(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性酸を用いた遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールの結晶化により分割を行うことを特徴とする、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の光学活性ピルリンドールエナンチオマーを得るための方法であって、
光学活性酸を遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールに添加した後１５分間〜２時間撹拌する工程と、
光学活性酸添加段階および精製のための有機溶媒を、アセトン、イソプロパノール／アセトン（１：１）の混合物及びエタノール／アセトン（１：１）の混合物からなる群から選択する工程と、
を含み、
光学活性酸がマンデル酸又はα−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸である、
方法。
【請求項２】
前記光学活性ピルリンドールエナンチオマーがエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の工程：
ｉ）（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩を水性溶媒に溶解させてから塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行って遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを得る工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた（ｒａｃ）−ピルリンドールを有機溶媒に溶解させてから分割のために光学活性酸を添加する工程と、
ｉｉｉ）ジアステレオマー塩の沈殿が生じている間にｉｉ）で形成されたサスペンジョンを１５分間〜２時間撹拌する工程と、
ｉｖ）得られたジアステレオマー塩を濾過してから有機溶媒中に懸濁させて精製することにより、光学活性酸を用いて形成された薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーを得る工程と、任意選択で、
ｖ）工程ｉｖ）で得られた生成物を水性溶媒に溶解させて塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行うことにより、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを遊離塩基として得る工程と、任意選択で、
ｖｉ）Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するように、薬学的に許容可能な酸を用いて工程ｖ）で得られた遊離塩基形態のエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを塩に変換することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態のＳ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールを得る工程と、
を含むことにより特徴付けられる、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
工程ｉｉ）で使用される光学活性酸が、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸又は（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｉｉ）およびｉｖ）で使用される有機溶媒が、アセトン、イソプロパノール／アセトン（１：１）の混合物及びエタノール／アセトン（１：１）の混合物からなる群から選択される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−マンデル酸塩としての（Ｓ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−マンデル酸塩としての（Ｒ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な遊離塩基形態の（Ｒ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
得られる化合物がエナンチオマー的に純粋な遊離塩基形態の（Ｓ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の光学活性ピルリンドールエナンチオマーを得るための方法に関する。
【０００２】
本発明に係る光学活性ピルリンドールエナンチオマーは、（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールである。
【０００３】
本発明に従って得られる生成物は、エナンチオマー的に純粋でありかつ医療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
背景
ピルリンドールすなわち２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８−メチル−ピラジン［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾールは、式Ｉ
【化１】
0006516769.tif 000002
で示される四環式化合物である。
【０００５】
ピルリンドールは、鬱病の治療で医薬としてこれまで役立ってきた可逆的モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤である。
【０００６】
ピルリンドールは、不斉炭素原子を有することから（Ｓ）−ピルリンドールおよび（Ｒ）−ピルリンドールの２つのエナンチオマーが存在することが示唆される。
【０００７】
当該技術の現状ではピルリンドールのエナンチオマー分離のためのいくつかの方法が教示されている。たとえば、The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 18(1998) 605- 614, “Enantiomeric separation of pirlindole by liquid chromatography using different types of chiral stationary phases”, Ceccato et alには、３つの異なるキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によるピルリンドールのエナンチオマー分離が開示されている。
【０００８】
さらに、The Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 27(2002) 447-455, “Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column”, Chiap et al.には、エナンチオマーの分離・定量分析用のセルロース系キラル固定相を含有するカラムに結合されたサンプル精製用の浸透制限材料が充填されたプレカラムの使用が開示されている。
【０００９】
先行技術のChirality 11:261-266 (1999)によれば、光学活性酸を用いた選択的結晶化によりピルリンドールのエナンチオマーを得る試みはすべて失敗し、分取クロマトグラフィーを併用した誘導体化技術を用いて塩酸塩として実験室スケール（数グラム）で得ることが可能であったにすぎない。
【００１０】
当該技術の現状で開示される方法の特徴は、工業規模または準工業規模でのその実現を決定的に制限するものである。なぜなら、大規模なクロマトグラフィーによる分離を必要するとため、方法のコストが非常に大きくなり、実現が困難になり、しかも再現性が悪くなるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、ピルリンドールのエナンチオマーをその遊離塩基形態でまたは薬学的に許容可能な塩として得るための実現可能なかつ工業への応用が容易な新しい方法を見いだす必要性が当技術分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の簡単な説明
本発明によれば、光学活性酸を用いて（ｒａｃ）−ピルリンドールを遊離塩基形態で結晶化させてからそれを遊離塩基としてまたは薬学的に許容可能な塩として生成することにより、当該技術の現状の教示とは対照的に、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールを得ることが可能である。
