(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスであって、
以下の反応スキーム：
【化１４】
0006463854.tif 000018
（式中、
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１は水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｚは、
【化１７】
0006463854.tif 000019
であり、Ｘは、ハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、単独でヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または、Ｒ１０及びＲ１１は互いに、複素環式環構造を形成してもよく；
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、単独で水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
ｎは１以上の整数である。）
に従い、
（ａ）式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で接触させ、式（ＩＩ）の化合物を形成すること；及び
（ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）を有する二級アミンと接触させ、前記式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、前記プロセス。
【請求項２】
Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、置換アリール、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ１が水素、アルキル、または置換アルキルであり；Ｒ２及びＲ１２は単独でアルキル、または置換アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり；Ｒ１０及びＲ１１は、単独でアルキル、または置換アルキルであり；かつＲ１３及びＲ１４は、単独で水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒが水素、またはベンジルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ１２は単独でＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは、水素であり；Ｒ１０及びＲ１１は、単独でＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、３−ヒドロキシフェニルボロン酸、３−ヒドロキシフェニルトリフルオロボラート、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３−ヒドロキシフェニルボロン酸エステル、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸、３−ベンジルオキシフェニルトリフルオロボラート、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、または３−ベンジルオキシフェニルボロン酸エステルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップ（ａ）において前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（ＩＶ）の化合物は、１：０．５〜１：６．０のモル比で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ａ）において前記遷移金属触媒は、ロジウム、パラジウム、またはルテニウムを含み；かつ前記式（Ｉ）の化合物及び前記遷移金属触媒は１：０．０００１〜１：０．１のモル比で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ａ）において前記キラル配位子は二環式キラルジエンであり；かつ前記遷移金属触媒及び前記キラル配位子は、１：０．５〜１：２の重量比で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ａ）はさらに二級または三級アミンと接触することを含み；かつ前記式（Ｉ）の化合物及び前記二級または三級アミンは１：０．０１〜１：１．０のモル比で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ａ）は、プロトン受容体と接触することをさらに含み；かつ前記式（Ｉ）の化合物及び前記プロトン受容体は、１：０．００１〜１：２．０のモル比で存在する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ａ）が、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；かつ前記溶媒及び前記式（Ｉ）の化合物は１．０：１〜５０：１の容積対重量比で存在し；かつステップ（ａ）は−１０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物は少なくとも２５％の収率で得られる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式（ＩＩ）の化合物及び前記式（Ｖ）の化合物は、１：１〜１：２０のモル比で存在し；ステップ（ｂ）は還元剤の存在下で実施され；かつステップ（ｂ）は−１０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒは水素またはベンジルであり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２はエチルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であり；かつＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれはメチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり、かつ前記キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（ＩＩａ）の化合物を製造するためのプロセスであって、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物と接触させて式（ＩＩａ）の化合物を製造すること：
【化１６】
0006463854.tif 000020
（式中、
Ｚは
【化１８】
0006463854.tif 000021
であり、Ｘは、ハロであり；
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、単独で水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；ｎは１以上の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
Ｒ２０及びＲ２１は単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。）
を含む、前記プロセス。
【請求項１７】
前記遷移金属触媒はロジウムを含み；かつ前記キラル配位子は二環式キラルジエンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
アミンとの接触をさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
プロトン受容体との接触をさらに含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒは水素またはベンジルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であり；前記遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり；かつ前記キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ−２，５−ジエンである、請求項１６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、通常、触媒的不斉１，４‐付加反応による３‐置換フェニルアルキルアミンの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
