(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化２２】
0006577491.tif 000026
式中：
Ｒは、水素、フェニル、またはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはニトロで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；
Ｒ６及びＲ８は、存在するとき、水素である；
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２５】
0006577491.tif 000027
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップａ）またはステップｂ）：
ａ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２３】
0006577491.tif 000028
に従って形成すること、または
ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２４】
0006577491.tif 000029
に従って形成すること、のいずれかを含み：
式中、
Ｒは、水素、フェニル、またはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはニトロで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；
Ｒ６及びＲ８は、存在するとき、水素である；
前記プロセス。
【請求項４】
前記化合物が、
【化２６】
0006577491.tif 000030
からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、１：１〜１：１０であり；前記接触が、−５０℃〜２００℃の温度で実施される、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比（ｍＬ／ｇ）は、１０：１〜３００：１である、請求項３〜５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項７】
前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類；ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ；から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、１：１〜１：１０である、請求項３〜６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比（ｍＬ／ｇ）は、５０：１〜２５０：１であり；前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、１：３〜１：７である、請求項５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、ベルビンの酸化的脱芳香族化及び結果生じるベルビン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
複素環化合物のベルビンクラスは、植物アルカロイドベルベリンに構造的に関連する。ベルビン化合物は、多くの治療効果を有すると報告されている。例えば、ベルビンは、抗菌、抗糖尿病、鎮痛、及び抗癌活性を有すると見い出されている。ベルビン化合物及びその誘導体の潜在的な治療的価値のために、より強力及び／または効果的であり得る新しい誘導体が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示の様々な態様の中でも、以下の図式のような、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化１】
0006577491.tif 000002
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の提供である。
【０００４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである。他の実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成する。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ４は両方とも水素であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ４は両方とも水素であり、Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素である。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである。他の実施形態では、及びＲ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である。
【０００５】
本開示のさらなる態様は、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ａ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２】
0006577491.tif 000003
に従って形成すること、
またはステップｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化３】
0006577491.tif 000004
に従って形成すること、のいずれかを含み：
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のそれぞれは、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセスを提供する。
【０００６】
ある特定の実施形態では、酸化剤は、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０である。他の実施形態では、該接触は、非酸化性溶媒の存在下で実行され；溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物に対する体積対質量比は、約１０：１〜約３００：１である。さらなる実施形態では、該接触は、約−５０℃〜約２００℃の温度で実行される。代替の実施形態では、該接触は、プロトン受容体の存在下で実行され；プロトン受容体は、酢酸塩類、重炭酸塩類；ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせから選択され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物のプロトン受容体に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０である。なおも他の実施形態では、酸化剤は、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０であり；該接触は、約−５０℃〜約２００の温度で実行され；該接触は、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され；溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物に対する体積対質量比は、約５０：１〜約２５０：１であり；該接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物の酢酸塩類に対するモル対モル比は、約１：３〜約１：７である。
【０００７】
本開示のなおも別の態様は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を包含する。本方法は、癌細胞を、有効量の、上記に詳述したような、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、もしくはその医薬的に許容され得る塩と、または式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物と接触させることを含む。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化２２】
0006577491.tif 000005
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
項目１〜４のいずれかの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
（項目６）
式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップａ）またはステップｂ）：
ａ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２３】
0006577491.tif 000006
に従って形成すること、または
ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２４】
0006577491.tif 000007
に従って形成すること、のいずれかを含み：
式中、
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のそれぞれは、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセス。
