(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【化１】
0006599884.tif 000087
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
下記：
【化２】
0006599884.tif 000088
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
下記：
【化３】
0006599884.tif 000089
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式６．２：
【化４】
0006599884.tif 000090
又は式８．２：
【化５】
0006599884.tif 000091
で表される中間体化合物。
【請求項５】
式１０．３：
【化６】
0006599884.tif 000092
で表される中間体化合物。
【請求項６】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置することが可能な疾患を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、B細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体系（antibody-based）糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、並びにセリアック病からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の１種以上と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、薬学的製剤。
【請求項１１】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置することが可能な疾患を処置するための、請求項１０記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、B細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体系糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、並びにセリアック病からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１０記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１０記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１０記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質を含有する、請求項１０〜１４のいずれか一項記載の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式１：
【化１】
0006599884.tif 000002
又は下記式１’：
【化２】
0006599884.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨからなる群より選択され、
Ｅは、Ｃであり、
Ｔは、Ｃ及びＮからなる群より選択され、
Ｇは、Ｃ及びＮからなる群より選択され、
環１内の二重破線（点線）は各々、単結合又は二重結合より選択され、ただし、環１の全ての単結合及び二重結合は、それら全てが環２と一緒になって芳香族環系を形成するように構成され、
Ｍ、Ｒ３及びＲ１は、請求項１中のように定義される）
の新規な置換ヘテロアリール化合物に関する。本発明は更に、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、前記式１又は式１’の化合物に関する。
【０００２】
１．発明の背景
１．１  ＳＹＫ阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な化合物、その調製物及び製剤、並びに医薬調製のためのその使用につき記載する。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞内の種々のレセプターのシグナル伝達において、重要なメディエーター機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達において重要な機能を果たすレセプターには、例えば、肥満細胞及びＢ細胞上の、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対するレセプター、Ｂ及びＴ細胞上の、Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）及びＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞上の、ＩＣＡＭ１レセプター（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上の、ＤＡＰ１２レセプター、ヘルパーＴ細胞の亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上の、デクチン１レセプター、また好中球、単球及びマクロファージ上の、β１−、β２−及びβ３−インテグリンに対するインテグリンレセプターが含まれる（Wong et al.；Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；Ulanova et al.；Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5)；901-921；Wang et al.；J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870；Leib und Gut-Landmann et al.；Nature Immunology (2007) 8, 630-638；Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。分子プロセスについての記載は、ＦｃεＲＩのシグナル伝達に関して最もよくなされている。肥満細胞では、ＩｇＥのＦｃεＲＩへの結合が、ＩｇＥレセプターの架橋並びにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ）の補充及び活性化を引き起こす。活性のＬｙｎは、先に列挙したレセプターの多くに存在するいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化し（phoshorylates）、そのことにより、ＳｙｋのＳＨ２ドメインについての結合部位を生成する。ＩＴＡＭモチーフとの結合の結果、Ｓｙｋは活性化され、次いでアレルギー性及び炎症性メディエーター（例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミニダーゼ（βＨＡ）のような）の放出、また脂質メディエーター（例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエンのような）の合成に必要な種々の基質をリン酸化する。
【０００４】
Ｓｙｋは、種々のシグナル伝達経路におけるその中心的な機能を考慮して、種々の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤ並びに種々の白血病及びリンパ腫といったものについての治療標的として検討されてきた（Wong et al.；Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；Ulanova et al.；Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5)；901-921；Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42；379-391；Bajpai et al.；Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5)；641-659；Masuda and Schmitz；PPT (2008) Vol 21；461-467；Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0)；517-530；Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36）。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症プロセスに関連し、例えば肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞といった、種々の細胞のタイプが関与する疾患である。アレルゲンへの暴露が発生した後で、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する高親和性イムノグロブリンレセプターが活性化され、炎症促進性メディエーター及び気道収縮剤の放出を誘発する。よって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの工程を阻害するはずである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の周囲の骨及び靭帯構造が次第に破壊される自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理学においては、例えば、Ｂ細胞枯渇抗体であるリツキシマブの臨床使用により示されているように、Ｂ細胞が重要な役割を果たしている。ＢＣＲ（刺激された後には、これもまた炎症促進性メディエーターの放出を誘発する）のシグナル伝達におけるＳｙｋの機能に加え、Ｓｙｋはまた、Ｂ細胞の成熟及び増殖においても重要な役割を果たしている（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。よって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡのような自己免疫疾患及びＢ細胞増殖の増加を伴う疾患（例えばＢ細胞リンパ腫のような）の処置のための、治療上の選択肢を提供し得る。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能の継続的低下及び気道の慢性炎症（あらゆる種類の有害物質により引き起こされて生成され、疾患の経過の維持に関与する）を特徴とする。細胞レベルにおいては、ＣＯＰＤでは特に、Ｔリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増加がみられる。特に、ＣＤ８陽性リンパ球数の増加がみられ、これは肺機能の障害に直結している。ＣＯＰＤの他の特徴は、ウイルス（例えばライノウイルス）又は細菌（例えば、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae及びMoraxella catarrhalis）感染を特徴とする、急性の肺機能低下（増悪）である。
【０００８】
マクロファージ、Ｔ細胞及び好中球における、前記のようなＳｙｋの炎症促進性機能（Wong et al.；Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及び同書における参考文献を参照）を考慮すると、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの根底にある炎症プロセスの処置に対する新たな治療的アプローチでありえよう。気道の上皮細胞において、Ｓｙｋは、ＩＣＡＭ１Ｒが介在するライノウイルスの取り込みとこれに続く複製に関与し、Ｓｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡが、これらの工程をブロックすることもまた示されている（Wang et al.；J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870；Lau et al.；J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。よって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ライノウイルスにより引き起こされる増悪において治療的に用いることができよう。
【０００９】
Ｓｙｋがリンパ球の悪性転換に関与していることを、種々の研究が示唆している（Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に纏められている）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、骨髄異形成症候群の患者のＢ細胞を転換し、構成的に活性なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の患者から単離された。更に、構成的に活性なＳｙｋが、特にＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、被膜細胞リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、また急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者のＢ細胞リンパ腫細胞に見出された。これらのデータに基づくと、Ｓｙｋは、造血細胞における癌原遺伝子であると思われ、ある種の白血病及びリンパ腫の処置のための標的の可能性があるものを示している。
【００１０】
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、血小板上に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が、血小板と結合してこれを破壊する自己免疫疾患である。ＩＴＰの患者では、脾臓及び肝臓における、マクロファージを介した循環ＩｇＧ被覆血小板のクリアランスが加速されている。マクロファージにおける、ＳｙｋのＦｃγＲ介在性炎症促進性機能を考慮すると、Ｓｙｋの阻害剤は、ＩＴＰのようなＦｃγＲ介在性血球減少症において、治療効果を有すると考えられる。実際、Ｓｙｋ阻害剤Ｒ７８８（Ｒ４０６）は、単一施設での非盲検研究で、ＩＴＰの患者における血小板数を改善した（Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169）。
【００１１】
水疱性類天疱瘡（Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204）は、慢性、自己免疫性、表皮下性の水疱性皮膚疾患であり、粘膜が関与することは稀である。水疱性類天疱瘡は、ヘミデスモソーム性水疱性類天疱瘡抗原ＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に対して特異的なイムノグロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在を特徴とする。尋常性天疱瘡は、慢性の水疱性皮膚疾患であり、その皮膚病変が掻痒性であることは稀だが、痛みを伴うことが多い（Venugopaletal. Dermatol. Clin. 2011; 29: 373-80）。尋常性天疱瘡は、デスモグレイン１及びデスモグレイン３の両者に対するＩｇＧ自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患であり、表皮におけるケラチノサイト間結合の喪失をもたらす。広範囲に及ぶ弛緩性水疱及び皮膚粘膜のびらんを特徴とする。両疾患においては、ＩｇＧ自己抗体がＦｃレセプターガンマ（ＦｃγＲ）と結合し、ＦｃγＲ及び下流のＳｙｋキナーゼを介するシグナル伝達を活性化する。よって、ＦｃＲｇの下流シグナル伝達をブロックするＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡の患者を処置するのに治療的に使用しうるであろう。
【００１２】
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）は、慢性の自己免疫疾患であり、基本的に身体のいかなる組織にも影響を及ぼしうる。微小血管の多系統炎症及び自己抗体の存在を特徴とする。ＦｃγＲ欠損マウスは、疾患関連前臨床モデルにおいて、ＳＬＥのいくつかの側面から保護されており、このことは、種々の細胞におけるＳｙｋのＦｃγＲ介在性炎症促進性機能を考慮すると、Ｓｙｋの阻害剤が、ＳＬＥにおいて治療効果を有する可能性があることを示唆している。
【００１３】
１．２  従来技術
１，６−ナフチリジンは、ＳＹＫ阻害剤として知られている。例えば、米国特許第３９２８３６７号、米国特許第４０１７５００号、米国特許第４１１５３９５号及び米国特許第４２６０７５９号は、抗真菌及び抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。更に、国際公開公報第９９／１８０７７号は、セロトニンアンタゴニストとしての５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンを記載している。加えて、米国特許第７３２１０４１号は、ＳＹＫ阻害剤としての置換１，６−ナフチリジンを記載しているが、これらの１，６−ナフチリジンは、本発明による化合物とは完全に異なる置換パターンを有する。国際公開公報第２０１１／０９２１２８号もまた、５及び７位で置換されている１，６−ナフチリジンを開示している。
【００１４】
国際公開公報第２０１２／１６７７３３号、国際公開公報第２０１２／１６７４２３号及び国際公開公報第２０１２／１２３３１２号には、これも５及び７位で置換されている他のナフチリジン誘導体（ピリド［３，４−ｂ］ピラジンのような）が、ＳＹＫ阻害剤として開示されている。
【００１５】
加えて、国際公開公報第０１／８３４８５号は、ＳＹＫ阻害剤としての置換イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンを開示しているが、国際公開公報第号２００８／１１３４６９は、ＧＳＫ３β阻害剤としての置換イミダゾ及びトリアゾロピリミジンを開示している。
【００１６】
キノロンもまた、ＳＹＫ阻害剤として知られている。例えば、国際公開公報第２００６／０３８０４１号及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の両者は、５及び７位で置換されているキノリン化合物を開示しているが、その置換パターン（特に７位における）は、本発明の式１の化合物の１つとは完全に異なる。
【００１７】
今般、驚くべきことに、式１及び１’の化合物、特に式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ又は１ｆ’の化合物が、呼吸疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及びＣＯＰＤの処置に特に適していることが見出されたが、これは特に、これら全ての本発明の化合物が、以下のような所望能力を示すことによる。
・高度のＳＹＫ阻害（ＳＹＫ阻害についての「低い」ＩＣ５０値に反映されている）
・キナーゼＡｕｒｏｒａＢのごく低度の阻害（ＡＵＲＢの阻害についての「高い」ＩＣ５０値に反映されている）
・キナーゼＦＬＴ−３の低度の阻害（ＦＬＴ−３の阻害についての「高い」ＩＣ５０値に反映されている）
・キナーゼＧＳＫ３βの低度の阻害（ＧＳＫ３βの阻害についての「高い」ＩＣ５０値に反映されている）
【００１８】
本発明の式１又は式１’の化合物は、既知の従来技術化合物に比して、いくつかの有意な構造の違いを有するので、このことは、当業者にとって全く驚くべきことである。例えば、本発明の式１又は式１’の化合物は、下記の特徴：
・それらがいずれも、中心の二環式ヘテロ芳香環系における、様々な中核的修飾を有し、
・それらがいずれも、式１又は式１’のＥ位に結合したメチル置換基を有し、かつ
・それらがいずれも、下記式Ｔ：
【化３】
0006599884.tif 000004
の残基、好ましくは下記式Ｔ’：
【化４】
0006599884.tif 000005
の残基を有する
が組み合わされているという点で、既知の１，６−ナフチリジン、キノロン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンとは異なっている。
【００１９】
２．本発明の説明
本発明は、下記式１：
【化５】
0006599884.tif 000006
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨからなる群より選択され、
Ｅは、Ｃであり、
Ｔは、Ｃ及びＮからなる群より選択され、
Ｇは、Ｃ及びＮからなる群より選択され、
環１内の二重破線（点線）結合は各々、単結合又は二重結合より選択され、ただし、環１の全ての単結合及び二重結合は、それら全てが環２と一緒になって芳香族環系を形成するように構成され、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ３は、メチル及びエチルからなる群より選択され；
Ｈｅｔは、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環性ヘテロ環、及び
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、９〜１１員２環性ヘテロ環
