(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物体内の組織内に埋め込まれた埋め込み片から放出される分析物依存光信号を補正するための方法であって、前記埋め込み片は、励起波長範囲の励起信号の受信に応答して、発光波長範囲の前記分析物依存光信号を放出し、該方法は、
ａ）光学デバイスから、前記励起波長範囲の第１生成光を、前記組織を介して前記埋め込み片へ送ることと、
ｂ）前記第１生成光に応答して、前記発光波長範囲で前記組織から放出される第１光信号を測定することと、
ｃ）前記光学デバイスから、前記発光波長範囲の第２生成光を前記組織内へ送ることと、
ｄ）前記第２生成光に応答して、前記発光波長範囲で前記組織から放出される第２光信号を測定することと、
ｅ）前記第１光信号及び前記第２光信号に従って、補正信号値を計算することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記第１生成光、前記埋め込み片、及び前記第１光信号が、合わせて、第１光路の少なくとも一部を画定し、該方法は、
前記光学デバイスから、前記励起波長範囲の第３生成光を前記組織内へ送ることと、
前記第３生成光に応答して、前記発光波長範囲で前記組織から放出される第３光信号を測定することと、
をさらに含み、
前記第３生成光、及び前記第３光信号が、合わせて、第２光路の少なくとも一部を画定し、該第２光路の少なくとも一部は、前記第１光路における対応する部位から水平方向に間隔を空け、前記補正信号値は、さらに、前記第３光信号に従って計算される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記励起波長範囲は、第１励起波長範囲であり、
前記埋め込み片は、前記組織内の第１の深さに埋め込まれ、
前記第２光信号は、前記組織内の第２の深さまで達する光路を進み、
該方法は、
前記光学デバイスから、第２励起波長範囲の第３生成光を、前記組織を介して前記埋め込み片へ送ることと、
前記第３生成光を前記埋め込み片へ送ることに応答して前記組織から放出される分析物非依存光信号を測定することであって、前記第２の深さは、前記分析物非依存光信号に従って決定されることと、
をさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記補正信号値は、前記第３生成光を前記埋め込み片へ送ることに応答して前記埋め込み片から放出される分析物非依存光信号の少なくとも一部に基づいて計算される、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記励起波長範囲は、第１励起波長範囲であり、
前記発光波長範囲は、第１発光波長範囲であり、
前記埋め込み片は、第２励起波長範囲の励起信号の受信に応答して、第２発光波長範囲の信号を放出し、該方法は、
ａ）前記光学デバイスから、前記第２励起波長範囲の第３生成光を、前記組織を介して前記埋め込み片へ送ることと、
ｂ）前記第３生成光に応答して、前記第２発光波長範囲で前記組織から放出される第３光信号を測定することと、
ｃ）前記光学デバイスから、前記第２発光波長範囲の第４生成光を前記組織内へ送ることと、
ｄ）前記第４生成光に応答して、前記組織から放出される第４光信号を測定する工程であって、前記補正信号値は、さらに、前記第３光信号および前記第４光信号に従って計算されることと、
をさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物体内の組織内に埋め込まれた埋め込み片を監視するための光学検出デバイスであって、前記埋め込み片は、励起波長範囲の励起信号の受信に応答して、発光波長範囲の分析物依存光信号を放出し、該デバイスは、
ａ）前記励起波長範囲の第１生成光を、前記組織を介して前記埋め込み片へと送出する第１光源と、
ｂ）前記発光波長範囲の第２生成光を、前記組織内へと送出する第２光源と、
ｃ）前記第１生成光に応答して、（１）前記発光波長範囲で前記組織から放出される第１光信号を測定し、かつ、（２）前記第２生成光に応答して、前記発光波長範囲で前記組織から放出される第２光信号を測定する少なくとも１つの検出器と、
を備える光学検出デバイス。
【請求項７】
（１）前記第１光信号および前記第２光信号を表すデータを受信し、かつ、（２）前記第１光信号および前記第２光信号に従って、分析物の数量または濃度の少なくとも１つを計算する少なくとも１つのプロセッサをさらに備える、
請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記少なくとも１つの検出器は、第１検出器を含み、前記第１検出器および前記第１光源は、合わせて、前記第１光信号が第１光路を進むように構成され、該デバイスは、
ａ）前記励起波長範囲の第３生成光を前記組織内へと送出する第３光源と、
ｂ）前記第３生成光に応答して、前記発光波長範囲で前記組織から放出される第３光信号を測定する第２検出器と、
をさらに備え、
前記第３光源および前記第２検出器は、合わせて、前記第３光信号が第２光路を進むように構成され、前記第２光路は、前記第３光信号が前記埋め込み片からの顕著な影響を含まないように前記埋め込み片から水平方向に間隔を空けている、
請求項６に記載のデバイス。
【請求項９】
前記少なくとも１つの検出器は、第１検出器を含み、前記埋め込み片は、前記組織内の第１の深さに埋め込まれ、該デバイスは、
ａ）第３生成光を前記組織内へと送出する第３光源と、
ｂ）前記第３生成光に応答して、前記組織から放出される第３光信号を測定する第２検出器と、
をさらに備え、
前記第３光源および前記第２検出器は、合わせて、前記第３光信号が、前記組織内の第２の深さまで達する第１光路を進むように構成され、
前記第２光源および前記少なくとも１つの検出器は、前記第２光信号が、前記組織内の第３の深さまで達する第２光路を進むように構成され、
前記第２の深さは前記第１の深さおよび前記第３の深さとは異なる、
請求項６に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記分析物依存光信号は、第１分析物依存光信号を含み、
前記発光波長範囲は、第１発光波長範囲であり、
前記励起波長範囲は、第１励起波長範囲であり、