【００１３】
したがって、本発明の対象は、光学活性酸を用いた遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールの結晶化による分割を行うことにより特徴付けられる、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーを得るための方法である。
【００１４】
光学活性ピルリンドールエナンチオマーはエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールである。
【００１５】
したがって、本発明のさらなる対象は、以下の工程、すなわち、
ｉ）（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩を水性溶媒に溶解させてから塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行って遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを得る工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた（ｒａｃ）−ピルリンドールを有機溶媒に溶解させてから分割のために光学活性酸を添加する工程と、
ｉｉｉ）ジアステレオマー塩の沈殿が生じている間にｉ）で形成されたサスペンジョンを１５分間〜２時間撹拌する工程と、
ｉｖ）得られたジアステレオマー塩を濾過してから有機溶媒中に懸濁させて精製することにより、光学活性酸を用いて形成された薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーを得る工程と、任意選択で、
ｖ）工程ｉｖ）で得られた生成物を水性溶媒に溶解させて塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行うことにより、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを遊離塩基として得る工程と、さらに任意選択で、
ｖｉ）Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するように薬学的に許容可能な酸を用いて工程ｖ）で得られた遊離塩基形態のエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを塩に変換することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態のＳ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールを得る工程と、
を含むことにより特徴付けられる方法である。
【００１６】
また、本発明のそのほかの対象は、工程ｉｉ）で使用される光学活性酸が、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−カンファー酸、Ｄ（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−カンファー酸、またはＬ（−）−リンゴ酸からなる群から選択される、以上で定義した方法である。
【００１７】
また、本発明のさらなる対象は、工程ｉｉ）およびｉｖ）で使用される有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ブタノン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−プロパノール、ピリジン、トルエン、キシレン、または任意の割合のそれらの混合物からなる群から選択される、以上で定義した方法である。
【００１８】
そのほかに、本発明のさらなる対象は、得られる化合物が、エナンチオマー的に純粋な、（Ｒ）−マンデル酸塩としての（Ｓ）−ピルリンドール、（Ｓ）−マンデル酸塩としての（Ｒ）−ピルリンドール、（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩、および（Ｓ）−ピルリンドールＲ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩であることを特徴とする、以上に定義された方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の説明
本発明によれば、光学活性酸を用いて（ｒａｃ）−ピルリンドールを遊離塩基形態で結晶化させてからそれを遊離塩基としてまたは薬学的に許容可能な塩として生成することにより、当該技術の現状の教示とは対照的に、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールを得ることが可能である。
【００２０】
より具体的には、本発明によれば、有機溶媒中で光学活性酸を用いて遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを結晶化させることにより、および任意選択でそれ続いて薬学的に許容可能な酸を用いて薬学的に許容可能な塩を形成するように塩への変換を行うことにより、遊離塩基の形態のまたは薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールを得ることが可能である。
【００２１】
出願人は、ある特定の方法条件下でラセミジアステレオマーピルリンドールの分割を実際に行えることを見いだした。
【００２２】
以上の本質的な方法条件は、ラセミピルリンドールの事前単離（驚くべきことに、これをしないと分割を効率的に行うことができない）、ラセミ化を回避するためにとくに制御しなければならない光学活性酸添加後のアジテーション（撹拌）時間、および光学活性酸添加段階および精製で使用される特定のタイプの有機溶媒を含む。
【００２３】
出願人は、遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールに光学活性酸を添加した後、短い撹拌時間では分割が効果的でなく、より長い撹拌時間ではラセミ化が起こることを見いだした。
【００２４】
一般的には、１５分間〜２時間の範囲内で撹拌を行う。好ましくは、３０分間〜１時間で撹拌を行う。
【００２５】
出願人はまた、分割方法の効率および収率に著しく影響を及ぼすことから光学活性酸添加段階（分割）および精製では特定の有機溶媒を選択することがきわめて重要であることを見いだした。
【００２６】
本発明に係る方法は、当技術分野で公知の方法とは異なり、工業規模で容易に使用される方法であることに加えて、前臨床試験および臨床試験を行える量で遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールを初めて得ることを可能にする。
【００２７】
ピルリンドール分子は、塩基特性を有する第２級アミン基を有するので酸付加塩を形成可能であり、これは薬学的に許容可能な塩でありうる。
【００２８】
本発明に記載の方法は、（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールをその遊離塩基形態および薬学的に許容可能な塩の形態の両方で得ることを可能にする。
【００２９】
本発明の目的では、キラルクロマトグラフィーにより計算されるエナンチオマー純度が９７％以上である場合にエナンチオマー的に純粋であるとみなされる。
【００３０】
本発明に係る方法は、（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩から出発する場合、以下の工程、すなわち、
ｉ）（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩を水性溶媒に溶解させてから塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行って遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを得る工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた（ｒａｃ）−ピルリンドールを有機溶媒に溶解させてから分割のために光学活性酸を添加する工程と、
ｉｉｉ）ジアステレオマー塩の沈殿が生じている間にｉｉ）で形成されたサスペンジョンを１５分間〜２時間撹拌する工程と、
