(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシドであって：
【化１】
0006599908.tif 000407
式中、
環Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、或いは随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、或いは随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項２】
環Ａはフェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド：
【化２】
0006599908.tif 000408
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉａ）の構造を有する、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【化３】
0006599908.tif 000409
【請求項５】
環Ａは単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び
Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉｂ）の構造を有する、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【化４】
0006599908.tif 000410
【請求項９】
式（Ｉｂ）の化合物は以下の構造の１つを有する、ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【化５】
0006599908.tif 000411
【請求項１０】
ＡはＣＨであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である
ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１１】
ＡはＮであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である
ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシドであって：
【化６】
0006599908.tif 000412
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、或いは随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、或いは随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１３】
環Ａは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｌ１は存在せず； 
Ｌ２は、存在しないか、又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；及び
ｍは１又は２である
ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１４】
環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｌ１は存在せず； 
Ｌ２は、存在しないか、又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；及び
ｍは１又は２である
ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１５】
環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１２乃至１４の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１６】
環Ｂは
【化７】
0006599908.tif 000413
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する、ことを特徴とする請求項１２乃至１５の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１７】
環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１２乃至１４の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１８】
環Ｂは、
【化８】
0006599908.tif 000414
である、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項１９】
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−シクロプロピル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
Ｎ−［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
Ｎ−［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
２−｛［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−（Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キナゾリン−６−アミン；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オール；
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン；
（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アミン；
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン；
（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
［（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル；
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン；
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−２，６−ジアミン；
２−（（２−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（（４−（４−シクロへキシルピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［（（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノール；
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロペンタノール；
２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノール；
（１−フルオロ−シクロプロピル）−｛７−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−メタノン；
｛７−クロロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−（１−フルオロ−シクロプロピル）−メタノン；
（Ｓ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
２−（（２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸；
２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノール；
３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−シクロペンチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−６−アミン；
２−｛［４−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
１−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
１−｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
１−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
１−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（２−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−（３−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛８−フルオロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロメチル−シクロプロピル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
１−（６−（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）シクロブタノール；
（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝］−キナゾリン−６−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル−メチル−アミン；
｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エチル］−メチル−アミン；
２−｛１−［６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノール；
２−［（２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールである化合物；又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項２０】
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−｛［４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン；
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛８−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
（１−フルオロ−シクロプロピル）−｛７−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−メタノン；
（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール；
２−（｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールである化合物；又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシド。
【請求項２１】
請求項１乃至２０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはＮ−オキシドと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ニューロテンシン又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体における疾患、障害、又は疾病を処置するための薬剤の製造における、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
疾患、障害、又は疾病は、神経系疾患又は疾病、神経精神障害、物質乱用、神経変性疾患、或いはそれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
疾患、障害、又は疾病は物質乱用である、ことを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
疾患、障害、又は疾病は疼痛である、ことを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１４年６月２５日出願の「ＳＭＡＬＬ  ＭＯＬＥＣＵＬＥ  ＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＴＥＮＳＩＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  １」と題された米国仮特許出願第６２／０１７，０４６号の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書には、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）の活性を調節する化合物が記載される。ニューロテンシン１受容体は、様々な疾患又は疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態において、ニューロテンシン１受容体は、限定されないが神経系疾患又は疾病、及び癌などの疾患又は疾病の処置のための治療標的である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン１受容体のアゴニストである。
【０００３】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、又はＮ−オキシドが提供され：
【０００４】
【化１】
0006599908.tif 000002
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【０００５】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０００６】
【化２】
0006599908.tif 000003
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【０００７】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０００８】
【化３】
0006599908.tif 000004
式中
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４であり；及び
但し、化合物は、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミンではない。
【０００９】
また別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００１０】
【化４】
0006599908.tif 000005
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【００１１】
別の態様において、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００１２】
【化５】
0006599908.tif 000006
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【００１３】
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００１４】
【化６】
0006599908.tif 000007
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【００１５】
別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００１６】
【化７】
0006599908.tif 000008
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；環Ｂは置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＣＲ２である場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００１７】
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００１８】
【化８】
0006599908.tif 000009
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＮである場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｇは、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−Ｒｄ、又は−Ｌ３−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｄであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、化合物は、２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、又は２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンではない。
【００１９】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、当業者によって選択されることで安定した部分と化合物を提供する。
【００２０】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、点眼投与、又は耳への投与のために処方される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻内噴霧器溶液、坐剤、懸濁液、ゲル剤、溶液、軟膏剤、ローション剤、点眼薬、又は点耳液として処方される（即ち、それらに組み込まれる）。
【００２２】
別の態様において、本明細書には、必要とする被験体のニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される疾患、障害、又は疾病を処置する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書には、必要とする被験体のニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体の疾患を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病は薬物乱用である。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病はパーキンソン病である。幾つかの実施形態において、疾患は精神分裂病である。幾つかの実施形態において、疾患、障害、又は疾病は疼痛である。
【００２３】
前述の態様の何れかにおいて、以下のような更なる実施形態がある：（ａ）有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与され；及び／又は（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され；及び／又は（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与により投与され；及び／又は（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物への注入により投与され；及び／又は（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与により投与され；及び／又は（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与され；及び／又は（ｊ）有効な量は、哺乳動物に非全身に、又は特定位置に投与される。
【００２４】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１回で投与され；（ｉｉ）化合物は１日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；又は（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
【００２５】
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は一回量で連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は２４時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間は、２日から１年まで変動する。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の、被験体への投与を含む前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの付加的な薬剤を投与する工程を含む。様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、及び付加的な薬剤は、同時を含む任意の順で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、及び付加的な薬剤は、同じ医薬組成物、又は別個の医薬組成物で被験体に投与される。
【００２７】
本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて、被験体はヒトである。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物はヒトに投与される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は経口投与される。
【００３０】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、活被験体のニューロテンシン１受容体の活性の調節のための薬の処方に使用される。
【００３１】
包装材料、包装材料内の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び、化合物又は組成物、或いはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が、ニューロテンシン１受容体の調節から利益を得る疾患又は疾病の処置に使用されることを示すラベルを含む、製品が、提供される。
【００３２】
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示している一方で、本開示の精神及び範囲内での様々な変化及び改変が、この詳細な説明から当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられていることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
ニューロテンシンは、黄体形成ホルモンとプロラクチン遊離の調節に関わり、且つドーパミン作用性の系との有意な相互作用を持つ、１３のアミノ酸神経ペプチドである。ニューロテンシンは最初に、その能力に基づきウシの視床下部の抽出物から分離されることで、麻酔をかけたラットの露出した皮膚領域に目に見える血管拡張を引き起こす。ニューロテンシンは、中枢神経系の全体にわたって分布しており、視床下部、扁桃腺、及び側坐核において最高レベルである。それは、以下を含む様々な効果を誘導する：無痛覚症、低温症、及び自発運動活性の増大。ニューロテンシンは、ドーパミン経路の調節にも関係する。周辺において、ニューロテンシンは、小腸の内分泌細胞の中に見出され、そこでは前記内分泌細胞は分泌と平滑筋収縮に通じる。
【００３４】
ニューロテンシンは、ドーパミンのシグナル伝達の調節に関わり、抗精神病薬のものと同様の薬理効果のスペクトルをもたらして、ニューロテンシンは内因的な神経抑制薬でもよいという提案に通じる。ニューロテンシンを欠いたマウスは、ニューロテンシンのシグナル伝達が少なくとも幾つかの抗精神病薬作用の基礎となる重要な要素であるという考えに一致して、様々な抗精神病薬に応じた欠損症を表示する。これらのマウスは、驚愕反射のプレパルス阻害（ＰＰＩ）における適度の欠損症を示し、マウスは、動物における抗精神病薬作用を調査するために広く使用されてきたモデルである。抗精神病薬の投与は、特定条件下のＰＰＩを増大する。標準のマウスとニューロテンシンを欠いたマウスの比較は、異なる抗精神病薬がＰＰＩを増大する能力における著しい差異を明らかにした。異型の抗精神病薬であるクロザピンは、ニューロテンシンを欠いたマウスにおいて標準的にＰＰＩを増大したが、精神病治療用ハロペリドールと精神病治療用クエチアピンは、これらの薬物がＰＰＩを著しく増大した正常なマウスとは対照的に、これらのマウスにおいては効果がなかった。このような結果は、特定の抗精神病薬がそれらの効果の少なくとも幾つかにニューロテンシンを必要とすることを示唆する。ニューロテンシンを欠いたマウスはまた、標準の野生型マウスと比較して、クロザピンではなくハロペリドールの投与後の線条体の活性化の不足を示し、線条体のニューロテンシンが抗精神病薬の亜群に対するニューロン反応の完全なスペクトルを必要とすることを示す。
【００３５】
ニューロテンシンは、脳虚血の実験型において低温症と神経保護を誘導することができる体温調節に関係する、内因的な神経ペプチドである。
【００３６】
ニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテンシンを結合する膜貫通受容体である。ＮＴＳＲ１とＮＴＳＲ２の遺伝子によりコード化された受容体のうち２つは、７つの膜貫通性ヘリックスを含有し、Ｇタンパク質が結合されている。
第３の受容体は、単一の膜貫通領域を有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によりコード化される。
【００３７】
中毒は、有害な結果に反した行動の連続した反復、又はそのような行動に通じる神経学的障害陥である。中毒は、限定されないが、薬物乱用、運動中毒、過食症、セックス中毒、コンピュータ中毒、及びギャンブルを含み得る。中毒の典型的な特徴は、物質又は行動に対して損なわれた制御、物質又は行動への没頭、結果に反した継続使用、及び拒絶を含む。中毒に関連した習慣とパターンは典型的に、即時の満足感（短期の報酬）、それに合わせて遅発性の悪影響（長期的なコスト）を特徴とする。中毒に関連した幾つかの薬物は、アルコール、置換アンフェタミン（例えば、メタンフェタミン）、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン（特に、アルプラゾラム、テマゼパム、ジアゼパム、及びクロナゼパム）、コカイン、メタカロン、及びオピオイドを含む。
【００３８】
ニューロテンシン（ＮＴ）受容体は、報酬に関連したドーパミン作用性の神経経路上に発現され、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、メタンフェタミン乱用の処置のための治療標的である。特に、ペプチドベースのＮＴＲ１アゴニストは、限定されないがメタンフェタミンなどの向精神薬で観察された精神刺激薬効果とは反対の行動、即ち、活動亢進、神経毒症、精神病エピソード、及び認知障害などをもたらす。
【００３９】
ＮＴＲ１は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。２つの異なった相互依存性のパラダイムがＧＰＣＲシグナル伝達に関連する。ヘテロ三量体Ｇタンパク質に関する十分に定義されたシグナル伝達のカスケードに加えて、受容体の薬理作用における近年の進歩は、それ自体の固有の生物学的作用をもたらす代替的な生化学的カスケードの調節における、β−アレスチンの重要性を同定した。例えば、マウスモデルにおいて、Ａｌｌｅｎらは、精神病治療特性を持つ、及び最も重要なことに、標準の神経弛緩性のアンタゴニストのようなカタレプシーを誘導することについて減少傾向にあるＤ（２）Ｒのために一連のβ−アレスチン−２バイアス型アゴニストを開発した（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ−Ｂｉａｓｅｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｂｉｎｇ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ２０１１，  １０８，  １８４８８−１８４９３；  Ｒａｊａｇｏｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｏｌｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｎｅｗ  ｔｒｉｃｋｓ：  ｂｉａｓｉｎｇ  ｓｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１０，  ９，  ３７３−３８６．）。そのようなバイアス型化合物の研究は、β−アレスチンを好む場合に、リガンドに配向されたシグナル伝達傾向がどのように望ましくない生物学的結果を改善することができるか例証する。β−アレスチン／ＧＰＣＲシグナル伝達の下流のモジュレータは、それらのＧタンパク質相当物ほど特徴づけられず、新たな薬物療法の生成のための標的としての可能性により、ますます多くの臨床検査の被験体である。認識されたβ−アレスチンのパートナーは、タンパク質Ｓｒｃ、ＥＲＫ、及びＪｎｋを含む。それらのアゴニストにより誘導される、β−アレスチンとの相互作用は、クラスリンにより区画されたシグナル伝達、及びクラスリン被覆ピットにおけるリガンドで活性化されたβ−アレスチン／ＧＰＣＲ複合体に関連する。ＧＰＣＲリガンドがβ−アレスチンに対して、またはその方向に偏るかどうかの決定は、これら生化学的プロセスに従うことにより結果的に評価され得る。
【００４０】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、被験体の疾患又は疾病の処置に使用される。
【００４１】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される、神経系疾患又は疾病の処置に使用される。幾つかの実施形態において、神経系疾患又は疾病は、急性ストレス障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール幻覚症、アルツハイマー病、アンフェタミン依存、アンフェタミン禁断精神病、神経性食欲不振、不安障害、抗不安関連疾患、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠乏活動亢進障害、自閉症、バルビツール酸塩依存症、ベンゾジアゼピン依存症、ベンゾジアゼピン乱用、ベンゾジアゼピン離脱、双極性障害、双極１型障害、双極２型障害、神経性過食症、大麻依存、緊張型障害、緊張型分裂病、コカイン依存、コカイン中毒、コタール症候群（ｃｏｔａｒｄ  ｄｅｌｕｓｉｏｎ）、感情循環、振せん譫妄症、うつ病性障害、全般性不安障害、誇大妄想、幻覚剤関連障害、幻覚剤の持続性知覚障害、ハンチントン病、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、大鬱病性障害、大うつ病エピソード、躁病エピソード、小うつ病性障害、小うつ病エピソード、ミュンヒハウゼン症候群、神経弛緩関連疾患、夜間摂食症状群、強迫性障害（ＯＣＤ）、オピオイド依存症、疼痛障害、パニック障害、妄想性人格障害、睡眠時随伴症、パーキンソン病、パートナー関係問題、病的賭博、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様のもの）に関連する障害、残遺型統合失調症、サドマゾヒズム、統合失調感情障害、統合失調質人格障害、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調型人格障害、社会不安障害、社会恐怖症、物質関連障害、遅発性ジスキネジア、又はトゥーレット症候群である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンフェタミン中毒の処置に有用である。幾つかの実施形態において、アンフェタミンは、メタンフェタミン、エチルアンフェタミン、プロピルアンフェタミン、イソプロピルアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン（ＰＰＡ）、カチン、カチノン、オルテタミン、２−フルオロアンフェタミン（２−ＦＡ）、３−メチルアンフェタミン（３−ＭＡ）、３−フルオロアンフェタミン（３−ＦＡ）、ノルフェンフルラミン、４−メチルアンフェタミン（４−ＭＡ）、パラ−メトキシアンフェタミン（ＰＭＡ）、パラ−エトキシアンフェタミン、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、ノルフォレドリン（α−Ｍｅ−ＴＲＡ）、パラ−ブロモアンフェタミン（ＰＢＡ、４−ＢＡ）、パラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ、４−ＣＡ）、パラ−フルオロアンフェタミン（ＰＦＡ、４−ＦＡ、４−ＦＭＰ）、パラ−ヨードアンフェタミン（ＰＩＡ、４−ＩＡ）、ジメチルアンフェタミン、ベンズフェタミン、セレギリン、メフェンテルミン、フェンペンテルミン、エフェドリン（ＥＰＨ）、プソイドエフェドリン（ＰＳＥ）、メトカチノン、エトカチノン、クロルテルミン（Ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、メトキシメチルアンフェタミン（ＭＭＡ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、４−メチルメタンフェタミン（４−ＭＭＡ）、パラ−メトキシメタンフェタミン（ＰＭＭＡ）、パラ−メトキシエチルアンフェタミン（ＰＭＥＡ）、フォレドリン、クロルフェンテルミン、パラ−フルオロメタンフェタミン（ＰＦＭＡ、４−ＦＭＡ）、キシロプロパミン（Ｘｙｌｏｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、アルファ−メチルドーパミン（アルファ−Ｍｅ−ＤＡ）、メチレンジオキシアンフェタミン（ＭＤＡ）、ジメトキシアンフェタミン（ＤＭＡ）、ノルデフリン（アルファ−Ｍｅ−ＮＥ）、オキシロフェリン（Ｏｘｉｌｏｆｒｉｎｅ）、アーレフ、ジメトキシブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、ジメトキシクロロアンフェタミン（ＤＯＣ）、ジメトキシフルオロアンフェタミン（ＤＯＥＦ）、ジメトキシエチルアンフェタミン（ＤＯＥＴ）、ジメトキシフルオロアンフェタミン（ＤＯＦ）、ジメトキシヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、ジメトキシメチルアンフェタミン（ＤＯＭ）、ジメトキシニトロアンフェタミン（ＤＯＮ）、ジメトキシプロピルアンフェタミン（ＤＯＰＲ）、ジメトキシトリフルオロメチルアンフェタミン（ＤＯＴＦＭ）、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシエチルアンフェタミン（ＭＤＥＡ）、メチレンジオキシヒドロキシアンフェタミン（ＭＤＯＨ）、２−メチル−ＭＤＡ、５−メチル−ＭＤＡ、メトキシメチレンジオキシアンフェタミン（ＭＭＤＡ）、トリメトキシアンフェタミン（ＴＭＡ）、ジメチルカチノン、ジエチルカチノン、ブプロピオン、メフェドロン（４−ＭＭＣ）、メテドロン（ＰＭＭＣ）、ブレフェドロン（４−ＢＭＣ）、フレフェドロン（４−ＦＭＣ）である。幾つかの実施形態において、アンフェタミンはメタンフェタミンである。
【００４３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、卒中／脳虚血の処置に使用される。特定の例において、本明細書に記載される化合物は、梗塞形成及び／又は脳細胞死を減少させる。特定の例において、本明細書に記載される化合物は、卒中後の患者の回復を向上させる。
【００４４】
更なる態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン依存性の病状の処置に使用される。
【００４５】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される神経精神障害、例えば、物質乱用、精神病、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は統合失調症の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はパーキンソン病の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は疼痛の処置に使用される。幾つかの実施形態において、疼痛は急性疼痛又は慢性疼痛である。幾つかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛、例えば慢性神経障害性疼痛である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は統合失調症の処置に使用される。幾つかの実施形態において、統合失調症は、新しく診断され、適切に制御されず、又は典型的且つ異型の抗精神病薬に耐性がある。
【００４７】
幾つかの実施形態において、神経精神障害は物質乱用である。幾つかの実施形態において、神経精神障害は物質乱用であり、乱用される物質は、例えば、オピエート（例えば、ヘロイン、モルヒネ、コデイン）、精神運動興奮薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン（メタ）、エフェドリン、又はプソイドエフェドリン）、カンナビノイド（例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ））、アルコール、ニコチン、又は幻覚剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非薬理学的な介入に失敗した被験体におけるアルコール中毒の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非薬理学的な介入に失敗した被験体における精神刺激薬中毒の処置に使用される。
【００４８】
幾つかの実施形態において、神経精神障害は、神経性過食症、過食性障害、強制過食、不安、睡眠障害、又は双極性障害などの摂食障害である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、食物摂取量を減らし及び／又は満足度を増すために使用される。
【００４９】
１つの他の態様において、本明細書に記載される他の化合物は、ニューロテンシン及び／又はニューロテンシン受容体１により媒介される神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリッグ病）の処置に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患の処置に使用され、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患の１つ以上の症状又は副作用を緩和する。幾つかの実施形態において、神経変性疾患の症状又は副作用は、限定されないが、痴呆、記憶喪失、ジスキネジア、認識機能障害、震え、強直、動作の緩慢、姿勢の不安定性、不本意の痙攣又は身悶えの動作（舞踏病）、遅発性又は異常眼球運動、会話又は飲み込みの物理的生成に関する困難、精神障害、筋痙攣と痙縮、痙直、便秘、疲労、唾液分泌過剰、過度の粘液、疼痛、睡眠障害、制御されない笑い又は泣きの突発を含む。
【００５０】
１つの他の態様において、本明細書に記載される化合物は癌の処置に使用される。幾つかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、骨癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、又は皮膚癌である。
【００５１】
１つの他の態様において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが高血圧症、冠動脈疾患、心筋症、又は炎症性心疾患などの心血管障害の処置に使用される。
【００５２】
＜化合物＞
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、又はＮ−オキシドが提供され：
【００５３】
【化９】
0006599908.tif 000010
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【００５４】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。例えば、いくつかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。幾つかの他の実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの他の実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。幾つかの他の実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００５５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【００５６】
【化１０】
0006599908.tif 000011
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、又はＣ１−Ｃ４アルキニレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルケニレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキニレンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【００６０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｉａ）の構造を有する：
【００６１】
【化１１】
0006599908.tif 000012
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【００６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、又はＣＦ３であり、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００６７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する：
【００６８】
【化１２】
0006599908.tif 000013
【００６９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００７０】
【化１３】
0006599908.tif 000014
【００７１】
幾つかの実施形態において、ＡはＣＨである。
【００７２】
幾つかの実施形態において、ＡはＮである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｍは１である。幾つかの実施形態において、ｍは２である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、ＸはＮＨである。
【００７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８はメトキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノ又はアゼチジニルである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【００７９】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【００８０】
【化１４】
0006599908.tif 000015
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；又は、
Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【００８１】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【００８４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【００８５】
【化１５】
0006599908.tif 000016
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩａ）の構造を有する：
【００８９】
【化１６】
0006599908.tif 000017
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
及びＲ３は水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチル又はＣＦ３である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。及び、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ９は、介在する原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチル又はＣＦ３である。
【００９４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩｂ）の構造を有する：
【００９５】
【化１７】
0006599908.tif 000018
【００９６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００９７】
【化１８】
0006599908.tif 000019
【００９８】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｍは１である。幾つかの実施形態において、ｍは２である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、は−Ｎ（Ｒｂ）−である。幾つかの実施形態では、ＸはＮＨである。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８はメトキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒａ）２であり、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１０７】
【化１９】
0006599908.tif 000020
である。
【０１０８】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０１０９】
【化２０】
0006599908.tif 000021
式中
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４であり；及び
但し、化合物は、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン、４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミンではない。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【０１１４】
【化２１】
0006599908.tif 000022
【０１１５】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しない。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＩＩａ）の構造を有する：
【０１１８】
【化２２】
0006599908.tif 000023
【０１１９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し、Ｃ２−Ｃ６複素環は５又は６員の複素環である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｅｎｙｌ）、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、ＡはＮである。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、水素とＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ２は、随意に置換したＣ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれメチルである。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、アゼチジニル又はアゼチジニル環を形成する。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。
【０１２８】
また別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０１２９】
【化２３】
0006599908.tif 000024
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又は随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【０１３３】
【化２４】
0006599908.tif 000025
【０１３４】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しない。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＩＶａ）の構造を有する：
【０１３７】
【化２５】
0006599908.tif 000026
【０１３８】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、水素とＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ２は、随意に置換したＣ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、Ｒａはそれぞれメチルである。幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、アゼチジニル又はアゼチジニル環を形成する。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１４８】
【化２６】
0006599908.tif 000027
である。
【０１４９】
別の態様において、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０１５０】
【化２７】
0006599908.tif 000028
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはフェニルである。幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【０１５４】
【化２８】
0006599908.tif 000029
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（Ｖａ）の構造を有する：
【０１５８】
【化２９】
0006599908.tif 000030
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１６４】
【化３０】
0006599908.tif 000031
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１６７】
【化３１】
0006599908.tif 000032
である。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０１７２】
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０１７３】
【化３２】
0006599908.tif 000033
式中、
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり、環Ｂが置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは１、２、又は３であり；及び
ｍは、１、２、３、又は４である。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員又は６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは単環式６員ヘテロアリールである。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在せず；及びＬ２は存在しないか、又は−ＣＨ２−である。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０とＲｂは、それらが結合されるＮ原子と一緒に得られることで、Ｃ２−Ｃ６複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。Ｒ１はＦである。Ｒ１はＣＦ３である。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、ｍは１又は２である。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。Ｒ７は水素である。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１８７】
【化３３】
0006599908.tif 000034
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０１９０】
【化３４】
0006599908.tif 000035
である。
【０１９１】
別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０１９２】
【化３５】
0006599908.tif 000036
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂは置換される場合、それは後にＲ５とＲ６で置換され；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＣＲ２である場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６が一緒に得られてオキソを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＶＩＩａ）の構造を有する：
【０１９７】
【化３６】
0006599908.tif 000037
【０１９８】
幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ４はＮである。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；及びＹ２はＣＨである。
【０２００】
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ２であり；及び、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素及び随意に置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０２０３】
【化３７】
0006599908.tif 000038
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０２０６】
【化３８】
0006599908.tif 000039
である。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｒｂは水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒｄは随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり；又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ５複素環は、随意に置換したピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメトキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２は、ジメチルアミノ、アゼリジニル、又はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はジメチルアミノである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。
【０２０９】
また別の態様において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドが提供され：
【０２１０】
【化３９】
0006599908.tif 000040
式中：
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、随意に置換したヘテロシクロアルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の少なくとも１つがＮである場合、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｇは、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−Ｒｄ、又は−Ｌ３−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｄであり；
Ｌ１は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニレン、又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり；
Ｌ３は、存在しないか、又は随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒｂは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒｄは、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｄは置換される場合、それは後にＲ１で置換され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲｂとＲｄは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
又は、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、随意に置換した５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａはそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、又は、それらが結合される窒素と一緒に得られる２つのＲａは、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換したＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
但し、化合物は、２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、又は２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンではない。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、環ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、環Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。幾つかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の構造を有する：
【０２１４】
【化４０】
0006599908.tif 000041
【０２１５】
幾つかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロアリールである。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はチオフェンである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジンである。幾つかの実施形態において、環Ａはチオフェンである。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、Ｙ１はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ３はＮである。幾つかの実施形態において、Ｙ４はＮである。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドは、以下の式（ＶＩＩＩａ）の構造を有する：
【０２１９】
【化４１】
0006599908.tif 000042
【０２２０】
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び、Ｒ４は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＯＲ１０、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ１０）であり；及び、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；又は、ＲｂとＲ１０は、それらが結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲ１０は、結合される窒素と一緒に得られることで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＮであり；Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；及び、結合される窒素と一緒に得られるＲ３とＲ４は、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換したアゼチジニル、随意に置換したピロリジニル、又は随意に置換したピペリジニルである。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、随意に置換ピロリジニルである。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、Ｙ２はＣＲ２であり；及び、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素及び随意に置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、随意に置換したＣ１−Ｃ４アルコキシはメトキシである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０２２６】
【化４２】
0006599908.tif 000043
であり；及び、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又は、同じ炭素上にある場合、Ｒ５とＲ６は一緒に得られてオキソを形成する。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は各々水素である。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｎを含有する随意に置換した二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮを含有する随意に置換した三環式ヘテロシクロアルキルは、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、デカヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、又は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、環Ｂは
【０２３０】
【化４３】
0006599908.tif 000044
である。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、Ｇは−Ｌ１−Ｒｄであり；Ｌ１は存在せず；及び、Ｒｄは随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、Ｒｄは
【０２３３】
【化４４】
0006599908.tif 000045
であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；及び、ｍは１又は２である。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦ又はＣＦ３である。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄはシクロプロピルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦ、メチル、又はＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１はＦである。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２であり；及び、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメトキシ又は−Ｎ（Ｒａ）２である。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２は、ジメチルアミノ、アゼリジニル、又はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、−Ｎ（Ｒａ）２はアゼチジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【０２３８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは前記化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はＮ−オキシドの限定されない例は、以下を含む：
【０２３９】
【化４５】
0006599908.tif 000046
【０２４０】
【化４６】
0006599908.tif 000047
【０２４１】
【化４７】
0006599908.tif 000048
【０２４２】
【化４８】
0006599908.tif 000049
【０２４３】
【化４９】
0006599908.tif 000050
【０２４４】
【化５０】
0006599908.tif 000051
【０２４５】
【化５１】
0006599908.tif 000052
【０２４６】
【化５２】
0006599908.tif 000053
【０２４７】
【化５３】
0006599908.tif 000054
【０２４８】
【化５４】
0006599908.tif 000055
【０２４９】
【化５５】
0006599908.tif 000056
【０２５０】
【化５６】
0006599908.tif 000057
【０２５１】
【化５７】
0006599908.tif 000058
【０２５２】
【化５８】
0006599908.tif 000059
【０２５３】
【化５９】
0006599908.tif 000060
【０２５４】
【化６０】
0006599908.tif 000061
【０２５５】
【化６１】
0006599908.tif 000062
【０２５６】
【化６２】
0006599908.tif 000063
【０２５７】
【化６３】
0006599908.tif 000064
【０２５８】
【化６４】
0006599908.tif 000065
【０２５９】
＜化合物の更なる形態＞
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の立体中心を持ち、各立体中心はＲ又はＳの構成の何れかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書提供の化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、又はジアステレオマー塩の形成により実行され、及び、再結晶、クロマトグラフィー、或いはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１」参照。１つの態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０２６１】
１つの態様において、プロドラッグは、薬物の代謝の安定性又は輸送特性を変更し、副作用又は毒性を覆い、薬物の香味を改善し、或いは薬物の他の特性又は特質を変更するように設計することができる。薬物動態、薬力学のプロセス及びインビボでの薬物代謝の知識により、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、その化合物のプロドラッグの設計が可能である。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５６：５３＊１０２，  ２００４；  Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，  ３９５−４０７，  ２００６；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓを参照）。
【０２６２】
幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の芳香環部上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、又は排除する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキル基である。
【０２６４】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は、限定されないが発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発行標識の使用を含む、別の他の手段により標識化される。
【０２６５】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子で置換されるという事実が無ければ、前記化合物は本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。一つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などの、代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
【０２６６】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝され、それにより、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために、後に使用される代謝物質を生成する。
【０２６７】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は性質を無効化せず、及び総体的に無毒である、担体或いは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物の成分の何れかと有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【０２６８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑止しない化合物の製剤を表す。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基と反応させ、塩を形成することによっても得られる。
【０２６９】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されるか、及び／又は使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが：（１）酸付加塩であって、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；或いは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、エタンスルホン酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることにより形成される、酸付加塩；（２）塩であって、酸性プロトンが親化合物に存在する場合、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムといった金属イオンにより化合物が置き換えられる、塩を含む。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和することもある。他の場合において、本明細書に記載されて化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどの、アミノ酸を持つ塩を形成することもある。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０２７０】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態、特に溶媒和物を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０２７１】
