(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006599983.tif 000292
［式中：
２本の点線は２つの単結合または２つの二重結合のいずれかを示し；Ｒ１ｂとＲ２ｂはその２本の点線が２つの単結合である場合にのみ存在し；
Ｑは
【化２】
0006599983.tif 000293
であり；
Ｒ１ａは
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＲ８ａＲ８ｂＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）または−Ｃ（Ｏ）（メチルピペラジニル）であるか；あるいは
（ｉｉ）
【化３】
0006599983.tif 000294
であり；
Ｒ１ｂは、存在する時には、Ｈまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ１ａがＨであるならば、その時にはＲ１ｂもＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、ＦまたはＣｌである：ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；
Ｒ２ｂは、存在する時には、Ｒ２ａと同じであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ７ａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｃは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；
Ｒ７ｄは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ７ｅは−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ８ａはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８ｂはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；および
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；
ただし：
点線が２つの単結合を示すならば、その時には
（ｉ）Ｑは
【化４】
0006599983.tif 000295
以外の基であり；
（ｉｉ）Ｒ１１は、存在するとすれば、Ｈであり；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物は
【化５】
0006599983.tif 000296
以外の化合物である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｑが
【化６】
0006599983.tif 000297
であり；
Ｒ１ａが
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであるか；あるいは
【化７】
0006599983.tif 000298
であり；
Ｒ１ｂが、存在する時には、Ｈまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ１ａがＨであるならば、その時にはＲ１ｂもＨであり；
Ｒ２ａがＨまたはＦである：ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；
Ｒ２ｂが、存在する時には、Ｒ２ａと同じであり；
Ｒ３が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ６ａが、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ６ｃが、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ７ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；
Ｒ７ｄが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；および
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；
ただし、点線が２つの単結合を示すならば、その時には
（ｉ）Ｑは
【化８】
0006599983.tif 000299
以外の基であり；
（ｉｉ）Ｒ１１は、存在するとすれば、Ｈであり；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物は
【化９】
0006599983.tif 000300
以外の化合物である］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６ｃがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；および
Ｒ１３がＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
構造式（Ｉａ）：
【化１０】
0006599983.tif 000301
で示される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
構造式（Ｉｂ）：
【化１１】
0006599983.tif 000302
で示される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｑが
【化１２】
0006599983.tif 000303
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３がＦまたはＣｌである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
以下の構造：
【化１３】
0006599983.tif 000304
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造：
【化１４】
0006599983.tif 000305
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造：
【化１５】
0006599983.tif 000306
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５）；（ＲＳ）−４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（７）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（８）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（９）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１０）；（ＲＳ）−（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１２）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１３）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（１４）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５）；（ＲＳ）−４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（１,２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６）；４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−Ｎ２,Ｎ２−ジメチ���−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（１８）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１９）；（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２０）；（ＲＳ）−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（２１）；（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（２２）；（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（２３）；（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２４）；（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２５）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２６）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２７）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２８）；（ＲＳ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２９）；（ＲＳ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３０）；３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３１）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３２）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル���−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３３）；３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３４）；（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３５）；（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３６）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３７）；３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３８）；（Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３９）；（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４０）；（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４１）；（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４２）；（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４３）；（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（４４）；（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４５）；（ＲＳ）−５−（２−クロロ−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４６）；（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（４７）；５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−���トラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４８）；５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４９）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５０）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５１）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５２）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５３）；（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５４）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５５および５６）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５７および５８）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５９および６０）；５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（６１および６２）；（Ｅ）
−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６４）；（Ｓ）−５−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（６６）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６９）；（Ｓ）−５−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（７３）；（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７４）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７５）；（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７６）；３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１００）；シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１５）；シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１６および１１７）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１８）；シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１９）；シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２０および１２１）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２６）；４−（（４ａＳ,７ａＳ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−（（４ａＲ,７ａＲ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２７および１２８）；３−フルオロ−４−（（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２９）；５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾー��−８−カルボキシアミド（１３０、１３１および１３２）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３６）；４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４６）；４−（（２−エチニルピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５６）；（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６３）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６４）；（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６５）；（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６６）；（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６７）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７２）；（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ７,Ｎ７−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−１,７−ジカルボキシアミド（１７３）；４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８２）；４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８３）；３−フルオロ−４−（（２−メチル−６−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９５）；３−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９８）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項２−１２のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療用医薬の製造における請求項２−１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療における療法にて用いるための請求項２−１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、２０１４年１０月２４日出願の米国出願番号第６２／０６８,２３４号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ブルトン（Bruton’s）チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）およびＩｔｋなどの他のＴｅｃファミリーキナーゼの調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用な三環式化合物に関する。本明細書では、三環式化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、キナーゼ調節と関連付けられる症状の治療に有用である本発明の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に、ならびに哺乳動物においてＢｔｋおよびＩｔｋなどの他のＴｅｃファミリーキナーゼを含むキナーゼの活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大ファミリーであるタンパク質キナーゼは５００種のタンパク質をはるかに越えて包含する。ＢｔｋはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞の発生、ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存における調節物質である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するＢ細胞のシグナル伝達は広範囲に及ぶ生物学的産出をもたらし、それらは同様にしてＢ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの程度および継続時間は正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ調節のシグナル伝達はＢ細胞の制御されない活性化および／または病原性自己抗体の形成（多発性自己免疫および／または炎症性疾患に至る）を惹起し得る。Ｂｔｋのヒトでの変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟の損傷、イムノグロブリン産生の低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下、およびＢＣＲ刺激に対するカルシウムシグナルの持続の著しい低下に付随する。
【０００５】
Ｂｔｋのアレルギー障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患における役割を示す証拠が、Ｂｔｋ欠損マウス実験にて確立された。例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の標準的ネズミ前臨床性実験において、Ｂｔｋの欠損が疾患の進行にて著しい改善をもたらすことがわかった。その上、Ｂｔｋ欠損マウスもまた、コラーゲン誘発性関節炎の発症に対して耐性があり、スタフィロコッカス誘発性関節炎に対してそれほど感受的でない。
【０００６】
多数の証拠が自己免疫および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液免疫系の役割を支持する。Ｂ細胞を枯渇させるのに開発されたリツキサン（RITUXAN）（登録商標）などのタンパク質ベースの治療薬が多くの自己免疫および／または炎症性疾患を治療するための重要な治療法を示す。Ｂｔｋの役割がＢ細胞の活性化にあるため、Ｂｔｋの阻害剤はＢ細胞介在の病原性活性（自己抗体産生など）の阻害剤として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋは脂肪細胞および単細胞でも発現され、これらの細胞の機能に重要であることが明らかにされた。例えば、マウスでのＢｔｋの欠損はＩｇＥの損傷を介在する脂肪細胞の活性化（ＴＮＦ−アルファおよび他の炎症性チロシン放出の著しい低下）と関連付けられ、ヒトでのＢｔｋの欠損は単細胞の活性によりＴＮＦ−アルファ産生の多いな減少と関連付けられる。
【０００８】
かくして、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患（ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、風邪および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー（例、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定されない）の治療に有用であり得る。
【０００９】
加えて、Ｂｔｋはある種のＢ細胞がんにてＢ細胞の生存を制御するのに一の役割を果たすと報告されている。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性のＢ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが知られている。Ｂｔｋ活性のこのような阻害はＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用であり得る。
【００１０】
酵素と反応して共有結合を形成することによりその酵素を阻害する化合物は、そのような共有結合を形成しない化合物と比べて利点を提供し得る。（例えば、Liu,Q.ら、Chem. Biol., 20: 146（2013）；Barf,T.ら、J. Med. Chem., 55: 6243（2012）；Kalgutkar,A.ら、Expert Opin. Drug Discov., 7: 561（2012）；およびGaruti,L.ら、Curr. Med. Chem., 18: 2981（2011）；およびそれらの中で引用されている参考文献を参照のこと）。共有結合を形成しない化合物は酵素から解離し、その酵素をその結合よりもたらされる阻害から免除され得る。かかる可逆的阻害は、阻害剤によって十分な酵素占有状態の方向に結合平衡を動かし、有用な酵素阻害を達成するのに阻害化合物の濃度を相対的に高くかつ持続的とすることが必要とされる可能性がある。化合物の濃度が高ければ高いほど、より高い用量の化合物をかかる阻害を必要とする哺乳動物に投与することが要求され、より高い濃度ではその阻害剤は、他の標的としない酵素を阻害するために、望ましくない作用を有し得る。そのような的外れの阻害は毒性を包含しうる。加えて、阻害化合物は、標的酵素から解離した後、代謝作用および／または排泄作用により体内から除かれ、標的酵素の阻害を達成するのに利用可能な濃度が低下するため、頻繁に投与することが必要とされるかもしれない。
【００１１】
対照的に、その標的酵素と共有結合を形成する阻害剤はその酵素を不可逆的に阻害する。その不可逆的阻害は、解離するには共有結合の切断が必要とされるため、阻害剤に遅いかまたは取るに足らないかのいずれかの解離をもたらすこととなる。かかる共有結合性阻害剤のその標的とする酵素への親和性が他の標的としない酵素への親和性と比べて十分に高ければ、可逆的阻害で必要とされる濃度と比べて、有意に低い濃度の阻害剤で有用な阻害を得ることができる。濃度を下げることで、望ましくない的外れの阻害の可能性および毒性の可能性を減らすことができる。また、共有結合性阻害剤は標的酵素と基本的には不可逆的に結合しうるため、結合していない阻害剤が代謝作用および／または排泄により体内から除去されると、たとえ有用な酵素阻害が維持されるとしても、阻害剤の遊離（非結合）濃度は極端に低くなり得る。このことは望ましくない作用の可能性を減少させ得る。加えて、酵素は不可逆的に阻害され得るため、有用な阻害を達成するのに必要とされる投与の頻度を減らすことができる。
【００１２】
特定の反応性官能基を標的酵素と良好な親和性のある化合物に付着させることができ、それにより標的酵素にある官能基と共有結合させることができるであろう。例えば、ケトン、アミド、スルホンアミドもしくはピリジン環などの電子求引性ヘテロ環式環などの電子求引基に結合したビニルまたはアセチレン基などの求電子基は、システイン残基のチオールまたはチオラート基などの、標的酵素に存在する求核基と反応し、共有結合を形成しうる。かかる反応は正常な生理学的条件下では本質的に不可逆的であり得る。かかる反応が達成され得るためには、阻害剤としての化合物は標的酵素と結合する必要があり、攻撃性求核基との好ましい相互作用を可能とするように結合した求電子基を正確な空間配置で示さなければならない。配置が正確でなければ、共有結合は容易に形成されず、望ましい不可逆的阻害は達成されない可能性がある。この場合、化合物は可逆的阻害剤のように行動し、不可逆的阻害の利益は認識されないかもしれない。さらに、結合した阻害剤にある求電子基の配置が標的酵素の求核基との反応に適さないならば、該阻害剤は標的酵素からの解離能を有し、その結果として、より高い濃度の阻害剤を必要とし、反応性求電子基が他の標的としない求核基と反応し、毒性などの望ましくない作用を惹起しうるであろう。
【００１３】
米国特許第８,０８４,６２０号および第８,６８５,９６９号は、Ｂｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼの調節を含め、キナーゼ阻害剤として有用な三環式カルボキシアミド化合物を開示する。
【００１４】
タンパクキナーゼの調節を含む処理によって利益になると思われる多くの症状を鑑みれば、Ｂｔｋなどのタンパクキナーゼの調節能を有する新規な化合物およびこれらの化合物の使用方法が多種多様な患者に相当な治療的有用性を提供することは明らかである。
【００１５】
Ｂｔｋ阻害剤として有用な化合物に対する要求が今尚ある。さらには、より低い用量で投与され得るか、より低い濃度で効果的である、Ｂｔｋ阻害剤として有用な化合物に対する要求が今尚存在する。さらには、Ｂｔｋ阻害剤としての改善された効能と、ラモス（Ramos）ＦＬＩＰＲアッセイにて改善された効能とを合わせて有する化合物に対する要求が尚も存在する。
【００１６】
本願発明者らはＢｔｋ阻害剤としての活性を有する強力な化合物を見出した。これらの化合物は、その薬物有用性（drugability）を考慮する上で重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する治療薬として有用である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、Ｂｔｋの阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、三環式化合物またはそのプロドラッグを提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、その阻害を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、がんなどの増殖性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、Ｂｔｋ活性と関連付けられる疾患または障害の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患などのＢｔｋ関連性症状の治療または予防用医薬を製造するための式（ＩＩａ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、がんの治療用医薬を製造するための式（ＩＩａ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩａ）の化合物を含む組成物は、Ｂｔｋ関連の種々の症状を治療、予防または治癒するのに使用されてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、増殖性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患および炎症性疾患などの種々の治療分野における疾患または障害の進行を処理し、防止し、または遅らせるのに有用である。
【００２３】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、読み進むにつれて、拡張された形態で記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明を下記の添付した図面を参考にして説明する。
【図１】中間体１３のジ酢酸溶媒和物の絶対立体化学を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0006599983.tif 000002
［式中：
２本の点線は２つの単結合または２つの二重結合のいずれかを示し；Ｒ１ｂとＲ２ｂはその２本の点線が２つの単結合である場合にのみ存在し；
Ｑは
【化２】
0006599983.tif 000003
であるか；
【化３】
0006599983.tif 000004
であるか；
【化４】
0006599983.tif 000005
であるか；あるいは
【化５】
0006599983.tif 000006
であり；
Ｒ１ａは
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＲ８ａＲ８ｂＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）または−Ｃ（Ｏ）（メチルピペラジニル）であるか；あるいは
（ｉｉ）
【化６】
0006599983.tif 000007
であり；
Ｒ１ｂは、存在する時には、Ｈまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ１ａがＨであるならば、その時にはＲ１ｂもＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、ＦまたはＣｌである：ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；
Ｒ２ｂは、存在する時には、Ｒ２ａと同じであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ７ａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｂは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｃは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；
Ｒ７ｄは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ７ｅは−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ７ｆは、Ｒ７ｃで置換されたピロリジニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）であり；
Ｒ８ａはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８ｂはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；および
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；
ただし：
（ａ）Ｑが
【化７】
0006599983.tif 000008
であり、Ｒ７ｄが−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であるならば、その時にはＲ３はＨであり；および
（ｂ）点線が２つの単結合を示すならば、その時には
（ｉ）Ｑは
【化８】
0006599983.tif 000009
以外の基であり；
（ｉｉ）Ｒ１１は、存在するとすれば、Ｈであり；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物は
【化９】
0006599983.tif 000010
以外の化合物である］
で示される化合物、またはその塩を提供する。
【００２６】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）：
【化１０】
0006599983.tif 000011
［式中：
２本の点線は２つの単結合または２つの二重結合のいずれかを示し；Ｒ１ｂとＲ２ｂはその２本の点線が２つの単結合である場合にのみ存在し；
Ｑは
【化１１】
0006599983.tif 000012
であり；
Ｒ１ａは
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであるか；あるいは
【化１２】
0006599983.tif 000013
であり；
Ｒ１ｂは、存在する時には、Ｈまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ１ａがＨであるならば、その時にはＲ１ｂもＨであり；
Ｒ２ａはＨまたはＦである：ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；
Ｒ２ｂは、存在する時には、Ｒ２ａと同じであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ６ｃは、Ｈ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ７ａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｂは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ７ｃは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；
Ｒ７ｄは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；
Ｒ８ａはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８ｂはＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１１はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；および
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；
ただし、点線が２つの単結合を示すならば、その時には
（ｉ）Ｑは
【化１３】
0006599983.tif 000014
以外の基であり；
（ｉｉ）Ｒ１１は、存在するとすれば、Ｈであり；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物は
【化１４】
0006599983.tif 000015
以外の化合物である］
で示される化合物、またはその塩を提供する。
【００２７】
１の実施態様は、２本の点線が２つの二重結合を示す、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１５】
0006599983.tif 000016
［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３は第一の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３が第二の態様にて定義されるとおりである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２８】
１の実施態様は、２本の点線が２つの単結合を示す、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１６】
0006599983.tif 000017
［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は第一の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３が第二の態様にて定義されるとおりである化合物もこの実施態様に含まれる。Ｒ１ａがＨ以外の基である式（Ｉｂ）で示されるテトラヒドロカルバゾール化合物はまた、Ｒ１ａが結合する炭素原子にキラル中心があり、そのためにこのキラル中心でＳ−およびＲ−異性体として存在し得る。これらの異性体は分離可能であって、安定している。１の実施態様は、そのような式（Ｉｂ）の化合物をＲ１ａが結合する炭素にキラル中心のあるＳ−異性体として提供する。１の実施態様は、そのような式（Ｉｂ）の化合物をＲ１ａが結合する炭素にキラル中心のあるＲ−異性体として提供する。
【００２９】
１の実施態様は、Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＲ８ａＲ８ｂＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）または−Ｃ（Ｏ）（メチルピペラジニル）であり；Ｑ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが第一の態様にて定義されるとおりであるところの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、本明細書にて、式（ＩＩａ）の化合物と称される。Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＲ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３０】
１の実施態様は、Ｒ１ａが
【化１７】
0006599983.tif 000018
であり；Ｑ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、本明細書にて、式（ＩＩｂ）の化合物と称される。
【００３１】
１の実施態様は、Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６ｃがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１３がＨであって；Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ１１が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３２】
１の実施態様は、Ｑが
【化１８】
0006599983.tif 000019
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆが、第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様には、Ｒ１ａがＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６ｃがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｅが−Ｃ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｆがＲ７ｃで置換されたピロリジニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）であって；Ｒ１１がＨまたは−ＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００３３】
１の実施態様は、Ｑが
【化１９】
0006599983.tif 000020
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ７ｆが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様には、Ｒ１ａがＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｒ１１）または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｆがＲ７ｃで置換されたピロリジニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）であって；Ｒ１１がＨまたは−ＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００３４】
１の実施態様は、Ｑが
【化２０】
0006599983.tif 000021
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）であり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ７ｂが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；Ｒ７ｄが−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；Ｒ１２が−ＣＨ３であって；Ｒ１３が−ＣＨ３である、化合物が含まれる。
【００３５】
１の実施態様は、Ｑが
【化２１】
0006599983.tif 000022
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄ が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−ＣＲ８ａＲ８ｂＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂまたは−Ｃ（Ｏ）（メチルピペラジニル）であり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２ｂがＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６ｃがＨであり；Ｒ７ｂが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３であり；Ｒ７ｄが−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であって；Ｒ１３が−ＣＨ３またはシクロプロピルである、化合物が含まれる。
【００３６】
１の実施態様は、Ｑが
【化２２】
0006599983.tif 000023
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂまたは−Ｃ（Ｏ）（メチルピペラジニル）であり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ｄが−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨであって；Ｒ７ｅが−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＣＨ３である化合物が含まれる。
【００３７】
１の実施態様は、Ｑが
【化２３】
0006599983.tif 000024
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ２ｂがＨであり；Ｒ５ａがＨ、Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である化合物が含まれる。
【００３８】
１の実施態様は、Ｑが
【化２４】
0006599983.tif 000025
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ１ａが−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５ａがＨであり；Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である化合物が含まれる。
【００３９】
１の実施態様は、Ｑが
【化２５】
0006599983.tif 000026
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ２ｂがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５ａがＦ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ６ａがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である化合物が含まれる。
【００４０】
１の実施態様は、Ｑが
【化２６】
0006599983.tif 000027
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５ａがＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６ａがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９がＣ２−３アルキルである、
式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。
【００４１】
１の実施態様は、Ｑが
【化２７】
0006599983.tif 000028
であり；
Ｒ１ａが
【化２８】
0006599983.tif 000029
であって；
Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。
【００４２】
１の実施態様は、Ｑが
【化２９】
0006599983.tif 000030
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５ｂおよびＲ７ｂが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；Ｒ３がＦであって；Ｒ５ｂがＨである化合物が含まれる。
【００４３】
１の実施態様は、Ｑが
【化３０】
0006599983.tif 000031
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５ｂおよびＲ７ｂが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ３がＨまたはＦであり；Ｒ５ｂがＨである化合物も含まれる。
【００４４】
１の実施態様は、Ｑが
【化３１】
0006599983.tif 000032
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５ｂおよびＲ７ｂが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ５ｂがＨである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がＨまたはＦであって；Ｒ５ｂがＨである、式（Ｉａ）の化合物も含まれる。
【００４５】
１の実施態様は、Ｑが
【化３２】
0006599983.tif 000033
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ７ｂが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ３がＨまたはＦである、式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００４６】
１の実施態様は、Ｑが
【化３３】
0006599983.tif 000034
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ６ｃおよびＲ７ｃが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ６ｃがＨであって；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）である化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がＦであり；Ｒ６ｃがＨであって；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（シクロプロピル）である、式（Ｉｂ）の化合物も含まれる。
【００４７】
１の実施態様は、Ｑが
【化３４】
0006599983.tif 000035
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ７ｄが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ１ａがＨまたは−ＣＦ３であって；Ｒ７ｄが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨである化合物が含まれる。Ｒ１ａがＨまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ２ｂがＨであって；Ｒ７ｄが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨである、式（Ｉｂ）の化合物もこの実施態様に含まれる。
【００４８】
１の実施態様は、Ｑが
【化３５】
0006599983.tif 000036
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨまたはＦである化合物が含まれる。Ｒ１ａがＨであって、Ｒ２ａがＨである化合物も含まれる。
【００４９】
１の実施態様は、Ｑが
【化３６】
0006599983.tif 000037
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ７ｂが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９がＣ２−３アルキルである、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５０】
１の実施態様は、Ｑが
【化３７】
0006599983.tif 000038
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７ｂが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９がＣ２−３アルキルである、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５１】
１の実施態様は、Ｑが
【化３８】
0006599983.tif 000039
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６ｃがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ９がＣ２−３アルキルであって；Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５２】
１の実施態様は、Ｑが
【化３９】
0006599983.tif 000040
であり；
Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；Ｒ２ａがＨであり；Ｒ３が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ９がＣ２−３アルキルである、
式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５３】
１の実施態様は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩であって、
Ｑが
【化４０】
0006599983.tif 000041
であり；
Ｒ１ａが：
（ｉ）Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであるか；あるいは
（ｉｉ）
【化４１】
0006599983.tif 000042
であり；
Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨまたはＦである、ただしＲ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；Ｒ２ｂがＨまたはＦである、ただしＲ２ａおよびＲ２ｂは同じであることを条件とし；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５ａがＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６ａがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ６ｃがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；Ｒ７ｄが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、各々、−ＣＨ３であり；Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであって；Ｒ１３がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；ただし、式（Ｉｂ）の化合物は
【化４２】
0006599983.tif 000043
以外の化合物である、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００５４】
１の実施態様は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩であって、Ｑが
【化４３】
0006599983.tif 000044
であり；
Ｒ１ａが
（ｉ）Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであるか；あるいは
（ｉｉ）
【化４４】
0006599983.tif 000045
であり；
Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨまたはＦである、ただしＲ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；Ｒ２ｂがＨまたはＦである、ただしＲ２ａとＲ２ｂは同じであることを条件とし；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５ａがＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ６ａがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ７ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であって；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、各々、−ＣＨ３である、
ところの化合物等を提供する。
【００５５】
１の実施態様は、Ｑが
【化４５】
0006599983.tif 000046
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨまたはＦである、ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；Ｒ２ｂがＨまたはＦである、ただし、Ｒ２ａとＲ２ｂは同じであることを条件とし；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６ｃがＨ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；Ｒ７ｃが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１２であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが−ＣＨ３であって；Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである；ただし、式（Ｉｂ）の化合物は
【化４６】
0006599983.tif 000047
以外の化合物である、
ところの式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５６】
１の実施態様は、Ｑが
【化４７】
0006599983.tif 000048
であり；
Ｒ１ａがＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＲ８ａＲ８ｂＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；Ｒ１ｂがＨであり；Ｒ２ａがＨまたはＦである、ただし、Ｒ１ａがＨ以外の基であるならば、その時にはＲ２ａはＨであり；Ｒ２ｂがＨまたはＦである、ただし、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同じであることを条件とし；Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７ｄが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１３であり；Ｒ８ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ８ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、各々、−ＣＨ３であって；Ｒ１３がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである、
式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５７】
１の実施態様は、Ｑが
【化４８】
0006599983.tif 000049
であり；
Ｒ３がＨであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５およびＲ７ａが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、
ところの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００５８】
１の実施態様は、Ｒ３がＨであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｆおよびＱが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、ところの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｑが
【化４９】
0006599983.tif 000050
である、ところの化合物が含まれる。
【００５９】
１の実施態様は、Ｒ３がＦまたはＣｌであって；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＱが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、ところの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６０】
１の実施態様は、Ｒ３がＦであって；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＱが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｒ１ａがＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である化合物が含まれる。
【００６１】
１の実施態様は、Ｒ３がＣｌであって；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＱが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、Ｑが
【化５０】
0006599983.tif 000051
である、化合物が含まれる。
【００６２】
アトロプ異性体は単結合軸の回りの束縛回転よりもたらされる立体異性体であり、その回転障壁は個々の回転異性体の単離を可能とするほどに十分に高い。（LaPlanteら、J. Med. Chem., 54：7005 （2011））。Ｒ３が水素以外の基であり、Ｑが水素以外のＲ４で置換されたフェニル、置換１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−８−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ［ｂ］［１,４］オキサゼピン−９−イルまたは置換イソインドリン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物は、三環式テトラヒドロカルバゾール／カルバゾールと、Ｑ基との間の結合に立体軸がある。この結合により接続される環での置換が非対称性を有するため、およびこの結合の回りで立体障害により惹起される回転の制限のため、そのような式（Ｉ）の化合物は回転異性体を形成しうる。仮に回転エネルギーの障壁が十分に高ければ、この結合の回りで束縛回転がゆっくりとした速度で生じ、その速度は分離されるアトロプ異性体を異なる化合物として単離させるのに十分である。かくして、式（Ｉ）のこれらの化合物は、キラル固定相でのクロマトグラフィーなどの特定の環境下で、個々のアトロプ異性体に分離され得る２つの回転異性体を形成しうる。式（Ｉ）のかかる化合物は、２つのアトロプ異性体の混合物として、または単一のアトロプ異性体として提供され得る。式（Ｉ）のかかる化合物は分離可能であり、外界温度および生理的温度で溶液の状態にて安定していることが判明した。アトロプ異性体の絶対空間配置は単結晶Ｘ線結晶構造解析により決定され得る。式（Ｉ）のこれらの化合物は、個々のアトロプ異性体として、あるいは式（Ｉ）の２つのアトロプ異性体をある割合で含む混合物として提供され得る。
【００６３】
１の実施態様は式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供し、それでは１種類だけのアトロプ異性体が提供されるか、１種だけのアトロプ異性体を少量の他のアトロプ異性体と混合して提供される。絶対配置が帰属されていない場合には、その得られるアトロプ異性体は、特定の条件下にあるキラル固定相でクロマトグラフィーに付す間に他のアトロプ異性体との関連で溶出する順序で特定され得る。
【００６４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩であって、
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３）；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５）；
（ＲＳ）−４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（７）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（８）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（９）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１０）；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１２）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１３）；
【００６５】
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（１４）；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５）；
（ＲＳ）−４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（１,２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６）；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（１８）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１９）；
（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２０）；
（ＲＳ）−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（２１）；
（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（２２）；
（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（２３）；
（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２４）；
（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（２５）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２６）；
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２７）；７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２８）；
（ＲＳ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２９）；
【００６６】
（ＲＳ）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３０）；
３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３１）；
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３２）；
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３３）；
３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３４）；
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３５）；
（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３６）；
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３７）；
３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３８）；
（Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３９）；
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４０）；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４１）；
（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４２）；
（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４３）；
（２Ｒ）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（４４）；
【００６７】
（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４５）；
（ＲＳ）−５−（２−クロロ−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４６）；
（２Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（４７）；
５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４８）；
５−（２−メチル−３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４９）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５０）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５１）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５２）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５３）；
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５４）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５５および５６）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５７および５８）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（５９および６０）；
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ラセミジアステレオマー）（６１および６２）；
（Ｓ）−５−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（６３）；
（Ｅ）−４−（３−（ブタ−２−エナミド）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６４）；
【００６８】
５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（６５）；
（Ｓ）−５−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（６６）；
（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６９）；
５−（（（Ｓ）−１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（７２）；
（Ｓ）−５−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（７３）；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７４）；
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７５）；
（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７６）；
５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）（７７および７８）；
３−フルオロ−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（８７）；
（ＲＳ）−４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（８９）；
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９０）；
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９１）；
４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９２）；
４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９５）；４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９６）；
（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９７）；
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）（９８および９９）；
３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１００）；
４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１２）；
４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１３および１１４）；
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１５）；
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１６および１１７）；
【００６９】
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１８）；
シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１９）；
シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２０および１２１）；
３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２２）；
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２３）；
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２４および１２５）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２６）；
４−（（４ａＳ,７ａＳ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−（（４ａＲ,７ａＲ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２７および１２８）；
３−フルオロ−４−（（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２９）；５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１３０、１３１および１３２）；
４−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３３）；
４−（１−アクリロイル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３４）；
５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１３５）；
（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３６）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３７）；
４−（１−アクリロイル−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３８）；
４−（７−（ブタ−２−イノイル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３９）；
【００７０】
４−（７−アクリロイル−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４０）；
４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４１）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４２）；
４−（６−アクリロイル−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４３）；
４−（６−（ブタ−２−イノイル）−３,６−ジアザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４４）；
４−（７−アクリロイルオクタヒドロ−２,７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４５）；
４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４６）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）インドリン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４７）；
４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４８）；
４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４９）；
４−（２−（ブタ−２−イノイル）イソインドリン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５０）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）インドリン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５１）；
３−フルオロ−４−（（６−ビニルピラジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５２）；
３−クロロ−４−（（６−ビニルピラジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５３）；
４−（（６−エチニルピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５４）；
３−クロロ−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５５）；
４−（（２−エチニルピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５６）；
３−フルオロ−４−（（２−ビニルチアゾール−５−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５７）；
３−フルオロ−４−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５８）；
３−フルオロ−４−（（５−ビニルピラジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５９）；
４−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６０）；
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６１および１６２）；
（Ｓ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６３）；
【００７１】
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６４）；
（Ｒ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６５）；
（Ｓ）−４−（３−（３−シクロプロピルプロピオルアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６６）；
（Ｓ）−４−（３−シアナミドピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６７）；
４−（２−アクリロイルイソインドリン−４−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６８）；
４−（１−アクリロイルインドリン−４−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６９）；
４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７０）；
４−（１−アクリロイル−１−アザスピロ［４.４］ノナン−７−イル）−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７１）；
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７２）；
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ７,Ｎ７−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−１,７−ジカルボキシアミド（１７３）；
３−フルオロ−Ｎ７,Ｎ７−ジメチル−４−（２−ビニルピリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１,７−ジカルボキシアミド（１７４）；
（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ７,Ｎ７−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−１,７−ジカルボキシアミド（１７５）；
（Ｓ）−４−（（１−シアノピロリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７６）；
４−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７７）；
４−（２−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７８）；
【００７２】
４−（２−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７９）；
４−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８０）；
４−（１−シアノインドリン−６−イル）−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８１）；
４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８２）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８３）；
５−（１−アクリロイル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１８４）；
（Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１８５）；
５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１８６および１８７）；
６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１８８）；
３−フルオロ−４−（２−ビニルピリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８９）；
４−（７−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−２,７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９０）；
４−（１−アクリロイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９１）；
４−（１−（ブタ−２−イノイル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９２）；
３−フルオロ−４−（５−（Ｎ−メチルアクリルアミド）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９３）；
４−（（１Ｓ,４Ｓ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９４）；
３−フルオロ−４−（（２−メチル−６−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９５）；
３−フルオロ−４−（（２−メチル−６−ビニルピリミジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９６）；
３−フルオロ−４−（（４−メチル−６−ビニルピリミジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９７）；
３−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９８）；
【００７３】
４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９９）；
４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２００）；
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２０１）；
（Ｅ）−３−フルオロ−４−（３−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２０２）；または
５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２０３および２０４）
である化合物を提供する。
【００７４】
本発明は、その精神または本質的特性より逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆるすべての実施態様は他のいずれの実施態様とも組み合わされて新たな実施態様を記載し得ると理解される。実施態様の個々の要素は、各々、いずれかの実施態様からの他のあらゆる要素と組み合わされて、新たな実施態様を記載するとも理解されるべきである。
【００７５】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００７６】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
【００７７】
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２個以上の化合物を包含する。
【００７８】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００７９】
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公報に記載の定義に優先する。
【００８０】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００８１】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００８２】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化５１】
0006599983.tif 000052
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【００８３】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００８４】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が１または複数のヒドロキシル基で置換されている基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。.
【００８５】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【００８７】
式（Ｉ）のある化合物は遊離形態にて（イオン化しないで）存在してもよく、あるいは本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態への、およびその塩への言及を包含するものと理解される。「塩」なる語は無機および／または有機酸で形成される酸性塩を意味する。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩、例えばそのアニオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない塩等が好ましい。しかしながら、他の塩であっても、例えば調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用であるかもしれず、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、一定量、例えば当量の酸と、塩が沈殿するなどの媒体中にて反応させることにより、または水性媒体中にて反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００８８】
典型的な酸付加塩として、アセタート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるアセタート）、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート（マレイン酸で形成される）、メタンスルホナート（メタンスルホン酸で形成される）、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルサルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サチリラート、スクシナート、サルファート（硫酸で形成されるサルファート等）、スルホナート（本明細書に記載されるスルホナート等）、タートラート、チオシアナート、トシラート等のトルエンスルホナート、ウンデカノアート等が挙げられる。
【００８９】
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の溶媒分子（有機または無機のいずれであってもよい）とが物理的結合したものを意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【００９０】
種々のプロドラッグの形態が当該分野において周知であり、以下の文献：
ａ）Wermuth,C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1966)；
ｂ）Bundgaard,H.ら、Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、113-191頁、Krogsgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
【００９１】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【００９２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００９３】
「治療上の有効量」は、Ｂｔｋに対する阻害剤として作用するのに効果的な、あるいは多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性および／または増殖性病態を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
【００９４】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００９５】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００９６】
式（ＩＩａ）で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段によって、部位特異的治療の必要性または送達されるべき式（ＩＩａ）の化合物の量に応じて投与され得る。
【００９７】
式（ＩＩａ）の化合物と、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（包括的に、本願明細書にて「担体」物質という）と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式（ＩＩａ）の化合物は、いずれか適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、および胸骨内的に、従前の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入剤として投与されてもよい。
【００９８】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。例えば、医薬組成物は約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲にある一定量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いて決定することができる。
【００９９】
本明細書に記載の医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれの経口製剤を介しても送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用医薬組成物は経口投与用医薬組成物を製造する分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に口に合う調製物を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの物質を含有しうる。
【０１００】
錠剤は、例えば、式（ＩＩａ）の少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。代表的な賦形剤は、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーン澱粉およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を包含する。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を妨げ、活性成分が消化管で吸収されるのを遅らせ、それにより活性成分の効果を長期間にわたって持続させるために公知技法によりコーティングさせることもできる。典型的な水溶性味マスキング材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを包含する。代表的な遅延材料は、限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセタートブチラートを包含する。
【０１０１】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固体希釈剤と混合することにより調製され得る。
【０１０２】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；および例えば落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
【０１０３】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤は、限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存するホスファチド、例、レシチンなどの分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物；ならびに例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁液はまた、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む）を含有し得る。
【０１０４】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油に；あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ；硬質パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、少なくとも１つの上記される甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤が該油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液はさらに、限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を含む、少なくとも１つの保存剤を含有し得る。
【０１０５】
分散性粉末または顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、限定されないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒は、少なくとも１つの賦形剤（限定されないが、例えば、甘味剤；矯味矯正臭剤；および着色剤を含む）を含有し得る。
【０１０６】
少なくとも１つのその式（ＩＩａ）の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（ＩＩａ）の化合物を含むそのエマルジョンの油相は既知の方法で既知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合液により提供され得る。その相は乳化剤を含んでいるだけかもしれないが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、限定されないが、例えば、天然に存するホスファチド、例、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を包含する。安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を配合するのが好ましい。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤を、安定剤と一緒に配合してまたは配合することなく、いわゆる乳化ワックスを製造し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を製造する。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯正臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有し得る。本発明の処方での使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定剤は、単独での、あるいは当該分野にて周知のワックスまたは他の材料と合わせた、ツウィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを包含する。
【０１０７】
式（ＩＩａ）の化合物はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適切ないずれかの注射可能な形態を通して、静脈内的に、皮下的に、および／または筋肉内的に送達され得る。注射可能な形態の典型例は、限定されないが、例えば、許容されるベヒクルと、例えば水、リンガー溶液および生理食塩液などの溶媒とを含む滅菌水溶液；水中油型滅菌ミクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を包含する。
【０１０８】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適切な担体との組成物、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール（Captisol）（登録商標）、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）との組成物として注射により投与されてもよい。
【０１０９】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー（Ringer’s）溶液および生理食塩液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。
【０１１０】
水中油型滅菌性注射可能なミクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合液と合わせ；および３）その合わせたものを処理してミクロエマルジョンを形成することにより調製され得る。
【０１１１】
滅菌水性または油性懸濁液は当該分野において既知の方法に従って調製され得る。例えば、滅菌の水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオールなど）で調製され得；滅菌の油性懸濁液は、滅菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体（例えば、滅菌性固体油、例、合成モノ−またはジ−グリセリドなど）；および脂肪酸（例えば、オレイン酸など）で調製され得る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーン、クレモホール（CREMOPHOR（登録商標））界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシ化ヒマシ油または他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク、緩衝剤、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。
【０１１３】
本発明の医薬的に活性な化合物は慣用的な製薬方法に従って処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者に投与するための医薬品を製造することができる。その医薬組成物は、滅菌処理などの慣用的な製薬工程に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性コーティングを施して調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
【０１１４】
化合物の投与量ならびに本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するための治療計画は、種々の要因（対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む）に依存する。このように、投与計画は大きく変化するが、標準的な方法を用いて大まかに決定され得る。約０.００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／体重ｋｇの日用量が適しているかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に１回の投与および隔日に１回の投与のサイクルを含む。
【０１１５】
治療用では、本発明の活性化合物は、通常、指示の投与経路に適する１または複数のアジュバントと合わせられる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に一般的な投与用に打錠またはカプセル化される。かかるカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されるように、放出制御製剤を含有してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる試剤を含んでもよい。本発明のもう一つ別の組成物は、本明細書に記載の式（ＩＩａ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
【０１１７】
有用性
本発明の化合物は、Ｂｔｋの調節を含め、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴＥｃ、ならびにその変異体などのＴｅｃファミリーのキナーゼを包含する。
【０１１８】
従って、式（ＩＩａ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にＢｔｋ活性の選択的阻害に付随する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節される、Ｂ−細胞介在性疾患を包含する。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれか一方またはその両方であって、例えば、疾患または障害の発症を阻害または遅らせ、症候群または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその徴候を緩和、改善または治癒するように設計された手段を包含する。
【０１２０】
Ｂｔｋの阻害剤としてのその活性に鑑みて、式（ＩＩａ）の化合物は、クローン結腸炎および潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍を含む血管由来の障害、眼新血管形成（ocular neovasculization）および小児血管腫などの血管性障害；敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢などの感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷に起因する神経変性疾患などの神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの各々のがんおよびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない、サイトカイン関連の症状の治療に有用である。
【０１２１】
さらに具体的には、本発明の方法で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、（急性または慢性）膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、シェグーレン症候群、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；重度好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、カワサキ病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、ぶどう膜炎、抗ＶＩＩＩ因子疾患、強直性脊椎炎、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、皮膚筋炎／多発性筋炎、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸焼け（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外的損傷により惹起される神経変性疾患；充実性腫瘍、眼新血管形成および小児血管腫を含む血管性障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連の症状、および尋常性天疱瘡を包含する。
【０１２２】
好ましい治療方法は、その症状が、クローンおよび潰瘍性結腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡および多発性硬化症より選択される、ところの方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、その症状が、卒中より惹起される脳虚血性虚血性再灌流傷害および心筋梗塞より惹起される心臓虚血性再灌流傷害を含む、虚血性再灌流傷害より選択される、ところの方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、症状が多発性硬化症であるところの方法である。
【０１２３】
加えて、本発明のＢｔｋ阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペロキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）などの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるＢｔｋ関連の症状として、浮腫、無痛覚症、発熱、および神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛などの疼痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されないレンチウイルス感染；またはネコ免疫不全、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染などの獣医学的ウイルス感染の治療に使用されてもよい。
【０１２４】
「Ｂｔｋ関連の症状」または「Ｂｔｋ関連の疾患または障害」なる語が本明細書中で用いられる場合、仮に何度も繰り返されるとしても、その各々は上記したすべての症状を、ならびにＢｔｋキナーゼ活性により影響を受ける他のいずれの症状をも包含するものとする。
【０１２５】
「治療的に効果的な量」は、単独で、あるいは組み合わせて投与した場合にＢｔｋを阻害するのに効果的である、本発明の化合物の量を包含するものとする。
【０１２６】
