(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、タキサン系化合物を、前記配合剤の投与日における１日投与量として該配合剤を単独で投与する場合の推奨用量の５０〜１００％となる用量と、前記タキサン系化合物の投与日における１日投与量として該タキサン系化合物を単独で投与する場合の推奨用量の２５〜１００％となる用量で併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤であって、前記タキサン系化合物がパクリタキセルである、抗腫瘍剤。
【請求項２】
前記配合剤の投与日における前記配合剤１日投与量が、トリフルリジン（ＦＴＤ）として３５〜７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、３週間毎の投与の場合、１０５〜２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、１週間毎の投与の場合、５０〜１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
対象となる癌が、消化器癌である請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
対象となる癌が、胃癌である請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
タキサン系化合物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、前記タキサン系化合物の１日投与量が単独投与時の推奨用量の２５〜１００％となる場合に、前記配合剤の１日投与量が単独投与時の推奨用量の５０〜１００％となる用量である、抗腫瘍効果増強剤であって、前記タキサン系化合物がパクリタキセルである、抗腫瘍効果増強剤。
【請求項８】
タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、前記タキサン系化合物が１日投与量として単独投与時の推奨用量の２５〜１００％となる用量で投与され、前記配合剤の１日投与量が単独投与時の推奨用量の５０〜１００％となる用量である、抗腫瘍剤であって、前記タキサン系化合物がパクリタキセルである、抗腫瘍剤。
【請求項９】
タキサン系化合物と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、前記タキサン系化合物の１日投与量が単独投与時の推奨用量の２５〜１００％となる用量であり、前記配合剤の１日投与量が単独投与時の推奨用量の５０〜１００％となる用量である、抗腫瘍剤であって、前記タキサン系化合物がパクリタキセルである、抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩の配合剤と、タキサン系化合物とを含有する抗腫瘍剤、及びタキサン系化合物の抗腫瘍効果増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩとをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、日本において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されている（非特許文献１及び２）。
さらに、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を高めるべく、併用療法の検討がなされており、これまで当該配合剤又はＦＴＤとイリノテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル等との併用効果が示唆されている（非特許文献３〜５）。【０００３】
また、タキサン系化合物は、細胞内の微小管を安定化させ、細胞分裂を阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮する抗腫瘍剤である。パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン系化合物は、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌等の幅広い癌種に対して臨床利用されている。また、タキサン系化合物は、カルボプラチン等の多くの抗腫瘍剤と併用できることが報告されている（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／３０３４６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２６（５）：  ４４５−５４，  ２００８．
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  １３（１０）：９９３−１００１，  ２０１２．
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ４３（１）：１７５−８３，２００７．
【非特許文献４】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ９６（２）：２３１−４０，２００７．
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．  ９９（１１）：２３０２−８，２００８．
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５（３）：２２６−３１，２０１０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で使用しても、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用も許容範囲内であるが、驚くべきことにＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とタキサン系化合物（特にパクリタキセル）とを併用することにより、単独でＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤又はタキサン系化合物を使用するよりも、重篤な副作用を発症させることなく、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
なお、非特許文献６には、ＦＴＤ（非特許文献６中のＴＦＴ）とドセタキセルの併用が記載されているが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの併用試験であって、副作用面の検討が全くなされていない。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とドセタキセルが副作用を抑えつつ、抗腫瘍効果を発揮するように実際に投与可能か否かは全く記載されていない。さらに、本発明の好適な濃度範囲については全く記載も示唆もされていない。【０００８】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。【０００９】
〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、タキサン系化合物を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕前記配合剤の投与日における前記配合剤１日投与量が前記配合剤を単独で投与する場合の推奨用量の５０〜１００％であり、タキサン系化合物の投与日におけるタキサン系化合物１日投与量がタキサン系化合物を単独で投与する場合の推奨用量の２５〜１００％である〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕タキサン系化合物が、パクリタキセルである〔１〕又は〔２〕に記載の抗腫瘍剤。
〔４〕前記配合剤の投与日における前記配合剤１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである〔１〕〜〔３〕のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
〔５〕パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、３週間毎の投与の場合、１０５〜２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
〔６〕パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、１週間毎の投与の場合、５０〜１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
〔７〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔８〕対象となる癌が、胃癌である〔１〕〜〔６〕のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
〔９〕タキサン系化合物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔１０〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔１１〕タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔１２〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤。
〔１３〕タキサン系化合物と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔１４〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤。
〔１５〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、当該使用説明書には、癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とタキサン系化合物が併用投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
