(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体：
【化１】
0006554538.tif 000089
（式中、
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する５員〜６員のヘテロアリール及び１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、及びＣ１〜６アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５は水素原子及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ａは１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル、並びに１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、及びＣ１〜４アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される、２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル、並びに２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される、２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル及び２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルであり、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
前記化合物が、
【化２】
0006554538.tif 000090
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、並びに１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を含む医薬調製物であって、任意の薬学的に許容可能な剤形である該医薬調製物。
【請求項７】
１つ又は複数の抗癌剤及び／又は免疫抑制剤を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項８】
前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が代謝拮抗剤であり、カペシタビン、ゲムシタビン、及びペメトレキセド二ナトリウムからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が成長因子阻害剤であり、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、及びバンデタニブからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗体であり、トラスツズマブ及びベバシズマブからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が有糸阻害剤であり、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、及びドキソルビシンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗癌ホルモン剤であり、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルタミド、及びトリプトレリンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤がアルキル化剤であり、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチン、及びテモゾロミドからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が金属白金であり、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が免疫抑制剤であり、エベロリムス、シロリムス、及びテンシロリムスからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤がプリン類似体であり、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、及びアザチオプリンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗生物質であり、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、及びプリカマイシンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が副腎皮質阻害剤であり、アミノグルテチミドから選択され、又は前記抗癌剤及び／又は免疫抑制剤は酵素阻害剤であり、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＬＫ介在性癌関連疾患又はＡＬＫ介在性非癌関連疾患の治療及び／又は予防に使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体であって、該ＡＬＫ介在性癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、該ＡＬＫ介在性非癌関連疾患が良性の皮膚過形成又は前立腺過形成から選択される、該化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
ＡＬＫ介在性癌関連疾患又はＡＬＫ介在性非癌関連疾患の治療及び／又は予防に使用される、請求項７又は８に記載の医薬組成物であって、該ＡＬＫ介在性癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、該ＡＬＫ介在性非癌関連疾患が良性の皮膚過形成又は前立腺過形成から選択される、該医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、上記化合物を作製する方法、該化合物を含む医薬調製物及び医薬組成物、並びに未分化リンパ腫キナーゼ介在性癌又は非癌関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における該化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、自己リン酸化によって下流のタンパク質を動員することができ、さらに特定の遺伝子を発現させることで細胞の代謝及び成長を調節する。未分化リンパ腫キナーゼは当初、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）で見つかり、その後、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）において高いレベルで発現することもわかった。
【０００３】
ＡＬＣＬ／ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫの発現異常には、様々な染色体転座に起因するものがある。このような染色体転座に対応した融合タンパク質が生成されることもある。これらの融合遺伝子の分析から、このような遺伝子は全て、細胞内キナーゼドメインをコードするＡＬＫ遺伝子の３’末端遺伝子配列を含み、ＡＬＫに融合される遺伝子フラグメントは全てプロモーターエレメントを含み、自己二量体化を介在する配列をコードすることから、ＡＬＫキナーゼ活性を有する融合タンパク質の発現量が高まり、また過活性化を生じ、細胞の悪性形質転換を引き起こすことがわかっている。それゆえ、ＡＬＫの細胞内キナーゼドメインの活性及びそれに対応するシグナル変換経路は、ＡＬＣＬの発達に関与する重要な分子機構である。ＡＬＫに加えて、ＲＯＳ１は、肺腺癌において研究されているもう１つのホットスポットの標的遺伝子である。ＲＯＳ１は受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ＲＯＳ１はＮＳＣＬＣの発症率の約１．７％に関与する。ＲＯＳ１及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、キナーゼドメインにおいて４９％の相同性を有し、ＡＴＰ結合部位において７７％の同一性を有しており、これらのことからＡＬＫキナーゼ阻害剤を用いてＲＯＳ１を再配列するＮＳＣＬＣの治療が可能となる。
【０００４】
そのため、ＡＬＫ／ＲＯＳ１に対する小分子阻害剤の開発によって、下流タンパク質におけるＡＬＫ／ＲＯＳ１遺伝子の突然変異の作用を効果的に減少させ、それにより腫瘍細胞の浸潤及び増殖等に影響を与え、最終的には、腫瘍細胞の成長に影響を与え、抗腫瘍作用が発揮され得る。Pfizerが開発したクリゾチニブは現在では市販に成功し、ＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異型非小細胞性肺癌に対する良好な治療効果を有するものとして広く受け入れられている。クリゾチニブの市場出現とともに、特定の診断キットも市販されている。医薬を適用する前に、キットにより患者のＡＬＫ突然変異の有無を判断する。特定の患者において、ＡＬＫ阻害剤は良好な阻害活性を示す。ＲＯＳ１に対するクリゾチニブの研究は臨床段階であり、薬物療法における突破口の役割を果たしている。しかし、多くの臨床試験が、ＡＬＫ融合型を有する患者にクリゾチニブ治療を１年〜２年行った後に耐性が概ね現れることを示している。クリゾチニブ耐性の発生の元となる機序は非常に複雑であり、ＡＬＫ突然変異が耐性例の約１／３に関与し、その突然変異の部位には主にＬ１１９６Ｍ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌ等が含まれる。それゆえ、クリゾチニブに耐性のある患者に良好な治療効果を有する第２世代のＡＬＫ阻害剤を設計及びスクリーニングすることは、大きな臨床的意義を有するものとなる。
【０００５】
第２世代のＡＬＫ阻害剤は現在市販されており、Novartisのセリチニブ、及びRoche傘下の中外製薬株式会社のアレクチニブがあり、臨床段階のＡＬＫ阻害剤にはＡＺＤ−３４６３、ＡＰ２６１１３等がある。
【０００６】
【化１】
0006554538.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の内容）
それゆえ、化合物の構造を改変することによって、ＡＬＫ融合及び薬剤耐性突然変異に対する優れた阻害活性を有する新たな小分子化合物を探し出し、化合物の物理化学特性を改善するためにかなりの労力を要し、化合物のバイオアベイラビリティ等のドラッガビリティ（druggability）を高めることは、ＡＬＫ突然変異により生じた疾患の治療に対して大きな臨床的意義のあるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＡＬＫに対する小分子阻害剤を開発するため、本発明の実施例においてＡＬＫ介在性癌又は非癌関連疾患の治療及び／又は予防に対する良好な効果を有する未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤を提供する。技術的解決方法は以下の通りである。
【０００９】
解決方法１.式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体：
【００１０】
【化２】
0006554538.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１は−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノスルホニル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜３つの置換基Ｗで任意に置換される５員〜１４員のヘテロアリール及び１つ〜３つの置換基Ｗで任意に置換される３員〜８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ２〜８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜８員の炭素環−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、及び（Ｃ１〜６アルキル）２アミノからなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、及び３員〜８員の炭素環からなる群から独立して選択され、
Ａは置換基Ｑで任意に置換される３員〜８員のシクロアルキル、置換基Ｑで任意に置換される２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する４員〜５員のヘテロシクリル、並びに置換基Ｑで任意に置換される１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員〜８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、及び３員〜８員のヘテロシクリルからなる群から選択される）。
【００１２】
解決方法２．
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、及びハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員〜８員のヘテロアリール、並びに１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、及びＣ１〜６アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、及び５員〜６員の飽和又は部分飽和の炭素環からなる群から独立して選択され、
Ａは置換基Ｑで任意に置換される５員〜６員のシクロアルキル、置換基Ｑで任意に置換される２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する４員〜５員のヘテロシクリル、並びに置換基Ｑで任意に置換される１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、解決方法１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１３】
解決方法３．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する５員〜６員のヘテロアリール及び１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、及びＣ１〜６アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５は水素原子及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ａは１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員のヘテロシクリル、並びに１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、解決方法２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１４】
解決方法４．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、及びＣ１〜４アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される、２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員のヘテロシクリル、並びに１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１５】
解決方法５．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される、２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル及び１〜２の酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１６】
解決方法６．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から独立して選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルから選択され、該置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、解決方法５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１７】
解決方法７．
Ｒ３は、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリルから選択され、置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１８】
解決方法８．
Ｒ３は、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルから選択され、置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１９】
解決方法９．
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ａは１つの置換基Ｑで任意に置換される１つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルから選択され、置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２０】
