(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006488320.tif 000030
［式中：
Ｘは、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏより独立して選択され；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される０−１個のさらなるヘテロ原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；環Ｂは０−４個のＲ２で置換され；
Ｒ１は、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシ、Ｒ１２（０−１個）で置換される−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−１個のＲ１２で置換され；
２個のＲ２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ２−６アルケニル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ２−６アルキニル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｒ１０、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１０（０−２個）で置換されるフェニル）、および−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ１０で置換され；
Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−８アルキル、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるＣ３−１０カルボサイクル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ１０は、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々、独立して０、１、または２であり；および
ｎは、各々、独立して０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ８が水素である請求項１の式Ｉで示される化合物であって、さらに式（ＩＩ）：
【化２】
0006488320.tif 000031
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏより独立して選択され；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；ここで該環Ｂは０−４個のＲ２で置換され；
Ｒ１は、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
２個のＲ２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシ、および−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｒ１０より独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−８アルキル、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるＣ３−６カルボサイクル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）（ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換される）より独立して選択され；
Ｒ７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１０は、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；および
ｎは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ｂが：
【化３】
0006488320.tif 000032
より独立して選択され；
Ｒ１が、独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールが、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより選択され；
Ｒ２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択され；および
Ｒ１０が、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ｂが、
【化４】
0006488320.tif 000033
より独立して選択され；
Ｒ１が、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピリジニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピラジニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピリミジニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるチアゾリルであり；および
Ｒ２が、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびテトラゾリルメチルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ１が、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ３が、各々、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）：
【化５】
0006488320.tif 000034
［式中：
Ｒ１は、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒ６は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、およびＣ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
構造式：
【化６】
0006488320.tif 000035
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項８】
構造式：
【化７】
0006488320.tif 000036
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項９】
構造式：
【化８】
0006488320.tif 000037
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
構造式：
【化９】
0006488320.tif 000038
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
構造式：
【化１０】
0006488320.tif 000039
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
構造式：
【化１１】
0006488320.tif 000040
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
構造式：
【化１２】
0006488320.tif 000041
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体と、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症剤、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗腎臓病薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬より選択される１または複数の他の適切な治療薬をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤および／またはナトリウム−グルコーストランスポータ−２阻害剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
療法にて用いるための、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、糖尿病性腎疾患、急性腎損傷、心腎臓症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、異常な心機能、鬱血性心不全、心筋虚血、発作、代謝性症候群、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、ジスリピデミア、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認識機能障害、認知症、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、肝硬変などの肝臓疾患、潰瘍性結腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、セリアック病、骨粗鬆症、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および皮膚炎症の予防、調節または治療にて用いるための請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、１または複数のさらなる治療薬と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年５月７日付け出願の米国仮特許出願の出願番号６１／９８９,５６０の優先権を主張するものであり、その全内容を出典を明示することで本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＧＰＲ４０のＧタンパク質結合受容体のモジュレータである新規なカルボン酸置換のピロリジン化合物、該化合物を含む組成物、およびそれを用いる方法、例えば糖尿病およびその関連症状の治療に用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、種々の細小および大血管の合併症ならびに病的状態に至る、流行性規模の進行的消耗性障害である。最も一般的な型の糖尿病である２型糖尿病は、一定期間の代償性高インスリン血症の後の不適切なインスリン分泌に伴うインスリン抵抗性の増加により特徴付けられる。グルコース刺激のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を強化することにより、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が主にインスリンのβ細胞からの分泌に影響を及ぼすことが明らかにされた。β細胞にて発現されるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）が、血漿中グルコース濃度の変化に応じて、インスリンの放出をモジュレートすることが知られている。脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られるＧＲＰ４０は、膵島にて優先的に、β細胞にて特異的に発現される膜結合ＦＦＡ受容体であり、中鎖ないし長鎖脂肪酸誘発性インスリン分泌を調節する。ＧＰＲ４０は腸内分泌細胞でも発現され、そこでの活性化は、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹなどの消化管インクレチンホルモンの分泌を促進する。２型糖尿病の医療的負担を血糖管理の強化を通して減らすのに、ＧＲＰ４０モジュレータ化合物はインクレチン作用を発揮してＧＳＩＳを促進することが、ならびに広範な抗糖尿薬との併用の可溶性が期待できる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明はＧＲＰ４０をモジュレートする能力を有する新規な置換されたピロリジン化合物に関する。従って、かかる化合物は糖尿病および関連症状の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
本発明は、ＧＲＰ４０モジュレータとして有用である、置換されたピロリジン化合物、およびその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を含む、そのアナログを提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物の結晶形態を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、糖尿病および関連症状、糖尿病に付随する細小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、心血管疾患、代謝性症候群およびその構成要素による症状、グルコース代謝の障害、肥満および他の病気などのＧＲＰ４０に付随する複数の疾患または障害の治療にて使用されてもよい。
【００１０】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、ＧＲＰ４０に付随する複数の疾患または障害を治療するための医薬の製造に使用されてもよい。
【００１２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１３】
本発明の他の特徴および利点は後記する詳細な記載および特許請求の範囲より明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．  発明の化合物
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006488320.tif 000002
［式中：
Ｘは、結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏより独立して選択され；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される０−１個のさらなるヘテロ原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；環Ｂは０−４個のＲ２で置換され；
Ｒ１は、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシ、Ｒ１２（０−１個）で置換される−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−１個のＲ１２で置換され；
２個のＲ２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ２−６アルケニル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ２−６アルキニル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｒ１０、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１０（０−２個）で置換されるフェニル）、および−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ１０で置換され；
Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−８アルキル、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるＣ３−１０カルボサイクル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）より独立して選択され；ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ１０は、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々、独立して０、１、または２であり；および
ｎは、各々、独立して０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、Ｒ４が水素で、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物であって、さらに式（ＩＩ）：
【化２】
0006488320.tif 000003
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏより独立して選択され；
環Ｂは、独立して、炭素原子と、環Ｂにおいて示される窒素原子とを含有する４ないし７員の飽和ヘテロサイクルであり；ここで該環Ｂは０−４個のＲ２で置換され；
Ｒ１は、独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１１、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々、０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ２は、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｒ１２（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびベンジルより独立して選択され；
２個のＲ２基が２個の異なる炭素原子と結合する場合、それらは合わさって環Ｂを覆う１ないし３員の炭素原子のブリッジを形成してもよく；
２個のＲ２基が同一の炭素と結合する場合、それらはその結合する炭素原子と一緒に合わさって３ないし６員の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−６アルコキシ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシ、および−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｒ１０より独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６カルボサイクルより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−８アルキル、Ｒ７（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるＣ３−６カルボサイクル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ７（０−２個）で置換されるナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する５ないし１０員のヘテロアリール）（ここで該ヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換される）より独立して選択され；
Ｒ７は、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１０は、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびベンジルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；および
ｎは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ｂが：
【化３】
0006488320.tif 000004
より独立して選択され；
Ｒ１が、独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールが、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより選択され；
Ｒ２が、各々、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、Ｒ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルキル、およびＲ１０（０−１個）で置換されるＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ４ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択され；および
Ｒ１０が、各々、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ｂが、
【化４】
0006488320.tif 000005
より独立して選択され；
Ｒ１が、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピリジニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピラジニル、Ｒ６（０−２個）で置換されるピリミジニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるチアゾリルであり；および
