(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006577958.tif 000118
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1は、独立に、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から選択され、
各Ｒc1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd1および／もしくはＲe1によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd1は、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf1および／もしくはＲg1によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf1は、独立に、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から選択され、
各Ｒg1は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、このＣ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよく、
各Ｒb2は、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から選択され、
各Ｒc2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示し、
Ｒ4は、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb3および／もしくはＲc3によって置換されていてもよい基であり、あるいは
Ｒ4は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3から選択され、
各Ｒb3は、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc3から選択され、
各Ｒc3は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd3および／もしくはＲe3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd3は、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf3および／もしくはＲg3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf3は、独立に、−ＯＲg3、−ＮＲg3Ｒg3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3Ｒg3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲg3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg3Ｒg3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg3から選択され、
各Ｒg3は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4は、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲc4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒc4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc4から選択され、
各Ｒc4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4は、独立に、−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲe4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe4Ｒe4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe4から選択され、
各Ｒe4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf4および／もしくはＲg4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf4は、独立に、−ＯＲg4、−ＮＲg4Ｒg4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4Ｒg4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲg4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg4Ｒg4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg4から選択され、
各Ｒg4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＯＣ1-4アルキルおよび−ＯＣ1-4ハロアルキルから選択され、
ｑは、０、１、２または３の数を示し、
Ｗ、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され、
ただし、各−ＣＨ＝の水素は、存在する場合には置換基Ｒ7によって置き換えられていてもよく、Ｗ、ＸおよびＹの最大２つは、−Ｎ＝であってもよく、
Ｖは、酸素または硫黄であり、
ｎは、１、２または３の数を示す］
またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物
【化２】
0006577958.tif 000119
またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、このＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1によって置換されていてもよく、
各Ｒd1が、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよく、
各Ｒb2が、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から選択され、
各Ｒc2が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3の一方が、水素であり、他方が、−ＯＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよいフェニルである、
請求項４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ3が水素である、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ4が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb3および／またはＲc3によって置換されていてもよい基であり、あるいは、
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3および−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3から選択され、
各Ｒb3が、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc3から選択され、
各Ｒc3が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd3および／もしくはＲe3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd3が、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ4が水素である、
請求項７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲc4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒc4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc4から選択され、
各Ｒc4が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4が、独立に、−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲe4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe4Ｒe4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe4から選択され、
各Ｒe4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ5が、水素であり、Ｒ6が、水素ではない、
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ5およびＲ6が、水素である、
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
式Ａ−４の合成中間体
【化３】
0006577958.tif 000120
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、請求項１に記載の通りであり、Ｒは、水素、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいベンジルから選択される］
またはその塩。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の合成における、請求項１２に記載の式Ａ−４の合成中間体、またはその塩の使用。
【請求項１４】
式Ａ−７の合成中間体
【化４】
0006577958.tif 000121
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、請求項１に記載の通りである］
またはその塩。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の合成における、請求項１４に記載の式Ａ−７の合成中間体、またはその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び任意に薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
がん、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
がんを治療および／または予防する為の請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の医薬組成物の調製のための細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
【化１】
0006577958.tif 000002
［式中、基Ｒ1〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する］、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、医薬品として、特に腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための薬剤ならびに合成中間体としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、配列特異的な転写因子であり、細胞周期および増殖停止、アポトーシス、ＤＮＡ修復、老化、血管新生、ならびに先天免疫を含むいくつかの細胞プロセスを制御する上で中心的な役割を果たす。マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２：Ｍｏｕｓｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２）タンパク質（またはＨＤＭ２としても公知のそのヒト相同体）は、ｐ５３活性を自己調節的に下方制御するように作用し、正常細胞条件下（ストレスなし）では、ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３活性を低レベルに維持するように働く。ＭＤＭ２は、ｐ５３のトランス活性化機能を直接的に阻害し、核からｐ５３を輸出し、ｐ５３のプロテアソーム媒介性分解を、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を介して促進する。
【０００３】
ＭＤＭ２の過剰発現またはｐ５３の変異もしくは喪失によってＭＤＭ２／ｐ５３のバランスが調節解除されると、正常細胞の悪性形質転換が生じる。現在、ｐ５３は、実際、ヒトのあらゆるタイプのがんにおいて非常に重要な役割を果たすことが知られており、ｐ５３遺伝子の変異または喪失は、世界的に、ヒトのあらゆるがんの５０％超において同定され得る。ほぼ４，０００人のヒトの腫瘍試料における、２８種の異なるヒトのがんの分析によって、ＭＤＭ２がヒトのがんの７％において増幅されること、および増幅によるＭＤＭ２の過剰発現およびｐ５３突然変異が、主として互いに排他的であることが示された（Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459）。
【０００４】
ｐ５３の腫瘍抑制機能は強力であるので、潜在的に新規ながん治療戦略として、ｐ５３の再活性化が長い間探求されてきた。野生型ｐ５３を有する腫瘍では、ＭＤＭ２は、ｐ５３活性の主要な細胞阻害因子であり、多くのヒト腫瘍において、ＭＤＭ２の過剰発現が見出された。ＭＤＭ２は、直接的なタンパク質間相互作用を介してｐ５３を阻害するので、小分子を使用してこの相互反応を遮断することは、この１０年間、いくつかの学術および工業薬学研究室で追及されてきた。細胞におけるｐ５３を再活性化する手段としてＭＤＭ２／ｐ５３相互作用を遮断するために、例えば、イミダゾール化合物（例えば、ＮｕｔｌｉｎまたはＲＧ７１１２）、ベンゾジアゼピンジオン化合物、スピロオキシインドール化合物（例えば、ＭＩ−２１９）、置換ピペリジン、ピロリジノン化合物（例えば、ＰＸＮ８２０−ｄｌ）およびそれらの修飾物としての、様々な非ペプチドの薬物様小分子が選択され、設計されている（Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848；Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912；Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765；Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131；国際公開第２０１０／０２８８６２号、米国特許第７，８８４，１０７号、国際公開第２００８／１１９７４１号）。いくつかの強力なＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤が、それらの抗腫瘍活性について、ヒトのがんの動物モデルにおいて評価されている（Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848；Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597；Ding et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979-5983；Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936-4954；Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454-1472）。
【０００５】
ＮＣＩの小児前臨床試験プログラム（ＰＰＴＰ）では、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤であるＲＧ７１１２の高レベルの抗増殖活性に関する初期の証拠を、インビトロおよびインビボで観察することができた。特に、ＲＧ−７１１２は、ｐ５３野生型対ｐ５３変異体細胞株について、より低いメジアンＩＣ50値と共に細胞傷害活性を示した（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ−７１１２は、固形腫瘍の異種移植モデルにおいて腫瘍増殖阻害を誘発し、混合系統列白血病（ＭＬＬ）再構成を伴う急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）異種移植モデルにおいて特に有効であった（Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641）。さらに、ＲＧ７１１２の抗増殖活性およびアポトーシス促進活性が、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびｐ５３野生型を有するヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて観察された（Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597）。
【０００６】
したがって、ＭＤＭ２タンパク質相互作用の小分子阻害剤は、単剤として、または幅広い抗腫瘍療法と組み合わさって、がん療法の重要な一手法となり、したがって、がんの治療において有用となり得るさらなるＭＤＭ２阻害剤が必要である。
【０００７】
従来技術の以下の書類は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤としてのスピロオキシインドール化合物を開示している。国際公開第２００７／１０４６６４号、国際公開第２００７／１０４７１４号、国際公開第２００８／１４１９１７号、国際公開第２００８／１４１９７５号、国際公開第２００９／０７７３５７号、国際公開第２００９／０８０４８８号、国際公開第２０１０／０８４０９７号、国際公開第２０１０／１２１９９５号、国際公開第２０１１／０６７１８５号、国際公開第２０１１／１０１２９７号、国際公開第２０１１／１３４９２５号、国際公開第２０１２／０３８３０７号、国際公開第２０１２／０２２７０７号、国際公開第２０１２／１１６９８９号、国際公開第２００６／０９１６４６号、国際公開第２００８／０３６１６８号、国際公開第２０１１／０６００４９号、国際公開第２０１２／０６５０２２号、国際公開第２０１２／１５５０６６号、国際公開第２０１０／０２８８６２号、国際公開第２０１１／１５３５０９号および国際公開第２０１２／１２１３６１号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患および／または状態、特にＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の予防および／または治療に使用することができる、新しい化合物を提供することである。
