(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のような構造で示されるポリエン化合物Ｉ
【化１】
0006463853.tif 000019
【請求項２】
塩基の作用の下で、有機溶剤において、化合物IIと化合物IIIとをウィッティヒ反応させ、ポリエン化合物Ｉを獲得するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法
【化２】
0006463853.tif 000020
【請求項３】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記有機溶剤は、エーテル系溶剤であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物IIの体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜５０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記塩基は、有機塩基であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記塩基と前記化合物IIのモル比は、０.８〜１.５であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記化合物IIIと化合物IIのモル比は、０.８〜１.５であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記ウィッティヒ反応の温度は、-８０℃〜-５０℃であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記ウィッティヒ反応の時間は、０.５時間〜５.０時間であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、保護気体の存在の条件の下で行われ、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、無水の条件の下で行われ、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、-６０℃〜-７０℃で、保護気体の保護の下で、化合物IIIと有機溶剤から形成された溶液に塩基を添加して、１０分間〜３０分間反応させ、また化合物IIと有機溶剤から形成された混合物を添加して、ウィッティヒ反応させてポリエン化合物Ｉを獲得するステップ１、または、
-６０℃〜-７０℃で、保護気体の保護の下で、化合物II、化合物III及び有機溶剤から形成された溶液に塩基を添加して、ウィッティヒ反応させてポリエン化合物Ｉを獲得するステップ２を使用し、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、反応終了後、消光反応させ、抽出し、洗浄し、有機相から有機溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー分離にて精製されたポリエン化合物Ｉを獲得する後処理のステップを含むことを特徴とする請求項２に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項４】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記エーテル系溶剤は、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、メチルテトラヒドロフラン（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）及びメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）中の一種または多種であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物IIの体積対質量比は、１５ｍＬ/ｇ〜５０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記有機塩基は、ブチルリチウム（ｂｕｔｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ヘキサメチルジアミノカリウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ ｄｉａｍｉｎｏ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）及びリチウムジイソプロピルアミン（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）中の一種または多種であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記塩基と前記化合物IIのモル比は、０.９〜１.３であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記化合物IIIと化合物IIのモル比は、１〜１.３であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記ウィッティヒ反応の温度は、-７０℃〜-６０℃であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記ウィッティヒ反応の時間は、１.５時間〜２.０時間であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法が保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、窒素（ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、ヘリウム（Ｈｅｌｉｕｍ）、アルゴン（ａｒｇｏｎ）、ネオン（ｎｅｏｎ）、クリプトン（ｋｒｙｐｔｏｎ）及びキセノン（ｘｅｎｏｎ）中の一種または多種であり、
または、
ステップ１またはステップ２において、前記添加方式は、滴下であり、前記滴下の速度は、反応系の温度を-６０℃以下に制御することを基準にし、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法の処理ステップにおいて、前記消光反応で使用される試薬は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法の処理ステップにおいて、前記抽出で使用される溶剤は、エステル系溶剤であり、
または、
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法の処理ステップにおいて、前記カラムクロマトグラフィー分離で使用される溶剤は、エステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤及びアルカン系溶剤の体積比は、１:５〜１:２０であることを特徴とする請求項３に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項５】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、有機溶剤において、化合物VIIIを酸化剤と酸化反応させて前記化合物IIを獲得するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法
【化３】
0006463853.tif 000021
【請求項６】
前記化合物IIの製造方法において、前記有機溶剤は、ハロゲン化炭化水素（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）系溶剤であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物VIIIの体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤は、ピリジン三酸化クロム錯体（ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｔｒｉｏｘｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、二クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）、１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンジオドキソール-３-（１Ｈ）-オン（１,１,１-ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ-１,１-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,２-ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ-３-(１Ｈ)-ｏｎｅ）、次亜塩素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ）、または塩化オキサリル-ジメチルスルホキシド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ-ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）から構成された酸化剤であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤と前記化合物VIIIのモル比は、１〜５であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化反応の温度は、-８０℃〜５０℃であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化反応の時間は、０.５時間〜５.０時間であり、
または、
前記化合物IIの製造方法は、保護気体の存在の条件の下で行われ、
または、
前記化合物IIの製造方法は、反応終了後、消光反応させ、抽出し、洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去して前記化合物IIを獲得する後処理ステップを含むことを特徴とする請求項５に記載の前記ポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項７】
