(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006577569.tif 000148
式Ｉの前記Ｃ-アリールグリコシド誘導体は、式ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの前記Ｃ-アリールグリコシド誘導体であり、
【化２】
0006577569.tif 000149
ＩＡにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、
【化３】
0006577569.tif 000150
ＩＢにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備え、
【化４】
0006577569.tif 000151
ＩＣにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備え、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はイソブチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はアルコキシであり、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む、飽和脂肪族直鎖又は分岐鎖炭化水素基であり、アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を含む環状又は非環状アルキル基である式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｙは、
【化５】
0006577569.tif 000152
0006577569.tif 000153
であり、
*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備えることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＡに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は、
【化６】
0006577569.tif 000154
であり、
その中において、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６はＨであり、
式ＩＢに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は、
【化７】
0006577569.tif 000155
であり、
その中において、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃはそれぞれ独立にＨ又はメチルであり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備え、
式ＩＣに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は、
【化８】
0006577569.tif 000156
であり、
式ＩＣにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃはそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備えることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉに示された前記Ｃ-アリールグリコシド誘導体は以下のＩ−１〜Ｉ−１４８、即ち、
【化９】
0006577569.tif 000157
0006577569.tif 000158
0006577569.tif 000159
0006577569.tif 000160
0006577569.tif 000161
0006577569.tif 000162
0006577569.tif 000163
の中のいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、又は薬学的に許容される塩の調製方法であって、以下の方法、即ち、
方法一：溶剤中でアルカリの作用によって化合物１−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行うステップを備える調整方法、
【化１０】
0006577569.tif 000164
方法二：１）溶剤中で縮合剤の作用によって化合物２−ｇと
【化１１】
0006577569.tif 000165
に対してＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い；２）溶剤中でアルカリの作用によってステップ１）から得た化合物２−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行うステップを備える調整方法、
【化１２】
0006577569.tif 000166
方法三：１、溶剤中でアルカリの作用によって化合物３−ｇと
【化１３】
0006577569.tif 000167
を混合して求核置換反応を行い；２、溶剤中でアルカリの作用によってステップ１）から得た化合物３−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行うステップを備え、
【化１４】
0006577569.tif 000168
その中において、Ｖは塩素、臭素又はヨードである調整方法
のうちの任意の方法である調整方法。
【請求項６】
方法一において、前記脱アセチル保護基反応はナトリウムメトキシド及びメタノール系、又は水酸化リチウム、メタノール、テトラヒドロフラン及び水系を採用し、前記溶剤はメタノール又はメタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶剤であり、混合溶剤を採用する場合、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比は４：１：０．５〜０．５：１：０．５であり、前記アルカリはナトリウムメトキシド又は水酸化リチウムであり、前記アルカリと化合物１−ｆのモル比は０．１：１〜３：１であり、前記反応温度は１０〜３０℃であることを特徴とする請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
方法一において、前記脱アセチル保護基反応は、溶剤中で化合物１−ｅに対してアセチル保護反応を行ってから再結晶を行って前記化合物１−ｆを獲得するステップを備えることを特徴とする請求項５に記載の調製方法。
【化１５】
0006577569.tif 000169
【請求項８】
方法一において、前記脱アセチル保護基反応は、溶剤中で化合物１−ｄとトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系を混合して還元反応を行うことにより前記化合物１−ｅを獲得するステップを備えることを特徴とする請求項７に記載の調製方法。
【化１６】
0006577569.tif 000170
【請求項９】
方法一において、前記脱アセチル保護基反応は、溶剤中で−７８℃〜−６０℃の条件で化合物１−ｃと有機リチウム試薬を０．５〜１時間混合反応してから、２，３，４，６−四−Ｏ−（トリメチルシラン）−Ｄ−ピラングルコースケトンと混合し、１０〜３０℃の条件で再びメタンスルホン酸のメタノール溶液と混合して反応することにより化合物１−ｄを獲得するステップを備え、
【化１７】
0006577569.tif 000171
その中において、Ｑは臭素またはヨードであることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
以下の任意の構造を有する化合物であり、
【化１８】
0006577569.tif 000172
その中において、Ｑは臭素またはヨードであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＹは請求項１〜４のいずれか一項に記載されたものと同じであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアクセサリを備えることを特徴とする薬物組成物。
【請求項１２】
前記薬物組成物は他の種類の糖尿病治療薬物又は他の種類の治療剤をさらに備え、薬学的に許容される前記アクセサリは薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤であることを特徴とする請求項１１に記載の薬物組成物。
【請求項１３】
前記他の種類の糖尿病治療薬物又は他の種類の治療剤は、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、脂肪降下治療剤、肥満症治療剤及び高血圧症治療剤の中の一種又は一種以上の治療剤であることを特徴とする請求項１２に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩、又はＳＧＬＴ阻害剤として使用される請求項１１〜１３のいずれか一項に記載された薬物組成物。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩、又はＳＧＬＴ媒介関連疾患を治療するための薬剤の調製に使用される請求項１１〜１３のいずれか一項に記載された薬物組成物。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩、又は、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿、糖尿病合併症、肥満症、高血圧症及び糖尿病に関連する代謝性疾患のための薬剤の調製に使用される請求項１１〜１３のいずれか一項に記載された薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、Ｃ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩、その薬物組成物、調製方法及び応用に関する。
【０００２】
［背景技術］
糖尿病は高血糖を特徴とする代謝性疾患であり、現在の世界的な発生率は年々増加し、そのうち、糖尿病患者の９０％はＩＩ型糖尿病であり、過剰な肝グルコースの生成及び末梢インスリン抵抗性による高血糖（薬学進展、２００３、２７：８８−９１）である。現在、ＩＩ型糖尿病に適用される最も常用される薬物は、スルホニル尿素（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ）、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、α-炭素グルコシダーゼ阻害剤（α-ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）及びインスリンなどがあり、これらは優れる血糖上昇制御効果及び血糖降下効果を有するが、体重増加、インスリン分泌減少、低血糖、胃腸不快感などのような多い薬物副作用が伴う。そのため、さらに安全であり、効果的な経口抗糖尿病薬を開発することが必要である。
【０００３】
ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＳＧＬＴｓ）は人体の血糖安定を維持する上で重要な役割を果たしている。ＳＧＬＴ−１は主に小腸、腎臓、心臓及び脳内に分布されており、その主な生理機能は小腸でグルコースの吸収を完了することである。ＳＧＬＴ−２は腎臓近位尿細管Ｓ１部位に特異的に分布されて約９０％のグルコースを再吸収し、残った１０％は近位尿細管Ｓ３部位に位置するＳＧＬＴ−１が完成するので、ＳＧＬＴ−２の活性を阻害することにより、腎臓がグルコースを再吸収することを特異的に遮断することができ、排尿する時に過剰なグルコースを排出して血糖を降下するとともに体重増加及び低血糖の危険が発生しない。そのため、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２阻害剤は有望な候補抗糖尿病薬である（Ｈａｎｄｌｏｎ，Ａ．Ｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５（１１）：１５３１−１５４０、Ａｍ  ＪＰｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１，２８０：１０−１８）。
【０００４】
現在、多くのＳＧＬＴ２阻害剤が開示されており、例えば、Ｈａｎｄｌｏｎ，Ａ．Ｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５（１１）：１５３１−１５４０、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．７，５５１−５５９、ＷＯ  ０１/２７１２８、ＷＯ  ０２/０８３００６、ＷＯ  ０３/０９９８３６、ＵＳ２００３/０１１４３９０、ＷＯ  ０４/０６３２０９、ＷＯ  ２００５/０１２３２６、ＵＳ  ２００５/０２０９１６６が挙げられる。そのうち、米国食品医薬品局に認可されて市販するＳＧＬＴ−２阻害剤は、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ｊｏｈｎｓｏｎに属するｘｉａｎ−ｊａｎｓｓｅｎのＣａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（２０１３年３月２９日に批准された）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＣｏｍｐａｎｙのＤａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（２０１４年１月８日に批准された）があり、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ｌｎｇｅｌｈｅｉｍとＬｉｌｌｙのＥｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、現在ではただヨーロッパ薬品管理局人用医薬製品委員会（ＣＨＭＰ）の市販批准（２０１４年３月２１日に批准された）を獲得した。
【０００５】
［発明の概要］
本発明が解決しようとする課題は、ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ）に対して阻害作用があるＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩、その薬物組成物、調製方法及び応用を提供する。
【０００６】
本発明は、式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その立体異性体、同位体置換誘導体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を提供し、
【０００７】
【化１】
0006577569.tif 000002
【０００８】
式中、ＸはＯ又はＳであり、ＬはＣＨ２、ＣＤ２、Ｃ＝Ｏ又はＣＦ２であり、ＺはＣＨ２、Ｓ、Ｏ又は単結合であり、Ｗは単結合又は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１、２又は３であり、
Ｙは二環式基であり、前記二環式基は好ましくは、Ｃ５−８シクロアルキル縮合Ｃ６アリル、Ｃ５−８シクロアルキル縮合Ｃ３−５ヘテロアリル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル縮合Ｃ６アリル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル縮合Ｃ３−５ヘテロアリル、Ｃ６アリル縮合Ｃ６アリル、Ｃ３−５ヘテロアリル縮合Ｃ６アリル又はＣ３−５ヘテロアリル縮合Ｃ３−５ヘテロアリルであり、前記二環式基は以下の１つ又は複数の基によって任意の位置に置換されることができ：Ｈ、アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、アミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、カルボニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、アリル、ヘテロアリル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル又はヘテロアリルスルホニルであり、前記二環式基の置換基において、前記置換基はさらに以下の１つ又は複数の基によって置換されることができ：アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、ハロゲンアルコキシであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、ＯＣＤ３、ＯＣ２Ｄ５、ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、アミノ、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、ＯＣＤ３、ＯＣ２Ｄ５、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、カルボニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、アリル、ヘテロアリル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル又はヘテロアリルスルホニルであり、
Ｒ７とＲ７ａはそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はＲ７とＲ７ａはそれらに結合されているＮ原子とともに３−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０００９】
前記Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは好ましくは塩素である。
Ｒ７とＲ７ａはそれらに結合されているＮ原子とともに３−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記３−７員のヘテロシクロアルキルはさらに１〜３個の以下の原子又は基を含み、即ちＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である。
【００１０】
Ｒ７とＲ７ａはそれらに結合されているＮ原子とともに３−７員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記３−７員のヘテロシクロアルキルはアルキル及び/又はメチルスルホニルに置換されることができる。
【００１１】
本発明におけるＹにおいて、前記Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル縮合Ｃ６アリルは好ましくは、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル縮合Ｃ６アリルであり、前記Ｃ３−５ヘテロアリル縮合Ｃ６アリルは好ましくはＣ３−４ヘテロアリル縮合Ｃ６アリルである。
【００１２】
本発明において、Ｙはさらに好ましくは以下のＹ１〜Ｙ２４の中のいずれか１つであり、
【００１３】
【化２】
0006577569.tif 000003
【００１４】
その中において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃはそれぞれ独立にＨ、アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、アミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、カルボニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、アリル、ヘテロアリル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル又はヘテロアリルスルホニルであり、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃはさらに以下の任意の基によって置換されることができ、即ちアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、ハロゲンアルコキシであり、
前記Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらに結合された原子とともに３−８員のシクロアルキル又は３−８員のヘテロシクロアルキルを形成することができる。前記３−８員のヘテロシクロアルキルは好ましくは１〜３個の以下の原子又は基を含み、即ちＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である。３−８員のシクロアルキル又は３−８員のヘテロシクロアルキルはアルキル及び/又はハロゲンによって置換されることができる。
【００１５】
本発明において、前記Ｙは好ましくは、
【００１６】
【化３】
0006577569.tif 000004
【００１７】
であり、さらに好ましくは
【００１８】
【化４】
0006577569.tif 000005
【００１９】
であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備える。
式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は好ましくはＩＡ、ＩＢ又はＩＣであり、
【００２０】
【化５】
0006577569.tif 000006
【００２１】
ＩＡにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前述のように定義され、
【００２２】
【化６】
0006577569.tif 000007
【００２３】
ＩＢにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは前述のように定義され、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備え、
【００２４】
【化７】
0006577569.tif 000008
【００２５】
ＩＣにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは前述のように定義され、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備える。
【００２６】
上述したＩＢ及びＩＣの一般式は*で標示された炭素のＳ型絶対配置（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）、Ｒ型絶対配置及びラセミ体を備える。
式ＩＡに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は好ましくは
【００２７】
【化８】
0006577569.tif 000009
【００２８】
であり：
ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６はＨである。
【００２９】
式ＩＢに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は好ましくは
【００３０】
【化９】
0006577569.tif 000010
【００３１】
であり：
ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃはそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備える。
【００３２】
式ＩＣに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は好ましくは
【００３３】
【化１０】
0006577569.tif 000011
【００３４】
であり：
式ＩＣにおいて、ＸはＯであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、メチル又はＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃはそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であり、*で標示された炭素はキラル炭素であり、それはラセミ体、Ｓ型又はＲ型を備える。
【００３５】
式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体は以下のＩ−１〜Ｉ−１４８の中のいずれか１つの化合物であり、即ち
【００３６】
【化１１】
0006577569.tif 000012
0006577569.tif 000013
0006577569.tif 000014
0006577569.tif 000015
0006577569.tif 000016
0006577569.tif 000017
0006577569.tif 000018
【００３７】
である。
本発明は式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体の調製方法を提供し、それは以下の任意の方法であり、