からなる群より選択され；
Ｈｅｔａｒｙｌは、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環性ヘテロ芳香環（heteroaromate）、及び
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、９〜１１員２環性ヘテロ芳香環
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈｅｔ及びＨｅｔａｒｙｌからなる群より選択され、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており；
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン及びＣ１−３−アルキルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている）
の化合物、及び前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様は、下記式１’：
【化６】
0006599884.tif 000007
（式中、残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、Ｒ１及びＲ３は、前記で定義される通りである）
の前記化合物、及び前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、前記式１又は式１’の化合物であって、
Ｍは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ及びＨｅｔａｒｙｌからなる群より選択され、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル、より選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、下記式１ｄ：
【化７】
0006599884.tif 000008
又は下記式１ｄ’：
【化８】
0006599884.tif 000009
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｈｅｔ及びＨｅｔａｒｙｌからなる群より選択され、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており；
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている）
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｄ又は式１ｄ’の化合物であって、
Ａは、ＣＨであり、
Ｒ１は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環性５〜６員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、９〜１１員２環性ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
他の好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｄ又は式１ｄ’の化合物であって、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３、４、５又は６員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｄ又は式１ｄ’の化合物であって、下記式：
【化９】
0006599884.tif 000010
のものである化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
他の好ましい実施態様において、本発明は、下記式１ｅ：
【化１０】
0006599884.tif 000011
又は下記式１ｅ’：
【化１１】
0006599884.tif 000012
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｈｅｔ及びＨｅｔａｒｙｌからなる群より選択され、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており；
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている）
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２７】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｅ又は式１ｅ’の化合物であって、
Ａは、ＣＨであり、
Ｒ１は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式５〜６員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、９〜１１員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
他の好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｅ又は式１ｅ’の化合物であって、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３、４、５又は６員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
特に好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｅ又は式１ｅ’の化合物であって、下記式：
【化１２】
0006599884.tif 000013
のものである化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、下記式１ｆ又は１ｆ’：
【化１３】
0006599884.tif 000014
又は、請求項２記載の下記式１ｆ’：
【化１４】
0006599884.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ及びＨｅｔａｒｙｌからなる群より選択され、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており；
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている）
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３１】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｆ又は式１ｆ’の化合物であって、
Ｒ１は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する、単環式５〜６員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する、９〜１１員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
更なる好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｆ又は式１ｆ’の化合物であって、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このＲ１残基は、分子の残りの部分と、Ｃ−原子又はＮ−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により１個、２個又は３個の置換基Ｚにより更に置換されており、
Ｚは各々、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３、４、５又は６員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔａｒｙｌ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であって、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｘにより更に置換されており、
Ｘは各々、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群より選択され、
置換基Ｘは場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される１個、２個又は３個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３３】
他の特に好ましい実施態様において、本発明は、前記式１ｆ又は式１ｆ’の化合物であって、下記式：
【化１５】
0006599884.tif 000016
のものである化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３４】
更なる態様において、本発明は、中間体化合物であって、下記式６：
【化１６】
0006599884.tif 000017
下記式７：
【化１７】
0006599884.tif 000018
下記式８：
【化１８】
0006599884.tif 000019
及び
下記式１１：
【化１９】
0006599884.tif 000020
（式中、
Ｅ、Ｄ、Ｇ、Ｔ及びＲ１は、請求項１で定義される通りであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群より選択される保護基である）
のものからなる群より選択される中間体化合物に言及する。
【００３５】
更なる態様において、本発明は、下記式１０．３：
【化２０】
0006599884.tif 000021
のものからなる群より選択される中間体化合物に言及する。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害により処置し得る疾患の処置のための、前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物に言及する。
【００３７】
他の好ましい態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、B細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体系（antibody-based）糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫（capsule cell lymphoma）、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための、前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物に関する。
【００３８】
他の好ましい態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物に関する。
【００３９】
他の特に好ましい態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物に関する。
【００４０】
他の特に好ましい態様において、本発明は、１種以上の前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬学的製剤に関する。
【００４１】
他の好ましい態様において、本発明は、薬学的製剤であって、１種以上の前記式１若しくは１’（又はその下位の式１ｄ、１ｄ’、１ｅ、１ｅ’、１ｆ若しくは１ｆ’のいずれか）の化合物を、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質との組み合わせで含有する薬学的製剤に関する。
【００４２】
３．使用される用語及び定義
特に断らない限り、置換基はいずれも互いに独立である。例えば、ある数のＣ１−６−アルキル基が、ある基における可能な置換基である場合、例えば置換基が３個であれば、１−６−アルキル基は、互いに独立に、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを示し得る。
【００４３】
本願の範囲内においては、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形態で示す場合もある。置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点であると理解すべきものである。更に、その結合点に続く置換基の原子は、１位の原子であると理解すべきものである。よって、例えば、Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）基は、次のように示される。
【化２１】
0006599884.tif 000022
【００４４】
置換基の構造式中にアスタリスク（＊）がない場合は、その置換基における各々の水素原子が除去され、そのことにより解放された原子価が、分子の残りの部分との結合位置の役割を果たし得る。よって、例えば、下記式ＶＩ：
【化２２】
0006599884.tif 000023
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを示し得る。
【００４５】
＊の代わりに、本願の範囲内においては、Ｘ１もまた、Ｒ１基の、式１の構造との結合点であると理解され、Ｘ２も、Ｒ２基の、式１の構造との結合点であると理解される。
【００４６】
用語「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキル基を意味し、用語「Ｃ１−３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキル基を意味する。従って、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキル基を指す。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが含まれる。場合により、前記の基に対してＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略号を用いることもある。特に断らない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは、問題とする基の全ての可能な異性体形態を含む。よって、例えば、プロピルはｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びtert−ブチル等を含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキレン基を意味し、用語「Ｃ１−４−アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンが含まれる。特に断らない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは、問題とする基の、炭素数が同じである全ての可能な異性体形態を含む。よって、例えば、プロピルは１−メチルエチレンをも含み、ブチレンは１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００４８】
炭素鎖がある基で置換され、その基がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と共に、３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成している場合、これはとりわけ、環の以下の例を含む。
【化２３】
0006599884.tif 000024
【００４９】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルケニル基を意味し、用語「Ｃ２−４−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルケニル基を意味し、ただしそれらは少なくとも１個の二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニル（又はビニル）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。特に断らない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題とする基の全ての可能な異性体形態を含む。よって、例えば、プロペニルは１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００５０】
用語「Ｃ２−６−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルケニレン基を意味し、用語「Ｃ２−４−アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが含まれる。特に断らない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは、問題とする基の、炭素数が同じである全ての可能な異性体形態を含む。よって、例えば、プロペニルは１−メチルエテニレンをも含み、ブテニレンは１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【００５１】
用語「アリール」（他の基の一部であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例には、フェニル又はナフチルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００５２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキレン基を意味する。例には、ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル又は１−若しくは２−ナフチルエチルが含まれる。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００５３】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、ヘテロアリールで置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキレン基を意味する（「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」の項のものに既に含まれているが）。
【００５４】
別途具体的に定義されない限り、この種のヘテロアリールには、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含みうる、５又は６員複素環芳香族基、又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環が含まれ、これらは芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含む。次のものは、５又は６員複素環芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
【化２４】
0006599884.tif 000025
【００５５】
特に断らない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００５６】
次のものは、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である。
【化２５】
0006599884.tif 000026
【００５７】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、１個以上のハロゲン原子で置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、１個以上のハロゲン原子で置換された、１〜４個の炭素原子を有する分岐状及び非分岐状アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００５８】
別途具体的に定義されない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれる。特に断らない限り、前記環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００５９】
別途具体的に定義されない限り、用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」はまた、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、また７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１個のＣ１−３−炭素架橋で架橋された単環式アルキル基を意味する。
【００６０】
特に断らない限り、用語「複素環」又は「ヘテロ環」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含みうる、５、６又は７員飽和、部分飽和又は不飽和複素環を意味し、これが存在する場合、その環は、炭素原子を通じて、又は窒素原子を通じて、分子と結合していてよい。用語「複素環」又は「ヘテロ環」に含まれるが、用語「飽和複素環」は、５、６又は７員飽和環を指す。例には次のものが含まれる。
