(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃排出遅延を診断するための呼気試験方法であって、
１３Ｃ標識を有する呼気試験食を対象に供給し；
対象が前記食事を消費した後、最終呼気サンプルを包含する、複数の時点で、対象の呼気サンプルを集め；
前記呼気サンプルから胃内容排出測定値を生成し；
最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルを同定し；
前記最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルが最終呼気サンプルである場合、胃排出遅延を有する患者として診断することを含んで成る方法。
【請求項２】
呼気試験サンプルの収集が、最終呼気試験サンプルの収集の時間である時間ｔで呼吸試験サンプルを集め、そして最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルが、最終呼気サンプルでない場合、カットオフ値ｔに、時間ｔでの呼気サンプルの胃内容排出測定値を比較することを、さらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
時間ｔでの呼気サンプルの胃内容排出測定値がｘ未満である場合、胃排出遅延を有するとして対象を診断する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
時間ｔが、９０〜１５０分である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
時間ｔが１２０分である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｘが、時間ｔでの通常の９５％信頼区間の下限未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ｘが、時間ｔでの計算された通常の９５％基準範囲の下限未満、約１０〜約５０％の間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記最終呼気サンプルが、４時間で集められる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記呼気試験食が、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１３C標識を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記呼気試験食が、１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis）標識を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記呼気試験食が、約２００kCal〜約４００kCalのカロリー量を有する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は一般的に、胃内容排出呼気試験に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
消化管は、食品を処理する場合、一般的に５つの機能を実施する。それらの機能は、運動、分泌、消化、吸収及び排出機能を包含する。食品処理は、咀嚼、唾液による潤滑、及び酵素処理により、食品を機能的に分解する口腔内で開始する。食品処理は、糜粥を生成するために胃の内側を覆う細胞により分泌される胃液及び酵素により液化される胃の中で進行する。糜粥は次に、腎臓により生成される胆汁塩及び膵臓により生成される消化酵素がさらに糜粥を処理する小腸に入る。小腸はまた、その壁を通して糜粥から成分を呼吸する。小腸により吸収されない成分は、大腸に入る。最終的に、大腸は排気物を結腸に送り、ここでそれらは、糞が腸運動により排出されるまで、通常、１日又は２日間、残存する。
【０００３】
時々、人は、食品を処理するのに異常に長い時間を要するか、又は人は食品を、異常に早く処理する。そのような異常な胃腸機能が、一般的に、胃中の障害により引起される。胃障害は、胃中の食品を、速すぎて、又は長時間後、小腸に排出することを引起す。胃内容排出障害は、食事が胃から排出し、そして小腸に入る速度（「胃内容排出速度」）を測定することにより診断され得る。その速度が加速されると、胃は小腸中に食品を途中で送り、異常に早い胃内容排出速度（急速な加速された胃内容排出）を生ぜしめる。逆に、速度が遅延される場合、胃は小腸中への食品の移動を遅延し、異常に遅い胃内容排出速度（遅延された胃内容排出）を生ぜしめる。従って、胃内容排出速度の測定か重要な臨床学的有用性を有する。
【０００４】
胃内容排出速度を定量的に測定するための種々の方法が知られている。１つの既知方法は、胃内容排出速度を測定するためのすばらしい標準方法であると歴史的に思われてきたシンチグラフィーである。チンチグラフィー法によれば、対象は少なくとも１つの食用食品を含む食事を摂取し、それらの中の構成成分がγ放射性核種により放射性標識されている。シンチレーションカメラ又はγカウンターが、延長された期間にわたって異なった時点で胃を走査する。その走査は、胃中に残る放射性標識された食事から発生するγ放射を直接的に測定する。
【０００５】
２つの判断基準が通常、シンチグラフィー法に利用される。それらは、（１）多くの異なった時点で排出される試験食費の割合、及び（２）胃から標準試験食の５０％を排出するのにかかる時間、又は「ｔ１／２」である。試験対象についてのシンチグラフィー１／２値は、排出される割合を用いて、及び排出されるシンチグラフィー割合値が０．５（５０％の排出）を包含する２つの時点間で線形補間を行うことから得られる、従って、シンチグラフィー法は、多くの異なった時点で測定を行う必要がある測定基準を用いる。
【０００６】
胃内容排出を測定するための別の方法は、呼気試験である。呼気試験方法によれば、対象は、少なくとも１つの食用食品を含む食事を摂取し、その構成成分は、１３Ｃ標識を含む。対象の消化管が１３Ｃ標識された食品を処理するにつれて、対象の呼気に検出され得る、標識された消化代謝物１３ＣＯ２が生成される。１３Ｃ標識は胃を通過し、小腸により吸収され、そして肝臓により代謝され、１３ＣＯ２が発生される。次に、１３ＣＯ２が血液を介して肺に移動し、そして対象の呼気を介して身体から出る。呼気サンプル中の１３ＣＯ２の量が測定され得る。呼気中の１３ＣＯ２の排泄速度は、胃が空になる速度を知らせる。１３ＣＯ２排泄の呼気試験対象の速度を報告するための有用な測定基準は、メトリックス「ｋＰＣＤ」又は累積ｋＰＣＤ値は、試験食に含まれるＣ−１３標識の用量に対する任意の測定時間での試験対象の１３ＣＯ２排泄速度の数学的表現である。簡単に言うと、次の通りである：ｋＰＣＤ＝［１分当たり排泄される炭素−１３標識（１３ＣＯ２）の％用量×１０００］。呼気試験の間、試験管理者は、多くの異なった時点で対象から呼気サンプルを収集する。
【０００７】
呼気サンプルについてのｋＰＣＤ又は累積ＰＣＤ測定値は、急速又は遅延された排出を診断するために使用され得る種々の測定基準を計算するために使用され得る。そのような測定基準は好ましくは、シンチグラフィーに基づいて測定される診断と同じである診断をもたらす。シンチゲラフィーにより得られるそれらの診断に近い診断につながる呼気試験測定基準が一般的に好ましい。
【発明の概要】
【０００８】
要約
