(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも２０質量％のポリビニルアルコールを含み、ポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、０．１〜２０質量％の第四級アンモニウム基を有する水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング組成物であって、２２℃で２５％（ｗ／ｗ）の固体含有率を有する前記コーティング組成物を含む水性分散液の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、前記水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲にわたり水膨潤性であるだけのポリマーである、前記コーティング組成物。
【請求項２】
更なる賦形剤が、ポリビニルアルコール及び水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーと合計して１００質量％となる、請求項１に記載のコーティング組成物。
【請求項３】
更なる賦形剤が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリビニルアルコール又は水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーではないポリマー、孔形成剤又は安定化剤の群から選択される、請求項２に記載のコーティング組成物。
【請求項４】
水不溶性（メタ）アクリレートポリマーが、８５〜９８質量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び２〜１５質量％のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから構成される、請求項１から３までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項５】
水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーが、５５〜７５質量％のメチルメタクリレート、２０〜４０質量％のエチルアクリレート及び２〜７質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成される、請求項４に記載のコーティング組成物。
【請求項６】
水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーが、５０〜７０質量％のメチルメタクリレート、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、及び７質量％を上回り且つ１５質量％までの２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから構成される、請求項４に記載のコーティング組成物。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載のコーティング組成物を、アトルバスタチン含有ペレットのコーティングに使用する方法であって、４０℃及び７５％の相対湿度で、開放ペトリ皿において初期段階から４５日まで保存のラクトンとして測定される不純物の増加が１０００％未満である、前記方法。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項に記載のコーティング組成物を含む水性分散液で被覆された錠剤であって、水性媒体中で、３０分以内に崩壊する、前記錠剤。
【請求項９】
粉末の形である、請求項１から６までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項１０】
水性分散液の形である、請求項１から６までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
【請求項１１】
活性医薬成分又は栄養補助成分を含むコア、及び請求項１から６及び９から１０までのいずれか１項に記載のコーティング組成物から誘導されるコーティングを含む、剤形。
【請求項１２】
活性医薬成分又は栄養補助成分が酸不安定性である、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
活性成分がアトルバスタチンである、請求項１１又は１２に記載の剤形。
【請求項１４】
請求項１１又は１２に記載の剤形を製造するための請求項１から６及び９から１０までのいずれか１項に記載のコーティング組成物の使用。
【請求項１５】
活性医薬成分又は栄養補助成分を含むコアを最初に調製し、その後、請求項１０に記載の水性分散液の形のコーティング組成物をコアの上に適用することによる、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも２０質量％のポリビニルアルコール及びポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、０．１〜２０質量％の第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーを含む、コーティング組成物であって、２２℃で２５％（ｗ／ｗ）の固体含有率を有するコーティング組成物を含む水性分散液の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、前記コーティング組成物を開示している。
