(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を処置または改善するための薬学的組成物であって、該対象の少なくとも１つのCTCL病変へ局所的に投与されるように用いられる薬学的組成物であり、0.03％〜0.06％（w／w）の４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（レシキモド）またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
ゲルを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
投与が、組成物が適用された少なくとも１つのＣＴＣＬ病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
投与が、組成物が適用されなかった少なくとも１つのＣＴＣＬ病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
投与が、対象における全ＣＴＣＬ病変の５０％またはそれより多くの除去を結果としてもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
対象に投与されるレシキモドの量が、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
対象に投与されるレシキモドの量が、約１００ｎｇ／病変〜約１ｍｇ／病変である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１日に１回、少なくとも１週に１回、または少なくとも１か月に１回の頻度で対象に投与されるように用いられる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも１か月間、または少なくとも１年間の持続期間にわたって繰り返し対象に投与されるように用いられる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
投与が、対象において全身の細胞媒介性抗腫瘍免疫応答を活性化する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
投与が、対象における少なくとも１つの病変において活性化ＮＫ細胞または活性化Ｔ細胞の浸潤を誘導する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
投与が、対象における少なくとも１つの病変においてグランザイムまたはＩＦＮ−αのレベルの増大を結果としてもたらす、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
投与が、対象の血液において循環骨髄樹状細胞または循環ＮＫ細胞を活性化する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
活性化循環骨髄樹状細胞が、増大したＣＤ８０発現を有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
第１の処置期間中および第２の処置期間中に対象に投与されるように用いられ、かつ該第１の処置期間と該第２の処置期間とが、非処置期間によって隔てられている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
第１の処置期間中に少なくとも１日に１回、少なくとも１週に１回、または少なくとも１か月に１回の頻度で対象に投与されるように用いられる、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
第２の処置期間中に少なくとも１日に１回、少なくとも１週に１回、または少なくとも１か月に１回の頻度で対象に投与されるように用いられる、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
第１の処置期間が、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、または少なくとも約８週間である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
第２の処置期間が、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、または少なくとも約８週間である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
第１の処置期間と第２の処置期間とを隔てる非処置期間が、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、または少なくとも約４週間である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
対象が哺乳動物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ＣＴＣＬを患っている対象において細胞媒介性免疫応答を増大させるための薬学的組成物であって、該対象の少なくとも１つのＣＴＣＬ病変へ局所的に投与されるように用いられる薬学的組成物であり、0.03％〜0.06％（w／w）のレシキモドまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
投与が、組成物が適用されたＣＴＣＬ病変および組成物が適用されなかったＣＴＣＬ病変からなる群より選択される少なくとも１つの、少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
少なくとも１日に１回、少なくとも１週に１回、または少なくとも１か月に１回の頻度で対象に投与されるように用いられる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
第１の処置期間中および第２の処置期間中に対象に投与されるように用いられ、かつ該第１の処置期間および該第２の処置期間が、非処置期間によって隔てられている、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
対象が哺乳動物である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳動物がヒトである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2013年1月7日に出願された米国特許仮出願第61/749,739号に対して米国特許法119条(e)の下で優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発に関する陳述
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された助成金番号5R01 CA122569-4およびR01 FD004092の下、政府の援助で行われた。政府は本発明においてある一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）は、米国において100,000人当たり約0.29の症例の年間発生率を有する、比較的まれな疾患である。CTCLは、東欧での一般性の約半分であると報告されているが、この不一致は、出現における真の差よりはむしろ、医師の疾患の認識が異なることに帰する可能性がある。米国においては、毎年約1,500の新たな症例が特定され、年に約100〜200人が死亡する。CTCLは通常、高齢者において見られ（診断時の中央年齢は55〜60歳である）、女性の2倍の男性を襲う。診断時の平均余命は、処置無しであっても7〜10年である。
【０００４】
CTCLは、第一位的に皮膚に影響を及ぼし、第二位的にのみ他の部位に影響を及ぼす、白血球の無痛性（低悪性度）癌である。この疾患は、ヘルパーT（TH）細胞として公知であるTリンパ球の制御不可能な増殖を伴う。ヘルパーT細胞の増殖は、これらの異常細胞の皮膚の真皮層および表皮層中への浸透または浸潤を、結果としてもたらす。最大の浸潤の部位が必ずしも病変の部位に対応するわけではないが、皮膚が、痒みを有するわずかに落屑性の病変を伴って反応する可能性がある。病変は、体幹上に位置することが最も多いが、身体の任意の部分上に存在し得る。菌状息肉腫（MF）としても公知である疾患の最も一般的な経過においては、斑状病変が、より深い赤色でありかつより画定された縁を有する触知可能な斑へと進行する。究極的には、皮膚腫瘍が発症する可能性がある。最終的に、癌は、多くの場合リンパ節または内臓中の、真皮外合併症へと進行する可能性がある。まれな症例においては、罹患した個体が、MFの白血病変種であるセザリー症候群（SS）を発症する可能性がある。
【０００５】
CTCLの増殖性Tリンパ球は、表現型CD4+/CD45RO+/CLA+/CCR4+を特徴とする。MFとSSとは、末梢血の関与において異なっている。MFは典型的に、循環悪性T細胞による末梢血の顕性の関与が無いように見えるが、SSは典型的に、血流中に播種された悪性T細胞を含む。末梢血の関与は、典型的に、例えばIFN-γおよびIL-2などのTH1型サイトカインの産生の減少、ならびに、例えばIL-4およびIL-5などのTH2型サイトカインの産生の増大を含む、細胞媒介性免疫の減少と関連している。
【０００６】
CTCL患者、特にSS患者は、IL-12産生が欠損しており、これは、重要なIL-12産生者である骨髄樹状細胞の数の減少に少なくとも一部起因する。IL-12は、NK細胞およびT細胞の増殖を刺激し、NK細胞の細胞溶解活性を増大させ、かつ、次にDCおよび単球によるIL-12の産生を増強する、IFN-γ産生を刺激する。
【０００７】
TH1型サイトカインの外因性投与は、処置された患者において測定可能な臨床応答を生じる。例えば、IFN-α、IFN-γ、および／またはIL-12の投与が、そのような療法において使用されているが、副作用の低出現および免疫系の複数の構成要素を刺激する能力を有する有効な治療剤の特定が、続いている。
【０００８】
免疫系のある特定の鍵となる局面を刺激することにより、およびある特定の他の局面を抑制することにより作用する新たな薬剤化合物を発見することに、近年、大きな努力がなされてきている（例えば、米国特許第6,039,969号（特許文献1）および米国特許第6,200,592号（特許文献2）を参照されたい）。本明細書において免疫応答修飾因子（IRM）と呼ばれるこれらの化合物は、サイトカイン生合成、共刺激分子の誘導、および抗原提示能力の増大をもたらす、Toll様受容体（TLR）として公知である基本的な免疫系機構を通して作用するように見える。
【０００９】
