(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８．５００°±０．２°、１０．５３５°±０．２°および１６．４００°±０．２°の２θでピークを有するＸＲＤパターンを示し、トルエン溶媒和物の形態を有するセフジトレンピボキシルの結晶。
【請求項２】
５．７３８°±０．２°、８．５００°±０．２°、１２．１２１°±０．２°、１３．７５８°±０．２°、１０．５３５°±０．２°、１６．４００°±０．２°、１９．３１０°±０．２°、２１．８４０°±０．２°および２５．２６３°±０．２°の２θでピークを有するＸＲＤパターンを示す請求項１に記載のセフジトレンピボキシルの結晶。
【請求項３】
下記表１に整理された２θでピークを有するＸＲＤパターンを示す請求項１に記載のセフジトレンピボキシルの結晶：
【表１】
0006577938.tif 000007
【請求項４】
示差走査熱量（ＤＳＣ）分析図において１１７±１．５℃および２０８±１．５℃の吸熱ピークが示されない請求項１に記載のセフジトレンピボキシルの結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の活性成分として使用される無定形への転換が容易であり、セフジトレンピボキシルとしての純度が高いセフジトレンピボキシルの新規な結晶形態およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式１のセフジトレンピボキシルは抗菌活性を有するセファロスポリン系抗生剤に属する経口投与の可能なプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であり、通常、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルと呼ばれる化合物である。
【化１】
0006577938.tif 000002
【０００３】
このようなセフジトレンピボキシルは融点が１２７〜１２９℃である淡黄色の粉末状物質と知られている。
【０００４】
参考として、前記セフジトレンピボキシルの対応薬物であるセフジトレンは、ほ乳動物に対して毒性が低いが、グラム陽性バクテリアおよびグラム陰性バクテリアに対して非常に広範囲な抗菌力を示すことができる。したがって、セフジトレンは多様なグラム陽性菌およびグラム陰性菌に起因した細菌性感染の治療的処置および予防的処置に広く活用されてきた非常に優れた治療剤と知られている。
【０００５】
また、セフジトレンピボキシルは、それ自体では抗菌力がないが、経口投与が可能でありほ乳動物の消化器官内でエステルを形成するピバロイルオキシメチル基が脱離しながら前記抗菌活性を示す対応薬物であるセフジトレンに変換されてプロドラッグとして有用に使用可能であると知られている。
【０００６】
一方、前記セフジトレンピボキシルはいくつかの結晶形または無定形の結晶形態に存在可能であると知られており、この中でも従来に知られているセフジトレン結晶形は無定形に比べて優れた熱的安定性および高湿度条件下でも優れた貯蔵安定性を示すと知られている（例えば、米国特許第６，４４１，１６２号）。このような従来の結晶形は、例えば、セフジトレンピボキシルの無定形をエチルアセテートなどに溶解させ種結晶体を添加した後、結晶形を形成およびろ過することによって得ることができる。
【０００７】
しかし、このような従来のセフジトレンピボキシルの結晶形は水に対する溶解度が低くそれ自体としての経口投与は適切でないと知られている。特に、前記セフジトレンピボキシルの結晶形が有する水に対する難溶性によって、これを経口投与する場合、薬物の溶出特性が劣悪に示されると知られたことがある。これに比べて、セフジトレンピボキシルの無定形は比較的に優れた水溶性および溶出特性を示すことができる。
【０００８】
したがって、従来からセフジトレンピボキシルは高い貯蔵安定性などを示す結晶形に製造されて貯蔵された後、実際ＡＰＩ（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）としては無定形に転換された薬物が使用されてきた。このために、前記結晶形を無定形など非結晶性成分に転換する方法がＷＯ９９／０３４８３２または米国特許第６，３４２，４９３号などの複数文献に公知されている。しかし、このような転換方法は高分子添加剤を使用するなどの多数の段階および複雑な方法を経る必要があるところ、無定形への転換が容易ではないという短所がある。さらに、従来のセフジトレンピボキシル結晶形はセフジトレンピボキシル成分としての純度が約９７乃至９８重量％程度に過ぎないため、これからＡＰＩとしての無定形を得た後に薬物を製造する場合、薬物純度および効果などに問題が発生することがある。
