(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
0006554542.tif 000052
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【化２】
0006554542.tif 000053
に実施して、化合物
【化３】
0006554542.tif 000054
を産生するステップ、
(b)1つ以上のボロキシン化合物の存在下で、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【化４】
0006554542.tif 000055
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を得るステップ
[上式で、X1は、H、
【化５】
0006554542.tif 000056
からなる群から選択され、YはBrである]
を含む方法。
【請求項２】
前記酸化反応が、触媒メチルトリオキソレニウム(MTO)及び過酸化水素尿素錯体(UHP)、m-CPBA、Ac2O及びH2O2の混合物、並びに無水フタル酸及びH2O2の混合物からなる群から選択される酸化剤を使用して行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(a)で得られる化合物
【化６】
0006554542.tif 000057
がNa2SO3水溶液で処理され、続いてK3PO4水溶液が添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(a)で得られる化合物
【化７】
0006554542.tif 000058
が、85%の収率及び>99%の純度の結晶性固体である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記臭素化が、臭化テトラオクチルアンモニウムである臭化物源、メタンスルホン酸無水物である活性化剤、及びトリフェニルボロキシンであるボロキシン化合物の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記脱保護反応が、純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式Iの化合物が、67.1%から70.3%までの範囲の収率及び98.5から99.7%までの範囲の純度で得られる、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
式IIの化合物
【化８】
0006554542.tif 000059
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【化９】
0006554542.tif 000060
に実施して、化合物
【化１０】
0006554542.tif 000061
を産生するステップ、並びに
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【化１１】
0006554542.tif 000062
を得るステップ、並びに
(c)純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法。
【請求項９】
式IIIの化合物
【化１２】
0006554542.tif 000063
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【化１３】
0006554542.tif 000064
に実施して、化合物
【化１４】
0006554542.tif 000065
を産生するステップ、
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【化１５】
0006554542.tif 000066
を得るステップ、
(c)純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【化１６】
0006554542.tif 000067
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【化１７】
0006554542.tif 000068
を得、続いて活性化反応及び化合物
【化１８】
0006554542.tif 000069
とのカップリングを行って化合物
【化１９】
0006554542.tif 000070
を生成するステップ、
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【化２０】
0006554542.tif 000071
を添加して、化合物
【化２１】
0006554542.tif 000072
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-ジアミノシクロヘキサン、i-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、i-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(t-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【化２２】
0006554542.tif 000073
を生成するステップ、及びステップ(f)で得られた化合物を酸と反応させて、式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法。
【請求項１０】
