(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0006488014.tif 000013
（式中、Ｒは、線状、環状、飽和、不飽和またはそれらの組み合わせである、任意に置換されていてもよい脂肪族基である；ｎは５〜１０の整数である；そしてＸはアニオン性カウンターイオンである）を有する化合物。
【請求項２】
Ｒが、任意に置換されていてもよい線状アルキル、任意に置換されていてもよい分枝アルキル、任意に置換されていてもよい環状アルキル、任意に置換されていてもよいハロゲン化アルキル、任意に置換されていてもよいアルキルアルケン、任意に置換されていてもよいアルキルアルキンまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、５〜２０個の炭素原子を含む飽和線状アルキルまたは飽和環状アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、６〜１６個の炭素原子を含む飽和線状アルキルまたは飽和環状アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２）、ヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）、オクチル（Ｃ８Ｈ１７）、デシル（Ｃ１０Ｈ２１）、ドデシル（Ｃ１２Ｈ２５）、テトラデシル（Ｃ１４Ｈ２９）、ヘキサデシル（Ｃ1６Ｈ３３）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが５、６または７である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ハロゲン、カーボネート、ホスフェート、ニトレート、スルフェート、カルボキシレートまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）中のベンゼン環が、メタ位、オルト位、パラ位またはそれらの任意の組み合わせで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が次式（ＩＩ）：
【化２】
0006488014.tif 000014
（式中、Ｒは、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２）、ヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）、オクチル（Ｃ８Ｈ１７）、デシル（Ｃ１０Ｈ２１）、ドデシル（Ｃ１２Ｈ２５）、テトラデシル（Ｃ１４Ｈ２９）、ヘキサデシル（Ｃ１６Ｈ３３）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される）
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が両親媒性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を薬学的に許容される担体とあわせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と溶媒とを含む、ゲル。
【請求項１３】
前記ゲルを、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の自己組織化によって形成することができる、請求項１２に記載のゲル。
【請求項１４】
前記溶媒がアルコールである、請求項１２または１３に記載のゲル。
【請求項１５】
前記ゲルが、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を４重量％〜１５重量％の範囲で含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のゲル。
【請求項１６】
抗生物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
抗生物質として使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗生物質として使用するための、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のゲル。
【請求項１９】
微生物を殺すかまたは微生物の増殖を抑制する際に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
微生物を殺すかまたは微生物の増殖を抑制する際に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
微生物を殺すかまたは微生物の増殖を抑制する際に使用するための、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のゲル。
【請求項２２】
前記微生物が、細菌、古細菌、真菌、原生生物、またはそれらの任意の混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記微生物が、細菌、古細菌、真菌、原生生物、またはそれらの任意の混合物である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記微生物が、細菌、古細菌、真菌、原生生物、またはそれらの任意の混合物である、請求項２１に記載のゲル。
【請求項２５】
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと
前記化合物と前記溶媒とを混合するステップと
を含み、ただし、さらなるゲル化開始剤を前記混合物に添加しない、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のゲルを合成する方法。
【請求項２６】
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと、
前記化合物と前記溶媒とを混合するステップと
からなる、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のゲルを合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗菌性イミダゾリウムオリゴマー化合物、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を含むゲル、この化合物の抗生物質としての使用およびこのゲルの調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
感染性疾患や世界的なパンデミックの高まる脅威は、抗生物質および衛生状態の重要性を強調している。微生物感染は、医療機器、院内表面、織物、食品包装、子どもの玩具、電化製品、ならびに歯科用機器などの様々な商業的応用にとって重大な関心事である。米国では、院内感染は年間２００万人に影響を及ぼし、その結果、９０，０００人が死亡している。さらに、生体材料に関連する感染症はよく起こることであり、事前に殺菌や高レベルの消毒を実施していても、すべての院内感染の４５％を占める。一般的な衛生または殺菌処置は、感染を制限するのに役立つが、結果は殺生物剤または技術の強度に大きく依存する。照射またはエチレンオキシド／漂白処理などの通常用いられる苛酷な殺菌技術は、装置の性能にとって本質的な材料の特性を変えてしまう可能性があり、ほとんどの用途には適さない。したがって、非常に効率的でありながら穏やかであり、広範囲の微生物を選択的に直ちに殺すことができる新しい殺菌方法の開発は、非常に需要がある。
【０００３】
抗菌性ペプチド（ＡＭＰ）は伝統的な抗生物質にかわるものとして多大な関心を集めてきた。ＡＭＰは選択的な膜破壊活性を示し、即時殺菌機序と従来型抗生物質に通常関連する薬剤耐性問題に対応する可能性とを示している。しかしながら、製造原価が高く、生体内のＡＭＰの半減期が不十分であるために、ヘルスケアおよび衛生におけるその用途が限られている。
【０００４】
加えて、ほとんどの抗菌材料は両親媒性構造をとり得るが、そのような両親媒性構造の自己ゲル化は実現されないことが多い。キチンおよび乳酸材料に基づくペプチドおよびブロックポリマーを含むヒドロゲルに構築できる抗菌材料が報告されている。しかしながら、これらの構築過程は、典型的には、共ゲル化ポリマーによるか、または抗菌材料を他のポリマーとグラフトさせることによって誘導されている。
【０００５】
したがって、上述のような影響の欠点の１つもしくは複数を克服するか、または少なくとも改善する化合物を提供することが必要とされる。当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を含むゲル、当該化合物、医薬組成物もしくはゲルの、抗生物質としての、または微生物を死滅させるか、もしくはその増殖を抑制するための使用、ならびに当該ゲルを合成する方法を提供することも必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様において、次式（Ｉ）：
【化１】
0006488014.tif 000002
【０００７】
を有する化合物を提供し、式中、Ｒは、線状、環状、飽和、不飽和またはそれらの任意の組み合わせである、任意に置換されていてもよい
脂肪族基であり、ｎは少なくとも１の整数であり、Ｘはアニオン性カウンターイオンである。
【０００８】
ある実施形態では、化合物は、次式（ＩＩ）：
【化２】
0006488014.tif 000003
【０００９】
を有し得、式中、Ｒは、シクロヘキシルメチル（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2）、ヘキシル（Ｃ6Ｈ13）、オクチル（Ｃ8Ｈ17）、デシル（Ｃ10Ｈ21）、ドデシル（Ｃ12Ｈ25）、テトラデシル（Ｃ14Ｈ29）、ヘキサデシル（Ｃ16Ｈ33）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００１０】
ある実施形態では、化合物は両親媒性であり得る。両親媒性は、親水性基（第４級アンモニウム塩）および親油性基（両親媒性基）の両方の存在に起因し得る。有利には、親水性基が分子の中心にあり、分子の外側の疎水性基に隣接しているので、前述の化合物は両親媒性であり得る。
【００１１】
有利には、化合物は、抗生物質特性を有する抗菌性ペプチド（ＡＭＰ）模倣イミダゾリウム主鎖ポリマーであり得る。ＡＭＰ模倣イミダゾリウム主鎖ポリマーを抗菌剤としてや、抗真菌処理において適用することができる。有利には、イミダゾリウム化合物は、広範囲のグラム陽性、グラム陰性および真菌微生物に対する様々な抗菌特性を有し得る。さらに有利には、ＡＭＰ模倣イミダゾリウムポリマーは、選択的な膜破壊活性を示すことができ、微生物の即時殺菌機序および従来型抗生物質に関連する薬剤耐性問題に対処する可能性を示す。Ｒ置換基、したがって両親媒性構造を調整することによって、新規イミダゾリウム化合物は広範囲の微生物に対して非常に効率的な抗菌活性を示すことができ、即時かつ選択的な殺菌（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で９９．９９９％殺菌）が達成され、その一方で、さらに高濃度でも溶血反応を防止する。有利には、Ｒ位で長いｎ−アルキル鎖は、自己組織化過程を促進することができ、したがって抗菌活性を増強することができる。
【００１２】
さらに有利には、前記定義の化合物は、ＡＭＰの構造特性と類似した構造特性を有し得るポリマーであり得る。化合物は、第４級アンモニウム塩の結合のために電荷のバランスが良く、長いアルキル鎖の存在のために疎水性であり得る。また、バランスの良い両親媒性構造によって、化合物は自己組織化してアルコール中でゲルを形成することもできる。同様に、このことによって、抗菌剤としてのそれらの有効性および選択性を確実にすることができる。これら新規イミダゾリウム化合物の興味深い特性は、一般的な衛生、殺菌および他のヘルスケア用途におけるそれらの有用性について大きな可能性を示唆するものである。
【００１３】
さらに有利なことには、前記定義の化合物は、ポリマーの最終的な両親媒性の調節をしやすくするための多段有機合成によって得ることができる膨大な構造多様性を有し得る。同様に、これは、抗生物質としての化合物の選択性および有効性を決定づけることができる。
【００１４】
第２の態様において、ステートメント１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、薬学的に許容される担体とあわせて含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
有利には、前記定義の化合物は、優れた抗生物質活性を有していながら、高等生物に対して影響を及ぼさない。したがって、生体内での使用に適している可能性がある。
【００１６】
第３の態様において、前記定義の化合物と溶媒とを含むゲルが提供される。
【００１７】
有利には、前記定義の化合物は、バランスの良い両親媒性構造のために、自己組織化してアルコール中でゲルを形成することができる。さらに有利なことには、ゲルは周囲温度で安定であり得、そしてチキソトロピー性であり得る。このゲルは、それらをまとめる唯一の力が単純な鎖の絡み合いである流動性マトリックスオルガノゲルであり得る、弱いゲルであり得る。ほとんどの既存の両親媒性抗菌材料は、共ゲル化ポリマーで誘発することによるか、または抗菌材料を他のコポリマーとグラフトさせることによってしか形成できないので、前記定義の化合物は、自己組織化してゲルを形成することができるという有利な特性を有する。本明細書中で開示するイミダゾリウムオリゴマー化合物の比類のないサンドイッチ型両親媒性構造は、非常に活発な抗菌活性および自己組織化してオルガノゲルになる追加の能力をはじめとする新規特性を提供する。
【００１８】
第４の態様において、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルの、抗生物質としての使用が提供される。
【００１９】
第５の態様において、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルの、微生物を死滅させるか、またはその増殖を抑制するための使用が提供される。
【００２０】
ある実施形態では、微生物は細菌、古細菌、真菌、原生生物、動物、植物、またはそれらの任意の混合物であり得る。
【００２１】
有利には、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルは、抗生物質として、または微生物を殺滅するかもしくはその増殖を抑制するために使用することができる。化合物、その医薬組成物またはそのゲルは、広範囲の微生物に対して非常に効率的な抗菌活性を有し得、即時かつ選択的な殺菌（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で９９．９９９％殺菌）が達成され、その一方で、さらに高濃度でも溶血反応が防止される可能性がある。さらに有利なことには、この結果、抗菌性擦式製剤および表面処理をはじめとする殺菌用途において化合物、医薬組成物またはゲルを使用することができる。
【００２２】
第６の態様において、前記定義のゲルの合成法であって：
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと、
化合物と溶媒とを混合するステップと
を含み、ただし、さらなるゲル化開始剤を混合物に添加しない合成法が提供される。
【００２３】
第７の態様において、前記定義のゲルの合成法であって：
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと、
化合物と溶媒とを混合するステップと
から構成される、前記定義のゲルの合成法が提供される。
【００２４】
有利には、ゲルを合成する方法は、ゲル化過程を開始するために、共ゲル化ポリマーの添加またはコポリマーのグラフト化を必要としない場合がある。
【００２５】
定義
本明細書中、当業者に周知の多くの用語が使用されている。しかしながら、明確にするために、多くの用語を定義する。本明細書中で使用する以下の語および用語は、表示した意味を有する。
【００２６】
以下の多くの置換基の定義において、「その基は、末端基または結合基であり得る」と記載されている。これは、用語の使用が、その基が分子の２つの他の部分間のリンカーである状態ならびに末端部分である状態を包含することを意図することを示すことを意図する。一例としてアルキルという語を使用する場合、一部の刊行物は結合基に対して「アルキレン」という語を使用し、したがってこれらの他の刊行物においては、「アルキル」（末端基）と「アルキレン」（結合基）という語の間には違いがある。本願では、そのような区別をせず、ほとんどの基は結合基または末端基のいずれかであり得る。
