(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造のＲＮａｓｅ Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩と；
ムピロシンと
を含む、対象における微生物感染を治療または防止するための医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＮａｓｅ Ｐ阻害剤及びムピロシンが、同時に投与されるように用いられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＲＮａｓｅ Ｐ阻害剤及びムピロシンが、連続して投与されるように用いられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記微生物感染が、細菌感染である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記細菌感染が、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属の感染である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記スタフィロコッカス属の感染が、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）感染である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記黄色ブドウ球菌感染が、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記細菌感染が、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）感染である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
以下の構造のＲＮａｓｅ Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩と；
ムピロシンと
を含む、細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害するための医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記細胞が、黄色ブドウ球菌細胞である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記細胞が、ムピロシン耐性細胞である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記細胞が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌細胞である、請求項１４〜１８のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記細胞が、ストレプトコッカス・ピオゲネス細胞である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
以下の構造のＲＮａｓｅ Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩と；
ムピロシンと
を含む、ある表面上の細菌を除菌するための、医薬組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記表面が、人体表面である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記人体表面が、粘膜表面である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記粘膜表面が、鼻腔表面である、請求項２９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／０７３，１００号の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究の記載
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓによって授与された補助金番号第ＡＩ１０３５０７号及び第ＡＩ０７３７８０号に基づく政府助成により行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）は院内感染の主な原因であり、近年、特定の連邦健康保険プログラムによってカバーされない「予防可能な医療ミス」として分類された。それに応答して、健康管理施設は、院内感染の出現を低減するためにＭＲＳＡ感染の制御措置を施行した。例えば、健康管理施設は、ＭＲＳＡの伝染及び疾患を低減する手段として黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を保有する入院患者へムピロシンベースの軟膏剤を投与する。しかしながら、ムピロシン治療実践に対して抵抗性のムピロシン耐性（中程度耐性及び完全耐性）のＭＲＳＡ株が出現した。
【発明の概要】
【０００４】
概要
ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤を含む相乗的医薬組成物が、本明細書において記載される。微生物感染の治療、細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素の阻害、及びある表面上の細菌の除菌のための相乗的組成物を使用する方法も、本明細書において記載される。
【０００５】
本明細書において記載される医薬組成物は、以下の式のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、Ｌ１及びＬ２が、各々独立して、−置換または非置換のアルキル−、−置換または非置換のヘテロアルキル、−置換または非置換のアルケニル、−置換または非置換のアミノ−、−置換または非置換のアミド−、及び−置換または非置換のアルコキシ−からなる群から選択される直接結合または二価部分であり；Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、ＯまたはＳである、該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと；ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤と、を含む。任意で、Ｘ１はＯである。任意で、Ｘ２はＳである。ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は任意でムピロシンである。ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤は任意で、以下の式の化合物：
0006590924.tif 000003
である。任意で、ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤は、以下：
0006590924.tif 000004
である。
【０００６】
本明細書において記載される医薬組成物は、以下の式のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、Ｌ１及びＬ２が、各々独立して、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、ＯまたはＳである、該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと；ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤と、を含む。任意で、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤はムピロシンである。
【０００７】
本明細書において記載される医薬組成物は、以下の構造のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000006
と、ムピロシンとを含む。
【０００８】
任意で、本明細書において記載される組成物は薬学的に許容される担体を更に含む。任意で、担体は、ポリアルキレングリコール担体（例えばポリエチレングリコール担体）である。任意で、組成物は軟膏として製剤化される。
【０００９】
対象における微生物感染を治療または防止する方法も、本明細書において記載される。対象における微生物感染を治療または防止する方法は、効果的な量の本明細書において記載されるような組成物を、対象へ投与することを含む。ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、同時にまたは連続して（いずれかの順序で）投与することができる。
【００１０】
任意で、微生物感染は細菌感染である。細菌感染は、任意でスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属の感染（黄色ブドウ球菌感染等）であり得る。任意で、黄色ブドウ球菌感染は、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染（例えばムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染）である。細菌感染は、任意でストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属の感染（ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）感染等）であり得る。
【００１１】
細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法が本明細書において更に記載される。細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法は、効果的な量の本明細書において記載されるような組成物と細胞を接触させることを含む。任意で、細胞は黄色ブドウ球菌細胞である。任意で、細胞はムピロシン耐性細胞である。細胞は任意でムピロシン耐性の黄色ブドウ球菌細胞であり得る。任意で、細胞はストレプトコッカス・ピオゲネス細胞である。