前記埋め込み片は、前記第１励起波長範囲の励起光に応答して、前記第１発光波長範囲の前記第１分析物依存光信号を放出し
前記埋め込み片は、さらに、第２励起波長範囲の励起光に応答して、第２発光波長範囲の少なくとも１つの分析物非依存光信号を放出し、
前記デバイスは、さらに、
前記第２励起波長範囲の第３生成光を、前記組織を介して前記埋め込み片へと送出する第３光源を備え、前記少なくとも１つの検出器は、前記第３生成光に応答して前記第２発光波長範囲で前記組織から放出される第３光信号を測定し、
前記デバイスは、さらに、第４生成光を、前記組織内へと送出する第４光源を備え、前記第４生成光は、前記第２発光波長範囲の光であり、前記少なくとも１つの検出器は、前記第４生成光に応答して前記組織から放出される第４光信号を測定する、
請求項６に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの検出器は、さらに、前記組織内へと送出された第３生成光に応答して、前記励起波長範囲で前記組織から放出される第３光信号を測定し、
前記プロセッサは、さらに、前記第３光信号を表すデータに従って、分析物の前記数量または濃度の少なくとも１つを計算する、
請求項７に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記励起波長範囲と前記発光波長範囲が、相互に排他的である、
請求項６に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記励起波長範囲が、６００〜６５０ｎｍを含み、
前記発光波長範囲が、６７０〜７５０ｎｍを含む、
請求項６に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
[0001]  本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８５，０８７号（発明の名称「光信号を補正するための方法およびデバイス」の）利益を主張する。
【０００２】
[0002]  本発明は、埋め込み片を監視するための方法およびデバイス、特に、埋め込み片から放出されるルミネッセンス信号を補正するための方法およびデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  特定の個人において、グルコース、乳酸塩、または酸素などの分析物の濃度を監視することは、その人の健康にとって重要である。グルコースや他の分析物の濃度が高い、または低いことは、有害な影響を及ぼしたり、特定の健康状態を示したりする場合がある。グルコースの監視は、糖尿病を患う人々にとって特に重要であり、そのような人々の一部は、個々の体内のグルコース値を下げるためにいつインシュリンが必要であるか、または個々の体内のグルコース値を上げるために追加のグルコースがいつ必要になるかを判断しなくてはならない。
【０００４】
[0004]  多くの糖尿病患者によって、自身の血糖値を監視するために使用されてきた従来の技術は、定期的に血液を採取すること、その血液を試験紙に塗布すること、および、熱量検出、電気化学的検出、または光度検出を使用して血糖値を特定することを含む。この技術では、体内のグルコース値を連続的または自動的に監視することはできず、通常は定期的に手動で実行されなくてはならない。残念ながら、グルコース値チェックの一貫性は、個人間で大きなばらつきがある。糖尿病を患う多くの人々は、定期的な検査を不便に感じ、グルコース値の検査を忘れてしまったり、適切な検査を行う時間が無かったりする場合がある。さらに、一部の人々は、検査に付随する痛みを避けようとする。グルコースを監視しなければ、結果的に、高血糖症または低血糖症の発症につながるおそれがある。個人の分析物濃度を監視する埋め込みセンサがあれば、個々の体内のグルコースや他の分析物の濃度はより簡単に監視できるようになる。
【０００５】
[0005]  血流内または様々な組織の組織液内の分析物（例えば、グルコース）を監視するために、多様なデバイスが開発されてきた。これらデバイスの多くは、患者の血管内または皮下に挿入されるセンサを使用する。皮膚状態（例えば、血中濃度および水和）の動的変化に起因する高散乱の存在下では蛍光レベルが低いため、これらの埋め込みセンサでは光学的な読み取りまたは監視を行うことが難しいことが多い。皮膚は、散乱性が高く、この散乱は、光の伝播を抑制し得る。散乱は、組織内の屈折率の変化によって引き起こされ、皮膚内の散乱の主要成分は、脂質、コラーゲン、および他の生物学的成分によるものである。主要な吸収は、血液、メラニン、水分、および他の成分によって生じる。
【０００６】
[0006]  Ｙｕによる米国特許出願公開公報第２００９０２２１８９１号において開示されるデバイスは、グルコースを分析するための構成要素を含む。センサが生体内に埋め込まれると、外部の光学素子により光信号が経皮で読み取られる。蛍光計は、ドナー発色団およびアクセプタ発色団について、励起光強度、周辺光強度、および、発光と周辺光との組み合わせ強度を、別々に測定する。測定は、蛍光計を皮膚の近くに、かつセンサと整列させて保持することによって行われる。最終的に得られる出力は、２つの蛍光体からのルミネッセンス強度を正規化した比率であり、この比率が、較正データを使用して分析物濃度に変換され得る。較正曲線は、グルコース濃度に対する応答を測定することによって経験的に確立される。このデバイスはいくらかの光信号補正を行うものの、埋め込み片から放出される光の光学的散乱および吸収を引き起こす動的な皮膚変化により、正確な読み取り値を得ることは依然として困難である。
【０００７】
[0007]  Ｍｅｒｒｉｔｔによる米国特許出願公開公報第２０１１００２８８０６号は、血糖値を測定するための別の手順およびシステムを開示している。一組のフォトダイオードは、１つ以上の発光体（ＬＥＤなど）から患者の皮膚内へと放出される光エネルギのルミネッセンスおよび反射率を検出する。グルコースに結合する低分子代謝物レポータ（ＳＭＭＲｓ：Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒｓ）は、角質層および表皮の組織に導入され、より容易に検出されるルミネッセンスを提供する。試験結果は、励起波長で得られた反射率強度の測定値を使用して較正される。さらに、この方法は、第２のルミネッセンスおよび反射率強度を測定して、第１組の測定値からデータを正規化することを含む。第１のルミネッセンスおよび反射率強度測定は、ＳＭＭＲで処理された部位で行われる。第２のルミネッセンスおよび反射率強度は、未処理の背景部位で行われる。その後、背景測定値を利用して、波長の正規化により、背景組織のルミネッセンスおよび吸収が補正される。この方法は、背景のルミネッセンスおよび反射率について、光信号をいくらか補正するものの、表皮内のグルコースに結合した分子から正確で、かつ／または一貫した読み取り値を得るのは依然として困難な場合がある。
