(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)100〜600mg/mlのシクロホスファミドと、
b)エタノールのみからなる溶媒系と、
c)エタノール可溶性酸性化剤と
を含み、
前記シクロホスファミド及び前記エタノール可溶性酸性化剤がエタノールに溶解しており、前記シクロホスファミドが唯一の医薬活性成分である、長期にわたる安定性を有する、実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項２】
前記エタノール可溶性酸性化剤が、有機又は無機酸である、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項３】
前記エタノール可溶性酸性化剤が、クエン酸又は無水クエン酸である、請求項２に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項４】
前記シクロホスファミドの濃度が、200〜550mg/mlである、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項５】
前記シクロホスファミドの濃度が、200又は400mg/mlである、請求項４に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項６】
前記シクロホスファミドが、シクロホスファミド一水和物である、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項７】
前記クエン酸が、0.2〜2.0%W/Vの量で存在する、請求項３に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項８】
前記クエン酸が、0.4〜0.8%W/Vの量で存在する、請求項７に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項９】
前記クエン酸が、0.4〜0.6%W/Vの量で存在する、請求項８に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１０】
塩化物イオンの供給源をさらに含む、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１１】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１２】
前記抗酸化剤が、チオグリセリン、没食子酸プロピル、メチオニン、システイン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１３】
前記抗酸化剤が、チオグリセリンである、請求項１２に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１４】
前記溶液が、5℃の温度で18か月後に、少なくとも95%のシクロホスファミド含有量を維持する、請求項１に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１５】
前記溶液が、5℃の温度で18か月後に、少なくとも97%のシクロホスファミド含有量を維持する、請求項１４に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１６】
a)シクロホスファミドと、
b)エタノールからなる溶媒と、
c)クエン酸と
から本質的に構成され、
前記シクロホスファミド及び前記クエン酸がエタノールに溶解しており、前記シクロホスファミドが唯一の医薬活性成分である、実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１７】
前記クエン酸が、無水クエン酸であり、前記シクロホスファミドが、シクロホスファミド一水和物である、請求項１６に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１８】
シクロホスファミドのクエン酸に対する比が、50:1である、請求項１６に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【請求項１９】
前記組成物におけるシクロホスファミドの濃度が、200又は400mg/mlである、請求項１８に記載の実質的に非水性の液状シクロホスファミド含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善されたシクロホスファミド製剤及びその製造方法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
シクロホスファミドは、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサアザホスホリン-2-オキシド一水和物の一般名であり、ナイトロジェンマスタードに化学的に関連する広く使用されている坑腫瘍薬である。シクロホスファミドは、H.Arnoldらの1962年1月23日に特許登録された（特許文献１）に開示及び特許請求された、環状ホスホン酸エステルアミドのグループの一例である。シクロホスファミドは、商標名CYTOXAN(サイトキサン)で販売されている。ENDOXAN(エンドキサン)及びNEOSAR(ネオサール)は、シクロホスファミドの類似の医薬製剤についての他の商標名である。シクロホスファミド市販品は、シクロホスファミド一水和物の無菌乾燥混合物である。
