(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロスフェアを含む組成物であって、該マイクロスフェアが、マンニトールからなり、０．９８より大きい円形度、０．９８より大きい、最短直径の最長直径に対するアスペクト比、および高さ１μｍ未満の隆起を有する表面を有し、その表面は平坦な結晶板を含み、該マイクロスフェアが、水溶性であり、内部の空隙を欠いている、前記組成物。
【請求項２】
マイクロスフェアが０．９９より大きい円形度および０．９９より大きいアスペクト比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
マイクロスフェアが約１０μｍから約５００μｍまでの平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
マイクロスフェアが約１０μｍから約２０μｍまでの平均粒径を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
マイクロスフェアが０．５％以下の含水率を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
マイクロスフェアが２．８以下の粒径分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
マイクロスフェアがヘリウムピクノメトリーにより測定された約１．４５９５ｇ／ｃｃから約１．４６５１ｇ／ｃｃまでの骨格密度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
マイクロスフェアが０．５％以下の含水率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
マイクロスフェアが０．１％以下の含水率を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
マイクロスフェアが０．０％の含水率を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
マイクロスフェアが１００％結晶質のコアを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
マイクロスフェアがさらに有効医薬成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１の組成物を含む医薬配合物。
【請求項１４】
さらに有効医薬成分を含む、請求項１３に記載の医薬配合物。
【請求項１５】
マイクロスフェアが約９０％の相対湿度において１．０重量％未満の水分増加を有する、  請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
隆起が結晶板の周辺に位置する、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
[001]  この出願は２０１２年４月２５日に出願された米国仮出願第６１／６３８，０７３号および２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願第６１／７８３，６０３号に対する優先権を主張し、それは参照により本明細書にそのまま援用される。
【０００２】
[002]  本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物およびその同じ物を製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状である。本発明は、持続放出および放出調節有効医薬成分（ＡＰＩ）マイクロスフェアの製造において、ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ）のための自由流動性賦形剤として、ならびにＡＰＩキャリヤー分散物の製造において有用である。
【背景技術】
【０００３】
[003]  多くの商業的な医薬用ビーズは反応性であるか不溶性であるかのどちらかである。反応性ビーズ、例えばスクロース／デンプンビーズは還元糖の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。ビーズ中の水分の微結晶性セルロース、スクロース、デンプンまたはセルロース誘導体含有ビーズとの反応は、水分の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。不溶性ビーズ、例えば微結晶性セルロース、デンプンまたはセルロース誘導体で作られたビーズにおけるＡＰＩの喪失は、結果として有効物質の放出の欠如をもたらし、または不溶性マトリックスのためにその不溶性物質からの抽出収率を低下させる可能性がある。可溶性構成要素、例えばポリオール類で作られたビーズは非常に低い含水率（無水）で作ることができ、完全に可溶性にすることができる。
【０００４】
[004]  現行のポリオールビーズは造粒されており、従って未溶解のポリオール粒子（一次粒子）が結合剤溶液により一緒に“糊付けされて（ｇｌｕｅｄ）”二次粒状構造を作っている。このプロセスは、出発粒径と同じくらいしか、そして形状が許すであろう程度でしか滑らかおよび耐久性ではない表面を作る。その出発物質は、造粒経路（ｒｏｕｔｅ）アプローチにおいて一部が固体のままであるため完全には液化せず、従って遷移が存在する。非常に小さいスフェアに関しても、出発粒子の外形が滑らかな割れ目のない、そしてこぶのない表面を有することの欠如、従って完全に形作られた固体スフェアの欠如に寄与する。結合剤は溶媒を含有するため、その湿ったビーズを乾燥させなければならない。ビーズの乾燥は、内部の多孔性ならびに我々が一次粒子と呼んでいる未溶解の本体の間の不溶性物質の遷移層を作り出し得る。湿塊（ｗｅｔ  ｍａｓｓ）の形成はしばしば造粒機、続いて押出成形機を用いて行われて高密度な充填されたペレットが形成され、次いでそのペレットを摩擦板上で回転させてスフェアにする。形成はコア粒子またはビーズ上の粉末積層プロセスにより行うこともでき、それはそのコーティングプロセスにおいて分離を維持するために十分に大きい必要がある。これはコアを必要とし、分離を維持する必要性は作ることができるビーズの大きさを制限する。その積層プロセスはシードコアを用いて開始し、その上に不溶性の一次粒子を堆積させ、結合剤溶液を用いて結合させる。有効な積層のために、その一次粒子は適度に滑らかな表面のスフェア（３００μｍのスフェアに関して３０μｍ未満）へと形成するために十分に小さくなければならない（１５０μｍのスフェアに関して１０μｍ未満）。その一次積層粒子および層適用量は、多孔性を防ぐために、および／または水分がそのスフェア中に深く閉じ込められるのを防ぐために十分に小さくなければならない。積層プロセスの間の乾燥は、成長、ビーズの強度のための十分な湿潤および内部の水分の低減のための乾燥の釣り合いをとる、ならびに空胞／残留多孔性を防ぐために重要である。水に不溶性の吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばＭＣＣは水分の除去を助けるが、不溶性である。最終的なビーズの大きさは、粒子の成形を可能にするために、そして積層プロセスの間のビーズの分離を維持する（ツインズ（ｔｗｉｎｓ）を防ぐ）ために、１００μｍの平均サイズ（１０μｍの一次積層粒径）より大きいスフェアに限られる。
【０００５】
[005]  ＡＰＩコーティングおよび積層プロセスの温度／タンブリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）条件を生き延びることができる適用におけるＡＰＩ送達ビーズとしてのコアとして用いられる商業的に入手可能なビーズは、１００μｍ（平均粒子直径）より大きい。錠剤中に組み込まれて圧縮されるＡＰＩ送達ビーズを含有する錠剤は、錠剤圧縮の間のビーズの粉砕／コートされたビーズ上の機能性コーティングの破裂を避けるべき場合にはより小さい大きさのビーズを必要とする。ビーズを含有する錠剤は典型的には噛み砕かれるのを避けるために飲み込む錠剤へと作製され、従って錠剤の厚さは容易な飲み込みを可能にするために小さい必要がある。ビーズは、それらが押し砕かれるのを防ぐために錠剤圧縮の間緩衝される（ｃｕｓｈｉｏｎｅｄ）必要があり、より大きいビーズはより多くの緩衝材を必要とする。より大きいビーズは、より大きいビーズのビーズ破砕を防ぐ環境を作り出すために、打錠プロセス（より遅いプレス速度）および配合（より多くの粉砕剤（ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を必要とする）に制限を課す。従って、より小さいビーズは、より小さい錠剤、錠剤の配合において、ならびにコーティング層においてより少ない緩衝成分が必要とされること、ならびにＡＰＩのより高い用量の装填（ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にする。
【０００６】
[006]  非常に小さいミニ錠剤（錠剤の直径が３ｍｍ未満）のための賦形剤は、充填／錠剤重量制御のために非常に小さい賦形剤粒子を必要とする。錠剤の直径の１／５０という粒径に関する基準は、６０μｍの粒径平均を必要とするであろう。現行の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の９０μｍ未満の粒子（および９０μｍ未満の製粉されたＭＣＣ）が用いられている。これらの材料は球状ではなく、従って特により速い打錠速度において重量の均一性の問題を引き起こす流動の問題を生じやすい。
【発明の概要】
【０００７】
[007]  １態様において、本発明は、１００％可溶性、完全に球状であり、限られた２ミクロン未満の山から谷までの粗さ（ｐｅａｋ  ｔｏ  ｖａｌｌｅｙ  ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ）を有する均一な表面を有し、２μｍもの小ささであり、一部の態様において限られた内部の空隙を有する、または内部の空隙を有しない単結晶構造からなり、低い吸湿性および１％重量百分率未満の低い含水率を有し得る向上したマイクロスフェアを提供する。
【０００８】
[008]  一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアおよびその同じ物を製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状である。一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、１重量％未満の含水率を有する。一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上した医薬用マイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、滑らかな表面を有し、１重量％未満の含水率を有する。
【０００９】
[009]  一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、低い吸湿性を有し、１重量％未満の含水率を有する。
【００１０】
[0010]  本発明の前記の要約ならびに以下の詳細な記述は、添付された図面と合わせて読まれた際によりよく理解されるであろう。本発明の説明の目的で、その図面において現在好ましい態様を示す。しかし、本発明は異なる形態で具体化することができ、従って本明細書で述べられる態様に限定されるものとして解釈されるべきでないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0011]  図１は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの顕微鏡写真である。
【図２】[0012]  図２は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭ顕微鏡写真（１０００倍）である。
【図３】[0013]  図３は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭのクローズアップ（４０００倍）顕微鏡写真である。
【図４】[0014]  図４は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図５】[0015]  図５は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの含水率を図説するグラフである。
【図６Ａ】[0016]  図６（Ａ、ＢおよびＣ）は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
【図６Ｂ】[0016]  図６（Ａ、ＢおよびＣ）は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
【図６Ｃ】[0016]  図６（Ａ、ＢおよびＣ）は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
【図７】[0017]  図７は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＤＳＣ走査である。
【図８】[0018]  図８（ＡおよびＢ）は、断面が分かるように切った本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図９】[0019]  図９は、断面が分かるように切った本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１０】[0020]  図１０は、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−１０２微結晶性セルロースビーズ（旭化成株式会社、日本、東京）のＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１１】[0020]  図１１は、ＭＣｅｌｌ  ４００マンニトールビーズ（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス、アルシュヴィル）のＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１２】[0022]  図１２は、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）中性ペレット（Ｈａｎｎｓ  Ｇ．Ｗｅｒｎｅｒ  ＧｍｂＨ、ドイツ、トルネッシュ）のＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１３】[0023]  図１３は、ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）糖／デンプンスフェア（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州ウエストポイント）のＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１４】[0024]  図１４は、Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８マンニトールビーズ（フロイント産業株式会社、日本）のＳＥＭの顕微鏡写真である。
【図１５】[0025]  図１５は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの画像である。
【図１６】[0026]  図１６は、ＭＣｅｌｌ  ４００マンニトールビーズ（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス、アルシュヴィル）の画像である。
【図１７】[0027]  図１７は、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）中性ペレット（Ｈａｎｎｓ  Ｇ．Ｗｅｒｎｅｒ  ＧｍｂＨ、ドイツ、トルネッシュ）の画像である。
【図１８】[0028]  図１８は、ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）糖／デンプンスフェア（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州ウエストポイント）の画像である。
【図１９】[0029]  図１９は、Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８マンニトールビーズ（フロイント産業株式会社、日本）の画像である。
【図２０】[0030]  図２０は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
【図２１】[0031]  図２１は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
【図２２】[0032]  図２２は、Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８マンニトールビーズと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
【図２３】[0033]  図２３は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのアスペクト比を図説するグラフである。
【図２４】[0034]  図２４は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの固体性（ｓｏｌｉｄｉｔｙ）を図説するグラフである。
【図２５】[0035]  図２５は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの凸性（ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ）を図説するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
[0036]  以下の詳細な記述は典型的かつ説明的なものであり、本明細書で記載される本発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の利点および新規の特徴は、以下の本発明の詳細な記述から当業者にはすぐに明らかになるであろう。
【００１３】
[0037]  本発明は、下記および出願の全体を通して述べるように、本明細書においていくつかの定義を用いて記載されている。
【００１４】
定義
[0038]  用語“約”は当業者には理解されていると考えられ、それが用いられている文脈に基づいてある程度異なるであろう。それが用いられている文脈を与えられた当業者に明らかでないその用語の使用が存在する場合、“約”はその特定の値のプラスまたはマイナス１０％までを意味するものとする。
【００１５】
[0039]  用語“固体剤形”、“錠剤”、および“固体製剤”は、本発明の文脈内で同義的に用いられている。これらの用語は、定められた形状を有する固体を形成するためにその組成物を圧縮する、または他の方法で形成することにより得られる密な、または圧縮された粉末組成物を含むように解釈されるべきである。
【００１６】
[0040]  本発明の目的は、既存の商業的なビーズの欠点を克服することであった。
【００１７】
