(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006516758.tif 000050
（式中、
Ｌ１は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ２は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ３は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
Ｒ５は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも２つはアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは任意に置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−アルキル）−ＮＨ−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである）
またはその化合物の塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項２】
Ｌ１が、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表し、
Ｌ２が、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表し、
Ｌ３が、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ２０−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−、アリール部分において６〜１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニルまたは３〜６員環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２が、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表すか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニル−または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ナフチル−を表し、
Ｒ５が、水素を表すか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６が、水素を表すか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは任意に置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０または１であり、
Ｑが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２が、直接結合、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項３】
Ｌ１が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｌ３が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ１６−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−、フェニルカルボニルまたは３〜６員環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２が、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｃ２−Ｃ６−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニル−を表し、
Ｒ５が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ６が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０または１であり、
Ｑが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ３であり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２が、直接結合、−ＣＨ２−、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項４】
Ｌ１が、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、
Ｌ３が、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノニルカルボニルまたは３〜６員環においてＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２が、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
Ｒ４が、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ブテンジイル、ブチンジイル、シクロヘキシルジイル、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−または−ＣＨ２−フェニルを表し、
Ｒ５が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
Ｒ６が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたメチル、ベンジル、ビフェニルメチルもしくはナフチルメチルを表し、
Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたビフェニルメチルであり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０または１であり、
Ｑが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ３であり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２が、直接結合、−ＣＨ２−またはフェニルジイルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項５】
式（Ｉｃ）の化合物
【化２】
0006516758.tif 000051
（式中、
Ｌ１は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ２は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ３は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
Ｒ５は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも２つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−アルキル）−ＮＨ−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである）
またはその化合物の塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項６】
Ｌ１が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｌ３が、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ１６−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−、フェニルカルボニルまたは３〜６員環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２が、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｃ２−Ｃ６−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−またはＣ１−Ｃ６−アルキル−フェニルを表し、
Ｒ５が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ６が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０または１であり、
Ｑが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ３であり、
Ｘが、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２が、直接結合、−ＣＨ２−、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項５に記載の式（Ｉｃ）の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項７】
Ｌ１が、−ＣＯ−を表し、
Ｌ２が、−ＣＯ−を表し、
Ｌ３が、−ＣＯ−を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ３が、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表し、
Ｒ４が、−ＣＨ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−を表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
ｎが、２であり、
ｍが、１であり、
Ｑが、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり、
Ｘが、ＮＨであり、
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２が、−ＣＨ２−である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。
【請求項８】
以下の化学式
【化３】
0006516758.tif 000052
【化４】
0006516758.tif 000053
【化５】
0006516758.tif 000054
【化６】
0006516758.tif 000055
で表される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ’）の化合物
【化７】
0006516758.tif 000056
（式中、
Ｒ’１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ’２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ’３は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ’４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
Ｒ’２またはＲ’３の少なくとも１つは任意に置換されたビフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎ’は、０、１、２、３または４であり、
ｍ’は、０または１である）
を作製する方法であって、
式（ＩＩ’）の化合物
【化８】
0006516758.tif 000057
（式中、Ｒ’３、Ｒ’４、ｍおよびｎは、上記に与えられた意味を有し、ｔ−Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、Ｐｂｆは２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルを意味する）
を、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＩＩＩ’）の化合物
【化９】
0006516758.tif 000058
（式中、Ｒ’１およびＲ’２は上述に定義される通りであり、Ｆｍｏｃはフルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する）
と反応させ、
酸で脱保護することによって、式（Ｉ’）の化合物を作製する方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物。
【請求項１１】
細菌感染症である疾患、障害および病態の治療に使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、ペニシリン型抗生物質またはバンコマイシンに対する耐性を得ている細菌によって引き起こされる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記細菌感染症が、前記化合物の局所使用によって治療される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
任意の細菌感染症から選択される疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物の使用。
【請求項１５】
前記細菌感染症が、ペニシリン型抗生物質またはバンコマイシンに対する耐性を得ている細菌によって引き起こされる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記細菌感染症が、式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物の局所適用によって治療される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
細菌感染症を治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患および病態を治療するための化合物、組成物、および方法に関する。特に、本発明は、細菌感染症、障害、および病態を治療するための化合物、組成物、および方法に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006516758.tif 000002
（式中、
Ｌ１は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ２は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ３は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｒｂｏｎｙｌ）またはヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
Ｒ５は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも２つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−アルキル）−ＮＨ−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである）
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を含有する組成物、およびそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、式（Ｉｃ）のそれらの類似体に関する。
【化２】
0006516758.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
２０１１年に、米国において侵襲性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症の８０，０００の症例が存在し、１１，０００人が死亡した（非特許文献１）。多剤耐性菌の出現および製薬会社の薬物開発パイプラインにおける新規抗生物質の欠如は主要な健康に関する問題である（非特許文献２）。２０００年以降、新規の化学的足場を有する４種のみの抗生物質の開発が着手された；（ｉ）オキサゾリジノンリネゾリド（２０００年）、（ｉｉ）リポペプチドダプトマイシン（２００３年）、（ｉｉｉ）プロイロムチリンレタパムリン（２００７年）、および（ｉｖ）大員環フィダキソマイシン（２０１１年）（非特許文献３）。それ故、新規クラスの抗菌剤、特に新たに出現した多剤耐性細菌に対するものを開発する差し迫った必要性が存在している（非特許文献４；非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈａｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ．２０１３、８２、４１８−４２８
【非特許文献２】Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．２０１１、３７、４１３−４２５
【非特許文献３】Ｗｒｉｇｈｔ．、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１２、１９、３−１０
【非特許文献４】Ｐｒｏｊａｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ．２００８、１３、２７９−２８０
【非特許文献５】Ｃｏｏｐｅｒ  ａｎｄ  Ｓｈｌａｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１１、４７２、３２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、未知の作用機構を有する有力な殺菌活性を有する新規化合物が発見された。
【０００６】