前記化合物IIの製造方法において、前記ハロゲン化炭化水素系溶剤は、塩素化炭化水素系溶剤であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物VIIIの体積対質量比は、７ｍＬ/ｇ〜１５ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤と前記化合物VIIIのモル比は、３〜４であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤である場合、前記酸化反応は、塩基の存在の条件の下で行われ、前記塩基と前記化合物VIIIのモル比は、１〜５であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤である場合、前記ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）と前記塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のモル比は、１〜１０であり、前記ジメチルスルホキシド及び前記化合物VIIIのモル比は、１〜５であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤である場合、前記酸化反応の温度は、-７０℃〜-６０℃であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤が、ピリジン三酸化クロム錯体、二クロム酸ピリジニウムまたは１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンジオドキソール-３-（１Ｈ）-オンである場合、前記酸化反応の温度は、０℃〜５０℃であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化反応の時間は、１.５時間〜２.０時間であり、
または、
前記化合物IIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン及びキセノン中の一種または多種であり、
または、
前記化合物IIの製造方法において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤である場合、前記酸化反応は、-７０℃〜-６０℃で、保護ガスの保護がある条件で、ＤＭＳＯ及び有機溶剤から形成された溶液を、塩化オキサリルと有機溶剤から形成された溶液に添加して、０.５時間〜１時間反応させ、また化合物VIIIと有機溶剤から形成された溶液を添加して、０.５時間〜１時間反応させ、また塩基を添加し、酸化反応を行って、前記化合物IIを獲得するステップを使用することを特徴とする請求項６に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項８】
有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉを開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップ（１）と
【化４】
0006463853.tif 000022
有機溶剤において、塩基の存在の条件の下で、化合物ＸIII及び化合物ＸIVを求核置換反応させ、前記化合物ＸＶを獲得するステップ（２）と
【化５】
0006463853.tif 000023
有機溶剤において、化合物ＸＶ及びヒドロキシ保護基を除去する試薬に対してヒドロキシ保護基を除去する反応を行い、ペフカルシトール（ｐｅｆｃａｌｃｉｔｏｌ）ＸVIを獲得するステップ（３）と
【化６】
0006463853.tif 000024
を含むことを特徴とするペフカルシトールＸVIの製造方法。
【請求項９】
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記有機溶剤は、芳香族炭化水素系溶剤であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物Ｉの体積対質量比は、２ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記アルミニウム塩触媒は、アルミニウムトリイソプロポキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）、アルミニウムトリ-ｓｅｃ-ブトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｔｒｉ-ｓｅｃ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）及びアルミニウムトリ-ｔ-ブトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｔｒｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）中の一種または多種であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記アルミニウム塩触媒と前記化合物Ｉのモル比は、０.０１〜０.５であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記開環反応の温度は、８０℃〜１５０℃であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記開環反応の時間は、１時間〜１０時間であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、保護気体の存在の条件の下で行われ、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記有機溶剤は、エーテル系溶剤及び/またはアミド系溶剤であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物ＸIIIの体積対質量比は、１ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記塩基は、無機塩基及び/または有機塩基であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記塩基と前記化合物ＸIIIのモル比は、１〜５であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記化合物ＸIVと化合物ＸIIIのモル比は、０.８〜３であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記求核置換反応の温度は、-２０℃〜０℃であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記求核置換反応の時間は、１０分間〜５.０時間であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法は、保護気体の存在の条件の下で行われ、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法は、-２０℃〜-１５℃で、化合物ＸIII及び有機溶剤から形成された混合物を、塩基及び有機溶剤から形成された混合物に添加して、１０分間〜２０分間反応させ、また化合物ＸIV及び有機溶剤から形成された混合物を添加して、反応させて前記化合物ＸＶを獲得するステップを使用し、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記有機溶剤は、エーテル系溶剤であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物ＸＶの体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する試薬は、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）または、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する試薬と前記化合物ＸＶのモル比は、２〜１０であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の温度は、０℃〜５０℃であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の時間は、１時間〜１０時間であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、在保護気体の存在の条件の下で行われることを特徴とする請求項８に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項１０】
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記芳香族炭化水素系溶剤は、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）及びキシレン（ｘｙｌｅｎｅ）中の一種または多種であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物Ｉの体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記アルミニウム塩触媒と前記化合物Ｉのモル比は、０.１〜０.３であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記開環反応の温度は、１００℃〜１２０℃であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法において、前記開環反応の時間は、１時間〜３時間であり、
または、
