(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを反応させる工程を少なくとも含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
【化１】
0006463229.tif 000084
（一般式（Ｉ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、Ｍはアルカリ金属を表す）
【請求項２】
工程ａ）〜工程ｃ）を含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法：
【化２】
0006463229.tif 000085
（一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、
ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、
ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、
ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、
ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、
ＲＡ４は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、
ＲＡ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、
Ｍはアルカリ金属を表し、
ｎは１〜４５０の整数である）
工程ａ）前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得る工程
【化３】
0006463229.tif 000086
（一般式（Ｉ−１）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５と同一であり、Ｍはアルカリ金属を表し、前記一般式（Ｉ）のＭと同一であり、ｒは１〜４４５の整数を表す）；
工程ｂ）前記一般式（Ｉ−１）で表される化合物と下記一般式（Ｉ−２）で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
【化４】
0006463229.tif 000087
（一般式（Ｉ−２）中、ＲＡ４及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＲＡ４及びＲＡ５と同一であり、ｋは０〜５の整数を表し、Ｌは脱離基を表す）；及び
工程ｃ）前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を脱保護し、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが、重金属触媒を使用することなく脱保護できる保護基であり、かつ、前記工程ｃ）において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を重金属触媒を用いることなく脱保護する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ａ）の前に、前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成するための前工程をさらに含み、前記前工程が、下記一般式（ｉ）で表される化合物と、Ｍ、Ｍ＋Ｈ−、ＲＸ−Ｍ＋、[ＲＹ]・−Ｍ＋、及びＲＺＯ−Ｍ＋から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物（式中、Ｍはアルカリ金属を表し、ＲＸは置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、ＲＹは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、ＲＺは炭素数１〜６のアルキル基を表す）とを反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を得る工程を少なくとも含む、請求項２又は３に記載の方法。
【化５】
0006463229.tif 000088
（一般式（ｉ）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、及びＲＡ３は、前記一般式（Ｉ）について定義したとおりであって、前記一般式（Ｉ）中のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、及びＲＡ３と同一である）
【請求項５】
前記工程ａ）において使用する前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤が、下記一般式（１）及び／又は（２）で表される重合開始剤であり、かつ前記工程ｃ）で得られる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
0006463229.tif 000089
（一般式（１）及び（２）中、Ｒ１はそれぞれ独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり、或いはＲ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成することもでき、Ｒ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数４〜６の直鎖状の２価の炭化水素基であり、Ｒ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、Ｍはアルカリ金属を表し、ｍは１〜３の整数を表す）
【化７】
0006463229.tif 000090
（一般式（３）及び（４）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、前記一般式（１）及び（２）について定義したとおりであって、前記一般式（１）及び（２）中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一であり、Ｒ４は、水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、ｎは１〜４５０の整数である）
【請求項６】
前記前工程において使用する前記一般式（ｉ）で表される化合物が、下記一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物である、請求項５に記載の方法。
【化８】
0006463229.tif 000091
（上記一般式（６）及び（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、前記一般式（１）及び（２）について定義したとおりであって、前記一般式（１）及び（２）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一である）
【請求項７】
前記前工程において、一般式（ｉ）で表される化合物から一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成した後の、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と一般式（ｉ）で表される化合物との物質量比率が１００：０〜８０：２０となるように、一般式（ｉ）で表される化合物とアルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させる、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記前工程において、一般式（ｉ）で表される化合物から一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成した後、一般式（ｉ）で表される化合物を減圧留去することにより、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と一般式（ｉ）で表される化合物との物質量比率を１００：０〜９８：２とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記前工程が、前記一般式（ｉ）で表される化合物を合成する工程をさらに含む、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ａ）が、前記前工程において得られた反応生成物を重合溶媒に溶解させることを含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ａ）において、前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤が白濁、又は塩の析出なしに前記重合溶媒に溶解する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ａ）において使用する前記重合溶媒が、炭素数４〜１０の環状エーテル化合物からなる群より選択される単体溶媒もしくは混合溶媒である、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、ＲＡ３が下記一般式（ＶＩＩ）で表される、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
−（ＯＲＡ５）Ｐ−      （ＶＩＩ）
（一般式（ＶＩＩ）中、ＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲＡ５と同一であり、ｐは１〜１０の整数である）
【請求項１４】
前記工程ａ）の反応が、３０〜８０℃の反応温度で行われる、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｃ）で得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物中の、下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及び下記一般式（Ｖ）で表される化合物のゲル浸透クロマトグラフィーにより測定された面積含有率が３％以下であり、かつ、前記反応生成物中の、下記一般式（ＶＩ）で表される化合物のプロトン核磁気共鳴により測定された組成比含有率が２ｍｏｌ％以下である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【化９】
0006463229.tif 000092
（一般式（ＩＶ）〜（ＶＩ）中、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びｎは前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びｎと同一である）
【請求項１６】
前記工程ｃ）で得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物中の重金属不純物含有量が１００ｐｐｂ以下であり、前記重金属不純物がＣｏ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｕ、及びＣｒからなる群から選択される１種以上である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程ｃ）が、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得た後に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩をろ過によって除去することを更に含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｃ）が、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得た後に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩を吸着材を用いて除去することを更に含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程ｃ）で得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させ、前記強酸性陽イオン交換樹脂を水又は炭素数１〜５の一価アルコールを用いて洗浄した後、前記強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させることにより、前記一般式(ＩＩＩ)で表される化合物を分離精製する後処理工程をさらに含む、請求項２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記後処理工程の洗浄において、下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が前記強酸性陽イオン交換樹脂から除去される、請求項１９に記載の方法。
ＲＡ４Ｏ（ＲＡ５Ｏ）ｐＲＡ４    （ＶＩＩＩ）
（一般式（ＶＩＩＩ）中、ＲＡ４及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）及び(ＩＩＩ)について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び(ＩＩＩ)のＲＡ４及びＲＡ５と同一であり、ｐは１〜８９０の整数である）
【請求項２１】
下記一般式（Ｉ）で表される、保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩。
【化１０】
0006463229.tif 000093
（一般式（Ｉ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、Ｍはアルカリ金属を表す）
【請求項２２】
下記一般式（６）又は（７）で表されるシリル保護アミノ基含有アルコール化合物。
【化１１】
0006463229.tif 000094
（一般式（６）及び（７）中、Ｒ１はそれぞれ独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり、或いはＲ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成することもでき、Ｒ２はメチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基から、水素原子が一つ脱離した基、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数４〜６の直鎖状の２価の炭化水素基であり、Ｒ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、ｍは１〜３の整数を表す）
【請求項２３】
下記一般式（１）又は（２）で表されるシリル保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩である、請求項２１に記載の保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩。
【化１２】
0006463229.tif 000095
（一般式（１）及び（２）中、Ｒ１はそれぞれ独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり、或いはＲ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成することもでき、Ｒ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数４〜６の直鎖状の２価の炭化水素基であり、Ｒ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、Ｍはアルカリ金属を表し、ｍは１〜３の整数を表す）
【請求項２４】
請求項２２に記載の一般式（６）又は（７）で表されるシリル保護アミノ基含有アルコール化合物の製造方法であって、下記一般式（８）又は（９）で表されるトリシリル保護化合物を塩基処理する工程を含む、シリル保護アミノ基含有アルコール化合物の製造方法。
【化１３】
0006463229.tif 000096
（一般式（８）及び（９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、前記一般式（６）及び（７）について定義したとおりであって、前記一般式（６）及び（７）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一である）
【請求項２５】
工程ａ）及び工程ｂ）を含む、下記一般式（ＩＩ）で表される末端に保護アミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法：
【化１４】
0006463229.tif 000097
（一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、
ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、
ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、
ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、
ＲＡ４は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、
ＲＡ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、
Ｍはアルカリ金属を表し、
ｎは１〜４５０の整数である）
工程ａ）前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得る工程
【化１５】
0006463229.tif 000098
（一般式（Ｉ−１）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５と同一であり、Ｍはアルカリ金属を表し、前記一般式（Ｉ）のＭと同一であり、ｒは１〜４４５の整数を表す）；及び
工程ｂ）前記一般式（Ｉ−１）で表される化合物と下記一般式（Ｉ−２）で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
【化１６】
0006463229.tif 000099
（一般式（Ｉ−２）中、ＲＡ４及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）のＲＡ４及びＲＡ５と同一であり、ｋは０〜５の整数を表し、Ｌは脱離基を表す）。
【請求項２６】
下記一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で表される、シリル保護アミノ基含有ポリアルキレングリコール化合物誘導体。
【化１７】
0006463229.tif 000100
（一般式（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）中、Ｒ１はそれぞれ独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり、或いはＲ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成することもでき、Ｒ２はメチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基から、水素原子が一つ脱離した基、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数４〜６の直鎖状の２価の炭化水素基であり、Ｒ４は、水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、ｍは１〜３の整数を表し、ｎは１〜４５０の整数である）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる重合開始剤及びその原料となるアルコール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ドラッグデリバリーシステムの分野において、親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体を用いて、高分子ミセルに薬物を封入する方法が提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。この方法を用いることにより、高分子ミセルが薬剤のキャリアとして機能し、生体内での薬剤の除放化や病変部位への集中的投与を含む様々な効果が得られる。
【０００３】
親水性セグメントとしては、ポリアルキレングリコール骨格を用いた例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。ポリアルキレングリコール骨格を有する化合物は、生体内での毒性が低いうえ、腎臓での排泄を遅延させることが可能である。その結果、ポリアルキレングリコール骨格を有さない化合物と比較して、血中での滞留時間を延ばすことができる。そのため、ポリアルキレングリコール誘導体で薬剤をミセル化して使用する場合、その投与量や投与回数の低減を実現することができる。
【０００４】
ポリアルキレングリコール誘導体のうち、末端にアミノ基を有する化合物は、α−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との開環重合反応によりポリアルキレングリコール骨格とアミノ酸骨格から構成されるブロック共重合体へ誘導することが可能である。そして、得られたブロック共重合体を用いて高分子ミセル内に薬剤を封入する例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。
【０００５】
このような、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の合成方法も知られている（例えば、特許文献４、５を参照）。これらの方法では、一価アルコールの金属塩を重合開始剤に用いてアルキレンオキシドの重合を行った後、重合末端を水酸基、次いで２−シアノエトキシ基に変換し、シアノ基の水素還元を経て最終的にアミノ基含有置換基（３−アミノ−１−プロポキシ基）へと誘導する。
【０００６】
その他のアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の合成方法としては、例えばアミノ基がシリル保護された重合開始剤を用いてエチレンオキシドと重合させた後、脱保護によりアミノ基へと誘導する方法（非特許文献１、特許文献６を参照）があるが、この方法だと末端が２−アミノ−１−エトキシ基に限定されるという問題点がある。また、反応性は低く、分子量を６０００まで上げるのに９６時間という長時間を有することが課題とされている（非特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２６９０２７６号公報
【特許文献２】特許第２７７７５３０号公報
【特許文献３】特開平１１−３３５２６７号公報
【特許文献４】特許第３０５０２２８号公報
【特許文献５】特許第３５６２０００号公報
【特許文献６】特許第４５８１２４８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｏｎｊ. Ｃｈｅｍ. １９９２，３，２７５−２７６.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献４に開示されているように、重合開始剤として用いられる１価アルコールの金属塩は、重合溶媒（例えばテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）などの有機溶媒）中に完全に溶解させることが難しい場合が多く、そのような場合、金属塩を重合溶媒に溶解させるためには金属塩合成時、開始剤原料であるアルコールを過剰量残しておく必要がある（例えば特許文献４では重合開始剤であるナトリウムメトキシド２ｍｏｌに対してメタノール１３ｍｏｌ）。ところが、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。また、重合開始剤が重合溶媒に溶解しないと系内が均一にならないため、溶解した重合開始剤からのみ重合が進行し、得られるポリアルキレングリコール誘導体の分散度が広くなるという問題点がある。
【００１０】
また、１価アルコールは微量の水分を含む場合が多い。水分を含んだ状態で重合開始剤を調製してアルキレンオキシドとの重合を行うと両末端が水酸基の高分子化合物（以下、ジオールポリマーと略記）が副生する。１価アルコールの沸点が水より十分に高い場合は、減圧下で脱水することにより水分量を減らすことができるが、例えば末端がメチル基の場合に用いるメタノールは沸点が水よりも低いため、減圧下で脱水して水分を除去することは出来ない。そのため、メタノールを用いて金属塩を調製してアルキレンオキシドの重合を行うと、ジオールポリマーの生成が避けられない。ジオールポリマーは、構造や分子量などの諸物性が目的物と似ているため、分離精製することは極めて難しい。ジオールポリマーを不純物として含んだまま先の反応を進めた場合、適切な反応条件を選択しないと両末端にアミノ基を含むポリマーが生成する。このような不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の設計上、目的の性能が得られなくなる可能性が生じるため、重合反応を行う際には水分を極力低く抑えなければならない。
【００１１】
特許文献４や特許文献５に記載の合成法では、ラネーニッケル触媒を用いた水素還元によりシアノ基をアミノメチル基へ変換している。この方法は、ポリアルキレングリコール誘導体の用途によっては、最終生成物中に微量の金属が混入する可能性が懸念される場合がある。さらに、この反応は一般に高温が必要とされ、それに伴いアクリロニトリルのβ脱離が進行し、目的物が収率よく得られないということや、ニトリル還元の中間体であるイミンへのアミン付加反応により生じる２級、３級アミンの生成、及びポリアクリロニトリルの副生などのリスクがあるといった問題も残っていた。
【００１２】
重金属を使用せずに末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体を合成する方法としては、アミノ基を保護したアルコキシドを重合開始剤に用いてアルキレンオキシドと重合させる方法が考えられる。例えばアミノ基の保護基としてシリル基を用いる場合、ケイ素−窒素結合はケイ素−酸素結合よりも弱いため、アミノ基だけがシリル化されたアルコールを選択的に合成することは非常に難しく、その合成例は報告されていない。