＜化合物の合成＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なることがある。
【０２７２】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。  更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と材料、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては、そのような開示のための参照により組み込まれる）である。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
【０２７３】
記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応における望まない関与を回避するために、最終産物において所望される。保護基の作成又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載は、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」及び「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４」に記載されており、これら文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ａで示されるように調製される。
【０２７５】
【化６５】
0006599908.tif 000066
【０２７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるキナゾリン由来の化合物１−６の合成は、模式図Ａに示されるように適切に置換したメチルアントラニラート１−１から出発して達成される。置換カルボニトリルで置換したメチルアントラニラート（１−１）の酸で触媒された（即ち、ＨＣｌ）縮合により、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を得た。様々な置換アリールピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンでの、結果として生じる４−クロロキナゾリン中間体（１−５）のアミノ化の後、４−ヒドロキシキナゾリン中間体の塩素化（即ち、ＰＯＣｌ３）により、キナゾリンアナログ１−６を得た。幾つかの実施形態において、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を、カップリング試薬（即ち、ＢＯＰ）及び塩基（即ち、ＤＢＵ）を用いて、様々な置換アリールピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンと反応させることで、キナゾリンアナログ１−６を得た。幾つかの実施形態において、４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）の合成は、１）Ｎ−（２−シアノフェニル）アミド誘導体１−２を得るための、アミドカップリング試薬（即ち、ＨＡＴＵ）を用いた置換アントラニロニトリル（１−３）と置換カルボン酸のアミド縮合、及び、２）４−ヒドロキシキナゾリン中間体（１−４）を得るための、塩基性（即ち、ＮａＯＨ）及び酸性（即ち、Ｈ２Ｏ２）条件下での環化により、２工程で達成される。
【０２７７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｂで示されるように調製される。
【０２７８】
【化６６】
0006599908.tif 000067
【０２７９】
幾つかの実施形態において、適切に置換したアントラニル酸２−１を用いて、模式図Ｂに示されるようにキナゾリン化合物２−５を調製する。幾つかの実施形態において、シアナート塩（即ち、ＫＯＣＮ）でのアントラニル酸２−１の環化により、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２を得た。幾つかの実施形態において、キナゾリン−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物２−２を塩素化して、２，４−ジクロロキナゾリン化合物２−３を得た。幾つかの実施形態において、塩素化剤はＰＯＣｌ３である。幾つかの実施形態において、ジクロロキナゾリン化合物２−３を、随意に置換したアリールピペリジンを用いて４−位置で選択的にアミノ化して、構造２−４の化合物を得た。幾つかの実施形態において、構造２−４の化合物及び適切に置換したボロン酸との、パラジウムで触媒したＳｕｚｕｋｉ型の反応により、キナゾリンアナログ２−５を得た。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｃで示されるように調製される。
【０２８１】
【化６７】
0006599908.tif 000068
【０２８２】
幾つかの実施形態において、適切に置換したブロモ−キナゾリン−４−オール３−１ａ（模式図Ａ又は模式図Ｂの何れかに記載される手順から合成）を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型の反応条件を用いて適切に置換したアニリン３−２と反応させることで、キナゾリン誘導体３−３を得た。幾つかの代替的な実施形態において、適切に置換したニトロ−キナゾリン−４−オール３−１ｂ（模式図Ａ又は模式図Ｂの何れかに記載される手順から合成）を、アニリン誘導体３−４に水素化した。幾つかの実施形態において、これらアニリンを更に、ハロゲン化アルキル（３−５）と反応させて、キナゾリン誘導体３−３を得た。幾つかの実施形態において、キナゾリン誘導体３−３を更に、還元アミド化条件を使用して適切に置換したアルデヒドを反応させることにより官能化して、誘導体３−６を得た。幾つかの実施形態において、ＸがＯであり、Ｒ１０がシリル保護基である場合、キナゾリン誘導体３−６を、フッ化物源の存在下で脱保護することで、化合物３−７を得ることができる。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図Ｄで示されるように調製される。
【０２８４】
【化６８】
0006599908.tif 000069
【０２８５】
幾つかの実施形態において、化合物４−１のニトロ置換キナゾリン環上の２−クロロを、適切なアミンにより置き換えることで、化合物４−２を得る。幾つかの実施形態において、ニトロ基をアミノに還元することで、化合物４−３を得る。幾つかの実施形態において、キナゾリン４−３を更に適切なハロゲン化アルキル（４−４）と反応させることで、置換したキナゾリン４−５を得て、それは、幾つかの実施形態において、還元アミノ化条件下で適切なアルデヒドを用いて更に官能化することで、化合物４−６を得る。
【０２８６】
上述の反応は例示的なものあることを理解されたい。
【０２８７】
１つの態様において、化合物は、実施例のセクションに記載されるように合成される。
【０２８８】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、又は記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は通常、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味で利用されることにも、留意されたい。
【０２８９】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り以下の意味を持つ：
【０２９０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０２９１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【０２９２】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【０２９３】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０２９４】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【０２９５】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【０２９６】
「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、１から３０の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合される。１から１０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。１０までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルと称され、同様に、例えば、６までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りを遊離基に結合する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。
【０２９７】
「アルコキシ」は、Ｒが定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＯＲのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０２９８】
「ヘテロアルキレン」は、上述のようなアルキルラジカルを指し、そこでは、アルキルの１つ以上の炭素原子はＯ、Ｎ、又はＳ原子で置き換えられる。「ヘテロアルキレン」又は「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りを遊離基に結合する、直鎖又は分枝鎖の二価のヘテロアルキル鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレン鎖は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２を含む。典型的なヘテロアルキレン基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む。
【０２９９】
「アルキルアミノ」は、Ｒがそれぞれ独立して、定義されるようなアルキルラジカルである、式−ＮＨＲ又は−ＮＲＲのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０３００】
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、ベンゼン、インダン、インデン、及びナフタレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【０３０１】
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態において、カルボン酸部分は「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と置き換えられ、これは、カルボン酸部分として類似の物理的及び／又は化学的性質を示す官能基又は部分を表す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基のものと類似の生物学的性質を備える。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を備えることがあり、カルボン酸含有化合物と比較した場合に同様の物理的及び／又は生物学的性質を備える。例えば、一つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的なｐＨにて、略同じ範囲までカルボン酸基としてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
【０３０２】
【化６９】
0006599908.tif 000070
【０３０３】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和であり、且つ単結合により分子の残りに結合される、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の環状炭素を指す。典型的なシクロアルキルは、限定されないが、３から１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６の炭素原子、３から５の炭素原子、又は３から４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、及び７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０３０４】
【化７０】
0006599908.tif 000071
【０３０５】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
【０３０６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【０３０７】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキル基が随意に置換されてもよい。
【０３０８】
「ペルハロ」又は「ペルフルオロ」は、それぞれ、水素原子がそれぞれハロ原子又はフッ素原子と置き換えられた部分を指す。
【０３０９】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、２から１３の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子とを含む、安定した３から１４員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式又は二環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
【０３１０】
【化７１】
0006599908.tif 000072
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から１０の炭素を持つ。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から８の炭素を持つ。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から８の炭素と、１又は２のＮ原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基が随意に置換されてもよい。
【０３１１】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１から６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５から１４員の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基が随意に置換されてもよい。
【０３１２】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用されるように、用語「置換した」は、上述の基が更に官能化され得ることを意味し、ここで、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子置換基への結合と置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含む場合がある：オキソ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はペルフルオロアルコキシ。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基の何れかを含む。「置換した」はまた、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＳＨ、−ＳＲｇ、又は−ＳＳＲｇで置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。前述のものにおいて、ＲｇとＲｈは同じ又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上で随意に置換されてもよい。幾つかの実施形態において、随意の置換基は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、随意に置換したアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したハロアルキル、随意に置換したハロアルコキシ、随意に置換したフェニル、及び随意に置換した５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択され；幾つかの実施形態において、随意の置換基は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ１２とＲ１３の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから成る群から独立して選択され；又は、Ｒ１２とＲ１３は、同じ窒素原子上にある場合、それらが結合される窒素原子と一緒に得られることで、随意に置換したヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから成る群から選択される。
【０３１３】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０３１４】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用に「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【０３１５】
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と助剤が、具体的な介入時間の制限無しに、同時に、一斉に、又は連続して別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体中の２つの化合物の有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与に適応する。
【０３１６】
用語「被験体」又は「患者」は哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないがヒトを含む。一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０３１７】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に用いられる場合、予防的及び／又は治療的にの何れかで、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
【０３１８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【０３１９】
【化７２】
0006599908.tif 000073
【０３２０】
＜投与及び医薬組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）（担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなど）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。
【０３２２】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注入、くも膜下内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注入）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、様々な方法で被験体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０３２３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経口投与される。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、局所投与される。そのような実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（ｒｕｂｓ）、スミア（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物に処方される。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、皮膚に局所投与される。
【０３２５】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、吸入により投与される。
【０３２６】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経鼻投与用に処方される。そのような製剤は、鼻スプレー、鼻ミストなどを含む。
【０３２７】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、点眼薬として処方される。
【０３２８】
前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態があり、該実施形態において、有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、（ａ）哺乳動物に全身投与され；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与され；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；又は（ｄ）哺乳動物に吸入により投与され；又は（ｅ）哺乳動物に経鼻投与により投与され；及び／又は（ｆ）哺乳動物に注入により投与され；及び／又は（ｇ）哺乳動物に局所投与され；及び／又は（ｈ）点眼投与により投与され；及び／又は（ｉ）哺乳動物に直腸投与され；及び／又は（ｊ）哺乳動物に非全身に、又は特定位置に投与される。
【０３２９】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１回で投与され；（ｉｉ）化合物は１日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；又は（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
【０３３０】
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は一回量で連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は２４時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。１つの実施形態において、休薬期間は、２日から１年まで変動する。
【０３３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、全身法ではなく特定位置で投与される。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与される。幾つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は全身投与される。
【０３３３】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、錠剤の形態である。他の医薬製剤において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
【０３３４】
１つの態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液又は水溶液の形態である。
【０３３５】
吸入による投与のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末として使用するために処方される。
【０３３６】
頬側投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態を取り得る。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、経皮剤形として調製される。
【０３３８】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、筋肉内、皮下、又は静脈内の注入に適切な医薬組成物へと処方される。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと処方され得る。
【０３４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、又は保持浣腸などの直腸組成物として処方される。
【０３４１】
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載される疾患又は疾病の処置用の薬の調製に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、治療上有効な量で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は溶媒和物を含む医薬組成物の、前記被験体への投与を含む。
【０３４２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病を患う被験体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定される。
【０３４３】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はさもなくばその危険に曝されている患者に投与される。
【０３４４】
特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（即ち、「休薬日」）。
【０３４５】
成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇ、又は１日当たり１ｍｇ−１０００ｍｇの範囲内にある。１つの実施形態において、所望の用量は、一回量、又は分割量で都合良く提供される。
【０３４６】
＜併用処置＞
特定の例において、別の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を投与することが適切である。
【０３４７】
１つの特異的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、第２の治療剤と同時に投与され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物と第２の治療剤は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、治療剤のみの投与よりも全体的に優れた利益をもたらす。
【０３４８】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。付加的な実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
【０３４９】
投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例であるが、単一の統合形態、又は複数の形態で提供される。
【０３５０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗精神病薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、神経弛緩剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、異型の抗精神病剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、ドーパミンアゴニストと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗コリン作用薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、鎮痛剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗うつ剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０３５１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、オピエート、モルヒネ作用薬、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０３５２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗統合失調症薬と組み合わせて投与される。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、ソラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、ルラシドン、リスペリドン、アセナピン、クエチアピン、オランザピン、ジヒドレキシジン、ロキシンドール、又はそれらの組み合わせと組み合わせて、哺乳動物に投与される。
【０３５４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）の化合物は、抗パーキンソン薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルビドパ、カルビドパ／Ｌ−ＤＯＰＡ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、アマンタジン、トリヘキシフェニジル、ベンザトロピン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロキシンドール、スマニロール、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０３５５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、薬物乱用の処置に使用される他の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０３５６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、卒中の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、血栓溶解剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）又は組み換え型組織プラスミノーゲン活性化因子と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０３５７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、神経障害性疼痛の処置と組み合わせて哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、デュロキセチン、ベンラファキシン、及びミルナシプラン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ブプロピオン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、ラモトリジン、メタドン、ケトベミドン、リドカイン、ガリウムマルトラート、カプサイシン、Ａ型ボツリヌス毒素、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、αリポ酸、ベンフォチアミン、又はそれらの組み合わせと組み合わせて哺乳動物に投与される。
【実施例】
【０３５８】
以下の実施例は、開示された実施形態を示すが、それを制限しないように意図される。空気と湿気に敏感な試薬及び溶媒に関する全ての反応を、標準の化学技術を使用して、窒素雰囲気下で行った。無水溶媒を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ又はＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、新しく使用した。全ての有機試薬を購入したものとして使用した。分析の薄層クロマトグラフィーを、Ｐａｒｔｉｓｉｌ  Ｋ６Ｆシリカゲル６０Å、２５０μｍで行った。マイクロ波支援化反応を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒのシステムを使用して行った。１Ｈと１３Ｃの化学シフトを、対応する溶媒中のｐｐｍにおいてδ値で報告する。合成材料上でのクロマトグラフィーのために使用される溶媒は全て、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＨＰＬＣの等級であり、水をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  ＰＰで濾過した。合成材料のＬＣＭＳ分析をＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ上で完了し、それは、２７６７のサンプルマネージャー、２５４５の二元性の勾配モジュール、システム流体工学オーガナイザー、２４８９のＵＶ／ビス検出器、及び３１００の質量検出器から成り、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアで全て制御される。Ｓｕｎｆｉｒｅ分析Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×５０ｍｍ）と段階的な勾配｛９分間、１０％［（水＋０．１％のＴＦＡ）において（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）］から９８％［（水＋０．１％のＴＦＡ）において（ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）］｝を、最終的な化合物の分析ＬＣＭＳのために使用した。最終的な化合物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合成材料のためのＮＭＲスペクトルを全て、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００又はＤＲＸ−５００ＭＨｚの器機上で記録した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ７のプログラムを使用して、ＮＭＲスペクトルを処理且つ解釈した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）スペクトルを、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）でのＡｇｉｌｅｎｔ  ６２２４Ａ  Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳシステム上で行なった。
【０３５９】
【化７３】
0006599908.tif 000074
【０３６０】
実施例１：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【０３６１】
【化７４】
0006599908.tif 000075
【０３６２】
１，２−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、収率：５３％）を得た。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を乾燥して、白色固形物として１−（２−ブロモフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、収率：８５％）を得た。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−シクロプロピル−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモフェニル）ピペラジン（９２４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（９２１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空内で乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）により精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６−ニトロキナゾリン（５５０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【０３６４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−６−ニトロキナゾリン（５５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、活性な鉄粉（３４０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を２時間、８５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、有機溶媒の大半を除去した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルキナゾリン−６−アミン（３５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【０３６５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピルキナゾリン−６−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４７．３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて４０％、０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。１５ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して残留物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、黄色の半固形物として４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン（２５０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
【０３６６】
４−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−アミン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／７）、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミン（３３ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ＝  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７４−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７−３．００  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２１−２．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
実施例２：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンの調製
【０３６８】
【化７５】
0006599908.tif 000076
【０３６９】
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと置き換えることを除いて、表題化合物を、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７  −１．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８  −  ０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
【化７６】
0006599908.tif 000077
【０３７１】
実施例３：４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【０３７２】
【化７７】
0006599908.tif 000078
【０３７３】
ＬＤＡ（２Ｍ、６５ｍＬ）を、−７８℃で３００ｍＬの乾燥ＴＨＦの中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液を−７８℃でゆっくり加え、混合物を室温に暖め、一晩乾燥した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）と水（４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、黄色の油として化合物４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ、収率：７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７４】
化合物４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．２３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及び２５０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、白色固形物として化合物４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ、定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０３７５】
化合物４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２２５ｍＬの１，４−ジオキサン、及び７５ｍＬの水の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、白色固形物として化合物４−（２−ブロモ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、収率：６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７６】
化合物４−（２−ブロモ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（４５１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０７ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物を、９０℃で撹拌した。濾過と濃縮の結果、茶色の残留物を得て、それをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、黄色の油として化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．１６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７７】
与えられた化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）、及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を一晩、５０ｐｓｉのＨ２の下、４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、無色の油として４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、定量）を得た。
【０３７８】
化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）の中で溶解し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固形物として化合物４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン（２．５ｇ、収率：７４％）を得た。
【０３７９】
表題化合物を、最後の３工程にわたり、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．７８−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８１−  ３．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３５−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１８−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
【化７８】
0006599908.tif 000079
【０３８１】
実施例４：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンの調製
【０３８２】
【化７９】
0006599908.tif 000080
【０３８３】
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン（４７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．３３ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（９１２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、室温で撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、所望の化合物を得た。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１０／１−５／１）により精製して、白色固形物として４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン（５９０ｍｇ、収率：６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ４Ｈ），  ３．３２−３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
４−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２７．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残留物を、分取ＴＬＣ（純粋なＥｔＯＡ）、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミン（２４ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．７７−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例５：Ｎ−｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
【０３８６】
【化８０】
0006599908.tif 000081
【０３８７】
表題化合物を、｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−エチル−メチル−アミンについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ＝  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
【化８１】
0006599908.tif 000082
【０３８９】
実施例６：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【０３９０】
【化８２】
0006599908.tif 000083
【０３９１】
４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びトルエン／１，４−ジオキサン（５ｍＬ／５ｍＬ）の溶液を、一晩で９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色のゲルとして粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（粗製３５０ｍｇ、収率：定量）を得た。
【０３９２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（粗製３５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて３８％、０．５２ｍＬ）、その後ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ３ＣＮ（２０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色のゲルとして粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（精製することなく次の工程に直接使用）を得た。
【０３９３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製物｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（粗製、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、その後分取ＨＰＬＣにより更に精製して、黄色のゲルとして２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（３０ｍｇ、収率：３工程にわたり２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ４．３７−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９４】
実施例７：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
【０３９５】
【化８３】
0006599908.tif 000084
【０３９６】
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９−３．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例８：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
【０３９８】
【化８４】
0006599908.tif 000085
【０３９９】
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５８−２．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３４−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
実施例９：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製
【０４０１】
【化８５】
0006599908.tif 000086
【０４０２】
表題化合物を、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ＝  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８−２．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１−２．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．０１−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
【化８６】
0006599908.tif 000087
【０４０４】
実施例１０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【０４０５】
【化８７】
0006599908.tif 000088
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（４．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、９０ｍＬの１，４−ジオキサン、及び３０ｍＬの水の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６０／１）により精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．５ｇ、収率：６８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）、及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を一晩、５０ｐｓｉのＨ２の下、４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液を得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏにおいて３８％、７ｍＬ）、その後ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、収率：２工程にわたり３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
ＥＡ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、白色固形物としてＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）アニリンのＨＣｌ塩（１．２ｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）アニリン（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを乾燥して、白色固形物として２−（１−（６−ブロモ−２−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３０ｍｇ、収率：８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４２−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４１１】
表題化合物を、最後の３工程にわたり、２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
実施例１１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
【０４１３】
【化８８】
0006599908.tif 000089
【０４１４】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ８．３１−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４０−３．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０２−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
実施例１２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
【０４１６】
【化８９】
0006599908.tif 000090
【０４１７】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ８．３２−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．５５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３６−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０２−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
実施例１３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−６−イル｝−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製
【０４１９】
【化９０】
0006599908.tif 000091
【０４２０】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ８．０１−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．８２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２６−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
実施例１４：Ｎ−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製
【０４２２】
【化９１】
0006599908.tif 000092
【０４２３】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５５−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ）  ，  １．９３−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
実施例１５：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【０４２５】
【化９２】
0006599908.tif 000093
【０４２６】
表題化合物を、実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９８−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
実施例１６：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製
【０４２８】
【化９３】
0006599908.tif 000094
【０４２９】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９７−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３０】
実施例１７：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製
【０４３１】
【化９４】
0006599908.tif 000095
【０４３２】
表題化合物を、２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように調製した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５９−２．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９７−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
実施例１８：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
【０４３５】
【化９５】
0006599908.tif 000096
【０４３６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ），  ３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），  ３．０５（ｓ，６Ｈ），  １．９８−１．８４（ｍ，４Ｈ），  １．６３−１．４４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
実施例１９：｛２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
【０４３８】
【化９６】
0006599908.tif 000097
【０４３９】
表題化合物を、｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの副産物として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９６−７．９２（ｍ，３Ｈ），  ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ），  ６．４７（ｓ，１Ｈ），  ５．０２−５．９４（ｍ，２Ｈ），  ４．３６（ｓ，２Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），  ３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），  ３．２０−３．１８（ｍ，８Ｈ），  ２．８７（ｓ，６Ｈ），  ２．０５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４０】
実施例２０：｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０４４１】
【化９７】
0006599908.tif 000098
【０４４２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），  ３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ３．０３（ｓ，３Ｈ），  １．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ），  １．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．５５−１．４７（ｍ，４Ｈ），  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
実施例２１：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−［１（メチル−プロピル−アミノ）−シクロプロピル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０４４４】
【化９８】
0006599908.tif 000099
【０４４５】
表題化合物を、｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの副産物として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６−７．９７（ｍ，３Ｈ），  ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９８−６．８４（ｍ，３Ｈ），  ６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ），  ５．１１−５．０８（ｍ，２Ｈ），  ４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），  ３．６０−３．５１（ｍ，３Ｈ），  ３．３４−３．１６（ｍ，  ７Ｈ），  ２．９０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１３（ｓ，４Ｈ），  １．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），  １．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），  １．０１−０．９６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
【化９９】
0006599908.tif 000100
実施例２２：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０４４７】
【化１００】
0006599908.tif 000101
【０４４８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），  ７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４９】
実施例２３：Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
【０４５０】
【化１０１】
0006599908.tif 000102
【０４５１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．７９（ｍ，３Ｈ），  ４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．２４−３．１０（ｍ，３Ｈ），  ２．９９（ｓ，３Ｈ），  ２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ），  ２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ），  １．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），  １．６０（ｓ，３Ｈ），  １．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
実施例２４：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
【０４５３】
【化１０２】
0006599908.tif 000103
【０４５４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），  ７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），  ４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．４２−３．１７（ｍ，９Ｈ），  ３．１２（ｓ，３Ｈ），  ２．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．５４（ｍ，２Ｈ），  １．６０  （ｓ，３Ｈ），  １．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
【化１０３】
0006599908.tif 000104
【０４５６】
実施例２５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０４５７】
【化１０４】
0006599908.tif 000105
【０４５８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．１１（ｍ，５Ｈ），  ７．００  （ｓ，１Ｈ），  ４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），  ３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．７１（ｓ，６Ｈ），  ２．１１−１．６５（ｍ，４Ｈ），  １．６３（ｓ，３Ｈ），  １．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５９】
実施例２６：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
【０４６０】
【化１０５】
0006599908.tif 000106
【０４６１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝  ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．１２（ｍ，６Ｈ），  ６．９４（ｓ，１Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，４Ｈ），  ３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），  ３．３７（ｓ，３Ｈ），  ３．１８−３．０８（ｍ，５Ｈ），  ３．０５（ｓ，６Ｈ），  ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），  １．６４（ｓ，３Ｈ），  １．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
実施例２７：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−１−ビニル−プロペニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０４６３】
【化１０６】
0006599908.tif 000107
【０４６４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３４−７．１１（ｍ，６Ｈ），  ６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），  ４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．６１−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．７２（ｓ，６Ｈ），  ２．６１−２．５２（ｍ，６Ｈ），  ２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），  １．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ），  ０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
実施例２８：Ｎ−［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
【０４６６】
【化１０７】
0006599908.tif 000108
【０４６７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．２４−６．９５（ｍ，３Ｈ），  ６．８２（ｓ，１Ｈ），  ４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．３９（ｍ，３Ｈ），  ３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．９７（ｓ，３Ｈ），  ２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５０  （ｂｒｓ，２Ｈ），  ２．２５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９２−１．８３（ｍ，４Ｈ），  １．５１（ｓ，３Ｈ），  １．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ），  ０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
実施例２９：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
【０４６９】
【化１０８】
0006599908.tif 000109
【０４７０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．０１（ｍ，５Ｈ），  ６．８３（ｓ，１Ｈ），  ４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４７（ｍ，３Ｈ），  ３．０７−２．９５（ｍ，５Ｈ），  ２．７０−２．５０（ｍ，１２Ｈ），  ２．００−１．７２（ｍ，８Ｈ），  １．５５（ｓ，３Ｈ），  １．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ），  ０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
【化１０９】
0006599908.tif 000110
【０４７２】
実施例３０：２−｛［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０４７３】
【化１１０】
0006599908.tif 000111
【０４７４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．９３（ｍ，５Ｈ），  ３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．２２−３．１３（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．７０  （ｓ，３Ｈ），  １．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ），  ０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７５】
