２．２８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを投入し、（１．７ｍｌ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤをゆっくり滴下した後に、室温下で６ｈ攪拌し、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で二回洗浄して有機相を取り、有機相をｐＨが３である希ＨＣｌで二回洗浄して、無機相を取り、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節し、ＥＡで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は７３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７-３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ、４Ｈ）。
【００７６】
４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロアニリン（４Ｓ）
合成経路は２Ｓであり、初期材料は６３とＰ−ヒドロキシ−３−フルオロアニリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３-６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３-３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８９-２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６３-２．５３（ｍ、４Ｈ）。
【００７７】
実施例９  ２−フルオロ−Ｎ１−（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）フェニル−１，４−ジアミン（５Ｓ）の合成
【００７８】
【化２４】
0006621486.tif 000054
（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ）の化合物４Ｓを４０ｍｌのメタノール中に溶解させ、（０．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを投入した後に、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを投入し、６０℃下で３０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に、冷却して濾過させ、濾液を濃縮した後に、ＥＡで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィーで生成物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８-７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９-７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６-２．６２（ｍ、４Ｈ）。
【００７９】
実施例１０  Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６Ｓ）の合成
【００８０】
【化２５】
0006621486.tif 000055
合成経路は２Ｓと同じく、初期材料は化合物６３と化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１８-７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７-２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４１-２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５５-１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【００８１】
実施例１１  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（７Ｓ）の合成
【００８２】
【化２６】
0006621486.tif 000056
合成経路は５Ｓと同じく、初期材料は６Ｓである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０-７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５-３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６-２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５４-１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【００８３】
実施例１２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンプロポキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（８Ｓ）の合成
【００８４】
【化２７】
0006621486.tif 000057
４−クロロ−７−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン（６４）
３ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を丸底フラスコ中に入れ、氷浴下で（３６７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の６０を少量ずつ投入し、攪拌しながら溶解させた後に１５０℃のオイルバスに移動して２ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に室温まで冷却させた後に、氷中に入れ、２ＮのＮａＯＨでｐＨを８に調節し、ＥＡで複数回抽出し、濃縮する。フラッシュカラムで黄色の固体である目標化合物を取得できるが、化合物が不安定であるため、収率も不安定であり、収率は４１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
【００８５】
４−（３−（（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−７−アルキル）オキシ）プロピル）モルホリン（６５）
合成経路は化合物６３と同じく、初期材料はＮ−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３-３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６０-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５２-２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８６】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンプロポキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（８Ｓ）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６５と化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６０-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２７-７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２-３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４９-２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．０４-１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５-１．３６（ｍ、４Ｈ）。
【００８７】
実施例１３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−アルキル）メトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（９Ｓ）の合成
【００８８】
【化２８】
0006621486.tif 000058
４−クロロ−７−（（１−メチルピペリジン−４−アルキル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン（６６）
化合物６６の合成は化合物６３と同じく、初期材料は４−ピペリジンメタノールであり、収率は６３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３-２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９５-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５４-１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３３-１．１６（ｍ、１Ｈ）。
【００８９】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−アルキル）メトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（９Ｓ）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６６と化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６１-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１-２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１９-１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７７-１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５６-１．３２（ｍ、４Ｈ）。
【００９０】
実施例１４  Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１０Ｓ）の合成
【００９１】
【化２９】
0006621486.tif 000059
８−ブロモ−４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジン（６７）
合成経路は６３と同じく、初期材料は化合物６２と１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９-２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５４-２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【００９２】
Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１０Ｓ）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６７と化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１-３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８-２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５６-１．３２（ｍ、４Ｈ）。
【００９３】
実施例１５  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１１Ｓ）の合成
【００９４】
【化３０】
0006621486.tif 000060
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物１０Ｓである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１８-７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７-２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４１-２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５５-１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【００９５】
