(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１Ａ】
0006577570.tif 000195
［式中、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルスルホン、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換された−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであるか；
または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるか；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
の化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が両方ともＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化２Ａ】
0006577570.tif 000196
の構造式を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体を、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
薬剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
インフルエンザの治療に使用するための請求項１に記載の式（ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
次の構造式（Ｉ）
【化３Ａ】
0006577570.tif 000197
［式中、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルスルホン、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換された−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであるか；
または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるか；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
で表される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体を含む、生体サンプルまたは患者でのインフルエンザウイルスの複製を阻止するための医薬組成物。
【請求項８】
追加の治療薬と同時投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の治療薬が、抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、または両方から選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
インフルエンザは、定期的な大規模疾病率および死亡率をもたらす人間集団における高発症率の深刻な公衆衛生問題である。それは、急性の熱病を引き起こす伝染性の高い空気媒介性疾患である。全身症状は、軽度の疲労から呼吸不全および死亡まで重症度が異なる。ＷＨＯによれば、毎年の流行の平均世界的負担は、毎年、約１０億の症例、重症疾患の３百〜５百万の症例および３００，０００〜５００，０００人の死亡であり得る。毎年、インフルエンザウイルスは、人間中を循環し、典型的には全ての年齢群において集団の５〜２０％を冒し、この数字は、主流行中には３０％まで上昇する。重い病気および死亡の率は、６５歳超の人々、２歳未満の子供、および慢性の心臓、肺、腎臓、肝臓血液疾患もしくは代謝病、または免疫系の働きの低下などの、インフルエンザによる合併症のリスク増加に彼らをさらす医学的状態を有する任意の年齢の人々の間で最も高い。死亡は、子供の間ではめったに起こらないが、入院の率は、併発状態の存在または不在に依存して、５歳未満の子供について１０，０００人当たりおおよそ１００〜５００人の範囲である。２４ヶ月未満の年齢の子供の間での入院率は、６５歳超の人々に間で報告されている率に匹敵する。
【０００２】
米国では、毎年のインフルエンザ流行は、おおよそ３０００万人の外来患者訪問をもたらし、毎年１００億ドルの医療費という結果になる。病気および死亡による逸失利益は、毎年１５０億ドル超のコストを表し、毎年のインフルエンザ流行の米国経済的負担は合計８５０億ドルになる。
【０００３】
インフルエンザを引き起こす病原体は、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の系統に属する、マイナスセンスの、単鎖ＲＮＡウイルスである。３つのタイプインフルエンザウイルス：Ａ、ＢおよびＣが存在する。インフルエンザＡウイルスは、哺乳類および鳥類に蔓延することができる、最も一般的な形態である。インフルエンザＡのサブタイプは、表面タンパク質ヘマグルチニン（Ｈ）およびノイラミダーゼ（Ｎ）のタイプで命名されている。１８の異なるヘマグルチニンおよび１１の公知のノイラミダーゼが存在する。人間に見出される現在の季節性インフルエンザウイルスは主として、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２サブタイプである。インフルエンザＢウイルスは通常、人間にのみ見出される。それらは、サブタイプに分けられないが、異なる株へさらに分類することができる。循環するインフルエンザウイルスは、毎年高度に可変であり、インフルエンザＡおよびＢは両方とも、全世界にわたって季節的流行を引き起こす。インフルエンザＣウイルスは、流行を引き起こさない、はるかに穏やかな症状を与える。
【０００４】
全ての３タイプのウイルスは、類似のゲノム構造を有する。ゲノムは、タイプに依存して、９〜１１のタンパク質をエンコードする、８つの体節を含む。インフルエンザＡは、表面タンパク質（ヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミダーゼ（ＮＡ）、ポリメラーゼ複合体（ＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２）、核タンパク質（ＮＰ）、膜タンパク質（Ｍ１およびＭ２）、ならびに他のタンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＥＰ）を含む、１１のタンパク質をエンコードする。３つのインフルエンザウイルスタイプの中で、インフルエンザＡが最高の突然変異率を有する。インフルエンザＢは、Ａよりも遅いが、Ｃよりも速く進化する。分節ゲノムは、遺伝子が異なるウイルス株間で交換することを可能にし、それは、インフルエンザウイルスの新たな変異株を生み出す。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、感染者またはウイルス汚染物質との直接接触によって人間の間で伝播し得る。空気中の懸濁ウイルス小滴の吸入によってもまた感染し得る。それらの小滴は、感染者の咳、くしゃみまたはおしゃべりによって生み出される。季節性インフルエンザは、高熱、咳（通常乾いた）、頭痛、筋肉および関節痛、激しい不快感（体調不良）、咽頭痛ならびに鼻水垂れ鼻の突然の開始によって特徴づけられる。咳は、激しいものであり得るし、２週間以上続き得る。ほとんどの人は、治療を要することなく１週間以内に熱および他の症状から回復する。しかし、インフルエンザは、上に述べられたような高リスクの人々においてとりわけ重症疾患または死亡を引き起こし得る。潜伏期間として知られる、感染から病気までの時間は、約２日である。
【０００６】
疾病および／または病気による深刻な結果を防ぐための最も有効な方法は、ワクチン接種である。安全なおよび有効なワクチンは、利用可能であり、６０年超使用されてきた。健康成人の間では、インフルエンザワクチンは、妥当な防護を提供することができる。しかし、ワクチン接種は、いくつかの限界を伴う。第一に、インフルエンザワクチンは、お年寄りの間では病気を防ぐのにあまり有効ではない可能性があり、そして疾病の重症度ならびに合併症および死亡の発生率を下げるにすぎない可能性がある。さらに、インフルエンザワクチン接種は、循環ウイルスがワクチンウイルスとうまくマッチする場合に最も有効であり、ワクチン接種の成功は、その季節の最も蔓延するウイルスタイプの良好な予測に大きく依存している。現行インフルエンザワクチンへのワクチン誘導免疫反応の寿命の短い性質と相まって、抗原連続変異によるインフルエンザウイルス株の急速なおよび継続的な進化は、季節的に適切な株のワクチン接種が予防のために毎年必要とされることを意味する。
【０００７】
インフルエンザの現行の治療は、直接的な抗ウイルス薬か、インフルエンザ誘発症状から解放する薬かのどちらかを使用する。市場で入手可能な２つのクラスのインフルエンザ抗ウイルス薬：ノイラミダーゼ阻害剤およびＭ２チャンネル阻害剤が存在する。ノイラミダーゼ阻害剤オセルタミビルまたはザナミビルは、インフルエンザの予防および治療のために推奨される第一の抗ウイルス薬である。これらは、インフルエンザタイプＡおよびＢウイルスの両方に対して有効である。これらの抗ウイルス薬への耐性の発現は、季節性インフルエンザの治療中におよび散発的なオセルタミビル耐性２００９  Ｈ１Ｎ１ウイルスにおいて特定されてきたが、公衆衛生影響は、今まで限定されている。アマンタジンおよびリマンタジン（アマンタダン（ａｍａｎｔａｄａｎｅｓ））などの、Ｍ２チャンネル阻害剤は、インフルエンザＡ株に対して活性であるが、インフルエンザＢ株に対しては活性ではない。循環インフルエンザＡウイルスの間でのアダマンタン耐性は、２００３〜２００４年中に始まって世界中に急速に増加した。それ故、アマンタジンおよびリマンタジンは、現在循環しているインフルエンザＡウイルス株の抗ウイルス治療または化学的予防のために推奨されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
２００９年に、新規豚Ｈ１Ｎ１株が、人間、豚、および鳥のＨ１Ｎ１ウイルスからの遺伝子の混ぜ合わせの結果として予期せぬインフルエンザ世界的流行を引き起こした。この過去の世界的流行は、高度に病原性の鳥類Ｈ５Ｎ１株の現在進行中の循環およびＨ７Ｎ９ウイルス（人間−人間伝染に潜在的に適応し得るであろう、中国で単離された、そして４０％の死亡率の深刻な呼吸器系疾患と関連する鳥類起源の新たな再集合体）の最近の出現と共に、新規インフルエンザ株への世界集団の脆弱性を強調した。ワクチン接種は依然として、新たなワクチンが利用可能になる前の期間を橋渡しするために、および深刻なインフルエンザ症例を治療するために、ならびにウイルス抵抗性の問題に立ち向かうために、インフルエンザ感染を制御するための主要な予防戦略のままであるが、抗インフルエンザ薬のより幅広い選択が必要とされる。新たなインフルエンザ抗ウイルス薬の開発はそれ故再び、優先度の高い、そして満たされていない医学的な要求になっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ウイルスインフルエンザ感染の治療のために、またはウイルスインフルエン
ザ感染に抗して使用することができる式（Ｉ）：
【化１Ａ】
0006577570.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ
２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルスルホン、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換された−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであるか；
または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるが；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
の化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体に関する。
【００１０】
好ましくは本発明による化合物は、Ｒ１およびＲ３が両方ともＦである式（Ｉ）に従った化合物である。
【００１１】
本発明による好ましい化合物は、構造式：
【化２】
0006577570.tif 000003
を有する。
【００１２】
本発明の一部はまた、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体を含む医薬組成物である。
【００１３】
医薬組成物はまた、別の抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、または両方のような追加の治療薬を含んでもよい。
【００１４】
本発明にはまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または医薬組成物が属する。
【００１５】
さらに本発明は、インフルエンザの治療に使用するための式（ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または医薬組成物に関する。
【００１６】
だから本発明の一部は、次の
構造式（Ｉ）
【化３Ａ】
0006577570.tif 000004
［式中、Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、
−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ
２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸
エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルスルホン、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換された−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであるか；
または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるか；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
で表される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体
の、生体サンプルまたは患者でのインフルエンザウイルスの複製を阻止するための使用で
ある。
【００１７】
前記使用はまた、追加の治療薬の同時投与であって、前記追加の治療薬が、抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、または両方から選択される同時投与を含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和の脂肪族炭化水素を指す。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有する炭素環を指す。明確にするために、これは、例えば、化合物５におけるようにＣ１またはＣ２橋架けを含んでもよい。
【００２１】
「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから、特にＮおよびＯから選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分的に飽和である分子を指す。前記複素環は、４、５、６または７環原子を有してもよい。特に、前記複素環は、５または６環原子を有してもよい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００２３】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１つもしくは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子錯体を表すために本明細書では用いられる。
【００２４】
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在する能力を指す。
【００２５】
本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与され得る。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。それらは、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を伴って製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために本明細書では用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。
【００２６】
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のための様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられる全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての、有効量の特定の化合物は、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせられて均質混合物になり、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は望ましくは、例えば、経口、直腸、または経皮投与に好適な単一の剤形にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものが使用され得るし；または粉末剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体が使用され得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位剤形を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体が当然用いられる。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含み、それらの添加剤は、有意な悪影響を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得るし、および／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与され得る。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分野において用いられる方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与され得る。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与され得る。
【００２７】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用されるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
【００２８】
感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれ以上のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【００２９】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全般的な身体状態、ならびに個人が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。上述の有効量範囲はそれ故、指針にすぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３０】
スキーム１
化合物１の調製
【化４】
0006577570.tif 000005
スキーム１．試薬および条件（Ｔｓ＝トシル）。ｉ）ＴｓＣｌ、ＴＢＡＨＳ、ＮａＯＨ、トルエン、３ｈ（時間）、ｒｔ（室温）  ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＣＭ、１８ｈ、ｒｔ  ｉｉｉ）ビスピナコラトジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１８ｈ、７５℃  ｉｖ）［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／水、Ｄ、１０分、マイクロ波１００℃  ｖ）ＮａＯＣＨ３／メタノール、ｒｔ。
【００３１】
中間体Ａの調製
【化５】
0006577570.tif 000006
５，７−ジフルオロインドール［３０１８５６−２５−７］（５００ｍｇ、３．２７ミリモル）を、窒素下に攪拌しながらトルエン（８ｍＬ）に添加した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８３ｍｇ、０．２５ミリモル）、引き続きＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、５ｍＬ）を添加し、混合物を激しく攪拌した。トルエン（８ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６５４ｍｇ、３．４３ミリモル）の溶液を添加し、全混合物を３時間攪拌した。余分の量のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を滴加し、全混合物を３時間攪拌した。反応を完了させ、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して白色固体、Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ−  ｍ／ｚ＝３０６．０、Ｒｔ：１．２２分、方法Ａ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ）
【００３２】
中間体Ｂの調製
【化６】
0006577570.tif 000007
Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．６４ｇ、５４．１８ミリモル）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１−トシル−インドール（１６．６５ｇ、５４．１８ミリモル）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和の水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、混合物を５分間攪拌した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン〜ヘプタン／ＤＣＭ  １／１）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−インドールを茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３８５．９、Ｒｔ：１．３７分、方法Ａ．
【００３３】
中間体Ｃの調製
【化７】
0006577570.tif 000008
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−インドール（２ｇ、５．１８ミリモル）、ビス−ピナコラト−ジボロン［２０１７３３−５６−４］（１９７３ｍｇ、７．７７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７９ｍｇ、０．５２ミリモル）およびＫＯＡｃ（１５２５ｍｇ、１５．５４ミリモル）の混合物を、窒素下に７５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗Ｃ、５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドールをさらなる精製なしで次工程に使用した。
【００３４】
中間体Ｄの調製
【化８】
0006577570.tif 000009
エタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２．７６ｇ、１６．５５ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。（＋／−）−シス−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（４．１ｇ、１６．５４８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（８．５６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４９．６４ミリモル）を反応混合物に滴加し、７０℃で１時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に取り上げ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカフラッシュラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９０／１０）によって精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固してＤを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３４２．３；Ｒｔ：０．７５分、方法Ａ．
