(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、１日１回患者に投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈであり、前記製剤は、インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン３００ＩＵと等モル］を含む前記製剤。
【請求項２】
１週当たり少なくとも３日に、請求項１で特定されている時間間隔を用いて投与される、請求項１に記載の水性医薬製剤。
【請求項３】
１週当たり少なくとも４日に、請求項１で特定されている時間間隔を用いて投与される、請求項１に記載の水性医薬製剤。
【請求項４】
前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３ｈの範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２７ｈの範囲または２１ｈ〜２３ｈの範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２６．５ｈの範囲または２１．５ｈ〜２３ｈの範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７】
前記製剤は、さらにリキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．１μｇ〜１０μｇ含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８】
亜鉛９０μｇ／ｍＬ、ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍＬおよび８５％グリセリン２０ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９】
ｐＨは、３．４から４．６の間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０】
ｐＨは４．５である、請求項９に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１】
ｐＨは４である、請求項９に記載の水性医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減し、前記製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリングラルギンは、ヒトインスリンのアナログである３１Ｂ−３２Ｂ−Ｄｉ−Ａｒｇヒトインスリンであり、Ａ２１位のアスバラギンがグリシンによってさらに置換されている。
【０００３】
特許文献１は、インスリングラルギンを６８４Ｕ／ｍＬの濃度で含む水性医薬製剤を開示している。
【０００４】
メトホルミンは、食事の変更に反応しない非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療に使用されるビグアナイド系血糖降下剤である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善し、グルコースの腸内吸収を減少させることによって、血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。
【０００５】
ランタス（登録商標）は、単回投与の皮下注射後、２４時間の基礎インスリン供給を提供するインスリングラルギンを含むインスリン製品である。
【０００６】
ランタス（登録商標）の糖動力学的効果は、皮下注射部位からのインスリングラルギンの遅延吸収および予測可能な吸収によって、明らかなピークを示さずに、滑らかな２４時間の濃度および作用プロフィールがもたらされるという点で、現在市販されている他のインスリン製品と区別される。ランタス（登録商標）は、長時間作用型インスリン製品の医療的な必要性を満たすために開発された。１日単回注射として投与され、２４時間にわたって可能な限り滑らかな基礎インスリンプロフィールを有する、正常または正常に近い血糖コントロールを得ることができる。そのような製剤は、血糖の良好なコントロールを一日中提供すると同時に、より明らかな「ピーク」効果を有する他のインスリン製剤で見られる低血糖をもたらす傾向を最小にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０１３９３８Ａ２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
かなりの数の患者、特に肥満によってインスリン抵抗性が増加している患者は、血糖をコントロールするために、高用量を使用している。例えば、１００Ｕの用量は、ランタス（登録商標）Ｕ１００  １ｍＬの注射を必要とし、これはいくらかの不快感を与えることがある；ランタス（登録商標）Ｕ１００  １ｍＬには各々、インスリングラルギン１００Ｕ（３．６３７８ｍｇ）が含まれている。注射量を低減するために、１ｍＬ当たりインスリングラルギン３００Ｕを含む製剤が開発されている。
【０００９】
実施例１に記載されている、多施設、無作為化、非盲検、並行群間試験の目的は、インスリングラルギンＵ３００の有効性および安全性を、ランタスのものと比較することであり、２型糖尿病患者における基礎−追加インスリンレジメンの一環として、両方とも１日１回皮下（Ｓ．Ｃ．）に投与された。２型糖尿病を有し、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が７％〜１０％の範囲であり、ランタスＵ１００を少なくとも４２Ｕまたは中間型（ＮＰＨ）インスリンを等量、基礎および食事時間インスリンレジメンにおいて注射している患者を、試験の対象とした。相対的に高用量の基礎インスリンを受けているこれらの患者は、Ｕ１００製剤と比較して、より低い注射量のＵ３００インスリン製剤から恩恵を受けた。
【００１０】
インスリングラルギンＵ３００  １ｍＬには各々、インスリングラルギン３００Ｕ（１０．９１３４ｍｇ）が含まれている。この製剤は、３分の１の注射量で、同じ単位数のインスリングラルギンを患者に注射することが可能である。この製剤は、本明細書において、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とも称される。
【００１１】
実施例１に記載されている試験において、患者は、自身のＨｂＡ１ｃによって層別化された（８．０％未満；８．０％以上）。主要有効性解析は、ＨｂＡ１ｃのベースラインからエンドポイントまでの変化量に関して、ランタスと比較したインスリングラルギンＵ３００の非劣性を検証した（６か月時に予定；非劣性マージン０．４％ＨｂＡ１ｃ単位）。ＨｂＡ１ｃは、数か月にわたる平均血糖を反映しており、糖尿病合併症の有力な予測値を有する。６か月間の試験治療は、ランタスまたはＮＰＨインスリンから切り替えた後に、インスリングラルギンＵ３００を用いて定常状態条件を達成し、ＨｂＡ１ｃにおける時間依存性変化および付随する低血糖のリスクの適正な評価を可能にするには十分であると考えられる。
【００１２】
主なセカンダリーエンドポイントは、夜間低血糖を含めた。低血糖は、短期および長期の両方における糖尿病の血糖管理の重大な制限要因である。糖尿病の血糖管理の安定した改善にもかかわらず、集団に基づいたデータは、１型および２型の両方の糖尿病を有する人々にとって、低血糖が主要な問題であり続けていることを示している（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ  ｏｎ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ：Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２８（５）、２００５年、１２４５〜１２４９頁）。
【００１３】
実施例１に記載されている試験において、驚いたことに、２型糖尿病患者のインスリングラルギンＵ３００製剤での治療によって、夜間低血糖事象のリスクが、ランタス（登録商標）Ｕ１００での治療と比較して、有意に低減されることが見出された。９週目の初めから６か月目の間に、夜間の重症および／または確認された低血糖の少なくとも１種を有する患者の発現率は、ランタス群［１８０／４００（４５．０％）］よりも、Ｕ３００群［１３６／４０４（３３．７％）］において、より低かった（表６を参照のこと）。Ｕ３００対ランタスの優越性は、０．７５という相対リスクで示された（９５％ＣＩ［０．６３、０．８９］）（ｐ＝０．００１０）。
【００１４】
実施例２は、インスリングラルギンＵ３００（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００）製剤およびランタス（登録商標）Ｕ１００を、２型糖尿病患者において、両方とも経口抗高血糖薬（１種またはそれ以上）と組み合わせて、その有効性および安全性を比較する臨床試験を記載している。
【００１５】
実施例２において、Ｕ３００対ランタスの非劣性は、ＨｂＡ１ｃ対ランタスにおける最小二乗平均の差が−０．０１％であることで実証された（９５％ＣＩ［−０．１３９；０．１１９］）（表２６）。注射前ＳＭＰＧにおける最小二乗平均の変化は、Ｕ３００群（−０．５６ｍｍｏｌ／Ｌ）およびランタス群（−０．５１ｍｍｏｌ／Ｌ）で類似していた（表２８）。
【００１６】
実施例２は、インスリングラルギンＵ３００製剤での治療によって、夜間低血糖事象のリスクが、ランタス（登録商標）Ｕ１００での治療と比較して、有意に低減されることを確認した。異なる患者群において、すなわち抗高血糖薬（１種またはそれ以上）単独では適切にコントロールされない２型糖尿病患者では、驚いたことに、夜間の重症および／または確認された低血糖の少なくとも１種を有する患者の発現率は、ランタス群［１１３／４０５（２７．９％）］よりも、Ｕ３００群［８７／４０３（２１．６％）］において、より低いことが見出された（表２７を参照のこと）。Ｕ３００対ランタスの優越性は、０．７７という相対リスクで示された（９５％ＣＩ［０．６１、０．９９］）（ｐ＝０．０３８０）。
【００１７】
実施例３は、食事時間インスリンと組み合わせた、Ｕ３００インスリングラルギン製剤の１日１回投与の、適合可能な投与間隔と固定された投与間隔とを比較する。実施例３は、実施例１に記載されている治験の下位試験である。ＨｂＡ１ｃ（表５０）および空腹時血漿グルコース（表５１）に及ぼす負の影響は、全く見られなかった。低血糖の全体的な発現率は、低血糖のカテゴリーにかかわらず、両方のレジメンで類似していた（表５３）。
【００１８】
実施例６は、経口抗高血糖薬（１種またはそれ以上）と組み合わせた、Ｕ３００インスリングラルギン製剤の１日１回投与の、適合可能な投与間隔と固定された投与間隔とを比較する。実施例６は、実施例２に記載されている治験の下位試験である。ＨｂＡ１ｃ（表６７）および空腹時血漿グルコース（表６８）に及ぼす負の影響は、全く見られなかった。低血糖の全体的な発現率は、低血糖のカテゴリーにかかわらず、両方のレジメンで類似していた（表７０）。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の態様は、１型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減し、前記製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤に関する。本発明は、夜間低血糖のリスクの低減に使用するための水性医薬製剤に関する。
【００２０】
本発明の製剤は、本明細書において記載されているように、糖尿病患者に投与される場合に、夜間低血糖の発現率を低減することができる。「夜間低血糖の発現率の低減」は、夜間低血糖事象の数および／または夜間低血糖事象の重症度の低減を含む。本明細書において記載されている製剤は、夜間低血糖の発現率の低減に使用するのに適している。
【００２１】
本発明の製剤は、本明細書において記載されているように、糖尿病患者に投与される場合に、夜間低血糖を予防することができる。「夜間低血糖の予防」は、夜間低血糖事象の数および／または夜間低血糖事象の重症度の低減を含む。本明細書において記載されている製剤は、夜間低血糖の予防に使用するのに適している。
【００２２】
本発明の製剤は、夜間低血糖事象の数および／または夜間低血糖事象の重症度の低減に使用するのに適している。
【００２３】
本発明において、低血糖は、２型糖尿病患者が、血漿グルコース濃度７０ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．９ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、６０ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５４ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満、４０ｍｇ／ｄＬ未満または３６ｍｇ／ｄＬ未満を経験する状態である。
【００２４】
本発明において、「症候性低血糖」または「症候性低血糖事象」は、低血糖に起因する臨床症状に関連する状態であり、血漿グルコース濃度が、７０ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．９ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、６０ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５４ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満または４０ｍｇ／ｄＬ未満であり得る状態である。臨床症状は、例えば、発汗、動悸、空腹、不穏、不安、疲労、神経過敏性、頭痛、集中力の欠如、傾眠、精神障害、視力障害、一過性感覚異常（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｄｅｆｅｃｔ）、一過性運動異常（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｍｏｔｏｒ  ｄｅｆｅｃｔ）、錯乱、痙攣および昏睡であり得る。本発明の方法において、本明細書に示されている症候性低血糖の１つまたはそれ以上の臨床症状が選択される。症候性低血糖は、経口炭水化物投与後の迅速な回復に関連し得る。
【００２５】
本発明において、「重症症候性低血糖」または「重症症候性低血糖事象」は、本明細書に示されているような、低血糖に起因する臨床症状を有する状態であり、血漿グルコース濃度が、７０ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．９ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５４ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは３．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）または３６ｍｇ／ｄＬ未満（もしくは２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）であり得る状態である。重症症候性低血糖は、低血糖事象に起因する急性神経障害に関連し得る。重症症候性低血糖において、炭水化物、グルカゴンを積極的に投与するまたは意識を回復させる他の行為を積極的に行うために、患者は他者の介助を必要とし得る。これらの症状発現は、発作、意識消失または昏睡を誘導するのに十分な神経組織糖欠乏に関連し得る。血漿グルコースの測定は、そのような事象の間には利用できないことがあるが、血漿グルコースが正常に戻ることによる神経の回復は、その事象が血漿グルコース濃度の低下によって誘導された十分な証拠であると考えられる。
【００２６】
重症症候性低血糖の定義は、神経障害が自己治療を妨げるのに十分に重症であり、それ故に、患者自身または他者に危害が及ぶリスクに患者が曝されると考えられた、すべての症状発現を含み得る。急性神経障害は、傾眠、精神障害、視力障害、一過性感覚異常、一過性運動異常、錯乱、痙攣および昏睡から選択される少なくとも１つであり得る。「介助を必要とする」とは、患者が、自身を助けることができない可能性があることを意味する。介助が必要とされない場合に、親切心から患者を介助することは、「介助を必要とする」出来事と考えられるべきではない。
【００２７】
重症症候性低血糖は、経口炭水化物投与、静脈内グルコースまたは／およびグルカゴン投与後の迅速な回復に関連し得る。
【００２８】
本発明において、「記録された症候性低血糖（ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）」または「記録された症候性低血糖事象」は、低血糖の典型的な症状が、測定される血漿グルコース濃度７０ｍｇ／ｄＬ以下（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下）または５４ｍｇ／ｄＬ以下（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）を伴う事象である。低血糖の症状発現に起因すると考えられる臨床症状は、例えば、発汗増加、緊張感、無力症／衰弱、振戦、めまい、食欲増加、動悸、頭痛、睡眠障害、錯乱、発作、意識消失、昏睡である。
【００２９】
本発明において、「無症候性低血糖」または「無症候性低血糖事象」は、低血糖の典型的な症状を伴わないが、測定される血漿グルコース濃度が７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）以下または５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以下である事象である。
【００３０】
本発明において、「症候性低血糖の疑い（ｐｒｏｂａｂｌｅ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）」または「症候性低血糖事象の疑い」は、低血糖の症状が、血漿グルコースの決定を伴わないが、血漿グルコース濃度が７０ｍｇ／ｄＬ以下（もしくは３．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下）または５４ｍｇ／ｄＬ以下（もしくは３．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）であることによって恐らく引き起こされた事象であり；症状は、血漿グルコースの検査を行うことなく、経口炭水化物で治療される。
【００３１】
本発明において、「相対的な低血糖」または「相対的な低血糖事象」は、糖尿病患者が、低血糖の典型的な症状のいずれかを報告し、その症状を低血糖の指標であると解釈するが、測定される血漿グルコース濃度が７０ｍｇ／ｄＬを超える（または３．９ｍｍｏｌ／Ｌを超える）事象である。
【００３２】
本発明において、「夜間低血糖」または「夜間低血糖事象」は、夜間に発生する、以上に記載されている低血糖のカテゴリーの任意の低血糖である。「夜間低血糖」は、時刻によって定義される。特に、夜間低血糖は、午前０時０分から午前５時５９分の間に発生する低血糖である。患者は、事象のため、目を覚ます可能性があるまたは起きる可能性がある。患者は、事象の間に、眠っている可能性もある。
【００３３】
本発明において、「日中低血糖」または「日中低血糖事象」は、特に、午前６時０分から２３時５９分の間に発生する、以上に記載されている低血糖のカテゴリーの任意の低血糖である。
【００３４】
本発明において、夜間低血糖は、症候性低血糖、重症症候性低血糖、記録された症候性低血糖、症候性低血糖の疑い、相対的な症候性低血糖または無症候性低血糖であり得る。好ましくは、症候性低血糖であり、より好ましくは、重症症候性低血糖である。
【００３５】
「低血糖のリスクを低減すること」は、本明細書において使用される場合、低血糖の発現率を低減することを含むことができる。患者１人１年当たりの低血糖の発現率は、患者１人当たり：３６５．２５×（低血糖の症状発現数）／（曝露日数）として計算され、事象のタイプおよび治療群によってまとめられる。「低血糖のリスクを低減すること」は、本明細書において使用される場合、本明細書において記載されている製剤が、本明細書において記載されているように、糖尿病患者に投与される場合の、患者における低血糖の予防をさらに含むことができる。「低血糖のリスクを低減すること」は、本明細書において使用される場合、夜間低血糖事象の数および／または夜間低血糖事象の重症度の低減をさらに含むことができる。
【００３６】
実施例３および６は、インスリングラルギンＵ３００の注射間隔を随時調節することは、ＨｂＡ１ｃ（表５０および６７）および空腹時血漿グルコース（表５１および６９）に負の影響を全く及ぼさないことを実証している。低血糖の全体的な発現率は、低血糖のカテゴリーにかかわらず、適合可能な投与間隔による投与および固定された投与間隔による投与において類似していた（表５３および７０）。
【００３７】
本発明の態様は、調節可能な時間間隔で投与される水性医薬製剤に関する。本態様は、１型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、該製剤は、１日１回患者に投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈであり、前記製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤に関する。
【００３８】
本明細書において使用される場合、前の投与からの時間間隔は、２つの連続的な投与、特に注射の間の時間間隔である。
【００３９】
製剤は、インスリングラルギン３００Ｕ／ｍｌを含むことが好ましい。
【００４０】
治療レジメンにおいて、製剤は、固定された時間頃の、例えば、晩のまたは朝の固定された時間頃の時間範囲に投与される。前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈであり得る（表４６参照のこと）。特に「約２４ｈ」の間隔は、２４ｈ＋／−１０分の範囲、２４ｈ＋／−２０分の範囲または２４ｈ＋／−３０分の範囲を指す。平均時間間隔は、例えば、毎週を基準として、毎月を基準としてもしくは２か月もしくは３か月を基準として計算されるまたはより長い時間を基準として計算される。
【００４１】
表４７は、実施例３における試験群および対照群の患者の投与レジメンコンプライアンスを記載している。異なる投与間隔カテゴリーの患者による注射の百分率が記載されている。対照群（２４ｈの固定された投与間隔）では、Ｕ３００用量の約８８％が、前の注射から２３〜２５ｈの間隔で注射された。用量の約１２％が、２３ｈ未満または２５ｈを超える間隔で注射された。１日当たり１回注射を考慮に入れて、患者は、１週当たり１日未満に、２３ｈ未満または２５ｈを超える間隔で、Ｕ３００製剤を投与した。試験群（適合可能な投与間隔）では、Ｕ３００用量の約６３％が、前の注射から２３〜２５ｈの間隔で注射された。用量の約３７％が、２３ｈ未満または２５ｈを超える間隔で注射された。１日当たり１回注射を考慮に入れて、患者は、１週当たり２または３日に、２３ｈ未満または２５ｈを超える間隔で、Ｕ３００製剤を投与した。
【００４２】
水性製剤は、１週当たり少なくとも２日に、１週当たり少なくとも３日に、１週当たり少なくとも４日にまたは１週当たり少なくとも５日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与される。水性製剤は、１週当たり最大５日に、１週当たり最大４日にまたは１週当たり最大３日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与される。より特には、水性製剤は、１週当たり２もしくは３日にまたは１週当たり２〜３日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与される。
【００４３】
「随時調節すること」は、特に、水性製剤が、１週当たり２または３日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与されることを意味する。
【００４４】
「１週当たりの日」は、本明細書において示される場合、例えば、毎週を基準として、毎月を基準としてもしくは２か月もしくは３か月を基準として計算されるまたはより長い時間を基準として計算される。
【００４５】
「調節可能な注射間隔」は、前の注射からの時間間隔が、所定の時間範囲内で可変であることを意味する。前の投与からの時間間隔は、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり得る。特に、前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３ｈの範囲である。
【００４６】
前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２７ｈの範囲または２１ｈ〜２３ｈの範囲でもあり得る。
【００４７】
前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２６．５ｈの範囲または２１．５ｈ〜２３ｈの範囲でもあり得る。
