(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
0006554116.tif 000037
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、フッ素で１、２または３回任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；または
Ｒ２は、Ｒ９およびそれらを連結する原子と一緒に、飽和５員環を形成し；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および前記形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、および前記形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から選択され、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および前記形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および前記形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２と飽和脂肪族５員環を形成してもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および前記形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルである）
を有する化合物、ならびに化合物Ｉの薬学的に許容される塩、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応するエナンチオマーおよび／もしくは光学異性体、ならびに化合物Ｉの互変異性形態。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７の両方がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３〜Ｒ９の少なくとも４個がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ９が、５員飽和脂肪族環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかがアルキルである場合、それらの最大でも１個は、フェニルまたは単環式５もしくは６員ヘテロアリールで最大でも１回置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
シス−４−（８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール；
シス−４−（８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール；
シス−４−（８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン；
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；および
Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン
からなる群、及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがフッ素、塩素、又は臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＡＤＨＤを処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物、ならびに特に神経変性障害および精神障害の処置のための、薬剤としてのそれらの使用を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を使用して障害を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願を通して、様々な刊行物が完全に参照される。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する最新技術をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
【０００３】
二次メッセンジャーの環状ヌクレオチド（ｃＮ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ−依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡおよびＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、および／またはｃＮ−ゲートカチオンチャネルを調節することによって、細胞内信号伝達カスケードで主要な役割を果たす。ニューロンでは、これは、ｃＡＭＰ−およびｃＧＭＰ−依存性キナーゼの活性化、その後の、シナプス伝達の急性調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化を含む。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、ＥＣ  ３．１．４．１７）による分解速度によって厳格に調節される。ＰＤＥは、３’−エステル結合を触媒的に加水分解し、不活性５’−一リン酸を形成することによって、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化する二金属ヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞中の環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する唯一の手段を提供するため、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達で不可欠の役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性は、すべての細胞において一連の濃度にわたってｃＮの分解を与え、それらの多様な調節機構は、無数のシグナル伝達経路との統合およびクロストークを与える。特定のＰＤＥは、細胞内の別々の区画に標的化され、そこでそれらは、様々なｃＮシグナロソームに対してｃＮレベルを制御し、ミクロ環境を形作る（Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１−６９０）。
【０００４】
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つの群に分類され得る：１）ｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ、これにはＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８が含まれ、２）ｃＧＭＰ−選択的酵素ＰＤＥ５およびＰＤＥ９、ならびに３）二重基質ＰＤＥ、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ならびにＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１。
【０００５】
以前はカルモジュリン−刺激性ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）と命名されていたＰＤＥ１は、４個のＣａ２＋で錯体形成されたカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋−結合タンパク質）を介してＣａ２＋−依存的に調節されるという点で独特である（概説としては、Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１−６９０）。このように、このファミリーは、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味ある調節関連性を示す。ＰＤＥ１ファミリーは、３種類の遺伝子、すなわち、ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２にマップされる）、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）およびＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によってコードされる。それらは、選択的プロモータを有し、それらの調節特性、基質親和性、特異的活性、ＣａＭに対する活性化定数、組織分布および分子量で異なる選択的スプライシングによって多数のタンパク質を生じさせる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、単量体当たり５８〜８６ｋＤａ変わる。２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメインおよび２つのリン酸化部位を含むＮ−末端調節ドメインは、それらの対応するタンパク質を区別し、それらの生化学的機能をモジュレートする。ＰＤＥ１は、二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１Ｃ−サブタイプは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対して等しい活性（Ｋｍ≒１〜３μＭ）を有するが、一方でサブタイプＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂは、ｃＧＭＰに対して選好を有する（ｃＧＭＰについてのＫｍ≒１〜３μＭおよびｃＡＭＰについてのＫｍ≒１０〜３０μＭ）。
【０００６】
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に非常に豊富であり、特に線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）および皮質（ＰＤＥ１Ａ）に局在しており、この局在は種にわたって保存される（Ａｍｙ  Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１２，７３，１０８３−１０９９）。皮質では、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層部５および６（出力層）に存在しており、皮質深層部に対する特異性マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮのレベルを増強し、神経興奮性の増強をもたらす。
【０００７】
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは神経系における、細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを増強し、神経突起のモジュレーションならびに神経可塑性関連遺伝子、脳由来神経栄養因子および神経保護分子の発現をもたらし得る。これらのシナプス伝達のモジュレーションと一緒の神経可塑性増強特性により、ＰＤＥ１阻害剤は多くの神経学的および精神医学的状態における治療剤としての良好な候補になる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説として、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４；およびＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ．），２１を参照されたい）は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経障害における、ならびに例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レストレスレッグ症候群、うつ病、発作性睡眠、認知機能障害および統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）のような精神障害におけるＰＤＥ１阻害剤の治療的使用のための潜在性を示唆している。女性性機能障害など、プロゲステロン−シグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患にＰＤＥ１阻害剤が有用であることを特許請求する特許出願、例えば、国際公開第２０１０／０６５１５３号パンフレットもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＰＤＥ１酵素は、中枢神経系（ＣＮＳ）で発現され、この遺伝子ファミリーを精神障害および神経変性障害の処置のための新しい標的の魅力的供給源にする。
【０００９】
本発明の化合物は、神経変性障害および／または精神障害のための現在市販されている処置（これは、患者のすべてに効力があるとは必ずしも限らない）に対する代替物を提供し得る。したがって、処置の代替方法に対する必要性は依然としてある。
【００１０】
本発明の目的は、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって、神経変性障害および精神障害を処置するのに有用である化合物を提供することである。好ましい実施形態において、この化合物は選択的ＰＤＥ１阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006554116.tif 000002