解決方法１０．
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２の窒素原子を含有する４員〜６員の部分的に飽和したヘテロシクリルから選択され、Ｒ３は炭素原子を介してフェニルに結合し、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、及びＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ａは１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される１つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員のヘテロシクリルから選択され、置換基Ｑは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、解決方法３による化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２１】
解決方法１１．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は１つ〜２つの置換基Ｗで任意に置換される１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員の飽和ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３は炭素原子を介してフェニルに結合し、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６アルキルアミノからなる群から選択され、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５は、水素原子及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ａは１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル及び１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される１〜２の酸素原子を含有する６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、解決方法３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２２】
解決方法１２．
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ５及び−ＳＯ２ＮＲＲ５からなる群から選択され、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ａは１つ〜２つの置換基Ｑで任意に置換される、２つのＮ原子を含有する５員のヘテロシクリル及び１〜２のＮ原子を含有する６員のヘテロシクリルから選択され、置換基Ｑはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、解決方法３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２３】
【表１】
0006554538.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施例の目的、技術的解決方法、及び利点を明確にするため、本発明の実施例の技術的解決方法を以下に明確かつ完全に説明する。記載の実施例は、実施例全体というよりは本発明の実施例の一部であることは明らかである。記載の本発明の実施例に基づき、当業者が創造的な作業を行うことなく得られる他の実施例も全て本発明の保護範囲となる。
【００２５】
本明細書において用いられる場合「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子等を指す。
【００２６】
本明細書において用いられる場合「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、例えば「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜３アルキル」等を含む、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを指す。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書において用いられる場合「Ｃ２〜８アルケニル」という用語は、例えば「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜４アルケニル」、「Ｃ２〜３アルケニル」、「Ｃ３〜６シクロアルケニル」等を含む、炭素数２〜８であり、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状アルケニルを指す。その例として、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、１−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、１，３−ブタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘプタジエニル、２，５−ヘプタジエニル、２，６−オクタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，４−シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
本明細書において用いられる場合「Ｃ２〜８アルキニル」という用語は、例えば「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ２〜４アルキニル」、「Ｃ２〜３アルキニル」等を含む三重結合を含有する炭素数２〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルを指す。その例として、アセテニル、１−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−メチル−２−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニル、５−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−４−ヘキシニル、４−メチル−５−ヘキシニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、４−メチル−２−ヘプチニル、５−メチル−３−ヘプチニル、６−メチル−３−ヘプチニル、２−メチル−４−ヘプチニル、２−メチル−５−ヘプチニル、３−メチル−６−ヘプチニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書において用いられる場合「Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ」という用語は、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１〜６アルキル）２−ＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の形態の基を指し、この場合、「Ｃ１〜６アルキル」は上記で定義したものと同じ意味を有する。
【００３０】
本明細書において用いられる場合「Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ」という用語は、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜４アルキル）２−Ｎ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１〜４アルキル）２−ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の形態の基を指し、この場合、「Ｃ１〜４アルキル」という用語は上記で定義したものと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において用いられる場合「ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ２〜８アルケニル、カルボキシＣ２〜８アルケニル、ヒドロキシＣ２〜８アルキニル、カルボキシＣ２〜８アルキニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノ」という用語は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノの水素原子（複数の場合もある）を１つ又は複数の、例えば１〜４、１〜３、１〜２のハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシでそれぞれ置換することにより形成される基を指す。
【００３２】
本明細書において用いられる場合「ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルケニル、カルボキシＣ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキニル、カルボキシＣ２〜６アルキニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキルアミノ」という用語は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノの水素原子（複数の場合もある）を１つ又は複数の、例えば１〜４、１〜３、１〜２のハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルコキシでそれぞれ置換することにより形成される基を指す。
【００３３】
本明細書において用いられる場合「３員〜８員のシクロアルキル」という用語は、例えば「３員〜６員のシクロアルキル」、「４員〜７員のシクロアルキル」、「４員〜６員のシクロアルキル」、「５員〜６員のシクロアルキル」等を含むＣ３〜８アルキル部分から水素を１つ取り除くことにより得られる単環状アルキルを指す。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書において用いられる場合「５員〜１４員のヘテロアリール」という用語は、「５員〜８員のヘテロアリール」、「６員〜１４員の縮合ヘテロアリール」を含む、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１４のシクロ原子のヘテロアリールを指し、この場合ヘテロ原子がＮ、Ｏ、又はＳ等であり、炭素原子、窒素原子、又は硫黄原子がオキソである状況も含む。例えばこの用語は「１〜３のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員〜８員のヘテロアリール」、「１〜２のＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員〜８員のヘテロアリール」、「２〜３のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する５員〜８員のヘテロアリール」であってよい。
【００３５】
本明細書において用いられる場合「５員〜８員のヘテロアリール」という用語は、例えばこの用語は「５員〜７員のヘテロアリール」、「５員〜６員のヘテロアリール」等を含む。例えば１〜２の窒素原子を含有する５員〜６員のヘテロアリール」、「２〜３のＮ原子を含有する５員〜６員のヘテロアリール」であってよい。その例として、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、２−ピリジノン、４−ピリジノン、ピリミジニル、１，４−ジオキサシクロヘキサジエニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニル等、好ましくは「５員〜６員のヘテロアリール」が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３６】
本明細書において用いられる場合「６員〜１４員の縮合ヘテロアリール」という用語は、例えば「６員〜１０員の縮合ヘテロアリール」、「７員〜１０員の縮合ヘテロアリール」、「９員〜１０員の縮合ヘテロアリール」等を含む。その例として、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノリン−２−オン、キノリン−４−オン、イソキノリン−１−オン、イソキノリニル、アジリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、フェノチアジン等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書において用いられる場合「３員〜８員のヘテロシクリル」という用語は、３〜８のシクロ原子及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、４、又は５つのヘテロ原子）を含有する飽和又は部分飽和の単環状複素環式化合物から水素を取り除くことにより得られた基を指す。例えばこの用語は「３員〜７員のヘテロシクリル」、「３員〜６員のヘテロシクリル」、「３員〜５員のヘテロシクリル」、「４員〜７員のヘテロシクリル」、「４員〜６員のヘテロシクリル」、「４員〜５員のヘテロシクリル」、「５員〜６員のヘテロシクリル」、「５員〜７員のヘテロシクリル」、「５員〜８員のヘテロシクリル」、「６員〜７員のヘテロシクリル」、「６員〜８員のヘテロシクリル」等を含む。例えば、この用語は「２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する３員〜５員のヘテロシクリル」、「１つ〜２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員〜８員のヘテロシクリル」、「１つ〜２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリル」、「２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する４員〜５員のヘテロシクリル」、「１つ〜２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員〜７員のヘテロシクリル」、「２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する５員のヘテロシクリル」、「１つ〜２つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員のヘテロシクリル」、「２つのＮ原子を含有する５員のヘテロシクリル」、「１〜２のＮ原子を含有する６員のヘテロシクリル」、「２つの酸素原子を含有する５員のヘテロシクリル」、「１〜２の酸素原子を含有する６員のヘテロシクリル」、「２つの酸素原子を含有する６員のヘテロシクリル」、「２つの酸素原子を含有する５員〜６員のヘテロシクリル」、「１つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を含有する６員のヘテロシクリル」、「１〜２のＮ原子を含有する４員〜６員のヘテロシクリル」であってよい。３員〜８員の部分飽和モノヘテロシクリルは、二重結合及びヘテロ原子を含有する環状基を指す。３員〜８員の飽和モノヘテロシクリルは、結合全てが飽和した、ヘテロ原子含有環状基を指す。その例として、アジリジニル、２Ｈ−アジリジニル、ジアザシクロプロピル、３Ｈ−ジアザシクロプロペニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロペンチル、１，４−ジオキサシクロヘキサジエニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、２，５−ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソキサゾリル、２，３−ジヒドロイソキサゾリル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−チアジニル、６Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニル等、好ましくは「５員〜６員のヘテロシクリル」が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
本明細書において用いられる場合「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、及び／又はＳＯ２等、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、より好ましくはＮ、Ｏを指す。
【００３９】
本明細書において用いられる場合「３員〜８員の炭素環」という用語は、例えば「３員〜７員の炭素環」、「３員〜６員の炭素環」、「４員〜７員の炭素環」、「４員〜６員の炭素環」、「５員〜６員の炭素環」等を含む炭素数３〜８の飽和、部分飽和、又は不飽和単環状化合物を指す。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，４−シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、フェニル等、好ましくは「５員〜６員の飽和又は部分飽和炭素環」が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
