(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱組織内でオキサリプラチンの治療濃度を生じさせるために十分な、前記膀胱内の尿中オキサリプラチンの持続的な濃度を達成するために、患者の前記膀胱内にオキサリプラチンを局所的に投与することによる膀胱癌の治療に使用するための、オキサリプラチンを含む薬剤であって、
前記オキサリプラチンが、膀胱内薬物送達デバイスから前記膀胱内に、少なくとも２４時間の持続期間にわたって、継時的に放出される、
薬剤。
【請求項２】
前記患者の膀胱内への前記局所的投与が、１日〜１４日間にわたって、１日当たりオキサリプラチン１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均量においてなされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記患者の膀胱内への前記局所的投与が、最大７日間にわたって、１日当たりオキサリプラチン１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均量においてなされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
前記膀胱内薬物送達デバイスが、１日〜１４日間の期間にわたって、前記膀胱内の前記尿中に前記オキサリプラチンを継続的に放出する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
前記膀胱内薬物送達デバイスが、前記オキサリプラチンを収容して制御可能に放出する筺体を備え、かつ前記デバイスを患者の膀胱内に保持するように構成される保持形状と、前記患者の尿道を通る前記デバイスの通過のための配置形状と、の間で、弾性的に変形可能である、請求項１又は４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
前記筺体に収容される前記オキサリプラチンが、非液体形態である、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
前記非液体形態が、錠剤、顆粒剤、半固体剤、カプセル剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤を含む薬物送達デバイスであって、
当該薬物送達デバイスが膀胱内に挿入されるとオキサリプラチンを放出するように構成される、薬物送達デバイス。
【請求項９】
膀胱内挿入のために構成される筺体と、
オキサリプラチンを含む投薬形態と、
を備える、膀胱内薬物送達デバイスであって、
前記筺体が、前記投薬形態を保持し、膀胱癌の治療に対する治療有効量で、少なくとも２４時間の持続期間にわたって、前記膀胱内に前記オキサリプラチンを放出するように構成される、膀胱内薬物送達デバイス。
【請求項１０】
最大７日間にわたって、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日のオキサリプラチンを放出するように構成される、請求項９に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的には膀胱の治療に使用するための医薬品の分野におけるものであり、より具体的には、膀胱癌の標的治療のための薬物送達システム、方法、及び薬物製剤に対するものである。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／６９６，０２７号に対する優先権を主張するものである。
【０００３】
膀胱への治療薬の送達は困難である。現在の慣例は、健康な組織への著しい暴露、及び膀胱内での相対的に低い暴露をもたらす用量を使用する全身投与を必要とする。しばしば、全身暴露は、膀胱疾患の治療における薬剤の有用性を制限する、不要又は有害な副作用を引き起こす。
【０００４】
全身的作用を回避するために、標的組織又はその付近の組織上に、薬物を局所的に送達することができる。しかしながら、かかる局所投与は、送達部位の組織が良好な耐容性を示さない場合がある、及び／又は送達される特定の薬物に十分に透過性がない場合がある。したがって、標的組織内で十分な治療（即ち、細胞毒性）濃度を達成するのに有効な濃度で薬剤が適用される際に膀胱が良好な耐容性を示す治療薬を提供する必要がある。
【０００５】
したがって、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、又は緩和療法であれ、膀胱癌の治療などにおける、膀胱の治療のための改善された薬物送達方法及びシステムの必要性が依然として残る。
【発明の概要】
【０００６】