（式中、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素または臭素であり；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、アルキルは、フッ素で１、２または３回任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、１個以上の置換基で１回以上任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個以上の置換基で１回以上任意に置換されている）
の化合物、ならびに化合物Ｉの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応するエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオ異性体、ならびに化合物Ｉの多形形態、ならびに化合物Ｉの互変異性形態に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の実施形態（Ｅ１）において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
0006554116.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、アルキルは、フッ素で１、２または３回任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ９と飽和５員脂肪族環を形成してもよく、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシおよび形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フェニル、単環式５または６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２と飽和脂肪族５員環を形成してもよく、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素、塩素、および形態−ＯＲ１０のアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で１回以上任意に置換されており、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５アルキルである）
の化合物（化合物Ｉ）、ならびに／あるいは化合物Ｉの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応するエナンチオマーおよび／もしくは光学異性体、ならびに化合物Ｉの多形形態、ならびに化合物Ｉの互変異性形態に関する。
【００１３】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ２）において、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００１４】
（Ｅ１）および（Ｅ２）のいずれかのある実施形態（Ｅ３）において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方はＨである。
【００１５】
（Ｅ３）のある実施形態（Ｅ４）において、Ｒ６およびＲ７の両方はＨである。
【００１６】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ５）において、Ｒ３〜Ｒ９の少なくとも４個はＨである。
【００１７】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ６）において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のいずれかがアルキルである場合、それらの最大でも１個は、フェニルまたは単環式５もしくは６員ヘテロアリールで最大でも１回置換されている。
【００１８】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ７）において、Ｒ２およびＲ９は、５員飽和脂肪族環系を形成する。
【００１９】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ８）において、Ｒ１は、フッ素で１回置換されている。
【００２０】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ９）において、Ｒ１は、フッ素で２回置換されている。
【００２１】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ１０）において、Ｒ１は、フッ素で３回置換されている。
【００２２】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ１１）において、Ｘはフッ素である。
【００２３】
（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ１２）において、Ｘは塩素である。
【００２４】
（Ｅ１）〜（Ｅ１２）のいずれかのある実施形態（Ｅ１３）において、化合物は、表１に列挙される化合物の群から選択される。
【００２５】
（Ｅ１）〜（Ｅ１３）のいずれかのある実施形態（Ｅ１４）において、化合物はＰＤＥ１Ａ阻害剤である。
【００２６】
（Ｅ１）〜（Ｅ１３）のいずれかのある実施形態（Ｅ１５）において、化合物はＰＤＥ１Ｂ阻害剤である。
【００２７】
（Ｅ１）〜（Ｅ１３）のいずれかのある実施形態（Ｅ１６）において、化合物はＰＤＥ１Ｃ阻害剤である。
【００２８】
ある実施形態（Ｅ１７）において、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれかの化合物は、薬剤としての使用のためのものである。
【００２９】
ある実施形態（Ｅ１８）において、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれかの化合物は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置における使用のためのものである。
【００３０】
実施形態（１９）：（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれかの化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【００３１】
実施形態（２０）：注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための方法における使用のための、（Ｅ１９）に記載の医薬組成物。
【００３２】
実施形態（２１）：注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための方法における使用のための、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物。
【００３３】
実施形態（２２）：注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置における使用のための薬剤の調製のための、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物。
【００３４】
実施形態（２３）：治療有効量の（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物を投与するステップを含む、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を患っている対象を処置する方法。
【００３５】
実施形態（２４）：神経変性障害の処置の方法における使用のための、（Ｅ１９）に記載の医薬組成物。
【００３６】
実施形態（２５）：神経変性障害の処置のための方法における使用のための、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物。
【００３７】
実施形態（２６）：神経変性障害の処置における使用のための薬剤の調製のための、（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物。
【００３８】
実施形態（２７）：有効量の（Ｅ１）〜（Ｅ１６）のいずれか１つの化合物を投与するステップを含む、神経変性障害を患っている患者を処置する方法。
【００３９】
実施形態（Ｅ２４）〜（Ｅ２７）のいずれかのある実施形態（Ｅ２８）において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択され、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、発作性睡眠、認知機能障害および統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の処置のためのものである。
【００４０】
実施形態（Ｅ２９）：神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病の処置のための、または精神障害、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、発作性睡眠、認知機能障害、および統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、もしくはレストレスレッグ症候群のような脳疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【００４１】
実施形態（Ｅ３０）：（Ｅ１）のある実施形態（Ｅ３０）において、Ｒ１はＨである。
【００４２】
定義
ＰＤＥ１酵素
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーには、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームが含まれる。それは３つのサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃを有し、これらはさらに様々なアイソフォームに分かれる。本発明に関連して、ＰＤＥ１およびＰＤＥ１酵素は、同義であり、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃ酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
【００４３】
置換基
本発明に関連して使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、交換可能に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４４】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するものを含む、直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。このような基の例には、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００４５】
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを指す。
【００４６】
表現「アルコキシ」は、酸素上に開放原子価を有する、１〜６個の炭素原子を有するものを含む、直鎖または分岐の飽和アルコキシ基を指す。このような基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシが含まれる。
【００４７】
用語「アリール」は、上で定義されたとおりのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意に置換された、フェニル環を指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、水素原子、および（窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される）１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を指す。ヘテロアリール基の例証的な例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であり得、または１もしくは２個の適当な置換基で置換され得る。好ましくは、本発明のヘテロアリールは、「単環式５または６員ヘテロアリール」と本明細書で称される、環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５または６員ヘテロアリールである。
【００４９】
異性体形態
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特に断りのない限り、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物、および任意の比でのエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物のいずれにも及ぶ。
【００５０】
例えば、何らのさらなる特定化なしの化合物８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンへの言及は、（Ｒ）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、（Ｓ）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、およびラセミ混合物（±）８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを含めた、任意の比でのエナンチオマーの混合物に及ぶ。
【００５１】
