(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物であって：
（ａ）２より多くの求核基を含む少なくとも１つの固形の第１化合物と；
（ｂ）２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの固形の第２化合物とを含み、
ここで、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は、液体成分の追加後に、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成するために、重合するか又はゲル化し、前記液体成分は第１化合物、第２化合物を含まず、固形のポリグリコールベースの完全に合成した事前処方物はいかなる含水成分も含まないことを特徴とする、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項２】
固形緩衝成分を更に含む、請求項１に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項３】
液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項４】
粘度増強剤を更に含む、請求項１乃至３の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項５】
求核基はチオール又はアミノの基を含む、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項６】
固形の第１化合物は、ポリグリコール・サブユニットと２より多くの求核基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ−５０ｋ）ポリオール誘導体である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項７】
求電子基は、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジル
グルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミド、又はＮ−スクシンイミジルグルタルアミドを含む、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項８】
固形の第２化合物は、ポリグリコール・サブユニットと２より多くの求電子基を含むＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ−５０ｋ）ポリオール誘導体である、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項９】
固形の第１化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせであり、第２化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１０】
固形の第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又はそれらの組み合わせであり、第２化合物は、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧ、８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧ、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項９に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１１】
固形の第１化合物は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２及び／又は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡであり、第２化合物は４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡである、ことを特徴とする請求項１０に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１２】
固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、１以上の治療剤を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１３】
治療剤は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスフォネート、硝酸ガリウム、幹細胞、防腐剤、及び潤滑剤から選択される、ことを特徴とする請求項１２に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１４】
治療剤は潤滑剤である、ことを特徴とする請求項１３に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１５】
潤滑剤はヒアルロン酸である、ことを特徴とする請求項１４に記載の固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物。
【請求項１６】
哺乳動物の創傷の標的部位に送達することにより、哺乳動物の創傷を処置するための液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤の製造のための請求項１乃至１５の何れか１つに記載の事前処方物の使用であって、
前記液体製剤は、液体成分を前記事前処方物に加えることにより製造され、
前記液体製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために創傷の標的部位にてゲル化するものである、前記使用。
【請求項１７】
関節腔の標的部位に送達することにより、哺乳動物の関節炎を処置するための液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を製造するための請求項１
乃至１５のいずれか１つに記載の事前処方物の使用であって、
前記液体製剤は、液体成分を前記事前処方物に加えることにより製造され、
前記液体製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために関節腔の標的部位にてゲル化するものである、前記の使用。
【請求項１８】
ウマの蹄の標的部位に送達することにより、ウマのとう嚢炎を処置するための液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を製造するための請求項１乃至１５の何れか１つに記載の事前処方物の使用であって
前記液体製剤は、液体成分を前記事前処方物に加えることにより製造され、
前記液体製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するためにウマの蹄の標的部位にてゲル化するものである前記の使用。
【請求項１９】
哺乳動物はヒト又は動物である、ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願第６１／７８５，４７７号の利益を主張し、該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
イヌ、ネコ、及びウマなどの動物の手術中に、術後及び他の創傷をふさぐ必要がある。多くの市販で入手可能な包帯は、動物により引っ掻いて剥がされるか又は取り外され、結果として感染の深刻な危険性をもたらす場所から除去される。動物の９０％以上が、創傷感染が原因で手術後に再び元の状態に戻る（ａｒｅ  ｂａｃｋ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｔｉｍｅ）と推測される。
【０００３】
動物はまた、小さな「低動作」関節において関節炎を共通して発症する。これらの関節は、足の不自由と飼い主の苦悩を引き起こす、かなりの疼痛を引き起こし得る。この問題に対する最も一般的な処置は、コルチコステロイドの関節内の関節注入である。
【０００４】
とう嚢炎は、ウマにおける遠位の種子骨の悪化である。この疾患は、ウマのコミュニティ（ｅｑｕｉｎｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）において数百万ドルの損失を引き起こす。
【発明の概要】
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が提供され、事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの固形の第１化合物；及び、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの固形の第２化合物を含み；ここで、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は、液体成分の追加後に、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成するために、重合するか又はゲル化する。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、固形緩衝成分を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、液体成分は水を含む。特定の実施形態において、液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、凍結乾燥物は、緩衝液を含む。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を含む。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが、標的部位に少なくとも部分的に付着する。
【０００６】
特定の実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。幾つかの実施形態において、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はポリビニルピロリドンから選択される。
【０００７】
幾つかの実施形態において、求核基は、チオール又はアミノ基を含む。特定の実施形態において、求核基はアミノ基を含む。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物はポリオール誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、固形の第１化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物はペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、固形の第１化合物は、エトキシル化したペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化したペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化したペンタエリスリトールアミノアセタート、エトキシル化したヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化したヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、及びエトキシル化したヘキサグリセロールアミノアセタートから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、ポリグリコールサブユニットと２より多くの求核基を含む、ＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ−５０ｋ）ポリオール誘導体である。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、１２ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭ又は８ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、固形の第１化合物は、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＳＨ、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡ、８ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、８ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。
【０００８】
幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、２より多くの求核基を含む固形の別の（ｓｅｃｏｎｄ）第１化合物を更に含む。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、ポリグリコールサブユニットと２より多くの求核基を含む、ＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ−５０ｋ）ポリオール誘導体である、固形の別の第１化合物を更に含む。幾つかの実施形態において、固形の別の第１化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡである。幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は水溶性である。
【０００９】
特定の実施形態において、求電子基は、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミド、又はＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。幾つかの実施形態において、求電子基はＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。幾つかの実施形態において、固形の第２化合物はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、第２化合物は、トリメチロールプロパン、ジグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、第２化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、又はヘキサグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、固形の第２化合物は、エトキシル化したペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化したペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化したペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化したヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化したヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、及びエトキシル化したヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、固形の第２化合物は、ポリグリコールサブユニットと２より多くの求電子基を含む、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）ポリオール誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第２化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳＡ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、固形の第２化合物は、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳ、８ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、８ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、固形の第２化合物は、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧ、８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧ、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。
【００１０】
幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせであり、固形の第２化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。他の実施形態において、固形の第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又はそれらの組み合わせであり、固形の第２化合物は、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧ、８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧ、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、固形の第１化合物は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２及び／又は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡであり、固形の第２化合物は４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡである。幾つかの実施形態において、固形の第２化合物は水溶性である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために、予め定めた時間にゲル化する。特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、生体吸収性である。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約１乃至７０日以内に生体に吸収される。特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、実質的に非生体吸収性である。
【００１２】
特定の実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、放射線不透性物質又は薬学的に許容可能な色素を含む。特定の実施形態において、放射線不透性物質は、ヨウ化ナトリウム、硫酸バリウム、タンタル、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）、又はＨｙｐａｑｕｅ（登録商標）、或いはそれらの組み合わせから選択される。
【００１３】
幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、１以上の治療剤を含む。特定の実施形態において、治療剤は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスフォネート、硝酸ガリウム、幹細胞、防腐剤、又は潤滑剤である。幾つかの実施形態において、抗炎症剤はコルチコステロイド又はＴＮＦ−α阻害剤である。幾つかの実施形態において、抗炎症剤はコルチコステロイドである。特定の実施形態において、コルチコステロイドはトリアムシノロン又はメチルプレドニゾロンである。幾つかの実施形態において、治療剤は防腐剤である。特定の実施形態において、防腐剤はクロルヘキシジンである。幾つかの実施形態において、治療剤は潤滑剤である。特定の実施形態において、潤滑剤はヒアルロン酸である。幾つかの実施形態において、治療剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの拡散、浸透、分解、又はそれらの任意の組み合わせを介して、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。特定の実施形態において、治療剤は、拡散を介してポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから最初に放出され、後に、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの分解を介して放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１８０日以内にポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、１４日以内にポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、２４時間以内にポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、１時間以内にポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、第１化合物と第２化合物は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの形成中に、治療剤と反応しない。特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、治療剤と相互に作用し、ここで、治療剤の１０％より多くが、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの分解を介して放出される。幾つかの実施形態において、治療剤の３０％より多くが、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの分解を介して放出される。特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーと、治療剤との間に共有結合を形成することにより、治療剤と相互に作用する。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒ���ロゲルポリマーと、治療剤との間に非共有結合を形成することにより、治療剤と相互に作用する。幾つかの実施形態において、治療剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが分解する間に放出される。特定の実施形態において、治療剤の放出は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが分解し始めるまで、実質的に阻害される。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが分解し始める時間が長くなるにつれ、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーの架橋結合の程度が大きくなる。特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが分解し始める時間が短くなるにつれ、第１又は第２の化合物におけるエステル基の濃度が大きくなる。
【００１４】
１つの態様において、本明細書には、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、哺乳動物の創傷の標的部位に送達することにより、哺乳動物の創傷を処置する方法が提供され、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために創傷の標的部位にてゲル化する。別の態様において、本明細書には、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、関節腔の標的部位に送達することにより、哺乳動物の関節炎を処置する方法が提供され、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために関節腔の標的部位にてゲル化する。更なる態様において、本明細書には、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、ウマの蹄の標的部位に送達することにより、ウマのとう嚢炎を処置する方法が提供され、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するためにウマの蹄の標的部位にてゲル化する。本明細書に記載される方法の特定の実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、創傷を閉じる。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、創傷を覆い、皮膚を囲むため接着する。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は動物である。幾つかの実施形態において、動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、又はウマである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、合成した事前処方物の、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーが記載される。
【００１６】
別の態様において、本明細書には、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のポリマーが提供され、該ポリマーは、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物を液体成分と接触させることにより形成され、事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの固形の第１化合物；及び、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの固形の第２化合物を含む。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、固形緩衝成分を含む。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、治療剤を含む。特定の実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、液体成分は水を含む。他の実施形態において、液体成分は生理食塩水を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は緩衝液を含む。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は水からなる。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した固形の事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、治療剤を含む。
【００１７】
別の態様において、本明細書には、固形の事前処方物が提供され、事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの固形の第１化合物；及び、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの固形の第２化合物を含み；ここで、事前処方物は、液体成分の存在下で生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために重合する及び／又はゲル化する。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に、固形緩衝成分を含む。特定の実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、液体成分は水を含む。特定の実施形態において、液体成分は生理食塩水を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は治療剤を含む。特定の実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、少なくとも部分的に標的部位に付着する。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。特定の実施形態において、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はポリビニルピロリドンから選択される。
【００１８】
特定の実施形態において、固形の事前処方物は更に、治療剤を含む。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗菌剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、ビスホスフォネート、硝酸ガリウム、幹細胞、防腐剤、又は潤滑剤である。特定の実施形態において、抗炎症剤はコルチコステロイド又はＴＮＦ−α阻害剤である。幾つかの実施形態において、治療剤は防腐剤である。
【００１９】
幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は、ポリグリコールをベースとする。他の実施形態において、固形の事前処方物は、完全に合成されている。特定の実施形態において、固形の事前処方物はＰＥＧをベースとする。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は、完全に合成され、且つポリグリコールをベースとする。他の実施形態において、固形の事前処方物は、完全に合成され、且つＰＥＧをベースとする。
【００２０】
別の態様において、本明細書には、固形の生体適合性のヒドロゲルポリマーが記載され、該ヒドロゲルポリマーは、少なくとも１つのアミド、チオエステル、又はチオエーテルの結合を介して少なくとも１つの固形の第２モノマー単位に結合される、少なくとも１つの固形の第１モノマー単位；及び、少なくとも１つの固形の第１モノマー単位に結合される少なくとも１つの固形の第２モノマー単位を含み；ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、固形の事前処方物を液体成分と接触させることにより形成される。幾つかの実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水溶液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、液体成分は水を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は生理食塩水溶液を含む。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を含む。幾つかの実施形態において、固形の第１モノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、固形の第１モノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第１モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、固形の第１モノマー単位は、ペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第２モノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、固形の第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第２モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、固形の第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。