【０００３】
これらの製品で使用されるシクロホスファミドの結晶形は、単離及び扱いが最も容易である一水和物であり、無水物形も存在する。本明細書で使用される用語「シクロホスファミド」は、結晶形には無関係に原薬を総称し、用語「シクロホスファミド一水和物」は、具体的に、一水和物を指し、用語「無水シクロホスファミド」は、無水物形を指す。無水物形は、約25℃で約20〜30%又はそれ以上の相対湿度に曝されるとき、容易に吸水し、一水和物を形成するため、一水和物形は、製剤加工に好ましい。一水和物は安定であるが、それでもなお、乾燥条件下(例えば、約20%以下の相対湿度)では、一水和物は、この水和の水を失い始め、このことが製造中の安定性を低下し得る。無水物形と一水和物形との間の容易な相互変換が一因となり得る安定性の限界のために、シクロホスファミド製品についての保存温度は、30℃(86°F)を越えないこと、好ましくは約25℃(77°F)で又はこれ以下で保存されることが推奨される。
【０００４】
現在、シクロホスファミドの非経口投与製剤は、シクロホスファミド一水和物の無菌包装された乾燥粉末充填物からなる。無菌粉末は、経口並びに非経口でもよい投与の前に、水又は生理食塩水中に溶解される。溶液それ自体は、調製された後に即座に投与されるが、使い果たされるのに調製後数時間が適している。現在入手可能な乾燥粉末製剤の加工及び/又は保存中に、この製品は、ガラス状及び/又は粘着性の性質を獲得する可能性があり、これが、長時間の溶解時間及び低下した効力を有する望ましくない物質をもたらす。この劣化は、保存時間が延びるとき、又は保存温度範囲の上限を超える場合により顕著である。
【０００５】
好適な水性ビヒクルによる無菌固形物の溶解で用いられる一般的操作は、特に固形物がゆっくりと溶解する場合、容器内で溶液を温め、溶解プロセスを促進させることからなる。シクロホスファミド溶液を簡単に加熱する影響を検討する研究が、（非特許文献１）でD.Brookeらによって報告された。この研究は、水性ビヒクルの添加後に、溶解を容易にするためにシクロホスファミド溶液のバイアルを加温することが、最終的な注射液品の効力を低下し得ることを結論付けた。まとめると、これらの安定性限界及び溶解困難性は、多くの場合、通常の効力よりも弱いシクロホスファミド溶液の臨床的利用をもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第3,018,302号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】American Journal of Hospital Pharmacy、32:44-45(1975)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、医薬剤形に適した効力を維持しながら、改善された溶解特性及び向上された外観を有する液状シクロホスファミド含有組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、長期にわたる安定性を有する、薬学的に許容されるシクロホスファミド含有溶液等のシクロホスファミド含有組成物を含む。この組成物は、a)シクロホスファミド、b)エタノール、及びc)エタノール可溶性酸性化剤を含む。
【００１０】
本発明のいくつかの好ましい態様は、エタノールと、クエン酸、塩化カルシウム二水和物又はこれらの組み合わせ等のさらなる賦形剤とを含む溶媒系を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
上で述べたように、本発明は、薬学的に許容されるシクロホスファミド含有組成物を、好ましくは長期にわたる安定性を有する液体状で含有する。本発明のいくつかの広範な態様は、シクロホスファミド、エタノール、及びエタノール可溶性酸性化剤を含むシクロホスファミド含有組成物を含む。好ましくは、シクロホスファミド含有組成物は、希釈及びそれを必要とする患者への投与の準備が整っている、実質的に非水性の、エタノール性溶液の形態である。
【００１２】
本発明の組成物中に含まれるシクロホスファミドは、シクロホスファミド一水和物、USP又はシクロホスファミド無水物等の分子の薬学的に許容される形態の1つである。
【００１３】
本発明の組成物中に含まれるエタノールは、任意のエタノールでもよく、好ましくはU.S.又は欧州局方の要件を満たすエタノールである。本発明のある特定の態様では、エタノールは無水物である。
【００１４】
本明細書に記載される組成物中に含まれるエタノール可溶性酸性化剤は、いくつかの実施形態では、5.0未満のpKa値を有し得る。多くの態様では、エタノール可溶性酸性化剤は、非経口組成物中の組み入れに好適である有機又は無機酸である。例えば、好適な酸としては、コハク酸、酢酸、乳酸及び酒石酸等の有機酸並びにリン酸、硫酸、塩酸及び硝酸等の無機酸が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの好ましい態様では、組成物中に含まれる酸性化剤は、無水物形態である。1つの特に好ましい酸性化剤は、無水クエン酸である。代替的な態様では、酸性化剤は、限定されないが、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硫酸塩及びHCl系緩衝液等の緩衝液を含む薬学的に許容される緩衝液等の緩衝剤を含むことができる。一般に、組成物中に含まれるエタノール可溶性酸性化剤の量は、IV輸液中で20mg/mlのシクロホスファミド濃度で希釈される場合、溶液のpHを約3〜約4で保持するのに十分な量である。