Ｒ２が、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびテトラゾリルメチルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ１が、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ３が、各々、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジルより独立して選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。
【００１９】
第６の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）：
【化５】
0006488320.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、各々独立して、Ｒ６（０−３個）で置換されるフェニル、またはＲ６（０−２個）で置換されるピリジニルであり；
Ｒ２は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（０−１個）で置換されるＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシより独立して選択され；および
Ｒ６は、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ３−６シクロアルキル、およびＣ１−４アルキル（０−２個）で置換されるＣ５−６シクロアルケニルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。
【００２０】
第７の態様において、本発明は、例示として示される実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００２１】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、下位群の化合物より選択される一の化合物、または例示としての実施例から由来の単一の化合物を提供する。
【００２２】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ５０値が＜５μＭである。
【００２３】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ５０値が＜１μＭである。
【００２４】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ５０値が＜０.５μＭである。
【００２５】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ５０値が＜０.２μＭである。
【００２６】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０のＥＣ５０値が＜０.１μＭである。
【００２７】
ＩＩ．  発明の他の実施態様
本発明のさらなる実施態様は、次の構造式：
【化６】
0006488320.tif 000007
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を包含する。
【００２８】
本発明のもう一つ別の実施態様は、次の構造式：
【化７】
0006488320.tif 000008
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：
【化８】
0006488320.tif 000009
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：
【化９】
0006488320.tif 000010
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：
【化１０】
0006488320.tif 000011
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：
【化１１】
0006488320.tif 000012
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明のもう一つ別の実施態様は、構造式：
【化１２】
0006488320.tif 000013
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を提供する。
【００３４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物の製造方法を提供する。
【００３８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００３９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明に係るさらなる治療剤の例として、以下に限定されるものではないが、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症剤、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬（anti-hyperglycemic agents）、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗腎臓薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬が挙げられる。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「ＢＭＳ  ＤＰＰ４ｉ」より選択される阻害剤）、および／またはナトリウム−グルコーストランスポータ−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンより選択される阻害剤）である、医薬組成物を提供する。
【００４１】
好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「ＢＭＳ  ＤＰＰ４ｉ」より選択される阻害剤）である、医薬組成物を提供する。
【００４２】
好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンより選択される阻害剤）である、医薬組成物を提供する。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
本発明に従って防止、調整または治療され得る、ＧＰＲ４０の活性に付随する疾患または障害の例として、以下に限定されるものではないが、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、糖尿病性腎疾患、急性腎損傷、心腎臓症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、異常な心機能、鬱血性心不全、心筋虚血、発作、代謝性症候群、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、ジスリピデミア（dislipidemia）、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心虚血、膵炎、脂質障害、およびＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、肝硬変などの肝臓疾患、潰瘍性結腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、セリアック病、骨粗鬆症、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および皮膚炎症が挙げられる。
【００４５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質異常症、高血圧症、および認識機能障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血糖症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、脂質異常症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００５１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、認識機能障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療方法であって、その必要とする患者に治療的に効果的な量の第１または第２の治療剤を投与することを含め、ここでその第１の治療剤が本発明の化合物であるところの、方法を提供する。第２の治療剤は、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンより選択される構成員）であることが好ましい。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて同時に、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物とさらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０に付随する複数の疾患または障害の治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物とさらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００５８】
必要に応じて、本発明の化合物は、１または複数の他の型の抗糖尿病剤、および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口用剤形にて投与されてもよく、あるいは注射により投与されてもよい。所望によって本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータと組み合わせて利用されてもよい他の型の抗糖尿病剤は、同じ剤形にて経口的に、別個の経口用剤形にて投与され、あるいは注射により投与されて、さらなる薬物学的利益をもたらし得る、１、２、３種またはそれ以上の抗糖尿病剤または高血糖治療剤であってもよい。
【００５９】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータと組み合わせて使用される抗糖尿病剤は、次に限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ、あるいは他の抗糖尿病剤を包含する。これらの剤は、以下に限定されないが、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベータ、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１およびＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレータ（例えば、Shimpukade,B.ら、J. Med. Chem., 55（9）：4511-4515（2012）に記載）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind,J.G.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 23（9）：2721-2726（2013）に記載）、プラムリンチドなどのアミリン類似体、および／またはインスリンを包含する。
【００６０】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望によって、糖尿病の合併症の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。これらの剤はＰＫＣ阻害剤およびＡＧＥ阻害剤を包含する。
【００６１】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望によって、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ  Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等などの１または複数の食欲抑制剤および／または抗肥満薬と組み合わせて利用されてもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、エクセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）などのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニストと組み合わせて利用されてもよく、それらは注射により、鼻腔内に、あるいは経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。
【００６２】
本発明は、その発明の精神または本質的な属性を逸脱することなく、他の特異的な形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる全ての実施態様と他のいずれかの実施態様とを併用してさらなる実施態様が記載されうることが理解される。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。さらには、一の実施態様のいずれの要素もいずれかの実施態様からのあらゆる全ての他の要素と合わさって一のさらなる実施態様を記載するものとする。
【００６３】
ＩＩＩ．  化学
明細書、および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。「立体異性体」なる語は、化学構成は同じであるが、原子または基の空間配置に関して異なる、化合物をいう。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。「キラル」なる語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない（non-superimposability）特性を有する分子をいうのに対して、「アキラル」なる語はその鏡像パートナーと重ね合わせることのできる分子をいう。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」なる語は、２種のエナンチオマーが等モルで存在し、光学活性を欠く混合物をいう。
【００６４】
化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態で単離されてもよい。
【００６５】
本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発材料より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、その中で製造される中間体は、本発明の一部を構成すると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。
【００６６】
そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。
【００６７】
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。
【００６８】
本明細書で用いる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１個の水素が別の基と置き換えらるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００６９】
「アルケニル」または「アルケニレン」なる語は、特定数の炭素原子を有し、鎖長に沿ってどの安定した点で生じてもよい１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれの炭化水素鎖も包含するものとする。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル（またはアルケニレン）」はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシ）が挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００７１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
【００７２】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００７３】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３ないしＣ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基も「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７４】
本明細書で用いられる際の「カルボサイクル」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、安定したいずれの３、４、５、６、７または８員の単環または二環式環、または７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環または三環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかるカルボサイクルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋した環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）もカルボサイクルの定義に含まれる。好ましいカルボサイクルは、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「シクロヘキシル」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋した環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が隣接しない２個の炭素原子を連結する場合に、生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを意味する。環を架橋させると、その環で列挙される置換基がその架橋の上にあってもよい。
【００７５】
本明細書で用いられる際の「二環式カルボサイクル」または「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２個の縮合環を有し、炭素原子からなる、安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環の内、１個の環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；そして第２の環は飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、安定した構造をもたらす、いずれかの炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００７６】
「アリール」基は、例えば、フェニル、およびナフチルを含む、単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis,R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００７７】
本明細書にて使用される際の「ベンジル」なる語は水素原子の一つがフェニル基で置換されるメチル基をいう。
【００７８】
本明細書で使用される際の「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和で、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環もしくは二環のヘテロ環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環のヘテロ環式環であって、上記したいずれかのヘテロ環式環が一のベンゼン環に縮合するいずれの多環基も含むことを意味するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。窒素原子は置換されても、されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロシクリル中の窒素は所望により四級化されてもよい。そのヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は多くて１であることが好ましい。「ヘテロサイクル」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとする。
【００７９】
ヘテロサイクルの例として、以下に限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８０】
