(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006599979.tif 000039
［式中：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂ：
【化２】
0006599979.tif 000040
で示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
Ｃｙ２は、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、その各々はＦまたはＣｌで置換されていてもよく、該Ｆ及びＣｌはピリジン窒素に対してメタまたはパラであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨであり；ならびに、
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり；
ただし、
ｉ）Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに、
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
0006599979.tif 000041
［式中：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂ：
【化４】
0006599979.tif 000042
で示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；ならびに、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
ただし、
ｉ）Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに、
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ａで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
ただし、Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外である、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ａで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；ならびに、
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ｂで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂが、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり；
ただし、Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外であり；ならびにＲ７及びＲ８が共にメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外である、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ｂで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａであり；
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ７ｂが、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルである、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａである、請求項１、２及び１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａである、請求項１、２、１１、及び１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項１、２、１１、１３、及び１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ７ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項１、２、１１、１３、及び１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１、２、及び１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１、２、及び１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ７ａがシクロプロピルである、請求項１、２、及び１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ７ａがシクロブチルである、請求項１、２、及び１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ６がＨである、請求項１、２、及び１１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ６がメチルである、請求項１、２、及び１１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ７ｂがＨである、請求項１〜１３、及び１５〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ７ｂがメチルである、請求項１〜１３、及び１５〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択されるか、またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々がＨである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ９がＨである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｃｙ２が、ＦまたはＣｌで置換されていてもよいピリジン−２−イルであり、該Ｆ及びＣｌがピリジン窒素に対してメタまたはパラである、請求項１、及び３〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｃｙ２がピリジン−２−イルである、請求項１及び３〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
以下から選択される化合物：
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−（５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）−３−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）−４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
（４Ｓ）−２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［４−（シクロブチルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）−４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
（４Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ＢＥＴタンパク質阻害用医薬であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
【請求項３８】
増殖性障害治療用医薬であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
【請求項３９】
増殖性障害が癌である、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
癌が、腺癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍である、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
増殖性障害が非癌性増殖性障害である、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４２】
自己免疫疾患または炎症性疾患治療用医薬であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
【請求項４３】
自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、器官拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、及びＩ型糖尿病から選択される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
ウイルス感染治療用医薬であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
【請求項４５】
ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスによる感染である、請求項４４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質に対する阻害剤であって、癌などの疾患の治療に有用な三環式複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞核内で高度に組織化されている。ＤＮＡは、ヒストンタンパク質のコアの周囲を巻くことによってクロマチンにパッケージングされ、ヌクレオソームを形成する。これらのヌクレオソームは、凝集によってさらに圧縮されて折りたたまれ、高度に圧縮したクロマチン構造を形成する。様々な異なる圧縮状態が可能であり、この構造の堅固さは細胞周期の間に変動し、細胞分裂の過程において最もコンパクトである。クロマチン構造は、ＤＮＡに対するタンパク質のアクセス性を調節することによって遺伝子の転写を調節する上で、決定的な役割を果たす。クロマチン構造は、主にコアヌクレオソーム構造から延出するヒストンＨ３及びＨ４の尾部内のヒストンタンパク質への一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの可逆的修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化及びＳＵＭＯ化が挙げられる。ヒストン尾部内の特定の残基を修飾する特定の酵素が、これらのエピジェネティックなマークを書込み及び消去し、それによりエピジェネティックコードを形成する。他の核タンパク質がこれらのマークに結合し、クロマチン構造及び遺伝子転写の調節を介して、この情報によって特定される出力をもたらす。神経変性障害、代謝性疾患、炎症及び癌などの疾患において、エピジェネティックな修飾因子及び調節因子をコードする遺伝子に生じる遺伝的変化が、異常なヒストンマークをもたらすことを示唆する数多くの証拠が存在する。
【０００３】
ヒストンアセチル化は、前記修飾によってＤＮＡとヒストンタンパク質との間の相互作用が弱まり、転写機構がＤＮＡにアクセスしやすくなるため、一般的に遺伝子転写活性化に関連する。ヒストン内のアセチル化リジン残基に特異的タンパク質が結合してエピジェネティックコードを「解読する」。ブロモドメインと呼ばれる高度に保存されたタンパク質モジュールが、ヒストン及び他のタンパク質上のアセチル化リジン残基に結合する。ヒトゲノムには６０種以上のブロモドメイン含有タンパク質がある。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質であるＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーは、ヒストン及び他のタンパク質のアセチル化リジン残基に結合可能な直列型Ｎ末端ブロモドメインを有する保存された構造体を共有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔ）を含む。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４が普遍的に発現する一方、ＢＲＤｔは生殖細胞に限定される。ＢＲＤタンパク質は、遺伝子転写を調節して細胞増殖を制御する上で不可欠であるが重複しない役割を果たす。ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を制御するメディエータ、ＰＡＦｃ及び転写伸長因子複合体を含む巨大タンパク質複合体と関連している。ＢＲＤ２及びＢＲＤ４タンパク質は、有糸分裂時に染色体との複合体中に残存しており、細胞周期を開始するサイクリンＤ及びｃ−Ｍｙｃを含む重要な遺伝子の転写促進に必要であることが示された（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８  ２８３：９０４０−９０４８）。ＢＲＤ４は、タンパク質翻訳伸長因子Ｂ複合体を誘導性遺伝子のプロモーターに動員して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化をもたらし、生産的遺伝子転写及び伸長を刺激するために不可欠である（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５  １９：５２３−５３４）。いくつかの例では、ＢＲＤ４のキナーゼ活性は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接的にリン酸化及び活性化し得る（Ｄｅｖａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２０１２  １０９：６９２７−６９３２）。ＢＲＤ４欠損細胞は、細胞周期の進行に障害を示す。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと会合することが報告されており、転写伸長の促進に関与している可能性がある（Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０：５１−６０）。アセチル化ヒストンに加えて、ＢＥＴタンパク質は、ＧＡＴＡ１及びＮＦ−ｋＢのＲｅｌＡサブユニットを含むアセチル化転写因子に選択的に結合し、これらのタンパク質の転写活性を直接調節して炎症及び血球分化に関与する遺伝子の発現を制御することが示されている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００９  ２９：１３７５−１３８７；Ｌａｍｏｎｉｃａ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１１  １０８：Ｅ１５９−１６８）。
【０００５】