【００２１】
別の態様において、本明細書には、生体適合性のヒドロゲルポリマーが記載され、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、少なくとも１つの固形の第２モノマー単位への少なくとも１つのアミド結合を介して結合される少なくとも１つの固形の第１モノマー単位；及び、少なくとも１つの固形の第１モノマー単位に結合される少なくとも１つの固形の第２モノマー単位を含み；ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、固形の事前処方物を液体成分と接触させることにより形成される。幾つかの実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水溶液、生理食塩水溶液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、液体成分は水を含む。幾つかの実施形態において、液体成分は生理食塩水溶液を含む。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を含む。幾つかの実施形態において、固形の第１モノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、固形の第１モノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第１モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、固形の第１モノマー単位は、ペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第２モノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、固形の第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、固形の第２モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、固形の第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１】分解時間に対する、分解性のアセタートアミンの８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ又は４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの追加の効果を示す。分解は、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で生じた。
【図２】７５％のアセタートアミン製剤と１００％のアセタートアミン製剤のための分解時間に対するポリマー濃度の効果を示す。
【図３Ａ】製剤のためのゲル化時間に対するポリマー溶液の効果を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは、３つのサンプルの標準偏差を表わす。
【図３Ｂ】製剤のための硬度に対するポリマー溶液の効果を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは、３つのサンプルの標準偏差を表わす。
【図３Ｃ】製剤のための粘着度に対するポリマー溶液の効果を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは、３つのサンプルの標準偏差を表わす。
【図３Ｄ】製剤のための弾性係数に対するポリマー溶液の効果を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは、３つのサンプルの標準偏差を表わす。
【図４】経時的に水の重量損失のパーセントとして大気中に残る、実施例１３Ａのポリマーの効果を示す。
【図５】硬度試験を実施するＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって生成される、サンプルプロットを示す。ピーク力は、４ｍｍの標的透過深度がプローブによって到達した点を表わすポリマー硬度として記録された。
【図６】圧縮下で弾性係数試験を実施するＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって生成される、サンプルプロットを示す。係数は、曲線の最初の傾斜から最大限の圧縮応力の１０％まで計算された。
【図７】接着試験を実施するＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって生成される、例示的なプロットを示す。１００．０ｇの接触の力が１０秒間適用された。粘着度は、サンプルからプローブを持ち上げた（ｌｉｆｔｉｎｇ）後にピーク力として測定された。付着エネルギー又は付着の労力（ｗｏｒｋ）は、粘着度の力（点１〜２）を表わす曲線下面積として計算された。糸引性は、粘着度の力に影響を及ぼす間にプローブによって移動した距離として定められた（点１と２）。
【図８】硬度に対する、ポリマー製剤への０、０．３、及び１．０％でのヒプロメロース（ＨＰＭＣ）の追加の効果（Ａ）と、硬度に対する、ポリマー製剤への０、７０、及び１００％での分解性のアセタートアミン８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの追加の効果（Ｂ）とを示す。
【図９】弾性係数に対する、ポリマー製剤への０、０．３、及び１．０％でのヒプロメロース（ＨＰＭＣ）の追加の効果（Ａ）を示し、且つ、弾性係数に対する、ポリマー製剤への０、７０、及び１００％での分解性のアセタートアミン８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの追加の効果（Ｂ）を示す。
【図１０Ａ】一般的なポリマー製剤の硬度の比較を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、４．８％の溶液での、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）メモ（ｎｏｔｅ）に関する測定値は、参照として含まれる。
【図１０Ｂ】一般的なポリマー製剤の粘着度の比較を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、４．８％の溶液での、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）メモに関する測定値は、参照として含まれる。
【図１０Ｃ】一般的なポリマー製剤の付着エネルギーの比較を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、４．８％の溶液での、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）メモに関する測定値は、参照として含まれる。
【図１０Ｄ】一般的なポリマー製剤の糸引性の比較を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、４．８％の溶液での、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）メモに関する測定値は、参照として含まれる。
【図１１】ポリマー製剤に関するパーセンテージとしてプロットされた、硬度ｖｓ分解時間を示す：０．３％のＨＰＭＣを備える、４．８％の溶液での、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは、３つのサンプルの標準偏差を表わす。ポリマーのための分解時間は１８日であった。
【図１２Ａ】ポリマーのゲル化時間に対する添加剤の効果を示す。
【図１２Ｂ】ポリマーの分解時間に対する添加剤の効果を示す。
【図１２Ｃ】ポリマーの硬度に対する添加剤の効果を示す。
【図１２Ｄ】ポリマーの粘着度に対する添加剤の効果を示す。
【図１２Ｅ】ポリマーの弾性係数に対する添加剤の効果を示す。
【図１３Ａ】ポリマーの硬度に対する、単一のシリンジシステムを備えたＫｅｎａｌｏｇ−１０又はＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌを使用する効果を示す。
【図１３Ｂ】ポリマーの付着に対する、単一のシリンジシステムを備えたＫｅｎａｌｏｇ−１０又はＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌを使用する効果を示す。
【図１３Ｃ】ポリマーの弾性係数に対する、単一のシリンジシステムを備えたＫｅｎａｌｏｇ−１０又はＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌを使用する効果を示す。
【図１４】４００、５２５、及び６５０ｎｍでの％透過率によって測定されるような、３ｍｍの厚みのポリマー切片の光学的明暸性を示す。
【図１５】実施例１３Ａのポリマーに関する、クロルヘキシジンの累積的な％溶出を示す。
【図１６】実施例１３Ｂのポリマーに関する、６０、９０、及び２４０日のポリマーに関するトリアムシノロンの累積的な％溶出を示す。
【図１７】Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌにより充填される実施例１３Ｂのポリマーの短い分解時間のバージョンに関する、メチルプレドニゾロンの累積的な％溶出を示す。
【図１８】Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌにより充填される実施例１３Ｂのポリマーの長い分解時間のバージョンに関する、メチルプレドニゾロンの累積的な％溶出を示す。
【図１９】ポリマーゲル化時間（Ａ）と溶液ｐＨ（Ｂ）に対する、固形のリン酸塩粉末剤の濃度の効果を示す。
【図２０】様々な濃度（Ａ）と（Ｂ）のポリマーに関するゲル化時間に対する殺菌の効果を示す。例えば、無菌の６〜７％のポリマーは、非無菌の４〜５％のポリマーと同様に作用する。
【図２１】５℃、２０℃、及び３７℃でのキットの保管安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
創傷の閉鎖及び感染症の制御を補助するために、シアノアクリレートをベースとする接着剤材料が使用される。たとえ接着剤が創傷をふさぐように効果的に作用しても、それは非常に有毒であり、故に結果として合併症をもたらす。更に、医師は、広範囲の病状にわたって、異なる用途（外部又は内部）に容易に適用することが可能であり、同様に、製剤の生理学的な特性を修飾する治療剤又は成分のような、更なる成分を随意に含む、容易に調製され且つ用途の広い製剤を必要とする。
【００２４】
本明細書には、容易に適用される生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する、固形の無毒な事前処方物が提供される。固形の事前処方物は、生体適合性のヒドロゲルポリマーを調製し、且つそれを標的部位に送達するために使用されてもよい。例えば、標的部位は創傷又は関節腔であり得る。一旦、固形の事前処方物に液体成分を加えた後、液体形態で適用されると（例えば、創傷上に噴霧されると）、液体製剤は素早くゲル化し、例えば創傷上に固形のヒドロゲルポリマー層を形成し、又は関節腔を満たす。生体適合性のヒドロゲルポリマーは、創傷をふさいで、縫合を形成するために周囲の皮膚に付く。創傷上にある生体適合性のヒドロゲルポリマー層は、創傷が感染しないようにするためのバリアとして作用する。幾つかの例において、皮膚に接する生体適合性のヒドロゲルポリマーは、肌表面を粘質にし、従って、より効果的に包帯が皮膚にくっつくことを可能にする。最も重要なことに、生体適合性のヒドロゲルポリマーは無毒である。創傷治癒が生じた後、生体適合性のヒドロゲルポリマーは溶解し、有毒な副産物を作ることなく吸収される。特定の実施形態において、創傷は哺乳動物上にある。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。他の（ｏｒｄｅｒ）実施形態において、哺乳動物は動物である。幾つかの実施形態において、動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、又はウマである。
【００２５】
本明細書に提示される固形の事前処方物は、好都合で、用途が広く、適応可能であり、ここで、事前処方物は、液体成分の追加後、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するためにゲル化／重合するだけである、固形の第１化合物と固形の第２化合物を含む。加えて、緩衝液成分、治療剤、及び粘度増強剤が、固形事前処方物に固形形態で加えられるか、又は液体成分中にあってもよい。
【００２６】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーはまた、抗生物質などの１以上の治療剤で充填される。生体適合性のヒドロゲルポリマーの物理的且つ化学的性質は、種々様々な共通して利用可能な治療剤が生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する事前処方物と共にあり得るようなものである。特定の実施形態において、事前処方物は、治療剤が活性を失うことなく、創傷に適用される。幾つかの実施形態において、治療剤は、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン、マクロライド抗生物質、抗真菌剤、又は抗菌剤などの抗感染剤である。特定の実施形態において、抗生物質はネオマイシン、亜鉛バシトラシン、又は硫酸ポリミキシンＢ等である。幾つかの実施形態において、治療剤は抗菌剤である。特定の実施形態において、治療剤はクロルヘキシジンなどの防腐剤である。他の実施形態において、治療剤は潤滑剤である。特定の実施形態において、潤滑剤はヒアルロン酸である。
【００２７】
創傷を覆うために使用される材料の量は、創傷の大きさに依存する。最も一般的な創傷は、約１ｃｍ２であり、大きくとも３０ｃｍ２までであり得る。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、２４−４８時間、創傷をふさいだ状態に保ち、創傷が感染するのを防ぎ、これにより病因に繰り返し訪問するのを回避することができ、故にコストを節約する。
【００２８】
更に、哺乳動物は共通して、小さな「低動作」関節の関節炎を患う。動物とヒトの両方において、これら関節炎の状態にある関節は、かなりの量の疼痛を引き起こすかもしれない。幾つかの例において、関節炎は足の不自由と飼い主の苦悩を引き起こす。本明細書には、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために関節に送達される、事前処方物が提供される。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、これら「低動作」関節における骨の間にかかる圧力の量を減少させるために、「関節スペーサ」として作用する。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは実質的に非吸収性である。特定の実施形態において、関節腔に送達される事前処方物の量は約４ｍＬである。幾つかの実施形態において、事前処方物は治療剤も含む。特定の実施形態において、治療剤は、関節の感染症を防ぐための抗生物質である。他の実施形態において、治療剤は、ＮＳＡＩＤ又はＴＮＦ−アルファ阻害剤などの抗炎症薬である。幾つかの実施形態において、治療剤は、ビスホスフォネート、コルチコステロイド、硝酸ガリウム、又は幹細胞を含む。特定の実施形態において、治療剤はコルチコステロイドである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドはトリアムシノロン又はメチルプレドニゾロンである。他の実施形態において、治療剤は潤滑剤を含む。特定の実施形態において、潤滑剤はヒアルロン酸である。
【００２９】
加えて、ウマにおいて、とう嚢炎は、ウマのコミュニティにおいて数百万ドルの損失を引き起こす、遠位の種子骨の悪化である。本明細書には、深い指の屈筋腱（ｄｅｅｐ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｆｌｅｘｏｒ  ｔｅｎｄｏｎ）と舟状骨の間のゲルクッションとして作用する生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する、事前処方物が提供される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは実質的に非吸収性である。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、経時的に生体吸収性である。特定の実施形態において、関節腔に送達される事前処方物の量は約２−３ｍＬである。幾つかの実施形態において、事前処方物は治療剤も含む。特定の実施形態において、治療剤は、関節の感染症を防ぐための抗生物質である。他の実施形態において、治療剤は、ＮＳＡＩＤ又はＴＮＦ−アルファ阻害剤などの抗炎症薬である。幾つかの実施形態において、治療剤は、ビスホスフォネート、コルチコステロイド、硝酸ガリウム、又は幹細胞を含む。特定の実施形態において、治療剤はコルチコステロイドである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドはトリアムシノロン又はメチルプレドニゾロンである。他の実施形態において、治療剤は潤滑剤を含む。特定の実施形態において、潤滑剤はヒアルロン酸である。
【００３０】
幾つかの例において、治療剤は、長期間にわたり生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。特定の例において、生体適合性のヒドロゲルポリマーにおける治療剤の送達は、（例えば皮膚の下で）治療剤の沈着（ｄｅｐｏｔ）を提供し、沈着は、長期間（例えば１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、３週、４週）にわたり治療剤を放出する。幾つかの例において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、遅延したバースト（ｄｅｌａｙｅｄ  ｂｕｒｓｔ）として遅延後に治療剤を放出する。
【００３１】
＜固形の事前処方物＞
固形の事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの固形の第１化合物と、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの固形の第２化合物とを含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は、２より多くの求核基を含む、２つの固形の第１化合物を含む。特定の実施形態において、事前処方物は、２より多くの求電子基を含む、２つの固形の第２化合物を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は、２より多くの求核基を含む２つの固形の第１化合物と、２より多くの求電子基を含む１つの固形の第２化合物とを含む。特定の実施形態において、事前処方物は、２より多くの求核基を含む１つの固形の第１化合物と、２より多くの求電子基を含む２つの固形の第２化合物とを含む。
【００３２】
更なる実施形態において、固形の事前処方物は１以上の追加成分を含む。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は、緩衝液成分、１以上の治療剤、粘度増強剤、潤滑剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、これら同定された成分の各々は、そのそれぞれの固形形態で事前処方物に加えられる。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は、その固形形態で潤滑剤を含む。特定の実施形態において、固形の事前処方物は固形のヒアルロン酸を含む。
【００３３】
＜液体成分＞
液体成分は、液体製剤を形成するために事前処方物に加えられ、ここで、液体製剤はヒドロゲルを形成するためにゲル化／重合する。幾つかの実施形態において、液体成分は水性緩衝液である。幾つかの実施形態において、液体成分は、緩衝液、１以上の治療剤、粘度増強剤、水、生理食塩水、潤滑剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、同定される変量（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）の各々は、そのそれぞれの液体状態又は溶液状態にある。幾つかの実施形態において、液体成分は、液体又は溶液の形態で送達される、更なる第１化合物又は第２化合物を含む場合がある。
【００３４】
幾つかの実施形態において、追加成分（例えば、粘度増強剤）は、液体成分の追加後、第１及び第２の化合物の溶解を改善する。更に、液体成分を事前処方物に加えた後に形成される液体製剤の粘度は、粘度増強剤による影響を受けることもある。
【００３５】
＜ヒドロゲル＞
一旦液体成分が固形の事前処方物に加えられると、液体製剤が、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために標的部位に送達され得るように形成される。生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するための液体製剤のゲル化時間は、適切な第１及び第２の化合物の選択と、液体成分中の事前処方物の濃度とを介して、制御される場合がある。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、液体成分のｐＨによる影響を受ける。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、液体成分の追加後、固形の緩衝液成分によって提供されるｐＨによる影響を受ける。ヒドロゲルポリマーの生体吸収も、第１及び第２の化合物の選択を介して制御される。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルの分解は、第１又は第２の化合物中のエステル基の濃度によって制御される。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーの粘着性は、第１及び第２の化合物のモル比による影響を受ける。他の実施形態において、ヒドロゲルポリマーの粘着性は、モル同等物により分解可能なアセタートアミンのパーセントによって制御される。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーの粘着性は、第１化合物と、異なる第１化合物との間の分解可能なアミンのパーセントによって制御される。
【００３６】
＜例示的な事前処方物＞
本明細書には、固形形態にある、様々なタイプの例示的な事前処方物が提供される。様々なタイプの事前処方物が本明細書に提示されるため、事前処方物に関する全ての記載は、本明細書に提示される生体適合性の事前処方物全てを包含することを意味する。更に、生体適合性のヒドロゲルポリマーが本明細書に記載の事前処方物から形成されるため、生体適合性のヒドロゲルポリマーに関する記載も、生体適合性のヒドロゲルポリマー全てを包含することを意味する。
【００３７】
幾つかの実施形態において、事前処方物は、ポリグリコールをベースとする。幾つの実施形態において、ポリグリコールをベースとする事前処方物は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、様々な鎖長を持つポリアルキルグリコール、及びそれらの任意の組み合わせ或いはコポリマーを含む。幾つかの実施形態において、ポリグリコールをベースとする事前処方物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、及びポリグリコールコポリマーを含む。幾つかの実施形態において、生体適合性の事前処方物はＰＥＧをベースとする。幾つかの実施形態において、事前処方物は、完全に合成されている。幾つかの実施形態において、事前処方物は、完全に合成され、且つＰＥＧをベースとする。特定の実施形態において、事前処方物は、完全に合成され、且つポリグリコールをベースとする。
【００３８】
本明細書には、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物が提示され、事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；及び、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物を含み；ここで、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は、液体成分の存在下で、ポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性ヒドロゲルポリマーを形成するために、重合する又はゲル化する。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は、成分を形成するために第１化合物と第２化合物を混合することにより作られる。幾つかの実施形態において、第１化合物は更に別の第１化合物を含む。特定の実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、固形緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性のヒドロゲルポリマーは、標的部位に少なくとも部分的に付着する。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、治療剤を含む。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。幾つかの実施形態において、固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物は更に、放射線不透性物質又は薬学的に許容可能な色素を含む。
【００３９】
本明細書にはまた、固形の事前処方物が提供され、固形の事前処方物は、２より多くの求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；及び、２より多くの求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物を含み；ここで、事前処方物は、液体成分の存在下で生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために重合する及び／又はゲル化する。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は、固形成分を形成するために第１化合物と第２化合物を混合することにより作られる。幾つかの実施形態において、第１化合物は更に別の第１化合物を含む。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に、緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、固形の生体適合性のヒドロゲルポリマーは、少なくとも部分的に標的部位に付着する。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に治療剤を含む。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。幾つかの実施形態において、固形の事前処方物は更に、放射線不透性物質又は薬学的に許容可能な色素を含む。
【００４０】
本明細書には更に、事前処方物が提示され、該事前処方物は、１より多くの求核基を含む少なくとも１つの第１化合物、１より多くの求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物、及び、約５．０乃至約９．５の範囲のｐＨを提供する緩衝液成分、並びに随意に１以上の治療剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝液は固形の緩衝液であり、記載されるような液体成分の追加後、水性緩衝液が提供される。幾つかの実施形態において、緩衝液は水性緩衝液である。特定の実施形態において、事前処方物は、水性緩衝液中で、少なくとも１つの第１化合物、少なくとも１つの第２化合物、及び随意に治療剤を混合することにより、並びに、生体適合性のヒドロゲルポリマーが標的部位にて少なくとも部分的に重合及び／又はゲル化するように混合物を標的部位に送達することにより、人体の標的部位に、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、水性緩衝液中で第１化合物と第２化合物を混合した後に形成され、ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは標的部位でゲル化する。特定の実施形態において、水性緩衝液中で、少なくとも１つの第１化合物、少なくとも１つの第２化合物、及び随意に治療剤を混合することにより、並びに、混合物を人体の標的部位に送達することにより、事前処方物が標的部位にて少なくとも部分的に重合及び／又はゲル化するように、事前処方物が生成される。幾つかの実施形態において、第１化合物は更に別の第１化合物を含む。幾つかの実施形態において、第１化合物と第２化合物は、固形成分を形成するために組み合わされ、ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、液体成分の追加後に形成される。幾つかの実施形態において、固形成分は更に緩衝液を含む。特定の実施形態において、固形成分は更に治療剤を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は更に、粘度増強剤を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は更に、放射線不透性物質又は薬学的に許容可能な色素を含む。
【００４１】
固形の事前処方物の特定の実施形態では、液体の生体適合性の製剤は、固形の事前処方物への液体成分の追加により形成される。液体の生体適合性の製剤は、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するためにゲル化する。幾つかの実施形態において、液体成分は、水、生理食塩水、緩衝液、治療剤、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、液体成分は水を含む。特定の実施形態において、液体成分は生理食塩水を含む。特定の実施形態において、凍結乾燥物は、緩衝液を含む。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を含む。
【００４２】
幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物は、１より多くの求核基又は求電子基を含む。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、２より多くの求核基又は求電子基を含む。幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は樹状ポリオール誘導体である。幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｉｏｌ）、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物は、ペンタエリスリトール、ジ−ペンタエリスリトール、又はトリ−ペンタエリスリトールの誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、ヘキサグリセロール（２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン）誘導体である。幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物はソルビトール誘導体である。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、又はポリグリセリンの誘導体である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物は更に、１乃至２００のエチレングリコール・サブユニットを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含む。特定の実施形態において、第１又は第２の化合物は更に、１乃至２００のプロピレングリコール・サブユニットを含むポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）鎖を含む。ポリオールから拡大するＰＥＧ又はＰＰＧの鎖は、ポリオール核を、求核基又は求電子基に連結する「アーム」である。
【００４４】
＜例示的な求核性モノマー＞
事前処方物は、１より多くの求核基を含む少なくとも１つの第１化合物を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は、２より多くの求核基を含む、少なくとも１つの第１化合物を含む。幾つかの実施形態において、求核基は、ヒドロキシル、チオール、又はアミノの基を含む。好ましい実施形態において、求核基は、チオール又はアミノの基を含む。特定の実施形態において、求核基はアミノ基を含む。
【００４５】
特定の実施形態において、求核基は、適切なリンカーを介してポリオール誘導体に連結される。適切なリンカーは、限定されないが、エステル（例えばアセタート）又はエーテルを含む。幾つかの例において、エステルリンカーを含むモノマーは、生物分解に対して更に敏感である。求核基を含むリンカーの例は、限定されないが、メルカプトアセタート、アミノアセタート（グリシン）、及び他のアミノ酸エステル（例えば、アラニン、β−アラニン、リジン、オルニチン）、３−メルカプトプロピオナート、エチルアミンエーテル、又はプロピルアミンエーテルを含む。幾つかの実施形態において、ポリオール核の誘導体は、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールのサブユニットに結合され、それは求核基を含むリンカーに連結される。第１化合物（求核性モノマー）の分子量は約５００〜４００００である。特定の実施形態において、第１化合物（求核性モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１２０００、約１５０００、約２００００、約２５０００、約３００００、約３５０００、約４００００、約５００００、約６００００、約７００００、約８００００、約９００００、又は約１０００００である。幾つかの実施形態において、第１化合物の分子量は約５００乃至２０００である。特定の実施形態において、第１化合物の分子量は約１５０００乃至４００００である。幾つかの実施形態において、第１化合物は水溶性である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、第１化合物は、ポリグリコールサブユニットと２より多くの求核基を含む、ＭＵＬＴＩＡＲＭ（５ｋ−５０ｋ）−ポリオール誘導体である。ＭＵＬＴＩＡＲＭは、ポリオール核に付けられるポリグリコールサブユニットの数を指し、これらポリグリコールサブユニットは求核基をポリオール核に繋げる。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、又は１２ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、又は８ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭ又は８ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、第１化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＳＨ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第１化合物は、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＳＨ、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、４ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡ、８ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＮＨ２、８ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、ポリオール誘導体は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。
【００４７】
１より多くの求核基を含むモノマーの構成の例は、トリメチロールプロパン又はペンタエリスリトール核ポリオールと共に、以下に示される。示された化合物は、アセタート、プロピオナート、又はエチルエーテルのリンカーを介して、変更可能な長さのＰＥＧサブユニットに連結される、チオール又はアミンの求電子基を持つ（例えば、以下のＥＴＴＭＰ（Ａ；ｎ＝１）、４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２（Ｂ；ｎ＝１）、及び４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡ（Ｃ；ｎ＝１）の構造）。他のポリオール核を使用するモノマーは、同様の方法で構築される。
【００４８】
【化１】
0006516721.tif 000002
【００４９】
求核基（アミン−エステルの化学作用に使用される）を含む適切な第１化合物は、限定されないが、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・アミン（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば５０００、１００００、又は２００００）、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・アミノ・アセタート（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば５０００、１００００、又は２００００）、ヘキサグリセリン・ポリエチレングリコール・アミン（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば１００００、２００００、又は４００００）、又はトリペンタエリスリトール・グリコール・アミン（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば１００００、２００００、又は４００００）を含む。化合物のこの分類内で、４（又は８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡは、エステル（又はアセタート）基を含む一方で、４（又は８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２モノマーはエステル（又はアセタート）基を含まない。幾つかの実施形態において、第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡである。幾つかの実施形態において、第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、別の第１化合物を更に含む第１化合物は、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ、４ＡＲＭ−２ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、又は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡである。
【００５０】
求核基（チオールエステル化学作用において使用された）を含む他の適切な第１化合物は、限定されないが、グリコール・ジメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＧＤＭＡ）、トリメチロールプロパン・トリメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＴＭＰＭＡ）、ペンタエリスリトール・テトラメルカプトアセタート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＰＥＴＭＡ）、グリコール・ジ−３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＧＤＭＰ）、トリメチロールプロパン・トリ−３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＴＭＰＭＰ）、ペンタエリスリトール・テトラ−３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＰＥＴＭＰ）、ポリオール−３−メルカプトプロピオナート、ポリエステル−３−メルカプトプロピオナート、プロピレングリコール・３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＰＰＧＭＰ  ８００）、プロピレングリコール・３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＰＰＧＭＰ  ２２００）、エトキシル化したトリメチロールプロパン・トリ−３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）  ＥＴＴＭＰ−７００）、及びエトキシル化したトリメチロールプロパン・トリ−３−メルカプトプロピオナート（ＴＨＩＯＣＵＲＥＲ  ＥＴＴＭＰ−１３００）を含む。
【００５１】
＜例示的な求電子性モノマー＞
事前処方物は、１より多くの求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は、２より多くの求電子基を含む、少なくとも１つの第２化合物を含む。幾つかの実施形態において、求電子基は、エポキシド、マレイミド、スクシンイミジル、又はアルファ−ベータの不飽和エステルである。好ましい実施形態において、求電子基はエポキシド又はスクシンイミジルである。幾つかの実施形態において、求電子基はＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。
【００５２】
特定の実施形態において、求電子基は、適切なリンカーを介してポリオール誘導体に連結される。適切なリンカーは、限定されないが、エステル、アミド、又はエーテルを含む。幾つかの例において、エステルリンカーを含むモノマーは、生物分解に対して更に敏感である。求電子基を含むリンカーの例は、限定されないが、スクシンイミジルスクシナート、スクシンイミジルグルタラート、スクシンイミジルスクシンアミド、スクシンイミジルグルタルアミド、又はグリシジルエーテルを含む。幾つかの実施形態において、ポリオール核の誘導体は、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールのサブユニットに結合され、それは求電子基を含むリンカーに連結される。第２化合物（求電子性モノマー）の分子量は約５００〜４００００である。特定の実施形態において、第２化合物（求電子性モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１２０００、約１５０００、約２００００、約２５０００、約３００００、約３５０００、約４００００、約５００００、約６００００、約７００００、約８００００、約９００００、又は約１０００００である。幾つかの実施形態において、第２化合物の分子量は約５００乃至２０００である。特定の実施形態において、第２化合物の分子量は約１５０００乃至４００００である。幾つかの実施形態において、第２化合物は水溶性である。
【００５３】
幾つかの実施形態において、第２化合物は、ポリグリコールサブユニットと２より多くの求電子基を含む、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ポリオール誘導体である。ＭＵＬＴＩＡＲＭは、ポリオール核に付けられるポリグリコールサブユニットの数を指し、これらポリグリコールサブユニットは求核基をポリオール核に繋げる。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、８ＡＲＭ、１０ＡＲＭ、又は１２ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは、３ＡＲＭ、４ＡＲＭ、６ＡＲＭ、又は８ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、ＭＵＬＴＩＡＲＭは４ＡＲＭ又は８ＡＲＭである。幾つかの実施形態において、第２化合物は、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、ＭＵＬＴＩＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳＡ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第２化合物は、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＳ、８ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧ、８ＡＲＭ−（５−５０ｋ）−ＳＧＡ、８ＡＲＭ−（５ｋ−５０ｋ）−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、ポリオール誘導体は、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。
【００５４】
１より多くの求電子基を含むモノマーの構成の例は、ペンタエリスリトール核ポリオールと共に、以下に示される。示された化合物は、スクシンイミジルの求電子基、グルタラート、又はグルタルアミドのリンカー、及び変更可能な長さのＰＥＧサブユニットを持つ（例えば、下記の４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ（Ｄ；ｎ＝３）と４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ（Ｅ；ｎ＝３）の構造）。他のポリオール核又は異なるリンカーを用いるモノマー（例えば、スクシナート（ＳＳ）又はスクシンアミド（ＳＳＡ））は、同様の方法で構築される。
【００５５】
【化２】
0006516721.tif 000003
【００５６】
求電子基を含む適切な第２化合物は、限定されないが、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・マレイミド（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＭＡＬ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・スクシナート（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタラート（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、ペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタルアミド（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、ヘキサグリセリン・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・スクシナート（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、ヘキサグリセリン・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタラート（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、又は４００００）、ヘキサグリセリン・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタルアミド（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、又は４００００）、トリペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・スクシナート（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００又は２００００）、トリペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタラート（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、又は４００００）、又はトリペンタエリスリトール・ポリエチレングリコール・スクシンイミジル・グルタルアミド（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５０００乃至約４００００から選択される分子量、例えば、１００００、１５０００、２００００、又は４００００）を含む４（又は８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧモノマーはエステル基を含む一方で、４（又は８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡモノマーはエステル基を含まない。幾つかの実施形態において、第２化合物は、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧ、８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧ、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ、及び４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳである。幾つかの実施形態において、第２化合物は、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧ、８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧ、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳ、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第１化合物は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２及び／又は８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡであり、第２化合物は４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡである。
【００５７】
求電子基を含む他の適切な第２化合物は、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−６１１）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−６１２）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−６１４）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−６１４  Ｂ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−５１２）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−５２１）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−４２１）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−３１３）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−３１３）、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＸ−３２１）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）  ＥＪ−１９０）を含むがこれらに限定されないソルビトールポリグリシジルエーテルである。
【００５８】
＜ヒドロゲルの形成＞
特定の実施形態において、１より多くの求核基又は１より多くの求電子基を含む第１及び第２の化合物は、標的部位の内部に又は哺乳動物の身体上に、例えば、創傷の部位に又は関節の中で、安全に重合を受ける。特定の実施形態において、２より多くの求核基又は２より多くの求電子基を含む第１及び第２の化合物は、標的部位の内部に又は哺乳動物の身体上に、例えば、創傷の部位に又は関節の中で、安全に重合を受ける。特定の実施形態において、事前処方物は、液体成分の追加後、創傷パッチ、縫合、又は関節スペーサを形成する。幾つかの実施形態において、第１化合物と第２化合物は、第１化合物の求核基と第２化合物の求電子基との反応を介して、ポリマーを形成するモノマーである。特定の実施形態において、モノマーは予め定めた時間に重合する。幾つかの実施形態において、モノマーは、穏やか且つほぼ中性のｐＨ条件下で重合される。特定の実施形態において、ヒドロゲルポリマーは治療後にその量を変化させない。
【００５９】
幾つかの実施形態において、第１及び第２の化合物は、アミド、チオエステル、又はチオエーテルの結合を形成するように反応する。チオール求核基がスクシンイミジル求電子基と反応すると、チオエステルが形成される。アミノ求核基がスクシンイミジル求電子基と反応すると、アミドが形成される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、アミノ基を含む１以上の第１化合物は、アミドが結合した第１及び第２のモノマー単位を形成するために、スクシンイミジルエステル基を含む１より多くの第２化合物と反応する。特定の実施形態において、チオール基を含む１以上の第１化合物は、チオエステルが結合した第１及び第２のモノマー単位を形成するために、スクシンイミジルエステル基を含む１より多くの第２化合物と反応する。幾つかの実施形態において、アミノ基を含む１以上の第１化合物は、アミンが結合した第１及び第２のモノマー単位をするために、エポキシド基を含む１より多くの第２化合物と反応する。特定の実施形態において、チオール基を含む１以上の第１化合物は、チオエーテルが結合した第１及び第２のモノマー単位を形成するために、エポキシド基を含む１より多くの第２化合物と反応する。
【００６１】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、少なくとも１つのアミド、チオエステル、又はチオエーテルの結合を介して少なくとも１つの第２モノマー単位に結合される、少なくとも１つの第１モノマー単位；及び、少なくとも１つの第１モノマー単位に結合される少なくとも１つの第２モノマー単位を含み；ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、固形の事前処方物を液体成分と接触させることにより形成される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、少なくとも１つのアミド結合を介して少なくとも１つの第２モノマー単位にされる、少なくとも１つの第１モノマー単位；及び、少なくとも１つの第１モノマー単位に結合される少なくとも１つの第２モノマー単位を含み；ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、固形の事前処方物を液体成分と接触させることにより形成される。特定の実施形態において、第１モノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、又はトリペンタエリスリトールの誘導体である。幾つかの実施形態において、第１モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、第１モノマー単位は、ペンタエリスリトール又はヘキサグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、第２モノマー単位はポリオール誘導体である。特定の実施形態において、第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、又はポリグリセロールの誘導体である。幾つかの実施形態において、第２モノマー単位は更に、１以上のポリエチレングリコール・セクションを含む。特定の実施形態において、第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、又はヘキサグリセロールの誘導体である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、固形の第１化合物は、１以上の固形の第２化合物への追加前に、異なる固形の第１の化合物、又は固形の別の第１化合物と混合される。他の実施形態において、固形の別の第１化合物は、１以上の固形の第１化合物への追加前に、異なる固形の第２化合物と混合される。特定の実施形態において、事前処方物と生体適合性のヒドロゲルポリマーの特性は、少なくとも１つの第１モノマーと少なくとも１つの第２モノマーの混合物の特性によって制御される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、１つの第１化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。特定の実施形態において、２つの異なる第１化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。幾つかの実施形態において、３つの異なる第１化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。特定の実施形態において、４以上の異なる第１化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、１つの第２化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。特定の実施形態において、２つの異なる第２化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。幾つかの実施形態において、３つの異なる第２化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。特定の実施形態において、４以上の異なる第２化合物が混合され、生体適合性のヒドロゲルポリマーに使用される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、求核基へのエーテル結合を含む第１化合物は、求核基へのエステル結合を含む異なる第１化合物と混合される。これにより、結果として生じる生体適合性のヒドロゲルポリマーにおけるエステル基の濃度の制御が可能となる。特定の実施形態において、求電子基へのエステル結合を含む第２化合物は、求電子基へのエーテル結合を含む異なる第２化合物と混合される。幾つの実施形態において、求電子基へのエステル結合を含む第２化合物は、求電子基へのアミド結合を含む異なる第２化合物と混合される。特定の実施形態において、求電子基へのアミド結合を含む第２化合物は、求電子基へのエーテル結合を含む異なる第２化合物と混合される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、アミノアセタート求核基を含む第１化合物は、指定されたモル比（ｘ／ｙ）でエチルアミンエーテル求核基を含む異なる第１化合物と混合される。特定の実施形態において、モル比（ｘ／ｙ）は、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、又は９５／５である。特定の実施形態において、２つの第１化合物の混合物は、ｘとｙの合計と同等なモル量で、１以上の第２化合物と混合される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、１より多くの求核基を含む第１化合物と、１より多くの求電子基を含む第２化合物とを含む、固形の事前処方物は、約５．０乃至約９．０のｐＨ範囲で、水性緩衝液を含む液体成分と共に混合され、それにより生体適合性のヒドロゲルポリマーが形成される。
【００６８】
幾つかの実施形態において、第１又は第２の化合物を含む固形の事前処方物は、２より多くの求核基又は求電子基を含む。幾つかの実施形態において、第１及び第２の化合物は、固形成分を形成するために最初に組み合わせられ、該化合物は、随意に治療剤を更に含み得る水性緩衝液を含む液体成分の追加後、共に混合される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、緩衝液成分は固形形態で提供され、水性緩衝液は液体成分の追加後に提供される。幾つかの実施形態において、液体成分は水又は生理食塩水であり得る。特定の実施形態において、液体成分は治療剤を更に含む。特定の実施形態において、固形の第１化合物、固形の第２化合物、及び固形の緩衝液は、固形成分を形成するために最初に組み合わせられ、ここで、化合物は液体成分の追加後に共に混合される。他の実施形態において、固形の第１化合物、固形の第２化合物、及び少なくとも１つの固形の治療剤は、固形成分を形成するために最初に組み合わせられ、ここで、化合物は液体成分又は水性緩衝液の追加後に共に混合される。他の実施形態において、固形の第１化合物、固形の第２化合物、固形緩衝液、及び少なくとも１つの固形の治療剤は、固形成分を形成するために最初に組み合わせられ、ここで、化合物は液体成分の追加後に共に混合される。幾つかの実施形態において、治療剤は、固形形態で固形成分に加えられ、又は液体成分に加えられ得る、ヒアルロン酸である。
【００７０】
特定の実施形態において、水性であるモノマーの濃度は約１％乃至約１００％である。幾つかの実施形態において、基尺度は、モノマー希釈度の粘度を調整するために使用される。特定の実施形態において、水性緩衝液中のモノマーの濃度は、約１％、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、求電子性及び求核性のモノマーは、混合物に僅かに過剰な求電子基が存在するような比率で混合される。特定の実施形態において、この過剰は、約１０％、約５％、約２％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、又は約０．１％未満である。
【００７２】
