(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一次骨格構造（２）を備える人工血管グラフト（ｇｒａｆｔ）（１）であって、前記一次骨格構造（２）は前記人工血管グラフト（１）の内部空間（８）を覆い、前記一次骨格構造（２）は
ａ．前記内部空間（８）に面する内部表面（２１）及び、
ｂ．前記内部空間（８）から離れて面する外部表面（２０）及び、
ｃ．前記内部表面（２１）の被覆（３）
を有する、前記人工血管グラフト（１）であって、
複数の溝（４）が前記内部表面（２１）の前記被覆（３）に備えられ；
前記被覆（３）が５０ｎｍ〜５００ｎｍの直径を有する細孔の形の構造パターンを備え；
前記一次骨格構造（２）は穴を備え；かつ、
前駆細胞が、前記穴及び前記細孔を介して、前記外部表面（２０）、前記一次骨格構造（２）、前記内部表面（２１）、前記被覆（３）及び前記人工血管グラフト（１）の前記内部空間（８）に面している内部被覆表面（３１）を通って前記内部空間（８）に移動しうることを特徴とする、前記人工血管グラフト（１）。
【請求項２】
一次骨格構造（２）を備える人工血管グラフト（ｇｒａｆｔ）（１）であって、前記一次骨格構造（２）は前記人工血管グラフト（１）の内部空間（８）を覆い、前記一次骨格構造（２）は
ａ．前記内部空間（８）に面する内部表面（２１）及び、
ｂ．前記内部空間（８）から離れて面する外部表面（２０）及び、
ｃ．前記内部表面（２１）及び前記外部表面（２０）の被覆（３）
を有する、前記人工血管グラフト（１）であって、
複数の溝（４）が前記内部表面（２１）の前記被覆（３）に備えられ；
前記被覆（３）が５０ｎｍ〜５００ｎｍの直径を有する細孔の形の構造パターンを備え；
前記一次骨格構造（２）は穴を備え；かつ、
前駆細胞が、前記穴及び前記細孔を介して、前記人工血管グラフト（１）の前記内部空間（８）に離れて面している外部被覆表面（３０）、前記外部表面（２０）の前記被覆（３）、前記外部表面（２０）、前記一次骨格構造（２）、前記内部表面（２１）、前記内部表面（２１）の前記被覆（３）及び前記人工血管グラフト（１）の前記内部空間（８）に面している内部被覆表面（３１）を通って前記内部空間（８）に移動しうることを特徴とする、前記人工血管グラフト（１）。
【請求項３】
前記一次骨格構造（２）及び／又は前記被覆（３）が管状の形によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項４】
前記一次骨格構造（２）は１．５ｍｍ〜４０ｍｍの範囲内の外径（Ｘ）を有し、かつ、前記被覆（３）は１ｍｍ〜３５ｍｍの範囲内の内径（Ｙ）を有することを特徴とする、請求項３に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項５】
前記一次骨格構造（２）及び／又は前記被覆（３）が、４００〜１０００％／２．９３ｋＰａの範囲内の伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）で特徴付けられる材料を備えることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項６】
前記一次骨格構造（２）及び／又は前記被覆（３）が、前記人工血管グラフト（１）の長軸に対して垂直で対称な径方向の伸長後に、最初の状態へ萎縮しうる材料を備え、前記径方向の伸長が、前記一次骨格構造（２）の最初の前記外径（Ｘ）又は前記被覆（３）の最初の前記内径（Ｙ）に対して、５％〜４０％の範囲内であることを特徴とする、請求項４に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項７】
前記一次骨格構造（２）が金属又は金属合金を備えることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項８】
前記一次骨格構造（２）及び／又は前記被覆（３）がポリマー材料を備えることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項９】
前記被覆（３）は前記内部被覆表面（３１）にＩＶ型コラーゲンを含む第二被覆（７）を備えることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項１０】
前記複数の溝（４）の各々の溝は０．５μｍ〜２００μｍの幅（Ｗ）を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の前記人工血管グラフト。
【請求項１１】
人工血管グラフトの製造方法であって、
ａ．セルロース合成細菌を含むバイオリアクターを準備する工程と、
ｂ．管状である一次骨格構造（２）を前記バイオリアクター内に導入し、その結果前記一次骨格構造（２）が内部空間を覆い、かつ、前記一次骨格構造（２）が前記内部空間に面する内部表面（２１）を有する工程と、
ｃ．管状構造成分を前記内部空間内に導入し、それにより前記内部表面（２１）と前記管状構造成分の境界との間の距離が０．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲内であり、それにより前記管状構造成分が、前記管状構造成分の境界上にあり、かつ、前記管状構造成分の長さ伸長方向に沿って伸長する突出構造成分を備え、それにより前記突出構造成分が２μｍ〜１５μｍの範囲内の高さ及び１μｍ〜５０μｍの範囲内の幅を備える工程と、
ｄ．前記一次骨格構造（２）を、被覆（３）を形成するセルロースで覆う工程と、
ｅ．前記一次骨格構造（２）から前記管状構造成分を除去する工程と  
を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記人工血管グラフトが請求項３〜１０のいずれか１項に記載の人工血管グラフトであり、前記一次骨格構造（２）が請求項３〜８のいずれか１項で定義されるような特徴を備え、かつ、前記被覆（３）が請求項３〜６又は８〜１０のいずれか１項で定義されるような特徴を備える、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は構造表面を有する人工血管グラフト（ｇｒａｆｔ）に関連する。本発明はさらにそのようなグラフトの提供方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
動脈疾患の罹患率は、社会の高齢化に起因して、多くの国で増加している。この傾向は、西洋諸国の主な死亡原因である、冠動脈又は末梢血管の疾患などの、アテローム硬化性（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）血管疾患において特に重要である。一般に、それらの治療及び治療法は、下方四肢動脈の治療用の自家伏在静脈（タイラー、及びその他．；Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．；１１：１９３−２０５；１９９０）又は冠動脈バイパス手術用の内胸動脈（キャメロン、及びその他．；Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．；３３４：２１６−２１９；１９９６）を使用することによるバイパス手術を含む。しかしながら、静脈グラフトの一つの主要な欠点は、全身の圧力誘起による組織変性の結果である閉塞（狭窄）であり、その結果、静脈グラフトの３分の１が１０年以内に閉塞する。その上、それらの半分が著しいアテローム硬化性変化を示す（ラジャ、及びその他．；Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃｉｒｃ．；１３：４０３−４０９；２００４）。
【０００３】
心臓手術、血管の外科的バイパス手術又は透析用シャント（ｓｈｕｎｔ）を必要とする人々の増加量（２０１０年の心疾患におけるＷＨＯの報告によれば、最大３０％）には、既存の疾患が原因で、又はバイパス材料が既に既往手術に用いられているという理由で、最適な自家バイパス材料を提供し得ない。従って、自然の血管と同様の特徴を備える人工血管置換材料の需要は増加している。
【０００４】
（冠動脈又は末梢血管に関しての）小型の直径のグラフトの差し迫った必要性に加えて、（罹患大動脈又は先天性心血管奇形の修復に関しての）大型の直径の血管に関する置換材料もまた相当に不足している。
【０００５】
既存の人工血管は重大な欠点を有する。血管の代用品として用いられる合成材料に関しての一つの主要な問題は、血栓形成及びグラフト閉塞に起因する、グラフトの開存率である。
【０００６】
具体的には、抗血栓特性を備える血管の代用品を製造するための多くの戦略の発展にもかかわらず、組織工学によって作製される小型の直径の血管グラフトは、幾つかの重大な欠点を備える（ティーブケン及びハーヴェリッヒ；Ｇｒａｆｔ；５；１４；２００２）。
【０００７】
初期の取り組みは、内皮細胞を移植前の人工血管上へ直接播種することによる、合成グラフトの表面被覆に集中した。しかしながら、これらの合成グラフトは依然として低レベルの異物反応及び慢性炎症を誘発し、かつ、細菌感染の危険性が増加する（メルテンス、及びその他．；Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．；２１：７８２−７９１；１９９５）。
【０００８】
より最近の戦略は、採取され培養された自己細胞（内管腔にしわを寄せるための、平滑筋細胞又は内皮細胞）が播種された三次元臨時手段を用いる、完全に自家の生体血管の代用品の開発に集中した。十分な数の増殖後、細胞は（合成又は天然材料に基づく）三次元骨格上に播種され、かつバイオリアクター装置内で生理学的体外環境にさらされる。数週間後、組織の形成及び成熟は完了し、かつ血管代用品はすぐに移植可能である。付加的に、非骨格に基づく、細胞シートを用いる血管組織工学の概念が用いられる。主な欠点の一つは、準備に時間を要し、そのような人口グラフトを急に必要とする患者にとってこれらの人口グラフトを役に立たなくさせ、かつ、緊急性のない患者への適用を制限する。
【０００９】
グラフトの開発に用いられる骨格材料の概観がシュミート及びヘルシュトルップ（Ｍ．サンティン（編者．）；再生医療の戦略；第７章；ＤＯＩ１０．１００７／９７８−０−３８７−７４６６０−９＿７）によって発表されている。
【００１０】
用いられる天然骨格は、とりわけ、タンニン酸処理した（ｔａｎｎｅｄ）牛の頸動脈、コラーゲン又は小腸の粘膜下層及びＩ型牛コラーゲンから形成されるコラーゲン生体材料に埋め込まれるポリエチレンテレフタレート（ダクロン（登録商標）デュポン社）のメッシュを含む。
【００１１】
その上、血管源又は非血管源のいずれかから形成される脱細胞化組織は、生体内の宿主細胞によって再細胞化されることになるという仮定の下、いかなる体外の細胞播種なしに適用され、かつ移植される。しかしながら、脱細胞化の過程で組織から除去されるプロテオグリカンの結果として、脱細胞化血管の著しい収縮が認められた。加えて、脱細胞化異種グラフトの移植後の有害宿主反応、動脈瘤形成、感染及び血栓症が認められた。
【００１２】
恒久的な合成骨格として、ポリエチレン（ＰＵ）及び緩く織られ、比較的弾力性のある、ポリエチレンテレフタレート（ダクロン（登録商標）デュポン社）に基づく骨格が適用された。しかしながら、これらの材料の主要な欠点は伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の欠如である。小直径の動脈の修復又は置換に用いられる場合、これらのグラフトは血栓症又は捻れによる閉塞のために、又は吻合部若しくは新生内膜の過形成のために機能しなくなる可能性がある。その上、吻合裂傷、促進される過剰な細胞応答、並びに流動パターンの障害及びストレスの増加による生着不全をもたらす可能性のある、宿主血管と合成人工血管との間での伸縮の不整合が生じうる。
【００１３】
生分解性の合成骨格に関して、生体外の発生組織のための恒久的な機械的支持として生分解性ポリマーを適用するための、幾つかの試みが行われた。
【００１４】
具体的には、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）又はそのコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）が生分解性ポリマーとして用いられた。生分解性合成材料は恒久的な骨格として機能を果たし、かつ、新組織が十分な機械的特性を示すまでの組織増殖及び形成を導き、それにより−理論的には−骨格は一定期間後に完全に分解し、完全な自家血管グラフトを提供することになる。しかしながら、組織発達に比例する必要のある分解率の困難な制御は、これらのグラフトの主要な欠点である。結果として、材料分解の速度が血管グラフト内の組織の再生より速くなる場合、グラフトは断裂する可能性がある。
【００１５】
人工グラフトの提供を考慮すると多くの欠点がある。例えば、大動脈の置換用の大型の直径の管の機械的特性を適合させることは−高血圧の変化のため−困難である。そのような機械的特性は、臨床適用をほとんど不可能な状態にさせる、長い体外培養時間でのみ獲得可能である。その上、長い体外培養時間は感染及び細胞の脱分化の危険性を増加させる。
【００１６】
小型の直径の人工グラフトの需要は非常に高い。しかしながら、特に小型の直径血管の組織工学に関しては、言及される問題は十分に解決されなかった。これらの人工グラフトは大型の直径管と比較して低い流速による、特定の課題がいまだに残る。ハーゲン・ポアズイユ（Ｈａｇｅｎ−Ｐｏｉｓｅｕｉｌｌｅ）の法則を念頭に置くと、一定の円形断面を備える円柱管中の非圧縮性の等粘性液体の、容積の層流定常流の流量特性を考慮して、流量は管の半径に大きく依存する。
【００１７】
小型の直径グラフトに関連する特殊な問題は、グラフトの血栓性閉塞を誘導する段階的な肥厚と一体の、線維素性偽内膜の発達に主に関連するように思われる。しかしながら、人工の小型の直径グラフトの開存率は自家静脈及び動脈グラフトと比較すると許容できない（ティーブケン及びハーヴェリッヒ；Ｇｒａｆｔ；５；１４；２００２）。