[0041]  マイクロスフェアは、約１μｍから約３ｍｍまでであるスフェアを指す。１態様において、本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物に関する。複数のマイクロスフェアは、約５０個から約２０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５０個から約１５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５０個から約１０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５０個から約５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個から約２０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個から約１５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個から約１０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個から約５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個から約１，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個から約２０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個から約１５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個から約１０，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個から約５，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個から約１，０００個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５０個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約２００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約３００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約４００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約７５０個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１２５０個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１７５０個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約２０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約２５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様におい��、複数のマイクロスフェアは約３０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約３５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約４０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約４５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約５０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約７５００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１０，０００個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約１５，０００個より多くのマイクロスフェアを含む。
【００１８】
[0042]  一部の態様において、本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全な真球度を有する。“完全な真球度”または“完全に球状の”は、画像処理顕微鏡法（ｉｍａｇｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）により測定した場合の約０．９０より大きい円形度および約１．０未満のアスペクト比を意味する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９１より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９２より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９３より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９４より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９５より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９６より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９７より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９８より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９９より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約４０％が約０．９９より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約５０％が約０．９９より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約６０％が約０．９９より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約７０％が約０．９９より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの約２０％以下が約０．９８より大きい円形度を有する。円形度は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。
【００１９】
[0043]  一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９０のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９１のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９２のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９３のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９４のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９５のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９６のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９７のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９８のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９９のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．０のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９０以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９１以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９２以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９３以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９４以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９５以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９６以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９７以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９８以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９９以上のアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約２０％が約０．９９より大きいアスペクト比を有する。一部の態様において、組���物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約３０％が約０．９９より大きいアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約４０％が約０．９９より大きいアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約５０％が約０．９９より大きいアスペクト比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約６０％が約０．９９より大きいアスペクト比を有する。アスペクト比は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。  
【００２０】
[0044]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約３０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約４０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約５０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約６０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約７０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約８０％が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約３０％以上が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約４０％以上が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約５０％以上が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約６０％以上が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約７０％以上が約０．９９の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％以上が約０．９９の凸性を有する。凸性の比率（Ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ  Ｒａｔｉｏ）は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。
【００２１】
[0045]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約３０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約４０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約５０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約６０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約７０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約８０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約９０％が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約３０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約４０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約５０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約６０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約７０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％以上が約０．９９の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％以上が約０．９９の固体性を有する。固体性の比率（Ｓｏｌｉｄｉｔｙ  Ｒａｔｉｏ）は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。
【００２２】
[0046]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約２μｍから約３０００μｍまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約２μｍから約１０μｍまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約１０μｍから約２０μｍまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約１０μｍから約５００μｍまでの平均粒径を有する。この平均粒径ｄ（０．５）は、選択されたプロセス条件に基づいてこの範囲内のどこかであることができる。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．８以下の粒径分布（ｄ（０．９）／ｄ（０．１））を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．７以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．４以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．３以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．２以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．１以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２．０以下の平均粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．９以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．８以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．７以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．６以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．５以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．４以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．３以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．２以下の粒径分布を有する。一部の態様において、本発明は最初のマイクロスフェアのサイズ分離工程を用いずに狭い粒径分布を有するマイクロスフェアを提供する。一部の態様において、本発明は最初のマイクロスフェアのサイズ分離工程の前に狭い粒径分布を有するマイクロスフェアを提供する。
【００２３】
[0047]  一部の態様において、本発明のマイクロスフェアの完全な真球度、完全な固体性、狭い粒子密度および細孔の欠如は、サイズ選択を用いて質量あたりのそのマイクロスフェアをコートするための有効表面積（ＥＳＡ）を狭く制御する能力を作り出す。その有効表面積は、性能に関するその厚さが最小値および最大値で固定されている機能性薄膜またはコーティングの基部（ｂａｓｅ）における表面である。機能性薄膜またはコーティングに関して通常は、必要とされる厚さは１０μｍ以上の薄膜またはコーティングである。そのマイクロスフェアの表面の実質的に全部が機能する厚さの積層の開始の一部である場合、それはあたかもそのコーティングまたは薄膜が平坦な表面に適用されているようなものである。従って、厚さの構築は均一かつ再現性がある。細孔中に失われる、または立上り部（ｒｉｓｅｒｓ）の上に必要とされるコーティングは、そのマイクロスフェアが高い固体性および高い凸性値の両方を有するならば失われない。従って、そのコーティングバッチにおいて用いられるビーズの重量に関する表面積は、下は１０μｍに至るまでのビーズでさえも、ビーズの大きさおよびビーズの大きさの頻度に直接関連付けることができる。形状、ビーズの密度、ならびに割れ目および細孔中に失われた有効表面ならびに立上り部からの表面の歪みの因子は、もはやサイズ選択のコートされるべきバッチごとの有効表面に対する関係に影響を及ぼす因子ではない。１０μｍでの円形マイクロスフェアの粒子流動も、粒子が球状であり、粒子間接触が接触点においてであり、従って最小限の表面積しか関わらないため、維持される。また、０．２％未満の最小限の水分は、接触点において非常に小さい表面自由エネルギーを生成する。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、そのプロセスが結晶化プロセスであるため、１０μｍのレベルにおいてさえも静電気防止にすることができる。分離を維持することは、コーティングおよび使用の間の凝集を防ぐために極めて重要である。空気力学も、均一な形状および密度を有するマイクロスフェアに基づいて均一である。サブミクロンの結晶の隆起が１０μｍのマイクロスフェア上にさえも存在し、従ってたとえそのマイクロスフェアが滑らかに見えても、コーティング材料はその表面に付着することができる。