本発明による化合物は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用に対する強力な阻害効果、およびＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害によって媒介される腫瘍細胞、例えば骨肉腫、ＡＬＬ等に対する高い有効性を特徴とする。阻害効果および細胞効力に加えて、この化合物は、ｐ５３変異体細胞株に対する良好なＰＫ特性および選択性を示す。さらに、これらの化合物は、良好な代謝安定性を有しており、従来技術で公知の多くの化合物とは対照的に、良好な化学的安定性を有しており、すなわちこれらの化合物は、例えば、従来技術において公知のスピロオキシインドールの多くの代表について識別されている問題であるエピマー化を受けにくい（例えば、Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234；Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256；国際公開第２０１２／０６５０２２号参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで驚くべきことに、基Ｒ1〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑが以下に示される意味を有する式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖の制御に関与する特異的タンパク質の相互作用の阻害剤として作用することが見出された。したがって、本発明による化合物は、例えば、このタンパク質とタンパク質の相互作用と関連し、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために使用することができる。
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化２】
0006577958.tif 000003
またはその塩に関する［式中、
［Ａ０］
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1は、独立に、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から選択され、
各Ｒc1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd1および／もしくはＲe1によって置換されていてもよい基を示し、
【００１１】
各Ｒd1は、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf1および／もしくはＲg1によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf1は、独立に、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から選択され、
各Ｒg1は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
【００１２】
［Ｂ０］
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、このＣ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよく、
各Ｒb2は、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から選択され、
各Ｒc2は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示し、
【００１３】
［Ｃ０］
Ｒ4は、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb3および／もしくはＲc3によって置換されていてもよい基であり、あるいは
Ｒ4は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3から選択され、
各Ｒb3は、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc3から選択され、
各Ｒc3は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd3および／もしくはＲe3によって置換されていてもよい基を示し、
【００１４】
各Ｒd3は、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf3および／もしくはＲg3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf3は、独立に、−ＯＲg3、−ＮＲg3Ｒg3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3Ｒg3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg3ＯＲg3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg3Ｒg3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg3から選択され、
各Ｒg3は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
【００１５】
［Ｄ０］
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4は、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲc4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒc4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc4から選択され、
各Ｒc4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4は、独立に、−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲe4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe4Ｒe4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe4から選択され、
各Ｒe4は、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲf4および／もしくはＲg4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒf4は、独立に、−ＯＲg4、−ＮＲg4Ｒg4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4Ｒg4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg4ＯＲg4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg4Ｒg4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg4から選択され、
各Ｒg4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
【００１６】
［Ｅ０］
各Ｒ7は、独立に、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＯＣ1-4アルキルおよび−ＯＣ1-4ハロアルキルから選択され、
ｑは、０、１、２または３の数を示し、
【００１７】
［Ｆ０］
Ｗ、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され、
ただし、各−ＣＨ＝の水素は、存在する場合には置換基Ｒ7によって置き換えられていてもよく、Ｗ、ＸおよびＹの最大２つは、−Ｎ＝であってもよく、
［Ｇ０］
Ｖは、酸素または硫黄であり、
［Ｈ０］
ｎは、１、２または３の数を示す］。
一態様では、本発明は、
式（Ｉａ）の化合物
【００１８】
【化３】
0006577958.tif 000004
またはその塩に関する［式中、基Ｒ1〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、式（Ｉ）で定義されている通りである］。
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【００１９】
【化４】
0006577958.tif 000005
またはその塩に関する［式中、基Ｒ1〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑは、式（Ｉ）で定義されている通りである］。
【００２０】
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）のサブセットであり、用語「化合物（Ｉ）」が使用される場合は常に、別段記載されない限り化合物（Ｉａ）も含むことを理解されたい。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｂ）のサブセットであり、用語「化合物（Ｉｂ）」が使用される場合は常に、別段記載されない限り化合物（Ｉ）および化合物（Ｉａ）も含むことを理解されたい。
【００２１】
別の態様［Ａ１］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、このＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1によって置換されていてもよく、
各Ｒd1が、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２２】
別の態様［Ａ２］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、このＣ3-6シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1によって置換されていてもよく、
各Ｒd1が、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ａ３］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、このＣ3-6シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、−ＯＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ａ４］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ａ５］では、本発明は、
Ｒ1が、シクロプロピルメチルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ａ６］では、本発明は、
Ｒ1が、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1によってフェニル環において置換されていてもよいベンジルであり、
各Ｒd1が、独立に、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から選択され、
各Ｒe1が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ａ７］では、本発明は、
Ｒ1が、３−エトキシベンジルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２５】
別の態様［Ｂ１］では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3の一方が、水素であり、他方が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールが、１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよく、
各Ｒb2が、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から選択され、
各Ｒc2が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される基を示す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ｂ２］では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3の一方が、水素であり、他方が、−ＯＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよいフェニルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ３］では、本発明は、
Ｒ2およびＲ3の一方が、水素であり、他方が、３−クロロフェニルまたは３−クロロ２−フルオロフェニルである、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２７】
さらなる態様［Ｂ４］、［Ｂ５］、［Ｂ６］および［Ｂ７］では、本発明は、
Ｒ3が水素である、
構造的態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］および［Ｂ３］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
さらなる態様［Ｂ８］、［Ｂ９］、［Ｂ１０］および［Ｂ１１］では、本発明は、
Ｒ2が水素である、
構造的態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］および［Ｂ３］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２８】
別の態様［Ｃ１］では、本発明は、
Ｒ4が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb3および／またはＲc3によって置換されていてもよい基であり、あるいは、
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3および−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3から選択され、
各Ｒb3が、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc3から選択され、
各Ｒc3が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd3および／もしくはＲe3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd3が、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００２９】
別の態様［Ｃ２］では、本発明は、
Ｒ4が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲb3および／またはＲc3によって置換されていてもよい基であり、あるいは、
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3および−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3から選択され、
各Ｒb3が、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲc3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒc3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc3から選択され、
各Ｒc3が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd3および／もしくはＲe3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd3が、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3ＯＲe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ｃ３］では、本発明は、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル（ヘテロアリール（heteoaryl）は５〜６員である）から選択され、すべて、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１つの置換基で置換されている、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ４］では、本発明は、
Ｒ4が、カルボキシメチルおよび
【００３１】
【化５】
0006577958.tif 000006
;
から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３２】
別の態様［Ｃ５］では、本発明は、
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒc3であり、
Ｒc3が、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つまたは複数の、同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒd3が、独立に、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3から選択され、
各Ｒe3が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３３】
別の態様［Ｃ６］では、本発明は、
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３４】
別の態様［Ｄ１］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲc4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒc4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc4から選択され、
各Ｒc4が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4が、独立に、−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲe4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe4Ｒe4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe4から選択され、
各Ｒe4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３５】