有益には、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006516758.tif 000004
（式中、
Ｌ１は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ２は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｌ３は、−ＣＯ−、アルカンジイル、−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアリールアルキルを表し、
Ｒ５は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも２つは、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−アルキル）−ＮＨ−アルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである）
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物の使用が提供される。
【０００７】
また、式（Ｉｃ）の化合物
【化４】
0006516758.tif 000005
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｚ１およびＺ２は式（Ｉ）に定義されている通りであり、但し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも２つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである）
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物の使用が提供される。
【０００８】
以下において、どのように式（Ｉ）の化合物を得ることができるかが述べられる。
【０００９】
式（Ｉ’）の化合物
【化５】
0006516758.tif 000006
（式中、Ｒ’１〜Ｒ’４、ｍ’およびｎ’は以下の意味を有する：
Ｒ’１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル表し、
Ｒ’２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ’３は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ’４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
ｎ’は、０、１、２、３または４であり、
ｍ’は、０または１である）
は、式（ＩＩ’）の化合物
【化６】
0006516758.tif 000007
（式中、Ｒ’３、Ｒ’４、ｍおよびｎは上記に与えられた意味を有する）
が、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＩＩＩ’）の化合物
【化７】
0006516758.tif 000008
（式中、Ｒ’１およびＲ’２は上述に定義される通りである）
と反応し、酸で脱保護するときに得ることができる。
【００１０】
式（ＩＩ’）の化合物は、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＩＶ’）の化合物
【化８】
0006516758.tif 000009
（式中、Ｒ’３、Ｒ’４およびｍ’は上述に定義される通りである）
を、式（Ｖ’）の化合物
【化９】
0006516758.tif 000010
（これは２つの形態：
【化１０】
0006516758.tif 000011
で存在でき、式中、ｎ’は上述に定義される通りである）
と反応させることによって得られる。
【００１１】
式（ＩＶ’）の化合物は、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＶＩ’）の化合物
【化１１】
0006516758.tif 000012
（式中、Ｒ’４およびｍ’は上述に定義される通りである）
を、式（ＶＩＩ’）の化合物
【化１２】
0006516758.tif 000013
（式中、Ｒ’３は上述に定義される通りである）
と反応させたときに得られる。
【００１２】
式（ＶＩ’）の化合物は、式（ＶＩＩＩ’）のジアミン
【化１３】
0006516758.tif 000014
（式中、Ｒ’４は上述に定義される通りであり、ｍ’は１である）
が、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応したときに得られる。
【００１３】
Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、ｎ’およびｍ’は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍについて述べられるように好ましい意味を有する。
【００１４】
ｍ’が０である式（ＶＩ’）の化合物は化学文献から公知のように得ることができる。
【００１５】
式（Ｉ）および（Ｉｃ）による他の化合物は、実施例に述べられるように、または実施例を考慮して文献から公知の方法によって同様に作製できる。
【００１６】
有益には、本発明によれば、選択された式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
0006516758.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
Ｒ４は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０または１である）
である式（Ｉａ）の化合物、ならびにそれらの化合物の各々の薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を含有する組成物ならびにそのような化合物の使用も提供される。
【００１７】
式（Ｉａ）の化合物は以下の方法によって得られることが見出された：
式（Ｉａ）の化合物
【化１５】
0006516758.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍおよびｎは、式（Ｉａ）のような意味を有する）
は、式（ＩＩａ）の化合物
【化１６】
0006516758.tif 000017
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは式（Ｉａ）における意味を有する）
が、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物
【化１７】
0006516758.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉａ）に定義される通りである）
と反応し、酸で脱保護するときに得られる。
【００１８】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物
【化１８】
0006516758.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは式（Ｉａ）に定義される通りである）
を、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（Ｖａ）の化合物
【化１９】
0006516758.tif 000020
（式中、ｎは式（Ｉａ）に定義される通りである）
と反応させることによって得られる。
【００１９】
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物
【化２０】
0006516758.tif 000021
（式中、Ｒ４およびｍは上記の式（Ｉａ）に定義される通りである）
が、アミド／ペプチドカップリング試薬の存在下で、式（ＶＩＩａ）の化合物
【化２１】
0006516758.tif 000022
（式中、Ｒ３は式（Ｉａ）に定義される通りである）
と反応したときに得られる。
【００２０】
式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）のジアミン
【化２２】
0006516758.tif 000023
（式中、Ｒ４は上記の式（Ｉａ）に定義される通りであり、ｍは１である）
が、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応したときに得られる。
【００２１】
本発明の第３の態様によれば、本発明に係る式（Ｉ）または（Ｉｃ）の新規化合物が、抗菌剤として非常に効果的であり、有益にはまた、ＭＲＳＡに対して有効な殺菌活性を示すことが見出される。本発明は、疾患、障害または病態を治療する方法であって、その疾患、障害または病態は、例えば皮膚感染（例えばおでき）、呼吸器疾患（例えば副鼻腔炎、肺炎）、食中毒または任意の他の生命を脅かす全身性疾患などの細菌感染症であり、このような治療を必要とする対象に、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２２】
本発明の第４の態様において、本発明は、任意の細菌感染症、例えば皮膚感染（例えばおでき）、呼吸器疾患（例えば副鼻腔炎、肺炎）、食中毒または任意の他の生命を脅かす全身性疾患から選択される疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２３】
本発明の第５の態様において、本発明は、細菌感染症を治療するのに使用するための式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。
【００２４】
本発明は、細菌により引き起こされる疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用についての別の態様に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
他およびさらなる態様は本開示を考慮して当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１ａ】図１ａは質量分析を示す。
【図１ｂ】図１ｂは１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１ｃ】図１ｃは１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】図２は、抗菌剤の希釈後、そのそれぞれのＭＩＣにて黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）に対する殺菌活性を示す（左側に実施例１ａの化合物、右側にリネゾリド）。
【図３ａ】図３ａは化合物２ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｂ】図３ｂは化合物３ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｃ】図３ｃは化合物４ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｄ】図３ｄは化合物５ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｅ】図３ｅは化合物６ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｆ】図３ｆは化合物７ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｇ】図３ｇは化合物８ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｈ】図３ｈは化合物９ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｉ】図３ｉは化合物１０ａについての質量スペクトルを示す。
【図３ｊ】図３ｊは化合物１１ａについての質量スペクトルを示す。
【図４】図４は化合物１０および１１を作製するために、合成経路によって示される中間標的物が得られる。
【図５ａ】図５ａは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｂ】図５ｂは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｃ】図５ｃは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｄ】図５ｄは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｅ】図５ｅは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｆ】図５ｆは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｇ】図５ｇは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｈ】図５ｈは化合物の質量スペクトルを示す。
【図５ｉ】図５ｉは化合物（Ａ）のＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
以下は本発明の詳細を理解するのに有益であり得るいくつかの定義である。それらは一般的な定義と意図され、本発明の範囲をこれらの用語のみに決して限定するものではないが、以下の詳細をより良く理解するために記載されている。
【００２９】
文脈が別様を必要としないか、または具体的に反対に述べられない限り、単数の整数値、工程または要素として本明細書に列挙された本発明の整数値、工程または要素は、列挙された整数値、工程または要素の単数および複数の両方の形態を明確に包含する。
【００３０】
本明細書全体を通して、文脈が別様を必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載される工程もしくは要素もしくは整数値または工程もしくは要素もしくは整数値の群の包含を示すが、任意の他の工程もしくは要素もしくは整数値または要素もしくは整数値の群の排除を示さないことが理解されるであろう。したがって、本明細書の文脈において、用語「含んでいる」とは、「主に含むが、必ずしも単一ではない」ことを意味する。
【００３１】
当業者は、本明細書に記載される発明が、具体的に記載されているもの以外の変形および修飾を受けることを理解するであろう。本発明は、全てのこのような変形および修飾を含むことが理解される。本発明はまた、個々または集合的に、本明細書において参照されるか、または示される工程、特徴、組成物および化合物の全て、ならびに前記工程または特徴の任意および全ての組み合わせまたは任意の２つ以上を含む。本明細書に使用される場合、用語「アルキル基」は、その意味の範囲内に、１〜１０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する一価（「アルキル」）および二価（「アルキレン」）直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を含む。例えば、用語アルキルは、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、５−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【００３２】
用語「アルケニル基」は、その意味の範囲内に、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、適用可能な場合、アルキル鎖のいずれかの場所にＥ、Ｚ、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体化学の少なくとも１つの二重結合を有する一価（「アルケニル」）および二価（「アルケニレン」）直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルケニル基の例は、限定されないが、エテニル、ビニル、アリル、１−メチルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテンチル（ｐｅｎｔｅｎｔｙｌ）、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、２−メチルペンテニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテンチル（ｈｅｐｔｅｎｔｙｌ）、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニルなどを含む。
【００３３】
本明細書に使用される場合、用語「アルキニル基」は、その意味の範囲内において、２〜１０個の炭素原子を有し、炭素鎖のいずれかの場所に少なくとも１つの三重結合を有する一価（「アルキニル」）および二価（「アルキニレン」）直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキニル基の例は、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、メチルペンチニル、１−へプチニル、２−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−ノニル、１−デシニルなどを含む。
【００３４】
本明細書に使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族基を指し、その意味の範囲内に、３〜１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する一価（「シクロアルキル」）および二価（「シクロアルキレン」）飽和、単環、二環、多環または縮合多環炭化水素ラジカルを含む。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００３５】
