(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン症候群の診断に有用なイメージング方法であって、
（ｉ）ドーパミントランスポーター結合性放射性医薬が予め投与された被験体の脳の線条体の（Ａ）左及び（Ｂ）右の等価領域におけるドーパミントランスポーター結合性放射性医薬の取込みを視覚的に評価する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）からの等価な左及び右線条体領域における取込みの比を計算する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの被験体に関する比を、正常被験体についての前述の比を含むデータベースと比較する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉ）からの比が標準範囲内にある場合は、標準的提示を有すると被験体を分類し、工程（ｉｉ）からの比が標準範囲外にある場合は、パーキンソン症候群を患っていると被験体を分類する工程と
を含み、
同齢かつ同性患者／対照との比較を実行するためのさらなる解析を含まない、方法。
【請求項２】
前記データベースは、少なくとも２種以上の異なるカメラシステムで取得された正常被験体の画像データ及び／又は少なくとも２以上の異なる臨床サイトで取得された正常被験体の画像データを用いて生成されたデータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体の画像データは、前記正常被験体の画像データを得るために用いられたカメラシステムと異なるカメラシステムを用いて取得され、且つ／又は、前記正常被験体の画像データを得た臨床サイトと異なる臨床サイトで取得される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記トランスポーター結合性放射性医薬がトロパンを含み、１２３Ｉ−イオフルパン、１８Ｆ−イオフルパン、１２３Ｉ−アルトロパン、１２３Ｉ−ＰＥ２Ｉ、１１Ｃ−ＰＥ２Ｉ、１２３Ｉ−ＩＰＴ、１２３Ｉ−β−ＣＩＴ、１８Ｆ−β−ＣＦＴ、９９ｍＴｃ−ＴＲＯＤＡＴ、又は９９ｍＴｃ−テクネピンから選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）の等価領域が、
（ａ）線条体全体、
（ｂ）尾状核、
（ｃ）被殻、又は
（ｄ）それらの組合せ
から選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記トランスポーター結合性放射性医薬のイメージが断層イメージングによって取得される、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（Ｉ）左線条体及び右線条体について個別に尾状核：被殻比又は被殻：尾状核比を計算する工程、
（ＩＩ）左大脳半球及び右大脳半球について線条体結合比（ＳＢＲ）を計算する工程、
（ＩＩＩ）脳の等価な左領域及び右領域における放射能カウント数の比を計算する工程、及び
（ＩＶ）（ＩＩＩ）で得られた左：右（又は右：左）比を正常値と比較する工程
の１以上をさらに含む、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法を実行するコンピュータ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳の放射性医薬イメージング、特に線条体（又はその一部分）のドーパミントランスポーターイメージングに関する。左：右線条体取込み比の計算を可能にするイメージング方法を提供する。この非対称度は神経学的疾患の診断を補助するために使用される。イメージング方法を使用する診断方法、患者選択方法、及び治療モニタリング方法、並びに方法において使用するためのソフトウェアツールも提供する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミントランスポーターイメージング放射性医薬及びそのようなイメージング剤を使用する脳イメージングは、１９９０年代初頭以来、当技術分野では広く記述されてきた。Ｌａｒｕｅｌｌｅら［Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１４，９８２−９８４（１９９４）］は、作用物質123Ｉ−β−ＣＩＴと、線条体対バックグラウンド放射能比とを使って、ドーパミントランスポーター密度に比例する数値を得た。
【０００３】
Ｔａｔｓｃｈら［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５６（１），２７−３８（２０１２）］は、ドーパミン系脳画像を定量化するためのアプローチを概説している。彼らは、通常はターゲット領域（例えば層、尾状核、被殻又は小領域）における放射性医薬の特異的取込みと基準域（例えば小脳又は他の適切な領域）における取込みとの間で比が計算されると記している。基準域は放射性医薬の非特異的結合を表し、これは、そこには特異的トレーサー結合部位が存在しないか、特異的トレーサー結合部位の数が無視できる程度でしかないという理由で選択される。
ＳＢＲ＝（カウント密度ターゲットＲＯＩ−カウント密度基準ＲＯＩ）／カウント密度基準ＲＯＩ
式中、
ＳＢＲ＝特異的結合比又は線条体結合比、
ＲＯＩ＝関心領域。
【０００４】
Ｎｅｕｍｅｉｓｔｅｒら［Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇ．Ｍｅｄ，３１（８）１４６７−１４７３（２００１）］は、季節性感情障害を有する患者において放射性ヨウ素標識トロパン123Ｉ−β−ＣＩＴを使ってドーパミントランスポーターを研究している。線条体と小脳における平均カウントの比が計算された。ドーパミントランスポーター（ＤａＴ）密度は小脳では低いことが知られており、したがって小脳は非特異的結合放射能と遊離放射能とを表すと考えられるので、小脳が基準領域として使用された。
【０００５】
Ｌａｕｅｒら［Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．，１０８（６），６６１−６７０（２００１）］は、グルコース代謝放射性トレーサー［18Ｆ］−ＦＤＧ及びドーパミン貯蔵放射性トレーサー［18Ｆ］−ＦＤＯＰＡを使って、ＰＥＴイメージングで、ヒト統合失調症のヒト患者と対照とを研究した。使用した放射能用量が患者と対照とで異なったので、患者を文献からの対照データと比較することができるように、［18Ｆ］−ＦＤＧスキャンについて大脳半球及び前頭皮質の左／右比が計算された。ある患者について他の２人より高い［18Ｆ］−ＦＤＯＰＡ非対称度が報告されたが、［18Ｆ］−ＦＤＯＰＡに関する正常被験体との比較は報告されなかった。
【０００６】
Ｎａｋａｇａｗａら［Ａｎｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９（４），２６７−２７５（２００５）］は、18Ｆ−ＦＤＧ及び線条体Ｄ2受容体トレーサー11Ｃ−ラクロプライドで、パーキンソニズム患者を研究した。特異的Ｄ2受容体結合を得るために、彼らは線条体放射能カウントから小脳放射能を差し引いた。患者において、［18Ｆ］−ＦＤＧのＬ／Ｒ非対称性が11Ｃ−ラクロプライドのＬ／Ｒ非対称性と比較された。正常被験体ではどちらのトレーサーについても比較は行われなかった。
【０００７】