【００４８】
本態様において、製剤の添加剤は、本明細書において記載されている添加剤であり得る。治療される患者は、本明細書において記載されている患者であり得る。
【００４９】
本明細書において記載されているような、調節可能な時間間隔の治療レジメンは、本明細書において記載されているような、夜間低血糖のリスクの低減と組み合わされる。
【００５０】
本明細書において記載されているような、調節可能な時間間隔で投与される、１型または２型糖尿病の治療における使用のための製剤は、１型または２型糖尿病の治療における使用を、本明細書において記載されているような、夜間低血糖のリスクの低減と組み合わされる。
【００５１】
本発明において、正常血糖は、７０ｍｇ／ｄＬから１４０ｍｇ／ｄＬまで（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ〜７．８ｍｍｏｌ／Ｌに相当）のグルコースの血漿濃度と関係し得る。
【００５２】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、１型または２型糖尿病患者であり得る。好ましくは、患者は、２型糖尿病患者である。
【００５３】
本発明の医薬製剤は、少なくとも１種の抗高血糖剤と組み合わせて投与される。特に、少なくとも１種の抗高血糖剤は、メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩である。メトホルミンは、国際一般的名称が１，１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）である。本発明において、「メトホルミン」という用語は、その任意の薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
本発明において、メトホルミンは、経口投与される。当業者は、メトホルミンの製剤が、経口投与による糖尿病の治療に適していることを知っている。メトホルミンは、治療効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする患者に投与される。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与される。経口投与について、メトホルミンは、錠剤または丸剤のような固体剤形に製剤される。メトホルミンは、適した薬学的に許容される担体、アジュバントまたは／および助剤物質とともに製剤される。
【００５５】
本発明の製剤およびメトホルミンは、種々の投与経路によって投与される。メトホルミンは、経口投与され、本発明の製剤は、非経口投与される。
【００５６】
本発明の製剤によって治療される患者は、２型糖尿病に罹患している患者であり得、２型糖尿病は、少なくとも１種の抗高血糖剤単独での治療によって適切にコントロールされていない。その抗高血糖剤はメトホルミンであり得、投与は、例えばメトホルミンを少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で、例えば少なくとも２か月または少なくとも３か月間の治療後に、２型糖尿病を適切にコントロールしていない。
【００５７】
本発明において、血中グルコース濃度を表す少なくとも１種の生理学的パラメータ（例えば、ＨｂＡ１ｃ値、注射前ＳＭＰＧまたは／および空腹時血漿グルコース濃度）が、本明細書において記載されている正常血糖値を超える場合には、２型糖尿病患者は、適切にコントロールされていない。特に、適切にコントロールされていない２型糖尿病患者は、（ｉ）ＨｂＡ１ｃ値が７％〜１０％の範囲またはさらに大きく、
（ｉｉ）注射前ＳＭＰＧが少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌまたは／および
（ｉｖ）空腹時血漿グルコースが少なくとも８．０ｍｍｏｌ／Ｌ
であり得る。
【００５８】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、治療開始時に、ＨｂＡ１ｃ値が７％〜１０％の範囲であり得る。より特には、治療される患者は、本発明の治療開始時に、ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも８％またはＨｂＡ１ｃ値が８％〜１０％の範囲であり得る。
【００５９】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、成人対象であり得る。患者は、本発明の治療開始時に、年齢が少なくとも５０歳、少なくとも５７歳、少なくとも５８歳、少なくとも５９歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳または少なくとも７５歳であり得る。
【００６０】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、本発明の治療開始時に、肥満の対象であり得る。本発明において、肥満の対象は、治療開始時に、肥満度指数（ＢＭＩ）が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも３１ｋｇ／ｍ２、少なくとも３２ｋｇ／ｍ２、少なくとも３３ｋｇ／ｍ２、少なくとも３４ｋｇ／ｍ２、少なくとも３５ｋｇ／ｍ２、少なくとも３６ｋｇ／ｍ２、少なくとも３７ｋｇ／ｍ２、少なくとも３８ｋｇ／ｍ２、少なくとも３９ｋｇ／ｍ２または少なくとも４０ｋｇ／ｍ２であり得る。患者は、治療開始時に、ＢＭＩ値が少なくとも３４ｋｇ／ｍ２または少なくとも３６ｋｇ／ｍ２であることが好ましい。
【００６１】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、特に、少なくとも１つの低血糖事象を経験したことがある２型糖尿病患者は、低血糖のリスクが増加している恐れがある。
【００６２】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、本明細書において記載されている治療直前に、インスリンを受けている可能性がある。特に、患者は、基礎インスリンを、例えば少なくとも３２Ｕ／日または少なくとも４２Ｕ／日の用量で受けている可能性がある。本発明において、基礎インスリンでの任意の予備治療が考慮される。特に、基礎インスリンは、インスリングラルギン、デテミル、ＮＰＨ、レンテ、ウルトラレンテ、ノボリン、ヒューマログおよびその混合物から選択される。混合物は、２種の異なる基礎インスリンを含み得る。例えば、デテミルおよびグラルギンを含む混合物またはＮＰＨおよびノボリンを含む混合物が用いられる。好ましくは、基礎インスリンは、インスリングラルギンまたはインスリングラルギンを含む混合物である。本発明において、「基礎インスリン」は、その適した薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
本明細書において記載されている製剤によって治療される患者は、本明細書において記載されている治療直前に、食事時間短時間作用型インスリンを受けている可能性がある。食事時間短時間作用型インスリンは、インスリンアナログ、例えばインスリングルリジン、インスリンリスプロまたはインスリンアスパルトであり得る。
【００６４】
本明細書において記載されている製剤は、１日１回または２回投与される。特に、本明細書において記載されている製剤は、１日１回、例えば晩に投与される。本明細書において記載されている製剤は、１日１回、晩に、所定の時間に投与される。
【００６５】
患者は、食事時間短時間作用型インスリンを追加的に受け得る。食事時間短時間作用型インスリンは、インスリンアナログ、例えばインスリングルリジン、インスリンリスプロまたはインスリンアスパルトであり得る。
【００６６】
本発明の製剤によって治療される患者は、本発明の治療開始時に、注射前自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）濃度が、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌであり得る。本発明において、自己測定血漿グルコースは、空腹時ＳＭＰＧまたは注射前ＳＭＰＧ（例えば、本明細書において記載されている製剤の注射３０分前に測定される）であってよい。
【００６７】
治療される患者は、本発明の治療開始時に、空腹時血漿グルコース濃度が、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７．５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌであり得る。
【００６８】
本発明は、インスリングラルギンＵ３００製剤に限定されることなく、本明細書において詳しく概説されているような、インスリングラルギンの他のより高濃度の製剤で有効であるが、本明細書において記載されている臨床試験は、インスリングラルギンＵ３００製剤を用いて行われた。
【００６９】
インスリングラルギンＵ３００製剤１ｍＬは、２１Ａ−Ｇｌｙ−３０Ｂａ−Ｌ−Ａｒｇ−３０Ｂｂ−Ｌ−Ａｒｇヒトインスリン１０．９１３ｍｇ［ヒトインスリン３００ＩＵと等モル］、亜鉛９０μｇ、ｍ−クレゾール２．７ｍｇ、グリセリン８５％  ２０ｍｇを含み、ＨＣｌおよびＮａＯＨでｐＨ４．０に調整されており；比重１．００６ｇ／ｍＬである。
【００７０】
しかし、添加剤の種類およびそれらの濃度に関する改変は可能である。
【００７１】
医薬製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、前記製剤の濃度は、６８４Ｕ／ｍＬではなく、好ましくはインスリングラルギン２５０〜５００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２５０〜５００ＩＵと等モル］、より好ましくはインスリングラルギン２７０〜３３０Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２７０〜３３０ＩＵと等モル］、さらに好ましくはインスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン３００ＩＵと等モル］である。
【００７２】
界面活性剤は、例えば、とりわけ、非イオン性界面活性剤が、医薬製剤に加えられる。特に、例えば：グリセリン、ソルビトールなどのような多価アルコールの部分的および脂肪酸エステルおよびエーテル（Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、特に、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｍｙｒｊ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標））、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）またはポロキサマーのような、薬学的に通例の界面活性剤が好ましい。界面活性剤は、医薬組成物中に、濃度が５〜２００μｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１２０μｇ／ｍｌ、特に好ましくは２０〜７５μｇ／ｍｌで存在する。
【００７３】
製剤は、保存剤（例えば、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、パラベン）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、グリセリン）、緩衝物質、塩、酸およびアルカリならびにさらなる添加剤も追加的に含むことができる。これらの物質は、各々の場合に、個々にまたはその代わりに混合物として存在し得る。
【００７４】
グリセリン、デキストロース、ラクトース、ソルビトールおよびマンニトールは、医薬製剤中に、１００〜２５０ｍＭの濃度で存在し得、ＮａＣｌは、１５０ｍＭまでの濃度で存在し得る。例えば、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アルギニン、グリシルグリシンまたはＴＲＩＳ（すなわち２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）緩衝液および対応する塩のような緩衝物質は、濃度が５〜２５０ｍＭ、好ましくは１０〜１００ｍＭで存在する。さらなる添加剤は、とりわけ、塩またはアルギニンであり得る。
【００７５】
製剤の亜鉛濃度は、０〜１０００μｇ／ｍＬ、好ましくは亜鉛２０〜４００μｇ／ｍＬ、最も好ましくは９０μｇ／ｍＬの存在によって到達される濃度の範囲である。しかし、亜鉛は、塩化亜鉛の形で存在し得るが、塩は、塩化亜鉛であることに限定されない。
【００７６】
医薬製剤中に、グリセリンおよび／またはマンニトールは、１００〜２５０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在し得るおよび／またはＮａＣｌは、好ましくは１５０ｍｍｏｌ／Ｌまでの濃度で存在する。
【００７７】
医薬製剤中に、緩衝物質は、５〜２５０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在し得る。
【００７８】
本発明のさらなる主題は、インスリンの放出を遅延させる、例えば、塩のような、さらなる添加剤を含む、本明細書において記載されているような使用のためのインスリン医薬製剤である。そのような遅延放出インスリンと以上に記載されている製剤との混合物は、その中に含まれる。
【００７９】
本発明のさらなる主題は、本明細書において記載されているような使用のためのそのような医薬製剤の製造のための方法に関する。製剤を製造するには、成分を水に溶かし、ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨを使用することによって、ｐＨを調整する。同様に、本発明のさらなる主題は、糖尿病の治療のためのそのような製剤の使用に関する。
【００８０】
本発明のさらなる主題は、インスリン、インスリンアナログもしくはインスリン誘導体またはそれらの製剤の製造のための方法中の、安定化剤としての界面活性剤の使用または追加に関する。
【００８１】
本発明はさらに、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）もしくはそのアナログもしくは誘導体またはエキセンジン−３もしくは−４もしくはそのアナログもしくは誘導体、好ましくはエキセンジン−４も追加的に含む、以上に記載されている製剤に関する。
【００８２】
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが、
Ｈ−ｄｅｓＰｒｏ３６−エキセンジン−４−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（リキシセナチド、ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ３６，３７）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ４−ＮＨ２および
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ３６，３７）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ５−ＮＨ２
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
【００８３】
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−２（１−３９）、ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）および
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
【００８４】
本発明はさらに、ペプチドである−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４のアナログのＣ末端に結合している、前の段落に記載されている製剤に関する。
【００８５】
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２
またはその薬理学的に忍容される塩
を含む群から選択される、以上に記載されている製剤に関する。
【００８６】
本発明はさらに、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε（γ−グルタミル（Ｎα−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）［リラグルチド］またはその薬理学的に忍容される塩も追加的に含む、以上に記載されている製剤に関する。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、本明細書において記載されているような使用のための水性医薬製剤であって、インスリングラルギンを、２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］の範囲で含み、好ましくは２００Ｕ／ｍｌ〜６５０Ｕ／ｍＬ、一層好ましくは７００Ｕ／ｍＬ〜１０００Ｕ／ｍｌ、より好ましくは２７０〜３３０Ｕ／ｍＬの範囲で含み、最も好ましくは３００Ｕ／ｍＬの濃度で含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤に関する。
【００８８】
加えて、製剤は、例えば、リキシセナチド、エキセナチドおよびリラグルチドのような、エキセンジン−４のアナログも含むことができる。これらのエキセンジン−４アナログは、製剤中に、インスリングラルギン１Ｕ当たり０．１μｇ〜１０μｇ、好ましくはインスリングラルギン１Ｕ当たり０．２〜１μｇ、より好ましくはインスリングラルギン１Ｕ当たり０．２５μｇ〜０．７μｇの範囲で存在する。リキシセナチドが好ましい。
【００８９】
加えて、水性医薬製剤は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムを含む群から選択される、１つまたはそれ以上の添加剤を含むことができる。特に、水性医薬製剤は、亜鉛９０μｇ／ｍＬ、ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍＬおよびグリセリン８５％  ２０ｍｇ／ｍｌを含むことができる。場合により、水性医薬製剤は、ポリソルベート２０  ２０μｇ／ｍＬを含むことができる。
【００９０】
本明細書において記載されている水性医薬製剤のｐＨは、４．６以下、好ましくは４．５以下であり得る。
【００９１】
本明細書において記載されている水性医薬製剤のｐＨはまた、３．４から４．６までの範囲、好ましくは４から４．５までの範囲であり得る。
【００９２】
本発明の別の態様は、本明細書において記載されている疾患または状態を治療するための方法、特に、１型または２型糖尿病を治療するための方法であって、本発明の水性医薬組成物を糖尿病患者に投与することを含み、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記方法に関する。方法は、好ましくは、２型糖尿病の治療を指す。開示されている種々の濃度範囲の中で好ましいものは、３００Ｕ／ｍＬの濃度である。さらに、水性医薬製剤は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムならびにその混合物を、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書において開示されている範囲で含むこともできる。好ましい実施形態では、水性医薬製剤は、インスリングラルギン１Ｕ当たり、リキシセナチド０．１μｇ〜１０μｇも含む。夜間低血糖は、本明細書において定義されているような、任意の夜間低血糖であってよい。患者は、本明細書において定義されているような、任意の患者であってよい。
【００９３】
インスリンは、好ましくは１日１回投与されるが、必要に応じて、１日２回投与される。必要とされる投与量は、正常なまたは許容される血糖レベルの達成によって決定される、個々の患者の必要性の関数である。
【００９４】
方法はまた、患者における１型または２型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、本明細書において記載されている水性医薬組成物を投与することを含み、製剤を、１日１回投与し、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである前記方法であり得る。時間間隔は、本明細書において定義されている時間間隔であってよい。水性製剤は、１週当たり少なくとも３日に、１週当たり少なくとも４日にまたは１週当たり少なくとも５日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与される。方法は、好ましくは、２型糖尿病の治療を指す。開示されている種々の濃度範囲の中で好ましいものは、３００Ｕ／ｍＬの濃度である。さらに、水性医薬製剤は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムならびにその混合物を、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書において開示されている範囲で含むこともできる。好ましい実施形態では、水性医薬製剤は、インスリングラルギン１Ｕ当たり、リキシセナチド０．１μｇ〜１０μｇも含む。患者は、本明細書において定義されているような、任意の患者であってよい。
【００９５】
本明細書において記載されているような、調節可能な時間間隔で投与される、１型または２型糖尿病の治療方法は、１型または２型糖尿病の治療の方法を、本明細書において記載されているような、夜間低血糖のリスクの低減と組み合わされる。
【００９６】
本発明のさらに別の態様は、本明細書において記載されている疾患または状態の治療のための、特に、１型または２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書において記載されている水性製剤の使用であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記使用に関する。使用は、好ましくは、２型糖尿病の治療を指す。開示されている種々の濃度範囲の中で好ましいものは、３００Ｕ／ｍＬの濃度である。さらに、水性医薬製剤は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムならびにその混合物を、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書において開示されている範囲で含むこともできる。好ましい実施形態では、水性医薬製剤は、インスリングラルギン１Ｕ当たり、リキシセナチド０．１μｇ〜１０μｇも含む。夜間低血糖は、本明細書において定義されているような、任意の夜間低血糖であってよい。患者は、本明細書において定義されているような、任意の患者であってよい。
【００９７】
インスリンは、好ましくは１日１回投与されるが、必要に応じて、１日２回投与される。必要とされる投与量は、正常なまたは許容される血糖レベルの達成によって決定される、個々の患者の必要性の関数である。
【００９８】
別の態様は、患者における１型または２型糖尿病を治療するための薬剤の製造のための、本明細書において記載されている水性製剤の使用であって、前記患者に、本明細書において記載されている水性医薬組成物を投与することを含み、該製剤は、１日１回投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである前記使用に関する。時間間隔は、本明細書において定義されている時間間隔であってよい。水性製剤は、１週当たり少なくとも３日に、１週当たり少なくとも４日にまたは１週当たり少なくとも５日に、本明細書で特定されている時間間隔を用いて投与される。方法は、好ましくは、２型糖尿病の治療を指す。開示されている種々の濃度範囲の中で好ましいものは、３００Ｕ／ｍＬの濃度である。さらに、水性医薬製剤は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムならびにその混合物を、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書において開示されている範囲で含むこともできる。好ましい実施形態では、水性医薬製剤は、インスリングラルギン１Ｕ当たり、リキシセナチド０．１μｇ〜１０μｇも含む。患者は、本明細書において定義されているような、任意の患者であってよい。
【００９９】
本明細書において記載されているような、調節可能な時間間隔で投与される、１型または２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための使用は、１型または２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための使用を、本明細書において記載されているような、夜間低血糖のリスクの低減と組み合わされる。
【０１００】
本発明は、とりわけ、以下の項目に関する：
