(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006554547.tif 000105
［式中、
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、以下：
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、以下：
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、以下：
ｉ）アリール、
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリールであって、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、アリール；
iii）ヘテロアリール、及び
iv）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルである、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル又は−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ３が、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル単位が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ３が、シアノ及びＣ１−６−アルキルによって置換されているヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３が、シアノ及びメチルによって置換されているピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
式Ｉａ：
【化２】
0006554547.tif 000106
［式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載されたとおりであり、そして、Ｒ４は、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択され、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている］
で示される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
以下：
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
以下：
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患又は障害を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病を治療的及び／又は予防的に処置するための、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる利用可能な処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会において主要な健康問題になっており、そしてまたそれらの医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化（neurofibrillar tangle）の発生によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間において生じる；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去が、その活性がＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドは産生されないことを明確に示した（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少されると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な薬剤となり得ることが推測される。種々の構造のＢＡＣＥ１阻害剤を記載する幾つかの特許出願、例えば、WO2009103626、WO2010128058、WO2011020806、WO2011029803、WO2011069934、WO2011070029、WO2011138293、WO2012019966、WO2012028563、WO2012098064、WO2012104263、WO2012107371、WO2012110459、WO2012119883、WO2012126791、WO2012136603、WO2012139993、WO2012156284、WO2012163790、WO2012168164、WO2012168175、WO2013004676、WO2013041499、WO2013110622、WO2013174781、WO2014001228、WO2014114532、WO2014150331、WO2014150340及びWO2014150344が、出願されている。
【０００３】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【０００４】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、これらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、及びこれらの生産、並びにアルツハイマー病などの病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００５】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有する置換［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006554547.tif 000002
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００７】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有し、そしてしたがって、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用されてもよい。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、前述の化合物の調製、これらを含有する医薬及びこれらの製造、並びにＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【０００９】
本説明において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は他の基と組み合わされて出現するかに関わらず適用される。
【００１０】
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上明白に断りない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基を表し、ここで、アルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル等）。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル−ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には１〜３個のハロゲンによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、そして特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、フルオロメチルである。
【００１３】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｉ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環、特に５〜８員環、又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつＮ、Ｏ及びＳより個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子、特に１Ｎ又は２Ｎを含有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１個の複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を含む。特定の「ヘテロアリール」基は、ピリジニルである。
【００１６】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（硫酸）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＮＨ２を指す。
【００１９】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＯＨを指す。
【００２０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりの１個又は複数のＣ２−６−アルキニル、特に１個のＣ２−６−アルキニルによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。
【００２１】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、及びｎ−ブチニルを含む。
【００２２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりの１個又は複数のＣ１−６アルコキシ、特に１個のＣ１−６−アルコキシによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等である。
【００２３】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、３〜８員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cyclopheptyl）又はシクロオクチルを指す。特に、３、４、５又は６員炭素環を有するシクロアルキル基である。具体的にはシクロプロピルである。
【００２４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的にはエトキシ及びメトキシである。
【００２５】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、ＣＨＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨＦ２−Ｏ−及びＣＦ２−Ｏ−である。
【００２６】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤のその他の成分と併用できる希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２７】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、並びに特定の成分を特定の量で混合することに直接又は間接的に由来する任意の製品を包含する。特に、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む場合による担体を含む製品を、並びに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成若しくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００２８】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合するか、それを減少させるか又は防ぐ、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は防ぐ、化合物を示す。
【００２９】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値を、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値を、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
【００３０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態についてそのような処置を果たすために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断並びに他の要素に依存して変わるであろう。
【００３１】
用語「本明細書で定義されたとおり」及び「本明細書において記載されたとおり」は、変数（変形）について言及するとき、その変数（変形）の広い定義、並びに存在するならば、特定の、より特定の、及び最も特定の定義を参照により組み込むものである。
【００３２】
化学反応に言及するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、即ち、最終的に示された及び／又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してもよいことが認識されるべきである。
【００３３】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught and A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を製剤化する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３５】
キラル炭素が化学構造内に存在する場合は、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体及びそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００３６】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００３７】
全ての別々の実施態様は組み合わされてもよい。
【００３８】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【化２】
0006554547.tif 000003
［式中、
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、以下：
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、以下：
ｉ）Ｈ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、以下：
ｉ）アリール、
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリールであって、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、アリール；
iii）ヘテロアリール、及び
iv）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がＣ１−６−アルキルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がメチルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がメチル又はＣＨ２Ｆである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がメチルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、ここで、シクロアルキル単位が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている、ヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３がシアノ及びＣ１−６−アルキルによって置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３がシアノ及びメチルによって置換されているピリジニルである、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉａ：