【００１８】
異物反応又は内皮細胞の欠如が原因である血栓症、炎症反応によって生じる内膜過形成及び吻合部での天然の管と人工グラフトとの伸展性の不整合が特に重要な未解決の問題である。
【００１９】
要約すれば、既存のグラフト−特に小型の直径のグラフト−は、（例えば、内皮細胞の播種による）体外でのグラフトの製造時間、血栓症又は必要な安定性の欠如などの、幾つかの欠点を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従って、適切な自家バイパス材料が足りない患者用の、心臓血管のバイパス手術に用いられうる、最適な治療の人工血管グラフトの手段を提供するために、人工グラフトの提供、具体的には小型の直径の人工グラフトの提供は非常に望ましい。
【００２１】
本発明の目的は、上記の状態を改善することであり、具体的には、既存の人工グラフトの欠点なく、開梱後すぐに用いられうる、安全かつ効果的な人工グラフト、及び前記グラフトの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本目的は独立請求項の内容によって達成される。
【００２３】
本発明は、人工血管グラフトの内部空間を覆う一次骨格構造を特徴とする、人工血管グラフトを提供する。一次骨格構造は内部空間に面する内部表面及び内部空間から離れて面する外部表面を有する。人工血管グラフトはさらに一次骨格構造の内部表面に被覆を備える。一次骨格構造の内部表面にある被覆は、人工血管グラフトの内部空間に面する内部被覆表面を有する。加えて、人工血管グラフトは、一次骨格構造の内部表面の被覆に複数の溝を備える。これらの溝は前記被覆の内部被覆表面にあり、それにより被覆の内部被覆表面は人工血管グラフトの内部空間に面する。
【００２４】
一次骨格構造はさらに前記外部表面に被覆を備える。一次骨格構造並びに前記内部表面及び前記外部表面の被覆は、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、細胞、具体的には前駆細胞が前記人工血管グラフトの末梢から、前記被覆の前記外部表面、前記一次骨格構造及び前記内部表面を通って前記内部空間に移動しうるような手段で設計される。
【００２５】
人工血管グラフトは少なくとも二つの開口部を備える。
【００２６】
本発明の人工血管グラフトは、患者の病気又は機能不全の血管組織に取って代わることを目的とする。それにより、グラフトの開口部は一つ又はそれ以上の血管と接続される。具体的には、人工血管グラフトは天然の血管の一部の代替として用いられ、したがって、天然の血管の一部の除去後、患者に残る血管の末端は人工血管グラフトの開口部の一つと接続され、その結果血管のもう一方の末端は人工血管グラフトの別の開口部と接続される。これは人工血管グラフトの一つの開口部からもう一方の開口部への血流を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の一態様による人工血管グラフト１の概略断面図を示す。
【図２Ａ】本発明の第二の態様による人工血管グラフト１の概略断面図を示す。
【図２Ｂ】図２Ａの人工血管グラフト１の被覆３の部分の拡大される概略断面図を示す。
【図３】本発明の第三の態様による人工血管グラフト１の概略断面図を示す。
【図４Ａ】被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝４の異なる形の拡大された概略断面図を示す。
【図４Ｂ】被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝４の異なる形の拡大された概略断面図を示す。
【図４Ｃ】被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝４の異なる形の拡大された概略断面図を示す。
【図５】人工血管グラフト１の被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝を異なる拡大レベルで拡大された画像を示し、Ａは１μｍの幅の溝（タイプ１）を示し、Ｂは２μｍの幅の溝（タイプ２）を示し、Ｃは８μｍの幅の溝（タイプ３）を示し、Ｄは８μｍの幅の溝（タイプ４）を示し、目に見える「点」は捕獲された細胞である。
【図６】図５でＡ〜Ｄとして表現されるタイプ１、２、３及び４（Ｘ軸）、並びにタイプ５（１００μｍの幅の溝）の分単位で測定される（顕微鏡の視界の４分の１毎に２５の内皮細胞）、人工血管グラフト１の被覆３の内部被覆表面３１への細胞の付着に関する図表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
いくつかの実施形態では、二つ以上の開口部を備える。限定されない実施例によって、人工血管グラフトはＹ字型の管（接合又は分岐）の形をとりうる。このＹ字型のグラフトは血流のために血管と接続することを同様に目的とする。
【００２９】
人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、複数の溝を備える被覆の内部表面は、人工血管グラフトを流れる血液と接触しうる。
【００３０】
一般に、一次骨格構造は必要な安定性及び構造の完全性を提供し、かつ被覆を支持する。一実施形態では、一次骨格構造は、一次骨格構造の内部及び外部表面に被覆を備える。従って、被覆は一次骨格構造を覆う。
【００３１】
本発明による特徴を備える人工血管グラフトは、とりわけ、移植に用いられる可能性があり、具体的には血管又は心臓弁の移植に用いられる可能性がある。該人工血管グラフトはさらに透析用シャントとして、又は生命維持装置の血液の流出入用の管として用いられる可能性がある。
【００３２】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は前記被覆は一般的な管状の形によって特徴付けられる。一つの付加的な管状の枝（文字「Ｙ」に相当する形を得る）、又はそれ以上の管状の枝を備える管状の形は、分岐する可能性がある。
【００３３】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、およそ１．５ｍｍ〜４０ｍｍの範囲内の外径を有し、具体的にはおよそ１．５ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、７．５ｍｍ、１０ｍｍ、１２．５ｍｍ又は１５ｍｍの外径を有する、一般的な管状の形を備える。
【００３４】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、およそ３．５ｍｍ〜４０ｍｍの範囲内の外径を有する、一般的な管状の形を備える。いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、およそ３．５ｍｍ〜１５ｍｍの範囲内の外径を有する、一般的な管状の形を備える。
【００３５】
一次骨格構造の外径は、管状の一次骨格構造の中心を通って、かつ一次骨格構造の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、一次骨格構造の外部表面にある二点の最大距離である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、大型の直径の人工血管グラフト用としての一次骨格構造は、およそ６ｍｍ〜４０ｍｍの範囲内の外径を有し、具体的にはおよそ６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ又は１５ｍｍの外径を有する、一般的な管状の形を備える。さらなる実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての一次骨格構造は、およそ１．５ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、又は６ｍｍの外径を有する、一般的な管状の形を備える。
【００３７】
一実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての一次骨格構造は、およそ１．５ｍｍ〜４ｍｍの範囲内の外径を有する、一般的な管状の形を備える。一実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての一次骨格構造は、およそ４ｍｍ〜６ｍｍの範囲内の外径を有する、一般的な管状の形を備える。
【００３８】
一実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての一次骨格構造は、およそ３．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の外径を有し、具体的にはおよそ４．５ｍｍの外径を有する、一般的な管状の形を備える。
【００３９】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造の厚さ（すなわち、一次骨格構造の内部表面と外部表面との間の距離）は０．０５ｍｍと１ｍｍの間であり、具体的には０．１ｍｍと０．３ｍｍの間である。他の実施形態では、厚さはおよそ０．２ｍｍである。言い換えれば、本文脈における「厚さ」という言葉は、一次骨格構造の外径と内径との間の差に言及し、それにより、一次骨格構造の内径は、管状の一次骨格構造の中心を通って、かつ一次骨格構造の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、一次骨格構造の内部表面にある二点の最大距離である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造の、一次骨格構造の長さ伸長方向に測定される長さは、少なくとも１ｃｍである。他の実施形態では、一次骨格構造の、一次骨格構造の長さ伸長方向に測定される長さは、８ｃｍ〜４０ｃｍの間であり、具体的には１５ｃｍ〜２０ｃｍの間である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための、天然の管と同等な生理学的伸展性を示す。従って、一次骨格構造は伸展性が４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内であることで特徴付けられる材料を備え、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内であることで特徴付けられる材料を備える。
【００４２】
別段の指示がない限り、「伸展性」という言葉は、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、一次骨格構造及び／又は被覆が内圧の増加に伴って膨張し、かつその容積を増加する能力に言及する。その上、「伸展性」という言葉は、与えられる内圧の変化に応じて人工血管グラフトが径方向に伸長するときの、一次骨格構造及び／又は被覆の直径変化の比率に言及し、かつ、以下で言及される伸展性の値は、動的な体外の試験に由来する。
【００４３】
一実施形態では、一次骨格構造及び被覆の破裂圧力は１３３．３２ｋＰａ（１０００ｍｍＨｇ）より高い。
【００４４】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、人工血管グラフトに機械的支持を提供するための高い引張強度を有する材料を備え、その結果一次骨格構造の材料は人工血管グラフトの長軸に対して垂直で対称な径方向の伸長後に、最初の状態へ萎縮しうるものであり、前記径方向の伸長が、一次骨格構造の最初の外径又は被覆の最初の内径（以下の定義を参照）に対して、５％〜４０％の範囲内であり、具体的には１５％〜２０％の範囲内である。次に、柔軟性は５％〜４０％とみなされ、具体的には１５％〜２０％とみなされる。「最初の状態」という言葉は利用前の、具体的にはグラフトを圧力にさらす前の、一次骨格構造の外径又は被覆の内径の径の大きさに言及する。従って、一次骨格構造は動脈瘤形成を防ぐために萎縮を可能にする柔軟で弾力性のある材料を備える。
【００４５】
要約すれば、一次骨格構造はそれに対応する天然物と同様の機械的特性を備え、かつ、目的通りに利用すれば、生理学的変化に適切な血管収縮及び緩和によって対応する。すなわち、一次骨格構造は過度の拡張も生着不全を誘導する悪化した不整合現象もなく機能する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は細胞、化合物及び気体の移動に適している、複数の穴を備える。具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が一次骨格構造を通って移動することができる。言い換えれば、一次骨格構造は「穿孔」構造を備え、それにより穴は外部表面から内部表面に届き、従って一次骨格構造を貫く開口部を備える。骨格構造の必要な安定性及び構造的な完全性を維持すると同時に、それらが穴を通る前記移動ができるようにする限りは、どんな種類の対称形（例えば、円形、楕円形、長方形など）又は非対称形でもあり得る。その上、線状構造−セルロースに相当する−が、一次骨格構造内で相互接続される空洞を備えるよう適用される可能性がある。従って前記移動ができるようになる。言い換えれば、前記「穿孔」構造は直線又は分岐のトンネルの形又は相互接続される空洞の形での、前記移動を可能にする穴を備える可能性がある。いくつかの実施形態では、穴の直径はおよそ２０μｍ〜５００μｍの幅があり、具体的にはおよそ２０μ〜３００μｍの幅がある。いくつかの実施形態では、穴の直径はおよそ３５μｍ〜５０μｍの幅がある。より大きい直径及びより小さい直径も同様に採用される可能性がある。
【００４７】
いくつかの実施形態では、穴の直径はおよそ１０μｍ〜５００μｍの幅があり、具体的にはおよそ１０μ〜２００μｍの幅がある。いくつかの実施形態では、穴の直径はおよそ１０μｍ〜１００μｍの幅がある。より大きい直径及びより小さい直径も同様に採用される可能性がある。