高度悪性型上皮性腫瘍において、ＢＲＤ３またはＢＲＤ４をＮＵＴ（精巣における核タンパク質）に組み込む反復性転座による新規融合癌遺伝子ＢＲＤ−ＮＵＴの形成が認められる（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３  ６３：３０４−３０７；Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ２２：４１３５−４１３９）。この癌遺伝子の選択的切除は、正常な細胞分化を回復させ、腫瘍原性表現型を回復に向かわせる（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  ４６８：１０６８−１０７３）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の遺伝的ノックダウンは、広範囲の血液及び固形腫瘍細胞の増殖及び生存能を低下させることが示されている（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７８：５２４−５２８；Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２０１１  １４６：９０４−９１７）。癌における役割とは別に、ＢＥＴタンパク質は細菌感作に対する炎症反応を調節し、ＢＲＤ２ハイポモルフマウスモデルは、極めて低いレベルの炎症性サイトカイン及び肥満誘発性糖尿病からの保護を示した（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００９  ４２５：７１−８３；Ｂｅｌｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３）。さらに、いくつかのウイルスは、これらのＢＥＴタンパク質を利用してウイルス複製過程の一部として自らのゲノムを宿主細胞のクロマチンに係留させるか、またはＢＥＴタンパク質を利用してウイルス遺伝子の転写及び抑制を促進する（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２００４  １１７：３４９−６０；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１２  ２：８０７−８１６）。
【０００６】
したがって、癌などのＢＥＴタンパク質関連疾患の治療に使用できるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４を含むＢＥＴファミリータンパク質の活性を調節する化合物が必要である。本発明の化合物は、この必要性を満たす手助けとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の概要
本発明は、とりわけ、ＢＥＴタンパク質の阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩に関し、そこにおいて前記阻害剤は式Ｉの化合物である。
【化１】
0006599979.tif 000002
【０００８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患または症状を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、前記治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含むＢＥＴタンパク質に関連する疾患または症状を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＢＥＴタンパク質を阻害する方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＢＥＴタンパク質を阻害する方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＢＥＴタンパク質の活性を調節する方法に関する。
【００１４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＢＥＴタンパク質の活性を調節する方法に関する。
【００１５】
１つ以上の実施形態の詳細を、以下の説明に記載する。他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲において明らかにする。
【００１６】
詳細な説明
Ｉ．化合物
本発明は、とりわけ、ＢＥＴタンパク質の阻害剤に関し、そこにおいて阻害剤は式Ｉの化合物：
【化２】
0006599979.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
Ｃｙ１は式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂの基であり：
【化３】
0006599979.tif 000004
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ，−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ，または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
Ｃｙ２は、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、その各々は必要に応じてＦまたはＣｌで置換され、前記Ｆ及びＣｌは、ピリジン窒素に対してメタまたはパラであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨであり；ならびに、
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり；
以下を提供する：
ｉ）Ｒ５ａがメチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａがメチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに、
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式Ｉａの化合物：
【化４】
0006599979.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中：
Ｃｙ１は式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂの基であり；
【化５】
0006599979.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２及びＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；ならびに、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
以下を提供する：
ｉ）Ｒ５ａがメチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａがメチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である。
【００１８】
いくつかの実施形態では：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−Ａの基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２及びＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５ａがメチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である。
【００１９】
いくつかの実施形態では：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−Ａの基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；ならびに、
Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはメトキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはシクロブチルである。
【００２９】
いくつかの実施形態において：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−Ｂの基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
以下を提供する：Ｒ７ａがメチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；Ｒ７及びＲ８が共にメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である。
【００３０】
いくつかの実施形態では：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−Ｂの基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａであり；
Ｒ７ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはメチルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはエチルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはｎ−プロピルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはｉ−プロピルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはｔ−ブチルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはシクロプロピルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａはシクロブチルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂはＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂはメチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；またはＲ２とＲ４が結合して架橋−ＣＨ２−基を形成する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つの置換基はメチルであり、他の３つの置換基は、それぞれ独立してＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してＨである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの２つの置換基はメチルであり、他の３つの置換基は、それぞれ独立してＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立してメチルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々はＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣＨ２ＯＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、必要に応じてＦまたはＣｌで置換されたピリジン−２−イルであり、ここで前記Ｆ及びＣｌは、ピリジン窒素に対してメタまたはパラである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２はピリジン−２−イルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、必要に応じてＦまたはＣｌで置換されたピリジン−３−イルであり、ここで前記Ｆ及びＣｌは、ピリジン窒素に対してメタまたはパラである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２はピリジン−３−イルである。
【００６１】
明確にするために、本発明の特定の特徴を別個の実施形態の文脈で記載するが、これらを組み合わせて単一の実施形態で提供することも可能であることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載する本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の適切な部分的組合せで提供することもできる。
【００６２】
用語「置換した」は、原子または原子群が、別の基に結合した「置換基」として、形式上、水素を置換することを意味する。形式的には、置換基によって水素原子が除去され、置換される。単一の二価の置換基、例えばオキソは、２個の水素原子を置換することができる。用語「必要に応じて置換した」は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置で生じ得る。所与の原子における置換は原子価によって制限されることは理解すべきである。
【００６３】
定義全体を通して、用語「Ｃｎ−ｍ」は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが挙げられる。１つの用語においてＣｎ−ｍが複数回出現する場合、各ｎ及び各ｍの値は同じであることも異なっていることも可能である。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｎ−ｍアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、直鎖または分枝鎖であってもよい炭素数ｎ〜ｍ個の飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子もしくは１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルのような化学基が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｎ−ｍヒドロキシアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、水酸基で置換したアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｎ−ｍアルコキシ」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有する式−Ｏ−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基はメトキシである。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃｎ−ｍアルコキシ）−Ｃｎ−ｍアルキル−」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、Ｃｎ−ｍアルコキシ基で置換したＣｎ−ｍアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、及びエトキシメチルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、非芳香族環状炭化水素部分を指し、必要に応じて環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を含んでもよい。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化してカルボニル結合を形成することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはＣ３−６シクロアルキルである。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、シクロアルキル基で置換したアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルはＣ３−６シクロアルキル−メチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルはシクロブチルメチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルはシクロプロピルメチルである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｎ−ｍハロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用し、同じであっても異なっていてもよい１〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで「ｓ」はアルキル基中の炭素原子数であり、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基はフッ素化されたもののみである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００７１】
