(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２８４】
0006577943.tif 000330
［式中：
Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ４は、任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、−Ｘ−ＰＯＬＹで置換されたピロリジニル基を形成し、該ピロリジニル基は、さらに置換され得、Ｘは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、及びＰＯＬＹはポリ（アルキレンオキシド）オリゴマーである］
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、または１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、任意選択で置換されている低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＰＯＬＹがポリ（エチレンオキシド）オリゴマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＰＯＬＹが、ヒドロキシル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択されるエンドキャッピング基でエンドキャッピングされている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＰＯＬＹが１〜３０個のモノマーで作られる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
構造：
【化３０８】
0006577943.tif 000331
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される）である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１〜２０である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１〜１０である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート；および
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
以下の構造：
【化３１７】
0006577943.tif 000332
［式中：
Ｒ１は、
【化３１８】
0006577943.tif 000333
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、〜ＣＦ３、及び〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化３１９】
0006577943.tif 000334
〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、〜ＮＨ２、及び〜ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される）、及び〜ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、〜ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹからなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され；
ＰＯＬＹはポリ（アルキレンオキシド）オリゴマーであり；及び
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され；及び
Ｒ６は、Ｒ５もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはＲ５は水素である］
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化３２１】
0006577943.tif 000335
［式中、Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ＰＯＬＹはポリ（アルキレンオキシド）オリゴマーである］
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ−ＰＯＬＹが〜Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化３２５】
0006577943.tif 000336
［式中：
（ｎ）は１〜３０の整数であり；
Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、〜Ｈ、〜ＣＨ３、及び〜ＣＦ３からなる群から選択される］
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、該化合物が投薬形態で存在する、組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、該組成物が、それを必要としている患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１４年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９２９，６８５号明細書、及び２０１３年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／８４１，０４２号明細書の両方に対する優先権の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願の開示は、全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、新規化合物及びκオピオイド受容体の作動薬としてのその使用に関する。本開示はまた、化合物の調製方法及びかかる化合物を含有する医薬組成物にも関する。本明細書に記載される化合物は、（特に）創薬、薬物療法、生理学、有機化学及び高分子化学の分野に関連し、及び／又はそのような分野における用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
κオピオイド受容体で完全作動特性を呈するκオピオイド作動薬は、痛み、特に内臓痛の前臨床モデルで有効であることが広く示されている。κオピオイド作動薬は、乱用傾向、胃腸管通過阻害及び呼吸抑制を含めたμオピオイド作動薬の副作用のいくつかを欠くことが分かっている。しかしながらκオピオイド作動薬は、鎮痛用量で不快及び鎮静などの併発する副作用を生じることが分かっている。結果として、これらの副作用の存在が、臨床的に有用な鎮痛薬としてのκオピオイド作動薬の開発を妨げている。
【０００４】
鎮痛以外に、κ作動薬はインビトロ及びインビボの両方で抗炎症効果を示している。加えて、やや末梢に制限されたκオピオイド作動薬であるアシマドリンが、現在、過敏性腸症候群の治療に向けて試験段階にある。その限られたＣＮＳ侵入に起因して、アシマドリンは、制限が少ないκ作動薬に付随する副作用の程度を低減し得るが、試験はなおも進行中である。別の知られているκオピオイド作動薬、エナドリン及びスピラドリンなどは、ＣＮＳ（中枢神経系）に侵入して不快を引き起こすため、臨床開発はされてこなかった。さらに、今日に至るまで、混合作動薬（κ及びμ受容体に作用する）が市販されているが、完全κ作動薬はヒトでの使用について承認されていない。
小分子足場へのポリ（エチレングリコール）部分の組込みを利用して、いくつかの分子クラスのＣＮＳ侵入率が改良されている。米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書及び米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書。しかしながら、分子に対する組込み部位及びさらなる修飾によって、得られる分子の全体的な活性及び薬理学的特性に様々な効果が及ぼされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の観点から、内臓痛及びκオピオイド受容体に関連する他の症状又は病状を治療するのに十分な有効性を保持しながらもＣＮＳ副作用を低減する末梢作用性κオピオイド作動薬が依然として必要とされている。本発明は、これら及び他の必要に応えようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つ又は複数の実施形態において、式Ｉ：
【化１】
0006577943.tif 000002
［式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され；Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているアリール、及びＸ−ＰＯＬＹから選択され；Ｒ３は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；Ｒ４は、任意選択で置換されているアリールから選択され；Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及びＸ−ＰＯＬＹから選択され；Ｒ６は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＸ−ＰＯＬＹ基で置換されている（式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである）ものとする］
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０００８】
本発明の１つ又は複数の実施形態において、組成物が提供され、この組成物は、（ｉ）本明細書に記載されるとおりの化合物と、任意選択で（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
【０００９】
本発明の１つ又は複数の実施形態において、物質の組成物が提供され、この物質の組成物は、本明細書に記載されるとおりの化合物を含み、ここで化合物は投薬形態で存在する。
【００１０】
本発明の１つ又は複数の実施形態において、方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されるとおりの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。
【００１１】
本化合物、組成物、方法などのさらなる実施形態が、以下の説明、例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。前述及び以下の説明から理解し得るとおり、本明細書に記載されるあらゆる特徴、及びかかる特徴の２つ以上のあらゆる組み合わせが、かかる組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しない限りにおいて本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴又は特徴の組み合わせが本発明の任意の実施形態から特別に除外されることもある。本発明のさらなる態様及び利点が、以下の説明及び特許請求の範囲に示される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ：
【化２８４】
0006577943.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているアリール、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹから選択され；
Ｒ３は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ４は、任意選択で置換されているアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹから選択され；
Ｒ６は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは〜Ｘ−ＰＯＬＹ基であるか、又は〜Ｘ−ＰＯＬＹ基で置換されている（式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである）ものとし；及び
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、且つＲ５及びＲ６が一緒になってピロリジニル基を形成するとき、前記ピロリジニル基は〜Ｘ−ＰＯＬＹで置換されないものとする］
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、フェニル、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニル、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹで置換されているフェニルから選択される、項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、任意選択で置換されているアミノである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、任意選択で置換されているアリールで置換されているアミノである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルで置換されているアミノである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、フェニル基で置換されているアミノである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が水素である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が〜Ｘ−ＰＯＬＹである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、任意選択で置換されているアリールである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、任意選択で置換されているフェニルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がフェニルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が水素である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３がメチルである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、任意選択で置換されているフェニルから選択される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４が、フェニル及び〜Ｘ−ＰＯＬＹで置換されているフェニルから選択される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が水素である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、任意選択で置換されているアルキルである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５が、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５が〜Ｘ−ＰＯＬＹである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ６が水素である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６が、任意選択で置換されているアルキルである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６が、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する、
項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、任意選択で置換されているピペリジニル又は任意選択で置換されているピロリジニルを形成する、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、任意選択で置換されているピロリジニルを形成する、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５及びＲ６が一緒になって、ヒドロキシル及びＸ−ＰＯＬＹから選択される基で置換されているピロリジニルを形成する、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｘが、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｏ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＮＨ−；及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される、項目１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ＰＯＬＹがポリ（アルキレンオキシド）オリゴマーである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
ＰＯＬＹがポリ（エチレンオキシド）オリゴマーである、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ＰＯＬＹが、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選択されるエンドキャッピング基でエンドキャッピングされている、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ＰＯＬＹが１〜３０個のモノマーで作られる、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
構造：
【化２８５】
0006577943.tif 000004
［式中、Ｘは、Ｏ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、及び共有結合から選択され、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
構造：
【化２８６】
0006577943.tif 000005
［式中、Ｘは、Ｏ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、及び共有結合から選択され；及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
構造：
【化２８７】
0006577943.tif 000006
［式中、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ−、−Ｏ−、及びＮＨＳ（Ｏ）２−であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
構造：
【化２８８】
0006577943.tif 000007
［式中、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ−、−Ｏ−、及びＮＨＳ（Ｏ）２−であり
、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
構造：
【化２８９】
0006577943.tif 000008
［式中、ＸはＯ又は共有結合であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
構造：
【化２９０】
0006577943.tif 000009
［式中、ＸはＯ又は共有結合であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
構造：
【化２９１】
0006577943.tif 000010
［式中、ＸはＯ又は共有結合から選択され、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
構造：
【化２９２】
0006577943.tif 000011
［式中、ＸはＯ又は共有結合であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
構造：
【化２９３】
0006577943.tif 000012
［式中、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ−、−Ｏ−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
構造：
【化２９４】
0006577943.tif 000013
［式中、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ−、−Ｏ−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
構造：
【化２９５】
0006577943.tif 000014
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
構造：
【化２９６】
0006577943.tif 000015
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
構造：
【化２９７】
0006577943.tif 000016
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
構造：
【化２９８】
0006577943.tif 000017
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
構造：
【化２９９】
0006577943.tif 000018
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
構造：
【化３００】
0006577943.tif 000019
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
構造：
【化３０１】
0006577943.tif 000020
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
構造：
【化３０２】
0006577943.tif 000021
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
構造：
【化３０３】
0006577943.tif 000022
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
構造：
【化３０４】
0006577943.tif 000023
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
構造：
【化３０５】
0006577943.tif 000024
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
構造：
【化３０６】
0006577943.tif 000025
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
構造：
【化３０７】
0006577943.tif 000026
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
構造：
【化３０８】
0006577943.tif 000027
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
構造：
【化３０９】
0006577943.tif 000028
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシｌから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
構造：
【化３１０】
0006577943.tif 000029
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は６０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
構造：
【化３１１】
0006577943.tif 000030
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
構造：
【化３１２】
0006577943.tif 000031
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
構造：
【化３１３】
0006577943.tif 000032
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
構造：
【化３１４】
0006577943.tif 000033
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６６）
構造：
【化３１５】
0006577943.tif 000034
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
構造：
【化３１６】
0006577943.tif 000035
［式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である］
を有する、項目１〜３５又は６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
Ｙがメチルである、項目１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
ｎが１〜２０である、項目１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
ｎが１〜１０である、項目１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート；
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバメート；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ２−フェニルグリシンアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミド；及び
Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド
から選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
（項目７２）
項目１〜７１のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目７３）
本明細書に記載されるとおりの化合物を含む物質の組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、組成物。
（項目７４）
本明細書に記載されるとおりの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法。
（項目７５）
以下の構造：
【化３１７】
0006577943.tif 000036
［式中：
Ｒ１は、
【化３１８】
0006577943.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、〜ＣＦ３、〜Ｘ−ＰＯＬＹ及び〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、〜Ｘ−ＰＯＬＹ、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化３１９】
0006577943.tif 000038
〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、〜ＮＨ２、及び〜ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）、及び〜ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、〜ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹからなる群から選択され；
Ｘは任意選択のリンカーであり；
ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーであり；及び
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され；及び
Ｒ６は、Ｒ５もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはＲ５は水素であり；
但し、前記化合物は前記基〜Ｘ−ＰＯＬＹ及び〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙを２つ以上含有しないものとする］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目７６）
以下の構造：
【化３２０】
0006577943.tif 000039
［式中、Ｘは任意選択のリンカーであり；ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである
］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目７７）
以下の構造：
【化３２１】
0006577943.tif 000040
［式中、Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘは任意選択のリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目７８）
Ｘ−ＰＯＬＹが〜Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）である、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
以下の構造：
【化３２２】
0006577943.tif 000041
［式中：
（ｎ）は１〜３０の整数であり；
Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、〜Ｈ、〜ＣＨ３、及び〜ＣＦ３からなる群から選択される］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目８０）
以下の構造：
【化３２３】
0006577943.tif 000042
［式中、（ｎ）は１〜３０の整数であり、及びＲ１１は、〜Ｈ、〜ＣＨ３、及び〜ＣＦ３からなる群から選択される］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
（項目８１）
以下の構造
【化３２４】
0006577943.tif 000043
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈上特に明確に指示されない限り、複数の指示対象が含まれる。
【００１３】
本発明を説明及び特許請求するにあたり、以下の専門用語を下記の定義に基づき使用する。
【００１４】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、又は１〜１５個の炭素原子、又は１〜１０個の炭素原子、又は１〜８個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するモノラジカル分枝状又は非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。低級アルキルの具体的な例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
用語「置換アルキル」は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基（特定の実施形態では１、２、又は３個）を有するアルキル基を指す。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｎは０、１、又は２である）から選択される１、２又は３個の置換基によってさらに置換され得る。「置換低級アルキル」は、アルキルについて定義したとおり置換されている、上記に定義する低級アルキル基を指す。
【００１６】
用語「アルキレン」は、特定の実施形態では１〜２０個の炭素原子（例えば１〜１０個の炭素原子又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子）を有する分枝状又は非分枝状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。用語「低級アルキレン」は、特定の実施形態では１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００１７】
用語「置換アルキレン」及び「置換低級アルキレン」は、置換アルキルについて定義したとおりの１〜５個の置換基（特定の実施形態では１、２又は３個の置換基）を有する上記に定義するとおりのアルキレン基又は低級アルキレン基を指す。
【００１８】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合的に結合したアリール基を指し、ここでアリール及びアルキレンは本明細書に定義される。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合的に結合した任意選択で置換されているアリール基を指す。かかるアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００１９】
用語「アラルキルオキシ」は、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合的に結合した任意選択で置換されているアラルキル基を指す。かかるアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどによって例示される。
【００２０】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（特定の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、且つ１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２又は３個の炭素−炭素二重結合を有する分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニル基としては、エテニル（又はビニル、即ち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（又はアリル、即ち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記に定義するとおりのアルケニルを指す。
【００２１】
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義するとおりの１〜５個の置換基（特定の実施形態では、１、２、又は３個の置換基）を有する上記に定義するとおりのアルケニル基を指す。
【００２２】
用語「置換低級アルケニル」は、置換アルキルについて定義するとおりの１〜５個の置換基（特定の実施形態では、１、２、又は３個の置換基）を有する上記に定義するとおりの低級アルケニル基を指す。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、２〜２０個の炭素原子（特定の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、且つ１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２、又は３個の炭素−炭素二重結合を有する分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００２４】
用語「アルキニル」は、特定の実施形態では２〜２０個の炭素原子（特定の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、且つ１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２、又は３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（又はプロピニル、即ち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００２５】
用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義するとおりの１〜５個の置換基（特定の実施形態では、１、２、又は３個の置換基）を有する上記に定義するとおりのアルキニル基を指す。
【００２６】
用語「アルキニレン」は、特定の実施形態では２〜２０個の炭素原子（特定の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、且つ１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２、又は３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【００２７】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、式中、Ｒはアルキル又は−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙはアルキレンであり、且つＺはアルケニル又はアルキニルであり、アルキル、アルケニル及びアルキニルは本明細書に定義するとおりである。特定の実施形態において、アルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、式中、Ｒは、任意選択で置換されている低級アルキルである。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。
【００２９】
用語「置換アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、式中、Ｒは置換アルキル又は−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、且つＺは置換アルケニル又は置換アルキニルであり、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アルキニルは本明細書に定義するとおりである。
【００３０】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１〜７個、又は１〜６個、又は１〜３個のハロゲンに共有結合的に結合している１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキル及びハロゲンは本明細書に定義される。特定の実施形態において、Ｃ１〜３ハロアルキルは、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、単一の環状環又は複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子、又は３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一の環構造、又はアダマンタニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はアリール基が融合している環状アルキル基、例えばインダニルなどの複数の環構造が挙げられ、但し結合点は環状アルキル基を介するものとする。
【００３２】
用語「シクロアルケニル」は、単一の環状環又は複数の縮合環を有し、且つ少なくとも１つの二重結合、特定の実施形態では１〜２個の二重結合を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。
【００３３】
用語「置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールから選択される１、２、３、４又は５個の置換基（特定の実施形態では１、２又は３個の置換基）を有するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を指す。
【００３４】
用語「置換シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基の環状炭素原子の１つ以上がそれに結合したオキソ基を有するシクロアルキル基も含む。加えて、シクロアルキル又はシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキル又はシクロアルケニルと６，７環系との結合と同じ炭素原子に結合していてもよく、又はそれに対してジェミナルである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２又は３個の置換基によってさらに置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「−Ｘ−ＰＯＬＹ」は、リンカー「Ｘ」を介して結合した水溶性非ペプチドオリゴマーＰＯＬＹを指す。
【００３６】
「水溶性オリゴマー」は、室温で水に少なくとも３５％（重量基準）の可溶性の、好ましくは７０％（重量基準）より高い、及びより好ましくは９５％（重量基準）より高い可溶性の非ペプチドオリゴマーを示す。しかしながら、水溶性オリゴマーは水に少なくとも９５％（重量基準）の可溶性であるか、又は水に完全に可溶性であることが最も好ましい。「非ペプチド」であることに関して、オリゴマーは、それの有するアミノ酸残基が３５％（重量基準）未満であるとき非ペプチドである。
【００３７】
用語「モノマー」、「モノマーサブユニット」及び「モノマーユニット」は、本明細書では同義的に使用され、ポリマー又はオリゴマーの基本構造単位の１つを指す。ホモオリゴマーの場合、単一の反復構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が−パターン状に、或いはランダムに−繰り返されることでオリゴマーを形成する。特定の実施形態において、本発明との関連において使用されるオリゴマーはホモオリゴマーである。水溶性オリゴマーは、典型的には、直列に結合してモノマーの鎖を形成する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは単一モノマータイプから形成されてもよく（即ち、ホモオリゴマー性である）、又は２つ若しくは３つのモノマータイプから形成されてもよい（即ち、コオリゴマー性である）。
【００３８】
「オリゴマー」は、約１〜約５０個のモノマー、好ましくは約１〜約３０個のモノマーを有する分子である。特定の実施形態において、「オリゴマー」は、約２〜約５０個のモノマー、好ましくは約２〜約３０個のモノマーを有する分子である。オリゴマーの構成は様々であり得る。本発明において使用される具体的なオリゴマーには、直鎖状、分枝状、又はフォーク状など、種々の幾何学的配置を有するものが含まれ、以下にさらに詳細に記載する。
【００３９】
「ＰＥＧ」又は「ポリエチレングリコール」は、本明細書で使用されるとき、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することが意味される。特に指示されない限り、「ＰＥＧオリゴマー」又は任意のポリエチレングリコールは、実質的に全ての（好ましくは全ての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであり、しかしながらオリゴマーは、例えば別の化合物との共有結合修飾又は反応部位を提供するための、個別的なエンドキャッピング部分又は官能基を含有し得る。本発明で使用されるＰＥＧオリゴマーは、末端酸素が例えば合成変換中に置換されたか否かに応じて、以下の２つの構造のうちの一方を含み得る：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」又は「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」。ＰＥＧオリゴマーについて、変数（ｎ）は約１〜５０の範囲であり、末端基及び全体的なＰＥＧの構成は様々であり得る。ＰＥＧが、例えば小分子との結合用の官能基Ａをさらに含む場合、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに共有結合的に結合したとき、酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）の形成をもたらさない。
【００４０】
用語「エンドキャッピングされた」又は「末端がキャッピングされた」は、本明細書では、エンドキャッピング部分を有するオリゴマーの末端又は終端点を指して同義的に使用される。必須ではないが、典型的にはエンドキャッピング部分はヒドロキシ基又はＣ１〜２０アルコキシ基を含む。従って、エンドキャッピング部分の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ及びベンジルオキシ）、並びにアリール、アルキル、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどが挙げられる。加えて、前述の各々の飽和型、不飽和型、置換型及び非置換型が想定される。さらに、エンドキャッピング基はまたシランであってもよい。加えて、エンドキャッピング基及びトリフルオロメトキシである。エンドキャッピング基はまた、検出可能標識も含むことができる。かかる標識としては、限定なしに、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識で使用される部分、発色部分（例えば、色素）、金属イオン、放射性部分などが挙げられる。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光計などが挙げられる。加えて、エンドキャッピング基は標的部分を含有し得る。
【００４１】
所与の組成物中のオリゴマーの一貫性を記載する文脈において、「実質的に」又は「本質的に」は、ほぼ総量又は全て、例えば、９５％以上、特定の実施形態において９７％以上、特定の実施形態において９８％以上、特定の実施形態において９９％以上、及び特定の実施形態において９９．９％以上を意味する。
【００４２】
