(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0006444487.tif 000048
のように示し、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６のアルキル或いは前記のアルキルにおける一乃至三個の水素原子が置換基に任意に置換されたもの、シアノ、イソシアネート基、アミド基、スルファミド基、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリールから選び、
その中、前記の置換基はハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリールから選び、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキル、アルキルオキシ、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジルから選び、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキル、アルキルオキシ、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジルから選び、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキルから選び、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキルから選び、
Ｘはアルキル或いは置換アルキル、アミノ或いは置換アミノから選び、
Ｙはアルキル或いは置換アルキル、酸素、イオウ、アミノ基、カルボニル基、スルホン基から選ぶことを特徴とする小分子化合物。
【請求項２】
構造式：
【化２】
0006444487.tif 000049
のように示し、
但し、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、アルキル、メトキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、及びベンジルからなる群より選ばれる１種を表し、ｎは１〜５の整数であり、ｎが２以上の場合は、Ｒはそれぞれ同一であっても異なっていてもよい、請求項１に記載の小分子化合物。
【請求項３】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−スルホベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（メチルモルホリン）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ベース）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（（１−ピロリジニル）−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（４−（３−（４−ベンジルピペリジン−１−メチル）−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ‐４−フェニルピペリジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（イソインドリン−２−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−二水素イソキノリンキノリン−２−（１Ｈ）−メチル）‐４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであり、或いは、
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（３−ピペラジンケトン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンであることを特徴とする小分子化合物。
【請求項４】
ステップ一：４−メトキシフェノールは１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンと反応して、１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンを生成し、
ステップ二：１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンは安息香酸誘導体と反応して、（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトンを生成し、
ステップ三：（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトンのカルボニルをメチレンに還元して、１，３−ジクロロ‐２−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンを得、
ステップ四：１，３−ジクロロ−２−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンのニトロをアミンに還元して、３−５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンを得、
ステップ五：３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンはエチル塩化オキサリルと反応して、エチル２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−アセテート−２−オンを生成し、
ステップ六：エチル２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−アセテート−２−オンは塩酸ヒドロキシルアミンと反応して、Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンを生成し、
ステップ七：Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンのメトキシを脱メチル化すること、を有することを特徴とする小分子化合物の合成方法。
【請求項５】
前記の安息香酸誘導体は下の構造：
【化３】
0006444487.tif 000050
の酸に置換され、
この中、ＲはＣ１−Ｃ６のアルキル或いは前記のアルキルにおける一乃至三個の水素原子が置換基に任意に置換されたものであり、
上述した置換基はハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリールから選ぶことを特徴とする請求項４に記載の小分子化合物の合成方法。
【請求項６】
ステップ一において、４−メトキシフェノールと１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンとのモル比は１：１−２であり、
ステップ二において、１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンと安息香酸誘導体のモル比は１：１．２５−２であり、
ステップ四において、１，３−ジクロロ−２−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンと還元剤とのモル比は１：１０−２０であり、
ステップ五において、３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンとエチル塩化オキサリルとのモル比は１：１．５−３であり、
ステップ六において、エチル２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−アセテート−２−オンと塩酸ヒドロシキルアミンとのモル比は１：５−１０であることを特徴とする請求項４に記載の小分子化合物の合成方法。
【請求項７】