【００２４】
[0048]  一部の態様において、本発明は、それらの完全に球状の形状およびそれらの内部多孔性の欠如により標準化可能な表面積を有するマイクロスフェアの製造を提供する。本発明の一部の態様において、そのマイクロスフェアは内部多孔性を欠いている。一部の態様において、そのマイクロスフェアは内部の空隙を欠いている。空隙は、表面に対して開いておらず、従って細孔ではないビーズ中の領域として定義される。通常は空気で満たされているこの隙間のある（ｏｐｅｎ）領域は、存在する場合にその粒子の密度を低下させる。存在する場合、これらの細孔は、それらの存在は通常均一ではないため、粒子密度の変動性を生じさせる。従って、ソニックノズルを用いる、またはサイズ選択プロセスを用いるプロセスにおいて、用いられる特定の狭い範囲の表面積／プロセス重量は、はるかにもっと正確な表面積をコーティングすることおよび薄膜の厚さの変動性を制御することを可能にするであろう。現行の商業的なビーズはある大きさの範囲で作られており、入手可能である。一部の態様において、本発明は、マイクロスフェアの製造および／または選別を提供して、標準的な表面およびはるかにもっと狭くなったコーティングプロセスに関するバッチごとの用いられるビーズの重量あたりの表面積の範囲のマイクロスフェアを提供する。これは均一にコーティングされたマイクロスフェアを提供し、バッチごとのコーティング膜の厚さの分布を狭くする。
【００２５】
[0049]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは滑らかな表面を有する。こぶのない滑らかな表面はＡＰＩのコーティングの厚さにおける均一性およびそのコーティング膜におけるピンホール形成の危険性の低下に必須である。しかし、マイクロスフェアの表面中の小さい隆起は結合剤またはコーティング溶液のそのマイクロスフェアの表面への付着を助ける。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約４μｍ以下の隆起を有する表面を有する。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約３μｍ以下の隆起を有する表面を有する。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約２μｍ以下の隆起を有する表面を有する。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約１μｍ以下の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．５μｍ以下の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約４μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約３μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約２μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ１μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．９μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．８μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．７μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．６μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．５μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．４μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．３μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．２μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．１μｍ未満の隆起を有する表面を有する。１態様において、マイクロスフェアは高さ約０．０５μｍ未満の隆起を有する表面を有する。
【００２６】
[0050]  一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。
【００２７】
[0051]  一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．９μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．８μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は��さ約０．７μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．６μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．４μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイク���スフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．３μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．２μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．１μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８０％は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約８５％は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９０％は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９５％は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約９９％は高さ約０．０５μｍを超える隆起を一切有しない。
【００２８】
[0052]  一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面は平坦な結晶板からなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面はその板の周辺の１以上の部分における隆起が含まれる平坦な結晶板からなる。１態様において、その隆起はその板の周辺からそのマイクロスフェアの中心またはコアから離れて放射状に伸びている。１態様において、その隆起はその表面から離れてそのマイクロスフェアの中心またはコアへと放射状に伸びている。一部の態様において、その隆起を有する結晶板は高さ約２μｍ未満の浅い隆起を形成している。これは薄膜ポリマーがコーティングの早期の間に掴んで（ｇｒｉｐ  ｔｏ）最小限の薄膜材料の喪失を有する表面を作り出すことを可能にする。一部の態様において、その平坦な結晶板の形成は、束状の薄い結晶の積み重なった群として成長末端からのどちらかのそれの積み重なった平坦な結晶の形態でそのマイクロスフェアの表面へと延びている結晶であり、それぞれの束が表面板を作り出している。この態様において、表面の隆起は高さ約１μｍ未満である表面上の結晶板により形成されている。別の態様において、そのマイクロスフェア表面上の平坦な結晶板はタマネギ状（ｏｎｉｏｎ）の層成長パターンで結晶化層として形成される。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約２より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約３より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約４より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約５より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約２の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約３の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約４の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約５の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１〜約５の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約２〜約５の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約３〜約５の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約４〜約５の頻度で存在する。
【００２９】
[0053]  一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約２未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約３未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約４未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約５未満の頻度で存在する。
【００３０】
[0054]  一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板はそのマイクロスフェアの表面に水平であり、回転配向（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）による液滴形成および／または固体マイクロスフェアを形成するためのその液滴の冷却（表面核形成配向（ｓｕｒｆａｃｅ  ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ））のどちらかの間に形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面により形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、そのマイクロスフェアの表面に水平である。これはスピンロール（ｓｐｉｎ  ｒｏｌｌ）に基づいていてよい。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、ディスク上での分子配向として形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、冷却プロセスから形成される。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面の温度に基づいて調節可能である。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転速度に基づいて調節可能である。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面の温度および回転速度に基づいて調節可能である。回転ディスクの使用は本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアを作製する１つの方法であるが、本明細書で記載されるマイクロスフェアは本明細書で開示される方法の結果もたらされるマイクロスフェアに限定されない。実際、本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアは、本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアをもたらすであろうあらゆる方法により作製することができる。
【００３１】
[0055]  対照的に、マイクロスフェアの表面からの立上り部、丸い突起は、局所的な薄いコーティングのスポットまたはピンホールを生成することによりコーティングの厚さの変動を引き起こす。機能的な被覆が１０μｍの厚さでなければならず、ピンホールを避ける必要がある場合、その立上り部の上のコーティングが１０μｍ厚である必要があり、これは他の領域におけるコーティングがより厚いことを必要とさせる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアの表面は、コーティング材料が掴んでその上に掴まっている（ｈｏｌｄ）ことができる均一な隆起を有する。一部の態様において、これらの隆起は約２μｍ未満の深さを有し、従ってコーティングの厚さの変動性にほとんど寄与しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面は立上り部を有しない。
【００３２】
[0056]  一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは、そのマイクロスフェアの表面の下にある非常にきつく充填された結晶形成である垂直または放射状の立上り部を有する。一部の態様において、そのマイクロスフェア中の垂直または放射状の立上り部および非常にきつく充填された結晶形成ならびにそのマイクロスフェアの固体中心部は、そのマイクロスフェアの骨格密度がアルファマンニトールに関して報告された真密度に近づくことを可能にし、粒子密度の非常に狭い制御を可能にする。
【００３３】
[0057]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはヘリウムピクノメトリー（ｐｙｎｏｍｅｔｒｙ）により約１．４５９５〜約１．４６５１ｇｍ／ｃｃの骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．４６１ｇｍ／ｃｃの平均骨格密度を有する。これを１．４６８ｇｍ／ｍｌであることが分かっているポリオールアルファマンニトール結晶形態のＸ線回折による真密度と比較する。一部の態様において、これは（１−（１．４６８−１．４６１）／１．４６８）＊１００＝約０％のビーズ多孔性を発現する。この結晶格子密度はアルファマンニトールの結晶エネルギーの一致を示すビーズに関するＤＳＣ走査と一致し、アルファマンニトールに対する融点の一致はこれらのビーズが固体結晶アルファマンニトール形態であることを同定する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約１０％以内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−１０％〜＋１０％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−９％〜＋９％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−８％〜＋８％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−７％〜＋７％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−６％〜＋６％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−５％〜＋５％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−４％〜＋４％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−３％〜＋３％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−２％〜＋２％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−１％〜＋１％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフ���アの材料の骨格密度の約−０．９％〜＋０．９％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．８％〜＋０．８％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．７％〜＋０．７％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．６％〜＋０．６％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．５％〜＋０．５％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．４％〜＋０．４％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．３％〜＋０．３％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．２％〜＋０．２％の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−０．１％〜＋０．１％の範囲内の骨格密度を有する。
【００３４】