【００１２】
ある表面上の細菌を除菌する方法も、本明細書において記載される。ある表面上の細菌を除菌する方法は、効果的な量の本明細書において記載されるような組成物と表面を接触させることを含む。任意で、表面は、粘膜表面（例えば鼻腔表面）等の人体表面である。
【００１３】
[本発明1001]
以下の式のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｌ1及びＬ2が、各々独立して、−置換または非置換のアルキル−、−置換または非置換のヘテロアルキル、−置換または非置換のアルケニル、−置換または非置換のアミノ−、−置換または非置換のアミド−、及び−置換または非置換のアルコキシ−からなる群から選択される直接結合または二価部分であり；
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ1及びＸ2が、各々独立して、ＯまたはＳである、
該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；および
ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤
を含む、医薬組成物。
[本発明1002]
Ｘ1がＯである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
Ｘ2がＳである、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤が、以下の式の化合物：
0006590924.tif 000008
である、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤が、以下の式の化合物：
0006590924.tif 000009
である、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤が、以下の式の化合物：
0006590924.tif 000010
である、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤が、以下：
0006590924.tif 000011
である、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
以下の式のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｌ1及びＬ2が、各々独立して、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、置換若しくは非置換のアリール、または置換若しくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ1及びＸ2が、各々独立して、ＯまたはＳである、
該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；および
ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤、
を含む、医薬組成物。
[本発明1009]
前記ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤がムピロシンである、本発明1001〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
以下の構造のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000013
と；
ムピロシンと
を含む、医薬組成物。
[本発明1011]
薬学的に許容される担体を更に含む、本発明1001〜1010のいずれかの組成物。
[本発明1012]
前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、本発明1011の組成物。
[本発明1013]
前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
前記組成物が、軟膏として製剤化される、本発明1001〜1013のいずれかの組成物。
[本発明1015]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物を対象へ投与する段階を含む、対象における微生物感染を治療または防止する方法。
[本発明1016]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及び前記ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤が、同時に投与される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及び前記ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤が、連続して投与される、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記微生物感染が、細菌感染である、本発明1015〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記細菌感染が、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属の感染である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記スタフィロコッカス属の感染が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）感染である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記黄色ブドウ球菌感染が、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記細菌感染が、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）感染である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物と細胞を接触させる段階を含む、細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法。
[本発明1025]
前記細胞が、黄色ブドウ球菌細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記細胞が、ムピロシン耐性細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記細胞が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌細胞である、本発明1024〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記細胞が、ストレプトコッカス・ピオゲネス細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物と表面を接触させる段階を含む、ある表面上の細菌を除菌する方法。
[本発明1030]
前記表面が、人体表面である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記人体表面が、粘膜表面である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記粘膜表面が、鼻腔表面である、本発明1031の方法。
１つまたは複数の実施形態の詳細は以下の図面及び記載中で説明される。他の特色、目的及び利点は、記述及び図面ならびに請求項から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＲＮＰＡ２０００が、インビトロ（パネルＡ）及び細菌細胞（パネルＢ）において、ＲＮａｓｅ  Ｐ媒介性のｔＲＮＡプロセシングを阻害することを実証する写真を含有する。
【図２】ワセリンに懸濁されたムピロシン軟膏（パネルＡ、左角）、ワセリンに懸濁されたＲＮＰＡ２０００（パネルＡ、右角）、ならびにワセリンに懸濁されたムピロシン軟膏及びＲＮＰＡ２０００（パネルＡ、下の写真）の、黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を実証する写真を含有する。パネルＢは、ワセリンに懸濁されたムピロシン及びＲＮＰＡ２０００の、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤を含む相乗的医薬組成物が、本明細書において記載される。任意で、ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤は、ＲｎｐＡ阻害剤及び／またはＲｎｐＢ阻害剤である。任意で、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、微生物性ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤である。微生物感染の治療、細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素の阻害、及びある表面上の細菌の除菌のための相乗的組成物を使用する方法も、本明細書において記載される。
【００１６】
Ｉ．組成物
本明細書において記載される相乗的医薬組成物は、少なくとも１つのＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及び少なくとも１つのｔＲＮＡ合成酵素阻害剤を含む。
【００１７】
ａ．ＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤
本明細書において記載される方法に有用なＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤のクラスは、式Ｉ：
0006590924.tif 000014
によって表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００１８】