本明細書に記載の化合物がキラル中心を含む場合、化合物は可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るため、キラル中心の配置は（Ｒ）と（Ｒ）；（Ｒ）と（Ｓ）；（Ｓ）と（Ｒ）；または（Ｓ）と（Ｓ）があり得る。３つのキラル中心を有する化合物では、３つのキラル中心のそれぞれの立体化学がそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るため、キラル中心の配置は（Ｒ），（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｒ），（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｒ），（Ｓ）及び（Ｒ）；（Ｒ），（Ｓ）及び（Ｓ）；（Ｓ），（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｓ），（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｓ），（Ｓ）及び（Ｒ）；または（Ｓ），（Ｓ）及び（Ｓ）であり得る。
【００７２】
本明細書に記載の化合物は、不斉性（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であることができる。他に特段の断りがない限り、鏡像異性体及びジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が想定される。不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによって光学活性体を調製する方法は、当該技術分野で公知である。本明細書に記載の化合物には、オレフィンの多数の幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども存在することができ、このような安定な異性体のすべてが本発明において想定される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載するが、これらは、異性体の混合物として、または分離した異性体として単離してもよい。
【００７３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法としては例えば、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に適した他の分割剤としては、α−メチルベンジルアミンの立体異性体として純粋な形態（例えば、Ｓ体及びＲ体、またはジアステレオ異性体として純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【００７４】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムに対する溶出によって行うこともできる。当業者であれば、適切な溶出溶媒組成を決定することができる。
【００７５】
本発明の化合物は互変異性体も包含する。互変異性体は、プロトンの同時転位を伴う、単結合とその近傍の二重結合との交換により生じる。互変異性体は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体を包含する。プロトン互変異性体の例としては、ケトン−エノールの組合せ、アミド−イミド酸の組合せ、ラクタム−ラクチムの組合せ、アミド−イミド酸の組合せ、エナミン−イミンの組合せ、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体をも包含し得る。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を包む。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「化合物」は、描写する構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を包含することを意図する。本明細書において、１つの特定の互変異性体形態としての名称または構造によって同定した化合物は、特段の指定がない限り、他の互変異性体をも包含することを意図している（例えばプリン環であれば、特段の断りがない限り、化合物名または構造が９Ｈ互変異性体を有する場合、それは７Ｈ互変異性体をも包含するものと理解される）。
【００７８】
すべての化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）のような他の物質と共に見出すことができ、または単離することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩を実質的に単離する。「実質的に単離する」とは、化合物を形成または検出した環境から、少なくとも部分的に、または実質的に分離することを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明の化合物を豊富に含む組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、本発明の化合物またはその塩を、組成物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を挙げることができる。化合物及びその塩の単離方法は、当該技術分野において一般的である。
【００８０】
「薬学的に許容可能な」という句は、本明細書においては、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題または合併症を有さず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触することなく使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すものとして使用する。
【００８１】
本明細書で使用する場合、表現「周囲温度」及び「室温」は、当該技術分野で理解されており、例えば、一般に反応を実施する部屋の温度に近い温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度などの反応温度を指す。
【００８２】
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物の既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換して改変した開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。本発明の薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機または有機酸から形成した親化合物の従来の非毒性塩を包含する。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはその２種の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【００８３】
以下の略語を本明細書で用いる場合がある：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．；（雰囲気（複数可））；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル濃度）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ｍｉｎ．；（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；Ｎ（規定）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル濃度）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル濃度）；ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線または第３級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第３級）；ｔｔ（三重の三重線）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（複数可））；μＬ（マイクロリットル（複数可））；μＭ（マイクロモル濃度）；ｗｔ％（重量％）。
【００８４】
ＩＩ．合成
本発明の化合物及びその塩は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【００８５】
本発明の化合物を調製する反応は、有機合成の当業者が容易に選択可能な適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲の温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物に対し、実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。当業者であれば、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【００８６】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。当業者であれば、保護及び脱保護の必要性及び適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【００８７】
反応は、当該分野で公知の任意の適切な方法によってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視の）、質量分析法などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。当業者であれば、化合物を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３）及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法によって精製することができる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、スキームＩに示すように形成することができる。フェノール（ｉ）は、標準的なアルキル化条件（例えばＣｙ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０））−Ｘ（式中、Ｘはハロ（例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ）などの脱離基もしくはメシラート）（ｉｉ）を使用して、または光延反応条件（例えば（Ｃｙ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０））−Ｘ（式中、Ｘ＝ＯＨ（ｉｉ）、ＤＥＡＤ、もしくはＰｈ３Ｐ）を使用してアルキル化し、エーテル誘導体を得ることができる（ｉｉｉ）。ｉｎ  ｓｉｔｕで、または加熱条件下で環化すると、イミン（ｉｖ）が得られ、ニトロ基の還元（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＦｅ存在下でのＨ２）によりアミン（ｖ）が得られる。化合物（ｖ）をカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させて尿素を形成し、次いでＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化して三環式ハロゲン化物（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（ｖｉ）を得ることができる。尿素（ｖｉ）を、標準的な鈴木反応条件または標準的なスティル反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、及び塩基（例えば、炭酸水素もしくは炭酸の塩基）の存在下で、または標準的な根岸反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、Ｍ−（３，５−ジメチルイソキサゾール）（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）とカップリングさせて、（ｉｘ）を得ることができる。
【００８９】
あるいは、尿素（ｖｉ）をＰＯＣｌ３で処理することによりハロゲン化し、次いでアミン（ＨＮＲＲ）で処理して（ｘ）を得ることができ、次いでこれを標準的な鈴木反応条件または標準的なスティル反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、及び塩基（例えば、炭酸水素もしくは炭酸の塩基）の存在下で、または標準的な根岸反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、Ｍ−（３，５−ジメチルイソキサゾール）（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１などである））とカップリングさせて、（ｘｉ）を得ることができる。
【００９０】
あるいは、尿素（ｉｘ）をＰＯＣｌ３で処理してハロゲン化し、次いでアミン（ＨＮＲＲ）で処理して（ｘｉ）を得るか（式中、Ｒ５＝ＮＲＲ）、または塩化物誘導体を、標準的な鈴木反応条件または標準的なスティル反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、及び塩基（例えば、炭酸水素もしくは炭酸の塩基）の存在下で、または標準的な根岸反応条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒の存在下）で、Ｍ−Ｃｙ１（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）とカップリングさせて（ｘｉ）を得ることができる。
【００９１】
アミノ化合物（ｖ）を、Ｃｙ１Ｃ（ＯＥｔ）３、またはアルデヒドＣｙ１ＣＨＯ及びＮａＨＳＯ３などのオルトエステルで処理して中間体を取得し、これをＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化して（ｘ）を取得し（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、これを上記のように本発明の化合物（ｘｉ）にさらに変換することができる。
スキームＩ
【化６】
0006599979.tif 000007
【００９２】
特定の化合物の合成のために、上記の一般スキームを改変することができる。例えば、生成物または中間体を修飾して、特定の官能基を導入することができる。あるいは、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，１９９９）；及びＫａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）に記載されているような当業者に周知の方法によって、全合成の任意の段階で置換基を修飾することができる。
【００９３】
その合成を本明細書に記載していない出発物質、試薬及び中間体は、市販品であるか、文献で公知であるか、または当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００９４】
当業者であれば、記載のプロセスが本発明の化合物を合成し得る排他的手段ではなく、合成有機反応の広範なレパートリーが、本発明の化合物の合成において潜在的に使用可能であることを理解し得る。適切な合成経路を選択して実施する方法は、当業者には周知である。出発物質、中間体及び生成物の適切な合成方法は、下記の参考文献をはじめとした文献を参照することによって同定してもよい：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）  ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）。