【００３５】
１の調製
【化９】
0006577570.tif 000010
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のＣ（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）と、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．２３ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム［９５４０８−４５−０］（１５ｍｇ、０．０２３ミリモル）とＫ３ＰＯ４（１４７ｍｇ、０．６９ミリモル）との混合物を、電子レンジ中で１００℃に１０分間加熱した。反応混合物を充填ｃｅｌｉｔｅ（セライト）上で濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物に、周囲温度で２時間、メタノール（２ｍＬ）、およびナトリウムメトキシド（メタノール中３０％、３ｍＬ）を添加した。反応を完了させ、混合物を濃ＨＣｌで中和した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、メタノール中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。画分を集め、溶媒を減圧下で除去して１を得た。
【００３６】
中間体Ｇの調製
【化１０】
0006577570.tif 000011
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（＋／−）−シス−３−（ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸［２２２５３０−３３−８］（９．５１ｇ、３９．０９ミリモル）と、ジフェニルホスホリルアジド（１２．６１ｍＬ、５８．６３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（７．６１ｍＬ、５４．７２ミリモル）との混合物を２時間還流させた。この溶液を室温に達するに任せ、次にピロリジン（９．８１ｍＬ、１１７．２６ミリモル）を添加し、溶液を１時間還流させた。混合物を０℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって単離し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させてＨ、ｔ−ブチル（＋／−）−（シス−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートを白色粉末として得た。
【００３７】
（＋／−）−ｔ−ブチル（シス−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（２３．７７ｇ、７６．３３ミリモル）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、次に真空で乾燥させてＧ、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。
【００３８】
２の調製
【化１１】
0006577570.tif 000012
エタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３ｇ、１７．９７ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。（＋／−）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチル［１２７３３８７−４５−３］（３．６２ｇ、２２．７５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（９．３ｍＬ、５３．９０ミリモル）を滴加し、反応混合物、７０℃で１時間、次に周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し；残留物を水に溶解させ、次にＣＨ２Ｃｌ２と分配させた。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９０／１０）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して（＋／−）３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸エチルおよびメチルの混合物を得た。混合物をさらなる精製なしで次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝２９０．１；Ｒｔ：１．００分、ｍ／ｚ＝３０４．１；Ｒｔ：１．０８分；方法Ａ．
【００３９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（＋／−）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジ−メチルペンタン酸エチルおよびメチル（１ｇ、３．４５ミリモル）とＬｉＯＨ（８２７ｍｇ、３４．５１ミリモル）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下で減容した。沈澱物を濾過によって単離し、水で洗浄し、５０℃で真空で乾燥させて白色固体、（＋／−）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝２７６．１；Ｒｔ：０．５７分、方法Ａ．
【００４０】
【化１２】
0006577570.tif 000013
ジオキサン（１５ｍＬ）中のＣ（１ｇ、２．３１ミリモル）と、（＋／−）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（７８９ｍｇ、２．８６ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）と、Ｋ３ＰＯ４（１４７０ｍｇ、６．９２ミリモル）と水（１．５ｍＬ）との混合物を、１０分間マイクロ波中１００℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗（＋／−）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸をそのまま次工程に使用した。
【００４１】
メタノール（３０ｍＬ）中の（＋／−）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（２．５ｇ、４．５７ミリモル）の混合物を、周囲温度で２時間、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％、３ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃ＨＣｌで中和した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、メタノール中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。最良の画分を集め、プールし、溶媒を減圧下で除去して２を得た。
【００４２】
３の調製
【化１３】
0006577570.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（５ｇ、２３．３ミリモル）とＤＭＡＰ（７．１ｇ、５８．３ミリモル）との混合物を周囲温度で攪拌し、次に１−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２．９ｇ、２３．３ミリモル）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ＥＤＣ（６．７ｇ、３５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクエン酸（５％水性）で洗浄し、有機層を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して（＋／−）−ｔ−ブチル（（シス）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３２３．５；Ｒｔ：０．７５分、方法Ａ．
【００４３】
ｂｏｃ基の除去は、中間体Ｇを調製するための方法におけるように、ジオキサン中のＨＣｌによって進行して（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを与えた。
【００４４】
【化１４】
0006577570.tif 000015
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−［（シス）−３−アミノシクロヘキシル］−１−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド（４．６４ｇ、１５．７ミリモル）および２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（３ｇ、１５．７ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２日間、次に５０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、白色沈澱物を濾過によって単離した。（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドをさらなる精製なしで次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３７７．１；Ｒｔ：１．５８分、方法Ｂ．
【００４５】
【化１５】
0006577570.tif 000016
（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、生成物１および２の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Ｃと反応させた。その後のトシル基脱保護は、生成物１および２の形成において記載されたように行った。
【００４６】
４の調製
【化１６】
0006577570.tif 000017
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（４．７７ｇ、２５ミリモル）を室温で攪拌し、その間にＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＧ（６．１９ｇ、２５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６２ｍＬ、５０ミリモル）との混合物を滴加した。反応物を周囲温度で２日攪拌するに任せた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル：１／１に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉末化して白色固体、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドを得て、真空で乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋ｍ／ｚ＝３６６．１；Ｒｔ：０．８８分、方法Ａ．
【００４７】
【化１７】
0006577570.tif 000018
（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドを、生成物１および２の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Ｃと反応させた。その後のトシル基除去は、生成物１および２の形成において記載されたように行った。
【００４８】
５の調製
【化１８】
0006577570.tif 000019
Ｊ（調製についてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，ＤＯＩ：１０．１０２１／ｊｍ５００７２７５を参照されたい）を、生成物１および２の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Ｃと反応させた。その後のトシル基脱保護は、生成物１および２の形成において記載されたように行った。ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（＋／−）−（トランス）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチル（３４ｍｇ、０．０７９ミリモル）およびＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。集められた画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して５を得た。
【００４９】
６の調製
【化１９】
0006577570.tif 000020
圧力反応器に、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＮＨ３（水性、４ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）、およびＲａｎｅｙ（ラネー）Ｎｉ（１８ｍｇ）を入れた。容器を密封し、雰囲気を除去し、周囲温度で２０分間５バールで水素ガスと置き換え、次に５０℃で９時間１０バールに増やした。反応物を室温に冷却し、圧力を解除した。反応混合物を、充填Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（５−（アミノメｔル）−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドを得て、それをさらなる精製なしで次工程に使用した。
【００５０】
【化２０】
0006577570.tif 000021
ガラス管に、（＋／−）−Ｎ−（（シス）−３−（（５−（アミノメチル）−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５８ミリモル）およびアセチルクロリド（３１μＬ、０．４３ミリモル）を入れた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水、塩水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、分取ＬＣ（シリカ  １５〜４０μｍ、移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／水性ＮＨ３  １００／０／０から９０／１０／１まで）によって精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去し、真空で（５０℃で２４時間）乾燥させて６を白色固体として得た。
【００５１】
【表１】
0006577570.tif 000022
【００５２】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（９）の調製
Ｎ−（（シス）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１）の精製は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％のイソプロピルアミン入りエタノール）によって行った。最良の画分を集め、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（９）を得た。
【００５３】
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１０）の調製
（＋／−）−（トランス）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（５）の精製を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％のイソプロピルアミン入り２−プロパノール）によって行った。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。粗塩を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（１０）を白色固体として得た。
【００５４】
（＋）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメートの調製
【化２１】
0006577570.tif 000023
トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５１．６ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３９．０５６ｍＬ、１８１．０８６ミリモル）を、トルエン（６００ｍＬ）中のシス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（３９ｇ、１６０．２５ミリモル）の攪拌溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で３時間攪拌した。ベンジルアルコール（３３．１６７ｍＬ、３２０．５１ミリモル）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。精製を順相キラル分離（固定相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２ｋｇ、移動相：８０％のヘプタン、２０％のエタノールから８０％のヘプタン、２０％のエタノールまでのグラジエント）によって行って（＋）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ２０  ＋１０．９（ｃ  ０．５２，ＤＭＦ）および（−）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ２０  −１０．９（ｃ  ０．４７，ＤＭＦ）を得た。
【００５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメートの合成
【化２２】
0006577570.tif 000024
メタノール（５５ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート（６．５０ｇ、１８．６５ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．７９ｇ）の混合物を、２５℃で７時間水素雰囲気（５バール）下に攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（３．８８ｇ、１８．０９ミリモル）を得て、それをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝２１５．１；Ｒｔ：０．４０分、方法Ｅ．
【００５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【化２３】
0006577570.tif 000025
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（２．７５ｇ、１２．８３リモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ、１５．３９ミリモル）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２．２５ｇ、１３．４７ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２．７０ｇ、７．８３ミリモル）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３４５．０；Ｒｔ：１．４２分、方法Ｇ．［α］Ｄ２３  −１３１．６（ｃ  ０．３６，ＭｅＯＨ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５７】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１１）の合成
【化２４】
0006577570.tif 000026
工程１．合成５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール
【化２５】
0006577570.tif 000027
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．９４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（７２９ｍｇ、３．２４ミリモル）の溶液を滴加し、結果として生じた懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（５８０ｍｇ、１．９６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）．
【００５８】
工程２．５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６】
0006577570.tif 000028
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５４ｍＬ、２．３５ミリモル）を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（５８０ｍｇ、１．９６ミリモル）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９４ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．３２ｍｇ、０．０２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。２時間攪拌した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．７７ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６４（ｓ，９Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
【００５９】
工程３．５−クロロ−７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２７】
0006577570.tif 000029
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９．９６ｍＬ、１２６．３９ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．１９ｍＬ、７５．８３ミリモル）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５−クロロ−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、２５．２７ミリモル）の脱気溶液に添加した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９２ｇ、２．５２ミリモル）を添加し、混合物を５分間脱気し、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して５−クロロ−７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、１４．４ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，１２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
【００６０】
工程４．３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２８】
0006577570.tif 000030
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５−クロロ−７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．７９ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．３０ｇ、３．７９ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４７ｍｇ、０．３８ミリモル）とリン酸三カリウム（２．４１ｇ、１１．３７ミリモル）との混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して３−（４−（（（１Ｓ＊，３＊Ｒ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、２．２５ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５７８．３；Ｒｔ：１．６４分、方法Ｅ．［α］Ｄ２３  −７５．１（ｃ  ０．２６，ＭｅＯＨ）．
【００６１】
工程５．３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２９】
0006577570.tif 000031