前記臭素化が、臭化テトラオクチルアンモニウムである臭化物源、メタンスルホン酸無水物である活性化剤、及びトリフェニルボロキシンであるボロキシン化合物の存在下で行われる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸が酢酸である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ステップc)で、前記溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項11に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、本明細書に参照によりその全体を組み込まれている2014年12月18日出願の米国仮特許出願第62/093,645号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルスとして有用なHIV付着阻害化合物を取得する際に使用されるハロゲン化アザインドール化合物を調製するための方法に関する。具体的には、本発明は、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンとして特定されるピペラジンプロドラッグ化合物、並びにいくつかのその中間体を作製する方法を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって生成される化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染は、依然として主要な医学的問題であり、2011年末に世界中で何千万人もの人々が今なお感染している。HIV及びAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例数は急速に伸びている。例えば、2005年には、およそ500万人の新しい感染が報告され、310万人の人々がAIDSで死亡した。HIV治療の選択肢が進歩を続けているとはいえ、新しい抗レトロウイルス薬及びレジメンの開発は、長期の忍容性への懸念、及び現行の治療法に耐性を有するウイルス株の出現によるアンメットメディカルニーズの、引き続き重要な領域である。これまでに、HIV感染を治療するための認可された治療法は、一般に4つのクラスに分類される。すなわち、(1)逆転写酵素阻害剤、(2)プロテアーゼ阻害剤、(3)インテグラーゼ阻害剤、及び(4)進入阻害剤である。HIV治療のために利用することのできる薬剤の例としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤又は認可された配合錠剤:ジドブジン[又はAZT又はRETROVIR(登録商標)]、ジダノシン[又はVIDEX(登録商標)]、スタブジン[又はZERIT(登録商標)]、ラミブジン[又は3TC又はEPIVIR(登録商標)]、ザルシタビン[又はDDC又はHIVID(登録商標)]、コハク酸アバカビル[又はZIAGEN(登録商標)]、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩[又はVIREAD(登録商標)]、エムトリシタビン[又はFTC又はEMTRIVA(登録商標)]、COMBIVIR(登録商標)(-3TCプラスAZTを含有)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、及びジドブジンを含有)、EPZICOM(登録商標)(アバカビル及びラミブジンを含有)、TRUVADA(登録商標)[VIREAD(登録商標)及びEMTRIVA(登録商標)]、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン[又はVIRAMUNE(登録商標)]、デラビルジン[又はRESCRIPTOR(登録商標)]、及びエファビレンツ[又はSUSTIVA(登録商標)]、ATRIPLA(登録商標)[TRUVADA(登録商標)+SUSTIVA(登録商標)]、及びエトラビリン、並びに擬似ペプチド性プロテアーゼ阻害剤又は認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、KALETRA(登録商標)(ロピナビル及びリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル[REYATAZ(登録商標)]、及びチプラナビル[APTIVUS(登録商標)]、並びにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル[ISENTRESS(登録商標)]など、並びに進入阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)[FUZEON(登録商標)]など、並びにマラビロク[SELZENTRY(登録商標)]が挙げられる。
【０００４】
特異な作用機構を有する強力で経口活性を抗レトロウイルス剤を特定することにより、HIV付着阻害剤、すなわちHIVの表面糖タンパク質gp120に結合して、表面タンパク質gp120と宿主細胞の受容体CD4との間の相互作用を妨げる、新規のサブクラスの抗ウイルス化合物が得られた。即ち、それらは、HIVがヒトのCD4 T細胞に付着するのを防ぎ、HIV生活環の最初の段階のHIVの複製を阻止する。HIV付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として有用性と有効性を最大化した化合物を得る取り組みにおいて向上してきた。
【０００５】
特に、1つのHIV付着阻害剤化合物が、HIVに対しかなりの能力を今や示した。この化合物は、1-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-エタン-1,2-ジオンとして特定され、本明細書にその全体を組み入れられている米国特許第7,354,924号に説明及び記載されている。この化合物は、下記の式で表される。
【０００６】
【化１】
0006554542.tif 000002
【０００７】
上記の化合物は、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンとして公知のプロドラッグの親化合物である。それは、本明細書に参照によりその全体を組み入れられている米国特許第7,745,625号に、説明及び記載されている。この化合物は、下記の式で表される。
【０００８】
【化２】
0006554542.tif 000003
【０００９】
このプロドラッグ化合物を作製するための様々な方法が説明されており、そのようなものとしては、'625文献に詳述されたものが挙げられる。特に、'625文献は、アシル化、アルキル化、及びリン酸化についての様々な方法を含む。別の特許文献の「Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Prodrug Compound and Intermediates」と題された米国特許第8,436,168号もまた、ピペラジンプロドラッグ化合物を作製するための様々な手順を詳述している。これらは、化合物
【００１０】
【化３】
0006554542.tif 000004
【００１１】