【０００８】
[0008]  患者の動作および行動を実質的に制限することなく、埋め込みセンサを正確かつ一貫して監視し、分析機に信号を提供することが可能な小型デバイスに対する需要が依然として存在する。分析物を連続的および／または自動的に監視することで、その分析物の濃度が閾値濃度に達した時、あるいは閾値濃度に近づいた時に、患者に警告を発することができる。例えば、グルコースが分析物の場合、監視デバイスは、高血糖または低血糖が現在起こっていること、または起こりつつあることを患者に警告するように構成することができる。それにより、患者が適切な処置を取ることができる。
【発明の概要】
【０００９】
[0009]  一態様では、埋め込み片から放出される少なくとも１つの分析物依存光信号を補正するための方法が提供される。埋め込み片は、典型的には、哺乳動物体内の組織に埋め込まれる。埋め込み片は、励起波長範囲の励起光に応答して、発光波長範囲の分析物依存光信号を放出することができる。この方法は、励起波長範囲の第１励起光を、組織を介して埋め込み片へと透過させることと、第１励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第１光信号を測定することを含む。方法は、また、発光波長範囲内の第２励起光を組織内へと透過させることと、第２励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第２光信号を測定することを含む。測定された信号に従って、少なくとも１つの補正信号値が計算される。
【００１０】
[0010]  別の態様では、哺乳動物体内の組織内に埋め込まれた埋め込み片を監視するための光学検出デバイスが提供される。埋め込み片は、励起波長範囲の励起光に応答して、発光波長範囲の少なくとも１つの分析物依存光信号を放出することができる。このデバイスは、励起波長範囲の第１励起光を、組織を介して前記埋め込み片へと透過させるように構成された第１光源を備える。第２光源は、発光波長範囲内の第２励起光を前記組織内へと透過させるように構成される。少なくとも１つの検出器は、第１励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第１光信号を測定するように構成され、第２励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第２光信号を測定するように構成される。
【００１１】
[0011]  別の態様では、哺乳動物体内の組織内に埋め込まれた埋め込み片から放出される少なくとも１つの分析物依存光信号を補正するための方法が提供される。埋め込み片は、励起波長範囲の励起光に応答して、発光波長範囲の分析物依存光信号を放出することができる。この方法は、励起波長範囲の第１励起光を、前記組織を介して前記埋め込み片へと透過させることと、第１励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第１光信号を測定することと、を含む。この方法は、励起波長範囲の第２励起光を前記組織内へと透過させることと、第２励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第２光信号を測定することと、を含む。第２励起光および該第２励起光に応答して放出された光は、埋め込み片レポータ（例えば、ルミネッセンス、バイオルミネッセンス、リン光）からの顕著な影響を避けるのに十分な距離だけ埋め込み片から水平方向に間隔を空けた光路を形成する。測定された光信号に従って、少なくとも１つの補正信号値が計算される。
【００１２】
[0012]  別の態様では、哺乳動物体内の組織内に埋め込まれた埋め込み片を監視するための光学検出デバイスが提供される。埋め込み片は、励起波長範囲の励起光に応答して、発光波長範囲の少なくとも１つの分析物依存光信号を放出することができる。このデバイスは、励起波長範囲の第１励起光を、組織を介して前記埋め込み片へと透過させるように構成された第１光源を備える。第１検出器は、第１励起光に応答して、発光波長範囲で組織から放出される第１光信号を測定するように構成される。た第２光源は、励起波長範囲の第２励起光を組織内へと透過させるように構成される。第２検出器は、第２励起光に応答して、発光波長範囲で前記組織から放出される第２光信号を測定するように構成される。第２光源および第２検出器は、第２励起光と、第２励起光に応答して放出される光とが、埋め込み片レポータからの顕著な影響を避けるのに十分な距離だけ埋め込み片から水平方向に間隔を空けた光路を形成するように、互いに対して位置決めされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
[0013]  本発明の上述した態様および効果は、以下の詳細な説明を読み、図面を参照することにより、より深く理解されるであろう。
【００１４】
【図１】[0014]  図１は、本発明の一実施形態に係る埋め込み片を監視するための光学検出デバイスの概略的な側面図を示す。
【図２】[0015]  図２は、本発明の別の実施形態に係る埋め込み片を監視するための光学検出デバイスの概略的な側面図を示す。
【図３】[0016]  図３は、本発明の別の実施形態に係る光学検出デバイスの態様の概略的な側面図を示す。
【図４】[0017]  図４は、本発明の別の実施形態に係る光学検出デバイスの概略的な平面図を示す。
【図５】[0018]  図５は、図４のデバイスの概略的な断面図を示す。
【図６】[0019]  図６は、本発明のいくつかの実施形態に係る光学検出デバイスの概略的な側面図を示す。
【図７】[0020]  図７は、本発明のいくつかの実施形態に係る光学検出デバイスの概略的な平面図を示す。