「単分散」は、クロマトグラフィー又は質量分析法によって決定するとき、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが十分に確定された単一の分子量及び確定された数のモノマーを有するオリゴマー組成物を指す。単分散オリゴマー組成物はある意味で純粋であり、即ち、いくつかの異なる数のモノマー（即ち、３つ以上の異なるオリゴマーサイズを有するオリゴマー組成物）ではなく、単一の確定可能な数のモノマーを有する分子を実質的に含む。特定の実施形態において、単分散オリゴマー組成物は１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。ひいては、単分散化合物で構成される組成物とは、その組成物中の全ての化合物の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、単一の確定可能な（整数としての）数のモノマーを有し、且つオリゴマーが本発明の化合物に結合していなかったとすれば、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有し得ることを意味する。しかしながら、単分散化合物で構成される組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の物質を含み得る。
【００４３】
オリゴマー組成物に関連して「二峰性」は、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、２つの確定可能な異なる（整数としての）数のうちの一方のモノマーを有し、且つ分子量に対する数の割合としてプロットしたときのその分子量分布が２つの別個の識別可能なピークとして現れるオリゴマー組成物を指す。特定の実施形態では、本明細書に記載されるとおりの二峰性オリゴマー組成物は、各ピークが概してその平均値に関して対称であり、しかし２つのピークのサイズは異なり得る。理想的には、二峰性分布の各ピークの多分散性指数、Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、特定の実施形態では１．００１以下、特定の実施形態では１．０００５以下、及び特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性化合物で構成される組成物とは、組成物中の全ての化合物の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、２つの確定可能な異なる（整数としての）数のうちの一方のモノマーを有し、且つオリゴマーが本発明の化合物に結合していなかったとすれば、１．０１以下のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では１．００１以下、特定の実施形態では１．０００５以下、及び特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有し得ることを意味する。しかしながら、二峰性化合物で構成される組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の物質を含み得る。
【００４４】
オリゴマーの幾何学的配置又は全体構造に関連して「分枝状」は、分岐点から延びる個別的な「アーム」に相当する２つ以上のオリゴマーを有するオリゴマーを指す。
【００４５】
オリゴマーの幾何学的配置又は全体構造に関連して「フォーク状」は、分岐点から延びる２つ以上の官能基を（典型的には１つ以上の原子を介して）有するオリゴマーを指す。
【００４６】
「分岐点」は、オリゴマーが直鎖構造から１つ以上のさらなるアームへと枝分かれし又はフォーク状に分かれる１つ以上の原子を含む二股に分かれる点を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき「Ｘ」は、共有結合又は一群の１〜２０個の原子を含むスペーサー部分である。Ｘとしては、限定はされないが、任意選択で置換されているアルキレン、任意選択で置換されているアルケニレン、任意選択で置換されているアルキニレン、任意選択で置換されているアルコキシ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているエステル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ケト、任意選択で置換されているアシル、アミノカルボニル、カルボキシアルキル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノなどを挙げることができる。スペーサーＸにはそれぞれの基のジラジカルが含まれ得ることが理解される。例示的スペーサー部分としては、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、アミノ、置換アミノが挙げられる。さらなるスペーサーとしては、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、アルキレン、アミノ、置換アミノ、ピペリジノ、及びピロリジノが挙げられる。しかしながら、本発明の目的上、一群の原子は、それがオリゴマーセグメントに直ちに隣接する場合にはスペーサーとは見なされず、その一群の原子は、その一群がオリゴマー鎖の単なる延長部に相当し得るようなオリゴマーのモノマーと同じである。
【００４８】
用語「シクロアルコキシ」は、基シクロアルキル−Ｏ−を指す。
【００４９】
用語「置換シクロアルコキシ」は、基置換シクロアルキル−Ｏ−を指す。
【００５０】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、基シクロアルケニル−Ｏ−を指す。
【００５１】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」は、基置換シクロアルケニル−Ｏ−を指す。
【００５２】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の環（例えば、ビフェニル）又は複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチル、フルオレニル及びアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。特定の実施形態において、アリールとしては、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられる。
【００５３】
アリール置換基について特に定義によって制約されない限り、かかるアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、又は５個の置換基（特定の実施形態では１、２又は３個の置換基）によって任意選択で置換され得る。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００５４】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、アリール基は上記に定義するとおりであり、同様に上記に定義するとおりの任意選択で置換されているアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、式中、Ｒはアリールについて定義されるとおりである。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素原子並びに窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、及び１〜４個のヘテロ原子を有する単一の環又は複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１つを介して分子の残り部分に結合している。
【００５６】
複素環式置換基について特に定義によって制約されない限り、かかる複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（特定の実施形態では１、２又は３個の置換基）によって任意選択で置換され得る。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に１〜１５個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単一又は複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」及び「部分飽和ヘテロアリール」の総称である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点とは無関係に、少なくとも１つの環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本の芳香族ヘテロアリールの芳香環における１つ以上の二重結合が飽和している基本の芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００５９】
ヘテロアリール置換基について特に定義によって制約されない限り、かかるヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（特定の実施形態では１、２、又は３個の置換基）によって任意選択で置換され得る。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。かかるヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル又はフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール又はベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環及びヘテロアリールの例としては、限定はされないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００６０】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００６１】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され（但し両方のＲ基が水素であることはないものとする）、又は基−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは任意選択で置換されているアルキレンであり、且つＺはアルケニル、シクロアルケニル又はアルキニルである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００６２】
用語「アルキルアミン」は、−ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６３】
用語「ジアルキルアミン」は、−ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは独立して、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６４】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００６５】
用語「アジド」は、基Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指す。
【００６６】
用語「ケト」又は「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００６７】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００６８】
用語「エステル」又は「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【００６９】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７０】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、アルキル及びシクロアルキルは本明細書に定義するとおりであり、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）によってさらに置換されていてもよい。
【００７１】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか、又は式中、両方のＲ基が一緒になって複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７２】
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７３】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７４】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒはアルキルであり、及びＲｄは水素又はアルキルである。特に定義によって制約されない限り、各アルキルは、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７５】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、Ｒｃは水素又はアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７６】
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００７７】
用語「チオカルボニル」は、基＝Ｓを指す。
【００７８】
用語「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００７９】
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００８０】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。
【００８１】
用語「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリールを指す。
【００８２】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリール基は上記に定義するとおりである（同様に上記に定義するとおりの任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む）。
【００８３】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義するとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【００８４】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義するとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
【００８５】
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。特に定義によって制約されない限り、全ての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、−Ｘ−ＰＯＬＹ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａはアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、及びｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００８６】
用語「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
【００８７】
用語「アルコキシアミノ」は、基−ＮＨＯＲを指し、式中、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００８８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを指す。
【００８９】
「任意選択の」又は「任意選択で」とは、続いて記載される事象又は状況が起こることも、又は起こらないこともあり、その記載が前記事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。
【００９０】
「置換」基は、モノラジカル置換基が置換基の単一の原子に結合している（例えば分枝を形成している）実施形態を含み、また、置換基が置換基の２つの隣接する原子に結合して、それにより置換基上に縮合環を形成するジラジカル架橋基であってもよい実施形態も含む。
【００９１】
「生体膜」は、典型的には特殊化した細胞又は組織で作られた、少なくともある種の外来性実体又は他の望ましくない物質に対する関門として機能する任意の膜である。本明細書で使用されるとき、「生体膜」には、例えば：血液脳関門（ＢＢＢ）；血液脳脊髄液関門；血液胎盤関門；血液乳関門；血液精巣関門；及び膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、直腸粘膜などを含む粘膜関門を含めた生理学的防御関門に関連する膜が含まれる。特定の文脈では、用語「生体膜」には、中間胃腸管（例えば、胃及び小腸）に関連する膜は含まれない。例えば、場合によっては、本発明の化合物が血液脳関門を通過する能力が限られていることが望ましく、しかし同じ化合物が中間胃腸管を通過することが望ましい場合もある。
【００９２】
「生体膜通過率」は、本明細書で使用されるとき、化合物が生体膜（血液脳関門に関連する膜など）を通過する能力の尺度を提供する。所与の生体膜を越える分子の輸送は、種々の方法を用いて評価することができる。所与の生物学的関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門など）に関連する生体膜通過率を評価する方法は当該技術分野において公知であり、本明細書及び／又は関連文献に記載され、及び／又は当業者が決定し得る。
【００９３】
「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、及び「治療有効量」は、本明細書では、血流中又は標的組織中に閾値レベルの化合物をもたらすのに必要な、単独での、又は組成物中に存在する本発明の化合物の量を意味して同義的に使用される。正確な量は、例えば、組成物の詳細な活性薬剤、成分及び物理的特性、意図される患者集団、患者の考慮事項など、多くの要因に依存し、当業者は、本明細書に提供される情報及び関連文献で利用可能な情報に基づき容易に判断することができる。
【００９４】
用語「患者」は、本明細書に記載されるとおりの化合物の投与によって予防又は治療し得る病態に罹患しているか又はそれに罹り易い生物体を指し、ヒト及び動物の両方が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は、キラルである場合、ラセミ混合物、又は光学活性型、例えば、単一の光学活性鏡像異性体、又は任意の組み合わせ若しくは比率の鏡像異性体（即ち、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）であってもよい。加えて、化合物は、１つ以上の幾何異性体を有し得る。幾何異性体に関して、組成物は単一の幾何異性体又は２つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で使用される化合物は、その通例の活性型であることができ、又はある程度の修飾を有してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、場合によっては互変異性体としても存在し得る。１つの非局在化共鳴構造のみが示され得るが、全てのかかる形態が本発明の範囲内で企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系についてエン−アミン互変異性体が存在し得るとともに、それらの可能な互変異性型は全て本発明の範囲内にある。
【００９７】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。また、アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩も挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びΝ，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩；及びリジン塩及びアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩は、ある場合には水和物又は溶媒和物であってもよい。
【００９８】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。
【００９９】
用語「水和物」は、本発明の化合物と水とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。
【０１００】
式Ｉの化合物を含む選択された置換基は、再帰的な程度に存在し得る。これに関連して、「再帰的置換基」とは、ある置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は直接的なものであっても、又は一連の他の置換基を介した間接的なものであってもよい。かかる置換基の再帰的な性質のため、理論的には、所与の実施形態に多数の化合物が存在し得る。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の総数が意図する化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを理解している。かかる特性としては、例として、限定なしに、分子量、溶解度又はｌｏｇ  Ｐなどの物理的特性、意図される標的に対する活性などの適用特性、及び合成し容易さなどの実用特性が挙げられる。再帰的置換基は、本発明の意図される態様であり得る。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の万能性を理解している。本発明の実施形態に再帰的置換基が存在する程度まで、再帰的置換基はそれ自体の別の例を０、１、２、３、又は４回列挙し得る。
【０１０１】
本開示の化合物の名称は、化学的化合物の命名用ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを使用して提供される（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）。他の化合物又はラジカルは、一般名で又は系統名若しくは非系統名によって命名され得る。場合によっては、一般式中の所与の可変基（例えば、Ｒ３）の置換基は、「−ＣＨ３」のようにダッシュ記号（「−」）で示されるか、又は「〜Ｘ−ＰＯＬＹ」のように波形線（例えば、「〜」）で示される；各々、本明細書では同義的に使用される。本開示の化合物の命名及び付番は、式
【化２】
0006577943.tif 000044
の代表的な化合物によって説明され、これは、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドと命名される。
【０１０２】
特定の実施形態において、式Ｉ
【化３】
0006577943.tif 000045
［式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され；Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているアリール、及びＸ−ＰＯＬＹから選択され；Ｒ３は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；Ｒ４は、任意選択で置換されているアリールから選択され；Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及びＸ−ＰＯＬＹから選択され；Ｒ６は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；又はＲ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＸ−ＰＯＬＹ基であるか、又はＸ−ＰＯＬＹ基で置換されている（式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである）ものとし；但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、且つＲ５及びＲ６が一緒になってピロリジニル基を形成するとき、そのピロリジニル基はＸ−ＰＯＬＹで置換されないものとする］
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１０３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニル、及びＸ−ＰＯＬＹで置換されているフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールで置換されているアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルで置換されているアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル基で置換されているアミノである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているアリール、及びＸ−ＰＯＬＹから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＲ２はＸ−ＰＯＬＹである。
【０１０５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されている低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１０６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、任意選択で置換されているフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、フェニル及び−Ｘ−ＰＯＬＹで置換されているフェニルから選択される。
【０１０７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されている低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｘ−ＰＯＬＹである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択で置換されているアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択で置換されている低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである。
【０１０９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているピペリジニル又は任意選択で置換されているピロリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、任意選択で置換されているピロリジニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、ヒドロキシル及びＸ−ＰＯＬＹから選択される基で置換されているピロリジニルを形成する。
【０１１０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｘは任意選択のリンカーである。特定の実施形態において、Ｘは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−Ｏ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＮＨ−；及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。
【０１１１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ＰＯＬＹはポリ（アルキレンオキシド）オリゴマーである。特定の実施形態において、ＰＯＬＹはポリ（エチレンオキシド）オリゴマーである。特定の実施形態において、ＰＯＬＹはヒドロキシル基又は低級アルコキシ基でエンドキャッピングされている。特定の実施形態において、ＰＯＬＹは１〜３０個のモノマーで作られる。特定の実施形態において、ＰＯＬＹは１〜１５個のモノマーで作られる。特定の実施形態において、ＰＯＬＹは１〜１０個のモノマーで作られる。
【０１１２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４】
0006577943.tif 000046
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化５】
0006577943.tif 000047
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化６】
0006577943.tif 000048
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化７】
0006577943.tif 000049
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化８】
0006577943.tif 000050
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化９】
0006577943.tif 000051
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１０】
0006577943.tif 000052
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１１９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１１】
0006577943.tif 000053
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１２】
0006577943.tif 000054
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ＮＨ−；Ｏ−；及びＮＨＳ（Ｏ）２−から選択される。特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１３】
0006577943.tif 000055
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１４】
0006577943.tif 000056
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１５】
0006577943.tif 000057
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１６】
0006577943.tif 000058
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１７】
0006577943.tif 000059
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１８】
0006577943.tif 000060
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＸはＯ又は共有結合である。特定の実施形態において、Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１２７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化１９】
0006577943.tif 000061
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１２８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２０】
0006577943.tif 000062
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１２９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２１】
0006577943.tif 000063
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２２】
0006577943.tif 000064
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２３】
0006577943.tif 000065
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２４】
0006577943.tif 000066
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造
【化２５】
0006577943.tif 000067
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造
【化２６】
0006577943.tif 000068
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２７】
0006577943.tif 000069
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２８】
0006577943.tif 000070
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化２９】
0006577943.tif 000071
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３０】
0006577943.tif 000072
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１３９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３１】
0006577943.tif 000073
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３２】
0006577943.tif 000074
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３３】
0006577943.tif 000075
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３４】
0006577943.tif 000076
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３５】
0006577943.tif 000077
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３６】
0006577943.tif 000078
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３７】
0006577943.tif 000079
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３８】
0006577943.tif 000080
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化３９】
0006577943.tif 000081
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４０】
0006577943.tif 000082
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１４９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４１】
0006577943.tif 000083
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４２】
0006577943.tif 000084
を有し、
式中、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４３】
0006577943.tif 000085
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４４】
0006577943.tif 000086
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４５】
0006577943.tif 000087
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４６】
0006577943.tif 000088
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４７】
0006577943.tif 000089
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４８】
0006577943.tif 000090
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化４９】
0006577943.tif 000091
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化５０】
0006577943.tif 000092
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１５９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化５１】
0006577943.tif 000093
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１６０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化５２】
0006577943.tif 000094
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１６１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、化合物は構造：
【化５３】
0006577943.tif 000095
を有し、
式中、各Ｒａは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｑは１〜３であり、各Ｒｂは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、ｒは１〜３であり、Ｘは任意選択のリンカーであり、及びＰＯＬＹは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙであり、式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される。
【０１６２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｙは、任意選択で置換されているアルキル又は水素である。特定の実施形態において、Ｙは、任意選択で置換されているアルキル又は水素である。Ｙは水素である。特定の実施形態において、Ｙはメチルである。特定の実施形態において、ｎは１〜２０である。特定の実施形態において、ｎは１〜１０である。
【０１６３】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化５４】
0006577943.tif 000096
［式中：
Ｒ１は、
【化５５】
0006577943.tif 000097
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、〜ＣＦ３、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹからなる群から選択され；
Ｒ３は、〜Ｘ−ＰＯＬＹ、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化５６】
0006577943.tif 000098
〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、〜ＮＨ２、及び〜ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは水素及び低級アルキルから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、〜ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹからなる群から選択され；及び
Ｒ５は、水素及びヒドロキシルの群から選択される］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６４】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化５７】
0006577943.tif 000099
［式中：
Ｒ１は、
【化５８】
0006577943.tif 000100
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、〜ＣＦ３、〜Ｘ−ＰＯＬＹ及び〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、〜Ｘ−ＰＯＬＹ、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化５９】
0006577943.tif 000101
〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、〜ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、〜ＮＨ２、及び〜ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）、及び〜ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙ（式中、ｎは１〜３０であり、且つＹは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、〜ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、及び〜Ｘ−ＰＯＬＹからなる群から選択され；
Ｘは任意選択のリンカーであり；
ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーであり；及び
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され；及び
Ｒ６は、Ｒ５もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはＲ５は水素であり；
但し、化合物は基〜Ｘ−ＰＯＬＹ及び〜（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｙを２つ以上含有しないものとする］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６５】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化６０】
0006577943.tif 000102
［式中、任意選択のリンカーであり；ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６６】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化６１】
0006577943.tif 000103
［式中、Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘは任意選択のリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性非ペプチドオリゴマーである］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６７】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化６２】
0006577943.tif 000104
［式中：
（ｎ）は１〜３０の整数であり；
Ｒ１０は、〜Ｈ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、〜ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、〜Ｈ、〜ＣＨ３、及び〜ＣＦ３からなる群から選択される］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６８】
本発明の化合物の特定の実施形態において、化合物であって、以下の構造：
【化６３】
0006577943.tif 000105
［式中、（ｎ）は１〜３０の整数であり、及びＲ１１は、〜Ｈ、〜ＣＨ３、及び〜ＣＦ３からなる群から選択される］
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態において、化合物は以下から選択される：
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート；
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバメート；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ２−フェニルグリシンアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミド；及び
Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；及びこれらの薬学的に許容可能な塩。
【０１７０】
本発明の化合物は、当業者に公知の技法を用いて調製され得る。本明細書に開示されるとおり、式Ｉの各化合物は少なくとも１つの−Ｘ−ＰＯＬＹ基を含む。式Ｉの化合物へのＸ−ＰＯＬＹ基の組込みは、式Ｉの化合物の合成前駆体／合成中間体を、式Ｉの化合物となる合成中間体上の官能基と反応する能力を有する官能基を有するＰＯＬＹ基と反応させることによって達成し得る。式Ｉの化合物の合成中間体は、特定の実施形態において、オリゴマーの共有結合に好適な基を有し得る。かかる基としては、限定はされないが、遊離ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基、チオ基、アミノ基などが挙げられる。かかる基を合成中間体に組み込むことにより、オリゴマーの結合点を提供し得る。従って、オリゴマーは、合成スキームに応じて合成の様々な段階で組み込むことができる。合成中間体における官能基の導入及び変換は、概して当業者に公知の変化であり、関連テキストを参照することができる。例えば、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（７ｔｈ  ｅｄ．２０１３）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  ｅｄ．２００７）を参照のこと。
【０１７１】