（項目７）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０であり；前記接触が、約−５０℃〜約２００℃の温度で実施される、項目６〜９のいずれかに記載のプロセス。
（項目１１）
前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約１０：１〜約３００：１である、項目６〜１０のいずれかに記載のプロセス。
（項目１２）
前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類；ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ；から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、約１：１〜約１：１０である、項目６〜１１のいずれかに記載のプロセス。
（項目１３）
前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約５０：１〜約２５０：１であり；前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、約１：３〜約１：７である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１４）
癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の項目１〜４のいずれかに記載の化合物または項目５に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目１５）
前記癌細胞は、インビトロである、項目１４に記載の方法。
【０００８】
本開示の他の態様及び反復は、下記により詳細に記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、シクロへキサジエノン部分を含むベルビン誘導体及びそれらを調製するためのプロセスを提供する。本明細書に開示の化合物は、癌細胞の増殖を阻害するために使用してよい。
【００１０】
考察を容易にするため、ベルビン化合物の環原子を、下記の図式のように番号付けした。
【化４】
0006577491.tif 000008
【００１１】
（Ｉ）酸化型ベルビン化合物
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物
本開示の一態様は、式（ＶＩＩＩａ）：
【化５】
0006577491.tif 000009
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
を有する化合物を包含する。
【００１２】
様々な実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。いくつかの反復では、Ｒは、水素であってよい。他の反復では、Ｒは、低級アルキルであってよく、それは本明細書ではＣ１−Ｃ６と定義する。アルキルは、直鎖、分岐鎖、または環状であってよく、任意選択で置換されていてよい。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルであってよいか、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはオキソで置換された前述のいずれかであってよい。さらなる反復では、Ｒは、アリールまたは置換アリールであってよい。例えば、Ｒは、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサジニルであってよいか、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはオキソで置換された前述のいずれかであってよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。ある特定の反復では、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲは、アルキルまたはアリールである）、フェニル、またはそれらの置換されたものであってよい。
【００１４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、もしくはニトロであってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成してよく、ここでｎは、１または２である。ある特定の反復では、Ｒ１及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成してよく、ここでｎは、１である。一態様では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２は、ヒドロキシまたはメトキシであってよい。別の態様では、Ｒ１及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成してよい。
【００１５】
様々な実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。特定の実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であってよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロであってよい。いくつかの反復では、Ｒ５及びＲ８は、水素であってよく、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよい。他の反復では、Ｒ５は、ハロゲンであってよく、Ｒ７はヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよく、Ｒ８は、水素であってよい。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであってよく；Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であってよく；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよく、Ｒ３は、水素であってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成してよく；Ｒ５は、水素またはハロゲンであってよく；Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよく；Ｒ８は、水素であってよい。
【００１８】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の特定の例を下記に示す：
【化６】
0006577491.tif 000010
式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｙは、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはニトロである。
【００１９】
（ｂ）式（ＶＩＩＩｂ）の化合物
本開示の別の態様は、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化７】
0006577491.tif 000011
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
の化合物を提供する。
【００２０】
様々な実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。いくつかの反復では、Ｒは、水素であってよい。他の反復では、Ｒは、低級アルキルであってよく、これは本明細書ではＣ１−Ｃ６と定義する。アルキルは、直鎖、分岐鎖、または環状であってよく、任意選択で置換されていてよい。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルであってよいか、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはオキソで置換された前述のいずれかであってよい。さらなる反復では、Ｒは、アリールまたは置換アリールであってよい。例えば、Ｒは、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサジニルであってよいか、またはアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはオキソで置換された前述のいずれかであってよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。ある特定の反復では、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲは、アルキルまたはアリールである）、フェニル、またはそれらの置換されたものであってよい。
【００２２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、もしくはニトロであってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成してよく、ここでｎは、１または２である。ある特定の反復では、Ｒ１及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成してよく、ここでｎは、１である。一態様では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２は、ヒドロキシまたはメトキシであってよい。別の態様では、Ｒ１及びＲ４のそれぞれは、水素であってよく、Ｒ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成してよい。