【００４８】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は被覆材料を支持し、かつ上記の細胞、化合物及び気体の移動を可能にするためのメッシュ構造を備える。一実施形態では、一次骨格構造はニット、編み上げ、又は織物のメッシュ構造の形をとる可能性がある。一次骨格構造が上記のような血管の伸展性特性を模倣する方法で、弾力的な径方向の伸長を行うことができるように、一次骨格構造は必要な弾力性及び伸展性を備えるために適切に縮れている可能性がある。
【００４９】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は金網の形をとる可能性がある。一実施形態では、線の厚さは２０μｍ〜５００μｍの間になりうるものであり、具体的には５０μｍ〜３００μｍの間になりうる。他の実施形態では、線の厚さは１００μｍ〜２００μｍの間になりうる。さらなる実施形態では、線の厚さは５０μｍ〜１５０μｍの間になりうる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、隣接する線の間の最大距離は、およそ２０μｍ〜５００μｍの幅がありうるものであり、具体的にはおよそ１００μｍ〜３００μｍの幅がありうる。一実施形態では、隣接する線の間の最大距離は、およそ２０μｍ〜１００μｍの幅がありうる。一実施形態では、隣接する線の間の最大距離は、およそ３５μｍ〜５０μｍの幅がありうる。従って、金網構造は表面に、選択される最大距離に応じておよそ４００μｍ&sup2;〜２５００００μｍ２の面積の「穴」を備える。金網は十字模様の形をとる可能性があり、又は相互接続される輪を備える可能性がある。いくつかの実施形態では、隣接する線の間の最大距離は同一である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、隣接する線の間の最大距離は、およそ１０μｍ〜５００μｍの幅がありうるものであり、具体的にはおよそ１０μｍ〜２００μｍの幅がありうる。一実施形態では、隣接する線の間の最大距離は、およそ１０μｍ〜１００μｍの幅がありうる。従って、金網構造は表面に、選択される最大距離に応じておよそ１００μｍ２〜２５００００μｍ２の面積の「穴」を備える。金網は十字模様の形をとる可能性があり、又は相互接続される輪を備える可能性がある。いくつかの実施形態では、隣接する線の間の最大距離は同一である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆は、生体安定材料を備え、又は生体安定材料から成る。本発明の文脈中で用いられる「生体安定」材料という言葉は、生体組織への移植後にそれらの物理的及び化学的完全性を基本的に維持する能力を備える材料であると理解されるべきである。適用される材料の長期にわたってのわずかな分解（それぞれの低速な分解）は、本明細書の文脈において「生体安定」であるとみなされると理解されるべきである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆は分解性材料を備え、又は分解性材料から成る。本明細書の文脈中で用いられる「分解性」材料という言葉は、生体組織への移植後の時間の経過中に崩壊する（分解する）材料であると理解されるべきであり、具体的には移植後に３〜２４ヶ月以内に最初の材料の５０％が分解する材料であると理解されるべきである。
【００５４】
従って、「生体安定」材料は長期間にわたって物理的及び化学的に不活性であると考えられるべきであり、その結果「分解性」材料は時間と共に分解する。
【００５５】
一実施形態では、一次骨格構造は耐食性の生体安定材料を備え、又は耐食性の生体安定材料から成り、具体的には非合金の工業用純チタン（ｃｐ−Ｔｉ）を備え、又は非合金の工業用純チタン（ｃｐ−Ｔｉ）から成る。工業用純チタンは異なる工業用の有効グレードで利用される可能性があり、具体的にはグレード１〜４（ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）Ｆ６７−０６に準ずる：グレード１−ＵＮＳ（識別番号システム）  Ｒ５０２５０；グレード２−ＵＮＳ  Ｒ５０４００；グレード３−ＵＮＳ  Ｒ５０５５０；及びグレード４−ＵＮＳ  Ｒ５０７００）で利用される可能性がある。
【００５６】
他の実施形態では、一次骨格構造は耐食性の生体安定金属合金を備え、又は耐食性の生体安定金属合金から成り、具体的には高グレードの、コバルト基合金鋼、ニッケル基合金鋼若しくはチタン基合金鋼を備え、又は高グレードの、コバルト基合金鋼、ニッケル基合金鋼若しくはチタン基合金鋼から成る。いくつかの実施形態では、一次骨格構造はコバルト−クロム−モリブデン合金、又はクロム−ニッケル−モリブデン合金を備える。
【００５７】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は生体安定で、耐食性の形状記憶合金を備え、又は生体安定で、耐食性の形状記憶合金から成る。形状記憶合金はいわゆる「超弾性」特性を備える。従って、形状記憶合金は圧力下で大きな変形を受けることができ、かつ圧力が除去されるときはその後瞬時に最初の形に戻ることができる。形状記憶合金は５％〜４０％の柔軟性を備え、具体的には１５％〜２０％の柔軟性を備える。その上、形状記憶合金は高耐久性、すなわち非常に良いひずみ制御疲労性能を備える。従って、目的通りに利用される場合の、人工グラフト内部の、圧力変化に基づく形状記憶合金の伸長及び萎縮による疲労破壊は、長期間にわたって認められなかった。
【００５８】
いくつかの実施形態では、形状記憶合金はチタン−パラジウム−ニッケル、ニッケル−ジルコニウム−チタン、ニッケル−鉄−亜鉛−アルミニウム及び鉄−マンガン−シリコン合金を備え、又は、チタン−パラジウム−ニッケル、ニッケル−ジルコニウム−チタン、ニッケル−鉄−亜鉛−アルミニウム及び鉄−マンガン−シリコン合金から成る。
【００５９】
他の実施形態では、一次骨格構造は、医療デバイス及び移植手術用の鍛錬ニッケル−チタン形状記憶合金の標準仕様（ＡＳＴＭ  Ｆ２０６３−０５；ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ））に準じる、５０〜６０％のニッケル（基準）及び４０〜５０％のチタン（残余）の形状記憶合金を備え、又は５０〜６０％のニッケル（基準）及び４０〜５０％のチタン（残余）の形状記憶合金から成り、具体的には５４．５〜５７．０％のニッケル（基準）及び４３．０〜４５．５％のチタン（残余）の形状記憶合金を備え、又は５４．５〜５７．０％のニッケル（基準）及び４３．０〜４５．５％のチタン（残余）の形状記憶合金から成る。
【００６０】
さらなる実施形態では、ニッケル−チタン合金（ニチノール）は５％〜４０％の柔軟性を備え、具体的には１５％〜２０％の柔軟性を備える。従って、一次骨格構造は、一次骨格構造の最初の直径に対して５％〜４０％の対称な径方向の伸長後に、具体的には１５％〜２０％の対称な径方向の伸長後に、最初の状態へ萎縮しうる。その上、一次骨格構造の材料は６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備える。
【００６１】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆はポリマー材料を備え、又はポリマー材料から成る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラ−フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラ−フルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）及びポリウレタン（ＰＵ）のような合成の、生体安定ポリマーを備え、又はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラ−フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラ−フルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）及びポリウレタン（ＰＵ）のような合成の、生体安定ポリマーから成る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料はポリペプチド若しくは多糖類のようなバイオポリマーを備え、又はポリペプチド若しくは多糖類のようなバイオポリマーから成り、それにより「バイオポリマー」という言葉は、有機体で形成されるポリマー材料であると理解されるべきである。いくつかの実施形態は、バイオポリマーは生体安定コラーゲン、具体的にはＩＶ型コラーゲン若しくは生体安定セルロースのような生体安定材料を備え、又は生体安定コラーゲン、具体的にはＩＶ型コラーゲン若しくは生体安定セルロースのような生体安定材料から成る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料は、形状記憶ポリマー材料を備え、又は形状記憶ポリマー材料から成り、具体的にはポリウレタン（ＰＵ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリスチレン、ポリテトラヒドロフラン若しくはポリノルボルネンを備え、又はポリウレタン（ＰＵ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリスチレン、ポリテトラヒドロフラン若しくはポリノルボルネンから成り、それにより形状記憶ポリマー材料は、形状記憶合金に関して既に述べた特性と同等の特性を備える。
【００６５】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は形状記憶合金によって補強される形状記憶ポリマー材料を備え、具体的にはニチノールによって補強される形状記憶ポリマー材料を備える。
【００６６】
一実施形態では、一次骨格構造は弾性の合成ポリマー若しくはバイオポリマー材料、例えばポリウレタンエラストマー若しくは弾性的に作用する複合繊維を備え、又は弾性の合成ポリマー若しくはバイオポリマー材料、例えばポリウレタンエラストマー若しくは弾性的に作用する複合繊維から成る。さらに−限定されない−例はフッ素エラストマー（ＦＫＭ）、ペルフルオロエラストマー（ＦＦＫＭ）、又はテトラフルオロエチレン／プロピレンゴム（ＦＥＰＭ）及びエラストマーポリペプチドである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、一次骨格材料及び／又は被覆は、分解性合成ポリマー若しくは分解性バイオポリマー材料を備え、又は分解性合成ポリマー若しくは分解性バイオポリマー材料から成り、具体的にはポリグリコール酸（ＰＧＡ）若しくはそのコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）若しくはデキストランを備え、又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）若しくはそのコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）若しくはデキストランから成る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆は、分解性バイオポリマー材料、例えばセルロースエステル、セルロースアセテート若しくはニトロセルロース及びその誘導体（セルロイド）のようなセルロース材料を備え、又は分解性バイオポリマー材料、例えばセルロースエステル、セルロースアセテート若しくはニトロセルロース及びその誘導体（セルロイド）のようなセルロース材料から成る。いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆は分解性ポリマー材料、例えば分解性コラーゲン材料を備え、又は分解性ポリマー材料、例えば分解性コラーゲン材料から成る。
【００６９】
上記の材料はニット、編み上げ、又は織物のメッシュ構造及び金網構造を備える一次骨格構造に利用されうる。具体的には、一次骨格構造は金属製、合金製又は形状記憶合金製の金網の形をとる可能性がある。穴を備える上記の構造も同様である。
【００７０】
一実施形態では、米国ミネソタ州ミネアポリスのキップ・ベイ・メディカル社から購入可能であるｅＳＶＳ（登録商標）メッシュのニチノールメッシュが一次骨格構造として利用されうる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、一次骨格材料及び／又は被覆は、半透性材料を備え、又は半透性材料から成り、具体的には半透性ポリマー材料を備え、又は半透性ポリマー材料から成り、その結果、細胞、化合物及び気体、具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、前駆細胞、より具体的には内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が、一次骨格構造及び被覆を通って被覆の内部被覆表面へ移動することができ、その結果一次骨格構造及び被覆は血液の残留物質に対して不浸透性のままである。一次骨格構造並びに前記内部表面及び前記外部表面の被覆は、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、細胞、具体的には前駆細胞が前記人工血管グラフトの末梢から、前記被覆の前記外部表面、前記一次骨格構造及び前記内部表面を通って前記内部空間に移動しうるような手段で設計される。半透性能力に関して上記の詳細な説明を参照する。
【００７２】