前記化合物ＸIIIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン及びキセノン中の一種または多種であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記エーテル系溶剤は、テトラヒドロフランであり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記アミド系溶剤は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ, Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物ＸIIIの体積対質量比は、３ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記無機塩基は、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）及びカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）中の一種または多種であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記有機塩基は、ヘキサメチルジアミノリチウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉａｍｉｎｏｌｉｔｈｉｕｍ）、ヘキサメチルジアミノナトリウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉａｍｉｎｏｎａｔｒｉｕｍ）及びヘキサメチルジアミノカリウム中の一種または多種であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記塩基と前記化合物ＸIIIのモル比は、２〜３であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記化合物ＸIVと化合物ＸIIIのモル比は、１〜１.５であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記求核置換反応の温度は、-１５℃〜-５℃であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法において、前記求核置換反応の時間は、３０分間〜６０分間であり、
または、
前記化合物ＸＶの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン及びキセノン中の一種または多種であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記エーテル系溶剤は、テトラヒドロフランであり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物ＸＶの体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇであり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する試薬と前記化合物ＸＶのモル比は、３〜６であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の温度は、３５℃〜４５℃であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の時間は、５時間〜８時間であり、
または、
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、窒素、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン及びキセノン中の一種または多種であることを特徴とする請求項９に記載のポリエン化合物Ｉの製造方法。
【請求項１１】
有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉを開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップ（１）と
【化７】
0006463853.tif 000025
有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物ＸIIIと化合物ＸIVとを求核置換反応させ、前記化合物ＸＶを獲得するステップ（２）とを含み
【化８】
0006463853.tif 000026
ステップ（１）の各反応条件は、請求項８〜請求項１０のいずれか一項に記載の通りであり、ステップ（２）の各反応条件は、請求項８〜請求項１０のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする化合物ＸＶの製造方法。
【請求項１２】
有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉを開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップを含み
【化９】
0006463853.tif 000027
各反応の条件は請求項８〜請求項１０のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする化合物ＸIIIの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年５月２９日に出願された出願番号がＣＮ２０１５１０２９０５６１.４の中国特許出願に対して優先権を主張する。本出願は、当該中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、ポリエン化合物、製造方法及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビタミンＤは、ポリエン構造を有する化合物であり、重要な生理活性を有し、通常のビタミンＤ３は、肝細胞ミトコンドリア中の２５-ヒドロキシラーゼ（２５-ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）の作用の下で、ヒドロキシル化されて２５-ヒドロキシビタミンＤ３ [２５-（ＯＨ）Ｄ３]（２５-ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ３[２５-（ＯＨ）Ｄ３]）に変化され、また腎臓を経てｌ,２５-（ＯＨ）２Ｄ３及び２４,２５-（ＯＨ）２Ｄ３にヒドロキシル化される。１,２５-（ＯＨ）２Ｄ３、即ち、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）は、ビタミンＤ３の生物活性型であり、体内のカルシウム、りんの代謝バランスの維持及び骨の鉱化に重要な役割を果たし、ネフローゼ骨栄養失調、副甲状腺機能の低下、抗ビタミンＤのくる病等の治療に臨床的に使用される。臨床的に前記病変を治療する時、当該ビタミンＤ類縁体が乾癬の治療に有効であることが発見されたが、高カルシウム血症の副作用を引き起こしやすいため、適用が制限されている。
【０００４】
現在、カルシトリオール（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、タカルシトール（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）、カルシポトロール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｏｌ）の三種類の臨床的に乾癬の治療するビタミンＤ３類縁体が存在する。血清カルシウムに対するそれらの有害作用は、研究結果において、まだ明らかにしていない。したがって、治療効果がよりよく、高カルシウム血症の副作用がより少なく、乾癬の治療により臨床価値を有する新しいビタミンＤ類化合物を開発することに、非常に意味がある。
【０００５】
ペフカルシトール（Ｐｅｆｃａｌｃｉｔｏｌ）は、日本中外（Ｃｈｕｇａｉ）製薬より開発された新しい化合物であり、フルオロアミド類縁体（ｆｌｕｏｒｏａｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇ）であり、ペフカルシトールは、マシャカルシフェロール（ｍａｓｈａ ｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）及びカルシトリオールの構造類縁体であり、ビタミンＤ受容体との親和性は、それぞれ３４％、２０％及び１００％であるが、その体内の安定性はマシャカルシフェロールの１４倍であり、抗増殖活性はマシャカルシフェロールの１２倍であるが、カルシウム関連活性はわずかその１７％である。これらの特性は、ペフカルシトールが、より高い選択的な治療能力を有する乾癬候補化合物になるようにする。清潔で効率的なペフカルシトール生産プロセスの開発は、臨床薬の潜在的な需要に満たし、著しい経済効果及び社会効果を有する。
【０００６】
先行技術において、ペフカルシトールの製造は、主に下記の二つの経路を有する。
（１）ＷＯ２００１/９６２９３には、最初にペフカルシトールの合成経路を報告した。
それはステロイド（ｓｔｅｒｏｉｄ）を介して、基本的な分子骨格を構築し、また光照射によって開環（ｌｉｇｈｔ ｏｐｅｎ ｌｏｏｐ）して生成物を獲得し、具体的な合成経路は、下記のようであり
【化１】
0006463853.tif 000002
前記方法において、元の発明者は、ステロイドにより基本骨格を構成し、また光照射によって開環してポリエン化合物１を獲得し、最終的にペフカルシトール及びその類縁体を獲得する（文献Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６（２００６）３３２３-３３２９を参照）。
【０００７】
当該経路のステップは短いが、ステロイド開環の重要なステップの収率が低く、一般的に３０〜４０％しかない。この合成方法は、先にステロイド反応を利用して基本的な分子骨格を構成するが、ステロイド反応は発酵させる必要があり、工程の制御が難しく、生成物の品質も高くない。そして、この合成方法にて基本的な分子骨格を獲得した後、また光照射によって開環して生成物を獲得するが、光照射反応は特殊な反応装置が必要であり、制御ポイントが多くて、工程に対する要求が厳しく、反応容量が大きいではなく、不純物精製が困難であり、大規模的に製品を製造することに役に立たない。
【０００８】
要約すると、当該経路は短いが、反応装置に対し、反応条件が厳しく要求され、大規模的に生産することが難しく、反応転化率が低く、収率が低く、またそのコストが高く、ステロイド反応及び光照射による開環反応の制御が難しく、光照射による不純物の精製が困難であり、大規模的に迅速に製造すること困難であるため、生産を拡大することは適切ではない。
【０００９】
（２）日本中外製薬の研究員が２００６年に特許経路：ＥＰ１９５５９９９Ａ１を申請し、当該特許は、パラジウム触媒合成プロセスをデザインし、臭化エチル中間体及びエンニーン中間体を介してパラジウム触媒の作用の下で標的分子を構成することを報告して、これは、ビタミンＤ類縁体の全合成中の一つの有効な方法であり、具体的な合成経路は以下の通りである
【化２】
0006463853.tif 000003
【００１０】