【化３】
0006554547.tif 000004
［式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載されたとおりであり、そしてＲ４は、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシより個々に選択され、ここで、シクロアルキル単位は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されている］で示される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、以下：
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、以下：
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ａ）、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｂ）、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｄ）、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、以下：
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ａ）、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｂ）、
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｄ）、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、以下：
Ｎ−（６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（立体異性体Ａ）、
Ｎ−（６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（立体異性体Ｂ）、及び
Ｎ−（６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（立体異性体Ｄ）
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの方法によって調製される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、即ちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物と薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質とを含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、即ちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、即ちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のため、特に上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、即ちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
更に本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、即ちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにこれらの溶媒和物を包含する。
【００６９】
当業者は、式Ｉの化合物が互変異性型：
【化４】
0006554547.tif 000005
で存在することができることを認識するであろう。
【００７０】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【００７１】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、そしてしたがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じることができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生み出すであろうし、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物で、及び純粋又は部分的に精製された化合物として、本発明に包含されることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含することが意味される。これらのジアステレオマーの独立した合成法又はそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書において開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおりにして達成されてもよい。これらの絶対立体化学は、必要ならば絶対立体配置がわかっている不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定されてもよい。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーなどの標準的方法により分離するというような、当技術分野において周知の方法によって実施されることができる。
【００７２】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、本化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、特に＞９５重量％の目的異性体を、又はより特には＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラリティ−について純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製されてもよい。エナンチオマーの分離は、最終生成物に、又は代替的に適切な中間体に実施されてもよい。
【００７３】
【化５】
0006554547.tif 000006
式IIIで示される（メチルチオプロパン）ニトリル中間体を、室温〜還流でアセトニトリルなどの溶媒中、ナトリウムメトキシドと式II（式中、ＬＧは、クロリド又はブロミドのような脱離基である）で示されるニトリルとの反応によって、調製することができる。式IVで示される化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機塩基、そして１−クロロ−３−ヨードプロパンなどの求電子反応剤での式IIIで示される化合物の逐次処理によって、得る。式Ｖで示されるスルホキシド中間体を、室温で１，４−ジオキサン及び水などの溶媒混合物中、式IVで示される化合物の過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化試薬での処理によって得る。式VIで示される化合物を、式Ｖで示されるスルホキシド中間体から、当技術分野において公知の方法によって、例えば、触媒量の酢酸二ロジウムダイマーを使用し、室温でジクロロメタンなどの溶媒中、ヨードベンゼンジアセタート、トリフルオロアセトアミド及び酸化マグネシウムでの処理によって得る。式VIIで示されるスルホキシイミン中間体を、メタノール中、炭酸カリウムを使用する式VIで示される化合物の加水分解によって調製することができる。式VIII-a及びVIII-bで示される中間体を、式VIIで示される中間体から、水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、室温〜還流でテトラヒドロフランなどの溶媒中での分子内アルキル化によって調製することができる。代替的に、式VIII-a及びVIII-bで示される中間体を、炭酸セシウム又はカリウムなどの塩基を使用し、室温〜還流でアセトニトリルなどの溶媒中での分子内アルキル化によって調製することができる。
【００７４】
【化６】
0006554547.tif 000007
式Ｘで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、そしてトリエチルクロロシランでの式IXで示される化合物の逐次処理によって、調製することができる。式XIで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、そしてジメチルアセトアミドでの式Ｘで示される化合物の逐次処理によって、調製することができる。チタン（IV）エトキシドを使用し、６０℃で酢酸エチル中、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドでの式XIで示される中間体の処理が、式XIIで示されるケチミン中間体を与える。
【００７５】
【化７】
0006554547.tif 000008
式XIIIで示される中間体を、−６０℃でジクロロメタン中でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、そして式XIIで示されるケチミン中間体での式VIIIで示されるスルホキシイミン中間体の逐次処理によって、調製することができる。代替的に、式XIIIで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのｎ−ブチルリチウム、そして式XIIIで示されるケチミン中間体での式VIIIで示されるスルホキシイミン中間体の逐次処理によって、調製することができる。０℃でメタノール中、塩化水素での式XIIIで示される中間体の脱保護が、式XIVで示される中間体を与え、それを当技術分野において公知の方法に従って、例えば、７５℃でエタノール中、塩化銅（Ｉ）での処理、又は室温〜６０℃でトルエン中、アルミニウムトリメチルでの処理によって、式XVで示される中間体へ環化させることができる。室温でテトラヒドロフラン中、ジ−tert−ブチルジカルボナートでの式XVで示される中間体の処理が、式XVIで示される中間体を与え、それを室温でテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、フッ化カリウム及び酢酸での処理によって、式XVIIで示される中間体へと変換することができる。式xxxで示されるアミノピリジン中間体を、式XVIIIで示される中間体から、ヨウ化銅（Ｉ）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用し、７０℃で１，４−ジオキサン／水中、アジ化ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムでの処理によって、調製することができる。式XIXで示される中間体を、ジクロロメタン中、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン又は塩化オキサリルなどの活性化剤を用い、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質によって容易に調製されるかのいずれかである式XVIで示される酸中間体での式XVIIIで示されるアミノピリジン中間体の処理によって、調製することができる。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸での式XIXで示される中間体の処理が、式Ｉで示される化合物を与える。
【００７６】
【化８】
0006554547.tif 000009
式XXで示される中間体を、−７８℃で脱水ジエチルエーテル中でのｎ−ブチルリチウムなどの塩基、そしてｎ−メトキシ−ｎ−メチルアセトアミドでの式IXで示される化合物の逐次処理によって、調製することができる。チタン（IV）エトキシドを使用し６０℃で脱水テトラヒドロフラン中、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドでの式XXで示される中間体の処理が、式XXIで示されるケチミン中間体を与える。
【００７７】
【化９】
0006554547.tif 000010
式XXIIで示される化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、室温で１，４−ジオキサン及び水などの溶媒混合物中、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化試薬での、又は０℃でジクロロメタン中、ｍ−ＣＰＢＡでの式IIIで示される化合物の処理によって得る。式XXIIIで示される化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基及び臭化アリルなどの求電子反応剤での化合物XXIIの処理によって得る。式XXIVで示されるスルホキシイミン中間体を、式XXIIIで示される化合物から、当技術分野において公知の方法によって、例えば、触媒量の硝酸銀及び４，４’，４”−トリ−tert−ブチル−２，２’：６’，２”−ターピリジンなどの適切な配位子を使用し、６０℃でアセトニトリルなどの溶媒中、ジアセトキシヨードソベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホンアミドでの処理によって調製する。式XXVで示されるスルホキシイミンを、アセトニトリル中、チオフェノール及び炭酸セシウムを使用する式XXIVで示される化合物の加水分解によって、調製することができる。式XXVIで示される中間体を、化合物XXVから、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、そして溶媒としてのジメトキシエタン中、ヨウ化アリルなどの求電子試薬での逐次処理によって、合成する。式XXVIIで示される環構造を、化合物XXVIから、触媒量の第二世代グラブス触媒を使用するメタセシス反応によって得て、４つの立体異性体の混合物を生成し、それをシリカクロマトグラフィーによって２つのラセミ混合物XXVII-A及びXXVII-Bに分離することができる。式XXVIII-A及びXXVIII-Bで示される環式スルホキシイミン構造を、エタノール又はメタノールなどの適切な溶媒中、加圧水素雰囲気下、活性炭担持パラジウムなどの適切な触媒を使用する、それぞれ中間体XXVII-A及びXVII-Bの還元によって、調製する。
【００７８】
【化１０】
0006554547.tif 000011
次に、ケチミン中間体XXIを、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリジイソプロピルアミド、又はｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムの存在下、適切な非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、無水条件下で、スルホキシイミンXXVIII-Aと反応させて、２つの主要立体異性体の混合物として中間体mix-A-XXIXを形成することができる。単一の立体異性体XXIX-A及びXXIX-Bを、シリカクロマトグラフィーによってこの段階で分離することができる。
【００７９】
【化１１】
0006554547.tif 000012
０℃でメタノール中、塩化水素での式、例えば立体異性体XXIX-Aで示される中間体の脱保護が、式XXX-Aで示される中間体を与え、それを、当技術分野において公知の方法、例えば、７５℃でエタノール中、塩化銅（Ｉ）での処理、又は室温〜６０℃でトルエン中、トリメチルアルミニウムでの処理により、式XXXI-Aで示される中間体へ環化させることができる。室温でテトラヒドロフラン中、ジ−tert−ブチルジカルボナート、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基での式XXXI-Aで示される中間体の処理が、式XXXII-Aで示される中間体を与える。式XXXIII-Aで示されるアミノピリジン中間体を、式XXXII-Aで示される中間体から、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適切なジアミン配位子を使用し、７０℃で１，４−ジオキサン／水の混合物中、アジ化ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムでの処理によって、調製することができる。式XXXIV-Aで示される中間体を、ジクロロメタン中、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンなどの活性化剤を用いる、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質によって容易に調製されるかのいずれかであるカルボン酸での式XXXIII-Aで示されるアミノピリジン中間体の処理によって、調製することができる。０℃で脱水ジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフラート及び１，３−ジメトキシベンゼンでの式XXXIV-Aで示される中間体の最終脱保護が、単一の立体異性体としての式I-Aで示される化合物を与える。