本明細書に使用される場合、用語「アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単一、多核、結合および縮合残基を指す。このような基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【００３６】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒラジカル（式中、Ｒは、３〜７個の炭素原子を有する任意に置換されたＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル、シクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基である）を意味する。
【００３７】
本明細書に使用される場合、用語「複素環式芳香族基」および「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」などの変形は、その意味の範囲内に、６〜２０個の原子（ここで１〜６個の原子はＯ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択されるヘテロ原子である）を有する一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）の単一、多核、結合および縮合芳香族ラジカルを含む。このような基の例は、ピリジル、２，２’−ビピリジル、フェナントロリニル、キノリニル、チオフェニルなどを含む。
【００３８】
本明細書に使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロゲン化物」もしくは「ハロ」などの変形は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３９】
本明細書に使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ−」などの変形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳを指す。
【００４０】
本明細書に使用される場合、用語「アラルキル」は、その意味の範囲内に、二価、飽和、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルに結合した（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単一、多核、結合および縮合芳香族炭化水素ラジカルを含む。
【００４１】
本明細書に使用される場合、用語「ヘテロアラルキル」は、その意味の範囲内に、二価、飽和、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルに結合した一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）の単一、多核、結合および縮合芳香族炭化水素ラジカルを含む。
【００４２】
好ましくは、アラルキルにおけるアリールまたはアリーレンは６〜１０個の炭素原子を有する。好ましくは、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成する。本明細書に使用される場合、用語「任意に置換された」は、置換されていなくてもよいか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、ニトロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトロ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ニトロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、５員〜６員環のニトロ−ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ２−Ｃ６−アルケノイル、Ｃ２−Ｃ６−アルキノイル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、５〜６員環のヘテロシクロオキシ、５〜６員環のヘテロシクロアミノ、５〜６員環のハロヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アシルチオ、リン含有基、例えばホスホノおよびホスフィニル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、５〜６員環のヘテロアリール、アリールにおける６〜１０個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ４−アルキルアリール、５または６員環のＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい基を意味する。用語「任意に置換された」が使用される場合、この用語の後に記載される全ての置換基を指し、例えば「任意に置換されたメチルまたはエチル」は、「任意に置換されたメチル」または「任意に置換されたエチル」を意味する。
【００４３】
本発明は、立体化学により図示した式に確定されない限り、その範囲内に、全てのジアステレオマー異性体、ラセミ体および鏡像異性体を含む、本明細書に開示される化合物の全ての異性体を含む。したがって、式（Ｉ）または（Ｉｃ）は、各場合、立体化学により図示した式に確定されない限り、必要に応じて、例えば、化合物のＥ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｌ）、（Ｄ）、（＋）、および／または（−）形態を含むことが理解されるべきである。
【００４４】
式および説明における用語「Ｆｍｏｃ」または「ｆｍｏｃ」は、典型的なフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を指す。
【００４５】
式および説明における用語「ｔ−Ｂｏｃ」または「Ｂｏｃ」は、典型的なｔ−ブトキシカルボニル保護基を指す。
【００４６】
用語「Ｐｂｆ」は、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル保護基を表す。
【００４７】
用語「式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物」または「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物」は、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物の塩、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物、または式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物からなる群から選択される化合物を識別することを意図する。
【００４８】
用語「治療有効量」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合、有効成分の組み合わせた量を特定することを意図する。
【００４９】
本明細書に使用される場合、用語「治療」は、本発明において、さらに他に特定しない限り、予防的、緩和的、支援的、回復的または治療的処置をもたらすための化合物、医薬組成物または組み合わせの投与を意味する。
【００５０】
本明細書に使用される場合、用語「予防的処置」は、本発明において、化合物、医薬組成物または組み合わせが、関連する病態に顕著にかかりやすい対象または集団の一員に投与されることを意味する。
【００５１】
本明細書に使用される場合、用語「緩和的処置」は、本発明において、化合物、医薬組成物または組み合わせが、関連する病態の進行または基礎となる病因を必ずしも修復させずに、病態の兆候および／または症状を改善するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例としては、疼痛、不快感、腫れまたは熱の減少が挙げられる。
【００５２】
本明細書に使用される場合、用語「支援的処置」は、本発明において、化合物、医薬組成物または組み合わせが、治療計画の一部として対象に投与されるが、そのような治療は化合物、医薬組成物または組み合わせの投与に限定されないことを意味する。
【００５３】
本明細書に使用される場合、用語「回復的処置」は、本発明において、化合物、医薬組成物または組み合わせが、病態の進行または病因を修復させるために対象に投与されることを意味する。
【００５４】
本明細書に使用される場合、用語「予防的処置」は、本発明において、化合物、医薬組成物または組み合わせが、疾患もしくは障害を完全寛解する目的のために対象に投与されること、またはこのような処置の後に障害が検出できないことを意味する。
【００５５】
本明細書に使用される場合、用語「ＭＩＣ」は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）が、一晩のインキュベーション後に微生物の目に見える増殖を阻害する最低濃度の抗菌剤であることを意味する。
【００５６】
本明細書に使用される場合、用語「本発明の化合物（複数または単数）」は、他に指定されない限り、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００５７】
発明の詳細な説明
第１の態様による上記化合物の非限定的な例をここで開示する。
【００５８】
本発明の化合物は完全に非晶質から完全に結晶質の範囲の一連の固体状態で存在することができる。本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論量の１種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子を含む分子錯体を示すために本明細書に使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に利用される。薬学的に許容可能な酸付加塩は、必要に応じて所望の酸を使用することによって容易に調製できる。典型的に、薬学的に許容可能な酸付加塩は、任意に有機溶媒などの適切な溶媒中で、式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物と、適切な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）との反応によって形成して、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される塩を得ることができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であってもよい。
【００５９】
他の非薬学的に許容可能な塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が、例えば、本発明の化合物の単離において使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論および非化学量論形態を含み、具体的に述べられているものに限定されない。
【００６０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）または（Ｉｃ）のアミノ置換基と適切な酸との反応により付加塩を形成できる。式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩はそれらの酸性塩付加を含む。
【００６１】
ここで、式（Ｉ）もしくは（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が、細菌によって引き起こされる疾患、障害または病態の治療に特に有用であることが見出されている。
【００６２】
このような疾患または障害の例は上記に述べられている。本発明の化合物は、
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）
化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、および
肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
から選択される細菌に対して特に驚くべき高い活性を示す。
【００６３】
また、活性は、メチシリン、およびさらにバンコマイシンなどのペニシリン型抗生物質に対する耐性がある菌株に対して高い。本化合物は、驚くほど低いマイクロモル濃度レベル、例えばＭＩＣ値として測定して２５μＭ以下で細菌に対処するのに効果的である。約１μＭのＭＩＣ値が得られている。
【００６４】
本化合物は、黄色ブドウ球菌株ＡＴＣＣ３３５９１、ＡＴＴＣ２９２１３  ＲＮ  ４２２０、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−４４、ＡＴＣＣ−１７２０、ＡＴＣＣ−２０９４、ＡＴＣＣ−３３５９１、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１６８０、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１６８１およびＡＴＣＣ−７００６９９を含むグラム陽性菌に対する殺菌剤である。
【００６５】
ヒト患者への投与に関して、本発明の化合物の総１日用量は典型的に０．５〜２グラムの範囲であるが、投与様式に応じてその範囲に限定されない。総１日用量は単回または複数回用量で投与されてもよく、医師の判断で典型的な範囲外であってもよい。
【００６６】
投与は経口または非経口または別様であってもよい。本発明の化合物の医薬組成物において、賦形剤が使用されてもよい。用語「賦形剤」は、希釈剤、担体および補助剤を包含する。
【００６７】
化合物が錠剤で投与される場合、例えば、Ｈ．ＬｉｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＴａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に開示されている。
【００６８】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、ニードルインジェクタ、ニードルフリーインジェクタおよび注入手法が挙げられる。
【００６９】
本化合物はまた、皮膚または粘膜、すなわち経皮または経皮的で局所的に投与されてもよい。本発明によれば、式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物がこのような局所的塗布に特に有用であり、それらは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株に対処できることが見出されている。
【００７０】
本発明の化合物はまた、典型的に、等張、ｐＨ調整、滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液または溶液の液滴の形態で眼または耳に直接投与されてもよい。
【００７１】
本化合物はまた、気道の感染症を治療するために吸入されてもよい。典型的な吸入器および吸入製剤が使用されてもよい。式（Ｉ）または（Ｉｃ）は本発明による化合物の一般的定義を提供する。
【００７２】
式（Ｉ）または（Ｉｃ）は本発明による化合物の一般的定義を提供する。式（Ｉ）または（Ｉｃ）において与えられる好ましい置換基またはラジカルの範囲は以下に例示される：
Ｌ１は、好ましくは、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表す。
【００７３】
Ｌ２は、好ましくは、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表す。
【００７４】
Ｌ３は、好ましくは、−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表す。
【００７５】
Ｒ１は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ２０−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−、アリール部分において６〜１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニルまたは３〜６員環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表す。
【００７６】
Ｒ２は、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００７７】
Ｒ３は、好ましくは水素を表すか、または好ましくは任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００７８】
Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニル−または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ナフチル−を表す。
【００７９】
Ｒ５は、好ましくは水素を表すか、または好ましくは任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００８０】
Ｒ６は、好ましくは水素を表すか、または好ましくは任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００８１】
ｎは、好ましくは、０、１、２または３であり、
ｍは、好ましくは、０または１である。
【００８２】
Ｑは、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルである。
【００８３】
ｘは、好ましくは、ＮＨまたはＯであり、