式Ｉの化合物においてＰＯＬＹに隣接する基「Ｘ」は、典型的には、オリゴマーの終端にある官能基（又は本発明の化合物上でオリゴマーを「成長させる」ことが所望される場合には、１つ以上のモノマー）が、式Ｉの化合物となる合成前駆体／中間体内の対応する官能基と反応することにより形成される。例えば、オリゴマー上のアミノ基が中間体上のカルボン酸又は活性カルボン酸誘導体と反応してもよく、又はその逆であってもよく、それによりアミド結合が生成され得る。或いは、オリゴマー上のアミンが中間体上の活性カーボネート（例えばスクシンイミジル又はベンゾトリアジルカーボネート）と反応するか、又はその逆により、カルバメート結合が形成される。オリゴマー上のアミンが中間体上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と反応するか、又はその逆により、尿素結合（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）が形成される。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基が中間体内のアルキルハロゲン化物基、又はハロゲン化物基と反応するか、又はその逆により、エーテル結合が形成される。さらに別の手法では、アルデヒド官能基を有する中間体が還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基とカップリングし、オリゴマーと本発明の化合物（又はその中間体）との間に第二級アミン結合の形成がもたらされる。
【０１７２】
従って、各「ＰＯＬＹ」（オリゴマー）は、以下からなる群から選択される最大３個の異なるモノマータイプを含む：アルキレンオキシド、例えば、エチレンオキシド又はプロピレンオキシド；オレフィンアルコール、例えば、ビニルアルコール、１−プロペノール又は２−プロペノール；ビニルピロリドン；ヒドロキシアルキルメタクリルアミド又はヒドロキシアルキルメタクリレート、ここで特定の実施形態において、アルキルはメチルである；α−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸又はグリコール酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、炭水化物、例えば、単糖類、サッカライド又はマンニトール；及びＮ−アクリロイルモルホリン。特定の実施形態において、モノマータイプとしては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミド又はメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、及びα−ヒドロキシ酸が挙げられる。特定の実施形態において、各オリゴマーは、独立して、この群から選択される２つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、又は特定の実施形態では、この群から選択される１つのモノマータイプのホモオリゴマーである。
【０１７３】
コオリゴマー中の２つのモノマータイプは、同じモノマータイプ、例えば、２つのアルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド及びプロピレンオキシドであってもよい。特定の実施形態において、オリゴマーはエチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常、必須ではないが、本発明の化合物（又はその中間体）に共有結合的に結合していないオリゴマーの終端部（又は複数の終端部）はキャッピングされて非反応性にされる。或いは、終端部は反応基を含んでもよい。終端部が反応基である場合、その反応基は、最終的なオリゴマーの形成条件下又はオリゴマーと本発明の化合物（又はその中間体）との共有結合中はそれが非反応性であるように選択されるか、或いは必要に応じてそれが保護されるように選択される。１つの一般的な末端官能基は、特にオリゴエチレンオキシドについて、ヒドロキシル又は−ＯＨである。
【０１７４】
水溶性オリゴマー（例えば、本明細書に提供される構造中の「ＰＯＬＹ」）は、多くの異なる幾何学的配置のいずれを有してもよい。例えばそれは、直鎖状、分枝状、又はフォーク状であってもよい。最も典型的には、水溶性オリゴマーは直鎖状であるか、又は例えば１つの分岐点を有する分枝状である。本明細書の考察のほとんどは例示的オリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に注目しているが、本明細書に提供される考察及び構造は、上記に記載される任意の水溶性オリゴマーを包含するように容易に拡張することができる。
【０１７５】
リンカー部分を除く水溶性オリゴマーの分子量は、特定の実施形態において、概して比較的低い。例えば、水溶性オリゴマーの分子量は、典型的には約２２００ダルトン未満、及びより典型的には約１５００ダルトン又はそれ未満である。特定の他の実施形態において、水溶性オリゴマーの分子量は８００ダルトン未満であり得る。
【０１７６】
特定の実施形態において、水溶性オリゴマーの分子量の例示的値としては、約５００ダルトン以下、又は約４２０ダルトン以下、又は約３７０ダルトン以下、又は約３７０ダルトン以下、又は約３２５ダルトン以下、約２８０ダルトン以下、約２３５ダルトン以下、又は約２００ダルトン以下、約１７５ダルトン以下、又は約１５０ダルトン以下、又は約１３５ダルトン以下、約９０ダルトン以下、又は約６０ダルトン以下、又はさらには約４５ダルトン以下が挙げられる。
【０１７７】
特定の実施形態において、リンカー部分を除く水溶性オリゴマーの分子量の例示的値としては、約１５００ダルトン未満；約１４５０ダルトン未満；約１４００ダルトン未満；約１３５０ダルトン未満；約１３００ダルトン未満；約１２５０ダルトン未満；約１２００ダルトン未満；約１１５０ダルトン未満；約１１００ダルトン未満；約１０５０ダルトン未満；約１０００ダルトン未満；約９５０ダルトン未満；約９００ダルトン未満；約８５０ダルトン未満；約８００ダルトン未満；約７５０ダルトン未満；約７００ダルトン未満；約６５０ダルトン未満；約６００ダルトン未満；約５５０ダルトン未満；約５００ダルトン未満；約４５０ダルトン未満；約４００ダルトン未満；及び約３５０ダルトン未満が挙げられ；しかしいずれの場合も約２５０ダルトンは上回る。
【０１７８】
特定の実施形態において、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、以下の範囲（端点を含む）内の１つ以上に入る：１〜３０（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０から選択される）；１〜２５（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５から選択される）；１〜２０（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される）；１〜１５（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される）；１〜１０（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される）；１０〜２５（即ち、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５から選択される）；及び１５〜２０（即ち、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０から選択される）。場合によっては、オリゴマー（及び対応する化合物）中の連続するモノマーの数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のうちの１つである。従って、例えば、水溶性オリゴマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５であり得る整数である。特定の実施形態において、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、以下の範囲（端点を含む）内の１つ以上に入る：１〜５（即ち、１、２、３、４、及び５から選択される）；１〜４（即ち、１、２、３、又は４であり得る）；１〜３（即ち、１、２、又は３から選択される）；１〜２（即ち、１又は２であり得る）；２〜５（即ち、２、３、４、及び５から選択され得る）；２〜４（即ち、２、３、及び４から選択される）；２〜３（即ち、２又は３のいずれかである）；３〜５（即ち、３、４又は５のいずれかである）；３〜４（即ち、３又は４である）；及び４〜５（即ち、４又は５である）。具体的な例では、オリゴマー（及び対応する化合物）中の連続するモノマーの数は、１、２、３、４、又は５から選択される。従って、例えば、水溶性オリゴマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は、１、２、３、４、又は５であり得る整数である。
【０１７９】
水溶性オリゴマーを式Ｉの化合物の合成中間体に結合させると（１つ以上のモノマーの段階的な付加によって式Ｉの化合物又はその合成中間体上でオリゴマーを事実上「成長させる」のとは対照的に）、活性型の水溶性オリゴマーを含有する組成物は単分散性であり得る。しかしながら、二峰性組成物が用いられる例では、組成物は、上記のモノマー数のうちの任意の２つを中心とする二峰性分布を有し得る。理想的には、二峰性分布における各ピークの多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎは１．０１以下であり、特定の実施形態では１．００１以下、及び特定の実施形態では１．０００５以下である。特定の実施形態において、各ピークは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。例えば、二峰性オリゴマーは、モノマーサブユニットの以下の例示的な組み合わせのいずれか１つを有し得る：１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；及び８−９、８−１０など。
【０１８０】
場合によっては、活性型の水溶性オリゴマーを含有する組成物は、先述のとおりのモノマーユニット範囲を有して、三峰性又はさらには四峰性であってもよい。十分に確定されたオリゴマー混合物を有する（即ち、二峰性、三峰性、四峰性などである）オリゴマー組成物は、精製した単分散オリゴマーを混合してオリゴマーの所望のプロファイルを得る（モノマーの数のみが異なる２種のオリゴマーの混合物は二峰性である；モノマーの数のみが異なる３種のオリゴマーの混合物は三峰性である；モノマーの数のみが異なる４種のオリゴマーの混合物は四峰性である）ことにより調製されてもよく、或いは、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから「センターカット」を回収することにより得てもよく、それにより所望の定義された分子量範囲にあるオリゴマーの混合物が得られる。
【０１８１】
特定の実施形態において、水溶性オリゴマーは単分子又は単分散の組成物から得られる。即ち、組成物中のオリゴマーは分子量の分布ではなく、同じ個別的な分子量値を有する。ある種の単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なものなど、商業的供給元から購入することができ、或いは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの市販の出発物質から直接調製することができる。水溶性オリゴマーは、Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８７０−６８７３（１９９９）、国際公開第０２／０９８９４９号パンフレット、及び米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されるとおり調製することができる。
【０１８２】
前述のとおり、水溶性オリゴマーは、式Ｉの化合物の合成中間体との反応に先立ち少なくとも１つの官能基を含む。この官能基は、典型的には、中間体中に含まれる反応基に応じて、中間体との共有結合のための求電子基又は求核基を含む。オリゴマー又は中間体のいずれかに存在し得る求核基の例としては、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、及びチオールが挙げられる。好ましい求核剤としては、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、及びチオール、特にアミンが挙げられる。ほとんどの中間体が、オリゴマー上の官能基と反応するための遊離ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基、アルデヒド基、ケトン基、又はカルボキシル基を有し得る。
【０１８３】
オリゴマー又は式Ｉの化合物の合成中間体のいずれかに存在し得る求電子性官能基の例としては、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、及びハロシランが挙げられる。これらの基のより具体的な例としては、スクシンイミジルエステル又はカーボネート、イミダゾイルエステル又はカーボネート、ベンゾトリアゾールエステル又はカーボネート、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、及びトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が挙げられる。
【０１８４】
また、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオン等の、これらの基のいくつかの硫黄類似体、並びに上記の部分のいずれかの水和物又は保護誘導体（例えばアルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も挙げられる。
【０１８５】
例えば、カルボキシル基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体を反応させることが、それをアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとカップリングすることにより可能であり、それによりさらなる修飾用の合成中間体又はＸがアミドを含む式Ｉの化合物が提供される。これは、例えば、カルボキシル基担持中間体を無水有機溶媒中においてカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド又は「ＤＣＣ」など）の存在下でアミノ末端オリゴマーエチレングリコールと組み合わせることにより実施し得る。同様に、上記の反応は、アミノ基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体とカルボキシル末端オリゴマーエチレングリコールとの間で行われてもよい。
【０１８６】
さらに、ヒドロキシル基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体をオリゴマーエチレングリコールハロゲン化物と反応させてさらなる修飾用の合成中間体又はＸがエーテル（−Ｏ−）を含む式Ｉの化合物を生じさせることが可能である。これは、例えば、水素化ナトリウムを使用してヒドロキシル基を脱プロトン化し、続いてハロゲン化物末端オリゴマーエチレングリコールと反応させることにより実施し得る。同様に、上記の反応は、ハロ基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体とヒドロキシル基を担持するオリゴマーエチレングリコールとの間で行われてもよい。
【０１８７】
別の例において、ケトン基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体のケトンをヒドロキシル基に変換することが、初めにケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することにより可能である。その後、この合成中間体を反応させてもよく、ここでヒドロキシル基を担持し、本明細書に記載されるとおり反応させてもよい。
【０１８８】
さらに別の例では、アミン基を担持する式Ｉの化合物の合成中間体を反応させることが可能である。１つの手法では、アミン基を担持する合成中間体及びカルボニルを担持するオリゴマーが好適な緩衝液に溶解され、その後、好適な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）が添加される。還元後、その結果は、アミン基を含有する合成中間体のアミン基とアルデヒドを担持するオリゴマーのカルボニル炭素との間に形成されたアミン結合である。同様に、この反応は、合成中間体がカルボニル基を担持し、且つオリゴマーがアミンを担持する場合にも起こり得る。
【０１８９】
本発明の化合物を調製するための別の手法では、合成中間体がアミン基を有する場合、カルボン酸を担持するオリゴマーとアミン基を担持する中間体とが、典型的にはカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で組み合わされる。この結果は、アミン基を含有する合成中間体のアミン基とカルボン酸を担持するオリゴマーのカルボニルとの間に形成されたアミド結合である。同様に、上記の反応は、合成中間体がカルボキシル基を担持し、且つオリゴマーがアミン基を担持する場合にも起こり得る。
【０１９０】
本発明の化合物は、κオピオイド受容体の作動薬としての活性を有することが理解される。本明細書に開示される各化合物がκオピオイド作動薬として作用する能力は、当業者に公知の、及び本明細書に開示されるとおりの方法を用いて決定され得る。κ作動薬としての化合物の活性は、κオピオイド受容体発現細胞株／膜におけるインビトロ結合及び機能アッセイで評価し、既知のκ作動薬と比較することができる。
【０１９１】
インビボで本発明の化合物の鎮痛活性を評価するための手法としては、「ライジング試験」が挙げられる。簡潔に言えば、試験する化合物を［例えば、注射（例えば皮下注射）によって］マウスに投与する。その後、マウスに０．５％酢酸溶液を（ｉ．ｐ．）投与し、ライジング反応の回数を２０分間カウントする。抗侵害受容を媒体と比べたライジングの回数の減少として定量化する。
【０１９２】
κオピオイド作動薬として作用することを別として、本化合物は、中枢神経系の受容体というよりむしろ、主として末梢神経系のκオピオイド受容体に作用することが意図される。上記に挙げたとおり、式Ｉの各化合物は少なくとも１つの−Ｘ−ＰＯＬＹ基を含む。式Ｉの化合物のＰＯＬＹ部分は、式Ｉの化合物が中枢神経系に入り込む速度及び／又は程度を低下させるように作用すると考えられる。本発明の化合物が血液脳関門を通過しようとする傾向は、当業者に公知の方法及び本明細書に記載される方法によって計測し得る。
【０１９３】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、タイトジャンクションによって結合したユニークな内皮細胞の連続層からなる。ＢＢＢの総表面積の９５％超を占める脳の毛細血管は、多くの溶質及び薬物が中枢神経系に侵入する主要な経路に相当する。
【０１９４】
当業者は理解するであろうとおり、分子の大きさ、親油性、及びＰ−糖タンパク質（「ＰｇＰ」）相互作用が、所与の分子の固有のＢＢＢ透過特性に影響を与える主なパラメータの中にある。即ち、これらの要因が、併せて考えたとき、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの決定において重要な役割を果たす。他の要因（例えば、他の能動輸送機構）もまた、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの最終的な決定において役割を果たし得る。
【０１９５】
分子の大きさに関して、分子の大きさは、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの決定において重要な役割を果たす。比較的超大型の分子、例えば５，０００ダルトンの分子量を有する分子はＢＢＢを通過しないであろうが、一方、比較的小型の分子はＢＢＢを通過する可能性が高い。しかしながら、他の要因もまたＢＢＢ通過において役割を果たす。アンチピリン及びアテノロールは、いずれも小分子薬物である；アンチピリンはＢＢＢを容易に通過するが、アテノロールの通過は極めて限られており、又は事実上存在しない。アンチピリンは高いＢＢＢ透過の業界標準である；アテノロールはＢＢＢの低い透過の業界標準である。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２２：２０５−２１３（２００７）を参照のこと。
【０１９６】
親油性もまた、ＢＢＢ透過における要因である。親油性はｌｏｇＰ（分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））又は場合によってはｌｏｇＤ（分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））として表され得る。所与の分子のｌｏｇＰ（又はｌｏｇＤ）は、当業者によって容易に評価され得る。ｌｏｇＰの値は負数であっても（より親水性の分子）、又は正数（より疎水性の分子）であってもよい。ｌｏｇＰに言及する際に本明細書で使用するとき、「よりマイナス」は、ｌｏｇＰ目盛上で正から負のｌｏｇＰの方向に動くことを意味する（例えば、２．０のｌｏｇＰは４．０のｌｏｇＰ「よりマイナス」であり、−２．０のｌｏｇＰは−１．０のｌｏｇＰ「よりマイナス」である）。負のｌｏｇＰを有する分子（親水性分子）は、概してＢＢＢを透過しない。
【０１９７】
ＢＢＢを超える透過性はまた、ＢＢＢで高発現のＡＴＰ依存性外向きフラックストランスポーターであるＰ−糖タンパク質、即ちＰｇＰなどのトランスポーターの影響にも依存する。当業者は、化合物がＰｇＰの基質であるかどうかをインビトロ方法を用いて容易に決定することができる。インビトロでＰｇＰの基質である化合物は、インビボでＢＢＢを透過しないものと思われる。逆に、インビトロで評価したときにＰｇＰの良好な基質とならないものは、その化合物が本明細書で考察するとおりの、及び当業者に公知のとおりの他の基準を満たすならば、概してＢＢＢのインビボ透過性を示すものと思われる。例えば、Ｔｓｕｊｉ，ＮｅｕｒｏＲｘ  ２：５４−６２（２００５）及びＲｕｂｉｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｄｄｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：１１−２８（１９９９）を参照のこと。
【０１９８】
複数の変量（例えば、分子の大きさ、親油性、トランスポーターの影響、結合の種類）の文脈であっても、特定の化合物がＢＢＢを通過する能力を、当業者に公知の方法を用いて分析することが可能である。
【０１９９】
ＢＢＢ通過能力の程度が容易に分からない所与の化合物について、かかるＢＢＢ通過能力は、インサイチューラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの好適な動物モデルを使用して決定することができる。簡潔に言えば、ＲＢＰ技法は、頸動脈のカニューレ挿入と、続く制御された条件下での化合物溶液による灌流と、続く血管空間に残る化合物を取り除くためのウォッシュアウト段階を含む。より具体的には、ＲＢＰモデルでは、カニューレが左頸動脈に留置され、側枝が縛られる。分析物（必須ではないが、典型的には５マイクロモル濃度レベル）を含有する生理学的緩衝液を、シングルパス灌流実験において約１０ｍＬ／分の流量で灌流させる。３０秒後、灌流を中止し、脳血管の内容物を化合物不含緩衝液でさらに３０秒間ウォッシュアウトする。次に脳組織を取り出し、液体クロマトグラフタンデム質量分析検出法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって化合物濃度について分析する。或いは、血液脳関門透過性は、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づき推定することができ、ＰＳＡは、分子中の極性原子（通常は酸素、窒素及び結合している水素）の表面寄与の合計として定義される。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物輸送特性と相関することが示されている。化合物のＰＳＡの決定方法は、例えば、Ｅｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３７１４−３７１７及びＫｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１６：１５１４−１５１９を参照することができる。
【０２００】
本発明の化合物は、κ作動薬の受容体に対する活性の程度が様々であるとともに、ＢＢＢを通過する程度も様々であることが予想される。本発明の化合物はκオピオイド受容体に対する活性を有するが、化合物はまた、各化合物におけるＸ−ＰＯＬＹ基の存在に基づき中枢神経系からのある程度の排除も有するものと考えられる。
【０２０１】
様々な投与後時点におけるＣＮＳへの侵入時の脳侵入インビボ薬物濃度の程度を計測するため、脳のＰＫ試験もまた実施し得る。端的には、げっ歯類に被験物質を（経口、皮下など）投与する。様々な投与後時点で終末血を採取する。次にげっ歯類を冷等張生理食塩水で経心的に灌流し、組織からの多くの血液を取り除き、脳を抽出する。血漿及び脳の両方の薬物含有量がＬＣ／ＭＳ／ＭＳで計測される。
【０２０２】
被験物質投与後の活性の変化を計測するため移所運動活性（ＬＭＡ）モデルが実施されてもよく、これは、薬物のＣＮＳ効果を評価するために用いられ得る。端的には、所定の投与後時点で、ｘ、ｙ、及びｚ平面で動きを検知し得る赤外線フォトセルを備えた観察チャンバにラットを入れる。活性を、所与の平面（水平又は垂直）でフォトビームの途切れた回数又は総移動距離として計測する。
【０２０３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む組成物を提供する。概して、化合物それ自体は固体形態（例えば、沈殿物）であり、これを、固体又は液体のいずれの形態であってもよい好適な医薬賦形剤と組み合わせることができる。
【０２０４】
例示的賦形剤としては、限定なしに、炭水化物、無機塩類、抗菌剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものが挙げられる。
【０２０５】
炭水化物、例えば糖、誘導体化された糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化された糖、及び／又は糖ポリマーが賦形剤として存在し得る。特定の炭水化物賦形剤としては、例えば：単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど；及びアルジトール類、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどが挙げられる。
【０２０６】
賦形剤は、無機塩又は緩衝剤、例えば、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせも含み得る。
【０２０７】
調製物はまた、微生物増殖を防止又は阻止するための抗菌剤も含み得る。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメーソル（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０８】
抗酸化剤も同様に調製物中に存在し得る。抗酸化剤は酸化の防止に用いられ、従って化合物又は調製物の他の成分の劣化を防止する。本発明での使用に好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０９】
界面活性剤が賦形剤として存在してもよい。例示的界面活性剤としては、ポリソルベート類、例えば「Ｔｗｅｅｎ  ２０」及び「Ｔｗｅｅｎ  ８０」、及びプルロニック類、例えばＦ６８及びＦ８８（これらはいずれもＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）；ソルビタンエステル類；脂質、例えばリン脂質、例えばレシチン及び他のホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類（しかしながら好ましくはリポソーム形態ではない）、脂肪酸及び脂肪酸エステル類；ステロイド類、例えばコレステロール；及びキレート剤、例えばＥＤＴＡ、亜鉛及び他のかかる好適なカチオンが挙げられる。
【０２１０】
薬学的に許容可能な酸又は塩基が調製物中に賦形剤として存在してもよい。使用し得る酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の例としては、限定なしに、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
【０２１１】
組成物中の化合物の量は複数の要因に応じて異なり得るが、最適には、組成物が単位用量容器に保存されるときの治療有効用量であり得る。治療有効用量は、どの量が臨床的に所望のエンドポイントを生じるかを決定するため漸増量の化合物を反復投与することによって実験的に決定し得る。
【０２１２】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、その賦形剤の活性及び組成物の特定のニーズに応じて異なり得る。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量はルーチンの実験を通じて、即ち、各種量の（低量から高量に至る範囲の）賦形剤を含有する組成物を調製し、安定性及び他のパラメータを調べ、次に重大な有害作用なしに最適なパフォーマンスが達成される範囲を決定することにより決定される。
【０２１３】
しかしながら、概して、賦形剤は組成物中に約１重量％〜約９９重量％、特定の実施形態では約５重量％〜９８重量％、特定の実施形態では約１５〜９５重量％の賦形剤の量、及び特定の実施形態では３０重量％未満の濃度で存在し得る。
【０２１４】
これらの前述の医薬賦形剤、加えて他の賦形剤及び医薬組成物に関する一般的な教示が、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、及びＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載される。
【０２１５】
医薬組成物はいかなる形態をとることもでき、この点で本発明は限定されない。特定の実施形態において、調製物は、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルカプセル、トローチ、分散液剤、懸濁液剤、溶液、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、噴霧剤、坐薬、及び散剤などの経口投与に好適な形態である。経口的に活性な化合物には経口剤形が好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルカプセル、懸濁液剤、溶液、エリキシル剤、及びシロップが挙げられ、また、任意選択でカプセルに封入される複数の顆粒、ビーズ、粉末又はペレットも含まれ得る。かかる剤形は、医薬製剤の分野の当業者に公知の、及び関連テキストに記載される従来方法を用いて調製される。
【０２１６】
例えば、錠剤及びカプレットは、標準的な錠剤加工手順及び機器を使用して製造することができる。本明細書に記載される化合物を含有する錠剤又はカプレットの調製時は、直接圧縮及び造粒技法が好ましい。化合物に加え、錠剤及びカプレットは概して、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などの不活性で薬学的に許容可能な担体材料を含有し得る。結合剤は錠剤に凝集性の品質を付与するために用いられ、従って錠剤がインタクトなまま留まることを確実にする。好適な結合剤材料としては、限定はされないが、デンプン（コーンスターチ及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、及びＶｅｅｇｕｍが挙げられる。潤滑剤は錠剤製造を促進するために用いられ、粉末流動を促進し、及び圧力緩和時の粒子のキャッピング（即ち、粒子破砕）を防止する。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸である。崩壊剤は錠剤の崩壊を促進するために用いられ、概して、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、及び微結晶性セルロースなどの材料、並びにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、及びソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当該技術分野において周知のとおり、薬物分解反応（例として酸化反応が挙げられる）を抑制し又は遅延させるために用いられる。
【０２１７】
カプセルもまた好ましい経口剤形であり、この場合、化合物を含有する組成物は液体若しくはゲル（例えば、ジェルカプセルの場合）又は固体（顆粒、ビーズ、粉末又はペレットなどの粒子を含む）の形態でカプセルに封入され得る。好適なカプセルにはハード及びソフトカプセルが含まれ、概してゼラチン、デンプン、又はセルロース系材料で作られる。ツーピースハードゼラチンカプセルは、好ましくはゼラチンバンドなどでシールされる。
【０２１８】
実質的に乾燥形態の非経口製剤（典型的には凍結乾燥物又は沈殿物として、これは粉末又はケーキの形態であり得る）、並びに典型的には液体であって、乾燥形態の非経口製剤の再構成ステップを必要とする注射用に調製された製剤が含まれる。注射前に固体組成物を再構成するために好適な希釈剤の例としては、注射用静菌水、水中デキストロース５％、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１９】
ある場合には、非経口投与が意図される組成物は、非水性溶液、懸濁液、又はエマルションの形態をとることができ、各々は典型的には滅菌されている。非水性溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及びトウモロコシ油、ゼラチン、及び注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチルである。
【０２２０】
本明細書に記載される非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤も含有し得る。製剤は、滅菌剤の添合、細菌保持フィルタによるろ過、照射、又は加熱によって無菌にされる。
【０２２１】
化合物はまた、従来の経皮パッチ又は他の経皮デリバリーシステムを使用して皮膚を介して投与することもでき、ここで化合物は、皮膚に付着される薬物デリバリー装置として機能するラミネート構造内に含まれる。かかる構造では、化合物は、上部基材層の下にある層、即ち「リザーバ」に含まれる。ラミネート構造は単一のリザーバを含むこともあり、又はそれは複数のリザーバを含むこともある。
【０２２２】
化合物はまた、直腸投与用の坐薬として製剤化されてもよい。坐薬に関して、化合物は、コカバター（ｃｏｃａ  ｂｕｔｔｅｒ）（テオブロマ脂）、ポリエチレングリコール、グリセロゼラチン、脂肪酸、及びそれらの組み合わせなど（例えば、室温では固体のままであるが、体温で軟化し、融解し又は溶解する賦形剤）である坐薬基剤材料と混合される。坐薬は、例えば、以下のステップ（必ずしも提示される順序である必要はない）を実施することにより調製し得る：坐薬基剤材料を融解して融解物を形成するステップ；化合物を添合するステップ（坐薬基剤材料の融解前又は融解後のいずれでも）；融解物を型に流し入れるステップ；融解物を冷却し（例えば、融解物が入った型を室温環境に置き）、それにより坐薬を形成するステップ；及び坐薬を離型させるステップ。
【０２２３】
本発明はまた、本明細書に提供される化合物を、疼痛などの、本化合物による治療に反応する病態に罹患している患者に投与する方法も提供する。この方法は、概して経口的に、本化合物（特定の実施形態では医薬調製物の一部として提供される）の治療有効量を投与するステップを含む。肺内、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、及び非経口など、他の投与方法もまた企図される。本明細書で使用されるとき、用語「非経口」には、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに輸液注入が含まれる。
【０２２４】
この投与する方法は、κオピオイド作動薬の投与によって治癒又は予防し得る任意の病態を治療するために用いられ得る。最も一般的には、本明細書に提供される化合物は、疼痛、例えば内臓痛、慢性骨盤痛及び間質性膀胱炎を管理するため投与される。κ作動薬はまた、過敏性腸症候群の治療にも用いられている。当業者は、具体的な化合物がどの病態を有効に治療し得るかを理解する。実際の投与用量は、対象の年齢、体重、及び全身状態並びに治療する病態の重症度、医療専門家の判断、及び投与される化合物に応じて異なり得る。治療有効量は当業者に公知であり、及び／又は関連する参考書及び文献に記載されている。概して、治療有効量は約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特定の実施形態では用量０．０１ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、及び特定の実施形態では用量０．１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２２５】
所与の化合物（特定の実施形態では、医薬調製物の一部として提供される）の単位投薬量は、臨床医の判断、患者のニーズなどに応じて種々の投薬スケジュールで投与され得る。具体的な投薬スケジュールは当業者には公知であり、又は常法を用いて実験的に決定することができる。例示的投薬スケジュールとしては、限定なしに、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、及びそれらの任意の組み合わせの投与が挙げられる。臨床エンドポイントが達成されると、組成物の投与は中止される。
【０２２６】
本明細書で参照される全ての論文、書籍、特許、特許公報及び他の刊行物は、本明細書によって全体として参照により援用される。
【０２２７】
本発明は特定の具体的な実施形態と併せて説明されているが、前述の説明並びに以下の例は例示であり、本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。本発明の範囲内にある他の態様、利点及び変形形態は、本発明が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０２２８】
添付の例において参照される全ての化学試薬は、特に指示されない限り市販のものである。ＰＥＧマーの調製は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載される。
【０２２９】
実施例１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１）の調製
【化６４】
0006577943.tif 000106
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１）を、以下のステップに従い調製した。
【０２３０】
ステップ１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３）の調製
【化６５】
0006577943.tif 000107
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（２）（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２），＃１５，１６４４）（０．７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．８４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（３）（０．８６ｇ、９７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，０．８５Ｈ），５．０５（ｍ，０．１５Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４０７（ＭＨ＋）．
遊離塩基（２０ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩として得た。
【０２３１】
ステップ２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１）の調製
【化６６】
0006577943.tif 000108
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の０．０１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１５０ｍＬのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（１）（０．０２０ｇ、２９％収率）を得た。遊離塩基（１８ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（３）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ中のＨＣｌ塩）：δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）．
【０２３２】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２３３】
実施例２
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（４）の調製
【化６７】
0006577943.tif 000109
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジンの調製
【化６８】
0006577943.tif 000110
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．５４ｇ、鉱油中６０％、３８．４５ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（１０．９１ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）を、反応の温度を０℃に維持しながら上記の混合物に添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、２２〜２５℃に加温させて、この温度で１８時間撹拌した。上記の混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると濃厚な油が得られ、これをＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）（２５ｍＬ）に溶解し、２２〜２５℃で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を水（３５ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを炭酸ナトリウムを添加することにより９に調整した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（２．２ｇ、２９．５％収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ４のＭＳ（ＥＩ）：２３４（ＭＨ＋）．
【０２３４】
ステップ２：ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
【化６９】
0006577943.tif 000111
（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（２．０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（２．４４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３２ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３．３０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（３．２７ｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，８Ｈ），６．４０−６．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ．２Ｈ），２．１２−１．８０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５０１（ＭＨ＋）．
【０２３５】
ステップ３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの調製
【化７０】
0006577943.tif 000112
ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（４．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。ＬＡＨ錠剤（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に６５℃に加熱してこの温度に４時間維持した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（１．３５ｇ、４６％収率）を濃厚な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３６７（ＭＨ＋）．
【０２３６】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（４）の調製
【化７１】
0006577943.tif 000113
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（３）（１．３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．７２５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．３６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２〜２５℃で４時間撹拌して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及び得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．７８ｇ、４０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５５４（ＭＨ＋）．
遊離塩基を２−プロパノール中の４Ｍ塩酸塩に溶解した。この混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩（４）として得た。上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２３７】
実施例３
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート、塩酸塩（５）の調製