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．７５ｍＬ、３．０１ミリモル）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液にゆっくり添加し、次に濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１９ミリモル）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固し、粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝４７８．１；Ｒｔ：１．２７分、方法Ｅ．［α］Ｄ２３  −５４．９（ｃ  ０．２６，ＭｅＯＨ）．
【００６２】
工程６．５−クロロ−７−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３０】
0006577570.tif 000032
ＨＢＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ミリモル）を、不活性雰囲気下で室温で５分間ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（７５．８ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液に添加した。次に、ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中の３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．５２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３０ミリモル）の溶液を添加し、攪拌を室温で１時間続行した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して５−クロロ−７−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２６ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５９８．２；Ｒｔ：１．４３分、方法Ｅ．
【００６３】
工程７．Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１１）の合成
【化３１】
0006577570.tif 000033
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−７−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を５％の水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、沈澱物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１１）（４５ｍｇ、０．０９ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝４９８．１；Ｒｔ  ２．８６分、方法Ｄ．［α］Ｄ２３  −１５９．３（ｃ  ０．２２，ＭｅＯＨ）．ｍｐ  ２５１．５℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，４Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【００６４】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２】
0006577570.tif 000034
【００６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【化３３】
0006577570.tif 000035
工程１．５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、６．９２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２．８６ｇ、８．３０ミリモル、［α］Ｄ２３  −１３１．６（ｃ  ０．３６，ＭｅＯＨ））、リン酸三カリウム（４．４１ｇ、２０．７７ミリモル）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、０．６９ミリモル）を、不活性雰囲気下でジオキサン（９０ｍＬ）と水（９ｍＬ）との脱気混合物に添加した。混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３．０ｇ、４．８７ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６１６．２；Ｒｔ：１．３８分、方法Ｅ．
【００６６】
工程２．（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンの合成
【化３４】
0006577570.tif 000036
ジオキサン中のＨＣｌ  ４．０Ｍ（３４．１ｍＬ、１３６．４３ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７．０ｇ、１１．３７ミリモル）の溶液にゆっくり添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３．６３ｇ、７．０５ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５１６．２；Ｒｔ：０．９０分、方法Ｅ．［α］Ｄ２３  −８０．９（ｃ  ０．２３，ＭｅＯＨ）．
【００６７】
工程３．Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５】
0006577570.tif 000037
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（５５ｍｇ、０．４３ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中のＨＢＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物に添加し、室温で５分間攪拌した。次に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ミリモル）の溶液を添加し、攪拌を室温で１時間続行した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧濃縮してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．２３ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６２４．２；Ｒｔ：０．９９分、方法Ｅ．
【００６８】
工程４．Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３６】
0006577570.tif 000038
ナトリウムメトキシド（０．６２ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、２．７１ミリモル）を、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．２３ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１２）（４１ｍｇ、０．０９ミリモル）を得た。
【００６９】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１３）およびＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１４）の調製
【化３７】
0006577570.tif 000039
工程１．１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１６０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、０．６２１ミリモル）の溶液を周囲温度で攪拌した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３９μＬ、０．３１ミリモル）の混合物を室温で滴加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応を完了させ、溶媒を減圧下で除去した。残留画分をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。結果として生じた生成物をそのまま次工程に使用した。
【００７０】
工程２．５０ｍＬ丸底フラスコで１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のフェニル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３６ミリモル）と、２，５−ジメチルピロリジン（３３μＬ、０．２７１ミリモル）と、Ｅｔ３Ｎ（３７．７２μＬ、０．２７１ミリモル）とＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ミリモル）との混合物を還流まで加熱し、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製なしで次工程に使用した。
【００７１】
工程３．１００ｍＬフラスコでＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２６６ミリモル）を６０℃で１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中で加熱し、その間に蒸留水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６３．７ｍｇ、２．７ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１時間還流させ、周囲温度で一晩攪拌するに任せた。１，４−ジオキサンを蒸発させ、残留物を２０ｍＬのＣＨ３ＯＨに取り込み、攪拌し、濃ＨＣｌで中和した。溶液を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ３ＯＨ中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固体、Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−シス−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１３）およびＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１４）を得た。
【００７２】
１−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ウレア（１５）の調製
【化３８】
0006577570.tif 000040
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２９１ミリモル）の混合物を室温で攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の３−イソシアナトオキソラン（３３ｍｇ、０．２９１ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応を完了させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製なしで次工程に使用した。その後のトシル基脱保護は、化合物１３および１４についてトシル基を脱保護するための手順に従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％の水性ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固体（１５）を得た。
【００７３】
（シス）−Ｎ１−（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
【化３９】
0006577570.tif 000041
工程１．ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中のベンジル（シス）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート（３．５５ｇ、１２．４７ミリモル）と、２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２９１６．６７４ｍｇ、１２．４７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４．９３ミリモル）との混合物をオートクレーブ中で１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留画分を、ヘプタン〜ジクロロメタングラジエントを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固定、ベンジル（（シス）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝４４６．１；Ｒｔ：１．３６分、方法Ａ．
【化４０】
0006577570.tif 000042
【００７４】
工程２．１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＣ（３５０ｍｇ、０．８０８ミリモル）と、ベンジル（（シス）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９１．３１ｍｇ、０．６１ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５２．６ｍｇ、０．０８ミリモル）とＫ３ＰＯ４（５１４．４ｍｇ、２．４２３ミリモル）との混合物をオートクレーブ中で１００℃に２０分間加熱した。反応を完了させ、混合物を濃縮した。残留画分をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝７１７．２；Ｒｔ：１．５５分、方法Ａ．
【化４１】
0006577570.tif 000043
【００７５】
工程３．ベンジル（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８．６ｇ、８．４ミリモル）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、５０℃でＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加し、攪拌を１２時間続行した。水（５ｍＬ）を添加し、周囲温度で３時間攪拌した。混合物を減圧下で減容し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮してオイル、（シス）−Ｎ１−（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５８３．２；Ｒｔ：１．２９分、方法Ａ．
【００７６】
Ｎ−（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミドの合成に向けての一般的な手順
【化４２】
0006577570.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（シス）−Ｎ１−（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（０．５ｇ、０．８５８ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２６２ｇ、２．１４６ミリモル）との混合物を室温で攪拌し、次に１当量のカルボン酸誘導体を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＥＤＣ（０．２４７ｇ、１．２８７ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ）で洗浄し、有機相を濃縮して粗化合物を得た。
【００７７】
Ｎ−（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミドのトシル基脱保護の例示手順
【化４３】
0006577570.tif 000045
Ｎ−（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）を、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２９０ｍｇ、７．２ミリモル）の溶液、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（水性、１０ｍＬ）で中和し、次に蒸発乾固した。精製は、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ  中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって行った。所望の画分を集め、蒸発乾固して固体、Ｎ−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１６）を得た。
【００７８】
３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸の調製
【化４４】
0006577570.tif 000046
工程１．ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．１５ミリモル）および３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸メチルＨＣｌ（９７３．５ｍｇ、４．９７５ミリモル）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．５８ミリモル）に添加した。混合物をマイクロ波照射下に、封管中１４０℃で４５分間加熱した。反応混合物を氷水中でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望の画分を集め、真空で濃縮して固体、３−（（６−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸メチルを得た。
【００７９】
工程２．その後の鈴木反応およびトシル基脱保護は、１を調製するための方法に従って進行した。
【００８０】
工程３．１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液中の粗３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２３２ミリモル）とＬｉＯＨ（５５．６ｍｇ、２．３２ミリモル）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ３ＣＮ中の０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）によって精製し、引き続き第２精製を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％の水性ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＯＨ）によって行った。所望の画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。エナンチオマー分離は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％のイソプロピルアミン入りエタノール）によって行った。所望の画分を集め、溶媒を減圧下で除去して（Ｓ＊）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１７）および（Ｒ＊）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１８）を得た。
【００８１】
２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（１９）の合成
【化４５】
0006577570.tif 000047
工程１．丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．５ｇ、８．９８ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタンニトリル塩酸塩（１．８５ｇ、１１．３８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６４ｍＬ、２６．９５ミリモル）を反応混合物に滴加し、７０℃で１時間攪拌し、周囲温度で一晩続行した。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００〜９０／１０）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチル−ペンタンニトリルを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝２５７．２；Ｒｔ：１．７６分、方法Ｂ．
【００８２】
【化４６】
0006577570.tif 000048
工程２．１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＣ（７５０ｍｇ、０．８６５ミリモル）と、３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１７３９ｍｇ、４．６１６ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５６．４１ｍｇ、０．０８７ミリモル）とＫ３ＰＯ４（５５１ｍｇ、２．５９６ミリモル）との混合物を、マイクロ波照射下に１２５℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。混合物をデカライト上で濾過し、濾液を塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリルをさらなる精製なしで次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５２８．４；Ｒｔ：２．４７分、方法Ｂ．
【００８３】
【化４７】
0006577570.tif 000049
工程３．２−プロパノール（１．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタンニトリル（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（２４．６ｍｇ、０．３８ミリモル）、臭化亜鉛（２１ｍｇ、０．０９５ミリモル）を添加した。反応混合物を還流で４８時間攪拌した。反応混合物にＨＣｌ（３Ｎ、３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。精製は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％の水性ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ）によって行った。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固体、（１９）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝４１７．４；Ｒｔ：１．５０分、方法Ｂ．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０６（ｓ，９Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝９．８５，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）
【００８４】
７−フルオロ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｃ２）の調製
【化４８】
0006577570.tif 000050
【００８５】
２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリンの調製
一塩化ヨウ素（８．９ｍＬ、ＤＣＭ中の１Ｍ、８．９ミリモル）を、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（０．５ｍＬ、４．４５ミリモル）の溶液に２０分にわたって滴加し、次に混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ）を５℃でゆっくり添加し、有機層を分離し、水性Ｎａ２ＳＯ３、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５〜３５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリンを無色オイルとして得た（０．６６２ｇ、９５％）。
【００８６】
２−フルオロ−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンの調製