【００２３】
様々な実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよい。特定の実施形態では、Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であってよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロであってよい。いくつかの反復では、Ｒ５及びＲ６は、水素であってよく、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよい。他の反復では、Ｒ５は、ハロゲンであってよく、Ｒ６は、水素であってよく、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよい。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであってよく；Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であってよく；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよく、Ｒ３は、水素であってよいか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成してよく；Ｒ５は、水素またはハロゲンであってよく；Ｒ６は、水素であってよく；Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであってよい。
【００２６】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物の特定の例を下記に示す：
【化８】
0006577491.tif 000012
式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｙは、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはニトロである。
【００２７】
（ＩＩ）式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセス
本開示の別の態様は、本明細書に開示の化合物を調製するためのプロセスを提供する。一般に、本プロセスは、フェノール部分がシクロへキサジエノン部分へと変換される酸化的脱芳香族化反応を必然的に伴う。具体的には、本プロセスは、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、それぞれ、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を形成することを含む。反応スキーム１及び２は、それぞれ、本開示のこの態様に従う、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物の合成を示す：
【化９】
0006577491.tif 000013
【化１０】
0006577491.tif 000014
式中、Ｒ、Ｒ０−Ｒ１２は、上に定義する通りであるが、しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のそれぞれは、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、ヒドロキシ以外である。
【００２８】
本明細書に開示のプロセスは、キラル化合物を、アキラル化合物へと変換する。具体的には、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物は、一般に少なくとも１つのキラル炭素（例えば、Ｃ−１４）を含有する。
【００２９】
（ａ）反応混合物
本プロセスは、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を有する化合物及び酸化剤を含む反応混合物の形成で始まる。一般に、反応混合物は、溶媒も含む。いくつかの実施形態では、反応混合物は、プロトン受容体をさらに含んでよい。
【００３０】
（ｉ）酸化剤
様々な酸化剤が、本明細書に開示のプロセスにおける使用に好適である。好適な酸化剤の非限定的な例には、ヨウ素、臭素、及び塩素などのハロゲン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、１，４−ベンゾキノン、及びクロラニルなどのキノン；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのスクシンイミド；ジクロロイソシアヌル酸またはトリクロロイソシアヌル酸などのクロロイソシアヌル酸；ならびに銀、セリウム（例えば、硝酸セリウムアンモニウム）、クロム、銅、モリブデン、セレン、及びコバルトなどの無機剤が挙げられる。いずれの特定の理論に縛れることなく、過酸化物及びペルオキシ酸などのいくつかの酸素含有薬剤は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を有する化合物よりむしろＮ−オキシド化合物を得るように思われる。１つの特定の実施形態では、酸化剤は、ヨウ素などのハロゲンであってよい。別の特定の実施形態では、酸化剤は、ＤＤＱなどのキノンであってよい。
【００３１】
反応混合物に添加される酸化剤の量は、例えば、酸化剤の強さに依存して変動することができる及び変動するだろう。一般に、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：４〜約１：６、約１：６〜約１：８、または約１：８〜約１：１０の範囲であってよい。一実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１．５であってよい。別の実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：２であってよい。さらなる実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の酸化剤に対するモル対モル比は、約１：４であってよい。
【００３２】
（ｉｉ）溶媒
反応混合物は、概して、溶媒をさらに含む。一般に、溶媒は、非酸化性溶媒である。好適な溶媒の非限定的な例には、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール等）、アセトニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロメタン、ベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトアミド、ベンズアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、プロピオニトリル、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパンジオール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。１つの特定の実施形態では、溶媒は、エタノールであってよい。別の特定の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルであってよい。
【００３３】
一般に、溶媒の式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物に対する体積対質量比（すなわち、ｍＬ／ｇ）は、約１０：１〜約３００：１の範囲である。様々な実施形態では、溶媒の式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物に対する体積対質量比は、１０：１〜約５０：１、約５０：１〜約１００：１、約１００：１〜約２００：１、または約２００：１〜約３００：１の範囲であってよい。特定の実施形態では、溶媒の式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物に対する体積対質量比は、約５０：１〜約２５０：１の範囲であってよい。
【００３４】
（ｉｉｉ）任意選択のプロトン受容体
いくつかの実施形態では、反応混合物は、プロトン受容体をさらに含んでよい。好適なプロトン受容体の非限定的な例には、酢酸塩類（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等）、重炭酸塩類（例えば、重炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等）、ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸カリウム、ホウ酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、水酸化物塩（例えば、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸塩（例えば、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等）、ブトキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）、及び前述のいずれかの混合物が挙げられる。１つの特定の実施形態では、プロトン受容体は、酢酸ナトリウムであってよい。
【００３５】
