(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
0006516837.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜８アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、１つ又は２つのＣ１〜５アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ１〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し；Ｒ２及びＲ３は、一緒に考えた場合、エーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ４〜１１直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ３及びＲ４は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ４及びＲ５は、一緒に考えた場合、Ｃ４〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ２及びＲ５は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し；且つ
Ｒ６はＣ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す）
の化合物を、
その立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形で製造する方法であって、
下記式（ＩＩ）：
【化２】
0006516837.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）と同じ意味を有する）
の対応する化合物と、
式Ｒ１ＣＨＯ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物と、を反応させる工程を含む、前記製造する方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物がＣ９〜Ｃ２０化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩＩ）
【化３】
0006516837.tif 000017
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ3アルキル基を表し；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、Ｃ１〜６直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し、該アルキル基は１つ又は２つのＣ１〜３アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含み；Ｒ７及びＲ８は、一緒に考えた場合、エーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ９及びＲ１０は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜２直鎖状アルカンジイル基を表し及び／又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｃ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ８及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し；且つ
Ｒ１２はＣ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す）
の化合物のその立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が下記式（ＩＶ）：
【化４】
0006516837.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が式（ＩＩＩ）と同じ意味を有する）
の化合物であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物が１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンの本質的に純粋な立体異性体の形又は立体異性体の混合物の形であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｒ１ＣＨＯの化合物がパラホルムアルデヒドであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応を実施できる温度が１６０℃〜２３０℃の範囲に含まれることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ２〜８カルボン酸、Ｃ４〜１６カルボン酸無水物又は前記カルボン酸と前記カルボン酸無水物との混合物の中から選択されるカルボン酸誘導体の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、より詳細には、式（ＩＩ）の高立体障害アルケンとアルデヒドとの反応による式（Ｉ）で定義されたホモアリルアルコール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
従来技術
式（Ｉ）で定義された多数のホモアリルアルコール誘導体は、そのままで有用な生成物であるか又は特に香料産業用の他の重要な原材料（例えば、２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール）を製造するための有用な中間体である。後者の化合物は、Ｃｅｔａｌｏｘ（登録商標）（３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン；製造元：Firmenich SA、ジュネーブ、スイス）又はAmbrox（登録商標）（３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フランのジアステレオマーの混合物；製造元：Firmenich SA、ジュネーブ、スイス）などの工業的に関連する化合物を製造するための重要な中間体である。
【０００３】
式（Ｉ）のホモアリル化合物は、文献（例えば、欧州特許第２２１５０６９号明細書（EP 2215069））では、例えば、対応するアルデヒド、エステル又は酸基の還元により調製されている。
【０００４】
このような合成手法は多段階のプロセスを必要とし、必然的に効率を低下させる。従って、より効率的な方法で、即ち、高収率で且つ単一工程で目的化合物を得ることができる方法で、前記化合物を製造する方法がなお求められている。本発明の目的は、このような分子間プリンス反応を使用することによる方法を提供することである。
【０００５】
本化合物（Ｉ）はプリンス型反応に基づく本方法によって得られるものとして文献で全く報告も示唆もされていない。高立体障害アルケン及びアルデヒドを用いて行われるプリンス反応の前例がないことで、本方法に対する先入観が生じ、当業者の意欲が削がれていた。知られている唯一の例は、環形成につながる分子内反応（Tetrahedron 1996,52（11）、3921-3932を参照）であるが、分子内反応は分子間反応よりもはるかに容易であることが知られており、前者は後者を予期するものと見なすことができない。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明者らはここで、式（Ｉ）の誘導体をプリンス型反応によって有利な方法で製造できることを見出した。