それらは、多種多様の疾患および状態を処置するために有用であり得る。例えば、ある特定のIRMは、ウイルス疾患（例えば、ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペス）、新生物形成（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、黒色腫）、およびTH2媒介性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）を処置するために有用であり得、かつまた、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【００１０】
多くのIRM化合物は、有機低分子イミダゾキノリンアミン誘導体である（例えば、米国特許第4,689,338号（特許文献3）を参照されたい）が、数多くの他の化合物のクラスが同様に公知であり（例えば、米国特許第5,446,153号（特許文献4）；米国特許第6,194,425号（特許文献5）；および米国特許第6,110,929号（特許文献6）；ならびに国際公開公報第WO 2005/0791 95号（特許文献7）を参照されたい）、より多くのものがまだなお発見されている。CpGを含むオリゴヌクレオチドなどの他のIRMは、より高い分子量を有する（例えば、米国特許第6,194,388号（特許文献8）を参照されたい）。
【００１１】
CTCLなどの難治性疾患または障害を処置するために使用され得る、新規のおよび改善された組成物については、当技術分野においてまだなお必要がある。本発明は、この必要に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第6,039,969号
【特許文献２】米国特許第6,200,592号
【特許文献３】米国特許第4,689,338号
【特許文献４】米国特許第5,446,153号
【特許文献５】米国特許第6,194,425号
【特許文献６】米国特許第6,110,929号
【特許文献７】国際公開公報第WO 2005/0791 95号
【特許文献８】米国特許第6,194,388号
【発明の概要】
【００１３】
1つの局面において、本発明は、必要とする対象において皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）を処置または改善する方法を含む。ある特定の非限定的な態様において、方法は、治療的有効量の、免疫応答修飾因子（IRM）化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、対象に投与する工程を含み、それにより該対象におけるCTCLが処置または改善される。
【００１４】
別の局面において、本発明は、CTCLを患っている対象において細胞媒介性免疫応答を増大させる方法を含む。ある特定の非限定的な態様において、方法は、治療的有効量の、IRM化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、対象に投与する工程を含み、それにより該対象における細胞媒介性免疫応答が増大される。
【００１５】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、対象への組成物の投与は局所的である。本発明のある特定の態様において、IRM化合物は、4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールまたはその薬学的に許容される塩を含む。本発明の他の態様において、組成物はゲルを含む。本発明のさらに他の態様において、組成物は、約0.01％（w/w）IRM〜約0.5％（w/w）IRMを含む。本発明のさらに他の態様において、組成物は、約0.03％（w/w）IRM〜約0.06％（w/w）IRMを含む。
【００１６】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、組成物は、対象の少なくとも1つのCTCL病変に適用される。本発明のある特定の態様において、投与は、組成物が適用された少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす。本発明の他の態様において、投与は、組成物が適用されなかった少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、投与は、対象における全CTCL病変の50％またはそれより多くの除去を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、対象に投与されるIRMの量は、約1μg/kg〜約10 mg/kgである。本発明のさらに他の態様において、対象に投与されるIRMの量は、約100 ng/病変〜約1 mg/病変である。本発明のさらに他の態様において、組成物は、少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明のさらに他の態様において、組成物は、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも1年の持続期間にわたって繰り返し対象に投与される。
【００１７】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、投与は、対象において全身の細胞媒介性抗腫瘍免疫応答を活性化する。本発明のある特定の態様において、投与は、対象における少なくとも1つの病変において、活性化NK細胞または活性化T細胞の浸潤を誘導する。本発明の他の態様において、投与は、対象における少なくとも1つの病変において、グランザイムまたはIFNαのレベルの増大を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、投与は、対象の血液において循環骨髄樹状細胞または循環NK細胞を活性化する。本発明のさらに他の態様において、活性化循環骨髄樹状細胞は、増大したCD80発現を有する。
【００１８】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、組成物は、第1の処置期間中および第2の処置期間中に対象に投与され、該第1の処置期間と該第2の処置期間とは、非処置期間によって隔てられている。本発明のある特定の態様において、組成物は、第1の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明の他の態様において、ゲルは、第2の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明のさらに他の態様において、第1の処置期間は、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である。本発明のさらに他の態様において、第2の処置期間は、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である。本発明のさらに他の態様において、第1の処置期間と第2の処置期間とを隔てる非処置期間は、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、または少なくとも約4週間である。本発明のさらに他の態様において、対象は哺乳動物である。本発明のさらに他の態様において、哺乳動物はヒトである。
[本発明1001]
必要とする対象において皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）を処置または改善する方法であって、治療的有効量の、免疫応答修飾因子（IRM）化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、該対象に投与する工程を含み、それにより該対象におけるCTCLが処置または改善される、方法。
[本発明1002]
対象への組成物の投与が局所的である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
IRM化合物が、4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
組成物がゲルを含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
組成物が約0.01％（w/w）IRM〜約0.5％（w/w）IRMを含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
組成物が約0.03％（w/w）IRM〜約0.06％（w/w）IRMを含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
組成物が対象の少なくとも1つのCTCL病変に適用される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
投与が、組成物が適用された少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、本発明1007の方法。
[本発明1009]
投与が、組成物が適用されなかった少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、本発明1007の方法。
[本発明1010]
投与が、対象における全CTCL病変の50％またはそれより多くの除去を結果としてもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1011]
対象に投与されるIRMの量が、約1μg/kg〜約10 mg/kgである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
対象に投与されるIRMの量が、約100 ng/病変〜約1 mg/病変である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
組成物が、少なくとも1日に1回、少なくとも1週に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
組成物が、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1か月間、または少なくとも1年間の持続期間にわたって繰り返し対象に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
投与が、対象において全身の細胞媒介性抗腫瘍免疫応答を活性化する、本発明1001の方法。
[本発明1016]
投与が、対象における少なくとも1つの病変において活性化NK細胞または活性化T細胞の浸潤を誘導する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
投与が、対象における少なくとも1つの病変においてグランザイムまたはIFN-αのレベルの増大を結果としてもたらす、本発明1016の方法。
[本発明1018]