【００２７】
１つの基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖中に、２〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直線状、線状または分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、直鎖中に複数の二重結合を含み得、各々についての配向が独立してＥまたはＺである。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。この基は末端基または結合基であり得る。
【００２８】
１つの基または基の一部としての「アルキル」は、特に断りのない限り、直線状、線状または分枝脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ20アルキル、さらに好ましくはＣ2〜Ｃ18アルキル、最も好ましくはＣ5〜Ｃ16を指す。好適な直鎖および分枝Ｃ1〜Ｃ6アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。
【００２９】
１つの基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖中に、２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１８個の炭素原子、さらに好ましくは５〜１６個の炭素原子を有する直線状、線状または分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。例示的構造としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。この基は末端基または結合基であり得る。
【００３０】
１つの基または基の一部としての「アミノ酸」は、少なくとも１つの第１、第２、第３または第４アミノ基と少なくとも１つの酸基とを有することを意味し、酸基は、カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸、またはそれらの混合物であり得る。アミノ基は、酸基に関して、「アルファ」、「ベータ」、「ガンマ」．．．「オメガ」であり得る。アミノ酸は、天然または合成であり得、それらの誘導体を含み得る。「アミノ酸」の骨格は、ハロゲン、ヒドロキシ、グアニド、ヘテロ環基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。したがって、「アミノ酸」という語はさらに、その範囲内に、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパルテ（ａｓｐａｒｔｅ）、グルタミン、リジン、アルギニンおよびヒスチジン、タウリン、ベタイン、Ｎ−メチルアラニンなども含む。アミノ酸の（Ｌ）および（Ｄ）形は本開示の範囲内に含まれる。さらに、本開示での使用に適したアミノ酸は、数例を挙げれば、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、およびグリコシル化されたアミノ酸を含むように誘導体化してもよい。
【００３１】
「アミノ酸残基」は、アミノ基の水素原子が欠如したアミノ酸構造（−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ）、またはカルボキシ基のヒドロキシ部分が欠如したアミノ酸構造（ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯ−）、または両方が欠如したアミノ酸構造（−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−）を指す。
【００３２】
「アミノ」は、−ＮＲaＲb（式中、ＲaおよびＲbは各々、限定されるものではないが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、および任意に置換されていてもよいアリール基を含む群から選択される）の形態の基を指す。
【００３３】
「アミノアルキル」とは、ＮＨ2−アルキル基であって、アルキル基が本明細書中で定義するとおりであるＮＨ2−アルキル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００３４】
１つの基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環あたり５〜１２個の原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式、または縮合多環式、芳香族炭素環（環原子がすべて炭素である環構造）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）フェニルおよびＣ5~7シクロアルキルまたはＣ5~7シクロアルケニル基が縮合して環状構造を形成している、任意に置換されていてもよい部分飽和二環式芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを意味する。この基は末端基または結合基であり得る。典型的には、アリール基はＣ6〜Ｃ18アリール基である。
【００３５】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル基であって、アリールおよびアルケニルが本明細書中で定義するとおりであるアリール−アルケニル基を意味する。例示的なアリールアルケニル基としてはフェニルアリルが挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残りに結合している。
【００３６】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基であって、アリール部分およびアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ1~5アルキル部分を含む。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００３７】
「アリールヘテロアルキル」は、アリール−ヘテロアルキル基であって、アリール部分およびヘテロアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるアリール−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００３８】
「結合」は化合物または分子中の原子間の連結である。結合は、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは環あたり５〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、典型的にはＣ3〜Ｃ12アルケニル基である。この基は末端基または結合基であり得る。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、別段の定めのない限り、好ましくは環あたり３〜９個の炭素を含む飽和単環式または縮合もしくは架橋もしくはスピロ多環式炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、ならびにアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は、典型的にはＣ3〜Ｃ12アルキル基である。この基は末端基または結合基であり得る。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基であって、シクロアルキル部分およびアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるシクロアルキル−アルキル基を意味する。例示的なモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００４２】
「シクロアルキルアルケニル」とは、シクロアルキル−アルケニル基であって、シクロアルキル部分およびアルケニル部分が本明細書中で定義されるとおりであるシクロアルキル−アルケニル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残りと結合している。
【００４３】
「シクロアルキルヘテロアルキル」とは、シクロアルキル−ヘテロアルキル基であって、シクロアルキル部分およびヘテロアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるシクロアルキル−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００４４】
「シクロアミノ」とは、少なくとも１つの環中に少なくとも１つの窒素を含む飽和単環、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは３〜１０員、さらに好ましくは４〜７員である。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残りに結合している。
【００４５】
「ハロアルキル」は、本明細書中で定義するアルキル基であって、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基は、典型的には式ＣnＨ(2n+1-m)Ｘm（式中、Ｘの各々はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される）を有する。このタイプの基において、ｎは、典型的には１〜１０であり、さらに好ましくは１〜６であり、最も好ましくは１〜３である。ｍは、典型的には１〜６であり、さらに好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４６】
「ハロアルケニル」は、本明細書中で定義するアルケニル基であって、１つ以上の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択されるハロゲン原子で置換されているアルケニル基を指す。
【００４７】
「ハロアルキニル」は、本明細書中で定義するアルキニル基であって、１つ以上の水素子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択されるハロゲン原子で置換されているアルキニル基を指す。
【００４８】
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
「ヘテロアルキル」は、好ましくは鎖中に２〜１２個の炭素、さらに好ましくは２〜６個の炭素を有し、その１つ以上が、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換されている、直線状、線状または分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第２および第３アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキルの例としてはさらに、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノＣ1〜Ｃ6アルキル、およびジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノＣ1〜Ｃ6アルキルも挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、単独または基の一部のいずれかで、芳香環中に環原子として１つまたは複数のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である、芳香環（好ましくは５または６員芳香環）を含む基を指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｉｎｅ）、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、ｌＨ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナンスリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、または８−キノリル、１−、３−、４−、または５−イソキノリニル１−、２−、または３−インドリル、および２−、または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、典型的にはＣ1〜Ｃ18ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は３〜８個の環原子を含み得る。ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み得る。この基は末端基または結合基であり得る。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基であって、ヘテロアリール部分およびアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルが含まれる。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００５１】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基であって、ヘテロアリール部分およびアルケニル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロアリール−アルケニル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残りに結合している。
【００５２】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」は、ヘテロアリール−ヘテロアルキル基であって、ヘテロアリール部分およびヘテロアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロアリール−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００５３】
「ヘテロアリールアミノ」とは、少なくとも１つの窒素と芳香環中に少なくとももう１つのヘテロ原子とを環原子として、好ましくは少なくとも１つの環中に１〜３個のヘテロ原子を有する芳香環（好ましくは５または６員芳香環）を含む基を指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。アリールアミノおよびアリールは本明細書中で定義するとおりである。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残りに結合している。
【００５４】
「ヘテロ環式」とは、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含む、飽和、部分不飽和または完全不飽和単環、二環式または多環式環系を指す。ヘテロ環式部分の例としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書中で定義するとおりであるが、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルケニル基は、典型的にはＣ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルケニル基である。この基は末端基または結合基であり得る。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環中に、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む飽和単環、縮合または架橋またはスピロ多環を指す。各環は、好ましくは３〜１０員、さらに好ましくは４〜７員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、典型的にはＣ2〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は３〜９個の環原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み得る。この基は末端基または結合基であり得る。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−アルキル基であって、ヘテロシクロアルキル部分およびアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロシクロアルキル−アルキル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、ヘテロシクロアルキル−アルケニル基であって、ヘテロシクロアルキル部分およびアルケニル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロシクロアルキル−アルケニル基を指す。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残りに結合している。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアルキル部分が本明細書中で定義するとおりであるヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残りに結合している。