【００８０】
中間体XXIX-Aの中間体I-Aへの変換に関してスキーム７において先に記載した化学と同様にして、中間体XXIX-Bを、単一の立体異性体としての化合物I-Bへ変換することができる。
【００８１】
【化１２】
0006554547.tif 000013
代替的に及び同様の方法で、基本の中間体XXIを、強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリジイソプロピルアミド、又はｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムの存在下、適切な非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、無水条件下で、スルホキシイミンXXVIII-Bと反応させて、mix-A-XXIX中間体と比べてその段階でのクロマトグラフィーによる分離がより困難な立体異性体の混合物としての中間体mix-B-XXIXを形成することもできる。０℃でメタノール中、塩化水素での式mix-B-XXIXで示される中間体の脱保護が、立体異性体の混合物としての式mix-XXXで示される中間体を与え、それから、単一の立体異性体XXX-C及びXXX-Dを、シリカクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００８２】
【化１３】
0006554547.tif 000014
中間体XXX-Aの中間体I-Aへの変換に関してスキーム７において先に記載した化学と同様にして、極性のより高い中間体XXX-Dを、I-Dへ変換することができる。
【００８３】
【化１４】
0006554547.tif 000015
式Ｘで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、そしてトリエチルクロロシランでの式IXで示される化合物の逐次処理によって、調製することができる。式XXXVで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、そしてフルオロ酢酸メチルでの式Ｘで示される化合物の逐次処理によって、調製することができる。チタン（IV）エトキシドを使用し、６０℃で酢酸エチル中、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドでの式XXXVで示される中間体の処理が、式XXXVIで示されるケチミン中間体を与える。
【００８４】
【化１５】
0006554547.tif 000016
式XIII-a及びXIII-bで示される中間体を、−６０℃でジクロロメタン中でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、そして式XIIで示されるケチミン中間体での式VIII-aで示されるスルホキシイミン中間体の逐次処理によって得ることができる。代替的に、式XIII-a及びXIII-bで示される中間体を、−７８℃でテトラヒドロフラン中でのｎ−ブチルリチウム、そして式XIIで示されるケチミン中間体での式VIII-aで示されるスルホキシイミン中間体の逐次処理によって、調製することができる。室温でテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中、フッ化カリウム及び酢酸での式XIII-a又はXIII-bで示される中間体の処理が、式XXXVII-a又はXXXVII-bで示される中間体を与える。０℃でメタノール中、塩化水素での式XXXVII-a又はXXXVII-bで示される中間体の脱保護が、式XXXVIII-a又はXXXVIII-bで示される中間体を与え、それを、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、７５℃でエタノール中、臭化銅（Ｉ）での処理、又は室温〜６０℃でトルエン中、アルミニウムトリメチルでの処理により、式XXXIX-a又はXXXIX-bで示される中間体へ環化させることができる。室温でテトラヒドロフラン中、ジ−tert−ブチルジカルボナートでの式XXXIX-a又はXXXIX-bで示される中間体の処理が、式XVII-a又はXVII-bで示される中間体を与える。式XVIII-a又はXVIII-bで示されるアミノピリジン中間体を、式XVII-a又はXVII-bで示される中間体から、ヨウ化銅（Ｉ）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用し、７０℃で１，４−ジオキサン／水中、アジ化ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムでの処理によって、調製することができる。式XIX-a又はXIX-bで示される中間体を、市販されているか、又は、ジクロロメタン中、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン又は塩化オキサリルなどの活性化剤を用いる、当技術分野において周知の方法及び出発物質によって容易に調製されるかのいずれかである式XVIで示される酸中間体での式XVIII-a又はXVIII-bで示されるアミノピリジン中間体の処理によって、調製することができる。代替的に、式XIX-a又はXIX-bで示される中間体を、市販されているか、又は、室温〜還流でテトラヒドロフランなどの溶媒中、プロピルホスホン酸無水物などの活性化剤及びトリエチルアミン又はHunig塩基などの塩基を用いる、当技術分野において周知の方法及び出発物質により容易に調製されるかのいずれかである式XVIで示される酸中間体での式XVIII-a又はXVIII-bで示されるアミノピリジン中間体の処理によって、調製することができる。室温でジクロロメタン中、過剰トリフルオロ酢酸での式XIX-a又はXIX-bで示される中間体の処理が、式I-a又はI-bで示される化合物を与える。
【００８５】
【化１６】
0006554547.tif 000017
式I-c及びI-dで示される化合物を、化合物I-a及びI-bの合成に関してスキーム１１において先に記載した化学と同様にし、式XIIで示されるケチミン中間体及び式VIII-bで示されるスルホキシイミン中間体から出発して、調製することができる。
【００８６】
【化１７】
0006554547.tif 000018
式I-e及びI-fで示される化合物を、化合物I-a及びI-bの合成に関してスキーム１１において先に記載した化学と同様にし、式XXXVIで示されるケチミン中間体及び式VIII-aで示されるスルホキシイミン中間体から出発して、調製することができる。
【００８７】
【化１８】
0006554547.tif 000019
式I-g及びI-hで示される化合物を、化合物I-a及びI-bの合成に関してスキーム１１において先に記載した化学と同様にし、式XXXVIで示されるケチミン中間体及び式VIII-bで示されるスルホキシイミン中間体から出発して、調製することができる。
【００８８】
対応する薬学的に許容し得る酸との塩を、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式Ｉの化合物を例えばジオキサン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。この生成物を通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基との塩への変換を、そのような化合物のそのような塩基での処理によって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数）などの、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液への添加、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによるものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００８９】
それらの調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物並びに全ての中間体生成物を、類似方法によるか、又は本明細書において記載される方法によって、調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法により、若しくはそれと同様にして、調製することができる。
【００９０】
本発明における一般式Ｉの化合物を、官能基で誘導体化して、親化合物に戻る変換がインビボでできる誘導体を提供することができることが理解されるであろう。
【００９１】
薬理学的試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見いだされた。本化合物を以下に示される試験に従って調査した。
【００９２】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中、約８０％集密度に播種し、そして化合物を、３×濃度で培地の１／３容量に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度を１％v/vに保持した）。加湿インキュベーター内３７℃及び５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ１−４０（高特異性）キット（Cat# AL275C）を使用するＡβ４０濃度の決定のために収集した。
【００９３】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290)において、培養上清 ２ulを、１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg／mL／５nM） ２μLと混合した。１時間の室温インキュベーション後、１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg／mL） １６μLを加え、そして暗所で３０分間インキュベートした。次に、６１５nmでの発光を、EnVision-Alpha Readerを使用して記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を用いずに１％ ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値を、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
【００９４】
野生型マウスの脳内Ａβ４０の低下：
動物及び収容条件．動物を１２／１２時間の明／暗サイクルに維持し、午前６時に光を当て始め、そして実験を明相の間に行った。動物収容及び実験手順は、倫理的及び合法的指針に沿い、かつ現地獣医当局（local veterinary authorities）によって認可された。
【００９５】
実験．雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、化合物 ３０mg／kgの用量で処理し、１処理群当たり動物３〜４匹であった。試験化合物を、５％ ＥｔＯＨ、１０％ Solutolに溶解し、そして１０mL／kgで経口投与した。４時間後、動物を屠殺し、そして脳及び血漿を回収した。脳を半分に切断し、そしてすぐにドライアイスで凍結させた。脳をＡβ４０の測定のために使用し、そして血漿を化合物曝露の決定のために使用した。脳溶解物中のＡβ４０の決定のための方法は公知の手順に従った（Lanz, T. A.; Schachter, J. B. Demonstration of a common artifact in immunosorbent assays of brain extracts: development of a solidphase extraction protocol to enable measurement of amyloid-β from wild-type rodent brain. J. Neurosci. Methods 2006, 157, 71-81.）。脳組織を、Roche MagnaLyser(20″、４０００rpm）内で２％ ＤＥＡ緩衝液中にホモジナイズし、そしてその後、１０００００ｇで１時間遠心分離した。ＤＥＡを５０mM ＮａＣｌ中０．２％まで減らし、そしてＤＥＡ溶解物の半分を、ＭｅＯＨの存在下で活性化し、かつｄＨ２Ｏ（各１mL）中で平衡化しておいた、Ｏａｓｉｓ固相抽出プレート（Waters; cat. no. 186000679）に通した。１０％及び３０％ ＭｅＯＨ（各１mL）で洗浄後、Ａβ−ペプチドを、９０％ ＭｅＯＨ中２％ ＮＨ４ＯＨ ０．８mLに溶出した。溶出液をＮ２流で乾燥させ、そして乾燥させたサンプルを、αＬＩＳＡアッセイ緩衝液 ３０μL中で再構成した。Ａβ４０をαＬＩＳＡアッセイ（Perkin-Elmer）によって決定した。白色９６ウェルの１／２面積マイクロプレート（Perkin-Elmer cat. no. 6005561）内で、再構成したサンプル ２０μLを、ビオチン化ＢＡＰ−２４ ５μL（Ａβ４０のＣ末端に特異的）（Brockhaus, M.; Grunberg, J.; Rohrig, S.; Loetscher, H.; Wittenburg, N.; Baumeister, R.; Jacobsen, H.; Haass, C. Caspasemediated cleavage is not required for the activity of presenilins in amyloidogenesis and NOTCH signaling. NeuroReport 1998, 9, 1481-1486.） 原液＝４．４mg／mL、f.c. ５．５μg／mL）、及びαＬＩＳＡアクセプタービーズ（Perkin-Elmer cat. no. 6772002）；最終希釈 １：５００）と予め接合させておいた２５２Ｑ６アクセプタービーズ（２５２Ｑ６抗体、Invitrogen AMB0062) ５μLと混合した。この混合物を、暗所において室温で１時間インキュベートした。次に、ストレプトアビジン被覆ドナービーズ（Perkin-Elmer cat. no. 6760002、最終希釈 １：１２５） ２０μLを加え、そしてこの最終混合物を、暗所において室温でさらに３０分間インキュベートし、その後、ＲＦＵを、AlphaScreen Reader（Perkin-Elmer Envision 2104）で測定した。処理済み動物中のＡβ４０について得られた値を、ビヒクル群における値と関連付け、そして％で示した。代替的に、市販のＥＬＩＳＡを、製造業者の説明書に従って、Ａβ４０決定のために使用した（Wako ELISA: ("Human/Rat β Amyloid (40) ELISA kit Wako II"; cat nr. 294-64701）。またここで、Ａβ低下効力を、ビヒクル群のパーセンテージとして計算した。
【００９６】
【表１】
0006554547.tif 000020
0006554547.tif 000021
0006554547.tif 000022
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0006554547.tif 000024
0006554547.tif 000025
【００９７】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
【００９８】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００９９】