ＴＨＦ（９８ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ヨード−４−メチルアニリン（８．６６ｇ、３４．５ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．２１ｇ、１．７２ミリモル）、ヨウ化銅（０．３３ｇ、１．７２ミリモル）およびトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３８ミリモル）の溶液を５分間Ｎ２ガスでパージし、次にトリメチルシリルアセチレン（７．６４ｍＬ、５５．１９ミリモル）を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水／ＮＨ３（３０％水性）、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９５／５まで）によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて２−フルオロ−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（７．４７ｇ、９４％）を得た。
【００８７】
７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドールの調製
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（５．７７ｇ、２４．７６ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（８．３４ｇ、７４．２９ミリモル）の溶液を攪拌し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷／水に注ぎ込み、ＥｔＯＡＣで抽出し、有機層を分離し、水および塩水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜８５／１５）によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール（２．７０ｇ、７３％）を得て、それは放置すると結晶化した。
【００８８】
７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系）（０．８７ｇ、２１．７２ミリモル）を、０℃でＮ２流れでパージされたＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、１８．１ミリモル）の溶液に少しずつ添加し、次に混合物を０℃で３０分間攪拌した。トシルクロリド（３．６２ｇ、１９．０１ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷−水（９０ｍＬ）に注ぎ込み、次に混合物を１０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を抜き出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（５．０８ｇ、９２％）を得た。
【００８９】
３−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドールの調製
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２７ｇ、１２．７５ミリモル）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍＬ）中の７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（４．０７ｇ、１２．７５ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３で処理し、混合物を５分間攪拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から８０／２０まで）によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化させ、濾取し、真空下で乾燥させて３−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（３．３０ｇ、６８％）を淡ベージュ色粉末として得た。
【００９０】
７−フルオロ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｃ２）の調製
ＤＭＥ（１６ｍＬ）中の３−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、１．８３ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７ｇ、２．７５ミリモル）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７５ｇ、０．０９２ミリモル）と酢酸カリウム（０．５４ｇ、５．４９ミリモル）との混合物を５分間Ｎ２流れでパージし、次に攪拌し、１００℃で１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過し、濾液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固し、７−フルオロ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｃ２）、１．２７ｇ、９６％を得た。精製なしで次工程に使用した。
【００９１】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２０）の合成
【化４９】
0006577570.tif 000051
工程１．Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製。ＤＭＥ（１６ｍＬ）中のＣ２（１．２７ｇ、１．７７ミリモル）、Ｄ（０．４３ｇ、１．２７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、２．５４ｍＬ、５．０７ミリモル）の溶液を５分間Ｎ２ガスでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ、ＣＨ２Ｃｌ２との錯体（０．１ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。溶液を２０分間マイクロ波中１００℃に加熱した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２中へ注ぎ出し、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００／０／０から９７／３／０．１まで）によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させてＮ−（（シス）−３−（（５フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドをベージュ色発泡体として得た（０．１４ｇ、１８％）。
【００９２】
工程２．ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中のＮ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２３ミリモル）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０重量％）（０．１３ｍＬ、０．６９ミリモル）の溶液を室温で３０分間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抜き出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．１ｇの粗生成物を得た。精製は、分取ＬＣ（固定相：球状ベアシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＣＨ２Ｃｌ２、２％のＣＨ３ＯＨから０．８％のＮＨ４ＯＨ、９２％のＣＨ２Ｃｌ２、８％のＭｅＯＨまでのグラジエント）によって行った。純粋な画分を集め、濃縮して０．０２５ｇを得た。残留物を一晩アセトニトリル／水  ２／８で凍結乾燥させて２０を白色粉末として得た（０．０２３ｇ、２２％）。
【００９３】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミドの合成に向けての一般的な手順
【化５０】
0006577570.tif 000052
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−カルバメートの調製
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）およびＴＨＦ（２１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２．１４ｇ、１２．８３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（３．３ｇ、１５．４ミリモル）、ジイソプロピエチルアミン（１３．３ｍＬ、７６．９９ミリモル）の溶液を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に取り上げ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾取し、６０℃で真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを白色粉末として得た、３．６７ｇ、８３％。
【００９５】
（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩の調製
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５８．５ｍＬ、２３４．１５ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−カルバメート（３．６７ｇ、１０．６４ミリモル）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を５０℃で減圧濃縮して白色固体（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩、３．３ｇ、９９％を得た。
【００９６】
Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−ピコリンアミドの調製
【化５１】
0006577570.tif 000053
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７ｇ、２．０５ミリモル）と、ピコリン酸（０．３０ｇ、２．４６ミリモル）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ、２．４６ミリモル）と、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．３８ｇ、２．４６ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ、８．２０ミリモル）との混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過によって単離し、５０℃で真空下で乾燥させ、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを白色粉末として得た、０．５０８ｇ、７１％。
【００９７】
【化５２】
0006577570.tif 000054
Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミドは、（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩および５メチル−４−チアゾールカルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【００９８】
【化５３】
0006577570.tif 000055
Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドは、（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩および５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【００９９】
【化５４】
0006577570.tif 000056
Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドは、（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から出発して、Ｎ（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１００】
【化５５】
0006577570.tif 000057
Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミドは、（シス）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン塩酸塩および２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１０１】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２１）の調製
【化５６】
0006577570.tif 000058
工程１．ＤＭＥ（１５ｍＬ）中のＣ２（１．０３ｇ、１．２ミリモル）、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（０．２３ｇ、０．６７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１．３３ｍＬ、２．６７ミリモル）の溶液を５分間Ｎ２ガスでパージし、次にＣＨ２Ｃｌ２とのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ錯体（０．０５５ｇ、０．０６７ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、３０分間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９８／２まで）によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮してＮ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−シクロヘキシル）ピコリンアミドを得た。
【０１０２】
工程２．エタノール（７ｍＬ）中のＮ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（０．３ｇ、０．４９ミリモル）および水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．４３ミリモル）の溶液を室温で５時間攪拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離し、水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。精製は、分取ＬＣ（固定相：シリカ、移動相：９９％のＣＨ２Ｃｌ２、１％のＣＨ３ＯＨ）によって行った。純粋な画分を集め、濃縮して０．０８ｇ、３５％を得た。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、濾過によって単離し、７０℃で真空下で乾燥させて２１を白色粉末として得た、０．０５８ｇ、２６％。
【０１０３】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミドの合成に向けての一般的な手順
【化５７】
0006577570.tif 000059
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの調製
エタノール（５ｍＬ）およびＭｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．４５ｇ、２．３３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノシクロヘキシルカルバメート（０．６ｇ、２．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４１ｍＬ、１４ミリモル）の溶液を攪拌し、８０℃で５時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水に取り上げ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾取し、６０℃で真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを白色粉末として得た、０．７１８ｇ、８３％。
【０１０５】
６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩の調製
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５８．５ｍＬ、２３３．８２ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３．９２ｇ、１０．６３ミリモル）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して白色固体を与え、それを５０℃で減圧下で乾燥させ、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩をベージュ色発泡体として得た、３．３９ｇ、９９％。
【０１０６】
以下の中間体は、Ｎ（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【化５８】
0006577570.tif 000060
【０１０７】
Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドは、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および２−ピコリン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１０８】
【化５９】
0006577570.tif 000061
Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドは、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および２−メチル−５−チアゾールカルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１０９】
【化６０】
0006577570.tif 000062
Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドは、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１１０】
【化６１】
0006577570.tif 000063
Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール−５−カルボキサミドは、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および５−チアゾールカルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１１１】
【化６２】
0006577570.tif 000064
Ｎ−（（シス）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボキサミドは、６−（（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸から出発して、Ｎ−（（シス）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
【０１１２】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドの調製
【化６３】
0006577570.tif 000065
Ｎ−（（シス）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドは、Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミドを調製するためのものと類似の方法を用いて調製し、表題化合物、０．６３０ｇ、９２％を得た。
【０１１３】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２２）の調製
【化６４】
0006577570.tif 000066
表題化合物は、Ｎ−（（シス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２１）を調製するためのものと類似の方法を用いて調製した  ０．０６８ｇ、４３％。
【０１１４】
２３の調製
【化６５】
0006577570.tif 000067
封管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（（シス）−３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、３１４μモル）とヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）［１７３４１６−０５−２］（２７ｍｇ、６２．８μモル）との混合物を９５℃で３時間、次に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。水、塩水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／水性ＮＨ３  １００／０／０から９０／１０／１まで）によって精製して１５６ｍｇの２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロ−６−（（（シス）−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（７６％）を得た。
【０１１５】
工程２．封管中、ＮａＯＨ（３Ｎ水性、０．３９７ｍＬ、１．１９ミリモル）を、室温でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロ−６−（（（シス）−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（１５６ｍｇ、０．２３８ミリモル）の混合物に添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。水、塩水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３によって処理した。有機層をＮａＨＣＯ３で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。アセトンを残留物に添加し、溶媒を真空で蒸発させ、次に高真空下で乾燥（５０℃で３６時間）させて８２ｍｇの２３を真っ白でない固体として得た（６９％）。
【０１１６】
２４の調製
【化６６】
0006577570.tif 000068
工程１．ＤＭＦＤＭＡ（２．８ｍＬ）中の２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロ−６−（（（シス）−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、０．１０８ミリモル）の混合物を１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮した。粗物質をＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）に希釈し、ヒドラジン一水和物（３７μＬ、０．７５９ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３  １００／０／０から９５／５／０．５まで）によって精製して４１ｍｇのＮ−（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドを白色固体として得た（５６％）。
【０１１７】
工程２．封管中、ＫＯＨ（１３ｍｇ；２３６μモル）を、室温でＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１６ｍｇ、２３．６μモル）の混合物に添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。水、塩水、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３  １００／０／０から９５／５／０．５まで）によって精製して７ｍｇの２４（５７％）を得た。
【０１１８】
２５の合成
【化６７】
0006577570.tif 000069
【０１１９】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリルの調製