実施例１６  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１２Ｓ）の合成
【００９６】
【化３１】
0006621486.tif 000061
４−（２−（（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−７−アルキル）オキシ）エチル）モルホリン（６８）
合成経路は化合物６３と同じく、初期材料は化合物６４と４−ヒドロキシエチルモルホリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２-３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１-２．５３（ｍ、４Ｈ）。
【００９７】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１２Ｓ）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６８と化合物３１である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１-７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３-７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６３-１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
実施例１７  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）アミノ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（１３Ｓ）の合成
【００９９】
【化３２】
0006621486.tif 000062
１ｅｑの化合物６８を乾燥のＤＭＦ溶液中に溶解させた後に、１．２ｅｑの６８を投入し、１３０℃まで昇温させた後に攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は７２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８４-７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６-３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１-２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．５５-１．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０１００】
実施例１８  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロピル−１，１−ジアミド（１４Ｓ）の合成
【０１０１】
【化３３】
0006621486.tif 000063
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６８と化合物２７である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０-７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３７-７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２１-７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６-３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６-２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５１-１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１０２】
実施例２２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（１５Ｓ）の合成
【０１０３】
【化３４】
0006621486.tif 000064
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６８と化合物３６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２-８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７１-７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．５３-７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０-４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０２-３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６９-３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５３-２．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０１０４】
実施例２３  １−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（１６Ｓ）の合成
【０１０５】
【化３５】
0006621486.tif 000065
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６８と化合物４２である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７４-７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５６-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２-３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１-２．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０１０６】
実施例２４  １−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１７Ｓ）の合成
【０１０７】
【化３６】
0006621486.tif 000066
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（６９）の合成
（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の２５溶液を３ｍｌのＴＦＡ中に投入し、３％のトリフルオロメタンスルホン酸を投入して、室温下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１０８】
１−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１７Ｓ）の合成
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６８と化合物６９である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７-６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９-３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１-２．５６（ｍ、４Ｈ）。
【０１０９】
実施例２５  Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミド（１８Ｓ）の合成
【０１１０】
【化３７】
0006621486.tif 000067
（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の４Ｓを１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、３ｅｑのＤＩＥＡを投入して、０°Ｃまで冷却する。１．５ｅｑの塩化フェニルアセチルをゆっくり追加し、続いて温度を保ちながら１ｈ攪拌して反応させる。反応完成後に、ＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。収率は８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６３-３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０-２．５０（ｍ、４Ｈ）。
【０１１１】
実施例２６  Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（１９Ｓ）の合成
【０１１２】
【化３８】
0006621486.tif 000068
（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の化合物４Ｓと（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の化合物４７を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、室温下で（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔや（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）ＥＤＣを投入し、室温下で攪拌し、ＴＬＣで追跡し反応させ、反応完了後にほとんどのＤＣＭを蒸発させ、ＥＡを投入して抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ｐＨ＝３の水で洗い、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を追加して乾燥させ、濃縮して粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。収率は６３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６-８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７４-７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６３-７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４-３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０-２．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０１１３】
実施例２７  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（２０Ｓ）の合成
【０１１４】
【化３９】
0006621486.tif 000069
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物１９Ｓである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．３１（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１７-８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５０-７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５-３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８-２．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０１１５】
実施例２８  Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（２１Ｓ）の合成
【０１１６】
【化４０】
0006621486.tif 000070
合成経路は化合物１９Ｓと同じく、初期材料は化合物４Ｓと化合物４８である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．３９（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８-８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８１-７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．３４-７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１-３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１-２．５３（ｍ、４Ｈ）。
