(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップであって、咳止めシロップ１００ｍｌあたり０〜０．５ｇ未満の量のグリセロール、咳止めシロップ１００ｍｌあたり０〜１ｇ未満の量の糖アルコール、及び咳止めシロップ１００ｍｌあたり０．０１〜１．０ｇの量のヒドロキシエチルセルロースを含む好適な増粘剤を含む、前記咳止めシロップ。
【請求項２】
２０℃の温度で１ｍＰａ．ｓ〜３０Ｐａ．ｓの範囲の粘度を有する、請求項１に記載の咳止めシロップ。
【請求項３】
好適な甘味料を含む、請求項１又は２に記載の咳止めシロップ。
【請求項４】
甘味料が咳止めシロップ１００ｍｌを基準として０．０１ｇ〜１０ｇの量で存在する、請求３に記載の咳止めシロップ。
【請求項５】
少なくとも77質量％の含水量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
【請求項６】
ａ）  ０．１ｇ〜１．０ｇの量のアンブロキソール塩酸塩、
ｂ）  ０．０１ｇ〜１．０ｇの量のヒドロキシエチルセルロース、
ｃ）  ０．０１ｇ〜１０ｇの量の甘味料、
ｄ）  ０〜１．０ｇの量の防腐剤及び
ｄ）  ０〜１０ｇの量の着香料並びに
ｅ）  全量１００ｍｌまでの水
からなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
【請求項７】
気管支及び／又は肺の急性及び慢性の疾患の粘液溶解治療に用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は咳止めシロップがグリセロールを実質的に含まないことを特徴とする、アンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップ、並びに気管支及び／又は肺の急性及び慢性の疾患における粘液溶解治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンブロキソールはブロムヘキシン（ビソルボン（登録商標））の代謝産物であり、これはそれ自体でマラバルナット植物からの植物エキスである、バシシンから誘導される。
アンブロキソールは局所の鎮痛作用、粘液溶解作用及び坑炎症作用を有する活性物質であり、これは、例えば、慢性気管支炎、喘息性気管支炎及び気管支喘息の急な悪化で、粘稠な粘液生成により伴なわれる咽頭痛及び呼吸器の疾患を治療するのに使用される。
アンブロキソールは通常アンブロキソール塩酸塩の形態で薬物中に存在する。アンブロキソールは、とりわけ、吸引可能なロゼンジ、カプセルの形態で、吸入可能な溶液、シロップ及びリンクタス剤として市販されている。
通常の商用組成物中に貯蔵される場合、アンブロキソール塩酸塩は遅い分解のプロセスを受ける。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は特に高い貯蔵安定性、即ち、アンブロキソール塩酸塩の分解の特に遅い速度を特徴とするアンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、この課題は咳止めシロップがグリセロールを実質的に含まないという点で通常の商用咳止めシロップとは異なるアンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップにより解決される。本発明の別の実施態様において、この課題は咳止めシロップがグリセロール及び糖アルコールを実質的に含まないという点で通常の商用咳止めシロップとは異なるアンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップにより解決される。
驚くことに、本発明の咳止めシロップはアンブロキソール塩酸塩の非常に遅い分解速度を特徴とする。その結果、いずれかの安定剤を添加する必要が実際にない。
勿論、本発明の咳止めシロップは制限なしに通常の使用に適している。その結果、本発明の更なる対象は気管支及び／又は肺の急性及び慢性の疾患における粘液溶解治療のための本発明の咳止めシロップの使用に関する。
本発明の範囲内で、“アンブロキソール塩酸塩”という用語はトランス−４−（（２，４−ジブロモアニリン−６−イル）−メチルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
通常、本発明の咳止めシロップは咳止めシロップ100 mlを基準として、0.1 〜1.0 g の量のアンブロキソール塩酸塩を含む。アンブロキソール塩酸塩の明記された量はそれぞれの場合に使用される塩の量に関する。好ましくは、本発明の咳止めシロップはそれぞれの場合に咳止めシロップ100 mlを基準として、0.1 〜1.0 g の量、例えば、0.3 〜0.6 gの量のアンブロキソール塩酸塩を含む。
本発明の一つの特別な実施態様は唯一の活性物質としてアンブロキソール塩酸塩を含む本発明の咳止めシロップ、即ち、所謂モノ製剤に関する。
本発明の咳止めシロップはそれがグリセロールを実質的に含まないことを特徴とする。