[0058]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは低い吸湿性を有する。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．１８重量％の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約２．０重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．９重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．８重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．７重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．６重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．５重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．４重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．３重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．２重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．１重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約１．０重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．９重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．８重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．７重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．６重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．５重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．４重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．３重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．２重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．１重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０．０５重量％未満の水分増加を有する。１態様において、マイクロスフェアは約９０％の相対湿度において約０重量％の水分増加を有する。
【００３５】
[0059]  別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約１．００重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．９０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．８０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．７０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．６０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．５０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．４０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．３０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．２０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．１０重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０９重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０８重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０７重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０６重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０５重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０４重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０３重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０２重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０．０１重量％未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約６０％の相対湿度において約０重量％の水分増加を有する。吸湿性は動的蒸気収着（ＤＶＳ）により測定される。
【００３６】
[0060]  本発明の一部の態様において、マイクロスフェアは約２．０重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．９重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．８重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．７重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．６重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．５重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．４重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．３重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．２重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．１重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約１．０重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．９重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．８重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．７重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．６重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．５重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．４重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．３重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．２重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．１重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０９重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０８重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０７重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０６重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０５重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０４重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０３重量％以下の含水率を有する。１態様において、マイクロスフェアは約０．０２重量％以下の含水率を有する。含水率はカールフィッシャー法を用いた乾燥の際の喪失により測定される。吸湿性および含水率は、それらは有効医薬成分（ＡＰＩ）、例えば非晶質ＡＰＩ、水和に影響されやすいＡＰＩ、水分に影響されやすい微粒子化および凍結乾燥されたＡＰＩにおける変化に影響を与え得るため、マイクロスフェアまたはビーズの重要な特徴である。
【００３７】
[0061]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２％未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１．５％未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１％未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．５％未満の溶解を有する。溶解は本明細書において実施例２で述べるように決定される。
【００３８】
[0062]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約５％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約４％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約３％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約１％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．９％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．８％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．７％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．６％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．５％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．４％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．３％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．２％未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約０．１％未満の油吸着能力を有する。油吸着能力は本明細書において実施例２で述べるように決定される。
【００３９】
[0063]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約５以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約４以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約３以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約２以下の実際対予想表面積比を有する。その実際対予想表面積比は、窒素ガス吸着により決定されるような実際の表面積をレーザー粒径分析により決定される予測表面積で割ることにより計算される。これらの方法および計算は本明細書において実施例２で述べられている。
【００４０】
[0064]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは水溶性である。不溶性物質はＡＰＩの完全な送達を妨げ得る。不溶性物質は完全な溶液、プラグ針（ｐｌｕｇｇｉｎｇ  ｎｅｅｄｌｅ）およびフィルターの形成においても問題になり得る。
【００４１】
マイクロスフェア材料
[0065]  一部の態様において、本発明における使用のための材料候補の特性は、２５０℃未満で融解する材料または主要な材料中で溶解する、それと融け合う、もしくはその中で分散する材料である。一部の態様において、その材料は冷却の際に融解物から凝固する。一部の態様において、その材料は冷却の際に１０分未満で融解物から凝固する。一部の態様において、冷却は冷却された、もしくは冷却されていない空気、冷却されたガスまたは冷却された液体により達成することができ、ここでその材料は限られた溶解性を有する。一部の態様において、その凝固プロセスは非常に薄く平行な沈着した結晶板を形成し、それは互いに同化して（ａｓｓｉｍｉｌａｔｅ）きつい結晶充填群になる。一部の態様において、そのマイクロスフェアを形成する材料は、分子的に釣り合った電荷分布を、従って低い誘電率（１０未満）を有するトランス化学構造を有する物質である。一部の態様において、その材料は、冷却の際の結合形成プロセスを大きく妨げず、結合構造を（例として）水素結合を通して急速に、ほとんど瞬時に形成することができる、好ましい類似の大きさの、および好ましい均一に分散した官能基、例えばヒドロキシル基からなる。一部の態様において、そのマイクロスフェア材料はその材料の結晶構造中への融合、共結晶化および／または閉塞に基づいている。
【００４２】
[0066]  一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、炭水化物、ポリオール類、糖類、デンプン、ろう類、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ステアリン酸、脂肪酸、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、これらの材料と混和性の材料、またはそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない多くの異なる材料からなることができる。一部の態様において、そのマイクロスフェアにはセルロースが含まれない。一部の態様において、そのマイクロスフェアには脂質が含まれない。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは１種類以上の融解する材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは室温で固体である材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは室温で結晶質の固体である１種類以上の（ｏｎｅ  ｏｒ）材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは１種類以上の非晶質の材料、例えば融解物からなることができる。
【００４３】
[0067]  一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、マルトデキストリン類、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ＣＭＣナトリウム、ポビドンおよび他のビニル誘導体、炭酸カルシウム、酒石酸、アルギン酸、タルク、酸化チタン、顔料、香味、ラウリル硫酸ナトリウム、ｐｈ調整剤、表面活性剤またはそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない添加剤も含有することができる。
【００４４】
[0068]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは単一コア材料を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はポリオールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はマンニトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料は１００％マンニトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はソルビトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はマルチトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はイソマルトである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はエリトリトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はキシリトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは１種類以上のコア材料を含む。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは結晶構造を有する。
【００４５】
[0069]  本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは単一の材料を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはポリオールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは１００％マンニトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはソルビトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマルチトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはエリトリトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはイソマルトを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはキシリトールを含む。
【００４６】