ステップ一は、強アルカリの条件下で進行するものであり、前記の強アルカリは、アミノカリウム、アミノナトリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、リチウムブタンリチウム、アンモニアリチウムリチウム、ベンジルリチウム、バルバドス試薬、アルキル銅リチウム、メタノールナトリウム、エタノールナトリウム、エタノールカリウム、ブタノールナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれた何れか１つであり、反応温度は１２０−１６０℃であり、
ステップ二は、イートン試薬の中で進行すし、反応温度は８０−１３０℃であることを特徴とする請求項４に記載の小分子化合物の合成方法。
【請求項８】
ステップ三において、トリフルオロアセテートとトリエチルシルシランとを使ってカルボニルをメチレンに還元し、
５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトン：トリフルオロアセテート：トリエチルシルシランのモル比は１：４−６：３−５であることを特徴とする請求項４に記載の小分子化合物の合成方法。
【請求項９】
ステップ七において、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、又は三臭化ホウ素で脱メチル化を行えることを特徴とする請求項４に記載の小分子化合物の合成方法。
【請求項１０】
発毛促進、骨粗鬆症、又は肥満症の治療に適用し得ることを特徴とする請求項１に記載の小分子化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学合成分野に関与するものであり、特に小分子化合物及びその合成方法と応用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
毛包は、毛髪初期成長期（成長期）と、毛髪中期成長期（退行期）と、毛髪終期成長期（休止期）とからなる３つの段階を繰り返す微小器官である。成長期には、毛包角化細胞（ＨＢＫ）の増殖や分化が激しく行われることにより、毛根が成長し続ける。
【０００３】
今まで報道された研究によっては、毛周期の調整と同期にとって、複数の生物学的要因が働いていることがわかった。前記生物学的要因は、様々な種類に分けることができる。例えば、ホルモン、成長因子、酵素、転写因子などがある。具体的に言えば、遺伝子ノックアウト、ならびに遺伝子組替えマウスの研究では、ソニック・ヘッジホッグ因子、角化細胞成長因子が毛髪初期成長期の開始を促進し、トランスフォーミング増殖因子、線維芽細胞増殖因子‐５、神経成長因子がＨＢＫのアポトーシスを誘導することにより、毛包を初期成長期から後期成長期への移行促進を加速する。通常状態では、毛周期はこれらの因子によって適切に制御されている。
【０００４】
しかし、研究に示したところ、ストレスや男性ホルモンによる病理学的刺激は、毛周期に異常を起こす可能性があることが明らかになった。成長期が短縮、休止期が延長することで脱毛症などの問題になる。
【０００５】
今まで、これに対して薬剤が市販されてきたが、特にミノキシジルおよびフィナステリドはすでにＦＤＡに認可された。ミノキシジルはもともと高血圧の治療に適用されていたが、その副作用として全身の多毛症を頻繁に引き起こすことが分かった。１９９６年、２％ミノキシジルを含有する溶液が男性ホルモンによる脱毛症を治療する一般用医薬品として認可された。フィナステリドはＦＤＡに認可された脱毛症を治療する唯一の臨床薬品であり、５−α還元酵素の抑止剤である。２型５−α還元酵素の活性を抑止し、毛髪に存在するテストステロンをジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へ変換することを阻止するので、脱毛エリアにおけるＤＨＴの量を低減させる（発毛を促進する）。
【０００６】
しかしながら、時代とともに毛髪に関する病症がより深刻になってきている。よって、現代人のニーズに合わせ、医薬品について多角かつ多様な研究が深まり、展開が期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、発毛を促進する新型医薬品の研究を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
小分子化合物であり、その特徴は下の構造式のように示す：
【０００９】
【化１】
0006444487.tif 000002
【００１０】
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ０−Ｃ６のアルキル或いはそれにおける一乃至三個の置換基に任意に置換されたもの、シアノ、イソシアネート基、アミド基、異スルファミド基、異亜スルファミド基、スルファミド基、亜スルファミド基、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリールから選ぶ。
【００１１】
その中、前述した置換基はハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリールから選ぶ。
【００１２】
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ０−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキル、アルキルオキシ、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジルから選ぶ。
【００１３】
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ０−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキル、アルキルオキシ、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジルから選ぶ。
【００１４】
Ｒ４は水素、Ｃ０−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキルから選ぶ。
【００１５】
Ｒ５は水素、Ｃ０−Ｃ６のアルキル或いは置換アルキルから選ぶ。
【００１６】
Ｘはアルキル或いは置換アルキル、アミノ或いは置換アミノから選ぶ。
【００１７】
Ｙはアルキル或いは置換アルキル、酸素、イオウ、アミノ基、カルボニル基、亜スルホン基、スルホン基から選ぶ。
【００１８】
前述したＲ１−Ｒ５の選べる基の中、述べたアルキルは置換或いは未置換の直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルであっても良い。シクロアルキルである場合、シクロアルキルの炭素原子は酸素、イオウ、窒素に任意に置換し得、その環状構造における一個の結合或いは複数個の結合で芳香族系と或いはヘテロアリール基と融合環になっても良い。
【００１９】
本発明によって提供されている小分子化合物は、下図の構造式のように示すものであることが好ましい：
【００２０】
【化２】
0006444487.tif 000003
【００２１】
この中、Ｒは単置換或いは多置換のハロゲン、アルキルスルホニル、アルキル、メトキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル、ヒドロキシ、アリール、ベンジル、水素である。
【００２２】
本発明によって提供されている小分子化合物は、下図の構造式のように示すものであることがさらに好ましい：
【００２３】
【化３】
0006444487.tif 000004
【００２４】
この中、Ｒは単置換或いは多置換のハロゲン、アルキルスルホニル、アルキル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル、ヒドロキシ、アリール、ベンジル、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリールである。
【００２５】
Ｘは炭素、窒素である。
【００２６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は炭素、酸素、イオウ、窒素、カルボニル（即ち、芳香族系或いは非芳香族系のラクタムを形成するもの）である。