１．  １型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減し、前記製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤。
２．  インスリングラルギン２００Ｕ／ｍｌ〜６５０Ｕ／ｍＬを含む、項目１の使用のための水性製剤。
３．  インスリングラルギン７００Ｕ／ｍｌ〜１０００Ｕ／ｍＬを含む、項目１の使用のための水性製剤。
４．  インスリングラルギン２７０〜３３０Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２７０〜３３０ＩＵと等モル］を含む、項目２の使用のための水性製剤。
５．  インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン３００ＩＵと等モル］を含む、項目４の使用のための水性製剤。
６．  夜間低血糖は、症候性低血糖、重症症候性低血糖、記録された症候性低血糖、症候性低血糖の疑い、相対的な症候性低血糖および無症候性低血糖から選択される、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
７．  治療される患者は、治療開始時に、ＨｂＡ１ｃ値が少なくとも８％である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
８．  治療される患者は、治療開始時に、年齢が少なくとも６０歳である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
９．  治療される患者は、治療開始時に、ＢＭＩが少なくとも３０ｋｇ／ｍ２である、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１０．  治療される患者は、治療直前に、基礎インスリンを受けた、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１１．  治療される患者は、治療直前に、食事時間短時間作用型インスリンを受けた、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１２．  治療される患者は、治療開始時に、注射前ＳＭＰＧが少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１０または１１の使用のための水性医薬製剤。
１３．  治療される患者は、治療開始時に、空腹時血漿グルコース濃度が少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１０または１１の使用のための水性医薬製剤。
１４．  １日１回、晩に、所定の時間に投与される、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１５．  患者は、食事時間短時間作用型インスリンを追加的に受ける、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１６．  エキセンジン−４のアナログを含む、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
１７．  エキセンジン−４のアナログは、リキシセナチド、エキセナチドおよびリラグルチドを含む群から選択される、項目１６の使用のための水性製剤。
１８．  リキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．１μｇ〜１０μｇ含む、項目１７の使用のための水性製剤。
１９．  リキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．２〜１μｇ含む、項目１８の使用のための水性製剤。
２０．  リキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．２５μｇ〜０．７μｇ含む、項目１９の使用のための水性製剤。
２１．  亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムを含む群から選択される、１つまたはそれ以上の添加剤を含む、前記項目のいずれかの使用のための水性製剤。
２２．  亜鉛９０μｇ／ｍＬ、ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍＬおよびグリセリン８５％  ２０ｍｇ／ｍｌを含む、項目２１の使用のための水性製剤。
２３．  亜鉛９０μｇ／ｍＬ、ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート２０  ２０μｇ／ｍＬおよびグリセリン８５％  ２０ｍｇ／ｍＬを含む、項目２１の使用のための水性製剤。
２４．  ｐＨは、３．４から４．６の間である、前記項目のいずれかの使用のための水性製剤。
２５．  ｐＨは４である、項目２４の使用のための水性製剤。
２６．  ｐＨは４．５である、項目２４の使用のための水性製剤。
２７．  糖尿病は、２型糖尿病である、項目１〜２６のいずれかの使用のための医薬製剤。
２８．  ２型糖尿病は、少なくとも１種の経口抗高血糖剤単独で適切にコントロールされていない、項目２７の使用のための医薬製剤。
２９．  少なくとも１種の経口抗高血糖剤は、メトホルミンである、項目２８の使用のための医薬製剤。
３０．  少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンでの治療は、糖尿病を適切にコントロールしない、項目２９の使用のための医薬製剤。
３１．  少なくとも１種の経口抗高血糖剤と組み合わせて投与される、項目２７〜３０のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
３２．  少なくとも１種の抗高血糖剤は、メトホルミンである、項目３１の使用のための水性医薬製剤。
３３．  １日１回投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである、前記項目のいずれかの使用のための水性医薬製剤。
３４．  患者における１型または２型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、インスリングラルギンを３００Ｕ／ｍＬの濃度で含む水性医薬組成物を投与することを含み、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記方法。
３５．  前記医薬組成物は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む、項目３４の方法。
３６．  前記医薬組成物は、リキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．１μｇ〜１０μｇさらに含む、項目３４の方法。
３７．  １型糖尿病および２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、前記項目のいずれかの水性製剤の使用であって、該治療は、夜間低血糖のリスクを低減する前記使用。３８．  １型または２型糖尿病の治療における使用のための水性医薬製剤であって、１日１回患者に投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈであり、前記製剤は、インスリングラルギン２００〜１０００Ｕ／ｍＬ［ヒトインスリン２００〜１０００ＩＵと等モル］を含み、ただし、前記製剤の濃度は、インスリングラルギン６８４Ｕ／ｍＬではない前記製剤。
３９．  １週当たり少なくとも３日に、項目３８で特定されている時間間隔を用いて投与される、項目３８の水性製剤。
４０．  １週当たり少なくとも４日に、項目３８で特定されている時間間隔を用いて投与される、項目３８の水性製剤。
４１．  前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３ｈの範囲である、項目３８〜４０のいずれかの水性製剤。
４２．  前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２７ｈの範囲または２１ｈ〜２３ｈの範囲である、項目３８〜４１のいずれかの水性製剤。
４３．  前の投与からの時間間隔は、２５ｈ〜２６．５ｈの範囲または２１．５ｈ〜２３ｈの範囲である、項目３８〜４２のいずれかの水性製剤。
４４．  インスリングラルギンを、項目２〜５のいずれかで定義されている量で含む、項目３８〜４３のいずれかの使用のための水性製剤。
４５．  患者は、項目７〜１５のいずれかで定義されている、項目３８〜４４のいずれかの使用のための水性製剤。
４６．  項目１６〜２０のいずれかで定義されているように、エキセンジン−４のアナログをさらに含む、項目３８〜４５のいずれかの使用のための水性製剤。
４７．  項目２１〜２３のいずれかで定義されているように、１つまたはそれ以上の添加剤をさらに含む、項目３８〜４６のいずれかの使用のための水性製剤。
４８．  項目２４〜２６のいずれかで定義されているｐＨを有する、項目３８〜４７のいずれかの使用のための水性製剤。
４９．  治療は、夜間低血糖のリスクを低減する、項目３８〜４８のいずれかの使用のための水性製剤。
５０．  夜間低血糖は、症候性低血糖、重症症候性低血糖、記録された症候性低血糖、症候性低血糖の疑い、相対的な症候性低血糖および無症候性低血糖から選択される、項目４９の使用のための水性製剤。
５１．  糖尿病は、２型糖尿病である、項目３８〜５０のいずれかの使用のための水性製剤。
５２．  項目２８〜３２のいずれかで定義されているように、２型糖尿病は、少なくとも１種の経口抗高血糖剤単独で適切にコントロールされていない、項目５１の使用のための水性製剤。
５３．  患者における１型または２型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、インスリングラルギンを３００Ｕ／ｍＬの濃度で含む水性医薬組成物を投与することを含み、製剤が１日１回投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである前記方法。
５４．  前記医薬組成物は、亜鉛、ｍ−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート２０およびナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む、項目５３の方法。
５５．  前記医薬組成物は、リキシセナチドをインスリングラルギン１Ｕ当たり０．１μｇ〜１０μｇさらに含む、項目５３の方法。
５６．  １型糖尿病および２型糖尿病の治療のための薬剤の製造のための、前記項目のいずれかの水性製剤の使用であって、該製剤は、１日１回投与され、前の投与からの時間間隔は、１週当たり少なくとも２日に、２４．５ｈ〜２８ｈの範囲または２０ｈ〜２３．５ｈの範囲であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである前記使用。
５７．  包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および該製剤は１日１回投与されることを示すラベルまたは包装材料を含み、前の投与からの時間間隔は、２１ｈから２７ｈの間であり、前の投与からの平均時間間隔は、約２４ｈである製造品。
５８．  包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および該製剤を他の抗高血糖医薬品と一緒に投与することができることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
５９．  包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤および
基礎インスリン製品の１日１回投与から、該製剤の１日１回投与への切替えは、前の基礎インスリン用量に基づいて、単位対単位で行われること；および基礎インスリン製品の１日２回投与から、該製剤の１日１回投与に切り替える場合は、該製剤の推奨される初回用量は、中止されている基礎インスリンの全日用量の８０％であることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
６０．  包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤ならびに該製剤を、抗高血糖医薬品、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ジソピラミド、フィブラート系薬、フルオキセチン、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤、ペントキシフィリン、プロポキシフェン、サリチレートおよびスルホンアミド系抗生物質を含む群から選択される、該製剤の血糖を低下させる効果を増強し得る物質と一緒に投与する場合には、該製剤の用量調整が必要とされることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
６１．  包装材料、前記項目のいずれかの水性製剤ならびに該製剤を、コルチコステロイド、ダナゾール、ジアゾキシド、利尿薬、グルカゴン、イソニアジド、エストロゲンおよびプロゲストゲン、フェノチアジン誘導体、ソマトロピン、交感神経作動性医薬品（例えばエピネフリン［アドレナリン］、サルブタモール、テルブタリン）、甲状腺ホルモン、非定型抗精神病医薬品（例えばクロザピンおよびオランザピン）ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む群から選択される、該製剤の血糖を低下させる効果を低減し得る物質と一緒に投与する場合には、該製剤の用量調整が必要とされることを示すラベルまたは包装材料を含む製造品。
【０１０１】
本出願を、以下の図および実施例を用いて下記に説明するが、決して限定的に行うためのものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１−主有効性分析−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ集団（実施例１）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝主６ヶ月オントリートメントにおける最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ）。
【図２】図２−他のセカンダリー有効性エンドポイント−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均注射前ＳＭＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）（実施例１）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝主６ヶ月オントリートメントにおける最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。
【図３】図３−他のセカンダリー有効性エンドポイント−ベースラインおよび６ヶ月目エンドポイントでの平均８ポイントＳＭＰＧプロフィール（ｍｍｏｌ／ｌ）−ｍＩＴＴ集団（実施例１）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。
【図４】図４−他のセカンダリー有効性エンドポイント−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均１日基礎インスリンおよび食事時間インスリン用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ集団（実施例１）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝主６ヶ月オントリートメントにおける最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。
【図５】図５−主有効性分析−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ集団（実施例２）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝６ヶ月目エンドポイント（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。注：６ヶ月期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および６ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後ＨｂＡ１ｃ測定値を、ＨｂＡ１ｃエンドポイントとして使用した。
【図６】図６−他のセカンダリー有効性エンドポイント−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均注射前ＳＭＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）−ｍＩＴＴ集団（実施例２）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝６ヶ月目エンドポイント（ＬＯＣＦ）。ＳＭＰＧ＝自己測定血漿グルコース。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。注：６ヶ月期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および６ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後平均注射前ＳＭＰＧ測定値を、平均注射前ＳＭＰＧエンドポイントとして使用した。
【図７】図７−他のセカンダリー有効性エンドポイント−ベースラインおよび６ヶ月目エンドポイントでの平均８ポイントＳＭＰＧプロフィール（ｍｍｏｌ／ｌ）−ｍＩＴＴ集団（実施例２）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。ＳＭＰＧ＝自己測定血漿グルコース。Ｍ６（ＬＯＣＦ）＝６ヶ月目エンドポイント（ＬＯＣＦ）。注：６ヶ月期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および６ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後８ポイントプロフィールＳＭＰＧ測定値を、８ポイントプロフィールＳＭＰＧエンドポイントとして使用した。
【図８】図８−他のセカンダリー有効性エンドポイント−主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均１日基礎インスリン用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ集団（実施例２）。ＢＡＳ＝ベースライン、Ｍ６ＬＯＣＦ＝主６ヶ月オントリートメントにおける最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。注：６ヶ月期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および６ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後インスリン用量測定値を、インスリン用量エンドポイントとして使用した。
【図９】図９−主有効性分析−３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ下位試験集団。ＢＡＳＭ６＝ベースライン（６ヶ月目）、Ｍ９ＬＯＣＦ＝３ヶ月比較レジメン期間における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。
【図１０】図１０−３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均１日基礎（グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ））および食事時間インスリン用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ下位試験集団。ＢＡＳＭ６＝ベースライン（６ヶ月目）、Ｍ９ＬＯＣＦ＝３ヶ月比較レジメン期間における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。
【図１１】図１１−全治療期間における１日の時間ごとの平均グルコース（ｍｇ／ｄＬ）のプロット−ＣＧＭ集団。
【図１２】図１２−朝の全注射期間における１日の時間ごとの平均グルコース（ｍｇ／ｄＬ）のプロット−ＣＧＭ集団
【図１３】図１３−晩の全注射期間における１日の時間ごとの平均グルコース（ｍｇ／ｄＬ）のプロット−ＣＧＭ集団
【図１４】図１４−主有効性分析−３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ下位試験集団。ＢＡＳＭ６＝ベースライン（６ヶ月目）、Ｍ９ＬＯＣＦ＝３ヶ月比較レジメン期間における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。注：３ヶ月比較レジメン期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および下位試験３ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後ＨｂＡ１ｃ測定値を、ＨｂＡ１ｃエンドポイントとして使用した。
【図１５】図１５−３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均１日基礎（グラルギン）インスリン（Ｕ）−ｍＩＴＴ下位試験集団。ＢＡＳＭ６＝ベースライン（６ヶ月目）、Ｍ９ＬＯＣＦ＝３ヶ月比較レジメン期間における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越法。注：３ヶ月比較レジメン期間において救済されたすべての患者に対して、救済前および下位試験３ヶ月オントリートメント期間における最後のベースライン後インスリン用量測定値を、インスリン用量エンドポイントとして使用した
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
実施例１：新製剤のインスリングラルギンおよびランタス（Ｌａｎｔｕｓ）（登録商標）の有効性と安全性とを、両方とも食事時間インスリンを併用させて２型糖尿病患者において比較する６ヶ月の安全性拡張期間を備えた６ヶ月多施設無作為化オープンラベル並行群間試験
シノプシス
開発フェーズ：フェーズ３
目的：
プライマリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００のランタスと比較した血糖コントロールに対する効果を、２型糖尿病患者において食事時間インスリンを併用するレジメンの基礎インスリンとして与えるときの、６ヶ月の期間におけるＨｂＡ１ｃ変化の観点から評価すること。
【０１０４】
主なセカンダリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、夜間低血糖の発生、注射前血漿グルコースの変化、および注射前血漿グルコースの変動性の変化の観点から、比較すること。
【０１０５】
さらなるセカンダリー目的：
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、目標ＨｂＡ１ｃ値およびコントロール血漿グルコース値に到達する観点から比較すること；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、糖尿病治療充足アンケート（ステータス）（ＤＴＳＱｓ）（ＫＲＭでは非提示）を使用して患者の治療充足の観点から比較すること；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の安全性と耐容性を評価すること。
【０１０６】
方法：無作為化は１：１（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタス）であり、スクリーニングでのＨｂＡ１ｃ値にしたがって階層化した（＜８．０％；≧８．０％）。症例数（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の場合４００、ランタスの場合４００）は、プライマリーエンドポイント（ベースラインからエンドポイント［６ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）に対する十分な能力が確保され、さらに第１の主なセカンダリーエンドポイント（夜間低血糖の発生）に関する結果が得られるように選択した。
【０１０７】
患者の数：計画：８００（治療アームあたり４００）  無作為化：８０７
被治療：８０６
評価：有効性：８０４  安全性：８０６
【０１０８】