方法一、前記調製方法は以下のステップを備え、溶剤中でアルカリの作用によって化合物１−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行い、
【００３８】
【化１２】
0006577569.tif 000019
【００３９】
方法二、前記調製方法は以下のステップを備え：１）溶剤中で縮合剤の作用によって化合物２−ｇと
【００４０】
【化１３】
0006577569.tif 000020
【００４１】
に対してＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い；２）溶剤中でアルカリの作用によってステップ１）から得た化合物２−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行い、
【００４２】
【化１４】
0006577569.tif 000021
【００４３】
方法三、前記調製方法は以下のステップを備え：１、溶剤中でアルカリの作用によって化合物３−ｇと
【００４４】
【化１５】
0006577569.tif 000022
【００４５】
を混合して求核置換反応を行い；２、溶剤中でアルカリの作用によってステップ１）から得た化合物３−ｆに対して脱アセチル保護基反応を行い、
【００４６】
【化１６】
0006577569.tif 000023
【００４７】
Ｖは塩素、臭素又はヨードであり、他の各基及び字母は前述のように定義される。
方法一において、上記した脱アセチル保護基反応の条件及びステップは本技術分野の通常の脱アセチル保護基反応の条件及びステップであることができ、本発明において、好ましくは以下の反応条件を選択し：溶剤は好ましくはメタノール又はメタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶剤であり、混合溶剤を採用する場合、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比は好ましくは４：１：０．５〜０．５：１：０．５であり、溶剤の用量は好ましくは５〜１５ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｆであり、アルカリは好ましくはアルカリ金属醇化物又はアルカリ金属オキシクロライドであり、アルカリはさらに好ましくはナトリウムメトキシド又は水酸化リチウムであり、アルカリと化合物１−ｆのモル比は好ましくは０．１：１〜２：１であり、反応温度は好ましくは１０〜３０℃であり、反応はＴＬＣによって検出することができ、一般的に化合物１−ｆが消える時を反応の終点として、好ましくは０．５〜１２時間であり、反応が終わってから後処理によって産物をさらに精製することができ、好ましくは以下のステップを備え：酢酸で反応物のｐＨを６〜８にさせてから、減圧して溶剤を除去し、固体残渣は薄層調製プレート又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。薄層調製プレートで精製するか又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップ及び条件は本技術分野の通常の薄層調製プレートで精製するか又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップ及び条件である。本発明において、脱アセチル保護基反応は好ましくはナトリウムメトキシドとメタノール系、又は水酸化リチウム、メタノール、テトラヒドロフラン及び水系を採用する。水酸化リチウム、メタノール、テトラヒドロフラン及び水系において、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の体積比は好ましくは４：１：０．５〜０．５：１：０．５である。
【００４８】
方法一において、化合物１−ｆの調製方法は本技術分野におけるこのような反応の通常方法であり、好ましくは以下のステップを備え：溶剤中で化合物１−ｅに対してアセチル保護反応を行ってから、再結晶を行い、
【００４９】
【化１７】
0006577569.tif 000024
【００５０】
アセチル保護反応は本技術分野の通常のアセチル保護反応であり、その反応条件及びステップは全て技術文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９を参考することができ、本発明は好ましくは以下の条件を選択し：溶剤は好ましくはジクロロメタンであり、溶剤の用量は好ましくは５〜２０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｅであり、アセチル保護反応において、アセチル保護試薬は好ましくは無水酢酸であり、アセチル保護試薬と化合物１−ｅのモル比は好ましくは５：１〜２０：１である。再結晶のステップ及び条件において、採用する溶剤は好ましくは体積濃度が５０％以上且つ１００％未満のエタノール水溶液又は無水エタノールである。再結晶におけるエタノールの用量は好ましくは３〜１０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｅである。再結晶の温度は好ましくは５０〜１００℃である。
【００５１】
方法一において、化合物１−ｅの調製方法は本技術分野におけるこのような反応の通常の方法であり、好ましくは以下のステップ備え：溶剤中で化合物１−ｄとトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系を混合して還元反応を行う。
【００５２】
【化１８】
0006577569.tif 000025
【００５３】
溶剤は本技術分野におけるこのような反応の常用溶剤であり、好ましくはジクロロメタンとアセトニトリルの混合溶剤であり、ジクロロメタンとアセトニトリルの体積比は好ましくは１：１〜２：１である。溶剤の用量は一般的に反応の進行に影響しなく、好ましくは５〜１５ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｄである。トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系において、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテルのモル比は好ましくは１：１〜１．５：１である。トリエチルシランと化合物１−ｄのモル比は好ましくは１．５：１〜３：１である。還元反応の温度は好ましくは−２０℃〜１０℃である。反応過程はＨＰＬＣ又はＴＬＣによって検出することができ、一般的に化合物１−ｄが消える時を反応の終点として、好ましくは２〜５時間である。反応が終わってから後処理によって産物をさらに精製することができ、好ましくは以下のステップを備え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷反応を行ってから、反応系は有機溶剤で抽出し、有機相を乾燥させ、減圧して有機溶剤を除去して化合物１−ｅを得る。後処理によって得た化合物１−ｅは一般的に精製をしなく直接に次の反応に用いられる。
【００５４】
方法一において、化合物１−ｄの調製方法は本技術分野におけるこのような反応の通常の方法であり、技術文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９を参考することができ、本発明において、好ましくは以下のステップを備え、溶剤中で−７８℃〜−６０℃の条件で化合物１−ｃとアルカリ金属リチウム試薬を０．５〜１時間混合反応してから、２，３，４，６−四−Ｏ−（トリメチルシラン）−Ｄ−ピラングルコースケトン（調製方法はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９を参考することができる）と０．５〜２時間（好ましくは１時間である）混合反応し、１０〜３０℃の条件で再びメタンスルホン酸のメタノール溶液と混合して反応し、
【００５５】
【化１９】
0006577569.tif 000026
【００５６】
Ｑは臭素またはヨードである。
溶剤は本技術分野におけるこのような反応の常用溶剤であり、好ましくはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。テトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤において、テトラヒドロフランとトルエンの体積比は好ましくは１：１〜１：４である。有機リチウム試薬は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムであり、Ｒ２がＣＮである場合、有機リチウム試薬は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを採用する。有機リチウム試薬と化合物１−ｃのモル比は好ましくは０．９：１〜２：１である。２，３，４，６−四−Ｏ−（トリメチルシラン）−Ｄ−ピラングルコースケトンと化合物１−ｃのモル比は好ましくは１：１〜１．５：１である。メタンスルホン酸のメタノール溶液のモル濃度は好ましくは０．５〜１．２ｍｏｌ/Ｌである。メタンスルホン酸と化合物１−ｃのモル比は好ましくは１．２：１〜３．０：１である。反応過程はＨＰＬＣ又はＴＬＣによって検出することができ、一般的に化合物１−ｃが消える時を反応の終点とする。
【００５７】
方法一において、化合物１−cの調製方法は以下のステップを備え、溶剤中で化合物１−ｄとトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系を混合して還元反応を行い、
【００５８】
【化２０】
0006577569.tif 000027
【００５９】
その中において、Ｑは臭素またはヨードである。
溶剤は本技術分野におけるこのような反応の常用溶剤であり、好ましくは１，２−ジクロロエタンとアセトニトリルの混合溶剤であり、その中において、１，２−ジクロロエタンとアセトニトリルの体積比は１：２〜２：１である。溶剤の用量は一般的に反応の進行に影響しなく、好ましくは５〜１５ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｂである。トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系において、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系のモル比は好ましくは１．２：１〜３：１である。トリエチルシランと化合物１−ｂのモル比は好ましくは１．５：１〜４：１である。反応温度は好ましくは０〜３０℃である。還元反応の進呈はＨＰＬＣ又はＴＬＣによって検出することができ、一般的に化合物１−ｂが消える時を反応の終点とする。還元反応が終わってから後処理ステップによって産物をさらに精製することができ、後処理ステップは好ましくは以下のステップを備え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷反応を行ってから、反応系は有機溶剤で抽出し、有機相を乾燥させ、減圧して有機溶剤を除去して化合物１−ｅを得る。化合物１−ｅはシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶で精製する。
【００６０】
方法一において、化合物１−ｃの調製方法において、Ｒ２がＣＮである場合、化合物１−ｃの調製方法は以下のステップ備え：溶剤中で先ず化合物１−ｂと水素化ホウ素ナトリウム及びメタノール系を混合して還元反応を行ってから、再びトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテル系と混合して反応を行って化合物１−ｃを得る。水素化ホウ素ナトリウム及びメタノール系は本技術分野の通常の水素化ホウ素ナトリウム及びメタノール系であることができ、水素化ホウ素ナトリウムと化合物１−ｂのモル比は好ましくは１：１〜３：１であり、溶剤の用量は一般的に反応に影響しなく、好ましくは５〜２０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ｂである。
【００６１】
方法一において、化合物１−ｂの調製方法は以下のステップ備え：溶剤にアルカリの存在する条件で化合物１−ａと
【００６２】
【化２１】
0006577569.tif 000028
【００６３】
を混合して求核置換反応を行い、
【００６４】
【化２２】
0006577569.tif 000029
【００６５】
その中において、Ｑは臭素またはヨードである。
溶剤は本技術分野におけるこのような反応の常用溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。溶剤の用量は反応に影響しなければよく、好ましくは２〜２０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物１−ａである。アルカリはアルカリ金属のアルコラートであることができ、好ましくはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドである。アルカリのモル量は好ましくは化合物１−ａの０．９〜２．５倍である。
【００６６】
【化２３】
0006577569.tif 000030
【００６７】
と化合物１−ａのモル比は好ましくは１．０：１〜２．０：１である。反応温度は好ましくは２０〜５０℃である。反応の進呈はＨＰＬＣ又はＴＬＣによって検出することができ、一般的に化合物１−ａが消える時を反応の終点として、好ましくは１〜１８時間である。反応が終わってから後処理ステップによって産物をさらに精製することができ、後処理ステップは好ましくは以下のステップを備え、有機溶剤で反応系を希釈してから、水と飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、減圧して溶剤を除去して、化合物１−ｂを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶で精製する。カラムクロマトグラフィー又は再結晶の方法及び条件は、本技術分野の通常のカラムクロマトグラフィー又は再結晶の方法及び条件を選択することができる。再結晶する時に採用する溶剤は、好ましくは体積濃度が５０％以上且つ１００％未満のエタノール水溶液又は無水エタノールである。溶剤の用量は好ましくは２〜５０ｍＬ/ｍｍｏｌである。
【００６８】
方法二において、ステップ１）において、化合物２−ｇは本技術分野の通常の方法によって調製して得ることができ、例えば、ＷＯ２０１１/０４８１４８Ａ２を参考してください。溶剤は本技術分野におけるこのような反応に常用される溶剤であり、好ましくはテトラヒドロフランである。溶剤の用量は反応の進行に影響しなければよく、好ましくは５〜２０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物２−ｇである。縮合剤は本技術分野におけるこのような反応に常用される縮合剤系であることができ、好ましくはトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、又はトリフェニルホスフィンとイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）である。トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートのモル比は好ましくは１：１〜１．５：１である。リフェニルホスフィンとイソプロピルアゾジカルボキシラートのモル比は好ましくは１：１〜１．５：１である。縮合剤と化合物２−ｇのモル比は好ましくは１：１〜３：１である。
【００６９】
【化２４】
0006577569.tif 000031
【００７０】
と化合物２−ｇのモル比は好ましくは１：１〜３：１である。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の反応温度は好ましくは０℃〜３０℃である。反応進呈はＴＬＣ又はＨＰＬＣによって検出することができ、一般的に化合物２−ｇが消える時を反応の終点として、好ましくは２〜１５時間である。反応が終わってから後処理ステップによって産物をさらに精製することができ、後処理ステップは好ましくは以下のステップを備え、有機溶剤で反応系を希釈してから、塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、減圧して溶剤を除去して、化合物２−ｇを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップと条件は本技術分野の通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップと条件を選択する。
【００７１】
方法二において、ステップ２）において、脱アセチル保護基反応の条件及びステップは本技術分野の通常の脱アセチル保護基反応の条件及びステップであり、本発明の条件及びステップは好ましくは上述した方法一の脱アセチル保護基反応の条件及びステップと同じである。
【００７２】
方法三において、ステップ１において、化合物３−ｇは本技術分野の通常の方法によって調製して得ることができ、例えば、ＷＯ２０１１/０４８１４８Ａ２を参考してください。溶剤は本技術分野におけるこのような反応に常用される溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液又はジメチルスルホキシドである。溶剤の用量は一般的に反応の進行に影響しなく、好ましくは５〜２０ｍＬ/ｍｍｏｌ化合物３−ｇである。アルカリは好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。アルカリと化合物３−ｇのモル比は好ましくは１〜２．５である。
【００７３】
【化２５】
0006577569.tif 000032
【００７４】
と化合物３−ｇのモル比は好ましくは１〜２．５である。求核置換反応の温度は好ましくは４０℃〜６５℃である。求核置換反応の進呈はＴＬＣ又はＨＰＬＣによって検出することができ、一般的に化合物３−ｇが消える時を反応の終点として、好ましくは２〜１５時間である。反応が終わってから後処理ステップによって産物をさらに精製することができ、後処理ステップは好ましくは以下のステップを備え、酢酸エチルで反応系を希釈してから、塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、減圧して溶剤を除去して、化合物３−ｇを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップと条件は本技術分野の通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するステップと条件を選択する。
【００７５】
方法三において、ステップ２において、脱アセチル保護基反応の条件及びステップは本技術分野の通常の脱アセチル保護基反応の条件及びステップであり、本発明の条件及びステップは好ましくは上述した方法一の脱アセチル保護基反応の条件及びステップと同じである。
【００７６】
本発明に係わる化合物は全て上述した方法一によって調製して得ることができる。
本発明はさらに以下の任意の構造を有する化合物に係わる：
【００７７】
【化２６】
0006577569.tif 000033
【００７８】
その中において、各基は上述したように定義し、化合物ｆは化合物１−ｆ、化合物２−ｆ又は化合物３−ｆであることができる。
特記しない限り、本発明に出現される以下の用語は以下の意味を有する。
【００７９】
用語「アルキル」は１〜２０個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）を意味し、好ましくは１〜１０個の炭素原子であり、さらに好ましくは１〜８個の炭素原子であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル及びそれらの種々の異性体などである。
【００８０】
用語「シクロアルキル」は３〜２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和（１つ又は２つの二重結合（ｄｏｕｂｌｅｂｏｎｄ）を含む）の単環式、二環式又は三環式炭化水素基を意味し、好ましくは３−１０員単環アルキルであり、さらに好ましくは５−８員単環アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプテニルなどである。用語「Ｃ５−８シクロアルキル」は５〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
【００８１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は炭素原子及び窒素、酸素又は硫黄などから選択されるヘテロ原子からなる飽和又は部分不飽和（１つ又は２つの二重結合（ｄｏｕｂｌｅｂｏｎｄ）を含む）の非芳香族環状基であり、この環状基は単環式、二環式又は三環式基であることができ、好ましくは３−１０員ヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは５−８員ヘテロシクロアルキルであり、最も好ましくは５−８員単環ヘテロシクロアルキルである。本発明において、ヘテロシクロアルキルの中のヘテロ原子の個数は好ましくは１又は２であり、ヘテロシクロアルキルの中の窒素、酸素又は硫黄原子は任意に酸化されることができる。さらに窒素原子は他の基に置換されて第三級アミン（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ａｍｉｎｅ）又は第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）を形成する。例えば、アジリジニル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、チオモルホリン-Ｓ-オキシド-４-イル、ピペリジン-１-イル、Ｎ-アルキルピペリジン-４-イル、ピロリジン-１-イル、Ｎ-アルキルピロリジン-２-イル、ピペラジン-１-イル、４−アルキルピペラジン-１-イル、
【００８２】
【化２７】
0006577569.tif 000034
【００８３】
及び
【００８４】
【化２８】
0006577569.tif 000035
【００８５】
などである。
用語「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」は３〜７個の炭素原子を含む単環ヘテロシクロアルキルを意味し、その中のヘテロ原子の個数は１〜２である。用語「Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル」はは４〜５個の炭素原子を含む単環ヘテロシクロアルキルを意味し、その中のヘテロ原子の個数は１〜２である。
【００８６】
用語「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルトと母核構造の間はアルキルによって接続されることを意味する。だから、「シクロアルキルアルキル」は上述したアルキルとシクロアルキルの定義を含む。
【００８７】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルと母核構造の間はアルキルによって接続されることを意味する。だから、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は上述したアルキルとヘテロシクロアルキルの定義を含む。
【００８８】
用語「アルコキシ」は酸素架橋によって結合された上記した炭素原子数を有する環状又は非環状アルキルを意味し、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシを含む。だから、「アルコキシ」は上述したアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルの定義を含む。
【００８９】
用語「シクロアルキルアルコキシ」はシクロアルキルがアルコキシの中のアルキルの上の水素を置換して形成されたグループである。だから、「シクロアルキルアルコキシ」は上述したシクロアルキル及びアルコキシの定義を含む。
【００９０】
用語「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」はヘテロシクロアルキルがアルコキシの中のアルキルの上の水素を置換して形成されたグループである。だから、「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は上述したヘテロシクロアルキル及びアルコキシの定義を含む。
【００９１】
用語「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｄｏｕｂｌｅｂｏｎｄ）を含む直鎖状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）を意味する。その中に１〜３個の炭素−炭素二重結合が存在することができ、好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在する。用語「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、エテニル、プロペニル、ブテニル、２-メチルブテニル及びシクロヘキセニルを備える。前記アルケニルは置換されることができる。
【００９２】