一次骨格構造並びに前記内部表面及び前記外部表面の被覆を通る細胞の遊走能はチェン、及びその他の公表文献（チェン  Ｙ、ウォン  ＭＭ、カンパニョーロ  Ｐ、シンプソン  Ｒ、ウィンクラー  Ｂ、マルガリティ  Ａ、フー  Ｙ、シュー  Ｑ。静脈グラフト内の外膜幹細胞は新生内膜形成の一因となる多分解能を示す。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２０１３、８月号；３３（８）：１８４４−５１．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＡＴＶＢＡＨＡ．１１３．３００９０２を参照）で詳しく述べられるような仕様によって検査されうる。
【００７３】
本発明による「半透明性」という言葉は、一次骨格構造並びに一次骨格構造の内部表面及び外部表面の被覆は、細胞、化合物及び気体、具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、前駆細胞、より具体的には内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が、一次骨格構造及び被覆を通って人工血管グラフトの内部空間（内腔）に移動しうるような手段で設計されると理解されるべきである。人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、血小板が自身を内腔に面する被覆に付着させ、かつ互いに相互接続して血液の残留物質のための「半透性壁」を提供するので、血小板、赤血球、白血球のような血液の物質は人工血管グラフトの内部空間（内腔）から一次骨格構造並びに一次骨格構造の内部及び外部表面の被覆を通って移動できない。しかしながら、細胞及び気体、具体的には前駆細胞は依然として血管グラフトの外側から−人工血管グラフトの設計による−内部空間（内腔）の方へ移動し、かつ前記血小板によって供給される前記半透性壁を通って移動する能力がある。
【００７４】
間葉系幹細胞のような前駆細胞は変形及び相互作用によって、他の細胞の層を通って、具体的には血小板又は接着細胞を通って移動しうる。
【００７５】
内腔への前駆細胞の移動は、内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞のグラフトの内部空間（内腔）への移動を可能にさせる、本節で上述及び後述されるような適切な穴、細孔又は相互接続される空洞を備えることにより、具体的に達成される。
【００７６】
内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞は、具体的には間葉系幹細胞、局部常在前駆細胞、特に心外膜幹細胞又は静脈隣接外膜前駆細胞のような外膜常在及び脂肪組織常在である。
【００７７】
血管成長因子は、血管グラフトの末梢からだが、主に人工血管グラフト内部の血液から、一次骨格構造並びに内部表面及び外部表面の被覆に移動し、又は通って移動し、かつ、走化性（化学刺激に反応した生物の移動）によって細胞の移動を増進する。
【００７８】
一般に、前駆細胞の大部分である、およそ８０％は、人工血管グラフトの末梢から生じ、かつ、一次骨格構造の材料及び被覆材料及び「穴」又は空洞を通って移動し、ほんの一部分（２０％）が人工血管グラフト内部の血液から生じる（フー  Ｙ、シュー  Ｑ。前駆生物学：分化及び機能。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２０１１、７月号；３１（７）：１５２３−９．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＡＴＶＢＡＨＡ．１１０．２２１１７６を参照）。それにより、必要な前駆細胞の大部分はグラフトの内腔に（後述のような）分化過程のために準備される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆、具体的には被覆は、細胞移動を促進する水素結合をもたらす材料を備え、又は細胞移動を促進する水素結合をもたらす材料から成る（シャオ  Ｑ、ゼン  Ｌ、チャン  Ｚ、マルガリティ  Ａ、アリ  ＺＡ、シャノン  ＫＭ、シュー  Ｑ、フー  Ｙ。胚細胞に由来するＳｃａ−１＋前駆細胞は動脈損傷後に血管修復能力のある内皮細胞へ分化する。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２００６、１０月号；２６（１０）：２２４４−５１を参照）。
【００８０】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は、繊維芽細胞のシートを備え、又は繊維芽細胞のシートから成る。いくつかの実施形態では、一次骨格構造は動脈の、それぞれ静脈が脱細胞化された同種グラフト又は異種グラフトを備える。
【００８１】
一般に、一次骨格構造及び／又は被覆は、上記の移動を可能とし、かつ上記のような伸展性及び柔軟性を備える必要な構造、具体的には一般的な管状構造に成形する能力を有するいかなる生物学的に許容される材料からも製造される可能性がある。
【００８２】
上記の材料の柔軟性は圧着又は焼き戻しの方法による組成の変更によって制御されうる。その上、金網構造の場合、線径又は隣接する線の間の距離などが変化することにより、結果としてこの材料から作られる一次骨格構造は、天然の血管の伸展性の値及び柔軟性を、具体的にはタイミング、伸長及び萎縮の面において模倣する可能性がある。
【００８３】
一実施形態では、被覆は一次骨格構造を完全に覆う。言い換えれば、一次骨格構造は完全に被覆材料に埋め込まれる。これは、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、繊維芽細胞及び炎症細胞の一次骨格構造への付着を防ぐ。その上、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、被覆は一次骨格構造の材料の周囲との相互作用、具体的には血液との相互作用を妨げる。一次骨格構造が金属又は合金の場合、被覆は金属イオンの分離及び前記イオンと人体との相互作用を妨げる。
【００８４】
一実施形態では、被覆の長さ伸長方向で測定される、それぞれの一次骨格構造の長さより長い、２ｍｍ〜２０ｍｍの長さであり、具体的には４ｍｍ〜１０ｍｍの長さである、一般的な管状の形を備える。従って、被覆は一次骨格構造を越える突出を備える。この突出は−人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、吻合中に血管と人工血管グラフトとを接続すると同時に保護する。
【００８５】
一実施形態では、被覆材料は、被覆の最初の直径に対して５％〜４０％の対称な径方向の伸長、具体的には１５％〜２０％の対称な径方向の伸長の後に萎縮しうる（柔軟性としても同様に言及される）。
【００８６】
他の実施形態では、被覆は天然の対応するもの（例えば、血管）と同様の機械的特性を備える素材を備える。従って、被覆は伸展性が４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内であることで特徴付けられる材料を備え、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内であることで特徴付けられる材料を備える。
【００８７】
従って、被覆材料は、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、動脈瘤形成を防ぐために萎縮することができ、及び／又は不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための、天然の管と同等な生理学的伸展性を示すことができる、弾性材料を備える。
【００８８】
いくつかの実施形態では、被覆はおよそ１ｍｍ〜３５ｍｍの範囲内の内径であり、具体的にはおよそ１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、７．５ｍｍ、１０ｍｍ、１２．５ｍｍ又は１５ｍｍの範囲内の内径である、一般的な管状の形を有する。被覆の内径は、管状の被覆の中心を通って、かつ管状の被覆の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、管状の被覆の内部被覆表面にある二点の最大距離である。いくつかの実施形態では、大型の直径の人工血管グラフト用としての被覆は、およそ６ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内の内径である、一般的な管状の形を有する。いくつかの実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての被覆は、およそ１ｍｍ〜６ｍｍの範囲内の内径であり、具体的にはおよそ４ｍｍ〜６ｍｍの範囲内の内径である、一般的な管状の形を有する。いくつかの実施形態では、小型の直径の人工血管グラフト用としての被覆は、およそ１ｍｍ〜４ｍｍの範囲内の内径であり、具体的にはおよそ１ｍｍ〜３．５ｍｍの範囲内の内径である、一般的な管状の形を有する。従って、被覆の内部被覆表面の直径は、吻合後に５未満の因数である拍動指数に影響を与えることなく５０〜２００ｍｌ／分の流量を可能にする。
【００８９】
いくつかの実施形態では、被覆の厚さ（それにより、厚さは、被覆の外径と内径との間の差である）は０．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲内であり、具体的には２ｍｍ〜４ｍｍの範囲内である。被覆の外径は、管状の被覆の中心を通って、かつ被覆の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、管状の被覆の外部被覆表面にある二点の最大距離である。いくつかの実施形態では、被覆は一次骨格構造に対して対称的に分布する。言い換えれば、一次骨格構造の外部表面から被覆の外部被覆表面までの距離は、一次骨格構造の内部表面から被覆の内部被覆表面までの距離と基本的に同じである。
【００９０】
他の実施形態では、被覆は一次骨格構造の周囲に非対称的に分布する。従って、被覆は、被覆の内径と一次骨格構造の内径との間の差である内部の厚さ、及び被覆の外径と一次骨格構造の外径との間の差である外部の厚さを備え、その結果内部の厚さの値と外部の厚さの値は異なる。一実施形態では、被覆の外部の厚さは被覆の内部の厚さよりも厚い。
【００９１】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び／又は被覆は、対称な管状の構造を備える。従って、一次骨格構造及び／又は被覆は、一次骨格構造と基本的に同一の外径及び／又は被覆と基本的に同一の内径を備える、−人工血管グラフトの全体にわたる−管状の構造を備える。
【００９２】
一実施形態では、被覆は不活性かつ無菌の材料を備える。他の実施形態では、被覆は抗血栓性の材料を備える。いくつかの実施形態では、抗血栓性の材料はセルロース、ＩＶ型コラーゲン、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）、ヘパリン被覆ポリマー及びＩＰＳ（人工多能性幹）細胞から生じる新生内膜が利用されうる。いくつかの実施形態では、抗血栓性の材料はＥＣＭ（細胞外基質）成分を含みうるものであり、それによりＥＣＭは３つの主要な種類、すなわちコラーゲン及びエラスチンのような構造蛋白、フィブリリン、フィブロネクチン及びラミニンのような特殊蛋白、並びにプロテオグリカンから成る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、被覆は無菌で、抗血栓性であり、かつ不活性な材料を備える。従って、被覆はあらゆる患者に適合し、かつ、さらなる抗凝固は不要であり、かつ、人工血管グラフトは即座に移植に利用されうる。いくつかの実施形態では、被覆材料は移植後の感染に耐性を示し、かつ炎症及び過形成を防ぐように設計される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、被覆はポリマー若しくは分解性ポリマーを備え、又はポリマー若しくは分解性ポリマーから成り、それによりポリマー又は分解性ポリマーは無菌で、抗血栓性であり、かつ不活性である。いくつかの実施形態では、被覆は生物学的に不活性かつ無菌であるセルロース材料を備え、又は生物学的に不活性かつ無菌であるセルロース材料から成る。一実施形態では、被覆は抗血栓性能を有するセルロース材料を備え、又は抗血栓性能を有するセルロース材料から成る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、被覆は生物学的に不活性で、無菌であり、かつ抗血栓性のセルロース材料を備え、又は生物学的に不活性で、無菌であり、かつ抗血栓性のセルロース材料から成る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、被覆のセルロース材料は、被覆の最初の内径に対して５％〜４０％の対称な径方向の伸長、具体的には１５％〜２０％の対称な径方向の伸長の後に萎縮しうる（柔軟性としても同様に言及される）。
【００９７】
いくつかの実施形態では、被覆のセルロース材料は不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための、天然の管と同等な生理学的伸展性を示し、かつ、従って、４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備え、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備える。
【００９８】
いくつかの実施形態では、被覆のセルロース材料は半透性能を備える。従って、細胞及び気体、具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が、セルロース材料を通って被覆の内径へ移動することができ、その結果被覆材料は血液の残留物質に対して不浸透性のままである。従って、−相互接続繊維の形の三次元構造パターンを備える−セルロース材料は細胞、化合物及び気体の移動を可能にする。具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、前駆細胞、より具体的には内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が、セルロース材料の繊維間の相互接続される空洞を経由してセルロース材料を通って移動することである。