【０００９】
これによって、ＡＰＩとして使用される無定形への転換が容易であり、純度の高いセフジトレンピボキシルの新規結晶形態が継続的に要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
よって、本発明の目的は、ＡＰＩとして使用される無定形への転換が容易であり、セフジトレンピボキシルとしての純度が高いセフジトレンピボキシルの新規な結晶形態およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、８．５００°±０．２°、１０．５３５°±０．２°および１６．４００°±０．２°の２θでピークを有するＸＲＤパターンを示すセフジトレンピボキシルの新規な結晶形態を提供する。
【００１２】
本発明はまた、下記一般式１のセフジトレンピボキシルを含む有機溶液をトルエンと混合して結晶化する段階を含む前記セフジトレンピボキシルの新規結晶形態の製造方法を提供する：
【化２】
0006577938.tif 000003
【００１３】
以下、発明の具体的な実施形態によるセフジトレンピボキシルの新規結晶形態およびその製造方法について説明する。
【００１４】
発明の一実施形態によれば、８．５００°±０．２°、１０．５３５°±０．２°および１６．４００°±０．２°の２θでピークを有するＸＲＤパターンを示すセフジトレンピボキシルの結晶形態が提供される。
【００１５】
このようなセフジトレンピボキシルの新規結晶形態は、５．７３８°±０．２°、８．５００°±０．２°、１２．１２１°±０．２°、１３．７５８°±０．２°、１０．５３５°±０．２°、１６．４００°±０．２°、１９．３１０°±０．２°、２１．８４０°±０．２°および２５．２６３°±０．２°の２θでピークを有するＸＲＤパターンを示すことができ、より具体的に、下記表１に整理された２θでピークを有するＸＲＤパターンを示すことができる。一実施形態において、前記セフジトレンピボキシルの新規結晶形態は図２に示されたＸＲＤパターンを示すことができる：
【００１６】
【表１】
0006577938.tif 000004
【００１７】
本発明者らの実験結果、このようなセフジトレンピボキシルの結晶形態は、従来に知られたセフジトレン結晶形に比べて再結晶時に使用可能な多様な有機溶媒に対して優れた溶解度を示すのが確認された。これにより、前記一実施形態のセフジトレンピボキシルの結晶形態は、従来に知られたセフジトレンピボキシルの結晶形に比べて非常に簡単な再結晶過程を通じて薬物のＡＰＩとして使用されるセフジトレンピボキシルの無定形に容易に転換できるのが確認された。
【００１８】
これについてより具体的に説明すれば、一般に結晶形を無定形に転換するためには、前記結晶形を溶かすことができる最小限の有機溶媒で該当結晶形を溶解した後、このような結晶形がよく溶解されない非極性溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエーテルまたはｎ−ヘプタンなど）や水などを過量で添加して再結晶化することによって、前記無定形を得る過程が随伴する。しかし、従来に知られたセフジトレンピボキシルの結晶形は有機溶媒に対する低い溶解度を示し、これを容易に溶解させることができる有機溶媒がきわめて制約的であり、これを溶解させるために相対的に多量の有機溶媒が必要となるなどの短所を有する。そのために、従来のセフジトレンピボキシルの結晶形から、ＡＰＩとして使用される無定形への転換および再結晶化が難しく、その結果、このような無定形への転換のために別途の高分子添加剤を使用するなどの複雑な過程を経る必要があった。
【００１９】
しかし、一実施形態のセフジトレンピボキシルの新規結晶形態の場合、後述の実施例によっても裏付けられるように、テトラヒドロフランまたはクロロホルムなどの多様な有機溶媒に対して優れた溶解度を示すことができるので、非常に簡単であると共に一般的な再結晶化過程のみでもＡＰＩとして使用される無定形への転換が容易に行われ得る。また、前記新規結晶形態の優れた溶解度によって、その製造過程および無定形への転換過程で最小限の溶媒のみが使用されるので、従来の結晶形に比べてセフジトレンピボキシルとしての純度がより高くなり、これから得られるＡＰＩとしての無定形もより高い純度を示すことができる。したがって、セフジトレンピボキシルとしての優れた薬効を担保することができる。