用語「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（ｔｒｉｐｌｅｂｏｎｄ）を含む直鎖状、分岐状又は環状炭化水素基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）を意味する。その中にに１〜３個の炭素−炭素三重結合が存在することができ、好ましくは１つの炭素−炭素三重結合が存在する。用語「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、３-メチルブチニルを備える。
【００９３】
用語「アリル」はいかなる安定な６−１０員単環式、二環式芳香族基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３−二水素化インデン又はビフェニルなどである。用語「Ｃ６アリル」は６員単環アリルを意味し、例えば、フェニルである。
【００９４】
用語「ヘテロアリル」は、環内に少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子に置換されて形成された芳香族環グループを意味し、５−７員単環構造又は７−１２員二環構造であることができ、好ましくは５−６員ヘテロアリルである。本発明において、ヘテロ原子の個数は好ましくは１又は２であり、インダゾリル、イソインダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｄ] [１，３] ジオキソラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなどを備える。用語「Ｃ３−５ヘテロアリル」は３〜５個の炭素原子を含む単環ヘテロアリルを意味し、その中のヘテロ原子の個数は１〜２個である。用語「Ｃ３−４ヘテロアリル」は３〜４個の炭素原子を含む単環ヘテロアリルを意味し、その中のヘテロ原子の個数は１〜２個である。
【００９５】
用語「二環式基」は２つの環状構造を有し且つお互いに隣接する２つの原子を共用する縮合環構造又は環状構造であり、環状構造はアリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを含むことができる。本発明に係わる二環式構造の中の少なくとも１つの環は芳香族環である。本発明において、Ｃ５−８シクロアルキルとＣ６アリルの具体的な実施例は、ベンゾシクロブテン、２,３-ジヒドロ-１−Ｈ-インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９- テトラヒドロ- ５Ｈ-ベンゾ[７]アヌレン、６，９−ジヒドロ-５Ｈ-ベンゾ[７] アヌレン又は５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[８] アヌレンを備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ５−８シクロアルキルとＣ３−５ヘテロアリルの具体的な実施例は、２，３−シクロペンテンピリジン、５，６−ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンチル[Ｂ] チオフェン又は５，６−ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンチル[Ｂ] フランを備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキルとＣ６アリルの具体的な実施例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン（
【００９６】
【化２９】
0006577569.tif 000036
【００９７】
）、１，３−ジヒドロ イソベンゾフラン（
【００９８】
【化３０】
0006577569.tif 000037
【００９９】
）、ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ] チオフェン、ジヒドロベンゾピペラジンフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ-１，４−ベンゾジオキサン、３，４−ジヒドロ-２ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
【０１００】
【化３１】
0006577569.tif 000038
【０１０１】
又は
【０１０２】
【化３２】
0006577569.tif 000039
【０１０３】
を備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル縮合Ｃ３−５ヘテロアリルの具体的な実施例は、ナフチリジン、
【０１０４】
【化３３】
0006577569.tif 000040
【０１０５】
又は
【０１０６】
【化３４】
0006577569.tif 000041
【０１０７】
を備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ６アリル縮合Ｃ６アリルの具体的な実施例は、ナフタレンを備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ３−４ヘテロアリル縮合Ｃ６アリルの具体的な実施例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピロール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、ベンゾピリダジン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリンを備えるが、それに限定されるものではなく、Ｃ３−５ヘテロアリル縮合Ｃ３−５ヘテロアリルの具体的な実施例は、プリン又はプテリジンを備えるが、それに限定されるものではなく、
二環式基の中の１つの環が非芳香族環である場合、好ましくは非芳香族環の任意の炭素原子によって式Ｉ構造に示されたペンダントＷと互いに結合し、非芳香族環は、好ましくはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。二環式基の２つの環が全て芳香族環である場合、好ましくは２つの環の任意の炭素原子によって式Ｉ構造に示されたペンダントＷと互いに結合し、芳香族環は、好ましくはアリル又はヘテロアリルである。本発明に係わる「二環式基」は上述した「アリル」、「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル」及び「ヘテロアリル」の定義を備える。
【０１０８】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表示する。
用語「ハロゲン化アルキル」はハロゲンに任意に置換されたアルキルを意味する。だから、「ハロゲン化アルキル」は上述したハロゲンとアルキルの定義を含む。
【０１０９】
用語「ハロゲン化アルコキシ」はハロゲンに任意に置換されたアルコキシを意味する。だから、「ハロゲン化アルコキシ」は上述したハロゲンとアルコキシの定義を含む。
用語「アミノ」は−ＮＨ２を意味し、用語「アルキルアミノ」はアミノの少なくとも１つの水素原子がアルキルに置換されたものを意味する。だから、「アルキルアミノ」は上述したアルキル及びアミノの定義を含む。
【０１１０】
用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
用語「アルキルスルホニル」はアルキルと母核構造の間はスルホニル−ＳＯ２−によって結合されることを意味する。だから、「アルキルスルホニル」は上述したアルキル及びスルホニルの定義を含む。
【０１１１】
用語「アリルスルホニル」はアリルと母核構造の間はスルホニル−ＳＯ２−によって結合されることを意味する。だから、「アリルスルホニル」は上述したアリル及びスルホニルの定義を含む。
【０１１２】
用語「ヘテロアリルスルホニル」はヘテロアリルと母核構造の間はスルホニル−ＳＯ２−によって結合されることを意味する。だから、「ヘテロアリルスルホニル」は上述したスルホニル及びヘテロアリルの定義を含む。
【０１１３】
本発明に係わる薬物組成物は式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、同位体置換誘導体、その薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ、及び薬学的に許容されるアクセサリを備える。
【０１１４】
上述した立体異性体は、鏡像異性体及び非鏡像異性体を備える。
上述した同位体置換誘導体は、式Ｉにおける任意の水素原子が１〜５個の重水素原子に置換されて得た同位体置換誘導体、式Ｉにおける任意の炭素原子が１〜３個の炭素１４原子に置換されて得た同位体置換誘導体又は式Ｉにおける任意の酸素原子が１〜３個の酸素１８原子に置換されて得た同位体置換誘導体を備える。
【０１１５】
上述した薬物組成物は他の種類の糖尿病治療薬物又は他の種類の治療剤をさらに備えることができる。
上述したプロドラッグはいろいろな経路によって生物体に薬物を投与してから本発明の活性化合物を釈放することができる前薬物である。上述したプロドラッグは式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体のエステル及びハイドレートなどを備えるが、それに限定されるものではない。
【０１１６】
上述したアクセサリは薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤などであることができる。
本発明は、式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩又はＳＧＬＴ抑制剤の調製における上述した薬物組成物の応用にも係わる。
【０１１７】
本発明は、式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩又はＳＧＬＴ媒介関連疾患を治療する薬物の調製における上述した薬物組成物の応用にも係わる。
【０１１８】
上述したＳＧＬＴ媒介関連疾患は一般的に糖尿病（ＩＩ型及びＩ型を備える）、糖尿病合併症、肥満症、高血圧症及び糖尿病に関連する任意の代謝性疾患を備える。
上述した応用において、上述した式Ｉに示されたＣ-アリールグリコシド誘導体、その薬学的に許容される塩又は上述した薬物組成物はさらに第二治療剤と組み合わせて応用することができる。
【０１１９】
上述した第二治療剤は好ましくは糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、脂肪降下治療剤、肥満症治療剤及び高血圧症治療剤の中の一種又は一種以上の治療剤である。
本発明において、上述した方法一の好ましい合成ルートは
【０１２０】
【化３５】
0006577569.tif 000042
【０１２１】
である。
本発明において、室温は１０〜３０度である。
本技術分野の常識を違反しない限り、上述した各々の好ましい条件を任意に組み合わせて本発明の各々の実施例を得る。
【０１２２】
本発明の試薬及び材料は全て市販から得る。
［発明の効果］
本発明に係わるアリールグリコシド誘導体はＳＧＬＴ−２に対してとても良い抑制作用があり、ＳＧＬＴ媒介関連疾患を効果的に治療することができ、新しい抗糖尿病薬物である。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において、具体的な条件を説明しない実験方法は通常方法及び条件又は商品説明書によって選択する。
【０１２４】
本発明のあらゆる化合物の構造は核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）及び/又は質量分析検出（ＭＳ）によって鑑定する。
１ＨＮＭＲ化学変位は（δ）はＰＰＭ記録する（１０−６）。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００スペクトロメータによって行う。適合な溶剤は重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）は内部標準試薬とする。
【０１２５】
低解像度質量分析（ＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ/６１２０質量分析計で測定し、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，４．６×５０ＭＭ，３．５μｍを使用し、勾配溶離（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｅｌｕｔｉｏｎ）条件一：８０−５％溶剤Ａ１及び２０−９５％溶剤Ｂ１（１．８分）、それから９５％溶剤Ｂ１及び５％溶剤Ａ１（３分以上）、パーセンテージは総溶剤体積におけるある溶剤が占める体積百分率である。溶剤Ａ１：０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液、溶剤Ｂ１：０．０１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、パーセンテージは溶液における溶質が占める体積百分率である。勾配溶離条件二：８０−５％溶剤Ａ２及び２０−９５％溶剤Ｂ２（１．５分）、それから９５％溶剤Ｂ２及び５％溶剤Ａ２（２分以上）、パーセンテージは総溶剤体積におけるある溶剤が占める体積百分率である。溶剤Ａ２：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムの水溶液、溶剤Ｂ２：アセトニトリル。
【０１２６】
本発明に係わる化合物のキラル分析は超臨界流体クロマトグラフＳＦＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，  ｗａｔｅｒｓ）を使用し、分析条件はＡ、Ｂ１、Ｂ２又はＣであり、キラル高速液体クロマトグラフＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）を使用し、解析条件はＤである。検出波長は２１４ｎｍ又は２５４ｎｍである。
【０１２７】
キラル分析条件Ａ：キラルカラムＯＪ−Ｈ４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝６０：４０であり、流速は３ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃であり、
キラル分析条件Ｂ１：キラルカラムＯＺ−Ｈ４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝５５：４５であり、流速は３ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃であり、
キラル分析条件Ｂ２：キラルカラムＯＺ−Ｈ４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．２％のメタノールアンモニアを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝５０：５０であり、流速は３ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃であり、
キラル分析条件Ｃ：キラルカラムＯＺ−Ｈ４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝５５：４５であり、流速は３ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃であり、
キラル分析条件Ｄ：キラルカラムＩＣ４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相はｎ−ヘキサン（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）：メタノール（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝８０：２０であり、流速は１ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃である。
【０１２８】
本発明に係わる化合物のキラル調製はキラル高速液体クロマトグラフ（Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ）及び超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）を使用し、以下のようなＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ五種類の分割基準を有する：
キラル高速液体クロマトグラフはＨＰＬＣ−Ｇｉｌｓｏ  ＧＸ−２８１  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｓｔａｔｉｏｎを使用し、分割基準Ａ：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ  ３０＊２５０ｍｍ  ５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）を使用し、移動相はｎ−ヘキサン（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）：エタノール（０．１％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝３０：７０であり、流速は３０ｇ/ｍｉｎであり、カラム温度は２５℃であり、サンプル濃度：１２．５ｍｇ/ｍＬ、注入量：４ｍＬ、分割基準Ｂ：キラルカラムＯＺ−Ｈ３０＊２５０ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）を使用し、移動相はメタノール（０．５％のジエチルアミンを含み、パーセンテージは体積百分率である）であり、流速は５０ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は３５℃であり、サンプル濃度：１８ｍｇ/ｍＬ、注入量：１ｍＬ、分割基準Ｃ：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ２０＊２５０ｍｍ  ５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相はｎ−ヘキサン：エタノール＝８０：２０であり、流速は５０ｍＬ/ｍｉｎであり、カラム温度は４０℃であり、サンプル濃度：６〜１２ｍｇ/ｍＬ、注入量：２．０ｍＬ、
超臨界流体クロマトグラフはＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ，  ｗａｔｅｒｓ）を使用し、分割基準Ｄ：キラルカラムＯＺ−Ｈ２０＊２５０ｍｍ，５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．５％のアンモニアを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝４５：５５であり、流速は８０ｇ/ｍｉｎであり、カラム温度は３５℃であり、分割基準Ｅ：キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ  ２０＊２５０ｍｍ  ５μｍ（ＤＡＩＣＥＬ）を使用し、移動相は二酸化炭素：メタノール（０．２％のメタノールアンモニアを含み、パーセンテージは体積百分率である）＝５０：５０であり、流速は８０ｇ/ｍｉｎであり、カラム温度は３５℃である。
【０１２９】
本発明に係わる化合物の旋光はＲＵＤＯＬＰＨ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ自動旋光計で測定し、光源はＤ光であり、試料セルの長さは１ｃｍである。
薄層シリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。カラムクロマトグラフィーは一般的に煙台黄海２００−３００メッシュのシリカゲルを担体とする。
【０１３０】
実施例１：２，３，４，６−四−Ｏ−（トリメチルシラン）−Ｄ−ピラングルコースケトンの合成
【０１３１】
【化３６】
0006577569.tif 000043
【０１３２】
Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン（１００．０ｇ，０．５６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解して、氷浴条件でトリエチルアミン（５１１ｇ，５．０５ｍｏｌ）を添加してから、トリメチルクロロシラン（４２７ｇ，３．９３ｍｏｌ）を約１時間滴下し、滴下後氷浴で２時間攪拌し、反応系を室温に上げて一晩攪拌する。酢酸エチル（２Ｌ）を加入し、別々に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（１Ｌ×２）、水（１Ｌ）及び飽和塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧回転蒸発して無色油を得て、トルエン（１００ｍＬ×２）を加入し、一定重量に減圧蒸留して無色液体である２，３，４，６−四−Ｏ−（トリメチルシラン）−Ｄ−ピラングルコースケトン（２５４ｇ，収率９７％）を得る。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），０．２１（Ｓ，９Ｈ），０．１９（Ｓ，９Ｈ），０．１８（Ｓ，９Ｈ），０．１４（Ｓ，９Ｈ）。
【０１３４】
方法１
実施例２：５−ブロモ−２−シアノ安息香酸の合成
【０１３５】
【化３７】
0006577569.tif 000044
【０１３６】
窒素保護環境でジイソプロピルアミン（６．６７ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解してから−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２６．３ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応系を−３０℃環境で３０分攪拌してから−７０℃に冷却し、２−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、−７０℃環境で３０分反応してから二酸化炭素固体を加入する。反応系を室温にゆっくり上げて一晩攪拌する。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加入し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧回転蒸発して溶剤を除去して白色固体である５−ブロモ−２−シアノ安息香酸（７．２５ｇ，収率５８％）を得る。
【０１３７】
ｍ/ｚ：[Ｍ−Ｈ] −２２５．９
実施例３：５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸の合成
【０１３８】
【化３８】
0006577569.tif 000045
【０１３９】
２−メトキシ−５−ブロモベンゼンホルムアルデヒド（２０ｇ，９３．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却してから２時間内に過マンガン酸カリウム固体（１４．７ｇ，９３．０ｍｍｏｌ）を順次に加入する。それから反応系を室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、濾液は５Ｍ塩酸でｐＨ＝１に調製し、淡黄色の固体を析出し、濾過する。真空乾燥してから５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（１０．５ｇ，収率４９％）を得る。
【０１４０】
ｍ/ｚ：[Ｍ−Ｈ] −２２８．９
実施例４：（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトンの合成
【０１４１】
【化３９】
0006577569.tif 000046
【０１４２】
ステップ１：（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン
実施例３から得た２−メトキシ−５−ブロモ安息香酸（１．５ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に混合して、塩化オキサリル（１．２４ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を室温環境で２時間撹拌してから過量の塩化オキサリルを減圧回転蒸発して除去し、残留物をフルオロベンゼン（６．２４ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）に溶解し、１０℃環境で三塩化アルミニウム（０．９５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加入する。反応液は７５℃で２時間反応してから氷水（３０ｇ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧回転蒸発して（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン（１．５７ｇ，収率８２％）を得る。
【０１４３】