【化７２】
0006577943.tif 000114
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（３）（０．０３０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリド（０．０１７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。１００ｍＬのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム（６０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（０．０２３ｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，０．８５Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，０．１５Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５９６（ＭＨ＋）．
【０２３８】
遊離塩基（２０ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（５）として得た。
【０２３９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２４０】
実施例４
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバメート、塩酸塩（６）
【化７３】
0006577943.tif 000115
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（３）（０．０３５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−アミン（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加した。この溶液を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバメート（０．０２５ｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，０．８Ｈ），５．２０（ｍ，０．２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１６Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：６８４（ＭＨ＋）．
【０２４１】
遊離塩基（２２ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に０．５ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（６）として得た。
【０２４２】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２４３】
実施例５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド、塩酸塩（７）
【化７４】
0006577943.tif 000116
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド、塩酸塩（７）を、以下のステップに従い調製した。
【０２４４】
ステップ１：（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジンの調製
【化７５】
0006577943.tif 000117
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の０．２５７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌した後、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（２．０２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。１５０ｍＬのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。この溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後に油が得られ、これを１０ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：２）に溶解した。この混合物を４時間撹拌し、次に濃縮した。５ｍＬの水を混合物中に添加した。炭酸ナトリウムを添加することにより混合物のｐＨを９に調整した。この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン（０．９４４ｇ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１５Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１５Ｈ３１ＮＯ６のＭＳ（ＥＩ）：３２２（ＭＨ＋）．
【０２４５】
ステップ２：ベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメートの調製
【化７６】
0006577943.tif 000118
Ｚ−Ｐｈｇ−ＯＨ（（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸）（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン（ステップ１から）（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．２２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。１００ｍＬのジクロロメタンを反応混合物中に添加し、得られた溶液を５％の塩化ナトリウム（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によってベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメート（１．１ｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，８Ｈ），６．４０−６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２０Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ．２Ｈ），２．１２−１．８０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ９のＭＳ（ＥＩ）：５８９（ＭＨ＋）．
【０２４６】
ステップ３：（１Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエタンアミンの調製
【化７７】
0006577943.tif 000119
テトラヒドロフラン中のベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメート（ステップ２から）（０．９５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水素化アルミニウムリチウム（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を反応混合物中に慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、（１Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエタンアミン（０．６０ｇ、８２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１６Ｈ），３．１８（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ．３Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：４５５（ＭＨ＋）．
【０２４７】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド、塩酸塩（７）の調製
【化７８】
0006577943.tif 000120
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエタンアミン（ステップ３から）（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌して濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝アセトアミド（０．０９０ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，０．８３Ｈ），５．０２（ｍ，０．１７Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１７Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：６４１（ＭＨ＋）．
【０２４８】
遊離塩基（８５ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．５ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（７）として得た。
【０２４９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２５０】
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ２−フェニルグリシンアミド、塩酸塩（８）の調製
【化７９】
0006577943.tif 000121
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエタンアミン（実施例５、ステップ３から）（０．０７０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、２−（フェニルアミノ）酢酸（０．０２３ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．０５９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌して濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によってＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ２−フェニルグリシンアミド（０．０５０ｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２０Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ．，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４９Ｎ３Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５８８（ＭＨ＋）．
【０２５１】
遊離塩基（２２ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（８）として得た。
【０２５２】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２５３】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩（９）の調製
【化８０】
0006577943.tif 000122
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエタンアミン（実施例５、ステップ３から）（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に１００ｍＬジクロロメタンを混合物中に添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．１００ｇ、７０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，１５Ｈ），７．２０（ｄ，０．５Ｈ），７．０５（ｄ，０．５Ｈ），６．１８（ｍ，０．７７Ｈ），５．４７（ｓ，０．２３Ｈ）．５．３０（ｓ，０．７７Ｈ），５．１２（ｍ，０．２３Ｈ），４．０８（ｍ，０．７７Ｈ），３．９５（ｍ，０．２３Ｈ），３．６５（ｍ，１６Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３８Ｈ５２Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：６４９（ＭＨ＋）．
【０２５４】
遊離塩基（９５ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．５ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（９）として得た。
【０２５５】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２５６】
実施例８
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１０）の調製
【化８１】
0006577943.tif 000123
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１０）を、以下のステップに従い調製した。
【０２５７】
ステップ１：（１Ｓ）−Ｎ２−エチル−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンの調製
【化８２】
0006577943.tif 000124
Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸）（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−メトキシエタンアミン（０．２０５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＰＴＳ［４−（ジメチルアミノ）ピリジンとｐ−トルエンスルホン酸との１：１塩］（０．３０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液中にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．３７６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。１５０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物中に添加した。得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣がもたらされ、これをテトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン溶液を０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．０Ｍ、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３０分間かけて滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｓ）−Ｎ２−エチル−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（０．２６１ｇ、５６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ．，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：２３７（ＭＨ＋）．
【０２５８】
ステップ２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１０）の調製
【化８３】
0006577943.tif 000125
（１Ｓ）−Ｎ２−エチル−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（ステップ１）（０．０８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０６９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次にこの溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．１０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（０．０５０ｇ、３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．１１（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２３（ＭＨ＋）．
【０２５９】
遊離塩基（２０ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（１０）として得た。
【０２６０】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２６１】
実施例９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩（１１）の調製
【化８４】
0006577943.tif 000126
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドを以下のステップに従い調製した。
【０２６２】
ステップ１：（（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−３−イルジフェニルアセテートの調製
【化８５】
0006577943.tif 000127
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−３−オール（０．４００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｎｏ．１５，ｐ．１６４４（２００２）に従い調製した）、２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．６１８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ））を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に１００ｍＬジクロロメタンを混合物中に添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。（（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−３−イルジフェニルアセテート（０．４１０ｇ、５２％収率）が得られた。Ｃ４１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６５４（ＭＨ＋）。
【０２６３】
ステップ２：（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−３−イルジフェニルアセテートの調製
【化８６】
0006577943.tif 000128
（（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（３−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン−３−イルジフェニルアセテート（ステップ１から）（０．２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。還元反応をＨ−Ｃｕｂｅ（ＣａｔＣａｒｔ  ＴＨＳ０１１３１、１０％Ｐｄ／Ｃ、流量１ｍＬ／分）によって実施した。（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−３−イルジフェニルアセテートが得られた（０．２ｇ、８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２０（ｍ，２０Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．，２Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ４１Ｈ４１Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：６２４（ＭＨ＋）．
【０２６４】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩（１１）の調製
【化８７】
0006577943.tif 000129
（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−２−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−３−イルジフェニルアセテート（ステップ２から）（０．１２０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．０３１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及びＤＰＴＳ［４−（ジメチルアミノ）ピリジンとｐ−トルエンスルホン酸との１；１塩］（０．０３６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０７３ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。１００ｍＬのジクロロメタンを反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を６ｍＬのＣＨ３ＣＮ／０．５Ｎ  ＫＯＨ（１：１）に溶解した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．０５０ｇ、４９％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．６４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，１１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，０．８Ｈ），５．５２（ｓ，０．２Ｈ），５．４５（ｓ，０．８Ｈ），５．２４（ｍ，０．２Ｈ），４．３５（ｂｒ．，０．８Ｈ），４．２２（ｂｒ．，０．２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５４６（ＭＨ＋）．
【０２６５】
遊離塩基（２５ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に０．２ｍＬの１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（１１）として得た。
【０２６６】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２６７】
実施例１０
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミド、塩酸塩（１２）の調製
【化８８】
0006577943.tif 000130
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０２６８】
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
【化８９】
0006577943.tif 000131
（Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．８４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ，Ｐ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９４），ｖｏｌ．３７，ｐｐ．４４９０−４４９８）を無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解した。この濃色溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ジフェニルアセチルクロリド（０．９５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、濃色溶液に滴下して添加し、温度を５℃未満に維持した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム（約１．７０ｇ）で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．６２ｇ、４２％収率）を、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３−７．２３（ｍ，１４Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）．
【０２６９】
この油をアセトニトルル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｌｅ）に溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。
【０２７０】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、二塩酸塩（５１）の調製
【化９０】
0006577943.tif 000132
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド（ステップ１から）（１．３６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：エタノール（１：１、各３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、水の電気分解からインサイチューで水素が生成されるＨ−ｃｕｂｅ（商標）による連続フローで１０％パラジウム／炭素ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）カートリッジ（７０ミリメートル）に通過させた。溶離液を回収し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を、ヘキサン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．４７ｇ、４０％収率）を、淡黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０４（ｍ，１４Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４１４（ＭＨ＋）．
【０２７１】
この泡をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を二塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して二塩酸塩（５１）を白色粉末として得た。
【０２７２】
ステップ３：Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミド、塩酸塩（１２）
【化９１】
0006577943.tif 000133
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド（ステップ２から）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、この淡黄色の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オイック酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を窒素下で室温で撹拌した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を１．０Ｎ塩酸（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（３５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム（約０．２０ｇ）で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−アミド（３５ｍｇ、２７％収率）を、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．５３−７．０６（ｍ，１４Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５４（ｍ，２１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ４０Ｈ５５Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：７０６（ＭＨ＋）．
【０２７３】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩（１２）を白色粉末として得た。
【０２７４】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２７５】
実施例１１
Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１３）の調製
【化９２】
0006577943.tif 000134
Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを、以下のステップに従い調製した。
【０２７６】
ステップ１：２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）−１−イル）エチルアセトアミド、塩酸塩（５２）の調製
【化９３】
0006577943.tif 000135
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．３０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓｉｎｇｈ，Ｖ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ｖｏｌ．６１，ｐｐ．６１０８−６１１３）を無水アセトニトリル（７ｍＬ）に溶解した。澄明な溶液を窒素下０℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．３９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。澄明な反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約１７時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム（約０．６０ｇ）で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）−１−イル）エチルアセトアミド（０．１８ｇ、３６％収率）を、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．０２（ｍ，９Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３３９（ＭＨ＋）．
【０２７７】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩（５２）を白色粉末として得た。
【０２７８】
ステップ２：Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１３）の調製
【化９４】
0006577943.tif 000136
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）−１−イル）エチルアセトアミド（ステップ１から）（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、この澄明な溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、続いて２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネート（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を窒素下で撹拌し、加熱還流した。約１７時間後、黄色の反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）とに分配した。水性部分をジクロロメタン（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム（約０．２５ｇ）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、Ｎ−メチル−２−［４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（８９ｍｇ、５３％収率）を、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１５Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．４８（ｍ，９Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４８Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５７３（ＭＨ＋）．
【０２７９】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１３）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。
【０２８０】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２８１】
実施例１２
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１４）の調製
【化９５】
0006577943.tif 000137
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０２８２】
ステップ１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドの調製
【化９６】
0006577943.tif 000138
（Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．６６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，４４９０−４４９８）を無水アセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解した。この濃色溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．６０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．９６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアセトアミド（０．９９ｇ、８６％収率）を、淡黄色の油として得た。この油をアセトニトルル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｌｅ）に溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４３７（ＭＨ＋）．
【０２８３】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化９７】
0006577943.tif 000139
９５％エタノール（８９ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアセトアミド（０．８０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．３６ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルスラリー（１．０ｍＬ）を５５℃に加熱した。約２時間後、ＴＬＣによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、０．６０ｇ（８３％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）．
【０２８４】
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１４）
【化９８】
0006577943.tif 000140
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．０９０ｍＬ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、次に水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブライン（各３５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０４５ｇ（６３％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：４８４（ＭＨ＋）．
【０２８５】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩（１４）をオフホワイトの粉末として得た。
【０２８６】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２８７】
実施例１３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１５）の調製
【化９９】
0006577943.tif 000141
−５℃で無水アセトニトリル（３．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０５４ｇｍ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１２ｇｍ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて添加した。この混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次に、温度を５℃未満に維持して、２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−アミン（０．０９６ｇｍ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．８ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温に一晩平衡させた。２０時間後、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。水性部分をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×４０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣となるまで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製を実施し、０．０７４ｇｍ（３７％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９−６．７９（ｍ，７Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４０（ｍ，２２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：６８３（ＭＨ＋）．
【０２８８】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１５）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０２８９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２９０】
実施例１４
２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１６）の調製
【化１００】
0006577943.tif 000142
２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０２９１】
ステップ１：２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドの調製
【化１０１】
0006577943.tif 000143
（Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（１．０２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，４４９０−４４９８）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ジフェニルアセチルクロリド（１．０３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に抜き出し、溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、１．３８ｇ（７６％）の２，２−ビス（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１２（ＭＨ＋）．
【０２９２】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化１０２】
0006577943.tif 000144
酢酸エチル：エタノール（１：１；各１３．５ｍＬ；０．０５Ｍ）中の２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（０．６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、２０℃及び１．０ｍＬ／分の流量で動作するＨ−Ｃｕｂｅ（商標）反応器において１０％Ｐｄ／Ｃ充填ＣａｔＣａｒｔ（商標）カラムにポンピングした。溶媒を減圧下で濃縮し、０．３４ｇ（６０％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４８２（ＭＨ＋）．
【０２９３】
ステップ３：２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（１６）の調製
【化１０３】
0006577943.tif 000145
−５℃で無水アセトニトリル（３．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０５４ｇｍ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１２ｇｍ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて添加した。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次に、温度を５℃未満に維持して、２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサ−デカン−１６−アミン（０．０９６ｇｍ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．８ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温に一晩平衡させた。２０時間後、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×４０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０３４ｇｍ（４３％）の２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，１２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２０Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１０Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ３９Ｈ５２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：７５９（ＭＨ＋）．
【０２９４】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１６）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０２９５】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０２９６】
実施例１５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１７）の調製
【化１０４】
0006577943.tif 000146
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０２９７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０５】
0006577943.tif 000147
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に抜き出し、次に６０％水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に添加して室温で３０分間撹拌した。混濁した溶液に、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（２．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この温度を窒素下で室温で撹拌した。室温で約１７時間後、混濁した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、次に飽和塩化ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると淡黄色の油が得られ、これをクロマトグラフィーによって精製して０．８２ｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，１２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９８】