投与が、対象の血液において循環骨髄樹状細胞または循環NK細胞を活性化する、本発明1015の方法。
[本発明1019]
活性化循環骨髄樹状細胞が、増大したCD80発現を有する、本発明1018の方法。
[本発明1020]
組成物が、第1の処置期間中および第2の処置期間中に対象に投与され、かつ該第1の処置期間と該第2の処置期間とが、非処置期間によって隔てられている、本発明1001の方法。
[本発明1021]
組成物が、第1の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
ゲルが、第2の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
第1の処置期間が、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である、本発明1020の方法。
[本発明1024]
第2の処置期間が、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である、本発明1020の方法。
[本発明1025]
第1の処置期間と第2の処置期間とを隔てる非処置期間が、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、または少なくとも約4週間である、本発明1020の方法。
[本発明1026]
対象が哺乳動物である、本発明1001の方法。
[本発明1027]
哺乳動物がヒトである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
CTCLを患っている対象において細胞媒介性免疫応答を増大させる方法であって、治療的有効量の、免疫応答修飾因子（IRM）化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、該対象に投与する工程を含み、それにより該対象における該細胞媒介性免疫応答が増大される、方法。
[本発明1029]
IRM化合物が、4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
組成物が約0.01％（w/w）IRM〜約0.5％（w/w）IRMを含む、本発明1028の方法。
[本発明1031]
組成物が対象の少なくとも1つのCTCL病変に適用される、本発明1028の方法。
[本発明1032]
投与が、組成物が適用されたCTCL病変または組成物が適用されなかったCTCL病変からなる群より選択される少なくとも1つの、少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす、本発明1031の方法。
[本発明1033]
組成物が、少なくとも1日に1回、少なくとも1週に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される、本発明1028の方法。
[本発明1034]
組成物が、第1の処置期間中および第2の処置期間中に対象に投与され、かつ該第1の処置期間および該第2の処置期間が、非処置期間によって隔てられている、本発明1028の方法。
[本発明1035]
対象が哺乳動物である、本発明1028の方法。
[本発明1036]
哺乳動物がヒトである、本発明1035の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとより良好に理解されるであろう。本発明を例証する目的で、現在好ましい態様が図面に示されている。しかしながら、本発明は、図面に示されている態様の正確な配置および手段に限定されないことが、理解されるべきである。
【００２０】
【図１】図1A〜図1Bを含む図1は、本出願において記載されている臨床試験に登録された患者の写真を含む。図1Aは、レシキモド（resiquimod）の適用前の皮膚病変を示し、図1Bは、処置の第8週の終わりの皮膚病変を示す。これらの結果は、レシキモドが、処置された病変を除去し、かつ遠く離れた病変の消散を誘導することを実証する。
【図２】研究に登録された患者の末梢血におけるCD80陽性の骨髄樹状細胞のパーセンテージを示すグラフである。これらの結果は、CD80発現が、治療の最初の8週間中に、および第12週に終わる4週間の処置の中断後に再度、これらの細胞において活性化されたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、対象において皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）を処置する方法を含む。進行したCTCLを有する患者は、細胞媒介性免疫応答を生じる能力が有意に損なわれており、この損傷のために、患者の免疫系がCTCLを制御しかつ抑えることが困難になる。非限定的な態様において、本発明は、他による免疫応答を刺激する免疫応答修飾因子（IRM）化合物、さらにCTCLを制御しかつ抑えることを助ける応答性免疫細胞集団を使用する。
【００２２】
本発明は、レシキモド（4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールまたはその塩）を含む製剤が、処置された標的病変に対して局所的な炎症誘発性効果を提供し、同時に全身免疫の活性化により遠く離れた病変もまた応答するため、CTCLを処置するのに特に有利であるという、予想外の発見に一部基づく。
【００２３】
本明細書において記載されているように、処置された標的病変は、グランザイムおよびIFN-γの発現の増大を表す、活性化細胞傷害性T細胞およびNK細胞の顕著な病変内流入を呈する。本開示はさらに、血液における循環骨髄樹状細胞およびNK細胞の進行性の活性化を含む、全身免疫の増強についての証拠を提供する。特定の態様において、本発明の製剤は、局所的に処置された標的病変および遠く離れた病変の両方の、高い臨床応答率を誘導し、全身の細胞性免疫を有意に強化する能力を有する。本明細書における開示は、CTCLのみでなく、同様に他の皮膚癌の処置にも関連する。
【００２４】
定義
別の方法で定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。
【００２５】
本明細書において使用される際、以下の用語の各々は、本セクションにおけるそれと関連する意味を有する。
【００２６】
冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法上の目的語の1つまたは1つより多く（すなわち、少なくとも1つ）を指すように、本明細書において使用される。例として、「要素（an element）」は、1つの要素または1つより多い要素を意味する。
【００２７】
量、時間の持続期間などのような測定可能な値を指す場合に本明細書において使用される「約」は、指定された値から±20％または±10％、より好ましくは±5％、またより好ましくは±1％、さらにより好ましくは±0.1％の変動を、そのような変動が開示された方法を行うのに適切である際に、包含するように意図されている。
【００２８】
本明細書において使用される際、「IRM」という用語は、免疫応答修飾因子を指す。
【００２９】
本明細書において使用される「アゴニスト」とは、細胞活性を誘導するために受容体（例えば、TLR）と組み合わせることができる化合物を指す。アゴニストは、受容体に直接結合するリガンドであってもよい。あるいは、アゴニストは、例えば、（a）受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成すること、または（b）さもなくば、他の化合物が受容体に直接結合するように、別の化合物の修飾を結果としてもたらすことにより、間接的に受容体と組み合わさってもよい。アゴニストは、特定のTLRのアゴニスト（例えば、TLR6アゴニスト）またはTLRの特定の組み合わせのアゴニスト（例えば、TLR 7/8アゴニスト、すなわちTLR7およびTLR8両方のアゴニスト）として言及されてもよい。
【００３０】
本明細書において使用される「細胞媒介性免疫活性」とは、例えば、少なくとも1つのTH1サイトカインの産生の増大のような、細胞媒介性免疫応答の一部と考えられる生物学的活性を指す。
【００３１】
本明細書において使用される「免疫細胞」とは、免疫系の細胞、すなわち、免疫応答の生成または維持に直接的にまたは間接的にかかわる細胞を、該免疫応答が、先天性、後天性、液性、または細胞媒介性にかかわらず指す。
【００３２】
本明細書において使用される「徴候」または「臨床徴候」とは、患者以外の人により見出され得る特定の状態に関連する客観的な身体所見を指す。
【００３３】
本明細書において使用される「症候」とは、疾患のまたは患者の状態の、任意の主観的証拠を指す。
【００３４】
病変に適用される「除去」とは、対象における1つまたは複数の病変のサイズ、数、および／または重大性の低減を指す。従って「除去」という用語は、対象の単一の病変、全病変のサブセット、または全病変に適用可能であり得る。1つの態様において、除去は、本発明の組成物が投与される少なくとも1つの病変において起こる。別の態様において、除去は、本発明の組成物が投与されない少なくとも1つの病変において起こる。
【００３５】
生物、組織、細胞、またはその構成要素の文脈において使用される場合の「異常な」という用語は、「正常な」（期待される）それぞれの特徴を提示するそれらの生物、組織、細胞、またはその構成要素とは少なくとも1つの観察可能なまたは検出可能な特徴（例えば、年齢、処置、時刻など）が異なる、それらの生物、組織、細胞、またはその構成要素を指す。1つの細胞または組織のタイプにとって正常であるかまたは期待される特徴は、異なる細胞または組織のタイプにとっては異常である可能性がある。
【００３６】
本明細書において使用される「疾患」とは、動物が恒常性を維持することができず、もし疾患が改善されないと、その場合動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態である。
【００３７】
対照的に、本明細書において使用される際、動物における「障害」とは、動物が恒常性を維持することができるが、動物の健康状態が、障害の非存在下でそうであろうよりも順調ではない、健康状態である。処置せずに放置しても、障害は、動物の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こさない。
【００３８】
本明細書において使用される際、疾患または障害は、該疾患または障害の症候の重症度、そのような症候が患者により経験される頻度、またはその両方が低減される場合に、「緩和」または「処置」される。
【００３９】
本明細書において使用される「改善する」とは、特定の状態の特徴である症候または臨床徴候の程度、重症度、頻度、および／または可能性の任意の低減を指す。
【００４０】