Ｎ２下のＤＭＥ（１１０ｍＬ）中のトシルメチルイソシアニド（１７．８ｇ、９１．２ミリモル）の溶液を、−５０℃で滴々ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１９．５ｇ、１７４ミリモル）の懸濁液に添加した。ＤＭＥ（１１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（９．５７ｇ、８６．９ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を−５０℃で３０分間攪拌した。次にＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。水およびＡｃＯＨ（おおよそ１０ｍＬ）をｐＨ＝５〜６まで添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製は、分取シリカクロマトグラフィー（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から４０／６０まで）によって行って２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリルを無色オイルとして得た。
【０１２０】
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンニトリルの調製
ｔ−ＢｕＯＫ（１４．５ｇ、１３０ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）１８−クラウン−６（６．２８ｇ、５１．８ミリモル）の溶液に少しずつ添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後ＣＨ３Ｉ（９．７ｍＬ、１５６ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製は、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から０／１００まで）によって行って２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンニトリルを無色オイルとして得た、６ｇ、７８％。
【０１２１】
３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンテ−２−ノエートの調製
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の活性亜鉛（１０．５ｇ、１６１ミリモル）およびメタンスルホン酸（８００μＬ、１２．３ミリモル）の懸濁液を還流で１５分間加熱し、次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンニトリル（４．８ｇ、３２．２ミリモル）を添加した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１０．７ｍＬ、９６．７ミリモル）を４５分にわたって滴加した。混合物を還流で１時間攪拌し、次に室温に冷却し、次にＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。精製は、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から５０／５０まで）によって行って３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンテ−２−エン酸エチルを無色オイルとして得た。
【０１２２】
３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタノエートの調製
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、２９．６ミリモル）を、メタノール（８０ｍＬ）および酢酸（１５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンテ−２−エン酸エチル（２．９４ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で５６時間攪拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、溶媒を真空濃縮した。結果として生じた混合物を、ｐＨ＝１０〜１４までＮａＯＨの溶液（１Ｎ）の添加によって塩基性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。精製は、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０まで）によって行って３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、２．０９ｇ、７０％。
【０１２３】
３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタノエートの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．３３ｇ、１．７４ミリモル）、３−アミノ−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチル（０．５ｇ、２．０９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４５ミリモル）の溶液を攪拌し、７０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に取り上げ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５から７０／３０まで）によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、０．５４４ｇ、７９％。
【０１２４】
３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチルの調製
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中のＦ（０．７９ｇ、１．０１ミリモル）、３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチル（０．２１ｇ、０．５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｍＬ、２．２３ミリモル）の溶液を５分間Ｎ２ガスでパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０５６ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、３０分間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、０．３６３ｇ、５５％。
【０１２５】
３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸（２５）の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、２．７５ミリモル）を、ＴＨＦ／水の混合物（３／１、１２ｍＬ）中の３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸エチル（０．３６３ｇ、０．５５ミリモル）の溶液に添加した。結果として生じた溶液を撹拌し、６０℃で２４時間加熱した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、２．７５ミリモル）を添加し、結果として生じた溶液を６０℃に１８時間加熱した。溶液を室温に冷却した。水を添加し、水層を３Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃで抜き出し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、分取シリカクロマトグラフィー（移動相：９６％のＣＨ２Ｃｌ２、４％のＭｅＯＨ）によって行った。純粋な画分を集め、濃縮して２５、０．０１２ｇ、４．６％を得た。
【０１２６】
１６４の合成
【化６８】
0006577570.tif 000070
ＤＭＥ（１４ｍＬ）中のＣ２（１．１３ｇ、１．５８ミリモル）、Ｊ（０．４１ｇ、１．３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ水性、２．６３ｍＬ、５．２６ミリモル）を、５分間Ｎ２流れでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）：ＣＨ２Ｃｌ２との錯体（０．１１ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して０．４１２ｇ、５１％を得た。
【０１２７】
ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中の（トランス）−３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチル（０．３４ｇ、０．５９ミリモル）および水酸化カリウム（０．３３ｇ、５．８９ミリモル）の溶液を８０℃で４０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ、次にＨＣｌ（３Ｎ水性、１．９６ｍＬ、５．８９ミリモル）を添加した。溶液を室温で５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機層を疎水性フリットで分離し、沈澱物を単離し、アセトンで洗浄し、５０℃で１６時間減圧下で乾燥させた。精製は、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％の水（０．０５％のＴＦＡを含有する）、３５％のＡＣＮから２５％の水（０．０５％のＴＦＡを含有する）、７５％のＡＣＮまでのグラジエント）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて０．０８３ｇを得た。粗生成物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過によって単離し、６０℃で真空下で乾燥させ、白色粉末１６４を、ＴＦＡ塩として得た。キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ２、４０％のイソプロパノール（０．３％のイソプロピルアミン））によるキラル分離。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて２つの画分を得た。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をＫＨＳＯ４（水性１０％×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を濃縮乾固した。粗固体を、一晩アセトニトリル／水  ２／８で凍結乾燥させ、白色粉末、１６５および１６６を得た。
【０１２８】
１６７の合成
【化６９】
0006577570.tif 000071
工程１．ＤＭＥ（１４ｍＬ）中のＣ２（１．２３ｇ、１．５８ミリモル）、３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸エチル（０．４ｇ、１．３１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ水性、２．６３ｍＬ、５．２６ミリモル）の溶液を、５分間Ｎ２ガスでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ＣＨ２Ｃｌ２との錯体（０．１１ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から８０／２０まで）によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して３−（（５−フルオロ−２−（７−フルオロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸エチル０．４８５ｇ、６５％を得た。
【０１２９】
工程２．工程１の生成物に、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．４７ｇ、８．３２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で４０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ、次にＨＣｌ  ３Ｎ（２．７７ｍＬ、８．３２ミリモル）を添加した。溶液を室温で５分間攪拌した。沈澱物を濾取し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空下で乾燥させた。精製は、逆相クロマトグラフィー（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％の水（０．０５％のＴＦＡを含有する）、３５％のＣＡＮから２５％の水（０．０５％のＴＦＡを含有する）、７５％のＣＡＮまでのグラジエント）によって行った。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて０．０７８ｇを得た。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過によって単離し、６０℃で真空下で乾燥させ、１６７を白色粉末として得た、０．０６０ｇ、１８％。キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：９０％のＣＯ２、１０％のＣＨ３ＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））による分離。画分をＫＨＳＯ４  １０％で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、溶媒を蒸発乾固し、固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０／２０）で凍結乾燥させて０．０６２ｇの１６８、および０．０５８ｇの１６９、１３％、ｍ．ｐ．＝ゴム１４４℃、ＯＲ＝−３４，６１°（５８９ｎｍ，ｃ  ０，２７ｗ／ｖ％，ＤＭＦ，２０℃）を得た。
【０１３０】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１７０）の合成
【化７０】
0006577570.tif 000072
【０１３１】
工程１．７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化７１】
0006577570.tif 000073
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．８７ミリモル）を窒素雰囲気下でトルエン（３ｍＬ）に添加した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６３．５ｍｇ、０．１８ミリモル）、引き続きＮａＯＨ（５０％水性、２ｍＬ）を添加し、混合物を激しく攪拌した。次に、トルエン（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３５ｍｇ、２．８１ミリモル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３６０ｍｇ、１．１４ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３１５．０；Ｒｔ：１．０２分、方法Ｅ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３２】
工程２．３−ブロモ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化７２】
0006577570.tif 000074
臭素（０．０５ｍＬ、０．９９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２６０ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液にゆっくり添加し、０℃で３０分間、次に室温で追加の１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、５％の重亜硫酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して３−ブロモ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７６ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３９２．９；Ｒｔ：１．１５分、方法Ｅ．
【０１３３】
工程３．７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化７３】
0006577570.tif 000075
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を１０分間脱気し、次に不活性雰囲気下で３−ブロモ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．０１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７４．９ｍｇ、３．０５ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４．４ｍｇ、０．１０ミリモル）および酢酸カリウム（４４９．２ｍｇ、４．５７ミリモル）、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６８ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝４４１．１；Ｒｔ：１．３２分、方法Ｅ．
【０１３４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【化７４】
0006577570.tif 000076
水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６８ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２３４ｍｇ、０．６８ミリモル）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４．４ｍｇ、０．０６８ミリモル）とリン酸三カリウム（４３４ｍｇ、２．０４ミリモル）との混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射下で１００℃に３０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３２ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６２３．２；Ｒｔ：１．３４分、方法Ｅ．
【０１３５】
工程５．３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化７５】
0006577570.tif 000077
ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ（１．２ｍＬ、４．８ミリモル）を、ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液にゆっくり添加した。結果として生じた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５２３．２；Ｒｔ：０．８３分、方法Ｅ．
【０１３６】
工程６．Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７６】
0006577570.tif 000078
ＨＢＴＵ（５２２ｍｇ、１．３８ミリモル）を、不活性雰囲気下で室温で５分間ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液に添加した。次に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−（４−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３８ミリモル）の溶液を添加し、攪拌を室温で１２時間続行した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧濃縮して粗生成物を与え、それをヘプタン−ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６３１．２；Ｒｔ：１．０９分、方法Ｅ．
【０１３７】
工程７．Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１７０）の合成
【化７７】
0006577570.tif 000079
ナトリウムメトキシド（０．５４ｍＬ  の２５％ｗ／ｖ溶液、２．３８ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１７０）（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）を得た。
【０１３８】
Ｎ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０２）の合成
【化７８】
0006577570.tif 000080
【０１３９】
工程１．Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミンの合成
【化７９】
0006577570.tif 000081
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５８６ｍｇ、３．５１ミリモル）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）中の５，５  ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、３．５１ミリモル）の溶液に添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してＮ１（２クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（２５０ｍｇ、０．９２ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝２７３．０；Ｒｔ：１．７５分、方法Ｄ．
【０１４０】
工程２．Ｎ−（５−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成
【化８０】
0006577570.tif 000082
ＨＢＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ミリモル）を、不活性雰囲気下で室温で５分間ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５８ｍｇ、２．０５ミリモル）の溶液に添加した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（２８０ｍｇ、１．０３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５７ミリモル）の溶液を添加し、攪拌を室温３時間続行した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を与え、それを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ−（５−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９２ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３８１．１；Ｒｔ：０．６３０および０．６５分、方法Ｅ．
【０１４１】
工程３．Ｎ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのシス／トランス混合物の合成
【化８１】
0006577570.tif 000083
５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．６９ミリモル）、Ｎ−（５−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３１６ｍｇ、０．８３ミリモル）、リン酸三カリウム（４４０ｍｇ、２．０８ミリモル）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０７ミリモル）を、不活性雰囲気下で、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）との脱気混合物に添加した。混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６５２．２；Ｒｔ：１．２４分、方法Ｅ．
【０１４２】
工程４．Ｎ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのシス／トランス混合物（２０２）の合成
【化８２】
0006577570.tif 000084
ナトリウムメトキシド（０．８７ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、３．８４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのシス／トランス混合物（２５０ｍｇ、０．３８ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してＮ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのシス／トランス混合物（２０２）（１００ｍｇ、０．１９ミリモルを得た。
【０１４３】