【０１１７】
実施例２９  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（２２Ｓ）の合成
【０１１８】
【化４１】
0006621486.tif 000071
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物２１Ｓである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１３．２６（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１６-８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７６-７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５５-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０-７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３-３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１-２．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０１１９】
実施例３０  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２３Ｓ）の合成
【０１２０】
【化４２】
0006621486.tif 000072
Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（７０）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６３と化合物２８である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９-７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６-７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７-３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８-２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５７-１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０１２１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２３Ｓ）
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物７０である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ９．４８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２８-７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０-４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８０-３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．０８-３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８５-２．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）。
【０１２２】
実施例３１  Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２４Ｓ）の合成
【０１２３】
【化４３】
0006621486.tif 000073
Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（７１）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物６３と化合物２９である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２５-７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６４-３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５-２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５４-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０１２４】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリンエトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２４Ｓ）
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物７１である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５-７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３-７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６-６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７９-３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８-２．５７（ｍ、４Ｈ）、１．８３-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８-１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０１２５】
実施例３２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（ピリジン−４−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２５Ｓ）の合成
【０１２６】
【化４４】
0006621486.tif 000074
８−ブロモ−４−クロロ−７−（２−（ピリジン−４−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル（７２）
合成経路は化合物６３と同じく、初期材料は化合物６２と１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２７】
Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（２−（ピリジン−４−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（７３）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物７２和化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４９-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４-１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０１２８】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（ピリジン−４−アルキル）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２５Ｓ）
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物７３である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９-７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１０-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０１２９】
実施例３３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（（１−モルホリノプロピル−２−アルキル）オキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２６Ｓ）の合成
【０１３０】
【化４５】
0006621486.tif 000075
４−（２−（（８−ブロモ−４−クロロ−１，６−ナフチリジニル−７−アルキル）オキソ）プロピル）モルホリン（７４）
合成経路は化合物６３と同じく、初期材料は化合物６２とＮ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８-５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５-２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．８１-１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３１】
Ｎ−（４−（（８−ブロモ−７−（（１−モルホリンプロピル−２−アルキル）オキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（７５）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物７４と化合物２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８-７．２５（ｍ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２-５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ），２．６３-２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８６-１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３-１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３２】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（（１−モルホリノプロピル−２−アルキル）オキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２６Ｓ）
合成経路は化合物５Ｓと同じく、初期材料は化合物７５である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２２-７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８-５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５５-３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．７８-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０-２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５２-１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３３】
実施例３４  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−モルホリン−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２７Ｓ）の合成
【０１３４】
【化４６】
0006621486.tif 000076
７−モルホリン−１，６−ナフチリジニル−４（１Ｈ）−オン（７６）
（３４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の化合物５２をモルホリン中に溶解させ、１９０℃下で１ｈ反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に室温まで冷却させ、エーテルを入れて沈殿させた後に濾過させ、エーテルで洗って粗生成物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５-３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５４-３．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−モルホリン−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２７Ｓ）