別の態様［Ｄ２］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲc4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒc4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc4から選択され、
各Ｒc4が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4が、独立に、−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4ＯＲe4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe4Ｒe4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe4および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe4から選択され、
各Ｒe4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３６】
別の態様［Ｄ３］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4および／もしくはＲc4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4から選択され、
各Ｒc4が、互いに独立に、水素を示すか、またはＣ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲd4および／もしくはＲe4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒd4が、独立に、−ＯＲe4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe4および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe4Ｒe4から選択され、
各Ｒe4が、互いに独立に、水素およびＣ1-6アルキルから選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３７】
別の態様［Ｄ４］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはＣ1-6アルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００３８】
別の態様［Ｄ５］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素であるか、またはフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の、同一のもしくは異なるＲb4によって置換されていてもよい基であり、
各Ｒb4が、独立に、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ６］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6の一方が、水素であり、他方が、水素または
【００３９】
【化６】
0006577958.tif 000007
である、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
さらなる態様［Ｄ７］、［Ｄ８］、［Ｄ９］、［Ｄ１０］、［Ｄ１１］、［Ｄ１２］および［Ｄ１３］では、本発明は、
Ｒ5が、水素であり、Ｒ6が、水素ではない、
構造的態様［Ｄ０］、［Ｄ１］、［Ｄ２］、［Ｄ３］、［Ｄ４］、［Ｄ５］および［Ｄ６］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００４０】
さらなる態様［Ｄ１４］、［Ｄ１５］、［Ｄ１６］、［Ｄ１７］、［Ｄ１８］、［Ｄ１９］および［Ｄ２０］では、本発明は、
Ｒ6が、水素であり、Ｒ5が、水素ではない、
構造的態様［Ｄ０］、［Ｄ１］、［Ｄ２］、［Ｄ３］、［Ｄ４］、［Ｄ５］および［Ｄ６］を有する式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００４１】
別の態様［Ｄ２１］では、本発明は、
Ｒ5およびＲ6が水素である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ１］では、本発明は、
各Ｒ7が、独立にハロゲンであり、ｑが、１または２である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ２］では、本発明は、
各Ｒ7が、独立に、塩素またはフッ素であり、ｑが、１または２である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｆ１］では、本発明は、
Ｗ、ＸおよびＹが、−ＣＨ＝であり、
ただし、各−ＣＨ＝の水素が、存在する場合には置換基Ｒ7によって置き換えられていてもよい、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
【００４２】
別の態様［Ｇ１］では、本発明は、
Ｖが酸素である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｈ１］では、本発明は、
ｎが１である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［Ｈ２］では、本発明は、
ｎが２である、
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
別の態様［ＥＦ１］では、本発明は、
ｑ個の置換基Ｒ7と一緒になったＷ、ＸおよびＹを含む６員環が、（ｉ）および（ｉｉ）から選択される下部構造を有する、
【００４３】
【化７】
0006577958.tif 000008
;
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩に関する。
すべての前述の構造的態様Ａ１〜Ａ７、Ｂ１〜Ｂ１１、Ｃ１〜Ｃ６、Ｄ１〜Ｄ２１、Ｅ１およびＥ２、Ｆ１、Ｇ１、Ｈ１およびＨ２およびＥＦ１は、それぞれ対応する態様Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０、Ｅ０、Ｆ０、ＥＦ０、Ｇ０およびＨ０の好ましい実施形態であり、ＥＦ０（ＥＦ）は、Ｅ０（Ｅ）およびＦ０（Ｆ）の組合せを表す。本発明による化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の異なる分子部分に関する構造的態様Ａ０〜Ａ７、Ｂ０〜Ｂ１１、Ｃ０〜Ｃ６、Ｄ０〜Ｄ２１、Ｅ０〜Ｅ２、Ｆ０およびＦ１、ＥＦ１、Ｇ０およびＧ１、ならびにＨ０〜Ｈ２は、好ましい化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えることができる）を得るために、組合せＡＢＣＤＥＦＧＨで互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＡＢＣＤＥＦＧＨは、本発明による化合物の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態は、例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−９３である。
本明細書に開示のすべての合成中間体は、本発明の一部でもある。
さらなる一態様では、本発明はまた、式Ａ−４の合成中間体およびそれらの塩に関し、これらは、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成における非常に重要な中間体として使用することができる。
【００４５】
【化８】
0006577958.tif 000009
Ａ−４の基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ2／Ｒ3に関する［Ｂ０］、Ｒ7／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］、Ｖに関する［Ｇ０］、およびｎに関する［Ｈ０］である。基−ＣＯＯＲの残基Ｒは、対応するアルコールを還元し、かつ／またはグリニャール試薬などの有機金属試薬等を攻撃する任意の残基であり得る［Ｉ０］。当業者には、適切な残基Ｒが明らかである。好ましいＲは、例えば水素、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル［Ｉ１］等である（それらに限定されるものではない）。より好ましいのは、Ｃ1-6アルキルである［Ｉ２］。
【００４６】
好ましい中間体Ａ−４は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−４の好ましい実施形態は、Ｒ2／Ｒ3に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ｒ7／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ｎに関する［Ｈ０］、Ｒ7／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ１］、およびＲに関する［Ｉ０］〜［Ｉ２］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−４（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えられ得る）を得るために、組合せＢＥＦＧＨＩにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＢＥＦＧＨＩは、中間体Ａ−４の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
【００４７】
さらなる一態様では、本発明はまた、式Ａ−７の合成中間体およびそれらの塩に関し、これらは、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成における非常に重要な中間体として使用することもできる。
【００４８】
【化９】
0006577958.tif 000010
Ａ−７の基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当し、すなわちＲ2／Ｒ3に関する［Ｂ０］、Ｒ5／Ｒ6に関する［Ｄ０］、Ｒ7／ｑに関する［Ｅ０］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］は、Ｖに関する［Ｇ０］、およびｎに関する［Ｈ０］である。好ましい中間体Ａ−７は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものであり、すなわちＡ−４の好ましい実施形態は、Ｒ2／Ｒ3に関する［Ｂ０］〜［Ｂ１１］、Ｒ5／Ｒ6に関する［Ｄ０］〜［Ｄ２１］、Ｒ7／ｑに関する［Ｅ０］〜［Ｅ２］、Ｗ／Ｘ／Ｙに関する［Ｆ０］および［Ｆ１］、Ｖに関する［Ｇ０］および［Ｇ１］、ｎに関する［Ｈ０］、ならびにＲ7／ｑ／Ｗ／Ｘ／Ｙ全体に関する［ＥＦ１］から選択される構造的態様を有する。これらの構造的態様は、好ましい中間体Ａ−７（態様ＥおよびＦは、態様の組合せＥＦによって置き換えられ得る）を得るために、組合せＢＤＥＦＧＨにおいて互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せＢＤＥＦＧＨは、中間体Ａ−７の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
さらなる一態様では、本発明はまた、スキーム１、２、３、４および５に図示されている式Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６の合成中間体（すなわち、化合物の一般的な基および特定の中間体の両方）、ならびにそれらの塩に関し、これらはすべて、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成における非常に重要な中間体として使用することもできる。
【００４９】
式Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６（適用できる場合）の基Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの定義は、先の化合物（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載のものに相当する。好ましい中間体Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６は、本発明による好ましい化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）をもたらすものである。構造的態様は、好ましい中間体Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６を得るために、互いに所望に応じて順序を変えることができる。各組合せは、中間体Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６の個々の実施形態または一般的サブセットを表し、定義付ける。
【００５０】
さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−４の合成中間体またはそれらの塩（ならびに、本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−７の合成中間体またはそれらの塩（ならびに、本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
さらなる一態様では、本発明はまた、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の合成における、式Ａ−５、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５およびＡ−１６の合成中間体（すなわち、化合物の一般的な基および特定の中間体の両方）またはそれらの塩（ならびに、本明細書に記載および／または定義の様々な実施形態およびサブグループ）の使用に関する。
【００５１】
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグに関する。
例えばエステル基を担持している式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、潜在的なプロドラッグであり、このエステルは、生理的条件下で開裂される。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、無機または有機酸または塩基の薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明は、それに限定されるものではないが、がんの治療および／または予防を含めた、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の予防および／または治療に有用な、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を対象とする。
【００５３】
別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および／または予防する方法で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞がｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞が好ましくはｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんの治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、がん細胞がｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がん細胞が好ましくはｐ５３野生型である、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がんおよび肺がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害が治療上有益である疾患および／または状態を治療および／または予防する方法に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の前、後、またはそれと一緒に投与するために調製された、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質に関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質の前、後、またはそれと一緒に、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【００５９】
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし以下の用語は、本明細書で使用される場合、反対のことが特定されない限り、示されている意味を有し、以下の慣習に従う。
接頭辞Ｃx-y（ｘおよびｙは、それぞれ自然数を表す（ｘ＜ｙ））の使用は、全体として直接関連して特定し言及されている鎖もしくは環構造、または鎖と環構造の組合せが、最大ｙ個の炭素原子および最少ｘ個の炭素原子からなり得ることを示す。
【００６０】
１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）を含有する基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl）の員数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の原子の総数、またはすべての環員および鎖員の合計に関する。
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）の炭素原子の数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３員を有する。
一般に、２つ以上のサブグループを含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl）、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）については、最後に命名されているサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基アリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-6アルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
アルキルは、直鎖（非分岐）および分岐形態の両方に存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換されている場合、置換は、すべての水素担持炭素原子において、各場合、単置換または多置換によって互いに独立に生じ得る。
【００６１】