【図８】[0021]  図８は、図７のデバイスの概略的な断面図を示す。
【図９】[0022]  図９は、本発明のいくつかの実施形態に係る光学検出デバイスの概略的な平面図を示す。
【図１０】[0023]  図１０は、図９のデバイスの概略的な断面図を示す。
【図１１】[0024]  図１１は、本発明のいくつかの実施形態に係る光学検出デバイスの概略的な平面図を示す。
【図１２】[0025]  図１２は、図１１のデバイスの概略的な分解図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0026]  以下の説明において記載される構造物間の接続は、全て、直接的な動作接続または中間構造物を介した間接的な動作接続であり得ることを理解されたい。一組の要素には、１つ以上の要素が含まれる。ある要素が記載される場合、少なくとも１つの要素に言及するものであると理解される。複数の要素には、少なくとも２つの要素が含まれる。特段の要件がない限り、記載される方法の工程は、必ずしも図示された特定の順序で実行される必要はない。第２要素から導出される第１要素（例えば、データ）は、第２要素に等しい第１要素、ならびに、第２要素および任意の他のデータを処理することによって生成される第１要素を包含する。あるパラメータに従って判断または決定を下すことは、そのパラメータと、任意の他のデータとに従って判断または決定を下すことを包含する。特段の特定がなされない限り、何らかの数量／データの指標は、その数量／データ自体である場合もあり、あるいは、その数量／データ自体とは異なる指標である場合もある。本発明のいくつかの実施形態において記載されるコンピュータプログラムは、スタンドアロン型のプログラムエンティティ、または他のコンピュータプログラムの下位エンティティ（例えば、サブルーチン、コードオブジェクトなど）であり得る。コンピュータ可読媒体は、磁気記憶媒体、光記憶媒体、および半導体記憶媒体（例えば、ハードドライブ、光ディスク、フラッシュメモリ、ＤＲＡＭ）などの非一時的な記憶媒体や、導電性ケーブルや光ファイバーリンクなどの通信リンクを包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、とりわけ、本明細書に記載された方法を実行するようにプログラムされたハードウェア（例えば、１つ以上のプロセッサおよび関連メモリ）や、本明細書に記載の方法を実行するための命令をコード化したコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータシステムを提供する。
【００１６】
[0027]  以下の記載は、限定ではなく例示を目的として本発明の実施形態を説明するものである。
【００１７】
[0028]  図１は、本発明の第１実施形態に係る埋め込みセンサまたは埋め込み片１２を監視するための光学検出デバイス１０の概略的な側面図を示す。埋め込み片１２は、哺乳動物体内の組織（実施形態によって、体の他の部分に付着した組織の一部の場合もあれば、または付着していない組織の一部の場合もある）に埋め込まれる。埋め込み片１２は、通常、皮膚表面１４の下に埋め込まれる。埋め込み片１２は、皮膚表面１４から第１の深さに埋め込まれる。この第１の深さは、埋め込み片を皮下組織内に位置決めするのに十分な深さ（例えば、皮膚表面１４下１〜５ｍｍの範囲内）であることが好ましい。いくつかの実施形態では、埋め込み片１２は、皮膚表面１４下２ｍｍ以上の深さにある組織内に埋め込まれ、他の実施形態では、埋め込み片１２は、皮膚表面下４ｍｍ以上の深さにある組織内に埋め込まれる。
【００１８】
[0029]  埋め込み片１２は、励起波長範囲の励起光に応答して、発光波長範囲の少なくとも１つの分析物依存光信号を放出することができる。分析物には、例えば、個体体内のグルコースまたは他の分析物が含まれ得る。適切な光信号としては、ルミネッセンス信号、バイオルミネッセンス信号、リン光信号、オートルミネッセンス信号、および拡散反射率信号が挙げられるが、これらに限定されない。好適な実施形態では、埋め込み片１２は、個体の体内の対象分析物の量または存在に応じてルミネッセンス発光強度が変化する１つ以上の発光染料を含む。
【００１９】
[0030]  第１光源１６は、皮膚表面１４から埋め込み片１２へと励起波長範囲の第１励起光を透過させるように構成される。第２光源１８は、皮膚表面１４から組織１５内へと第２励起光を透過させるように構成される。第２励起光は、分析物依存ルミネッセンス信号の発光波長範囲（例えば、発光ピーク）の光であることが好ましい。適切な光源には、レーザ、半導体レーザ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機ＬＥＤが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
[0031]  少なくとも１つの検出器、より好ましくは、少なくとも２つの検出器２０、２２が、光源１６、１８と共に配置される。第１検出器２０は、第１光源１６からの第１励起光に応答して、発光波長範囲で皮膚表面１４において放出された第１光信号（例えば、光の強度）を測定するように位置決めされる。検出器２０は、第２励起光に応答して、発光波長範囲で皮膚表面１４を介して組織１５から放出された第２光信号を測定するように位置決めされる。適切な検出器には、フォトダイオードまたはＣＣＤが含まれるが、これらに限定されない。実施形態によっては、複数の検出器が望ましいが、単一の共通検出器を使用してもよい。検出器２０、２２は、それぞれの波長範囲で放出される光信号を測定するようにフィルタ処理されてもよい（例えば、ダイクロイックフィルタまたは他の適切なフィルタ）。本例において、グルコース濃度に対して高感度を示す適切な発光染料として、約６００〜６５０ｎｍの範囲（吸収ピーク：６４７ｎｍ）内の励起光（吸収）に応答性があり、かつ、発光波長範囲が約６７０〜７５０ｎｍ（発光ピーク：約６８０ｎｍ）であるＡｌｅｘａ６４７がある。
【００２１】