ステップ２：（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジンの調製
【化１０６】
0006577943.tif 000148
無水塩酸（ジオキサン中４Ｍ塩酸；３．３ｍＬ）を、０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）に添加した。淡黄色の反応混合物を室温に平衡させて、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中に抜き出して溶媒を蒸発させることにより残留する塩酸を除去した。淡褐色の残渣を高真空下で３時間乾燥させて０．６４ｇ（定量的）の（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジンを澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ４のＭＳ（ＥＩ）：２３４（ＭＨ＋）．
【０２９９】
ステップ３：ベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメートの調製
【化１０７】
0006577943.tif 000149
無水アセトニトリル（１６ｍＬ）中の（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（０．７１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン（０．６７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．７２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、淡褐色の反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に平衡させた。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．９３ｇ（７５％）のベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメートを澄明な油として得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５０１（ＭＨ＋）．
【０３００】
ステップ４：（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの調製
【化１０８】
0006577943.tif 000150
ベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメート（０．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．５３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次に混濁した反応混合物を２時間還流加熱した（７０℃の油浴）。混濁した反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１８時間後、混濁した混合物を氷浴で冷却した。過剰な水素化アルミニウムリチウムを２滴の酢酸エチルでクエンチした。反応混合物を水（５２μＬ）、続いて４Ｎ  ＮａＯＨ（５２μＬ）で処理した。５分後、水（１５４μＬ）を添加し、１５分間撹拌した。白色の沈殿物をろ去し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．３４ｇ（６０％）のベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメートを淡黄色の半固体として得た。Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３６７（ＭＨ＋）．
【０３０１】
ステップ５：（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミンの調製
【化１０９】
0006577943.tif 000151
濃硫酸（１１ｍＬ）中のベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメート（０．６０ｇｍ、２．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、７０％硝酸（０．２８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。氷冷下の撹拌を４５分間継続し、４Ｎ水酸化ナトリウム及び水を撹拌及び氷冷しながら慎重に添加して反応混合物を塩基性にした。反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を水及び飽和塩化ナトリウム（各６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、０．２５ｇ（６７％）の（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミンを淡黄色の油として得た。Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：４１２（ＭＨ＋）．
【０３０２】
ステップ６：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化１１０】
0006577943.tif 000152
０℃で窒素下の乾燥アセトニトリル（１３．２ｍＬ；０．２０Ｍ）中の（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミン（０．６６ｇｍ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．６０ｇｍ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．９６ｇｍ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。濃色の反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約１７時間後、濃色の混合物を減圧下で濃縮した。濃色の油を酢酸エチル中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分をろ過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．１５ｇ（４２％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５９８（ＭＨ＋）．
【０３０３】
ステップ７：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化１１１】
0006577943.tif 000153
凝縮器、温度計、及びマグネチックスターラを備えた三つ口１００ｍＬ丸底フラスコに、９ｍＬ無水エタノール中の（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド化合物（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この淡黄色の溶液にヒドラジン水和物（０．１９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルスラリー（１３滴）を添加し、５５℃に加熱した（６４℃の油浴温度）。淡黄色の反応物が澄明になり、５５℃で約２時間後にＬＣ−ＭＳによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。クロマトグラフィーによる精製によって０．１２ｇ（８２％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５６８（ＭＨ＋）．
【０３０４】
ステップ８：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１７）の調製
【化１１２】
0006577943.tif 000154
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（３−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持してメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。有機部分をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分をろ過して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって０．０８５ｇ（６３％）の生成物を澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−６．９８（ｍ，７Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４５（ｍ，１６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７ＳのＭＳ（ＥＩ）：６４６（ＭＨ＋）．
【０３０５】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１７）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３０６】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３０７】
実施例１６
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（１８）の調製
【化１１３】
0006577943.tif 000155
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１５ｍＬ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色の溶液に、２−メトキシエタンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって０．０７２ｇ（５５％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７ＳのＭＳ（ＥＩ）：６４６（ＭＨ＋）．
【０３０８】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１８）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３０９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおり（メトキシエチル置換基に）様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３１０】
実施例１７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝アセトアミド、塩酸塩（１９）の調製
【化１１４】
0006577943.tif 000156
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及び無水ピリジン（０．０７２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持して２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンスルホニルクロリド（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって０．０３９ｇ（５５％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝アセトアミドを澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：５９６（ＭＨ＋）．
【０３１１】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（１９）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３１２】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおり（トリフルオロエトキシエチル置換基に）様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３１３】
実施例１８
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２０）の調製
【化１１５】
0006577943.tif 000157
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．０７８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持して２−（２−メトキシエトキシ）エタンスルホニルクロリド（０．０８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって３１ｍｇ（４２％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０７（ｍ，７Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：５７２（ＭＨ＋）．
【０３１４】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（２０）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３１５】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３１６】
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２１）の調製
【化１１６】
0006577943.tif 000158
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及び無水ピリジン（０．０７２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持して２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エタンスルホニルクロリド（０．０４２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって０．０２６ｍｇ（５４％）のＮ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０７（ｍ，７Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：６５８（ＭＨ＋）．
【０３１７】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（２１）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３１８】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３１９】
実施例２０
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２０）の調製
【化１１７】
0006577943.tif 000159
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０３８ｇ、０．０．０９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）及び無水ピリジン（０．０５７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持して４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−スルホニルクロリド１，１−ジオキシド（０．０６９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって２６ｍｇ（４６％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−６．９５（ｍ，７Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４０−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．４９（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）：６０４（ＭＨ＋）．
【０３２０】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（２０）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３２１】
実施例２１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（２３）の調製
【化１１８】
0006577943.tif 000160
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０６０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｎｇｈ，Ｖ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ｖｏｌ．６１，ｐｐ．６１０８−６１１３）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解した。澄明な溶液を窒素下０℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（０．０５７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。澄明な反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約１７時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、４５ｍｇ（４３％）の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．０３（ｍ，８Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：３５９（ＭＨ＋）．
【０３２２】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩（２３）に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。
【０３２３】
実施例２２
（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）酢酸、塩酸塩（２４）の調製
【化１１９】
0006577943.tif 000161
（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）酢酸は、以下のステップに従い調製し得る。
【０３２４】
ステップ１：（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１２０】
0006577943.tif 000162
０℃でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、７８℃の油浴中で一晩加熱した。次に混合物を氷水浴中で冷却し、６ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと添加した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を添加して混合物を希釈した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジオキサン／水（２０ｍＬ）の混合物中に取った。１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７ｇ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次にそれを濃縮し、酢酸エチル中に再溶解した。水及びブラインで洗浄した後、それを硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、ろ過して濃縮し、（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を得た。この粗材料をフリーザーに保存し、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：２５２．１．
【０３２５】
ステップ２：｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルの調製
【化１２１】
0006577943.tif 000163
（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。デス・マーチン試薬（Ｏａｋｗｏｏｄ、６２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は９０％超の変換を示した。次に重炭酸ナトリウム（飽和水溶液１０ｍＬ）、続いてチオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、粗アルデヒド（７００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：２５０．２。この材料を直接次のステップで使用した。調製したばかりの粗アルデヒド（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ−アセテート塩酸塩（８７５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ（この調製は実施例２８に記載する）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加し、この溶液を１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．２ｇの粗｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：４０７．５．
【０３２６】
ステップ３／４：粗［１−（２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−酢酸エチルエステルの調製
【化１２２】
0006577943.tif 000164
粗｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（１．２ｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（各５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示す。次に混合物を濃縮した。この粗アミンを窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。３，４−ジクロロフェニル酢酸（５９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応を室温で２時間継続させた。ＬＣＭＳが主要な生成物（Ｍ＋Ｈ：４９３．３）を示した。氷水（２０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をエーテル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．０ｇの粗［１−（２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−酢酸エチルエステルを得た。
【０３２７】
ステップ５：塩酸塩としての［１−（２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−酢酸の調製
【化１２３】
0006577943.tif 000165
粗［１−（２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解した。３．５ｍＬの２Ｎ水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に塩酸水溶液（５ｍＬ、２％）を添加してｐＨを３に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。粗残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。残渣を０．１Ｎ塩酸塩で希釈して凍結乾燥し、２００ｍｇの［１−（２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−酢酸を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２−７．２６（ｍ，８Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９５（２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４６５．４（ＭＨ＋）．
【０３２８】
実施例２３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２５）
【化１２４】
0006577943.tif 000166
実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２５）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．１７（ｍ，８Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４５１．３（ＭＨ＋）．
【０３２９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおり（２−ヒドロキシエトキシ置換基に）様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３３０】
実施例２４
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２６）
【化１２５】
0006577943.tif 000167
実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２６）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，１２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４９５．４（ＭＨ＋）．
【０３３１】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３３２】
実施例２５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２７）
【化１２６】
0006577943.tif 000168
実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（２７）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，１５Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５３８．２（ＭＨ＋）．
【０３３３】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３３４】
実施例２６
［２−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］酢酸、塩酸塩（２８）
【化１２７】
0006577943.tif 000169
実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、［２−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］酢酸、塩酸塩（２８）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１−７．２２（ｍ，８Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．２７（ｍ，１０Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５０９．５（ＭＨ＋）．
【０３３５】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３３６】
実施例２７
｛２−［２−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸、塩酸塩（２９）
【化１２８】
0006577943.tif 000170
実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、｛２−［２−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸、塩酸塩（２９）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．２９（ｍ，１５Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５５３．３（ＭＨ＋）．
【０３３７】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３３８】
実施例２８
合成手法において潜在的に有用なピロリジン系化合物の調製
（Ｓ）−３−メトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化１２９】
0006577943.tif 000171
０℃で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｃｂｚ−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液にメチルブロモ酢酸（７．３ｇ、４．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次に室温で３時間さらに撹拌すると、この時点までにＬＣ−ＭＳ分析によって新規生成物の形成が明らかになった。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル、５〜５０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（６．６ｇ、９４．３％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：２９４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．１（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．４（７Ｈ，ｍ），２．２−１．７（４Ｈ，ｍ）．
【０３３９】
（Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化１３０】
0006577943.tif 000172
０℃で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液にメチルブロモ酢酸（６．３ｇ、３．８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次に室温で３時間さらに撹拌すると、この時点までに出発物質が残っていないことがＬＣ−ＭＳ分析によって示された。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル、１０〜６０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを淡褐色の油（９ｇ、７８．３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋＋１），６７５．３（２Ｍ＋＋１），６９２．５（２Ｍ＋＋水素Ｏ）．
【０３４０】
（Ｓ）−３−［２−（２−エトキシカルボニルメトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化１３１】
0006577943.tif 000173
０℃で無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、４６８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液にエチルブロモ酢酸（１．５４ｇ、１．０２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次に室温で３時間さらに撹拌すると、この時点までに出発物質が残っていないことがＬＣ−ＭＳ分析によって示された。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル、１０〜６０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（Ｓ）−３−［２−（２−エトキシカルボニルメトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４ｇ、８０％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：３９６．３（Ｍ＋＋１），４１３．４（Ｍ＋＋水素Ｏ）．
【０３４１】
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化１３２】
0006577943.tif 000174
６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＮａＨ（油中６０％、８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。次にトルエン−４−スルホン酸２−［２−ベンジオルキシ（ｂｅｎｚｙｏｌｘｙ）−エトキシ）−エトキシ］エチルエステル（５ｇ、１３ｍｍｏｌ  １当量）を添加した。この混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって新規生成物の形成が明らかになった。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水層をエーテル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４×１０ｍＬ）、ブライン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０〜６０％酢酸エチル）の勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４ｇ、６９．６％）を淡褐色の油として得た。
【０３４２】
（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化１３３】
0006577943.tif 000175
０℃で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（２４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温に加温させておき、一晩撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）を部分量ずつ添加することにより反応をクエンチし、数時間撹拌した。この不均一混合物をろ過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、化合物（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４ｇ、８８．９％）が油として得られ、これを続いて次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：３１０．３（Ｍ＋＋１），６１９．６（２Ｍ＋＋１），６３６．７（２Ｍ＋＋水素Ｏ）．
【０３４３】
２−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エタノールの調製
【化１３４】
0006577943.tif 000176
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４ｇ）を水素化フラスコ中の４０ｍＬのエタノールに溶解し、０．８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この混合物をＰａｒｒシェーカー（５０ｐｓｉ）で２４時間水素化した。混合物を窒素でパージし、さらなるエタノールで洗浄したセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物６５０ｍｇ（４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２０．０（Ｍ＋＋１），４３９．５（２Ｍ＋＋１）．
【０３４４】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、二塩酸塩（３０）の調製
【化１３５】
0006577943.tif 000177
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０３４５】
ステップ１：Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【化１３６】
0006577943.tif 000178
（Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，４４９０−４４９８）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。この黄色の溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−２−イル酢酸（０．１９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム（約１．７０ｇ）で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、０．１８ｇ（４９％）のＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを澄明な油として得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：３６９（ＭＨ＋）．
【０３４６】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【化１３７】
0006577943.tif 000179
９５％エタノール（１７．５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．２７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉスラリー（０．５７ｍＬ）の混合物を５５℃に加熱した。５５℃で約２時間後、ＴＬＣによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーＮｉを熱メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得た。クロマトグラフィーによる精製によって０．１１ｇ（９２％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：３３９（ＭＨ＋）．
【０３４７】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、二塩酸塩（３０）の調製
【化１３８】
0006577943.tif 000180
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）澄明な溶液に、温度を１０℃未満に維持して２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって０．１１ｇ（５７％）のＮ−［（１Ｓ）−１−｛３−［（｛２−［２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを澄明な油として得た。
【０３４８】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を二塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０３４９】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３５０】
実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３１）の調製
【化１３９】
0006577943.tif 000181
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０３５１】
ステップ１：ベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメートの調製
【化１４０】
0006577943.tif 000182
テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７８０ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（８３７ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（２８％）（５２４μｌ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、１．７ｇ（８５％）のベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメートを白色固体として得た。
【０３５２】
ステップ２：（１Ｓ）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンの調製
【化１４１】
0006577943.tif 000183
ベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート（１．７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．１３ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を起沸が止むまで慎重に添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。生成物を１Ｎ塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）中に抽出し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水性部分のｐＨを９に調整し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２６５ｍｇ（３０％）の（１Ｓ）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンを得た。
【０３５３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］カルバメートの調製
【化１４２】
0006577943.tif 000184
室温でジクロロメタン（４ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（２５８ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２６０ｍｇ（６１％）のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］カルバメートを得た。
【０３５４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］カルバメートの調製
【化１４３】
0006577943.tif 000185
アセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（２５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３，４−ジクロロフェニル酢酸（２２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２９２ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（４×１５ｍＬ）、１０％塩化アンモニウム水溶液（４×１５ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］カルバメートを得た。
【０３５５】
ステップ５：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３１）の調製
【化１４４】
0006577943.tif 000186
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］カルバメート（２５６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１９５ｍｇ（９９％）のＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｂｓ，３Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８（四重項，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３３７．０９（遊離塩基）．
【０３５６】
実施例３１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３２）の調製
【化１４５】
0006577943.tif 000187
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を、以下のステップに従い調製した。
【０３５７】
ステップ１：ベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメートの調製
【化１４６】
0006577943.tif 000188
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオール（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にこの溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（４４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメートを得た（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，８Ｈ），６．２４−６．２２（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ．２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３７１（ＭＨ＋）．