式Ｉにおいて、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−置換または非置換のアルキル−、−置換または非置換のヘテロアルキル、−置換または非置換のアルケニル、−置換または非置換のアミノ−、−置換または非置換のアミド−、及び−置換または非置換のアルコキシ−からなる群から選択される直接結合または二価部分である。
【００１９】
また式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２０】
加えて式Ｉにおいて、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、ＯまたはＳである。任意で、Ｘ１はＯである。任意で、Ｘ２はＳである。
【００２１】
本明細書において使用される時、直接結合という用語は共有結合を指す。Ｌ１が直接結合である場合に、Ｌ１は、Ｒ１またはＲ１の原子と（Ｃ＝Ｘ１）基の炭素との間の共有結合である。Ｌ２が直接結合である場合に、Ｌ２は、Ｒ２またはＲ２の原子と（Ｃ＝Ｘ２）基の炭素との間の共有結合である。
【００２２】
本明細書において使用される時、アルキル及びアルケニルという用語には、直鎖及び分岐鎖の一価置換基が含まれる。例には、メチル、エチル、イソブチル、アリル及び同種のものが含まれる。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の範囲には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及びＣ２〜Ｃ２０アルケニルが含まれる。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の追加の範囲には、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ２〜Ｃ４アルケニルが含まれる。
【００２３】
ヘテロアルキル及びヘテロアルケニルはアルキル及びアルケニルと同様に定義されるが、骨格内でＯ、Ｓ若しくはＮヘテロ原子またはその組み合わせを含有し得る。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の範囲には、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル及びＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルケニルが含まれる。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の追加の範囲は、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、及びＣ２〜Ｃ４ヘテロアルケニルが含まれる。
【００２４】
シクロアルキル及びシクロアルケニルという用語には、単環式環または複数の縮合環を有する環状アルキル基が含まれる。例には、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、及びアダマンタニルが含まれる。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の範囲には、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ２０シクロアルケニルが含まれる。本明細書において記載される化合物及び方法に有用なこれらの基の追加の範囲には、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルが含まれる。
【００２５】
アリール分子には、例えば、あたかも交互に起こる単共有結合及び二重共有結合からなるかのように同じに番号を付けされる非局在化電子によって連結される典型的には６つの炭素原子の１つまたは複数の平面のセットを取り込む環式炭化水素が含まれる。アリール分子の例はベンゼンである。ヘテロアリール分子は、原子のそれらの主要な環状鎖に沿った置換（Ｏ、ＮまたはＳ等）を含む。ヘテロ原子が導入される場合に、５つの原子のセット（例えば４つの炭素及び１つのヘテロ原子）は、芳香族系を生成することができる。ヘテロアリール分子の例には、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、及びピラジンが含まれる。アリール及びヘテロアリールの分子には、追加の縮合環（例えばベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ナフタレン、アントラセン、及びキノリン）も含まれ得る。アリール分子及びヘテロアリール分子は、特に断りのない限り、環上の任意の位置で付加され得る。
【００２６】
本明細書において使用されるアルキル分子、アルケニル分子、アリール分子、ヘテロアルキル分子、ヘテロアルケニル分子、ヘテロアリール分子、シクロアルキル分子、シクロアルケニル分子、アリール分子、またはヘテロアリール分子は、置換または非置換であり得る。本明細書において使用される時、置換という用語には、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールの主鎖に対して付加される位置への、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキニル基の追加（例えばこれらの分子のうちの１つによる水素の置き換え）が含まれる。置換基の例には、ヒドロキシル基、ハロゲン基（例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、及びカルボキシル基が含まれるが、これらに限定されない。反対に、本明細書において使用される時、非置換という用語は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールが水素の完全な補完を有すること、すなわち、置換のないその飽和レベル（例えば直線状デカン（−（ＣＨ２）９−ＣＨ３））に相応すること示す。
【００２７】
式Ｉのいくつかの例において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＳであり、Ｌ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−であって、構造Ｉ−Ａ：
0006590924.tif 000015
を提供する。構造Ｉ−Ａにおいて、Ｒ１、Ｌ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義された通りである。
【００２８】
式Ｉのいくつかの例において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＳであり、Ｌ２は−ＮＨ−であって、構造Ｉ−Ｂ：
0006590924.tif 000016
を提供する。構造Ｉ−Ｂにおいて、Ｒ１、Ｌ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義された通りである。
【００２９】
式Ｉのいくつかの例において、Ｌ１は−ＯＣＨ３−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯであって、構造Ｉ−Ｃ：
0006590924.tif 000017
を提供する。構造Ｉ−Ｃにおいて、Ｌ１、Ｘ１及びＸ２は式Ｉにおいて定義された通りである。
【００３０】
式Ｉの例には以下の化合物：
0006590924.tif 000018
0006590924.tif 000019
0006590924.tif 000020
0006590924.tif 000021
0006590924.tif 000022
0006590924.tif 000023
0006590924.tif 000024
0006590924.tif 000025
0006590924.tif 000026
が含まれる。
【００３１】
本明細書において記載される方法に有用なＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤のクラスは、式ＩＩ：
0006590924.tif 000027
によって表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００３２】
式ＩＩにおいて、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換または非置換のヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００３３】
また式ＩＩにおいて、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３４】
加えて式ＩＩにおいて、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、ＯまたはＳである。
【００３５】
式ＩＩの例には以下の化合物：
0006590924.tif 000028
が含まれる。
【００３６】
ｂ．ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤
本明細書において記載される相乗的組み合わせは、１つまたは複数のｔＲＮＡ合成酵素阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態において、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、微生物性ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤である。任意で、微生物性ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、細菌性ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤である。
【００３７】
ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、細菌性アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素を阻害する薬剤であり得る。任意で、細菌性アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素は、プロリルｔＲＮＡ合成酵素、システイニルｔＲＮＡ合成酵素、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素、トリプトファニルｔＲＮＡ合成酵素、グリシルｔＲＮＡ合成酵素、アラニルｔＲＮＡ合成酵素、バリルｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素、アスパルチルｔＲＮＡ合成酵素、グルタミルｔＲＮＡ合成酵素、アスパラギルｔＲＮＡ合成酵素、グルタミニルｔＲＮＡ合成酵素、セリルｔＲＮＡ合成酵素、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素、リシルｔＲＮＡ合成酵素、アルギニルｔＲＮＡ合成酵素、ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素、チロシルｔＲＮＡ合成酵素、またはグルタミル−プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）であり得る。
【００３８】
任意で、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、天然産物阻害剤、天然産物阻害剤のアナログ、またはその薬学的に許容される塩であり得る。任意で、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤には、ムピロシン、ボレリジン、フラノマイシン、グラナチシン、インドールマイシン、オクラトキシンＡ、チュアングキシンマイシン、及びシス−ペンタシンが含まれ得る。任意で、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤には、Ｓ−トリチル−Ｌ‐システイン；Ｌ−アスパラギンアミド；４−アザ−ＤＬ−ロイシン；ＤＬ−セリンヒドロキサメート；プロフラビン（ヘミ硫酸塩）；Ｌ−イソロイシノール；Ｎ−フェニルグリシン；Ｌ−ロイシノール；Ｌ−メチオニノール；ｐｈｅ−ｌｅｕ−アミド；チラミン；Ｌ−イソロイシノール；３，４−デヒドロ−ＤＬ−プロリン；Ｓ−カルバミル−Ｌ‐システイン；α−メチル−ＤＬ−メチオニン；クロロ−Ｌ−アラニン；シス−ヒドロキシプロリン；Ｌ−プロリノール；Ｌ−ヒスチジノール；Ｌ−トリプトファンヒドロキサメート；ＤＬ−４−チアイソロイシン；ＤＬ−アミノ−ε−カプロラクタム；Ｌ−アスパラギン酸アミド；ＤＬ−β−ヒドロキシノルバリン；シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン；トランス−４−フルオロ−Ｌ−カルボン酸；α−メチル−ＤＬ−ヒスチジン；Ｎ−ホルミル−Ｌ−ヒスチジン；Ｌ−２−アミノ−３−スルファモイルプロピオン酸；Ｌ−アスパラギン酸−β−ヒドロキサメート；β−シアノ−Ｌ−アラニン；セレノシスタミン；４−アミノ−ｎ−酪酸アミド；ＤＬ−５−ヒドロキシリシン；Ｌ−リジンヒドロキサメート；３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−２，６−ピペリジンジオン（抗新生物薬Ａ１０）；４−アミノ−４ホスホノ酪酸；エチオナミド；１，２−ジアミノ−３（４−イミダゾリル）プロパン（ヒスチジンアミン）；α−メチルヒスチジン；（Ｓ）−２−メチルブチルアミン；Ｌ−Ｏメチルスレオニン；ＤＬ−アルメントマイシン（２−アミノ−４，４−ジクロロ酪酸）；ＤＬ−３−デヒドロアルメントマイシン；ＤＬ−３−ヒドロキシロイシン；５，５，５−トリフルオロ−ＤＬ−ロイシン；β−（３−アミノシクロヘキシル）−ＤＬ−アラニン；ＤＬ−ｐ−クロロアンフェタミン；トランス−２，６−ジアミノヘキサ−４−エン酸；ＤＬ−２，６−ジフタルイミドカプロン酸メチルエステル；ＤＬ−５−ヒドロキシリシン；Ｌ−リジンヒドロキサメート；ＤＬ−４−オキサリジン；ＤＬ−４−セレナリジン；Ｌ−メチオニンアミド；２−アミノ−４−メチルヘキサ−４−エン酸；（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール；Ｎ−ベンジル−Ｄ−アンフェタミン；Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルエチルアミン；１，３−ビス（アセトキシ）−２−ニトロ−１−フェニルプロパン（フェニトロパン）；１，２−ジアミノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン；１，２−ジアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン；１，２−ジアミノ−３−フェニルプロパン；Ｎ−（２，６−ジクロロベンジリデン）−２−フェニルエチルアミン；Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−フェニルエチルアミン；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＤＬ−２−フルオロフェニルアラニン；２−ヒ��ロキシエチル−２−フェニル硫安；α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン及びβ−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン；Ｌ−フェニルアラニノール；Ｌ−α−フェニルグリシン；ＤＬ−トレオ−β−フェニルセリン；β−２−チエニル−ＤＬ−アラニン；Ｎ−トリフルロアセチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｙｌ）−Ｌ−フェニルアラニンシクロヘキシルエステル；２−アミノメチル−４−イソプロピルオキシピロリジンオキサレート；２−アミノ−メチルピロリジン；Ｌ−４−チアプロリン；Ｎ−ベンジルエタノールアミン；Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）エタノールアミン；Ｎ−（２，６−ジクロロベンジリデン）エタノールアミン；ＤＬ−β−ヒドロキシロイシン；１，２−ジアミノ−５−フェニル−３−ペンタノール；ＤＬ−７−アザトリプトファンアミド；ＤＬ−４−フルオロトリプトファン及びＤＬ−６−フルオロトリプトファン；５−ヒドロキシトリプタミン；Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン；ＤＬ−α−メチルトリプタミン；α−メチル−ＤＬ−トリプトファン及びβ−メチル−ＤＬ−トリプトファン；トリプタミン；ＤＬ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール；ＤＬ−３−フルオロチロシン；３−ヨード−Ｌ−チロシン；３−ニトロ−Ｌ−チロシン；Ｌ−チロシノール・ＨＣｌ；Ｌ−トレオ−２−アミノ−３−クロロ酪酸；ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン；ＤＬ−ノルバリン；Ｌ−４−チアリジン；ＤＬ−エチオニン；Ｎ，Ｎ’ジ−ＣＢＺ−Ｌ−リジン；ＤＬ−３−フルオロフェニルアラニン；ＤＬ−４−フルオロフェニルアラニン；ＤＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；またはその混合物が含まれ得る。
【００３９】
本明細書において記載される組成物で使用される更なるｔＲＮＡ合成酵素阻害剤には、当業者に公知であるような任意のｔＲＮＡ合成酵素阻害剤が含まれる。例えば、ｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、Ｌｖ  ａｎｄ  Ｚｈｕ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９（２１）：  ３５５０−３５６３  （２０１２）；  Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５６：  １７４８−１７６０  （２０１３）；  Ｈｕｒｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ４９（１２）：  ４８２１−４８３３  （２００５）；  Ｏｒｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ４１（１４）；  ｅ１４４  （２０１３）；  ａｎｄ  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １５：  １３５８−１３７３  （２０１４）（少なくともその中で教示されたｔＲＮＡ合成酵素及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤については、それらの全体は参照により本明細書に援用される）に見出されるｔＲＮＡ合成酵素阻害剤であり得る。
【００４０】
ｃ．相乗的組成物
本明細書において記載される組成物は、本明細書において記載されるような少なくとも１つのＲＮＡｓｅ  Ｐ阻害剤及び本明細書において記載されるような少なくとも１つのｔＲＮＡ合成酵素阻害剤の相乗的組み合わせである。
【００４１】
例示的な相乗的組成物は、ムピロシン及び以下の構造のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤：
0006590924.tif 000029
を含む。
【００４２】
任意で、相乗的組成物は、以下の構造：
0006590924.tif 000030
0006590924.tif 000031
0006590924.tif 000032
のうちの１つまたは複数と組み合わせて、ムピロシンを含む。
【００４３】
ＩＩ．医薬製剤
本明細書において記載される化合物またはその誘導体は医薬組成物において提供することができる。意図される投与モードに依存して、医薬組成物は、好ましくは正確な投薬量の単一投与に適切な単位投薬形態において、固体、半固体または液体の投薬形態の形態（例えば軟膏、ゲル、クリーム、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁物、または溶液等）であり得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療法上効果的な量の本明細書において記載される化合物またはその誘導体を含み、加えて、他の薬剤、医薬用薬剤、担体、または希釈剤を含み得る。薬学的に許容される、によって、生物学的にまたは他の点で不適当でない材料が意味され、それは、許容できない生物学的効果を引き起こしたり、それが含有される医薬組成物の他の構成要素と有害な様式で相互作用したりせずに、選択された化合物と一緒に個体へ投与することができる。