（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の合成
【化８３】
0006577570.tif 000085
【０１４４】
工程１．ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−エンド−ジカルボン酸無水物の合成
【化８４】
0006577570.tif 000086
化合物ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−エンド−ジカルボン酸無水物は、Ｂｉｒｎｅｙ，Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４（１８），５０９１−５０９９に記載されている手順に従って調製した。
【０１４５】
工程２．（＋／−）−（２−エンド，３−エキソ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の合成
【化８５】
0006577570.tif 000087
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−エンド−ジカルボン酸無水物（２．７９ｇ、１６．８３ミリモル）を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（３０．８ｍＬの２５％ｗ／ｗ、１３４．７０ミリモル）に添加し、混合物を室温で３日間、次に４５℃で３時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、残留物を、氷浴中で冷却した水（６０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（１４．０ｍＬの３７％ｗ／ｗ、１６８．３７ミリモル）に添加した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて（＋／−）−（２−エンド，３−エキソ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、７．５６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２４−１．６８（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１４６】
工程３．（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８６】
0006577570.tif 000088
ジフェニルホスホリルアジド（１．７３ｍＬ、８．０４ミリモル）を、トルエン（１５ｍＬ）中の（＋／−）（２−エンド，３−エキソ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１．４５ｇ、７．３１ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３１ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に、ベンジルアルコール（０．７５ｍＬ、７．３１ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で４日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０まで）で溶出して精製して（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ、５．８６ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝３０４．１；Ｒｔ：０．８７分、方法Ｅ．
【０１４７】
工程４．（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８７】
0006577570.tif 000089
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２４８ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７７ｇ、５．８３ミリモル）の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気（５バール）下で室温で２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（９２０ｍｇ、５．４３ミリモル）を得て、それをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝１７０．１；Ｒｔ：０．１３分、方法Ｅ．
【０１４８】
工程５．（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８８】
0006577570.tif 000090
イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中の（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（８６１ｍｇ、５．０８ミリモル）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０２ｇ、６．１０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍＬ、１０．１７ミリモル）との混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（７３９ｍｇ、２．４６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．シグナル，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４９】
工程６．（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８９】
0006577570.tif 000091
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）と（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（７６ｍｇ、０．２５ミリモル）との混合物を室温で１０分間窒素でパージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ミリモル）、リン酸三カリウム（１４７ｍｇ、０．６９ミリモル）およびＸＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６５：３５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（５４ｍｇ、０．０９５ミリモル）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝５７１．２；Ｒｔ：１．４２分、方法Ｅ．
【０１５０】
工程７．（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２１７）の合成
【化９０】
0006577570.tif 000092
ＮａＯＣＨ３（３ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ中の２５％ｗ／ｗ、１３．１２ミリモル）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（３２６ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して（＋／−）−（２−エキソ，３−エンド）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２１７）（１０５ｍｇ、０．２６ミリモル）を得た。
【０１５１】
２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）安息香酸の合成
【化９１】
0006577570.tif 000093
【０１５２】
工程１．２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）安息香酸の合成
【化９２】
0006577570.tif 000094
無水フタル酸（１５ｍｇ、０．０９７ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ１−（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．０９７ミリモル）、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０９７ミリモル）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）−安息香酸（６４ｍｇ、０．０９７）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ＝６６３．９；Ｒｔ：１．６７分、方法Ｇ．
【０１５３】
工程２．２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）安息香酸（２２４）の合成
【化９３】
0006577570.tif 000095
ナトリウムメトキシド（０．２２ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、０．９７ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させられた２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）安息香酸（１２９ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製して２−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）安息香酸（２２４）（５８ｍｇ、０．１１ミリモル）を得た。
【０１５４】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２６）の調製
【化９４】
0006577570.tif 000096
３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５４８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７２ｍＬ、２．７４ミリモル）を室温で無水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中で攪拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．０８５ｍＬ、１．０９ミリモル）を滴加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配させた。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた固体に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を還流で４時間加熱し、次に減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で再構成し、水（４×２５ｍＬ）、引き続き塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．５％の水性ＮＨ４Ａｃ＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を集め、減圧下で減容した。水層を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去してＮ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２６）を得た。
【０１５５】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７）の調製
【化９５】
0006577570.tif 000097
工程１．１，２−ジクロロエタン（３．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５４８ミリモル）およびピリジン（４０μＬ、０．４９ミリモル）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のスルファモイルクロリド（８９μＬ、１．３７ミリモル）の溶液を添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。冷却すると、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次工程に使用した。
【０１５６】
工程２．１００ｍＬのフラスコ中で、Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４１８ミリモル）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中で室温で攪拌し、その間に水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を、おおよそ４時間８０〜９０℃にした。１，４−ジオキサンを蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％の水性ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して固体、２２７を得た。
【０１５７】
３−アセトアミド−Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２８）の調製
【化９６】
0006577570.tif 000098
工程１．Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５４８ミリモル）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製なしで次工程に使用した。
【０１５８】
工程２．トシル基の脱保護は、２２７を調製するための工程２に用いられた方法に従って行った。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．５％の水性ＮＨ４Ａｃ＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を集め、減圧下で減容した。水層を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を蒸発乾固して表題化合物、２２８を固体として得た。
【０１５９】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ペンタン酸（２２９）の調製
【化９７】
0006577570.tif 000099
表題化合物を、２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパンニトリルから出発して３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸（２５）を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１６０】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸（２４２）の調製
【化９８】
0006577570.tif 000100
表題化合物を、２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリルから出発して３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ペンタン酸（２２９）を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１６１】
２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化９９】
0006577570.tif 000101
ｔ−ＢｕＯＫ（４．７４ｇ、４２．３ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（６５ｍＬ）中の２−（チアゾール−２−イル）アセトニトリル（２．１０ｇ、１６．９ミリモル）の溶液に添加した。１８−クラウン−６（０．６７０ｇ、２．５０ミリモル）を混合物に添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、ヨードメタン（２．５７ｍＬ、５０．７ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間、次に室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧濃縮した。残留物を、分取シリカＬＣ（移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント：９０／１０から７０／３０まで）によって精製して１．６４ｇの表題化合物を黄色液体として得た（６４％）。
【０１６２】
３  −（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸（２３７）の調製
【化１００】
0006577570.tif 000102
表題化合物を、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルから出発して３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタン酸（２５）を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１６３】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−４−メチルペンタン酸（２４０）の調製
【化１０１】
0006577570.tif 000103
【０１６４】
中間体Ｅ２の調製
（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１２ｇ、３４ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（１４４ｍＬ）中の化合物Ｅ１（２．３ｇ、２２ミリモル）の混合物に一度に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０まで）によって精製して０．８２ｇの中間体Ｅ２を無色オイルとして得た（２１％）。
【０１６５】
中間体Ｅ３の調製
Ｅｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体Ｅ２（８２０ｍｇ、４．８ミリモル）とＮ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ、６．２ミリモル）との混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から７０／３０まで）によって精製して０．６４ｇのＥ３を無色オイルとして得た（５４％）。
【０１６６】
中間体Ｅ４の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体Ｅ３（６４０ｍｇ、２．６ミリモル）の溶液を、触媒としてＢ（７２１ｍｇ；０．５２ミリモル）を使って５バール下で１８時間水素化した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去して４５７ｍｇのＥ４を灰色固体として得た（９７％、純度８８％）。
【０１６７】
中間体Ｅ５の調製
濃Ｈ２ＳＯ４（０．２７ｍＬ；５．０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の中間体Ｅ４（０．４５７ｇ；２．５０ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１時間３０分加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水性、飽和）中で再構成した。水層をＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２３０ｍｇのＥ５を無色オイルとして得た（４９％）。
【０１６８】
中間体Ｅ６の調製
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３  シアノ−５  フルオロピリジン（０．２３ｇ；１．２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ミリモル）、中間体Ｅ５（０．２３ｇ、１．２ミリモル）を封管中９０℃で１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０から７０／３０まで）によって精製して０．１９５ｇのＥ６を白色固体として得た（４７％）。
【０１６９】
中間体Ｅ７の調製
Ｎ２下に、封管中、ジオキサン（２．４ｍＬ）および蒸留水（０．７５ｍＬ）中のＣ（１４４ｍｇ；０．３３ミリモル）と、Ｅ６（９５ｍｇ；０．２８ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ；０．９７ミリモル）との混合物を５分間Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９ｍｇ、２８μモル）を添加し、反応混合物を２分間Ｎ２で再び脱気した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＤＣＭおよび塩水を反応混合物に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から７０／３０まで）によって精製して７１ｍｇのＥ７を白色固体として得た。
【０１７０】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−４−メチルペンタン酸（２４０）の調製
蒸留水（０．２２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（０．６４ｍＬ）中の中間体Ｅ７（７１ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９８／２／０．２）によって精製して無色オイルを与え、それをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して２８ｍｇを白色固体として得た。この固体をＣＨ３ＣＮに取り上げ、ペンタンで３回洗浄し、ＣＨ３ＣＮを真空で濃縮し、残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させて２５ｍｇの３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−４−メチルペンタン酸（２４０）を白色固体として得た（５０％）。
【０１７１】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルヘプト−６−エン酸２４１の調製
【化１０２】
0006577570.tif 000104
【０１７２】
中間体Ｆ１の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−ペンタナール（３．６８ｇ、３２．８ミリモル）と２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．７７ｇ、３９．４ミリモル）との混合物に、室温でチタン（ＩＶ）エトキシド（９．８ｍＬ、３９．４ミリモル）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。水をＴｉＯ２の全沈澱まで少しずつ添加し、混合物をｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液をデカンテーションし、有機層を水で（１回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９５／５〜７０／３０）によって精製して４．８９ｇのＦ１を無色オイルとして得た（６９％）。
【０１７３】
中間体Ｆ２の調製
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の活性Ｚｎ（１．４１ｇ；２１．６ミリモル）およびメタンスルホン酸（１０７μＬ、１．６５ミリモル）の懸濁液を還流で１５分間加熱し、次に乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｆ１（９３０ｍｇ；４．３２ミリモル）を添加した。次に乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１．４ｍＬ、１３．０ミリモル）を１０分にわたって滴加した。混合物を還流で１時間攪拌し、次に室温に冷却し、次にＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で処理し、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、分取シリカＬＣ（グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０まで）によって精製して６７２ｍｇの中間体Ｆ２を無色オイルとして得た（５１％）。
【０１７４】
