(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物:
P-E-I (I)
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
Pは、一般式(II)により表される基であり、
-(CH2)n-B-(CH2)k-X (II)
Bは、炭素-炭素結合、-O-、又は-S-を表し、
nは、0、又は3乃至8の整数であり、
kは、0又は1で、但し、nが0の場合、kは、1であり、
Xは、次の基を表し、
【化１】
0006577951.tif 000064
R及びR’は、それぞれ独立して、水素原子、又は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC1-C6アルキル基を表し、
R1は、ヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1-C6アルキル)、-NH(C3-C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1-C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、R11は、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R2は、-NHR3、-NR20R21、-OR22、又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
R3は、(SO2R30)、(OR31)、-C1-C6アルカンジイル(SO2R32)、又は-C1-C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R30は、C1-C6アルキル、又はアリール基を表し、前記C1-C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、又はヒドロキシル基により随意に置換され、前記アリール基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
R31は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は、それぞれ独立して、水素原子、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC1-C6アルキル基、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC3-C6シクロアルキル基、又は-C1-C6アルキルジイル(CO2H)を表し、
R22は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、前記C1-C6アルキル基又は前記C3-C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換され、
R23は、-OH、-O(C1-C3)アルキル、又は-N(C1-C3)ジアルキルであり、iは、1乃至10の整数であり、
R4は、
【化２】
0006577951.tif 000065
を表し
hは、0、1、又は2であり
R5は、水素原子、フッ素又は塩素原子、-CF3、-C(=O)OR51、-NHC(=O)R52、-C(=O)NR53R54、又は-S(O2)OHを表し、
R51は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基を表し、前記C1-C6アルキル基又は前記C3-C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換され、
R52、R53、及びR54は、それぞれ独立して、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC1-C6アルキル基、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換されたアリール基を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、-O(C1-C6)アルキル基、-O(C2-C6)アルケニル基、-O(C1-C6)アルキルジイルO(C=O)(C1-C6)アルキル基、又は-O(C1-C6)アルキルジイルO(C=O)(C2-C6)アルケニル基を表し、前記C1-C6アルキル基及び前記C2-C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個、又は3個のフッ素若しくは塩素原子により置換されてよく、
R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C6シクロアルキル、-C(=O)アリール、又は-C(=O)ヘテロアリールを表し、前記C1-C6アルキル、前記C3-C6シクロアルキル、前記アリール、又は前記ヘテロアリール基は、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルカンジイル-C1-C6アルコキシ、及びC1-C6アルコキシからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されてよく、
R9は、アリールを表し、前記アリール基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
gは、1又は2であり、
X1は、酸素原子、硫黄原子、又はNHを表し、
X2は、酸素原子、硫黄原子、NH、又はN(CH3)を表し
X3は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、炭素原子、又はC-OHを表し、前記破線は、炭素-炭素結合又は炭素-炭素二重結合を表し、
Eは、一般式(III)又は(IV)により表される基であり
【化３】
0006577951.tif 000066
環Aは、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員炭素環又は複素環を表し、L及びTは、それぞれ独立して、環原子を表し、L及びTは、互いに隣接し、
R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、-NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルキル、又は-SO2(C1-C6アルキル)、又は-SO2アリールを表し、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR12及びR13は、一体となって5員環又は6員環を形成し、環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
Yは、次の基を表し
【化４】
0006577951.tif 000067
R40、R41、R43、及びR44は、それぞれ、水素原子を表し、R42はメチル基であり、R45はエチル基であり、
mは、3又は4であり、但しEが一般式(IV)による基である場合、mは、3であり、
但し条件として、
nが3であり、Bが、O又はSであり、kが、1であり、Eが、一般式(IV)による基であり、かつ、R12及びR13のそれぞれが、水素原子である場合、又はnが5、6、7、又は8であり、Bが、炭素-炭素結合、-O-、又は-S-を表し、kが、0又は1であり、Eが、一般式(IV)による基であり、かつ、R12及びR13のそれぞれが、水素原子である場合、
Pは、次の基を表し、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -(CH2)5-X83 又は -(CH2)7-X83;
X81は、次の基を表し、
【化５】
0006577951.tif 000068
X82は、次の基を表し、
【化６】
0006577951.tif 000069
X83は、次の基を表し、
【化７】
0006577951.tif 000070
R及びR’は、上述したように定義され、
R1’は、前記R1のように定義され、
R2’は、-NHR3’、-OR22’、-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
R3’は、(SO2R30)、(OR31)、-C1-C6アルカンジイル(SO2R32)、又は-C2-C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22’は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基を表し、
R23及びiは、上述したように定義され、但しi=3の場合、R23が-OHではなく、
R24、R25、R26、及びR27は、上述したように定義され、
R4’は、上記R4のように定義され、hは、上述したように定義され、
R6’及びR7’は、上記R6及びR7のように定義され、
R8’’及び R8’’’は、上記R8及びR8’のように定義され、
R9’は、上記R9のように定義され、R9’’は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換されたアリールを表す、化合物。
【請求項２】
Eは、一般式(III)により表される基であり、P及びIは、請求項1のように定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Eは、以下であり、
【化８】
0006577951.tif 000071
P及びIは、請求項1のように定義される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Pは、基-(CH2)6-X、-(CH2)7-X、-(CH2)8-X、又は-(CH2)9-Xを表し、Xは、請求項1のように定義される、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項５】
Xは、以下であり、
【化９】
0006577951.tif 000072
R6及びR7は、請求項1のように定義される、請求項2乃至4の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Eは、一般式(IV)により表される基であり、R12及びR13の一方は、水素原子を表し、他方は、フッ素原子、ヒドロキシ、-NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルキル、又は-SO2(C1-C6アルキル)、又は-SO2アリールを表し、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR12及びR13は、一体となって5員環又は6員環を形成し、環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、P及びIは、請求項1のように定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Eは、一般式(IV)により表される基であり、Iは、請求項1のように定義され、Pは、基: -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -(CH2)5-X83 又は -(CH2)7-X83; を表し、X81、X82、及びX83は、請求項1のように定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
Pは、基-(CH2)5-X83又は-(CH2)7-X83を表し、X83は、請求項1のように定義される、請求項6又は7記載の化合物。
【請求項９】
X83は、以下からなる群から選択される基を表し、
【化１０】
0006577951.tif 000073
R1’、R2’、R6’、R7’、R8’’、及びR8’’’は、請求項1のように定義される、請求項1及び6乃至8の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
R1’は、ヒドロキシル基であり、R2’は、-NHR3’を表し、
R3’は、(SO2R30)であり、R30は、-C1-C6アルキル又はフェニルであり、
R6’及びR7’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、-O(C1-C6)アルキル基、又は-O(CH2)O(C=O)(C1-C6)アルキル基を表し、
R8’’は、水素原子であり、R8’’’は、-C(=O)C1-C6アルキルである、請求項1及び6乃至9の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項1乃至10の何れかに記載の化合物。
【化１１】
0006577951.tif 000074
【請求項１２】
請求項1乃至11の何れかに記載の少なくとも1種類の化合物と、随意に、担体物質及び/又はアジュバントと、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
心臓病に関連する状態又は疾患の治療又は予防に使用するための、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記心臓病は、心室性不整脈又は心房細動である、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも1種類の化合物は、1日に少なくとも0.5mgが患者に投与されるように用いられる、請求項14記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ω-3(n-3)多価不飽和脂肪酸(PUFAs)からシトクロムP450(CYP)酵素により生成されるエポキシ代謝物の類似体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物を1種類以上含む組成物と、炎症、増殖、高血圧、凝固、免疫機能、病的血管新生、心不全、及び心不整脈に関連する状態又は疾患を治療又は予防するための、これらの化合物又は組成物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ω-6及びω-3多価不飽和脂肪酸(n-6及びn-3 PUFA)は、哺乳動物の食物の必須成分である。生物学的に最も重要なn-3 PUFAは、エイコサペンタエン酸(EPA、20:5 n-3)及びドコサヘキサエン酸(DHA、22:6 n-3)である。食物性のn-3 PUFAは、正常な健康状態及び慢性疾患に影響する多様な生理的プロセスに対する作用を有し(概説として、例えば、Jump, D. B. (2002) J. Biol. Chem. 277, 8755-8758参照)、その例には、血漿脂質レベルの調節(Rambjor, G. S., Walen, A. I., Windsor, S. L., and Harris, W. S. (1996) Lipid 31, 45-49; Harris, W. S. (1997) Am. J. Clin. Nutr. 65, 1645-1654; Harris, W. S., Hustvedt, B-E., Hagen, E., Green, M. H., Lu, G., and Drevon, C. A. (1997) J. Lipid Res. 38, 503-515; Mori, T. A., Burke, V., Puddey, I. B., Watts, G. F., O'Neal, D. N., Best, J. D., and Beilen, L. J. (2000) Am. J. Clin. Nutr. 71, 1085-1094))、心血管機能の調節(Nordoy, A. (1999) Lipids 34, 19-22; Sellmayer, A., Hrboticky, N., and Weber, P. C. (1999) Lipids 34, 13-18; Leaf, A. (2001) J. Nutr. Health Aging 5, 173-178)及び免疫機能の調節(Hwang, D. (2000) Annu. Rev. Nutr. 20, 431-456)、炎症の調節(Calder, P.C. (2012) Mol. Nutr. Food Res. 56, 1073-1080)、インスリン作用の調節(Storlien, L., Hulbert, A. J., and Else, P. L. (1998) Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 559-563; Storlien, L. H., Kriketos, A. D., Calvert, G. D., Baur, L. A., and Jenkins, A. B. (1997) Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 57, 379-385 ; Oh, D.Y., Talukadar, S., Bae, E.J., Imamura, T., Morinaga, H., Fan, W., Li, P., Lu, W.J., Watkins, S.M., Olefsky, J.M. (2010) Cell 142 (5), 687-98)、並びに神経発達及び視覚機能の調節(Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959)がある。n-3 PUFAの摂取により、それらは体内のほぼ全ての細胞へ分配され、膜の組成及び機能、エイコサノイド合成、及び信号伝達、更に遺伝子発現の調節に影響する((Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959; Jump, D. B., and Clarke, S. D. (1999) Annu. Rev. Nutr. 19, 63-90; Duplus, E., Glorian, M., and Forest, C. (2000) 275, 30749-30752; Dubois, R. N., Abramson, S. B., Crofford, L., Gupta, R. A., Simon, L. S., Van De Putte, L. B. A., and Lipsky, P. E. (1998) FASEB J. 12, 1063-1073)。
【０００３】
疫学的、臨床的、及び実験的な研究により、魚油のn-3 PUFA(EPA及びDHA)が心血管疾患を防ぐことが実証されている(Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106(21):2747-57)。n-3 PUFAは、冠動脈心疾患による死亡率、及び心臓性突然死の割合を低下させる(Mozaffarian D. Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death. Am J Clin Nutr 2008;87(6):1991S-6S)。心室性不整脈の防止は、恐らくは、心筋梗塞後及び心不全患者において、n-3 PUFAが心臓性突然死の予防をもたらす主な要因である(Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation 2003;107(21):2646-52 及び Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105(16):1897-903)。n-3 PUFAの有意な抗不整脈効果は、心房細動に関する人体研究においても観察されている(Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, et al. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45(10):1723-8)。n-3 PUFAの心臓に関する潜在的恩恵は、鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療、更に高血漿レベルのトリグリセリド及び炎症性サイトカイン等の一般的な危険因子の低減にまで及ぶ(Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol 2009;54(7):585-94)。
【０００４】
加えて、疫学的及び実験的な研究により、n-3 PUFAの消費が、黄斑変性のリスク低減、及び結腸癌、乳癌、前立腺癌、及び他の癌の発生率の低下に関連することが明らかとなった(Serini S, Piccioni E, Calviello G. Dietary n-3 PUFA vascular targeting and the prevention of tumor growth and age-related macular degeneration. Curr Med Chem. 2009; 16(34):4511-26)。黄斑変性及び癌の予防に共通する主なメカニズムは、病的血管新生を抑制するn-3 PUFAの能力にある。EPA及びDHAは、異常な網膜血管新生、血管透過性、及び炎症を抑制する(Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda EA, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N Jr, Serhan CN, Smith LE. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med. 2007 Jul;13(7):868-73)。血管新生は、腫瘍の成長及び転移に不可欠な段階であり、n-6 PUFA及びn-6 PUFA由来代謝物により促進されるが、n-3 PUFA及びn-3 PUFA由来代謝物により抑制される(Kang JX, Liu A. The role of the tissue omega-6/omega-3 fatty acid ratio in regulating tumor angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 2013 Jun;32(1-2):201-10)。
【０００５】
更に、PUFAの最も重要な生物学的役割の1つは、多くの機能を調整可能な生物活性脂肪酸代謝物を生産するための前駆体を供給することである(Arm, J. P., and Lee, T. H. (1993) Clin. Sci. 84: 501-510))。例えば、アラキドン酸(AA、20:4、n-6)は、シトクロムP450(CYP)酵素により代謝され、幾つかのクラスの、強力な生物活性を有する酸素化代謝物となる(Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85)。主要な代謝物には、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE)及び一連の位置異性体及び立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸(EET)が含まれる。CYP4A及びCYP4Fアイソフォームは、20-HETE並びにCYP2C及びCYP2JアイソフォームEETを生産する。
【０００６】