特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、第１及び第２の化合物の選択によって制御される。幾つかの実施形態において、第１及び第２の化合物中の求核基又は求電子基の濃度は、事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。特定の実施形態において、温度が事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のタイプが、事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。特定の実施形態において、水性緩衝液の濃度が、事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、モノマーの求核基及び求電子基の求核性度及び／又は求電子性度が、事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。
【００７３】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態において、ゲル化時間は、約２０秒と１０分の間である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、又は０．４分未満である。特定の実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約５乃至約９．５である。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約７．０乃至約９．５である。具体的な実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約８である。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは、約５、約５．５、約６．０、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約９．０、又は約９．５である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、緩衝液成分により提供されるｐＨによって制御される。特定の実施形態において、ゲル化時間は、約２０秒と１０分の間である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、又は０．４分未満である。特定の実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約５乃至約９．５である。幾つかの実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約７．０乃至約９．５である。具体的な実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約８である。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは、約５、約５．５、約６．０、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約９．０、又は約９．５である。
【００７５】
特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、緩衝液のタイプによって制御される。幾つかの実施形態において、水性緩衝液は生理学的に許容可能な緩衝液である。幾つかの実施形態において、固形の緩衝液は、事前処方物に使用され、液体成分への追加後に水性緩衝液になる。特定の実施形態において、水性緩衝液は事前処方物に使用される。特定の実施形態において、水性緩衝液は、限定されないが、水性の生理食塩水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、硼酸塩緩衝生理食塩水、ホウ酸塩とリン酸緩衝液の組み合わせを含み、ここで、各成分は、別個の緩衝液、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、２−（［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ）エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシ−メチル）エチルアミノ］−２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、トリス［ヒドロキシメチル］−アミノメタン（ＴＨＡＭ）、及びトリス［ヒドロキシメチル］メチルアミノメタン（ＴＲＩＳ）において溶解する。幾つかの実施形態において、チオール−エステルの化学作用（例えば、ＳＧＡ又はＳＧの求電子基を備えたＥＴＴＭＰ求核基）が、ホウ酸塩緩衝液において実行される。特定の実施形態において、アミン−エステルの化学作用（ＳＧＡ又はＳＧの求電子基を備えたＮＨ２又はＡＡの求核基）は、リン酸緩衝液において実行される。
【００７６】
特定の実施形態において、第１化合物と第２化合物は、生体適合性のヒドロゲルポリマーの形成中に、治療剤と反応しない。幾つかの実施形態において、治療剤は、第１及び第２の化合物（即ちモノマー）の重合後に変わらないまま残る。特定の実施形態において、治療剤は、ヒドロゲルポリマーの特性を変化させない。幾つかの実施形態において、治療剤とヒドロゲルポリマー製剤の生理学的特性は、モノマーの重合による影響を受けない。
【００７７】
幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマー製剤は更に粘度増強剤を含む。粘度増強剤の例は、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む。
【００７８】
＜処置のための領域−標的部位＞
特定の実施形態において、標的部位は哺乳動物内にある。幾つかの実施形態において、標的部位はヒトの中にある。特定の実施形態において、標的部位は人体上にある。幾つかの実施形態において、標的部位は外科手術を介してアクセス可能である。特定の実施形態において、標的部位は、低侵襲手術を介してアクセス可能である。幾つかの実施形態において、標的部位は、内視鏡検査法の装置を介してアクセス可能である。特定の実施形態において、標的部位は、哺乳動物の皮膚上の創傷である。他の実施形態において、標的部位は、動物の関節の中、又は骨の上にある。
【００７９】
幾つかの実施形態において、事前処方物又は生体適合性のヒドロゲルポリマーは、治療剤を備えた、又は治療剤の無い、密閉剤又は粘着剤として使用される。特定の実施形態において、事前処方物又は生体適合性のヒドロゲルポリマーは、哺乳動物上の創傷をふさぐために使用される。他の実施形態において、事前処方物又は生体適合性のヒドロゲルポリマーは、人体において、例えば、ゲルクッションを形成するために関節腔において空洞を満たすために使用される。
【００８０】
＜標的部位へのヒドロゲル製剤の送達＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、標的部位で生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために、カテーテル又は針を介して、生体適合性の製剤として標的部位に送達される。特定の実施形態において、針又はカテーテルは、送達デバイスに付けられるか、又はその一部である。
【００８１】
他の実施形態において、製剤は、シリンジと針を使用して、哺乳動物中の、又はその上にある標的部位に送達される。幾つかの実施形態において、送達デバイスは、標的部位に事前処方物を送達するために使用される。幾つかの実施形態において、針は、約４ｍｍ、約３．８ｍｍ、約３．６ｍｍ、約３．４ｍｍ、約３．２ｍｍ、約３．０ｍｍ、約２．８ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．０ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．０ｍｍ、約０．８ｍｍ、又は約０．６ｍｍの外径を持つ。好ましい実施形態において、針は約１．２以下の外径を有する。特定の実施形態において、事前処方物の粘度は、カテーテルを介して腫瘍の部位に混合物を送達する場合、水の粘度に近い。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する事前処方物は更に、事前処方物がゲル化プロセス中に標的部位の適所に確実に留まるように、薬学的に許容可能な粘度増強剤を含む。
【００８２】
特定の実施形態において、治療剤を随意に含む、１乃至３ｍＬの事前処方物が、標的部位に配達される。幾つかの実施形態において、治療剤を随意に含む、約１２ｍＬ、約１１ｍＬ、約１０ｍＬ、約９ｍＬ、約８ｍＬ、約７．５ｍＬ、約７．０ｍＬ、約６．５ｍＬ、約６．０ｍＬ、約５．５ｍＬ、約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．０ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．０ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．０５ｍＬ、又は約０．０１ｍＬの事前処方物が、標的部位に送達される。特定の実施形態において、治療剤を随意に含む、１２ｍＬ未満、１１ｍＬ未満、１０ｍＬ未満、９ｍＬ未満、８ｍＬ未満、７．５ｍＬ未満、７．０ｍＬ未満、６．５ｍＬ未満、６．０ｍＬ未満、５．５ｍＬ未満、５．０ｍＬ未満、４．５ｍＬ未満、４．０ｍＬ未満、３．５ｍＬ未満、３．０ｍＬ未満、２．５ｍＬ未満、２．０ｍＬ未満、１．５ｍＬ未満、１．０ｍＬ未満、０．５ｍＬ未満、０．２ｍＬ未満、０．１ｍＬ未満、０．０５ｍＬ未満、又は０．０１ｍＬ未満の事前処方物が、標的部位に送達される。特定の実施形態において、随意に治療剤を含む、約０．０５乃至５ｍＬの事前処方物が、標的部位に送達される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間は、標的部位にヒドロゲルポリマー混合物を送達する医師の嗜好性に従って設定される。大抵の例において、医師は、１５乃至３０秒以内に標的にヒドロゲルポリマー混合物を送達する。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマー混合物は、標的部位への送達後にゲル化し、標的部位を覆う。
【００８４】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態において、ゲル化時間は、約２０秒と１０分の間である。好ましい実施形態において、ゲル化時間は約９０秒である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１０分未満、９分未満、８分未満、７分未満、６分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．５分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、又は０．４分未満である。特定の実施形態において、ゲル化時間は、１２０分以上、９０分以上、６０分以上、５０分以上、４０分以上、３０分以上、２０分以上、１０分以上、９分以上、８分以上、７分以上、６分以上、５分以上、４．８分以上、４．６分以上、４．４分以上、４．２分以上、４．０分以上、３．８分以上、３．６分以上、３．４分以上、３．２分以上、３．０分以上、２．８分以上、２．６分以上、２．４分以上、２．２分以上、２．０分以上、１．８分以上、１．６分以上、１．５分以上、１．４分以上、１．２分以上、１．０分以上、０．８分以上、０．６分以上、又は０．４分以上である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、約１２０分、約９０分、約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４．８分、約４．６分、約４．４分、約４．２分、約４．０分、約３．８分、約３．６分、約３．４分、約３．２分、約３．０分、約２．８分、約２．６分、約２．４分、約２．２分、約２．０分、約１．８分、約１．６分、約１．５分、約１．４分、約１．２分、約１．０分、約０．８分、約０．６分、又は約０．４分である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、緩衝液成分により提供されるｐＨによって制御される。特定の実施形態において、ゲル化時間は、約２０秒と１０分の間である。好ましい実施形態において、ゲル化時間は約９０秒である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１０分未満、９分未満、８分未満、７分未満、６分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．５分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、又は０．４分未満である。特定の実施形態において、ゲル化時間は、１２０分以上、９０分以上、６０分以上、５０分以上、４０分以上、３０分以上、２０分以上、１０分以上、９分以上、８分以上、７分以上、６分以上、５分以上、４．８分以上、４．６分以上、４．４分以上、４．２分以上、４．０分以上、３．８分以上、３．６分以上、３．４分以上、３．２分以上、３．０分以上、２．８分以上、２．６分以上、２．４分以上、２．２分以上、２．０分以上、１．８分以上、１．６分以上、１．５分以上、１．４分以上、１．２分以上、１．０分以上、０．８分以上、０．６分以上、又は０．４分以上である。幾つかの実施形態において、ゲル化時間は、約１２０分、約９０分、約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４．８分、約４．６分、約４．４分、約４．２分、約４．０分、約３．８分、約３．６分、約３．４分、約３．２分、約３．０分、約２．８分、約２．６分、約２．４分、約２．２分、約２．０分、約１．８分、約１．６分、約１．５分、約１．４分、約１．２分、約１．０分、約０．８分、約０．６分、又は約０．４分である。
【００８６】
特定の実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約５．０乃至約９．５である。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約６．０乃至約８．５である。具体的な実施形態において、水性緩衝液のｐＨは約８．０である。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．９、約９、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４、又は約９．５である。
【００８７】
特定の実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約５．０乃至約９．５である。幾つかの実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約６．０乃至約８．５である。具体的な実施形態において、緩衝液により提供されるｐＨは約８．０である。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．９、約９、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４、又は約９．５である。
【００８８】
特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間又は硬化時間は、第１及び第２の化合物の選択によって制御される。幾つかの実施形態において、第１及び第２の化合物中の求核基又は求電子基の濃度は、事前処方物のゲル化時間に影響を及ぼす。
【００８９】
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、投与後に確認される。特定の実施形態において、確認は、送達部位にてインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で実行される。他の実施形態において、確認は生体外で実行される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、視覚で確認される。生体適合性のヒドロゲルポリマーの流れの不足は、生体適合性のヒドロゲルポリマーがゲル化し、ヒドロゲルが十分に硬化されることを示す。更なる実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、送達デバイス中の残留物、例えば、気管支鏡又は他の内視鏡検査法のデバイスのカテーテル中の残留物、又は、生体適合性のヒドロゲルポリマーを送達するために使用されるシリンジ中の残留物の評価によって確認される。他の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、１枚の紙の上又は小血管の中に小さなサンプル（例えば、〜１ｍＬ）を置くことにより、及び、ゲル化時間が過ぎた後の流動率の後の評価により、確認される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、１以上の治療剤を随意に含む事前処方物は、事前処方物が標的部位の大半を覆うように、標的部位に送達される。特定の実施形態において、事前処方物は実質的に、病変組織の露出部分を覆う。幾つかの実施形態において、事前処方物は、故意に任意の他の場所に広がらない。幾つかの実施形態において、事前処方物は実質的に、病変組織を覆い、且つ、健康な組織を著しく覆わない。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは健康な組織を著しく覆わない。幾つかの実施形態において、事前処方物は標的部位上でゲル化し、徹底的に病変組織を覆う。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、組織に付着する。
【００９１】
＜ヒドロゲルの生体吸収＞
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、生体吸収性ポリマーである。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約５乃至３０日以内に生体に吸収される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約３０乃至１８０日以内に生体に吸収される。好ましい実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約１乃至７０日以内に生体に吸収される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約３６５日、約１８０日、約１５０日、約１２０日、約９０日、約８０日、約７０日、約６０日、約５０日、約４０日、約３５日、約３０日、約２８日、約２１日、約１４日、約１０日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、又は約１日以内に生体に吸収される。特定の実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、３６５日未満、１８０日未満、１５０日未満、１２０日未満、９０日未満、８０日未満、７０日未満、６０日未満、５０日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２８日未満、２１日未満、１４日未満、１０日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、又は１日未満で生体に吸収される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、３６５日以上、１８０日以上、１５０日以上、１２０日以上、９０日以上、８０日以上、７０日以上、６０日以上、５０日以上、４０日以上、３５日以上、３０日以上、２８日以上、２１日以上、１４日以上、１０日以上、７日以上、６日以上、５日以上、４日以上、３日以上、２日以上、又は１日以上で生体に吸収される。幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは実質的に非生体吸収性である。
【００９２】
生体適合性のヒドロゲルポリマーはゆっくり生体に吸収され、溶解し、及ぼ／又は排出される。幾つかの例において、生体吸収の割合は、生体適合性及び／又は生分解性のヒドロゲルポリマー中のエステル基の数によって制御される。他の例において、生体適合性のヒドロゲルポリマーにあるエステル単位の濃度が高くなるほど、その生存期間は長くなる。更なる例において、エステル単位のカルボニルでの電子密度は、身体中のヒドロゲルポリマーの生存期間を制御する。特定の例において、エステル基のない生体適合性のヒドロゲルポリマーは本質的に、生物分解性ではない。更なる例において、第１及び第２の化合物の分子量は、身体中のヒドロゲルポリマーの生存期間を制御する。更なる例において、ポリマーの１グラム当たりのエステル基の数は、身体中のヒドロゲルポリマーの生存期間を制御する。
【００９３】
幾つかの例において、ヒドロゲルポリマーの生存期間は、生理学的レベルで温度とｐＨを制御し、その一方でヒドロゲルポリマーを緩衝液溶液に曝露するモデルを使用して、推定され得る。特定の例において、ヒドロゲルポリマーの生体分解は実質的に非酵素分解である。
【００９４】
幾つかの実施形態において、反応条件の選択は、ヒドロゲルポリマーの分解時間を定める。特定の実施形態において、第１化合物と第２化合物のモノマーの濃度は、結果として生じるヒドロゲルポリマーの分解時間を定める。幾つかの例において、モノマー濃度がより高くなれば、結果として生じるヒドロゲルポリマー中の架橋の程度が更に高くなる。特定の例において、より多くの架橋により、ヒドロゲルポリマーの後の分解が引き起こされる。
【００９５】
特定の実施形態において、第１及び／又は第２の化合物中のリンカーの組成は、結果として生じるヒドロゲルポリマーの分解の速度に影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーに存在するエステル基が多くなるほど、ヒドロゲルポリマーの分解が速くなる。特定の実施形態において、メルカプトプロピオナート（ＥＴＴＭＰ）、アセタートアミン（ＡＡ）、グルタラート又はスクシナート（ＳＧ又はＳＳ）のモノマーの濃度が高くなるほど、分解の速度（ｒａｔｅ）が速くなる。
【００９６】
＜獣医学疾患の処置における、創傷パッチ又は関節スペーサ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される事前処方物は、動物上の、又はその中の標的部位に送達される。特定の実施形態において、事前処方物は、関節中の標的部位に送達される。幾つかの実施形態において、事前処方物は、関節内部に生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する。特定の実施形態において、事前処方物は、動物上の、又はその中の創傷をふさぐために、粘質の生体適合性ポリマーを形成する。幾つかの実施形態において、事前処方物は縫合を形成する。特定の実施形態において、創傷パッチ、関節スペーサ、又は縫合糸は、動物中の又はその上の標的部位にて少なくとも部分的にゲル化する。幾つかの実施形態において、創傷パッチ、関節スペーサ、又は縫合は、標的部位にて少なくとも部分的に重合する。幾つかの実施形態において、創傷パッチ、関節スペーサ、又は縫合は、標的部位にて少なくとも部分的に付着する。
【００９７】
特定の実施形態において、事前処方物は、「液体縫合」として、或いは、動物又はヒトの中の又はそれらの上の標的部位に直接薬を送るための薬物送達プラットフォームとして使用される。幾つかの実施形態において、標的部位は関節、創傷又は舟状骨である。幾つかの実施形態において、事前処方物の伸張性、粘度、光学的明暸性、及び付着性は、獣医学疾患の処置のための液体縫合として理想的な材料を作成するために最適化される。特定の実施形態において、ゲル化時間は、約５０秒から１５分まで制御される。
【００９８】
幾つかの実施形態において、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、哺乳動物の創傷の標的部位に送達することにより、哺乳動物の創傷を処置する方法であって、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、創傷の標的部位にてゲル化する。別の態様において、本明細書には、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、関節腔の標的部位に送達することにより、哺乳動物の関節炎を処置する方法が提供され、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、関節腔の標的部位にてゲル化する。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。他の実施形態において、哺乳動物は動物である。更なる態様において、本明細書には、液体成分を固形のポリグリコールをベースとする完全に合成した事前処方物に加えることにより形成される、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤を、ウマの蹄の標的部位に送達することにより、ウマのとう嚢炎を処置する方法が提供され、液体のポリグリコールをベースとする完全に合成した生体適合性の製剤は、ウマの蹄の標的部位にてゲル化する。
【００９９】
幾つかの実施形態において、液体成分を固形の事前処方物に加えることにより形成される、液体の生体適合性の製剤を、哺乳動物の創傷の標的部位に送達することにより、哺乳動物の創傷を処置する方法であって、液体の生体適合性の製剤は、創傷の標的部位にてゲル化する。別の態様において、本明細書には、液体成分を固形の事前処方物に加えることにより形成される、液体の生体適合性の製剤を、関節腔の標的部位に送達することにより、哺乳動物の関節炎を処置する方法が提供され、液体の生体適合性の製剤は、関節腔の標的部位にてゲル化する。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。他の実施形態において、哺乳動物は動物である。更なる態様において、本明細書には、液体成分を固形の事前処方物に加えることにより形成される、液体の生体適合性の製剤を、ウマの蹄の標的部位に送達することにより、ウマのとう嚢炎を処置する方法が提供され、液体の生体適合性の製剤は、ウマの蹄の標的部位にてゲル化する。
【０１００】
＜治療剤の放出速度の制御＞
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、数時間から数日に及ぶ時間にわたって、拡散及び／又は浸透によって標的部位へ治療剤をゆっくり送達する。特定の実施形態において、薬物は、標的部位に直接送達される。幾つかの実施形態において、標的部位に治療剤を含む生体適合性のヒドロゲルポリマーを送達する手順は、必要であれば数回繰り返される。他の実施形態において、治療剤は、ヒドロゲルポリマーの生体分解を介して、生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、拡散、浸透、及び／又はヒドロゲル分解機構の組み合わせを介して放出される。特定の実施形態において、ヒドロゲルポリマーからの治療剤の放出特性は単峰性である。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーからｍｐ治療剤の放出特性は二峰性である。特定の実施形態において、ヒドロゲルポリマーからの治療剤の放出特性は多様式である。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、治療剤は、拡散又は浸透を介して、生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。特定の実施形態において、治療剤は、１８０日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１４日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、２４時間以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１時間以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、約１８０日、約１５０日、約１２０日、約９０日、約８０日、約７０日、約６０日、約５０日、約４０日、約３５日、約３０日、約２８日、約２１日、約１４日、約１０日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日、約０．５日、約６時間、約４時間、約２時間、又は約１時間以内に、生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１８０日以上、１５０日以上、１２０日以上、９０日以上、８０日以上、７０日以上、６０日以上、５０日以上、４０日以上、３５日以上、３０日以上、２８日以上、２１日以上、１４日以上、１０日以上、７日以上、６日以上、５日以上、４日以上、３日以上、２日以上、１日以上、０．５日以上、６時間以上、４時間以上、２時間以上、又は１時間以上で、生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、１８０日未満、１５０日未満、１２０日未満、９０日未満、８０日未満、７０日未満、６０日未満、５０日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２８日未満、２１日未満、１４日未満、１０日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、１日未満、０．５日未満、６時間未満、４時間未満、２時間未満、又は１時間未満で、生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態において、治療剤は、約１日乃至約１４日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態において、治療剤は、約１日乃至約７０日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、治療剤は生体分子であり、ヒドロゲルポリマーからの生体分子の放出は、ヒドロゲルポリマーの組成によって制御される。特定の実施形態において、生体分子は、ヒドロゲルポリマーが分解し始めた時に放出される。幾つかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーの孔径は、生体分子の初期放出（即ち、ヒドロゲルポリマーの分解の前の放出）を妨げるほど小さなものである。特定の実施形態において、ヒドロゲルポリマーの孔径は、生体分子の初期放出を可能にするほど大きなものである。幾つかの実施形態において、生体分子の大きさに対するヒドロゲルポリマーの孔径の比率は、生体分子の放出速度を定める。
【０１０３】
＜例示的な抗菌性物質＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は治療剤として抗菌剤を含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は防腐剤を含む。抗菌剤は、細菌の繁殖と増殖を阻害する薬剤として定められ、防腐剤を含む。特定の実施形態において、防腐剤は、アルコール、アルデヒド、ハロゲン放出化合物、又は過酸化物である。他の実施形態において、防腐剤は、アニリド、ビグアニド、ビスフェノール、ハロフェノール、重金属、フェノール、クレゾール、又は第四級アンモニウム化合物である。防腐剤の例は、限定されないが、エタノールとイソプロピルアルコールのような、アルコール；グルタルアルデヒドとホルムアルデヒドのようなアルデヒド、塩素化合物とヨウ素化合物のようなハロゲン放出化合物；過酸化水素、オゾン、過酢酸のような、過酸化物；クロルヘキシジン、アレキシジン、及び重合体のビグアニドのような、ビグアニド；トリクロサンとヘキサクロロフェンのような、ビスフェノール；銀化合物と水銀化合物のような、重金属；塩化ベンズアルコニウム、セトリミド、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ケタアルコニウム、塩化セチルピリジウム、及び塩化ドファニウムのような、第四級アンモニウム化合物を含む。