実施形態は、異常胃内容排出を診断するための呼気試験及び呼気試験方法を包含する。いくつかの実施形態によれば、本発明は、１３Ｃ標識を有する呼気試験食を、対象に供給し；対象が食事を消費した後、複数の時点で対象の呼気サンプルを集め；呼気サンプルから１３ＣＯ２排泄の測定値を生成し；１３ＣＯ２排泄が１３ＣＯ２排泄測定値を用いて最大である時間Ｔｍａｘを同定し；Ｔｍａｘを、カットオフ値に比較し；そしてＴｍａｘがカットオフ値よりも大きい場合、胃排出遅延として対象を同定することを含んで成る、胃排出遅延を診断するための呼気試験方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態によれば、胃排出遅延を診断するための呼気試験方法は、１３Ｃ標識を有する呼気試験食を対象に供給し；対象が前記食事を消費した後、最終呼気サンプルを包含する、複数の時点で、対象の呼気サンプルを集め；前記呼気サンプルから胃内容排出測定値を生成し；最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルを同定し；前記最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルが最終呼気サンプルである場合、胃排出遅延を有する患者として診断することを包含する。いくつかの実施形態によれば、呼気試験サンプルの収集が、最終呼気試験サンプルの収集の時間である時間ｔで呼吸試験サンプルを集め、そして最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルが、最終呼気サンプルでない場合、カットオフ値ｔに、時間ｔでの呼気サンプルの胃内容排出測定値を比較することを、さらに包含する。時間ｔでの呼気サンプルの胃内容排出測定値がｘ未満である場合、前記方法は、胃排出遅延を有するとして対象を診断する。
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、時間ｔが、９０〜１５０分、例えば１２０分である。いくつかの実施形態によれば、ｘが、時間ｔでの通常の９５％信頼区間の下限未満、例えば時間ｔでの計算された通常の９５％基準範囲の下限未満、約１０〜約５０％の間である。
【００１１】
他の実施形態は、一連の時点で１３ＣＯ２排泄測定値を得るために、一連の正常な対象に対して胃内容排出呼気試験を実施し；１３ＣＯ２排泄により測定されるような胃内容排出が、各正常対象のために最大である時間Ｔｍａｘを同定し；そして正常対象についての同定されたＴｍａｘを用いて、Ｔｍａｘについての９５％基準範囲を計算することを包含する、呼気試験を開発するための方法を包含する。呼気試験は、試験対象が呼気試験を取る場合、対象は、試験対象が９５％基準範囲の上限以上であるＴｍａｘを有する場合、胃排出遅延を有するものとして診断されるであろうように企画される。前記方法は、時間ｔ及び呼気試験測定値を同定することをさらに包含し、ここで試験対象が呼気試験を取る場合、対象は、試験対象が時間ｔでｘ未満の呼気試験測定値を有する場合、胃排出遅延を有するものとして診断されるであろうように、呼気試験が企画される。例えば、前記方法は、一連の時点で呼気試験測定値を得るために胃排出遅延を有する一連の異常対象に対して異内容排出呼気試験を実施することをさらに含んで成り；ここで時間ｔの同定が、正常対象についての平均呼気試験測定値と、異常対象についての平均呼気試験測定値との差異が最大である時間を同定することを包含する。呼気試験測定値ｘの同定が、時間ｔでの正常対象についての呼気試験測定値についての９５％基準範囲を同定し、そしてその９５％基準範囲の下限での、又はそれ以下の値としてｘを選択することを包含する。
【００１２】
呼気試験を開発するための方法は、９５％基準範囲の後である、呼気試験の最終時点として一連の時点から時点を選択することをさらに包含する。いくつかの実施形態によれば、胃排出遅延を有する対象の平均呼気試験測定値は、最終時点まで、上昇することができる。いくつかの実施形態によれば。最終時点は４時間である。呼気試験は、試験対象が呼気試験を取る場合、対象は、試験対象が95％信頼区間の前であるＴｍａｘを有する場合、急速な胃内容排出を有するものとして診断されるであろうように企画される。
【００１３】
いくつかの実施形態によれば、急速な胃内容排出を診断するための呼気試験方法は、１３Ｃ標識を有する呼気試験食を対象に供給し；対象が呼気試験食を消費した後、複数の時点で、対象の呼気サンプルを集め；前記呼気サンプルから１３ＣＯ２排泄測定値を生成し；１３ＣＯ２排泄が１３ＣＯ２排泄測定値を用いて最大である時間Ｔｍａｘを同定し；カットオフ値に、Ｔｍａｘを比較し；そして正常として、又は急速胃内容排出として、対象を同定することを包含する。
【００１４】
上記に記載される各実施形態によれば、時間Ｔｍａｘの同定が、最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルを同定することを包含し、ここでＴｍａｘが、最高の胃内容排出測定値を有する呼気サンプルを集める時点を包含する。時間Ｔｍａｘの同定が、外挿値を包含する時間に渡って、１３ＣＯ２排泄の曲線を得るために、胃内容排出測定値に数式を適用することを包含し、ここでＴｍａｘが、１３ＣＯ２排泄が最高である曲線上の点に対応する時間を含む。
【００１５】
上記に記載される各実施形態によれば、複数の時点が、最終時点を包含し、そしてＴｍａｘカットオフ値が前記最終時点を包含する。最終時点は４時間である。呼気試験食が、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１３Ｃ標識を有する。呼気試験食は、１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis）標識を含む。呼気試験食が、約２００〜約４００ｋCalのカロリー量を有する。
【００１６】
次の図面は、例示的であり、そして従って、本発明の範囲を制限するものではない。図面は縮尺通りではなく（特にことわらない限り）、そして以下の詳細な記載の説明と共に使用するために意図される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、正常対象グループ、及び胃排出遅延を有する対象グループについての平均１３ＣＯ２排泄プロファイルのグラフである。
【００１８】
【図２】図２は、正常対象、胃排出遅延を有する対象、及び高い胃排出遅延を有する対象についての１３ＣＯ２排泄プロファイルのグラフである。
【００１９】
【図３】図３は、胃排泄遅延を有する対象、及び重度の胃排出遅延を有する対象についての１３ＣＯ２排泄プロファイルのグラフである。
【００２０】
【図４】図４は、正常対象についての１３ＣＯ２排泄プロファイルのグラフを含む報告である。
【００２１】
【図５】図５は、胃排出遅延を有する対象についての１３ＣＯ２排泄プロファイルのグラフを含む報告である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な記載
本発明の原理の理解を促進するために、種々の実施形態が現在、記載されるであろう。それにもかかわらず、本発明の範囲の制限は意図されるものではなく；記載されるか又は例示される実施形態の任意の変更及びさらなる修飾、及びそこに例示されるような本発明の原理の任意のさらなる適用が、通常、本発明が関係する当業者に起こるであろうと考えられることが理解されるであろう。
【００２３】
種々の実施形態は、呼気試験評価期間にわたって呼気サンプルを入手し、そして最大の１３ＣＯ２排泄が生じる時間を同定することにより、胃排出遅延又は急速胃内容排出を検出し、診断し、そしてモニターできる呼気試験方法を包含する。Ｔｍａｘとして言及される時点は、単一の診断値として単独で使用され得るか、又は胃排出遅延又は急速胃内容排出を診断するために他の呼気試験値及び／又はシンチグラフィー値と組合して使用され得る。
【００２４】
個々の患者についてのＴｍａｘ値は、胃内容排出呼気試験の結果を用いて決定され得る。Ｔｍａｘは、１３ＣＯ２排泄が胃内容排出呼気評価期間の間、最大に達する時点である。いくつかの個人においては、１３ＣＯ２排泄は試験の初期部分の間、上昇し、次に、最大に達し、そして次に、試験の最後の部分の間、低下する。他の個人においては、特に胃排出遅延を有する個人においては、１３ＣＯ２排泄は試験の間中上昇する。そのような個人においては、１３ＣＯ２排泄は、試験の完結後、生じる時点まで、真には最大に達することはできず、そして従って、最大の１３ＣＯ２排泄が真に生じる時間を同定することは不可能である。試験が完結される時点、例えば４時間は、従って、Ｔｍａｘがそのような場合、生じる時間として使用され得る。そのような場合のＴｍａｘは、１３ＣＯ２排泄が最大レベルに達した実際の時間を表さないけれども、出願人は、それにもかかわらず、胃不全麻痺を診断するために使用され得ることを発見した。