Ｃａｉら［Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ．Ｒｅｓ．，５（２），９２−９７（２０１０）］は、ドーパミントランスポーターイメージング放射性医薬99mＴｃ−ＴＲＯＤＡＴ−１を使って、動物におけるドーパミン作動性ニューロンに対するレボドパの効果を研究した。彼らは、外科的介入後に、動物の屠殺と組織試料のカウンティングに基づいて、特異的取込み率の左／右比を計算した。動物対照群にはシャム手術が施されたので、真の正常データセットではなかった。
【０００８】
Ｇｌｅａｖｅら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３８（５），７４１−７４９（２０１１）］は、パーキンソン病の動物モデルにおいてドーパミントランスポーターイメージング放射性医薬123Ｉ−アルトロパン（ａｌｔｒｏｐａｎ）を研究した。Ｇｌｅａｖｅらは、動物の屠殺と組織試料カウンティングに基づき、左右比を計算する前に小脳取込み量を線条体カウントから差し引いて特異的取込み量を得ることにより、左側対右側の「アルトロパン比」を計算した。左／右比は動物の行動と比較されたが、正常被験体との比較は行われなかった。
【０００９】
123Ｉ−イオフルパンによるドーパミントランスポーターイメージングに関して、Ｓｏｄｅｒｌｕｎｄら［Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５４（５），７１４−７２２（２０１３）］は、（ｉ）患者スキャンの視覚的評価と、（ｉｉ）ＳＢＲ（線条体取込み量と基準領域としての後頭皮質取込み量とに基づくもの）及びＣＰＲ（尾状核対被殻比）に基づく半定量的評価とに基づく複合的アプローチを主張している。彼らは、これによって観察者内変動が低減されると示唆している。単一のイメージング施設内で異なるカメラシステムを使って得られた、そしてまた異なるサイト間で得られた、ＳＢＲ及び類似する比の比較を可能にするには、補正係数が必要になるだろう。関連ソフトウェアツールが広く研究されている。これらはＺａｋｎｕｎら［Ｑｕａｒｔ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，５１，１９４−２０３（２００７）］及びＴａｔｓｃｈら（上記参照）によって論考されている。
【００１０】
Ｋａｔｚｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら［Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５３（４），４８９−４９６（２００３）］、Ｚｉｊｌｍａｎｓら［Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓ．，２２（９），１２７８−１２８５（２００７）］及びＣｏｎｔｒａｆａｔｔｏら［Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４（２），７１−７３（２０１１）］は、ＤａＴＳＣＡＮ（商標）取込みの非対称度を確証するために、以下の「線条体非対称性指数」（ｓｔｒｉａｔａｌ  ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｉｎｄｅｘ：ＳＡＩ）を提案している。
ＳＡＩ＝｛（Ｙ−Ｚ）／（Ｙ＋Ｚ）｝×２×１００
式中、Ｙ及びＺは２つの異なる側面についての線条体結合指数（ＳＢＩ）である。
【００１１】
ＳＢＩは、以下のアルゴリズムを使って同側（同じ側）の尾状核及び被殻ＲＯＩ放射能カウントから、計算される。
ＳＢＩ＝｛（ＲＯＩ尾状核＋ＲＯＩ被殻）−Ｏ｝／Ｏ
式中、Ｏ＝後頭皮質（バックグラウンド）における画素あたりの平均カウント。
【００１２】
したがって線条体非対称性指数（ＳＡＩ）は、依然として、ＳＢＲのバックグラウンドサブトラクションアプローチ（上記参照）に基づいている。前記の論文は、正常者のＳＡＩ範囲に言及しているが、その範囲の幅に関する系統的な議論はなく、例えば年齢がそれにどのような影響を及ぼしうるかも議論されていない。ＳＡＩ範囲は異なる患者コホート間で比較されているが、その考察では左／右対称性（又は対称性の欠如）や正常被験体との比較は扱われていない。ＳＡＩは、主として、左側又は右側に症状を有する被験体を調べるために使用され、著者らは、ＳＡＩとこれらの症状の間の関連を見つけようと試みている。
【００１３】
ドーパミントランスポーター放射性医薬の線条体取込み量は年齢と共に低下することが知られているので、患者画像は同齢の対照と比較することが当技術分野における慣例である。そのような比較には正常画像データベースの使用が必要になる。しかしそのようなデータベースは、整合のとれたデータセットでしか本当に有意義ではなく、それはおそらく同じカメラ、同じソフトウェア、同じイメージングプロトコールなどを意味するであろう。
【００１４】
したがって、ある範囲のカメラタイプにわたって比較可能な結果を与えるほど十分にロバストであり、マルチサイト研究に見られるデータの大きな広がりを回避し、統計的に妥当で、どの患者年齢にも適した、ドーパミントランスポーターイメージング方法体系が、今なお必要とされている。
【発明の概要】
【００１５】
ドーパミントランスポーター放射性医薬イメージングにおいて、脳における放射性医薬の取込みを定量化した場合に、得られる値は、カメラの構成及び設定、画像取得パラメータ、及び他の多くの要因に依存して著しく変動する。それゆえに、２つ以上のカメラタイプからのデータに基づく意味のある正常データベースを確立することは、「補正係数」を適用するためにかなりの努力を払わなければ、今までは不可能であった。
【００１６】
現行のＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製品「ＤａＴＱＵＡＮＴ（商標）」では、非ＧＥカメラからの正常データは計算前にデータセットから除去される。Ｈｅｒｍｅｓ  ＢＲＡＳＳ製品では、補正係数が適用されるが、これは、報告された「正常」平均値の有用性及び適用可能性をかなり損なう。
【００１７】
本発明は、正常患者集団における線条体取込みの左：右対称性が、患者の年齢及び性別には依存することなく保たれているという観察結果に基づいている。この対称的左／右線条体取込みは、カメラタイプにも画像取得パラメータにも依存しないことを明らかにし、これを、正常データベース及び患者コンパレータデータの両方を作成するための、よりロバストな方法として提唱する。この場合、イメージングデータは複雑な補正係数を必要とせずに比較することができる。
【００１８】
ドーパミントランスポーター放射性医薬画像の視覚的評価は、一般に、脳取込みパターンが正常か異常かを判定するために使用される。線条体（被殻及び尾状核を個別に、及び両者を合わせて）におけるＤａＴＳＣＡＮ（商標）取込みの定量化及び正常集団から得られた平均値との比較は、パーキンソン病（ＰＤ）及びパーキンソン症候群を示唆する異常な（低減した）取込みを検出する高感度かつ再現性の高い方法として提唱されている。
【００１９】
この方法の問題は、平均線条体結合比（ＳＢＲ）及び関連する値がカメラタイプ間で著しく変動し、同じカメラタイプでさえ、臨床サイトが異なると、同じ放射性医薬を使用した場合でさえ変動することである。そのような幅広い変動の理由はまだ十分わかっていないが、コリメータータイプや画像再構築方法体系などの要因が示唆されている。その結果、ＳＢＲの「平均」値は、被験体に関するコンパレータとしては、あるサイトから別のサイトへと容易には移行できないことになる。２つ以上のサイトからのデータで構築された正常データベースは、平均ＳＢＲ及び線条体全体、被殻又は尾状核などの関連関心領域について、非常に幅広い値の広がりを示す。
【００２０】
