(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒量の下記式（１）
【化１】
0006516576.tif 000011
（Ｒは任意のアルキル基又はアリル基）
で示される化合物の存在下、ボランを用いて下記式（２）
【化２】
0006516576.tif 000012
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンの不斉還元反応を行い、下記式（３）
【化３】
0006516576.tif 000013
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを製造する方法において、上記式（１）で示される化合物及び使用するボランの量の一部が存在する反応系中に（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを添加して不斉還元反応を行い、その後、ボランの残部を添加し不斉還元反応を再進行させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンの製造方法。
【請求項２】
触媒量の下記式（１）
【化４】
0006516576.tif 000014
（Ｒは任意のアルキル基又はアリル基）
で示される化合物と使用するボランの量の一部を混合し、反応活性種を含む溶液を得る錯形成工程、反応活性種を含む溶液に（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを添加して不斉還元反応を行い、一次反応液を得る一次反応工程、一次反応液にボランの残部を添加し不斉還元反応を再進行させ、二次反応液を得る二次反応工程、二次反応液にアルコール及び希酸を加えて反応を停止させ、抽出溶媒を加えて（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを含む有機層を得る抽出工程、（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを含む有機層を溶媒交換した後、（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを結晶化させる析出工程を含む、請求項１に記載の（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンの製造方法。
【請求項３】
使用するボランの量が（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１．０モルに対して０．７モル以上１．２モル以下であり、使用するボランの量の一部が（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン１．０モルに対して０．４０モル以上０．６５モル以下である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
使用するボランの量の一部の存在下、不斉還元反応を行う際の反応時間が３０分以上である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法で（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを製造した後、得られた（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素添加によって脱保護し、下記式（４）
【化５】
0006516576.tif 000015
で示されるエゼチミブを製造することを特徴とするエゼチミブの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン）の合成中間体である（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル］‐２‐アゼチジノン新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（４）
【０００３】
【化１】
0006516576.tif 000002
【０００４】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノン（以下、エゼチミブとも言う。）は、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。
【０００５】
エゼチミブの製造方法としては、下記式（２）
【０００６】
【化２】
0006516576.tif 000003
【０００７】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３‐オキソ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン（以下、ベンジル保護ケト体とも言う。）から不斉還元反応により、下記式（３）
【０００８】
【化３】
0006516576.tif 000004
【０００９】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン（以下、ベンジル保護体とも言う。）を合成し、続いて該ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素の存在下、水素添加反応によって脱保護を行うことで製造する方法が知られている。
【００１０】
そして、上記不斉還元反応の方法について、例えば特許文献１には、ベンジル保護ケト体及び下記式（１）
【００１１】
【化４】
0006516576.tif 000005
【００１２】
（Ｒは任意のアルキル基又はアリル基。）