合成経路は化合物２Ｓと同じく、初期材料は化合物７６である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６２-７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４-３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７５-３．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５７-１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０１３６】
実施例３５  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（４−モルホリンピペリジン−１−イル）−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２８Ｓ）の合成
【０１３７】
【化４７】
0006621486.tif 000077
合成経路は化合物２７Ｓと同じく、初期材料は４−（４−ピペリジニル）モルホリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３-７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４-３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．０４-２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６７-２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５２-２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０４-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８７-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６９-１．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０１３８】
実施例３６  （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（３−メチルモルホリン）エトキシ）−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（２９Ｓ）の合成
【０１３９】
【化４８】
0006621486.tif 000078
合成経路は化合物２６Ｓと同じく、初期材料は化合物６２と（Ｓ）−２−（３−メチルモルホリン）エタノールである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０-７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２-３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３１-３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９５-２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６５-２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８５-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６３-１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４０】
実施例３７  （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（３−メチルモルホリン）エトキシ）−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３０Ｓ）の合成
【０１４１】
【化４９】
0006621486.tif 000079
合成経路は化合物２６Ｓと同じく、初期材料は化合物６２と（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリン）エタノールである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５-７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７-７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６-３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５-３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３７-３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０１-２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７０-２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８７-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８-１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
実施例３８  Ｎ−（４−（（７−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３１Ｓ）の合成
【０１４３】
【化５０】
0006621486.tif 000080
合成経路は化合物２６Ｓと同じく、初期材料は化合物６２と２−（１Ｈ−イミダゾール−１−アルキル）エタノールである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３-７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２４-７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１-６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６７-１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
実施例３９  Ｎ−（４−（（７−（４−ベンジルピペラジニル−１−イル）−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３２Ｓ）の合成
【０１４５】
【化５１】
0006621486.tif 000081
合成経路は化合物２７Ｓと同じく、初期材料は４−ベンジルモルホリンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２３-７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４-３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．６９-２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．８４-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
実施例４０  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリジンケトン［２，３−ｂ］ジアジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３３Ｓ）の合成
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンケトン［２，３−ｂ］ジアジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３４Ｓ）の合成
【０１４７】
【化５２】
0006621486.tif 000082
Ｎ−（４−（（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（８８）
（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、１．１ｅｑの２６を投入した後に、１．１ｅｑのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを投入して、Ｎ２で三回置換させ、８０℃下で１ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、８１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１４８】
Ｎ−（４−（（２，３−ジアミノピリジン−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（８９）
１ｅｑの化合物８８を２０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ＝１：１）溶液中に溶解させた後に、４ｅｑのＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏを投入して、０℃下で攪拌しながら少量ずつ２ｅｑのＮａＢＨ４を投入し、続いて１０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．０２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２０-７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２-１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０１４９】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリジンケトン［２，３−ｂ］ジアジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３３Ｓ）の合成
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンケトン［２，３−ｂ］ジアジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３４Ｓ）の合成
（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の化合物８９をエタノール中に溶解させ、６０℃下で攪拌しながら２ｅｑのアルデヒドエチルアセテートのトルエン溶液を投入し、続いて３ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得する。収率について、３３Ｓ：３１％、３４Ｓ：４８％である。３３Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８-１．３６（ｍ、４Ｈ）。３４Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０１５０】
実施例４１  Ｎ−（４−（（７−（（１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルバミド（３５Ｓ）の合成
【０１５１】
【化５３】
0006621486.tif 000083
合成経路は２７Ｓと同じく、初期材料はＮ−エチル−４−アミノ−３−フルオロピペリジンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４１-７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３-４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０６-３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２３-２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８３-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５７-２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１９-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例４２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−モルホリン−２−アセトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３６Ｓ）の合成