【００１５】
本発明のいくつかの態様において十分なエタノール可溶性酸性化剤の量は、患者に投与される体積に希釈される前には、組成物の約0.2〜約2%W/Vの範囲であるだろう。いくつかの態様では、酸性化剤の量は、1.0〜1.8%の% W/Vであり、約1.6が好ましい。代替的な態様は、約0.4〜約0.8%W/Vの量、及び約0.4〜約0.6%の%W/Vの量を含む。説明として、これは、組成物中のエタノール可溶性酸性化剤の約1〜約8mg/ml、約2〜約6又は約2〜約4mg/mlの濃度(患者への投与のための希釈前)と等価となり得る。例示の目的で、200mg/mlのシクロホスファミドを含有する組成物は、約4mg/mlのクエン酸を含有することができ、一方400mg/mlのシクロホスファミドを含有する組成物は、約8mg/mlのクエン酸を含有することができる。したがって、エタノール組成物中の薬剤の酸性化剤に対する好適な比は、50mgの薬剤対1mgの酸性化剤でもよい。十分なエタノール可溶性酸性化剤の量は、選択される酸性化剤に応じていくぶん変化し得ることを当業者であれば理解するであろう。必要とされる量は、通常、上述の範囲内にあるが、任意の酸性化剤についての特定量は、当業者によって容易に決定されるであろう。
【００１６】
希釈及び患者への投与の前の本発明の溶液中のシクロホスファミドの濃度は、多くの態様では、約100〜約600mg/ml、又は約250〜約550mg/mlである。他の好ましい実施形態では、シクロホスファミド濃度は、約200、400又は500mg/mlである。本発明のこのような態様は、通常、保存目的のためのものである。当業者であれば理解されるように、高度に濃縮されたアルコール系組成物は、通常、それを必要とする患者へのIV又は非経口投与の前に、相当な希釈を受けるであろう。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明のシクロホスファミド含有溶液は、エタノール可溶性安定剤に加えて、又はエタノール可溶性安定剤の代わりに、塩化物イオンの供給源を含む。含まれる量は、シクロホスファミドに及ぼす所望の長期保存安定化効果を達成するのに十分な量である。多くの実施形態では、安定剤の量は、希釈の準備が整った組成物の約1〜約5mg/mlである。好適な塩化物イオンの供給源は、塩化カルシウム二水和物等の塩化物含有塩を含むものである。代替品としては、塩化コリン及び塩化マグネシウム六無水物が含まれるが、これらに限定されない。代替品は、当業者には明らかであろう。
【００１８】
薬学的に許容されるシクロホスファミド含有溶液は、例えば、チオグリセリン、没食子酸プロピル、メチオニン、システイン及びこれらの組み合わせ等の抗酸化剤も含むことができる。チオグリセリンは、好ましい抗酸化剤である。本発明の組成物中の抗酸化剤の有用な濃度は、約1〜約8mg/mlの範囲でもよい。
【００１９】
シクロホスファミド含有組成物、すなわち、本明細書に記載される溶液は、著しく改善された保存可能期間を有する。本発明のある特定の態様では、シクロホスファミド含有溶液は、約5℃の温度において約18か月後に、少なくとも約90%又は約95%、代替的に、少なくとも約97%のシクロホスファミド含有量を維持する。これらの利点に加えて、本明細書で主張される組成物は、本発明の液状製剤が、30分の溶解時間を必要とせず、シクロホスファミドを含有するバイアル中で、又は注入バッグに、20mg/mlの濃度に直接希釈することができるために、現在の市販品と区別することができる。
【００２０】
本発明のいくつかの代替的な態様における本発明の組成物は、プロピレングリコール等の補足の可溶化剤を約5〜約30%v/vの量で含むことができる。これらの代替的な態様では、希釈の準備が整った組成物中のエタノールの量は、少なくとも約70%v/v又は約80%v/vであるだろう。本発明のこの態様による1つの好適な溶媒系は、約70%のエタノール、約30%のプロピレングリコール、及び約0.5%のチオグリセリンを含有するシクロホスファミド組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載される薬学的に許容されるシクロホスファミド含有溶液を入れた薬学的に許容される容器をさらに含む。この容器は、薬剤の1つ以上の典型的な用量を入れた単回使用又は複数回使用のバイアルでもよい。大まかに言えば、この容器は、約0.1g〜約4gの薬剤を含有するシクロホスファミド溶液を含むであろう。本発明のいくつかの他の態様は、薬剤を入れたバイアル中でIV輸液による希釈の準備が整っているエタノール中、約500mg、約1グラム又は約2グラムのシクロホスファミドが存在する容器を含む。例えば、500mgのシクロホスファミドを入れた容器又はバイアルは、200mg/mlのシクロホスファミドについての濃度で、約2.5mlの組成物を含むことができ、希釈剤用の部屋をその中に含むことができる。同様に、1又は2グラムのシクロホスファミドを保持するように設計された容器は、本明細書に記載される200mg/mlのシクロホスファミド組成物の約5ml又は10mlを収容し、濃度が400又は500mg/mlである場合、比例して容積が減少し、すなわち、2グラムのシクロホスファミドを保持する容器は、本明細書に記載される400mg/mlのシクロホスファミド組成物の5mlを用いて調製することもできる。あるいは、500mg/mlの組成物の1、2又は4mlを含む容器は、任意選択により、希釈用の空間をその中に備えることも考えられる。