【０３５８】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３，４−ジオールの調製
【化１４７】
0006577943.tif 000189
ステップ２：ベンジル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝カルバメート（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液を上記の混合物に添加し、この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に６５℃に加熱して、この温度に１４時間維持した。起沸が止むまで硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
【０３５９】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（３２）の調製
【化１４８】
0006577943.tif 000190
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３，４−ジオール（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（２２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及び得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物が遊離塩基として得られ、次にこれをアセトニトリル中の１Ｍ塩酸塩に溶解して、生成物を塩酸塩２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（３２）（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２ステップについて１４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４２３（ＭＨ＋）．
【０３６０】
実施例３２
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３３）の調製
【化１４９】
0006577943.tif 000191
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を、以下のステップに従い調製した。
【０３６１】
ステップ１：（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
【化１５０】
0006577943.tif 000192
４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルグリシン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサンと１０ｍＬの水との混合物に添加した。この溶液中にＢｏｃ無水物（３００ｍｇ、１．３７ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ５に調整した。得られた溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）に添加し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０３６２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメートの調製
【化１５１】
0006577943.tif 000193
（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（２９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にこの溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）．
【０３６３】
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（３３）の調製
【化１５２】
0006577943.tif 000194
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水素化アルミニウムリチウム（２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌１．０Ｍ溶液に滴下して添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に１４時間加熱した。室温に冷却した後、起沸が止むまで硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。上記で得られた粗２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．１２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．２２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌して濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０８０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（３３）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６２１（ＭＨ＋）．
【０３６４】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３６５】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３４）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１５３】
0006577943.tif 000195
【０３６６】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸の調製
【化１５４】
0006577943.tif 000196
４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルグリシン（４．００ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６．０４ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ）を水／テトラヒドロフラン（７０ｍＬ／７０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、次にこの溶液中にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．８３ｇ、３５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分をろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、６．３５ｇの生成物を白色固体として得た（収率：９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５のＭＳ（ＥＩ）：２６６（ＭＨ−）．
【０３６７】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化１５５】
0006577943.tif 000197
（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に１０ｍＬのジクロロメタン中のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．７２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．３６ｇの生成物が得られた（収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ．９Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３２１（ＭＨ＋）．
【０３６８】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化１５６】
0006577943.tif 000198
アセトン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（０．５９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で撹拌し、６時間後に反応を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。この溶液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物（０．５１ｇ、収率：９８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１０Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）’１．４１（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４６Ｎ２Ｏ９のＭＳ（ＥＩ）：５５５（ＭＨ＋）．
【０３６９】
ステップ４：（Ｓ）−１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンの調製
【化１５７】
0006577943.tif 000199
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、室温で水素化アルミニウムリチウム（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌２．０Ｍ溶液に滴下して添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．３３ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）’１．８０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：４５５（ＭＨ＋）．
【０３７０】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３４）の調製
【化１５８】
0006577943.tif 000200
（Ｓ）−１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．３３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．２２ｇ、収率：４７％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．０４（ｍ，０．８２Ｈ），４．９８（ｍ，０．１８Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ．，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：６４１（ＭＨ＋）．
【０３７１】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３７２】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルアミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（３５）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１５９】
0006577943.tif 000201
【０３７３】
ステップ１：（Ｓ）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１６０】
0006577943.tif 000202
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した。次に、この混合物に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．６７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下７０℃で５時間撹拌した。テトラヒドロフランを回転蒸発によって除去した。この残渣にジクロロメタン（１００ｍＬ）、続いて１００ｍＬの水を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、目的の化合物を得た（０．４５ｇ、収率：７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：４５３（ＭＨ＋）．
【０３７４】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化１６１】
0006577943.tif 000203
（Ｓ）−４−（１−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−アミン（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０４８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及びジアセトキシパラジウム（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この出発物質を窒素でパージした。混合物は数分後にはやや黄色であった。この混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）及び２ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（０．１３ｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４７Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：５５４（ＭＨ＋）．
【０３７５】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−アミンの調製
【化１６２】
0006577943.tif 000204
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌２．０Ｍ溶液に滴下して添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．１０ｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１６Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：４５４（ＭＨ＋）．
【０３７６】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルアミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（３５）の調製
【化１６３】
0006577943.tif 000205
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−アミン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．０４０ｇ、収率：２８％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩（３５）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｍ，０．８Ｈ），４．９６（ｍ，０．２Ｈ），４．２５（ｂｒ．１Ｈ）．３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１７Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：６４０（ＭＨ＋）．
【０３７７】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３７８】
実施例３５
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３６）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１６４】
0006577943.tif 000206
【０３７９】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化１６５】
0006577943.tif 000207
アセトン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．３７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌した。２−ブロモエタノール（０．５ｇ）及び０．４ｇの炭酸カリウムを添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。固形物をろ去し、溶液をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物がもたらされた（０．２７ｇ、収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：３６５（ＭＨ＋）．
【０３８０】
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）エタノールの調製
【化１６６】
0006577943.tif 000208
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（０．２４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム（２ｍＬ、４．０ｍｍ）の２．０Ｍ溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．６６ｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：２６５（ＭＨ＋）．
【０３８１】
ステップ３：（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３６）の調製
【化１６７】
0006577943.tif 000209
（Ｓ）−２−（４−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）エタノール（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０４９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０９６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．０５ｇ、収率：４４％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（３６）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｍ，０．８Ｈ），５．０２（ｍ，０．２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ．，１Ｈ），２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４５１（ＭＨ＋）．
【０３８２】
実施例３６
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３７）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１６８】
0006577943.tif 000210
【０３８３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
【化１６９】
0006577943.tif 000211
（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジンＨＣｌ塩（０．５０５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液中に（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．７２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を混合物中に添加し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．７２ｇの生成物が得られた（収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：４８３（ＭＨ＋）．
【０３８４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
【化１７０】
0006577943.tif 000212
アセトン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（０．５４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。溶液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（０．６２ｇ、収率：８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ５６Ｎ２Ｏ９ＳｉのＭＳ（ＥＩ）；６４１（ＭＨ＋）．
【０３８５】
ステップ３：２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノールの調製
【化１７１】
0006577943.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（０．５２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を混合物中に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．２３ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，９Ｈ），３．５５（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３，３０（ｂｒ．，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）；４２７（ＭＨ＋）．
【０３８６】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３７）の調製
【化１７２】
0006577943.tif 000214
２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノール（８０％の０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０８１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た（０．２０ｇ、収率：８３％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（３７）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，０．８３Ｈ），４．９６（ｍ，０．１７Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，９Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）：６１３（ＭＨ＋）．
【０３８７】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３８８】
実施例３７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３８）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１７３】
0006577943.tif 000215
【０３８９】
ステップ１：（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸の調製
【化１７４】
0006577943.tif 000216
（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（０．８８ｇ、鉱油中６０％、２２．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。混合物を３０分間撹拌した後、３０ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を添加し、反応を１時間継続し、次に氷／水で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を使用してｐＨ２〜３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物（３．３ｇ）が得られた（収率：８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．２８（ｍ，０．５Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ７のＭＳ（ＥＩ）；３９４（ＭＨ−）．
【０３９０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製
【化１７５】
0006577943.tif 000217
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（３．２０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、（ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．７８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴下で２時間撹拌し（１５％出発物質残存）、反応を室温で４時間継続した（変化なし）。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１２０ｍｇ）を添加し、１時間後に反応を完了した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。真空下で乾燥させた後、生成物が得られた（３．４０ｇ、収率：９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）；４６５（ＭＨ＋）．
【０３９１】
ステップ３：（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの調製
【化１７６】
0006577943.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（１．３３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を混合物中に添加した。固形物をろ去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．８４ｇ、収率：７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）；３６５（ＭＨ＋）．
【０３９２】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（３８）の調製
【化１７７】
0006577943.tif 000219
（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール（８０％の０．０９２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油（０．０９０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が得られ、これを１０ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解した。この溶液中にｐ−トルエンスルホン酸（０．０５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を炭酸ナトリウム（１０％）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を油として得た（０．０４６ｇ、収率：６０％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（３８）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２，７．０５（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，０．８４Ｈ），５．００（ｍ，０．１６Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）．
【０３９３】
上記に記載される例は、様々な置換フェニル部分（ジフルオロフェニル、４−トリフルオロフェチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｔｈｙｌ）など）及び複素環（ピリジン、トアゾール（ｔｈｏａｚｏｌｅ）、ベンゾフランなど）を導入するように変更し得る。
【０３９４】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおり（２−ヒドロキシエトキシ置換基に）様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０３９５】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（３９）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１７８】
0006577943.tif 000220
【０３９６】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７９】
0006577943.tif 000221
（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（０．７０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．３８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．６２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．４６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．９ｇ、収率：８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ．９Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：３９８［（Ｍ−Ｂｕ）Ｈ＋］．
【０３９７】
ステップ２：（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
【化１８０】
0006577943.tif 000222
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した（０．６６ｇ、収率：９４％）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：３５４（ＭＨ＋）．
【０３９８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の上記の生成物［（Ｓ）−ベンジル（２−オキソ−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート］（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（０．５１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物がもたらされた（０．２０ｇ、収率：６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１９Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ．１Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：５８８（ＭＨ＋）．
【０３９９】
ステップ３：（Ｓ）−２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの調製
【化１８１】
0006577943.tif 000223
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、室温で水素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌２．０Ｍ溶液に滴下して添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．１４ｇ、収率：９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１７Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，７Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ．１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：４５４（ＭＨ＋）．
【０４００】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（３９）の調製
【化１８２】
0006577943.tif 000224
（Ｓ）−２−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．１２ｇ、収率：９３％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて生成物を二塩酸塩（３９）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３，７．１０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｍ，０．８２Ｈ），５．００（ｍ，０．１８Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１８Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ．，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：６４０（ＭＨ＋）．
【０４０１】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４０２】
実施例３９
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（４０）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１８３】
0006577943.tif 000225
【０４０３】
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
【化１８４】
0006577943.tif 000226
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（０．４８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬジクロロメタンに溶解した。この溶液中にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．４３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。最後に５ｍＬのジクロロメタン中の３，３−ジフルオロピロリジンＨＣｌ（０．２５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の２回の精製によって目的の化合物を得た（０．２２ｇ、収率：３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，０．５Ｈ），５．３５（ｍ，０．５Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．２５（ｍ．２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：３７５（ＭＨ＋）．
【０４０４】
ステップ２：（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの調製
【化１８５】
0006577943.tif 000227
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で水素化アルミニウムリチウム（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌２．０Ｍ溶液に滴下して添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた（０．１２ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ．１Ｈ），２．４０（ｍ．１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２４１（ＭＨ＋）．
【０４０５】
ステップ３：（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（４０）の調製
【化１８６】
0006577943.tif 000228
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０９５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．０４０ｇ、収率：３８％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４０）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，０．８５Ｈ），５．３０（ｍ，０．１５Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ．２Ｈ），２．７０（ｓ．３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：４２７（ＭＨ＋）．
【０４０６】
実施例４０
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド、塩酸塩（４１）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１８７】
0006577943.tif 000229
【０４０７】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．０９ｇ、収率：６６％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４１）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．０５（ｍ，０．８２Ｈ），５．１８（ｍ，０．１８Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２０Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ９のＭＳ（ＥＩ）：６１８（ＭＨ＋）．
【０４０８】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４０９】
実施例４１
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド、塩酸塩（４２）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１８８】
0006577943.tif 000230
【０４１０】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−（２−ニトロフェニル）酢酸（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た（０．１３ｇ、収率：５０％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４２）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，７Ｈ），６．０５（ｍ，０．９Ｈ），５．２０（ｍ，０．１Ｈ），４．３８（ｄ，０．５Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，０．５Ｈ），４．０５（ｄ，０．５Ｈ），３．８８（ｄ，０．５Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：３８４（ＭＨ＋）．
【０４１１】
実施例４２
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（４３）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１８９】
0006577943.tif 000231
【０４１２】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミドを１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。還元反応をＨ−Ｃｕｂｅ（ＣａｔＣａｒｔ  ＴＨＳ０１１３１、１０％Ｐｄ／Ｃ、流量１ｍＬ／分）によって実施した。生成物をｂｉｏｔａｇｅによって精製し、０．０２ｇの生成物が得られた（収率：２７％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて生成物を二塩酸塩（４３）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，０．８Ｈ），５．３０（ｓ，０．２Ｈ）．４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３５４（ＭＨ＋）．
【０４１３】
実施例４３
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、塩酸塩（４４）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９０】
0006577943.tif 000232
【０４１４】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０６２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（０．０５２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た（０．０７８ｇ、収率７２％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４４）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＩ）：３５９（ＭＨ＋）．
【０４１５】
実施例４４
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、二塩酸塩（４５）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９１】
0006577943.tif 000233
【０４１６】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０６４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸ヒドロクロリド（０．０５４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た（０．０６３ｇ、収率６２％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩（４５）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：３２４（ＭＨ＋）．
【０４１７】
実施例４５
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド、二塩酸塩（４６）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９２】
0006577943.tif 000234
【０４１８】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（０．０４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た（０．０７５ｇ、収率８６％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩（４６）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：３５８（ＭＨ＋）．
【０４１９】
実施例４６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（４７）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９３】
0006577943.tif 000235
【０４２０】
ステップ１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化１９４】
0006577943.tif 000236
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）エチル）ピロリジン−３−オール（０．４７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．３１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．６８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た（０．４８ｇ、収率：６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｍ，０．９Ｈ），５．１０（ｍ，０．１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４５２（ＭＨ＋）．