【００９９】
言い換えれば、セルロース材料は「穴」それぞれの「細孔」構造を備え、それにより相互接続される空洞は外部表面から内部表面に達し、従って前記移動を可能にする、（曲がった）開口部を備える。いくつかの実施形態では、空洞の平均直径はおよそ２０μｍ〜５００μｍの幅があり、具体的にはおよそ２０μ〜３００μｍの幅がある。いくつかの実施形態では、穴の直径はおよそ３５μｍ〜５０μｍの幅がある。より大きい直径及びより小さい直径も同様に採用される可能性がある。いくつかの実施形態では、空洞の平均直径はおよそ１０μｍ〜５００μｍの幅があり、具体的にはおよそ１０μ〜２００μｍの幅がある。いくつかの実施形態では、空洞の直径はおよそ１０μｍ〜１００μｍの幅がある。
【０１００】
「半透性能」のさらなる考察に関して上記の詳細な説明を参照する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、被覆のセルロース材料は無菌で不活性であり、かつ半透性能及び抗血栓性能、並びに上記のような柔軟性及び伸展性を備える。
【０１０２】
一実施形態では、セルロース繊維はアセトバクター（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属の細菌、具体的にはアセトバクター・キシリナム（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｉｎｕｍ）ＡＡＴＣ２３７６９株から形成され、かつ無菌で不活性であり、かつ半透性能及び抗血栓性能、並びに上記のような柔軟性及び伸展性を備える。
【０１０３】
前記細菌から生成されるセルロース繊維は１００ｎｍの直径で、高いアスペクト比を有する。結果として、前記セルロースは非常に高い単位質量当たりの表面積を有する。繊維構造は、原繊維間及び原繊維内の水素結合がもたらす高強度の未乾燥ヒドロゲル状態によって結合する、植物セルロースと同様の化学構造を共有する、ナノフィブリルの三次元不織網から成る。
【０１０４】
一実施形態では、一次骨格構造及び被覆は、一次骨格構造の最初の外径又は被覆の最初の内径に対して５％〜４０％の柔軟性を備え、具体的には１５％〜２０％の柔軟性を備え、かつ、４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備え、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備える。従って、被覆材料はあらゆる患者に適合し、かつ、さらなる抗凝固は不要であり、かつ、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、人工血管グラフトは動脈瘤形成を防ぐために萎縮することができ、かつ、不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための、天然の管と同等な生理学的伸展性を示すことができる。具体的に好ましい柔軟性は、１５％〜２０％である。低すぎる柔軟性は必要な動脈と同等の拍動を妨げる剛性をもたらし、かつ、高すぎる柔軟性は再狭窄を誘導する乱流に至る、高い材料の変動をもたらすことになる。
【０１０５】
一実施形態では、被覆はポリマー材料を備え、具体的には前述の特徴を備えるセルロース材料を備え、かつ、一次骨格構造は形状記憶合金を備え、具体的にはニチノールを備える。
【０１０６】
一実施形態では、被覆は前述の特徴を備えるセルロース材料から成り、かつ、一次骨格構造は形状記憶合金を備え、具体的にはニチノールを備える。一次骨格構造及び被覆は一次骨格構造の最初の外径又は被覆の最初の内径に対して５％〜４０％の柔軟性を備え、具体的には１５％〜２０％の柔軟性を備え、かつ、４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備え、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備える。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、被覆材料が一次骨格構造の「穴」を通って伸び、一次骨格構造と被覆との間に強い結合を得るような手段で、一次骨格構造は穴又はメッシュ構造を備え、かつ、被覆材料に埋め込まれ、具体的にはセルロース材料に埋め込まれる。
【０１０８】
それにもかかわらず、前記結合は上記の半透性に影響を与えない。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、被覆は一次骨格構造の外部表面及び内部表面に、上記の材料から選択される、同一の被覆材料を備える。いくつかの実施形態では、被覆は一次骨格構造の外部表面及び内部表面に異なる被覆材料を備え、それにより各々の材料は上記の被覆材料から選択される。一実施形態では、外部表面は脱細胞化された繊維芽細胞又はゼラチンの被覆を備え、それにより内部表面は上記の材料から選択される被覆材料を備える。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造及び被覆は、人工血管グラフトの切断後に必要な安定性を与えうる（一般的な管状の形は原形を保つことになり、かつ、具体的には、一次骨格構造が埋め込まれる被覆によって、メッシュの線部分のような一次骨格構造のどの部分も生体組織と接触しないことになる）。
【０１１１】
一実施形態では、０．５μｍ〜２００μｍの幅の被覆の内部被覆表面の複数の溝は、被覆の長さ方向に伸び、かつ、互いに平行に位置する。一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は１μｍ〜３０μｍの最大幅である。一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は２μｍ〜１５μｍの最大幅であり、具体的には２μｍ〜５μｍの最大幅である。
【０１１２】
一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は８０μｍ〜１２０μｍの最大幅である。一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は約１００μｍの最大幅である。
【０１１３】
一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は１μｍ〜６μｍの最大幅であり、具体的には２μｍ〜５μｍの最大幅である。一実施形態では、被覆の内部被覆表面の複数の溝は約２μｍの最大幅である。この空間が表面受容体の大きさに合致し、かつ強制付着を誘導するように、この空間は前駆細胞の付着に影響を与えるので、より小さい幅が好ましい。
【０１１４】
溝の最大幅は、側面の長さ伸長方向に直角に測定される、溝の一側面と同一の溝の隣接する側面との間の最大距離である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、溝は長方形状、半円形状又は台形状を備える。いくつかの実施形態では、溝の適用される形状の角、具体的には長方形又は台形の角は、丸みを帯び、後述のより良い層流を可能にする。いくつかの実施形態では、溝は半円形状を備え、２μｍ〜１５μｍの最大幅であり、具体的には２μｍ〜５μｍの最大幅である。いくつかの実施形態では、溝は長方形状を備え、各々の溝は２μｍ〜１５μｍの範囲内の基本的に同一な最大幅を備え、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の基本的に同一な最大幅を備える。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、溝は２μｍ〜１５μｍの範囲内の上部幅、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の上部幅及び、上部幅の大きさの５０％〜１５０％の範囲内の下部幅、具体的には上部幅の大きさの８０％〜１２０％の範囲内の下部幅を備える。溝の上部幅は、被覆の内部被覆表面の内径の外周に沿って測定される、溝の一側面と同一の溝の隣接する側面との間の距離であり、かつ、溝の下部幅は、側面の長さ伸長方向に直角に、かつ溝の底に基本的に広がる面で測定される、溝の一側面と同一の溝の隣接する側面との間の距離である。従って、溝の上部幅は、被覆の内部被覆表面の内径の外周の近くに位置し、かつ、溝の下部幅は、溝の底に位置する。いくつかの実施形態では、溝は２μｍ〜１５μｍの範囲内、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の上部幅及び、上部幅の大きさの５０％〜１５０％の範囲内、具体的には上部幅の大きさの８０％〜１２０％の範囲内の下部幅の、長方形状、半円形状又は台形状を備える。
【０１１７】
その上、被覆の内部被覆表面の内径の外周と溝の底との距離である溝の深さは、２μｍ〜１５μｍの範囲内であり、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、一つの溝の上部幅と深さは基本的に同一である。いくつかの実施形態では、一つの溝の上部幅及び下部幅並びに深さは基本的に同一である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、隣接する溝の上部幅及び／又は下部幅及び／又は深さは基本的に同一である。いくつかの実施形態では、隣接する溝は異なる上部幅及び下部幅並びに異なる深さを備える。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、隣接する溝間の距離は１０μｍ未満であり、具体的には１μｍ未満である。いくつかの実施形態では、複数の溝における二つの隣接する溝間の距離は基本的に同一である。隣接する溝間の距離は、被覆の内部被覆表面の内径の外周に沿って測定される、溝の一側面と隣接する溝の隣接する側面との間の距離である。
【０１２０】
一般に、被覆は内皮細胞及び前駆細胞を捕獲することになる。これらの細胞は被覆の内面に自らを付着させることになる。前駆細胞は容易に得られ、かつ、天然グラフトへの損傷が発生した後に特に動員されるので、捕獲される細胞の大部分は前駆細胞であることになり、その結果内皮細胞はおよそ１％の範囲内のみ捕獲されることになる。一般に、およそ８０％に達する、前駆細胞の大部分は、人工血管グラフトの末梢から生じ、かつ、一次骨格構造の材料の「穴」又は半透性一次骨格構造の材料及び半透性被覆材料を通って移動し（上記説明を参照）、かつ、ほんの一部分（２０％）が人工血管グラフト内部の血液から生じる。（末梢からの）前駆細胞は一般的に隣接する組織の外膜から生じる（いわゆるｓｃａ１＋前駆細胞である）。大動脈を考慮すると、細胞の大部分はそれぞれの壁に包み込まれる。
【０１２１】
前駆細胞は、人工血管グラフト内部の血流の条件によって、内皮細胞又は平滑筋細胞のどちらかに分化する。この分化過程を支配する主要な条件は、人工血管グラフト内部の前駆細胞へのせん断応力量及び乱流量である。せん断応力が高くなり、かつ乱流が低くなる程、前駆細胞が（平らかつ紡錘形状である）内皮細胞へ分化する可能性は高くなることになる。
【０１２２】
長さ方向の溝の配列及び形は人工血管グラフト内部の乱流を防ぎ、具体的には移植後の人工血管グラフト内部の血流条件下での溝に対して基本的に横方向の乱流を防ぐ。従って、内部表面の被覆に備えられる複数の溝は、乱流無しに、又は最小限の乱流で、血液の基本的な層流を可能にする。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、移植後の人工血管グラフトの利用条件下での人工血管グラフト内部のせん断応力は、少なくとも１．５Ｐａ（ｄｙｎ／ｃｍ２）であり、具体的には２．５Ｐａ（ｄｙｎ／ｃｍ２）より大きい。一般に、細胞へのせん断応力は人工血管グラフトの被覆の内部被覆表面近くの位置から人工血管グラフトの径方向中心へ増加することになる。従って、細胞が人工血管グラフトの中心のより近くに位置する程、より大きいせん断応力が細胞に作用する。それ故に、前駆細胞が人工血管グラフトの径方向の中心のより近くに位置するほど、内皮細胞への分化の可能性は増加することになる。管状の形の人工血管グラフトの対称中心から最小の距離の細胞は、内腔細胞又は内腔位置の細胞として言及されることになる。
【０１２４】
近層流及び人工血管グラフト内部のせん断応力の組み合わせを考慮すると、捕獲される前駆細胞は特に、人工血管グラフトの内腔位置又は内腔位置近辺では内皮細胞に分化し、かつ、被覆の内側では平滑筋細胞に分化する。従って、前駆細胞の捕獲及びそれらの分化によって、人工グラフトは−移植及びそれに続くグラフトに捕獲された細胞の分化の後−（一次骨格構造に位置する）内部表面に平滑筋細胞を備え、かつ、それらの平滑筋細胞上に内皮細胞を備えることになる。それ故に、ヒト内皮細胞は特に人工グラフトの内腔位置に位置する。
【０１２５】
内皮細胞及び平滑筋細胞の量を制御するために、一次骨格構造及び被覆の適用材料並びに溝の形及び直径に応じて、層流及びせん断応力に関する条件は選択されうる。いくつかの実施形態では、捕獲される前駆細胞から分化する内皮細胞と平滑筋細胞との比は３〜１０日後に２：１であり、具体的にはおよそ７日後に２：１である。いくつかの実施形態では、５％〜１５％の（被覆に直接位置し、又は被覆近辺に位置する）平滑筋細胞及び９５％〜８５％の（内腔位置に直接位置し、又は内腔位置近辺に位置する）内皮細胞が捕獲される前駆細胞から分化する。
【０１２６】
一般に、３０分後に前駆細胞は被覆の内部被覆表面に捕獲される。７日後には、被覆の内部被覆表面の面積の約６０％が定着される。被覆の外側はフィブリン及びその後瘢痕組織を含む繊維芽細胞に覆われることになる。
【０１２７】