[0032]  デバイス１０の動作において、埋め込み片１２から放出された分析物依存ルミネッセンス信号は、拡散反射率および／または自己蛍光について補正される。光源１６は、作動すると、励起波長範囲の第１励起光を皮膚表面１４から埋め込み片１２へと透過させる。第１検出器２０は、光源１６から埋め込み片１２を通って第１検出器２０までの第１光路２４により示されるように、第１励起光に応答して、発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される第１光信号を測定する。光路２４は、一次の分析物依存光信号を提供する。第２光源１８は、作動すると、皮膚表面１４から、皮膚表面１４より下方の組織１５内の第２の深さまで第２励起光を透過させる。第２励起光は、実質的に分析物依存ルミネッセンス信号の発光波長範囲（例えば、発光ピーク）内の光である。第１検出器２０は、第２光路２６によって示されるように、第２励起光に応答して、発光波長範囲で皮膚表面１４を介して組織１５から放出される第２光信号を測定する。
【００２２】
[0033]  第２光信号は、一次分析物依存光信号を、組織１５内の拡散反射率および光の散乱について補正するための参照信号として使用することができる。いくつかの実施形態において、光路２６が達する皮膚表面１４下の第２の深さは、埋め込み片１２が埋め込まれる第１の深さ（例えば、皮膚表面１４下１〜５ｍｍの深さにある皮下組織内）と実質的に等しい場合がある。いくつかの実施形態では、第２光信号の光路２６は、皮膚表面１４下２ｍｍ以上の深さまで達し、他の実施形態では、第２光信号の光路２６は、皮膚表面下４ｍｍ以上の深さまで達する。
【００２３】
[0034]  任意で、第１光源１６を作動させて、励起波長範囲の第３励起光を皮膚表面１４から組織１５内の第３の深さまで透過させることにより、追加の補正係数を得てもよい。いくつかの実施形態において、第３の深さは、第１および第２の深さとは異なってもよく、第３の深さは、皮膚表面１４下１〜５ｍｍの範囲内であり得る。第２検出器２２は、第３光路２８によって示されるように、第３励起光に応答して、励起波長範囲で皮膚表面１４を介して組織１５から放出された第３光信号を測定する。少なくとも１つの補正信号値は、測定された光信号に従って計算される。一例において、埋め込み片からの一次分析物依存信号は、以下のように補正され得る。
[0035]  補正信号＝Ｓ（ＬＳ１，Ｄ１）＊Ｃ（ＬＳ２，Ｄ１）＊Ｃ（ＬＳ１，Ｄ２）  （１）
【００２４】
[0036]  上記式（１）において、Ｓ（ＬＳ１，Ｄ１）の項は、第１光源１６から埋め込み片１２を経て第１検出器２０までの第１光路２４から測定される一次分析物依存光信号である第１光信号を表す。Ｃ（ＬＳ２，Ｄ１）の項は、第２光源１８から第１検出器２０までの第２光路２６から測定された補正係数信号である第２光信号を表す。Ｃ（ＬＳ１，Ｄ２）の項は、第１光源１６から第２検出器２２までの第３光路２８からから測定された追加の補正係数信号である任意の第３光信号を表す。
【００２５】
[0037]  したがって、埋め込み片１２から放出された一次分析物依存光信号は、組織１５内の信号の光散乱または光吸収を考慮して、この分析物依存光信号の発光波長範囲内の拡散反射率または散乱について補正され得る。任意で、分析物依存光信号は、皮膚特性の動的な変化を考慮して、励起波長範囲内の散乱、反射率または減衰について補正されてもよい。１つ以上の参照信号により分析物依存信号を補正する利点の１つとして、皮下組織領域など、組織内の比較的深くに位置する埋め込み片から放出された光の測定値から正確かつ／または一貫したグルコース値を特定することができる点が挙げられる。埋め込み片１２から放出された光は、この埋め込み片と皮膚表面１４との間の組織１５によって強力に変調され得る。本発明の実施形態は、必要に応じて、励起光および背景光または周辺光に対する補正に加えて、組織１５から放出された光の変調を補正する手段を提供する。
【００２６】
[0038]  別の利点として、（拡散反射率、自己蛍光、および／または背景光などの）補正係数に使用される複数の参照光信号は、埋め込み片１２が埋め込まれた組織１５内の同一領域において、数秒以内の時間間隔で測定されるため、体内の領域によって変化し得る動的な皮膚特性または組織特性は、測定時の一次分析物依存信号に対する複数の補正信号間で実質的に同一である。分析物依存信号、拡散反射率補正信号および／または自己蛍光補正信号の光学的な読み取りを実行する前に、背景光または周辺光を考慮に入れて暗黒読み取りを行い、この読み取り値を使用して、例えば、背景減算法により、信号をさらに補正してもよい。補正係数用の光学的な読み取りは、背景減算、自己蛍光補正、拡散反射率補正の順序で行われることが好ましいが、特定の順序である必要はない。
【００２７】
[0039]  いくつかの実施形態において、分析物濃度（例えば、グルコース値）は、補正信号値から特定される。好ましくは、ルックアップテーブルまたは較正曲線を使用して、補正信号値に従って分析物濃度を決定する。ルックアップテーブルまたは較正曲線は、光学素子に付属のマイクロプロセッサ内に存在し得る。いくつかの実施形態において、マイクロプロセッサは、測定された信号値を記憶し、かつ／または、補正信号値を計算するようにプログラムされる。あるいは、これらの機能は、光学デバイスと通信する別個のプロセッサまたは外部のコンピュータによって実行されてもよい。外部のプロセッサまたはコンピュータは、測定された光信号を示すデータを受信し、補正信号値および分析物濃度を計算する。あるいは、１つ以上の外部のプロセッサもしくはコンピュータと（無線または有線で）通信する１つ以上のプロセッサを光学デバイス内に設けるなど、複数のプロセッサを設けてもよい。
【００２８】
[0040]  図２は、埋め込み片１２を監視するための光学検出デバイス３０の別の実施形態を示す。本実施形態では、埋め込み片１２は、さらに、（第１発光波長範囲と共通、または部分的に共通であり得る）第２励起波長範囲の励起光に応答して、第２発光波長範囲の少なくとも１つの分析物非依存光信号を放出することができる。埋め込み片１２は、レポータ染料（例えば、光退色またはｐＨ）に対する分析物以外の物理的または化学的影響を制御する機能を有する分析物非依存発光染料を含むことが好ましい。複数の染料が使用され得る。分析物非依存光信号は、組織１５内に存在する分析物によって変調されず、正規化、オフセット補正、または内部較正用のデータを提供する。分析物非依存信号は、分析物以外の、化学的または生物学的（例えば、酸素、ｐＨ、酸化還元条件）または光学的（例えば、水、光吸収／散乱化合物、ヘモグロビン）影響を補償し得る。あるいは、分析物非依存信号は、埋め込み片１２内の安定参照染料によって提供されてもよい。適切な安定参照材料には、ランタニドがドープされた結晶、ランタニドがドープされたナノ粒子、量子ドット、キレートランタニド染料、および金属（例えば、金または銀）ナノ粒子が含まれるが、これらに限定されない。安定参照染料は、他の信号用の（例えば、光退色を特定するための）参照信号を提供し得る。