選択のための診断および基準：選択基準：ＷＨＯによって定義される２型糖尿病を有する患者；インフォームド・コンセント書面に署名済み。重要な除外基準：年齢＜１８歳；スクリーニングでのＨｂＡ１ｃ＜７．０または＞１０％；２型糖尿病以外の糖尿病；基礎＋食事時間インスリンおよび血糖の自己測定が１年未満；試験前の最後の４週間にインスリングラルギンの合計１日用量＜４２Ｕまたは等量のＮＰＨ（ＮＰＨが試験の前に基礎インスリンとして使用されていた場合）。
【０１０９】
試験治療
治験医薬品：被験薬：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００；対照薬：ランタス
【０１１０】
製剤：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ溶液）は、ペン注射器（充填済のディスポーザブル型ペン）内に構成されるガラスカートリッジに含有された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。ランタス（インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬ溶液）は、市販のソロスター（Ｓｏｌｏｓｔａｒ）（登録商標）（充填済のディスポーザブル型ペン）で供給された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。
【０１１１】
投与経路：皮下注射
【０１１２】
投与レジメン：晩に１日１回注射。注射時間は、無作為化した時間点で固定し、試験期間中は一定にした。
【０１１３】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスは、晩、つまり夕食の直前から就寝時までの任意の時点で、１日１回皮下注射した。注射時間は、この時間ウィンドウ内で常に同じ時間とし、患者／調査者の分別で無作為化して固定した。患者は食事時間インスリンアナログを継続することとした。
【０１１４】
開始用量：ベースライン訪問前に１日１回ランタスまたはＮＰＨを投薬していた患者：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスの１日用量（Ｕ）は、ベースライン訪問前の最後の３日間における合計１日基礎インスリン用量の中央値と等しくした。
【０１１５】
ベースライン訪問前に１日２回またはそれ以上のＮＰＨを投薬していた患者：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスの１日用量（Ｕ）は、ベースライン訪問前の最後の３日間における合計１日ＮＰＨインスリン用量の中央値よりおよそ２０％少なくなるようにした。
【０１１６】
基礎インスリン用量は、８０〜１００ｍｇ／ｄＬ（４．４〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）の目標範囲の空腹時ＳＭＰＧを達成するために毎週１回調節した：
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が＞１００ｍｇ／ｄＬおよび＜１４０ｍｇ／ｄＬ（＞５．６および＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲であった場合は、＋３Ｕごと。
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が≧１４０ｍｇ／ｄＬ（≧７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）であった場合は、＋６Ｕごと。
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が≧６０ｍｇ／ｄＬおよび＜８０ｍｇ／ｄＬ（≧３．３および＜４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲であった場合は、−３Ｕごと。
【０１１７】
食事時間インスリン用量は、基礎インスリン用量を最適化した後で、血糖コントロールが最適化されるように適合させた。基礎インスリン用量が増加したときにボーラスインスリン用量は低下する可能性があった。
【０１１８】
非治験医薬品：
両方の治療グループの患者は、試験においてその患者が受けていた食事時間インスリンアナログを継続することとした。付随するメトホルミン治療が継続中の患者は、メトホルミンの用量減少や中止を必要とする安全上の問題がない限り、試験前に投薬していた一定用量を試験中も継続することとした。
【０１１９】
治療継続期間：１２ヶ月以内
【０１２０】
観察継続期間：５４週以内（２週以内のスクリーニング期間＋６ヶ月有効性および安全性期間＋６ヶ月安全性拡張期間＋２日間安全性追跡期間）。
【０１２１】
有効性および安全性についての分析期間は、主６ヶ月オントリートメント期間であった。現在のＫＲＭ中で示されている結果はこの期間を指す。
【０１２２】
評価基準：
有効性：
プライマリー有効性エンドポイント：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化。
主なセカンダリーエンドポイント：９週目の開始からエンドポイント（６ヶ月目）の間での、重度および／または血漿グルコース≦７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）による確認で特定される少なくとも１回の夜間低血糖を有した患者の発生率（％）；ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧの変化、ならびにベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧの変動性の変化。
【０１２３】
安全性：低血糖、有害事象、特に治療下で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はＫＲＭで示していない：身体的診察、ならびに臨床検査室データ、生命徴候（体重を含む）、１２−誘導心電図および抗インスリン抗体を含む他の安全性に関する情報。
【０１２４】
統計的手法：プライマリー有効性エンドポイント（ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化）は、固定効果として治療、スクリーニングＨｂＡ１ｃの層（＜８．０および≧８．０％）および国を用い、共変量としてＨｂＡ１ｃベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとの間の差および両側９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で推定した。
【０１２５】
非劣性および優越性を連続して評価するために、ステップワイズ閉試験アプローチを、プライマリー有効性エンドポイントに使用した。ステップ１は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性を評価した。非劣性を評価するために、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとの間のベースラインからエンドポイントまでのＨｂＡ１ｃの平均変化の差についての両側９５％ＣＩの上限を、ＨｂＡ１ｃについての０．４％の所定の非劣性マージンと比較した。ｍＩＴＴ集団に対するＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスと間の差の両側９５％ＣＩの上限が＜０．４％ならば、非劣性が実証されることとした。非劣性が実証された場合のみ、ステップ２でＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性を評価した。ｍＩＴＴ集団におけるＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとの間の差の両側９５％ＣＩの上限が＜０だった場合、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００のランタスに対する優越性が実証された。
【０１２６】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性がプライマリーエンドポイントについて実証された場合のみ、セカンダリーエンドポイントについてのＨＯＥ９０１−Ｕ３００のランタスに対する優越性についての試験を階層的試験手順の枠内で行うこととした。安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
【０１２７】
概要：
集団特性：
合計８０７人の２型糖尿病患者をＨＯＥ９０１−Ｕ３００（ｎ＝４０４）またはランタス（ｎ＝４０３）に無作為化した；８０６人の患者をＩＭＰ（安全性集団）に当てた。ｍＩＴＴ集団（有効性集団）は８０４人の患者を含んだ。
【０１２８】
全体として、各治療グループにおける患者の同等数が、途中で試験中止となった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：３０／４０４、７．４％；ランタス  ３１／４０３、７．７％）。
【０１２９】
人口統計およびベースライン特性は治療グループ間で良く均衡していた。試験集団の平均年齢は６０歳で、２４６／８０７（３０．４％）は≧６５歳であった。ベースラインでの平均ＢＭＩは３６．６ｋｇ／ｍ２であった。試験開始前の糖尿病の平均継続期間は１５．８年であり、基礎インスリンを用いた従前の治療の平均継続期間は６．６年であり、合計１日インスリン用量中央値は１．１Ｕ／ｋｇ体重であった。両方の治療グループにおいて、ベースラインでの平均ＨｂＡ１ｃは８．１４％であった。
【０１３０】
有効性の結果：
プライマリーエンドポイント：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃにおけるＬＳ平均変化は、両方の治療グループにおいて同様であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：−０．８３％（９５％ＣＩ［−０．９４６；−０．７０９］）；ランタス：−０．８３％（９５％ＣＩ［−０．９４４；−０．７０６］）。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性は、ＨｂＡ１ｃ対ランタスのＬＳ平均差が−０．００％（９５％ＣＩ［−０．１１２；０．１０７］）で、０．４％の所定の非劣性マージンよりも低い上限を有していることが実証された。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性は実証されなかった。
【０１３１】
第１の主なセカンダリーエンドポイント：９週目の開始から６ヶ月目までの間で少なくとも１回の夜間重度血糖症および／または確認低血糖を有した患者の発生率は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ［１３６／４０４（３３．７％）］の方がランタスグループ［１８０／４００（４５．０％）］よりも低かった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性は、相対リスク０．７５（９５％ＣＩ［０．６３、０．８９］）（ｐ＝０．００１０）と示された。
【０１３２】
第２の主なセカンダリーエンドポイント：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧのＬＳ平均変化は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（−０．９０ｍｍｏｌ／Ｌ）およびランタスグループ（−０．８４ｍｍｏｌ／Ｌ）で同様であった。治療グループ間の差は統計学的に有意ではなかった（ＬＳ平均差−０．０６（９５％ＣＩ［−０．３８３、０．２５５］、ｐ＝０．６９２１）。
【０１３３】
第３の主なセカンダリーエンドポイント：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性が、第２の主なセカンダリーエンドポイントについては実証されなかったので、第３の主なセカンダリーエンドポイントについてのさらなる試験は実施しなかった（６ヶ月目での注射前ＳＭＰＧの変動性の低下は両方の治療グループで同様であった）。
【０１３４】
他のセカンダリー有効性エンドポイント（６ヶ月目）：ＨｂＡ１ｃ＜７％に達した患者の割合およびＦＰＧの平均変化の両方が、治療グループ間で同様であった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００およびランタス治療患者の８ポイントＳＭＰＧプロフィールのグラフ表示は、ベースラインと比較してエンドポイント（６ヶ月目）で血漿グルコースが顕著に減少していることを示した。２つの治療グループのプロフィールは、ベースラインとエンドポイントの両方でほぼ重ねることができた。
【０１３５】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの基礎インスリン用量の増加は、６ヶ月目で平均１日用量１０３Ｕであり、これに対してランタスグループの平均１日用量は９４Ｕであった（ベースラインでの平均基礎インスリン用量は、両方の治療グループで７０Ｕであった）。食事時間インスリンの１日用量の増加は、治療グループ間で同等で、最初の２週間にわずかに増加した。その後、食事時間インスリン用量は一定であった。
【０１３６】
安全性の結果：
全体として、低血糖は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより一貫して低い患者パーセンテージで報告された。この違いは、試験治療の最初の２ヶ月間および夜間低血糖事象に関してより顕著であった。主６ヶ月オントリートメント期間において、重度低血糖は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療患者で２１／４０４（５．２％）、ランタス治療患者で２３／４０２（５．７％）と報告された。
【０１３７】
いずれかのＴＥＡＥ（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、２２２／４０４［５５．０％］；ランタス：２１５／４０２［５３．５％］）または重篤なＴＥＡＥ（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、２５［６．２％］；ランタス、２１［５．２％］）を有する患者のパーセンテージは両グループ間で同様であった。両方の治療グループで同様の割合の患者に重篤な心臓ＴＥＡＥ（ＳＯＣ−心臓障害）が生じた（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝５、１．２％；ランタス：ｎ＝７；１．７％）。
【０１３８】
試験中に、各治療グループ３人（０．７％）の６人の患者が死亡した。これらのうち、各治療グループ２人（０．５％）の４人の患者が、最初の６ヶ月間で死亡した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの３人の患者で致命的な帰結を有した事象には、次の状態：心臓の感染性血栓症および塞栓症、転移を有する気管支原性癌腫、および３番目の患者では肺塞栓が含まれた。ランタスグループの３人の患者における致命的事象の主因には：慢性うつおよび薬物耽溺、１人の患者で複数の状態があり、慢性心不全（ＮＹＨＡ  ＩＶ）、急性代償不全を伴うステージ４の慢性腎不全、代償不全糖尿病および致命的帰結に関与した糖尿病性腎症が含まれ、最後の患者では、特定不能の要因による急性心肺停止が生じた。どの死亡も治験医薬品に関連するとは考えられなかった。
【０１３９】
両方の治療グループの同様の数の患者に、永続的な治療の中止に結びついたＴＥＡＥが生じた（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝６、１．５％；ランタス：ｎ＝７、１．７％）。
【０１４０】
主６ヶ月オントリートメント期間における過敏反応は、両方の治療グループで同様の割合で報告された（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝３、０．７％；ランタス：ｎ＝２、０．５％）。
【０１４１】
主６ヶ月オントリートメント期間における注射部位反応全体は、両方の治療グループで同様の割合を示した（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝９、２．２％；ランタス：ｎ＝６、１．５％）。
【０１４２】
結論：
食事時間インスリンと組み合わせて基礎インスリンを投薬している８０７人のＴ２ＤＭ患者でのこの試験において、ベースライン特性および人口統計特性は、治療グループ全体にわたり良く均衡していた。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性がプライマリー有効性エンドポイントについて示された（ベースラインからエンドポイント［６ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）。９週目の開始から６ヶ月目エンドポイントまでの間に夜間低血糖（重度および／またはＳＭＰＧ≦７０ｍｇ／ｄＬ［３．９ｍｍｏｌ／Ｌ］により確認）について報告された患者の発生率（％）は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより顕著に低かった（それぞれ３３．７％および４５％、ＲＲは０．７５、ｐ値は０．００１０；第１の主なセカンダリー有効性エンドポイント）。治療グループ間で同等の結果が、他のセカンダリーエンドポイント、例えば、注射前血漿グルコース、注射前血漿グルコースの変動性、目標ＨｂＡ１ｃに達する患者の数、ＦＰＧの平均変化、および血漿グルコースの８ポイントプロフィールで見出された。
【０１４３】
主６ヶ月オントリートメント期間における低血糖の全体的発生率（少なくとも１回の事象を有した患者の％）は、低血糖のカテゴリーにかかわらず、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより低かった。
【０１４４】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００は、試験の主６ヶ月オントリートメント期間において十分な耐容性があり、特別な安全上の問題も観察されなかった。
【０１４５】
１２ヶ月のＥＤＩＴＩＯＮ１拡張試験の有効性と安全性の結果の概要
−  ＨｂＡ１ｃ：安全性拡張期間（主試験エンドポイント［６ヶ月目］から治療終了点［１２ヶ月目］まで）において、ＨｂＡ１ｃは安定しており、両方の治療グループで同等であった。
−  低血糖：全体的に、主６ヶ月治療期間と同様に、全試験オントリートメント期間において低血糖は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループとランタスグループとで同様またはＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより低い患者パーセンテージで発生した。
−  安全性：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００は、試験において十分耐容性があり、特別な安全上の問題は観察されなかった。；全治療期間において、いずれかのＴＥＡＥを有した患者のパーセンテージは、特定のＳＯＣの関与なしで、両方のグループにおいて同様であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で２８９／４０４［７１．５％］、ランタス治療グループで２７８／４０２［６９．２％］）。重篤なＴＥＡＥが同様の患者数で報告された（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループで５３［１３．１％］、ランタス治療グループで６２［１５．４％］）。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００における２人の患者（０．５％）およびランタス治療グループにおける４人の患者（１．０％）が、全試験オントリートメント期間において、死に結びついたＴＥＡＥを有していた。
−  体重：両方の治療グループにおいて、全試験オントリートメント期間において、体重のわずかな増加があった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で１．１７ｋｇ、ランタスで１．４０ｋｇ）。
【０１４６】
１  結果
１．１  試験患者
１．１．１  試験内訳
【０１４７】
【表１】
0006457484.tif 000002
【０１４８】
【表２】
0006457484.tif 000003
【０１４９】
１．１．２  人口統計およびベースライン特性
【０１５０】
【表３】
0006457484.tif 000004
【０１５１】
【表４】
0006457484.tif 000005
【０１５２】
【表５】
0006457484.tif 000006
【０１５３】
【表６】
0006457484.tif 000007
【０１５４】
【表７】
0006457484.tif 000008
【０１５５】
１．２  有効性評価
１．２．１  プライマリー有効性エンドポイント
【０１５６】
【表８】
0006457484.tif 000009
【０１５７】
１．２．２  主なセカンダリーエンドポイント
１．２．２．１  夜間低血糖
【０１５８】
【表９】
0006457484.tif 000010
【０１５９】
１．２．２．２  注射前血漿グルコース  −  ６ヶ月目エンドポイント
【０１６０】
【表１０】
0006457484.tif 000011
【０１６１】
Ｖ１（２週目）で、調査者または調査スタッフのメンバーは、血漿グルコースの自己測定とその記録を行うための血糖計とその付属部品（針、対照溶液、試験片など）を患者に提供した。患者は、血糖計を用いた正確な血漿グルコース値の測定方法を教示された。調査者または調査スタッフのメンバーは、プロフィールのために要求される時間にグルコースを測定し、患者日誌にその測定値を正確に記録する必要性を説明した。試験訪問時に必要に応じた回数でトレーニングを繰り返し、調査スタッフは各訪問時に患者日誌を調査した。血糖値は、治験依頼者が提供した血糖測定器を使用して、患者によって測定された。患者は、日誌にＳＭＰＧデータを記録した。
【０１６２】
患者は、治験依頼者により提供された血糖計を各施設訪問時に持参するよう指示された。血糖計は添付文書の指示にしたがって較正するようにした。また調査実施機関では、データ検証のために提供される対照溶液を使用して血糖計を定期的にチェックするようにした。
【０１６３】
Ｖ１（スクリーニング訪問）から始めて、日誌には、患者が記録するための以下の項目を含めた：
・試験治療および食事時間インスリン：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタス注射（スクリーニング期間中はランタスまたはＮＰＨ注射）および食事時間／ボーラスインスリンアナログ注射の時間および用量；
・ＳＭＰＧ：ＳＭＰＧの時間および値；
１．朝の空腹時ＳＭＰＧ（朝食前）
２．各訪問前７日間における基礎インスリン注射前３０分以内のＳＭＰＧ
３．４ポイントプロフィールおよび８ポイントプロフィールＳＭＰＧ
４．低血糖事象に関連するＳＭＰＧ
５．いずれかの他のＳＭＰＧ（測定の理由を問わない）。
【０１６４】
ＳＭＰＧ測定は以下のように計画した：
・空腹時血糖（ＳＭＰＧ）：空腹時（朝食前）ＳＭＰＧは、試験期間中、毎日測定した。
訪問３回目（１日目、ベースライン）前の１週間に、空腹時ＳＭＰＧ測定スケジュールに対するコンプライアンスを用いて、無作為化オントリートメント期間に参加する適格性を評価した。試験中に、滴定が完了し、空腹時（朝食前）ＳＭＰＧが標的範囲内で安定しているときは、１週あたり少なくとも３回の測定を実施するようにした。
・試験薬の注射前３０分以内の血漿グルコース（注射前ＳＭＰＧ）：注射前ＳＭＰＧは、ベースライン前および試験にわたって各実施機関訪問前の少なくとも７日間で、ＩＭＰ（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタス）の注射前３０分以内に行うようにした。４ポイントまたは８ポイントのプロフィールが為された日に：注射前ＳＭＰＧの時間が４ポイントまたは８ポイントのプロフィールの時間ポイントと同じである場合、患者はＳＭＰＧ値を日誌中で双方に割り当てるようにした（例えば、注射前ＰＧ；就寝時）。
・４ポイントＳＭＰＧプロフィール（朝食前、昼食前、夕食前、就寝時）：ベースライン訪問の前の週の間、およびＩＭＰでの治療の最初の１２週の間に、患者は１週あたり少なくとも３日で４ポイントＳＭＰＧプロフィールを実施した。一旦滴定ゴールに達したら、４ポイントＳＭＰＧプロフィールの数は調査者の判断にしたがって減少することができるが、各訪問前の週における少なくとも３日の４ポイントＳＭＰＧプロフィールは必須とした。ただし、インスリンレジメンを最適に調整するために、試験を通して毎日４ポイントＳＭＰＧプロフィールを実施することを推奨した。
・８ポイント血糖プロフィール：（夜の午前０３：００に測定開始；朝食前および朝食２時間後；昼食前および昼食２時間後；夕食前および夕食２時間後；就寝時）：患者は、各実施機関訪問前の５日間で少なくとも１日、８ポイントＳＭＰＧプロフィールを実施した。ただし、８ポイントＳＭＰＧプロフィールは８週目まで少なくとも１週間に１回、その後は２週毎に１回実施することを推奨した。午前３．００にＳＭＰＧ値を記録することに特に留意するようにした。