【化２６】
0006599884.tif 000027
【００６１】
用語「複素環」又は「複素環基」に含まれるが、用語「部分飽和複素環基」は、別途具体的に定義されない限り、芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を生じることなく、１個又は２個の二重結合を含む、５、６又は７員部分飽和環を指す。例には次のものが含まれる。
【化２７】
0006599884.tif 000028
【００６２】
用語「複素環」又は「ヘテロ環」に含まれるが、用語「複素環芳香族環」、「不飽和 複素環基」又は「ヘテロアリール」は、別途具体的に定義されない限り、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含みうる、芳香族系が形成されるように多くの共役二重結合を含む５又は６員複素環芳香族基、又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環を指す。５又は６員複素環芳香族基の例には、次のものが含まれる。
【００６３】
【化２８】
0006599884.tif 000029
【００６４】
特に断らない限り、複素環（又はヘテロ環）にはケト基があってもよい。例には次のものが含まれる。
【化２９】
0006599884.tif 000030
【００６５】
用語「シクロアルキル」にカバーされるが、用語「二環式シクロアルキル」は一般に、８、９又は１０員二環式炭素環を指す。例には次のものが含まれる。
【化３０】
0006599884.tif 000031
【００６６】
既に用語「ヘテロ環」に含まれているが、用語「二環式ヘテロ環」は、別途具体的に定義されない限り、一般に、酸素、硫黄及び窒素より選択される、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、更により好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含みうる、８、９又は１０員二環式炭素環を指す。その環は、存在する場合、炭素原子を通じて、又は窒素原子を通じて、分子と結合していてよい。例には次のものが含まれる。
【化３１】
0006599884.tif 000032
【００６７】
既に用語「アリール」に含まれているが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含む５〜１０員二環式アリール環を指す。二環式アリールの一例は、ナフチルである。
【００６８】
「ヘテロアリール」の項のものに既に含まれているが、用語「二環式ヘテロアリール」は、別途具体的に定義されない限り、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含みうる、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含む５〜１０員二環式ヘテロアリール環を指す。
【００６９】
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、二環式環であって、環を分けている架橋が直接単結合を示すものを指す。次のものは、縮合二環式シクロアルキルの例である。
【化３２】
0006599884.tif 000033
【００７０】
用語「二環式ヘテロ環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれるが、用語「縮合二環式ヘテロ環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、二環式５〜１０員ヘテロ環であって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、環を分けている架橋が直接単結合を示すものを指す。「縮合二環式ヘテロアリール」は更に、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含む。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが含まれる。
【化３３】
0006599884.tif 000034
【００７１】
本発明の範囲内において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。これに反することを述べない限り、フッ素、塩素及び臭素を好ましいハロゲンとする。
【００７２】
一般式１又は１’の化合物は、酸性基（主にカルボキシル基）及び／又は塩基性基（例えばアミノ官能基のような）を有し得る。従って、一般式１又は１’の化合物は、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような）又は有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸のような)との塩として、又は薬学的に使用可能な塩基（アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、亜鉛若しくはアンモニウムの水酸化物のような）又は有機アミン類（例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような）との塩として存在し得る。
【００７３】
先に述べたように、式１又は１’の化合物は、その塩に、特に、薬学的使用のために、生理的及び薬理学的に許容し得るその塩に変換し得る。これらの塩は、一方において、式１の化合物の、無機又は有機酸との生理的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩として存在し得る。他方、式１又は１’の化合物は、Ｒが水素であるとき、無機塩基との反応により、対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理的及び薬理学的に許容し得る塩に変換し得る。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製し得る。前記酸の混合物を用いることも可能である。式１又は１’の化合物（Ｒが水素を示すもの）のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するには、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を用いることが好ましく、これらのうち、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましいが、ナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
【００７４】
一般式１又は１’の化合物は、場合によりその塩に、特に、薬学的使用のために、無機又は有機酸との生理的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換し得る。この目的に適する酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が含まれる。前記酸の混合物を用いることも可能である。
【００７５】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態、また遊離塩基又は対応する薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸のような）との酸付加塩のような）の形態にある、問題とする式１の化合物に関する。
【００７６】
本発明による式１、１ｄ、１ｅ又は１ｆの化合物は、場合により ラセミ体として存在し得るが、また純粋なエナンチオマーとして、即ち（Ｒ）又は（Ｓ）体で得てもよい。式１’の特定の立体化学を有する化合物、特に、式１ｄ’、１ｅ’又は１ｆ’のうちの１つの特定の立体化学を有する化合物が好ましい。
【００７７】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態にある、互変異性体の形態にある、また遊離塩基又は対応する薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸のような）との酸付加塩のような）の形態にある、問題とする化合物に関する。
【００７８】
本発明は、それぞれの式１又は１’の化合物であって、その薬理学的に許容し得る塩の形態にあるものに関する。式１又は１’の化合物のこれらの薬理学的に許容し得る塩はまた、そのそれぞれの水和物（例えば、一水和物、二水和物等）の形態にあってもよく、またそのそれぞれの溶媒和物の形態にあってもよい。
【００７９】
本発明の目的のため、式１又は１’に記載の化合物の水和物は、結晶水を含有する、式１又は１’に記載の化合物の結晶性塩を意味する。
【００８０】
本発明の目的のため、式１又は１’に記載の化合物の溶媒和物は、結晶格子内に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノール等）を含有する、式１又は１’に記載の化合物の結晶性塩を意味する。
【００８１】
当業者は、水和物及び溶媒和物を得る標準的方法（例えば、対応する溶媒からの、又は水からの再結晶）をよく理解しているであろう。
【００８２】
４．調製方法
本発明による例はスキーム１、２又は３に示すようにして調製した。
【化３４】
0006599884.tif 000035
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨであり、
Ｇは、Ｃ又はＮであり、
Ｔは、Ｃ又はＮであり、
Ｅは、Ｃであり、
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−ＳｎＢｕ３であり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
Ｒ１は、本明細書において先に定義された通りである。
【００８３】
【化３５】
0006599884.tif 000036
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨであり、
Ｇは、Ｃ又はＮであり、
Ｔは、Ｃ又はＮであり、
Ａは、ＣＨはＮであり、
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−ＳｎＢｕ３であり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
Ｒ１は、本明細書において先に定義された通りである。
【００８４】
【化３６】
0006599884.tif 000037
【００８５】
４．１．式２、３、４、５及び１０の出発物質
４．１．１．スキーム１、２及び３からのラクタム２の合成
実施例８４のための（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．１及び実施例６及び３４のための（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２の合成
工程１：（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物）の合成
【化３７】
0006599884.tif 000038
１−メチル−２−ピロリジノン ０．５Ｌ中、（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン １００ｇ及びイタコン酸 ９５ｇの懸濁液を、８０℃に１時間加熱した。溶液を、１２０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、脱塩水１．５Ｌに投入した。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収率：１９５ｇ（定量的収率）、ジアステレオ異性体の混合物としての固体
分析（方法Ｇ）：Ｒｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【００８６】
工程２：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミドの合成
【化３８】
0006599884.tif 000039
２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中、（１´Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１´−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物） ２８５ｇの溶液に、２０℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ） ２６０ｇを添加した。懸濁液を、２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ） ２３５mL及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 １３０ｇを添加した。懸濁液を、２０℃で３時間撹拌した。冷却下に、４M 塩酸 ８５０mLを添加した。有機相を分離し、１N 塩酸 ５００mLで２回洗浄した。水相を、酢酸エチル ５００mLで２回再抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下に溶媒を蒸発させた。
収率：油状物としての、２７１ｇ（理論値の８２％）の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：１１．１分（４１面積％）及び１３．８分（５９面積％）、（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７
【００８７】
工程３：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成
【化３９】
0006599884.tif 000040
２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物） ２７１ｇの冷却した溶液に、ジエチルエーテル中、３M メチルマグネシウムブロミド溶液 ５３０mLを、温度を０℃未満に維持してゆっくり添加した。全て添加した後、温度を０℃で７５分間維持し、次いで２０℃まで加温した。懸濁液を、２０℃で１６時間撹拌した。冷却下に、４M 塩酸 ６５０mLを添加した。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム５００mL及び飽和ブライン５００mLで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下に溶媒を蒸発させた。
収率：油状物としての、１８８ｇ（理論値の８１％）の（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体の混合物）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：７．４分及び９．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００８８】
工程４：塩基誘発エピ化条件下での、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化４０】
0006599884.tif 000041
ジアステレオ異性体の混合物である（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １０３ｇを、２５℃で、１−ブタノール １５５mLに溶解した。ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中、４０％溶液） １８mLを添加した。溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却した。沈殿が開始された。懸濁液を、０℃で１５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLをゆっくり添加し、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLの添加を４回繰り返し、次いで懸濁液の撹拌を０℃で３０分間行った。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収率：７７．１ｇのベージュ色の固体（理論値の７５％）、ジアステレオアイソマー純度約９５：５（方法Ｈ）
【００８９】
更なる精製のため、粗生成物を４０℃（温度５０℃未満）で２−メチル−２−ブタノール ３１０mLに溶解した。溶液をゆっくり０℃に冷却した。沈殿が開始された。０ ℃においてｎ−ヘプタン ３８５mLを添加し、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収率：６８．７ｇ（理論値の６７％）の無色の固体、ジアステレオアイソマー純度＞９９：１
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分，（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００９０】
工程４：塩基誘発エピ化条件下での、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化４１】
0006599884.tif 000042
ジアステレオ異性体の混合物である（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １３．２ｇを、２５℃で、１−ブタノール １８mLに溶解した。溶液を３℃に冷却し、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １００mgで処理した。得られた混合物を３℃で１５分間撹拌し、この時点で、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中、４０％溶液） ２．３mLを添加した。溶液を、３℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン ６４mLを０〜３℃で１時間かけてゆっくり添加し、懸濁液を０℃で６０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、３０℃で乾燥させた。
収率：１０．６ｇ（理論値の８０％）のベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度約９８：２（方法Ｈ）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００９１】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．１の合成
【化４２】
0006599884.tif 000043
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体９４．６ mg及び（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］ １０５mgを、アセトニトリル ２０mLに溶解し、次いで２５℃で、水 ５００mL中、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ５０ｇ及びギ酸ナトリウム ６５ｇのスラリーに添加した。スラリーを６０℃に加熱し、窒素を散布しつつこの温度で３時間撹拌した。反応物を６０℃で酢酸イソプロピル ５００mLを用いて希釈し、次いで周囲温度に冷却した。層を分離し、有機部を水 ３００mLで２回洗浄した。有機部を濃縮して、油状の固体とした。残留物を酢酸エチル及びヘキサンから３回結晶化させ、次いで真空オーブン中、窒素気流下に３０℃で乾燥させた。
２５．４ｇのベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度＞９９：１
【００９２】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２の合成
【化４３】
0006599884.tif 000044
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体 ９．４６mg及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］ １０．５２mgを、アセトニトリル １mLに溶解し、次いで２５℃で、水 ５０mL中、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ５ｇ及びギ酸ナトリウム ６．５ｇのスラリーに添加した。スラリーを６０℃に加熱し、窒素を散布しつつこの温度で３時間撹拌した。反応物を６０℃で酢酸イソプロピル ５０mLを用いて希釈し、次いで周囲温度に冷却した。層を分離し、有機部を水 ２０mLで洗浄した。有機部を濃縮して、油状物とした。油状物を還流下で酢酸イソプロピル ８mLに溶解した。溶液を周囲温度に冷却し、ここで結晶化が起こった。混合物を、周囲温度でヘプタン １０mLを滴下して希釈した。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、２０体積％ヘプタン中酢酸イソプロピル溶液で洗浄し、真空オーブン中、窒素気流下に５５℃で乾燥させた。３．８２ｇのベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度９９：１
分析（方法Ｉ）：Ｒｔ：１２．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【００９３】