[0070]  別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは１種類以上のポリオール類を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールを含む。マンニトールのソルビトールに対する比率は様々であり得る。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールを含み、ここでそのマンニトール：ソルビトール比は約９９．５：０．５から約９０：１０までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールを含む。マンニトールのキシリトールに対する比率は様々であり得る。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールを含み、ここでそのマンニトール：キシリトール比は約９９．５：０．５から約９０：１０までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールを含む。マンニトールのエリトリトールに対する比率は様々であり得る。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールを含み、ここでそのマンニトール：エリトリトール比は約９９．５：０．５から約９０：１０までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールを含む。マンニトールのマルチトールに対する比率は様々であり得る。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールを含み、ここでそのマンニトール：マルチトール比は約９９．５：０．５から約９０：１０までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトを含む。マンニトールのイソマルトに対する比率は様々であり得る。１態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトを含み、ここでそのマンニトール：イソマルト比は約９９．５：０．５から約９０：１０までの範囲である。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはポリオールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは２種類以上のポリオールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマルチトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはエリト���トールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはキシリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはイソマルトからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトからなる。
【００４７】
製造の方法
[0071]  一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは様々な方法により製造することができる。１態様において、マイクロスフェアはコア材料の融解物のプリリング（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）（噴霧冷却）により製造することができる。この態様では、融解した材料を加熱した圧力容器中に注ぐ。その加熱した圧力容器を加圧し、その容器の底部のプラグ弁を開けてその融解物を噴霧ラインを通してノズルに送る。必要であればその噴霧ラインを加熱する。必要であればそのノズルも加熱することができる。そのノズルからのプリル（ｐｒｉｌｌｓ）を集める。
【００４８】
[0072]  別の態様において、本発明のマイクロスフェアは、材料を融解させてその融解物をマイクロスフェアの形成のために回転している回転ディスク上に落とすことにより作製することができる。その材料は融解している。一部の態様において、その材料をパン、オーブンまたは融解システムへの粉末押出成形機、例えばＲａｎｄｃａｓｔｌｅ押出成形機（ＲＣＰ−１０００）（ニュージャージー州シーダーグローブ）から利用できるものの使用により融解させてその材料が融解している時間を減少させることができる。
【００４９】
この態様において、粉末が供給され、融解物の供給速度を制御するためにＲＰＭの単位が設定される。
【００５０】
融解物の滞留時間は２分未満の単位であることができ、流速は一定である。
【００５１】
[0073]  別の態様において、マイクロスフェアは材料を粉末として回転ディスクヘッドアセンブリー中で融解させることにより作製することができる（Ｇｏｌｄ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ  Ｏｈｉｏ  Ｔｏｒｎａｄｏ  ｕｎｉｔ参照）。一度融解したら、その液体材料を回転させて流れにして、それが遠心力により広がって薄膜になり、ディスクを帯（ｌｉｇａｍｅｎｔ）として出てそれが砕けて液滴になり、または液滴として出る。好ましい態様において、４インチ以上の直径および２００ＲＰＭから１１，０００ＲＰＭまでの速度能力を有する表面スピナースタイルディスク（ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｐｉｎｎｅｒ  ｓｔｙｌｅ  ｄｉｓｋ）が好ましい。ホイールのＲＰＭは薄膜の厚さを制御し、従って液滴／ビーズ／マイクロスフェアの大きさを制御する。そのマイクロスフェアを室温または冷却空気中で落として冷却させる。一部の態様において、一度冷却したら、存在する場合は全ての双晶形成または冷却損傷したビーズをビーズ形状ショーター（ｓｈｏｒｔｅｒ）により除去することができる。
【００５２】
[0074]  別の態様において、本発明のマイクロスフェアはＢｒａｃｅ  Ｓｐｈｅｒｉｓａｔｏｒ  Ｍと呼ばれるＢｒａｃｅ（ドイツ、アルツェナウ（Ａｌｚｅｎａｎ））により供給されている音速ノズルシステムを用いて作製することができる。そのユニットは、その中で１個または２個の液体容器が保管されるオーブンからなる。そのオーブンは２００℃まで加熱することができる。従って、熱条件をその液体上で２００℃に維持することができる。一部の態様において、その融解物を含有するボトル（単数または複数）を加圧することができる。ヘッドスペースを加圧する場合、その液体は超音波発生装置中に取り付けられたノズルへと流れるであろう。その音波エネルギーの振幅および周波数の両方を調節することができる。液体がノズルを出る際の動きが液体の流れを分離させて液滴を形成させる。一部の態様において、ストローブを用いてその液滴の形態を見ることができる。大まかな調節としての振幅およびより細かい調節としての周波数に基づいて、その液滴は個々におおよそその液滴が円柱状なるであろう大きさで放出し、次いで表面張力がそれを球体に変換する。
【００５３】
[0075]  一部の態様において、このアプローチを用いてマイクロスフェアへと作製された単一のノズル中のマンニトールのみまたはマンニトール融解物中で溶解もしくは分散したＡＰＩは、マイクロスフェアを純粋なマンニトールマイクロスフェアとして、またはマンニトールおよびＡＰＩ分散物としてのどちらかで生成する。一部の態様において、フェニトイン、カルバマゼピンおよび葉酸は、１８０℃でマンニトールの融解物中で溶解／分散させることができるＡＰＩの例である。その液体は単一音波ノズルから送達される。そのノズルは、その先端において個々の液滴を生成するような周波数において上下振幅で振動している。その液滴を、それが自由落下して凝固したマイクロスフェアを形成する際に冷却させる。冷却は室温で、または冷却された環境中で行うことができる。一部の態様において、単一ノズル設定として、液滴形成分離を維持するためのストローブライトに基づく振幅および周波数のセットを用いて３５ｇ／分の流速で２００μｍノズルを用いる。その容器上の圧力は流速を維持するために維持される。
【００５４】
[0076]  一部の態様において、液体を２個の同軸ノズル設定の中心ノズル中に注入することもできる。１態様において、Ｓｐｈｅｒｉｓａｔｏｒ  Ｍ中の１００μｍ外側および１００μｍ内側ノズルである。その材料は融解したＡＰＩまたは溶解されたＡＰＩもしくはナノサイズにしたＡＰＩ分散液もしくはマンニトール融解物もしくはマンニトール融解物ＡＰＩ溶液もしくは分散物を含有する非揮発性の液体であることができる。その材料を圧力下でオーブン中の容器から送達してその融解物を維持するために必要なその温度を維持する。単独で融解した材料のコーティングまたはその材料の融解物中で溶解もしくは分散させたＡＰＩのコーティングは外殻を形成することができる。
【００５５】
適用
[0077]  本発明のマイクロスフェアは様々な適用において有用である。１態様において、本発明のマイクロスフェアは、有効医薬成分（ＡＰＩ）を多微粒子系として投与するための持続放出および放出調節ビーズの製造において有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはその後の錠剤への製造のためのＡＰＩのためのキャリヤーとして有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはミニ錠剤の製造における自由流動性賦形剤として有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはＡＰＩ分散物の製造において有用である。
【００５６】
[0078]  一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはその上にＡＰＩを懸濁液または溶液または溶液と交互にして粘着性の表面を作り出すための乾燥粉末のいずれかで積層させるコアビーズとして有用であり、必要であれば機能性コーティングも適用する。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、有効物質を即時放出、調節放出および／または持続放出するためのコアビーズならびに小さい袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、カプセルおよび錠剤配合物中に含ませるためのコートされたビーズとして有用である。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはプラセボビーズとして有用である。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはＡＰＩを凍結乾燥プロセスにより上に覆う（ｐｌａｔｉｎｇ）ためのコアとして有用である。
【００５７】
[0079]  本発明の一部の態様において、マイクロスフェアは小さい粒径を有することができる。一部の態様において、本発明のそのようなマイクロスフェアは小さい袋および噛むことができる錠剤に関して噛む間の［ＡＰＩに対する］損傷を低減するために、そしてその錠剤の口当たりを向上させるために有用である。一部の態様において、そのようなマイクロスフェアは、全ての剤形において、最終的なビーズの大きさを低減するが高いＡＰＩ用量の装填を可能にするために有用である。一部の態様において、そのようなマイクロスフェアは、それらはより大きなＡＰＩコーティングの厚さを、従ってより遅い放出を与えるより厚いコーティングの使用に関するより広い範囲の放出速度の選択肢を可能にすることができるため、有用である。一部の態様において、そのような小さいマイクロスフェアは、それらはより大きい表面積を提供することにより刺激性薬物の局所濃度を低減することができるため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは胃内容物排出速度および通過時間における変動を低減することができるため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは用量の過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の影響をより受けにくいため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは胃腸管中でより自由に分散し、ＡＰＩの吸収を一定不変に最大化し、ピーク血漿変動も低減するため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらはミニ錠剤における由流動性賦形剤として用いることができるため、有用である。
【００５８】
組成物
[0080]  本発明の一部の態様において、医薬組成物は本発明のマイクロスフェアおよび有効医薬成分（ＡＰＩ）を含む。一部の態様において、医薬組成物は複数のマイクロスフェアおよびＡＰＩを含む。本発明において有用なＡＰＩには、参照により本明細書にそのまま援用されるPhysician 's Desk Reference, 第61版、ニュージャージー州モントヴェール: Thomson PDR; 2007において記載されているＡＰＩが含まれ得るが、それらに限定されない。一部の態様において、そのＡＰＩはそのマイクロスフェアの内側に存在していてよい。別の態様において、そのＡＰＩはそのマイクロスフェアの外側上に存在していてよい。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはビーズまたはマイクロスフェアの中または上へのＡＰＩの組み込みの標準的な方法との組み合わせで有用である。
【００５９】
[0081]  本発明の一部の態様において、コア材料の粉末およびＡＰＩのブレンドを融解押出成形機に添加することができ、一度融解したら融解物中で分散させ、融解流として排出してマイクロスフェアの形成のために加圧噴霧するか、または回転ディスクへと排出するかのどちらかであろう。別の態様において、ＡＰＩを融解したコア材料中で溶解させることができる。別の態様において、第２供給装置の位置を２ステージ融解押出成形機に追加することができ、ここでその融解押出成形機のＲＰＭに基づく制御された速度で流れる融解物は融解物を押して粉末エントリーポイントを越えさせ、ここでＡＰＩの混合物および１つの選択肢として追加のコア材料または他の添加剤が送達される。次いでその融解物およびＡＰＩまたはＡＰＩ分散物をその押出成形機の混合セクションを通して移送し、次いでその回転ディスクまたは加圧した噴霧ユニットへのどちらかへと送達する。
【００６０】
一般に用いられるパンシステム
[0082]  一部の態様において、マイクロスフェアを一般に用いられるパンシステムを用いてコートすることができる。その標準的なコーティングパンシステムはある角度でスタンドの上に据え付けられた円形の金属のパンからなり、そのパンをモーターによりその水平軸上で回転させ、熱気をそのパンの中に、そして床表面上に向け、そのパンの前を通って位置する管により排出する。コーティング溶液をその材料を床表面上に噴霧することにより適用する。コーティングが適用される際に、そのコーティング溶液は乾ききる。粉末混合物を濡れたビーズの上に振りかけ、そのビーズを複数の層で乾燥させるのが一般的である。最終的な色および目詰めコーティングがしばしば適用される。
【００６１】
有孔コーティングパン
[0083]  一部の態様において、マイクロスフェアを有孔コーティングパンを用いてコートすることができる。コーティングパンはその円筒上の部位に沿って穿孔を有する。それは変動可能な速度駆動により駆動される。熱気の供給および乾燥空気の排出は、その有孔コーティングパンの両側に位置するステンレス鋼プレナム（ｐｌｅｎｕｍｓ）によりそのコーティングシステムを促進するように配置される。そのパンを適切なドアおよびフロントガラス窓を備えた気密ハウジング（ｈｏｕｓｉｎｇ）中に封入する。駆動を有するこのパンのハウジングは、ギヤボックス、ＡＣ可変駆動、電力盤、熱気ユニット、排気ユニットおよびエアフィッター（ａｉｒ  ｆｉｔｔｅｒ）を収容したステンレス鋼のキャビネットである。
【００６２】
[0084]  液体スプレーシステムは、ステンレス鋼液体貯蔵容器、可変流速液体投与ポンプ、自動スプレーガン、および相互接続フレキシブルホースを完備している。
【００６３】
流動床コーティング機
[0085]  一部の態様において、流動床技術を用いてそのマイクロスフェアをコートすることができる。流動床技術はビーズをコートするためのより近代的なアプローチである。それは非常に効率的なコーティング技法である。流動床システムの主な不都合は、それが空気がビーズを浮遊させる閉鎖系であることである。
【００６４】
[0086]  流動床中でコートが導入されてその床の内側のコア粒子を覆う。そのプロセスにおいて、コーティング材料の溶液を噴霧することにより層が流動する固体粒子の表面上に堆積する。流動化ガスもその堆積した溶液を乾燥させるために用いられる。流動床技術を用いる方法において、かなりの多様性が存在する。例えば液体を流動化した粒子に上部（ｔｏｐ）、下部（ｂｏｔｔｏｍ）およびタンジェント噴霧（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）が含まれる様々な方法で適用することができる。所与の製品に関して、それぞれの方法は顕著に異なる最終製品の特徴を与えることができる。
【００６５】
[0087]  流動床は、それらの高いエネルギーおよび物質移動のため、コーティングのために用いられている。薄膜コーティングのための流動床は３つの群に分けることができる：上部スプレー、タンジェントスプレーおよび下部スプレー設備。
【００６６】
[0088]  上部スプレー床において、凝塊形成が最小限になるように膨張室を長くして粉末がより長く流動化したままでより高い速度で動くことを可能にする。その膨張室は気流の均一な減速を可能にするように円錐形である。そのフィルターハウジングはより大きく、その粉鉱（ｆｉｎｅｓ）を振盪してその床の中に戻し、流動化を遮るように設計されている；これは凝塊形成傾向を低減する。そのノズルは、コーティング材料がそのノズルから短い距離で流動化された粒子上に衝突するようにその膨張室中に低く位置している；これは液滴噴霧乾燥を低減し、コートされた粒子のより長いその後の乾燥を提供する。この上部スプレーコーティング機は、水性および有機溶媒に基づく薄膜コーティング、制御放出コーティングを適用するために用いられてきた。この技法におけるより小さいマイクロスフェアは、より小さい最終的なビーズおよび／またはより厚いコーティングを可能にするであろう。
【００６７】
[0089]  下部スプレーコーティングにおいて、ワースター機械は有孔板を有する円筒状の製品容器を採用している。その容器の内側には、その有孔板のわずかに上に上がっており、その板の中心にある第２円筒（コーティング区画）があり、この区画の下にはそのコーティング溶液を分配するために用いられるスプレーノズルがある。有孔板は、周辺の大きい穴の１つの輪を除いて、そのコーティング区画の下の領域中の大きい穴およびその板の残りの部分中のより小さい穴を有するように設計されている。その設計は、コア粒子が空気の作用により（ｐｎｅｕｍａｔｉｃａｌｌｙ）そのコーティング区画を通って上へと、そしてこの区画の外では下へと輸送されることを可能にする。コーティング区画を通過する材料はコーティング材料の層を受け取り、膨張室中で乾燥し、半流動化状態で落ちて戻る。材料はこの様式で急速に循環してコーティング材料の層を受け取り、膨張室中で乾燥し、半流動化状態で落ちて戻り、材料はコーティング区画のそれぞれの通過の際にこの様式で急速に循環してコーティングの層を受け取る。有孔板の周辺上の大きい穴の輪は、材料の容器の壁における蓄積を防ぐ。それは小さい粒子、ビーズ、錠剤およびカプセルをコートするために用いられる。
【００６８】
[0090]  一般に回転する底板が取り付けられているタンジェント噴霧系は、下部噴霧システムとほとんど同じくらい良好な薄膜の量を達成することができる。その板の回転は、必要とされる空気の量が主に乾燥プロセスのために用いられるように、そして製品の動きのためにはより小さい程度までしか用いられないように、製品の動きをうまく支援する。
【００６９】
流動床コーティング
[0091]  一部の態様において、マイクロスフェアは流動床コーティングシステムを用いてコートすることができる。一部の態様において、小さい大きさのマイクロスフェアに関して、そのコーティング膜はそのＡＰＩの放出速度を制御するために用いられている。マイクロスフェアは、まず直径１〜２ｍｍまでのコーティング層中のＡＰＩの装填を可能にし、続いて放出調節層が適用される。従って、そのマイクロスフェアの小さい粒子の直径はＡＰＩの装填能力を増やし、粒子直径を減少させ、および従って物質の比表面積が劇的に増大し、必要とされるコーティング重量の増加は経験されない。薬物の積層を最終的な制御されるコーティング層よりも迅速に適用することができる。