実施例３１：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
【０４７６】
【化１１１】
0006599908.tif 000112
【０４７７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ７．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），  ６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９４（ｍ，４Ｈ），  ３．６１（ｓ，４Ｈ），  ３．３８（ｓ，３Ｈ），  ３．１１−３．０２（ｍ，６Ｈ），  ２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），  ２．００−１．９３（ｍ，４Ｈ），  １．６５（ｓ，３Ｈ），  １．４３−１．４２（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
実施例３２：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０４７９】
【化１１２】
0006599908.tif 000113
【０４８０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．１４（ｍ，３Ｈ），  ６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），  ３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ），  ３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．５６（ｍ，４Ｈ），  ３．１１−２．９８（ｍ，６Ｈ），  ２．６０−２．５２（ｍ，６Ｈ），  ２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），  ２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ），  １．６４（ｓ，３Ｈ），  １．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），  ０．８１−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８１】
実施例３３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キナゾリン−６−アミンの調製物
【０４８２】
【化１１３】
0006599908.tif 000114
【０４８３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ７．０１−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．６１−３．５８（ｍ，４Ｈ），  ３．３７（ｓ，３Ｈ），  ３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），  ３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），  １．６４（ｓ，３Ｈ），  １．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），  ０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．０（ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
実施例３４：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−キナゾリン−６−アミンの調製物
【０４８５】
【化１１４】
0006599908.tif 000115
【０４８６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），  ７．００  −６．９０（ｍ，３Ｈ），  ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．１３−３．０８（ｍ，３Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．６０−２．５０（ｍ，６Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，４Ｈ），  １．６５（ｓ，３Ｈ），  １．４２（ｓ，２Ｈ），  ０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．０（ｍ＋Ｈ−）。
【０４８７】
実施例３５：Ｎ−［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製物
【０４８８】
【化１１５】
0006599908.tif 000116
【０４８９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｂｓ，１Ｈ），  ７．４−７．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ），  ３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），  ３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），  ３．１１−２．９０（ｍ，３Ｈ），  ３．００  （ｓ，３Ｈ），  ２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），  ２．３５−２．２８（ｍ，  ７Ｈ），  ２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ），  １．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ），  １．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），  ０．８１−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例３６：［４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミンの調製物
【０４９１】
【化１１６】
0006599908.tif 000117
【０４９２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），  ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），  ３．９８−３．８６（ｍ，６Ｈ），  ３．１７−２．９３（ｍ，１２Ｈ），  ２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ），  ２．０７−１．６４（ｍ，８Ｈ），  １．６１（ｓ，３Ｈ），  １．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ），  ０．８３−０．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０４９３】
実施例３７：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
【０４９４】
【化１１７】
0006599908.tif 000118
【０４９５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），  ６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．４６−３．２８（ｍ，４Ｈ），  ３．０４（ｓ，６Ｈ），  ２．１２−１．７０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
実施例３８：２（｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０４９７】
【化１１８】
0006599908.tif 000119
【０４９８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８９（ｍ，３Ｈ），  ４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），  ３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），  ３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），  ３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．１２−１．７３（ｍ，１０Ｈ），  １．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４９９】
実施例３９：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
【０５００】
【化１１９】
0006599908.tif 000120
【０５０１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３８−７．３６（ｍ  ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），  ４．９３−４．９０  （ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．８０  −３．７０（ｍ，１Ｈ），  ３．５９−３．３６（ｍ，３Ｈ），  ３．３３（ｓ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．２１−２．０７（ｍ，４Ｈ），  １．９７−１．６０（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
実施例４０：２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０５０３】
【化１２０】
0006599908.tif 000121
【０５０４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．８５（ｍ，３Ｈ），  ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．３８−３．２８（ｍ，４Ｈ），  ３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．１０−１．７０（ｍ，１０Ｈ），  １．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），  ０．９５（ｔ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０５】
実施例４１：２−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５０６】
【化１２１】
0006599908.tif 000122
【０５０７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），  ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ），  ３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３３３−３．３０（ｍ，２Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．１５−１．７１（ｍ，１０Ｈ），  １．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
実施例４２：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
【０５０９】
【化１２２】
0006599908.tif 000123
【０５１０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），  ６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），  ４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），  ３．２５−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ２．９６（ｓ，６Ｈ），  ２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），  ２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），  １．９９−１．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１１】
実施例４３：２（｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０５１２】
【化１２３】
0006599908.tif 000124
【０５１３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ），  ４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７３（ｍ，６Ｈ），  ３．５４−３．５３（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ），  ２．３５−２．３３（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１４】
実施例４４：２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
【０５１５】
【化１２４】
0006599908.tif 000125
【０５１６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），  ４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｍ，３Ｈ），  ３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），  ３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），  ３．５２（ｓ，３Ｈ），  ３．２８−３．２５（ｍ，４Ｈ），  ３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），  ２．９９（ｓ，３Ｈ），  ２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），  ２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），  １．９９−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１７】
実施例４５：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０５１８】
【化１２５】
0006599908.tif 000126
【０５１９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），  ７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ），  ４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３０（ｍ，３Ｈ），  ３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），  ３．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），  ２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−１．９６（ｍ，６Ｈ），  １．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），  ０．９５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
実施例４６：｛２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５２１】
【化１２６】
0006599908.tif 000127
【０５２２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），  ６．７６（ｓ，１Ｈ），  ４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ３．７７−３．６２（ｍ，４Ｈ），  ３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．２５（ｍ，３Ｈ），  ２．９８（ｓ，３Ｈ），  ２．５０−２．３０（ｍ，１０Ｈ），  ２．０５−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
実施例４７：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５２４】
【化１２７】
0006599908.tif 000128
【０５２５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ），  ３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  １．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ），  １．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ），  １．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
実施例４８：［４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５２７】
【化１２８】
0006599908.tif 000129
【０５２８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８０  （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０（ｍ，３Ｈ），  ６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．７３−３．５７（ｍ，６Ｈ），  ３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），  ３．３２−３．１４（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．６２−２．４９（ｍ，６Ｈ），  ２．０１−１．６９（ｍ，４Ｈ），  ０９２−０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
実施例４９：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５３０】
【化１２９】
0006599908.tif 000130
【０５３１】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３９（ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），  ６．９７（ｓ，１Ｈ），  ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），  ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），  １．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ），  １．６３（ｂｓ，２Ｈ），  １．４５−１．４３（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
実施例５０：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５３３】
【化１３０】
0006599908.tif 000131
【０５３４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．０８（ｍ，５Ｈ），  ６．８７（ｓ，１Ｈ），  ４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），  ２．５９−２．５１（ｍ，６Ｈ），  １．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
実施例５１：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５３６】
【化１３１】
0006599908.tif 000132
【０５３７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），  ４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８６（ｍ，５Ｈ），  ３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．２０−３．１０（ｍ，３Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．４２−２．４０（ｍ，２Ｈ），  ２．０１−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．７５−１．６５（ｍ，５Ｈ），  １．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），  １．３３−１．２２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
実施例５２：４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５３９】
【化１３２】
0006599908.tif 000133
【０５４０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ６．８３−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ），  ３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．５６−３．２８（ｍ，３Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．５７−２．４０（ｍ，８Ｈ），  ２．０７−１．７１（ｍ，１２Ｈ），  １．６０−１．５８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
実施例５３：｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５４２】
【化１３３】
0006599908.tif 000134
【０５４３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），  ７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），  ６．８７（ｂｓ，１Ｈ），  ４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｂｓ，２Ｈ），  ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ），  ３．００  （ｓ，３Ｈ），  ２．６３（ｓ，６Ｈ），  ２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．５２（ｍ，１０Ｈ），  １．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
実施例５４：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５４５】
【化１３４】
0006599908.tif 000135
【０５４６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），  ７．２３−７．１８（ｍ，４Ｈ），  ６．８８（ｂｓ，１Ｈ），  ５．００  （ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．６９（ｍ，１０Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．７１−２．６４（ｍ，９Ｈ），  ２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ），  ２．０４−１．７０（ｍ，１１Ｈ），  １．６０  （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４７】
実施例５５：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５４８】
【化１３５】
0006599908.tif 000136
【０５４９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８８−３．８７（ｍ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ３Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），  ２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），  １．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ），  １．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ），  １．６６−１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
実施例５６：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５５１】
【化１３６】
0006599908.tif 000137
【０５５２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），  ７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．６０（ｍ，６Ｈ），  ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），  ２．５８−２．５２（ｍ，５Ｈ），  ２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ），  １．６６−１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５３】
実施例５７：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５５４】
【化１３７】
0006599908.tif 000138
【０５５５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２（ｂｓ，１Ｈ），  ７．４６（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），  ６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８６（ｍ，２Ｈ），  ３．６１−３．５９（ｍ，３Ｈ），  ３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），  ３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），  ２．７５（ｓ，６Ｈ），  ２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），  １．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ），  １．７９−１．７８（ｍ，２Ｈ），  １．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
実施例５８：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５５７】
【化１３８】
0006599908.tif 000139
【０５５８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．０２（ｍ，４Ｈ），  ６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），  ３．００  （ｓ，３Ｈ），  ２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），  ２．５３−２．４７（ｍ，６Ｈ），  ２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），  １．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ），  １．７０−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５９】
実施例５９：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０５６０】
【化１３９】
0006599908.tif 000140
【０５６１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），  ４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．２４−３．１２（ｍ，３Ｈ），  ３．００（ｓ，３Ｈ），  ２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），  ２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．８３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
実施例６０：｛２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５６３】
【化１４０】
0006599908.tif 000141
【０５６４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３８−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ），  ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８８（ｓ，３Ｈ），  ３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），  ３．３４−３．１８（ｍ，３Ｈ），  ３．０８（ｓ，３Ｈ），  ２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．７３−２．５２（ｍ，８Ｈ），  ２．０１−１．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６５】
実施例６１：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール
【０５６６】
【化１４１】
0006599908.tif 000142
【０５６７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３７−７．１０（ｍ，５Ｈ），  ６．９８（ｓ，１Ｈ），  ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，３Ｈ），  ３２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．８７−２．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．７０（ｓ，６Ｈ），  ２．６４−２．６２（ｍ，２Ｈ），  ２．０１−１．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６８】
実施例６２：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミンの調製物
【０５６９】
【化１４２】
0006599908.tif 000143
【０５７０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３７−７．０９（ｍ，５Ｈ），  ６．９１（ｓ，１Ｈ），  ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７６−３．５２（ｍ，７Ｈ），  ３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），  ３．０８（ｓ，３Ｈ），  ２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），  ２．７１（ｓ，６Ｈ），  ２．６８−２．５４（ｍ，７Ｈ），  ２．００−１．９４（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７１】
実施例６３：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５７２】
【化１４３】
0006599908.tif 000144
【０５７３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．３．８８−３．８７（ｍ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．３３−３．１８（ｍ，３Ｈ），  ３．０８（ｓ，３Ｈ），  ２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．９６−１．７３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
実施例６４：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５７５】
【化１４４】
0006599908.tif 000145
【０５７６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ），  ２．６８−２．５２（ｍ，６Ｈ），  ２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），  １．９７−１．９１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７７】
実施例６５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５７８】
【化１４５】
0006599908.tif 000146
【０５７９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５１−７．００（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），  ３．６４−３．５２（ｍ，３Ｈ），  ３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），  ３．２０（ｓ，３Ｈ），  ２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），  ２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），  ２．７２（ｓ，６Ｈ），  ２．２５−１．８０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
実施例６６：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５８１】
【化１４６】
0006599908.tif 000147
【０５８２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），  ７．２７−７．０７（ｍ，４Ｈ），  ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ），  ２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），  ２．７２（ｓ，６Ｈ），  ２７０−２．４９（ｍ，６Ｈ），  ２．１０−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例６７：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミン  の調製物
【０５８４】
【化１４７】
0006599908.tif 000148
【０５８５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．１８−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），  ６．８４（ｓ，１Ｈ），  ４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．６０−３．４３（ｍ，７Ｈ），  ３．３３−３．０２（ｍ，５Ｈ），  ２．６８−２．６１（ｍ，９Ｈ），  ２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），  ２．０１−１．７８（ｍ，８Ｈ），  １．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
実施例６８：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５８７】
【化１４８】
0006599908.tif 000149
【０５８８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），  ６．８１（ｓ，１Ｈ），  ３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），  ３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），  ３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），  ２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ），  ２．２１−１．５０（ｍ，１０Ｈ），  １．２５（ｓ，３Ｈ），  ０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８９】
実施例６９：［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５９０】
【化１４９】
0006599908.tif 000150
【０５９１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），  ６．８１（ｓ，１Ｈ），  ４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，６Ｈ），  ３．３０−３．０７（ｍ，３Ｈ），  ３．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），  １．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ），  １．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
実施例７０：２−｛［４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチルシクロブチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０５９３】
【化１５０】
0006599908.tif 000151
【０５９４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），  ６．８２（ｓ，１Ｈ），  ４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），  ３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），  ３．１２−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ３．０３（ｓ，３Ｈ），  ２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ），  ２．０１−１．８０（ｍ，６Ｈ），  １．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
実施例７１：｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０５９６】
【化１５１】
0006599908.tif 000152
【０５９７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．６０（ｍ，６Ｈ），  ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），  ２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ），  ２．０１−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９８】
実施例７２：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０５９９】
【化１５２】
0006599908.tif 000153
【０６００】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８９−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．３２−３．１８（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），  ２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ），  ２．０１−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０１】
実施例７３：［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０６０２】
【化１５３】
0006599908.tif 000154
【０６０３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３３−７．０８（ｍ，５Ｈ），  ６．９０  （ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７２−３．６０（ｍ，４Ｈ），  ３．５８−３．５０（ｍ，３Ｈ），  ３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．６８（ｓ，６Ｈ），  ２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），  ２．５２−２．２５（ｍ，８Ｈ），  ２．０１−１．８７（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
実施例７４：｛２−シクロペンチル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【０６０５】
【化１５４】
0006599908.tif 000155
【０６０６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），  ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），  ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），  ３．７０−３．６８（ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．５７（ｍ，３Ｈ），  ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），  ２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），  ２．５２−２．５１（ｍ，５Ｈ），  ２．１０−１．９２（ｍ，６Ｈ），  １．５７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
実施例７５：２−｛［４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０６０８】
【化１５５】
0006599908.tif 000156
【０６０９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），  ７．２８（ｓ，１Ｈ），  ７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ７．１２（ｓ，１Ｈ），  ７．１０  （ｓ，１Ｈ），  ４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），  ３．６１−３．４９（ｍ，３Ｈ），  ３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），  ３．０８（ｓ，３Ｈ），  ２．７８（ｓ，６Ｈ），  ２．５３−２．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．０２−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：あｍ／ｚ  ４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１０】
【化１５６】
0006599908.tif 000157
【０６１１】
実施例７６：１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールの調製物
【０６１２】
【化１５７】
0006599908.tif 000158
【０６１３】
６ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニトリル（２．６ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流で夜通し撹拌した。固形物をろ過し、真空で乾燥させることで、粗製生成物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（３．３ｇ、収率：９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１４】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（３．３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（３．３ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８．０ｇ、５２．６４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（８．７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４．２ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．６４（ｍ，  ２Ｈ  ），  ７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．３０−３．１９（ｍ，３Ｈ），  ２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），  １．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０６１５】
無水トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン（１０２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で夜通し還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、浅黄色固形物として６−［４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、収率：７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７２．０（ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−［４（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（１滴）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、収率：４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），  ７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ），  ３．９１−３．８９（ｍ，１Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ），  ３．３３−３．１７（ｍ，３Ｈ），  ３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），  ２．０７−１．７２（ｍ，９Ｈ），  １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），  １．０２−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
実施例７７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
【０６１８】
【化１５８】
0006599908.tif 000159
【０６１９】
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），  ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），  ３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），  ３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），  ３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），  ２．０６−１．７４（ｍ，８Ｈ），  １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２０】
実施例７８：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル  ）−ジメチル−アミン
【０６２１】
【化１５９】
0006599908.tif 000160
【０６２２】
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５−７．７４（ｍ，１Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，  ０．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１１（ｓ，１Ｈ），  ６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ），  ２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），  ２．４３（ｓ，６Ｈ），  ２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ），  ２．０８−１．７０（ｍ，９Ｈ），  １．２５−１．１６（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２３】
実施例７９：１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
【０６２４】
【化１６０】
0006599908.tif 000161
【０６２５】
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，  ３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６５（ｓ，１Ｈ），  ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），  ４．４８−４．４．４６（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．４３−３．２８（ｍ，３Ｈ），  ３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），  ２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ），  ２．２４−１．８１（ｍ，８Ｈ），  １．０２−１．０１（ｍ，２Ｈ），  １．０１−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
実施例８０：２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
【０６２７】
【化１６１】
0006599908.tif 000162
【０６２８】
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２（ｓ，１Ｈ），  ４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），  ４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．５１−３．３７（ｍ，３Ｈ），  ３．３６（ｓ，３Ｈ），  ３．２２−３．１９（ｍ，１Ｈ），  ３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ），  １．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ），  ０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２９】
実施例８１：（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）の調製物
【０６３０】
【化１６２】
0006599908.tif 000163
【０６３１】
１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−オールについて記載されるように、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），  ７．２１（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ），  ５．０３−５．００（ｍ，２Ｈ），  ４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），  ３．８８（ｓ，３Ｈ），  ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ），  ３．６０−３．５１（ｍ，６Ｈ），  ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），  ２．１８−２．０９（ｍ，４Ｈ）  １．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３２】
実施例８２：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オールの調製物
【０６３３】
【化１６３】
0006599908.tif 000164
【０６３４】
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄｄ，Ｊ＝  ９．２，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），  ７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），  ６．８８−６．７４（ｍ，３Ｈ），  ４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ），  ３．７４（ｓ，３Ｈ），  ３．５３−３．３４（ｍ，６Ｈ），  ２．１４−１．９４（ｍ，５Ｈ），  １．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３５】
実施例８３：（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリン、ＨＣｌ塩の調製物
【０６３６】
【化１６４】
0006599908.tif 000165
【０６３７】
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ），  ６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ），  ６．６５（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），  ３．４０−３．２０（ｍ，  ７Ｈ），  ３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），  １．８５−１．７８（ｍ，４Ｈ），  １．０７（ｍ，２Ｈ），  ０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６３８】
実施例８４：（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリンの調製物
【０６３９】
【化１６５】
0006599908.tif 000166
【０６４０】
２−（｛２−シクロプロピル４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ６．８８−６．７４（ｍ，３Ｈ），  ４．８９−４．８３（ｍ，２Ｈ），  ４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．５０−３．３２（ｍ，７Ｈ），  ３．２８（ｓ，３Ｈ），  ２．２０−１．９３（ｍ，５Ｈ），  １．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），  １．２４−１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６４１】
【化１６６】
0006599908.tif 000167
【０６４２】
実施例８５：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０６４３】
【化１６７】
0006599908.tif 000168
【０６４４】
−７８°ＣのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１．０９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２時間−７８  °Ｃで撹拌した。その後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。反応混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性の５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬｘ２）、ブライン（１００ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、浅黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−カルバルデヒド（６００ｍｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），  ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  １．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），  ２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），  １．９７−１．８０（ｍ，５Ｈ），  １．１６−１．１３（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４５】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、プロピルアミン（２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。混合物を夜通し３０°Ｃで撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を再び３０°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮することで、無色の油として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−プロピル−アミン（８９ｍｇ、収率：９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−プロピル−アミン（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を再び室温で夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬｘ２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥させることで、白色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミン（４０ｍｇ、収率：４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），  ６．８９（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．１５−４．７８（ｍ，２Ｈ），  ４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．７３−３．２２（ｍ，３Ｈ），  ３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），  ３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），  ２．７２（ｓ，３Ｈ），  ２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ），  ２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．７３（ｍ，４Ｈ），  １．３３−１．２７（ｍ，４Ｈ），  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
実施例８６：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−ジメチル−アミン
【０６４８】
【化１６８】
0006599908.tif 000169
【０６４９】
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），  ４．５９（ｓ，２Ｈ），  ３．７６（ｓ，３Ｈ），  ３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ），  ３．２２−３．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．８０  （ｓ，６Ｈ），  ２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），  ２．０２−２．００（ｍ，２Ｈ），  １．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），  １．３２−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５０】
実施例８７：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンの調製物
【０６５１】
【化１６９】
0006599908.tif 000170
【０６５２】
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），  ８．０１−７．８０（ｍ，１Ｈ），  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ６．８７（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．６８（ｔ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３８（ｍ，３Ｈ），  ３．３５（ｓ，３Ｈ），  ３．３４−３．２１（ｍ，３Ｈ），  ２．８１（ｓ，３Ｈ），  ２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），  １．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ），  １．３３−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５３】
実施例８８：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０６５４】
【化１７０】
0006599908.tif 000171
【０６５５】
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），  ６．８６（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．９４−３．８９（ｍ，６Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ），  ３．２２−３．２０（ｍ，５Ｈ），  ２．８０（ｓ，３Ｈ），  ２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），  １．８９−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．３３−１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５６】
実施例８９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０６５７】
【化１７１】
0006599908.tif 000172
【０６５８】
｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルメチル｝−メチル−プロピル−アミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．００  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），  ５．０９−５．０１（ｍ，２Ｈ），  ４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ），  ４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），  ３．９５（ｔ，Ｊ＝  ４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．５６−３．５０（ｍ，５Ｈ），  ２．９６（ｓ，３Ｈ），  ２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ），  ２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ），  １．４５−１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５９】
【化１７２】
0006599908.tif 000173
【０６６０】
実施例９０：（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステルの調製物
【０６６１】
【化１７３】
0006599908.tif 000174
【０６６２】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−ニトロ−キナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（５８１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４１ｇ、９．２６０ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１．５４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ニトロ−キナゾリン（５２０ｍｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−ニトロ−キナゾリン（２６０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０％湿性、８０ｍｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｎ２大気で数回パージした。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を濾過の後に濃縮し、真空で乾燥させることで、黄色固形物として２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミン（２４０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０６６４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミン（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル（１４２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）（ＤＣＭＭｅＯＨ＝２０／１）で精製することで、黄色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１７０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（５ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（１１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を夜通し室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、水（５０ｍＬｘ２）とブライン（５０ｍＬｘ１）で有機質層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥することで、黄色固形物として、（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ−酢酸エチルエステル（２５．８ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），  ７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ），  ４．９７−４．９１（ｍ，２Ｈ），  ４．３４（ｓ，２Ｈ），  ４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．５２−３．４７（ｍ，３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，３Ｈ），  ２．１５−２．０７（ｍ，３Ｈ），  １．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．３６−１．２９（ｍ，４Ｈ），  １．２０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６６】
【化１７４】
0006599908.tif 000175
【０６６７】
実施例９１：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミンの調製物
【０６６８】
【化１７５】
0006599908.tif 000176
【０６６９】
最初の２工程は、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルに類似している。