タペンタドール（すなわち、３‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐３‐（ジエチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノール）は、鎮痛薬として用いられる有機小分子である。タペンタドールは、特に慢性または神経因性疼痛疾患における改良された鎮痛効能にμ-オピオイド受容体のアゴニストとして、及びノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）としての作用の二重機構を有することが知られる。
【０００３】
タペンタドールを製造するためのいくつかの異なる方法が報告されている。典型的な方法は、キラルクロマトグラフィーでの分離によって、またはキラル分割によって分離する必要のある、中間体のラセミ混合物を製造することである。しかし、キラル化合物の分離は、技術的に困難であるか、時間がかかるか、またはその両方である可能性がある。
【０００４】
キラル分離またはキラル分割を必要としないが、むしろキラル化合物の直接的な不斉合成に依存する、タペンタドールを製造するための不斉合成が少数ある。これらの合成は適度に効率的であり得る。しかし、これらの合成は多重反応ステップから成り、かつ合成内において官能基の保護／脱保護ステップを有する。保護基が利用されない、または合成ステップが脱保護ステップと結合された、より迅速な合成プロセスを開発することにより、合成が短くなり、コストが削減され、かつ時間を節約できる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、触媒的不斉１，４‐付加反応によってキラル３‐置換フェニルアルキルアミンを製造する方法が提供される。
【０００６】
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスを含包する。このプロセスは、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と接触させ、式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。このプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）を有する二級アミンに接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することをさらに含む。式（ＩＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスを以下に示す：
【化１】
0006463854.tif 000002
（式中、
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ８は
【化２】
0006463854.tif 000003
、‐Ｏ‐（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ‐Ｏ‐、またはトリハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、単独でヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または、Ｒ１０及びＲ１１は互いに、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せから選択される環もしくは環構造を形成してもよく；
Ｒ１２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである；
Ｒ１３及びＲ１４は、単独で水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはホウ素含有部分である；
Ｒ２０及びＲ２１は、単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
ｎは１以上の整数である。）
【０００７】
一部の実施形態においては、Ｒ１は水素、アルキル、または置換アルキルであり；Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は単独で水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり；Ｒ１０及びＲ１１は単独でアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態においては、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、置換アリール、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、ならびにＲ１３及びＲ１４は単独で水素、アルキル、アルキルアリール、または有機ボランである。特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は３‐ヒドロキシフェニルボロン酸、３‐ヒドロキシフェニルトリフルオボラート、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロンエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロキシン由来、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸、３‐ベンジルオキシフェニルトリフルオボラート、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ベンジルオキシフェニルボロンエステル、または３‐ベンジルオキシフェニルボロキシン由来である。一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、約１：０．５から約１：６．０のモル比で存在する。しかし、他の実施形態においては、遷移金属触媒は、イリジウム、鉄、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウムから選択される遷移金属に含まれる。様々な実施形態においては、遷移金属触媒は、ロジウム錯体、パラジウム錯体、またはルテニウム錯体から選択される遷移金属錯体である。さらに他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物及び遷移金属触媒は約１：０．０００１〜約１：０．１のモル比で存在する。一部の実施形態においては、キラル配位子は、二環式キラルジエンである。特定の実施形態においては、遷移金属触媒及びキラル配位子は、約１：０．５〜約１：２の重量比で存在する。様々な実施形態においては、ステップ（ａ）はアミンとの接触をさらに含む。アミンは二級または三級であってよく、かつアミンはキラルもしくはアキラルであってよい。一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物及びアミンは、約１：０．０１〜約１：１．０のモル比で存在する。代替の実施形態においては、プロセスはプロトン受容体との接触をさらに含む。一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物及びプロトン受容体は、約１：０．００１〜約１：２．０のモル比で存在する。さらに、他の実施形態においては、ステップ（ａ）は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；かつ溶媒及び式（Ｉ）の化合物は約１．０：１〜約５０：１の容積対重量比で存在する。特定の実施形態においては、ステップ（ａ）は約−１０℃〜約８０℃の温度で実施される。他の実施形態においては、ステップ（ａ）は不活性雰囲気下で実施される。一部の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は少なくとも約２５％の収率で得られる。さらに、他の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は約１：１〜約１：２０のモル比で存在する。さらなる実施形態においては、ステップ（ｂ）は還元剤の存在下で実施される。特定の実施形態においては、Ｒは水素またはベンジルであり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２はエチルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７はそれぞれ水素であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はメチルである。特有の実施形態においては、遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり、キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエンである。一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、３‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノールである。