１の実施態様は、そのようなＢｔｋキナーゼ関連症状を治療する方法であって、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物をその治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。かかる症状を治療するのに治療的に効果的な量が投与されてもよい。この実施態様の方法は、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患（ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、風邪および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー（例、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定されない）の治療などのＢｔｋキナーゼ関連症状を治療するのに利用されてもよい。
【０１２７】
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法は、少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物を単独であるいは相互におよび／またはかかる症状の治療に有用な別の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。少なくとも１つの式（ＩＩａ）の化合物およびかかる症状を治療するための別の適切な治療剤の治療的に効果的な量が投与されてもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、Ｂｔｋキナーゼ関連症状を治療するのに効果的な請求に係る化合物を組み合わせた量を含むものとする。化合物の組み合わせは相乗的な組み合わせであることが好ましい。例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul., 22：27-55（1984）によって記載されるような相乗作用は、組み合わせて投与された場合に、化合物の作用（この場合、Ｂｔｋの阻害）が単一の薬剤として単独で投与した時の化合物の相加作用よりも大きい時に生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適濃度未満の濃度で端的に示される。相乗作用は、細胞毒性が低いとの観点から、抗Ｂｔｋ作用を、あるいは個々の成分と比べてその組み合わせた他の有益な作用を高めることができる。
【０１２８】
そのような他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、４−置換イミダゾ［１,２−ａ］キノキサリン（米国特許第４,２００,７５０号に開示）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレクサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体などのＴＮＦ−α阻害剤が挙げられる。
【０１２９】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは、例えば、Physicians’Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて、そうでなければ当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるような、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α介在疾患を含むＢｔｋキナーゼ関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【０１３０】
本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、製薬の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適する型の医薬品添加物（例、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、矯味矯臭剤等）を利用することにより処方されてもよい。
【０１３１】
もう一つ別の実施態様は療法にて用いるための式（ＩＩａ）の化合物を提供する。この実施態様において、療法における使用は治療的に効果的な量の式（ＩＩａ）の化合物の投与を包含してもよい。
【０１３２】
本発明はまた、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療または予防用の医薬を製造するための式（ＩＩａ）の化合物の使用を提供する。この実施態様において、医薬を製造するための使用はアレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式（ＩＩａ）の化合物を投与することを包含してもよい。
【０１３３】
本発明はまた、がんの治療用の医薬を製造するための式（ＩＩａ）の化合物の使用を提供する。この実施態様は、医薬を製造するための使用を包含してもよく、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式（ＩＩａ）の化合物を投与することを包含する。
【０１３４】
本発明はさらに、１または複数の式（ＩＩａ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を包含する。
【０１３５】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳油動物に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版（1985）などの入手が容易な種々の供給源に記載されており、それで理解される。
【０１３６】
式（ＩＩａ）の化合物は、治療されるはずの症状に適する、部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に応じて変化しうる、どのような手段により投与されてもよい。皮膚関連疾患では一般に局所投与が好ましく、がんまたは前がん状態では全身治療が好ましいが、他の送達方法を排除するものではない。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤またはシロップを含む液体製剤の形態などで経口的に；液剤、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液）などで非経口的に；吸入噴霧によるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；坐剤の形態などで経直腸的に；またはリポソームを用いて送達されてもよい。毒性がなく、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤が投与されてもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は適切な医薬組成物で、あるいは特に持続放出の場合に、皮下移植または浸透ポンプなどの装置で達成され得る。
【０１３７】
局所投与用の典型的な組成物はプラスチベース（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）などの局所用担体を含む。
【０１３８】
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、バルクを分け与えるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の剤などの甘味剤または矯味矯臭剤を含んでもよい懸濁液；および、当該分野にて知られる剤などの、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい即時放出性錠剤を包含する。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤で舌下および／またはバッカル投与により送達されてもよい。典型的な組成物はマンニトール、ラクトース、シュークロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤には、セルロース（アビセル（AVICEL）（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例、グラントレス（Gantrez））などの粘膜と粘着しやすくする賦形剤；および、ポリアクリルコポリマー（例、カルボポール（Carbopol）９３４）などの放出調節剤を含んでもよい。潤滑剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が製造および使用を容易にするのに添加されてもよい。
【０１３９】
経鼻用アエロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および／または当該分野において公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有しうる液剤を包含する。
【０１４０】
非経口投与用の典型的な組成物は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの適切な毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒、あるいは他の適切な分散または湿潤剤、および沈殿防止剤（合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む）を含有してもよい、注射用溶液または懸濁液を包含する。
【０１４１】
経直腸投与用の典型的な組成物は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔にて液化および／または溶解し、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤を含有してもよい坐剤を包含する。
【０１４２】
本発明の化合物の治療的に効果的な量は当業者によって決定されてもよく、それは哺乳動物で１日当たり体重１ｋｇに付き約０.０５〜１０００ｍｇ；１−１０００ｍｇ；１−５０ｍｇ；５−２５０ｍｇ；２５０−１０００ｍｇの典型的な投与量で活性化合物を含み、それは単回用量で投与されてもよく、あるいは１日当たり１〜４回とする個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。ある特定の対象についての個々の用量レベルおよび投与頻度は一定ではなく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種類、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与経路および投与時間、排せつ率、薬物の併用、および個々の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存することが理解されよう。治療するのに好ましい対象は、動物を包含し、最も好ましくはヒトなどの哺乳類種ならびにイヌ、ネコ、ウマ等などの人に慣れた動物である。このように、「患者」なる語が本願明細書にて使用される場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルが介在して影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳類種を包含するものとする。
【０１４３】
下記の「実施例」のセクションにて具体的に示される式（Ｉ）の実施例の化合物が後記する１または複数のアッセイにて試験された。
【０１４４】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する。この実施態様には、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する式（ＩＩａ）の化合物が含まれる。この実施態様の別の化合物は０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害する。
【０１４５】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞において細胞内カルシウム流出を阻害するのに、ＩＣ５０値が４５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜４５０ｎＭの有用な効能を有する。この実施態様には、１５０ｎＭ以下、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で、および６０ｎＭ以下、例えば０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害するのに効能を有する式（ＩＩａ）の化合物が含まれる。
【０１４６】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、４５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜４５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１４７】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１４８】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、２ｎＭ以下、例えば、０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１４９】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、４５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜４５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５０】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５１】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、１ｎＭ以下、例えば、０.００１〜１ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５２】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、４５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜４５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５３】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、１５０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜１５０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５４】
１の実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイで測定した場合に、０.５ｎＭ以下、例えば、０.００１〜０.５ｎＭのＩＣ５０値でＢｔｋ酵素を阻害し、６０ｎＭ以下の、例えば、０.１〜６０ｎＭのＩＣ５０値で抗ヒトＩｇＭで刺激したラモスＲＡ１Ｂ細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
【０１５５】
式（ＩＩｂ）の化合物は、本明細書にて開示されるヒト全血Ｂｔｋ不活化アッセイなどのアッセイにてプローブ分子として有用性を有する。
【０１５６】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法を用いて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者により理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、下記の方法に限定されないが、それらの方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適切であり、変形がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上の官能基が提案される変換と適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセスのスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１５７】
中間体の化合物または式（Ｉ）の化合物に存在する官能基のいくつかは、それらの化合物を調製するのに、あるいは該中間体を他の中間体または式（Ｉ）の化合物に変換するのに使用されるいくつかの反応条件に対して不安定であるかもしれず、あるいは適していないかもしれないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。この場合には、官能基は、利用され得る反応条件に対して安定しているか、あるいはより適している別の官能基に変換されることにより保護されてもよい。これらの保護された官能基は、次に、合成の後半で原官能基に戻すように変換され得る。その例が、カルボン酸エステルとしてのカルボン酸の保護、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）誘導体としての第１または第２アミンの保護、または２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）誘導体としてのカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール窒素の保護である。保護基の使用は文献にて詳しく記載されており、当業者に対して多くの変形を記載する権威ある参考書が、Wuts,P. ら、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley-Interscience (2006) である。
【０１５８】
式（Ｉ）の特定の化合物を意味する化合物３はスキーム１に示される方法を用いて調製され得る。
【０１５９】
【化５２】
0006599983.tif 000053
【０１６０】
置換カルバゾールカルボキシアミドまたはテトラヒドロカルバゾールカルボキシアミド１（ここで、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である）は、ボロン酸またはボロン酸エステル２（ここで、Ｒは、例えば、Ｈ、アルキルであるか、または一緒になって所望により置換されてもよい１,３,２−ジオキサボラランまたは１,３,２−ジオキサボリナンを形成する）と反応し（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の基Ｑの１の基に相当し、その中でカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール部分との結合点はＱのベンゼン環上に位置する）、化合物３を提供し得る。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸三カリウムなどの適切な塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドまたは１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適切な触媒を用いることにより、１,４−ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、所望により水またはエタノールなどの１または複数の適切な共溶媒との溶媒中で行われてもよい。かかるカップリング反応はスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応として周知であり、化学文献（例えば、Heravi,M.ら、Tetrahedron, 68: 9145 (2012) およびその中で引用される参考文献を参照のこと）に記載される。
【０１６１】
別法として、置換カルバゾールカルボキシアミドまたはテトラヒドロカルバゾールカルボキシアミド１は、化学文献（例えば、Ishiyama,T.ら、Tetrahedron, 57: 9813 (2001) およびその中で引用される参考文献を参照のこと）にて公知の方法を用いて、対応するボロン酸またはボロン酸エステル４（ここで、Ｒは、例えば、Ｈ、アルキルであるか、または一緒になって所望により置換されてもよい１,３,２−ジオキサボラランまたは１,３,２−ジオキサボリナンを形成する）に変換され得る。かかる方法の例が、１と、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）などの試薬との、酢酸カリウムなどの塩基、および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適切な触媒の存在下における適切な溶媒中での反応である。別法として、化合物１（ここで、ＹはＢｒである）を、ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいてトリメチルボラートまたはトリ−イソプロピルボラートなどのホウ酸エステルで処理し、次にその得られたボロン酸エステルを加水分解に供し、ボロン酸４（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。化合物４と、適切な化合物５（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の基Ｑの１の基に相当し、その中でカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール部分との結合点はＱのベンゼン環上に位置し、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である）とを、上記されるスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて反応させ、化合物３を得ることもできる。
【０１６２】
化合物２は、化合物４を化合物１から調製するのに記載される方法と同じ方法を用い、化合物５より調製され得る。
【０１６３】
化合物３がテトラヒドロカルバゾールカルボキシアミド（ここで、点線は単結合を意味する）であり、Ｒ１ａとＲ１ｂが相互に異なる基である場合には、キラル中心がＲ１ａとＲ１ｂの結合点にあり、そのような化合物は２種のエナンチオマーとして存在するであろう。このように、化合物３はラセミ混合物として単離されるか、あるいは仮に化合物３が単一のエナンチオマーまたは非ラセミ体のエナンチオマー混合物である化合物１または化合物４より調製されるならば、化合物３は単一のエナンチオマーまたは非ラセミ体のエナンチオマー混合物として単離され得る。仮に化合物３がキラル中心を有し、単一のエナンチオマーでないならば、その化合物は、キラル固定相でのプレパラティブクロマトグラフィーなどの、当該分野にて公知の方法を用い、２種の単一のエナンチオマーに分離され得る。
【０１６４】
【化５３】
0006599983.tif 000054
【０１６５】
ある場合の化合物３では、Ｒ３は水素ではなく；ＡｒはＨ以外のＲ４基を有するフェニル環である。これらの場合には、立体障害により、ａで示される結合の回りで回転の制限がもたらされ、化合物３ａはアトロプ異性として知られるキラリティーを見せ、スキーム２に示されるように２種のエナンチオマー３ｂおよび３ｃとして存在し得る。キラル固定相でのクロマトグラフィーなどのある条件下で、エナンチオマーのアトロプ異性体は、クロマトグラムにて２つの別個のピークとして観察され得る。かかる化合物はエナンチオマーの混合物として単離することができ、そのエナンチオマーは固定相でのプレパラティブクロマトグラフィーなどの当該分野にて公知の方法を用いて分離され得る。分離されたエナンチオマーは、適切な貯蔵および取り扱い条件下で、単離可能であって安定的である。
【０１６６】
ある場合には、化合物３はテトラヒドロカルバゾールカルボキシアミド（ここで、点線は単結合を意味する）であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは相互に異なり；Ｒ３は水素でなく；ＡｒはＨ以外のＲ４を有するフェニル環である。この場合には、２個のキラル中心があり：Ｒ１ａの結合点、およびａで示される結合は上記されるとおりである。かくして、スキーム３に示されるように４種のジアステレオマー（３ｅ、３ｆ、３ｇおよび３ｈ）が存在し得る。したがって、化合物３ｄは、４種すべてのジアステレオマーの混合物として、単一のジアステレオマーとして、あるいは２種またはそれ以上のジアステレオマーの混合物として存在してもよい。ジアステレオマーの対（３ｅと３ｈ、または３ｆと３ｇ）のラセミ混合物が存在可能である。上記されるように、そのジアステレオマーはキラル固定相でのクロマトグラフィーなどの文献に記載の方法を用いて分離されてもよい。
【０１６７】
【化５４】
0006599983.tif 000055
【０１６８】
ある場合には、化合物３は、キラル性テトラヒドロカルバゾールカルボキシアミド１または４（ここでＲ３は水素以外の基である）の単一のエナンチオマーより調製され得る。仮にＡｒがＨ以外のＲ４を有するフェニル環であるならば、その場合、化合物３をもたらすスズキ−ミヤウラ反応から２種のジアステレオマーの混合物が生成され得る。その一例がスキーム３に示される３ｉおよび３ｊであり、ここでＲ１、Ｒ３およびＲ４はすべて水素以外の基である。適切な化合物１または４の一つのエナンチオマーより形成される化合物３ｉはジアステレオマー３ｅと３ｆの混合物であり、それに対して適切な化合物１または４の別のエナンチオマーより形成される化合物３ｊはジアステレオマー３ｇと３ｈの混合物であろう。上記されるように、これらのジアステレオマーは、クロマトグラフィーまたは選択的結晶化などの文献に記載の方法を用いて分離されてもよい。
【０１６９】
１または４がキラル性テトラヒドロカルバゾールカルボキシアミドである場合には、スズキ−ミヤウラカップリング反応の間にキラル誘導化が起こり、化合物３（ここでＲ３はＨ以外の基であり、ＡｒはＨ以外のＲ４を有するフェニル環である）を得ることができる。これらの場合には、ジアステレオマーの混合物は等モルでない混合物で得ることができ、すなわち、化合物３は、結合ａを一の絶対配置で有する１または複数のジアステレオマーが結合ａを反対の絶対配置で有する１または複数のジアステレオマーよりも多量に存在する、ジアステレオマーの混合物であり得る。
【０１７０】
７で示される式（Ｉ）のある化合物は、スキーム４で特定される方法を用いて調製され得る。
【０１７１】
【化５５】
0006599983.tif 000056
【０１７２】
これらの方法は、第１または第２アミンを担持する化合物６（すなわち、ＸＨは式（Ｉ）のＱ基に相当し、その中でＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃまたはＲ７ｄは、必要に応じて、Ｈで置換される）を適切な試剤Ｑ’−Ｚ（ここで、Ｑ’は、必要に応じて、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃまたはＲ７ｄ、またはかかる基の前駆体を意味し、ＺはＣｌまたはＯＨなどの脱離基を意味する）と反応させて化合物７（ここで、ＸＱ’はかかる反応よりもたらされる式（Ｉ）のＱ基の一つに相当する）を得る。アミンのかかる反応は文献にて記載される。そのような反応の一例は、化合物６のアミンをカルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物でアシル化することであり、通常は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の水溶液などの塩基の存在下で行われる。あるいはまた、ピリジンなどの溶媒を用いることができ、その場合には該溶媒は塩基として供することもできる。
【０１７３】
スキーム４に示される反応のもう一つ別の例が、化合物６のアミンを、文献に記載される多数のアミドカップリング試薬のいくつかを用いて、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰまたはカストロ（Castro）試薬としても知られる）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵとしても知られる）、あるいはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣとしても知られる）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴとしても知られる）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴとしても知られる）などの試薬との組み合わせを用いて、カルボン酸でアシル化することである。かかる反応は、通常、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で行われる。
【０１７４】
化合物７（ここで、Ｑ’がＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である）を調製するのに使用され得る、スキーム４に示される反応のもう一つ別の例が、化合物６のアミンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、２−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させることである。この場合には、中間体の２−クロロエタンスルホンアミドが形成され、それは塩基の存在下でＨＣｌの脱離反応に供され、所望のエテンスルホンアミドを得ることができる。
【０１７５】
スキーム４のある種の化合物６（ここで、ＸＨは適宜置換された３−アミノフェニル基、適当な１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル基、適当なインドリニル基、適当なイソインドリニル基または適当な１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル基を意味する）はスキーム５に示されるように調製され得る。
【０１７６】
【化５６】
0006599983.tif 000057
【０１７７】
化合物１と、ボロン酸またはボロン酸エステル８（ここで、ＸＰはスキーム４のＸＨと類似しており；ＰはＨあるいはアミンの保護基として文献に記載される、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの適切なアミン保護基のいずれかとすることができる）とを、上記される（スキーム１にて記載される）スズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応に付して、必要ならば、保護基Ｐを除去した後に、対応する化合物６を得ることができる。化合物８のＰがＨであるならば、化合物６を直接得ることができる。
【０１７８】
スキーム１にて説明される方法と同様にして、スキーム４の化合物６（ここで、ＸＨは適当な２−置換−３−アミノフェニル基、適当な１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル基、適当なインドリニル基、適当なイソインドリニル基または適当な１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル基を意味する）を調製するための別法がスキーム５にも示される。スキーム１のボロン酸またはボロン酸エステル４（ここで、Ｒは、例えば、Ｈ、アルキルであるか、または一緒になって所望により置換されてもよい１,３,２−ジオキサボラランまたは１,３,２−ジオキサボリナンを形成する）と、化合物９（ここで、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロスルホニルオキシなどの適切な脱離基である）との上記されるスズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応でも化合物６が提供され得る。上記されるように、ＰはＨであるか、またはＰは適切な保護基であり得、その場合には脱保護により化合物６を提供し得る。
【０１７９】
また、化合物８は、化合物４を化合物１から調製するのに記載されるのと同じ方法（スキーム１）を用いて、化合物９より調製され得る。
【０１８０】
スキーム４の特定の化合物６に相当する化合物１３は、スキーム６に示されるように、調製され得る。
【０１８１】
【化５７】
0006599983.tif 000058
【０１８２】
化合物１をオキシ塩化リンなどの脱水剤と文献に記載の方法を用いて反応させてニトリル１０を得ることができる。化合物１０とアミノピロリジンまたはアミノピペリジンなどの適切な一保護のジアミン（ＨＮ−Ｘ’−ＮＰ（ここでＰはＣｂｚまたはＢｏｃなどの適切な保護基を意味し得る）の１１で表される）とを反応させ、対応する化合物１２を得ることができる。化合物１０の化合物１２への変換は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切なパラジウム触媒、例えば、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰとしても知られる）または４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｐｈｏｓとしても知られる）などのリガンド、および炭酸セシウムまたはナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基を、１,４−ジオキサン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの適切な溶媒中にて用いて達成され得る。通常はブッフバルト（Buchwald）カップリングと称されるこの反応は文献（例えば、Surry,D.ら、Angew. Chem., 47：6338（2008）およびその中で引用される参考文献を参照のこと）にて周知である。化合物１２のニトリル部分は、適切な条件下で処理することにより、例えば、水性硫酸と一緒に加熱することにより対応するアミドに加水分解され、スキーム４の化合物６の一例である、化合物１３を得ることができる。仮に化合物１２にて保護基Ｐが存在するならば、その基は、化学文献に記載の方法を用いて、この反応の間に除去するか、あるいは別にニトリルの加水分解工程の前後に除去され得る。
【０１８３】
化合物１２および１３は１１の３−アミノピロリジンまたは３−アミノピペリジンより派生するキラル中心を有することが留意されよう。従って、化合物１２および１３は、化合物１が非キラル性であるならば、エナンチオマーのラセミ混合物、単一のエナンチオマーまたは非ラセミ混合物として存在してもよい。化合物１がキラル性テトラヒドロカルバゾールカルボキシアミドである場合には、化合物１２および１３はジアステレオマーの混合物または単一のジアステレオマーとして存在してもよい。化合物１が非キラル性であり、１１が単一のエナンチオマーであるならば、化合物１２の単一のエナンチオマーが形成され得る。化合物１が非キラル性であり、１１がエナンチオマーのラセミまたは非ラセミ混合物であるならば、化合物１２の２つのエナンチオマーがもたらされるであろうし、それは、例えば、キラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離され得る。化合物１がキラル性で、単一のエナンチオマーであり、１１が単一のエナンチオマーであるならば、化合物１２の単一のジアステレオマーが形成され得るが、仮に１１がエナンチオマーのラセミまたは非ラセミ混合物であるならば、化合物１２の２つのジアステレオマーの混合物が形成されるであろう。化合物１がキラル性で、エナンチオマーのラセミまたは非ラセミ混合物のいずれかであり、１１が単一のエナンチオマーであるならば、化合物１２の２つのジアステレオマーの混合物が形成されるが、仮に１１がエナンチオマーのラセミまたは非ラセミ混合物であるならば、化合物１２の４つのジアステレオマーの混合物が形成されるであろう。ジアステレオマーの混合物は、例えば、キラルまたは非キラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離され得る。
【０１８４】
化合物１４（式（Ｉ）の化合物の一例である）は、スキーム７に示される方法により調製され得る。化合物１５（スキーム６の化合物１０にトリメチルシリルエトキシメチルなどの適切な保護基を組み込むことにより調製され得る）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で、１６などの適切な有機亜鉛化合物と反応して化合物１７を提供し得る。有機亜鉛化合物のネギシ（Negishi）カップリングとして周知のパラジウム触媒のかかるカップリングは化学文献において周知である（例えば、Negishi,E.ら、De Meijere,A.ら編、金属触媒のクロスカップリング反応（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions）、第２版、８１５頁、Wiley-VCH（2004）を参照のこと）。化合物１７の保護基を除去し、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スズなどの適切な有機スズとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより、化合物１８を得ることができる。一般にスチル（Stille）カップリングとして知られる有機スズの化合物のかかるパラジウム触媒のカップリングは化学文献において周知である（例えば、Stille,J.、Angew. Chem.,Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986)を参照のこと）。化合物１８のニトリルのカルボキシアミドへの変換は、スキーム６に記載の方法または関連する方法を用いる加水分解により化合物１４をもたらし得る。
【０１８５】
【化５８】
0006599983.tif 000059
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される化合物１（スキーム１を参照のこと）はスキーム８に記載の操作を用いて調製され得る。
【化５９】
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【０１８７】
置換された２−アミノ安息香酸１９（文献に記載されるか、または文献に記載の操作を用いて調製される）は、文献に記載の方法を用いて、例えば、水性塩酸中にて亜硝酸ナトリウムで処理することにより対応するジアゾニウム塩に変換し、つづいて塩化スズ（ＩＩ）で還元することで塩酸塩としての対応する２−ヒドラジニル安息香酸２０に変換され得る。２０を適切なシクロヘキサノン２１と、適切な触媒を含む適当な溶媒中で、例えば、塩酸を含むエタノール中、またはｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸を含むトルエン中で、あるいは酢酸中（この場合には、溶媒は触媒として供することもできる）で反応させることで、対応する置換されたテトラヒドロカルバゾール２２を提供し得る。この反応は、一般に、フィッシャー（Fischer）インドール合成として知られており、化学分野において公知である（例えば、Kamata,J.ら、Chem. Pharm. Bull., 52：1071（2004）を参照のこと）。別法として、該フィッシャー・インドール合成は２つの連続工程にて実施され得る：２０を（ｐートルエンスルホン酸などの適切な触媒を所望により含んでもよいエタノールまたはトルエンなどの適切な溶媒中等の）適切な条件下で２１と反応させ、中間体のヒドラゾンを形成させ、それを単離し、次に適切な条件（例えば、塩酸を含むエタノール、塩化亜鉛を含む酢酸、またはトリフルオロ酢酸を含むトルエン）下でさらに反応させて化合物２２を得ることができる。
【０１８８】
化合物２２のカルボン酸は、化学文献にて記載の方法を用いて、例えば、化合物２２を、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理することにより対応する酸塩化物に変換し、つづいてアンモニアで処理することにより；あるいは化合物２２をカルボジイミドなどのカップリング剤またはＥＤＣとＨＯＡＴの混合物の存在下でアンモニアまたは塩化アンモニウムで処理することにより、化合物２３の対応するカルボキシアミド（スキーム１に示される化合物１の一例の化合物）に変換され得る。Ｒ１ｂとＲ２ｂが共にＨである化合物２３の場合、化合物２３の対応するカルバゾール２５（スキーム１に示される化合物１のもう一つ別の例の化合物）への変換は、化学文献に記載の方法、例えば、化合物２３を適切な溶媒中にてＤＤＱなどの酸化剤で処理することにより行われ得る。
【０１８９】
別法として、アミド形成と酸化の工程の順番を逆にし、化合物２２（Ｒ１ｂとＲ２ｂが共にＨである）を化合物２５に変換することができる。かくして、化合物２２（Ｒ１ｂとＲ２ｂが共にＨである）を上記の操作または類似する操作を用いて酸化し、対応する化合物２４を得ることができる。次に化合物２４のカルボン酸は、上記の操作または類似する操作を再び用いて、第一アミドに変換し、対応する化合物２５を得ることができる。
【０１９０】
化合物２２および２３（Ｒ１ａとＲ１ｂは相互に異なる）はキラル中心を有し、そのために２つのエナンチオマーとして存在する。スキーム８に示される化合物２２および２３の調製はラセミ生成物を提供することができ、それはスキーム１および６に示されるような式（Ｉ）の化合物の調製に使用されてもよい。別法として、化合物２２および２３は、キラル固定相でのクロマトグラフィーなどの周知の方法を用いて、別々のエナンチオマーに分割されてもよい。
【０１９１】
有機合成の分野の当業者であれば、置換基Ｒ１ａのいくつかは、スキーム１、４、５、６、７および８に記載の式（Ｉ）の化合物または中間体の化合物を調製するのに使用される反応条件に適合しない可能性があることを認識するであろう。適合しない場合には、特定の合成工程の間は別の置換基をＲ１ａの代わりに用い、その置換基を化学文献に記載の方法を用いて合成の適切な段階でＲ１ａに変換してもよい。あるいはまた、ある場合には、適切な保護基を用いて特定の合成工程の間でＲ１ａを保護し、合成の適切な段階でそれを除去してもよい。そのような場合は当業者に明らかであろう。かかる合成の変形例をスキーム９に示す。
【０１９２】
特定の置換基Ｒ１ａおよびＲ１ｂを担持するスキーム１に示される化合物１は、前駆体の化合物２６より調製され得る。化合物２６はスキーム８に記載の方法を用いて調製され得るが、スキーム８において化合物２１の代わりに３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルが使用される。（化合物２６の数種の例が文献に記載されており、例えば、中間体４７−２および４８−１ならびに実施例７３−１が米国特許第８,０８４,６２０号に記載される。）化合物２６のカルボン酸エステルをＲ１ａおよびＲ１ｂに変形するいくつかの方法がスキーム９に示されており；これらの方法のいくつかならびに他の方法も米国特許第８,０８４,６２０号の実施例にて説明されている。スキーム９の化合物２７、２９および３１はスキーム１に示される化合物１の一例である。
【０１９３】
【化６０】
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【０１９４】
化合物２６のエステル部分は、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いてテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で処理することにより化合物２７（ＲａとＲｂが共にＨである）の対応する第一カルビノールに還元することができる。別法として、化合物２６のエステル部分は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、塩化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムなどの適切な試薬で処理することにより、化合物２７（ＲａとＲｂが共にメチルである）の対応する第三カルビノールに変換することができる。
【０１９５】
化合物２６のエステル部分は、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な共溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、化合物２８の対応するカルボン酸に加水分解され得る。化合物２８のカルボン酸の部分は、例えば、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキサマート（通常、ワインレブアミド（Weinreb amide）と称される）に変換され、つづいて塩化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムなどの試薬で処理し、その後でこのようにして形成されたケトンを水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で還元することにより、化合物２７の第二カルビノール部分（ＲａおよびＲｂの一方はＨであり、他方はメチルである）に変換され得る。別法として、化合物２８のカルボン酸の部分は、酸塩化物に変換し、つづいてアンモニアあるいは第一または第二アミンで処理するか、あるいはＨＡＴＵ、ＢＯＰまたはＥＤＣとＨＯＢＴもしくはＨＯＡＴとの組み合わせなどの適切なカップリング試薬の存在下でアンモニアまたは塩化アンモニウムまたは第一もしくは第二アミンで処理するか、などの種々の方法のある方法を用いて化合物２９のアミドに変換され得る。
【０１９６】
化合物２６の点線が単結合に相当する場合には、エステル部分を担持する炭素原子は、化合物２６をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基とテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させ、その得られたアニオンをヨードメタンなどのアルキル化剤で処理することによりアルキル化され、化合物３０（ここで、Ｒ’はメチルである）を得ることができる。次に、化合物３０のエステル部分は、上記される化合物２７を調製するのに使用されるとの同じ方法により化合物３１（ここで、ＲａおよびＲｂは共にＨであるか、共にメチルであるか、一方がＨで、他方がメチルである）のカルビノール基に変換され得る。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用されるスキーム１の特定の化合物はまた、スキーム１０に示される操作を用いて調製されてもよい。
【０１９８】
【化６１】
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【０１９９】
スキーム８に示される適切な２−ヒドラジニル安息香酸より調製される化合物３２（例えば、米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４８−１を参照のこと）は、適切なハロゲン化試薬で処理することにより化合物３３（ここで、Ｒ３はハロゲン原子である）を生成し得る。例えば、化合物３２をＮ−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤と反応させて化合物３３（ここでＲ３はＣｌである）を得、化合物３２を１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン−ビス（テトラフルオロボラート）［セレクトフルオール（SELECTFLUOR）（登録商標）］などのフッ素化剤と反応させて化合物３３（ここでＲ３はＦである）を得ることができる。化合物３３の対応する化合物３４（スキーム１の化合物の一例の化合物である）への変換は、そのうちのいくつかはスキーム９にて記載される、文献に記載の方法を用いて達成され得る。
【０２００】
スキーム１１に示されるように、化合物３５は化合物３６（スキーム１の化合物５の一例の化合物である）に変換され得る。同様にして、化合物３７は化合物３８（スキーム１の化合物２の一例の化合物である）に変換され得る。
【０２０１】
【化６２】
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【０２０２】
スキーム１１において、ＹはＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基を意味し；（ＲＯ）２Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルを意味し；ＸＨは、Ｑのベンゼン環との結合を介して、式（Ｉ）のカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール部分に結合する式（Ｉ）のＱ基を意味するが、ここでＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃまたはＲ７ｄは、適宜、Ｈと置換されており；Ｑ’はＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃまたはＲ７ｄを意味する。化合物３５の化合物３６への変換、および化合物３７の化合物３８への変換は、スキーム４にて同様に化合物６を化合物７に変形するのと同じ方法を用いて達成され得る。また、化合物３５の化合物３７への変換、および化合物３６の化合物３８への変換は、スキーム１の化合物１を化合物４に変形するのに記載される方法を用いて達成され得る。
【０２０３】
ある場合において、一の中間体をもう一つ別の中間体または式（Ｉ）の化合物に変換するのに１回より多くの合成反応を必要とする場合、個々の工程の順序は変更可能である。そのような場合は有機合成の分野の当業者であれば認識されよう。一例がスキーム１１に示される。化合物３５の化合物３８への変換は、（１）化合物３５のアミンを化合物３６の置換アミンに変換し、つづいて（２）化合物３６のＹ基を化合物３８のボロン酸またはボロン酸エステルに変換することによりなされうる。別法として、化合物３５を化合物３８とする同じ変換は、（１）化合物３５のＹ基を化合物３７のボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、つづいて（２）化合物３７のアミンを化合物３８の置換アミンに変換することによりなされうる。もう一つ別の例がスキーム８に示される。化合物２２の化合物２５への変換は、（１）化合物２２のカルボン酸を化合物２３のカルボキシアミドに変換し、つづいて（２）化合物２３をカルバゾール２５に酸化することによりなされうる。別法として、化合物２２を化合物２５とする同じ変換は、（１）化合物２２をカルバゾール２４に変換し、つづいて（２）化合物２４のカルボン酸を化合物２５のカルボキシアミドに変換することによりなされうる。
【０２０４】
実施例
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、次の実施例に示される操作および関連操作を用いて調製され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて調製される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかの説明を意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合には、一般に、市販されているか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の操作を用いることで調製され得るかのいずれかである。本発明は次の実施例にてさらに具体的に説明される。実施例は単なる例示であると認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を加え、本発明を種々の使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は本明細書にて後述される例示としての実施例により制限されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定される。
【０２０５】
所定の実施例における「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかを用いて有機溶媒の溶液から残りの大部分の水を除去し、つづいて濾過し、その濾液から（一般に、減圧下、かつその調製される物質の安定性に適する温度で）溶媒を除去することをいう。カラムクロマトグラフィーは、一般に、フラッシュクロマトグラフィー技法（Still,W. ら、J. Org. Chem., 43：2923（1978））を用いるか、あるいはＩｓｃｏ中圧クロマトグラフィー装置（Teledyne Corporation）を用いるプレパックのシリカゲルカートリッジを用いて、指示される溶媒または混合溶媒で溶出して実施される。プレパラティブ高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、分離される物質の量に適する大きさの逆相カラム（ウォーターズ・サンファイアー（Waters SunFire）Ｃ１８、ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）アキシア（Axia）Ｃ１８、ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ等）を用い、一般に、水中メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増大させる勾配で、さらに０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有し、カラムの大きさおよび分離が達成されるのに適する溶出速度で溶出して実施された。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、一の形態の超臨界または臨界前の流体ＣＯ２およびアルコールなどの極性有機修飾剤を含有する移動相を用いる順相ＨＰＬＣを用いてキラル混合物を分離した。（White,C.ら、J. Chromatography A, 1074：175（2005））。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルＳＦＣ分離は個々のケースで記載される条件を用いて行われた。質量スペクトルのデータは電子噴射イオン化を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトロメトリーにより得られた。
【０２０６】
単結晶ｘ−線回折データは、Ｃｕ  Ｋα照射（λ＝１.５４１８Å）を用いてブルカー（Bruker）−ＡＸＳ  ＡＰＥＸ２  ＣＣＤシステムに集められた。測定される強度データのインデックス作成および処理は一式のＡＰＥＸ２ソフトウェアパッケージ／プログラム（the APEX2 User Manual, v1.27を参照のこと；Bruker AXS,Inc.,WI 53711 USA）でなされた。指示があれば、データ収集の間、結晶はオックスフォード・クリオシステムズ・クリオストリーム・クーラー（Oxford Cryosystems cryostream cooler）（Cosier,J.ら、J. Appl. Cryst., 19：105（1986））の冷却流で冷却された。その構造は、直接的方法により解決され、観察された反射光に基づき、結晶学的パッケージSHELXTLを用いて精密化された（the APEX2 User Manual, v1.27を参照のこと；Bruker AXS,Inc., WI 53711 USA）。誘導された原子パラメーター（座標および温度因子）がフルマトリックス最小二乗法を通して精密化された。その精密化で最小化された関数が
【化６３】
0006599983.tif 000064
であった。Ｒは
【化６４】
0006599983.tif 000065
と定義され、一方で