更に医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬も、本発明により提供され、また、それらの製造のための方法であって、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む方法も、本発明により提供される。
【０１０１】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に合わせる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１０２】
下記の例は、本発明を限定することなく説明するものであり、単にその代表的なものとして役立つ。医薬製剤は好都合には、約１〜５００mg、特に１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０１０３】
例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
【表２】
0006554547.tif 000026
【０１０４】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０１０５】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
0006554547.tif 000027
【０１０６】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０７】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、そして次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０８】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
0006554547.tif 000028
【０１０９】
【表５】
0006554547.tif 000029
【０１１０】
製造手順
式Ｉの化合物を、その他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１１１】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
0006554547.tif 000030
【０１１２】
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器内で溶融し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１１３】
例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【表７】
0006554547.tif 000031
【０１１４】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０１１５】
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表８】
0006554547.tif 000032
【０１１６】
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０１１７】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１１８】
式Ｘの中間体
２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン
【化１９】
0006554547.tif 000033
テトラヒドロフラン（１５００ml）中のジイソプロピルアミン（１３０ｇ、１８３ml、１．２８mol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム（８００ml、１．２８mol）を−２０℃で加えた。反応混合物を０℃まで放温し、さらに３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２００ml）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０５ｇ、１．１６mol）からなる溶液を、−７０℃で加えた。６０分後、トリエチルクロロシラン（１９３ｇ、２１７ml、１．２８mol）を３０分間滴下した。撹拌を−７０℃で１時間続け、次に−３０℃まで放温した。反応混合物を１M 塩化水素溶液（１０００ml）と１３％塩化アンモニウム水溶液との混合物に注いだ。層を分離した。水層をtert−ブチル メチルエーテル（２０００ml）で抽出した。合わせた有機層を水１５００mlで１回洗浄し、真空下で濃縮して、粗標記化合物（３４５ｇ、定量）を橙色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９０、２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
式XIの中間体
１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エタノン
【化２０】
0006554547.tif 000034
テトラヒドロフラン（２２００ml）中のジイソプロピルアミン（１６０ｇ、２２５ml、１．５５mol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム（９５０ml、１．５２mol）を−２０℃で加えた。反応混合物を０℃まで放温し、さらに３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３００ml）中の２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（３３８ｇ、１．１６mol）の溶液を、−７０℃で３０分間滴下した。８０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０７ｇ、１１５ml、１．２２mol）を１０分間滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２５％塩化水素水溶液（２５５ｇ、２２７ml、１．７５mol）と１０％塩化ナトリウム水溶液（２５００ml）との混合物に注いだ。層を分離した。水層をtert−ブチル メチルエーテル（２５００ml）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗標記化合物（３９２ｇ、定量的）を暗褐色の粘性油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３２、３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
式XXXVの中間体
１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン
【化２１】
0006554547.tif 000035
テトラヒドロフラン（７０ml）中のジイソプロピルアミン（３．８３ｇ、５．４ml、３７．９mmol、当量：１．１）の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム（２３．７ml、３７．９mmol、当量：１．１）を−４０℃で加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、撹拌を−１０℃で２０分間続けた。テトラヒドロフラン中の溶液（１０ml）として、２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（１０ｇ、３４．５mmol、当量：１）を−７０℃で加えた。撹拌を３０分間続けた。メチル ２−フルオロアセタート（３．２５ml、４１．３mmol、当量：１．２）を加えた。撹拌を３０分間続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ml）を用いて−４０℃でクエンチした。冷却浴を取り外し、撹拌を４５分間続けた。反応混合物を、ＴＢＭＥ（５０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ＴＢＭＥ １００mlで１回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５０、３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
式XIIのケチミン
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２２】
0006554547.tif 000036
酢酸エチル（２０００ml）中の１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エタノン（２００ｇ、５１２mmol）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７．５ｇ、６４０mmol）との混合物に、チタン（IV）エトキシド（１８７ｇ、１７１ml、８１９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱し、一晩撹拌した。熱浴を取り外し、過剰のチタン（IV）エトキシドを、水（２４．０ｇ、２４ml、１．３３mol）を加えることにより４０℃でクエンチした。固体を濾過により除去し、水５００mlで２回洗浄した。濾液を５％塩化水素溶液１０００mlで１回及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、標記化合物を褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３５、４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
式XXXVIのケチミン
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２３】
0006554547.tif 000037
酢酸エチル（１３６ml）中の１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（１１．９ｇ、３４mmol、当量：１）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．３５ｇ、４４．２mmol、当量：１．３）との混合物に、チタン（IV）エトキシド（１２．４ｇ、１１．４ml、５４．４mmol、当量：１．６）を室温で加えた。反応混合物を５０℃（５０℃のホットプレート）で６時間加熱した。熱浴を冷水浴に取り替え、撹拌を５分間続けた。水（１．５９ｇ、１．５９ml、８８．３mmol、当量：２．６）を加えた。撹拌を１時間続けた。褐色の沈殿物が形成された。固体を濾過により除去し、酢酸エチル５０mlで３回洗浄した。濾液を、水／ブライン（１：１）１００mlで１回及びブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．２ｇ、４７％）を明褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５３、４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
式IIIの中間体
２−（メチルチオ）プロパンニトリル
【化２４】
0006554547.tif 000038
アセトニトリル（１０７ml）中の２−クロロプロパンニトリル（２０．２ｇ、２０ml、２１５mmol）の溶液に、０〜５℃でナトリウムチオメトキシド（１９．６ｇ、２７９mmol）を少量ずつ加えた。添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を６０分間加熱還流した。熱浴を取り外し、撹拌を１５時間続けた。３０分後、tert−ブチル メチルエーテル１００mlを１回加えた。固体を濾過により除去し、tert−ブチル メチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、tert−ブチル メチルエーテル（５０ml）中でトリチュレートした。固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物（２１．７ｇ、定量）を明褐色の油状物として与えて、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：１０１（［Ｍ］＋）。
【０１２４】
式IVの中間体
５−クロロ−２−メチル−２−（メチルチオ）ペンタンニトリル
【化２５】
0006554547.tif 000039
テトラヒドロフラン（９９ml）中の２−（メチルチオ）プロパンニトリル（１０．０ｇ、９８．８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．０M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１０９ml、１０９mmol）を−１５〜−１０℃で加えた。１時間後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（２２．２ｇ、１１．５ml、１０９mmol）を、速やかな方法で加えた。添加後、冷却浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を、tert−ブチル メチルエーテル（１００ml）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlで１回及びブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、標記化合物（１２．４ｇ、７１％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７７（［Ｍ］＋）。
【０１２５】
式Ｖのスルホキシド中間体
５−クロロ−２−メチル−２−（メチルスルフィニル）ペンタンニトリル
【化２６】
0006554547.tif 000040
１，４−ジオキサン（７０ml）／水（１４０ml）中の５−クロロ−２−メチル−２−（メチルチオ）ペンタンニトリル（１２．４ｇ、６９．８mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１４．９ｇ、６９．８mmol）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。さらに過ヨウ素酸ナトリウム（１．４９ｇ、６．９８mmol）を一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を蒸発させた。水性残留物を酢酸エチル（１００ml）とブライン（１００ml）との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。合わせた有機層をブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物（１３．７ｇ、定量）を橙色の粘性油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
式VIの中間体
Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノペンタン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２７】
0006554547.tif 000041
ジクロロメタン（６９２ml）中の５−クロロ−２−メチル−２−（メチルスルフィニル）ペンタンニトリル（１３．４ｇ、６９．２mmol）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５．６ｇ、１３８mmol）、マグネシウムオキシド（１１．４ｇ、２７７mmol）及び酢酸ロジウム（II）二量体（０．７６４ｇ、１．７３mmol）の懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（３３．４ｇ、１０４mmol）を加えた。反応混合物を７２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、標記化合物（７．１ｇ、３４％）を褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０３（［Ｍ−Ｈ］＋）。
【０１２７】
式VIII-aの中間体
trans−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
