(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物。
【化１】
0006590406.tif 000012
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【請求項２】
下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物に対し下記一般式（Ｃ）で表されるジエン類を反応させることにより製造する下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物の製造方法。
【化２】
0006590406.tif 000013
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【化３】
0006590406.tif 000014
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。）
【化４】
0006590406.tif 000015
（Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【請求項３】
請求項２のピロロベンゾチアジン化合物製造において、酸を用いることを特徴とするピロロベンゾチアジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロロベンゾチアジン化合物とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
分子内に窒素−硫黄結合を有するスルフェンアミド化合物は、種々の機能性を持つことが報告されている（非特許文献１）。たとえば、ゴムの加硫化剤（特許文献１，２）、発芽前処理用除草剤（特許文献３）、殺菌剤（特許文献４）等が知られている。特に、環内に窒素−硫黄結合を有する複素環化合物の場合は、１，２−ベンゾイソチアゾリジン−３−オンの様に殺菌作用を有する化合物として有効であり（非特許文献２）、１，２−チアジン化合物は、メロキシカム、ピロキシカム、ロルノキシカム等のオキシカム系非ステロイド性抗炎症薬に見られるように重要な骨格に導くことができる重要な骨格である。
【０００３】
ピロロベンゾチアジン化合物は、分子内に窒素−硫黄結合を有する１，２−チアジン骨格を有する複素環化合物である。従来、ピロロベンゾチアジン化合物を製造する場合には、２−（２−エチルスルフィニルベンゾイル）ピロールを加熱により環化させて窒素−硫黄結合を形成して合成する方法が用いられている（非特許文献３）。しかしながら、この方法では反応に長時間を要しているにも係わらず反応率は低く、種々の異性体が生成してくる。また、報告されている誘導体も１種類だけである。
また、２−（２−ベンジルチオベンゾイル）ピロールとＮＣＳやＮＢＳの強力なハロゲン化剤を反応させて窒素−硫黄結合を形成する方法も報告されている（非特許文献４）。しかしながら、この方法ではハロゲン化剤の反応性が高いためにピロール環にもハロゲンが導入されてしまい、その結果さまざまな生成物の混合物としてのみ得られることが報告されている。
さらに、Ｎ−スルフェニルピロールの分子内環化を行い、ピロロベンゾチアジンを製造する方法があるが、ピロール環には置換基が無いものに限られている（非特許文献５、非特許文献６）。
このように、窒素−硫黄結合を形成するピロロベンゾチアジンの製造方法は特殊な置換基を有する誘導体に限られている場合が多く、種々の置換基を有するピロロベンゾチアジン化合物を製造する方法の開発が望まれてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６４−４８８３１号公報
【特許文献２】米国特許第２８６６７７７号
【特許文献３】特開昭５３−３１６４３号公報
【特許文献４】特開昭５５−５１０５３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】L. Craine and M. Raban, Chem. Rev., 89, 689 (1989).
【非特許文献２】M. Davis, Adv. Heterocycl. Chem., 14, 43 (1972).
【非特許文献３】D. K. Bates and K. A. Tafel, J. Org. Chem., 59, 8076 (1994).
【非特許文献４】M. Xia, S. Chen, and D. K. Bates, J. Org. Chem., 61, 9289 (1996).
【非特許文献５】清水、加藤、安藤、小中原、日本プロセス化学会サマーシンポジウム2013講演予稿集、1P-12 (2013).