【００４４】
本明細書において使用される時、担体という用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、バッファー、安定剤、溶解剤、脂質、安定剤、または医薬製剤中での使用のための当技術分野における周知の他の材料を包含する。組成物で使用される担体の選択は、組成物について意図される投与経路に依存するだろう。これらの材料を含有する薬学的に許容される担体及び製剤の調製は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２２ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．  ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （２０１２）に記載される。
【００４５】
生理学的に許容される担体の例には、バッファー（リン酸バッファー、クエン酸バッファー、及び他の有機酸を含有するバッファー等）；抗酸化剤（アスコルビン酸が含まれる）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン等）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン等）；単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンが含まれる）；キレート剤（ＥＤＴＡ等）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトール等）；塩形成カウンターイオン（ナトリウム等）；ならびに／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ＩＣＩ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）等）、ポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）（ＢＡＳＦ；Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）が含まれる。任意で、担体はポリアルキレングリコール担体である。任意で、ポリアルキレングリコール担体はポリエチレングリコール担体である。
【００４６】
本明細書において記載される化合物またはその誘導体のうちの１つまたは複数を含有する非経口注射に適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌された水溶液または非水溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、及び滅菌注射可能溶液または分散物への再構成のための滅菌粉末を含み得る。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール及び同種のもの）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油等）及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチル等）が含まれる。適切な流動性は、例えばコーティング（レシチン等）の使用による分散物の事例において要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００４７】
これらの組成物は、アジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤等）も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール及び同種のもの）によって促進することができる。等張剤（例えば糖、塩化ナトリウム、及び同種のもの）も含まれ得る。注射可能な医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって成し遂げることができる。
【００４８】
本明細書において記載される化合物またはその誘導体の経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態において、本明細書において記載される化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の慣習的な賦形剤（または担体）、または（ａ）充填剤若しくは増量剤（例としては、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアゴム）、（ｃ）保湿剤（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、第４級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリン及びベントナイト）、及び、（ｉ）滑沢剤（例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物）と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの事例において、投薬形態は緩衝剤も含み得る。
【００４９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコール及び同種のもの等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。
【００５０】
固体投薬形態（錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒等）は、コーティング及びシェル（腸溶コーティング及び当技術分野において公知の他のもの等）により調製することができる。それらは不透明剤を含有し、腸管の特定の部分において遅延様式で、活性化合物（複数可）を放出するような組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びワックスである。活性化合物は、適切であるならば、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数と共にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。
【００５１】
本明細書において記載される化合物またはその誘導体のうちの１つまたは複数の経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤（水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤等）を含有することができ、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物、ならびに同種のものである。
【００５２】
かかる不活性希釈剤の他に、組成物は、追加の薬剤（湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味添加剤、または芳香剤等）も含むことができる。
【００５３】
懸濁物は、活性化合物に加えて、１つまたは複数の追加の薬剤を含有することこができ、例として、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物、ならびに同種のものである。
【００５４】
直腸投与のための１つまたは複数の本明細書において記載される化合物の組成物またはその誘導体は、任意で坐剤であり、坐剤は、化合物を、適切な非刺激性賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等）と混合することによって調製することができ、これらのものは、常温で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性構成要素（複数可）を放出する。
【００５５】
１つまたは複数の本明細書において記載される化合物またはその誘導体の局所投与のための投薬形態には、軟膏、粉末、噴霧、吸入薬、ゲル、クリーム、及び溶液が含まれる。本明細書において記載される化合物またはその誘導体は、必要に応じて、生理学的に許容される担体及び任意の保存剤、バッファー、または噴射剤と滅菌条件下で混合される。眼用製剤、軟膏、粉末、及び溶液も組成物の範囲内として企図される。
【００５６】
組成物は、本明細書において記載される化合物及び薬学的に許容される担体のうちの１つまたは複数を含むことができる。本明細書において使用される時、薬学的に許容される塩という用語は、不必要な毒性、炎症、アレルギー反応、及び同種のものなしに、対象の組織と接触させる使用に、妥当な医学的判断の範囲内で適切であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合い、それらの意図された使用について効果的である、本明細書において記載される化合物の塩またはその誘導体に加えて、可能な場合には本明細書において記載される化合物の両性イオン性形態を指す。塩という用語は、本明細書において記載される化合物の比較的非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の単離及び精製の間にインサイチューで、またはその遊離塩基形態での精製された化合物を適切な有機酸若しくは無機酸と分離して反応させ、したがって形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩、ならびに同種のものが含まれる。これらには、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同種のもの等）に基づくカチオンに加えて、非毒性のアンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない）が含まれ得る（Ｓ．Ｍ．  Ｂａｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６，  １を参照、少なくともその中で教示された組成物については、その全体は参照により本明細書に援用される）。