「部分飽和」という用語は、環部分が少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
【実施例】
【００４１】
本発明の実施例はまた、化合物を調製する方法を２つ挙げるが、本発明はその２つの方法に限定されない。スキームは以下の通りである。
【００４２】
方法Ｉ：
【化３】
0006554538.tif 000005
Intermadiate：中間体
Raw material：原材料
Compound of Formula (I)：式（Ｉ）の化合物
【００４３】
工程１．中間体１の調製
中間体１は購入するか又は調製するかのいずれかとなる。
【００４４】
工程２．中間体２の調製
中間体１を好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解させ、Ｎ−ブロモブタンイミドを好適な量で添加する。加熱（例えば３０℃〜７０℃）及び撹拌（例えば１０時間〜２０時間）後、得られた混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応を停止させる。有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出、濃縮、及び好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、中間体２を得る。
【００４５】
工程３．中間体３の調製
中間体２を好適な溶媒（例えばエタノール）に溶解させ、酢酸を添加し、還元鉄粉をバッチで添加する。加熱（例えば５０℃〜１００℃）及び撹拌（例えば１０時間〜２０時間）後、固体を濾過により除去し、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出、濃縮、及び好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、中間体３を得る。
【００４６】
工程４．中間体４の調製
中間体３をトルエン及び酢酸に溶解させる。室温にて、好適な量（例えば０．５当量〜１．５当量）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加する。撹拌（例えば１時間〜２時間）後、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出、濃縮、及び好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、中間体４を得る。
【００４７】
工程５．中間体５の調製
中間体４及び原材料１を溶媒（例えばジオキサン）に溶解させ、金属Ｐｄ触媒（例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を添加し、好適な量（例えば１当量〜２当量）の無機塩基（例えば炭酸カリウム）を添加する。加熱（例えば５０℃〜１００℃）及び窒素ガスの保護下における反応（例えば１時間〜３時間）後、吸引濾過を行い、濾液を有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出する。混和している有機相を好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製し、中間体５を得る。
【００４８】
工程６．中間体６の調製
中間体５を好適な溶媒（例えばメタノール）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃを添加し、水素ガスを室温にて導入する。撹拌（例えば１０時間〜２０時間）、濾過、及び濾液を濃縮後、中間体６を得る。
【００４９】
工程７．中間体７の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド又は２−（イソプロピルスルホニル）アニリンを好適な溶媒に溶解させ、２，４，５−トリクロロピリミジンを添加する。撹拌（例えば１６時間）下において室温にて反応後、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出、濃縮、及び好適な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、中間体７を得る。
【００５０】
工程８．本発明による式（Ｉ）の化合物の調製
中間体７及び中間体６を溶媒（例えばジオキサン）に溶解させ、金属Ｐｄ触媒（例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を添加し、好適な量の無機塩基（例えば炭酸セシウム）を添加する。加熱（例えば７０℃〜９０℃）及び窒素ガスの保護下において反応（例えば１２時間〜１８時間）後、吸引濾過を行い、濾液を濃縮する。好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、本発明による式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５１】
方法ＩＩ：
【化４】
0006554538.tif 000006
Intermediate：中間体
Raw material：原材料
Compound of Formula (I)：式（Ｉ）の化合物
【００５２】
工程１．中間体１の調製
中間体１を購入又は調製する。
【００５３】
工程２．中間体２の調製
中間体１を好適な溶媒（例えばエタノール）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃを添加する。反応を水素（例えば１時間〜５時間）の保護下において室温にて行う。反応後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、中間体２を得る。
【００５４】
工程３．中間体３の調製
中間体２を好適な溶媒（例えば酢酸）に溶解させ、温度を下げる（例えば５℃〜２０℃）。ＮＩＳを添加する。反応（例えば３０分間〜５０分間）後、酢酸を除去する。得られた混合物を、溶媒（例えば酢酸エチル）を添加することにより希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製し、中間体３を得る。
【００５５】
工程４．中間体４の調製
中間体３及び原材料１を溶媒（例えばジオキサン）に溶解させ、金属Ｐｄ触媒（例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を添加し、好適な量（例えば１当量〜２当量）の無機塩基（例えば炭酸セシウム）を添加する。加熱（例えば５０℃〜１００℃）下において反応（例えば３時間〜８時間）後、有機溶媒（例えば酢酸エチル）を添加する。乾燥、濃縮、及び好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製後、中間体４を得る。
【００５６】
工程５．中間体５の調製
方法Ｉによる中間体７の調製の工程を参照のこと。
【００５７】
工程６．本発明による式（Ｉ）の化合物の調製
中間体４及び中間体５を溶媒（例えば第三級アミルアルコール）に溶解させる。加熱（例えば１００℃〜１３０℃）下において反応（例えば１０時間〜１６時間）後、得られた混合物を冷却し、有機溶媒（例えば酢酸エチル）を添加する。得られた混合物をアルカリ性溶液（例えば重炭酸ナトリウム）で洗浄し、乾燥、濃縮し、好適な方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製し、本発明による式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５８】
スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＡ環は、上記の定義のものと同じ意味を有する。Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を表す。
【００５９】
本明細書において用いられる式（Ｉ）の化合物の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が不斉炭素原子（複数の場合もある）を有するとき鏡像異性体を指し、化合物が炭素−炭素二重結合（複数の場合もある）又は環状構造を有するときシス−トランス異性体を指し、化合物がケトン又はオキシムを有するとき互変異性体を指す。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、シス−トランス−異性体、互変異性体、幾何異性体、及びエピマー化物（epimerides）、並びにそれらの混合物は全て、本発明の範囲内となる。
【００６０】
式（Ｉ）の任意の化合物がラセミ体として得られる場合、所望の鏡像異性体として純粋な化合物をキラル分離法：キラル固定相を用いたクロマトグラフィー（例えば、高速液体分取クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー）により得ることができる。キラル充填材料はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈを含むが、それらに限定されない。
【００６１】
式（Ｉ）の任意の化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸の塩、無機酸の塩、有機塩基の塩、及び無機塩基の塩を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基又は酸により調製される塩を指す。
【００６２】
実施例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物を更に提供し、該医薬組成物は任意の薬学的に許容可能な剤形で調製することができる。医薬組成物を好適な経路、例えば経口、非経口、経腸、又は肺内投与により治療を必要とする患者に投与することができる。経口で投与するとき、医薬組成物を従来の固形調製物、例えば錠剤、カプセル、ピル、及び顆粒に調製することができ、又は経口液体調製物、例えば経口溶液、経口懸濁液、及びシロップに調製することができる。医薬組成物を経口調製物に調製するとき、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。非経口で投与するとき、医薬組成物を注射液、注射用の滅菌粉末及び注射用の濃縮溶液を含む注射剤に調製することができる。医薬組成物を注射剤に調製するとき、薬学分野における従来の方法を使用することができる。注射剤を調製するとき、添加剤を添加しなくてもよく、又は好適な添加剤を薬物の特性に応じて添加する。経腸投与するとき、医薬組成物を坐剤等に調製することができる。肺内投与するとき、医薬組成物を吸入剤又は噴霧剤等に調製することができる。
【００６３】
実施例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と１つ又は複数の追加の抗癌剤及び／又は免疫抑制剤とを含む医薬組成物を更に提供する。抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が代謝拮抗剤であり、カペシタビン、ゲムシタビン、及びペメトレキセド二ナトリウムからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が成長因子阻害剤であり、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、及びバンデタニブからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗体であり、ハーセプチン（登録商標）及びベバシズマブからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が有糸阻害剤であり、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、及びドキソルビシンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗癌ホルモン剤（antitumor hormone）であり、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルタミド、及びトリプトレリンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤がアルキル化剤であり、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチン、及びテモゾロミドからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が金属白金であり、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が免疫抑制剤であり、エベロリムス、シロリムス、及びテンシロリムスからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤がプリン類似体であり、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、及びアザチオプリンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が抗生物質であり、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、及びプリカマイシンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が白金錯体であり、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤が副腎皮質阻害剤であり、アミノグルテチミドから選択され、又は抗癌剤及び／又は免疫抑制剤は酵素阻害剤であり、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される。
【００６４】
実施例において、本発明はまた、ＡＬＫ介在性癌又は非癌関連疾患の治療及び／又は予防に使用される医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体の使用を提供し、この場合、癌関連疾患は、脳腫瘍、肺癌、非小細胞性肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、肝芽腫、乳頭状腎細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、腎芽腫、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺癌、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、及び神経膠腫からなる群から選択され、非癌関連疾患は良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。
【００６５】
実施例において、本発明はまた、ＡＬＫ介在性癌又は非癌関連疾患の治療及び／又は予防に使用される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は医薬組成物を提供し、この場合、癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、非癌関連疾患が良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。
【００６６】
実施例において、本発明はまた、ＡＬＫ介在性癌関連疾患又は非癌関連疾患の治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体又は医薬組成物を投与することを含む、ＡＬＫ介在性癌又は非癌関連疾患を治療及び／又は予防する方法を提供し、この場合、癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、非癌関連疾患が良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。
【００６７】
本発明の実施例に挙げられる化合物は、以下の利点を有する。
（１）本発明による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、優れたＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害活性を有する。
（２）本発明による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、良好な生体内安定性、効果の長時間持続、及び高いバイオアベイラビリティを示す。
（３）本発明の実施例に挙げられる化合物の調製プロセスは簡易であり、このようにして得られた医薬製品は高い純度及び安定した品質を有し、工業用の大規模な製造が容易となる。
（４）本発明による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、ＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｆ１１７４Ｌ）、ＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｃ１１５６Ｙ）、及びＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｌ１１９６Ｍ）等の薬剤耐性細胞において良好な阻害活性を有する。
【００６８】
以下の実験は、本発明の実施例に挙げられる化合物の有益となる作用を更に説明するために提供されるが、本発明の実施例に挙げられる化合物が以下の有益となる作用のみを有すると理解されるものではない。
【００６９】
以下の実験における略語の意味を以下に記載する。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオトレイトール
ＳＥＢ：酵素補充緩衝液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＡＬＫ：未分化リンパ腫キナーゼ
ＳＡ−ＸＬ６６５：ストレプトアビジン−ＸＬ６６５
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｂｒｉｊ−３５：ポリエチレングリコールドデシルエーテル
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
２．５×、５×、１０×の「×」：倍率
英語の正式名はキットの説明書から得たものである。
【００７０】
実験例１  本発明の実施例に挙げる化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＬＫキナーゼ阻害活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の実施例に挙げる化合物１、化合物２、化合物３、及び化合物４、それらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質：セリチニブ、実験室で調製（国際公開第２００８／０７３６８７号の方法を参照して調製）。
【００７１】
実験方法
ＡＬＫキナーゼ緩衝液の調製
１０００ｍＭ濃度の好適な量のＭｇＣｌ２ストック溶液、２５００ｎＭ濃度の好適な量のＳＥＢのストック溶液、１００ｍＭ濃度の好適な量のＤＴＴストック溶液、及び好適な量の５×酵素緩衝液を超高純度水に添加し、最終濃度はそれぞれ５ｍＭ、２５ｎＭ、１ｍＭ、及び１×酵素緩衝液に達した。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
【００７２】
２．５×試験化合物溶液の調製
１ｍＭ濃度の対照物質のストック溶液の調製：１．４８ｍｇの対照物質を計量し、好適な量のＤＭＳＯを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
【００７３】
１ｍＭ濃度の化合物のストック溶液の調製：好適な量の化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、好適な量のＤＭＳＯを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
【００７４】
【表２】
0006554538.tif 000007
【００７５】
１ｍＭのストック溶液をそれぞれＤＭＳＯで２００μＭ溶液に希釈し、これを初期溶液として使用した。上記の初期溶液をそれぞれＤＭＳＯで３倍希釈し、一連の様々な濃度の溶液を調製した後、各濃度の溶液をＡＬＫキナーゼ緩衝液で８０倍に希釈し、２．５×の試験化合物溶液を調製した。濃度は２５００ｎＭ、８３３．３３ｎＭ、２７７．７８ｎＭ、９２．５９ｎＭ、３０．８６ｎＭ、１０．２９ｎＭ、３．４３ｎＭ、１．１４ｎＭ、０．３８ｎＭ、０．１３ｎＭ、０．０４ｎＭであった。
【００７６】
他の試薬の調製：
５×ＡＬＫキナーゼ溶液、５×基質溶液、及び５×ＡＴＰ溶液を、ＡＬＫキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
ＡＬＫ酵素反応：
１）４μＬの２．５×試験化合物溶液及び２μＬの５×ＡＬＫキナーゼ溶液をそれぞれ３８４ウェルプレートの対応するウェルに添加し、２５℃にて１０分間インキュベーションした。
２）対応するウェルに、２μＬの５×基質溶液及び２μＬの５×ＡＴＰ溶液を更に添加し、酵素反応を開始し、２５℃にて３０分間インキュベーションを行った。
【００７７】
酵素アッセイ
検出緩衝液を使用し、所望の濃度のＳＡ−ＸＬ６６５を調製し、次いでこれを同容量のチロシンキナーゼ抗体と均質に混合した。対応するウェルに、１０μＬの上記の抗体溶液を添加し、反応を停止した。インキュベーションを２５℃にて１時間行った。
【００７８】
６６５ｎｍ／６１５ｎｍのマイクロプレートリーダーにてプレートの読取りを行った。
【００７９】
ＩＣ５０：阻害率（％）＝（最大値−サンプル値）／（最大値−最小値）×１００。この場合、Ｇｒａｐｈ  ｐｒｉｓｉｍソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めてＩＣ５０値を得た。
最大値：化合物を添加しない陽性対照、最小値：酵素を添加しない陰性対照。
【００８０】
実験結果及び考察：
【表３】
0006554538.tif 000008
【００８１】
表１からわかるように、本発明の実施例に挙げられる化合物は、ＡＬＫキナーゼに対して良好な阻害活性を有し、キナーゼ関連疾患、特にＡＬＫキナーゼ介在性症状又は病態の治療に使用することができ、かつ重要な臨床的意義を有している。
【００８２】
実験例２  本発明の実施例に挙げられる化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＬＫキナーゼ阻害活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の実施例に挙げられる化合物５、化合物６、及び化合物８。これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質：セリチニブ、実験室で調製（国際公開第２００８／０７３６８７号の方法を参照して調製）。
実験方法：Ｃａｌｉｐｅｒ  ＭｏｂｉｌｉｔｙシフトアッセイによるＡＬＫキナーゼ阻害活性の測定
【００８３】
１．１倍キナーゼ緩衝液の調製
ｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、３０％濃度のＢｒｉｊ−３５、１Ｍ濃度のＭｇＣｌ２ストック溶液、及び１Ｍ濃度のＤＴＴストック溶液に超純水を添加し、ＨＥＰＥＳが５０ｍＭの最終濃度、Ｂｒｉｊ−３５が０．００１５％の最終濃度、ＭｇＣｌ２が１０ｍＭの最終濃度、及びＤＴＴが２ｍＭの最終濃度になるまで均質に混合した。
【００８４】
２．停止溶液の調製
４％濃度のコーティング試薬＃３のストック溶液（Ｃａｌｉｐｅｒ  ｄｅｖｉｃｅに用いる１２シッパーチップに添加するコーティング溶液）、１０００ｍＭ濃度のｐＨ７．５のＨＥＰＥＳストック溶液、０．５Ｍ濃度のＥＤＴＡストック溶液、及び３０％濃度のＢｒｉｊ−３５ストック溶液に超純水を添加し、コーティング試薬＃３が０．２％の最終濃度、ＨＥＰＥＳが１００ｍＭの最終濃度、ＥＤＴＡが５０ｍＭの最終濃度、及びＢｒｉｊ−３５が０．０１５％の最終濃度になるまで均質に混合した。
【００８５】
３．５倍の試験化合物溶液の調製：
試験化合物のＤＭＳＯストック溶液の調製：好適な量の化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、好適な量のＤＭＳＯを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
【００８６】
【表４】
0006554538.tif 000009
【００８７】
試験化合物の上記ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯで希釈して５０μＭの濃度の溶液にし、これを初期溶液として使用した。上記の初期溶液にＤＭＳＯで４倍の勾配希釈を行い、各濃度の溶液を１倍のキナーゼ緩衝液で１０倍希釈し、５倍の試験化合物溶液を調製した。
【００８８】
４．他の試薬の調製：
２．５×ＡＬＫキナーゼ溶液及び２．５×ポリペプチド溶液を１倍のキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
【００８９】
５．酵素反応
１）５μＬの５倍の試験化合物溶液及び１０μＬの２．５倍キナーゼ溶液を３８４ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温にて１０分間インキュベーションした。
２）対応するウェルに、１０μＬの２．５倍のポリペプチド溶液を、試験化合物がそれぞれ１０００ｎＭ、２５０ｎＭ、６３ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭ、１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０２ｎＭ、及び０．００４ｎＭの最終濃度になるまで添加した。酵素反応を開始し、インキュベーションを２８℃にて１時間行った。
【００９０】
６．酵素アッセイ
対応するウェルに、２５μＬの停止溶液を添加し、反応を停止した。データをＣａｌｉｐｅｒ  ｄｅｖｉｃｅにより読み取り、阻害率をデータにより算出した。
【００９１】
阻害率（％）＝（最大値−サンプル値）／（最大値−最小値）×１００。この場合、ＸＬＦＩＴソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めてＩＣ５０値を得た。
最大値：試験化合物を添加しない陽性対照、最小値：酵素を添加しない陰性対照。
【００９２】
実験結果及び考察：
【表５】
0006554538.tif 000010
【００９３】
表２からわかるように、本発明の実施例に挙げられる化合物は、ＡＬＫキナーゼに対して良好な阻害活性を有し、キナーゼ関連疾患、特にＡＬＫキナーゼ介在性症状又は病態の治療に使用することができ、かつ重要な臨床的意義を有している。
【００９４】
実験例３  本発明の実施例に挙げられる化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＲＯＳ１キナーゼ阻害活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の実施例に挙げられる化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び化合物８、これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
【００９５】
実験方法：Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ＳｈｉｆｔアッセイによるＲＯＳ１キナーゼに対する阻害活性の測定
【００９６】
１．１倍キナーゼ緩衝液の調製
ｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、３０％濃度のＢｒｉｊ−３５、１Ｍ濃度のＭｇＣｌ２ストック溶液、及び１Ｍ濃度のＤＴＴストック溶液に超純水を添加し、ＨＥＰＥＳが５０ｍＭの最終濃度、Ｂｒｉｊ−３５が０．００１５％の最終濃度、ＭｇＣｌ２が１０ｍＭの最終濃度、及びＤＴＴが２ｍＭの最終濃度になるまで均質に混合した。
【００９７】
２．停止溶液の調製
４％濃度のコーティング試薬＃３のストック溶液（Ｃａｌｉｐｅｒ  ｄｅｖｉｃｅに用いる１２シッパーチップに添加するコーティング溶液）、１０００ｍＭ濃度のｐＨ７．５のＨＥＰＥＳストック溶液、０．５Ｍ濃度のＥＤＴＡストック溶液、及び３０％濃度のＢｒｉｊ−３５ストック溶液に超純水を添加し、コーティング試薬＃３が０．２％の最終濃度、ＨＥＰＥＳが１００ｍＭの最終濃度、ＥＤＴＡが５０ｍＭの最終濃度、及びＢｒｉｊ−３５が０．０１５％の最終濃度になるまで均質に混合した。
【００９８】
３．５倍の試験化合物溶液の調製
試験化合物のＤＭＳＯストック溶液の調製：好適な量の化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、好適な量のＤＭＳＯを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
【００９９】
【表６】
0006554538.tif 000011
【０１００】
試験化合物の上記ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯで希釈して５０μＭの濃度の溶液にし、これを初期溶液として使用した。上記の初期溶液にＤＭＳＯで４倍の勾配希釈を行い、各濃度の溶液を１倍のキナーゼ緩衝液で１０倍希釈し、５倍の試験化合物溶液を調製した。
【０１０１】
４．他の試薬の調製
２．５×ＲＯＳ１キナーゼ溶液及び２．５×ポリペプチド溶液を１倍のキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
【０１０２】
５．酵素反応
１）５μＬの５倍の試験化合物溶液及び１０μＬの２．５倍キナーゼ溶液を３８４ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温にて１０分間インキュベーションした。
２）対応するウェルに、１０μＬの２．５倍のポリペプチド溶液を、試験化合物がそれぞれ１０００ｎＭ、２５０ｎＭ、６３ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭ、１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０２ｎＭ、及び０．００４ｎＭの最終濃度になるまで添加した。酵素反応を開始し、インキュベーションを２８℃にて行った。
【０１０３】
６．酵素アッセイ
対応するウェルに、２５μＬの停止溶液を添加し、反応を停止した。データをＣａｌｉｐｅｒ  ｄｅｖｉｃｅにより読み取り、阻害率をデータにより算出した。
【０１０４】
阻害率（％）＝（最大値−サンプル値）／（最大値−最小値）×１００。この場合、ＸＬＦＩＴソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めてＩＣ５０値を得た。
最大値：化合物を添加しない陽性対照、最小値：酵素を添加しない陰性対照。
【０１０５】
実験結果及び考察：
実験結果より、本発明の実施例に挙げられる化合物は、ＲＯＳ１キナーゼに対して１ｎＭ未満の阻害活性を有し、同時にセリチニブはＲＯＳ１キナーゼに対して１０ｎＭ超の阻害活性を有することから、セリチニブに比べ、本発明の化合物はより良好なＲＯＳ１キナーゼ阻害活性を有し、キナーゼ関連疾患の治療においてより優れていることを示していることがわかった。
【０１０６】
実験例４：本発明の実施例に挙げられる化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の実施例に挙げられる化合物１〜化合物６及び化合物８、これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質：セリチニブ、実験室で調製（国際公開第２００８／０７３６８７号の方法を参照して調製）（この配合法は背景技術に示されている）。
【０１０７】
以下の実験における略語の意味を以下に記載する。
ｒｐｍ：回転毎分
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＴＳ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド
ＲＰＭＩ１６４０：１６４０培地（ＲＰＭＩ：ロズウェルパーク記念研究所（Roswell Park Memorial Institute））
５００×、１０００×、１０×の「×」：倍率
【０１０８】
実験方法
（Ｉ）ＮＣＩ−Ｈ３１２２、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞：
（１）細胞の作製：
細胞を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で８０％の融合度になるまで培養し、後に使用した。
【０１０９】
（２）細胞播種：
細胞をパンクレアチンで消化した。１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離後、上清を除去した。細胞を、２．５％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、細胞密度を調整した。細胞懸濁液（９０μＬ）を９６ウェルプレートに播種し、３０００細胞／ウェルの最終細胞密度を得た後、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターにおいて２４時間培養した。
【０１１０】
（３）試験化合物の添加：
（３．１）試験化合物溶液の調製：
試験化合物溶液の調製：好適な量の試験化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、ＤＭＳＯで勾配希釈し、一連の様々な濃度のストック溶液（１０００×試験化合物溶液）を調製した。上記のストック溶液のそれぞれを培地で１００倍に更に希釈し、１０×試験化合物溶液を得た。得られた溶液（１０μＬ）をそれぞれ９６ウェルプレートの対応するウェルに添加し、それぞれ１０μＭ、２．５μＭ、６２５ｎＭ、１５６ｎＭ、３９ｎＭ、９．８ｎＭ、及び２．５ｎＭの最終濃度の試験化合物溶液を得た。
【０１１１】
【表７】
0006554538.tif 000012
【０１１２】
（３．２）対照ウェル：
溶媒対照：０．１％ＤＭＳＯ。
細胞対照：細胞播種のみ、化合物の添加なし。
ブランク対照：培地、装置の設定はゼロ。
【０１１３】
（３．３）９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて７２時間培養した。
【０１１４】
（４）検出：
ＭＴＳ検出：
１．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（ＭＴＳ）の試薬を室温にて９０分間静置させた。
２．９６ウェルプレートの各試験ウェルに、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎの試薬を添加した。
３．９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて４０分間培養した。
４．結果はマイクロプレートリーダーにより４９０ｎｍにて読み取った。
【０１１５】
（５）結果
ＩＣ５０の算出：細胞生存率（％）＝（ＯＤサンプル値−ＯＤブランク値）／（ＯＤ最大値−ＯＤブランク値）×１００。この場合、Ｇｒａｐｈ  ｐｒｉｓｉｍソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めＩＣ５０値を得た。