【０４２１】
ステップ２：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩（４７）の調製
【化１９５】
0006577943.tif 000237
凝縮器、温度計及びマグネチックスターラを備えた三つ口１００ｍＬ丸底フラスコに、２０ｍＬ無水エタノール中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この淡黄色の溶液に、ヒドラジン水和物（０．７２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉスラリー（４０滴）を添加し、５５℃に加熱した。５５℃で約２時間後、淡黄色の反応物が澄明になった。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーＮｉを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、アニリン生成物を油として得た（０．２６ｇ、収率：６６％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩（４７）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，０．８６Ｈ），４．９２（ｍ，０．１４Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）．
【０４２２】
実施例４７
Ｎ−（３−｛（１Ｓ）−１−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ２−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコサン−１−オイルバリンアミド、塩酸塩（４８）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９６】
0006577943.tif 000238
【０４２３】
ステップ１：（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）フェニル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）ピロリジン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの調製
【化１９７】
0006577943.tif 000239
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．２２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物が得られた。
【０４２４】
上記の生成物［（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）フェニル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）ピロリジン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート］を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次に３ｍＬの０．５Ｎ水酸化カリウムを混合物中に添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．９４ｇ（収率：４３％）の生成物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，０．８４Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，０．１６Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６２１（ＭＨ＋）．
【０４２５】
ステップ２：Ｎ−（３−｛（１Ｓ）−１−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ２−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコサン−１−オイルバリンアミド、塩酸塩（４８）の調製
【化１９８】
0006577943.tif 000240
ステップ１の生成物［ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−（（Ｓ）−１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート］（０．０９４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶解し、次にジオキサン中の２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを混合物中に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、０．０７９ｇの生成物が白色固体として得られ、これを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルカーボネート（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒の除去後に無色の油が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、精製後に０．０８０ｇの生成物が得られた（収率６０％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４８）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｂｒ．，１Ｈ，），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２８Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ）；Ｃ４２Ｈ６４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１２のＭＳ（ＥＩ）：８８７（ＭＨ＋）．
【０４２６】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４２７】
実施例４８
２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル｛１−［（３−｛（１Ｓ）−１−｛［（３，４ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１イル］エチル｝フェニル）カルバモイル］シクロプロピル｝カルバメート、塩酸塩（４９）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化１９９】
0006577943.tif 000241
【０４２８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−（（Ｓ）−１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバメートの調製
【化２００】
0006577943.tif 000242
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．０７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、２ｍＬの０．５Ｎ水酸化カリウムを添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物が得られた（０．０４６ｇ、収率：３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｂｒ．，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，０．８３Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，０．１７Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６０５（ＭＨ＋）．
【０４２９】
ステップ２：２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル｛１−［（３−｛（１Ｓ）−１−｛［（３，４ジクロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１イル］エチル｝フェニル）カルバモイル］シクロプロピル｝カルバメート、塩酸塩の調製
【化２０１】
0006577943.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−（（Ｓ）−１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバメート（０．０４５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の２ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルカーボネート（０．０４０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次に再び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後に無色の油が得られた。この粗生成物をｂｉｏｔａｇｅによって精製し、精製後、０．０１５ｇの生成物が得られた（収率：２５％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（４９）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｂｒ．，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．，１Ｈ），３．６０（ｍ，２９Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ．，４Ｈ），２．２８（ｂｒ．，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ４１Ｈ６０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１２のＭＳ（ＥＩ）：８７１（ＭＨ＋）．
【０４３０】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４３１】
実施例４９
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（３−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミディ（ｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅｅ）、塩酸塩（５０）の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
【化２０２】
0006577943.tif 000244
【０４３２】
ステップ１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（３−ニトロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸塩の調製
【化２０３】
0006577943.tif 000245
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）エチル）ピロリジン−３−オール（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．４６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．７１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０．４０ｇの生成物（収率：５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ４Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６３８（ＭＨ＋）．
【０４３３】
ステップ２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）ピロリジン−３−イル２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートの調製
【化２０４】
0006577943.tif 000246
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３−ニトロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル２，２−ジフェニルアセテート（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。Ｈ−Ｃｕｂｅによって還元反応を実施した。ＣａｔＣａｒｔ  ＴＨＳ０１１３１、１０％Ｐｄ／Ｃ、流量１ｍＬ／分。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．３２ｇ、収率：８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），６．００（ｍ，０．８２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，０．１８Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：６０８（ＭＨ＋）．
【０４３４】
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩（５０）の調製
【化２０５】
0006577943.tif 000247
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）ピロリジン−３−イル２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン／ｐ−トルエンスルホン酸（１：１塩）（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１ｍＬ）を混合物中に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を６ｍＬのアセトニトリル／０．５Ｎ水酸化カリウム（１：１）に溶解した。混合物を６５℃で３時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．０２０ｇ（５４％）の生成物が得られた。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（５０）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，０．８７Ｈ），５．２０（ｍ，０．１３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ  ２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５３８（ＭＨ＋）．
【０４３５】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４３６】
実施例５０
２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、塩酸塩（５３）の調製
【化２０６】
0006577943.tif 000248
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．０４５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７８ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって塩基型の目的の化合物を得た（０．０３０ｇ、収率：３５％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（５３）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ中のＨＣｌ塩）：δ７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ．，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３５３．２（ＭＨ＋）．
【０４３７】
実施例５１
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、塩酸塩（５４）の調製
【化２０７】
0006577943.tif 000249
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールジヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．０３２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０６０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって塩基型の目的の化合物を得た（０．０４０ｇ、収率：６３％）。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩（５４）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４．６Ｈ），７．１２（ｍ，０．４Ｈ），６．１４（ｍ，０．８４Ｈ），５．０５（ｍ，０．１６Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４０７．２（ＭＨ＋）．
【０４３８】
実施例５２
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド二塩酸塩（５５）の調製
【化２０８】
0006577943.tif 000250
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド二塩酸塩（５５）を、以下のステップに従い合成した。
【０４３９】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の調製
【化２０９】
0006577943.tif 000251
水（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で炭酸ナトリウム（２７．９７ｇ、０．２６４ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌して澄明な溶液を得た。アセトン（４０ｍＬ）を添加し、得られたやや混濁した溶液を（氷水浴中で）１５〜２０℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（２８．１５ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物を周囲温度に加温させた。さらに３時間撹拌した後、混合物をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをＨＣｌ水溶液を使用して２に調整した。得られた油を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（３０．２ｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
【０４４０】
ステップ２：ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
【化２１０】
0006577943.tif 000252
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１０．３６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３．４８ｇ、３９．９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解した。混合物を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液中にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１４．０ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で４時間撹拌した。４時間の経過後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（７．５ｇ、５８％収率）が得られた。
【０４４１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールの調製
【化２１１】
0006577943.tif 000253
（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（７．０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（３．７４ｇ、９８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて６５℃で１６時間撹拌した。反応マスを０℃に冷却し、起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を（慎重に）添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液において有機層を分離し、その有機層から生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）中に抽出した。酸性の水層をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを９に調整し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、５８％収率）が得られた。
【０４４２】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２１２】
0006577943.tif 000254
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（２．５ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で３，４−ジクロロフェニル酢酸（２．５６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１．８４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３．２６ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、アセトニトリルを留去した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した粗化合物を、１０％炭酸ナトリウム（４×２５ｍＬ）、１０％塩化アンモニウム（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮した。得られたゴム質のマスをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９ｇ、６３％収率）が得られた。
【０４４３】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製
【化２１３】
0006577943.tif 000255
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でトリエチルアミン（１．４８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、５％塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ×２）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．５３ｇ、９０％収率）を淡黄色のゴムとして得た。
【０４４４】
ステップ６：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２１４】
0006577943.tif 000256
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムアジド（０．１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３９ｇ、８８％収率）を褐色のゴムとして得た。
【０４４５】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２１５】
0006577943.tif 000257
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び水（８７μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液を（氷浴中で）０℃に冷却した。ＰＰｈ３（０．４２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を固体として混合物中に少量ずつ添加した。添加後、混合物をゆっくりと周囲温度に加温した。次にそれを５０℃に５時間加熱した。５時間の撹拌終了時、混合物を真空下で濃縮し、それに水（７ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。層を分離した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで２に調整し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。次に水相を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。塩基性の水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２３ｇ、７０％収率）を淡黄色のゴムとして得た。
【０４４６】
ステップ８：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド二塩酸塩（５５）の調製
【化２１６】
0006577943.tif 000258
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＰＥＧ３−ＮＨ２（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に１８時間加熱した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物のカラムクロマトグラフィーによる精製後、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを遊離塩基（０．０８１ｇ、４０％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．７９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：５５３（ＭＨ＋）．
この遊離塩基を２−プロパノール中の４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を二塩酸塩（５５）として得た。
【０４４７】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４４８】
実施例５３
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（５６）の調製
【化２１７】
0006577943.tif 000259
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（５６）を、以下に記載するとおり合成した。
【０４４９】
ステップ１：２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（５６）の調製
【化２１８】
0006577943.tif 000260
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例５２のステップ７に従い調製した）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カーボネート（１６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。１６時間後、混合物を水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート遊離塩基（２２５ｍｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６−７．２７（ｍ，８Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．３（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５９７（ＭＨ＋）．
この遊離塩基を２−プロパノール中の４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩（５６）として得た。
【０４５０】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４５１】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（５７）の調製
【化２１９】
0006577943.tif 000261
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（５７）を、以下に提供するとおり合成した。
【０４５２】
ステップ１：２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルスルファモイルクロリドの調製
【化２２０】
0006577943.tif 000262
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｍＰＥＧ７−ＮＨ２（２．５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１５μＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の塩化スルフリル（１．２ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物に、反応混合物の温度が−５０℃より高く上昇しないよう確実にしてゆっくりと添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に加温し、その後さらに２時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷水中にクエンチし、１５分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルスルファモイルクロリド（２．５ｇ、７７％収率）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
【０４５３】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（５７）の調製
【化２２１】
0006577943.tif 000263
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。上記の混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルスルファモイルクロリド（０．２１５ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）、５％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８５ｍｇ、４３％収率）、淡黄色のゴムを、遊離塩基として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｂｒ，ｓ  １Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，２４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３６Ｈ５６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０ＳのＭＳ（ＥＩ）：８０８（ＭＨ＋）．
この遊離塩基を２−プロパノール中の４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩（５７）として得た。
【０４５４】
上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４５５】
実施例５５
放射性リガンド競合結合及びｃＡＭＰ蓄積アッセイ
放射性競合結合アッセイ。特定のκ作動薬化合物（本発明の化合物はＨＣｌ塩として試験した）の結合親和性を、組換えヒトκ（ＫＯＲ）又はμ（ＭＯＲ）オピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜で放射性リガンド結合アッセイを用いて評価した。
【０４５６】
一定濃度の放射性リガンド及びＫＯＲとの結合を評価するための漸増濃度の試験化合物又はＭＯＲとの結合を評価するための単一濃度（１０μＭ）の試験化合物の存在下、１０１μＬの最終容積で、膜タンパク質をトリプリケートで平衡になるまでインキュベートすることにより競合結合実験を実施した。使用した放射性リガンドは各受容体型に特異的であった。アッセイ条件を表１に記載する。インキュベーション後、膜をＧＦ／Ｂフィルタプレート（０．５％ポリエチレンイミンで予浸した）で速やかにろ過し、冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で５回洗浄し、次に結合した放射活性を液体シンチレーション計数によって計測した。過剰量のリガンドの存在下で非特異的結合を計測した。この値を全結合量から減じて各試験濃度における特異的結合を求めた。アッセイ条件は以下の表１に報告する。
【０４５７】
【表１】
0006577943.tif 000264
【０４５８】
ＫＯＲ結合に関しては、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍ  ５．０１ソフトウェアを使用して用量反応曲線の非線形回帰分析からＩＣ５０（特異的結合の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度）値を求め、最も高い試験濃度で特異的結合の５０％超の阻害を示した化合物について計算した。これらのアッセイ条件下で予め決定された実験的Ｋｄ（放射性リガンドの親和性）値を使用して、チェン・プルソフ補正を用いてＫｉ（試験化合物の親和性）を求めた。ＭＯＲ結合に関しては、１つの濃度１０μＭで化合物を試験し、特定の放射性リガンド結合を阻害するその能力を評価した。値は特異的結合の阻害パーセントとして表され、５０％より高い結合阻害を有意と見なした。データはトリプリケート測定における１回の実験の平均値として表され、表２に報告する。
【０４５９】
ｃＡＭＰ蓄積アッセイ。選択化合物によるｃＡＭＰ蓄積の阻害を、ＫＯＲを安定に発現するフォルスコリン刺激ＣＨＯ−Ｋ１細胞において計測した。ＫＯＲを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞解離緩衝液を使用して回収し、次に１２００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を吸引し、細胞をアッセイ緩衝液中に４×１０５細胞／ｍＬの密度となるよう再懸濁した。細胞（２５μＬ）を白色ハーフエリア９６ウェルプレートに加えた。試験化合物の１４点段階希釈をアッセイ緩衝液（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ含有ＰＢＳ）で行った。各アッセイについて、ケタゾシン、ＩＣＩ−１９９４４１、又はアシマドリンのうちの１つを陽性対照として使用した。各試験濃度についてデュプリケートで化合物（１２．５μＬ）を細胞に添加した。次に細胞を最終濃度２０μＭで１２．５μＬフォルスコリンによって刺激した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２ウォータージャケット付きインキュベーターにおいて４５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ定量化のためＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイ試薬を使用した。基質添加の２時間後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ４  ＨＴＲＦリーダーを使用して６６５／６１５ｎｍのシグナルを計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、シグモイド用量反応（可変の傾き）曲線フィッティングを使用してデータ解析を行った。本発明の特定の化合物（ＨＣｌ塩としての）を上記に記載したとおり試験した。データは以下の表２に報告する。
【０４６０】
【表２−１】
0006577943.tif 000265
【０４６１】
【表２−２】
0006577943.tif 000266
【０４６２】
既知のκオピオイド作動薬としてアシマドリン、ＩＣＩ−１９９，４４１及びＵ５０，４８８をアッセイした。表２から明らかなとおり、試験した化合物のいくつかはκオピオイド受容体に親和性を有する。さらに、μオピオイド受容体で試験した化合物（ＩＣ５０を求めた）については、μ受容体と比べてκオピオイド受容体に対し選択性がある。
【０４６３】
表２のデータはさらに、試験した化合物がＫＯＲ結合後の細胞におけるｃＡＭＰの低減に有効であったことを示しており、この化合物がκオピオイド受容体で作動薬として機能することが示される。
【０４６４】
実施例５６
ヘパトサイトを使用したヒト及びラットにおける肝クリアランスの評価
試験化合物は全て、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）から入手した。ヒト及びラット凍結保存ヘパトサイトはＸｅｎｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）から購入した。ドキセピン、アセトニトリル、及びギ酸はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０４６５】
試験化合物を、解凍した種特異的ヘパトサイトと共に３７℃、５％ＣＯ２、及び７５％相対湿度で０、３０、６０、９０、及び１２０分までインキュベートした。インキュベーションは５０万生細胞／ｍＬの最終ヘパトサイト濃度及び５００ｎＭの最終被験物質濃度で行った。最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％（ｖ／ｖ）であった。採取時点毎に、内部標準としての２００ｎＭドキセピン及び０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する１００μＬの氷冷アセトニトリルを添加することによって１００μＬインキュベーションを終了させた。試料は直ちに氷浴中に置き、後ほど４，０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。試料上清を収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０℃で保存した。インビトロ固有クリアランスの計算においては、インキュベーション時間に対する残存試験化合物自然対数パーセンテージの関係からの線形回帰の傾きを使用した。完全撹拌（ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ）モデルを使用してインビトロ固有クリアランスから試験化合物のインビボ肝クリアランス（表３）を予測した。
【０４６６】
表３のデータは、ヒトにおける全ての化合物の肝クリアランスが中程度乃至高度であり、且つ試験化合物３４、３５、及び３６を除きラットと同程度であると予測されることを示している。試験化合物３４、３５、及び３６については、ラットと比べ、ヒトではより高い肝クリアランスが予測される。
【０４６７】
【表３】
0006577943.tif 000267
【０４６８】
表４に報告されるデータに基づけば、ヒトと比べてラットでより高いクリアランスが予測される既知のκ作動薬（ＩＣＩ−１９９，４４１及びアシマドリン）と比べ、全ての化合物にわたり、ラット及びヒトの両方の肝臓ヘパトサイトにおいて同等のインビトロクリアランスがある。
【０４６９】
仮想例１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２２２】
0006577943.tif 000268
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０４７０】
ステップ１：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２２３】
0006577943.tif 000269
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−スルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４７１】
ステップ２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２２４】
0006577943.tif 000270
テトラヒドロフラン中のＮ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌する。この溶液を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４７２】
仮想例２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２２５】
0006577943.tif 000271
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０４７３】
ステップ１：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
【化２２６】
0006577943.tif 000272
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−スルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４７４】
ステップ２：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
【化２２７】
0006577943.tif 000273
テトラヒドロフラン中のＮ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌する。溶液を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４７５】
仮想例３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２２８】
0006577943.tif 000274
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４７６】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４７７】
仮想例４
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２２９】
0006577943.tif 000275
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４７８】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４７９】
仮想例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３０】
0006577943.tif 000276
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４８０】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４８１】
仮想例６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３１】
0006577943.tif 000277
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４８２】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４８３】
仮想例７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３２】
0006577943.tif 000278
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、６−シアノピリジン−３−スルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４８４】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４８５】
仮想例８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３３】
0006577943.tif 000279
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、６−シアノピリジン−３−スルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４８６】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４８７】
仮想例９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３４】
0006577943.tif 000280
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４８８】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４８９】
仮想例１０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３５】
0006577943.tif 000281