を出発物質として使用する多段階方法を含み、この物質は、続いて臭素化され次いでニトリル化される。さらに、トリアゾリル部分が化合物に追加された後、さらに、2つのカルボニル基を隔ててピペラジン部分が結合する。さらに別の特許文献である2013年2月6日出願の「Methods for the Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound」と題された米国特許第8,889,869号もまた、この化合物を作製するための手順を詳述している。これらは、化合物N-スルホニル化ピロールを出発物質として使用する多段階方法を含み、この物質は、続いてフリーデル-クラフツのアシル化反応に供され、ピクテ-スペングラーの環化、2つの酸化反応に続いて、臭素化、脱保護、及び2回目のフリーデル-クラフツのアシル化が行われる。さらに、ピペラジン部分が2つのカルボニル基のアミド化によって組み入れられるのに続いて、トリアゾリル部分を取り付けるための銅触媒反応が行われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
当技術分野で現在求められているのは、HIVに対して有用なピペラジンプロドラッグ化合物を調製するためにハロゲン化アザインドール化合物を作製する新しい方法である。これらの方法は、経済的であり、ハロゲン化アザインドールを高い収率及び選択性で生成することもできるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第1の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
【００１４】
【化４】
0006554542.tif 000005
【００１５】
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【００１６】
【化５】
0006554542.tif 000006
【００１７】
に実施して化合物
【００１８】
【化６】
0006554542.tif 000007
【００１９】
を産生するステップ、
(b)1つ以上のボロキシン化合物の存在下で、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００２０】
【化７】
0006554542.tif 000008
【００２１】
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を調製するステップ
[上式で、X1は、H、
【００２２】
【化８】
0006554542.tif 000009
からなる群から選択され、YはBrである]
を含む方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式IIの化合物
【００２４】
【化９】
0006554542.tif 000010
【００２５】
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【００２６】
【化１０】
0006554542.tif 000011
【００２７】
に実施して、化合物
【００２８】
【化１１】
0006554542.tif 000012
【００２９】
を産生するステップ、並びに
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００３０】
【化１２】
0006554542.tif 000013
【００３１】
を得るステップ、並びに
(c)実質的に純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、上記の式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【００３２】
さらに別の実施形態では、本発明は、式IIIの化合物
【００３３】
【化１３】
0006554542.tif 000014
【００３４】
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【００３５】
【化１４】
0006554542.tif 000015
【００３６】
に実施して化合物
【００３７】
【化１５】
0006554542.tif 000016
【００３８】
を産生するステップ、
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００３９】
【化１６】
0006554542.tif 000017
【００４０】
を得るステップ、
(c)実質的に純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【００４１】
【化１７】
0006554542.tif 000018
【００４２】
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【００４３】
【化１８】
0006554542.tif 000019
【００４４】
を得、続いて活性化反応及び化合物
【００４５】
【化１９】
0006554542.tif 000020
【００４６】
とのカップリングを行って化合物
【００４７】
【化２０】
0006554542.tif 000021
【００４８】
を生成するステップ、並びに
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【００４９】
【化２１】
0006554542.tif 000022
【００５０】
を添加して、化合物
【００５１】
【化２２】
0006554542.tif 000023
【００５２】
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -ジアミノシクロヘキサン、cis-N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(t-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【００５３】
【化２３】
0006554542.tif 000024
【００５４】
を生成するステップ、並びに
(g)ステップ(f)で得られた化合物を酸と反応させて、上記の式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法を提供する。
【００５５】
さらに他の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載の方法によって生成される本明細書の式I、II、及びIIIの化合物のそれぞれを対象とする。