【００９５】
ＩＩＩ．使用方法
本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ−ｔの１つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のＢＥＴタンパク質を別のものよりも選択的に阻害する。「選択的」とは、化合物が、他のＢＥＴタンパク質などの比較対照に比べて、より高い親和性または効力でそれぞれＢＥＴタンパク質に結合または阻害することを意味する。例えば、化合物は、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ２に対して選択的であるか、ＢＲＤ２、ＢＲＤ４及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ３に対して選択的であるか、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ−ｔよりもＢＲＤ４に対して選択的であるか、またはＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４よりもＢＲＤ−ｔに対して選択的であることが可能である。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上のＢＥＴタンパク質、またはすべてのＢＥＴタンパク質を阻害する。一般に、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であることが可能である。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質介在性障害の治療に有用である。用語「ＢＥＴ介在性」は、任意の疾患もしくは症状に、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及び／またはＢＲＤ−ｔなどの１つ以上のＢＥＴタンパク質もしくはその変異体が役割を果たしているか、または前記疾患もしくは症状が、１つ以上のＢＥＴタンパク質の発現もしくは活性に関連していることを意味している。したがって、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／またはＢＲＤ−ｔまたはその変異体が役割を果たすと知られている疾患及び症状の重篤度を治療または軽減するために使用することができる。
【００９７】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状として、癌及び他の増殖障害、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、敗血症、ならびにウイルス感染が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。疾患は、治療を必要とする個体（例えば、患者）に、本発明の化合物、またはそのいずれかの実施形態、またはその医薬組成物の治療有効量もしくは投与量を投与することによって治療することができる。本開示はまた、ＢＥＴ介在性疾患または障害を治療する際に使用するための、本発明の化合物、もしくはそのいずれかの実施形態、またはその医薬組成物を提供する。また、ＢＥＴ介在性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物、もしくはそのいずれかの実施形態、またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００９８】
本発明の化合物で治療できる疾患としては、癌が挙げられる。癌として、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、進行性ＮＫ細胞性白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋肉腫様腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頚癌、直腸結腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨の巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頚部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、腟癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を挙げることができるが、必ずしもこれらに限定するものではない。いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍であることができる。いくつかの実施形態では、癌は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性中枢神経系リンパ腫、またはＴ細胞リンパ腫であることができる。いくつかの実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌はＴ細胞リンパ腫である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１０１】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患には、癌がｍｙｃＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現の少なくとも１つに関連するＭＹＣ依存性癌も含まれる。癌性組織または細胞におけるｍｙｃＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現を測定することによって、そのような治療の対象となる患者を同定することができる。
【０１０２】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患には、非癌性増殖性障害も含まれる。治療可能な増殖性障害の例として、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、眼瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性ケラトーセス（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ）、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１０３】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状には、慢性自己免疫及び炎症状態も含まれる。治療可能な自己免疫及び炎症状態の例として、移植臓器の急性、超急性または慢性拒絶、急性痛風、急性炎症反応（例えば、呼吸促迫症候群及び虚血／再灌流傷害）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、脱毛症、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性アースリティ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉ）、サトピー性皮膚炎（ｓａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下症、自己免疫性多腺性疾患、ベーチェット病、水疱性皮膚症、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、変性関節疾患、うつ病、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎  糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、歯肉炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、炎症性骨盤疾患、過敏性腸症候群、川崎病、ＬＰＳ誘発内毒素ショック、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重症筋無力症、菌状息肉腫、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、間質性肺炎、原発性胆汁硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、網膜炎、強膜炎、スクレラシエルマ、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン病、敗血症、敗血症性ショック、日焼け、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、高安動脈炎、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、糸球体腎炎などの臓器関与を伴う血管炎、白斑、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状には、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらの毒素への感染に対する炎症応答に関与する疾患及び症状、例えば敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染に関連するＳＩＲＳも含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物を用いて治療可能な他の疾患には、ウイルス感染が含まれる。治療可能なウイルス感染としては、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス及び他のエピソームベースのＤＮＡウイルスが挙げられる。したがって、本化合物を使用して、単純性ヘルペス感染及び再活性化、単純疱疹、帯状疱疹感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部腫瘍、急性呼吸器疾患を伴うアデノウイルス感染、ならびに牛痘及び天然痘などのポックスウイルス感染症、ならびにアフリカブタコレラウイルスなどの疾患及び症状を治療することができる。１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染症の治療に用いられる。
【０１０６】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状には、虚血−再灌流傷害に関連する症状も含まれる。このような症状の例としては、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、及び肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢塞栓症が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、ＡＰＯ−Ａ１の調節による、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病などの脂質代謝障害の治療にも有用である。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心筋線維症などの線維症症状の治療にも有用である。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、ドライアイなどの眼科的適応症を治療するために使用することもできる。
【０１１０】
本発明の化合物は、心不全などの心疾患を治療するためにも使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療にも使用することができる。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系において指定の成分を一つにまとめることを指す。例えば、ＢＥＴタンパク質を本発明の化合物と「接触させる」とは、例えば本発明の化合物を、ＢＥＴタンパク質を含有する細胞調製物、または精製調製物を含有する試料に導入することだけでなく、ＢＥＴタンパク質を有する個体またはヒトなどの患者に本発明の化合物を投与することを包含する。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に使用され、哺乳動物を含む任意の動物を指し、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトである。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発するのに必要な活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は、疾患を阻害することを指し、例えば、疾患、症状もしくは障害の病徴もしくは症候を経験しているかもしくは呈している個体において、疾患、症状もしくは障害を阻害する（すなわち、病徴及び／または症候のさらなる進展を阻止する）か、または疾患を改善することであり、例えば、疾患、症状または障害の病徴または症候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患の重篤度を低下させるなどの、疾患、症状または障害を改善する（すなわち、病徴及び／または症候を回復に向かわせる）ことである。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、症状または障害に罹りやすい状態にあるが、まだ疾患の病徴または症候を経験していないか、または呈していない個体の疾患、症状または障害を予防することを指す。
【０１１７】
用語「例えば」及び「など」、ならびにそれらと文法的に同等の用語に関しては、特段の断りがない限り、「ならびに、必ずしもこれらに限定するものではない」という句が続くものと理解される。
【０１１８】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【０１１９】
用語「約」は、「およそ」（例えば、示す値のおよそ±１０％）を意味する。
【０１２０】
ＩＶ．併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の追加の治療薬の投与のような他の療法とともに本発明の化合物を投与する併用療法において使用することができる。追加の治療薬は、一般的に、治療対象となる特定の症状を治療するために通常使用されるものである。ＢＥＴタンパク質関連疾患、障害または症状の治療のための追加の治療薬には、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド類、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、ＦＡＫ、及びＪＡＫキナーゼ阻害剤が含まれ得る。前記１つ以上の追加の薬剤は、同時にまたは連続的に患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、エピゲノム制御因子を標的とする治療薬と併せて使用することができる。エピゲノム制御因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えばボリノスタットが含まれる。
【０１２１】
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤または他の抗増殖剤と併せて使用することができる。本発明の化合物は、外科手術または放射線療法、例えばガンマ線、中性子線放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、及び全身性放射性同位体などの医学療法と組み合わせて使用することもできる。適切な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静脈内投与、ブスルファン経口投与、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸のいずれかが挙げられる。
【０１２２】
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物をルキソリチニブと併せて使用することができる。