５ないし１０員のヘテロサイクルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００８１】
５ないし６員のヘテロサイクルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８２】
本明細書にて使用される際の「二環式ヘテロサイクル」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環の環系を意味するものとする。２つの縮合環のうちの一つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第２の環に縮合している。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５員または６員の単環式環であり、５員のヘテロサイクル、６員のヘテロサイクルまたはカルボサイクルを含む（ただし、第２の環がカルボサイクルの場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。
【００８３】
二環式ヘテロ環基は、安定した構造をもたらす、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は多くて１であることが好ましい。
【００８４】
二環式ヘテロ環基の例として、以下に限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される際の「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。
【００８６】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００８７】
架橋環もヘテロサイクルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に形成される。架橋環の例は、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することを意味する。環を架橋させると、その環で列挙される置換基がその架橋の上にあってもよい。
【００８８】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタート、およびサルファートなどの負に荷電した種を、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４である）等などの正に荷電した種を表すのに使用される。
【００８９】
本明細書で用いられる際の「アミン保護基」なる語は、アミン基の保護について、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。これらの基準に適合するようなアミン保護基は、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007) およびThe Peptide: Analysis, Synthesis, Biology, vol.3, Academic Press, New York（1981)（出典を明示することでその内容が本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【００９０】
本明細書に言及される際の「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用される際の環二重結合は、隣接する２個の環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００９１】
本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られてもよい。かくして、特定される窒素原子は、その示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶと考えられる。
【００９２】
可変基が化合物のいずれかの構成要素中または式中に２回以上現れる場合、その定義は、各々、他の出現毎にその定義から独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【００９３】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する、その原子を特定することなく、記載される場合には、かかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。
【００９４】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にだけ、許容される。
【００９５】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および／または他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および剤形をいうのに利用される。
【００９６】
本発明の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及は１または複数のその塩への言及を包含すると理解される。医薬的に許容される塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る、単離または精製工程において、有用である可能性があり、かくして本発明の範囲内にある考えられる。
【００９７】
本明細書で用いられる際の「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基付加塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩基塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の一般的な無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる一般的な無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）より調製される塩を包含する。
【００９８】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen,L.V.Jr.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharcaceutical Press, London, UK（2012) に記載されており、出典を明示することでその内容を本明細書に組み入れることとする。
【００９９】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態であってもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；
ｂ）Widder,K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｃ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krogsgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｄ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｅ）Nielsen,N.M.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｆ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｇ）Rautio,J.編、Prodrug and Targeted Delivery（Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH（2011）
【０１００】
カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されることにより、式（Ｉ）の化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理学的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１０１】
プロドラッグの調製は当該分野にて周知であり、例えば、King,F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd edition, reproduced（2006）；Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003); Wermuth,C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載される。
【０１０２】
本発明はまた、１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、自然界にて通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられている、本発明の同位体で標識された化合物も包含する。本発明の化合物に含まれるのに適する同位体の例として、２Ｈ（重水素についての「Ｄ」としても表される）および３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。本発明の同位体で標識された特定の化合物、例えば放射性同位体を組み入れた化合物は、薬物および／または基質の組織分布実験において有用である。放射性同位体の三重水素、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃが、組み入れるのが容易であること、および検出手段が簡易であることに鑑みて、この目的にとって特に有用である。重水素、２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性よりもたらされるある種の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増加、または必要とされる投与量の減少を付与する可能性があり、かくしてある環境においては好ましいかもしれない。１１Ｃ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロンを放出する同位体との置換は、基質受容体占有率を試験するポジトロン放出型断層撮影（ＰＥＴ）実験にて有用であり得る。同位体で標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは本明細書の記載の技法と同様の技法によって、利用される非標識の試薬の代わりに同位元素で標識された試薬を用いて調製され得る。
【０１０３】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１０４】
本明細書で用いる際の「多形体」は、結晶を形成する分子および／またはイオンの化学構造／組成は同じであるが、空間的配置が異なる結晶形態をいう。本発明の化合物は非晶質性固体または結晶性固体として提供され得る。凍結乾燥の操作を利用して本発明の化合物を固体として提供することができる。
【０１０５】
本明細書で用いる際の略語は次のように定義される：１回については「１ｘ」と、２回については「２ｘ」と、３回については「３ｘ」と、オングストロームについては「Å」と、セルシウス度については「℃」と、当量については「ｅｑ」と、グラムについては「ｇ」と、ミリグラムについては「ｍｇ」と、リットルについては「Ｌ」と、ミリリットルについては「ｍＬ」または「ｍｌ」と、マイクロリットルについては「μＬ」と、規定については「Ｎ」と、モルについては「Ｍ」と、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」と、分については「ｍｉｎ」と、時間については「ｈ」と、室温については「ｒｔ」と、保持時間については「ＲＴ」と、気圧については「ａｔｍ」と、ポンド／平方インチについては「ｐｓｉ」と、濃縮については「ｃｏｎｃ．」と、水性については「ａｑ」と、飽和については「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」と、分子量については「ＭＷ」と、融点については「ｍｐ」、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」と、電子噴射イオン化質量分析については「ＥＳＩ」と、高分解能については「ＨＲ」と、高分解能質量分析については「ＨＲＭＳ」と、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣＭＳ」と、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰ  ＨＰＬＣ」と、逆相プレパラティブＨＰＬＣについては「ＲＰ−Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ」と、薄層クロマトグラフィーについては「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」と、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」と、核オーバーハウザー効果分光法については「ｎＯｅ」と、プロトンについては「１Ｈ」と、デルタについては「δ」と、一重項については「ｓ」と、二重項については「ｄ」と、三重項については「ｔ」と、四重項については「ｑ」と、多重項については「ｍ」と、ブロードについては「ｂｒ」と、ヘルツについては「Ｈｚ」と定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に馴染みの立体化学的記号である。
【０１０６】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０１０７】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当該分野における当業者に明らかなように該方法に変形を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適し、その変換がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上にある官能基が提案される変換と整合性の取れるものでなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾する判断、または一の特定のプロセススキームをもう一つ別のスキームに優先して選択する判断を要求するであろう。
【０１０８】
本発明の新規な化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応圧、反応温度、実験期間および後処理の操作を含め、提案されている反応条件はすべて、当業者によって容易に認識される、その反応に標準的な条件であるように選択される。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限があった場合には別法が用いられなければならない。
【０１０９】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに当業者によって使用される関連する刊行物に記載の操作により調製されてもよい。これらの反応に典型的な試薬および操作は、後記および実施例にて明らかである。その方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis、Fourth Edition、Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost,B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith,M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure. Sixth Edition、Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky,A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition、Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock,R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）およびそこに記載に参考文献にて見つけられる。
【０１１０】
本発明の化合物を調製するための出発材料として有用な多種多様な置換されたピロリジン化合物を合成する方法は当該分野にて周知である。例えば、ピロリジン材料の調製に有用な方法は下記の参考文献およびその中の引用文献を参照のこと：Katritzkyら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York（1996）；Bellina,F.ら、Tetrahedron, 62：7213（2006）；Wolfe,J.P.、Eur. J. Org. Chem., 571（2007）；Deng,Q.-H.ら、Organic Letters, 10：1529（2008）；Pisaneschi,F.ら、Synlett, 18：2882（2007）；Najera,C.ら、Angewandte Chemie, International Edition, 44（39）：6272（2005）；Sasaki,N.A.、Methods in Molecular Medicine, 23（Peptidomimetics Protocols）：489（1999）；Zhou,J.-Q.ら、Journal of Organic Chemistry, 57（12）：3328（1992）；Coldham, Ｉ．ら、Tetrahedron Letters, 38（43）：7621（1997）；Schlummer,B.ら、Organic Letters, 4（9）：1471（2002）；Larock,R.C.ら、Journal of Organic Chemistry, 59（15）：4172（1994）；Galliford,C.V.ら、Organic Letters, 5（19）：3487（2003）；Kimura、M.ら、Angewandte Chemie, International Edition, 47（31）：5803（2008）；Ney,J.E.ら、Adv. Synth. Catal., 347：1614（2005）；Paderes,M.C.ら、Organic Letters, 11（9）：1915（2009）；Wang,Y.-G.ら、Organic Letters, 11（9）：2027（2009）；Cordero,F.M.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（11）：4225（2009）；Hoang,C.T.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（11）：4177（2009）；Luly,J.R.ら、Journal of the American Chemical Society, 105：2859（1983）；Kimball,F.Ｓ.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16：4367（2008）；Bertrand,M.B.ら、Journal of Organic Chemistry, 73（22）：8851（2008）；Browning,R.G.ら、Tetrahedron, 60：359（2004）；Ray,J.K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2（12）：1417（1994）；Evans,G.L.ら、Journal of the American Chemical Society, 72：2727（1950）；Stephens,B.E.ら、Journal of Organic Chemistry, 74（1）：254（2009）；Spangenberg,T.ら、Organic Letters, 11（2）：261（2008）；およびQiu,X.-L.ら、Journal of Organic Chemistry, 67（20）：7162（2008）。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、置換されたピラジンＤ（ＬＧ１はＬＧ２と同じであってもなくてもよい）で出発し、塩基、例えばＮａＨを用いてアルコールＣとカップリングさせることで合成され、中間体Ｅを得てもよい。アルコールＣは、中間体ＡのＬＧをＳ−Ｐｈｏｓプレ触媒およびＬｉＨＭＤＳなどの塩基を用いてアミンＢを通して置き換えることにより、あるいは所望により中間体ＡのＬＧを触媒を用いることなく置き換えることにより調製され得る。中間体ＧはピロリジンＦを中間体Ｅにパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＡｃ）２、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンなどのホスフィンリガンドを用い、塩基、例えばナトリウムtert−ブトキシドの存在下でカップリングさせることで合成されてもよい。中間体Ｇのシアノ基は、メタノールの存在下、酸、例えば塩酸を介してメチルエステルに変換され、次にＬｉＯＨを用いて加水分解されるか、またはＫＯＨを用いて直接加水分解され、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１２】