【化６５】
0006599983.tif 000066
であり、ここでｗは観察される強度の誤差に基づく適切な重み関数である。差の分布図が精密化のあらゆる段階で検査された。等方性温度因子の理想とする位置に水素が導入されたが、水素パラメーターに変化はなかった。Stoutら、X-Ray Structure Determination：A Practical Guide、MacMillan（1968）に記載の操作に従って単位格子パラメーターを得た。
【０２０７】
化学名はChemBioDraw Ultra、version 12.0（CambridgeSoft）を用いて決定された。
【０２０８】
【表１】
0006599983.tif 000067
【０２０９】
中間体１
５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化６６】
0006599983.tif 000068
【０２１０】
中間体１Ａ：  ５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化６７】
0006599983.tif 000069
【０２１１】
４−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４６−１、工程１に従って調製］（５.００ｇ、１８.６９ミリモル）の酢酸（８０ｍＬ）中懸濁液をシクロヘキサノン（２.３２ｍＬ、２２.４ミリモル）で処理し、その混合物を１００−１０５℃で３.５時間加熱した。混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、風乾させた。その固体を水中で音波処理に付し、沈殿物を再び濾過で集め、水で洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（３.０５ｇ、収率５６％）をくすんだ黄色の粉末として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９４、２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.９４（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１０.８０（１Ｈ，ｓ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、２.８４（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.６０（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１.６３（４Ｈ，ｂｒ.ｓ）
【０２１２】
中間体１：
５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１.５０ｇ、５.１０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物をＨＯＡＴ（０.８３３ｇ、６.１２ミリモル）およびＥＤＣ（１.１７３ｇ、６.１２ミリモル）で処理し、その懸濁液を室温で攪拌した。２.２５時間後、該混合物に無水アンモニアを約２分間吹き込み、高粘度のスラリーが形成した。混合物を３０分間攪拌し、次に再びアンモニアを約１分間吹き込んだ。さらに２時間攪拌した後、該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、０.１Ｍ水性ＮａＯＨで２回洗浄し、次に１Ｍ水性ＨＣｌおよび飽和ブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１.１０５ｇ、収率６７％、純度約９０％）を明褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９３、２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９５（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、２.９９（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、２.７５（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１.７８（４Ｈ，ｂｒ.ｓ）
【０２１３】
中間体２
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化６８】
0006599983.tif 000070
【０２１４】
中間体１を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ）−３−メチルシクロヘキサノンを（ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換した。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１５】
中間体３
５−ブロモ−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化６９】
0006599983.tif 000071
【０２１６】
中間体１を調製するのに用いた操作に従って、３,３−ジメチルシクロヘキサノンを５−ブロモ−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換した。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２１、３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、１.５７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.００（ｓ，６Ｈ）
【０２１７】
中間体４
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化７０】
0006599983.tif 000072
【０２１８】
中間体１を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ）−３−トリフルオロメチルシクロヘキサノンを（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換した。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６１、３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.５８（ｍ，１Ｈ）
【０２１９】
中間体５
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化７１】
0006599983.tif 000073
【０２２０】
中間体５Ａ：  ４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸
【化７２】
0006599983.tif 000074
【０２２１】
１,４−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン（６４０ｍｇ、２.３５ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１.０４ｍＬ、２.５９ミリモル）を滴下して処理した。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次にドライアイス片で処理した。５分後に冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温しながらさらに３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。水相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（２９７ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。
【０２２２】
中間体５Ｂ：  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
【化７３】
0006599983.tif 000075
【０２２３】
４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸（２.５０ｇ、１０.６ミリモル）およびヒドラジン（３.８１ｍＬ、１２１ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中混合物を９５℃で４時間加熱した。該混合物を冷却し、ＮａＣｌ−氷浴中で冷却した６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）に激しく攪拌しながら注いだ。得られた沈殿物を濾過で集め、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１.８８ｇ、純度７１％、収率４４％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２２４】
中間体５Ｂの別合成：
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０.０ｇ、４２.７ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（４２.７ｍＬ）および水（１４.３ｍＬ）の混合液中懸濁液をＮａＣｌ−氷浴にて攪拌し、亜硝酸ナトリウム（３.２４ｇ、４７.０ミリモル）の水（１５.７ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。添加が終了したなら、該混合物を３０分間以上攪拌した。塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（２８.９ｇ、１２８ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（２７.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で４５分間攪拌した。粘度のある懸濁液を濾過し、沈殿物を集め、水で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾燥させた。固体を音波処理に付しながらＭｅＯＨでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、その残渣をＤＣＭでトリチュレートした。得られた固体を濾過で集め、乾燥させ、その２つの固体を合わせ、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（５.３７ｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
中間体５Ｃ：  ５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化７４】
0006599983.tif 000076
【０２２６】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（５.００ｇ、１７.５ミリモル）および（ＲＳ）−３−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（４.０７ｇ、２４.５ミリモル）の酢酸（８.０ｍＬ）中混合物を７８℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物を濾過で集めて乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、乾燥させ、その２つの沈殿物を合わせ、５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（４.１０ｇ、収率５５％）を明橙色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
中間体５：
５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（２.００ｇ、５.２６ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（２.８１ｇ、５２.６ミリモル）およびＨＡＴＵ（２.２０ｇ、５.７９ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（３.６７ｍＬ、２６.３ミリモル）で処理し、その混合物を室温で９０分間攪拌した。氷水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、水（６０ｍＬ）で洗浄した。集めた固体をトルエン（３０ｍＬ）に２回懸濁させ、真空下で濃縮し、ついで乾燥させた。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１.５５ｇ、収率７４％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７９、３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.６５（ｍ，１Ｈ）
【０２２８】
中間体６
５−ブロモ−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化７５】
0006599983.tif 000077
【０２２９】
中間体５Ｂを中間体５に変換するのに使用される操作に従って、４,４−ジフルオロシクロヘキサノンが５−ブロモ−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｔｔ，Ｊ＝１３.９、６.７Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３０】
中間体７
４−ブロモ−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化７６】
0006599983.tif 000078
【０２３１】
中間体７Ａ：（ＲＳ）−５−ブロモ−２−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化７７】
0006599983.tif 000079
【０２３２】
（ＲＳ）−３−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０.２００ｇ、１.６２ミリモル）および４−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４６−１、工程１に従って調製］（０.４３４ｇ、１.６２ミリモル）の酢酸（４.３ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（８ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿物を濾過で集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて（ＲＳ）−５−ブロモ−２−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（４０３ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１９、３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.１５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.１６（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２４−２.９９（ｍ，４Ｈ）、２.０９（ｑ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３３】
中間体７Ｂ：  ４−ブロモ−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化７８】
0006599983.tif 000080
【０２３４】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（３４６ｍｇ、１.０８ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液をＤＤＱ（５４１ｍｇ、２.３９ミリモル）で処理し、その混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、同じ５−ブロモ−２−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（５０.０ｍｇ、０.１５７ミリモル）とＤＤＱ（７８.０ｍｇ、０.３４５ミリモル）との反応からの混合物と合わせ、その合わせた混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、攪拌した。得られた沈殿物を濾過で集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて４−ブロモ−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（３４６ｍｇ、収率８９％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
中間体７：
４−ブロモ−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（３４０ｍｇ、１.０８ミリモル）、ＥＤＣ（２４８ｍｇ、１.３０ミリモル）およびＨＯＢＴ（１９８ｍｇ、１.３０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を２８％水性アンモニア（０.２１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.３０ｍＬ、１.７２ミリモル）と反応させ、該混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。不溶性材料を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて４−ブロモ−７−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１９６ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
中間体８
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化７９】
0006599983.tif 000081
【０２３７】
中間体７を調製するのに用いた操作に従って、シクロヘキサノンおよび４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［中間体５Ｂ］が４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３８】
中間体９
４−ブロモ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化８０】
0006599983.tif 000082
【０２３９】
中間体７Ａを中間体７に変換するのに使用される操作に従って、５−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸［中間体５Ｃ］が４−ブロモ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４０】
中間体１０
４−ブロモ−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化８１】
0006599983.tif 000083
【０２４１】
中間体１０Ａ：  エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化８２】
0006599983.tif 000084
【０２４２】
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４８−１に記載の操作に従って合成］（０.１００ｇ、０.２７７ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（トルエンから再結晶；０.０３７ｇ、０.２７７ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で１１２時間攪拌した。混合物を濾過し、沈殿物を集め、ＣＣｌ４で洗浄し、真空下で一夜乾燥させた。残渣をヘキサンで、次にＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０％、ついで５０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.０７１ｇ、収率６５％）を綿毛状の白色固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９５、３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４３】
中間体１０Ａの別調製：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（９０ｇ、２４９ミリモル）、ＣＣｌ４（２９００ｍＬ）およびＮＭＰ（６００ｍＬ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３６.１ｇ、２７１ミリモル）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、その固体を真空濾過で集めた。該固体をＭｅＯＨ（１Ｌ）中６０℃で２時間攪拌し、その懸濁液を室温に冷却した。固体を濾過で集め、乾燥させてエチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（６９.５ｇ、１６７ミリモル、収率６７％、純度９５％）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＣｌ４を除去した。残りのＮＭＰ溶液を水（２Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過で集め、乾燥させてさらなるエチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１３.７ｇ、収率２５％、純度７５％）を得た。
【０２４４】
中間体１０：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（４.１４ｇ、１０.５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ヘキサン中１.６Ｍメチルリチウム（４５.８ｍＬ、７３.２ミリモル）で少しずつ３０分間にわたって処理した。その混合物を−７８℃で６０分間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で少しずつ処理した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、水で２回洗浄した。水相をすべて合わせ、ＤＣＭで抽出し、この有機相を水で洗浄した。有機相をすべて合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて固体を得た。母液を濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（３３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、さらなる固体を得た。その２つの固体を合わせ、４−ブロモ−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３.１３ｇ、収率７８％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６３、３６５、（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２４５】
中間体１０の別調製：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５８.５６ｇ、１４８ミリモル）の窒素下にあるＴＨＦ（７００ｍＬ）中懸濁液をアセトン−ドライアイス浴中にて−１５℃に冷却した。混合物にＴＨＦ中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（３９５ｍＬ、１.１９モル）を内部温度が−１５℃と−１０℃の間に維持されるような速度で滴下して処理した。５時間後、その混合物を、各容器が約１.５Ｌの砕氷および５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を含有する３つの容器に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣を２つのさらなるバッチ（１つが１４６ミリモルのエチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートから出発し、他が１４２ミリモルのエチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラートから出発する）から由来の材料と合わせ、アセトン（２５０ｍＬ）中で１時間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて４−ブロモ−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３４.５６ｇ）を固体として得た。濾液を濃縮し、残渣をアセトン中にて１時間にわたって再び攪拌して沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてさらなる４−ブロモ−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７.３６ｇ）を固体として合計で１４１.９２ｇ（収率８８％）を得た。第２濾過の濾液を別のバッチからの不純材料と合わせ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、さらなる４−ブロモ−３−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
【０２４６】
中間体１１
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化８３】
0006599983.tif 000085
【０２４７】
中間体１１Ａ：  ４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
【化８４】
0006599983.tif 000086
【０２４８】
亜硝酸ナトリウム（３.０３ｇ、４３.９ミリモル）の水（１４.８ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１０.０ｇ、３９.９ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（３９.９ｍＬ）および水（１３.３ｍＬ）中懸濁液に、温度が０℃を超えない速度で、滴下して加え、それをＮａＣｌ−氷浴にて−１０℃で攪拌した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、次に塩化スズ（ＩＩ）・水和物（２２.７ｇ、１２０ミリモル）の３７％水性ＨＣｌ（１７ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を室温までの加温に供し、６０分間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、一夜風乾させて４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１２.８６ｇ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）
【０２４９】
中間体１１Ｂ：  （ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化８５】
0006599983.tif 000087
【０２５０】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（１２.８９ｇ、３７.６ミリモル）、エチル  （ＲＳ）−３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（７.０３ｇ、４１.３ミリモル）および酢酸（６.４５ｍＬ、１１３ミリモル）のトルエン（１８８ｍＬ）中懸濁液を１０５℃で一夜加熱した。１６時間後、酢酸（６ｍＬ）およびエチル  ３−（ＲＳ）−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（２.００ｇ）をさらに添加し、混合物を１１０℃で４.５時間加熱した。該混合物を濃縮し、残渣をトルエン（１００ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）と合わせた。その懸濁液を９０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。得られた固体を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾させて（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１１.０ｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４００、４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.２４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｑｄ，Ｊ＝７.１、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３−２.８１（ｍ，５Ｈ）、２.２３−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５１】
中間体１１Ｃ：  エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化８６】
0006599983.tif 000088
【０２５２】
中間体７を調製するのに使用される操作に従って、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸が、明褐色の固体としてのエチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（８.５４ｇ、収率７８％）に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９９、４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.２４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｑｄ，Ｊ＝７.１、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３−２.８１（ｍ，５Ｈ）、２.２３−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。この材料は（１０−１５％の）（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドで汚染されていた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７０、３７２、３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。不純物を含む材料をその後の反応に用いた。
【０２５３】
中間体１１：
不純物を含むエチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（７.０３ｇ、１７.６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、４０分間にわたってＴＨＦ中１.６Ｍメチルリチウム（６６.０ｍＬ、１０６ミリモル）で少しずつ処理した。６０分後、該混合物を−７８℃にてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でゆっくりと処理し、室温までの加温に供しながら１０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４.６６ｇ）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）
【０２５４】
中間体１２
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化８７】
0006599983.tif 000089
【０２５５】
中間体１２Ａ：  （ＲＳ）−５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化８８】
0006599983.tif 000090
【０２５６】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［中間体５Ｂ］（５.３７ｇ、１８.８ミリモル）、エチル  （ＲＳ）−３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３.５２ｇ、２０.７ミリモル）および酢酸（３.２３ｍＬ、５６.４ミリモル）のトルエン（９０ｍＬ）中混合物を１１０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（４３ｍＬ）およびＴＦＡ（１１ｍＬ）で希釈した。混合物を９０−９４℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、音波処理に付し、沈殿物を濾過で集めた。濾液を濃縮し、残渣を音波処理に供してＥｔＯＡｃに懸濁させ、別の沈殿物を得、それも濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を合わせ、ＭｅＯＨで２回トリチュレートして固体を得た。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、さらなる固体を得た。それらの固体を合わせ、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−エトキシカルボニル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（３.３８ｇ）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８４、３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
中間体１２Ｂ：  エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化８９】
0006599983.tif 000091
【０２５８】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（０.５１３ｇ、１.３４ミリモル）、ＥＤＣ（０.３８４ｇ、２.００ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.３０７ｇ、２.００ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１.７ｍＬ）中混合物を室温で２０分間攪拌した。水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、０.０７８ｍＬ、２.００ミリモル）を添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、次にブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣を音波処理に供してＭｅＯＨにトリチュレートさせ、エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.４３２ｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８３、３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
中間体１２：
エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１０.０ｇ、２６.１ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、エーテル中１.６Ｍメチルリチウム（４９ｍＬ、７８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して処理した。混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次にさらなるメチルリチウム溶液（３３ｍＬ）で２５分間にわたって処理した。該混合物を−７８℃でさらに９０分間攪拌し、ついでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、室温までの加温に供した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルのパッドを上に乗せたセライト（Celite）（登録商標）のパッドを通して濾過した。そのセライト（登録商標）およびシリカゲルをＥｔＯＡｃ（約１０００ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（９.２４ｇ、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
中間体１３および１４
（Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１３）、および
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１４）
【化９０】
0006599983.tif 000092
【０２６１】
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１１］（２.３５ｇ）のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＡ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（５０：５０）、１２４ｍＬ／分の速度、１００バール、４５℃；サンプル調製物：ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（４：１）中３９ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.３３ｍＬ）により分離した。カラムより溶出する第１のピークから（Ｒ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１３］（１.１５ｇ）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４５（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）。カラムより溶出する第２のピークから（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１４］（０.９２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｓ，６Ｈ）
【０２６２】
中間体１３の絶対配置は、該化合物を過剰量の１,２−ジクロロエタン−ＥｔＯＡｃ−酢酸に溶かし、その溶媒を室温でゆっくりと蒸発させて二酢酸溶媒和物を得ることで調製された結晶を単結晶ｘ−線解析に付すことにより確認された。単位格子寸法：ａ＝１１.６９０（２）Å、ｂ＝７.０９０１（９）Å、ｃ＝１４.４２７（３）Å、α＝９０°、β＝１１０.６０７（５）°、γ＝９０°；体積＝１１１９.２（３）Å３；体積／単位格子中の分子数＝５６０Å３；空間群：Ｐ２１；中間体３０の分子／非対称単位（Ｚ’）：１；密度（計算値）１.５０１ｇ／ｃｍ−３。室温での分率原子座標を表１に示し、その構造図を図１に示す。
【０２６３】
【表２】
0006599983.tif 000093
【０２６４】
【表３】
0006599983.tif 000094
【０２６５】
中間体１５および１６
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１５）、および
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１６）
【化９１】
0006599983.tif 000095
【０２６６】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１に記載の操作に従って合成］（４.０３ｇ）のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（６５：３５）、１５０ｍＬ／分の流速、１００バール、４０℃；サンプル調製物：ＭｅＯＨ中６６.５ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.２ｍＬ）に付して分離した。カラムより溶出する第１のピークから（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１５］（１.７９ｇ）を明黄色の固体として得た。カラムより溶出する第２のピークから（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１６］（１.８２ｇ）を明黄色の固体として得た。
【０２６７】
中間体１７および１８
（Ｒ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１７）、および
（Ｓ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（Ｉ−１８）
【化９２】
0006599983.tif 000096
【０２６８】
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１２］のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（７０：３０）、１５０ｍＬ／分の流速、４０℃）に付して分離した。カラムより溶出する第１のピークから（Ｒ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１７］を得た。カラムより溶出する第２のピークから（Ｓ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１８］を得た。２つのエナンチオマーの質量スペクトルおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは同じであった。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９６（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，１Ｈ）、および１.３２（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６９】
別の超臨界的流体クロマトグラフィー分離：
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１２］のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（５５：４５）、１５０ｍＬ／分の流速、４０℃）に付して分離した。カラムより溶出する第１のピークから（Ｓ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１８］を得た。カラムより溶出する第２のピークから（Ｒ）−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１７］を得た。
【０２７０】
中間体１９
４−ブロモ−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化９３】
0006599983.tif 000097
【０２７１】
中間体１９Ａ：  ４−ブロモ−７−エトキシカルボニル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化９４】
0006599983.tif 000098
【０２７２】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸［中間体１２Ａ］（２.８７ｇ、７.４７ミリモル）およびＤＤＱ（３.７３ｇ、１６.４ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液を６０℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、６０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に音波処理に付しながらトリチュレートし、濾過し、その沈殿物をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。２つの沈殿物を合わせ、４−ブロモ−７−エトキシカルボニル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（２.３９ｇ、収率８４％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
中間体１９Ｂ：  エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化９５】
0006599983.tif 000099
【０２７４】
４−ブロモ−７−（エトキシカルボニル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸（２.３９ｇ、６.２９ミリモル）、ＥＤＣ（１.８１ｇ、９.４３ミリモル）およびＨＯＢＴ（１.４４ｇ、９.４３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で２０分間攪拌した。水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、０.３６７ｍＬ、９.４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、次にブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に音波処理に付しながらトリチュレートし、エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（２.２６ｇ、収率９５％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７９、３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）および１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８−１.３６（ｍ，４Ｈ）および１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７５】
中間体１９Ｂの別合成：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４８−１に記載の操作に従って合成］（０.１００ｇ、０.２７７ミリモル）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）［セレクトフルオール（SELECTFLUOR）（登録商標）］（０.１００ｇ、０.５５４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、濾過してその濾液を濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.０３５ｇ）を黄褐色の固体として得た。
【０２７６】
中間体１９：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.５００ｇ、１.３２ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（９.０ｍＬ）中溶液をエーテル中１.６Ｍメチルリチウム（２.４７ｍＬ、３.９６ミリモル）を１０分間にわたって滴下して処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついでさらなるメチルリチウム溶液（１.６５ｍＬ、２.６４ミリモル）で処理し、その混合物を−７８℃で４５分間以上にわたって攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、室温までの加温に供した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して淡黄色の固体を得、それをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製した。適切なフラクションを水性ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して４−ブロモ−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０.２４０ｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.５８（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ）および１.５１（ｓ，６Ｈ）
【０２７７】
中間体１９の別合成：
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１０.０ｇ、２６.４ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を氷−水浴中で冷却し、ＴＨＦ中３.０Ｍ塩化メチルマグネシウム（７０.３ｍＬ、２１１ミリモル）を滴下して処理した。その溶液を０℃で１８時間攪拌し、次に氷水浴中にて冷却した十分に攪拌したＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、水で２回、次にブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（２０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（３３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−ブロモ−３−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６.３６ｇ、収率６５％）を得た。
【０２７８】
中間体２０
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化９６】
0006599983.tif 000100
【０２７９】
不純物を含む（ＲＳ）−エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート［中間体１１Ｃ］（０.６００ｇ、１.５０ミリモル）のＴＨＦ（１８.８ｍＬ）中溶液をＮａＣｌ／氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（４.０５ｍＬ、４.０５ミリモル）で処理した。得られた粘度のある懸濁液を室温で１時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物を濾過で集めて乾燥させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３７８ｍｇ、収率６６％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）
【０２８０】
中間体２１
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化９７】
0006599983.tif 000101
【０２８１】
中間体２１Ａ：（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化９８】
0006599983.tif 000102
【０２８２】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩［中間体１１Ａ］（３.２８ｇ、１０.８６ミリモル）およびエチル  （ＲＳ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１５３７２０、調製例４３；またはＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／１０６５３５、実施例２５４の操作を用いて調製され得る］（２.００ｇ、１０.８６ミリモル）の酢酸（２４ｍＬ）中懸濁液を１１５℃で加熱した。得られた粘度のある懸濁液をさらに酢酸（１２ｍＬ）で希釈し、６時間以上にわたって加熱し、室温に冷却して濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させ、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（３.０１ｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１４、４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｑｄ，Ｊ＝７.１、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２−２.９２（ｍ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，１Ｈ）、２.１８−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８３】
中間体２１Ｂ：  エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化９９】
0006599983.tif 000103
【０２８４】
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（３.０１ｇ、７.２６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をＥＤＣ（１.５３１ｇ、７.９８ミリモル）およびＨＯＢＴ（１.２２３ｇ、７.９８ミリモル）で処理し、室温で１.５時間攪拌した。その混合物を１,４−ジオキサン中０.５Ｍ  ＮＨ３（２９.０ｍＬ、１４.５ミリモル）で処理し、３５分間攪拌した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、乾燥させた。固体をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾過で集め、乾燥させてエチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１.９１ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１３、４１５、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.１４−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８５】
中間体２１：
エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（５８７ｍｇ、１.４２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を氷水浴で攪拌し、水素化アルミニウムリチウム（１８８ｍｇ、４.９７ミリモル）で少しずつ処理した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３８０ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７１、３７３、３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.６７−４.６０（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.９７−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０２８６】
中間体２２および２３
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（Ｉ−２２）、および
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド（Ｉ−２３）
【化１００】
0006599983.tif 000104
【０２８７】
中間体２２Ａ：  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
【化１０１】
0006599983.tif 000105
【０２８８】
不純物を含むエチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート［（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドで汚染された、中間体１１Ｃ］（１.００ｇ、２.５０ミリモル）および水酸化リチウム・一水和物（０.２５０ｇ、６.２６ミリモル）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ−水混合液（３：１：１、２９.４ｍＬ）中懸濁液を室温で攪拌した。１５時間後、混合物を濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、１Ｍ水性ＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ１−２）にした。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、風乾させて（ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（１.１９ｇ、収率７８％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７１、３７３、３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.３４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１１.２７−１１.１３（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２３−３.１１（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.２０−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.６３（ｍ，１Ｈ）。この材料は（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドで（約３０％）汚染されており、それは出発材料中に含まれているものであった。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７０、３７２、３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。この不純物を含む材料をその後の反応に用いた。
【０２８９】
中間体２２および２３：
不純物を含む（ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドで汚染］（１.１９ｇ、３.２０ミリモル）、ＥＤＣ（０.９２１ｇ、４.８０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.７３６ｇ、４.８０ミリモル）およびジメチルアミン（４.８０ｍＬ、９.６１ミリモル）のＴＨＦ（４７.４ｍＬ）およびＤＣＭ（２３.７ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。１７時間後、その混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（４：９６）で溶出するシリカゲル（８０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド［中間体２２］（０.５８５ｇ、収率４４％）を固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９８、４００、４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２６−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.１０−２.８２（ｍ，１０Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５６（ｍ，１Ｈ）。出発材料中に含まれる（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド［中間体２３］（０.３００ｇ）も固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７０、３７２、３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
中間体２４
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド
【化１０２】
0006599983.tif 000106
【０２９１】
中間体２２を調製するのに使用される操作に従って、（ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４９−３に従って調製］は（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ２,Ｎ２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドに収率９９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６４、３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−３.００（ｍ，４Ｈ）、２.９８−２.８１（ｍ，６Ｈ）、２.０５−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５７（ｍ，１Ｈ）
【０２９２】
中間体２５
（ＲＳ）−５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミド
【化１０３】
0006599983.tif 000107
【０２９３】
（ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４９−３に従って調製］（０.３ｇ、０.８９０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.１６４ｇ、１.０７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）、ＥＤＣ（０.２０５ｇ、１.０７ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（０.０９５ｇ、１.７８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、その残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、沈殿物を集め、それを水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾させて固体を得た。濾液の層を分離し、有機相を乾燥させて濃縮した。その残渣を固体と合わせ、（ＲＳ）−５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２,８−ジカルボキシアミドをオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３６、３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
中間体２６
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１０４】
0006599983.tif 000108
【０２９５】
エチル  （ＲＳ）−５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート［中間体２１Ｂ］（６３５ｍｇ、１.５４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をドライアイス−アセトン浴で攪拌し、エーテル中１.６Ｍメチルリチウム（６.７１ｍＬ、１０.７ミリモル）を滴下して処理した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製して不純物を含む材料を得、それを再びメタノール性アンモニア−ＤＣＭ（３−１０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（６５０ｍｇ、定量的収率よりも多い、残留溶媒を含有する）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９９、４０１、４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０４（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.８４（ｓ，３Ｈ）
【０２９６】
中間体２７
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１０５】
0006599983.tif 000109
【０２９７】
４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−２に記載の操作に従って合成］（３.００ｇ、８.６４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.１９ｇ、８.６４ミリモル）および酢酸カリウム（２.１２ｇ、２１.６ミリモル）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に窒素を５分間吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.３５３ｇ、０.４３２ミリモル）を加え、混合物に窒素をさらに５分間吹き込んだ。反応容器を密封し、９０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（４０ｇ＋１２ｇ、積み重ねられたカラム）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２.７９ｇ、収率８２％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
【０２９８】
中間体２８
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１０６】
0006599983.tif 000110
【０２９９】
中間体２７を調製するのに使用される操作に従って、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１に記載の操作に従って合成］を（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに収率７９％で変換した。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６５（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，１Ｈ）、３.０９−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１３Ｈ）、１.１５（ｍ，６Ｈ）
【０３００】
中間体２９
５−（３−（Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ＲＳ）−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）
【化１０７】
0006599983.tif 000111
【０３０１】
中間体２９Ａ：  （ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル
【化１０８】
0006599983.tif 000112
【０３０２】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体２］（３２５ｍｇ、１.０６ミリモル）のＴＨＦ（７.５ｍＬ）中溶液をオキシ塩化リン（０.７８９ｍＬ、８.４６ミリモル）で処理し、その混合物を室温で攪拌した。４２時間後、該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌した。沈殿物を濾過で除去し、濾液を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および飽和ブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配し、有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル（２０２ｍｇ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８９、２９１（Ｍ＋Ｈ）＋、および５９９、６０１、６０３（２Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.８９（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１、１０.９、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０３】
中間体２９Ｂ：  ベンジル  （１−（８−シアノ−２−（ＲＳ）−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバマート
【化１０９】
0006599983.tif 000113
【０３０４】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル（０.１９ｇ、０.６５７ミリモル）、ベンジル（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバマート（０.１６２ｇ、０.６９０ミリモル）、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.０２０ｇ、０.０３３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.０３０ｇ、０.０３３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.３００ｇ、０.９２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（７.３０ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、ついで密封容器中、窒素下にて１００℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２０％の勾配）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、ベンジル  （１−（８−シアノ−２−（ＲＳ）−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバマート（ジアステレオマー混合物）（０.１７９ｇ、収率６２％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
中間体２９：
ベンジル  （１−（８−シアノ−２−（ＲＳ）−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバマート（０.１７９ｇ、０.３３７ミリモル）の８０％水性Ｈ２ＳＯ４（１.１２ｍＬ）中懸濁液を６０℃で加熱した。３時間後、得られた溶液を室温に冷却し、砕氷上に注いだ。その混合物をｐＨを水性ＫＯＨおよび固形Ｎａ２ＣＯ３で９−１０に調整し、３：１  クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、５−（３−（Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル）−２−（ＲＳ）−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２つのジアステレオマーの混合物）（０.１７３ｇ、収率９９％）を明褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
中間体３０
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩
【化１１０】
0006599983.tif 000114
【０３０７】
中間体３０Ａ：  （Ｓ）−ベンジル（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１１１】
0006599983.tif 000115
【０３０８】
中間体２９Ｂを調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］が（Ｓ）−ベンジル（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマートに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
中間体３０：
（Ｓ）−ベンジル（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２２６ミリモル）、クロロトリメチルシラン（２.０ｍＬ、１５.７ミリモル）および水（１.０ｍＬ、５５.５ミリモル）の混合物を室温で３日間攪拌した。クロロトリメチルシラン（１.０ｍＬ）をさらに加え、もう一日攪拌し続けた。混合物の水層を分離し、濃縮して（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩（７８ｍｇ、収率９５％）を黄緑色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
中間体３１
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１１２】
0006599983.tif 000116
【０３１１】
中間体３０を調製するのに用いた操作に従うが、（Ｓ）−tert−ブチル  メチル（ピペリジン−３−イル）カルバマートをベンジル  （Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバマートの代わりに用い、４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］が（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・塩酸塩に変換された。この材料をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配し、有機相を乾燥させて濃縮し、（Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
中間体３２
（Ｓ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１１３】
0006599983.tif 000117
【０３１３】
中間体２９を調製するのに用いた操作に従って、５−ブロモ−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体６］が（Ｓ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３,３,６−トリフルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
中間体３３
（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１１４】
0006599983.tif 000118
【０３１５】
中間体３３Ａ：  ５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル
【化１１５】
0006599983.tif 000119
【０３１６】
５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体１］（３５５ｍｇ、１.２１ミリモル）およびＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物をオキシ塩化リン（１.０１ｍＬ、１０.９ミリモル）で処理し、その混合物を４５℃で加熱した。４時間後、混合物を濃縮し、残渣を水で処理した。得られた沈殿物を濾過で集め、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で連続して洗浄し、真空下で乾燥させた。残りの固体をトルエンに懸濁させ、真空下で２回濃縮し、次に真空下でさらに乾燥させ、５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル（３２２ｍｇ、収率８７％）を褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７５、２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.９２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）
【０３１７】
中間体３３Ｂ：  tert−ブチル  （Ｓ）−３−（（８−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１６】
0006599983.tif 000120
【０３１８】
中間体２９Ｂを調製するのに使用される操作に従うが、ベンジル  （Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバマート、５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリルの代わりにtert−ブチル  （Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを用いてtert−ブチル  （Ｓ）−３−（（８−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートに収率７７％にて変換した。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、３２５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１９（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７２−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）、１.４０（２ｓ，９Ｈ）
【０３１９】
中間体３３Ｃ：（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル・ＴＦＡ塩
【化１１７】
0006599983.tif 000121
【０３２０】
tert−ブチル  （Ｓ）−３−（（８−シアノ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ、０.８３３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮して真空下で乾燥させ、（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル（３２５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.３６（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５１（ｔｄ，Ｊ＝１４.２、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）
【０３２１】
中間体３３：
（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボニトリル・ＴＦＡ塩（３２５ｍｇ、０.８２４ミリモル）および８０％水性Ｈ２ＳＯ４（２.５ｍＬ、３７.５ミリモル）の混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、０℃の水性ＮａＯＨ（最終ｐＨ：約９）に添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮し、（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２５０ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
中間体３４
５−（ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）
【化１１８】
0006599983.tif 000122
【０３２３】
中間体３４Ａ：  tert−ブチル  ３−（Ｓ）−（（８−シアノ−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマー混合物）
【化１１９】
0006599983.tif 000123
【０３２４】
中間体３３Ａおよび３３Ｂを調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体４］はtert−ブチル  ３−（Ｓ）−（（８−シアノ−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマー混合物）に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋
【０３２５】
中間体３４：
中間体３３Ｂを中間体３３に変換するのに使用される操作に従って、tert−ブチル  ３−（Ｓ）−（（８−シアノ−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートは、５−（ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
中間体４４
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド
【化１２０】
0006599983.tif 000124
【０３２７】
５−ブロモ−２−メトキシアニリン（５００ｍｇ、２.４８ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０.５６２ｍＬ、３.２２ミリモル）および塩化アクリロイル（０.２１１ｍＬ、２.６０ミリモル）で続けて処理し、その得られた溶液を室温で攪拌した。１６.２５時間後、該溶液を真空下で濃縮し、明褐色のシロップを得た。該材料をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド（５７０ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５６、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２−６.３７（ｍ，１Ｈ）、６.３６−６.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）
【０３２８】
中間体４５
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アクリルアミド
【化１２１】
0006599983.tif 000125
【０３２９】
３−ブロモ−２−メチルアニリン（５００ｍｇ、２.６９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.５６３ｍＬ、３.２２ミリモル）のＤＣＭ（１３.４ｍＬ）中溶液を塩化アクリロイル（０.２１８ｍＬ、２.６９ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および飽和ブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アクリルアミド（５８０ｍｇ、収率９０％、純度８５％）を固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.７７（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２−５.７４（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
【０３３０】
中間体４６
Ｎ−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド
【化１２２】
0006599983.tif 000126
【０３３１】
中間体４４を調製するのに使用される操作に従って、５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニリンは白色の固体としてのＮ−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミドに収率７５％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１０、３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.５４−６.４３（ｍ，１Ｈ）、６.３７−６.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３２】
中間体４７
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド
【化１２３】
0006599983.tif 000127
【０３３３】
中間体４４を調製するのに使用される操作に従って、５−ブロモ−２−フルオロアニリンは黄褐色の固体としてのＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミドに収率９３％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４４、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６、４.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６−６.４３（ｍ，１Ｈ）、６.３６−６.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３４】
中間体４８
Ｎ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミド
【化１２４】
0006599983.tif 000128
【０３３５】
３−ブロモアニリン（１.００ｍＬ、９.１８ミリモル）のＤＣＭ（７７ｍＬ）中溶液を氷水浴で攪拌し、ＤＩＥＡ（２.４１ｍＬ、１３.８ミリモル）で処理し、次に２−クロロエタンスルホニルクロリド（１.１５ｍＬ、１１.０ミリモル）を滴下して処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次にさらに２−クロロエタンスルホニルクロリド（０.４８ｍＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌおよび飽和ブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付した。その粗生成物をＤＣＭで溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに再び付し、Ｎ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミド（４００ｍｇ、収率１７％）を明黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７−６.３１（ｍ，２Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３６】
中間体４９
Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１２５】
0006599983.tif 000129
【０３３７】
中間体４９Ａ：  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１２６】
0006599983.tif 000130
【０３３８】
３−ブロモアニリン（１.００ｇ、５.８１ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.５５ｇ、６.１０ミリモル）および酢酸カリウム（１.１４ｇ、１１.６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１４.５ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。その混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１１４ｇ、０.１４０ミリモル）で処理し、窒素を５分間以上にわたって吹き込んだ。混合物を加熱して２.７５時間還流させ、次に室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２５％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１.２７ｇ、定量的収率）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２４−７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.８２−６.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０３３９】
中間体４９：
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.３００ｇ、１.３７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.３１１ｍＬ、１.７８ミリモル）のＤＣＭ（９.１ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル（０.１１７ｍＬ、１.４４ミリモル）で処理した。混合物を室温で４０分間攪拌し、ついで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１５−４０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（０.２９２ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
中間体５０
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１２７】
0006599983.tif 000131
【０３４１】
中間体４９を調製するのに使用される操作に従って、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドに収率８０％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.４８−６.４０（ｍ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０３４２】
中間体５１
（Ｅ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
【化１２８】
0006599983.tif 000132
【０３４３】
中間体４９を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに塩化（Ｅ）−ブタ−２−エノイルを用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］が（Ｅ）−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミドに収率８５％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０３４４】
中間体５２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１２９】
0006599983.tif 000133
【０３４５】
中間体５２Ａ：  Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１３０】
0006599983.tif 000134
【０３４６】
３−ブロモ−Ｎ,２−ジメチルアニリン（１.９０ｇ、９.５０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.５３ｇ、９.９７ミリモル）および酢酸カリウム（１.８６ｇ、１９.０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２３.７ｍＬ）中混合物に窒素を１０分間にわたって吹き込んだ。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１９４ｇ、０.２３７ミリモル）で処理し、その混合物に窒素をさらに５分間吹き込み、次に還流温度で加熱した。２.７５時間後、その混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−１５％の勾配）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２.２６ｇ、収率９６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０３４７】
中間体５２：
Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.７１ｇ、２.８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.６５２ｍＬ、３.７３ミリモル）のＤＣＭ（１４.４ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル（０.２４５ｍＬ、３.０２ミリモル）で処理し、その混合物を室温で攪拌した。２時間後、該混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１５−３５％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（０.８４５ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）
【０３４８】
中間体５３
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１３１】
0006599983.tif 000135
【０３４９】
中間体５３Ａ：  Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１３２】
0006599983.tif 000136
【０３５０】
中間体５２Ａの調製に使用される操作に従って、３−ブロモ−Ｎ−メチルアニリンがＮ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに定量的収率で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２５−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.７、２.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.４３（ｂ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０３５１】
中間体５３：
中間体５２Ａを中間体５２に変換するのに使用される操作に従って、Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンが、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドに収率８８％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０３５２】
中間体５４
Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化１３３】
0006599983.tif 000137
【０３５３】
中間体５４Ａ：  Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド
【化１３４】
0006599983.tif 000138
【０３５４】
３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１.００ｇ、５.２６ミリモル）のギ酸（１.９９ｍＬ、５２.６ミリモル）中溶液を９０℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド（１.０２ｇ、収率８９％）を灰白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２１８、２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、６.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔｄ，Ｊ＝８.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５５】
中間体５４Ｂ：  ３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン
【化１３５】
0006599983.tif 000139
【０３５６】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド（１.００ｇ、４.５９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ボラン−硫化メチル複合体（６.８８ｍＬ、１３.８ミリモル）を滴下して処理し、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１Ｍ水性ＨＣｌでゆっくりと処理した。混合物を７０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、１Ｍ水性ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０.８００ｇ、収率８５％）を無色の油状物として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２０４、２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.９２−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.８４−６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.６３−６.５６（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５７】
中間体５４Ｃ：  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１３６】
0006599983.tif 000140
【０３５８】
中間体５２Ａの調製に使用される操作に従って、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンが、２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに収率７１％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５−６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.３８−１.３２（ｍ，１２Ｈ）
【０３５９】
中間体５４：
中間体５２Ａを中間体５２に変換するのに使用される操作に従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンが、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドに収率５６％で変換された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６−５.８７（ｍ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）
【０３６０】
中間体５５
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１３７】
0006599983.tif 000141
【０３６１】
Ｎ,２−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体５２Ａ］（０.５００ｇ、２.０２ミリモル）の０℃に冷却したＤＣＭ（１０.１ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（０.５３０ｍＬ、３.０３ミリモル）で処理し、次に２−クロロエタンスルホニルクロリド（０.２５４ｍＬ、２.４３ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０−２０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド（０.４３２ｇ、収率６３％）を白色のワックス状固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
【０３６２】
中間体５６
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１３８】
0006599983.tif 000142
【０３６３】
中間体５５を調製するのに使用される操作に従って、Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体５３Ａ］がＮ−メチル−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率６１％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０３６４】
中間体５７
Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１３９】
0006599983.tif 000143
【０３６５】
中間体５５を調製するのに使用される操作に従って、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体４６−１、工程１の操作に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率４９％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２４（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９−５.８９（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０３６６】
中間体５８
Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【化１４０】
0006599983.tif 000144
【０３６７】
中間体５５を調製するのに使用される操作に従って、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体４９Ａ］が、Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミドに収率４０％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４−６.２６（ｍ，２Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
【０３６８】
中間体５９
Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド
【化１４１】
0006599983.tif 000145
【０３６９】
中間体５５を調製するのに使用される操作に従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［中間体５４Ｃ］が、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテンスルホンアミドに変換された。
【０３７０】
中間体６０
Ｎ−（２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド
【化１４２】
0006599983.tif 000146
【０３７１】
中間体６０Ａ：  Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）ホルムアミド
【化１４３】
0006599983.tif 000147
【０３７２】
中間体５４Ａを調製するのに使用される操作に従って、３−ブロモ−２−クロロアニリンはＮ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）ホルムアミドに収率９７％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２３４、２３６、２３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７３】
中間体６０Ｂ：  ３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルアニリン
【化１４４】
0006599983.tif 000148
【０３７４】
中間体５４Ｂを調製するのに使用される操作に従って、Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）ホルムアミドは、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに収率９７％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２２０、２２２、２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.０９−７.０１（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.９３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７５】
中間体６０Ｃ：  ２−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１４５】
0006599983.tif 000149
【０３７６】
中間体５２Ａの調製に使用される操作に従って、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンは、２−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに収率７２％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２６８、２７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，１２Ｈ）
【０３７７】
中間体６０：
中間体５５Ａを中間体５５に変換するのに使用される操作に従って、２−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテンスルホンアミドに収率５４％で変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５８、３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７８−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、６.７４−６.５５（ｍ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）
【０３７８】
中間体６１
（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（イソインドリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１４６】
0006599983.tif 000150
【０３７９】
中間体６１Ａ：  tert−ブチル  ４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート
【化１４７】
0006599983.tif 000151
【０３８０】
４−ブロモイソインドリン・塩酸塩（１.４０ｇ、５.９７ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（２.５０ｍＬ、１７.９ミリモル）およびジ−tert−ブチル  ジカルボナート（２.０８ｍＬ、８.９５ミリモル）で処理し、その混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３回洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（１.７０ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。
【０３８１】
中間体６１Ｂ：  tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート
【化１４８】
0006599983.tif 000152
【０３８２】
tert−ブチル  ４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（１.７０ｇ、５.７０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.７４ｇ、６.８４ミリモル）、酢酸カリウム（１.６８ｇ、１７.１ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.４６６ｇ、０.５７０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、８０℃で一夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−３０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート（１.５０ｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。