【００１３】
本発明では、上記従来技術における諸問題を解決し、狭分散かつ高純度な末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体を製造する方法、並びに該方法に使用する重合開始剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、アミノ基が保護基で保護された重合溶媒への十分な溶解性を有する化合物を重合開始剤として用いることにより、温和な条件下でのアルキレンオキシドの重合とジオールポリマー生成の抑制、さらにはジオールポリマーが生成した場合の除去も可能にするとともに、重金属の混入や副生成物の生成を防止することを実現し、最終的に末端にアミノ基を有する高純度かつ狭分散のポリアルキレングリコールへ誘導できることを見出し、本発明を完成させたものである。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を重合開始剤として使用し、前記重合開始剤とアルキレンオキシドとを反応させる工程を少なくとも含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法に関する。
【化１】
0006463229.tif 000002
（一般式（Ｉ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、Ｍはアルカリ金属を表す）
【００１６】
本発明は、別の態様によれば、工程ａ）〜工程ｃ）を含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法に関する。
【化２】
0006463229.tif 000003
（一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、
ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、ＲＡ４は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、ＲＡ５は炭素数２〜８のアルキレン基であり、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎは１〜４５０の整数である）
工程ａ）前記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得る工程
【化３】
0006463229.tif 000004
（一般式（Ｉ−１）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ５と同一であり、Ｍはアルカリ金属を表し、前記一般式（Ｉ）のＭと同一であり、ｒは１〜４４５の整数を表す）；
工程ｂ）前記一般式（Ｉ−１）で表される化合物と下記一般式（Ｉ−２）で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
【化４】
0006463229.tif 000005
（一般式（Ｉ−２）中、ＲＡ４及びＲＡ５は前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりであって、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＲＡ４及びＲＡ５と同一であり、ｋは０〜５の整数を表し、Ｌは脱離基を表す）；及び
工程ｃ）前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を脱保護し、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程。
【００１７】
本発明は、また別の態様によれば、下記一般式（ｉ）で表される、保護アミノ基含有アルコール化合物に関する。
【化５】
0006463229.tif 000006
（一般式（ｉ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上である）
【００１８】
本発明は、さらに別の態様によれば、下記一般式（Ｉ）で表される、保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩に関する。
【化６】
0006463229.tif 000007
（一般式（Ｉ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、ＲＡ２は炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ＲＡ３は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基であり、ここでＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は４以上であり、又は、ＲＡ３がヘテロ原子を含む場合はＲＡ２及びＲＡ３の炭素原子及びヘテロ原子の総数が４以上であり、Ｍはアルカリ金属を表す）
【発明の効果】
【００１９】
本発明による、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法を用いることにより、重合速度を低下させる原因である重合開始剤原料アルコールの実質的な存在なしに重合が可能となり、従来よりも温和な条件でアルキレンオキシドの重合を行うことができる。また、微量の水分に起因するジオールポリマー等の不純物の生成を抑制して、また仮に水分が混入してポリマー不純物が生成したとしても分離精製により除去することができ、狭分散かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体を製造することができる。また、この方法が精製工程も含む場合は、ポリアルキレングリコール誘導体の精製及び取り出しの際に凍結乾燥が不要のため、工業的な規模でポリアルキレングリコール誘導体を製造することができ、設備や工程の簡略化を実現することができるといったさらなる利点を有する。また、アミノ基が保護された重合開始剤を用いることにより、重金属を用いた還元法を使わなくてすみ、それに伴う副生成物の混入を防ぐことができるため、医薬品において避けるべき重金属不純物と副生成物の混入というリスクを低減することが可能となる。さらに、本発明に係る製造方法により製造されたポリアルキレングリコール誘導体は、重合開始剤が系内に均一に溶解しているため狭分散性であり、ドラッグデリバリーシステムの分野において有用な親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体へと誘導する際に、非常に有利に用いることができる。さらにまた、本発明によるアミノ基が保護されたアルコール化合物及びそのアルカリ金属塩は、ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法において、従来に替わる、より有用な重合開始剤及びその前駆体として用いることができるため非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［実施形態１］
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を重合開始剤として使用し、前記重合開始剤とアルキレンオキシドとを反応させる工程を少なくとも含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法である。一実施形態によれば、本発明は、下記に示す工程ａ）〜ｃ）を順次経ることを特徴とする。（以下、この実施形態を「実施形態１」と称する場合がある。）
工程ａ）一般式（Ｉ）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させ、下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得る工程、
工程ｂ）一般式（Ｉ−１）で表される化合物を下記一般式（Ｉ−２）で表される化合物と反応させ、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程、及び
工程ｃ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を脱保護し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程。
【００２１】
【化７】
0006463229.tif 000008
【００２２】
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、及び（ＩＩ）中、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは、互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示す。前記保護基は、好ましくは重金属触媒を使用することなく脱保護できる保護基である。ＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂで表される保護基の種類は、例えば、以下の（ア）〜（エ）に分類して例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
（ア）Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造の保護基（トリアルキルシリル基）
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、及び（ＩＩ）中のＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが互いに独立にアミノ基の保護基を示す場合、及び、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基を示す場合、ＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂは、Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造の保護基（トリアルキルシリル基）であり得る。
上記のＳｉ（Ｒ１）３で表される構造中、Ｒ１は独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基である。或いは、Ｒ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成していてもよい。Ｒ１の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ１が互いに結合してケイ素原子と共に環を形成する場合はこれらの基から水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。
Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造の保護基の好ましい具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２４】
（イ）ＲＡ６ＯＣＯで表される構造の保護基
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、及び（ＩＩ）中のＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが互いに独立にアミノ基の保護基を示す場合、及び、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基を示す場合、ＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂは、ＲＡ６ＯＣＯで表される構造の保護基であり得る。
上記のＲＡ６ＯＣＯで表される構造中、ＲＡ６は炭素数１〜２０の１価の炭化水素の残基であり、該残基はハロゲン原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、ケイ素原子、リン原子又はホウ素原子を含んでいてもよい。
ＲＡ６ＯＣＯの構造で示される保護基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２ − トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ − ブチルフェニル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、１ −アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１ − イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４ − ニトロシンナミルオキシカルボニル基、８ − キノリルオキシカルボニル基、Ｎ − ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、アルキルジチオカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ − メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ − ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、４ − メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２ − メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２ − (ｐ − トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、４ − メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２ − ホスホニオエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、１ ，１−ジメチル−２ − シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフルオロメチル)−６− クロモニルメチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３ ，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３ ，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基やフェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基等が例示できるが、これらに限定はされない��中でも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基が好ましい。
【００２５】
（ウ）環状保護基
ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基である場合、このような環状保護基としては、Ｎ−フタロイル基、Ｎ−テトラクロロフタロイル基、Ｎ−４−ニトロフタロイル基、Ｎ−ジチアスクシロイル基、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル基、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル基、Ｎ−２，５−ビス（ トリイソプロピルシロキシ）ピロリル基、Ｎ−１，１，３， ３−テトラメチル−１，３−ジシライソインドイル基、３，５−ジニトロ−４−ピリドニル基や１，３，５−ジオキサジニル基、２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジシラ−１−アザシクロペンタン等が例示できるが、これらに限定はされない。中でも、Ｎ−フタロイル基が好ましい。
【００２６】
（エ）その他の保護基
ＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂが、上記（ア）〜（ウ）以外の保護基である場合、このような保護基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、（２−トリメチルシリル）エタンスルホニル基、アリル基、ピバロイル基、メトキシメチル基、ジ(４−メトキシフェニル)メチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、９−フェニルフルオレニル基、[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基やＮ−３−アセトキシプロピル基等が例示できるが、これらの保護基に限定はされない。好ましくは重金属触媒を使用することなく脱保護可能な保護基を、適宜選択して使用することができる。中でも、ベンジル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、アリル基が好ましい。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中、ＲＡ２は、炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基である。ＲＡ２の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のそれぞれから、水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。
【００２８】
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中、ＲＡ３は、単結合、或いは窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、又は炭素数３〜２０の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基である。ＲＡ３の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、フェニル基、０−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、メシチル基などのそれぞれから水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。これらの炭化水素基は、炭素原子の一部が窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子によって置換されていてもよい（ただし、一般式（Ｉ）においてはＯ−Ｍ＋を構成する酸素原子との結合部を、一般式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）においては（ＯＲＡ５）を構成する酸素原子との結合部を除く）。中でも、ＲＡ３は下記一般式（ＶＩＩ）で表される構造であることが好ましい。工程ａ）において、上記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と重合溶媒との相溶性が向上するためである。
−（ＯＲＡ５）Ｐ−      （ＶＩＩ）
上記一般式（ＶＩＩ）中、ＲＡ５は、上記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中のＲＡ５と同一であり、その具体例は後述する通りである。ｐは、１〜１０の整数であり、重合開始剤の原料となるアルコール化合物を蒸留により精製する観点からは、好ましくは１〜５の整数、さらに好ましくは１〜２の整数である。
【００２９】
ここで、上記したＲＡ２の炭素数とＲＡ３の炭素数との総数は４以上である。なお、ＲＡ３において炭素原子の一部がヘテロ原子によって置換されている場合は、ヘテロ原子の数も炭素原子の数として換算した総数が４以上であればよい。ＲＡ２及びＲＡ３の炭素数の総数は、好ましくは４〜１５であり、より好ましくは４〜９である。上記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤において、両末端の窒素原子と酸素原子（Ｏ−Ｍ＋を構成している酸素原子）とを連結するＲＡ２及びＲＡ３からなる鎖の鎖長を４以上と長くすることによって、重合溶媒への溶解性が向上するとともに、一般式（Ｉ）で表される化合物において、窒素上の保護基が酸素上へ転移する可能性がある基質においては転移を防ぐことができる。
【００３０】
上記一般式（Ｉ−２）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中、ＲＡ４は、水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよい。ＲＡ４の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、フェニル基、０−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、メシチル基、ビニル基、アリル基等が挙げられる。ＲＡ４が置換基を有する場合、その置換基としては、例えば、アセタール化ホルミル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のアシルアミド基、同一又は異なるトリ（炭素数１〜６のアルキル）シロキシ基、シロキシ基、シリルアミノ基、マレイミド基、チオール基、水酸基、メタクリロイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、活性エステル基、及びアジ基が挙げられる。置換基を有するＲＡ４として具体的には下記構造式で表されるものが例示できるがこれらに限定はされない。なお、下記式は、置換された構造のＲＡ４の末端部分を示し、式中の点線は、ＲＡ４の炭化水素部分が上記に例示したようなバリエーションをとり得ることを示す。置換基の数は特に限定されないが、１〜３が好ましい。このような置換基は、さらに任意の適切な保護基で保護されていてもよい。
【００３１】
【化８】
0006463229.tif 000009
【００３２】
上記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中、ＲＡ５は、炭素数２〜８のアルキレン基である。中でも、炭素数２〜３のアルキレン基であることが好ましい。即ち、ＲＡ５はエチレン基又はプロピレン基であることが好ましい。なお、上記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中、（ＯＲＡ５）単位としては１種のオキシアルキレン基、例えばオキシエチレン基、又はオキシプロピレン基のみで構成されていてもよいし、二種以上のオキシアルキレン基が混在していてもよい。２種以上のオキシアルキレン基が混在している場合、（ＯＲＡ５）は２種以上の異なるオキシアルキレン基がランダム重合したものであってもよいし、ブロック重合したものであってもよい。
【００３３】
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）中、Ｍは、アルカリ金属を表す。Ｍの具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、ナトリウム−カリウム合金等を挙げることができる。
【００３４】
上記一般式（Ｉ−１）中、ｒは、例えば１〜４４５の整数を表し、好ましくは１０〜３９５の整数、さらに好ましくは２０〜３４５の整数である。
【００３５】
上記一般式（Ｉ−２）中、ｋは、例えば０〜５の整数である。ｋが０である場合の一般式（Ｉ−２）で表される化合物は低沸点で取り扱いが難しい場合や、毒性の高い場合があるため、ｋは１〜５の整数であることが好ましく、さらに１〜３の整数であることがより好ましい。
【００３６】
上記一般式（Ｉ−２）中、Ｌは脱離基を表す。Ｌの具体例としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート（以下ＴｆＯと記す）、ｐ−トルエンスルホナート（以下ＴｓＯと記す）、メタンスルホナート（以下ＭｓＯと記す）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３７】
上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、ｎは、１〜４５０の整数を表し、好ましくは１０〜４００の整数、さらに好ましくは２０〜３５０の整数である。ｎは、上記したｒとｋの和でも表される。
【００３８】
本実施形態１の製造方法の各工程において用いる一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、及び（ＩＩ）で表される各化合物の選択においては、所望の最終生成物である一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができるように、一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、及び（ＩＩ）中において、所望のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、Ｍ、ｒ、ｋ、Ｌ、及びｎを選択することができる。
【００３９】
また、本実施形態１は、工程ａ）〜ｃ）の前に、任意選択的な工程として、重合開始剤として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物を合成するための前工程を有していてもよい。この前工程は、重合開始剤の前駆体として用いられる下記一般式（ｉ）で表される化合物を合成する工程（前工程１）、及び、一般式（ｉ）で表される化合物を用いて重合開始剤として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物を合成する工程（前工程２）を含む。なお、本実施形態には、前工程として、前工程１に引き続き前工程２を行う態様も、前工程１を経ずに前工程２のみを行う態様も含まれるものとする。前工程２のスキームを以下に示す。
【００４０】
【化９】
0006463229.tif 000010
（上記一般式（ｉ）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＭは、上記一般式（Ｉ）中のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＭと同一である。）
【００４１】
また、本実施形態１は、工程ａ）〜ｃ）の後に、任意選択的な工程として、工程ｃ）で得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を精製する後処理工程を有していてもよい。
【００４２】
以下の実施形態の説明においては、時系列に沿って、前工程１〜２、工程ａ）〜ｃ）、及び後処理工程の順に説明する。