【化１３】
0006488320.tif 000018
【０１１３】
中間体Ｆは、塩化メタンスルホニル、および塩基、例えばＥｔ３Ｎを用いてＮ−保護されたピロリジノールＨを活性化し、シアン化ナトリウムと置き換えることにより合成され、ニトリルＩを得ることができる。中間体ＩでのＰ．Ｇ．の除去を水素化分解（Ｐ．Ｇ．がＣｂｚ基である場合）または酸触媒による加水分解（Ｐ．Ｇ．がＢｏｃ基である場合）などで行い、中間体Ｆを得ることができる。
【０１１４】
【化１４】
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【０１１５】
ＩＶ．  生物学
糖尿病は世界中で１００百万人以上の人々が罹患している重篤な疾患である。糖尿病はグルコース恒常性の異常により特徴付けられる一群の障害として診断され、高血糖をもたらす。糖尿病は、一般には、代謝性、血管性および神経因性成分が相互に関連する症候群である。代謝異常は、高血糖ならびにインスリン分泌の欠如または減少、および／または効果のないインスリン分泌により惹起される、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝作用の変化により特徴付けられる。血管性症候群は、心血管、網膜、および腎臓の合併症に至る血管の異常からなる。末梢および自律神経系の異常は糖尿病性症候群の一部でもある。特筆すべきは、糖尿病は、全世界で病気による死亡の４番目の主たる原因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の主たる原因であって、開発途上国にて罹患率が最も増加している。
【０１１６】
糖尿病患者の９０％を占める２型糖尿病は、一定期間の代償性高インスリン血症の後の不適切なインスリン分泌に伴ってインスリン抵抗性が増加することにより特徴付けられる。β細胞の二次機能不全の理由は完全には理解されていない。後天性の膵島損傷または枯渇および／または膵島の分泌の不足に対して感受性を惹起する遺伝的因子が仮定されている。
【０１１７】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、主にグルコース刺激のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を強化することにより、インスリンのβ細胞からの分泌に影響を及ぼすことが明らかにされた。グルコースはインスリンをβ細胞から分泌する主な刺激物質として認識されているが、アミノ酸、ホルモンおよびＦＦＡなどの他の刺激物質もまたインスリン分泌を調節する。かくして、正常な環境下では、食物摂取に応答したβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン様ホルモンである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の集合的刺激により惹起される。脂肪酸はまた、コレシストキニン（cholocystokine）（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を含む、数種の胃腸満腹ホルモンの分泌を刺激することも知られている。
【０１１８】
β細胞にて発現されるＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は血漿中グルコース濃度の変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている。脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られるＧＰＲ４０は膜結合ＦＦＡ受容体であり、それは優先的には膵島で、具体的にはβ細胞にて発現される。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０、Ｒｅｆ  Ｓｅｑ  ｍＲＮＡ  ＩＤ  ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０、Ｒｅｆ  Ｓｅｑ  ｍＲＮＡ  ＩＤ  ＮＭ＿１９４０５７）は染色体１９ｑ１３.１２に存するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は中鎖ないし長鎖脂肪酸により活性化され、それがシグナル伝達カスケードを作動させ、β細胞における［Ｃａ２＋］ｉの濃度を上昇させ、その後のインスリン分泌の刺激をもたらす（Itohら、Nature, 422：173-176（2003））。ＧＰＲ４０の選択的小型分子のアゴニストがマウスにてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを減少させることが判明した（Tanら、Diabetes, 57：2211-2219（2008））。簡単に言えば、グルコース耐性試験の前に、正常なマウスまたは遺伝的変異のために糖尿病に罹患しやすいマウスのいずれかにＧＰＲ４０のアクチベータを投与すると、グルコース耐性の改善が観察される。これらの処理に付したマウスでは、血漿中インスリン濃度の一時的な上昇も観察される。ＧＰＲ４０アゴニストは新生児ＳＴＺラットから由来の膵臓β細胞においてＧＳＩＳを回復させ、このことはβ細胞の機能と質量に障害のある糖尿病患者にてＧＰＲ４０アゴニストが効果的であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を含む、数種の胃腸満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０がかかるホルモンを分泌する細胞と共局在化することがわかっている（Edfalkら、Diabetes, 57：2280-2287（2008）；Luoら、PLoS ONE, 7：1-12（2012））。脂肪酸は神経発達および機能にて一の役割を果たすことも知られており、ＧＰＲ４０は脂肪酸のニューロンに対する効果をモジュレートする可能性があるものとして報告されている（Yamashima,T.、Progress in Neurobiology, 84：105-115（2008））。
【０１１９】
２型糖尿病に罹患した患者の集団が世界的に増加していることに鑑みて、有害事象が最小であって効果的である新規な療法に対する要求がある。血糖管理の強化を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、本発明のＧＰＲ４０モジュレータの化合物をＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果について、ならびに広範な抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について、ここでは研究する。
【０１２０】
「モジュレータ」なる語は、生物学的活性の機能特性または過程（例えば、酵素活性または受容体結合）を亢進する能力（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進する能力（例えば、「部分アゴニスト」活性）あるいは阻害する能力（例えば、「アンタゴニスト」活性または「逆アゴニスト」活性）を有する化合物をいい；かかる亢進および阻害は、シグナル伝達経路の活性化、受容体の内在化などの特異的事象の発生に付随するものであってもよく、および／または特定の型の細胞だけで発現するものであってもよい。
【０１２１】
以下に例として挙げられ、それに限定されないものとする、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む、薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体で活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）それほど低血糖症の傾向がない改善された治療指数において、既知の抗糖尿病剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい。
【０１２２】
本明細書中で使用される際の「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１２３】
本明細書で使用される際の「対象」なる語は、ヒトまたはＧＰＲ４０モジュレータでの治療から利益を受ける可能性のあるヒト以外の生物をいう。典型的な対象は代謝性疾患についての危険因子を有するどの年齢のヒトも包含する。共通する危険因子として、限定されないが、年齢、性別、体重、家族歴、あるいは黒色表皮症、高血圧症、脂質異常症または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などのインスリン抵抗性の徴候が挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用される際の「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）その病態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）その病態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすこと；および／または（ｃ）特にかかる哺乳類はその病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、その病態の哺乳類における発症を防止すること、を包含する。
【０１２５】
本明細書で使用される際の「予防する」または「予防」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける無症候性病態の、臨床的病態を発症する可能性の軽減を目的とした、予防的処置（すなわち、予防および／またはリスク軽減）にも及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的な病態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療を目的として選択されてもよい。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だに臨床的な病態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的な病態の二度目の発症を予防するものとして定義される。
【０１２６】
本明細書で使用される際の「リスク軽減」なる語は、臨床的な病態の発症率を抑える治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスク軽減の例である。
【０１２７】
「治療上の有効量」なる語は、ＧＰＲ４０をモジュレートし、および／または本明細書中にて列挙される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用して投与される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１２８】
インビトロＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを基礎とする細胞内カルシウムアッセイ
ＧＰＲ４０を発現する細胞系は、ｐＤＥＳＴ−３ｘＦＬＡＧ遺伝子発現系を用いて生成され、それを以下の成分：Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ＃１１７６５）、脂質除去の１０％ウシ胎児血清、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（zeocin）および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培地で培養する。蛍光画像化プレートリーダ（ＦＬＩＰＲ）を基礎とするカルシウムフラックスアッセイを行い、細胞内Ｃａ２＋応答を測定するために、ＧＰＲ４０を発現する細胞を３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ＃３５６６９７）にウェルに付きフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ＃２１０６３−０２９）中２０,０００個の細胞／２０μＬの培地の密度でプレートし、一夜インキュベートする。ＢＤキット＃８０５００−３１０または−３０１を用いる場合、細胞をウェル当たり２０μＬのハンクス緩衝塩溶液にて１.７ｍＭのプロベネシドおよびフルオ（Fluo）−３と一緒に３７℃で３０分間インキュベートする。化合物をＤＭＳＯに溶かし、アッセイ緩衝液を用いて所望の濃度にまで希釈し、細胞に３ｘ溶液として添加した（ウェルに付き２０μＬ）。蛍光／発光リーダＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を作動させ、細胞内Ｃａ２＋応答を読み取る。
【０１２９】
以下に開示の例示を、上記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイにて試験し、ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０として報告される、ｈＧＰＲ４０モジュレート活性を有することが見出された。
【０１３０】
ＨＥＫ２９３／ＧＰＲ４０誘発性細胞系でのＧＰＲ４０ＩＰ−ＯｎｅＨＴＲＦアッセイ
ヒト、マウスおよびラットのＧＰＲ４０介在性細胞内ＩＰ−ＯｎｅＨＴＲＦアッセイはテトラシクリン誘発のヒト、マウスまたはラットＧＰＲ４０受容体で安定的にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞ＨＥＫ２９４を用いて確立された。細胞を、規定通りに、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．＃１２４３０−０４７）、正規の１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｆ２４４２）、２００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃１６０８７−０１０）および１.５μｇ／ｍＬ  ブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃Ｒ２１０−０１）を含有する増殖培地にて培養した。約１２−１５百万個の細胞を増殖培地を含むＴ１７５組織培養フラスコ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ３５３１１２）に入れ、３７℃で１６−１８時間（一夜）５％ＣＯ２と一緒にインキュベートした。翌日、アッセイ培地を増殖培地（１０００ｎｇ／ｍＬのテトラサイクリン（Ｆｌｕｋａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｃａｔ．＃８７１２８）を含有する）と交換し、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター中にて１８−２４時間にわたってＧＰＲ４０の発現を誘導した。誘導した後、細胞をＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．＃１４１９０−０３６）で洗浄し、セル・ストリッパー（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｃａｔ．＃２５−０５６−ＣＬ）で引き離した。１０−２０ｍＬの増殖培地をフラスコに加え、細胞を５０ｍＬの遠心管（Ｆａｌｃｏｎ、Ｃａｔ．＃３５２０９８）に集め、５分間１０００ＲＰＭで回転させた。培地を吸引し、細胞を１０ｍＬの１ｘＩＰ−Ｏｎｅ  スティムレーション・バッファー（Stimulation Buffer）（Ｃｉｓｂｉｏ  ＩＰ−Ｏｎｅキットから由来）（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｃａｔ．＃６２ＩＰＡＰＥＪ）に懸濁させた。細胞を１ｍＬのスティムレーション・バッファーに付き１.４ｘ１０６細胞に希釈した。
【０１３１】
試験化合物を、バイオセル（Biocel）（Ａｇｉｌｅｎｔ）で、ＲＥＭＰアッセイプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｃａｔ．＃４３０７）にてＤＭＳＯ中に３ｘの１１点で連続して希釈した。化合物をエコ（Echo）プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｃａｔ．＃ＬＰ−０２００）に移し、２０ｎＬの希釈した化合物をアッセイプレート（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）からのプロキシ・プレート（ProxiPlate）、Ｃａｔ．＃６００８２８９）にエコ（Echo）アコースティック・ナノディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ、モデルＥＣＨＯ５５０）を用いて移した。次に１４μＬの希釈細胞をサーモ（Ｔｈｅｒｍｏ）（ＳＮ８３６３３０）コンビ・ドロップ（Ｃｏｍｂｉ  Ｄｒｏｐ）でアッセイプレートに加え、室温で４５分間インキュベートした。ついで、ＣｉｓｂｉｏＩＰ−ＯｎｅキットからのダイＤ２にカップリングさせた３μＬのＩＰ１をアッセイプレートに加え、つづいて該キットからのルミ（Ｌｕｍｉ）４−ＴｂクリプタートＫ（３μＬ）を添加した。該プレートを室温で１時間さらにインキュベートし、それからエンビジョン（Envision）（パーキン・エルマーモデル２１０１）でＨＴＲＦプロトコルを用いて読み取った。一連の濃度に及ぶ試験化合物についての活性化データを試験化合物の活性化割合（１００％＝最大応答）としてプロットした。バックグランドについて修正した後に［（試料の読み取り値−低対照の平均値）／（高対照の平均値−低対照の平均値）］（低対照はどの化合物も不含のＤＭＳＯである）、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０は試験化合物が最大応答の５０％を生じさせる濃度として定義され、そのデータを４パラメータロジスティックの計算式を用いて適合させて定量した。観察される最大Ｙ値（％Ｙｍａｘ）は０.６２５μＭの最終濃度でＢＭＳ標準対照化合物と比較して算定された。
【０１３２】
後記の実施例のいくつかを上記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイにて試験し、ｈＧＰＲ４０  ＩＰ１  ＥＣ５０として報告されるｈＧＰＲ４０モジュレート活性を有することが見出された。
【０１３３】
ＢＭＳ  ＤＰＰ４ｉは、Simpkins,L.ら、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17 (23): 6476-6480 (2007) （化合物４８）にて、およびＷＯ２００５／０１２２４９（実施例３）に開示されている。ＢＭＳ  ＤＰＰ４ｉは次式：
【化１５】
0006488320.tif 000020
で示される。
【０１３４】
本発明の化合物はＧＰＲ４０のモジュレータとしての活性を有し、かくして、ＧＲＰ４０の活性に付随する疾患の治療に使用され得る。本発明の化合物は、好ましくは、ＧＲＰ４０のモジュレーションを通して、インスリン、および／またはＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびアミリンなどの消化管ホルモンの産生／分泌をモジュレートするのに利用されてもよい。
【０１３５】
従って、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、限定されるものではないが、糖尿病および関連する症状、糖尿病に付随する細小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、心血管疾患、代謝性症候群およびその構成要素による症状、炎症性疾患および他の病気を治療し、予防し、またはその進行を遅らせることを含め、種々の疾患または障害の治療用に投与され得る。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、糖尿病性腎疾患、急性腎損傷、心腎臓症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、発作、心不全）、代謝性症候群、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）および肝硬変などの肝臓疾患、神経変性疾患、認識機能障害、認知症を予防し、阻害し、または治療するのに使用されてもよく、糖尿病と関連する副作用、脂肪異栄養症およびコルチコステロイド療法より由来の骨粗鬆症の治療に使用されてもよいと思われる。
【０１３６】
代謝性症候群または「症候群Ｘ」は、Fordら、J. Am. Med. Assoc., 287：356-359（2002）およびArbeenyら、Curr. Med. Chem. -Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1-24（2001）において記載される。.