【００７０】
回転ディスク造粒
[0092]  一部の態様において、マイクロスフェアは造粒を用いてコートすることができる。造粒技法は、そのディスクの外周およびその容器の側壁の間に上下に動かして変動可能なスリット開口部を作り出すことができる遠心流動化ディスクを利用する。空気が陰圧下でそのスリットを通して製品容器中に引き入れられる。これはその材料をその製品容器の周囲の表面に沿って流動化する。同時に、そのディスクは異なる速度で回転し、その製品を遠心力により外側部分へと動かし、そこでそれは流動化した気流により持ち上げられて膨張室の中に入る。材料が加速するにつれ、それはそのディスクの中心部へと下りて、同じ流れを繰り返す。
【００７１】
その流動化パターンはしばしばそのロータ室の内側の周囲のらせん状のらせん（ｓｐｉｒａｌｉｎｇ  ｈｅｌｉｘ）またはロープ様のパターンとして記載される。
【００７２】
[0093]  スプレーノズルを流動化した材料の床の中に浸し、スプレーを粒子の流れに関してタンジェント様式で適用することができる。このプロセスにおけるマイクロスフェアは開始を制御された表面（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ）を可能にし、その上にＡＰＩを含むコーティング粉末を積層させ、急速積層適用アプローチでコーティング材料のスプレー溶液により保持することができる。形状および大きさの両方の均一性に基づいて、これらのマイクロスフェアは均一かつ急速な重量の増加を可能にし、現在用いられている標準的な結晶シードおよび出発材料に対して容易に分離を維持する。
【００７３】
剤形
[0094]  本発明に従う組成物の様々な態様は、噛むことができる錠剤、飲み込み錠、錠剤および柔らかいゲルカプセルが含まれる柔らかい噛む物（ｃｈｅｗｓ）、経口崩壊錠、経口で分散可能な粉末、ミニ錠剤、ロゼンジ、薄膜細片、ガム、ゲル、軟膏およびクリーム、錠剤挿入物（目、耳、膣）、座剤、硬い外殻のカプセル、液体充填カプセル、液体懸濁物、および持続放出ビーズが含まれるがそれらに限定されない様々な剤形において用いることができる。
【００７４】
[0095]  一部の態様において、その剤形には以下のものが含まれる医薬的に許容できる成分が含まれていてよい：賦形剤、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ  ５００（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）が含まれるがそれに限定されない経口崩壊賦形剤；希釈剤；崩壊剤；結合剤；増量剤；充填剤；有機酸（類）；着色剤；安定剤；保存剤；潤滑剤；滑剤／接着防止剤；キレート剤；ビヒクル；充填剤；安定剤；保存剤；張性調節剤；局所麻酔薬；ｐＨ調節剤；抗酸化剤；浸透圧剤；キレート剤；増粘剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖等（単独またはそれらの組み合わせのどちらかで用いられる）。一部の態様において、その医薬的に許容できる成分には、賦形剤、結合剤、潤滑剤、糖アルコール類、崩壊剤、顔料、香味等（単独またはそれらの組み合わせのどちらかで用いられる）が含まれていてよい。
【００７５】
[0096]  一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む医薬配合物は、直接圧縮することができる剤形で用いることができる。用語“直接圧縮することができる”は、その組成物を、標準的な打錠機（高速打錠機が含まれるが、それに限定されない）上で、標準的な（すなわち、特別に機械で作られた（ｍａｃｈｉｎｅｄ）、形作られた、またはコートされた表面を一切用いない）穿孔機（ｐｕｎｃｈｅｓ）およびダイス型を用いて、著しい量のその穿孔機およびダイス型に接着する組成物を一切用いずに、その組成物に圧縮圧力を適用することにより圧縮して錠剤の形態にすることができることを意味する。一部の態様において、その圧縮圧力は６０ＭＰａから１７０ＭＰまでの範囲である。一部の態様において、その圧縮力は８０ＭＰａから１５０ＭＰまでの範囲である。一部の態様において、その圧縮圧力は少なくとも６０ＭＰａである。
【００７６】
[0097]  用語“医薬配合物”は、本明細書で用いられる際、本発明の組成物を選択された薬物送達プラットフォーム、例えばカプセル、経口で分散可能な配合物、発泡性配合物、噛むことができる錠剤、トローチ剤、硬い錠剤または飲み込み錠等に適したキャリヤーまたは賦形剤との組み合わせで含有する配合物を指す。
【００７７】
[0098]  “キャリヤー”または“ビヒクル”は、本明細書で用いられる際、経口薬物投与に適したキャリヤー材料を指し、それには当該技術で既知のあらゆるそのような材料、例えば希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤等が含まれる。
【００７８】
[0099]  一部の態様において、散剤、噛むことができる錠剤、経口で溶解する錠剤、発泡性配合物、および液体分散物が含まれる様々なタイプの医薬配合物を本明細書で開示するマイクロスフェアおよび組成物を用いて調製することができる。固体配合物、例えば散剤、噛むことができる錠剤、経口で溶解する錠剤および発泡性配合物に関して、希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、香味添加剤等が含まれる一般に用いられるキャリヤー、賦形剤および添加剤を用いることができる。通常用いられる賦形剤の例には、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン等が含まれる。本マイクロスフェアを含有する液体医薬組成物は、一般にそのマイクロカプセルをその薬物の放出を引き起こさない非水性のキャリヤー中で分散させる、もしくは懸濁することにより、またはそうでなければそのマイクロスフェアもしくは組成物を患者への投与の直前に水性キャリヤー中で分散させることにより調製されるであろう。一部の態様において、そのマイクロスフェアまたは組成物は、例えば小さい袋または他の適切な包装中で、自由流動性微粒子材料として提供されてよく、そのような微粒子材料は水性キャリヤー中で分散させることができる。これらの固体または液体配合物は、所望の量のそのマイクロスフェアまたは組成物中に含有される有効成分を提供するために必要なあらゆる量のマイクロスフェアまたは組成物を含有していてよい。一部の態様において、その剤形のおよそ約１０重量％〜約９５％の量のマイクロスフェアまたは組成物を用いることができる。そのような剤形を調製する実際の方法はこの技術分野における当業者には既知であり、または明らかになるであろう。
【００７９】
[00100]  当業者には、本発明の方法および組成物において本発明の精神または範囲から逸脱することなく様々な修正および変更を行うことができることは明らかであろう。従って、本発明は本発明の修正および変更を、それらがその添付された特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入る限り含むことが意図されている。
【実施例】
【００８０】
[00101]  以下の実施例は本発明を説明するために与えられている。しかし、本発明はこれらの実施例において記載されている特定の条件または詳細に限定されるべきではないことは理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許が含まれるがそれらに限定されないあらゆるおよび全ての参照された公的に入手可能な文書は明確に参照により援用される。
【００８１】
実施例１
[00102]  マンニトール（ＥＰ）（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｔｉａｎｌｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｌｔｄ．、中国、広州）およびマンニトール／ソルビトール（２．３％）（ソルビトール、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、アイオワ州ケオクク）マイクロスフェアをステンレス鋼の２クォートのソースパン中でのポリオール類の融解物のプリリング（噴霧冷却）により製造した。その融解したポリオールを、電気熱バンド（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｈｅａｔ  ｂａｎｄｓ）により加熱した、加熱した圧力容器中に注いだ。その加熱した圧力容器を５０ｐｓｉｇに加圧し、その容器の底部のプラグ弁を開けてマンニトールを噴霧ラインを通してノズルに送った。その噴霧ラインを電気熱テープにより加熱した。そのノズルを、バルブを開ける前にプロパントーチにより加熱した。そのノズル（噴霧システム６５０１）からのプリルをプラスチック上に集め、評価のために袋に入れた。マイクロスフェアの粒径分布をＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒレーザー分析（ペンシルベニア州モールヴァン）により決定した。表１はそのマイクロスフェアの粒径分布を示す。マイクロスフェアの直径は広い分布を有する２５０μｍの平均範囲にあった（ｄ（０．１）＝１２４およびｄ（０．９）＝４７３ｕｍまたは４７３／１２４＝３．８対１の分布比、ならびにｄ（０．１）＝２０４およびｄ（０．９）＝５９８ｕｍまたは５９８／２０４＝２．９対１の分布比。図１は、そのマイクロスフェアの滑らかなガラス様の表面全体を示すそのマイクロスフェアの顕微鏡写真を示す。（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ顕微鏡モデルＡｘｉｏ  Ｖｅｒｔ．Ａ１（ドイツ、オーバーコッヘン））。
【００８２】
【表１】
0006577865.tif 000002
【００８３】
実施例２
[00103]  マンニトールＥＰ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｔｉａｎｌｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｌｔｄ．、中国、広州）、マンニトール／ソルビトール（２．３％）（ソルビトール、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、アイオワ州ケオクク）およびマンニトール／ポリソルベート８０（Ｕｎｉｃｈｅｍａ、デラウェア州ニューキャッスル）マイクロスフェアを、ポリオールを融解させて融解物をマイクロスフェアの形成のために回転ディスクに落とすことにより作製した。マンニトールをパンまたはオーブン中でその融点の１０℃上で融解させ、これはマンニトールに関して１７６℃より高い温度である。一度融解したら、その液体マンニトールを回転させて流れにして、それが遠心力により広がって薄膜になり、ディスクを帯として出てそれが砕けて液滴になり、または液滴として出る。４インチ以上の直径および５００ＲＰＭから１１，０００ＲＰＭまでの速度能力を有する表面スピナースタイルディスクが好ましい。ホイールのＲＰＭは薄膜の厚さを制御し、従って液滴／ビーズの大きさを制御する。マイクロスフェアを室温または冷却空気中で少なくとも８フィート落下させて凝結させる。一度凝結したら、粗いふるいを用いて冷却を完了させ、分離を維持することができる。全ての双晶形成または冷却損傷したマイクロスフェアをビーズ形状ショーターにより除去する。
【００８４】
[00104]  マイクロスフェアをＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて粒径に関して分析した。表２は、そのマイクロスフェアの粒径分布（ＰＳＤ）を示す。
【００８５】
[00105]  走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を典型的なマンニトールマイクロスフェアに対して実施した。図２はこのプロセスにより作られたマンニトールマイクロスフェアのＳＥＭ（１０μｍの測定棒を伴う）のクローズアップ（１，０００倍の倍率）顕微鏡写真である。平坦な表面、隆起が存在する結晶板、完全な円形度および真球度ならびに割れ目および立上り部の欠如に注意。図２において見られる隆起の頻度は、そのマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１より大きい（すなわち、マイクロスフェアの表面に沿って図２において示されているような１０μｍの棒の長さあたり約１０より大きい）。図２は、全ての大きさの粒子が類似の隆起の表面の感じ（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）を有することを示している。図３は、図２において示した中央のマンニトールマイクロスフェアの表面のＳＥＭのクローズアップ（４，０００倍の倍率）顕微鏡写真（５μｍの測定棒を伴う）である。そのマイクロスフェアの表面上の隆起を形成する平坦な結晶板に注意。その平坦な結晶板は、液滴形成（回転配向により）および／または固体マイクロスフェアを形成するためのその液滴の冷却（表面核形成配向）のどちらかの間に水平方向に向く。その隆起は高さ１μｍ未満である。図３において示されるようなその隆起の頻度は、そのマイクロスフェアの表面に沿った距離１μｍあたり約１より大きい（すなわち、マイクロスフェアの表面に沿って図３において示されているような５μｍの棒の長さあたり約５より大きい）。
【００８６】
[00106]  図４はＳＥＭの顕微鏡写真であり、それはこのプロセスで入手することができるマンニトールマイクロスフェアのサイズ分布および下は約１０μｍ以下に至るまでの大きさのマイクロスフェアを達成する能力を示す。この図において、下は１０μｍレベルに至るまでにおいてさえも形状および円形度／真球度が均一であることに注意。図４は、そのマイクロスフェアの全ての大きさが、これらの平坦な結晶板の隆起が存在することに基づく類似の非常に浅いが粗い表面を含有し、この態様においてガラス表面のように滑らか（ｇｌａｓｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｍｏｏｔｈ）であるものはないことも示している。
【００８７】
【表２−１】
0006577865.tif 000003
【００８８】
【表２−２】
0006577865.tif 000004
【００８９】
【表２−３】
0006577865.tif 000005
【００９０】
カールフィッシャー水分（ＵＳＰ）
[00107]  おおよそ１．０ｇのマンニトールＥＰマイクロスフェア、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）糖／デンプンスフェア（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州ウエストポイント）、およびＷｅｒｎｅｒ  Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）中性ペレット（Ｈａｎｎｓ  Ｇ．Ｗｅｒｎｅｒ  ＧｍｂＨ、ドイツ、トルネッシュ）を、米国薬局方（ＵＳＰ）２６において記載されているカールフィッシャー法を用いて含水率に関して分析した。表３は、マンニトールマイクロスフェア、ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ、およびＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅの含水率を示す。
【００９１】
【表３】
0006577865.tif 000006
【００９２】
動的蒸気収着
[00108]  ０．２ｇのマンニトールＥＰマイクロスフェアを、ＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅのＡｑｕａＤｙｎｅ機器（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、フロリダ州パームビーチ）上でＷｉｎ−データ取得および整理を用いて分析して動的蒸気収着を測定した。図５は、マンニトールマイクロスフェアの吸湿性を示す。結果はマンニトールマイクロスフェアが、重量増加が０．０５％未満であるため、６０％相対湿度（ＲＨ）の通常のプロセス条件において極めて非吸湿性であることを示している。結果は、９０％より高いＲＨにおいてさえもビーズが０．２％未満の水分しか増加しなかったため、水分を吸着する孔径の欠如も示している。
【００９３】
[00109]  マンニトールマイクロスフェアの吸湿性をマンニトールの他の形態と比較するため、粉末状（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（登録商標）粉末、ロット番号１２１１０１３９９Ｆ、ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、ロット番号ＫＶＫＲＮ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ）、粒状（Ｍａｎｎｏｇｅｍ粒状、ロット番号１２１１０１１１６Ｇ、ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣ、ロット番号Ｅ５９２Ｊ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ）、および噴霧乾燥したマンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺ、ロット番号１２１１０１３２４、ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００  ＳＤ、ロット番号Ｅ９８３Ｇ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ）製品を、動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析のためにＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅにかけた。
【００９４】
[00110]  Ｍａｎｎｏｇｅｍ粉末およびＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０ｃに関する吸着プロフィールを図６Ａにおいて比較した。Ｍａｎｎｏｇｅｍ粉末に関するプロフィールは、それが約６２％の相対湿度においてより多くの水分を吸収し始めることを示している。加えて、Ｍａｎｎｏｇｅｍ粉末は９５％ＲＨにおいてより高い吸着に達する。
【００９５】
[00111]  Ｍａｎｎｏｇｅｍ顆粒およびおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣに関する吸着プロフィールを図６Ｂにおいて比較する。Ｍａｎｎｏｇｅｍ粉末のプロフィールに類似して、Ｍａｎｎｏｇｅｍ顆粒は約５５％の相対湿度においてより高い水分吸着を示す。Ｍａｎｎｏｇｅｍ顆粒は約８６％のＲＨにおいて水分を吸収するのを止めるようである。
【００９６】
