(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二酸化炭素からなる超臨界状態または亜臨界状態の高圧流体の存在下において、二酸化炭素との親和性の低い高分子と、有効成分含有材料と、親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤とを高速攪拌する工程と、該高圧流体を大気圧まで減圧して、該有効成分含有材料が該高分子で被覆された複合化粒子を得る工程とを含む、複合化粒子を製造する方法。
【請求項２】
前記親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤が、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール、トリフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、オクタフルオロナフタレン、2-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ナフタレン、1,2,3,4-テトラフルオロナフタレン、ドコサフルオロデカン、2,2,3,3-テトラフルオロ-1-プロパノール、2-(パーフルオロブチル)エタノール、1,1,2,2-テトラヒドロパーフルオロヘキシル アルコール、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン、1,1-ジメチル-3-ヒドロキシプロパンジシロキサン、およびヘキサメチルシクロトリシロキサンからなる群より選択される少なくとも１つの界面活性剤である、請求項１に記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項３】
前記有効成分含有材料が、前記高圧流体に不溶性の有機物質および／または無機物質である、請求項１または２に記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項４】
前記高分子が、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびポリアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１つの高分子である、請求項１〜３のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項５】
前記高分子が、ｐＨ応答性を有する高分子である、請求項１〜４のいずれかに記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項６】
前記ｐＨ応答性を有する高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマーである、請求項５に記載の複合化粒子を製造する方法。
【請求項７】
前記ｐＨ応答性を有する高分子が、オイドラギット（登録商標）L100またはオイドラギット（登録商標）E100である、請求項５または６に記載の複合化粒子を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超臨界二酸化炭素を用いて製造されるマイクロカプセルおよびその製造方法に関する。より詳しくは、超臨界二酸化炭素を用いて製造される食品用マイクロカプセルおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術としては、微粒子コーティング技術（特許文献１）があげられる。この場合、マスキング（コーティング剤）には、超臨界二酸化炭素に溶解度の大きいフッ素系やシラノール系の高分子しか利用することができず、食品への利用が困難であるという問題があった。
【０００３】
一方、複合体製造技術（特許文献２、特許文献３）では、超臨界二酸化炭素への溶解度は小さいが、逆にマスキング剤への二酸化炭素への溶解度が大きく、二酸化炭素の溶解によりマスキング剤の可塑化が著しく進む硬化油脂をマスキング剤として利用することで、食品コーティングへの適用を可能とした。
【０００４】
しかし、これらの方法では、二酸化炭素への親和性の低いpH応答性を有するアクリル系高分子を被覆材として用いることは困難であった。また、pH応答性の高分子カプセル化には、ｗｏエマルション法なども検討されたが有害な有機溶媒の製品への残留が問題となっていた。
【０００５】
そこでこれらの問題を解決する機能性高分子複合体粒子とその製造方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３４６９２２３号公報
【特許文献２】特許第４９９７４４９号公報
【特許文献３】特許第５２２４６１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の超臨界微粒子コーティング技術では、超臨界二酸化炭素に溶解度の大きいフッ素系やシラノール系の高分子しか利用することができず、食品への利用が困難であった。本発明は、二酸化炭素との親和性の高いフッ素やシランなどの親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤を添加することで、二酸化炭素との親和性の低い高分子を二酸化炭素中に溶解または分散させることで、超臨界微粒子コーティング技術で使用できる高分子の種類を拡張することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の発明を提供する。
【０００９】
本発明は、二酸化炭素からなる超臨界状態または亜臨界状態の高圧流体の存在下において、二酸化炭素との親和性の低い高分子と、有効成分含有材料と、親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤とを高速攪拌する工程と、該高圧流体を大気圧まで減圧して、該有効成分含有材料が該高分子で被覆された複合化粒子を得る工程とを含む、複合化粒子を製造する方法を提供する。
【００１０】
ここで、高分子とは、好ましくは、重量平均分子量（ＭＷ）１０００〜８０００００、より好ましくは１００００〜５０００００、さらに好ましくは、２００００〜２０００００、特に好ましくは、１０００００〜１８００００である。
【００１１】