EPA(20:5、n-3)及びDHA(22:6、n-3)は、AA代謝CYPアイソフォームの代替基質となり得ることが知られている。AAをEETにエポキシ化するCYP2C及びCYP2Jサブファミリメンバーは、EPAを代謝して、エポキシエイコサテトラエン酸(EEQ)にすると共に、DHAを代謝して、エポキシドコサペンタエン酸(EDP)にする。EPA及びDHAをAAから区別するω-3二重結合は、主代謝物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす殆どのエポキシゲナーゼによる攻撃に好適な部位となる。AAをヒドロキシル化して20-HETEにするCYP4A及びCYP4Fアイソフォームは、EPAを代謝して、20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(20-HEPE)にすると共に、DHAを代謝して、22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸(22-HDHA)にする。AAを主に19-HETEに転換するCYP1A1、CYP2E1、及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの顕著なω-3エポキシゲナーゼ活性を示す(Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58; Schwarz D, Kisselev P, Ericksen SS, Szklarz GD, Chernogolov A, Honeck H, Schunck WH, Roots I. Arachidonic and eicosapentaenoic acid metabolism by human CYP1A1: highly stereoselective formation of 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid. Biochem Pharmacol. 2004;67:1445-57; Schwarz D, Kisselev P, Chernogolov A, Schunck WH, Roots I. Human CYP1A1 variants lead to differential eicosapentaenoic acid metabolite patterns. Biochem Biophys Res Commun. 2005;336:779-83; Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Cytochrome P450-dependent eicosapentaenoic acid metabolites are novel BK channel activators. Hypertension. 2002;39:609-13; Barbosa-Sicard E, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH. Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329:1275-81)。CYP依存性n-3 PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAから区別するn-3二重結合の好適なエポキシ化である。結果的に生じた代謝物である、EPA由来の17,18-EEQと、DHA由来の19,20-EDPとは、一連のAA産物内に相同体を有しない点において独特である。CYPアイソフォームの基質特異性に沿って、EPA/DHA栄養補助食品は、ラット、更に恐らくはヒトにおいても、全ての主要な器官及び組織でのAA由来エポキシ及びω-ヒドロキシ代謝物へからEPA及びDHA由来エポキシ及びω-ヒドロキシ代謝物への大きな転換を引き起こす(Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of {omega}-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33 及び Keenan AH, Pedersen TL, Fillaus K, Larson MK, Shearer GC, Newman JW. Basal omega-3 fatty acid status affects fatty acid and oxylipin responses to high-dose n3-HUFA in healthy volunteers. J Lipid Res. 2012 Aug;53(8):1662-9)。
【０００７】
EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす(Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85)。Ang II誘発性高血圧がCYP依存性AA代謝の下方制御に関連すること(Kaergel E, Muller DN, Honeck H, Theuer J, Shagdarsuren E, Mullally A, Luft FC, Schunck WH. P450-dependent arachidonic acid metabolism and angiotensin II-induced renal damage. Hypertension. 2002;40:273-9)は、Ang II誘発性高血圧及び終末器官損傷のダブルトランスジェニックラット(dTGR)モデルにおいて明らかとなっている(Luft FC, Mervaala E, Muller DN, Gross V, Schmidt F, Park JK, Schmitz C, Lippoldt A, Breu V, Dechend R, Dragun D, Schneider W, Ganten D, Haller H. Hypertension-induced end-organ damage : A new transgenic approach to an old problem. Hypertension. 1999;33:212-8)。当該トランスジェニックラットは、ヒトレニン及びアンジオテンシノーゲン遺伝子を有し、Ang IIを局所的に生産し、著しい高血圧、心筋梗塞、及びアルブミン尿を生じる。ラットは、心筋及び腎不全により、8週齢より前に死亡する。このモデルは、Ang II誘発性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子NF-κB及びAP-1が活性化され、これらの転写因子に対する結合部位を有する遺伝子が活性化される。
【０００８】
最近では、エイコサペンタエン酸(EPA)の補給が、dTGRの死亡率を有意に引き下げることが明らかとなっている(Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58)。加えて、dTGRがAng II誘発性電気的リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することも明らかとなっている(Fischer R, Dechend R, Gapelyuk A, Shagdarsuren E, Gruner K, Gruner A, Gratze P, Qadri F, Wellner M, Fiebeler A, Dietz R, Luft FC, Muller DN, Schirdewan A. Angiotensin II-induced sudden arrhythmic death and electrical remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253)。PPAR-α活性化剤によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性のEET生成を強く誘発し、高血圧及び終末器官損傷を防止した(Muller DN, Theuer J, Shagdarsuren E, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Markovic M, Barbosa-Sicard E, Dechend R, Wellner M, Kirsch T, Fiebeler A, Rothe M, Haller H, Luft FC, Schunck WH. A peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activator induces renal CYP2C23 activity and protects from angiotensin II-induced renal injury. Am J Pathol. 2004;164:521-32)。
【０００９】
純粋なEPA及びDHAエチルエステルの混合物(Solvay Arzneimittel(ドイツ、ハノーバ)のOmacor)によるdTGRの長期的な給餌により(4乃至7週齢)、このアンジオテンシンII誘発性高血圧のモデルにおける心臓の電気的リモデリングが改善された。具体的には、EPA及びDHAは、死亡率を低下させ、心不整脈の誘発性を抑制し、コネキシン43-ギャップ結合リモデリングを防止した(Fischer R, Dechend R, Qadri F, Markovic M, Feldt S, Herse F, Park JK, Gapelyuk A, Schwarz I, Zacharzowsky UB, Plehm R, Safak E, Heuser A, Schirdewan A, Luft FC, Schunck WH, Muller DN. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and direct renin inhibition improve electrical remodeling in a model of high human renin hypertension. Hypertension. 2008 Feb;51(2):540-6)。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考える必要があり、EET及び20-HETEは、(ホスホリパーゼA2による)膜リン脂質からのAAの細胞外シグナル誘導性放出後に、CYP酵素により生産され、イオン輸送、細胞増殖、及び炎症を調整するシグナル経路に関連して、その機能を発揮する。食物に応じて、n-3 PUFAは、リン脂質のsn2位置において、AAに部分的に置き換わるため、後続のシグナル経路において代替分子として関与し得る。
【００１０】
心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物活性に関する幾つかの研究では、L型Ca2+並びに筋細胞膜及びミトコンドリアATP感受性カリウム(KATP)チャネルの調節におけるEET及び20-HETEの重要な役割が示唆されている。心筋細胞において、L型Ca2+電流及び細胞の短絡は、EET生成の抑制時に低減され、これらの効果は、11,12-EETの添加により反転させることができる(Xiao YF, Huang L, Morgan JP. Cytochrome P450: a novel system modulating Ca2+ channels and contraction in mammalian heart cells. J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92)。EETは、心臓のKATPチャネルを活性化することも証明されている。この効果は、立体選択性が高く、11,12-EETのS,R-鏡像異性体のみが有効であり、R,S-鏡像異性体は有効ではない(Lu T, VanRollins M, Lee HC. Stereospecific activation of cardiac ATP-sensitive K(+) channels by epoxyeicosatrienoic acids: a structural determinant study. Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83)。EET産生ヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化により、トランスジェニックマウスの心臓の虚血後の機能回復を改善させた(Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC. Enhanced postischemic functional recovery in CYP2J2 transgenic hearts involves mitochondrial ATP-sensitive K+ channels and p42/p44 MAPK pathway. Circ Res. 2004;95:506-14)。20-HETEは、内因性KATPチャネルブロッカーとして機能することにより、逆の役割を果たすと思われる(Gross ER, Nithipatikom K, Hsu AK, Peart JN, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Cytochrome P450 omega-hydroxylase inhibition reduces infarct size during reperfusion via the sarcolemmal KATP channel. J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom K, Gross ER, Endsley MP, Moore JM, Isbell MA, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Inhibition of cytochrome P450omega-hydroxylase: a novel endogenous cardioprotective pathway. Circ Res. 2004;95:e65-71)。
【００１１】
現在知られているEPA及びDHA由来CYP代謝物の生物活性は、AA由来のものの生物活性と部分的に類似しており、固有と思われる部分があり、或いは、逆の効果を奏する場合もある(Westphal C, Konkel A, Schunck WH. Cyp-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011;96:99-108)。3種類全てのPUFAのエポキシ代謝物は、共に血管拡張性を有することから、EEQ及びEDPの効力は、一部の血管床においてEETのものを上回る場合がある((Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Cytochrome P450-dependent eicosapentaenoic acid metabolites are novel BK channel activators. Hypertension. 2002;39:609-13)。抗炎症効果は、最初に、11,12-及び14,15-EETについて明らかとなったが、17,18-EEQにより例示されるEPAエポキシドも発揮する(Morin C, Sirois M, Echave V, Albadine R, Rousseau E. 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid targets ppargamma and p38 mitogen-activated protein kinase to mediate its anti-inflammatory effects in the lung: Role of soluble epoxide hydrolase. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43:564-575)。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、Ca2+誘発性及びイソプロテレノール誘発性の新生児心筋細胞の収縮性増加を抑制し、これらの代謝物が、上述したEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性メディエータとして機能し得ることを示している(Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of {omega}-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33)。新生児心筋細胞における17,18-EEQの抗不整脈性を共有すると共に、心筋梗塞のラットモデルにおいて心室性の頻脈性不整脈を低減する化学合成化合物が最近記述されている(Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Mueller DN, Schunck WH, 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure-activity relationships and stable analogues. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18、WO2010/081683A1(米国特許2012/0122972公報としても公開。本明細書に記載の他の全ての特許文献及び非特許文献同様、出典を明記することによりその開示内容全体を本願明細書の一部とする))。加えて、17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成は、n-3 PUFAの抗血栓効果にも寄与する(Jung F, Schulz C, Blaschke F, Muller DN, Mrowietz C, Franke RP, Lendlein A, Schunck WH. Effect of cytochrome P450-dependent epoxyeicosanoids on Ristocetin-induced thrombocyte aggregation. Clin Hemorheol Microcirc. 2012;52(2-4):403-16)。更に、上述した病的血管新生のプロセスにおけるn-6及びn-3 PUFAの逆の効果を仲介する上で、CYP依存性エポキシ代謝物の重要な役割を示す証拠が存在する。したがって、AA由来のEETは、腫瘍の血管新生及び転移を促進する(Panigrahy D, Edin ML, Lee CR, Huang S, Bielenberg DR, Butterfield CE, Barnes CM, Mammoto A, Mammoto T, Luria A, Benny O, Chaponis DM, Dudley AC, Greene ER, Vergilio JA, Pietramaggiori G, Scherer-Pietramaggiori SS, Short SM, Seth M, Lih FB, Tomer KB, Yang J, Schwendener RA, Hammock BD, Falck JR, Manthati VL, Ingber DE, Kaipainen A, D'Amore PA, Kieran MW, Zeldin DC. Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice. J Clin Invest. 2012;122:178-191)。これに対して、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、これらの癌発生において重大な事象を抑制する(Zhang G, Panigrahy D, Mahakian LM, Yang J, Liu JY, Stephen Lee KS, Wettersten HI, Ulu A, Hu X, Tam S, Hwang SH, Ingham ES, Kieran MW, Weiss RH, Ferrara KW, Hammock BD. Epoxy metabolites of docosahexaenoic acid (dha) inhibit angiogenesis, tumor growth, and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:6530-6535)。
【００１２】
17,18-EEQ及び19,20-EDP等のn-3 PUFA由来CYP代謝物は、哺乳動物体内でのn-3 PUFAの有益な効果を仲介する上で重要な役割を果たすが、バイオアベイラビリティーが限られており、化学的及び代謝的に不安定であることから、治療法として用いられていない。これらのn-3 PUFAのエポキシ代謝物は、自動酸化、可溶性エポキシドヒドロラーゼによる急速な不活性化、及びβ酸化による劣化を生じ易い。最後に、炎症、増殖、病的血管新生、高血圧、凝固、免疫機能、心不全、及び心不整脈に関連する状態及び疾患を治療又は予防するための新たな作用剤には、これらの状態が相当な患者死亡数を占めると共に、現在利用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用と多くの有害な副作用とに関連していることから、大きな関心が寄せられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Jump, D. B. (2002) J. Biol. Chem. 277, 8755-8758
【発明の概要】
【００１４】
したがって、本発明の根底にある問題は、可溶性エポキシドヒドロラーゼによる不活性化に対して安定性が高く、及び/又は、自動酸化を生じにくく、抗炎症、抗増殖、抗高血圧、抗凝固、抗血管新生、又は免疫調整活性、特に、心室性不整脈及び心房細動の防止を含む心保護活性を有する、n-3 PUFA代謝物の新たな類似体を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一般式(I)の化合物:
P-E-I (I)
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
Pは、一般式(II)により表される基であり、
-(CH2)n-B-(CH2)k-X (II)
Bは、炭素-炭素結合、-O-、又は-S-を表し、
nは、0、又は3乃至8の整数であり、
kは、0又は1で、但し、nが0の場合、kは、1であり、
Xは、次の基を表し、
【化１】
0006577951.tif 000002
R及びR’は、それぞれ独立して、水素原子、又は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC1-C6アルキル基を表し、