【０１２３】
自己免疫または炎症状態を治療するために、本発明の化合物を、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどの副腎皮質ステロイドと併せて投与することができる。
【０１２４】
自己免疫または炎症状態を治療するために、本発明の化合物を、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、ベキソール、アルコン）、またはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と併せて投与することができる。
【０１２５】
自己免疫または炎症状態を治療するために、本発明の化合物を、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（千寿−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（参天）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成リゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、第一三共）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（千寿）、レバミピド（大塚−ノバルティス）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルヴェニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、ノバルティス）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品工業）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１種以上の追加の薬剤と併せて投与することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤から選択される１種以上の薬剤と併せて投与することができる。適切な薬剤の例として、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド類；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシンなどのフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；シクロセリン；β−ラクタム類；セファロスポリン類；アムホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；副腎皮質ステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０１２７】
提供する化合物と併用してもよい１つ以上の薬剤の他の例としては：ドネペジル及びリバスチグミンなどのアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、ならびにミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール及びモンテルカストのような喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、ハロペリドールなどの統合失調症治療薬；デキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む免疫調節薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、もしくはスタチンなどの心血管疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの肝臓疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、もしくは増殖因子などの血液疾患治療薬；またはγグロブリンなどの免疫不全障害治療薬が挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、もしくはＪＡＫ１選択的阻害剤）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の１つ以上の阻害剤を含む）、ＰＩ３Ｋ−δ選択的及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、メルファラン、または免疫調節薬（例えば、レノリドマイド（ｌｅｎｏｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドマイド）と併せて投与する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ルキソリチニブと併せて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ＪＡＫ１選択的阻害剤ＩＮＣＢ０３９１１０と併せて投与する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ボルテゾミブ、メルファラン、及び／またはレノリドマイド（ｌｅｎｏｌｉｄｏｍｉｄｅ）と併せて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をメルファランと併せて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ボルテゾミブと併せて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、レノリドマイド（ｌｅｎｏｌｉｄｏｍｉｄｅ）と併せて投与する。
【０１３１】
Ｖ．製剤、剤形、及び投与
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所性または全身性の治療を必要とするかどうか、及び治療する部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、点眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺への投与（例えば、ネブライザーなどの噴霧器による粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によって；気管内もしくは鼻腔内に対して）、経口投与、または非経口投与であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内  筋肉内または注射もしくは注入；または、例えば髄腔内もしくは脳室内などの頭蓋内投与が含まれる。非経口投与は、単一急速投与量の形態であってもよく、または、例えば、連続式灌流ポンプを用いてもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐薬、噴霧剤、液剤及び散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末状または油性の基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
【０１３２】
本発明はまた、有効成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と併せて含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物の製造において、一般的に活性成分を、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態の担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液体の媒体として）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０１３３】
製剤を調製する際に、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性の場合、それは２００メッシュ未満の粒径に粉砕し得る。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粉砕により粒子サイズを調節し、製剤中に実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュにすることができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの公知の粉砕方法を用いて粉砕し、錠剤形態及び他の製剤タイプに適した粒径にしてもよい。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子状）調製物は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００２／０００１９６などの当該分野で公知の方法によって調製することができる。
【０１３５】
適切な賦形剤のいくつかの例として、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存料；甘味料；ならびに香味料を含有する。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速、持続的または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０１３６】
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各用量は約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト被験体及び他の哺乳類に対する一体型剤形としての適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤の下で所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１３７】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であってよく、一般的には薬学的有効量において投与する。しかしながら、通常、実際に投与する化合物の量は、治療対象の状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症候の重篤度などを含む関連の状況に従って医師が決定することは理解されたい。
【０１３８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分を医薬用賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均質であるとした場合、活性成分は一般的には組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分可能である。次いで、この固体前製剤を、例えば約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記タイプの単位剤形に細分する。
【０１３９】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングを加えるか、または他の方法で配合することにより、長期作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分及び外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の外被の形態である。腸溶層によって２つの成分を分離させることができ、腸溶層は、胃内での分解に耐え、内部成分を十二指腸まで無傷で通過させるか、または内部成分の放出を遅延させることができる。そのような腸溶層または腸溶性コーティングには、様々な材料を使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、ならびに、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が含まれる。本発明の化合物及び組成物を経口または注射により投与するために組込み可能な液体形態として、水溶液、適切に風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、及び例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を含有する風味を付けた乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の製薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１４０】
吸入または吹送用組成物は、薬学的に許容可能な水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。前記液体または固体組成物は、上記の薬学的に許容可能な適切な賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、局所または全身作用を及ぼすために、経口または経鼻呼吸経路によって組成物を投与する。不活性ガスを使用して組成物を噴霧することができる。噴霧装置から噴霧液を直接吸入してもよく、または噴霧装置を、フェイスマスクの覆い、もしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。適切な様式で製剤を送達する装置から、溶液、懸濁液、または粉末組成物を、経口的または経鼻的に投与することができる。
【０１４１】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水と、例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含有することができる。クリーム剤の担体組成物は、グリセロールならびに他の１種以上の成分、例えばグリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）及びセチルステアリルアルコールなどと組み合わせた水をベースにすることができる。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％含む。局所製剤は、必要に応じて、例えば乾癬または他の皮膚症状などの選ばれた適応症の治療のための指示の下で、例えば１００ｇをチューブに適切に包装することができる。
【０１４２】
患者に投与する化合物または組成物の量は、何を投与しようとしているのか、予防または治療などの投与目的、患者の状態、投与方式などに応じて変化する。治療用途では、疾患に既に罹患している患者に、疾患及びその合併症の症候を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で組成物を投与し得る。有効量は、治療する疾患の症状、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因に応じた担当臨床医の判断に依存する。
【０１４３】
患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌可能であり、または滅菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を投与前に滅菌水性担体と混合することもできる。化合物製剤のｐＨは、一般的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記のいくつかの賦形剤、担体または安定剤の使用により、薬学的な塩が生成することは理解されたい。