用語「Ｃ1-5アルキル」には、例えばＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００６２】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００６３】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子と共に飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばＣx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００６４】
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば、−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3等である。
【００６５】
用語「Ｃ1-4アルキレン」には、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００６６】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、へキシレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体形態を意味し、すなわちプロピレンには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００６７】
アルキレンに関する先の定義は、アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にならざるを得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００６８】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルにはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
アルケニルに関する先の定義は、アルケニルが、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００６９】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にならざるを得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００７０】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００７１】
アルケニレンに関する先の定義は、アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル等である。
【００７２】
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルにはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル等が含まれる。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００７３】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００７４】
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニレンには１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００７５】
アルキニレンに関する先の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から導出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
既に定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導出される。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ等である。
【００７６】
先の定義は、対応するハロゲンを含有する基が、別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が一緒になって結合して、少なくとも２つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００７７】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
シクロアルキルに関する先の定義は、シクロアルキルが、例えばＣx-yシクロアルキルアミノ、Ｃx-yシクロアルキルオキシまたはＣx-yシクロアルキルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００７８】
【化１０】
0006577958.tif 000011
である。
シクロアルキレンに関する先の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。
【００７９】
シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニル等である。
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばＣx-yシクロアルケニルアミノ、Ｃx-yシクロアルケニルオキシまたはＣx-yシクロアルケニルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００８０】
【化１１】
0006577958.tif 000012
である。
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００８１】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式の炭素環を示す。
好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を示し、この場合、第２の環は芳香族であってもよいが、または部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
アリールに関する先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００８２】
【化１２】
0006577958.tif 000013
である。
【００８３】
アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００８４】
ヘテロシクリルは、既に定義のシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環の基−ＣＨ2−の１つもしくは複数を、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−によって互いに独立に置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を基＝Ｎ−によって置き換えることによって導出される環系を示し、この場合、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間、および２つの硫黄原子間、または１つの酸素と硫黄原子の間に存在していなければならず、環は、全体的に化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意選択によりすべてのあり得る酸化段階に存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。ヘテロシクリルには、芳香族複素環が存在せず、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。
不飽和は、当該の環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、２つの環が一緒になって連結して、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有している。スピロ複素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００８５】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【００８６】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００８７】
【化１３】
0006577958.tif 000014
0006577958.tif 000015
0006577958.tif 000016
【００８８】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員の単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
【００８９】
ヘテロシクリルに関する先の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００９０】
【化１４】
0006577958.tif 000017
である。
ヘテロシクリレンに関する先の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００９１】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００９２】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００９３】
【化１５】
0006577958.tif 000018
【００９４】
好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員の単環式または９〜１０員の二環式であり、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールに関する先の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキルなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００９５】
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００９６】
【化１６】
0006577958.tif 000019
ヘテロアリーレンに関する先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の（組み合わさった）基の一部である場合にも適用される。
【００９７】
置換されているとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基と置換される原子の容認される原子価が互いに一致し、その置換によって安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離によって自然発生的には変換されない化合物）が得られる場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、２つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ2−または硫黄原子（＝Ｏのみ）においてのみ可能である。
【００９８】
立体化学／溶媒和物／水和物：別段記載されない限り、説明もしくは添付の特許請求の範囲に記載を通して、所与の化学式または化学名は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、ならびにそれらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物を含む水和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するものとする。
【００９９】
塩：句「薬学的に許容される」は、本明細書では、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適切とされる、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症をもたらさない、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形に言及するために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、酸塩または塩基塩を生成することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、それに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられる。
【０１００】
例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−（ジメチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール）、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸（カプリン酸）、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸（カプロン酸）、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸（カプリル酸）、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボニン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸の塩が挙げられる。
【０１０１】
塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（estolate）  エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、馬尿酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナフト酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。
【０１０２】
薬学的に許容されるさらなる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照）。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
【０１０３】
例えば、前述の酸以外の他の酸の塩は、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を精製または単離するのに有用であり、やはり本発明の一部を構成する。
いくつかの省略表記およびそれらの構造的相当物を、以下に一覧化する。
【０１０４】
【化１７】
0006577958.tif 000020
例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚの順序において、構成成分Ｙが構造部分−Ｎ＝に相当するとされる場合、このことは、Ｘ＝Ｎ−ＺとＸ−Ｎ＝Ｚの両方を意味する。
例えば、
【０１０５】
【化１８】
0006577958.tif 000021
などの表示において、点線は、環系が、炭素原子１または２を介して分子に結合し得ることを意味し、したがって以下の表示と等価である。
【０１０６】
【化１９】
0006577958.tif 000022
例えば、
【化２０】
0006577958.tif 000023
などの表示において、文字Ａは、例えば当該の環が他の環と結合することをより容易に示すために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
【０１０７】
【化２１】
0006577958.tif 000024
基または置換基は、対応する基が指定されている（例えばＲa、Ｒb等）いくつかの代替の基／置換基の中からしばしば選択される。このような基が、本発明による化合物を定義するために分子の異なる部分において反復して使用される場合、様々な使用は、完全に互いに独立であるとみなすべきであると指摘される。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
【０１０８】
【表１】
0006577958.tif 000025
0006577958.tif 000026
0006577958.tif 000027
本発明の特徴および利点は、本発明の範囲を制限することなく本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかになろう。
本発明による化合物の調製
【０１０９】
総説
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および／または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で行われる。
本発明による化合物は、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（バイルシュタイン）を使用して、ＣＡＳ則に従って命名される。化合物が、構造式およびその命名法の両方によって表される場合に矛盾が生じたら、構造式が優先する。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の開始剤／反応器、またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒ、またはＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００で、封止容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中、好ましくは撹拌しながら実施される。
【０１１０】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス担持の既製シリカゲル６０ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、ＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎ系で、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）およびＹＭＣ（名称：Ａｃｔｕｓ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）を用いて実施する。
【０１１１】
異なる勾配のＨ2Ｏ／アセトニトリルを使用して、化合物を溶出し、Ａｇｉｌｅｎｔ系では、５％酸性修飾因子（ＨＣＯＯＨ２０ｍＬ〜Ｈ2Ｏ／アセトニトリル（１／１）１Ｌ）を水に添加する（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎ系では、水を０．１％ＨＣＯＯＨに添加する。
塩基条件下でのクロマトグラフィーに関して、Ａｇｉｌｅｎｔ系では、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル勾配をウェルとして使用し、５％塩基性修飾因子（ＮＨ4ＨＣＯ3５０ｇ＋ＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）５０ｍＬにＨ2Ｏを加えて１Ｌにする）を添加することによって、水をアルカリ性にする。Ｇｉｌｓｏｎ系では、水を、以下の通りアルカリ性にする。ＮＨ4ＨＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ１Ｌ中１５８ｇ）５ｍＬおよびＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２８％）２ｍＬに、Ｈ2Ｏを補充して１Ｌにする。