対応して、何らのさらなる特定化なしの化合物８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンへの言及は、４種の立体異性体変形のすべて、およびラセミ混合物を含めた任意の比でのそれらの混合物に及ぶ。
【００５２】
上記は、本発明の化合物が３つ以上のキラル中心を含む場合にも適用される。
【００５３】
ＰＤＥ１阻害剤
本発明に関連して、化合物は、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が５マイクロモル以下、好ましくは４マイクロモル未満、例えば、３マイクロモル以下、より好ましくは２マイクロモル以下、例えば、１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要なＰＤＥ１阻害剤の量は、４００ｎＭ以下、例えば、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、またはさらには８０ｎＭ以下、例えば、５０ｎＭ以下、例えば、２５ｎＭ以下である。
【００５４】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩を含む。このような塩には酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００５５】
適当な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。適当な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、その内容が参照により本明細書によって組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列挙された薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。
【００５７】
治療有効量
これに関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物を投与するステップを含む治療的介入において所与の疾患および／またはその合併症の臨床兆候を治癒させ、軽減し、または部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを遂行するために適正な量が、「治療有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点を試験すること（これは、訓練を受けた医師の通常の技術の範囲内である）によって、日常の実験を使用して達成され得ることが理解される。
【００５８】
これに関連して、「処置」および「処置する」という用語は、状態、例えば、疾患または障害に対抗する目的のための、患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が患っている所与の状態に対する完全スペクトルの処置、例えば、症状もしくは合併症を軽減する、疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させる、症状および合併症を緩和する、ならびに／または状態を予防するための、活性化合物の投与を含むことが意図され、ここで、予防は、疾患、状態または障害に対抗するための、患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための、活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））および治療的（治癒的（ｃｕｒａｔｉｖｅ））処置は、本発明の２つの別個の態様である。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特に人間である。
【００５９】
医薬組成物
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の本明細書で実験項に開示された特定の化合物の１つおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、単回または複数回用量のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による医薬組成物は、従来技術、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されたものに従って、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤と製剤化されてもよい。
【００６１】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣、および非経口（皮下、筋内、髄腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の適当な経路による投与のために特に製剤化されてもよい。経路は、処置される対象の全身状態および年齢、処置される状態の性質、および活性成分に依存することが理解される。
【００６２】
経口投与のための医薬組成物には、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤が含まれる。適切な場合に、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングによって調製されてもよく、または当技術分野で周知の方法によって持続もしくは遅延放出などの活性成分の制御された放出を与えるために製剤化されてもよい。経口投与のための液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００６３】
非経口投与のための医薬組成物には、滅菌水性および非水性の注射可能な溶液剤、分散液剤、懸濁液剤または乳剤、および使用前に滅菌の注射可能な溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末が含まれる。他の適当な投与形態には、限定されないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚用パッチ剤および移植片が含まれる。
【００６４】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はまた、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はさらに、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投与量は、通常１日当たり１回以上の投与量、典型的には１〜３回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および方式、処置される対象の性別、年齢、体重および全身状態、処置される状態および処置される任意の随伴疾患の性質および重症度、ならびに当業者に明らかな他の要因に依存する。
【００６５】
製剤はまた、当業者に公知の方法によって単位剤形で提示されてもよい。例証の目的のために、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有してもよい。
【００６６】
静脈内、髄腔内、筋内および同様の投与などの非経口投与について、典型的な用量は、経口投与に用いられる容量のほぼ半分程度である。
【００６７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物を製造する方法を提供する。本発明のある実施形態において、前述の方法で用いられる化合物は、本明細書で実験項に開示される特定の化合物の１つである。
【００６８】
本発明の化合物は、一般に遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として用いられる。一例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液をモル当量の薬学的に許容される酸で処理することによって常法で調製される。適当な有機および無機酸の代表例は、上に記載されている。
【００６９】
非経口投与のために、滅菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性のビタミンＥまたはゴマ油もしくは落花生油中の式（Ｉ）の化合物の溶液が用いられてもよい。このような水溶液は、必要に応じて適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、特に静脈内、筋内、皮下および腹腔内投与に適する。式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な技術を使用して公知の滅菌水性媒体中に容易に組み込まれてもよい。
【００７０】
適当な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体担体の例には、限定されないが、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、当技術分野で公知の任意の持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれてもよい。次いで、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることによって形成された医薬組成物は、投与の開示された経路に適した様々な剤形で容易に投与される。製剤は、便宜上、薬剤の技術分野で公知の方法によって単位剤形で提示されてもよい。
【００７１】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分および任意に適当な賦形剤を含有する、カプセル剤または錠剤などの個別単位として提示されてもよい。さらに、経口利用可能な製剤は、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態であってもよい。
【００７２】
固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられて錠剤化されてもよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は、広く変わるが、投与量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液剤もしくは溶液剤などの滅菌注射可能液剤の形態であってもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、活性化合物を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、その後、その混合物を従来の打錠機で圧縮して錠剤を調製することによって調製されてもよい。アジュバントまたは希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。このような目的に通常使用される任意の他のアジュバントまたは添加剤、例えば、着色剤、香味剤、保存剤などが使用されてもよいが、但し、それらが活性成分と適合することを条件とする。
【００７４】
障害の処置
上記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ１酵素阻害剤であり、したがって、関連した神経および精神障害を処置するのに有用である。
【００７５】
したがって、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害、精神障害または薬物嗜癖の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を提供し；ここで、神経変性障害は、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群から選択され；精神障害は、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、非定型型または残遺型のもの；統合失調症様障害；統合失調性感情障害、例えば、妄想型またはうつ病型のもの；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型の人格障害；および分裂病型の人格障害からなる群から選択され；薬物嗜癖は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の処置において、唯一の活性成分としてまたは１種以上の他の薬物と組み合わせて使用されてもよく、ここで、薬物と一緒の組み合わせは、薬物単独のいずれよりも安全または有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性の危険を処置、予防、制御、改善、または低減する１種以上の他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。このような他の薬物は、ある経路によって、したがって、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に通常使用される量で投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。組み合わせは、単位剤形組み合わせ製品の一部として、または１種以上の追加の薬物が処置レジメンの一部として別個の剤形で投与されるキットまたは処置プロトコルとして投与されてもよい。
【００７７】