【０１０４】
＜例示的な抗真菌剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は治療剤として抗真菌剤を含む。特定の実施形態において、抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、イミダゾール、トリアゾール、又はチアゾールの抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、アリルアミン誘導体、又はエキノカンジン誘導体である。抗真菌剤の例は、限定されないが、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン（ｃａｎｄｉｃｉｎ）、ハマイシンのような、ポリエン誘導体；ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）のような、イミダゾール誘導体；フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎｚａｏｌｅ）、テルコナゾール、アルバコナゾールのような、テトラゾール誘導体；ａｂａｆｕｎｇｉｎのような、チアゾール誘導体；テルビフィン（ｔｅｒｂｉｆｉｎｅ）、ナフチフィン、ブテナフィンのような、アリルアミン誘導体；アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンのような、エキノカンジン誘導体；ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロックス、トナフテート（ｔｏｎａｆｔａｔｅ）、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、重炭酸ナトリウム、ピロクトンオラミン、ジンクピリチオン、硫化セレン、タール、又はティーツリーオイルのような、他の抗真菌剤を含む。
【０１０５】
＜例示的な抗生物質＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、抗生物質を含む。特定の実施形態において、抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンである。抗生剤の例は、限定されないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｉｃｉｎ）、パロモマイシンのような、アミノグリコシド誘導体；ゲルダナマイシン、ハービマイシンのような、アンサマイシン誘導体；ロラカルベフのようなカルバセフェム誘導体、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムのような、カルバペネム誘導体；セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロールのような、セファロスポリン誘導体；テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシンのような、グリコペプチド誘導体；クリンダマイシン、リンコマイシンのような、リンコサミド；ダプトマイシンのような、リポペプチド誘導体；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシンのような、マクロライド誘導体；テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｅｏｍｙｃｉｎ）、スペクチノマイシン；アズトレオナムのような、モノバクタム誘導体；フラゾリドン、ニトロフラントインのような、ニトロフラン誘導体；アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルビニシリン（ｃａｒｂｉｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンのような、ペニシリン誘導体；アモキシシリン／クラブラン、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブランのような、ペニシリンの組み合わせ；バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢのような、ポリペプチド誘導体；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン（ｉｂａｆｌｏｘａｃｉｎ）、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、サラフロキサシンのような、キノロン誘導体；マフェナイド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム／スルファメトキサゾールのような、スルホンアミド誘導体；デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンのような、テトラサイクリン誘導体；クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド（ｅｔｈｉｏａｍｉｄｅ）、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシンのような、ミコバクテリアに対する誘導体；或いは、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールのような、他の抗生物質、を含む。
【０１０６】
＜例示的な抗ウイルス剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、核酸アナログ、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤である。抗ウイルス剤の例は、限定されないが、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン、サキナビル、スタブジン、ティーツリーオイル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、を含む。
【０１０７】
＜例示的な免疫抑制剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、免疫抑制剤を含む。特定の実施形態において、免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、抗増殖剤（例えば、アルキル化剤又は代謝拮抗剤）、グルココルチコステロイド、抗体、又はイムノフィリンに作用する薬剤である。免疫抑制剤の例は、限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスのような、カルシニューリン阻害剤；シロリムス、エベロリムスのような、ｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、ミコフェノール酸のような、抗増殖剤；プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンのような、コルチコステロイド；バシリキシマブ、ダクリズマブのような、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体；抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）のような、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体；リツキシマブのような、モノクローナル抗ＣＤ２０抗体；ダクリズマブ、バシリキシマブ、アナキンラ、リロナセプト、ウステキヌマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、カナキヌマブ、ブリアキヌマブのような、インターロイキン阻害剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アフェリモマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブのような、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤；ムロモナブ−ＣＤ３、抗リンパ性免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、ミコフェノール酸、シロリムス、レフルノミド、アレファセプト、エベロリムス、グスペリムス、エファリズマブ、アベチムス、ナタリズマブ、アバタセプト、エクリズマブ、ベリムマブ、フィンゴリモド、ベラタセプトのような、選択的免疫抑制剤；又は、アザチオプリン、サリドマイド、メトトレキサート、レナリドミドのような、他の免疫抑制剤、を含む。
【０１０８】
＜例示的な止血剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は止血剤（又は抗出血剤）を含む。特定の実施形態において、止血剤は、抗線維素溶解薬（アミノ酸又はプロティナーゼ阻害剤）、ビタミンＫ、フィブリノゲン、局所性止血薬、又は血液凝固因子である。止血剤の例は、限定されないが、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アミノメチル安息香酸のような、アミノ酸；アプロチニン、アルファ１抗トリプシン、Ｃ１阻害剤、カモスタットのような、プロテイナーゼ阻害剤；フィトメナジオン、メナジオンのような、ビタミンＫ；ヒトフィブリノゲンのような、フィブリノゲン；吸収ゼラチンスポンジ、酸化セルロース、テトラガラクツロン酸、ヒドロキシメチルエステル（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）、アドレナロン、トロンビン、コラーゲン、アルギン酸カルシウム、エピネフリン、ヒトフィブリノゲンのような、局所性止血薬；凝固ＩＸ因子、ＩＩ因子、ＶＩＩ因子及びＸ因子の組み合わせ、凝固ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子阻害物質の迂回活性、凝固ＩＸ因子、凝固ＶＩＩ因子、フォンビルブラント因子及び凝固ＶＩＩＩ因子の組み合わせ、凝固ＸＩＩＩ因子、エプタコグアルファ、ノナコグアルファ、トロンビンのような、血液凝固因子；
エタンシラート、カルバゾクロム、バトロキソビン、ロミプロスチム、エルトロンボパグのような、他の全身性止血薬、を含む。
【０１０９】
＜例示的な抗炎症剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、抗炎症剤を含む。特定の実施形態において、抗炎症剤は非ステロイド性抗炎症剤である。他の実施形態において、抗炎症剤はグルココルチコステロイドである。幾つかの実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、ブチルピラゾリジン（ｂｕｔｙｌｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、酢酸誘導体、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナム酸、又はコキシブである。抗炎症剤の例は、限定されないが、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾンのような、ブチルピラゾリジン；インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、インドメタシンの組み合わせ、ジクロフェナクの組み合わせのような、酢酸誘導体及び関連物質；ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムのような、オキシカム；イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉｏｐｒｏｆｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノドのような、プロピオン酸誘導体；メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸のような、フェナム酸；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブのような、コキシブ；ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸塩のような、他の抗炎症性及び抗リウマチ性の薬剤；ミネラルコルチコイドアルドステロン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルトン、及びグルココルチコイドベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニリデン、リメキソロン、デフラザコート、クロプレドノール、メプレドニゾン、コルチバゾールのような、コルチコステロイドを含む。
【０１１０】
＜例示的なビスホスフォネート＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、ビスホスフォネートを含む。ビスホスフォネートの例は、限定されないが、エチドロン酸、クロドロン酸、パミドロニック酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、イバンドロニック酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸を含む。
【０１１１】
＜例示的な鎮痛剤と麻酔薬＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、抗炎症剤又は麻酔剤を含む。特定の実施形態において、鎮痛剤又は麻酔剤は、パラセタモール、オピエート、ジプロクアロン（ｄｉｐｒｏｑｕａｌｏｎｅ）、フェナゾン、コカイン、又はリドカインを含む。特定の実施形態において、オピオイドは、天然のアヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、又はモルフィナン誘導体である。幾つかの実施形態において、鎮痛剤は、サリチル酸誘導体、ピラゾロン、又はアニリドである。他の実施形態において、鎮痛剤は、麦角アルカロイド、コルチコステロイド誘導体、又は選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニストである。局所麻酔薬の例は、限定されないが、メタブテサミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのような、アミノ安息香酸のエステル；ブピカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのような、アミド；コカインのような安息香酸のエステル；塩化エチル、ディクロニン、フェノール、カプサイシンのような、他の局所麻酔薬、を含む。
【０１１２】
＜例示的なタンパク質、生体分子、及び他の治療剤＞
幾つかの実施形態において、事前処方物は、タンパク質又は他の生体分子を含む。タンパク質および他の生体分子の例は、限定されないが、アバレリクス、アバタセプト、アカルボース、アダリムマブ、アルグルコシダーゼ  アルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ  ａｌｆａ）、組み換え型抗血友病因子、抗トロンビン組換え型の再構成のための凍結乾燥粉末、ベラタセプト、ベリムマブ、ベバシズマブ、Ａ型ボツリヌス毒素、カナキヌマブ、セルトリズマブペゴール、セトロタイド（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ）、セツキシマブ、絨毛性のヒト組換え型ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、凝固ＩＸ因子（組換え型）、コラゲナーゼ  クロストリジウム−ヒストリチカム、接合エストロゲン、シアノコバラミン、ダーベポエチンアルファ、  デノスマブ、吸収されたジフテリア破傷風混合トキソイド及び非細胞性百日咳ワクチン（Ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ  ａｎｄ  Ｔｅｔａｎｕｓ  Ｔｏｘｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｓｏｒｂｅｄ）、吸収されたジフテリア破傷風混合トキソイド及び非細胞性百日咳ワクチン、ドルナーゼアルファ、ドロトレコギンアルファ［活性化］、エカランチド、エクリズマブ、エンフビルチド、エノキサパリンナトリウム、エポエチンアルファ、エタネルセプト、エクセナチド、フィルグラスチム、フォリトロピンアルファ、フォリトロピンベータ、フラグミン、ガルスルファーゼ、ジェムツツマブオゾガミシン、酢酸グラチラマー、グルカゴン、ゴリムマブ、酢酸ゴセレリン、ヘモフィルスｂ結合型ワクチン（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｂ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｖａｃｃｉｎｅ）−破傷風トキソイド抱合体、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウクセタン、イデュルスルファーゼ、インコボツリヌムトキシンＡ（ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ  Ａ）、インフリキシマブ、インフルエンザウイルスワクチン、インスリン誘導体、インスリンアスパルト、インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］、インスリンスリプロ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、イピリムマブ、日本脳炎ワクチン−不活性化された−吸収された（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅ  −  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  −  Ａｄｓｏｒｂｅｄ）、酢酸ランレオチド、ラロニダーゼ、デポー懸濁液用の酢酸ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、リナグリプチン、リラグルチド、メカセルミン、メノトロピン、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ナタリズマブ、  オファツムマブ、オマリズマブ、オナボツリヌス毒素Ａ（ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ  Ａ）、パリビズマブ、パンクレリパーゼ、パンクレリパーゼ、パニツムマブ、ペガプタニブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペグロチカーゼ、ペグビソマント、ペントサンポリサルフェートナトリウム、プラムリンチド、４価のヒトパピローマウイルス（型６、１１、１６、１８）組換え型ワクチン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、組換え型ヒトパピローマウイルスの二価の（型１６及び１８）ワクチン、組換え型インターフェロンアルファ−２ｂ、レテプラーゼ、リツキシマブ、ロミプロスチム、サルグラモスチム、セクレチン、セベラマーカーボネート、セベラマー塩酸塩、シプリューセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、ソマトロピン、ソマトロピン［ｒＤＮＡ由来］、テリパラチド、トシリズマブ、トラスツズマブ、トリプトレリンパモエート、ウステキヌマブ、注入用のベラグルセラーゼアルファ、を含む。
【０１１３】
特定の実施形態において、事前処方物は薬学的に活性な生体分子としてタンパク質を含む。タンパク質の例は、限定されないが、オクトレオチド、エプチフィバチド、デスモプレシン、ロイプロリド／リュープロレリン、ゴセレリン、シクロスポリン、ビバリルジン、グルカゴン、カルシトニン、テリパラチド、エンフビルチド、エカランチド、ロミプロスチムを含む。幾つかの実施形態において、事前処方物は、薬学的に活性な生体分子として組換え型タンパク質を含む。組換え型タンパク質の例は、限定されないが、インスリン、レピルジン、ソマトロピン、アルデスロイキン、インターフェロンガンマ１ｂ、アナキンラ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ１ａ、ＰＥＧインターフェロンアルファ２ａ、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、レテプラーゼ、デニロイキンジフチトクス、フォリトロピンアルファ、ｒｅｃＦＳＨ、チロトロピンアルファ、イミグルセラーゼ、ベカプレルミン、サルグラモスチム、ダーベポエチン、エリスロポエチン、ＤＮＡｓｅ、ＶＩＩａ因子、ＩＸ因子、ＸＩＩＩ因子、ドロトレコギン、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、モロクトコグアルファ（ｍｏｒｏｃｔｏｃｏｇ  ａｌｆａ）（ＢＤＤｒＦＶＩＩＩ）、ＶＩＩＩ因子−２、ＶＩＩＩ因子、ペグインターフェロン、リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、クロストリディウムコラゲナーゼ、アルグルコシダーゼアルファ２、インコボツリヌムトキシンＡ（ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎａ）、ペグロチカーゼ、パリフェルミン、ガルスルファーゼ、イデュルスルファーゼ、を含む。特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、薬学的に活性な生体分子として抗体を含む。抗体の例は、限定されないが、エタネルセプト、アブシキシマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、パリビズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、インフリキシマブ、アレムツズマブ、エファリズマブ、セツキシマブ、ゴリムマブ、アボボツリヌス毒素Ａ（ａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎａ）、カナキヌマブ、ウステキヌマブ、オファツムマブ、セルトリズマブペゴール、トシリズマブ、デノスマブ、アバタセプト、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ブレンツキシマブ、イピリムマブ、ベリムマブ、リロナセプト、を含む。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、事前処方物は他の治療剤を含む。他の治療剤の例は、限定されないが、幹細胞及び硝酸ガリウムを含む。更に、他の治療剤はまた、偶発的誤飲を妨げるために使用され得る、苦味剤又は嫌悪剤を含む。苦味剤の例は、デナトニウム、オクタアセチルスクロース、ブルシン、及びカッシンを含む。
【０１１５】
＜例示的な潤滑剤＞
特定の実施形態において、事前処方物は潤滑剤を含む。潤滑剤、又は滑沢剤は、可動する面の間の摩擦を減らす物質として定められる。幾つかの実施形態において、潤滑剤は関節間の摩擦を減らす。特定の実施形態において、潤滑剤はヒアルロン酸である。潤滑剤の他の例は、グルコサミン、コンドロイチン、メチルサルフォニルメタン（ＭＳＭ）、オメガ−３−脂肪酸、ヒアルロン酸、及びサメ軟骨を含む。
【実施例】
【０１１６】
以下の具体的な例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであり、方法はどうであれ、開示の残りを限定するものとして、解釈されるべきではない。
【０１１７】
モノマー及びポリマーの以下の一般的特徴は、副作用をもたらすことなく、皮膚に結合することを成功させるために必要とされる。
【０１１８】
【表１】
0006516721.tif 000004
【０１１９】
以下は、幾つかの接着性ポリマー特性である。
【０１２０】
【表２】
0006516721.tif 000005
【０１２１】
現場での適用のために、所望のゲル化時間は、１２０秒を下回る。加えて、粘度は、標的の処置領域の周囲の過度の展着を防ぐのに十分高くてはならないが、その部位で任意の小さな腔に入るほど十分に低くなければならない。更に、反応緩衝液は、生理学的条件に近くなければならない。所望の分解時間とポリマー孔径は、適用に基づき変化する。ポリマーは、身体内の分断（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に抵抗するのに十分な弾性と強度を持たねばならない。
【０１２２】
ポリマーの化学成分は表１に列挙される。化学的モノマーは、略語によって参照される。明記されない限り、材料は全て２０℃で保存され且つ扱われた。幾つかのＵＳＰグレードの粘度増強剤を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、２５℃で貯蔵した。それらは、ＭＣと略されたメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＭＣ、１０−２５ＭＰＡ．Ｓ）；ＨＰＭＣと略されたハイプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）；及びＰＶＰと略されたポビドンＫ−３０（ポリビニルピロリドン）、を含む。２％のクロルヘキシジン溶液を５℃で貯蔵し、使用前に室温まで暖め、これは典型的に３０分かかった。モノマーを５℃で貯蔵し、使用前に室温にまで温め、これは典型的に３０分かかった。使用後、内容物を、パラフィルムにより密封し且つ５℃に戻す前に、およそ３０秒間Ｎ２でパージした。代替的に、モノマーを−２０℃で貯蔵し、不活性ガスの下で使用前に室温にまで温め、これは典型的に３０分かかった。モノマーを、−２０℃に戻す前に、およそ３０秒間不活性ガスでパージした。
【０１２３】
ＩＭＰＡＫからパケット（ｐａｃｋｅｔ）を吸収する、示されたシリカゲルと酸素を、真空包装のホイルパウチに貯蔵した。使用後、任意の残りのパケットを、新たなパウチに再度密封した。酸素吸収剤を、色変化酸素指示薬錠剤（ｃｏｌｏｒ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｏｘｙｇｅｎ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｔａｂｌｅｔ）で密閉した。材料の生存率を、シリカゲルと酸素指示薬錠剤の色を観察することにより、各使用前に確認した。
【０１２４】
０．１５Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に９．００ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９９に調整した。幾つかの他のリン酸緩衝液を同様の方法：ｐＨ９での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．８での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．７２での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．４６での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．９４での０．１５Ｍのリン酸、ｐＨ７．９０での０．１５Ｍのリン酸、ｐＨ９での０．４Ｍのリン酸、及びｐＨ７．４０での０．０５Ｍのリン酸、で調整した。
【０１２５】
０．３０％のＨＰＭＣによるｐＨ７．５８での無菌の０．１０Ｍのリン酸緩衝液を、キットでの使用のために調製した。最初に、１．４１７ｇのＨＰＭＣを、活発な振盪によってｐＨ７．５８で０．１０Ｍのリン酸緩衝液、４７１ｍＬ中に溶解した。粘性溶液を、一晩浄化させた。溶液を、光真空の適用によって０．２２μｍのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃４３１０９７）に通して濾過した。結果として生じる溶液の粘度を、２０℃で８．４８ｃＳｔ＋／−０．０６であると測定した。
【０１２６】
０．３％のＨＰＭＣによるｐＨ７．５８での無菌の０．１０Ｍのリン酸緩衝液を調製した。最初に、０．１０Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に５．９９９ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．５８に調整した。その後、１．５ｇのＨＰＭＣを、活発な振盪によって５００ｍＬの上述の緩衝液溶液中に溶解した。粘性溶液を、一晩浄化させた。溶液を、光真空の適用によって０．２２μｍのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃４３１０９７）に通して濾過した。結果として生じる溶液の粘度を、粘度測定セクションに記載されるような手順を介して測定し、２０℃で８．４８ｃＳｔ＋／−０．０６であることを見出した。
【０１２７】
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、活発な振盪によって２５℃で４００ｍＬの蒸留水中に２つのＰＢＳ錠剤（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｐ４４１７）を溶解することによって調製した。溶液は、以下の組成及びｐＨを有する：０．０１Ｍのリン酸、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４６。
【０１２８】
０．０５８Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に３．４５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９７に調整した。
【０１２９】
０．０５Ｍのホウ酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に９．５３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０  Ｈ２Ｏを溶解することによって作った。その後、６．０ＮのＨＣｌを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９３又は８．３５に調整した。
【０１３０】
防腐処理の液体成分を、商用の２％のクロルヘキシジン溶液と同様の様式で調製した。１００ｍＬの２％のクロルヘキシジン溶液に、０．３ｇのＨＰＭＣを溶解した。粘性溶液を一晩、５℃で浄化した。結果として生じる澄んだ青色の溶液は以下の組成を有する：２％のクロルヘキシジン、０．３％のＨＰＭＣ、及び未知数の無毒な青色の色素並びに洗浄剤。
【０１３１】
他の液体成分を、溶液に対する所望の添加剤の適正量を単に溶解することにより、同様の様式で調製した。例えば、１％の安息香酸デナトリウム、苦味剤を含む防腐処理の液体成分は、２００ｍＬの２％のクロルヘキシジン溶液に２ｇの安息香酸デナトリウムを溶解することにより調製した。
【０１３２】
代替的に、市販で入手可能な薬物溶液を液体成分として使用した。例えば、生理食塩水溶液、Ｋｅｎａｌｏｇ−１０（トリアムシノロンアセトニドの１０ｍｇ／ｍＬの溶液）、及びＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（４０ｍｇ／ｍＬのメチルプレドニゾロンアセタート）を使用した。
【０１３３】
アミン又はチオールの成分（典型的に、０．１ｍｍｏｌのアーム（ａｒｍｓ）の同等物の範囲内）を、５０ｍＬの遠心分離管に加えた。溶液中の固形物の終末濃度が約５パーセントとなるように、大量の反応緩衝液を、ピペットを介して管に加えた。混合物を、エステル又はエポキシドの適正量を加える前に、固形物を溶解するためにそっと回転させた（ｓｗｉｒｌｅｄ）。エステル又はエポキシドを加えた直後に、全体の溶液を、静止させる前に１０秒間振動させた。