【０００７】
従って、本発明の第一の対象は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0006516837.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜８アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、１つ又は２つのＣ１〜５アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ１〜Ｃ９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し；Ｒ２及びＲ３は、一緒に考えた場合、エーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ４〜１１直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ３及びＲ４は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ４及びＲ５は、一緒に考えた場合、Ｃ４〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ２及びＲ５は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し；且つ
Ｒ６はＣ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す）
の化合物を、
その立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形で製造する方法であって、
下記式（ＩＩ）：
【化２】
0006516837.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）と同じ意味を有する）
の対応する化合物と、
式Ｒ１ＣＨＯ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）の化合物と、を反応させる工程を含む、前記製造する方法である。
【０００８】
「Ｒ２及びＲ３は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し…及び／又はＲ３及びＲ４は、一緒に考えた場合、Ｃ２〜９直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ４及びＲ５は、一緒に考えた場合…」又は類似表現によって、前記基が（多）環状アルキル基を形成し得ることが理解される。換言すれば、化合物（ＩＩ）は、非環式、単環式、二環式又は三環式であり得る、例えば、Ｒ３及びＲ４、並びにＲ４及びＲ５は、一緒に考えると、式（ＩＩ）の化合物は、二環式部分、例えばデカリンを含む、例えば、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一緒に考えた場合、アルカントリイルを表す。
【０００９】
本発明の上記の実施態様のいずれか１つによれば、前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｃ９〜Ｃ２０化合物である。
【００１０】
本発明の上記の実施態様のいずれか１つによれば、前記化合物（Ｉ）は、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006516837.tif 000004
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し、該アルキル基は１つ又は２つのＣ１〜３アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含み；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して、Ｃ１〜６直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し、該アルキル基は１つ又は２つのＣ１〜Ｃ３アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含み；Ｒ７及びＲ８は、一緒に考えた場合、エーテル、エステル、カルボニル、アミン、アミド又はアルコール基の中から選択される１つ又は２つの官能基を含むＣ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ９及びＲ１０は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜２直鎖状アルカンジイル基を表し及び／又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ８及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し；且つ
Ｒ１２はＣ１〜３直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す）
の化合物のその立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形である。
【００１１】
本発明の上記の実施態様のいずれか１つによれば、前記化合物（ＩＩ）は下記式（ＩＶ）：
【化４】
0006516837.tif 000005
（式中、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は式（ＩＩＩ）と同じ意味を有する）
の化合物である。
【００１２】
「Ｒ７及びＲ８は、一緒に考えた場合、Ｃ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し…及び／又はＲ９及びＲ１０は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜２直鎖状アルカンジイル基を表し及び／又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表し及び／又はＲ８及びＲ１１は、一緒に考えた場合、…」又は類似表現によって、前記基が（多）環状アルキル基を形成し得ること、即ち、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）が単環式、二環式又は三環式であり得ること、例えば、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）が、Ｒ７及びＲ８、並びにＲ９及びＲ１０は一緒に考えた場合、三環式化合物であることが理解されている。
【００１３】