[00112]  噴霧乾燥したＭａｎｎｏｇｅｍおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤに関する吸着プロフィールを図６Ｃにおいて比較した。噴霧乾燥したＭａｎｎｏｇｅｍに関するプロフィールは、ＳＰＩ製品はＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤよりもはるかに低い吸着を有することを示している。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌは約６０％の相対湿度において吸着が増大する。加えて、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤは最も高いＲＨ値においてはるかに高い吸着を有する。
【００９７】
[00113]  上記の粉末、顆粒およびスプレー乾燥したマンニトールに基づく商業製品に関する吸着プロフィールで９５％ＲＨにおいて０．２％より下の含水率であるものはない。図４を見れば分かるように、本発明のマンニトールマイクロスフェアは、９５％ＲＨにおいてＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺに関する１．５％より大きい値と比較して０．２％未満の水分重量増加を有しており、それは試験した粉末、顆粒および噴霧乾燥製品の中で最高の性能を示すものであった。
【００９８】
[00114]  マンニトールマイクロスフェアを、室温から３００℃までにおいて１分あたり１０℃で、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（デラウェア州ニューキャッスル）ＤＳＣ  Ｑ２０００機器をバージョンＶ２３．５データ取得システムと共に用いた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した。図７は、アルファマンニトールの融点である１６６℃におけるマンニトールマイクロスフェアのＤＳＣ走査を示し、３０２Ｊ／ｇｍの融解熱を有している。Ｂｕｒｇｅｒ＊より、アルファマンニトールの融解熱は２８５．３Ｊ／ｇｍである。従って、結合エネルギー／ｇｍはアルファマンニトール以上である。Ｂｕｒｇｅｒ＊により報告されたように、ベータは２９３Ｊ／ｇｍである。これは、結晶格子中の結合エネルギーがマイクロスフェアの結合エネルギー以下であることを示しており、従ってそのビーズは限られた非晶質領域を有する〜非晶質領域を有しない１００％結晶質である。
【００９９】
骨格密度
[00115]  マンニトールＥＰマイクロスフェアおよびＮｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８ビーズ（フロイント産業株式会社、日本）を、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（フロリダ州パームビーチ）のＵｌｔｒａｐｙｃ  １２００ｅ  Ｖ４．０２を用いて骨格密度に関して分析した。表４は、マンニトールマイクロスフェアの骨格密度を示す。表５は、Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８ビーズの骨格密度を示す。
【０１００】
【表４】
0006577865.tif 000007
【０１０１】
【表５】
0006577865.tif 000008
【０１０２】
[00116]  ヘリウムピクノメトリーによる骨格密度のアルファマンニトールの真密度への近さ（１．４６８ｇｍ／ｃｍ−３（Ｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．＊）対試料に関する１．４５９０〜１．４６５１）は、マイクロスフェアが固体構造であり、内部の空隙／多孔性を実質的に欠いていることを示している。一方で、ＮＰ−１０８の骨格密度は１．４４５２であり、それはそれが純粋な多形構造ではないことを示している。
【０１０３】
【表６】
0006577865.tif 000009
【０１０４】
*Artur Burger, Jan-Olav Henck, Silvia Hetz, Judith ollinger, Andrea Weissnicht, Hemma Stottner. Journal of Pharmaceutical Science 89.4 (2000): 457-468。
【０１０５】
[00117]  走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を断面が分かるように切ったマンニトールマイクロスフェアに対して実施し、そのマイクロスフェアの内部構造を調べた。図８ＡおよびＢは、マンニトールマイクロスフェアが固体であり、内部の空隙を欠いていることを示すＳＥＭの顕微鏡写真である。図９は、薄層状の表面領域が存在することを示すＳＥＭの顕微鏡写真である。図９は、この上部の層状の表面構造の下にある垂直の、または放射状に上昇する、非常にきつく充填された結晶形成も示している。隆起を有するこのきつく充填された結晶板の上の層は、高さ２μｍ未満の粗くなった浅い隆起を形成しており、それは、薄膜ポリマーが表面に掴まって、コーティングの早期の間の窪みの深い所の中への喪失を最小限にすることを可能にする。その隆起の極めて浅い深さは、機能する薄膜のために必要とされる薄膜材料の沈着の最小限の喪失を可能にする表面を作り出す。この非常に深い内部表面およびそのビーズの固体中心は、そのマイクロスフェアの骨格密度がアルファマンニトールに関して報告された真密度に近づくことを可能にし、粒子密度の非常に狭い制御を可能にする。
【０１０６】
[00118]  以下の現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズに対してもＳＥＭを実施した。：Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−１０２微結晶性セルロースビーズ（旭化成株式会社、日本、東京）、ＭＣｅｌｌ  ４００マンニトールビーズ（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス、アルシュヴィル）、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）中性ペレット（Ｈａｎｎｓ  Ｇ．Ｗｅｒｎｅｒ  ＧｍｂＨ、ドイツ、トルネッシュ）、ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）糖／デンプンスフェア（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州ウエストポイント）、Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８マンニトールビーズ（フロイント産業株式会社、日本）。図１０は、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−１０２微結晶性セルロースビーズのＳＥＭの顕微鏡写真であり、それはいくらかの立上り部および凸状の陥凹（ｃｏｎｖｅｘｅｄ  ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎｓ）が存在するが亀裂および裂溝は限られている。共通のスイカまたはジャガイモ状の形状が明らかであり、それはこれらの粒子を流動において転がりに対してぐらつかせ（ｗａｂｂｌｅ）、また、次いで形状に基づいて分離させるであろう。図１１は、ＭＣｅｌｌ  ４００マンニトールビーズのＳＥＭの顕微鏡写真であり、それはそのビーズの不完全な球状の性質、ならびに非常に深い裂溝および立上り部により引き起こされる凸性の存在および固体性の欠如を示している。また、そのビーズの構造は単一の結晶体に対して粒状形態の多数の粒子の様式である。図１２は、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ中性ペレットのＳＥＭの顕微鏡写真であり、それはＭＣｅｌｌビーズ中に見られる深い割れ目の欠如を示しているが、凝塊形成の外観のない単一の成長した粒子であるように見えるものを示している。図１３はＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓのＳＥＭの顕微鏡写真であり、それは非球状の外観、固形体および割れ目の欠如を示している。図１４はＮＰ−１０８ビーズのＳＥＭの顕微鏡写真である。ＮＰ−１０８ビーズを作るために用いられるローリングの動きは線上の立上り部において明らかであり、それはそのビーズの表面上でらせん状の様式で曲がっている。その形状は円形〜カンタループの形状〜卵の形状である。スイカ型の形状は欠いている。表面は隆起よりもむしろクレーター型の皿状の陥没を有する。これらの隆起の縁は、製造の間の湿式ローリングのプロセスに基づいて滑らかにされている。ローリング／タンブリングプロセスであろう製造のプロセスにおいて作製された非球状の形状に基づいて、この材料はコーティングプロセスの間に分離する傾向があるようである。カンタループの形状〜卵の形状の存在は、コーティングプロセスの間に形状、動きの変動ならびに形状および大きさでの分離の両方をもたらすであろう。本発明のマンノスフェア（Ｍａｎｎｏｓｐｈｅｒｅ）マイクロスフェアは実質的に全て球状であり、ＮＰ−１０８ビーズほど大きな形状、動きのバリエーションまたは形状での分離の問題を有しないであろう。マンノスフェアに関して、形状がより球状であるため、マイクロスフェアの大きさがコーティングプロセスの間に粒子の分布を制御するであろう。
【０１０７】
円形度
[00119]  マイクロスフェアの真球度または円形度の特性付けを、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ（米国イリノイ州ダウナーズグローブ）により実施した。自動化された顕微鏡法および画像分析技法（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３Ｓ自動粒子画像分析システム、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、米国）を用いて本発明のマイクロスフェアの形態を特性付け、現行の商業的に入手できるマイクロスフェアと比較し、それぞれの平均円形度、アスペクト比、凸性および固体性を計算した。図１５〜１９は、それぞれに関して生成された画像である。図１５〜１８中のマイクロスフェアの下の番号は、機器がシルエットを印刷するために用いたマイクロスフェアのランダム選択である。図１５は本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの画像である。シルエット画像中の丸から出て見える唯一のものは、双晶形成と呼ばれる点状の付加物／付着物を有する粒子である。これらのタイプの双晶形成粒子は、完全な球状の形状の製品を作製するために、防ぐ、または製造後に取り除くことができる。図１６はＭＣｅｌｌ  ４００マンニトールビーズ（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス、アルシュヴィル）の画像であり、それはそれらの不完全な球状の性質、立上り部の、および凸状の表面の存在を示している。図１７はＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅ（商標）中性ペレット（Ｈａｎｎｓ  Ｇ．Ｗｅｒｎｅｒ  ＧｍｂＨ、ドイツ、トルネッシュ）の画像であり、それはそれらが立上り部を有する不完全な球体であることを示している。図１８はＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）糖／デンプンスフェア（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルバニア州ウエストポイント）の画像であり、それはそれらの非球状の外観を示している。図１９はＮｏｎｐａｒｅｉｌ−１０８マンニトールビーズ（フロイント産業株式会社、日本）の画像であり、それは大量のより細かい粒子を示しており、それらは表面上に割れ目および立上り部を有するように見える。そのビーズ／粒子の多くは球状の形状を欠き、ジャガイモ状の形状を生成しており、それは積層プロセスによる造粒および成長に特徴的である。
【０１０８】
[00120]  その様々なマイクロスフェアのそれぞれの円形度を決定した。円形度は、粒子が光源を遮るシルエットの面積と同じ面積の円の計算された周長の測定値／その粒子の実際の周長であり、０〜１の範囲の値を有する。完全な円は真円度１．０の円形度を有し、一方で針の形状の物体は０に近い真円度を有する。表６は、様々な形状の円形度を示す（画像分析：Jeff Bodycombによる２０１１年７月７日の堀場粒子による粒子形状の評価  www.horiba.com）
【０１０９】
【表７】
0006577865.tif 000010
【０１１０】
円形度は典型的には次の方程式を用いて決定される：
円形度＝２（π面積）＾０．５／Ｐ
ここでＡはそのマイクロスフェアの測定された面積であり、Ｐは周囲長である。円形度は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。
【０１１１】
【化１】
0006577865.tif 000011
【０１１２】
[00121]  この図解において、０．８８６の円形度は、正方形、または三次元では立方体の形状に関し、その粒子がその表面構造中により鋭い先端または角を有し、転がるのに対して倒れる（ｔｕｍｂｌｅ）であろうことを示している。タンブリングはコーティングを損傷させ、形状に基づく分離を引き起こし、鋭い縁はコーティング応力およびコーティング分布の両方において問題を引き起こし、結果として不均一なコーティングの厚さおよびコーティングの亀裂をもたらす。ビーズ表面上の鋭い端は、壊れてコーティング中に組み込まれた状態になり、亀裂および早期の放出の問題を引き起こす可能性もある。鋭い縁はそれが乾燥した際にコーティングに応力を加え、そのコーティングの亀裂を引き起こす可能性もある。亀裂の存在はより多くの可塑剤を使用する必要性につながる可能性があり、それはそのコートされた粒子をより粘着性にする。表７は、試験した様々なマイクロスフェアの円形度を示す。
【０１１３】
【表８】
0006577865.tif 000012
【０１１４】
[00122]  図２０は調べた様々なマイクロスフェアの０．９５における円形度のグラフである。図２１は調べた様々なマイクロスフェアの０．９９における円形度のグラフである。図２２は本発明のマイクロスフェアおよびＮＰ−１０８（フロイント産業株式会社）の０．９９における円形度のグラフである。その結果は、本発明のマンニトールマイクロスフェア（マンノスフェア）の９５％より多くが０．９９より大きい円形度において完全な円であり、０．９９５より大きい円形度において完全であることを示している。様々な商業的な材料の間の分布における違いにも注意。０．９５より上の値と混ざっている０．９未満の値は、一部のマイクロスフェアは倒れ、一方で他のものは転がるであろう事実に基づいて、分離の問題をもたらすであろう。その円形度に関するデータは、本発明のマンニトールマイクロスフェアの９６．８％が０．９５より大きい円形度の評価を有し、一方でＭＣｅｌｌマイクロスフェアの０％が０．９８５より大きい円形度を有することを実証している。従って、それらは転がるよりも倒れることが予想されるであろう。同様に、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅの０％が０．９７５より大きい円形度を有し、従ってそれらは転がるよりも倒れる、および弾むことが予想されるであろう。同様に、Ｓｕｒｅｓｐｈｅｒｅの０％が０．９９より大きい円形度を有し、７２．７％が０．９５より大きい円形度を有し、従ってこれらのビーズの一部は転がるが一部は転がるよりも倒れるであろう。
【０１１５】
アスペクト比
[00123]  そのマイクロスフェアのそれぞれのアスペクト比も決定した。アスペクト比は、スフェアの長さを幅で割った比率として定義され、そのマイクロスフェアはアスペクト比が０．９５〜１．００にある場合円形（球状）であると考えられる。表８は、様々な形状のアスペクト比を示す（画像分析：Jeff Bodycombによる２０１１年７月７日の堀場粒子による粒子形状の評価  www.horiba.com）。アスペクト比はその粒子がどれだけ等方（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ）であるかの影響を受ける。高いアスペクト比を有する粒子は倒れるだけでなく、それらはコーティング床中で細孔空間中に入り込み（ｌｏｄｇｅ）、それらが倒れた際に弾む傾向がある。これは粒子の棒、板または針様の特徴の尺度である。  
【０１１６】
【表９】
0006577865.tif 000013
【０１１７】
【化２】
0006577865.tif 000014
【０１１８】
[00124]  アスペクト比は、粒子の最短直径の粒子の最長直径に対する比率である。アスペクト比は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。Ｆｅｒｅｔは、直径をあらゆる角度で粒子に触れるように持ち込まれた（ｂｒｏｕｇｈｔ  ｉｎ）平行な線として測定した。従って、それはこれらの線の最も短い分離を最も長い分離で割ったものである。
【０１１９】
[00125]  アスペクト比はピークの高さであるが、割れ目により偏らない。粒子のアスペクト比が１により近いほど、コーティングプロセス中の流動に際し、自由なローリングが増え、タンブリング、機械的な絡み合い（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｉｎｇ）および弾みが減る。
【０１２０】
表９および表１０は試験したマイクロスフェアのアスペクト比を示し、図２３は試験した様々なマイクロスフェアのアスペクト比のグラフである。その結果は、他の商業的に入手可能なビーズ／マイクロスフェアおよび本発明のマイクロスフェアの間の大きな相違を示している。本発明のマイクロスフェア（マンノスフェア）の８９．８％が０．９５より大きいアスペクト比を有し、全ての他のビーズは１２％未満が０．９５より大きいアスペクト比を有している。試料におけるアスペクト比の分布にも注意。粒子のアスペクト比が１．０に近いほど、コーティングプロセス中の流動に際し、自由なローリングが増え、タンブリング、機械的な絡み合いおよび弾みが減る。他の商業的に入手可能なビーズおよび本発明のビーズの間の大きな相違に注意。動きのパターンはアスペクト比に基づいて変化し、従ってアスペクト比の狭い分布は同じものをより少ない分離を伴って流動させる傾向がある。広い観点の形状の範囲は、その動きのパターンが異なることに基づいて分離する傾向がある。従って、アスペクト比または因子がより広いほど、分離の危険性がより大きい。コーティングの均一性は、スプレーフラックス（ｓｐｒａｙ  ｆｌｕｘ）と呼ばれるスプレーパターンでコートされる表面の制御、そのスプレーの領域中のマイクロスフェアの出現を必要とする。等しい大きさの球状粒子の他の形状、たとえばスイカ、長楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）、薄片、および／または棒との混合は、マイクロスフェアの流束率（ｆｌｕｘ  ｒａｔｅ）における変化を引き起こすであろう。これは噴霧されている表面の下の床（ｂｅｄ）の下に粒子が潜ること、粒子がその形状に基づいてより急速に／遅く噴霧区画を通って動くこと、または粒子がその形状のみに基づいて噴霧が適用されていない、もしくはそれほど速く適用されていない（ａｐｐｌｉｅｄ  ａｓ  ｆａｓｔ）領域／区域へと動くことにより起こり得る。
【０１２１】
【表１０】