・症候性低血糖エピソード中のＳＭＰＧ：可能であれば、患者が低血糖候を感じた場合は常に、血漿グルコースを患者によって（または適切であれば他者によって）測定するようにした。患者は、安全面での考慮から確認前に即時のグルコース／炭水化物による救済が必要となる場合を除き、症候性低血糖が疑われる場合は常に、グルコースまたは炭水化物投与が行なわれる前に、血漿グルコースのレベルを測定するよう指導された。
【０１６５】
次のＳＭＰＧ値をｅＣＲＦに写さなければならなかった。
ベースライン訪問前の週および訪問８回目（１２週目）までの最初の１２週の間：
・空腹時（朝食前）ＳＭＰＧ：毎日
・注射前ＳＭＰＧ（基礎インスリンの注射前３０分以内）：各実施機関訪問前の７日間で
・４ポイントプロフィールＳＭＰＧ：訪問８回目（１２週目）までの各週における３つの異なる日で
・８ポイントプロフィールＳＭＰＧ：各実施機関訪問前の５日以内に１回のプロフィール
・低血糖事象と関連するＳＭＰＧ：常に文書化
注：電話訪問の後は、最小限でも次のデータをｅ−ＣＲＦに入力した：過去３日の空腹時（朝食前）ＳＭＰＧ、低血糖事象と関連するＳＭＰＧ：常に文書化。電話訪問前の週の残りのＳＭＰＧデータは、次の実施機関訪問においてｅ−ＣＲＦに入力した。
【０１６６】
訪問８回目（１２週目）後：
・空腹時（朝食前）ＳＭＰＧ：各実施機関訪問前７日間で
・注射前ＳＭＰＧ（基礎インスリンの注射前３０分以内）：各実施機関訪問前７日間で
・４ポイントプロフィールＳＭＰＧ：各実施機関訪問前７日以内の異なる３日で
・８ポイントプロフィールＳＭＰＧ：各実施機関訪問前５日以内の１日で
・低血糖事象と関連するＳＭＰＧ：常に文書化
すべての血糖値が、調査者が低血糖を観察するために使用された。
【０１６７】
１．２．２．３  注射前ＳＭＰＧの変動性  −  ６ヶ月目エンドポイント
【０１６８】
【表１１】
0006457484.tif 000012
【０１６９】
１．２．３  他のセカンダリー有効性エンドポイント
１．２．３．１  ６ヶ月目でＨｂＡ１ｃ＜７％を有した患者のパーセンテージ
【０１７０】
【表１２】
0006457484.tif 000013
【０１７１】
１．２．３．２  ベースラインから６ヶ月目エンドポイントまでのＦＰＧの変化
【０１７２】
【表１３】
0006457484.tif 000014
【０１７３】
１．２．３．３  ８ポイントＳＭＰＧプロフィール
図３に、ベースラインおよび６ヶ月目エンドポイントでの平均８ポイントＳＭＰＧプロフィール（ｍｍｏｌ／ｌ）−ｍＩＴＴ集団を示した。
【０１７４】
１．２．３．４  基礎および食事時間インスリンの用量
図４に、主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均１日基礎インスリンおよび食事時間インスリンの用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ集団を示した。
【０１７５】
１．３  安全性評価
１．３．１  曝露の程度
【０１７６】
【表１４】
0006457484.tif 000015
【０１７７】
１．３．２  低血糖
【０１７８】
【表１５】
0006457484.tif 000016
【０１７９】
低血糖事象は以下にしたがって分類した（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ．  Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００５；２８：１２４５−４９）。
【０１８０】
重度低血糖
重度低血糖は、炭水化物、グルカゴンまたは他の蘇生作用を能動的に適用するために他者の支援を必要とする事象とした。
【０１８１】
このエピソードは、発作、意識消失あるいは昏睡を引き起こし得る神経低糖症に関わる場合がある。血漿グルコースの測定はそのような事象中に実施できない可能性があるが、血漿グルコースの正常値への回復に寄与する神経学的回復は、その事象が低血漿グルコース濃度によって引き起こされたことの十分な証拠と考えられた。
【０１８２】
重度症候性低血糖の定義には、神経学的機能不全により自己処置が抑制されるほどに重度であり、したがって患者が患者自身または他者に障害を与える危険にさらされるすべてのエピソードを含めた。
【０１８３】
なお「支援を必要とする」とは、患者が自分自身を援助できないことを意味するとした。援助が必要でないときに親切から患者を支援することは「支援を必要とする」事例とみなさないこととした。
【０１８４】
重度症候性低血糖は、ＳＡＥ基準を満たす場合のみ、ＳＡＥと認めた。発作、意識消失または昏睡の事象は、すべてＳＡＥとして報告しなければならなかった。
【０１８５】
記録された症候性低血糖
記録された症候性低血糖は、≦７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の血漿グルコース濃度測定値を伴った典型的な低血糖が生じる事象とした（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ．  Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００５；２８：１２４５−４９）。
【０１８６】
低血糖エピソードに起因すると考えられる臨床症状としては、例えば、多汗、神経過敏、衰弱／虚弱、震え、めまい、食欲増加、動悸、頭痛、睡眠障害、混乱、発作、意識消失、昏睡が挙げられる。
【０１８７】
無症候性低血糖
無症候性低血糖は、低血糖に典型的な症状は付随しないが、血漿グルコース濃度測定値が７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）またはそれ以下である事象とした。
【０１８８】
症候性低血糖の疑い
症候性低血糖の疑いは、低血糖の症状中に血漿グルコースの決定は行っていないが、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）またはそれ以下の血漿グルコース濃度によって引き起こされたと推定される事象；血漿グルコースの試験無しに経口炭水化物で症状が治療された事象、とした。
【０１８９】
相対的低血糖
相対的低血糖は、糖尿病患者において、低血糖の典型的な症状のいずれかが報告され、低血糖の典型的な症状として解釈されるが、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える血漿グルコース濃度測定値を有する事象とした。
【０１９０】
夜間低血糖
夜間低血糖は、００：００から０５：５９時までの間で生じる上記カテゴリーのあらゆる低血糖とした。注：相対的夜間低血糖は、主なセカンダリーエンドポイント（少なくとも１回の夜間低血糖を有する患者）の解析には含まれなかった。
【０１９１】
さらに、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）またはそれ以下の閾値、５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の血漿グルコースを有する低血糖エピソードは、別々に分析した（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  Ｄｒａｆｔ．  ＥＭＡ、２０１０年１月２０日）。
【０１９２】
低血糖の分類はクロックタイムに基づいて行った：
低血糖エピソードは、その日周分布（０：００−２４：００）と、さらに１日の時間ごとで分析した。
・１日の時間で定義される夜間低血糖：午前００：００から午前０５：５９までの間に生じる上記カテゴリーのいずれかの低血糖であり、患者が目を覚ましていたか、当該事象のために起きたかによらない）；
・昼間低血糖：午前６：００から２３：５９までの間で生じる、上記のカテゴリーのいずれかの低血糖。
【０１９３】
患者は、安全面での問題から確認前に即時のグルコースによる救済が必要となる場合を除き、症候性低血糖が疑われる場合は常に、炭水化物の投与前に指杖血漿グルコースのレベルを測定するように指示され、その後、グルコース測定値は、安全な限りすぐに、適切な日誌に文書化するようにした。
【０１９４】
低血糖エピソードについての詳細は、患者の日誌から把握され、患者は重度な事象後できるだけすぐに、詳細を調べ、取るべき必要のある処置を決めるために、実施機関と連絡をとることとした。
【０１９５】
低血糖エピソードは、ｅＣＲＦ中の「低血糖特別書式」において文書化した。この書式には、すべての症候性低血糖事象および無症候性低血糖事象を含めた。ＳＡＥの基準を満たす低血糖事象は、ｅ−ＣＲＦにおいてＳＡＥ形式で文書化した。
【０１９６】
患者年あたりの低血糖発生率は、患者ごとに：３６５．２５×（低血糖のエピソード数）／（曝露した日数）にしたがって計算し、事象の種類および治療グループごとにまとめた。
【０１９７】
【表１６】
0006457484.tif 000017
【０１９８】
【表１７】
0006457484.tif 000018
【０１９９】
１．３．３  治療下で発現した有害事象
【０２００】
【表１８】
0006457484.tif 000019
【０２０１】
【表１９】
0006457484.tif 000020
【０２０２】
【表２０】
0006457484.tif 000021
【０２０３】
【表２１】
0006457484.tif 000022
【０２０４】
１．３．４  死亡、治療下で発現した重篤な有害事象
１．３．４．１  死亡
【０２０５】
【表２２】
0006457484.tif 000023
【０２０６】
１．３．４．２  重篤な有害事象
【０２０７】
【表２３】
0006457484.tif 000024
【０２０８】
【表２４】
0006457484.tif 000025
【０２０９】
【表２５】
0006457484.tif 000026
【０２１０】
【表２６】
0006457484.tif 000027
【０２１１】
【表２７】
0006457484.tif 000028
【０２１２】
１．３．５  撤回に結びついた有害事象
【０２１３】
【表２８】
0006457484.tif 000029
【０２１４】
【表２９】
0006457484.tif 000030
【０２１５】
【表３０】
0006457484.tif 000031
【０２１６】
１．３．６  他の顕著な有害事象
１．３．６．１  過敏反応
【０２１７】
【表３１】
0006457484.tif 000032
【０２１８】
１．３．６．２  注射部位反応
【０２１９】
【表３２】
0006457484.tif 000033
【０２２０】
実施例２：新製剤のインスリングラルギンおよびランタス（登録商標）の有効性と安全性とを、両方とも経口抗高血糖薬を併用させて２型糖尿病患者において比較する６ヶ月の安全性拡張期間を備えた６ヶ月多施設無作為化オープンラベル並行群間試験
シノプシス
試験機関：多施設
開発フェーズ：３
目的：
プライマリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の、ランタスと比較した血糖コントロールに対する効果を、２型糖尿病患者での６ヶ月期間におけるＨｂＡ１ｃ変化の観点から、経口抗高血糖薬と併用するレジメンで基礎インスリンとして投与して評価すること。
【０２２１】
主なセカンダリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、夜間低血糖の発生、注射前血漿グルコースの変化、および注射前の血漿グルコースの変動性の変化の観点から、比較すること。
【０２２２】
さらなるセカンダリー目的：
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、目標ＨｂＡ１ｃ値およびコントロールされた血糖値の到達の観点から比較すること；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、糖尿病治療充足アンケート（ステータス）（ＤＴＳＱ）（ＫＲＭでは非提示）を使用した患者の治療充足の観点から比較すること；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の安全性および耐容性を評価すること。
【０２２３】
方法：無作為化は１：１（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタス）であり、スクリーニングでのＨｂＡ１ｃ値（＜８．０％；≧８．０％）にしたがって階層化した。症例数（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で４００、ランタスで４００）は、プライマリーエンドポイント（ベースラインからエンドポイント［６ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）に対する十分な能力が確保されるように、および第１の主なセカンダリーエンドポイント（夜間低血糖の発生）に関する結果が得られるように、選択した。
【０２２４】
患者の数：
計画：８００（治療アームあたり４００）  無作為化：８１１  被治療：８０９
評価：有効性：８０８  安全性：８０９
【０２２５】
選択のための診断および基準：選択基準：スクリーニング訪問時に少なくとも１年間ＷＨＯの定義にしたがって２型糖尿病と診断された患者；インフォームド・コンセント書面に署名済み。重要な除外基準：年齢＜１８歳；スクリーニングでＨｂＡ１ｃ＜７．０または＞１０％；２型糖尿病以外の糖尿病；経口抗高血糖薬を伴う基礎インスリン治療と血糖の自己測定が６ヶ月未満；試験前の最後の４週間にインスリングラルギン合計１日用量＜４２Ｕまたは等量のＮＰＨ（ＮＰＨが試験に先立って基礎インスリンとして使用された場合）。
【０２２６】
試験治療
治験医薬品：被験薬：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００；対照薬：ランタス
【０２２７】
製剤：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ溶液）は、ペン注射器（充填済のディスポーザブル型ペン）内に構成されるガラスカートリッジに含有された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。ランタス（インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬ溶液）は、市販のソロスター（登録商標）（充填済のディスポーザブル型ペン）で供給された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。
【０２２８】
投与経路：皮下注射
【０２２９】
用量レジメン：晩に１日１回注射。注射時間は、無作為化した時間点で固定して、試験期間中、一定にした。
【０２３０】
開始用量：ベースライン訪問前に１日１回ランタスまたはＮＰＨを投薬していた患者：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスの１日用量（Ｕ）は、ベースライン訪問前の最後の３日間における合計１日基礎インスリン用量の中央値と等しくした。
【０２３１】
ベースライン訪問前に１日に２回またはそれ以上のＮＰＨ投薬患者：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスの１日用量（Ｕ）は、ベースライン訪問前の最後の３日間における合計１日ＮＰＨインスリン用量の中央値よりおよそ２０％少なくなるようにした。
【０２３２】
基礎インスリン用量は、８０〜１００ｍｇ／ｄＬ（４．４〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）の目標範囲の空腹時ＳＭＰＧを達成するために毎週１回調節した：
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が＞１００ｍｇ／ｄＬおよび＜１４０ｍｇ／ｄＬ（＞５．６および＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲である場合は、＋３Ｕごと。
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が≧１４０ｍｇ／ｄＬ（≧７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合は、＋６Ｕごと。
・最後の３日間の空腹時ＳＭＰＧの中央値が≧６０ｍｇ／ｄＬおよび＜８０ｍｇ／ｄＬ（≧３．３および＜４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲である場合は、−３Ｕごと。
【０２３３】
救済治療：
基礎インスリンの調節が、１２週目以降でＦＰＧ／ＨｂＡ１ｃをＦＰＧについて１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）およびＨｂＡ１ｃについて８％の閾値未満に低下させることに失敗し、コントロール不良の明確な理由が特定されない場合には、治療の強化を検討することとした。基礎インスリンおよび経口抗高血糖背景治療に追加する抗糖尿病治療についての選択は、調査者の決定と現地の識別文書に基づいた。
【０２３４】
非治験医薬品：
両方の治療グループの患者は、試験中に、その患者の経口抗高血糖薬背景治療を一定用量で継続することとした。但し、スルホニル尿素は、スクリーニング訪問前２ヶ月以内と試験中は禁止した。救済治療も非治験医薬品とみなした。
【０２３５】
治療継続期間：１２ヶ月以内
観察継続期間：５８週以内（最長２週間のスクリーニング期間＋６ヶ月の有効性および安全性期間＋６ヶ月の安全性拡張期間＋４週間の治療後追跡期間）。
【０２３６】
有効性および安全性についての分析期間は、主６ヶ月オントリートメント期間であった。提示のＫＲＭで示されている結果はこの期間を指す。
【０２３７】
６ヶ月治療期間に救済治療を必要としたすべての患者について、救済治療の開始前の最後のベースライン後の有効性測定値を、有効性エンドポイントとして使用した。これらの患者は救済治療の開始後、有効性分析から除外した。安全性エンドポイントについては、解析期間は、救済治療の使用にかかわらず、主６ヶ月オントリートメント期間であった。
【０２３８】
評価基準：
有効性：
プライマリー有効性エンドポイント：：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化。
【０２３９】
主なセカンダリーエンドポイント：９週目の開始からエンドポイント（６ヶ月目）までの間で、重度および／または血漿グルコース≦７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の確認として特定される少なくとも１回の夜間低血糖を有した患者の発生率（％）；ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧにおける変化、ならびにベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧの変動性の変化。
【０２４０】
安全性：低血糖、有害事象、特に治療下で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）、撤回に結びついた有害事象および死亡に結びついた有害事象の発生、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はＫＲＭで示していない：身体的診察、ならびに臨床検査室データ、生命徴候、１２−誘導心電図および抗インスリン抗体を含む他の安全性に関する情報。
【０２４１】
統計的手法：プライマリー有効性エンドポイント（ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化）を、固定効果として治療、スクリーニングＨｂＡ１ｃの層（＜８．０および≧８．０％）および国を用い、共変量としてＨｂＡ１ｃベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとの間の差および両側９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で推定した。
【０２４２】
非劣性および優越性を連続して評価するために、ステップワイズ閉試験アプローチを、プライマリー有効性エンドポイントについて使用した。ステップ１は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性を評価した。非劣性を評価するために、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタス間のベースラインからエンドポイントまでのＨｂＡ１ｃの平均変化の際の差についての両側９５％ＣＩの上限を、ＨｂＡ１ｃについての０．４％の所定の非劣性マージンと比較した。ｍＩＴＴ集団に対するＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタス間の差の両側９５％ＣＩの上限が＜０．４％ならば、非劣性が実証されることとした。非劣性が実証された場合のみ、ステップ２で、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性を評価した。ｍＩＴＴ集団でのＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとの間の差の両側９５％ＣＩの上限が＜０だった場合、ランタスに対するＨＯＥ９０１−Ｕ３００の優越性が実証された。
【０２４３】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性がプライマリーエンドポイントについて実証された場合のみ、主なセカンダリーエンドポイントについてのランタスに対するＨＯＥ９０１−Ｕ３００の優越性のための試験を階層的試験手順のフレーム内で行った。安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
【０２４４】
概要：
集団特性：
合計８１１人の２型糖尿病患者を、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（ｎ＝４０４）またはランタス（ｎ＝４０７）に無作為化し、８０９人の患者をＩＭＰ（安全性集団）に当てた。ｍＩＴＴ集団（有効性集団）は８０８人の患者を含んだ。
【０２４５】
全体として、各治療グループ中の同等数の患者が、途中で試験治療中止となった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：３６／４０４、８．９％；ランタス３８／４０７、９．３％）。合計でＨＯＥ９０１−Ｕ３００アームの３４４の患者（８５．１％）と、ランタスアームの３４９人の患者（８５．７％）が主６ヶ月オントリートメント期間を完了した（救済医薬を投薬した患者は完了者集団から除外した。）
【０２４６】
人口統計およびベースライン特性は治療グループ間で良く均衡していた。試験集団の平均年齢は５８．２歳で、１９０／８１１（２３．４％）は≧６５歳であった。ベースラインでの平均ＢＭＩは３４．８ｋｇ／ｍ２であった。４０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有する患者は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ（２１．５％）の方がランタスグループ（１６．７％）よりわずかに多かった。試験開始前の糖尿病の平均継続期間は１２．６年であり；基礎インスリンを用いた従前の治療の平均継続期間は３．８年であった。大多数の患者が、試験治療の開始前の７日間にインスリングラルギンを投薬していた（７８．８％対ＮＰＨ２１．２％）：ランタスグループでは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ（７４．９％）と比較して、より多くの患者（８２．８％）がインスリングラルギンを投薬していた。ベースラインでの１日基礎インスリン用量中央値は０．６１４Ｕ／ｋｇ体重であった。
【０２４７】
ベースラインでの平均ＨｂＡ１ｃは両方の治療グループで同様であった（評価可能な患者、つまりベースラインと少なくとも１回のベースライン後ＨｂＡ１ｃ評価を有する患者について；ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：８．２８％、ランタス：８．２２％）。
【０２４８】
有効性の結果：
プライマリーエンドポイント：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃにおけるＬＳ平均変化は、両方の治療グループにおいて同様であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：−０．５７％（９５％ＣＩ［−０．７５６；−０．３８７］）；ランタス：−０．５６％（９５％ＣＩ［−０．７４４；−０．３７９］）。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性は、ＨｂＡ１ｃ対ランタスのＬＳ平均差が−０．０１％（９５％ＣＩ［−０．１３９；０．１１９］）で、０．４％の所定の非劣性マージンよりも低い上限を有していることが実証された。非劣性は０．３％の非劣性マージンを用いる場合でも実証された。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性は実証されなかった。