特定の実施態様によれば、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は単環式、二環式又は三環式化合物である。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、単環式又は二環式化合物であり、更に一層好ましくは二環式化合物である。式（ＩＶ）の前記化合物は合成又は天然であり得る。特に式（ＩＶ）の化合物は、エキソ二重結合を有する天然のセスキテルペン誘導体、例えば、ジザエン又は（７，７−ジメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−３−イル）メチルアセテートとして知られる（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレンであってよく、Ｒ１が水素原子である場合、それぞれ、本発明の方法の下で、２−（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−８−イル）エタン−１−オール又は（８−（２−ヒドロキシエチル）−７，７−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−３−イル）メチルアセテートをもたらす。式（ＩＶ）の合成化合物の特別な例及び非限定的な例は、１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレン、１，１，３−トリメチル−２−メチレンシクロヘキサン、２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレン、１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（３，３，４−トリメチル−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテートからなるリストから選択され、Ｒ１が水素原子である場合、それぞれ、本発明の方法の下で２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール、２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エタン−１−オール、（２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタン−１−オール及び２−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５，５−トリメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）エタン−１−オールをもたらす。
【００１４】
本発明の任意の実施態様に従い、且つ特別な態様とは無関係に、化合物（ＩＩＩ）、並びに対応する化合物（ＩＶ）は、その立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形であってよい。明確にするために、立体異性体との用語は、任意のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物であることが意図されている。
【００１５】
実際に、化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は、異なる立体化学を有し得る立体中心を有してよい（即ち、２つの立体中心が存在する場合、化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は（Ｒ，Ｒ）又は（Ｒ，Ｓ）立体配置を有し得る）。前記立体中心はそれぞれ相対配置Ｒ若しくはＳ又はそれらの組み合わせであってよく、又は換言すれば、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の前記化合物は純粋なエナンチオマー又はジアステレオ異性体の形、又は立体異性体の組み合わせの形であり得る。
【００１６】
本発明の特定の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールであり、対応する式（ＩＶ）の化合物は、１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンであり、これは立体配置Ｒ若しくはＳ又はそれらの組み合わせである３つの立体中心を有する。換言すれば、１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンは、本質的に純粋な立体異性体の形、又は立体異性体の混合物の形である。本発明の特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物は、立体異性体（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレン及び（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンの両方の少なくとも８０％を含有する立体異性体の混合物の形である。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンの少なくとも５０％を含有する立体異性体の混合物の形である。より一層好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンの少なくとも７５％を含有する立体異性体の混合物の形である。本発明の特定の実施態様によれば、化合物（ＩＶ）は（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンである。明確にするために、「４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ」との表現は、４ａＳ，６Ｓ，８Ｓと４ａＲ，６Ｒ，８Ｒとの等モル混合物を意味し、「４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ」との表現は、４ａＳ，６Ｒ，８Ｓと４ａＲ，６Ｓ，８Ｒとの等モル混合物を意味する。本発明の特定の実施態様によれば、化合物（ＩＩ）は（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンである。
【００１７】
本発明のいずれか１つの実施態様によれば、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ、別々に考えた場合、互いに独立して水素原子又はＣ１〜６直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し、該アルキル基は１つ又は２つのＣ１〜Ｃ３アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル又はカルボニル基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含み；Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、互いに独立して、Ｃ１〜６直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基を表し、該アルキル基は１つ又は２つのＣ１〜Ｃ３アルキル基によって任意に置換され且つエーテル、エステル又はカルボニル基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含み；Ｒ７及びＲ８は、一緒に考えた場合、エーテル、エステル又はカルボニル基の中から選択される１つ又は２つの官能基を任意に含むＣ３〜９直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基を表す。