【０３８３】
中間体６１Ｃ：  tert−ブチル  ４−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート
【化１４９】
0006599983.tif 000153
【０３８４】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］（４０ｍｇ、０.１３０ミリモル）、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート（４７.２ｍｇ、０.１３７ミリモル）、Ｋ２ＨＰＯ４（６８.１ｍｇ、０.３９１ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリド（４.２４ｍｇ、６.５１マイクロモル）のＴＨＦ（１.００ｍＬ）および水（０.２５０ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、６０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ４−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート（４１ｍｇ、収率７１％）を明黄色の油状物として得た。
【０３８５】
中間体６１：
tert−ブチル  ４−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシラート（４１ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびＴＦＡ（０.５００ｍＬ、６.４９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。混合物を濃縮し、３−フルオロ−４−（イソインドリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（３８.９ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、６.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−６.９０（ｍ，２Ｈ）、４.８２−４.７９（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８６】
中間体６２
３−フルオロ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５０】
0006599983.tif 000154
【０３８７】
中間体６１を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ７−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートは３−フルオロ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、３.７６−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.２０（ｍ，２Ｈ）［残りのＭｅＯＨピークで遮蔽された］
【０３８８】
中間体６３
３−フルオロ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５１】
0006599983.tif 000155
【０３８９】
中間体６１を調製するのに用いた操作に従って、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩は３−フルオロ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，３Ｈ）、７.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ＡＢｑ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.２１（ｍ，２Ｈ）
【０３９０】
中間体６４
３−フルオロ−４−（インドリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５２】
0006599983.tif 000156
【０３９１】
中間体６１を調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモインドリンは、３−フルオロ−４−（インドリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、５.３、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.９０（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.９１（ｍ，１Ｈ）
【０３９２】
中間体６７
３−フルオロ−４−（インドリン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５３】
0006599983.tif 000157
【０３９３】
中間体６１を調製するのに用いた操作に従って、６−ブロモインドリン［ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０９３９４９、実施例８２、工程１の操作に従って調製］が３−フルオロ−４−（インドリン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，２Ｈ）
【０３９４】
中間体６８
３−フルオロ−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５４】
0006599983.tif 000158
【０３９５】
中間体６８Ａ：  tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１５５】
0006599983.tif 000159
【０３９６】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］（１２０ｍｇ、０.３９１ミリモル）、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６９ｍｇ、０.５４７ミリモル）、２Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.３９１ｍＬ、０.７８１ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０ｍｇ、０.０３１ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７３ｍｇ、収率４６％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋
【０３９７】
中間体６８：
中間体３３Ｂを中間体３３Ｃに変換するのに使用される操作に従って、tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートが３−フルオロ−４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.１９−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、７.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄｔ，Ｊ＝３.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）
【０３９８】
中間体６９
（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５６】
0006599983.tif 000160
【０３９９】
tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート［中間体６８Ａ］（８８ｍｇ、０.２１５ミリモル）および活性炭上５％Ｐｄ（４６ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下の室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア  Ｃ１８カラム、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有するメタノール−水で溶出、２０−１００％の勾配、４０ｍＬ／分）に供して（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（４４ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.３０−８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０４（ｍ，４Ｈ）
【０４００】
中間体７０
３−フルオロ−４−（イソインドリン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５７】
0006599983.tif 000161
【０４０１】
中間体３５を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ５−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシラートは、３−フルオロ−４−（イソインドリン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，４Ｈ）
【０４０２】
中間体７１
４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１５８】
0006599983.tif 000162
【０４０３】
中間体７１Ａ：  tert−ブチル  ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化１５９】
0006599983.tif 000163
【０４０４】
トルエン中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（３０.９ｍＬ、３０.９ミリモル）をtert−ブチル  ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（５.２ｇ、２８.１ミリモル）の−６０℃でのＴＨＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、１５分間攪拌し、次にＮ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１１.０３ｇ、３０.９ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温にし、１５分間攪拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＤＣＭ  １００：０〜０：１００の勾配）に付し、tert−ブチル  ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３.１ｇ、収率３４.８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５.９６−５.６０（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.０５（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
【０４０５】
中間体７１Ｂ：  tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化１６０】
0006599983.tif 000164
【０４０６】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３９９ｇ、０.４８９ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.４８ｇ、９.７７ミリモル）、tert−ブチル  ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３.１ｇ、９.７７ミリモル）および酢酸カリウム（１.９２ｇ、１９.５ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ２）させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に付し、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１.３ｇ、収率４５.１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６.５４−６.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.０２（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.１７（ｍ，１２Ｈ）
【０４０７】
中間体７１：
中間体６８を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートは、４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１３−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４６（ｍ，４Ｈ）
【０４０８】
中間体７２および７３
（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩、および
（ＲＳ）−６−フルオロ−５−（ピロリジン−３−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１６１】
0006599983.tif 000165
【０４０９】
tert−ブチル  ３−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５４ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＰｄ（ＯＨ）２（４７.９ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）中２０％混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下の室温で一夜攪拌した。混合物を濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  ５μ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム、０.１％ＴＦＡ含有のメタノール−水で溶出、１０−１００％の勾配、４０ｍＬ／分）に付して（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩［中間体７２］（３２ｍｇ、収率６１％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.８６（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.４２（ｍ，１Ｈ）；および（ＲＳ）−６−フルオロ−５−（ピロリジン−３−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩［中間体７３］（１５ｍｇ、収率２８.７％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４１（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.５７（ｍ，３Ｈ）、３.５５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８６（ｍ，４Ｈ）
【０４１０】
中間体７４
（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１６２】
0006599983.tif 000166
【０４１１】
中間体７４Ａ：   tert−ブチル  （Ｒ）−（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１６３】
0006599983.tif 000167
【０４１２】
中間体２９Ｂを調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルはtert−ブチル  （Ｒ）−（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマートに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１３】
中間体７４：
中間体３０を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  （Ｒ）−（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマートは（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
中間体７５
（ＲＳ）−シス−３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１６４】
0006599983.tif 000168
【０４１５】
中間体７５Ａ：（ＲＳ）−シス−tert−ブチル  ６−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
【化１６５】
0006599983.tif 000169
【０４１６】
中間体２９Ｂを調製するのに用いた操作に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルは、（ＲＳ）−シス−tert−ブチル  ６−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートに変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
中間体７５：
水性Ｈ２Ｏ２（３５％、０.１３ｍＬ、１.４９ミリモル）を（ＲＳ）−シス−tert−ブチル  ６−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ、０.１５ミリモル）および３０％水性ＫＯＨ（０.１４０ｍＬ、０.７５ミリモル）のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）中溶液に滴下して加え、１５分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。残渣をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中で３０分間攪拌して濃縮した。その粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）Ｃ１８  ５μ；３０ｘ１００ｍｍカラム、０.１％ＴＦＡを含有するメタノール−水で溶出、３０−１００％の勾配、４０ｍＬ／分）を用いて精製し、（ＲＳ）−シス−３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（４６.３、収率６６.４％）を明褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.９９−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.９２−１.８１（ｍ，１Ｈ）
【０４１８】
中間体７６
（ＲＳ）−シス−３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１６６】
0006599983.tif 000170
【０４１９】
中間体７６Ａ：  （ＲＳ）−シス−tert−ブチル  ５−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１６７】
0006599983.tif 000171
【０４２０】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.３４ミリモル）、ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８１ｍｇ、０.３８０ミリモル）、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０.８７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１０.７７ｍｇ、０.０１７ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５.８４ｍｇ、０.０１７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１０５℃で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。その粗材料をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸エチル  １００：０〜５０：５０の勾配）を用いて精製し、tert−ブチル  ５−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６５ｍｇ、収率４４.７％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
中間体７６：（ＲＳ）−シス−３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
水性Ｈ２Ｏ２（３５％、０.１３５ｍＬ、１.５４６ミリモル）を（ＲＳ）−シス−tert−ブチル  ５−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６５ｍｇ、０.１５５ミリモル）および３０％水性ＫＯＨ（０.１４５ｍＬ、０.７７３ミリモル）のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）中溶液に滴下して加え、室温で１５分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗材料をＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中で３０分間攪拌し、濃縮して粗製（ＲＳ）−シス−３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ（６２ｍｇ、収率８９％）を褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４９（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.３４（ｍ，５Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１４（ｍ，１Ｈ）
【０４２２】
中間体７７
３−フルオロ−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１６８】
0006599983.tif 000172
【０４２３】
中間体６８を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ５−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートは３−フルオロ−４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
中間体７８
３−フルオロ−４−（２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１６９】
0006599983.tif 000173
【０４２５】
中間体７５を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル  ７−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−カルボキシラートは３−フルオロ−４−（２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.３９（ｍ，８Ｈ）、２.３７−２.１６（ｍ，４Ｈ）
【０４２６】
中間体７９
（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１７０】
0006599983.tif 000174
【０４２７】
中間体７５を調製するのに用いた操作に従って、（ＲＳ）−tert−ブチル  ５−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラートは（ＲＳ）−３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ   ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
中間体８０
５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化１７１】
0006599983.tif 000175
【０４２９】
２−アミノ−４ ブロモ−５−クロロ安息香酸（１.０ｇ、３.９９ミリモル）の−１０℃での濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０.２８９ｇ、４.１９ミリモル）の水（２.０ｍＬ）中溶液を、反応温度が０℃より下に維持されるような速度で滴下して加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌した。塩化スズ（ＩＩ）（１.５９０ｇ、８.３８ミリモル）の濃ＨＣｌ（５.０ｍＬ）中溶液を該混合物にその反応温度が−５℃より下に維持されるような速度で添加した。該反応混合物を室温で６０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して風乾させた。４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ（７５２ｍｇ、１.８６８ミリモル、収率４６.８％）を白色の固体として生成した。
【０４３０】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ（１.０ｇ、３.３１ミリモル）およびシクロヘキサノン（０.６５０ｇ、６.６２ミリモル）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＨＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。粗製物の５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（８９３ｇ、２５８２ミリモル、収率７.８０Ｅ＋０４％）を明緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.２１分間、Ｍ＋Ｈ  ３２９
【０４３１】
中間体８１
５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１７２】
0006599983.tif 000176
【０４３２】
５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０.３０４ミリモル、Ｉ−８０）、塩化アンモニウム（８１ｍｇ、１.５２２ミリモル）、ＢＯＰ（１４８ｍｇ、０.３３５ミリモル）およびＴＥＡ（０.２９７ｍＬ、２.１３０ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１０６ｍｇ、０.２９１ミリモル、収率９６％）を明灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：１.１８分間、Ｍ＋Ｈ  ３２８
【０４３３】
中間体８２
エチル  ４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化１７３】
0006599983.tif 000177
【０４３４】
５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（２.２７ｇ、６.９１ミリモル、Ｉ−８０）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３.１４ｇ、１３.８２ミリモル）を加え、その混合物を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮して４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を得た。４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸および硫酸（０.７３６ｍＬ、１３.８２ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を還流温度で１８時間攪拌した。該混合物を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０の勾配）に付した。エチル  ４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（７６０ｍｇ、２.０４８ミリモル、収率２９.６％）を明褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５−１.４７（ｍ，３Ｈ）
【０４３５】
中間体８３
エチル  ４−ブロモ−３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化１７４】
0006599983.tif 000178
【０４３６】
中間体８２を調製するのに用いた操作に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.８７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６−１.３８（ｍ，３Ｈ）
【０４３７】
中間体８４
エチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化１７５】
0006599983.tif 000179
【０４３８】
中間体８２を調製するのに用いた操作に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３９】
中間体８５
（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１７６】
0006599983.tif 000180
【０４４０】
中間体８５Ａ：  tert−ブチル  （Ｓ）−（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１７７】
0006599983.tif 000181
【０４４１】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル（２.８ｇ、９.６９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ピペリジン−３−イルカルバマート（２.３２８ｇ、１１.６２ミリモル）、炭酸セシウム（７.８９ｇ、２４.２１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.３０２ｇ、０.４８４ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.４４３ｇ、０.４８４ミリモル）の１,４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を窒素で脱気処理に付し、１０５℃で１９時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは９０％の変換を示した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.４４３ｇ、０.４８４ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０.０３０ｇ、０.０４８ミリモル）をさらに添加した。反応混合物を１１０℃で９時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。その粗材料をＤＣＭに溶かし、一夜攪拌した。固体を真空濾過で集め、ＤＣＭで洗浄して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（３.２４ｇ、収率８２％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４２】
中間体８５Ｂ：  tert−ブチル  （Ｓ）−（１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１７８】
0006599983.tif 000182
【０４４３】
水性Ｈ２Ｏ２（３０％、５.９５ｍｌ、５８.３ミリモル）を（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（１−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２.３８ｇ、５.８３ミリモル）および３０％水性ＫＯＨ（５.４５ｍｌ、２９.１ミリモル）のＤＭＳＯ中溶液に３０分間にわたって滴下して加え、室温で１.５時間攪拌した。変換率は９５％であった。３０％水性Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）をさらに加え、反応混合物を３０分間攪拌した。該混合物を水で希釈し、３０分間攪拌した。固体を真空濾過により集め、水で洗浄した。次に、その生成物をＤＣＭでトリチュレートし、粗（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２.５６ｇ、収率１０３％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
中間体８５：
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（１−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（３.０９ｇ、７.２５ミリモル）およびＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して粗（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２.４３ｇ、収率１０３％）を明黄色の泡沫体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４５】
実施例１
（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１７９】
0006599983.tif 000183
【０４４６】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１に従って調製］（３５ｍｇ、０.１００ミリモル）、Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体４９］（２８.６ｍｇ、０.１０５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５.７６ｍｇ、４.９８マイクロモル）のトルエン（１.８７ｍＬ）およびエタノール（６２３μＬ）中混合物に窒素を２−５分間吹き込んだ。その混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１２６μＬ、０.２５２ミリモル）で処理し、窒素を再び吹き込み、ガラス管中に密封した。その混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ、アセトニトリル−１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム、５−９５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に付した。適切な溶出液のフラクションを高真空下で濃縮し、（ＲＳ）−５−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２８.４ｍｇ、収率６８％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ）、１０.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.７２（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，７Ｈ）
【０４４７】
実施例２
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１８０】
0006599983.tif 000184
【０４４８】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１に従って調製］（３５ｍｇ、０.１００ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エテンスルホンアミド［中間体５５］（３３.６ｍｇ、０.１００ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０.２４９ミリモル）の４：１  ＴＨＦ−水（３.３２ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（４.１ｍｇ、５.０マイクロモル）で処理した。混合物に窒素をさらに吹き込み、窒素下で管に密封し、５０℃で加熱した。１６時間後、混合物を冷却して濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル−１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム、５−９５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に供した。適切な溶出液のフラクションを高真空下で濃縮し、（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２４.６ｍｇ、収率５１％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７５（ｄ，Ｊ＝１９.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.２１−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.７９−６.６７（ｍ，１Ｈ）、６.２４−５.９９（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.０５（ｍ，３Ｈ）、２.９５−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.４７（ｍ，７Ｈ）、１.２２−０.９７（ｍ，７Ｈ）
【０４４９】
実施例３
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１８１】
0006599983.tif 000185
【０４５０】
５−ブロモ−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体３］（３５ｍｇ、０.１０９ミリモル）、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体５０］（３７.５ｍｇ、０.１３１ミリモル）および２.０Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.２０ｍＬ、０.４００ミリモル）のＴＨＦ（０.８０ｍＬ）中混合物に音波処理に付しながらアルゴンを１分間吹き込んだ。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（６.６７ｍｇ、８.１７マイクロモル）で処理した。反応容器を密封し、抜気−アルゴンの充填のサイクルに５回供した。混合物を５０℃で１６.７５時間攪拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈して濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）アキシアＣ１８カラム、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水、１０−１００％の勾配、３０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製した。適切なフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３−４ｍＬ）で処理し、水性懸濁液に濃縮した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出し、その有機相を合わせ、乾燥させて濃縮し、５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１６.７ｍｇ、収率３６％）を明褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７３（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.９８−１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０４５１】
実施例４
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１８２】
0006599983.tif 000186
【０４５２】
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体２７］（３５ｍｇ、０.０８９ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アクリルアミド［中間体４５］（３０.１ｍｇ、０.１０７ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（８９μＬ、０.１７８ミリモル）のトルエン（１.３３ｍＬ）およびエタノール（０.４４ｍＬ）中混合物にアルゴンを５−１０分間吹き込んだ。混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５.１ｍｇ、４.４４マイクロモル）で処理し、容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯで希釈して濾過した。その濾液を濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル−１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム、５−９５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製した。適切な溶出液のフラクションを高真空下で濃縮し、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５.９ｍｇ、収率１６％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.４５−６.３７（ｍ，１Ｈ）、５.８３−５.７４（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）
【０４５３】
実施例５
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１８３】
0006599983.tif 000187
【０４５４】
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体２８］（４０ｍｇ、０.１００ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモフェニル）エテンスルホンアミド［中間体４８］（２９ｍｇ、０.１１０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０.２５１ミリモル）の４：１  ＴＨＦ−水（３.３５ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（４.１０ｍｇ、５.０２マイクロモル）で処理した。混合物に窒素をさらに吹き込み、その反応容器を窒素雰囲気下で密封し、該混合物を５０℃で１９時間加熱した。混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル−１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム、５−９５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製した。適切な溶出液のフラクションを高真空下で濃縮し、（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２２.８ｍｇ、収率５０％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８１（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.７６（ｍ，２Ｈ）、６.１３−６.００（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１１（ｓ，７Ｈ）
【０４５５】
指示される出発材料を用い、実施例１〜５に記載の操作により調製された、さらなる実施例を表２に示す。
【０４５６】
【表４】
0006599983.tif 000188
【表５】
0006599983.tif 000189
【表６】
0006599983.tif 000190
【表７】
0006599983.tif 000191
【表８】
0006599983.tif 000192
【表９】
0006599983.tif 000193
【表１０】
0006599983.tif 000194
【表１１】
0006599983.tif 000195
【表１２】
0006599983.tif 000196
【表１３】
0006599983.tif 000197
【０４５７】
（ａ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例７３−２；（ｂ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例３０−３；（ｃ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例７３−１；（ｄ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例１−３；（ｅ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例６８−１；（ｆ）米国特許第８,０８４,６２０号の実施例６１−５
＊：実施例４の別の調製物
【０４５８】
実施例５５および５６
５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２つのジアステレオマーラセミ体）
【化１８４】
0006599983.tif 000198
【０４５９】
（ＲＳ）−５−ブロモ−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体２１］（３５ｍｇ、０.０９４ミリモル）、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体５０］（２９.７ｍｇ、０.１０４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５.４４ｍｇ、４.７１マイクロモル）のトルエン（１.７７ｍＬ）およびエタノール（０.５９ｍＬ）中混合物にアルゴンを約２−５分間吹き込んだ。混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.１２ｍＬ、０.２４ミリモル）で処理し、アルゴンを再び吹き込み、反応容器をアルゴン雰囲気下で密封し、９０℃で加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷却し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル−１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム、５−９５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製して２つの生成物を得、それは５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの２つのジアステレオマーラセミ体であった。
【０４６０】
実施例５５（７.８ｍｇ、収率１８％）：質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４５２、４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９０（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.１３（ｍ，１Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）
【０４６１】
実施例５６（８.９ｍｇ、収率２１％）：質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４５２、４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９０（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４−１.１４（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｓ，３Ｈ）
【０４６２】
Ｃ２でのその相対的配置および実施例５５および５６についてのアトロプ異性結合は帰属されなかった。
【０４６３】
指示される出発材料を用い、実施例５５および５６に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表３に示す。Ｃ２でのその相対的配置およびラセミジアステレオマーの対についてのアトロプ異性結合は帰属されなかった。
【０４６４】
【表１４】
0006599983.tif 000199
0006599983.tif 000200
【０４６５】
実施例６３
（Ｓ）−５−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化１８５】
0006599983.tif 000201
【０４６６】
（Ｓ）−５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［中間体３３］（１２０ｍｇ、０.３６２ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０.１９０ｍＬ、１.０９ミリモル）で処理した。その溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（０.０２４ｍＬ、０.２９０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を３分間にわたって滴下して処理した。該混合物を０℃で１.５時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで、ついでＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−５−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（３５ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.４７（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.６９−６.５１（ｍ，１Ｈ）、６.２３−６.０９（ｍ，２Ｈ）、５.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、１０.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.３９（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）
【０４６７】
指示される出発材料および適切なカルボン酸クロリドを用い、実施例６３に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表４に示す。
【０４６８】
【表１５】
0006599983.tif 000202
【０４６９】
実施例７２
５−（（（Ｓ）−１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）
【化１８６】
0006599983.tif 000203
【０４７０】
プロピオール酸（１６.８ｍｇ、０.２４０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０.２８５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）、［中間体３４］（５５ｍｇ、０.１５０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１３１ｍＬ、０.７５１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に１Ｍ水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、１０％水性ＬｉＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８カラム、５μｍ、１９ｘ２００ｍｍ、０.１％ＴＦＡ含有のアセトニトリル−水、１５−５５％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製し、５−（（（Ｓ）−１−プロピオロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（ＲＳ）−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物）（４.０ｍｇ、収率５.９％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.１８（ｄｄ，Ｊ＝１８.７、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝１９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.４７−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，１Ｈ）、２.７０−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７１】
指示される出発材料および適切なカルボン酸を用い、実施例７２に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表５に示す。
【０４７２】
【表１６】
0006599983.tif 000204