一実施形態では、被覆は被覆材料としてＩＶ型コラーゲン、又は被覆の内部被覆表面への内皮細胞及び前駆細胞の高い捕獲率及び前駆細胞の内皮細胞への分化率が基本的に１００％であることを可能にする、ＥＣＭ成分（細胞外基質）を含む材料を備える。
【０１２８】
一実施形態では、被覆は吻合部への細胞移動を促進するＩＶ型コラーゲンを被覆材料として備える。従って、被覆は一成分としてＩＶ型コラーゲンを含む。しかしながら、被覆は追加的な安定性を提供し、かつ高価なコラーゲンの量を減らすための、セルロース又はフィブリンのようなさらなる成分を含む可能性がある。選択的プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２５（ＣＡＳ登録番号９００３−１１−６）及び２−オクチル−シアノアクリレート（ＣＡＳ登録番号１３３９７８−１５−１）が適用される可能性がある。さらなる例は実験の項を参照する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、被覆は細孔の形の構造パターンを備える。いくつかの実施形態では、そのような細孔は５０ｎｍ〜５００ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、そのような細孔は１μｍ〜１５μｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、被覆は細孔の形の構造パターンを備える。いくつかの実施形態では、そのような細孔は１０ｎｍ〜１００ｎｍの直径を有する。構造パターンは−移動能力を除いて−被覆の内部被覆表面への内皮細胞及び前駆細胞のより高い捕獲率を可能にする。いくつかの実施形態では、被覆は細孔の形の構造パターンを有するセルロースを備える。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、被覆のセルロース材料は無菌で不活性であり、かつ半透性能及び抗血栓性能並びに上記の柔軟性及び伸展性を備え、それにより被覆は被覆の内部被覆表面におよそ１μｍ〜５０μｍ範囲内の最大幅の複数の溝を備える。いくつかの実施形態では、被覆はアセトバクター属の細菌から形成され、前述の特徴を備えるセルロース材料を備え、かつ、一次骨格構造は形状記憶合金を備え、具体的にはニチノールを備える。一次骨格構造及び被覆は一次骨格構造の最初の外径又は被覆の最初の内径に対して５％〜４０％の柔軟性を備え、具体的には１５％〜２０％の柔軟性を備え、かつ、４００〜１０００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性、具体的には６００〜８００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性を備える。加えて、セルロースは細孔の形の構造パターンを備える。
【０１３１】
一実施形態では、人工血管グラフトは被覆の内部被覆表面に第二被覆を備え、それにより第二被覆は第二被覆の内部第二被覆表面に複数の溝を有し、かつ、第二被覆の内部第二被覆表面は人工血管グラフトの内部空間に面する。一実施形態では、第二被覆はＩＶ型コラーゲンである。一次骨格構造及び被覆に関して上記の特性及び材料を参照する。いくつかの実施形態では、複数の溝は第二被覆の内部第二被覆表面及び一次骨格構造の内部表面に位置する被覆の内部被覆表面に備えられる。
【０１３２】
一実施形態では、第二被覆は吻合部への細胞移動を促進するＩＶ型コラーゲンを被覆材料として備える。しかしながら、第二被覆は追加的な安定性を提供し、かつ高価なコラーゲンの量を減らすための、セルロース又はフィブリンのようなさらなる成分を含む可能性がある。
【０１３３】
第二被覆は９０％の量のＩＶ型コラーゲン及びフィブリンを含むスプレーの形で適用される可能性がある一方で、残りの１０％は血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及びペニシリンストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）、又は適切な同等の材料から選択される可能性がある。ＩＶ型コラーゲン及びフィブリンの９０％は、２０〜４０％のＩＶ型コラーゲン及び７０％〜５０％のフィブリンを含む可能性があり、具体的には２５〜３５％のＩＶ型コラーゲン及び６５％〜５５％のフィブリンを含む可能性があり、より具体的には約３０％のＩＶ型コラーゲン及び約６０％のフィブリンを含む可能性がある。選択的プルロニックＦ１２５（ＣＡＳ登録番号９００３−１１−６）及び２−オクチル−シアノアクリレート（ＣＡＳ登録番号１３３９７８−１５−１）がフィブリンの代わりに適用される可能性がある。
【０１３４】
さらなる例は実験の項を参照する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、第二被覆は０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内であり、具体的には１ｍｍ〜２ｍｍの範囲内である厚さ（それにより厚さは第二被覆の内径と被覆の内径との差である）を備える。第二被覆の内径は、管状の第二被覆の中心を通って、かつ管状の第二被覆の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、管状の第二被覆の内部被覆表面にある二点の最大距離である。
【０１３６】
一実施形態では、一次骨格構造は、医療デバイス及び移植手術用の鍛錬ニッケル−チタン形状記憶合金の標準仕様（ＡＳＴＭ  Ｆ２０６３−０５；ニチノール）に準じた、５０〜６０％のニッケル（基準）及び４０〜５０％のチタン（残余）の形状記憶合金を備え、具体的には５４．５〜５７．０％のニッケル（基準）及び４３．０〜４５．５％のチタン（残余）の形状記憶合金を備え、かつ、被覆材料はセルロース材料を備える。一次骨格構造の特性及び材料並びにセルロース材料の形の被覆に応じて上記の詳細を参照する。加えて、人工血管グラフトは被覆の内部被覆表面に、第二被覆材料としてＩＶ型コラーゲンを有する第二被覆を備え、それにより第二被覆は内部第二被覆表面に複数の溝を備える。別の方法では、被覆及び第二被覆はそれらの内部表面に複数の溝を備える。これは、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、上記のように、第二被覆の内部第二被覆表面への内皮細胞及び前駆細胞の高い捕獲率及び前駆細胞の内皮細胞への分化率が基本的に１００％であることを可能にする。複数の溝に関して上記の特性を参照する。
【０１３７】
人工血管グラフトを目的通りに利用することによって、基本的な層流及び少なくとも１．５Ｐａ（ｄｙｎ／ｃｍ２）のせん断応力、具体的には２．５Ｐａより大きいせん断応力が達成される。適用される一次骨格、被覆及び複数の溝は一定量、すなわち５％〜４０％、具体的には５％〜１５％の平滑筋細胞が分化し、かつ被覆の内部被覆上に付着しうることを可能にし、その結果残りの前駆細胞はヒト内皮細胞へ分化し、かつ内腔位置近くに位置する。それ故に、特定の型の細胞のみ、すなわち内腔位置の（大部分としての）ヒト内皮細胞、及び被覆の内部被覆表面又は第二被覆の内部第二被覆表面近くの一定かつ制限量の平滑筋細胞を、蓄積することが可能である。それらの細胞は人工グラフト内部のヒトの血管と比較して、非常によく似た条件を備える。
【０１３８】
内皮細胞の生体内での捕獲及び／又は分化によって、抗血栓特性を有する機能的内皮は内腔位置に形成される。密接な細胞間結合によって、形成される内皮は材料の通過及び白血球の血流内外への輸送を制御する、人工血管グラフトの内腔と周囲の組織との間の半選択的な障壁として働く。
【０１３９】
従って、人工グラフトは、目的通りに利用される場合、人体から形成される望ましい細胞によって生体内に定着する。感染及び反発の危険性を備える、外部の培養又は細胞提供は必要ではない。人工血管グラフトは時間遅延無しに利用される可能性があり、かつ、あらゆる患者に適合する。
【０１４０】
本発明による人工血管グラフトは、不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための適切な生理学的伸展性及び破裂圧力を含む、ヒトの血管と同じような血管の質を備え、かつ生理学的変化に対して適切な対応をする。これらの人工血管グラフトは追加の薬剤の必要なく、各患者に高い適合性があり、医師が利用し易く、かつ、さらに問題ない貯蔵及び迅速な有用性を備える。人工血管グラフトは抗血栓性及び非免疫原性特性を備え、かつ感染に耐性を示す。その上、機能性内皮の生体内供給は、慢性炎症、過形成又は線維成被膜形成又は血栓症という結果を生じずに、人工血管グラフトの血管系への統合を提供する。
【０１４１】
第二の態様によれば、本発明は人工血管グラフトの製造方法、具体的には請求項１〜１１のいずれか１項に記載の人工血管グラフトの製造方法であって、
ａ．セルロース合成細菌を含むバイオリアクターを準備する工程と、
ｂ．管状一次骨格構造をバイオリアクター内に導入し、その結果前記管状一次骨格構造が内部空間を覆い、かつ、前記一次骨格構造が前記空間に面する内部表面を有する工程と、
ｃ．管状構造成分を前記内部空間内に導入し、それにより前記内部表面と前記管状構造成分の境界との間の距離が０．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲内であり、それにより前記管状構造成分が、前記管状構造成分の境界上にあり、かつ、前記管状構造成分の長さ伸長方向に沿って伸長する突出構造成分を備え、それにより前記突出構造成分の高さがおよそ２μｍ〜１５μｍの範囲内であり、かつ、幅がおよそ１μｍ〜５０μｍの範囲内である工程と、
ｄ．一次骨格構造を、被覆を形成するセルロースで覆う工程と、
ｅ．一次骨格構造から構造成分を除去する工程
によって特徴付けられる、前記方法に関する。
【０１４２】
一実施形態では、セルロース合成細菌は液体細菌培地で提供される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、管状一次骨格構造及び管状構造成分は（例えば、垂直利用によって）液体細菌培地に覆われる。いくつかの実施形態では、管状一次骨格構造及び管状構造成分は純粋な酸素と（例えば、液体培地を通じた泡立ちによって）接触しうる。
【０１４４】
一実施形態では、管状一次骨格構造及び管状構造成分は、液体培地の表面に対して−水平状態で形成され、その結果管状一次骨格構造及び管状構造成分の一部は液体細菌培地に覆われ、かつ一部は空気に覆われる。いくつかの実施形態では、管状一次骨格構造及び管状構造成分の約５０％が液体細菌培地に覆われる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、管状一次骨格構造及び管状構造成分の前記一部の液体細菌培地及び空気との接触は定期的に変化し、具体的には管状一次骨格構造及び管状構造成分に取り付けられる回転装置によって変化する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、回転は１〜１０回転毎分（ｒｐｍ）に設定され、具体的には３ｒｐｍ〜８ｒｐｍに設定され、より具体的には約６ｒｐｍに設定される。前記セルロースのより均一な分布を提供する、連続回転が好ましい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、液体細菌培地及びバイオリアクターの温度は２６〜２８℃である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、培養時間は１〜１０日間の範囲内であり、具体的には約２〜８日間の範囲内であり、より具体的には約４日間である。
【０１４９】
液体細菌培地は適切な場合に交換される可能性があり、具体的には２４時間毎に交換される可能性がある。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、バイオリアクター内の大気は増加した（２１％より多い）量の酸素を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、バイオリアクター内の大気中の酸素含有量は、純酸素の定期的な添加によって増加し、具体的には酸素含有量が９９．５％、９９．９５％、９９．９９５％又は９９．９９９％の純酸素の定期的な添加によって増加する。いくつかの実施形態では、バイオリアクター内の大気中の酸素含有量は、６時間毎の純酸素の定期的な添加によって増加する。好ましい酸素の濃度は６５％〜８０％の純酸素である。酸素の増加される量の利用はセルロース被覆の安定性を増加させる。「通常の」大気では２６．６６ｋＰａ（３５０ｍｍＨｇ）の安定性が達成される一方で、約８０％の酸素含有量の利用は１３３．３２ｋＰａ（１０００ｍｍＨｇ）の安定性を与える。
【０１５２】
バイオリアクター内の細菌によって合成されるセルロースは一次骨格構造及び管状構造成分を徐々に覆うことになる。５〜７日後に一次骨格構造、突出成分及び管状構造成分の境界はセルロース被覆に覆われ、かつ管状構造成分は除去される。管状構造成分の除去後に突出構造成分が複数の溝を−反対模様によって−被覆の内部被覆表面にもたらすことになり、その結果残りの被覆の内部被覆表面は、管状構造成分の境界の形での増殖制限によって管状表面を備えることになる。
【０１５３】
一次骨格構造の内部表面と管状構造成分の境界との間の距離は、一次骨格構造の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される。従って、管状構造成分の対称中心及び一次骨格構造の対称中心の位置に応じて、一次骨格構造の円軌道に沿って見られる、一次骨格構造の内部表面と管状構造成分の境界との間の距離は異なる可能性がある。
【０１５４】
一実施形態では、管状構造成分の対称中心及び一次骨格構造の対称中心が一致するような手段で、管状構造成分は一次骨格構造内に配置される。従って、一次骨格構造の円軌道に沿って見られる、一次骨格構造の内部表面と管状構造成分の境界との間の距離は基本的に同一である。言い換えれば、管状一次骨格構造及び管状構造成分の対称中心は基本的に同一の場所にある。