【００６０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環中に、少なくとも１個の窒素と、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとももう１つのヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子とを含む、飽和単環、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは３〜１０員、さらに好ましくは４〜７員である。この基は末端基または結合基であり得る。この基が末端基である場合、窒素原子を介して分子の残りと結合している。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で定義するアルキル基であって、１つ以上の水素原子がＯＨ基で置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は、典型的には式ＣnＨ(2n+1-X)（ＯＨ）xを有する。このタイプの基において、ｎは典型的には１〜１０、さらに好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは、典型的には１〜６、さらに好ましくは１〜４である。
【００６２】
基としての「低級アルキル」は、特別の定めのない限り、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくは３級ブチル）などの、鎖中に１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素を有する直線状、線状または分枝を有し得る脂肪族炭化水素基を意味する。この基は末端基または結合基であり得る。
【００６３】
「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトを指す。
「対象」はヒトまたは動物を指す。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のファミリーに含まれるのは、ジアステレオ異性体、エナンチオマ、互変異性体、および「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物の幾何異性体を含む異性体形態であると理解される。ジアステレオマ、エナンチオマ、および幾何異性体などのいくつかの異性体形態は、当業者により物理的および／または化学的方法によって分離することができることも理解される。
【００６５】
開示する実施形態の化合物のいくつかは、エナンチオマおよび／またはジアステレオマの単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに／またはエナンチオマおよび／もしくはジアステレオマの混合物として存在し得る。すべてのそのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、記載し請求する主題の範囲内に含まれることが意図される。
【００６６】
さらに、式（Ｉ）は、可能ならば、化合物の溶媒和ならびに非溶媒和形態を包含することが意図される。したがって、各式は、水和ならびに非水和形態を含む、表示された構造を有する化合物を包含する。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は複数の不斉炭素原子を含み得る可能性がある。それらの化合物において、不斉炭素原子に対する結合を表すための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。本発明の化合物中の１つまたは複数の不斉炭素原子に対する結合を表すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子に対する結合を表すための黒塗りまたはドット状の楔形の使用は、ジアステレオマの混合物が存在することを示すことを意味する。
【００６８】
「任意に置換されていてもよい」という語は、本明細書中で用いられる場合、この語が指す基が、非置換であり得る、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアミノ、ハロ、カルボキシル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アミノアルキル、アルキニルアミノ、アシル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、アミノスルホニル、リン含有基、例えばホスホノおよびホスフィニル、スルフィニル、スルフィニルアミノ、スルホニル、スルホニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、シアノ、シアネート、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2から独立して選択される１つ以上の基で置換され得ることを意味する。
【００６９】
好ましくは、アルキルは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20アルキルである。アルケニルは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20アルケニルである。アルキニルはＣ1〜Ｃ20アルキニルである。チオアルキルは、１または２個の硫黄原子を含む、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20チオアルキルである。アルキルオキシは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基である。シクロアルキルは任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルである。シクロアルキルアルキルは任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルキルである。シクロアルケニルは任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルケニルである。シクロアルキルアルケニルは任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルケニルである。ヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。シクロアルキルヘテロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいシクロアルキルヘテロアルキルである。シクロアルコキシは、３〜８の環原子数を有し、かつ１または２個の酸素原子を有する、任意に置換されていてもよいシクロアルコキシである。シクロアルケニルオキシは、３〜８の環原子数を有し、かつ１または２個の酸素原子を有する、任意に置換されていてもよいシクロアルケニルオキシである。シクロアミノは、３〜８の環原子数を有し、かつ１または２個の窒素原子を有する、任意に置換されていてもよいシクロアミノである。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。ハロアルキルは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される少なくとも１つのハロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12ハロアルキルである。ハロアルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される少なくとも１つのハロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12ハロアルケニルである。ハロアルキニルは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される少なくとも１つのハロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12ハロアルキニルである。アルケニルオキシは、少なくとも１つの酸素原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルケニルオキシである。アルキニルオキシは、少なくとも１つの酸素原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキニルオキシである。ヘテロアルキルは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキルである。ヘテロアルキルオキシは、少なくとも１つの酸素原子とＮ、Ｏ、ＰおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子とを有する、任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキルである。ヒドロキシアルキルは、式ＣnＨ(2n+1-x)（ＯＨ）x（式中、ｎは１〜１０である）を有する置換アルキルである。チオアルキルオキシは、少なくとも１つの硫黄基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基である。ハロアルキルオキシは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される少なくとも１つの他の置換基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基である。ハロアルケニルオキシは、少なくとも１つの酸素原子とフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される少なくとも１つの他の置換基とを有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルケニルオキシである。ニトロアルキルは、少なくとも１つのニトロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキルである。ニトロアルケニルは、少なくとも１つのニトロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルケニルである。ニトロアルキニルは、少なくとも１つのニトロ基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキニルである。ニトロヘテロシクリルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１つのニトロ基を有する、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。任意に置換されていてもよいアリールは任意に置換されていてもよいＣ6〜Ｃ18アリールである。ヘテロアリールは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アルキルアミノは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を有する、任意に置換されていてもよいアルキル−ＮＨ−基である。ジアルキルアミノは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を有する、任意に置換されていてもよい（アルキル）2Ｎ−基である。アルケニルアミンは、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基を有する、任意に置換されていてもよいアルケニル−ＮＨ−基である。アルキニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル基を有する、任意に置換されていてもよいアルキニル−ＮＨ−基である。アルキルオキシアルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を有する、任意に置換されていてもよいアルキルオキシ基である。アルキルオキシアリールは、任意に置換されていてもよいＣ6〜Ｃ18アリールを有する、任意に置換されていてもよいアルキルオキシ基である。アルキルオキシカルボニルは、カルボニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ16アルキルオキシである。アルキルオキシシクロカルボニルは、カルボニル基とアルコキシ基とを有する、任意に置換されていてもよい任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルキルである。アルキルオキシヘテロアリールは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アルキルオキシヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基を有する、任意に置換されていてもよい任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。アルカノイルは、カルボニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキルである。アルケノイルは、カルボニル基を有する、任意に置換されて���てもよいＣ1〜Ｃ12アルケニルである。アルキノイルは、カルボニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキニルである。アシルアミノは、任意に置換されていてもよいＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基（式中、Ｒ基は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、３〜８の環原子数を有するアリールまたは３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり得る）である。ジアシルアミノは、任意に置換されていてもよい［Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）］2−ＮＨ基（式中、Ｒ基は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、３〜８の環原子数を有するアリールまたは３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり得る）である。アシルオキシはＣ1〜Ｃ12アシルオキシである。アルキルスルホニルオキシは、少なくとも１つのスルホニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基である。ヘテロシクロアルケニルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルである。ヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルキルである。ヘテロシクロアルキルアルケニルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルケニルである。ヘテロシクロアルキルヘテロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルアルケニルである。ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基とを有する、任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキルである。ヘテロシクロアルケニルオキシは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−基とを有する、任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9シクロアルキニルである。ヘテロシクロオキシは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とヒドロキシル基とを有する、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアミノは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とアミノ基とを有する、任意に置換されてい��もよいヘテロシクロアルキルである。ハロヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から選択されるハロ基とを有する、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。アルキルスルフィニルは、少なくとも１つのスルフィニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル基である。アルキルスルホニルは、少なくとも１つのスルホニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル基である。アルキルスルフェニルは、少なくとも１つのスルフェニル基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル基である。