【００２５】
その概念をより良好に説明するために、２種の個人グループについての呼気試験の例が、実施例１にさらに記載されるように、図１に示される。図１において、上部（アーチ型）曲線（ライン２）は、呼気試験胃内容排出基準範囲（正常範囲）を確立するために使用される、６０人の健康対象から各測定時間で得られたｋＰＣＤ値の平均値を反映している。下部曲線（ライン４）は、胃シンチグラフィーの最良な標準方法により、胃排出遅延（胃不全麻痺）を有するとして決定された５２人の試験対象から得られたｋＰＣＤ値の平均値である。すべての１１７人の試験対象は、正確に同じ用量の炭素−１３標識と共に、正確に同じ呼気試験食を与えられた。すべての対象は、４時間（２４０分）にわたって評価された。平均して、１３ＣＯ２排泄は、胃内容排出の通常速度を有する健康な対照については、約１５０分でピークに達し、そして次に、残る評価期間、低下する。しかしながら、平均１３ＣＯ２排泄は、胃排出遅延を有する対象について、２４０分前、ピークに達しなかった。この分離のために、正常速度の胃内容排出を有する対象は、Ｔｍａｘを用いて、胃排出遅延を有するそれらの対象とは明確に、区別され得る。
【００２６】
図２は、個々の試験対象を用いての概念のより特定の例である。正常個人の１３ＣＯ２排泄曲線（ｋＰＣＤ対時間）が、ライン１０で示され、そして上記に参照される６０人の健康な対象から確立された正常基準範囲の上限及び下限が、下記実施例１に記載されるように、それぞれライン１２及び１４により示される。正常対象の１３ＣＯ２排泄曲線（ライン１０）は、約１２０又は１５０分まで上昇し、そして次に、下降し始める。対照的に、ライン２０及び３０は、２つの遅延される対象の排泄曲線を表す。ライン２０は適度に遅延された対象であり、そしてライン３０は重度に遅延された対象である。両対象のｋＰＣＤ値は、評価期間を通して上昇し続ける。デフォルトによれば、それらのピーク排泄は、評価器官の最後、２４０分で生じる。
【００２７】
図２に関して、正常対象（ライン１０）のｋＰＣＤ結果が試験期間中の後期で低下し、そして試験を通して正常基準範囲内に存続し続けるが、ところが２つの遅延された対象（ライン２０及び３０）のｋＰＣＤ試験結果は、後期時点で上昇し続ける。ライン２０に示される、適度に遅延された胃内容排泄を有する対象のこの例に関しては、後期時点でのｋＰＣＤ値が、偶然に、又は正常基準範囲にわたって上昇することは、適度に遅延された胃内容排出を有する多くの患者に典型的である。例えば、正常（ライン１０）及び適切に遅延された（ライン２０）対象の排泄曲線は、２４０分あたりで交差する。適度に遅延された対象は、２４０分のｋＰＣＤ値を有し、この値は、その時点の正常基準範囲に明確に存在する。しかしながら、この対象は、初期呼気試験時点及びシンチグラフィーによるあらゆる時点で、胃排出遅延を有し、そして従って、２４０分での正常ｋＰＣＤ値にかかわらず、胃排出遅延を有する。
【００２８】
１３ＣＯ２排泄曲線（時間に対するｋＰＣＤのプロット）は、正常個人において、最大に達するまで（平均して約１５０分）、上昇し、そして次に、再び下降を開始し（１５０〜２４０分）、そして胃排出遅延を有する個人の１３ＣＯ２排泄曲線は上昇し続け、そしてしばしば、後期時点で通常の基準範囲を通して交差するので、１８０及び２４０分で測定される場合、ｋＰＣＤ測定基準のみによれば、診断感度（胃不全麻痺）の低下がある。この診断感度の低下は、図２において、適度に遅延された胃内容排出（ライン２０）を有する個人の排泄曲線を参照することにより観察され得る。この対象の排泄曲線２０はまだ、１８０及び２４０分で上昇する。しかしながら、２４０分で、この個人のｋＰＣＤ値は、通常の基準範囲の限界内にある。初期時点での試験値又はこの患者の独立したシンチグラフィー試験結果（胃排出遅延を有するものとして対象を分類する）を参照しないで、この測定時間で、「正常」として、この個人をだれでも分類することができるであろう。しかしながら、この個人は、シンチグラフィーによれば、２４０分で遅延されていることが知られているので、呼気試験（ｋＤＣＤ値）による個人の診断分類は、この時点で誤りであり、呼気試験により誤った正常（陰性）の結果を与える。一般的に、このクロスオーバー現象は、胃シンチグラフィーの良好な標準方法による分類に比較して、後期の時点、特に２４０分で、呼気試験により誤った負の診断をもたらす。従って、１８０及び２４０分時点は、呼気試験を実施しながら、ｋＰＣＤ測定基準のみを用いる場合、診断的に低い感受性であるか、又は有用である。しかしながら、全ての時点でのｋＰＣＤ値は、ＢＴ＿ｔ１／２値を入手し、最大１３ＣＯ２排出が生じる時間（Ｔｍａｘ）を決定し、そしてＴｍａｘにより診断を決定するために価値がある。類似するクロスオーバー現象が、急速な排出を有する患者において生じることが予想され、そしてＴｍａｘはまた、急速な排出を正確に診断するためにこの問題を対処することができる。急速な排出を有する個人においては、ｋＰＣＤプロファイルは、急速に上昇し、そして初期時点での測定値は、通常の基準範囲限界以上に低下し、そしてＴｍａｘは初期で生じる。Ｔｍａｘに達した後、ｋＰＣＤ値は、後期時点で正常範囲中に陥ることができる。胃排出遅延に関しては、従って、Ｔｍａｘは、いくつかの正常ｋＰＣＤ値により混乱されることなしに、正常個人、及び急速排出を有する異常個人を区別するために使用され得る。
【００２９】
Ｔｍａｘの計算は一般的に、対象が試験食を摂取した後、複数の時点で呼気サンプルを入手することを包含する。Ｔｍａｘの同定と組合して、ユニーク生理学的１３ＣＯ２排泄特性と共に、試験食を用いる１つの典型的な方法が、現在、記載されるであろう。臨床医がＴｍａｘの同定を包含する呼気試験を支持する場合、説明書が対象に提供される。それらの説明書は好ましくは、試験が行われる前、一定の期間、任意の許容できる絶食プロトコルを用いて、対象により行われ得る絶食を包含することができる。呼気試験方法が行われる前、試験管理者は、対象から基本的呼気サンプルを収集する。次に、対象は、食事中に組込まれる１３Ｃ標識を含む試験食を摂取する。ある場合、呼気試験食は、約２００〜約４００ｋＣａｌ、例えば、いくつかの実施形態によれば、約２００〜約４００ｋＣａｌのカロリー含有量を有する。試験食のカロリー含有量及び他の特徴は、Ｔｍａｘが所望の期間、例えば４時間の試験を用いて、胃不全麻痺患者と、正常な個人とを区別するために使用され得るよう選択され得る。試験管理者は、空腹時、食前（基線）呼気サンプルを収集する。対象は、例えば特定の時間枠内で、１つの設定で食事を消費する。次に、試験管理者は、対象が食事を摂取した後、特定の時点で対象から追加の呼気サンプルを収集する。試験管理者は、各呼気サンプルから胃内容排出呼気試験測定値、例えばｋＰＣＤを生成し、そしてＴｍａｘ試験結果を提供するために前記測定値を使用する。ｋＰＣＤ測定基準で表される胃内容排出測定値がまた、任意には、他の結果、例えばＢＴ＿ｔ１／２を生成するために使用され得る。
【００３０】
試験食は、食事中に組込まれる１３Ｃ標識を含む。特定の場合、１３Ｃ標識は、バイオマス中に組込まれ、これは次に、試験食中に組込まれる。例えば、特定の場合、試験食は、スピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis）中に組込まれる１３Ｃ標識を含む。１３Ｃにより標識されたスピルリナ・プラテンシスは、譲渡された米国特許第6,872,516号（この開示はその全体を、参照により本明細書に組込まれる）に開示されるように、１３Ｃ−富化された環境下で藻類細胞を増殖することにより得られる。