【０００２】
背景技術
国際公開第２０１０／１３２２０４Ａ１号は、ポリビニルアルコール、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマー、及び任意に可塑剤及び／又は流動促進剤を含む強化された水分バリア特性を有する即時放出フィルムコーティング組成物を記載している。ｐＨ依存性溶解度を有するポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５であってよい。
【０００３】
発明の課題
国際公開第２０１０／１３２２０４Ａ１号は、強化された水分バリア特性を有する即時放出フィルムコーティング組成物を記載している。しかしながら、ポリマー組成物の粘度が、スプレーコーティング用途において不利であると考えられるものは比較的高いことが判明した。更には、被覆されたコアのコーティングにおけるｐＨ依存性溶解度を有するポリマーの存在は、その酸性の性質のためにコアにおける酸に不安定な化合物の安定性に悪影響を及ぼし得ることが判明した。従って、国際公開第２０１０／１３２２０４Ａ１号から出発する際の本発明の課題は、含まれる有効成分の安定性に影響を及ぼし得る改善された粘度パラメータ及び改善された条件を有する代替的な組成物を提供することであった。この課題は特許請求される通りに解決された。
【０００４】
発明の詳細
コーティング組成物
本発明は、乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも２０質量％のポリビニルアルコール及びポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、０．１〜２０質量％の、第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーを含むコーティング組成物であって、２２℃で２５％（ｗ／ｗ）の固体含有率を有するコーティング組成物を含む水性分散液の粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下である、前記コーティング組成物に言及している。
【０００５】
本発明は、乾燥質量に基づいて計算された、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％のポリビニルアルコールを含み得るコーティング組成物に言及している。コーティング組成物は、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％のポリビニルアルコールを含み得る。
【０００６】
コーティング組成物は、乾燥質量に基づいて計算された、ポリビニルアルコールの質量に基づいて計算された、０．１〜２０質量％、０．２〜１０質量％、０．５〜５質量％の、第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーを含み得る。
【０００７】
コーティング組成物は、例えば、１０００μｍ未満、８５０μｍ未満、１５０μｍ未満の粒度又は粒度分布で、好ましくは５μｍ〜１０００μｍ、５μｍから１０００μｍ未満、１０μｍ〜８５０μｍ、１０μｍから８５０μｍ未満、１０μｍ〜１５０μｍ又は１５０μｍから１５０μｍ未満の範囲の粒度又は粒度分布で、粉末の形態を有し得る。粉末成分の粒度又は粒度分布は、好ましくは、米国薬局方（ＵＳＰ）による分析ふるい分け、好ましくはＵＳＰ２９、方法＜７８６＞による粒度分布の推定によって決定され得る。別の非常に適切な測定方法は、粒度分布の決定用のレーザー回折法である。市販の機器は、空気中での測定（マルバーン社製のＳ３．０１粒度測定装置）又は好ましくは液体媒体中での測定（ＬＯＴ社製のＧａｌａｉ  ＣＩＳ１）が可能である。
【０００８】
粉末は、水性分散体を得るために水に分散されてよい。
【０００９】
コーティング組成物は、例えば、５〜６０％、１０〜４０％又は１５％又は４０％（質量／体積）の固体含有率で、水性分散液の形を有し得る。
【００１０】
ポリビニルアルコール及び第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは合計１００％（乾燥質量）になり得る。しかしながら、原則として、コーティング組成物は、更なる賦形剤も含み得る。この場合、ポリビニルアルコール、第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマー及び更なる賦形剤は合計１００％（乾燥質量）になり得る。
【００１１】
崩壊
本発明のコーティング組成物を含む水性分散液で被覆された、錠剤、例えば、５〜１５ｍｍの直径及び錠剤のコアを基準として２〜８％のコーティングを有する錠剤は、水性媒体中で、３０分以内に、２０分以内に、１０分以内に又は１〜３０分以内に崩壊する。
【００１２】
更なる賦形剤
コーティング組成物は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマーの群から選択され、ポリビニルアルコール又は水不溶性（メタ）アクリレートコポリマー、孔形成剤又は安定化剤ではない、更なる賦形剤を含んでもよい。
【００１３】
崩壊
コーティング組成物を含む水性分散液で被覆された錠剤は、水性媒体中で、３０分以内に、２０分以内に、１５分以内に又は１〜３０分以内に崩壊する。
【００１４】
粘度