【０６７０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イルアミン（６２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（３ｍＬ）とＨＯＡｃ（１滴）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）とＮａＢＣＮＨ３（３５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２ＮのＨＣｌで凍結乾燥することで、白色固形物として（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン（３．７ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９２（ｍ，３Ｈ），  ５．０３−４．９８（ｍ，２Ｈ），  ４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），  ３．５６−３．４８（ｍ，４Ｈ），  ３．２０  （ｓ，３Ｈ），  ３．０１（ｓ，３Ｈ），  ２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），  ２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），  ２．１８−２．０７（ｍ，３Ｈ），  １．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），  １．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７１】
【化１７６】
0006599908.tif 000177
【０６７２】
実施例９２：（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルの調製物
【０６７３】
【化１７７】
0006599908.tif 000178
【０６７４】
無水トルエン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１．１２ｇ、２．５５７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．６７ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（３１８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０  °ＣにおいてＮ２下で夜通し還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）で精製することで、黄色固形物として、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、収率：２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７５】
ジオキサン（２ｍＬ）中の（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−（ピペリジン−４−イル−）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、０．６８ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固形物を真空で乾燥させることで、黄色固形物として、１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（３８０ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ−酢酸エチルエステル（２９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、１００°Ｃで撹拌した。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させることで、白色固形物として、（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステル（３．６ｍｇ、収率：１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），  ４．９９−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．６４−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，９Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７７】
実施例９３：［（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６イル｝ピペリジン−４−イル））−メチル−アミノ］酢酸エチルエステル
【０６７８】
【化１７８】
0006599908.tif 000179
【０６７９】
（１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステルについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），  ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，２Ｈ），  ４．３６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．７７−３．５０（ｍ，５Ｈ），  ３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），  ３．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．３４−２．１３（ｍ，９Ｈ），  １．３９−１．３１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８０】
【化１７９】
0006599908.tif 000180
【０６８１】
実施例９４：２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノール
【０６８２】
【化１８０】
0006599908.tif 000181
【０６８３】
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）と尿素（３３ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間２００°Ｃで加熱した。結果として生じる混合物を水で洗浄し、結果として生じる固形物をろ過して乾燥させることで、黄色固形物として、６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６ｇ、定量）を得た。
【０６８４】
ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４ｇ、１６４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル−フェニル−アミン（６０ｇ、４９２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間１１０  °Ｃで撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残りの残留物をＮａＨＣＯ３水溶液によって中和した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝２：１）によって精製することで、黄色固形物として、２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（５ｇ、収率：１３％）を得た。
【０６８５】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２．４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３．２ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で夜通し撹拌した。反応物をＰＥで希釈し、混合物を１５分間撹拌した。結果として生じる固形物をろ過することで、黄色固形物として、２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（４．５ｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，Ｊ＝  ９．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，Ｊ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ６．９９（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，３Ｈ），  ３．５３（ｔ，Ｊ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０６８６】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル−アミンＨＣｌ塩（５１１ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間８０  °Ｃで撹拌した。混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨＣｌ３（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を濃縮することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−２−アミン（５００ｍｇ、収率：９８％）を得た。
【０６８７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−２−アミン（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液をＨ２大気下において室温で夜通し撹拌した。懸濁液をろ過し、有機相を真空で濃縮することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（９００ｍｇ、収率：９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），  ４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，３Ｈ），  ３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），  ３．２３（ｓ，６Ｈ），  １．９４−１．７８（ｍ，４Ｈ）．［００４１８］  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−エタノール（１１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０  °Ｃで夜通し撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色の油として、２（（２（ジメチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（３００ｍｇ、粗製）を得た。
【０６８８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２（（２（ジメチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノール（１１ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ），  ７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），  ６．７７（ｓ，１Ｈ），  ４．５９（ｔ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．５８−３．３２（ｍ，５Ｈ），  ３．１３−３．０７（ｍ，８Ｈ），  ２．９５（ｓ，３Ｈ），  １．８８−１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６８９】
【化１８１】
0006599908.tif 000182
【０６９０】
実施例９５：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンの調製物
【０６９１】
【化１８２】
0006599908.tif 000183
【０６９２】
実施例９６：４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミンの調製物
【０６９３】
【化１８３】
0006599908.tif 000184
【０６９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−プロパン（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０  °Ｃで夜通し撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、副産物４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６，Ｎ６−ジプロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（２０ｍｇ）、および黄色の油として、中間体４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（５０ｍｇ、収率：１５％）を得た。副産物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８０−７．９１（ｍ，３Ｈ），  ７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），  ４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，３Ｈ），  ３．６３−３．３９（ｍ，  ７Ｈ），  ３．３９（ｓ，６Ｈ），  ２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ），  １．７１−１．５６（ｍ，４Ｈ），  ０．９９（ｔ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６９５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として、４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミン（１５ｍｇ、収率：１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ），  ６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．３４−３．２４（ｍ，３Ｈ），  ３．２１（ｓ，６Ｈ），  ３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ），  ２．９６（ｓ，３Ｈ），  １．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  ０．９５（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６９６】
【化１８４】
0006599908.tif 000185
【０６９７】
実施例９７：Ｎ２−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−２，６−ジアミン
【０６９８】
【化１８５】
0006599908.tif 000186
【０６９９】
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），  ７．４５−６．８９（ｍ，５Ｈ），  ６．８２（ｓ，１Ｈ），  ４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），  ４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．４６−３．２６（ｍ，５Ｈ），  ２．９４（ｓ，３Ｈ），  ２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），  ２．１０−１．４８（ｍ，１０Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  ０．９２（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７００】
実施例９８：２−（（２（シクロブチルアミノ）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０７０１】
【化１８６】
0006599908.tif 000187
【０７０２】
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６−トリメチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−２，６−ジアミンについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），  ７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），  ６．７８（ｓ，１Ｈ），  ６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），  ４．６８（ｓ，１Ｈ），  ４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），  ４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），  ３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ），  ３．０５−３．００（ｍ，２Ｈ），  ２．９６（ｓ，３Ｈ），  ２．５４−２．２３（ｍ，２Ｈ），  ２．００−１．８７（ｍ，６Ｈ），  １．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７０３】
【化１８７】
0006599908.tif 000188
【０７０４】
実施例９９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７０５】
【化１８８】
0006599908.tif 000189
【０７０６】
トルエン（２０ｍＬ）中の２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−フェニルアミン（８０７ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）、ｘ−ｐｈｏｓ（３００ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、それを夜通し還流した。結果として得られたものをフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜５０％）によって精製することで、白色固形物として、６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、収率：７８％）を得た。
【０７０７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その後、これを夜通し撹拌した。結果として生じたものを真空で濃縮することで、それ以上の精製をすることなく粗製の２−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンを得た。
【０７０８】
最後の工程は実施例の２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールに似ている。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３８（ｄ，Ｊ＝  ８．８，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４（ｓ，１Ｈ），  ６．８５（ｄ，Ｊ＝  ５．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．５５−６．５３（ｍ，１Ｈ），  ４．６１（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．７５（ｍ，５Ｈ），  ３．５４−３．５１（ｍ，  ２Ｈ  ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．０４（ｍ，１Ｈ），  １．１３（ｓ，２Ｈ），  ０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０９】
実施例１００：｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７１０】
【化１８９】
0006599908.tif 000190
【０７１１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝  ７．６４（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），  ６．９１−６．７８（ｍ，４Ｈ），  ６．４９（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，４Ｈ），  ４．１１（ｓ，４Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．３２（ｔ，Ｊ＝  ５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｓ，  ３Ｈ  ），  ２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ），  ０．９６−  ０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１２】
実施例１０１：｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０７１３】
【化１９０】
0006599908.tif 000191
【０７１４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝  ９．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８１（ｍ，４Ｈ），  ６．５１（ｄｄ，Ｊ＝  ７．６，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，４Ｈ），  ４．０２（ｓ，４Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．６８（ｔ，Ｊ＝  ４．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５５（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  ３．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．５６−２．５０（ｍ，６Ｈ），  ２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ），  １．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ），  ０．９６−  ０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０７１５】
【化１９１】
0006599908.tif 000192
【０７１６】
実施例１０２：１−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンの調製物
【０７１７】
【化１９２】
0006599908.tif 000193
【０７１８】
ジオキサン（９０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（５．１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン（ｂｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｎｅ）−４−ボロン酸（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１００°Ｃで夜通し撹拌し、室温まで冷まし、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（１００ｍＬｘ２）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過した。濾液を真空で蒸発させて残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、黄色の油として（５．３ｇ、収率：９１％）の２−メトキシ−４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１９】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−メトキシ−４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（１４ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＤＣＭで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（１．４ｇ、収率：６７％）の４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−オールを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２０】
エタノール（２０ｍＬ）中の４（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−オール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）の懸濁液は、３回のＨ２で脱気し、結果として生じる混合物は、１６時間Ｈ２（４つのＭＰａ）の下で撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。その後、反応物をろ過し、残留物をエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（８００ｍｇ、収率：５２％）の４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを得た。
【０７２１】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−プロピル−アミン（６９３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５００ｍｇ）、プロリン（５００ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で９０°Ｃで夜通し撹拌した。結果として得られたものを分取ＨＰＬＣによって精製することで、（１．４ｇ、収率：７５％）の２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オールを得た。
【０７２２】
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。その後、混合物を２時間加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮し、液滴で氷水（５０ｍＬ）に加えた。混合物の水溶液をｐＨ＝８になるまで飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（１０ｍＬ）洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（１００ｍｇ、収率：９３％）の（４−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル）−メチル−プロピル−アミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２３】
無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル）−メチル−プロピル−アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３  ５．０  ｍｇ  ０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｏ／ｎについてＮ２下で還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）とに分割し、ＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、浅黄色固形物として１００ｍｇの１−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝  ９．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９２−  ６．８５（ｍ，２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），  ３．３４（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｓ，３Ｈ），  ２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ），  ２．２５  −２．１３（ｍ，３Ｈ），  １．５９  −１．５３（ｍ，２Ｈ），  １．０５−０．９６（ｍ，４Ｈ），  ０．９４−０．９２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２４】
【化１９３】
0006599908.tif 000194
【０７２５】
実施例１０３：２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７２６】
【化１９４】
0006599908.tif 000195
【０７２７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−安息香酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、液滴のヨードメタン（０．９４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、水層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下の蒸着によって取り除くことでオレンジの残留物が得られ、これをカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−４０／１−２０／１）によって精製することで、オレンジ油として２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０７（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０７２８】
−１０°ＣのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮＢＳ（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を１０分間液滴で加えた。追加が完了した後、反応混合物を１時間−１０°Ｃで撹拌した。反応を硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層をブライン（１００ｍＬｘ２）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−４０／１）によって精製することで、オレンジの固形物として６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０７２９】
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニトリル（１．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流で夜通し撹拌した。固形物をろ過して乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（１．０ｇ、収率：９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ），  １．１９−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
【０７３０】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５０９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間２５°Ｃで撹拌した。固形物が現れ、これをろ過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１５３ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【０７３１】
無水トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、Ｎ２でパージして、２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間Ｎ２下で還流した。混合物を室温まで冷まし、ろ過し、濾過物を濃縮することで、粗製生成物として［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−アミンを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０７３２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−アミン（粗製、〜０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４０％、６．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡＣＯ）３（６７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（２０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、その後、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０７３３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミン（粗製、〜０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ＮＨ３Ｈ２Ｏを加えてｐＨを７〜８に調整し、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色固形物として（２３．３ｍｇ、収率：６１％）の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ），  ７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ），  ７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），  ６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），  ４．３０  （ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８４（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ），  ３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），  ３．３２−３．１１（ｍ，３Ｈ），  ２．８８−２．７２（ｍ，５Ｈ），  ２．１８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１Ｈ），  １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），  １．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３４】
実施例１０４：｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７３５】
【化１９５】
0006599908.tif 000196
【０７３６】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），  ７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），  ６．８３（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，３Ｈ），  ３．２５−３．１１（ｍ，３Ｈ），  ２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），  ２．７５（ｓ，３Ｈ），  ２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ），  １．５６−１．５５（ｍ，２Ｈ），  １．０９−１．０８（ｍ，２Ｈ），  ０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ），  ０．８５（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３７】
実施例１０５：｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７３８】
【化１９６】
0006599908.tif 000197
【０７３９】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），  ３．１８−３．１２（ｍ，４Ｈ），  ２．８９（ｓ，３Ｈ），  ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ），  １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ），  ０．９３（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０７４０】
実施例１０６：｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７４１】
【化１９７】
0006599908.tif 000198
【０７４２】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ），  ６．９０（ｔ，Ｊ＝  ７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１７−２．９８（ｍ，５Ｈ），  ２．８９（ｓ，３Ｈ），  ２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），  ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ），  １．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ），  １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ），  ０．９３（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０７４３】
実施例１０７：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７４４】
【化１９８】
0006599908.tif 000199
【０７４５】
実施例の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），  ７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），  ６．９１（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），  ３．４１−３．３６（ｍ，３Ｈ），  ３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），  ２．８８（ｓ，３Ｈ），  ２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），  １．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），  １．２５−１．２０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４６】
実施例１０８：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７４７】
【化１９９】
0006599908.tif 000200
【０７４８】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），  ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９５（ｓ，１Ｈ），  ６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），  ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ），  ３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），  ３．２１−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），  ２１．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０７４９】
実施例１０９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７５０】
【化２００】
0006599908.tif 000201
【０７５１】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），  ６．９６−６．８１（ｍ，４Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．５５（ｔ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１３（ｍ，３Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．２２−２．２１（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８２（ｍ，５Ｈ），  １．１６−０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５２】
実施例１１０：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７５３】
【化２０１】
0006599908.tif 000202
【０７５４】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），  ７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ），  ４．７９−４．７５（ｍ，２Ｈ），  ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ），  ３．４３−３．３２（ｍ，５Ｈ），  ３．００  （ｓ，３Ｈ），  ２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），  ２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），  １．３８−１．１８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５５】
実施例１１１：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７５６】
【化２０２】
0006599908.tif 000203
【０７５７】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，１Ｈ），  ６．９３−６．８３（ｍ，３Ｈ），  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８７−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．３４−３．１３（ｍ，５Ｈ），  ２．９５（ｓ，３Ｈ），  ２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ），  １．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ），  １．０３−１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５８】
実施例１１２：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７５９】
【化２０３】
0006599908.tif 000204
【０７６０】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｓ，１Ｈ），  ７．４６（ｓ，１Ｈ），  ７．１５−７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），  ３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ），  ２．８３（ｓ，３Ｈ），  ２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ），  ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），  １．９６−１．８２（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），  １．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６１】
実施例１１３：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７６２】
【化２０４】
0006599908.tif 000205
【０７６３】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ），  ７．３９（ｓ，１Ｈ），  ６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），  ６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），  ４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｓ，３Ｈ），  ３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），  ３．１９−３．０８（ｍ，５Ｈ），  ２．７７（ｓ，３Ｈ），  ２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），  １．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ），  １．１０−１．０８（ｍ，２Ｈ），  ０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６４】
実施例１１４：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７６５】
【化２０５】
0006599908.tif 000206
【０７６６】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），  ７．４２（ｓ，１Ｈ），  ７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），  ６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，５Ｈ），  ２．７３（ｓ，３Ｈ），  ２．４７（ｓ，３Ｈ），  ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８３（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６７】
実施例１１５：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７６８】
【化２０６】
0006599908.tif 000207
【０７６９】
実施例の２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ），  ７．４２（ｓ，１Ｈ），  ６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），  ６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），  ６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），  ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），  ３．２５−３．１３（ｍ，５Ｈ），  ２．７３（ｓ，３Ｈ），  ２．４７（ｓ，３Ｈ），  ２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７０】
実施例１１６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７７１】
【化２０７】
0006599908.tif 000208
【０７７２】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），  ７．４３（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．０９（ｍ，４Ｈ），  ４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），  ３．５２−３．５１（ｍ，１Ｈ），  ３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），  ２．７４（ｓ，３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），  ２．４７（ｓ，３Ｈ），  ２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），  １．９３−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ），  １．０３−１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７３】
実施例１１７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７７４】
【化２０８】
0006599908.tif 000209
【０７７５】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ），  ７．４３（ｓ，１Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），  ３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ），  ２．７３（ｓ，３Ｈ），  ２．４７（ｓ，３Ｈ），  ２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ），  ２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７６】
実施例１１８：２−（｛７−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７７７】
【化２０９】
0006599908.tif 000210
【０７７８】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），  ７．４９（ｓ，１Ｈ），  ７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），  ４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），  ３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），  ３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ），  ２．８４（ｓ，３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），  ２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９２−１．８８（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），  １．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７９】
実施例１１９：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−クロロ−２−シクロプロピル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７８０】
【化２１０】
0006599908.tif 000211
【０７８１】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．４９（ｓ，１Ｈ），  ７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），  ３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），  ３．２４−３．１２（ｍ，４Ｈ），  ３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），  ２．８４（ｓ，３Ｈ），  ２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），  ２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），  ２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８２】
実施例１２０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７８３】
【化２１１】
0006599908.tif 000212
【０７８４】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  １Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），  ７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），  ３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８５】
実施例１２１：２−（｛４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７８６】
【化２１２】
0006599908.tif 000213
【０７８７】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），  ７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９６−３．９３（ｍ，４Ｈ），  ３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），  ３．１８−３．０９（ｍ，５Ｈ），  ２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），  ２．３５−２．２０（ｍ，３Ｈ），  ２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８８】
実施例１２２：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７８９】
【化２１３】
0006599908.tif 000214
【０７９０】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０  （ｓ，１Ｈ），  ７．３２（ｓ，１Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．２９−３．１２（ｍ，３Ｈ），  ２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．７２（ｓ，３Ｈ），  ２．４４（ｓ，３Ｈ），  ２．１７−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８８（ｍ，５Ｈ），  １．６１−１．５６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９１】
実施例１２３：｛２−シクロプロピル−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０７９２】
【化２１４】
0006599908.tif 000215
【０７９３】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），  ７．３１（ｓ，１Ｈ），  ６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），  ６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），  ６．８２−６．８１（ｍ，１Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），  ３．１７−３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），  ２．９０−２．８６（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，２Ｈ），  ２．７２（ｓ，３Ｈ），  ２．４４（ｓ，３Ｈ），  ２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９７−１．８２（ｍ，４Ｈ），  １．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），  １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９４】
実施例１２４：２−（｛２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７９５】
【化２１５】
0006599908.tif 000216
【０７９６】
２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．８３−３．８２（ｍ，２Ｈ），  ３．３３−３．２８（ｍ，３Ｈ），  ３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），  ２．９２（ｓ，３Ｈ），  ２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），  １．９９−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９７】
【化２１６】
0006599908.tif 000217
実施例１２５：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０７９８】
【化２１７】
0006599908.tif 000218
【０７９９】
ほとんどの工程の手順は、工程２と３を除けば、２−（｛５−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールと類似しており、これらの工程は、｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミンの最初の２つの工程と同一である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），  ７．０１−６．８５（ｍ，３Ｈ），  ４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ），  ３．３２−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ３．０３（ｓ，３Ｈ），  ２．７１（ｓ，３Ｈ），  ２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），  １．９６−１．８８（ｍ，４Ｈ），  １．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ），  １．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８００】
実施例１２６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０８０１】
【化２１８】
0006599908.tif 000219
【０８０２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｔ，Ｊ＝  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｔ，Ｊ＝  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．８３（ｍ，２Ｈ），  ４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），  ３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），  ２．８４−２．７８（ｍ，３Ｈ），  ２．７４（ｓ，３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，１Ｈ），  ２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），  ２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．５３（ｍ，５Ｈ），  １．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０３】
実施例１２７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０８０４】
【化２１９】
0006599908.tif 000220
【０８０５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．３７（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ），  ７．１４（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），  ３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ２．９７（ｓ，３Ｈ），  ２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０６】
実施例１２８：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０８０７】
【化２２０】
0006599908.tif 000221
【０８０８】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），  ７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），  ３．２９−３．１４（ｍ，３Ｈ），  ２．９８（ｓ，３Ｈ），  ２．２７−２．２４（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ），  １．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ），  １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０９】
実施例１２９：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０８１０】
【化２２１】
0006599908.tif 000222
【０８１１】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，３Ｈ），  ３．０１（ｓ，３Ｈ），  ２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），  ２．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），  ２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），  １．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１２】
実施例１３０：２−（｛８−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０８１３】
【化２２２】
0006599908.tif 000223
【０８１４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），  ３．３４−３．１４（ｍ，３Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．８７（ｍ，５Ｈ），  １．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１５】
【化２２３】
0006599908.tif 000224
【０８１６】
実施例１３１：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０８１７】
【化２２４】
0006599908.tif 000225
【０８１８】
ピリジン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩６０°Ｃで撹拌した。０°Ｃに冷まし、氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１．７５ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｔ，Ｊ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），  １．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ），  １．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０８１９】
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２８％）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を夜通し加熱還流した。室温に冷まして、ろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（４５０ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），  ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），  ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），  １．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），  １．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０８２０】
５分間Ｎ２でパージした後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル−プロピル−アミン（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を９０°Ｃに加熱し、密封したチューブで夜通し撹拌した。室温に冷まして、ろ過し、濾過物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、褐色油として２−シクロプロピル−５−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（２３ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８．０（ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−オール（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、懸濁液が透明になるまでＤＢＵ（６８ｍｇ  ０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮して分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−５−イル｝−メチル−プロピル−アミン（４６．９ｍｇ、収率：１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．４３（ｍ，２Ｈ），  ７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），  ７．０８−６．８８（ｍ，４Ｈ），  ５．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），  ３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），  ３．５５−３．２２（ｍ，３Ｈ），  ３．００−２．９５（ｍ，３Ｈ），  ２．７７−２．７５（ｍ，１Ｈ），  ２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ），  ２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），  １．８１−１．７８（ｍ，３Ｈ），  １．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ），  １．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ），  １．０６−１．０４（ｍ，２Ｈ），  ０．６９−０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２２】
実施例１３２：２−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０８２３】
【化２２５】
0006599908.tif 000226
【０８２４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），  ７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ６．９５（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．７４（ｔ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８（ｓ，３Ｈ），  ２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ），  １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２５】
実施例１３３：２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０８２６】
【化２２６】
0006599908.tif 000227
【０８２７】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．０８（ｍ，２Ｈ），  ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，１Ｈ），  ４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．５３（ｔ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），  ３．１３（ｔ，Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８（ｓ，３Ｈ），  ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８２（ｍ，５Ｈ），  １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２８】