R1は、ヒドロキシル基、C1-C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1-C6アルキル)、-NH(C3-C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1-C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、R11は、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R2は、-NHR3、-NR20R21、-OR22、-(-(OCH2-CH2)i-R23、-Xaao、単糖若しくは二糖、又はその誘導体で、糖の1-O-、3-O-、又は6-O-位置を介してエステル結合により-C(O)に結合されたものを表すか、或いは
以下からなる群から選択され、
【化２】
0006577951.tif 000003
R3は、(SO2R30)、(OR31)、-C1-C6アルカンジイル(SO2R32)、又は-C1-C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R30は、C1-C6アルキル、又はアリール基を表し、前記C1-C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個、又は3個のフッ素若しくは塩素原子、又はヒドロキシル基により随意に置換され、前記アリール基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
R31は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC1-C6アルキル基、又は1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は、それぞれ独立して、水素原子、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC1-C6アルキル基、1個以上のフッ素若しくは塩素原子又はヒドロキシル基により置換され得るC3-C6シクロアルキル基、又は-C1-C6アルキルジイル(CO2H)を表し、
R22は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、前記C1-C6アルキル基又は前記C3-C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換され、
R23は、-OH、-O(C1-C3)アルキル、又は-N(C1-C3)ジアルキルであり、iは、1乃至10の整数であり、
R24、R25、及びR26は、それぞれ独立して、水素原子、-C(=O)C11-C21アルキル、又は-C(=O)C11-C21アルケニルを表し、
R27は、-OH; -O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3
又は
【化３】
0006577951.tif 000004
を表し、
Xaaは、Gly、従来型D,L-、D-、又はL-アミノ酸、非従来型D,L-、D-、又はL-アミノ酸、又は2-乃至10-merペプチドを表すと共に、アミド結合により-C(O)に結合し、oは、1乃至10の整数であり、
R4は、
【化４】
0006577951.tif 000005
を表し
hは、0、1、又は2であり
R5は、水素原子、フッ素又は塩素原子、-CF3、-C(=O)OR51、-NHC(=O)R52、-C(=O)NR53R54、又は-S(O2)OHを表し、
R51は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC3-C6シクロアルキル基を表し、前記C1-C6アルキル基又は前記C3-C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換され、
R52、R53、及びR54は、それぞれ独立して、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC1-C6アルキル基、1個以上のフッ素又は塩素原子により随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基、又はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換されたアリール基を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、-O(C1-C6)アルキル基、-O(C2-C6)アルケニル基、-O(C1-C6)アルキルジイルO(C=O)(C1-C6)アルキル基、又は-O(C1-C6)アルキルジイルO(C=O)(C2-C6)アルケニル基を表し、前記C1-C6アルキル基及び前記C2-C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個、又は3個のフッ素若しくは塩素原子により置換されてよく、又はR6は、ヒドロキシル基を表し、R7は、次の基を表し、
【化５】
0006577951.tif 000006
R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)C3-C6シクロアルキル、-C(=O)アリール、又は-C(=O)ヘテロアリールを表し、前記C1-C6アルキル、前記C3-C6シクロアルキル、前記アリール、又は前記ヘテロアリール基は、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルカンジイル-C1-C6アルコキシ、及びC1-C6アルコキシからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されてよく、
R9は、C1-C6アルキル、又はアリールを表し、前記C1-C6アルキルは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルコキシにより随意に置換され、前記アリール基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
gは、1又は2であり、
X1は、酸素原子、硫黄原子、又はNHを表し、
X2は、酸素原子、硫黄原子、NH、又はN(CH3)を表し
X3は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、炭素原子、又はC-OHを表し、前記破線は、炭素-炭素結合又は炭素-炭素二重結合を表し、
Eは、一般式(III)又は(IV)により表される基であり
【化６】
0006577951.tif 000007
環Aは、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員炭素環又は複素環を表し、L及びTは、それぞれ独立して、環原子を表し、L及びTは、互いに隣接し、
R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、-NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルキル、又は-SO2(C1-C6アルキル)、又は-SO2アリールを表し、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR12及びR13は、一体となって5員環又は6員環を形成し、環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
mは、3乃至6の整数であり、但しEが一般式(III)による基である場合、mは、3乃至5の整数であり、
Yは、次の基を表し
【化７】
0006577951.tif 000008
R40、R41、R43、R44、R46、及びR48は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、-NH2、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1-C6アルキルを表し、前記C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR40及びR41若しくはR43及びR44は、一体となって5員環又は6員環を形成し、環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されてよく、
R42、R45、及びR47は、それぞれ独立して、-C1-C6アルキルを表し、前記C1-C6アルキルは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されてよく、又はR41及びR42、R44及びR45、若しくはR46及びR47は、一体となって5員環又は6員環を形成し、環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されてよく、
fは、0乃至6の整数であり、
但し条件として、
(i)nが3であり、Bが、O又はSであり、kが、1であり、Eが、一般式(IV)による基であり、かつ、R12及びR13のそれぞれが、水素原子である場合、又はnが5、6、7、又は8であり、B及びkが、上述したように定義され、Eが、一般式(IV)による基であり、かつ、R12及びR13のそれぞれが、水素原子である場合、
Pは、次の基を表し、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81 ; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -S-X82; -O-X82; -(CH2)5-X83 又は -(CH2)7-X83;
X81は、次の基を表し、
【化８】
0006577951.tif 000009
X82は、次の基を表し、
【化９】
0006577951.tif 000010
X83は、次の基を表し、
【化１０】
0006577951.tif 000011
R及びR’は、上述したように定義され、
R1’は、前記R1のように定義され、
R2’は、-NHR3’、-OR22’、-(OCH2-CH2)i-R23、単糖若しくは二糖、又はその誘導体で、糖の1-O-、3-O-、又は6-O-位置を介してエステル結合により-C(O)に結合されたものを表すか、或いは以下からなる群から選択され、
【化１１】
0006577951.tif 000012
R3’は、(SO2R30)、(OR31)、-C1-C6アルカンジイル(SO2R32)、又は-C2-C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22’は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、-NH(C1-C6)アルキルジイル-C1-C6アルコキシ、1個、2個、又は3個のフッ素又は塩素原子、ヒドロキシ、又はC1-C6アルコキシにより随意に置換されたC3-C6シクロアルキル基を表し、
R23及びiは、上述したように定義され、但しi=3の時、R23が-OHではなく、
R24、R25、R26、及びR27は、上述したように定義され、
R4’は、上記R4のように定義され、hは、上述したように定義され、
R6’及びR7’は、上記R6及びR7のように定義され、
R8’’及びR8’’は、上記R8及びR8’のように定義され、
R9’は、上記R9のように定義され、R9’’は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、フッ素又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換されたアリールを表し、
(ii)以下に示した化合物(A)及び(B)は、除外される、化合物に関する。
【化１２】
0006577951.tif 000013
【００１６】
化合物は、本明細書において一般に、標準命名法を用いて記載する。不斉中心を有する化合物については、特に指定が無い限り、光学異性体及びその混合物の全てが含まれるものと理解されたい。2個以上の非対称要素を有する化合物も、ジアステレオマの混合物として存在することができる。加えて、炭素-炭素二重結合を有する化合物も、特に指定が無い限り、本発明に含まれる化合物の全ての異性体型と共に、Z体及びE体で発生し得る。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、記載の化合物は、何れか1つの特定の互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含するものとする。記載の化合物は、更に、1個以上の原子が同位体、即ち、原子番号は同じだが質量数が異なる原子に置き換えられた化合物を包含するものとする。一般的な例として、限定では無く、水素の同位体には、三重水素及び二重水素が含まれ、炭素の同位体には、11C、13C、及び14Cが含まれる。
【００１７】
1つ以上の立体中心を有する、本明細書に記載の式による化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも50％である。例えば、こうした化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも60％、70％、80％、85％、90％、95％、又は98％となり得る。化合物の一部の実施形態は、鏡像体過剰率が少なくとも99％である。単一の鏡像異性体(光学活性体)は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、例えば変性CYP102(CYP BM-3)を用いた生合成により取得可能であり、或いは、ラセミ化合物の分割、例えば、酵素分割、又は、分割剤の存在下での結晶化若しくは例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィ等、従来の方法による分割により取得可能であることは理解されよう。
【００１８】
特定の化合物は、本明細書において、例えば、P、E、I、B、R1-R54、X-X83、及びY等の変数を含む一般式を用いて記載される。特に指定が無い限り、こうした式内の各変数は、他の任意の変数から独立して定義され、式内に2回以上現れる任意の変数は、その都度独立して定義される。したがって、例えば、ある基が、0-2R*により置換されることが示される場合、その基は、非置換となるか、又は最大2個のR*基により置換され、それぞれのR*は、R*の定義からその都度独立して選択される。更に、置換基及び/又は変数の組み合わせは、こうした組み合わせが安定した化合物、即ち、単離、特徴付け、及び生物活性試験が可能である化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００１９】
本明細書での使用において、「備える(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」、「特徴付けされる(characterized by)」、及びこれらと文法的に等価なものは、追加的な未記載要素又は方法ステップを除外しないインクルーシブ又はオープンエンドな用語である。「備える(comprising)」等は、より限定的な用語である「からなる(consisting of)」を含むものと解釈されるべきである。
【００２０】
本明細書での使用において、「からなる(consisting of)」は、請求項にて指定されていない要素、ステップ、又は材料を除外する。
【００２１】
本明細書において商標名が用いられる場合には、商標名の製剤、商標名の製品のジェネリック医薬品、及び活性医薬成分を独立して含むものとする。
【００２２】
一般に、別に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は、本明細書が属する技術分野の当業者らが一般に理解するものと同じ意味を有し、一般的な教科書及び辞書と一致する。
【００２３】
本明細書に開示される化合物の「医薬的に許容可能な塩」は、当該技術分野において、過度の毒性又は発癌性が無く、好ましくは刺激、アレルギ反応、又は他の問題又は合併症が無く、人間又は動物の組織に接触して用いるのに適していると一般に考えられる酸性塩又は塩基性塩である。このような塩には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩及び有機酸塩と、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩とが含まれる。
【００２４】
適切な医薬塩には、限定では無いが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸等のアルカン酸、HOOC-(CH2)n-COOHでnが0乃至6の任意の整数、即ち0、1、2、3、4、5、又は6であるもの等の酸の塩が含まれる。同様に、医薬的に許容可能なカチオンには、限定では無いが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物に対する、他の医薬的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、医薬的に許容可能な酸性又は塩基性塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の任意の化学的方法により合成される。簡単に言うと、こうした塩は、これらの化合物を、遊離酸又は遊離塩基の形態で、水中若しくは有機溶媒中又はこれら2つの混合物中において、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることで調製することができる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水溶媒の使用が好ましい。
【００２５】
式(I)の各化合物は、水和物、溶媒和物、又は非共有結合性複合体として存在し得るが、そうでなくてもよいことは理解されよう。加えて、様々な結晶形及び多形は、本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
「置換基」は、本明細書での使用において、対象の分子内の原子と共有結合した分子部分を示す。例えば、「環置換基」は、環の要素である原子、好ましくは炭素原子又は窒素原子と共有結合した、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は本明細書に記載の他の置換基等の部分である。
【００２７】
「置換された」という用語は、本明細書での使用において、指定原子上の任意の1個以上の水素が、指定原子の正常な原子価を超えないことと、置換により安定した化合物、即ち、単離、特徴付け、及び生物活性試験が可能である化合物が生じることとを条件として、指示された置換基から選択されたものに置き換えられることを意味する。置換基がオキソ、即ち、=Oである場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、-CH-から-C(=O)-への転換と、芳香族性の喪失とをもたらす。例えば、オキソにより置換されたピリジル基は、ピリドンとなる。
【００２８】
「随意に置換された(optionally substituted)」という表現は1個、2個、又は3個以上の水素原子が、互いに独立して、それぞれの置換基により置き換えられていてよい基を示す。
【００２９】
本明細書での使用において、「アミノ酸」という用語は、1個以上のアミノ置換基、例えば、α-、β-、又はγ-アミノ、脂肪族カルボン酸の誘導体を含む任意の有機酸を示す。本明細書で用いられるポリペプチドの表記法では、例えば、Xaa5、即ちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5であって、Xaa1乃至Xaa5が、定義されたアミノ酸からそれぞれ独立して選択される場合、標準的な用法及び慣例に従い、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。
【００３０】
「従来型アミノ酸」という用語は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、プロリン、セリン、トレオニン、及びヒスチジンからなる群から選択される、20個の天然型アミノ酸を示し、その全ての立体異性体、即ち、D,L-、D-及びL-アミノ酸を含む。これらの従来型アミノ酸は、本明細書において、従来の3文字又は1文字の略語で表記される場合があり、その略語は、従来の用法に従う(例えば、Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)参照)。
【００３１】