【０１１２】
本発明による中間体および例の化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、ＪＡＳＣＯ  ＳＦＣ−系で、以下のカラム（colum）：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いて実施する。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応制御）を、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）およびＹＭＣ製のカラム（名称：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）を使用して実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
【０１１３】
ＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ−分光法
本発明による例の化合物の特性を決定するために、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して、保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔRet.＝０．００とする。
【０１１４】
ＨＰＬＣ−方法
方法Ａ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３２０１
溶媒Ａ：２０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3、ｐＨ９
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：正および負
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンタ：１２０
ゲインＥＭＶ：１
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：３１５ｎｍ
帯域幅：１７０ｎｍ
リファレンス：オフ
範囲：２３０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：１．００ｎｍ
ピーク幅：＜０．０１分
スリット：１ｎｍ
注入５μＬ
流速１．００ｍＬ／分
カラム温度６０℃
勾配０．００分            １０％Ｂ
０．００〜１．５０分  １０％→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分  ９５％Ｂ
２．００〜２．１０分  ９５％→１０％Ｂ
【０１１５】
方法Ｂ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正
イオナイザ：ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１１６】
【表２】
0006577958.tif 000028
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分  ９５％Ｂ
【０１１７】
方法Ｃ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１１８】
【表３】
0006577958.tif 000029
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００５分（０．１秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分  １００％Ｂ
【０１１９】
方法Ｄ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
電離：ＭＭ−ＥＳ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１２０】
【表４】
0006577958.tif 000030
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分  ９５％Ｂ
【０１２１】
方法Ｅ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ：
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＸＰ；Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００６０２８
溶媒Ａ：水中２０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3；ｐＨ９．３
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
イオナイザ：ＡＰＩ−ＥＳ
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１２２】
【表５】
0006577958.tif 000031
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００２５分（０．０５秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分  ９５％Ｂ
【０１２３】
方法Ｆ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１２４】
【表６】
0006577958.tif 000032
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００６３分（０．１３秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分  １００％Ｂ
【０１２５】
方法Ｇ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：１５０〜７５０ｍ／ｚ
【０１２６】
【表７】
0006577958.tif 000033
ゲインＥＭＶ：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
２１４ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：４．００ｎｍ
閾値：１．００ｍＡＵ
ピーク幅：０．００５分（０．１秒）
スリット：４ｎｍ
注入０．５μＬ
流速１．４００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜１．００分  １５％→１００％Ｂ
１．００〜１．１３分  １００％Ｂ
【０１２７】
方法Ｈ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：２００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２秒）
スリット：４ｎｍ
注入１．０μＬ
流速１．０００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜０．１０分  ５％Ｂ
０．１０〜１．８５分  ５％Ｂ→９５．０％Ｂ
１．８５〜１．９０分  ９５％Ｂ
１．９５〜１．９２分  ９５％Ｂ→５．０％Ｂ
【０１２８】
方法Ｉ
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ
カラム  ＹＭＣ、Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ、１２ｎｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出ＭＳ：
極性：正＋負
質量範囲：２００〜８００ｍ／ｚ
フラグメンタ：７０
ゲイン：１．００
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ＵＶ：
２５４ｎｍ：リファレンスオフ
２３０ｎｍ：リファレンスオフ
範囲：１９０〜４００ｎｍ
範囲ステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２秒）
スリット：４ｎｍ
注入１．０μＬ
流速１．０００ｍＬ／分
カラム温度４５℃
勾配０．００〜０．１０分  １５％Ｂ
０．１０〜１．５５分  １５％Ｂ→９５．０％Ｂ
１．５５〜１．９０分  ９５％Ｂ
１．９５〜１．９２分  ９５％Ｂ→１５．０％Ｂ
本発明による化合物は、下記の合成方法によって調製され、これらの合成方法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の従来技術の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成方法に従って調製される。
一般反応スキームおよび合成経路の概要
【０１２９】
【化２２】
0006577958.tif 000034
【化２３】
0006577958.tif 000035
【０１３０】
【化２４】
0006577958.tif 000036
【化２５】
0006577958.tif 000037
【０１３１】
構造（Ｉ）の新規の化合物は、段階的にスキーム１に図示されている合成経路により化合物Ａ−１から出発して、アミノ酸Ａ−２（方法Ａ）またはＡ−６（方法Ｄ）およびニトロエテンＡ−３を用いる脱炭酸性１，３双極性環化付加を介して、スピロ系Ａ−４およびＡ−７を、潜在的にＡ−４およびＡ−７の他の位置異性体および／またはジアステレオ異性体と共に、ラセミ混合物として構築して調製することができる。Ａ−４およびＡ−７の鏡像異性体は、この段階でキラルＳＦＣによって分離することができ、またはラセミ混合物は、任意の合成後期において分離することができる。また、鏡像異性体を分離する公知のあらゆる他の手段を、ここで適用することができ、または本明細書に記載の任意の後期の合成ステップの後に、例えば結晶化、キラル分割、キラルＨＰＬＣ等の後に適用することができる（Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981も参照）。
【０１３２】
Ａ−４およびＡ−７を、還元的アミノ化反応においてアルデヒドまたはケトンと反応させて、Ａ−５（方法Ｂ）およびＡ−８（方法Ｅ）を得ることができる。あるいは、アルキル化または付加反応を、Ａ−４およびＡ−７を用いて実施して、中間体Ａ−５およびＡ−８を得ることができる。
中間体Ａ−５は、ＤＩＢＡＬまたは別の還元試薬を用いて還元することができ、その場合にも、中間体Ａ−８（方法Ｃ）が得られる。あるいは、中間体Ａ−５を、グリニャール試薬などの有機金属試薬と反応させて、中間体Ａ−８を得ることができる。
中間体Ａ−８（スキーム２）のニトロ基を、インジウム金属および塩酸を用いる還元によって、またはラネーニッケル触媒作用もしくは他のものの下で水素化などの代替還元方法によって、第一級アミンに還元すると、構造Ａ−９の中間体を得ることができる。あるいは、中間体Ａ−９は、Ａ−８において、例えばＩＢＸまたは代替酸化試薬を用いて、ヒドロキシ（hydoxy）基を対応するカルボニル化合物Ａ−１０に酸化することによって得ることもでき、この対応するカルボニル化合物Ａ−１０を、求核試薬、特にグリニャールまたは有機亜鉛試薬などの有機金属試薬とさらに反応させて、中間体Ａ−１１を得ることができる。中間体Ａ−１１は、Ａ−８からＡ−９への変換と同様に、Ａ−９に反応／還元させることができる。
【０１３３】
中間体Ａ−９（スキーム３）を、トリフェニルホスフィン（triphenylposphine）およびＤＥＡＤとの光延反応または代替方法によって分子内環化に付して、Ｒ4＝水素である本発明による化合物（Ｉ）を得ることができる。
あるいは、中間体Ａ−１０（スキーム４）を、ウィティッヒ反応または他のオレフィン化反応に付して、中間体Ａ−１２を調製することができ、この中間体Ａ−１２は、Ｒ4＝水素およびＲ6＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである本発明による化合物（Ｉ）に、カスケード反応によって変換することができ、このカスケード反応は、インジウム金属および塩酸との反応によってニトロ基を第一級アミンに還元することによって出発し、その後、必要に応じて閉環アザ−マイケル反応およびエステルからカルボン酸への加水分解が行われる。
【０１３４】
分子内環化後にＡ−９またはＡ−１２から得られる化合物（Ｉ）は、例えば、ハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリル（nitril）などの、さらに修飾することができる官能基を担持している場合、あらゆる残基、特にＲ4およびＲ6において、スキームに明確に図示されていない任意選択の誘導体化ステップにおいて、金属触媒によるクロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元または（還元的）アルキル化または保護基の切断などの十分に確立された有機化学変換によって、さらなる化合物（Ｉ）に誘導体化することができる。これらの追加のステップは、一般スキームには図示されていない。同様に、一般スキームに図示されている合成経路にこれらの追加のステップを含むこと、すなわち中間体化合物との誘導体化反応を実施することも可能である。さらに、保護基を担持している構成要素を使用することが可能な場合もあり、すなわち脱保護のためのさらなるステップが必要となる。
【０１３５】
【化２６】
0006577958.tif 000038
さらなる一手法では、中間体Ａ−７のニトロ基を、Ａ−８からＡ−９への変換と同様に還元して、中間体Ａ−１３を得ることができ、この中間体Ａ−１３を、分子内の光延反応に付して、環式ジアミン中間体Ａ−１４を得ることができる。
【０１３６】
中間体Ａ−１４をＢｏｃ−保護して、中間体Ａ−１６を得ることができ、この中間体Ａ−１６を、還元的アミノ化反応においてアルデヒドと反応させて、Ｂｏｃ−保護された化合物（Ｉ）を得ることができる。あるいは、Ａ−１６を、アルキル化または付加反応に付して、Ｂｏｃ−保護された（Ｉ）を得ることができる。Ｂｏｃ−保護基を、ＴＦＡまたは別の方法によって除去すると、Ｒ1＝水素である遊離アミン化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１３７】
あるいは、中間体Ａ−１４を、還元的アミノ化反応または他の試薬においてアルデヒドと反応させて、選択的アルキル化、付加、アシル化またはスルホニル化反応を達成して、中間体Ａ−１５を得ることができ、その中間体Ａ−１５を還元的アミノ化、アルキル化、付加、アシル化またはスルホニル化などの追加の反応によってさらに修飾して、本発明による化合物（Ｉ）を得ることができる。中間体Ａ−１４から中間体Ａ−１５を介して化合物（Ｉ）に至るまでの順序は、逐次的なワンポット手順で実施することもできる。
【０１３８】
ここで再度、Ａ−１５またはＡ−１６から得られる化合物（Ｉ）は、例えば、ハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリルなどの、さらに修飾することができる官能基を担持している場合、あらゆる残基、特にＲ4およびＲ6において、スキームに明確に図示されていない任意選択の誘導体化ステップにおいて、金属触媒によるクロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元または（還元的）アルキル化または保護基の切断などの十分に確立された有機化学変換によって、さらなる化合物（Ｉ）に誘導体化することができる。同様に、合成経路にこれらの追加のステップを含むこと、すなわち中間体化合物との誘導体化反応を実施することも可能である。さらに、保護基を担持している構成要素を使用することが可能な場合もあり、すなわち脱保護のためのさらなるステップが必要となる。
【０１３９】
化合物（Ｉ）を、それらのラセミ形態でまたは高光学純度形態として、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用に影響を及ぼすそれらの活性について試験した。ラセミ混合物の２つの鏡像異性体のそれぞれは、異なる結合方法を用いるが、ＭＤＭ２に対する活性を有することができる。高光学純度の化合物は、「キラル」のラベルが付される。「キラル」のラベルが付される以下の任意の表に列挙されている化合物（本発明による中間体および化合物の両方）は、ＳＦＣクロマトグラフィーによってそれらの鏡像異性体から分離され、またはＳＦＣによって分離される高光学純度の出発材料から合成される。
【実施例】
【０１４０】
【化２７】
0006577958.tif 000039
【０１４１】
構造Ａは、構造ＢおよびＣを有する化合物のラセミ混合物を定義付けるものであり、すなわち構造Ａは、２つの構造（化合物ＢおよびＣ）を包含するが、構造ＢおよびＣは、それぞれ高光学純度であり、１つの具体的な化合物だけを定義付ける。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）
【０１４２】
【化２８】
0006577958.tif 000040
（基Ｒ1〜Ｒ7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｑの具体的な定義の一組を有する）は、２つの鏡像異性体のラセミ混合物（→（Ｉ）；先の構造Ａは、このようなラセミ混合物のある具体例である）または単一の鏡像異性体（→（Ｉａ）；先の構造Ｂは、ある特定の鏡像異性体である）を表す。同じ定義が、合成中間体にも適用される。
【０１４３】
中間体Ａ−４の合成（方法Ａ）
Ａ−４ａの合成の実験手順
【化２９】
0006577958.tif 000041
【０１４４】
６−クロロイサチンＡ−１ａ（１．５０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロフェニル）−２−ニトロエテン（１．５２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタミン酸−５−メチルエステル（１．３３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中で６０分間還流させる。反応混合物を真空中で濃縮し、必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−４（表１）は、縮合環化された異なる１Ｈ−ピロール−２，３−ジオンＡ−１、アミノ酸Ａ−２およびニトロエテンＡ−３から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１４５】
【表８】
0006577958.tif 000042
【０１４６】
中間体Ａ−５の合成（方法Ｂ）
Ａ−５ａの合成の実験手順
【化３０】
0006577958.tif 000043
【０１４７】
シクロプロパンカルバルデヒド（０．４８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、中間体Ａ−４ａ（１．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３７ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで４５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜ｒｔで撹拌する。水を反応混合物に添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−５（表２）は、異なる中間体Ａ−４から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１４８】