本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害を患っている、ヒトを含めた哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明はさらに、ヒトを含めた、哺乳動物における神経変性障害または状態を処置する方法であって、ＰＤＥ１を阻害するのに有効な式（Ｉ）の化合物の量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、精神障害を患っている対象を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明によって処置され得る精神障害の例には、限定されないが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、非定型型または残遺型のもの；統合失調症様障害；統合失調性感情障害、例えば、妄想型またはうつ病型のもの；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型の人格障害；および分裂病型の人格障害が含まれ；不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害から選択される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、有利には統合失調症などの精神障害の処置の改善をもたらすために少なくとも１種の神経遮断剤（これは、定型または非定型抗精神病剤であってもよい）と組み合わせて投与されてもよいことが見出された。本発明の組み合わせ、使用、および処置の方法はまた、他の公知の処置に十分に応答することができない、またはそれに抵抗性である患者の処置に利点を与え得る。
【００８１】
したがって、本発明は、精神障害、例えば、統合失調症を患っている哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独または少なくとも１種の神経遮断剤と一緒の組み合わせ療法としてのいずれかで哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８２】
本明細書で使用される場合の「神経遮断剤」という用語は、精神病の患者における混乱、妄想、幻覚および精神運動性激越を軽減する抗精神病剤薬物の認知および行動に効果を有する薬物を指す。主要な精神安定剤および抗精神病薬としても知られる神経遮断剤には、限定されないが、脂肪族化合物、ピペリジン、およびピペラジンに細分されるフェノチアジン系、チオキサンテン系（例えば、シソルジノール（ｃｉｓｏｒｄｉｎｏｌ））、ブチロフェノン系（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾオキサゼピン系（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン系（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン系（例えば、ピモジド）を含む定型抗精神病薬、ならびにベンズイソオキサゾール系（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含む非定型抗精神病薬が含まれる。
【００８３】
本発明における使用のための特に好ましい神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【００８４】
本発明はさらに、認知障害を患っている対象を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明によって処置され得る認知障害の例には、限定されないが、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；および加齢関連認知低下が含まれる。
【００８５】
本発明はまた、運動障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明によって処置され得る運動障害の例には、限定されないが、ドーパミンアゴニスト療法に関連するハンチントン病およびジスキネジアが含まれる。本発明はさらに、パーキンソン病およびレストレスレッグ症候群から選択される運動障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明はまた、気分障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明によって処置され得る気分障害および気分エピソードの例には、限定されないが、軽度、中等度または重度型の大うつ病エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード；典型的な特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型特徴を伴ううつ病エピソード；緊張型特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および気分循環性障害が含まれる。気分障害は、精神障害であることが理解される。
【００８７】
本発明はさらに、症状としてヒトを含めた哺乳動物における注意および／または認知の欠陥を含む障害を処置する方法であって、前記障害を処置するのに有効な式（Ｉ）の化合物の量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明によって処置され得る他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症候群および他のチック障害である。
【００８９】
本明細書で使用される場合で、かつ特に断りのない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系でのニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。これらの障害および状態の処置は、これらの障害もしくは状態で危険にあるニューロンの機能不全もしくは死を予防する、および／または危険にあるニューロンの機能不全もしくは死により引き起こされた機能の喪失を代償するように損傷もしくは健康ニューロンの機能を増強する作用物質の投与によって促進され得る。本明細書で使用される場合の「神経栄養剤」という用語は、これらの特性の一部または全部を有する物質または作用物質を指す。
【００９０】
本発明によって処置され得る神経変性障害および状態の例には、限定されないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖症誘発性神経変性；てんかん性発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；および多系統萎縮症が含まれる。
【００９１】
本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを含めた哺乳動物における線条体中型有刺ニューロンの神経変性を伴う。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態において、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００９３】
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含めた参考文献のすべては、全体として、かつ、あたかも各参考文献が参照により組み込まれるように個別におよび具体的に示されならびに全体として示されるのと同じ程度に（法律によって認められる最大限度に）、参照により本明細書によって組み込まれる。
【００９４】
見出しおよび小見出しは、便宜のためのみに本明細書で使用され、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００９５】
本明細書における任意および全部の実施例、または例示的な言葉（「例として（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」および「そのようなものとして（ａｓ  ｓｕｃｈ）」を含む）の使用は、本発明をより良く明らかにすることが意図されるにすぎず、特に断りのない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００９６】
本明細書での特許文献の引用および組み込みは、便宜のためにのみ行われ、このような特許文献の有効性、特許性および／または法的拘束力についてのいかなる見解も反映するものではない。
【００９７】
本発明は、適用可能な法律によって認められるとおりの、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の変更形態および均等物のすべてを含む。
【００９８】
本発明の化合物
【００９９】
【表１】
0006554116.tif 000004
【０１００】
【表２】
0006554116.tif 000005
【０１０１】
【表３】
0006554116.tif 000006
【０１０２】
【表４】
0006554116.tif 000007
【０１０３】
【表５】
0006554116.tif 000008
【０１０４】
【表６】
0006554116.tif 000009
【０１０５】
【表７】
0006554116.tif 000010
【０１０６】
【表８】
0006554116.tif 000011
【実施例】
【０１０７】
実験項
本発明の化合物の調製
【化３】
0006554116.tif 000012
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに記載されるとおりに調製されてもよい。特に断りのない限り、以下に続く反応スキームおよび検討において、Ｒ１〜Ｒ１０、およびＸは、上で定義されたとおりである。以下のスキーム１は、式Ｉの置換ハロゲン化キナゾリン−ＴＨＦ−アミン化合物を生成させるための、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの３−アミノテトラヒドロフランの誘導体とのカップリング反応を示す。
【化４】
0006554116.tif 000013
Ｌは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである。この反応は、典型的には、例えば、トルエンなどの溶媒中、任意に炭酸塩塩基の存在下で約０℃〜約２００℃の温度範囲で行われる。他の好適な溶媒には、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが含まれる。代わりに、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。好ましくは、マイクロ波オーブンを任意に使用して、反応物質をＤＭＳＯまたはＤＭＦ中還流下で約２時間〜約２４時間加熱する。
【０１０８】
スキーム１に示した反応は、便宜上パラジウム触媒方式で行うこともできる。典型的には、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、およびＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム（ＩＩ）源の混合物を、トルエンなどの便利な溶媒中、ビスホスフィンリガンド、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル「ＢＩＮＡＰ」、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基の存在下で加熱する。この反応混合物を１００℃で７時間攪拌し、続いて、分取ＨＰＬＣにより生成物を精製して、所望の生成物を得る。
【０１０９】
式ＩＩの出発物質、すなわち、キナゾリンは、市販されているか、または文献、例えば、Ｄｅｃｈａｎｔｓｒｅｉｔｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．ｅｔ  ａｌ  ＰＣＴ国際出願、国際公開第２０１３１９２３４５号パンフレット、２０１３年１２月２７日からのもの、Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗｉｌｆｒｅｄ  Ｌ．Ｆ．ａｎｄ  Ｒｅｅｃｅ，Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ａ．Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４（７），１５６１−６；１９８１に記載されたとおりに、もしくは本特許出願に記載されるとおりに調製することができる。
【０１１０】
式ＩＩＩの出発物質は、市販されているか、または文献、例えば、Ｗｉｐｆ，Ｐｅｔｅｒ；Ｍａｎｏｊｌｏｖｉｃ，Ｍａｒｉｊａ  Ｄ．Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１），７，８２４−８３０，Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），７５（１１），３８４３−３８４６，Ｓｈｉａｕ，Ｔ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９），１９（４），１１１０−１１１４に記載されたものに類似の方法によって調製することができる。
【０１１１】
Ｒ２が水素でない式Ｉの化合物は、スキーム２に示すように、Ｒ２が水素である式ＩＶの化合物を式Ｖのハロゲン化アルキルでアルキル化することによって調製することができる。
【化５】
0006554116.tif 000014
【０１１２】
この反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中、炭酸塩塩基、例えば、炭酸カリウム、または第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または水素化ナトリウムなどの強塩基などの適当な塩基の存在下で約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１１３】
本明細書に開示される本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに例証される。
【０１１４】
一般的な方法