前記方法において、元の発明者は、臭化エチル中間体３及びエンニーン中間体４を介して、パラジウム触媒の作用の下で標的分子を構成し、これは、ビタミンＤ類縁体の全合成中の一つの有効な方法であるが、ｔｒｏｓｔ反応自体の収率は高くなく、わずか５８.３％であり、同時に、反応条件は厳しく、特別な設備が必要であり、原料が比較的に高く、後処理が煩雑であり、当該経路の総収率はわずか４３.７％である。したがって、この方法も大量に生産することに適切ではない。触媒の介入された反応過程においても、排除、再配置等の副産物が発生し易く、貴金属触媒パラジウムの使用は、コストを増加させると同時に最終的に製品の品質にも影響を与え、ＩＣＨ品質研究の要求に沿って、重金属の残留の制限を厳しく管理する必要があることで、工程の難しさを増やす。
【００１１】
要約すると、ステロイドにて基本骨格を構成し、また光照射によって開環して生成物を獲得するか、または臭化エチル中間体及びエンニーン中間体を介してパラジウム触媒の作用の下で標的分子を構成するかは、すべて理想的にペフカルシトールを獲得することができない。したがって、本技術分野では前記技術的課題を解決するための新しいペフカルシトールの製造方法が必要されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術のペフカルシトール製造方法における重要なステップが難しく、ステップが煩雑であり、貴金属触媒を使用し、操作が危険であり、環境汚染が深刻であり、収率が低く、工業化生産に適応されていない等の欠点を克服するために、ポリエン化合物、その製造方法及びその応用を提供する。本発明の製造方法は、二つの重要な中間体（化合物II及び化合物III）とも大規模に製造することができ、収束的合成（Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の方法を使用することにより、生産サイクルを短縮することができ、両方のフラグメントの品質を制御することができ、カップリング反応させて獲得した製品の純度がよく、著しい副産物がなく、重金属に関わらず、生成物の品質及びコストの制御に役に立ち、操作が簡単であり、反応条件がやさしく、反応転化率が高く、収率が高く、副産物が少なく、製造された製品の純度が高く、生産コストが低く、後処理が簡単であることで、工業化生産に適応される。
【００１３】
本発明は、下記のような構造で示されるポリエン化合物Ｉを提供するし
【化３】
0006463853.tif 000004
本発明において、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）を表す。
【００１４】
本発明は、さらに塩基の作用の下で、有機溶剤において、化合物II及び化合物IIIをウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応させ、ポリエン化合物Ｉを獲得するステップを含む前記ポリエン化合物Ｉの製造方法を提供する
【化４】
0006463853.tif 000005
【００１５】
本発明において、前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、本技術分野における当該ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応の従来の方法であることができ、本発明において、特に以下の反応方法及び条件が好ましい。
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、好ましくは、前記有機溶剤は、エーテル系溶剤であり、前記エーテル系溶剤は、好ましくはテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、メチルテトラヒドロフラン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）及びメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）中の一種または多種であり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１６】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記有機溶剤と前記化合物IIの体積対質量比は、好ましくは５ｍＬ/ｇ〜５０ｍＬ/ｇであり、さらに好ましくは１５ｍＬ/ｇ〜５０ｍＬ/ｇである。
【００１７】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記塩基は、好ましくは有機塩基であり、前記有機塩基は、好ましくはブチルリチウム（ｂｕｔｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ、ＮａＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジアミノカリウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ ｄｉａｍｉｎｏ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、ＫＨＭＤＳ）及びリチウムジイソプロピルアミン（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）中の一種または多種であり、さらに好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジアミノカリウム（ＫＨＭＤＳ）及びナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）中の一種または多種である。
【００１８】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記塩基と前記化合物IIのモル比は、好ましくは０.８〜１.５であり、さらに好ましくは０.９〜１.３である。
【００１９】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記化合物IIIと化合物IIのモル比は、好ましくは０.８〜１.５であり、さらに好ましくは１〜１.３である。
【００２０】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法において、前記ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応の温度は、好ましくは-８０℃〜-５０℃であり、さらに好ましくは-７０℃〜-６０℃である。
【００２１】
前記ポリエン化合物Ｉの製造において、前記ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に化合物IIの消失の時を反応を終点とし、前記ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応の時間は、好ましくは０.５時間〜５.０時間であり、さらに好ましくは１.５時間〜２.０時間である。
【００２２】
前記ポリエン化合物Ｉの製造において、前記化合物IIIは、文献Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ., １９８６, ３０９８-３１０８に記載された方法を参照し、下記の式に示されるＳ-カルボン６（Ｓ-ｃａｒｖｏｎｅ６）を出発原料とし、過剰なステップにて重要な中間体７を製造し、当該原料はシス-トランス異性、還元、塩素化、置換反応にて調整され、その反応式は以下のようである
【化５】
0006463853.tif 000006
【００２３】
本発明前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、好ましくは保護気体の存在の条件の下で行われ、前記ポリエン化合物Ｉの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、好ましくは窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、ネオンガス、クリプトンガス及びキセノンガス中の一種または多種であり、さらに好ましくは窒素ガス及び/またはアルゴンガスである。
【００２４】
本発明前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、好ましくは無水の条件の下で行われ、前記無水の条件は、本技術分野における従来の無水反応の操作条件を使用することができる。前記有機溶剤は、好ましくは無水処理された有機溶剤である。
【００２５】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、好ましくはステップ１またはステップ２を使用し、
ステップ１は、-６０℃〜-７０℃で、保護気体の保護の下で、化合物IIIと有機溶剤IIから形成された溶液に塩基を添加して、１０分間〜３０分間反応させ、また化合物IIと有機溶剤から形成された混合物を添加して、ウィッティヒ反応させてポリエン化合物Ｉを獲得することである。前記添加の方式は、好ましくは滴下であり、前記滴下の速度は、反応系の温度を-６０℃以下に制御するのを基準にする。前記有機溶剤は、好ましくは本技術分野における従来の無水処理された有機溶剤である。
【００２６】
ステップ２は、-６０℃〜-７０℃で、保護気体の保護の下で、化合物II、III及び有機溶剤から形成された溶液に塩基を添加して、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ-Ｈｏｒｎｅｒ）反応させてポリエン化合物Ｉを獲得することである。前記添加の方式は、好ましくは滴下であり、前記滴下の速度は、反応系の温度を-６０℃以下に制御するのを基準にする。前記有機溶剤は、好ましくは本技術分野における従来の無水処理された有機溶剤である。
【００２７】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、反応終了後、消光反応させ、抽出し、洗浄し、有機相から有機溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー分離にて精製されたポリエン化合物Ｉを獲得する後処理のステップを含む。前記消光反応で使用される試薬は、好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液である。前記抽出は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記抽出で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤であり、前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）である。前記カラムクロマトグラフィー分離は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記カラムクロマトグラフィー分離で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤とアルカン系溶剤の体積比は、好ましくは１:５〜１:２０であり、さらに好ましくは１:１０〜１:１５である。前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチルであり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタン（Ｎ-ｈｅｐｔａｎｅ）及び/またはＮ-ヘキサン（Ｎ-ｈｅｘａｎｅ）である。