【０２４９】
第１の主なセカンダリーエンドポイント：９週目の開始から６ヶ月目までの間で少なくとも１回の夜間重度血糖症および／または確認低血糖を有した患者の発生率は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ［８７／４０３（２１．６％）］の方がランタスグループ［１１３／４０５（２７．９％）］よりも低かった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性は、相対リスク０．７７（９５％ＣＩ［０．６１、０．９９］）（ｐ＝０．０３８０）と示された。
【０２５０】
第２の主なセカンダリーエンドポイント：ベースラインからエンドポイント（６ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧのＬＳ平均変化は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（−０．５６ｍｍｏｌ／Ｌ）およびランタスグループ（−０．５１ｍｍｏｌ／Ｌ）で同様であった。治療グループ間の差は統計学的に有意ではなかった（ＬＳ平均差−０．０４（９５％ＣＩ［−０．４３８、０．３５０］、ｐ＝０．８２７９）。
【０２５１】
第３の主なセカンダリーエンドポイント：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの優越性が、第２の主なセカンダリーエンドポイントについては実証されなかったので、第３の主なセカンダリーエンドポイントについてさらなる試験は実施しなかった（６ヶ月目での注射前ＳＭＰＧの変動性の低下は、数値的に、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ（−２．３４）の方がランタスグループ（−０．５３）と比較して大きかった）。
【０２５２】
他のセカンダリー有効性エンドポイント（６ヶ月目）：ＨｂＡ１ｃ＜７％に達した患者の割合は、治療グループ間で同様であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で３０．６％；ランタスで３０．４％）。ＦＰＧの平均変化については、２つの治療グループで同様の減少が示された。８ポイントＳＭＰＧプロフィールのグラフ表示は、両方の治療グループで、ベースラインと比較してエンドポイント（６ヶ月目）での血漿グルコースの同等な顕著な低下があったことを示した。
【０２５３】
６ヶ月目で、平均１日インスリン用量は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループで９１Ｕ（０．９２Ｕ／ｋｇ）であり、ランタスグループで８２Ｕ（０．８４Ｕ／ｋｇ）であった。
【０２５４】
両方の治療グループで同様の数の患者が、主６ヶ月治療期間において救済治療を受けた（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で５．７％、ランタスで４．９％）。
【０２５５】
安全性の結果：
全体として、低血糖は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより一貫して低い患者パーセンテージで報告された。この違いは、試験治療の最初の２ヶ月間と夜間低血糖事象においてより顕著であった。主６ヶ月オントリートメント期間において、重度低血糖は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療患者の４／４０３（１％）、ランタス治療患者の６／４０６（１．５％）で報告された。
【０２５６】
いずれかのＴＥＡＥを有した患者のパーセンテージ（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、２３６／４０３［５８．６％］；ランタス：２０６／４０６［５０．７％］）は、特定のＳＯＣの関与なしで、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループの患者の方がランタスグループよりも高かった。重篤なＴＥＡＥが、両方の治療グループで同様の数で報告された（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、１５［３．７％］；ランタス、１５［３．７％］）。
【０２５７】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループの２人の患者（０．５％）およびランタス治療グループの１人の患者（０．２％）が６ヶ月のオントリートメント期間において死亡した。
【０２５８】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの２人の患者の致死性転帰を有する事象には、心筋梗塞および高度冠動脈疾患による突然心臓死が含まれた。両方の患者は、既存の顕著な心血管疾病に罹患しており、致死性転帰に寄与する複数の危険因子を有していた。ランタスグループの患者では、致死性転帰を伴った慢性腎盂腎炎の悪化があった。６ヶ月オントリー
トメント期間において生じた死亡はいずれも治験医薬品に関連するとは考えられなかった。
【０２５９】
両方の治療グループの同様の数の患者で、永続的な治療の中止に結びついたＴＥＡＥが生じた（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝６、１．５％；ランタス：ｎ＝４、１．０％）。
【０２６０】
主６ヶ月オントリートメント期間における過敏反応は、両方の治療グループで同様の割合で報告された（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝１３、３．２％；ランタス：ｎ＝１６、３．９％）。
【０２６１】
主６ヶ月オントリートメント期間における注射部位反応は全体として、ランタス治療グループの方がＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループよりも報告割合が高かった（ランタス：ｎ＝１２、３．０％；ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：ｎ＝４、１．０％）。
【０２６２】
両方の治療グループで、体重に明白な変化はなかった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で０．０８ｋｇ、ランタスで０．６６ｋｇ）。
【０２６３】
結論：
この試験で基礎インスリンと経口糖尿病薬とを組み合わせて投薬した８１１人のＴ２ＤＭ患者において、ベースライン特性および人口統計的特性は、治療グループにわたって良く均衡していた。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００対ランタスの非劣性が、プライマリー有効性エンドポイントについて示された（ベースラインからエンドポイント［６ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）。９週目の開始点から６ヶ月目の間で夜間低血糖（重度および／またはＳＭＰＧ≦７０ｍｇ／ｄＬ［３．９ｍｍｏｌ／Ｌ］により確認）が報告された患者の発生率（％）は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより顕著に低かった（それぞれ２１．６％および２７．９％、ＲＲ０．７７、ｐ値０．０３８０；第１の主なセカンダリー有効性エンドポイント）。治療グループ間で同等の結果が、注射前血漿グルコースの他のセカンダリーエンドポイント、注射前血漿グルコースの変動性、目標ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧの変化平均に達した患者の数、８ポイントＳＭＰＧプロフィールの変化、ならびに２４時間平均血漿グルコースの変動性でみられた。
【０２６４】
主６ヶ月オントリートメント期間における低血糖（少なくとも１回の事象を有した患者の％）の発生率は全体的に、低血糖のカテゴリーにかかわらず、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより一貫して低かった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の有利性を支持するこの差は、すべてのカテゴリーの夜間低血糖に対してより明白であった。
【０２６５】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００は、試験の主６ヶ月オントリートメント期間中において十分耐容性があり、特別な安全上の問題も観察されなかった。
【０２６６】
１２ヶ月のＥＤＩＴＩＯＮ２拡張試験の有効性と安全の結果の概要
−  ＨｂＡ１ｃ：安全性拡張期間（主試験エンドポイント［６ヶ月目］から治療終了点［１２ヶ月目］まで）において、ＨｂＡ１ｃは安定しており、両方の治療グループで同等であった。
−  救済：全治療期間において、救済治療を必要とする患者のパーセンテージは、両方の治療グループで同様であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で８．２％、ランタスで１０．１％）。６ヶ月の安全性拡張期間において、救済治療は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループの患者の方がランタスグループの患者よりも低いパーセンテージで開始された（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で２．５％、ランタスで５．４％）。
−  低血糖：全体として、主６ヶ月治療期間と同様に、全試験オントリートメント期間において、低血糖のカテゴリーにかかわらず、低血糖の発生した患者のパーセンテージは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスより低かった。
−  安全性：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００は、試験中に十分に耐容性があり、特別な安全性の問題は観察されなかった。全治療期間において、いずれかのＴＥＡＥを有した患者のパーセンテージは、特定のＳＯＣの関与なしで、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループの患者の方が、ランタスグループの患者より高かった（それぞれ２７８／４０３［６９．０％］および２４４／４０６［６０．１％］）。重篤なＴＥＡＥが両方の治療グループで同様の数で報告された（３０［７．４％］）。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループの４人の患者（１．０％）およびランタス治療グループの２人の患者（０．５％）が、全試験オントリートメント期間において死に結びついたＴＥＡＥを有した。
−  体重：両方の治療グループにおいて、全試験オントリートメント期間において、わずかな体重の増加があった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００で０．４１ｋｇ、ランタスで１．１５ｋｇ）。
【０２６７】
２  結果
２．１  試験患者
２．１．１  試験内訳
【０２６８】
【表３３】
0006457484.tif 000034
【０２６９】
【表３４】
0006457484.tif 000035
【０２７０】
【表３５】
0006457484.tif 000036
【０２７１】
２．１．２  人口統計およびベースライン特性
【０２７２】
【表３６】
0006457484.tif 000037
【０２７３】
【表３７】
0006457484.tif 000038
【０２７４】
【表３８】
0006457484.tif 000039
【０２７５】
【表３９】
0006457484.tif 000040
【０２７６】
２．２  有効性評価
２．２．１  プライマリー有効性エンドポイント
【０２７７】
【表４０】
0006457484.tif 000041
【０２７８】
表２６のデータを図５にまとめた。
【０２７９】
２．２．２  主なセカンダリーエンドポイント
２．２．２．１  夜間低血糖
【０２８０】
【表４１】
0006457484.tif 000042
【０２８１】
２．２．２．２  注射前血漿グルコース  −  ６ヶ月目エンドポイント
【０２８２】
【表４２】
0006457484.tif 000043
【０２８３】
表２８のデータを図６にまとめた。
【０２８４】
２．２．２．３  注射前ＳＭＰＧの変動性  −  ６ヶ月目エンドポイント
【０２８５】
【表４３】
0006457484.tif 000044
【０２８６】
２．２．３  他のセカンダリー有効性エンドポイント
２．２．３．１  ６ヶ月目でＨｂＡ１ｃ＜７％を有した患者のパーセンテージ
【０２８７】
【表４４】
0006457484.tif 000045
【０２８８】
２．２．３．２  ベースラインから６ヶ月目エンドポイントまでのＦＰＧの変化
【０２８９】
【表４５】
0006457484.tif 000046
【０２９０】
２．２．３．３  ８ポイントＳＭＰＧプロフィール
ベースラインおよび６ヶ月目エンドポイント（ｍＩＴＴ集団）での平均８ポイントＳＭＰＧプロフィール（ｍｍｏｌ／ｌ）を図７に示した。
【０２９１】
２．２．３．４  基礎インスリン用量
主６ヶ月オントリートメント期間における訪問ごとの平均１日基礎インスリン用量（Ｕ）（ｍＩＴＴ集団）を、図８に示した。
【０２９２】
２．３  安全性評価
２．３．１  曝露の程度
【０２９３】
【表４６】
0006457484.tif 000047
【０２９４】
２．３．２  低血糖
【０２９５】
【表４７】
0006457484.tif 000048
【０２９６】
【表４８】
0006457484.tif 000049
【０２９７】
【表４９】
0006457484.tif 000050
【０２９８】
２．３．３  治療下で発現した有害事象
【０２９９】
【表５０】
0006457484.tif 000051
【０３００】
【表５１】
0006457484.tif 000052
【０３０１】
【表５２】
0006457484.tif 000053
【０３０２】
【表５３】
0006457484.tif 000054
【０３０３】
２．３．４  死亡、治療下で発現した重篤な有害事象
２．３．４．１  死亡
【０３０４】
【表５４】
0006457484.tif 000055
【０３０５】
２．３．４．２  重篤な有害事象
【０３０６】
【表５５】
0006457484.tif 000056
【０３０７】
【表５６】
0006457484.tif 000057
【０３０８】
【表５７】
0006457484.tif 000058
【０３０９】
２．３．５  撤回に結びついた有害事象
【０３１０】
【表５８】
0006457484.tif 000059
【０３１１】
【表５９】
0006457484.tif 000060
【０３１２】
２．３．６  他の顕著な有害事象
２．３．６．１  過敏反応
【０３１３】
【表６０】
0006457484.tif 000061
【０３１４】
２．３．６．２  注射部位反応
【０３１５】
【表６１】
0006457484.tif 000062
【０３１６】
２．３．７  体重
【０３１７】
【表６２】
0006457484.tif 000063
【０３１８】
実施例３：新製剤のインスリングラルギンおよびランタス（登録商標）の有効性と安全性とを、両方とも食事時間インスリンを併用させて２型糖尿病患者において比較する、６ヶ月の安全性拡張期間を備えた６ヶ月多施設無作為化オープンラベル並行群間試験−適合可能な投与間隔と固定された投与間隔とを比較する投与下位試験
１  シノプシス
開発フェーズ：３
目的：
プライマリー目的：１日１回２４時間ごとに注射されるＨＯＥ９０１−Ｕ３００の有効性と、１日１回２４±３時間の間隔で注射されるＨＯＥ９０１−Ｕ３００の有効性とを、２型糖尿病患者において主試験の６ヶ月目（＝下位試験のベースライン）から主試験の９ヶ月目（＝下位試験のエンドポイント）までの間のＨｂＡ１ｃの変化の観点から、比較すること。
【０３１９】
主なセカンダリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００について２つの注射レジメンの安全性を、低血糖発生の観点から比較すること。
【０３２０】
方法：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００に関して無作為化され、６ヶ月主試験期間においてＨＯＥ９０１−Ｕ３００を受けていた患者を、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の１日１回２４時間ごと（固定された投与間隔）または２４±３時間ごと（適合可能な投与間隔）のいずれかの投与に１：１に無作為化した。
【０３２１】
６ヶ月主試験期間（実施例１参照）を完了し、下位試験についての適格基準に合致するＨＯＥ９０１−Ｕ３００患者を、下位試験適格とした。記述的なプライマリー分析に対しては特定の症例数を必要としなかった。
【０３２２】
患者の数：計画：３００以内（前治療アーム１５０）
無作為化：１１０
被治療：１１０
評価：有効性：１０９  安全性：１１０
【０３２３】
選択のための診断および基準：選択基準：実施例１で記載した主試験における６ヶ月試験期間（訪問１０回）、無作為化、および６ヶ月オントリートメント期間におけるＨＯＥ９０１−Ｕ３００による治療（ベースライン−６ヶ月）を完了、下位試験について署名済みのインフォームド・コンセント書面を取得済み。
【０３２４】
重要な除外基準：患者が２４±３時間の適合可能な投与間隔を１週あたり少なくとも２日使用する意思がない；調査者の見解において適合可能な投与スケジュールを遵守することができない；試験へのさらなる参加を妨げる健康状態。
【０３２５】
試験治療
治験医薬品：被験薬：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００
【０３２６】
製剤：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ溶液）は、ペン注射器（充填済のディスポーザブル型ペン）内に構成されるガラスカートリッジに含有された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。
【０３２７】
投与経路：皮下注射
【０３２８】
試験レジメン：
適合可能な投与間隔：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を２４±３時間ごとに１日１回投与。
注射時間は、個体の必要性に応じて、主試験の開始時に固定した晩の１日注射時間から最大３時間早いまたは遅い時間に適合させた。最大間隔、つまり固定した毎日の注射時間から３時間早いまたは３時間遅い時間間隔は、患者の選択により１週のうち少なくとも２日で用いることとした。主試験の開始点で固定した注射時間は、変動に対する参照時間として維持することとした。
【０３２９】
対照レジメン：
固定された投与間隔：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、２４時間ごとに１日１回の注射。
患者は、主試験の開始点で固定した注射時間から２４時間ごとに１日１回ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の注射を継続した。
【０３３０】
用量：
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の用量は、低血糖なしに空腹時血漿グルコース値が目標範囲８０〜１００ｍｇ／ｄＬ（４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成するまたは維持するように、必要に応じて滴定することとした。インスリン用量の変化は、空腹時自己測定毛細血管血漿グルコース（ＳＭＰＧ）測定値に基づいた。
【０３３１】
非治験医薬品
両方の治療グループの患者は、下位試験において食事時間インスリンアナログを継続して用いた。
【０３３２】
メトホルミンを併用している患者は、安全面の問題でメトホルミンの用量減少や中止が必要とされない限り、下位試験の間、一定用量を継続した。
【０３３３】
治療継続期間：下位試験は、６ヶ月主試験期間の完了時を開始点、主試験の９ヶ月目の完了時をエンドポイントとする３ヶ月比較有効性および安全性治療期間で構成した。
【０３３４】
完了後、適合可能な投与アームの患者は、主試験のエンドポイント（１２ヶ月目）まで、このレジメンを継続する場合もあった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を２４時間ごとに注射する患者は、試験の終了までその患者の治療レジメンを継続した。
【０３３５】
観察継続期間：有効性および安全性についての分析期間は、主試験の６ヶ月目に開始し、主試験の９ヶ月目に終了する３ヶ月の試験期間であった。提示のＫＲＭで示されている結果はこの期間を指す。
【０３３６】
評価基準：
有効性：
プライマリー有効性エンドポイント：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化。
【０３３７】
セカンダリー有効性エンドポイント：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＦＰＧの変化（中央検査室）、基礎インスリンおよび食事時間インスリンの１日用量。
【０３３８】
安全性：低血糖、有害事象、特に治療下で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はＫＲＭで示していない：生命徴候および過体重を含む他の安全性に関する情報。
【０３３９】
統計的手法：この３ヶ月の下位試験で、ベースラインは主試験の６ヶ月目と定義した；エンドポイントは主試験の９ヶ月目と定義した。
【０３４０】
プライマリー有効性エンドポイント（ベースライン［６ヶ月目］からエンドポイント［９ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）は、固定効果として治療レジメンおよび国を用い、共変量としてＨｂＡ１ｃベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与レジメンとＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定投与レジメンとの間の差および両側９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で推定した。
【０３４１】
すべての連続的なセカンダリー有効性変数（注射前ＳＭＰＧの変動性の変化を除く）は、固定結果として治療レジメンおよび国を用い、共変量として対応するベースライン値を用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。
【０３４２】
ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までの注射前ＳＭＰＧの変動性の変化は、固定結果として治療レジメンおよび国を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して分析した。
【０３４３】
安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
【０３４４】
概要：
集団特性：合計１１０人の２型糖尿病患者を下位試験のために無作為化した：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔レジメンに対して５６人の患者、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔レジメンに対して５４人の患者；１１０人の患者をＩＭＰ（安全性集団）に当てた。ｍＩＴＴ下位試験集団（有効性集団）は１０９人の患者を含んだ。
【０３４５】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔に無作為化された１人の患者（１／５６、１．８％）は、下位試験が途中で中止となり、主試験の拡張期間も中止となった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔：０／５４、０％）。
【０３４６】
ベースライン（６ヶ月目）での人口統計および患者特性は、両方のレジメングループ間で良く均衡していた。下位試験集団の平均年齢は６０歳であった；１１０人の患者のうち３５人（３１．８％）は６５歳またはそれ以上であった。
【０３４７】