【０１４４】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方式、患者の健康及び体調、ならびに処方する医師の判断によって変更可能である。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）及び投与経路を含む多くの要因に応じて変更可能である。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために前記化合物を水性生理緩衝溶液中に約０．１〜約１０ｗ／ｖ％含有させて供給することができる。一般的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路などの変動要素に依存する傾向にある。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導出した用量反応曲線から外挿することができる。
【０１４５】
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤などの１つ以上の追加の医薬剤をさらに含むことができ、その例は上記に列挙されている。
【０１４６】
ＶＩ．標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、本発明の標識化合物（放射標識、蛍光標識など）に関し、これは、画像化技術だけでなくアッセイにおいても、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、ヒトを含む組織試料中のＢＥＴタンパク質を局在化及び定量化するために、及び標識化合物の結合の阻害によってＢＥＴタンパク質リガンドを同定するために、有用である。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するＢＥＴタンパク質アッセイを含む。
【０１４７】
本発明は、本発明の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射標識」化合物とは、１つ以上の原子を、自然界に通常見出される（すなわち、天然起源の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で交換または置換した本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込んでもよい適切な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも表記する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。本発明の放射標識化合物に組み込む放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＢＥＴタンパク質標識及び拮抗アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性物質を用いた画像撮影用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０１４８】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ化合物であることを理解すべきである。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、または３個の重水素原子を組み込む。
【０１４９】
本発明は、本発明の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識する。
【０１５０】
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識した新規合成または同定化合物（すなわち試験化合物）のＢＥＴタンパク質結合能を、標識の追跡を通して、ＢＥＴタンパク質との接触時のその濃度変化をモニタリングすることにより、評価することができる。例えば、ＢＥＴタンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低下させる能力に関して、試験化合物（標識済み）を評価することができる。したがって、ＢＥＴタンパク質への結合に関して、試験化合物が標準化合物に対して拮抗する能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を標識しない。
【０１５１】
したがって、標準化合物と試験化合物との間の拮抗性を評価するために、標識標準化合物の濃度をモニタリングし、そして試験化合物の相対結合親和性を確認する。
【０１５２】
具体的な実施例によって本発明をより詳細に記載する。以下の実施例は、例示のために提供するものであり、いかなる方式においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を生じるように変更または修正することができる様々な非決定的パラメータを容易に認識するであろう。以下に記載するように、実施例の化合物が１つ以上のＢＥＴタンパク質の阻害剤であることを見出した。
【０１５３】
ＶＩＩ．キット
本発明はまた、例えば癌などのＢＥＴタンパク質関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、それは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのいずれかの実施形態を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む。当業者であれば容易に理解するように、そのようなキットには、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を備えた容器、追加の容器などの様々な従来の１つ以上の医薬キット構成要素をさらに含めることができる。投与する成分量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物もしくはラベルのいずれかの形式の説明書もキットに含めることができる。
【０１５４】
具体的な実施例によって本発明をより詳細に記載する。以下の実施例は、例示のために提供するものであり、いかなる方式においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を生じるように変更または修正することができる様々な非決定的パラメータを容易に認識するであろう。以下に記載するように、実施例の化合物が１つ以上のＢＥＴタンパク質の阻害剤であることを見出した。
【実施例】
【０１５５】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。調製したいくつかの化合物の予備ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ質量指向分留システムで実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）参照。分離した化合物は、通常、純度を検査するために以下の条件下で分析用液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した。機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水／０．０２５％ＴＦＡ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５％ＴＦＡ；Ｂの濃度勾配２％から８０％へ、流速１．５ｍＬ／分で３分間。
【０１５６】
調製した化合物のいくつかはまた、実施例に示すように、ＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって調製スケールで分離した。一般的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は以下の通りである：
【０１５７】
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水／０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、及び移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、で溶離し；流速は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載されているような化合物特異的方法最適化プロトコールを用いて各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）参照］。一般的には、３０×１００ｍｍカラムで用いる流速は６０ｍＬ／分であった。
【０１５８】
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水／０．１５％ＮＨ４ＯＨ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１５％ＮＨ４ＯＨで溶離し；流速は３０ｍＬ／分、分離勾配は文献に記載されているような化合物特異的方法最適化プロトコールを用いて各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）参照］。一般的には、３０×１００ｍｍカラムで用いる流速は６０ｍＬ／分であった。
【０１５９】
中間体１
７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
【化７】
0006599979.tif 000008
ステップ１．  ５−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
【化８】
0006599979.tif 000009
２−アミノ−３−ニトロフェノール（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）［アルドリッチ、カタログ＃２９７００３］とＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）との攪拌懸濁液に、２−ブロモアセトフェノン（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）［アルドリッチ、カタログ＃１１５８３５］を、室温で少しずつ加えた。反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。３時間の攪拌の後に反応は完結し、次いでＥｔＯＡｃを加え、溶液を濾過して固体を除去し、有機層を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを暗色油状物として得た（４．１ｇ、１００％）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ ＝ ２５５．３； 実測値： ２５５．１．
【０１６０】
ステップ２．  ３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−アミン
【化９】
0006599979.tif 000010
５−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンの油状物を、パールシェーカーボトル中のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り、窒素で脱酸素し、炭素上の１０％Ｐｄ触媒（０．２５ｇ）を添加し、反応容器を水素で５５ｐｓｉまでチャージし、振盪した。２時間後、ＬＣ／ＭＳによると反応は完結していた。反応物を濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮して３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−アミンを暗色の油状物として得た（３．５ｇ、９７％）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２７．１； 実測値： ２２７．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１６１】
ステップ３．  ４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０】
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３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−アミン（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）に室温で溶解させた（室温）。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応物を７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加えた後、混合物を、水、重炭酸ナトリウム水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を暗色の油状物として得た。油状物をエチルエーテルですり潰して沈殿物を得た。固体をエチルエーテルで２回すり潰し、次いで固体を集め、風乾して、４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オンを茶色の固体（０．５１ｇ、４８％）として得た。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２５３．１； 実測値： ２５３．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１６２】
ステップ４．  ７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１】
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４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮してＡｃＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ濃度勾配（０〜４０％）で溶離して精製し、７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オンを琥珀色の油状物として得た（０．３０ｇ、６０％）。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３１．１， ３３３．１； 実測値： ３３１．０， ３３３．０． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４２ − ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１６３】
ステップ５．  ７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ[１，５，４−ｄｅ][１，４]ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）［アルドリッチ、カタログ＃６４３８８２］を水（８ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を窒素で脱酸素し、ＤＣＭと錯体化（１：１）した触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱酸素し、１００℃で加熱した。２時間の加熱後、ＬＣＭＳによると反応は完結していた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。Ｃ−１８カラムにおける分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した濃度勾配を有する水：ＭｅＣＮを用いて生成物を溶離して精製し、７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た（０．１０ｇ、５０％）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４８．１； 実測値： ３４８．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６４】
中間体２
７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２】