実施例６のための［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート２．３の合成
【化４４】
0006599884.tif 000045
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２２０．０ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド ２１．６７ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン ０．９２ｇの混合物に、ピリジン ４２mL及びジクロロメタン（ＤＣＭ） ４２mLを添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に３４℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水及び２M 塩酸で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル及びｎ−ヘプタンに取り込んだ。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて、［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート２．３１９．８３ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８０分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４１８
【００９４】
４．１．２．式４のボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３ボラート及びスタナンの合成
Ｘ．１．２．１．Ｒ１−Ｈａｌ３の合成
実施例６、３４及び８４のための４−ブロモ−１−tert−ブチルピラゾール３．１の合成
工程１：１−tert−ブチル−ピラゾールの合成
【化４５】
0006599884.tif 000046
エタノール ２３０mL中、１，１，３，３−テトラメトキシ−プロパン ３４．４８ｇ及びtert−ブチルヒドラジン塩酸塩 ２６．２０ｇの撹拌下の混合物に、温度５０℃未満で濃塩酸 ４０．０mLを滴下し、次いで混合物を還流下に２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。蒸留により溶媒をほぼ除去し、水性残留物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた水相を１０N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−tert−ブチルピラゾール ２１．９０ｇを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１２分（方法Ａ）、Ｍ＋Ｈ＝１２５
【００９５】
工程２：４−ブロモ−１−tert−ブチルピラゾールの合成
【化４６】
0006599884.tif 000047
ＤＣＭ １５０mL中、１−tert−ブチルピラゾール ２１．９ｇの混合物に、０℃と１０℃の間の温度でＮ−ブロモスクシンイミド ３１．５ｇを少量ずつ加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、反応混合物を周囲温度に至るに任せた。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、４−ブロモ−１−tert−ブチルピラゾール ３４．０ｇを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分（方法Ｂ）、Ｍ＋Ｈ＝２０３／２０５
【００９６】
４．１．３．式４（Ｒ１−Ｘ）の化合物の合成（スキーム１及び２）
実施例、６、３４及び８４のための１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．１９の合成
【化４７】
0006599884.tif 000048
撹拌下の、ＴＨＦ ２３０mL中、４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール３．１ ５０ｇの混合物に、アルゴン雰囲気下、−６０℃未満の温度で、２．５M ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中） １００mLを滴下し、次いで、混合物をこの温度で５分間撹拌した（これを、−６０℃未満の温度で、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ５２mLを滴下する前に行った）。反応混合物を周囲温度に至るに任せた。混合物を氷浴で冷却し、水性リン酸緩衝溶液及び水で希釈し、２M 水性塩酸で中和した。蒸留により有機溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール ４４．２６ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０４分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２５１
【００９７】
４．１．４．スキーム１及び２からの複素環５及び１０の合成
実施例８４のための５，７−ジクロロ−２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（５．２）の合成
５．２は、国際公開公報第ＷＯ２００８／１１３４６９号に従って合成した。
【００９８】
工程１：（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンの合成
【化４８】
0006599884.tif 000049
ＤＣＭ ４０mL中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン １０．０ｇ及びヒドラジン一水和物 １０．１mLの溶液を、０℃で一晩、室温で２日間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン １０．０ｇを固体として与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝１９１
【００９９】
工程２：７−クロロ−２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
【化４９】
0006599884.tif 000050
オルト酢酸トリエチル １２mL及び氷酸（glacial acid） １０．７mL中、（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン ２．３５ｇの溶液を、１時間還流した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）により精製して、凍結乾燥後に７−クロロ−２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン ８７０mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４０分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝２１５
【０１００】
工程３：７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成
【化５０】
0006599884.tif 000051
メタノール ３５mL中、７−クロロ−２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン １．６７ｇの溶液に、水酸化カリウム水溶液（４０％） ３．１３mLを添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌し、蒸留により溶媒を除去した。残留物を水に取り込み、４M 水性塩酸で中性のｐＨを調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール １．２５ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．２３分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝１８５
【０１０１】
工程４：５，７−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（８．２）の合成
【化５１】
0006599884.tif 000052
オキシ塩化リン １９．１５mL中、７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール ６００mg及びＮ、Ｎ−ジエチルアニリン １０３．５μLの混合物を、１００℃で２時間撹拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物を水に取り込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水性リン酸緩衝溶液で中性のｐＨを調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテル及び石油（petroleum）でトリチュレートして、５，７−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン５．２５０４mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４０３分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２０３
【０１０２】
実施例３４のための６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール１０．３の合成
工程１：１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム−２，４−ジニトロフェノラートの合成
【化５２】
0006599884.tif 000053
アセトニトリル ４０mL中、３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン ３．０ｇ及びＯ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン ３．３４ｇの混合物を、５０℃で２日間、次いで８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、ＴＢＭＥで希釈した。沈殿物を濾別し、ＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させて１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム−２，４−ジニトロフェノラート ４．２４ｇを固体として生成した。
分析：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００MHz）：δ＝８．７（ｔ，Ｊ＝１．３Hz，１Ｈ），８．６３−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４４−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Hz，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．８Hz，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
【０１０３】
工程２：６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５３】
0006599884.tif 000054
ＤＭＦ ４２．４mL中、１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジニウム−２，４−ジニトロ−フェノラート ４．２４ｇ及び炭酸カリウム ３．０２ｇの混合物に、ブタ−２−イン酸メチルエステル １．４９mLを添加した。反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、次いで水で希釈し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＴＢＭＥ／酢酸エチル）で精製して、６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル １．９５ｇを固体として与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．９４分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝２９９／３０１
【０１０４】
工程３：６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール１０．３の合成
【化５４】
0006599884.tif 000055
臭化水素（４８％水溶液） ３．５１mL中、６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル ２．３４ｇの混合物を、封管中、１５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、次いで水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を後処理し、次いで酢酸エチルでの抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール１０．３１．５４ｇ（ＨＰＬＣで７３％）を固体として与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２２７／２２９
【０１０５】
４．２．スキーム１及び２からの中間体６、７、８及び１１の合成
実施例８４のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン６．２の合成
【化５５】
0006599884.tif 000056
ＤＭＡ ７．５mL中、（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．１５３７mgの混合物に、室温でＮａＨ ４９mgを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した（これを、５，７−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン５．２ ４１４mgを添加する前に行った）。得られた混合物を室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。更なるＮａＨ ４９mgを添加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）により精製して、凍結乾燥後に（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン６．２２５１mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝４３０
【０１０６】
実施例３４のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（７．６）の合成
【化５６】
0006599884.tif 000057
この中間体は、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン７．５の調製に従って、６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリジン−４−オール１０．３から二段階で調製した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３３８／３４０
【０１０７】
４．３．式１の特許実施例の合成
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例６）の合成
工程１：１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾールの合成
【化５７】
0006599884.tif 000058
ジオキサン中、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−ベンゾイミダゾール ７３０mg、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル） ５３８mg及び１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体（１：１）） １４６ mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ２．６９mLを添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間撹拌し、次いでAgilent PL-チオール MP-SPE樹脂を通じて濾過し、メタノールで洗浄した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに取り込み、水で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル／メタノールに溶解し、ｒｐ−ＳｉＯ２を通じて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）により精製して、凍結乾燥後に１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール ２１７mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分（方法Ａ）、Ｍ＋Ｈ＝４５１
【０１０８】
工程２：１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−オールの合成
【化５８】
0006599884.tif 000059
酢酸エチル ５mL中、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール ２００mg及びパラジウム（炭素上） ２００mgの混合物を、室温下、１．０１バールで７時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−オール １６０mg（ＨＰＬＣで９０％）を固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分（方法Ｌ）、Ｍ＋Ｈ＝３６１
【０１０９】
工程３：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル］ オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化５９】
0006599884.tif 000060
ＤＭＦ ２mL中、１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−オール １３０mg、［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチル−ベンゼンスルホナート２．３１６６mg及び炭酸カリウム １５０mgの混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）により精製して、凍結乾燥後に（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン ４２mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分（方法Ｌ）、Ｍ＋Ｈ＝６０６
【０１１０】
工程４：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］ オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化６０】
0006599884.tif 000061
エタノール ３mL中、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン ４２mg、パラジウム（炭素上） ４２ mg及び氷酢酸 １４０μLの混合物を、室温下、１バールで５．５時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン １４mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝５１６
【０１１１】
工程５：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例 ６）の合成
【化６１】
0006599884.tif 000062
ＴＦＡ ２００μL中、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン １４mgの混合物を、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈して濾過し、ｒｐＨＰＬＣ（SunfireC18、アセトニトリル／水、ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に実施例６ ７mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２５分（方法Ｓ）、Ｍ＋Ｈ＝３８２