【０１５３】
【化５４】
0006621486.tif 000084
合成経路は化合物２６Ｓと同じく、初期材料は化合物６２と２−ヒドロキシ−１−モルホリンアセトアミドである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１-７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１３-７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０７-７．００（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７９-３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６８-３．５６（ｍ、４Ｈ）、１．８０-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．５７（ｍ、２Ｈ）である。
【０１５４】
実施例４３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−（３−オキソモルホリン）エトキシ）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３７Ｓ）の合成
【０１５５】
【化５５】
0006621486.tif 000085
合成経路は化合物２６Ｓと同じく、初期材料は化合物６２と２−ヒドロキシエチル−２−モルホリンケトンである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  １０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４-７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９３-３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６７-３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８６-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５-１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１５６】
実施例４４  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３８Ｓ）の合成
【０１５７】
【化５６】
0006621486.tif 000086
（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の化合物１Ｓをジオキサン水中（ｖ：ｖ＝３：２）中に溶解させた後に、２ｅｑのリン酸カリウムを投入し、２ｅｑの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを投入し、Ｎ２雰囲気下で１３０℃下で３ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は８１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０-７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３０-７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８４-１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３-１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
実施例４５  Ｎ−（４−（（７−（１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（３９Ｓ）の合成
【０１５９】
【化５７】
0006621486.tif 000087
合成経路は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１-７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３１-７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０-７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９-１．４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６０】
実施例４６  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４０Ｓ）の合成
【０１６１】
【化５８】
0006621486.tif 000088
化合物３９Ｓをテトラヒドロフラン中に溶解させ、室温下で攪拌しながら２ｅｑのＤＩＥＡを投入した後に、ゆっくり１．１ｅｑのメチルスルホニルクロリドを滴下させ、続いて室温下で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９３-８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２-７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０９-７．００（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８５-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０１６２】
実施例４７  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−（イソプロピル）−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４１Ｓ）の合成
【０１６３】
【化５９】
0006621486.tif 000089
合成経路は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３-７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３０-７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４-７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５-１．６０（ｍ、８Ｈ）。
【０１６４】
実施例４８  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−（ピペリジン−４−アルキル）−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４２Ｓ）の合成
【０１６５】
【化６０】
0006621486.tif 000090
化合物９６の合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾリル−１−イル］ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチルである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７-８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５-７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６-４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０３-２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３０-２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７-１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８８-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６６-１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１６６】
化合物９６をＤＣＭ中に溶解させた後に、５％のＴＦＡを投入し、室温下で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し反応させ、反応完了後に濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで生成物４２Ｓを取得する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１-７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３-４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８-３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２７-３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４８-２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６９-１．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０１６７】
実施例４８  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−アルキル）−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４３Ｓ）の合成
【０１６８】
【化６１】
0006621486.tif 000091
化合物４２Ｓをアセトニトリル中に溶解させ、室温下で攪拌しながら２ｅｑの炭酸セシウムを投入した後に、２ｅｑの２−ヨードプロパンを滴下させ、８５℃まで昇温させた後に攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後にＥＡを投入して希釈させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで目標化合物を取得し、収率は６７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ），８．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４４-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３-６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９-６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９-５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７３-４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６７-３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４６-２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４２-１．３９（ｍ、８Ｈ）。
【０１６９】
実施例４９  Ｎ−（４−（（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４５Ｓ）の合成
【０１７０】
【化６２】
0006621486.tif 000092
７−ブロモ−４−クロロ−１，６−ナフチリジニル（９７）
化合物９７の合成は５３と同じく、初期材料は２，６−ジブロモ−４−アミノピリジンである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）である。
【０１７１】
４−（４−クロロ−１，６−ナフチリジニル−７−アルキル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（９８）
化合物９７の合成は３８Ｓと同じく、初期材料は３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルであり、反応温度は５０℃である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７２】
Ｎ−（４−（（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４５Ｓ）