0006577865.tif 000015
【０１２２】
【表１１】
0006577865.tif 000016
【０１２３】
固体性
[00126]  本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズを固体性に関して調べた。固体性はそのマイクロスフェアまたは粒子の表面における立上り部または陥凹により引き起こされる欠落領域を探す。固体性を決定するため、マイクロスフェアの周りにコードを巻きつけて、その表面を離れた（ｏｆｆ）割れ目および立上り部による凸（陥凹した領域）がないマイクロスフェアまたは粒子の面積を概算する。そのマイクロスフェアまたは粒子の面積は、光路中のそのマイクロスフェアまたは粒子の像の影として正確に測定される。次いでそのマイクロスフェアまたは粒子の面積を、そのマイクロスフェアまたは粒子の外側表面上に延びたコードの内側の面積で割る。固体性は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。
【０１２４】
[00127]  球は１の固体性を有する。立方体、三角形（角錐）または棒も１の固体性を有するであろう。立方体および角錐は角／縁を有するが、それらは表面の立上り部または割れ目を有しない。あらゆる表面の陥凹または表面の隆起は、コードの内側の面積を増やすであろう。従って、要素としての固体性は、次いで固体性に対する面積喪失比としてのマイクロスフェアの凸性面積と関係する面積に関連する。凸性を有しない表面は、層状に直接コートすることができる。それぞれの初めの層は基層であり、厚さにおいて均一に成長する。凸状領域に関する問題は、空気を除去すること、その薄膜をよりきつい空間において均一に得ること（ｇｅｔｔｉｎｇ）、およびその空間においてその表面に対して層を構築して均一な外層コーティング厚を可能にすることである。その割れ目が充填されておらず余分なコーティング材料が用いられる場合、余分な時間が費やされ、コーティングスプレーのより小さい液滴の大きさが必要とされ、薄膜が亀裂なしで橋渡しすることを可能にするためにより多くの可塑剤が必要とされる可能性がある。
【０１２５】
[00128]  ３次元では、それはこの凸状空間と関係する余分な体積にも関連する。そのいずれのコーティングも、コーティング応力の生成（ｃｒｅａｔｉｎｇ）、機能するコーティングを得るために必要とされるコーティング量が不完全であったりおよび変動があっても、充填または橋渡しをする。表１１は試験したマイクロスフェアの固体性を示し、図２４は試験した様々なマイクロスフェアの固体性のグラフである。そのグラフは本発明のマンニトールマイクロスフェア（マンノスフェア）の固体性の欠如およびマンニトールマイクロスフェア試料中の固体性の狭い範囲を示す。コートされるべき予測される表面は０．９９の固体性因子においてその粒子の９６％に関して立上り部または割れ目のない滑らかな表面と一致していることに注意。マンニトールマイクロスフェアに関する固体性の狭い範囲は、コーティング厚の一貫性および直接コーティング積層も助ける。薄膜表面の外形を維持する。類似の造粒経路により作製されたＭＣｅｌｌ  ４００ビーズにおける割れ目ならびにＮＰ−１０８ビーズにおける分離はこれらの空間を満たすためにさらなるコーティング材料を必要とするであろうことはＳＥＭにおいて明らかである。ＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅおよびＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅビーズは立上り部の外形中にコーティング材料を失うであろう。
【０１２６】
【表１２】
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【０１２７】
凸性
【０１２８】
【化３】
0006577865.tif 000018
【０１２９】
[00129]  本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズを凸性に関しても調べた。凸性は固体性に類似しているが、表面の滑らかさにより焦点を合わせている。ここで、最も正確な測定はその粒子の外周である。この指標における近似値であるものはその粒子の周囲に引かれたコード長であり、それは固体性測定におけるものと同じコード長である。表面が完全に滑らかであり割れ目も立上り部もない場合、凸性は１に等しい。凸性は国際標準化機構（ＩＳＯ）９２７６−６（２００８）に従って計算される。表１２は試験したマイクロスフェアの凸性を示し、図２５は試験した様々なマイクロスフェアの凸性のグラフである。コートされるべき予測される表面は、０．９９の凸性においてその粒子の８１％に関して立上り部も割れ目もない滑らかな表面と一致することに注意。その表において、コーティングに関する有効表面積が完全に球状の形状の面積および割れ目または立上り部の欠陥のどちらかの間の面積の差において失われていることは明らかである。０．９９における比較の尺度における違いは実質的である。
【０１３０】
【表１３】
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【０１３１】
表面積／多孔性
[00130]  本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズを、表面積および多孔性の決定に関しても調べた。その試料の表面積の測定をＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（ペンシルベニア州モールヴァン）により作製されたＴｒｉｓｔａｒ  ＩＩ  ３０２０表面積分析装置を用いて実施した。分析ガスは窒素であった；分析温度は７７．４Ｋであり、コールド・フリースペース（ｃｏｌｄ  ｆｒｅｅ  ｓｐａｃｅ）は４０．１９２２〜４１．４２９８ｃｍ３と測定され、ウォーム・フリースペース（ｗａｒｍ  ｆｒｅｅ  ｓｐａｃｅ）は１３．１２９１〜１３．４３４６ｃｍ３と測定された。平衡化間隔は２０秒であり、試料の密度は１．０００ｇｍ／ｃｍであると仮定された。その試料の質量はおおよそ２．５ｇｍに正確に量られた。１点ＢＥＴを０．１５〜０．２０の相対圧力で運転し、ゼロに外挿した。その１点測定相対圧力より下の少なくとも２つの追加の相対圧力点において多点を行った。Ｔｒｉｓｔａｒ  ＩＩ  ３０２０  Ｖ１．０４ソフトウェアを用いてその１点および多点ＢＪＨ吸着および脱着表面積を計算した。
【０１３２】
[00131]  細孔容積測定を表面積の測定に関して用いられたものと同じ機器上で１．０までの相対圧力で実施した。おおよそ０．５ｇｍの正確な重量の試料を用いた。０．０１から１．０までの１０以上の相対圧力を用いた。Ｔｒｉｓｔａｒ  ＩＩ  ３０２０  Ｖ１．０４ソフトウェアを用いてその細孔容積を計算した。表１３は調べた様々なマイクロスフェアの表面積および多孔性を示している。表面積および細孔容積を比較したデータは、本発明のマンノスフェアマイクロスフェアが１点吸着および脱着法において、ならびにＢＪＨ多点吸着および脱着法の両方においてＳｕｒｅ−ＳｐｈｅｒｅおよびＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅビーズよりも少ない表面積を有することを明確に示している。この細孔容積の欠如およびより低いグラムあたりの表面積は、マンノスフェアマイクロスフェアの形状がＳｕｒｅ−ＳｐｈｅｒｅまたはＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅビーズと比較してより球状であることおよび内部表面の欠如によるものであり、またはビーズの大きさによるものである。
【０１３３】
【表１４】
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【０１３４】
[00132]  マイクロスフェア試料のそれぞれに関する粒径を、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ペンシルバニア州モンゴメリービル）により作製されたＭｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５０を用いたレーザー粒径分析により測定した。おおよそ１グラムの試料を、Ｔｕｒｂｏｔｒａｃ乾燥供給装置を用いた試験のために、１０のエネルギー設定および０．６８７〜９９５．６μｍの範囲および１０秒の運転時間で用いた。試料の粒径および完全としての試料の投影された表面積を、その分析装置に備わったＭｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｆｌｅｘバージョン１０．４プログラムにより計算した。粒径に関するデータを表１４において列挙する。全ての試料に１．０ｇｍ／ｍｌの密度を割り当てて体積の値をグラムに変換した。
【０１３５】
【表１５】
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【０１３６】
[00133]  表１５は、多微粒子試料における表面積の大きさの概算を窒素ガス吸収により測定した実際の表面積と比較している。マンノスフェアマイクロスフェアはそのビーズの表面積にはるかに近いビーズの大きさの予測を示し、それは内部多孔性を欠く真球状のビーズに典型的である値になりそうである（ｏｎｌｙ  ｇｏｉｎｇ  ｔｏ  ｂｅ）。マンノスフェアマイクロスフェアはＳｕｒｅ−Ｓｐｈｅｒｅビーズ（４１３μｍ）に対して粒径が小さい（２５９μｍ）。従って、マイクロスフェアの大きさのデータから、Ｓｕｒｅ−Ｓｐｈｅｒｅビーズはより低い表面積を有すると予想される。Ｓｕｒｅ−Ｓｐｈｅｒｅビーズにおける実際の表面積はマンノスフェアマイクロスフェアよりも（０．２６／．０４）＝６．５倍大きい。同様に、Ｐｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅビーズはより小さいが（１７５μｍ）、それらは予想されるよりも５．５倍大きい表面積を有する。予測される表面積に対する実際の表面積は、マンノスフェアマイクロスフェアがコーティングに関してどれだけ近いサイズ予測表面積（ｓｉｚｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）を有するかを示している。
【０１３７】
[00134]  このデータは、細孔容積測定と共に、標準的な大量に市場に出されているマイクロスフェアまたはビーズと比較したこの発明のマイクロスフェアによる内部表面の実質的な欠如ならびに完全な真球度へのより近い一致を示している。マイクロスフェアの大きさに対する表面の制御が厳密であるのでより正確な大きさで使用することが可能となり、バッチあたりの表面コーティングの量を制御するが、表面の位置もそのマイクロスフェアの内部に対するそのビーズの外部表面上でより大きく制御する。
【０１３８】
【表１６】
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【０１３９】
溶解
[00135]  本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズを、溶解の決定に関しても調べた。マイクロスフェア試料の溶解を、２０ｍＬの蓋付きガラスバイアル中で実施した（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニューハンプシャー州ハンプトン）。１０ｍＬの脱イオン水をおおよそ５００ｍｇの正確な重量のマイクロスフェアに添加した。そのバイアルをＲｏｔａｔｅｓｔ  Ｐｉｎｇ−Ｐｏｎｇモデル５１５００−１０往復振盪器（Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ、イリノイ州ヴァーノンヒルズ）のホルダー中に置き、そのプラットフォームを３００ｒｐｍで回転させた。試験時間の間の振盪の後、その試料を予め量った０．４５ミクロンの濾紙（ナイロン膜フィルター、０．４５ミクロン、直径４７ｍｍ、カタログ番号７４０４００４、Ｗｈａｔｍａｎ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニューハンプシャー州ハンプトン））を通して濾過した。その濾紙を一般に用いられるオーブン中で６０℃において乾燥させ、次いで適切な大きさのガラス乾燥器（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニューハンプシャー州ハンプトン）中に新しいドライエライト（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｄｇｅ、ミズーリ州セントルイス）を用いて置いた。一度その濾紙が冷めたら再度量ってｍｇでの重量の変化を計算した。表１６は、様々なマイクロスフェアの溶解を示す。そのデータは、５分間で２．０％および１５分間で０．９２％であったＮＰ−１０８マイクロスフェアならびに１５分間の振盪においてさえも１０％より多くが溶解しなかったＳｕｒｅ−ＳｐｈｅｒｅおよびＰｈａｒｍ−ａ−Ｓｐｈｅｒｅビーズと比較して、５および１０分間の試験の両方で０．５％未満の限られた量が溶解しなかったことを示している。１００％の溶解または溶解性は、有効物質の完全な回収を得るために非常に低い用量の有効物質がコーティング中で用いられる状況においてしばしば望ましい。
【０１４０】
【表１７】
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【０１４１】
油吸着
[00136]  本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア／ビーズを油吸着に関しても調べた。１．００ｇのそれぞれのマイクロスフェア試料を正確に量った。その試料を乳鉢および乳棒に入れ、０．０２ｇの軽油、ＵＳＰ／ＮＦ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｄｇｅ、ミズーリ州セントルイス）を滴加した（ホールピペット、使い捨て、標準的、ポリエチレン、一体型、１回の圧搾が３．２ｍＬまでを出す、長さ５．８７５インチ、容量７．７ｍＬ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニューハンプシャー州ハンプトン）。その油を乳鉢および乳棒で３分間軽く押し潰さずに混合することによりその試料中に完全に組み込んだ（乳鉢および乳棒：Ｃｏｏｒｓ、米国。カタログ番号６０３１９、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ニューハンプシャー州ハンプトン）。その試料を目視観察してその試料が自由流動性か、または粘着性／凝塊形成しているかを決定した。表１７は、様々なマイクロスフェアに関する油吸着を示す。試験した試料のいずれも２％の油を吸着することができず、自由流動性ビーズのままではなかった。これらのビーズの全ては最小限の油吸着能力を有するように構成されている。
【０１４２】
【表１８】
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【０１４３】
実施例３
[00137]  エリトリトールＥＰ（Ｂａｏｌｉｎｇｂａｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，ＬＴＤ．、中国）をＴｏｒｎａｄｏ回転ディスク（Ｇｏｌｄ  Ｍｅｔａｌ、オハイオ州シンシナティ）に添加した。そのユニットの回転ヘッドを約１６０℃に加熱し、一方で３４００ＲＰＭで回転させ、ｄ（０．１）＝１３１μｍ、ｄ（０．５）＝２６２μｍおよびｄ（０．９）＝３７１μｍのＰＳＤを有するマイクロスフェアを作製した。サイズ分布比はこの運転に関して２．８：１である。これらのビーズのＤＳＣは、１２１．６℃において単一の鋭い融解ピークを示し、２７３．１Ｊ／ｇの融解熱を有している。純粋な結晶性エリトリトールに関して１９９℃〜１２１℃の融解範囲が予想され、従って形成されたマイクロスフェアの結晶構造は標準的かつ最高エネルギーのエリトリトール多形である。
本発明の態様
態様１
マイクロスフェアを含む組成物であって、該マイクロスフェアが０．９８より大きい円形度、０．９８より大きいアスペクト比および高さ１μｍ未満の表面の隆起を有する、前記組成物。
態様２
マイクロスフェアが０．９９より大きい円形度および０．９９より大きいアスペクト比を有する、態様１に記載の組成物。
態様３
マイクロスフェアが約１０μｍから約５００μｍまでの平均粒径を有する、態様１に記載の組成物。
態様４
マイクロスフェアが約１０μｍから約２０μｍまでの平均粒径を有する、態様３に記載の組成物。
態様５
マイクロスフェアが０．５％以下の含水率を有する、態様４に記載の組成物。
態様６
マイクロスフェアが２．８以下の粒径分布を有する、態様１に記載の組成物。
態様７
マイクロスフェアが２．０以下の粒径分布を有する、態様６に記載の組成物。
態様８
マイクロスフェアが１．５以下の粒径分布を有する、態様７に記載の組成物。
態様９
マイクロスフェアが１．０の粒径分布を有する、態様８に記載の組成物。
態様１０
マイクロスフェアが約１．４５９５ｇ／ｃｃから約１．４６５１ｇ／ｃｃまでの骨格密度を有する、態様１に記載の組成物。
態様１１
マイクロスフェアが０．５％以下の含水率を有する、態様１に記載の組成物。
態様１２
マイクロスフェアが０．１％以下の含水率を有する、態様１１に記載の組成物。
態様１３
マイクロスフェアが０．０％の含水率を有する、態様１１に記載の組成物。
態様１４
マイクロスフェアが水溶性である、態様１に記載の組成物。
態様１５
マイクロスフェアが単一の材料を含む、態様１に記載の組成物。
態様１６
単一の材料がマンニトールである、態様１５に記載の組成物。
態様１７
マイクロスフェアが１００％結晶質のコアを含む、態様１に記載の組成物。
態様１８
マイクロスフェアがさらに有効医薬成分を含む、態様１に記載の組成物。
態様１９
マイクロスフェアがポリオールを含む、態様１に記載の組成物。
態様２０
ポリオールがマンニトールである、態様１９に記載の組成物。
態様２１
ポリオールがエリトリトールである、態様１９に記載の組成物。
態様２２
マイクロスフェアが多孔性を欠いている、態様１に記載の組成物。
態様２３
マイクロスフェアが内部の空隙を欠いている、態様１に記載の組成物。
態様２４
マイクロスフェアが１種類以上のポリオールを含む、態様１に記載の組成物。
態様２５
１種類以上のポリオールがマンニトールである、態様２４に記載の組成物。
態様２６
１種類以上のポリオールがマンニトールおよびソルビトールである、態様２４に記載の組成物。
態様２７
マイクロスフェアを含む組成物であって、該マイクロスフェアが０．９８より大きい円形度、０．９８より大きいアスペクト比および約１．４５９５ｇ／ｃｃから約１．４６５１ｇ／ｃｃまでの骨格密度を有する、前記組成物。
態様２８
態様１の組成物を含む医薬配合物。
態様２９
さらに有効医薬成分を含む、態様２８に記載の医薬配合物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006577865.tif 000031
【図６Ｃ】
0006577865.tif 000032
【図７】
0006577865.tif 000033
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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