一態様において、膀胱組織内でオキサリプラチンの治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中オキサリプラチンの持続的な濃度を達成するために、患者の膀胱内にオキサリプラチンを局所的に投与することによる膀胱癌の治療に使用するための、オキサリプラチンを含む薬剤を提供する。患者の膀胱内に局所的に投与することは、継続的又は間欠的であってもよい。一実施形態において、オキサリプラチンは、膀胱内に挿入される膀胱内薬物送達デバイスから膀胱内に送達され、該デバイスは、持続時間にわたって、膀胱内の尿中にオキサリプラチンを継続的に放出する。代替的な実施形態において、オキサリプラチンは、膀胱に塗布されるコーティング物質から膀胱内に送達され、そのコーティング物質は、持続時間にわたって、膀胱内の尿中にオキサリプラチンを継続的に放出する。コーティング物質は、粘膜付着性製剤を含んでもよい。さらなる代替的な実施形態において、オキサリプラチンの液体形態は、膀胱内に挿入される尿道カテーテルを通じて、膀胱内にポンピングされる。様々な実施形態において、オキサリプラチンは、少なくとも２時間の期間、例えば１日〜１４日間にわたって、患者の膀胱内に継続的に放出される。一実施形態において、オキサリプラチンは、１日〜１４日間にわたって、１日当たりオキサリプラチン１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均量で、患者の膀胱内に放出される。一実施形態において、オキサリプラチンは、最大７日間にわたって、１日当たりオキサリプラチン１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均量で、患者の膀胱内に放出される。
【０００７】
別の態様において、オキサリプラチンの膀胱内投与のための医療デバイスを提供する。一実施形態において、該デバイスは、膀胱内挿入のために構成される筺体と、オキサリプラチンを含む投薬形態と、を含み、該筺体は、投薬形態を保持し、前立腺癌の治療に対する治療有効量で、膀胱内にオキサリプラチンを制御可能に放出するように構成される。一実施形態において、該デバイスは、該デバイスを患者の膀胱内に保持するように構成される保持形状と、患者の尿道を通る該デバイスの通過のための配置形状との間で、弾性的に変形可能であることを含む。一実施形態において、該デバイスは、最大７日間にわたって、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日のオキサリプラチンを放出するように構成される。
【０００８】
さらに別の態様において、膀胱癌の治療を必要とする患者にオキサリプラチンを投与する方法を提供する。該方法は、膀胱組織内でオキサリプラチンの治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中オキサリプラチンの持続的な濃度を達成するために、患者の膀胱内にオキサリプラチンを局所的に投与すること、を含む。該方法は、少なくとも第２の治療薬を患者に投与することを、さらに含んでもよい。第２の治療薬の非限定的な例としては、ゲムシタビンもしくは別の細胞毒性剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。第２の治療薬は、膀胱内に、及び／又は他の投与経路によって投与されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、一実施形態を図示する。
【図２】Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、別の実施形態を図示する。
【図３】Ａ〜Ｃは、本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、さらに別の実施形態を図示する。
【図４】Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの局所投与のために、患者の膀胱内に膀胱内薬物送達デバイスを挿入する方法を図示する。
【図５Ａ】本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの局所投与のために、膀胱壁の内表面に塗布される材料を図示する。
【図５Ｂ】本明細書で説明される通り、オキサリプラチンの局所投与のために、膀胱壁の内表面上にコーティング材料を塗布する方法を図示する。
【図６】ラットを用いたＩＶボーラス投与又は膀胱内灌流によって薬物を投与する研究からの、シスプラチン血液プロファイルのグラフである。
【図７】Ａ〜Ｃは、ラットを用いた研究からの、血液、尿、及び組織試料中のシスプラチン末端濃度のグラフである。
【図８】ラットを用いたＩＶボーラス投与又は膀胱内灌流によって薬物を投与する研究からの、カルボプラチン血液プロファイルのグラフである。
【図９】ラットを用いた研究からの、血液、尿、及び組織試料中のカルボプラチン末端濃度のグラフである。
【図１０】ラットを用いた研究における７２時間の膀胱灌流後のシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン血中レベルを示すグラフである。