【００３１】
試験食は、１３ＣＯ２呼気試験のための卓越したシグナルを提供する用量で１３Ｃを含む。ある場合、その用量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの１３Ｃ標識、又はｔ分約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば４３ｍｇの１３Ｃである。特定の場合、対象は、約４３ｍｇの１３Ｃを含む、約１００ｍｇの用量で１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスを摂取する。
【００３２】
１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスは、試験食の一部を形成する食用食品成分中に組込まれ得る。試験食は、単一の設定で摂取され得る多くの食用食品成分を含むことができる。単一の設定は、企画された時間、多分、３０分、２０分又は１０分未満の期間であり得る。多くの場合、試験食は、主要食品成分、及び任意の副成分及び／又は液体成分を含むことができる。特定の場合、試験食は、標準化されるか、凍結乾燥されるか、又は凍結された食品成分、例えば米国特許出願番号第１０／４３５，０９２号（その全内容は引用により本明細書に組込まれる）に記載されるそれらの食品成分を含む。
【００３３】
いくつかの特定の実施形態によれば、試験食は、主食品成分として、再構成された、凍結乾燥全卵及び１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスを含む。この実施形態における１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスは、１００ｍｇの量で存在する（これは、約４３ｍｇの１３Ｃを含む）。試験食はまた、副成分としてパン又はクラッカー、及び／又は液体成分としてミルク又は水を含むことができる。
【００３４】
試験管理者は、含まれる空気を置換し、そしてきれいな呼気を得るために、容器、例えばガラス管の底部にストローを通してブローすることにより、その容器中に呼気サンプルを堆積させるよう対象に指示する。試験管理者は、容器、例えば管に蓋をする。他方では、対象は、マイラー型の材料から構成され、そして呼気が堆積した後、バッグ中にサンプルを保持するよう作動する弁機構を有する呼気バッグ容器中にブローすることができる。容器中の呼気の１３ＣＯ２含有量測定値は、例えばガス同位体比質量分析（ＧＩＲＭＳ）、例えば質量分析計、赤外分光計、又は呼気中の１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比を測定し、そして機器による測定の実施を指図するための何れか他の既知機器により、分析のための機器中に容器を挿入するオペレーターにより測定される。
【００３５】
Ｔｍａｘ値は、急速又は胃排出遅延を診断するために、単独で、又は他の呼気試験測定値又は計算値と組合して使用され得る。例えば、Ｔｍａｘは、ｋＰＣＤ及びＣｕｍＰＣＤとして表され得る呼気試験結果と組合して使用され得る。ＰＣＤ測定基準は、試験食の消化の後、時間ｔ（この場合、単一時点で）で排泄される１３Ｃの％用量（ＰＣＤと略される）である。より便利な尺度を提供するために、ＰＣＤは、時間ｔでｋＰＣＤを生成するために、１０００により乗算される。ｋＰＣＤ値は、次の通りに計算され得る。
【００３６】
【化１】
0006457506.tif 000002
【００３７】
ここで、
【００３８】
ＤＯＢ＝単一時点測定値とベースライン測定値との間の１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比での測定された差異。
【００３９】
ＣＯ２ＰＲ＝スコフィールド等式を用いて計算されたＣＯ２成長速度（ｍモルのＣＯ２／分）。スコフィールド等式は、１３ＣＯ２生成速度に親密に関連する基本代謝速度（ＢＭＲ）を評価するために、年齢、身長及び体重に依存して人々に適合される１組の等式である。その等式は、当業界において知られており、そして試験される個人についての特定のＣＯ２生成速度の計算を可能にする。
【００４０】
Ｒｓ＝０．０１１２３７２、国際参照標準（Pee Dee Belemnite）での［１３ＣＯ２／１２ＣＯ２］比。
【００４１】
１３＝１３Ｃの原子量。
【００４２】
１０＝単位を転換するための一定の係数。
【００４３】
用量＝試験食における、対象に投与される１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスの用量中の１３Ｃの重量（ｍｇ）。例えば、１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスが約４３重量％の１３Ｃであるので、１００ｍｇの用量が、約４３ｍｇの１３Ｃに対応する。
【００４４】
Ｔｍａｘ値は、時間、例えば時、分及び／又は秒の単位で表され得る。Ｔｍａｘ結果は、種々の手段での呼気試験測定から計算され得る。いくつかの実施形態によれば、呼気試験結果は、呼気試験測定値間の値を補間することにより、例えば５次多項式を用いることにより、排泄プロファイルを計算する数学的プログラム適用され得る。次に、Ｔｍａｘが生じる時間が、生成された排泄プロファイルに基づかれるプログラムにより同定され得る。生成される排泄プロファイルは、図２及び３のそれらのプロファイルのようなグラフ形で、臨床医に提供され得、そして臨床医はＴｍａｘを可視的に同定することができる。
【００４５】
他方では、いくつかの実施形態によれば、個人のＴｍａｘ値は、個人のｋＰＣＤ試験値対時間を単純にプロットし、そして最高のｋＰＣＤ値がプロット上で生じる呼気サンプル時点を同定することにより決定され得る。他方では、最高ｋＰＣＤ値が生じる呼気サンプル時点が、グラフプロットを用いないで、結果の数値から決定され得る。呼気試験測定値（ｋＰＣＤ値）が試験期間を通して上昇する場合（排泄曲線におけるピークは観察されない）、評価期間中の最終測定時間（例えば、２４０分）が、たとえ最大１３ＣＯ２排泄が非常に遅延された患者において、かなり後期に実際発生することができたとしても、Ｔｍａｘが生じる時点として使用され得る。この手段によれば、Ｔｍａｘは、曲線適合モデルでのＴｍａｘを数学的に同定する必要なしに、診断のために決定され、そして使用され得る。実証されるように、グラフ的アプローチ（又は他方では、数値的アプローチ）は、Ｔｍａｘにより診断を確立するための曲線適合アプローチのように診断的に正確である。そのような方法は、試験食を用いる実施形態において特に有用であり、ここでＴｍａｘについての通常基準範囲は、最終呼気サンプルが試験評価期間の間、収集される時間の前にあり、そして胃排出遅延を有する個人についてのＴｍａｘは、最終呼気サンプルの時間の後、生じる。そのような実施形態の例は、スピルリナ・プラテンシス中に組込まれる４３ｍｇの１３Ｃを含む試験食を用いての４時間の胃内容排出呼気試験である。
【００４６】
いくつかの実施形態によれば、Ｔｍａｘは、それが通常の基準範囲内にある場合、正常として考慮され得る。例えば、４時間の呼気試験に関しては、Ｔｍａｘは、それが４時間未満である場合（すなわち、それが試験の最後以前に生じる場合）、正常であり得る。
【００４７】
特定の場合、Ｔｍａｘは、それが上部のカットオフ点値未満及び下部のカットオフ点値以上である場合、正常として見なされ得る。上部カットオフ値以上のＴｍａｘは、異常であり、そして胃排出遅延の存在を示唆し、そして下部カットオフ値未満のＴｍａｘもまた、異常であり、そして急速な排出を表す。
【００４８】