【０１３７】
ＧＰＲ４０は、Yamashima,T.、Progress in Neurobiology, 84：105-115（2008）に記載されるように、神経細胞で発現し、脳内のニューロンの発達および調子の維持と関連付けられる。
【０１３８】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの用途のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または持続放出型製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む）、シロップ剤および乳剤などの手段により経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、または注入技法（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどの手段により非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻腔膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。該化合物はそれだけで投与されてもよいが、一般には、選択された投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と一緒に投与されるであろう。
【０１３９】
「医薬組成物」なる語は、本発明の一の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の性質に応じて、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。
【０１４０】
医薬的に許容される担体は当業者に周知の数多くの因子に従って製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen、L.V.,Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（２巻）、第２２版、Pharmaceutical Press（2012）に見られる。
【０１４１】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なるであろう。
【０１４２】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約５０００ｍｇ、好ましくは１日に付き約０.０１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは１日に付き約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間は約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は単回用量で毎日投与されてもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１４３】
該化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。
【０１４４】
投与に適した剤形（医薬組成物）は単位用量当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０１４５】
典型的な経口投与用のカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１のゼラチンカプセルに詰め込む。
【０１４６】
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態でバイアルに入れ、無菌状態で凍結乾燥して密封することにより製造される。使用する場合、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射用製剤を製造する。
【０１４７】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、あるいは医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療薬、例えば、抗糖尿病剤または他の治療的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＧＲＰ４０モジュレータ、あるいは上記の障害の治療に有用な１または複数の他の適当な治療薬（抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症剤、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗腎臓薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
【０１４９】
所望により、本発明の化合物は、１または複数の他の型の抗糖尿病薬、および／または１または複数の他の型の治療薬と組み合わせて使用されてもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口剤形にて、または注射により投与されてもよい。本発明のＧＲＰ４０受容体モジュレータと所望により組み合わせて利用されてもよい、他の型の抗糖尿病薬は１、２、３種またはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であってもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別個の経口剤形にて、または注射により投与され、さらなる薬理学的利益を生み出すこともできる。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗糖尿病薬は、以下に限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ、あるいは他の抗糖尿病薬を包含する。これらの薬剤は、以下に限定されるものではないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ４ｉ；例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベータ（Fyfe,M.C.T.ら、Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）およびその中に組み込まれている文献に記載されるアクチベータ）、他のＧＰＲ４０受容体モジュレータ（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレータ（例えば、Shimpukade,B.ら、J. Med. Chem., 55（9）：4511-4515（2012）に記載）、ナトリウム−グルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、レマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind,J.G.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.（2013）に記載）、doi：10.1016／j.bmcl.2013.02.084）、プラムリンチドなどのアミリン類似体、および／またはインスリンを包含する。糖尿病の治療についての最新および新興の療法の報告は：Mohler,M.L.ら、Medicinal Research Reviews, 29（1）：125-195（2009）、およびMizuno, C.S.ら、Current Medicinal Chemistry, 15：61-74（2008）に記載され得る。
【０１５１】
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレータはまた、所望により、糖尿病の合併症を治療するための薬物と組み合わせて利用されてもよい。これらの薬物はＰＫＣ阻害剤および／またはＡＧＥ阻害剤を包含する。
【０１５２】
式ＩのＧＲＰ４０受容体モジュレータはまた、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ  Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等などの１または複数の食欲抑制剤と組み合わせて利用されてもよい。構造式Ｉの化合物はまた、エクセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）などのグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニストと組み合わせて利用されてもよく（米国特許第５,６１４,４９２号（Habener）に開示されるように、その内容を出典明示により本明細書の一部とする）、それらは注射により、鼻腔内に、あるいは経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。肥満症の治療についての最新および新興の療法の報告は：Melnikova,I.ら、Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370（2006）；Jones,D.、Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834（2009）；Obici,S.、Endocrinology, 150（6）：2512-2517（2009）；およびElangbam,C.S.、Vet. Pathol., 46（1）：10-24（2009）に記載され得る。
【０１５３】
上記した他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示される量で、上記した特許に示されるように、あるいは当業者によって決定される量で使用されてもよい。
【０１５４】
特に単一の投与単位で投与される場合に、その合わされる活性成分の間で化学的相互作用が存する可能性がある。こういう訳で、本発明の化合物と、別の治療薬が単一の投与単位で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて合わされるが、その活性成分の間の物理的接触が最小となるように（すなわち、減少するように）処方される。例えば、一の活性な成分は腸溶被覆されてもよい。活性成分の一つを腸溶被覆することにより、合わされる活性成分の間の接触を最小にすることが可能であるだけでなく、これらの一の成分の消化管での放出を、これらの一の成分が胃で放出されることなく、むしろ腸で放出されるように、調節することも可能である。活性成分の一つはまた、消化管全体を通して徐放性に影響を及ぼし、併用される活性成分の間の物理的接触を最小にするのにも役立つ材料で被覆されてもよい。その上、徐放性成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶被覆され得る。さらに別の解決方法として、一方の成分を徐放性および／または腸内放出性ポリマーで被覆し、他方の成分も粘度低等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または活性成分をさらに分離するのに当該分野にて知られる他の適切な材料で被覆する、組み合わせ製品を処方することが挙げられる。そのポリマー被覆材は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに役立つ。
【０１５５】
本発明の併用製剤の成分間の接触を最小にするこれらの方法ならびに他の方法は、単一剤形にて投与されても、または同時ではないが、同じ方法で別個の形態にて投与されたとしても、本発明の開示を一度でも読めば、当業者にとって明らかであろう。
【０１５６】
本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が同時に治療される哺乳類に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれの順序で投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望の治療効果を得るのに時間的に十分に接近して投与されてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、ＧＲＰ４０受容体の関与する試験またはアッセイにおいて、標準または対照化合物として、例えば属性の標準体または対照体として有用でもある。かかる化合物は、市販のキットにて、ＧＲＰ４０または抗糖尿病活性の関与する薬学研究にて用いるために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較するためのアッセイにて対照として使用され得る。このことは実験者に該アッセイが適切に実施されたことを保証し、特にもし試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較するための基準を提供することとなる。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、その効能を試験するのに本発明の化合物を用いることができる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、ＧＲＰ４０の関与する診断アッセイにて使用されてもよい。
【０１５９】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられる場合、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置づける医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物がＧＲＰ４０に付随する多数の疾患または障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載するパッケージ添付文書を含む。別の実施態様において、該パッケージ添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＧＲＰ４０に付随する多数の疾患または障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１６０】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられるレセプタクルである。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。
【０１６１】
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック製の箱）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）を包含する。パッケージ添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に入れておくこともできる。あるいは、パッケージ添付文書は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなくそれを第２の容器の外側に近接または接触させることもできる。
【０１６２】
パッケージ添付文書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ添付文書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ添付文書は人がその中にまたはその上に含まれる情報を読みうる任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ添付文書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１６３】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、本発明を限定するものではない、以下の典型的な実施態様の記載から明らかとなろう。
【０１６４】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示としてのその部分的範囲および特定の実施態様を提供するものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その普通で慣用的な意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて調製、単離、かつ特徴付けられるか、あるいはその同じスキーム等を用いて調製されてもよい。
【０１６５】
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよびプレパラトリー／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、（特記されない限り）以下の方法を用い、島津製（Shimadzu）ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィー、およびウォーターズ（Waters）マイクロマス（MICROMASS）（登録商標）ＺＱ質量分析装置（脱溶媒和気体：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン源温度：１２０℃；ポジティブエレクトロスプレー条件）で行われた：
【０１６６】
０％から１００％までの溶媒Ｂの２分間に及ぶ線状勾配、および１００％溶媒Ｂでの１分間の保持；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８（２）３０ｍｍ  ｘ  ４.６０ｍｍ；５μｍ粒子（４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
【０１６７】
プレパラトリーＨＰＬＣは、（特記されない限り）島津製ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィーで、１０分または３０分間に及ぶ２０−１００％の溶媒Ｂの線状勾配、および１００％の溶媒Ｂで（各々）２分または５分間のいずれかで保持して行われた：
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）５μ  Ｃ１８  ３０ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ；
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
【０１６８】
分析ＨＰＬＣは、（特記されない限り）以下の方法を用い、島津製（Shimadzu）ＳＩＬ−１０Ａで行われ、化合物を純度を測定した（特記されない限り、実施例にて列挙される保持時間はカラム１の保持時間をいう）：
【０１６９】
１０％から１００％までの溶媒Ｂの１５分間に及ぶ線状勾配；
２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム１：サン・ファイア（Sun Fire）Ｃ１８  ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；
カラム２：エクスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；
流速：１ｍｌ／分（両カラムについて）；
溶媒Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ
【０１７０】
あるいは
指摘される出発割合から１００％までの溶媒Ｂの８分間に及ぶ線状勾配；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：ゾルバックス（ZORBAX）（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８  ３.５μｍ、４.６ｘ７５ｍｍ；
流速：２.５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；および
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４
【０１７１】
実施例の特徴付けに利用されるＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、（特記されない限り）ジェオル（JEOL）（登録商標）またはブルカー・フーリエ（Bruker FOURIER）（登録商標）変換分光計を用いて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作して得られた。１Ｈ−ｎＯｅ実験は、立体化学を解明するためのいくつかのケースでは、４００ＭＨｚのブルカー・フーリエ（登録商標）変換分光計を用いて行われた。
【０１７２】
スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素の数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについては内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍ（δ単位）で報告されるか、または残留溶媒のピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈでは２.４９ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮでは１.９４ｐｐｍ、ＣＨＣｌ３では７.２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２では５.３２ｐｐｍ）に言及して報告されるかのいずれかである。
【０１７３】
実施例１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
【化１６】
0006488320.tif 000021
【０１７４】
１Ａ．（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７０２１３（２０１３年１１月１５日付け出願）（７８０ｍｇ、２.７９ミリモル）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.７７８ｍＬ、５.５８ミリモル）を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（０.３２６ｍＬ、４.１９ミリモル）を滴下して加えた。添加後、得られた混濁溶液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは該反応が反応していることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。。得られた油性残渣を高真空下で乾燥させ、所望の生成物の（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ４−メトキシ−３−メチル−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１.０ｇ、２.８１ミリモル、収率１００％）を得、それを以下に記載の反応にてそのまま用いた。
【０１７５】
得られたメシラートを無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＣＮ（５４７ｍｇ、１１.１６ミリモル）を該溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは該反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、該反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮乾固させた。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３５％、２０分；３５％、５分；３５−７０％、１５分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させて（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（６４１ｍｇ、２.２０１ミリモル、収率７９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３についての計算値：２８８.１５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２８９.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５０−７.３３（ｍ，５Ｈ）、５.２６−５.０８（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.６６（ｍ，２Ｈ）,）、３.６１−３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.０６−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１−０.９８（ｍ，３Ｈ）
【０１７６】
１Ｂ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ａ（８０ｍｇ、０.２７７ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０.０１９ミリモル）（５％ドライベース、デグサ（Degussa）型）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中懸濁液を、水素バルーン下の室温にて１４時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳは該反応が完了していることを示した。反応混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮乾固させた。得られた残渣を高真空下で１０分間乾燥させ、２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４１ｍｇ、０.２５３ミリモル、収率９１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値：１５４.２１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５５.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３.４０（ｄｔ，Ｊ＝５.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、３.０６−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，３Ｈ）
【０１７７】