〔１６〕哺乳動物に対してトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、タキサン系化合物とを併用投与することを特徴とする腫瘍治療方法。
〔１７〕前記配合剤の投与日における前記配合剤１日投与量が前記配合剤を単独で投与する場合の推奨用量の５０〜１００％であり、タキサン系化合物の投与日におけるタキサン系化合物１日投与量がタキサン系化合物を単独で投与する場合の推奨用量の２５〜１００％である前記〔１６〕記載の腫瘍治療方法。
〔１８〕タキサン系化合物が、パクリタキセルである前記〔１６〕又は〔１７〕に記載の腫瘍治療方法。
〔１９〕前記配合剤の投与日における前記配合剤１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである〔１６〕〜〔１８〕のいずれか１項記載の腫瘍治療方法。
〔２０〕パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、３週間毎の投与の場合、１０５〜２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである前記〔１６〕〜〔１９〕のいずれか１項記載の腫瘍治療方法。
〔２１〕パクリタキセルの投与日におけるパクリタキセル１日投与量が、１週間毎の投与の場合、５０〜１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである前記〔１６〕〜〔１９〕のいずれか１項記載の腫瘍治療方法。
〔２２〕対象となる癌が、消化器癌である前記〔１６〕〜〔２１〕のいずれかに記載の腫瘍治療方法。
〔２３〕対象となる癌が、胃癌である前記〔１６〕〜〔２１〕のいずれか１項記載の腫瘍治療方法。
〔２４〕哺乳動物に対してトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤を投与することを特徴とするタキサン系化合物の抗腫瘍効果増強方法。
〔２５〕哺乳動物に対してタキサン系化合物からなる抗腫瘍剤を投与することを特徴とするトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果増強方法。
〔２６〕タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するために、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤を当該癌患者に投与する腫瘍治療方法。
〔２７〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するために、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤を当該癌患者に投与する腫瘍治療方法。
〔２８〕腫瘍を治療するために使用する前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔２９〕抗腫瘍効果を増強するために使用する前記〔９〕又は〔１０〕に記載の抗腫瘍効果増強剤。
〔３０〕タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するために使用する、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔３１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するために使用する、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤。
〔３２〕腫瘍の治療のための前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤の使用。
〔３３〕抗腫瘍効果増強のための前記〔９〕又は〔１０〕に記載の抗腫瘍効果増強剤の使用。
〔３４〕タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤の使用。
〔３５〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤の使用。
〔３６〕腫瘍の治療用医薬製造のための前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤の使用。
〔３７〕抗腫瘍効果増強用医薬製造のための前記〔９〕又は〔１０〕に記載の抗腫瘍効果増強剤の使用。
〔３８〕タキサン系化合物を投与された癌患者治療用医薬製造のための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤の使用。
〔３９〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者治療用医薬製造のための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、腫瘍増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】マウスにおける、ＦＴＤとして７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比は１：０．５）と５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのパクリタキセルを併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【図２】マウスにおける、ＦＴＤとして７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比は１：０．５）と２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのパクリタキセルを併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【図３】マウスにおける、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比は１：０．５）と５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのパクリタキセルを併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【図４】マウスにおける、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比は１：０．５）と２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのパクリタキセルを併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、タキサン系化合物を併用投与する抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及びこれらの剤の使用、腫瘍治療方法、並びに、抗腫瘍効果増強方法に関する。
【００１３】
本発明におけるＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、日本において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されており、その用法用量は「ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙを、１日２回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。」と定義されている。
【００１４】
本発明において「タキサン系化合物」とはどのような範囲内のものであるかは既に技術常識であるが、タキサン環を有し、且つ抗腫瘍活性を有する化合物であれば特に制限されない。具体的には、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、パクリタキセルである。
パクリタキセル（化学名：（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４，１０−Ｄｉａｃｅｔｏｘｙ−２−ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ−５，２０−ｅｐｏｘｙ−１，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−９−ｏｘｏｔａｘ−１１−ｅｎ−１３−ｙｌ（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）は公知化合物であり、国際公開９９／４５００１号公報に記載の方法に従って合成することができる。また、市販品（タキソール注射液（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ株式会社）を用いてもよい。
ドセタキセル（化学名：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｃａｒｂｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｓｅｒｉｎｅ，  Ｎ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ，  １３−ｅｓｔｅｒ  ｗｉｔｈ  ５，  ２０−ｅｐｏｘｙ−１，  ２，  ４，  ７，  １０，  １３−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｘｙｔａｘ−１１−ｅｎ−９−ｏｎｅ  ４−ａｃｅｔａｔｅ  ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ，  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）は公知化合物であり、特許公告平成０６−０５１６８９号公報に記載の方法に従って合成することができる。また、市販品（タキソテール点滴静注用（登録商標）、サノフィ株式会社）を用いてもよい。