【０１５５】
明確な外径を備える管状構造成分の本体は、管状構造成分の境界と見なされる。管状構造成分の境界に位置する突出構造成分は、上記距離の点から関係しない。従って、一次骨格構造をセルロースで被覆した後、被覆の内径は構造成分の外径によって制限されることになる。上に定義するような一次骨格構造の適用される径及び被覆の望まれる内径によって、管状構造成分の外径はそれに応じて選択されうる。例えば、６ｍｍの外径の一次骨格構造が適用され、かつ４ｍｍの内径の被覆が望まれる場合、管状構造成分の外径は２ｍｍであることになる。
【０１５６】
その上、一次骨格構造の内部表面から管状構造成分の境界までの距離は、（一次骨格構造の内部表面から、一次骨格構造の内部表面に位置する被覆の内部被覆表面へ測定される）被覆材料の「内部の」厚さによって制限されることになる。一実施形態では、被覆材料の「内部の」厚さは、一次骨格構造の外部表面から、一次骨格構造の外部表面に位置する被覆の外部被覆表面へ測定される−「外部の」厚さとおおよそ同じである。一実施形態では、被覆材料の「外部の」厚さは「内部の」厚さより厚い。
【０１５７】
一実施形態では、突出構造成分は管状構造成分の境界から放射状に突出し、かつ、構造成分の長さ伸長方向に対して互いに平行に伸長する突出軌道の形を備え、かつ、およそ１μｍ〜２００μｍの最大幅、具体的には１μｍ〜５０μｍの最大幅を備える。さらなる実施形態では、管状構造成分の境界の突出軌道は１μｍ〜３０μｍの最大幅を有する。一実施形態では、管状構造成分の境界の突出軌道の最大幅は２μｍ〜１５μｍであり、具体的には２μｍ〜５μｍである。管状構造成分の境界の突出軌道の最大幅は、側面の長さ伸長方向に直角に測定される、突出軌道の一側面と同一の突出軌道の隣接する側面との間の最大距離である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、突出軌道は長方形状、半円形状又は台形状を備える。いくつかの実施形態では、突出軌道の形の適用される形状の角、具体的には長方形状又は台形状の角は、丸みを帯びる。いくつかの実施形態では、突出軌道は２μｍ〜１５μｍの最大幅、具体的には２μｍ〜５μｍの最大幅の、半円形状を備える。いくつかの実施形態では、突出軌道は２μｍ〜１５μｍの最大幅、具体的には２μｍ〜５μｍの最大幅の、長方形状を備える。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、突出軌道は２μｍ〜１５μｍの範囲内、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の第一幅及び、第一幅の大きさの５０％〜１５０％の範囲内、具体的には第一幅の大きさの８０％〜１２０％の範囲内の第二幅を備える。第一幅は、管状構造成分の外部表面の外周に沿って測定される、突出軌道の一側面と同一の突出軌道の隣接する側面との間の距離であり、かつ、第二幅は、側面の長さ伸長方向に直角に、かつ管状構造成分の境界から最も遠くに位置する、突出軌道の点を通って広がる面で測定される、突出軌道の一側面と同一の突出軌道の隣接する側面との間の距離である。いくつかの実施形態では、突出軌道は２μｍ〜１５μｍの範囲内、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の第一幅及び、第一幅の大きさの５０％〜１５０％の範囲内、具体的には第一幅の大きさの８０％〜１２０％の範囲内の第二幅の、長方形状、半円形状又は台形状を備える。
【０１６０】
その上、側面の長さ伸長方向と直角に測定される、管状構造成分の境界から、管状構造成分の境界から最も遠くに位置する突出軌道の点（言い換えれば、突出軌道の頂点）までの距離である突出軌道の高さは、２μｍ〜１５μｍの範囲内、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内である。一の突出軌道の第一幅及び高さは基本的に同一である。いくつかの実施形態では、一の突出軌道の第一及び第二幅並びに高さは基本的に同一である。
【０１６１】
一実施形態では、管状構造成分の突出軌道はその長さ伸長方向に少なくとも一次骨格構造の長さの範囲内の長さを備える。
【０１６２】
一実施形態では、管状構造成分は、管状構造成分に力を加えることによって除去され、それにより力は基本的に一次骨格構造の長さ伸長方向に沿って向けられる。従って、管状構造成分は一次骨格構造の長さ伸長方向に沿って除去される。
【０１６３】
一実施形態では、構造成分の除去前に構造成分の外径が最小化されるような手段で、管状構造成分の外径は可変的に調節でき、その結果管状構造成分の突出成分は被覆素材から、管状構造成分の長さ伸長方向に垂直に除去される。管状構造成分は続いて、上記のように、一次骨格構造の長さ伸長方向に沿って除去される。従って、構造成分は被覆材料とのさらなる接触無しに除去される可能性がある。
【０１６４】
一実施形態では、第二被覆は内部表面のセルロース被覆であって、吻合部への細胞移動を促進するＩＶ型コラーゲンを被覆材料として備える、前記セルロース被覆が適用される。その上、第二被覆は追加的な安定性を提供するための、フィブリンのようなさらなる成分を含む可能性がある。さらなる例は実験の項を参照する。第二被覆はスプレーの形で適用される可能性がある。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、前記スプレーはグラフトの移植及び吻合の完了の後に用いられる可能性がある。
【０１６６】
一実施形態では、構造成分はロッド又は心棒の外部表面（境界）上の突出成分を含む、ロッド又は心棒の形を備えうる。
【０１６７】
一般に、−上記のような−伸展性及び柔軟性を備える必要な管状構造に成形する能力を有する、いかなる生物学的に許容される材料も一次骨格に用いられうる。
【０１６８】
一実施形態では、上記のように一次骨格構造は金属若しくは合金を備え、又は金属若しくは合金から成り、具体的には形状記憶合金を備え、又は形状記憶合金から成る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は繊維芽細胞のシートを備え、又は繊維芽細胞のシートから成る。いくつかの実施形態では、一次骨格構造は動脈の、それぞれ静脈が脱細胞化された同種グラフト又は異種グラフトを備え、又は動脈の、それぞれ静脈が脱細胞化された同種グラフト又は異種グラフトから成る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は生体安定ポリマー材料若しくは分解性ポリマー材料を備え、又は生体安定ポリマー材料若しくは分解性ポリマー材料から成り、それによりポリマーは合成ポリマー又はバイオポリマーである可能性がある。これらの材料の先の説明を参照する。
【０１７１】
一実施形態では、一次骨格構造はメッシュ構造の構造表面を備え、又はメッシュ構造の構造表面から成る。いくつかの実施形態では、一次骨格構造は上記のようなニット、編み上げ、又は織物のメッシュ構造又は金網構造を備える。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、一次骨格構造は上記のような形状記憶ポリマー若しくは弾性合成ポリマーを備え、又は上記のような形状記憶ポリマー若しくは弾性合成ポリマーから成る。
【０１７３】
一実施形態では、一次骨格構造は上記のような金網構造から成る。金網構造の「穴」によって、セルロースは一次骨格構造を覆うだけでなく、金網の「穴」を通じても成長し、一次骨格構造とセルロース被覆との間の強い接合を供給することになる。
【０１７４】
一実施形態では、一次骨格構造は、医療デバイス及び移植手術用の鍛錬ニッケル−チタン形状記憶合金の標準仕様（ＡＳＴＭ  Ｆ２０６３−０５；ニチノール）に準じた、５０〜６０％のニッケル（基準）及び４０〜５０％のチタン（残余）の一次骨格構造材料としての形状記憶合金を有し、具体的には５４．５〜５７．０％のニッケル（基準）及び４３．０〜４５．５％のチタン（残余）の一次骨格構造の材料としての形状記憶合金を有する、金網構造から成る。一次骨格構造の特性及び材料に応じて上記の詳細を参照する。
【０１７５】
一実施形態では、セルロースはアセトバクター属の細菌から形成され、かつ無菌で不活性であり、かつ半透性能及び抗血栓性能、並びに上記のような柔軟性及び伸展性を備える。
【０１７６】
一実施形態では、セルロースはアセトバクター属の細菌から形成され、かつ、一次骨格構造は、医療デバイス及び移植手術用の鍛錬ニッケル−チタン形状記憶合金の標準仕様（ＡＳＴＭ  Ｆ２０６３−０５；ニチノール）に準じた、５０〜６０％のニッケル（基準）及び４０〜５０％のチタン（残余）の一次骨格構造材料としての形状記憶合金を有し、具体的には５４．５〜５７．０％のニッケル（基準）及び４３．０〜４５．５％のチタン（残余）の一次骨格構造の材料としての形状記憶合金を有する、金網構造から成る。一次骨格構造の特性及び材料に応じて上記の詳細を参照する。
【０１７７】
一実施形態では、セルロース繊維はアセトバクター属の細菌、具体的にはアセトバクター・キシリナムＡＡＴＣ２３７６９株から形成され、かつ無菌で不活性であり、かつ半透性能及び抗血栓性能、並びに上記のような柔軟性及び伸展性を備える。
【０１７８】
実験の項：
グルコース培地：セルロース合成用のグルコース２．３８１％を含むアセトバクター・キシリナム培地
【表１】
0006599850.tif 000002
表１：グルコース５０％：２５０ｍｌミリＱ水中に１２５ｇを開始し、フィルター滅菌する；食塩水を開始し、冷蔵室に一晩保管する。加圧滅菌処理前にエタノールを直接加える。５０％グルコース溶液を加圧滅菌処理後の室温の暖かい培地に加える；ＫＨ２ＰＯ４−オルトリン酸二水素カリウム（純粋物、フルカ社、製品番号．６０２３０）；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ−硫酸マグネシウム７水和物（フルカ社、製品番号．６３１４２）；Ｈ３ＢＯ３−ホウ酸（フルカ社、製品番号．１５６６０）；ニコチンアミド（細胞培養試験済、シグマ社、製品番号．Ｎ０６３６−１００Ｇ）；ＦｅＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ−硫酸鉄（ＩＩ）７水和物（シグマ社、製品番号．Ｓ３２６４−５００Ｇ）；Ｎａ２ＨＰＯ４−リン酸水素二ナトリウム（シグマ社、製品番号．Ｓ３２６４−５００Ｇ）；（ＮＨ４）２ＳＯ４−硫酸アンモニウム（フルカ社、製品番号．０９９８０）；無水エタノール（＞９９．８％、フルカ社、製品番号．０２８６０）、物質はミリＱ水（ＩＳＯ  ３６９６）に溶解される。
【０１７９】
細菌培地：アセトバクター・キシリナム開始培地
【表２】
0006599850.tif 000003
表２：ミリＱ水に成分／原料を連続して溶解させ、その後それをガラス瓶に満たし、かつ加圧滅菌（２０分、１２１℃）する必要がある。
【０１８０】
セルロース被覆の形成に関する実験例：
上記の表の液体細菌培地（５００ｍｌの液体アセトバクター培地）中にセルロース合成バクテリアを含むバイオリアクターの提供。ニチノールのメッシュの形の管状一次骨格構造が突出構造成分と共に管状構造成分（心棒）に備えられる。心棒及びメッシュの約５０％が液体細菌培地に覆われるような手段で、いずれも液体培地上に、前記液体培地に対して水平に配置され、かついずれも回転するバイオリアクターに回転可能に配置される。
【０１８１】
心棒及びメッシュを（６ｒｐｍで）回転させることにより、心棒及びメッシュが液体細菌培地及び大気に定期的に接触する。バイオリアクター内の大気中の酸素含有量は、６時間毎の純酸素の定期的な添加によって増加する。
【０１８２】
液体細菌培地及びバイオリアクターの温度は２６〜２８℃である。
【０１８３】
培地は２４時間毎に交換され、かつ心棒及びメッシュは４日間回転して、被覆を形成する。その後、反対模様によって内部表面に溝を備えるメッシュ上にセルロース被覆を形成する心棒は除去される。
【０１８４】
第二被覆：
第二被覆はスプレーの形で適用される可能性があり、具体的にはグラフトの移植及び吻合の完了の後に、吻合部への細胞移動を促進するためであり、かつ追加的な安定性が必要である場合に適用される可能性がある。スプレーは：
フィブリン６０％、ＩＶ型コラーゲン３０％及び残りの１０％はＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）２５ｎｇ／ｍｌ及び２００Ｕ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ペニシリンストレプトマイシン「Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ」混合物は、ペニシリンＧ（ナトリウム塩）及び０．８５％食塩水中の硫酸ストレプトマイシンを用いる、５０００ユニットのペニシリン（基剤）及び５０００μｇのストレプトマイシン（基剤）／ｍｌを含む）
を含む可能性がある。
【０１８５】
本発明は以下の図及び実施例によってさらに説明され、そこからさらなる利点及び実施形態が引き出されうる。図及び実施例は、請求項の発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
【実施例】
【０１８６】
図及び実施例
図１は本発明の一態様による人工血管グラフト１の概略断面図を示す。
【０１８７】
人工血管グラフト１は、人工血管グラフト１の内部空間８を覆う一次骨格構造２を備える。一次骨格構造２は内部空間８に面する内部表面２１及び内部空間８に離れて面する外部表面２０を有する。人工血管グラフト１はさらに一次骨格構造２の内部表面２１に位置する被覆３を備える。被覆３はさらに人工血管グラフト１の内部空間８に面する内部被覆表面３１を備える。加えて、人工血管グラフト１は前記被覆３内であって、被覆３の内部被覆表面３１に位置する、複数の溝を備える（明確性の理由によって示されていない；被覆３の内部被覆表面３１の複数の溝に関しては図２Ａ及び２Ｂを参照する）。