分析ＬＣ−ＭＳデータは、以下に特定される方法を使用して得た。
【０１１５】
方法１：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００および流量０．８ｍＬ／分による線形勾配溶出。
【０１１６】
方法２：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５μｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００および流量０．８ｍＬ／分による線形勾配溶出。
【０１１７】
方法３：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５μｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００および流量０．８ｍＬ／分による線形勾配溶出。
【０１１８】
方法４：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、５０×２．０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；方法：３．５分でＡ：Ｂ＝９９：１〜５：９５および流量０．８ｍＬ／分による線形勾配溶出。
【０１１９】
方法５：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および流量０．８ｍＬ／分による線形勾配溶出。
【０１２０】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、大気圧化学イオン化を用いるＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ計器で行った。カラム：５μｍ粒径の５０×２０ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分でＡ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００および流量２２．７ｍＬ／分による線形勾配溶出。画分収集は、分流ＭＳ検出により行った。
【０１２１】
分取ＳＦＣは、Ｔｈａｒ  ８０計器で行った。例示条件は、限定されないが、２０μｍ粒径のカラムＡＤ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であることができる。
【０１２２】
中間体Ｉの合成：
【化６】
0006554116.tif 000015
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン：
ステップ１：トリメトキシメタン（２５０ｍＬ）中市販（ＣＡＳ１１８０４９７−４５−３）の２−アミノ−３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６７ｇ、８６４ｍｏｌ）を１００℃で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、白色の固体を真空下で乾燥させて、８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８ｇ、９５％）を得た。
【０１２３】
ステップ２：８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（６．３２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１００℃で１２時間攪拌した。次いで、この混合物を２０℃に冷却し、氷−水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリンを３ｇ（７０％）得た。
【０１２４】
実施例１：
【化７】
0006554116.tif 000016
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（５６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、（±）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間攪拌した。次いで、この溶液を氷−水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（±）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを３２０ｍｇ（４４％）得た。
【０１２５】
ラセミ混合物（３２０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＹ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：１４０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８４分．
［α］２０Ｄ＝１８ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）．
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：１６０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８４分．
［α］２０Ｄ＝−２６ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
【０１２６】
実施例２：
【化８】
0006554116.tif 000017
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
ステップ１：４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−アミン（２００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を１００℃で１２時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを５００ｍｇ（８３％）得た。
【０１２７】
ステップ２：８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（１００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、それを０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温させた。ヨウ化メチル（３８８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、この反応物を２０℃で１２時間攪拌した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを２３０ｍｇ（４６％）得た。
【０１２８】
立体異性体の混合物（２３０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：７５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７８分．
［α］２０Ｄ＝−１５ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：８０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７９分．
［α］２０Ｄ＝１６ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
【０１２９】
実施例３
【化９】
0006554116.tif 000018
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（３８８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０７ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で１２時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４種の可能な立体異性体すべての混合物として８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを６００ｍｇ（８４％）得た。
【０１３０】
立体異性体の混合物（６００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：１８０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８４分．
［α］２０Ｄ＝−２３ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：８０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８２分．
［α］２０Ｄ＝２２ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
立体異性体３（ＳＦＣにより３番目に溶出）：１８０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８１分．
［α］２０Ｄ＝−２１ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
立体異性体４（ＳＦＣにより４番目に溶出）：８０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８５分．
［α］２０Ｄ＝３４ｏ（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍＬ，メタノール）
【０１３１】
中間体ＩＩの合成：
【化１０】
0006554116.tif 000019
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン
ステップ１：市販（ＣＡＳ３３２３４−３６−５）の２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（１９．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁液に、臭素（１０．８ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、室温に冷却し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシ安息香酸を２３ｇ（８３％）得た。
【０１３２】
ステップ２：６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（１２．２ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８．０ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下１００℃で２時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を５％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）カルバメートを１２ｇ（９５％）得た。
【０１３３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）カルバメート（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温に加温し、５時間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝９に調整し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシアニリンを８．３ｇ（９８％）得た。
【０１３４】
ステップ４：６−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシアニリン（８．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．９０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１．５８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（３ＭＰａ）の雰囲気下１００℃で２日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシベンゾエートを５．０ｇ（６５％）得た。
【０１３５】
ステップ５：メチル２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシベンゾエート（４．９５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．８９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３日間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ＝３までＫＨＳＯ４水溶液により酸性化し、濾過し、濾過ケーキを収集し、水で洗浄し、乾燥させて、２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ安息香酸を３．２ｇ（６９％）得た。
【０１３６】
ステップ６：２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ安息香酸（７００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ（ＯＭｅ）３（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５．３５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを収集し、水で洗浄し、乾燥させて、８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを６３０ｍｇ（８６％）得た。