【００４３】
［前工程１］
前工程１は、重合開始剤の前駆体として用いられる上記一般式（ｉ）で表されるアルコール化合物の合成を行う工程であり、その製造は例えば下記工程（ｉ−１）にて行うことができるが、これに限定されるものではない。
【００４４】
【化１０】
0006463229.tif 000011
（上記一般式（ｉａ）及び（ｉｂ）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、及びＲＡ３は上記一般式（ｉ）中のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、及びＲＡ３と同一である。すなわち、上記一般式（Ｉ）中のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、及びＲＡ３と同一である。Ｌ１は脱離基を表す。）
【００４５】
上記一般式（ｉａ）及び（ｉｂ）中、Ｌ１の脱離基の具体例としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４６】
上記工程（ｉ−１）を実施して上記一般式（ｉ）で表される化合物を合成する際には、例えば、無溶媒で一般式（ｉａ）で表される化合物に塩基性化合物を加え、続いて一般式（ｉｂ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよいし、適切な溶媒に、一般式（ｉａ）で表される化合物を溶解させた後に塩基性化合物を加え、その後一般式（ｉｂ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよい。一般式（ｉｂ）で表される化合物の使用量は、一般式（ｉａ）で表される化合物のモル数に対して、例えば１〜５倍量、好ましくは１．５〜３倍量であり、選択的にアミノ基だけに保護基を反応させる観点からは、１．５〜２倍量がより好ましい。
【００４７】
上記工程（ｉ−１）において溶媒を使用する場合、溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、アセトン等が挙げられるがこれらに限定はされない。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（ｉａ）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
【００４８】
上記工程（ｉ−１）において使用する塩基性化合物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物類、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類、アンモニア水等が挙げられるが、これらには限定されない。塩基性化合物の使用量は、上記一般式（ｉａ）で表される化合物のモル数に対し、例えば１〜５倍量、好ましくは１．５〜３倍量、より好ましくは１．５〜２倍量である。
【００４９】
上記工程（ｉ−１）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。上記工程（ｉ−１）の反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（ｉａ）で表される化合物が消失したとき、または一般式（ｉ）が主生成物として得られる時点とすることができる。
【００５０】
ＲＡ１ａとＲＡ１ｂとを別の保護基にしたい場合や、保護基の立体障害が高く、アミノ基のみならずヒドロキシ基にも同時に保護基がかかってしまう場合には、最初にアミノ基を１つ目の保護基で保護した後に、脱保護可能な別の保護基によりヒドロキシ基を保護し、続いてアミノ基を２つ目の保護基で保護し、最後にヒドロキシ基の脱保護をして合成することができる。また、反応条件によって、アミノ基とヒドロキシ基との選択性が得られず、ヒドロキシ基に保護がかかることや、アミノ基に１つしか保護基が導入されない等が起こり得るが、その場合は、精密蒸留により一般式（ｉ）で表される化合物とその他の副生成物を分けることができる。また、一般式（ｉ）で表される化合物は副生成物が生成しない場合でも蒸留により精製し、水分を除去することが好ましい。その場合の一般式（ｉ）で表される化合物の含水率は例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
【００５１】
上記一般式（ｉ）で表される化合物がＲＡ３にヘテロ原子を含む場合には、上記一般式（ｉ）で表される化合物製造の別法として、例えばＲＡ３のヘテロ原子の隣に水素原子を有する一般式（ｉｆ）で表される化合物を使用する下記工程（ｉ−２）〜（ｉ−３）のような方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５２】
【化１１】
0006463229.tif 000012
（上記一般式（ｉｃ）、（ｉｄ）、（ｉｅ）、及び（ｉｆ）中、ＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＬ１は上記一般式（ｉａ）及び（ｉｂ）中のＲＡ１ａ、ＲＡ１ｂ、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＬ１と同一である。Ｌ２は脱離基を表す。）
【００５３】
上記一般式（ｉｃ）及び（ｉｅ）中、Ｌ２の脱離基の具体例としてはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｆＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５４】
上記工程（ｉ−２）を実施する際には、例えば、無溶媒で一般式（ｉｃ）で表される化合物に塩基性化合物を加え、続いて一般式（ｉｄ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよいし、適切な溶媒に、一般式（ｉｃ）で表される化合物を溶解させた後に塩基性化合物を加え、その後一般式（ｉｄ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよい。一般式（ｉｄ）で表される化合物の使用量は、一般式（ｉｃ）で表される化合物のモル数に対して例えば２〜１０倍量、好ましくは２〜５倍量であり、さらに好ましくは２〜３倍量である。
【００５５】
上記工程（ｉ−２）において溶媒を使用する場合、溶媒の具体例は、上記工程（ｉ−１）で記載した溶媒の具体例と同様である。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（ｉｃ）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
【００５６】
上記工程（ｉ−２）において使用する塩基性化合物の具体例は、上記工程（ｉ−１）で記載した塩基性化合物の具体例と同様である。塩基性化合物の使用量は、上記一般式（ｉｃ）で表される化合物のモル数に対し、例えば２〜１０倍量、好ましくは２〜５倍量、より好ましくは２〜３倍量である。
【００５７】
上記工程（ｉ−２）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（ｉｃ）で表される化合物が消失したとき、または一般式（ｉｅ）で表される化合物が主生成物として得られる時点とすることができる。
【００５８】
次いで、上記工程（ｉ−３）を実施して上記一般式（ｉ）で表される化合物を合成する際には、工程（ｉ−２）終了後の反応液中に、一般式（ｉｆ）で表される化合物と塩基性化合物を直接添加してもよいし、一度、一般式（ｉｅ）で表される化合物を精製して取り出した後に、一般式（ｉｆ）で表される化合物と塩基性化合物、及び溶媒の混合溶液に滴下してもよい。また、（ｉ−３）の工程は無溶媒で行うこともできる。一般式（ｉｆ）で表される化合物の使用量は、一般式（ｉｅ）で表される化合物のモル数に対して、１〜３０倍量、好ましくは２〜２０倍量、さらに好ましくは５〜１０倍量である。例えばＲＡ３が上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物であった場合、一般式（ｉｆ）で表される化合物はジオールとなるが、一般式（ｉｆ）で表される化合物を一般式（ｉｅ）で表される化合物のモル数に対して過剰量用いることで、一般式（ｉｆ）で表される化合物の一方の末端ヒドロキシ基を反応させることができる。
【００５９】
上記工程（ｉ−３）において溶媒を使用する場合、溶媒の具体例は上記工程（ｉ―１）で記載した溶媒の具体例と同様である。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（ｉｅ）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。上記工程（ｉ−３）において使用する塩基性化合物の具体例は、上記工程（ｉ―１）で記載した塩基性化合物の具体例と同様である。塩基性化合物の使用量は、上記一般式（ｉｅ）で表される化合物のモル数に対し、例えば１〜２倍量、好ましくは１〜１．５倍量、より好ましくは１〜１．２倍量である。
【００６０】
上記工程（ｉ−３）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（ｉｅ）で表される化合物が消失した時点とすることができる。反応条件によって、ＲＡ３上のヘテロ原子と末端ヒドロキシ基との両方が一般式（ｉｅ）で表される化合物と反応し副生成物を生じることがあるが、その場合は精密蒸留により一般式（ｉ）で表される化合物と副生成物を分けることができる。また、一般式（ｉ）で表される化合物は副生成物が生成しない場合でも蒸留により精製し、水分を除去することが好ましい。その場合の一般式（ｉ）で表される化合物の含水率は例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
【００６１】
［前工程２］
前工程２は、上記一般式（ｉ）で表される化合物と、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させることにより、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
【００６２】
前工程２において、一般式（ｉ）で表される化合物と反応させるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物とは、Ｍで表されるアルカリ金属、Ｍ＋Ｈ−で表されるアルカリ金属の水素化物、ＲＸ−Ｍ＋、[ＲＹ]・−Ｍ＋で表される有機アルカリ金属（ＲＸは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数７〜２０のアリールアルキル基を表し、ＲＹは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表す）、及びＲＺＯ−Ｍ＋で表される１価アルコールのアルカリ金属塩（ＲＺは、炭素数１〜６のアルキル基を表す）からなる群より選択される物質をいうものとする。
【００６３】
Ｍのアルカリ金属の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、ナトリウム−カリウム合金等を挙げることができる。Ｍ＋Ｈ−の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができる。ＲＸ−Ｍ＋の具体例としては、エチルリチウム、エチルナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、１，１−ジフェニルヘキシルリチウム、１，１−ジフェニル−３−メチルペンチルリチウム、１，１−ジフェニルメチルカリウム、クミルナトリウム、クミルカリウム、クミルセシウム等を挙げることができる。[ＲＹ]・−Ｍ＋の具体例としては、リチウムナフタレニド、ナトリウムナフタレニド、カリウムナフタレニド、アントレセンリチウム、アントラセンナトリウム、アントラセンカリウム、ビフェニルナトリウム、ナトリウム２−フェニルナフタレニド、フェナントレンナトリウム、ナトリウムアセナフチレニド、ナトリウムベンゾフェノンケチル、ナトリウム１−メチルナフタレニド、カリウム１−メチルナフタレニド、ナトリウム１−メトキシナフタレニド、カリウム１−メトキシナフタレニド等を挙げることができ、これらの化合物は1種単独で、または２種以上を混合して用いることもできる。ＲＺＯ−Ｍ＋におけるＲＺの具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。中でも、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物としては、副反応を抑制する観点から、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムが好ましく、また反応性の高さの観点から、ナトリウムナフタレニド、カリウムナフタレニド、アントラセンナトリウム、アントラセンカリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドが好ましい。
【００６４】
前工程２の反応において使用されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物の使用量は、上記一般式（ｉ）で表される化合物のモル数に対し、０．５〜３．０当量、好ましくは０．８〜２．０当量、さらに好ましくは０．９〜１．０当量である。特に工程ａ）において重合開始剤としても働きうるアルカリ金属化合物を使用する場合には、使用量を１．０当量以下とする必要がある。例えばカリウムメトキシドを使用する場合には、前工程２において生成するメタノールを重合開始剤の合成後に減圧留去することにより、工程ａ）においてカリウムメトキシドが重合開始剤として働かないようにする必要がある。
【００６５】
前工程２において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を合成する際には、例えば前工程１で蒸留精製した一般式（ｉ）で表される化合物を適切な溶媒に溶解させた後、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物を直接添加してもよいし、適切な溶媒にアルカリ金属又はアルカリ金属化合物を溶解させたところに一般式（ｉ）で表される化合物を添加してもよい。前工程２において使用する溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を例示することができるが、これらには限定されない。溶媒を用いる場合、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することが好ましい。溶媒の含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（ｉ）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。また、前工程２の反応は−７８〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜用いた溶媒の還流温度（例えば、０℃〜ＴＨＦの還流温度である６６℃）で行い、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行うことができる。
【００６６】
中でも、前工程２において使用する溶媒としては、後述する工程ａ）で重合溶媒として用いる溶媒と同じものを使用することが好ましい。前工程２で合成された重合開始剤が工程ａ）で使用する重合溶媒に溶解するかどうかを、前工程２の重合開始剤合成時に予め確認することができるためである。具体的には、例えば、前工程２の反応溶媒としてＴＨＦを、アルカリ金属化合物として水素化カリウム（例えば上記一般式（ｉ）で表される化合物に対して１．０当量以下の水素化カリウム）を、工程ａ）の重合溶媒としてＴＨＦを使用する場合、重合開始剤の重合溶媒への溶解性を以下のように確認することができる。前工程２における反応が進行し粉末状の水素化カリウムが減少するとともに水素が発生する。このとき生成する上記一般式（Ｉ）で表される重合開始剤が、前工程２の反応溶媒であるＴＨＦに析出せずに、また、最終的に水素化カリウムが全て反応したときに反応溶液中に塩の析出及び白濁がないかどうかを確認することで、後の工程ａ）における重合開始剤の重合溶媒への溶解性を事前に確認することができる。
【００６７】
また、工程ａ）で使用する重合溶媒への一般式（Ｉ）で表される重合開始剤の溶解性を予め確認する別法としては、下記方法が例示できるが、これに限定はされない。上記のように一般式（ｉ）で表される化合物とアルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成し、その後一般式（Ｉ）で表される重合開始剤以外の溶媒や試薬を常法により除去して、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を取り出す。得られた一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を、例えば２０ｗｔ％の濃度で後の工程ａ）で使用する重合溶媒に溶解させ、目視により塩の析出や白濁が見られないかを確認することができる。
【００６８】
上述の通り、重合開始剤の原料である一価アルコールが水分を含んだ状態で重合開始剤を調製して、その重合開始剤を用いてアルキレンオキシドとの重合を行うと、ジオールポリマーが副生する。ジオールポリマーは目的物から分離することが極めて難しく、ジオールポリマーやそれ由来の不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の目的の性能が得られなくなる可能性が高い。そのため、後の工程ａ）において重合反応を行う際には、一般式（Ｉ）で表される化合物（重合開始剤）を含む反応系の水分を極力低く抑えることが好ましい。これに関して、一般式（Ｉ）で表される化合物の前駆体である上記一般式（ｉ）で表される化合物は、例えば、ＲＡ１ａ＝ＲＡ１ｂ＝トリエチルシリル基、ＲＡ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＲＡ３＝ＯＣＨ２ＣＨ２の場合、沸点が１２０℃（１０Ｐａ）と高く、水との沸点差が十分にあるため、減圧乾燥を行うことにより水を分離することが可能である。そのため、前工程２における一般式（ｉ）で表される化合物とアルカリ金属又はアルカリ金属化合物との反応前には、一般式（ｉ）で表される化合物に対して、十分に減圧乾燥を行った後に蒸留を行うことが好ましい。蒸留後の一般式（ｉ）で表される化合物の含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下となるようにする。このように重合開始剤の原料である一般式（ｉ）で表される化合物を水分を極力含まない状態とすることにより、得られた重合開始剤を用いて重合反応を行う際に、ジオールポリマーの副生をより良く抑えることができる。
【００６９】
なお、前工程２で使用した一般式（ｉ）で表される原料アルコールの物質量と前工程２終了後の反応溶液の全体の重さから、前工程２の終了後の反応溶液（重合開始剤合成後の反応溶液）中の、重合開始剤として働きうる物質の濃度（ｍｍｏｌ／ｇ）を求めることができる。すなわち、前工程２終了後の反応溶液中の、重合開始剤として働きうる物質の濃度は、「使用した原料アルコール（ｉ）の物質量（ｍｍｏｌ）／前工程２終了後の反応溶液全体の重さ（ｇ）」で求めることができる。前工程２終了後の反応溶液中に一般式（ｉ）で表される原料アルコールが残っている場合には、その原料アルコールも重合開始剤として働くためである。（次工程ａ）における反応は平衡反応であるため、一般式（Ｉ）で表される化合物が重合開始剤として反応し生成したポリマー末端アルコキシドが原料アルコール（ｉ）のプロトンを引き抜き、アルコキシド（重合開始剤）として働かせる。）ただし後述のように、前工程２の終了後の反応溶液中の原料アルコール残量はできるだけ少ないことが望ましい。前工程２の終了後の反応溶液は、そのまま後の工程ａ）における重合開始剤溶液として用いることができる。
【００７０】
従来、一般的に用いられている重合開始剤であるナトリウム塩やカリウム塩は、ＴＨＦなどの重合溶媒には単独では溶解しないことが多い。その場合、均一な重合を行うためには開始剤原料であるアルコールを過剰量残しておく必要がある（例えば特許文献４では重合開始剤であるナトリウムメトキシド２ｍｏｌに対してメタノール１３ｍｏｌ）。しかし、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。これに対し、本実施形態で重合開始剤として用いる一般式（Ｉ）で表されるアミノ基が保護基で保護されたアルコール誘導体は、分子内の構造に重合溶媒と類似の構造を有するため、重合溶媒に易溶である。例えば、ＲＡ３がオキシエチレン構造を有する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物はＴＨＦやジエチレングリコールジメチルエーテルなどを含むエーテル化合物に易溶である。そのため、重合開始剤の重合溶媒への溶解のために、開始剤原料アルコールを残しておく必要がない。そのため、重合速度が向上し、かつ温和な条件下での重合が可能である。
【００７１】
このように、次の工程ａ）において温和な条件で十分な反応速度を得るためには、前工程２において、開始剤原料アルコール残量が少ない重合開始剤を合成することが好ましい。具体的には、一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールから一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成した後の、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールの物質量比率が、１００：０〜８０：２０（ｍｏｌ％）となることが好ましく、さらに好ましくは１００：０〜９０：１０（ｍｏｌ％）となるように反応させる。そのためには、前工程２を、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物の使用モル数が一般式（ｉ）で表される化合物の０．８〜１．５、好ましくは０．９〜１．０となるような条件で行うことが好ましい。
【００７２】
また、上述の一般式（Ｉ）で表される重合開始剤を合成した後に、一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールを反応系から減圧留去することも可能である。その場合、前工程２の終了後の一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールの物質量比率が１００：０〜９８：２（ｍｏｌ％）となるまで原料アルコールを除去することが好ましく、さらに好ましくは１００：０〜９９：１（ｍｏｌ％）となるまで原料アルコールを除去することが好ましい。原料アルコール残量を少なくすることで、次の工程ａ）における重合速度をより高めることができる。
【００７３】
本実施形態では、上述の通り、重合開始剤の重合溶媒への溶解度向上要因であり、一方重合速度低下要因でもある、一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコール化合物が残っておらずとも、開始剤である一般式（Ｉ）で表される化合物を重合溶媒に溶解することができる。その役割を果たす構造が一般式（Ｉ）中のＲＡ３であり、例えば重合溶媒がＴＨＦの場合、好ましくはＲＡ３を、上記した一般式（ＶＩＩ）で表される構造（（ＯＲＡ５）ｐ）とすることで、重合開始剤と重合溶媒の相溶性が高まり、開始剤原料アルコールの実質的な存在なしに重合開始剤が重合溶媒へと溶解することができる。結果、均一な系での重合が可能となり、狭分散ポリアルキレングリコール誘導体を温和な条件で合成することが可能となる。
【００７４】
［工程ａ）］
工程ａ）は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物（重合開始剤）とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させる工程である。工程ａ）によれば、下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得ることができる。
【００７５】
【化１２】
0006463229.tif 000013
【００７６】
工程ａ）では、好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物を重合溶媒中に完全に溶解させた後、アルキレンオキシドと反応させる。上記のように、一般式（Ｉ）で表される化合物は、その原料アルコールである一般式（ｉ）で表される化合物が実質的に存在しなくとも重合溶媒に易溶である。中でも、重合溶媒との高相溶性の観点からは、一般式（Ｉ）中のＲＡ３は、上記した一般式（ＶＩＩ）で表されるアルキレンオキシド構造（−（ＯＲＡ５）Ｐ−）を有することが好ましい。一般式（Ｉ）で表される化合物が重合溶媒中に完全に溶解できたことは、例えば目視により重合溶媒中に塩の析出や白濁が見られないことで確認することができる。この際、一般式（Ｉ）で表される化合物の質量に対する重合溶媒の質量が１０倍量以下（かつ１倍量以上）の状態で、塩の析出や白濁が見られないことが望ましい。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物を含む重合溶媒溶液中の一般式（Ｉ）で表される化合物の濃度としては、９．１重量％以上（かつ５０重量％以下）の状態で、塩の析出や白濁が見られないことが望ましい。上記のように一般式（Ｉ）で表される化合物が重合溶媒中に完全に溶解できたことを確認した後は、確認時の濃度のまま一般式（Ｉ）で表される化合物を含む重合溶媒溶液を重合反応に使用してもよいし、更に重合溶媒を加えて希釈した状態で重合反応に使用してもよい。なお、重合溶媒の量は、重合反応開始時において、使用するアルキレンオキシドの質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜２５倍量となるように調整されればよい。
【００７７】
また、上記のように、原料アルコールの存在は重合速度の低下要因となるため、工程ａ）では、原料アルコールが少ない状態で重合開始剤を用いることが好ましい。例えば、工程ａ）の前に上記の前工程２を実施した場合には、前工程２で得られた、好ましくは１００：０〜８０：２０の物質量比率で一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と一般式（ｉ）で表される原料アルコールとを含む反応生成物（原料アルコールの少ない反応生成物）を、そのまま重合溶媒に溶解させて使用することが好ましい。
【００７８】