ステップ２：（５−ブロモ−２−メトキシフェニルル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン
ステップ１から得た（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン（９２０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６１ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６６３ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加入する。反応系を１０℃環境で１時間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を減圧回転蒸発して（５−ブロモ−２−メトキシフェニルル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン（９３０ｍｇ，収率９７％）を得る。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例５：（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトンの合成
【０１４６】
【化４０】
0006577569.tif 000047
【０１４７】
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（１００ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に混合して、塩化オキサリル（１０７ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を滴下する。反応系を室温環境で２時間撹拌してから過量の塩化オキサリルを減圧回転蒸発して除去し、残留物をフルオロベンゼン（５００ｍＬ）に溶解し、１０℃環境で三塩化アルミニウム（６２ｇ，０．４６ｍｏｌ）を加入する。反応液は７５℃で一晩反応してから氷水（２Ｌ）に注ぎ、濃塩酸（４００ｍＬ）を加入し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併する時に５％の水酸化ナトリウム水溶液を使用し、２Ｍ塩酸溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧回転蒸発して白色固体である（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン（１０４ｇ，収率７８％）を得る。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例５の合成方法で実施例６〜８化合物を合成する
実施例６：（３−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン
【０１５０】
【化４１】
0006577569.tif 000048
【０１５１】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]+２７８．９
実施例７：４−ブロモ−２−（フルオロフェニルメチルケトン）ベンゾニトリル
【０１５２】
【化４２】
0006577569.tif 000049
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例８：（５−ブロモ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メチルケトン
【０１５５】
【化４３】
0006577569.tif 000050
【０１５６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]+２９２．９
実施例９：ベンゾフラン-２-イルメタノールの合成
【０１５７】
【化４４】
0006577569.tif 000051
【０１５８】
ステップ１：ベンゾフラン-２-ホルムアルデヒド
−７８℃条件で窒素保護するベンゾフラン（１０ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、３３．９ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃条件で反応系を０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．６ｍＬ，２５４ｍｍｏｌ）滴下する。−７８℃条件で反応系を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加入して急冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加入し、層を分け、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、水、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより黄色油のようなベンゾフラン-２-ホルムアルデヒド（７．５ｇ，収率６１％）を得る。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップ２：ベンゾフラン-２-イルメタノール
氷浴条件でステップ１から得たベンゾフラン-２-ホルムアルデヒド（４．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液にホウ素水素化ナトリウム（１．５５ｇ）を順次に加入して、１時間撹拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加入して希釈し、有機相を水（５０ｍＬ×３）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去して黄色油のようなベンゾフラン-２-イルメタノール（４．０ｇ，収率９８％）得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例１０：（３，３−ジメチル-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールの合成
【０１６２】
【化４５】
0006577569.tif 000052
【０１６３】
ステップ１：１−ブロモ−２−ジビニルベンゼン
氷浴条件でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６．２ｇ，４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合液に滴下する。反応系を０℃環境で１時間撹拌し、固体が溶解され、反応系に２−ブロモベンゼンホルムアルデヒド（８．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）を加入し、反応系を０℃環境で１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより黄色油のような１−ブロモ−２−ジビニルベンゼン（５．２ｇ，収率６５％）を得る。
【０１６４】
ステップ２：２−（２−ブロモベンゼン）エチレンオキシド
氷浴条件で３−クロロ過安息香酸（３−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（２．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をステップ１から調製された１−ブロモ−２−ジビニルベンゼン（３．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合液に順次に加入し、反応系を０℃環境で２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加入して急冷反応を行い、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して黄色油のような２−（２−ブロモベンゼン）エチレンオキシド（１．２ｇ，収率５４％）を得る。
【０１６５】
ステップ３：（３，３−ジメチル-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
−７０℃条件でステップ２から得た２−（２−ブロモベンゼン）エチレンオキシド（９３０ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（１．３Ｍ，７．１ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を１０分撹拌してからアセトン（５４２，９．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、温度が１５℃に緩やかに向上してから１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して淡い黄色の油のような（３，３−ジメチル-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（６７０ｍｇ，収率８０％）を得る。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
実施例１１：（１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールの合成
【０１６８】
【化４６】
0006577569.tif 000053
【０１６９】
ステップ１：２−ビニールベンズアルデヒド
−７８℃条件でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，７．２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を実施例１０のステップ１から得た１−ブロモ−２−ジビニルベンゼン（３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、−７０℃条件で１時間撹拌してからＮ，Ｎ−-ジメチルホルムアミド（１．８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系が室温に緩やかに加温してから３０分撹拌する。反応系を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去して２−ビニールベンズアルデヒド（２．０ｇ，収率９１％）を得る。
【０１７０】
ステップ２：（２−ジビニルベンゼン）メタノール
ステップ１から得た２−ビニールベンズアルデヒド（２．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）とメタノール（１４ｍＬ）の混合溶剤に溶解し、０℃条件でホウ素水素化ナトリウム（１．１５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を順次に加入し、反応系を室温で２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加入し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去して（２−ジビニルベンゼン）メタノール（２．０ｇ，収率１００％）を得る。
【０１７１】
ステップ３：（１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
ステップ２から得た（２−ジビニルベンゼン）メタノール（１０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃条件で３−クロロ過安息香酸（３−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１．８２ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を加入し、反応系を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色油のような（１，３-ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（２６０ｍｇ，収率２３％）を得る。
【０１７２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋１５１．１
実施例１２：（１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
【０１７３】
【化４７】
0006577569.tif 000054
【０１７４】
ステップ１：１−ブロモ−２−（２−プロペニル）−ベンゼン
窒素保護環境でカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（２１．１ｇ，０．１８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し、氷浴条件で反応系の温度を１０℃より低い温度に降下し、反応系にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６７．３ｇ，０．１８８ｍｏｌ）を順次に加入してから２時間インキュベートし、０℃に温度を降下し、反応系に１−（２−ブロモフェニル）−エタノン（２５ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を滴下し、反応系の温度を５℃より低い温度に保持し、滴下終了してから１６時間撹拌する。反応系に水（２５０ｍＬ）を加入する。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより黄色液体のような１−ブロモ−２−（２−プロペニル）−ベンゼン（１８．１ｇ，収率７１％）を得る。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
ステップ２：２−（２−プロペニル）ベンズアルデヒド
窒素保護環境でステップ１から得た１−ブロモ−２−（２−プロペニル）−ベンゼン（１６ｇ，８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解し、−６５℃ほどに冷却し、反応系にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，３５．７ｍＬ，８９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応系の温度を−６０℃より低い温度に保持し、３０分インキュベートし、反応系にＮ，Ｎ−-ジメチルホルムアミド（８．９ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を滴下してから、反応系を室温に温度を上げて２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加入して急冷反応を行い、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して淡い黄色の液体のような２−（２−プロペニル）ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，収率９９％）を得る。
【０１７７】
ステップ３：（２−（２−プロペニル）ベンゼン）メタノール
ステップ２から得た２−（２−プロペニル）ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）をメタノール（９５ｍＬ）に溶解し、氷浴条件で０〜５℃に冷却し、ホウ素水素化ナトリウム（３．６７，９７ｍｍｏｌ）を順次に加入してから２時間インキュベートし、２Ｍ塩酸溶液を加入して急冷反応を行い、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で三回抽出し、有機相を合併し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し且つシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより淡い黄色の液体のような（２−（２−プロペニル）ベンゼン）メタノール（８．８ｇ，収率７４％）を得る。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
ステップ４：１−（クロロメチル）−２（２−プロペニル）ベンゼン
ステップ３から得た（２−（２−プロペニル）ベンゼン）メタノール（７．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件で０〜５℃に冷却し、反応系に塩化チオニル（６．２ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を滴下してから１時間インキュベートし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加入し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して淡い黄色の液体のような１−（クロロメチル）−２（２−プロペニル）ベンゼン（７．５ｇ，収率９５％）を得る。
【０１８０】
ステップ５：（１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
窒素保護環境でステップ４から得た１−（クロロメチル）−２（２−プロペニル）ベンゼン（７．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）と水（１８．５ｍＬ）の混合溶剤に溶解し、氷浴条件で０〜５℃に冷却し、反応系にＮ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド（１５．８ｇ，１３５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．０４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加入してから、１６時間室温で反応し、飽和亜硫酸ナトリウムを加入して急冷反応を行い、３０分撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し且つシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより無色液体である（１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（３．７ｇ，収率５０％）を得る。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例１３：（Ｓ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールの合成
【０１８３】
【化４８】
0006577569.tif 000055
【０１８４】
ステップ１：２−ビニル酢酸ベンジル
（２−ビニルフェニル）メタノール（３．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．６ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）及び触媒量Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（５０ｍｇ）を加入し、反応系を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加入して希釈し、順次に水及び飽和塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡い黄色の油のような２−ビニル酢酸ベンジル（３．９ｇ，収率９６％）を得る。
【０１８５】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１，２−ジエタノール）酢酸ベンジル
ＡＤ−ｍｉｘ−β（４．５ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に混合し、０℃に冷却し、２−ビニル酢酸ベンジル（５００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を０℃に維持して一晩撹拌し、反応液を亜硫酸ナトリウムで急冷し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、シリカゲル調製プレート調製プレートで精製することにより淡い黄色の液体である（Ｒ）−２−（１，２−ジエタノール）酢酸ベンジル（４３２ｍｇ，収率５８％）を得る。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリルシリコンオキシ）エチル）酢酸ベンジル
（Ｒ）−２−（１，２−ジエタノール）酢酸ベンジル（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリイソプロピルシリルクロロシラン（２０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温に上げて一晩保持し、反応液濃縮はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）ことにより黄色油のような（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリルシリコンオキシ）エチル）酢酸ベンジル（１２８ｍｇ）を得る。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．１５４（ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０１８９】
ステップ４：（Ｒ）−２−（１−（メタンスルホニルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリルシリコンオキシ）エチル）酢酸ベンジル
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリルシリコンオキシ）エチル）酢酸ベンジル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加入してから、塩化メタンスルホニル（３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解する）を滴下する。反応系を室温環境で２時間撹拌し、ジクロロメタンを加入して希釈し、別々に２Ｎ塩酸溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して得た残留物は直接に次のステップの反応に用いられる。
【０１９０】
ステップ５：（Ｓ）−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン
ステップ４から得た化合物（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，０．５ｍＬのエタノールに溶解する）を加入し、反応系を室温環境で１時間撹拌し、反応液を直接に濃縮して得た粗製品はシリカゲル調製プレートで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）ことにより無色油のような化合物（Ｓ）−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（３３ｍｇ，２ステップ収率６６％）を得る。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−１．１６（ｍ，２１Ｈ）。
【０１９２】
ステップ６：（Ｓ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
（Ｓ）−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（３３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加入し、反応系をを室温環境で５時間撹拌し、反応液を直接にシリカゲル調製プレートで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）ことにより無色油のような（Ｓ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（５ｍｇ，収率３０％，ｅ．ｅ．値：９７．２％）を得る。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．３５（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９４】
[α]Ｄ２５＝２２．１１（Ｃ＝０．０５２，ＭｅＯＨ）
実施例１４：（Ｒ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールの合成
【０１９５】
【化４９】
0006577569.tif 000056
【０１９６】
ステップ１：１−（クロロメチル）−２−ジビニルベンゼン