【００２７】
本発明によって提供されている小分子化合物は、下図の構造式のように示すものであることがさらに好ましい：
【００２８】
【化４】
0006444487.tif 000005
【００２９】
この中、Ｒは単置換或いは多置換のハロゲン、アルキルスルホニル、アルキル基、メトキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル、ヒドロキシ、アリール、ベンジル、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリールである。
【００３０】
Ｘは炭素、窒素である。
【００３１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は炭素、酸素、イオウ、窒素、カルボニル（即ち、芳香族系或いは非芳香族系のラクタムを形成するもの）である。
【００３２】
前述した三つの好ましい構造の中で、Ｒの選べる基に相関のアルキルは置換或いは未置換の直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルでもある。多置換の場合、Ｚ１−Ｚ５と結合を形成する置換基であってもよく、また、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、Ｚ３とＺ４、Ｚ４とＺ５における一個の結合或いは複数個の結合で芳香族系と、ヘテロアリール基と或いはナフテン系と融合環を形成するものであっても良い。
【００３３】
さらに好ましくは、本発明によって提供されている小分子化合物は、
【００３４】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００３５】
【化５】
0006444487.tif 000006
【００３６】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−スルホベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００３７】
【化６】
0006444487.tif 000007
【００３８】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００３９】
【化７】
0006444487.tif 000008
【００４０】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００４１】
【化８】
0006444487.tif 000009
【００４２】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００４３】
【化９】
0006444487.tif 000010
【００４４】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００４５】
【化１０】
0006444487.tif 000011
【００４６】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（メチルモルホリン）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００４７】
【化１１】
0006444487.tif 000012
【００４８】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ベース）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００４９】
【化１２】
0006444487.tif 000013
【００５０】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００５１】
【化１３】
0006444487.tif 000014
【００５２】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ピロールアルカ−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００５３】
【化１４】
0006444487.tif 000015
【００５４】
Ｎ１−（４−（３−（４−ベンジルピペリジン−１−メチル）−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，５−ジクロロベンゼン）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００５５】
【化１５】
0006444487.tif 000016
【００５６】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ‐４−フェニルピペリジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００５７】
【化１６】
0006444487.tif 000017
【００５８】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（イソインドリン−２−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００５９】
【化１７】
0006444487.tif 000018
【００６０】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−二水素イソキノリンキノリン−２−（１Ｈ）−メチル）‐４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００６１】
【化１８】
0006444487.tif 000019
【００６２】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（３−ピペラジンケトン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン、その構造式は：
【００６３】
【化１９】
0006444487.tif 000020
である。
【００６４】
本発明はさらに前述した小分子化合物の合成方法を提供する。その特徴は４−メトキシフェノールと１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンを出発原料とすることである。
【００６５】
具体的な合成ステップは下記の通りである：
【００６６】
ステップ一：４−メトキシフェノールは１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンと反応して、１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンを生成する。
【００６７】
ステップ二：１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンは安息香酸誘導体と反応して、（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトンを生成する。
【００６８】
ステップ三：（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトンのカルボニルをメチレンに還元して、ニトロをアミノに還元したら、３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンを得る。
【００６９】
ステップ四：３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンはエチル塩化オキサリルと反応して、２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテートを生成する。
【００７０】
ステップ五：２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテートは塩酸ヒドロキシルアミンと反応して、Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンを生成する。