【００７０】
アルキルカルボニルオキシは、少なくとも１つのカルボニル基と少なくとも１つのヒドロキシ基とを有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル基である。アルキルチオは、少なくとも１つのチオール基を有する、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル基である。アシルチオは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ（式中、Ｒ基は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキル、３〜８の環原子数を有するアリールまたは３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり得る）である。ヘテロアリールアルキルまたはアルキルヘテロアリールは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とＣ1〜Ｃ12アルキルとを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ヘテロアリールアルケニルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とＣ1〜Ｃ12アルケニルとを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ヘテロアリールヘテロアルキルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ12アルキルとを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とアミノ基とを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシは、３〜８の環原子数を有し、かつ少なくとも１つの酸素基を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アリールアルケニルは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とＣ1〜Ｃ12アルケニルとを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アリールアルキルまたはアルキルアリールは、３〜８の環原子数を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子とＣ1〜Ｃ12アルキルとを有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アリールオキシは、３〜８の環原子数を有し、かつ少なくとも１つの酸素原子を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。アリールスルホニルは、３〜８の環原子数を有し、かつ少なくとも１つの硫黄原子を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」という語は、上記の化合物の所望の生物活性を保持し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、ヘテロ環式カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  １９９５で見出すことができる。薬剤が固体である場合、本発明の化合物、薬剤および塩は様々な結晶または多形体で存在し得、そのすべてが本開示および特定される式の範囲内に含まれることを意図することは、当業者には理解される。
【００７２】
「プロドラッグ」は、生体系内で、通常は代謝的手段（例えば、加水分解、還元または酸化）によって式（Ｉ）の化合物に変わる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、生体内加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えば、ギ酸エステル、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、生体内の加水分解により親分子に変換可能であり得る。（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７により記載されているものである）。同様に、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグは、生体内加水分解によって親分子に変換可能であり得る（これらの官能基やアミンをはじめとする他の官能基についてのプロドラッグの多くの例は、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  （Ｐａｒｔｓ  １  ａｎｄ  ２）；  Ｅｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｒ．  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ，  Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，  Ｈ．Ｍａａｇ  ａｎｄ  Ｊ  Ｔｉｌｌｅｙ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７）に記載されている。
【００７３】
「治療有効量」または「有効量」という語は、有益であるかまたは所望の臨床結果をもたらすために充分な量である。有効量は、１回以上で投与することができる。有効量は、典型的には疾患状態の進行を、緩和、改善、安定化、逆転、減速または遅らせるために充分である。
【００７４】
「実質的に」という語は「完全に」を除外しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合がある。必要な場合、「実質的に」という語は、本発明の定義から省略することができる。
【００７５】
別段の指定のない限り、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびにその文法的変化形は、それらが列挙した要素を含むが、列挙されていないさらなる要素を含むことも許容するように「オープンな」または「包括的な」言語を表すことを意図する。
【００７６】
本明細書中で使用する場合、「約」という語は、処方の成分の濃度との関連で、典型的には表示した値の±１０％、さらに典型的には表示した値の±７．５％、さらに典型的には表示した値の±５％、さらに典型的には表示した値の±４％、さらに典型的には表示した値の±３％、さらに典型的には表示した値の±２％、なお一層典型的には表示した値の±１％、そしてなお一層典型的には表示した値の±０．５％を意味する。
【００７７】
本開示全体にわたって、ある実施形態を範囲形式で開示する場合がある。範囲形式の記載は単に簡便のためであり、開示する範囲の領域に対する融通のきかい制限と解釈されるべきではないと理解すべきである。したがって、範囲の記載は、可能な部分範囲のすべてならびにその範囲内の個々の数値を具体的に記載しているとみなすべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、および６を具体的に開示したとみなすべきである。これは、範囲の幅に関係なく当てはまる。
【００７８】
ある実施形態はさらに、本明細書中で広範かつ一般的に記載される場合もある。全般的な開示に含まれる、より狭い種および亜属のグループの各々も、本開示の一部を形成する。これは、削除された物質が本明細書中で具体的に記載されているか否かにかかわらず、属から主題を除去するという条件または否定的限定つきで、実施形態の全般的な説明を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
添付の図面は開示した実施形態を示し、開示した実施形態の原則を説明する役目を果たす。しかしながら、図面は例示する目的で作成されただけであり、発明を限定する定義を意図するものではないと理解すべきである。
【図１】開示する化合物を合成するための一般的手順を示すスキームである。
【図２】低濃度（１０００ｐｐｍまで）での化合物の溶血特性を示すグラフである。
【図３】ｌｏｇＰ、ｌｏｇＨＣ10およびＭＩＣ（ｐｐｍで表したＧＭ）の間の関係を示すグラフである。
【図４】脱イオン化水中でのＣＭＣ測定を示すグラフである。
【図５】頻度に対する貯蔵弾性率Ｇ’を示すグラフである。
【図６】剪断率に対する粘度を示すグラフである。
【図７】（Ａ）ｎ−ブタノール中のゲルの画像、（Ｂ）ｎ−ブタノール中の化合物２ゲルのＳＥＭ画像、および（Ｃ）それらの自己組織化過程の提案される機序である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
化合物は次式（Ｉ）：
【化３】
0006488014.tif 000004
【００８１】
（式中、Ｒは、線状、環状、飽和、不飽和またはそれらの任意の組み合わせである任意に置換されていてもよい脂肪族基であり得る；ｎは少なくとも１の整数であり得る；そしてＸはアニオン性カウンターイオンであり得る）を有する。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒは、任意に置換されていてもよい線状アルキル、任意に置換されていてもよい分枝アルキル、任意に置換されていてもよい環状アルキル、任意に置換されていてもよいハロゲン化アルキル、任意に置換されていてもよいアルキルアルケン、任意に置換されていてもよいアルキルアルキンまたはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８３】
好ましくは、Ｒは、５〜２０個の炭素原子、そしてさらに好ましくは６〜１６個の炭素原子を含む、任意に置換されていてもよい飽和線状アルキルまたは任意に置換されていてもよい飽和環状アルキルからなる群から選択され得る。
【００８４】
さらに好ましくは、Ｒは、６〜１６個の炭素原子を含む飽和線状アルキルまたは飽和環状アルキルからなる群から選択され得る。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカンおよびエイコサンからなる群から選択されるアルカンのいかなる異性体であってもよい。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒは、任意に置換されていてもよいシクロペンチルメチル（Ｃ5Ｈ9ＣＨ2）、任意に置換されていてもよいシクロヘキシルメチル（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2）、任意に置換されていてもよいペンチル（Ｃ5Ｈ11）、任意に置換されていてもよいヘキシル（Ｃ6Ｈ13）、任意に置換されていてもよいヘプチル、（Ｃ7Ｈ15）、任意に置換されていてもよいオクチル（Ｃ8Ｈ17）、任意に置換されていてもよいノニル（Ｃ9Ｈ19）、任意に置換されていてもよいデシル（Ｃ10Ｈ21）、任意に置換されていてもよいウンデシル（Ｃ11Ｈ23）、任意に置換されていてもよいドデシル（Ｃ12Ｈ25）、任意に置換されていてもよいトリデシル（Ｃ13Ｈ17）、任意に置換されていてもよいテトラデシル（Ｃ14Ｈ29）、任意に置換されていてもよいペンタデシル（Ｃ15Ｈ31）、任意に置換されていてもよいヘキサデシル（Ｃ16Ｈ33）、任意に置換されていてもよいヘプタデシル（Ｃ17Ｈ35）、任意に置換されていてもよいオクタデシル（Ｃ18Ｈ37）、任意に置換されていてもよいノナデシル（Ｃ19Ｈ39）、任意に置換されていてもよいエイコシル（Ｃ20Ｈ41）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒは、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、イソヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、２，２，３−トリメチルブチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、３−エチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３，４−ジメチルヘキシル、３−エチル−２−メチルペンチル、３−エチル−３−メチルペンチル、２，２，３−トリメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、２，２，３−トリメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、２，３，３−トリメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、２，２，３，３−テトラメチルブチル、２，２−ジメチルヘプチル、２，３−ジメチルヘプチル、２，４−ジメチルヘプチル、２，５−ジメチルヘプチル、２，６−ジメチルヘプチル、３，３−ジメチルヘプチル、３，４−ジメチルヘプチル、３，５−ジメチルヘプチル、４，４−ジメチルヘプチル、３−エチルヘプチル、４−エチルヘプチル、２，２，３−トリメチルヘキシル、２，２，４−トリメチルヘキシル、２，２，５−トリメチルヘキシル、２，３，３，−トリメチルヘキシル、２，３，４−トリメチルヘキシル、２，３，５−トリメチルヘキシル、２，４，４−トリメチルヘキシル、３，３，，４−トリメチルヘキシル、３−エチル−２−メチルヘキシル、４−エチル−２−メチルヘキシル、３−エチル−３−メチルヘキシル、３−エチル−４−メチルヘキシル、２，２，３，３−テトラメチルペンチル、２，２，３，４−テトラメチルペンチル、２，２，４，４−テトラメチルペンチル、２，３，３，４−テトラメチルペンチル、３−エチル−２，２−ジメチルペンチル、３−エチル−２，３−ジメチルペンチル、３−エチル−２，４−ジメチルペンチル、３−イソプロピル−２−メチルヘキシル、２−メチル−３−（１−メチルエチル）ヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル、３，４−ジエチルヘキシル、３−エチル−２，２−ジメチルヘキシル、３−エチル−２，３−ジメチルヘキシル、３−エチル−２，４−ジメチルヘキシル、３−エチル−２，５−ジメチルヘキシル、