ＯＤ最大値：溶媒は添加するが化合物は添加しない細胞対照、ＯＤブランク値：ブランク対照値。
【０１１６】
（ＩＩ）ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞：
（１）細胞の作製：
細胞を、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターにて１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で８０％の融合度になるまで培養し、後に使用した。
【０１１７】
（２）細胞播種
細胞をパンクレアチンで消化した。１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離後、上清を除去した。細胞を、２．５％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、細胞密度を２×１０４細胞／ｍＬに調整した。細胞懸濁液（１００μＬ）を９６ウェルプレートに播種し、２０００細胞／ウェルの最終細胞密度を得た。
【０１１８】
（３）試験化合物の添加：
（３．１）試験化合物溶液の調製：好適な量の試験化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、好適な量のＤＭＳＯを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、ＤＭＳＯで勾配希釈し、一連の様々な濃度の溶液を調製し、後に使用した。
【０１１９】
【表８】
0006554538.tif 000013
【０１２０】
９９μＬの培地を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した後、１μＬの上記の様々な濃度の試験化合物溶液を、対応するウェルに添加したことで化合物及び対照物質はそれぞれ１００００ｎＭ、２５００ｎＭ、６２５ｎＭ、１５６．２５ｎＭ、３９．０６ｎＭ、９．７７ｎＭ、２．４４ｎＭ、及び０．６１ｎＭの最終濃度となった。
【０１２１】
（３．２）対照ウェル：
溶媒対照：０．５％ＤＭＳＯ。
細胞対照：細胞播種のみ、化合物の添加なし。
ブランク対照：培地、装置の設定はゼロ。
【０１２２】
（３．３）９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて９６時間培養した。
【０１２３】
（４）検出：
ＣＴＧ検出：
１．８０μＬの培地を９６ウェルプレートの各ウェルから除去し、プレートを室温にて３０分間静置させた。
２．６０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を９６ウェルプレートの各試験ウェルに添加した。
３．９６ウェルプレートを暗室にて２分間振とうし、マイクロプレートシェーカーにて混合物を均質に混合することで細胞を溶解させた。
４．９６ウェルプレートを暗室にて室温で１０分間インキュベーションし、光シグナル値が安定した状態を維持した。
５．結果はマイクロプレートリーダーにより発光モードにて読み取った。
【０１２４】
５．結果
ＩＣ５０の算出：細胞阻害率（％）＝（ＯＤ最大値−ＯＤ化合物）／（ＯＤ最大値−ＯＤブランク値）×１００。この場合、Ｇｒａｐｈ  ｐｒｉｓｉｍソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めＩＣ５０値を得た。
ＯＤ最大値：溶媒は添加するが化合物は添加しない細胞対照、ＯＤブランク値：培地ブランク対照。
【０１２５】
実験結果
【表９】
0006554538.tif 000014
【０１２６】
表３からわかるように、本発明の実施例に挙げられる化合物は、ＮＣＩ−Ｈ３１２２細胞、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞、及びＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞に対して良好な阻害活性を有し、ＡＬＫキナーゼ介在性症状又は病態の治療に使用することができ、重要な臨床的意義を有する。
【０１２７】
実験例５：本発明の実施例に挙げられる化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞活性に対するアッセイ
本発明の実施例に挙げられる化合物は、ＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｆ１１７４Ｌ）、ＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｃ１１５６Ｙ）、ＢａＦ３（ＡＬＫ−Ｌ１１９６Ｍ）に対して良好な阻害活性を有し、セリチニブより優れていることから、本発明の実施例に挙げられる化合物がＡＬＫ薬剤耐性細胞に対して強力な阻害作用を有し、ＡＬＫ突然変異により引き起こされた疾患の治療に重要な臨床的意義を有することが示された。
【０１２８】
実験例６：ラットにおける本発明の実施例に挙げられる化合物の薬物動態に対するアッセイ
試験化合物：化合物４、実験室で調製、それらの化学名及び調製方法は調製例において見つけることができる。
内部標準物質：アレクチニブ、実験室で調製（中国特許出願公開第１０２４５９１７２号の方法を参照して調製）。
【０１２９】
Ｉ．試験化合物溶液の調製
１．経口投与（ｐｏ）
０．１％Ｔｗｅｅｎ８０＋２％  ＨＰＣ：ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（２０ｇ）を計量し、撹拌下において精製水（１０００ｍＬ）にゆっくり添加した後、Ｔｗｅｅｎ８０（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を清澄な溶液、すなわち０．１％Ｔｗｅｅｎ８０＋２％  ＨＰＣのブランク溶媒が得られるまで撹拌した。
【０１３０】
好適な量の試験化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、上記で調製した溶媒を添加した。得られた混合物を組織グラインダーに入れ、１０００ｒ／分の回転速度にて均質に分散させ、胃内投与のための溶液を得た。
【０１３１】
【表１０】
0006554538.tif 000015
【０１３２】
２．静脈内投与（ｉｖ）
４０％ＨＰ−β−ＣＤの調製：４．０ｇのＨＰ−β−ＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を計量し、５ｍＬの精製水を添加し超音波で溶解させた。精製水を添加して最終容量を１０ｍＬとし、４０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液を得た。好適な量の試験化合物（サンプル重量において以下の表を参照のこと）を計量し、ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ容量＝５％合計容量）を添加し超音波で溶解させた。４０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液（４０％ＨＰ−β−ＣＤ容量＝２０％合計容量）を添加した。得られた混合物をボルテックス下において均質に混合し、５０℃の恒温水浴槽において２０分間静置させた。次いで、注射用滅菌水（注射用滅菌水の容量＝７５％合計容量）を添加した。ボルテックス後、均質に混合し、０．２２μｍのフィルター膜に通し、静脈内注射用の清澄及び透明な溶液を得た。
【０１３３】
【表１１】
0006554538.tif 000016
【０１３４】
試験化合物溶液を以下の表に挙げる方法により投与した。
【０１３５】
【表１２】
0006554538.tif 000017
【０１３６】
ＩＩ．実験方法
１．採血時点：
ｉｖ：投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間
ｐｏ：投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間
【０１３７】
全血約１００μＬを各時点にて尾静脈から採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有する抗凝固管に添加し、低温にて８０００ｒ／分で６分間遠心分離して血漿を分離し、血漿を−８０℃の冷凍庫にて保存した。
【０１３８】
２．血漿サンプル分析：
タンパク質沈殿法：３０μＬの血漿に、２００μＬの内部標準物質（５０ｎｇ／ｍＬのアレクチニブを含有するアセトニトリル溶液）を添加し、得られた混合物を１０００ｒ／分にて１０分間ボルテックスした後、４０００ｒ／分にて２０分間遠心分離し、１００μＬの上清に１００μＬの水を添加して、得られた混合物をボルテックス下において均質に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１３９】
ＩＩＩ．実験結果
化合物４は３０％〜５０％のバイオアベイラビリティを有し、本発明の実施例に挙げられる化合物がラットにおいて良好な薬物動態特性を有し、良好なドラッガビリティを有し、臨床開発において有望であることが示されている。
【０１４０】
本発明の概要を実施例の形態で以下の実施形態によって詳細に更に説明する。しかし、本発明の主題は以下の実施例にのみ限定されると理解されるべきではない。発明の概要に基づき実施される技術的解決方法は全て、本発明の範囲に属する。
【０１４１】
以下の略語の意味を以下に記載する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
【０１４２】
実施例１  ５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１）の調製
【０１４３】
【化５】
0006554538.tif 000018
【０１４４】
（１）６−メチル−４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
【０１４５】
【化６】
0006554538.tif 000019
【０１４６】
５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、ジヨードメタン（３１．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、３００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、生成物（５．１ｇ、収率：４８％）を得た。
【０１４７】
（２）５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
【０１４８】
【化７】
0006554538.tif 000020
【０１４９】
６−メチル−４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（５．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、生成物（５．０ｇ、収率：６８％）を得た。
【０１５０】
（３）５−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンの調製
【０１５１】
【化８】
0006554538.tif 000021
【０１５２】
５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸（２０ｍＬ）及び鉄粉（５．４ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。２００ｍＬの水を濾液に添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、生成物（２．９ｇ、収率：６６％）を得た。
【０１５３】
（４）５−ブロモ−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンの調製
【０１５４】
【化９】
0006554538.tif 000022
toluene：トルエン
【０１５５】
５−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（４．２６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を撹拌下において室温で２時間反応させた。反応後、５０ｍＬの氷水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、生成物（２．４ｇ、収率：５３％）を得た。
【０１５６】
（５）４−（７−アミノ−６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１５７】
【化１０】
0006554538.tif 000023
【０１５８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。系に炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を撹拌下において８０℃にて２時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、生成物（１．３ｇ、収率：４７％）を得た。
【０１５９】
（６）４−（７−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１６０】
【化１１】
0006554538.tif 000024
【０１６１】
４−（７−アミノ−６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスの保護下において、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を系に添加した。水素ガスの雰囲気にて、得られた混合物を撹拌下において室温で１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を濾過し、濃縮し、生成物（８００ｍｇ、収率：７６％）を得た。
【０１６２】
（７）４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１６３】
【化１２】
0006554538.tif 000025
【０１６４】
４−（７−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例５の工程（１１）に記載の方法により調製、１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｘ−ｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。吸引濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を行い、生成物（１６０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
【０１６５】
（８）５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０１６６】
【化１３】
0006554538.tif 000026
【０１６７】
４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応後、得られた混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）後に、最終生成物（７０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
分子式：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  分子量：５４４．０７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０１６８】
実施例２  ２−（（５−クロロ−２−（（６−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物２）の調製
【０１６９】
【化１４】
0006554538.tif 000027
【０１７０】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７１】
【化１５】
0006554538.tif 000028
【０１７２】
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた後、ジメチルアミン（７３０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物（２．８ｇ、収率：９０％）を得た。
【０１７３】
（２）２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７４】
【化１６】
0006554538.tif 000029
【０１７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４：１に溶解させた後、鉄粉（３．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液の後にＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を行い、生成物（２．０ｇ、収率：８２％）を得た。
【０１７６】
（３）２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７７】
【化１７】
0006554538.tif 000030
【０１７８】
