(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物２
【化１】
0006570042.tif 000041
及び化合物９
【化２】
0006570042.tif 000042
から選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項３】
必要とする対象におけるがんの治療のための薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物、または請求項２に記載の組成物の使用。
【請求項４】
がんが、再発したがんである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、子宮がん、神経芽細胞腫、中皮腫、悪性腹水または腹膜がんからなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の使用。
【請求項６】
がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはリスクを低減させるための薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の組成物の使用。
【請求項７】
がん再発のリスクがあると認められる対象が、がん寛解状態にある対象である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広く抗がん剤に関する。特に、本発明は、選択されたベンゾピラン化合物、その調製、ならびにがんを治療するためおよびがん再発の発生率またはリスクを低減させるための方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんによって、世界中で毎年何千人もの人々が死亡している。多種多様ながんの治療および予防において、かなりの飛躍的進歩が為されてきた。例えば、乳がんは、早期のスクリーニングプログラムおよび様々な外科手術を経てきた。しかしながら、これらは多くの場合、身体的感情的に消耗することが判明している。その上、手術およびその後の化学療法を受けた患者は、多くの場合、再発を経験する。近年において、研究は、がん幹細胞（CSC）仮説につながるがん細胞の異種腫瘍形成能を明示した。手短に述べると、この仮説は、腫瘍内の細胞のごく一部のみが、無制限の増殖能を包含する幹細胞様特色を有することを明言するものである。
【０００３】
文献におけるさらなる証拠は、腫瘍が、単に同種単一系統腫瘍細胞の集合体としてよりもむしろ、階層的な細胞構成を持つ複雑な異種器官様システムであるという概念を支持している。イニシエーター腫瘍細胞は、コミットしていない多能性幹細胞からコミットした前駆細胞まで、完全に分化した老化子孫細胞までの種々のレベルの分化で多様な後代を発生させるための能力を保持している。このようにして、腫瘍細胞集団自体は異種であり、同じく腫瘍内に存在する免疫、間質および血管細胞によって与えられる多様なアーキテクチャを付加する。この「がん器官」または腫瘍内の細胞のいくつかは、継続的な増殖の可能性を有する。故に、これらの腫瘍細胞の系統発生は、多くの場合、分化する後代を発生させる能力も保有しながら自己複製する能力を保持する細胞集団の存在を支持するものである。それ故、がん幹細胞は、自己複製し、腫瘍を含むがん細胞の異種系統を引き起こす能力を保有する腫瘍内の細胞として定義される。実際に、実験室の証拠は、免疫不全マウスへの、単離された卵巣、脳、結腸、乳房、前立腺または膵臓がん幹様細胞の注射が、原発性腫瘍と表現型的に同一であり、かつ幹様細胞および非幹様細胞の両方を含有する腫瘍の形成をもたらすことを裏付けるものである。
【０００４】
それ故、２つの別個の集団；疾患を表現型的に特徴付ける腫瘍のバルクを形成する増殖能力が限定された比較的高分化型のサブセット、およびクローン形成ＣＳＣを含有する２番目に小さく分化が低いサブセットがある。重要なことには、ＣＳＣは、多剤抵抗性、集団の長寿に寄与する付加的特性、およびがんを治療するための現在使用されている薬物の多くを包含する、集団が毒性傷害を乗り切れるようにすることによる転移能を呈する。したがって、幹細胞集団の自己複製能力を特異的に標的化し、それにより、従来の療法に対する抵抗性の結果としての腫瘍再発の源を抑止する、療法を開発する必要がある。
【０００５】
急性骨髄性白血病（ＣＤ３４陽性／ＣＤ３８陰性）、乳房（ＣＤ４４陽性／ＣＤ２４陰性／−低／Ｌｉｎ陰性）、前立腺（ＣＤ４４陽性／＿２＿１−高／ＣＤ１３３陽性）および脳（ＣＤ１３３陽性／ネスチン陽性）を包含する他の悪性腫瘍のために記述された推定ＣＳＣマーカーは、それらの正常組織対応物の元のステータスによって表現されるものを反映している。最近の証拠は、ＣＤ４４＋卵巣がん細胞もまた免疫不全マウスにおいて腫瘍を形成する能力を保有することを裏付けるものである。他のＣＳＣ表現型と同様に、卵巣がん幹細胞は、成長が遅く、化学療法抵抗性であり、免疫不全マウスにおいて、ＣＤ４４＋ｖｅ細胞の小型ポケットを持つ腫瘍のバルクを形成する主としてＣＤ４４−ｖｅ細胞があるという点で原発性腫瘍と表現型的に同一である腫瘍を形成する。
【０００６】
多くの進行がんは、当初は治療応答につながる化学療法および放射線モダリティの使用にもかかわらず、再発する。例えば、膠芽細胞腫の照射は、著しい放射線学的応答につながることができるが、これらの腫瘍は常に再発し、患者の死亡につながる。頻繁に、膠芽細胞腫は結節パターンで再発し、放射線療法を包含する従来の細胞毒性療法に耐えて疾患の再発を引き起こすことができる再発腫瘍細胞のクローナルまたはポリクローナル源を示唆している。さらに、再発腫瘍は、ＣＳＣおよび非ＣＳＣ両方の存在に関してならびに組織学的および細胞遺伝学的相違において、腫瘍細胞集団内での異質性も実証している。これは、原発性腫瘍が集合したＣＳＣは、腫瘍のバルクが切除または放射線化学療法によって除去された後であっても再発腫瘍を再集合させるための治療的介入に耐えることができ、それ故、ＣＳＣが治療後腫瘍再発の源であるという概念を示唆している。ＣＳＣを攻撃する唯一の標的剤の開発をもたらす治療戦略におけるシフトは、がんケアを強化し、多くの患者の生存を延長することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、驚くべきことに、ベンゾピラン化合物の選択が、非ＣＳＣおよびＣＳＣに対して強力な生物学的効果を発揮できることを発見した。
【０００８】
そのような化合物は、がんを治療し、がん再発の発生率またはリスクを低減させるための、代替的な化学療法戦略を提示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
0006570042.tif 000002
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ１０〜Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２およびＮ（Ｅｔ）２からなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、一緒になって下記の構造：
【００１１】
【化２】
0006570042.tif 000003
を形成する］
を提供する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、第１の態様による式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるがんの治療のための方法であって、対象への、治療有効量の、第１の態様による式（Ｉ）の化合物または第２の態様による組成物の投与を含む、方法を提供する。
【００１４】
方法は、別の化学療法剤の投与をさらに含んでよい。
【００１５】
がんは、再発したがんであってよい。
【００１６】
がんは、１つまたは複数の化学療法剤に抵抗性であってよい。
【００１７】
がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がん、脳がん（小児および成人を包含する）、卵巣がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、子宮がん、神経芽細胞腫、中皮腫、悪性腹水または腹膜がんであってよい。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造における、第１の態様による式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
医薬は、別の化学療法剤をさらに含んでよい、またはそれとともに投与されてよい。
【００２０】
第５の態様において、本発明は、がんの治療において使用するための、第１の態様による式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
第６の態様において、本発明は、がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはリスクを低減させるための方法であって、対象への、有効量の、第１の態様による式（Ｉ）の化合物または第２の態様の組成物の投与を含む、方法を提供する。
【００２２】
対象は、がん寛解状態にある対象であってよい。対象は、卵巣がん、脳がん、または上記で列挙したものの１つもしくは複数等のいくつかの他のがんから寛解している状態にあってよい。
【００２３】
第７の態様において、本発明は、がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはそのリスクを低減させるための医薬の製造における、第１の態様による式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
第８の態様において、本発明は、がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはそのリスクを低減させるのに使用するための、第１の態様による式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
第９の態様において、本発明は、がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導するため、またはその増殖を阻害するための方法であって、がん幹細胞を、有効量の、第１の態様による式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００２６】
がん幹細胞は、卵巣がん幹細胞または脳がん幹細胞であってよい。
【００２７】
第１０の態様において、本発明は、がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導するため、またはその増殖を阻害するための医薬の製造における、第１の態様による式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２８】
第１１の態様において、本発明は、がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の、第１の態様による式（Ｉ）の化合物または第２の態様の組成物の投与を含む、方法を提供する。
【００２９】
疾患はがんであってよい。がんは転移性がんであってよい。がん幹細胞は、卵巣がん幹細胞または脳がん幹細胞であってよい。
【００３０】
第１２の態様において、本発明は、がん幹細胞によって引き起こされた疾患を治療するための医薬の製造における、第１の態様による式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３１】
第１３の態様において、本発明は、がん幹細胞によって引き起こされた疾患を治療するのに使用するための、第１の態様による式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
第１４の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３３】
【化３】
0006570042.tif 000004
［式中、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りであり、Ｒ２は、ＯＡｃまたは第１の態様において定義されている通りであり、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りである］
を生成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、式（Ｉ）の化合物
【００３４】
【化４】
0006570042.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りである］
を生成する工程と
を含む、方法を提供する。
【００３５】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物を、ボラン試薬、例えば、ボランジメチルスルフィド錯体、デカボラン（decborane）、９−ＢＢＮまたはボランテトラヒドロフラン錯体と反応させることによって行われてよい。
【００３６】
工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を、不均一金属触媒と、水素雰囲気下で反応させることによって行われてよい。
【００３７】
一実施形態において、方法は、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【００３８】
【化５】
0006570042.tif 000006
［式中、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りであり、Ｒ２は、ＯＡｃまたは第１の態様において定義されている通りであり、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１３〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りであり、式（Ｖ）の化合物では、Ｒ１０〜Ｒ１２は、第１の態様において定義されている通りである］
を生成することをさらに含んでよい。
【００３９】
工程（ｃ）は、塩基の存在下で行われてよい。
【００４０】
別の実施形態において、方法は、
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【００４１】
【化６】
0006570042.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１３〜Ｒ１５は、第１の態様において定義されている通りである］
を生成することをさらに含んでよい。
【００４２】
工程（ｄ）は、化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩ）を、オキシ塩化リンおよび塩化亜鉛の存在下で組み合わせることによって行われてよい。代替的な実施形態において、工程（ｄ）は、化合物（ＶＩＩ）を塩化チオニルと反応させ、続いて塩化アルミニウムおよび化合物（ＶＩ）と反応させることによって行われてよい。
【００４３】
定義
下記は、本発明の記述を理解するのに役立てることができるいくつかの定義である。これらは、一般的定義として意図されており、本発明の範囲をそれらの用語だけにいかようにも限定すべきではではなく、下記の記述のより良好な理解のために提案されるものである。
【００４４】
本明細書全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「を含む（comprise）」または「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」等の変化形は、明言されている要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の包含を暗示しており、いかなる他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の除外も暗示するものではないと理解されるであろう。
【００４５】
用語「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、文法的な目的語の物品の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００４６】
本明細書の文脈において、用語「アルキル」は、列挙されている数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖一価飽和炭化水素基を意味するとされている。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、５−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを包含するがこれらに限定されない。
【００４７】
本明細書の文脈において、用語「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されている通りであるＯ−アルキル基を意味するとされている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含するがこれらに限定されない。
【００４８】
本明細書の文脈において、用語「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）式（Ｉ）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換されることができる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、親分子にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されることができる。好適なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレートおよびマレエートである。
【００４９】
本明細書の文脈において、用語「有効量」は、非毒性であるが明言されている効果を提供するために十分な活性化合物の量を包含する。がん再発に関連して使用される場合、「有効量」は、がん再発を経験する個体の発生率またはリスクを低減するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量を意味する。当業者であれば、必要とされる化合物の正確な量は、若干数の要因に基づいて変動し、故に、正確な「有効量」を特定することは不可能であることが分かるであろう。しかしながら、任意の所与の事例では、適切な「有効量」は当業者によって決定されてよい。
【００５０】
本明細書の文脈において、用語「治療有効量」は、非毒性であるが所望の治療効果を提供するために十分な活性化合物の量を包含する。当業者であれば、必要とされる化合物の正確な量は、若干数の要因に基づいて変動し、故に、正確な「治療有効量」を特定することは不可能であることが分かるであろう。しかしながら、任意の所与の事例では、適切な「治療有効量」は当業者によって決定されてよい。
【００５１】
本明細書の文脈において、用語「治療すること」、「治療」、「予防すること」および「予防」は、がんまたはその症状を回復させる、がんの確立を予防する、あるいはがんまたは他の望ましくない症状の進行を、いかなる手法であっても別様に予防する、妨げる、遅滞させるまたは逆転させる、ありとあらゆる使用を指す。故に、用語「治療すること」、「治療」、「予防すること」および「予防」等は、それらの最も広い文脈で考えられることになる。例えば、治療は、対象が完全回復まで治療されることを必ずしも暗示するものではない。
【００５２】