【表９】
0006577958.tif 000044
【０１４９】
中間体Ａ−８の合成（方法Ｃ）
Ａ−８ａの合成の実験手順
【化３１】
0006577958.tif 000045
【０１５０】
Ａ−５ａ（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．７７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物に、水および飽和酒石酸（tartrat）カリウムナトリウム水溶液を添加し、混合物を、終夜ｒｔで撹拌する。各相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
以下の中間体Ａ−８（表３）は、異なる中間体Ａ−５から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１５１】
【表１０】
0006577958.tif 000046
【０１５２】
中間体Ａ−７の合成（方法Ｄ）
Ａ−７ａの合成の実験手順
【化３２】
0006577958.tif 000047
６−クロロイサチンＡ−１ａ（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロフェニル）−２−ニトロエテン（０．９９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＬ−ホモセリン（０．６４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中で４０分間還流させる。反応混合物を真空中で濃縮し、必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５３】
以下の中間体Ａ−７（表４）は、縮合環化された異なる１Ｈ−ピロール−２，３−ジオンＡ−１、アミノ酸Ａ−６およびニトロエテンＡ−３から出発して、類似の方式で入手可能である。
【表１１】
0006577958.tif 000048
中間体Ａ−８の合成（方法Ｅ）
Ａ−８ｃの合成の実験手順
【０１５４】
【化３３】
0006577958.tif 000049
【０１５５】
シクロプロパンカルバルデヒド（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体Ａ−７ａ（１．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。水を反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−８（表５）は、異なる中間体Ａ−７およびアルデヒドから出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１５６】
【表１２】
0006577958.tif 000050
0006577958.tif 000051
【０１５７】
中間体Ａ−９の合成（方法Ｆ）
Ａ−９ａの合成の実験手順
【化３４】
0006577958.tif 000052
【０１５８】
Ａ−８ｄ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水およびＴＨＦの混合物溶液に、インジウム粉末（９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−９（表６）は、異なる中間体Ａ−８から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１５９】
【表１３】
0006577958.tif 000053
【０１６０】
中間体Ａ−１０の合成（方法Ｈ）
Ａ−１０ａの合成の実験手順
【化３５】
0006577958.tif 000054
【０１６１】
Ａ−８ｃ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液に、ＩＢＸ（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３０分間撹拌する。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
以下の中間体Ａ−１０（表７）は、異なる中間体Ａ−８から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１６２】
【表１４】
0006577958.tif 000055
0006577958.tif 000056
【０１６３】
スピロインドリノンＡ−１１の合成（方法Ｉ）
Ａ−１１ａおよびＡ−１１ｂの合成の実験手順
【化３６】
0006577958.tif 000057
【０１６４】
４−ヨード安息香酸エチル（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン雰囲気下で−４０℃において、イソプロピルマグネシウム塩化物と塩化リチウムの複合体（０．９６２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を滴下添加し、反応混合物を１時間撹拌する。アルデヒドＡ−１０ａ（１９８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、−４０℃でゆっくり添加し、反応混合物を１．５時間撹拌する。水およびＥｔ2Ｏを反応混合物に添加し、各相を分離する。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮する。粗製生成物を、クロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−１１（表８）は、異なる中間体Ａ−１０および異なるヨード化合物から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１６５】
【表１５】
0006577958.tif 000058
0006577958.tif 000059
0006577958.tif 000060
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0006577958.tif 000062
【０１６６】
中間体Ａ−９の合成（方法Ｊ）
Ａ−９ｃの合成の実験手順
【化３７】
0006577958.tif 000063
【０１６７】
Ａ−１１ａ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水およびＴＨＦの混合物溶液に、インジウム粉末（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の中間体Ａ−９（表９）は、異なる中間体Ａ−１１から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１６８】
【表１６】
0006577958.tif 000064
0006577958.tif 000065
0006577958.tif 000066
0006577958.tif 000067
【０１６９】
本発明による化合物（Ｉ）の合成（方法Ｇ）
化合物Ｉ−１の合成の実験手順
【化３８】
0006577958.tif 000068
【０１７０】
Ａ−９ａ（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、トルエン中４０％）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を反応混合物に添加した後、それを真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製する。
以下の化合物（Ｉ）（表１０）は、異なる中間体Ａ−９から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１７１】
【表１７】
0006577958.tif 000069
0006577958.tif 000070
0006577958.tif 000071
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0006577958.tif 000073
0006577958.tif 000074
【０１７２】
最初に得られた化合物（Ｉ）のエステルけん化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−２４の合成の実験手順
【化３９】
0006577958.tif 000075
【０１７３】
化合物Ｉ−２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（３８μＬ、Ｈ2Ｏ中８Ｍ）を添加し、反応混合物を終夜６０℃で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製する。
以下の化合物（Ｉ）（表１１）は、最初に得られた化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１７４】
【表１８】
0006577958.tif 000076
0006577958.tif 000077
0006577958.tif 000078
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中間体Ａ−１２の合成（方法Ｋ）
中間体Ａ−１２ａの調製の実験手順
【０１７５】
【化４０】
0006577958.tif 000082
化合物Ａ−１０ａ（９８ｍｇ、０．２１当量）のＭＴＢＥ溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ａ−１２ａを得る（表１２）。
【０１７６】
【表１９】
0006577958.tif 000083
本発明による化合物（Ｉ）の合成（方法Ｌ）
Ｉ−４５の合成の実験手順
【０１７７】
【化４１】
0006577958.tif 000084
Ａ−１２ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の水およびＴＨＦの混合物溶液に、インジウム粉末（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２２５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を終夜撹拌する。反応混合物にＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ中２Ｍ）を添加し、固体を濾別する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物をＨＰＬＣによって精製して、Ｉ−４５を２つのジアステレオマーのラセミ混合物として得る（表１３）。
【０１７８】
【表２０】
0006577958.tif 000085
最初に得られた化合物（Ｉ）のエステルけん化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
化合物Ｉ−４６およびＩ−４７の合成の実験手順
【０１７９】
【化４２】
0006577958.tif 000086
化合物Ｉ−４５（７６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（２４７μＬ、Ｈ2Ｏ中８Ｍ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ｉ−４６およびＩ−４７を得る（表１４）。
【０１８０】
【表２１】
0006577958.tif 000087
中間体Ａ−１３の合成（方法Ｍ）
中間体Ａ−１３ａの合成の実験手順
【０１８１】
【化４３】
0006577958.tif 000088
【０１８２】
ＢＵＣＨＩオートクレーブ内で、Ａ−７ａ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物溶液に、ラネーニッケル（１２５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８バールのＨ2圧力下で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。得られた粗製生成物を、さらなる精製なしに使用する。
以下の中間体Ａ−１３（表１５）は、異なる中間体Ａ−７から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１８３】
【表２２】
0006577958.tif 000089
中間体Ａ−１４の合成（方法Ｎ）
中間体Ａ−１４ａの合成の実験手順
【０１８４】
【化４４】
0006577958.tif 000090
以下の中間体Ａ−１４（表１６）は、異なる中間体Ａ−１３から出発して、化合物Ａ−９ｂからＩ−１への変換（方法Ｇ）について記載の通り、類似の方式で入手可能である。
【０１８５】
【表２３】
0006577958.tif 000091
【０１８６】
アミノ化／アルキル化（方法Ｏ）による中間体Ａ−１５の合成
中間体Ａ−１５ａの合成の実験手順
【化４５】
0006577958.tif 000092
【０１８７】
グリオキシル酸エチルエステル（０．６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）のアセトニトリル溶液に、中間体Ａ−１４ａ（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０μＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。反応混合物に水を添加し、それをＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を、さらなる精製なしに使用する。
以下の中間体Ａ−１５（表１７）は、異なる中間体Ａ−１４から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１８８】
【表２４】
0006577958.tif 000093
0006577958.tif 000094
【０１８９】
本発明による化合物（Ｉ）の合成（方法Ｐ）
化合物Ｉ−４８の合成の実験手順
【化４６】
0006577958.tif 000095
【０１９０】
シクロプロパンカルバルデヒド（６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体Ａ−１５ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００μＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、それをＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を必要に応じてクロマトグラフィーによって精製する。
以下の化合物（Ｉ）（表１８）は、異なる中間体Ａ−１５から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１９１】
【表２５】
0006577958.tif 000096
0006577958.tif 000097
0006577958.tif 000098
最初に得られた化合物（Ｉ）のエステルけん化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−６０の合成の実験手順
【０１９２】
【化４７】
0006577958.tif 000099
【０１９３】
化合物Ｉ−４８（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（１５０μＬ、Ｈ2Ｏ中２Ｍ）を添加し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製する。
以下の化合物（Ｉ）（表１９）は、最初に得られた化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１９４】
【表２６】
0006577958.tif 000100
0006577958.tif 000101
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最初に得られた化合物（Ｉ）のアミド化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−７４の合成の実験手順
【０１９５】
【化４８】
0006577958.tif 000104
【０１９６】
Ｉ−６５（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１５分間撹拌する。アンモニア（２．２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中２５％）を反応混合物に添加し、３０分間撹拌する。反応混合物を、濾過した後に分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−７４を得る。
以下の化合物（Ｉ）（表２０）は、最初に得られた化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０１９７】
【表２７】
0006577958.tif 000105
アシル化による中間体Ａ−１５の合成（方法Ｒ）
Ａ−１５ｉの合成の実験手順
【０１９８】
【化４９】
0006577958.tif 000106
【０１９９】
ＡｃＯＨ（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６３μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで５分間撹拌する。Ａ−１４ｂ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２０分間撹拌し続ける。反応混合物を、濾過した後に分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１５ｉを得る。
以下の化合物Ａ−１５（表２１）は、異なる中間体Ａ−１４から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０２００】
【表２８】
0006577958.tif 000107
0006577958.tif 000108
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本発明による化合物（Ｉ）の合成
化合物Ｉ−７６の合成の実験手順
【０２０１】
【化５０】
0006577958.tif 000110
【０２０２】
シクロプロパンカルバルデヒド（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体Ａ−１５ｉ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０μＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物に、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、それをＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−７６を得る。
以下の化合物（Ｉ）（表２２）は、異なる中間体Ａ−１５から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０２０３】