【００１５】
本発明においてＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して投与することができる。本発明においてタキサン系化合物は、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して投与することができる。
【００１６】
本発明におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比が１：０．５）の投与日における１日あたりの投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるタキサン系化合物の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、より好ましくは１００％である。具体的には、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合の推奨用量は、上述のとおり日本において承認を受けた投与量であるＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙであることから、本発明におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日あたりの投与量は、ＦＴＤとして３５〜７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが好ましく、より好ましく７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【００１７】
本発明におけるタキサン系化合物の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるタキサン系化合物の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、タキサン系化合物を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、１００％がより好ましい。具体的には、ヒトにおけるパクリタキセル等のタキサン系化合物を単独で投与する場合の推奨用量は、添付文書・インタビューフォームの承認情報より、３週間毎の投与の場合（例えば、頭頸部癌、消化器癌、非小細胞肺癌、乳癌及び子宮体癌が挙げられ、非小細胞肺癌、胃癌、子宮体癌及び乳癌が好ましい）、２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙであり、１週間毎の投与の場合（例えば、頭頸部癌、消化器癌、非小細胞肺癌、乳癌及び子宮体癌が挙げられ、頭頸部癌、食道癌及び乳癌が好ましい）、１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙであることから、本発明におけるパクリタキセル等のタキサン系化合物の投与日における１日あたりの投与量は、３週間毎の投与の場合、１０５〜２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが好ましく、２１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙがより好ましく、１週間毎の投与の場合、５０〜１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが好ましく、１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙがより好ましい。
【００１８】
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ヒトにおいては５日間連日投与と２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュール、又は５日間連日投与と９日間休薬を２回繰り返す投与スケジュールが好ましい。パクリタキセル等のタキサン系化合物は、ヒトにおいては、３週間毎に投与するスケジュール又は１週間毎に投与するスケジュールが好ましい。また、投与スケジュールは繰り返し行って良く、また副作用等に応じて適宜休薬期間を設けてもよい。
【００１９】
本発明の抗腫瘍剤の１日の投与回数は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は１日２回、パクリタキセル等のタキサン系化合物は１日１回が好ましい。
本発明のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びパクリタキセル等のタキサン系化合物の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。
【００２０】
本発明の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、頭頸部癌、消化器癌、非小細胞肺癌、乳癌、子宮体癌が好ましく、消化器癌がより好ましく、大腸癌及び胃癌がより好ましく、胃癌が特に好ましい。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
【００２１】
各有効成分で投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。即ち、ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、パクリタキセル等のタキサン系化合物は単剤として製剤化することが好ましい。
【００２２】
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
【００２３】
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が好ましい。パクリタキセル等のタキサン系化合物は、上記の投与形態が挙げられ、注射剤が好ましい。
【００２４】
本発明における抗腫瘍剤は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤についてもパクリタキセル等のタキサン化合物単剤についても、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００２５】
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するタキサン系化合物の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を増強するためのタキサン系化合物を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【００２６】
本発明はまた、タキサン系化合物を投与された癌患者（特に、胃癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を投与された癌患者（特に、胃癌患者）を治療するためのタキサン系化合物を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するタキサン系化合物と併用することを特徴とする、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と併用することを特徴とする、タキサン系化合物を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
【００２７】
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、癌患者（特に、胃癌患者）に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とタキサン系化合物を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物に対してトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、タキサン系化合物とを併用投与することを特徴とする腫瘍治療方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物に対してトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤を投与することを特徴とするタキサン系化合物の抗腫瘍効果増強方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物に対してタキサン系化合物からなる抗腫瘍剤を投与することを特徴とするトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果増強方法に関する。
本発明はまた、タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するために、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤を当該癌患者に投与する腫瘍治療方法に関する。
本発明はまた、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するために、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤を当該癌患者に投与する腫瘍治療方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、腫瘍を治療するために使用する本発明の抗腫瘍剤に関する。
本発明はまた、抗腫瘍効果を増強するために使用する本発明の抗腫瘍効果増強剤に関する。
本発明はまた、タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するために使用する、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤に関する。