工程ａ）で使用する重合溶媒としては、重合開始剤との高相溶性の観点から、炭素数４〜１０の環状エーテル化合物や直鎖状、もしくは分岐状のエーテル化合物が好ましく用いられる。環状エーテル化合物の具体例としては、フラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、２，３−ジメチルフラン、２，５−ジメチルフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン、１，２−メチレンジオキシベンゼン、１，３−ジオキソラン、２−メチル−１,３−ジオキソラン、４−メチル−１,３−ジオキソラン、２，２−ジメチル−１,３−ジオキソラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン、１，４−ベンゾジオキサン、１，３，５−トリオキサン、オキセパン等が例示できるが、これらに限定はされない。直鎖状、もしくは分岐状のエーテル化合物の具体例としてはモノエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等が例示できるが、これらに限定はされない。特にＴＨＦが好ましく用いられる。また、エーテル化合物以外の重合溶媒を使用することも可能であり、その具体例としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が例示出来るが、これらに限定はされない。用いる重合溶媒は、単体溶剤でも良いし、二種以上を組み合わせて用いても良く、組み合わせる場合の、化合物の組み合わせ、並びにその混合比は限定されない。
【００７９】
重合反応に使用する重合溶媒の量は特に限定されないが、使用するアルキレンオキシドの質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜３０倍量、さらに好ましくは３〜２０倍量である。重合溶媒は、例えば、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することが好ましい。重合溶媒の含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
【００８０】
使用するアルキレンオキシドの具体例としては、エチレンオキシド、プロピレンオキシドが挙げられる。中でも、重合性が高いという点でエチレンオキシドが好ましい。重合反応に使用する一般式（Ｉ）で表される化合物とアルキレンオキシドとの使用量比としては、特に限定されないが、一般式（Ｉ）で表される化合物：アルキレンオキシドの物質量比として、例えば１：１〜１：４５０、好ましくは１：１０〜１：４００である。
【００８１】
工程ａ）では、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を重合溶媒中に溶解させた反応系にアルキレンオキシドを一括添加しても良いし、逐次添加しても良い。あるいは上述の重合溶媒にアルキレンオキシドを溶解した溶液を、上記の反応系に滴下しても良い。重合は、例えば３０〜８０℃の温度で行うことができるが、好ましくは５０〜８０℃、さらに好ましくは６０〜８０℃の温度で実施する。重合反応時の圧力は、例えば１．０ＭＰａ以下、好ましくは０．５ＭＰａ以下である。重合反応の進行度はＧＰＣで追跡することができ、アルキレンオキシドの転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。本実施形態では上記のように、重合に際して高温や高圧などの厳しい反応条件を必要としない点で有利である。
【００８２】
［工程ｂ）］
工程ｂ）は、工程ａ）で得られた上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物と下記一般式（Ｉ−２）で表される化合物とを反応させる工程である。工程ｂ）により、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
ＲＡ４（ＯＲＡ５）ｋＬ      （Ｉ−２）
【００８３】
【化１３】
0006463229.tif 000014
【００８４】
工程ｂ）において、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物を合成する際には、例えば、工程ａ）の反応終了後の反応液（（Ｉ−１）を含む反応液）中に、一般式（Ｉ−２）で表される化合物を直接添加しても良いし、必要に応じて適切な溶媒に一般式（Ｉ−２）で表される化合物を溶解させて使用しても良い。使用する溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を例示することができる。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（Ｉ−２）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は０〜１００℃の温度で、好ましくは、４０〜７０℃の温度で行うことができ、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行う。使用する一般式（Ｉ−２）で表される化合物の量は、上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物のモル数に対し、例えば１〜５０当量、好ましくは１〜４０当量、さらに好ましくは１〜３０当量である。反応の進行度は１Ｈ−ＮＭＲで追跡することができ、反応液を水でクエンチした際に生じる水酸基由来のピークが消失した時点を終点とすることができる。
【００８５】
工程ｂ）の反応は、触媒なしでも進行するが、塩基触媒を用いることにより加速することができる。塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物類、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類、アンモニア水等を使用することができるが、これらには限定されない。塩基触媒の使用量は、上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物のモル数に対し、例えば０．１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量である。
【００８６】
工程ｂ）においては、一般式（Ｉ−１）で表される化合物と、一般式（Ｉ−２）で表される化合物との反応により生成するアルカリ金属塩を分離するために、アルカリ吸着剤をさらに用いても良い。好適なアルカリ吸着剤としては水酸化アルミニウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード２００」）、合成ハイドロタルサイド（例えば、協和化学工業社製「キョーワード５００」）、合成珪酸マグネシウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード６００」）、合成珪酸アルミニウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード７００」、酸化アルミニウム・酸化マグネシウム固溶体（例えば、協和化学工業社製「ＫＷ−２０００」）、富田製薬（株）製「トミタＡＤ７００ＮＳ」）が用いられるが、これらに限定はされない。中でもイオン捕捉能が高いことからＫＷ−２０００が好ましい。アルカリ吸着剤の使用量は一般式（ＩＩ）で表される化合物の質量に対して０．０１〜１０倍量、好ましくは０．１〜８倍量、さらに好ましくは０．３〜６倍量であるが特に限定はされない。アルカリ吸着剤は、上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物と、一般式（Ｉ−２）で表される化合物との反応が終了した時点で、反応液に直接投入することもできるし、反応が終了し生成したアルカリ金属塩をろ過した後に反応液に投入してもよい。投入後０．５〜６時間反応させた後、ろ過により除去を行うことができるが反応時間は特に限定されない。吸着材を用いる時の方法としてはバッチ式として反応溶液中に吸着材を添加、撹拌してもよいし、カラム式として吸着材を充填したカラム上に反応溶液を通過させてもよい。吸着処理を行う場合の溶媒の具体例としては、ＴＨＦ、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。塩の吸着能を高めるためにはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が好ましい。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。
【００８７】
一般式（ＩＩ）で表される化合物が固体である場合は、次工程ｃ）に移る前に固体として取り出して使用することができる。その場合、反応液をそのまま又は濃縮後、貧溶媒に滴下して晶析を行うことができる。濃縮する際は、一般式（ＩＩ）で表される化合物の濃度が、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となるように調製する。
【００８８】
濃縮を行う際、一般式（ＩＩ）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して晶析を行っても良い。その場合の良溶媒としては、ＴＨＦ、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の一般式（ＩＩ）で表される化合物の濃度は、例えば５〜５０質量％、好ましくは１０〜４０質量％、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。
【００８９】
貧溶媒としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられ、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の炭化水素類やジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル等のエーテル類が好適に用いられる。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩ）で表される化合物の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の貧溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合する他の溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるがこれらに限定はされない。
【００９０】
工程ｂ）では、晶析により固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
【００９１】
先の工程ａ）におけるアルキレンオキシドの重合時に水が混入した場合、先述のようにジオール誘導体が生成し、さらに工程ｂ）を経ることにより、下記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるジオール誘導体が生成する。
ＲＡ４（ＯＲＡ５）ｑＯＲＡ４    （ＶＩＩＩ）
（上記一般式（ＶＩＩＩ）中、ＲＡ４及びＲＡ５は一般式（ＩＩ）について定義したとおりであって、一般式（ＩＩ）のＲＡ４及びＲＡ５と同一である。ｑは１〜８９０の整数である。）
【００９２】
上記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるジオール誘導体は、水が重合開始剤として働いた場合に生成するため、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤が機能した場合とは違い、両末端から重合が進行する。そのためｑとしては上述の一般式（Ｉ−１）中のｒの２倍程度であり、例えば１〜８９０の整数を表し、好ましくは２０〜７９０、さらに好ましくは４０〜６９０である。本実施形態では、好ましくは上述のとおり反応系中の水分量を低く抑えた状態で重合反応を行うことにより、上記のようなジオール誘導体の生成を抑制することができる。
【００９３】
また、従来の特許文献４及び特許文献５に記載の合成法では、重合末端をシアノエチル基、次いでアミノ基へと変換するため、ジオール不純物は最終的に両末端がアミノ基の化合物へと誘導されるが、この化合物は目的化合物と類似の末端構造を有するため、後述するような陽イオン交換樹脂を用いた精製法では分離することが出来ない。これに対し、本実施形態では、上記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるジオール誘導体は一般式（ＩＩＩ）で表される目的化合物と末端構造が異なる。このため、例えば後述するような陽イオン交換樹脂を用いた精製により分離することが可能であり、その結果、純度の高いアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体（ＩＩＩ）を合成することが出来る。
【００９４】
［工程ｃ）］
工程ｃ）では、工程ｂ）で得られた上記一般式（ＩＩ）で表される化合物における保護基の脱保護を行う。この脱保護は、重金属触媒を使用することなく行われることが好ましい。なお、ここでいう重金属触媒は、例えばＣｏ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｕ、Ｃｒ等の重金属を原料とした触媒である。工程ｃ）において、重金属触媒を用いずに脱保護を行う際の方法としては、例えば上記一般式（ＩＩ）中のＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂがシリル基の場合（上記（ア）の場合）は、酸触媒下で、水又はアルコール（Ｒ６ＯＨ：式中Ｒ６は炭素数１〜５の炭化水素基である）と上記一般式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより一般式（ＩＩＩ）で表される化合物へと変換することができる。使用する酸触媒の具体例や使用量は後述の実施形態２で記載するとおりである。
【００９５】
また、例えばＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合（上記（イ）の場合）は、トリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸を上記一般式（ＩＩ）で表される化合物に作用させることで脱保護できる。これらの強酸の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル数の、例えば０．０１〜１０００当量、好ましくは０．１〜１００当量、さらに好ましくは１〜１０当量である。
【００９６】
例えばＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂがＮ−フタロイル基の場合（上記（ウ）の場合）は、アルコール中でヒドラジン水和物を上記一般式（ＩＩ）で表される化合物と反応させることで、フタロイル基が脱離できる。使用されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどが例示できる。アルコールの使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜１００倍量、好ましくは３〜５０倍量、さらに好ましくは５〜１０倍量である。使用されるヒドラジン水和物の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル数の、例えば１〜５０当量、好ましくは２〜２０当量、さらに好ましくは３〜１０当量である。
【００９７】
例えばＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂがベンジル基やアリル基の場合（上記（エ）の場合）は、液体アンモニウムと金属ナトリウムを使用するバーチ還元の条件で、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物の脱保護を行うことができる。使用される液体アンモニウムの使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜１００倍量、好ましくは３〜５０倍量、さらに好ましくは５〜１０倍量である。使用される金属ナトリウムの使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル数の、例えば２〜５０当量、好ましくは２〜１０当量、さらに好ましくは２〜５当量である。以上の例のように重金属触媒を使用しない条件を適切に選択することにより脱保護を行うことができ、その条件は限定されない。
【００９８】
なお、工程ｃ）の脱保護は上記の通り重金属触媒を使用することなく行われることが好ましいが、重金属触媒を使用して行うことも可能である。例えば、本発明の製造方法により得られるポリアルキレングリコール誘導体を、重金属の混入が本質的な問題とならない用途（例えば化粧品、育毛剤、界面活性剤等）に使用する場合等には、工程ｃ）においてこのような重金属触媒を使用することも考えられる。工程ｃ）が重金属触媒を使用して行われる場合、上記したような一般的な重金属触媒を常法により使用すればよく、その方法は特に制限されない。
【００９９】
酸触媒により脱保護後した場合、生成した一般式（ＩＩＩ）で表されるアミンと酸が塩を形成し酸を除去できないことがある。その際、生成した塩基性化合物を添加して酸と反応させると添加した塩基性化合物と酸の塩が形成し、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミンを取り出すことができる。このとき生成した塩はろ過により除去することができる。生じた塩がポリマー内に取り込まれてしまった場合、吸着材を用いて塩を除去することができる。そのときの吸着材としては上述の工程ｂ）に記載したような吸着材を使うことができるが特に限定はされない。吸着剤の使用量は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の質量に対して０．０１〜１０倍量、好ましくは０．１〜８倍量、さらに好ましくは０．３〜６倍量であるが特に限定はされない。用いる塩基性化合物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどが挙げられるがこれらに限定はされない。塩基性化合物の添加量は、脱保護に使用した酸触媒のモル数に対して、例えば１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜２当量である。ろ過を行う際の溶媒としては反応溶媒をそのまま用いてもよいし、塩が析出しやすい溶媒に置換してからろ過しても良い。塩が析出しやすい溶媒の具体例としては、ＴＨＦ、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。ろ過性を高めるためにはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が好ましい。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。
【０１００】
酸触媒を除去する際、塩基性化合物を添加せずに直接吸着材を反応系に添加することもできるが、その場合ろ過性が低下する可能性があるため上述の塩基性化合物を添加した後に吸着材を使用することが好ましい。
【０１０１】
脱保護後は、例えばそのまま貧溶媒で一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の晶析を行ってもよいし、良溶媒に置換してから晶析をおこなってもよく、また上述の塩基性化合物との反応と吸着材処理をしてから晶析を行ってもよい。その場合の良溶媒の具体例としては、ＴＨＦ、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば５〜５０質量％、好ましくは１０〜４０質量％、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。
【０１０２】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の晶析に使用される貧溶媒としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒の具体例としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの炭化水素やジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類が好適に用いられる。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。また、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合することができる、他の溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるがこれらに限定はされない。貧溶媒として二種以上の溶媒を混合して用いる場合、混合比に関しては特に限定されない。
【０１０３】
工程ｃ）では、晶析により、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は、上述と同じ貧溶媒であることが望ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
【０１０４】
なお、本実施形態においては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基は上記の工程ｃ）における脱保護により得られるため、例えば特許文献５に記載の方法で生成しうる副生成物（下記（ＩＶ）〜（ＶＩ）で表される化合物）は実質的に生成せず、最終的に一般式（ＩＩＩ）で表される末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度なポリアルキレングリコール誘導体を合成することができる。これに対し、例えば特許文献５に記載の方法でシアノエチル化物を水素還元してアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体へ導く場合、アクリロニトリルのβ脱離を伴うため下記一般式（ＶＩ）で示されるＰＥＧ誘導体の生成を防げない。また、上記水素還元工程ではニトリルの還元中間体であるイミンに生成物のアミンが付加することにより、下記一般式（ＩＶ）、（Ｖ）で表される２級、３級アミン化合物が副生する可能性がある。これらの副反応は反応系へのアンモニアや酢酸の添加により抑制することが出来るものの、従来の方法で完全に制御することは困難である。
【０１０５】
【化１４】
0006463229.tif 000015
（上記一般式（ＩＶ）〜（ＶＩ）中、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びｎは上記一般式（ＩＩＩ）中のＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、及びｎと同一である。）
【０１０６】
［後処理工程］
工程ｃ）の後には、任意選択的に、強酸性陽イオン交換樹脂を用いて一般式(ＩＩＩ)で表される化合物の精製を行う、後処理工程を実施することができる。また、工程ｂ）で得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物における保護基が酸で脱保護できる保護基である場合には、工程ｂ）の後に、この強酸性陽イオン交換樹脂による後処理工程を行うことにより、脱保護も同時に行うことができ、工程簡略化を行うことができる。すなわちこの場合は、工程ｃ）（一般式（ＩＩ）で表される化合物の脱保護により一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程）は、具体的には以下の後処理工程の操作により実施することができる。
【０１０７】
後処理工程では、工程ｃ）で得られた一般式(ＩＩＩ)で表される化合物を含む反応生成物（粗生成物）又は工程ｂ）で得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む反応生成物（粗生成物）を、強酸性陽イオン交換樹脂と反応させる。工程ｃ）又は工程ｂ）で得られた粗生成物と強酸性陽イオン交換樹脂とを反応させる方法としては、イオン交換樹脂を充填したカラムに粗生成物溶液を流して吸着させる方法や、樹脂が充填されたカートリッジと工程ｃ）又は工程ｂ）を実施した反応槽の間で粗生成物溶液を循環させる方法等が挙げられるが、反応の方法については特に限定されない。また、工程ｂ）の後に後処理工程を行う場合は、強酸性陽イオン交換樹脂の触媒下で、一般式（ＩＩ）で表される化合物と水又は炭素数１〜５の一価アルコール溶媒とを反応させることで、脱保護の後に、一般式(ＩＩＩ)で表される化合物を強酸性陽イオン交換樹脂に吸着させることができる。
【０１０８】
強酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、オルガノ(株)製アンバーライトシリーズ（ＩＲ１２０Ｂ、ＩＲ１２４Ｂ、２００ＣＴ、２５２）、オルガノ(株)製アンバージェットシリーズ（１０２０、１０２４、１０６０、１２２０）、三菱化学(株)製ダイヤイオンシリーズ（例えば、ＳＫ１０４、ＳＫ１Ｂ、ＳＫ１１０、ＳＫ１１２、ＰＫ２０８、ＰＫ２１２、ＰＫ２１６、ＰＫ２１８、ＰＫ２２０、ＰＫ２２８、ＵＢＫ０８、ＵＢＫ１０、ＵＢＫ１２、ＵＢＫ５１０Ｌ、ＵＢＫ５３０、ＵＢＫ５５０）、ダウ・ケミカル(株)製ＤＯＷＥＸシリーズ（５０Ｗ×２ ５０−１００、５０Ｗ×２ １００−２００、５０Ｗ×４ １００−２００、５０Ｗ×８ ５０−１００、５０Ｗ×８ １００−２００、５０Ｗ×８ ２００−４００、ＨＣＲ−Ｓ、ＨＣＲ−Ｗ２（Ｈ)）などが好適に用いられるが、これらに限定はされない。強酸性陽イオン交換樹脂の使用量としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の質量の、例えば１〜５０倍量、好ましくは１〜３０倍量、さらに好ましくは１〜２０倍量である。
【０１０９】
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる場合、事前に強酸性陽イオン交換樹脂を酸性化合物で処理してから使用しても良い。強酸性陽イオン交換樹脂はスルホン酸のアルカリ金属塩の状態で販売されていることも多く、酸性化合物で事前に処理して用いることでスルホ基が再生され、反応効率を上げることが可能であるためである。この場合、用いられる酸性化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの酸性化合物の使用量は、強酸性陽イオン交換樹脂の質量の、例えば１〜１５倍量、好ましくは１〜１０倍量、さらに好ましくは１〜８倍量である。強酸性陽イオン交換樹脂を酸性化合物で処理した後、水洗によって樹脂中から酸性化合物を分離し、必要に応じてメタノールやエタノールなどの水溶性有機溶媒で水を分離する。