化合物４５Ｓの合成は１Ｓと同じく、初期材料は９８と２６である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７３】
実施例５０  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（ピリジン−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４６Ｓ）の合成
【０１７４】
【化６３】
0006621486.tif 000093
化合物４６Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１７-７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３-１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０-１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７５】
実施例５１  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（ピリミジン−５−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４７Ｓ）の合成
【０１７６】
【化６４】
0006621486.tif 000094
化合物４７Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓとピリミジン−５−イルボロン酸エステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、２Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１-７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０１７７】
実施例５２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（４−ニトロフェニル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４８Ｓ）の合成
【０１７８】
【化６５】
0006621486.tif 000095
化合物４８Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０１７９】
実施例５２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（４９Ｓ）の合成
【０１８０】
【化６６】
0006621486.tif 000096
化合物４９Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと３，４−ジフルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４-８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．６０-７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５-１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０１８１】
実施例５３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（４−モルホリンフェニル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５０Ｓ）の合成
【０１８２】
【化６７】
0006621486.tif 000097
化合物５０Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物１Ｓと４−モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８-７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６-３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３１-３．１９（ｍ、４Ｈ）、１．５４-１．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０１８３】
実施例５４  Ｎ−（４−（（７−（イソキサゾール−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５１Ｓ）の合成
【０１８４】
【化６８】
0006621486.tif 000098
Ｎ−（４−（（７−ブロモ−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（９９）
化合物９９の合成は１Ｓと同じく、必要な原料は４−クロロ−７−ブロモ−１，６−ナフチリジニルである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５-７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１-１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３５-１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
Ｎ−（４−（（７−（イソキサゾール−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５１Ｓ）
化合物５１Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物９９と４−イソオキサゾリル酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、２Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０-１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０１８６】
実施例５５  Ｎ−（４−（（７−（イソチアゾール−３−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５２Ｓ）の合成
【０１８７】
【化６９】
0006621486.tif 000099
化合物５２Ｓの合成は化合物３８Ｓと同じく、初期材料は化合物９９と３−イソチアゾールボロン酸ピナコールエステルである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１８８】
実施例５６  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−アルキル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５３Ｓ）の合成
【０１８９】
【化７０】
0006621486.tif 000100
化合物５３Ｓの合成は４５Ｓと同じく、必要な原料は４−クロロ−７−ブロモ−１，６−ナフチリジニルである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１-７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８-７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５６-７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
実施例５７  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−アルキル）−１，６−ナフチリジニル−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルバミド（５４Ｓ）の合成
【０１９１】
【化７１】
0006621486.tif 000101
化合物５３Ｓの合成は４５Ｓと同じく、必要な原料は４−クロロ−７−ブロモ−１，６−ナフチリジニル。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２-７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
実施例５８  Ｎ−（４−（（３−クロロピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５５Ｓ）の合成
【０１９３】
【化７２】
0006621486.tif 000102
２００ｍｇの３３Ｓをアセトニトリル中に溶解させた後に、２ｅｑのＤＩＥＡを投入し、室温下でオキシ塩化リンを０．５ｍｌ滴下し、攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムで最終的に生成物５５Ｓを取得し、収率は８０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８-１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０１９４】
実施例５９  Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５６Ｓ）の合成
【０１９５】
【化７３】
0006621486.tif 000103
反応操作は５５Ｓと同じく、原料は３４Ｓであり、収率は８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１-１．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０１９６】
実施例６０  Ｎ−（４−（（３−モルホリンピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５７Ｓ）の合成
【０１９７】
【化７４】
0006621486.tif 000104
室温下で２０ｍｇの５５Ｓをテトラヒドロフラン中に溶解させ、モルホリンを０．５ｍＬ投入し、室温下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にカラムで目標化合物を取得する。やや黄色の固体生成物が得られ、収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１９８】
実施例６１  Ｎ−（４−（（２−モルホリンピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５８Ｓ）の合成
【０１９９】
【化７５】
0006621486.tif 000105
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５６Ｓであり、収率は７４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２-７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８-３．６３（ｍ、８Ｈ）、１．５２-１．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０２００】
実施例６２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（５９Ｓ）の合成
【０２０１】
【化７６】
0006621486.tif 000106
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５５ＳとＮ−メチルピペラジンであり、収率は４４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０-３．８３（ｍ、４Ｈ）、２．５０-２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５１-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０２０２】
実施例６３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（２−モルホリンエトキシ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６０Ｓ）の合成
【０２０３】
【化７７】
0006621486.tif 000107
室温下で４ｅｑの２−モルホリンエタノールをテトラヒドロフラン溶液中に投入した後に、１．５ｅｑのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを投入し、１０ｍｉｎ攪拌しながら反応させた後に、１ｅｑの５５Ｓを投入し、続いて攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に、ＥＡで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで生成物を取得する。やや黄色の固体が得られ、収率は６２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８-３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６-２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５６-  １．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０２０４】