【００１８】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ７基は、エーテル、エステル及びカルボニルから選択される１つの官能基、又は更に好ましくはメチル基を任意に含むＣ１〜３アルキル基を表す。
【００１９】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ１２基はメチル基を表す。
【００２０】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ８基は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基又は更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。
【００２１】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ９基は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基又は更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。
【００２２】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ１０基は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基又は更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。
【００２３】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ１１基はＣ１〜３直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又は更に好ましくはメチル基を表す。
【００２４】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ７及びＲ８は、一緒に考えた場合、Ｃ３〜６直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基又は更に好ましくはＣ４分枝鎖状アルカンジイル基を表す。
【００２５】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ９及びＲ１０は、一緒に考えた場合、Ｃ１〜２直鎖状アルカンジイル基又は更に好ましくはＣ２直鎖状アルカンジイル基を表す。
【００２６】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ３〜６直鎖状又は分枝鎖状のアルカンジイル基又は更に好ましくはＣ６分枝鎖状アルカンジイル基を表す。
【００２７】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ８及びＲ１１は、一緒に考えた場合、Ｃ３分枝鎖状アルカンジイル基を表す。
【００２８】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、ｎは１である。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は、Helv. Chim. Acta 1976, 59 (4), 1140-1157に記載されるように、幾つかの方法によって、例えば１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンの場合、水素化に続いて（＋）−１５，１６−ジノルラブダ−８（２０）−エン−１３−オンの光分解を行うことによって調製することができる。
【００３０】
上記のように、反応はＲ１ＣＨＯ（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）の存在下で実施する。本発明の実施態様のいずれか１つによれば、Ｒ１は水素原子である、即ち、Ｒ１ＣＨＯはホルムアルデヒドである。
【００３１】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、ホルムアルデヒドは様々な品質グレードで使用される、即ち、無水ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド水溶液が使用される。水溶液は１５質量％以下の水を含有してよく、より好ましくは、水溶液は１０質量％以下の水を含有する。本発明の実施態様のいずれか１つによれば、無水ホルムアルデヒドが使用される、即ち、１％ｗ／ｗ未満の水を含有する。
【００３２】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、式Ｒ１ＣＨＯの化合物は、そのままで又は合成同等物の形で使用することができる。
【００３３】
「合成同等物」との表現は、本明細書では本発明の反応条件下でＲ１ＣＨＯを放出する化合物を意味する。例えば、前記Ｒ１ＣＨＯがホルムアルデヒドである場合、そのような合成同等物の具体例及び非限定的な例は、ホルムアルデヒドのオリゴマー又はポリマーの形態、例えば、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒド、又は保護されたホルムアルデヒド、例えば、ジメトキシメタン、又はホルムアルデヒド及びホルムアルデヒドのヘミアセタールとアルコールとの混合物、例えば、ホルムアルデヒド、メトキシメタノール、メタノール及び水の混合物であるＦｏｒｍｃｅｌ（登録商標）（セラニーズ・ケミカルズ社（Celanese Chemicals）、ニューヨーク、ＵＳＡの商標）である。
【００３４】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、前記Ｒ１ＣＨＯはパラホルムアルデヒドの形である。
【００３５】
前記Ｒ１ＣＨＯは、本発明の方法の反応媒体中に広範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、Ｒ１ＣＨＯ濃度としては、式（ＩＩ）の化合物の量に対して、約０．５モル当量〜約７モル当量の範囲の値を挙げることができる。好ましくは、Ｒ１ＣＨＯ濃度は、式（ＩＩ）の化合物の量に対して、１モル当量〜５モル当量の間に含まれる。当然のことながら、Ｒ１ＣＨＯの最適濃度は、当業者が周知のように、後者の性質、プロセス中に使用される基質及び温度の性質、並びに所望の反応時間に依存する。
【００３６】
プリンス反応は一般に、多数のルイス酸触媒を含む（且つ常に好ましい）広範囲の反応条件によって促進されることが知られている。ここで、驚くべきことに、本発明の場合、即ち、高立体障害アルケン（ＩＩ）の場合、熱条件、即ち、無触媒が好ましいことが判明した。
【００３７】
本発明の方法では、化合物（ＩＩ）と化合物Ｒ１ＣＨＯとの反応は、熱条件下でしか促進することができず、これは極めて直感に反する。なぜなら、このような条件下でこのメカニズムはペリサイクリックであり（即ち、立体障害に非常に敏感である）且つ可逆的である（即ち、良好な収率を得ることが困難である）ことが知られているためである（Marchの“Advanced Organic Chemistry”、第5版、2001年、第1242頁を参照）。更に、プリンス反応の熱反応条件下で、式（ＩＩ）の化合物のエキソ二重結合の異性化である競合反応が顕著であることが予想されている。