３−エチル−３，４−ジメチルヘキシル、４−エチル−２，２−ジメチルヘキシル、４−エチル−２，３−ジメチルヘキシル、４−エチル−２，４−ジメチルヘキシル、４−エチル−３，３−ジメチルヘキシル、２，２，３，３−テトラメチルヘキシル、２，２，３，４−テトラメチルヘキシル、２，２，３，５−テトラメチルヘキシル、２，２，４，４−テトラメチルヘキシル、２，２，４，５−テトラメチルヘキシル、２，２，５，５−テトラメチルヘキシル、２，３，３，４−テトラメチルヘキシル、２，３，３，５−テトラメチルヘキシル、２，３，４，４−テトラメチルヘキシル、２，３，４，５−テトラメチルヘキシル、３，３，４，４−テトラメチルヘキシル、３−イソプロピル−２，４−ジメチルペンチル、２，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチル、３，３−ジエチル−２−メチルペンチル、３−エチル−２，２，３−トリメチルペンチル、３−エチル−２，２，４−トリメチルペンチル、３−エチル−２，３，４−トリメチルペンチル、２，２，３，３，４−ペンタメチルペンチル、２，２，３，４，４−ペンタメチルペンチル、２−メチルデシル、３−メチルデシル、４−メチルデシル、５−メチルデシル、２，２−ジメチルノニル、２，３−ジメチルノニル、２，４−ジメチルノニル、２，５−ジメチルノニル、２，６−ジメチルノニル、２，７−ジメチルノニル、２，８−ジメチルノニル、３，３−ジメチルノニル、３，４−ジメチルノニル、３，５−ジメチルノニル、３，６−ジメチルノニル、３，７−ジメチルノニル、４，４−ジメチルノニル、４，５−ジメチルノニル、４，６−ジメチルノニル、５，５−ジメチルノニル、３−エチルノニル、４−エチルノニル、５−エチルノニル、２，２，３−トリメチルオクチル、２，２，４−トリメチルオクチル、２，２，５−トリメチルオクチル、２，２，６−トリメチルオクチル、２，２，７−トリメチルオクチル、２，３，３−トリメチルオクチル、２，３，４−トリメチルオクチル、２，３，５−トリメチルオクチル、２，３，６−トリメチルオクチル、２，３，７−トリメチルオクチル、２，４，４−トリメチルオクチル、２，４，５−トリメチルオクチル、２，４，６−トリメチルオクチル、２，４，７−トリメチルオクチル、２，５，５−トリメチルオクチル、２，５，６−トリメチルオクチル、２，６，６−トリメチルオクチル、３，３，４−トリメチルオクチル、３，３，５−トリメチルオクチル、３，３，６−トリメチルオクチル、３，４，４−トリメチルオクチル、３，４，５−トリメチルオクチル、３，４，６−トリメチルオクチル、３，５，５−トリメチルオクチル、４，４，５−トリメチルオクチル、３−エチル−２−メチルオクチル、３−エチル−３−メチルオクチル、３−エチル−４−メチルオクチル、３−エチル−５−メチルオクチル、３−エチル−６−メチルオクチル、４−エチル−２−メチルオクチル、４−エチル−３−メチルオクチル、４−エチル−４−メチルオクチル、４−エチル−５−メチルオクチル、５−エチル−２−メチルオクチル、５−エチル−３−メチルオクチル、６−エチル−２−メチルオクチル、４−プロピルオクチル、４−（１−メチルエチル）オクチル、２，２，３，３−テトラメチルヘプチル、２，２，３，４−テトラメチルヘプチル、２，２，３，５−テトラメチルヘプチル、２，２，３，６−テトラメチルヘプチル、２，２，４，４−テトラメチルヘプチル、２，２，４，５−テトラメチルヘプチル、２，２，４，６−テトラメチルヘプチル、２，２，５，５−テトラメチルヘプチル、２，２，５，６−テトラメチルヘプチル、２，２，６，６−テトラメチルヘプチル、２，３，３，４−テトラメチルヘプチル、２，３，３，５−テトラメチルヘプチル、２，３，３，６−テトラメチルヘプチル、２，３，４，４−テトラメチルヘプチル、２，３，４，５−テトラメチルヘプチル、２，３，４，６−テトラメチルヘプチル、２，３，５，５−テトラメチルヘプチル、２，３，５，６−テトラメチルヘプチル、２，４，４，５−テトラメチルヘプチル、２，４，４，６−テトラメチルヘプチル、２，４，５，５−テトラメチルヘプチル、３，３，４，４−テトラメチルヘプチル、３，３，４，５−テトラメチルヘプチル、３，３，５，５−テトラメチルヘプチル、３，４，４，５−テトラメチルヘプチル、３−エチル−２，２−ジメチルヘプチル、３−エチル−２，３−ジメチルヘプチル、３−エチル−２，４−ジメチルヘプチル、３−エチル−２，５−ジメチルヘプチル、３−エチル−２，６−ジメチルヘプチル、３−エチル−３，４−ジメチルヘプチル、３−エチル−３，５−ジメチルヘプチル、３−エチル−４，４−ジメチルヘプチル、３−エチル−４，５−ジメチルヘプチル、４−エチル−２，２−ジメチルヘプチル、４−エチル−２，３−ジメチルヘプチル、４−エチル−２，４−ジメチルヘプチル、４−エチル−２，５−ジメチルヘプチル、４−エチル−２，６−ジメチルヘプチル、４−エチル−３，３−ジメチルヘプチル、４−エチル−３，４−ジメチルヘプチル、４−エチル−３，５−ジメチルヘプチル、５−エチル−２，２−ジメチルヘプチル、５−エチル−２，３−ジメチルヘプチル、５−エチル−２，４−ジメチルヘプチル、５−エチル−２，５−ジメチルヘプチル、５−エチル−３，３−ジメチルヘプチル、３，３−ジエチルヘプチル、３，４−ジエチルヘプチル、３，５−ジエチルヘプチル、４，４−ジエチルヘプチル、２−メチル−４−プロピルヘプチル、３−メチル−４−プロピルヘプチル、４−メチル−４−プロピルヘプチル、２−メチル−３−（１−メチルエチル）ヘプチル、２−メチル−４−（１−メチルエチル）ヘプチル、３−メチル−４−（１−メチルエチル）ヘプチル、４−メチル−４−（１−メチルエチル）ヘプチル、４−（１，１−ジメチルエチル）ヘプチル、２，２，３，３，４−ペンタメチルヘキシル、２，２，３，３，５−ペンタメチルヘキシル、２，２，３，４，４−ペンタメチルヘキシル、２，２，３，４，５−ペンタメチルヘキシル、２，２，３，５，５−ペンタメチルヘキシル、２，２，４，４，５−ペンタメチルヘキシル、２，３，３，４，４−ペンタメチルヘキシル、２，３，３，４，５−ペンタメチルヘキシル、３−エチル−２，２，３−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，２，４−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，２，５−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，３，４−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，３，５−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，４，４−トリメチルヘキシル、３−エチル−２，４，５−トリメチルヘキシル、３−エチル−３，４，４−トリメチルヘキシル、４−エチル−２，２，３−トリメチルヘキシル、４−エチル−２，２，４−トリメチルヘキシル、４−エチル−２，２，５−トリメチルヘキシル、４−エチル−２，３，３−トリメチルヘキシル、４−エチル−２，３，４−トリメチルヘキシル、３，３−ジエチル−２−メチルヘキシル、３，３−ジエチル−４−メチルヘキシル、３，４−ジエチル−２−メチルヘキシル、３，４−ジエチル−３−メチルヘキシル、４，４−ジエチル−２−メチルヘキシル、２，２−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ヘキシル、２，３−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ヘキシル、２，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ヘキシル、２，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ヘキシル、２，２，３，３，４，４−ヘキサメチルペンチル、３−エチル−２，２，３，４−テトラメチルペンチル、３−エチル−２，２，４，４−テトラメチルペンチル、３，３−ジエチル−２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジエチル−２，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチル、２，３，４−トリメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチル、２−メチルウンデシル、３−メチルウンデシル、４−メチルウンデシル、５−メチルウンデシル、６−メチルウンデシル、２，２−ジメチルデシル、２，３−ジメチルデシル、２，４−ジメチルデシル、２，５−ジメチルデシル、２，６−ジメチルデシル、２，７−ジメチルデシル、２，８−ジメチルデシル、２，９−ジメチルデシル、３，３−ジメチルデシル、３，４−ジメチルデシル、３，５−ジメチルデシル、３，６−ジメチルデシル、３，７−ジメチルデシル、３，８−ジメチルデシル、４，４−ジメチルデシル、４，５−ジメチルデシル、４，６−ジメチルデシル、４，７−ジメチルデシル、５，５−ジメチルデシル、５，６−ジメチルデシル、３−エチルデシル、４−エチルデシル、５−エチルデシル、２，２，３−トリメチルノニル、２，２，４−トリメチルノニル、２，２，５−トリメチルノニル、２，２，６−トリメチルノニル、２，２，７−トリメチルノニル、２，２，８−トリメチルノニル、２，３，３−トリメチルノニル、２，３，４−トリメチルノニル、２，３，５−トリメチルノニル、２，３，６−トリメチルノニル、２，３，７−トリメチルノニル、２，３，８−トリメチルノニル、２，４，４−トリメチルノニル、２，４，５−トリメチルノニル、２，４，６−トリメチルノニル、２，４，７−トリメチルノニル、２，４，８−トリメチルノニル、２，５，５−トリメチルノニル、２，５，６−トリメチルノニル、２，５，７−トリメチルノニル、２，５，８−トリメチルノニル、２，６，６−トリメチルノニル、２，６，７−トリメチルノニル、２，７，７−トリメチルノニル、３，３，４−トリメチルノニル、３，３，５−トリメチルノニル、３，３，６−トリメチルノニル、３，３，７−トリメチルノニル、３，４，４−トリメチルノニル、
３，４，５−トリメチルノニル、３，４，６−トリメチルノニル、３，４，７−トリメチルノニル、３，５，５−トリメチルノニル、３，５，６−トリメチルノニル、３，５，７−トリメチルノニル、３，６，６−トリメチルノニル、４，４，５−トリメチルノニル、４，４，６−トリメチルノニル、４，５，５−トリメチルノニル、４，５，６−トリメチルノニル、３−エチル−２−メチルノニル、３−エチル−３−メチルノニル、２，２，３，３−テトラメチルオクチル、２，２，３，４−テトラメチルオクチル、２，２，３，５−テトラメチルオクチル、２，２，３，６−テトラメチルオクチル、２，２，３，７−テトラメチルオクチル、２，２，４，４−テトラメチルオクチル、２，２，４，５−テトラメチルオクチル、２，２，４，６−テトラメチルオクチル、２，２，４，７−テトラメチルオクチル、２，２，５，５−テトラメチルオクチル、２，２，５，６−テトラメチルオクチル、２，２，５，７−テトラメチルオクチル、２，２，６，６−テトラメチルオクチル、２，２，６，７−テトラメチルオクチル、２，２，７，７−テトラメチルオクチル、２，３，３，４−テトラメチルオクチル、２，３，３，５−テトラメチルオクチル、２，３，３，６−テトラメチルオクチル、２，３，３，７−テトラメチルオクチル、２，３，４，４−テトラメチルオクチル、２，３，４，５−テトラメチルオクチル、２，３，４，６−テトラメチルオクチル、２，３，４，７−テトラメチルオクチル、２，３，５，５−テトラメチルオクチル、２，３，５，６−テトラメチルオクチル、２，３，５，７−テトラメチルオクチル、２，３，６，６−テトラメチルオクチル、２，３，６，７−テトラメチルオクチル、２，４，４，５−テトラメチルオクチル、２，４，４，６−テトラメチルオクチル、２，４，４，７−テトラメチルオクチル、２，４，５，５−テトラメチルオクチル、２，４，５，６−テトラメチルオクチル、２，４，５，７−テトラメチルオクチル、２，４，６，６−テトラメチルオクチル、２，５，５，６−テトラメチルオクチル、２，５，６，６−テトラメチルオクチル、３，３，４，４−テトラメチルオクチル、３，３，４，５−テトラメチルオクチル、３，３，４，６−テトラメチルオクチル、３，３，５，５−テトラメチルオクチル；３，３，５，６−テトラメチルオクチル；３，３，６，６−テトラメチルオクチル、３，４，４，５−テトラメチルオクチル、３，４，４，６−テトラメチルオクチル、３，４，５，５−テトラメチルオクチル、３，４，５，６−テトラメチルオクチル、４，４，５，５−テトラメチルオクチル、３−エチル−２，２−ジメチルオクチル、３−エチル−２，３−ジメチルオクチル、３−エチル−２，４−ジメチルオクチル、３−エチル−２，５−ジメチルオクチル、３−エチル−２，６−ジメチルオクチル；３−エチル−２，７−ジメチルオクチル、３−エチル−３，４−ジメチルオクチル、３−エチル−３，５−ジメチルオクチル、３−エチル−３，６−ジメチルオクチル、３−エチル−４，４−ジメチルオクチル、３−エチル−４，５−ジメチルオクチル、３−エチル−４，６−ジメチルオクチル、３−エチル−５，５−ジメチルオクチル、４−エチル−２，２−ジメチルオクチル、４−エチル−２，３−ジメチルオクチル、４−エチル−２，４−ジメチルオクチル、４−エチル−２，５−ジメチルオクチル、４−エチル−２，６−ジメチルオクチル、４−エチル−２，７−ジメチルオクチル、４−エチル−３，３−ジメチルオクチル、４−エチル−３，４−ジメチルオクチル、４−エチル−３，５−ジメチルオクチル、４−エチル−３，６−ジメチルオクチル、４−エチル−４，５−ジメチルオクチル、２，２，３，３，４−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，３，５−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，３，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，４，４−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，４，５−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，４，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，５，５−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，５，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，３，６，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，４，４，５−ペンタメチルヘプチル、２，２，４，４，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，４，５，５−ペンタメチルヘプチル、２，２，４，５，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，４，６，６−ペンタメチルヘプチル、２，２，５，５，６−ペンタメチルヘプチル、２，３，３，４，４−ペンタメチルヘプチル、２，３，３，４，５−ペンタメチルヘプチル、２，３，３，４，６−ペンタメチルヘプチル、２，３，３，５，５−ペンタメチルヘプチル、２，３，３，５，６−ペンタメチルヘプチル、２，３，４，４，５−ペンタメチルヘプチル、２，３，４，４，６−ペンタメチルヘプチル、２，３，４，５，５−ペンタメチルヘプチル、２，３，４，５，６−ペンタメチルヘプチル、２，４，４，５，５−ペンタメチルヘプチル、３，３，４，４，５−ペンタメチルヘプチル、３，３，４，５，５−ペンタメチルヘプチル、３−エチル−２，２，３−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，２，４−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，２，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，２，６−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，３，４−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，３，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