本明細書の文脈において、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物も包含する。そのため、ヒトにおけるがんの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物は、非ヒト動物、例えばコンパニオンアニマルおよび家畜等の哺乳動物におけるがんの治療にも使用を見出している。コンパニオンアニマルおよび家畜の非限定的な例は、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジおよびブタを包含する。好ましくは、対象はヒトである。
【００５３】
本明細書の文脈において、用語「再発」は、がんに関する場合、がん性細胞および／またはがん性細胞の後のがん性腫瘍および／または以前に成功裏に治療されたがん性腫瘍の戻りを意味すると理解される。
【００５４】
本明細書の文脈において、用語「投与すること」ならびに「投与する」および「投与」を包含するその用語の変化形は、任意の適切な手段によって、本発明の化合物または組成物を生物に接触させること、適用すること、送達すること、または提供することを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】２つの異なるＧＢＭ患者由来の外植片；ＧＢＭ１４−ＣＨＡ（ひし形）およびＯＤＡ１４−ＲＡＶ（正方形）に対する化合物２の活性の差異を示す図である。
【図２】ＧＢＭ１４ＧＢＭ患者由来の外植片に対する化合物２およびその精製したエナンチオマーの活性の差異を示す図である。
【図３】コンフルエンス（Ａ、Ｂ）および細胞損傷（Ｃ、Ｄ）イメージングを使用する、ＯＣＳＣ−２細胞に対する化合物２の有効性の分析を示す図である。ＩＣ５０は、時間に対するコンフルエンスおよび蛍光強度についてのＡＵＣのプロットから算出した。ＩＣ５０算出は、７２時間培養後に行った。
【図４】コンフルエンスを使用する、ＯＣＳＣ−２細胞に対する化合物２の有効性の分析を示す図である。ＩＣ５０算出は、７２時間培養後に行った。ＧＡＤ３０５は本明細書においては化合物９であり、ＧＡＤ３１０は本明細書においては化合物１３である。
【図５】Ａ１７２（グリオーマ）（ＡおよびＢ）およびＯＶＣＡＲ−３（卵巣がん）（ＣおよびＤ）細胞株に対する化合物２のラセミ体（Ａ、Ｃ）およびそのユートマー（Ｂ、Ｄ）の査定を示す図である。
【図６】卵巣がん幹細胞の増殖を遅滞させる化合物２の能力を示す図である。
【図７】化合物２  １μｇ／ｍｌで２４（Ｂ）および４８時間（Ｃ）にわたって処置したＯＣＳＣ２細胞の、対照、７２時間（Ａ）と比較した顕微鏡的評価を示す図である。
【図８】化合物２  １μｇ／ｍｌで４８時間（Ｂ）にわたって処置したＧＦＰ標識ＯＣＳＣ−２幹細胞およびｍＣｈｅｒｒｙ標識ＯＣＣ２共培養物の、対照（Ａ）と比較した蛍光顕微鏡法を示す図である。
【図９】化合物２が卵巣がん幹細胞球状物を破壊するのを示す図である。ＯＣＳＣ−２球状物は、標準的な方法論を使用して確立し、化合物２の濃度増大に２４時間にわたって曝露した。Ａ、対照；Ｂ、０．１μｇ／ｍｌ−２４時間；Ｃ、１μｇ／ｍｌ−２４時間。球状物の構造を顕微鏡法によって査定した。
【図１０】３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤で送達された化合物２、６、９および１３（３１として標識されている）１ｍｇ／ｋｇのＰＫプロファイルを示す図である。
【図１１】ＧＢＭの側腹モデル（Ｕ８７ＭＧ）に対する化合物９ユートマーのＩｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す図である。先述のＵ８７側腹モデルを使用して、マウスを２つの群、ココアバター坐剤基剤中で製剤化し、１００ｍｇ／ｋｇで毎日投薬した処置群（化合物９ユートマー）、および坐剤対照群（対照についてはｎ＝１０、化合物９についてはｎ＝４）に分割した。マウスを毎日観察し、３日目ごとに秤量し、処置の１２日後に安楽死させた。治療の終了時に、腫瘍を摘出し、秤量した。化合物９を坐剤製剤中１００ｍｇ／ｋｇで毎日投与し、一方、対照動物には坐剤製剤のみを投薬した。処置の程度（１２日）についての腫瘍成長曲線（平均±ＳＥＭ）は、有意に異なっていた（Ｐ値が示されている）。腫瘍重量（中央値および四分位）も有意に低減していた（Ｐ値はグラフの上に示されている）。
【図１２】卵巣がん動物モデルにおける化合物２ユートマーのＩｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す図である。動物にＯＣＳＣ１−Ｆ２  ｍ−Ｃｈｅｒｒｙ細胞を植菌し、次いで、植菌４日後に、２つの異なるレジメン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を使用して、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）配合化合物２ユートマーを投薬し、有効性を対照と比較した。Ａ、平均腫瘍蛍光強度（Ｖｉｖｏ  ＦＸイメージングシステム、ＲＯＩを使用して、腫瘍を３日目ごとに視覚化した）●、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）対照；■、化合物２ユートマー（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．毎日）；▲、化合物２ユートマー（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．毎日）；Ｂ、平均末端腫瘍組織量は、対照およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）配合化合物２ユートマー処置動物の両方からのすべての腫瘍を取り出し、秤量することによって査定した。＊、ｐ＜０．０２；＊＊、ｐ＜０．０００１；対それぞれの対照。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、一般式（Ｉ）の選択されたベンゾピラン化合物、そのような化合物の調製、およびがんを治療しがん再発の発生率を低減させる際のそれらの使用に関する。本明細書で開示されている化合物は、ＵＳ２０１２／０２５１６３０およびＷＯ２０１２／０６１４０９に関して選択発明を表す。
【００５７】
一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００５８】
【化７】
0006570042.tif 000008
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ１０〜Ｒ１２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ１３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｍｅ）２およびＮ（Ｅｔ）２からなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、一緒になって下記の構造：
【００５９】
【化８】
0006570042.tif 000009
を形成する］
を提供する。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＨまたはＯＭｅである。さらなる実施形態において、Ｒ２はＯＨである。
【００６２】
また別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。
【００６３】
またさらなる実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅおよびハロからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＦからなる群から選択される。
【００６４】
さらなる実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＦからなる群から独立に選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から独立に選択される。またさらなる実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、ＯＭｅ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から独立に選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から独立に選択される。またさらなる実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から独立に選択される。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ１３は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔおよびＮ（Ｅｔ）２からなる群から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００６７】
またさらなる実施形態において、Ｒ１３ならびにＲ１４およびＲ１５の一方は、下記の構造：
【００６８】
【化９】
0006570042.tif 000010
を形成する。
【００６９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造
【００７０】
【化１０】
0006570042.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１５は、上記で定義した通りである］
を有する。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００７２】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅおよびハロからなる群から選択される。
【００７４】
またさらなる実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＦからなる群から選択される。
【００７５】
またさらなる実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅ、メチルおよびハロからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅ、メチル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅ、メチルおよびＦからなる群から選択される。
【００７６】
さらなる実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルおよびハロからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。またさらなる実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から選択される。
【００７７】
またさらなる実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅおよびハロからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から選択される。
【００７８】
さらなる実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびハロからなる群から選択される。また別の実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。またさらなる実施形態において、Ｒ１２は、ＯＭｅ、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦからなる群から選択される。
【００７９】
また別の実施形態において、Ｒ１３は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔおよびＮＥｔ２からなる群から選択される。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００８１】
またさらなる実施形態において、Ｒ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、下記の構造：
【００８２】
【化１１】
0006570042.tif 000012
を形成する。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、下記の構造：
【００８５】
【化１２】
0006570042.tif 000013
を形成する。
【００８６】
さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、メチルまたはエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択される。この実施形態において、Ｒ１５は、Ｒ１３に対してオルトまたはメタであってよい。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、メチルまたはエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、下記の構造：
【００８８】
【化１３】
0006570042.tif 000014
を形成する。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、メチルまたはエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択される。この実施形態において、Ｒ１５はＲ１３に対してオルトであってよい。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、メチルまたはエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、下記の構造：
【００９１】
【化１４】
0006570042.tif 000015
を形成する。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔおよびＮＥｔ２からなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、Ｒ１０は、ＯＭｅ、ＯＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、ＯＭｅおよびＦからなる群から独立に選択され、Ｒ１３は、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔおよびＮＥｔ２からなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ１３と、Ｒ１４およびＲ１５の一方とは、下記の構造：
【００９４】
【化１５】
0006570042.tif 000016
を形成する。
【００９５】
式（Ｉ）による例示的な化合物は、
【００９６】
【化１６】
0006570042.tif 000017
0006570042.tif 000018
0006570042.tif 000019
0006570042.tif 000020
を包含する。
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４および３２〜４１からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４および３２〜４０からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４および３２〜３５からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４および３２〜３６からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３、１６、１８〜２２、２４および３２〜４１からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３、１６、１８〜２２、２４および３２〜４０からなる群から選択される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３、１６、１８〜２２、２４および３２〜３６からなる群から選択される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３、１６、１８〜２２、２４および３２〜３５からなる群から選択される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３３および３６〜４１から選択される。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３３、３６、３７および３９から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、９および３６からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、９、２０、３３および３６からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、９、３３および３６からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３および３６〜４１からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３および３６〜４０からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１３、３６、３７および３９からなる群から選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物９である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３６である。代替的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を包含する。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびに任意の割合でのそれらの混合物を包含する。本発明はまた、単離されたエナンチオマーまたはエナンチオマーの対まで及ぶ。エナンチオマーおよびジアステレオ異性体を分離する方法は、当業者に周知である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で存在する。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物において、ヘテロ環式環に付着したフェニル置換基が、互いに対してシスまたはトランスのいずれかであってよいことも、当業者には認識されるであろう。好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、これらの置換基は互いに対してシスとなる。代替として、式（Ｉ）の化合物において、これらの置換基は互いに対してトランスであってよい。
【０１００】
一部の実施形態において、化合物１〜４１を包含する式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：
【０１０１】
【化１７】
0006570042.tif 000021
を有する。
【０１０２】
他の実施形態において、化合物１〜４１を包含する式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：
【０１０３】
【化１８】
0006570042.tif 000022