【００３８】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、本発明の方法は、１３０℃〜３００℃の温度で行われる。特に、温度は１６０℃〜２３０℃の範囲にある。当然のことながら、当業者は、出発生成物及び最終生成物の融点及び沸点並びに所望の反応時間又は転化時間に応じて好ましい温度を選択することもできる。
【００３９】
本発明の実施態様のいずれか１つによれば、本発明の方法は、Ｃ２〜８カルボン酸、Ｃ４〜１６カルボン酸無水物又は前記カルボン酸と前記カルボン酸無水物との混合物の中から選択されるカルボン酸誘導体の存在下でも任意に実施することができる。実際に、このようなカルボン酸誘導体が、プロセスの収率を改善し及び／又はプロセスに必要なＲ１ＣＨＯの量を低下させることができることが見出されている。
【００４０】
このようなカルボン酸誘導体の非限定的な例としては、酢酸又はプロピオン酸、無水酢酸又は酢酸と無水酢酸との混合物を挙げることができる。
【００４１】
カルボン酸誘導体は、広い範囲の濃度で本発明の方法の反応媒体に添加することができる。非限定的な例として、カルボン酸誘導体濃度としては、式（ＩＩ）の化合物の量に対して、約０．０モル当量〜約５モル当量の範囲の値を挙げることができる。好ましくは、カルボン酸誘導体濃度は、式（ＩＩ）の化合物の量に対して、０．５モル当量〜２．５モル当量又は更に０．８モル当量〜２．２モル当量に含まれる。カルボン酸誘導体がカルボン酸とカルボン酸無水物との混合物の形である場合、カルボン酸及びカルボン酸無水物は、好ましくは、０．０５：１〜２：１、より好ましくは０．１：１〜０．５：１に含まれるそれぞれのモル比で使用される。当然のことながら、カルボン酸誘導体の最適濃度は、当業者が周知のように、後者の性質、基質の性質及び温度並びに所望の反応時間に依存する。
【００４２】
プロセスの間に形成される副生物（即ち、ギ酸エステル、酢酸エステル、メトキシメチルエーテル）を式（Ｉ）のアルコールに転化するために本発明のプロセスに続いて加水分解工程を行うことができる。
【００４３】
反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒が実用上の理由から必要とされる又は使用される場合、本発明の目的のために、このような反応型で慣用のあらゆる溶媒を使用することができる。非限定的な例としては、メタノール、エタノール、シクロヘキサン、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、酢酸エチル、ブタノン、ジクロロメタン、ドデカンが挙げられる。溶媒の選択は、基質及びカルボン酸誘導体の性質に応じて変わり、当業者は、反応を最適化するためにそれぞれの場合に最も都合のよい溶媒をうまく選択することができる。
【００４４】
出発物質（７８／２２の比で（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物の形）が、Helv. Chim. Acta 1976, 59 (4), 1140-1157に従って得られた。他の出発物質の調製については、下記の実施例の部に記載している。
【００４５】
実施例
本発明は、ここで以下の実施例によって更に詳細に説明されるが、略号は当該技術分野で通常の意味を有し、温度は摂氏（℃）で示され；ＮＭＲスペクトルデータは、１Ｈ及び１３Ｃについて３６０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚの装置を用いてＣＤＣｌ３（別段の記載がない場合）で記録され、化学シフトσは標準としてＴＭＳに対してｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表される。
【００４６】
実施例１
２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールの調製
カルボン酸誘導体なしで
１０ｍｌのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（８０／２０、１４．５４ミリモル）、１．５ｍｌのトルエン及びパラホルムアルデヒド（４３．６ミリモル）を撹拌しながら１９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（７．２７ミリモル）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（収率４７％）が得られ、出発物質、即ち、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物を回収した（６１／３９、７．４９ミリモル、収率５１％）。
【表１】
0006516837.tif 000006
【００４７】
メトキシメチルエーテルで保護された対応するアルコールの１％を単離し、対応するアルコールに容易に加水分解することができた。
【表２】
0006516837.tif 000007
【００４８】
カルボン酸とカルボン酸無水物の混合物の存在下で
１０ｍｌのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（７８／２２、１９．３７ミリモル）、パラホルムアルデヒド（５６．２ミリモル）、ＡｃＯＨ（３．８８ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（１９．３８ミリモル）を撹拌しながら１８２℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で５０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（９．６９ミリモル）を加えた。３０分後、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（収率５３％）が得られ、出発物質（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンを回収した（２．５３ミリモル、収率１３％）。メトキシメチルエーテルで保護された対応するアルコールの４．７％を単離し、対応するアルコールに容易に加水分解することができた。
【００４９】
カルボン酸無水物の存在下で
１０ｍｌのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（８０／２０、１９．３８ミリモル）、パラホルムアルデヒド（５８．１ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（１９．３８ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で５０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（４８．５ミリモル）を加えた。６０分後、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（６１％収率）が得られ、出発物質（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンを回収した（３．８８ミリモル、収率２０％）。
【００５０】
メトキシメチルエーテルで保護された対応するアルコールの３％を単離し、対応するアルコールに容易に加水分解することができた。
【００５１】
カルボン酸の存在下で