【００２２】
使用の際に、容器は、希釈剤がそれに添加されることを可能にするか、又は必要な用量が引き上げられ、好適なより大きな容積のバッグもしくは他の容器に定置されることを可能にするよう設計されるかのいずれかである。いずれの場合も、容器は、本明細書に記載される高度に濃縮された溶液の希釈を可能にするであろう。好適な希釈剤としては、生理食塩水(水中、0.9%のNaCl)、注射用水(WFI)、2分の1生理食塩水(水中、0.45%のNaCl)、D5W及びD5W/生理食塩水等、等の当業者に周知であるものが含まれる。
【００２３】
シクロホスファミド濃縮物は、500mgの力価については、25又は30ccのバイアルに、1gの力価については50ccのバイアルに、1gの力価については100ccのバイアルに充填することができる。希釈剤又は輸液の適切な量がそれに添加され、直接注入用の20mg/mlの最終シクロホスファミド濃度を得ることができる。以下の表は、種々の濃縮物を形成する20mg/mlのシクロホスファミドを作成するために必要な充填容積及び希釈剤をまとめている。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
この溶液は、IVバッグ中でさらに希釈され、ゆっくりとしたIV注入用の2mg/ml溶液を得ることができる。
【００２６】
患者に投与されるときの液体中のシクロホスファミドの濃度は、患者の必要性に従って変化するであろう。患者への投与のためのいくつかの好適な濃度としては、20mg/ml又は2mg/mlが含まれる。薬剤の液状希釈剤に対する比は、約1:1〜約1:100でもよい。
【００２７】
本発明は、哺乳動物におけるシクロホスファミド応答状態を治療する方法も含む。この方法は、本明細書に記載される薬学的に許容されるシクロホスファミド含有溶液を含有する薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。薬剤の量及び投与の頻度は、当業者には明らかであろう。本出願者は、シクロホスファミド製品用のFDA承認済み添付文書を参照により本明細書に組み込む。
【００２８】
本発明の目的のために、溶液中のシクロホスファミド含有量の維持は、高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)によって決定した場合に初期量に比較して、約5℃からの温度で約18か月の期間後等の、シクロホスファミド分の量を意味すると理解するものとする。失われた薬剤分の量は、組成物又は製剤中に存在するシクロホスファミドの元の量に対して計算される。
【実施例】
【００２９】
[比較例の実施例1]
Alamらは、米国特許第4,879,286号で、非経口又は経口投与用のシクロホスファミドの溶液を開示した。シクロホスファミドを含む製剤は、ポリオール、好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はグリセリン、もしくはこれらの組み合わせ等の有機溶媒を含有する溶液中に溶解される。これらの安定性データは、ポリオール系の非水性製剤が、FDA承認を得るために適切な安定性を有さないことを示唆した。
【００３０】
Alamらの研究と比較するために、本研究に含まれる比較実施例のために、11個の製剤を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射用水の異なる組み合わせを用いて調製した。これらの製剤中のシクロホスファミド濃度は、5mg/mlから100mg/mlまで変化した。試験された製剤及びこれらの安定性データを、以下の表1、2及び3に示す。
【００３１】
【表２】
0006516831.tif 000003
【００３２】
【表３】
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【００３３】
【表４】
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【００３４】
製剤1〜8は、様々な量の水を含有していた。データは、分解レベルが、水の存在下で増加することを示唆した。製剤9〜11は、先行技術の‘286号の特許の製剤と同様に、全体として有機溶媒系製剤であり、室温で保存された場合、著しい分解を示した。この分解は、冷蔵条件下においても観察された。例えば、製剤11は、4℃で9週間保存された場合に約2.7%の効力低下を示し、これは、4℃で1年間の保存の終わりには10%超の効力低下が観察されることになることを意味する。このような分解のレベルは、市販品として許容されるものではない。さらに、製剤9〜11中等の20mg/mLの濃度で投与されるシクロホスファミドは、高度に高張性であり、患者での静脈炎等の溶血又は他の血液不適合を引き起こすであろう。したがって、これらの製剤は、非経口品として適していない。
【００３５】
クエン酸の有無で、エタノール/PEG 400、エタノール/プロピレングリコール及びPEG 400/プロピレングリコール混合物中の500mg/mlのシクロホスファミドの溶液安定性も検討した。溶液安定性は、多くの組み合わせに関して十分でなく、溶液が多くの場合、黄色に変色し、5℃での保存においても、効力の低下は顕著であった。一部の溶液は、5℃で1か月の保存後に、濁っていた。混合溶媒の種々の組み合わせにおけるシクロホスファミド溶液の長期安定性データ(18か月)を、表4にまとめる。