実施例６４  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（３−モルホリンプロポキシ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６１Ｓ）の合成
【０２０５】
【化７８】
0006621486.tif 000108
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５５Ｓと３−モルホリンプロパノールであり、収率は４２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６-３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．７０-２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４９-２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１１-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５４-１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０２０６】
実施例６５  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６２Ｓ）の合成
【０２０７】
【化７９】
0006621486.tif 000109
２０ｍｇの５５ＳとＮ−（３−アミノプロピル）モルホリン１００μＬをテトラヒドロフラン溶液中に溶解させ、オイルバスに入れて６０°Ｃ下で攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで追跡し、反応完了後に、ＥＡで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで生成物を取得する。白色の固体が得られ、収率は６２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８-３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４７-３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．８４-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５２-１．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０２０８】
実施例６６  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６３Ｓ）の合成
【０２０９】
【化８０】
0006621486.tif 000110
反応操作は６２Ｓと同じく、原料は５６ＳとＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンであり、収率は６６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５-３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４４-２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．７６-１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５４-１．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０２１０】
実施例６７  Ｎ−（４−（（２−ピペラジニルピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６４Ｓ）の合成
【０２１１】
【化８１】
0006621486.tif 000111
反応操作は６２Ｓと同じく、原料は５６Ｓとピペラジンであり、収率は４５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２７-７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０５-７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５-３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．１１-２．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７１-  １．６２（ｍ、４Ｈ）。
【０２１２】
実施例６８  Ｎ−（４−（（２−ピペラジニルピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６５Ｓ）の合成
【０２１３】
【化８２】
0006621486.tif 000112
反応操作は６２Ｓと同じく、原料は５６Ｓとピペラジンであり、収率は４８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３-３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．８６-２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５０-１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０２１４】
実施例６９  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−アルキル）エトキシ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６６Ｓ）の合成
【０２１５】
【化８３】
0006621486.tif 000113
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５６Ｓと１−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジンであり、収率は６３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３-７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８７-７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０-２．７６（ｍ、７Ｈ）、１．９０-１．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０２１６】
実施例７０  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（２−モルホリンエトキシ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６７Ｓ）の合成
【０２１７】
【化８４】
0006621486.tif 000114
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５６Ｓと２−モルホリンエタノールであり、収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４-４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６８-３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．８４-２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６０-２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６０-１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０２１８】
実施例７１  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（３−モルホリンプロポキシ）ピリジン［２，３−ｂ］ピラジン−８−アルキル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジアミド（６８Ｓ）の合成
【０２１９】
【化８５】
0006621486.tif 000115
反応操作は５７Ｓと同じく、原料は５６Ｓ及３−モルホリンプロパノールであり、収率は６４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７６-８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２-７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４-３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．５０-２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９-１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０２２０】
実験実施例
実験実施例１：ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対するピリド-アザヘテロサイクリック化合物の阻害効果
キナーゼｃ−Ｍｅｔに対する受容体チロシンの分子レベルでの酵素活性阻害予備評価実験
１．試験方法
酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１をカリウムイオン無しのＰＢＳ（１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２−７．４）で２０μｇ／ｍｌに希釈させ、１２５μＬ／ウェルで被覆したＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ、酵素免疫測定法）プレートに配置し、３７℃で１２−１６時間反応させる。ウェル中の液体を廃棄した後に、プレートを洗い、２００μＬ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０のＰＢＳ含有する）で三回プレートを洗い、毎回５分である。３７℃のオーブン中でＥＬＩＳＡプレートを１−２時間乾燥させる。
【０２２１】
ウェル毎に反応緩衝液（５０ｍＭの４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）であってｐＨが７．４、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ））で希釈されたアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）溶液５０μＬを投入し、最終濃度は５μＭである。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で適応的な濃度に希釈され、１μＬ／ウェル又は応じる濃度のＤＭＳＯを含有し（陰性対照ウェル）、また４９μＬ反応緩衝液で希釈されたｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン組換えタンパク質で反応を開始させ、毎回の実験でＡＴＰ無しの対照ウェルを二つ設ける必要がある。３７℃の振とう器（１００ｒｐｍ）に配置して１時間反応させる。Ｔ−ＰＢＳでプレートを三回洗う。一次抗体ＰＹ９９の希釈液を１００μＬ／ウェル追加し、３７℃の振とう器で０．５時間反応させる。Ｔ−ＰＢＳでプレートを三回洗う。二次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスのＩｇＧ希釈液を１００μＬ／ウェル追加し、３７℃の振とう器反応で０．５時間反応させる。Ｔ−ＰＢＳでプレートを三回洗う。２ｍｇ／ｍｌのＯ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）発色液１００μＬ／ウェルを追加し（０．０３％Ｈ２Ｏ２を含有する０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈する）、２５℃の暗所で１−１０分反応させる。（ＯＰＤを溶解する時に超音波が必要であり、発色液は現場で作って使用する必要がある）。２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を５０μＬ／ウェルに入れて反応を中止させ、可変波長マイクロプレートマイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  １９０で読み取ると、波長は４９０ｎｍである。