【図１１】ラットを用いた研究における７２時間の膀胱灌流後の組織中のオキサリプラチン末端濃度を示すグラフである。
【図１２】Ａ〜Ｂは、ラットを用いた研究における７２時間の膀胱灌流後のシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンの膀胱透過性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
オキサリプラチンの膀胱内投与が、必要とされる組織内での薬物の治療有効量を達成するために利用可能であり、また、膀胱組織が良好な耐容性を示すということが発見されている。つまり、オキサリプラチンは、膀胱内に投与されると、組織透過性基準及び尿路上皮耐容性基準の両方を満たすことが、予期せず示された。いくつかの他の試験済み薬物は、両方を達成することができなかった。さらに、オキサリプラチンの局所的な膀胱内投与によって、薬物への全身暴露が有利に最小化される。
【００１１】
したがって、膀胱癌を治療するための本方法及びデバイスは、膀胱組織内でオキサリプラチンの治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中オキサリプラチンの持続的な濃度を達成するために、患者の膀胱内にオキサリプラチンを局所的に投与すること、を含む。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「膀胱組織」とは、膀胱壁又はその１つ以上の層（例えば、粘膜、筋肉、及び粘膜下層）を意味する。
【００１３】
用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、治療を必要とする、ヒト、又は獣医学的もしくは家畜用途などの他の哺乳類を意味する。特定の実施形態において、患者は成人のヒトである。
【００１４】
オキサリプラチンは、白金系抗悪性腫瘍薬である。それは、例えば、結腸直腸癌の治療における化学療法における使用のために知られており、静脈内投与、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）のために処方される。本発明において、オキサリプラチンは、局所送達のために処方される。本明細書で説明される通り、それは、採用される送達機構に応じて、固体もしくは半固体形態、又は液体形態で提供され得る。オキサリプラチン及びその製造方法は、例えば、米国特許第５，３３８，８７４号、米国特許第５，４２０，３１９号、米国特許第５，７１６，９８８号、及び米国特許第５，２９０，９６１号において説明されている。
【００１５】
様々な方法を使用して、必要な尿（及びそれ故に組織）中のオキサリプラチン濃度を達成することができる。一実施形態において、オキサリプラチンは、膀胱内への単純溶液の直接滴下によって提供され得る。例えば、治療期間にわたって、尿道又は恥骨上カテーテルを通じて、継続的又は脈動的方式で、オキサリプラチンの溶液を膀胱内にポンピングしてもよい。別の実施形態において、オキサリプラチンは、膀胱内に配置されるデバイス又は組成物から放出され、該デバイス又は組成物は、指定の治療期間にわたって、尿中の薬物の所望の濃度を生じさせるために有効な速度で、オキサリプラチンを（継続的又は間欠的に）放出する。治療期間の終了時に、デバイスは、膀胱から回収されるか、再吸収、溶解、排泄、又はそれらの組み合わせによって除去されることができる。
【００１６】
好ましい実施形態において、オキサリプラチンは、膀胱内のデバイスから膀胱に投与される。膀胱内薬物送達デバイス及びこれらのデバイスを膀胱内に配置するための方法の好ましい実施形態は、以下の米国特許出願公開において説明されている：米国特許出願公開第２０１２／０２０３２０３号（Ｌｅｅら）、同第２０１２／００８９１２２号（Ｌｅｅら）、同第２０１２／００８９１２１号（Ｌｅｅら）、同第２０１１／０２１８４８８号（Ｂｏｙｋｏら）、同第２０１１／０２０２０３６号（Ｂｏｙｋｏら）、同第２０１１／０１５２８３９号（Ｃｉｍａら）、同第２０１１／００６０３０９号（Ｌｅｅら）、同第２０１０／０３３１７７０号（Ｌｅｅら）、同第２０１０／０３３０１４９号（Ｄａｎｉｅｌら）、同第２０１０／０００３２９７号（Ｔｏｂｉａｓら）、同第２００９／０１４９８３３（Ｃｉｍａら）、及び同第２００７／０２０２１５１号（Ｌｅｅら）。
【００１７】
膀胱内薬物送達デバイスからオキサリプラチンが送達される実施形態において、様々な形態のデバイス内に、オキサリプラチンを収容しても良く、それは、特定の機構であって、それによりデバイスが膀胱内の流体（例えば、尿）中にオキサリプラチンを制御可能に放出する機構によって決まり得る。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンは、固体、半固体、又は他の非液体形態で提供され得、それはデバイス使用前の薬物の安定保管を有利に促進し得、薬物が溶液の形態で収容された場合に可能なものよりも小さな体積で、デバイスの薬物ペイロードが保管されることを有利に可能にし得る。一実施形態において、非液体形態は、錠剤、顆粒剤、半固体剤、カプセル剤、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、オキサリプラチンは、例えば、関連部分において本明細書に組み込まれる米国特許第８，３４３，５１６号において説明されているミニ錠剤などの、複数の錠剤の形態を取る。他の実施形態において、オキサリプラチンは、例えば、薬学的に許容される賦形剤を有する溶液内などの、液体形態で収容されてもよい。