，３，６−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，４，４−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，４，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，４，６−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，５，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−２，５，６−トリメチルヘプチル、３−エチル−３，４，４−トリメチルヘプチル、３−エチル−３，４，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−３，５，５−トリメチルヘプチル、３−エチル−４，４，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，２，３−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，２，４−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，２，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，２，６−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，３，３−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，３，４−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，３，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，３，６−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，４，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，４，６−トリメチルヘプチル、４−エチル−２，５，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−３，３，４−トリメチルヘプチル、４−エチル−３，３，５−トリメチルヘプチル、４−エチル−３，４，５−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，２，３−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，２，４−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，２，５−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，２，６−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，３，３−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，３，４−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，３，５−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，４，４−トリメチルヘプチル、５−エチル−２，４，５−トリメチルヘプチル、５−エチル−３，３，４−トリメチルヘプチル、３，３−ジエチル−２−メチルヘプチル、３，３−ジエチル−４−メチルヘプチル、３，３−ジエチル−５−メチルヘプチル、３，４−ジエチル−２−メチルヘプチル、３，４−ジエチル−３−メチルヘプチル、２，２，３，３，４，４−ヘキサメチルヘキシル、２，２，３，３，４，５−ヘキサメチルヘキシル、２，２，３，３，５，５−ヘキサメチルヘキシル、２，２，３，４，４，５−ヘキサメチルヘキシル、２，２，３，４，５，５−ヘキサメチルヘキシル、２，３，３，４，４，５−ヘキサメチルヘキシル、３−エチル−２，２，３，４−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，２，３，５−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，２，４，４−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，２，４，５−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，２，５，５−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，３，４，４−テトラメチルヘキシル、３−エチル−２，３，４，５−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，２，３，３−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，２，３，４−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，２，３，５−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，２，４，５−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，３，３，４−テトラメチルヘキシル、４−エチル−２，３，３，５−テトラメチルヘキシル、３，３−ジエチル−２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジエチル−２，４−ジメチルヘキシル、３，３−ジエチル−２，５−ジメチルヘキシル；３，３−ジエチル−４，４−ジメチルヘキシル、３，４−ジエチル−２，２−ジメチルヘキシル、３，４−ジエチル−２，３−ジメチルヘキシル、３，４−ジエチル−２，４−ジメチルヘキシル、３，４−ジエチル−２，５−ジメチルヘキシル、３，４−ジエチル−３，４−ジメチルヘキシル、３−エチル−２，２，３，４，４−ペンタメチルペンチル、３，３−ジエチル−２，２，４−トリメチルペンチル、２，２，３，４−テトラメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチル、２，２，４，４−テトラメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチル、および３−エチル−２，４−ジメチル−３−（１−メチルエチル）ペンチルからなる群から選択され得る。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒは、任意に置換されていてもよいシクロペンテニルメチル、任意に置換されていてもよいシクロヘキセニルメチル、任意に置換されていてもよいペンテニル、任意に置換されていてもよいヘキセニル、任意に置換されていてもよいヘプテニル、任意に置換されていてもよいオクテニル、任意に置換されていてもよいノネニル、任意に置換されていてもよいデセニル、任意に置換されていてもよいウンデセニル、任意に置換されていてもよいドデセニル、任意に置換されていてもよいトリデセニル、任意に置換されていてもよいテトラデセニル、任意に置換されていてもよいペンタデセニル、任意に置換されていてもよいヘキサデセニル、任意に置換されていてもよいヘプタデセニル、任意に置換されていてもよいオクタデセニル、任意に置換されていてもよいノナデセニル、任意に置換されていてもよいエイコセニルおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒは、任意に置換されていてもよいシクロペンチニルメチル、任意に置換されていてもよいシクロヘキシニルメチル、任意に置換されていてもよいペンチニル、任意に置換されていてもよいヘキシニル、任意に置換されていてもよいへプチニル、任意に置換されていてもよいオクチニル、任意に置換されていてもよいノニニル、任意に置換されていてもよいデシニル、任意に置換されていてもよいウンデシニル、任意に置換されていてもよいドデシニル、任意に置換されていてもよいトリデシニル、任意に置換されていてもよいテトラデシニル、任意に置換されていてもよいペンタデシニル、任意に置換されていてもよいヘキサデシニル、任意に置換されていてもよいヘプタデシニル、任意に置換されていてもよいオクタデシニル、任意に置換されていてもよいノナデシニル、任意に置換されていてもよいエイコシニルおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００９０】
Ｒが、任意に置換されていてもよいアルケニルまたは任意に置換されていてもよいアルキニルである場合について、二重結合または三重結合は、それぞれ、鎖中に１回または複数回出現し得る。Ｒが任意に置換されていてもよいアルケニルまたは任意に置換されていてもよいアルキニルである場合について、二重結合または三重結合は、それぞれ、鎖内の任意の位置に出現し得る。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルメチル（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2）、ヘキシル（Ｃ6Ｈ13）、オクチル（Ｃ8Ｈ17）、デシル（Ｃ10Ｈ21）、ドデシル（Ｃ12Ｈ25）、テトラデシル（Ｃ14Ｈ29）、ヘキサデシル（Ｃ16Ｈ33）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００９２】
ある実施形態では、ｎは１〜１０から選択される整数であり得る。別の実施形態では、ｎは５、６または７であり得る。
【００９３】
別の実施形態では、Ｘは、ハロゲン、カーボネート、ホスフェート、ニトレート、スルフェート、カルボキシレートまたはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９４】
別の実施形態では、式（Ｉ）中のベンゼン環は、メタ位、オルト位、パラ位またはそれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のベンゼン環は、メタ位で置換されていてもよい。好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のベンゼン環は、パラ位で置換されていてもよい。
【００９５】
式（Ｉ）で定義するように化合物中に複数のベンゼン環が存在するある実施形態では、ベンゼン環は、独立して、メタ位、オルト位、パラ位またはそれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。
【００９６】
さらに別の実施形態では、化合物は、次式（ＩＩ）：
【化４】
0006488014.tif 000005
【００９７】
を有し、式中、Ｒはシクロヘキシルメチル（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2）、ヘキシル（Ｃ6Ｈ13）、オクチル（Ｃ8Ｈ17）、デシル（Ｃ10Ｈ21）、ドデシル（Ｃ12Ｈ25）、テトラデシル（Ｃ14Ｈ29）、ヘキサデシル（Ｃ16Ｈ33）およびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。
【００９８】
ある実施形態では、化合物は両親媒性であり得る。両親媒性は、親水性基（第４級アンモニウム塩）および親油性基（両親媒性基）の両方の存在に起因し得る。有利には、親水性基が分子の中心にあり、分子の外側の疎水性基に隣接しているので、前述の化合物は両親媒性であり得る。
【００９９】
有利には、化合物は、抗生物質特性を有する抗菌性ペプチド（ＡＭＰ）模倣イミダゾリウム主鎖ポリマーであり得る。さらに有利には、ＡＭＰ模倣イミダゾリウムポリマーは、選択的な膜−破壊活性を示し、微生物の即時殺菌機序および従来型抗生物質に通常関連する薬剤耐性問題に対応する可能性を示し得る。
【０１００】
さらに有利には、前記定義の化合物は、第４級アンモニウム塩の結合のために電荷のバランスが良く、長いアルキル鎖の存在のために疎水性であり得る構造特性を有し得る。これは次に、抗菌剤としてのそれらの有効性および選択性を確実にすることができる。Ｒ置換基、したがって両親媒性構造を調整することによって、新規イミダゾリウム化合物は広範囲の微生物に対して非常に効率的な抗菌活性を示すことができ、この場合、さらに高濃度でも溶血反応を防止しつつ、即時かつ選択的な殺菌（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で９９．９９９％殺菌）が達成される。
【０１０１】
前記定義の化合物は、ポリマーの最終的な両親媒性の調整を容易にするために多段有機合成によって得ることができる膨大な構造多様性を有し得る。このことによって、抗生物質としての化合物の選択性および有効性を決定づけることができる。
【０１０２】
第２の態様において、前記定義の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、薬学的に許容される担体とあわせて含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は水または生理食塩水であり得る。
【０１０３】
有利には、前記定義の化合物は、優れた抗生物質活性を有していながら、高等生物に対して影響を及ぼさない。したがって、生体内での使用に適している可能性がある。
【０１０４】
第３の態様において、前記定義の化合物と溶媒とを含むゲルが提供される。
【０１０５】
ある実施形態では、ゲルは前記定義の化合物の自己組織化によって形成され得る。
【０１０６】
溶媒は、水、エチレングリコール、グリセロール、アルコールおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択され得る。ある実施形態では、溶媒はアルコールであり得る。ある実施形態では、溶媒はアルコールと水の混合物であり得る。アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノールおよび４−オクタノールからなる群から選択され得る。
【０１０７】
別の実施形態では、ゲルは、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約６重量％、約４重量％〜約８重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１４重量％、約４重量％〜約１６重量％、約６重量％〜約８重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１２重量％、約６重量％〜約１４重量％、約６重量％〜約１６重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１２重量％、約８重量％〜約１４重量％、約８重量％〜約１６重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１４重量％、約１０重量％〜約１６重量％、約１２重量％〜約１４重量％、約１２重量％〜約１６重量％または約１４重量％〜約１６重量％の範囲内の前記定義の化合物を含み得る。
【０１０８】
ある実施形態では、ゲルはチキソトロピー性であり得る。
【０１０９】
有利には、前記定義の化合物は、バランスの良い両親媒性構造のために、自己組織化してアルコール中でゲルを形成することができる。さらに有利なことには、ゲルは周囲温度で安定であり得、そしてチキソトロピー性であり得る。このゲルは、ゲル自体をまとめる唯一の力が単純な鎖の絡み合いである流動性マトリックスオルガノゲルであり得る、弱いゲルであり得る。ほとんどの既存の両親媒性抗菌材料は、共ゲル化ポリマーで誘発することによるか、または抗菌材料を他のコポリマーとグラフトさせることによってのみ形成できるので、前記定義の化合物は、自己組織化してゲルを形成することができるという有利な特性を有する。
【０１１０】
第４の態様において、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルの抗生物質としての使用が提供される。
【０１１１】
第５の態様において、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルの、微生物を死滅させるか、またはその増殖を抑制するための使用が提供される。