特定の胃内容排出試験についてのＴｍａｘのためのカットオフ値は、正常対象グループからの胃内容排出データを用いて、統計学的に決定され得る。例えば、正常な健康対象のコホートは、呼気試験のための１３Ｃ標識を含む特定の標準化された試験食を投与され得る。コホートにおける各健康な対象は、複数の時点で呼気試験測定値を収集し、そしてその測定を実施することにより、試験される。Ｔｍａｘは、上記のように、数学的プログラムを用いることにより、各個人について決定され得る。次に、Ｔｍａｘ結果が配列され得る。それらの配列から、上部及び／又は下部カットオフ点が選択され得る。例えば、カットオフ点を同定するための単純な手段は、全ての対象についてのＴｍａｘ結果を、高い数値から低い数値まで配列することである。値の配列の上部及び／又は下部９５％範囲にある値は、カットオフ点として使用され得る。例えば、または、試験値の平均±１．９６標準偏差が、カットオフ点として機能することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態によれば、上部及び下部カットオフ点は、健康な対象から得られたＴｍａｘ値の中央の０．９５（９５％）基準範囲の下限０．０２５フラクタイル（２．５％）として同定され得る。中央の９５％基準範囲は、市販の検証統計プログラム、例えばＰｅｆＶａｌ及びＭｅｄＣａｌｃを用いて計算され得る。胃内容排出の対象内の天然の生物学的変動のような要因がまた、測定され、そして正常胃内容排出と胃排出遅延との間、又は正常排出と急速な排出との間のカットオフ点を決定する場合、考慮され得る。いくつかの実施形態によれば、診断効率の９５％レベルが、カットオフ点を決定するために使用され得、ところが、他の実施形態によれば、選択される診断効率レベルは、例えば、９０％、８５％又は８０％レベルで低く設定され得る。いくつかの実施形態によれば、Ｔｍａｘ値は、通常として、遅延されたものとして又は遅延された境界として、又は他方では、正常として、加速されたものとして、又は加速された境界として、試験結果を同定するために使用され得る。そのような区域についてのカットオフ点を同定するための方法は、米国特許公開番号第２００８−０２８１１６６号（その開示は、引用により本明細書に組込まれる）に記載される。
【００５０】
いくつかの実施形態によれば、遅延された排出速度から正常な速度を区切るＴｍａｘカットオフ点の前に発生するＴｍａｘを有する患者が、同定され、そして胃排出遅延を実際的に有するものとして正しく診断され得る。出願人は、特定の異常な状況下で、これが重度の胃排出遅延を有する個人に発生することができ、そして従って、胃排出遅延の診断が、試験がそのような異常な個人を正しく処理する場合、より正確であり得ることを発見した。
【００５１】
そのような異常患者の例は、図３を参照して実証される。図３においては、２人の遅延された患者の１３ＣＯ２排泄曲線（ｋＰＣＤ測定基準）（ライン２０及び４０）が、正常ｋＰＣＤ基準範囲限界（ライン１２及び１４）のグラフ上に重ね合わされている。適度に遅延された対象（ライン２０）は、ほとんど全ての遅延された対象の典型的な排泄曲線を示す。すなわち、ｋＰＣＤ値は、４時間の評価期間を通して上昇し、そして最終２４０分の時点で、最大の１３ＣＯ２排泄を示す。しかしながら、適度に遅延された対象とは異なって、重度に遅延された対象の排泄曲線（ライン４０）は、非常にゆっくり上昇し、非常に低く存続し、そしてほぼ水平であるように見える。それは非常に異常であるが、しかしこの重度に遅延された対象は、ほぼ１５０分でＴｍａｘを示すように見え、これは、この試験についての２４０分のＴｍａｘカットオフ値の前であり、そして従って、Ｔｍａｘ測定基準を用いる場合、この試験についての通常範囲内である。しかしながら、この重度に遅延された個人についての通常の診断は不正確であろう。従って、それらの希な患者において、胃排出遅延を診断するためには、診断基準がまた、このタイプの個人を対処するための警告を包含することができる。この例においては、警告は、早いＴｍａｘを有するが、しかし淡白な胃排出遅延を有する異常な個人を同定するために、１２０分でカットオフ点を作るライン５０により示される。この例においては、胃排出遅延の診断は、Ｔｍａｘが通常である場合でも、ｋＰＣＤが１２０分で３３未満である場合、行われる。
【００５２】
Ｔｍａｘは胃排出遅延を有するほぼすべての個人において、通常の基準範囲の後、後期で発生し、そして通常のＴｍａｘは、重度の胃排出遅延を有する非常に少数の個人において単に発生するので、それらの個人を取り込むための診断規則は、考案するには困難ではない。例えば、重度の胃排出遅延を有するすべてのそのような個人を同定する、単一の時点での単純なｋＰＣＤカットオフ点が使用され得る。例えば、胃排出遅延の診断は、（１）Ｔｍａｘが指定されたカットオフ時間で又はその後、発生する場合、又は（２）Ｔｍａｘが指定されたカットオフ点の前、発生し、そして時間ｔでの１３ＣＯ２排泄速度（ｋＰＣＤ）が値ｘ未満である場合、行われ得る。
【００５３】
ｔ及びｘについての値は、特定の試験方法（例えば、食のサイズ、試験食に含まれる１３Ｃの量）及び確立さえた基準範囲の限界に依存するであろう。しかしながら、時間ｔは、１３ＣＯ２排泄における最大差異が正常個人と遅延された個人との間で生じる時間に、又は時間窓内にあるよう選択され得る。４３ｇの１３Ｃ試験食においては、この時間窓は、９０分〜１５０分であり（図１に示されるように）、そしてｔは、その窓における何れかの時間のために選択され得る。ｘの値は、時間ｔでの通常の９５％基準範囲（下部２．５％カットオフ点）に基づいて選択され得る。例えば、ｘは、９５％基準範囲に基づいて、時間ｔで下部２．５％カットオフ点であり得るか、又はｘは、異常に早いＴｍａｘ（時間ｘで非常低いｋＰＣＤ値を有する）が重度の胃排出遅延を有する個人において単に発生するとすれば、偽陰性診断を回避するために、時間ｔで、前記下部カットオフ点未満であり得る。例えば、ｘは下部カットオフ値であり得る。例えば、ｘは、９５％基準範囲−約１０％及び約５０％の下部カットオフ値、例えば−約１０％、又は−約２０％又は−約３０％の下部カットオフ値に基づいて、設定され得る。いくつかの実施形態によれば、特定のｔについてのｘの値は、最高の診断パフォーマンス統計をもたらしたｘの値を同定するために、シンチグラフィー診断に対して、提案されたｘ値を用いての診断を比較することにより、相互積極的に決定され得る。
【００５４】
Ｔｍａｘ結果が通常の基準範囲の高い最終カットオフ点よりも高い場合、又は１３ＣＯ２排泄（ｋＰＣＤ）が時間ｔでｘ未満である場合、臨床医は、胃排出遅延を有するとして対象を診断する。他方では、Ｔｍａｘが通常の基準範囲の低い最終カットオフ未満である場合、臨床医は、加速された胃内容排出を有するとして対象を診断する。次に、臨床医は、障害の原因を調査し、そして例えば、食事の変化、体重減少及び／又は薬理学的介入などの作用を包含することができる、胃不全麻痺患者のための介入プログラムを選択することができる。例えば、臨床医は、患者が実施することができる治療計画を患者に処方することができる。食事の変化の例は、低脂肪含有量及び低残留での消費食費、及び小さな且つより頻繁な食事を包含する。胃不全麻痺の治療のために処方され得る医薬剤の例は、胃内容排出を改善するための運動促進剤、例えばドーパミンＤ２−受容体アンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、II型ドーパミンアンタゴニスト、例えばドンペリドン、又は他の剤、例えばエリスロマイシンラクトビオネートを包含する。重度の胃排出遅延を有する何人かの対象は、栄養不足に苦しむことがあり、そして従って、臨床医は、患者に投与され得る静脈フィーディング介入を処方することができる。制吐剤、例えばフェノチアジン、例えばプロクロルペラジン、及びチエチルペラジン、又は抗ヒスタミン剤、例えばプロメタジンを包含する対症療法がまた処方され得、そして患者により実施され得る。
【００５５】
介入の後、個別のフォローアップ呼気試験が行われ、そして時間ｔでの前及び後介入Ｔｍａｘ値及び／又は１３ＣＯ２排泄値が得られる。次に、臨床医は、オリジナル結果と、後治療結果とを比較し、障害が改善されたがどうかを決定することができる。そのような場合、時間ｔでのＴｍａｘ値及びｋＰＣＤ値が最初に、診断健康試験として使用され、そして次に、処理結果をモニターするために、後に使用される。