【００１８】
薬物送達デバイス１００の一実施形態を図１Ａに図示する。デバイス１００は、薬物貯蔵部１０２及び保持フレーム部１０４を有するデバイス本体を含む。図１において、デバイス１００は、体内での保持に適した、相対的に拡張した形状で示される。体内への配置後、デバイス１００は、体腔又は内腔内に薬物送達デバイスを保持するために、相対的に拡張した形状を取ることができる。
【００１９】
本開示の目的のために、「相対的に拡張した形状」、「相対的に高プロファイルの形状」、又は「保持形状」などの用語は、図１に示す膀胱内にデバイスを保持するのに適したプレッツェル形状を含むがこれに限定されない、意図される移植位置にデバイスを保持するのに適した任意の形状を、一般的に意味する。同様に、「相対的に低プロファイルの形状」又は「配置形状」などの用語は、尿道内に位置するカテーテル、膀胱鏡、又は他の配置器具のワーキングチャネルを通じてデバイスを配置するのに適した線状又は細長い形状を含む、薬物送達デバイスを体内に配置するのに適した任意の形状を、一般的に意味する。複数の実施形態において、薬物送達デバイスは、相対的に拡張した形状を自然に取り得、手動又は外部装置の補助を用いてのいずれかによって、体内への挿入のための相対的に低プロファイルの形状に変形され得る。一度配置されると、デバイスは、体内での保持のための初期の相対的に拡張した形状に、自発的又は自然に復帰することができる。
【００２０】
図示の実施形態では、薬物送達デバイス１００の薬物貯蔵部及び保持フレーム部１０２、１０４は、長手方向に整列され、その長さに沿って互いに結合されているが、他の構成は可能である。薬物送達デバイス１００は、薬物貯蔵内腔１０８（即ち、薬物筺体）及び保持フレーム内腔１１０を画定する、弾性又は可撓性のデバイス本体１０６を含む。薬物貯蔵内腔１０８は、オキサリプラチンを含む薬物製剤を収容するように設計される。図示の実施形態において、複数の固体薬物錠剤１１２の形態を取る薬物製剤。保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム１１４を収容して保持フレーム部１０４を形成するように設計される。他の構成は可能であるが、図示の内腔１０８、１１０は、互いから分離している。
【００２１】
図１Ｂの断面図に示す通り、デバイス本体１０６は、薬物貯蔵内腔１０８を画定するチューブ又は壁１２２、及び保持フレーム内腔１１０を画定するチューブ又は壁１２４を含む。チューブ１２２、１２４及び内腔１０８、１１０は、薬物貯蔵内腔１０８が保持フレーム内腔１１０よりも相対的に大きい直径を有する状態で、実質的に円筒状であってもよいが、例えば、送達される薬物量、保持フレームの直径、及び配置器具の内径などの配置の考察に基づいて、他の構成を選択してもよい。示される通り、保持フレーム内腔１１０が薬物貯蔵内腔１０８と同じ長さを有するように、保持フレーム内腔１１０を画定する壁１２４は、薬物貯蔵内腔１０８を画定する壁１２２の全長に沿って延在してもよいが、他の実施形態では、一方の壁が他方の壁より短くてもよい。図示の実施形態では、２つの壁１２２、１２４は、デバイスの全長に沿って取り付けられているが、間欠的な取り付けを採用してもよい。
【００２２】
図１Ａに示す通り、薬物貯蔵内腔１０８には、直列配列の複数の薬物ユニット１１２が装填される。本質的に、例えば、貯蔵部及び薬物ユニットの寸法に応じて、任意の数の薬物ユニットを使用することができる。薬物貯蔵内腔１０８は、第１の端部開口部１３０及び第２の端部開口部１３２を含む。薬物ユニット１１２が装填されると、抑制プラグ１２０が開口部１３０及び１３２内に配置される。抑制プラグ１２０は、この実施形態では、入口１３０及び出口１３２内に固定される円筒状プラグである。他の実施形態では、開口部１３０及び１３２は、特定の実施形態によっては、使用中の水又は薬物の移入又は放出を促進するための、アパーチャー又は水もしくは薬物透過性壁を含み得る、他の構造体又は材料で塞がれる。
【００２３】
保持フレーム内腔１１０には、弾性ワイヤであり得る保持フレーム１１４が装填される。保持フレーム１１０は、例えば、図示の例「プレッツェル」形状、又は以前に組み込まれた出願において開示されるものなどの、別のコイル状の形状などの、保持形状に自発的に復帰するように構成されてもよい。特に、保持フレーム１１４は、例えば膀胱内などの体内に、デバイス１００を保持することができる。例えば、保持フレーム１１４は、デバイス１００が相対的に低プロファイルの形状で体内に導入されることを可能にし、デバイス１００が一度体内に入ると相対的に拡張した形状に復帰することを可能にし、排尿筋の収縮及び排尿に関連する流体力などの予期される力に対して、体内でデバイスが相対的に低プロファイルの形状を取ることを妨げる、弾性限界及び係数を有し得る。それ故に、デバイス１００は、一度移植されると、体内に保持されることができ、偶発的な排出を制限又は防止する。