２２℃で２５％（ｗ／ｗ）の固体含有率を有する水性分散液の粘度は、２００ｍＰａ・ｓ以下、１８０ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１２０ｍＰａ・ｓ以下、又は１００ｍＰａ・ｓ以下である。粘度は、好ましくは、ブルックフィールド粘度計を用いて２２℃で測定されてよい。５００ｍｌのガラスビーカー及びスピンドルＳ６１が研究で使用されてよく、測定は２０ＲＰＭで行われてよい。
【００１５】
第四級アンモニウム基を含む水不溶性（メタ）アクリレートコポリマー
本発明の意味での水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲にわたり水膨潤性であるだけのポリマーである。
【００１６】
水不溶性（メタ）アクリレートポリマーは、８５〜９８質量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び２〜１５質量％のアルキル基中に第四級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから構成され得る。
【００１７】
水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、５０〜７０質量％のメチルメタクリレート、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、及び７質量％を上回り且つ１５質量％までの２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ型）から構成され得る。
【００１８】
水不溶性（メタ）アクリレートコポリマーは、５５〜７５質量％のメチルメタクリレート、２０〜４０質量％のエチルアクリレート及び２〜７質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型）から構成され得る。
【００１９】
活性医薬成分又は栄養補助成分
本発明の実施態様は、全ての種類の活性医薬成分又は栄養補助成分に有用である。好ましくは、本発明の実施態様は、酸に不安定な活性医薬成分又は栄養補助成分に有用である。本発明の意味において、酸に不安定な医薬成分又は栄養補助成分は、それが酸性成分の存在のために分解することによる不純物を生成することを特徴とし得る。酸に不安定な医薬成分の例は、アトルバスタチンである。酸に不安定な医薬成分又は栄養補助成分に影響を及ぼす酸性化合物は、分解によりコーティング中の酸性物質であり得る不純物を生成する。コーティング中の酸性物質は、酸性基又はカルボキシル基を有するコーティング又はフィルムコーティングポリマーに添加される酸であってもよい。
【００２０】
活性栄養補助成分又は栄養補助食品は、一般に、ヒトの健康に対して医療効果を有することが特許請求された食品の抽出物として定義することができる。栄養補助食品は、通常、所定の用量で、カプセル、錠剤又は粉末などの医療形式で含有されている。栄養補助食品の例は、酸化防止剤としてのブドウ製品からのレスベラトロール、水溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血症を減少させるためのオオバコ種子殻、がん予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻の種子由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花びら由来のβ−カロテン又は果実由来のアントシアニンである。時として、栄養補助食品との表現は、栄養補助食品の同義語として使用されている。
【００２１】
剤形
本発明は、剤形、好ましくは、活性医薬成分又は栄養補助成分を含む、コア及び本明細書に記載のコーティング組成物から誘導されるコーティングを含む、経口摂取可能な剤形を開示している。
【００２２】
剤形は、好ましくは、酸に不安定な活性医薬成分又は栄養補助成分を含み得る。
【００２３】
アトルバスタチンペレット
コーティング組成物は、アトルバスタチン含有ペレットのコーティングに使用される際に、４０℃及び７５％の相対湿度で、開放ペトリ皿において初期段階（０日目）から４５日まで保存のラクトンとして測定される不純物の増加が、１０００％未満、５００％未満、２５０％未満、２００％未満、１５０％未満、又は１００％未満であることを特徴とし得る。
【００２４】
不純物の（相対的な）増加は、被覆されたアトルバスタチン含有ペレット由来の不純物の初期値を、開放ペトリ皿において４０℃及び７５％の相対湿度で４５日間の保存後の被覆されたアトルバスタチン含有ペレットの不純物の値から減算し、初期値（１００％）と比較したこの差の割合を計算することによって計算される。
【００２５】
被覆された配合物のラクトン不純物は、ＨＰＬＣ又は他の適切な分析方法によって測定され得る。
【００２６】
使用
本発明は、本明細書に記載されるコーティング組成物の、本明細書に記載される剤形を製造するための使用を開示している。
【００２７】
方法
本発明は、最初に活性医薬成分又は栄養補助成分を含むコアを調製し、続いて本明細書に記載されるコーティング組成物をコアの上に適用することによる本明細書に記載される剤形の製造方法を開示する。
【００２８】
実施例
「Ｃ」を用いる例は比較例である。「Ｃ」を用いない例は本発明の実施例である。
【００２９】
材料及び方法
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
Ｐｏｖａｌ（登録商標）２０５Ｓは、ポリビニルアルコールを含む市販の製品である。