【０４７３】
実施例７７および７８
５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一ジアステレオマー）
【化１８７】
0006599983.tif 000205
【０４７４】
５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２つのジアステレオマーの混合物）［実施例６５］（４０ｍｇ）のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル（CHIRALCEL）（登録商標）ＯＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（６０：４０）、８５ｍＬ／分；サンプル調製物：１ｍＬのＭｅＯＨ−アセトニトリル中に４ｍｇ；注入量：３ｍＬ）により分離した。カラムより溶出する第１のピークから５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの一のジアステレオマー［実施例７７］（１１.５ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.５１（ｍ，１Ｈ）、６.２４−６.１２（ｍ，２Ｈ）、５.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、１０.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.１−４.３（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.１７−２.９２（ｍ，３Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３−２.１１（ｍ，３Ｈ）
【０４７５】
カラムより溶出する第２のピークから５−（（（Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの別のジアステレオマー［実施例７８］（１３.０ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.５１（ｍ，１Ｈ）、６.２４−６.１２（ｍ，２Ｈ）、５.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、１０.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.１−４.３（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３−２.１１（ｍ，３Ｈ）
【０４７６】
実施例７７および７８のテトラヒドロカルバゾール環の２−位の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０４７７】
実施例８７
３−フルオロ−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１８８】
0006599983.tif 000206
【０４７８】
中間体８７Ａ：  ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩
【化１８９】
0006599983.tif 000207
【０４７９】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］（１００ｍｇ、０.３２６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、０.０６５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を６５℃で５分間攪拌し、次に（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（ＴＨＦ中０.５Ｍ；１.９５ｍＬ、０.９７７ミリモル）を滴下して処理した。加熱を一夜続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を０.１％ＴＦＡ含有のＭｅＯＨ−水（１０−９０％の勾配）で溶出するプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス（登録商標）アキシアＣ１８、５μ；３０ｘ１００ｍｍ）に付し、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（３３ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５４、３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.２、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６−４.７３（ｍ，２Ｈ）
【０４８０】
実施例８７：
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ塩（３３ｍｇ、０.０７１ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナン（６７.１ｍｇ、０.２１２ミリモル）、ＬｉＣｌ（９.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４.１ｍｇ、３.５３マイクロモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に窒素を吹き込み、次に９０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−５％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、３−フルオロ−４−（（６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４.３ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、７.２、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）
【０４８１】
実施例８８
Ｎ１−（４−（（（５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−（ＲＳ）−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド・ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１９０】
0006599983.tif 000208
【０４８２】
中間体８８Ａ：  （ＲＳ）−（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル  メタンスルホナート
【化１９１】
0006599983.tif 000209
【０４８３】
（ＲＳ）−５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−２の操作に従って調製］（２５０ｍｇ、０.７７４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を氷水浴で攪拌し、トリエチルアミン（０.２７０ｍＬ、１.９３ミリモル）で、次に塩化メタンスルホニル（０.０７２ｍＬ、０.９２８ミリモル）で処理した。その混合物を室温で９０分間攪拌した。トリエチルアミン（０.２７０ｍＬ、１.９３ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０.０７２ｍＬ、０.９２８ミリモル）をさらに加え、別に９０分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および飽和ブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮し、粗（ＲＳ）−（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルメタンスルホナート（３３２ｍｇ）を橙褐色のガム状物として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０１、４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８４】
中間体８８Ｂ：  tert−ブチル  （ＲＳ）−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）カルバマート
【化１９２】
0006599983.tif 000210
【０４８５】
粗（ＲＳ）−（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルメタンスルホナート（３１０ｍｇ、０.７７３ミリモル）およびtert−ブチル  （４−（メチルアミノ）ブチル）カルバマート、メタンスルホン酸塩［米国特許第７,９８９,４６５号、実施例４５、工程１−３の操作に従って調製］（４６１ｍｇ、１.５５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０.８１０ｍＬ、４.６４ミリモル）で処理し、油浴にて７０℃で７０時間加熱した。ついで該混合物を還流温度で９５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、その残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５−１００％の勾配）で溶出し、次にＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−２０％の勾配）でさらに溶出し、ついで５％トリエチルアミン含有のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２０％）でさらに溶出した。生成物を含有する溶出液を濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス（登録商標）アキシアＣ１８  ３０ｘ１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水、１０−１００％の勾配で溶出する）に付して精製した。適切な溶出液のフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、水性残渣に濃縮した。これをＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させて濃縮し、tert−ブチル  （ＲＳ）−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）カルバマート（１０２ｍｇ、収率２５％）を黄褐色のガラス状の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ５０７、５０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５１、４５３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０８（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.３７−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.３０（ｍ，５Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４０（ｍ＋ｓ，１４Ｈ）
【０４８６】
中間体８８Ｃ：  （ＲＳ）−２−（（（４−アミノブチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド・二塩酸塩
【化１９３】
0006599983.tif 000211
【０４８７】
tert−ブチル  （ＲＳ）−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）カルバマート（７７ｍｇ、０.１５２ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４.００ミリモル）で処理して褐色のガム状物を形成した。該混合物を音波処理に付し、室温で１００分間攪拌した。得られた黄色の懸濁液をエーテルで希釈し、音波処理に付し、室温で１.５時間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、エーテルで濯ぎ、乾燥させて（ＲＳ）−２−（（（４−アミノブチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド・二塩酸塩（７６.６ｍｇ、定量的収率）を明黄色−褐色の吸湿性固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０７、４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０７−１０.９４（ｍ，１Ｈ）、１０.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−２.７２（ｍ，１３Ｈ）、２.４３−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.４９（ｍ，３Ｈ）
【０４８８】
中間体８８Ｄ：  Ｎ１−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−（ＲＳ）−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド・ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）
【化１９４】
0006599983.tif 000212
【０４８９】
（ＲＳ）−２−（（（４−アミノブチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド・二塩酸塩（７３.２ｍｇ、０.１５２ミリモル）、５,２１−ジオキソ−２５−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１０,１３,１６−トリオキサ−６,２０−ジアザペンタコサン−１−オアート・ジイソプロピルメチルアミン塩（１０３ｍｇ、０.１５２ミリモル）およびＨＯＡＴ（２４.９ｍｇ、０.１８３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０.０９３ｍＬ、０.５３３ミリモル）およびＥＤＣ（３５.１ｍｇ、０.１８３ミリモル）で処理し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス（登録商標）アキシアＣ１８  ３０ｘ１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水、１０−１００％の勾配、３０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製した。適切なフラクションを合わせて濃縮し、その残渣をアセトニトリル−水から凍結乾燥させ、Ｎ１−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−（ＲＳ）−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド・ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）（１２１ｍｇ、収率７５％）を黄褐色の非晶質固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ９４９、９５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は複雑となったが、それぞれのプロトンの正確な数と一致する：ＮＨプロトン［δ  １１.０５（２ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ］、芳香族プロトン［δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）］およびＣＨ２Ｏプロトン［δ  ３.５４−３.４９（ｍ，４Ｈ）、３.４９−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝６.４、２.２Ｈｚ，４Ｈ）］
【０４９０】
実施例８８：
Ｎ１−（４−（（（５−ブロモ−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−（ＲＳ）−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド・ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）（１１６.５ｍｇ、０.１０９ミリモル）、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド［中間体５０］（４７.２ｍｇ、０.１６４ミリモル）および２.０Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.２７４ｍＬ、０.５４７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物にアルゴンを音波処理に供しながら約１分間を吹き込んだ。その混合物を１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４.４７ｍｇ、５.４７マイクロモル）で処理し、反応容器を密封し、５０℃で１５.７５時間加熱した。混合物を冷却して濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス（登録商標）アキシアＣ１８  ３０ｘ１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水、１０−１００％の勾配、１０分間、３０ｍＬ／分で溶出する）に付して精製した。適切な溶出液のフラクションを合わせて濃縮し、その残渣をアセトニトリル−水から凍結乾燥させ、Ｎ１−（４−（（（５−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−（ＲＳ）−イル）メチル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ,４Ｓ,６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４,７,１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド・ＴＦＡ塩（ジアステレオマー混合物）（７９.９ｍｇ、収率５９％）を淡黄色の非晶質固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  １０３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は複雑となったが、生成物は予想通りである。芳香族、ビニルおよびＮＨプロトン：δ  １０.９２−１０.７９（ｍ，１Ｈ）、９.５９（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８−８.８９（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔｄ，Ｊ＝７.７、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６−６.３１（ｍ，２Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）：また、ＣＨ２Ｏプロトン：δ  ３.５６−３.４３（ｍ，８Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝６.３、３.０Ｈｚ，４Ｈ）；他のプロトンは約４９、理論的には５０を数える。
【０４９１】
指示される出発材料および操作を用い、上記の操作により調製された、さらなる実施例を表６に示す。
【０４９２】
【表１７】
0006599983.tif 000213
【表１８】
0006599983.tif 000214
【０４９３】
（ａ）実施例６３を調製するのに使用される操作または類似する操作に従って調製された。
（ｂ）ラセミ化合物を超臨界的流体クロマトグラフィーに付して調製された。絶対配置は帰属されなかった。
【０４９４】
実施例１００
３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１９５】
0006599983.tif 000215
【０４９５】
中間体１００Ａ：  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１９６】
0006599983.tif 000216
【０４９６】
亜鉛（５５ｍｇ、０.８３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液をクロロトリメチルシラン（２.７μＬ、０.０２１ミリモル）および１,２−ジブロモエタン（３.９ｍｇ、０.０２１ミリモル）で処理し、混合物を６５℃で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１０１ｍｇ、０.６２５ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液で処理し、１５分間攪拌した。混合物を４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体８］（６４ｍｇ、０.２０８ミリモル）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（２１.３ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液で処理し、室温までの加温に供し、次に６５℃で一夜攪拌した。さらなる２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１０１ｍｇ、０.６２５ミリモル）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（２１.３ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加し、７０℃で一夜にわたって攪拌し続けた。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％の勾配）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２７ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５４、３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９７】
実施例１００：
中間体８７Ａを実施例８７に変換するのに使用される操作に従って、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドが、白色の固体としての３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、プレパラティブ逆相クロマトグラフィー（フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア  Ｃ１８カラム、５μｍ、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水、１０−９０％の勾配）に付して精製した後に収率３１％にて変換され、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配することにより遊離塩基に変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）
【０４９８】
比較例１０１
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−プロピオンアミドフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１９７】
0006599983.tif 000217
【０４９９】
比較例としての中間体１０１Ａ：  Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド
【化１９８】
0006599983.tif 000218
【０５００】
中間体４９を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに無水プロピオン酸を用い、２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］がＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミドに収率８８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.３０（ｍ，５Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）、１.１０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０５０１】
比較例１０１：
実施例１を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−２に記載の操作に従って合成］およびＮ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミドが７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−プロピオンアミドフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに収率９４％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、２.３７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，６Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０５０２】
比較例１０２
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（３−エチルウレイド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化１９９】
0006599983.tif 000219
【０５０３】
比較例としての中間体１０２Ａ：  １−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−エチルウレア
【化２００】
0006599983.tif 000220
【０５０４】
トリホスゲン（２.２４９ｇ、７.５８ミリモル）のトルエン（２６.９ｍＬ）中溶液を氷水浴にて攪拌し、３−ブロモ−２−メチルアニリン（３ｇ、１６.１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（５.６３ｍＬ、３２.２ミリモル）のトルエン（５.３７ｍＬ）中溶液でゆっくりと処理した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで速やかに洗浄し、乾燥させて濃縮し、１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン（３.３６ｇ）を褐色の固体／油状物の混合物として得た。この粗材料の一部をエタノールで処理し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−エチルウレアをオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５７、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｑｄ，Ｊ＝７.２、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０５０５】
比較例１０２：
実施例４を調製するのに使用される操作に従って、７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［中間体２７］および１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−エチルウレアが、７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（３−エチルウレイド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに収率３３％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５０６】
比較例１０３
４−（３−（２−シアノアセトアミド）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０１】
0006599983.tif 000221
【０５０７】
比較例としての中間体１０３Ａ：  ２−シアノ−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化２０２】
0006599983.tif 000222
【０５０８】
２−シアノ酢酸（０.１１５ｇ、１.３５ミリモル）、ＥＤＣ（０.３７０ｇ、１.９３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.２９６ｇ、１.９３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.５６２ｍＬ、３.２２ミリモル）のＴＨＦ（１０.７ｍＬ）およびＤＣＭ（１０.７ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［米国特許第８,０８４,６２０号、中間体５０−１に従って調製］（０.３００ｇ、１.２９ミリモル）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。シアノ酢酸（０.１１５ｇ）をさらに加え、６時間以上経過した後に、ＥＤＣ（０.３７０ｇ）およびＨＯＢＴ（０.２９６ｇ）をさらに加えた。室温で２日間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０−５０％の勾配）で溶出するシリカゲル（２４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、２−シアノ−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３４４ｍｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）
【０５０９】
比較例１０３：
実施例１を調製するのに使用される操作に従って、４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−２に記載の操作に従って合成］および２−シアノ−Ｎ−（３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドが４−（３−（２−シアノアセトアミド）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに収率１９％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.４２（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）
【０５１０】
比較例１０４
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０３】
0006599983.tif 000223
【０５１１】
比較例１０４は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７６−３６に記載の操作に従って調製された。
【０５１２】
比較例１０５
４−（３−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０４】
0006599983.tif 000224
【０５１３】
実施例６３を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに、塩化ベンゾイルを用い、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド［比較例１０４］が４−（３−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに収率６８％にて変換された。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.４３（ｔｄ，Ｊ＝７.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１３−６.９８（ｍ，３Ｈ）、２.０７−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，６Ｈ）
【０５１４】
比較例１０６
５−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２０５】
0006599983.tif 000225
【０５１５】
比較例１０６は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例３−９９に記載の操作に従って調製された。
【０５１６】
比較例１０７
４−（３−アセトアミド−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０６】
0006599983.tif 000226
【０５１７】
比較例１０７は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例５−２に記載の操作に従って調製された。
【０５１８】
比較例１０８
４−（３−（シクロプロパンカルボキシアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０７】
0006599983.tif 000227
【０５１９】
比較例１０８は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例５−４９に記載の操作に従って調製された。
【０５２０】
比較例１０９
（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２０８】
0006599983.tif 000228
【０５２１】
比較例１０９は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例１８−１に記載の操作に従って調製された。
【０５２２】
比較例１１０
（ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２０９】
0006599983.tif 000229
【０５２３】
比較例１１０は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例３１−１に記載の操作に従って調製された。
【０５２４】
比較例１１１
７−アクリルアミド−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２１０】
0006599983.tif 000230
【０５２５】
比較例１１１は、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例５７−１０に記載の操作に従って調製された。
【０５２６】
実施例１１２
４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（ラセミ体）
【化２１１】
0006599983.tif 000231
【０５２７】
塩化アクリロイル（４.９４μＬ、０.０６１ミリモル）を３−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ（中間体７２）（２５ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加し、室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、その粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシアＣ１８  ５μ；３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間にわたる０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配＋１００％Ｂでの５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１  ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製し４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１.１ｍｇ、収率５０.９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｔｔ，Ｊ＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０−６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.８、６.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６−５.７１（ｍ，１Ｈ）、４.７９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.２５−３.７０（ｍ，４Ｈ）、２.７１−２.４７（ｍ，２Ｈ）
【０５２８】
実施例１１３および１１４
４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２１２】
0006599983.tif 000232
【０５２９】
（ＲＳ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１１２）（２０ｍｇ）のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル（登録商標）ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（５５−４５）、１３０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；サンプル調製物：２５ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＡＣＮ−ＴＨＦ−ＤＭＦ中に１０ｍｇ／ｍＬ；注入量：４.５ｍＬ）により分離した。カラムより溶出する第１のピークから一のエナンチオマー（実施例１１３）（２.１ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８１−６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.８、６.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７−５.７０（ｍ，１Ｈ）、４.７９−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０−２.４５（ｍ，２Ｈ）；カラムより溶出する第２のピークから一のエナンチオマー（実施例１１４）（２.６ｍｇ）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；実施例１１３および１１４の絶対配置は帰属されなかった。
【０５３０】
実施例１１５
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（ラセミ体）
【化２１３】
0006599983.tif 000233
【０５３１】
３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ（１９ｍｇ、０.０４１ミリモル）［中間体７５］、２−ブチン酸（but-2-ynoic acid）（３.４２ｍｇ、０.０４１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７.１１μＬ、０.０４１ミリモル）およびＨＡＴＵ（１５.４９ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ１８  ５μ；３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝３０ｍＬ／分；４０分間にわたる１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配＋１００％Ｂでの５分間保持、ここでＡ＝０５：９５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡおよびＢ＝９５：０５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製し、（ＲＳ）−シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１２.３ｍｇ、収率７０.７％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３２】
実施例１１６および１１７
シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２１４】
0006599983.tif 000234
【０５３３】
（ＲＳ）−シス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１１５）のサンプル（８５ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−Ｈ（５ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（６５：３５）、３００ｍＬ／分；１００バール、３５℃；サンプル調製物：８５ｍｇ／１８ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）；注入量：４.７２ｍｇ／ｍＬ）に付して分離した。カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの一のエナンチオマー（実施例１１６）（３１.５ｍｇ）を白色の固体として得た。カラムより溶出する第２のピークから４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの別のエナンチオマー（実施例１１７）（３１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.３９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｄｑ，Ｊ＝１６.９、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７４−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.７０−２.２９（ｍ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.９６−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.６１−１.３４（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は回転異性体の混合物に起因して複雑となった。両方のエナンチオマーで質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは同じであった。実施例１１６および１１７の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５３４】
実施例１１８
（Ｓ）−４−（３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２１５】
0006599983.tif 000235
【０５３５】
ＤＩＰＥＡ（２.６２ｍＬ、１５.０１ミリモル）を（Ｓ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体８５）（０.９８ｇ、３.００ミリモル）、２−ブチン酸（０.２６５ｇ、３.１５ミリモル）およびＨＡＴＵ（１.１９９ｇ、３.１５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加し、室温で４５分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸エチル  １００：０〜０：１００の勾配）を用いて精製し、０.５２０ｇ（収率５１％）を得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.３８（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２６−３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.０３−１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.４３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
【０５３６】
実施例１１９
シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２１６】
0006599983.tif 000236
【０５３７】
塩化アクリロイル（３.４８μＬ、０.０４３ミリモル）を３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）（中間体７５）およびＤＩＰＥＡ（７.４９μＬ、０.０４３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加し、室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ついでその粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ１８  ５μ；３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝３０ｍＬ／分；４０分間にわたる１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配＋１００％Ｂでの５分間保持、ここでＡ＝０５：９５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡおよびＢ＝９５：０５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製し、（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１０.９ｍｇ、収率６１.３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３８】
実施例１２０および１２１
シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２１７】
0006599983.tif 000237
【０５３９】
（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１１９）のサンプル（７６ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＳ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（７０：３０）、１８０ｍＬ／分；１００バール、３５℃；サンプル調製物：８ｍＬのＭｅＯＨに７６ｍｇ；注入量：９.５ｍｇ／ｍＬ）に付して分離した。カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの一のエナンチオマー（実施例１２０）（２６.３ｍｇ）を白色の固体として得た。カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（１−アクリロイルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの別のエナンチオマー（実施例１２１）（２６.５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.３３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.５０−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８１−２.７１（ｍ，５Ｈ）、２.４６−２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は回転異性体の混合物に起因して複雑となった。両方のエナンチオマーで質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは同じであった。実施例１２０および１２１の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５４０】
実施例１２２
３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２１８】
0006599983.tif 000238
【０５４１】
中間体１２２Ａ：  ３−フルオロ−４−ビニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２１９】
0006599983.tif 000239
【０５４２】
４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.３２６ミリモル）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体（９４ｍｇ、０.３９ミリモル）、２Ｍ三塩基性リン酸カリウム（０.４１ｍＬ、０.８１ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０.６１ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、６０℃で一夜攪拌した。混合物を室温に冷却して濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸エチル  １００：０〜０：１００の勾配）を用いて精製し、３−フルオロ−４−ビニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７０ｍｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄｔ，Ｊ＝１７.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｄｔ，Ｊ＝１１.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０５４３】
中間体１２２Ｂ：  ３−フルオロ−４−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２２０】
0006599983.tif 000240
【０５４４】
水中２％四酸化オスミウム溶液（０.３５ｍＬ、０.０３ミリモル）を３−フルオロ−４−ビニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０.２６ミリモル；中間体８）および２,６−ジメチルピリジン（０.０６ｍＬ、０.５５ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）中溶液に添加した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（２３６ｍｇ、１.１０ミリモル）の水（０.３ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸エチル  １００：０〜０：１００の勾配）を用いて精製し、３−フルオロ−４−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６０ｍｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４５】
中間体１２２Ｃ：  ４−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２２１】
0006599983.tif 000241
【０５４６】
３−フルオロ−４−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１０ｍｇ、０.０４ミリモル）および４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（７.９９ｍｇ、０.０４ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を８０℃で９０分間攪拌した。ＬＣＭＳはトシルヒドラゾンの形成を示した。２−クロロピリジン−４−ボロン酸（９.２１ｍｇ、０.０６ミリモル）および炭酸カリウム（８.０９ｍｇ、０.０６ミリモル）を加え、１１０℃で２時間攪拌した（参照：Nature Chem.,Vol；1（Sep. 2009）、doi：10.1038/NCHEM.328）。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシアＣ１８  ５μｍ；３０ｘ１００ｍｍカラム、０.１％ＴＦＡを含有するメタノール−水で溶出、２０−１００％の勾配、４０ｍＬ／分）を用いて精製し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２.３ｍｇ、収率１６.６６％）を明黄色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）
【０５４７】
実施例１２２：
４−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１０ｍｇ、０.０２８ミリモル）、ピリジンとの２,４,６−トリビニル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナン化合物（１：１）（１０.１８ｍｇ、０.０４２ミリモル）、２Ｍ炭酸カリウム（０.０４２ｍＬ、０.０８５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３.２６ｍｇ、２.８２マイクロモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を９０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗材料をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒径カラム、１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９５アセトニトリル−水、２０−６０％の勾配、２０ｍＬ／分で溶出する）を通して精製し、３−フルオロ−４−（（２−ビニルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）
【０５４８】
実施例１２３
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２２２】
0006599983.tif 000242
【０５４９】