さらにまた、「正常」ＳＢＲの標準偏差は、正常ヒト集団内での自然変動により、単一サイトかつ単一カメラからのものでさえ大きい。データセットが複数のカメラ／サイトからのデータを含む場合は、統計的変動がさらに広くなる。その結果、例えば初期ＰＤを有し線条体取込みの低減が比較的低レベルである被験体は、より統計的にロバストで整合のとれた正常データセットであれば正常取込みからの逸脱を示したであろう場合にも、そのようなデータセットの見かけ上「正常」集団内（すなわち平均値の１〜２標準偏差内）に見出されることになるかもしれない。
【００２１】
本発明は、線条体取込みの左−右対称性の解析に基づく。驚いたことに、そのような取込みの左−右対称性は、被験体の年齢及び性別とは無関係に、健常被験体では維持されることがわかった。したがって、正常集団の場合、左線条体：右線条体（絶対値又はＳＢＲ）の比は１．０に近く、標準偏差は低い。これは、患者画像データが異なる臨床サイト及び／又は異なるカメラシステムからの患者画像データを使用した場合でさえ成り立つことがわかった。さらにまた、対称性は各画像について「自己較正的」であることから、マルチセンターデータセットにおいて使用された異なるカメラについて、補正係数を適用する必要もない。
【００２２】
ドーパミン作動性機能が失われている神経障害では、通常は片側が他方よりも強い影響を受け、左：右比は１．０から離れていく。したがって左：右比を正常集団のものと比較することは、被験体が正常集団と比較して異常な取込みを有するかどうかを評価するための、カメラの設定やサイトに依存しない方法になる。これは、ＳＢＲ及び類似の比が（上述のようにＳＢＲのはるかに大きな標準偏差ゆえに）正常範囲内に留まっていても正常集団と比較した患者の左：右比に逸脱が検出されうる場合に、そのような疾患の初期段階では、とりわけ有益であると予想される。これにより、正確度及び感度が改良され、疾患の早期診断が容易になると予想される。これは、ＰＤ／ＰＳ及びレビー小体型認知症疾患を、類似する臨床症状を示す他の障害、例えばＥＴ、ＡＤ、血管性及び薬剤誘発性ＰＳと早期に区別することも可能にするであろう。
【００２３】
さらにもう一つの利点は、左：右取込み値を比較する場合に、ターゲット：バックグラウンド比を比較するのではなく、絶対値を使用できることである。これによって、より複雑な計算の必要が排除され、それぞれ関連エラーバーを有する２つの数字のサブトラクションによる統計的変動が低減する。これは、バックグラウンド／基準領域中のカウントに関して、とりわけ重要である。これらのカウントは本質的に低くなるので、エラーバー又は「ノイズ」が相対的に大きい。さらにまた、従来のＳＢＲは２つの比を計算するので、その計算によってエラーバーが混成される。したがってそのような数値のサブトラクションによって統計的変動が持ち込まれる。上記により、左及び右大脳半球におけるバックグラウンドの変動によって持ち込まれる相違が回避され、より一層狭い正常データの分布を予想することができる。
【００２４】
さらにまた、本発明の方法は、同齢かつ同性患者／対照との比較を実行するための解析を必要としない。これは、正常被験体では年齢及び性別とは無関係に線条体Ｌ／Ｒ比が１．０に近いからである。これは有用な単純化である。さらにまた、高齢の患者では線条体取込みの自然低減ゆえに正常被験体でさえＳＢＲの診断「ダイナミックレンジ」が減少するのに対し、左：右取込みを比較する場合には、この制約が存在しない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実線は平均を表し、点線は９５％信頼限界を表す。正常ヒト被験体イメージングデータに関する従来技術のＳＢＲ判定を表す。これは、値のかなりの広がり及び被験体の年齢に伴う変動を示す。
【図２】実線は平均を表し、点線は９５％信頼限界を表す。図１と同じデータセットに関する線条体Ｌ／Ｒ比計算結果を表す。
【図３】実施例３の正常データセットからの左線条体結合値及び右線条体結合値を表す。比較のために実施例４の被験体１（臨床診断でパーキンソン病患者とされた７９歳男性）からのデータ（それぞれ塗りつぶした丸及び三角、矢印でも示す）を含める。被験体１は説明のための例である。ＳＢＲだけに基づくと、被験体１の比は、中空の菱形及び四角によって示される正常範囲内にあることがわかる。
【図４】実施例３の正常データセットの非対称性指数（又は標準化左−右非対称性）を表す。被験体１は実施例５からの例示的データである。被験体１のデータ（図３参照、塗りつぶした四角、矢印で示す）は明らかに正常値（中空の菱形）が与える範囲の外にあり、したがって、図３のように線条体結合比だけを研究していたのでは明白にならなかったであろう試験体１のＤａＴＳＣＡＮ画像の異常性を示している。
【図５】正常群に関する被殻後部対尾状核における取込みの比を表し、被験体１のデータが重ね合わされている。正常範囲は、中空の菱形（左線条体）及び中空の四角（右線条体）で画定されている。図のとおり、とりわけ被験体１の被殻後部対尾状核の右側比は正常範囲より低く、このことから、ここでも、図３の場合のように線条体結合を調べているだけでは見えなかった異常性が示唆される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
第１態様において、本発明は、神経学的疾患の診断に有用なイメージング方法であって、
（ｉ）ドーパミン機能のイメージングに適した放射性医薬が予め投与された被験体を用意する工程と、
（ｉｉ）被験体の脳の線条体の（Ａ）左及び（Ｂ）右の等価領域における放射性医薬の取込みを評価する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの等価な左及び右線条体領域における取込みの比を計算する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの被験体に関する比を正常被験体についての前述の比の正常範囲と比較する工程と
を含む方法を提供する。
【００２７】
「イメージング方法」という用語は、被験体の画像−典型的には二次元又は三次元、カラー又は白黒、好ましくはカラー−を作成する方法を意味する。画像は、被験体全体の画像であってもよいし、その一部、すなわち関心領域（ＲＯＩ）の画像であってもよい。本発明の場合、ＲＯＩは、好適には、被験体の脳又は脳内の一領域である。
【００２８】
「神経学的疾患」という用語は、ヒト又は哺乳動物身体の認知症、運動障害又は薬剤誘発性障害などといった脳機能に影響を及ぼす病理学的特徴を持つ障害を意味する。これには、パーキンソン病、パーキンソン症候群（進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病及びＡＤ−ＨＤが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本態性振戦、アルツハイマー病及び薬剤誘発性又は血管性パーキンソニズムなどといった他の疾患の症状が一部重複するため、これらの明解な診断は、生存中は困難な場合がある。したがって、脳の等価な左領域及び右領域の対称性が維持されていたかどうかを理解することは、依然として有用である。これを、第２態様（下記）において、さらに詳しく説明する。
【００２９】
「被験体」という用語は、生体哺乳動物、好ましくは無傷の生体哺乳動物身体、より好ましくは生きているヒト被験体を意味する。「正常範囲」という用語は、第２態様（下記）で定義する。
【００３０】