上記親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤とは、例えば、フッ素やシランなどの親二酸化炭素部位を有する界面活性剤をいう。１つの実施形態では、上記親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤は、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール、トリフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、オクタフルオロナフタレン、2-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ナフタレン、1,2,3,4-テトラフルオロナフタレン、ドコサフルオロデカン、2,2,3,3-テトラフルオロ-1-プロパノール、2-(パーフルオロブチル)エタノール、1,1,2,2-テトラヒドロパーフルオロヘキシル アルコール、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン、1,1-ジメチル-3-ヒドロキシプロパンジシロキサン、およびヘキサメチルシクロトリシロキサンからなる群より選択される少なくとも１つの界面活性剤である。
【００１５】
１つの実施形態では、上記有効成分含有材料は、上記高圧流体に不溶性の有機物質および／または無機物質である。
【００１６】
１つの実施形態では、上記高分子は、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびポリアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１つの高分子である。
【００１７】
１つの実施形態では、上記高分子は、ｐＨ応答性を有する高分子である。１つの実施形態では、上記ｐＨ応答性を有する高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマーである。１つの実施形態では、上記ｐＨ応答性を有する高分子は、オイドラギット（登録商標）L100またはオイドラギット（登録商標）E100である。
【発明の効果】
【００２３】
従来のマイクロカプセル製造技術に比べて、毒性が極めて小さい二酸化炭素を機能性溶媒として用い、有害な有機溶媒を使用していないので、環境に優しいだけでなく、分離コストが大幅に削減できる効果がある。さらに、助剤として添加する親二酸化炭素系界面活性剤も製品中にはほとんど残留しない。また、従来法では困難であった製品の更なる微粒化が可能となるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】エタノールを溶媒とし、オイドラギット（登録商標）L100にてフェニルアラニンを被覆した微粒子を示す図である。
【図２】2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノールを溶媒とし、オイドラギット（登録商標）Ｅ100にてフェニルアラニンを被覆した微粒子を示す図である。
【図３】超臨界二酸化炭素を用いて製造したフェニルアラニンを芯物質とするマイクロカプセルからのフェニルアラニンの徐放率のｐＨ依存性を示すグラフである。
【図４】二酸化炭素６０ｇに対して添加したフッ素系界面活性剤の量が粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【図５】2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール溶媒濃度が微粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【図６】マイクロカプセル製造過程の温度が微粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明においては、超臨界状態または亜臨界状態の高圧流体の存在下において、高分子と有効成分含有材料が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下で、固体状態で分散させる工程と、該高分子固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、該有効成分含有材料と該高分子を接触させる工程と、該高圧流体を除去する工程とを有する複合化粒子を製造する方法が提供される。
【００２６】
また、さらに、二酸化炭素との親和性の高い親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤を添加する工程を含んでいてもよい。
【００２７】
この複合化粒子を製造する方法により、ｐＨ応答性を示す高分子等で薬剤または微粒子などの有効成分含有材料を被覆し、直径数μｍから数十μｍ程度の微粒子カプセルの製造を可能とした。この直径は従来法による微粒子カプセルよりも小さく、体内への吸収速度のコントロールにおいて大幅な改善が期待できるという利点がある。
【００２８】
本発明において、超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体として用いるガスとしては、特に限定されないが、例えば、アンモニア、メタン、エタン、エチレン、プロパン、ブタン、窒素、二酸化炭素等およびこれらの組合せが挙げられるが、安価でハンドリング条件がよい二酸化炭素がより好ましく用いられる。
【００２９】
高分子は有効成分含有材料を被覆するために用いられる。高分子としては、例えば、ｐＨ応答性を有する高分子が好ましく用いられる。ｐＨ応答性を有する高分子とは、例えば、ｐＨの変化により構造が変化し、薬物を放出できる高分子等を言う。このような高分子の例としてはRohm GmbH & Co. KG. Darmstadt社製のEudragit（登録商標）polymerオイドラギット（登録商標）E100；アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、オイドラギット（登録商標）L100メタクリル酸コポリマーLなどがある。ミセルを形成し、ｐＨの変化によりミセルの構造が変化し、薬剤を放出するものなどが知られている。
【００３０】