で示される化合物（以下、ＣＢＳ触媒とも言う。）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとも言う。）に溶解させ、ボランジメチルスルフィド錯体を加えて反応させてベンジル保護体とする方法が記載されている。また、特許文献２には、ＣＢＳ触媒とボランジメチルスルフィド錯体をＴＨＦに溶解させ、ベンジル保護ケト体を後から添加して反応させてベンジル保護体とする方法が記載されている。そして、特許文献３には、微生物を用いて不斉還元反応を行う方法が記載されている。さらに特許文献４には、不斉配位子を有するルテニウム触媒と水素ガスを用いて不斉還元反応を行う方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特許２８０３９０８号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１３１８２号パンフレット
【特許文献３】特許３６７９７１５号
【特許文献４】国際公開第２００７／１４４７８０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者が、前記特許文献の条件に基づいてエゼチミブの製造を行ったところ、特許文献１に記載の方法では、副生成物として下記式（５）
【００１５】
【化５】
0006516576.tif 000006
【００１６】
で示される光学異性体が多量に生成し、ベンジル保護体の光学純度が低いものとなり、脱保護して得られたエゼチミブの光学純度も低いものであった。また、特許文献２に記載の方法では、高い立体選択性は得られるが、副生成物として下記式（６）
【００１７】
【化６】
0006516576.tif 000007
【００１８】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐（３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロピル）‐（４‐ヒドロキシフェニル）アゼチジン（以下、ジオール体とも言う。）が多量に生成し、当該不純物は晶析によって除去可能であるが、ベンジル保護体の収率が大幅に低下した。そして、特許文献３及び４に記載の方法では、製造に特殊な設備を要するため、工業化には適していない。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、ベンジル保護ケト体を不斉還元反応によってベンジル保護体を製造する方法において、光学異性体、及びジオール体の生成量が低減された、高純度のベンジル保護体を効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、上記課題を解決するために、不斉還元反応の方法について鋭意検討を行った。その結果、ＣＢＳ触媒の存在下、ボランを用いて不斉還元反応を行う際に、ＣＢＳ触媒と使用量の一部のボランを予め混合し、続いてベンジル保護ケト体を添加し、その後残りのボランを添加して反応を進行させることによって、驚くべきことに、ジオール体の生成量の増加もなく、且つ立体選択性が高く光学異性体の少ない、高純度のベンジル保護体が効率的に得られることが分かった。
【００２１】
光学異性体が増加する原因としては、反応系中において、ＣＢＳ触媒に対しベンジル保護ケト体が過剰に存在し、触媒を介さずに還元反応が進行しているためであると推測された。また、ジオール体が増加する原因としては、反応系中において、ベンジル保護ケト体に対しボランが過剰に存在する状態で還元反応が進行し、過剰に還元されたためであると推測された。そこで、反応初期ではベンジル保護ケト体に対してボランが小過剰存在する状態、すなわちＣＢＳ触媒と使用量の一部のボランを予め混合した液にベンジル保護ケト体を添加して反応させることでジオール体の生成を抑制し、反応後期ではベンジル保護ケト体が十分に消費され、ＣＢＳ触媒に対してベンジル保護ケト体が過剰ではない状態でボランを追加して反応を進行させることで光学異性体の生成を抑制することができたと考えている。
【００２２】
また、本発明者がさらに検討したところ、還元剤であるボランはジメチルスルフィド錯体及びＴＨＦ錯体のいずれを用いても同等の反応性を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００２３】
すなわち、本発明は、触媒量のＣＢＳ触媒の存在下、ボランを用いてベンジル保護ケト体の不斉還元反応を行い、ベンジル保護体を製造する方法において、ＣＢＳ触媒及び使用するボランの量の一部が存在する反応系中にベンジル保護ケト体を添加して不斉還元反応を行い、その後、ボランの残部を添加し不斉還元反応を再進行させることを特徴とするベンジル保護体の製造方法、及び該製造方法でベンジル保護体を製造した後、得られたベンジル保護体を、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素添加によって脱保護してエゼチミブを製造するエゼチミブの製造方法である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、ＣＢＳ触媒の存在下、ボランを用いてベンジル保護ケト体の不斉還元反応を行い、ベンジル保護体を製造する方法において、ＣＢＳ触媒と使用するボランの量の一部を予め混合し、続いてベンジル保護ケト体を添加し、その後、ボランの残部を添加して反応を進行させることで、不純物、特に光学異性体及びジオール体が低減された高純度のベンジル保護体を効率的に収率良く製造することができる。また、該ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造することにより、高純度のエゼチミブを効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、ＣＢＳ触媒の存在下、ボランを用いてベンジル保護ケト体の不斉還元反応を行い、ベンジル保護体を製造する方法において、ＣＢＳ触媒と使用するボランの量の一部を予め混合し、続いてＣＢＳ触媒及び使用するボランの量の一部が存在する反応系中にベンジル保護ケト体を添加し、その後、ボランの残部を添加して反応を進行させることを特徴とする方法である。
【００２６】