反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は、例えば、プロトン受容体の同一性に依存して変動することができる及び変動するだろう。一般に、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物のプロトン受容体に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０の範囲であってよい。様々な実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物のプロトン受容体に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：４〜約１：６、約１：６〜約１：８、または約１：８〜約１：１０の範囲であってよい。１つの特定の実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物のプロトン受容体に対するモル対モル比は、約１：３〜約１：７の範囲であってよい。
【００３６】
（ｂ）反応条件
一般に、反応は、約−５０℃〜約２００℃の範囲の温度で実行される。様々な実施形態では、反応は、約−５０℃〜約０℃、約０℃〜約３０℃、約３０℃〜約６０℃、約６０℃〜約１００℃、約１００℃〜約１５０℃、または約１５０℃〜約２００℃の温度で実行されてよい。特定の実施形態では、反応は、還流下で実行されてよい。他の実施形態では、反応は室温で実行されてよい。さらなる実施形態では、反応は、第一の温度、その後第二の温度で実行されてよい。反応は、概して周囲圧力下で行われる。
【００３７】
典型的に、反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）または別の好適な方法によって決定されて反応が完了するまで、十分な期間にわたって自然に進行する。この文脈では、「完了した反応」とは、概して、反応混合物が、反応の開始時に存在したそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物、及び有意に増加した量の式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を含有することを意味する。典型的に、反応が完了した後に反応混合物中に残っている式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物の量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応は、約２時間〜約１２０時間にわたって進行してよい。ある特定の実施形態では、反応は、約２時間〜約２０時間、約２０時間〜約４０時間、約４０時間〜約９０時間、約９０時間〜約１２０時間の範囲、または約１２０時間より長い期間にわたって自然に進行してよい。
【００３８】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、当業者に既知の技術を使用して反応混合物から単離されてよい。好適な技術の非限定的な例には、沈殿、濾過、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が挙げられる。
【００３９】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物の収率は、変動することができる及び変動するだろう。典型的に、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物の収率は、少なくとも約３０重量％であってよい。ある特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物の収率は、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％であってよい。
【００４０】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、酸化型ベルビン化合物の誘導体を形成するためにさらなる反応を受けてよい。
【００４１】
本明細書に開示の化合物は、医薬的に許容され得る塩へと変換されてよい。「医薬的に許容され得る塩」という用語は、アルカリ金属塩または遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するためによく使用される塩を指す。塩の特性は、医薬的に許容され得る限り、変動してよい。本明細書に開示の化合物の好適な医薬的に許容され得る酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製してよい。好適な無機酸の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類の有機酸から選択されてよく、その例は、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本明細書に開示の化合物の好適な医薬的に許容され得る塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作成された金属塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから作成された有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を本明細書に開示の化合物のいずれかと反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製されてよい。
【００４２】
（ＩＩＩ）組成物
本開示のさらなる態様は、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、これは項（Ｉ）にて上に詳述される、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物包含する。
【００４３】
医薬的に許容され得る賦形剤は、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、分散剤、防腐剤、潤滑剤、味覚マスキング剤、着香剤、または着色剤であってよい。医薬組成物を形成するために活用される賦形剤の量及び種類は、薬科学の既知の原理に従って選択することができる。
【００４４】
一実施形態では、賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤を含んでよい。希釈剤は、圧縮性（すなわち、可塑的に変形可能）であってよいかまたは摩耗によって脆弱になり得る。好適な圧縮性希釈剤の非限定的な例には、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸塩及び酪酸塩混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、リン酸塩処理コーンスターチ、アルファ化コーンスターチ、コメデンブン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、果糖、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びトレハロースが含まれる。好適な摩耗によって脆弱になる希釈剤の非限定的な例には、二塩基性リン酸カルシウム（無水物または二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウムが含まれる。
【００４５】
別の実施形態では、賦形剤は、結合剤であってよい。好適な結合剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、多糖類、オリゴサッカリド、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
別の実施形態では、賦形剤は、充填剤であってよい。好適な充填剤は、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。非限定的な例として、充填剤は、二塩基性及び三塩基性両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる。
【００４７】
なおも別の実施形態では、賦形剤は、緩衝剤であってよい。好適な緩衝剤の代表的な例には、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、トリス緩衝液、及び緩衝生理食塩水（例えば、トリス緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
様々な実施形態では、賦形剤は、ｐＨ調節剤であってよい。非限定的な例としては、ｐＨ調節剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、またはリン酸であってよい。
【００４９】
さらなる実施形態では、賦形剤は、崩壊剤であってよい。崩壊剤は、非発泡性または発泡性であってよい。非発泡性崩壊剤の好適な例には、デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、そのアルファ化及び加工デンプン、甘味料、粘土、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば、寒天、グアル、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントが挙げられるが、これらに限定されない。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム及び酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００５０】
なおも別の実施形態では、賦形剤は、分散剤または分散促進剤であってよい。好適な分散剤は、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、ナトリウムデンプングリコレート、イソ無定形シリケート、及び微結晶セルロースを含んでよいが、これらに限定されない。