また有効成分含有材料を被覆するために用いられる高分子としては、特に限定されず、例えば、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６−６など）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、アクリル樹脂（ポリアクリル酸；ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリル酸エステル）、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、シリコン樹脂、ポリウレタン、ポリエステル、ポリブタジエン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリシロキサン、デキストラン、ゼラチン、でん粉、セルロース類（酪酸セルロース、ニトロセルロースなど）、糖類、キチン類、ポリペプチド、およびそれらを構成成分とする高分子共重合体、ならびにそれらを含む混合物等が挙げられる。さらに、例えば、薬剤コーティング用に厚生労働省から認可されているRohm GmbH ＆ Co. KG. Darmstadt社製のオイドラギット（登録商標）L100やE100などが挙げられる。これらの高分子には、ｐＨ応答性を示す高分子も含まれる。高分子の分子量は、１０００〜８０００００、より好ましくは１００００〜５０００００、さらに好ましくは、２００００〜２０００００、特に好ましくは、１０００００〜１８００００である。
【００３１】
本発明においては、二酸化炭素と親和性の高いフッ素やシランなどの親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤を添加することで、二酸化炭素との親和性の低い高分子を二酸化酸素中に溶解または分散させることができる。この技術により、従来の方法では不可能であった二酸化炭素との親和性の低い高分子が使用できるようになった。このような高分子の例としては、特に限定されないが、例えば、高分子量のメタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６−６など）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、アクリル樹脂（ポリアクリル酸；ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリル酸エステル）が挙げられる。
【００３２】
本発明に用いるフッ素やシランなどの親二酸化炭素性部位を有する界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル基若しくはシロキサン結合を有する例えば、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール、トリフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、オクタフルオロナフタレン、2-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ナフタレン、1,2,3,4-テトラフルオロナフタレン、ドコサフルオロデカン、2,2,3,3-テトラフルオロ-1-プロパノール、2-(パーフルオロブチル)エタノール、1,1,2,2-テトラヒドロパーフルオロヘキシル アルコール、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン、1,1-ジメチル-3-ヒドロキシプロパンジシロキサン、およびヘキサメチルシクロトリシロキサン等、ならびにそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、二酸化炭素存在下において、１１０℃以下で溶融するものが好ましい。
【００３３】
本発明における「有効成分含有原料」とは、有効成分そのもの或いは有効成分を主成分とするもの或いは少量ではあるが有効性を示す成分を含む原料である。また、「有効成分含有原料」は、高分子材料で被覆されて複合化粒子となり得る物質をいい、高圧流体に不溶性の有機物質および／または無機物質であり得る。有効成分含有原料は、複合化粒子の用途に応じて選定され、例えば、医薬品、食品添加物、複写・記録・表示用に使用する物質、電子素子、燃料電池などの材料として使用される物質が挙げられる。
【００３４】
有効成分含有原料として適した有機物質としては、例えば、タンパク質（例えば、ツベラクチノマイシン、ポリミキシン、インスリン、リゾチーム、α−キモトリプシン、ペプシン、卵白アルブミン、血清アルブミン、アミラーゼ、リパーゼ、カゼインなど）、アミノ酸（例えば、フェニルアラニンなど）、シロスタゾール、レスベラトール、キサントン類、スクラロース、D-プシコース、D-アロース、D-リボース、キシリトール、エリスリトール、L-アラビノース、D-キシロース、フラボノイド、ルテオニン、アピゲニン、クエルセチン、フィセチン、染料および塗料（例えば、ロイコ染料、セラック、マレイン酸樹脂、アクリル樹脂、カーボンブラックなど）が挙げられる。
【００３５】
有効成分含有原料として適した無機物質としては、例えば、電子機器分野などの当業者に公知の硫化物、珪素化合物、金属、金属化合物、アルカリ金属化合物、アルカリ土類化合物などの任意の無機物質が用いられ得る。このような無機物質としては、特に限定されないが、例えば、硫化物（例えば、硫化亜鉛、硫化カドミウム、硫化ナトリウムなど）；珪素化合物（例えば、二酸化珪素など）；金属（例えば、鉄、ニッケル、コバルト、ステンレス、銅、亜鉛あるいはこれらの合金など）；酸化物（例えば、酸化鉄、酸化チタン、酸化タングステン、酸化ニッケル、酸化コバルト、酸化モリブデン、酸化マンガン、酸化銅、酸化タンタルなど）；金属化合物（例えば、フェライト、ＭｎＦｅ２Ｏ４、ＭｎＦｅ２Ｏ４、ＺｎＦｅ２Ｏ４、ＮｉＦｅ２Ｏ４、ＣｕＦｅ２Ｏ４など）；炭化物（Ｐｄ−Ｃ、白金担持カーボンＰｔ−Ｃ）、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３６】
本発明における「複合化粒子」とは、超臨界状態もしくは亜臨界状態の高圧流体の存在下にて、ｐＨ応答性などを有する高分子と有効成分含有材料が各々固有の融点以下で溶融しない温度・圧力条件下、固体状態で分散させた後、高分子固有の融点以下で溶融する温度・圧力条件下、有効成分含有材料と高分子を接触させた後、超臨界流体を除去することにより製造される粒子をいう。
【００３７】
超臨界二酸化炭素または液体二酸化炭素の圧力減圧を行う場合の温度は、２６３．１５〜３５３．１５Ｋであることが好ましく、より好ましくは２８３．１５〜３３５．１５Ｋである。超臨界二酸化炭素または液体二酸化炭素の減圧を行う場合の圧力は、超臨界二酸化炭素または液体二酸化炭素の減圧を効率的に行う観点から、７２〜４００ｋｇ/ｃｍ２以下であることが好ましく、より好ましくは１５０〜３００ｋｇ/ｃｍ２以下である。
【００３８】
高速攪拌とは、高圧容器内で高分子を撹拌できる３０ｒｐｍ以上をいう。
【００３９】