【０１３４】
全ての事例に対するゲル化時間を、エステル又はエポキシドの追加から始めて、溶液のゲル化まで測定した。１ｍＬの反応混合物をピペットで移し、粘度の滴下での増加を観察することによって、ゲル化点を示した。５０ｍＬの遠心分離管中でｃａ．５ｇの物質に５乃至１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水を加え、３７℃で混合物をインキュベートすることによって、ポリマーの分解を行った。リン酸緩衝液の追加の日から、溶液へのポリマーの溶解が完了するまで、分解時間を測定した。
【０１３５】
【表３】
0006516721.tif 000006
【０１３６】
＜実施例１：ヒドロゲルの製造（アミン−エステルの化学作用）＞
約２．５ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液のｐＨ７．３６）中で約０．１３ｇの固形のモノマーを溶解することによって、８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２の溶液を、Ｆａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。別のＦａｌｃｏｎチューブにおいて、０．１０ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを、上記のように同じリン酸緩衝液中で溶解した。混合物を、約１０秒間振動させ、この時点で、全ての粉末を溶解した。８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧ溶液を、８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２溶液へと直ちに注ぎ、タイマーを起動した。混合物を、約１０秒間振動且つ混合し、１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。１ｍＬの液体のゲル化時間を、収集し、その後、残りの液体のための流れの欠如とともに確認した。製剤のゲル化時間のデータを記録し、それは約９０秒であった。
【０１３７】
＜実施例２：ヒドロゲルの製造（アミン−エステルの化学作用）＞
約１８ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ７．３６）中で約０．４ｇの固形の４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ及び約０．２ｇの固形の８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を溶解することによって、アミンの溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．３ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを加えた。混合物を振動することで、全ての粉末が溶解するまで約１０秒間混合した。１ｍＬの混合物を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。製剤のゲル化時間を、上記のプロセスを用いて収集した。ゲル化時間は約９０秒であった。
【０１３８】
＜実施例３：ヒドロゲルの製造（チオールエステルの化学作用）＞
約５ｍＬの硼酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ８．３５）中で約０．０４ｇのモノマーを溶解することによって、ＥＴＴＭＰ−１３００の溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．２０ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを加えた。混合物を、粉末が溶解するまで約１０秒間振動した。１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。ゲル化時間は約７０秒であることが分かった。
【０１３９】
＜実施例４：ヒドロゲルの製造（チオール−エポキシドの化学作用）＞
約５ｍＬの硼酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ８．３５）中で約０．０４ｇのモノマーを溶解することによって、ＥＴＴＭＰ−１３００の溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．１０ｇのＥＪ−１９０を加えた。完全な溶解が得られるまで、混合物を約１０秒間振動させた。１ｍＬの混合物を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。ゲル化時間は約６分であることが分かった。
【０１４０】
＜実施例５：インビトロでの生体吸収試験＞
ｐＨ７．４０の０．１０モル緩衝溶液を、脱イオン水によって調製した。この溶液の５０ｍＬを、Ｆａｌｃｏｎチューブに移した。サンプルポリマーを、２０ｃｃのシリンジ中で調製した。硬化後、ポリマースラグ（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｌｕｇ）から２−４ｍｍの厚い切片を切断し、Ｆａｌｃｏｎチューブに入れた。循環水槽を準備し、３７℃で維持した。ポリマーを含むＦａｌｃｏｎチューブを、水槽内に入れ、時間を計り始めた。ポリマーの溶解を、モニタリングし、記録した。溶解時間は、サンプルポリマーのタイプに依存して、１−９０日の範囲であった。
【０１４１】
＜実施例６：アミン−エステルのポリマーのゲル化及び分解の時間＞
研究したアミンは、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２及び４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２であった。製剤の詳細及び物質特性を表２に示す。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２では、０．０５８Ｍのリン酸及び７．９７のｐＨを有するリン酸緩衝液が、約１００秒の許容可能なゲル化時間を得るのに必要であったことが分かった。７．４１のｐＨを有する０．０５Ｍのリン酸緩衝液を使用すると、結果として、ゲル化時間（２７０秒）は２倍以上増加した。
【０１４２】
８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２では、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率は、５０：５０から９０：１０までと様々であった。ゲル化時間は一貫したままであったが、およそ８０：２０の比率で分解時間に著しい変化があった。７５：２５及び５０：５０の比率を有する製剤では、分解時間は、１か月まで及びそれを超えて急上昇した。より少ない量の４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（８０：２０、８５：１５、９０：１０）を使用すると、結果として、分解時間は、７日未満となった。
【０１４３】
比較として、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２を、８０：２０の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率で、製剤中で使用した。予期されるように、分解時間は、一貫したままであり、これは、分解の機構がアミンの変化に影響されなかったことを示唆している。しかしながら、ゲル化時間は、６０秒増加し、これは、高分子量の８ＡＲＭアミン及び低分子量の４ＡＲＭアミン中の反応基の相対的な利用可能性を反映しているかもしれない。
【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
＜実施例７：チオール−エステルのポリマーのゲル化及び分解の時間＞
研究したチオールは、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨおよびＥＴＴＭＰ−１３００であった。製剤の詳細及び物質特性を表３に示す。７．９３のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液が、約１２０秒のゲル化時間をもたらしたことが分かった。製剤中で４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの量が増加することで、ゲル化時間は、最大３９０秒（０：１００の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率）までの、１９０秒（２５：７５の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率）に増加した。８．３５のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液を使用すると、ゲル化時間は、結果として、約２倍の減少である、６５秒になった。故に、ゲル化時間は、単に反応緩衝液のｐＨを調整することによって合わせられ得る。
【０１４６】
８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２では、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率は、０：１００から１００：０までと様々であった。全ての事例において、分解時間は、著しく変化することはなく、典型的に３乃至５日であった。分解が代替経路によって生じる傾向がある。
【０１４７】
【表５】
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【０１４８】
＜実施例８：アミン−エステル及びチオール−エステルのポリマーのゲル化及び分解の時間＞
アミン（４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２）とチオール（４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ）を、エステル４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧで研究した。製剤の詳細及び物質特性を表４に示す。７．９７のｐＨを有する０．０５８Ｍのリン酸緩衝液は、アミンにより１５０秒のゲル化時間をもたらした。８．３５のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液は、チオールにより７５秒のゲル化時間をもたらした。
【０１４９】
アミンベースのポリマーは、分解可能な基の欠如から予期されるように、分解の徴候を示さないようであった。しかしながら、チオールベースのポリマーは５日で分解した。これは、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳ及び４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡを有するチオール製剤中で観察されるように（上記参照）、分解が代替経路によって生じることを示唆している。
【０１５０】
【表６】
0006516721.tif 000009
【０１５１】
＜実施例９：チオール−ソルビトールのポリグリシジルエーテルポリマーのゲル化及び分解の時間＞
高いｐＨ（１０）などのＥＴＴＭＰ−１３００条件では、高い溶液濃度（５０％）、又は高いホウ酸塩濃度（０．１６Ｍ）が、混合物をゲル化するのに必要であった。ゲル化時間は、約３０分から長時間にわたる範囲であった。調査された条件は、以下のものを含む：７から１２までのｐＨ；５％から５０％までの溶液濃度；０．０５Ｍから０．１６Ｍまでのホウ酸塩濃度；及び１：２から２：１までのチオールのエポキシドに対する比率。
【０１５２】
反応を生じさせるのに必要な高いｐＨは、結果的に、チオールの分解をもたらし得る。したがって、ＥＪ−１９０及び４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨを有するポリマーを調製した。１３％の溶液製剤は、９乃至１０のｐＨで２３０秒のゲル化時間を示した。分解時間は３２日であった。約８のより低いｐＨでは、混合物は、１乃至２時間の範囲のゲル化時間を示した。
【０１５３】
＜実施例１０：重合可能な事前処方物の調製のための一般的手順＞
幾つかの代表的な粘着性の製剤を、重合可能な事前処方物の調製のための具体的な反応の詳細と共に表５に列挙する。ヒドロゲルポリマーを、リン酸緩衝液中でアミン成分又はホウ酸塩緩衝液中でチオール成分を最初に溶解することによって調製した。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を１０乃至２０秒間活発に混合した。ゲル化時間を、エステルの追加から始めて溶液のゲル化まで測定した。
【０１５４】
【表７】
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【０１５５】
【表８】
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【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
ゲル化時間は、６０秒乃至３００秒の範囲であり、反応緩衝液ｐＨ、緩衝液濃度、またはポリマー濃度の調整によって容易に調節されることが分かった。単一の製剤に対するゲル化時間の制御の例を、表６に示し、ここで、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２／４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（１／１）ポリマーに関するゲル化時間は、１．５分から１５．５分に及ぶ。
【０１５８】
いくつかの例では、ポリマーの粘着性は、成分のモル当量の不適合から生じる。２から２万の間の分子量の４または８アームの（４ ｏｒ ８ ａｒｍｅｄ）アミン、および１０から２万の間の分子量の４または８アームのエステルの組み合わせを使用する様々な粘着性の物質を生成した。８アームのエステルと比較して、４アームのエステルは、結果的に、より粘着性のある物質をもたらした。アミン成分に関して、より小さな分子の量が、より粘着性のある物質およびより高いアミン対エステルのモル比につながることが分かった。
【０１５９】
少なくとも３の不適合（アミン対エステルのモル比）は、粘着性を質的に感知することが必要とされた。より好ましくは、約５の比率は、ポリマーの強度と組み合わせた粘着性の望ましいレベルをもたらした。５より高いアミン対エステルのモル比を有するポリマーも、形成され得るが、ポリマー濃度などの幾つかの反応条件は、合理的なゲル化時間を得るために調整される必要があるかもしれない。さらに、粘度を増強した溶液の使用が、その強度および弾性を高めることによりポリマーを改善し、より高いアミン対エステルのモル比を可能にすることが分かった（実施例１１、表９）。
【０１６０】
形成された物質は、典型的に、透明且つ弾性であった。粘着性を、質的に触って試験した。したがって、粘着性の物質は、ヒトの指または他の表面に付着し、取り除かれるまでその場所に残った。分解時間は、１日から５３日まで及んだ。特定の例では、ゲル化および分解の時間、孔径、膨潤などのポリマー特性は、粘着性を失うことなく、異なる適用のために最適化され得る。
【０１６１】
＜実施例１１：増強した粘度を有する溶液の調製のための一般的手順＞
増強した粘度を有するポリマー溶液を、粘度増強剤を反応緩衝液に加えることによって調製した。表９Ｂは、形成されたポリマーの特性についての観察を含む、研究された粘度増強剤をリストする。反応緩衝液の貯蔵溶液を、様々な濃度のメチルセルロース（ＭＣ）、ハイプロメロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）によって調製した。例として、緩衝液中の２％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ溶液を、ｐＨ７．８０で０．２ｇのＨＰＭＣを０．１０Ｍのリン酸緩衝液、９．８ｍＬに加え、その後、活発な振動によって作り出した。溶液を、一晩静置した。０．０１％乃至２．０％の範囲のＨＰＭＣ濃度を有する緩衝溶液を、同様の方法で調製した。５％乃至２０％の範囲のＰＶＰ濃度を有する緩衝溶液および１．０乃至２．０％の範囲のＭＣ濃度を有する緩衝溶液も、同様の方法で調製した。
【０１６２】
ポリマーを、粘着性の物質の調製のための一般的手順において上述されるのと同じ方法で形成した（実施例１０）。典型的な手順は、粘度増強剤の所望の濃度を含有しているリン酸緩衝液中のアミン成分を最初に溶解することを含んでいた。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を、１０乃至２０秒間激しく混合した。ゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。 
【０１６３】
幾つかの代表的な製剤を、具体的な反応の詳細とともに表７および表８に列挙する。モル当量による分解可能なアセタートアミン成分のパーセントを、括弧で指定した比率によって表す。例えば、７５％の分解可能なアミンを有する製剤は、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）として記載される。ポリマーを、リン酸緩衝液中のアミン成分を最初に溶解することによって調製した。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を、１０乃至２０秒間激しく混合した。ゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。
【０１６４】
ゲル化時間は、以下の幾らかの因子に依存する：ｐＨ、緩衝液濃度、ポリマー濃度、温度および使用されるモノマー。先の実験は、一旦成分が溶液中にあると、混合の程度が、ゲル化時間に対してほとんど効果がないことを示し、その時間は、典型的に、１０秒までである。緩衝液ｐＨに対するモノマーの付加の効果を測定した。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤について、緩衝液ｐＨは、モノマーの付加でわずかに７．４２から７．３６まで低下する。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤については、緩衝液ｐＨは、モノマーの付加で７．４から７．２９まで低下する。ｐＨのさらなる減少が、分解可能なアセタートアミン中の酸性残留物から生じることが分かった。同じｐＨ低下の現象は、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンに対しても観察された。特定の例では、アセタートアミン溶液のｐＨに対する品質管理の規格（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が、分解可能な製剤の一貫性を改善するために必要とされ得る。
【０１６５】
ゲル化時間に対する反応緩衝液ｐＨの効果を測定した。ゲル化時間は、およそ直線的に、ヒドロニウムイオンの濃度の増加とともに増加する。より一般には、ゲル化時間は、緩衝液ｐＨの増加とともに減少する。加えて、ゲル化時間に対する反応緩衝液リン酸濃度の効果を調べた。ゲル化時間は、リン酸濃度の増加とともに減少する。ゲル化時間に対するポリマー濃度の効果を例証する。ゲル化時間は、ポリマー濃度の増加とともに著しく減少する。ゲル化時間が５分より長い低いポリマー濃度では、エステルの加水分解反応は、ポリマーの形成と競合し始める。ゲル化時間に対する温度の効果は、アレニウス式に従っているようである。ゲル化時間は、ポリマー溶液の反応進行度に直接関連し、したがって、この作用は異常ではない。
【０１６６】
ゲル化プロセスの間のポリマーのレオロジーを、ゲル化点に対するパーセント時間に応じて示す。１００％は、ゲル化点を表し、５０％は、ゲル化点前の時間の半分を表す場合、反応溶液の粘度は、ゲル化点の約８０％まで比較的一定したままである。その後、粘度は劇的に増加し、これは、固形ゲルの形成を表す。
【０１６７】
約１年にわたりモノマーの同じロットを使用する、単一の製剤のゲル化時間の安定性を、調査した。モノマーを、上に概説する標準プロトコルに従って処理した。ゲル化時間は、比較的安定したままであり、反応緩衝液の幾らかの変化は、ゲル化時間の差の原因であり得る。
【０１６８】
様々な液体と使用される単一のシリンジシステムにおけるポリマーのゲル化時間を検討した。ゲル化時間は、蒸留水、Ｎｏｌｖａｓａｎ、Ｋｅｎａｌｏｇ−１０及びＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌの使用と一致したままであった。生理食塩水の使用によるゲル化時間の大幅な増加は、生理食塩水中の防腐剤および緩衝液に起因し得、それは鼻スプレーとしての使用のために製剤化された。ＩＶまたは洗浄に使用するための純粋な医療用生理食塩水は、現在の結果と一致してゲル化時間をもたらすことが期待される。
【０１６９】
【表１０−１】
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【０１７０】
【表１０−２】
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【０１７１】
【表１０−３】
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【０１７２】
【表１１−１】
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【０１７３】
【表１１−２】
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【０１７４】
【表１２−１】
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【０１７５】
【表１２−２】
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【０１７６】
【表１２−３】
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【０１７７】
【表１３−１】
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【０１７８】
【表１３−２】
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【０１７９】
【表１３−３】
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【０１８０】
【表１３−４】
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【０１８１】
【表１３−５】
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【０１８２】
＜細胞毒性および溶血反応の評価＞
幾つかのポリマーサンプルを、細胞毒性および溶血反応の評価のためにＮＡＭＳＡに送った。細胞毒性を、ＩＳＯ １０９９３−５のガイドラインに従って評価した。溶血反応を、ＡＳＴＭ Ｆ７５６およびＩＳＯ １０９９３−４に基づいた手順に従って評価した。
【０１８３】
０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液でのポリマー８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡが、非細胞毒性且つ非溶血性であることが分かった。０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液でのポリマー８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡが、非細胞毒性且つ非溶血性であることが分かった。さらに、４ＡＲＭ−２０ｋＡＡおよび８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧを含む製剤もまた、非細胞毒性且つ非溶血性であった。
【０１８４】
＜ゲル化および分解の時間の測定＞
すべての事例に対するゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。１ｍＬの反応混合物をピペットで移し、混合物が流れが止まるまで粘度の滴下での増加を観察することによって、ゲル化点を示した。ポリマーの分解を、５０ｍＬの遠心分離管中で１ｇの物質につき１乃至１０ｍＬのリン酸緩衝食塩水を加え、混合物を３７℃でインキュベートすることによって行った。デジタル式の水浴を、温度を維持するために使用した。リン酸緩衝液の付加の日から、溶液へのポリマーの溶解が完了するまで、分解時間を測定した。
【０１８５】
ゲル化時間に対する、反応緩衝液ｐＨ、リン酸濃度、ポリマー濃度および反応温度の効果を特徴づけした。緩衝液ｐＨは、５０％の水性のＮａＯＨまたは６．０ＮのＨＣｌのいずれかを滴下で加えることによって、７．２から８．０までで様々であった。０．０１、０．０２および０．０５Ｍのリン酸濃度を、調製し、ｐＨ７．４に調整した。２乃至２０％の溶液のポリマー濃度を研究した。モノマー、緩衝液、および反応混合物を適温で維持することによって、５、２０、および３７℃の反応温度を試験した。冷蔵庫によって５℃の環境を提供し、３７℃の温度を水浴によって維持した。室温が２０℃であることが分かった。
【０１８６】
分解時間に対するポリマー製剤中の分解緩衝液ｐＨおよび分解可能なアミンの割合の効果を調査した。分解緩衝液ｐＨは、５０％の水性のＮａＯＨまたは６．０ＮのＨＣｌのいずれかを滴下で加えることによって、７．２から９．０までで様々であった。研究した分解可能なアミン成分は、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡまたは８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡのいずれかであり、分解可能なアミンの非分解性のアミンに対するパーセントは、５０から１００％までで様々であった。
【０１８７】
分解時間は、緩衝液ｐＨ、温度、および使用されるモノマーに大きく依存する。分解は、主として、エステル結合の加水分解を介して生じ、生体系では、酵素経路も役割を果たし得る。図１は、変化する量での、製剤の分解時間と４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡおよび８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡとを比較する。一般に、非分解性のアミンと比べた分解可能なアセタートアミンの量の増加は、分解時間を減少させる。さらに、幾つかの例では、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡは、モル当量当たりの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡよりも長い分解時間を示し、これは、アセタートアミンのパーセントが７０％未満に低下するときに特に明白となる。
【０１８８】
分解時間に対する緩衝液ｐＨの効果が測定された。７．２乃至９．０のｐＨ範囲を研究した。一般に、高いｐＨ環境は、結果的に、大幅に加速された分解をもたらす。例えば、およそ７．４乃至７．７のｐＨの増加は、分解時間を約半分に減少させる。
【０１８９】
異なるアセタートアミン製剤の分解時間を調べた。 ７０％アセタートアミンを伴う事前処方物は約１４日間の分解時間を有する一方、６２．５％アセタートアミン伴う事前処方物は約１８０日間の分解時間を有する。
【０１９０】
図２は、別のアセタートアミン製剤のための分解時間に対するポリマー濃度の効果を示し、ここで増加するポリマー濃度はやや分解時間を増加させる（７５％アセタートアミン製剤）。この効果は、１００％アセタートアミン製剤についてはあまり明白ではなく、ここでエステル加水分解の速度はより重要である。  
【０１９１】
製剤中で使用されるモノマーは、ポリマーが分解する方法で役割を果たすことが分かった。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）＆４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡポリマーについては、分解は、物質の全体にわたって均質的に生じ、結果的に「円滑な（ｓｍｏｏｔｈ）」分解プロセスにつながる。ポリマーは、水を吸収し、わずかに最初の数日間にわたってわずかに膨潤した。その後、ポリマーは、その形状をまだ維持しながら、徐々により柔らかくなった。最終的に、ポリマーは、その形状を失い、高い粘性の流体になった。
【０１９２】
分解可能なアミンの量が低くなるときに、ポリマー中の非分解性の領域が生じ得る。およそ８０日後の、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（６０／４０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤を、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡと比較した。４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤を、幾つかの大きなフラグメントに分解した。ポリマーが大きな力にさらされる場合の適用のために、ポリマーが、経時的により柔らかくなる且つ弱くなると、分断も生じ得る。
【０１９３】
＜ポリマー濃度＞
より希薄なポリマー溶液は、機械的性質の最小の変化とともに利用され得る。４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡおよび０．３％のＨＰＭＣを有する製剤８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ−２０Ｋ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）については、３．０、３．５および４．０％のポリマー濃度を研究した。図３Ａは、ゲル化時間を示し、これは、ポリマー濃度が低下するとともに着実に増加した。ポリマー濃度が低下するとともに、硬度はわずかに減少した（図３Ｂ）。粘着度を図３Ｃに示す。ポリマーの接着性の変化は本質的になかった。ポリマー濃度が低下するとともに、弾性係数はわずかに減少した（図３Ｄ）。
【０１９４】
【表１４】
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【０１９５】
【表１５】
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【０１９６】
【表１６】
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【０１９７】
メチルセルロース（ＭＣ）が、ハイプロメロース（ＨＰＭＣ）と同様に作用することが分かり、０乃至２％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で実用可能な粘性溶を提供した。しかしながら、ＨＰＭＣは、ＭＣよりも容易に溶解し、ＨＰＭＣ溶液は、より高い光学的透明度を有し；したがって、ＨＰＭＣの使用が好まれた。ポビドン（ＰＶＰ）は、緩衝液中に容易に溶解したが、２０％（ｗ／ｗ）でさえ最小限の粘度増強を提供した。ＰＶＰのより高い分子量のグレードが用意されているが、まだ調査されていない。
【０１９８】
大部分で、ポリマーは、低濃度のＨＰＭＣまたはＰＶＰを加えることによって変わらないままである。しかしながら、切断なしで通常よりも延長する物質の能力によって証拠づけられるように、増強された弾性によって特徴づけられる、ポリマーの約０．３％のＨＰＭＣの顕著な変更があった。１．５％のＨＰＭＣを超えて、ポリマーは、わずかに柔らかくなり、より少ないバウンスを示した。ゲル化時間はまた、増粘剤のない製剤に対するゲル化時間の１０秒以内のままであった。ＰＶＰの場合には、ポリマーの著しい変化は、１０％のＰＶＰを超えて生じた。ポリマーは、弾性および粘着性の顕著な増加にとともにより不透明になった。１５％乃至２０％のＰＶＰで、ポリマーは、粘着性の物質に類似したが、よい優れた機械強度を有した。ゲル化時間はまた、増粘剤のない製剤と比べて、およそ２０秒増加した。したがって、ポリマー溶液へのより低い濃度のＰＶＰまたはＨＰＭＣの付加は、ポリマーの弾性および潤滑性の改善において有益であり得る。