「非従来型アミノ酸」という用語は、非天然アミノ酸又は化学的アミノ酸類似体、例えば、α,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、ホモ-アミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸(フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン以外)、及びオルト、メタ、又はパラアミノ安息香酸を示す。非従来型アミノ酸には、更に、1,3以上の置換パターンにおいて分離されたアミン及びカルボキシル官能基を有する化合物が含まれ、例として、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、Freidingerラクタム、二環式ジペプチド(BTD)、アミノ-メチル安息香酸、及び当該技術分野において周知の他のものが含まれる。スタチン様アイソスタ、ヒドロキシエチレンアイソスタ、還元型アミド結合アイソスタ、チオアミドアイソスタ、尿素アイソスタ、カルバマートアイソスタ、チオエーテルアイソスタ、ビニルアイソスタ、及び当該技術分野で公知である他のアミド結合アイソスタも使用し得る。類似体又は非従来型アミノ酸の使用は、生理的条件下での分解に対する耐性が高いため、追加したペプチドの安定性及び生物学的半減期を改善し得る。当業者は、実施し得る同様の種類の置換を認識するであろう。ペプチドの適切な構成要素として使用し得る非従来型アミノ酸と、その標準的な略語(括弧内)との非限定的なリストは、次の通りである:αアミノ酪酸(Abu)、L-N-メチルアラニン(Nmala)、α-アミノ-α-メチルブチラート(Mgabu)、L-N-メチルアルギニン(Nmarg)、アミノシクロプロパン(Cpro)、L-N-メチルアスパラギン(Nmasn)、カルボン酸L-N-メチルアスパラギン酸(Nmasp)、アミノイソ酪酸(Aib)、L-N-メチルシステイン(Nmcys)、アミノノルボルニル(Norb)、L-N-メチルグルタミン(Nmgln)、カルボン酸L-N-メチルグルタミン酸(Nmglu)、シクロヘキシルアラニン(Chexa)、L-N-メチルヒスチジン(Nmhis)、シクロペンチルアラニン(Cpen)、L-N-メチルイソロイシン(Nmile)、L-N-メチルロイシン(Nmleu)、L-N-メチルリジン(Nmlys)、L-N-メチルメチオニン(Nmmet)、L-N-メチルノルロイシン(Nmnle)、L-N-メチルノルバリン(Nmnva)、L-N-メチルオルニチン(Nmorn)、L-N-メチルフェニルアラニン(Nmphe)、L-N-メチルプロリン(Nmpro)、L-N-メチルセリン(Nmser)、L-N-メチルトレオニン(Nmthr)、L-N-メチルトリプトファン(Nmtrp)、D-オルニチン(Dorn)、L-N-メチルチロシン(Nmtyr)、L-N-メチルバリン(Nmval)、L-N-メチルエチルグリシン(Nmetg)、L-N-メチル-t-ブチルグリシン(Nmtbug)、L-ノルロイシン(NIe)、L-ノルバリン(Nva)、α-メチル-アミノイソブチラート(Maib)、α-メチル-γ-アミノブチラート(Mgabu)、D-α-メチルアラニン(Dmala)、α-メチルシクロヘキシルアラニン(Mchexa)、D-α-メチルアルギニン(Dmarg)、α-メチルシクロペンチルアラニン(Mcpen)、D-α-メチルアスパラギン(Dmasn)、α-メチル-α-ナフチルアラニン(Manap)、D-α-メチルアスパルタート(Dmasp)、α-メチルペニシラミン(Mpen)、D-α-メチルシステイン(Dmcys)、N-(4-アミノブチル)グリシン(NgIu)、D-α-メチルグルタミン(Dmgln)、N-(2-アミノエチル)グリシン(Naeg)、D-α-メチルヒスチジン(Dmhis)、N-(3-アミノプロピル)グリシン(Norn)、D-α-メチルイソロイシン(Dmile)、N-アミノ-α-メチルブチラート(Nmaabu)、D-α-メチルロイシン(Dmleu)、α-ナフチルアラニン(Anap)、D-α-メチルリジン(Dmlys)、N-ベンジルグリシン(Nphe)、D-α-メチルメチオニン(Dmmet)、N-(2-カルバミルエチル)グリシン(NgIn)、D-α-メチルオルニチン(Dmorn)、N-(カルバミルメチル)グリシン(Nasn)、D-α-メチル���ェニルアラニン(Dmphe)、N-(2-カルボキシエチル)グリシン(NgIu)、D-α-メチルプロリン(Dmpro)、N-(カルボキシメチル)グリシン(Nasp)、D-α-メチルセリン(Dmser)、N-シクロブチルグリシン(Ncbut)、D-α-メチルトレオニン(Dmthr)、N-シクロヘプチルグリシン(Nchep)、D-α-メチルトリプトファン(Dmtrp)、N-シクロヘキシルグリシン(Nchex)、D-α-メチルチロシン(Dmty)、N-シクロデシルグリシン(Ncdec)、D-α-メチルバリン(Dmval)、N-シクロドデシルグリシン(Ncdod)、D-N-メチルアラニン(Dnmala)、N-シクロオクチルグリシン(Ncoct)、D-N-メチルアルギニン(Dnmarg)、N-シクロプロピルグリシン(Ncpro)、D-N-メチルアスパラギン(Dnmasn)、N-シクロウンデシルグリシン(Ncund)、D-N-メチルアスパルタート(Dnmasp)、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン(Nbhm)、D-N-メチルシステイン(Dnmcys)、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン(Nbhe)、D-N-メチルグルタミン(Dnmgln)、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン(Narg)、D-N-メチルグルタマート(Dnmglu)、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン(Ntbx)、D-N-メチルヒスチジン(Dnmhis)、N-(ヒドロキシエチル)グリシン(Nser)、D-N-メチルイソロイシン(Dnmile)、N-(イミダゾリルエチル)グリシン(Nhis)、D-N-メチルロイシン(Dnmleu)、N-(3-インドリルエチル)グリシン(Nhtrp)、D-N-メチルリジン(Dnnilys)、N-メチル-γ-アミノブチラート(Nmgabu)、N-メチルシクロヘキシルアラニン(Nmchexa)、D-N-メチルメチオニン(Dnmmet)、D-N-メチルオルニチン(Dnmorn)、N-メチルシクロペンチルアラニン(Nmcpen)、N-メチルグリシン(NaIa)、D-N-メチルフェニルアラニン(Dnmphe)、N-メチルアミノイソブチラート(Nmaib)、D-N-メチルプロリン(Dnmpro)、N-(1-メチルプロピル)グリシン(Nile)、D-N-メチルセリン(Dnmser)、N-(2-メチルプロピル)グリシン(Nleu)、D-N-メチルトレオニン(Dnmthr)、D-N-メチルトリプトファン(Dnmtrp)、N-(1-メチルエチル)グリシン(Nval)、D-N-メチルチロシン(Dnmtyr)、N-メチルa-ナフチルアラニン(Nmanap)、D-N-メチルバリン(Dnmval)、N-メチルペニシラミン(Nmpen)、γ-アミノ酪酸(Gabu)、N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン(Nhtyr)、L-/-ブチルグリシン(Tbug)、N-(チオメチル)グリシン(Ncys)、L-エチルグリシン(Etg)、ペニシラミン(Pen)、L-ホモフェニルアラニン(Hphe)、L-α-メチルアラニン(Mala)、L-α-メチルアルギニン(Marg)、L-α-メチルアスパラギン(Masn)、L-α-メチルアスパルタート(Masp)、L-α-メチル-t-ブチルグリシン(Mtbug)、L-α-メチルシステイン(Mcys)、L-メチルエチルグリシン(Metg)、L-α-メチルグルタミン(MgIn)、L-α-メチルグルタマート(MgIu)、L-α-メチルヒスチジン(Mhis)、L-α-メチルホモフェニルアラニン(Mhphe)、L-α-メチルイソロイシン(Mile)、N-(2-メチルチオエチル)グリシン(Nmet)、L-α-メチルロイシン(Mleu)、L-α-メチルリジン(Mlys)、L-α-メチルメチオニン(Mmet)、L-α-メチルノルロイシン(MnIe)、L-α-メチルノルバリン(Mnva)、L-α-メチルオルニチン(Morn)、L-α-メチルフェニルアラニン(Mphe)、L-α-メチルプロリン(Mpro)、L-α-メチルセリン(Mser)、L-α-メチルトレオニン(Mthr)、L-α-メチルトリプトファン(Mtrp)、L-α-メチルチロシン(Mtyr)、L-α-メチルバリン(Mval)、L-N-メチルホモフェニルアラニン(Nmhphe)、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン(Nnbhm)、N-(N-(3,3-ジフェニルプロピル)カルバミルメチル)グリシン(Nnbhe)、1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパン(Nmbc)、L-O-メチルセリン(Omser)、L-O-メチルホモセリン(Omhser)。
【００３２】
アルキルという表現は、直鎖又は分岐飽和炭化水素基で、1乃至20個の炭素原子、好ましくは1乃至10個の炭素原子を含むもの、例えば、n-オクチル基を示し、特に1乃至6個、即ち、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を含むもの、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、又は2,2-ジメチルブチルを示す。
【００３３】
アルケニルという表現は、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐炭化水素基で、2乃至21個の炭素原子、好ましくは2乃至6個の炭素原子、即ち2、3、4、5、又は6個の炭素原子を含むもの、例えばエテニル(ビニル)、プロベニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル、若しくはヘキサ-2-エニル基を示し、又は11乃至21個の炭素原子、即ち11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又は21個の炭素原子を含むもの、例えば1個の二重結合により中断されたメチレン鎖炭化水素基であって、例えば、モノ不飽和脂肪酸に見られるようなもの、若しくはメチレン中断型ポリエンを含む炭化水素基、例えば、次の構造単位-[CH=CH-CH2]-を2つ以上含む炭化水素基であって、例えば、多価不飽和脂肪酸に見られるようなものを示す。アルケニル基は、1個以上、好ましくは、1、2、3、4、5、又は6個の二重結合を有する。
【００３４】
アルコキシという表現は、酸素に単結合したアルキル基を示す。
【００３５】
アルキルチオという表現は、硫黄に単結合したアルキル基を示す。
【００３６】
シクロアルキル及び炭素環という表現は、1個以上の環、好ましくは1又は2個の環を含み、3乃至14個の環炭素原子、好ましくは3乃至10個、特に3、4、5、6、又は7個の環炭素原子を含む炭化水素の飽和環状基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、又はシクロペンチルシクロヘキシル基を示す。
【００３７】
アリールという表現は、6乃至14個の環炭素原子、好ましくは6乃至10個、特に、6個の環炭素原子を含んだ1つ以上の環を含む芳香族基を意味する。
【００３８】
ヘテロアリールという表現は、5乃至14個の環原子、好ましくは5乃至10個、特に、5又は6個の環原子を含む1個以上の環を含み、1個以上、好ましくは、1、2、3、又は4個の酸素環原子、窒素環原子、リン環原子、又は硫黄環原子、好ましくは、O、S又はNを含む、芳香族基を示す。例には、ピリジル(例えば4-ピリジル)、イミダゾリル(例えば2-イミダゾリル)、フェニルピロリル(例えば3-フェニルピロリル)、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、2,3’-ビフリル、ピラゾリル(例えば3-ピラゾリル)、及びイソキノリニル基がある。
【００３９】
複素環という表現は、上述したヘテロアリール基と、上述したシクロアルキル基又は炭素環で、1個以上(好ましくは1、2、又は3個)の環炭素原子が、それぞれ独立して、酸素、窒素、珪素、セレン、リン、又は硫黄原子、好ましくは酸素、硫黄、又は窒素原子に置き換わったものとを示す。複素環は、好ましくはC、O、N、及びSから選択された3乃至10個、特に3、4、5、6、又は7個の環原子を含む、好ましくは1又は2個の環を有する。例には、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、又はウロトロピニル基がある
【００４０】
環という一般用語は、特に定義されない限り、シクロアルキル基又は炭素環、複素環、アリール基、及びヘテロアリール基を含む。
【００４１】
「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン原子」という表現は、本明細書での使用において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び/又は塩素を意味する。
【００４２】
単糖又は二糖及びその誘導体という表現は、本明細書での使用において、単糖又は二糖の群に属する又は由来する炭水化物又は糖を意味する。
【００４３】
単糖、二糖、及び誘導体の例には、グルコース、3-O-メチル-グルコース、1-デオキシ-グルコース、6-デオキシ-グルコース、ガラクトース、マンノース、フラクトース、キシロース、リボース、セロビオース、マルトース、ラクトース、ゲンチオビオース、サッカロース、トレハロース、及びマンニトール、ソルビトール、及びリビトールが含まれる。好ましくは、糖類は、D型糖類であり、例えば、D-グルコース、3-O-メチル-D-グルコース、1-デオキシ-D-グルコース、又は6-デオキシ-D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノースである。
【００４４】
本明細書での使用において、例えば「1乃至5」等の長さの範囲の限界を定義する表現は、1乃至5の任意の整数、すなわち、1、2、3、4、及び5を意味する。換言すれば、明記した2つの整数により定められる任意の範囲は、前記限界を定める任意の整数及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示するものである。
【００４５】
本発明によれば、式(I)の化合物は、Eが一般式(IV)により表される基であり、R12及びR13の一方は、水素原子を表し、他方は、フッ素原子、ヒドロキシ、-NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルキル、又は-SO2(C1-C6アルキル)、又は-SO2アリールを表し、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、di(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR12及びR13は、一体となって5員環又は6員環を形成し、この環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、P及びIは、上述したように定義される、化合物にし得る。
【００４６】
本発明によれば、式(I)の化合物は、更に、Eが一般式(IV)により表される基であり、R12及びR13は、それぞれ独立して、フッ素原子、ヒドロキシ、-NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1-C6アルキル、又は-SO2(C1-C6アルキル、又は-SO2アリールを表し、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はアリールの何れかは、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、又はR12及びR13は、一体となって5員環又は6員環を形成し、この環は、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6)ジアルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ-、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1-C6アルキルカルボニルチオ-、C1-C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1-C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個、又は3個の置換基により随意に置換され、P及びIは、上述したように定義される、化合物にすることもできる。
【００４７】
好ましくは、式(I)の化合物は、Eが一般式(IV)により表される基であり、Iは、上述したように定義され、Pは、基-(CH2)3-O-(CH2)-X81、-(CH2)5-O-(CH2)-X81、-(CH2)3-S-(CH2)-X81、-(CH2)5-S-(CH2)-X81、-(CH2)5-O-X82、-(CH2)7-O-X82、-S-X82、-O-X82、-(CH2)5-X83、又は-(CH2)7-X83を表し、X81、X82、及びX83は、上述したように定義される、化合物にすることができる。
【００４８】
本発明による化合物において、Pは、基-(CH2)5-X83又は-(CH2)7-X83を表すことが可能であり、X83は、上述したように定義される。
【００４９】
本発明による化合物は、X83が以下からなる群から選択される基を表し、
【化１３】
0006577951.tif 000014
R1’、R2’、R6’、R7’、R8’’、及びR8’’’は、上述したように定義される、化合物にすることができる。
【００５０】
好ましくは、本発明の化合物は、R1’がヒドロキシル基であり、R2’は、-NHR3’又は次の基を表し、
【化１４】
0006577951.tif 000015
R3’は、(SO2R30)であり、R30は、-C1-C6アルキル又はフェニルであり、R26は、上述したように定義され、R27は、
--OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; 又は
【化１５】
0006577951.tif 000016
であり、
R6’及びR7’は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、-O(C1-C6)アルキル基、又は-O(CH2)O(C=O)(C1-C6)アルキル基を表し、
R8’’は、水素原子であり、R8’’’は、-C(=O)C1-C6アルキルである、化合物にすることができる。
【００５１】
式(I)の化合物は、更に、Eが一般式(III)により表される基であり、P及びIは、上述したように定義される、化合物にすることができる。
【００５２】
式(I)の化合物は、Eが一般式(III)により表される基であり、L及びTは、それぞれ独立して、炭素、窒素、又は硫黄原子を表し、L及びTの少なくとも一方は、炭素原子を表し、P及びIは、上述したように定義される、化合物にし得る。
【００５３】
好ましくは、L及びTは、それぞれ独立して、炭素又は窒素原子を表し、但しL及びTの少なくとも一方が炭素原子となる。L及びTは、共に炭素原子を表してもよい。
【００５４】
好ましくは、式(I)の化合物は、Eが次の通りであり、かつ、
【化１６】
0006577951.tif 000017
P及びIは、上述したように定義され、好ましくは、Pは、基-(CH2)6-X、-(CH2)7-X、-(CH2)8-X、又は-(CH2)9-Xを表し、より好ましくは、Pは、基-(CH2)6-X又は-(CH2)9-Xを表し、最も好ましくは、Pは、基-(CH2)9-Xを表し、Xは、上述したように定義され、より好ましくは、Xは、次の通りであり、
【化１７】
0006577951.tif 000018
R6及びR7は、上述したように定義され、より好ましくは、R6及びR7は、それぞれ独立して、-O(CH2)O(C=O)(C1-C6)アルキル基を表す、化合物にすることができる。
【００５５】
本発明による化合物において、Iは、-(CH2)m-Yとして、mを3にすることが可能であり、Yは、次の基を表し、
【化１８】
0006577951.tif 000019
R40、R41、R43、及びR44は、それぞれ水素原子を表し、R42及びR45は、それぞれ独立して、-C1-C6アルキル基を表す、化合物にすることができる。
【００５６】
本発明による化合物において、Eは、一般式(III)により表される基であり、Iは、好ましくは-(CH2)m-Yであり、mは、4であり、Yは、次の基を表し、
【化１９】
0006577951.tif 000020
R40、R41、R43、及びR44は、それぞれ水素原子を表し、R42及びR45は、それぞれ独立して、-C1-C6アルキル基を表す。
【００５７】
本発明による化合物において、R42は、好ましくはメチル基にすることが可能であり、R45は、好ましくはエチル基にすることができる。
【００５８】
本発明による化合物において、R24、R25、及びR26は、それぞれ独立して、水素原子、-C(=O)(CH2)10CH3, -C(=O)(CH2)12CH3, -C(=O)(CH2)14CH3, -C(=O)(CH2)16CH3, -C(=O)(CH2)18CH3, -C(=O)(CH2)20CH3; -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -C(=O)(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3, 又は -C(=O)(CH2)2(CH=CHCH2)6CH3 を表すことができる。
【００５９】
好ましくは、R24、R25、及びR26は、それぞれ独立して、水素原子、-C(=O)(CH2)10CH3, -C(=O)(CH2)12CH3, -C(=O)(CH2)14CH3, -C(=O)(CH2)16CH3; -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -C(=O)(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3, 又は -C(=O)(CH2)2(CH=CHCH2)6CH3 を表すことができる。
【００６０】
本発明による化合物は、以下からなる群から選択される化合物にすることができる。
【化２０】
0006577951.tif 000021
【００６１】
式(I)の個別の一般的な基の好適な実施形態を、任意の可能な形で組み合わせることが特に好ましい。
【００６２】
当業者は、本発明の一般式(I)のn-3 PUFA類似体の一部が、ω-3(n-3)多価不飽和脂肪酸(PUFA)からシトクロムP450(CYP)酵素により生成される天然型エポキシ代謝物の「生物学的等価体」を表すことを容易に認識するであろう。生物学的等価体は、原子又は原子群を、概ね類似する代替原子又は原子群と交換し、これにより親化合物と類似する生物学的特性を有する新たな化合物を形成することにより生じた化合物である。生物学的等価性は、例えば、医薬品化学者により、例えば、毒性を軽減する、活性を調整する、化合物の薬物動態及び/又は代謝を改変する化合物の所望の生物学的又は物理学的特性を改善するために用いられてきた。例えば、化合物の代謝的酸化部位において水素原子をフッ素に置き換えることにより、代謝の発生を防止し得る。フッ素は、水素原子と大きさが類似しているため、分子の全体的なトポロジーに大きな影響はなく、所望の生物活性は影響を受けない。しかしながら、代謝のための経路は遮断された状態となり、前記化合物は、半減期が長くなり得る。他の例は、カルボン酸基の生物学的等価置換であり、バイオアベイラビリティーの改善、血液脳関門浸透性の向上、活性の増加、化学安定性及び/又は標的に対する選択性の向上を示す類似体をもたらしている(例えば、the textbook "The practice of medicinal chemistry", edited by Camille Georges Wermuth, 3rd edition, Academic Press, 2008, e.g. p. 303-310; Ballatore C. et al. "Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)参照)。更に、生物学的等価性は、化合物の「プロドラッグ」、即ち最初に不活性(又は低活性)型で対象者又は患者に投与され、その後、身体の正常な代謝プロセスにより生体内で改変され、活性型となる化合物を提供するために使用することもできる。例えば、化合物の脂質及び/又は糖単位との結合は、親化合物と比較して薬物送達の増加を示す類似体(プロドラッグ)をもたらしている(例えば、Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)参照)。
【００６３】
本発明の一般式(I)のn-3 PUFA類似体は、有機合成の分野において当業者に周知の多数の方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野において公知の合成方法を用いた、以下に示した一般的な反応スキーム1乃至4、又は当業者に理解されるその変形により合成することができる。特に指示しない限り、全ての変数、例えば、n、k、R2(R2とも表記される)、R6、R7、R8、R41、R42、R44、及びR45は、上述した意味を有する。出発物質として、標準的な商用グレードの試薬を、更に精製することなく使用可能であり、又は、こうした材料から日常的な方法により容易に調製することができる。有機合成の分野の当業者は、本発明に包含される化合物を生産するために利用させる追加ステップを含め、出発物質及び反応条件を変化させ得ることを理解するであろう。
【化２１】
0006577951.tif 000022
【化２２】
0006577951.tif 000023
【化２３】