【００７１】
ステップ六：Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンのメトキシを脱メチル化して、目標の小分子化合物を獲得する。
【００７２】
上記工程のステップの反応方程式は下記の通りである：
【００７３】
【化２０】
0006444487.tif 000021
【００７４】
構造に似た化合物を獲得するため、安息香酸誘導体は下の構造の酸に置換される：
【００７５】
【化２１】
0006444487.tif 000022
【００７６】
この中、ＲはＣ０−Ｃ６のアルキル或いはそれにおける一乃至三個の置換基に任意に置換されたものである。
【００７７】
上述した置換基はハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリールから選ぶ。
【００７８】
その中、ステップ一は、強アルカリの条件下で進行するものであり、強アルカリと４−メトキシフェノールとのモル比は１．５−２：１である。該強アルカリは、有機／無機、エーテル反応に応用できる各種の強アルカリ試薬から選び、好ましくは、アミノカリウム、アミノナトリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、リチウムブタンリチウム、アンモニアリチウムリチウム、ベンジルリチウム、バルバドス試薬、アルキル銅リチウム、メタノールナトリウム、エタノールナトリウム、エタノールカリウム、ブタノールナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等から選ばれた何れか１つであり、反応温度は１２０−１６０℃で、反応時間は１−６時間である。
【００７９】
また、この反応がＤＭＦ及びその物理／化学的性質に似た溶剤の中で進行するものであることが好ましく、反応物である４−メトキシフェノールと１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンとのモル比は１：１−２である。１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンが、４−メトキシフェノールとアルカリ剤を十分に混ぜ合わせてから（普通は３０−６０分間）入れることが好ましい。
【００８０】
ステップ二は、イートン試薬の中で進行し、反応温度は８０−１３０℃であり、反応時間は２−８時間である。１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンと安息香酸誘導体とのモル比は１：１．２５−２である。
【００８１】
ステップ三は、カルボニルをメチレンに還元することを目的とするものである。本発明では、好ましくはトリフルオロアセテートとトリエチルシルシランとを使ってカルボニルをメチレンに還元する。上記の還元剤を使う場合、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトン：トリフルオロアセテート：トリエチルシルシランのモル比は１：４−６：３−５である。溶剤は、好ましく、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化メタンなどを選ぶ。反応は室温で進行し、反応時間は１−６時間である。
【００８２】
ステップ四は、ニトロをアミノに還元することを目的とするものである。本発明では、塩化第一錫、鉄、亜鉛、Ｐｔ、Ｎｉ等の還元用製剤を還元剤としても良い。５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（置換フェニル）メチルケトンと還元剤とのモル比は１：１０−２０である。還流反応時間は１−６時間である。
【００８３】
ステップ五において、３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンとエチル塩化オキサリルとのモル比は１：１．５−３であり、エチル塩化オキサリルとトリエチルアミンとのモル比は１：１．３−２．３である。反応時間は０．５−３時間である。
【００８４】
ステップ六において、２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（置換ベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテートと塩酸ヒドロシキルアミンとのモル比は１：５−１０であり、塩酸ヒドロシキルアミンとアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）とのモル比は１：１である。反応時間は８−１４時間である。
【００８５】
ステップ七において、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三臭化ホウ素を脱メチル化としてもよい。５０ｍｇの原料ごとに、脱メチル化剤を１−５滴（約１−２０ｍｇ）が使用される。反応時間は１−５時間である。
【００８６】
上記の各ステップにおいて、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化メタン、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、ベンゼン、塩素ベンゼン、ＤＭＦ、ジオキサン、エタノール、アセトン等を溶剤としても良い。
【００８７】
ここで、特に指摘すべきことは、本発明において、化合物とその誘導体の分子構造は任意な通常の合成方法で合成しても構わない。上述した具体な合成経路は手段の一つしかない。
【００８８】
本発明は上述した小分子化合物を提供する。その特徴は、発毛促進や骨粗鬆症、肥満症の治療に役立つ。特に発毛の促進や、男性型脱毛症に効果が良い。
【発明の効果】
【００８９】
本発明は毛髪の再生に使える新型物質を提供する。
【００９０】
経皮投与マウスの毛髪成長実験から、発明された製品の各濃度の投与量はすべて毛周期を調整することができ、発毛を促進し、明らかに発毛効果があることが示された。また、各群のマウスは体重の推移変化が遅いので、被験化合物は動物の体重減少を起こさないことが示された。
【００９１】
以上のように、該当物質は毒（副作用）がなく、増毛効果が顕著である。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１ａ】ＴＤＭ−００１−１の中で、マウスの毛成長の写真；
【図１ｂ】ＴＤＭ−００１−２の中で、マウスの毛成長の写真；
【図１ｃ】ＴＤＭ−００１−３の中で、マウスの毛成長の写真；
【図１ｄ】ＴＤＭ−００１−４の中で、マウスの毛成長の写真；
【図２】ＴＭＩ−１０５７９５の実験結果；
【図３】ＴＭＩ−１０５９０２の実験結果；
【図４】ＴＭＩ−１０５９０３の実験結果；
【図５】ＴＭＩ−１０５９０５の実験結果；
【図６】ＴＭＩ−１０５９６５の実験結果；
【図７】ＴＭＩ−１０５９６６の実験結果；
【図８】ＴＭＩ−１０５９０６の実験結果；
【図９】ＴＭＩ−１０５９５６の実験結果；
【図１０】ＴＭＩ−１０５９５７の実験結果；
【図１１】ＴＭＩ−１０５９５８の実験結果；
【図１２】ＴＭＩ−１０５９５９の実験結果；
【図１３】ＴＭＩ−１０５９６０の実験結果；
【図１４】ＴＭＩ−１０５９６１の実験結果；
【図１５】ＴＭＩ−１０５９６２の実験結果；
【図１６】ＴＭＩ−１０５９６３の実験結果；
【図１７】投与過程の中、体重変化の曲線図；
【図１８】投与過程の中、毛髪成長採点の曲線図；
【図１９】投与過程の中、フケ採点の曲線図；
【図２０】投与過程の中、紅斑採点の曲線図。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
実施例一、製品番号ＴＭＩ−１０５７９５
【００９４】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロフルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【００９５】