【化２８】
0006554547.tif 000042
及び
式VIII-bの中間体
cis−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
【化２９】
0006554547.tif 000043
メタノール（１２６ml）中のＮ−［（５−クロロ−２−シアノペンタン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−５ ２，２，２−（１１．５ｇ、３７．７mmol、当量：１）の溶液に、炭酸カリウム（２６．１ｇ、１８９mmol、当量：５）を０〜５℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物をＴＢＭＥ（１００ml）で希釈し、１０分間撹拌した。固体をデカライトでの濾過により除去し、メタノール／ＴＢＭＥ（１５０ml）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ml）と１M 炭酸ナトリウム（５０ml）との間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、非環化中間体、trans−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド及びcis−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシドの混合物を与えた。生成物の混合物、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウム（２４．６ｇ、７５．５mmol、当量：２）を、アセトニトリル（１２６ml）中、７０℃で加熱し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ml）と水／ブライン（１：１）（１００ml）との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、trans−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド及びcis−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシドを与えた。
【０１２８】
trans−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシドを、収率４８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
cis−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシドを、収率２２％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
式XIIIの中間体
一般手順Ｉ：  ケチミン付加
乾燥ジクロロメタン（０．３M）中の式VIIIの中間体の溶液に、市販の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中）（１．３当量）を−６０℃で加える。反応混合物を１時間撹拌する。乾燥ジクロロメタン（０．５M）中の式XII又はXXXVIのケチミン中間体の溶液を滴下する。１〜３時間後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、tert−ブチル メチルエーテル又はジクロロメタンのような有機溶媒で２回又は３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XIIIの中間体を与える。
【０１３１】
式XIII-aの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３０】
0006554547.tif 000044
及び
式XIII-bの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３１】
0006554547.tif 000045
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、trans−（１Ｒ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、調製した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を与えた。
【０１３２】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率５８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６０７、６０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率２５％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６０７、６０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
式XIII-eの中間体
及び
式XIII-fの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
及び
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３２】
0006554547.tif 000046
標記化合物の混合物を、一般手順Ｉに従って、trans−（１Ｒ，６Ｒ）−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、調製した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、標記化合物の混合物（３．３ｇ、６０％）を明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５、６２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
式XIII-gの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３３】
0006554547.tif 000047
及び
式XIII-hの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３４】
0006554547.tif 000048
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、cis（１Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、調製した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーｂ）（又はエナンチオマー）を与えた。
【０１３６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率２７％で明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５、６２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３７】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率２７％で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５、６２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
式XXXVIIの中間体
一般手順II：  ＴＥＳ−脱保護
式XIIIの中間体の、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中の溶液（１：１、０．３M）に、フッ化カリウム（２当量）及び酢酸（２当量）を室温で加える。反応混合物を２〜２４時間撹拌する。反応混合物を、１M 重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチルのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XXXVIIの中間体を与える。
【０１３９】
式XXXVII-aの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３５】
0006554547.tif 000049
標記化合物を、一般手順IIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率９５％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３、４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
式XXXVII-bの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３６】
0006554547.tif 000050
標記化合物を、一般手順IIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率９２％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３、４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４１】
式XXXVII-eの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３７】
0006554547.tif 000051
及び
式XXXVII-fの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３８】
0006554547.tif 000052
標記化合物を、一般手順IIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、得た。
【０１４２】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率２３％で、ｅｅ純度８０％の白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１、５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）を、収率７０％で、ｅｅ純度１００％の明赤色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１、５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４４】
式XXXVII-gの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化３９】
0006554547.tif 000053
標記化合物を、一般手順IIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、定量的収率で明褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１、５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４５】
式XXXVII-hの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（又はジアステレオマー）
【化４０】
0006554547.tif 000054
標記化合物を、一般手順IIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、定量的収率で褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１、５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４６】
式XXVIIIの中間体
一般手順III：  スルフィンアミド加水分解
メタノール（０．５M）中の式XXXVIIの中間体の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（１０当量）を０〜５℃で加える。撹拌を３０〜９０分間続ける。反応混合物を１M 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチルのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XXXVIIIの中間体を与える。
【０１４７】
式XXVIII-aの中間体
（１Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４１】
0006554547.tif 000055
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率９３％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９、３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
式XXVIII-bの中間体
（１Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４２】
0006554547.tif 000056
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率８３％で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８９、３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４９】
式XXVIII-eの中間体
（１Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４３】
0006554547.tif 000057
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率８３％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７、４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５０】
式XXVIII-fの中間体
（１Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４４】
0006554547.tif 000058
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、収率７７％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７、４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５１】
式XXVIII-gの中間体
（１Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４５】
0006554547.tif 000059
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、定量的収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７、４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
式XXVIII-hの中間体
（１Ｓ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド
（又はジアステレオマー）
【化４６】
0006554547.tif 000060
標記化合物を、一般手順IIIに従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−６−メチル−１−オキシド−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−１−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（又はジアステレオマー）から、定量的収率で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７、４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