【００２９】
[0041]第２実施形態は、デバイス３０が、皮膚表面１４を介して組織１５内へと励起光を透過させるための第３光源４０を備える点で、上述した第１実施形態とは異なる。デバイス３０の動作において、埋め込み片１２から放出された分析物依存ルミネッセンス信号は、３つの参照信号を使用して補正される。第１光源３２は、作動すると、第１励起波長範囲の励起光を皮膚表面１４から組織１５を介して埋め込み片１２へと透過させる。第１検出器３４は、第１光源３２から埋め込み片１２を経て第１検出器３４までの第１光路４２によって示されるように、第１励起光に応答して、第１発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される第１光信号を測定する。この第１光信号は、一次分析物依存光信号である。
【００３０】
[0042]  第２光源３８は、作動すると、皮膚表面１４から組織１５内の第２の深さまで第２励起光を透過させる。第２励起光は、一次分析物依存光信号の第１発光波長範囲（例えば、発光ピーク）の光であることが好ましい。第１検出器３４は、第２光路４４によって示されるように、第２励起光に応答して、発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される第２光信号を測定する。第２光信号を使用して、埋め込み片１２と皮膚表面１４との間の組織１５内の拡散反射率または光の散乱を補正することができる。いくつかの実施形態において、第２光路４４の深さは、埋め込み片１２が埋め込まれる第１の深さ（好ましくは、皮膚表面１４下１〜５ｍｍの皮下組織内）に実質的に等しくてよい。いくつかの実施形態において、第２光信号の光路４４は、皮膚表面１４下２ｍｍ以上の深さまで達し、別の実施形態では、第２光信号の光路４４は皮膚表面下４ｍｍ以上の深さまで達する。
【００３１】
[0043]  次に、光源３８は、作動すると、第２励起波長範囲の第３励起光を皮膚表面１４から埋め込み片１２へと透過させる。第２検出器３６は、第３光路４６によって示されるように、第３励起光に応答して、第２発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される第３光信号を測定する。本実施形態において、第３光信号は分析物非依存ルミネッセンス信号である。次に、第３光源４０は、作動すると、皮膚表面１４から組織１５内へと第４励起光を透過させる。第４励起光は、分析物非依存ルミネッセンス信号の発光波長範囲の光であることが好ましい。検出器３６は、第４光路４８によって示されるように、第４励起光に応答して、この発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される第４光信号を測定する。少なくとも１つの補正信号値は、測定された光信号に従って計算される。一例において、埋め込み片１２からの一次分析物依存信号は、以下の通り補正することができる。
[0044]  補正信号＝Ｓ（ＬＳ１，Ｄ１）＊Ｃ（ＬＳ２，Ｄ１）／［Ｓ（ＬＳ２，Ｄ２）＊Ｃ（ＬＳ３，Ｄ２）］  （２）
【００３２】
[0045]  上記式（２）において、Ｓ（ＬＳ１，Ｄ１）の項は、第１光源３２から埋め込み片１２を経て第１検出器３４までの第１光路４２から測定された一次分析物依存光信号である第１光信号を表す。Ｃ（ＬＳ２，Ｄ１）の項は、第２光源３８から第１検出器３４までの第２光路４４から測定された補正係数信号である第２光信号を表す。Ｓ（ＬＳ２，Ｄ２）の項は、第２光源３８から埋め込み片１２を経て第２検出器３６まで達する第３光路４６から測定された分析物非依存信号である第３信号を表す。Ｃ（ＬＳ３，Ｄ２）の項は、第３光源４０から第２検出器３６まで達する第４光路４８から測定された補正係数信号である第４光信号を表す。
【００３３】
[0046]  ２つの埋め込み片レポータ（例えば、発光染料）が利用されるいくつかの実施形態では、それらの埋め込み片レポータが、共通の、または部分的に共通の励起（吸収）波長範囲または発光波長範囲を有し得る。例えば、図２の実施形態において、分析物依存ルミネッセンス信号を提供する第１染料の発光波長範囲は、分析物非依存ルミネッセンス信号を提供する第２染料の励起波長範囲と共通または部分的に共通している。別の実施形態では、第１染料および第２染料は、（共通の光源が使用できるように）共通の、または部分的に共通の励起波長範囲を有し、かつ、それぞれ異なる発光波長範囲の光信号を放出することもある。別の実施形態では、第１染料および第２染料は、それぞれ異なる励起波長範囲の光により励起され、かつ、同一の、または部分的に共通の発光波長範囲の光信号を放出してもよい。
【００３４】
[0047]  図３は、皮膚表面１４から第１の深さＤ１の埋め込み片１２に対し、組織１５内の異なる深さＤ２、Ｄ３、Ｄ４における光学検査を示している。検出器５２、５４、５６の配置と光源５０との間の間隔Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３により、それぞれの光路の深さＤ２、Ｄ３、Ｄ４が決まる。いくつかの実施形態において、光信号補正用の読み取りは、それぞれの光路によって表されるように複数の深さで実施され、補正に使用される参照光信号の測定値は、補正係数について平均化される。いくつかの実施形態において、参照光信号の光路は、埋め込み片１２が埋め込まれた深さＤ１よりも深い組織１５内の深さＤ２まで達する。参照光信号の光路は、埋め込み片１２を通過するように、組織１５内の深さＤ３まで達してもよい。
【００３５】