（２−ジビニルベンゼン）メタノール（３．１０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジクロロスルホキシド（２．０１ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加入して希釈し、順次に水（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して無色油のような１−（クロロメチル）−２−ジビニルベンゼン（２．９２ｇ，収率８３％）を得て直接に次のステップの反応に用いられる。
【０１９７】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（クロロメチル）フェニル）エチル−１，２−ジオール
ＡＤ−ｍｉｘ−β（３４．６ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール/水（２６０ｍＬ，１：１）に溶解し、０℃に冷却し、化合物１−（クロロメチル）−２−ジビニルベンゼン（４．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ，５ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する）を滴下し、反応系を０℃環境で２時間撹拌し、無水亜硫酸ナトリウム（３９ｇ）を加入して急冷反応を行い、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮して淡い黄色の固体である（Ｒ）−１−（２−（クロロメチル）フェニル）エチル−１，２−ジオール（３．５ｇ，収率７２％）を得る。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１９９】
ステップ３：（Ｒ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
（Ｒ）−１−（２−（クロロメチル）フェニル）エチル−１，２−ジオール（３．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、順次に水素化ナトリウム（１．６５ｇ，６０％，４１．３ｍｍｏｌ）を加入してから、室温環境で２時間は反応し、氷水を加入して急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡い黄色の液体である（Ｒ）−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（１．８ｇ，収率６４％，ｅ．ｅ．値：９７％）を得る。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０１】
[α]Ｄ２５＝−２４．１４（Ｃ＝０．５０５，ＭｅＯＨ）
実施例１５：（Ｓ）−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
【０２０２】
【化５０】
0006577569.tif 000057
【０２０３】
実施例１４化合物の合成方法を利用して、ＡＤ−ｍｉｘ−αをキラル原料として（Ｓ）−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールを調製する。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例１６：（Ｓ）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール
【０２０６】
【化５１】
0006577569.tif 000058
【０２０７】
実施例１４化合物の合成方法を利用して、ＡＤ−ｍｉｘ−αをキラル原料として（Ｓ）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールを調製する。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
実施例１７：２−アリル−３−フルオロフェノール及び２−アリル−５−フルオロフェノールの合成
【０２１０】
【化５２】
0006577569.tif 000059
【０２１１】
ステップ１：３−フルオロフェニルアリルエーテル
３−フルオロフェノール（２０ｇ，１７８ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム固体（８７ｇ，２６８ｍｍｏｌ）を加入し、氷浴条件でブロモプロペン（１９ｍＬ，２１４ｍｍｏｌ）を滴下する。それから温度を室温に上げて４時間撹拌し、固体を濾過し、濾液は酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相は別々に水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去することにより茶色油状の液体である３−フルオロフェニルアリルエーテル（２５ｇ，収率９２％）を得る。
【０２１２】
ステップ２：２−アリル−３−フルオロフェノール及び２−アリル−５−フルオロフェノール
ステップ１から得た３−フルオロフェニルアリルエーテル（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５ｍＬ）を２２５℃条件で２時間撹拌し、室温に冷却し、反応液は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機相は６Ｎ塩酸溶液（１００ｍＬ）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）ことにより淡い黄色の油のような２−アリル−５−フルオロフェノール（４．０ｇ，収率４０％）及び淡い黄色の油のような２−アリル−３−フルオロフェノール（２．２ｇ，収率２２％）を得る。
【０２１３】
２−アリル−５−フルオロフェノール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９７−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１６−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１４】
２−アリル−３−フルオロフェノール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１５】
実施例１８：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成
【０２１６】
【化５３】
0006577569.tif 000060
【０２１７】
ステップ１：２−フルオロフェニルアリルエーテル
２−フルオロフェノール（２１ｇ，１８７ｍｍｏｌ）をアセトン（２１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム固体（９１．５ｇ，２８１ｍｍｏｌ）を加入し、氷浴条件でブロモプロペン（２７．１ｇ，２２５ｍｍｏｌ）滴下する。それから温度を室温に上げて一晩撹拌し、固体を濾過し、フィルタケーキは酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、濾液は別々に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過且つ減圧回転蒸発して溶剤を除去することにより黄色油状液体である２−フルオロフェニルアリルエーテル（２５ｇ，収率８８％）を得る。
【０２１８】
ステップ２：２−アリル−６−フルオロフェノール
ステップ１から得た２−フルオロフェニルアリルエーテル（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）に溶解して、２２５℃に加熱して３時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入して希釈し、別々に水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、減圧回転蒸発して溶剤を除去することにより黄色油状液体である２−アリル−６−フルオロフェノール（５．０ｇ，収率１００％）を獲得し、粗製品は直接に次のステップの反応に用いられる。
【０２１９】
ステップ３：（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
ステップ２から得た２−アリル−６−フルオロフェノールをクロロホルム（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（３−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（７．６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ，７５％）を加入する。反応系を加熱還流して３時間撹拌し、室温に冷却し、反応液は飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）ことにより淡い黄色の油のような（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（２．１ｇ，収率３８％）を得る。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ４：（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタノン
氷浴条件でステップ３から得た（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７０８ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）（４−フルオロ−フェニル）メタノン（１．１０ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（４１３ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加入し、反応系は暗褐色になり、温度を室温に上げて一晩撹拌する。水（５０ｍＬ）を加入して急冷反応を行い、反応液は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相は水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、残留物は薄層調製プレートでクロマトグラフィーして精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）ことにより無色油状の（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタノン（７７０ｍｇ，収率４８％）を得る。
【０２２２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４６１．０
ステップ５：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
氷浴、窒素保護条件でステップ４から得た（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタノン（７７０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）とトリエチルクロロシラン（１．０７ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合液に三フッ化ホウ素エーテル（０６２ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を滴下してから、反応系を徐々に室温に上げて一晩撹拌する。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加入し、層を分け、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物は薄層調製プレートでクロマトグラフィーして精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）ことにより白い固体である２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４００ｍｇ，収率５４％）を得る。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例１８化合物の合成方法で実施例１１〜４１化合物を合成する。
実施例１９：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２２５】
【化５４】
0006577569.tif 000061
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例２０：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２２８】
【化５５】
0006577569.tif 000062
【０２２９】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４４７．１
実施例２１：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２３０】
【化５６】
0006577569.tif 000063
【０２３１】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４４７．１
実施例２２：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２３２】
【化５７】
0006577569.tif 000064
【０２３３】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４４７．１
実施例２３：４−ブロモ−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
【０２３４】
【化５８】
0006577569.tif 000065
【０２３５】
ステップ１：４−ブロモ−２−（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリル（６２０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ホウ素水素化ナトリウム（８１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加入する。０℃を保持して３０分反応してから、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加入し、水層を分け、有機層を乾燥減圧濃縮して４−ブロモ−２−（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ，収率９６％）を得る。
【０２３６】
ステップ２：４−ブロモ−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
窒素保護環境でステップ１から得た４−ブロモ−２−（（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（４７９ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから三フッ化ホウ素エーテル（３９０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系は０℃を保持して２時間反応してから、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮して粗製品を獲得し、粗製品は薄層調製プレートで精製して４−ブロモ−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（２７５ｍｇ，収率４８％）を得る。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．１４−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例２４：２−（（４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２３９】
【化５９】
0006577569.tif 000066
【０２４０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４２５．２
実施例２５：２−（（４−（３−ブロモベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２４１】
【化６０】
0006577569.tif 000067
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，Ｊ＝６．８，１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例２６：２−（（４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）フェニル）メチル）ベンゾフラン
【０２４４】
【化６１】
0006577569.tif 000068
【０２４５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４２２．９
実施例２７：３−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２４６】
【化６２】
0006577569.tif 000069
【０２４７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４５６．８
実施例２８：１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２４８】
【化６３】
0006577569.tif 000070
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０２５０】
実施例２９：１−（（４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
実施例３０：（Ｓ）−１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２５２】
【化６４】
0006577569.tif 000071
【０２５３】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４２９．４
実施例３１：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２５４】
【化６５】
0006577569.tif 000072
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例３２：２−（（４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２５７】
【化６６】
0006577569.tif 000073
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例３３：（Ｓ）−１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２６０】
【化６７】
0006577569.tif 000074
【０２６１】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４４３．２
実施例３４：（Ｓ）−１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２６２】
【化６８】
0006577569.tif 000075
【０２６３】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４４７．２
実施例３５：（Ｓ）−２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２６４】
【化６９】
0006577569.tif 000076
【０２６５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４２９．２
実施例３６：（Ｒ）−１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２６６】
【化７０】
0006577569.tif 000077
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０２６８】
実施例３７：（Ｓ）−２−（（４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２６９】
【化７１】
0006577569.tif 000078
【０２７０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋４０９．３
実施例３８：２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２７１】
【化７２】
0006577569.tif 000079
【０２７２】
実施例１８化合物の合成方法を採用して、ステップ１のブロモプロペンを３−ブロモ−２−メタクリルで替えて調製して実施例３８化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
実施例３９：２−（（４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノキシ）メチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【０２７４】
【化７３】
0006577569.tif 000080
【０２７５】
実施例１８化合物の合成方法を採用して、ステップ１のブロモプロペンを３−ブロモ−２−メタクリルで替えて調製して実施例３９化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例４０：１−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２７７】
【化７４】
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【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例４１：１−（（４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
【０２８０】
【化７５】
0006577569.tif 000082
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例４２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３４）の合成
【０２８３】
【化７６】
0006577569.tif 000083
【０２８４】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
実施例１８から得た２−（（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）メチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と乾燥メチルベンゼン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃、窒素保護環境でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．３５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下する時に温度は−６０℃を超過しなく、それから反応系を−７０℃環境で３０分撹拌し、２，３，４，６−四−０−（トリメチルシリル）−Ｄ−ピラングルコースケトンのメチルベンゼン溶液（３ｍＬ）を滴下し、それから反応系を−７０℃環境で１時間撹拌し、メタンスルホン酸のメタノール溶液（１０３ｍｇ/５ｍＬ）を加入し、反応系の温度を室温まで上げて一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加入して急冷反応を行ってから、混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（メタノール/ジクロロメタン＝１：２０）ことにより白い泡状固体である（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３３０ｍｇ，収率６６％）を得る。
【０２８５】
ｍ/ｚ：[Ｍ−Ｈ] −５５８．９
ステップ２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
−１５℃条件で（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルクロロシラン（０．１７ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の混合液に三フッ化ホウ素エーテル（０．１１ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、それから２時間撹拌し、その過程で反応系の温度は徐々に０℃に上げる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加入して急冷反応を行ってから、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去することにより淡い黄色泡状固体である（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３００ｍｇ，収率９６％）を得る。