【００２０】
具体的に、前記セフジトレンピボキシルの新規結晶形態は、セフジトレンピボキシル成分を基準に９９重量％以上、例えば、９９．０乃至１００重量％、あるいは９９．０乃至９９．９重量％の非常に高い純度を有するのが確認された。これは、従来のセフジトレンピボキシルの結晶形が約９７乃至９８重量％の純度を示すことに比べて大きく向上したことを確認することができる。したがって、このような新規結晶形態からＡＰＩとして使用される無定形を容易に高純度で得て、前記セフジトレンピボキシルを含む抗菌性薬物の優れた薬効を担保することができる。
【００２１】
付加して、前記新規結晶形態は、従来のセフジトレン結晶形と同様に、無定形に比べて優れた熱的安定性および貯蔵安定性を示すことができるので、ＡＰＩに転換される前に適切に貯蔵および保管することができる。
【００２２】
一方、一実施形態によるセフジトレンピボキシルの結晶形態は、示差走査熱量（ＤＳＣ）分析図において吸熱ピークが実質的に示されない特性を有し得る。例えば、前記結晶形態のＤＳＣ分析図は図３のような形態を示すことができ、これはピーク積分値の絶対値が約１０ｍＪ以上である吸熱ピークを実質的に示さない。これに比べて、図５および７に示すように、以前に知られたセフジトレンピボキシルの無定形は約１１７±１．５℃でピーク積分値の絶対値が約１０乃至１１ｍＪである吸熱ピークを明確に示し、従来のセフジトレンピボキシルの結晶形も約２０８±１．５℃でピーク積分値の絶対値が約３００乃至３２０ｍＪである吸熱ピークを明確に示している。さらに、図８に示すように、以前に知られたセフジトレンピボキシルの無定形および結晶形を単純混合した場合にも、前記約１１７±１．５℃および約２０８±１．５℃で吸熱ピークを示している。これとは異なり、一実施形態のセフジトレンピボキシルの結晶形態はこれら約１１７±１．５℃および約２０８±１．５℃で実質的に吸熱ピークが示されない新規な結晶特性を有し得る。
【００２３】
このような新規な結晶特性は、前記一実施形態のセフジトレンピボキシルの新規結晶形態が従来に知られたセフジトレンピボキシルの結晶形および無定形だけでなくこれらの混合物とも区分される新規であると共に均一な単一結晶形態を有するためであり、このような新規かつ均一な単一結晶形態は図２のＸＲＤパターンおよび前述の特徴的ピークによって定義され得る。即ち、前記図２のＸＲＤパターンに示すように、一実施形態のセフジトレンピボキシルの新規結晶形態は図４および６によって定義される従来の結晶形および無定形だけでなく、図９によって定義される従来の結晶形および無定形の混合物とも異なるＸＲＤパターンおよび特徴的ピークを有するという点が確認された。これから、前記一実施形態の新規結晶形態は従来の結晶形および無定形などと完全に区分される新規であると共に均一な単一結晶形態を有することが確認され、これに起因して前述のような新規な結晶特性を示すことが分かる。
【００２４】
このように、一実施形態の新規結晶形態が単一結晶形態としての新規な結晶特性を示すことによって、前記一実施形態の結晶形態は従来の結晶形と類似の優れた熱的および貯蔵安定性を示しながらも、多様な有機溶媒に対する優れた溶解度を示すためＡＰＩとして使用される無定形への転換がより容易に行われることが予測される。
【００２５】
一方、前述の一実施形態の結晶形態は、後述の製造過程で使用された有機溶媒、例えば、トルエンの溶媒和物の形態であり得る。これにより、一実施形態の結晶形態がより安定化され、無定形への転換がより容易になり得る。
【００２６】
また、前記一実施形態の結晶形態は逆相シリカゲルカラムを用いた液体クロマトグラフィーおよび紫外線吸収で検出した時、セフジトレンピボキシル成分に対して９９重量％以上、例えば、９９．０乃至１００重量％、あるいは９９．０乃至９９．９重量％の非常に高い純度を示すことができる。このような一実施形態の結晶形態が有する高い純度によって、ＡＰＩとして使用される高純度の無定形を容易に得て、これから優れた薬効を示す抗菌性薬物を得ることができる。
【００２７】