１Ｃ．  （３Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：２０Ｌの反応器を２.０Ｌのメタノールおよび２.０ＬのミリＱ（MILLI-Q）（登録商標）水で連続して濯いだ。該反応器に１.０Ｋｇの１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オンおよび７.８Ｌの水を窒素雰囲気下の２５℃で入れた。容器に、１.２ＫｇのＤ−（＋）−グルコース、１.０Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）および０.５Ｌのトリス−クロリド緩衝液（ｐＨ７.４）を入れ、その混合物を１０分間攪拌した。該溶液にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（６.６４ｇ）および２０ｇのグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ−１０５、Codexis）を添加した。反応温度を徐々に３０℃まで上げ、該溶液を３６時間かき混ぜた。反応混合物を１０℃に冷却し、ｐＨをＮａＯＨで１１に調整した。得られた溶液を１時間攪拌し、それを１０μｍの濾布を通して濾過した。固体を水で洗浄し、３時間真空乾燥させた。残渣を２０ＬのＭＴＢＥに溶かし、不溶性物質を濾過で除去した。有機層を濃縮して３.０Ｋｇ重にし、５.０Ｌのヘプタンを添加した。溶液を４５℃で濃縮して５Ｋｇ重とし、つづいて結晶化の間に１時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて０.７８５Ｋｇの１Ｃを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３３−７.２４（ｍ，５Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.１４−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５８（ｍ，４Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.４、３Ｈ）
【０１７８】
１Ｄ．  （３Ｒ,４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−オール：メタノール（７.８５Ｌ）および１Ｃ（０.７８５Ｋｇ）を１０Ｌのオートクレーブに入れ、その溶液を１５分間攪拌した。この溶液に、７８.５ｇの１０％水酸化パラジウムおよび４３ｍＬの酢酸を添加した。その環境を窒素で１５分間パージし、水素ガス圧力（４ｋｇ）を該オートクレーブに加えた。反応混合物を水素下で１５時間攪拌し、その溶液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、それをその後でメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて０.５４５ＫｇのＩＤを無色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.００−２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.５１−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７９】
１Ｅ．  ４−ブロモ−２−メトキシピリジン：４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２.６４ｍＬ、２５.６ミリモル）およびＮａＯＭｅ（８.２９ｇ、１５３ミリモル）のＭｅＯＨ（３６.５ｍＬ）中での不均一な反応混合物を圧力管にて１５５℃で５時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、白色の固体がいくらか混ざった淡黄色の油状物とした。その油性残渣をデカントし、水で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮し、１Ｅ（４.４３ｇ、２１.２０ミリモル、収率８３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯについての計算値：１８８.０２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１８７.９、１８９.９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
【０１８０】
１Ｆ．  ４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン：１Ｅ（２.００ｇ、１０.６ミリモル）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２.９８ｇ、２２.３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｆ（２.１５ｇ、９.１８ミリモル、収率８６％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯについての計算値：２２０.９２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２２３.８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
１Ｇ．  （３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：１Ｄ（０.２８Ｋｇ）および１Ｆ（０.４４Ｋｇ）のＤＭＳＯ（３.４Ｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.９５Ｋｇ）を添加し、該混合物を１１５−１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（６.８Ｌ）および酢酸エチル（２.２５Ｌ）を攪拌しながら１５分間にわたって添加した。層を分離し、その水層を２.２５Ｌの酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、１.５Ｎ  水性ＨＣｌ（１.８Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、水層を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、その混合物を酢酸エチル（２.２５Ｌ）で抽出した。層を分離し、その水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、連続して、塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて０.４Ｋｇの１Ｇを暗褐色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９９（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８２】
１Ｈ．  ２−クロロ−５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン：（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（６３０ｍｇ、２.４５４ミリモル）の０℃に冷却したＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１４７ｍｇ、３.６８ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、ついで０℃で冷却した。２,５−ジクロロピラジン（８０４ｍｇ、５.４０ミリモル）を添加し、得られた褐色がかった混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物が主たる生成物として形成されることを示した。反応混合物を０℃で冷却し、水を滴下して加えることでクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、明褐色の油状物を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１０％、１５分；１０−２０％、１０分；２０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させて１Ｈ（８２５ｍｇ、２.２３４ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３６８.０８１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３６９.１および３７１.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０−７.９７（ｍ，３Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｔｄ，Ｊ＝９.２、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５−２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.０９−０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８３】
１Ｉ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｈ（３６.５ｍｇ、０.０９９ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、１Ｂ（１８.２９ｍｇ、０.１１９ミリモル）のジオキサン（０.６ｍＬ）中溶液を添加し、つづいて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.２１９ｍｇ、９.８９マイクロモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（２３.７５ｍｇ、０.２４７ミリモル）および１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（９４ｍｇ、０.１９８ミリモル）を加えた。バイアルを密封し、１００℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、暗色の油状残渣を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、１０分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させて所望の生成物１Ｉ（４０ｍｇ、０.０７８ミリモル、収率７９％）を褐色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４８６.２１５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４８７.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.７６−３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.１０−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.７１−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.１５−０.９８（ｍ，６Ｈ）
【０１８４】
実施例１：１Ｉ（３９ｍｇ、０.０８０ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、エタノール（０.５ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.２８ｍＬ）を添加した。該反応バイアルを密封し、１２０℃で４.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、該反応物を濃縮し、大半のＥｔＯＨを除去した。残りの水相を１Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ６の酸性にした。得られた懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮乾固させて粗生成物を得、それをプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）  ５μ  ３０ｘ１００、１０分間にわたって６０−９０％の勾配、９０％で５分間保持）に付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して揮発性物質を除去した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ６の酸性にし、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、ガラス状の残渣を得、それをＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、所望の生成物の実施例１（１６.８ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率４０.０％）を白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：５０５.２１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５０６.５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.７１−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６４−３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.０５−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，３Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝７２ｎＭ；ｈＧＰＲ４０  ＩＰ１  ＥＣ５０＝１４ｎＭ
【０１８５】
実施例２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
【化１７】
0006488320.tif 000022
【０１８６】
２Ａ．  （Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシラート：（２Ｓ,４Ｒ）−メチル  ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート・ＨＣｌ（１０.０ｇ、５５.３ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（７６ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８.６６ｇ、１２７ミリモル）およびＴＢＳ−Ｃｌ（９.１７ｇ、６０.８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して少容量とし、次にトルエンを添加し、フラクションを濃縮して約７５ｍＬにした。トルエン相を水で洗浄し、それを次の工程にそのまま使用した。（２Ｓ,４Ｒ）−メチル  ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラートの０℃に冷却したトルエン中溶液に、水（２５ｍＬ）を、つづいてＮａＤＣＣ（６.６９ｇ、３０.４ミリモル）を添加した。３０分後、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、０℃に冷却し、ＮＥｔ３（９.３ｍＬ、６６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。その有機溶液を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。その粗物質を次の工程にさらに精製することなくそのまま用いた。（Ｒ）−メチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−カルボキシラートの−１０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０１ｍＬ）中溶液に、２,６−ルチジン（１１.８ｍＬ、１０１ミリモル）を添加し、つづいてクロロギ酸ベンジル（７.９ｍＬ、５６ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を加温して室温にし、一夜攪拌した。エチレンジアミン（０.５０ｍＬ、７.４ミリモル）を該反応混合物に添加し、それを室温で１５分間攪拌し、次に１Ｎ水性クエン酸（６０ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水、１.５Ｎ水性ＫＨ２ＰＯ４、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ａ（１６.３ｇ、４１.６ミリモル、収率８２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５Ｓｉについての計算値：３９１.５５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３９２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.６９−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.２０−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｄｔ，Ｊ＝７.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.６２（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８７】
２Ｂ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（４.７８ｇ、２３.２ミリモル）を無水Ｅｔ２Ｏ（５１ｍＬ）に懸濁させ、−４０℃に冷却した。ＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ中１.６Ｍ溶液（２９.１ｍＬ、４６.５ミリモル）を滴下漏斗を通して滴下して加えた。該溶液を１時間攪拌し、次に２Ａ（７.００ｇ、１７.９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０.４ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を通して滴下して加えた。反応混合物を−４５℃で４５分間攪拌し、次にカニューレを通して飽和水性ＮＨ４Ｃｌの激しく攪拌した溶液に移し、３０分間攪拌させた。有機層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層を合わせ、ヘキサンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｂ（５.１１ｇ、１２.５ミリモル、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５Ｓｉについての計算値：４０７.５８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４０８.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（２つの回転異性体）  ７.４０−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２１−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.８０（ｍ，１.６Ｈ）、３.７７−３.７１（ｓおよびｍ，１.８Ｈ）、３.５７（ｓ，１.６Ｈ）、３.３６−３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.２、２.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.０８−０.０１（ｍ，６Ｈ）
【０１８８】
２Ｃ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：２Ｂ（５.１０ｇ、１２.５ミリモル）のＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１９ｍＬ、１９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。その粗材料をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｃ（３.６１ｇ、１２.３ミリモル、収率９８％）を無色の油状物として得、それを放置して白色の固体に結晶化させた。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５についての計算値：２９３.３２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２９４.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２５−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.１０−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｔｄ，Ｊ＝６.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８９】
２Ｄ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル ４−（アリルオキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：２Ｃ（０.４０５ｇ、１.３８ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（６.９ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（０.０８３ｇ、２.１ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌させ、次に臭化アリル（０.１８ｍＬ、２.１ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水（４ｘ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｄ（０.４４６ｇ、１.３４ミリモル、収率９７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５についての計算値：３３３.３８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３４.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（２つの回転異性体）  ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.９０−５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.２９−４.９９（ｍ，４Ｈ）、４.０９−３.９０（ｍ，３Ｈ）、３.８６および３.８０（２ｄｄ，Ｊ＝１１.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３および３.５７（２ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９−２.４４（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９０】
２Ｅ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：２Ｄ（２.７４ｇ、８.２０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４.１ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２.８ｍＬ、２.８ミリモル）を添加した。１５分後、反応混合物を室温で２.２時間攪拌した。さらなるＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.２ｍＬ、０.２ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。水（４.１ｍＬ）および過ホウ酸ナトリウム・４Ｈ２Ｏ（１.２９ｇ、８.３７ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｅ（２.１７ｇ、６.１８ミリモル、収率７５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ６についての計算値：３５１.３９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３５２.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ（２つの回転異性体）  ７.４３−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２６−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.１８−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７５および３.６１（２ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝５.７、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９１】
２Ｆ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル ４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシラート：２Ｅ（２.１７ｇ、６.１８ミリモル）のＭｅＣＮ（７.７ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２Ｏ（３.５８ｇ、１５.４ミリモル）およびＭｅＩ（３.９ｍＬ、６２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｆ（２.７１ｇ、７.４２ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ６についての計算値：３６５.４２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３６７.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.２４−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７３、３.５８（２ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４２（ｍ，３Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２、３.３（２ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｄｔｄ，Ｊ＝６.９、４.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６.３、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.２、３.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９２】