【００２８】
前記ポリエン化合物Ｉの製造方法は、有機溶剤において、化合物VIIIを酸化剤と酸化反応させて前記化合物IIを獲得するステップをさらに含む
【化６】
0006463853.tif 000007
【００２９】
本発明において、前記化合物IIの製造方法は、本技術分野における当該種類の酸化反応の従来の方法を使用することができ、本発明で、特に好ましくは以下の反応方法及び条件を使用する。
前記化合物IIの製造において、前記有機溶剤は、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶剤であり、前記ハロゲン化炭化水素系溶剤は、好ましくは塩素化炭化水素系溶剤であり、前記塩素化炭化水素系溶剤は、好ましくはジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）である。
【００３０】
前記化合物IIの製造において、前記有機溶剤と前記化合物VIIIの体積対質量比は、好ましくは５ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、さらに好ましくは７ｍＬ/ｇ〜１５ｍＬ/ｇである。
【００３１】
前記化合物IIの製造において、前記酸化剤は、好ましくはピリジン三酸化クロム錯体（ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｔｒｉｏｘｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＰＣＣまたはｓａｒｒｅｔ試薬）、二クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ、ＰＤＣ）、１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンジオドキソール-３-（１Ｈ）-オン（１,１,１-ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ-１,１-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,２-ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ-３-(１Ｈ)-ｏｎｅ、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化剤）、次亜塩素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ）、または塩化オキサリル-ジメチルスルホキシド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ-ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）から構成された酸化剤（Ｓｗｅｒｎ酸化剤）である。
【００３２】
前記化合物IIの製造において、前記酸化剤と前記化合物VIIIのモル比は、好ましくは１〜５であり、さらに好ましくは３〜４である。
【００３３】
前記化合物IIの製造において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤（Ｓｗｅｒｎ酸化剤）である場合、前記酸化反応は、好ましくは塩基の存在の条件の下で行われ、前記塩基は、好ましくは有機塩基であり、前記有機塩基は、好ましくはトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、前記塩基と前記化合物VIIIのモル比は、好ましくは１〜５であり、さらに好ましくは３〜５である。前記ジメチルスルホキシドと前記塩化オキサリルのモル比は、好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは１〜３である。前記ジメチルスルホキシドと前記化合物VIIIのモル比は、好ましくは１〜５であり、さらに好ましくは１〜３である。
【００３４】
前記化合物IIの製造において、前記酸化反応の温度は、好ましくは-８０℃〜５０℃である。前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤（Ｓｗｅｒｎ酸化剤）である場合、前記酸化反応の温度は、好ましくは-８０℃〜-５０℃であり、さらに好ましくは-７０℃〜-６０℃である。前記酸化剤が、ピリジン三酸化クロム錯体（ＰＣＣまたはｓａｒｒｅｔ試薬）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンジオドキソール-３-（１Ｈ）-オン（Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化剤）である場合、前記酸化反応の温度は、好ましくは０℃〜５０℃であり、さらに好ましくは１０℃〜３０℃である。
【００３５】
前記化合物IIの製造において、前記酸化反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に化合物VIIIの消失の時を反応を終点とし、前記酸化反応の時間は、好ましくは０.５時間〜５.０時間であり、さらに好ましくは１.５時間〜２.０時間である。
【００３６】
前記化合物IIの製造において、前記酸化剤が、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシドから構成された酸化剤（Ｓｗｅｒｎ酸化剤）である場合、前記酸化反応は、好ましくは-７０℃〜-６０℃で、保護気体の保護の下で、ＤＭＳＯ及び有機溶剤から形成された溶液を、塩化オキサリル及び有機溶剤から形成された溶液に添加し、０.５時間〜１時間反応させ、また化合物VIII及び有機溶剤から形成された溶液を添加し、０.５時間〜１時間反応させ、また塩基を添加し、酸化反応させ、前記化合物IIを獲得するステップを使用する。前記添加方式は、好ましくは滴下であり、前記滴下の速度は、反応系の温度を-６０℃以下に制御するのを基準にする。
【００３７】
本発明において、前記化合物IIの製造方法は、好ましくは保護気体の存在の条件の下で行われ、前記化合物IIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、好ましくは窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、ネオンガス、クリプトンガス及びキセノンガス中の一種または多種であり、さらに好ましくは窒素ガス及び/またはアルゴンガスである。
【００３８】
本発明において、前記化合物IIの製造方法は、好ましくは反応終了後、消光反応させ、抽出し、洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去して前記化合物IIを獲得する後処理のステップを含む。前記消光反応で使用される試薬は、好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液である。前記抽出は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記抽出で使用される溶剤は、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤及びエステル系溶剤中の一種または多種であり、前記ハロゲン化炭化水素系溶剤は、好ましくは塩素化炭化水素系溶剤であり、前記塩素化炭化水素系溶剤は、好ましくはジクロロメタンである。前記エステル系溶剤は、例えば酢酸エチルである。前記エーテル系溶剤は、例えばメチル-ｔ-ブチルエーテルである。
【００３９】
本発明において、化合物IIを製造した後、従来のカラムクロマトグラフィーにより精製してから使用してもよく、またはさらに精製せず、直接に化合物Ｉの製造に使用してもよく、好ましくはさらに精製せず、直接に化合物Ｉの製造に使用する。
【００４０】
化合物IIを製造する方法においての化合物VIIIは、文献ＥＰ１９５５９９９Ａ１に記載した方法を参照して製造することができる
【化７】
0006463853.tif 000008
【００４１】
ここで、化合物VIIの製造は、文献Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００１，６６，６２６-６２９に記載の方法にて製造することができ、具体的な経路は、以下のようである
【化８】
0006463853.tif 000009
【００４２】
本発明において、前記ポリエン化合物Ｉの製造は、好ましくは以下の合成経路を使用する
【化９】
0006463853.tif 000010
【００４３】
本発明は、さらにペフカルシトールＸVIの製造における前記ポリエン化合物Ｉの応用を提供する。ペフカルシトールＸVIの製造方法は、
有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉを開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップ（１）と
【化１０】
0006463853.tif 000011
有機溶剤において、塩基の存在の条件の下で、化合物ＸIII及び化合物ＸIVを求核置換反応させ、前記化合物ＸＶを獲得するステップ（２）と、
【化１１】
0006463853.tif 000012
有機溶剤において、将化合物ＸＶと脱除ヒドロキシ保護基を除去する試薬に対してヒドロキシ保護基を除去する反応を行い、ペフカルシトール（ｐｅｆｃａｌｃｉｔｏｌ）ＸVIを獲得するステップ（３）と、を含む
【化１２】
0006463853.tif 000013
【００４４】
ステップ（１）において、前記化合物ＸIIIの製造方法は、本技術分野における当該種類の開環反応の従来の方法を使用することができ、本発明において、特に好ましくは以下の反応方法及び条件を使用する。