式XVIIの中間体
一般手順IV：  環化及びＮ−ＢＯＣ−保護
エタノール中の式XVIIIの中間体（０．１M）と臭化銅（Ｉ）との混合物を、６〜２４時間加熱還流する。溶媒を蒸発させて、式XXXIXの粗中間体を与える。テトラヒドロフラン中の式XXXIXの中間体の溶液（０．１M）及び１M 重炭酸ナトリウム水溶液（２当量）に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（１当量）及びＤＭＡＰの触媒量を室温で加える。撹拌を２〜２４時間続ける。反応混合物を１M 重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチルのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XVIIの中間体を与える。
【０１５４】
式XVII-aの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｒ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化４７】
0006554547.tif 000061
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９、４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
式XVII-bの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化４８】
0006554547.tif 000062
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率３０％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９、４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５６】
式XVII-eの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化４９】
0006554547.tif 000063
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率２４％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７、５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
式XVII-fの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５０】
0006554547.tif 000064
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率２５％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７、５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５８】
式XVII-gの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
【化５１】
0006554547.tif 000065
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率１３％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７、５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５９】
式XVII-hの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
【化５２】
0006554547.tif 000066
標記化合物を、一般手順IVに従って、（１Ｓ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロプロピル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−チアジン−６−カルボニトリル １−オキシド（又はジアステレオマー）から、収率６％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７、５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
式XVIIIの中間体
一般手順Ｖ：  ブロモピリジンのアミノ化
式XVIIのブロモピリジン中間体の、１，４−ジオキサン／水の混合物中の溶液（３：１、０．１M）に、アジ化ナトリウム（１０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５６当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２８当量）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．８９当量）を加える。反応混合物を７０℃で加熱し、２〜６時間撹拌する。反応混合物を１M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチルのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XVIIIの中間体を与える。
【０１６１】
式XVIII-aの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｒ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５３】
0006554547.tif 000067
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｒ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率３１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６２】
式XVIII-bの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５４】
0006554547.tif 000068
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率５５％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
式XVIII-eの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５５】
0006554547.tif 000069
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率４１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６４】
式XVIII-fの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５６】
0006554547.tif 000070
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率５３％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
式XVIII-gの中間体
tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５７】
0006554547.tif 000071
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率７５％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
式XVIII-hの中間体
tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート
（又はジアステレオマー）
【化５８】
0006554547.tif 000072
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）から、収率７５％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
式XXの中間体
１−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）エタノン
【化５９】
0006554547.tif 000073
ジエチルエーテル（３４８ml）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１６．７８ｇ、９５．３mmol）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）（６５．６ml、１０５mmol）をアルゴン雰囲気下、−７８℃でゆっくりと加えた。得られた黄色の反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ｎ−メトキシ−ｎ−メチルアセトアミド（１０．８ｇ、１１．２ml、１０５mmol）を加えた。反応混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌した後、４．０M 塩酸水溶液１０mlでクエンチし、反応物を室温まで温めた。混合物のｐＨを、２M 塩酸水溶液の添加により７に調整した。反応混合物をブライン５０mlで洗浄し、有機相を集めた。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜７％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物（１０．７６ｇ、５１．８％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
式XXIの中間体
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−［１−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
【化６０】
0006554547.tif 000074
アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（１５．５ml）中の１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体-XX、１．７６ｇ、７．７６mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５９mg、７．７６mmol）及びチタン（IV）エトキシド（３．５４ｇ、３．２８ml、１５．５mmol）を加えた。次に、反応溶液を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０mlで希釈し、水２mlの添加によりクエンチした。１０分間撹拌した後、形成されたスラリーをCelite（登録商標）パッドで濾別した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の粗油状物を与えた。粗物質を、ヘプタン中の０％〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１４３ｇ、８６．０％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
式XXIIの中間体
２−メチルスルフィニルプロパンニトリル
【化６１】
0006554547.tif 000075
０℃で冷却したジクロロメタン（４００ml）中の２−（メチルチオ）プロパンニトリル（中間体-III、１５ｇ、１４１mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３１．６ｇ、１４１mmol）を少量ずつ加えて、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。冷懸濁液をCelite（登録商標）パッドで濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液１００ml（＋少量のチオ硫酸ナトリウム）で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物（１５．８ｇ、９６％）を与え、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
式XXIIIの中間体
２−メチル−２−メチルスルフィニル−ペンタ−４−エンニトリル
【化６２】
0006554547.tif 000076
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中の２−（メチルスルフィニル）プロパンニトリル（中間体-XXII、１０ｇ、８５．３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（３．９３ｇ、９８．１mmol）を少量ずつ加え、反応物を０℃で１５分間及び室温で４５分間撹拌した。３−ブロモプロパ−１−エン（１１．９ｇ、８．４９ml、９８．１mmol）を反応混合物に加えて、次にこれを室温で１４時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水で抽出し、集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物（１４．１gr、９５％、純度：９０％）を粗油状物として与え、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７１】
式XXIVの中間体
Ｎ−（２−シアノペンタ−４−エン−２−イル−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
0006554547.tif 000077
アセトニトリル（３００ml）中の２−メチル−２−（メチルスルフィニル）ペンタ−４−エンニトリル（中間体-XXIII、７．８ｇ、４４．６mmol）の溶液に、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．８ｇ、５３．６mmol）、ヨードベンゼンジアセタート（２１．６ｇ、６７mmol）、４，４’，４’’−トリ−tert−ブチル−２，２’：６’，２’’−ターピリジン（１．７９ｇ、４．４６mmol）及び硝酸銀（７５８mg、４．４６mmol）を加えた。次に、反応物を６０℃で２４時間撹拌し、反応物を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を１．０M 炭酸水素ナトリウム（sodium hydrogenocarbonate）水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．５１ｇ、５９％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
式XXVの中間体
２−メチル−２−（メチルスルホンイミドイル）ペンタ−４−エンニトリル
【化６４】
0006554547.tif 000078
アセトニトリル（１９０ml）中のＮ−（２−シアノペンタ−４−エン−２−イル−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体-XXIV、８．２ｇ、２２．９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１３．５ｇ、４１．３mmol）を加え、続いてチオフェノール（４．０４ｇ、３．７８ml、３６．７mmol）を加えた。次に、反応物を室温で１６時間撹拌し、不溶物をCelite（登録商標）での濾過により除去した。フィルターパッドをアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をジクロロメタン及びメタノール（０％〜４％）の勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．２１ｇ、８１％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