0006577951.tif 000024
【００６４】
上記の中間体(Intermediate)A1乃至A5は、例えば、有機合成化学の分野において公知の合成方法を用いた、以下に示した一般的な反応スキーム6乃至10、又は当業者に理解されるその変形により合成することができる。
【化２４】
0006577951.tif 000025
【化２５】
0006577951.tif 000026
【化２６】
0006577951.tif 000027
【化２７】
0006577951.tif 000028
【化２８】
0006577951.tif 000029
【００６５】
本発明による式(I)の化合物は、好ましくは、特性の改善を示し、特に、毒性の低下、薬物相互作用の低下、特に経口投与に関するバイオアベイラビリティーの向上、代謝安定性の向上、及び可溶性の向上を示す。例えば、本明細書に記載の化合物は、Ang II誘発性高血圧及び終末器官損傷のダブルトランスジェニックラットモデルにおいて高い心保護活性を示す。
【００６６】
式(I)の化合物、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は水和物の治療的使用、更に製剤及び医薬組成物は、本発明の範囲に含まれる。本発明は、こうした式(I)の化合物の、薬剤の調製における活性成分としての使用に関し、更に、炎症、増殖、高血圧、凝固、免疫機能、病的血管新生、又は心臓病に関連する状態及び/又は疾患の治療又は予防におけるその使用及び本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００６７】
本発明の化合物又は医薬組成物は、心臓病の治療又は予防に用いることができる。心臓病は、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、急性及び慢性の炎症性心臓損傷、不適応性心臓肥大、及び心不整脈からなる群から選択することができる。
【００６８】
好ましくは、本発明の化合物又は医薬組成物は、心室性頻脈及び上室性不整脈を含む心不整脈の治療又は予防に用いることができる。より好ましくは、本発明の化合物又は医薬組成物は、上室性不整脈の治療又は予防、特に心房細動の治療又は予防に用いることができる。
【００６９】
本発明による医薬組成物は、式(I)の少なくとも1種類の化合物と、随意に、1種類以上の担体物質、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ミセル、又はリポソーム等、賦形剤、及び/又はアジュバントを含む。医薬組成物は、例えば、水、中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝食塩水等の緩衝液、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、グルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン等の炭水化物、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド、又はグリシン等のアミノ酸、酸化防止剤、EDTA、グルタチオン等のキレート化剤、及び/又は保存料の1つ以上を更に含むことができる。更に、1種類以上のその他の活性成分を、本明細書に記載した医薬組成物に含めてもよく、含めなくてもよい。例えば、本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、自己免疫疾患を治療する抗炎症薬、細胞静止薬、平滑筋活性調節活性を有する薬、抗高血圧薬、β遮断薬、抗不整脈薬、心不全治療薬、抗血栓薬、抗血小板薬、又は上述したものの混合物と組み合わせて利用し得る利点を有する。好ましくは、本発明は、少なくとも1種類の本発明による化合物と、抗高血圧薬、β遮断薬、抗不整脈薬、心不全治療薬、抗血栓薬、抗血小板薬、抗リウマチ薬、及び/又は自己免疫疾患を治療する抗炎症薬を含む群からの少なくとも1種類の薬物とを含む配合剤又はパーツキットに関する。
【００７０】
医薬組成物は、例えば、経皮投与又は点眼等の局所投与、経口投与、口腔投与、経鼻投与、経膣投与、直腸投与、非経口投与を含め、任意の適切な投与経路用に製剤化し得る。本明細書での使用において、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内等の血管内、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内、及び腹腔内注射と、任意の類似する注射又は注入手法とを含む。特定の実施形態においては、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。このような形態には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤が含まれる。更に他の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、凍結乾燥物として製剤化することができる。局所投与用の製剤は、特定の状態に対して、例えば、火傷又は掻痒といった皮膚状態治療において、好適となり得る。
【００７１】
経口使用のための組成物は、風味の良い魅力ある調製物とするために、甘味料、香味料、着色料、及び/又は保存料等の一つ以上の成分を更に含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤と、コーンスターチ及びアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤と、澱粉、ゼラチン、又はアカシア等の結合剤と、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク等の潤滑剤とが含まれる。錠剤は、コーティングしなくてもよく、或いは、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせることで、より長期間に亘る持続的な作用を提供するように、公知の手法によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用し得る。
【００７２】
経口使用のための製剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン等の不活性固体希釈剤に混合したハードゼラチンカプセル、或いは活性成分を水、又はラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油媒体に混合したソフトゼラチンカプセルにし得る。
【００７３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤として、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、及びアラビアゴムと、分散剤又は湿潤剤として、例えば、レシチン等の天然ホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、又はポリエチレンソルビタンモノオレアート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物とが含まれる。水性懸濁液は、更に、1種類以上の保存料、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアートと、1種類以上の着色料と、1種類以上の香味料と、スクロース又はサッカリン等の1種類以上の甘味料とを含み得る。
【００７４】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油等の植物油、又は流動パラフィン等の鉱油に懸濁させることによって製剤化し得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコール等の増粘剤を含み得る。上述した甘味料及び/又は香味料を添加して、風味の良い経口剤を提供し得る。このような懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加して保存し得る。
【００７５】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1種類以上の保存料と混合して提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は上述したものにより例示される。甘味料、香味料、及び着色料等の他の賦形剤が存在してもよい。
【００７６】
医薬組成物は水中油型エマルションの形態にし得る。油相は、オリーブ油又はラッカセイ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱油、又はそれらの混合物にし得る。適切な乳化剤は、アカシアゴム又はトラガントゴム等の天然ゴムと、大豆レシチン等の天然ホスファチドと、脂肪酸及びヘキシトール由来のエステル又は部分エステルと、ソルビタンモノオレアート等の無水物と、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物とにし得る。エマルションは、更に、1種類以上の甘味料及び/又は香味料を含み得る。
【００７７】
シロップ及びエリキシル剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロース等の甘味料を配合し得る。このような製剤は、1種類以上の粘滑剤、保存料、香味料及び/又は着色料を更に含み得る。
【００７８】
化合物は、皮膚又は眼等の粘膜への局所塗布用等、局所投与のために製剤化することができる。局所投与用の製剤は、一般に、活性薬剤と組み合わせた局所ビヒクルを、随意の追加成分の有無に関係無く含む。適切な局所ビヒクル及び追加成分は当該技術分野において公知であり、ビヒクルの選択が特定の物理形態及び送達方式に依存することは明らかであろう。局所ビヒクルには、水と、エタノール又はイソプロピルアルコール又はグリセリン等のアルコール、ブチレン、イソプレン、又はプロピレングリコール等のグリコール、ラノリン等の脂肪族アルコール等の有機溶媒と、水と有機溶媒との混合物及びアルコールとグリセリンとのような有機溶媒の混合物と、脂肪酸、鉱油等の油を含むアシルグリセロール、及び天然又は合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、及びワックスと、コラーゲン及びゼラチン等のタンパク質系材料と、不揮発性及び揮発性両方のシリコーン材料と、マイクロスポンジ及びポリママトリクス等の炭化水素系材料が含まれる。組成物は、利用される製剤の安定性又は有効性を改善するのに適した1つ以上の成分、例えば、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存料、酸化防止剤、皮膚透過増進剤、保湿剤、及び徐放性材料を更に含み得る。このような成分の例は、Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)及びMartin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル等のマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、又はナノカプセルを含み得る。
【００７９】
局所製剤は、例えば固形物、ペースト、クリーム、泡状物、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルション、スプレ、点眼液、及び皮膚パッチを含む様々な物理形態に調製し得る。このような形態の物理的外観及び粘度は、製剤中に存在する乳化剤(群)及び粘度調節剤(群)の存在及び量により制御することができる。固形物は、一般に硬く、注入できず、通常は、バー若しくはスティックとして、又は粒子の形態で製剤化されるものであり、固形物は、不透明でも透明でもよく、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色剤、保存料、及び最終製品の効能を増加又は向上させる他の活性成分を含むことができる。クリーム及びローションは、互いに類似している場合が多く、主に粘度が異なる。クリーム及びローションは、共に不透明、透明、又はクリアであってよく、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤、更に保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色剤、保存料、及び最終製品の効能を増強し、高める他の活性成分を含むことができる。ゲルは、高粘度から低粘度まで様々な粘度を有するように調製することができる。これらの製剤は、クリーム剤及びローションと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色材、保存料及び最終製品の効能を増加又は向上させる他の活性成分を含み得る。ゲルは、濃い又は高い粘度から薄い又は低い粘度まで、様々な粘度で調製することができる。これらの製剤は、ローション及びクリームのものと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色材、保存料、及び最終製品の効能を増加又は向上させる他の活性成分を更に含み得る。液体は、クリーム、ローション、又はゲルよりも希薄であり、乳化剤を含まないことが多い。液体の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色材、保存料、及び最終製品の効能を増加又は向上させる他の活性成分を含む場合が多い。
【００８０】
局所製剤での使用に適した乳化剤には、限定では無いが、イオン乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン乳化剤、PEG-40ステアラート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアラート、及びステアリン酸グリセリルが含まれる。適切な粘度調節剤には、限定では無いが、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、ミクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチル等の保護コロイド又は非イオン性ガムが含まれる。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマ、又はアンモニア化グリチルリジネート等のゲル化剤を添加することによって形成し得る。適切な界面活性剤には、限定では無いが、非イオン性、両性、イオン性、及びアニオン性の界面活性剤が含まれる。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA、及びコカミドMEAの1つ以上、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド、及びラウレス硫酸アンモニウムを局所製剤中で使用し得る。
【００８１】
適切な保存料には、限定では無いが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、及びホルムアルデヒド等の抗菌剤、ビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸、及び没食子酸プロピル等の抗酸化剤が含まれる。適切な保湿剤には、限定では無いが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びその塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールが含まれる。適切な皮膚軟化剤には、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリル、及び鉱油が含まれる。適切な芳香剤及び着色剤には、限定では無いが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5が含まれる。局所製剤に含めることが可能な他の適切な追加成分には、限定では無いが、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、アメリカマンサク等の収斂剤、アルコール、及びカモミールエキス等のハーブ抽出物、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、膜形成剤、調整剤、噴射剤、乳白剤、pH調節剤、保護剤が含まれる。
【００８２】
ゲルの製剤に適した局所ビヒクルの例は、ヒドロキシプロピルセルロース(2.1％)、70/30イソプロピルアルコール/水(90.9％)、プロピレングリコール(5.1％)及びポリソルベート80(1.9％)である。泡状物である製剤に適した局所ビヒクルの例は、セチルアルコール(1.1％)、ステアリルアルコール(0.5％)、クオタニウム52(1.0％)、プロピレングリコール(2.0％)、エタノール95 PGF3(61.05％)、脱イオン水(30.05％)、P75炭化水素噴射剤(4.30％)である。パーセントは、全て重量パーセントである。
【００８３】
局所組成物の一般的な送達方式には、指を用いた塗布と、布、織物、綿棒、スティック、又はブラシ等の物理アプリケータを用いた塗布と、ミスト、エアロゾル、又は泡スプレ等の噴射と、点滴器による塗布と、散布と、浸漬と、リンスとが含まれる。徐放ビヒクルを用いることも可能であり、組成物は、経皮投与用に経皮パッチとして製剤化してもよい。
【００８４】
医薬組成物は、噴霧剤、ミスト、又はエアロゾル等の吸入製剤として製剤化し得る。このような製剤は、喘息又は他の呼吸状態の治療に特に有用である。吸入製剤では、本明細書に記載の化合物は、当業者に公知である任意の吸入方法により送達し得る。こうした吸入方法及び装置には、限定では無いが、CFC又はHFA等の噴射剤又は生理学的及び環境的に許容可能な噴射剤を備えた定量吸入器が含まれる。他の適切な装置には、呼吸作動式吸入器、マルチドーズ型乾燥粉末吸入器、エアロゾルネブライザがある。上記方法に用いるエアロゾル製剤は、噴射剤、界面活性剤、及び共溶媒を含み、適切な絞り弁により閉じる従来のエアロゾル容器に充填し得る。
【００８５】
吸入組成物は、噴霧及び気管支内での使用に適した活性成分を含む液体若しくは粉末組成物、又は定量を分注するエアロゾルユニットにより投与されるエアロゾル組成物を含み得る。好適な液体組成物は、医薬的に許容可能な吸入溶媒中、例えば、等張食塩水又は静菌水中に、活性成分を含む。溶液は、ポンプ又は圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサーにより投与するか、或いは、必要な用量の液体組成物を患者の肺に吸入させる又は吸入可能にする他の任意の従来の手段により投与する。担体が液体である場合、投与に適した製剤、例えば鼻内噴霧剤又は点鼻液には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。
【００８６】
担体が固体である場合、経鼻投与に適した製剤又は組成物には、例えば20乃至500ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末が含まれ、これは鼻から吸い込む形で、即ち、鼻に近接させて保持した粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸引することにより投与される。適切な粉末組成物には、一例として、ラクトース又は気管支内投与に許容される他の不活性粉末と完全に混合した活性成分の粉末調製物が含まれる。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサにより投与可能であり、或いは、カプセルを穿刺し、吸入に適した安定気流中に粉末を噴出させる装置に患者が挿入し得る破壊可能なカプセルに入れることができる。
【００８７】
医薬組成物は、例えば直腸投与用の坐剤の形態で調製してもよい。このような組成物は、常温では固体だが、直腸温で液体となるため、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤に薬剤を混合することで調製することができる。適切な賦形剤には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８８】
医薬組成物は、徐放製剤、すなわち、投与後にモジュレータの持続放出を発生させるカプセル等の製剤として調製することができる。このような製剤は、一般に、周知の手法を用いて調製し得るものであり、例えば、口腔、直腸、若しくは皮下移植により、又は所望の標的部位に移植することより投与し得る。このような製剤中で用いる担体は、生体適合性であり、生分解性にしてもよく、好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルでモジュレータを放出する。徐放製剤に含有されるモジュレータの量は、例えば、移植部位、放出の速度及び予想持続時間、並びに治療又は予防対象となる症状の性質に応じて決まる。
【００８９】
心臓障害、特に心不整脈の治療では、本発明による生物活性化合物の用量は、広範囲の限度内で変化してよく、個々の要件に応じて調節してよい。本発明による活性化合物は、一般に、有効量、例えば治療有効量で投与される。好適な用量は、体重1kg当たり1日約0.1mg乃至約140mg、患者1人当たり1日約0.5mg乃至約7gの範囲となる。1日用量は、1回の用量又は複数回の用量として投与し得る。担体材料と組み合わせて単一の剤形を形成する活性成分の量は、治療対象者及び特定の投与方式に応じて変化する。投与量の単位形態は、一般に約1mg乃至約500mgの活性成分を含む。
【００９０】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、即ち、患者の治療に使用中の他の薬物、及び治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に応じて決まることは理解されよう。
【００９１】
本発明の好適な化合物は、一定の薬理学的特性を有する。このような特性には、限定では無いが、上述した好適な経口剤形により生体内で治療的に有効なレベルの化合物を提供可能となるような経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。
【００９２】