を有する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物および溶媒和物を包含するとされている。溶媒和物は、溶媒の分子と式（Ｉ）の化合物との会合によって形成された錯体である。固体である式（Ｉ）の化合物の事例では、そのような化合物が異なる結晶性または多形形態で存在してよく、それらのすべてが本発明の範囲内であるように意図されていることが当業者によって理解されるであろう。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。そのような塩は、当業者に周知である。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩について、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９において詳細に記述している。薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中に、または別個に遊離塩基化合物を好適な有機酸と反応させることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製されてよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、ヘテロ環式カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択されてよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、フマル酸、マレイン酸、ピルビン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アンボン酸、パモン酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムおよび亜鉛から作製された金属性塩、ならびにコリン、ジエタノールアミン、モルホリン等の有機塩基から作製された有機塩を包含する。代替として、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインから作製された有機塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の第四級塩、グリシンおよびアルギニンとの塩等のアミノ酸付加塩。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて式（Ｉ）の化合物を提供することができる生理学的に開裂可能な脱離基を持つすべての誘導体を包含するにまで及ぶ。好適な脱離基は、アシル、ホスフェート、スルフェート、スルホネートを包含し、好ましくは、モノ−、ジ−およびペル−アシルオキシ置換化合物であり、ここで、ペンダントヒドロキシ基の１つまたは複数は、アシル基、好ましくはアセチル基によって保護されている。典型的には、アシルオキシ置換化合物は、対応するヒドロキシ置換化合物に容易に開裂可能である。
【０１０７】
式（Ｉ）の代表的な化合物は、後述する通りに合成されてよい。
【０１０８】
合成の第一工程において、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を、好適に官能化されたフェノール（ＶＩ）および好適に官能化された安息香酸（ＶＩＩ）から、スキーム１に従って調製する。
【０１０９】
【化１９】
0006570042.tif 000023
【０１１０】
化合物（ＶＩＩ）のフェニル環上における置換基Ｒ１４およびＲ１５の相対位置は、調製されている式（Ｉ）の化合物の４−フェニル環上で必要とされる置換パターンに基づいて選択してよい。適切なまたは必要な場合、保護基を用いてよい。標準的な保護基は当業者に公知であり、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ著（第3版、1999、John Wiley and Sons）において記述されているものを包含する。
【０１１１】
典型的には、スキーム１で描写されている反応において、フェノール性化合物（ＶＩ）および安息香酸化合物（ＶＩＩ）は、アシル化条件下で反応する。例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１、６１９〜６２に記述されている１つの方法において、フェノール性化合物（ＶＩ）および安息香酸化合物（ＶＩＩ）を、オキシ塩化リンおよび塩化亜鉛と組み合わせ、混合物を反応に十分な時間にわたって加熱して、実質的に完了まで進めることができる。厳密な期間は、反応の規模によって決まることになるが、当業者ならば、好適な時間および温度条件を容易に決定することができるであろう。典型的な反応においては、試薬を、約７０℃の温度で約１〜３時間加熱する。反応が十分に完了したと判断されたら、反応混合物を、例えば氷上に注ぐことによって冷却し、その後、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を、当業者に公知の標準的な技術を使用して、単離し精製してよい。
【０１１２】
代替的な方法において、安息香酸化合物（ＶＩＩ）を還流塩化チオニル中で約２〜６時間撹拌し、続いて、好適な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中の触媒的Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを約２０分〜１時間添加してよい。残留塩化チオニルを除去した後、典型的には混合物を冷却し（例えば氷浴中で）、次いで、塩化アルミニウムおよびフェノール性化合物（ＶＩ）を添加し、混合物を好適な時間にわたって、典型的には約１８〜３６時間、室温にゆっくり加温しながら撹拌し、次いで、約２〜８時間加熱還流する。反応は、不活性雰囲気下で行ってよい。
【０１１３】
ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を、当業者に公知の標準的な技術を使用して精製してよい。例えば、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を濾過によって収集し、洗浄し（例えば水で）、次いで、好適な溶媒系から再結晶させてよい。再結晶溶媒の例は、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合物を包含する。代替として、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を、カラムクロマトグラフィーによって精製してよい。
【０１１４】
合成の次の工程は、官能化ベンゾピラノン（ＩＩ）を提供するための、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）と好適に官能化されたフェニルカルボン酸（Ｖ）との反応を伴う（スキーム２を参照）。化合物（Ｖ）のフェニル環上における置換基Ｒ１１およびＲ１２の相対位置は、調製されている式（Ｉ）の化合物の３−フェニル環上で必要とされる置換パターンに基づいて選択されてよい。適切なまたは必要な場合、保護基を用いてよい。
【０１１５】
【化２０】
0006570042.tif 000024
【０１１６】
典型的には、スキーム２で描写されている縮合反応において、ベンゾフェノン中間体（ＩＶ）を、好適に官能化されたフェニル酢酸（Ｖ）と、塩基および無水酢酸の存在下で反応させる。典型的には、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の非求核有機塩基である。この反応中に、フェニル環上に存在する任意のヒドロキシ置換基が、対応するアセテートに変換され得る。反応は、典型的には、ある温度である期間にわたって加熱しながら、反応が実質的に完了したと判断されるまで（例えばＴＬＣまたはＧＣ分析によって）行われる。当業者ならば、好適な期間が反応の規模および用いられる特定の試薬によって決まることを知っているであろう。典型的には、試薬を約４０〜６０℃（例えば約５０℃）の温度で約２０〜３０分間加温して、試薬のすべてが溶液中にあることを確実にし、次いで、約１３０〜１５０℃（例えば約１３５℃）等のより高温で、約６〜４８時間（例えば約１８時間）加熱してよい。官能化ベンゾピラノン（ＩＩ）は、溶媒抽出（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等の有機溶媒を使用して）、およびアルカリ性水溶液（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム溶液）で洗浄すること、続いて、カラムクロマトグラフィー、好適な溶媒（例えば、エタノールまたはエタノール／水混合物）からの再結晶、または好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物）による粉砕等、当業者に公知の技術を使用する標準的な精製等の従来の手段によって、単離することができる。
【０１１７】
合成の次の工程は、官能化クロメン化合物（ＩＩＩ）を提供するための、官能化ベンゾピラノン（ＩＩ）のラクトンの還元を伴う（スキーム３を参照）。
【０１１８】
【化２１】
0006570042.tif 000025
【０１１９】
典型的には、還元反応は、ベンゾピラノン（ＩＩ）を、ピラノン環のケトン部分を還元することができる好適な還元剤で処理することによって行われる。好ましくは、還元剤は、ピラノン環のケトン部分を選択的に還元するが、３，４二重結合は還元しない。還元により、フェニル環上に存在する任意のアシル化ヒドロキシ基を保護することもできる。好適な還元剤は当業者に公知となり、例えば、ボランジメチルスルフィド錯体、デカボラン、９−ＢＢＮおよびボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン試薬を包含する。一部の実施形態において、還元剤はボランジメチルスルフィドである。還元は、キラル補助基の使用によって容易になり得る。例えば、ボランジメチルスルフィドは、キラルオキサザボロリジン触媒を使用する不斉ケトン還元の影響を受けやすい（Corey, E.J.; Helal, C. J. Angew. Chem. Int.編、1998、1986）。反応は、テトラヒドロフラン、トルエンまたはクロロホルム等の有機溶媒中で行ってよい。反応は、不活性雰囲気下、室温未満の温度で、典型的には約−１０℃〜約１０℃の温度で、または約−５℃〜約０℃で、または約０℃で、約１５分〜約４時間、典型的には約３０分〜約２時間、実施してよい。還元反応が完了した（または実質的に完了した）と判断されたら、生成物を、当業者に公知の標準的な方法を使用する酸性ワークアップによって単離し、次いで、カラムクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して精製してよい。
【０１２０】
全体的に脱保護したクロメン化合物（ＩＩＩ）を手にし、合成の最終工程は、式（Ｉ）の化合物を得るためのクロメン化合物（ＩＩＩ）のオレフィンの触媒的シソイド還元を伴う（スキーム４を参照）。
【０１２１】
【化２２】
0006570042.tif 000026
【０１２２】
二重結合の還元は、当業者に周知である試薬および条件を使用する水素化によって実施してよい。好適な試薬は、水素雰囲気の存在下で、パラジウムおよび白金触媒等の不均一金属触媒を包含する。現時点で好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｈ  ＤＩＰＡＭＰ等のキラルＲｈ触媒を包含するＲｈ触媒、およびウィルキンソン触媒を包含するがこれらに限定されない。好適な溶媒の例は、メタノールおよびエタノールを包含する。反応を室温で実施してよく、または反応混合物を加熱してよい（例えば約５０〜６０℃に）。代替として、水素化反応を加圧下で実施してよい。当業者ならば、標準的な技術（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ−ＭＳ）を使用して反応がいつ完了する（または実質的に完了する）かを容易に決定することができるであろう。生成物を、標準的な技術（例えばクロマトグラフィー）を使用して精製してよい。
【０１２３】
精製後、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋になり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％純粋である形態で単離され得る。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物として単離され得る。エナンチオマーは、キラル分割、超臨界流体クロマトグラフィーおよびエナンチオ選択的合成を包含する当業者に公知の技術を使用して単離してよい。個々のエナンチオマーは、実質的に純粋な形態でまたは鏡像体過剰率（ee）で単離され得る。例えば、好ましい実施形態において、エナンチオマーは、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９％超の鏡像体過剰率で単離され得る。
【０１２５】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、分化したがん細胞に対して、および「がん幹細胞」または「がん前駆細胞」と様々に称される未分化がん細胞に対して驚くほど強い生物学的効果を発揮できることを発見した。生物学的効果は、細胞増殖の阻害、細胞死の誘導、細胞分化の誘導および異常な挙動の逆転を包含し得る。
【０１２６】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、がんの治療における使用を見出している。特に、式（Ｉ）の化合物は、未分化および分化したがん細胞の両方を標的化することが望ましい場合、ならびに両方のがん細胞型に対する効果が異なるまたは逆でさえあるかもしれない場合に、がんの治療において使用され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、分化したがん細胞において細胞死を誘導し、未分化がん細胞において細胞分化を誘導することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、がん幹細胞および体細胞がん細胞等の分化したがん幹細胞の増殖を阻害することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤と併せて、または代替としてその非存在下で使用してよい。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数の化学療法剤に抵抗性であるがんの治療において使用してよい。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、未分化がん細胞に対するそれらの生物学的効果によって、対象において再発したがんを治療する際の、およびがん再発のリスクがあると認められる対象、例えばがん寛解状態にある対象において、がんの再発の発生率またはリスクを低減させる際の、特定の使用を見出している。対象は、本明細書で定義されている固形腫瘍から寛解している状態にあってよい。式（Ｉ）の化合物は、がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導する際、またはその増殖を阻害する際の使用も見出すことができる。式（Ｉ）の化合物は、がん等のがん幹細胞によって引き起こされた疾患を治療する際の使用も見出すことができる。がんは、転移性がんであってよい。
【０１３０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、がん細胞等の増殖細胞上に過剰発現していてよいグルクロニルトランスフェラーゼおよびスルファーゼ（sulfases）等の他の水可溶化トランスフェラーゼを介するコンジュゲーションに対する抵抗性の向上等、優れた薬学的特性を保有し得る。これにより、コンジュゲーションおよび排出の低減による薬物動態プロファイルの強化等の優れた薬学的特性を有利に与えることができる。
【０１３１】
本発明のすべての態様において、がんは、例えば、乳がん、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、腹膜がん、脳がん（例えば、膠芽細胞腫、びまん性内在性橋グリオーマ（DIPG: Diffuse Intrinsic Pontine Glioma）および髄芽腫等のグリオーマを包含する）、皮膚がん、結腸がん、膀胱がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、悪性腹水、中皮腫または神経芽細胞腫等の固形腫瘍であってよい。脳がんは、成人または小児であってよい。グリオーマは、テモゾロマイド（TMZ: temozolomide）抵抗性またはＴＭＺ感受性であってよい。
【０１３２】
特定の実施形態において、がんは、卵巣がん、神経芽細胞腫、前立腺がんまたは脳がん（例えば、膠芽細胞腫、DIPGおよび髄芽腫等のグリオーマを包含する）である。他の実施形態において、がんは、卵巣がん、前立腺がんまたは脳がん（例えば、膠芽細胞腫、DIPGおよび髄芽腫等のグリオーマを包含する）である。さらなる実施形態において、がんは、卵巣がん、グリオーマ、結腸直腸がん、前立腺がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫または悪性腹水である。他の実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がん、脳がん（小児および成人を包含する）、卵巣がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、子宮がん、神経芽細胞腫、中皮腫、悪性腹水または腹膜がんであってよい。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、卵巣がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導する際、またはその増殖を阻害する際の使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、卵巣がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導するため、またはその増殖を阻害するための方法であって、卵巣がん幹細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１３および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。卵巣がん幹細胞は、シスプラチンおよび／またはパクリタキセルに抵抗性であってよい。式（Ｉ）の化合物を、腹腔内に投与してよい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、対象における卵巣がんを治療する際の使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における卵巣がんの治療のための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。がんは、再発したがんであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１３および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。卵巣がんは、シスプラチンおよび／またはパクリタキセルに抵抗性であってよい。式（Ｉ）の化合物を、腹腔内に投与してよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはリスクを低減させる際の使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはリスクを低減させるための方法であって、対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。がん再発のリスクがあると認められる対象は、卵巣がんから寛解している状態にある対象またはグリオーマ等の脳がんから寛解している状態にある対象であってよい。