そして、前記一実施形態の結晶形態は、通常の再結晶方法、例えば、このような結晶形態を溶かすことができる有機溶媒で前記結晶形態を溶解させた後、このような結晶形態がよく溶解されないｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルエーテルまたはｎ−ヘプタンなどの非極性溶媒、水またはこれらの混合溶媒を過量で添加して再結晶化する方法を通じて、ＡＰＩとして使用される無定形に非常に容易に転換され、このような無定形を含む抗菌性薬物を容易に提供することができる。この時、前記一実施形態の結晶形態は、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはメタノールなどの多様な有機溶媒に対して優れた溶解度を示すことができるので、前記結晶形態を溶かすことができる有機溶媒として、このような多様な有機溶媒のうちの一つ以上を最小限の量で使用する通常の再結晶方法を通じて前記結晶形態を容易に無定形に転換させることができる。但し、このような無定形転換時の有機溶媒使用量をより減らすために、前記結晶形態がより優れた溶解度を示すテトラヒドロフランを用いて結晶形態を溶解させた後、前記シクロヘキサン、イソプロピルエーテルまたはこれらの混合溶媒を加えて再結晶化することによって、前記結晶形態をさらに容易で効果的に無定形に転換させることができる。
【００２８】
また、このような無定形を含む抗菌性薬物は経口投与に適した通常の薬剤学的製剤、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態を有し得る。このような抗菌性薬物には前述のセフジトレンピボキシルの無定形を活性成分として含んで、薬剤学的で許容可能な添加剤、例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、分解剤、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、香味料、鎮痛剤または安定化剤を含むことができる。但し、このような添加剤の具体的な種類および薬物の製剤形態は通常のセフジトレンピボキシル無定形の製剤構成によることができるので、これに関する追加的な説明は省略する。
【００２９】
一方、発明の他の実施形態によれば、前述のセフジトレンピボキシルの新規結晶形態の製造方法が提供される。このような製造方法は、下記一般式１のセフジトレンピボキシルを含む有機溶液をトルエンと混合して結晶化する段階を含むことができる。選択可能な一実施形態の方法として、前記製造方法は、例えば、任意の結晶形または無定形を帯びる固体状態の一般式１のセフジトレンピボキシルをジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノールおよびエタノールから選択された１種以上の有機溶媒と混合する段階；および前記混合された有機溶液をトルエンと混合して結晶化する段階を含むことができる：
【化３】
0006577938.tif 000005
【００３０】
このように、前記セフジトレンピボキシルを含む有機溶液をトルエンと混合して結晶化するか、固体状態のセフジトレンピボキシルを所定の有機溶媒と混合して有機溶液を形成した後にトルエンと混合して結晶化する結晶化方法を適用して、前述のような新規な結晶特性を有する一実施形態の結晶形態を製造することができるのが確認された。
【００３１】
このような製造方法では、セフジトレンピボキシルを得るためにセフジトレンまたはその塩（例えば、ナトリウム塩またはその水和物など）と、ヨードメチルピバレートを有機溶媒内で反応させて形成された有機溶液を直ちに使用して、これをトルエンと混合して結晶化することができる。この時、前記セフジトレンピボキシルの有機溶液に対して連続的に選択的抽出段階および前述の結晶化段階を行うことができる。
【００３２】
選択可能な他の実施形態によれば、任意の結晶形または無定形を帯びる固体状態のセフジトレンピボキシルを形成した後、これを前述のジメチルアセトアミドまたはジクロロメタンなどの有機溶媒と混合して有機溶液を形成し、これをトルエンと混合し結晶化して一実施形態の結晶形態を得ることもできる。
【００３３】
前記のトルエンを用いた結晶化段階では、選択的に予め製造したセフジトレンピボキシルの種結晶を使用することもできる。
【００３４】
前述の方法で一実施形態によるセフジトレンピボキシルの結晶形態を含む溶液を得た後には、通常のろ過、洗浄または乾燥などを行って一実施形態の新規結晶形態を高い純度で得ることができる。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、多様な有機溶媒に対して優れた溶解度を示し薬物の活性成分（ＡＰＩ）として使用される無定形への転換が容易でありながらも、セフジトレンピボキシルとしての純度が高いセフジトレンピボキシルの新規な結晶形態およびその製造方法が提供される。