本明細書において使用される際、「治療的」処置とは、病状の徴候を呈する対象に、それらの徴候を減少させるかまたは排除する目的で施与される処置である。
【００４１】
本明細書において使用される際、「処置」または「処置すること」という用語は、患者に対する、治療剤、すなわち、本発明内で有用な化合物の適用もしくは投与（単独でまたは別の薬学的作用物質との組み合わせで）、または、患者から単離された組織もしくは細胞株に対する治療剤の適用もしくは投与（例えば、診断またはエクスビボ適用のため）であって、該患者が、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症候、または疾患もしくは障害を発症する可能性を有し、該疾患もしくは障害、該疾患もしくは障害の症候、または該疾患もしくは障害を発症する可能性を治療する、治癒する、緩和する、軽減する、変更する、修復する、改善する、改良する、または影響を及ぼす目的の、適用もしくは投与として定義される。そのような処置は、ゲノム薬理学の分野から得られた知識に基づいて、特異的に調整または改変されてもよい。
【００４２】
本明細書において使用される際、「予防する」または「予防」という用語は、何も起きていない場合は障害もしくは疾患の発症が無いこと、または、障害もしくは疾患の発症が既にある場合にはさらなる障害もしくは疾患の発症が無いことを意味する。また、障害もしくは疾患と関連する症候のいくつかまたはすべてを予防する、人の能力が考慮される。
【００４３】
本明細書において使用される際、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウスの哺乳動物などの、家畜およびペットを含む。好ましくは、患者、個体、または対象は、ヒトである。
【００４４】
本明細書において使用される際、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療的有効量」という用語は、望ましい生物学的結果を提供するための、作用物質の非毒性であるが十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症候、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または、生物系の任意の他の望ましい変更であり得る。任意の個々の症例における適切な治療用の量は、日常的な実験法を用いて当業者により決定され得る。
【００４５】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を撤廃せず、かつ比較的非毒性である、担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、中に含有される組成物の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００４６】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される塩」という言語は、その無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物、水和物、および包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製される、投与される化合物の塩を指す。適した薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。無機酸の例は、硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む）を含む。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族類、脂環式類、芳香族類、芳香脂肪族（araliphatic）類、複素環式類、カルボキシル基を有する類、およびスルホン基を有する類から選択されてもよく、この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属の塩を含む金属塩を、例えば含む。薬学的に許容される塩基付加塩はまた、例えば、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩を含む。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製され得る。
【００４７】
本明細書において使用される際、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、患者への化合物の投与を促進する。静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、吸入投与、直腸投与、膣投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔投与、舌下投与、非経口投与、クモ膜下投与、胃内投与、眼投与、肺投与、および局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が、当技術分野に存在する。
【００４８】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内で通用な化合物を、その意図される機能を果たし得るように患者内でまたは患者へ、運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、濃化剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的に、そのような構築物は、身体の1つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと運搬または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性である意味で「許容され」なければならず、かつ患者に対して有害であってはいけない。薬学的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例は、以下を含む：ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセタートなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者に生理的に許容される、任意およびすべてのコーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。補足的な活性化合物がまた、組成物中に組み入れられてもよい。「薬学的に許容される担体」はさらに、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよい。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加的な成分が、当技術分野において公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences（Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA）に記載されている。
【００４９】
本明細書において使用される際、送達媒体の「有効量」とは、化合物を有効に結合または送達するのに十分な量である。
【００５０】
本明細書において使用される際、「効力」という用語は、最大反応の半分を生じるために必要とされる用量（ED50）を指す。
【００５１】
本明細書において使用される際、「有効性」という用語は、アッセイ内で達成される最大効果（Emax）を指す。
【００５２】
範囲：本開示を通して、本発明の種々の局面を範囲形式において表すことができる。範囲形式における記載は、単に便利さおよび簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性を欠く限定と解釈されるべきではない。従って、範囲の記載は、可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値をすべて、具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、1〜6のような範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などのような部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、範囲の幅にかかわらずあてはまる。
【００５３】
説明
CTCLは、第一位的に皮膚に影響を及ぼし、第二位的にのみ対象の他の部位に影響を及ぼす、白血球の無痛性（低悪性度）癌である。この疾患は、ヘルパーT（TH）細胞として公知であるTリンパ球の制御不可能な増殖を伴う。ヘルパーT細胞の増殖は、これらの異常細胞の皮膚の真皮層および表皮層中への浸透または浸潤を、結果としてもたらす。
【００５４】
免疫応答修飾因子（「IRM」）は、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれらに限定されない、免疫調節活性を有する化合物を含む。ある特定のIRMは、サイトカインの産生および分泌を調節する。例えば、ある特定のIRM化合物は、例えば、I型インターフェロン、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1、および／またはMCP-1などのサイトカインの産生および分泌を誘導する。別の例として、ある特定のIRM化合物は、IL-4およびIL-5などのある特定のTH2サイトカインの産生および分泌を阻害することができる。追加的に、いくつかのIRM化合物は、IL-1およびTNFを抑制することが報告されている（米国特許第6,518,265号を参照されたい）。
【００５５】