【００５１】
別の代替の実施形態では、賦形剤は、防腐剤であってよい。好適な防腐剤の非限定的な例には、抗酸化剤、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはパルミチン酸レチニル、クエン酸、クエン酸ナトリウム；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ；及び抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、またはフェノールが含まれる。
【００５２】
さらなる実施形態では、賦形剤は、潤滑剤であってよい。好適な潤滑剤の非限定的な例には、鉱物、例えば、タルクまたはシリカ；及び脂肪、例えば、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸が含まれる。
【００５３】
なおも別の実施形態では、賦形剤は、味覚マスキング剤であってよい。味覚マスキングの材料は、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリル樹脂；アクリル樹脂とセルロースエーテルの混合物；酢酸セルロースフタル酸塩；及びそれらの組み合わせを含む。
【００５４】
代替の実施形態では、賦形剤は、着香剤であってよい。着香剤は、合成の香油及び着香芳香剤及び／または天然の油、植物、葉、花、果実からの抽出物及びそれらの組み合わせから選択されてよい。
【００５５】
なおもさらなる実施形態では、賦形剤は、着色剤であってよい。好適な着色添加剤は、食品、医薬品及び化粧品用染料（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品及び化粧品用染料（Ｄ＆Ｃ）、または外部医薬品及び化粧品用染料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
組成物中の賦形剤または賦形剤の組み合わせの重量分率は、組成物の全重量の約９９％以下、約９７％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であってよい。
【００５７】
組成物は、様々な剤形へと製剤化されることができ、治療有効量の有効成分（すなわち、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物）を送達するだろう多くの異なる手段により投与されることができる。そのような組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容され得るキャリア、補助剤、及びビヒクルを所望に応じて含有する単位剤形製剤において、経口的に、非経口的に、または局所的に投与されることができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も必然的に含んでよい。非経口という用語は、本明細書で用いるとき、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技術を含む。薬物の製剤化は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１８版，１９９５）、及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，編．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）にて論じられている。
【００５８】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ジェルタブ、カプレット、ジェルカプセル、丸剤、散剤、ペレット、及び顆粒を含む。そのような固体剤形では、有効成分は、通常、その例が上に詳述される１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わされる。経口調製物は、水性懸濁剤、エリキシル、またはシロップ剤として投与されてもよい。これらについては、有効成分は、様々な甘味料または着香剤、着色剤、及び望ましい場合、乳化剤及び／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、グリセリンなどの希釈剤及びそれらの組み合わせと組み合わせてよい。
【００５９】
非経口投与（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、及び腹腔内を含む）については、調製物は、水性または油をベースにした溶液であってよい。水性溶液には、水などの滅菌希釈液、生理食塩液、グリセロールやプロピレングリコールなどの薬学的に許容されるポリオール、または他の合成溶媒；ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、及びチメロサール等の抗菌及び／または抗真菌剤；アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などのバッファー；及び／または塩化ナトリウム、デキストロースなどの毒性を調節するための薬剤、またはマンニトールやソルビトールなどのポリアルコールなどを含んでよい。水性溶液のｐＨは、塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節してよい。油をベースにした溶液または懸濁液は、ゴマ、落花生、オリーブ油、または鉱油をさらに含んでよい。
【００６０】
局所（例えば、経皮または経粘膜）投与については、障壁を透過させるのに適切な透過物が、調製物に一般に含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレー、エアロゾルスプレー、錠剤、または坐剤の使用を通して実現してよく、経皮投与は、当技術分野で一般に公知の軟膏、膏薬、ゲル、パッチ、またはクリームを介してよい。
【００６１】
（ＩＶ）使用方法
本開示のさらなる態様は、癌細胞の増殖を阻害するために本明細書に開示の化合物を使用する方法を提供する。本方法は、癌細胞を有効量の式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）の化合物、またはいずれかの医薬的に許容され得る塩と接触させることを含む。
【００６２】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、項（Ｉ）において上に詳述し、前記化合物を含む組成物は、項（ＩＩＩ）において上述されている。
【００６３】
本方法は、癌細胞を有効量の上に列挙した化合物の１つと接触させることを含む。本化合物と接触する細胞の種類は、変動することができる及び変動するだろう。いくつかの実施形態では、癌細胞はインビトロであってよい。癌細胞は、原発性癌細胞または培養された癌細胞系統細胞であってよい。癌細胞系統は、ヒト癌細胞系統または哺乳類癌細胞系統であってよい。ヒトまたは他の哺乳類癌細胞系統は、市販されている及び／または当業者に周知である。インビトロ癌細胞は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物と、短期間にわたって、継続的に、間欠的に、または任意の様々なレジメンで接触してよい。
【００６４】
他の実施形態では、癌細胞はインビボであってよい、すなわち、癌細胞は対象内に入ってよい。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであってよい。他の実施形態では、対象は、非ヒト動物であってよい。非ヒト哺乳類の非限定的な例には、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、アレチネズミ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、家禽）、研究用動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、霊長類）、及び動物園の動物（例えば、ライオン、トラ、ゾウ等）が挙げられる。
【００６５】
対象の癌は、原発性または転移性であってよく；腫瘍は、悪性または良性であってよい。癌は、初期または後期であってよい。処置されてよい癌の非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫（小児小脳または大脳）、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部膠腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（小児、胃腸）、原発不明の癌腫、中枢神経系リンパ腫（原発性）、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、脳室上衣細胞腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍のユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児）、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍（小児頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫（成人、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路及び視床下部）、胃カルチノイド、毛髪様細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視覚路膠腫（小児）、眼内メラノーマ、島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇及び口腔癌、肝臓癌（原発性）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（ワルデンシュトレーム）、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児）、メラノーマ、眼内メラノーマ、メルケル細胞癌腫、中皮腫（成人悪性、小児）、不顕性原発性の転移性扁平上皮性頸部癌、口腔癌、多発性内分泌新形成症候群（小児）、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、小児急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮−間質性腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、境界悪性卵巣腫瘍、膵臓癌、膵臓癌（島細胞）、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍（小児）、下垂体アデノーマ、形質細胞新形成、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫（腎臓癌）、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児）、唾液腺癌、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍、カポジ、軟組織、子宮）、セザリー症候群、皮膚癌（非メラノーマ、メラノーマ）、皮膚癌腫（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮性癌腫、不顕性原発性（転移性）の扁平上皮性頸部癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍（小児）、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫（小児）、胸腺腫及び胸腺癌腫、甲状腺癌、甲状腺癌（小児）、腎盂及び尿管の移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性）、未知の原発性部位（成人、小児）、尿管及び腎盂移行上皮癌、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視覚路及び視床下部膠腫（小児）、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍（小児）が挙げられる。
【００６６】
癌細胞がインビボである実施形態では、癌細胞は通常、有効量の式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を対象に投与することにより化合物と接触する。化合物は、経口（固体または液体として）、非経口（筋肉内、静脈内、皮内、腹腔内、及び皮下を含む）、または局所（経粘膜及び経皮を含む）投与されてよい。「有効」量は、癌細胞の増殖を阻害する化合物の用量を指す。使用するべき量は、化合物の所望の投与量及び副作用の観点から当業者により決定されることができる。式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、１回または反復して対象に投与されてよい。反復投与は、２時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、５日間、７日間、３０日間等の定期的な感覚であってよい。
【００６７】
化合物との接触後、癌細胞の増殖は通常阻害される。いくつかの実施形態では、癌細胞増殖は、約０．５倍、約１倍、約２倍、約５倍、約１０倍、または１０倍を超えて阻害され得る。他の実施形態では、癌細胞増殖は、細胞が（アポトーシスまたは壊死を介して）細胞死に至る程度まで阻害され得る。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本方法は、少なくとも１つの化学療法剤及び／または放射線療法剤を投与することをさらに含んでよい。化学療法剤及び／または放射線療法剤は、同時または逐次投与されてよい。
【００６９】
化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝物、抗腫瘍抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療剤、またはこれらの組合せであってよい。好適なアルキル化剤の非限定的な例には、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロスホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド、イムプロスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、メツレドーパ、ニムスチン、ノブエンビキン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン；テモゾロミド、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、及びウレドーパが挙げられる。好適な代謝拮抗剤は、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフル（１−ヘキシルカルバモイル（ｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｍｏｙｌ）−５−フルオロウラシル）、クラドリビン、シタラビンまたはシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、ジデオキシウリジン、デノプテリン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムセタビン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン（フォリン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プテロプテリン、チアミプリン、トリメトレキセート、及びチオグアニンを含むがこれに限定されない。好適な抗腫瘍抗生物質の非限定的な例には、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミトラマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、バルルビシン、ウベニメックス、ジノスタチン、及びゾルビシンが挙げられる。好適な抗細胞骨格剤の非限定的な例には、コルヒチン、ドセタキセル、マクロマイシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。好適なトポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イリノテカン、ミトキサントロン、ＲＦＳ２０００、テニポシド、及びトポテカンを含むがこれらに限定されない。好適な抗ホルモン剤の非限定的な例は、例えば、アミノグルテチミド、４（５）−イミダゾールを阻害するアロマターゼ、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ゴセレリン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、及びトリロスタンである。標的治療剤の例には、これらに限定されないが、アレムツズマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブなどのモノクローナル抗体；ベバシズマブ、セツキシマブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；アンジオスタチン、エンドスタチン、ベバシズマブ、ゲニステイン、インターフェロンα、インターロイキン−２、インターロイキン−１２、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ラパマイシン、サリドマイドなどの血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｉｓｉｓ）阻害剤；及びエリスロポエチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６）、白血病阻害因子、インターフェロン、トロンボポエチン、ＴＮＦ−α、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢリガンド、及びＡｐｏ−１リガンドなどの増殖阻害ポリペプチドが挙げられる。上記に列挙した薬剤のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸、または誘導体も含まれる。化学療法剤の投与の様式は、薬剤及び癌の種類に依存して変動することができる及び変動するだろう。当業者は、化学療法剤の適切な用量を決定することができるだろう。
【００７０】
放射線療法剤は、放射性同位体を含んでよい。好適な放射性同位体は、これらに限定されないが、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２４、ルテチウム−１７７、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）−１３２、レニウム−１８６、ストロンチウム−８９、イットリウム−９０、イリジウム−１９２、及びサマリウム−１５３を含む。あるいは、放射線療法剤は、金、銀、プラチナ、パラジウム、コバルト、鉄、銅、スズ、タンタル、バナジウム、モリブデン、タングステン、オスミウム、イリジウム、レニウム、ハフニウム、タリウム、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、及びウラニウムから選択された高Ｚ元素を含んでよい。放射線療法剤の適切な用量は、当業者により決定されることができる。