式XXVIの中間体
２−（Ｎ−アリル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−２−メチルペンタ−４−エンニトリル
【化６５】
0006554547.tif 000079
アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却した乾燥ジメトキシエタン（９０ml）中の２−メチル−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタ−４−エンニトリル（中間体-XXV、３．２ｇ、１８．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（８９２mg、２２．３mmol）を加え、反応混合物を０℃で２０分間、続いて室温で４０分間撹拌した。反応混合物に、３−ヨードプロパ−１−エン（３．７４ｇ、２．０４ml、２２．３mmol）を加え、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応を水でのクエンチングにより停止させ、５分間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン及び酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．８５ｇ、７２％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７４】
式XXVII-Aの中間体
１，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ａ）
【化６６】
0006554547.tif 000080
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（２８０ml）中の２−（Ｎ−アリル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−２−メチルペンタ−４−エンニトリル（中間体-XXVI、２．８３ｇ、１３．３mmol）の溶液に、Grubbs第二世代触媒（９０５mg、１．０７mmol）を加え、次に反応物を５０℃で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残留物をヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。２つのラセミ混合物を分離することができ、標記化合物を極性が最も低いラセミ混合物として与えた（１．１９２ｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
式XXVII-Bの中間体
１，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ｂ）
【化６７】
0006554547.tif 000081
標記化合物を、中間体XXVII-Aの調製と同様にして、出発物質として２−（Ｎ−アリル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）−２−メチル−ペンタ−４−エンニトリル（中間体-XXVI）を用いて合成し、極性のより高いラセミ混合物（７２０mg、２９％）としてクロマトグラフィーにより単離した；ＭＳ  ｍ／ｅ：１８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
式XXVIII-Aの中間体
１，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ａ）
【化６８】
0006554547.tif 000082
アルゴン雰囲気下、エタノール（２０ml）中の１，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ａ）（中間体-XXVII-A、１．１９ｇ、６．４６mmol）の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ）（１１９mg、１．１２mmol）を加えた。次に、反応器内の雰囲気を、水素の雰囲気に変え、反応物を水素２．５barの圧力下で８時間撹拌した。反応混合物をCelite（登録商標）パッドで濾過し、フィルターパッドをエタノールで３回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を与え、、これをヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９２１mg、７７％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
式XXVIII-Bの中間体
１，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ｂ）
【化６９】
0006554547.tif 000083
標記化合物を、中間体XXVIII-Aの調製と同様にして、出発物質として１，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ｂ）（中間体-XXVII-B）を用いて合成し、明黄色の油状物として単離した（６４０mg、８８％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：１８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
式XXIX-Aの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（立体異性体Ａ）
【化７０】
0006554547.tif 000084
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（１２ml）中の１，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ａ）（中間体-XXVIII-A、９１３mg、４．９mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液（３．０６ml、４．９mmol）を−７０℃で加えた。反応混合物を−７３℃で９０分間撹拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン（６ml）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体-XXI、１．０５ｇ、３．２７mmol、当量：１）の溶液を、反応混合物に−７３℃で加えた。撹拌を−７５℃で３時間続け、次に反応混合物を酢酸（３５３mg、３３７μl、５．８８mmol）を用いて−７０℃でクエンチした。反応物を−７０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めて、酢酸エチルを用いて分液漏斗に注いだ。有機相を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色の粗油状物を立体異性体の混合物として与えた。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として生成したが、これは極性が最も低い立体異性体（１．１９ｇ、純度：６５％、４７％）であり、スルホキシイミン反応体が混入していた。この化合物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７９】
式XXIX-Bの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（立体異性体Ｂ）
【化７１】
0006554547.tif 000085
標記化合物を、中間体XXIX-Aの調製と同様にして、出発物質として１，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ａ）（XXVIII-A）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体-XXI）を用いて合成し、これはクロマトグラフィーにより単離された明黄色の油状物として極性のより高い立体異性体であった（５３５mg、２９％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
式 mix-XXIXの中間体
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化７２】
0006554547.tif 000086
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中の１，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（ラセミ体Ｂ）（中間体-XXVIII-B、６３５mg、３．４１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液（２．１３ml、３．４１mmol、当量：１．５）を−７０℃で加えた。反応混合物を−７３℃で９０分間撹拌した。次に、−７３℃で乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体-XXI、７３０mg、２．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７５℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸（２４６mg、２３４μl、４．０９mmol）を用いて−７０℃でクエンチし、混合物を−７０℃で１０分間撹拌した。反応物を０℃まで温めて、酢酸エチル及び２．０M 炭酸ナトリウム水溶液が入っている分液漏斗に注いだ。抽出の後、有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０８ｇ、７０％、純度：７５％）を２つの主要な立体異性体の混合物として生成し、スルホキシイミン反応体が混入していた。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
式XXX-Aの中間体
１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ａ）
【化７３】
0006554547.tif 000087
メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（立体異性体Ａ）（中間体-XXIX-A、１．１９ｇ、１．５２mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０M 塩酸溶液（１．１４ml、４．５７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルに懸濁した。有機相を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５７７mg、８５％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８２】
式XXX-Bの中間体
１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ｂ）
【化７４】
0006554547.tif 000088
標記化合物を、中間体XXX-Aの調製と同様にして、出発物質として（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（立体異性体Ｂ）（ＸＸＩＸ−Ｂ）を用いて合成し、明黄色の油状物として単離した（５３５mg、２９％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
式XXX-Cの中間体
１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ｃ）
【化７５】
0006554547.tif 000089
標記化合物を、中間体XXX-Aの調製と同様にして、出発物質として（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体-mix-XXIX）を用いて、合成した。単一立体異性体を分離することができ、そして標記化合物はクロマトグラフィー（４０２mg、純度：〜３０％、１４％）により単離された明黄色の油状物として極性が最も低い立体異性体であった；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
式XXX-Dの中間体
１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ｄ）
【化７６】
0006554547.tif 000090
標記化合物を、中間体XXX-Aの調製と同様にして、出発物質として（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７−シアノ−７−メチル−１−オキシド−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体-mix-XXIX）を用いて、合成した。単一立体異性体を分離することができ、そして標記化合物はクロマトグラフィー（５０６mg、５３％）により単離された明黄色の油状物として極性のより高い立体異性体であった；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
式XXXI-Aの中間体
６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン １０−オキシド（立体異性体Ａ）
【化７７】
0006554547.tif 000091
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した乾燥トルエン（１５ml）中の１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ａ）（中間体-XXX-A、５５５mg、１．２４mmol）の溶液に、ヘプタン中の２．０M トリメチルアルミニウム溶液（６８１μl、１．３６mmol）を加え、反応混合物を０℃で５分間続いて室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を注意深い水の添加によりクエンチし、反応物を室温で２５分間激しく撹拌した。濃い懸濁液が形成し、これをCelite（登録商標）パッドで濾過して除去した。フィルターパッドを酢酸エチルで３回洗浄した。濾液を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタンとＭｅＯＨ中の３％ ＮＨ３溶液との混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４１mg、２８％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８６】
式XXXI-Bの中間体
６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン  １０−オキシド（立体異性体Ｂ）
【化７８】
0006554547.tif 000092
標記化合物を、中間体XXXI-Aの調製と同様にして、出発物質として１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ｂ）（中間体-XXX-B）を用いて合成し、明黄色の油状物として単離した（１５２mg、４６％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
式XXXI-Dの中間体
６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン  １０−オキシド（立体異性体Ｄ）
【化７９】
0006554547.tif 000093
標記化合物を、中間体XXXI-Aの調製と同様にして、出発物質として１−（２−アミノ−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−１，２−チアゼピン−７−カルボニトリル １−オキシド（立体異性体Ｄ）（中間体-XXX-D）を用いて合成し、明黄色の油状物として単離した（１５４mg、３１％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
式XXXIII-Aの中間体