本発明はまた、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するために使用する、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤に関する。
【００３０】
本発明はまた、腫瘍の治療のための本発明の抗腫瘍剤の使用に関する。
本発明はまた、抗腫瘍効果増強のための本発明の抗腫瘍効果増強剤の使用に関する。
本発明はまた、タキサン系化合物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤の使用に関する。
本発明はまた、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤の使用に関する。
【００３１】
本発明はまた、腫瘍の治療用医薬製造のための本発明の抗腫瘍剤の使用に関する。
本発明はまた、抗腫瘍効果増強用医薬製造のための本発明の抗腫瘍効果増強剤の使用に関する。
本発明はまた、タキサン系化合物を投与された癌患者治療用医薬製造のための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤の使用に関する。
本発明はまた、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者治療用医薬製造のための、タキサン系化合物からなる抗腫瘍剤の使用に関する。
【実施例】
【００３２】
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００３３】
参考例１  
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０７ｃｅｌｌs／マウス）を５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植した。各群の平均体重が均等になるようにマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして、７５、１００，１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間、延命率を比較した。延命率（ＩＬＳ； Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は以下のように計算した。
ＩＬＳ（％）＝[{（投与群の平均生存期間）／（無処置群の平均生存期間）}−１]  ×１００
結果を表１に示す。【００３４】
【表１】
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【００３５】
表１に記載のように、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤ量で７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの全ての群で生存期間の延長効果が認められ、そのうち１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で最も生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。つまり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、少なくともＲＤの５０％〜３００％の投与量において生存期間の延長効果を発揮することが示された。
一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＲＤは、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙであることが知られている。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＦＴＤとしての投与量は、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが相当する。【００３６】
参考例２  
ヒト胃癌株（ＳＣ−２）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ  ０とした。パクリタキセルは１０、２０及び３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量でＤａｙ  １、８に投与した．その結果、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの２回目の投与後、６匹中４匹のマウスが死亡した。従って、パクリタキセルのマウスにおける推奨用量は２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。【００３７】
実施例  ＳＣ−２におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパクリタキセルの併用
ヒト胃癌株（ＳＣ−２）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として１５０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。パクリタキセル（ＴＸＬ、和光純薬工業株式会社）は５及び２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ  １−１４に連日経口投与し、パクリタキセルはＤａｙ  １及びＤａｙ  ８に尾静脈から投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパクリタキセルを投与した。
抗腫瘍効果の指標として、各群でＤａｙ  ３、７、１２、１５、１９、２２、２６、２９におけるＴＶを算出し、下式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求め、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）のＲＴＶと比較した。併用効果の評価判定は、併用投与群の平均ＲＴＶ値が個々の単独投与群の平均ＲＴＶ値より統計学的に有意（Ｃｌｏｓｅｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０１）に小さい場合に増強効果ありとして判定した。結果を表に示した。
ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２
ＲＴＶ＝（Ｄａｙ  ２９におけるＴＶ）／（Ｄａｙ  ０におけるＴＶ）
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、パクリタキセル投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパクリタキセル併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。
Ｄａｙ２９におけるＲＴＶ値に基づく腫瘍増殖抑制割合（Ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ：ＩＲ）は、下記式により算出した。
ＩＲ（％）＝〔１−（処置群の平均ＲＴＶ値）／（無処置群の平均ＲＴＶ値）〕×１００
Ｄａｙ２９におけるＲＴＶの無処置群及び単剤投与群の結果を表２に示す。
また、副作用の指標として体重減少を評価すべく、上記各測定日において各群の体重を測定した。【００３８】
【表２】
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【００３９】
表２及び図１〜４のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、パクリタキセルが５〜２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とパクリタキセル併用投与群において、−２０％を超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。【００４０】
以上から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、パクリタキセルが５〜２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、副作用を抑えつつ、抗腫瘍効果が顕著に増強されることが明らかになった。また、参考例のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤では１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ量）が、パクリタキセルでは２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがそれぞれ単独使用時における推奨用量であることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、パクリタキセルが単独使用時における推奨用量の２５〜１００％のときに、抗腫瘍効果の顕著な増強が見られたことを意味する。さらに、参考例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群において、上記実施例のとおりタキサン系化合物との併用による抗腫瘍効果の増強が確認された７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群を上回る生存期間延長効果が確認されていることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（単独使用時における推奨用量の５０〜３００％に相当）のときに、単独使用時における推奨用量の５０〜１００％のタキサン系化合物と併用することにより、抗腫瘍効果の顕著な増強効果が発揮されることが示唆される。【００４１】
なお本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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