【００５６】
２７ｇの粉末化された卵及び１００ｍｇの１３Ｃ−スピルリナ（４３重量％の１３Ｃ）を含むユニーク試験食を用いる場合、正常対象における最大１３ＣＯ２排泄速度は、めったに２０９分を越えず（２．５％以下の確立）、そして胃不全麻痺の対象は、２４０分以前には、最大排泄速度にめったに達しない。従って、Ｔｍａｘは明白に、正常対象と、遅延された対象とを区別する。呼気試験診断測定基準としてのＴｍａｘの優れた有用性が、その診断精度を評価することにより確かめられ得る。例えば、Ｔｍａｘ（個々に、又は時間ｔでのｋＰＣＤカットオフ値ｘと組合して使用される）の診断精度は、良好な標準シンチグラフィー方法により得られる診断に対して、Ｔｍａｘによる診断を比較することにより確認され得る。（次に、診断精度は、感度、特異性、一致、ＮＰＶ及びＰＰＶを計算するために標準等式を用いて表される）。Ｔｍａｘの診断精度は、診断のために使用される複数のシンチグラフィー測定基準、例えば時間ｔでの排出される食事の割合、又はシンチグラフィーｔ１／２に対して決定され得る。Ｔｍａｘ及びＢＴ＿ｔ１／２（シンチグラフィイーｔ１／２に相当する値を生成する多重線形回帰（ＭＬＲ）等式を用いて、ｋＰＣＤ結果から計算された測定基準）値が、９０、１２０及び１５０分で得られるｋＰＣＤ試験結果と共に報告され得る。３種の測定基準全体のすべての試験結果が、診断的に有用であり、そして臨床医により、個々に、又は組合して使用され得る。呼気試験報告はまた、４時間までのすべての測定された時点の対象の呼気試験結果のグラフ表示（１３ＣＯ２排泄曲線）を包含する。対象の１３ＣＯ２排泄曲線（ｋＰＣＤ測定基準）が、正常対象と遅延された対象との区別が最適である、測定される時点、例えば９０、１２０及び１５０分の時点のために確立された通常の基準範囲に対して相対的に表示され得る。呼気試験結果、及び１３ＣＯ２排泄曲線のグラフ表示は、診断が行われ得る包括的な胃内容排出プロファイルを、臨床医に提供する。胃不全麻痺の診断は、Ｔｍａｘのみに基づいて、又は時間ｔでのカットオフ値ｘと組合して、及び／又は１又は２以上の他の呼気試験測定基準、例えばＢＴ＿ｔ１／２及びｋＰＣＤ試験結果（任意には、グラフ表示を包含する）と組合してのＴｍａｘに基づいて行われ得る。
【００５７】
臨床医に提供され、そして胃内容排出呼気試験の結果に基づいて患者の診断及びモニターリングについて臨床医により使用され得る包含的患者プロファイルの例が、図４及び５に示される報告に示される。それらの報告は、印刷された形、例えば紙、及び／又は表示、例えばコンピュータースクリーン上に提供され得。各報告は、患者情報セクション１０２を包含し、これは、それらの例において、患者名は、患者識別番号、医師名、アカウント番号又はアカウント識別番号、及び報告日を表示するよう企画されたスペースを包含し、このスペースは、空白であり得るか、又はたぶんあり得、又は関連する報告を含むことができる。各報告はさらに、胃内容排出呼気試験結果１０４を包含し、これは、それらの例において、次のものを包含する：患者のＴｍａｘ及びＢＴ＿Ｔ１／２測定値、及びそれらの測定値についての正常値又は範囲、及び各測定に関する患者の状態（例えば、正常遅延された）の表示。各報告はまた、患者の１３ＣＯ２排泄グラフ１０６を包含する。
【００５８】
図４及び５の各１３ＣＯ２排泄グラフ１０６においては、通常の基準範囲の上限及び下限が、９０、１２０及び１５０分の時点についてのそれぞれ、ライン１１２及び１１４により示され、ここで前記時点は、ｋＰＣＤ測定基準を用いる場合、最も診断的に感受性の時点である。図４において、ライン１１０は、胃内容排出呼気試験の期間中、患者の排泄曲線を示し、そして正常ライン１１２、１１４の上限と下限との間にある。図５においては、ライン３０は、異なった患者の排泄曲線を示し、そしてその結果は、正常１１４の下限以下にある。
【００５９】
各報告はさらに、要約セクション１０８を包含し、これは、胃内容排出呼気試験結果が、例えば正常な胃内容排出又は胃排出遅延と一致するかどうかを示す。それらの例においては、報告はさらに、臨床医のための説明、例えば報告に適用されたＴｍａｘ診断アルゴニズム１０９の説明を含む。
【００６０】
特定のカロリー値及びＣ−１３の用量の全体試験食の消費は、通常基準範囲としての呼気試験結果のために重要であり、そしてカットオフ点が、これに基づいて健康な対象から確立される。さらに、呼気試験によりｔ１／２を推定するために使用される線形回帰等式が、全食を消費した患者におけるシンチグラフィー値に対する呼気試験値の関係から誘導される。従って、試験対象が試験食を完全に消費できなかった場合、呼気試験の実施者は一般的に、胃内容排出の測定のための決定的試験結果を報告し、そして／又は試験対象が呼気試験のために再スケジュールされることを示唆される。しかしながら、診断のためにＴｍａｘを用いる別の特に有用な特徴は、対象が実施される診断のための順序で完全な食事を消費することは必ずしも必要ではないことである。例えば、試験対象が試験食を完全には消費しなかった場合でさえ、患者はそのような対象におけるＴｍａｘが試験のためのＴｍａｘカットオフ値の後に発生する場合、例えばＴｍａｘが２４０分で生じる場合、又は対象が、時間ｔでのカットオフ値未満、例えば４時間の呼気試験に関して、１２０分で３３未満であるｋＰＣＤ値を有する場合、胃排出遅延を有するものとして分類され得る。この手段では、患者は、反復試験手順のために再スケジュールされる必要なしに、Ｔｍａｘを用いて胃排出遅延を有するものとして診断され得る。これは、吐き気、嘔吐、膨満感、及び早期満腹感の重要な症状を示す患者において特に有用である。
【００６１】
本出願人は、シンチグラフィーによる診断に比べて、呼気試験Ｔｍａｘを用いて、試験対象に対して、統計学的分折及び診断精度評価の両者を実施した。さらに、他の呼気試験測定基準に比較して、Ｔｍａｘの例外的有用性及び診断性能を実証するために、全ての３種の有用な呼気試験測定基準（ｋＰＣＤ、ＢＴ＿ｔ１／２及びＴｍａｘ）による診断が、シンチグラフィーによる診断に比較された。それらの分析及び評価は、下記実験セクションに論じられる。
【００６２】
実験
【００６３】
それらの例のために、出願人は、Szarka L, Camilleri M, Vella A, et al. A Stable Isotope Breath Test with a Standard Meal for Abnormal Gastric Emptying of Solids in the Clinic and in Research. Clin Gastroenterol H.  2008; 8: 635-643に記載されるようにして、出願人により行われた研究からのデータを分析した。Ｓｚａｒｋａ研究においては、報告されるコホートサズは、胃不全麻痺の症状を有するか、又は有することが疑われていた１２９人の対象であった。しかしながら、出願人は、マイナーな臨床学的プロトコル違反のために、１４人の対象を除外し、残りのコホートは、合計１１５人の対象を含んだ。Szarka研究を行う前、通常の基準範囲、及び遅延された排出と正常との境界を設定するための適用できるカットオフ点を、Szarka研究に使用されるのと正確に同じ試験食、すなわち４３ｍｇの１３Ｃ及び０．５ｍのＣｉ９９ｍＴｃ硫黄コロイドと共に、１３Ｃ−標識されたスピルリナ・プラテンシスを含む二重標識された試験食により、６０人の健康な対象のコホートを試験することにより、呼気試験（ＧＥＢＴ）及びシンチグラフィーの両者のために確立した。各試験のための通常の基準範囲は、健康な対象から収集されたデータ組の９５％基準範囲である。
【００６４】