【００３６】
このような新規な結晶形態は、優れた貯蔵安定性および熱安定性で保管された後、薬物製造時にＡＰＩである無定形に容易に転換され、高い純度を有することによって、セフジトレンピボキシルを含む抗菌性薬物の優れた薬効を担保することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】実施例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形態の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析結果を示す。
【図２】実施例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形態のＸＲＤパターンを示す。
【図３】実施例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形態の示差熱量走査（ＤＳＣ）分析図を示す。
【図４】比較例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの無定形のＸＲＤパターンを示す。
【図５】比較例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの無定形の示差熱量走査（ＤＳＣ）分析図を示す。
【図６】比較例２によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形のＸＲＤパターンを示す。
【図７】比較例２によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形の示差熱量走査（ＤＳＣ）分析図を示す。
【図８】比較例３で得られたセフジトレンピボキシルの結晶形および無定形の混合物の示差熱量走査（ＤＳＣ）分析図を示す。
【図９】比較例３で得られたセフジトレンピボキシルの結晶形および無定形の混合物のＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるのではない。
【実施例】
【００３９】
実施例１：セフジトレンピボキシルの新規結晶形態の製造
セフジトレンナトリウム二水和物９０ｇをジメチルアセトアミド９００ｍＬに溶解させた後、−２０乃至−１５℃まで冷却した。ここに上からヨードメチルピバレート４０ｇを５〜１０分間にわたって滴加した。１〜３時間攪拌した後、エチルアセテートとソジウムメタバイサルファイト水溶液を反応液に入れて抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液および精製水で洗浄した有機層をトルエン２，８００ｍＬに投入した。この溶液に予め製造したセフジトレンピボキシルの種結晶を少量投入し１〜３時間攪拌した。析出された結晶をろ過、洗浄した後に乾燥してセフジトレンピボキシル結晶形態８３ｇを得た。このようなセフジトレンピボキシル結晶形態の融点およびＮＭＲデータは次のとおりであった。このようなＮＭＲデータを通じて、セフジトレンピボキシル結晶形態の生成を確認し、トルエンピークを通じて前記結晶形態がトルエン溶媒和物の形態を有するのを確認した：
【００４０】
融点：９０〜１００℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（ｓ、９Ｈ）；２．４（ｓ、３Ｈ）；３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；５．３（ｄ、１Ｈ）；５．６−５．８（ｄｄ、２Ｈ）；５．８−５．９（ｍ、１Ｈ）；６．３（ｄ、１Ｈ）；６．７−６．８（ｍ、２Ｈ）；７．２（ｓ、２Ｈ）；８．９５（ｓ、１Ｈ）；９．６−９．７（ｄ、１Ｈ）、Ｔｏｌｕｅｎｅ：２．３（ｓ）；７．１−７．３（ｍ）
【００４１】
また、逆相シリカゲルカラムを用いた液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および紫外線吸収で、実施例１から得られたセフジトレンピボキシル結晶形態を分析した。液体クロマトグラフィーの分析条件は次のとおりであり、導出された液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析結果は図１に添付した。図１に示すように、実施例１のセフジトレンピボキシル結晶形態はセフジトレンピボキシル成分として約９９．６重量％の純度を有するのが確認された：
【００４２】