下位試験において、平均で適合可能な投与間隔の患者の注射の２３．０％が、先行の注射から＜２１．５時間または＞２６．５時間の極端な間隔で行われ、これに対し、固定された投与間隔の患者の注射では３．９％であった。適合可能な投与間隔グループにおける患者の注射の平均１３．５％が、中間の間隔（先行の注射後２１．５〜２３時間または２５〜２６．５時間）で行われ、これに対し、固定された投与間隔グループの患者の注射では８．２％であった。先行の注射後２３〜２５時間以内に行われる注射について、適合可能な投与間隔グループの患者による注射（６３．４％）の方が、固定された投与間隔グループによる患者による注射（８８．０％）と比較して少なかった。
【０３４８】
合計で適合可能な投与グループにおける３４．５％の患者が、先行の注射後２３〜２５時間以外の時間で２０％未満の注射を行っており、したがっておよそ６５％の患者が適合可能な投与間隔レジメンを遵守していると考えられた。固定された投与間隔グループでは、患者の７８．８％が、先行の注射から２３〜２５時間以内に８０％またはそれ以上の注射を行っており、したがって固定された投与間隔レジメンを遵守していると考えられた。
【０３４９】
各々のレジメンのコンプライアンスは、主試験ベースラインで計画した参照注射時間から間隔を計算するとき、類似していた。
【０３５０】
有効性の結果：
プライマリーエンドポイント：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃにおけるＬＳ平均変化は、適合可能な投与間隔（０．２２％［９５％ＣＩ：−０．００６〜０．４３６］）および固定された投与間隔（０．１４％［９５％ＣＩ：−０．０９９〜０．３８０］）のグループ間で類似しており、ＬＳ平均差は０．０７％［９５％ＣＩ：−０．１６９〜０．３１８］であった。
【０３５１】
セカンダリー有効性エンドポイント（９ヶ月目）：
・ＦＰＧ（適合可能な投与間隔１．４０ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ＣＩ：０．６２４〜２．１７７］；固定された投与間隔（１．１８ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ＣＩ：０．３５０〜２．０１５］；ＬＳ平均差０．２２ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ＣＩ：−０．６３４〜１．０７０］）。
・注射前ＳＭＰＧ、注射前ＳＭＰＧの変動性：
通常の２４時間の間隔よりも短くまたは長い間隔に帰着するＨＯＥ９０１−Ｕ３００についての注射間隔の適合は、注射前ＳＭＰＧと注射前ＳＭＰＧの変動性のセカンダリー有効性エンドポイントに影響を及ぼす可能性があった。したがって、訪問前の最大７日間にわたる患者ごとの平均値の平均を示す投与間隔レジメンあたりの全体的な分析に加えて、注射間隔ごとのＳＭＰＧデータ背景をＣＳＲに提示した。
【０３５２】
両方の投与間隔レジメングループにおいて、平均基礎インスリン１日用量および食事時間インスリン１日用量は３ヶ月比較レジメン期間の間、安定していた。
【０３５３】
安全性：
３ヶ月比較レジメン期間において、低血糖事象は、全体とカテゴリーごとの低血糖との両方について、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔およびＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔の患者で、同様の割合で報告された。
【０３５４】
いずれかのＴＥＡＥを有する患者（適合可能な投与間隔１５／５６［２６．８％］；固定された投与間隔１５／５４［２７．８％］）または重篤なＴＥＡＥを有する患者（適合可能な投与間隔４／５６［７．１％］；固定された投与間隔５／５６［９．３％］）のパーセンテージは、レジメン間で同等であった。
【０３５５】
治療中止に結びついたか、死亡に結びついたか、または注入部位反応に関連したＴＥＡＥは、３ヶ月下位試験期間において、いずれの投与レジメンでも観察されなかった。固定された投与間隔レジメンの１人の患者［１．９％］は、過敏反応に結びついたＴＥＡＥを有した。
【０３５６】
結論：
両方の投与間隔レジメングループの大半は、無作為化され、適合可能な投与間隔（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を１日１回２４±３時間ごとで１週間のうち少なくとも２日）または固定された投与間隔（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を１日１回２４時間ごと）のいずれかを使用した注射スケジュールにしたがっていた。これにより、有効性と安全性の分析について２つの投与間隔レジメンの比較が可能であった。
【０３５７】
ＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧ変化の観点からの有効性分析から、２つの投与間隔レジメンについて同等の結果が示された。
【０３５８】
３ヶ月の下位試験期間における低血糖の全体的な発生率（少なくとも１回の事象を有する患者の％）は、低血糖のカテゴリーにかかわらず両レジメンで同等であった。
【０３５９】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔または固定された投与間隔は３ヶ月比較下位試験期間において十分に耐容性があった：特別な安全性の問題は観察されなかった。
【０３６０】
まとめると、下位試験の結果によれば、主な有効性および安全性エンドポイントに対して、注射間隔を時々適合させることによる負の効果はみられなかった。
【０３６１】
２  結果
２．１  試験患者
２．１．１  試験内訳
【０３６２】
【表６３】
0006457484.tif 000064
【０３６３】
【表６４】
0006457484.tif 000065
【０３６４】
２．１．２  人口統計およびベースライン特性
【０３６５】
【表６５】
0006457484.tif 000066
【０３６６】
【表６６】
0006457484.tif 000067
【０３６７】
【表６７】
0006457484.tif 000068
【０３６８】
２．１．３  治療コンプライアンスの測定
【０３６９】
【表６８】
0006457484.tif 000069
【０３７０】
【表６９】
0006457484.tif 000070
【０３７１】
【表７０】
0006457484.tif 000071
【０３７２】
２．２  有効性評価
２．２．１  プライマリー有効性エンドポイント
【０３７３】
【表７１】
0006457484.tif 000072
【０３７４】
３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ下位試験集団を図９に示した。
【０３７５】
２．２．２  セカンダリーエンドポイント
２．２．２．１  空腹時血漿グルコース
【０３７６】
【表７２】
0006457484.tif 000073
【０３７７】
２．２．２．２  基礎および食事時間インスリン用量
３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均１日基礎（グラルギン）および食事時間インスリン用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ下位試験集団を図１０に示した。
【０３７８】
２．３  安全性評価
２．３．１  曝露の程度
【０３７９】
【表７３】
0006457484.tif 000074
【０３８０】
２．３．２  低血糖
【０３８１】
【表７４】
0006457484.tif 000075
【０３８２】
２．３．３  治療下で発現した有害事象
【０３８３】
【表７５】
0006457484.tif 000076
【０３８４】
【表７６】
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【０３８５】
【表７７】
0006457484.tif 000078
【０３８６】
【表７８】
0006457484.tif 000079
【０３８７】
【表７９】
0006457484.tif 000080
【０３８８】
【表８０】
0006457484.tif 000081
【０３８９】
２．３．４  治療下で発現した重篤な有害事象
【０３９０】
【表８１】
0006457484.tif 000082
【０３９１】
【表８２】
0006457484.tif 000083
【０３９２】
２．３．５  治療下で発現した撤回に結びついた有害事象
【０３９３】
【表８３】
0006457484.tif 000084
【０３９４】
２．３．６  治療下で発現した他の顕著な有害事象
２．３．６．１  注射部位反応
【０３９５】
【表８４】
0006457484.tif 000085
【０３９６】
２．３．６．２  過敏反応
【０３９７】
【表８５】
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【０３９８】
実施例４：新製剤のインスリングラルギンおよびランタスの有効性と安全性とを、１型糖尿病患者において比較する、１６週多施設無作為化オープンラベル対照試験
開発フェーズ：２
目的：
プライマリー目的：新製剤インスリングラルギン（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００）およびランタスを用いた治療での血糖コントロールを１型糖尿病成人患者で比較すること。
【０３９９】
セカンダリー目的：
・朝または晩に与えられるＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データ：日周グルコース曝露；中央値曲線における変化割合によって測定するときの日周グルコース安定性；四分位範囲（ＩＱＲ）によって測定される日周グルコース変動性；グルコースのプロフィールにおける平均および変化、に関して比較すること
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、自己測定血漿グルコース（空腹時血漿グルコース、試験薬の注射前、７ポイントプロフィール）に関して、比較すること
・ＡＤＡ基準による定義にしたがって分類された低血糖エピソードの発生率および頻度を、いずれも症候、血漿グルコース≦７０ｍｇ／ｄＬによる確認およびＣＧＭ検出によって比較すること。
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の安全性および耐容性を評価すること。
【０４００】
方法：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００とランタスとを１型糖尿病患者において比較する多施設オープンラベル無作為化４アーム並行群間比較フェーズ２試験。患者は、１日１回基礎インスリン（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタス）の投薬と、試験期間Ａおよび試験期間Ｂにおける注射時間系列（朝に次いで晩、または晩に次いで朝）について無作為化した。方式的な症例数の推定は、この探索的試験では行なわなかった。
【０４０１】
患者の数：計画５６、無作為化５９、被治療５９、評価：有効性５９、安全性５９
【０４０２】
選択のための診断および基準：選択基準：１型糖尿病患者；インフォームド・コンセント書面に署名済み。重要な除外基準：年齢＜１８歳および＞７０歳；スクリーニング時にＨｂＡ１ｃ＞９％；基礎＋食事時間インスリンの投薬１年未満；＞０．５Ｕ／ｋｇ体重の基礎インスリンを投薬している患者およびスクリーニング訪問前の最後の３０日間においてインスリン用量が安定していない患者（±２０％合計基礎インスリン用量）；無作為化前の最後の６ヶ月に糖尿病性ケトアシドーシスによる入院または重度低血糖（第３者の支援が必要）の病歴。
【０４０３】
試験治療
治験医薬品：被験薬：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００；対照薬：ランタス
製剤：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００は、３ｍＬカートリッジに含有された３００Ｕ／ｍＬ皮下（ＳＣ）注射用インスリングラルギン溶液として供給された。ランタスは、１０ｍＬバイアルに含有されたＳＣ注射用インスリングラルギン溶液１００Ｕ／ｍＬとして供給された。
【０４０４】
投与経路：ＳＣ注射
【０４０５】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の注射は、市販のＢＤ  Ｕｌｔｒａ−Ｆｉｎｅ（商標）Ｓｈｏｒｔ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅを用いた半単位規模で行った。ランタスの注射は市販のＢＤインスリン用シリンジを使用して行った。
・１〜３０Ｕインスリングラルギン用量に対して：半単位規模でのＢＤ  Ｕｌｔｒａ−Ｆｉｎｅ（商標）Ｓｈｏｒｔ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅ［８ｍｍ（５／１６”）×３１Ｇ］；
・＞３０Ｕインスリングラルギン用量に対して：単位規模でのＢＤ  Ｕｌｔｒａ−Ｆｉｎｅ（商標）Ｓｈｏｒｔ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅ［［８ｍｍ（５／１６”）×３１Ｇ］。
【０４０６】
投与レジメン：朝または晩の１日１回の注射を、無作為化して、期間Ａの８週間において朝または晩に、さらにそれぞれ期間Ｂの８週間において晩または朝に。
【０４０７】
開始用量：ベースライン訪問前にランタスまたは１日１回ＮＰＨまたは１日１回デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）を投薬していた患者：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスの１日用量（Ｕ）は、ベースライン訪問前日の１日基礎インスリン用量と等しくした。ベースライン訪問前に１日２回またはそれ以上のＮＰＨまたはインスリンデテミルを投薬していた患者：ベースライン訪問前の日の合計１日ＮＰＨまたはインスリンデテミル用量の８０％（＝２０％減じた合計１日用量）。
【０４０８】
試験中の用量：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタスとして与えられるインスリングラルギンの投与は、自己測定、空腹時、朝食前血漿グルコースレベル（標的範囲８０〜１３０ｍｇ／ｄＬ；４．４〜７．２ｍｍｏｌ／Ｌ）に基づいて行い、さらに低血糖の存在も考慮した。基礎インスリンに対する最小用量増分は１．５Ｕであった。
バッチ番号：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：Ｃ１０１１１２９；ランタス：地方の薬局から供給。
【０４０９】
非治験医薬品：短時間作用型食事時間（ボーラス）インスリンアナログ（グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、アスパルト（ａｓｐａｒｔ）またはリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ））。
【０４１０】
両方の治療グループの患者が、試験中に、その患者が受けていた食事時間インスリンアナログを継続した。
食事時間インスリンの用量は、血糖コントロールを最適化するために、食後２時間の血漿グルコースの結果および食事中の炭水化物含有量を含むＳＭＰＧデータに基づいて調節することとした。食後２時間の血漿グルコースの目標範囲は＜１６０ｍｇ／ｄＬ（８．３ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。基礎インスリン用量が増加したときにボーラスインスリン用量は減少する可能性があった。
【０４１１】
治療継続期間：１６週以内（期間Ａにおいて８週間、期間Ｂにおいて８週間）
【０４１２】
観察継続期間：
・最長４週間のスクリーニング（２週間のＣＧＭトレーニング期間を含む）；
・２×８週の比較有効性および安全性治療期間；
・試験完了後または試験治療の永続的な中止後の４週間の治療後安全性追跡期間。
合計で最長試験期間は１患者あたり２４週以内であった。
【０４１３】
評価基準：
有効性
プライマリー有効性エンドポイント：治療期間Ａの７および８週、ならびにＣＧＭに基づいた治療期間Ｂの１５および１６週における８０〜１４０ｍｇ／ｄＬ（４．４〜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の血糖範囲にある時間の割合（％）。
【０４１４】
セカンダリー有効性エンドポイント：血糖範囲の上限より上／下限より下にある時間パーセント（高血糖症／低血糖である時間％）。
以下のセカンダリー有効性エンドポイントはこのＫＲＭでは示されていない。日周グルコース曝露；日周グルコース安定性；日周グルコース変動性；グルコースプロフィールにおける平均および変化；８週治療期間の最後の２週間のＣＧＭ使用の１４日間における各投与間隔の最後の４時間における血糖範囲内にある平均時間；高血糖ＡＵＣ（ＣＧＭプロフィールより下および血糖範囲より上の面積を合計時間で除算）；ならびに低血糖ＡＵＣ（ＣＧＭプロフィールより上および血糖範囲の下限より下の面積を合計時間で除算）。
【０４１５】
さらなるセカンダリー有効性エンドポイント：インスリン用量；このＫＲＭでは示していない：ＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、注射前ＳＭＰＧ、７ポイントＳＭＰＧ。
【０４１６】
安全性
低血糖、有害事象、特に治療下で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はＫＲＭで示していない：身体的診察、ならびに臨床検査室データ、生命徴候および１２−誘導心電図を含む他の安全性に関する情報。
【０４１７】
統計的手法：
プライマリーエンドポイントは、固定結果として治療（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００またはランタス）および期間（オントリートメント期間ＡまたはＢ）を用い、ランダム効果として患者を用いた線形混合モデルを使用して分析した。調整済みの各治療について、平均推定値および標準誤差、調整済みの治療平均差推定値および標準誤差、ならびに治療平均差についての９５％信頼区間が提供された。統計学的検定は公称５％有意水準での両側検定とした。同じモデルを、セカンダリー有効性エンドポイントの高血糖／低血糖の％時間、日周グルコース曝露、日周グルコース安定性および日周グルコース変動性に対しても使用した。他の有効性エンドポイントは記述的にした。ＣＧＭ関連パラメータは、ＣＧＭ集団に基づいて分析し、非ＣＧＭパラメータはｍＩＴＴ集団に基づいた。安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
【０４１８】
概要：
集団特性：
合計５９人の１型糖尿病患者を１〜４のアームに無作為化した：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を期間Ａで朝に注射した後に期間Ｂで晩に注射（ｎ＝１５）、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を晩に注射した後に朝に注射（ｎ＝１５）、ランタスを朝に注射した後に晩に注射（ｎ＝１５）、またはランタスを晩に注射した後に朝に注射（ｎ＝１４）。合計５９人の患者をＩＭＰ（安全性集団）に当て、ｍＩＴＴ集団とＣＧＭ集団（有効性集団）に含めた。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの１人の患者（３．３％）およびランタスグループ中の３人の患者（１０．３％）が途中で試験治療を中止した。人口統計およびベースライン特性は治療グループ間で良く均衡していた。試験集団の平均年齢は４４．２年であり、２人の患者は６５歳またはそれ以上であった。患者はすべてコーカサス人種であった。ベースラインでの平均ＢＭＩは２７．３ｋｇ／ｍ２であった。ベースラインでの糖尿病の平均継続期間は２２．１年であった。１日合計インスリンの用量中央値は０．５６５Ｕ／ｋｇ体重であった。ベースラインでの平均ＨｂＡ１ｃは７．４６％であった。
【０４１９】
有効性の結果：
プライマリー有効性エンドポイント：各８週間の治療期間における最後の２週間において基礎インスリン用量ができるだけ安定に保たれているとき、ＣＧＭによって測定される血漿グルコースは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループで３１．７５％（ＬＳ平均）およびランタスグループで３０．９９％（ＬＳ平均）の時間において、血糖範囲内で観察された。ＬＳ平均差は０．７５％［９５％ＣＩ：−３．６１４〜５．１２４］であった。
【０４２０】
セカンダリー有効性エンドポイント：各８週間の治療期間における最後の２週間に、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の血糖範囲の上限を超える時間の割合（％）は、治療グループ間で同等であり（ＬＳ平均でＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループは５８．２４％、ランタスグループは５７．３８％）、同様に８０ｍｇ／ｄＬ（４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の下限より下である時間の割合（％）は、ＬＳ平均で、ＨＯＥ９０１Ｕ３００グループで１０．０１％であり、ランタスグループで１１．６４％であった。
【０４２１】
全治療期間（図１１）における１日の時間ごとのＣＧＭに基づいた平均グルコースのグラフ表示により、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループよりも可動域が小さいことが示唆された。プロフィールは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の方がランタスよりも水平に見え、朝の注射期間中（図１２）の方が晩の注射期間中（図１３）よりも水平に見えた。
【０４２２】
全体として、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００治療グループおよびランタス治療グループにおいて、基礎インスリンは、試験の最初の６週間で同様に増加し、その後は比較的安定していた（ベースラインにおいて、平均１日基礎インスリン用量は両方の治療グループで同様であった：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：２４．９単位；ランタス：２５．０単位；１６週目においては、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：３０．１１単位；ランタス：２８．２２単位）。
【０４２３】
平均食事時間インスリン１日用量は、ベースラインにおいて、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ（２９．９２単位）の方が、ランタスグループ（２３．６９単位）よりも高かったが、１６週目においては、同等であった（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００：２７．３４単位；ランタス：２６．３１単位）。
【０４２４】
安全性の結果：
オントリートメント期間において、低血糖を生じた患者のパーセンテージは、全体的に、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループおよびランタスグループの全および各カテゴリーの低血糖事象（すべての低血糖）で同等であった。一貫して、以下の下位グループ間で低血糖
の報告に類似性が観察された：
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの朝および晩の注射グループ；
・ランタスグループの朝および晩の注射グループ；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の朝の注射グループおよびランタスの朝の注射グループ；
・ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の晩の注射グループおよびランタスの晩の注射グループ
【０４２５】
夜間低血糖を生じた患者のパーセンテージは、朝および晩の注射時間にかかわらず、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの方がランタスグループより一貫して低かった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループにおける有利な数値傾向は、患者の数が少ないという要因を考慮して解釈する必要があった。いずれかのＴＥＡＥを有した患者のパーセンテージは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループ（２４／３０［８０．０％］）の方がランタスグループ（１９／２９［６５．５％］）より高かった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループにおいて、１人の患者は重篤な腸閉塞を生じ（ＩＭＰとは無関係）、もう一人の患者は妊娠により治療を中止した。死亡は試験中に報告されなかった。注射部位反応に結びついたＴＥＡＥは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの２／３０人の患者［６．７％］、およびランタスグループの１／２９人の患者［３．４％］で観察された。過敏反応に関係するＴＥＡＥは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループの４／４０人の患者、およびランタスグループの１／３０人の患者で生じた。