【００５６】
本発明は、上述及び以降本明細書に記載される他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
いかなる所与の例示的な実施形態も、1つ以上の追加の例示的な実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。本明細書で使用する時、文脈から明確に異なる指示をしない限り、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、複数の言及を含む。
【００５８】
別途具体的な記載がない限り、多くの試薬は、言及を容易にするために、当技術分野で一般に受け入れられるその文字の略称によって、本明細書に特定されている。
【００５９】
さらに、本願のどこかで別途具体的な記載がない限り、以下の用語を本明細書で使用してもよく、以下の意味を有するものとする。
【００６０】
「アルキル」基とは、直鎖基及び分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1個から20個の炭素原子を有する(数字的な範囲、例えば、「1個〜20個」を本明細書で述べる時はいつも、それは、基、この場合アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個以下の炭素原子を含有していてもよいということを意味する)。さらに好ましくは、それは、1個から10個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、それは、1個から4個の炭素原子を有するさらに低いアルキルである。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
【００６１】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される時の用語「C1-6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなど、6個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００６２】
「アリール(aryl)」、「アリール(Aryl)」又は「Ar」基は、完全に共役しているパイ電子系を有する、全ての炭素の単環又は融合環の多環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基を指す。アリール基の例は、限定はないが、フェニル、ナフタレニル、及びアントラセニルである。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００６３】
本願で使用される略称は、当業者に周知である。使用される略称のいくつかは、以下の通りである。
Ac2O:無水酢酸
ボロキシン:環状三量体ボロン酸無水物を指す一般的な用語であり、こうしたものには、トリメチルボロキシンなどのトリアルキルボロキシン、及びまたトリフェニルボロキシンなどのトリアリールボロキシンが挙げられよう。
t-Bu:tert-ブチルK3PO4:リン酸三カリウム
DCM:ジクロロメタン
HCl:塩酸
H2O2:過酸化水素
IPA:イソプロピルアルコール
mCPBA:m-クロロ過安息香酸
Ms2O:無水メタノスルホン酸
NaOH:水酸化ナトリウム
Oct4NBr:臭化テトラオクチルアンモニウム
Tris:2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール
【００６４】
第1の態様では、本発明は、式Iの化合物
【００６５】
【化２４】
0006554542.tif 000025
【００６６】
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【００６７】
【化２５】
0006554542.tif 000026
【００６８】
に実施して化合物
【００６９】
【化２６】
0006554542.tif 000027
【００７０】
を産生するステップ、
(b)1つ以上のボロキシン化合物の存在下で、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００７１】
【化２７】
0006554542.tif 000028
【００７２】
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を得るステップ、
[上式で、X1は、H、
【００７３】
【化２８】
0006554542.tif 000029
【００７４】
からなる群から選択され、YはBrである]、
を含む方法を提供する。
【００７５】
第1の態様の第1の実施形態では、酸化反応は、触媒メチルトリオキソレニウム(MTO)及び過酸化水素尿素錯体(UHP)、m-CPBA(m-クロロ過安息香酸)、Ac2OとH2O2との混合物、並びに無水フタル酸とH2O2との混合物からなる群から選択される酸化剤を使用して行われる。
【００７６】
第1の態様の第2の実施形態では、ステップ(a)で得られた化合物
【００７７】
【化２９】
0006554542.tif 000030
【００７８】
は、Na2SO3水溶液を用いて処理され、続いてK3PO4水溶液を添加される。
【００７９】
第1の態様の第3の実施形態では、ステップ(a)で得られた化合物
【００８０】
【化３０】
0006554542.tif 000031
【００８１】
は、収率約85%及び純度>約99%の結晶性固体である。
【００８２】
第1の態様の第3の実施形態では、ステップ(a)で得られた化合物
【００８３】
【化３１】
0006554542.tif 000032
【００８４】
は、単離されていない結晶性固体である。
【００８５】
第1の態様の第4の実施形態では、臭素化が、臭化テトラオクチルアンモニウムなどの臭化物源、無水メタンスルホン酸などの活性化剤、及びトリフェニルボロキシンなどのボロキシン化合物の存在下で行われる。
【００８６】
第1の態様の第5の実施形態では、脱保護反応が、イソプロピルアルコール(IPA)と併せてトルエンを使用して行われる。
【００８７】
第1の態様の第6の実施形態では、式Iの化合物
【００８８】
【化３２】
0006554542.tif 000033
【００８９】
が、約67.1%から70.3%までの範囲の収率及び約98.5から99.7%までの範囲の純度で得られる。