方法は、対象における卵巣がん再発または脳がん再発の発生率またはリスクを低減させることを伴ってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２または化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、卵巣がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療する際の使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、卵巣がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。疾患はがんであってよい。がんは、卵巣がんまたは何らかの他のがん、例えば転移性がんであってよい。がんは、シスプラチンおよび／またはパクリタキセルに抵抗性であってよい。式（Ｉ）の化合物を、腹腔内に投与してよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、グリオーマ幹細胞等の脳がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導する際、またはその増殖を阻害する際の使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、グリオーマ幹細胞等の脳がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導するため、またはその増殖を阻害するための方法であって、脳がん幹細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６および９から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよく、または代替として、化合物２および９から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は、グリオーマ幹細胞等の脳がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療する際に使用を見出すことができる。したがって、一実施形態において、本発明は、グリオーマ幹細胞等の脳がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。疾患はがんであってよい。がんは、脳がんまたは何らかの他のがん、例えば転移性がんであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６および９から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよく、または代替として、化合物２および９から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。がんは、結腸直腸がん、脳がん（例えば、グリオーマ、DIPGまたは髄芽腫等）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、神経芽細胞腫または悪性腹水であってよい。脳がんは、成人または小児であってよい。がんは、卵巣がん、前立腺がん、脳がんまたは神経芽細胞腫であってよい。がんは、卵巣がん、前立腺がんまたは脳がんであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４、１６、８〜２２、２４または３２〜４１から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４または３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４または３２〜３６から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４、１６、１８〜２２、２４または３２〜３５から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１３および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における脳がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。脳がんは、グリオーマ、例えば、膠芽細胞腫、ＤＩＰＧまたは髄芽腫であってよい。脳がんは、成人または小児であってよい。がんは、再発したがんであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜１４および３２〜４０から選択されてよく、または代替として、化合物１〜１４から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および３６から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよく、または代替として、化合物２、６および９から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９および１３から選択されてよく、または代替として、化合物２および９から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。グリオーマは、ＴＭＺ抵抗性またはＴＭＺに感受性であってよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４１】
またさらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における前立腺がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４０から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物３３〜４１から、または化合物３３〜４０から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物３３または３６であってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物３６であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。式（Ｉ）の化合物を、直腸内に投与してよい。
【０１４２】
またさらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における神経芽細胞腫を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４０から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物９または化合物３６であってよい。神経芽細胞腫は、小児神経芽細胞腫であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４３】
またさらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における黒色腫を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４０から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４４】
また別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における悪性腹水を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜４１の１つまたは複数の任意の組合せであってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４１から選択されてよく、または代替として、化合物２、６、９、１９〜２２、２４および３２〜４０から選択されてよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２または化合物９であってよい。式（Ｉ）の化合物は、化合物２であってよい。式（Ｉ）の化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における、卵巣がん、腹膜がん、悪性腹水、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、乳がん、肺がんまたは前立腺がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の化合物２の投与を含む、方法を提供する。化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における、脳がん、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がんまたは前立腺がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の化合物９の投与を含む、方法を提供する。脳がんは、グリオーマ、例えばＤＩＰＧであってよい。化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における、前立腺がん、脳がん、肺がん、肝臓がん、乳がん、黒色腫、膵臓がん、卵巣がんまたは結腸直腸がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の化合物３６の投与を含む、方法を提供する。脳がんは、グリオーマ、例えばＤＩＰＧであってよい。化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における肝臓がんを治療するための方法であって、対象への、治療有効量の化合物２０または化合物３３の投与を含む、方法を提供する。化合物を、他の化学療法剤の非存在下で使用してよい。化合物は、（＋）エナンチオマーの形態であってよい。
【０１４９】
当業者ならば、本発明の化合物および医薬組成物が、有効量の化合物を治療される組織または部位に送達する任意の経路を介して投与され得ることを認識するであろう。概して、化合物および組成物は、非経口（例えば、静脈内、髄腔内、皮下または筋肉内）、経口または局所経路によって投与され得る。投与は、全身、局所的または局部であってよい。一実施形態において、投与は直腸内であってよい。
【０１５０】
任意の所与のステータスにおいて使用される特定の投与経路は、治療されるがんの性質、がんの重症度および程度、送達される特定化合物の必要とされる投薬量ならびに化合物の潜在的な副作用を包含する若干数の要因によって決まることになる。
【０１５１】
概して、好適な組成物は、当業者に公知の方法に従って調製されてよく、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または添加剤を包含してよい。担体、賦形剤および添加剤は、組成物の他の原料と適合性であるという観点から「許容される」ものでなくてはならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。
【０１５２】
薬学的に許容される担体または賦形剤の例は、脱塩または蒸留水；生理食塩水；ピーナッツ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油またはココナツ油等の植物ベースの油；メチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルフェニルポリシロキサン等のポリシロキサンを包含するシリコーン油；揮発性シリコーン；流動パラフィン、軟パラフィンまたはスクアラン等の鉱油；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；クレモホール（Cremaphor）；シクロデキストリン；低級アルカノール、例えば、エタノールまたはｉ−プロパノール；低級アラルカノール（aralkanols）；低級ポリアルキレングリコールまたは低級アルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールまたはグリセリン；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸エチル等の脂肪酸エステル；ポリビニルピリドン；寒天；カラギーナン；トラガカントガムまたはアカシアガムおよびワセリンである。典型的には、担体は、組成物の１０％〜９９．９重量％を形成することになる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、注射による投与に好適な形態、経口摂取に好適な製剤（例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、エリキシル剤等）の形態、局所投与に好適な軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の形態、点眼薬としての送達に好適な形態、鼻腔内吸入または経口吸入による等、吸入による投与に好適なエアゾール形態、非経口投与、すなわち、皮下、筋肉内または静脈内注射に好適な形態であってよい。
【０１５４】
注射用液剤または懸濁剤としての投与のために、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または担体は、シクロデキストリン（例えばCaptisol（登録商標））クレモホール、リンゲル液、等張食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノールおよび１，２プロピレングリコールを包含することができる。注射および送達を補助するために、化合物を、ＰＥＧおよび非ＰＥＧ化リポソームまたはミセルに、血液脳関門を越える通過を補助するためのＲＧＤペプチドまたはグルタチオン等のＰＥＧ部分に付着している特異的標的化タグとともに添加してもよい。
【０１５５】
経口使用に好適な担体、賦形剤、添加剤およびアジュバントのいくつかの例は、シクロデキストリン、クレモホール、ピーナッツ油、流動パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アカシアガム、トラガカントガム、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ゼラチンおよびレシチンを包含する。加えて、これらの経口製剤は、好適な香味剤および着色剤を含有してよい。カプセル剤形態で使用する場合、崩壊を遅延させるモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の化合物でカプセル剤をコーティングしてよい。
【０１５６】
アジュバントは、典型的には、皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、殺菌剤および緩衝剤を包含する。
【０１５７】
経口投与のための固体形態は、ヒトおよび獣医学への医薬実務において許容される結合剤、甘味料、崩壊剤、賦形剤、香味剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤を含有してよい。好適な結合剤は、アカシアガム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコールを包含する。好適な甘味料は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを包含する。好適な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グァーガム、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を包含する。好適な賦形剤は、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたは第二リン酸カルシウムを包含する。好適な香味剤は、ペパーミント油、冬緑油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味剤を包含する。好適なコーティング剤は、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらのエステルのポリマーもしくはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンを包含する。好適な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムを包含する。好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを包含する。好適な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含する。
【０１５８】
経口投与のための液体形態は、上記の作用物質に加えて、液体担体を含有してよい。好適な液体担体は、水、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ココナツ油等の油、流動パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪アルコール、トリグリセリドまたはそれらの混合物を包含する。
【０１５９】
経口投与のための懸濁剤は、分散剤および／または懸濁化剤をさらに含んでよい。好適な懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムまたはアセチルアルコールを包含する。好適な分散剤は、レシチン、ステアリン酸等の脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−またはジ−オレエート、−ステアレートまたは−ラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−またはジ−オレエート、−ステアレートまたは−ラウレート等を包含する。
【０１６０】
経口投与のための乳剤は、１つまたは複数の乳化剤をさらに含んでよい。好適な乳化剤は、上記で例示した通りの分散剤、またはグァーガム、アカシアガムもしくはトラガカントガム等の天然ガムを包含する。
【０１６１】
非経口的に投与可能な組成物を調製するための方法は、当業者に明らかであり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．においてより詳細に記述されている。
【０１６２】
局所製剤は、活性成分を、１つまたは複数の許容される担体、および任意選択により、任意の他の治療成分と一緒に含んでよい。局所投与に好適な製剤は、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤等の、治療が必要とされる部位への皮膚を経由する浸透に好適な液体または半液体調製物、および目、耳または鼻への投与に好適な液滴剤を包含する。
【０１６３】
本発明による液滴剤は、滅菌水性または油性液剤または懸濁剤を含んでよい。これらは、活性成分を、殺菌および／もしくは殺真菌剤ならびに／または任意の他の好適な保存剤の水溶液に溶解し、任意選択により、表面活性剤を包含することによって調製することができる。次いで、得られた溶液を、濾過によって浄化し、好適な容器に移し、滅菌してよい。滅菌は、９０℃〜１００℃で１時間半にわたりオートクレーブ処理するまたは維持することによって、または、濾過、続いて無菌技術による容器への移動によって、達成することができる。液滴剤への包含に好適な殺菌および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性液剤の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０１６４】