[0048]  図３〜９に示すように、光学デバイスにおいて、光源と検出器との間の間隔に複数の組み合わせが可能である場合、埋め込み片１２の深さを特定用途向けにすることができるため、実施はより柔軟になり得る。一実施形態において、安定参照染料から放出され得る少なくとも１つの分析物非依存信号を使用して、光路の適切な深さを決定し、結果として得られる光信号を測定して、分析物依存信号を拡散反射率および／または自己蛍光について補正する。好ましくは、ルックアップテーブルを使用して、埋め込み片から放出された分析物非依存ルミネッセンス信号の測定強度に基づき、正規化光信号用として可能な深さのうちいずれの深さを使用すべきか、より具体的には、いずれの光源／検出器の組み合わせを使用するべきかを決定する。ルックアップテーブルは、光学デバイスに付属のマイクロプロセッサ内に存在してもよく、あるいは、測定された光信号を表すデータ（例えば、選択された波長範囲で測定された光の強度）を受信する光学デバイスと通信する別個のプロセッサまたは外部のコンピュータ内に存在してもよい。
【００３６】
[0049]  いくつかの実施形態において、プロセッサは、１つ以上の拡散反射率信号の測定値に割り当てられる数量または重みを（例えば、計算またはルックアップテーブルにより）決定するようにプログラムされる。続いて、拡散反射率信号の測定に割り当てられた数量または重みは、補正信号値を計算するために、１つ以上の埋め込み片レポータ信号（例えば、埋め込み片から放出された一次分析物依存信号）の補正または正規化に使用され得る。数量または重みは、（例えば、安定参照染料からの）分析物非依存光信号の強度に従って決定されることが好ましい。分析物非依存光信号の強度は、組織内の埋め込み片の深さに応じて変化し得る。例えば、埋め込み片が皮膚表面下２ｍｍの深さの組織内に埋め込まれている場合、組織内の光減衰量は、埋め込み片が４ｍｍの深さに埋め込まれている場合よりも小さくなると考えられる。より浅い埋め込み片から放出されたレポータ光信号は、より深くに埋め込まれた埋め込み片から放出される信号よりも、拡散反射率および／または自己蛍光用の補正係数が小さくて済み得る。いくつかの実施形態において、分析物依存信号を補正または正規化するために使用される拡散反射率補正係数は深さに比例し、拡散反射率測定に割り当てられる数量または重みは、測定物非依存信号の測定値に従って決定される。
【００３７】
[0050]  図４は、追加の光源および検出器を有し、これら光源と検出器との間の間隔に複数の組み合わせが可能な光学デバイス６０の別の実施形態を示す。光源および検出器は、皮膚表面上に置かれるように適合されたセンサパッチ６２（詳細は後述）内に配置される。少なくとも１つ、好ましくは３つの中心励起子光源６４Ａ、６４Ｂ、および６４Ｃは、パッチ６２内の中心ビア６６を介して励起光を透過させるように位置決めされる。中心ビア６６は、１つ以上の光導波路を含み得る。少なくとも１つの検出器、好ましくは３つの中心検出器６８Ａ、６８Ｂ、および６８Ｃから成る内側リングが、中心ビア６６の周りに配置される。また、外側リング７０は、実質的にリング状のパターンに配置される複数の外側リング励起子光源および外側リング検出器（本例では、２５個の外側リング光源および検出器）を有することが好ましく、これにより、実現可能な光チャネルの多数の配列を提供することができる。励起光源と検出帯域との組み合わせが光チャネルである。１つの実現可能な光学デバイス６０の例として、図４〜１１および表１を参照して、１２個の光チャネルを有するものを説明する。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
[0051]  表１に示すように、光チャネル１〜３は、分析物特有信号、分析物非依存信号、および安定参照染料信号を含む、埋め込み片からの３つのレポータ染料信号を測定する機能を有する。光チャネル１は、埋め込み片からの分析物特有ルミネッセンス信号（グルコース値に応じて強度が変化する光信号など）を測定する機能を有する。他の実施形態は、埋め込み片からの複数の分析物依存信号を含むこともある。光チャネル２は、レポータ染料（例えば、光退色またはｐＨ）に対する分析物以外の物理的または化学的影響について、分析物に依存しない制御を測定する機能を有する。光チャネル３は、安定参照染料（例えば、ランタニド）を測定する機能を有する。
【００４０】
[0052]  表１に記載され、かつ図４に示されるように、光チャネル１〜３のそれぞれは、３つの中心励起子光源６４Ａ、６４Ｂおよび６４Ｃのうちの１つと、３つの中心検出器６８Ａ、６８Ｂおよび６８Ｃのうちの対応する１つとの各対を備える。図６は、埋め込み片レポータの光学検出用光路の概略的な側面図を示す。励起光は、（好ましくは一体的な導波路を含む）中心ビア６６を通り、皮膚表面１４から組織１５を経て埋め込み片１２まで透過させられる。中心検出器６８Ａ、６８Ｂおよび６８Ｃは、この励起光に応答して、各発光波長範囲で皮膚表面１４において組織１５から放出される光信号を測定する。
【００４１】
[0053]  分析物依存信号に適切な染料は、約６００〜６５０ｎｍの励起波長範囲（励起ピーク：６４７ｎｍ）の励起光に応答性を有し、発光波長範囲が約６７０〜７５０ｎｍ（発光ピーク：約６８０ｎｍ）であるＡｌｅｘａ６４７である。分析物非依存信号に適切な染料は、約７００〜７６０ｎｍの励起波長範囲（励起ピーク：７５０ｎｍ）の励起光に応答性を有し、発光波長範囲が約７７０〜８５０ｎｍ（発光ピーク：約７８０ｎｍ）であるＡｌｅｘａ７５０である。適切な安定参照染料は、約６５０〜６７０ｎｍの第１励光起波長範囲（励起ピーク：約６５０ｎｍ）と、約８００〜８１５ｎｍの第２励起光波長範囲（励起ピーク：約８０５ｎｍ）と、約９８０〜１０５０ｎｍの発光波長範囲（発光ピーク：約１０２０ｎｍ）を有するエルビウムである。別の実施形態では、エルビウムおよびＡｌｅｘａ６４７は、同一光源から励起されてもよく、この実施形態は、複数の光源間で出力を正規化するための任意の工程を減少または省略することができるといった利点を有する。
【００４２】
[0054]  表１に戻り、光チャネル４〜６は、励起子出力正規化信号を提供する。これは、２つ以上の光源が使用される実施形態において好ましい。励起子出力正規化信号は、各光源による励起光出力の電力差を正規化するのに使用される。この出力電力は、各光源間でわずかにばらつき得る。図４〜５に示すように、中心ビア６６から外側リング７０に進行する励起光の減衰が測定されることにより、埋め込み片１２のレポータ（例えば、蛍光体）による影響が減少または除去される。光チャネル４〜６は、３つの中心励起子光源６４Ａ、６４Ｂおよび６４Ｃと、外側検出器６とを組み合わせた３組の対を含む。あるいは、複数の検出器（好ましくは、外側検出器）を使用して、励起子出力正規化信号の強度を検出してもよい。励起子出力正規化信号としては、埋め込み片レポータの励起波長範囲の励起光が組織１５内に透過される。組織１５から放出された励起波長範囲の光信号は、検出器６によって測定される。埋め込み片レポータの補正信号値は、例えば、レポータについて測定された光信号を、励起波長範囲の励起光の測定された強度で除算することによって、それぞれの光源の励起子出力について正規化され得る。