ある特定のIRMは、例えば以下において開示されているものなどの、有機低分子（例えば、約1,000ダルトンより下、好ましくは約500ダルトンより下の分子量）である：米国特許第4,689,338号；第4,929,624号；第5,266,575号；第5,268,376号；第5,346,905号；第5,352,784号；第5,389,640号；第5,446,153号；第5,482,936号；第5,756,747号；第6,110,929号；第6,194,425号；第6,331,539号；第6,376,669号；第6,451,810号；第6,525,064号；第6,541,485号；第6,545,016号；第6,545,017号；第6,573,273号；第6,656,938号；第6,660,735号；第6,660,747号；第6,664,260号；第6,664,264号；第6,664,265号；第6,667,312号；第6,670,372号；第6,677,347号；第6,677,348号；第6,677,349号；第6,683,088号；第6,756,382号；第6,797,718号；第6,818,650号；および第7,7091,214号；米国特許出願公開第2004/0091491号；第2004/0176367号；および第2006/0100229号；ならびに国際公開公報第WO 2005/18551号、第WO 2005/18556号、第WO 2005/20999号、第WO 2005/032484号、第WO 2005/048933号、第WO 2005/048945号、第WO 2005/051317号、第WO 2005/051324号、第WO 2005/066169号、第WO 2005/066170号、第WO 2005/066172号、第WO 2005/076783号、第WO 2005/079195号、第WO 2005/094531号、第WO 2005/123079号、第WO 2005/123080号、第WO 2006/009826号、第WO 2006/009832号、第WO 2006/026760号、第WO 2006/028451号、第WO 2006/028545号、第WO 2006/028962号、第WO 2006/029115号、第WO 2006/038923号、第WO 2006/065280号、第WO 2006/074003号、第WO 2006/083440号、第WO 2006/086449号、第WO 2006/091394号、第WO 2006/086633号、第WO 2006/086634号、第WO 2006/091567号、第WO 2006/091568号、第WO 2006/091647号、第WO 2006/093514号、および第WO 2006/098852号。
【００５６】
低分子IRMの追加的な例は、ある特定のプリン誘導体（米国特許第6,376,501号および第6,028,076号に記載されているものなど）、ある特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第6,069,149号に記載されているものなど）、ある特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第6,518,265号に記載されているものなど）、ある特定のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第6,387,938号に記載されているものなど）、窒素含有複素環式五員環に融合された4-アミノピリミジンのある特定の誘導体（米国特許第6,376,501号；第6,028,076号および第6,329,381号；ならびに第WO 02/08905号に記載されているアデニン誘導体など）、およびある特定の3-β-D-リボフラノシルチアゾロ[4,5-d]ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第2003/0199461号に記載されているものなど）、および、例えば、米国特許出願公開第2005/0136065号に記載されているものなどの、ある特定の低分子免疫増強剤化合物を含む。
【００５７】
本発明のいくつかの態様において、IRM化合物は、低分子免疫応答修飾因子（例えば、約1,000ダルトン未満の分子量）であり得る。好ましい態様において、IRM化合物は、4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（すなわちレシキモド）またはその塩を含む。
【００５８】
別の方法で示されない限り、化合物についての言及は、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形などを含む、任意の薬学的に許容される形態における化合物を含むことができる。特に、化合物が光学活性である場合、化合物についての言及は、化合物のエナンチオマーの各々ならびにエナンチオマーのラセミ混合物を含むことができる。
【００５９】
本発明のいくつかの態様において、IRM化合物は、例えば、TLR7またはTLR8のうちの少なくとも1つなどの、少なくとも1つのTLRのアゴニストであってもよい。IRMはまた、いくつかの例において、TLR9のアゴニストであってもよい。いくつかの態様において、IRM化合物は、例えば、TLR7/8アゴニスト、TLR8選択的アゴニスト、またはTLR7選択的アゴニストなどの、TLR7およびTLR8のうちの少なくとも1つのアゴニストであってもよい。
【００６０】
本明細書において使用される際、「TLR8選択的アゴニスト」という用語は、TLR8のアゴニストとして作用するが、TLR7のアゴニストとしては作用しない任意の化合物を指す。
【００６１】
本明細書において使用される際、「TLR7選択的アゴニスト」という用語は、TLR7のアゴニストとして作用するが、TLR8のアゴニストとしては作用しない化合物を指す。
【００６２】
本明細書において使用される際、「TLR7/8アゴニスト」という用語は、TLR7およびTLR8の両方のアゴニストとして作用する化合物を指す。
【００６３】
TLR8選択的アゴニストまたはTLR7選択的アゴニストは、示されたTLRおよびTLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9、またはTLR10の1つまたは複数についてのアゴニストとして作用してもよい。従って、「TLR8選択的アゴニスト」とは、TLR8のためであって他のTLRのためではないアゴニストとして作用する化合物を指してもよいが、TLR8および例えばTLR6のアゴニストとして作用する化合物を代替的に指してもよい。同様に、「TLR7選択的アゴニスト」とは、TLR7のためであって他のTLRのためではないアゴニストとして作用する化合物を指してもよいが、TLR7および例えばTLR6のアゴニストとして作用する化合物を代替的に指してもよい。
【００６４】
特定の化合物についてのTLRアゴニズムは、任意の適した様式において評価され得る。例えば、試験化合物のTLRアゴニズムを検出するのに適したアッセイおよび組み換え細胞株は、例えば、米国特許出願公開第US 2004/0014779号、第US 2004/0132079号、第US 2004/0162309号、第US 2004/0171086号、第US 2004/0191833号、および第US 2004/0197865号に記載されている。
【００６５】
使用される特定のアッセイにかかわらず、化合物は、化合物を用いたアッセイを行うことが、特定のTLRにより媒介されるいくつかの生物学的活性の少なくとも閾値の増大を結果としてもたらす場合に、特定のTLRのアゴニストとして認定され得る。逆に、化合物は、指定されたTLRにより媒介される生物学的活性を検出するように設計されたアッセイを行うために使用された際、化合物が生物学的活性の閾値の増大を惹起できない場合に、指定されたTLRのアゴニストとして作用しないと認定され得る。別の方法で示されない限り、生物学的活性の増大とは、適切な対照において観察されるものを上回る、同じ生物学的活性の増大を指す。アッセイは、適切な対照と共に行われてもよいし、または行われなくてもよい。経験と共に、当業者は、対照を行うことが、特定のアッセイにおいて化合物のTLRアゴニズムを判定するのに必ずしも必要ではあり得ない、特定のアッセイでの十分な熟知度（例えば、特異的なアッセイ条件下で適切な対照において観察される値の範囲）を進展させている可能性がある。
【００６６】
特定の化合物が所定のアッセイにおいて特定のTLRのアゴニストであるかないかを判定するためのTLR媒介性生物学的活性の正確な閾値の増大は、アッセイのエンドポイントとして観察される生物学的活性、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために使用される方法、アッセイのシグナル対ノイズ比、アッセイの正確性、および同じアッセイが1つより多いTLRについて化合物のアゴニズムを判定するために使用されているか否かを含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である要因に従って変動し得る。従って、すべての可能なアッセイについて特定のTLRのアゴニストまたは非アゴニストであるとして化合物を認定するために必要とされるTLR媒介性生物学的活性の閾値の増大を一般的に示すことは、実際的ではない。しかしながら、当業者は、そのような要因を正当に考慮して、適切な閾値を容易に決定することができる。
【００６７】
1つの態様において、発現可能なTLR構造遺伝子をトランスフェクションしたHEK293細胞を使用するアッセイは、細胞にトランスフェクションしたTLRのアゴニストとして化合物を認定するために、化合物が例えば約1μM〜約10μMの濃度で提供された際に、TLR媒介性生物学的活性（例えば、NFKB活性化）の例えば少なくとも3倍の増大の閾値を用いてもよい。しかしながら、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が、ある特定の状況において適している可能性がある。また、異なる閾値が、異なるアッセイに適切である可能性がある。
【００６８】
例えばIFN-γなどのII型インターフェロンでの末梢血単核細胞（PBMC）の前処置は、IRM化合物で刺激されたPBMCによるIL-12の産生を有意に増大させる。実際に、IFN-γプライミングは、同じ処置に供した健康なボランティアのレベルと同程度のIL-12産生のレベルを結果としてもたらすことが示されている。従って、ある特定の態様において、本発明の方法は、細胞集団をプライミング用量のII型IFN-γと接触させること、またはプライミング用量のII型インターフェロンを患者に投与することを含み得る。II型インターフェロンは組み換え由来であっても天然のものであってもよい。
【００６９】
方法
1つの局面において、本発明は、必要とする対象において皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）を処置または改善する方法を含む。ある特定の非限定的な態様において、方法は、治療的有効量の、免疫応答修飾因子（IRM）化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、対象に投与する工程を含み、それにより該対象におけるCTCLが処置または改善される。
【００７０】
別の局面において、本発明は、CTCLを患っている対象において細胞媒介性免疫応答を増大させる方法を含む。ある特定の非限定的な態様において、方法は、治療的有効量の、IRM化合物を含む薬学的組成物を、局所的に、経皮的に、皮内に、または病変内に、対象に投与する工程を含み、それにより該対象における細胞媒介性免疫応答が増大される。