本明細書に記載のn-3 PUFA誘導体は、例えばヒト等の患者に経口又は非経口で投与することが好ましく、患者の少なくとも1種類の体液又は組織内に存在する。したがって、本発明は、更に、炎症、増殖、高血圧、凝固、免疫機能、病的血管新生、又は心不整脈を含む心臓病に関連する状態及び疾患を有する患者を治療するための方法を提供する。本明細書での使用において、「治療」という用語には、対症療法、即ち、発症後の治療を含む、疾患修飾治療が含まれる。しかしながら、疾患修飾治療は、発症後の症状の重症度を少なくとも遅延又は低減させるために、発症前の投与を含んでもよい。疾患修飾治療は、治療的なもの、即ち、発症後に、症状の重症度及び/又は継続期間を低減するためのものであってもよい。発症後の治療は、単に、疾患の進行を止めること(安定した疾患)に関与するものでもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載のn-3 PUFA誘導体は、予防的に、即ち、疾患及び/又は症状の発現前に、必ずでは無いが理想的には、疾患及び/又は症状を実際に予防するために投与される。予防(prophylaxis)及び予防的(prophylactic)という用語は、本発明の文脈において、単に本発明の化合物(群)が発症前に投与されることを表すと理解されたい。予防的投与は、本明細書において論じる疾患との関連が明確な症状の発現前の投与であってよく、本明細書に記載のn-3 PUFA誘導体は、例えば、本発明のn-3 PUFA誘導体の1つにより治療可能な状態又は疾患の1つが発生する傾向を示唆し得る特定の状態を対象者が示す際に、対象者に対して予防的に投与し得る。こうした示唆的状態は、例えば、高血圧又は糖尿病である。こうした予防的治療は、一次予防と呼ばれる。他の実施形態において、本明細書に記載のn-3 PUFA誘導体は、本発明のn-3 PUFA誘導体により治療可能な状態又は疾患を対象者が以前に有していたが、現在は症状を全く示していない場合に、対象者に予防的に投与し得る。こうした予防的治療は、二次予防と呼ばれる。一次又は二次予防の目的でn-3 PUFA誘導体を受ける患者は、こうした治療が必要な状態にあると考えられる。患者には、限定では無いが、霊長動物、特にヒトと、イヌ、ネコ、ウマ等の飼い慣らされた伴侶動物と、ウシ、ブタ、ヒツジ等の家畜とが含まれ、上述した用量が用いられる。
【００９３】
当業者が理解するように、多様な状態及び疾患が、本発明のn-3 PUFA誘導体の投与による恩恵を受け、最も顕著なものは、心臓病である。
【００９４】
一例において、心不整脈を有する患者は、本明細書に開示したn-3 PUFA誘導体10mgを1日2回経口服用する。6ヶ月の治療期間中、患者の疾患は進行しない。
【００９５】
他の例において、以前に心不整脈を有した患者は、本明細書に開示したn-3 PUFA誘導体1日1回投与量5mgを経口服用する。6ヶ月の治療期間中、患者は、無病状態のままとなる。
【００９６】
増殖に関連する状態及び疾患の例には、細胞の増殖が無制御且つ進行性である腫瘍又は新生物が含まれる。こうした無制御の増殖細胞の一部は良性だが、「悪性」と呼ばれるものがあり、生物の死につながる場合もある。悪性新生物、即ち「癌」は、攻撃的な細胞増殖を示すことに加え、周辺組織に侵入して転移する場合がある点で良性腫瘍と区別される。更に、悪性新生物は、分化の多大な喪失(多大な「脱分化」)並びに互いに関連する組織及び周辺組織の多大な喪失を示すことを特徴とする。この特性は「退形成」とも呼ばれる。本発明により治療可能な新生物には、固相腫瘍/悪性腫瘍、即ち癌腫、局所進行性腫瘍、ヒト軟部組織肉腫が含まれる。癌腫には、周辺組織に浸潤(侵入)し、リンパ性転移を含む転移性癌を引き起こす上皮細胞由来の悪性新生物が含まれる。腺癌は、腺組織に由来する癌腫、又は認識可能な腺状構造を形成する癌腫である。癌の他の大分類には、細胞が胎生結合組織のような原線維又は均質物質に埋め込まれる腫瘍である肉腫が含まれる。本発明によれば、白血病、リンパ腫、及び通常は腫瘤として存在しないが脈管系又はリンパ細網系に分散される他の癌を含め、骨髄又はリンパ系の癌の治療も可能となる。本発明により治療し得る癌又は腫瘍細胞の例には、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、及び前立腺癌と、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓癌、及び胆嚢癌を含む消化管癌と、副腎皮質の癌、ACTH産生腫瘍、膀胱癌と、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、アストロサイト脳腫瘍、神経膠腫、及び中枢神経系の転移性腫瘍細胞浸潤を含む脳腫瘍と、ユーイング肉腫、口腔癌及び喉頭癌を含む頭頚部癌、腎細胞癌を含む腎癌、肝臓癌、小細胞/非小細胞肺癌を含む肺癌、悪性腹水、悪性胸水、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮癌、基底細胞癌、及び血管外皮細胞腫と、中皮腫、カポジ肉腫、線維肉腫及び骨肉腫等の骨腫及び肉腫を含む骨癌と、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵巣(胚細胞)癌及び卵胞の固形腫瘍、腟癌、外陰癌、及び子宮頸癌を含む女性生殖器官の癌と、乳癌(小細胞及び腺管)、陰茎癌、網膜芽細胞腫、精巣癌、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、及びウィルムス腫瘍とが含まれる。
【００９７】
炎症及び免疫機能に関連する状態及び疾患の例には、急性期反応、局所及び全身性炎症、並びに病型、病因、又は病原を問わない他の疾患により生じる炎症及び以下に例示する炎症性疾患により生じる炎症等の炎症性障害と、知覚過敏、自己免疫疾患、移植における移植片拒絶反応、移植毒性、肉芽腫性炎症/組織リモデリング、重症筋無力症、免疫抑制、免疫複合体病、抗体の産生過剰及び産生不足、及び脈管炎等の免疫障害とが含まれる。特に、このような状態及び疾患の例には、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患(Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2005, 289(2), G361-6; Devani et al., Am. J. Gastroenerol 2002, 97(8), 2026-32; Devani et al., Dig. Liv. Disease 2005, 37(9), 665-73)、過敏性腸症候群、腸炎、肝臓疾患、膵臓炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎、網膜炎、緑内障、中耳炎、歯周炎、乾癬、湿疹、アトピ性疾患、皮膚炎、掻痒、若年又は成人発症型リウマチ性関節炎、及び痛風性関節炎等の炎症性皮膚障害(Cassim et al., Pharmacol. Ther. 2002, 94, 1-34; Sharma et al., Exp. Toxic Pathol. 1994, 46, 421-433; Brechter et al., Arthr. Rheum. 2007, 56(3), 910-923)、強直性脊椎炎、成人発症型又は小児(全身型若年性特発性関節炎)スチル病、乾癬性関節炎、火傷、捻挫、又は骨折に関連する骨関節炎及び浮腫、脳浮腫、閉鎖性頭部損傷、血管性浮腫、脈管炎、糖尿病性脈管障害、I型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、膵島炎に関連する後毛細管抵抗性及び糖尿病性症候群(例えば、高血糖、多尿、蛋白尿、亜硝酸塩及びカリクレイン尿排出増加)、胆嚢疾患、消化管又は子宮痙攣治療のための平滑筋弛緩薬、多発性硬化症、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ病、脳卒中、パーキンソン病、全身性炎症反応症候群(SIRS)、虚血再灌流障害、及びアテローム性動脈硬化症(Raidoo et al., Immunopharmacol 1997, 36(2-3), 153-60; McLean et al., Cardiovasc. Res. 2000, 48, 194-210)、敗血症性ショック、抗血液量減少及び/又は抗低血圧剤、群発性頭痛を含む頭痛、予防的及び急性使用を含む片頭痛、閉鎖性頭部損傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、過活動膀胱、肺線維症、腎線維症、肝線維症等の線維症、クローン病における進行性硬化及び再発性狭窄形成、(Goldstein et al., J. Biol. Chem. 1984, 259(14), 9263-8; Ricupero et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(17), 12475-80; Romero et al., J. Biol. Chem. 2005, 15, 14378-14384)、喘息における呼吸経路障害、アトピ性又は非アトピ性喘息、職業性喘息、運動誘発性気管支収縮、気管支炎、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、及び綿肺症を含む塵肺症、気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、肺炎、アレルギ性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、及び肋膜炎、家族性地中海熱(FMF)、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性寒冷蕁麻疹(FCU)を含む家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、化膿性無菌性関節炎壊疽性膿皮症アクネ(PAPA)症候群及びマックル-ウェルズ病等の自己炎症性疾患が含まれる。
【００９８】
病的血管新生に関連する状態及び疾患の例には、上述したような腫瘍形成及び転移、加齢性黄斑変性、及び糖尿病性網膜症が含まれる。
【００９９】
心臓病に関連する状態及び疾患の例には、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、急性及び慢性の炎症性心臓損傷、不適応性心臓肥大と、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、及び心房細動を含む心不整脈と、拡張型心筋症、心筋炎、高血圧性心疾患、炎症性心筋症とが含まれる。
【０１００】
好ましくは、上述した状態又は疾患の何れか1つを予防及び/又は治療する方法は、必要とする対象者に、少なくとも効果的な量の本発明のn-3 PUFA類似体又は本発明による医薬組成物を投与することを含む。前記状態又は障害を予防又は治療する方法は、更に、活性を有する本発明のn-3 PUFA類似体又は組成物が、上述した投与経路の1つ、好ましくは経口又は注射により投与されるものであることを特徴とし得る。
【０１０１】
本発明によるn-3 PUFA類似体は、研究ツールとしても使用し得る。例えば、本発明によるムテインコンジュゲートは、診断薬又はセラノスティックとして用いることで、こうした診断薬を、上述したような治療目的で本発明のn-3 PUFA類似体により対処することが可能な疾患及び状態の診断に使用し得る。例えば、研究ツールとして使用するために、本発明のn-3 PUFA類似体は、アイソトープ、蛍光、若しくは発光マーカ、又は他の任意のアフィニティラベルにより標識することができる。本発明の標識化合物は、例えば、受容体の位置のマッピングをin vivo、in vitro、及びin situ(例えば、オートラジオグラフィによる組織切片)で行う際に有用であり、更にポジトロン断層法(PET)による画像化、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)等の放射性トレーサとして、こうした受容体を生体内又は他の材料内、例えば、組織試料中で特徴付けるのに有用となる。このような使用及びそれぞれの条件は、当業者に公知である。
【０１０２】
本発明によるn-3 PUFA類似体の活性は、例えば、適切なin vitro及び/又はin vivoアッセイにおいて判定することができる。例えば、本発明によるn-3 PUFA類似体の生物活性は、当業者に公知であるKang and Leafの確立された細胞モデル(Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)を用いて判定し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図1は、n-3 PUFA類似体の実施例と、確立された自然拍動新生仔ラット心筋細胞(NRCM)を用いたin vitro心不整脈モデルに対するその効果とを、エイコサペンタエン酸(EPA)及び17,18-エポキシエイコサテトラエン酸(17,18-EEQ)と比較して示す図である。図示したように、基本条件下の細胞の自然拍動は、実施例の類似体を付与することにより減少した。
【０１０４】
以下の実施例では、上述した発明を使用する方法を更に十分に説明すると共に、本発明の様々な態様を実施する際に考えられる最良の形態を述べる。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、例示の目的で提示されると理解される。
【実施例】
【０１０５】
式(I)の化合物の調製の具体的な例を、以下の実施例に記載する。特に指定が無い限り、全ての出発物質及び試薬は、標準的な商用グレードであり、更に精製することなく用いられ、又は、こうした材料から日常的な方法により容易に調製される。有機合成の当業者は、本発明に含まれる化合物を生産するために利用された追加ステップを含め、出発物質及び反応条件を変化させ得ることを認識するであろう。好適な方法には以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。記載の合成経路に関連して引用した文献は、それぞれ出典を明記することにより本願明細書の一部とする。
【０１０６】
実施例1
【０１０７】
中間体10の調製
【０１０８】
ステップA. tert-ブチルジフェニル((15-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ペンタデカ-5-イン-1-イル)オキシ)シラン(3)の合成
【化２９】
0006577951.tif 000030
n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1当量)を、無水THF及び新たに蒸留したHMPA(3:1)中の1(1当量)の-78℃の溶液に滴下した。反応物は、-78℃で30分、0℃で2時間攪拌した。反応物を再び-78℃に冷却し、無水THF中の2(1.2当量)にゆっくりと添加した。-78℃で40分、室温で一晩(14時間)の後、反応物を飽和NH4Cl溶液により急冷し、水を添加し、反応物をEtOAcにより2回抽出した。混合有機抽出物を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。2％EtOAc/ヘキサンを用いたSiO2カラムクロマトグラフィにより精製し、3(89％)を無色の油として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 4.61- 4.54 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.39 (m, 10H), 1.39 - 1.23 (m, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.92 - 0.81 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 135.80 (4), 134.26 (2), 129.76 (2), 127.84 (4), 99.08, 80.67, 80.22, 67.90, 63.73, 62.57, 31.99, 31.05, 30.01, 29.75, 29.73, 29.41, 29.39, 29.13, 27.12 (3), 26.48, 25.82, 25.77, 19.97, 19.47, 19.02, 18.81.
【０１０９】
ステップB. 15-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ペンタデカ-5-イン-1-オール(4)の合成
【化３０】
0006577951.tif 000031
無水THF中の3の溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF、THF中の1.0M溶液、1.3当量)を添加した。39時間後、THFを蒸発させ、残留物を水中に懸濁し、Et2Oにより2回抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Teledyne Isco Combiflash(登録商標)RFクロマトグラフシステムを用いて残留物を精製し、アルコール4(61％)を無色の油として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.13 (tt, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.40 (m, 13H), 1.40 - 1.24 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 98.98, 80.75, 79.96, 67.86, 62.50 (2), 32.03, 30.93, 29.90, 29.61, 29.26 (2), 29.01, 26.39, 25.67, 25.60 (2), 19.83, 18.90, 18.73.
【０１１０】
ステップC. 15-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタデカ-5(Z)-エン-1-オール(5)の合成
【化３１】
0006577951.tif 000032
H2(1気圧)下の二口フラスコ内の無水エタノール中のNi(OAc)2(0.6当量)の懸濁液に、NaBH4(0.8当量)を一度に添加した。25分後、蒸留したエチレンジアミン(EDA、3当量)を無溶媒で添加後、無水EtOH中の4の溶液を添加した。2時間後、反応混合物をシリカゲルのパッドにより濾過した。パッドをEtOAcにより洗浄した。混合有機濾液を濃縮し、オレフィン5(98％)を無色の油として得た。
TLC: 20％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.41 - 5.31 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 11H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 130.5, 129.6, 99.0, 67.9, 62.8 (2), 62.5, 32.6, 30.9, 29.9, 29.8(2), 29.7, 29.5, 27.4, 27.2, 26.4, 26.1, 25.6, 19.8.
【０１１１】
ステップD. 2-(15-アジドペンタデカ-10(Z)-エニルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(6)の合成
【化３２】
0006577951.tif 000033
無水THF中のトリフェニルホスフィン(TPP、1.2当量)の-25℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、1.2当量)を滴下した。10分後、無水THF中のアルコール5の溶液を、同じ温度で滴下し、黄色の懸濁液とした。30分後、反応混合物を0℃まで温めた後、ジフェニルリン酸アジド(DPPA、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、攪拌した。16時間後、反応混合物をH2Oにより急冷し、Et2Oにより3回抽出した。混合エーテル性抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、2％EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いたSiO2カラムクロマトグラフィにより精製し、6(>97％)を淡黄色の油として得た。分析試料を分取TLCにより更に精製し、6を無色の油として得た。
TLC: 20％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 - 5.28 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.9, 129.0, 99.0, 67.8, 62.4, 51.5, 31.0, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6 (2), 29.5, 28.6, 27.4, 26.9, 26.8, 26.4, 25.7, 19.9.
【０１１２】
ステップE. 15-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタデカ-5(Z)-エン-1-アミン(7)の合成
【化３３】
0006577951.tif 000034
THF中の上記粗製アジド6の室温の溶液に、トリフェニルホスフィン(TPP、1.3当量)を一度に添加した。2時間後、H2Oを添加し、反応物を室温で攪拌した。12時間後、反応混合物をEtOAcにより希釈後、ブラインで希釈し、二相混合物をEtOAcにより3回抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をEt2O中で粉砕し、フリット漏斗により濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物7を次のステップにおいて、更に精製せずに用いた。TLC:5％MeOH/CH2Cl2、Rf〜0.1。
【０１１３】
ステップF. N1-メチル-N2-(15-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタデカ-5(Z)-エニル)オキサルアミド(9)の合成
【化３４】
0006577951.tif 000035
先行文献に従い1、無水物の無水エタノール中の上記粗製アミン7及び8(1.2当量)を封管内で85℃に加熱した。15時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、25％EtOAc/ヘキサンを用いたSiO2カラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して、9(70％)を白色の固体として得た(融点69.9乃至70.2℃)。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.65. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.46 (br s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.30 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.04 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.0, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 7H), 1.44 - 1.22 (m, 15H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 99.1, 67.9, 62.6, 39.8, 31.0, 29.9(2), 29.8, 29.7(2), 29.5, 29.0, 27.5, 27.1, 26.9, 26.5, 26.4, 25.7, 19.9.