塩化アクリロイル（４.４９μＬ、０.０５５ミリモル）を３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド・ＴＦＡ（中間体７６）（２５ｍｇ、０.０５５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（９.６５μＬ、０.０５５ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に添加し、３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、その粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ１８  ５μ；３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝３０ｍＬ／分；４０分間にわたる１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続的勾配＋１００％Ｂでの２分間保持、ここでＡ＝０５：９５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡおよびＢ＝９５：０５：０.１  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製し、（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（８.９ｍｇ、収率３９.８％）を明褐色の固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５０】
実施例１２４および１２５
シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
【化２２３】
0006599983.tif 000243
【０５５１】
（ＲＳ）−シス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１２３）のサンプル（１０８ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＳ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ（７５：２５）、１４０ｍＬ／分；１００バール、４０℃；サンプル調製物：ＭｅＯＨ中に１０８ｍｇ；注入量：１.３５ｍｇ／ｍＬ）により分離した。カラムより溶出する第１のピークからシス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの一のエナンチオマー（実施例１２４）（４２ｍｇ）を白色の固体として得た。カラムより溶出する第２のピークからシス−４−（１−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの別のジアステレオマー（実施例１２５）（３５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０７−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８８−６.５６（ｍ，１Ｈ）、６.３８−６.２５（ｍ，１Ｈ）、５.９０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、４.７３−４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.０３（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）は回転異性体の混合物に起因して複雑となった。両方のエナンチオマーで質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは同じであった。実施例１２４および１２５の絶対立体化学は帰属されなかった。
【０５５２】
実施例１２６
４−（１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（ラセミ体）
【化２２４】
0006599983.tif 000244
【０５５３】
中間体１２６Ａ：  ５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化２２５】
0006599983.tif 000245
【０５５４】
２−アミノ−４ ブロモ−５−クロロ安息香酸（１.０ｇ、３.９９ミリモル）の−１０℃での濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０.２８９ｇ、４.１９ミリモル）の水（２.０ｍＬ）中溶液を、反応温度が０℃より下に維持される速度で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した。塩化スズ（ＩＩ）（１.５９０ｇ、８.３８ミリモル）の濃ＨＣｌ（５.０ｍＬ）中溶液を該混合物にその反応温度が−５℃より下に維持される速度で添加した。該反応混合物を室温で６０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾させて４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ（７５２ｍｇ、１.８６８ミリモル、収率４６.８％）を白色の固体として得た。
【０５５５】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸・ＨＣｌ（１.０ｇ、３.３１ミリモル）およびシクロヘキサノン（０.６５０ｇ、６.６２ミリモル）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＨＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。その粗材料から５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（８９３ｇ、２５８２ミリモル、収率７.８０Ｅ＋０４％）を明緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.２１分間、Ｍ＋Ｈ  ３２９
【０５５６】
中間体１２６Ｂ：  エチル  ４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２２６】
0006599983.tif 000246
【０５５７】
５−ブロモ−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸、（中間体１２６Ａ）（２.２７ｇ、６.９１ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３.１４ｇ、１３.８２ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。その混合物を濃縮し、４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を得た。４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸および硫酸の（０.７３６ｍＬ、１３.８２ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を還流温度で１８時間攪拌した。該混合物を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０の勾配）に付し、エチル  ４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（７６０ｍｇ、２.０４８ミリモル、収率２９.６％）を明褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５−１.４７（ｍ，３Ｈ）
【０５５８】
中間体１２６Ｃ：  エチル  ４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２２７】
0006599983.tif 000247
【０５５９】
エチル  ４−ブロモ−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.５６７ミリモル、Ｉ−８０）、tert−ブチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１４１ｍｇ、０.６２４ミリモル）、炭酸セシウム（４２５ｍｇ、１.３０５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１７.６６ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６.０ｍｇ、０.０２８ミリモル）の脱気処理に供した１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を窒素下の１０５℃で２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０の勾配）に供し、エチル  ４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（１９８ｍｇ、０.３５８ミリモル、収率６３.１％）を明褐色のガム状物として得た。ＬＣＭＳ：１.３６分間、Ｍ＋Ｈ  ４９８
【０５６０】
中間体１２６Ｄ：  tert−ブチル  ６−（１−カルバモイル−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
【化２２８】
0006599983.tif 000248
【０５６１】
エチル  ４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（１９８ｍｇ、０.３９８ミリモル）および２.０Ｍ水酸化ナトリウム（１.９８８ｍＬ、３.９８ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を１.０Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）水溶液中に注ぎｍＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：１.１７分間、Ｍ＋Ｈ  ４７０
【０５６２】
４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸・塩化アンモニウム（２１３ｍｇ、０.３９８ミリモル）、ＢＯＰ（１７６ｍｇ、０.３９８ミリモル）およびＴＥＡ（０.２７７ｍＬ、１.９８８ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供し、tert−ブチル  ６−（１−カルバモイル−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０.２４０ミリモル、収率６０.３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：１.１３分間、Ｍ＋Ｈ  ４６９
【０５６３】
中間体１２６Ｅ：  ３−クロロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２２９】
0006599983.tif 000249
【０５６４】
tert−ブチル  ６−（１−カルバモイル−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１６０ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濃縮し、３−クロロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
【０５６５】
実施例１２６：
３−クロロ−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、２−ブチン酸（１３.４５ｍｇ、０.１６０ミリモル）およびＢＯＰ（７０.７ｍｇ、０.１６０ミリモル）／ＤＭＦ（３.０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.１１１ｍＬ、０.８００ミリモル）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に付して実施例１２６（６５ｍｇ、０.１４２ミリモル、収率８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.５１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.１４（ｍ，２Ｈ）、８.１１−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.０８（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.６２−１.３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：０.９４分間、Ｍ＋Ｈ  ４３５
【０５６６】
実施例１２７および１２８
４−（（４ａＳ,７ａＳ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、および
４−（（４ａＲ,７ａＲ）−１−（ブタ−２−イノイル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（単一の異性体）
【化２３０】
0006599983.tif 000250
【０５６７】
４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６５ｍｇ）をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー（キラルセル（登録商標）ＯＪ（３ｘ２５cｍ，５μｍ）；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ（６７／３３）、１６０ｍＬ／分；１００バール、４０℃；サンプル調製物：６ｍＬのＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４ＯＨ中に８５ｍｇ）により分離した。カラムより溶出する第１のピークから４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの一のエナンチオマー（１８ｍｇ）を白色の粉末として得た。カラムより溶出する第２のピークから４−（１−（ブタ−２−イノイル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−３−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの第２のエナンチオマー（１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。
【０５６８】
実施例１２９
３−フルオロ−４−（（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２３１】
0006599983.tif 000251
【０５６９】
中間体１２９Ａ：  エチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２３２】
0006599983.tif 000252
【０５７０】
中間体１２９Ａは、中間体１２６Ｂの一般的操作に従って、中間体８の調製における酸の中間体（４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸）を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５７１】
中間体１２９Ｂ：  エチル  ３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２３３】
0006599983.tif 000253
【０５７２】
エチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、２.０８２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５５ｍｇ、２.１８６ミリモル）、酢酸カリウム（６１３ｍｇ、６.２５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８５ｍｇ、０.１０４ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を８５℃で１８時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。その酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に供し、エチル  ３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（５２２ｍｇ、１.２２６ミリモル、収率５８.９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：１.１８分間、Ｍ＋Ｈ  ３８４
【０５７３】
中間体１２９Ｃ：  エチル  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２３４】
0006599983.tif 000254
【０５７４】
エチル  ３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.２６１ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８.５０ｍｇ、０.０１３ミリモル）および２.０Ｍ三塩基性リン酸カリウム（０.３９１ｍＬ、０.７８３ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（４２.３ｍｇ、０.２６１ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン下において密封バイアルにて室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０の勾配）に供し、エチル  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１８６ミリモル、収率７１.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１.１４分間、Ｍ＋Ｈ  ３８３
【０５７５】
中間体１２９Ｄ：  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
【化２３５】
0006599983.tif 000255
【０５７６】
エチル  ４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１９６ミリモル）および水酸化リチウム（０.３９２ｍＬ、０.３９２ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌの１.０Ｎ水溶液（０.４ｍＬ）をその混合物に加え、該混合物を濃縮して４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：０.９４分間、Ｍ＋Ｈ  ３５５
【０５７７】
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸・塩化アンモニウム（５２.４ｍｇ、０.９８０ミリモル）、ＢＯＰ（８７ｍｇ、０.１９６ミリモル）およびＴＥＡ（０.１３７ｍＬ、０.９８０ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００の勾配）に付し、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６７ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：０.８８分間、Ｍ＋Ｈ  ３５４
【０５７８】
実施例１２９：
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５７ミリモル）、トリブチル（１−プロピニル）スズ（５５.８ｍｇ、０.１７０ミリモル）、塩化リチウム（７.１９ｍｇ、０.１７０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.２７ｍｇ、２.８３マイクロモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を窒素下の密封バイアルにおいて９０℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって２５−５５％Ｂとし、次に５５％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、３−フルオロ−４−（（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４.１ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率６６.３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.５５（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.００−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.０４（ｍ，３Ｈ）、４.６５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：０.７１分間、Ｍ＋Ｈ  ３５８
【０５７９】
実施例１３０
５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ラセミ体）
【化２３６】
0006599983.tif 000256
【０５８０】
中間体１３０Ａ：  エチル  ５−ブロモ−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化２３７】
0006599983.tif 000257
【０５８１】
エチル  ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（１.００ｇ、２.６１ミリモル）の室温でのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の均一な溶液に、三塩化ホスホリル（０.４８５ｍＬ、５.２２ミリモル）をシリンジを通して滴下して加えた。その反応混合物を室温で５日間攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を吸引濾過で集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させてエチル  ５−ブロモ−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.６９９ｇ、１.９１ミリモル、収率７３％）を黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.４０分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックス（Kinetex）Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６５.２および３６７.１
【０５８２】
中間体１３０Ｂ：  エチル  ５−（（Ｓ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化２３８】
0006599983.tif 000258
【０５８３】
エチル  ５−ブロモ−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.６９９ｇ、１.９１ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ピペリジン−３−イルカルバマート（０.４６０ｇ、２.３０ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  ピペリジン−３−イルカルバマート（０.４６０ｇ、２.３０ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を真空および窒素で脱気処理（３ｘ）に付した。ＢＩＮＡＰ（０.０６０ｇ、０.０９６ミリモル）を、つづいてＰｄ２（ｄｂａ）３（０.０８８ｇ、０.０９６ミリモル）を加え、その混合物を脱気処理（３ｘ）に付した。反応混合物を１０３℃の油浴に浸し、約２４時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、エチル  ５−（（Ｓ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.７１８ｇ、１.４８ミリモル、収率７７％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.４８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４８５.５
【０５８４】
中間体１３０Ｃ：  ５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸
【化２３９】
0006599983.tif 000259
【０５８５】
エチル  ５−（（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.６９９ｇ、１.３４８ミリモル）および９０％水性硫酸（９.９８ｍｌ、１６８ミリモル）の混合物を６０℃の油浴に浸し、６０分間攪拌した。その攪拌した反応混合物を０℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）（３３.７ｍｌ、３３７ミリモル）を滴下して加えた。さらに２、３滴の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そのｐＨを約９とした。次に該ｐＨを塩酸で約５にまで落とし、その懸濁液を減圧下で濾過した。固体を水で洗浄し、十分に乾燥させて５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（０.４００ｇ、１.０７ミリモル、収率７９％）を明褐色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７２３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５.２
【０５８６】
中間体１３０Ｄ：  メチル  ５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート
【化２４０】
0006599983.tif 000260
【０５８７】
５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（０.３８０ｇ、１.０２ミリモル）のメタノール（２.５ｍＬ）およびジクロロメタン（２.５ｍＬ）の混合液中の室温での溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ；０.５５８ｍＬ、１.１２ミリモル）を、ＨＰＬＣでモニター観察しながら、反応がほぼ完了するまで、滴下して加えた。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。後処理の間に形成した沈殿物を集め、それが出発材料の酸であることが判明した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してメチル  ５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.２６９ｇ、０.６９３ミリモル、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７５３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９.２
【０５８８】
中間体１３０Ｅ：  ５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２４１】
0006599983.tif 000261
【０５８９】
メチル  ５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシラート（０.２６９ｇ、０.６９３ミリモル）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（エーテル中１.６Ｍ）（３当量；１.３ｍＬ、７８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。さらに３当量のメチルリチウム（１.３ｍＬ）を２５分間にわたって添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１.５時間攪拌した。該反応物を−７８℃で塩化アンモニウム飽和水溶液を用いてクエンチさせ、室温までの加温に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、固体を得た。その固体を吸引濾過で集め、水で洗浄し、十分に乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。回収した両方の生成物を合わせ、５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.１０５ｇ、０.２７０ミリモル、収率３９.０％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７４５分間であった。カラム：クロモリス（CHROMOLITH）（登録商標）スピード（Speed）ＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分間）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９.２
【０５９０】
実施例１３０：
５−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.０７９ｇ、０.２０３ミリモル）、２−ブチン酸（０.０２１ｇ、０.２４４ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.１０８ｇ、０.２８５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１２４ｍＬ、０.７１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍＬ）中混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％水性塩化リチウム（２ｘ）で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥乾燥させて濃縮した。ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム；ジクロロメタン中０％−５％メタノール）に付して精製し、生成物を淡黄色の固体として得た。その化合物を音波処理に付しながらメタノールでトリチュレートし、乾燥させて５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.００７２ｇ、０.０１５ミリモル、収率７.２％）をオフホワイトの固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９６５分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５５.４
【０５９１】
実施例１３１および１３２
５−（（Ｓ）−３−（ブタ−２−インアミド）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（単一異性体）
【化２４２】
0006599983.tif 000262
【０５９２】
実施例１３０からの濾液を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、次の２つのホモキラルな異性体を得た：
【０５９３】
白色の固体としての実施例１３１（ジアステレオマー１）；その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９６７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、４.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７８−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.３６−１.２６（ｍ，２Ｈ）および１.１３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０５９４】
白色の固体としての実施例１３２（ジアステレオマー２）；その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９７３分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２５（ｍ，１Ｈ）および１.１３（ｓ，６Ｈ）
【０５９５】
【表１９】
0006599983.tif 000263
【表２０】
0006599983.tif 000264
【表２１】
0006599983.tif 000265
【０５９６】
適切な出発材料を用い、上記の操作または当該分野にて知られる操作と同様の操作により調製されたさらなる実施例を表８に示す。
【０５９７】
【表２２】
0006599983.tif 000266
【表２３】
0006599983.tif 000267
【表２４】
0006599983.tif 000268
【表２５】
0006599983.tif 000269
【表２６】
0006599983.tif 000270
【表２７】
0006599983.tif 000271
【表２８】
0006599983.tif 000272
【表２９】
0006599983.tif 000273
【表３０】
0006599983.tif 000274
【表３１】
0006599983.tif 000275
【表３２】
0006599983.tif 000276
【表３３】
0006599983.tif 000277
【表３４】
0006599983.tif 000278
【０５９８】
実施例２０３
５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２４３】
0006599983.tif 000279
【０５９９】
中間体２０３Ａ：  tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２４４】
0006599983.tif 000280
【０６００】
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ホモキラルなエナンチオマー１、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１を参照のこと、０.１７７ｇ、０.５０４ミリモル）、tert−ブチル  ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２１７ｇ、０.６０５ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（０.７６ｍＬ、１.５１２ミリモル）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を真空および窒素で脱気処理（３ｘ）に供した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０.０１６ｇ、０.０２５ミリモル）を添加し、反応混合物を脱気処理（２ｘ）に供した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム；ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２０８ｇ、０.４０９ミリモル、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.２２分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５０４.４
【０６０１】
中間体２０３Ｂ：  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２４５】
0006599983.tif 000281
【０６０２】
tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２０８ｇ、０.４１３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍ水性リン酸カリウム（二塩基性）（２ｘ）で洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.１６３ｇ、０.４０４ミリモル、収率９８％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７７７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０４.３
【０６０３】
実施例２０３：
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.１６３ｇ、０.４０４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.２８２ｍＬ、１.６２ミリモル）の室温でのテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（０.０３３ｍＬ、０.４０４ミリモル）を添加した。該反応混合物を２０分間攪拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム；勾配：ジクロロメタン中０％−５％メタノール）に付して精製し、５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.０５５ｇ、０.１１８ミリモル、収率２９％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９５８分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５８.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.５Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.４Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.７５−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.１３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５−５.６４（ｍ，１Ｈ）、４.９２−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.６７（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，１Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７−２.２３（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，１Ｈ）、および１.０７（ｓ，６Ｈ）
【０６０４】
実施例２０４
５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２４６】
0006599983.tif 000282
【０６０５】
中間体２０４Ａ：  tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２４７】
0006599983.tif 000283
【０６０６】
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（ホモキラルなエナンチオマー２、米国特許第８,０８４,６２０号、実施例７３−１を参照のこと）（０.１８５ｇ、０.５２７ミリモル）、tert−ブチル  ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２２７ｇ、０.６３２ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（０.７９ｍＬ、１.５８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を真空および窒素で脱気処理（３ｘ）に供した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０.０１７ｇ、０.０２６ミリモル）を添加し、該反応混合物を脱気処理（２ｘ）に付した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム；ヘキサン中０％−１００％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２５０ｇ、０.４９１ミリモル、収率９３％）を淡黄色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が１.２２分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５０４.４
【０６０７】
中間体２０４Ｂ：  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
【化２４８】
0006599983.tif 000284
【０６０８】
tert−ブチル  ５−（８−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０.２５０ｇ、０.４９６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍ水性リン酸カリウム（二塩基性）（２ｘ）で洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.１８０ｇ、０.４４６ミリモル、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.７７７分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０４.３
【０６０９】
実施例２０４：
【化２４９】
0006599983.tif 000285
【０６１０】
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.１８０ｇ、０.４４６ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.３１２ｍＬ、１.７８４ミリモル）の室温でのテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中混合物に、塩化アクリロイル（０.０３６ｍＬ、０.４４６ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム；勾配：ジクロロメタン中０％−５％メタノール）に付して精製し、５−（２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０.０７８ｇ、０.１６７ミリモル、収率３７.５％）を白色の固体として得た。その生成物はＵＰＬＣの保持時間が０.９６２分間であった。カラム：フェノメネックス（登録商標）キネテックスＣ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ（１.５分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５８.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.５Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.４Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.７５−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.１３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５−５.６４（ｍ，１Ｈ）、４.９２−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.６７（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，１Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７−２.２３（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.５０（ｍ，１Ｈ）、および１.０７（ｓ，６Ｈ）
【０６１１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイによって確かめることができる。下記の例示としての生物学的アッセイが本発明の化合物を用いて実施された。
【０６１２】
ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ字型ボトムの３８４−ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組換えＢｔｋ（１ｎＭ、Invitrogen Corporation）、蛍光標識されたペプチド（１.５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）およびアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７.４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ３５界面活性剤および４ｍＭ  ＤＴＴ／１.６％ＤＭＳＯ）を３０μＬの最終容量で添加した。室温で６０分間インキュベートした後、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ（４５μＬ）を各サンプルに添加することで反応を停止させた。反応混合物をキャリパー製ラバチップ（LABCHIP）（登録商標）3000（Caliper、Hopkinton、MA）で蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動により分離することで解析した。阻害データは、１００％阻害として酵素不含の対照反応と、０％阻害として阻害剤不含の対照とを比較することで算定された。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。
【０６１３】
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
フェノールレッドを減じ、０.１％ＢＳＡ（Sigma A8577）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Invitrogen 15630-130）を含むＲＰＭＩ（Invtrogen 11835-030）にラモス（Ramos）ＲＡ１  Ｂ細胞（ATCC CRL-1596）を２ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で添加し、それをカルシウムローディングバッファー（プロベネシド感受性アッセイ用のＢＤバルクキット、#640177）にその容量の半分まで加え、暗所にて室温で１時間インキュベートした。色素負荷細胞をペレット状にし（Beckmann GS-CKR、１２００ｒｐｍ、室温、５分間）、室温でＲＰＭＩ（フェノールレッドを減じ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳを含む）に１ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。１５０μＬのアリコート（１５０,０００個の細胞／ウェル）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆のアッセイプレート（BD 35 4640）に載せ、軽く遠心分離（Beckmann GS-CKR、８００ｒｐｍ、５分間、ブレーキを掛けない）に供した。次に、５０μＬの化合物の０.４％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ（フェノールレッドを減じ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳを含む）中希釈物をウェルに加え、プレートを暗所にて室温で１時間インキュベートした。そのアッセイプレートを上記されるように軽く遠心分離に供し、その後でカルシウム濃度を測定した。ＦＬＩＰＲ１（分子デバイス）を用い、ヤギ抗−ヒトＩｇＭ（Invitrogen AHI0601）を２.５μｇ／ｍＬまで添加することで細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、阻害％を刺激の存在だけで認められるカルシウムレベルのピークと比較して決定した。ラモスアッセイは細胞膜を通って細胞内部に移動する化合物の能力を測定する。ＩＣ５０値が低いほど細胞内部への移動能が大きいことを意味する。
【０６１４】
表９は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにおいて実施例１−６６、６９、７２−１００および１１２−２０２を評価することで得られたＢｔｋ  ＩＣ５０値、およびラモスＦＬＩＰＲアッセイにおいて実施例１−１２、１４−６５、６９、７２、７４−９０、９２−９６、９８−１００、１１２−１２６、１２８−１２９、１３１−１４０、１４４、１５５−１５６、１５９−１７０、１７２、１７４−１７７、１７９−１８３および１８６−１８７を評価することで得られたラモス  ＩＣ５０値を示す。
【０６１５】
【表３５】
0006599983.tif 000286
【表３６】
0006599983.tif 000287
【表３７】
0006599983.tif 000288
【０６１６】
表１０は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにおいて比較例１０１〜１１１を評価することに由来するＢｔｋ  ＩＣ５０値、およびラモスＦＬＩＰＲアッセイより得られた比較例１０１〜１０５および１１０の評価より由来するラモス  ＩＣ５０値を示す。
【０６１７】
【表３８】
0006599983.tif 000289
【０６１８】
表９において試験された実施例により示される式（ＩＩａ）の化合物は、比較例１０１〜１１１と比べて、特に有利であることが見出された。表９および１０に示されるように、報告される試験にて、本発明の実施例１−１２、１４−６５、６９、７２、７４−７８、８７、８９−９０、９２、９５−９６および９８−１００は、Ｂｔｋ阻害活性の改善および細胞内部への貫通の改善で、各々、Ｂｔｋ  ＩＣ５０値およびラモス  ＩＣ５０値で特徴付けられるように、その組み合わせで意外な有益な点を示す。実施例１−１２、１４−６５、６９、７２、７４−７８、８７、８９−９０、９２、９５−９６および９８−１００は、報告されるＢｔｋアッセイにおいて２ｎＭよりも小さなＢｔｋ  ＩＣ５０値と、ラモスＦＬＩＰＲアッセイにおいて４５０ｎＭよりも小さなラモス  ＩＣ５０値との組み合わせを示す。反対に、比較例１０１〜１０２および１０４〜１１１は４.０ｎＭよりも大きなＢｔｋ  ＩＣ５０値を有することが分かった。比較例１０３は１.４ｎＭのＢｔｋ  ＩＣ５０値と、５７０ｎＭのラモス  ＩＣ５０値の組み合わせを有することが判明した。
【０６１９】
ヒト全血Ｂｔｋ不活化アッセイ
ＡＣＤ−Ａを抗凝血剤として含有するヒト全血（０.２ｍＬ）を種々の濃度の試験化合物と一緒に６０分間インキュベートした。実施例８８の化合物を４０ｎＭで含有する溶解バッファー（０.２ｍＬ、Cell Signaling、カタログ番号９８０３）を添加することでライゼートを調製した。室温で１時間振盪した後、ライゼートを９６ウェルのストレプトアビジンを被覆したプレート（Pierce、カタログ番号１５１２０）に移し、１時間以上インキュベートし、０.０５％ツィーン（Tween）２０を含有するＰＢＳで３回洗浄した。マウス抗Ｂｔｋ抗体（BD Biosciences、カタログ番号６１１１１６）を加え、つづいて１時間以上インキュベートした。プレートを再び洗浄し、次に西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−連結のヤギ抗マウスＩｇＧ（Invitrogen、カタログ番号Ｇ２１０４０）を加えた。該プレートを１時間以上インキュベートし、上記されるように洗浄した。３,３’,５,５’−テトラメチルベンジジンをプレートに加え、１５分後にＨ２ＳＯ４を添加することで反応を停止させた。吸光度を測定し、不活化％を、実施例８８の化合物との複合体形成に利用され、ストレプトアビジンを被覆したプレートに捕獲され得るＢｔｋの量で測定されるように、試験化合物を含まない対照ウェルに対して判断した。
【０６２０】
ヒト全血不活化アッセイにおいて実施例５の評価より得られる結果を表１１に示す。
【０６２１】
【表３９】
0006599983.tif 000290
【０６２２】
ヒト組換えＢｔｋ解離透析アッセイ
試験化合物をヒト組換えＢｔｋ（１００ｎＭ）と一緒にＢｔｋ阻害のＩＣ５０の２５倍の濃度または２００ｎＭ（そのいずれか高い方の濃度）で１.５時間インキュベートした。インキュベーションはアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール、５０μｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンおよび０.０１５％Ｂｒｉｊ３５）中で行われた。次に反応混合物を１Ｌのアッセイバッファーに対して６時間毎に２回透析した。ついで透析された反応混合物（０.５μＬ）が、最終Ｂｔｋ濃度が１ｎＭであるように（まだ結合したままのいずれの阻害剤も一緒に）、ＡＴＰ（２ｍＭ）および基質ペプチド（５μＭ  Ｓｒｃ−ｔｉｄｅ、AnaSpec）の溶液（１００μＬ）に希釈された。アッセイはマトリックスポリプロピレン３８４ウェルプレートでなされた。反応プログレス曲線はキャリパー製ラバチップ（登録商標）を用いて基質とリン酸化産物を電気泳動分離（圧力−１.２ｐｓｉ、下流電圧−５００Ｖ、上流電圧−２３００Ｖ）に付すことによりモニターされた。反応速度は直線位相で測定され、Ｂｔｋ活性の回復％はリン酸化ペプチド産物のフラクションを実施例の阻害剤を含まないＤＭＳＯ処理のＢｔｋ対照反応物と比較することにより２時間で評価された。Ｂｔｋを含まない対照反応物も背景シグナルを測定するのに使用された。可逆的阻害剤はＢｔｋ活性をほぼ完全に回復させるであろうし、一方で不可逆的阻害剤はＢｔｋ活性をほとんどまたは全く回復させないであろう。
【０６２３】
【表４０】
0006599983.tif 000291
【０６２４】
ヒト組換えＢｔｋ解離透析アッセイにおいて比較例１０１−１１０および実施例１８および３７についての評価から得られた結果を表１２に示す。これらの結果は実施例１８および３７が酵素と５％よりも低いＢｔｋ阻害の回復で結合することを示し、これはこれらの化合物がヒト組換えＢｔｋと共有結合を形成し、そのヒト組換えＢｔｋとの結合が不可逆的であることを示唆する。反対に、比較例１０１〜１１０はＢｔｋ活性を有意に（＞７５％）回復させることが判明し、これはヒト組換えＢｔｋとの結合が可逆的であることを示唆する。
【図１】
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