【００７１】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、対象への組成物の投与は局所的である。本発明のある特定の態様において、IRM化合物は、4-アミノ-α,α-ジメチル-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールまたはその薬学的に許容される塩を含む。本発明の他の態様において、組成物はゲルを含む。本発明のさらに他の態様において、組成物は、約0.01％（w/w）IRM〜約0.5％（w/w）IRMを含む。本発明のさらに他の態様において、組成物は、約0.03％（w/w）IRM〜約0.06％（w/w）IRMを含む。
【００７２】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、組成物は、対象の少なくとも1つのCTCL病変に適用される。本発明のある特定の態様において、投与は、組成物が適用された少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす。本発明の他の態様において、投与は、組成物が適用されなかった少なくとも1つのCTCL病変の少なくとも部分的な除去を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、投与は、対象における全CTCL病変の50％またはそれより多くの除去を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、対象に投与されるIRMの量は、約1μg/kg〜約10 mg/kgである。本発明のさらに他の態様において、対象に投与されるIRMの量は、約100 ng/病変〜約1 mg/病変である。本発明のさらに他の態様において、組成物は、少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明のさらに他の態様において、組成物は、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも1年の持続期間にわたって繰り返し対象に投与される。
【００７３】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、投与は、対象において全身の細胞媒介性抗腫瘍免疫応答を活性化する。本発明のある特定の態様において、投与は、対象における少なくとも1つの病変において、活性化NK細胞または活性化T細胞の浸潤を誘導する。本発明の他の態様において、投与は、対象における少なくとも1つの病変において、グランザイムまたはIFNαのレベルの増大を結果としてもたらす。本発明のさらに他の態様において、投与は、対象の血液において循環骨髄樹状細胞または循環NK細胞を活性化する。本発明のさらに他の態様において、活性化循環骨髄樹状細胞は、増大したCD80発現を有する。
【００７４】
上記の局面のうちの任意または本明細書中で描写される本発明の任意の局面の種々の態様において、組成物は、第1の処置期間中および第2の処置期間中に対象に投与され、該第1の処置期間と該第2の処置期間とは、非処置期間によって隔てられている。本発明のある特定の態様において、組成物は、第1の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明の他の態様において、ゲルは、第2の処置期間中に少なくとも1日に1回、少なくとも1週間に1回、または少なくとも1か月に1回の頻度で対象に投与される。本発明のさらに他の態様において、第1の処置期間は、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である。本発明のさらに他の態様において、第2の処置期間は、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、または少なくとも約8週間である。本発明のさらに他の態様において、第1の処置期間と第2の処置期間とを隔てる非処置期間は、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、または少なくとも約4週間である。本発明のさらに他の態様において、対象は哺乳動物である。本発明のさらに他の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００７５】
製剤、投薬、および投与
IRM化合物は、細胞をインビトロで接触させることまたは対象への投与に適した製剤において提供されてもよい。1つの態様において、製剤は、吸入経路、局所経路、経口経路、鼻経路、口腔経路、直腸経路、胸膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、クモ膜下経路、または静脈内経路により対象に投与される。別の態様において、製剤は、局所的に、皮内に、経皮的に、または病変内に投与される。さらに別の態様において、IRM化合物を含有する製剤はゲルである。
【００７６】
1つの態様において、対象は、トリ、または、マウス、ラット、フェレット、モルモット、非ヒト霊長類（サルなど）、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、および他の農場の動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。別の態様において、対象はヒトである。
【００７７】
いくつかの態様において、本発明の方法は、対象に対して、例えば、約0.0001％〜約20％（別に示されない限り、本明細書において提供されるすべてのパーセンテージは、製剤全体に対して重量／重量である）の製剤においてIRM化合物を対象に投与する工程を含むが、いくつかの態様において、IRM化合物は、この範囲の外側の濃度におけるIRM化合物を提供する製剤を用いて投与されてもよい。ある特定の態様において、方法は、約0.01％〜約1％のIRM化合物を含む製剤、例えば、約0.1％〜約0.5％のIRM化合物をほぼ含む製剤を対象に投与する工程を含む。ある特定の他の態様において、方法は、約0.01％〜約0.5％のIRM化合物、例えば、約0.01％〜約0.2％のIRM化合物、約0.01％〜約0.15％のIRM化合物、約0.01％〜約0.1％のIRM化合物、約0.025％〜約0.15％のIRM化合物、約0.025％〜約0.1％のIRM化合物、約0.05％〜約0.15％のIRM化合物、約0.05％〜約0.1％のIRM化合物、または約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、もしくは0.1％のIRM化合物を含む製剤を対象に投与する工程を含む。
【００７８】
CTCLを処置するために有効なIRM化合物の量は、CTCLの少なくとも1つの症候または臨床徴候の進行または重症度を限定する、低減する、改善する、または遅延させるのに十分な量である。CTCLを処置するためのIRM化合物の正確な量は、IRM化合物の物理的および化学的性質、担体の性質、意図される投薬レジメン、対象の免疫系の状態（例えば、抑制されている、損なわれている、刺激されている）、IRM化合物を投与する方法、ならびにIRM化合物が投与されている種を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である要因に従って変動すると考えられる。従って、すべての可能な適用についてCTCLを処置するのに有効なIRM化合物の量を構成する量を具体的に示すことは、実際的ではない。しかしながら、当業者は、そのような要因を正当に考慮して、適切な量を容易に決定することができる。
【００７９】
いくつかの態様において、本発明の方法は、例えば、約100 pg/kg〜約50 mg/kgの用量を対象に提供するのに十分なIRM化合物を投与する工程を含むが、いくつかの態様において、方法は、この範囲の外側の用量におけるIRM化合物を投与することにより行われてもよい。これらの態様のいくつかにおいて、方法は、約10 ng/kg〜約10 mg/kgの用量を対象に提供するのに十分なIRM化合物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、用量は、処置過程の開始の直前に得られた実際の体重を用いて算出され得る。
【００８０】
体表面積（m2）は、デュボイス法：m2＝（重量kg0.425×身長cm0.725）×0.007184を用いて、処置過程の開始の前に算出され得る。そのような態様において、本発明の方法は、例えば、約0.01 mg/m2〜約500 mg/m2の用量を患者に提供するのに十分なIRM化合物を投与する工程を含むが、いくつかの態様において、方法は、この範囲の外側の用量におけるIRM化合物を投与することにより行われてもよい。これらの態様のいくつかにおいて、方法は、約0.1 mg/m2〜約250 mg/m2の用量を患者に提供するのに十分なIRMを投与する工程を含む。
【００８１】
いくつかの態様において、本発明の方法は、例えば、対象の約100 ng/病変〜約1 mg/病変の適用当たりの用量を提供するのに十分なIRM化合物を病変に投与する工程を含む。これらの態様のいくつかにおいて、方法は、例えば、対象の約100μg/病変〜約1 mg/病変の適用当たりの用量を提供するのに十分なIRM化合物を投与する工程を含む。種々の態様において、方法は、例えば、対象の少なくとも約100μg/病変、少なくとも約200μg/病変、少なくとも約300μg/病変、少なくとも約400μg/病変、少なくとも約500μg/病変、少なくとも約600μg/病変、少なくとも約700μg/病変、少なくとも約800μg/病変、または少なくとも約900μg/病変の適用当たりの用量を提供するのに十分なIRM化合物を投与する工程を含む。
【００８２】
投薬レジメンおよび治療の持続期間は、IRM化合物の物理的および化学的性質、担体の性質、投与されるIRMの量、対象の免疫系の状態（例えば、抑制されている、損なわれている、刺激されている）、IRM化合物を投与する方法、ならびにIRM化合物が投与されている種を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である多くの要因に少なくとも一部依存し得る。従って、すべての可能な適用についてCTCLを処置するのに有効な投薬レジメンおよび治療の持続期間を具体的に示すことは、実際的ではない。しかしながら、当業者は、そのような要因を正当に考慮して、適切な投薬レジメンおよび治療持続期間を容易に決定することができる。
【００８３】
いくつかの態様において、IRM化合物は、「必要に応じて」、すなわち、CTCLの症候または臨床徴候が現われる時のみに、投与されてもよい。他の態様において、IRM化合物は、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも1年のような処方された持続時間にわたって投与されてもよい。本発明のいくつかの態様において、IRM化合物は、例えば、単回投与から長時間にわたる少なくとも1日に1回の頻度まで、投与されてもよい。いくつかの態様において、IRM化合物は、ほぼ少なくとも1日に1回、ほぼ少なくとも1週間に1回、またはほぼ少なくとも1か月に1回投与されてもよい。いくつかの態様において、IRM化合物は、ほぼ少なくとも1日に2回、ほぼ少なくとも1週間に2回、またはほぼ少なくとも1か月に2回投与されてもよい。IRM化合物の投与は、処方された時間を通して継続的であってもよく、あるいは、1つまたは複数の休止期間が、処方された時間中に組み入れられてもよい。