【００３０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレート及び５０質量％のメタクリル酸の重合単位から構成されるコポリマーである。
【００３１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、６０質量％のメチルメタクリレート、３０質量％のエチルアクリレート及び１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドの重合単位から構成されるコポリマーの３０％（乾燥物質）の水性分散液である。
【００３２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートの重合単位から構成されるコポリマーの３０％（乾燥物質）の水性分散液である。
【００３３】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００は、ポリビニルアルコール、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００−５５、重炭酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及び／又は色を含む市販の製品である。
【００３４】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢは、ポリビニルアルコール、レシチン、タルク、二酸化チタン及び／又は色を含む市販の製品である。
【００３５】
パートＡ及びＢ：
粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて２２℃で測定した。５００ｍｌのガラスビーカー及びスピンドルＳ６１を研究に使用し、測定を２０ＲＰＭで行った。
【００３６】
パートＣ：
被覆された配合物中のラクトンとして測定された不純物をＨＰＬＣによって測定した。
【００３７】
不純物の増加を、被覆されたアトルバスタチン含有ペレット由来の不純物の初期値を、開放ペトリ皿において４０℃及び７５％の相対湿度で４５日間の保存後の被覆されたアトルバスタチン含有ペレットの不純物の値から減算し、初期値（１００％）と比較したこの差の割合を計算することによって計算する。
【００３８】
関連物質（ＨＰＬＣによる）：
クロマトグラフィーの条件：
【表１】
0006570524.tif 000002
【００３９】
移動相Ａ：テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム溶液を（１２：２１：６７）の比で混合する。
【００４０】
移動相Ｂ：テトラヒドロフラン、酢酸アンモニウム溶液及びアセトニトリルを（１２：２７：６１）の比で混合する。
【００４１】
酢酸アンモニウム溶液の調製：約３．９ｇの酢酸アンモニウムを計量し、１０００ｍｌの水に溶解し、ｐＨを酢酸で５．００に調整する。
【表２】
0006570524.tif 000003
【００４２】
試験溶液：０．０５０ｇのアトルバスタチンに相当する試料を計量し、５０ｍｌのメスフラスコに移す。３０ｍｌの希釈剤を添加し、断続的に振とうしながら３０分間超音波処理する。室温まで冷却させる。容量まで希釈剤で希釈する。
【００４３】
標準溶液：約０．０５０ｇのアトルバスタチンカルシウム作業標準を５０ｍｌのメスフラスコに正確に計量し、溶解し、そして希釈剤（原液）で容量まで希釈する。１ｍｌの原液を１００ｍｌまで希釈剤で希釈する。更に、１ｍｌのこの溶液を１０ｍｌまで希釈剤で希釈する。
【表３】
0006570524.tif 000004
【００４４】
計算：
以下の計算式を用いて関連物質％を計算する。
【数１】
0006570524.tif 000005
【００４５】
パートＤ：
８４％の相対湿度（ＲＨ）での本発明の配合物の水分保護
【００４６】
パートＡ：実施例Ｃ１及び実施例２：本発明の配合物の処理の利点
実施例Ｃ１及び２の手順
２５％ｗ／ｗの分散液を、１時間オーバーヘッド撹拌しながら、ＰＶＡ（Ｐｏｖａｌ（登録商標）２０５Ｓ）＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５配合物（実施例Ｃ１、国際公開２０１０／１３２２０４Ａ１号の表１による比較）及びＰＶＡ＋ＲＬの組み合わせ（実施例２、本発明）を用いて調製した。調製したコーティング分散液を、６０＃の篩いに通して濾過し、１８”の穴あきコーティングパン（Ｎｅｏｃｏｔａ）を使用して、プラセボ錠剤上に吹き付けた。
【表４】
0006570524.tif 000006
【表５】
0006570524.tif 000007
【００４７】
結果：
【表６】
0006570524.tif 000008
【００４８】
実施例２（ＰＶＡ＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ配合物）の本発明の配合物は、低粘度を有し、任意の処理プログラムを使用せずに、実施例Ｃ１の比較配合物（ＷＯ２０１０／１３２２０４Ａ１号によるＰＶＡ＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）よりも速い噴霧速度で噴霧することができる。
【００４９】
パートＢ：実施例３、４、Ｃ５及びＣ６：本発明の配合物の粘度の利点
手順：
１．全ての成分を正確に計量し、一緒に混合して、均一なブレンドを調製する。
２．調製したブレンドを、その後、オーバーヘッド撹拌しながら必要量の水中に加えた。
３．６０分間の撹拌を実施した。