【００３６】
【表５】
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【００３７】
安定で希釈の準備が整った非経口製剤を提供するために、シクロホスファミドの分解をできる限り最小限に抑えなければならない。理想的には、抗癌剤については、保存期間中に、それが18か月であろうと、又は24か月であろうと、分解は3〜5%超を上回らないことが好ましい。
【００３８】
[実施例2]
シクロホスファミドは、本質的に高水溶性薬剤であり、Alamらは、米国特許第4,879,286号において、低い薬剤濃度を試験したために、有機溶媒が、許容される非経口溶媒で得られる溶解度を制限するという予想であった。
【００３９】
この実施例では、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びエタノール等の薬学的に許容される溶媒中のシクロホスファミド一水和物の溶解度を決定するために、研究を開始した。驚くべきことに、シクロホスファミド一水和物の溶解度は、これらの溶媒のそれぞれにおいて、500mg/mlを上回ることを見出した。500mg/mlの溶液を作成することの利点は、静脈内投与に適した、シクロホスファミドの所望の20g/ml溶液を達成するために希釈される場合、混和剤中の有機溶媒濃度が、静脈内投与するための安全レベルである約3%未満であることである。
【００４０】
これらの溶媒が、適切な溶解度を超えるものをもたらしたために、500mg/mlの濃度でシクロホスファミドを含有する溶液の安定性を検査した。しかしながら、純粋な溶媒中での研究から得られたデータは、満足のいくものではなかった。PG及びPEG 400が単独溶媒として用いられた場合、著しい分解が観察され、溶液は全ての温度条件における保存時に目に見えて黄色に変色した。しかしながら、エタノール中のシクロホスファミドの安定性は、他の2つの溶媒に比べて著しく良好に思えたので、得られたデータを表5にまとめる。Alamによって上記‘286号の特許で提示された部分的に水性のデータよりも著しく良好であったが、エタノール単独のデータは、分解レベルが許容される商業的に成り立つ製品は、なお得るのが難しいことを示唆した。
【００４１】
【表６】
0006516831.tif 000007
【００４２】
エタノール中の薬剤の安定性をさらに改善するために、シクロホスファミドの分解化学を考慮することが必要であった。シクロホスファミドは、水中で加水分解し、USPモノグラフに関連化合物A、B、C、及びDと記載される4つの主要分解生成物を形成することが知られている。RC-A及びRC-Cについての直接加水分解並びにRC-B及びRC-DについてのHClの内部変位が関与するメカニズムは、Friedman(J.Amer.Chem.Soc.1965,87,4978-9)によって最初に提案され、その後、Gilardら(J.Med.Chem.1994,37,3986-93)によって精査されたものであり、以下に概説する。
【００４３】
【化１】
0006516831.tif 000008
【００４４】
Gilardは、シクロホスファミドの水溶液中での安定性が、やや酸性のpHにおいて最適であることを報告した。したがって、エタノール中で可溶性である無水クエン酸の少量の効果を検討した。加えて、シクロホスファミドの塩素イオンの除去を遅延させることが期待される添加された塩化物イオンの効果を検討した。これは、エタノール中で可溶性である塩化カルシウム二水和物の添加によって達成された。この結果を表6に記載する。
【００４５】
【表７】
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【００４６】
クエン酸の組み入れは、薬剤安定性を、クエン酸なしで25℃においてわずか2か月後に観察された93.5%と比べて、25℃で3か月後に薬剤含有量の最大で97.3%が保持されるという程度まで改善した。
【００４７】
塩化カルシウムの存在は、追加の塩化物イオンの安定化効果を立証するためにも有益である。二水和物の存在は、シクロホスファミドの結合水和物が、不安定化効果を有さないように見えることと同じように、加水分解から生じたいかなる変化も誘導しないように見えた。
【００４８】
次いで、サンプルを5℃で30か月にわたって保存し、分析した。安定性データを以下の表7にまとめる。
【００４９】
【表８】
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【００５０】
5℃におけるより長期間のデータは、これらの製剤について、18か月の期間にわたる薬剤含有量における本質的な変化を示さず、例えば、4〜6mg/mLのクエン酸を含有するサンプルでは、このような製剤が、それらの長期安定性のために商業的に望ましいことを示唆している。
【００５１】
[実施例4〜8]
エタノールの何らかの蒸発損失を観察するために、異なる濃度及びバイアルの異なるサイズにおける安定性試験を実行した。安定性データを表8に示す。
【００５２】
【表９】
0006516831.tif 000011
【００５３】
全ての保存条件及び全時点で、栓付きバイアルのいずれにおいても、エタノールの蒸発に起因するいかなる重量損失も観察されなかった。