本発明によるローション剤は、皮膚または目への適用に好適なものを包含する。洗眼薬は、任意選択により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでよく、液滴剤の調製に関連して上述したものと同様の方法によって調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールもしくはアセトン等、乾燥を加速させ、皮膚を冷却するための作用物質、および／またはグリセロール、もしくはオリーブ油等の油等、保湿剤を包含してもよい。
【０１６５】
本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、微粉化または粉末化形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液で、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することによって、作製することができる。基剤は、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属せっけん等の炭化水素；粘液；アーモンド、コーン、ラッカセイ、ヒマシまたはオリーブ油等の天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールもしくはマクロゴール等のアルコールと一緒になったステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を含んでよい。
【０１６６】
組成物は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等のアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤等、任意の好適な界面活性剤を組み込んでよい。天然ガム、セルロース誘導体、または珪質（silicaceous）シリカ等の無機材料等の懸濁化剤、およびラノリン等の他の原料を包含してもよい。
【０１６７】
一部の実施形態において、組成物は、式（Ｉ）の化合物の直腸内投与に好適な坐剤の形態で投与される。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して式（Ｉ）の化合物を放出する、好適な非刺激性添加剤と混合することによって調製される。そのような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１６８】
組成物を、リポソームの形態で標的細胞に投与または送達してもよい。リポソームは、概して、リン脂質または他の脂質物質から誘導され、水性媒質中に分散している単膜または多重膜の水和液晶によって形成される。組成物を標的細胞に投与または送達する際に使用されるリポソームの具体例は、合成コレステロール（Sigma）、リン脂質１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（DSPC）；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）、ＰＥＧ脂質３−Ｎ−［（−メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）カルバモイル］−１，２−ジミレスチルオキシ−プロピルアミン（PEG-cDMA）、およびカチオン性脂質１，２−ジ−ｏ−オクタデセニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロパン（DODMA）または１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロパン（DLinDMA）であり、ＰＥＧ−ｃＤＭＡ、ＤＯＤＭＡおよびＤＬｉｎＤＭＡのモル比はそれぞれ５５：２０：１０：１５または４８：２０：２：３０である。リポソームは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（DSPE PEG2000）ならびに大豆から誘導され５０〜１００％の間で水素化されたホスファチジルコリン、例えばＳｏｙ  ＰＣ−７５またはＳｏｙ  ＰＣ−１００から構築され（contructed）得る。異なるＭＷ  ＰＥＧを使用してよく、グルタチオン、ＲＧＤペプチドまたは他の認められているリポソーム標的化剤等の種々の特異的標的化剤と共有結合していてよい。リポソームを形成することができる、任意の非毒性、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の組成物は、安定剤（stablisers）、保存剤、添加剤等を含有していてよい。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当技術分野において公知であり、これに関連して、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以下参照への具体的な言及が為され、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
組成物を、微粒子またはナノ粒子の形態で投与してもよい。ポリ乳酸（PLA）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド（PLGA）およびイプシロン−カプロラクトン（ε−カプロラクトン）から形成された生分解性微粒子は、血漿中の半減期を増大させ、それにより、有効性を延長するための薬物担体として広範に使用されてきた（R. Kumar, M., 2000. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 3(2) 234-258）。微粒子は、ワクチン、抗生物質およびＤＮＡを包含する広範な薬物候補の送達用に製剤化されてきた。その上、これらの製剤は、非経口皮下注射、静脈内注射および吸入を包含する種々の送達経路のために開発されてきたものである。
【０１７０】
組成物は、イソ酪酸酢酸スクロース（SAIB）および有機溶媒または有機溶媒混合物から構成される制御放出マトリックスを組み込んでいてよい。粘度をさらに増大させ、放出速度を減速するための放出調節剤として、ポリマー添加物をビヒクルに添加してよい。ＳＡＩＢは、周知の食品添加物である。これは、６つのイソブチレート対２つのアセテート基の公称比の、非常に疎水性の、完全にエステル化されたスクロース誘導体である。混合エステルとして、ＳＡＩＢは結晶化しないが透明な粘性液体として存在する。ＳＡＩＢを、エタノールまたはベンジルアルコール等の薬学的に許容される有機溶媒と混合することにより、混合物の粘度が注射を可能にするのに十分に減少する。医薬品活性成分をＳＡＩＢ送達ビヒクルに添加して、ＳＡＩＢ溶液または懸濁液製剤を形成することができる。製剤が皮下に注射される場合、溶媒は、ＳＡＩＢ−薬物またはＳＡＩＢ−薬物−ポリマー混合物をｉｎ  ｓｉｔｕ形成デポー剤として設置させるマトリックスとは異なる。
【０１７１】
本発明の目的のために、化合物および組成物を、治療的にまたは予防的にのいずれかで対象に投与してよい。治療的適用において、組成物は、がんに既に罹患している患者に、がんおよびその合併症を治癒させるまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。組成物は、対象を有効に治療するのに十分な分量の化合物または作用物質を提供するはずである。
【０１７２】
任意の特定の対象のための治療有効量は、治療されているがんおよびその重症度；投与されている化合物の活性；化合物が存在する組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食生活；投与時間；投与経路；化合物の隔離速度（rate of sequestration）；治療の持続時間；化合物と組み合わせて、または同時に、医学において周知である他の関連要因と一緒に使用される薬物を包含する、様々な要因によって決まることになる。
【０１７３】
当業者ならば、日常実験により、特定のがんを治療するまたは予防するために必要とされるであろう化合物の有効な非毒性の量を決定することができるであろう。
【０１７４】
概して、有効な投薬量は、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；典型的には、約０．００１ｍｇ〜約７５０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約１．０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間の範囲内であると予想されている。より典型的には、有効な用量範囲は、約１．０ｍｇ〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約５．０ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約５．０ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間；約５．０ｍｇ〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇ／２４時間の範囲内であると予想されている。
【０１７５】
代替として、有効な投薬量は、最大約５００ｍｇ／ｍ２であってよい。概して、有効な投薬量は、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５〜約３５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約２５〜約３００ｍｇ／ｍ２、なお一層好ましくは約２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、さらに一層好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、さらになお一層好ましくは約７５〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲内であると予想されている。
【０１７６】
典型的には、治療的適用において、治療は病態の持続時間にわたるであろう。
【０１７７】
さらに、個々の投薬量の最適な分量および間隔は、治療されているがんの性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療されている特定の個体の性質によって決定されることが、当業者には明らかであろう。また、そのような最適条件は、従来の技術によって決定することができる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物を、がんの治療において単独で、あるいは代替として、組合せ療法の一部として、放射線療法および／または手術および／または他の治療剤、例えば化学療法剤および免疫刺激剤と組み合わせて、使用してよい。式（Ｉ）の化合物は、未分化細胞がんを、他の化学療法剤および／または放射線療法に対して増感させることができる。
【０１７９】
用語「組合せ療法」および「補助療法」は、有益な効果を提供するであろうレジメンにおける順次様式での複数の治療剤の投与を内包するように意図されており、単一の製剤または別個の製剤いずれかでのこれらの作用物質の投与を内包するように意図されている。
【０１８０】
組合せ療法は、各事例において適宜、一緒に、順次にまたは間隔を空けて投与される活性剤を伴い得る。本発明の化合物を包含する活性剤の組合せは、相乗的であってよい。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物と他の治療剤との共投与は、他の治療剤と同じ単位用量形態である式（Ｉ）の化合物によって実現することができるか、あるいは式（Ｉ）の化合物および他の治療剤は、順次に、同時にまたは同様の時期に投与される、個々の不連続な単位剤形中に存在していてよい。順次投与は、必要に応じて任意の順序であってよく、第二のまたは後の作用物質が投与される場合、とりわけ累積または相乗効果が望ましい場合には、第一のまたは最初の作用物質の進行中の生理学的効果が現在通用していることを必要とし得る。別個に投与される場合、式（Ｉ）の化合物および他の作用物質が、同じ投与経路によって投与されることが好ましいとするようにできるが、必ずしもそうである必要はない。
【０１８２】
本発明の種々の実施形態に従って、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物が、手術および／もしくは放射線療法ならびに／または１つもしくは複数の化学療法剤との組合せ療法に包含されてよい。
【０１８３】
臨床評価および前臨床開発において現在使用されている多数の化学療法剤があり、これらは、式（Ｉ）の化合物と組み合わせてがんの治療のために選択され得る。そのような作用物質は、いくつかの主要カテゴリー、すなわち、抗生物質型剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的剤、インターフェロン型剤および各種薬剤のカテゴリーに分類される。代替として、メタロマトリックスプロテアーゼ（MMP）阻害剤等の他の化学療法剤を使用してよい。組合せ療法において使用され得る好適な作用物質は、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、第１２版、１９９６において記載されているものを包含し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
固形腫瘍の治療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物を、下記の化学療法剤：アドリアマイシン、タキソール、ドセタキセル、フルオロウラシル、メルファラン、シスプラチン、アルファインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサートおよびプレドニソン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニソン、メトトレキサート（ロイコボリン（leucovin）レスキューとともに）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニソンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ＴＮＰ４７０、多硫酸ペントサン、血小板第４因子、アンギオスタチン、ＬＭ６０９、ＳＵ１０１、ＣＭ１０１、テクガラン（Techgalan）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ等の１つまたは複数とともに投与してよい。
【０１８５】
下記の非限定的な例を参照することにより、本発明について以下でさらに説明する。
【実施例】
【０１８６】
実施例１−式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の代表的な化合物は、次の通りに調製した。
【０１８７】
【化２３】
0006570042.tif 000027
【０１８８】
工程１．ＺｎＣｌ２、ＰＯＣｌ３、７０℃、２時間；工程２．ＤｉＰＥＡ、Ａｃ２Ｏ、１３５℃、１８時間。工程３．ＴＨＦ、ＴＨＦ中ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ、３５℃、１８時間；工程４．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、３バール、４０℃、１８時間。
【０１８９】
工程１．  （２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ａ）
２−メチルレゾルシノール（５０ｇ、１当量）、４−ヒドロキシ安息香酸（５５．５ｇ、１当量）、塩化亜鉛（１２０ｇ、２．２当量）およびＰＯＣｌ３（５５０ｍＬ）をＮ２下でフラスコに添加し、撹拌させた。混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、温度を３０℃未満に保ちながら、氷／水（４Ｌ）上に注いだ。水（３×５００ｍＬ）で洗浄しながら固体を濾過した。次いで、湿った固体をＩＭＳ（２５０ｍＬ）から再結晶させ、乾燥させて、生成物を橙色固体８５ｇ（８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
この方法によって調製した他の類似体：
（２，４−ジヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｂ）（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５〜６．３３（ｍ，２Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｃ）（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）メタノン（１−１ｄ）（６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．５２〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）。
（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）メタノン（１−１ｅ）（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）、９．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−ｉ−プロピルフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｆ）（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチルフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｇ）（７７％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（３−４−メチレンジオキシフェニル）メタノン（１−１ｈ）（２２％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１−１ｉ）（３８％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−アセトアミドフェニル）メタノン（１−１ｊ）（３８％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−３−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｋ）（４２％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ，１Ｈ）、１０．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−エチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｍ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．９０〜９５（ｂｒ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−フルオロフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｎ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）。