構造式：
【００９６】
【化２２】
0006444487.tif 000023
【００９７】
合成経路：
【００９８】
【化２３】
0006444487.tif 000024
【００９９】
具体的な合成方法：
【０１００】
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンの合成
【０１０１】
【化２４】
0006444487.tif 000025
【０１０２】
４−メトキシフェノール（５．５グラム、４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解して、ＮａＨ（２．６４グラム、６６ｍｍｏｌ）を入れて、３０分間攪拌してから、１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（１０グラム、４４ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を１２０℃まで三時間加熱する。反応が完了したら室温まで冷却して、濃縮する。残物は水で焼入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層乾燥濃縮後、粗製品を得る。そしてカラムクロマトグラフィーで（０−１０％酢酸エチルと石油エーテル）産物（５．０グラム、３６％）を得る。
【０１０３】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（４−メトキシフェノール：ＮａＨ：１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン＝１：２：１或いは１：１．８：１．５等異なる比率）、溶剤（塩素ベンゼン、ジオキサン等）、アルカリ剤（ＮａＨ、ＮａＯＨ、ブタノールナトリウム等）、反応温度（１３０℃、１６０℃）、反応時間（１時間、２時間、４時間、５時間、６時間等）、製品の収率は約３１％ないし６８％である。
【０１０４】
ステップ２：（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）メチルケトンの合成
【０１０５】
【化２５】
0006444487.tif 000026
【０１０６】
１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼン（５．０グラム、１６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（２．８グラム、２０ｍｍｏｌ）をイートン試薬の中に（３０ｍＬ）分散する。この混合物を８０℃まで四時間加熱する。反応液は室温まで冷却して、炭酸水素ナトリウムの水溶液で焼入れをする。水相は酢酸エチルで抽出する。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮する。余剰物はカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルと石油エーテル）を使って産物（４．５グラム，６４％）を得る。
【０１０７】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（１，３−ジクロロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼン：４−フルオロ安息香酸＝１：１、１：１．５、１：２等）、反応温度（１００℃、１１０℃、１３０℃等）、反応時間（２時間，５時間，８時間等）、製品の収率は約５６％−７８％の範囲にある。
【０１０８】
ステップ３：１，３−ジクロロ−２−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼンの合成
【０１０９】
【化２６】
0006444487.tif 000027
【０１１０】
（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン（４．４グラム、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に溶解する。トリフルオロアセテート（６．０グラム、４０ｍｍｏｌ）とトリエチルシルシラン（３．５グラム、３０ｍｍｏｌ）を入れる。反応液は室温で三時間を攪拌して、炭酸水素ナトリウムの水溶液で焼入れをする。水相は酢酸エチルで抽出する。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮する。余剰物はカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルと石油エーテル）を使って産物（３．５グラム、８３％）を得る。
【０１１１】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（（５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン：トリフルオロアセテート：トリエチルシルシラン＝１：４：３、１：５：４、１：６：５等）、溶剤は（クロロホルム、塩素ベンゼン、トルエン等）、反応時間（１時間、２時間、６時間等）、製品の獲得率は約８０％−９６％である。
【０１１２】
ステップ４：３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンの合成
【０１１３】
【化２７】
0006444487.tif 000028
【０１１４】
１，３−ジクロロ−２−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼン（３．５グラム、８．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）の中に溶解する。塩化第一錫（１８．７グラム、８３ｍｍｏｌ）を入れて、三時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの水溶液でｐＨ−８まで調整して、濾過抽出する。抽出液を濃縮して、産物（２．６グラム、８１％）を得る。
【０１１５】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（１，３−ジクロロ−２−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼン：塩化第一錫＝１：１０、１：１５、１：２０等）、溶剤（酢酸メチル、アセトン、ベンゼン等）、還元剤（Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｐｔ／Ｈ２、Ｎｉ／Ｈ２等）、反応時間（１時間、２時間、６時間等）、製品の収率は約８０％−９９％である。
【０１１６】
ステップ５：２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテートの合成
【０１１７】
【化２８】
0006444487.tif 000029
【０１１８】
３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン（２００ミリグラム、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解して、エチル塩化オキサリル（１２０ミリグラム、０．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１００ミリグラム、１．０２ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を一時間攪拌して、炭酸水素ナトリウムの水溶液で焼入れをする。水相はジクロロメタンで抽出して、有機層は飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮して、産物（２５０ミリグラム、１００％）を得る。