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（７８／２２、１９．３７ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２９．１ミリモル）及びＡｃＯＨ（１９．３８ミリモル）を撹拌しながら１８５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２５ｍＬのメタノール中で撹拌し、１．５ｇのＫＯＨを加えた。１６時間後、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（収率４１％）が得られ、出発物質（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンを回収した（３．６５ミリモル、収率１９％）。メトキシメチルエーテルで保護された対応するアルコールの１％を単離し、対応するアルコールに容易に加水分解することができた。
【００５２】
実施例２
ルイス酸を用いて２−（（４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールを調製するための比較例
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンと（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１，１，４ａ，６−テトラメチル−５−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（４４／５５、１９．１９ミリモル）及びパラホルムアルデヒド（１９．３８ミリモル）及びルイス酸（０．９６ミリモル）を磁気棒で撹拌しながら１６時間加熱した。室温に冷却した後、生成物の収率と転化率をＧＣで測定した。
【表３】
0006516837.tif 000008
【００５３】
実施例３
２−（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−８−イル）エタノールの調製
カルボン酸誘導体なしで
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３，７，７−トリメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン（Tetrahedron 2002, 58, 1773-1778に報告されている通りに得た）（１０．５７ミリモル）、１．５ミリリットルのトルエン及びパラホルムアルデヒド（４４．０ミリモル）を撹拌しながら１９５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（７．３４ミリモル）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−８−イル）エタノール（３．９２ミリモル、収率３７％）が得られ、出発物質（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３，７，７−トリメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレンを回収した（５．５９ミリモル、収率５３％）。
【表４】
0006516837.tif 000009
【００５４】
カルボン酸無水物の存在下で
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３，７，７−トリメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン（Tetrahedron 2002, 58, 1773-1778に報告されている通りに得た）（７．３４ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２９．４ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（９．７９ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（２４．４７ミリモル）を加えた。６０分後、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレン−８−イル）エタノール（２．６８ミリモル、収率３７％）が得られ、出発物質（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３，７，７−トリメチル−８−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−メタノアズレンを回収した（４．０９ミリモル、収率５６％）。
【００５５】
実施例４
（Ｓ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５，５−トリメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）エタン−１−オールの調製
カルボン酸誘導体なしで
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３，４−トリメチル−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート）（Helv. Chim. Acta 1991, 74 (3), 543-548に報告されている通りに得た）（１０．２７ミリモル）、１．５ｍＬのトルエン及びパラホルムアルデヒド（４５．９ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で１０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（７．６４ミリモル）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５，５−トリメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）エタン−１−オール（４．５２ミリモル、収率４４％）が得られ、脱保護された出発物質（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３，４−トリメチル−２−メチレンシクロペンチル）メタノールを回収した（３．０３ミリモル、収率３０％）。
【表５】
0006516837.tif 000010
【００５６】
カルボン酸無水物の存在下で
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３，４−トリメチル−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート）（Helv. Chim. Acta 1991, 74 (3), 543-548に報告されている通りに得た）（１０．２７ミリモル）、パラホルムアルデヒド（４５．９ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（１５．２８ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（３８．２ミリモル）を加えた。６０分後、ＡｃＯＥｔを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（Ｓ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５，５−トリメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）エタン−１−オール（５．０３ミリモル、収率４９％）が得られ、脱保護された出発物質（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３，４−トリメチル−２−メチレンシクロペンチル）メタノールを回収した（２．５９ミリモル、収率２５％）。