ｉｖ）得られたジアステレオマー塩を濾過してから有機溶媒中に懸濁させて精製することにより、光学活性酸を用いて形成された薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーを得る工程と、
を含む。
【００３１】
得られる生成物が遊離塩基としてのまたは好適な有機酸および無機酸との薬学的に許容可能な酸付加塩としての（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーである場合、詳述した方法の工程のほかに、前記方法は、任意選択で、以下の工程、すなわち、
ｖ）工程ｉｖ）で得られた生成物を水性溶媒に溶解させて塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行うことにより、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを遊離塩基として得る工程と、
ｖｉ）薬学的に許容可能な酸を用いて工程ｖ）で得られた遊離塩基の形態のエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを塩に変換することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態のＳ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールを得る工程と、
のうち少なくとも１つを企図する。
【００３２】
行われる単位操作、得られる収率、困難な条件（たとえば高温）の工程の不在、およびとくにクロマトグラフィーによる分離の使用の不必要性から、この方法は工業用途にとくに好適であり、したがって先行技術とは異なる特異なものである。
【００３３】
本発明の目的では、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的評価の範囲内で毒性、刺激、アレルギー応答などを呈することなくヒトおよび下等動物の組織および器官に接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、有機酸および無機酸を用いて形成される薬学的に許容可能な酸付加塩ならびに本発明に係る光学活性酸を用いて形成される薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３４】
代表的な酸付加塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。
【００３５】
本発明に係る化合物との薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸（ＨＢＲ）、硫酸、リン酸などの無機酸、およびクエン酸、無水クエン酸、マンデル酸、コハク酸、メタンスルホン酸などの有機酸を含む。
【００３６】
本発明の目的では、「光学活性酸」は、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−カンファー酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−カンファー酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、または同様に当技術分野で周知の光学活性酸を含む。
【００３７】
本発明の目的では、「水性溶媒」という用語は、水または水と他の有機溶媒との混合物（ただし、水が主成分であるもの、すなわち、９５％（ｖ／ｖ）以上の量で存在するもの）を意味する。
【００３８】
本発明の目的では、「有機溶媒」という用語は、有機化学で一般に使用される溶媒または任意の割合のそれらの混合物を意味する。
【００３９】
本発明に係る方法の工程ｉｉ）およびｉｖ）で使用される有機溶媒の例は、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ブタノン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−プロパノール、ピリジン、トルエン、キシレンなど、および任意の割合のそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４０】
好ましいのは、次の溶媒、すなわち、エタノール、メタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびイソプロパノール、さらには任意の割合のそれらの混合物、たとえば、イソプロパノール／アセトン（１：１）、エタノール／アセトン（１：１）、エタノール／メチルイソブチルケトン（１：１）、およびエタノール／１−ブタノール（１：４）である。
【００４１】
本発明の目的では、「塩素化溶媒」という用語は、クロロホルム、ジクロロメタン、メチレンクロリド、トリクロロメタン、もしくは四塩化炭素、または任意の割合のそれらの混合物を意味する。
【００４２】
本発明に従って得られる化合物は以下の通りである。
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩、
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩、
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩、
（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、
（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩、
（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩、
（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩、
（Ｒ）−ピルリンドール（遊離塩基）、
（Ｓ）−ピルリンドール（遊離塩基）。
【００４３】
本発明に係る方法により取得可能な他の化合物の例は以下の通りである。
（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩
（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩
（Ｓ）−ピルリンドールベンゼンスルホン酸塩
（Ｒ）−ピルリンドールｐ−トルエンスルホン酸塩
（Ｓ）−ピルリンドール重硫酸塩
（Ｒ）−ピルリンドールシュウ酸塩
（Ｒ）−ピルリンドールマレイン酸塩
（Ｓ）−ピルリンドール酢酸塩
（Ｓ）−ピルリンドールグルタミン酸塩
（Ｓ）−ピルリンドール乳酸塩
（Ｒ）−ピルリンドールアジピン酸塩
（Ｒ）−ピルリンドール安息香酸塩
（Ｓ）−ピルリンドールリンゴ酸塩
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それを限定するものと解釈すべきではない。
【００４５】
実施例１
（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩
１００ｇ（０．３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩を室温で１６Ｌの脱イオン水に溶解させた。この溶液に４２．４ｇ（０．４モル）の無水炭酸ナトリウムを添加して内容物を１時間撹拌した。
【００４６】
以上の溶液を３×４Ｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空下で蒸発乾固させた。
【００４７】
この濃縮物に２Ｌのアセトンを添加した。
【００４８】
以上の溶液に１５０ｍｌのアセトン中の２７．６ｇ（０．１８モル）の（Ｓ）−マンデル酸の溶液を撹拌下で添加した。
【００４９】
撹拌を４５分間継続した。
【００５０】
沈殿生成物を濾過し、２×１００ｍＬのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させた。
【００５１】
以上の生成物をエタノール（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて４８．５ｇ（０．１３モル）の（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩を得た（収率＝６８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．２％）。
【００５２】