【０１８８】
一次骨格構造２及び被覆３は各々が、管状人工血管グラフト１を通して同一の直径を有する対称な管状の形を備える。
【０１８９】
一次骨格構造２は、小型の直径の人工血管グラフト１用としておよそ３ｍｍの外径Ｘを有する管状の形を備える。外径Ｘは、管状の一次骨格構造２の中心を通って、かつ管状の一次骨格構造２の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、一次骨格構造２の外部表面２０上にある二点の最大距離であり、それにより外径Ｘは図１に、明確性の理由によって、管状の一次骨格構造２の中心の少し上に描かれる。一次骨格構造２の厚さＡ（一次骨格構造２の外径Ｘと内径との間の差）はおよそ０．２ｍｍである。一次骨格構造２の外径Ｘ及び厚さＡに関して、先述の全ての値が用いられる可能性がある。
【０１９０】
一次骨格構造２は不活性で、無菌であり、抗血栓性かつ半透性のポリマー材料を備える。上記のポリマー材料を参照する。
【０１９１】
被覆３はおよそ２ｍｍの内径Ｙを有する管状の形を備える。内径Ｙは、管状の被覆３の中心を通って、かつ管状の被覆３の長さ伸長方向と垂直に広がる面で測定される、管状の被覆３の内部被覆表面３１上にある二点の最大距離である。被覆３の内部の厚さＢ（一次骨格構造２の内径と被覆３の内径Ｙとの間の差）はおよそ０．８ｍｍである。被覆３の外径Ｙ及び内部の厚さＢに関して、先述の全ての値が用いられる可能性がある。
【０１９２】
被覆３は不活性で、無菌であり、抗血栓性かつ半透性のポリマー材料を備える。上記のポリマー材料を参照する。
【０１９３】
一次骨格構造２及び被覆３は６００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の伸展性、１５％の柔軟性及び１３３．３２ｋＰａより高い破裂圧力を備える。上記の特性による伸展性及び柔軟性を備える他の材料が適用される可能性がある。
【０１９４】
それ故に、一次骨格構造２及び被覆３は対応する天然物と同様の機械的特性を備え、かつ、目的通りに利用される場合、生理学的変化に適切な血管収縮及び緩和によって対応する。一次骨格構造２及び被覆３は過度の拡張も生着不全を誘導する悪化した不整合現象もなく機能する。溝４の特性に関して，図２Ａ及び２Ｂの説明を参照する。
【０１９５】
図２Ａ及び２Ｂは本発明の第二の態様による人工血管グラフト１の概略断面図、及び複数の溝４を備える図２Ａの人工血管グラフト１の被覆３の拡大される概略断面図を示す。
【０１９６】
人工血管グラフト１は、人工血管グラフト１の内部空間８を覆う管状の一次骨格構造２を備える。溝の最大幅で、一次骨格構造２は内部空間８に面する内部表面２１及び内部空間８に離れて面する外部表面２０を有する。人工血管グラフト１は一次骨格構造２を取り囲む被覆３をさらに備える。被覆３は人工血管グラフト１の内部空間８に面する内部被覆表面３１及び人工血管グラフト１の内部空間８に離れて面する外部被覆表面３０を有する。
【０１９７】
加えて、人工血管グラフト１は被覆３内に、被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝４を備える（図２で示されることになる）。
【０１９８】
一次骨格構造２及び被覆３は各々が、管状人工血管グラフト１を通して同一の直径を有する対称な管状の形を備える。
【０１９９】
一次骨格構造２は、小型の直径の人工血管グラフト１用としておよそ４ｍｍの（先に定義されたような）外径Ｘを有する管状の形を備え、それにより外径Ｘは図２に、明確性の理由によって、管状の一次骨格構造２の中心の少し上に描かれる。一次骨格構造２の厚さＡ（一次骨格構造２の外径Ｘと内径との間の差）はおよそ０．２ｍｍである。一次骨格構造２の外径Ｘ及び厚さＡに関して、先述の全ての値が用いられる可能性がある。
【０２００】
被覆３はおよそ２．５ｍｍの（先に定義されたような）内径Ｙを有する管状の形を備える。被覆３の内部の厚さＢ（一次骨格構造２の内径と被覆３の内径Ｙとの間の差）及び外部の厚さＣ（一次骨格構造２の外径Ｘと被覆３の外径との間の差）はおよそ０．８ｍｍである。被覆３の外径Ｙ、内部の厚さＢ及び外部の厚さＣに異なる値が適用される可能性がある。
【０２０１】
一次骨格構造２は２０％の柔軟性、７００％／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨｇ）の範囲内の伸展性及び１３３．３２ｋＰａより高い破裂圧力を備える、ニチノールメッシュから成る。ニチノールメッシュは金網構造を備え、それにより隣接する線の間の最大距離は３５μｍ〜５０μｍの幅がある。従って、金網構造は表面に最大２５００μｍ２までの面積の「穴」を備える。先述の異なる特性を有する他の材料または他の線が適用される可能性がある。
【０２０２】
被覆３はアセトバクター属の細菌から形成される、不活性で、無菌であり、抗血栓性かつ半透性のセルロースから成る。被覆３は７００％／２．９３ｋＰａの伸展性、２０％の柔軟性及び１３３．３２ｋＰａより高い破裂圧力をさらに備える。上記の特性による伸展性及び柔軟性を備える他の材料が適用される可能性がある。従って、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、被覆材料はあらゆる患者に適合し、かつ、さらなる抗凝固は不要であり、かつ、人工血管グラフトは動脈瘤形成を防ぐために萎縮することができ、かつ、不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための、天然の管と同等な生理学的伸展性を示すことができる。
【０２０３】
人工血管グラフトが目的通りに利用される場合、一次骨格構造２及び被覆３の柔軟性は２．５Ｐａより大きいせん断応力を許容する。さらなる詳細について先の説明を参照する。
【０２０４】
それ故に、一次骨格構造２及び被覆３は対応する天然物と同様の機械的特性を備え、かつ、目的通りに利用されれば、生理学的変化に適切な血管収縮及び緩和によって対応する。それらは過度の拡張も生着不全を誘導する悪化した不整合現象もなく機能する。
【０２０５】
その上、被覆３のセルロース材料は一次骨格構造のメッシュ構造の「穴」を通って伸び、一次骨格構造と被覆との間に強い結合を得る。従って、人工血管グラフト１の予測される切断後に必要な安定性をもたらす（一次骨格構造２が完全に埋め込まれる被覆３によって、一次骨格構造２のメッシュのどの部分も生体組織に接触しないことになる）。
【０２０６】
加えて、一次骨格構造２のメッシュ構造及び被覆３の半透性セルロース材料は、グラフトが目的通りに利用される場合、特定の型の細胞及び気体の人工血管グラフト１の外側から人工血管グラフト１の内部空間８への移動のみを可能にする。具体的には、酸素及び二酸化炭素、血管成長因子、全ての体液性物質、内皮細胞系列及びマクロファージへ分化する能力がある前駆細胞が、一次骨格構造２及び被覆３を通って被覆３の内部被覆表面３１へ移動することができ、その結果被覆３は血液の残留物質に対して不浸透性のままである。従って、被覆３は人工血管グラフト１内部の選択的な障壁として機能する。
【０２０７】
その上、被覆３の内部被覆表面３１は、管状の被覆３の長さ伸長方向に沿って伸び、かつ、互いに平行に位置する複数の溝４を備える（図２Ｂ）。明確性の理由により、数又は溝は概略例にすぎない。
【０２０８】
被覆３の内部被覆表面３１の複数の溝４は、およそ５μｍの最大幅Ｗを有する。溝４の最大幅Ｗは、側面の長さ伸長方向に直角に測定される、溝の一側面と同一の溝の隣接する側面との間の最大距離である。その上、被覆３の内部被覆表面３１の内径の外周と溝４の底との距離である溝４の深さＤは、およそ２μｍである。隣接する溝間の距離Ｎはおよそ１μｍである。隣接する溝間の距離Ｎは、被覆３の内部被覆表面３１の内径の外周に沿って測定される、溝の一側面と隣接する溝の隣接する側面との間の距離である。
【０２０９】
人工血管グラフト１が目的通りに利用される場合、前駆細胞及び（少量の）内皮細胞は被覆３の内部被覆表面３１に捕獲される。前駆細胞は、人工血管グラフト１内部の条件によって、内皮又は平滑筋細胞に分化する。二つの主要な条件は、人工血管グラフト１内部の前駆細胞へのせん断応力量及び乱流量である。さらなる詳細について先の説明を参照する。
【０２１０】
長さ方向（言い換えれば、血流の方向）の溝４の配列及び形は、人工血管グラフト１内部の乱流を防ぎ、具体的には溝に対して基本的に横方向の乱流を防ぐ。
【０２１１】
一般に、せん断応力が高くなり、かつ乱流が低くなる程、前駆細胞が内皮細胞へ分化する可能性は高くなることになる。他方では、人工血管グラフト１内部に乱流がより存在し、かつ前駆細胞へのせん断応力がより低くなる程、平滑筋細胞への分化が生じる可能性はより高くなる。近層流及び内腔位置又は近内腔位置近くの前駆細胞へのせん断応力の組み合わせを考慮すると、これらの位置の前駆細胞は内皮細胞に分化することになり、その結果低いせん断応力によって、被覆３近くの前駆細胞は平滑筋細胞に分化することになる。
【０２１２】
図２Ａ及び図２Ｂの人工血管グラフト１は、目的通りに利用される場合、（被覆３に直接又はその近辺に位置する）約３分の１の平滑筋細胞及び（内腔位置に直接又はその近辺に位置する）約３分の２の内皮細胞が、捕獲された前駆細胞から３〜１０日後に分化することになり、具体的には７日後に分化することになる。
【０２１３】
内皮細胞の生体内での捕獲及び／又は分化によって、抗血栓特性を有する機能的内皮は内腔位置に形成される。密接な細胞間結合によって、形成される内皮は材料の通過及び白血球の血流内外への輸送を制御する、人工血管グラフトの内腔と周囲の組織との間の半選択的な障壁として働く。人工血管グラフト１は時間遅延無しに利用される可能性があり、かつ、あらゆる患者に適合し、かつ、不具合無しに血行動態の圧力変化に耐えるための適切な生理学的伸展性及び破裂圧力を含む、ヒトの血管と同じような血管の質を備え、かつ、生理学的変化に対しての適切な対応をし、かつ抗血栓性及び非免疫原性特性を備える。人工血管グラフト１は問題ない貯蔵及び迅速な有用性を備える。
【０２１４】
図３は本発明の第三の態様による人工血管グラフト１の概略断面図を示す。図３の人工血管グラフト１は先述の図２Ａ及びＢの人工血管グラフト１に類似する。図２Ａ及び２Ｂで説明された詳細を参照する。
【０２１５】
主要な差は、図３の人工血管グラフト１は、被覆３の内部被覆表面３１にＩＶ型コラーゲンから成る第二被覆７を備え、それにより第二被覆７は第二被覆７の内部第二被覆表面７１に複数の溝４を備え（明確性の理由により示されない）、かつ第二被覆７の内部第二被覆表面７１は人工血管グラフト１の内部空間８に面する。
【０２１６】
第二被覆７の材料としてのＩＶ型コラーゲンは、人工血管グラフトが目的通りに利用される場合に、上記のように、第二被覆７の内部第二被覆表面７１への内皮細胞及び前駆細胞の高い捕獲率及び前駆細胞の内皮細胞への分化率が基本的に１００％であることを可能にする。複数の溝に関して先述の特性を参照する。
【０２１７】
図４Ａ〜Ｃは被覆３の内部被覆表面３１に位置する複数の溝４の異なる形の拡大された概略断面図を示す。
【０２１８】
図４Ａは長方形状の複数の溝４を示す。溝４は２μｍ〜１５μｍの範囲内の上部幅Ｕを備え、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内の上部幅Ｕを備える。上部幅Ｕは、被覆３の内部被覆表面３１の内径の外周に沿って測定される、溝４の一側面と同一の溝４の隣接する側面との間の距離であり、かつ、溝の下部幅Ｌは溝４の底に位置し、かつ、側面の長さ伸長方向に直角に、かつ溝４の底に広がる面で測定される。下部幅Ｌは上部幅Ｕの大きさの５０％〜１５０％の範囲内、具体的には上部幅Ｕの大きさの８０％〜１２０％の範囲内である。被覆３の内部被覆表面３１の内径の外周と溝４の底との距離である溝４の深さＤは、２μｍ〜１５μｍの範囲内であり、具体的には２μｍ〜５μｍの範囲内である。隣接する溝間の距離Ｎは１０μｍ未満であり、具体的には１μｍ未満である。隣接する溝間の距離Ｎは、被覆３の内部被覆表面３１の外周に沿って測定される、溝４の一側面と隣接する溝４’の隣接する側面との間の距離である。
【０２１９】
図４Ｂは部分的に丸みを帯びる、長方形状の複数の溝４を示す。上部幅Ｕ、下部幅Ｌ、深さＤ及び距離Ｎの定義及びパラメーターに関して、図４Ａの説明を参照する。
【０２２０】
図４Ｃは半円状の複数の溝４を示す。上部幅Ｕ、下部幅Ｌ、深さＤ及び距離Ｎの定義及びパラメーターに関して、図４Ａの説明を参照する。
【０２２１】
図４Ａ〜Ｃは実施例のみを示す。異なる形が適用される可能性がある。その上、上部幅及び／又は下部幅及び／又は隣接する溝の深さは基本的に同一であり得る。いくつかの溝は異なる上部幅及び／又は下部幅及び／又は隣接する溝と異なる深さを有する可能性がある。
【符号の説明】
【０２２２】
１    血管グラフト
２    一次骨格構造
２０  一次骨格構造の外部表面
２１  一次骨格構造の内部表面
３    被覆
３０  被覆の外部被覆表面
３１  被覆の内部被覆表面
４    溝
７    第二被覆
７１  第二被覆の内部第二被覆表面
８    人工血管グラフトの内部空間
Ａ    一次骨格構造の厚さ
Ｂ    被覆の内部の厚さ
Ｃ    被覆の外部の厚さ
Ｄ    溝の深さ
Ｎ    隣接する溝の間の距離
Ｌ    溝の下部幅
Ｕ    溝の上部幅
Ｗ    溝の最大幅
Ｘ    一次骨格構造の外径
Ｙ    被覆の内径
【図１】
0006599850.tif 000004
【図２Ａ】
0006599850.tif 000005
【図２Ｂ】
0006599850.tif 000006
【図３】
0006599850.tif 000007
【図４Ａ】
0006599850.tif 000008
【図４Ｂ】
0006599850.tif 000009
【図４Ｃ】
0006599850.tif 000010
【図５】
0006599850.tif 000011
【図６】
0006599850.tif 000012