【０１３７】
ステップ７：８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、氷−水に注意深く注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリンを５８０ｍｇ（８５％）得た。
【０１３８】
実施例４
【化１１】
0006554116.tif 000020
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（６５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン−３−アミン（２９７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２を５分間通気した。次いで、反応物をＮ２の雰囲気下１００℃で３時間加熱した。粗混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを６５０ｍｇ（８２％）得た。
【０１３９】
ラセミ混合物（６５０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ５μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．）分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：２００ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，５Ｈ），３．７７〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８０．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．５８分
［α］Ｄ２０＋３８．３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：２００ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，５Ｈ），３．７７〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８０．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．５７分
［α］Ｄ２０−３２．０°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１４０】
実施例５
【化１２】
0006554116.tif 000021
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（４種の立体異性体すべての混合物）（３２２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２を５分間通気し、次いで、それを１００℃で一晩加熱した。粗混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４種の可能な立体異性体すべての混合物として８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを４５０ｍｇ（７８％）得た。
【０１４１】
立体異性体の混合物（７５０ｍｇ）をＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ５μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ）により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：１３１ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９３分
［α］Ｄ２０＝−５９．３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：９７ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１〜５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０９〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４０〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．７３分
［α］Ｄ２０＝−２８．３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
立体異性体３（ＳＦＣにより３番目に溶出）：３７ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００〜５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４１〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７３分
［α］Ｄ２０＝＋２９．３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
立体異性体４（ＳＦＣにより４番目に溶出）：５０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ０００２６９４８９  Ｈ２０７７３−０２９−４Ａ  ＭｅＯＤ  ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，３Ｈ），２．４３〜２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７７分
［α］Ｄ２０＝＋６２．７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１４２】
実施例６
【化１３】
0006554116.tif 000022
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、立体異性体１：
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物中氷冷溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２ｍＬ）でクエンチした。粗反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（立体異性体１）を得た。
２３ｍｇ（１４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４〜５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法３）＝２．５５分
［α］Ｄ２０＝１９．３°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
【０１４３】
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、立体異性体２
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中氷冷溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温に加温させ、３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２を得た。
２５ｍｇ（１６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ０００２７１６３７  Ｈ２０７７３−０３３−２Ｂ  ＭｅＯＤ  ｖａｒｉａｎ  ４００）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４〜５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝２．１１分
［α］Ｄ２０＝−７．７°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０１４４】
実施例７
【化１４】
0006554116.tif 000023
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、３−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２５７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを２００ｍｇ（４５％）得た。
【０１４５】
ラセミ混合物（２００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ）分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１（ＳＦＣにより１番目に溶出）：４３ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３〜３．９９（ｍ，３Ｈ），２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法４）＝２．１６分
［α］Ｄ２０＝＋８．３°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
立体異性体２（ＳＦＣにより２番目に溶出）：３９ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３〜３．９９（ｍ，３Ｈ），２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２９４．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法４）＝２．１７分
［α］Ｄ２０＝−５．７°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）．
【０１４６】
実施例８
【化１５】
0006554116.tif 000024
シス−４−（８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール：
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、シス−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物シス４−（８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（３００ｍｇ、６９％）を得た。
【０１４７】
シス−４−（８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールのラセミ化合物（３００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ））分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１：
１００ｍｇ（３３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８１
［α］Ｄ２０＋１８１．３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１４８】
立体異性体２：
１００ｍｇ（３３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８０．
［α］Ｄ２０−２０２°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１４９】
実施例９
【化１６】
0006554116.tif 000025
シス−４−（８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール：
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（２０８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素をこの混合物に２分間通気し、それを１００℃で一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに懸濁させ、室温で１時間攪拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄して、４−（８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（４００ｍｇ、９９％）を得た。
【０１５０】
４−（８−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールのラセミ化合物（４００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌ  ＯＪ  ２０μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１：
１０６ｍｇ（２６．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２〜３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８８
［α］Ｄ２０＋２８０°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１５１】