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｏ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜４５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｐ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ）、１１．１１（ｂｒ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−３−メチルフェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｑ）（４２％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ，１Ｈ）、１０．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−３−メチルフェニル）（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｒ）（４１％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−３−メチルフェニル）（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｓ）（３２％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−３−メチルフェニル）（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１−１ｔ）（３８％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ  Ｊ＝６．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９１】
工程２．  ３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ａ）
（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３６．８ｇ、１当量）および３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（３２ｇ、１当量）を、無水酢酸（１１０ｍＬ）に撹拌しながら添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（６４．４ｇ、４．５当量）を５分間かけて添加した。反応物を１３０〜１４０℃に１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水（７５０ｍＬ）上に注いだ。水性物（aqeous）をＤＣＭ（２×７５０ｍＬ）で抽出し、水（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、揮散させて、暗褐色粘性固体を得た。粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、撹拌し、還流まで加熱し、冷却し、固体を濾過除去し、氷冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体（６６ｇ）を得た。固体を室温で撹拌しながら２×ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３０分間処理し、濾過して、白色固体（６２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
この方法を介して調製した他の類似体：
４−（７−アセトキシ−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）フェニルアセテート（１−２ｂ）（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７〜７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｃ）（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０〜７．００（ｍ，７Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
４−（７−アセトキシ−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）フェニルアセテート（１−２ｄ）（２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
４−（７−アセトキシ−２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−フルオロフェニルアセテート（１−２ｅ）（７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３．５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｆ）（６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
４−（７−アセトキシ−２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−フルオロフェニルアセテート（１−２ｇ）（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）。
４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｈ）（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．０３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｂｓ，９Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｉ）（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８〜６．８７（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｊ）（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６〜６．８９（ｍ，５Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｋ）（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）。
４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｌ）（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）。
４−（４−アセトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｍ）（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０３〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８４〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
４−（４−アセトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｎ）（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０３〜６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−フルオロ−４−アセトキシフェニル）−８−プロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｏ）（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜０９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−フルオロ−４−アセトキシフェニル）−６−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｐ）（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｑ）（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｒ）（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−エチルアミノフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｓ）（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｔ）（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−８−エチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｕ）（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３．５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｖ）（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｗ）（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜８６（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｘ）（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ−１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−クロロフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｙ）（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｚ）（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜８８（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−メチルフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ａａ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−メチルフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｂｂ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシ−２−メチルフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｃｃ）（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３．５−ジメチルフェニル）−４−（４−アセトキシ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−２ｄｄ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８８（ｄｄ  Ｊ＝６．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９３】
工程３．  ３−｛４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ａ）
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−アセトキシフェニル）−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（２４ｇ、１当量）およびＴＨＦ（１５００ｍＬ）をＮ２下でフラスコに添加し、５℃に冷却した。ＴＨＦ中のボラン硫化ジメチル錯体２Ｍ（４００ｍｌ、１８当量）を１０分間かけて添加した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、次いで、４０℃に終夜加熱した。混合物を１５℃未満で２Ｍ  ＨＣｌ（２０００ｍＬ）上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２×１０００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、揮散乾固させて、粗製物（１−３ａ）を粘性黄色固体として得た。材料を、ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：２で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を揮散除去して、表題化合物（９．５ｇ、５３％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．３９（ｂｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
この方法によって調製した他の類似体：
４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｂ）（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．３８（ｂｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３〜６．３５（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｃ）（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．３６〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．７７（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｄ）（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｅ）（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．７７（ｍ，５Ｈ）、６．７４〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜６．３４（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｆ）（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．７２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜６．３７（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｇ）（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．７４（ｂｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０４〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．３７（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｈ）（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．０４〜６．７５（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｉ）（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６〜６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５〜６．３５（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｊ）（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０４〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８〜６．３６（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｋ）（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４９〜６．３４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｌ）（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．４１（ｂｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、６．４９〜６．３６（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｍ）（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８６〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．４７〜６．３６（ｍ，４Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｎ）（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８６〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．４９〜６．３７（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，９Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−プロピル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｏ）（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７８（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｐ）（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｑ）（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｒ）（２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−エチルアミノフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｓ）（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｔ）（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．６７（ｓ，Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−エチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｕ）（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１，０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｖ）（６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｗ）（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜７６（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）。