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。氷浴において、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２０／２ｍＬ）の混合溶媒中のＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、６０％）をゆっくり滴加した後、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（１０／１ｍＬ）の混合溶媒中の２，４，５−トリクロロピリミジン（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。得られた混合物を撹拌下において１６時間室温にて反応させた。反応後、１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製後、生成物（１．６ｇ、収率：４６％）を得た。
【０１７９】
（４）４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１８０】
【化１８】
0006554538.tif 000031
【０１８１】
４−（７−アミノ−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１の工程（１）〜（６）に記載の方法により調製、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で溶解させた。Ｘ−ｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。吸引濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を行い、生成物（９０ｍｇ、収率：２３％）を得た。
【０１８２】
（５）２−（（５−クロロ−２−（（６−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８３】
【化１９】
0006554538.tif 000032
【０１８４】
４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応後、得られた混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製後、最終生成物（４５ｍｇ、収率：５９％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ  分子量：５４５．０６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５８〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例３  ２−（（５−クロロ−２−（（７−メチル−８−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）の調製
【０１８６】
【化２０】
0006554538.tif 000033
【０１８７】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８８】
【化２１】
0006554538.tif 000034
【０１８９】
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．０８ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物（２．５３ｇ、収率：５５％）を得た。
【０１９０】
（２）２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９１】
【化２２】
0006554538.tif 000035
【０１９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。水素ガスを導入し、得られた混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、生成物（２ｇ、収率：９２％）を得た。
【０１９３】
（３）２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９４】
【化２３】
0006554538.tif 000036
【０１９５】
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％の質量分率、８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物（５００ｍｇ、収率：１４．４％）を得た。
【０１９６】
（４）４−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１９７】
【化２４】
0006554538.tif 000037
【０１９８】
４−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４の工程（１）〜（８）に記載の方法により調製、３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を１２０℃に電磁波により加熱し、２時間反応させた。室温に冷却後、不溶性物質を濾過により除去した。真空において濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、生成物（７５ｍｇ、収率：１１．４％）を得た。
【０１９９】
（５）２−（（５−クロロ−２−（（７−メチル−８−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０２００】
【化２５】
0006554538.tif 000038
【０２０１】
４−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温にて１２時間撹拌後、ＴＬＣ検出は、原材料が消失したことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：５０）により精製し、最終生成物（３０ｍｇ、収率：４７．２％）を得た。
分子式：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ  分子量：５５９．０８  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．２［Ｍ／２＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２）、７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．７４（ｍ，８Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
実施例４  ５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（７−メチル−８−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物４）の調製
【０２０３】
【化２６】
0006554538.tif 000039
【０２０４】
（１）２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノールの調製
【０２０５】
【化２７】
0006554538.tif 000040
【０２０６】
２−メトキシ−４−メチルフェノール（５５ｇ、３９８．１ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解させた。−１０℃に冷却後、発煙硝酸（２５．１ｇ、３９８．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、反応ボトルに滴加した。添加後、ＴＬＣ検出は原材料が消失したことを示した。水を添加し、反応を停止し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮し、メタノールから再結晶させ、生成物（３５ｇ、収率：４８％）を得た。
【０２０７】
（２）５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
【０２０８】
【化２８】
0006554538.tif 000041
【０２０９】
２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノール（３５ｇ、１９１．１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（５００ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃にて１２時間反応させた後、ＴＬＣ検出は原材料が完全に反応したことを示した。不溶性物質を濾過により除去し、水（１Ｌ）を添加した。酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、生成物（２３．３ｇ、収率：７２％）を得た。
【０２１０】
（３）７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２１１】
【化２９】
0006554538.tif 000042
【０２１２】
５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（２３．３ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５７．０７ｇ、４１３．６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（５１．８ｇ、２７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃にて１２時間撹拌した。反応後、不溶性物質を濾過により除去し、水を添加した（５００ｍＬ）。酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、生成物（２０．７ｇ、収率：７７％）を得た。
【０２１３】
（４）６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２１４】
【化３０】
0006554538.tif 000043
【０２１５】
７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（２０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６．５ｇ、２０５．１ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃にて１２時間反応させた後、不溶性物質を濾過により除去し、水を添加した（５００ｍＬ）。酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、生成物（１７．５ｇ、収率：６２％）を得た。
【０２１６】
（５）６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０２１７】
【化３１】
0006554538.tif 000044
【０２１８】
６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（１７．５ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（５４ｇ、９６４．３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１００ｍＬ）を添加した。８０℃にて２時間反応させた後、不溶性物質を濾過により除去し、水（５００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物（１０ｇ、収率：６４％）を得た。
【０２１９】
（６）６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０２２０】
【化３２】
0006554538.tif 000045
tolunene：トルエン
【０２２１】
６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（１０ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に添加し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。室温にて２時間反応させた後、不溶性物質を濾過により除去し、水（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物（８ｇ、収率：５３％）を得た。
【０２２２】
（７）４−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２２３】
【化３３】
0006554538.tif 000046
【０２２４】
６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（８ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８００ｍｇ）、及び炭酸カリウム（８．０３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を９０℃にて１６時間反応させた。ＴＬＣ検出は原材料が完全に反応したことを示し、不溶性物質を濾過により除去し、水（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物（４．５ｇ、収率：５５％）を得た。
【０２２５】
（８）４−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２２６】
【化３４】
0006554538.tif 000047
【０２２７】
４−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、生成物（１．５ｇ、収率：４１％）を得た。
【０２２８】
（９）２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２２９】
【化３５】
0006554538.tif 000048
【０２３０】
２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（２．２ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％の質量分率、０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間反応させた後、水を添加した（１００ｍＬ）。酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）により精製し、生成物（１．５９ｇ、収率：４６％）を得た。
【０２３１】
（１０）４−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２３２】
【化３６】
0006554538.tif 000049
【０２３３】
４−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（３４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７０ｍｇ）及び炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を９０℃に加熱し、１２時間反応させた。室温に冷却後、不溶性物質を濾過により除去した。真空において濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、生成物（９０ｍｇ、収率：１３．７％）を得た。
【０２３４】
（１１）５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（７−メチル−８−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０２３５】
【化３７】
0006554538.tif 000050
【０２３６】
４−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、ＴＬＣ検出は、原材料が消失したことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：５０）により精製し、最終生成物（５０ｍｇ、収率：６５．５％）を得た。
分子式：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  分子量：５５８．０９  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２，Ｊ２＝８．０）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，４Ｈ）、３．４５〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０２３７】
実施例５  ５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（７−メチル−８−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物５）の調製
【０２３８】
【化３８】
0006554538.tif 000051
【０２３９】
（１）２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノールの調製
【０２４０】
【化３９】
0006554538.tif 000052
r.t：室温
【０２４１】
２−メトキシ−４−メチルフェノール（６０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、系に酢酸（１５０ｍＬ）を添加した後、発煙硝酸（２７．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応後、溶媒を蒸発乾固し、残渣をメタノールから再結晶させ、生成物（２９ｇ、収率：３６％）を得た。