本発明では、ベンジル保護体を製造する方法を実施するのに、原料としてベンジル保護ケト体を用い、ＣＢＳ触媒存在下、還元剤であるボランをベンジル保護ケト体添加の前後に分割して添加することによって不斉還元を行うことで、不純物の生成量が抑制され、光学純度の高い、高純度のベンジル保護体を得られる。さらに、反応液にアルコール及び希酸を添加し反応を停止させ、必要であれば抽出溶媒を添加し、分液操作によってボランが除去された有機層を取得し、有機層を適当な溶媒に交換した後、ベンジル保護体の結晶を析出させることで、ベンジル保護体をジオール体及び光学異性体の含有量がより低減されたさらに高純度の結晶として効果的に取得することができて好ましい。
【００２７】
すなわち、本発明では、ＣＢＳ触媒と使用するボランの量の一部を混合する錯形成工程、当該錯形成工程によって得られた溶液にベンジル保護ケト体を加えて反応させる一次反応工程、ボランの残部を追加して反応を再進行させる二次反応工程、アルコール及び希酸を加えて反応を停止させた後、有機層を抽出する抽出工程、抽出工程で得られた有機層を適当な溶媒に交換した後、ベンジル保護体を結晶化させる析出工程を連続して行うのが最も好ましい態様である。以下に、錯形成工程、一次反応工程、二次反応工程、抽出工程、析出工程を順に説明する。
【００２８】
＜錯形成工程＞
錯形成工程とは、反応溶媒中でＣＢＳ触媒とボランを混合し、反応活性種を含む溶液を得る工程である。
【００２９】
（ＣＢＳ触媒）
本発明で使用されるＣＢＳ触媒は、下記式（１）
【００３０】
【化７】
0006516576.tif 000008
【００３１】
（Ｒはアルキル基又はアリル基。）
で示される化合物であり、Ｒ体であれば良い。ホウ素原子上の置換基は特に制限されず、任意のアルキル基又はアリル基から選択され、好ましくは直鎖アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００３２】
ＣＢＳ触媒は、固体状態であっても良く、溶媒に溶解した溶液状態であっても良い。固体として用いる場合は、その結晶形体は特に制限されず、反応溶媒に溶解すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、ＣＢＳ触媒の形態も、特に制限されるものではなく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物であればよく、本錯形成工程で使用する反応溶媒を含む湿体であっても良い。また、不斉還元反応に影響を与えない範囲でその他溶媒を含んでいても良い。ＣＢＳ触媒を溶液として用いる場合、下記反応溶媒やトルエン等の芳香族炭化水素に溶解した溶液を使用することができる。溶液として用いる際のＣＢＳ触媒の濃度は特に制限されないが、操作性や溶解度を考慮すると、ＣＢＳ触媒１．０モルに対して、溶媒量は０．２Ｌ以上５．０Ｌ以下であることが好ましい。
【００３３】
不斉還元反応におけるＣＢＳ触媒の使用量は、ベンジル保護ケト体１．０モルに対して、０．０５モル以上０．３０モル以下であれば良く、０．１０モル以上０．２０モル以下であることが好ましい。ＣＢＳ触媒の使用量が、ベンジル保護ケト体１．０モルに対して０．０５モル未満では立体選択性が低下し、０．３０モル超では反応活性が高くなり過ぎ、ジオール体の生成量が増加するため好ましくない。
【００３４】
（ボラン）
本発明においてボランとしては、ＴＨＦ錯体、ジメチルスルフィド錯体、ピリジン錯体を使用することができる。反応性を考慮すると、ＴＨＦ錯体及びジメチルスルフィド錯体を使用することが好ましく、安定性を考慮すると、ジメチルスルフィド錯体が特に好ましい。
【００３５】
本錯形成工程において添加するボランの使用量は、不斉還元反応で使用するボランの量の一部である。不斉還元反応で使用するボランの量、即ち添加するボランの総量はベンジル保護ケト体１．０モルに対して、０．７モル以上１．２モル以下であれば良く、０．７モル以上１．１モル以下であることがより好ましく、０．７５モル以上１．０モル以下であることがさらに好ましい。添加するボランの総量がベンジル保護ケト体１．０モルに対して、０．７モル未満では、反応が完了せずベンジル保護ケト体が残存し、１．２モル超ではジオール体の生成量が増加し、収率が低下するため好ましくない。本錯形成工程において添加するボランの使用量はその一部であり、ベンジル保護ケト体１．０モルに対して、０．４０モル以上０．６５モル以下であれば良く、０．５０モル以上０．６５モル以下であることが好ましい。本錯形成工程において添加するボランがベンジル保護ケト体１．０モルに対して０．４０モル未満では、後記する一次反応工程において反応転化率が６０％未満となり、後記する二次反応工程において残部を添加した際に光学異性体が増加し、０．６５モル超では、ジオール体の生成量が増加し、収率が低下するため好ましくない。残部は、後記する二次反応工程で添加される。
【００３６】
（反応溶媒）
本発明において反応溶媒は、非プロトン性極性溶媒、又はハロゲン化炭化水素が使用される。具体的には、非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ハロゲン化炭化水素としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２‐ジクロロエタンが挙げられ、操作性や反応性を考慮すると、ＴＨＦ、ジクロロメタンが好ましく、ＴＨＦが特に好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。
【００３７】
また、本錯形成工程において、反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件等によって適宜決定すれば良い。操作性や反応性を考慮すると、ベンジル保護ケト体１．０ｇに対して、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上４０ｍＬ以下であることがより好ましく、４ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが特に好ましい。
【００３８】
（錯形成工程の操作条件）