“グリセロールを実質的に含まない”という用語はグリセロールが咳止めシロップの性質に認められる作用を有しない量で使用されるという意味として理解されるべきである。通常、本発明の咳止めシロップは咳止めシロップ100 mlを基準として5g未満の量のグリセロールを含むであろう。好ましくは、本発明の咳止めシロップ中のグリセロールの量はそれぞれの場合に咳止めシロップ100 mlを基準として、1g未満、特に好ましくは0.5g未満である。本発明の一つの特別な実施態様はグリセロールを含まない咳止めシロップに関する。
【０００６】
本発明の好ましい実施態様は咳止めシロップが糖アルコールを実質的に含まないことを特徴とする、本発明の咳止めシロップに関する。
本発明の範囲内で、“糖アルコール”という用語は一般式ＨＯＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］nＣＨ2ＯＨ（式中、ｎは１以上である）の化合物を表し、これは糖類、特に単糖類又は二糖類の還元により得られてもよい。医薬組成物中の添加剤としての通常の糖アルコールは、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、マンニトール、スレイトール、エリスリトール及びアラビトールである。
“糖アルコールを実質的に含まない” という用語は糖アルコールが咳止めシロップの性質に認められる作用を有しない量で使用されるという意味として理解されるべきである。通常、本発明の咳止めシロップは咳止めシロップ100 mlを基準として10 g未満の量の糖アルコールを含むであろう。好ましくは、本発明の咳止めシロップ中の糖アルコールの量はそれぞれの場合に咳止めシロップ100 mlを基準として、5g未満、特に好ましくは1g未満である。本発明の一つの特別な実施態様は糖アルコールを含まない咳止めシロップに関する。
通常、本発明の咳止めシロップは好適な増粘剤を含む。本発明の咳止めシロップはこれを使用して必要とされる粘度に調節し得る。その結果、本発明の咳止めシロップは所望の粘度を生じるのに適している量の増粘剤を含む。通常、本発明の咳止めシロップはそれぞれの場合に本発明の咳止めシロップ100 mlを基準として、0.001 〜10 g、好ましくは0.005 〜5g、特に好ましくは0.01〜1gの量の増粘剤を含む。
好適な増粘剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、及びメチルエチルセルロース（ＭＥＣ）の中から選ばれる。好ましくは、増粘剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の中から選ばれる。特に、本発明に従って使用される増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである。
【０００７】
本発明の咳止めシロップは通常20℃の温度で1 mPa.s から30 Pa.s までの範囲の粘度を特徴とする。好ましくは、粘度が10 mPa.s から5 Pa.s までの範囲、特に好ましくは30 mPa.sから1 Pa.s までの範囲である。記述された値は欧州薬局方の方法（第６編、84頁、2.2.49章）を使用して落球粘度計で20℃の温度における粘度の測定に基づいている。
通常、本発明の咳止めシロップは好適な甘味料を含む。好ましくは、本発明によれば、糖アルコールとは異なる甘味料が使用され、即ち、この実施態様において、本発明の咳止めシロップは糖アルコールを含まない。
好適な甘味料は、例えば、スクラロース、アセスルフェーム、アスパルテーム、シクラメート、サッカリン、イソマルト、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アリテーム、タウマチン及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンの中から選ばれる。スクラロース、アセスルフェーム、アスパルテーム、シクラメート、サッカリン、アリテーム、タウマチン及びネオヘスペリジンジヒドロカルコンが好ましい。甘味料スクラロースが特に好ましい。
通常、本発明の咳止めシロップは咳止めシロップ100 mlを基準として、0.01 g〜10 gの量の甘味料を含む。好ましくは、本発明の咳止めシロップはそれぞれの場合に本発明の咳止めシロップ100 mlを基準として、0.05 〜1gの量、特に好ましくは0.05〜0.5 gの甘味料を含む。
通常、本発明の咳止めシロップは好適な防腐剤を含む。
本明細書に使用される“防腐剤”という用語は糖アルコール（これらはまた防腐作用を有すると知られている）を含まない。
好適な防腐剤として、例えば、安息香酸、ソルビン酸、亜硫酸又はこれらの塩が挙げられる。特に、安息香酸がアンブロキソールを含む咳止めシロップに適した防腐剤と判明した。
通常、本発明の咳止めシロップは咳止めシロップ100 mlを基準として0.005〜1.0 gの量の防腐剤を含む。好ましくは、本発明の咳止めシロップはそれぞれの場合に咳止めシロップ100 mlを基準として、0.01 〜0.5 gの量、特に好ましくは0.02〜0.1 gの防腐剤を含む。