【００９０】
第2の態様では、本発明は、式IIの化合物
【００９１】
【化３３】
0006554542.tif 000034
【００９２】
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【００９３】
【化３４】
0006554542.tif 000035
【００９４】
に実施して化合物
【００９５】
【化３５】
0006554542.tif 000036
【００９６】
を産生するステップ、並びに
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００９７】
【化３６】
0006554542.tif 000037
【００９８】
を得るステップ、並びに
(c)純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【００９９】
第3の態様では、本発明は、式IIIの化合物
【０１００】
【化３７】
0006554542.tif 000038
【０１０１】
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【０１０２】
【化３８】
0006554542.tif 000039
【０１０３】
に実施して化合物
【０１０４】
【化３９】
0006554542.tif 000040
【０１０５】
を産生するステップ、及び
(b)1つ以上のボロキシン化合物を臭化物源及び活性化剤と共に使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【０１０６】
【化４０】
0006554542.tif 000041
【０１０７】
を得るステップ、
(c)純粋なトルエン、又は溶媒と組み合わせたトルエンのどちらかを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【０１０８】
【化４１】
0006554542.tif 000042
【０１０９】
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【０１１０】
【化４２】
0006554542.tif 000043
【０１１１】
を得、続いて活性化反応及び化合物
【０１１２】
【化４３】
0006554542.tif 000044
【０１１３】
とのカップリングを行って化合物
【０１１４】
【化４４】
0006554542.tif 000045
【０１１５】
を生成するステップ、並びに
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【０１１６】
【化４５】
0006554542.tif 000046
【０１１７】
を添加して、化合物
【０１１８】
【化４６】
0006554542.tif 000047
【０１１９】
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-ジアミノシクロヘキサン、cis- N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(t-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【０１２０】
【化４７】
0006554542.tif 000048
【０１２１】
を生成するステップ、及びステップ(f)で得られた化合物を酢酸などの酸と反応させて、上記式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法を提供する。
【０１２２】
[実施例]
ここで、本発明を、その範囲を限定することを意図していないある特定の実施形態に関して記載する。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲に含むことができるような全ての代替、改変、及び等価物を包含する。ゆえに、以下の実施例は、具体的な実施形態を含み、本発明の実践の1つを説明することになるが、そうした実施例は、ある特定の実施形態を説明するためであり、手順及び概念的側面の最も有用で、容易に理解される説明と考えられるものを示すために提示されていると理解される。
【０１２３】
本発明の化合物は、この節に記載される反応及び手法、並びに、当業者に利用可能でありうる他の合成方法を使用して調製してもよい。反応は、用いる試薬及び物質に適切でありかつ影響を受けている変換に適した溶媒中で、実施される。また、下記に記載される合成方法の記載では、溶媒の選択、反応温度、実験の期間、及び後処理の手順を含む、提案された全ての反応条件が、その反応に標準的な条件となるように選ばれ、それは、当業者によって容易に認識されるはずであると理解されたい。その分子の様々な部分に存在する官能基は、提案されている試薬及び反応に適合しなければならないことは、有機合成の当業者に理解されている。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者に容易に明白なこととなり、その時には代わりの方法が使用されなければならない。
【０１２４】
本発明の好適な実施形態では、ハロゲン化アザインドール化合物の合成は、以下の非限定的な略図-スキームIに従って記載することができる。
【０１２５】
【化４８】
0006554542.tif 000049
【０１２６】
全ての試薬は、さらに別の精製を行うことなく、受け取った状態で使用された。反応の進行及び最終生成物純度は、表1のHPLC条件を用い、Ascentis Express C18、2.7μm 4.6×150mmカラムを25℃で使用してモニターされた。移動相A:H2O:MeOH(80:20)中0.01M NH4OAc、移動相B:H2O:MeCN:MeOH(5:75:20)中0.01 NH4OAc、1.0 mL/分。勾配:
【０１２７】
【表１】
0006554542.tif 000050
【０１２８】
【化４９】
0006554542.tif 000051
【０１２９】