【０２４２】
（２）５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
【０２４３】
【化４０】
0006554538.tif 000053
【０２４４】
２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノール（２９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（４０％、５００ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌下において１１０℃で４時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成物（１９．５ｇ、収率：７３％）を得た。
【０２４５】
（３）７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２４６】
【化４１】
0006554538.tif 000054
【０２４７】
５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（９．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、１，２−ジブロモエタン（２１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、３００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、生成物（８．５ｇ、収率：７８％）を得た。
【０２４８】
（４）６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２４９】
【化４２】
0006554538.tif 000055
【０２５０】
７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（８．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（１５．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、３００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、生成物（７．３ｇ、収率：６１％）を得た。
【０２５１】
（５）６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０２５２】
【化４３】
0006554538.tif 000056
【０２５３】
６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（７．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（３０ｍＬ）及び鉄粉（７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、撹拌下において１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に２００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、生成物（４．５ｇ、収率：６９％）を得た。
【０２５４】
（６）６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０２５５】
【化４４】
0006554538.tif 000057
toluene：トルエン
【０２５６】
６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（６．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を撹拌下において室温で２時間反応させた。反応後、５０ｍＬの氷水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、生成物（４．０ｇ、収率：５９％）を得た。
【０２５７】
（７）３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２５８】
【化４５】
0006554538.tif 000058
【０２５９】
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。−７８℃にて、系にリチウムジイソプロピルアミド（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２Ｍ）をゆっくり滴加し、１０分間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチルスルホンアミド（１１．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加した。３０分間撹拌した後、得られた混合物を室温にて静置し、２時間反応させた。反応後、得られた混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２６０】
（８）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２６１】
【化４６】
0006554538.tif 000059
【０２６２】
３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を撹拌下において８０℃で１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２６３】
（９）３−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２６４】
【化４７】
0006554538.tif 000060
【０２６５】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物及び６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（４．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。系に炭酸カリウム（４．４６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を撹拌下において８０℃で２時間反応させた。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、生成物（２００ｍｇ）を得た。
【０２６６】
（１０）３−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２６７】
【化４８】
0006554538.tif 000061
【０２６８】
３−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスの保護下において、系にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した後、系を撹拌下において室温で１６時間水素ガスの雰囲気にて反応させた。反応後、得られた混合物を濾過し、生成物（１００ｍｇ、収率：６１％）を調製した。
【０２６９】
（１１）２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２７０】
【化４９】
0006554538.tif 000062
【０２７１】
２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。氷浴において、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２０／２ｍＬ）の混合溶媒中のＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、６０％）をゆっくり滴加した後、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（１０／１ｍＬ）の混合溶媒中の２，４，５−トリクロロピリミジン（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。得られた混合物を撹拌下において室温で１６時間反応させた。反応後１００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製後、生成物（１．８ｇ、収率：５２％）を得た。
【０２７２】
（１２）３−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２７３】
【化５０】
0006554538.tif 000063
【０２７４】
３−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｘ−ｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下において、得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。吸引濾過後、濾液を濃縮し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を行い、生成物（５０ｍｇ、収率：２６％）を得た。
【０２７５】
（１３）５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（７−メチル−８−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０２７６】
【化５１】
0006554538.tif 000064
【０２７７】
３−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応後、得られた混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）後、最終生成物（１６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
分子式：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  分子量：５４４．０７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例６  Ｎ２−（８−（アゼチジン−３−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物６）の調製
【０２７９】
【化５２】
0006554538.tif 000065
【０２８０】
（１）３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２８１】
【化５３】
0006554538.tif 000066
【０２８２】
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、トリエチルアミン（２．３４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴の条件下において、メタンスルホニルクロリド（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温に加温し、４時間更に反応させた。反応後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣に５０ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、生成物（２．６７ｇ、収率：９２％）を得た。
【０２８３】
（２）３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２８４】
【化５４】
0006554538.tif 000067
【０２８５】
３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ヨウ化カリウム（５．３ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、５０ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出後、有機相を混和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を行い、生成物（２．５ｇ、収率：８３％）を得た。
【０２８６】
（３）２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノールの調製
【０２８７】
【化５５】
0006554538.tif 000068
【０２８８】
２−メトキシ−４−メチルフェノール（３０．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を０．８Ｌのクロロホルムに溶解させた。０℃に冷却後、発煙硝酸（１３．７ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を７０ｍＬの酢酸に溶解させ、溶液にゆっくり滴加し、この間は内部温度を０℃より低く制御した。得られた混合物を室温に加温し、０．５時間更に反応させた。完全に反応した後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、１５０ｍＬのメタノールを残渣に添加した。濾過し、真空において乾燥後、生成物（２０ｇ、収率：５０％）を得た。
【０２８９】
（４）５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
【０２９０】
【化５６】
0006554538.tif 000069
【０２９１】
２−メトキシ−４−メチル−６−ニトロフェノール（２０．０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を１５０ｍＬの臭化水素酸（８０％）に添加し、１５ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１８時間反応させた。反応後、８００ｍＬの水を添加した。酢酸エチル（５×４００ｍＬ）で抽出後、有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を行い、生成物（１５ｇ、収率：８１％）を得た。
【０２９２】
（５）７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２９３】
【化５７】
0006554538.tif 000070
【０２９４】
５−メチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１５ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、１，２−ジブロモエタン（３３．４ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６．７ｇ、２６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、反応を終夜行った。反応後、２００ｍＬの水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混和し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を行い、生成物（１３ｇ、収率：７５％）を得た。
【０２９５】
（６）６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンの調製
【０２９６】
【化５８】
0006554538.tif 000071
【０２９７】
７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（１３ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．７ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、反応を終夜行った。反応後、２００ｍＬの水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を混和し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を行い、生成物（１２ｇ、収率：６６％）を得た。
【０２９８】
（７）６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０２９９】
【化５９】
0006554538.tif 000072
【０３００】
６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（１２ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのエタノールに溶解させ、２０ｍＬの酢酸を添加した。７０℃に加熱後、鉄粉（２４．５ｇ、４３７．５ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。８０℃に加熱後、反応を３時間行った。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に３００ｍＬの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を混和し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（８ｇ、収率：７５％）を得た。
【０３０１】
（８）６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミンの調製
【０３０２】
【化６０】