【００２４】
デバイス本体１０６の形成に少なくとも部分的に使用される材料は、デバイス１００が配置形状と保持形状との間で変化することを可能にするように、弾性又は可撓性であり得る。デバイスが保持形状であるとき、保持フレーム部１０４は、示される通り、薬物貯蔵部１０２の内側にある傾向があり得るが、他の場合では、保持フレーム部１０４は、薬物貯蔵部１０２の内側、外側、上方、又は下方に位置することができる。
【００２５】
デバイス本体１０６の形成に使用される材料は、デバイスが移植されると、可溶化流体（例えば、尿又は他の体液）が薬物貯蔵部１０２に入り、薬物ユニット１１２を可溶化することができるように、透水性であってもよい。例えば、シリコーン又は別の生体適合性エラストマー材料が使用可能である。他の実施形態では、デバイス本体は、少なくとも部分的に、不透水性材料で形成されてもよい。
【００２６】
図２Ａは、薬物２１２が装填された薬物貯蔵部２０２と、締結具２３０に関連する２つのフィラメント２２０、２２２を含む保持構造体と、を含む、移植可能な薬物送達デバイス２００を図示する。示される通り、薬物貯蔵部２０２は、図２Ａに示される形状のような、相対的に線状の配置形状と、図２Ｂに示される形状のような、相対的に円形の保持形状との間で変形可能な、細長いチューブである。薬物貯蔵部１０２が２つの形状の間で変化可能なように、可撓性形態のチューブ内に薬物２１２を装填することができる。例えば、薬物２１２は、複数の固体薬物錠剤、液体、又はゲルであり得る。フィラメント２２０、２２２を、薬物貯蔵２０２の反対端に取り付け、締結具２３０で連結してもよい。締結具２３０は、他方の２２２を参照して一方のフィラメント２２０の位置を調節し、それによって他方の端部を参照して薬物貯蔵部２１０２の一方の端部を調節するように調節可能である。デバイス２００は、薬物貯蔵部２０２の両端部を近づけるようにフィラメント２２０、２２２を調節することによって、保持形状を取ることができ、その後、デバイス２００は、フィラメント２２０、２２２の調節を締結具２３０で防止することによって、保持形状に保持されることができる。かかる実施形態では、デバイス２００は、膀胱内にデバイス２００が挿入された後、フィラメント２２０、２２２を手動で調節することによって、保持形状に手動で調節される。
【００２７】
図示の実施形態では、締結具２３０は、薬物貯蔵部端部とシンチナットとの間のフィラメント２２０、２２２の部分を短縮することを可能にするが、フィラメント２２０、２２２のこれらの部分を延長することを防止する、シンチナットである。それ故に、フィラメント２２０、２２２のうちの一方又は両方を、シンチナットを通して引っ張ることによって、薬物貯蔵部２０２の両端部を近づけ、デバイス２００に保持形状を取らせることができる。フィラメント２２０、２２２がそのように調節されると、シンチナットはフィラメント２２０、２２２の延長を防止し、デバイスを保持形状に保持する。それ故に、移植後にデバイス２００を保持形状に手動で調節することは、フィラメント２２０、２２２のうちの一方又は両方を引っ張ることを必要とするに過ぎないが、別個の操作を必要とする他の締結具２３０を採用してもよい。他の締結具も使用可能である。
【００２８】
膀胱内薬物送達デバイスの別の実施形態を図３Ａ〜３Ｃに図示する。この実施形態では、デバイスは、複数の分離した薬物貯蔵内腔３２０を有し、保持フレーム３６０がその中に配置される少なくとも１つの保持フレーム内腔３３０を随意に有する、単一の継続的構造体を有する筺体３００を含む。それぞれの薬物貯蔵内腔３２０は、図３Ｂに示す通り、２つの画定される開口部を有し、少なくとも１つの固体薬物ユニット３４０を保持するような寸法である。固体薬物ユニット３４０は、薬物錠剤又はカプセル剤であってもよい。図示しない他の実施形態では、それぞれの薬物貯蔵内腔は、１つの画定される開口部を有する。例えばシリコーンなどの可撓性ポリマーで筺体を形成してもよい。図３Ｂは、線３Ｂ〜３Ｂに沿って図３Ａに示される筺体の薬物貯蔵内腔３２０のうちの１つを二分する平面の断面図である。図３Ｂに示す通り、一体型筺体３００は、固体薬物ユニット３４０の両端を露出する２つの画定される開口部（３５０ａ、３５０ｂ）を、その薬物貯蔵内腔３２０内に有する。保持フレーム内腔３３０は、この実施形態では、筺体の長手方向軸に対して平行に、そして薬物貯蔵内腔３２０に対して直角に整列される。図３Ｃは、図３Ａに示すデバイス３００の実施形態の一部の、デバイスがその保持形状にあるときの透視図であり、保持フレーム３６０が保持フレーム内腔３３０内に配置されているときに取られている。