本錯形成工程において、ＣＢＳ触媒、ボラン及び反応溶媒を混合して錯形成を行い、反応活性種を含む反応液を得る方法は、特に制限されず、反応溶媒中でＣＢＳ触媒とボランが混合されれば良い。具体的には、ＣＢＳ触媒と反応溶媒とを混合し、撹拌させておいたところにボランを加えても良く、またボランと反応溶媒を混合し、撹拌させておいたところにＣＢＳ触媒を加えても良い。操作性及びボランの安定性を考慮すると、ＣＢＳ触媒と反応溶媒を予め混合し、後からボランを加える方法が好ましい。ボランはそのまま添加しても良く、前記反応溶媒でボランを希釈して添加しても良い。ボランを反応溶媒で希釈して添加する場合、その濃度は特に制限されないが、操作性や反応性を考慮すると、ボラン１．０モルに対して、反応溶媒の量は０．０１Ｌ以上１０Ｌ以下であれば良く、０．０５Ｌ以上１Ｌ以下であることが好ましい。錯形成工程において、錯形成温度は反応性やボランの安定性を考慮すると、−３０℃以上３０℃以下であればよく、−２０℃以上２５℃以下であることが好ましく、−１５℃以上２０℃以下であることがより好ましい。また、錯形成時間は、錯形成の進行状況に応じて適宜決定すれば良く、通常は１５分以上２時間以下である。
【００３９】
本錯形成工程で得られた反応活性種を含む溶液は、均一な溶液であり、後処理を行うことなく次の一次反応工程に使用することができる。
【００４０】
＜一次反応工程＞
一次反応工程とは、前記錯形成工程で得られた反応活性種を含む溶液にベンジル保護ケト体を投入し、不斉還元反応を行う工程である。本一次反応工程で得られた溶液を一次反応液とも言う。
【００４１】
（ベンジル保護ケト体）
本発明で使用されるベンジル保護ケト体は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法、すなわち、４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド、塩化亜鉛を混合し、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加し、下記式（７）
【００４２】
【化８】
0006516576.tif 000009
【００４３】
で示される３‐［（３Ｒ，４Ｓ）‐［１‐（４‐フルオロフェニル）］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン‐３‐イル］プロピオニルクロリドを加えて、カップリング反応を行うことで製造することができる。
【００４４】
ベンジル保護ケト体の純度は、特に制限されるものではない。すなわち、上記方法で得られたベンジル保護ケト体を公知の方法で高度に精製したものであってもよいし、精製していない粗体（粗ベンジル保護ケト体）であってもよい。粗体を対象物とする場合には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定された純度（ピーク面積比により求めた純度）が、８０％以上の純度である粗体であることが好ましい。最終的に得られるエゼチミブの結晶の純度や収率を考慮すると、該純度が８５％以上である粗体より好ましく、９０％以上である粗体がさらに好ましく、９５％以上である粗体が特に好ましい。
【００４５】
ベンジル保護ケト体の結晶形態は、特に制限されず、反応溶媒に溶解すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、ベンジル保護ケト体の形態も、特に制限されるものではなく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物であればよく、本一次反応工程で使用する反応溶媒を含む湿体であっても良い。また、反応に影響を与えない範囲でその他溶媒を含んでいても良い。
【００４６】
（一次反応工程の条件）
本一次反応工程において、前記錯形成工程で得られた反応活性種を含む溶液にベンジル保護ケト体を添加する方法は特に制限されず、固体のベンジル保護ケト体を添加しても良く、本一次反応工程で使用する反応溶媒に溶解した溶液を滴下しても良い。ベンジル保護ケト体を溶液として用いる場合の反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件等によって適宜決定すれば良い。操作性や反応性を考慮すると、ベンジル保護ケト体１ｇに対して、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることが好ましく、２ｍＬ以上１８ｍＬ以下であることがより好ましく、３ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることが特に好ましい。一次反応の温度は反応性や立体選択性を考慮すると、−３０℃以上１０℃以下であればよく、−２０℃以上５℃以下であることが好ましく、−１５℃以上０℃以下であることがより好ましい。
【００４７】
本一次反応工程では、添加したベンジル保護ケト体の系中の残量が１０〜４０％となるまで反応させることが好ましい。反応時間は、３０分以上であれば良く、１時間以上１２時間以下であることが好ましい。本一次反応工程の反応時間が３０分以下では、ベンジル保護ケト体が十分に消費されず、下記二次反応工程において反応を再進行させる際に、ＣＢＳ触媒に対してベンジル保護ケト体が過剰に存在する状態になり、立体選択性が低下する。
【００４８】
＜二次反応工程＞
二次反応工程は、前記一次反応工程で得られた一次反応液にボランの残部を添加して、不斉還元反応を再進行させてベンジル保護体を含む溶液を得る工程である。本二次反応工程で得られた溶液を二次反応液とも言う。
【００４９】
（ボラン）
本二次反応工程で用いられるボランは、前記錯形成工程と同様のものを使用することができる。本二次反応工程で添加するボランの使用量は、ボランの残部であり、前記錯形成工程において添加したボランの使用量を考慮して、本二次反応工程で用いるボランの量との合計が不斉還元反応で使用されるボランの総量となるように設定すれば良い。なお、不斉還元反応で使用されるボランの総量は、前記したようにベンジル保護ケト体１．０モルに対して、０．７モル以上１．２モル以下であれば良く、０．７モル以上１．１モル以下であることがより好ましく、０．７５モル以上１．０モル以下であることがさらに好ましい。