中間体Ｆ３／Ｆ３’の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＦ２（６７０ｍｇ；２．２１ミリモル）とＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３Ｍ、２．２ｍＬ、６．６２ミリモル）との混合物を室温で５６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次にＥｔ２Ｏおよびペンタン中で再構成し、溶媒を蒸発させて５１０ｍｇの中間体Ｆ３およびＦ３’（７０／３０）の混合物を無色オイルとして得た（９８％）。
【０１７５】
中間体Ｆ４／Ｆ４’の調製
ＴＨＦ（６．４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３  シアノ−５  フルオロピリジン（４５７ｍｇ、２．３９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ミリモル）、中間体Ｆ３／Ｆ３’（５１０ｍｇ、２．５６ミリモル）を封管中９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、結果として生じた溶液を水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０まで）によって精製して３０４ｍｇの中間体Ｆ４を黄色固体として（３６％）、および７６ｍｇの中間体Ｆ４’を黄色オイルとして（９％）得た。
【０１７６】
中間体Ｆ５の調製
Ｎ２下に、封管中、ジオキサン（６．５ｍＬ）および蒸留水（２ｍＬ）中のＣ（４６２ｍｇ、８２１μモル）と、Ｆ４（２６４ｍｇ、７４６μモル）とＣｓ２ＣＯ３（８５１ｍｇ、２．６１ミリモル）との混合物をＮ２で（２回）脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５２．４ｍｇ、７４．６μモル）を添加し、反応混合物をＮ２で（２回）再び脱気した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水で（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取ＬＣ（シリカ、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から６０／４０まで）によって精製して１８８ｍｇの不純なＦ５を茶色固体として得た。この固体を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から７０／３０まで）によって再び精製して１５３ｍｇのＦ５を黄色発泡体として得た。
【０１７７】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルヘプト−６−エン酸２４１の調製
ＴＨＦ（４．７ｍＬ）および蒸留水（１．６ｍＬ）中のＦ５（１５３ｍｇ、０．２４５ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２．４ｍｇ、１．２２ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。次に残留物をＨＣｌ（水性、１Ｍ）で酸性化し、結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して緑色固体を得た。この固体をジエチルエーテルに希釈した。ペンタンを添加し、結果として生じた沈澱物を濾過し、ペンタンで洗浄し、逆相クロマトグラフィー（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）／ＣＨ３ＣＮ  ７５／２５から３５／６５まで）によって精製して１１ｍｇの２４１を得た（１０％）。
【０１７８】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（２４４）の調製
【化１０３】
0006577570.tif 000105
【０１７９】
中間体Ｈ１の調製
工程１．窒素下に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１８９ｍＬ、１８９ミリモル）を、−７８℃でＴＨＦ（６４ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（１５ｇ、１５８ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を次に３０分攪拌し、ＣＨ３Ｉ（１４．７ｍＬ、２４０ミリモル）を一度に添加し、混合物を室温に一晩でゆっくり温めた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、ＮＨ４Ｃｌ  １０％（２００ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。次に水（１００ｍＬ）を添加して溶液を形成し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して１−メチルシクロペンタンカルボニトリル（１６．８ｇ、黄色オイル）を得て、それを精製なしで次工程に使用した。
【０１８０】
工程２．窒素下に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（３７ｍＬ、３７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１７ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタンカルボニトリル（２．０ｇ、１８ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を添加の終了後−７８℃で１５分攪拌した。ＣＨ３ＯＨ（３７ｍＬ）を−７８℃でゆっくり添加し、反応物を室温に温めた。ＮａＯＨ（１Ｍ）２００ｍＬを添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この混合物をＨＣｌ水性（３Ｍ）中で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド（１．４ｇ、黄色オイル）を得た。
【０１８１】
工程３．ＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド（１．４ｇ、１２ミリモル）、マロン酸（１．０ｇ、９．６ミリモル）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．５ｇ、１９ミリモル）を封管中８０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。Ｈ２ＳＯ４（０．５１ｍＬ、９．６ミリモル）を濾液に添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、水に取り込み、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。有機混合物を捨て、水層をＮａＯＨ（３Ｎ）で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＨ１（０．７５ｇ、無色オイル）を得た。
【０１８２】
中間体Ｈ２の調製
ＴＨＦ（３．９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．９ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３  シアノ−５−フルオロピリジン（０．３ｇ、１．６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９ミリモル）、Ｈ１（０．４７ｇ、２．４ミリモル）を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から７０／３０まで）によって精製して２９５ｍｇのＨ２を無色オイルとして得た（５３％）。
【０１８３】
中間体Ｈ３の調製
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８ｍｇ、０．０８３ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．８ｍＬ）中のＨ２（０．２９５ｇ、０．８３ミリモル）、Ｃ（０．３９ｇ、０．８３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９ミリモル）の脱気溶液に添加し、混合物を９０℃で１時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０まで）によって精製して３２０ｍｇのＨ３をベージュ色固体として得た。
【０１８４】
２４４の調製
ＫＯＨ（２８７ｍｇ；５．１２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（７．４ｍＬ）中のＨ３（３２０ｍｇ；０．５１２ミリモル）の混合物に添加し、混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水中で再構成し、沈澱物の形成まで３ＮのＨＣｌで酸性化した。溶液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してベージュ色固体を与え、それを逆相クロマトグラフィー（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：７５％のＨ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、２５％のＣＨ３ＣＮから３５％のＨ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、６５％のＣＨ３ＣＮまでのグラジエント）によって精製して１３７ｍｇの表題化合物（２４４）を固体として得た（６０％）。キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＣＨ３ＯＨ）による分離は、９８ｍｇの２４５を白色固体として与えた。
【０１８５】
２４６の調製
【化１０４】
0006577570.tif 000106
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中のＨ４（３０．０ｍｇ；６７．８μモル）と、ＨＭＤＳ（２８．８μＬ、０．１３６ミリモル）と、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５．６ｍｇ、０．０８１４ミリモル）と、ＨＯＢＴ（１１．０ｍｇ、０．０８１ミリモル）とＴＥＡ（１４．１μＬ、０．１０２ミリモル）との混合物を室温で１６時間攪拌した。水およびＤＣＭを添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で（２回）抽出した。合わせた有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この残留物を分取シリカＬＣ（移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／水性ＮＨ３９８：２：０．２から９６：４：０．４まで）によって精製して２４６（１２ｍｇ、白色固体、４３％）を得た。
【０１８６】
（トランス）−２−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸（２４７）の調製
【化１０５】
0006577570.tif 000107
【０１８７】
（トランス）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３  シアノ−５−フルオロピリジン（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１０．５ミリモル）、（トランス）−２−アミノ−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル［１４４６４３９−０８−２］（６１６ｍｇ、３．３２ミリモル）を還流で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に溶媒を真空で蒸発させた。水、塩水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を取り出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０まで）によって精製して６００ｍｇの（トランス）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体として得た（８４％）。
【０１８８】
（トランス）−  ２−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
Ｎ２下に、封管中、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）および蒸留水（２．５ｍＬ）中のＣ（２５０ｍｇ、０．３４６ミリモル）と、（トランス）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１７６ｍｇ；０．５１９ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、１．２１ミリモル）との混合物をＮ２で（３回）脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４．３ｍｇ、３４．６μモル）を添加し、反応混合物をＮ２で（３回）再び脱気した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固し、分取ＬＣ（シリカ、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０まで）によって精製して１９６ｍｇの表題化合物を青色固体として得た（９３％）。
【０１８９】
（トランス）−２−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸（２４７）の調製
ＫＯＨ（１０１ｍｇ；１．８０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５．２ｍＬ）中の（トランス）−２−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１６５ｍｇ、０．３６１ミリモル）の混合物に添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。次に蒸留水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．３ｍｇ、０．７２２ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に混合物を５０℃で６時間、次に８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水に取り上げ、ＨＣｌ（水性１Ｎ）をｐＨ＝１まで添加した。結果として生じた沈澱物を濾過して８９ｍｇのベージュ色固体を得た。この固体を、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２から９０／１０まで）によって精製して５５ｍｇの白色固体を得て、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ  ０．０５％を含有する）／ＣＨ３ＣＮ  ６０／４０から０／１００まで）によって精製して２５ｍｇの表題化合物をベージュ色固体として得た（１６％）。
【０１９０】
２４８の調製
【化１０６】
0006577570.tif 000108
キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＣＨ３ＯＨ（０．３％のイソプロピルアミン））による８２ｍｇの６に関するキラル分離は、集めた画分の凍結乾燥後に２９ｍｇの表題化合物を与えた。
【０１９１】
Ｎ−（（シス）−３−（（６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２５０）
【化１０７】
0006577570.tif 000109
封管中、メタンスルホニルクロリド（２６μＬ、０．３３１ミリモル）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（（シス）−３−（（５−（アミノメチル）−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．１６５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８１μＬ、０．５７９ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水、塩水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３  １００／０／０から９０／１０／１まで）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物をアセトンで取り上げ、真空で濃縮し、固体を高真空下で乾燥（５０℃で３６時間）させて５０ｍｇの２５０を真っ白でない固体として得た（５４％）。
【０１９２】
２５１の調製
【化１０８】
0006577570.tif 000110
【０１９３】
Ｋ１の調製
Ｎ２下に、−７８℃で、ＴｉＣｌ４（１０．８μＬ、９８．７ミリモル）を、Ｅ（３４０ｍＬ）中の１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシロキシ）プロペン（２０ｍＬ；９８．７ミリモル）およびプロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５μＬ、９８．７ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を室温に温まるに任せ、水およびＤＣＭを添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してＫ１（７９％）を得た。
【０１９４】
Ｋ２の調製
Ｎ２下に、Ｅｔ３Ｎ（１６．３ｍＬ、１１７ミリモル、１．５当量）を、乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＯ１（２２．３ｇ、７８．１ミリモル）とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．２ｇ、１０２ミリモル、１．３当量）との混合物に添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を還流で２日と６時間加熱した。ＤＣＭおよび水を反応混合物に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から５０／５０まで）によって精製して１６．５ｇのＫ２（６２％）を得た。
【０１９５】
Ｋ３の調製
ＭｅＯＨ（２４５ｍＬ）中のＫ２（１６．５ｇ、５１．７ミリモル）の溶液を、室温で２時間、圧力容器反応器中で触媒としてＰｅａｒｌｍａｎ触媒（７．３６ｇ、５．１７ミリモル）を使って１５バール下に室温で水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。溶媒を真空で蒸発させて１５．５ｇのＫ３を得た。
【０１９６】
Ｋ４の調製
Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２．４−ジクロロフルオロピリミジン（２６３ｍｇ、１．５８ミリモル）、Ｋ３（４９０ｍｇ、１．１３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．５７ミリモル）を８０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。水および塩水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：１００／０／０から９５／５／０．５まで）によって精製して３７３ｍｇのＫ４（７２％）を得た。
【０１９７】
Ｋ５の調製
Ｎ２下に、マイクロ波管中、ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のＣ（５９４ｍｇ、１．１４ミリモル、８３％純度）と、Ｋ４（３７３ｍｇ；０．９４８ミリモル；９２％純度）とＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３２ミリモル）との混合物を５分間Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６７ｍｇ、９４．９μモル）を添加し、反応混合物を２分間Ｎ２で再び脱気した。反応混合物をマイクロ波中１００℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０／２０の混合物でリンスした。濾液を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から６０／４０まで）によって精製して４１９ｍｇのＫ５（５７％）を得た。
【０１９８】
Ｋ６の調製
ＨＮ（ＣＨ３）２（ＴＨＦ中２Ｍ  ０．４０２ｍＬ、０．８０５ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＫ５（４１９ｍｇ、０．５３６ミリモル）、ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１８６ｍＬ、１．３４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）およびＤＣＭを反応混合物に添加した。水層をＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  １００／０／０から９９／１／０．１まで）によって精製して２４０ｍｇのＫ６（６８％）を得た。
【０１９９】
Ｋ７の調製
ＫＯＨ（１０２ｍｇ；１．８２ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＫ６（２４０ｍｇ、０．３６４ミリモル）に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）およびＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）および水（９／１）の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２０７ｍｇのＫ７を得た。
【０２００】
２５１の調製
ギ酸（２ｍＬ）をＫ７（９０ｍｇ；０．１７８ミリモル）に添加し、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。トルエンを添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）／ＭｅＣＮ  ８５／１５から４５／５５までのグラジエント）によって精製した。純粋な画分を集め、真空で濃縮して１０ｍｇの表題化合物を得た。
【０２０１】
３−（（５−シアノ−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸２５５の調製
【化１０９】
0006577570.tif 000111
【０２０２】
中間体Ｑ１の調製
窒素下に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．８ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の［５０２６０９−４８−５］（１．４ｇ、７．６０ミリモル）とＮ−ベンジルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．５ｇ、９．４０ミリモル）との混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から５０：５０まで）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して９６０ｍｇのＱ１（４６％）を無色オイルとして得た。
【０２０３】
Ｑ２の調製
オートクレーブ中、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＱ１（９６０ｍｇ；３．４９ミリモル）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（９７９ｍｇ、０．６９７ミリモル）の溶液を室温で一晩Ｈ２（５バール）の雰囲気下で攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して６７０ｍｇのＱ２を白色固体として得た。
【０２０４】
Ｑ３の調製
ＭｅＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３  シアノ−５  フルオロピリジン（８２０ｍｇ、４．２９ミリモル）、Ｑ２（６７０ｍｇ、３．５８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１２ｍＬ、１７．９ミリモル）を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水中で再構成し、次にＨＣｌ（水性１Ｍ）でｐＨ＝１まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して１．０９ｇのＱ３を茶色固体として得た（８９％）。
【０２０５】
Ｑ４の調製