前記化合物ＸIIIの製造において、前記有機溶剤は、好ましくは芳香族炭化水素系溶剤であり、前記芳香族炭化水素系溶剤は、好ましくはベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）及びキシレン（ｘｙｌｅｎｅ）中の一種または多種であり、さらに好ましくはトルエンである。
【００４５】
前記化合物ＸIIIの製造において、前記有機溶剤と前記化合物Ｉの体積対質量比は、好ましくは２ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、さらに好ましくは５ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇである。
【００４６】
前記化合物ＸIIIの製造において、前記アルミニウム塩触媒は、好ましくはアルミニウムトリイソプロポキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）、アルミニウムトリ-ｓｅｃ-ブトキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｔｒｉ-ｓｅｃ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）和トリ-ｔ-ブタノール（ｔｒｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔａｎｏｌ）中の一種または多種であり、さらに好ましくはアルミニウムトリイソプロポキシドである。
【００４７】
前記化合物ＸIIIの製造において、前記アルミニウム塩触媒と前記化合物Ｉのモル比は、好ましくは０.０１〜０.５であり、さらに好ましくは０.１〜０.３である。
【００４８】
前記化合物ＸIIIの製造において、前記開環反応の温度は、好ましくは８０℃〜１５０℃であり、さらに好ましくは１００℃〜１２０℃である。
【００４９】
前記化合物ＸIIIの製造において、前記開環反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に化合物IIの消失の時を反応の終点とし、前記開環反応の時間は、好ましくは１時間〜１０時間であり、さらに好ましくは１時間〜３時間である。
【００５０】
前記化合物ＸIIIの製造において、好ましくは保護気体の存在の条件の下で行われ、前記化合物ＸIIIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、好ましくは窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、ネオンガス、クリプトンガス及びキセノンガスの中の一種または多種であり、さらに好ましくは窒素ガス及び/またはアルゴンガスである。
【００５１】
本発明において、前記化合物ＸIVは、特許ＥＰ１９５５９９９Ａ１に記載の方法により、臭化ブロモアセチル（ｂｒｏｍｏａｃｅｔｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）及びペンタフルオロプロピルアミン（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）が付加されて製造される。
【００５２】
前記化合物ＸIIIの製造方法は、好ましくは反応終了後、溶剤を添加し、アルミニウム塩を除去し、有機相を洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー分離して、精製された化合物ＸIIIを獲得する後処理ステップを含む。前記「溶剤を添加する」中の前記溶剤は、好ましくはアルカン系溶剤であり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタンである。前記「アルミニウム塩を除去」は、好ましくは希硫酸を使用して洗浄し、前記希硫酸の濃度は、好ましくは０.５Ｍ〜２Ｍであり、前記濃度とは、希硫酸のモル量及び希硫酸の総体積比を指す。前記カラムクロマトグラフィー分離で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤とアルカン系溶剤の体積比は、好ましくは１：２０〜１：１であり、さらに好ましくは１：１０〜１：５である。前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチルであり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタンである。
【００５３】
ステップ（２）において、前記化合物ＸＶの製造方法は、本技術分野における当該種類の求核置換反応の従来の方法を使用することができ、本発明において、特に好ましくは以下の反応方法及び条件を使用する。
前記化合物ＸＶの製造において、前記有機溶剤は、好ましくはエーテル系溶剤及び/またはアミド系溶剤であり、前記エーテル系溶剤は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、前記アミド系溶剤は、好ましくはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００５４】
前記化合物ＸＶの製造において、前記有機溶剤と前記化合物ＸIIIの体積対質量比は、好ましくは１ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、さらに好ましくは３ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇである。
【００５５】
前記化合物ＸＶの製造において、前記塩基は、好ましくは無機塩基及び/または有機塩基であり、前記無機塩基は、好ましくは水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）及びカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）中の一種または多種であり、前記有機塩基は、好ましくはヘキサメチルジアミノリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジアミノナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）及びヘキサメチルジアミノカリウム（ＫＨＭＤＳ）中の一種または多種である。
【００５６】
前記化合物ＸＶの製造において、前記塩基と前記化合物ＸIIIのモル比は、好ましくは１〜５であり、さらに好ましくは２〜３である。
【００５７】
前記化合物ＸＶの製造において、前記化合物ＸIVと化合物ＸIIIのモル比は、好ましくは０.８〜３であり、さらに好ましくは１〜１.５である。
【００５８】
前記化合物ＸＶの製造において、前記求核置換反応の温度は、好ましくは-２０℃〜０℃であり、さらに好ましくは-１５℃〜-５℃である。
【００５９】
前記化合物ＸＶの製造において、前記求核置換反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に化合物ＸIIIの消失の時を反応の終点とし、前記求核置換反応の時間は、好ましくは１０分間〜５.０時間であり、さらに好ましくは３０分間〜６０分間である。
【００６０】
前記化合物ＸＶの製造方法は、好ましくは保護気体の存在の条件の下で行われ、前記化合物ＸＶの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、好ましくは窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、ネオンガス、クリプトンガス及びキセノンガスの中の一種または多種であり、さらに好ましくは窒素ガス及び/またはアルゴンガスである。
【００６１】
前記化合物ＸＶの製造方法は、好ましくは-２０℃〜-１５℃で、化合物ＸIII及び有機溶剤から形成された混合物を、塩基及び有機溶剤から形成された混合物に添加し、１０分間〜２０分間反応させ、また化合物ＸIV及び有機溶剤から形成された混合物を添加し、反応させて前記化合物ＸＶを獲得するステップを使用する。前記添加方式は、好ましくは滴下であり、前記滴下の速度は、反応系の温度を-５℃以下に制御するのを基準にする。
【００６２】
前記化合物ＸＶの製造方法は、好ましくは反応終了後、消光反応させ、抽出し、洗浄し、有機相から有機溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー分離にて精製されたポリエン化合物Ｉを獲得する後処理のステップを含む。前記消光反応で使用される試薬は、好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液である。前記抽出は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記抽出で使用される溶剤は、好ましくはアルカン系溶剤であり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタンである。前記カラムクロマトグラフィー分離は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記カラムクロマトグラフィー分離で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤及びアルカン系溶剤の体積比は、好ましくは１：２０〜１：１であり、さらに好ましくは１：８〜１：５である。前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチルであり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタンまたはＮ-ヘキサンである。
【００６３】
ステップ（３）において、前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、本技術分野における当該種類のヒドロキシ保護基を除去する反応の従来の方法を使用することができ、本発明において、特に好ましくは以下の反応方法及び条件を使用する。
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記有機溶剤は、好ましくはエーテル系溶剤であり、前記エーテル系溶剤は、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００６４】
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記有機溶剤と前記化合物ＸＶの体積対質量比は、好ましくは５ｍＬ/ｇ〜２０ｍＬ/ｇであり、さらに好ましくは５ｍＬ/ｇ〜１０ｍＬ/ｇである。
【００６５】