7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン塩酸塩一水和物(1d)、CH2Cl2(2660L)、化合物1a(190kg、1.0当量)及び無水フタル酸(127.3kg、1.3当量)を8000Lのグラスライニング容器に装入し、結果として得られた混合物を35℃に加熱した。過酸化水素の30%w/w水溶液(76.8kg、1.2当量)を、ポンプを介して2時間にわたって添加した。結果として得られた懸濁液を35〜37℃でさらに2時間撹拌して、次いでサンプリングし、HPLCによって分析して反応の進行を判定した。酸化反応が完了したものと考えられた際に、その混合物を10℃に冷却した。亜硫酸ナトリウム(85.5kg、1当量)の水(1330kg)溶液を制御添加することによって反応を停止して、内部温度を20℃未満のままとなるようにした。結果として得られた二相混合物を20℃で2時間、勢いよく撹拌して、残存していたオキシダントを確実に完全に還元させた。次いで、K3PO4(353kg)の水(1330kg)溶液を、停止させた反応混合物に添加して、二相混合物を20℃で2時間、撹拌した。上部の水性相を捨て、下部の生成物に富んだ有機相を、水(1330kg)で洗浄した。下部の生成物に富んだ有機相を、きれいな8000L反応槽に移した。
【０１３０】
トルエン(1900L)を添加し、ジャケット温度を40℃未満に維持しつつ、バッチを≦0.075MPaで最終体積3000Lに濃縮した。KF(<200ppm)及びDCM(ジクロロメタン)(<1重量%)の規格に合わせるために、トルエン(1900L)をさらに2回、3000Lのバッチ体積に体積調整したのと同様の濃度で添加した。バッチを20℃に冷却して、トルエン(1900L)を添加した。臭化テトラオクチルアンモニウム(450.4kg、1.25当量)及びトリフェニルボロキシン(267kg、1.3当量)を添加して、混合物を1時間振盪した。次いで、無水メタンスルホン酸(275.5kg、2.4当量)及びトルエン(413kg)を添加し、混合物を30分間振盪した。スラリーを75℃で10時間加熱し、次いで、サンプリングして分析した。この時間の間に、反応混合物を濃厚なスラリーから均一な溶液に変換した。臭素化反応の完了後、ジャケット温度を40℃未満に維持しつつ、バッチを≦0.075MPaで最終体積3000Lに濃縮した。結果として得られたスラリーを25℃に冷却し、アセトニトリル(1200kg)を添加して2時間振盪した。スラリーを濾過し、固体をアセトニトリル(450kg)でリンスした。固体は、トリフェニルボロキシンであり、乾燥して(減圧下50℃)、それに続く臭素化反応の際に再使用することができる。予想される回収率は、トリフェニルボロキシンの入力量の60〜70%である。生成物に富んだ濾過物に対し、リン酸三カリウム(560kg、4当量)の水(1678kg)溶液を、内部温度が35℃未満に維持されるような速さで反応槽へ添加した。結果として得られた二相混合物を、次いで40℃で2時間加熱した。バッチを20℃に冷却し、相を分裂させて分離し、水性層を捨てた。結果として得られた混合物に水(532kg)中水酸化ナトリウム(106.4kg、4.0当量)を添加し、次いで、混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了後、バッチを20℃に冷却し、水(950kg)を添加して固体を溶解した。二相混合物をポリッシュ濾過(polish filtered)(1μm)し、次いで相が分裂した後、分離した。最上相(生成物に富む)を、NaOH(106.4g、4当量)の水(532kg)溶液、KH2PO4(105.9kg)の水(950kg)溶液、及び水(950kg)で、連続的に洗浄した。
【０１３１】
有機物の流れを8000Lのグラスライニング容器に移して、トルエン(950L)を添加した。次いで、トルエン溶液の水含量が<1.0重量となる点である最終体積1300Lになるまで、混合物を濃縮した(T≦50℃、40〜90mbar)。イソプロパノール(450kg)を添加して、バッチを40℃に加熱した。次いで、HCl水溶液(162.5kg、35w/w%、2.5当量)を、高振盪下で3時間にわたって添加した。結果として得られた懸濁液を1時間にわたって20℃に冷却し、次いで、2時間攪拌した。生成物を遠心分離によって収集し、トルエン(400L)とイソプロパノール(171L)との混合物、トルエン(752L)とイソプロパノール(293L)との混合物、及びトルエン(570L)で洗浄し、50℃、<0.1MPaで乾燥して、臭素化アザインドール1dを灰白色の固体として129.5kg得た(99.64AP、99.79重量%、69.7%補正収率)。
【０１３２】
そのため、上記のスキームに沿ってさらに示されるように、上に記載されたハロゲン化アザインドール化合物及び反応をピペラジンプロドラッグ化合物の生成に使用することができる。また、上記のスキームでは、本明細書にその全体を組み入れられている2013年2月6日出願の「Methods for the Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound」と題されたPCT出願番号PCT/US2013/024880に記載されているスキームを使用して、特に1eを1iに転換してもよい。
【０１３３】
フリーデル-クラフツのアシル化とそれに続く加水分解及びアミド化によって、中間体1fを生成した。次いで、1fと2bとの銅触媒ウルマン-ゴールドバーグ-バックワルドのクロスカップリング反応を介して、トリアゾール置換基を組み入れ、1gを形成させた。2cによるアルキル化とそれに続く加水分解及び結晶化によって、リン酸プロドラッグを結合し、薬剤物質1iを得た。
【０１３４】
臭素化中間体1dの効果的な調製は、化合物1iの有効な合成のための重要なステップである。臭素化方法は、トリフェニルボロキシン、Oct4NBr及びMs2Oなどの容易に利用可能で安定な試薬を使用し、いくつかの利点を有する。それは、所望の臭素化アザインドールのための高い選択性をもたらし、望ましくない不純物の数を低減する。この結果、より高い収率及び増加した純度  (平均99重量%)になる。トリフェニルボロキシン(約60%)試薬を再生利用し、再使用できる結果、方法全体のコストが低減し、製造方法の持続可能性が増加する。初期コストの見積もりでは、この方法は、化合物1eの他の調製よりも約20〜35%安価になり得ることが示されている。
【０１３５】
本発明が、前述の開示に限定されないこと、及びそれらの必須の属性から逸脱することなく他の特有の形態で具体化することができることが、当業者には明白になろう。そのため、今の開示は、全てについて、限定的ではなく説明的な、前述の開示に対するというよりも添付の特許請求の範囲に対してなされた言及であるものとして考えられることが望ましく、特許請求の範囲の同等性の意味及び範囲の内で生じる全ての変化は、それゆえそれらの中に包含されることを意図するものである。