【０１１４】
ステップG. N1-(15-ヒドロキシペンタデカ-5(Z)-エニル)-N2-メチルオキサルアミド(10)の合成
【化３５】
0006577951.tif 000036
メタノール中の9の溶液に、p-トルエンスルホン酸(PTSA、0.07当量)を添加した。2時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc中に再溶解した。EtOAcを溶離液として用いて、粗生成物をショートシリカゲルパッドに通過させ、10(>95％)を白色の固体として得た(融点115.4乃至115.7℃)。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 12H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 63.3, 39.8, 33.0, 29.8, 29.7, 29.6(2), 29.4, 29.0, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.9.
【０１１５】
実施例2
【０１１６】
実施例化合物C41の調製
【０１１７】
ステップA. N1-(15-ブロモペンタデカ-5(Z)-エニル)-N2-メチルオキサルアミド(11)の合成
【化３６】
0006577951.tif 000037
アルゴン雰囲気下でCH2Cl2(80mL)中のTPP(745mg、1.2当量)の溶液に、CH2Cl2(40mL)中の共通中間体10(740mg、2.37mmol、1当量)の溶液に続いて、四臭化炭素(CBr4、1.2当量、942mg)を一度に添加した。24時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、20乃至25％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより残留物を精製して、11(597mg、67％)を白色の固体として得た(融点77.5乃至77.6℃)。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.85 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.37 - 1.23 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 39.8, 34.3, 33.0, 29.9, 29.6(2), 29.5, 29.0, 28.9, 28.4, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4.
【０１１８】
ステップB. ジメチル15-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)ペンタデカ-10(Z)-エニルホスホナート(12)の合成
【化３７】
0006577951.tif 000038
無水THF(16mL)中の11(375mg、1.1mmol)及び亜リン酸トリメチル[P(OMe)3](16mL)の溶液を封管内において120℃で加熱した。3日後、THFを真空中で蒸発させ、P(OMe)3を減圧下で留去した。粗製物12(240mg、54％)は、更に精製せずに次の処理を施した。分析試料は、分取TLCにより精製した。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 2H), 3.72 (d, JP,H = 10.5 Hz, 6H), 3.30 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.04 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 14H); 31P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85％ H3PO4) δ 36.48 (s).
【０１１９】
ステップC. 二ナトリウム15-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)ペンタデカ-10(Z)-エニルホスホナート(C41)の合成
【化３８】
0006577951.tif 000039
先行文献に従い2、TMSBr(10当量、0.5mL)を、無水CH2Cl2(10mL)中の12(150mg、0.371mmol)の0℃の溶液に滴下した。75分後、反応物をメタノール(5mL)により急冷し、真空中で濃縮し、残留物をCH2Cl2(2×10mL)により粉砕した。残留物(融点130.6乃至130.7℃)を水性Na2CO3溶液(0.01M、pH10)に溶解した。Bio-RadTM SM-2 Bio-Beads(20乃至50mesh、5g)を溶液に添加した。穏やかに30分間攪拌後、ビーズをフリット漏斗に採取し、水(20mL)で洗浄した。その後、メタノールを用いて、C41をBio-Beadsから取り外した。メタノールを蒸発させ、C41(48mg、30％)を白色の粉末として得た(融点240℃(dec))。
Free acid of C41: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (br s, 3H), 5.44 - 5.24 (m, 2H), 3.26 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.47 - 1.24 (m, 14H); 31P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85％ H3PO4) δ 31.37 (s).
C41: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.43 - 5.28 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.24 (m, 14H).
【０１２０】
実施例2A
【０１２１】
実施例化合物C52及びC53の調製
【化３９】
0006577951.tif 000040
アルゴン雰囲気下の無水CH3CN(10mL)及びCH2Cl2(2mL)中のホスホン酸ジメチル12(1.0mmol、0.418g)の、攪拌中で室温の溶液に対して、ヨウ化ピバロイルオキシメチル(POM-I、Enamine LLC(Princeton Corporate Plaza, 7 Deer Park Drive, Ste. M-3, Monmouth Jct., NJ 08852 USA)から購入)(5.0mmol、0.76mL)を添加した。2日後、開始物質のホスホン酸塩は、殆ど消費された(TLC解析:5％MeOH/CH2Cl2)。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物をCH2Cl2中の1乃至2％MeOHの勾配を用いたSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋なモノPOMエステルC53(20mg、4％)を油として、ジPOMエステルC52をある程度の不純物と共に得た。分取TLC(5％MeOH/CH2Cl2)を用いた第2の精製により、ジPOMエステルC52(21mg、3％)が油として得られた。
C52. TLC: Rf 〜0.5, 5％ MeOH/CH2Cl2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H), 5.64 (d, JH-P = 13.1 Hz, 4H), 5.40-5.23 (m, 2H), 3.28 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.02 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.40-1.17 (m, 14H), 1.21 (s, 18H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.86, 160.53, 159.64, 130.57, 128.83, 81.24 (d, 2JC-O-P = 6.2 Hz), 39.52, 38.70, 30.40 (d, 2JC-C-P = 18.0 Hz), 29.64, 29.40, 29.27, 29.21, 29.02 (4JC-P = 1.4 Hz), 28.78, 27.20, 26.84, 26.82, 26.65, 26.23 (d, 1JC-P = 84.0 Hz), 26.12, 21.91 (d, 3JC-P = 5.4 Hz).
C53. TLC: Rf 〜0.4, 5％ MeOH/CH2Cl2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.68 (d, JH-P = 13.2 Hz, 2H), 5.43-5.27 (m, 2H), 3.74 (d, JH-P = 11.2 Hz, 3H), 3.32 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.06 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.44-1.20 (m, 14H), 1.21 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.00, 160.55, 159.67, 130.59, 128.84, 81.66 (d, 2JC-O-P = 6.0 Hz), 51.81 (d, , 2JC-O-P = 7.2 Hz), 39.53, 38.72, 30.49 (d, 2JC-C-P = 17.5 Hz), 29.66, 29.42, 29.28, 29.22, 29.04 (d, 4JC-P = 1.3 Hz), 28.79, 27.20, 26.90, 26.83, 26.66, 25.83 (d, 1JC-P = 139.4 Hz), 26.14, 22.10 (d, 3JC-P = 5.4 Hz).
【０１２２】
実施例3
【０１２３】
実施例化合物C38の調製
【０１２４】
ステップA. N1-(15-シアノペンタデカ-5(Z)-エニル)-N2-メチルオキサルアミド(13)の合成:
【化４０】
0006577951.tif 000041
DMSO(30mL)中の臭化物11(550mg、1.47mmol)の溶液に、KCN(500mg、5当量)を一度に添加した。24時間後、室温で、反応混合物を水(60mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)より抽出した。混合有機抽出物を水(25mL×2)、その後ブライン(30mL)で洗浄した。抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した後、真空中で濃縮した。残留物を、20乃至25％EtOAc/ヘキサンを用いたSiO2カラムクロマトグラフィにより精製し、13(490mg、99％)を白色の粉末として得た(融点88.8乃至88.9℃)。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.55. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br s, 2H), 5.44-5.23 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.8, 129.1, 120.1, 39.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.0, 28.9, 28.8, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.6, 17.3.
【０１２５】
ステップB. N1-16-アミノ-16-(ヒドロキシミノ)ヘキサデカ-5(Z)-エニル-N2-メチルオキサルアミド(14)の合成
【化４１】
0006577951.tif 000042
先行文献に従い3、無水メタノール(2mL)中のニトリル13(100mg、0.311mmol)、NH2OH・HCl(108mg、5当量)、及びNa2CO3(181mg、5.5当量)の溶液を、封管内において84℃で加熱した。2日後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、EtOAc(60mL×3)、その後、水(70mL)により粉砕した。白色の固形残留物(76mg、69％)を、更に精製することなく次の反応に用いた。分析試料を、分取TLC(5％MeOH/CH2Cl2、Rf 〜0.35)により精製した(融点118.1乃至118.5℃)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.35 (td, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 1.56 (app quintet, J = 7.3 Hz, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 160.4, 156.5, 130.1, 129.1, 39.19, 30.61, 29.63, 29.43, 29.38, 29.25, 29.12, 28.97, 28.67, 27.14, 26.94, 26.85, 26.58, 25.08.
【０１２６】
ステップC. N1-メチル-N2-(15-(2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアジアゾール-4-イル)ペンタデカ-5(Z)-エン-1-イル)オキサルアミド(C38)の合成
【化４２】
0006577951.tif 000043
先行文献に従い3、ピリジン(43.6μL、2.6当量)、その後、CH2Cl2(1mL)中のSOCl2(20μL、1.3当量)の溶液を、THF(4mL)中の14(74mg、0.21mmol)の0℃の溶液に添加した。1時間40分後、全ての揮発物を真空中で取り除き、残留物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(15mL×5)により抽出した。混合有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取TLC(10％MeOH/CH2Cl2)により精製して、C38(55mg、63％)を白色の固体として得た(融点92.7乃至92.9℃)。
TLC: 5％ MeOH/CH2Cl2, Rf 〜0.6. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 2H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.69 (app quintet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.72, 159.91, 152.89, 130.89, 129.19, 39.95, 29.43, 29.32, 29.21, 29.12, 29.04, 28.97, 28.88, 27.08 (2), 26.88, 26.58, 26.53, 23.95.
【０１２７】
実施例4
【０１２８】
実施例化合物C42の調製
【０１２９】
ステップA. N1-(15-ヨードペンタデカ-5(Z)-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミド(15)の合成
【化４３】
0006577951.tif 000044
0℃の無水THF(180mL)中の10(1.80g、5.76mmol)、TPP(1.66g、1.1当量)、及びイミダゾール(784mg、2当量)の溶液に、I2(1.75g、1.2当量)を添加した。反応物を室温まで温め、攪拌した。15時間後、反応物を飽和NaHSO3溶液により急冷し、水で2回洗浄した。水相を、EtOAc(20mL×2)により再抽出した。混合有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、20乃至25％EtOAc/ヘキサンを用いたSiO2カラムクロマトグラフィにより精製し、15(1.77g、70％)を白色の固体として得た(融点81.7℃)。
TLC: 50 ％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.43 (br s, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.05 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 14H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.81, 159.94, 130.87, 129.12, 39.82, 33.80, 30.75, 29.93, 29.67, 29.63, 29.50, 29.06, 28.78, 27.48, 27.11, 26.94, 26.44, 7.68.
【０１３０】
ステップB. ナトリウム15-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)ペンタデカ-10(Z)-エン-1-スルホナート(C42)の合成
【化４４】
0006577951.tif 000045
ヨウ化物15(200mg、0.46mmol)、Na2SO3(231mg、4当量)、エタノール(95％、3mL)、シクロヘキサン(0.93mL、20当量)、及び水(1.5mL)を、封管内において85℃で加熱した。4日後、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、H2Oに溶解し、C41で説明したBio-Rad SM-2 Bio-Beadsへの吸着により単離して、C42(51mg、27％)を灰白色の固体として得た(融点202乃至210℃(dec))。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.55 (m, 2H), 5.45 - 5.18 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.65 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.60 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.10 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.26, 160.51, 130.34, 129.85, 52.20 (2), 39.23, 29.81, 29.70, 29.58, 29.59, 29.32, 29.10, 28.98, 27.28, 27.07, 26.94, 25.78.
【０１３１】
実施例5
【０１３２】
実施例化合物C43の調製
【０１３３】
N1-(15-((2-アセトアミドベンゾ[d]チアゾール-7-イル)オキシ)ペンタデカ-5(Z)-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミド(C43)の合成
【化４５】
0006577951.tif 000046
ヨウ化物15(200mg、0.458mmol)、N-(4-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセトアミド4(122mg、1当量)、及びK2CO3(95mg、1.5当量)を含む封管を85℃で加熱した。6時間後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)及び水(15mL)により希釈し、EtOAc(15mL×3)により抽出した。混合有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Teledyne Isco Combiflash(登録商標)RFクロマトグラフシステム(1.2g SiO2カラムを50乃至60％EtOAc/ヘキサンにより溶離)上で精製し、C43(68mg、29％)を褐色の固体として得た。褐色の固体をEtOH(1mL)に溶解し、室温で5分間、超音波処理した。類似体C43は、高真空下で静置して乾燥させた際に、白色の固体として沈殿した。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rf 〜0.2. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.33 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.24 (app t, J = 8.0 Hz,1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.17 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.20, 160.87, 160.15, 158.24, 151.58, 138.33, 133.73, 130.96, 129.07, 125.00, 113.63, 108.24, 69.00, 39.85, 29.83, 29.80, 29.70, 29.65, 29.50, 29.48, 29.02, 27.44, 27.07, 26.90, 26.53, 26.35, 23.59.
【０１３４】
実施例6
【０１３５】
実施例化合物C48の調製
【０１３６】
ステップA
【化４６】
0006577951.tif 000047
無水EtOH(100mL)中の16(12mmol)及び17(10mmol)の溶液を、還流(reflux)下で加熱した。12時間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して元の体積の略20％とすると、18が灰白色の固体として沈殿し始めた。固体を濾過により採取し、更に精製することなく次のステップに用いた。
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf 〜0.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (s, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.06 - 4.13 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H).
【０１３７】
ステップB
【化４７】
0006577951.tif 000048
アルゴン雰囲気下のEt3N(40mL)中のPd(PPh3)4(3mol％、350mg)及びCuI(5mol％、100mg)の溶液に、Et3N(10mL)中の1,2-ジヨードベンゼン(10mmol、3.3g)及び5-ヘキシン-1-オール(10mmol、980mg)の溶液を添加した。反応物を、60℃まで12時間加熱後、室温まで冷却し、Celite(登録商標)のパッドにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、Teledyne Isco Combiflash(登録商標) RFクロマトグラフシステム[40g SiO2カラムをEtOAc/ヘキサン(1:2)により溶離]を用いて残留物を精製し、19(1.5 g、50％)を薄黄色の油として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (1:2), Rf 〜0.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１３８】
ステップC
【化４８】
0006577951.tif 000049
Et3N(16.6mmol、2.3mL)及びアルコール19(1.66mmol、500mg)を、無水CH3CN(15mL)中の18(1.66mmol、232mg)、Pd(PPh3)2Cl2(3mol％、35mg)、及びCuI(5mol％、16mg)の溶液にアルゴン雰囲気下で連続して添加した。50℃で12時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)パッドにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、Teledyne Isco Combiflash(登録商標) RFクロマトグラフシステム[40g SiO2カラムをEtOAc/ヘキサン(2:1)により溶離]を用いて残留物を精製し、20(362mg、70％)を薄黄色の油として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf 〜0.15. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.68 - 1.78 (m, 2H) 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H).