【０１９９】
ヒドロゲル表面の展着試験の結果は、ほとんどの製剤がカテゴリー２に属することを示す。
【０２００】
これらの観察に基づいて、０．３％のＨＰＭＣを利用する製剤を、さらなる評価のために選択した。１．０％を超えるＨＰＭＣでは、溶液は、混合するのがかなり難しくなり、モノマーの溶解が問題となった。０．５％のＨＰＭＣおよびそれを超えると、混合中の気泡の形成が際立った。さらに、溶液は、気泡を取り除くために０．５μｍのシリンジフィルターを介してろ過するのは容易ではなかった。しかしながら、０．３％のＨＰＭＣ溶液は、中程度の混合後でさえ容易にろ過され、結果として、気泡のない、光学的に透明なポリマーをもたらした。
【０２０１】
＜粘度測定＞
結果として生じる緩衝液の粘度を、Ａｃｅ Ｇｌａｓｓからの適切にサイズが合わせられたＣａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅの粘度計チューブによって測定した。使用した粘度計のサイズは２５から３００までの範囲であった。選択した溶液の測定を、２０℃および３７℃の両方で３回繰り返して行った。結果を表９Ｂに示す。およその動粘度を計算するために、すべての緩衝液が水と同じ密度を有していると仮定した。
【０２０２】
ゲル化プロセスの間のポリマーのレオロジーを特徴づけるために、サイズ３００の粘度計を、およそ１５分後にゲル化するように設計した製剤とともに使用した。使用した製剤は、２．５％の溶液および０．３％のＨＰＭＣで４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を含んだ。反応が、７．２のｐＨで０．０５Ｍのリン酸緩衝液中に生じた。したがって、サイズ３００の粘度計での１回の粘度測定が、約１分で得られ、事後測定は、ゲル化点まで立て続けに得られ得る。
【０２０３】
＜ヒドロゲル表面の展着試験＞
網膜の表面が極端に親水性であり、これによって、液体の滴下が投与の所望部位を越えて展着する傾向があるため、展着を、極端に親水性である表面を使用してモデル化した。親水性表面上のポリマー溶液の効能をモデル化するために、約３０°傾斜での高含水量のヒドロゲル表面上の液滴の展着および滴下の程度を記録した。ペトリ皿においてｐＨ７．４で７ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液中の０．１０ｇ（０．０４ｍｏｌのアームｅｑ．）の８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を溶解し、その後、０．０７５ｇ（０．０４ｍｏｌのアームｅｑ．）の８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧエステルを加えることによって、ヒドロゲルを作り上げた。溶液を、１０乃至２０秒間スパーテルによって撹拌し、ゲル化させ、これには、典型的に５乃至１０分かかった。結果として生じるポリマーの含水量は、９７．５％であった。
【０２０４】
最初にポリマー溶液を通常の方法で調製することによって、試験を行った。徹底的に混合した後、ポリマー溶液を、２２ゲージの注射針を介してヒドロゲル表面上に滴下で調剤した。結果を、表９Ｂに示し、以下の３つの一般的なカテゴリーに分類した：１）展着なし、適所にとどまる密な滴剤；２）軽度の展着、滴剤をゆっくり下に落ちる；３）重度の展着、完全に湿潤面に落ちる。水はカテゴリー３にある。
【０２０５】
＜膨潤および乾燥の測定＞
分解プロセスの間のポリマー中の膨潤の程度を、ポリマーの液体吸収として定量化した。既知の質量のポリマーを、３７℃でＰＢＳに入れた。規定時間の間隔で、ポリマーを、緩衝液から分離し、ペーパータオルで水気を取り、計量した。質量のパーセント増加を、最初の質量から計算した。
【０２０６】
この大気条件下の空気中のポリマーの運命を、経時的に重量の損失として定量化した。約１ｃｍの厚さのポリマーフィルムを、２０℃で表面上に置いた。質量測定を、設定した間隔で行った。パーセント重量損失は、初期質量の値から算出した。
【０２０７】
０、０．３および１．０％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２／４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡのポリマーによる水の吸収のパーセントを測定した。１．０％のＨＰＭＣポリマーは、２０日目までの水におけるその重量の３０％までを吸収した。２０日後、ポリマーは、水におけるその重量の約１０％まで戻った。それに比べて、０％のＨＰＭＣポリマーは、最初に、水におけるその重量の１０％までを吸収したが、徐々に水を失い始め、水におけるその重量は約５％にとどまった。０．３％のＨＰＭＣポリマーは、中間の方法（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｆａｓｈｉｏｎ）で作用した。それは、最初に、水におけるその重量の２０％までを吸収したが、一週間後に水におけるその重量の約１０％まで戻り、水をゆっくりと失い続けた。
【０２０８】
０．３％ＨＰＭＣおよび１．０％ＨＰＭＣを伴う８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＡＡ/８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ ２（７５/２５）及び４ＡＲＭ−２０Ｋ−ＳＧＡポリマーによる２４時間にわたる大気条件下での重量損失の割合を、図4に示す。大気条件は、約２０℃および３０から５０％の相対湿度であった。水分損失の速度は毎時約１０％で、６時間にわたってほぼ一定であった。６時間後、ポリマー重量が一定値に近づくにつれ、速度が大幅に減速した。水分損失の速度は、ポリマーの形状及び厚さ、並びに温度及び湿度に基づいて変化することが予想される。
【０２０９】
＜比重の測定＞
ポリマーの比重を、通常の方法でポリマー溶液を調製し、１．００ｍＬの徹底的に混合した溶液を化学天秤上にピペットで移すことによって得た。測定を、２０℃で３回繰り返して行った。比重を、参照として４℃での水の密度を使用することによって計算した。
【０２１０】
比重に対して得た値を、図１４に示す。ポリマーの比重は、緩衝液のみの比重と著しく異なることはなく、その両方は、水の比重と本質的に同じであった。ポリマー溶液がろ過されず、大気泡がポリマーマトリックスに埋め込まれるときに、例外が生じ得る。
【０２１１】
＜硫酸バリウムの懸濁液＞
撮像目的のために、硫酸バリウムを、放射性造影剤として幾つかのポリマー製剤に加えた。１．０、２．０、５．０および１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を調査した。結果として生じるポリマー溶液の粘度を測定し、ポリマーゲル時間に対する硫酸バリウムの付加の効果および注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）の特性も研究した。
【０２１２】
１．０、２．０、５．０および１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を調査した。不透明で、乳白色の懸濁液は、不透明且つ白色のポリマーを同様に形成した。ゲル化時間の変化は観察されなかった。質的に、ポリマーは、硫酸バリウムのないポリマーの特性に類似した特性を有するように見えた。すべての製剤を、２２ゲージの注射針を介して容易に調剤することができた。
【０２１３】
１．０、２．０、５．０および１０．０％の硫酸バリウム濃度に対する粘度測定の結果を、図１５に示す。粘度は、２．０％まで比較的安定したままであり、５．０％で、粘度は約２．５ｃＰまでわずかに増加した。濃度が１０．０％に接近すると、ほぼ１０ｃＰまでの粘度の急増があった。したがって、５．０％の硫酸バリウム濃度を、高コントラストの強度と変更されていないポリマー製剤との類似性との間のバランスとして選択した。
【０２１４】
＜ヒドロゲル硬度、弾性係数、および付着＞
ポリマーの硬度を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。方法は、ゼラチンの硬度の測定のための工業規格「Ｂｌｏｏｍ Ｔｅｓｔ」に従った。この試験では、ポリマーサンプルを定義された深さまで浸透させて、その後、サンプルから原位置に戻すために、ＴＡ−８ １／４”のボールプローブを使用した。測定したピーク力を、サンプルの「硬度」として定義する。研究したポリマーについて、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、４ｍｍの浸透深さ、および５．０ｇの引き金作用を使用した。ポリマーを、直接、５ｍＬのサイズのバイアル中の２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル寸法を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアル、ｐｒｏｄｕｃｔ＃ ６２５０−０００５（ＬＯＴ＃ ７１６３２８１０６０）であった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。測定を、少なくとも３つのサンプルに対して３回繰り返して行った。硬度の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを、図５に示す。プロットのピークは、４ｍｍの標的の浸透深さに達した時点を表わす。
【０２１５】
ポリマーの弾性係数を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。この試験では、ポリマーの破損が生じるまで、既知の寸法のポリマーシリンダーを圧縮するために、ＴＡ−１９ ｋｏｂｅのプローブを使用した。プローブは、１ｃｍ２の定義された表面積を有する。弾性係数を、最大圧縮応力の１０％まで最初の傾きとして計算した。研究したポリマーについて、５．０ｍｍ／ｍｉｎの試験速度および５．０ｇの引き金作用を使用した。サンプルの高さを、プローブによって自動検出した。ポリマーを、直接、５ｍＬのサイズのバイアルキャップ中の２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル寸法を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアル、ｐｒｏｄｕｃｔ＃ ６２５０−０００５（ＬＯＴ＃ ７１６３２８１０６０）であった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。測定を、少なくとも３つのサンプルに対して行った。弾性係数の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを、図６に示す。ほぼ直線的なプロットによって証拠づけられるように、ポリマーは、典型的に、最初の圧縮のために弾性に作用した。
【０２１６】
ポリマーの接着性を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。接着性の試験では、特定の期間、ポリマーサンプルを定められた力に接触させ、その後、サンプルから原位置に戻すために、ＴＡ−５７Ｒ ７ｍｍ直径のパンチプローブを使用した。粘着性の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作られた典型的なプロットを、図７に示す。プローブがポリマーの表面を当たるときに、プロットは始まる。標的作用は、定義された単位時間の間、サンプルに適用され、これは、プロットにおける一定の作用領域によって表される。その後、プローブは、サンプルから原位置に戻り、プローブとサンプルとの間の付着力を、「粘着度」として測定し、これは、サンプルからプローブを取り除くのに必要なピーク力である。測定された他の特性は、付着エネルギーまたは付着仕事量、および物質の「糸引性」を含む。付着エネルギーは、単純に、粘着力を表わす曲線下面積である。したがって、高い粘着度および低い付着エネルギーを有するサンプルは、質的に非常に粘着性に感じるが、迅速に引くことによって清潔に取り除かれ得、高い粘着度および高い接着エネルギーを有するサンプルも、非常に粘着性に感じるが、物質の除去は、より困難になり、ポリマーの伸張、繊維形成および粘着性の残留物が付随し得る。ポリマーの弾性は、測定された「糸引性」に比例し、これは、ポリマーが、接着の失敗前にプローブに付着される間に伸長する距離である。研究したポリマーについては、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、２．０ｇの引き金作用、および１００．０ｇの接触力および１０．０秒の接触時間を使用した。ポリマーを、５ｍＬのサイズのバイアル中で直接、１．０乃至２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル表面を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアルであった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。参照物質として、基準のＰｏｓｔ−Ｉｔ Ｎｏｔｅ（登録商標）およびＳｃｏｔｃｈ Ｔａｐｅ（登録商標）の接着性を測定した。すべての測定を、３回繰り返して行った。平均および標準偏差を計算した。
【０２１７】
ポリマーの機械的性質に対するＨＰＭＣの付加の効果を、分解可能な８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンを加える効果とともに調査した。結果を図８および図９に示す。硬度の試験の明示された条件下では、０．３％のＨＰＭＣの付加が、ポリマーの硬度をおよそ半分減少させたことが分かった（図８のＡ）。これは、弾性係数のわずかな減少に相当する（図９のＡ）。１．０％のＨＰＭＣポリマーは、０．３％のＨＰＭＣポリマーと略同じ硬度を有したが、弾性係数のわずかな減少があった。硬度と弾性係数の試験との間の相違は、恐らく実験誤差が原因である。ポリマー溶液は、ろ過されず、そのため、大気泡の存在は誤差を増加させる傾向にあった。ポリマーの含水量はまた、ポリマーが空気中に静置していると変化し得、これは、本質的に、物質の物理的性質を変化させる。
【０２１８】
分解可能な８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンを加えることによって、硬度または弾性係数の測定値を実質的に変化させなかったことが分かった（図８のＢおよび図９のＢ）。付着検査の結果を図１０に示す。標準の商用のＰｏｓｔ−Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅに対する測定値も、参照として含まれる。ポリマー粘着度は、約４０ｍＮであることが分かり、これは、Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅの約３分の１であった。ポリマーの接着性は、分解可能なアミンを加えることで変化しないことが分かった。
【０２１９】
図１１は、０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する硬度対分解時間を示す。エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。ポリマーに対する分解時間は１８日間であった。ポリマーの硬度は、分解の程度に強く相互関連した。
膨潤はまた、初期段階の間に役割を果たし得る。
【０２２０】
ポリマーの特性に対する製剤への様々な添加剤の効果を調査した。図１２は、１％ＨＰＭＣ、２％クロルヘキシジン、及び１％安息香酸デナトニウムの様々な組合せを用いて調製されたポリマーのためのゲル化時間、分解時間、硬度、接着性、および弾性係数を示す。硬度と弾性係数の減少を示した２％クロルヘキシジンを含有する製剤を除いて、基本的にポリマーの特性に変化は見られなかった。前記変化が、クロルヘキシジンではなく、使用されたＮｏｌｖａｓａｎ溶液中に存在する洗浄剤によるものであり；前記洗浄剤は、空気を入れられたポリマー中にゲル化されたものを混合する間に重いフォーミングを引き起こすことが、ポリマーの目視検査により明らかとなった。
【０２２１】
図１３は、ポリマーの特性に対する単一のシリンジシステムによるＫｅｎａｌｏｇ−１０又はＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ薬物溶液の使用の効果を示す。薬物を充填されたポリマーは、おそらく薬物溶液中の粘度増強剤の存在により、基準に対してわずかに柔らかく、より弾性である。
【０２２２】
＜光学的透明度＞
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧＥＮＥＳＹＳ  １０Ｓ  ＵＶ−Ｖｉｓの分光光度計を、粘性溶液の光学的透明度を測定するために使用した。クォーツキュベットに、１．５ｍＬのサンプル溶液をピペットで移した。添加剤のない緩衝溶液を、参照として使用した。サンプルの安定した％透過率を、６５０ｎｍで記録し、結果を表９Ｃにリストする。
【０２２３】
ポリマーの光透過率を測定するために、ポリマー溶液の１ｍＬを、ゲル化の前にキュベットに５μｍのフィルターで濾過した。その後、ポリマーがフィルムとしてキュベットの側にゲル化されるように、キュベットを、水平に置いた。フィルムの厚さは3ミリメートルであることが分かった。ポリマーを、参照として空気を用いて４００、５２５及び６５０ｎｍでの％光透過率を測定する前に、室温で１５分間硬化させた。
【０２２４】
検討中の粘性溶液の全ては、使用する濃度範囲の下で優れた光学的透明度（９７％以上の透過率）に許容可能であることが分かった。高粘性の溶液について、混合時の気泡形成が観察され、これは消泡剤の添加により、またはシリンジフィルターを使用することによって解決することができる（表９Ｃを参照）。
【０２２５】
ポリマーは、可視スペクトルにわたって優れた光学的明暸性（ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｌａｒｉｔｉｅｓ）を示した。緩衝液のみに対する最低の％透過率は９７．２％であり、最高は９９．７％であった。低波長における％透過率の低下は恐らく、紫外領域が近づいたとき、いくつかのエネルギー吸収によるものである。結果を図１４に示す。
【０２２６】
＜薬物溶出：一般手順＞
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧＥＮＥＳＹＳ  １０Ｓ  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を、いくつかのポリマーからの様々な薬物の放出を定量するのに用いた。まず、参照薬物または薬物の溶液を適切な溶媒に溶解した。典型的には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノールまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として使用した。次に、薬物を同定および定量するための最適な吸収ピークを、２００及び１０００ｎｍの間の薬物溶液のスキャンを実行することによって決定した。吸収ピークを選択して、参照曲線を、薬物の様々な濃度のピーク吸光度を測定することによって確立した。異なる薬物濃度の溶液を、分析ピペットを使用して、標準希釈法によって調製した。吸光度対薬物濃度の線形フィットにより溶出サンプルの測定された吸光度を薬物濃度に変換するために使用される一般式を得た。
【０２２７】
ポリマーは、臨床設定において、ポリマーを投与する医師と同じ様式で、既知の薬物投与量を用いて調製した。しかしながら、この場合、ポリマーを、約１８ミリメートルの直径を有するシリンダーに成形した。次に、ポリマーシリンダーを、ＰＢＳの一定量で５０ｍＬのファルコンチューブ内に置き、３７℃で置いた。温度を、デジタル制御ウォーターバスで維持した。
【０２２８】
溶出サンプルを、ポリマーからＰＢＳ溶液をデカントすることによって、毎日採取した。収集されたサンプルの体積を記録した。ポリマーを、回収され３７℃に戻されたサンプルの体積と同等の、新鮮なＰＢＳの体積中に置いた。溶出サンプルを、分析ピペットを用いて適当な溶媒にサンプルをまず希釈することにより解析し、その結果、測定される吸光度は参照曲線によって決定される範囲内にあった。希釈係数を記録した。薬物濃度を、参照曲線及び希釈係数を介して測定した吸光度から算出した。薬物の量を、サンプル体積に薬物濃度を乗じて算出した。その日のパーセント溶出は、薬物量を、投与された薬物の合計量で割ることによって産出した。
【０２２９】
＜薬物溶出：クロルヘキシジン＞
２５５と２６０ｎｍの間に見られるピークを選択し、参照曲線を、０、０．５、１、２．５、５、１０、２０、４０、及び５０ｐｐｍのクロルヘキシジンに関して、ピークの吸光度を測定することによって確立した。５０ ｐｐｍを超える濃度はピーク吸光度の線形挙動を示さなかった。
【０２３０】
ポリマーを市販のＮｏｌｖａｓａｎ溶液で調製し、それは２％のクロルヘキシジン用量（５０ｍｇ）に対応する。溶出量は、ポリマー１ｇ当たり２ｍｌのＰＢＳであった。溶出サンプルを２０℃で保存した。溶出サンプルを石英キュベット中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、サンプルを１０００倍に希釈して分析した。
【０２３１】
クロルヘキシジン溶出挙動は、他の小分子を用いた以前の実験と同様に進行した。クロルヘキシジンのほぼ半分は最初の３日以内に放出された。その後、溶出速度は次の３から４日間劇的に減速し、続いてポリマー分解などのクロルヘキシジンの別の大規模な放出がおきた（図１５）。
【０２３２】
＜薬物溶出：トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ）＞
２３５と２４５ｎｍの間に見られるピークを選択し、参照曲線を、トリアムシノロンアセトニド１ｍＬあたり０、０．００２、０．００４、０．００８、０．０１、０．０４、０．０８、および０．１０ｍｇに関してピークの吸光度を測定することによって確立した。１ｍＬあたり０．１０ｍｇを超える濃度はピーク吸光度の線形挙動を示さなかった。
【０２３３】
ポリマーを市販のＫｅｎａｌｏｇ−１０ 溶液で調製し、それは１ｍＬあたり１０ｍｇの用量（２０ｍｇ）に対応する。市販薬物溶液がベンジルアルコール０．９％を含有し、それは低濃度のトリアムシノロンでＵＶ測定に干渉し得ることに、留意されたい。しかし、それはトリアムシノロンよりＰＢＳでより著しく可溶性であり、ゆえに２から４時間３７℃でＰＢＳにより、アウトリーチングによって（ｂｙ  ｌｅｅｃｈｉｎｇ  １ｔ  ｏｕｔ）ポリマーから除去した。溶液はＵＶ−Ｖｉｓによって、汚染物質の大部分、及び無視できる量の薬物を含むことが分かり、廃棄される。溶出容量は異なるポリマーのために変化し、ポリマー１ｇあたりＰＢＳ２ｍＬからポリマー１ｇあたりＰＢＳ２０ｍＬの範囲に渡った。溶出サンプルを２０℃で保存した。溶出サンプルは石英キュベットにエタノールでサンプルを１／２まで希釈することによって分析した。
【０２３４】
＜薬物溶出：メチルプレドニゾロンアセタ―ト（デポ・メドロール）＞
２３５および２４５ｎｍの間に見られるピークを選択し、参照曲線を、メチルプレドニゾロンアセタ―ト１ｍＬあたり０、０．００１、０．００２、０．００４、０．００５、０．００８、０．０１、０．０４、０．０５、及び０．０８ｍｇに関してピークの吸光度を測定することによって確立した。１ｍＬあたり０．０８ｍｇを超える濃度はピーク吸光度の線形挙動を示さなかった。
【０２３５】
ポリマーを市販のＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ溶液で調製し、それは１ｍＬあたり４０ｍｇの用量（８０ｍｇ）に対応する。市販薬物溶液がミリストイル・ガンマー塩化ピコリニウム ０．０１９５％を含有し、それは低濃度のメチルプレドニゾロンでＵＶ測定に干渉し得ることに、留意されたい。しかし、それメチルプレドニゾロンよりＰＢＳで著しく可溶性であり、ゆえに２から４時間３７℃でＰＢＳにより、アウトリーチングによってポリマーから除去した。溶液はＵＶ−Ｖｉｓによって、汚染物質の大部分、及び無視できる量の薬物を含むことが分かり、廃棄した。溶出量は、ポリマー１ｇ当たり２ｍｌのＰＢＳであった。溶出サンプルを２０℃で保存した。溶出サンプルを石英キュベット中でエタノールによりサンプルを、典型的には１／５及び１／１０まで希釈することによって分析した。
【０２３６】
ステロイド薬物、トリアムシノロン及びメチルプレドニゾロンの溶出は、同様に挙動した。最初の数日間は一般的に、上昇した溶出速度を、おそらくとして弱く結合した表面薬物として、示す。その後、溶出は、薬物の溶解度に関連する速度で比較的一定である。最後に、ポリマー中の残りの薬物が放出される。いくつかの例を、展開されていた溶出挙動にわたる制御の図１６、図１７、図１８に示す。薬は短時間（数週間）または長期間（数年、プロジェクトされる）にわたって放出され得る。
【０２３７】
＜薬物溶出：反応速度の測定＞
いくつかの実験を、溶出挙動のより良い理解を得るために、Ｋｅｎａｌｏｇ−１０を充填したポリマーを用いて行った。ポリマーと別個のＰＢＳ溶液を、最初に３７℃に平衡化した。指定された初期の時点で、ポリマーを、ＰＢＳ溶液に添加した。測定を、最大３日間の特定の時間間隔で行った。経時的な薬物濃度および量をプロットし、分析した。
【０２３８】
いくつかの予備実験を、溶出挙動のより良い理解を得るために、Ｋｅｎａｌｏｇ−１０を充填したポリマーを用いて行った。要約すると、０次の（０ｔｈ  ｏｒｄｅｒ）放出動態が、おそらく薬物の溶解度が低いために、観察された。測定された速度定数は毎時、１ｍＬ当たり２．９０ ± ０．０８ μｇ（ＰＢＳ中、３７℃）であった。約１６時間後、溶液は薬物で飽和するようになり、薬物放出は溶液が更新されるまで大幅に遅延される。 
【０２３９】
さらに、最近の実験は、ポリマーの形状が、特に、後の段階で、薬物溶出挙動において役割を果たし得ることを示唆している。薬物が外層で始まるポリマーから放出されたことが観察された。外層が枯渇するようになると、ポリマーの中央に残っている薬物は、わずかに遅い速度で溶出することが観察された。
【０２４０】
＜実施例１２：重合可能な事前処方物の調製のための一般的手順＞
粘着性および非粘着性両方の膜のための幾つかの代表的な製剤を、具体的な反応の詳細とともに表１０にリストする。膜は、１００乃至５００μｍの範囲の厚さを有し、複合膜中の異なる製剤によって層状にされ得る。
【０２４１】
【表１７】
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【０２４２】
【表１８】
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【０２４３】
＜実施例１３：キットの準備およびその使用＞
幾つかのキットを、以前に試験したポリマー製剤とともに準備した。キットを集めるために使用される物質を、表１１にリストし、使用される製剤を、表１２にリストする。キットは、典型的に、２つのシリンジから成り、１つは固体成分を含み、もう１つは液体緩衝液を含んでいる。シリンジは、混合管および一方向弁を介して接続される。シリンジの内容物は、１０から２０秒間繰り返しで、バルブを開き、１つのシリンジの内容物を他方へ移動させることによって混合される。その後、使用済みのシリンジおよび混合管を、取り除き、廃棄し、実行中のシリンジに、針またはカニューレなどの調剤ユニットを備え付け、ポリマー溶液を、ゲル化の発生まで放出する。他の実施形態では、粘性溶液は、固体成分の溶解を妨げるため、第３シリンジが利用される。第３シリンジは、一旦すべての成分が溶解すると、溶液の粘度を増強する濃縮した粘性緩衝液を含む。幾つかの実施形態では、結果として生じるポリマーの光学的透明度は、シリンジフィルターを加えることによって改善される。
【０２４４】
試験した製剤をすべて、２２ゲージの注射針を介して容易に分配した。２つのシリンジ間の混合作用は激しく（ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ）、かなりの量の気泡の導入が明白であった。軽い混合は、結果として、気泡がない透明な物質をもたらす。あるいは、シリンジフィルターの使用が、ポリマー特性が変化することなく、気泡を取り除くことが分かった。
【０２４５】
【表１９】
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【０２４６】
【表２０】
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【０２４７】
幾つかの追加のキットを、最初の試験で最良に効果を発揮したポリマー製剤とともに準備した。キットを集めるために使用される物質を、表１３にリストする。キットは、典型的に、２つのシリンジから成り、１つは固体成分を含み、もう１つは液体緩衝液を含んでいる。プランジャーを取り除き、成分を加えて、２０秒間窒素ガスの軽く流してパージし、その後、プランジャーを取り替えることによって、シリンジを充填した。最終的に、プランジャーを、シリンジの内容積を減少させるのにできるだけ抑圧した。キット中の化学成分の量に対する仕様を、表１４Ａにリストする。準備したキットのロットを記載する概要を、表１４Ｂにリストする。
【０２４８】
シリンジを、蓋を外した後に直接、雌部へとロックする雄部に接続した。シリンジの内容物を、１０乃至２０秒間繰り返しで、１つのシリンジの内容物を他方へ移動させることよって混合した。その後、使用済みのシリンジを、取り除き、廃棄し、実行中のシリンジに、針またはカニューレなどの調剤ユニットを備え付け、ポリマー溶液を、ゲル化の発生まで放出した。他の実施形態では、粘性溶液は、固体成分の溶解を妨げるため、第３シリンジを利用した。第３シリンジは、一旦すべての成分が溶解すると、溶液の粘度を増強する濃縮した粘性緩衝液を含んだ。
【０２４９】
試験した製剤をすべて、２２ゲージの注射針を介して容易に調剤した。２つのシリンジ間の混合作用は激しく、かなりの量の大気泡の導入が明白であった。シリンジフィルターの使用が、ポリマー特性が変化することなく、気泡を取り除くことが分かった。
【０２５０】
準備したキットを、パウチ当たり１つの酸素を吸収するパケットとともにホイルパウチに入れた。パウチを、ＣＨＴＣ−２８０ ＰＲＯＭＡＸの卓上用のチャンバシーリングユニットによって熱融着した。シーリングの２つの異なるモードを、窒素下および真空下で調査した。窒素下に密封するための設定は、次のとおりであった：３０秒の真空、２０秒の窒素、１．５秒の熱融着、および３．０秒の冷却。真空下に密封するための設定は、次のとおりであった：６０秒の真空、０秒の窒素、１．５秒の熱融着、３．０秒の冷却。
【０２５１】
【表２１】
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【０２５２】
【表２２】
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【０２５３】
【表２３】
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【０２５４】
様々なキットを、ベータテストでの使用のために調製した。キットを組み立てるために使用される材料を、表１５に列挙する。キットは典型的に、２つのシリンジから成り、１つのシリンジは固形成分を含み、他のシリンジは液体緩衝液を含む。プランジャーを取り外し、成分を加え、１０秒間不活性ガスの緩やかな流れによりシリンジをパージし、その後、プランジャーを交換することにより、シリンジを充填した。最後に、シリンジの内部容積を減少させるために、プランジャーを可能な限り押し下げた。
【０２５５】