【００７１】
定義
本組成物及びプロセスにおいて有用な化合物は、任意のそれらの医薬的に許容され得る形態で本明細書に記載のものを含み、それには、ジアステレオマー及びエナンチオマー、塩、溶媒和化合物、及び多形体などの異性体、ならびにラセミ混合物及び本明細書に記載の化合物の純異性体が、適切な場合に、含まれる。
【００７２】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味すると意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する」という用語は、包括的であると意図され、列挙された要素以外に追加の要素があってよいこと意味する。
【００７３】
「約」という用語は、特に、所与の量に関して、プラスマイナス５％の偏差を包含すると意図される。
【００７４】
「アシル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成された部分を示し、例えばＲＣ（Ｏ）−であり、ここでＲは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【００７５】
「アシルオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、酸素連結（Ｏ）を通して結合された上述のアシル基を示し、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲは、「アシル」という用語に関連して定義された通りである。
【００７６】
「アルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、好ましくは、１〜８個の炭素原子を主鎖中に、及び最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む。
【００７７】
「アルケニル」という用語は、本明細書で用いるとき、好ましくは、２〜８個の炭素原子を主鎖中に、及び最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖または分岐鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含む。
【００７８】
「アルキニル」という用語は、本明細書で用いるとき、好ましくは、２〜８個の炭素原子を主鎖中に、及び最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖または分岐鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含む。
【００７９】
「芳香族」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、任意選択で置換された同素環または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、６〜１４個の原子を環部分に含有する単環式、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、下に定義する「アリール」及び「ヘテロアリール」を包含する。
【００８０】
「アリール」という用語または「Ａｒ」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは、６〜１２個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００８１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。
【００８２】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を意味するだろう。
【００８３】
「ヘテロシクロ」または「複素環式」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの環に、及び好ましくは５または６個の原子を各環に有する、任意選択で置換された、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１または２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有し、残りの分子に、炭素またはヘテロ原子を通して結合する。例示的なヘテロシクロ基は、上述のようにヘテロ芳香族を含む。例示的な置換基は、以下の基の１つまたは複数を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いるとき、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの環に、及び好ましくは５または６個の原子を各環に有する、任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、１または２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を環に有し、残りの分子に炭素を通して結合する。例示的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル等を含む。例示的な置換基は、以下の基の１つまたは複数を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【００８５】
「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で用いるとき、元素炭素及び水素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分を含む。これらの部分は、アルカリール、アルケナリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）及びアルキナリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）などの他の脂肪族または環状炭化水素基と置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も含む。別段の指定がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００８６】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００８７】
本発明を詳細に記述してきたが、添付の特許請求の範囲で定義された本発明の範囲から逸脱することなく、修正及び変更が可能であることが理解されよう。
【実施例】
【００８８】
実施例１：酸化脱芳香族化−試験１
【化１１】
0006577491.tif 000015
３首丸底フラスコ内にベルビン（３２０ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）を充填した。５分間撹拌した後、ヨウ素（４．０当量、１．０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を反応器内へと導入した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。室温で撹拌した後、黄色の沈殿物が形成された。固体を濾過し、無水エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空下で乾燥させて、生成物（４２０ｍｇ、９４％収率）を黄色固体として得た。
【００８９】
実施例２：酸化脱芳香族化−試験２
【化１２】
0006577491.tif 000016
３首丸底フラスコ内にベルビン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物中にヨウ素（４．０当量、３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、次いで室温まで冷却し、ここで沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、次いで、無水エタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下４０℃で一晩乾燥させた後、生成物を生成物の混合物（１００ｍｇ、１０分子量率：４３３，９０分子量率：３０７）として単離した。
【００９０】
実施例３：酸化脱芳香族化−試験３
【化１３】
0006577491.tif 000017
３首丸底フラスコ内にベルビン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．０当量、９８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物中に、ヨウ素（１０．０当量、６３０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで、４８時間室温まで冷却した。暗色固体がフラスコの底に存在した。反応溶媒をデカントして取り除いた後、フラスコの底にある暗色残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解した。クロロホルム溶液を、蒸留水（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下４０℃で一晩乾燥させた後、生成物（２４０ｍｇ、８６％収率）を黄色固体として単離した。