Ｚ１は、好ましくは、−ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、好ましくは、直接結合、Ｃ１−Ｃ３−アルカンジイル、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである。
【００８４】
Ｌ１は、より好ましくは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表す。
【００８５】
Ｌ２は、より好ましくは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表す。
【００８６】
Ｌ３は、より好ましくは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ２−を表す。
【００８７】
Ｒ１は、より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ１６−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−、フェニルカルボニルまたは３〜６員環においてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表す。
【００８８】
Ｒ２は、より好ましくは、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【００８９】
Ｒ３は、より好ましくは、水素を表すか、またはより好ましくは、任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【００９０】
Ｒ４は、より好ましくは、Ｃ２−Ｃ６−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニル−を表す。
【００９１】
Ｒ５は、より好ましくは、水素を表すか、またはより好ましくは、任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【００９２】
Ｒ６は、より好ましくは、水素を表すか、またはより好ましくは、任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【００９３】
ｎは、より好ましくは、０、１、２または３であり、
ｍは、より好ましくは、０または１である。
【００９４】
Ｑは、より好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ３である。
【００９５】
Ｘは、より好ましくは、ＮＨまたはＯである。
【００９６】
Ｚ１は、より好ましくは、−ＣＨ２−である。
【００９７】
Ｚ２は、より好ましくは、直接結合、−ＣＨ２−、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである。
【００９８】
Ｌ１は、最も好ましくは、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を表す。
【００９９】
Ｌ２は、最も好ましくは、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を表す。
【０１００】
Ｌ３は、最も好ましくは、−ＣＯ−または−ＣＨ２−を表す。
【０１０１】
Ｒ１は、最も好ましくは、水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノニルカルボニルまたは３〜６員環においてＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
Ｒ２は、最も好ましくは、任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表す。
【０１０２】
Ｒ３は、最も好ましくは、水素を表すか、または任意に、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換ベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表す。
【０１０３】
Ｒ４は、最も好ましくは、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ブテンジイル、ブチンジイル、シクロヘキシルジイル、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【０１０４】
Ｒ５は、最も好ましくは、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルもしくはナフチルメチルを表す。
【０１０５】
Ｒ６は、最も好ましくは、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４−アルキル置換されたメチル、ベンジル、ビフェニルメチルもしくはナフチルメチルを表す。
【０１０６】
ｎは、最も好ましくは、０、１または２である。
【０１０７】
ｍは、最も好ましくは、０または１である。
【０１０８】
Ｑは、最も好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ３である。
【０１０９】
Ｘは、最も好ましくは、ＮＨまたはＯである。
【０１１０】
Ｚ１は、最も好ましくは、−ＣＨ２−である。
【０１１１】
Ｚ２は、最も好ましくは、直接結合、−ＣＨ２−またはフェニルジイルである。
【０１１２】
式（Ｉａ）は、本発明によるいくつかの選択された化合物の一般的定義を提供する。式（Ｉａ）において与えられる好ましい置換基またはラジカルの範囲は以下に例示される：
Ｒ１は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、または（Ｃ１−Ｃ２０−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−を表す。
【０１１３】
Ｒ２は、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【０１１４】
Ｒ３は、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【０１１５】
Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−フェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル−ナフチルを表す。
【０１１６】
ｎは、好ましくは、１、２または３であり、
ｍは、好ましくは、１である。
【０１１７】
Ｒ１は、より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＣＯ−、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ１６−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−または（Ｃ１−Ｃ１６−アルキル）２−Ｎ−ＣＯ−を表す。
【０１１８】
Ｒ２は、より好ましくは、任意にハロゲン置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【０１１９】
Ｒ３は、より好ましくは、任意にハロゲン置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ビフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表す。
【０１２０】
Ｒ４は、より好ましくは、Ｃ２−Ｃ６−アルカンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル、Ｃ２−Ｃ６−アルキンジイル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルジイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−またはＣ１−Ｃ６−アルキル−フェニルを表す。
【０１２１】
ｎは、より好ましくは、１、２または３であり、
ｍは、より好ましくは、１である。
【０１２２】
Ｒ１は、最も好ましくは、水素またはメチルカルボニルを表し、水素が特に好ましく、
Ｒ２は、最も好ましくは、任意にハロゲン置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
Ｒ３は、最も好ましくは、任意にハロゲン置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
Ｒ４は、最も好ましくは、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ブテンジイル、ブチンジイル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＣＯＯＨ）−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ（ＣＯＮＨ２）−Ｃ３Ｈ６−または−ＣＨ２−フェニルを表し、
ｎは、最も好ましくは、２または３である。
【０１２３】
式（Ｉ’）の化合物を作製する方法をここでより詳細に記載する。
【０１２４】
第１の反応工程において、式（ＶＩＩＩ’）の公知および市販のジアミンを、塩基の存在下でＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させる。この試薬はＳｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。塩基は、第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの通常の酸受容体であってもよい。適切な溶媒としては、炭化水素、好ましくは二塩化メチレン（ジクロロメタン）などの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１２５】
この方法の工程において反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。一般に、この方法は０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１２６】
この方法の工程を実施するとき、式（ＶＩＩＩ’）の出発物質および試薬の各々は通常、ほぼ等しい量で利用される。試薬に対して過剰の式（ＶＩＩＩ’）のジアミンを使用することは有益であり得る。
【０１２７】
ワークアップは、従来の分離方法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーおよび溶媒の蒸発によって行われる。
【０１２８】
第２の反応工程において、得られた式（ＶＩ’）の化合物を式（ＶＩＩ’）の化合物と反応させる。式（ＶＩＩ’）の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って調製できる。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｐｈｅ−ＯＨ」、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ」または「Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ」としてＭｅｒｃｋ  ＭｉｌｌｉｐｏｒｅおよびＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｈｉｎａから市販されている。
【０１２９】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくは、これらのカップリング試薬は、例えば、第三級アミン、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１３０】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施され得る。
【０１３１】
この方法の工程を実施するとき、式（ＶＩ’）の出発物質および式（ＶＩＩ’）の化合物の各々は通常、ほぼ等しい量で利用される。少し過剰の式（ＶＩＩ’）の化合物を使用することは有益であり得る。
【０１３２】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０１３３】
第３の反応工程において、得られた式（ＩＶ’）の化合物を式（Ｖ’）の化合物と反応させる。式（Ｖ’）の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って調製できる。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ」またはＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨとしてＭｅｒｃｋ  ＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍから市販されている。
【０１３４】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくは、これらのカップリング試薬は、例えば第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１３５】
適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１３６】
この方法の工程における反応温度は比較広範囲に変化してもよい。通常、この方法は０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１３７】
この方法の工程を実施するとき、式（ＩＶ’）の出発物質および式（Ｖ’）の化合物の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。過剰の式（Ｖ’）の化合物を使用することは有益であり得る。
【０１３８】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはピペリジンなどの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０１３９】
第４の反応工程において、得られた式（ＩＩ’）の化合物を式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させる。式（ＩＩＩ’）の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って調製できる。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｐｈｅ−ＯＨ」または「Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ」としてＭｅｒｃｋ  ＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍから市販されている。それはまた、Ｃｒｅｏｓａｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈからもたらされ得る。
【０１４０】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくは、これらのカップリング試薬は、例えば第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１４１】
適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１４２】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１４３】
この方法の工程を実施するとき、式（ＩＶ’）の出発物質および式（Ｖ’）の化合物の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。過剰の式（Ｖ’）の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１４４】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温でのジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）またはピペリジンなどの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０１４５】
式（Ｉ’）の化合物はトリフルオロ酢酸などの強有機酸との反応によってこれらの前駆体から得ることができる。このような有機酸はＰｂｆおよびＢｏｃ部分を取り除くことができる。
【０１４６】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１４７】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは溶媒の蒸発、再溶解、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣによって行われる。
【０１４８】
また、本明細書に開示される他の化合物は式（Ｉ’）の化合物と同様に合成できるか、または当業者に周知の文献、例えばＡｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ａ．Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，ｖｏｌ．４．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１１に開示される公知の方法論を利用して合成できる。
【実施例】
【０１４９】
材料および方法