代替的に、単一のシリンジキットは、リン酸緩衝液の固体形態と共に、１つの雌型シリンジに固形成分を充填することにより調製され得る。キットはその後、ユーザーが雄型シリンジ中で様々な液体の特定の量を使用し得ることを除いて、２重のシリンジキットと同様の様式で利用される。典型的に、注入のために液体溶液中で提供される任意の物質を使用してもよい。適切な液体の幾つかの例は、水、生理食塩水、Ｋｅｎａｌｏｇ−１０、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ、及びＮｏｌｖａｓａｎである。
【０２５６】
キットを以下の様式で利用する。キャップを取り外した後にシリンジを直接繋げて、雄部を雌部にロックする。シリンジの内容物を、１０乃至２０秒間、繰り返して、１つのシリンジの内容物を他方に移すことによって混合する。その後、使い切ったシリンジを取り除いて廃棄し、アクティブシリンジ（ａｃｔｉｖｅ  ｓｙｒｉｎｇｅ）に、針、スプレーノズル、又はブラシの先端などの分配ユニットを取り付け、ポリマー溶液をゲル化が発現するまで放出する。
【０２５７】
調製したキットを、１つのパウチにつき１つの酸素吸収パケット及び１つの示されたシリカゲルパケットと共に、ホイルパウチに入れた。生成物と会社名、コンタクト情報、ＬＯＴとバッチ番号、使用期限、及び推奨される貯蔵条件を表示したパウチに、ラベルを付けた。滅菌放射線への曝露後に色を黄色から赤色に変える、放射線滅菌指示薬も、パウチの左上角に付けられた。パウチを、ＣＨＴＣ−２８０  ＰＲＯＭＡＸデスクトップチャンバの密閉ユニットで、熱密閉した。真空下で密閉するための設定は、５０秒の真空、１，５秒の熱密閉、及び５．０秒の冷却であった。
【０２５８】
調製された無菌キットのロットを詳述する例を、表１６に列挙する。以前の研究により、キットの調製中にプランジャーを交換する前に、充填したシリンジが窒素でパージされなかった場合に、無菌キットは、窒素で洗浄されたシリンジを持つキットに対して約３０秒のゲル化時間の増加を示すことが分かった。有意差は、真空下で密閉したキットと、窒素下で密閉したキットとの間では見出されなかった。真空包装のキットがその密閉をいつ失ったかを容易に観察することができるため、それは、標準手順としてキットを全て真空密閉すると決定された。長期貯蔵安定性に対する、キットへの酸素吸収パケットとシリカゲルパケットを含む効果は、現在調査中である。
【０２５９】
【表２４】
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【０２６０】
【表２５】
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【０２６１】
キットの調製時間を記録した。１つの緩衝液シリンジの充填に平均１．５分かかった一方で、１つの固形物シリンジの充填には平均４分かかった。１つのキットの真空密閉には約１．５分かかった。故に、１つのキットの調製のための時間の推定は７分であり、又は１時間につき約８のキットであった。キットの調製時間は、固形物の１つの質量のみを測定する必要があるように正確な比率で固形物を全て予め混合することによって、及び、真空サイクル時間を減らすことで真空密閉手順を最適化することによって改善され得る。
【０２６２】
試験した製剤は全て、２３乃至３４ゲージの針を介して容易に分配された。より高いゲージは、予想通りにより低い流量を示す。２つのシリンジ間の混合作用は騒然としたものであり、相当量の気泡の導入が明白であった。シリンジフィルターの使用は、ポリマー特性に任意の変化を生じさせることなく泡を除去することが分かった。
【０２６３】
単一のシリンジシステムに関して、リン酸塩粉末剤の使用の効果を調査した。図１９は、ポリマーのゲル化時間と溶液ｐＨに対する、固形のリン酸塩の量又は濃度の変更の効果を示す。システムは、リン酸塩の量に対して相対的に無反応であり、著しい変化無しで２倍の差異まで許容することが分かった。
【０２６４】
＜キットの殺菌及び試験＞
密封したキットを、大きなサイズのＦｅｄＥｘの箱に詰めた。開発された標準手順に従い、それぞれの箱を、ＮＵＴＥＫ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにて電子ビーム放射により殺菌した。この報告には、標準殺菌手順の文書の写しが含まれる。
【０２６５】
殺菌したキットの各ロットについて、ゲル化時間と分解時間の試験を、無作為に選択したキットに対して行い、材料の生存率を確認した。以前の研究は、殺菌されなかったキットのランナー又は制御ボックスを含み、そして、キットの運搬中の環境条件がゲル化時間の変化において著しい役割を果たさないという結論を下した。
【０２６６】
殺菌したキットを、ＵＳＰ〈７１〉に従い、無菌性の確認のためにＮＡＭＳＡに送った。キットを無菌であると確認した。
【０２６７】
モノマーとリン酸緩衝溶液における物理変化は、殺菌後に観察されなかった。前の実験により、ポリマーのゲル化時間が殺菌後に約３０秒だけ一貫して増加することが示された。例えば、９０秒のゲル化時間を持つポリマーは、殺菌後に１２０秒のゲル化時間を示す。無菌緩衝液のｐＨは不変であり、そのため、殺菌中に幾つかのモノマー分解が生じたことが疑われた。このことは、様々な濃度で殺菌してないポリマーを調製することにより、及び、ゲル化時間、分解時間、並びに機械的特性を、殺菌したポリマーと比較することにより、確認された（図２０）。現在のデータは、モノマーが殺菌後に約１５〜２０％の分解を受けたことを示す。故に、殺菌後の５％のポリマーは、４％のポリマーと同様に挙動する。更なる実験が、詳細な品質管理較正曲線を確立するために計画される。
【０２６８】
＜貯蔵安定性＞
殺菌したキットを５℃で保存した。貯蔵安定性に対する温度の効果を調査するために、幾つかのキットを２０℃又は３７℃で保存した。キットの安定性を、ゲル化時間の変化を記録することによって主に定量化し、これは、モノマー分解の程度に直接比例する。３７℃の温度を、水槽中にキットを完全に沈めることにより維持し、故に、この温度は湿度に関する最悪のシナリオを表わす。
【０２６９】
キットの貯蔵安定性は、５℃、２０℃、又は３７℃で幾つかのキットを置くことにより、及び、定められた間隔でゲル化時間の変化を測定することにより調査された。以前のセクションで詳述された手順に従い、キットを調製して密閉した。結果を図２１に示す。１６週にわたり、ゲル化時間の著しい変化は、５℃と２０℃で保存されたキットについて観察されなかった。３７℃で、ゲル化時間は、一定の割合で約１週間後に増加し始める。ホイルパウチは、効果的な防湿層であると証明された。示されたシリカゲルパケットは、色によって証明されるように吸湿性の穏やかな兆候のみを示した。より長期的なデータは未だに、収集される過程にある。
【０２７０】
＜実施例１３Ａ：シリンジキットの調製の例＞
１つのシリンジキットが、２つのシリンジ（雄型及び雌型のシリンジ）に構成要素が保存される状態で開発された。雌型シリンジは、白色粉末の混合物を含む。雄型シリンジは緩衝溶液を含む。２つのシリンジは連結され、内容物は液体ポリマーを生成するために混合される。液体ポリマーはその後、全体の縫合線を覆う縫合創傷上に噴霧されるか又は適用される。このプロセス中に、ポリマーは、縫合糸によって残された空隙に進入し、感染から創傷を保護する。創傷部位にて、液体ポリマーは固形ゲルに変わり、２週間以上その部位にとどまる。この間に、創傷は治癒され、感染症がなくなる。
【０２７１】
キットを調製するのに必要な成分を、表１７と表１８に開示する。キットの粉末成分を調製して雌型シリンジに満たすために、５ｍＬの雌型ルアーロックシリンジのプランジャーを取り除き、シリンジを適切なキャップで覆った。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ（０．０２８ｇ、許容可能な重量範囲は０．０２７０ｇ乃至０．０３００ｇである）、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（０．０１２ｇ、許容可能な重量範囲は０．０１００ｇ乃至０．０１３０ｇである）、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（０．０８０ｇ、許容可能な重量範囲は０．０７９０ｇ乃至０．０８２０ｇである）、及び０．０４３ｇの凍結乾燥したリン酸緩衝液粉末剤（０．０４３ｇ、許容可能な重量範囲は０．０３５ｇ乃至０．０５２ｇである）をそれぞれ、注意深く検量して、シリンジに注いだ。シリンジをその後、５乃至１０Ｌ／分の速度で約１０秒間、窒素／アルゴンのガスでフラッシュし（ｆｌｕｓｈｅｄ）、内容物を密閉するためにプランジャーを交換した。その後、キャップが天井の方に面するように、シリンジをひっくり返した。その後、シリンジキャップを緩めて、シリンジ中の空気隙を、シリンジから可能な限り空気を排出することにより最小化した。典型的な圧縮粉末の容積は０．２ｍＬである。その後、シリンジキャップを指できつく締めるまでに、キャップを締めた。
【０２７２】
液体成分を５００ｍＬのバッチのサイズ上で調製し、ここで、５０ｍＬの商用の２％クロルヘキシジン溶液、４５０ｍＬの蒸留水、及び１．５ｇのＨＰＭＣが、滅菌容器に注がれた。その後、滅菌容器の蓋を締め、１０秒間力強く振盪した。溶液を１６時間、大気条件下で静置させ、それにより、泡が消え、残りのＨＰＭＣが溶解することを可能にした。
【０２７３】
液体／緩衝液のシリンジを、雄型ルアーロックシリンジのプランジャーを取り外し、その後、適切なキャップでシリンジをキャッピングすることにより、調製した。２．５０ｍＬの緩衝液／液体の溶液を、ピペットによってシリンジに移した。液体成分と固形成分を共に混合することで、ｐＨ７．４で０．１Ｍのリン酸緩衝液を得た。シリンジをその後、５乃至１０Ｌ／分の速度で約５秒間、窒素／アルゴンのガスで洗浄した。その後、内容物を密閉するためにシリンジのプランジャーを交換した。その後、キャップが天井の方に面するようにシリンジをひっくり返し、シリンジキャップを緩め、そして、シリンジから可能な限り空気を排出することにより空気隙を最小化した。その後、シリンジキャップを指できつく締めるまでに、キャップを締めた。このキットの実施形態の構成を、表１９（構成１）に示す。
【０２７４】
代替的に、キットの別の実施形態は、固形成分が８−ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ（０．０２８ｇ）、８−ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（０．０１２ｇ）、及び４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（０．０８０ｇ）であるものである（構成２、表２０）。液体成分は、０．３％のＨＰＭＣを備えた、２．５０ｍＬの０．１Ｍリン酸緩衝液で構成される。キットの更なる実施形態において、固形成分は、８−ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ（０．０１１２ｇ）、８−ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（０．００５６ｇ）、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（０．０３２ｇ）、及びリン酸塩の固形緩衝液／ＨＰＭＣ粉末剤（０．０１７ｇ）で構成される（構成３、表２１）。この製剤のために、１．０ｍＬの液体が使用され、ここで、液体成分は、生理食塩水、ＤＩ水、又は治療剤であり得る。
【０２７５】
【表２６】
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【０２７６】
【表２７】
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【０２７７】
【表２８】
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【０２７８】
【表２９】
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【０２７９】
【表３０】
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【０２８０】
＜実施例１３Ｂ：シリンジキットの調製の例＞
別のシリンジキットが、固形成分（白色粉末の混合物）が１つの雌型シリンジに保存される状態で開発された。標準の雄型シリンジを使用して、Ｋｅｎａｌｏｇを含むものなどの薬物溶液を取り上げる。２つのシリンジは連結され、内容物は液体ポリマーを生成するために混合される。その後、液体ポリマーを標的部位に送達する。
【０２８１】
キットを調製するのに必要な成分を、表１７と表１８に開示する。キットの粉末成分を調製して雌型シリンジに満たすために、５ｍＬの雌型ルアーロックシリンジのプランジャーを取り除き、シリンジを適切なキャップで覆った。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ（０．０１２５ｇ、許容可能な重量範囲は０．０１２ｇ乃至０．０１３ｇである）、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（０．０７５ｇ、許容可能な重量範囲は０．００７ｇ乃至０．００８ｇである）、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（０．０４０ｇ、許容可能な重量範囲は０．０４０ｇ乃至０．０４２ｇである）、及び０．０１８ｇの凍結乾燥したリン酸緩衝液粉末剤（０．０４３ｇ、許容可能な重量範囲は０．０１７ｇ乃至０．０２２ｇである）をそれぞれ、注意深く検量して、シリンジに注いだ。シリンジをその後、５乃至１０Ｌ／分の速度で約１０秒間、窒素／アルゴンのガスで洗浄し、内容物を密閉するためにプランジャーを交換した。キャップが天井の方に面するように、シリンジを後にひっくり返した。その後、シリンジキャップを緩めて、シリンジ中の空気隙を、シリンジから可能な限り空気を排出することにより最小化した。その後、シリンジキャップを指できつく締めるまでに、キャップを締めた。
【０２８２】
この実施形態のための液体成分を、１．０ｍＬの生理食塩水、ＤＩ水、又は治療剤となるように設計し、ここで、２つのシリンジの内容物を共に混合することで、７．４のｐＨで０．１Ｍのリン酸緩衝溶液を得る。
【０２８３】
更に、例証された生体適合性のヒドロゲルポリマーの分解時間は、溶液濃度、モノマーのタイプ、及びモノマーの量の調整により制御され得る。７０％のアセタートアミンは、約１４日の分解時間を持つ一方で、６２．５％のアセタートアミンは、約１８０日の分解時間を持つ。
【０２８４】
＜実施例１４：作成された創傷を備えた創傷治癒上のヒドロゲルポリマーの臨床研究＞
術後に切開をふさぎ、それにより術後の感染症の可能性を減少させるための、実施例１３Ａの生体適合性のヒドロゲルポリマーの効果を試験するために、制御された設定のもとで臨床試験を行い、ここで使用されたウマは、臨床の設定において明確に作製された切開または裂傷を有していた。１頭を実験プロトコルに使用し、９頭の臨床馬で切開や裂傷を作成した。
【０２８５】
実験プロトコルのウマを、生体適合性ヒドロゲルポリマーの安全性および有効性を決定するのに使用した。３歳、クォーターホース、雌馬を実験プロトコルに使用した。首の両側をクリップでとめ無菌的に調製しました。ウマに鎮静のためにキシラジン、１５０ｍｇを与えた。２０ｍｌｓのリドカインを、首の両側に（各側に１０ミリリットル）２本の平行線で皮膚をブロックするために、局所的に使用した。四回の切開を、皮膚を介して行った。右側での２つの切開をステープルで閉じ、頭蓋の切開をポリマーで密封した。左側にある２つの切開を、十字形のパターンで２−０プロレンで閉じた。頭蓋切開をポリマーでふさいだ。ウマを次の１４日間監視した。切開部を、任意の熱、痛み、腫れや分泌について毎日検査した。縫合糸およびステープルが除去されたときに、４ｍｍのパンチ生検を１５日目で行った。
【０２８６】
９頭の他のウマは、外科的手順または外傷による裂傷について提示された臨床例であった。３頭のウマは疝痛について提示され、他の６頭は、外傷による裂傷について提示された。臨床馬のすべてが手術後のケアのための同じルーチンに従った。疝痛を、抗生物質（３日間）およびＮＳＡＩＤ（１０日）で処置した。裂傷を洗浄し、髪を部位から除去した。部位は、生理食塩水とデブリドマンで可能な限り洗浄した。局所麻酔を創傷縁に沿って行い、裂傷を縫合糸、またはステープルで閉じた。全部で６頭のウマのみが、５−７日ＮＳＡＩＤを抗生物質なしで受け取った。
【０２８７】
カバーされた縫合線とカバーされない縫合線との間に、実験馬の生検から見て、組織学的な差は見られなかった。ゆえに、ヒドロゲルポリマーは、ウマでの使用に安全かつ有効であった。臨床馬は、いくつかの合併症を治癒した。３つの疝痛のうち２つは、特定の疝痛で避けられない腹水形成または沈着の増加を経験した。しかし、この問題は、ヒドロゲルポリマーを強化するか、切開部位をカバーするポリマーのより広い塗布を適用することによって対処され得る。裂傷のウマのために、ヒドロゲルポリマーは、抗生物質の全身投与を使用せずに、最初に６６．７％の成功率で裂傷をふさいだ。６裂傷馬のうち２頭は分泌を発達させ、これは抗生物質の全身投与で解決された。抗生物質の使用で、１００％の回復率および合併症なしでの裂傷の治癒がみられた。従って、この臨床試験は、生体適合性ヒドロゲルポリマーがウマにおける創傷治癒における使用に有効であることを示す。
【０２８８】
＜実施例１５：実際の生活の設定における創傷治癒のためのヒドロゲルポリマーの臨床研究＞
創傷治癒に対するヒドロゲルポリマーの有効性をテストするための別の臨床研究を、１００頭のウマのより大きなサンプルサイズで行い、ここでウマは、臨床設定（実際の生活の設定から受け取った創傷）で作成されていない創傷を有していた。８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＡＡ、８−ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２、及び４−ＡＲＭ−２０Ｋ−ＳＧＡの混合物より実施例１３Ａに記載のように生体適合性のヒドロゲルポリマーを調製し、リン酸緩衝生理食塩水中に溶かした。ヒドロゲルポリマーがゲル化する前に、ポリマーを、ブラシ先端のアプリケーターで創傷の上に塗布した。ヒドロゲルポリマーは、約９０秒でゲル化し、創傷および創傷の縁をカバーした。
【０２８９】
５４頭のウマで、生体適合性ヒドロゲルポリマーを、裂傷の修復、大量除去、および随意の手術から縫合された身体上の領域の上に塗布した。包帯は５４頭のウマのうち１９頭（３５％）で使用されず、包帯は残りの３５頭のウマ（６５％）に使用された。包帯を過剰な腫れを防止するために使用し、創傷部位の上に置いた。包帯を受けた３５頭のウマのうち、３０頭は、創傷の上に、一次包帯層を受け、残りの５頭は、ヒドロゲルポリマーの上に、一次包帯層を受けた。
【０２９０】
２９頭のウマは腹側の正中切開上に配置されたヒドロゲルポリマーを有していた（疝痛の手術のための２７頭、臍ヘルニア修復のための１頭、膀胱結石除去のための１頭）。ウマは、回復を支援するために頭と尾のロープとともに１６‘ｘ１６‘の回復厩舎で回復した。切開のすべてが過剰な熱、痛み、腫れや分泌について次の１４日間毎日検査された。  ２頭のウマは、回復期間中に置かれる腹部包帯を有していた。２４頭のみ、長期評価のために利用可能であった。５頭のウマを、解放前に安楽死させた。
【０２９１】
９頭のウマは、一次創傷のケアのために配置されたヒドロゲルポリマーを有していた。創傷のうちの３つ（３３％）は、包帯を巻くのが難しいまたは包帯を使用していない領域であった。  ９頭のウマうち６頭（６７％）が圧縮のために包帯を巻いた創傷を有した。一次包帯層は、創傷上で使用されなかった。
【０２９２】
８頭のウマは、陰嚢切除を伴う停留手術のために鼠径部に配置されたヒドロゲルポリマーを有した。これら８頭のウマはいずれも、包帯を巻かれなかった。手順に関連した軽度の腫れを、１０日間１２時間ごとに２．２ｍｇ／ｋｇで経口フェニルブタゾンにより処置した（ｍａｎａｇｅｄ）。すべてのウマを、５日間のみ１日２回経口で与えられる１５ｍｇ／ｋｇで投与される倍の強度（９６０ｍｇ）のスルファメトキサゾール／トリメトプリン上に置いた。
【０２９３】
すべての所有者は、修復の種類およびヒドロゲルポリマーに関連した任意の合併症またはコメントの満足度を決定するために、手術または損傷後３０日程度で接触させた。
【０２９４】
＜結果＞
５４頭の馬の最大の群は、縫合される外科的に作成または外傷で作成された創傷をカバーするヒドロゲルポリマーを有していた。すべての創傷は離開や感染なしで治癒した。包帯を伴うウマについて、ヒドロゲルポリマーは、包帯の適用または機能を妨害しなかった。このグループ内のクライアントの大半（４８／５４、８９％）は治癒した創傷の外観および治癒プロセスに、概ね満足した。残りのクライアント（６／５４，１１％）は、ヒドロゲルポリマーまたはヒドロゲルポリマーの性能に関連しない理由のために、結果に完全には満足していなかった。
【０２９５】
腹側正中切開をカバーするヒドロゲルポリマーを有する２９頭のウマの群では、２４頭のウマは、長期評価のために利用可能であり、５頭のウマを創傷治癒に関連しない理由のために安楽死させた。すべての所有者は、切開部の治癒に満足していた。創傷の大部分は、合併症の証拠を有さなかった。しかしながら、１頭のウマが切開線からわずかな排水を発達させたが、これは、このウマが１８フィートの小腸を除去され、切開部を閉鎖する前に大量の生理食塩水を腹腔内に入れたという事実に起因する可能性がある。この１頭のウマについて、切開線が感染しているように見え、皮膚の離開が起きた。しかし、新たな腹部包帯を配置する前に、より多くのヒドロゲルポリマーが開いた切開上に配置され、ウマは他の合併症なしに治癒した。解放まで生存しなかった５頭のウマについて、１頭のウマは手術後すぐに筋障害を発達させ、人道的に安楽死させた。ウマのうち３頭は、５〜７日間連続の還流のために安楽死させた。最後のウマは、蹄葉炎の初期の兆候により安楽死させました。
【０２９６】
一次創傷のケアのためのヒドロゲルポリマーで処理した９頭のウマについて、６頭のウマがハブロネマ症を有し、１頭は披裂傷を有し、他の２頭は一次閉鎖によって閉じることができなかった大量の除去を有していた。ハブロネマ症についての処置を受けた６頭のウマは、その創傷にトリアムシノロンを注入し、ヒドロゲルポリマーで覆い、創傷に圧縮を加えるために包帯を巻いた。他の三つの創傷は、肘（外科的に除去された馬蹄腫）上にあり、シースと膣領域の扁平上皮癌を除去した。所有者９人のうち５人（５６％）は、コルチコステロイドの単一注射後の結果と、包帯に続くヒドロゲルポリマーによるカバーに満足した。９所有者のうち４人（４４％）がステロイド注射や領域のカバーの結果には満足していなかった。すべての４頭のウマは、２週間ごとに３回以上注射する部位を有し、最後の回で、トリアムシノロン（２０ｍｇ）と混合されたヒドロゲルポリマーで病巣内注射を行い、続いてヒドロゲルポリマー／トリアムシノロンの混合物でカバーした。４人の所有者は、ヒドロゲルポリマー／トリアムシノロンの混合物による最後の注射は、単なるステロイド注射よりもよく領域を治癒するのを助けたことを感じた。
【０２９７】
陰嚢の切除／停留手術を受けた８頭のウマは、切開線をカバーするヒドロゲルポリマーに関連した合併症を有さなかった。８頭のウマのすべての所有者は、手順の結果に非常に満足し、ドレナージや過度の痛みは、所有者やトレーナーによって認められなかった。
【０２９８】
＜議論＞
本臨床試験では、ヒドロゲルポリマーは１００頭のウマに対し使用されて、様々な場所で多種多様な創傷をカバーし、実際の現実の設定から受けた創傷でカバーした。ヒドロゲルポリマーは、縫合される、縫合されていない、包帯される、および包帯されていない創傷で使用された。ヒドロゲルポリマーは、適用が容易であり、適用された部位に保護を提供するようであった。さらに、ヒドロゲルポリマーは創傷の包帯に干渉せず、いくつかの例では、一次包帯層の省略を可能にした。さらにヒドロゲルポリマーは、創傷治癒における任意の創傷の刺激または遅延が発生しないようであった。
【０２９９】
所有者による全体的な応答は非常に良好であった。研究で使用した９４頭のウマのうち、手順の全体的な結果に不満の所有者は１１のみであり（８．７３％）、いずれの不満もヒドロゲルポリマーの使用に起因するものではなかった。実際、苦情のち６つは包帯の負担に関連しており、この問題はヒドロゲルポリマーによって対処することができるものであった。本研究の結果は、現実の設定のさまざまなウマの創傷治癒におけるヒドロゲルポリマーの有用性を強調し、創傷治癒のためのヒドロゲルポリマーを使用することの利点を強調している。切開部位にヒドロゲルポリマーを適用することは、包帯の有無にかかわらず治癒するために、ウマに利益を与えることができる。以前の研究は、回復室の床が手術部位への感染の主な供給源であることを示した。ウマは、手術部位上に配置された包帯またはステントの刺激を加えられずに、より良く回復し得る。包帯は、必要に応じて包帯の良好な配置を確保するために、回復した後に配置され得る。また、ヒドロゲルポリマーは、創傷の位置や種類のいずれかに起因する包帯を巻くことができない部位を覆うために使用され得る。
【０３００】
＜実施例１６：ウマにおけるヒドロゲルポリマーの病理学研究＞
ウマにおける使用のためのヒドロゲルポリマーの生体適合性および安全性を評価するため、ヒドロゲルポリマーに対する局所の組織反応を評価した。
【０３０１】
平均年齢が１１歳である３−１９歳の成体のクォーターホース１０頭を調べた。ウマは足が不自由ではなかった。ウマを絶食させ、注射可能な麻酔（キシラジン／ケタミン／ジアゼパム）を行って、実施例１３Ｂのヒドロゲルポリマーの容易な配置を可能にした。ヒドロゲルを、以下の部位；硝子体内、関節内（足根中足の関節）、筋肉内、嚢（舟嚢（nａｖｉｃｕｌａｒ  ｂｕｒｓａ））内、腹腔内、胸膜内、および皮下に、無菌技術を介して入れた。：ウマは、発熱、跛行、および任意の不快感の徴候について毎日検査された。ウマを、２頭のウマの５群にグループ分けした。これらを、３、５、７、１４、および２１日目に屠殺した。完全な死後の試験を、ヒドロゲルポリマーが注入された組織の組織学的検査と共に行った。
【０３０２】
すべての死体は良好な栄養状態で、よく新鮮で、および適切な脂肪の蓄積量であった。剖検を実施し、異常を記録した。組織の組織学的検査は、最小限の反応のみが、目、筋肉、皮下組織および関節などの組織で観察されることを明らかにした。特に、調べたウマの全てにおける左の足根中足関節、左前の舟嚢（ｌｅｆｔ  ｆｒｏｍｔ  ｎａｖｉｃｕｌａｒ  ｂｕｒｓａ）において、肉眼異常は見られなかった。調べたウマの全てにおける右眼又は左皮下部位において、病変は見られなかった。ウマの７０％が左目に病変を有さず、ウマの５０％が左の筋肉内領域に病変を有していなかった。さらに、手順の後、全てのウマは手順から回復した後にある問題有していなかったことは、注目に値する。ゆえに、これらの研究は、ウマの身体の異なる領域に注入されたヒドロゲルポリマーで、有害な炎症反応は観察されないことを示す。
【０３０３】
＜実施例１７：ウマの跛行を処置するためのヒドロゲルポリマーの臨床評価＞
本研究では、薬物送達システムとしてのヒドロゲルポリマーの効果を、パフォーマンス用のウマ（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｈｏｒｃｅ）における跛行の一般的な原因となる手掌足底疼痛（ｐａｌｍａｒ  ｆｏｏｔ  ｐａｉｎ）をもつ、１１頭のウマを試験した。足の掌側面に関連した痛みは、ウマの尾側の踵に位置する骨および／または軟部組織の病理によって引き起こされ得る。尾側の踵の痛みの処置に対する応答は様々であり、ウマの尾側の踵の痛みを持つウマの標準的な医療処置は、経口非ステロイド性抗炎症薬、装蹄の変更、小休止、ビスホスフォネート（チルドロネート）、または、遠位指節間関節または舟嚢への、ヒアルロン酸を含むまたは含まないコルチコステロイドの髄腔内注射の使用から成る。舟嚢への注射は技術的に困難であり得、嚢への針の適切な配置を確保するためのＸ線撮影装置を必要とするかもしれない。舟嚢内への注射の技術的困難さにより、研究は、遠位指節間関節から舟嚢の中に拡散するコルチコステロイドの濃度を評価した。
【０３０４】
髄腔内注射の使用は、尾側の蹄の痛みを伴うウマを処置するための主要な方法の一つとなっている。しかし、空間内で使用される製品は、それらの薬物動態に制限されている。本臨床試験の目的は、尾側の蹄の痛みを伴うウマの舟嚢内にトリアムシノロンアセトニドを導入するための薬物送達システムとして、ヒドロゲルポリマーの有効性を評価することあった。さらに、ヒドロゲルポリマーの安全性もまた、コルチコステロイドの使用に関連する任意の二次的合併症を記録することによって評価した。
【０３０５】
本研究のために使用されるヒドロゲルポリマーは、実施例１３Ｂに記載されたようなものであり、ここでヒドロゲルポリマーは、８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＡＡ、８−ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２、及び４−ＡＲＭ−２０Ｋ−ＳＧＡの固形の事前処方物に由来し、４０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（ケナログ４０）で溶解させた。ヒドロゲルポリマーは、最初は液体であり、その後、混合後９０秒で重合し、２週間の分解時間を有していた。
【０３０６】
１１匹のウマを跛行について評価し、尾側の蹄の痛みが跛行の唯一の原因であることが、掌側指神経のブロックへの完全な応答によって、確認された。すべてのウマについて、舟状骨の疾患の前もっての診断を行った。すべてのウマは、研究の包括前に、標準的な処置に対する応答をほとんどもたなかった。研究に関係するウマには、両側性の神経切断または単一肢の神経切断を行わなかった。８頭のクォーターホース、２頭のアラブ種、１頭の混血種が、臨床研究に関与した。
【０３０７】
各ウマを、影響された肢に対して、両側性か側方性で行われるメプリルカイン（ｍｅｐｅｒｉｃａｎｅ）を使用する、０．００５ｍｇ／ｋｇのｉｖ及び背軸性の種子骨のブロック（ａｂａｘｉａｌ  ｓｅｓａｍｏｉｄ  ｂｌｏｄｋ）で、デトミジン塩酸塩により鎮静させた。尾側の踵の領域を、クロルヘキシジンスクラブとアルコールを用いて無菌的に調製した。Ａ２２ ｇａ ３．５インチ脊髄針（ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｅｄｌｅ）を、ヒドロゲルおよびステロイドの組み合わせを注入するために使用した。嚢は、４インチのブロックまたはポドブロック（ｐｏｄｏｂｌｏｃｋ）の上に位置づけて（ｓｔａｎｄｉｎｇ）注射された。位置づけの位置（ｓｔａｎｄｉｎｇ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）において、針を、冠動脈のバンドに対し約０．５−１ｃｍの近位に置き、舟状骨が接触されるまで地面に対して並行に進めた。重量なしのむき出しの状況において、針は、踵の球の間に、及び地面に対して垂直に配置された。いずれの手法も、Ｘ線写真検査の確認によって確認された。一旦針が嚢に入ると、ヒドロゲルポリマーとステロイドの混合物を調製し、舟嚢に注入した。１ｍｌの総容積を舟嚢に入れた。注射後、針を除去し、小さな包帯を２０分間注射部位の上に置いた。すべてのウマは、注射後に開放し、フォローアップコール（ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｃａｌｌ）を最初の３日間毎日行い、その後最初の８週間に毎週行い、その後はウマが跛行の兆候を見せ始めるまで毎月行った。
【０３０８】
研究の結果は非常に有望であった。合併症は、注射部位で、ヒドロゲルポリマーで、および／または副腎皮質ステロイドでは認められなかった。さらに、ウマの９１％は、処置（１０／１１）にポジティブに反応し、ＡＡＥＰの跛行規模（ｌａｍｅｎｅｓｓ  ｓｃａｌｅ）の９１％までの平均減少が６週間後に観察された。これらの結果は、コルチコステロイドを提供する薬物送達システムとしてのヒドロゲルポリマーの能力を強調し、それは本研究においてウマが、従来の処置に応答せず、ヒドロゲルポリマー／コルチコステロイドによる処置後に跛行のほぼ完全な回復まで改善したためである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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