【０１１９】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン：エチル塩化オキサリルのモル比＝１：１．５、１：２、１：２．３、１：３等、エチル塩化オキサリル：トリエチルアミンのモル比＝１：１．５、１：２、１：２．３）、溶剤（クロロホルム、酢酸エチル、塩素ベンゼン等）、反応時間（０．５時間、２時間、３時間等）、製品の収率は約９０％−１００％である。
【０１２０】
ステップ６：Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンの合成
【０１２１】
【化２９】
0006444487.tif 000030
【０１２２】
２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテート（５０ミリグラム、０．１０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３５ミリグラム、０．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２０ミリグラム、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を室温で攪拌して一晩置く。反応液を濃縮後酢酸エチルで抽出して、乾燥濃縮後産物（５０ミリグラム、１００％）を得る。
【０１２３】
このステップで、異なる反応条件を試した。例えば、原料比率（２−（（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−エチルアセテート：塩酸ヒドロキシルアミン：水酸化ナトリウムのモル比＝１：４：４、１：６：６、１：８：８、１：１０：１０等）、溶剤（酢酸エチル、メタノール等）、反応時間（８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間等）、製品の収率は約９０％−１００％である。
【０１２４】
ステップ７：Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミンの合成
【０１２５】
【化３０】
0006444487.tif 000031
【０１２６】
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン（５０ミリグラム、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解して、２‐３滴の三臭化ホウ素を入れる。反応液を三時間攪拌する。メタノールで焼入れをしてから濃縮する。残物は酢酸エチルと水の中に分散する。酢酸エチル層を濃縮してからノルマルヘキサンを入れて産物（６ミリグラム、１２％）を析出する。
【０１２７】
このステップは、異なる反応条件を試した。例えば、三臭化ホウ素（１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ等）、溶剤（塩素ベンゼン、クロロホルム、四塩化メタン等）、反応時間（１時間、２時間、５時間等）、製品の収率は約９０％−１００％である。
【０１２８】
産物スペクトルデータ：
【０１２９】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）
【０１３０】
マススペクトル：ｍ／ｚ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
これから説明する実施例二乃至六において使用される合成方法は実施例一と類似または略同様であるので、ここには冗語を省く。
【０１３２】
実施例二、製品番号ＴＭＩ−１０５９０２
【０１３３】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−スルホベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１３４】
構造式：
【０１３５】
【化３１】
0006444487.tif 000032
【０１３６】
産物スペクトルデータ：
【０１３７】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）
【０１３８】
マススペクトル：ｍ／ｚ５２３．６［Ｍ−Ｈ］−
【０１３９】
実施例三、製品番号ＴＭＩ−１０５９０３
【０１４０】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１４１】
構造式：
【０１４２】
【化３２】
0006444487.tif 000033
【０１４３】
産物スペクトルデータ：
【０１４４】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
【０１４５】
マススペクトル：ｍ／ｚ４５９．６［Ｍ−Ｈ］−
【０１４６】
実施例四、製品番号ＴＭＩ−１０５９０５
【０１４７】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１４８】
構造式：
【０１４９】
【化３３】
0006444487.tif 000034
【０１５０】
産物スペクトルデータ：
【０１５１】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）
【０１５２】
マススペクトル：ｍ／ｚ５１３．５［Ｍ−Ｈ］−
【０１５３】
実施例五、製品番号ＴＭＩ−１０５９６５
【０１５４】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１５５】
構造式：
【０１５６】
【化３４】
0006444487.tif 000035
【０１５７】
産物スペクトルデータ：
【０１５８】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９１（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）
【０１５９】
マススペクトル：ｍ／ｚ４６３．５［Ｍ−Ｈ］−
【０１６０】
実施例六、製品番号ＴＭＩ−１０５９６６
【０１６１】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１６２】
構造式：
【０１６３】
【化３５】
0006444487.tif 000036
【０１６４】
産物スペクトルのデータ：
【０１６５】
核磁気共鳴水素スペクトル（重水素メタノール）δ７．９１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）
【０１６６】
マススペクトル：ｍ／ｚ４６３．５［Ｍ−Ｈ］−
【０１６７】
実施例七、製品番号ＴＭＩ−１０５９０６
【０１６８】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（メチルモルホリン）−フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１６９】
構造式：
【０１７０】
【化３６】
0006444487.tif 000037
【０１７１】
産物スペクトルデータ：
【０１７２】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
【０１７３】
実施例八、製品番号ＴＭＩ−１０５９５６
【０１７４】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−ベース）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１７５】
構造式：
【０１７６】
【化３７】
0006444487.tif 000038
【０１７７】
産物スペクトルデータ：
【０１７８】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７９】
実施例九、製品番号ＴＭＩ−１０５９５７
【０１８０】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１８１】
構造式：
【０１８２】
【化３８】
0006444487.tif 000039
【０１８３】
産物スペクトルデータ：
【０１８４】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，３Ｈ）