２Ｇ．  （２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：２Ｆ（４.１３ｇ、１１.３ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４のＴＨＦ中２Ｍ溶液（１１.３ｍＬ、２２.６ミリモル）を添加した。反応混合物を加温して室温にし、１７時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで注意してクエンチし、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｇ（３.２５ｇ、９.１５ミリモル、８１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５についての計算値：３３７.４１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３８.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４０−７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.４１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.４６−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，３Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.９、７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９３】
２Ｈ．  （（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：２Ｇ（３.２５ｇ、９.６３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（０.８２０ｇ、０.７７１ミリモル）のＭｅＯＨ（１９３ｍＬ）中混合物をアルゴン（３ｘ）で、次にＨ２（３ｘ）でパージした。反応混合物をＨ２（１気圧）下の室温で３.５時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して２Ｈ（２.０３ｇ、９.９９ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ３についての計算値：２０３.２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３.６３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝６.３、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.０６−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７６（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝６.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９４】
２Ｉ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：２Ｈ（０.９５０ｇ、４.６７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.４９１ｇ、５.８４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の室温での混合溶媒中の攪拌懸濁液に、クロロ炭酸ベンジル（０.８４３ｍＬ、５.６１ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。添加後、混合物を室温で１時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。約０.２ｍＬのクロロギ酸ベンジルを添加した。さらに１時間攪拌した後、反応物を水でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％−５０％、２０分；５０％、１０分；５０−１００％、１５分；１００％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、真空下で乾燥させて２Ｉ（０.９５４ｇ、２.８０ミリモル、収率６０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５についての計算値：３３７.１９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３３８.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４３−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.２０−５.１４（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，３Ｈ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，２Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４−１.０７（ｍ，３Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，３Ｈ）
【０１９５】
２Ｊ．  （２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（シアノメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート：２Ｉ（０.９５４ｇ、２.８３ミリモル）の０℃に冷却したＤＣＭ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.７８８ｍＬ、５.６５ミリモル）を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（０.３３０ｍＬ、４.２４ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。添加後、得られた混濁した溶液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。得られた残渣を高真空下で乾燥させ、（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル  ４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを油性残渣として得、それを以下に記載の反応にそのまま使用した。
【０１９６】
得られたメシラートを無水ＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶かした。ＮａＣＮ（５５５ｍｇ、１１.３２ミリモル）を該溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−６０％、１５分；６０％、１０分；６０−１００％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２Ｊ（８３０ｍｇ、２.３７２ミリモル、収率８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４についての計算値：３４６.１８９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３４７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４９−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.３０−５.０６（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.４１（ｍ，８Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.０４−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９−０.９６（ｍ，３Ｈ）
【０１９７】
２Ｋ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２Ｊ（４３０ｍｇ、１.２４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、０.０９９ミリモル）（５％乾燥ベース、デグサ型）を添加した。水素（３ｘ）でパージした後、該懸濁液を水素バルーン下の室温で１６時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮乾固させた。得られた残渣を高真空下で３０分間乾燥させ、２Ｋ（２５１ｍｇ、１.１２ミリモル、収率９０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値：２１２.１５２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２１３.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，４Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.０９−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.０５−１.０１（ｍ，３Ｈ）
【０１９８】
２Ｌ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｃ（５５.４ｍｇ、０.１５ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、２Ｋ（３５.０ｍｇ、０.１６５ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）を添加し、つづいて１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（１４２ｍｇ、０.３００ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）アセタート（３.３７ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびナトリウムtert−ブトキシド（３６.０ｍｇ、０.３７５ミリモル）を加えた。反応混合物にアルゴン流を１分間通気し、次に該バイアルを密封し、１００℃で１時間マイクロ波照射の下で加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させて暗色の油性残渣を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、１０分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させて２Ｌ（８１ｍｇ、０.１３ミリモル、収率８４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ４についての計算値：５４４.２５６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｔｄ，Ｊ＝８.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６９−３.４１（ｍ，８Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.７８（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）
【０１９９】
実施例２：２Ｌ（８０ｍｇ、０.１２５ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（０.８ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.４９ｍＬ）を添加した。反応バイアルを密封し、１２５℃で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを６に調整した。得られた白色の懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。得られた粗生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１２分間にわたって６０−１００％の勾配、１００％で３分間保持）に付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して揮発性物質を除去した。残りの水性懸濁液を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを６に調整し、ついでＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。そのＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させ、ガラス状の残渣を得、それをＣＨ３ＣＮ／水に凍結乾燥させ、実施例２（１５.８ｍｇ、０.０２７ミリモル、収率２２％）を灰白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２７Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６についての計算値：５６３.２５１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６４.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.４３（ｍ，８Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，３Ｈ）、３.０６−２.７８（ｍ，３Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝４３ｎＭ；ｈＧＰＲ４０  ＩＰ１  ＥＣ５０＝４ｎＭ
【０２００】
実施例３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
【化１８】
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【０２０１】
３Ａ．  （３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル  ベンゾアート：（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（３００ｍｇ、１.１８ミリモル）（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７０２１３、２０１３年１１月１５日出願）、安息香酸（１７４ｍｇ、１.４２ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３７３ｍｇ、１.４２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、ＡＤＤＰ（０.２８ｍＬ、１.４ミリモル）を５分間にわたって滴下してゆっくりと加えた。添加後、得られた黄色がかった溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３Ａ（１９８ｍｇ、０.５５４ミリモル、収率４７％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ３についての計算値：３５７.４２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３５８.２
【０２０２】
３Ｂ．  （３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：３Ａ（２００ｍｇ、０.５６０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ（１３４ｍｇ、５.６０ミリモル）を一度に添加した。得られた黄色溶液をアルゴン下の室温で１６時間攪拌した。反応物をいくらか濃縮してＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去し、次に氷浴にて冷却した。１Ｍ水性ＨＣｌを添加してそのｐＨを約３−４に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーに付して精製し、３Ｂ（１２０ｍｇ、０.４７４ミリモル、収率８５％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値：２５３.３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２５４.１
【０２０３】
３Ｃ．  ２−クロロ−５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン：３Ｂ（４４０ｍｇ、１.７３７ミリモル）の０℃に冷却したＤＭＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１０４ｍｇ、２.６１ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次に０℃で冷却した。この不均一な混合物に、２,５−ジクロロピラジン（５１８ｍｇ、３.４７ミリモル）（Combi-Blockより由来の試薬はＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによれば純度が約６５％であった）を添加した。得られた褐色がかった混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。反応物を０℃で冷却し、６０ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、１５０ｍｇの２,５−ジクロロピラジンを添加した。反応混合物を室温でさらに２.５時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物は水を滴下して加えることでクエンチされた。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮させて明褐色の固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１０％、２０分；１０％、１０分；１０−２０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させ、３Ｃ（２２５ｍｇ、０.６０９ミリモル、収率３５.１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２についての計算値：３６５.１３１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３６６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｔｄ，Ｊ＝９.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.９７−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０４】
３Ｄ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３Ｃ（４０ｍｇ、０.１０９ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、１Ｂ（１６.８６ｍｇ、０.１０９ミリモル）／ジオキサン（０.７ｍＬ）を添加し、つづいて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.４５５ｍｇ、１０.９３マイクロモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（１０４ｍｇ、０.２１９ミリモル）およびナトリウムtert−ブトキシド（２６.３ｍｇ、０.２７３ミリモル）を加えた。反応バイアルを密封し、１００℃にて１時間マイクロ波照射の下で加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させ、暗色の油性残渣を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、１０分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３Ｄ（２１ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率３９.７％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３についての計算値：４８３.２６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４８４.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.０６−３.９３（ｍ，３Ｈ）、３.７３（ｄｔ，Ｊ＝４.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.４７−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３９（ｍ，３Ｈ）、１.１６−１.０２（ｍ，６Ｈ）
【０２０５】
実施例３：３Ｄ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.１３８ｍＬ、０.８２７ミリモル）を添加した。反応物を密封したバイアル中にて１２５℃で２.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを５−６に調整した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、濃縮乾固させた。得られた残渣をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００（１２分間で５０−１００％Ｂ、１００％Ｂを３分間保持）に付して精製した。所望のフラクションを濃縮して揮発性物質を除去した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを５−６に調整し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中に凍結乾燥させた、実施例３（８.０ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率３８％）を灰白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５についての計算値：５０２.２５９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５０３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.５９−６.５１（ｍ，１Ｈ）、６.４９−６.４２（ｍ，１Ｈ）、４.６３−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.８８（ｍ，４Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，１Ｈ）、３.４０−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.１、７.２Ｈｚ，６Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝４２ｎＭ；ｈＧＰＲ４０  ＩＰ１  ＥＣ５０＝２１ｎＭ
【０２０６】
実施例４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
【化１９】
0006488320.tif 000024
【０２０７】
４Ａ．  ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２Ｃ（５４.３ｍｇ、０.２５６ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、３Ａ（８５ｍｇ、０.２３２ミリモル）、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（２２０ｍｇ、０.４６５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５.２２ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびナトリウムtert−ブトキシド（５５.８ｍｇ、０.５８１ミリモル）を、つづいてジオキサン（１.３ｍＬ）を添加した。反応混合物にアルゴン流を１分間通気し、ついで該バイアルを密封し、マイクロ波照射の下にて１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。室温に冷却した後、該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させ、暗色の油性残渣を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、１０分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させて２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（５８.５ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率３９.５％）を褐色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５４１.３０６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５４２.２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７８−７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｔｄ，Ｊ＝９.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.８０（ｍ，３Ｈ）、３.７５−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.３２（ｍ，６Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ，３Ｈ）、１.２５−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０８−０.８４（ｍ，６Ｈ）
【０２０８】