実施例１３４：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンの調製物
【０８２９】
【化２２７】
0006599908.tif 000228
【０８３０】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），  ７．２０  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），  ６．５０（ｓ，１Ｈ），  ４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８６−３．８０（ｍ，５Ｈ），  ３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），  ３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），  ３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．０９（ｓ，３Ｈ），  ２．６２−２．５１（ｍ，６Ｈ），  ２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），  ２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），  １．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３１】
実施例１３５：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−７−アミンの調製物
【０８３２】
【化２２８】
0006599908.tif 000229
【０８３３】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−８−メチル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ７．００−６．８２（ｍ，３Ｈ），  ４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．４６−３．３０（ｍ，５Ｈ），  ３．１１（ｓ，３Ｈ），  ２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），  ２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），  １．９０−１．６２（ｍ，４Ｈ），  １．２８−１．１３（ｍ，４Ｈ），  ０．９７（ｔ，Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３４】
実施例１３６：２−（（２（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０８３５】
【化２２９】
0006599908.tif 000230
【０８３６】
２−｛２−ジメチルアミノ−４−［４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イルアミノ｝−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝  ９．２，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．８８（ｍ，３Ｈ），  ４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，５Ｈ），  ３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），  ３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，３Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ），  １．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），  １．００−０．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３７】
【化２３０】
0006599908.tif 000231
【０８３８】
実施例１３７：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０８３９】
【化２３１】
0006599908.tif 000232
【０８４０】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°Ｃで液滴のＢｏｃ２Ｏ（１８．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、（Ｅｔ３Ｎ）（１６．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を以下のように加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．０ｇ、収率：７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），  ８．４５（ｓ，１Ｈ），  ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７−１．３７（ｍ，９Ｈ）．
【０８４１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８°Ｃにおいて液滴でｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間この温度で撹拌した。その後、容器を０．７Ｍｂａｒの圧力になるまで二酸化炭素で満たし、１０分間−４０°Ｃで撹拌した。室温に温めた後、混合物を氷水へ注ぎ入れ、ｐＨ値をｐＨ＝３に調節した。水相をＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させることで、赤油として５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−イソニコチン酸の製品（粗製、８．０ｇ）を得た。
【０８４２】
メタノール（５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−イソニコチン酸（粗製、８．０ｇ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして、真空で濃縮した。残留物を水で希釈した。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（５０ｍＬ）洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝２／１まで）によって精製することで、黄色固形物として、５−アミノ−２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ、２工程の収率：２４％）を得た。
【０８４３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）と０°Ｃでシクロプロパンカルボニルクロリド（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（８０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝１０／１まで）によって精製することで、黄色固形物として（１．０ｇ、収率：５６％）の２−クロロ−５（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−イソニコチン酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），  ８．７９（ｓ，１Ｈ），  ７．２３（ｓ，１Ｈ），  ３．８２（ｓ，３Ｈ），  １．８７−１．８０（ｍ，３Ｈ），  ０．９４−０．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０８４４】
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３日間、加熱還流した。反応を室温に冷まして、乾燥するまで真空で濃縮した。残留物（３００ｍｇ、収率：２０％）をメタノール洗浄し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
【０８４５】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させた。残留物（１８０ｍｇ、収率：５１％）をメタノール洗浄し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
【０８４６】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド−［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間電子レンジで１７０°Ｃで加熱した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５／１００から９５／１００まで）によって精製することで、黄色油として（２５．８ｍｇ、収率：４０％）の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリド−［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．０１−６．９４（ｍ，１Ｈ），  ６．６２（ｓ，１Ｈ），  ４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ），  ３．９５−３．８９（ｍ，  ７Ｈ），  ３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），  ３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ），  ２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），  ２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），  １．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），  １．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４７】
実施例１３８：２−（（２−シクロプロピル４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０８４８】
【化２３２】
0006599908.tif 000233
【０８４９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），  ３．８８−３．８３（ｍ，５Ｈ），  ３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），  ３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），  ３．１１（ｔ，Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ），  １．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５０】
実施例１３９：２−（４−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０８５１】
【化２３３】
0006599908.tif 000234
【０８５２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｓ，３Ｈ），  ２．９３（ｔ，Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３−０．９８（ｍ，  ２１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５３】
【化２３４】
0006599908.tif 000235
実施例１４０：２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノールの調製物
【０８５４】
【化２３５】
0006599908.tif 000236
【０８５５】
２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝  ９．３，  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６，８２（ｄ，Ｊ＝  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ），  ３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），  ３．６５−３．５１（ｍ，４Ｈ），  ３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．８４−２．６８（ｍ，４Ｈ），  ２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），  ２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ），  １．６９−１．６２（ｓ，３Ｈ），  １．１２−１．１１（ｍ，１Ｈ），  １．０９−１．０７（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５６】
実施例１４１：２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（メチル−プロピル−アミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロペンタノールの調製物
【０８５７】
【化２３６】
0006599908.tif 000237
【０８５８】
２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），  ３．６３（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），  ２．９９−２．６４（ｍ，４Ｈ），  ２．５４−  ２．５１（ｍ，１Ｈ），  ２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），  １．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），  １．７３−１．４３（ｍ，５Ｈ），  １．１２−１．１０（ｍ，１Ｈ），  ０．９７−  ０．９５（ｍ，２Ｈ），  ０．９５−０．９３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５９】
実施例１４２：２−（４−｛２−シクロプロピル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロペンタノールの調製物
【０８６０】
【化２３７】
0006599908.tif 000238
【０８６１】
２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９１（ｄ，Ｊ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），  ３．８７（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．６５（ｍ，６Ｈ），  ３．１０  （ｓ，３Ｈ），  ３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ），  ２．６７−２．５６（ｍ，  ７Ｈ  ），  ２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ），  １．７５−１．５３（ｍ，４Ｈ），  １．２０−１．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６２】
実施例１４３：４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−ジメチル−アミンの調製物
【０８６３】
【化２３８】
0006599908.tif 000239
【０８６４】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），  ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５０−７．２４（ｍ，６Ｈ），  ６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９６（ｓ，３Ｈ），  ３．２８−３．２６（ｍ，３Ｈ），  ３．０６（ｓ，６Ｈ），  ２．０２（ｂｓ，  ４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６５】
実施例１４４：２−（｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０８６６】
【化２３９】
0006599908.tif 000240
【０８６７】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．４９−７．３７（ｍ，４Ｈ），  ７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ），  ４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｂｒｓ，  ５Ｈ），  ３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ），  ３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．０３−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６８】
実施例１４５：（２−メトキシ−エチル）−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミンの調製物
【０８６９】
【化２４０】
0006599908.tif 000241
【０８７０】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．５２−７．３８（ｍ，４Ｈ），  ７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），  ７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ），  ４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８９（ｓ，３Ｈ），  ３．６５（ｓ，４Ｈ），  ３．３９−３．２３（ｍ，６Ｈ），  ３．１２（ｓ，３Ｈ），  ２．０６−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７１】
実施例１４６：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０８７２】
【化２４１】
0006599908.tif 000242
【０８７３】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），  ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．５０−７．２６（ｍ，６Ｈ），  ７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ），  ４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，３Ｈ），  ３．４３−３．２８（ｍ，５Ｈ），  ３．０９（ｓ，３Ｈ），  ２．０６（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  １．７１−１．７０（ｍ，２Ｈ），  １．００  （ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７４】
実施例１４７：｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−キナゾリン−６−イル｝−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの調製物
【０８７５】
【化２４２】
0006599908.tif 000243
【０８７６】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），  ８．００  （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７７】
実施例１４８：｛［２−シクロプロピル−４−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０８７８】
【化２４３】
0006599908.tif 000244
【０８７９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），  ７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），  ７．０１（ｓ，１Ｈ），  ６．７９（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｂｒｓ，２Ｈ），  ３．９１−３．８８（ｍ，４Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），  ３．０９−３．０７（ｍ，２Ｈ），  ３．０５（ｓ，３Ｈ），  ２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），  １．１７−１．１６（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８０】
実施例１４９：２−｛［２−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０８８１】
【化２４４】
0006599908.tif 000245
【０８８２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４２（ｓ，１Ｈ），  ７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），  ７．０１（ｓ，１Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），  ３．０９（ｓ，３Ｈ），  ２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ），  １．２５−１．２２（ｍ，２Ｈ），  １．０６−１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８３】
実施例１５０：２−｛［２−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製物
【０８８４】
【化２４５】
0006599908.tif 000246
【０８８５】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），  ６．９６（ｓ，１Ｈ），  ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８９−３．８４  ｍ，  ６Ｈ），  ３．８２（ｓ，３Ｈ），  ３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），  ３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），  ３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  ２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），  １．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８６】
【化２４６】
0006599908.tif 000247
【０８８７】
実施例１５１：２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールの調製物
【０８８８】
【化２４７】
0006599908.tif 000248
【０８８９】
２−メトキシ−フェニルアミン（２．３４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含む６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｒＣｌ４（５００ｍｇ）を加え、その後、室温で夜通し撹拌した。結果として得られたものをＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物をろ過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜３０％）によって精製することで、白色固形物として２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンタノール（２．２ｇ、収率：５３％）を得た。
【０８９０】
還元的アミノ化による２−（（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタノールの調製物は、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オールに似ている。
【０８９１】
ＤＣＭ中の２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンタノール（２．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機質層を真空で濃縮し、粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０８９２】
粗製生成物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その後、ＮａＮ３（７１５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０°Ｃに加熱し、夜通し撹拌した。ＤＭＦの大部分を取り除くために、結果として得られたものを直接濃縮した。その後、残りの残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。それを数回Ｈ２で脱気し、ＬＣ／ＭＳが反応が完了したことを示すまで、Ｈ２バルーン圧力下において室温で撹拌した。結果として得られたものをろ過してＰｄ／Ｃを取り除き、濾液をフラッシュカラム（ＰＥ中のＥＡ：０〜５０％）によって精製することで、白色固形物として所望の中間体Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、収率：５０％）を得た。
【０８９３】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−エタノール（６９３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５００ｍｇ）、プロリン（５００ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下で９０°Ｃで夜通し撹拌した。結果として得られたものを分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として２−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（１．４ｇ、収率：７５％）を得た。
【０８９４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−オール（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（３ｍＬ）を加え、その後、ＮａＣＮＢＨ３（２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として得られたものを乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラム（水中のＣ１８−シリカＡＣＮ：５％〜９５％）によって精製することで、白色固形物として、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール生成物（１．２ｇ、収率：８１％）を得た。
【０８９５】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロピル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−４−オール（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かした。混合物をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機質層を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒ｗｐ取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として２−［（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（８０ｍｇ、収率：３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝  ７．３８（ｓ，２Ｈ），  ６．８６（ｓ，１Ｈ），  ６．７７（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．５９（ｍ，２Ｈ），  ６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），  ４．８７−４．８１（ｍ，１Ｈ），  ４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），  ３．６６−３．６４（ｍ，５Ｈ），  ３．５１−３．４８（ｍ，  ２Ｈ  ），  ２．９９（ｓ，３Ｈ），  ２．６５（ｓ，３Ｈ），  ２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），  １．６７  −１．６３（ｍ，１Ｈ），  １．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９６】
実施例１５２：２−シクロプロピル−Ｎ４−｛２−［（２メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチル｝−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製物
【０８９７】
【化２４８】
0006599908.tif 000249
【０８９８】
２−［（（２−シクロプロピル−４−｛２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−シクロペンチルアミノ｝−キナゾリン−６−イル））−メチル−アミノ］−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。
【０８９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），  ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６５  −６．６１（ｍ，１Ｈ），  ４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），  ４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ  ），  ３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），  ２．９７（ｓ，３Ｈ），  ２．７９（ｓ，３Ｈ），  ２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），  ２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），  １．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ），  １．６７  −１．６０（ｍ，３Ｈ），  １．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ），  ０．９７−０．９４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９００】
【化２４９】
0006599908.tif 000250
【０９０１】
実施例１５３：２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０９０２】
【化２５０】
0006599908.tif 000251
【０９０３】
無水トルエン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（６７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間Ｎ２下で還流した。混合物を室温に冷まして、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濾過物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝５０／１−２０／１−５／１まで）によって精製することで、黄色の液体として（７６１ｍｇ、収率：４８％）の３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），  ６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），  ６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），  ６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），  ４．２９−４．２８（ｍ，１Ｈ），  ４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．７６−３．６７（ｍ，１Ｈ），  ３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），  ３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），  ２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），  １．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），  １．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０９０４】
ＥＡ（１０ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その後、混合物を５時間室温で撹拌した。混合物を濃縮することで緑色の固形物として（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩（７００ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０９０５】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０ｍＬ）中の［１−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０°Ｃで夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１−１０／１−５／１）によって濃縮することで粗製生成物を得て、それをその後分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、白色固形物として（３６４ｍｇ、収率：９２％）の［１−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），  ７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），  ７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ），  ６．９３−６．７９（ｍ，２Ｈ），  ５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），  ４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），  ３．７４−３．５８（ｍ，５Ｈ），  ２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ），  １．６１（ｓ，４Ｈ），  １．３１−１．２９（ｍ，９Ｈ），  １．１１−１．０５（ｍ，２Ｈ），  ０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０９０６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［１−（６−｛［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製することで、黄色固形物として（３．１ｍｇ、収率：３０％）の２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３１（ｓ，１Ｈ），  ７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），  ６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），  ６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３３−４．２０（ｍ，５Ｈ），  ３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），  ３．８４−３．８２（ｍ，５Ｈ），  ３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），  ３．０１（ｓ，３Ｈ），  ２．３７−２．０２（ｍ，４Ｈ），  １．１９−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９０７】
実施例１５４：２−（（２−シクロプロピル−４−（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製物
【０９０８】
【化２５１】
0006599908.tif 000252
【０９０９】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９２−６．７８（ｍ，５Ｈ），  ６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），  ４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），  ３．８５−３．８０（ｍ，５Ｈ），  ３．６３−３．５２（ｍ，４Ｈ），  ３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），  ３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），  ３．００  （ｓ，３Ｈ），  ２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），  ２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），  １．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１０】
実施例１５５：２−シクロプロピル−Ｎ４−（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピルキナゾリン−４，６−ジアミンの調製物
【０９１１】
【化２５２】
0006599908.tif 000253
【０９１２】
２−（｛２−シクロプロピル−４−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），  ６．９４−６．８０（ｍ，４Ｈ），  ６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），  ４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），  ３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），  ３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），  ３．０１（ｓ，３Ｈ），  ２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），  ２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．６７−１．５８（ｍ，３Ｈ），  １．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ），  ０．９３（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１３】
【化２５３】
0006599908.tif 000254
【０９１４】
実施例１５６：メチル２−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸塩の調製物
【０９１５】
【化２５４】
0006599908.tif 000255
【０９１６】
チオ尿素（７．１ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）と２−アセチル−コハク酸４−エチルエステル１−メチルエステル（２０．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中のナトリウム（４．３ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を１８時間Ｎ２還流下で撹拌する。冷ました後、沈殿物をろ過にかけて取り除き、０°ＣのＨＣｌ（１２Ｎ）に撹拌しながら加えた。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末（７．０ｇ、収率：３７％）として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１７】
メタノール（１５０ｍＬ）中の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（７．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７．０ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＥＡで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（６．１ｇ、収率：８１．３％）の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステルを得た。
【０９１８】
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（６．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に。その後、混合物を２日間加熱還流した。反応を室温に冷まして、真空で濃縮した。そして、液滴で氷水（１５０ｍＬ）へ加えた。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（２．７ｇ、収率：３９．１％）の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１９】
エタノール（２０ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０／１から５／１）によって精製することで、黄色固形物として、９５０ｍｇ（収率：５０％）の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（４５０ｍｇ）ＭＳ  Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３８９．１，  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．２．と、｛４−クロロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル。（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），  ６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），  ４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），  ３．７７（ｓ，３Ｈ），  ３．７２（ｓ，２Ｈ），  ３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），  ３．００（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），  １．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），  １．９１−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（２８０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間Ｎ２下において９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（２１０ｍｇ、収率：４０％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８４（ｓ，３Ｈ），  ３．７４（ｓ，３Ｈ），  ３．６５−３．６２（ｍ，３Ｈ），  ３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），  ２．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），  ２．３４（ｓ，３Ｈ），  ２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．９０−１．７２（ｍ，４Ｈ），  １．０９−０．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２１】
【化２５５】
0006599908.tif 000256
【０９２２】
実施例１５７：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製物
【０９２３】
【化２５６】
0006599908.tif 000257
【０９２４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．６１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、液滴で加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨ＝２になるまで混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。懸濁液をろ過し、ケーキを水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、その後、乾燥するまで真空で蒸発させることで、黄色固形物として（１３０ｍｇ、収率：４８％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸を得た。
【０９２５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とジメチル−アミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５／１００から９５／１００）によって精製することで、白色固形物として（３０ｍｇ、収率：４７％）の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．７１−３．６０（ｍ，４Ｈ），  ３．２４−３．１１（ｍ，４Ｈ），  ３．２２−２．９５（ｍ，５Ｈ），  ２．５３（ｓ，３Ｈ），  ２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），  １．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２６】
実施例１５８：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
【０９２７】
【化２５７】
0006599908.tif 000258
【０９２８】
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），  ６．９８（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ），  ３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），  ３．１８−３．１１（ｍ，３Ｈ），  ３．０２−２．９５（ｍ，３Ｈ），  ２．３５（ｓ，３Ｈ），  ２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），  １．９２−１．５５（ｍ，６Ｈ），  １．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ），  ０．９８−０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２９】
実施例１５９：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製物
【０９３０】
【化２５８】
0006599908.tif 000259
【０９３１】
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ３８７−３．７９（ｍ，５Ｈ），  ３．６６−３．５９（ｍ，５Ｈ），  ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，３Ｈ），  ２．３５（ｓ，３Ｈ），  ２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），  １．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３２】
実施例１６０：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−１−フェニル−エタノンの調製物
【０９３３】
【化２５９】
0006599908.tif 000260
【０９３４】
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），  ７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），  ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），  ３．２０−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ２．５３（ｓ，３Ｈ），  ２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），  ２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），  １．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ），  １．０５−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３５】
実施例１６１：｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルの調製物
【０９３６】
【化２６０】
0006599908.tif 000261
【０９３７】
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），  ３．７４−３．６２（ｍ，５Ｈ），  ３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），  ２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  ２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），  １．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），  ０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３８】
実施例１６２：２−｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
【０９３９】
【化２６１】
0006599908.tif 000262
【０９４０】
実施例の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），  ３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ），  １．１７−０．８８（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４１】
実施例１６３：２−｛４−シクロプロピル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製物
【０９４２】
【化２６２】
0006599908.tif 000263
【０９４３】
実施例の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドに記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８９−３．７７（ｍ，  ７Ｈ），  ３．６６（ｔ，Ｊ＝  ４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２２（ｍ，４Ｈ），  ２．９０  （ｔ，Ｊ＝  １２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，３Ｈ），  １．９０−１．６３（ｍ，５Ｈ），  １．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），  ０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４４】
【化２６３】
0006599908.tif 000264
【０９４５】
実施例１６４：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
【０９４６】
【化２６４】
0006599908.tif 000265
【０９４７】
ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中のナトリウム（７．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、コハク酸エチルエステルメチルエステル（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）とギ酸エチルエステル（３６．１ｇ、４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。室温へ冷ました後に、ナトリウムが完全に溶けるまで水を混合物に加え、水層を分離した。水層を６ＭのＨＣｌによって中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
【０９４８】
チオ尿素（１９．７ｇ、２５９ｍｍｏｌ）と２−ホルミル−コハク酸４−エチルエステル１−メチルエステル（５６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍＬ）中のナトリウム（１２ｇ、５１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を１８時間Ｎ２還流下で撹拌した。冷ました後、沈殿物をろ過にかけて取り除き、０°ＣのＨＣｌ（１２Ｎ）に撹拌しながら加えた。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末として表題化合物（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（２５ｇ、収率：３５％）を得た。
【０９４９】
メタノール（３００ｍＬ）中の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸（２５ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を加えた。その後、混合物を夜通し加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。残留物を水とＥＡで洗浄した。固形物を乾燥するまで真空で蒸発させることで、白色固形物として（１３ｇ、収率：５２％）の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステルを得た。
【０９５０】
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。その後、混合物を２日間加熱還流した。反応を室温に冷まして濃縮した。そして、液滴で氷水（１５０ｍＬ）へ加えた。ｐＨ＝８になるまで混合物の水溶液を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として（７．９ｇ、収率：５５％）の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステルを得た。
【０９５１】
エタノール（２０ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １０／１から５／１）によって精製することで、黄色固形物として（１．０ｇ、収率：４０％）｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ  Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３７５．１，  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．３．
【０９５２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（５４２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間Ｎ２下において９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まして、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥまで／ＥＡ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として（１８０ｍｇ、収率：２２．５％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），  ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），  ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．９５−３．８８（ｍ，５Ｈ），  ３．７６（ｓ，３Ｈ），  ３．５９（ｓ，２Ｈ），  ３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），  ３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ），  １．１５−０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と水中のＬｉＯＨの混合物を液滴で加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨ＝２になるまで混合物の水溶液をＨＣｌで酸性化した。懸濁液をろ過し、ケーキを水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、その後、乾燥するまで真空で蒸発させることで、黄色固形物として（９０ｍｇ、収率：５２％）の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸を得た。
【０９５４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−酢酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とジメチル−アミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５／１００から９５／１００）によって精製することで、白色固形物として（３０ｍｇ、収率：４７％）の２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ３．８７−３．７４（ｍ，８Ｈ），  ３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ），  ３．１４−２．９６（ｍ，５Ｈ），  ２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），  １．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），  １．７８（ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２−０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５５】
実施例１６５：２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミドの調製物
【０９５６】
【化２６５】
0006599908.tif 000266
【０９５７】
２−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドについて記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８４（ｍ，５Ｈ），  ３．８９（ｔ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２−２．９４（ｍ，  ７Ｈ），  ２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），  １．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５８】
【化２６６】
0006599908.tif 000267
【０９５９】
実施例１６６：２−（｛２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０９６０】
【化２６７】
0006599908.tif 000268
【０９６１】
工程１：−１０°ＣのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を１０分間液滴で加えた。追加の完了後、反応混合物を１時間−１０°Ｃで撹拌した。反応を硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、大量の固形物が沈殿した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、真空で乾燥させることで、黄色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．２ｇ、収率：８０％）を得た。
【０９６２】
工程２：ピリジン（１２ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８０７ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し６０°Ｃで撹拌した。氷バッチで０°Ｃに冷まして氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れた後、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、黄色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（７５１ｍｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０９６３】
工程３：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、２８％）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（７５１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封したチューブ内で１００°Ｃで夜通し加熱した。室温に冷ました後、結果として生じる固形物をろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、黄色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロキナゾリン−４−オール（５２１ｍｇ、収率：６９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６４】
工程４：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロキナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、真空で乾燥させることで、白色固形物として６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン（１７９ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６５】
工程５：無水トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（７３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、５分間Ｎ２でパージし、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（１３８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で夜通し撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過した。濾液を濃縮することで、粗製生成物として、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（３７５ｍｇ、粗製）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６６】
工程６：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製、３７５ｍｇ、〜０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４０％、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡＣＯ）３（８２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（２４６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応は飽和したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物（３８１ｍｇ、粗製）をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６７】
工程７：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−６−アミン（粗製、３８１ｍｇ、〜０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨを７〜８になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（２０ｍｇ、３工程の収率：１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，１Ｈ），  ４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８６（ｍ，５Ｈ），  ３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ），  ３．２８−３．１１（ｍ，３Ｈ），  ３．０３（ｓ，３Ｈ），  ２．２７−２．２５（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８６（ｍ，４Ｈ），  １．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ），  ０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６８】
【化２６８】
0006599908.tif 000269
【０９６９】
実施例１６７：２−（｛２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０９７０】
【化２６９】
0006599908.tif 000270
【０９７１】
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールに記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），  ７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），  ６．９５（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），  ３．７４（ｔ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８（ｓ，３Ｈ），  ２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），  １．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ），  １．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ），  １．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７２】
【化２７０】
0006599908.tif 000271
実施例１６８：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０９７３】
【化２７１】
0006599908.tif 000272
【０９７４】
工程１：ピリジン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し６０°Ｃで撹拌した。０°Ｃに冷まし、氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、結果として生じる懸濁液をろ過して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１．７５ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｔ，Ｊ＝  ８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），  １．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ），  １．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０９７５】
工程２：ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２８％）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を夜通し還流加熱した。室温に冷ましてろ過し、ケーキを水で洗浄して乾燥させることで、白色固形物として５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（４５０ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），  ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），  ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），  １．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），  １．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），  １．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０９７６】