【０１１０】
この後処理工程では、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物以外の不純物（上記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物や塩など）を分離することもできる。すなわち、工程ｃ）又は工程ｂ）後の粗生成物を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させて、強酸性陽イオン交換樹脂に一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を吸着させた後、水又は炭素数１〜５の一価アルコールで強酸性陽イオン交換樹脂を洗浄することにより、一般式（ＩＩＩ）で表される目的化合物以外の物質を分離することができる。この洗浄の際に使用する炭素数１〜５の一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できるが、これらには限定されない。洗浄を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールの混合物、又は二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。使用する水又は炭素数１〜５の一価アルコールの使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
【０１１１】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を吸着させた強酸性陽イオン交換樹脂を、水又は炭素数１〜５の一価アルコール中で塩基性化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を水又は一価アルコール中に抽出する。反応を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールの混合物、又は二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させる方法としては、充填したカラムに塩基性化合物の溶液を流して反応させる方法や、樹脂が充填されたカートリッジと工程ｃ）を実施した反応槽の間で塩基性化合物の溶液を循環させる方法等を挙げることができるが、反応の方法については特に限定されない。
【０１１２】
抽出の際に用いる一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できる。水又は一価アルコールの使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
【０１１３】
抽出の際に用いる塩基性化合物としては、水又は有機溶媒に溶解したアンモニア（例えば、アンモニア水やアンモニアのメタノール溶液など）が好適に用いられるが、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類等も使用することができる。第一級の脂肪族アミン類としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン等、第二級の脂肪族アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、第三級の脂肪族アミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、混成アミン類としては、例えばジメチルエチルアミン、メチルエチルプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ベンジルジメチルアミン等、芳香族アミン類及び複素環アミン類の具体例としては、アニリン誘導体（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−プロピルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、３−メチルアニリン、４−メチルアニリン、エチルアニリン、プロピルアニリン、トリメチルアニリン、２−ニトロアニリン、３−ニトロアニリン、４−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２，６−ジニトロアニリン、３，５−ジニトロアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン等）、ジフェニル（ｐ−トリル）アミン、メチルジフェニルアミン、トリフェニルアミン、フェニレンジアミン、ナフチルアミン、ジアミノナフタレンやピリジン誘導体（例えばピリジン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、４−（１−ブチルペンチル）ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、トリエチルピリジン、フェニルピリジン、３−メチル−２−フェニルピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフェニルピリジン、ベンジルピリジン、メトキシピリジン、ブトキシピリジン、ジメトキシピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−（１−エチルプロピル）ピリジン、アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等が例示できるが、これらに限定はされない。また、塩基性化合物として水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を使用することもできる。塩基性化合物の使用量は、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば０．１〜１００倍量、好ましくは０．１〜１０倍量、さらに好ましくは０．１〜５倍量である。
【０１１４】
このように、工程ａ）〜ｃ）を実施することで、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施することで、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物（末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体）を製造することができる。
【０１１５】
すなわち本発明は、また別の局面によれば、上記製造方法により得られた一般式（ＩＩＩ）で表される末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体に関するものである。
【０１１６】
工程ａ）〜ｃ）の後に得られる、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施して得られる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、重合時、開始反応が成長反応より十分に早く、また停止反応の要因である水分の反応系への混入が少なく、さらに重合開始剤が重合溶媒中に均一に溶解しているため、狭分散ポリマーとして得ることができる。すなわち、本実施形態の製造方法により製造される上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、狭分散性であり、その分散度（重量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ））は、例えば１．０〜１．２０であり、好ましくは１．０〜１．１０であり、さらに好ましくは１．０〜１．０６である。また、本実施形態の製造方法により製造される上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の分子量は、重量平均分子量（Ｍｗ）として、５，０００〜２５，０００が好ましく、８，０００〜１５，０００がより好ましい。なお、本明細書において、ポリマーの分子量及び分散度は、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）を用いて測定を行った場合の値をいうものとする。
【０１１７】
工程ａ）〜ｃ）の後に得られる、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施して得られる生成物中の、一般式(ＩＶ)で表される化合物及び一般式(Ｖ)で表される化合物の混入量としては、面積含有率（％）で、一般式(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び（Ｖ）で表される化合物の総面積に対して、一般式(ＩＶ)及び（Ｖ）で表される化合物の面積が３％以下であることが好ましく、より好ましくは２％以下である。最も好ましくは、得られる生成物は、一般式(ＩＶ)で表される化合物及び一般式(Ｖ)で表される化合物をいずれも含まないものである。なお、実際には、本実施形態によると、一般式(ＩＶ) で表される化合物及び一般式(Ｖ)で表される化合物はいずれも生成しない。上記一般式（ＩＶ）で表される２級アミン、及び一般式（Ｖ）で表される３級アミンは、主生成物である一般式(ＩＩＩ)で表されるポリアルキレングリコール誘導体に対して２倍、３倍の分子量を有するため、ＧＰＣによって生成量を確認することができる。
【０１１８】
工程ａ）〜ｃ）の後に得られる、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施して得られる生成物中の、一般式（ＶＩ）で表される化合物の混入量としては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及び一般式（ＶＩ）で表される化合物の総物質量に対して、２ｍｏｌ％以下であることが好ましく、より好ましくは１ｍｏｌ％以下である。最も好ましくは、得られる生成物は一般式(ＶＩ)で表される化合物を含まないものである。なお、実際には、本実施形態によると、一般式(ＶＩ)で表される化合物は生成しない。上記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、アルコールを官能基として有するため、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）により、主生成物である一般式(ＩＩＩ)で表されるポリアルキレングリコール誘導体のアミンα位メチレンと比較して、組成比含有率（ｍｏｌ％）を求めることができる。
【０１１９】
また、工程ａ）〜ｃ）の後に得られる、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施して得られる生成物は、上記したような、従来の方法で生成しうる副生成物（一般式（ＩＶ）〜（ＶＩ）で表される化合物）を実質的に含まないものである。具体的には、上記したＧＰＣ及び１Ｈ−ＮＭＲによる測定結果から換算した、主生成物である一般式(ＩＩＩ)で表される化合物の総量をＸＡ、一般式(ＩＶ)、一般式（Ｖ）、及び一般式(ＶＩ)で表される化合物を含む副生成物の総量をＸＢとしたとき、ＸＡ／（ＸＡ＋ＸＢ）は０．９５以上であることが好ましく、より好ましくは０．９７以上である。最も好ましくは、得られる生成物は上記のような副生成物を含まないものである。なお、実際には、本実施形態によるとこれらの副生成物は生成しない。
【０１２０】
また、工程ａ）〜ｃ）の後に得られる、或いは、任意選択的に、工程ａ）〜ｃ）の前及び／又は後に、前工程１、２及び／又は後処理工程を更に実施して得られる生成物中の、高周波誘導結合プラズマ質量分析計（ＩＣＰ−ＭＳ）により測定された重金属不純物含有量としては、１００ｐｐｂ以下が好ましく、さらに好ましくは１０ｐｐｂ以下である。上記生成物中の重金属不純物量測定は、上記のＩＣＰ−ＭＳを用いて行うのが一般的だが、この測定方法に限定はされない。ＩＣＰ−ＭＳにより分析を行う際はポリマーサンプルを溶媒で希釈して測定を行う。用いる溶媒はポリマーが溶解し、かつ金属を含まないのものであることが必須である。超純水や電子工業用Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが特に好ましいが、これらに限定はされない。希釈率は特に限定されないが、好ましくは１０〜１００，０００倍、さらに好ましくは５０〜１，０００倍である。
【０１２１】
上述の通り、例えば特許文献４や特許文献５に記載の従来の合成法ではラネーニッケル触媒を用いてシアノ基をアミノメチル基に変換しているため、例えばポリアルキレングリコール誘導体を医薬品用途に使用する場合等では、生成物中への重金属の混入が懸念される。日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）において報告された「ＩＣＨ  Ｑ３Ｄ：医薬品の金属不純物ガイドライン(案)」によると、金属不純物のうちリスクアセスメントが必要な金属不純物としてクラス１にＡｓ、Ｐｂ、Ｃｄ、Ｈｇ、クラス２ＡにＶ、Ｍｏ、Ｓｅ、Ｃｏ、クラス２ＢにＡｇ、Ａｕ、Ｔｌ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｏｓ、Ｒｈ、Ｒｕ、クラス３にＳｂ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｎｉが挙げられている。水素還元反応において使用される重金属としてはＣｏ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｕ、Ｃｒなどが挙げられるが、これらはリスクアセスメントが必要な重金属として挙げられており、今後ますます混入低減が求められている。これに対し、本実施形態の方法では上記のように重金属触媒の使用を必要としないため、生成物中に重金属が混入しない。その結果、特に医薬品用途に使用する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るのに適した製造方法と言える。
【０１２２】
［実施形態２］
本発明は、上述した実施形態１の中でも、重合開始剤として、特にアミノ基をシリル基で保護した下記一般式（１）で表される化合物及び／又は下記一般式（２）で表される化合物（以下、省略して「一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物」と示すことがある。他の化合物についても同様。）を用いることが好ましい。一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物は、重合溶媒への溶解性が高く、また重合開始剤として安定性が高く、さらに重合後は酸触媒により容易に脱保護できるという利点がある。この重合開始剤として一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を使用する実施形態を、以下「実施形態２」と称する場合がある。なお、本実施形態２は上記実施形態１の好ましい態様であるため、以下、重複する部分については記載を省略する。
なお、下記一般式（１）で表される化合物は、上記実施形態１における一般式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが各々Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造であり、ＲＡ２がＲ２であり、かつＲＡ３が（ＯＲ５）ｍである化合物である。
また、下記一般式（２）で表される化合物は、上記実施形態１における一般式（Ｉ）で表される化合物において、ＲＡ１ａ及びＲＡ１ｂが各々Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造であり、ＲＡ２がＲ３であり、かつＲＡ３が単結合である化合物である。
【０１２３】
【化１５】
0006463229.tif 000016
【０１２４】
本実施形態２における、重合開始剤として一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を使用する場合のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法を、工程ａ’）〜ｃ’）として以下に記載する。下記に示す通り、重合開始剤として一般式（１）で表される化合物を使用した場合、得られるポリアルキレングリコール誘導体は一般式（３）で表される化合物となり、重合開始剤として一般式（２）で表される化合物を使用した場合、得られるポリアルキレングリコール誘導体は一般式（４）で表される化合物となる。
【０１２５】
工程ａ’）一般式（１）及び／又は（２）で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させ、下記一般式（１２）及び／又は（１３）で表される化合物を得る工程、
工程ｂ’）一般式（１２）及び／又は（１３）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させ、下記一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物を得る工程、及び
工程ｃ’）一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物を脱保護し、一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物を得る工程。
【０１２６】
【化１６】
0006463229.tif 000017
【０１２７】
上記一般式（１）〜（２）及び（１２）〜（１５）中、Ｒ１は、それぞれ独立して炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基である。あるいは、Ｒ１は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に３〜６員環を形成していてもよい。Ｒ１の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ１が互いに結合してケイ素原子と共に環を形成する場合はこれらの基から水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。（なお、上記の通り、本実施形態２におけるＲ１は、上記実施形態１におけるＲＡ１ａ及び／又はＲＡ１ｂとは定義が異なる別個の符号であり、上記実施形態１に記載した「（ア）Ｓｉ（Ｒ１）３で表される構造の保護基」中のＲ１と同一である。）なお、窒素上に二つの保護基を導入することが容易であり、後述する一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物の合成がし易いという観点からは、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基が好ましい。
【０１２８】
上記一般式（１）、（３）、（１２）、及び（１４）中、Ｒ２は、炭素数１〜６の直鎖状、又は炭素数３〜６の分岐状もしくは環状の２価の炭化水素基である。Ｒ２の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のそれぞれから、水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。なお、本実施形態２におけるＲ２は、上記実施形態１におけるＲＡ２に対応しており、その定義は上記実施形態１におけるＲＡ２の定義と同一である。
【０１２９】
上記一般式（２）、（４）、（１３）、及び（１５）中、Ｒ３は、炭素数４〜６の直鎖状の２価の炭化水素基である。Ｒ３の具体例としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基のそれぞれから水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。なお、上記の通り、本実施形態２におけるＲ３は、上記実施形態１におけるＲＡ３とは定義が異なる別個の符号である。
【０１３０】
上記一般式（３）〜（５）及び（１４）〜（１５）中、Ｒ４は、水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１２の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよい。Ｒ４の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、フェニル基、０−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、メシチル基、ビニル基、アリル基が挙げられる。置換された構造のＲ４としては、例えば、アセタール化ホルミル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のアシルアミド基、同一又は異なるトリ（炭素数１〜６のアルキル）シロキシ基、シロキシ基、シリルアミノ基、マレイミド基、チオール基、水酸基、メタクリロイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、活性エステル基、及びアジ基が挙げられる。置換基を有するＲＡ４として具体的には、下記構造式で表されるものが例示できるがこれらに限定はされない。なお、下記式は、置換された構造のＲ４の末端部分を示し、式中の点線は、Ｒ４の炭化水素部分が上記に例示したようなバリエーションをとり得ることを示す。このような置換基は、さらに任意の適切な保護基で保護されていてもよい。
【０１３１】
【化１７】
0006463229.tif 000018
【０１３２】
なお、本実施形態２におけるＲ４は、上記実施形態１におけるＲＡ４に対応しており、その定義は上記実施形態１におけるＲＡ４の定義と同一である。
【０１３３】
上記一般式（１）、（３）〜（５）及び（１２）〜（１５）中、Ｒ５は、炭素数２〜８のアルキレン基である。中でも、炭素数２〜３のアルキレン基であることが好ましい。即ち、Ｒ５はエチレン基又はプロピレン基であることが好ましい。なお、（ＯＲ５）単位としては１種のオキシアルキレン基、例えばオキシエチレン基、又はオキシプロピレン基のみで構成されていてもよいし、二種以上のオキシアルキレン基が混在していてもよい。２種以上のオキシアルキレン基が混在している場合、（ＯＲ５）は２種以上の異なるオキシアルキレン基がランダム重合したものであってもよいし、ブロック重合したものであってもよい。なお、本実施形態２におけるＲ５は、上記実施形態１におけるＲＡ５に対応しており、その定義は上記実施形態１におけるＲＡ５の定義と同一である。
【０１３４】
上記一般式（１）〜（２）及び（１２）〜（１３）中、Ｍは、アルカリ金属を表し、Ｍの具体例は上記実施形態１に記載したとおりである。
【０１３５】
上記一般式（１）、（３）、（１２）及び（１４）中、ｍは、１〜３の整数を表す。蒸留する際の化合物の沸点を考えると、好ましくはｍは１〜２の整数である。
【０１３６】
また、上記一般式（１）〜（４）及び（１２）〜（１５）中、ｒ、ｋ、ｎ、及びＬは、上記実施形態１に記載したｒ、ｋ、ｎ、及びＬと同一である。
【０１３７】
本実施形態２の製造方法の各工程において用いる各化合物の選択においては、所望の最終生成物である一般式（３）及び／又は（４）の化合物を得ることができるように、一般式（１）、（２）、（５）、及び（１２）〜（１５）において、所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｒ、ｋ、ｎ、及びＬを選択することができる。
【０１３８】
また、本実施形態２では、工程ａ’）〜ｃ’）に先立って、任意選択的な工程として、［前工程１’］及び［前工程２’］を実施することができる。［前工程１’］及び［前工程２’］は、重合開始剤の原料（出発物質）である下記一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物を製造する工程（［前工程１’］）、並びに重合開始剤である上記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を製造する工程（［前工程２’］）を含む。なお、前工程としては、［前工程１’］に引き続き［前工程２’］を行ってもよいし、［前工程１’］を経ずに［前工程２’］のみを行ってもよい。
【０１３９】
また、本実施形態２では、工程ａ’）〜ｃ’）の後には、任意選択的な工程として、得られた目的物（一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物）を精製する後処理工程を行ってもよい。
【０１４０】
以下の好ましい実施形態２の説明においては、時系列に沿って、［前工程１’］及び［前工程２’］、工程ａ’）〜工程ｃ’）、及び後処理工程の順に説明する。なお、上記した実施形態１と同様な内容の箇所については、記載を適宜省略する。
【０１４１】
［前工程１’］
[前工程１’]は、重合開始剤の前駆体として用いられる下記一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物の合成を行う工程である。
【０１４２】
【化１８】
0006463229.tif 000019
（上記一般式（６）及び（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、上記一般式（１）及び（２）について定義したとおりであって、上記一般式（１）及び（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一である。）
【０１４３】
[前工程１’]は、例えば下記工程（１−１）〜（１−２）、下記工程（２−１）〜（２−２）にて実施することができるが、これに限定されるものではない。
【０１４４】
【化１９】
0006463229.tif 000020
（上記一般式（６ａ）、（６ｂ）、（７ａ）、（８）、及び（９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、一般式（１）及び（２）について定義したとおりであって、一般式（１）及び（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一である。Ｌ１は脱離基を表し、その具体例は上記実施形態１に記載したとおりである。Ｒ６は炭素数１〜５の炭化水素基である。）
【０１４５】
Ｒ６の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４６】