【００９１】
実施例４：酸化脱芳香族化−試験４
【化１４】
0006577491.tif 000018
３首丸底フラスコ内にベルビン（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量、３４５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２５ｍＬ）を充填した。反応混合物中にヨウ素（２．０当量、４４０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、暗色油状物質が残った。油状物質に蒸留水（５０ｍＬ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を、３０分間室温で撹拌し、ここで黄色固体が形成された。固体を濾過し、１０％チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び蒸留水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を漏斗上で乾燥させ、次いで、減圧下で２４時間４０℃で乾燥させて、生成物の混合物を得た（３２０ｍｇ、９６分子量率：３８３，４分子量率：５０９）。
【００９２】
実施例５：酸化脱芳香族化−試験５
【化１５】
0006577491.tif 000019
３首丸底フラスコ内にベルビン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量、１７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物中に、ヨウ素（４．０当量、４４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、次いで、室温で２４時間撹拌した。このとき、反応は完了したとＨＰＬＣによりみなされ、少量の沈殿物が存在した。沈殿物を濾過し、濾過物を１首丸底フラスコへと移した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、クロロホルムを蒸発させた後、粗生成物（２５０ｍｇ）を油状物質として単離した。生成物の精製は、０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３〜５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３のグラジエント溶出を使用する分取ＨＰＬＣを使用して達成した。同様の留分を合一し、次いで、蒸発させて生成物（１９０ｍｇ、８５％収率）を黄色結晶固体として、真空下室温で一晩乾燥させた後に得た。
【００９３】
実施例６：酸化脱芳香族化−試験６
【化１６】
0006577491.tif 000020
３首丸底フラスコ内にベルビン（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）を充填した。この混合物にヨウ素（２．０当量、３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、２４時間還流し、このとき反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。反応混合物に、無水エタノール（２０ｍＬ）を加え、２４時間撹拌し、ここで沈殿物が形成された。黄色沈殿物を濾過により単離した。沈殿物を蒸留水（１０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及び蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。漏斗上で乾燥させた後、黄色固体を、さらに４０℃で真空オーブン内で乾燥させて、生成物の混合物を得た（２８０ｍｇ、５８分子量率：３８３，４２分子量率：５０９）。
【００９４】
実施例７：酸化脱芳香族化−試験７
【化１７】
0006577491.tif 000021
３首丸底フラスコ内にベルビン（６２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量；５６０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５０ｍＬ）を充填した。この混合物にヨウ素（２．０当量、７２７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで２４時間還流し、このとき反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。黄色沈殿物を濾過により単離した。沈殿物を無水エタノール（５．０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。漏斗上で乾燥させた後、固体をさらに室温で真空オーブン内で乾燥させて生成物を得た（３１０ｍｇ、３９％収率）。
【００９５】
実施例８：酸化脱芳香族化−試験８
【化１８】
0006577491.tif 000022
３首丸底フラスコ内にベルビン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量、１４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物中に、ヨウ素（２．０当量、１７７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでさらに２４時間還流した。このとき、反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム溶液を蒸留水（２０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、クロロホルムを蒸発させた後、生成物（１００ｍｇ、９３％収率）を油状物質として単離した。
【００９６】
実施例９：酸化脱芳香族化−試験９
【化１９】
0006577491.tif 000023
３首丸底フラスコ内にベルビン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量、１８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物中にヨウ素（２．０当量、２２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。このとき、反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。反応混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過した後、濾過物を減圧下で蒸発させた。残渣に蒸留水（２０ｍＬ）を加えた。ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗へと移した。水相をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。クロロホルム抽出物を合一し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、クロロホルムを蒸発させた後、生成物（１５０ｍｇ、７７％収率）を油状物質として単離した。
【００９７】
実施例１０：酸化脱芳香族化−試験１０
【化２０】
0006577491.tif 000024
３首丸底フラスコ内にベルビン（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物中にＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１．５当量、１９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。このとき、追加量のＤＤＱ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。さらに２４時間撹拌した後、反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。このとき、飽和Ｋ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。蒸留水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合一し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、クロロホルムを蒸発させた後、生成物（１７０ｍｇ、９５％収率）を、真空下で２４時間４０℃で乾燥させた後、油状物質として単離した。
【００９８】
実施例１１：酸化脱芳香族化−試験１１
【化２１】
0006577491.tif 000025
３首丸底フラスコ内にベルビン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物中にヨウ素（２．０当量、１９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。このとき、反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。反応混合物を１首フラスコへと移し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣に、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗へと移した。クロロホルム抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去し、クロロホルムを蒸発させた後、生成物（１００ｍｇ、８４％収率）を油状物質として単離した。