この実施形態の筺体内の薬物貯蔵内腔３２０及び保持フレーム３６０は、薬物貯蔵内腔３２０が保持フレーム３６０の弧の外側にあるように方向付けられる。あるいは、保持フレーム３６０を中心に図３Ｃの筺体を１８０度回転させ、薬物貯蔵内腔３２０が保持フレーム３６０の弧内に配列される構成を作り出してもよい。この実施形態では、デバイスは、膀胱内に配置及び保持されるとき、固体薬物ユニットの間の、デバイスを包囲する尿との、十分な直接的接触を提供する。複数の実施形態において、デバイスからの薬物の放出は、固体薬物ユニット表面の露出される部分の浸食によって、薬物送達デバイスからの薬物放出の速度が固体薬物ユニットの露出される総表面積に正比例し、それによって制限され得るように制御される。
【００２９】
後続のオキサリプラチンの膀胱内への制御放出のための、膀胱内デバイス４００の挿入の一実施形態を、図４Ａ及び４Ｂに示す。ここで、デバイス４００は、デバイスが配置器具４０２を出ながら保持形状を取っているように示される。配置器具４０２は、任意の適切なデバイスであり得る。例えば、カテーテル、尿道カテーテル、又は膀胱鏡などの内腔デバイスであってもよい。配置器具４０２は、商業的に入手可能なデバイス、又は本薬物送達デバイスのために特別に適合されるデバイスであってもよい。図４Ｂは、膀胱内へのデバイス４００の挿入を図示し、成人男性の生体構造が例として示されている。配置器具４０２が尿道を通じて膀胱に挿入されており、デバイス４００が膀胱内に出て示される通りに保持形状になるまで、スタイレットもしくは潤滑剤の流れ又はそれらの組み合わせによって動かされ、配置器具４０２から／それを通じて、デバイス４００が通され得る。
【００３０】
様々な実施形態において、薬物筺体の壁を通じる拡散、薬物筺体の壁内の１つ以上の画定されるアパーチャーを通じる拡散、薬物筺体内のアパーチャーを通じる浸透圧、膀胱内の尿と接触する薬物製剤の浸食、又はそれらの組み合わせによって、膀胱内薬物送達デバイスからオキサリプラチンを放出することができる。
【００３１】
デバイスが固体形態の薬物を備えるいくつかの実施形態では、デバイス内の薬物の溶解後に、デバイスからの薬物の溶出が発生する。体液がデバイスに入り、薬物に接触して薬物を可溶化し、その後、溶解された薬物はデバイスから拡散するか、浸透圧下で、又は拡散を介して、デバイスから流れる。例えば、デバイスが膀胱内に移植される場合、尿との接触時に薬物が可溶化され得る。
【００３２】
様々な実施形態において、膀胱内デバイスは、例えば、２時間〜２週間、６時間〜１週間、２４時間〜７２時間などの、例えば１時間〜１ヶ月の持続時間にわたって、膀胱組織内でオキサリプラチンの治療有効濃度を達成するために、オキサリプラチンを継続的又は間欠的に放出することができる。
【００３３】
その後、例えば、デバイスが非再吸収性であるか、そうでなければ取り出される必要がある場合などにおいて、デバイスは身体から回収され得る。この目的のための回収デバイスは、当技術分野において周知であるか、特別に生産可能である。デバイスはまた、デバイス全体が再吸収されるか、デバイスが排尿中の膀胱から排出されるのに十分に分解されるかのいずれかであるために回収が不要であるように、完全又は部分的に生物再吸収性であってもよい。薬物のうちのいくつか、又は好適には薬物のうちのほとんどもしくは全てが放出されるまで、デバイスが回収又は再吸収されなくてもよい。必要であれば、回収と同じ手順の間、又はその後に、新しい薬物装填デバイスをその後に移植してもよい。
【００３４】
別の実施形態では、コーティング物質を膀胱壁に膀胱内塗布してもよく、コーティング物質は、オキサリプラチン、及び膀胱壁へのコーティング物質の付着を促進する１つ以上の賦形剤材料を含み、治療期間にわたって薬物の継続的な制御放出を提供する。コーティング物質は、例えば、ゲル、軟膏、クリーム、皮膜、乳液ゲル、錠剤、ポリマー、又はそれらの組み合わせなどの、粘膜付着性製剤であり得る。粘膜付着性製剤ポリマーは、ヒドロゲルもしくは親水性ポリマー、ポリカルボフィル（即ち、Ｃａｒｂｏｐｏｌなど）、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、レクチン、ポリエチレングリコール化ポリマー、セルロース、又はそれらの組み合わせを含み得る。適切なセルロースとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又はそれらの組み合わせが挙げられる。コーティング物質は、透過促進剤を含んでもよい。透過促進剤の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、脂質、界面活性剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３５】