【００４３】
[0055]  光チャネル７〜９（表１）は、埋め込み片からの発光染料レポータ信号を補正するために、拡散反射測定を行う。図７〜８に示すように、外側検出器６は、埋め込み片１２の発光レポータ染料の発光波長範囲における組織１５による光信号の減衰を測定する。光チャネル７〜９は、外側リング７０内に配置された３つの外側励起子光源７１Ａ、７１Ｂおよび７１Ｃ含み、各励起子光源は、本例では検出器６と対を形成し、かつ、好ましくは、各光源／検出器間に一定の間隔が空くように位置決めされる。光チャネル７〜９は、埋め込み片１２の各発光レポータ染料に対する拡散反射補正値を演算する。別の実施形態では、３つの光信号の全てを測定するために１つの検出器６を使用する代わりに、複数の検出器を使用することもできる。
【００４４】
[0056]  光チャネル１０〜１２（表１）は、埋め込み片からの発光染料レポータ信号を補正するために、自己蛍光および周辺光の測定を行う。図９〜１０に示すように、光チャネル１０〜１２は、外側リング７０に配置された外側励起子光源と外側リング検出器との３つの対７３Ａ、７３Ｂおよび７３Ｃを含む。外側励起子光源と外側検出器との３つの対７３Ａ、７３Ｂおよび７３Ｃは、埋め込み片１２の３つのレポータ発光染料の同一の励起スペクトルおよび発光スペクトルを提供し、埋め込み片１２から離れた外側リング７０上に位置付けられる。特に、自己蛍光測定用の外側励起子光源と検出器との各対は、励起光と励起光に応答して放出される光とが、埋め込み片１２から、埋め込み片蛍光体からの顕著な影響を避けるのに十分な距離だけ水平方向に間隔を空けた光路７８を形成するように位置決めされる。
【００４５】
[0057]  上記水平方向の間隔Ｓ４は０．２５ｃｍ以上が好ましく、０．５ｃｍより大きいことがさらに好ましく、１ｃｍより大きいことが最も好ましい。また、光路７８の深さは、皮膚表面１４から約１〜５ｍｍの組織１５内に達することが好ましい。複数対が使用される場合、各光路の深さは同一でも異なってもよく、自己蛍光光信号の測定された強度を平均化して補正係数を得ることができる。埋め込み片レポータ（例えば、蛍光体）から自己蛍光測定への影響は、測定された強度の３０％未満であることが好ましく、より好ましくは２０％未満であり、最も好ましくは１０％未満である。
【００４６】
[0058]  図１１は、励起光用の中心ビア６６を有するセンサパッチ６２の平面図を示す。パッチ６２の好ましい寸法としては、例えば、直径が約１６ｍｍ、厚さＴが約１．６ｍｍである。図１２は、積層された複数層を含むパッチ６２の概略的な分解図を示す。いくつかの実施形態において、これらの層は、好ましくは約２００μｍの厚さを有するプラスチックカバー８０と、好ましくは約１００μｍの厚さを有する光制御膜８２と、好ましくは約２００μｍの厚さを有するフィルタ８４と、好ましくは約１００μｍの厚さを有する別の光制御膜８６と、好ましくは約２００μｍの厚さを有するシリコン層８８と、好ましくは約４００μｍの厚さを有するプリント回路基板（ＰＣＢ）９０と、好ましくは約３００μｍの厚さを有する電池９２と、好ましくは約２００μｍの厚さを有するケース９４と、を含み得る。ＰＣＢ９０は、上述したように測定値を記憶し、かつ／または、補正信号値を計算するようにプログラムされたマイクロプロセッサを備え得る。光制御膜は、裏面側に開口アレイを有するレンズアレイである。
【００４７】
[0059]  当業者には当然のことながら、本明細書に記載される本発明の実施形態には、有線もしくは無線の手持式リーダ、無線のスキンパッチリーダ、卓上計器、撮像システム、手持式デバイス（例えば、携帯電話もしくはモバイル通信デバイス）、スマートフォンの付属品およびアプリケーション、または本明細書に開示される光学素子およびアルゴリズムを利用する任意の他の構成が含まれ得る。
【００４８】
[0060]  組織の光学的不均一性は、場合によっては顕著なことがある。したがって、単一の光源および単一の検出器を使用し、組織中を通る同一の光学通路を全ての色が確実に通過するようにすることが効果的な場合がある。一実施形態において、光源は、この光源と皮膚表面との間に一組の移動可能なフィルタを設けて位置決めされ得る。同様に、複数の個別の検出器要素を用いる代わりに、単一の光検出器を用いてもよい。検出器は、移動可能もしくは交換可能なフィルタを使用して複数波長の測定を可能にすることにより、異なる色の検出に使用することもできる。フィルタの交換または移動は、回転ディスク、フィルタ片、もしくは他の手段を制御する機械式アクチュエータによって実現することができる。あるいは、光フィルタは、電流、電位、温度、または別の制御可能な影響力を印加された際に、光フィルタリング特性が変化する材料により被覆され、単一の光検出器が複数の色を検出できるように機能させてもよい。
【００４９】
[0061]  上述した実施形態は、本発明の範囲から逸脱することなく、多様に変更可能であることが当業者には明らかであろう。例えば、１つ以上の光源、１つ以上の検出器、フィルタ、および／または光学コンポーネントを接続するファイバの多くの様々な置換および配置を利用して、本発明のデバイスおよび方法を実現することができる。例えば、いくつかの実施形態では、光源および検出器を個体の皮膚上に直接置く必要がないように、光源および検出器は、励起光を皮膚内に透過させ、かつ皮膚から放出された光信号を測定するための光ファイバまたは光ケーブルを設けるように構成されてもよい。デバイスの寸法、および／または波長範囲の好ましい値は、実施形態に応じて変わることもある。したがって、本発明の範囲は、以下請求の範囲および法的な均等物によって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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