立体異性体２：
１０２ｍｇ（２５．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８９
［α］Ｄ２０−３０１°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１５２】
中間体ＩＩＩ
【化１７】
0006554116.tif 000026
８−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン：
ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ１１８０４９７−４７−５）（５．５０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１７．２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３．５０ｇ（６１．４％）得た。
【０１５３】
ステップ２：８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．０９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで、２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンを２．４ｇ（６４％）得た。
【０１５４】
実施例１０
【化１８】
0006554116.tif 000027
シス−４−（８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール：
８−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１．３０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（８６０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素をこの混合物に５分間通気し、それをＮ２下１００℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、４−（８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールを１．６ｇ（９５％）得た。
【０１５５】
シス−４−（８−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール（１．６ｇ）のラセミ化合物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１：
６５１ｍｇ（３９．３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝２．０２
［α］Ｄ２０＋３０３°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
【０１５６】
立体異性体２：
５６４ｍｇ（３５．２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．０（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝２．０２
［α］Ｄ２０−２３３°（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ３）
【０１５７】
実施例１１
【化１９】
0006554116.tif 000028
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
立体異性体１
（実施例７）８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（１２６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を用いて溶出させて分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１を１５６ｍｇ（７０．７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９３２
［α］Ｄ２０＋２０．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１５８】
立体異性体２
（実施例７）８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１２６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃に加熱し、３時間攪拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１で溶出させて分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２を１４１ｍｇ（６３．９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９５０
［α］Ｄ２０−２６．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１５９】
実施例１２
【化２０】
0006554116.tif 000029
８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン：
４，８−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミン（９０５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６６０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をこの混合物に添加し、沈殿物を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン（１．２ｇ、５０を得た。
【０１６０】
８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンの４種の立体異性体のすべての混合物２．４ｇを、ＳＦＣ（カラム：ＡＳ３００ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）により精製した。立体異性体をそれらの溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１：
４００ｍｇ（１５．８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．２６７
［α］Ｄ２０＋２０．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６１】
立体異性体２：
３００ｍｇ（１１．９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．２７２
［α］Ｄ２０−１３．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６２】
立体異性体３：
６００ｍｇ（２３．７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．２９５
［α］Ｄ２０−２５．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６３】
立体異性体４：
７００ｍｇ（２７．７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．３０
［α］Ｄ２０＋４３．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６４】
実施例１３
【化２１】
0006554116.tif 000030
８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン：
立体異性体１：
実施例１２の立体異性体１（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に加温させ、３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体１（１１８ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．４６
［α］Ｄ２０−９．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６５】
立体異性体２：
実施例の立体異性体２（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体２（１２０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．４６
［α］Ｄ２０＋５．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６６】
立体異性体３：
実施例１２の立体異性体３（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体３（７８ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．５０
［α］Ｄ２０−４９．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６７】
立体異性体４：
実施例１２の立体異性体４（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液）（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３時間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体４（９２ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法５）＝１．５０
［α］Ｄ２０＋３３．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６８】
実施例１４：
【化２２】
0006554116.tif 000031
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）：
立体異性体１：
実施例５の立体異性体１（８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（２５０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、鉱油中ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０℃で３時間攪拌後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）をこの混合物に添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１（１９２ｍｇ、７０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９６
［α］Ｄ２０−４６．００℃（ｃ＝０．１０、メタノール）。
立体異性体２：
実施例５の立体異性体２（８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（２５０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で３時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２（２１７ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９４
［α］Ｄ２０−４８．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１６９】
立体異性体３：
実施例５の立体異性体３（８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（１６０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＩ（１１６ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０℃で３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体３を１３９ｍｇ（８１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９６
［α］Ｄ２０＋５２．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７０】
立体異性体４：
実施例５の立体異性体４（８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、鉱油中ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体４を１８４ｍｇ（８５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９４
［α］Ｄ２０＋３５．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７１】
実施例１５
【化２３】
0006554116.tif 000032
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
立体異性体１：