【００５０】
（二次反応工程の条件）
本二次反応工程において、前記一次反応工程で得られた一次反応液にボランを添加してベンジル保護体を含む二次反応液を得る方法は特に制限されない。一次反応液に添加するボランは、前記錯形成工程と同様にそのまま添加しても良く、前記錯形成工程及び一次反応工程で使用した反応溶媒でボランを希釈して添加しても良く、ボランを反応溶媒で希釈して添加する場合、その濃度は前記錯形成工程と同じものを使用することができる。二次反応の温度は反応性や立体選択性を考慮すると、−３０℃以上１０℃以下であればよく、−２０℃以上５℃以下であることが好ましく、−１５℃以上０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、所望の反応転化率に応じて適宜決定すれば良く、上記反応温度の範囲において反応転化率を９９％以上とするには、通常は１時間以上１２時間以下である。
【００５１】
＜抽出工程＞
抽出工程は、前記二次反応工程で得られた二次反応液にアルコール及び希酸を添加して反応を停止させ、抽出溶媒を添加し、ベンジル保護体が含有した有機層を抽出する工程である。
【００５２】
（アルコール）
本抽出工程で使用するアルコールは、炭素数が１〜４で水と混和するものが使用することができ、具体的にはメタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、ｔ‐ブチルアルコールが挙げられ、操作性を考慮すると、メタノール、エタノールが好ましく、メタノールが特に好ましい。本抽出工程で使用するアルコールの量は、使用するアルコールの種類や反応条件によって適宜決定すれば良く、操作性や反応性を考慮すると、用いたベンジル保護ケト体１．０ｇに対して０．１ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることが好ましく、０．２ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることがより好ましく、０．３ｍＬ以上１０ｍＬ以下であることがさらに好ましい。
【００５３】
（希酸）
本抽出工程で使用する希酸は、水溶性の有機酸及び無機酸を水に溶解させたものを使用することができ、溶解させる酸としては、具体的にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸が挙げられる。操作性を考慮すると、無機酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。本抽出工程で使用する希酸の濃度は、使用する酸の種類や反応条件によって適宜決定すれば良く、操作性や反応性を考慮すると、０．０００１モル／Ｌ以上３．０モル／Ｌ以下であることが好ましく、０．００５モル／Ｌ以上２．０モル／Ｌ以下であることがより好ましく、０．００１モル／Ｌ以上１．５モル／Ｌ以下であることがさらに好ましい。本抽出工程で使用する希酸の量は、特に制限されないが、操作性を考慮すると、用いたベンジル保護ケト体１．０ｇに対して０．２ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが好ましく、０．４ｍＬ以上２５ｍＬ以下であることがより好ましく、０．５ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがさらに好ましい。
【００５４】
（抽出溶媒）
本抽出工程において使用する抽出溶媒は、ベンジル保護体の溶解度が高く、水と混和しないものであればよく、具体的には酢酸エステルや芳香族炭化水素が挙げられ、操作性を考慮すると、酢酸エステルを使用することが好ましく、特に酢酸エチルを使用することが好ましい。
【００５５】
本抽出工程において使用する抽出溶媒の量は、使用する抽出溶媒の種類に応じて適宜決定すれば良いが、操作性を考慮すると、用いたベンジル保護ケト体１ｇに対して、２ｍＬ以上２００ｍＬ以下であることが好ましく、４ｍＬ以上１５０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【００５６】
（抽出工程の条件）
本抽出工程において、前記二次反応工程で得られた二次反応液にアルコールを添加する温度は、添加時に発生した水素で反応液が突沸しない範囲であれば良く、具体的には−３０℃以上１０℃以下であれば良く、−２０℃以上５℃以下であることが好ましく、−１５℃以上０℃以下であることがより好ましい。アルコールを添加してから撹拌させる時間は特に制限されないが、通常１０分以上６０分以下である。本抽出工程において、前記二次反応液にアルコールを添加し、反応を停止させた溶液に希酸を添加する温度は、反応液が突沸しない範囲であれば良く、具体的には−３０℃以上２０℃以下であれば良く、−２０℃以上１５℃以下であることが好ましく、−１０℃以上１０℃以下であることがより好ましい。希酸を添加してから撹拌する時間は特に制限されないが、通常１０分以上６０分以下である。二次反応液にアルコール及び希酸を添加した後、さらに抽出溶媒を添加、混合しベンジル保護体を有機層に抽出する。ベンジル保護体を含有した有機層を抽出する温度は、使用する抽出溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、ベンジル保護体が結晶化しない温度であればよく、操作性を考慮すると１０℃以上５５℃以下であることが好ましく、１５℃以上５０℃以下であることがより好ましい。
【００５７】
＜析出工程＞
析出工程は、前記抽出工程で得られたベンジル保護体を含有した有機層を適当な溶媒に交換した後、該溶媒に溶解したベンジル保護体を結晶化させる工程である。
【００５８】
（晶析溶媒）
本析出工程で使用する晶析溶媒は、炭素数１〜４のアルコールであれば良く、操作性や収率を考慮すると、エタノール及び２‐プロパノールが好ましく、２‐プロパノールが特に好ましい。
【００５９】