「放射性医薬」という用語は、その通常の意味を有し、イメージング部分が放射性同位体であるイメージング剤を指す。放射性医薬は、インビボ医用イメージングに適した放射性同位体で標識される。「イメージング剤」という用語は、哺乳動物身体をイメージングするのに適した化合物を意味する。そのようなイメージング剤は、イメージングを受ける哺乳動物被験体に対する薬理学的効果が最小限に抑えられるように設計される。イメージング剤は哺乳動物身体に低侵襲的方法で、すなわち専門的な医学の知識の下で行われた場合に哺乳動物被験体に実質的な健康リスクを伴わずに投与できることが好ましい。そのような低侵襲投与は、好ましくは、局所麻酔薬も全身麻酔薬も必要としない被験体の末梢静脈への静脈内投与である。
【００３１】
「ドーパミン機能」という用語は、中脳のドーパミン作動性ニューロン、特にドーパミン合成、ドーパミン貯蔵及びドーパミン再取込みをイメージングすることを意味する。これらは、それぞれ以下のタイプの放射性医薬によって評価される、
（ｉ）ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ活性放射性医薬、
（ｉｉ）ＶＭＡＴ２結合性放射性医薬、
（ｉｉｉ）ドーパミントランスポーター結合性放射性医薬。
さらなる詳細についてはＮｉｋｏｌａｕｓら［Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，４３９−４７２（２００７）］及びＨｅｆｔｉら［ＰＥＴ  Ｃｌｉｎ．，５，７５−８２（２０１０）］を参照されたい。ドーパミン機能は好ましくはシナプス前ドーパミン機能である。
【００３２】
「ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ活性放射性医薬」という用語は、薬剤ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）の代謝を示す放射性トレーサーを指す。そのようなトレーサーは18Ｆ（18Ｆ−ＤＯＰＡ、別名18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）もしくは11Ｃ（11Ｃ−ＤＯＰＡ）で標識されたＤＯＰＡそのもの、又はその類似体でありうる。これらはＥｌｓｉｎｇａら［Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，２１３９−２１５３（２００６）］によって記述されている。18Ｆ−ＦＤＯＰＡの合成は、Ｋａｏら［Ａｎｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２５（５），３０９−３１６（２０１１）］によって記述されている。
【００３３】
略号「ＶＭＡＴ２」は、小胞モノアミントランスポーター２型を指す。「ＶＭＡＴ２結合性放射性医薬」という用語は、ＶＭＡＴ２をイメージングするのに適した放射性医薬を指す。そのような放射性医薬で好適なものには、11Ｃ又は18Ｆで標識されたジヒドロテトラベナジン化合物、例えば［11Ｃ］−ジヒドロテトラベナジン（［11Ｃ］ＤＴＢＺ）［Ｈｅｆｔｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＥＴ  Ｃｌｉｎ．，５（１），７５−８２（２０１０）］がある。11Ｃ−ＤＴＢＺの自動合成はＺｈａｎｇら［Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１７（６），６６９７−６７０４（２０１２）］によって記述されている。18Ｆ−フルオロアルキルジヒドロテトラベナジン誘導体は、Ｋｉｌｂｏｕｒｎら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３４（３），２３３−２３７（２００７）］、Ｇｏｓｗａｍｉら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３３（６），６８５−６９４（２００６）］及びＪａｈａｎら［ＥＪＮＭＭＩ  Ｒｅｓ．，１（１），１−１３（２０１３）］によって記述されている。好ましいそのような放射性医薬の１つは、ＰＥＴ放射性トレーサー［18Ｆ］ＡＶ−１３３［（＋）−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−９−（３−フルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１１ｂＨ−ベンゾ［ａ］キノリジン。
【００３４】
【化１】
0006590801.tif 000002
【００３５】
［18Ｆ］ＡＶ−１３３はＨｅｆｔｉら［ＰＥＴ  Ｃｌｉｎ．，５（１），７５−８２（２０１０）］によって記述されている。Ｚｈｕらは［18Ｆ］ＡＶ−１３３の改良された合成を記述している［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３７（２），１３３−１４１（２０１０）］。
【００３６】
「ドーパミントランスポーター放射性医薬」という用語は、放射性医薬イメージングの分野におけるその通常の意味を有する。この用語は、インビボのシナプス前ドーパミントランスポーター系、別名、ドーパミン再取込み系のためのイメージング剤を指す。ドーパミントランスポーター系はＥｌｓｉｎｇａら［Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，２１３９−２１５３（２００６）］によって記述されており、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」［Ｔｒｕｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ），Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（２００８）］にも記述されている。ドーパミントランスポーター放射性医薬は、Ｓｈｅｎら［Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ２５９３４９（２０１２）］及びＷａｎｇら［Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ４１２４８６（２０１２）］によって概説されている。
【００３７】
「取込みを評価する」という表現は、被験体内での放射性医薬からの放射線放出を検出するための技法を指す。これは、当技術分野において知られているとおり、ガンマカメラ又は陽電子放射カメラを使って好適に実行される。本方法では、測定される取込み量が絶対取込み量であり、バックグラウンド補正は行われないか、又はバックグラウンドサブトラクションが実行される。また、取込み量は左右の「等価領域」について同時に、所定の期間にわたって、すなわち同じ取得開始時刻及び終了時刻で、測定される。
【００３８】
「バックグラウンド補正は行われない」という表現は、「等価領域」における絶対取込み量が、そのまま比の計算に使用されることを意味する。したがって、患者の脳又は他の組織の基準領域からのカウントを除去するためのサブトラクション（例えば非特異的取込みを除去又は補償しようとして行われるもの）は実行されない。これは、そのようなサブトラクションが一般通念である先行技術との著しい相違である。
【００３９】
「線条体」という用語はその通常の意味を有し、脳の皮質下部分を指す。線条体は２つの区域、すなわち内包と呼ばれる白質路で分割された尾状核と被殻とに分割される。
【００４０】