本発明の方法においては、高圧流体中で高分子材料および芯物質に剪断応力を加えるため、剪断応力を得るには高速に攪拌可能な攪拌装置を用いることが好ましい。高速攪拌装置としては、高圧容器内に備えられ、そして芯物質を数μｍ以下、好ましくはナノメートルオーダーのサイズに安定に分散できる装置であれば、特に制限はない。攪拌装置としては、例えば、メカニカルシールを備えた攪拌装置や磁力型誘導攪拌装置などが挙げられる。本発明では、メカニカルシールを備えた攪拌装置と磁力型誘導攪拌装置を採用することにより、６０ｒｐｍ以上、好ましくは１００ｒｐｍ以上、より好ましくは５００ｒｐｍ以上の高速攪拌を安定した状態で行うことができる。このような高速攪拌を行うことにより、０.０１Ｐａ以上の剪断応力を攪拌翼と攪拌容器壁面との間に存在する高圧流体に加えることができ、芯物質の粒子が、数μｍ以下、より好ましくはナノメートルオーダーのサイズで高圧流体中に分散される。
【００４０】
本明細書において、「芯物質」とは、有効成分含有材料をいう。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。本発明は、下記実施例により何ら制限されるものではない。
【００４２】
（参考例１）
被覆材としてオイドラギット（登録商標）L100（pH６以上で溶解）100mg、溶媒としてエタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力操作条件として、308Kで約８０kg/cm2付近まで昇圧し、500rpmで攪拌しながら、徐々に温度を上げていき、最終的に313K、１００kg/cm2付近で安定させた後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子を得た。
【００４３】
上記で調製したオイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子の走査型電子顕微鏡（SEM）写真を図１に示す。これらの写真より、各々の微粒子は平均して数十μｍの粒子であった。
【００４４】
（実施例２）
被覆材としてオイドラギット（登録商標）Ｅ100（pH５以下で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgおよび薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力は、313K, １００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギット（登録商標）Ｅ100にて被覆した微粒子を得た。
【００４５】
上記で調製したオイドラギット（登録商標）Ｅ100にて被覆した微粒子の走査型電子顕微鏡（SEM）写真を図２に示す。このとき、各々の微粒子は癒着が少なく、細かな粒子径のものが観察された。
【００４６】
（実施例３）
被覆材としてオイドラギット（登録商標）Ｅ100（pH５以下で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化を行った。また、温度・圧力は、313K、１００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギット（登録商標）Ｅ100にて被覆した微粒子を得た。作製したオイドラギット（登録商標）Ｅ100にて被覆した微粒子をpH4〜10の緩衝液中に浸漬した。その後、紫外可視分光光度計(V-550, 日本分光)を用いて、緩衝液中のフェニルアラニンを測定した。
【００４７】
上記の徐放実験の結果を図３に示す。測定結果より、フェニルアラニンのみの溶解速度の方が、マイクロカプセル中のフェニルアラニンよりも速く溶解したため、カプセル化することでフェニルアラニンの溶解速度を制御できることが示唆された。また、緩衝液がpH=4, 6の場合とpH=8, 10の場合では、溶解速度が明らかに異なっていた。よって、製造したマイクロカプセルは、pHによる徐放制御をできることが示唆された。
【００４８】
（実施例４）
粒径制御の観点から、溶媒として2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノールの仕込み量を200〜800mgに変化させた時の粒径に及ぼす影響を検討した。被覆材としてオイドラギット（登録商標）L100（pH６以上で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール200〜800mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力は313K, １００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子を得た。製造したマイクロカプセルの平均粒径および標準偏差を、島津レーザー回析式粒度分布測定装置(SALD-2000)を用いて測定した。
【００４９】
上記で調製したオイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子の粒子径分布を図４に示す。また、添加界面活性剤量と平均粒径の関係を図５に示す。測定結果より、200〜800mgの2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノールの溶媒量では、製造した微粒子の粒径は溶媒の量に依存して、小さくなることが実証された。
【００５０】
（実施例５）
粒径制御の観点から、系内温度依存性について検討した。被覆材としてオイドラギット（登録商標）L100（pH６以上で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせで、異なる温度にて粒子複合化実験を行った。また、圧力は、１００kg/cm2付近で安定させ、攪拌した。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子を得た。製造したマイクロカプセルの平均粒径および標準偏差を、島津レーザー回析式粒度分布測定装置(SALD-2000)を用いて測定した。
【００５１】
上記で調製したオイドラギット（登録商標）L100にて被覆した微粒子の平均粒径と生成温度の関係を図６に示す。測定結果より、313〜333Kの温度条件下では、製造した微粒子の粒径は温度に依存して、小さくなることが実証された。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
製品は、健康食品、化粧品、医薬品など利用され、製造方法は、これらを製造する食品、健康食品、化粧品、医薬品等の製造業界にて利用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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