tert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ａ）
【化８０】
0006554547.tif 000094
ジクロロメタン（２．５ml）中の６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン １０−オキシド（立体異性体Ａ）（中間体-XXXI-A、１４１mg、３５０μmol）の溶液に、トリエチルアミン（４６mg、６３．３μl、４５４μmol，）及びジ−tert−ブチル ジカルボナート（８３．９mg、８９．３μl、３８５μmol）を加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をジクロロメタンで希釈し、２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、明黄色の油状物として粗中間体XXXII-A １６４mgを与えて、これをさらに精製することなく用いた。ジオキサン（２．５ml）／水（０．５ml）の混合物中の粗中間体XXXII-Aの溶液（１６４mg）に、アジ化ナトリウム（６８．２mg、１．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．６mg、１４０μmol）、trans−ｎ，ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９．９mg、１４０μmol）及びアスコルビン酸ナトリウム（５５．４mg、２８０μmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、反応を室温に冷やし、続いて酢酸エチルで希釈した。有機相を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５mg、３６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
式XXXIII-Bの中間体
tert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｂ）
【化８１】
0006554547.tif 000095
標記化合物を、中間体XXXIII-Aの調製と同様にして、出発物質として６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン １０−オキシド（立体異性体Ｂ）（中間体-XXXI-B）を用いて合成し、オフホワイトの固体として単離した（８７mg、６６％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
式XXXIII-Dの中間体
tert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｄ）
【化８２】
0006554547.tif 000096
標記化合物を、中間体XXXIII-Aの調製と同様にして、出発物質として６−アミノ−８−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン  １０−オキシド（立体異性体Ｄ）（中間体-ＸＸＸＩ−Ｄ）を用いて合成し、オフホワイトの粉末として単離した（９１mg、５５％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
実施例
一般手順VI：  アミドカップリング及びＮ−ＢＯＣ脱保護
ジクロロメタン（０．１M）中の式XVIの酸誘導体（１．３当量）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．３当量）を室温で加える。反応混合物を３０分間撹拌する。式XVIIIのアミノピリジン中間体（１当量）及びトリエチルアミン又はHunig's塩基のような有機塩基（１当量）の溶液を、酸クロリド溶液に０〜５℃で加える。撹拌を１時間続ける。反応混合物を１M 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル又はジクロロメタンのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、式XIXの中間体を与える。ジクロロメタン中の式XIXの中間体の溶液（０．１M）に、トリフルオロ酢酸（２０当量）を室温で加える。撹拌を１〜６時間続ける。反応混合物を濃縮乾固する。残留物を１M 重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル又はジクロロメタンのような溶媒との間で分配する。層を分離する。水層を酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒で１回又は２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式Ｉの標記化合物を与える。
【０１９２】
実施例１
Ｎ−［６−（５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド、すなわち
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｒ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、ｅｅ１００％でオフホワイトの固体として得た（０．０２３ｇ、５２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
実施例２
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ａ）
【０１９４】
ａ）  tert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ａ）
アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（１ml）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２６．４mg、０．１６３mmol）の懸濁液に、１−クロロ−ｎ，ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２１．７mg、０．１６３mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてジクロロメタン中のtert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ａ）（中間体-XXXIII-A、５５mg、１２５μmol）及びトリエチルアミン（１９mg、０．０２６ml、０．１８８mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７５mg、８８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９５】
ｂ）  Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ａ）
アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（１ml）中のtert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ａ）（実施例２ａ、７５mg、０．１２８mmol）の溶液に、１，３−ジメトキシベンゼン（３５．５mg、０．０３４ml、０．２５７mmol）及びトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（８５．７mg、０．０７０ml、０．３８５mmol）を加えた。次に、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、混合物を分液漏斗に注ぎ、有機相を２．０M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３４mg、５５％）を白色の粉末として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
実施例３
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｂ）
【０１９７】
ａ）  tert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｂ）
標記化合物を、実施例２ａと同様にして、出発物質としてtert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｂ）（中間体-XXXIII-B）を用いて合成し、白色の粉末として単離した（５３mg、７８％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９８】
ｂ）  Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｂ）
標記化合物を、実施例２ｂと同様にして、出発物質としてtert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｂ）を用いて合成し、白色の粉末として単離した（２８mg、６４％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
実施例４
Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｄ）
【０２００】
ａ）  tert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｄ）
標記化合物を、実施例２ａと同様にして、出発物質としてtert−ブチル （８−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｄ）（中間体-XXXIII-D）を用いて合成し、白色の粉末として単離した（３７mg、６２％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
ｂ）  Ｎ−［６−（６−アミノ−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１０λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−８−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（立体異性体Ｄ）
標記化合物を、実施例２ｂと同様にして、出発物質としてtert−ブチル （８−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５ａ，８−ジメチル−１０−オキシド−３，４，５，５ａ，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジノ［２，１−ｇ］［１，２］チアゼピン−６−イル）カルバマート（立体異性体Ｄ）を用いて合成し、白色の粉末として単離した（１５mg、５３％）；ＭＳ  ｍ／ｅ：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
実施例５
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８３】
0006554547.tif 000097
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、７４％で、ｅｅ純度８１％の明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
実施例６
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８４】
0006554547.tif 000098
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、６４％で、ｅｅ純度１００％の明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０４】
実施例７
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化８５】
0006554547.tif 000099
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリン酸から、６９％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０５】
実施例８
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８６】
0006554547.tif 000100
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＳ，７Ｓ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、７７％で、ｅｅ純度１００％のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
実施例９
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｓ）−５−アミノ−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８７】
0006554547.tif 000101
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｓ，９Ｓ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（フルオロメチル）−４ａ−メチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、６５％で、ｅｅ純度１００％のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０７】
実施例１０
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８８】
0006554547.tif 000102
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸から、５４％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０８】
実施例１１
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−クロロ−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
0006554547.tif 000103
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び３−クロロ−５−シアノピコリン酸から、６２％で明褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
実施例１２
Ｎ−｛６−［（４ａＲ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
又は
Ｎ−｛６−［（４ａＳ，７Ｒ）−５−アミノ−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−９λ４−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−７−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化９０】
0006554547.tif 000104
標記化合物を、tert−ブチル （（４ａＲ，７Ｒ，９Ｒ）−７−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４ａ，７−ジメチル−９−オキシド−２，３，４，４ａ，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］チアジノ［２，１−ｆ］［１，２］チアジン−５−イル）カルバマート（又はジアステレオマー）及び５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリン酸から、６１％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１０】
実施例１３〜２５は、同様にして調製できる。