【表２９】
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【０２０４】
最初に得られた化合物（Ｉ）のエステルけん化によるさらなる化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−９２の合成の実験手順
【化５１】
0006577958.tif 000114
【０２０５】
化合物Ｉ−８５（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（９０μＬ、Ｈ2Ｏ中２Ｍ）を添加し、反応混合物を７５℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−９２を得る。
以下の化合物（Ｉ）（表２３）は、様々な化合物（Ｉ）から出発して、類似の方式で入手可能である。
【０２０６】
【表３０】
0006577958.tif 000115
以下の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明による化合物の生物活性を説明する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、治療分野において可能なそれらの多くの適用によって特徴付けられる。特に、培養したヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果だけでなく、例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害効果が関与する適用に言及するものとする。
【０２０７】
Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害アルファスクリーニング
このアッセイを使用して、化合物が、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を阻害するかどうか、したがってｐ５３機能を修復するかどうかを決定する。
【０２０８】
２０％ＤＭＳＯ中化合物１５μＬ（化合物の事前連続希釈を、１００％ＤＭＳＯで行う）を、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にピペットで注入する。２０ｎＭのＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質（ａａ２３−１１７）および２０ｎＭのビオチン化ｐ５３ｗｔペプチド（ｗｔヒトｐ５３のａａ１６−２７、アミノ酸配列ＱＥＴＦＳＤＬＷＫＬＬＰ−Ｔｔｄｓ−Ｌｙｓ−ビオチン、分子量２１３２．５６ｇ／ｍｏｌを包含する）からなるミックスを、アッセイバッファー（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．２；１２０ｍＭのＮａＣｌ；０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）；１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で調製する。ミックス３０μＬを、化合物希釈物に添加し、プレートを１分当たり３００回（ｒｐｍ）で穏やかに振とうしながら、ｒｔで１５分間インキュベートする。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のプレミックスしたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（アッセイバッファー中、それぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度）１５μｌを添加し、試料を暗室内で室温において３０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振とうする）。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを使用してシグナルを測定する。
【０２０９】
各プレートは、陰性対照を含有しており、この場合、ビオチン化ｐ５３−ペプチドおよびＧＳＴ−ＭＤＭ２を除外し、アッセイバッファーによって置き換える。陰性対照の値は、算出のためにソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する場合、低基準値として入力される。さらに、陽性対照（試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯ；タンパク質／ペプチドミックスを用いる）をピペットで注入する。ＩＣ50値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を使用して実施する。
表２４は、先のアッセイを使用して決定した例の化合物のＩＣ50値を示す。
【０２１０】
【表３１】
0006577958.tif 000116
0006577958.tif 000117
【０２１１】
細胞増殖アッセイ
例えば、ＳＪＳＡ−１、ＳＫＯＶ−３、ＲＳ４−１１およびＫＧ−１細胞のためのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ：
ＳＪＳＡ−１細胞（骨肉腫、野生型ｐ５３、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２０９８ＴＭ）を、１日目に、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞２５００個／ウェルの密度で二重に播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
同様に、ｐ５３変異体ＳＫＯＶ−３細胞（卵巣腺癌、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７７（商標））を、平底９６ウェルのマイクロタイタープレートに、ＭｃＣｏｙ培地９０μＬ、１０％ＦＣＳ中、細胞３０００個／ウェルの密度で二重に播種する。
２日目に、およそ０．６〜５００００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬを、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ2制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。
【０２１２】
野生型ｐ５３  ＲＳ４−１１細胞（急性リンパ性白血病、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８７３（商標））：
１日目：ＲＳ４−１１細胞を、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞５０００個／ウェルの密度で播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
２日目：およそ０．３〜２５０００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬ（代替希釈スキームが可能である）を、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ2制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。
【０２１３】
ｐ５３変異体ＫＧ−１細胞（急性骨髄性白血病、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４６）：
１日目：エクソン６／イントロン６スプライスドナー部位にｐ５３変異を有するＫＧ−１細胞を、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｗｈｉｔｅ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗプレート９６ウェルのカタログ番号６００５１８１）に、ＲＰＭＩ培地９０μＬ、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、例えば、ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製＃１２１０３−５００Ｍ、ロット：３Ｎ０２０７）中、細胞１００００個／ウェルの密度で播種する。ルミネッセンスに適合性のある任意の他のプレートフォーマットが可能である。
２日目：およそ０．３〜２５０００ｎＭの濃度範囲を網羅する試験化合物の希釈物５μＬ（代替希釈スキームが可能である）を、細胞に添加する。細胞を、加湿ＣＯ2制御インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。
【０２１４】
すべてのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイの評価を、播種してから５日後に行う。５日目に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔカタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ）９５μＬを、各ウェルに添加し、ｒｔでさらに１０分間インキュベートする（撹拌しながら）。ルミネッセンスを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒで、標準ルミネッセンスによる読取りを使用して測定する。ＩＣ50値を、標準Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して算出する。
さらに、多様な組織起源由来のいくつかの他のがん細胞系が、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に対して高感度であることが証明された。その例として、ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）、Ｍｏｌｐ−８（骨髄腫）およびＭＶ４−１１（ＡＭＬ）が挙げられる。
【０２１５】
本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物および前述の形態のすべての塩は、それらの生物学的な特性に基づいて、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
【０２１６】
このような疾患として、例えばウィルス感染症（例えばＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫による感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば癌腫および肉腫）、皮膚疾患（例えば乾癬）；細胞数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患（例えば線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨もしくは平滑筋細胞、または上皮細胞（例えば子宮内膜増殖症））；骨疾患および心血管疾患（例えば再狭窄および肥大）が挙げられる。これらは、増殖細胞（例えば、毛髪、腸管、血液および前駆細胞）を、放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって引き起こされるＤＮＡ損傷から保護するのにも適している。
【０２１７】
例えば、それに限定されるものではないが、以下のがん／増殖性疾患は、本発明による化合物を用いて治療することができる。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性（gemistocytary）星細胞腫、退形成星状細胞腫および膠芽腫、神経膠腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（meningeomas）および乏突起神経膠腫など；神経腫瘍（新生物）、例えば自律神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫  交感神経腫（sympathicum）、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系、例えば脳の腫瘍および骨髄の腫瘍など；腸管がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍など；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫および他の尿路上皮がん；肺がん（気管支癌）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞型の気管支癌など；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢（adenocystic）癌および乳頭状癌、ホルモン受容体陽性乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん）、Ｈｅｒ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がんなど；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉症（mucosis fungoides）など；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌、例えば粘液性の、子宮内膜の、または漿液性のがん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍など；精巣がん、例えば精上皮腫および非精巣上皮腫など；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫、ＭＭ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞型の退形成リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫など；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍など；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、軟組織肉腫、脂肪肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞など；頭部および頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍など；肝臓がん、例えば肝細胞癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）など；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ管／リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病���ＣＭＬ）など；胃がんまたは胃の癌腫、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および退形成癌など；黒色腫、例えば表在拡大型の結節性悪性黒子および末端黒子型黒色腫など；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍など；食道がんまたは食道の癌腫；陰茎がん；前立腺がん（例えば去勢抵抗性前立腺がん）；咽喉がんまたは咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌など；網膜芽細胞腫、腟がんまたは膣の癌腫、中皮腫；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞および甲状腺髄様癌、ならびに退形成癌など；棘細胞腫、類表皮（epidormoid）癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がん、子宮頸がん、腺様嚢胞癌（ＡｄＣＣ）、副腎皮質癌腫および外陰がん。
【０２１８】
好ましくは、治療される増殖性疾患／がんは、ｐ５３野生型状態を有する。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０２１９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、それら自体で使用することができ、または本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意選択により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することもできる。
【０２２０】
本発明による化合物と組み合わせて投与できる治療剤には、それに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（luprolide））、増殖因子（増殖因子、例えば「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」など）の阻害剤（阻害剤は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブなどである）；代謝拮抗剤（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパなど）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセルなど）；血管新生阻害剤（例えばラキニモド（tasquinimod）、チューブリン（tubuline）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤（例えばサパシタビン）、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポフォス（etopophos）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば���ＡＰ活性化因子、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤（例えばピマセルチブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤（例えばキザルチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２作動薬、
【０２２１】
Ｂｃｌ−２阻害剤（例えばベネトクラックス）、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤（例えばアビラテロン、ＴＡＫ−７００）、アンドロゲン受容体阻害剤（例えばエンザルタミド、ＡＲＮ−５０９）、免疫療法（例えばシプロイセル−Ｔ）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えばＳＧＩ１１０、テモゾロミド、ボサロキシン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット（pracinostat）、パノビノスタット）、ＡＮＧ１／２阻害剤（例えばトレバナニブ）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えばガレテロン）、放射性医薬品（例えばラジウム−２２３、アルファラディン）、免疫療法剤（例えばポックスウイルスベースのワクチン、イピリムマブ）ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーが含まれる。