【０１１２】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例３４）の合成
【化６２】
0006599884.tif 000063
エタノール（８０％、含トルエン） １．５０mL中、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン７．６１００mg、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．１９１１１mg及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド １０．４mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４４３μLを添加した。得られた混合物を、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）及びｒｐＨＰＬＣにより精製して、実施例３４ ７３mg（収率：６５％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６３分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝３８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００MHz）δ＝１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Hz），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．１６-２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝８．０Hz），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５Hz），３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Hz），４．７７（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝５．９Hz），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０１１３】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［７−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例８４）の合成
工程１：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［７−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化６３】
0006599884.tif 000064
ジオキサン １mL中、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（７−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン７．２８０mg、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）４．１９５６mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体（１：１）） １５．２ mg及び２M 炭酸ナトリウム水溶液 ２８０μLの混合物を、マイクロ波照射下に１２０℃で２５分間撹拌した。更なる１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル） １４mgを添加し、反応混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をAgilent PL-チオール MP-SPEを通じて濾過し、メタノールで洗浄し、ｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）により精製して、凍結乾燥後に（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［７−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン８．２８２mgを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝５１８
【０１１４】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［７−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例８４）の合成
【化６４】
0006599884.tif 000065
ＴＦＡ １．１３mL中、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［７−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン８．２８９mg及びアニソール ３１９μLの混合物を、８０℃で２．２５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ｒｐＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に実施例８４ ３１mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分（方法Ｘ）、Ｍ＋Ｈ＝３８４
【０１１５】
４．５．分析方法
先行の合成スキームに従って調製した実施例化合物を、以下のクロマトグラフィー法及び／又はＮＭＲ分光分析法により特徴付けした。
４．５．１．クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
方法Ａ：
【表１】
0006599884.tif 000066
【０１１６】
方法Ｂ：
【表２】
0006599884.tif 000067
【０１１７】
方法Ｃ：
【表３】
0006599884.tif 000068
【０１１８】
方法Ｄ：
【表４】
0006599884.tif 000069
【０１１９】
方法Ｅ：
【表５】
0006599884.tif 000070
【０１２０】
方法Ｆ：
【表６】
0006599884.tif 000071
【０１２１】
方法Ｇ：
溶離液Ａ：水／０．２％  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝３
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］  ％Ａ  ％Ｂ  流速［ml／分］
０．００    ８０  ２０  １．５０
５．００    ２０  ８０  １．５０
８．００    ２０  ８０  １．５０
使用した固定相は、Inertsil C8-3（ジーエルサイエンス）、５μm；寸法：１００×４．０mm（カラム温度：３０℃で一定）であった。検出はＵＶ２２０nmであった。
【０１２２】
方法Ｈ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］  ％Ａ  ％Ｂ  流速［ml／分］
００．００  ９０  １０  １．０
２０．００  ９０  １０  １．０
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（ダイセル）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：１０℃で一定）であった。検出はＤＡＤ２２５nmであった。
【０１２３】
方法Ｉ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］  ％Ａ  ％Ｂ  流速［ml／分］
００．００  ９０  １０  １．０
２５．００  ９０  １０  １．０
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（ダイセル）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：１０℃で一定）であった。検出はＤＡＤ２２５nmであった。
【０１２４】
方法Ｊ：
【表７】
0006599884.tif 000072
【０１２５】
方法Ｋ：
カラム：Waters Atlantis dC18（２．１×５０mm、３μｍカラム）
流速：１mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜２．５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；２．５〜２．７分間、１００％溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１２６】
方法Ｌ：
【表８】
0006599884.tif 000073
【０１２７】
方法Ｍ：
カラム：Waters SymmetryShield RP8（２．１×５０mm、３．５μｍカラム）
流速：１mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜２．２分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；２．２〜２．７分間、１００％溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１２８】
方法Ｎ：
【表９】
0006599884.tif 000074
【０１２９】
方法Ｏ：
【表１０】
0006599884.tif 000075
【０１３０】
方法Ｐ：
カラム：Supelco Ascentis Express（２．１×３０mm、２．７μｍカラム）
流速：１mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜１．５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１．５〜１．６分間、１００％溶媒Ｂ；１．６０〜１．６１分間、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；１．６１〜２．００分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１３１】
方法Ｑ：
カラム：Atlantis d C18；５０×３mm；３μ
流速：０．６ml／分
溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
注入体積：５μL
カラム温度：３５℃
ＵＶ検出波長：スペクトルのλmax（２００〜４００ｎｍの領域を走査）
溶離液：０〜３．５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；３．５〜３．８分間、１００％溶媒Ｂ；３．８〜３．９分間、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；３．９〜４．５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters 3100、SQ detectorを用いるＭＳ検出、ＥＳ  ＋ｖｅ及び−ｖｅモード（コーン電圧：３０Ｖ、キャピラリー電圧３．０ＫＶ）
Waters 2996 フォトダイオードアレイを用いるＵＶ検出
【０１３２】
方法Ｒ：
カラム：Phenomenex Kinetex-XB C18（２．１×１００mm、１．７μｍカラム）
流速：０．６ml／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５．３分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５．３〜５．８分間、１００％溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分間、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．８２〜７分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters SQDを用いるＭＳ検出
Waters Acquity フォトダイオードアレイを用いるＵＶ検出
【０１３３】
方法Ｓ：
【表１１】
0006599884.tif 000076
【０１３４】
方法Ｔ：
カラム：Phenomenex Gemini C18（２．０mm×１００mm、３μｍカラム）
流速：０．５ml／分
溶媒Ａ：２mM 炭酸水素アンモニウム（水酸化アンモニウム／水でｐＨ１０に調節）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５．５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５．５〜５．９分間、１００％溶媒Ｂ；５．９０〜５．９２分間、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．９２〜９．００分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
【０１３５】
方法Ｕ：
【表１２】
0006599884.tif 000077
【０１３６】
方法Ｖ：
【表１３】
0006599884.tif 000078
【０１３７】
方法Ｗ：
【表１４】
0006599884.tif 000079
【０１３８】
方法Ｘ：
【表１５】
0006599884.tif 000080
【０１３９】
方法Ｙ：
【表１６】
0006599884.tif 000081
【０１４０】
方法Ｚ：
カラム：Waters Atlantis dC18（２．１×１００mm、３μｍカラム）
流速：０．６ml／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５〜５．４分間、１００％溶媒Ｂ；５．４〜５．４２分間、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．４２〜７．００分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１４１】
方法Ｚ１：
【表１７】
0006599884.tif 000082
【０１４２】
４．５．２．ＮＭＲ分光分析法
Bruker DRX 500MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲスペクトロメーター、２チャンネルマイクロベイ（microbay）コンソール及びTopspin version 1.3を実行するWindows XPホストワークステーション
以下のものを備える：
・Oxford instruments製マグネット、１１．７４テスラ（プロトン共鳴周波数５００MHz）
・B-VT 3000温度コントローラー
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP IIグラジエント分光アクセサリー（gradient spectroscopy accessory）
・グラジエントシミング（gradient shimming）のための重水素ロックスイッチ
・チューニング及びマッチングが自動化されている５mmブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ（Broad Band Inverse geometry double resonance probe）（ＢＢＩ  ＡＴＭＡ）。２Ｈロック及びシールドしたｚ−グラジエントコイルを備え、パルシング／１５Ｎ及び３１Ｐの周波数範囲の核をデカップリングした１Ｈ観測を可能にする。
【０１４３】
Bruker DPX 400MHz NMRの構成
高性能１ベイ（one bay）Bruker 400MHzデジタル２チャンネルＮＭＲスペクトロメーターコンソール及びXwinNMR version 3.5を実行するWindows（登録商標）XPホストワークステーション
以下のものを備える：
・Oxford instruments製マグネット、９．３９テスラ(プロトン共鳴周波数４００MHz)
・B-VT 3300可変温度コントローラーユニット
・２Ｈロックを備える、１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ及び３１Ｐを観測するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ
【０１４４】
Bruker 500MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲスペクトロメーター、２チャンネル１ベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinux（登録商標）ホストワークステーション
以下のものを備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III 500Aマグネット、１１．７５テスラ（プロトン共鳴周波数５００MHz）
・B-VT 3000温度コントローラー
・１５Ｎ及び３１Ｐの範囲、また１Ｈデカップリングでの１９Ｆをカバーする、デジタルチューニング付き５mm多核ブロードバンドフッ素観測（ＢＢＦＯ）プローブ
【０１４５】
Bruker DPX 400 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲスペクトロメーター、２チャンネルマイクロベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinux（登録商標）ホストワークステーション
以下のものを備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III DPX400Cマグネット、９．４０テスラ（プロトン共鳴周波数４００MHz）
・B-VT 3200可変温度コントローラーユニット
・１５Ｎ及び３１Ｐの範囲、また１Ｈデカップリングでの１９Ｆをカバーする、デジタルチューニング付き５mm多核ブロードバンドフッ素観測（ＢＢＦＯ）プローブ
【０１４６】
５．実施例
以降の実施例は、前記の合成方法と同様にして調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として適切であり、ＳＹＫ阻害に関し、１μmol以下のＩＣ５０値を有する。加えて、これらの化合物は、非常に良好なＳＹＫ選択性を示し、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ（ＡＵＲＢ）、ＦＬＴ−３及びＧＳＫ  ３βといった他のキナーゼは全く、又はほぼ全く阻害されない（ＳＹＫは効果的に阻害されるが）ことを意味する。従って、これら本発明の有効なＳＹＫ阻害剤の望ましくない副作用は、最小限に抑えられている。
【０１４７】
ＡＵＲＢは、ヒストンＨ３上のＳｅｒ１０及びＳｅｒ２８をリン酸化し、これは有糸分裂及び細胞増殖における重要事象である。従って、ＡＵＲＢの阻害は、細胞増殖をブロックする可能性があり、また腸又は骨髄といった、高い細胞回転率（cellular turnover）を示す組織を抑制しうる。よって、化合物の全体的な臨床安全性プロフィールを改善するために、有効なＳＹＫ阻害剤の並列するＡＵＲＢ阻害を回避することが望まれる。故に、実施例化合物はいずれも、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ阻害に関するＩＣ５０値１μM超、好ましくは６μM超、より好ましくは１０μM超、より好ましくは３０μM超、特に好ましくは５０μM超を示す。全ての実施例化合物のＡＵＲＢ−ＩＣ５０／ＳＹＫ−ＩＣ５０比は、好ましくは３０超、より好ましくは１００超である。
【０１４８】
ＦＬＴ−３は、チロシンキナーゼレセプターである。ＦＬＴ−３リガンドがレセプターに結合すると、レセプターの内在するチロシンキナーゼ活性が活性化され、次にこれがシグナル伝達分子（ＳＨＣのような）をリン酸化して活性化し、次にこれが細胞内でシグナルを伝える。ＦＬＴ−３を介したシグナル伝達は、細胞の生存、増殖及び分化に関与し、またリンパ球（Ｂ細胞及びＴ細胞）成長にとって重要である。よって、化合物の全体的な臨床安全性プロフィールを改善するために、有効なＳＹＫ阻害剤の並列するＦＬＴ−３阻害を回避することが望まれる。故に、本発明の実施例化合物はいずれも、ＦＬＴ−３阻害に関するＩＣ５０値０．３０μM超、好ましくは１μM超、より好ましくは１０μM超、特に好ましくは３０μM超を示す。全ての実施例化合物のＦＬＴ−３−ＩＣ５０／ＳＹＫ−ＩＣ５０比は、好ましくは１０超、より好ましくは３０超である。
【０１４９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）は、ＴＧＦ−β及びＷｎｔ細胞内シグナル伝達経路において優勢な、プロリン依存性セリン−スレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは、β−カテニン複合体の活性化を含む数々の細胞内シグナル伝達経路を促進する。成人においては、ＧＳＫ３βは、細胞増殖及びエネルギー代謝に関与するが、新生児においては、神経細胞成長及び身体パターン形成に関与する。よって、化合物の全体的な臨床安全性プロフィールを改善するために、有効なＳＹＫ阻害剤の並列するＧＳＫ３β阻害を回避することが望まれる。故に、本発明の実施例化合物はいずれも、ＧＳＫ３β阻害に関するＩＣ５０値１μM超、好ましくは１０μM超を示す。