以下に記載される実施例において、他に示されない限り、以下の説明における全ての温度はセ氏温度であり、他に示されない限り、全ての部およびパーセンテージは重量である。化合物を合成するのに有用な試薬は、市販の供給業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｅ  Ｌｔｄ（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  １１７５２８、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＣｈｉｎａまたはＣｒｅｏｓａｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈおよびその他から購入でき、他に示さない限り、さらに精製せずに使用できるか、または当該分野において公知の技術に従って得ることができるか、もしくは調製することができる。
【０１５０】
ＨＰＬＣはＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムで行った。質量分析はＳｈｉｍａｄｓｕ  ＬＣ−ＭＳシステムを使用して行った。
【０１５１】
１Ｈ（４００．１３ＭＨｚ）および１３Ｃ（１００．６１ＭＨｚ）核についての全てのＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００＋  ＮＭＲ分光計で実施した。ＮＭＲスペクトルは、内部テトラメチルシラン標準（１Ｈおよび１３Ｃについて０．００ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（３．３１および４９．０ｐｐｍ）の溶媒ピークを参照してｐｐｍで報告した。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット。所与の場合、カップリング定数はヘルツで報告される。
【０１５２】
実施例１：化合物１ａ（Ｂｉｐ−Ａｒｇ−Ｂｉｐ−アグマチン（ａｇｍａｎｔｉｎｅ））の調製
【化２３】
0006516758.tif 000024
工程１：
１，４−ジアミノブタン（０．５ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．４ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１ｍｍｏｌ、１７５μＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２雰囲気下で２５℃、１６時間にて撹拌し、得られたグアニル化アミンを、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＭＳを使用してモニターした。溶媒を真空中で除去して無色の油（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０１５３】
工程２：
Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（０．２６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）を油に加え、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。
【０１５４】
工程３：
内容物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を真空中で除去して、黄色のゲルを得、それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。
【０１５５】
工程４：
ＤＢＵ（０．３６ｍｍｏｌ、５４μＬ）を混合物に加え、２５℃にて１時間撹拌した。中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＭＳを使用してモニターした。溶媒を真空中で除去して無色の油（０．２０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１５６】
工程５：
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．２６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）を油に加え、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。
【０１５７】
工程６：
工程３および４をＦｍｏｃ除去のために繰り返した。
【０１５８】
工程７：
工程２を繰り返した。
【０１５９】
工程８：
工程３および４をＦｍｏｃ除去のために繰り返した。
【０１６０】
工程９：
ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ、９５：５ｖ／ｖ）をＢｉｐ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｂｉｐ−アグマチン（Ｂｏｃ）２に加え、室温にて１時間撹拌した。
【０１６１】
工程１０：
穏やかなＮ２（ｇ）ストリームを使用して過剰なＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２を吹き飛ばして黄色の油を得た。油をＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル溶媒）、保持時間約１６．５分により精製して、白色粉末（４．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、６％全収率）として標的生成物（Ｂｉｐ−Ａｒｇ−Ｂｉｐ−アグマチン；ＢＲＢ−Ａｇ；ＥＴＣ−２０１６９７５）を得た。
【０１６２】
エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）は、３６７．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、７３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋および７５５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋において３つの特徴的なピークを示す。
【０１６３】
質量分析は図１ａに示す。
【０１６４】
ＮＭＲスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０−１．７７（８Ｈ，ｍ），２．７５−３．２４（１０Ｈ，ｍ），４．０７，４．３３，４．４９（１Ｈ，ｍ，α−Ｈｓ），７．１０−７．５２（１８Ｈ，ｍ，芳香族）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２４．６，２５．６，２６．０，２８．９，３６．９，３７．５，３８．３，４０．５，４０．７（メチレンＣｓ），５２．９，５４．０，５４．８（α−Ｃｓ），１２６．３（ｘ２），１２６．５（ｘ２），１２６．６（ｘ２），１２６．９，１２７．１，１２７．２（ｘ２），１２８．４（ｘ２），１２８．５（ｘ２），１２９．５（ｘ２），１２９．７（ｘ２），１３２．９，１３５．８，１３９．６，１４０．３，１４０．４，１４０．６（芳香族），１５７．２，１５７．３（グアニジン），１６８．３，１７１．４，１７１．９（Ｃ＝Ｏ）。
【０１６５】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはそれぞれ図１ｂおよび１ｃに示す。
【０１６６】
実施例１ｂ：固相合成について提案されるスキーム（２４工程）
１．６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）を用いてＦｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（１．０ｍｍｏｌスケール）に固定する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去し、レンジ加熱（４０Ｗ、６５℃、５分）する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＢＴＵ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する（４０Ｗ、６５℃、１０分）。
６．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＢＴＵ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する（４０Ｗ、６５℃、１０分）。
１０．工程４を繰り返す。
１１．工程３を繰り返す。
１２．工程４を繰り返す。
１３．Ｂｏｃ２Ｏ（Ｂｏｃ−無水物；５．０ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する（４０Ｗ、６５℃、１０分）。
１４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、撹拌する（室温、６０分）。
１６．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、ＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインを加える。有機層を真空中で濃縮して黄色の油として粗Ｂｉｐ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｂｉｐ−ＯＨを得た。
１８．６０分間、１，４−ジアミノブタン（２ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（ｔｈｉｏｐｓｅｕｄｏｕｒｅａ）（Ｓｉｇｍａから入手可能、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｍｍｏｌ、６当量）と反応させる。
１９．ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２を得る。
２０．粗Ｂｉｐ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｂｉｐ−ＯＨを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２、ＥＤＣ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
２１．酢酸エチル／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
２２．レンジ加熱（４０Ｗ、６５℃、１０分）を使用してＴＦＡおよび２滴の水と共にＢｏｃおよびＰｂｆを取り除いた。
２３．Ｎ２ガスストリーム（１ｍＬに対して約２０分）により過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２４．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより黄色の油を精製する。
【０１６７】
実施例２：生物活性測定
作業実施例の化合物を以下のアッセイにおいて生物活性について試験した：
滅菌ループを使用して、同じ形態的外観の細菌の３〜５個の単離したコロニーを一晩の寒天プレートから選択した。コロニーを、５ｍＬの液体培地（すなわちミューラーヒントン培地）を含有する三角フラスコに移した。培地がマクファーランド標準０．５（１×１０８ｃｆｕ／ｍＬに対応する）の濁度と等しい濁度に到達するまで、その培地を２２０ｒｐｍにて振盪器において３７℃でインキュベートする。この培養増殖工程は試験する細菌に応じて１〜２時間を必要とする。
【０１６８】
この中断期間の間、抗菌希釈物を調製する。したがって、抗菌ストック溶液をミューラーヒントン培地中で希釈する。ＤＭＳＯの濃度は５％に維持する。１００μＬの抗菌溶液を最初のウェルの列に分配する。０．５％のＤＭＳＯを含有する５０μＬの培地をウェルの残りに分配する。最初のウェル（最も高い濃度の抗菌剤を含有する）から第２のウェルへ５０μＬを移すことによって２倍の滅菌希釈を達成し、その列において１０番目のウェルまでこのように継続する。全てのウェルが５０μＬの各々の抗菌希釈物を有するように最後の５０μＬを捨てる。
【０１６９】
増殖対照ウェル（細菌接種物を有し、抗菌剤を有さない培地）として１１番目のウェルを使用し、一方で１２番目のウェルは無菌対照ウェル（培地のみ）であった。表１は典型的な試料レイアウトを例示する。
【０１７０】
上記の調製した細菌懸濁液を完全に混合し、無菌培地中で１：１００の倍率で希釈する。各々のウェルおよび増殖対照ウェルを５０μＬの細菌懸濁液に接種する。これにより、各ウェルにおいて最終的に５×１０５ｃｆｕ／ｍＬの所望の接種物が得られた。無菌対照ウェルに、細菌懸濁液の代わりに５０μＬの無菌培地を加える。増殖対照ウェルからの１０μＬのアリコートを、プレートを接種した後すぐに除去し、それを、９９０μＬの無菌培地を保持している無菌エッペンドルフチューブ内にピペットで取る。ボルテックスによりそれを十分に混合する。この懸濁液を、９００μＬの無菌培地内に１００μＬをピペットで取ることによってさらに希釈し（１：１０）、それを十分に混合する。２つの希釈物の各々の１００μＬを、２つの異なる、殺菌剤を含まない異なる寒天プレート上に播種する。無菌細胞スプレッダーを使用して液体を広げる。次いでプレートを透明接着フィルムでシールする。
【０１７１】
マイクロタイタープレートおよび寒天プレートを３７℃にて１６〜２０時間、または十分な増殖が得られるまでインキュベートする。寒天プレート上のコロニーを翌日計数して、正確な数のｃｆｕが接種されていることを確かめる。プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ分光光度計において９０秒間撹拌し、プレートの全てのウェルについてのＯＤ６００を記録する。
【０１７２】
【表１】
0006516758.tif 000025
【０１７３】
実施例１の化合物（化合物１ａ）は、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＲＮ４２２０）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９１２３）に対して３．１２５μＭ、ならびに肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ４９６１９）および化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（ＡＲＣ８３８）に対して６．２５μＭのＭＩＣ値を示した。黄色ブドウ球菌試験において、化合物は、市販の抗菌化合物リネゾリドおよびダプトマイシンより低いＭＩＣ値を有した。Ｓｔｒｅｐ．試験において、少なくともダプトマイシンより改善が示された。
【０１７４】
化合物はまた、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する活性を示した。
【０１７５】
図２は、抗菌剤の希釈後、そのそれぞれのＭＩＣにて黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）に対する殺菌活性を示す（左側に実施例１ａの化合物、右側にリネゾリド）。左側の写真は、そのＭＩＣにて実施例１の化合物で処置すると、抗菌剤を希釈した後でさえ、細菌が死んだままであることを示し、殺菌の作用様式を保有していることを示唆している。右側の写真は、そのＭＩＣにてリネゾリドで処置すると、薬物を希釈した後、細菌は再び増殖できることを示し、リネゾリドは静菌性であることを示唆している。
【０１７６】
実施例３：式（Ｉａ）の合成化合物
本発明の方法または公知の方法によれば、以下の式（Ｉａ）の他の化合物が合成され、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）に対するそれらのＭＩＣ値が決定された：
【化２４】
0006516758.tif 000026
【０１７７】
【表２】
0006516758.tif 000027
【０１７８】
Ｂｉｐは
【化２５】
0006516758.tif 000028
を表す。
【０１７９】
Ｎａｐｈは
【化２６】
0006516758.tif 000029
を表す。
【０１８０】
図３ａ〜３ｊは化合物２ａ〜１１ａについての質量スペクトルを示す。
【０１８１】
実施例４：化合物（Ａ）の調製
式（Ａ）の化合物は以下の方法に従って調製した。
【化２７】
0006516758.tif 000030
第１の反応工程において、公知および市販の１，４−ジアミノブタンを、塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させた。この試薬はＳｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。塩基は、第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの従来の酸受容体であってもよい。適切な溶媒としては、炭化水素、好ましくは二塩化メチレン（ジクロロメタン）などの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１８２】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１８３】
この方法の工程を実施するとき、出発物質および試薬の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。試薬に対して過剰のジアミンを使用することは有益であり得る。
【０１８４】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーおよび溶媒の蒸発によって行われる。
【０１８５】
第２の反応工程において、得られた式の化合物：
【化２８】
0006516758.tif 000031
を、公知の方法に従って調製できる式の化合物：
【化２９】
0006516758.tif 000032