【０１３９】
ステップD
【化４９】
0006577951.tif 000050
無水MeOH(10mL)中のジイン20(100mg)及びPtO2(10mg)の混合物を、H2雰囲気(50psi)下でParr水素化装置において振盪した。12時間後、反応混合物をCelite(登録商標)パッドにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗製物21を白色の固体として取得し、更に精製することなく次のステップに用いた。
【０１４０】
ステップE
【化５０】
0006577951.tif 000051
PPh3(0.38mmol、100mg)を一度に、CH2Cl2(5mL)中の21(0.32mmol、100mg)及びCBr4(0.48mmol、160mg)の0℃の溶液に添加した。室温で12時間攪拌後、溶媒を真空中で蒸発させ、Teledyne Isco Combiflash(登録商標) RFクロマトグラフシステム[24g SiO2カラムをEtOAc/ヘキサン(2:1)により溶離]を用いて残留物を精製し、臭化物22(98mg、80％)を白色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (4:1), Rf 〜0.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 4H), 1.54 - 1.62 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.38 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.40 (J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.3, 29.0, 30.0, 30.8, 31.2, 32.7, 32.9, 34.2, 39.7, 126.3, 126.5, 129.3, 129.5, 138.8, 140.4, 160.0, 160.7.
【０１４１】
ステップF
【化５１】
0006577951.tif 000052
臭化物22(0.54mmol、200mg)及びP(OMe)3(16.2mmol、1.9mL)の混合物を、封管内において環流下で48時間加熱した後、室温まで冷却し、過剰なP(OMe)3を真空下で除去した。EtOAc/ヘキサン/MeOH(2:1:0.3)を用いたPTLCにより、残留物を精製し、ホスホン酸ジメチル23(195mg、88％)を白色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes/MeOH (2:1:0.3), Rf 〜0.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.42 (m, 4H), 1.50 - 1.76 (m, 6H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, JP-H = 10.4 Hz, 6H), 7.08 - 7.12 (m, 4H), 7.56 (br s, 2H).
【０１４２】
ステップG
【化５２】
0006577951.tif 000053
TMSBr(2mmol、260uL)を、無水CH2Cl2(3mL)中の粗製ジエステル23(0.19mmol、80mg)の溶液にアルゴン雰囲気下で滴下した。3時間後、反応物をMeOH(2mL)により急冷した。更に1時間攪拌後、全ての揮発物を真空中で除去し、水性Na2CO3溶液(0.5M)を添加して、pH〜10とした。Bio-RadTM SM-2 Bio-Beads(20乃至50mesh、5g)を溶液に添加した。穏やかに30分間攪拌後、ビーズをフリット漏斗に採取し、水(20mL)で洗浄した。その後、メタノール及びEtOAcを用いて、化合物をBio-Beadsから取り外した。有機洗浄液を蒸発させ、C48(37mg、45％)を灰白色の固体として得た(融点>300℃(dec))。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 - 1.66 (m, 10H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.26 - 3.34 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.4 (d, JC-P = 4.0 Hz), 24.9, 29.3, 29.5, 30.5, 30.6, 31.3, 31.6 (d, JC-P = 17.4 Hz), 32.4, 39.1, 125.4, 125.6, 128.7, 129.0, 138.9, 140.3, 160.3, 161.0; 31P NMR (162 MHz, CD3OD; ref 85％ H3PO4) δ 24.4.
【０１４３】
実施例7
【０１４４】
実施例化合物C49の調製
【０１４５】
ステップA
【化５３】
0006577951.tif 000054
相同体18を生成するために上記で用いた手順に忠実に従って粗製物24を調製し、更に精製することなく用いた。
【０１４６】
ステップB
【化５４】
0006577951.tif 000055
NaH(鉱油中60wt％、714mmol、2.85g)を一度に、アルゴン雰囲気下で0℃のエチレンジアミン(35mL)に添加した。反応物を、室温で1時間、その後60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、アルコール25(17.85mmol、2.84mL)を滴下した。添加完了後、反応混合物を60℃まで再加熱した。1時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、1N HClにより急冷した。有機層をエーテル(3×100mL)により抽出した。混合エーテル性抽出物を真空中で濃縮し、Teledyne Isco Combiflash(登録商標) RFクロマトグラフシステム[40g SiO2カラムをEtOAc/ヘキサン(1:5)により溶離]を用いて残留物を精製し、26(1.4 g、56％)を淡黄色の油として得た。
【０１４７】
ステップC
【化５５】
0006577951.tif 000056
27を生成するためのクロスカップリングを、19の合成について説明したように実施した。
【０１４８】
ステップD
【化５６】
0006577951.tif 000057
20の調製に用いた手順に従って、ヨウ化物27及びアセチレン24を28に転換し、薄黄色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf 〜0.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.42 (m, 4H), 1.46 - 1.66 (m, 6H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.58 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.90 (br s , 1H).
【０１４９】
ステップE
【化５７】
0006577951.tif 000058
21の調製に用いた手順に従って、ジイン28を29に転換し、白色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf 〜0.15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.40 (m, 10H), 1.50 - 1.65 (m, 8H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 4H), 7.45 (br s, 2H).
【０１５０】
ステップF
【化５８】
0006577951.tif 000059
22の調製に用いた手順に従って、アルコール29を30に転換し、白色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf 〜0.75. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.48 (m, 12 H), 1.50 - 1.70 (m, 6H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 2.52 - 2.68 (m, 4H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26 - 3.46 (m, 4H), 7.08 - 7.16 (m, 4H), 7.53 (br s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.4, 28.6, 29.0, 29.5, 29.6, 29.7, 29.9, 31.5, 32.3, 32.9, 33.0, 34.3, 39.8, 126.0, 126.2, 129.3, 129.4, 139.7, 140.7, 159.9, 160.8.
【０１５１】
ステップG
【化５９】
0006577951.tif 000060
23の調製に用いた手順に従って、臭化物30を31に転換し、白色の固体として得た。
TLC: EtOAc/hexanes/MeOH (1:1:0.2), Rf 〜0.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.80 (m, 20H), 2.56 - 2.70 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 3.76 (d, JP-H = 10.0 Hz, 6H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (br s, 2H).
【０１５２】
ステップH
【化６０】
0006577951.tif 000061
C48の調製に用いた手順に従って、ホスホン酸ジメチル31を二ナトリウム塩C49に転換し、白色の固体として得た(融点>300℃(dec))。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25 - 1.40 (m, 10H), 1.45 - 1.65 (m, 10H), 2.56 - 2.66 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.1 (d, JC-P = 4.2 Hz), 24.8, 28.4, 28.7, 28.8, 29.2, 29.3, 29.4, 30.1, 31.3, 31.4 (d, JC-P = 17.4 Hz), 31.8, 32.2, 38.9, 125.4, 125.5, 128.8, 128.9, 139.5, 140.1, 160.2, 161.0; 31P NMR (162 MHz, CD3OD) d 24.6.
【０１５３】
実施例8
【０１５４】
実施例化合物C50の調製
【０１５５】
N1-(16-フェニルスルホンアミド-16-オキソヘキサデカ-5(Z)-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミドC50の合成
【化６１】
0006577951.tif 000062
16-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)ヘキサデカ-11(Z)-エン酸32を先行文献に従い5調製した。(Z)-16-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)ヘキサデカ-11-エン酸32(30mg、0.091mmol)及びベンゼンスルホンアミド33(13mg、0.091mmol)を、乾燥させた丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で5mL無水DMF中に入れた。ジメチルアミノピリジン(DMAP、13mg、0.12、1.2当量)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(16mg、0.12mmol、EDCI. HCl)を固体として添加した。室温で12時間攪拌後、反応混合物を水(20mL)により希釈し、混合水層を、EtOAc(3×20mL)により抽出し、有機層を水(2×10mL)及びブライン(10mL)により洗浄した。混合有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、100％EtOAcを溶離液として用いたPTLCにより残留物を精製し、アミド(35mg、84％)を白色の固体として得た。
TLC: 100％ EtOAc, Rf: 0.30. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.05 (d, J=7.5 Hz , 2H), 7.85 (bs, 1H, NH), 7.65 (bs, 1H, NH), 7.60 (t, J=7.5 Hz , 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz , 2H), 5.26-5.42 (m, 2H), 3.28_3.35 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.97-2.08 (m, 4H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.22-1.42 (m, 14H). mp: 72 ℃-73℃.
【０１５６】
実施例9
【０１５７】
実施例化合物C44の調製
【０１５８】
(Z)-N1-(15-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)ペンタデカ-5-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミドC44の合成
【化６２】
0006577951.tif 000063
(Z)-N1-(15-ヨードペンタデカ-5-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミド(15)(400mg、0.92mmol)及びKHCO3(1.2当量、1.10mmol、111mg)の無水DMF(3.5mL)中の懸濁液に、2-メルカプトフェノール(1当量、116mg)を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。注:反応物は、白色の懸濁液から、翌日には濁りのない溶液になった。TLC分析により反応が完了したと判断された後、反応物を水により急冷し、酢酸エチル(3×30mL)により抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Teledyne Isco Combiflash(登録商標) RFクロマトグラフシステム(12g SiO2カラムを15乃至20％EtOAc/ヘキサンにより溶離)を用いて粗生成物を精製し、標題のフェノール(317mg、79％)を薄黄色の固体として得た。
TLC: 50％ EtOAc/hexanes, Rfは0.65にほぼ等しい. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H ), 7.45-7.39 (brs, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.42-5.26 (m, 2H), 3.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 5H), 1.62-1.49 (m, 5H), 1.44-1.23 (m, 12H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.69, 159.81, 156.99, 135.93, 130.95, 130.72, 128.96, 120.74, 119.37, 114.78, 39.68, 36.85, 29.77, 29.73, 29.52, 29.51, 29.34, 29.19, 28.91, 28.67, 27.32, 26.96, 26.79, 26.28. mp: 62.4-62.7 oC.
【０１５９】
参考文献
1. Meddad-Belhabich, N.; Aoun, D.; Djimde, A.; Redeuilh, C.; Dive, G.; Massicot, F.; Chau, F.; Heymans, F.; Lamouri, A. Design of new potent and selective secretory phospholipase A2 inhibitors. 6-Synthesis, structure-activity relationships and molecular modeling of 1-substituted-4-[4,5-dihydro-1,2,4-(4H)-oxadiazol-5-one-3-yl(methyl)]-functionalized aryl piperazin/one/dione derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3588-3600.
2. Borbas, K. E.; Ling Kee, H.; Holten, D.; Lindsey, S. J. A compact water-soluble porphyrin bearing an iodoacetamido bioconjugatable site. Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 187-194.
3. Ellingboe, J. W.; Lombardo, L. J.; Alessi, T. R.; Nguyen, T. T.; Guzzo, F.; Guinosso, C. J.; Bullington, J.; Browne, E. N. C.; Bagli, J. F. Antihyperglycemic activity of novel naphthalenylmethyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides. J. Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493.
4. Thiel, O. R.; Bernard, C.; King, T.; Dilmeghani-Seran, M.; Bostick, T.; Larsen, R. D.; Margaret M. Faul, M. M. J. Org. Chem. 2008, 73, 3508-3515.
5. Falck, J.R.; Wallukat, G.; Puli, N.; Goli, M.; Arnold, C.; Konkel, A.; Rothe, M.; Fischer, R.; Mueller, D.N.; Schunck, W.H. 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure-activity relationships and stable analogues. J. Med. Chem. 2011, 54, 4109-4118.
6. Y. Hamada et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 1649-1653, 2008.
【０１６０】
実施例10
【０１６１】
選択した本発明の実施例化合物の生物活性の判定
【０１６２】
材料及び方法
【０１６３】
試験した全ての化合物の構造を図1に示す。化合物には、実施例2乃至9に記載のように合成した類似体が含まれる。EPA及び17,18-EEQ(Cayman Chemicalより購入)を対照として用いた。使用前に、試験対象の化合物は、エタノール中の1000倍ストック溶液として調製した。
【０１６４】
新規の化合物の生物活性を測定するために、確立された細胞モデルを用いた(Kang, J.X. and A. Leaf, Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)。自然拍動新生仔ラット心筋細胞(NRCM)は、試験化合物の抗不整脈効果を調べるモデル系である。不整脈物質に応答した細胞の不規則且つ非同期性の拍動は、in vivoでの心細動に対するin vitroでの等価物の役割を果たし、17,18-EEQ類似体/試験化合物により逆転することができる。
【０１６５】
NRCMの単離及び培養は、以前の記述に従って実施した(Wallukat, G; Wollenberger, A. Biomed Biochim Acta. 1987;78:634-639; Wallukat G, Homuth V, Fischer T, Lindschau C, Horstkamp B, Jupner A, Baur E, Nissen E, Vetter K, Neichel D, Dudenhausen JW, Haller H, Luft FC.. J Clin Invest. 1999;103: 945-952)。簡単に言えば、新生仔ウィスタラット(1乃至2日齢)をベルリン市のCommunity of Health Serviceの勧告に準拠して屠殺し、心筋細胞を粗トリプシンの0.2％溶液により、細かく刻んだ心室から分離した。単離した細胞を、加湿空気で平衡化した2.5mLのHalle SM 20-I培地内においてFalconフラスコの底部(12.5cm2)で単層として培養した。培地は、10％熱不活性化FCS及び2μmol/lフルオロデオキシウリジン(Serva、ドイツ、ハイデルベルグ)を含み、後者は非筋肉細胞の増殖を抑える。NRCM(2.4×106個/フラスコ)はインキュベータにおいて37℃で培養した。5乃至7日後、NRCMは、自然拍動する細胞クラスタを形成した。各クラスタ内の細胞は、毎分120乃至140回の拍動数の同期収縮を示した。実験当日に、培地を新たな血清添加培地2.0mLに交換した。2時間後、加熱ステージを備えた倒立顕微鏡を用いて、拍動数を37℃でモニタした。基礎拍動数を判定するために、6乃至8個のクラスタを選択し、収縮数を15秒間計数した。その後、試験対象の化合物を培養物に添加し、同一のクラスタの拍動数を5分後に再度モニタした。個々のクラスタの基礎拍動数と化合物誘発拍動数との差に基づき、変時効果(Δ拍動数/分)を算出し、平均±SE値として示した。Nは、一般に、少なくとも3つの独立したNRCM培養物に由来するモニタ対象のクラスタの数である。
【０１６６】
結果
【０１６７】
これらの実験の結果を図1に示す。試験した全ての化合物は、NRCMに最終濃度30nMで添加し、測定は、5分間のインキュベーション後に行ったが、但しEPAについては、最終濃度3.3μMで使用し、効果を30分のインキュベーション後にモニタした。同一の条件下で、ビヒクル対照(0.1％エタノール)は、自然拍動数に対する効果を示さなかった。
【０１６８】
図1にまとめたように、試験した合成類似体は、EPA及び17,18-EEQのものと類似する負の変時効果を示した。したがって、カルボキシ基は、これらの合成類似体の負の変時効果を変化させることなく、様々なカルボン酸生物学的等価体(C38、C41、C42、C43、C44、C49、C50、C52)に置き換えることができる。C44は、最も低い活性を示しており(-7.5±4.5、n=12)、最も効果の低いカルボン酸生物学的等価体を有すると思われる。
【０１６９】
C38、C41、C42、C43、C44、C50、及びC52は、請求項1の一般式(IV)による化合物の例となる。これらの化合物における二重結合の位置は、11,12二重結合が17,18-EEQ及びそのアゴニストの生物活性に不可欠となることを示した過去の構造活性相関の研究に一致する(Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Mueller DN, Schunck WH. 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure-activity relationships and stable analogues. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18)。C48及びC49は、分子が11,12二重結合を有するはずの部分に芳香環構造を有する。C48及びC49の負の変時効果は、請求項1の一般式(III)による化合物も生物活性を有することを示している。
【図１】
0006577951.tif 000075