【００５７】
本明細書において記載される化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩の投与は、治療法上効果的な量の本明細書において記載される化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩を、障害の治療に効果的な期間の間に本明細書において記載されるように使用して、実行することができる。本明細書において記載される化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩の効果的な量は、本明細書において記載されるように当業者によって決定することができ、それには、１日あたり約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物の哺乳類のための例示的な投薬量が含まれ、それは単一用量で、または個別の分割された用量（１日あたり１〜４回等）の形態で投与することができる。あるいは、投薬量は、１日あたり約０．５〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物、または１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物であり得る。当業者は、任意の特定の対象のための投薬量の具体的な用量レベル及び頻度が変動し得ること、ならびに、用いられた具体的な化合物（複数可）の活性、代謝安定性、及び化合物（複数可）の作用の長さ；対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別及び食餌；投与のモード及び時間；排泄の率；薬物の組み合わせ；ならびに特定の病態の重症度が含まれる多様な因子に依存するだろうことを理解するだろう。
【００５８】
ＩＩＩ．化合物を作製する方法
本明細書において記載される化合物は、有機合成の技術分野において公知の多様な手法または当業者によって認識されるようなそれに対する変更において調製することができる。本明細書において記載される化合物は、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。至適の反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に応じて修正することができるが、かかる条件は当業者によって決定することができる。
【００５９】
本明細書において記載される式Ｉ、式ＩＩ、及び化合物の変更には、各々の化合物について記載されるような様々な構成物の追加または削減または移動が含まれる。同様に、１つまたは複数のキラル中心が分子中に存在する場合、分子のキラリティーは変化させることができる。加えて、化合物合成は様々な化学基の保護及び脱保護を包含し得る。保護及び脱保護の使用ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって決定することができる。保護基の化学は、例えばＷｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００６（その全体は参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。本明細書において記載されるような様々な化合物の合成及びその後の試験が、有効性を決定するために企図される。
【００６０】
本明細書において記載される化合物を産生する反応は、有機合成の当業者によって選択できる溶媒中で実行することができる。溶媒は、反応が実行される条件（すなわち温度及び圧力）下の出発物質（反応物）、中間体、または産物と実質的に非反応性であり得る。反応は１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行することができる。産物または中間体の生成は当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、産物の形成は、分光学的手段（核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えばＵＶ−可視光）または質量分析等）によって、またはクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー等）によって、モニターすることができる。
【００６１】
任意で、本明細書において記載される化合物は、例えばＴｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ（Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｌｅｓ、ＰＡ）が含まれる商業的供給源から得ることができる。
【００６２】
ＩＶ．使用の方法
対象における微生物感染を治療、防止、または寛解する方法が、本明細書において提供される。方法は、本明細書において記載されるような効果的な量のＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤の組み合わせを対象へ投与することを含む。ＲＮａｓｅＰ阻害剤及びｔＲＮＡ合成酵素阻害剤は、同時にまたは連続して投与することができる。
【００６３】
本明細書において記載される組成物は、ヒト（例えば小児及び高齢者の集団）、及び動物（例えば獣医学分野適用）における微生物感染の治療のために有用である。微生物感染には、例えば細菌感染及び真菌感染が含まれる。いくつかの例において、微生物感染は細菌感染である。いくつかの例において、微生物感染は、グラム陽性細菌感染（スタフィロコッカス属の感染（例えば黄色ブドウ球菌感染）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属の感染、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属の感染、ストレプトコッカス属の感染（例えばストレプトコッカス・ピオゲネス感染）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属の感染、またはクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属の感染等）である。任意で、細菌感染は、グラム陰性菌感染（アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属の感染（例えばアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属の感染（例えば緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属の感染、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属の感染、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属の感染、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属の感染、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属の感染、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属の感染、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属の感染、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属の感染、またはシトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属の感染等）である。
【００６４】
任意で、細菌感染は薬物耐性細菌感染である。例えば、細菌感染は、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染（ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染等）であり得る。
【００６５】
対象における微生物感染を治療、防止、または寛解する方法は、抗菌剤に耐性の微生物に感染した対象または感染するリスクのある対象を選択することを更に含み得る。任意で、対象における微生物感染を治療、防止、または寛解する方法は、抗菌剤への耐性を発達させ得る微生物に感染した対象または感染するリスクのある対象を選択することを更に含み得る。上記のように微生物に感染するリスクのある対象には、若年小児、高齢者、免疫不全の対象、入院した対象、施設（例えば老人ホーム）に住んでいる対象、侵襲的医療デバイス（例えば導尿カテーテル）を有する対象、開口した創傷を有する対象、及び微生物に感染した他のものと接触した対象が含まれる。
【００６６】
これらの方法は、１つまたは複数の追加の治療用の薬剤（例えば抗生物質）による治療を更に含むことができる。１つ若しくは複数の追加の薬剤ならびに本明細書において記載されるような化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩は任意の順序で投与することができ、それらには、連続（例えば、最大で数日の時間的な間隔で配置された順序）に加えて、同時投与が含まれる。方法は、１つまたは複数の追加の薬剤ならびに／または本明細書において記載されるような化合物及び組成物若しくはその薬学的に許容される塩の単一投与以外にも含むことができる。１つまたは複数の追加の薬剤ならびに本明細書において記載されるような化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩の投与は、同じまたは異なる経路によることができる。１つまたは複数の追加の薬剤と共に治療する場合、本明細書において記載されるような化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の追加の薬剤を含む医薬組成物へと組み合わせることができる。例えば、本明細書において記載されるような化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩は、抗生物質と共に医薬組成物へと組み合わせることができる。適切な抗生物質は細菌感染の治療について効果的な任意の抗生物質を含むことができ、それらには、例えばテトラサイクリン（例えばミノサイクリン）、キノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びナリジキシン酸）、アミノグリコシド（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、及びトブラマイシン）、カルバペネム（例えばメロペネム）、セファロスポリン（例えばセフトリアキソン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン）、ポリペプチド（例えばコリスチン及びポリムキシン（ｐｏｌｙｍｘｉｎ）Ｂ）、スルホンアミド（例えばスルファメトキサゾール）、グリシルサイクリン（例えばチゲサイクリン）、βラクタム（例えばペナム）、リポペプチド（例えばダプトマイシン）、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、及びトリメトプリムが含まれる。