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記ヒドロキシ保護基を除去する試薬は、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフッ化水素酸である。
【００６６】
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記ヒドロキシ保護基を除去する試薬と前記化合物ＸＶのモル比は、好ましくは２〜１０であり、さらに好ましくは３〜６である。
【００６７】
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の温度は、好ましくは０℃〜５０℃であり、さらに好ましくは３５℃〜４５℃である。
【００６８】
前記ペフカルシトールＸVIの製造において、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に化合物ＸＶの消失の時を反応の終点とし、前記ヒドロキシ保護基を除去する反応の時間は、好ましくは１時間〜１０時間であり、さらに好ましくは５時間〜８時間である。
【００６９】
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、好ましくは保護気体の存在の条件の下で行われ、前記ペフカルシトールＸVIの製造方法が、保護気体の存在の条件の下で行われる場合、前記保護気体は、好ましくは窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、ネオンガス、クリプトンガス及びキセノンガス中の一種または多種であり、さらに好ましくは窒素ガス及び/またはアルゴンガスである。
【００７０】
前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、好ましくは反応終了後、抽出し、洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィー精製及び/または再結晶精製し、精製されたペフカルシトールＸVIを獲得する後処理のステップを含む。前記抽出は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記抽出で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤であり、前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチルである。前記カラムクロマトグラフィー分離は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、前記カラムクロマトグラフィー分離で使用される溶剤は、好ましくはエステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤とアルカン系溶剤の体積比は、好ましくは１：１０〜１０：１であり、さらに好ましくは１：２〜２：１である。前記エステル系溶剤は、好ましくは酢酸エチルであり、前記アルカン系溶剤は、好ましくはＮ-ヘプタンである。前記再結晶は、本技術分野における当該種類の操作の従来の方法を使用することができ、再結晶の溶剤は、好ましくはエステル系溶剤とアルカン系溶剤の混合溶剤であり、前記エステル系溶剤及びアルカン系溶剤の体積比は、好ましくは１：１０〜１０：１であり、さらに好ましくは１：２〜２：１である。
【００７１】
本発明は、さらに化合物ＸＶの製造方法を提供し、
有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉに開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップ（１）と
【化１３】
0006463853.tif 000014
有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物ＸIII及び化合物ＸIVに求核置換反応させ、前記化合物ＸＶを獲得するステップ（２）と、を含む
【化１４】
0006463853.tif 000015
【００７２】
ここで、各反応条件はすべてペフカルシトールＸVIの製造方法ステップ（１）及び（２）に記載の通りである。
【００７３】
本発明は、さらに化合物ＸIIIの製造方法を提供し、有機溶剤において、アルミニウム塩触媒の存在の条件の下で、ポリエン化合物Ｉに開環反応させ、前記化合物ＸIIIを獲得するステップを含む
【化１５】
0006463853.tif 000016
【００７４】
ここで、各反応条件は、ペフカルシトールＸVIの製造方法のステップ（１）に記載の通りである。
【００７５】
本発明において、前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、好ましくは以下の合成経路を使用し
【化１６】
0006463853.tif 000017
本発明において、前記ペフカルシトールＸVIの製造方法は、さらに好ましくは以下の合成経路を使用する
【化１７】
0006463853.tif 000018
【００７６】
本技術分野の常識を違反することがない基で、各前記好ましい条件は、任意に組み合わせることができ、本発明の各好ましい実例を得る。
【００７７】
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販から獲得することができる。
【００７８】
本発明において、前記室温とは、環境の温度を指し、２０℃〜２５℃である。
【００７９】
本発明のポジティブな進歩効果というのは、本発明の製造方法は操作が簡単であり、反応条件がやさしく、重金属に関わらず、収率が高く、製造された製品の純度が高く、後処理が簡単であり、工業化生産に適応されることである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
以下では、本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明は記載された実施例の範囲に限定されない。下記実施例において、具体的な条件の実現方法を特定せず、従来の方法及び条件に従って、または製品仕様に従って選択される。
【００８１】
実施例１：化合物IIの製造
【００８２】
１Ｌの三つ口フラスコに１５.７ｍｌの塩化オキサリル及び３００ｍｌの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）を添加し、窒素ガス保護の下で、ドライアイス浴にて降温させ、温度を-６０℃〜-７０℃に制御し、緩やかに２４.５ｍｌのＤＭＳＯ（０.３６ｍｏｌ ３ｅｑ）と２０ｍｌのＤＣＭ混合溶液を滴下し、滴下した後、保温しながら３０ｍｉｎ攪拌し、温度を-６０℃以下に制御し、緩やかに２３.５ｇの原料VIIIと４０ｍｌのＤＣＭ混合溶液を滴下し、滴下した後、保温しながら６０ｍｉｎ攪拌し、温度を-６０℃以下に制御し、緩やかに７５ｍｌのトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を滴下し、滴下した後、自然的に０℃まで昇温させ、ＴＬＣで反応が完了するまで検出し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、消光反応を行い、液体分離し、ＤＣＭで水相を２回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、２４.０ｇの油状物を獲得する。オイルポンプで３時間真空乾燥し、次のステップの反応に直接に使用し、粗収率は１００％である。少量の物質を取って、カラムクロマトグラフィー精製を行い、試料を１ＨＮＭＲに送って検出し、文献ＥＰ１９５５９９９Ａ１の第１７ページの実施例２のデータと一致する。
【００８３】
実施例２：化合物IIの製造
【００８４】
５００ｍＬの三つ口フラスコに１０ｇの原料VIII及び１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、溶解させ、氷浴で降温させ、温度を５℃〜１０℃に制御し、バッチでＰＣＣ酸化剤を添加し、ＴＬＣで原料の転化が完了するまで追跡し、ろ過し、水洗し、乾燥させ、濃縮させ、９.２ｇの油状物を獲得する。オイルポンプで３時間真空乾燥し、次のステップの反応に直接に使用する。
【００８５】
実施例３：化合物Ｉの製造
【００８６】
窒素ガス保護の下で、１.９４ｇの化合物II（１０ｍｍｏｌ １.０ｅｑ）と７.０ｇの化合物III（１２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）を混合させ、３０ｍｌの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、ドライアイス浴にて冷却させ、温度を-６０℃〜-７０℃に制御し、１１ｍｌのヘキサメチルジアミノリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（１.０Ｍ/Ｌ、１２ｍｍｏｌ １.２ｅｑ）を滴下し、反応液は明るい赤色であり、保温しながら９０ｍｉｎ反応させ、途中で退色すると１.０ｍＬのＬｉＨＭＤＳ溶液を添加し、合わせて１２ｍｌを消耗し、ＴＬＣで反応が完了するまで検出し、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、液体分離し、酢酸エチルを２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、１回逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮させ、カラム（Ｎ-ヘプタン：酢酸エチル体積比=１０：１は溶離剤である）を経て、４.７５ｇの泡沫状の粘稠物を獲得し、収率は８５.２％であり、ＨＰＬＣの純度は９５.１％である。
【００８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６.２４（ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.０７（ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, ５.１９（ｍ, １Ｈ）, ４.８８（ｍ, １Ｈ）, ４.３８（ｍ, １Ｈ）, ４.１９（ｍ, １Ｈ），２.９９（ｍ,１Ｈ）, ２.８３（ｍ, １Ｈ）, ２.５０-２.３８（ｍ, ２Ｈ）, ２.２４-２.１５（ｍ, ２Ｈ）, １.９０-１.４０（ｍ, １０Ｈ）, １.３７（ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ） , ０.８５（ｓ, １８Ｈ）, ０.７５（ｓ, ３Ｈ）, ０.０６（ｓ, １２Ｈ）.