【０１５０】
更に、ＳＹＫ阻害剤が、ある程度のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈ（％Ｑｈ＝肝血流量の百分率）に対応）を有することが望まれる。さもないと、処置すべき患者において、ＳＹＫ阻害剤の十分な血漿レベルに達することは困難であろう。
【０１５１】
個々の実施例物質それぞれについてのＳＹＫ阻害に関する、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ阻害に関する、ＦＬＴ−３阻害に関する、及びＧＳＫ３β阻害に関するＩＣ５０値、またヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ［％Ｑｈ］）を下記表１に示すが、これらは次のようにして実験的に測定したものである。
【０１５２】
５．１．Ｓｙｋキナーゼ試験
組換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２−６３５）を、Ｎ−末端ＧＳＴタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティ精製し、保存緩衝液（２５mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；２５mM  ＭｇＣｌ２；５mM  ＭｎＣｌ２；５０mM  ＫＣｌ；０．２％  ＢＳＡ；０．０１％  ＣＨＡＰＳ；１００μM  Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM  ＤＴＴ、１０％グリセリン）中、濃度約５０〜１００μMで使用まで−８０℃で凍結した。
【０１５３】
ＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性は、Kinase Glo（登録商標）Luminescence Kinase test（Promega；V6712）を用いて測定した。この均質試験（homogeneous test）では、キナーゼ反応の後に残っているＡＴＰの量を、発光を用いてルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、まだ存在するＡＴＰの量と相関し、よってキナーゼの活性と逆相関している。
【０１５４】
方法
試験化合物を濃度１０mMで１００％ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯで濃度１mMに希釈した。１００％ＤＭＳＯで段階希釈を行う。全ての物質について、試験緩衝液（２５mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；２５mM  ＭｇＣｌ２；５mM  ＭｎＣｌ２；５０mM  ＫＣｌ；０．２％  ＨＳＡ；０．０１％  ＣＨＡＰＳ；１００μM  Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM  ＤＴＴ）で更なる希釈を行った。希釈段階及び濃度範囲は、必要に応じて適応させた。これらの希釈液のアリコート７μLを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液で１２nMに希釈し、この希釈液５μLをキナーゼ試験に用いた（Ｓｙｋの最終濃度＝総体積１５μL中４nM）。室温で１５分間のインキュベーションの後、試験緩衝液中、７５０nM ATPと１００μg/mLポリ（Ｌ−グルタミン酸  Ｌ−チロシン  ４：１）（Fluka # 81357）の混合物３μLを各ウェルに添加し、室温で更に６０分間インキュベーションを続けた。
【０１５５】
陽性対照は、試験物質を含まない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含まない反応混合物である。
【０１５６】
６０分後、Kinase-Glo（登録商標）溶液（Promega, Cat. # V6712）１０μL（室温に加温）を各ウェルに添加し、更に１５分間インキュベーションを続けた。Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）でプレートを読み取った。
【０１５７】
データ評価及び計算：
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル数及び測定された相対光量単位（relative light units）（ＲＬＵ）を含むｃｓｖファイルである。データ評価及び計算のため、陰性対照の測定値を１００％ ctrlに設定し、陽性対照の測定値を０％ ctrlに設定した。これらの数値に基づき、Assay Explorerソフトウェア（Accelrys）を用いて、各物質濃度の測定値についての％値を計算した。通常、計算された％ ctrl値は０％と１００％の値の間であるが、個々の場合において、ばらつき又は化合物の特性に基づき、これらの限界値外になることもある。ＩＣ５０値は、Assay Explorerソフトウェアを用いて％ ctrl値から計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］  ａ＝低い値、ｄ＝高い値；ｘ＝濃度（M）；ｃ＝ＩＣ５０（M）；ｂ＝hill；ｙ＝％ ctrl
【０１５８】
５．２．Ａｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼ試験
組換えヒトＡｕｒｏｒａ  Ｂ（アミノ酸１−３４４、クローン番号ＤＵ１７７３、分子量４０．２kDa、ダンディー大学）を、Ｎ−末端Ｈｉｓタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティ精製し、保存緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８；２５mM Ｎａ−β−グリセロリン酸；０．１mM ＥＧＴＡ；１５０mM ＮａＣｌ；０．０３％  Brij-35；１mM ＤＴＴ及び１０％  グリセリン）中、濃度約０．２５〜０．５mg/mlで使用まで−８０℃で凍結した。
【０１５９】
Ａｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼタンパク質の触媒活性は、ADP Glo（登録商標）Luminescence Kinase test（Promega; V9103X）を用いて測定した。この均質試験では、キナーゼ反応の後に残っているＡＤＰの量を、発光を用いてルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、まだ存在するＡＤＰの量と相関し、よってプロテインキナーゼの活性と相関している。
【０１６０】
方法
試験化合物を濃度１０mMで１００％ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯで濃度５mMに希釈した。１００％ＤＭＳＯで、１：１０の段階で段階希釈を行う。全ての物質について、濃度が最終試験濃度の２．５倍超（化合物の最終濃度：５０μM〜０．００５nM）に達するまで、試験緩衝液（５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、６０μM Ultra Pure ＡＴＰ、０．０１％  Brij35、０．１％  ＢＳＡ、５mM β−グリセロリン酸）で更なる希釈を行った。これらの希釈液のアリコート４μLを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。Ｈｉｓ−Ａｕｒｏｒａ  Ｂを試験緩衝液で１２５nMに希釈し、この希釈液４μLをキナーゼ試験に用いた（Ａｕｒｏｒａ  Ｂの最終濃度＝総体積１０μL中５０nM）。室温で１５分間のインキュベーションの後、試験緩衝液中、２５０μM 基質（［ＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧ］；ダンディー大学）２μLを各ウェルに添加し、室温で更に６０分間インキュベーションを続けた。
【０１６１】
陽性対照は、試験物質を含まない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含まない反応混合物である。
【０１６２】
６０分後、ADP-Glo（登録商標）溶液（ADP-Glo Reagent #V912B Promega）１０μL（室温に加温）を各ウェルに添加し、更に４０分間インキュベーションを続けた。次いで、キナーゼ検出ｍｉｘ（Detection Buffer #V913B Promega; Kinase Detection Substrate #V914B Promega） ２０μLを添加し、室温で４０分間インキュベーションした。Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）でプレートを読み取った。
【０１６３】
データ評価及び計算：
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル数及び測定されたＲＬＵを含むｃｓｖファイルである。データ評価及び計算のため、陰性対照の測定値を１００％ ctrlに設定し、陽性対照の測定値を０％ ctrlに設定した。これらの数値に基づき、Assay Explorerソフトウェア（Accelrys）を用いて、各物質濃度の測定値についての％値を計算した。通常、計算された％ ctrl値は０％と１００％の値の間であるが、個々の場合において、ばらつき又は化合物の特性に基づき、これらの限界値外になることもある。ＩＣ５０値は、Assay Explorerソフトウェアを用いて％ ctrl値から計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］  ａ＝低い値、ｄ＝高い値；ｘ＝濃度（M）；ｃ＝ＩＣ５０（M）；ｂ＝hill；ｙ＝％ ctrl
【０１６４】
５．３．ＦＬＴ３キナーゼ試験
ＦＬＴ３は、５０mM トリス（ｐＨ７．５）；１００mM ＮａＣｌ；０．０５mM ＥＤＴＡ、０．０５％  ＮＰ−４０、２mM ＤＴＴ；５０％  グリセリン中のものをInvitrogenより得た（# PV3182; Lot 28667I; 配列は下記を参照）。酵素を酵素希釈緩衝液で７２０nM（３５μg/ml）に希釈し、１０μLのアリコートを−８０℃で保存した。
【０１６５】
ＦＬＴ３の活性は、InvitrogenのZ'-LYTETM assay technology (# PV3191)を用いて測定した。
【０１６６】
方法
Corningの３８４黒色プレート（# 3676）中、最終体積１０μLで、キナーゼペプチドｍｉｘ ５μL及び化合物希釈液 ２．５μLを添加してアッセイを行う。４ｘＡＴＰ溶液 ２．５μLを添加して反応を開始する。
【０１６７】
アッセイにおける最終濃度：ＦＬＴ３ ２nM、Ｔｙｒ２ペプチド ４μM、ＡＴＰ ４７０μM（ＦＬＴ３についてのＡＴＰ  Ｋｍ）
【０１６８】
陽性対照は、試験化合物を含まない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含まない反応混合物である。更なる対照として、キナーゼを含まないウェルにホスホペプチド溶液を添加する（＝１００％リン酸化対照）。阻害されないキナーゼ反応は、リン酸化対照の２０％〜３０％に相当するリン酸化をもたらすであろう。
【０１６９】
室温で１時間反応を行う（展開溶液５μLを添加する前にこれを行う）。室温で更に１時間のインキュベーション後、停止試薬５μLを添加する。Flex Station II 384（Molecular Devices）でプレートを読み取る。
【０１７０】
展開溶液中に存在するプロテアーゼの、可能性のあるあらゆる阻害を制御するため、最高濃度（通常１００μM又は１０μM）の試験化合物の存在下に、ホスホペプチドを展開溶液とインキュベーションする。
【０１７１】
データ評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-マクロ」で評価し、「GraphPadPrism」(Version 5) (GraphPad Software Inc.)を用いて結果を計算する。ＦＬＴ３の阻害についてのデータは、Mで報告されている。プロテアーゼの阻害についてのデータは、％ ＣＴＬで報告されている。
【０１７２】
５．４．ＧＳＫ３βキナーゼ試験
ヒトＧＳＫ３β（ＳＦ２１細胞より発現及び精製）は、５０mM トリス（ｐＨ７．５）；１５０mM ＮａＣｌ；０．１mM ＥＧＴＡ、２７０mM ショ糖、０．１％  β−メルカプトエタノール、１mM ベンズアミジン、０．２mM ＰＭＳＦ中のもの（配列は下記を参照）を、ダンディー大学／Scotland（James Hastie博士、生化学部）より得る。酵素を酵素希釈緩衝液で３．５６μM（１６８μg/ml）に希釈し、６μLのアリコートを−８０℃で保存した。
【０１７３】
ＧＳＫ３βキナーゼの活性は、InvitrogenのZ'-LYTETM assay technology (# PV3324)を用いて測定した。
【０１７４】
方法
Corningの３８４黒色プレート（# 3676）中、最終体積１０μLで、キナーゼペプチドｍｉｘ ５μL及び化合物希釈液 ２．５μLを添加してアッセイを行う。４ｘＡＴＰ溶液 ２．５μLを添加して反応を開始する。
【０１７５】
アッセイにおける最終濃度：ＧＳＫ３β ５nM、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ９ペプチド ２μM、ＡＴＰ ７μM（ＧＳＫ３βについてのＡＴＰ  Ｋｍ）
【０１７６】
陽性対照は、試験化合物を含まない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、ＡＴＰを含まない反応混合物である。更なる対照として、キナーゼを含まないウェルにホスホペプチド溶液を添加する（＝１００％リン酸化対照）。阻害されないキナーゼ反応は、リン酸化対照の２０％〜３０％に相当するリン酸化をもたらすであろう。
【０１７７】
室温で１時間反応を行う。１時間後、展開溶液５μLを添加する。室温で更に１時間のインキュベーション後、停止試薬５μLを添加する。最後に、Flex Station II 384（Molecular Devices）でプレートを読み取る。
【０１７８】
展開溶液中に存在するプロテアーゼの、可能性のあるあらゆる阻害を制御するため、最高濃度（通常１００μM）の試験化合物の存在下に、ホスホペプチドを展開溶液とインキュベーションする。
【０１７９】
データ評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-マクロ」で評価し、「GraphPadPrism」(Version 5) (GraphPad Software Inc.)を用いて結果を計算する。ＧＳＫ３βの阻害についてのデータは、Mで報告されている。プロテアーゼの阻害についてのデータは、％ ＣＴＬで報告されている。
【０１８０】
５．５．ヒト肝ミクロソーム安定性試験
更に、前記のように十分ＳＹＫ特異的なＳＹＫ阻害剤が、ある程度のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈ（％Ｑｈ＝肝血流量の百分率）に対応）を有することが望まれる。さもないと、処置すべき患者において、ＳＹＫ阻害剤の十分な血漿レベルに達することは困難であろう。
【０１８１】
方法
特定のＳＹＫ阻害剤について、プールされたヒト肝ミクロソーム（ヒト肝ミクロソームは、Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ  Amsterdam, The Netherlandsより「BD UltraPool（商標）」として市販されている）を用いて３７℃で代謝分解を行う。各時点で、最終インキュベーション体積１００μLには、室温でｐＨ７．６のトリス緩衝液（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（１mg/ml）及び最終濃度１μMの試験化合物が含まれている。
【０１８２】
短い３７℃でのプレインキュベーション期間に次いで、還元型のβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１mM）を添加して反応を開始し、種々の時点の後で、アリコートを溶媒中に移すことにより停止させる。更に、ＮＡＤＰＨなしのインキュベーションにおいて、ＮＡＤＰＨ依存性の分解を監視し、最終の時点で停止させる。
【０１８３】
次いで、クエンチした（停止させた）インキュベーション物を、遠心分離（１００００ｇ、５分）によりペレット化する。
【０１８４】
上清のアリコートを、親化合物の残存量に関しＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。濃度−時間プロフィールの片対数プロットの勾配により、半減期（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ）を求める。
【０１８５】
データ評価及び計算：
固有クリアランス（CL_INTRINSIC）は、インキュベーション物中のタンパク質の量を考慮して計算する。
CL_INTRINSIC［μL/分/mgタンパク質］＝（Ｌｎ２／（t1/2 INVITRO［分］＊タンパク質含有量［mg/ml］））＊１０００
【０１８６】
タンパク質含有量［mg/ml］は、は、Sigma Aldrichの「Bicinchoninic Acid Kit」（市販）を用いて測定した。
【０１８７】
詳細（upscaled）固有クリアランス（CL_UP_INT）は、肝臓重量［ｇ肝臓/kg体重］及びミクロソーム回収［mgタンパク質/ｇ肝臓］を考慮して計算する。
CL_UP_INT［ml/分/kg］＝０．００１＊CL_INTRINSIC＊肝臓重量＊ミクロソーム回収
ミクロソーム回収＝４５mgタンパク質/ｇ肝臓とし、
肝臓重量＝２５．７ｇ肝臓/kg体重とする
【０１８８】
最後に、肝血流量の百分率（％Ｑｈ）は、ヒト肝血流量Ｑ［ml/分/kg］を考慮して計算する。
％Ｑｈ＝（（Ｑ＊CL_UP_INT）／（Ｑ＋CL_UP_INT）／Ｑ）＊１００
肝血流量（Ｑ）＝２０．７ml/分/kgとする
【０１８９】
【表１８】
0006599884.tif 000083
【０１９０】
６．本発明の化合物の、選択された国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物とのＳＹＫ阻害能及びＳＹＫ選択性の比較
有効なＳＹＫ阻害能を有することは、ＳＹＫ関連疾患を処置するための医薬として用いるＳＹＫ阻害剤が示さねばならないただ１つの重要な側面ではない。ＳＹＫ阻害に関する低いＩＣ５０値（ＩＣ５０（ＳＹＫ）≦１μM）と同様に重要なことは、好ましくない、又は危険でさえある副作用につながりかねない、他のキナーゼに対する望ましくない阻害作用を、候補化合物が示さないことである。そのような、候補ＳＹＫ阻害剤により阻害されるべきでない他のキナーゼの例は、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫβである。
【０１９１】
このため、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号に開示された、構造的に近い化合物についての、ＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫβに関するＩＣ５０値を、５章に記載のものと同じアッセイに従い、実験的に測定した。構造的に最も近い従来技術化合物の、ＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫβに関するＩＣ５０測定値を、下記表２ａ〜６ｃにおいて、本発明の化合物から選ばれた代表的なものの、各々の先に求めたＩＣ５０値（同じアッセイ条件）と比較する。
【０１９２】
更に、前記のように十分ＳＹＫ特異的なＳＹＫ阻害剤が、ある程度のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈ（％Ｑｈ＝肝血流量の百分率）に対応）を有することが望まれる。さもないと、処置すべき患者において、ＳＹＫ阻害剤の十分な血漿レベルに達することは困難であろう。このため、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号に開示された、構造的に近い化合物についてのＣｌ値もまた、５章に記載のものと同じヒト肝ミクロソーム試験に従い、実験的に測定した。実験的に測定されたＣｌ値６０％超を、処置すべき患者において、各々のＳＹＫ阻害剤の十分な血漿レベルに達するために許容できないものと見なす。
【０１９３】
６．１．構造的に類似する従来技術化合物との比較