６−クロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｘ）（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜０９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）。
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｙ）（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｚ）（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ａａ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｂｒ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１−３ｂｂ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３．５−ジメチルフェニル）−４−（４−アセトキシ−３−メチルフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−３ｃｃ）（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（４−アセトキシ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアセテート（１−３ｄｄ）（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８（ｂｒ  １Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ  １Ｈ）、６．８１（ｄｄ  Ｊ＝６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
工程４．  ３−｛４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物２）（１−４ａ）
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（４．８ｇ、１当量）、ＩＭＳ（５００ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ１０％３３８型ペースト（３．０ｇ）を、水素化装置に添加して、Ｈ２  ２．５バールで満たした。反応物を４０℃で終夜放置すると、完全変換を示した。触媒を濾過除去し、濾液を揮散乾固させた。３つの等しいバッチをブレンドし、乾燥させて、化合物２  １２．６ｇ（８８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．６５〜６．５１（ｍ，５Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ．１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４４〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
この方法によって調製した式（Ｉ）の他の化合物：
４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１）（１−４ｂ）（９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６３〜６．４９（ｍ，５Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物３）（１−４ｃ）（３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．１０（ｂｓ  １Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）  ７．２８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．５２（ｍ，３Ｈ）、６．４３〜６．３６（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４７〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．７８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）クロマン−７−オール（化合物４）（１−４ｄ）（９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６７〜６．５２（ｍ，７Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）クロマン−７−オール（化合物５）（１−４ｅ）（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８４〜６．６５（ｍ，４Ｈ）、６．４９〜６．３０（ｍ，４Ｈ）、４．４８〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物６）（１−４ｆ）（３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８０〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．４４〜６．３２（ｍ，４Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４１〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物７）（１−４ｇ）（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８０〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．４８〜６．３３（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．４４〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）クロマン−７−オール（化合物８）（１−４ｈ）（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８１〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．３９〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物９）（１−４ｉ）（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７８〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６〜６．３２（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１０）（１−４ｊ）（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．８０〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６〜６．３２（ｍ，４Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１１）（１−４ｋ）（８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，６Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，６Ｈ）。
４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１２）（１−４ｌ）（９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，６Ｈ）、３．５０〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，６Ｈ）。
４−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１３）（１−４ｍ）（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
４−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１４）（１−４ｎ）（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７４〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−プロピルクロマン−７−オール（化合物１６）（１−４ｏ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５〜３３（ｍ，３Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−エチルクロマン−７−オール（化合物１８）（１−４ｐ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６〜３８（ｍ，３Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３．４−メチレンジオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物３２）（１−４ｑ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
４−（４−アミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物２１）（１−４ｒ）（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜３３（ｍ，５Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
４−（４−エチルアミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物２２）（１−４ｓ）（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜３９（ｍ，５Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−エチル−８−メチルクロマン−７−オール（化合物３３）（１−４ｔ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチルクロマン−７−オール（化合物３４）（１−４ｕ）（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄｂ）  δ  ６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０〜３３（ｍ，４Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−．（４−．ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−メチルクロマン−７−オール（化合物３５）（１−４ｖ）（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４５〜３２（ｍ，４Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロクロマン−７−オール（化合物１９）（１−４ｗ）（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−クロロクロマン−７−オール（化合物２０）（１−４ｘ）（５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物２４）（１−４ｙ）（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．６５〜５０（ｍ，４Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−エチル−８−メチルクロマン−７−オール（化合物３６）（１−４ｚ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ  ６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−６−エチル−８−メチルクロマン−７−オール（化合物３７）（１−４ａａ）（８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｂｒ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（化合物３８）（１−４ｂｂ）（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（化合物３９）（１−４ｃｃ）（７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−８−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（化合物４０）（１−４ｄｄ）（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１（ｂｒ  １Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  １Ｈ）、６．８５（ｄｄ  Ｊ＝６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
化合物２のエナンチオマーは、順相キラルセルＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロンのカラム上でのキラル分割によって調製した。このカラム上で最低保持時間を持つ化合物の分析は、下記の旋光度特性を明示した：
【０１９８】
【表１】
0006570042.tif 000028
【０１９９】
このカラム上で最長保持時間を持つエナンチオマーは、下記の旋光度特性を有していた。
【０２００】
【表２】
0006570042.tif 000029
【０２０１】
化合物６のエナンチオマーは、順相キラルセルＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロンのカラム上でのキラル分割によって調製した。このカラム上で最低保持時間を持つ化合物（エナンチオマー１）の分析は、下記の旋光度特性を明示した：
【０２０２】
【表３】
0006570042.tif 000030
【０２０３】
このカラム上で最長保持時間を持つエナンチオマー（エナンチオマー２）は、下記の旋光度特性を有していた。
【０２０４】
【表４】
0006570042.tif 000031
【０２０５】
化合物９のエナンチオマーは、順相キラルセルＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５ミクロンのカラム上でキラル分割によって調製した。このカラム上で最低保持時間を持つ化合物（エナンチオマー１）の分析は、下記の旋光度特性を明示した：
【０２０６】
【表５】
0006570042.tif 000032
【０２０７】
このカラム上で最長保持時間を持つエナンチオマー（エナンチオマー２）は、下記の旋光度特性を有していた。
【０２０８】
【表６】
0006570042.tif 000033
【０２０９】
実施例２−Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
化合物２（ラセミ形態ならびに精製したユートマーおよびジストマー）の抗がん活性は、腫瘍生検から確立された２つの多形膠芽腫患者由来の外植片中、ＸｅｎＴｅｃｈにより、詳述されている方法論に準拠して査定した。初代細胞培養物は、移植し解離したＯＤＡ１４−ＲＡＶおよびＧＢＭ１４−ＣＨＡ異種移植片から取得した。細胞を、３７℃の水浴中で急速に解凍した。細胞の１つのバイアル（細胞約１０００万個）を、完全成長培地１０ｍＬ（８％のウシ胎仔血清、ペニシリンＧナトリウム１００μｇ／ｍｌ、硫酸ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＦ１２／ＤＭＥＭ）中に希釈した。１５０×ｇで５分間の遠心分離後、細胞ペレットを完全成長培地に再懸濁し、７５ｃｍ２の細胞培養フラスコ中、少なくとも１４０，０００細胞／ｃｍ２の密度で平板培養した。細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で少なくとも１週間維持した。次いで、細胞を収穫し、細胞毒性アッセイのために２．５×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート中に播種した。細胞を３７℃で４８時間インキュベートした後、試験化合物を添加した。試験化合物を所望の最終濃度で添加し、７２時間さらにインキュベートした。
【０２１０】
試験化合物（T0）を添加する前および７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイ（Promega）を使用し、製造業者の指示に従って細胞のＡＴＰ細胞含有物を測定することにより、細胞生存性を査定した。
【０２１１】
ＯＤＡ１４は、異種移植片研究、ｐ５３突然変異体、ｐＴＥＮ野生型で査定し、ＥＧＦＲ発現を増幅した場合、ＴＭＺに対して感受性のグレードＩＩＩ（組織病理学によって決定される）として指定した。ＧＢＭ１４は、ＴＭＺ抵抗性、ｐ５３  ｗｔ、ｐＴＥＮ突然変異体、ＥＧＦＲ  ｗｔとして指定した。ＧＢＭグレードは不明であった。化合物２への７２時間の曝露後、ＧＢＭ１４に対して０．１４μＭおよびＯＤＡ１４に対して４８μΜのＩＣ５０が観察された。結果を図１に示す。化合物２のユートマーの７２時間曝露後、０．０５１μＭのＩＣ５０が観察されたのとは対照的に、化合物２のジストマーは、ＧＢＭ１４−ＣＨＡ細胞株に対して３．４３μΜ（図２を参照）のＩＣ５０を有していた。これらのデータは、化合物２のユートマー（＋エナンチオマー）が、化合物２のラセミ体と比較してＧＢＭ１４−ＣＨＡに対しておよそ２〜３倍活性であり、化合物２のジストマー（−エナンチオマー）よりも６０倍超活性であることを実証するものである。
【０２１２】
化合物６および９のエナンチオマーも、上述した方法論を使用し、ＧＢＭ１４−ＣＨＡ膠芽細胞腫細胞株に対して査定した。結果を以下の表１に提示する。
【０２１３】
【表７】
0006570042.tif 000034
【０２１４】
化合物２について観察されたように、化合物６および９のユートマーは、対応するジストマーよりも劇的に活性であった。
【０２１５】