本析出工程で使用する晶析溶媒の量は、使用する晶析溶媒の種類に応じて適宜決定すれば良いが、操作性を考慮すると、用いたベンジル保護ケト体１ｇに対して、２ｍＬ以上１００ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上８０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【００６０】
（貧溶媒）
本析出工程において、脂肪族炭化水素を貧溶媒として晶析溶媒に添加しても良い。脂肪族炭化水素としては、炭素数５〜８のものを使用することができ、好ましくは直鎖脂肪族炭化水素であり、特に好ましくはヘキサン及びヘプタンである。
【００６１】
貧溶媒を添加する場合の貧溶媒の量は、使用する晶析溶媒の種類に応じて適宜決定すれば良いが、操作性を考慮すると、晶析溶媒１０容量部に対して、１容量部以上２０容量部以下であることが好ましく、２容量部以上１５容量部以下であることがより好ましい。
【００６２】
（析出工程の条件）
本析出工程において、溶媒交換を行う方法は、前記抽出工程で得た有機層の溶媒を留去した後、晶析溶媒を添加すれば良い。有機層の溶媒を留去する方法は特に制限されず、常圧で加熱して留去しても、減圧留去しても、良い。操作性やベンジル保護体の安定性を考慮すると、減圧留去を行うのが好ましい。減圧留去を行う場合、温度は０℃以上７０℃以下であることが好ましく、３℃以上６５℃以下であることがより好ましく、５℃以上６０℃以下であることがさらに好ましい。有機層の溶媒の留去後、溶媒交換するために、残渣として得られたベンジル保護体に晶析溶媒を添加する。
【００６３】
本析出工程において、溶媒交換後にベンジル保護体が結晶として析出するが、析出したベンジル保護体は、そのまま固液分離しても良く、加熱して溶解させた後、冷却して再結晶化させてから固液分離しても良い。操作性や得られるベンジル保護体の純度を考慮すると、加熱して溶解させた後、冷却して再結晶化させるのが好ましい。
【００６４】
再結晶化させる場合、ベンジル保護体を溶解させる温度は、使用する晶析溶媒の種類や量に応じて適宜決定すれば良いが、操作性を考慮すると、６０℃以上晶析溶媒の沸点以下であることが好ましく、６５℃以上７５℃以下であることがより好ましい。
【００６５】
再結晶化させる場合、溶媒交換の際に溶媒として晶析溶媒に加えて貧溶媒を添加しても良い。貧溶媒を添加する場合、貧溶媒を添加する順序は特に制限されず、晶析溶媒と同時に有機層の溶媒を留去して得られた残渣に添加しても良く、晶析溶媒を投入して加熱し、残渣を溶解させてから添加しても良い。操作性や得られるベンジル保護体の純度を考慮すると、有機層の溶媒を留去して得られた残渣を晶析溶媒に加熱して溶解させた後、貧溶媒を添加するのが好ましい。
【００６６】
本析出工程において、ベンジル保護体の結晶を析出させる温度は、使用する晶析溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、ベンジル保護体が結晶化する温度であればよく、操作性を考慮すると１０℃以上６０℃以下であることが好ましく、１５℃以上５８℃以下であることがより好ましい。また、結晶を成長させる温度も使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、操作性や収率、得られる結晶の純度等を考慮すると、−２０℃以上２０℃以下であることが好ましく。−１５℃以上１５℃以下であることがより好ましく、−１０℃以上１０℃以下であることがさらに好ましい。結晶を成長させる時間は特に制限されないが、通常２〜２４時間である。
【００６７】
本発明で得られたベンジル保護体は、公知の方法、例えば触媒量のパラジウム炭素存在下、水素添加を行うことによってエゼチミブとすることができるが、この際、ベンジル保護体の結晶は必ずしも乾燥体である必要はなく、本発明で使用した溶媒を含む湿体であっても良い。本発明によって得られるベンジル保護体は、異性体の含有量が少ないものであり、非常に高純度である。そのため、過度な精製操作を行うことなく、効率的に、高収率で、医薬品用途とし得る高純度のエゼチミブを製造することができる。
【実施例】
【００６８】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００６９】
本実施例において、エゼチミブの純度、並びに、脱フルオロ体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
【００７０】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２３０ｎｍ。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ‐Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ（アジレント・テクノロジー社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
緩衝液：リン酸二水素ナトリウム２．４ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ５．０としたもの。
移動相Ａ：緩衝液／アセトニトリル＝８００／２００（体積比）。
移動相Ｂ：緩衝液／アセトニトリル＝２００／８００（体積比）。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ。
測定時間：６５分。
【００７１】
上記条件において、ベンジル保護体は約２２．２分、ベンジル保護ケト体は約２７．５分、ジオール体は約１８．１分、エゼチミブは８．９分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００７２】
【表１】
0006516576.tif 000010
【００７３】
＜光学純度及び異性体量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２３０ｎｍ。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ‐Ｈ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ（ダイセル社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