一般にケイ素−窒素結合はケイ素−酸素結合よりも弱いため、上記の式（１−２）や式（２−２）で表されるような脱保護反応では、本来はケイ素−窒素結合が優先して切断される。しかし、本実施形態２における本反応の場合、窒素上に嵩高い二つの保護基（トリアルキルシリル基）が存在するため、その立体障害によりケイ素−酸素結合を優先して切ることができる。このように、アミノ基を嵩高い二つの保護基で保護し、かつ、ヒドロキシ基も同じ構造の一つの保護基で保護した後に（すなわちアミノ基とヒドロキシ基において三つ全ての保護基をかけた後に）、アミノ基に二つの保護基があるという嵩高さを利用して、ヒドロキシ基だけを優先して脱保護することにより、従来法では困難であった、アミノ基だけがシリル化されたアルコールを合成することができる。
【０１４７】
上記工程（１−１）及び／又は（２−１）の実施は、例えば以下のように行うことができる。無溶媒で一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物に塩基性化合物を加え、続いて一般式（６ｂ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよいし、適切な溶媒に、一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物を溶解させた後に塩基性化合物を加え、その後一般式（６ｂ）で表される化合物を滴下し、混合することで反応させてもよい。一般式（６ｂ）で表される化合物の使用量は、一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物のモル数に対して例えば３〜１５倍量、好ましくは３〜１０倍量であり、さらに好ましくは３〜５倍量である。
【０１４８】
上記工程（１−１）及び／又は（２−１）で溶媒を使用する場合、溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、アセトン等が挙げられるがこれらに限定はされない。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
【０１４９】
上記工程（１−１）及び／又は（２−１）で使用する塩基性化合物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物類、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類、アンモニア水等を使用することができるが、これらには限定されない。塩基性化合物の使用量は、上記一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物のモル数に対し、例えば３〜１５倍量、好ましくは３〜１０倍量、より好ましくは３〜５倍量である。
【０１５０】
上記工程（１−１）及び／又は（２−１）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（６ａ）及び／又は（７ａ）で表される化合物が消失したとき、または一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物が主生成物として得られる時点とすることができる。
【０１５１】
また、上記工程（１−２）及び／又は（２−２）は、例えば一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物を塩基処理することによって実施することができる。具体的には、例えば以下のように実施することができる。一度一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物を精製して取り出した後に、一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物をＲ６ＯＨに溶解させ、触媒量のＲ６ＯＮａを添加して選択的な脱保護を行う。生成する（Ｒ１）３ＳｉＯＲ６をＲ６ＯＨと共に減圧留去することで平衡を一般式（８）及び／又は（９）から一般式（６）及び／又は（７）に偏らせる。再びＲ６ＯＨを追加してさらに反応させ、上述の減圧留去する操作を繰り返すことで反応を完結させることができる。Ｒ６ＯＨの使用量は、特に限定はされないが、一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１５倍量、さらに好ましくは３〜１０倍量である。Ｒ６ＯＮａの使用量は、特に限定はされないが、一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物のモル数に対し、例えば０．０１〜１倍量、好ましくは０．０１〜０．５倍量、より好ましくは０．０１〜０．１倍量である。
【０１５２】
上記工程（１−２）及び／又は（２−２）における反応温度は、例えば０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜８０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（８）及び／又は（９）で表される化合物が消失した時点とすることができる。一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物は蒸留により精製し、水分を除去することが好ましい。その場合の一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物の含水率は例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
【０１５３】
上記一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物の製造の別法としては、例えば下記工程（１−３）〜（１−４）、下記工程（１−５）〜（１−６）、下記工程（２−３）〜（２−４）等の方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
【化２０】
0006463229.tif 000021
（上記一般式（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、（７ｂ）、及び（７ｃ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍは、一般式（１）及び（２）について定義したとおりであって、一般式（１）及び（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びｍと同一である。Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ脱離基を表し、その具体例は上記実施形態１に記載したとおりである。ＴｓＣｌは塩化ｐ−トルエンスルホニルの略であり、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニルの略である。）
【０１５５】
上記工程（１−３）、（２−３）の実施は上記実施形態１に記載の工程（ｉ−２）と同様の手法で行うことができる。
上記工程（１−４）、（１−６）の実施は上記実施形態１に記載の工程（ｉ−３）と同様の手法で行うことができる。上記（１−４）や（１−６）で表される反応の場合、上記実施形態１の工程（ｉ−３）にて記載したとおり、ジオールを過剰量用いることで優先して一方の末端のアルコールをエーテル化することができる。
【０１５６】
上記工程（１−５）の実施は、例えば以下のように行うことができる。上記実施形態１に記載の工程（ｉ−１）と同様の手法で合成した（６ｅ）を出発原料として、無溶媒で一般式（６ｅ）で表される化合物に塩基性化合物を加え、続いてＴｓＣｌ、又はＭｓＣｌを添加し、混合することで反応させてもよいし、適切な溶媒に、一般式（６ｅ）で表される化合物を溶解させた後に塩基性化合物を加え、その後ＴｓＣｌ、又はＭｓＣｌを添加し、混合することで反応させてもよい。ＴｓＣｌ、又はＭｓＣｌの使用量は、一般式（６ｅ）で表される化合物のモル数に対して例えば１〜５倍量、好ましくは１〜３倍量であり、さらに好ましくは１〜２倍量である。
【０１５７】
上記工程（１−５）で溶媒を使用する場合、溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等が挙げられるがこれらに限定はされない。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（６ｅ）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
【０１５８】
上記工程（１−５）で使用する塩基性化合物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物類、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類、アンモニア水等を使用することができるが、これらには限定されない。塩基性化合物の使用量は、上記一般式（６ｅ）で表される化合物のモル数に対し、例えば３〜１５倍量、好ましくは３〜１０倍量、より好ましくは３〜５倍量である。
【０１５９】
上記工程（１−５）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（６ｅ）で表される化合物が消失した時点とすることができる。
【０１６０】
上記工程（２−４）の実施は、例えば以下のように行うことができる。上記工程（２−３）で合成した一般式（７ｃ）で表される化合物を出発原料として無溶媒で水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合することで反応させてもよいし、適切な溶媒に、一般式（７ｃ）で表される化合物を溶解させた後に水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合することで反応させてもよい。水酸化ナトリウムの使用量は、一般式（７ｃ）で表される化合物のモル数に対して例えば１〜５倍量、好ましくは１〜３倍量であり、さらに好ましくは１〜２倍量である。
【０１６１】
上記工程（２−４）で溶媒を使用する場合、溶媒の具体例としては、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦや１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等が挙げられるがこれらに限定はされない。溶媒の使用量は、特に限定はされないが、一般式（７ｃ）で表される化合物の質量に対して例えば１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
【０１６２】
上記工程（２−４）における反応温度は、使用する溶媒の融点から沸点の範囲内で行うことができるが、例えば−６０℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜２０℃である。反応の終了はガスクロマトグラフィーにより一般式（７ｃ）で表される化合物が消失した時点とすることができる。
【０１６３】
［前工程２’］
［前工程２’］は、上記一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物と、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させることにより、下記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を得る工程である。
【０１６４】
【化２１】
0006463229.tif 000022
【０１６５】
[前工程２’]の反応は、上記実施形態１の前工程２と同様に実施することができる。すなわち、使用するアルカリ金属又はアルカリ金属化合物の種類やその使用量、使用する溶媒の種類やその使用量、反応系への化合物の添加方法、反応温度等は、上記実施形態１の前工程２に記載した範囲内において、適宜選択することができる。また、[前工程２’]に使用する溶媒としては、重合時に使用する重合溶媒と同じ種類のものを使用することで、重合開始剤合成時に重合開始剤が重合溶媒に溶解するかどうかを、予め確認することができる。確認方法は、上記実施形態１の前工程２に記載したのと同様である。
【０１６６】
上述したとおり、重合反応を行う際には、副生成物であるジオールポリマーの生成を抑えるため、一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物（重合開始剤）を含む反応系中の水分を極力低く抑えることが好ましい。これに関して、例えば、一般式（６）で表される化合物はＲ１＝エチル基、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ｍ＝１の場合は沸点が１２０℃（１０Ｐａ）と高く、また、一般式（７）で表される化合物はＲ１＝エチル基、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２の場合は沸点が１１０℃（１０Ｐａ）と高く、水との沸点差が十分にあるため、減圧乾燥を行うことにより水を分離することが可能である。そのため、[前工程２’]では、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物の添加前に、一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物に対して、十分に減圧乾燥を行った後に蒸留を行うことが好ましい。一般式（６）及び／又は（７）で表される化合物の含水率の範囲は、上記実施形態１の前工程２に記載した一般式（ｉ）で表される化合物の含水率の範囲と同様である。
【０１６７】
上述のように、重合速度向上のためには、開始剤原料アルコール残量が少ない重合開始剤を用いることが好ましい。具体的には、[前工程２’]における重合開始剤の合成終了後に、一般式（１）及び／又は（２）で表される重合開始剤と、一般式（６）及び／又は（７）で表される開始剤原料アルコールとの物質量比率は、上記実施形態１の前工程２に記載した、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と、一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールの物質量比率と同様の範囲であることが好ましい。また、上述の重合開始剤を合成した後に、一般式（６）及び／又は（７）で表される開始剤原料アルコールを減圧留去することも可能であり、その場合の一般式（１）及び／又は（２）で表される重合開始剤と、一般式（６）及び／又は（７）で表される開始剤原料アルコールとの物質量比率も、上記実施形態１の前工程２において記載した、一般式（Ｉ）で表される重合開始剤と、一般式（ｉ）で表される開始剤原料アルコールとの物質量比率と同様の範囲であることが好ましい。
【０１６８】
［工程ａ’）］
工程ａ’）は、上記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を重合溶媒中でアルキレンオキシドと反応させる工程である。望ましくは一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を重合溶媒中に完全に溶解させた後、アルキレンオキシドと反応させる。工程ａ’）によれば、下記一般式（１２）及び／又は（１３）で表される化合物を得ることができる。なお、重合開始剤としては、上記一般式（１）で表される化合物、又は上記一般式（２）で表される化合物のいずれか一方のみを使用してもよいし、両者を併せて使用してもよい。
【０１６９】
【化２２】
0006463229.tif 000023
【０１７０】
ここで、一般にケイ素−酸素結合はケイ素−窒素結合よりも強いため、ケイ素−酸素結合を含む５員環もしくは６員環構造が形成可能な場合、シリル保護アミノ基含有アルコキシドの合成中に分子内でケイ素−窒素結合とケイ素−酸素結合の交換反応が進行する可能性がある。そのため、例えば、下式（０ａ）で表される化合物を重合開始剤に用いて重合を試みても、アルコキシド側ではなく、アミノ基側から重合が進行してしまい、目的のポリアルキレングリコール誘導体は得られない。これに対して、本実施形態２で用いる一般式（１）及び／又は（２）で表される重合開始剤（例えば、下式（１ａ）、（２ａ））においては、窒素と、Ｏ−Ｍ＋を構成している酸素とを連結する鎖の鎖長を４以上に伸ばすことにより、ケイ素−酸素結合を含む５員環もしくは６員環構造の生成が抑制されて、アルコキシドの状態で安定した構造を形成することができる。その結果、アルコキシド側から重合が進行し、目的のポリアルキレングリコール誘導体を得ることが出来る。
【０１７１】
【化２３】
0006463229.tif 000024
【０１７２】
重合開始剤として用いる一般式（１）及び／又は（２）で表されるシリル保護アミノ基含有アルコール誘導体は、それぞれ分子内の構造に重合溶媒と類似の構造を有するため、開始剤原料アルコールの存在なしに重合溶媒へと溶けることができる。特に、上記一般式（１）で表される重合開始剤については、アルキレンオキシド構造を分子内に有することで、例えば溶媒がＴＨＦなどのエーテル系溶媒の場合、重合開始剤と重合溶媒との相溶性が高まり、重合開始剤が開始剤原料アルコールの存在なしに重合溶媒へと溶けることができる。また、特に、上記一般式（２）で表される重合開始剤については、Ｒ３で表される炭化水素構造を分子内に有することで、例えば溶媒がトルエンなどの炭化水素系溶媒の場合、重合開始剤と重合溶媒との相溶性が高まり、重合開始剤が開始剤原料アルコールの存在なしに重合溶媒へと溶けることができる。結果、均一な系で、かつ温和な条件で重合することが可能となり、狭分散なポリアルキレングリコール誘導体の製造が可能となる。
【０１７３】
工程ａ’）の反応は、上記実施形態１の工程ａ）に記載したのと同様に実施することができる。すなわち、使用する重合溶媒の種類やその使用量、反応系へのアルキレンオキシドの添加方法、反応温度等は、上記実施形態の工程ａ）に記載した範囲内において、適宜選択することができる。
【０１７４】
中でも、一般式（１）で表される重合開始剤を使用する場合には、分子内にアルキレンオキシド構造を有するため、重合溶媒としては、炭素数４〜１０の環状エーテル化合物、又は直鎖状もしくは分岐状のエーテル化合物が好ましく用いられる。環状エーテル化合物、直鎖状もしくは分岐状のエーテル化合物の具体例は、それぞれ上記実施形態１の工程ａ）に記載したとおりである。また、一般式（２）で表される重合開始剤を使用する場合には、分子内に炭化水素構造を有するため、重合溶媒としては、芳香族炭化水素類が好ましく用いられる。その具体例も、上記実施形態の工程ａ）に記載したとおりである。
【０１７５】
［工程ｂ’）］
工程ｂ’）は、工程ａ’）で得られた上記一般式（１２）及び／又は（１３）で表される化合物を、下記一般式（５）で表される化合物と反応させる工程である。工程ｂ’）により、下記一般式（１４）、（１５）で表される化合物を得ることができる。
Ｒ４（ＯＲ５）ｋＬ      （５）
【０１７６】
【化２４】
0006463229.tif 000025
【０１７７】
工程ｂ’）の反応は、上記実施形態１の工程ｂ）に記載したのと同様に実施することができる。すなわち、反応系への一般式（５）で表される化合物の添加方法や、使用する溶媒の種類及びその使用量、使用する塩基触媒の種類及びその使用量、使用するアルカリ吸着剤の種類及びその使用量、反応温度、得られた一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物の晶析、洗浄、精製等は、上記実施形態の工程ｂ）に記載した範囲内において、適宜選択することができる。
【０１７８】
［工程ｃ’）］
工程ｃ’）では、工程ｂ’）で得られた一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物を脱保護する。この脱保護は、重金属触媒を用いることなく行われることが好ましい。より好ましくは、一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物を、酸性条件下で脱保護する。具体的には、一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物を、酸触媒の存在下で、水又はアルコール（Ｒ６ＯＨ：式中Ｒ６は炭素数１〜５の炭化水素基である。）と反応させて、下記一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物へと変換することができる。反応は、酸触媒の存在下、無溶媒で、又は必要に応じて適切な溶媒中で、一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物と水又はアルコールとを反応させることにより行うことができる。その際、平衡を生成物側に移動させることにより収率を向上させることができるため、生成する（Ｒ１）３ＳｉＯＨ、又は（Ｒ１）３ＳｉＯＲ６は、加熱下で、又は減圧下で留去することが好ましい。水又はアルコールの使用量は特に限定されないが、一般式（１４）及び／又は（１５）のモル数に対して、例えば２〜４０００当量、好ましくは１０〜３０００当量、さらに好ましくは２０〜２０００当量である。
【０１７９】
【化２５】
0006463229.tif 000026
【０１８０】
使用する酸触媒の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、オルガノ（株）製アンバーリストシリーズ等の固体酸等が例示できるがこれらに限定はされない。これらの酸触媒の使用量としては、一般式（１４）及び／又は（１５）で表される化合物のモル数の、例えば０．０１〜５００当量、好ましくは０．１〜３００当量、さらに好ましくは０．１〜１５０当量である。これらの酸性化合物は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。
【０１８１】
脱保護後に得られた一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物の晶析、洗浄、精製等は、上記実施形態１の工程ｃ）に記載した範囲内において、適宜選択して実施することができる。
【０１８２】
一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物のアミノ基は、工程ｃ’）における脱保護により得られるため、例えば特許文献５に記載の方法で生成しうる副生成物（下記（Ａ）〜（Ｃ−２）で表される化合物）は生成せず、最終的に一般式（３）及び／又は（４）で表される末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度なポリアルキレングリコール誘導体を合成することができる。これに対し、例えば特許文献５に記載の方法を使用する場合は、上記したように下記一般式（Ａ）で示されるＰＥＧ誘導体の生成を防げない。また、上記水素還元工程では下記一般式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）、（Ｃ−１）、（Ｃ−２）で表される２級、３級アミン化合物が副生する可能性がある。これらの副反応は上記のとおり従来の方法で完全に制御することは困難である。
【０１８３】
【化２６】
0006463229.tif 000027
（上記一般式（Ａ）、（Ｂ−１）、（Ｂ−２）、（Ｃ−１）、（Ｃ−２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、及びｎは、一般式（３）及び（４）について定義したとおりであって、一般式（３）及び（４）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎと同一である。）
【０１８４】
［後処理工程］
工程ｃ’）の後には、強酸性陽イオン交換樹脂を用いて一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物の精製を行う後処理工程を実施することができる。この場合の後処理工程も、上記実施形態１の後処理工程において記載したのと同様な操作により実施することができる。
【０１８５】
このように、工程ａ’）〜ｃ’）を実施することで（或いは、任意選択的に、工程ａ’）〜ｃ’）の前及び／又は後に、前工程１’、２’及び／又は後処理工程を更に実施することで）、一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物（末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体）を製造することができる。
【０１８６】
すなわち本発明は、また別の局面によれば、上記製造方法により得られた一般式（３）及び／又は（４）で表される末端にアミノ基を有する狭分散かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体に関するものである。
【０１８７】
工程ａ’）〜ｃ’）の後に得られる（或いは、任意選択的に、工程ａ’）〜ｃ’）の前及び／又は後に、前工程１’、２’ 及び／又は後処理工程を更に実施して得られる）一般式（３）及び／又は（４）で表される化合物の特性、すなわち、分散度及び重量平均分子量、副生成物（ＰＥＧ誘導体、及び、２級、３級アミン）の混入量、重金属不純物含有量等については、上記実施形態１において一般式（ＩＩＩ）で表される化合物について記載したのと同様である。
【０１８８】
本発明は、また別の側面によれば、上記に開示した末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法に使用するための重合開始剤として用いられる、上記一般式（Ｉ）で表される保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩に関する。中でも、上記一般式（１）又は（２）で表される新規なシリル保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩であることが好ましい。本発明は更に、上記重合開始剤の原料（出発物質）として用いられる、上記一般式（ｉ）で表される新規な保護アミノ基含有アルコール化合物にも関する。中でも、上記一般式（６）又は（７）で表される新規なシリル保護アミノ基含有アルコール化合物であることが好ましい。これらの化合物の定義並びに製造方法、使用方法は、上記実施形態１及び実施形態２においてポリアルキレングリコール誘導体の製造方法において詳述したため、説明を省略する。
【実施例】
【０１８９】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例中における分子量の表記において、重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）の数値はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によりポリエチレングリコール換算値として測定したものである。なお、ＧＰＣは下記条件で測定を行った。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ、ＳｕｐｅｒＡＷ−３０００