0006554538.tif 000073
【０３０３】
６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（８ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエンに溶解させ、５ｍＬの酢酸及びＮ−ヨードスクシンイミド（１１．１ｇ、４９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて３時間行った。反応後、１００ｍＬの水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を混和し、２００ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相にロータリーエバポレーションを行い、溶媒を除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（５ｇ、収率：４１％）を得た。
【０３０４】
（９）３−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０５】
【化６１】
0006554538.tif 000074
3(2-furyl)phosphine：３（２−フリル）ホスフィン
1,2-dibromoethane：１，２−ジブロモエタン
【０３０６】
亜鉛粉末（３５１．０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、１，２−ジブロモエタン（７６．１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１０分間反応させた。室温に冷却後、トリメチルクロロシラン（４３．７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１０分間反応させた。室温に冷却後、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて４０分間撹拌した。６−ブロモ−８−ヨード−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びトリ（２−フリル）ホスフィン（６３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、反応溶液に添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応後、得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（３００ｍｇ、収率：２７．８％）を得た。
【０３０７】
（１０）３−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０８】
【化６２】
0006554538.tif 000075
【０３０９】
３−（８−アミノ−７−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、２５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加した。水素ガスの導入とともに、反応を室温にて終夜行った。反応後、得られた混合物を濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（１２０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０３１０】
（１１）２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０３１１】
【化６３】
0006554538.tif 000076
【０３１２】
２，４，５−トリクロロピリミジン（４．４２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。氷水浴において、水素化ナトリウム（６０％）（１．６１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温にて１６時間反応させた。反応後、１００ｍＬの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を混和した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（２．０ｇ、収率：２８．７％）を得た。
【０３１３】
（１２）３−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３１４】
【化６４】
0006554538.tif 000077
【０３１５】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１５６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び３−（８−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３６ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、終夜反応させた。反応後、得られた混合物を濾過した。濾液にロータリーエバポレーションを行い、溶媒を除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を行い、生成物（５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。
【０３１６】
（１３）Ｎ２−（８−（アゼチジン−３−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０３１７】
【化６５】
0006554538.tif 000078
【０３１８】
３−（８−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相にロータリーエバポレーションを行い、溶媒を除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）を行い、最終生成物（２５ｍｇ、収率：５９．７％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  分子量：５３０．０４  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／ｅ）：５３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３９（ｍ，５Ｈ）、３．４４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１９】
実施例７  ５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）クロマン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物８）の調製
【０３２０】
【化６６】
0006554538.tif 000079
【０３２１】
（１）１−（アリルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼンの調製
【０３２２】
【化６７】
0006554538.tif 000080
【０３２３】
１Ｌ容の三ツ口ボトルにおいて、窒素ガスの保護下にて４−メチル−２−ニトロフェノール（５０ｇ、０．３２７ｍｏｌ）を５００ｍＬのアセトンに添加し、炭酸カリウム（４５．１ｇ、０．３２７ｍｏｌ）を添加し、臭化アリル（３９．２ｇ、０．３２４ｍｏｌ）をバッチで添加した。室温にて２４時間撹拌した後、ＴＬＣは原材料がなお存在していることを示した。０．５当量の炭酸カリウム（２２．６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を添加した。８時間の反応後、ＴＬＣは反応が不完全であることを示し、０．５当量の臭化アリル（１９．６ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を更に添加した。室温にて２４時間反応させた後に、ＧＣ−ＭＳ検出は完全に反応したことを示した。系にロータリーエバポレーションを行い、溶媒を除去し、３００ｍＬの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで３回（各回１００ｍＬ）抽出した。有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、生成物（５０ｇ、収率：７９％）を得た。
【０３２４】
（２）２−アリル−４−メチル−６−ニトロフェノールの調製
【０３２５】
【化６８】
0006554538.tif 000081
【０３２６】
窒素ガスの保護下において、１００ｍＬ容の三ツ口ボトルにおいて、１−（アリルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼン（２３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）を添加した。１９０℃〜２００℃にて３０分間反応させた後、ＧＣ−ＭＳ検出は完全に反応したことを示した。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加することにより希釈した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０）後に、生成物（１１．２ｇ、収率：４８．７％）を得た。
【０３２７】
（３）２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−６−ニトロフェノールの調製
【０３２８】
【化６９】
0006554538.tif 000082
【０３２９】
２０００ｍＬ容の三ツ口ボトルにおいて、２−アリル−４−メチル−６−ニトロフェノール（２２．１ｇ、０．１１５ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を添加した。窒素ガスの保護下において、混合物を氷浴において０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２４０ｍＬ）を滴加した。添加後、氷浴を取り外した。得られた混合物を室温に自然に加温し、４時間反応させた。氷浴において０℃に冷却後、水酸化ナトリウム（４．６ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を１２ｍＬの水に溶解させ、系に滴加した。添加後、３０％Ｈ２Ｏ２（２６０ｍＬ）を滴加した。添加後、得られた混合物を室温に自然に加温し、２４時間反応させた。ＧＣ−ＭＳ検出は完全に反応したことを示した。３００ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルを個別に添加し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）後、生成物（１６．７ｇ、収率：６９％）を得た。
【０３３０】
（４）６−メチル−８−ニトロクロマンの調製
【０３３１】
【化７０】
0006554538.tif 000083
【０３３２】
Ｎ２の保護下において、５００ｍＬ容の三ツ口ボトルにおいて、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−６−ニトロフェノール（１６．７ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を個別に添加した。０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（２９．３ｇ、０．１１１ｍｏｌ）をバッチで添加した。添加後、ＤＥＡＤ（１９．３ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を滴加した。添加後、得られた混合物を室温に自然に加温し、２４時間反応させた。ＧＣ−ＭＣ検出は完全に反応したことを示した。１００ｍＬの水を添加し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混和し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）後、生成物（８．３ｇ、収率：５４％）を得た。
【０３３３】
（５）６−メチルクロマン−８−アミンの調製
【０３３４】
【化７１】
0006554538.tif 000084
【０３３５】
１００ｍＬ容の一口ボトルにおいて、６−メチル−８−ニトロクロマン（４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）を添加した。４回換気した後、水素ガスを導入し、反応を室温にて３時間行った。ＬＣ−ＭＳ検出は完全に反応したことを示した。吸引濾過後、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を回収し、ロータリーエバポレーションを行い、溶媒を除去した。残渣を次の工程にそのまま使用した。
【０３３６】
（６）５−ヨード−６−メチルクロマン−８−アミンの調製
【０３３７】
【化７２】
0006554538.tif 000085
【０３３８】
２５０ｍＬ容の三ツ口ボトルにおいて、６−メチルクロマン−８−アミン（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。１５℃に冷却後、ＮＩＳ（０．８８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、反応をその温度にて４０分間行った。ＨＯＡｃをロータリーエバポレーションにより除去した。得られた混合物を３００ｍＬのＥＡを添加することにより希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）後、生成物（１．３ｇ）を得た。
【０３３９】
（７）４−（８−アミノ−６−メチルクロマン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３４０】
【化７３】
0006554538.tif 000086
【０３４１】
５−ヨード−６−メチルクロマン−８−アミン（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ）及び炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた。７０℃にて５時間反応後、５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）後、生成物（１７１ｍｇ、収率：４９．６％）を得た。
【０３４２】
（８）２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０３４３】
【化７４】
0006554538.tif 000087
【０３４４】
２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（５９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。氷水浴において、水素化ナトリウム（８６．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、２，４，５−トリクロロピリミジン（５４９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を行い、生成物（３０６ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。
【０３４５】
（９）５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）クロマン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０３４６】
【化７５】
0006554538.tif 000088
【０３４７】
４−（８−アミノ−６−メチルクロマン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの第三級アミルアルコールに溶解させた。１２０℃にて１２時間反応させた後、得られた混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加した。得られた混合物を１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）後、最終生成物（７０ｍｇ、収率：５６％）を得た。
分子式：Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  分子量：５５４．１１  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／ｅ）：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０７〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．５３〜５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２７〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。
【０３４８】
上記の実施例は、本発明の実施形態を例示したに過ぎず、本発明の保護範囲を限定することに用いられない。本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲により定義される。
【０３４９】
本出願は、２０１４年９月２９日に出願した先願の中国特許出願第２０１４１０５１５５９６．９号に基づいた優先権を主張し、その全文が引用することにより本出願の一部をなす。