「左」及び「右」という用語は臨床実務に従い、それぞれ患者の左側及び患者の右側を指す。医用断層イメージングでは、患者の脳内のさまざまな位置での放射性医薬の取込みの水平「スライス」を表示する二次元画像を見ることが通例である。脳の画像では、これらの断層撮影スライスは、被験体の左側及び右側並びに脳の左大脳半球及び右大脳半球に対応する左側及び右側をそれぞれ有する。脳断層イメージングは、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ＳＰＥＣＴ  ａｎｄ  ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ」［Ｖａｎ  Ｈｅｅｒｔｕｍ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ），４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００９）］及び「Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ」［Ｂａｒｋｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２０１１）］に記載されている。
【００４１】
「等価領域」という用語は、脳の左側及び右側にある同じ体積（３次元イメージングの場合）又は同じ面積（２次元イメージングの場合）の領域を意味する。これは、関心域（ａｒｅａ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＡＯＩ）、関心体積（ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＶＯＩ）又は関心領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＲＯＩ）の形をとりうる。当技術分野ではそのような方法体系を支援するためのソフトウェアツールが知られている。そのようなソフトウェアツールは、典型的にはガンマカメラ又は陽電子カメラの供給業者から、市販されている。他のそのようなソフトウェアツールはＴａｔｓｃｈら［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５６（１），２７−３８（２０１２）］によって記述されている。
【００４２】
「等価領域」のサイズは、最大で線条体全体又はその一部分のサイズである。選択される最小のそのような「等価領域」が、良好なカウンティング統計、すなわち検出される放射能カウント数が一般的バックグラウンドを十分に上回っている状態によって決まることは、当業者にはわかるであろう。これは、例えば投与された放射能の量、放射性同位体の放射特徴、カメラの感度、取得時間、一定のカメラにおける検出器の回転半径などといった変量に支配される。その結果、２つの取込み数値（左及び右）の直接比較は、左線条体と右線条体における相対的取込みを表すことになる。首尾一貫したアプローチがとられる限り、Ａ／Ｂ（すなわち左／右）比を計算するかＢ／Ａ（すなわち右／左）比を計算するかは問題ではない。したがって本方法で計算される比は、被験体画像における左／右非対称性の尺度になる。
【００４３】
「を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ又はｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）という用語は、本願全体を通して、その通常の意味を有し、当該作用物質、組成物又は方法は、列挙した必須の特徴、構成要素又は工程を含まなければならないが、その他のものも存在しうることを含意する。「を含む」という用語は、好ましい部分集合として、他の特徴又は構成要素が排除されること、すなわち列挙された事項だけが存在することを意味する「から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）を包含する。
【００４４】
第１態様の方法は、同じ被験体で１回又は複数回にわたって、すなわち異なる時間間隔で、実行することができる。同じ被験体での複数回のそのような判定は、神経学的疾患の長期的モニタリング、すなわち疾患進行の長期的モニタリングを可能にする。これは、治療と共に、又は治療を伴わずに実行することができる。前者については第４態様（下記）として説明する。
【００４５】
好ましい実施形態
第１態様の方法において、放射性医薬の放射性同位体は、好ましくは、インビボＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングのいずれかに適している。ＰＥＴイメージング放射性医薬は「放射性トレーサー」と呼ばれることも多い。放射性同位体は金属（すなわち放射性金属）又は非金属でありうる。イメージング部分が放射性金属である場合、好適な放射性金属は、陽電子放射体、例えば64Ｃｕ、48Ｖ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、94mＴｃ又は68Ｇａ、γ放射体、例えば99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、又は67Ｇａのいずれかでありうる。好ましい放射性金属は99mＴｃ、64Ｃｕ、68Ｇａ及び111Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ放射体、とりわけ99mＴｃである。
【００４６】
イメージング部分が非金属である場合、それはガンマ放射体又は陽電子放射体でありうる。ガンマ放出放射性ハロゲンは、123Ｉ、131Ｉ又は77Ｂｒから好適に選択される。好ましいガンマ放出放射性ハロゲンは123Ｉである。イメージング部分が陽電子放出放射性非金属である場合は、そのような陽電子放射体で好適なものとして、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、17Ｆ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は124Ｉが挙げられる。好ましい陽電子放出放射性非金属は11Ｃ、13Ｎ、18Ｆ及び124Ｉ、とりわけ11Ｃ及び18Ｆ、特に18Ｆである。
【００４７】
第１態様の方法において、ドーパミン機能のイメージングに適した放射性医薬は、好ましくは、ＶＭＡＴ２イメージング放射性医薬、又はドーパミントランスポーターイメージング放射性医薬、より好ましくはドーパミントランスポーターイメージング放射性医薬である。ドーパミントランスポーター放射性医薬は、好ましくは、放射標識トロパンを含み、より好ましくは、３−フェニルトロパンを含む。「トロパン」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有する。ＰＥＴトロパンは、Ｒｉｓｓら［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，５６（３−４），１４９−１５８（２０１３）］及びＥｌｓｉｎｇａら［Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，２１３９−２１５３（２００６）］によって概説されている。ＳＰＥＣＴトロパンは、Ｗａｎｇら［Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ４１２４８６（２０１２）］によって概説されている。
【００４８】