実施例４：４Ａ（５８ｍｇ、０.１０７ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.３５７ｍＬ、２.１４２ミリモル）を添加した。反応物を密封し、１２０℃で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物が形成されていることを示した、室温に冷却した後、反応物を濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを５−６に調整した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。粗生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１２分間にわたって７０−１００％の勾配、１００％で３分間保持）に付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して揮発性物質を除去した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを６に調整し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させてガラス状残渣を得、それをＣＨ３ＣＮ／水に凍結乾燥させ、暗色の凍結乾燥体（３０.５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳは生成物が主たるジアステレオマー（８８％）と従たるジアステレオマー（１２％）のジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０２０９】
そのジアステレオマー混合物をプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：ラックス・セルロース（Lux Cellullose）−４、２１ｘ２５０ｍｍ、５μ；移動相：２０％ＩＰＡ／０.１％ギ酸／８０％ＣＯ２）に付してさらに精製した。フロント・ラニングのピーク（主たるジアステレオマー）のフラクションを濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭと水の間に分配し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを６に調整した。ＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、所望の生成物である２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸（１９.９７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２９Ｈ４１ＦＮ４Ｏ６についての計算値：５６０.３０１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６１.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.４２（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.７４−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.３２（ｍ，８Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.９０（ｍ，６Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝４５ｎＭ
【０２１０】
実施例５
２−（１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
【化２０】
0006488320.tif 000025
【０２１１】
実施例４で得られたジアステレオマーの混合物をプレパラトリーＨＰＬＣ（カラム：ラックス・セルロース−４、２１ｘ２５０ｍｍ、５μ；移動相：２０％ＩＰＡ／０.１％ギ酸／８０％ＣＯ２）に付してさらに精製した。ラター・ラニングのピーク（従たるジアステレオマー）のフラクションを濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭと水の間に分配し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ６に調整した。ＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、２−（１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸（２.２５ｍｇ）を灰白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２９Ｈ４１ＦＮ４Ｏ６についての計算値：５６０.３０１、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５６１.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝６.３、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４−３.３１（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.３３（ｍ，４Ｈ）、２.２２−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝８３７ｎＭ
【０２１２】
実施例６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
【化２１】
0006488320.tif 000026
【０２１３】
６Ａ．（２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート：（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール・塩酸塩（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７０２１３（２０１３年１１月１５日付出願））（１ｇ、５.９７ミリモル）、炭酸ジ−tert−ブチル（１.９５３ｇ、８.９５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.５０３ｇ、１７.９０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中懸濁液を室温で１６時間激しく攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０ないし５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（１.３ｇ、５.６２ミリモル、収率９４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２３１.１４７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２３２.０
【０２１４】
６Ｂ．  （２Ｓ,４Ｒ）−tert−ブチル ２−（シアノメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート：６Ａ（１.３ｇ、５.６２ミリモル）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.５６７ｍＬ、１１.２４ミリモル）を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（０.６５３ｍＬ、８.４３ミリモル）を滴下して加えた。添加後、その反応物を０℃で４０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣を高真空下で乾燥させて所望の生成物である（２Ｒ,４Ｒ）−tert−ブチル  ４−メトキシ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１.６５ｇ、５.３３ミリモル、収率９５％）を得、それを直ちに下記の反応に用いた。
【０２１５】
得られたメシラートを無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＣＮ（１.０４５ｇ、２１.３３ミリモル）を該溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物である（２Ｓ,４Ｒ）−tert−ブチル  ２−（シアノメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４.１６ミリモル、収率７８％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３についての計算値：２４０.１４７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：２４１.０
【０２１６】
６Ｃ．  ２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル・塩酸塩：６Ｂのジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣは反応が完了していることを示した。反応物を濃縮して所望の生成物を白色の固体として得、それをヘキサンでトリチュレートした。その固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル・塩酸塩（０.６５ｇ、３.６８ミリモル、収率８８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏについての計算値：１４０.０９５、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１４１.１
【０２１７】
６Ｄ．  ２−（（４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｃ（５３ｍｇ、０.１４４ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、６Ｃ（２７.９ｍｇ、０.１５８ミリモル）を、つづいて１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（１３６ｍｇ、０.２８７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.２２ｍｇ、０.０１４ミリモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（４８.３ｍｇ、０.５０２ミリモル）およびジオキサン（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物にアルゴン流を１分間通気し、次に該バイアルを密封し、マイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物が形成されていることを示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、暗色の油性残渣を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、５分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させ、２−（（４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、０.０８２ミリモル、収率５７.２％）を灰白色の泡沫体として得た。それは約２０％の他のジアステレオマーを含有した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４７２.１９９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４７３.１および４７５.１
【０２１８】
実施例６：６Ｄ（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）含有のマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.２８ｍＬ、１.６９ミリモル）を添加した。その反応バイアルを密封し、１２０℃で２.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ６に調整した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。粗生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１２分間にわたって５０−９０％の勾配とし、９０％で３分間保持する）に付して精製した。２つのジアステレオマーを分離するのに十分であった。ラター・ラニングのピークのフラクションをプールして濃縮し、明黄色の溶液を得、それをバイアルに移し、ＣＨ３ＣＮを添加して、凍らせ、凍結乾燥させて油性の褐色がかった残渣を得た。ＨＰＬＣチェックは凍結乾燥の生成物が約８５％の純度であることを示した。該生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１２分間にわたって５０−９０％の勾配とし、９０％で３分間保持する）に付して再び精製した。所望のフラクションを濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に調整し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、所望の生成物である２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸（３.９７ｍｇ、７.９９マイクロモル、収率９.４５％）を灰白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：４９１.１９４、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４９２.１５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｔｄ，Ｊ＝９.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.３５（ｍ，４Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝１５０ｎＭ；ｈＧＰＲ４０  ＩＰ１  ＥＣ５０＝４４ｎＭ
【０２１９】
実施例７
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
【化２２】
0006488320.tif 000027
【０２２０】
実施例６にて生成されたジアステレオマーの混合物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１２分間にわたって５０−９０％の勾配とし、９０％で３分間保持する）に付して精製した。フロント・ラニングのピークのフラクションをプールして濃縮し、黄色の水溶液を得、それをバイアルに移し、ＣＨ３ＣＮを添加した。混合物を凍らせ、凍結乾燥させて油性残渣を得た。ＨＰＬＣはその凍結乾燥のサンプルが約８９％の純度のあることを示した。生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（上記と同じ条件）によって再び精製した。所望のフラクションを濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸（２.９５ｍｇ、５.８２マイクロモル、収率６.８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：４９１.１９４、測定値［Ｍ＋Ｈ］：４９２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００MＨz、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.５６（ｔｄ，Ｊ＝９.２、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，３Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝３２３３ｎＭ
【０２２１】
実施例８
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化２３】
0006488320.tif 000028
【０２２２】
８Ａ．  （２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート：（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファスルホン酸塩（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７０２１３（２０１３年１１月１５日付出願）（５００ｍｇ、１.２４６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２.６２ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中攪拌懸濁液に、クロロ炭酸ベンジル（０.１８７ｍＬ、１.３０８ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。添加した後、該混合物を室温で１.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していないことを示した。さらなる量のクロロギ酸ベンジル（０.２ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３０分間攪拌させた。反応物を水を添加することでクエンチさせ、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％−５０％、２０分；５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、真空下で乾燥させ、所望の生成物である（２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、１.２０８ミリモル、収率９７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３についての計算値：３０３.１０８、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３０４.５
【０２２３】
８Ｂ．  （２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（シアノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート：８Ａ（３７０ｍｇ、１.２２０ミリモル）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.３４０ｍＬ、２.４４０ミリモル）を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（０.１４３ｍＬ、１.８３０ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えた。添加した後、得られた混濁溶液を０℃で６０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物が形成されていることを示した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。得られた油性残渣を高真空下で乾燥させ、（２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを油性残渣として得、それを下記の反応にてそのまま用いた。
【０２２４】
得られたメシラートを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＣＮ（２３９ｍｇ、４.８８ミリモル）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−４０％、２０分；４０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物である（２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル  ２−（シアノメチル）−４−（トリフルオロメチル） ピロリジン−１−カルボキシラート（９６ｍｇ、０.２７１ミリモル、収率２２.１７％）を油状残渣として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：３１２.１０９、測定値［Ｍ＋Ｈ］：３１３.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３９−７.２２（ｍ，５Ｈ）、５.１７−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.５４−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，１Ｈ）
【０２２５】
８Ｃ．  ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８Ｂ（９５ｍｇ、０.３０４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３２.４ｍｇ、０.０１５ミリモル）（５％ドライベース、デグサ型）を添加した。水素（３ｘ）でパージした後、懸濁液を水素バルーン下での室温で１６時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮乾固させた。得られた残渣を高真空下で３０分間乾燥させ、２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（９０ｍｇ、０.５０５ミリモル）（未知の不純物を含有）を油性残渣として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ７Ｈ９Ｆ３Ｎ２についての計算値：１７８.０７２、測定値［Ｍ＋Ｈ］：１７９.１
【０２２６】
８Ｄ．  ２−（（４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｃ（６０ｍｇ、０.１６２ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（１５４ｍｇ、０.３２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.６５ｍｇ、０.０１６ミリモル）、および８Ｃ（３４.７ｍｇ、０.１９５ミリモル）のジオキサン（０.７ｍＬ）中溶液を、つづいてナトリウムtert−ブトキシド（３９.０ｍｇ、０.４０６ミリモル）を添加した。混合物にアルゴン流を１分間通気し、次にバイアルを密封し、マイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了しており、所望の生成物が形成されていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、暗色の油性残渣を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、２０分；３０％、５分；３０−５０％、１０分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮して高真空下で乾燥させ、２−（（４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０.１１３ミリモル、収率６９.４％）を灰白色の泡沫体として得、それは２つのジアステレオマーを３：１の割合で含有した。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５１０.１７６、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５１１.５および５１３.５
【０２２７】
実施例８：８Ｄのジアステレオマーの混合物（６０ｍｇ、０.１１７ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（０.８ｍＬ）およびＫＯＨの６Ｍ水溶液（０.３９ｍＬ、２.３４９ミリモル）を添加した。反応物を密封し、１２０℃で２.５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、揮発性物質を除去した。残りの水相を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ６に調整した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮乾固させた。その粗生成物をプレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１５分間にわたって６０−９５％とし、９５％で３分間保持する）に付して精製した。２つのジアステレオマーを分離した。ラター・ラニングのピークのフラクションをプールして濃縮した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸（主たるジアステレオマー）（２２.４５ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率３４.３％）を灰色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２９.１７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５３０.１５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｔｄ，Ｊ＝９.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.３４（ｍ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.００（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝９５５ｎＭ
【０２２８】
実施例９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化２４】
0006488320.tif 000029
【０２２９】
実施例８における２つのジアステレオマーの混合物は、プレパラトリーＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）（PHENOMENEX（登録商標）ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００、１５分間にわたって６０−９５％の勾配とし、９５％で３分間保持する）により分離された。フロント・ラニングのピークのフラクションをプールして濃縮した。残りの水相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／水にて凍結乾燥させ、２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸（５.２８ｍｇ、９.８６マイクロモル、収率８.４０％）を灰白色の凍結乾燥体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２９.１７、測定値［Ｍ＋Ｈ］：５３０.１５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｔｄ，Ｊ＝９.２、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.８１−１.６８（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＧＰＲ４０  ＥＣ５０＝８４ｎＭ