【００５７】
実施例５
２−（（３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールの調製
出発物質の調製
ケトン（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチルオクタヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチルオクタヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンとの混合物を、ジアステレオマーの３：２混合物として、ディールス・アルダー反応及び二重結合の水素化（国際公開第２００７／０３１９０４号（WO 2007/031904）による）によって調製した。
【００５８】
ケトンの上記混合物を以下の一般的な手順に従ってウィッティヒ条件（Wittig condition）下で処理した：
２−メチルプロパン−２−オレート  カリウム（６１．８ミリモル）及び臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６４．３ミリモル）を２００ｍＬのトルエン中で２時間加熱還流した。その後、出発ケトン（５１．５ミリモル）を還流温度で滴加した。出発ケトンが完全に転化するまで混合物を還流下で撹拌した。室温に冷却した後、水を加えて層を分けた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去すると黄色油状物が得られた。ペンタンを加え、結晶化した固体を濾別した。固体をペンタンで数回抽出し、合わせた有機層を真空下での濾過後に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００５９】
（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレン（８３／１７））との混合物を上記の一般手順に従って得た：
【表６】
0006516837.tif 000011
【００６０】
カルボン酸誘導体を使用しない２−（（３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールの調製
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物（８３／１７、１５．６ミリモル）、１．５ｍＬのトルエン及びパラホルムアルデヒド（４６．８ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で１０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（７．８０ミリモル）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（４．６８ミリモル、収率３０％）が得られ、出発物質、即ち、（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物を回収した（７８／２２、８．４２ミリモル、収率５４％）。
【表７】
0006516837.tif 000012
【００６１】
２−（（３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オールのカルボン酸無水物の存在下での調製
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレン（８３／１７、１５．６ミリモル）との混合物、パラホルムアルデヒド（４６．８ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（１５．６ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で２０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（３９．０ミリモル）を加えた。１０時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（４．６７ミリモル、収率３０％）が得られ、出発物質、即ち、（２ＳＲ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンと（２ＲＳ，３ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−２，３，８ａ−トリメチル−１−メチレンデカヒドロナフタレンとの混合物を回収した（７５／２５、８．０７ミリモル、収率５２％）。
【００６２】
実施例６
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタン−１−オールの調製
出発物質の調製
ケトン（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンとの混合物を、７７：２２の混合物としてCan. J. Chem, 62, 1984, 1899-1902 （メチル化）に従って（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（（＋）−カンファー）から得た。
【００６３】
ケトンの上記混合物を、実施例５に記載の一般的な手順に従ってウィッティヒ条件下で処理すると（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンとの混合物（７８／２２）が得られた。
【表８】
0006516837.tif 000013
【００６４】
カルボン酸誘導体を使用しない２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタン−１−オールの製造
１０ｍＬのオートクレーブ（Ｐｒｅｍｅｘ  ＭＥＤ２７８、スチールボンベ）内で、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンとの混合物（（７８／２２）、１４．６１ミリモル）、１．５ｍＬのトルエン及びパラホルムアルデヒド（４３．８ミリモル）を撹拌しながら１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を丸底フラスコ内で１０ｍＬのメタノール中で撹拌し、ＫＯＨ（７．３０ミリモル）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタン−１−オール（４．９９ミリモル、収率２７％）が得られ、出発物質、即ち、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，７，７−テトラメチル−２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンとの混合物を回収した（（８４／１５））、５．２３ミリモル、収率２９％）。
【表９】
0006516837.tif 000014