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表題の化合物を、中間体１と同様の方法により調製したが、ステップ１において２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノンＨＢｒ［Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ＣＣ０４００５ＤＡ］を使用した。Ｃ−１８カラムにおける分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡでｐＨ２に緩衝化した濃度勾配を有する水：ＭｅＣＮを用いて生成物を溶離して精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色非晶質固体として得た（０．０１５ｇ、３０％）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４９．１； 実測値： ３４９．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６５】
中間体３
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３】
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このエナンチオマーを、中間体２の７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オンのラセミ体から、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃ４カラム（５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）を用いたキラルカラムＨＰＬＣにより、流速１８ｍＬ／分、３６ｍｇ／インジェクション、及びＵＶ（２２０ｎｍ）での検出によって、ヘキサン中の６０％エタノールで溶離して単離した。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４９．１； 実測値： ３４９．１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６６】
中間体４
（４Ｓ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン
【化１４】
0006599979.tif 000015
室温下の（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン（９．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルフォリン（５．７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（２．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）と氷（１００ｇ）の混合物に１５分かけて滴下して加えた。室温で２０分間攪拌した後、混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の７０％〜１００％酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た（２．０ｇ、２０％）。Ｃ１９Ｈ１６Ｏ２Ｎ４Ｃｌ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６７．１； 実測値： ３６７．１．
【０１６７】
実施例１
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン
【化１５】
0006599979.tif 000016
ステップ１．  ４−［（４Ｓ）−７−（３，５−イメチルイソキサゾール（ｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ）−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
0006599979.tif 000017
（４Ｓ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン（中間体４、５．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２００ｍＬ）中、８０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに注ぎ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水分を蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）による精製により、所望の化合物を得た（３．１ｇ、３８％）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ６Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１７．３； 実測値： ５１７．４．
【０１６８】
ステップ２．  （４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン三塩酸塩
【化１７】
0006599979.tif 000018
４−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で３０分間攪拌し、水分を蒸発させて、表題化合物を得た（４５ｍｇ、９２％）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２； 実測値： ４１７．３．
【０１６９】
ステップ３．  （４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン
塩化メチレン（２９ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン三塩酸塩（６００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７９０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化イソブチリル（２４０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｐＨ１０の緩衝液を用いて分取ＬＣＭＳで精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８７．２； 実測値： ４８７．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６０ − ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６６．７， １１．５， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０１７０】
実施例２
（４Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン
【化１８】
0006599979.tif 000019
表題の化合物を、実施例１（ステップ１〜３）と類似の方法により調製したが、ステップ１では（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ステップ３では塩化アセチルに置き換えて実施した。混合物の水分を蒸発させ、ｐＨ１０の緩衝液を用いた分取ＬＣＭＳにより精製し、２つのアトロプ異性体を得た。第２溶出異性体のみを取得した。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８７．２； 実測値： ４８７．１．
【０１７１】
実施例３−２９
実施例３〜２９の化合物を、それらの合成手順とともに下記の表１に示す。
【表１−１】
0006599979.tif 000020
【表１−２】
0006599979.tif 000021
【表１−３】
0006599979.tif 000022
【表１−４】
0006599979.tif 000023
【表１−５】
0006599979.tif 000024
【表１−６】
0006599979.tif 000025
【０１７２】
分析データ
実施例３〜２９の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）及びＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を以下の表２に示す。
【表２−１】
0006599979.tif 000026
【表２−２】
0006599979.tif 000027
【表２−３】
0006599979.tif 000028
【表２−４】
0006599979.tif 000029
【表２−５】
0006599979.tif 000030
【表２−６】
0006599979.tif 000031
【０１７３】
実施例Ａ１
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
ＢＲＤ４−ＢＤ１及びＢＲＤ４−ＢＤ２アッセイを、白色３８４ウェルポリスチレンプレート中で、ＢＤ１については２０μＬ及びＢＤ２については４０μＬの最終容量で実施した。阻害剤を最初にＤＭＳＯ中で連続希釈し、他の反応成分を添加する前にプレートウェルに添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１．２５％（ＢＤ１）及び０．８３％（ＢＤ２）であった。アッセイは、室温で７５分間、５０ｎＭビオチン標識テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（Ｈ４Ａｃ４）、３．８ｎＭ（ＢＲＤ４−ＢＤ１、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃３１０４０）または２０ｎＭ（ＢＲＤ４−ＢＤ２、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃３１０４１）を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．０１％ＢＳＡ）中で実施した。反応後、減光下で４μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０００２）及びＧＳＨアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＬ１０９Ｃ）を添加したアッセイ緩衝液２０μＬを加えた。プレートを密封した後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る前に、プレートを暗所で室温、７５分間インキュベートした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する対照活性の百分率の曲線をフィッティングすることによってＩＣ５０測定を行った。ＢＲＤ４−ＢＤ１アッセイにおけるＩＣ５０が６μＭ以下である場合に、本発明の化合物は有効なＢＥＴ阻害剤であるとみなされる。ＢＲＤ４−ＢＤ２アッセイにおけるＩＣ５０が４μＭ以下である場合に、本発明の化合物は有効なＢＥＴ阻害剤であるとみなされる。本発明の実施例１〜２９をＢＲＤ４−ＢＤ１アッセイ及びＢＲＤ４−ＢＤ１アッセイで試験し、これらが有効なＢＥＴ阻害剤であることを見出した。
【０１７４】
アッセイＡ１によって測定した実施例１〜２９の化合物のＩＣ５０データを表３に示す。
【表３】
0006599979.tif 000032
＊使用記号：
＋    ：  ＩＣ５０  ≦  ２５ｎＭ
＋＋  ：  ２５ｎＭ  ＜  ＩＣ５０  ≦  １００ｎＭ
＋＋＋：  １００ｎＭ  ＜  ＩＣ５０  ≦  １０００ｎＭ
【０１７５】
実施例Ｂ１：ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞生存率アッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫）をＪＣＲＢ（大阪、日本）から購入し、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で維持した。ＡＴＰ定量によって化合物の細胞傷害活性を測定するために、ＫＭＳ．１２ＢＭ細胞を、ＲＰＭＩ培地中、５０００細胞／ウェル／１００μＬで、９６ウェルポリスチレン透明黒色組織培養プレート（グライナー・バイオワン、ＶＷＲ社、ＮＪより）に、ある濃度範囲での試験化合物の存在下または非存在下でプレーティングした。３日後、１００ｍＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（プロメガ、マディソン、ＷＩ）細胞培養剤を各ウェルに加え、室温で１０分間置いて、発光シグナルを安定化させる。これにより、代謝活性を有する細胞の存在を明らかにする内在ＡＴＰの定量に基づいて、培養中の生存細胞の数を決定する。発光は、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ３８４（パッカードバイオサイエンス、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、ボストン、ＭＡより）を用いて測定する。化合物の阻害は、薬剤の非存在下で培養した細胞との比較により決定し、ＩＣ５０は、５０％細胞死に必要な化合物濃度として報告される。
【０１７６】
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞生存率アッセイにおけるＩＣ５０が２μＭ以下である場合に、本発明の化合物は有効なＢＥＴ阻害剤であるとみなされる。ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞生存率アッセイにおいて本発明の実施例１〜２９を試験し、これらが有効なＢＥＴ阻害剤であることを見出した。
【０１７７】
アッセイＢ１で測定した実施例１〜２９の化合物のＩＣ５０データを表４に示す（＋はＩＣ５０≦１００ｎＭを意味し；＋＋は１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭを意味し；及び＋＋＋は１０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２０００ｎＭを意味する）。
【表４】
0006599979.tif 000033
【０１７８】
実施例Ｃ１
ＫＭＳ．１２．ＢＭ  Ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡアッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫）をＪＣＲＢ（大阪、日本）から購入し、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で維持した。化合物のＣ−ｍｙｃ阻害活性を測定するために、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞を、ＲＰＭＩ培地中、７５０００細胞／ウェル／２００μＬで９６ウェル平底ポリスチレン組織培養プレート（コーニング、ＶＷＲ社、ＮＪより）に、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下でプレーティングした。２時間後、細胞をペレット化し、プロテアーゼ阻害剤（ライフテクノロジーズ、グランドアイランド、ＮＹ及びシグマ、セントルイス、ＭＯ）の存在下でＣｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ビオソース、カールスバド、ＣＡ）を用いて溶解する。清澄化した溶解物を、Ｃ−ｍｙｃの市販のＥＬＩＳＡ（ライフテクノロジーズ、グランドアイランド、ＮＹ）で試験する。化合物の阻害は、薬剤の非存在下で培養した細胞との比較により決定し、ＩＣ５０は、５０％Ｃ−ｍｙｃ阻害に必要な化合物濃度として報告される。
【０１７９】