４．必要量のｐＨ依存性ＥＵＤＲＡＧＩＴ（ＮＥ／ＮＭ／ＲＳ／ＲＬ）を撹拌しながら添加した。
５．分散液を、６０＃の篩いを通して濾過した。
６．調製された分散液の粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて２２℃で測定した。５００ｍｌのガラスビーカー及びスピンドルＳ６１を研究に使用し、測定を２０ｒｐｍで行った。
【表７】
0006570524.tif 000009
【表８】
0006570524.tif 000010
【００５０】
パートＣ：実施例７及びＣ８：本発明の配合物の活性医薬成分（ＡＰＩ）の利点
配合物の詳細：
１．アトルバスタチン薬剤が負荷されたペレットの製造：
配合物：４００グラムの砂糖球上の１０％のアトルバスタチンコーティング
【表９】
0006570524.tif 000011
【００５１】
手順：
１．ＰＶＰ  Ｋ９０とＢＨＡを、オーバーヘッド撹拌しながらメタノールに溶解した。
２．アトルバスタチンカルシウム三水和物を、次に、撹拌しながら上記の溶液に添加した。
３．透明な溶液を得て、これを糖球（２０／２５＃）上の薬物負荷のために使用した。
４．糖球４００グラムを、薬物負荷のためにＧＰＣＧ  Ｇｌａｔｔ  １．１  ｗｕｓｔｅｒコーターに取った。
５．調製した溶液を、以下のパラメータを使用して糖球上に吹き付けた：
カラムの高さ：２０ｍｍ
プレートの型：Ｂプレート
ノズルの孔：０．８ｍｍ
スプレー速度：１〜１４グラム／分
空気流：１４７〜１６０ｃｆｍ
噴霧圧力：１〜１．３バール
入口温度：２５〜２６℃
製品温度：２４〜２６℃
【００５２】
２．ＰＶＡ＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（無水ベース）被覆されたアトルバスタチンペレットの製造：
【表１０】
0006570524.tif 000012
【００５３】
手順：
１．全ての成分を一緒に混合し、オーバーヘッド撹拌しながら必要量の水を添加した。
２．撹拌を６０分間実施した。
３．調製した分散液を６０＃の篩いに通して濾過した。分散液のｐＨは７．１０であった。
４．薬剤負荷アトルバスタチンペレット７０グラム上の１５％ｗ／ｗの固形分コーティングの場合、７０グラムのコーティング分散液を取った。
５．コーティングを、以下のパラメータを使用してＭｙｃｒｏｌａｂ  Ｈｕｔｔｌｉｎで行った：
ノズル孔：０．６ｍｍ
スプレー速度：０．４〜０．８グラム／分
空気流：２３〜２４ｍ３／時
噴霧圧力：１．０バール
微気候圧：０．６バール
入口温度：３４〜４３℃
製品温度：３０〜３８℃
【００５４】
３．Ｏｐａｄｒｙ２００被覆アトルバスタチンペレットの調製：
【表１１】
0006570524.tif 000013
【００５５】
手順：
１．Ｏｐａｄｒｙ  ２００を、オーバーヘッド撹拌下で必要量の水に添加した。
２．撹拌を６０分間行った。
３．調製した分散液を６０＃の篩いに通して濾過した。分散液のｐＨは５．７９であった。
４．薬剤負荷アトルバスタチンペレット７０ｇ上の１５％ｗ／ｗの固形分コーティングの場合、７０ｇのコーティング分散液を取った。
５．コーティングを、以下のパラメータを使用してＭｙｃｒｏｌａｂ  Ｈｕｔｔｌｉｎで行った：
ノズル孔：０．６ｍｍ
スプレー速度：０．４グラム／分
空気流：２３〜２４ｍ３／時
噴霧圧力：１．０バール
微気候圧：０．６バール
入口温度：３５〜５０℃
製品温度：３０〜４２℃
【００５６】
結果：
コーティングされた配合物中のアトルバスタチンラクトンの分析：
手順：この研究の未被覆の薬剤負荷ペレットの場合、Ｐｏｖａｌ（登録商標）２０５Ｓ−ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（無水ベース）被覆ペレット及びＯｐａｄｒｙ（登録商標）２００被覆ペレットを、初期のアトルバスタチンラクトン不純物について分析した。３つ全てのペレットを、さらに開放ペトリ内で４５日間の加速保存条件４０℃／７５％ＲＨに曝し、アトルバスタチンラクトンの生成を測定した。この研究の結果は以下の通りである：
【表１２】
0006570524.tif 000014
【００５７】
粉末組成物の例：
【表１３】
0006570524.tif 000015
１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、タルク及び二酸化チタンを一緒に混合した。
２．ＰＥＧ６０００を、上記のブレンドと均一に混合し、その後、ＰＶＡと混合した。
３．ブレンドを５０℃で３０分間乾燥させた。
【００５８】
粒度分析を、機械撹拌によりＵＳＰ２９法（＜７８６＞分析篩いによる粒度分布の推定）を用いて実施した。
【表１４】
0006570524.tif 000016
【００５９】
パートＤ：実施例Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、１２、１３及びＣ１４：８４％の相対湿度（ＲＨ）での本発明の配合物の湿気防止
【表１５】
0006570524.tif 000017
【００６０】
考察：Ｐｏｖａｌ（登録商標）２０５Ｓ＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ（ＰＶＡ＋ＲＳ）及びＰｏｖａｌ（登録商標）２０５Ｓ＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（ＰＶＡ＋ＲＬ）配合物は、同等の湿気防止をＯｐａｄｒｙ（登録商標）２００配合物に与える。