【００８４】
治療の持続期間は、例えば、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、または少なくとも1年であってもよい。
【００８５】
種々の態様において、IRM化合物は、週に少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、または少なくとも7回、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、少なくとも12週間、少なくとも13週間、少なくとも14週間、少なくとも15週間、または少なくとも16週間の間、休止期間が含まれていないか、または少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、または少なくとも10週間の少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、または少なくとも6回の休止期間が含まれている、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、または少なくとも6回のサイクルで投与されてもよい。特定の態様において、IRM化合物は、各8週サイクルの間に4週の休止期間を有する、2回の8週サイクルの各々について少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、または少なくとも毎日投与される。
【００８６】
本発明の方法において有用である薬学的組成物は、鼻投与、吸入投与、経口投与、直腸投与、膣投与、胸膜投与、腹膜投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、肺投与、鼻腔内投与、口腔投与、眼投与、硬膜外投与、クモ膜下投与、静脈内投与、または別の経路の投与のために適切に開発され得る。好ましい態様において、組成物は、局所投与、皮内投与、経皮投与、または病変内投与のために開発される。
【００８７】
本発明の組成物の任意の投与経路は、吸入投与、経口投与、鼻投与、直腸投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）口腔、（経）尿道、膣（例えば、経膣的におよび膣周囲に）、鼻（腔内）、および（経）直腸）投与、膀胱内投与、肺内投与、十二指腸内投与、胃内投与、クモ膜下投与、硬膜外投与、胸膜内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、動脈内投与、静脈内投与、気管支内投与、吸入投与、ならびに局所投与を含む。
【００８８】
適した組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、caplet剤、丸剤、ゲルカプセル（gel cap）剤、トローチ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮貼付剤、ゲル剤、粉剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム剤、ペースト剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク、坐剤、および液体噴霧剤を含む。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書において記載されている特定の製剤および組成物に限定されないことが、理解されるべきである。
【００８９】
薬の局所投与にとっての障害物は、表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および種々の他の脂質からなる非常に抵抗性の層であり、角化した細胞および生細胞を含む。角質層を通る化合物の浸透速度（流動）を限定する要因の1つは、皮膚表面上に負荷または適用することができる活性物質の量である。皮膚の面積の単位当たりに適用される活性物質の量が多ければ多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、次に、皮膚を通る活性物質の拡散力が大きくなる。従って、すべての他のことが等しければ、より高い濃度の活性物質を含有する製剤が、より低い濃度を有する製剤よりも、皮膚を通る活性物質の浸透を、より多く、かつより一貫した速度でもたらす可能性がより高い。
【００９０】
局所投与に適した製剤は、リニメント剤などの液体または半液体の調製物、ローション剤、クリーム剤などの水中油型または油中水型乳剤、軟膏剤またはペースト剤、および液剤または懸濁剤を含むが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約10％（w/w）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限界ほど高くてもよい。局所投与のための製剤は、1つまたは複数の本明細書において記載されている追加的な成分をさらに含み得る。
【００９１】
透過の増強剤が使用されてもよい。これらの材料は、皮膚を横切る薬物の浸透の速度を増大させる。当技術分野における典型的な増強剤は、エタノール、グリセロールモノラウラート、PGML（ポリエチレングリコールモノラウラート）、ジメチルスルホキシドなどを含む。他の増強剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む。
【００９２】
本発明の組成物のいくつかの局所的送達のための1つの許容される媒体は、リポソームを含有し得る。リポソームの組成およびその用途は、当技術分野において、例えば、米国特許第6,323,219号において公知である。
【００９３】
代替的な態様において、局所的に活性を有する薬学的組成物は、任意で、アジュバント、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤（viscosifier）、緩衝剤、保存料などのような他の成分と組み合わされてもよい。別の態様において、透過または浸透の増強剤は、組成物中に含まれ、透過増強剤を欠いている組成物に対して、活性成分の角質層中へのおよび角質層を通る経皮的浸透を改善するのに有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む種々の透過増強剤が、当業者に公知である。別の局面において、組成物は、角質層の構造中の無秩序さを増大させるように機能し、従って角質層を横切る輸送の増大を可能にする、ハイドロトロープ剤（hydrotropic agent）をさらに含んでもよい。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはキシレンスルホン酸ナトリウムなどの種々のハイドロトロープ剤が、当業者に公知である。
【００９４】
局所的に活性を有する薬学的組成物は、望ましい変化に影響を及ぼすのに有効な量において適用されるべきである。本明細書において使用される際、「有効な量」とは、変化が望ましい皮膚表面の領域を覆うのに十分な量を意味するものとする。活性化合物は、組成物の容積の約0.0001重量％〜約15重量％の量で存在するべきである。より好ましくは、組成物の約0.0005％〜約5％の量で存在するべきであり；最も好ましくは、組成物の約0.001％〜約1％の量で存在するべきである。そのような化合物は、合成由来であってもよいし、または天然由来であってもよい。
【００９５】
本発明の追加的な剤形は、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載されているような剤形を含む。本発明の追加的な剤形はまた、米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載されているような剤形も含む。本発明の追加的な剤形はまた、PCT出願公開第WO 03/35041号、第WO 03/35040号、第WO 03/35029号、第WO 03/35177号、第WO 03/35039号、第WO 02/96404号、第WO 02/32416号、第WO 01/97783号、第WO 01/56544号、第WO 01/32217号、第WO 98/55107号、第WO 98/11879号、第WO 97/47285号、第WO 93/18755号、および第WO 90/11757号に記載されているような剤形も含む。
【００９６】
制御放出性製剤および薬物送達システム
本発明の薬学的組成物の制御放出性または持続放出性の製剤は、従来の技術を用いて作製され得る。いくつかの場合に、使用される剤形は、変動する割合において望ましい放出プロファイルを提供するように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはこれらの組み合わせを用いて、その中の1つまたは複数の活性成分の緩徐放出または制御放出として提供され得る。本明細書において記載されているものを含む、当業者に公知である適した制御放出性製剤が、本発明の薬学的組成物での使用のために容易に選択され得る。
【００９７】
大部分の制御放出性薬学的製品は、その制御されていない対応物により達成されるものを上回って薬物療法を改善する共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出性調製物の使用は、最小量の時間で状態を治療または制御するために使用される最小の原薬を特徴とする。制御放出性製剤の利点は、薬物の長期の活性、投薬頻度の低減、および患者の服薬遵守の増大を含む。加えて、制御放出性製剤は、作用の開始の時間または他の特徴、例えば薬物の血液レベルに影響を及ぼすために使用することができ、従って、副作用の出現に影響を及ぼし得る。
【００９８】
大部分の制御放出性製剤は、望ましい治療効果を迅速に生じる量の薬物を最初に放出し、長期の時間にわたってこのレベルの治療効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定レベルの薬物を身体中で維持するために、薬物は、代謝されて身体から排出される薬物の量に取って代わるであろう速度で、剤形から放出されなければならない。
【００９９】
活性成分の制御放出は、種々の誘導因子、例えば、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的状態もしくは化合物により、刺激することができる。本発明の文脈における「制御放出性構成要素」という用語は、活性成分の制御放出を促進する、ポリマー、ポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の化合物として、本明細書において定義される。