【０１８５】
実施例十、製品番号ＴＭＩ−１０５９５８
【０１８６】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（ピロールアルカ−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１８７】
構造式：
【０１８８】
【化３９】
0006444487.tif 000040
【０１８９】
産物スペクトルデータ：
【０１９０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０１９１】
実施例十一、製品番号ＴＭＩ−１０５９５９
【０１９２】
命名：
Ｎ１−（４−（３−（（４−ベンジルピペリジン−１−メチル）−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，５−ジクロロフェニル）Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１９３】
構造式：
【０１９４】
【化４０】
0006444487.tif 000041
【０１９５】
産物スペクトルデータ：
【０１９６】
1ＨＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ：８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０１９７】
実施例十二、製品番号ＴＭＩ−１０５９６０
【０１９８】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０１９９】
構造式：
【０２００】
【化４１】
0006444487.tif 000042
【０２０１】
産物スペクトルデータ：
【０２０２】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】
実施例十三、製品番号ＴＭＩ−１０５９６１
【０２０４】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（イソインドールン−２−メチル）フェノキシ）フェニル）Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０２０５】
構造式：
【０２０６】
【化４２】
0006444487.tif 000043
【０２０７】
産物スペクトルデータ：
【０２０８】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０９（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０９】
実施例十四、製品番号ＴＭＩ−１０５９６２
【０２１０】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−二水素イソキノリンキノリン−２（１Ｈ）−メチル）−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０２１１】
構造式：
【０２１２】
【化４３】
0006444487.tif 000044
【０２１３】
産物スペクトルデータ：
【０２１４】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．７６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
実施例十五、製品番号ＴＭＩ−１０５９６３
【０２１６】
命名：
Ｎ１−（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（３−ピペラジンケトン−１−メチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ２−オキサリルヒドロキシルアミン
【０２１７】
構造式：
【０２１８】
【化４４】
0006444487.tif 000045
【０２１９】
産物スペクトルデータ：
【０２２０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２１】
本実例の作用と効果：
【０２２２】
Ａ．マウス実験：本実験で使った被験化合物はＴＭＩ−１０５７９５。
【０２２３】
一、材料と方法
本実験は以下のステップおよび詳細の通りに進行する。調べた限り、実験全体を通じて、データの質と完全性を影響する状況は一切なかった。
【０２２４】
（１）被験物
被験化合物（ＴＭＩ−１０５７９５）をまず薬学部によって分注されてからマイナス２０℃の冷蔵庫に保存する。すべての被験化合物（溶剤を含む）をＴＤＭ−００１−１、ＴＤＭ−００１−２、ＴＤＭ−００１−３、ＴＤＭ−００１−４と標記する。
【０２２５】
（２）被験動物
メスのＣ３Ｈマウス（届いた時は３５〜３９日齢）は北京維通利華実験動物技術有限会社から購入。実験用マウスとして、健康かつ清潔なマウスを選出する。群分けする前、，無作為に５匹のマウスを１カゴに飼う。適応させるため１週間飼養する。動物の標記ラベルは尻尾とカゴに両方付ける。
【０２２６】
（３）動物飼養
実験全体を通じて、すべてのマウス（１匹１カゴ）はそれぞれ違う群分けに飼っている。カゴに柔らかい素材を敷き（とうもろこしの芯や木くずなど）、飼養環境を統一させる。自由に水と餌を取らせる。飼養湿度（５０−７０％）と温度（２１−２５℃）を維持しながら、１２時間明暗サイクルで実施する。
【０２２７】
（４）投与
被験化合物ＴＭＩ−１０５７９５（溶剤はポリエチレングリコール／エタノール（３０／７０））、毎日の投与量ずつに分注してからマイナス−２０℃の冷蔵庫に保存する。溶剤と一緒に、毎日午前９：３０と午後４：００と２回経皮投与する。
【０２２８】
（５）実験設計
【０２２９】
【表１】
0006444487.tif 000046
【０２３０】
（６）行為観察
毎日マウスに異常行為の有無を照合する。毛成長の状況を観察し、詳細に記録する。
【０２３１】
（７）体重
実験全体を通じて、毎日各マウスに投与する前、体重を測定する。
【０２３２】
（８）採点
実験が始まる初日から最終日まで、毎週の月曜日、水曜日および金曜日に、外周毛の成長、フケ、紅斑といった現象に対して採点をする。
【０２３３】
二、試薬、消耗品、設備
（１）被験物（ＴＭＩ−１０５７９５）
（２）Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペット
（３）１００μｌピペットチップ、滅菌
（４）小型動物用かみそり
【０２３４】
三、実験方法
【０２３５】
（１）群分け
【０２３６】
小型動物用かみそりで、丁寧にマウスの後足と背部の毛を剃る。マウスの背部の皮膚を傷つけないように気をつける。重ねてマウスの背部の皮膚の色を確認する。すべてのマウスの背部皮膚は薄いピンク色で無くてはならない。皮膚に傷のあるマウスは実験から取り外す。無作為にマウスを５群に分け、単独で飼う。
【０２３７】
（２）投与方法
毎日午前投与する前、各マウスの体重を記録する。ピペットで２０μＬの該当溶液を吸上げてマウスの背部に毛が剃られたエリアに塗る。それから、ピペットチップで後足の背部に薬液を約直径１センチの大きさのエリアに均等に塗る。毎日の投与エリアを同じエリアとし、薬液が乾燥するまで待ってからカゴに戻す。
【０２３８】
（３）採点方法
ａ．毛成長等級（投与エリア）：
０＝皮膚に色の変化がない。または、毛成長がない；
１＝皮膚の色が均等に変化する：投与エリアはピンクから灰色／黒色に変わるが、毛成長はない；
２＝短い毛がまばらに生える；
３＝毛が密生する。周りの剃っていないエリアと同様。
【０２３９】
ｂ．外周毛成長（投与エリアの毛成長ではなく、剃ったエリアの毛成長である）
０＝皮膚に色の変化がない。または、毛成長がない；
１＝皮膚の色は灰色／黒色に変わるが、毛成長はない；
２＝外周エリアに毛がまばらに生える；
３＝外周エリアに毛が密生する。
【０２４０】
ｃ．フケ：
０＝なし
１＝わずか
２＝甚だしい或いは脱皮
【０２４１】
ｄ．紅斑：
０＝なし（正常な皮膚）
１＝わずか
２＝甚だしい
【０２４２】