【０２８６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４７．９
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
ステップ２から得た（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順次に無水酢酸（３８０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４９１ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加入する。室温で０．５時間撹拌してから酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、別々に２Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は無水エタノールで再結晶化して白い固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（２１０ｍｇ，収率４８％）を得る。
【０２８７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ２Ｏ] ＋７１６．２
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップ３から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（２１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加入し、反応液を室温で２時間撹拌してから酢酸で中和し、減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品は直接に薄層調製プレートで精製する（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）ことにより白い固体である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１２０ｍｇ，収率７５％）を得る。
【０２８８】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ２Ｏ] ＋５４８．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例４２化合物の合成方法及び対応するブロマイドで実施例４３〜５６化合物を合成する
実施例４３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３１）
【０２９０】
【化７７】
0006577569.tif 000084
【０２９１】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４７．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例４４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３２）
【０２９３】
【化７８】
0006577569.tif 000085
【０２９４】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４７．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例４５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３３）
【０２９６】
【化７９】
0006577569.tif 000086
【０２９７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４７．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例４６：２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物Ｉ−２８）
【０２９９】
【化８０】
0006577569.tif 000087
【０３００】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５２０．９
実施例４７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メトキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２９）
【０３０１】
【化８１】
0006577569.tif 000088
【０３０２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５２６．０
実施例４８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３０）
【０３０３】
【化８２】
0006577569.tif 000089
【０３０４】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５０１．１
実施例４９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イル−メトキシ）ベンジル）−４−メトキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−５）
【０３０５】
【化８３】
0006577569.tif 000090
【０３０６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５２３．９
実施例５０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−６３）
【０３０７】
【化８４】
0006577569.tif 000091
【０３０８】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５４０．９
実施例５１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−８５）
【０３０９】
【化８５】
0006577569.tif 000092
【０３１０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５４９．１
実施例５２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｓ）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３７）
【０３１１】
【化８６】
0006577569.tif 000093
【０３１２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５１３．２
キラル分析方法ＣでＩ−３７の保留時間ＲＴ＝５．００ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
【０３１３】
実施例５３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｓ）−５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０１）
【０３１４】
【化８７】
0006577569.tif 000094
【０３１５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５２７．２
実施例５４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０３）
【０３１６】
【化８８】
0006577569.tif 000095
【０３１７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５３１．１
実施例５５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｒ）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３８）
【０３１８】
【化８９】
0006577569.tif 000096
【０３１９】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５１３．２
キラル分析方法ＣでＩ−３８の保留時間ＲＴ＝３．２３ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
【０３２０】
実施例５６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２６）
【０３２１】
【化９０】
0006577569.tif 000097
【０３２２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５１５．２
[α]Ｄ２５＝＋４４．１o（Ｃ＝０．２０４％，ＭｅＯＨ）
キラル分析方法Ｂ１でＩ−２６の保留時間ＲＴ＝９．０５ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
【０３２３】
実施例５７：化合物Ｉ−２２、Ｉ−２３及びＩ−２４の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２２）
【０３２４】
【化９１】
0006577569.tif 000098
【０３２５】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−２２を合成し、キラル分割方法ＡでＩ−２２（８００ｍｇ）を化合物Ｉ−２３（３００ｍｇ）（キラル分析条件ＡでＲＴ＝４．１８ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９９．０％であると測定された）及び化合物Ｉ−２４（１７０ｍｇ）（キラル分析条件ＡでＲＴ＝４．９１ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９８．９％であると測定された）に分割する。実施例５７を分割して得たＩ−２３と実施例１０２を合成して得たＩ−２３を１：１の比率で均一に混合してから、キラル分析条件Ａで混合サンプル保留時間ＲＴ＝４．２７ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定され、実施例５７を分割して得たＩ−２４とと実施例１０３を合成して得たＩ−２４を１：１の比率で均一に混合してから、キラル分析条件Ａで混合サンプル保留時間ＲＴ＝４．７８ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：９８％）であると測定された。
【０３２６】
化合物Ｉ−２２
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２７】
化合物Ｉ−２３
[α]Ｄ２５＝＋５４．３o（Ｃ＝０．０５３％，ＭｅＯＨ）
化合物Ｉ−２４
[α]Ｄ２５＝−２０．０o（Ｃ＝０．０５１％，ＭｅＯＨ）
実施例５８：Ｉ−２５、Ｉ−２６及びＩ−２７の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２５）
【０３２８】
【化９２】
0006577569.tif 000099
【０３２９】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−２５を合成し、キラル分割方法Ｂで化合物Ｉ−２５（１．０ｇ）を化合物Ｉ−２６（２４０ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ１でＲＴ＝９．２８ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）及び化合物Ｉ−２７（２０５ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ１でＲＴ＝１３．３７ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９８．７％であると測定された）に分割する。実施例５８を分割して得たＩ−２６と実施例５６を合成して得たＩ−２６を１：１の比率で均一に混合してから、キラル分析条件Ｂ１で混合サンプル保留時間ＲＴ＝９．６８ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
【０３３０】
化合物Ｉ−２５
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５１５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
化合物Ｉ−２６
[α]Ｄ２５＝＋４４．３o（Ｃ＝０．２１２％，ＭｅＯＨ）
化合物Ｉ−２７
[α]Ｄ２５＝−２０．９o（Ｃ＝０．２１０％，ＭｅＯＨ）
実施例５９：Ｉ−１０５、Ｉ−１０６及びＩ−１０７の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０５）
【０３３２】
【化９３】
0006577569.tif 000100
【０３３３】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−１０５を合成し、キラル分割方法Ｃで化合物Ｉ−１０５（７２ｍｇ）を化合物Ｉ−１０６（１０ｍｇ）（キラル分析条件ＤでＲＴ＝１０．２１ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）及び化合物Ｉ−１０７（２３ｍｇ）（キラル分析条件ＤでＲＴ＝６．２７ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）に分割する。
【０３３４】
化合物Ｉ−１０５
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
実施例６０：Ｉ−１０９、Ｉ−１１０及びＩ−１１１の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−４−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０９）
【０３３６】
【化９４】
0006577569.tif 000101
【０３３７】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−１０９を合成し、キラル分割方法Ｃで化合物Ｉ−１０９（１１５ｍｇ）を化合物Ｉ−１１０（４４ｍｇ）（キラル分析条件ＤでＲＴ＝１３．６３ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）及び化合物Ｉ−１１１（７０ｍｇ）（キラル分析条件ＤでＲＴ＝７．９７ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）に分割する。
【０３３８】
化合物Ｉ−１０９
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，５Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
化合物Ｉ−１１０
[α]Ｄ２５＝＋４．５２o（Ｃ＝０．０５１％，ＭｅＯＨ）
化合物Ｉ−１１１
[α]Ｄ２５＝−２７．１o（Ｃ＝０．０５０％，ＭｅＯＨ）
実施例６１：Ｉ−３６、Ｉ−３７及びＩ−３８の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３６）
【０３４０】
【化９５】
0006577569.tif 000102
【０３４１】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−３６を合成し、キラル分割方法ＡでＩ−３６（８００ｍｇ）を化合物Ｉ−３８（１９０ｍｇ）（キラル分析条件ＣでＲＴ＝３．２８ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）及び化合物Ｉ−３７（１００ｍｇ）（キラル分析条件ＣでＲＴ＝４．８９ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）に分割する。実施例６１を分割して得たＩ−３７と実施例５２を合成して得たＩ−３７を１：１の比率で均一に混合してから、キラル分析条件Ｃで混合サンプル保留時間ＲＴ＝５．００ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：９９．２％）であると測定される。実施例６１を分割して得たＩ−３８とと実施例５５を合成して得たＩ−３８を１：１の比率で均一に混合してから、キラル分析条件Ｃで混合サンプル保留時間ＲＴ＝３．３１ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
【０３４２】
化合物Ｉ−３６
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋５１３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０３４３】
実施例６２：Ｉ−４３、Ｉ−７５及びＩ−７６の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−４３）
【０３４４】
【化９６】
0006577569.tif 000103
【０３４５】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−４３を合成し、キラル分割方法ＤでＩ−４３（３０ｍｇ）を化合物Ｉ−７６（１０ｍｇ）（キラル分析条件ＣでＲＴ＝３．３２ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）及び化合物Ｉ−７５（６０ｍｇ）（キラル分析条件ＣでＲＴ＝５．９２ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：１００％であると測定された）に分割する。
【０３４６】
化合物Ｉ−４３
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５１０．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
実施例６３：Ｉ−１０８、Ｉ−１１５及びＩ−１１６の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０８）
【０３４８】
【化９７】
0006577569.tif 000104
【０３４９】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−１０８を合成し、キラル分割方法ＥでＩ−１０８（９００ｍｇ）を化合物Ｉ−１１５（３１３ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ２でＲＴ＝７．９９ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９９．３％であると測定された）及び化合物Ｉ−１１６（３６９ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ２でＲＴ＝６．２３ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９９．２％であると測定された）に分割する。
【０３５０】
化合物Ｉ−１０８
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１２−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
実施例６４：Ｉ−１１２、Ｉ−１１３及びＩ−１１４の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（１−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１１２）
【０３５２】
【化９８】
0006577569.tif 000105
【０３５３】
実施例４２化合物の合成方法で化合物Ｉ−１１２を合成し、キラル分割方法ＥでＩ−１１２（１．２０ｇ）を化合物Ｉ−１１３（３４２ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ２でＲＴ＝１２．００ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９８．１％であると測定された）及び化合物Ｉ−１１４（４１４ｍｇ）（キラル分析条件Ｂ２でＲＴ＝８．７８ｍｉｎ，ｅ．ｅ．値：９９．４％であると測定された）に分割する。
【０３５４】
化合物Ｉ−１１２
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５２４．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
方法２
実施例６５：４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼンの合成
【０３５６】
【化９９】
0006577569.tif 000106
【０３５７】
ステップ１：（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン
塩化オキサリル(８．１ｍＬ，９５．６ｍｍｏｌ)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１５ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に加入し、室温で一晩撹拌する。減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴冷却条件で三塩化アルミニウム固体（１０．２ｇ，９５．６ｍｍｏｌ）を順次に加入する。反応系を氷浴条件で１時間撹拌し、反応液を直接に氷水混合物（１００ｇ）に注して急冷反応を行う。酢酸エチル（１００×２）で混合物を抽出し、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００×２）、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は無水エタノールで再結晶化して白い固体である（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（２０ｇ，収率９２％）を得る。
【０３５８】
ステップ２：４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン
氷浴条件でステップ１から得た（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（２０ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）混合溶液にトリエチルシラン（２１ｇ，１７７ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル（１５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を加入する。反応系の温度を室温に徐々に上げて一晩撹拌し、７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加入して急冷反応を行う。反応液はジクロロメタン（２００×２）で抽出し、有機相を合併し、別々に炭酸水素ナトリウム水溶液（１００×２）、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品は無水エタノールで再結晶化して白い固体である４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（１２ｇ，収率６０％）を得る。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６０】
実施例６５化合物の合成方法で実施例６６〜７０化合物を合成する
実施例６６：４−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−１−メチルベンゼン
【０３６１】
【化１００】
0006577569.tif 000107
【０３６２】
実施例６７：４−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−１−フルオロベンゼン
【０３６３】
【化１０１】
0006577569.tif 000108
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６５】
実施例６８：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンゼン
【０３６６】
【化１０２】
0006577569.tif 000109
【０３６７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋３３１．１
実施例６９：１−ブロモ−３−（４−エトキシベンジル）ベンゼン
【０３６８】
【化１０３】
0006577569.tif 000110
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０８−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７０】
実施例７０：４−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゾニトリル
【０３７１】
【化１０４】
0006577569.tif 000111
【０３７２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋３３２．８
実施例７１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステルの合成
【０３７３】
【化１０５】
0006577569.tif 000112
【０３７４】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステルの合成は実施例４２又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９を参考することができる。
【０３７５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
−７０℃条件でステップ１から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（７００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に三臭化ホウ素（０．９４ｍＬ，９．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系の温度を−１５℃に上げて１時間撹拌し、反応液はエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、３０分撹拌してから、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧回転蒸発して溶剤を除去することにより白い泡状固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（６５０ｍｇ，収率９８％）を得る。
【０３７６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５６５．９
実施例７１化合物の合成方法で実施例７２〜７６を合成する
実施例７２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
【０３７７】
【化１０６】
0006577569.tif 000113
【０３７８】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４５．９
実施例７３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−フルオロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
【０３７９】
【化１０７】
0006577569.tif 000114
【０３８０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５５５．２
実施例７４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
【０３８１】
【化１０８】
0006577569.tif 000115
【０３８２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５８９．２
実施例７５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
【０３８３】
【化１０９】
0006577569.tif 000116
【０３８４】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５３１．９
実施例７６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアン−３−（４−ドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
【０３８５】
【化１１０】
0006577569.tif 000117
【０３８６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５５６．９
実施例７７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成
【０３８７】
【化１１１】
0006577569.tif 000118
【０３８８】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
氷浴条件で実施例７２から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−メチル−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（３５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（２９８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２１ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．３９ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系の温度を徐々に室温に上げて一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相は水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル/酢酸エチル＝２/１）で精製して白い固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（６０ｍｇ，収率１４％）を得る。
【０３８９】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップ１から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（６０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加入し、反応液を室温環境で２時間撹拌してから酢酸で中和し、減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は直接に薄層調製プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して白い固体である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ジクロロメタン：メタノール（３４ｍｇ，収率７６％）を得る。
【０３９０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５１５．２
実施例７７化合物の合成方法及び対応するオールで実施例７８〜７９化合物を合成する
実施例７８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２１）
【０３９１】
【化１１２】
0006577569.tif 000119
【０３９２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５１９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例７９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）−３−フルオロベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１２）
【０３９４】
【化１１３】
0006577569.tif 000120
【０３９５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５５３．０
方法３
実施例８０：５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【０３９６】
【化１１４】
0006577569.tif 000121
【０３９７】
４−フルオロフェノール（２５ｇ，２２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３９ｇ，９９０ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合溶液を７０℃に加熱し、この溶液にクロロホルム（５５ｍＬ，６９１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下時間は約２時間である。それから反応系を７０℃環境で一晩撹拌し、反応系の温度を室温に降下して、６Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）を加入して急冷反応を行ってから、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）で精製することにより淡い黄色固体である５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．５ｇ，収率２１％）を得る。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９９】
実施例８１：４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【０４００】
【化１１５】
0006577569.tif 000122
【０４０１】
３−フルオロフェノール（５ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ）、無水塩化マグネシウム（１４．２ｇ．１４９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）の混合物に乾燥トリエチルアミン（２７ｍＬ）とパラホルムアルデヒド（１１ｇ）を加入する。反応系を５時間還流し、室温に冷却し、５％の塩酸溶液（２５０ｍＬ）を加入して急冷反応を行ってから、混合液を酢酸エチル（１００×３）で抽出し、有機相を合併し、５％の塩酸溶液、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）で精製することにより淡い黄色固体である４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ，収率６５％）を得る。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
実施例８２：２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【０４０４】
【化１１６】
0006577569.tif 000123
【０４０５】
ステップ１：２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
３−フルオロフェノール（５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．２ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）混合液を室温環境で一晩撹拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）で精製することにより淡い黄色液体である２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５ｇ，収率８６％）を得る。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０４０７】
ステップ２：２−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃条件でステップ１から得た２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ，１４ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を−７８℃環境で１．５時間攪拌してからＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温にゆっくり上げて一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）加入して急冷反応を行う。酢酸エチル（１００×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留して溶剤を除去することにより淡い黄色油のような２−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６．５ｇ，収率９５％）を得る。
【０４０８】
ステップ３：２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
ステップ２から得た２−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６．５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を室温環境で５時間撹拌し、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）で精製することにより淡い黄色固体である２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ，収率７４％）を得る。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例８３：２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾフランの合成
【０４１１】
【化１１７】
0006577569.tif 000124
【０４１２】
ステップ１：５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
実施例８０から得た５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．８５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．６８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱してから、この混合物にブロモ酢酸エチル（１．２７ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を加入し、混合系を６０℃条件で１時間撹拌し、温度を６０℃に上げてから１０時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、別々に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して淡い黄色固体である５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，収率３６％）を得る。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２：（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）メタノール
氷浴条件でステップ１から得た５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にアルミニウムリチウムテトラヒドロ（８２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加入し、反応系は０℃条件で半時間反応してから、硫酸ナトリウム十水和物を加入して急冷反応を行い、濾過し、フィルタケーキは酢酸エチルで洗浄し、濾液は減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して無色油状液体である（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ，収率８４％）を得る。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
ステップ３：２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾフラン
氷浴条件でステップ２から得た（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジクロロスルホキシド（０．１３，１．８１ｍｍｏｌ）を滴下して、反応系の温度を室温に上げて１時間撹拌し、減圧回転蒸発して溶剤を除去することにより黄色油である２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾフラン（１６５ｍｇ，収率１００％）を得て、精製しなく直接に次のステップの反応に用いられる。
【０４１７】
実施例８３化合物の合成方法で実施例８４〜８７化合物を合成する
実施例８４：２−（クロロメチル）−７−フルオロベンゾフラン
【０４１８】
【化１１８】
0006577569.tif 000125
【０４１９】
実施例８５：２−（クロロメチル）−６−フルオロベンゾフラン
【０４２０】
【化１１９】
0006577569.tif 000126
【０４２１】
実施例８６：２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゾフラン
【０４２２】
【化１２０】
0006577569.tif 000127
【０４２３】
実施例８７：２−（クロロメチル）ベンゾフラン
【０４２４】
【化１２１】
0006577569.tif 000128
【０４２５】
実施例８８：２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成
【０４２６】
【化１２２】
0006577569.tif 000129
【０４２７】
ステップ１：２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−オール
２−アリルフェノール（５ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合溶剤に溶解して、氷浴条件で過ヨウ素酸ナトリウム（２３．９ｇ，１１２ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（９５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加入し、反応系を室温環境で一晩撹拌する。水（１００ｍＬ）を加入して急冷反応を行い、反応液は酢酸エチル（１００×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製することにより淡い黄色油のような２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−オール（３ｇ，収率６０％）を得る。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０４２９】
ステップ２：４−（２−ヒドロキシフェニル）メチルクロトン
ステップ１から得た２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−オール（１．４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）混合物を３５℃条件で一晩反応し、濾過して生成した大部分のトリフェニルホスフィンオキシド、濾液は減圧回転蒸発して溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより淡い黄色液体である４−（２−ヒドロキシフェニル）メチルクロトン（１．８ｇ，収率９１％）を得る。
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋１９３．１
ステップ３：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート
ステップ２から得た４−（２−ヒドロキシフェニル）メチルクロトン（１．８ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）とシンコニン（０．８３ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）混合溶液を３５℃条件で四日反応し、減圧回転蒸発して溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製することにより無色液体である２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（１．５ｇ，収率８３％）を得る。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３１】
ステップ４：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エタノール
氷浴条件でステップ３から得た２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（１．５ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にアルミニウムリチウムテトラヒドロ（０．３７ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）を順次に加入し、反応系を氷浴条件で３０分撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物を加入して急冷反応を行い、反応系を珪藻土で濾過し、濾液を減圧回転蒸発して溶剤を除去することにより無色液体である２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エタノール（１．１５ｇ，収率９０％）を得る。
【０４３２】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ] ＋１６５．１
ステップ５：２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
ステップ４から得た２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エタノール（０．３５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィンオキシド（０．８４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件で反応液に四臭化炭素（１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を順次に加入し、反応系を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加入して急冷反応を行い、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧回転蒸発して溶剤を除去し、残留物は薄層調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）淡い黄色油のような２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４５０ｍｇ，収率９３％）を得る。
【０４３３】
実施例８９：（Ｓ）−２（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランと（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノールの合成
【０４３４】
【化１２３】
0006577569.tif 000130
【０４３５】
ステップ１：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