【００８８】
実施例４：化合物Ｉの製造
【００８９】
２.００ｇの化合物II（１０.３ｍｍｏｌ １.０ｅｑ）及び７ｇの化合物III（１２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）を混合させ、３０ｍｌの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、ドライアイス浴にて冷却させ、温度を-６０℃〜-７０℃に制御し、１２ｍｌのヘキサメチルジアミノナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）溶液（１.０Ｍ/Ｌ、１２ｍｍｏｌ １.２ｅｑ）を滴下し、反応液は明るい赤色であり、保温しながら９０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣで反応が完了するまで検出し、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、液体分離し、酢酸エチルを２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、１回逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮させ、カラム（Ｎ-ヘプタン：酢酸エチル体積比=１０：１は溶離剤である）を経て、４.６１ｇの油状物を獲得し、収率は８２.６％であり、ＨＰＬＣ純度は９６.３％であり、１ＨＮＭＲデータは実施例３と同じである。
【００９０】
実施例５：化合物Ｉの製造
【００９１】
窒素ガス保護の下で、４.０ｇ（６.９ｍｍｏｌ、１.２５ｅｑ）の化合物IIIを４０ｍｌの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、ドライアイス浴にて冷却させ、温度を-６０℃〜-７０℃に制御し、６.３ｍｌのヘキサメチルジアミノカリウム（ＫＨＭＤＳ）溶液（１.０Ｍ）を滴下し、反応液は赤色である。低温で１０分間攪拌した後、１.１０ｇ（５.７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の化合物IIの１０ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液を滴下し、保温しながら９０ｍｉｎ反応させ、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、液体分離し、酢酸エチルを２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、１回逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮させ、カラム（Ｎ-ヘプタン：酢酸エチル体積比=１０：１は溶離剤である）を経て、得２.６９ｇの泡沫状の粘稠物を獲得し、収率は８４.３％であり、ＨＰＬＣ純度は９４.２％であり、１ＨＮＭＲデータは実施例３と同じである。
【００９２】
実施例６:化合物Ｉの製造
【００９３】
窒素ガス保護の下で、４.０ｇ（６.９ｍｍｏｌ、１.３３ｅｑ）の化合物IIIを４０ｍｌの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、ドライアイス浴にて冷却させ、温度を-４０℃〜-５０℃に制御し、６.９ｍｌのヘキサメチルジアミノリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（１.０Ｍ）を滴下し、反応液は赤色である。低温で１０分間攪拌した後、１.００ｇ（５.１８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の化合物IIの１０ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液を滴下し、保温しながら２時間反応させ、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、液体分離し、酢酸エチルを２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、１回逆抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮させ、カラム（Ｎ-ヘプタン：酢酸エチル体積比=１０：１は溶離剤である）を経て、２.５２ｇの泡沫状の粘稠物を獲得し、収率は８７.１％であり、ＨＰＬＣ純度は９３.０％であり、１ＨＮＭＲデータは実施例３と同じである。
【００９４】
実施例７：化合物ＸIIIの製造
【００９５】
９.０ｇの化合物Ｉを９０ｍｌの無水トルエンに溶解させ、窒素ガス保護の下で、４００ｍｇのアルミニウムトリイソプロポキシドを添加し、１２０℃まで昇温させて１-３時間還流反応させ、ＴＬＣで反応が完了するまで検出した後、室温まで冷却し、３６０ｍｌのＮ-ヘプタンを添加して反応液を希釈し、希硫酸（０.５Ｍ）を添加し、洗浄してアルミニウム塩を除去し、相を分離し、順番にＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水を添加して有機相を洗浄し、乾燥させ、溶離した後、酢酸エチル：Ｎ-ヘプタン（体積比１:１０）系にてカラム精製して、式（ＸIII）に示される７.９ｇの化合物ＸIII、淡黄色泡沫状の固体を獲得し、ＨＰＬＣ純度は９６.７％であり、収率は８８％である。
【００９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６.２１（ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.０７（ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６１（ｔ, １Ｈ）, ５.１５（ｍ, １Ｈ）, ４.８４（ｍ, １Ｈ）, ４.３８（ｍ, ２Ｈ）, ４.１６（ｍ, １Ｈ），２.７８（ｍ,１Ｈ）, ２.４５-２.３０（ｍ, ２Ｈ）, ２.２４-２.１５（ｍ, ２Ｈ）, ２.０４-１.９６（ｍ, １Ｈ）, １.９０-１.６０（ｍ, ６Ｈ）, １.５６-１.４６（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ, ３Ｈ） , ０.８６（ｓ, １８Ｈ）, ０.７６（ｓ, ３Ｈ）, ０.０６（ｓ, １２Ｈ）.
【００９７】
実施例８：化合物ＸIIIの製造
【００９８】
５.０ｇの化合物Ｉを５０ｍｌの無水キシレンに溶解させ、窒素ガス保護の下で、３００ｍｇのアルミニウムトリ-ｓｅｃ-ブトキシドを添加し、１２０℃まで昇温させて１-３時間還流反応させ、ＴＬＣで反応が完了するまで検出した後、室温まで冷却し、２５０ｍｌのＮ-ヘプタンを添加して反応液を希釈し、希硫酸（０.５Ｍ）を添加し、洗浄してアルミニウム塩を除去し、相を分離し、順番にＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水を添加して有機相を洗浄し、乾燥させ、溶離した後、酢酸エチル：Ｎ-ヘプタン（体積比１:１０）系にてカラム精製して、式（ＸIII）に示される４.５ｇの化合物ＸIII、淡黄色泡沫状の固体を獲得し、ＨＰＬＣ純度は９５.２％であり、収率は９０％である。
【００９９】
実施例９：化合物ＸＶの製造
【０１００】
５０ｍＬのフラスコにＮａＨＭＤＳのテトラヒドロフラン溶液（１.０Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護の下で、コールドトラップで-１５℃まで降温し、２.５０ｇの化合物ＸIII（４.４ｍｍｏｌ）及び４ｍＬの再蒸留したＤＭＦからなる溶液を滴下し、１０ｍｉｎ攪拌し、１.３０ｇ化合物ＸIVの４ｍＬのＤＭＦ溶液を滴下し、緩やかに-５℃まで昇温させて３０分間反応させ、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させる。反応系に５０ｍｌのＮ-ヘプタンを添加して希釈し、攪拌して液体分離し、順番に水、塩化ナトリウムにて有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィー（Ｎ-ヘプタン：酢酸エチル体積比=８：１溶離）で精製し、２.８４ｇの油状物を獲得し、ＨＰＬＣ純度は９５％であり、収率は８５％である。１ＨＮＭＲデータは文献ＥＰ１９５５９９９Ａ１第３１ページ実施例２９の記載と一致する。
【０１０１】
実施例１０：ペフカルシトールの製造
【０１０２】
１.７０ｇの化合物ＸＶを１７ｍｌの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、３.４０ｇのテトラブチルアンモニウムフルオライドを添加し、窒素ガス保護の下で、３５℃まで昇温させて５ｈ反応させる。３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液及び３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、攪拌し、液体分離し、酢酸エチルで水相を２回抽出し、有機相を合わせ、それぞれ２０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液、２０ｍＬの塩水で洗浄し、逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて蒸発乾燥させる。酢酸エチル：Ｎ-ヘプタン（体積比＝１：１）系にカラムクロマトグラフィーして精製し、粘稠物を獲得し、結晶化及び精製によりＨＰＬＣ純度９９％以上の白色固体を獲得し、収率は８５％である。製品の１ＨＮＭＲデータは文献ＷＯ０１９６２９３Ａ１第１０８ページの実施例２２の記載と一致する。