と反応させた。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ」、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ」または「Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−ＯＨ」としてＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＣｈｉｎａまたはＣｒｅｏｓａｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈから市販されている。
【０１８６】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくはこれらのカップリング試薬は、例えば第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１８７】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１８８】
この方法の工程を実施するとき、出発物質の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。少し過剰の化合物Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｐｈｅ−ＯＨを使用することは有益であり得る。
【０１８９】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０１９０】
第３の反応工程において、得られた式の化合物：
【化３０】
0006516758.tif 000033
を、式の１つの化合物：
【化３１】
0006516758.tif 000034
と反応させた。このような化合物は公知であるか、または公知の方法に従って調製できる。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ」または「Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ」としてＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、またはＣｒｅｏｓａｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈから市販されている。
【０１９１】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくは、これらのカップリング試薬は、例えば第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１９２】
適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１９３】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０１９４】
この方法の工程を実施するとき、出発物質および式の化合物の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。過剰のＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨを使用することは有益であり得る。
【０１９５】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０１９６】
第４の反応工程において、得られた式の化合物
【化３２】
0006516758.tif 000035
を、公知であるか、または公知の方法に従って調製できる式の化合物：
【化３３】
0006516758.tif 000036
と反応させた。例えば、このような化合物の１つは、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ」、「Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ」または「Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−ＯＨ」としてＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＣｈｉｎａまたはＣｒｅｏｓａｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈから市販されている。
【０１９７】
アミド／ペプチドカップリング試薬は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの従来のカップリング試薬であってもよい。他の適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｃｌｏｃｋ）またはエチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられる。好ましくは、これらのカップリング試薬は、例えば第三級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で使用される。
【０１９８】
適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒が挙げられる。
【０１９９】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０２００】
この方法の工程を実施するとき、反応物質の各々は、通常、ほぼ等しい量で利用される。過剰の化合物Ｆｍｏｃ−４−フェニル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用することは有益であり得る。
【０２０１】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは洗浄工程および溶媒の蒸発によって行われる。溶解およびさらに室温でのジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基との後の反応およびフラッシュクロマトグラフィーが可能である。
【０２０２】
最後に、化合物の前駆体が式：
【化３４】
0006516758.tif 000037
から得られる。
【０２０３】
式（Ａ）の化合物は、トリフルオロ酢酸などの強有機酸との反応によって前駆体から得られた。このような有機酸はＰｂｆおよびＢｏｃ部分を除去できなければならない。
【０２０４】
この方法の工程における反応温度は比較的広範囲で変化してもよい。通常、この方法は、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度、最も好ましくは室温で実施される。
【０２０５】
ワークアップは、従来の分離法、好ましくは溶媒の蒸発、再溶解、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣによって行われる。
【０２０６】
実施例４ａ：さらなる調製例：式（Ａ）の化合物を作製するための合成プロトコル
【化３５】
0006516758.tif 000038
１．６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、０．１７４ｍＬ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−（Ｄ−Ｂｉｐ）−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、４６３．５ｍｇ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（５１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．Ｆｍｏｃ−（Ｄ−Ａｒｇ）−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、６４８．７ｍｇ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、０．１７４ｍＬ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間、樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．Ｆｍｏｃ−（Ｄ−Ｂｉｐ）−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、４６３．５ｍｇ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、０．１７４ｍＬ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間、樹脂と反応させる。
１０．工程４を繰り返す。
１１．工程３を繰り返す。
１２．工程４を繰り返す。
１３．Ｂｏｃ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、２１８．３ｍｇ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、０．１７４ｍＬ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間、樹脂と反応させる。
１４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、撹拌する（室温、６０分）。
１６．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−ｂｒｂ−ＯＨを得た。
１８．粗Ｂｏｃ−ｂｒｂ−ＯＨを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２（０．６ｍｍｏｌ、１９９ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＣ（１．０ｍｍｏｌ、０．１５７ｍＬ）およびＨＯＡｔ（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍから得た１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１．０ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
１９．ＥｔＯＡｃ／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
２０．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共にＢｏｃおよびＰｂｆを除去する。
２１．過剰のＴＦＡをＮ２ガスストリーム（１ｍＬについて約２０分）で吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２２．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始アセトニトリル濃度）により黄色の油を精製して白色粉末（８６．６ｍｇ、２３％の全収率）として標的物を得た。
【０２０７】
実施例４ｂ：化合物（Ａ）の生物活性
生物学的実施例に従って、ＭＲＳＡ株のパネルについての化合物（Ａ）のＭＩＣ値（μＭ）は以下の通りである：
ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−４４        ３．１２５
ＡＴＣＣ−１７２０            ３．１２５
ＡＴＣＣ−２０９４            ３．１２５
ＡＴＣＣ−３３５９１          １．５６２５
ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１６８０    １．５６２５
ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１６８１    ３．１２５
ＡＴＣＣ−７００６９９        ３．１２５
【０２０８】
実施例５：化合物１０および１１を作製するための合成プロトコル
化合物１０および１１（以下参照）を作製するために、図４の合成経路によって示される中間標的物が得られる。
【０２０９】
これは以下の合成プロトコルにおいて説明される：
１．室温にて１時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｒｅｏｓａｌｕｓ  ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍＴｅｃｈ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｈｉｎａ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから市販されている）、ＤＩＰＥＡおよびＢａｒｌｏｓ樹脂（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｒｅｏｓａｌｕｓ  ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍＴｅｃｈ、ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｈｉｎａ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから市販されている）を撹拌する。
２．樹脂から溶媒および過剰の試薬を排出する。
３．ＣＨ２Ｃｌ２、続いてＤＭＦで樹脂を洗浄する。
４．２０％ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）を樹脂に導入し、室温にて３０分間撹拌する。
５．工程２を繰り返す。
６．ＤＭＦ、ＣＨ３ＯＨ、続いてＤＭＦで樹脂を洗浄する。
７．ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）、ＮａＢＨ３ＣＮおよび１％ＡｃＯＨ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）を樹脂に導入し、室温にて一晩撹拌する。
８．工程２および６を繰り返す。
９．ＤＭＦに溶解したＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびＨＯＡｔのいずれかを樹脂に導入し、室温にて１時間撹拌する。
１０．工程２を繰り返す。
１１．ＤＭＦ、ＣＨ３ＯＨ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で樹脂を洗浄する。
１２．１０％ＡｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）を樹脂に加え、室温にて１時間撹拌する。
１３．中間標的物（Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨ）を含有する溶媒を濾過し、回収し、ＮａＨＣＯ３で過剰のＡｃＯＨを中和し、フラッシュクロマトグラフィー精製前にＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
この中間体から化合物１０および１１が合成される。
【０２１０】
化合物１０についての合成プロトコル
１．６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−Ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１１．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、撹拌する（室温、６０分）。
１２．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１３．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−Ｂｉｐ−Ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨを得た。
１４．６０分間、１，４−ジアミノブタン（０．８ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍｍｏｌ、６当量）と反応させる。
１５．ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２を得る。
１６．粗Ｂｏｃ−Ｂｉｐ−Ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２、ＤＩＣ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．０ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
１７．ＥｔＯＡｃ／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
１８．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共にＢｏｃおよびＰｂｆを除去する。
１９．Ｎ２ガスストリーム（１ｍＬについて約２０分）で過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２０．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始アセトニトリル濃度）により黄色の油を精製して無色の油（２４ｍｇ、６．５％）として標的物を得る。
【０２１１】
化合物１１についての合成プロトコル
１．６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０分）中のＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−（Ｄ−Ａｒｇ）−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．Ｆｍｏｃ−（Ｄ−Ｂｉｐ）−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１１．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、撹拌する（室温、６０分）。