【０１００】
ある特定の態様において、本発明の製剤は、短期の、迅速な消失の、ならびに制御された、例えば、持続放出性、遅延放出性、および拍動放出性の製剤であり得るが、これらに限定されない。
【０１０１】
持続放出という用語は、長期の時間にわたって薬物の徐々の放出を提供し、かつ、必ずではないが、長期の期間にわたって薬物の実質的に一定の血液レベルを結果としてもたらし得る薬物製剤を指すように、その従来の意味において使用される。期間は、1ヵ月またはそれより長くのような長さであってもよく、ボーラス形態において投与された同量の作用物質よりも長い放出であるべきである。
【０１０２】
持続放出のために、化合物は、化合物に持続放出特性を提供する、適したポリマーまたは疎水性材料と共に製剤化されてもよい。そのように、本発明の方法における使用のための化合物は、例えば注射により微粒子の形態において、または、移植によりウエハーまたはディスクの形態において投与されてもよい。
【０１０３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、持続放出性製剤を用いて、単独でまたは別の薬学的作用物質との組み合わせで、患者に投与される。
【０１０４】
遅延放出という用語は、薬物投与に続くいくらかの遅延後に、薬物の最初の放出を提供し、かつ、必ずではないが、約10分から約24時間までの遅延を含み得る薬物製剤を指すように、本明細書中でその従来の意味において使用される。
【０１０５】
拍動放出という用語は、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルを生じるような方法で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、本明細書中でその従来の意味において使用される。
【０１０６】
即時放出という用語は、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、その従来の意味において使用される。
【０１０７】
本明細書において使用される際、短期とは、薬物投与後の、約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分までおよびそれを含む任意の時間、ならびにその任意またはすべての全体または部分的な増加分を指す。
【０１０８】
本明細書において使用される際、迅速な消失とは、薬物投与後の、約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分までおよびそれを含む任意の時間、ならびにその任意およびすべての全体または部分的な増加分を指す。
【０１０９】
当業者は、本明細書に記載されている特定の手順、態様、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の同等物を認識するか、または、日常的に過ぎない実験法を用いて確認できるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、本明細書に添付されている特許請求の範囲により包含されていた。例えば、反応時間、反応サイズ／容積、ならびに、溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤などの実験試薬を含むがこれらに限定されない、当技術分野で認識されている代替物でのおよび日常的に過ぎない実験法を用いた、反応条件における改変が、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【０１１０】
値および範囲が本明細書において提供されている場合は必ず、これらの値および範囲により包含されているすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されていることが、理解されるべきである。さらに、これらの範囲内に入るすべての値、および値の範囲の上限または下限もまた、本出願により企図される。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明の局面をさらに例証する。しかしながら、それらは、本明細書において示されているような本発明の教示または開示の限定ではまったくない。
【実施例】
【０１１２】
本発明を次に、以下の実施例に関して説明する。これらの実施例は例証のみの目的で提供され、本発明は、これらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかであるすべての変形物を包含する。
【０１１３】
実施例1：
本明細書において初めて記載されるように、第IA期〜第IIA期のCTCL患者に対する、変動する用量のレシキモドゲルの第I相非盲検試験が開始された。
【０１１４】
インターフェロン、経口ベキサロテン、PUVA（ソラレン＋UVA放射）、局所ナイトロジェンマスタード、局所カルムスチン、強力な局所ステロイド、および電子ビーム放射を含む、平均で6種より多い事前の処置に失敗した、4人の非常に難治性の患者（3人は第IB期；1人は第IIA期）に、間に4週間の休止期を伴う2回の8週サイクルの間、変動する頻度で、4か所までの標的病変に、500 mg未満/適用の0.06％レシキモドゲルを適用した。
【０１１５】
すべての処置された患者は、処置された標的病変の除去、ならびに、処置されていない遠く離れた病変の改善、および痒み症の重症度の改善を経験した。
【０１１６】
すべての患者は、薬物の開始時に、数日間の微熱を経験した。予備的な結果により、グランザイムおよびインターフェロンγの発現の増大を表す活性化細胞傷害性T細胞およびNK細胞の顕著な病変内流入が実証されている。全身免疫の増強の証拠は、循環骨髄樹状細胞およびNK細胞の進行性の活性化を含む。
【０１１７】
第I相の結果により、レシキモドゲルは、強力な免疫増強特性を有するCTCLのための有効な治療剤であることが示される。本明細書において報告される結果により、レシキモドが、処置された病変および遠く離れた処置されていない病変の両方の、高い臨床応答率を誘導し、かつ、CTCLに対する全身の細胞性免疫を有意に強化する能力を有することが示される。これらの知見の重要性は、CTCLの処置のために有意であるだけでなく、他の皮膚癌の処置にも同様に有意である。
【０１１８】
実施例2．
実施例1において報告された第I相試験を、合計で10人の患者（そのすべては、少なくとも2回の先行の治療に失敗し、その大部分は5回またはそれより多い先行の治療に失敗している）に拡大させた。それらの患者のうちの8人は、0.06％レシキモドゲルでの処置を受け、他方、2人の残りの患者は、0.03％レシキモドケルでの処置を受けた。
【０１１９】
最終的な試験設計は、0.06％ゲルで局所的に処置される第1の半分のコホートおよび0.03％ゲルで局所的に処置される第2の半分のコホートを有する、合計で16〜20人の患者を必要とする。
【０１２０】
研究設計に従って、4〜5か所のみの標的病変の処置が、8週間許可され；その後、4週間の休止および別の8週間の治療が続く。最終的な評定は、治療をやめて4週間後に実施される。
【０１２１】
最初のデータは、9人の患者について利用可能となった。
【０１２２】
それらの9人の患者のうちの8人は、病変の低減により測定されるような、処置に対する有意な応答を示している。それらの8人の患者から、すべては、有意な臨床応答（皮膚T細胞リンパ腫の皮膚病変による皮膚の関与の程度における50％より多い減少として定義される）を有し、2人は、完全な臨床応答（皮膚および他の場所における疾患のすべての証拠の除去として定義される）を経験している。図1は、第I相研究における1人の患者の写真を含む。事前の処置に対して不応性であったこの患者は、治療の第8週までに皮膚病変の除去を示した。
【０１２３】
大部分の局所的作用物質は、約50％またはそれより小さい応答率を生じるため、これは、本分野において前例がないとみなされるであろう、予想外に高い応答の率である。本処置は、いかなる重大な有害作用もなく、十分に耐容性であり；唯一の軽微な問題は、ゲルの適用により引き起こされるいくらかの皮膚の刺激である。
【０１２４】
試験結果の解析により、局所ゲルで処置された病変部位で直接、抗腫瘍免疫応答の顕著な活性化があったことが示された。この応答は、非常に活性化されたナチュラルキラー細胞および活性化CD8+細胞傷害性T細胞による、治療中の病変の浸潤が含まれた。治療中に病変に入るNK細胞およびCD8+T細胞の両方は、高レベルのインターフェロンγ、グランザイム、およびパーフォリン（グランザイムおよびパーフォリンは腫瘍細胞の殺傷に必要な細胞溶解性酵素である）を発現していた。
【０１２５】
試験結果の解析によりまた、骨髄樹状細胞（共刺激分子CD80の発現の増大により証明される）および循環ナチュラルキラー細胞（CD56+ NK細胞上のCD107の発現の増大により証明される）を含む、患者の末梢血における重要な免疫細胞の活性化が示された。
【０１２６】
図2は、患者の末梢血におけるCD11c+骨髄樹状細胞上のCD80発現の増大を示し、治療の最初の8週間中の、および第12週に終わる4週間の処置の中断後の再度の、これらの細胞の活性化を示す。
【０１２７】
これまで得られた結果は、実際の臨床実践におけるCTCL病変の皮膚処置についての先行のより有望ではないデータを考慮すると、前例のないものである。CTCLのためのレシキモド試験により、局所的処置は、十分に耐容性であり、遵守するのが容易であり、グレードIの皮膚毒性のみを示すことが実証された。臨床応答率は、難治性初期CTCL患者の中で処置された病変および処置されていない病変の両方について高かった。さらに、研究により、レシキモドゲルで処置された患者における全身免疫の活性化が実証された。
【０１２８】
本明細書において引用されている各々のおよびあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、それによってその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明が、具体的な態様に関して開示されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物が当業者により考案され得ることが、明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および同等の変形物を含むと解釈されるように意図されている。
【図１Ａ】
0006457401.tif 000002
【図１Ｂ】
0006457401.tif 000003
【図２】
0006457401.tif 000004