＊ＨＰＬＣ分析条件
モデル名−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）−Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）Ａ−ｐＨ＝６．０バッファー
移動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）Ｂ−アセトニトリル：メタノール（１：１）
流量（Ｆｌｏｗ）−０．８ｍｌ／ｍｉｎ
波長−２３０ｎｍ
【００４３】
そして、前記実施例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形態をＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で分析してそのＸＲＤパターンを図２に示し、これを示差熱量走査（ＤＳＣ）分析してその分析図を図３に示した。この時、ＸＲＤ分析およびＤＳＣ分析はそれぞれ次の条件下に行った。
【００４４】
＊ＸＲＤおよびＤＳＣ分析条件
ＸＲＤ：モデル名（製造社）−Ｕｌｔｉｍａ−ＩＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）；分析条件−ｓｃａｎ２．０／５０．０／０．０２／０．３（ｓｅｃ）、Ｃｕ（４０ｋＶ、１５０ｍＡ）
ＤＳＣ：モデル名（製造社）−ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）；分析条件−１℃／ｍｉｎ
【００４５】
このようなＸＲＤおよびＤＳＣ分析結果、実施例１の結晶形態は特定ＸＲＤパターンおよび吸熱ピークを有しないＤＳＣ分析図を示し、従来の結晶形および無定形とは異なる結晶特性を有する新規な結晶形態であるのが確認された。
【００４６】
実施例２：セフジトレンピボキシルの新規結晶形態の製造
無定形のセフジトレンピボキシル（後述の比較例１で製造されたもの使用）１０ｇを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、３００ｍｌのトルエンに投入した。この溶液に予め製造したセフジトレンピボキシルの種結晶を少量投入して１〜３時間攪拌した。析出された結晶をろ過、洗浄した後に乾燥してセフジトレンピボキシル結晶形態９．７ｇを得た。このようなセフジトレンピボキシル結晶形態の融点およびＮＭＲデータは実施例１と同一であるのが確認された。
【００４７】
また、実施例１と同様な方法で逆相シリカゲルカラムを用いた液体クロマトグラフィーおよび紫外線吸収で分析した結果、このような実施例２のセフジトレンピボキシル結晶形態はセフジトレンピボキシル成分として約９９．６重量％の純度を有するのが確認された。
【００４８】
そして、実施例１と同様に、前記実施例２によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形態をＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）および示差熱量走査（ＤＳＣ）分析結果、実施例２の結晶形態は実施例１のような特定ＸＲＤパターンおよび吸熱ピークを有しないＤＳＣ分析図（図２および３参照）を示し、従来の結晶形および無定形とは異なる結晶特性を有する新規な結晶形態であるのが確認された。
【００４９】
実施例３：セフジトレンピボキシルの新規結晶形態から無定形の転換
前記実施例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの新規結晶形態１０ｇを１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、イソプロピルエーテルとシクロヘキサン混合液（混合体積比−イソプロピルエーテル：シクロヘキサン＝約１：６）に加えて再結晶化した。結晶をろ過しイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンの混合液で洗浄および真空乾燥して無定形のセフジトレンピボキシル９．１ｇを得た。
【００５０】
このような実施例３から、実施例１の新規結晶形態の優れた有機溶媒に対する溶解度によって、簡単な通常の再結晶化方法のみでも前記結晶形態からＡＰＩとして適用される無定形を容易に転換して得ることができるのが確認された。
【００５１】
比較例１：セフジトレンピボキシルの無定形の製造