本発明（表２ａ参照）、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号（表２ｂ参照）及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号（表２ｃ参照）の化合物はいずれも、１μMより小さい適切なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、本発明の化合物（表２ａ参照）のみが、ＡＵＲＢに関するＩＣ５０値５０μM超を有する（表２ｂ中の国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物についての、及び表２ｃ中の国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物についてのＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）３μM未満と比較）。ＦＬＴ３に関するＩＣ５０値もまた、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表２ｂ参照）及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物（表２ｃ参照）と比較して、本発明の化合物（表２ａ）についてのものが大きい。よって、本発明の化合物は、有効なＳＹＫ阻害剤である（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号（表２ｂ参照）及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号（表２ｃ参照）の化合物と同様に）のみならず、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫ３βといった他のキナーゼに対する好ましくない阻害作用を有していない（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号（表２ｂ参照）及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号（表２ｃ参照）の化合物とは異なって）。従って、本発明の化合物は、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号に開示された構造的に最も近い化合物に比して、有意に改善されたＳＹＫ選択性を示す。
【０１９４】
表２ａ：本発明の化合物
【表１９】
0006599884.tif 000084
【０１９５】
表２ｂ：国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物；
【表２０】
0006599884.tif 000085
【０１９６】
表２ｃ：国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物：
【表２１】
0006599884.tif 000086
【０１９７】
６．適用
見られてきたように、式１の化合物は、治療の分野におけるその適用の範囲を特徴とする。特に言及すべきは、Ｓｙｋ阻害剤としてのその薬剤活性に基づく、本発明による式１の化合物が好ましく用いられるその適用である。例には、呼吸症状、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は症状、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患（例えば、関節、皮膚及び眼の炎症性疾患）及び末梢又は中枢神経系の疾患が含まれる。
【０１９８】
特に言及すべきは、気道の粘液生成増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺疾患の予防及び処置である。これらの例には、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、自己免疫性溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウィルス誘発増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、気管支拡張症、肺動脈高血圧、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫、誤嚥のような種々の原因が引き金となった肺炎又は間質性肺炎、毒ガスの吸入又は心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症（cystic fibrosis or mucoviscidosis）、α１−アンチトリプシン欠乏症が引き金となった気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が含まれる。
【０１９９】
本発明による化合物は、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎及び接触性皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎といった、アレルギー性疾患の処置にも適している。
【０２００】
消化管の炎症性疾患の処置にも、好ましく言及すべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０２０１】
本発明による化合物は、好ましくは、関節の、血管の及び腎臓の炎症性疾患、又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適している。これらの例は、関節リウマチ、抗体系糸球体腎炎、乾癬、川崎病、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症及びウェゲナー肉芽腫症、骨関節炎、全身性強皮症、強直性脊椎炎である。
【０２０２】
本発明による化合物は、好ましくは、自己免疫 疾患の処置にも適している。これらの例は、肝炎（自己免疫系）、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、全身性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、円盤状ループス、皮膚紅斑性狼瘡（急性、亜急性、慢性）、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、免疫溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人性、新生児性及び小児性）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡である。
【０２０３】
本発明による化合物は、好ましくは、慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫又はＴ細胞リンパ腫のような、Ｂ細胞リンパ腫の処置にも適している。
【０２０４】
本発明による化合物は、好ましくは、移植片対宿主病の処置にも適している。
【０２０５】
末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び処置にも、好ましく言及しうる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０２０６】
例えば疾患関連骨減少症、骨粗鬆症及び溶骨性疾患といった、骨粗鬆症性疾患の予防及び処置にも、好ましく言及しうる。
【０２０７】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ITP、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎より選択される疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、式１の化合物の使用に関する。
【０２０８】
最も好ましくは、式１の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤより選択される疾患の処置に使用しうる。
【０２０９】
７．組み合わせ
式１の化合物は、そのままで用いてもよく、本発明による式１の他の活性物質と併用してもよい。式１の化合物はまた、場合により、他の薬理活性物質と併用してもよい。本明細書において用いる活性物質は、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、合わせたＨ１／Ｈ３−アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン、解離グルココルチコイド模倣薬、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ６抗体、抗ＩＬ６レセプター抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１８抗体、抗ＣＤ３０Ｌ抗体、抗Ｏｘ４０Ｌ抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２３（ｐ１９）抗体、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３（ｐ４０）抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１５４抗体、ＣＤ８９抗体、抗ＩＬ−２レセプター／ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗インターフェロン抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ１８抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗インテグリン抗体、ＬＦＡ−１を阻害する試薬、ＩＬ−３６経路調節物質、Ｍ−ＣＳＦ／ｃ−ｆｍｓアンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４融合物、ｍＴｏｒ調節物質、Ｔｏｌｌ様レセプター７阻害剤（ＴＬＲ７阻害剤）、Ｔｏｌｌ様レセプター９阻害剤（ＴＬＲ９阻害剤）、Ｔ細胞共刺激調節物質（ＣＴＬＡ−４融合物のような）、ＪＡＫ阻害剤、ＩＲＦ調節物質、ＣＸ３ケモカインレセプターアンタゴニスト（ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト）、ＩＲＡＫ阻害剤（特に、ＩＲＡＫ１−及びＩＲＡＫ４阻害剤）、スフィンゴシン−1-リン酸調節物質（Ｓ１Ｐ経路調節物質）より選択されるもの、又はその２種又は３種の組み合わせ、例えば、下記より選択される１種、２種又は３種の化合物の組み合わせのようなものであってよい。
・式１のＳｙｋ阻害剤、β模倣薬、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト
・式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト
・式１のＳｙｋ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド及びＥＧＦＲ阻害剤
・式１のＳｙｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤
・式１のＳｙｋ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤
・式１のＳｙｋ阻害剤、β模倣薬及び抗コリン作用薬
・式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド及びＰＤＥ４阻害剤
・式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
【０２１０】
前記の化合物のカテゴリーの１つからとられた３種の活性物質の組み合わせもまた、本発明の対象である。
【０２１１】
使用される適切なβ模倣薬は、好ましくは、場合によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあり、また場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にある、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−���，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール，４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール;Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンより選択される化合物である。
【０２１２】
本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選択される。本発明によれば、前記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
【０２１３】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、場合によりその溶媒和物又は水和物の形態にある、チオトロピウム塩（特に臭化物塩）、オキシトロピウム塩（特に臭化物塩）、フルトロピウム塩（特に臭化物塩）、イプラトロピウム塩（特に臭化物塩）、アクリジニウム塩（特に臭化物塩）、グリコピロニウム塩（特に臭化物塩）、トロスピウム塩（特に塩化物塩）、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノール（tropenole）エステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウムより選択される化合物である。
【０２１４】
前記の塩において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム及びトロスピウムは、薬理活性成分である。前記の塩は、アニオンとして、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びｐ−トルエンスルホン酸を好ましく含有しうるが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２１５】
特に重要なものは、チオトロピウム臭化物である。チオトロピウム臭化物の場合、本発明による薬学的組み合わせ物は、好ましくは、国際公開公報第０２／３０９２８号より公知の結晶性チオトロピウム臭化物一水和物の形態にあるそれを含有する。本発明による前記薬学的組み合わせ物において、チオトロピウム臭化物を無水の形態で用いる場合、国際公開公報第０３／０００２６５号より公知の無水結晶性チオトロピウム臭化物を用いることが好ましい。
【０２１６】
本明細書において使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、各々場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、また場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、トリプレダン、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−，（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル−６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナート；６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルより選択される化合物である。
【０２１７】
特に好ましくは、ステロイドは、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、また場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル−６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナートより選択される。
【０２１８】
ステロイドへのあらゆる言及は、存在し得るそのあらゆる塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩のような）、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩でありうる。
【０２１９】
使用し得るＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、場合によりラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、また場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（D-4418）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（D-4396(Sch-351591)）；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（AWD-12-281(GW-842470)）；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（NCS-613）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（CDP-840）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（PD-168787）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（T-440）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（T-2585）；（３−（３−シクロペニル（penyl）オキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（V-11294A）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（CDC-801）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン，９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（D-22888）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−，（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（HT-0712）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（L-826141）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）��１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ｄｉフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンより選択される化合物である。
【０２２０】
前記ＰＤＥ４阻害剤が形成する立場にあり得る、薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選択される塩を意味する。
【０２２１】
使用し得るＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、場合によりラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、場合により薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態にあり、また場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（MEN-91507）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（MN-001）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸より選択される化合物である。
【０２２２】
前記ＬＴＤ４アンタゴニストが形成しうる可能性がある、薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選択される塩を意味する。前記ＬＴＤ４アンタゴニストが形成しうる可能性がある塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩のような）、アルカリ土類金属金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０２２３】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロ���ラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛Cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（Cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛Cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［Cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［Cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチロキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチロキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチロキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチロキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ  ＩＣＲ−６２、ゲフィチニ��、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブより選択される化合物である。