ドーパミントランスポーター放射性医薬は、好ましくは、ＳＰＥＣＴ用には123Ｉ又は99mＴｃから、ＰＥＴ用には18Ｆ又は11Ｃから選択される放射性同位体、より好ましくは123Ｉ又は18Ｆを含む。ドーパミントランスポーター放射性医薬は、好ましくは、123Ｉ−イオフルパン（ＤａＴＳＣＡＮ（商標））、18Ｆ−イオフルパン、123Ｉ−アルトロパン、123Ｉ−ＰＥ２Ｉ、11Ｃ−ＰＥ２Ｉ、123Ｉ−ＩＰＴ、123Ｉ−β−ＣＩＴ、18Ｆ−β−ＣＦＴ、99mＴｃ−ＴＲＯＤＡＴ又は99mＴｃ−テクネピン（ｔｅｃｈｎｅｐｉｎｅ）を含む。より好ましくは、ドーパミントランスポーター放射性医薬は、123Ｉ−イオフルパン（ＤａＴＳＣＡＮ（商標））、18Ｆ−イオフルパン又は123Ｉ−アルトロパン、最も好ましくは123Ｉ−イオフルパン（ＤａＴＳＣＡＮ（商標））又は123Ｉ−アルトロパンを含み、123Ｉ−イオフルパン（ＤａＴＳＣＡＮ（商標））は理想的である。
【００４９】
これらの作用物質の構造はＳｈｅｎら［Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ２５９３４９（２０１２）］によって与えられており、下記スキーム１に示す。
【００５０】
【化２】
0006590801.tif 000003
【００５１】
第１態様の方法の工程（ｉｉ）において、「取込みを評価すること」は、好ましくは、上述のように絶対取込み量に基づく。第１態様の方法は、好ましくは、同齢かつ同性患者／対照との比較を実行するための、又はカメラタイプについて補正するための、さらなる解析を排除する。
【００５２】
断層撮影画像では、線条体がコンマ形に見え、コンマの点／ボール部分が尾状核、コンマのテールが被殻である。第１態様の方法では、工程（ｉｉ）の等価領域が、好ましくは、
（ａ）線条体全体、
（ｂ）尾状核、
（ｃ）被殻、又は
（ｄ）それらの組合せ
から選択される。工程（ｉｉ）の等価領域は被殻であることがより好ましく、被殻後部は最も好ましい。これは、パーキンソン症候群患者でさえ尾状核は最も高い取込み量を呈するのに対して、被殻取込み量はパーキンソン病の進行と共に低下する傾向があるからである。したがって、非対称な取込みを最初に示すのはおそらく被殻、特に被殻後部であるだろう。したがって、被殻取込み量に基づく左／右比は、ＰＤの最も高感度な指標であり、おそらくは臨床症状が明白になる前の、早期診断を可能にしうる。
【００５３】
工程（ｉｉ）の等価領域は、以下の領域のそれぞれについて比を決定することができるように、以下の全ての組合せであることが最も好ましい。
（ａ）線条体全体、
（ｂ）尾状核、
（ｃ）被殻、
（ｄ）被殻後部。
これによって、より有用な診断情報が得られると予想される。
【００５４】
第１態様の方法において、工程（ｉｉ）の評価及び／又は工程（ｉｉｉ）の計算は、好ましくは断層イメージングによって、より好ましくは陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって、実行される。
【００５５】
第１態様の方法は、好ましくは、
（Ｉ）左線条体及び右線条体について個別に尾状核：被殻比又は被殻：尾状核比を計算する工程、
（ＩＩ）左大脳半球及び右大脳半球について線条体結合比（ＳＢＲ、上に規定したもの）を計算する工程、
（ＩＩＩ）脳の等価な左領域及び右領域におけるカウントの比を計算する工程、及び
（ＩＶ）（ＩＩＩ）で得られた左：右（又は右：左）比を正常値と比較する工程
の１以上を、さらに含む。
【００５６】
この追加データは線条体結合比を補うものであり、前記の比は「正常」に見えるが、正常集団と比較した非対称性、臨床症状、又は他の基準によって神経学的疾患が示唆される場合の患者のさらなる臨床診断に、とりわけ有用である。第２態様での論考（下記）を参照されたい。
【００５７】
第１態様のドーパミントランスポーター放射性医薬は以下のようにして得ることができる。ＤａｔＳｃａｎ（商標）（123Ｉ−イオフルパン）は欧州及び米国ではＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから市販されている。他の作用物質は上に引用した方法によって、またＳｈｅｎら［Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ２５９３４９（２０１２）］及びＮｉｋｏｌａｕｓら［Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，４３９−４７２（２００７）］が引用している参考文献によって、調製することができる。
【００５８】
第２態様において、本発明は、第１態様のイメージング方法を含み、工程（ｉｖ）の比較が前述の比のデータベースとの比較であって、前記データベースは正常被験体に関する前述の比を含んでおり、かつ
（ｖ）工程（ｉｖ）からの比が正常範囲内にある場合は、標準的提示（ノーマル提示（ｎｏｒｍａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ））を有すると、前記被験体を分類する工程と、
（ｖｉ）工程（ｉｖ）からの比が正常範囲外にある場合は、神経学的疾患を患っていると、患者を分類する工程と
をさらに含む、診断方法を提供する。
【００５９】
第２態様の診断方法において、シナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様において説明したとおりである（上記）。
【００６０】
第２態様の工程（ｉｖ）のデータベースは、好適には、正常被験体群についての工程（ｉｉｉ）の比を含み、好ましくはさらに、既知の明確な神経学的状態を有する患者に関する前述の比を含む。本発明の重要な利点は、前述の比が、たとえ異なるカメラで収集されたものであっても、一連の臨床データセットから、補正係数を必要とせずに、容易に編集されうることである。これによって、さらに大きくて便利なデータセットの編集が容易になり、それは結果として、データベース内のデータがより強力な統計的有意性を保持することを意味する。データベース比較は、第５態様のソフトウェアツールを使って好適に実行される。
【００６１】
「正常範囲」という用語は、データベース内の正常被験体に関する第１態様の取込み比を指す。通常の当業者であれば適切な信頼限界を選ぶことができるが、正常範囲からの平均のおよそ±２標準偏差に相当する９５％信頼限界が選択されることが多い。
【００６２】
「標準的提示（ノーマル提示）」という用語は、診断対象の被験体について決定された左／右比が正常範囲内にあることを意味する。これは、その被験体が正常であること、又はその患者が対称パターンを呈する神経学的状態を患っていることのいずれかを示す。したがって、一定の神経学的状態は、「ノーマル」な線条体左／右比、すなわち１．０に近い比を呈する。
【００６３】
第２態様の方法において、工程（ｉｉｉ）の左／右比が正常範囲外になる（すなわち左／右非対称性を示す）と予想される神経学的疾患は、パーキンソン病又はパーキンソン症候群、例えば多系統萎縮症（ＭＳＡ）及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である。
【００６４】
第２態様の方法において、工程（ｉｉｉ）の左／右比が正常範囲内になる（すなわち左／右対称性を示す）神経学的疾患の例は、薬剤誘発性パーキンソニズム、血管性仮性パーキンソニズム、アルツハイマー病、本態性振戦（ＥＴ）及びＤＬＢである。
【００６５】