【０４２６】
結論：
ＣＧＭによって測定された血漿グルコースは、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループおよびランタスグループの各８週間の治療期間における最後の２週間において、同様の時間パーセンテージで、目標血糖範囲内（８０〜１４０ｍｇ／ｄＬまたは４．４〜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）であることが観察された。なお、この目標範囲は、ＡＤＡが推奨する７０〜１８０ｍｇ／ｄＬ（３．９〜１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）と比較して狭かった。
【０４２７】
両方の治療グループにおいて、血糖範囲の上限を超えて経過した時間割合（５７％〜５８％）は、目標範囲の下限未満で経過した時間割合（１０〜１１％）より高かった。
【０４２８】
全体として、低血糖のカテゴリーにかかわらず、試験期間において少なくとも１回の事象を有した患者のパーセンテージは、両方の治療グループ（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、ランタス）および両方の注射時間（朝または夜）で同等であった。夜間低血糖についてのＨＯＥ９０１−Ｕ３００グループにおける有利な数値傾向は、患者の数が少ないという要因を考慮して解釈する必要があった。
【０４２９】
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００およびランタスは、朝または晩の投与のいずれにおいても、試験期間において十分な耐容性があり、特別な安全上の懸念点は観察されなかった。
【０４３０】
実施例５：新治験薬インスリンＵ３００：基礎インスリンを用いた２型糖尿病におけるグルコース調節および低血糖（ＥＤＩＴＩＯＮ  ＩＩ）
趣旨：新治験薬インスリンＵ３００は、インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬ（Ｕ１００）よりもさらに水平で、より延長されたＰＫ／ＰＤプロフィールを有し、現在臨床開発中である。フェーズ３のＥＤＩＴＩＯＮ  ＩＩ試験では、Ｕ３００のＵ１００に対する有効性と安全性を、ＯＡＤと組合せた基礎インスリンレジメンを使用して、Ｔ２ＤＭ罹患者において比較した。
【０４３１】
方法：多施設オープンラベル６ヶ月試験において、参加者を、Ｕ３００またはＵ１００を晩に１日１回投薬するよう無作為化した（１：１）。インスリン用量は、８０〜１００ｍｇ／ｄＬの目標空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）となるように滴定した。プライマリーエンドポイントはベースラインから６ヶ月目までＨｂＡ１ｃの変化であり、階層分析にお
ける第１の主なセカンダリー有効性エンドポイントは、９週目から６ヶ月目までで重度または確認（≦７０ｍｇ／ｄＬ）夜間（２４００〜０５５９時）低血糖事象を有した参加者のパーセンテージが≧１であった。
【０４３２】
結果：８１１人の参加者を無作為化した［平均年齢５８．２（ＳＤ９．２）歳、糖尿病継続期間１２．６（７．０）年、ＢＭＩ３４．８（６．４）ｋｇ／ｍ２、基礎インスリン用量０．６７（０．２４）Ｕ／ｋｇ］。ベースラインＨｂＡ１ｃは、グループ間で同等であった；Ｕ３００：８．２６（０．８６）％対Ｕ１００：８．２２（０．７７）％。Ｕ３００は、ＨｂＡ１ｃにおける変化についてＵ１００に対して非劣性であった［ＬＳ平均変化は６ヶ月目でそれぞれ−０．５７（ＳＥ：０．０９）％および−０．５６（ＳＥ：０．０９）％；差−０．０１（９５％ＣＩ：−０．１４〜＋０．１２）％］］。ＦＰＧ、８ポイント自己測定血漿グルコースプロフィール、および注射前血漿グルコースについて、関連性のある差は見られなかった。重症または確認夜間低血糖を有した参加者のパーセンテージは、９週目から６ヶ月目までで、Ｕ３００がＵ１００に対して顕著に低かった［２１．６％対２７．９％；相対リスク（ＲＲ）０．７７（９５％ＣＩ：０．６１〜０．９９）；ｐ＝０．０３８］。６ヶ月治療期間にわたり、いずれかの夜間低血糖の発生率（≧１の事象を有した参加者の％）は、Ｕ３００がＵ１００に対して低く［３０．５％対４１．６％；ＲＲ０．７３（９５％ＣＩ：０．６０〜０．８９）］、１日のいずれかの時間（２４時間）におけるいずれかの低血糖事象の発生率についても同様であった［Ｕ３００  ７１．５％；Ｕ１００  ７９．３％；ＲＲ０．９０（９５％ＣＩ：０．８４〜０．９７）］。１日のいずれかの時間での重度低血糖は、Ｕ３００参加者で１．０％、Ｕ１００参加者で１．５％報告された。重篤な有害事象の治療間の差は見出されなかった。
【０４３３】
結論：ＯＡＤを用いる基礎インスリンレジメンを用いたＴ２ＤＭ集団において、Ｕ３００は十分に耐容性があり、血糖コントロールについてＵ１００と同程度に有効であった。Ｕ３００により、９週目から６ヶ月目までの重度または確認夜間低血糖はＵ１００と比較して２３％低下し、全６ヶ月試験期間にわたる１日の任意の時間（２４時間）でのいずれかの夜間低血糖事象および低血糖の発生も低下した。
【０４３４】
実施例６：新製剤のインスリングラルギンおよびランタスの有効性と安全性とを、両方とも経口抗高血糖薬を併用させて、２型糖尿病患者において比較する、６ヶ月の安全性拡張期間を備えた６ヶ月多施設無作為化オープンラベル並行群間試験−適合可能な投与間隔と固定された投与間隔とを比較する投与下位試験
１  シノプシス
開発フェーズ：フェーズ３主試験に対する下位試験
【０４３５】
目的：
プライマリー目的：１日１回２４時間ごとに注射されるＨＯＥ９０１−Ｕ３００の有効性と、１日１回２４±３時間の間隔で注射されるＨＯＥ９０１−Ｕ３００の有効性とを、２型糖尿病患者において主試験の６ヶ月目（＝下位試験のベースライン）から主試験の９ヶ月目（＝下位試験のエンドポイント）までの間のＨｂＡ１ｃの変化の観点から、比較すること。
【０４３６】
主なセカンダリー目的：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００についての２つの注射レジメンの安全性を低血糖発生の観点から比較すること。
【０４３７】
方法：
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００に関して無作為化され、６ヶ月主試験期間においてＨＯＥ９０１−Ｕ３００を受けていた患者を、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の１日１回２４時間ごと（固定された投与間隔）または２４±３時間ごと（適合可能な投与間隔）のいずれかの投与に１：１に無作為化した。
【０４３８】
６ヶ月主試験期間を完了し、下位試験についての適格基準に合致するＨＯＥ９０１−Ｕ３００患者を、下位試験適格とした。記述的なプライマリー分析に対しては特定の症例数を必要としなかった。
【０４３９】
患者の数：計画：３００以内（前治療アーム１５０）
無作為化：８９
被治療：８７
評価後：有効性：８６  安全性：８７
【０４４０】
選択のための診断および基準：
選択基準：主試験における６ヶ月試験期間（訪問１０回）、無作為化、および６ヶ月治療期間におけるＨＯＥ９０１−Ｕ３００による治療（ベースライン−６ヶ月）を完了、下位試験について署名済みのインフォームド・コンセント書面を取得済み。
【０４４１】
重要な除外基準：患者が２４±３時間の適合可能な投与間隔を１週あたり少なくとも２日使用する意思がない；調査者の見解において適合可能な投与スケジュールを遵守することができない；試験へのさらなる参加を妨げる健康状態。
【０４４２】
試験治療
治験医薬品：被験薬：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００
製剤：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００（インスリングラルギン３００Ｕ／ｍＬ溶液）は、ペン注射器（充填済のディスポーザブル型ペン）内に構成されるガラスカートリッジに含有された無菌の非発熱性透明無色溶液であった。
【０４４３】
投与経路：皮下注射
【０４４４】
試験レジメン：
適合可能な投与間隔：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を２４±３時間ごとに１日１回投与。
注射時間は、個体の必要性に応じて、主試験の開始時に固定した晩の１日注射時間から最大３時間早いまたは３時間遅い時間に適合させた。最大間隔、つまり固定した毎日の注射時間から３時間早いまたは遅い時間間隔は、患者の選択により１週のうち少なくとも２日で用いることとした。主試験の開始点で固定した注射時間は、変動に対する参照時間として維持することとした。
【０４４５】
対照レジメン：
固定された投与間隔：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００、２４時間ごとに１日１回の注射。
患者は、主試験の開始点で固定した注射時間から２４時間ごとに１日１回ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の注射を継続した。
【０４４６】
用量：
ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の用量は、低血糖なしに空腹時血漿グルコース値が目標範囲８０〜１００ｍｇ／ｄＬ（４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成するまたは維持するように、必要に応じて滴定することとした。インスリン用量の変化は、空腹時自己測定毛細血管血漿グルコース（ＳＭＰＧ）測定値に基づいた。
【０４４７】
非治験医薬品：
両方の治療グループの患者は、下位試験への参加の間、患者の経口抗高血糖背景治療を継続することとした。用量は、これらの治療に関して安全上の問題がない限り、試験を通して一定とした。他の併用の抗糖尿病治療はこの試験中に使用しなかった。
【０４４８】
短時間作用型のインスリン療法（例えば、急性疾病または手術による）の短期使用（つまり、最長で１０日）は、救済治療とみなさなかった。救済医薬は、非治験医薬品とみなした。
【０４４９】
治療継続期間：下位試験は、６ヶ月主試験期間の完了時を開始点、主試験の９ヶ月目の完了時をエンドポイントとする３ヶ月比較有効性および安全性治療期間で構成した。
【０４５０】
完了後、適合可能な投与アームの患者は、主試験のエンドポイント（１２ヶ月目）まで、このレジメンを継続する場合もあった。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を２４時間ごとに注射する患者は、試験の終了までその患者の治療レジメンを継続した。
【０４５１】
観察継続期間：有効性および安全性についての分析期間は、主試験の６ヶ月目に開始し、主試験の９ヶ月目に終了する３ヶ月の試験期間であった。提示のＫＲＭで示されている結果はこの期間を指す。
【０４５２】
評価基準：
プライマリー有効性エンドポイント：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃの変化。
【０４５３】
セカンダリー有効性エンドポイント：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＦＰＧの変化（中央検査室）、および基礎インスリン１日用量の変化。
【０４５４】
安全性：低血糖（夜間を含む）、有害事象、特に治療下で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生、撤回に結びついたＴＥＡＥ、注射部位反応、ならびに過敏反応。次の情報はＫＲＭで示していない：生命徴候および過体重を含む他の安全性に関する情報。
【０４５５】
統計的手法：
この３ヶ月の下位試験では、最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）を使用して、ベースラインは主試験の６ヶ月目と定義し；エンドポイントは主試験の９ヶ月目と定義した。
【０４５６】
プライマリー有効性エンドポイント（ベースライン［６ヶ月目］からエンドポイント［９ヶ月目］までのＨｂＡ１ｃの変化）は、固定効果として治療レジメンおよび国を用い、共変量としてＨｂＡ１ｃベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与レジメンとＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定投与レジメンとの間の差および両側９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で推定した。
【０４５７】
すべての連続的なセカンダリー有効性変数は、固定結果として治療レジメンおよび国を用い、共変量として対応するベースライン値を用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。
【０４５８】
安全性分析は、安全性集団に基づいて記述した。
【０４５９】
概要
集団特性：
２型糖尿病を有する合計８９人の患者を下位試験について無作為化した：ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔レジメンを受ける患者は４５人、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔レジメンを受ける患者は４４人であり、８７人の患者をＩＭＰ（安全性集団）に当てた。ｍＩＴＴ下位試験集団（有効性集団）は８６人の患者を含んだ。
【０４６０】
合計で、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔に無作為化された４０人の患者（８８．９％）と、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔に無作為化された３８人の患者（８６．４％）が、３ヶ月比較レジメン期間を完了した。ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の適合可能な投与間隔へ無作為化された１人の患者（２．２％）、およびＨＯＥ９０１−Ｕ３００の固定された投与間隔へ無作為化された２人の患者（４．５％）が、下位試験を途中で中止し、主試験の拡張期間も中止となった。
【０４６１】
ベースライン（６ヶ月目）での人口統計および患者特性は、両方のレジメングループ間で良く均衡していた。下位試験集団の平均年齢は５７．８歳であり；８９人の患者のうちの１６人（１８．０％）は、≧６５歳であった。適合可能な投与間隔レジメンの３人の患者および固定された投与間隔レジメンの２人の患者が、主試験期間において、救済治療として、インスリンまたはインスリン分泌促進物質の投薬を開始した。いずれのレジメングループの患者も、３ヶ月の比較レジメン期間において救済治療を開始しなかった。
【０４６２】
投与間隔レジメンに対するコンプライアンス：
投与間隔レジメンへのコンプライアンスは、連続する２つの注射間の時間間隔、および１つの注射と主試験ベースラインで計画した参照注射時間との間の時間間隔を考慮して評価した。
【０４６３】
下位試験中に、２つの連続する注射間で＜２１．５時間または＞２６．５時間の極端な間隔で行われた注射は、平均で、適合可能な投与間隔グループの患者あたりの注射の２８．０４％であり、固定された投与間隔グループでは２．４１％であった。一方で、２つの連続する注射間で２３〜２５時間の間隔で行われた注射は、固定された投与間隔グループでは患者あたりの注射の８８．７７％であり、適合可能な投与間隔グループでは患者あたりの注射の５３．０９％であった。
【０４６４】
実際の注射と参照注射時間との注射間隔の評価では、２３〜２５時間間隔で行われた患者あたりの注射のパーセンテージは、固定された投与間隔グループ（平均６５．０７％）の方が、適合可能な投与間隔グループ（５６．３８％）よりも高かった。適合可能な投与間隔グループにおいて、患者あたり２１．６９％の注射が２１．５〜２３時間の間隔または２５〜２６．５時間の間隔で行われた（固定された投与間隔グループでは２５．５１％であった）。これらのデータは、注射の大半が、治験実施計画書ごとに晩に固定された参照注入時間に対して最大３時間前または後に行われたことを示唆していた。
【０４６５】
７．５ヶ月目および９ヶ月目の訪問前の週の間に記録された注射回数に基づくと、適合可能な投与グループの合計４７．５％の患者において、先行の注射から２１．５〜２６．５時間の間隔以外の注射間隔は４回またはそれ以上あり、したがって適合可能な投与間隔にしたがっていると考えられ、一方、固定された投与間隔レジメンの患者では２．６％であった。固定された投与間隔グループでは、患者の６１．５％で、連続する注射間隔のすべてが２３〜２５時間以内にあり、したがって固定された投与間隔にしたがっていると考えることができた。
【０４６６】
有効性：
プライマリー有効性エンドポイント（９ヶ月目）：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃにおけるＬＳ平均変化は、適合可能な投与間隔グループ（−０．１２％［９５％ＣＩ：−０．４２２〜０．１８３］）と固定された投与間隔グループ（−０．２５％［９５％ＣＩ：−０．５７４〜０．０７２］）とで類似しており、ＬＳ平均差は０．１３％［９５％ＣＩ：−０．１５２〜０．４１５］であった。
【０４６７】
セカンダリー有効性エンドポイント（９ヶ月目）：ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＦＰＧにおけるＬＳ平均変化は、適合可能な投与間隔グループ（−０．４６ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ＣＩ：−１．５２１〜０．６０９］）と固定された投与間隔グループ（−０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ＣＩ：−１．３７８〜０．８８１］）とで類似しており、ＬＳ平均差は−０．２１［９５％ＣＩ：−１．２００〜０．７８４］．であった。
【０４６８】
両方の投与間隔レジメンにおいて、平均１日基礎インスリン用量は３ヶ月比較レジメン期間中、安定していた。
【０４６９】
安全性：
３ヶ月比較下位試験期間において、低血糖事象は、適合可能な投与間隔レジメンの患者の１６／４４人（３６．４％）および固定された投与間隔レジメンの患者の１８／４３人（４１．９％）で報告された。各カテゴリーの低血糖事象は、両レジメンで同等数の患者で報告された。
重度低血糖または重度夜間低血糖の事象は、いずれのレジメンでも発生しなかった。
【０４７０】
いずれかのＴＥＡＥを有する患者（適合可能な投与間隔９／４４［２０．５％］；固定された投与間隔１１／４３［２５．６％］）または重篤なＴＥＡＥを有する患者（適合可能な投与間隔２／４４［４．５％］；固定された投与間隔０／４３）のパーセンテージは、レジメン間で同等であった。
【０４７１】
治療中止に結びついたか、死亡に結びついたか、または注入部位反応もしくは過敏反応に関連するＴＥＡＥは、３ヶ月下位試験期間におけるいずれの投与間隔レジメンでも観察されなかった。
【０４７２】
結論：
注射間隔の継続期間および規則的な２４時間の期間より短いまたは長い注射間隔を有する患者％の評価は、両方の投与間隔レジメングループの大半が、無作為化され、適合可能な投与間隔（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を１日１回２４±３時間ごとで１週間のうち少なくとも２日）または固定された投与間隔（ＨＯＥ９０１−Ｕ３００を１日１回２４時間ごと）のいずれかを使用した注射スケジュールにしたがっていることを示唆した。これにより、有効性と安全性の分析について、２つの投与間隔レジメンの比較が可能になった。
【０４７３】
ベースライン（６ヶ月目）からエンドポイント（９ヶ月目）までのＨｂＡ１ｃおよびＦＰＧ変化の観点からの有効性分析から、２つの投与間隔レジメンについて同等の結果が示された。
【０４７４】
３ヶ月の下位試験期間における低血糖の全体的な発生率（少なくとも１回の事象を有する患者の％）は、低血糖のカテゴリーにかかわらず両レジメンで同等であった。
【０４７５】
適合可能な投与間隔または固定された投与間隔のいずれで与えられたＨＯＥ９０１−Ｕ３００も３ヶ月比較下位試験期間の間、十分に耐容性があった；特別な安全性の問題は観察されなかった。
【０４７６】
まとめると、下位試験の結果は、ＨＯＥ９０１−Ｕ３００の１日１回の注射について参照時間より最大３時間早いまたは遅い投与間隔に時々適合させることは、１日１回の２４時間間隔ごとの注射と比較して、主な有効性（ＨｂＡ１ｃ）および安全性のエンドポイント、特に低血糖事象に対して影響を与えないことを示唆していた。
【０４７７】
２  結果
２．１  試験患者
２．１．１  試験内訳
【０４７８】
【表８６】
0006457484.tif 000087
【０４７９】
【表８７】
0006457484.tif 000088
【０４８０】
２．１．２  人口統計およびベースライン特性
【０４８１】
【表８８】
0006457484.tif 000089
【０４８２】
【表８９】
0006457484.tif 000090
【０４８３】
２．１．３  投与間隔レジメンへのコンプライアンス
【０４８４】
【表９０】
0006457484.tif 000091
【０４８５】
【表９１】
0006457484.tif 000092
【０４８６】
【表９２】
0006457484.tif 000093
【０４８７】
２．２  有効性評価
２．２．１  プライマリー有効性エンドポイント
【０４８８】
【表９３】
0006457484.tif 000094
【０４８９】
図１４に、３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）−ｍＩＴＴ下位試験集団を示した。
【０４９０】
２．２．２  セカンダリーエンドポイント
２．２．２．１  空腹時血漿グルコース
【０４９１】
【表９４】
0006457484.tif 000095
【０４９２】
２．２．２．２  基礎インスリン用量
図１５に、３ヶ月比較レジメン期間における訪問ごとの平均１日基礎（グラルギン）インスリン用量（Ｕ）−ｍＩＴＴ下位試験集団を示した。
【０４９３】
２．３  安全性評価
２．３．１  曝露の程度
【０４９４】
【表９５】
0006457484.tif 000096
【０４９５】
２．３．２  低血糖
【０４９６】
【表９６】
0006457484.tif 000097
【０４９７】
２．３．３  治療下で発現した有害事象
【０４９８】
【表９７】
0006457484.tif 000098
【０４９９】
【表９８】
0006457484.tif 000099
【０５００】
【表９９】
0006457484.tif 000100
【０５０１】
【表１００】
0006457484.tif 000101
【０５０２】
【表１０１】
0006457484.tif 000102
【０５０３】
２．３．４  治療下で発現した重篤な有害事象
【０５０４】
【表１０２】
0006457484.tif 000103
【０５０５】
２．３．５  治療下で発現した撤回に結びついた有害事象
【０５０６】
【表１０３】
0006457484.tif 000104
【０５０７】
２．３．６  治療下で発現した他の顕著な有害事象
２．３．６．１  注射部位反応
【０５０８】
【表１０４】
0006457484.tif 000105
【０５０９】
２．３．６．２  過敏反応
【０５１０】
【表１０５】
0006457484.tif 000106
【図１】
0006457484.tif 000107
【図２】
0006457484.tif 000108
【図３】
0006457484.tif 000109
【図４】
0006457484.tif 000110
【図５】
0006457484.tif 000111
【図６】
0006457484.tif 000112
【図７】
0006457484.tif 000113
【図８】
0006457484.tif 000114
【図９】
0006457484.tif 000115
【図１０】
0006457484.tif 000116
【図１１】
0006457484.tif 000117
【図１２】
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【図１３】
0006457484.tif 000119
【図１４】
0006457484.tif 000120
【図１５】
0006457484.tif 000121