実施例１と同一の手順を用いて（ただし、キラル酸の添加後の撹拌時間は６０分間であった）、１００ｇ（０．３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発して、かつ２７．６ｇ（０．１８モル）の（Ｒ）−マンデル酸を用いて、４５．６ｇ（０．１２モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩を得た（収率＝６３％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．７％）。
【００５３】
実施例３
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩
有機溶媒としてイソプロパノール／アセトン（１：１）の混合物を使用しかつキラル酸の添加後の撹拌時間が３５分間であったこと以外は実施例１と同一の手順を用いて、１０ｇ（０．０３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発してかつ２．８ｇ（０．０１８モル）の（Ｒ）−マンデル酸を用いて、４，１ｇ（０．０１１モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩を得た（収率＝５７．９％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．１％）。
【００５４】
実施例４
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩
有機溶媒としてエタノール／アセトン（１：１）の混合物を使用し、キラル酸の添加後の撹拌時間が５５分間であり、かつ光学活性酸として（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸（８．３ｇ）（０．０１８モル）を使用した以外は実施例１と同一の手順を用いて、１０ｇ（０．０３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発して４．８ｇ（０．０１０モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩を得た（収率＝５２．６％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．７％）。
【００５５】
実施例５
（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩
実施例１で得られた生成物（１０ｇ、０．０２７モル）を５５０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×３００ｍｌのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させ、そして２００ｍｌのアセトンを添加した。
【００５６】
以上の溶液に６ｍｌのＨＢｒの溶液（４８％水性溶液）（０．０４モル）を撹拌下で添加した。
【００５７】
脱水沈殿生成物を濾過し、２×１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させる。
【００５８】
以上の生成物をエタノール／メチルイソブチルケトン（１：１）（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて６．５ｇ（０．０２１モル）の（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．９％）。
【００５９】
実施例６
（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩
実施例１で得られた生成物（１０ｇ、０．０２７モル）を５５０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×３００ｍｌのトリクロロエタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させ、そして２００ｍｌのアセトンを添加した。
【００６０】
以上の溶液に７．７ｇの無水クエン酸（０．０４モル）を撹拌下で添加した。
【００６１】
脱水沈殿生成物を濾過し、２×１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させた。
【００６２】
以上の生成物をエタノール／１−ブタノール（１：４）（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて９．２ｇ（０．０２０モル）の（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩を得た（収率＝７４．１％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．６％）。
【００６３】
実施例７
（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩
実施例１で得られた１０ｇの（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてメタンスルホン酸を用いて実施例５に記載の手順に従って、７．４ｇ（０．０２３モル）の（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩を得た（収率＝８５．２％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．０％）。
【００６４】
実施例８
（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩
実施例２で得られた１０ｇの（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、薬学的な許容可能な酸として臭化水素酸を用いて、かつ実施例６に記載の手順に従って、７．４ｇ（０．０２４モル）の（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩を得た（収率＝８８．９％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．２％）。
【００６５】
実施例９
（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩
実施例２で得られた１０ｇの（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてメタンスルホン酸を用いて実施例６に記載の手順に従って、６．８ｇ（０．０２１モル）の（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．０％）。
【００６６】
実施例１０
（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩
実施例２で得られた（Ｓ）−ピルリンドールの１０ｇの（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてクエン酸を用いて実施例６に記載の手順に従って、９．５ｇ（０．０２１モル）の（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．５％）。
【００６７】
実施例１１
医薬組成物
（Ｒ）−ピルリンドール（遊離塩基）
実施例１で得られた生成物（２ｇ、０．００５モル）を１１０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×７５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒が完全に除去されるまで真空下で蒸発させ、そして０℃／５℃で一晩放置した。結晶化が起こった。１．１ｇ（０．００４９モル）の（（Ｒ）−ピルリンドール（遊離塩基）を得た（収率＝９８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．３％）。
【００６８】
実施例１２
（Ｓ）−ピルリンドール（遊離塩基）
実施例２で得られた生成物（２ｇ、０．００５モル）を１１０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×７５ｍｌのトリクロロエタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒が完全に除去されるまで真空下で蒸発させ、そして０℃／５℃で一晩放置した。結晶化が起こった。１．１ｇ（０．００４９モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（遊離塩基）を得た（収率＝９８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．８％）。