展開溶媒：ＤＭＦ（臭化リチウム０．０１ｍｏｌ／Ｌ溶液）
カラムオーブン温度：６０℃
サンプル濃度：０．２０ｗｔ％
サンプル注入量：２５μｌ
流量：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
【０１９０】
［合成例１］式（ｉＡ）で表される化合物の合成
[合成例１−１]式（ｉＡ−１）で表される化合物の合成
５０ｍｌ三口フラスコに２−（３−アミノプロポキシ）−エタノール０．７５ｇ、トリエチルアミン２．３５ｇ、トルエン２．９２ｇを仕込み、その後窒素雰囲気化でトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（以下ＴＥＳＯＴｆと記す）５．９８ｇを滴下した。その後８０℃で２５時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体（ｉＡ−１）を２．７１ｇ（収率９３．３％）得た。
シリル保護体（ｉＡ−１）
無色液体
沸点  １９０℃／１０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６３（１８Ｈ，ｑ），０．９６（２７Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．４９（２Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｔ）
【０１９１】
【化２７】
0006463229.tif 000028
式中ＴＥＳはトリエチルシリル基のことである。
【０１９２】
［合成例１−２］式（ｉＡ）で表される化合物の合成
１０ｍｌナスフラスコにシリル保護体（ｉＡ−１）２．２１ｇ、メタノール２．７０ｇ、ナトリウムメトキシド１３ｍｇを仕込み、６０℃で１８時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール２．７０ｇを入れて６０℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）を１．５０ｇ（収率９０．０％）得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は１ｐｐｍ以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）
無色液体
沸点  １１８−１２２℃／１０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６０（１２Ｈ，ｑ），０．９３（１８Ｈ，ｔ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ）
【０１９３】
【化２８】
0006463229.tif 000029
【０１９４】
[合成例２]別法による式（ｉＡ）の合成
［合成例２−１］求電子剤（ｉｉＡ）の合成
（２−１−１）シリル保護体（ｉｉＡ−１）の合成
３００ｍｌ三口フラスコに３−アミノ−１−プロパノール６．０ｇ、トリエチルアミン２８．７４ｇ、トルエン１８．０ｇを仕込み、その後窒素雰囲気下でＴＥＳＯＴｆ７５．０ｇを滴下した。その後８０℃で２５時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体（ｉｉＡ−１）を３１．４７ｇ（収率９３．３％）得た。
シリル保護体（ｉｉＡ−１）
無色液体
沸点  １３３−１３８℃／１０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６０（１８Ｈ，ｑ），０．９４（２７Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ）
【０１９５】
【化２９】
0006463229.tif 000030
【０１９６】
（２−１−２）シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉｉＡ−２）の合成
２００ｍｌナスフラスコにシリル保護体（ｉｉＡ−１）３０．９８ｇ、メタノール３０．９８ｇ、ナトリウムメトキシド０．２ｇを仕込み、６０℃で１８時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール３０．９８ｇを入れて６０℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後トルエンを減圧留去してシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉｉＡ−２）を２２．６６ｇ（粗収率９６．４％）得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、この粗生成物は中間体として十分な純度を有していることが確認できたため、（ｉｉＡ−２）はそのまま次の工程に用いた。
シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉｉＡ−２）
無色液体
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６０（１２Ｈ，ｑ），０．９３（１８Ｈ，ｔ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ）
【０１９７】
【化３０】
0006463229.tif 000031
【０１９８】
（２−１−３）求電子剤（ｉｉＡ）の合成
５０ｍｌ三口フラスコにＴｓＣｌ４．７ｇ、塩化メチレン５ｇ、トリエチルアミン５．０ｇを仕込み、シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉｉＡ−２）５．０ｇを塩化メチレン１０．０ｇに溶解させた溶液を氷冷しながら滴下した。常温に戻して１３時間撹拌後、水でクエンチしてトルエンで抽出した。その後トルエン溶液を濃縮して求電子剤（ｉｉＡ）を７．６ｇ（粗収率１００％）得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、この粗生成物は中間体として十分な純度を有していることが確認できたため、（ｉｉＡ）はそのまま次の工程に用いた。
求電子剤（ｉｉＡ）
褐色液体
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．５４（１２Ｈ，ｑ），０．８９（１８Ｈ，ｔ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ）
【０１９９】
【化３１】
0006463229.tif 000032
【０２００】
［合成例２−２］求電子剤（ｉｉＢ）の合成
２００ｍｌ三口フラスコに３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩１５．９３ｇ、トリエチルアミン２７．２６ｇ、トルエン４７．７９ｇを仕込み、その後窒素雰囲気化でＴＥＳＯＴｆ５０．００ｇを滴下した。その後８０℃で６３時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留して求電子剤（ｉｉＢ）を８．００ｇ（収率３０．０％）得た。
求電子剤（ｉｉＢ）
無色液体
沸点  １０８℃／３０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６１（１２Ｈ，ｑ），０．９４（１８Ｈ，ｔ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ）
【０２０１】
【化３２】
0006463229.tif 000033
【０２０２】
［合成例２−３］求電子剤（ｉｉＡ）を使用した式（ｉＡ）で表される化合物の合成
１００ｍｌ三口フラスコにエチレングリコール６．７８ｇ、Ｎ−メチルピロリドン１０ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇを仕込み、３０分撹拌後、求電子剤（ｉｉＡ）５．０ｇをＮ−メチルピロリドン１５ｇに溶かした溶液を常温にて滴下した。６０℃まで昇温し、５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム０．１８ｇを用いて反応停止した。続いてジフェニルエーテルに溶媒置換した後、析出した塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）を３．１６ｇ（収率６５．７％）得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は１ｐｐｍ以下であった（含水率測定はカールフィッシャー水分計による、以下同様）。
シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）
無色液体
沸点：上記[合成例１−２]で得られた結果と同じ。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：上記［合成例１−２］で得られた結果と同じ。
【０２０３】
【化３３】
0006463229.tif 000034
式中Ｔｓはパラトルエンスルホニル基、ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンのことである。
【０２０４】
［合成例２−４］求電子剤（ｉｉＢ）を使用した式（ｉＡ）で表される化合物の合成
２００ｍｌ三口フラスコにエチレングリコール２．９８ｇ、Ｎ−メチルピロリドン５．０ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．５４ｇを仕込み、３０分撹拌後、求電子剤（ｉｉＢ）２．００ｇをＮ−メチルピロリドン１０．０ｇに溶かした溶液を常温にて滴下した。６０℃まで昇温し、５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム０．０８ｇを用いて反応停止した。続いてジフェニルエーテルに溶媒置換した後、析出した塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）を１．０７ｇ（収率６４．０％）得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は１ｐｐｍ以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＡ）
無色液体
沸点：上記[合成例１−２]で得られた結果と同じ。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：上記［合成例１−２］で得られた結果と同じ。
【０２０５】
【化３４】
0006463229.tif 000035
【０２０６】
［合成例３］式（ｉＢ）で表される化合物の合成
［合成例３−１］式（ｉＢ−１）で表される化合物の合成
２００ｍｌ三口フラスコに６−アミノ−１−ヘキサノール５．００ｇ、トリエチルアミン１５．６８ｇ、トルエン１５．００ｇを仕込み、その後窒素雰囲気化でＴＥＳＯＴｆ４０．９１ｇを滴下した。その後８０℃で２５時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体（ｉＢ−１）を１８．３９ｇ（収率９３．０％）得た。
シリル保護体（ｉＢ−１）
無色液体
沸点  １８０℃／１０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６３（１８Ｈ，ｑ），０．９６（２７Ｈ，ｔ），１．６９（８Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ）
【０２０７】
【化３５】
0006463229.tif 000036
【０２０８】
［合成例３−２］式（ｉＢ）で表される化合物の合成
５０ｍｌ一口フラスコにシリル保護体（ｉＢ−１）５．００ｇ、メタノール５．００ｇ、ナトリウムメトキシド２９ｍｇを仕込み、６０℃で１８時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール５．００ｇを入れて６０℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＢ）を３．３５ｇ（収率８９．０％）得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は１ｐｐｍ以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉＢ）
無色液体
沸点  １０８−１１２℃／１０Ｐａ
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ＝０．６０（１２Ｈ，ｑ），０．９３（１８Ｈ，ｔ），１．６８（８Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ） 
【０２０９】
【化３６】
0006463229.tif 000037
【０２１０】
［合成例４］式（ＩＡ）で表される化合物の合成
［合成例４−１］式（ＩＡ）で表される化合物の合成
窒素雰囲気下のグローブボックス内で、５０ｍＬ三口フラスコ中に水素化カリウム（関東化学(株)製、ミネラルオイル状）を投入し、ヘキサン洗浄によりミネラルオイルを分離後、約２時間真空乾燥し０．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを得た。フラスコ内にシリンジで蒸留ＴＨＦを７．７１ｇ添加し、式（ｉＡ）で表される化合物４．４４ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を常温で滴下した。常温で１時間撹拌した後、５０℃で２時間撹拌を行い、式（ＩＡ）で表される化合物のＴＨＦ溶液１２．４０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。このとき塩の析出及び白濁は観測されなかった（（ＩＡ）質量／ＴＨＦ溶液質量＝３９．８重量％）。上記反応により合成された重合開始剤（ＩＡ）と開始剤原料アルコール（ｉＡ）の物質量比率は９８：２（ｍｏｌ％）である。以下に反応スキームを示す。
【０２１１】
【化３７】
0006463229.tif 000038
【０２１２】
［合成例４−２］式（ＩＡ）で表される化合物の別法合成
窒素雰囲気下のグローブボックス内で１００ｍＬ三口フラスコ内にナフタレン２．０２ｇ、カリウム０．６８ｇを秤量し、１時間真空乾燥した。その後窒素雰囲気下に戻し、フラスコ内にシリンジで蒸留ＴＨＦ１９．６５ｇを添加した。１時間撹拌し、カリウムナフタレンのＴＨＦ溶液を調整した（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）。一方、窒素雰囲気下、５０ｍＬ三口フラスコ内に式（ｉＡ）で表される化合物１．９６ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）をシリンジで秤量した。そこに上記調整したカリウムナフタレンのＴＨＦ溶液を常温で７．８５ｇ滴下した。熟成を１時間実施し、重合開始剤（ＩＡ）のＴＨＦ溶液９．７７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。このとき塩の析出及び白濁は観測されなかった（（ＩＡ）質量／ＴＨＦ溶液質量＝２２．３重量％）。上記反応により合成された重合開始剤（ＩＡ）と開始剤原料アルコール（ｉＡ）の物質量比率は９８：２（ｍｏｌ％）である。反応スキームを以下に示す。
【０２１３】
【化３８】
0006463229.tif 000039
【０２１４】
［合成例５］式（Ｉ−１Ａ）で表される化合物の合成
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬ四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で２Ｌ四口フラスコ内に［合成例４−１］より調整した式（ＩＡ）で表される化合物のＴＨＦ溶液１．６９ｇと蒸留ＴＨＦ１４０ｇを添加した。滴下漏斗にエチレンオキシド２０ｇと蒸留ＴＨＦ４０ｇを投入し、５００ｍＬ四口フラスコ内に少しずつ滴下した。５００ｍＬ四口フラスコ内の温度が安定したことを確認後、４５〜５０℃で８時間熟成を行った。以下に反応スキームを示す。
【０２１５】
反応終了後、オイルバスを外し、反応系を室温まで冷却した。得られた反応液を少量サンプリングし、酢酸で反応停止してＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０４であった。
【０２１６】
【化３９】
0006463229.tif 000040
【０２１７】
［合成例６］式（ＩＩＡ）で表される化合物の合成
［合成例６−１］式（ＩＩＡ）で表される化合物の合成
式（Ｉ−１Ａ）で表される化合物の反応液中に、２−ブロモエチルメチルエーテルを２．４１ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１０．５ｍＬを添加し、５時間還流させながら撹拌した。反応液中の塩をろ過により取り除いた後、２５ｗｔ％まで濃縮し、濃縮液を滴下漏斗に移した。撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中ヘキサンを２０１ｇ投入し、その中に濃縮液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン９９ｇで２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。以下に反応スキームを示す。
【０２１８】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．６ｇのポリマー（ＩＩＡ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
【０２１９】
【化４０】
0006463229.tif 000041
【０２２０】
［合成例６−２］式（ＩＩＡ）で表される化合物の別法合成
式（Ｉ−１Ａ）で表される化合物の反応液中に、２−メトキシエチルｐ−トルエンスルホネートを２．０５ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．５０ｇを添加し、４０℃で５時間撹拌した。反応液中の塩をろ過により取り除いた後、２５ｗｔ％まで濃縮し、濃縮液を滴下漏斗に移した。撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中ヘキサンを２００ｇ投入し、その中に濃縮液を１０分かけて滴下後、１０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン１００ｇで１０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。以下に反応スキームを示す。
【０２２１】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．６ｇのポリマー（ＩＩＡ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
【０２２２】
【化４１】
0006463229.tif 000042
【０２２３】
［合成例６−３］式（ＩＩＡ）で表される化合物の別法合成
２Ｌの高圧ガス反応容器を窒素パージにより乾燥し、窒素雰囲気下上述の［合成例４−１］の方法で合成した重合開始剤（ＩＡ）のＴＨＦ溶液８．２９ｇ（１．０２ｍｍｏｌ／ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）と蒸留ＴＨＦ８８５ｇを添加した。反応容器を４５℃まで昇温した後、エチレンオキシド１００ｇを連続的に圧入した後、系内の圧力を窒素加圧により０．１５ＭＰａに調節した。４５℃で撹拌すると系内の圧力は徐々に低下していき、６時間経過したところで０．１１ＭＰａで安定し反応の終点とした。４０℃まで冷却した後、求電子剤として２−メトキシエチル−ｐ−トルエンスルホネート９．７５ｇをＴＨＦ９７．５ｇに溶解させ系内に圧入し、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）２１ｍｌをＴＨＦ２１ｇで希釈し系内に圧入した。続いて４０℃に保ちながら５時間熟成を行った。析出した塩をろ過により分別し、ろ液に吸着材ＫＷ−２０００を１７ｇ添加して２時間撹拌した後ろ過により吸着材を取り除いた。反応液を濃縮し４００ｇとした後、撹拌子の入った３Ｌビーカー中にヘキサン７５０ｇ、酢酸エチル７５０ｇを入れ、得られた反応液を滴下後、１０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン３７５ｇ、酢酸エチル３７５ｇで１０分間洗浄を行ない、さらにもう一度同様の洗浄を繰り返した後、得られた白色粉末を真空乾燥した。結果、９６ｇのポリマー（ＩＩＡ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝１１，４００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０３であった。反応スキームを以下に示す。
【０２２４】
【化４２】
0006463229.tif 000043
【０２２５】
下記表１に示したように合成例６−３では化学量論的にエチレンオキシドとの重合が進行していることがわかる。
【０２２６】
【表１】
0006463229.tif 000044
【０２２７】
［合成例７］式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物の合成
［合成例７−１］式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物の合成
５０ｍＬ三口フラスコに、［合成例６−１］で得られた式（ＩＩＡ）で表される化合物１．０ｇ、ＴＨＦ９．０ｇ、１Ｎ  ＨＣｌａｑ．０．４ｍｌを投入し４０℃で４時間撹拌した。その後２５ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液０．２ｍｌで反応を停止した。反応溶液を濃縮して水を留去した後、ＴＨＦ５．７ｇを添加してポリマー溶液の濃度を調整し、析出した塩をろ過した。撹拌子の入った１００ｍＬビーカー中にヘキサン１０ｇを入れ、得られた反応液を滴下後、１０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン５ｇで１０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。
【０２２８】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、０．７ｇの式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，９００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。反応スキームを以下に示す。
【０２２９】
なお、式（ＩＩＡ）で表される化合物を、反応後精製することなく続いて塩酸を加えて脱保護しても良く、その場合さらに工程を簡略化することができる。
【０２３０】
【化４３】
0006463229.tif 000045
【０２３１】
［合成例７−２］式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物の別法合成
１Ｌ三口フラスコに［合成例６−３］で得られたポリマー（ＩＩＡ）１００ｇ、ＭｅＯＨ４００ｇ、酢酸５．００ｇを投入し３５℃で３時間撹拌した。その後ナトリウムメチラート２８％メタノール溶液を２４．１２ｇで反応を停止した。反応溶液を濃縮してトルエンへと溶媒置換し４５０ｇのポリマー溶液を調整し、析出した塩をろ過した。得られたポリマー溶液に吸着材ＫＷ−２０００を１００ｇ加え３５℃で１時間処理をして微量の塩を除去した。撹拌子の入った３Ｌビーカー中にヘキサン１０００ｇ、酢酸エチル５００ｇを入れ、得られた反応液を滴下後、１０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン６００ｇ、酢酸エチル３００ｇで１０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。
【０２３２】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、９０ｇのポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝１１，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０３であった。反応スキームを以下に示す。
【０２３３】
【化４４】
0006463229.tif 000046
【０２３４】
［合成例８］式（ＩＩＩＢ−ａ）で表される化合物の合成
合成例４〜７で、式（ｉＡ）で表される化合物を式（ｉＢ）で表される化合物に変えた以外は同様の操作により式（ＩＩＩＢ−ａ）で表される化合物を得た。すなわち、式（ｉＢ）で表される化合物を用いて、合成例４−１と同様の操作により重合開始剤（ＩＢ）を合成し、その重合開始剤を用いて、合成例５〜７と同様の操作により式（ＩＩＩＢ−ａ）で表される化合物を得た。なお、合成例６については合成例６−１と、合成例７については合成例７−１と同様の操作を行った。式（ＩＩＩＢ−ａ）で表される化合物についてＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，９００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。反応スキームを以下に示す。
【０２３５】
【化４５】
0006463229.tif 000047
【０２３６】
［合成例９］式（ＩＩＩＡ―ｂ）〜（ＩＩＩＡ―ｆ）で表される化合物の合成
式（ｉＡ）で表される化合物とエチレンオキシドの比を変える以外は合成例４〜７とほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（ＩＩＩＡ―ｂ）〜（ＩＩＩＡ―ｆ）を合成した。なお、合成例４については合成例４−１と、合成例６については合成例６−１と、合成例７については合成例７−１と同様の操作を行った。分析結果を表２に示す。
【０２３７】
【表２】
0006463229.tif 000048
【０２３８】
【化４６】
0006463229.tif 000049
【０２３９】
［合成例１０］式（ＩＩＩＢ−ｂ）〜（ＩＩＩＢ−ｆ）で表される化合物の合成
式（ｉＢ）で表される化合物とエチレンオキシドの比を変える以外は合成例８とほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（ＩＩＩＢ−ｂ）〜（ＩＩＩＢ−ｆ）を合成した。分析結果を表３に示す。
【０２４０】
【表３】
0006463229.tif 000050
【０２４１】
【化４７】
0006463229.tif 000051