−７８℃条件で１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（１２ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２５．７ｍＬ，６４．２ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下してから、反応液を−７８℃条件で１時間撹拌する。臭化第一銅ジメチルスルフィド（Ｃｕｐｒｏｕｓ  Ｂｒｏｍｉｄｅ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆｉｄｅ）（６．６ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を一度に上述の溶液に加入し、反応温度は−７８℃から−４０℃に徐々に上げてから−６０℃に冷却し、（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチルエポキシエタン（２．６３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、それから三フッ化ホウ素エーテル（１０９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加入する。混合物の温度を室温に上げて一晩撹拌する。石油エーテルを加入し、不溶物を濾過により除去し、フィルタケーキは酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）ことにより無色油のような（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（２．９ｇ，収率６６％）を得る。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ，１Ｈ）。
【０４３７】
ステップ２：（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イルエステル
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（２．９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を３３％の臭化水素の酢酸溶液（２５ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱して一晩撹拌し、真空で溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）ことにより淡い黄色油のような（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イルエステル（２．２ｇ，収率７５％）を得る。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４３９】
ステップ３：（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ヒドロキシプロピル）フェノール
室温条件で（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イルエステル（２．２ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化水素のエーテル溶液（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，２．０Ｍ）を加入し、混合物を室温環境で一晩撹拌する。真空で溶剤を除去し、残留物はシリカゲルカラムで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）ことにより薄赤色油のような（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．７ｇ，収率９１％）を得る。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４１】
ステップ４：（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
室温で（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４．８２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加入し、それからＤＥＡＤ（３．２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温環境で一晩撹拌し、直接にシリカゲルカラムで精製する（石油エーテル）ことにより黄色油のような（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１．１ｇ，収率７０％）を得る。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４３】
[α]Ｄ２５＝＋１９．３o（Ｃ＝０．５５８％，ＭｅＯＨ）
ステップ５：（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート
（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を取って丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加入し、酢酸カリウム（９２１ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を加入し、７５℃に加熱して一晩撹拌し、酢酸エチルを加入して希釈し、水（ｘ３）及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル調製プレートで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）ことにより淡い黄色油のような（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（１０８ｍｇ，収率５４％）を得る。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
ステップ６：（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を取って丸底フラスコに入れ、メタノール（２ｍＬ）と２滴の水を加入し、炭酸カリウム（５４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加入し、室温で３０分撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加入し、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、シリカゲル調製プレートで精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）ことにより淡い黄色油のような（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（６０ｍｇ，収率６０％，ｅ．ｅ．値：９７．３％）を得る。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ）。
【０４４７】
実施例９０：（Ｒ）−２（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成
【０４４８】
【化１２４】
0006577569.tif 000131
【０４４９】
実施例８９化合物の合成方法で（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチルエポキシエタンをキラル原料として（Ｒ）−２（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランを調製する。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５１】
[α]Ｄ２５＝-３３．４o（Ｃ＝０．５１５％，ＭｅＯＨ）
実施例９１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成（化合物Ｉ−１）
【０４５２】
【化１２５】
0006577569.tif 000132
【０４５３】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル
実施例７１から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、実施例８７から得た２−（クロロメチル）ベンゾフラン（９１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合液を５０℃に加熱して２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧回転蒸発して溶剤を除去し、粗製品は薄層調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）白色固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（７５ｍｇ，収率４０％）を得る。
【０４５４】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップ１から得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセチルエステル（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合液にナトリウムメトキシド（９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加入し、反応液を室温条件で２時間撹拌してから酢酸で中和し、減圧蒸留して溶剤を除去し、粗製品は直接に薄層調製プレートで精製して（展開溶媒：ジクロロメタン/メタノール＝１０：１）白色固体である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４８ｍｇ，収率８５％）を得る。
【０４５５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５３３．０
実施例９１化合物の合成方法及び対応する臭化物または塩化物で実施例９２〜１０３化合物を合成する
実施例９２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−３）
【０４５６】
【化１２６】
0006577569.tif 000133
【０４５７】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５０７．９
実施例９３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２）
【０４５８】
【化１２７】
0006577569.tif 000134
【０４５９】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５１１．９
実施例９４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−３−フルオロベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１１）
【０４６０】
【化１２８】
0006577569.tif 000135
【０４６１】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｈ２Ｏ] ＋５４６．２
実施例９５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−６）
【０４６２】
【化１２９】
0006577569.tif 000136
【０４６３】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋４９４．０
実施例９６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（７−フルオロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−１０）
【０４６４】
【化１３０】
0006577569.tif 000137
【０４６５】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４５．８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０４６６】
実施例９７：２−（４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンジル）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物Ｉ−４）
【０４６７】
【化１３１】
0006577569.tif 000138
【０４６８】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５１８．９
実施例９８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（６−フルオロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−９）
【０４６９】
【化１３２】
0006577569.tif 000139
【０４７０】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４５．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４，０１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
実施例９９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−８）
【０４７２】
【化１３３】
0006577569.tif 000140
【０４７３】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４５．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４，０１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４７４】
実施例１００：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（４−フルオロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−７）
【０４７５】
【化１３４】
0006577569.tif 000141
【０４７６】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４５．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４，０１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４７７】
実施例１０１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−６０）
【０４７８】
【化１３５】
0006577569.tif 000142
【０４７９】
ｍ/ｚ：[Ｍ＋ＮＨ４] ＋５４３．９
実施例１０２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２３）
【０４８０】
【化１３６】
0006577569.tif 000143
【０４８１】
キラル分析方法ＡでＩ−２３の保留時間ＲＴ＝４．０９ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：１００％）であると測定された。
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．２８−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８２】
[α]Ｄ２５＝＋５０．０o（Ｃ＝０．０５４％，ＭｅＯＨ）
化合物Ｉ−２３は方法二実施例７７化合物の合成方法で合成することができる。
実施例１０３：：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｉ−２４）
【０４８３】
【化１３７】
0006577569.tif 000144
【０４８４】
キラル分析方法ＡでＩ−２４の保留時間ＲＴ＝４．９２ｍｉｎ（ｅ．ｅ．値：９８．１％）であると測定された。
ｍ/ｚ：[Ｍ＋Ｎａ] ＋５３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
[α]Ｄ２５＝−２１．８o（Ｃ＝０．０５５％，ＭｅＯＨ）
化合物Ｉ−２４は方法二実施例７７化合物の合成方法で合成することができる。
生物学的試験例
効果実施例１：ヒトナトリウムイオン依存性グルコース吸収イオンチャネルＩ及びＩＩを安定発現したＦｌｐ−ｉｎ−ＣＨＯ細胞における[１４Ｃ]−ＡＭＧの吸収試験（ＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２活性スクリーニング試験）
ＯｒｉＧｅｎｅからヒトＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２のｃＤＮＡクローンを購入する。序列情報を獲得してから、従来の分子生物学方法でｐｃＤＮＡ５/ＦＲＴキャリヤーに構築し、それからＬｉｐｏｆｅｔａｍｉｎ  ２０００リポソームトランスフェクション法で発現プラスミドをＦｌｐ−ｉｎ  ＣＨＯ細胞に導入する。トランスフェクトされた細胞はハイグロマイシン耐性スクリーニングを行って、４−５週の後に勾配希釈（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）方法によって単細胞クローンをスクリーニングする。ＲＴ−ＰＣＲ及び機能性試験の方法でＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２の発現を検出して、高吸収信号細胞株を選択してその後の試験に用いられる。
【０４８６】
安定発現ＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２を培養するＦｌｐ−ｉｎ  ＣＨＯ細胞株、ミディアム組成は、Ｆ１２ミディアム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社から購入する）、５００μｇ/ｍｌハイグロマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ会社から購入する）及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社から購入する）である。細胞が８０％融合に成長した場合、Ｔ７５培養フラスコ内の細胞をリン酸緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社から購入する）で三回洗浄してから、５ｍＬのパンクレアチン−ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社から購入する）を加入して、培養フラスコを軽く振ることにより、全ての細胞を消化液に接触させて、細胞が剥離した後にミディアム用１０ｍＬピペットを加入して、細胞を単一細胞懸濁液に吹く。細胞密度を３×１０５/ｍＬに調整してから、１００μＬ/穴の量で９６穴の白色壁透明底の細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ会社から購入する）に接種する。
【０４８７】
穴プレートで細胞を一晩培養して、細胞が壁に付着してから吸収試験を行うことができる。細胞を接種してから少なくとも１２時間の後に、１５０μＬ/穴の吸収溶液ＫＲＨ−ＮＭＧ（１２０ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルコサミン（ＮＭＧ）、４．７ｍＭの塩化カリウム、１．２ｍＭの塩化マグネシウム、２．２ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４の１ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ））で細胞を一回洗浄する。各々の穴をドライしてから、２．５μＣｉ/ｍＬを含む１４Ｃ標識のメチル−α−Ｄ−ピラングルコシド溶液（ＡＭＧ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入する）のＢｕｆｆｅｒ  ＫＲＨ−Ｎａ＋（１２０ｍＭの塩化ナトリウム、４．７ｍＭの塩化カリウム、１．２ｍＭの塩化マグネシウム、２．２ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４の１ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ））を４５μＬ/穴条件でＢｕｆｆｅｒ  ＫＲＨ−Ｎａ＋とＫＲＨ−ＮＭＧで洗浄した穴に加入する。それからすぐ対応する化合物Ｉを添加し、５μＬ/穴であり、ジメチルスルホキシドの濃度（体積濃度）を１％に確保する。化合物を添加したプレートを３７℃インキュベーターの中で１時間培養する。時間が終わると、すぐ各々の穴に１５０μＬの冷たい洗浄液（１２０ｍＭの塩化ナトリウム、４．７ｍＭの塩化カリウム、１．２ｍＭの塩化マグネシウム、２．２ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、０．５ｍＭのフロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）、ｐＨ７．４  ｗｉｔｈ  １ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ））を加入して吸収試験を終了する。洗浄液で各穴を三回洗浄し、最後にできるだけ穴プレート内の液体をドライする。洗浄過程でできるだけ細胞脱落を免れる。２０μＬ/穴のＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（０．１ｍＭの水酸化ナトリウム）を全ての穴に加入し、反応板を発振器に放置して９００ｒｐｍの速度で５分振動する。８０μＬ/穴のシンチレーションカクテルＭｉｃｒｏｓｉｎｔ４０を全ての穴に加入し、９００ｒｐｍの速度で５分振動する。最後に、マイクロ穴プレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から生産する）測定器に送って放射活性を測定する。データを分析する際、ＸＬ−ｆｉｔソフトウェアで各々の化合物ＩＣ５０を計算する。表１を参照すると、表１は選択した化合物がＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２に対するＩＣ５０数値を示す。
【０４８８】
【表１】
0006577569.tif 000145
【０４８９】
その中において、Ａ：Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＣＡＳ番号：８６４０７０−４４−０）及びＢ：Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＣＡＳ番号：８４２１３３−１８−０）は、２種類の既知アリールグルコシドＳＧＬＴ−２阻害剤であり、その構造は次のとおりである。
【０４９０】
【化１３８】
0006577569.tif 000146
【０４９１】
効果実施例２：尿糖排出試験（Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃ５７  Ｍｉｃｅ  Ｔｅｓｔ）
成年Ｃ５７マウス（Ｃ５７マウスの性別は雄であり、サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＲＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ）（体重は２０ｇより大きい）の胃腸道に被験化合物Ｉ（１０ｍｇ/Ｋｇ）を与えてから、胃腸道にグルコース（５ｇ/Ｋｇ）を与えて、被験Ｃ５７マウスを代謝籠に入れ、２４時間内の尿の総排出量を収集し、代謝籠を５ｍＬの生理塩水で洗い、排尿収集期間（２４時間）にマウスは水及び食べ物を自由に取ることができる。尿を収集してから、すぐ低温保存し、その後に尿中のグルコースレベルを検出し、最後に尿の総体積に基づいて動物の尿糖の総排出量を計算し、それからマウスの重量を２００ｍｇ体重に換えて２４時間内の尿糖排出量（ｍｇ）を計算する。その結果（６つのマウスの平均値）は表２を参照してください。
【０４９２】
【表２】
0006577569.tif 000147
【０４９３】
その中において、Ａ：Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＣＡＳ番号：８６４０７０−４４−０）は既知アリールグルコシドＳＧＬＴ−２阻害剤であり、その具体的な構造は効果実施例１に示されている。
【０４９４】
表２から分かるように、本発明の化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−２２の生体実験効果は従来の技術の化合物Ａ（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）の効果より明らかに優れる。
上述したように、従来の技術に比べて生体実験における本発明の化合物の効果は突出な進歩がある。