移動相：エタノール／ヘキサン＝５０／９５０（体積比）。
流速：毎分１．０ｍＬ
測定時間４５分。
【００７４】
上記条件において、ベンジル保護体は２７．６分、Ｒ異性体は２４．０分に検出される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００７５】
製造例
撹拌翼、温度計を取り付けた５L三つ口フラスコ内を窒素置換し、３‐［（３Ｒ，４Ｓ）‐［１‐（４‐フルオロフェニル）］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン‐３‐イル］プロピオン酸２８０ｇ及びジクロロメタン３０００ｍLを加え、撹拌混合し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル１２６ｇを加え、２５℃で８時間撹拌した後、濃縮乾固し、ＴＨＦ７００ｍＬに溶解させ、３‐［（３Ｒ，４Ｓ）‐［１‐（４‐フルオロフェニル）］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン‐３‐イル］プロピオニルクロリドのＴＨＦ溶液を取得した。１０L三つ口フラスコに撹拌翼、温度計を取り付け、フラスコ内を窒素置換し、塩化亜鉛１８０ｇ、４‐フルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（濃度１モル／Ｌ）１３２０ｍＬを加え、撹拌混合し、０℃に冷却した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７６．１ｇを添加し、３‐［（３Ｒ，４Ｓ）‐［１‐（４‐フルオロフェニル）］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノン‐３‐イル］プロピオニルクロリドのＴＨＦ溶液を滴下し、同温で３時間撹拌した。２０℃付近に昇温した後、希塩酸１５００ｍＬ及び酢酸エチル５０００ｍＬを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水１０００ｍＬで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル保護ケト体８８３ｇを取得した。
【００７６】
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬ三つ口フラスコ内を窒素置換し、ＴＨＦ２００ｍＬ及びＣＢＳ触媒１．１１ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．１当量）を投入し、撹拌混合した。反応液を−１０℃まで冷却し、ジメチルスルフィドボラン１．８３ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．６当量）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液にベンジル保護ケト体２０．０ｇを添加し、同温で１時間撹拌した。反応液の温度を保ったままボラン０．３７ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．１５当量）を加え、さらに２時間撹拌した。反応終点での反応液中のベンジル保護体含有量は８３．４２％、ジオール体含有量は６．５２％であった。反応液にメタノール２０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸５０ｍLを加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を２５℃付近まで昇温し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水２００ｍＬで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣に２‐プロパノール１００ｍＬを加え、７５℃に加熱し固体を溶解させ、反応液にヘプタン１００ｍＬを加えた。反応液を２℃付近まで冷却して固体を析出させ、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、２‐プロパノール２０ｍＬとヘプタン２０ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、ベンジル保護体１６．７１ｇ（ベンジル保護体：純度９８．８％、ジオール体含有量０．４７％、光学異性体含有量０．９９％）を得た（収率８３．２％）。
【００７７】
実施例２
実施例１において、錯形成工程で添加するジメチルスルフィドボランを１．９８ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．６５当量）、二次反応工程で添加するジメチルスルフィドボランを０．４７ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．１５当量）に変更した以外は同様の操作を行い、ベンジル保護体１６．０５ｇ（ベンジル保護体：純度９８．１％、ジオール体含有量０．５９％、光学異性体含有量０．９１％）を得た（収率７９．６％）。尚、反応終了時点でのベンジル保護体の含有量は８１．９８％、ジオール体の含有量は７．１４％であった。
【００７８】
実施例３
実施例１において、錯形成工程で添加するジメチルスルフィドボランを１．２２ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．４当量）、二次反応工程で添加するジメチルスルフィドボランを１．２２ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．４当量）に変更した以外は同様の操作を行い、ベンジル保護体１６．４９ｇ（ベンジル保護体：純度９９．０％、ジオール体含有量０．３０％、光学異性体含有量１．１３％）を得た（収率８２．１％）。尚、反応終了時点でのベンジル保護体の含有量は８７．２１％、ジオール体の含有量は４．９４％であった。