【０００８】
本発明の咳止めシロップは通常水性組成物である。本明細書に使用される“水性組成物”という用語は溶媒が少なくとも80質量％、特に好ましくは少なくとも90質量％の水からなる組成物を表すことが好ましい。一つの特別な実施態様は溶媒が専ら水からなる咳止めシロップに関する。このような咳止めシロップはアルコールを含まず、こうして幼児における使用に基本的に適している。
本発明の咳止めシロップ中の溶媒、特に水の比率は通常少なくとも50質量％である。本発明の咳止めシロップは通常少なくとも77質量％、好ましくは少なくとも90質量％、特に好ましくは少なくとも95質量％の含水量を特徴とする。
本発明の一つの特別な実施態様は
a)  0.1g〜1.0gの量のアンブロキソール塩酸塩、
b)  0.01 g〜1.0gの量の増粘剤、
c)  0.01 g〜10 gの量の甘味料、
d)  ０〜1.0gの量の防腐剤及び
d)  ０〜10 gの量の着香料並びに
e)  全量100 mlまでの水
からなる咳止めシロップに関する。
この特別な実施態様の成分の好ましい量及び性質に関して、先になされた言及が適用される。
好適な着香料は当業者に知られている。
本発明の咳止めシロップは通常の製剤化方法により生成される。本発明の咳止めシロップの成分が同時に一緒に又は連続して混合されるか否かは重要ではない。これが行なわれる順序はまた重要ではない。本発明の咳止めシロップの成分は純粋な形態、溶液の形態、又は部分組成物（これらは本発明の咳止めシロップの幾つかの成分を既に含んでいる）の形態で用意されてもよい。
本発明の咳止めシロップは、それらの高い安定性のために、全ての通常の包装形態での包装に適している。
以下に、本発明が非限定実施例により更に詳しく記載されるであろう。
【実施例】
【０００９】
本発明の２種の咳止めシロップ（組成物（Ａ）及び（Ｂ））及び通常の市販の咳止めシロップに相当する２種の組成物（組成物（Ｃ）及び（Ｄ））を、それらの安定性を調べるために、通常の市販の褐色ガラスびんに移した。制御された貯蔵条件（40℃、75％の相対湿度で６ヶ月）下の組成物の安定性を存在するアンブロキソール塩酸塩の３種の分解生成物の量に基づいて評価した。この目的のために、サンプル中の分解生成物（１）〜（３）の含量をＨＰＬＣ及びＵＶ検出により測定した。
【００１０】
【表１】
0006554168.tif 000002
【００１１】
分解生成物（１）：分子量：424.6g／モル
合計の式（実験式）：C14H16Br2N2O＊HCl
分解生成物（２）：分子量：426.6g／モル
合計の式（実験式）：C14H18Br2N2O＊HCl
分解生成物（３）：分子量：487.6g／モル
合計の式（実験式）：C16H22Br2N2O3＊HCl
この研究の結果を以下に纏める。
組成物（Ａ）
【００１２】
【表２】
0006554168.tif 000003
組成物（Ｂ）
【００１３】
【表３】
0006554168.tif 000004
組成物（Ｃ）（比較例）
【００１４】
【表４】
0006554168.tif 000005
組成物（Ｄ）（比較例）
【００１５】
【表５】
0006554168.tif 000006
【００１６】
試験結果は本発明の咳止めシロップがアンブロキソール塩酸塩の分解の特に遅い速度によりアンブロキソールを含む通常の市販の組成物とは区別されることを示す。
なお、本発明としては、以下の構成も好ましい。
〔１〕  グリセロールを実質的に含まないことを特徴とする、アンブロキソール塩酸塩を含む咳止めシロップ。
〔２〕  糖アルコールを実質的に含まないことを特徴とする、〔１〕に記載の咳止めシロップ。
〔３〕  好適な増粘剤を含む、〔１〕又は〔２〕に記載の咳止めシロップ。
〔４〕  ２０℃の温度で１ｍＰａ．ｓから３０Ｐａ．ｓまでの範囲の粘度を有する、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
〔５〕  好適な甘味料を含む、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
〔６〕  甘味料が咳止めシロップ１００ｍｌを基準として０．０１ｇ〜１０ｇの量で存在する、請求５に記載の咳止めシロップ。
〔７〕  少なくとも77質量％の含水量を有する、〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
〔８〕  ａ）  ０．１ｇ〜１．０ｇの量のアンブロキソール塩酸塩、
ｂ）  ０．０１ｇ〜１．０ｇの量の増粘剤、
ｃ）  ０．０１ｇ〜１０ｇの量の甘味料、
ｄ）  ０〜１．０ｇの量の防腐剤及び
ｄ）  ０〜１０ｇの量の着香料並びに
ｅ）  全量１００ｍｌまでの水
からなる、〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の咳止めシロップ。
〔９〕  気管支及び／又は肺の急性及び慢性の疾患の粘液溶解治療のための〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の咳止めシロップの使用。