【非特許文献６】清水、益田、田中、安藤、坂井、第45回複素環化学討論会講演予稿集、2P-24 (2015).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、新規なピロロベンゾチアジン化合物を提供することであり、工業的に有利なこれらの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般に、ピロール基は電子豊富な複素環化合物として知られており、求電子試薬と容易に反応することが知られている。例えばルイス酸存在下アシル化合物と反応してアシルピロール類が得られる。ところが、窒素上にスルフェニル基を有するＮ−スルフェニルピロール類は、合成例が少なくその反応性もあまり報告例が無い。同様にピロロベンゾチアジン類も反応性は全く解明されていない化合物である。そこで、本発明者は、ピロロベンゾチアジン類に対して、求電子試薬を反応させることで、ピロール環上に様々な置換基を有するピロロベンゾチアジンが合成できることを見いだし、本発明は当該知見に基づいてなされたものである。
【０００８】
すなわち、本発明者らは、ピロロベンゾチアジンに対して、酸存在下でジエン類を反応させると、窒素−硫黄結合はこのような反応条件においても切断することはなく、ピロール環上で芳香族置換反応が進行して置換基を有するピロロベンゾチアジン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物。
【化１】
0006590406.tif 000002
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
（２）下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物に対し下記一般式（Ｃ）で表されるジエン類を反応させることにより製造する下記一般式（Ａ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物の製造方法。
【化２】
0006590406.tif 000003
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【化３】
0006590406.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。）
【化４】
0006590406.tif 000005
（Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
（３）上記（２）のピロロベンゾチアジン化合物製造において、酸を用いることを特徴とするピロロベンゾチアジン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明で得られるピロロベンゾチアジン化合物は、抗菌剤、殺菌剤、除草剤として用いることができる。
本発明のピロロベンゾチアジン化合物の製造方法は、ピロロベンゾチアジン化合物のピロール環にジエン類を反応させてピロール部位に置換基を導く製造方法であり、従来に無い全く新しい製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の目的化合物であるピロロベンゾチアジン化合物は、以下の一般式（Ａ）により示される化合物である。
【化５】
0006590406.tif 000006
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【００１２】
上記一般式（Ａ）の置換基は、以下の通りである。
Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ1〜Ｒ4のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ4のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、シクロヘキシロキシ基等が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ4のハロゲン原子の具体例としては、塩素、フッ素、ヨウ素及び臭素が挙げられる。
また、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい、とは、それぞれの置換基が連結して環状構造を成していることを示し、その結果、芳香族基としては具体例としてナフチル基、テトラヒドロナフチル基が挙げられる。
Ｒ5〜Ｒ8のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ5とＲ8が連結して環を成している具体例として、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環、２，３−ジメチル−２−シクロヘキセン環、５，６−ジメチル−２−シクロヘキセン環等が挙げられる。
【００１３】
本発明の出発物質であるピロロベンゾチアジン化合物は、以下の一般式（Ｂ）により示される化合物である。
【化６】
0006590406.tif 000007
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。）
【００１４】
上記一般式（Ｂ）の置換基は、上記一般式（Ａ）の場合と同様である。
【００１５】
また、本発明のもう一つの出発原料であるジエン類は、以下の一般式（Ｃ）で表される化合物である。
【化７】
0006590406.tif 000008
（Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。）
【００１６】
上記一般式（Ｃ）の置換基は、以下の通りである。
Ｒ5〜Ｒ8は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基から選ばれる基又は原子を表す。ただし、Ｒ5とＲ8は連結して環を成してもよい。
Ｒ5〜Ｒ8のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ5とＲ8が連結して環を成している具体例として、シクロペンタジエン環、１，３−シクロヘキサジエン環、１，３−シクロヘプタジエン環、１，３−シクロオクタジエン環、２，３−ジメチル−１，３−シクロヘキサジエン環、５，６−ジメチル−１，３−シクロヘキサジエン環等が挙げられる。
【００１７】
上記原料物質である化合物（Ｂ）は公知物質である。その製造法の一例を挙げれば、下記一般式（Ｄ）で示される酸塩化物をルイス酸存在下で環化反応をすることにより製造することができる。
【化８】
0006590406.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基から選ばれる基又は原子を表す。ただしＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、あるいはＲ3とＲ4は連結して互いに環を成してもよい。）
もう一方の原料物質であるジエン類は、市販の化合物である。
【００１８】
本発明の製造方法を、ピロロ［１，２］ベンゾチアジン−１０−オン（ｂ）（一般式（Ｂ）においてＲ1〜Ｒ4＝Ｈ）を酸存在下、シクロヘキサ−１，３−ジエン（ｃ）（一般式（Ｃ）において、Ｒ5、Ｒ8＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ）と反応させ、３−（２−シクロヘキセン−１−イル）−ピロロ［１，２］ベンゾチアジン−１０−オン（ａ）（一般式（Ａ）において、Ｒ1〜Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5、Ｒ8＝−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ）を合成する場合を例にとり説明する。
【化９】
0006590406.tif 000010