二重標識手順は、２種の試験方法間の一致を評価する卓越した方法である。胃内容排出の通常の日々の生物学的変動は、大きく、そして文献に十分に記載されている。例えば、連続した日で同じ試験食を与えられる場合、試験対象は、胃内容排出速度において有意な変動性を示すであろう（平均して、変動の％係数は、約１２％である）。従って、Szarka研究において、及び通常の基準範囲を決定する場合、同時に同じ患者に対する両試験方法の実施は、ある日での呼気試験及び別の日でのシンチグラフィーを実施することの途方もない効果を排除した。
【実施例】
【００６５】
実施例１
【００６６】
出願人は、各対象についての各時点でのｋＰＣＤ値に適合される五次多項式曲線を用いて、各対象についてのＴｍａｘを同定するために、６０人の正常対象の呼気試験結果を分析した。ピーク排泄の平均時間、Ｔｍａｘは１６１分であった。出願人は、Medcalc（バージョン１４．１、２０１３）を用いて、６０人の正常対象のＴｍａｘ値から通常のＴｍａｘ９５％基準範囲を同定した。９５％基準範囲は、１０４．６−２０９．４分であった。
【００６７】
６０人の正常対象の排泄プロファイル（ｋＰＣＤ対時間）を平均し、そしてその結果を、図１（上部曲線）に示す。それらの６０人の対象から生じる９５％ｋＰＣＤ基準範囲の上限は、図２及び３のライン１２及び１４である。
【００６８】
実施例２
【００６９】
実施例２においては、出願人は、Szarka研究に記載されるように、出願人の臨床学的研究に参加する１１５人の試験対象からの呼気試験データを分析した。６０人の正常対象に関しては、出願人は、各時点でのｋＰＣＤ値に適合された五次多項式曲線を用いることにより、各対象についてのＴｍａｘを同定するために、試験対象の呼気試験結果を分析した。実施例１で同定された９５％Ｔｍａｘ基準範囲限度（「カットオフ」点）は、ほぼ２０９分であるが、出願人は、胃不全麻痺試験対象（シンチグラフィーにより診断される場合）のほとんどは、２０９分を十分に越えたＴｍａｘ値を有したことを発見した。最も遅延された対象のＴｍａｘは、評価期間の最後で（２４０分で）、生じた。出願人はさらに、ごく一部の胃不全麻痺試験対象（シンチグラフィーにより診断される場合）が、２０９又は２４０分の前に発生したＴｍａｘを有したが、しかしまた、非常に低い排泄プロファイル（ｋＰＣＤ値対時間）を有したことを発見した。すなわち、彼らは、率直に言えば、遅延された。そのような対象の例は、図３のライン４０に示される。全ての場合、そのような、率直に言えば、遅延された対象は、１２０分で通常基準範囲カットオフ点以下のｋＰＣＤを有し、前記時点は、正常対象及び胃不全麻痺のｋＰＣＤ値の最大差異の時点である。
【００７０】
それらの結果に基づいて、出願人は、次の実施例において、胃排出遅延を診断するために次の基準の使用を決定した。曲線近似を省略し、そして各時点で得られるｋＰＣＤ値を評価するために使用した。最大排泄速度（ｋＰＣＤ値）が２４０分で生じる場合、患者は胃排出遅延を有した。さらに、Ｔｍａｘが２４０分の前に発生したが、しかし１２０分でのｋＰＣＤが３３分−１未満である場合、対象は同様に、胃排出遅延を有するものとして分類された。３３分−１のｋＰＣＤの値が、１２０分での下部基準範囲限界以下２５％であるとして選択された。
【００７１】
実施例３
【００７２】
次に、出願人は、各試験方法により各対象についての診断を確立するために、１１５人の試験対象から得られた、呼気試験データ及びシンチグラフィーデータを用いた。診断（胃排出遅延について陽性か又は陰性か）を、上記のようにして各試験方法についての前もって決定されたカットオフ点に、各試験対象の呼気試験結果、及び同様に、それらのシンチグラフィー試験結果を比較することにより確立した。呼気試験（ＧＥＢＴ）の診断性能−対−シンチグラフィーを、ｋＰＣＤ、ＢＴ＿ｔ１／２及びＴｍａｘ測定基準を用いて評価した。ｋＰＣＤ測定基準及び呼気試験ｔ１／２測定基準（ＢＴ＿ｔ１／２）についての適用できるカットオフ点（「ＣＯＰ′ｓ」）が、下記表１に示されている。それらの呼気試験測定基準についてのＣＯＰは、６０人の健康な対象から得られた９５％基準範囲（通常範囲）の適用できる０．０２５フラクタイル境界（２．５％限界）である。Ｔｍａｘを用いての診断については、対象は、Ｔｍａｘが２４０分で生じる場合、又はＴｍａｘが、２４０分の前に発生するが、しかし１２０分でのｋＰＣＤが３３分−１未満である場合、胃不全麻痺として診断された。
【００７３】
【表１】
0006457506.tif 000003
【００７４】
呼気試験ｋＰＣＤ測定基準及びシンチグラフィー排出割合（ＦＥ）測定基準を用いる場合、ＣＯＰよりも低い試験結果は、遅延された排出を示す。例として９０−分測定時間を用いて、３３．１分−１以下のｋＰＣＤ値及び０．４９４以下のシンチグラフィーによる排出される試験食の割合（ＦＥ）を有する試験対象は、両試験方法により、遅延されたものとして分類されるであろう。
【００７５】
逆に、ｔ１／２は、胃から試験食の１／２を排出するのにかかる時間を表す。試験対象が遅延される場合、彼らは胃から排出するのに長くかかる。従って、ｔ１／２値は、上昇する胃遅延の関数として上昇する。一例として、９２．３分以上のＢＴ＿ｔ１／２値及び９１．０分以上のシンチグラフィーｔ１／２値を有する試験対象は、両方法により、遅延されたものとして分類されるであろう。
【００７６】
次に、出願人は、各患者に対するシンチグラフィーにより得られた診断に、各対象に対する呼気試験により得られた診断を比較する。呼気試験診断が、各呼気試験測定基準（ｋＰＣＤ、ＢＴ＿ｔ１／２及びＴｍａｘ）により各患者のために確立された。この分析のために、出願人は、真の結果、又は最上の基準としてシンチグラフィー結果を考慮した。出願人は、シンチグラフィー診断を参照して、真の陽性（ＴＰ）、真の陰性（ＩＮ）、偽陽性（ＦＰ）又は偽陰性（ＦＮ）として、各対象の呼気診断を分類した。各方法によるそれらの分類を用いて、次に、出願人は、感度、特異性、一致、陰性予測値（ＮＰＶ）及び陰性予測値（ＰＰＶ）についての標準の計算を用いることにより、呼気試験診断性能統計−対−シンチグラフィーを計算した。ＰＰＶ及びＮＰＶのための計算は、罹患率を組込んだ。ＰＰＶ及びＮＰＶ値についての９５％信頼区間（ＣＩ）は、１，０００回の反復しての統計学的ブートストラップ法により計算された。
【００７７】
３種のＧＥＢＴ測定基準を用いての呼気試験（ＧＥＢＴ）性能を、診断のために通常、使用される３種のシンチグラフィー測定基準と比較した。ＧＥＢＴ測定基準は次のものである：ｋＰＣＤ、ＢＴ＿ｔ１／２及びＴｍａｘ。シンチグラフィー測定基準は次のものである：対応する時点でのシンチグラフィー排出割合（ＦＥ）、シンチグラフィーｔ１／２及び４時間後に保持される試験食のシンチグラフィー割合。
【００７８】
表２は、試験食排出測定基準のシンチグラフィー割合（Ｓｃｉｎｔ＿ＦＥ）を用いてのシンチグラフィーによる診断に対する、ｋＰＣＤ測定基準を用いての呼気試験による診断についての結果の比較を示す。前に記載されたように、ｋＰＣＤが診断のための単独の測定基準として使用される場合、後期時点で、前もっと確立された基準範囲に上昇する、胃排出遅延を有する対象のｋＰＣＤ値の傾向がある。これは、それらの後期時点で、正常対象の１３ＣＯ２排泄速度が低下するが、但し遅延された対象の１３ＣＯ２速度はまだ上昇するので、生じる。従って、呼気試験測定基準ｋＰＣＤは、シンチグラフィー診断に比較される場合、１８０及び２４０分で、偽陰性診断のための固有の傾向を有する。これは、１８０及び２４０分で表２に作表される不良呼気試験（ｋＰＣＤ）性能特性に反映される。従って、ｋＰＣＤ測定基準についての診断有用性は、９０、１２０及び１５０分で最良である。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
下記表３は、各時間ｔについてのＳｃｉｎｔ＿ＦＥによる診断と、Ｔｍａｘによる診断についての結果の比較を示す。表３（表に比較される）は、ＴｍａｘがｋＰＣＤによる診断よりもはるかに診断的に敏感であり、そして後期時点で非常に有用であることを示す。Ｔｍａｘは遅延された対象においてよりも、正常対象において有意に早く発生するので、正常及び遅延された対象は、この測定基準により確実に区別され得る。表３に示されるように、Ｔｍａｘによる診断は、各時点でＳｃｉｎｔ＿ＦＥによる診断と卓越して一致する。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