化合物２の抗増殖活性を、整合ＴＭＺ感受性（Ｄ５４−ＳおよびＵ８７−Ｓ）または抵抗性（Ｄ５４−ＲおよびＵ８７−Ｒ）細胞株においても査定した（Hong Kong University、Dr Gilberto Leung）。データは、ＴＭＺが、Ｕ８７およびＤ５４両方のＴＭＺ抵抗性サブクローンに対する有効性を、それらのそれぞれのＴＭＺ感受性サブクローンと比較して低減させたことを裏付けるものである。ＴＭＺとは対照的に、化合物２およびそのユートマーは、それらのＴＭＺ抵抗性ステータスにかかわらず、Ｄ５４およびＵ８７ＧＢＭ細胞株の両方に対する等効力抗増殖活性を実証した。２つの方法論（ＳＲＢおよびＭＴＴ）を使用して生存性を査定し、いずれも、化合物２は、ＴＭＺ抵抗性ステータスにかかわらず、ＧＢＭ細胞生存性を抑制する際に等しく有効であることを示した。ＳＲＢは、ＭＴＴと比較して細胞毒性を過大評価する傾向があった。しかしながら、ＩＣ５０値は、化合物２で処理した場合、方法論、細胞株およびＴＭＺステータスにかわらず、０．３６μΜ未満であった。したがって、化合物２のＩＣ５０値は、ＴＭＺ感受性サブクローンに対してさえも、ＴＭＺより著しく低い。化合物２ユートマーもＴＭＺ抵抗性および感受性サブクローンに対して等効力であったが、抗がん有効性はラセミ体よりも活性エナンチオマーに対してより強力であった。ＩＣ５０値は、細胞株およびＴＭＺステータスにかかわらず、０．０６５μＭ未満であった（表２参照）。
【０２１６】
【表８】
0006570042.tif 000035
【０２１７】
化合物９のユートマー（＋エナンチオマー）の抗増殖活性も査定し、Ｕ８７およびＤ５４両方のＴＭＺ抵抗性および感受性サブクローンに対して等効力であり、化合物２のユートマーと同様であることが分かり、ＩＣ５０値は、細胞株およびＴＭＺステータスにかかわらず、０．０６５μΜ未満であった。
【０２１８】
化合物９および３６のユートマーの有効性も小児神経芽細胞腫細胞株に対して試験した。ＩＣ５０値は、化合物９ユートマーについては０．０２０μΜ〜０．０８８μΜ、化合物３６ユートマーについては０．２４３μΜ〜０．６９８μΜの範囲であった（表３参照）。もう２つの小児神経がんを、化合物９のユートマーに対する感受性について査定した。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＤＩＰＧ細胞株に対する低マイクロモル〜サブマイクロモル有効性、および髄芽腫細胞株に対するナノモル有効性も示した（Ｄ２８３Ｌ＝０．０９７μΜ；５４７Ｌ＝０．０６３μＭ；およびＤ４２５Ｌ＝０．１０１μΜ）。ＧＢＭ細胞株およびＰＤＸ培養物を使用するこれまでの研究と一緒にして、これらの結果は、化合物９が、主要な小児期がんを包含する広範な神経がんに対して相当な効力を有することを示唆している。
【０２１９】
【表９】
0006570042.tif 000036
【０２２０】
卵巣がん幹細胞の増殖を阻害する化合物１〜１４の能力は、患者由来の外植片から確立された。Ｄｒ  Ｇｉｌ  Ｍｏｒ（Yale University）の実験室は、２種類の上皮卵巣がん細胞を同定し、Ｉ型は、化学療法抵抗性のＣＤ４４＋ｖｅ上皮卵巣がん（EOC）細胞であり、ＩＩ型は化学療法感受性のＣＤ４４−ｖｅ  ＥＯＣ細胞である。卵巣がん幹細胞は前述した通りに調製した（Aiveroら、2009）。細胞増殖は、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃイメージングシステムを使用して査定した。化合物の細胞毒性効果は、ＣｅｌｌＴｏｘ（商標）（Promega、カタログ番号：Ｇ８７３１）を使用するＣｅｌｌＰｌａｙｅｒ細胞毒性アッセイを使用して同時に査定した。単層細胞をトリプシン処理し、９６ウェルプレート中で平板培養した。２４時間後、細胞が付着したら、１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ中に処理を分注した。使用した薬物濃度は、０．００１、０．０１、０．１、１および１０μｇ／ｍｌであった。試験化合物を添加した後、適切な希釈のＣｅｌｌＴｏｘ（商標）試薬（１：１０００）を各ウェルに添加した。培養プレートを直ちにＩｎｃｕｃｙｔｅシステムに入れ、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ機器で「蛍光および位相差」オプションを使用して２時間毎に撮像した。成長曲線は、増殖速度を決定するために細胞数の代理として統合コンフルエンスアルゴリズムを使用し、細胞コンフルエンスの尺度として算出した。次いで、経時的なＣｓｔｔＴｏｘ  Ｃｏｕｎｔ／ｍｍ２のプロットから算出した濃度曲線下面積を使用して、ＩＣ５０を算出した。２連の実験において、化合物２は、ＯＣＳＣ−１およびＯＣＳＣ−２について０．０１〜０．１μｇ／ｍｌの間の濃度で卵巣がん幹細胞の増殖を遅滞させる際に最も強力であることが分かった。化合物６、９および１３も、０．１〜１μｇ／ｍｌの間の濃度でＯＣＳＣ−２細胞の増殖を阻害する際に強力であった（表４）。化合物２は、対数倍高い濃度（０．１〜１μｇ／ｍｌ）のＦ２細胞に対しても同様の効果を引き出した。査定した場合、すべての他の類似体は、１〜１０μｇ／ｍｌの抗増殖活性を呈した（表４参照）。
【０２２１】
【表１０】
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【０２２２】
より多数の濃度を用いたＩｎｃｕｃｙｔｅコンフルエンス研究を使用する確認研究は、化合物２が、ＯＣＳＣ２に対して０．０５２μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有することを実証した。この観察は、Ｃｙｔｏｔｏｘグリーン、死滅細胞の損なわれた膜完全性を活用する染料試薬を使用してさらに裏付けられ、膜を横断してＤＮＡと結合することができる試薬は、それにより、定量化することができる蛍光シグナルを放出する。ＣｅｌｌＴｏｘグリーンを使用した化合物２についてのＩＣ５０は、０．０５１μｇ／ｍｌであった。これらのデータは、２つの異なる方法論によって査定した際に、化合物２が高活性抗がん化合物であることを実証するものである。また、０．１２ｇ／ｍｌのＩＣ５０値が化合物９および１３について発生した（図３および４参照）。
【０２２３】
黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん（エストロゲン（Estogen）受容体陰性（ER-ve、TNBC-ER-ve、プロゲステロン受容体陰性およびEGFR増幅に対して陰性）、前立腺がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんおよび脳がんを代表する、がん細胞の増殖を阻害する選択された化合物の能力を研究した。用いられた細胞株のそれぞれについて細胞成長アッセイから算出された通りの所定数の細胞を、それらのそれぞれの培養培地に（ATCC培養パラメーターを使用して-http://www.atcc.org）播種し、９６ウェル培養プレート中、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間培養した。付着したら、次いで、各細胞株を種々の濃度の各それぞれの類似体（３０、３、０．３および０．０３μΜ）に曝露し、さらに７２時間培養し、セルタイター発光試薬（１００μ／ウェル）にさらに３０分間曝露した）。エンビジョンマルチラベルリーダーを使用して発光を捕捉し、各類似体濃度についてのデータを対照と比較した。対照対濃度のパーセントの半対数プロットを準備し、線形回帰分析を使用して、ＩＣ５０を決定した。データを表５および６に提示する。表６において、化合物比較１、比較２および比較３は、下記の構造を有する比較化合物である：
【０２２４】
【化２４】
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【０２２５】
【表１１】
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【０２２６】
【表１２】
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【０２２７】
データは、化合物２が、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）、ＴＮＢＣ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）および前立腺がん（ＤＵ−１４５）を代表する細胞株に対して、強力な抗増殖活性（ＩＣ５０≦１μΜ）を呈したことを実証するものである。化合物２は、肝臓がん細胞（ＨｅｐＧ２）に対して適度に活性であった（ＩＣ５０＝１．９μΜ）。
【０２２８】
化合物６および９はまた、ＤＵ−１４５に対してのみ活性であった化合物２とは違い、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）、両方の前立腺がん細胞株（ＰＣ３およびＤＵ−１４５）に対して強力な活性（ＩＣ５０≦１μΜ）を呈した。化合物６および９はまた、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＩＣ５０＜２μΜ）およびＨｅｐＧ２（ＩＣ５０＜４μΜ）に対して適度に活性であった
【０２２９】
同じ方法論を使用して、化合物２のラセミ体およびそのエナンチオマーをＡ１７２膠芽細胞腫およびＯＶＣＡＲ−３卵巣がん細胞株に対して査定した。上記のＧＢＭ外植片研究において観察された通り、化合物２のユートマーは、ラセミ体と比較した場合、両方の細胞株に対して少なくとも２倍活性であった（図５参照）。ジストマーは、ラセミ体と比較して５倍超低い活性であった（図示せず）。
【０２３０】
治療後の腫瘍内の残留がん前駆細胞が腫瘍再発生（relapse）の原因になるという概念を考慮すると、生存を延長するための重大な治療戦略は、再発生に至らせる腫瘍前駆細胞を根絶することである。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、薬物圧力が除去された時点で化合物２がＯＣＳＣ増殖を阻害することができるか否かを決定するために行った。ＯＣＳＣ−２細胞を、化合物２  ０．１、１および１０μｇ／ｍｌで２４時間処理し、培養培地で洗浄し、標準的なインキュベーション条件下でさらに５０時間回復させた。培養プレートを直ちにＩｎｃｕｃｙｔｅシステムに入れ、２時間毎に撮像した。成長曲線は、増殖速度を決定するために細胞数の代理として統合コンフルエンスアルゴリズムを使用し、細胞コンフルエンスの尺度として算出した。
【０２３１】
ビヒクルで処理したＯＣＳＣ−２細胞とは対照的に、化合物２で２４時間予め処理した細胞は、薬物のない培地中でさらに４８時間の培養後、対数成長に入ることができなかった（図６参照）。形態学的に、これらの細胞は丸く見え、細胞が２４時間の曝露からもはや生存できないことを示唆するアポトーシス小体を有していた（図７参照）。
【０２３２】
実施例３−細胞研究
ＧＦＰ標識ＯＣＳＣ２およびｍＣｈｅｒｒｙ標識ＯＣＣ２細胞は、細胞に蛍光タンパク質を発現しているレンチウイルスを感染させることによって確立した（Craveiroら、2013）。ＧＦＰ＋ＯＣＳＣ２およびｍＣｈｅｒｒｙ＋ＯＣＣ２の共培養物を、化合物２  １μｇ／ｍｌで４８時間処理し、もう７２時間回復させた。蛍光顕微鏡法によって蛍光を決定した。化合物２は、ＧＦＰ標識ＯＣＳＣ２幹細胞数を著しく低減させ、ｍＣｈｅｒｒｙ標識ＯＣＣ２細胞を集めて培養表面を持ち上げさせた（図８参照）。これらのデータは、化合物２が、卵巣がん幹細胞および卵巣がん体細胞両方の増殖を中断させることを示している。
【０２３３】
卵巣がん幹細胞球状物は、自己複製能を持つ細胞のために選択された特殊な条件下で成長した培養物から取得した（Alveroら、2009）。簡潔に述べると、ＣＤ４４＋細胞を、付着を防止するために持続回転しているガラス管からなる懸濁システム内でインキュベートした。これらの細胞は４８時間でクラスターを、４日間で小型の球状物を形成した。次いで、球状物を０．１および化合物２  １μｇ／ｍｌに曝露し、２４時間後、顕微鏡的に調査した。化合物２  ０．１μｇ／ｍｌに２４時間曝露後、卵巣がん球状物基礎構造が崩壊し始めた。化合物２  １μｇ／ｍｌでは、球状物構造は、ほぼ完全に破壊された。これらのデータは、化合物２が球状物に浸透してその基礎構造を破壊することができる（図９を参照）ことを実証し、化合物が腫瘍ミクロ環境に入ることができるはずであることを示唆するものである。
【０２３４】
参考文献
Craveiro, V. , Yang-Hartwich, Y., Holmberg, J. C , Sumi, N. J. , P!zzonia, J. , Grffin, B.,
Gill. , S. K. , Siiasi, D-A. , Azodi, M. , Rutherford, T. , Alvero, A, B. , or, G. (2013). "Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paciitaxel treatment" Cancer Medicine, 2(6), 751 -762. 
Alvero A . B., Chen R, Fu H . H, Montagna M.. Schwartz P. E., Rutherford T., Silasi D. A., Steffensen K. D., Waldstrom M. , Visintin !., Mor G. (2009) "Molecular phenotyping of human ovarian cancer stem cells unravels the mechanisms for repair and chemoresistance" Cell Cycle. 2009 Jan 1 ;8(1 ): 158-66.
【０２３５】
実施例４−薬物動態試験
化合物２、６、９、１３の薬物動態挙動の研究を実施した。結果は、化合物が送達されて、有効性の薬学的領域が提案されている血漿濃度を達成できることを実証するものであった。
【０２３６】
研究は、第１相、すべての化合物が３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液に可溶性であり、ｉ．ｖ送達に好適な均質な混合物を形成することを確実にするプレフォーミュレーション研究を含んでいた。若干数のＬＣ−ＭＳ方法を開発し、各被験物質が血漿マトリックスから定量化され得ること、および被験物質のいずれの間にも干渉がないことを確実にするために部分的に検証した。第２相は、スプラーグ・ドーリー系ラットを３日間順化させた後、４つの化合物のカセットドーズを、それぞれ１ｍｇ／Ｋｇの最終濃度で尾静脈に注射する、生存中研究を含んでいた。合計３匹のラットを研究において使用し、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および８時間で、抗凝固剤チューブを用いて血液採取した。研究の第３相は、被験物質の生物分析であった。血液試料を、１２００ｒｐｍで１０分間、４℃にて遠心分離した。ＲＢＣおよび血漿が分離された後、血漿を処理してＬＣ−ＭＳに注入するまで−８０℃で貯蔵した。個々のラットからの試料を、３匹のラット由来のデータの平均から発生したＰＫプロファイルを持つ個々の試料として処理した。結果を図１０に示す。
【０２３７】
実施例５−ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
先述したＵ８７側腹モデルを使用して、化合物９のユートマー１００ｍｇ／ｋｇの毎日の坐剤送達は、強い抗腫瘍効果を引き出した。結果を図１１に示す。複数の比較のためのシダックの補正を伴う二元ＡＮＯＶＡは、治療開始後わずか７日までに腫瘍サイズが有意に小さくなり、これが１２日目まで継続することを示した（最終時点を査定した）。腫瘍成長速度も化合物９のユートマーによって有意に低減した。終点における腫瘍重量は、化合物９のユートマーにより、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）対照と比較して有意に低減した（対応のないｔ検定、Ｐ＝０．００３６）。処置群および対照群における最終マウス重量は有意に異なってはいなかったが、元は７匹であった処置群のうち３匹のマウスが死亡した（死亡したすべての動物は、動物重量範囲の下位四分位内であった）。これらのマウスは、腫瘍成長の有意な低減も示したが、一貫性を保つために、これらの動物からのデータを、提示されているすべてのデータからおよび統計的分析から除去した。これまでの投薬スケジュールと同様に、毒性の明白な臨床兆候（すなわち、立毛、病的状態、下痢）は見られなかった。死因を同定するために病理組織学的分析が進行中である。血球数は正常であった。
【０２３８】
実施例６−Ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
化合物２のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を査定するために使用される卵巣がん動物モデルは、無胸腺マウスへの７×１０６  ｍＣｈｅｒｒｙ−ＣＤ４４＋卵巣がん幹細胞の腹腔内注射からなる。このモデルにおいて、腫瘍形成は、ヒト卵巣がんの形態学を複製して、ＣＤ４４＋およびＣＤ４４−ＯＣＣの両方を含む播種性腫瘍を生じさせ、注射されたがん幹細胞が異種腫瘍を形成できることを裏付けている。このげっ歯類モデルにおいて、腫瘍進行は、腫瘍が、卵巣、腸間膜、腹膜、横隔膜、肝臓、膵臓および脾臓において見られる、播種性癌腫症を特徴とする。このモデルは、卵巣がんの臨床プロファイルも模倣しており、パクリタキセルまたはシスプラチンへの部分奏効、続いて、再発および元の療法に対する抵抗性を特徴とする。腫瘍進行は、Ｂｒｕｋｅｒ蛍光／Ｘ線イメージングシステムＶｉｖｏ  ＦＸシステム（Bruker Corp.、Billerica、MA）を使用する寿命イメージングによってモニターする（Craveiroら、2013）。
【０２３９】
２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）で処理した対照動物と比較して、シクロデキストリン中に配合しｉ．ｐ．スケジュールで毎日投薬した化合物２のユートマーは、腫瘍増殖速度（図１２Ａ）および末端腫瘍組織量（図１２Ｂ）において著しい用量依存的低減を引き出した。本発明者らは、化合物２を５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで投薬した動物が、対照と比較してそれぞれ腫瘍組織量における６５％および８０％超の低減を有していた場合に、濃度依存性応答を観察した。
【０２４０】
参考文献
Craveiro, V. , Yang-Hartwich, Y. , Holmberg, J. C , Suml, N. J. , Pizzonia, J. , Grffin, EL, Gill. , S. K., Siiasi, D-A. , Azodi, M. , Rutherford, T., Alvero, A, B., Mor, G. (2013). "Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paclitaxel treatment' Cancer Medicine. 2(6), 751 -762. 
【０２４１】
本明細書におけるあらゆる参考文献の引用は、そのような参考文献を本出願の先行技術として利用可能であるということの承認として解釈すべきではない。さらに、本明細書におけるあらゆる先行刊行物（またはそれから派生した情報）への、または公知であるあらゆる事柄への言及は、先行刊行物（またはそれから派生した情報）または公知の事柄が、本明細書が関する試みの分野において共通一般知識の一部を形成することの、肯定もしくは承認またはいかなる形態の示唆としても受け取られず、受け取られるべきではない。
【０２４２】
当業者ならば、本明細書において記述されている発明は、具体的に記述されているもの以外の変形形態および修正形態を受け入れる余地があることが分かるであろう。本発明は、そのような変形形態および修正形態をすべて包含することを理解されたい。本発明は、本明細書において個々にまたは総称的に言及されているまたは明示されている工程、特色、組成物および化合物のすべて、ならびにこの工程、特色、組成物および化合物の任意の２つ以上のありとあらゆる組合せも包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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