【０１１２】
ある実施形態では、微生物は細菌、古細菌、真菌、原生生物、動物、植物、またはそれらの任意の混合物であり得る。
【０１１３】
有利には、前記定義の化合物、前記定義の医薬組成物または前記定義のゲルは、抗生物質として、または微生物を殺滅するかもしくはその増殖を抑制するために使用することができる。化合物、その医薬組成物またはそのゲルは、広範囲の微生物に対して非常に効率的な抗菌活性を有し得、この場合、さらに高濃度でも、溶血反応を防止しつつ、即時かつ選択的な殺菌（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で９９．９９９％殺菌）が達成され得る。さらに有利なことには、この結果、抗菌性擦式製剤および表面処理を含む、殺菌用途で化合物、医薬組成物またはゲルを使用することができる。
【０１１４】
第６の態様において、前記定義のゲルの合成法であって：  
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと、
化合物と溶媒とを混合するステップと
を含み、ただし、さらなるゲル化開始剤を混合物に添加しない合成法が提供される。
【０１１５】
第７の態様において、前記定義のゲルの合成法であって：
前記定義の化合物を提供するステップと、
溶媒を添加するステップと、
化合物と溶媒とを混合するステップと
から構成される合成法が提供される。
【０１１６】
溶媒は、エチレングリコール、グリセロール、またはアルコールから選択され得る。ある実施形態では、溶媒はアルコールであり得る。アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール，３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノールおよび４−オクタノールからなる群から選択され得る。
【０１１７】
混合ステップは、ボルテックスまたは音波処理を含み得る。
【０１１８】
有利には、ゲルを合成する方法は、ゲル化過程を開始するために、共ゲル化ポリマーの添加またはコポリマーのグラフトを必要としない
実施例
本開示の非限定例を具体的な実施例を参照してさらに詳細に記載するが、実施例は発明の範囲を限定するものとしてと決して解釈されるべきではない。
【０１１９】
実施例１
代表的化合物
【化５】
0006488014.tif 000006
【０１２０】
【表１】
0006488014.tif 000007
【０１２１】
上記構造で示されるように、イミダゾリウムオリゴマー化合物の末端基Ｒはシクロヘキシルメチル（Ｃｙ）（化合物７）または線状ｎ−アルキル（ｎ＝６〜１６、化合物１〜６）である。
【０１２２】
実施例２
イミダゾリウムオリゴマー化合物の合成
すべての材料はＳｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈまたはＭｅｒｃｋから購入し、購入したままの状態で使用した。すべての操作は空気または水分を除去するための特別な注意を払うことなく実施した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計を用いて取得した。化学シフトは、溶媒共鳴を内部標準として使用してテトラメチルシランからのｐｐｍで報告した。
【０１２３】
イミダゾリウムオリゴマー化合物の合成は、Ｌ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｎ．Ｒｉｄｕａｎ，Ｓ．Ｇａｏ，Ｙ．−Ｙ  Ｙａｎｇ，Ｗ．Ｆａｎ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１２，３３，８５２５−８６３１；Ｌ．Ｌｉｕ，Ｈ．Ｗｕ，Ｓ．Ｎ．Ｒｉｄｕａｎ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１３，３４，１０１８−１０２３およびＹ．Ｚｈａｎｇ，Ｌ．Ｚｈａｏ，Ｐ．Ｋ．Ｐａｔｒａ，Ｄ．Ｈｕ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｎａｎｏ  Ｔｏｄａｙ，２００９，４，１３−２０で以前に報告されているプロトコルから適応させた。化合物の合成を示す代表的なスキームを図１で示す。
【０１２４】
１，４−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン（１）の代表的な合成
イミダゾール（０．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を９０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。α，α’−ジクロロ−ｐ−キシレン（０．９９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を混合物に添加し、一定して撹拌しながらゆっくりと４０℃まで１時間加熱した。得られた溶液を氷冷水（４０ｍＬ）中に注いだ。沈殿を集め、水で洗浄し、メタノール／水から再結晶して、１，４−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン（１）を白色固体として得た（０．９５ｇ、７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋）．
類似の手順を１，２−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン、α，α’−ジクロロ−ｏ−キシレン（２）の合成のために使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ  ７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ+）．
【０１２５】
中間体（３）の合成
（３）−Ｃ６は、図１中（３）によって表されるように、イミダゾール窒素のうちの１つにてＣ6Ｈ13置換基を有する１，４−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン（１）である）。１，４−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン（１）（１０ｍｍｏｌ、２．３８ｇ）および１−ブロモヘキサン（９．８ｍｍｏｌ、１．３７５ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で９０℃にて撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を冷却させた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に注いで、生成物を粘稠性溶液として単離した。粘稠性溶液を洗浄し、溶液を真空中で乾燥して、ＤＭＦを除去することによって、生成物を定量的収率で得た。1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．４３（ｓ，ＩＨ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，ＩＨ），６．８７（ｓ，ＩＨ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂ，２Ｈ），１．２３（ｂ，６Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）．
【０１２６】
同じ手順を使用して、化合物（３）−Ｃ８、（３）−Ｃ１０、（３）−Ｃ１２、（３）−Ｃ１４および（３）−Ｃ１６（図１中（３）によって表されるイミダゾール窒素のうちの１つで、それぞれＣ8Ｈ12、Ｃ10Ｈ21、Ｃ12Ｈ25、Ｃ14Ｈ29およびＣ16Ｈ33置換基を有する１，４−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン（１）を合成した）。Ｃ１２〜Ｃ１６などのさらに長い鎖については、生成物を白色沈殿として単離する。
【０１２７】
（３）−Ｃ８：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
（３）−Ｃ１０：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．２１（ｓ，ＩＨ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，１４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
（３）−Ｃ１２：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，１８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
（３）−Ｃ１４：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂ，２Ｈ），１．２５（ｂ，２２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
（３）−Ｃ１６：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂ，２Ｈ），１．２３（ｂ，２６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
（３）−Ｃｙ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．７９（ｍ，１１Ｈ）．
【０１２８】
（４）の合成
１，２−ビス（Ｎ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼン、（２）（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をα，α’−ジクロロ−ｐ−キシレン（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に添加した。結果として得られる溶液を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して、不溶性部分を除去した。溶媒を真空下で除去した。生成物４を再沈殿によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ  ７．３５−７．７０（ｍ，１８Ｈ），５．６８（ｓ，４Ｈ），５．５２（ｓ，４Ｈ），５．４３（ｓ，４Ｈ）．
【０１２９】
最終化合物の合成
化合物１に関して、（３）−Ｃ６（３６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を４（２９４、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に添加した。結果として得られる溶液を９０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、溶液を遠心分離し、溶液をデカントした。析出した固体を次いでＤＭＦで洗浄し、ＭｅＯＨからの再沈殿によってさらに精製して、生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．３５（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．４９（ｍ，１６Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂ，２Ｈ），１．３４（ｂ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
同じ手順を使用して、他の化合物、すなわち化合物２〜化合物７を合成した。
【０１３０】
化合物２：lＨ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ７．３４−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．６７（ｓ，４Ｈ），５．４７（ｍ，１６Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，１０Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
化合物３：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．３５（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．５０（ｍ，１６Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂ，２Ｈ），１．３５（ｂ，１４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
化合物４：lＨ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．３５（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．４７（ｍ，１６Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，１８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
化合物５：lＨ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．３５（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．４７（ｍ，１６Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂ，２Ｈ），１．３３（ｂ，２２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
化合物６：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．４６（ｍ，１６Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．３２（ｂ，２６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
化合物７：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ９．３５（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，３２Ｈ），５．７０（ｓ，４Ｈ），５．４９（ｍ，１６Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．８９（ｍ，１１Ｈ）．
【０１３１】
実施例３
代表的な化合物の両親媒性
実施例１の代表的な化合物のｌｏｇＰo/w計算値は、表２で示すように−６．０６（化合物７）から０．２７（化合物６）まで及んだ。
【０１３２】
【表２】
0006488014.tif 000008
【０１３３】
aＭＩＣ値はｕｇｍＬ-1である；ＬｏｇＰはＭｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｅｎｇｉｎｅ（ｖ２０１３．０９）計算値である；Ｓ．Ａ．：黄色ブドウ球菌；Ｐ．Ａ．：緑膿菌；Ｃ．Ａ．：カンジダ・アルビカンス；ＧＭ：４つの微生物のＭＩＣの幾何平均。b試験した最高濃度（１００，０００ｐｐｍ）で約１０％溶血反応を誘導しなかった；選択性指数＝ＨＣ10／ＧＭ。
【０１３４】
実施例４
最小発育阻止濃度
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ６５３８、グラム陽性）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ２５９２２、グラム陰性）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（グラム陰性）、およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１、酵母）を代表的な微生物として使用して、イミダゾリウム塩の抗菌機能を検証した。すべての細菌および酵母を−８０℃にて凍結保存し、トリプチック・ソイ・ブロス（ＴＳＢ）中で３７℃にて一晩増殖させた後、実験した。酵母をイースト・モールド（ＹＭ）ブロス中、２２℃にて一晩増殖させた。これらの培養物のサブサンプルを３時間さらに増殖させ、希釈して、３×１０8ＣＦＵｍＬ-1（マクファーランド標準）に相当する、６００ｎｍで０．０７の光学密度値を得た。