セフジトレンナトリウム二水和物９０ｇをジメチルアセトアミド９００ｍＬに溶解させた後、−２０乃至−１５℃まで冷却した。ここに上からヨードメチルピバレート４０ｇを５〜１０分間にわたって滴加した。１〜３時間攪拌した後、エチルアセテートとソジウムメタバイサルファイト水溶液を反応液に入れて抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液および精製水で洗浄した有機層をイソプロピルエーテルとシクロヘキサン混合液（混合体積比−イソプロピルエーテル：シクロヘキサン＝約１：６）に加えて再結晶化した。結晶をろ過しイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンの混合液で洗浄および真空乾燥して無定形のセフジトレンピボキシル８．０ｇを得た。
【００５２】
前記比較例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの無定形をＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で分析してそのＸＲＤパターンを図４に示し、これを示差熱量走査（ＤＳＣ）分析してその分析図を図５に示した。分析結果、比較例１の無定形は実施例１とは異なるＸＲＤパターンおよび吸熱ピークを有するＤＳＣ分析図を示し、実施例１とは異なる結晶特性を有するのが確認された。
【００５３】
比較例２：セフジトレンピボキシルの従来結晶形の製造
セフジトレンナトリウム二水和物９０ｇをジメチルアセトアミド９００ｍＬに溶解させた後、−２０乃至−１５℃まで冷却した。ここに上からヨードメチルピバレート４０ｇを５〜１０分間にわたって滴加した。１〜３時間攪拌した後、エチルアセテートとソジウムメタバイサルファイト水溶液を反応液に入れて抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液および精製水で洗浄した有機層を減圧濃縮して結晶を誘導しろ過した。結晶を真空乾燥して従来のセフジトレンピボキシルの結晶形７ｇを得た。
【００５４】
前記比較例２によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形をＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で分析してそのＸＲＤパターンを図６に示し、これを示差熱量走査（ＤＳＣ）分析してその分析図を図７に示した。分析結果、比較例２の従来結晶形は実施例１とは異なるＸＲＤパターンおよび吸熱ピークを有するＤＳＣ分析図を示し、実施例１とは異なる結晶特性を有するのが確認された。
【００５５】
比較例３：セフジトレンピボキシルの従来結晶形および無定形の混合物製造
前記比較例１によって製造されたセフジトレンピボキシルの無定形５ｇと、前記比較例２によって製造されたセフジトレンピボキシルの従来結晶形５ｇを均一に混合して混合物１０ｇを得た。
【００５６】
前記比較例３によって製造されたセフジトレンピボキシルの結晶形および無定形の混合物を示差熱量走査（ＤＳＣ）分析してその分析図を図８に示した。また、このような混合物をＸ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で分析してそのＸＲＤパターンを図９に示した。分析結果、実施例１の新規結晶形態は比較例１および２の結晶形および無定形の混合物とも異なるＸＲＤパターンおよび吸熱ピークを有するＤＳＣ分析図を示し、以前に知られた従来結晶形および無定形と全く異なる結晶特性を示す単一結晶形態であるのがさらに明確に確認された。
【００５７】
試験例：有機溶媒に対する溶解度評価
実施例１の新規結晶形態と、比較例１の無定形および比較例２の従来結晶形の多様な有機溶媒に対する溶解度を評価して下記表２に整理して共に示した。このような溶解度評価は、実施例１、比較例１および比較例２のそれぞれに対して、常温で１ｇを完全に飽和溶解させるために必要な有機溶媒の体積（ｍｌ）を測定する方法で評価した。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
上記表２に示すように、実施例１の新規結晶形態は多様な有機溶媒に対して比較例２の従来結晶形に比べて優れた溶解度を示し、比較例１の無定形に近接した優れた溶解度を示すのが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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