【０００８】
さらなる態様においては、本開示は式（ＩＩａ）の化合物の製造方法を提供する。
このプロセスは、以下の反応スキーム：
【化３】
0006463854.tif 000004
（式中、
Ｚはホウ素含有部分であり；
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
Ｒ２０及びＲ２１は単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。）
に従い、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物と接触させ、式（ＩＩａ）の化合物を与えることを含む。
【０００９】
本発明の他の特徴及び反復を、以下により詳細に記載する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスであって、
ａ）式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で接触させ、式（ＩＩ）の化合物を形成すること；及び
ｂ）以下の反応スキーム：
【化１４】
0006463854.tif 000005
（式中、
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ１は水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ８は
【化１５】
0006463854.tif 000006
、‐Ｏ‐（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｂ‐Ｏ‐Ｂ‐Ｏ‐、またはトリハロであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、単独でヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または、Ｒ１０及びＲ１１は互いに、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、もしくはそれらの組合せから選択される環もしくは環構造を形成してもよく；
Ｒ１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、単独で水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２０及びＲ２１は、単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
ｎは１以上の整数である。）
に従い、前記式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）を有する二級アミンと接触させ、前記式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、前記プロセス。
（項目２）
Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、置換アリール、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ１が水素、アルキル、または置換アルキルであり；Ｒ２及びＲ１２は単独でアルキル、または置換アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり；Ｒ１０及びＲ１１は、単独でアルキル、または置換アルキルであり；かつＲ１３及びＲ１４は、単独で水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、または有機ボランである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物が、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸、３‐ヒドロキシフェニルトリフルオボラート、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロンエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロキシン由来、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸、３‐ベンジルオキシフェニルトリフルオボラート、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸エステル、または３‐ベンジルオキシフェニルボロキシン由来である、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記遷移金属触媒は、ロジウム、パラジウム、またはルテニウムを含み；前記キラル配位子は二環式キラルジエンである、項目１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（ＩＶ）の化合物は、約１：０．５〜約１：６．０のモル比で存在し；前記式（Ｉ）の化合物及び前記遷移金属触媒は約１：０．０００１〜約１：０．１のモル比で存在し；かつ前記遷移金属触媒及び前記キラル配位子は、約１：０．５〜約１：２の重量比で存在する、項目１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目６）
ステップ（ａ）はさらに二級または三級アミンと接触することを含み；かつ前記式（Ｉ）の化合物及び前記二級または三級アミンは約１：０．０１〜約１：１．０のモル比で存在する、項目１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７）
プロトン受容体と接触することをさらに含み；かつ前記式（Ｉ）の化合物及び前記プロトン受容体は、約１：０．００１〜約１：２．０のモル比で存在する、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
ステップ（ａ）が、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒及び前記式（Ｉ）の化合物は約１．０：１〜約５０：１の容積対重量比で存在し；かつステップ（ａ）は約−１０℃〜約８０℃の温度で実施される、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
前記式（ＩＩ）の化合物及び前記式（Ｖ）の化合物は、約１：１〜約１：２０のモル比で存在し；ステップ（ｂ）は還元剤の存在下で実施され；かつステップ（ｂ）は約−１０℃〜約８０℃の温度で実施される、項目１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
Ｒは水素またはベンジルであり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２はエチルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であり；Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれはメチルであり；前記遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり；かつ前記キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエンである、項目３に記載のプロセス。
（項目１１）
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノールである、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
式（ＩＩａ）の化合物を製造するためのプロセスであって、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物を接触させて式（ＩＩａ）：
【化１６】
0006463854.tif 000007
（式中、
Ｚはホウ素含有部分であり；
Ｒは水素、アルケニル、アルケニル置換、アリール、置換アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は単独で水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；かつ
Ｒ２０及びＲ２１は単独で水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。）
の化合物を製造することを含む、前記プロセス。
（項目１３）
前記遷移金属触媒はロジウムを含み；かつ前記キラル配位子は二環式キラルジエンである、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