【０１３５】
オリゴマー化合物をＰＢＳ中に１ｍｇｍＬ-1の濃度で溶解させ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を微量希釈アッセイによって測定した。典型的には、１００μＬの微生物溶液（３×１０8細胞ｍＬ−１を含む）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル中の試験用イミダゾリウム塩を含むＰＢＳ１００μＬ（通常、連続２倍希釈で５００ｍｇｍＬ-1〜２ｍｇｍＬ-1の範囲）に添加した。３００ｒｐｍで振盪しながら、２、４、６、８、および２４時間の時点でモニターしながら、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。最小発育阻止濃度は、マイクロプレートリーダで微生物増殖が観察されなかった抗菌性オリゴマー化合物濃度とした。微生物細胞のみを含むブロスおよびＰＢＳ溶液を負の対照として使用し、実験を３連で実施した。
【０１３６】
合成した７つのオリゴマー化合物すべてのＭＩＣ値を表２に提示する。これらオリゴマー化合物すべてのＭＩＣ値は低ｐｐｍ範囲内にある。
【０１３７】
実施例５
溶血
これらの材料を全身適用で使用する前に、哺乳類細胞よりも微生物細胞に対するこれらの材料の選択性も考慮すべきである。そのような選択性は、多くの場合、溶血反応の観察によって決定される。溶血は、以下の方法で実施した：新鮮なラット赤血球（ＲＢＣ）をＰＢＳ緩衝液で希釈して、ＲＢＣストック懸濁液（４体積％血球）を得た。ＲＢＣストックの１００μｌアリコートを、様々な濃度のオリゴマー化合物ストック溶液（ＰＢＳ中連続２倍希釈）１００ｍＬを含む９６ウェルプレートに添加した。３７℃で１時間インキュベートした後、各ウェルの内容物をピペットでミクロ遠心管に入れ、次いで４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。溶血活性は、１００ｍＬの上清のＯＤ５７６を測定することによってヘモグロビン放出の関数として決定した。ＰＢＳのみを含む対照溶液を０％溶血反応の基準として使用した。０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−ＸをＲＢＣに添加することによって１００％溶血を測定した。
【０１３８】
［数１］
溶血％＝（ＯＤ５７６（オリゴマー）−ＯＤ５７６（ＰＢＳ）  ／  ＯＤ５７６（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）−ＯＤ５７６（ＰＢＳ））×１００
図２で示すように、合成したすべてのオリゴマー化合物について、赤血球の溶血反応は、各ＭＩＣ値で誘導されなかったことに注目した。
【０１３９】
実施例６
選択性評価
各オリゴマー化合物の安全性および有効性の尺度かつ比較である選択性指数（ＳＩ）を算出することによって、材料の選択性もさらに評価した。各オリゴマー化合物の選択性指数を、ＨＣ10値（１０％以上の溶血を誘導する最低オリゴマー化合物濃度と定義される）のＧＭ（試験した４つの微生物のＭＩＣの幾何平均）に対する比として算出した。本明細書中では、文献でしばしば報告されたＨＣ50値よりもストリンジェントな制御のＨＣ10値を選択した。１０を超える選択性指数は、全身適用および外部適用の両方における材料の潜在的な有用性を意味する。
【０１４０】
表２からわかるように、化合物１、化合物２、化合物３および化合物７の短鎖アナログだけがこの高選択性要件を満たした。図３で示すように、ＭＩＣ値は、アルキル鎖の長さが増加するにつれ増加した。同時に、これらの材料の溶血能力もアルキル鎖の長さとともに増加した。これらの観察結果は、極性計算値とよく相関する。化合物７の例外は、これらのイミダゾリウムオリゴマー化合物の特性が末端基の構造に大きく依存することも意味する。さらに高い疎水性の生体分子は概して薬物としてより強力であるが、同時により毒性が高いこともよく報告されている。しかしながら、本発明のイミダゾリウムオリゴマー化合物では、より長い疎水性尾部を有する分子は様々な微生物に対してより低い効力を示す。図３から、四角の枠内の化合物である化合物１および化合物２は、最高の効力を有しながら、もたらす溶血反応が最小である、最適な候補である。
【０１４１】
実施例７
最小殺生物濃度
ＭＩＣ値は抗菌剤としての化合物の有効性の全体像を提供するが、化合物の微生物の増殖を抑制する能力も微生物を完全に除去する能力も区別しない。化合物は、最小殺生物濃度（ＭＢＣ）がＭＩＣ値の４倍未満である場合にのみ、殺菌性とみなされる。
【０１４２】
最小殺菌濃度を決定するために、ＭＩＣ測定のための手順にしたがって、微生物を接種し調製した。微生物を次いで０．５ＭＩＣ、ＭＩＣ、２ＭＩＣの様々な濃度にてオリゴマー化合物で処理し、３００ｒｐｍの一定した振盪で２４時間３７℃にてインキュベーションした。細菌サンプルを前記期間後に各ウェルから取り出し、一連の１０倍希釈に供した。２０ｕＬの希釈したサンプルを次いで寒天プレート全体にわたって画線した後、プレートを３７℃で２４時間インキュベーションした。コロニー形成単位（ＣＦＵ）を一晩インキュベーションした後に計数し、結果を式にしたがって算出した：
【０１４３】
［数２］
Ｌｏｇ減少＝ｌｏｇ10（コロニー数（ＰＢＳ対照）×希釈係数）−ｌｏｇ10（コロニー数（オリゴマー）×希釈係数）
殺菌率％＝（（対照×希釈係数）―（オリゴマー×希釈係数）  ／  （対照×希釈係数））×１００
【０１４４】
化合物１および化合物２をＭＢＣ試験のためにさらに選択した。表３で示すように、化合物１および化合物２は明らかな殺菌挙動を示し、各ＭＩＣ濃度で２４時間処理すると、９９．９９９％を超える微生物の殺滅が達成された。さらに驚くべきことに、半分のＭＩＣ濃度でもほぼ有効な殺滅が観察された。
【０１４５】
【表３】
0006488014.tif 000009
【０１４６】
実施例８
時間殺菌動力学
大腸菌に対するソリゴーム（ｓｏｌｉｇｏｍｅ）化合物の時間殺菌も調査した。時間殺菌動力学に関する実験の設定は、ＭＢＣ測定の設定と同様であった。微生物を４ＭＩＣ濃度のオリゴマー化合物で処理し、サンプルを各ウェルから２分で採取した。５００μｌの細胞懸濁液を除去し、増殖培地を用いた一連の１０倍希釈によって救出し、プレーティングするまで氷上で保持した。プレーティングのために、５０μｌ〜２００μｌの希釈サンプルを増殖培地寒天プレート上に広げ、３７℃で一晩インキュベーションした後にコロニーを計数した。
【０１４７】
表４で示すように、化合物１および化合物２が即時に微生物（３×１０8細胞ｍＬ-1）を効率的に殺滅させることができたことは意外であった。ＩＢＮ−１オリゴマーについての８３％の殺菌と比べて、９９．９％を超える殺菌が３２ｐｐｍ濃度のオリゴマー化合物で２分以内に観察された。
【０１４８】
この現象をさらに調査するために、化合物４および１−メチル−３−オクチルイミダゾリウムブロミド（化合物２アルキル鎖を有するモノマーイミダゾリウム）を用いた陽性対照の実験を実施した。１−メチル−３−オクチルイミダゾリウムブロミドに関するＭＩＣ研究によって、化合物２の１００倍を超える、１０００ｐｐｍのＭＩＣ値が明らかになった。化合物３、化合物４アナログも即時除去を行うことが観察された。ＡＭＰおよび修飾銀ナノ粒子などの以前に報告された即時殺菌抗菌剤のほとんどは、数分から数時間のタイムスケールで微生物殺滅を示した。簡単なオリゴマー化合物またはポリマーを用いたそのような即時殺菌動力学はまだ報告されていない。これらの観察結果から、疎水性脂肪族鎖は有利な即時殺菌に貢献すると推定することができ、疎水性末端基と多電荷イミダゾリウムオリゴマー鎖との表面上の組み合わせ（ｆａｃｉａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）がこの非常に効率的な即時殺菌挙動のための重要な構造活性の関係性である。対照的に、単純なアルキル鎖を有するモノマーイミダゾリウム塩は無効であり、抗菌活性が欠如している。
【０１４９】
【表４】
0006488014.tif 000010
【０１５０】
実施例９
臨界ミセル濃度
長いｎ−アルキル鎖を導入すると分子は両親媒性になり、これがきっかけとなって分子の自己組織化過程が開始し得る。微生物の処理前にポリマーを事前に微細構造形成してミセルにすることで、増強した微生物作用が可能であり得る。ほとんどの両親媒性分子は水溶液中でミセルを形成することができ、一部の抗菌性化合物に関して、そのような自己組織化はそれらの効力にとって重要であり得る。親水性ブロックの両端に結合した疎水性尾部から構成される構造を有する合成化合物を、ミセル微細構造を形成するそれらそれらの能力について研究した。
【０１５１】
オリゴマー化合物のＣＭＣ値は、脱イオン化（ＤＩ）水およびＰＢＳの両方で、ＬＳ５０Ｂ発光分光計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、米国）を使用し、ピレンを蛍光プローブとして用いて測定された。既知重量のオリゴマー化合物を４ｍＬガラスバイアル中で２ｍＬのＤＩ水またはＰＢＳのいずれかに溶解させ、連続希釈を実施した。１０μｌのピレンのアセトン中ストック溶液（６．１６×１０-5Ｍ）を、１ｍＬの既知濃度のオリゴマー化合物を含むバイアルの各々に添加し、アセトンを室温で蒸発させた。溶液を一晩平衡化させ、各バイアル中のピレンの最終濃度は６．１６×１０-7Ｍであった。溶液の励起スペクトルを３００ｎｍから３６０ｎｍまでスキャンし、発光波長は３９５ｎｍであり、励起バンド幅と発光バンド幅の両方を２．５ｎｍに設定した。強度比（Ｉ337／Ｉ334）をポリマー濃度に対してプロットした。ＣＭＣ値は、変曲点での曲線の接線と低ポリマー濃度の点の接線との交点によって得られた。
【０１５２】
化合物４〜化合物６の長い疎水性ｎ−アルキル鎖を有するオリゴマー化合物だけがミセルを形成できることが観察された。そのようなオリゴマー化合物は、ＰＢＳ溶液中のＭＩＣ値の濃度よりも低い濃度でミセルを形成し、この場合、化合物４、化合物５および化合物６は、表５で示すように、それぞれ１０．９、４．９および１．３ｐｐｍでミセルを形成することができた。比較すると、臨界ミセル濃度を意味する鋭い変曲点は、短鎖アナログ、化合物１、化合物２、化合物３、およびＩＢＮ−１オリゴマーについて観察されなかった（図４）。これは、これらのオリゴマー化合物が溶液中で遊離して存在し、非特異的相互作用のために一時的に凝集することを意味し得る。さらに重大なことには、オリゴマー化合物のミセル微細構造形成は抗菌作用にとって必須ではないことが判明した。実際、より長いオリゴマーの鎖は、多くの場合、短鎖のＭＩＣ値および元のＩＢＮ−１よりも高いＭＩＣ値を有していた。
【０１５３】
【表５】
0006488014.tif 000011
【０１５４】
実施例１０
イミダゾリウム化合物のゲル化特性
イミダゾリウムオリゴマー化合物を４ｍＬのガラスバイアル中に直接秤り取り、続いて既知重量または体積の溶媒を添加することによって、ゲルを調製した。イミダゾリウムおよび溶媒の両方を含むバイアルをボルテックスまたは音波処理して、イミダゾリウムが完全に溶解し分散することを確実にした後、４℃の冷蔵庫中に一晩入れた。管反転試験法を使用して、様々な溶媒中のゲル形成を調べた。
【０１５５】
【表６】
0006488014.tif 000012
【０１５６】
両親媒性鎖の自己組織化特性の研究中、化合物６は、グリセロールおよびエチレングリコールなどの一般的な消毒用途でしばしば使用される溶媒中で不透明なゲルを形成することができることが判明した。化合物４は水／エタノールおよびグリセロール／エタノールの二元混合物中でゲルを形成しなかったが、その一方で、オリゴマーは、純粋なエタノール中１０重量％未満の濃度でゲルを形成することができた。我々は、ゲル化能研究をその一連のオリゴマー全体、様々なアルコールに拡張し、表６に示すように、すべてのオリゴマーがエタノール、ｎ−プロパノールおよびｎ−ブタノール中で不透明なゲルを形成できることに喜んだ。ＩＢＮ−１および化合物７のどちらも、溶媒のいずれにおいてもゲルを形成することができず、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールの分枝アルコールを使用してゲルは形成されなかったことに注意すべきである。
【０１５７】
ゲルは周囲温度で安定であったが、ゲルはチキソトロピー性であることが観察され；この場合、ゲルを含むバイアルをボルテックスすると流動性になるが、結果として数分で固体様状態になった。このことは、ゲルが弱いゲルであることを示唆した。
【０１５８】
実施例１１
レオロジー
歪み制御レオメータ（ＡＲＥＳ  Ｇ２、米国）を使用して室温でレオロジー実験を実施した。動的貯蔵弾性率（Ｇ’）を０．１〜１００ｒａｄ／ｓの頻度の関数として調べた。粘弾性の直線性を確認するために、５％の歪み振幅で測定を実施した。加えて、ゲルの粘度も０．１〜５０／ｓの剪断率の関数として調べた。
【０１５９】
レオロジー特性化によって、ゲルが実際は弱いゲルであり、Ｇ’値が低く（図５）、そしてゲルの粘度が剪断率の増加とともに減少し（図６）、チキソトロピー性挙動を示すことが明らかになった。この特性は、ゲルを限定された表面積上に容易に広げることができるので、抗菌性擦式製剤、または表面処理としての用途に理想的である。
【０１６０】
実施例１２
ＳＥＭ観察結果
化合物２キセロゲルに対してＳＥＭ画像化を実施した（図７Ｂ）。１０ｋｅＶの加速電圧で動作する電界放射ＳＥＭ（ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−７４００Ｆ）を使用して、オルガノゲル微細構造の形態を観察した。ゲルを超臨界乾燥によって乾燥させ、無水条件下、グローブボックス中またはデシケータ中のいずれかで保存した後、画像化した。
【０１６１】
図７Ａで示すように、ゲルはスポンジ状特性を有することが観察された。図７Ａは、ｎ−ブタノール中で溶液よりはむしろゲルを形成する化合物４、化合物５および化合物６を含むバイアルを示す。このことは、これらが流動性マトリックスオルガノゲルである可能性が高いことを示唆し、この場合、それらをまとめる唯一の力は短鎖のからみあいである。これらの両親媒性構造は、低濃度でゆるい凝集体を形成し、高濃度では、溶媒ミックス中でからみあう繊維状編目構造を形成し、マトリックス中に溶媒を閉じ込めると仮定される。
【０１６２】
実施例１３
自己ゲル化
ブロックコポリマーおよびペプチドなどの多くの両親媒性構造は、自己組織化によりゲルを形成して、ある微細構造にできることは周知である。抗菌材料のほとんどは両親媒性構造をとり得るが、多くの場合、自己ゲル化は実現されない。まとまって、キチンおよび乳酸材料に基づくペプチドおよびブロックポリマーを含むヒドロゲルを形成できる抗菌材料が報告されている。しかしながら、これらの組織化過程は、典型的には、共ゲル化ポリマーまたは抗菌材料を他のポリマーとグラフトさせることによって誘導される。ここで、化合物１〜化合物６のイミダゾリウムオリゴマー化合物の比類のないサンドイッチ型両親媒性構造によって、非常に活発な抗菌活性および、その機序を図７Ｃに示す、自己組織化してオルガノゲルになる能力をはじめとする新規特性が提供される。これらの特性は、個人用衛生、殺菌および他のヘルスケア分野における応用について特に魅力的である。
【０１６３】
比較例１
以前に報告されているイミダゾリウムオリゴマーＩＢＮ−１について、その両親媒性はその極性セグメントによって支配されていた。ｌｏｇＰo/w計算値は−６．１４であり、合計極性表面積（ＴＰＳＡ）は５２．９１である。
【産業上の利用可能性】
【０１６４】
本願で開示する化合物、医薬組成物およびゲルは、個人用衛生、殺菌および他のヘルスケア分野での適用に適している可能性がある。当該化合物、医薬組成物およびゲルは、抗菌性擦式製剤および表面処理をはじめとする殺菌用途で有用であり得る。
【０１６５】
特に、化合物、医薬組成物およびゲルは医療機器、院内表面、織物、食品包装、子どもの玩具、電化製品、手指洗浄用途、ならびに歯科用機器に適用することができる。
【０１６６】
前述の開示を読んだ後に、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な他の改変および適合は当業者に明らかになり、そのような改変および適合のすべてが添付の特許請求の範囲内に入ることは明かであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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