ＭｅＯＨ（４０１μＬ；９．９０ミリモル）を、ＤＣＭ（３１ｍＬ）中のＱ３（１．０９ｇ；３．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．８２ｇ；４．７８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８９μＬ；５．７４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０まで）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して２５５ｍｇのＱ４（２２％）を無色オイルとして得た。
【０２０６】
２５５の調製
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）中のＱ４（２５５ｍｇ、０．７１７ミリモル）、Ｃ（４０５ｍｇ；０．８６０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７０１ｍｇ、２．１５ミリモル）の溶液を１０分間Ｎ２バブリングによって脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、７１．７μモル）を添加した。結果として生じた混合物を１０分間Ｎ２バブリングによって脱気し、次に９０℃で一晩攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１５３ｍｇ、３．５８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９０：１０）中で再構成し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液の溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  １００：０：０から９０：１０：１まで）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒し、溶媒を真空で除去して茶色オイルを与え、それをトルエンと（２回）共沸蒸留した。固体をＭｅＣＮ中で粉末化し、次に濾過によって単離して６０ｍｇの２５５（１８％）を白色固体として得た。
【０２０７】
２５６の調製
【化１１０】
0006577570.tif 000112
工程１．ニトリル基の還元を、６を調製するための方法と類似の方法を用いて行った。
【０２０８】
工程２．封管中、クロロギ酸エチル（２６．６μＬ、２７９μモル）を、ＤＣＭ（２．７５ｍＬ）中の３−（（５−（アミノメチル）−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸メチル（５５ｍｇ、１２７μモル）と、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、１３μモル）とＥｔ３Ｎ（５３μＬ、３８０μモル）との混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＯＨ（５１ｍｇ、１．２７ミリモル、１０当量）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＯＨ（２０３ｍｇ、５．０６ミリモル、４０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１０８ｍｇ、２．５３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＫＨＳＯ４（水性１０％）およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）８５／１５から５５／４０までのグラジエント）によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、ＭｅＣＮに溶解させ、それに水を添加した。結果として生じた混合物を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。
【０２０９】
（Ｓ）−２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロ−６−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（２５７）の調製
【化１１１】
0006577570.tif 000113
Ｐ１の調製
ＭｅＴＨＦ（６．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（０．５１８ｇ、２．７１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３７ｍＬ、１３．６ミリモル）、［１１２２４５−０９−７］（３１８ｍｇ、２．７１ミリモル）を還流で２０時間加熱した。混合物を蒸発乾固した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５から６０／４０まで）によって精製して０．５ｇのＰ１（６８％）を得た。
【０２１０】
Ｐ２の調製
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．３ｍＬ）中のＣ（４５０ｍｇ、１．６６ミリモル）、Ｐ１（９３６ｍｇ、１．９９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９７ミリモル）の溶液を１０分間Ｎ２バブリングによって脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１６ｍｇ、１６６μモル）を添加した。結果として生じた混合物を１０分間Ｎ２バブリングによって脱気し、次に９０℃で３時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ヘプタン／ＤＣＭ  ５０：５０から１００：０まで）によって精製した。最良の画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して２７４ｍｇのＰ２（３０％）を白色固体を得た。
【０２１１】
２５７の調製
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１７３μＬ）中のＰ２（５０ｍｇ、９２．２μモル）と水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４６１ミリモル）との混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶液を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９０：１０）中で再構成し、真空で濃縮し、分取シリカＬＣ（移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  １００：０：０から９５：５：０．５まで）によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して白色固体を与え、トルエンで（２回）共沸蒸留して２０ｍｇの不純な白色固体を与え、それを逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）／ＭｅＣＮ  ６５：３５から２５：７５まで）によって精製して１０ｍｇの２５７（２８％）を黄色固体として得た。
【０２１２】
Ｎ−（（シス）−３−（（５−（アセトアミドメチル）−６−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２６０）を、化合物６を形成するためのプロセス中に副生物として単離した。
【０２１３】
Ｎ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（２６１）の調製
【化１１２】
0006577570.tif 000114
表題化合物は、Ｆａｍｉｎｇ  Ｚｈｕａｎｌｉ  Ｓｈｅｎｑｉｎｇ（２０１５）、中国特許第１０４５９２０３８号明細書およびＹｉｎｇｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅ（１９９２），９（６），５７−６０に記載されている手順に従ってテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジアミンに変換される、２Ｈ−ピラン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンから出発して、Ｎ−（５−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０２）を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
【０２１４】
Ｎ−（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６２）の調製
【化１１３】
0006577570.tif 000115
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５９）（３５０ｍｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、氷／塩浴中０〜５℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９９５ｍＬ、１Ｍ、０．９９５ミリモル）を添加した。次に混合物を室温に温め、追加の２時間後に、反応を氷／水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ，３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％の水性ＮＨ４Ａｃ＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解させ、減圧濃縮して表題化合物を固体として得た。
【０２１５】
【表２】
0006577570.tif 000116
【０２１６】
【表３】
0006577570.tif 000117
【０２１７】
【表４】
0006577570.tif 000118
【０２１８】
【表５】
0006577570.tif 000119
【０２１９】
【表６】
0006577570.tif 000120
【０２２０】
【表７】
0006577570.tif 000121
【０２２１】
【表８】
0006577570.tif 000122
【０２２２】
【表９】
0006577570.tif 000123
【０２２３】
【表１０】
0006577570.tif 000124
【０２２４】
【表１１】
0006577570.tif 000125
【０２２５】
【表１２】
0006577570.tif 000126
【０２２６】
【表１３】
0006577570.tif 000127
【０２２７】
【表１４】
0006577570.tif 000128
【０２２８】
【表１５】
0006577570.tif 000129
【０２２９】
【表１６】
0006577570.tif 000130
【０２３０】
【表１７】
0006577570.tif 000131
【０２３１】
【表１８】
0006577570.tif 000132
【０２３２】
【表１９】
0006577570.tif 000133
【０２３３】
【表２０】
0006577570.tif 000134
【０２３４】
【表２１】
0006577570.tif 000135
【０２３５】
【表２２】
0006577570.tif 000136
【０２３６】
【表２３】
0006577570.tif 000137
【０２３７】
【表２４】
0006577570.tif 000138
【０２３８】
【表２５】
0006577570.tif 000139
【０２３９】
【表２６】
0006577570.tif 000140
【０２４０】
【表２７】
0006577570.tif 000141
【０２４１】
【表２８】
0006577570.tif 000142
【０２４２】
【表２９】
0006577570.tif 000143
【０２４３】
【表３０】
0006577570.tif 000144
【０２４４】
【表３１】
0006577570.tif 000145
【０２４５】
【表３２】
0006577570.tif 000146
【０２４６】
【表３３】
0006577570.tif 000147
【０２４７】
【表３４】
0006577570.tif 000148
【０２４８】
【表３５】
0006577570.tif 000149
【０２４９】
【表３６】
0006577570.tif 000150
【０２５０】
【表３７】
0006577570.tif 000151
【０２５１】
【表３８】
0006577570.tif 000152
【０２５２】
【表３９】
0006577570.tif 000153
【０２５３】
【表４０】
0006577570.tif 000154
【０２５４】
【表４１】
0006577570.tif 000155
【０２５５】
【表４２】
0006577570.tif 000156
【０２５６】
【表４３】
0006577570.tif 000157
【０２５７】
【表４４】
0006577570.tif 000158
【０２５８】
【表４５】
0006577570.tif 000159
【０２５９】
【表４６】
0006577570.tif 000160
【０２６０】
【表４７】
0006577570.tif 000161
【０２６１】
【表４８】
0006577570.tif 000162
【０２６２】
【表４９】
0006577570.tif 000163
【０２６３】
【表５０】
0006577570.tif 000164
【０２６４】
【表５１】
0006577570.tif 000165
【０２６５】
【表５２】
0006577570.tif 000166
【０２６６】
【表５３】
0006577570.tif 000167
【０２６７】
【表５４】
0006577570.tif 000168
【０２６８】
【表５５】
0006577570.tif 000169
【０２６９】
【表５６】
0006577570.tif 000170
【０２７０】
【表５７】
0006577570.tif 000171
【０２７１】
【表５８】
0006577570.tif 000172
【０２７２】
【表５９】
0006577570.tif 000173
【０２７３】
【表６０】
0006577570.tif 000174
【０２７４】
【表６１】
0006577570.tif 000175
【０２７５】
【表６２】
0006577570.tif 000176
【０２７６】
【表６３】
0006577570.tif 000177
【０２７７】
【表６４】
0006577570.tif 000178
【０２７８】
【表６５】
0006577570.tif 000179
【０２７９】
ある種の化合物については、融点（ＭＰ）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で測定した。融点は、３０℃／分の温度勾配、および４００℃の最高温度で測定した。報告される値は、ピーク値または溶融範囲である。値は、この分析方法と一般に関連している実験の不確かさを伴って得られた。他の化合物については、毛細管法を用いた。
【０２８０】
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１、またはＪＡＳＣＯ  Ｐ−２０００旋光計で測定し、次の通り報告した：［α］°（λ，ｃ  ｇ／１００ｍｌ，溶媒，Ｔ℃）。［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、ｄｍ単位での経路長であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ単位）での試料についてのｇ／１００ｍｌ単位での濃度である。使用される光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、記号Ｄを代わりに用いることがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後に括弧内で常に提供する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それは、ｇ／１００ｍｌであると見なされる）。
【０２８１】
ＮＭＲは、３６０ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３００  機ＮＭＲ、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＮＭＲ機、またはｚグラジエントの逆三重共鳴（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えた、そしてプロトンについて５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００スペクトロメーターのいすれかで実行した。シグナルは、残留溶媒ピークに対して百万当たりの部（ｐｐｍ）で示す。多重度は次の通り示される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｐ、ペンテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔｄ、ダブレットのトリプレットのダブレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ  ｓ．、幅広いシグナル。
【０２８２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０２８３】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２８４】
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表す。データの表において別に明記されていない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合には、付加物の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を持った分子については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法と一般に関連している実験の不確かさを伴って得られた。
【０２８５】
【表６６】
0006577570.tif 000180
【０２８６】
【表６７】
0006577570.tif 000181
【０２８７】
【表６８】
0006577570.tif 000182
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性
化合物のインビトロ抗ウイルス活性を、細胞ベースの抗ウイルスアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、インフルエンザウイルスＡ／台湾／１／８６（Ｈ１Ｎ１）に感染したＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞での細胞変性効果（ＣＰＥ）を化合物の存在下でまたは不在下で監視した。白色３８４ウェルのマイクロタイターアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、ｅｃｈｏ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（エコー液体ハンドラー）（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いる音響滴吐出（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｒｏｐ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ）によって満たした。２百ナノリットルの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。ＭＤＣＫ細胞を、２５，０００または６，０００細胞／ウェルの最終密度でプレートに分配した。次にインフルエンザＡ／台湾／１／８６（Ｈ１Ｎ１）ウイルスを、それぞれ、０．００１または０．０１の感染多重度で添加した。ウェルは容積当たり０．５％のＤＭＳＯを含有する。ウイルス感染および偽感染対照を各試験に含めた。プレートを、５％のＣＯ２中３７℃で培養した。３日のポストウイルス暴露、細胞変性効果を、ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造業者の使用説明書に従って使用してＡＴＰレベルの低下を測定することによって定量化した。ＩＣ５０は、５０％阻害濃度と定義した。並行して、化合物を白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で３日間インキュベートし、ＭＤＣＫ細胞での化合物のインビトロ細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造業者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって測定した。細胞毒性は、ＣＣ５０（細胞生存率の５０％低下を引き起こす濃度）として報告した。
【０２８９】
【表６９】
0006577570.tif 000183
【０２９０】
【表７０】
0006577570.tif 000184
【０２９１】
【表７１】
0006577570.tif 000185
【０２９２】
【表７２】
0006577570.tif 000186
【０２９３】
【表７３】
0006577570.tif 000187
【０２９４】
【表７４】
0006577570.tif 000188
【０２９５】
【表７５】
0006577570.tif 000189
【０２９６】
【表７６】
0006577570.tif 000190
【０２９７】
【表７７】
0006577570.tif 000191
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１Ａ】
0006577570.tif 000192
［式中、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−Ｎ−Ｃ１〜３アルキルスルホンで置換されたＣ３〜８シクロアルキル、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換された−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環であるか；
または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるか；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
の化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体。
［２］
Ｒ１およびＲ３が両方ともＦである、［１］に記載の化合物。
［３］
式
【化２】
0006577570.tif 000193
の構造式を有する［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体を、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［５］
薬剤として使用するための［１］に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または［４］に記載の医薬組成物。
［６］
インフルエンザの治療に使用するための［１］に記載の式（ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または［４］に記載の医薬組成物。
［７］
次の構造式（Ｉ）
【化３Ａ】
0006577570.tif 000194
［式中、
Ｘは、Ｎまたは−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（ジアルキル）もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣであり；
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−アルキルまたはＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり；
Ｒ５は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２またはＨであり；
Ｒ６は、カルボン酸で置換されたＣ１〜８アルキルであるか；
またはカルボン酸、−Ｎ−Ｃ１〜３アルキルスルホンで置換されたＣ３〜８シクロアルキル、もしくはＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換されたＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環であるか；
または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６複素環で置換されたＣ３〜６複素環であるか；
またはＣＯＯＨで置換されたＣ３〜６複素環である］
で表される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体の、生体サンプルまたは患者でのインフルエンザウイルスの複製を阻止するための使用。
［８］
追加の治療薬を同時投与することをさらに含む［７］に記載の使用。
［９］
前記追加の治療薬が、抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、または両方から選択される［８］に記載の使用。