【００６７】
本明細書において記載されるような方法及び化合物は、予防的な治療及び治療法上の治療のために有用である。本明細書において使用される時、治療することまたは治療という用語には、防止；開始の遅延；開始後の徴候または症状の増悪の縮小、根絶または遅延；及び再発の防止が含まれる。予防的な使用のために、治療法上効果的な量の本明細書において記載されるような化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩は、開始の前に（例えば微生物感染の明らかな徴候の前に）、開始初期の間に（例えば微生物感染の最初の徴候及び症状に際して）、微生物感染の確立後に、または抗生物質への耐性が生じた後でさえ、対象へ投与される。予防的な投与は、感染の症状の現われる数日〜数年前に生じ得る。治療法上の治療は、微生物感染が診断された後に、治療法上効果的な量の本明細書において記載されるような化合物（複数可）及び組成物（複数可）またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与することを包含している。
【００６８】
細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法も本明細書において提供される。細菌性ｔＲＮＡ合成酵素は、プロリルｔＲＮＡ合成酵素、システイニルｔＲＮＡ合成酵素、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素、トリプトファニルｔＲＮＡシンテターゼ、グリシルｔＲＮＡ合成酵素、アラニルｔＲＮＡ合成酵素、バリルｔＲＮＡ合成酵素、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素、アスパルチルｔＲＮＡ合成酵素、グルタミルｔＲＮＡ合成酵素、アスパラギルｔＲＮＡ合成酵素、グルタミニルｔＲＮＡ合成酵素、セリルｔＲＮＡ合成酵素、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素、リシルｔＲＮＡ合成酵素、アルギニルｔＲＮＡ合成酵素、ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素、チロシルｔＲＮＡ合成酵素、またはグルタミル−プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＥＰＲＳ）等のアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素であり得る。
【００６９】
細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する方法は、効果的な量の本明細書において記載されるような組成物と細胞を接触させることを含み得る。組成物の効果的な量は、細胞中の細菌性ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する量であり得る。任意で、細胞は微生物細胞であり得る。任意で、微生物細胞は細菌細胞であり得る。任意で、細菌細胞はグラム陽性細菌細胞である。任意で、グラム陽性細菌細胞は、スタフィロコッカス属の細菌細胞（例えば黄色ブドウ球菌細菌細胞）、バチルス属の細菌細胞、リステリア属の細菌細胞、ストレプトコッカス属の細菌細胞（例えばストレプトコッカス・ピオゲネス細菌細胞）、エンテロコッカス属の細菌細胞、またはクロストリジウム属の細菌細胞である。任意で、細菌細胞はグラム陰性の細菌細胞である。任意で、グラム陰性の細菌細胞は、アシネトバクター属の細菌細胞（例えばアシネトバクター・バウマンニ細菌細胞）、シュードモナス属の細菌細胞（例えば緑膿菌細菌細胞）、クレブシエラ属の細菌細胞、エシェリキア属の細菌細胞、サルモネラ属の細菌細胞、エルシニア属の細菌細胞、シゲラ属の細菌細胞、プロテウス属の細菌細胞、エンテロバクター属の細菌細胞、セラチア属の細菌細胞、またはシトロバクター属の細菌細胞である。接触は、インビボ（例えばヒト対象中で）またはインビトロであり得る。任意で、細胞は薬物耐性細胞（ムピロシン耐性細胞等）であり得る。任意で、ムピロシン耐性細胞はムピロシン耐性黄色ブドウ球菌細胞である。
【００７０】
ある表面上の細菌を除菌する方法も本明細書において提供される。ある表面上の細菌を除菌する方法は、効果的な量の本明細書において記載されるような組成物と、表面を、接触させることを含む。組成物の効果的な量は、ある表面上の細菌を除菌する量であり得る。任意で、表面は人体表面（粘膜表面等）である。任意で、粘膜表面は鼻腔表面である。
【００７１】
Ｖ．キット
対象における微生物感染（例えば細菌感染）を治療または防止するためのキットも本明細書において提供される。キットは、本明細書において記載される組成物のうちの任意のものを含むことができる。任意で、キットは１つまたは複数の追加の薬剤（抗生剤等）を含むことができる。例えば、キットは、本明細書において記載されるような組成物及び抗生剤（テトラサイクリン（例えばミノサイクリン）、キノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びナリジキシン酸）、アミノグリコシド（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、及びトブラマイシン）、カルバペネム（例えばメロペネム）、セファロスポリン（例えばセフトリアキソン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン）、ポリペプチド（例えばコリスチン及びポリムキシン（ｐｏｌｙｍｘｉｎ）Ｂ）、スルホンアミド（例えばスルファメトキサゾール）、グリシルサイクリン（例えばチゲサイクリン）、及びトリメトプリム等）を含むことができる。キットは、本明細書において記載される化合物または組成物のうちの任意のものの軟膏製剤を更に含むことができる。キットは、キットの使用説明書（例えば対象の治療ための説明書）、１つ若しくは複数の容器（化合物（複数可）、組成物（複数可）、または追加の薬剤（複数可）のための）、化合物若しくは組成物の投与ための手段、及び／または担体を加えて含むことができる。
【００７２】
本明細書において使用される時、治療、治療する、または治療すること、という用語は、感染、疾患、または病態の１つまたは複数の症状を低減することを指す。したがって、開示した方法において、治療は、感染、疾患、または病態の１つまたは複数の症状の重症度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％までの低減、または１０％〜１００％の間の任意のパーセントの低減を指すことができる。例えば、感染を治療する方法は、対照と比較して、対象における感染の１つまたは複数の症状または徴候に１０％の低減があるならば、治療であると判断される。本明細書において使用される時、対照は未治療の感染を指す。したがって、低減は、生来のレベルまたは対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセント低減であり得る。治療は、感染、疾患、病態、または感染、疾患若しくは病態の症状の治癒または完全な除去を必ずしも指さないことが理解される。
【００７３】
本明細書において使用される時、感染、疾患、または障害を防止する、防止すること、防止、という用語は、対象が疾患または障害の１つまたは複数の症状を示し始める前にまたはおよそ同じ時間に生じ、疾患または障害の１つまたは複数の症状の開始または重症度を阻害または遅延させる行為（例えば組成物または治療用薬剤の投与）を指す。
【００７４】
本明細書において使用される時、減少、低減または阻害への参照には、対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上の変化、または１０％〜約９０％以上の間若しくはそれ以上の任意のパーセント変化が含まれる。かかる用語には完全な除外を含み得るが、必ずしも含まない。
【００７５】
本明細書において使用される時、対象は、哺乳類及び非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えば、ヒト；非ヒト霊長類（例えば類人猿及びサル）；ウシ；ウマ；ヒツジ；ラット；マウス；ブタ；及びヤギが含まれる。非哺乳類には、例えば魚類及び鳥類が含まれる。
【００７６】
以下の実施例は、本明細書において記載される方法及び組成物の特定の態様を更に例示することを意図し、特許請求の範囲を限定するようには意図されない。
【実施例】
【００７７】
実施例１：
ＲＮＰＡ２０００は、ＲｎｐＡ媒介性ｔＲＮＡプロセシングに影響する抗菌剤である
ムピロシンは、細菌細胞中でイソロイシルｔＲＮＡ合成酵素を阻害する、一般的に利用可能な抗生物質である。この酵素はｔＲＮＡ分子をチャージし、それらのタンパク質翻訳への参加を可能にする。ＲｎｐＡは酵素であり、それはリボザイム（ｒｎｐＢ）と一緒に、チャージのためのｔＲＮＡ前駆体分子（それはｔＲＮＡプロセシング経路中のｔＲＮＡ合成酵素の上流で働く）を準備するＲＮａｓｅ  Ｐリボタンパク質複合体を形成する。ＲＮＰＡ２０００は、インビトロで（図１、パネルＡ）及び細菌細胞内でも（図１、パネルＢ）、ｔＲＮＡ前駆体プロセシングを阻害する。
【００７８】
ＲＮＰＡ２０００は、実験用の培地中でムピロシンと相乗的に作用する