図５Ａに示す通り、膀胱壁５５２にコーティング物質５００が結合／付着するように、コーティング物質５００を膀胱５５０内に配置してもよい。配置器具を使用して、膀胱内にコーティング物質５００を配置してもよい。図５Ｂは、雄性尿生殖器システムの矢状図であり、配置器具５０２を通じて膀胱５５０内に配置されているコーティング物質５００を図示している。このコーティング物質５００は、本明細書で説明されるコーティング物質のうちの１つの一実施形態であり得る。配置器具５０２は、示される通り、患者の尿道５６０を膀胱５５０まで通過するような寸法及び形状をしている。配置器具５０２は、例えば、カテーテルもしくは膀胱鏡、又は特別に設計されるデバイスなどの、既知のデバイスであってもよい。配置器具５０２は、コーティング物質５００を膀胱内に配置するために使用され、その後、コーティング物質５００を膀胱内に残して身体から取り出される。そのように挿入されると、コーティング物質５００は、尿及び膀胱壁内にオキサリプラチンを放出する。
【００３６】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、さらに理解され得る。
【実施例１】
【００３７】
膀胱耐容性及び組織透過性のためのプラチン薬物の試験
【００３８】
７２時間の継続灌流にわたる膀胱内カニューレによって、又は単一のＩＶボーラス投与によって、シスプラチン又はカルボプラチンを投与する、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた２つの研究を実施した。血液、尿、及び組織試料を採取し、薬物含有量を分析した。研究設計及び結果の詳細を以下の表及び説明に記載する。
【００３９】
研究プロトコルは以下の通りであった：
【表１】
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【００４０】
各薬物について、各試験グループは３匹の雄ラットを含んだ。灌流薬物濃度は０．３ｍｇ／ｍＬに設定し、試験期間にわたって使用した灌流速度は３００μＬ／時間であった。
【００４１】
研究設計及び結果の詳細を以下の表及び説明に記載する。
【００４２】
適切な体積の生理食塩水内に各薬物物質を溶解することによって、灌流溶液を調製した。最終的な投与用量を以下に要約する。
【表２】
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【００４３】
規定通り、０、１２、２４、４８、及び７２時間を含む、灌流開始後の様々な時点で全血試料を採取した。投与前、ならびに投与の０〜２４、２４〜４８、及び４８〜７２時間後に尿を採取した。
【００４４】
計画された注入期間後、腹部大動脈を介して動物の末端血液試料を取り、膀胱、前立腺、尿管、及び腎組織を、採取し、秤量し、薬物耐容性の証拠を視覚的に検証した。
【００４５】
シスプラチンを投与した動物（グループ１、２、及び４）については、以下の点を除いて、全ての動物が灌流期間中に正常に見えた。剖検における組織の観察も要約する。
【表３】
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【００４６】
カルボプラチンを投与した動物については、すべての動物が灌流期間中に正常に見えた。剖検における組織の観察も要約する。
【表４】
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【００４７】
組織の組織構造によって総括的病理観察を実証した。
白金のＩＣＰ−ＭＳを使用して、（ｉ）一連の全血、（ｉｉ）２４時間採取の毎日の尿、及び（ｉｉｉ）膀胱、腎臓、及び前立腺を含む末端組織を試験した。図６は、シスプラチンの血液プロファイルを示すグラフである。７２時間グループは、増加した組織シスプラチンの取り込みを可能にする、膀胱内腔の劣化を示唆する、上昇する血中レベルを示す。図７Ａ及び７Ｂは、様々な組織及び流体試料中のシスプラチン末端濃度を示すグラフである。２４時間灌流と比較すると、７２時間灌流後に、著しくより高く、より一様でない膀胱中白金濃度が観察され、剖検において観察された顕著な膀胱組織毒性と関連付けられた。個別の７２時間膀胱中濃度値は、１２，０００ｎｇ／ｇ、６０，０００ｎｇ／ｇ、及び１６０，０００ｎｇ／ｇであった。
【００４８】
ＩＶボーラス投与は、低い尿中濃度にも関わらず、７２時間で測定可能な腎臓及び膀胱組織白金レベルをもたらした。ＩＶ投与グループにおいて、腎臓対膀胱の白金濃度比は、膀胱灌流後に観察されたものの逆数であった。腎組織中濃度が最高であり、膀胱中濃度がそれに続き、その両方が７２時間で観察された血漿中濃度のおよそ半分で達成された。灌流後に観察された上昇した膀胱中濃度は、膀胱による全身（血液）及び尿（尿クリアランス）の両方からの白金の吸収を反映し得る（それは上昇した腎臓レベルによっても支持される）。
【００４９】