【００７９】
実施例４
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得したベンジル保護体３．０ｇを投入し、２‐プロパノール３０ｍＬを加え撹拌混合し、パラジウム炭素０．１５ｇを分散させた。反応液に、ギ酸１．１１ｇ及びギ酸アンモニウム０．３８ｇを添加し、４０℃付近で３時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５ｍＬを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを３℃に冷却して８時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、２‐プロパノール２ｍＬと水１ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブ粗体の結晶２．０ｇ（エゼチミブ：純度９９．８％、光学異性体含有量０．２２％）を得た。攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、エゼチミブ粗体２．０ｇを投入し、エタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加え撹拌混合し、６０℃に加熱して固体を溶解させた。反応液を２℃付近に冷却して４時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール１．３ｍＬと水０．７ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥してエゼチミブ１．８ｇ（エゼチミブ純度９９．９％、光学異性体未検出）を得た（収率７４．４％）。
【００８０】
比較例１
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬ三つ口フラスコ内を窒素置換し、ＴＨＦ２００ｍＬ、ＣＢＳ触媒１．１１ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．１当量）及びベンジル保護ケト体２０．０ｇを投入し、撹拌混合した。反応液を−１０℃まで冷却し、ジメチルスルフィドボラン２．２０ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．７５当量）を加え、同温で８時間撹拌した。反応終点での反応液中のベンジル保護体の含有量は８３．０５％、ジオール体含有量は５．５９％であった。反応液にメタノール２０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸５０ｍLを加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を２５℃付近まで昇温し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水２００ｍＬで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣に２‐プロパノール１００ｍＬを加え、７５℃に加熱し固体を溶解させ、反応液にヘプタン１００ｍＬを加えた。反応液を２℃付近まで冷却して固体を析出させ、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、２‐プロパノール２０ｍＬとヘプタン２０ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、ベンジル保護体１６．３９ｇ（ベンジル保護体：純度９７．９％、ジオール体含有量０．４２％、光学異性体含有量１３．９９％）を得た（収率８１．６％）。
【００８１】
比較例２
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬ三つ口フラスコ内を窒素置換し、ＴＨＦ２００ｍＬ及びＣＢＳ触媒１．１１ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．１当量）を投入し、撹拌混合した。反応液を−１０℃まで冷却し、ジメチルスルフィドボラン２．２０ｇ（ベンジル保護ケト体に対して０．７５当量）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液にベンジル保護ケト体２０．０ｇを添加し、同温で２時間撹拌した。反応終点での反応液中のベンジル保護体含有量は６９．９１％、ジオール体含有量は１２．７９％であった。反応液にメタノール２０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸５０ｍLを加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を２５℃付近まで昇温し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水２００ｍＬで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣に２‐プロパノール１００ｍＬを加え、７５℃に加熱し固体を溶解させ、反応液にヘプタン１００ｍＬを加えた。反応液を２℃付近まで冷却して固体を析出させ、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、２‐プロパノール２０ｍＬとヘプタン２０ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、ベンジル保護体１３．８２ｇ（ベンジル保護体：純度９８．０％、ジオール体含有量０．６９％、光学異性体含有量１．０２％）を得た（収率６８．８％）。
【００８２】
比較例３
比較例１で取得したベンジル保護体を用いて、実施例４と同様の操作を行った。エゼチミブ粗体として１．８ｇ（エゼチミブ純度９９．２％、光学純度７．７９％）を取得し、エゼチミブ１．４ｇ（エゼチミブ純度９９．７％、光学異性体含有量４．６９％）を得た（収率５７．９％）。