ＫＭＳ．１２．ＢＭ  Ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＩＣ５０が５μＭ以下である場合に、本発明の化合物は有効なＢＥＴ阻害剤であるとみなされる。ＫＭＳ．１２．ＢＭ  Ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡアッセイにおいて本発明の実施例１〜２９を試験し、これらが有効なＢＥＴ阻害剤であることを見出した。
【０１８０】
アッセイＣ１により測定した実施例１〜２９の化合物のＩＣ５０データを表５に示す。
【表５】
0006599979.tif 000034
＊使用記号：
＋    ：  ＩＣ５０  ≦  １００ｎＭ
＋＋  ：  １００ｎＭ  ＜  ＩＣ５０  ≦  １０００ｎＭ
＋＋＋：  １０００ｎＭ  ＜  ＩＣ５０  ≦  ５０００ｎＭ
【０１８１】
本発明は、下記の発明も包含する。
［発明１］
式Ｉ：
【化１９】
0006599979.tif 000035
［式中：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂ：
【化２０】
0006599979.tif 000036
で示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
Ｃｙ２は、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、その各々はＦまたはＣｌで置換されていてもよく、前記Ｆ及びＣｌはピリジン窒素に対してメタまたはパラであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨであり；ならびに、
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり；
ただし、
ｉ）Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに、
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である］
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２］
式Ｉａ：
【化２１】
0006599979.tif 000037
［式中：
Ｃｙ１は、式Ｃｙ１−ＡまたはＣｙ１−Ｂ：
【化２２】
0006599979.tif 000038
で示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；ならびに、
Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり；
ただし、
ｉ）Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；
ｉｉ）Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外であり；ならびに、
ｉｉｉ）Ｒ７及びＲ８が両方ともメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つはＨ以外である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明３］
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ａで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ｂであり；
Ｒ５ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ５ｂが、Ｈまたはメチルであり；
ただし、Ｒ５ａが、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外である、
発明１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明４］
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ａで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり；ならびに、
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、
発明１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明５］
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａである、発明１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明６］
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明７］
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明８］
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明１〜６のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明９］
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明１〜６のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１０］
Ｒ５ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明１〜６のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１１］
Ｒ５ａが、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明１〜６のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１２］
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ｂで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ７ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−であり；
Ｒ７ｂが、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり；
ただし、Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、−ＣＦ３、またはメトキシメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外であり；ならびにＲ７及びＲ８が共にメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの一つがＨ以外である、
発明１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１３］
Ｃｙ１が、式Ｃｙ１−Ｂで示される基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか；
またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成し；
Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａであり；
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ７ｂが、Ｈまたはメチルであり；ならびに、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルである、
発明１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１４］
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７ａである、発明１、２及び１２のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１５］
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａである、発明１、２、１２、及び１３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１６］
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明１、２、１２、１４、及び１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１７］
Ｒ７ａが、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明１、２、１２、１４、及び１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１８］
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明１、２、及び１２〜１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１９］
Ｒ７ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明１、２、及び１２〜１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２０］
Ｒ７ａがシクロプロピルである、発明１、２、及び１２〜１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２１］
Ｒ７ａがシクロブチルである、発明１、２、及び１２〜１５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２２］
Ｒ６がＨである、発明１、２、及び１２〜２１のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２３］
Ｒ６がメチルである、発明１、２、及び１２〜２１のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２４］
Ｒ７ｂがＨである、発明１〜１４、及び１６〜２３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２５］
Ｒ７ｂがメチルである、発明１〜１４、及び１６〜２３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２６］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択されるか、またはＲ２とＲ４が結合して−ＣＨ２−架橋基を形成する、発明１〜２５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２７］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、発明１〜２５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２８］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々がＨである、発明１〜２５のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明２９］
Ｒ９がＨである、発明１〜２８のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明３０］
Ｒ１０がＨである、発明１〜２９のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明３１］
Ｃｙ２が、ＦまたはＣｌで置換されていてもよいピリジン−２−イルであり、前記Ｆ及びＣｌがピリジン窒素に対してメタまたはパラである、発明１、及び３〜３０のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明３２］
Ｃｙ２がピリジン−２−イルである、発明１及び３〜３０のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明３３］
以下から選択される発明１に記載の化合物：
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−（５−アセチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）−３−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）−４−イソブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ブタンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
（４Ｓ）−２−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−２−［４−（シクロブチルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
（４Ｓ）−７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン；
または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
［発明３４］
発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
［発明３５］
ＢＥＴタンパク質の阻害方法であって、発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、前記ＢＥＴタンパク質と接触させることを含む、前記阻害方法。
［発明３６］
ＢＥＴタンパク質に関連する疾患または症状の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
［発明３７］
増殖性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
［発明３８］
前記増殖性障害が癌である、発明３７に記載の治療方法。
［発明３９］
前記癌が、腺癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍である、発明３８に記載の治療方法。
［発明４０］
前記増殖性障害が非癌性増殖性障害である、発明３７に記載の治療方法。
［発明４１］
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
［発明４２］
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、器官拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病から選択される、発明４１に記載の治療方法。
［発明４３］
ウイルス感染の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明１〜３３のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
［発明４４］
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスによる感染である、発明４３に記載の治療方法。
本明細書に記載したものに止まらず、本発明の様々な改変が上記の記載から当業者には明らかである。そのような改変についても、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図するものである。すべての特許、特許出願、及び刊行物を含めて、本開示で引用する各参考文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。