図７Ｃは、シスプラチン末端濃度を示す別のグラフである。膀胱：尿比は、７２時間灌流（毒性）に対して１００％近くであった。膀胱：尿比は、２４時間灌流に対して５％であり、これは、２４時間剖検結果（グループ１）に観察される通り、軽度から中度の紅斑のみを示す、尿路上皮がより損傷していないときのシスプラトニン分割を反映する。全血については、膀胱比は、全身投与されたときの白金化合物の長い半減期が原因で、ＩＶボーラス投与に対して７２時間で６６％であった。これらの結果は、尿路上皮が大きく損なわれていないときの、血管内の膀胱灌流の重大な利点を裏付ける。著しい膀胱レベルが有意の全身暴露なしに実現可能である。
【００５０】
図８は、カルボプラチンの血液プロファイルを示すグラフである。観察された血漿レベルは、アッセイ検出の限界近く（検出の限界の倍）であり、灌流グループについては定量限界未満が観察された。ＩＶボーラス投与は、著しい最大全身白金暴露を示し、その後、急な減衰（シスプラチンで観察されるよりも速いクリアランス）が続く。ＩＶボーラス投与の末期において、シスプラチンと比較して、カルボプラチンは４分の１少なかった。
【００５１】
図９は、様々な組織及び流体試料中のカルボプラチン末端濃度を示すグラフである。図６と比較した尺度差に留意されたい。カルボプラチン組織レベルが、シスプラチン膀胱灌流後に観察されたものよりも一貫して低いことを観察した。膀胱内では、組織中濃度はカルボプラチンのＩＣ５０未満であった。この所見は、カルボプラチンの膀胱内灌流が、治療的な組織中白金濃度を達成しないことを示唆する。
【実施例２】
【００５２】
膀胱耐容性及び組織透過性についてのオキサリプラチンスクリーニング
【００５３】
７２時間の継続灌流にわたって、膀胱内カニューレによって、オキサリプラチン、オキシブチニン、トロスピウム、又はトルテロジンを投与する、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた研究を実施した。血液、尿、及び組織試料を採取し、薬物含有量を分析した。研究設計及び結果の詳細を以下の表及び説明に記載する。
【表５】
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【００５４】
オキサリプラチンの透明な溶液を、生理食塩水ビヒクル中で調製した。灌流液製剤濃度は、０．３０８ｍｇ／ｍＬであった。（投与用量（ｇ）×製剤濃度（ｍｇ／ｍＬ））／動物重量（ｋｇ）として、用量（ｍｇ／ｋｇ）を算出した。７２時間の期間にわたって、注入ポンプを使用して、膀胱内カニューレによって、非絶食時の動物の膀胱内に、薬物溶液を投与した。カルボプラチン及びシスプラチンで観察された結果基づくこの用量を選択した。
【００５５】
灌流開始の０、４、８、２４、及び４８時間後の時点で、尾部の切り込み又は頸静脈カニューレを介して全血試料を取った。投与前、ならびに投与の０〜２４、２４〜４８、及び４８〜７２時間後に尿を採取した。研究の間中、全ての動物は正常に見えた。
【００５６】
７２時間の注入期間後、動物を屠殺し、腹部大動脈を介して末端血液試料を取り、膀胱、前立腺、尿管、及び腎組織を、採取し、秤量し、薬物に対する暴露からの耐容性／反応の証拠を視覚的に検証した。全ての組織は、以下の点を除いて正常に見えた。
【表６】
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【００５７】
図１０は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンの血液プロファイルを比較する。これらのグラフを比較して、オキサリプラチン濃度がシスプラチンとカルボプラチンとの間に位置することを観察した。
【００５８】
図１１は、オキサリプラチンの末端膀胱中濃度のグラフである。オキサリプラチンのデータは、１０％の膀胱：尿比を示した。腎臓又は前立腺内で、感知できる白金濃度は観察されなかった。
【００５９】
図１２Ａ及び１２Ｂは、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン膀胱灌流後の膀胱中白金濃度を比較する。驚くべきことに、オキサリプラチンは、シスプラチン及びカルボプラチンに続いて観察された傾向と比較して、著しい白金膀胱中濃度を示した。シスプラチンとは対照的に比較的低い血中及び腎臓中白金濃度を観察した。カルボプラチンと比較して、高い膀胱中白金濃度は、血中の同等に低い白金レベルと関連していた。
【００６０】
結果は、驚くべきことに、オキサリプラチンの膀胱耐容性及び組織透過性の両方を示すが、シスプラチン及びカルボプラチンは、これらの基準のうちの１つ又はその他のみを満たすということを示す（実施例１参照）。
【００６１】
本明細書において引用される出版物及び引用される資料は、参照により具体的に組み込まれる。本明細書で説明される方法及びデバイスの修正及び変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。かかる修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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