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン（７．５当量）に溶解する。この氷冷溶液に、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を、温度を１０℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４９０】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４９１】
仮想例１１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３６】
0006577943.tif 000282
−５℃で無水アセトニトリル中のトリホスゲン（０．５０当量）の溶液に、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．３０当量）のアセトニトリル溶液を１０分間かけて添加する。この混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次に２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−アミン及びトリエチルアミン（１．３０当量）のジクロロエタン溶液を、温度を５℃未満に維持して添加する。反応混合物を一晩室温に平衡させる。約１７時間後、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機部分を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィーによる精製によって、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛３−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０４９２】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４９３】
上記に記載する仮想例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４９４】
仮想例１２
Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３７】
0006577943.tif 000283
Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
【０４９５】
ステップ１：Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
【化２３８】
0006577943.tif 000284
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］ピロリジン−３−オールを無水ジクロロメタンに溶解する。この溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加する。ジフェニルアセチルクロリド（１．１０当量）を無水ジクロロメタンに溶解し、上記の溶液に、温度を５℃未満に維持して滴下して添加する。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約１７時間後、混合物をジクロロメタンと水とに分配する。水層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４９６】
ステップ２：Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
【化２３９】
0006577943.tif 000285
Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド及び４−メチルベンゼンスルホン酸（２．０当量）をメタノールに溶解する。この混合物を室温で１時間撹拌する。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機部分を炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドが得られる。
【０４９７】
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０４９８】
上記に記載する仮想例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０４９９】
仮想例１３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
【化２４０】
0006577943.tif 000286
【０５００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製
【化２４１】
0006577943.tif 000287
（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）エタノール（０．２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。この溶液に、（２Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（０．７９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。最後に、この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．７７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０５０１】
ステップ２：２−（（（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エタノールの調製
【化２４２】
0006577943.tif 000288
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（０．５１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を添加する。この混合物を６５℃で４時間撹拌する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加する。固体をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が得られる。
【０５０２】
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２４３】
0006577943.tif 000289
２−（（（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エタノール（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌する。この溶液にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油が得られ、これを１０ｍＬのメタノールに溶解する。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で６０分間撹拌する。この溶液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を炭酸ナトリウム（１０％）、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物が得られる。
【０５０３】
上記に記載する第３の反応ステップは、様々な置換フェニル（ジフルオロフェニル、４−トリフルオロフェチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｔｈｙｌ）など）及び複素環（ピリジン、トアゾール（ｔｈｏａｚｏｌｅ）、ベンゾフランなど）を導入するように変更し得る。
【０５０４】
上記に記載する仮想例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０５０５】
仮想例１４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩の調製
【化２４４】
0006577943.tif 000290
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩は、以下の手順のとおり合成することができる。
【０５０６】
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル（２−オキソ−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化２４５】
0006577943.tif 000291
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８２２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した溶液（０℃）に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（５．０６ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を０℃で１時間、次に周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物の濃縮を含むワークアップステップにより粗生成物が得られることになり、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。ブライン（２５ｍＬ×２）による洗浄及び無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ジクロロメタン層を濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−ベンジル（２−オキソ−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートが得られる。
【０５０７】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンの調製
【化２４６】
0006577943.tif 000292
（Ｓ）−ベンジル（２−オキソ−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。冷却した溶液にＬＡＨ（１．４０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、それを６５℃に加温し、１６時間撹拌する。反応マスを０℃に冷却した後、それに３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を起沸が止むまで加える。沈殿した固体をろ過し、有機層を（ろ液中において）分離する。有機相から、生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ×２）に抽出する。合わせた酸性水層をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（１５ｍＬ×３）で洗浄する。水層のｐＨを９に調整し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、粗化合物が得られる。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンが得られる。
【０５０８】
ステップ３：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルメチル（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化２４７】
0006577943.tif 000293
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（２．２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。冷却した溶液にＦＭＯＣ−Ｃｌ（２．７８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）を加える。添加後、この混合物を周囲温度に加温し、反応物を２時間撹拌する。２時間の経過後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗マスを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解する。酢酸エチル溶液を、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機層を真空下で濃縮すれば粗化合物が得られる。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルメチル（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートが得られる。
【０５０９】
ステップ４：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの調製
【化２４８】
0006577943.tif 000294
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルメチル（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（２．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却する。冷却した溶液に、−２０℃で（１５分間かけて）ジクロロメタン（２ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．６５５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。内容物をゆっくりと周囲温度に加温し、その温度で１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）、砕氷及び水の撹拌混合物中にクエンチする。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、粗（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートが得られる。
【０５１０】
ステップ５：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの調製
【化２４９】
0006577943.tif 000295
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度でｍＰＥＧ７−ＮＨ２（０．６５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と反応させる。５時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートが得られる。
【０５１１】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）−３−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２５０】
0006577943.tif 000296
アセトニトリル中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１．００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３時間撹拌し得る。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）−３−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドが得られる。
【０５１２】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドヒドロクロリドの調製
【化２５１】
0006577943.tif 000297
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）−３−（１−（メチルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で３，４−ジクロロフェニル酢酸（７５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を２時間撹拌した後、真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、それぞれ１０％炭酸ナトリウム（１０ｍＬ×２）、１０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ×２）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮する。得られたガム質のマスをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド遊離塩基が得られる。この遊離塩基を２−プロパノール中の４Ｍ塩酸塩に溶解し、混合物を濃縮すれば、生成物が塩酸塩として得られる。
【０５１３】
上記に記載する仮想例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０５１４】
仮想例１５
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
【化２５２】
0006577943.tif 000298
【０５１５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］カルバメートの調製
【化２５３】
0006577943.tif 000299
アゼチジン（０．０５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。この溶液に（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（０．３９５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。最後に、この溶液にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．３８５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０５１６】
ステップ２：（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エタンアミンの調製
【化２５４】
0006577943.tif 000300
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム（「ＬＡＭ」）（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を添加する。この混合物を６５℃で４時間撹拌する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加する。固体をろ去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が得られる。
【０５１７】
ステップ３：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２５５】
0006577943.tif 000301
（１Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エタンアミン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．１２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌する。この溶液にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油が得られ、これを１０ｍＬのメタノールに溶解する。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で６０分間撹拌する。この溶液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を炭酸ナトリウム（１０％）、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物が得られる。
【０５１８】
上記に記載される例は、様々な置換アゼチジン（アゼチジン−３−オール、アゼチジン−３−アミン、及びアゼチジン−３−オンなど）及び複素環を導入してジクロロフェニル（ピリジン、トアゾール（ｔｈｏａｚｏｌｅ）、ベンゾフランなど）を置き換えるように変更し得る。
【０５１９】
上記に記載する仮想例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
【０５２０】
仮想例１６
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミドの調製
【化２５６】
0006577943.tif 000302
ステップ１：２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートの調製
【化２５７】
0006577943.tif 000303
【０５２１】
ステップ１ａ：Ｏ−（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（ｃａｒｂｏｎｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）の調製
【化２５８】
0006577943.tif 000304
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（Ｔ．Ｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），＃１２，２８３１）（１３．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。次に二硫化炭素（４．２５ｍＬ、７０．３３ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加する。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（４．３８ｍＬ、７０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加する。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、この酢酸エチル溶液を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、Ｏ−（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（ｃａｒｂｏｎｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）が得られる。
【０５２２】
ステップ１ｂ：２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノールの調製
【化２５９】
0006577943.tif 000305
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３８．６３ｇ、１３６．３５ｍｍｏｌ）の（−７８℃に）冷却した懸濁液に、ＨＦ−ピリジン（４５．５ｍＬ、１６００ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（ｃａｒｂｏｎｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）（１５．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加する。添加後、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温して２時間撹拌する。この反応混合物にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加する。この溶液を水（１００ｍＬ×３）、飽和亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に粗生成物をメタノールに溶解し、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（１．５ｇ）を添加して周囲温度で水素化する。反応混合物をろ過して真空下で濃縮すると、２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノールが得られる。
【０５２３】
ステップ１ｃ：２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートの調製
【化２６０】
0006577943.tif 000306
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（８．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．６４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３．１２ｍＬ、４０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートが得られる。
【０５２４】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジンの調製
【化２６１】
0006577943.tif 000307
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。テトラヒドロフランに溶解した２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（１．５当量）を、温度を０℃に維持しながら上記の混合物に添加する。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次に室温に平衡させる。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２：１）に溶解し、室温で４時間撹拌する。この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、溶液のｐＨを炭酸ナトリウムで９に調整する。この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジンが得られる。
【０５２５】
ステップ３：ベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートの調製
【化２６２】
0006577943.tif 000308
（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン（１．０当量）、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）をアセトニトリルに溶解する。この溶液を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。次に残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートが得られる。
【０５２６】
ステップ４：（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エタンアミンの調製
【化２６３】
0006577943.tif 000309
ベンジル｛（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートをテトラヒドロフランに溶解する。混合物を０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５．０当量）を上記の混合物に添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に６５℃に加熱して、この温度に４時間維持する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液溶液を慎重に添加する。ろ過によって固体を取り除き、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解する。この溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エタンアミンが得られる。
【０５２７】
ステップ５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミドの調製
【化２６４】
0006577943.tif 000310
（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エタンアミン（１．０当量）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）をアセトニトリルに溶解する。得られた溶液を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を２２〜２５℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−フェニル−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミドが得られる。
【０５２８】
仮想例１７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２６５】
0006577943.tif 000311
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートの調製
【化２６６】
0006577943.tif 000312
（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン（１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）をジクロロメタンに溶解する。この溶液に（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０当量）を添加し、混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートが得られる。
【０５２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートの調製
【化２６７】
0006577943.tif 000313
アセトン中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメート（１．０当量）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（５．０当量）を添加する。この混合物を７０℃で一晩撹拌する。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメートが得られる。
【０５３０】
ステップ３：２−（４−｛（１Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）エタノールの調製
【化２６８】
0006577943.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２−オキソ−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバメート（１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム（７．０当量）の２．０Ｍ溶液を添加する。この混合物を６５℃で４時間撹拌する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタンを添加する。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると、２−（４−｛（１Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）エタノールが得られる。
【０５３１】
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２６９】
0006577943.tif 000315
２−（４−｛（１Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）エタノール（１．０当量）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（１．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）をアセトニトリルに溶解する。この溶液を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を０℃で１時間、次に一晩撹拌する。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０５３２】
仮想例１８
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２７０】
0006577943.tif 000316
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
【化２７１】
0006577943.tif 000317
【０５３３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートの調製
【化２７２】
0006577943.tif 000318
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０当量）、（Ｓ）−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）をアセトニトリルに溶解する。上記の混合物を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。次に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートが得られる。
【０５３４】
ステップ２：４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化２７３】
0006577943.tif 000319
（ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（１．０当量）及び炭酸セシウム（１．５当量）をテトラヒドロフランに溶解する。次に、この混合物に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．５当量）を添加し、反応物を窒素下７０℃で５時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で除去する。この残渣にジクロロメタン、続いて水を添加する。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製すると、４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートが得られる。
【０５３５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）カルバメートの調製
【化２７４】
0006577943.tif 000320
４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）及び２−メトキシエタンアミン（３．０当量）を無水トルエンに溶解する。炭酸セシウム（３．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２当量）、及びジアセトキシパラジウム（０．１当量）を添加する。反応混合物を窒素でパージする。この混合物を９０℃で５時間撹拌する。反応混合物に水及び飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）カルバメートが得られる。
【０５３６】
ステップ４：４−｛２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンの調製
【化２７５】
0006577943.tif 000321
テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）カルバメート（１．０当量）を水素化アルミニウムリチウム（７．０当量）の撹拌２．０Ｍ溶液に滴下して添加する。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。固体をろ去し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、４−｛２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンが得られる。
【０５３７】
ステップ５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２７６】
0006577943.tif 000322
４−｛２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン（１．１当量）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．３当量）を添加する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０５３８】
仮想例１９
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２７７】
0006577943.tif 000323
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
【化２７８】
0006577943.tif 000324
【０５３９】
ステップ１：（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸の調製
【化２７９】
0006577943.tif 000325
（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（４−ヒドロキシフェニル）酢酸をジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．２当量）を部分量ずつ添加する。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１当量）を部分量ずつ添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷／水で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出する。水層を氷浴中で冷却し、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を使用してｐＨ２〜３に酸性化する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると、（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸が得られる。
【０５４０】
ステップ２：（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジンの調製
【化２８０】
0006577943.tif 000326
ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解する。この溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）を部分量ずつ添加する。この溶液を０℃で３０分間撹拌する。この溶液に、テトラヒドロフラン中の２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルメタンスルホネート（Ｌｕ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１０，ｖｏｌ．１８，＃７，５２０−５３５）（１．５当量）を、温度を０℃に維持しながら添加する。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、２２〜２５℃に加温させる。次に反応物を６０℃に加熱し、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。ベンジル（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを水素化フラスコ中のエタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加える。この混合物をＰａｒｒシェーカー（５０ｐｓｉ）で２４時間水素化する。混合物を窒素でパージし、セライトパッドでろ過する。セライトパッドをさらなるエタノールでさらに洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮すると、（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジンが得られる。
【０５４１】
ステップ３：ベンジル（２−オキソ−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）カルバメートの調製
【化２８１】
0006577943.tif 000327
（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸（１．０当量）、（３Ｓ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン（１．１当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を氷浴下で２時間撹拌し、反応を室温で４時間継続させる。反応混合物にジクロロメタンを添加し、得られた溶液を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル（２−オキソ−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）カルバメートが得られる。
【０５４２】
ステップ４：Ｎ−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エタンアミンの調製
【化２８２】
0006577943.tif 000328
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）カルバメート（１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム（６．０当量）の２．０Ｍ溶液を添加する。この混合物を６５℃で４時間撹拌する。起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物に酢酸エチルを添加する。固体をろ去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エタンアミンが得られる。
【０５４３】
ステップ５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化２８３】
0006577943.tif 000329
Ｎ−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝エタンアミン（１．０当量）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（１．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．２当量）を添加する。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をメタノールに溶解する。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．０当量）を添加する。この混合物を室温で１時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、溶液を炭酸ナトリウム（１０％）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピロリジン−１−イル］−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。
【０５４４】
仮想例２０
インサイチューラット脳灌流
インサイチュー灌流実験は、化合物が血液脳関門のモデルを通過する相対的な透過性を計測する。ラット脳へのオピオイドのインサイチュー灌流は、Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２２：２０５−２１３（２００７）に記載されるとおり実施される。
【０５４５】
試験には、成体雄スプラーグドーリーラットを使用する。ラットを麻酔し、左総頸動脈に灌流用のカニューレを外科的に挿入する。試験化合物をクレブス・リンゲル灌流緩衝液（ｐＨ７．４）中５〜５０μＭの濃度で灌流させる。低度及び中程度透過性マーカーとして、それぞれアテノロール及びアンチピリンを含める。３０秒間の灌流後、脳を摘出し、左脳半球を切除してホモジナイズする。試験化合物を抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。試験化合物の脳透過性は以下のとおり計算する：
Ｐ＝Ｋｉｎ／Ｓ、
式中、Ｐはｃｍ／秒単位の透過性であり、Ｋｉｎは一方向の移動定数（ｍｌ／分／グラム）であり、及びＳは脳血管空間の管腔面積である。
【０５４６】
インサイチュー脳灌流実験で決定されるとおりの相対的透過性は、化合物が末梢から中枢神経系に侵入する速度に関する情報を提供する。これは、既知の化合物又は試験化合物の類似体と比較したときの本発明の化合物がＢＢＢを通り抜ける程度を特徴付け、及び比較するために用いられる。
【０５４７】
仮想例２１
酢酸ライジング
鎮痛アッセイを用いて、所与の化合物がマウスにおいて内臓痛を低減及び／又は予防し得るかどうかを決定し得る。このアッセイはＣＤ−１雄マウス（群当たり５〜８匹のマウス）を利用し、各マウスは試験当日に約０．０１５〜０．０３０ｋｇである。マウスは標準プロトコルに従い治療される。
【０５４８】
マウスに、本発明の化合物、モルヒネ（このモデルでライジング行動を低減することが示されている公知の鎮痛薬である）などの公知の化合物、又は対照溶液の単回「前治療」用量を（ＩＶ、ＳＣ、ＩＰ又は経口的に）投与し、その１５〜３０分後に酢酸溶液を投与する。動物は、「ライジング」を引き起こす刺激物質（酢酸）のＩＰ注射を受け、ここでライジングには、腹部の収縮、体躯の捩り及び回転、背湾姿勢及び後肢伸展が含まれ得る。マウスは０．５％酢酸溶液の単回ＩＰ注射（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を受ける。注射後、動物を各自の観察箱に戻し、その行動を観察する。収縮を注射後０〜２０分間カウントする。動物は１回使用する。各被験物質を複数の用量で投与して用量反応曲線を決定し得る。