１２．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで溶液をＮａＨＣＯ３で中和する。
１３．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−ｂｉｐ−ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨを得た。
１４．６０分間、１，４−ジアミノブタン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、６当量）と反応させる。
１５．ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２を得る。
１６．粗Ｂｏｃ−ｂｉｐ−ａｒｇ−（Ｂ−ペプトイド）−ＯＨを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２、ＤＩＣ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔと反応させ、この混合物を室温にて一晩反応させる。
１７．ＥｔＯＡｃ／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
１８．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共にＢｏｃおよびＰｂｆを除去する。
１９．Ｎ２ガスストリーム（１ｍＬについて約２０分）を用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２０．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始アセトニトリル濃度）により黄色の油を精製して、黄色の油（０．８ｍｇ、０．４％）として標的物を得る。
【０２１２】
化合物１３〜２２についての合成プロトコル
１．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を用いて第１のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定し、室温にて６０分間撹拌する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌することによってピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃ保護基を除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．第２のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．第３のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．工程４を繰り返す。
１１．工程３を繰り返す。
１２．工程４を繰り返す。
１３．Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂上ペプチドでキャップする。
１４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加えることによってＢｏｃ−保護ペプチド中間体を樹脂から分離し、室温にて６０分間撹拌する。
１６．混合物を濾過し、沸騰が観察されなくなるまでＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、油性液体として粗Ｂｏｃ−保護ペプチド中間体を得た。
１８．室温にて６０分間、１，４−ジアミノブタン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、６当量）と反応させる。
１９．ヘキサン、酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２を得る。
２０．室温にて一晩、粗Ｂｏｃ−保護ペプチド中間体を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２、ＤＩＣ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔと結合する。
２１．酢酸エチル／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
２２．室温にて６０分間、２滴の水と混合したＴＦＡと共にＢｏｃおよびＰｂｆを除去する。
２３．Ｎ２（ｇ）ストリーム（１ｍＬについて約２０分）を用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２４．逆相ＨＰＬＣにより黄色の油を精製して、黄色の油（約１ｍｇ、約０．４％の全収率）として標的物を得た。
【０２１３】
化合物２３〜２５についての合成プロトコル
１．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を用いて第１のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定し、室温にて６０分間撹拌する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌することによってピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃ保護基を除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．第２のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．第３のＦｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．工程４を繰り返す。
１１．工程３を繰り返す。
１２．工程４を繰り返す。
１３．適切な有機酸、ＲＣＯＯＨ（２．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＣ（２．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＯＡｔを１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて一晩、樹脂上のペプチド中間体と反応させる。
１４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加えることによってペプチド中間体を樹脂から分離し、室温にて６０分間撹拌する。
１６．混合物を濾過し、沸騰が観察されなくなるまで溶液をＮａＨＣＯ３で中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、油性液体として粗Ｂｏｃ−保護ペプチド中間体を得た。
１８．室温にて６０分間、１，４−ジアミノブタン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、６当量）と反応させる。
１９．ヘキサン、酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２を得る。
２０．室温にて一晩、粗ペプチド中間体を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２、ＤＩＣ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔと結合させる。
２１．酢酸エチル／ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
２２．室温にて６０分間、２滴の水と混合したＴＦＡと共に酸に不安定な保護基を除去する。
２３．Ｎ２（ｇ）ストリーム（１ｍＬについて約２０分）を用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２４．逆相ＨＰＬＣにより黄色の油を精製して、オフホワイトの粉末（約１ｍｇ、約０．４％の全収率）としてとして標的物を得る。
【０２１４】
化合物２７についての合成プロトコル
１．室温にて６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
２．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
３．室温にて３０分間撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
５．Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｓｉｇｍａから入手可能、１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
６．工程４を繰り返す。
７．工程３を繰り返す。
８．工程４を繰り返す。
９．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．工程４を繰り返す。
１１．工程３を繰り返す。
１２．工程４を繰り返す。
１３．Ｂｏｃ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１４．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、撹拌する（室温、６０分）。
１６．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−ＢＲＢ−ＯＨを得た。
１８．室温にて６０分間、粗Ｂｏｃ−ＢＲＢ−ＯＨを、ＤＭＦ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量から入手可能）、ＤＩＣ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させる。
１９．ＥｔＯＡｃ／ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−ＢＲＢ−Ｗｅｉｎｒｅｂを得た。
２０．Ｂｏｃ−ＢＲＢ−ＷｅｉｎｒｅｂをＴＨＦ（約１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（５当量）を滴下して加え、混合物を１０分間反応させ、次いでＥｔ２Ｏ（約１５ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。クエン酸（０．１Ｍ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌する。次いで混合物をＥｔ２Ｏ／ブラインで抽出し、真空中で濃縮して黄色がかった固体としてＢｏｃ−ＢＲＢ−Ｈを得た。
２１．Ｂｏｃ−ＢＲＢ−Ｈを、１％酢酸／ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．０ｍｍｏｌ、６当量）と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
２２．酢酸エチル／ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得た。
２３．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
２４．Ｎ２（ｇ）ストリームを用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２５．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始ＣＨ３ＣＮ濃度）により黄色の油を精製して、無色のゲル（６．２ｍｇ、１．７％）として標的物を得る。
【０２１５】
化合物２８についての合成プロトコル
１．室温にて３時間、Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｔと反応させる。
２．酢酸エチル／ブラインで抽出し、有機層を真空中で濃縮する。
３．ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用してＦｍｏｃを除去し、混合物を室温にて３０分間反応させる。
４．溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、ＮＨ２−Ｂｉｐ−Ａｇ（Ｂｏｃ）２を得る。
５．室温にて６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
６．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
７．室温にて３０分間撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
８．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
９．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１０．工程８を繰り返す。
１１．工程７を繰り返す。
１２．工程８を繰り返す。
１３．Ｂｏｃ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１４．過剰な溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１５．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、室温にて６０分間撹拌する。
１６．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、ＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
１７．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−ＢＲ−ＯＨを得た。
１８．室温にて６０分間、粗Ｂｏｃ−ＢＲ−ＯＨを、ＤＭＦ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＣ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させる。
１９．酢酸エチル／ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してＢｏｃ−ＢＲ−Ｗｅｉｎｒｅｂを得る。
２０．Ｂｏｃ−ＢＲ−ＷｅｉｎｒｅｂをＴＨＦ（約１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ４（５当量）を滴下して加え、混合物を１０分間反応させ、次いでＥｔ２Ｏ（約１５ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温する。酢酸（０．１Ｍ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌する。次いで混合物をＥｔ２Ｏ／ブラインで抽出し、真空中で濃縮して、黄色の固体としてＢｏｃ−ＢＲ−Ｈを得た。
２１．Ｂｏｃ−ＢＲ−Ｈを、１％酢酸／ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−Ｂｉｐ−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．０ｍｍｏｌ、６当量）と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
２２．酢酸エチル／ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得る。
２３．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
２４．Ｎ２（ｇ）ストリームを用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２５．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始ＣＨ３ＣＮ濃度）により黄色の油を精製して、白色粉末（１１．３ｍｇ、３．１％）として標的物を得る。
【０２１６】
化合物２９についての合成プロトコル
１．室温にて６０分間、Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨを、ＤＭＦ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＣ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させる。
２．酢酸エチル／ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−Ｗｅｉｎｒｅｂを得る。
３．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＷｅｉｎｒｅｂをＴＨＦ（約１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ４（５当量）を滴下して加え、混合物を１０分間反応させ、ジエチルエーテル（約１５ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。クエン酸（０．１Ｍ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌する。次いで混合物をジエチルエーテル／ブラインで抽出し、真空中で濃縮して、黄色のゲルとしてＦｍｏｃ−Ｂｉｐ−Ｈを得た。
４．室温にて６０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）を用いてＦｍｏｃ−Ｂｉｐ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）を２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．５ｍｍｏｌスケール）に固定する。