上記式に示したように、本発明の製造方法における反応は、酸により活性なカチオン種が生成し、これに電子豊富なピロール環の２位が攻撃することによりピロロベンゾチアジン化合物が生成するものである。この反応からみて、一般式（Ｂ）において置換基がＲ1〜Ｒ4＝Ｈである化合物（ｂ）だけでなく、Ｒ1〜Ｒ4が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、シアノ基から選ばれる基又は原子である化合物についても、同様な反応性を示し、一般式（Ａ）の化合物が得られることは明らかである。
【００１９】
本発明によるジエン類の使用量（仕込み量）は、式（Ｂ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物に対してモル比で、通常１倍以上、好ましくは１.５倍以上、より好ましくは２倍以上であり、通常５倍以下、好ましくは４倍以下、より好ましくは３倍以下である。上記範囲内であると、より収率よくピロロベンゾチアジン化合物を製造することができる。
【００２０】
本発明によるピロロベンゾチアジン化合物の製造は、酸の存在下に行なわれる。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸等が使用される。また、アンバーリスト、モンモリロナイト等の固体酸が使用される。これらのうち、ｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。
【００２１】
本発明による酸の使用量（仕込み量）は、式（Ｂ）で表されるピロロベンゾチアジン化合物に対してモル比で、通常０.２倍以上、好ましくは０.５倍以上、より好ましくは０.７５倍以上であり、通常３倍以下、好ましくは２倍以下、より好ましくは１倍以下である。上記範囲内であると、より収率よくピロロベンゾチアジン化合物を製造することができる。
【００２２】
上記製造方法は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル等の有機溶媒が用いられる。これらの溶媒は単独で、または混合溶媒の形で使用される。
【００２３】
上記製造方法における反応温度は、４０℃〜１５０℃付近の温度とすることができる。この温度範囲未満の反応温度では、反応時間が遅くなる。この温度範囲を超えて高すぎる条件下に反応させると、異常な分解反応や副反応が多くなる。上記温度範囲は、６０℃〜１００℃の範囲であると、さらに好ましい。
反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜６時間で十分である。
【００２４】
本発明で得られるカルボキシル基を有するピロロベンゾチアジン化合物の具体例としては、以下の化学式（１）から（２）で示される化合物を例示することができる。これらの化合物は、以下に記載する実施例により得られる化合物である。
【化１０】
0006590406.tif 000011
【００２５】
本発明で得られるピロロベンゾチアジン化合物は、新規化合物であり、窒素−硫黄結合を有するスルフェンアミド構造を有することにより、殺菌剤として有効なものであり、その他、ゴムの加硫化剤、除草剤として有用な化合物である。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。本発明で得られる化合物は、この実施例に挙げた化合物に限定されるものではない。
下記実施例において得られたピロロベンゾチアジン化合物は、各種スペクトルの結果を主要な判定基準として同定した。
また、製造された化合物（１）から（２）は、前記で示した化合物（１）から（２）に対応するもので、その物性値としては、核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ，13Ｃ−ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の順にそれぞれ記した。
【００２７】
実施例１
内容積１００ｍｌのガラス製容器中にピロロ［１，２−ｂ］［１，２］ベンゾチアジン−１０−オン（６０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させ、１，３−シクロヘキサジエン（０.６ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（０.２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間加熱攪拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加えて塩基性にし、溶媒を減圧下留去させた。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１）である３−（２−シクロヘキセン−１−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２］ベンゾチアジン−１０−オンを収率１４％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.84-1.68 (3H, m), 2.17-2.06 (3H, m),  3.69-3.63 (1H, m), 5.76-5.71 (1H, m), 6.00-5.95 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=7.8, 1.1Hz), 7.41 (1H, td, J=7.8, 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.56 (1H, td, J=7.8, 1.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ20.2, 24.8, 27.5, 33.9, 111.2, 117.0, 121.2, 126.1, 126.5, 127.6, 129.3, 130.1, 131.1, 132.0, 135.1, 143.5, 172.0.
IR (KBr) νmax  3022, 2928, 1627, 1471, 1339, 736 cm-1. 
【００２８】
実施例２
実施例１において、１，３−シクロヘキサジエンの代わりに２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンを用いて同様な反応を行い、目的化合物（２）である３−（２，３−ジメチル−２−ブテニル）−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２］ベンゾチアジン−１０−オンを収率４１％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.65 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.81 (3H, s), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.8, 1.1 Hz), 7.40 (1H, td, J=7.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.54 (1H, td, J=7.8, 1.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J=7.8, 1.1 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ18.5, 20.8, 20.8, 31.9, 111.7, 117.0, 121.2, 122.0, 126.3, 127.4, 128.5, 129.2, 131.0, 131.8, 135.3, 138.9, 171.6.
IR (KBr) νmax  3013, 2914, 1631, 1472, 1338, 896, 735 cm-1.
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明で得られるピロロベンゾチアジン化合物は、抗菌剤、殺菌剤、除草剤として利用することができる。