表４は、９０、１２０及び１５０分でのｋＰＣＤによる診断、並びに、Ｓｃｉｎｔ＿ｔ１／２により確立された診断に比較して、Ｔｍａｘ及びＢＴ＿ｔ１／２による診断についての結果を示す。この比較は、全ての３種の呼気試験測定基準が、Ｓｃｉｎｔ＿ｔ１／２による診断と十分に一致することを示す。Ｔｍａｘ及び／又はＢＴ＿ｔ１／２による診断が診断確信度を改善し、そして９０、１２０及び１５０分でのｋＰＣＤによる診断に相補的である。さらに、Ｔｍａｘ及びＢＴ＿ｔ１／２測定基準は、Ｔｍａｘが最高であるが、シンチグラフィーに比較して、類似する性能特性を有することが見出され得る。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
実施例４
【００８５】
表５に示されるように、統計学的に生成されたＴｍａｘ９５％基準範囲（１０４−２０９分）の上限を用いてのＴｍａｘによる診断は、胃排出遅延と正常との境界を設定するためにＴｍａｘＣＯＰとして、２４０分を単に用いることに似た性能統計を生成する。
【００８６】
【表５】
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【００８７】
呼気試験による診断を、２４０分でのＳｃｉｎｔ＿ＦＥによる診断に比較した。関連シンチグラフィー文献は、４時間（２４０分）が、胃不全麻痺の診断のための最良の単一測定時間であり得ることを示唆している。これは、胃不全麻痺についての症状のある患者は、胃内容排出評価を通じて、率直に言えば、常に遅延されたり、又は正常である必要はない。しかしながら、胃不全麻痺についての症状のある患者の評価に関して、後期時点が一般的に、初期時点よりも、胃排出遅延を検出することにおいて、より敏感であり得る。従って、呼気試験診断性能を、ｋＰＣＤ（ｔ）、ＢＴ＿ｔ１／２及びＴｍａｘ測定基準を用いる場合、２４０分で得られるＳｃｉｎｔ＿ＦＥ診断に比較した。その結果は、下記表６に示される。
【００８８】
【表６】
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【００８９】
上記表６に示されるように、Ｔｍａｘによる診断は、２４０分でのＳｃｉｎｔ＿ＦＥによる診断と卓越した一致を示し、そしてｋＰＣＤ又はＢＴ＿ｔ１／２の何れかによりも卓越している。
【００９０】
実施例５
【００９１】
呼気試験（ＧＥＢＴ）の陽性予測値（ＰＰＶ）及び陰性予測値（ＮＰＶ）は、比較シンチグラフィー試験結果の不在下で、呼気試験結果（診断）が何れかに確信を持って、正しいかの重要なインジケーターである。高いＰＰＶ値は、呼気試験が陽性結果（例えば、「遅延された」）を生み出す場合、それは最も可能性の高い正確な評価であることを意味する。同様に、高いＮＰＶ値は、呼気試験により陰性診断が、シンチグラフィーに比較して、最も可能性の高い正確な評価であることを意味する。シンチグラフィーによる診断に対する各呼気試験測定基準による診断に関連するＰＰＶ及びＮＰＶ値が、前の表２−５に報告されている。見られるように、Ｔｍａｘによる診断に関するＰＰＶ及びＮＰＶ値は、優れており、ＢＴ＿ｔ１／２によれば非常に良好であり、そしてｋＰＣＤによれば良好である。しかしながら、障害についてのＰＰＶ及びＮＰＶ値は、試験される集団における障害の有病率により影響される。呼気試験は、促進されたか又は遅延された排出（胃不全麻痺）の症状を有する、言及される患者集団に使用され得る。従って、意図される使用集団における種々の有病率画分を通して呼気試験ＰＰＶ及びＮＰＶ値を評価する必要が重要であり、そしてこの試験が商業的使用のために意図される場合、規制当局にとって特に重要である。
【００９２】
広範囲シンチグラフィー文献調査に基づいて、胃内容排出評価を行う紹介センターでの胃不全麻痺の有病率は、２７％〜５７％の範囲であり得る。Ｔｍａｘの診断性能に対する、有病率を変更する効果が何かを確認するために、ＰＰＶ及びＮＰＶ値を、２７％及び５７％の有病率を用いて計算した。ＰＰＶ及びＮＰＶ値及びそれらの両側の９５％信頼区間が、１１５人の試験対象の組を、ＰＰＶ及びＮＰＶ値を最良に評価するために、置換により１０００サンプリングされた統計ブートストラップ手順を用いて計算された。有病率を組込む標準等式を用いて、ＰＰＶ及びＮＰＶ値を計算した。
【００９３】
結果は、下記表７及び８に示される。１．０の平均ＰＰＶ又はＮＰＶ値は、呼気試験結果が真のシンチグラフィー試験結果と一致する１００％信頼性を表す。
【００９４】
Ｔｍａｘによる診断に関連するＰＰＶ及びＮＰＶ値を、４時間の評価期間を通して、各測定時間で排出されるシンチグラフィー割合（Ｓｃｉｎｔ＿ＦＥ）による診断に比較し、そして表７に示す。ＰＰＶ及びＮＰＶ値の平均値近くの９５％信頼区間の上限及び下限が、同時報告される。計算を、有病率の３レベルで行った：２７％；１１５試験対象のコホートにおいて各測定時間で見出される胃不全麻痺の実際の有病率（Ｓｚａｒｋａ研究）；及び５７％。１１５人の試験対象のコホートについての各時点での有病率を、各測定時間での事前に確立されたＳｃｉｎｔ＿ＲＥカットオフ点を基準に確立した。述べたように、置換による１１５人の試験対象からのデータの１０００サンプリングを用いる統計学ブートストラップ手順を、真のＰＰＶ及びＮＰＶ値の最良の評価を得るために使用した。
【００９５】
【表７】
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【００９６】
４５分の時点を除いて、Ｔｍａｘによる診断に関連するＰＰＶ及びＮＰＶ値は、最高であり、そして各時点で及び変化する有病率を通して一貫した。４５分の時点は、呼気試験又はシンチグラフィーの何れかを用いる場合、これは、最少数の陽性対象が評価期間を通して、何れかの試験方法により同定された時点であるので、胃不全麻痺の診断のためには有用でなかった。
【００９７】
Ｔｍａｘ測定基準の信頼性をさらに調査するために、変化する有病率画分を通してのＰＰＶ及びＮＰＶ値を、Ｔｍａｘによる診断が、変化する有病率画分を通してのシンチグラフィーｔ１／２による診断に比較される場合、計算した。ＢＴ＿ｔ１／２を、同じ分析下で同時調査した。
【００９８】
Ｔｍａｘ及びＢＴ＿ｔ１／２による診断に関連するＰＰＶ及びＮＰＶ値を、シンチグラフィーｔ１／２による診断に比較した。計算は、有病率の次の３レベルで行われた：２７％：４３．５％；及び５７％。４３．５％の有病数は、１１５人の対象に見出される胃不全麻痺の有病率であり、ここで分類（正常又は遅延された）は、９１．０分のシンチグラフィーｔ１／２カットオフ点に対して確立された。示されるように、置換により設定される１１５人の試験対象データからの１０００サンプリングを用いての統計学的ブートストラップ手順を、真のＰＰＶ及びＮＰＶ値を最良に評価するために使用した。
【００９９】
【表８】
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【０１００】
さらに、Ｔｍａｘに関連するＰＰＶ及びＮＰＶ値は、変化する有病率を通して最高であった。ＢＴ＿ｔ１／２はまた、非常に良好なＰＰＶ及びＮＰＶ値を示したが、しかしそれらは、Ｔｍａｘほど良好ではなかった。
【０１０１】
実施例は、Ｔｍａｘが、有病率が意図される使用集団において低いか又は高い場合、非常に高レベルの信頼性でもって胃不全麻痺の診断のために使用され得ることを示す。従って、Ｔｍａｘは、胃排出遅延の診断のためのユニーク且つ有用なツールである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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