工程３：５分間Ｎ２でパージした後、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シクロプロピル−キナゾリン−４−オール（２１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２（メチルアミノ）エタノール（９１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物は９０°Ｃに加熱し、密封したチューブで夜通し撹拌した。室温に冷ました後、反応物をろ過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製することで、褐色油として２−シクロプロピル−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、収率：２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．５５（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），  ３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），  ３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），  ２．８７（ｓ，３Ｈ），  １．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），  １．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０．０（ｍ＋Ｈ＋）
【０９７７】
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１９．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。しかし、ＬＣ−ＭＳは反応を示さなかった。したがって、混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）とＴＢＳＣｌ（１６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を４時間６０°Ｃで撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。水相をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬｘ２）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物（４０．６ｍｇ、収率：＞１００％）をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），  ７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），  ６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），  ３．８４（ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｓ，３Ｈ），  １．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），  １．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ），  １．１３−１．０６（ｍ，２Ｈ），  ０．８５（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０９７８】
工程５：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５（（２（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピルキナゾリン−４−オール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（２６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で提出した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７．０（ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７９】
工程６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルキナゾリン−５−アミン（粗製、１００ｍｇ、〜０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。ｐＨが７−８になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１４ｍｇ、３工程の収率：３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ，），  ７．０６−６．８６（ｍ，３Ｈ），  ３．８３（ｓ，３Ｈ），  ３．８０−３．６３（ｍ，２Ｈ），  ３．５５−３．２１（ｍ，５Ｈ），  ３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．６５（ｄ，Ｊ＝  ９．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２７（ｍ，２Ｈ），  ２．０４−１．８９（ｍ，  ７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８０】
【化２７２】
0006599908.tif 000273
【０９８１】
実施例１６９：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−７−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製物
【０９８２】
【化２７３】
0006599908.tif 000274
【０９８３】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），  ６．９７−６．８８（ｍ，４Ｈ），  ４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，２Ｈ），  ３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），  ３．１８−３．１１（ｍ，５Ｈ），  ２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），  １．９０−１．８２（ｍ，５Ｈ），  １．１６（ｍ，２Ｈ），  ０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８４】
実施例１７０：｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−メチル−プロピル−アミンの調製物
【０９８５】
【化２７４】
0006599908.tif 000275
【０９８６】
実施例の２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−５−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ），  ６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），  ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝  ９．０，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．４７−３．３１（ｍ，５Ｈ），  ３．１１（ｓ，３Ｈ），  ２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），  ２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．６２（ｍ，４Ｈ），  １．２７−１．１３（ｍ，４Ｈ），  ０．９７（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８７】
実施例１７１：（１−フルオロ−シクロプロピル）−｛７−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−２−イル｝−メタノンの調製物
【０９８８】
【化２７５】
0006599908.tif 000276
【０９８９】
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），  ４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ），  ３．８６−３．７９（ｍ，６Ｈ），  ３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），  ３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），  ３．０６（ｓ，３Ｈ），  １．９６−１．９３（ｍ，４Ｈ），  １．５５−１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９０】
実施例１７２：｛７−クロロ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−２−イル｝−（１−フルオロ−シクロプロピル）−メタノンの調製物
【０９９１】
【化２７６】
0006599908.tif 000277
【０９９２】
実施例の２−（（２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールで記載されるように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），  ７．７５（ｓ，１Ｈ），  ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），  ４．９６−４．９３（ｍ，２Ｈ），  ３．８７（ｓ，３Ｈ），  ３．８３（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５１（ｍ，３Ｈ），  ３．４０（ｔ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，３Ｈ），  ２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），  １．９８−１．７４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９３】
【化２７７】
0006599908.tif 000278
【０９９４】
実施例１７３：（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オールの調製物、および、実施例１７４：（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）キナゾリンの調製物
【０９９５】
【化２７８】
0006599908.tif 000279
【０９９６】
工程１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４９４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（７７２ｍｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（１．０３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で０°Ｃに冷ました。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和した５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層を水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色油として、（Ｓ）−３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン（５７６ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），  ３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），  ２．８０−２．７４（ｍ，３Ｈ），  １．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），  １．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），  ０．８２（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，６Ｈ），
【０９９７】
工程２：無水トルエン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン（４０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で夜通し９０°Ｃで撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬｘ２）とブライン（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製することで、黄色固形物として（Ｓ）−６−［３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４７０ｍｇ、収率：８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９８】
工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−［３（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（４７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（４滴）を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３（飽和した、４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層を水（１００ｍＬｘ２）とブライン（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して凍結乾燥させることで、白色固形物として（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（３７０ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５１（ｄｄ，Ｊ＝  ７．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝  ７．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），  ６．８６（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），  ６．７６（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８７（ｍ，２Ｈ），  ４．４９−４．４８（ｍ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ），  ３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），  ２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），  ２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ）  １．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），  １．２６−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９９】
工程４：無水物のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後（ＣＨ３）２ＳＯ４（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を水（８０ｍＬｘ２）とブライン（８０ｍＬｘ１）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、凍結乾燥させることで、黄色固形物として（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン（６６ｍｇ、収率：４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝  ９．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），  ６．８６（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｔ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８−４．８５（ｍ，２Ｈ），  ４．１０−４．０９（ｍ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．５１−３．３１（ｍ，  ７Ｈ），  ３．２８（ｓ，３Ｈ），  ２．１６−１．９５（ｍ，５Ｈ），  １．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），  １．２４−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０００】
実施例１７５：（Ｒ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
【１００１】
【化２７９】
0006599908.tif 000280
【１００２】
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），  ７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ），  ５．０３−５．００（ｍ，２Ｈ），  ４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），  ３．８８（ｓ，３Ｈ），  ３．５２−３．３７（ｍ，６Ｈ），  ３．６０−３．５１（ｍ，６Ｈ），  ２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），  ２．１８−２．０９（ｍ，４Ｈ）  １．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），  １．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００３】
実施例１７６：（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの調製物
【１００４】
【化２８０】
0006599908.tif 000281
【１００５】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリンの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），  ３．３７−３．２９（ｍ，４Ｈ），  ３．２８（ｓ，３Ｈ），  ３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），  ２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ），  １．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），  １．０６−１．０３（ｍ，２Ｈ），  ０．９０−０．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００６】
【化２８１】
0006599908.tif 000282
【１００７】
実施例１７７：（Ｓ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
【１００８】
【化２８２】
0006599908.tif 000283
【１００９】
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），  ４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），  ３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），  ３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），  ３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）  ２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），  １．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），  ０．８９−０．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１０】
実施例１７８：（Ｒ）−１−｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの調製物
【１０１１】
【化２８３】
0006599908.tif 000284
【１０１２】
（Ｓ）−１−｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−ピロリジン−３−オールの基本手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），  ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），  ４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），  ３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），  ３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ２．４５−２．２１（ｍ，１Ｈ）  ２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，４Ｈ），  ０．８９−０．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１３】
【化２８４】
0006599908.tif 000285
【１０１４】
実施例１７９：（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸の調製物
【１０１５】
【化２８５】
0006599908.tif 000286
【１０１６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−オキソ酢酸塩（４７０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３５  ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物にＨＣＨＯ（３７−４０％、１．０ｍＬ）を加え、反応を夜通し撹拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。残留物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸（３５ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１７】
【化２８６】
0006599908.tif 000287
【１０１８】
実施例１８０：２−（（２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸の調製物
【１０１９】
【化２８７】
0006599908.tif 000288
【１０２０】
（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸の基本手順に従って、黄色固形物として表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ），  ６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ），  ４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），  ４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），  ３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ），  ３．１５−２．９５（ｍ，６Ｈ），  ２．００−１．３９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２１】
【化２８８】
0006599908.tif 000289
【１０２２】
実施例１８１：２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールの調製
【１０２３】
【化２８９】
0006599908.tif 000290
【１０２４】
工程１：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチルシクロブタンカルボン酸塩（３８．４ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（８０．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、２２５ｍＬ）を滴下で加えた。付加後、混合物を２５分間この温度で撹拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１１３．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、−７８℃でそれに加えた。その後、溶液を、室温に暖め、一晩撹拌した。容積の３分の１が維持されるまで、反応溶液を濃縮した。残りの溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、褐色油として粗製生成物（１０７ｇの粗製物）を得た。
【１０２５】
工程２：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製のエチル１−フルオロシクロブタンカルボン酸塩（１０３ｇの粗製物）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬの水、１６．２４ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残りの溶液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬｘ２）で抽出した。水層を、ｐＨ＝１−２までＨＣｌで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、褐色油として粗製の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（８．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５３−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０２６】
工程３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を濃縮乾固し、残留物を、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１−３／７）によって精製し、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（１．８ｇ、収率：５８％）を得た。
【１０２７】
６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オールへの経路１：
工程４、５：無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（３００ｍｇの粗製物）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ピリジン（３ｍＬ）中に２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（５２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を含有している別のフラッシュ（ｆｌａｓｈ）に、上記の塩化アシルを加えた。反応混合物を一晩還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、望ましい質量値（３３０．７）を観察した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−１−フルオロシクロブタンカルボキサミド（４３ｍｇ、収率：５．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ７．６８ （ｓ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ２．７８−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２８】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−シアノフェニル）−１−フルオロシクロブタンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．５３  ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好であったことを示した。混合物を濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）で洗浄した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、白色固形物として６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オール（１３６ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２９】
６−ブロモ−８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）キナゾリン−４−オールへの経路２：
工程４、５、６：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ）の混合溶媒中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。結果として生じる固形物を濾過によって集め、白色固形物として２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアミド（２．３ｇ、＞１００％の粗製収率）を得た。
【１０３０】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（２３６ｍｇの粗製物）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ピリジン（２ｍＬ）中に２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンズアミド（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を含有している別のフラッシュに、上記の塩化アシルを加えた。反応混合物を一晩還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、望ましい質量値（３４８．７）を観察した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、黄色固形物として５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−フルオロシクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド（３０ｍｇ、収率：８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【１０３１】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−フルオロシクロブタンカルボキサミド）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間還流で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好であったことを示した。反応物を濃縮し、残留物（４０ｍｇの粗製物）を、黄色固形物としてさらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３２】
工程７：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１１ｍｇ、収率：２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３３】
実施例１８２：３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノールの調製
【１０３４】
【化２９０】
0006599908.tif 000291
【１０３５】
表題化合物を、２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールのための基本手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９４−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．７８ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３６】
実施例１８３：３−｛８−クロロ−２−（１−フルオロ−シクロブチル）−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−シクロペンタノールの調製
【１０３７】
【化２９１】
0006599908.tif 000292
【１０３８】
表題化合物を、２−（（８−クロロ−２−（１−フルオロシクロブチル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノールのための基本手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．７９ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３９】
【化２９２】
0006599908.tif 000293
【１０４０】
実施例１８４：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−メトキシ−シクロペンチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【１０４１】
【化２９３】
0006599908.tif 000294
【１０４２】
工程１：
６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ｍＬ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｒＣｌ４（２４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、無色油として２−アミノ−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、収率：５８％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【１０４３】
工程２：室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。付加を完了した後、反応混合物を、ＣＨ３Ｉ（９８１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加える前に０．５時間室温で撹拌した。反応物を、一晩室温で撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を、ブライン（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−１０／１）によって精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、収率：６７％）を得た。
【１０４４】
工程３：ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。固形物を、濾過し、乾燥し、白色固形物として１−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジンＨＣｌ塩（１．４ｇ、収率：＞１００％）を得た。
【１０４５】
工程４：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。結果として得たものを、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノ−１−オール（３５ｍｇ、収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９−０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０４６】
実施例１８５：２−シクロプロピル−４−（４−（２−メトキシシクロペンチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルキナゾリン−６−アミンの調製
【１０４７】
【化２９４】
0006599908.tif 000295
【１０４８】
表題化合物を、実施例 ２−｛［８−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１． ０５ （ｍ， ８Ｈ）， １．００−０．８５ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０４９】
【化２９５】
0006599908.tif 000296
【１０５０】
実施例１８６：２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【１０５１】
【化２９６】
0006599908.tif 000297
【１０５２】
工程１：脱気したトルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモアニソール（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（４９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバミン酸塩（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物を、アルゴン下において１６．５時間１００℃で撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分割した。有機質層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、濃縮乾固した。粗製生成物を、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１−２０／１）によって精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩を得た。
【１０５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９１−６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【１０５４】
工程２：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ中に溶解した。溶液を真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩および褐色油として１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン（２９４ｍｇ、収率：７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９８−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．１６ （ｍ， １Ｈ）。
【１０５５】
工程３：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を、週末に室温で撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を濃縮乾固した。粗製物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノール（６．３ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＨＭｚ）：δ＝７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９２−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３−３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０５６】
実施例１８７：２−シクロプロピル−Ｎ４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−プロピル−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製
【１０５７】
【化２９７】
0006599908.tif 000298
【１０５８】
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ＝７．８１−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９４−６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−０．９２ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０５９】
実施例１８８：２−｛［４−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの調製
【１０６０】
【化２９８】
0006599908.tif 000299
【１０６１】
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５−１．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６２】
実施例１８９：２−（｛２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【１０６３】
【化２９９】
0006599908.tif 000300
【１０６４】
表題化合物を、実施例 ２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールに記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ，）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ，１Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４−１．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１９−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６５】
【化３００】
0006599908.tif 000301
【１０６６】
実施例１９０：２−（｛２−シクロプロピル−４−［４−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【１０６７】
【化３０１】
0006599908.tif 000302
【１０６８】
工程１：−７８℃での６００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（５０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３２５ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、その後、混合物を、−７８℃でＰｈＮ（ＯＴｆ）２（９８．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加える前に−７８℃で１時間撹拌した。反応物を、室温に暖め、一晩撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を真空内で蒸発させ、黄色油として粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（８０．８ｇ、収率：９７％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【１０６９】
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−４’，４’，５’，５’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２ｇ、収率：８６％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｓ， １２Ｈ）。
【１０７０】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（７．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間この温度で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、黒油として２−ブロモ−３−メトキシチオフェン（８ｇ、収率：９５％）を得た。注：この生成物は、室温での純粋形態で容易に悪化する。しかし、それは、溶液中で比較的安定している。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
【１０７１】
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−３−メトキシチオフェン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩Ｎ２下において１００℃で撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、別のバッチ（２００ｍｇの２−ブロモ−３−メトキシチオフェン）と結合し、残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率：１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【１０７２】
工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の湿ったＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、懸濁液を、一晩バルーン圧力下において室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、収率：９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【１０７３】
工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を、２時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、ダーク油として４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７４】
工程７：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン（１２５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−６−（（２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）キナゾリン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その後、反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）へと注ぎ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２−（（２−シクロプロピル−４−（４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）（メチル）アミノ）エタノール（１２ｍｇ、収率：７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５６−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６−３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７５】
【化３０２】
0006599908.tif 000303
実施例１９１：２−（｛２−シクロプロピルエチニル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メチル−アミノ）−エタノールの調製
【１０７６】
【化３０３】
0006599908.tif 000304
【１０７７】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２−クロロ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、エチニル−シクロプロパン（５７３ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３回Ｎ２を充填し、結果として生じる混合物を、一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、濃縮し、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜５／１）によって精製し、茶色固形物として２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、７７％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７８】
工程２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および飽和したＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の混合物中の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロキナゾリンおよび鉄粉（３２７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を濃縮乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固形物として粗製の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５００ｍｇ、収率：９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７９】
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−アミン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−エタノール（２２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色固形物として粗製の２−（（２−（シクロプロピルエチニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）アミノ）エタノール（６００ｍｇ、約６０％の純度、４０％の収率볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯钼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯鞲ꏨꦉ볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯颼볯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯꾼볯莽볯邼볯隼볯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣膀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩돨꒱苣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀닧붣铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯鞼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鎼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼裢钼볯钼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯馼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼裢邼볯馼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼邼볯馼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯閼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼볯銼裢袼뷯銼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢讃菣궃苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣銈菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯ꦼ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯ꖼ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣鎼鯥꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣薅ꇥ鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀닧붣铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯鲀볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀賨늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ鳦뺁臣蒁볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼臣붣鋥鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁觩覲볯鎼볯隼뷯螽胣閼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯邼裥鎖諥놆苩膵臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥뢇뿦늶苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼뷯銼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣뚌觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞲ꏨ꺁볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀닧閠臣龁볯膽볯ꢼ볯颼볯邼뷯螽胣銼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣뢇뿦늶苣膀볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿蟦膿뛦銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁胣뚌觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼볯銼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈苣膃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂菣膃菣銈苣ꦃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯鎼뷯螽胣銼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂胣銼駦鎖볯閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿蟦膿뛦銂냦뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀닧붣铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀賨늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈苣膃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯钼뷯螽胣躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧閼볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯趽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣膀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ볯銈볯銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯鞲ꏨꦉ볯邼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣꺼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼닧붣觧醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯ꚼ볯銼볯鎼뷯螽胣邼볯馼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣붣鋥鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈苣膃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯醼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯鞼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯钼볯ₐ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯钼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯颼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼裢鎼볯醼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₙ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯馼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯醼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯銼裢袼볯銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣꺼뷯ꢼ볯놉닦궸臣隼볯薼胣醼볯邼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀苣꾂菣隃苣躃菣ꮃ볯醼볯醼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼裥鎖볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧ꮁ胣붿諥꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢讃菣궃苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃臣膀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣袂臣ꮁ껥ꢅ臣袶단閁苣讂臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀ꏩ貒臣龁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀賨늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢讃菣궃苣誃苣ꪃ菣袼볯钼볯趽뷯꺁닧붣觧膀볯邼볯꺁볯ꎼ듧ꚺ胣躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣궂菣뺂菣뎃볯閼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣蒉볯鎼볯邼뷯螽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣붣鋥鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿臣膀볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣袂臣ꮁ껥蚺臣讂臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯꺁닧붣觧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯閼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈苣궂苣ꊅ藩ꦡ볯鎼볯閼뷯螽胣鎼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꆼ뷯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼볯銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼藩뢅볯颼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯隼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼藩뢅볯颼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵躼볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣肸駦ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿觧銂胣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯銼볯趽볯覼臣骶臣龁胣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩蒂뗦鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯钼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂볯ꎼ볯뎼臣몤臣뺁臣膀볯薽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯钼뷯膀볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣랰냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼뷯銼裢랂苣궃菣袃苣랂裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯ꖷ꣧꺁迥螎볯馼볯钼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯銼裢隼볯颼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼閼볯鎼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼裢钼볯钼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯钼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯醼裢銼볯钼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯鎼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼裢醼볯馼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢ꊃ菣鮃菣躃苣뾂菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯螽胣鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯辽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰鯧銂볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣蒻觨릲臣鞁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ볯醼볯隼볯螽胣躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢ꊃ菣鮃菣躃苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣钼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꆼ볯袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂蟦膿뛦銂胣肸駦ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀볯겼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥뢇뿦늶苣膀볯莄臣랆跥鞁胣鶁臣貾胣뒰볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣꺁뻥膀볯꺼臣꺼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣骶臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣閼駦鎖鯩邭菣뎃苣袼볯랼볯ꞁ볯颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀닧붣铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ鳦뺁臣蒁볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯醼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯馼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯ₑ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₐ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢钼볯钼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鎼볯隼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鎼볯醼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₙ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯隼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼隼볯覼볯₌볯躼볯馼裢醼볯馼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯醼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼裢邼볯馼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽閼볯鎼볯鎼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ₽ਠ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣ꪃ苣뎃볯醼볯躼볯閼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣ꎼ뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂胣醼駦鎖볯莄臣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꮁ髦膂胣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦뒰볯閼볯邼뷯겼볯ꮁ돦蒁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂鯥ꊽ觧銂胣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢꾂菣궃裢閼裢讃菣궃裢ꒂ苣讃苣膃菣뢅볯颼볯颼볯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯趽볯骽銼볯邼볯馼볯궼裢ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢꾂菣궃裢閼裢讃菣궃裢ꒂ苣讃苣膃菣뢅볯钼볯隼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣閼믦꺁볯궼볯銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀볯ꎼ볯ꎼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鞼볯銼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯莄臣뒻룤ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂룤ꦙ껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣뺹蟧鞁臣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣릂苣膀볯躼볯芙雩뚺뛦뢁臣ꆳꯧ龁臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣銈苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢꾂菣궃裢閼裢讃菣궃裢ꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꖼ볯ꆼ볯醼볯鎼