【０２２２】
サンプルの阻害率は、以下の式で得られる。
【０２２３】
【数１】
0006621486.tif 000116
上記でスクリーニングされたｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を効果的に阻害する化合物（１０−５Ｍで受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔに対する化合物の阻害率＞５０％）を勾配濃度にし、ＩＣ５０評価を行う。各化合物の分子レベルでのプロテインチロシンキナーゼの阻害に関するＩＣ５０値を４パラメーター法によって計算し、その結果を、それらの濃度範囲に従って以下の表１に分類した。
【０２２４】
表１  ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性及びそのｃ−Ｍｅｔ媒介性ＥＢＣ−１細胞増殖の阻害活性
【０２２５】
【表１】
0006621486.tif 000117
0006621486.tif 000118
0006621486.tif 000119
【０２２６】
ａ  被測定化合物はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する。Ａ：１ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０ｎＭ；Ｂ：１０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭ；Ｃ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ；Ｄ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；ＮＤ：テストされていない。
【０２２７】
結果：研究によると、複数の本発明の化合物はｃ−Ｍｅｔキナーゼに対して異なる阻害活性を有し、一部の化合物は１０ｎＭ濃度下でｃ−Ｍｅｔキナーゼに対して非常に強い阻害効果を有し、その半阻害濃度は１ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０ｎＭである。本発明の化合物は効果的にｃ−Ｍｅｔキナーゼに作用し、新しい構造を有するｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤である。
【０２２８】
実験実施例２：ｃ−Ｍｅｔ媒介性細胞株の増殖に対する本発明の化合物の影響
非小細胞癌細胞ＥＢＣ−１細胞（ＭＥＴ遺伝子増幅によってＭｅｔが続いて細胞株を活性化させ、Ｍｅｔ依存性腫瘍細胞株である）に対する化合物の増殖阻害はスルホニルモノＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ，ＳＲＢ）染色方法で検出される。１ウェルあたり９０μＬの９６ウェル培養プレートに固定数量の対数増殖期のＥＢＣ−１細胞を接種し、一晩インキュベートした後に、化合物又は溶媒対照の濃度をそれぞれ１０μＬずつ３回ずつ加える。化合物を７２時間作用させた後に、付着細胞を培養培地から取り出し、４℃で１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（１００μＬ／ウェル）で１時間固定させ、続いて蒸留水で５回洗い、室温下で乾燥させた後に、ＳＲＢ溶液（１％氷酢酸中４ｍｇ／ｍＬ）を各ウェル１００μＬに追加し、室温下で１５分間インキュベートした後に、結合していないＳＲＢを１％トリフルオロ酢酸で洗浄し、室温下で乾燥させた後に、１００μＬの１０ｍＭトリス溶液を各ウェルに添加し、５１５ｎＭの波長での光学濃度（ＯＤ）をＶＥＲＳＭａｘマイクロプレートリーダーで測定した。以下の式で腫瘍細胞増殖に対する化合物の阻害率を計算した。阻害率（％）＝（ＯＤ対照ウェル−ＯＤ投薬ウェル）／ＯＤ対照ウェル×１００％。実験は２回繰り返された。ＩＣ５０データは、最初のスクリーニングセット濃度の試験結果に基づいて範囲を推定する。
【０２２９】
結果：本発明の複数の化合物は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの高発現を伴うＥＢＣ−１細胞の増殖に対して有意な阻害効果を示し、当該化合物がｃ−Ｍｅｔ活性化によって媒介される細胞増殖活性を阻害することができることを示している。具体的なデータは上記の表１が参照でき、表中のＮＤは関連テストが行われず、関連データがないことを示す。
【０２３０】
実験実施例３：複数のプロテインキナーゼに対する化合物７Ｓの阻害効果
実験方法は実験実施例１と同じく、実験結果は表２の通りである。
【０２３１】
表２．化合物７Ｓがチロシンキナーゼ活性に対する阻害率（％）
【０２３２】
【表２】
0006621486.tif 000120
上記の表から分かるように、本発明の化合物７Ｓはｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＲＥＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＰＨ−Ａ２等の複数種類のキナーゼに対して阻害活性を示し、新しい構造の複数のキナーゼ阻害剤である。
【０２３３】
実験実施例４：ラットに対する化合物７Ｓと８Ｓの薬物動態試験
１．投薬方案
オスであり、体重が２００−２２０ｇであるＳＤラット１４匹をランダムに４群に分けられ、各群に４匹又は３匹があり、ラットに７Ｓと８Ｓをそれぞれ胃内投与と静脈内投与し、化合物を５％ＤＭＳＯに溶解させ、５％ｔｗｅｅｎ−８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を添加した。サンプルの最終濃度は１ｍｇ／ｍｌであった。具体的に、表３の通りである。
【０２３４】
表３  ラットに対する化合物７Ｓと８Ｓの薬物動態試験投薬案
【０２３５】
【表３】
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試験前に１２ｈ断食し、自由に水を飲み、投薬後２ｈ同時に食べる。
【０２３６】
２．採血時間点及びサンプル処理：
胃内投与投薬：投薬後０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０及び２４ｈ；
静脈投薬：投薬後５ｍｉｎ、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４ｈ；
上記の設定時点で、ラットの後大脳静脈叢から０．３ｍｌの静脈血を採取し、ヘパリン処理したチューブ中に置き、１１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を分離し、−２０℃の冷凍庫で凍結させた。
【０２３７】
３．サンプルテスト和データ分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を採用してラット血漿中の化合物の濃度を測定する。
【０２３８】
Ｐｈｏｅｎｉｘ  １．３ソフト（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルを用いて投与後の薬物動態パラメーターを計算する。
【０２３９】
ピーク濃度Ｃｍａｘとピーク時間Ｔｍａｘは実際測定値である。
【０２４０】
薬物時間の曲線下の面積ＡＵＣ０−ｔ値：台形法を用いて計算；ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／ｋｅ、Ｃｔは最後の測定可能な時点での血中薬物濃度であり、ｋｅは除去速度定数である。
【０２４１】
除去半減期ｔ１／２＝０．６９３／ｋｅ；
平均保持時間ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ／ＡＵＣ。
【０２４２】
清掃率ＣＬ＝Ｄ／ＡＵＣ０−∞；
定常状態の分布容積Ｖｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴ
絶対的バイオアベイラビリティＦ＝（ＡＵＣ胃内投与×Ｄ静脈）／（ＡＵＣ静脈×Ｄ胃内投与）×１００％
実験データは表４と表５の通りである。
【０２４３】
表４  ５ｍｇ／ｋｇの７Ｓと８Ｓ化合物を静脈注射したラットの薬物動態パラメータ
【０２４４】
【表４】
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【０２４５】
表５  １０ｍｇ／ｋｇの化合物７Ｓと８Ｓを胃内投与したラットの薬物動態パラメータ
【０２４６】
【表５】
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結果によると、化合物７Ｓは良好な薬物動態特性を示す。バイオアベイラビリティＦ＝５１．８％であり、平均保持時間ＭＲＴ＝２．６ｈであり、半減期ｔ１／２＝１．６６ｈであり、薬物時間領域ＡＵＣ＝１６６５２ｈ＊ｎｇ／ｍｌである。
【０２４７】
実験実施例５：ヌードマウスのヒト肺癌ＥＢＣ−１異種移植片に対する化合物７Ｓの増殖阻害効果
実験方法
ＥＢＣ−１細胞を、５×１０６／匹の用量でそれぞれヌードマウスの右側の脇の下に皮下接種して異種移植片を形成した後に、これをヌードマウスで３世代継代させた後に使用した。増殖中の腫瘍組織を、滅菌条件下で約１．５ｍｍ３程度に切断した後に、ヌードマウスの右側の腋窩皮下に接種する。バーニーキャリパーで移植された腫瘍の直径を測定し、バーニーキャリパーでヌードマウス皮下移植腫瘍における移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍の平均体積が１２０〜１３０ｍｍ３になった時点でランダムに群分けした。７Ｓを、１００ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ群で２１日間連続して１日１回経口投与した（ｑｄ／２１、ｐｏ）。陽性対照薬物ＰＦ２３４１０６６  ５０ｍｇ／ｋｇを２１日間連続して１日１回経口投与した。溶媒の量は等量に制御された。全実験中に、異種移植片の直径を週に２回測定すると同時に、マウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）的計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。測定の結果により相対腫瘍体積が計算され（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）、計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ここで、Ｖ０は投薬される時に（即ち、ｄ０）測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回測定する時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、１）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であって、計算式は、Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％であり、ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶであり、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶであり；２）腫瘍体積増加阻害率ＧＩ％であって、計算式は、ＧＩ％＝［１−（ＴＶｔ−ＴＶ０）／（ＣＶｔ−ＣＶ０）］×１００％であり、ＴＶｔは治療群毎に測定された腫瘍体積であり、ＴＶ０は治療群が投薬される時に得られた腫瘍体積であり、ＣＶｔは対照群が毎回測定された腫瘍体積であり、ＣＶ０は対照群が投薬される時に得られた腫瘍体積であり、３）腫瘍重量阻害率であって、計算式は、腫瘍重量阻害率％＝（Ｗｃ−ＷＴ）／Ｗｃ×１００％であり、Ｗｃ：対照群腫瘍重量であり、ＷＴ：治療群腫瘍重量である。
【０２４８】
実験結果：図１と表６に示すように、化合物７Ｓを１００ｍｇ／ｋｇ群で１日１回経口投与し、２１日間連続に投与した結果、ヒト肺癌ＥＢＣ−１ヌードマウスの皮下異種移植の増殖に対して非常に有意な阻害効果を有し、２１日目にＴ／Ｃパーセントが９．５８％であった。化合物７Ｓを１０ｍｇ／ｋｇ群で１日１回経口投与し、２１日間連続に投与した結果、ヒト肺癌ＥＢＣ−１ヌードマウスの皮下異種移植の増殖に対して非常に有意な阻害効果を有し、２１日目にＴ／Ｃパーセントが４６．２４％であった。陽性対照薬物ＰＦ２３４１０６６を５０ｍｇ／ｋｇ群で１日１回経口投与し、２１日間連続に投与した結果、ＥＢＣ−１ヌードマウスの皮下異種移植の増殖に対して非常に有意な阻害効果を有し、２１日目に全てのマウス腫瘍が完全に溶解し、Ｔ／Ｃパーセントが０．００％であった。各投与群のマウスは投与中良好な状態であり、マウスは死亡しなかった。
【０２４９】
表６．  ヒト肺癌ＥＣＤ−１のヌードマウスの異種移植片に対する７Ｓの実験治療効果
【０２５０】
【表６】
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＊ｐ＜０．００１、「（）」内は腫瘍退行マウスの数である。
【図１】
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