実施例１の立体異性体１（８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、鉱油中ＮａＨ（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を０℃で添加した。３０分間攪拌後、反応物を２０℃に加熱した。ＭｅＩ（１５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１を１５０ｍｇ（７０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８３
［α］Ｄ２０＋３８．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７２】
立体異性体２：
実施例１の立体異性体２（８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を３０分間攪拌し、その後、２０℃で加熱した。ＭｅＩ（１５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１２時間続けた。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使用して分取ＴＬＣにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２を１６０ｍｇ（７５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８３
［α］Ｄ２０−３０．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７３】
実施例１６
【化２４】
0006554116.tif 000033
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン：
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−アミン（１９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを３６０ｍｇ（７２％）得た。
【０１７４】
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンのラセミ化合物（３６０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））分離により精製し、溶出の順に従って番号付けした。
立体異性体１：
１５０ｍｇ（４２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７２
［α］Ｄ２０＋２９．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７５】
立体異性体２：
１５０ｍｇ（４２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．７２
［α］Ｄ２０−３４．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７６】
実施例１７
【化２５】
0006554116.tif 000034
Ｎ−（２，３−チルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン：
４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミン（５４１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３９５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、２５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミンを７００ｍｇ（５１％）得た。
【０１７７】
Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミンの４種の立体異性体すべての混合物２．３ｇを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ、５μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ）により精製した。
【０１７８】
立体異性体３：
３００ｍｇ（１３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８８
［α］Ｄ２０−２５．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１７９】
立体異性体４：
３００ｍｇ（１３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８６
［α］Ｄ２０＋２７．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）
【０１８０】
１番目のＳＦＣ精製から、立体異性体１および２の混合物を得た。この混合物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＳ、５μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．）クロマトグラフィーによる２番目の精製にかけて、以下を得た。
【０１８１】
立体異性体２：
６００ｍｇ（２６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９０
［α］Ｄ２０＋４１．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８２】
立体異性体１：
６００ｍｇ（２６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８９
［α］Ｄ２０−２３．６７°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８３】
実施例１８
【化２６】
0006554116.tif 000035
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
立体異性体１：
実施例３の立体異性体２（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この粗反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体１を１３５ｍｇ（８６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．８０
［α］Ｄ２０＋４３．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８４】
立体異性体２：
実施例３の立体異性体１（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０℃で２時間続け、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体２を１３０ｍｇ（８２．５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．８２
［α］Ｄ２０−３０．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８５】
立体異性体３：
実施例３の立体異性体３（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、撹拌を０℃で２時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体３（１１０ｍｇ（６９．８％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．８１
［α］Ｄ２０−７３．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８６】
立体異性体４：
実施例３の立体異性体４（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（１５０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌を０℃で２時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの立体異性体４を１２０ｍｇ（７６．２％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法２）＝１．８２
［α］Ｄ２０＋９０．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８７】
実施例１９
Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン：
【化２７】
0006554116.tif 000036
立体異性体１：
実施例１７の立体異性体３（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃に加温し、２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル１／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体１を得た。
１２７ｍｇ（６０．４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８９
［α］Ｄ２０−８．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８８】
立体異性体２：
実施例１７の立体異性体２（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（１４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を３０℃に加熱し、２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル１／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体２を得た。
７０ｍｇ（３３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９３
［α］Ｄ２０＋３８．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１８９】
立体異性体３：
実施例１７の立体異性体４（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％懸濁液（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（１４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を３０℃に加熱し、２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル１／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体３を得た。
１０３ｍｇ（４９．２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．８８
［α］Ｄ２０＋１３．００°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１９０】
立体異性体４：
実施例１７の立体異性体１（Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−アミン）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨの６０％懸濁液（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（１４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃に加温させ、２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル＝１／１を使用して分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミンの立体異性体４を得た。
７３ｍｇ（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分，方法１）＝１．９０
［α］Ｄ２０−５４．３３°（ｃ＝０．１０，メタノール）．
【０１９１】
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃアッセイを以下のとおりに行った：アッセイは、（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な）固定量のＰＤＥ１酵素１、緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０２％  Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識ｃＡＭＰおよび可変量の阻害剤を含有する６０μＬの試料で行った。反応を環状ヌクレオチド基質の添加により開始し、反応を室温で１時間進行させ、その後、２０μＬ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）との混合によって停止させた。ビーズを暗所で１時間沈降させ、その後、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計数した。測定したシグナルを非阻害対照（１００％）に対する活性に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を使用してＩＣ５０値を計算した。