【０２４２】
［合成例１１］式（ＩＩＩＡ−ｇ）〜（ＩＩＩＡ−ｌ）、（ＩＩＩＢ−ｇ）〜（ＩＩＩＢ−ｌ）の合成
［合成例６−１］における基質２−ブロモエチルメチルエーテルを、下表に示す（置換基の付いた）アルキル基（Ｒ４）を末端に有する２−ブロモエチル（置換）アルキルエーテルに変える以外は、合成例４〜７とほぼ同様の操作を行うことにより式（ＩＩＩＡ−ｇ）〜（ＩＩＩＡ−ｌ）で表される化合物を、合成例８とほぼ同様の操作を行うことにより式（ＩＩＩＢ−ｇ）〜（ＩＩＩＢ−ｌ）で表される化合物を合成した。なお、合成例４については合成例４−１と、合成例６については合成例６−１と、合成例７については合成例７−１と同様の操作を行った。分析結果を表４、５に示す。
【０２４３】
【化４８】
0006463229.tif 000052
【０２４４】
【表４】
0006463229.tif 000053
【０２４５】
【表５】
0006463229.tif 000054
【０２４６】
［合成例１２］式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物の精製
陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ  ＰＫ−２０８（三菱化学（株）製）５０ｇを充填したカートリッジ内を１Ｎ塩酸３００ｇで洗浄後、イオン交換水３００ｇで３回、次いでメタノール３００ｇで１回、カートリッジの洗浄を行った。５００ｍＬ二口フラスコにポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）のメタノール５ｗｔ％溶液（ポリマー含有量１０ｇ）を投入し、ポリマー溶液を上述のカートリッジ内にポンプを使って移送した。カートリッジの排液口から出てきたメタノール溶液を元の５００ｍＬナスフラスコに合せ、この操作を２時間継続してポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）を陽イオン交換樹脂に吸着させた。その後、カートリッジ内の樹脂をメタノール３００ｇで１回洗浄した後、７Ｎアンモニア溶液（メタノール溶液、関東化学（株）製）を５０ｇ使ってポリマー（ＩＩＩＡ−ａ−２）を陽イオン交換樹脂から溶離させた。なお、陽イオン交換樹脂からの溶離工程以降の精製ポリマーを（ＩＩＩＡ−ａ−２）と示す。
【０２４７】
なお式（ＩＩＩＡ−ａ）で表される化合物の代わりに式（ＩＩＡ）で表される化合物を使用しても、陽イオン交換樹脂触媒下、メタノール溶液で脱保護が進行するので、脱保護と精製を同時に行うことができ、工程をさらに簡略化することができた。
【０２４８】
得られた溶離液を５００ｍＬナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。ほぼ乾固するまで減圧濃縮を実施後、トルエンに溶媒置換し、ポリマー（ＩＩＩＡ−ａ−２）の固形分濃度が２５ｗｔ％になるように調製した。
【０２４９】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にヘキサン１００ｇと酢酸エチル５０ｇを混合し、滴下漏斗を使って得られたポリマー（ＩＩＩＡ−ａ−２）の２５ｗｔ％溶液を１０分かけて滴下後、２０分間撹拌を行い、熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン５０ｇと酢酸エチル２５ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。
【０２５０】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、８．５１ｇのポリマー（ＩＩＩＡ−ａ−２）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。なお、重合時あえて水分を少量混入させて反応を行った以外は上記実施例と同様にして反応を行った場合、上記陽イオン交換樹脂精製で得られたろ液を濃縮乾燥して得られた化合物中に、下記式（ＶＩＩＩａ）で表される重合時混入した水による副生成物が極少量Ｈ−ＮＭＲにより確認できた。以上のことより、仮に重合時、水が混入したとしても陽イオン交換樹脂により副生成物を除去することができ、製造マージンを広げることができた。
【０２５１】
【化４９】
0006463229.tif 000055
【０２５２】
［比較合成例１］ポリマー（ＶＩａ）の合成
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬの四口ナスフラスコ中に撹拌子と重合開始剤として、カリウムメトキシド（関東化学（株）製）７１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を投入し、装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。
【０２５３】
その後、窒素気流下で四口フラスコ内にメタノール（東京化成工業（株）製）４０μＬ（１．００ｍｍｏｌ）及び蒸留ＴＨＦ１４０ｇを投入し、カリウムメトキシドが完全に溶解するまで室温で撹拌を行った。上記方法により合成された重合開始剤カリウムメトキシドと開始剤原料アルコールであるメタノールの物質量比率は５０：５０（ｍｏｌ％）である。
【０２５４】
滴下漏斗内にエチレンオキシド３５ｇと蒸留ＴＨＦ６０ｇの混合溶液を投入し、内温を３５℃以下に保ちながら四口フラスコ内に少量ずつ滴下した。全量滴下後、内温を５０℃以下に保ちながら８０時間撹拌を行った。
【０２５５】
エチレンオキシドの転化率に変化がなくなったことを確認後、フラスコ内に酢酸０．０６ｇを添加した。窒素バブリングによりエチレンオキシドを除去後、反応液を５００ｍＬナス型フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使って固体が析出するまで反応液を濃縮した。ポリマーの粗生成物２３ｇをトルエン４６ｇに再溶解後、滴下漏斗に移送した。
【０２５６】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にイソプロピルエーテル１３８ｇを投入し、滴下漏斗を使ってポリマー溶液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、イソプロピルエーテル６９ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を２回実施した。反応スキームを以下に示す。
【０２５７】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．５４ｇの比較ポリマー（ＶＩａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，２００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１６であった。
【０２５８】
【化５０】
0006463229.tif 000056
【０２５９】
［比較合成例２］ポリマー（ＩＸａ）の合成
３００ｍｌ四口フラスコにポリマー（ＶＩａ）１０．００ｇ、ＴＨＦ２９．５ｇ、１０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液０．５６ｇ、Ｈ２Ｏ  ０．５ｇ、アクリロニトリル１．０６ｇを仕込み、常温にて６時間撹拌した。反応終了後、アルカリ吸着剤「トミタＡＤ７００ＮＳ」（商品名、合成ケイ酸アルミニウム、富田製薬（株）製）を１．４５ｇ添加し、２時間反応を行った。アルカリ吸着剤をろ過後、ろ液を３００ｍＬナスフラスコに移し、トルエンに溶媒置換して比較ポリマー（ＩＸａ）の固形分濃度が２５ｗｔ％になるまで濃縮した。
【０２６０】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にヘキサン１００ｇと酢酸エチル５０ｇを混合し、滴下漏斗を使って得られた濃縮液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン５０ｇと酢酸エチル２５ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。反応スキームを以下に示す。
【０２６１】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、９．１２ｇの比較ポリマー（ＩＸａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，３００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１５であった。
【０２６２】
【化５１】
0006463229.tif 000057
【０２６３】
［比較合成例３］ポリマー（ＩＩＩｃ）の合成
５００ｍＬの水素還元用オートクレーブの中に５．０ｇのポリマー（ＩＸａ）、５．０ｇのラネーコバルト触媒Ｒ−４００（日興リカ（株）製）、４５．０ｇのメタノール、３．０ｍＬのアンモニアの１Ｎメタノール溶液（アルドリッチ製）を室温で投入した。その後、水素ガス（圧力＝１０ｋｇ／ｃｍ２）を封入し、内温が１２０℃になるまで加温し、そのまま６時間反応を行った。室温まで冷却後、圧力を大気圧に戻した後、窒素を吹き込みながら系内のアンモニアを除去した。ろ過によりラネーコバルト触媒を除去後、ろ液を１００ｍＬナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。乾固するまで減圧濃縮を実施後、ポリマー（ＩＩＩｃ）と下記一般式（ＩＶｃ）〜（ＶＩｃ）の混合物を４．５ｇ得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，３００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２５であった。反応スキームと副生成物を以下に記す。
【０２６４】
【化５２】
0006463229.tif 000058
【０２６５】
［合成例７−１、８、１２と比較合成例３で得られた生成物の不純物含有量分析］
［合成例７−１］、［合成例８］及び［合成例１２］において得られた生成物と［比較合成例３］で得られた生成物中の不純物含有量分析を行った。結果を下記表６に示す。
表６中ｍＰＥＧと表した化合物とは[比較合成例３]中、一般式（ＶＩｃ）に相当する化合物であり、末端にシアノエチル基を有するポリマーからアクリロニトリルがβ脱離した化合物である。ｍＰＥＧの組成比はＨ−ＮＭＲ測定により算出した。まず、[合成例７−１]、[合成例８]、[合成例１２]、[比較合成例３]で得られた生成物をそれぞれ１０ｍｇ測り取り、０．７５ｍｌのＣＤＣｌ３に溶解させた後、トリフルオロ酢酸無水物を５０ｍｇ添加し、１日放置した。この処理によって生成する下記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物のエステルα位メチレン由来のプロトンと下記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物のアミドα位メチレン由来のプロトンとの比によりｍＰＥＧの組成比を算出した。
表中２、３級アミンと表した化合物とは[比較ポリマー合成例３]中、一般式（ＩＶｃ）、（Ｖｃ）に相当する化合物である。その混入量はＧＰＣにより測定し、２倍、３倍分子量に相当するポリマーの面積パーセントより算出した。
これらの結果より、比較ポリマー（ＩＩＩｃ）では水素還元によるアクリロニトリルのβ脱離と２、３級アミンの生成が観測されたが、実施例ポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）、（ＩＩＩＢ−ａ）、（ＩＩＩＡ−ａ−２）ではそれらの副生物が観測されなかった。
【０２６６】
【化５３】
0006463229.tif 000059
【０２６７】
【表６】
0006463229.tif 000060
【０２６８】
［合成例７−１、８、１２と比較合成例３で得られた生成物の金属分析］
［合成例７−１］、［合成例８］及び［合成例１２］において得られた生成物と［比較合成例３］で得られた生成物の高周波誘導結合プラズマ質量分析計（ＩＣＰ−ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ７５００ｃｓ）による金属不純物分析を行った。測定は各生成物を超純水で１００倍希釈したサンプルを用い、標準添加法により分析を行った。分析結果（固形分換算値）を表７に示す（単位はｐｐｂ）。
金属分析の結果、比較ポリマー（ＩＩＩｃ）では還元時に使用した重金属が混入するのに対し、[合成例７−１]、[合成例８]、[合成例１２]では重金属触媒を使用していないため、実施例ポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）、（ＩＩＩＢ−ａ）、（ＩＩＩＡ−ａ−２）では重金属が含まれていないことがわかる。
【０２６９】
【表７】
0006463229.tif 000061
【０２７０】
［重合開始剤及び比較重合開始剤の合成、並びに重合溶媒に対する溶解性比較］
上記で使用した以外の重合開始剤（開始剤２〜９、１１、１２、比較開始剤１〜８）を合成した結果を以下に示す。なお、以下において、「開始剤１」は［合成例４−１］において式（ｉＡ）で表される化合物を用いて合成された式（ＩＡ）で表される重合開始剤であり、「開始剤１０」は［合成例８］において式（ｉＢ）で表される化合物を用いて合成された重合開始剤（ＩＢ）である。
【０２７１】
［開始剤２の合成］
[合成例２−３]において使用したエチレングリコールをジエチレングリコールに変えた以外は、[合成例２−３]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして、開始剤２を合成した。
【０２７２】
【化５４】
0006463229.tif 000062
【０２７３】
［開始剤３の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＣ）に変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして、開始剤３を合成した。
【０２７４】
【化５５】
0006463229.tif 000063
【０２７５】
［開始剤４の合成］
[合成例２−４]において使用したエチレングリコールをジエチレングリコールに変えた以外は、[開始剤３の合成]に記載の方法と同様にして、開始剤４を合成した。
【０２７６】
【化５６】
0006463229.tif 000064
【０２７７】
［開始剤５の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＤ）に変え、エチレングリコールをトリエチレングリコールに変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして開始剤５を合成した。
【０２７８】
【化５７】
0006463229.tif 000065
【０２７９】
［開始剤６の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＥ）に変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして開始剤６を合成した。
【０２８０】
【化５８】
0006463229.tif 000066
上記求電子剤（ｉｉＥ）及び開始剤６中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのことである。
【０２８１】
［開始剤７の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＦ）に変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして、開始剤７を合成した。
【０２８２】
【化５９】
0006463229.tif 000067
【０２８３】
［開始剤８の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＧ）に変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして、開始剤８を合成した。
【０２８４】
【化６０】
0006463229.tif 000068
【０２８５】
［開始剤９の合成］
[合成例２−４]において使用した求電子剤（ｉｉＢ）を下記求電子剤（ｉｉＨ）に変えた以外は、[合成例２−４]及び[合成例４−１]に記載の方法と同様にして開始剤９を合成した。
【０２８６】
【化６１】
0006463229.tif 000069
【０２８７】
［開始剤１１の合成］
３００ｍｌ三口フラスコに６−アミノ−１−ヘキサノール１５．７ｇ、ＴＨＦ９１．０ｇ、炭酸カリウム４６．３ｇを仕込み、その後窒素雰囲気下、氷冷しながらアリルブロマイド２８．４ｍｌを滴下した。その後常温で１時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧蒸留して開始剤１１の原料アルコール（ｉＣ）を１３．２ｇ（収率５０．０％）得た。続いて[合成例４−１]に記載の方法と同様にして開始剤１１を合成した。
【０２８８】
【化６２】
0006463229.tif 000070
【０２８９】
［開始剤１２の合成］
アリルブロマイドを１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンに変えた以外は［開始剤１１の合成］と同様にして開始剤１２を合成した。
【０２９０】
【化６３】
0006463229.tif 000071
【０２９１】
［比較開始剤１の合成］
[合成例２−１]において使用したシリル保護アミノ基含有アルコール体（ｉｉＡ−２）を原料として、続いて[合成例４−１]に記載の方法と同様にして比較開始剤１を合成した。
【０２９２】
【化６４】
0006463229.tif 000072
【０２９３】
［比較開始剤２の合成］
保護基のトリエチルシリルをトリメチルシリル（ＴＭＳ）に変えた以外は[比較開始剤１の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤２を合成した。
【０２９４】
【化６５】
0006463229.tif 000073
上記比較開始剤２中のＴＭＳはトリメチルシリルのことである。
【０２９５】
［比較開始剤３の合成］
［開始剤１１の合成］において使用した６−アミノ−１−ヘキサノールを３−アミノ−１−プロパノールに変えた以外は[開始剤１１の合成]に記載の方法と同様にして、比較開始剤３を合成した。
【０２９６】
【化６６】
0006463229.tif 000074
【０２９７】
［比較開始剤４の合成］
式（ｉＡ）で表される化合物に代えて、原料アルコールとして下記（ｉＤ）を使用した以外は[合成例４−１]に記載の方法と同様にして比較開始剤４を合成した。
【０２９８】
【化６７】
0006463229.tif 000075
【０２９９】
［比較開始剤５の合成］
式（ｉＡ）で表される化合物に代えて、原料アルコールとして下記（ｉＥ）を使用した以外は[合成例４−１]に記載の方法と同様にして比較開始剤５を合成した。
【０３００】
【化６８】
0006463229.tif 000076
【０３０１】
［比較開始剤６の合成］
［開始剤１２の合成］において使用した６−アミノ−１−ヘキサノールを３−アミノ−１−プロパノールに変えた以外は[開始剤１２の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤６を合成した。
【０３０２】
【化６９】
0006463229.tif 000077
【０３０３】
［比較開始剤７の合成］
[比較開始剤３の合成]において使用したアリルブロマイドをベンジルブロマイドに変えた以外は[比較開始剤３の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤７を合成した。
【０３０４】
【化７０】
0006463229.tif 000078
【０３０５】
［比較開始剤８の合成］
以下のスキーム１に示す反応により下記式（ｉＦ）で表される化合物を合成した。この式（ｉＦ）で表される化合物を、式（ｉＡ）で表される化合物に代えて使用した以外は、[合成例４−１]に記載の方法と同様にして、比較開始剤８を合成した。
【０３０６】
１）Ｂｏｃ保護（ｉＦ−１）の合成
２００ｍｌ三口フラスコに３−アミノ−１−プロパノール５．１１ｇ、トリエチルアミン７．２１ｇ、メタノール５５．４３ｇ、二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（以下Ｂｏｃ２Ｏと記す）１５．６１ｇを仕込み、窒素雰囲気下、常温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧で濃縮してＢｏｃ保護（ｉＦ−１）１０．７３ｇ（粗収率９０％）を得た。
【０３０７】
２）ＴＢＳ保護（ｉＦ−２）の合成
５００ｍｌ三口フラスコにＢｏｃ保護（ｉＦ−１）１０．６１ｇ、ＴＨＦ２４１．８０ｇを加え、窒素雰囲気下で氷冷しながら、イミダゾール９．２６ｇ、ＴＢＳＣｌ１５．３８ｇを添加した。常温に戻して２２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、イソプロピルエーテルで抽出した。得られたイソプロピルエーテル溶液を減圧で濃縮してＴＢＳ保護（ｉＦ−２）１８．２４ｇ（粗収率９３％）を得た。
【０３０８】
３）Ｂｏｃ保護（ｉＦ−３）の合成
５００ｍｌ二口フラスコにＴＢＳ保護（ｉＦ−２）１０．０１ｇ、脱水ＴＨＦ１５５．５８ｇを加え、窒素雰囲気下で氷冷しながら、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．６９Ｍ）１６．６８ｍＬを滴下した。同温度で３０分撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ／ＴＨＦ溶液（２６ｗｔ％）４０．８７ｇを滴下し、常温に戻して２．５時間撹拌した。反応液をイソプロピルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、得られた溶液を減圧で濃縮してＴＢＳ保護（ｉＦ−３）１４．７７ｇ（粗収率１００％）を得た。
【０３０９】
４）アルコール（ｉＦ）の合成
５００ｍｌ三口フラスコにＴＢＳ保護（ｉＦ−３）１４．７７ｇ、ＴＨＦ１１０．５９ｇを仕込み、窒素雰囲気下、常温で撹拌しながらＴＢＡＦ（フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム）／ＴＨＦ溶液（１Ｍ）３９．５ｍＬを添加した。同温度で５時間撹拌後、イソプロピルエーテルで希釈し超純水で洗浄した。得られたイソプロピルエーテル溶液を減圧で濃縮してアルコール（ｉＦ）１０．２２ｇ（粗収率９８％）を得た。
【０３１０】
【化７１】
0006463229.tif 000079
上記スキーム中Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのことである。
【０３１１】
【化７２】
0006463229.tif 000080
【０３１２】
上記で合成した各種重合開始剤（開始剤１〜１２、及び比較開始剤１〜８）の構造を下記にまとめて示す。
【０３１３】
【化７３】
0006463229.tif 000081
【０３１４】
【化７４】
0006463229.tif 000082
【０３１５】
次に開始剤１〜１２と比較開始剤１〜８の重合溶媒への溶解性の結果を示す。上記で合成した開始剤１〜１２と比較開始剤１〜８のＴＨＦを減圧留去し、重合開始剤を取り出した後、それぞれ重合溶媒に２０ｗｔ％の濃度で溶解させた結果を表に示す。目視による濁りが全く見られないものは「○」、濁りが見られたり全く溶けない、またはアルコキシドにした段階で分解してしまうものは「×」、未検討のものは「−」を記した。
【０３１６】
【表８】
0006463229.tif 000083
【０３１７】
比較開始剤１、２、５、６の合成を検討した際は分子内での保護基のかけ変わりが進行したが、鎖長を伸長した開始剤１、２、６、７、１０、１２では開始剤が安定に存在し、かつ溶媒へ溶解した。一方、比較開始剤３、４、７、８で溶媒へ溶解しなかった化合物も鎖長を伸長した開始剤３、４、５、８、９、１１では溶媒へ溶解した。
【０３１８】
上記の実施例及び比較例の結果、合成例５及び比較合成例１において、後者が開始剤原料アルコールの存在のため８０時間もの重合時間を要しているのに対し、前者は開始剤原料アルコールの残量が少ない状態でもＴＨＦに可溶である重合開始剤を用いることで８時間以内に重合反応が完結していることがわかる。すなわち、本発明の手法によって温和な条件下でのアルキレンオキシドの重合が実現した。また、合成例６では合成例５の反応液を後処理することなく、直接次工程の反応に用いることにより、工程が大幅に簡略化出来た。さらに合成例１２ではイオン交換樹脂を用いた樹脂の精製に有機溶媒を用いることにより、最終工程で凍結乾燥を使用せずに、簡便な方法でポリマーの精製を行うことが可能となった。
【０３１９】
合成例５〜８及び比較合成例１〜３において、後者ではシアノ基の還元に重金属を触媒とした水素添加反応を要するのに対し、前者では保護アミノ基を脱保護するだけで目的のポリマーを合成できる。比較ポリマー（ＩＩＩｃ）では水素還元によりアクリロニトリルのβ脱離と２、３級アミンの生成が起こっているが、実施例ポリマー（ＩＩＩＡ−ａ）、（ＩＩＩＢ−ａ）、（ＩＩＩＡ−ａ−２）ではいずれの生成も観測できなかった（表６）。また、合成例７−１、８、１２及び比較合成例３において、金属分析の結果、比較ポリマーでは還元時に使用した重金属が混入するのに対し、合成例７−１、８、１２では重金属触媒を使用していないため、本質的に重金属が混入しないことがわかる。また強酸性陽イオン交換樹脂による精製によりカリウム金属混入量を低減することができた（表７）。結果、本発明により、医薬品において悪影響を及ぼす可能性のある重金属の混入がないアミノ基含有狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の合成を達成した。また、新規な保護アミノ基含有アルコールを合成し、さらにそれを原料として重合開始剤とすることで、さまざまなポリマー合成へ応用することが可能となった。上記新規重合開始剤を使用して、さらに必要に応じて陽イオン交換樹脂により精製することで、水の混入により生成する分離困難であったジオールポリマーを除去することができ、純度よくアミノ基含有狭分散ポリアルキレングリコール誘導体を得ることが可能になり、製造マージンを広げることができた。
【産業上の利用可能性】
【０３２０】
本発明の方法を用いて製造した高分子化合物は、ドラッグデリバリーシステムの分野をはじめとした医薬品や化粧品等の用途で用いられるブロック共重合体を合成する際に出発原料として広く使用することができる。また、新規な保護アミノ基含有アルコールの金属塩は様々なポリマー合成へと応用することができる。