ＲＮＰＡ２０００はｔＲＮＡイソロイシルｔＲＮＡ合成酵素の上流の酵素に影響し、実験用の培地中でムピロシンと相乗的に作用する。ＦＩＣ（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）尺度から、ムピロシンと組み合わせた場合のＲＮＰＡ２０００（ＦＩＣ＝０．４４）との相乗効果が明らかにされた。
【００７９】
ＲＮＰＡ２０００は、ムピロシン軟膏中でムピロシンと相乗的に作用する
ムピロシン軟膏（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ（Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｌｅｓ、ＰＡ））へのＲｎｐＡ阻害剤（ＲＮＰＡ２０００等）の追加は、軟膏の抗菌効果を改善し、ムピロシン耐性ブドウ球菌に対しても効果的である。図２に示されるように、ワセリンによるムピロシン軟膏の希釈は、軟膏の抗菌特性を低減させる。図２、パネルＡ、上部左画像を参照されたい。同様に、ワセリン中で非常に低いレベルのＲＮＰＡ２０００は抗菌特性を提示しない。図２、パネルＡ、上部右画像を参照されたい。しかしながら、これらの２つ（両者とも阻害濃度以下で）が混合される場合に、明瞭な抗菌効果が観察され（図２、パネルＡ、下部の画像）、ＲＮＰＡ２０００及びムピロシンが、商業的に入手可能なムピロシン軟膏中で相乗的に作用することを確立する。ＲＮＰＡ２０００及びムピロシンは、ムピロシン耐性ブドウ球菌に対しても相乗的に作用する（図２、パネルＢ）。
【００８０】
実施例２：抗菌薬感受性試験
本明細書において記載されるＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤を、ブドウ球菌株ＵＡＭＳ−１への抗菌活性について試験した。２倍ずつ増加する濃度（０〜２５６μｇ／ｍＬ−１）の示された抗生物質または推定上のＲｎｐＡ阻害剤を含有する９６ウェルマイクロタイタープレートの個別のウェルに、約１×１０５コロニー形成細胞（ＣＦＵ）の示された生物体を接種し、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス中で３７℃で１８時間インキュベーションした。ＭＩＣは、目視可能な細菌増殖がウェル中にない場合の抗生物質の最低濃度として定義された。最小殺菌濃度試験は、ＭＩＣ以上の処理濃度を含有するウェルの各々中の細菌細胞の計数によって遂行された。出発接種量の９９．９％の細胞死をもたらした試験剤の濃度を最小殺菌濃度と決定した。ＭＩＣの結果を表１中に示す。
【００８１】
実施例３：ＲＮＡ分解活性
本明細書において記載されるＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤を、ＲｎｐＡのｍＲＮＡ分解活性に対する活性について試験した。１μｇのブドウ球菌の全ＲＮＡまたは１ｐｍｏｌのインビトロで合成されたｓｐａ  ｍＲＮＡのいずれかを、示された化合物の非存在または存在下において、反応緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２）中で、２０ｐｍｏｌのＲｎｐＡと共に、３７℃で１５〜３０分間インキュベーションした。反応は、等体積の２×ＲＮＡローディング色素（９５％のホルムアミド、０．０２５％のＳＤＳ、０．０２５％のブロモフェノールブルー、０．０２５％のキシレンシアノールＦＦ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止し、変性１．０％アガロース−０．６６Ｍのホルムアルデヒドゲル上で泳動し、臭化エチジウムにより染色した。ＲＮＡ基質及び対応する分解産物は、ＦｌｕｏｒＣｈｅｍ  ５５００システム（Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ；Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）を使用して可視化した。陰性対照（ＲＮＡ単独）、陽性対照（ＲｎｐＡ＋ＲＮＡ＋ＤＭＳＯ）、及び実験サンプル（ＲｎｐＡ＋ＲＮＡ＋試験化合物）におけるＲＮＡバンド（複数可）のシグナル強度を定量化するために、Ｉｍａｇｅ  Ｊデンシトメトリーソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ；Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を使用して、試験化合物の阻害的効果を測定した。試験化合物のパーセント酵素阻害は、以下の等式：
パーセント阻害＝［（実験シグナル−陽性対照）／（陰性対照シグナル−陽性対照シグナル）］×１００
を使用して計算した。ＲｎｐＡのｍＲＮＡ分解結果を表１中に示す。
【００８２】
実施例４：ＲＮａｓｅ  Ｐ活性
本明細書において記載されるＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤は、ＲＮａｓｅ  Ｐへの活性について試験した。ブドウ球菌のＲＮａｓｅ  Ｐ活性アッセイは、低塩のバッファー（５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２）、または高塩のバッファー（５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、８００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ））中で遂行した。すべての反応について、ｐｔＲＮＡＴｙｒ、ｔＲＮＡＴｙｒまたはｒｎｐＢのＲＮＡ種を９５℃へ３分間の加熱によって最初に変性させ、混合物を室温へ徐々に冷却した。ＲＮａｓｅ  Ｐは、等しいモル比のＲｎｐＢ及びＲｎｐＡを３７℃で１５分間混合することによって再構成した。ｔＲＮＡ前駆体プロセシング反応（２０μＬ）は、１．２５ｐｍｏｌのＲＮａｓｅ  Ｐ（ＲｎｐＡ＋ｒｎｐＢ）、ＲｎｐＡ、またはｒｎｐＢを、等体積の２×低塩のバッファーまたは２×高塩のバッファー及び１０ｐｍｏｌのｐｔＲＮＡＴｙｒと混合することによって遂行した。混合物を３７℃で１５分間インキュベーションした。反応は、２０μＬの２×ＲＮＡローディング色素（９５％のホルムアミド、０．０２５％のＳＤＳ、０．０２５％のブロモフェノールブルー、０．０２５％のキシレンシアノールＦＦ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止し、３０μＬの各々のサンプルを７Ｍ尿素／８％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、次いで臭化エチジウム（０．５μｇ／ｍｌ）により染色した。示された場合、示された量の推定上のＲｎｐＡ阻害剤またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下において、反応を反復した。ＦｌｕｏｒＣｈｅｍ  ５５００画像化システムを使用してＲＮＡを可視化し、Ｉｍａｇｅ  Ｊデンシトメトリーソフトウェア（ＮＩＨ）を使用して、陽性対照（ＲＮａｓｅ  Ｐ＋ＤＭＳＯ）または試験化合物を含有するサンプル中の成熟ｔＲＮＡＴｙｒバンドの相対存在量を測定した。次いでパーセントＲＮａｓｅ  Ｐ活性は、以下の計算：
（試験化合物ｔＲＮＡＴｙｒシグナル／陽性対照ｔＲＮＡＴｙｒシグナル）×１００
を使用して計算した。ＲＮａｓｅ  Ｐ活性結果を表１中に示す。
【００８３】
実施例５：ＦＩＣ
本明細書において記載されるＲＮａｓｅ  Ｐ阻害剤を、ムピロシンの存在下においてＦＩＣについて試験した。ＦＩＣ試験を遂行して、ムピロシン及び本明細書において記載されるようなＲｎｐＡ阻害剤の組み合わせた効果を決定した。９６ウェルマイクロタイタープレートの個別のウェルに、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス中の１×１０５ＣＦＵのブドウ球菌株ＵＡＭＳ−１を接種した。プレートの各列には、増加する濃度（２倍増分；０、０．００４、０．００８、０．０１６、０．０３、０．０６、０．１２５、０．２５、０．５、１、２、または４×ＭＩＣ）のＲＮＰＡ１０００またはＲＮＰＡ２０００を含有していたが、各カラムには、増加する濃度（２倍増分；０、０．０６、０．１２５、０．２５、０．５、１、２、または４×ＭＩＣ）の示された抗生物質を含有していた。プレートを３７℃で１８時間インキュベーションし、増殖は肉眼によって検出した。ＦＩＣは、以下の式：
（組み合わせにおける薬物ＡのＭＩＣ／薬物Ａ単独のＭＩＣ）＋（組み合わせにおける薬物ＢのＭＩＣ／薬物Ｂ単独のＭＩＣ）＝ＦＩＣ
を使用して決定した。相乗的相互作用はＦＩＣ値≦０．５、相互作用なしは０．５〜４のＦＩＣ、またはアンタゴニスト性相互作用はＦＩＣ＞４として定義された。ＦＩＣ結果を表１中に示す。
【００８４】
【表１】
0006590924.tif 000033
0006590924.tif 000034
0006590924.tif 000035
0006590924.tif 000036
0006590924.tif 000037
【００８５】
添付の請求項の化合物及び方法は、本明細書において記述される具体的な化合物及び方法によって範囲を限定されず、それらは請求項の少数の態様の例証として意図され、機能的に等価な任意の化合物及び方法はこの開示の範囲内である。本明細書において示され記述されるものに加えて化合物及び方法の様々な修飾は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図される。更に、特定の代表的な化合物、方法、ならびにこれらの化合物及び方法の態様のみが具体的に記述されているが、他の化合物及び方法、ならびに化合物及び方法の様々な特色の組み合わせは、具体的に列挙されなかったとしても、添付の請求項の範囲内に入ることが意図される。したがって、工程、要素、構成要素または成分の組み合わせは、本明細書において明示的に述べることができるが、明瞭に明示されなかったとしても、工程、要素、構成要素及び成分の他のすべての組み合わせが含まれる。本明細書において引用されたすべての出版、特許、及び特許出願は、それらの全体の参照によってすべての目的のために本明細書に援用される。
【図１】
0006590924.tif 000041
【図２】
0006590924.tif 000042