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯醼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣肸駦馼볯莄臣릒详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣蒻觨릲臣鞁臣銼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢閼裢讃菣궃裢ꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃볯銼볯鎼뷯꺁닧붣觧覼苣鞾臣芀볯뎼볯趽볯骽銼볯颼볯馼볯궼裢ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯钃菣뢂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃菣銈苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣鞲ꏨꦉ볯꺁뫦늶臣膀볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯钼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ藩뢅ꇥ袼볯躼볯馼뷯膀볯ꖷ꣧꺁迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯颼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ藩뢅ꇥ袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯込볯袼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂胣钼駦鎖볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵邃菣벃菣许臣誁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁胣邤觨릲臣鞁臣銼裢袼볯閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼苣膃菣ꊅ藩ꦡ볯邼볯颼볯螽胣躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯趽볯骽銼볯鎼볯邼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧隼裢颼볯鎁苣覂臣鎼럥讨臣膀볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣麡볤鞁臣誁苣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯ꖷ꣧꺁迥螎볯鎼볯醼볯覼臣鞾苣貂苣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼鞼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯醼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯ₒ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯钼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁臣膂臣몟鳦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₔ볯ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯ₓ볯ꢼ볯貼鎼볯鞼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼볯銼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯钼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁臣膂臣몟鳦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₔ볯ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯ₓ볯ꢼ볯貼鎼볯鞼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼볯銼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯钼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯㲚牢ਾ뷯込뷯ₚ볯隼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁臣膂臣몟鳦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₔ볯ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯颼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯閼裢銼볯颼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯隼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯馼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣龁苣꺁鿥겜触蚠苣뾽铧鞁臣膀ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯馼볯邼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼裢隼볯颼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯钼볯ₔ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鞼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鎼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯颼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯钼裢銼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯鞼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯醼裢鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁臣膂臣몟鳦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼裢钼볯隼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯閼볯ₘ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯钼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯隼裢銼볯隼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯銼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢醼볯隼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯鮽볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯込볯膀볯邼뷯겼볯궸臣銼裢ꊂ菣躃裢閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯閼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣肸駦馼볯莄臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂매ꖇ臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯鎼볯銼뷯膀迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯邼볯ₓ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鞼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₐ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯閼볯ₙ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₐ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯钼볯ₔ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₔ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯㲚牢ਾ볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣袼볯꾼볯貽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖볯颼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀菣ꪃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯鞼볯钼볯邼뷯螽胣鎼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣肸駦颼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯钼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯趽볯骽鎼볯鎼볯邼볯궼裢ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯骼볯膀볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢馃菣몂苣龃菣袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯袼볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯銼駦鎖苩膵臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣隼裢隃菣ꊃ裢颼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯醼볯躼볯钼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯醼ꢼ뷯貼醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯궼볯꾼볯銼뷯겼볯궸臣隼裢隃菣ꊃ裢颼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯閽볯袼볯隼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩뮛귥것菣뢂臣袂臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯邼볯躼볯袼볯銈볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣袼볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯꾼볯袼볯馼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼뷯颼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₖ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯隼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯颼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯醼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤₋볯銈볯鮽볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣風볨閁苣讂苣蚁臣膀ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鞼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢隼볯隼볯ₖ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₗ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯隼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢钼볯鎼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯颼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鎼볯隼볯袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鎼볯钼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯醼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯銼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢醼볯馼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯鞼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯颼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设銼裢袼뷯颼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₖ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯隼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯隼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼裢钼볯鎼볯ₓ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯颼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鎼볯钼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鎼볯醼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯钼볯袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯馼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼볯銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯钼뷯膀볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯겼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膽뷯袼볯邼뷯겼볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯颼볯颼뷯膀迥螎볯馼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯邼볯궼볯骽볯骼듎볯鞼볯隼볯ₐ볯蒽뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯貼醼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯銽뷯貼銼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯醼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꚼ볯邼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢ꊂ菣躃裢閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥龁苣꺁苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼볯ꮁ諥袁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣覃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯袼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣龁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯颼뷯螽胣躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯캚鶼볯銼볯邼볯銈볯醼볯馼볯ₙ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯馼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯銼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼邼볯颼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯馼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯颼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯閽볯袼볯隼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯鎼뷯螽胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯隼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣肸駦醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣꾉ꗥꞁ臣ꎁ臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꖼ볯込볯ꖼ볯醼볯閼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꦃ苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊼ볯낼볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣꺁蟦膿뛦ꮁ胣꒼볯떼볯鎼볯鞼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀럦袐觧銂룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯겼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰볯銼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩돨꒱苣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣膀뿦躁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯鞼볯ₓ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯銼볯ₙ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯钼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼裢鎼볯銼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢醼볯馼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯鞼볯ₑ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢邼볯鞼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯隼볯馼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ઉ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯銼裢鮽볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤₋볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯馼볯ₘ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯颼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鎼볯銼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯馼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯隼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢邼볯鞼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯颼볯馼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯銼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯趽볯讼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯颽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣銈볯馀볯銈볯銼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯銼뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯醼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼钼볯钼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢隼볯鎼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯醼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鎼볯閼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯鞼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼馼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣銈볯馀볯銈볯銼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀맦ꎁ臣낼뷯込볯袼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯鞽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣낼뷯込볯銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣ꆄ觨릲臣鞁臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯醼뷯膀迥螎볯醼볯邼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯醼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ뷯込볯钽볯ꆼ뷯袼臩낉볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣钼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧讁苣袲껦鞁臣몛뷥ꦉ苣膀뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂臣芀苣벃苣銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽볯覼胣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꧧ鞰매ꖇ臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢醼胢貼볯馀볯鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢颃苣떂菣覃菣銈볯銼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼裢馼볯钼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼馼볯鎼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯邼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢銼볯馼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯鎼볯躼裢銼볯醼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯颼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯銼胢貼볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊼ볯낼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣뮷諥ꦉ臣鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂铧蒁臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢鮽볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꒂ菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣袼볯邼볯鞼뷯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯醼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₑ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯ₑ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯鎼볯銼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯颼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₗ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鎼볯邼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯銼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯隼裢醼볯钼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼매ꖇ臣龁볯ꢼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궂苣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯邼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣銈볯颼蓢ꞁ볯覽볯궼볯뎼볯隼볯趽볯膀볯閼뷯趽뷯貽胣뒼볯ꚼ룤ꮁ볯궼볯銂믦许臣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣醼駦鎖裢鞼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯袽볯袼볯뒼뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ髦膂胣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯颽†볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣蒻觨릲臣鞁臣钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯銼볯邼뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꞁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯螽胣隼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯隼뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯馼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀맦ꎁ臣낼뷯込볯袼볯钼볯趽뷯膀볯邼볯鞽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣낼뷯込볯꾁뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣ꆄ觨릲臣鞁臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯鎼볯螽胣躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ뷯込볯钽볯ꆼ뷯袼臩낉볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣钼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧讁苣袲껦鞁臣몛뷥ꦉ苣膀뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂臣芀苣벃苣銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽볯覼胣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꧧ鞰매ꖇ臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢醼胢貼볯馀볯鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢颃苣떂菣覃菣銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯颼袼뷯銽뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼醼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼隼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢銼볯馼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣袃苣랂裢醼胢貼볯馀볯鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢颃苣떂菣覃菣銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯꾼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯銼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯薽볯꺼苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯邼볯ₕ볯蒽뷯貼ꪼ鶼閼볯隼볯₌볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯颼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯钼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼鞼볯銼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鎼볯ₙ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯隼볯₌볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯ₔ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯颼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鎼볯邼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯钼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯뢂苣궂苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣릂볯钃菣뎂菣벃菣覼苣鲃菣뎃볯馼볯銼뷯膀볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣蒽뷯邽뷯袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ볯ꆼ뷯袼볯邼볯钼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯ₘ鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯颼뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯隼볯钼볯ₖ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯邼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯鎼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯銼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼馼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼醼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯隼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯颽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨릲臣鞁臣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯颼뷯螽胣躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯醼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢隼볯鞼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯銼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯鞼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼馼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀맦ꎁ臣낼뷯込볯袼볯閼뷯螽胣醼볯薼뷯钽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯蒽볯ꎼ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀蓧늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯邼볯薼볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꞁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躁觥覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣覂닦뾮臣龁鯥ꊽ觧銂胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣龁胣놂菣궂苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯膀苣벃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣목냦뺹蟧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯馼볯銼볯ₔ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼馼볯邼볯ₔ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯醼볯ₖ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯醼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₔ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯邼裢銼볯馼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊼ볯낼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣ꆼ볯꺼苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣袼볯隼뷯螽胣躏軧骼볯銼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼鎼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯鞼볯銼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯ₒ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯钼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯銼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯隼裢醼볯馼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯閼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼볯銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊼ볯꺼볯낼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钽裢ꊼ뷯꾼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ볯醼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀菣ꮃ苣뎃苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨릲臣鞁臣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯鞼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯颼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼钼볯颼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯邼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯閼볯钼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躁觥覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣覂닦뾮臣龁鯥ꊽ觧銂胣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣袂臣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃볯钼볯颼뷯螽胣躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯钼袼뷯銽뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼醼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯醼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼閼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽볯꺼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯꾼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯銼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣뮷諥ꦉ臣鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂铧蒁臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯馼볯ₐ볯蒽뷯貼ꪼ볯ₑ볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯銼鶼醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯蒽볯₌볯醼鶼馼볯隼볯₌볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₙ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯邼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₘ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₐ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯邼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯颼ꢼ뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯閼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯閼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯銼裢鮽볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꒂ菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯隼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯颽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀뫦몇觥ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯閼볯骼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨릲臣鞁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯隼胢銈苣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鞼볯醼뷯螽胣躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼裢钼볯邼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢銼볯钼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯ₙ볯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯隼胢銈苣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鞼볯醼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뾹臣龁볯蒽볯ꎼ볯鞼볯趽뷯膀볯邼볯鞽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣낼뷯込볯銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯銼뷯螽胣躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯銼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躁觥覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣覂닦뾮臣龁鯥ꊽ觧銂胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣龁胣놂菣궂苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯膀苣벃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣목냦뺹蟧鞁胣뚌觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯銼胢貼볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣袼볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯馼볯鎼볯ₗ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯颼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯钼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯隼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯醼볯ₔ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯醼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯銼胢貼볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊼ볯낼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣ꆼ볯꺼苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯钼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯鎼볯ₙ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯鎼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯颼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鎼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯隼볯₌볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₙ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯邼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯钼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯趽볯讼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃볯閼볯隼뷯螽胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯膀볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢隼볯颼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯銼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼裢銼볯隼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯ₙ볯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뾹臣龁볯蒽볯ꎼ볯馼볯趽뷯膀볯邼볯鞽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣낼뷯込볯銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯颼볯邼뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꞁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ뷯込볯钽볯ꆼ뷯袼臩낉볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣钼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧讁苣袲껦鞁臣몛뷥ꦉ苣膀뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂臣芀苣벃苣銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽볯覼胣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꧧ鞰매ꖇ臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢钼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯馼볯銼볯ₔ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼馼볯邼볯ₐ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯鞼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯閼볯ₔ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯馼裢銼볯馼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯躼裢醼볯颼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯꾼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯銼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯薽볯꺼苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯颼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯銼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯颼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鎼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鎼볯鎼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯醼裢醼볯馼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯閼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼볯銼裢鮽볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼胢銈菣袃苣랂裢鎼볯钼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣趽裢ꎼ볯ꊼ볯袼볯閼볯邼뷯膀볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼臩낉볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀鳦龩鯧銂胣蚛苣膀뿦꺸臣膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯馼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₐ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯馼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼隼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯颼볯₌볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯ꮡ藩袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ臣뒻룤ꞁ駧馅ꇧ뢅볯钼뷯겼볯銂諥袁臣芀ꇧ뢅臣颻諥貁껥蚺臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ髦膂胣鶁臣貾胣銼駦鎖볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦뒵꟦궸臣랆跥鞁胣銼볯꺁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣邽볯醼볯ꮁꫨ뒕臣龁胣뚺뛦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼뷯銼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀鯩膂胣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣銈菣ꪃ苣뎃볯銈苣궂苣覃볯醼볯閼뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯馼볯ₘ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯馼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼藩뢅臣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣銈菣ꪃ苣뎃볯銈苣궂苣覃볯鎼볯邼뷯膀볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯莽볯銽볯隼볯躼볯螽胣閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣醼駦鎖볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뷯ꢼ볯颼臣ꞁ胣붣鋥鞁臣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶臣궸鋥鞁臣芀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯钼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯螽胣躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯邼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯趽볯꺁볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯螽胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯颽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣뚺蟥ꒉ臣鞁臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯馀裢ꪂ苣랂裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼醼볯隼ꢼ뷯貼볯ꢼ覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼隼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢钼볯邼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯ₐ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯閼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼馼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯馀裢ꪂ苣랂裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뾹臣龁볯蒽볯ꎼ볯醼볯邼뷯螽胣醼볯薼뷯钽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣誁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯蒽볯ꎼ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀럧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯邼볯閼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躁觥覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣覂닦뾮臣龁鯥ꊽ觧銂胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣龁胣놂菣궂苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯膀苣벃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣목냦뺹蟧鞁胣낁觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鎼胢銈菣袃苣랂裢醼볯銼볯鎼볯钼볯閼볯隼裢颃苣떂菣覃菣銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯銼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊼ볯낼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯馀裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣袼볯鎼볯銼뷯螽胣躏軧骼볯醼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼鎼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢钼볯銼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₙ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯邼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₗ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯钼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㌳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼매ꖇ臣龁볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯钼볯钼뷯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣袼볯꾼볯貽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼믦꺁매ꖇ臣龁볯궼볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁럦袐觧銂胣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂胣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯馼볯邼뷯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣閁苣ꮁ볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣뚺蟥ꒉ臣鞁臣꒼볯궼苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣覃볯醼볯邼볯螽胣躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼裢醼볯钼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꮁ볯邼볯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯閼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣醼볯趽볯꺁蟦膿뛦꺁臣銂뻥龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣몛뷥ꦉ苣膀뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣隼裢隃菣ꊃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯鞼볯銼뷯螽胣躏軧骼볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯銼볯馼볯ₒ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯邼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼裢醼볯钼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯꒼볯뎼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣隼裢隃菣ꊃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯醼볯螽胣鞼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢ꊂ菣躃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯隼볯趽뷯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯邼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣꒼볯뎼볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣ꚁ胣鞲ꏨ龔裦ꦉ胣颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꞁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯趽볯骽銼볯醼볯馼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯钼볯邼뷯꺁닧붣觧覼臣뚺뛦ꮁ胣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯邼뷯겼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣鎼볯薼볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁럦袐觧銂胣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯醼뷯膀볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯鎼볯閼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀迥鲿럦袐觧뢁臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀냦袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯銼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯ꖷ꣧꺁迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯醼볯躼볯颼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯钼볯钼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯ₕ볯芽뷯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯钼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₑ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯馼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯꾼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯鎼볯馼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯薽볯꺼苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀럦ꂊ觧ꢁ臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯邼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯馼볯ₘ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯貼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯邼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯邼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₕ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯醼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯醼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯隼裢醼볯钼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꒂ菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤₋볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯閼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯鎼볯隼볯₌볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼鞼볯銼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯鞼볯ₔ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯銼볯颼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯醼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢醼볯鞼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯鞼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯銼裢袼뷯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤₋볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯邼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鞼볯邼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₙ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯邼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯鞼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯鞼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼隼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯馼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯₌뷯莽뷯覽뷯薽邽뷯辽뷯辽뷯覼볯₌볯躼볯鞼裢醼볯钼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯馀볯钼胢貼볯馀볯隼胢銈菣袃菣銃菣궃裢銼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀볯鎃菣ꪃ苣讃菣銈볯馀裢ꒂ菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤₋볯銈볯鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣風볨閁苣讂苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼鎼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鞼볯醼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯貼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯邼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯钼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯銼裢醼볯馼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯鞼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼볯銼裢袼뷯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设銼裢袼뷯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯颼볯ₐ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯銼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₗ볯蒽뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯貼醼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯鎼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯ₓ볯钽볯₌볯₪볯₝볯銼볯邼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯馼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯鞼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼볯銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯钼볯趽볯讼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢讃菣궃裢馃菣벂菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯螽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢁ돦躁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣躏軧骼볯颼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯邼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼裢钼볯邼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯馼볯ₒ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯ₑ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯閼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼馼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼裢鎼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뾹臣龁볯蒽볯ꎼ볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯薼뷯钽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯邼뷯鎽뷯覼룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣낼뷯込볯銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯閼뷯膀迥螎볯醼볯邼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯隼볯馼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯鎼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯銽뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鎼볯閼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯馼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢銼볯鞼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯鞼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯钼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯莄臣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯颼볯螽胣馼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈뫤鶡藩隃菣ꮃ볯銼볯邼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩邼蓢ꞁ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀臣覂臣鎼駦鎖볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣鶁臣貾胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢ꢃ菣覃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯鞼볯銼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯钼볯₌볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯醼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢銼볯馼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯馼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢醼볯隼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼馼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯颼볯邼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯躁觥覼苣ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣覂닦뾮臣龁鯥ꊽ觧銂胣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣蚛苣龁胣놂菣궂苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯膀苣벃菣ꮃ볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣목냦뺹蟧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃볯閼볯隼뷯螽胣躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鎼袼뷯銽뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯銼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢銼볯馼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯颼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼钼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯薽볯꺼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯钼裢ꢃ菣覃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯꾼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂럦袐觧銂胣肸駦꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣궼뷯ꎼ볯銂鳧목蛥ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣뮷諥ꦉ臣鞁臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂铧蒁臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢鮽臣뮼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼胢貼볯馀볯閼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯馀볯銈볯鎼볯钼胢붼菣钃菣뢂菣ꮃ裢醼胢銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯颼뷯螽胣躏軧骼볯钼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯颼ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯ₙ볯蒽뷯貼ꪼ鶼颼볯邼볯₌볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯醼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₐ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼ꪼ鶼醼볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯ₓ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯ₘ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鎼볯邼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₖ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼閼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯钼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽閼볯鞼볯醼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼触蚠臣膀볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁럥讨볯ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢隃菣ꊃ裢랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣覃볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꆼ뷯꾼볯膽볯醼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀럦袐觧銂룤ꦙ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥龁苣꺁苣膀냦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀뿦꺸臣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯궸臣ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣閼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣ꊅ藩醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯隼뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꢼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯醼胣隼볯趽볯覼룤꺁藩뢅볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃裢閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢랂苣궃菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣겼뷯꾼볯袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥龁苣꺁苣膀鋨몙臣鮁臣膀볯ꢼ볯銂駩뮎臣膀껦馕觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂胣莿룧鞁臣ꢼ볯貽臣邽볯銂볯뺁臣뢅胦隌臣膀볯ꆼ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뫦늶苣莿룧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣醼裢銃菣궃苣랂裢랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣覃볯醼볯醼뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼触蚠臣膀볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁럥讨볯ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣隼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣꾂菣隃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯뎼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾臣节臣銂胣뒰볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣邽볯ꒀ臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣颼臣뾪闦鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀裥ꊛ臣膀뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵銈苣ꪃ苣鮼냦궸臣궼뷯ꎼ볯骼볯薼胣馼볯薼볯钼볯蚈雩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀럦늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯颼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼触蚠臣膀볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁럥讨볯ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼触蚠臣膀볯銈볯鮽볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁럥讨볯ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼触蚠臣膀볯銈뷯뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢銼裢袼볯銈菣膃菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈苣뾂菣벃菣꺁럥讨볯ꮁꇩ벼臣ꚁ臣誂胣馨髧銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯醼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼颼볯邼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯隼볯ₐ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯钼볯ₔ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼볯₌볯躼볯ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼钼볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯ₒ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯銼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯閼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₒ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯馼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯鎼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯邼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼銼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯隼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣胣誁苣뎁戼㹲龮雦设볯銼볯骼볯銈볯隼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯讉ꃩ꾁胣銼裢鮽볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣ꖷ꣧銼臣麡볤鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯躼볯螽胣閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣鶁臣貾胣꺼뷯꾼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥龁苣꺁苣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣ꖼ뷯꾼볯銂駩뮎臣龁胣议闧ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰鯧銂胣莿룧鞁臣ꢼ볯貽臣銼臣ꞁ藩Ꞁ賥鞁胣鶁臣貾胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵銈苣ꪃ苣鮼냦궸臣궼뷯ꎼ볯骼볯薼胣馼볯薼볯钼볯蚈雩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀럦늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ胣醰蟩꺁볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢랂苣궃菣膃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ臣ꢁ苣ꮁ胣隼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯醼뷯膀迥螎볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯銈볯骼触蚠臣膀볯銈볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣ꖷ꣧鎼臣袂臣钼臣麡볤鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧閼볯궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯馼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊼ볯낼볯銼볯閼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯떼볯邼볯銼뷯겼볯銂諥袁胣鶁臣貾胣鶁苣銂룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾臣节臣銂胣莿룧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ胣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯颼볯覼臣袂臣醼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣꾂菣隃苣躃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀迥螎볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣膃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鶼볯躼볯隼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼鎼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯颼볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯ₔ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼ꪼ鶼隼볯邼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯銼袼뷯貼ꪼ鶼閼볯隼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯钼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯醼볯ₓ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯颼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢銼볯隼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯醼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼隼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯隼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢랂苣궃菣뾂菣벃菣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼볯캚鶼볯躼볯钼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼銼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼馼볯銼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯貼銼볯钼볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₗ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯钼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼隼볯邼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼ꪼ鶼隼볯邼ꢼ뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢鎼볯鎼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼裢銼볯隼볯ₘ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯钼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢醼볯馼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㔳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯꒼볯궼볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣颼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ裢鞼볯莄臣ꊼ볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯钼볯螽胣馼볯颼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂諥袁臣芀迥鲿觧銂胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣讂觥ꮁ胣놀鳦ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣꒼볯궼볯銼볯趽볯覼臣뒰볯隼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥ꊛ臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯螽胣躏軧骼볯鎼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯銽뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鞼볯邼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼裢隼볯鞼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鞼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢鎼볯邼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯馼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯閼裢銼볯颼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯隼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼裢醼볯閼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊼ볯낼볯銼볯鎼볯螽胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯ꊼ볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧ꮁ胣銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ臣膀냦袼볯邼뷯겼볯銂郥躏臣鮁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯꒼볯궼볯ꖼ볯鶼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯醼裢鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣躏軧骼볯醼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯馼裢鞼볯鞼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼袼뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鞼볯邼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯馼볯ₑ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯ₑ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯鞼볯ₕ볯钽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₖ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯閼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢钼볯閼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯隼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯钼裢鎼볯閼볯ₒ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯閼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯颼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯隼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯鎼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢閃菣ꪂ菣銈苣뾂菣벃菣袼볯躼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣銈볯颼蓢ꞁ볯蚽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯閼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖볯邼裢銼볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿뫦늶苣膀냦袼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁胣邤觨릲臣鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鞼볯馼뷯膀迥螎볯颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢隼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣릒详鞁臣貁苣銈볯邼蓢ꞁ볯ꢼ볯袼볯躼볯銼뷯겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯꺼臣꺼뷯ꢼ볯꒼볯銂諥袁臣芀볯閼裥貾胣袃菣閃菣ꪂ菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀裢醼볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣뒰볯閼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥ꊛ臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣袼볯銼뷯螽胣躏軧骼볯邼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯隼裢颼볯邼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯鎼볯ₖ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯邼裢隼볯颼볯ₖ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯颼볯ₔ볯钽볯₌볯₪볯₝볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯ₒ볯钽볯₌볯₪볯₝볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯閼볯ₗ볯钽볯₌볯₪볯₝볯ₔ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯钼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯馼袼뷯貼ꪼ鶼钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢钼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鞼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼隼볯覼볯₌볯躼볯閼裢鎼볯銼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯钼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯醼裢醼볯馼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯銼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼볯鮽볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣銼裢袼뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯꺁뫦늶臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂裢醼볯莄臣뒼볯ꚼ볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯궸臣銼볯꺁볯膽볯궼볯뎼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銼裢閃菣ꪂ菣銈苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣銈볯邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁ냦袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈鯩鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣膀裥随볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈苣袃苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃볯隼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯颼볯醼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯銼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯颼裢隼볯颼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯閼裢钼볯閼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯钼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯銼裢鎼볯隼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼裢鎼볯醼볯ₕ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯邼볯ₘ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼銼볯邼볯銈볯躼볯閼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯閼裢醼볯钼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽钼볯隼볯馼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㔳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯銈뷯醼裢뮼볯銈뷯뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈뷯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯醼볯颼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣릒详鞁臣貁苣銈볯邼蓢ꞁ볯ꊼ볯꾼볯蚽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥膀迥鲿觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣뒰볯鞼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥ꊛ臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣銼裢鮽볯銈볯隼裢鮽볯銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뢂菣膃菣銈苣ꦃ菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯馼볯鎼볯ₕ볯鎽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯隼볯ₕ볯蒽볯₌볯₪볯₝볯躼볯ₒ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯钼볯ₘ볯蒽뷯貼ꪼ鶼馼볯銼볯₌볯躼볯ₘ볯骽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯醼볯銈볯躼볯銼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢隼볯馼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼隼볯颼볯銈볯躼볯鎼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯銼볯銈볯躼볯颼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯颼裢醼볯颼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯钼볯銈볯躼볯邼袼뷯貼钼볯覼볯₌볯躼볯颼袼뷯貼馼볯覼볯₌볯躼볯邼袼뷯貼隼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯閼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼볯銼裢뮼볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣붼裢ꢂ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈뷯醼裢뮼볯銈뷯뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣讃菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣릒详鞁臣貁苣銈볯邼蓢ꞁ볯ꢼ볯袼볯躼볯醼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯꺼臣꺼뷯ꢼ볯꒼볯銂諥袁臣芀볯邼裥貾胣袃菣閃菣ꪂ菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣銈볯邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯꺼臣ꢼ볯貽볯銼뷯겼볯銂胣趏뿥ꦉ臣ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀볯ꆼ볯钼볯趽볯覼臣붣鋥鞁臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯钼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥ꊛ臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣膀裥随볯겼볯袼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼볯銈볯醼裢閃菣ꪂ菣銈苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢钼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈苣뾂菣벃菣袼볯颼뷯螽胣躏軧骼볯馼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯邼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯钼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯醼袼뷯貼ꪼ鶼颼볯颼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯隼裢鞼볯銼볯ₐ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼ꪼ鶼鞼볯隼ꢼ뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯钼裢钼볯颼볯ₓ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鞼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯颼裢钼볯钼볯ₔ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼钼볯鎼볯銈볯躼볯馼袼뷯貼醼볯覼볯₌볯躼볯銼裢钼볯銼볯ₑ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼袼뷯貼銼볯覼볯₌볯躼볯邼裢鎼볯閼볯ₗ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯鞼袼뷯貼鎼볯覼볯₌볯躼볯钼裢醼볯颼볯ₙ볯趽볯₌볯ꢼ볯貼醼볯閼볯銈볯躼볯醼袼뷯貼钼볯覼胣궼볯骼뷯込뷯ₚ볯颼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯뮌雨蒵裦ꦉ臣龮雦设볯㲞牢ਾ껥붖뻤ꆼ볯骼鷩貵迥蒵裦ꦉ戼㹲 ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸臣ꦁ臣龁鷩貵迥뮌雨蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ胣込볯ꦼ볯膀볯ꦼ볯覼胣袼볯ꦼ볯覼胣袼볯뚼볯膀볯뚼볯膀볯뚼볯覼胣袼볯ꦼ볯覼胣뺁臣꾁볯뚼볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣醼볯邼뷯螽臣뒰뫦Ꞁꇥ膀臣讂臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀菣뮂菣隌郥ꦉ臣龁臣讫뷤낕胦鎽苣膀볯薼臣ꢼ볯궼볯膀볯ꦼ냦궸臣醼볯꺁볯鞽뷯薽뷯₎볯邼胣궼볯ꆼ臣꺁뷯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼臣誁臣ꚁ胣ꦁ蟩銂냥ꪁ臣ꢁ苣銼볯趽뷯込뷯겼臣ꞁ뫦ꎧ臣讂胣랷郥ꦉ苣膀돦蒰臣袂苣閊룤ꮁ臩鞁臣颍뷤ꒉ뷥ꮁ뗧뾁뻨肂胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯骼뗧ꎏ뗧邈觧㲩牢ਾ†뗧ꎏ胩钁臣龁苣꺁賥겖뗧邈觧銂ꫨ붣臣讂臣膂臣膀볥袼볯覼胣袼볯ꦼ볯膀볯ꦼ볯ꦼ볯膀볯ꦼ볯覼胣袼볯覼胣袼볯ꦼ볯膀볯뚼볯ꦼ볯膀臣龁臣袼볯ꦼ볯ꦼ볯꺁볯邼볯趽뷯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀菣뮂菣隌郥ꦉ臣龁臣讫뷤낕胦鎽苣膀볯閼볯趽뷯꺁菣뎃菣뎃臣랷郥馁苣芀럦袐觧銂胣貵迥閊룤ꮁ臩鞁臣膀ꇧ벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣ꪁ臣꺁臣膂臣貵迥ꒉ뷥ꮁ뗧뾁뻨肂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龔觧ꚭ髧龮雦设볯㲞牢ਾ†볯뒼볯醼裢膀볯뒼볯銼裢膀臣袂臣Ꞽ볯늼볯閼裢떼볯꾼볯꺁ꫩ覂藨銂郥肂胣较苣뎂菣蚃菣蒃臣ꒂ菣벃苣뎃苣ꊂ菣뮂苣袼뷯覽뷯袽裢莽뷯躽뷯薽뷯钽覽뷯膽뷯覽뷯螽膽뷯鎽뷯馽뷯覼臣ꦈ铧閁苣讂듧麃ꃦ銂胣꒼뷯讽뷯₅볯躽뷯隽뷯銽뷯覽뷯馽궼뷯蒽뷯莽뷯貽ꎼ뷯躽뷯薽뷯꺁볯銽볯₎볯膽뷯銽뷯躽뷯薽ꊼ뷯銽뷯讽꺁ꃧ뚩껥讁苣鞾臣芀苣莃苣ꒂ蟨鎽臣隻臣내菨ꪠ臣릟ꓩꞁ뷤ꢔ臣貂苣릟鳥꾁胣ꎼ뷯貽뷯螽뷯辽볯궼뷯蒽뷯膽뷯薽뷯袽袼볯膽뷯膽뷯鎽뷯鎽볯₌볯ꆼ볯讁苣꺁鳦醰뿥袠鿥난볯醼볯銈볯醼볯銈볯궼볯誁苣뎁볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯閼裢邼볯閼裢ꎼ볯覼胣ꢼ뷯莽뷯辽뷯薽볯겼뷯螽뷯躽볯₌볯뒼볯讁苣꺁苣랂菨邅ꇨ薸볯뎼볯鎼볯鎼볯隼볯邼볯覼胣뒼뷯銽뷯膽뷯膽볯₌볯ꆼ臣꾼뷯薽뷯膽뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯讁苣꺁菣讃苣ꪃ菣銈苣袃菣鞃菣麃苣랂菣뚺뛦袼볯뎼裢銼볯覼胣ꦼ뷯隽뷯隽뷯螽뷯躽袼볯膽뷯₎볯覽뷯螽뷯貼ꎼ볯覼臣覂臣Ꞽ볯醼볯袼뷯躽뷯銈뷯躽裢醼볯膀臣袂臣ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯袼볯膽뷯貽뷯芽뷯蒽볯₌볯ꆼ볯讁苣꺁苣ꪂ苣뎃볯늼볯閼볯銈볯醼볯讁苣讧裦閁苣龁胣내菨ꪠ苣膀볯辽뷯躽뷯躽뷯₇볯ꎼ뷯銽뷯覽뷯螽볯₌볯림볯ꮁ苣ꎁ臣鮾뗧閁苣龁볯銼볯閼뗧钹鿥誤菣ꦃ苣뎂볯钼볯醼볯颼볯覼룤ꞁ鿥誤臣龁胣ꦈ铧鞁臣붿諥꺁ꧨ겖臣膀볯薽뷯貽뷯銽뷯込볯薽뷯覽뷯钽뷯莽뷯讁苣꺁菣ꮃ菣莃苣邇藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯꒼볯ꊼ볯覼볯銼볯銈볯鎼볯ꎼ볯覼胣ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯讁苣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ邼볯邼볯薼볯銼볯鎼볯邼볯膀볯莽뷯辽뷯ₓ볯銽뷯膽뷯覽뷯鎽袼볯薽뷯貽볯₌볯薽뷯螽뷯閽뷯覼臣覂臣醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯邼볯銼볯馼볯钼볯膀볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽臣覂臣ꢼ뷯薽뷯袽뷯钽鎼볯鎼볯銼볯ꢼ볯閼볯邼볯銂郥肂胣较苣뎂菣蚃菣蒃臣ꊂ菣뮂苣銂胣ꆼ뷯銽뷯銽뷯₁볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₙ볯낼뷯鞽뷯馽볯₌볯ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣鮾뗧閁苣龁볯閼볯隼苣Ꞃ菣꺁菣것菣袃볯銼볯鎼볯隼볯궸臣龮ꇨ鞁胣鎁苣꾁胣ꖼ볯ꮼ뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯₃볯뎼뷯躽뷯膽ꎼ뷯膽뷯膽볯₌볯ꆼ볯讁苣꺁苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣것菣袃臣랂菣ꮃ볯鎽뷯膽뷯鎽볯袼볯閼볯銼볯邼볯覼苣ꦈ铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽袼볯钽볯₎볯辽뷯覽뷯貼궼볯覼臣覂臣讃菣벃菣蚃菣랂菣醼菣鞃菣覃볯꺼볯鎼볯鎼볯銂胣꺼볯늼볯꺁룤ꆬ髧ꪁ볯ꎼ볯ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣붙胦뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣꺼볯늼볯꺁臩麊胦ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣膀蛥ꢃ臣袐裦閁苣龁鷩릉闧蒚臣膀냥蚈귥鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣躃菣뎃苣膀駩Ꞁ꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀볯낼볯鎼볯꺁臩麊胦릂苣ꪃ菣뎃臣꾁胣뺯藧ꢁ臣ꚁ볯貽뷯颽뷯鎽ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽뷯莽뷯貽뷯ₓ볯ꚼ뷯銽뷯覽뷯螽뷯膽뷯薽볯₌볯림볯讁苣꺁苣鞃菣誃苣袃볯ꆼ볯뢼볯鎼볯銈볯銼볯銈볯邼볯邼볯銂裥ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯뒼볯醼닎裢ꊂ菣릂菣뎃볯ꆼ뷯銽뷯鎽뷯覽뷯覼臣ꊂ菣뮂苣銂胣낼뷯钽뷯ꢼ뷯躽뷯薽뷯袼闥馨볯薽볯邽뷯薽뷯鎽臣궂菣袃볯馼볯銈볯钼볯隼볯銼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ껥財臣膀臣貂臣膀볯膽뷯袽볯閽뷯钽뷯銽꒼뷯钽뷯莽뷯覽뷯躽늼뷯膽뷯薽뷯钽뷯ₓ볯馼볯銈볯钼볯隼볯銼볯꺁믤ꮁ胣꺼볯뎼볯醼볯꺼볯늼볯覼볯ꢼ볯내菨ꪠ胣誁苣뎁볯ꎼ볯銼鿥난볯鎼볯銈볯邼볯覼苣ꮐ苣ꞁ臣龁胣궂菣袃苣膀볯覽뷯莽뷯隽뷯늼뷯袼볯銽뷯趽뷯躽뷯貼ꎼ볯覼臣覂뻥龁胣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣膀볯뒼볯醼臣肸곦蒚臣ꊂ菣뮂苣ꞁ뷤ꢔ臣貂苣袂臣ꪁ꿥ꞅ臣貐臣讃菣벃菣蚃菣랂菣醼菣鞃菣覃苣ꦈ铧鞁臣芀苣莃苣ꒂ苣膀볯辽뷯躽뷯躽뷯讁苣꺁볯閼볯隼苣Ꞃ菣꺁胣붙觨꺁胣궸껥閺菩꺁볯鎽뷯貽뷯蒽裢芽뷯钽뷯辽뷯覼뗧钹鿥誤菣것菣袃볯鎼볯銼볯覼臣誁臣ꚁ껥財臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯뒼볯醼ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰뗦ꖅ苣莃苣ꒂ苣膀볯袽뷯躽볯薽뷯钽볯늼뷯莽뷯隽뷯貽뷯薽볯₌볯꒼볯ꮁ苣ꎁ臣龮ꇨ鞁臣芀苣莃苣ꒂ臣꾁胣꺼볯늼볯鞏껥鎽苣覮껥鞁臣몙迧鞁臣膀볯袽뷯躽볯薽뷯钽臣袂臣ꚁ迦鮾臣貂臣膀볯ꢼ볯내菨ꪠ苣뾽铧鞁臣芀듧麃苣膀裦랕臣鮁胣Ꚃ苣躃藥股룦袼볯邼볯鎼볯覼苣鲣뛨鞁臣ꢼ뷯趽臣ꚼ볯銼볯醼볯鞼볯閼볯ꮁ鋨蒁臣芀룤릖臣节胣Ꞽ뷯芽뷯辽볯겼뷯蚽뷯₅볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽袼볯膽뷯貽뷯芽뷯蒽볯₌볯ꆼ볯讁苣鮾뗧閁苣龁胣ꊂ菣뮂苣ꞁ뷤ꢔ臣貂苣꒼볯ꊼ볯袼볯醼裢邼볯醼볯뚼볯銂胣ꎼ뷯貽뷯螽뷯辽볯궼뷯蒽뷯膽뷯薽뷯袽臣覂뻥ꚁ胣Ꞽ볯醼볯袼뷯躽뷯銈뷯躽裢醼볯꾁胣ꦼ뷯隽뷯隽뷯螽뷯躽臣袂臣ꚁ뻤ꚵ臣貂臣芀苣ꮃ苣Ꚃ菣開鏥銂ꓦꖟ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂볯貽뷯辽裢钼꺼볯₷볯馽뷯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽ꚼ볯隼볯邼볯覼苣膀볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽臣覂ꓥꢳ臣龁胣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣膀苣벃菣뎃苣讁苣鮾뗧閁苣龁胣隌郥ꦉ苣벃苣袼뷯辽뷯邽뷯閽뷯蒽鎽뷯閽뷯莽뷯覼菣것菣袃臣鞁臣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁胣銻觨꺁胣ꪂ菣蚃苣ꮂ菣鲃菣ꂃ臣袼뷯邽뷯覽뷯膽뷯₌뷯辽뷯钽뷯趽볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣袼볯隼볯鎼볯誁苣뎁볯颼볯Ꚃ苣ꮃ臣膀胩躘臣膀鷩邵郥꺁볯躽뷯躽裢芽뷯躽뷯覽뷯螽볯鞃菣벃菣袼볯隼볯邼볯銂裥ꢔ臣龁胣讃菣벃菣蚃菣랂菣醼苣뒂菣릂菣뺯藧袼볯馼볯馼볯銂胣뒼뷯莽뷯覽뷯袼볯銽뷯鎽뷯辽뷯貼떼볯ꮼ볯覼臣覂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯꺼볯늼볯ₑ볯뒼볯㲞牢ਾ룤ꆬ苣꾂菣벃菣뎃苣㲰牢ਾ†볯閼볯隼苣Ꞃ菣꺁菣ꦂ菣麃菣袃臣誁臣讂菣ꒂ苣뎃菣뎃菣꺁苣ꆃ菣뢂菣낂菣벃苣꺁볯뒼볯醼臣肸곦릂苣ꪃ菣뎃苣膀믤许臣릖돦ꞁ賥ꚭ裦蚈臣궼볯뎼볯늼菣ꒂ菣ꦃ菣銂裥邞臣讂臣膂臣ꦈ铧鞁臣芀볯ꖗ鯧ꮁ胣醼뷯겼뷥龁苣鎼볯邼볯邼볯邼臣꺼볯늼볯銈볯銼볯뎼듧麃苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣钼볎볯꺁듧麃蟦膿뛦銂胣醼볯鎼볯Ꚃ苣ꮃ臣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣讂胣내菨銂胣銼볯閼볯꺁苣랂菨邅ꇨ薸胣醼볯꺁菣讃苣ꪃ菣込苣袃菣鞃菣麃苣랂菣뚺뛦膀볯薼臣겼裢낂菣뾂菣뎃胣钼볯邼볎뷯込뷯겼볯钼볯颼胣誁苣뎁볯邼볯캐螽볯趽볯꺁苣ꪂ苣뎃볯몼뷯辽뷯覽뷯覼苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣膀볯ꖼ볯릟鳥ꮁ鋨辁胣鶁臣貾胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣许臣膀볯鞼蓢ꞁ룤ꦙ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀룤ꦙ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥ꮁ胣꒼볯뎼볯袼鳦芵볯邼볎볯膀볯薼臣꒼볯뎼볯覼룤꺁볯趽볯ꞁ臣隼볯躽볯꺁賥袐觧꺁蟩銂胣겼뷯芽볯馽뷯薽ꖼ뷯袽뷯₏볯覽뷯閽뷯蒽ꢼ뷯躽뷯貽뷯銽苣뾽铧鞁臣膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣ꮂ菣ꂃ볯銈볯颼臣뮧臣龁胣鶁臣貾胣隼볯躽볯꺁볯궼볯꾼苣膀苣ꦃ菣醼裢钼臣蚈藩鞁胣鎁苣꾁胣붙胦誁苣뎁룤Ꞁ臣뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣鞁臣龩菨鞁臣芀볯낼볯뎼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁볯邼볯躽볯꺁菣ꖃ菣궃菣뎃苣뎃볯袼볯ꆼ볯鶼볯邼볯躽볯覼菣鞃菣覃胣銼볎볯꺁蟩銂胣ꮂ菣ꂃ볯ꢁ苣ꦃ菣銼臣붙胦뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀볯캒겼臣꒼볯ꊼ볯꺁臣銂胣ꮼ뷯貽뷯邽뷯馽뷯꺁菣궂菣覃菣뎃菣ꦃ菣袼볯膽뷯馽뷯鎽뷯鎽뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꮂ菣ꂃ볯誁苣뎁苣ꦃ菣钼臣궸胦뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣뮧臣龁胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣醼裥鎖볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯邽뷯薽뷯蒽뷯銽뷯₆볯颼볯邼臣ꂁ뿥蚈鯩龩룤ꞁ臩莿裥ꊛ臣讁臣膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣Ꚃ苣ꮃ臣誁臣讂뛦鎽菣馃菣閁臣节ꋧ讁臣节臣ꢁ臣龁胣鶁臣貾胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃臣뮈臣龁胣㲂牢ਾ볯鞼蓢ꞁ臣醼駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀郥Ꚃ苣ꮃ룤꺁듧麃苣膀볯閽뷯钽뷯蒽뷯辽뷯ₐ볯辽뷯芽뷯銂諥袁臣隼볯꺁菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃胣钼볎볯ꞁ鯥骮臣龁胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣誸꣨꺁苣蚁臣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁胣醼駦鎖껥ꦸ臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꮼ뷯貽뷯邽뷯馽뷯誸臣膀臣꺁뻥膀菣것菣袃苣醼苣Ꞃ菣鎽臣誂볯躼볯캕겼臣ꞁ郥閼臣膀볯Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣醼볯캑겼臣꒼볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣꺁뻥膀鳦芵髧ꮁ볯Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣銼볯閼볎볯뺁臣뢐볥鞁臣芀볯辽뷯芽뷯꺁菣ꎂ苣骃菣떂菣誸臣膀볯캕螽볯趽볯꺁볯辽뷯莽뷯鎽뷯ₔ볯鎼볯钼볯銂볯낼볯뎼룤ꮁ룥袇臣龁볯캕겼苣膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀菣것菣袃苣膀觥ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ蛥뎁臩莿裥ꊛ臣讁臣膀꿥膰臣膀볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒ볯邽뷯銽뷯₁볯ꖼ볯뎼臣薅ꇥ馁苣趉臣醰臣辁臣节볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼駩떥껥辇臣袼뷯貽뷯钽뷯₅뷯膽뷯膽뷯覽뷯馽볯궃菣肃菣込苣뾂菣ꮂ菣誁苣뎁믤许臣뮂菣蚃苣뎃苣銂铧蒁臣膀铧较迥鞾苣龮ꇨ鞁臣骼볯邼韃볯躼볯꺁볯ꆼꧧ궸鯧馨胣隼볯颼韃볯醼볯뮔듧꺁铧较苣ꒂ苣꺁臣膂臣銼韃볯꺁菣讃菣낂臣궨껥閁苣龁迥鞾苣ꆃ菣膀볯颼볯躽뷯꺁菣벃苣벃諥략臣袂臣閼볯邼볯鞼볯躽뷯꺁駧覅菣ꎂ菣뾂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ跧鞾臣龁菣벃苣銈苣것苣膃菣銈볯ꚼ볯膀볯隼볯躽뷯꺁苣뮂菣뎃볯뢼뷯躽뷯躽볯ꦃ菣鞃諥략臣袂臣钼볯邼볯閼볯躽뷯꺁駧覅菣ꎂ菣뾂菣銂뷤ꢔ臣讂볯ꆼ볯ꦼ볯뢠볯膀볯Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣鎼菣ꎂ菣ꮃ菣芀볯莽뷯邽뷯貽뷯膽뎼뷯辽뷯ₔ볯薽뷯薽뷯钽뷯辽뷯₎볯貽뷯辽뷯覽뷯袽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뮔菥蚈黦銂껥財臣龁胣螃菣뾂꟨邞臣ꦈ铧閁苣讂裥邞臣궨껥誁苣뎁룦骮鿥隺볯趽뷯钽뷯覽뷯鎽볯ꮁ雩鞁臣꾁胣鲣뛨薃ꃥ銂迥ꞅ胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†胣릂菣莃菣랼뫥뺯듧麃돨랼뫥꺁꿦螎볯늼뷯钽뷯辽辽뷯₆볯邽뷯钽ꦼ뷯钽뷯躽뷯覽뷯馽钽뷯₏볯馽뷯辽뷯貽뷯鎽뷯覽뷯₃볯躽뷯薽뷯鎽뷯钽볯趀臣겸껥몟뫦ꮁ臣醁苣讃菣벃菣蚃菣랂菣醼꿥ꞅ臣钯볨鞁臣ꢁ臣ꮁ볯邼믤誸臣醃菣뮂菣袃듦Ꞁ苣몤臣龁苣꺁臣鞁臣銃菣袃臣龁볯袽뷯钽뷯覼賥袐觧銂臩麊臣龁胣貀듧麃闦袼볯薽뷯貽볯辽뷯躽뷯覼胣貁胣내菨銯胦銂ꓧ馁볯邼믤许臣芁臣龁臣ꢁ臣ꚁ菣莃菣鞁臣隌郥ꦉ苣膀苣莃菣讁苣꒙ꓥ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖鲼볯뒼볯醼臣颍룤莿뫥꺁菣莃菣몢꣨麼戼㹲 肸곦릂苣ꪃ菣讃菣낂臣覂臣銃菣袃臣龁苣꺁苣膀볯궼볯꾼룤꺁볯邼뷯궼臣뚺뛦ꢁ臣ꚁ볯겼볯궼볯讁苣ꢳ雦鞁胣鞏臣随臣龁胣銃菣袃ꋧ벨臣ꊂ菣뮂苣銂胣붂菣릂菣것菣袃臣隌郥ꦉ뿦ꚺ苣设ꓥꢁ臣龁룤ꆬ苣꾂菣벃菣뎃苣ꢁ郥肸雦閳臣龮ꇨ鞁胣鶁苣薕胣鶁臣辇苣膀룤ꆬ苣꾂菣벃菣뎃苣ꮁ臣醁苣꺁臣貐臣莿뫥銂臩邈臣讂臣膂臣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀볯궼볯꾼볯肜뗧銼볯캐궼胣邼볯銼볯꺁볯궼볯꾼볯궸臣醼볯趽볯ꞁ臣醼볯躼볯躽볯꺁ꧨ鎨賥袐觧꺁蟩銂胩钁臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯麛苣꾂菣벃菣뎃苣鞁胣钼볯薼믤誸臣貀苣鶃菣袃볥ꚺ꿥내菨ꪳ볥ꚺ臣钯軧趀臣겸껥몟뫦ꮁ꿥馁苣뎹鷥뮴胦銂鳦馁苣节臣銂胣貀ꋧ벨臣貂臣趀苣꺁臣鞁臣颭裥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖鲼볯뒼볯醼铧辇迥鲿볯㲞牢ਾ†볯邼볎볯ꞁ볯麛裦龊ꏨꮁꋧ趪臣貂臣隌郥ꦉ苣膀臣꺁뻥膀룤ꆬ苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ铧辇迥鲿臣閁苣鞁臣芀跥肸뿦ꚺ臣銃菣袃ꋧ벨臣꺁苣蚁臣膀苣莃苣ꒂ苣膀곦꺁ꓥ뒛苣覜臣讂룤ꆬ苣꾂菣벃菣뎃苣ꢁ郥肸雦閳臣龮ꇨ鞁臣芀铧辇迥鲿臣誁臣讂裥龜臣銃菣袃ꋧ벨臣龁苣ꮁ胣꒼볯뎼볯궸臣隼뷯궼臣袂臣醼볯颼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧膀볯邼胣銼볯膀볯邼胣閼臣袂臣銼볯閼뷯겼苣膀볯邼볎볯讁苣邼볯邼볯颼볎볯뺁臣꺁꿧늛臣肜뗧ꊂ菣뮂苣莿뫥銂臩邈臣讂臣膂臣膀苣벃苣Ꚃ苣ꮃ臣覂苣莃苣ꒂ苣Ꞃ菣ꮁ꟧鞁臣芀볯邼뷯겼臣꒼볯뎼볯꺁鳦芵껥辇臣龁臣邼볯閼볯꺁鳦芵苣莃苣ꒂ뿦ꚺ苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣Ꚃ苣ꮃ臣袂臣뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣膀볯궼볯꾼苣趆藥ꮡ臣龁볯芽뷯莽뷯蚽뷯貽뷯薽뷯覼胣鎁臣ꊂ菣뮂苣誁苣뎁믤许臣ꢔ蟩趏뿥ꊂ菣뮂苣ꮁ꿥馁苣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣肸곦ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣节臣ꢁ郥颁裥邞臣醃菣ꆃ菣뾂菣誁苣뎁룦骮鿥隺苣뾽铧鞁臣膀볯ꊼ볯뎼菣벃苣馃菣릂볯ꎼ뷯薽뷯覽뷯躽뷯隽뷯钽뷯辽뷯覼臣誁臣ꚁ꣨鞮臣龁胣骶臣ꢔ蟩趏뿥ꊂ菣뮂苣꾁臣릁臣膀郥颁鿥겜菣궃菣뎂菣ꮁ뻥ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖鲼볯뒼볯銼铧辇迥鲿볯㲞牢ਾ†볯늼볯ꢔ蟩趏뿥ꊂ菣뮂苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣趓뷤讉ꃩ銂胣鞏껥鎽臩麊胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂볯뒼볯銼苣莃苣ꒂ臣몙臩ꮁ臩袐臣鮁臣芀볯뒼볯銼铧辇迥鲿苣莃苣ꒂ臣뾽铧馁苣龁苣ꮁ냥ꖅ臣貂臣鞃菣袃苣ꮃ臣膀냥鞁臣辁럥꾁臣讂臣꺼볯늼볯ꢔ蟩趏뿥龮꣩ꞁ뷤ꢔ臣貂苣鞃菣袃苣ꮃ臣貐룤ꞁ臣ꎁ臣芀곧醼臣膀볯뒼볯銼裢떼볯꾼볯내菨ꪠ苣膀苣莃苣ꒂ臣뾽铧鞁臣貁胣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣내菨릟鳥ꮁ諥袁臣내菨蚯뫥节郥颁臣芁苣뺁臣ꞁ臣ꎁ臣芀곧銼臣膀菣ꖃ菣궃菣뎃苣뎃볯骃菣膃菣ꮁ꿥馁苣꺼볯늼볯내菨ꪠ臣趏뿥꾁胣肸곦꺼볯늼볯내菨ꪠ臣钯臣ꚁ냥閁臣ꎁ臣膂胣麝觧낕髧ꪁ胣辰裥邭볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣袃苣랂裢閼裢袼볯銈菣膃菣馃菣뢂菣覼裢閼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯궂菣ꪃ菣銂胣醼볯캐궼臣붣鋥莿뫥ꞁ뷤ꢔ臣ꚁ胣袂苣랼臥ꪁ苣낂菣ꮃ苣ꎂ菣覃苣袼뷯覽뷯躽뷯貽鞽뷯躽뷯辽뷯覼苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖鲼볯낼볯鎼볯ꢔ蟩趏뿥麼戼㹲 ꆄ雩芿臣袼뷯躽뷯薽뷯膽뷯薽뷯覼볯낼볯늼臣뺯臣讂臩麊胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀볯낼볯鎼볯ꢔ蟩趏뿥ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣龁胣鶁苣꾁胣醰臣꺁臥꺷臣芁苣貁볯뒼볯醼臣袂臣꺼볯늼볯꺁铧辇迥鲿苣莃苣ꒂ臣麝룥ꮁꇩ벼臣龁菣궃菣뎂菣銂裥ꢔ臣龁胣Ꞽ볯늼볯閼裢떼볯꾼볯내菨銂胣隻臣銼臣꺁苣莃苣ꒂ臣貐臣蚯뫥ꞁ룤ꒁ郥颁鿥난臣钒臣龁胣뚂菣ꪃ菣릂菣銂胣钼볯캐궼臣芵鳦莿뫥銂룤袁苣龁苣ꮁ胣꺼볯늼볯肸곦ꊂ菣뮂苣ꢁ郥颁껥辇臣袂臣貐臣릖돦ꞁ꿥ꞅ苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖鲼볯뒼볯醼닎裢ꊂ菣릂菣뎃铧辇迥鲿볯㲞牢ਾ†苣莃苣ꒂ臣醼韦꺛臣膀볯ꎼ볯銼鿥난臣醼뷯겼뷥龁苣醼볯邼볯邼볯邼臣꺼볯뎼볯醼볯꺼볯늼볯覼볯ꢼ볯銈볯醼듧麃苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣閼볎볯꺁듧麃蟦膿뛦銂胣궼뷯貽뷯覽뷯銽뷯邽ꎼ뷯趽뷯覽苣뾽铧鞁臣膀볯閼볯隼苣Ꞃ菣꺁苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁苣芀臣꺁뻥膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯薼鳦肺臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ볯颼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯ꖗ雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯誁苣뎁볯躼볯趽볯꺁ꧨ鎨賥袐觧꺁볯邼胣醼볯膀臣袂臣閼뷯겼臣辇苣膀郥ꚩ꣩떂菣鞃菣ꮁ꿥鞁臣鎼볯캓궼臣覂볯躼볯鎼볎볯뺁臣꺁꿧늛臣肜뗧ꊂ菣뮂苣莿뫥銂臩邈臣讂臣膂臣膀볯膽뷯ꎼ뷯钽뷯₅볯莽뷯辽苣覜臣讂苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣誁臣ꚁ苣벃苣Ꚃ苣ꮃ臣覂ꧨ鎨賥袐觧꺁苣Ꞃ菣ꮁ꟧鞁臣芀볯邼뷯겼臣꒼볯뎼볯꺁鳦芵껥辇臣龁臣邼볯鎼볯薼臣肜뗧ꊂ菣뮂苣莿뫥銂臩邈臣讂臣膂臣膀ꧨ鎨賥袐觧꺁苣Ꞃ菣誁苣뎁꿥ꞅ苣Ꞃ菣ꮁ胣꒼볯뎼볯銂蛥薅ꇥ鞁臣芀곦ꮁ胣ꊂ菣뮂苣릟鳥궸臣貸蟩鞁臣醼볯邼뷯궼臣讃菣벃菣蚃菣랂菣醼菣鞃菣覃볯ꚼ볯ꎼ볯銼볯ₐ궼볯醼볎볯銂胣궼뷯貽뷯覽뷯銽뷯邽ꎼ뷯趽뷯覽苣ꢔ臣ꚁ駩Ꞁ꿥ꞅ苣Ꞃ菣ꮁ裥超臣膀臣꺁뻥膀볯캑겼臣ꊂ菣뮂苣릟鳥銂룤Ꞁ꿥ꞅ臣袂臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣Ꚃ苣ꮃ臣뾁臣蚈藩馁苣芀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯蚈雩醼볯邼볯銽뷯趽臣ꖼ뷯邽뷯躽뷯辽뷯蚽閼볯醼볯꺁臩莿裥ꊛꧦ誸臣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁臣芀臣꺁뻥膀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯邼裥鎖껥ꦸ臣鞚触ꮁ臣蒁臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃룤ꮁ胣鲤蟥ꚩ雨銂胣붣胩궥胨꺁賦몤臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣馼볯蚈뻥膀볯캓겼臣鲤蟥ꚩ雨銂胣蒐苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣馁臣ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣膀臩馁苣芀觥ꮁ꣨覼臣龁苣蚁臣膀菣것菣袃苣膀蛥뎁臩莿裥ꊛ臣讁臣膀臣꺁뻥膀駧覅菣궃菣뎂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯誸臣궪臣随苣趉臣醼駦鎖껥ꦸ臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯꺼볯늼볯ₑ볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵膵藥ꢔ蟩趏뿥麼戼㹲 꺼볯뎼볯醼볯꺼볯늼볯覼볯ꢼ볯내菨銂胣궼뷯貽뷯覽뷯銽뷯邽臣늶뷤较菣覃菣벃苣뾽铧鞁臣膀胩躘臣閺苣覜臣讂胣銻觨꺁胣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣ꢁ胣銻臣궸臣醼뷯겼뷥龁苣醼볯邼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰듧麃臣莿뫥ꞁ胣醼볯薼臣Ꚃ苣躃藥股룦誁苣뎁볯躼볯趽뷯込뷯겼臣Ꞽ볯醼볯銂ꏨ뎶臣龁볯膽뷯꺁볯醼볯銂郥覜臣ꚁ臣讂볯邼볎볯꺁苣莃苣ꒂ鿥난臣钒臣芀苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀뿧ꖗ胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣뢐볥鞁臣膀ꋥ隮鿥난苣꒙軥鞁胣銼볯캐겼臣꒼볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣讂胣鶁臣貾胣꒼볯ꊼ볯銂胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣讁苣뢐볥鞁胣붣胩궥胨꺁軦ꢥ臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁볯閼볎볯꺁볯貽뷯辽裢钼꺼볯꺁苣ꮃ苣Ꚃ菣늉듧ꢁ迥誂鯦袁胣鶁臣貾胣鞃菣벃菣銂볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣늉듧꺁귥ꢜ룤ꞁ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥ꮁ胣邼볯醼볯꺁볯뎼볯誁苣뎁ꯩ薀볯薼臣꒼볯뎼볯銂郥覜臣ꚁ臣讂苣莃苣ꒂ鿥난룤ꮁ룥袇臣龁볯뢼뗧ꮜ뿦ꚺ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣袂臣骃菣膃菣뺯藧꺁볯캕겼苣醼볯銧臣ꂊ臣ꚁ볯邼꟧鎖ꫨ뾁迥讂苣蚁臣궨껥閁苣龁胣钼볯钼臣놊뗨誁苣뎁볯醼볯꺁駧覅돦랕苣뾽铧鞁臣膀苣莃苣ꒂ苣궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽꒼뷯隽뷯莽뷯鎽ꚼ뷯薽뷯뎼뷯膽뷯覽뷯躽裢ꦼ볯ꦼ룤ꞁ껥財臣膀볯躼볯薼臣肜ꓥ꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ苣鞾苣芀菣벃苣뎃菣뮴胦銂胣醼볯邼뷯궼臣꺁菣ꖃ菣궃菣뎃苣뎃볯뺯藧骃菣膃菣ꢁ꿦莼臣龁駦鎖髧貵臩ꮁ苣龁苣肜냥ꒀ苣閼臣龁鳦Ꞥ迥鲿臣몟臣蒁臣袨껧馁苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣膀볯릂臣ꢔ蟩鶾귥趏뿥ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣龁苣ꮁ꣨鞮臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꢡ髧ꪁ铧ꦉ귥蒚菣벃苣銂胣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㜳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㜳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㜳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㠳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㠳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㠳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㠳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㤳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㤳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㤳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㤳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵㤹㠰琮晩㸢〰㘰㤵㤹㠰琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㤹〹⸸楴≦〾〰㔶㤹〹⸸楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦貁鳦躘듧뢛臣몤臣貂꣨覼臣貂臣蒁苣貁胣鶁臣袂臣ꪁ껥붖뷥讅臣设ꓧ꺛髧꺁臣ꞁ迦鮾臣貂苣鎁臣꾁뷥궥胨ꮁ臣ꎁ臣躘駧ꢁ臣讂胣骤臣꺁ꓥ뒛胣覤賥誁苣뎁뷧鮏臣膀鳦몙飦讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣鎽ꗦ薀臣뎃裥閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣겜駧躘臣龮雦ꊽ藦꺁꟦薀臣ꎻꇦ貁胣겜駧躘臣龮雦ꮁ臣蒁臣ꦈ铧閁苣鞾苣鎁臣銂郧ꎧ臣貂臣蒁胣ꖻ룤꺁ꯨ花ꃩ꾁鳦몙飦꺁꿧늛苣骮뻧馁苣节臣ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣讫뇦薠臣蒯鯥薆臣릖돦誁苣뎁꟦ꂀ뷤ꚸ臣ꮁ臣貂苣꺁郥覭觧貁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣薌郥閁苣讂苣꺁臣芁苣鎁臣貁蓦뎛臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