「標準的提示（ノーマル提示）」の所見は、非対称な比を呈する一定の神経学的状態を排除して、そのような被験体についてＰＤ、ＭＳＡ及びＰＳを弁別するために使用することができる。被験体の他の臨床症状及び／又はさらなる医用イメージングもしくは検査と組合せることで、この情報は、患者の診断及び管理にも有益でありうる。したがって、例えばＣｏｎｔｒａｆａｔｔｏらは、ＳＡＩ（上に規定したもの）を使って、パーキンソン病を血管性パーキンソニズムと区別できることを示した［Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１２６（１），１２−１６（２０１２）］。さらにまた、ＤＬＢの場合、線条体左／右比は「標準的提示（ノーマル提示）」を示すと予想されるが、さらなる解析、特にＳＢＲの決定が有益であると予想される。というのも、そのような被験体ではＳＢＲが低いと予想されるからである。次に、診断を完結させる目的で、他の試験、例えば第１態様の工程（Ｉ）〜（ＩＶ）を使って、「標準的提示（ノーマル提示）」の所見を解釈することができる。
【００６６】
第３態様において、本発明は、第１態様のイメージング方法又は第２態様の診断方法を含む、神経学的疾患の特定治療のために、被験体を選択又は排除する方法を提供する。
【００６７】
好ましい実施形態では、第３態様の選択方法においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）で述べたとおりである。第３態様における診断方法の好ましい実施形態は第２態様（上記）で述べたとおりである。第３態様における神経学的疾患の好ましい実施形態は、左／右非対称性を示すと第２態様で述べた疾患、すなわちパーキンソン病又はパーキンソン症候群である。
【００６８】
第１態様のイメージング方法又は第２態様の診断方法によって所与の神経学的疾患の陽性診断が可能である場合は、その疾患にとって適当な治療が、被験体のために選択される。
【００６９】
第３態様は、第１態様又は第２態様の方法を使って見かけ上正常なＬ／Ｒ線条体比を有することが示された被験体を抗パーキンソン病治療から排除することも含む。この排除は、誤診断を避け、被験体の利益にならず害を引き起こす危険しかない不適切な治療を避けるのに役立つので、重要である。
【００７０】
第３態様は、神経学的状態の治療を既に受けている被験体であって、以前の誤診断ゆえに現行の処置／治療は見当違いであることが第１態様のイメージング又は第２態様の診断によって立証された結果、現行の処置／治療過程が不適切であることがわかった被験体を、治療から除外することも含む。これは、例えば被験体がＰＤと誤診断されて、抗パーキンソン病薬物療法又は抗パーキンソン病治療を受けているが、本発明の方法により、異なる状態を患っていることがわかった場合などには、とりわけ重要である。
【００７１】
第４態様において、本発明は、第１態様のイメージング方法又は第２態様の診断方法を含む、被験体の神経学的疾患の治療過程の効力をモニタリングする方法を提供する。
【００７２】
第４態様のモニタリング方法においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）に記載したとおりである。第４態様における診断方法の好ましい実施形態は、第２態様（上記）で述べたとおりである。第４態様における神経学的疾患の好ましい実施形態は、左／右非対称性を示すと第２態様で述べた疾患、すなわちパーキンソン病又はパーキンソン症候群である。
【００７３】
第５態様において、本発明は、
（ａ）第１態様のイメージング方法の工程（ｉｉ）及び／もしくは工程（ｉｉｉ）、又は
（ｂ）第２態様の診断方法の工程（ｉｉ）〜（ｖ）の１以上、又は
（ｃ）第３態様の選択方法、又は
（ｄ）第４態様のモニタリング方法、又は
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）の１以上の組合せ
を実行するのに適したソフトウェアツールを提供する。
【００７４】
第５態様においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）で述べたとおりである。第５態様における診断方法の好ましい実施形態は第２態様（上記）で述べたとおりである。
【００７５】
第５態様のソフトウェアツールは、好ましくは、パーソナルコンピュータ、ガンマカメラワークステーション又はＰＥＴカメラワークステーションで実行される。第５態様のソフトウェアツールは、好ましくは、第２態様で述べたＬ／Ｒ比のデータベースを含む。
【００７６】
第６態様において、本発明は、
（ｉ）第１態様のイメージング方法、
（ｉｉ）第２態様の診断方法、
（ｉｉｉ）第３態様の選択方法、又は
（ｉｖ）第４態様のモニタリング方法
の１以上における、第１態様のシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適した放射性医薬の使用を提供する。
【００７７】
第６態様においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）で述べたとおりである。第６態様における診断方法の好ましい実施形態は、第２態様（上記）で述べたとおりである。
【００７８】
第７態様において、本発明は、
（ｉ）第１態様のイメージング方法、
（ｉｉ）第２態様の診断方法、
（ｉｉｉ）第３態様の選択方法、又は
（ｉｖ）第４態様のモニタリング方法
の１以上における、第５態様に規定したソフトウェアツールの使用を提供する。
【００７９】
第７態様においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）で述べたとおりである。第７態様における診断方法の好ましい実施形態は、第２態様（上記）で述べたとおりである。
【００８０】
第８態様において、本発明は、
（ｉ）第１態様のイメージング方法、
（ｉｉ）第２態様の診断方法、
（ｉｉｉ）第３態様の選択方法、又は
（ｉｖ）第４態様のモニタリング方法
の１以上における、断層イメージング装置の使用を提供する。
【００８１】
第８態様においてシナプス前ドーパミン機能のイメージングに適したイメージング方法及び放射性医薬の好ましい実施形態は、第１態様（上記）で述べたとおりである。第８態様における診断方法の好ましい実施形態は、第２態様（上記）で述べたとおりである。
【００８２】
第９態様において、本発明は、第２態様で述べたデータベースを提供する。
【００８３】
以下に非限定的実施例を詳述して本発明を例示する。実施例１及び２は理論的実施例であり、一方、実施例２〜５は臨床データに基づいている。
【００８４】
実施例１は、（ｉ）ある範囲のカメラ製造者（Ａ群）、（ｉｉ）単一の製造者（ＧＥ、Ｂ群）及び（ｉｉｉ）患者からのデータを使ったＳＢＲの計算を示す比較例である。Ａ群における変動は非常に広く、患者データとの比較にはほとんど価値がないほどである。Ｂ群の場合でさえ、正常範囲は広すぎて、比較目的には役立たない。これは、現行の方法体系に伴う課題を実証している。
【００８５】
実施例２では本発明の方法を適用する。正常集団では、個々の被験体について、左と右の値が極めて近いようである。すなわち、線条体右＝１．７８かつ線条体左＝３．０５である正常被験体は、それがたとえ正常平均からそれぞれ−１標準偏差及び＋１標準偏差に相当しているとしても、考えられそうにない。左値と右値が共に１．７８付近であるか、共に３．０５付近である方が、可能性ははるかに高い。
【００８６】
実施例２の表３は右：左比の計算結果を表す。これらの計算結果は、正常集団では比の変動が、実に際、絶対値の変動よりはるかに狭いこと、そしてサイト及びカメラタイプには依存しないことを示している。それゆえに、カメラタイプに関する補償を行う補正係数又はアルゴリズムの適用は必要ない。
【００８７】
実施例１は、ＳＢＲの「正常」分布が極めて広く（２３〜２４％ＲＳＤ、すなわち相対標準偏差）、年齢群間で一様でないことを示している。比ＳＢＲ左：ＳＢＲ右は比較的狭く（４％ＲＳＤ）、年齢群間で一様である。それゆえに、本発明の左：右比は、正常からの逸脱を検出するための、より高感度なツールである。