【０２２２】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン（chlorodesoxyadenosine）、２−フルオロデオキシシチジン（fluorodesoxycytidine）、２−メトキシエストラジオール（methoxyoestradiol）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリセルチブ／ＭＬＮ８２３７、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン（apomine）、アラノース（aranose）、アルグラビン（arglabin）、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ−２３２、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＴＳＰ−７０４１、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−１４８０、ＡＺＤ−４５４７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＺＤ−７７６２、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ（primasertib））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン（５−アザ）、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、バラセルチブ（barasertib）／ＡＺＤ１１５２、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシツマブ、ＢＥＺ−２３５／ダクトリシブ（dactolisib）、二クエン酸ビリコダル、ビリナパント（birinapant）、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０／プパルリシブ（buparlisib）、ブレオシン（bleocin）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２／アファチニブ、ＢＩＢＦ１１２０／ニンテダニブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７／ボラセルチブ、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９／アルペリシブ（alpelisib）、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン（carboxyphthalatoplatin）、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ceflatonin）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＧＭ−０９７、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、
【０２２３】
ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＰＩ−６１３、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、クリゾチニブ、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン（deoxyrubicin）、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ｂ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、ＤＳ−３０３２、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エレスクロモル（elesclomol）、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＰＺ−００４７７７、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニロエストラジオール（ethynyloestradiol）、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォスタマチニブ（fostamatinib）、フォテムスチン、ガラルビシン（galarubicin）、ガリウムマルトレート、ガネテスピブ（ganetespib）、ゲフィチニブ（gefinitib）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジャイマテカン、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（pictrelisib））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＭＸ−１７７８、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−１９９５０１０、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ／Ｉ−ＢＥＴ−７６２、
【０２２４】
ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ＨＤＭ−２０１、イバンドロナート、イブリツモマブ、イブルチニブ／ＰＣＩ−３２７６５、イダサヌツリン（idasanutlin）、イダトレキセート（idatrexate）、イデラリシブ／ＣＡＬ−１０１、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール（immunol）、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ（ionafarnib）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、ＪＱ−１、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハリド（kahalid）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ＫＵ−５５９３３、ＬＣＬ−１６１、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルビネクテジン（lurbinectedin）、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、
【０２２５】
ＬＹ−２１０９７６１／ガルニセルチブ（galunisertib）、マホスファミド、マリマスタット、マソプロコール、メクロレタミン（mechloroethamine）、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（dalotuzumab）)、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ−０１２８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（norelin）、Ｎ−アセチルシステイン、ＮＵ−７４４１  ０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ（olaparib）、オンコファージ、オンコＶＥＸGM-CSF、オルミプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ（linsitinib）)、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール（oxantrazole)、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ（palbociclib）／ＰＤ−０３３２９９１、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン（patupilone）、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−６１６、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−６６５７５２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ（pelitinib）、ペメトレキセド、ペントリックス（pentrix）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネジスタット、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、
【０２２６】
プレビトレキセド（plevitrexed）、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＰＲＴ−０６２６０７、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、キザルチニブ（quizartinib）／ＡＣ２２０、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド（revimid）、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７１１２、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ−７３５６、ＲＧ７４４０、ＲＧ−７７７５、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リゴサチブ  リンファベート（rinfabate）、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、ロフェコキシブ、ロミデプシン、ＲＯ−４９２９０９７、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン（rubidazone）、ルビテカン（rubitecan）、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、ルキソリチニブ、Ｓ−９７８８、サバルビシン（sabarubicin）、ＳＡＨＡ、サパシタビン（sapacitabine）、ＳＡＲ−４０５８３８、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ−４０８０７５、ＳＢ−４３１５４２、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セリネキソル（selinexor）、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ＳＴＦ−３１、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＥ−６８４、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタール（tariquitar）、タシスラム（tasisulam）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamide）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン（tezacitabine）、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チマルファシン（thymalfasin）、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン（toremofin）、トセドスタット（tosedostat）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン（transretinic）酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン（urocidin）、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ビスモデギブ、ボサロキシン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ＸＡＶ−９３９、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０２２７】
適切な調製物には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、特に注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液（注射剤）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性散剤が含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて、１日数回投与することができる。
【０２２８】
適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニル、担体、アジュバント、界面活性剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
【０２２９】
本発明の活性物質またはその組合せを含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン（saccharine）、シクラミン酸、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば香味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
【０２３０】
適切な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって作製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０２３１】
調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与では、錠剤は、当然のことながら前述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤と一緒に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も、打錠過程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせることができる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
【０２３２】
１日に適用できる式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の用量範囲は、通常、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇ、より好ましくは１００〜５００ｍｇである。
静脈内で使用するための投与量は、１時間当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１時間当たり５ｍｇ〜５００ｍｇである。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
【０２３３】
以下の製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                                                        錠剤１個当たり
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質                    １００ｍｇ
ラクトース                                                        １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                              ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                              ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０２３４】
Ｂ）錠剤                              錠剤１個当たり
式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の活性物質                      ８０ｍｇ
ラクトース                                                          ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                                              １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                                                  ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                                １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                                  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                              ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０２３５】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）または（Ｉａ）の活性物質                                    ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                                      ５０ｍｇ
注射用の水                                                            ５ｍｌ
【０２３６】
活性物質を、それ自体のｐＨまたは任意選択によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融によって封止する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。