ｅ．他の異常状況（被験物が投与エリアに沈着、乱雑な毛成長、など）
【０２４３】
四、試験結果
【０２４４】
（１）実験中マウスの状態
ａ．図１（ａ）−（ｄ）に示すように、投与して３週間後、非投与対照群と比べて、被験物（ＴＭＩ−１０５７９５）におけるすべての用量群に顕著な発毛促進効果が示されたこと。溶剤対照群は顕著な毛成長が観察されなかった。
【０２４５】
ｂ．図１（ａ）−（ｄ）に示すように、被験物の異なる用量ははっきりとした用量依存が現われた。発毛促進に対して、低用量の被験物より高用量のほうは効果が明らかに良いことが示された。図１８に示したように、投与中各マウスの毛成長採点結果から、非投与対照群は始終変化がないこと、ならびに、ＴＤＭ−００１−２（即ち、０．００５％（ｗ／ｖ））濃度群は、ＴＤＭ−００１−３（即ち、０．０１％（ｗ／ｖ））濃度群およびＴＤＭ−００１−４（即ち、（０．０５％（ｗ／ｖ））濃度群と比べて明らかな差があることが分かった。
【０２４６】
異なる濃度で投与されたマウスの実験群から、それぞれ毛成長のスピードが異なることが明らかである。その内、ＴＤＭ−００１−２のスピードはＴＤＭ−００１−３とＴＤＭ−００１−４より遥かに遅い。
【０２４７】
具体的な現象は：ＴＤＭ−００１−２のマウスは投与後１２日、皮膚の色が黒くなる。１６日後、毛が生え出て、そして継続して生える。
【０２４８】
ＴＤＭ−００１−３のマウスは投与後２日後、皮膚の色が黒くなる。６日後、毛が生え出て、そして継続して生える。
【０２４９】
ＴＤＭ−００１−４のマウスは投与後２日後、皮膚の色が黒くなる。８日後、毛が生え出て、そして継続して生える。
【０２５０】
以上のように、低濃度群マウスの毛成長のスピードおよび毛成長の水準は高濃度群より明らかに低いことが分かった。しかし、濃度が０．０１％に達する場合、毛成長の過程には多少な相違があるものの、毛成長が一定の水準に達したら、成長状況および状態における相違の差がほとんどなくなった。
【０２５１】
ｃ．図１７に示すように、各群のマウスの体重増加が遅いことから、被験化合物は動物の体重減少を起こさないことが示された。
【０２５２】
ｄ．図１９と図２０に示すように、各群のマウスはフケも紅斑も現われなかった。
【０２５３】
（２）評価結果のまとめ
ａ．最低用量の被験化合物でも発毛促進にポジティブな効果を示した。
ｂ．すべてのマウスはフケも紅斑も現われなかった。
【０２５４】
以上の状況を除いて、すべてのマウスは皮膚の色と症状は正常であった。
【０２５５】
五、本実施例の結論
被験物ＴＭＩ−１０５７９５はＣ３Ｈマウスの毛成長を明らかに促進した。
【０２５６】
Ｃ３Ｈマウス背部の毛は時間的な毛周期が存在することが分かった。すなわち、背部の毛は、２．５〜３．５週齢と５〜１４週齢が毛髪終期成長期（休止期）にあり、０〜２．０週齢と４．０〜４．５週齢が毛髪初期成長期にある。
【０２５７】
本実験は、被験物（ＴＭＩ−１０５７９５）がＣ３Ｈマウスの毛成長に与える影響を調べた。経皮投与して３週間後、溶剤対照群と比べて、被験物（ＴＭＩ−１０５７９５）の異なる用量はすべて発毛を促進する効果を示した。それに、被験物の３つの異なる用量は顕著な用量依存を示した。
【０２５８】
したがって、本実験の結果において、被験物（ＴＭＩ−１０５７９５）は明らかに毛周期を変えることで発毛を促進する効果が示された。
【０２５９】
ここで、特に指摘すべきことは、他の実施例の化合物も似たような効果を示したので、ここには冗語を省く。
【０２６０】
Ｂ：甲状腺受容体ＴＲβ興奮剤実験
一、具体的な実験方法：
１、細胞播種：
１）細胞播種の２時間前、９６穴プレートに４０マイクロ・リットルのポリ−Ｄ−リジンを入れ、室温でカバーする。
【０２６１】
２）ポリ−Ｄ−リジンを取り除く。９６穴プレートの各穴にそれぞれ４＊１０４個のＨＥＫ−２９３細胞を入れ、１０％濃度のウシ胎児血清のＤＭＥＭ培養基を使って、３７℃の細胞育成箱で一晩育成する。
【０２６２】
２、共移入：
１）移入の２時間前、細胞の培養基を取り除き、各穴に１００マイクロ・リットルの１０％濃度の活性炭で処理したウシ胎児血清のＤＭＥＭ培養基を入れ、３７℃の育成箱で２４時間孵化する。
【０２６３】
２）プラスミドＤＮＡ−ＸｔｒｅｍｅＧＥＮＥＨＰ脂質複合物を調合する。
（１）導入試薬Ｘ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥＨＰは使用する前、室温まで回温する。軽く渦巻きに混合する。
（２）無菌管瓶にＯｐｔｉ−ＭＥＭＩマイナス血清培養基を入れる。
（３）各反応システムに５０ナノグラムの甲状腺受容体（ＴＲβ）プラスミドＤＮＡと５０ナノグラムの甲状腺ホルモン応答要素（ＴＲＥ）プラスミドＤＮＡを入れて、軽い振動で完全に混合させる。
（４）０．２マイクロ・リットルのトランスフェクション試薬Ｘ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥＨＰを希釈のトランスフェクションＤＮＡ混合物に入れて、軽い振動で完全に混合させる。
（５）室温で２０分間孵化してから、プラスミドＤＮＡ−ＸｔｒｅｍｅＧＥＮＥＨＰ脂質複合物を形成する。
【０２６４】
３）９６穴プレートの各穴に１０マイクロ・リットルの複合物を入れ、培養基プレートを軽く揺らして、複合物を十分に分散させる。
【０２６５】
４）３７℃の育成箱で２４時間孵化する。
【０２６６】
３、刺激剤化合物の処理：
１）化合物の希釈液を調合する：１０％濃度の活性炭で処理したウシ胎児血清のＤＭＥＭ培養基（０．１％のジメチルスルホキシドを含む）を使って、被験の化合物を次第に半対数希釈を行って、被験化合物の最高濃度は１０マイクロフリクションである。
【０２６７】
２）細胞の培養基を取り除き、調合した化合物の希釈液（ジメチルスルホキシドの最終濃度は１％）を入れる。
【０２６８】
３）ブランク対照にとして，１０％濃度の活性炭で処理したウシ胎児血清のＤＭＥＭ培養基（０．１％のジメチルスルホキシドを含む）を入れる。
【０２６９】
４）３７℃の育成箱で２４時間孵化する。
【０２７０】
４、ルシフェラーゼ報告遺伝子検知：
１）培養基を取り除き、各穴に４０マイクロ・リットルのリン酸緩衝液を入れる。
【０２７１】
２）各穴に４０マイクロ・リットルのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を入れ、３０秒振動する。光を避けながら孵化する。
【０２７２】
３）各穴にある７０マイクロ・リットルの細胞分解物を白色を呈するポリスチレン９６穴プレートに入れる。
【０２７３】
４）ＥｎＶｉｓｉｏｎで蛍光信号を検査する。
【０２７４】
二、実験結果：（図２−７に示すように）
【０２７５】
【表２】
0006444487.tif 000047
【図１ａ】
0006444487.tif 000051
【図１ｂ】
0006444487.tif 000052
【図１ｃ】
0006444487.tif 000053
【図１ｄ】
0006444487.tif 000054
【図２】
0006444487.tif 000055
【図３】
0006444487.tif 000056
【図４】
0006444487.tif 000057
【図５】
0006444487.tif 000058
【図６】
0006444487.tif 000059
【図７】
0006444487.tif 000060
【図８】
0006444487.tif 000061
【図９】
0006444487.tif 000062
【図１０】
0006444487.tif 000063
【図１１】
0006444487.tif 000064
【図１２】
0006444487.tif 000065
【図１３】
0006444487.tif 000066
【図１４】
0006444487.tif 000067
【図１５】
0006444487.tif 000068
【図１６】
0006444487.tif 000069
【図１７】
0006444487.tif 000070
【図１８】
0006444487.tif 000071
【図１９】
0006444487.tif 000072
【図２０】
0006444487.tif 000073