【００８８】
実施例３並びに図３及び図４は、本発明のＬ／Ｒ非対称性比が年齢とは無関係に正常被験体のコホート内で安定であるのに対し、先行技術のＳＢＲ法は、年齢と共に（３０歳代群の約３．２から８０歳代群の約２．２まで）低下する傾向があり、データ比較を行う際には年齢補正が必要になることを示している。
【００８９】
実施例４は、ＳＢＲだけに基づけば、１７被験体は臨床的には「異常」であるが、正常データベースからのＳＢＲ規則を適用すると、正常と分類されたことを示している。この結果は低感度である。臨床的に正常な症例のうち、ＳＢＲ法で誤って異常と分類されたのは、２例だけだった。
【００９０】
実施例５は、本発明の方法を使用した場合に、間違って分類される臨床的に異常な症例の数が、１７例から５例に低減すること、すなわち１２被験体は非対称性判定に伴う結果として分類が変更されたことを示している。これは、臨床分類とイメージング分類の相関関係の著しい改良である。非対称性指数の使用により、臨床的に「正常」ないくつかの症例も「異常」と分類されるので、特異性は低減する。この点について、真（ｔｒｕｔｈ）の臨床基準は完璧ではなく、例えば疾患に転換しつつあるかもしれないが、臨床的に異常な症状をまだ示していない被験体については、とりわけそうである。したがって、異常なＤａＴＳＣＡＮ結果は、たとえこれらの被験体がまだ何の臨床症状も示していなくとも、将来の異常臨床状況の初期指標である可能性がある。
【００９１】
略号
ＡＤ：アルツハイマー病、
ＡＤ−ＨＤ：注意欠陥多動障害、
ＡＯＩ：関心域、
ＤａＴ：ドーパミントランスポーター、
ＤＬＢ：レビー小体型認知症、
ＤＯＰＡ：Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、
ＥＴ：本態性振戦、
ＭＳＡ：多系統萎縮症、
ＮＤＢ：正常データベース、
ＰＥＴ：陽電子放射断層撮影法、
ＰＤ：パーキンソン病、
ＰＳ：パーキンソン症候群、
ＰＳＰ：進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、
ＲＳＤ：相対標準偏差、すなわち、平均のパーセンテージとして表した標準偏差、ＲＳＤ＝（ＳＤ／平均）×１００％、
ＳＡＩ：線条体非対称性指数、
ＳＢＲ：線条体結合比、
ＳＤ：標準偏差、
ＳＰＥＣＴ：単一光子放出型断層撮影、
ＶＭＡＴ２：小胞モノアミントランスポーター２型、
ＶＯＩ：関心体積
【実施例１】
【００９２】
線条体結合比：正常範囲（比較例）
欧州核医学会ＲＥＳＥＡＲＣＨ４ＬＩＦＥ（著作権）構想（「ＥＡＲＬ」）では、２００７年以来、正常ヒト被験体のＤａＴＳＣＡＮ画像のデータベースを編集している（ｈｔｔｐ：／／ｅａｒｌ．ｅａｎｍ．ｏｒｇ／ｃｍｓ／ｗｅｂｓｉｔｅ．ｐｈｐ？ｉｄ＝／ｅｎ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｅｎｃ−ｄａｔ．ｈｔｍ参照）。ＥＮＣ−ＤＡＴデータベースには１５０の正常被験体が含まれ、データはある範囲のカメラタイプで得られている。これら１５０の正常被験体（Ａ群）についてＳＢＲを計算した。
ＳＢＲ＝（カウント密度ターゲットＲＯＩ−カウント密度基準ＲＯＩ）／カウント密度基準ＲＯＩ
式中。
ＳＢＲ＝特異的結合比又は線条体結合比、
ＲＯＩ＝関心領域。
【００９３】
ＥＮＣ−ＤＡＴデータベース中のＧＥカメラで取得されたｎ＝３７の正常被験体についての脳イメージングデータをＳＢＲの計算に使用した（Ｂ群）。ＥＮＣ−ＤＡＴデータベースからの例示的一患者についてのＳＢＲも示す。
【００９４】
【表１】
0006590801.tif 000004
【００９５】
図１は、ＥＮＣ−ＤＡＴデータセット中の正常患者群について、年齢に伴うＳＢＲの変動を表す。９５％信頼区間が示されており、幅広いことがわかる。
【実施例２】
【００９６】
線条体左／右結合比
本発明の方法を使用し、実施例１のデータを使って線条体右：左比を計算した。
【００９７】
【表２】
0006590801.tif 000005
【００９８】
下記表３では、ＥＮＣ−ＤＡＴデータベースからの正常被験体についてのＳＢＲデータを使用した。５つの異なるサイトのそれぞれから３人の被験体を示すが、総平均は１１サイトからのデータに基づいている。
【００９９】
【表３】
0006590801.tif 000006
【０１００】
表中、
サイト１＝Ａｎｋａｒａ  Ｉｎｆｉｎｉａ、サイト２＝Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  ＩＲＩＸ、
サイト３＝Ｇｅｎｏａ  Ｖａｒｉｃａｍ、サイト４＝Ｌｅｕｖｅｎ  ＩＲＩＸ、
サイト５＝Ｌｏｎｄｏｎ  Ｉｎｆｉｎｉａ、
％ＲＳＤ＝標準偏差×１００／平均
【実施例３】
【０１０１】
正常データベース（ＮＤＢ）
ＤａＴＳＣＡＮ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ）正常ヒト被験体のスキャンのデータベース２つを
（ｉ）後頭皮質を基準領域とする先行技術のＳＢＲ法（実施例１参照）、
（ｉｉ）本発明のＬ／Ｒ比法
を使って評価した。ＰＰＭＩデータベースは１２２被験体（年齢範囲３１〜８４、６２％男性３８％女性）のデータベースであった。ＥＮＣ−ＤＡＴデータベースは１２２被験体（年齢範囲２０〜８２、５２％男性４８％女性）のデータベースであった。
【０１０２】
十歳ごと（２０代、３０代など）に全被験体からのデータを平均した。結果を図３及び図４に示す。
【実施例４】
【０１０３】
ＮＩＤ及びＳＢＲを使った患者分類（比較例）
患者数合計１０４人のＤａｔｓｃａｎ（商標）の２つのＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ臨床治験からのデータ。
（ｉ）ＰＤとＥＴを比較、
（ｉｉ）臨床的に不確定なＰＤ、
を、ＳＢＲ計算結果だけを使って解析した。各判定を臨床症状に基づく患者判定と比較した。結果を表４に示す。
【０１０４】
【表４】
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【０１０５】
このように、４２人の被験体（１０４人中）が、ＳＢＲ基準と臨床基準の両方で異常であり、４３人は両方の基準で正常であることがわかった。１７人の被験体は臨床的には異常と分類されたが、同じ被験体がＳＢＲでは正常と類別された。２人の被験体は臨床基準では正常と分類されたが、同じ２人がＳＢＲでは異常であった。
【０１０６】
これは、ＳＢＲ技法について７１％の感度、９６％の特異度、及び８２％の正確度を与える。臨床診断は「真の」診断であると仮定した。そうすることで感度及び特異度を計算することができる。感度＝１００×真の陽性／（真の陽性＋偽陰性）＝１００×４２／５９＝７１％。特異度＝１００×真の陰性／（真の陰性＋偽陽性）＝１００×４３／４５＝９６％。正確度＝１００×（真の陽性＋真の陰性）／母集団＝１００×（４２＋４３）／１０４＝８２％。
【実施例５】
【０１０７】
ＮＩＤ及びＬ／Ｒ比を使った患者分類
本発明のＬ／Ｒ非対称性と一緒にＳＢＲを使って、実施例４の１０４人の患者データセットを解析した。結果を表５に示す。
【０１０８】
【表５】
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【０１０９】
これは、ＳＢＲ＋非対称性について９２％の感度、７６％の特異度及び８５％の正確度を与える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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