【０２２４】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が形成しうる可能性がある、薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選択される塩を意味する。
【０２２５】
好ましく使用し得るドーパミンアゴニストの例には、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンより選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内の前記ドーパミンアゴニストへのあらゆる言及は、存在し得るそのあらゆる薬理学的に許容し得る酸付加塩及び場合により水和物への言及を含む。前記ドーパミンアゴニストにより形成され得る、生理的に許容し得る酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、薬学的に許容し得る塩を意味する。
【０２２６】
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンより選択される化合物が含まれる。本発明の範囲内の前記Ｈ１−抗ヒスタミン剤へのあらゆる言及は、存在し得るそのあらゆる薬理学的に許容し得る酸付加塩への言及を含む。
【０２２７】
ＰＡＦアンタゴニストの例には、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンより選択される化合物が含まれる。前記ＰＡＦアンタゴニストへのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学的に許容し得る酸付加塩への言及を含む。
【０２２８】
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の例には、好ましくは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリト、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラート、カルバサラートカルシウム、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリット、デボキサメト、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナク、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メクロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、プリロキシカム（Priroxicam）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸、サルミステイン、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、タラミド（Taramid）、チルノプロフェンアルバメル、チメガジン、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾリプロフェンより選択される化合物が含まれる。
【０２２９】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、場合によりラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、またその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態にある、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン−３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン−３−スルファート、ジラゼップ、ジニトロフェニル-ｓ-グルタチオン、エストラジオール−１７β−グルクロニド、エストラジオール−３，１７−ジスルファート、エストラジオール−３−グルクロニド、エストラジオール−３−スルファート、エストロン−３−スルファート、フルルビプロフェン、葉酸、Ｎ５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、グリココール酸、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルファート、メトトレキセート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、タウロリトコール酸スルファート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモールより選択される化合物である。
【０２３０】
ＪＡＫ阻害剤の例には、好ましくは、トファシチニブ及びルキソリチニブより選択される化合物が含まれる。
【０２３１】
免疫抑制剤の例には、好ましくは、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、レフルノミド及びシクロホスファミドより選択される化合物が含まれる。
【０２３２】
細胞増殖抑制剤の例は、シクロホスファミドである。
【０２３３】
本発明は、より好ましくは、式１のＳｙｋ阻害剤及び本発明によるＭＲＰ４阻害剤を含有し、前記ＭＲＰ４阻害剤が、好ましくは、場合によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあり、またその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態にある、デヒドロエピアンドロステロン−３−スルファート、エストラジオール−３，１７−ジスルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸より選択される、呼吸疾患処置用の医薬組成物を調製するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関する。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当該技術分野において公知の方法（例えば、キラル相上でのクロマトグラフィー等）を用いて行うことができる。
【０２３４】
薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選択される塩を意味する。
【０２３５】
本発明は更に、式１のＳｙｋ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び本発明による他の活性物質（例えば、抗コリン作用薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はβ模倣薬のような）の３種の組み合わせを含有する医薬調合物及びその調製、並びに 呼吸疾患処置のためのその使用に関する。
【０２３６】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用し得る化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝AMT）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝1400W）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（GW274150）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（BYK191023）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際公開公報第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際公開公報第０２／０９０３３２号）、例えば（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）のような、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（FR260330）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（PPA250）（J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（BBS-1）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（BBS-2）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）並びにその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物より選択される化合物である。
【０２３７】
本発明の範囲内のｉＮＯＳ阻害剤の例には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳをコードする核酸に結合するそれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドも含まれ得る。例えば、国際公開公報第０１／５２９０２号は、ｉＮＯＳの発現を調節するための、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳをコードする核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。従って、ｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に国際公開公報第０１／５２９０２号に記載の）は、その作用がｉＮＯＳ阻害剤と類似しているとの理由により、本発明のＰＤＥ４阻害剤とも組み合わせてよい。
【０２３８】
式１の化合物との２種又は３種の組み合わせにおいて好ましく使用し得る適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも呼ばれる）は、場合によりその薬学的に使用可能な酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態にある、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンより選択される。
【０２３９】
８．製剤
投与のための適切な形態は、例えば、錠剤、カプセル、液剤、シロップ、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各々の場合において、薬学的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲内、即ち、後で特定する投与量範囲を達成するのに十分な量とすべきである。
【０２４０】
調合物は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として、経口的に投与し得る。吸入により投与する場合、活性物質の組み合わせは、粉末として、水溶液若しくは水性エタノール溶液として、又は噴射剤ガス製剤を用いて与えてもよい。
【０２４１】
従って、好ましくは、薬学的製剤は、前記好ましい実施態様による１種以上の式１の化合物の含有量により特徴付けられる。
【０２４２】
式１の化合物が経口的に投与されれば特に好ましく、それらが一日１回又は２回投与されればこれもまた特に好ましい。例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖のような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤；デンプン又はゼラチンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような放出遅延剤と混合することにより、適切な錠剤を得てもよい。錠剤はまた、いくつかの層を含んでいてもよい。
【０２４３】
よって、コーティング錠は、錠剤と同様に製造された核を、錠剤のコーティングに通常用いられる物質、例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより調製しうる。遅延放出の達成、又は配合変化の回避のため、核もまた、いくつかの層からなるものであってよい。同様に、遅延放出の達成のため、錠剤コーティングもまた、場合によっては錠剤についての前記賦形剤を用いる、いくつかの層からなるものであってよい。
【０２４４】
本発明による活性物質又はその組み合わせを含有するシロップは、サッカリン、シクラミン酸、グリセロール又は糖のような甘味剤及び調味料、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香味剤を更に含有していてよい。それらはまた、懸濁助剤又はナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物のような湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存剤を含有していてよい。
【０２４５】
１種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールのような不活性担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製しうる。適切な坐剤は、例えば、中性脂質又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、この目的のために提供される担体と混合することにより製造しうる。
【０２４６】
使用し得る賦形剤には、例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）のような薬学的に許容し得る有機溶媒、植物油（例えば、ラッカセイ又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセリン）、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、白亜（chalk））、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びシリケート）、糖（例えば、甘蔗糖、乳糖及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０２４７】
経口投与のために、錠剤は当然ながら、前記担体とは別に、デンプン（好ましくはバレイショデンプン）、ゼラチン等のような種々の添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸一水素カルシウム（dicalcium phosphate）のような添加剤を含んでいてもよい。更に、打錠プロセスのため、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤を同時に用いてもよい。水性懸濁剤の場合、活性物質を、前記賦形剤に加え、種々の調味料又は着色料と合わせてもよい。
【０２４８】
式１の化合物が吸引により投与されれば、特に好ましくは、それらが一日１回又は２回投与されれば、これもまた好ましい。この目的のためには、式１の化合物を、吸引に適する形態で使用できるようにしなければならない。吸引用調合物には、場合により従来の生理的に許容し得る賦形剤との混合物の形態で存在する、吸入用粉末、噴射剤含有計量式エアロゾル又は噴射剤を含まない吸引用溶液が含まれる。
【０２４９】
本発明の範囲内においては、用語「噴射剤を含まない吸引用溶液」には、濃縮物又は滅菌されそのままで使用できる吸引用溶液も含まれる。本発明による使用し得る調合物は、本明細書の次の部分により詳細に記載されている。
【０２５０】
吸入用粉末
式１の活性物質が、生理的に許容し得る賦形剤との混合物の形態で存在する場合、以下の生理的に許容し得る賦形剤を用いて、本発明による吸入用粉末を調製してもよい：単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、乳糖、ショ糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の相互混合物。好ましくは、単糖又は二糖を用いるが、乳糖又はグルコース（特に、その水和物の形態にあるもの（ただし排他的でない））の使用が好ましい。本発明の目的のためには、乳糖が特に好ましい賦形剤であるが、乳糖一水和物が特に最も好ましい。成分を共に磨砕・微粉末化し、最後に混合することにより、本発明による吸入用粉末を調製する方法は、従来技術より公知である。
【０２５１】
噴射剤含有吸引用エアロゾル
本発明による使用し得る噴射剤含有吸引用エアロゾルは、式１の化合物を、噴射剤ガス中に溶解した形態又は分散した形態で含有していてよい。本発明による吸引用エアロゾルの調製に使用し得る噴射剤ガスは、従来技術より公知である。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びハロゲン化炭化水素（好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のような）より選択される。前記噴射剤ガスは、そのままで、又はその混合物として使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で用いる噴射剤駆動式吸引エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤及びｐＨ調節剤といった、他の成分をも含んでいてよい。これら全ての成分は、当該技術分野において公知である。
【０２５２】
噴射剤を含まない吸引用溶液
本発明による式１の化合物を好ましく用いて、噴射剤を含まない吸引用溶液及び吸引用懸濁液が調製される。この目的で用いる溶媒には、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水そのもの又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨは、無機又は有機酸より選択される酸を用いて調整してよい。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の１つと既に酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。有機酸では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、特に、その酸性化性に加え、他の特性（例えば、香味量、酸化防止剤又は錯化剤としての）を有する酸（例えば、クエン酸又はアスコルビン酸のような）の場合、前記酸の混合物も用いてよい。本発明によれば、塩酸を用いてｐＨを調整することが特に好ましい。
【０２５３】
本発明による目的のために用いる噴射剤を含まない吸引用溶液に、共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール（特にイソプロピルアルコール）、グリコール（特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）、グリコールエーテル、グリセリン、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において、用語「賦形剤」及び「添加剤」は、活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的特性を向上するために薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と共に処方し得る、薬理学的に許容し得るあらゆる物質を指す。好ましくは、これらの物質には、薬理作用がないか、又は、所望の治療に関し、感知できるほどの薬理作用がないか、若しくは少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（ポリソルベートのような）、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、完成した薬学的製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は保存剤、香味料、ビタミン及び／又は当該技術分野において公知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、塩化ナトリウムのような、等張化剤としての薬理学的に許容し得る塩も含まれる。好ましい賦形剤には、例えば、アスコルビン酸（ただし、ｐＨを調整するのに既に用いられていないものとする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び類似のビタミン又はプロビタミンのような、人体内に存在する酸化防止剤が含まれる。病原体による汚染から製剤を保護するために、保存剤を用いてもよい。適切な保存剤は、従来技術より公知の濃度の、当該技術分野において公知のもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩である。
【０２５４】
前記処置形態のためには、式１によるイミダゾリルピリミジン及び前記のものより選択される１種以上の組み合わせの相手と共に、同封の説明書（例えば、呼吸疾患、ＣＯＰＤ又は喘息の語を含む）を含む、呼吸疾患処置用医薬品のすぐに使える梱包物が提供される。