５．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
６．室温にて３０分間、撹拌しながらピペリジン：ＤＭＦ（２０％ｖ／ｖ）を使用してＦｍｏｃを除去する。
７．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
８．Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
９．工程７を繰り返す。
１０．工程６を繰り返す。
１１．工程７を繰り返す。
１２．Ｆｍｏｃ−Ｂｉｐ−Ｈ（１．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３ｍｍｏｌ、６当量）を１％酢酸／ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて一晩樹脂と反応させる。
１３．過剰の溶媒／試薬を濾過し、１％酢酸／ＤＭＦ（約１０ｍＬ）、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（約１０ｍＬ）、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）で再び樹脂を洗浄する。
１４．工程６を繰り返す。
１５．工程７を繰り返す。
１６．Ｂｏｃ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温にて６０分間樹脂と反応させる。
１７．過剰の溶媒／試薬を濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ×２）、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ×２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ×２）で樹脂を洗浄する。
１８．ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の１０％酢酸を樹脂に加え、室温にて６０分間撹拌する。
１９．混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、ＮａＨＣＯ３で溶液を中和する。
２０．ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Ｂｏｃ−ＢＣＨ２ＲＢ−ＯＨを得た。
２１．Ｂｏｃ−ＢＣＨ２ＲＢ−ＯＨを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ２−（ＣＨ２）４−グアニジン（Ｂｏｃ）２（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＣ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｔと混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
２２．酢酸エチル／ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得る。
２３．室温にて６０分間、ＴＦＡおよび２滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
２４．Ｎ２（ｇ）ストリームを用いて過剰のＴＦＡを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
２５．Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１８％の開始アセトニトリル濃度）により黄色の油を精製して、無色のゲル（１．１ｍｇ、０．３％）として標的物を得る。
【０２１７】
本発明に述べた方法、実施例または公知の方法に従って、以下の他の化合物が合成され、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１）に対するそれらのＭＩＣ値（μＭ）が決定された：
【化３６】
0006516758.tif 000039
【０２１８】
【化３７】
0006516758.tif 000040
【０２１９】
【化３８】
0006516758.tif 000041
【０２２０】
【化３９】
0006516758.tif 000042
【０２２１】
【化４０】
0006516758.tif 000043
【０２２２】
【化４１】
0006516758.tif 000044
【０２２３】
【化４２】
0006516758.tif 000045
【０２２４】
【化４３】
0006516758.tif 000046
【０２２５】
【化４４】
0006516758.tif 000047
【０２２６】
【化４５】
0006516758.tif 000048
【０２２７】
【化４６】
0006516758.tif 000049
【０２２８】
これらの化合物の質量スペクトルは図５ａ〜５ｈに示す。
【０２２９】
図５ｉは化合物（Ａ）のＮＭＲスペクトルを示す。
【０２３０】
他の化合物のＮＭＲデータは以下の通りである：
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．１５−１．７５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．３０（１０Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ），４．３０（１Ｈ，ｔ），４．７（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ０．９５−１．５（８Ｈ，ｍ），２．７０−３．２５（１０Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．６５（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ０．９５−１．６（８Ｈ，ｍ），２．７−３．３０（１０Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．６０−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．７０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物５：ＮＭＲに対して不十分な化合物
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．２０−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），５．１５（（１Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｔ），５．６５（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６５（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．１０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．５５−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．５５（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４１−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．５５−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．９６−３．２５（１０Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｔ），４．４１（１Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ），７．１８−７．５９（１４Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物９：ＮＭＲに対して不十分な化合物
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．０５−１．８５（９Ｈ，ｍ），２．８−３．４（９Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ），４．４（１Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．７０（１３Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（８Ｈ，ｍ），３．７０−３．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．２０−４．６０（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１２：ＮＭＲに対して不十分な化合物
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．２９−１．８６（９Ｈ，ｍ），２．８９−３．１６（１０Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｔ），４．５９（１Ｈ，ｔ），７．２３−７．５０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４５−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｓ），２．９０−３．２０（９Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ），４．４５（１Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．８０（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．３０（１０Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．１０（１Ｈ，ｄ），１．４０（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｓ），２．９０−３．６０（８Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．６５（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４５（４Ｈ，ｓ），２．８−３．２（１０Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｔ），４．５０（１Ｈ，ｔ），４．６５（１Ｈ，ｔ），７．１５−７．６０（２２Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物１８：ＮＭＲに対して不十分な化合物
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．２５−１．８５（１１Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（９Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．３５−１．５４（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１９（１０Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｔ），４．１６（１Ｈ，ｔ），４．５９（１Ｈ，ｔ），７．３０−７．６２（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（１１Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｑ），４．１５（１Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６５（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．６５（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．０９（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．８６−３．１９（９Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．５７（１３Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．５２−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｓ），２．９１−３．１３（９Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ），４．５１−４．５６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５８（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４７−２．００（８Ｈ，ｍ），２．２１−２．２３（２Ｈ，ｔ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｓ），２．９２−３．１６（８Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５９（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．１０−１．７５（２３Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（９Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．５９（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．０９（１Ｈ，ｄ），１．２９−１．３５（１６Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２０（１０Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．５５（１６Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．６０−１．７７（８Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｓ），２．８１−３．２１（１１Ｈ，ｍ），７．３２−７．６４（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．３０−１．５２（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），２．９３−３．００（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（５Ｈ，ｍ），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．６７（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １．４４−１．６２（８Ｈ，ｍ），２．５６−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．１６（１３Ｈ，ｍ），３．３８−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．５９（１８Ｈ，ｍ，芳香族）。
【０２３１】
上述の開示を読んだ後、本発明のこのおよび様々な他の修飾および適合は、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに当業者に明白であり、全てのこのような修飾および適合は添付の特許請求の範囲内であることを意図することは明らかであろう。
【図１ａ】
0006516758.tif 000059
【図１ｂ】
0006516758.tif 000060
【図１ｃ】
0006516758.tif 000061
【図２】
0006516758.tif 000062
【図３ａ】
0006516758.tif 000063
【図３ｂ】
0006516758.tif 000064
【図３ｃ】
0006516758.tif 000065
【図３ｄ】
0006516758.tif 000066
【図３ｅ】
0006516758.tif 000067
【図３ｆ】
0006516758.tif 000068
【図３ｇ】
0006516758.tif 000069
【図３ｈ】
0006516758.tif 000070
【図３ｉ】
0006516758.tif 000071
【図３ｊ】
0006516758.tif 000072
【図４】
0006516758.tif 000073
【図５ａ】
0006516758.tif 000074
【図５ｂ】
0006516758.tif 000075
【図５ｃ】
0006516758.tif 000076
【図５ｄ】
0006516758.tif 000077
【図５ｅ】
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【図５ｆ】
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【図５ｇ】
0006516758.tif 000080
【図５ｈ】
0006516758.tif 000081
【図５ｉ】
0006516758.tif 000082