アミン及び、任意で、プロトン受容体との接触をさらに含む、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｒは水素またはベンジルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であり；前記遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり；かつ前記キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエンである、項目１２〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、置換された３‐置換フェニルアルキルアミンを製造するための簡潔なプロセスを提供する。一般に、本プロセスは二段法からなる。本プロセスの第一のステップは、α‐置換α，β‐不飽和カルボニル含有化合物とフェニルボロン化合物との触媒的不斉１，４‐付加反応を含む。第２のステップとして、還元的アルキル化により３‐置換フェニルアルキルアミンの簡潔な製法が提供される。あるいは、還元的アルキル化を実施する還元手順及び保護基の除去により、第２の３‐置換フェニルアルキルアミンの簡潔な製法が提供される。驚いたことに、これらの反応順序は、タペンタドールの全合成において有用であることが見出されている。
【００１１】
他の従来の方法と比較して、より簡潔な本製法により、反応ステップにおける還元、収率の増加、選択性の増加、及び時間の短縮が可能となる。
【００１２】
（Ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための二段法
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。このプロセスは、反応スキーム１：
【化４】
0006463854.tif 000008
（式中、
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２はヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ハロ、ＳＲ２０Ｒ２１、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルより単独で選択され；
Ｒ８は
【化５】
0006463854.tif 000009
、‐Ｏ‐（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ‐Ｏ‐、またはトリハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルより単独で選択され；
Ｒ１２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルより選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は単独に水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、もしくは炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せから選択される環もしくは環構造を互いに形成し得るＲ１０ならびにＲ１１であり；
Ｒ２０及びＲ２１は水素、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから単独で選択され；かつ
ｎは１以上の整数である。）
に従い、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と接触させて式（ＩＩ）の化合物を形成すること；ならびに式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）を含む二級アミンと接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００１３】
一般にＲは、水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである。一実施形態においては、Ｒは水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルケニルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒは水素、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、フェネチルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒは水素またはベンジルであってよい。
【００１４】
一部の実施形態においては、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、チオール、またはモノ置換チオールであってよい。他の実施形態においては、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってよく、アルキルは直鎖、分岐鎖、もしくは環状であってよい。特定の実施形態においては、Ｒ１は水素であってよい。
【００１５】
他の実施形態においては、Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであってよい。特定の実施形態においては、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってよい。一部の実施形態においては、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、またはヘキシルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒ２はエチルであってよい。
【００１６】
一部の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、単独で水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであってよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ７が単独でＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１であってよい実施形態においては、Ｒ２０及びＲ２１は単独で水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである。特定の実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素である。
【００１７】
Ｒ１３及びＲ１４は単独で水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、または有機ボランである特定の実施形態においては、Ｒ８は
【化６】
0006463854.tif 000010
であってよい。この実施形態の１つの反復においては、Ｒ１３及びＲ１４のそれぞれは水素である。他の実施形態においては、Ｒ８は‐Ｏ‐（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ‐Ｏ‐であってよく、式中、Ｒ１３及びＲ１４は単独で水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、または有機ボランであり、かつｎは１以上の整数である。この実施形態の１つの反復においては、Ｒ１３及びＲ１４のそれぞれはメチルであり、かつｎは２である。さらに別の実施形態においては、Ｒ８は例えばトリフルオロなどのトリハロであってよい。
【００１８】
さらなる実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１１は、単独でＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってよく、アルキル基は直鎖、分岐鎖、または環状である。特定の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１１は、単独でメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、またはヘキシルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、メチルであってよい。
【００１９】
一部の実施形態においては、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであってよく、アルキルは直鎖、分岐鎖、または環状である。特定の実施形態においては、Ｒ１２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、またはヘキシルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒ１２はそれぞれメチルであってよい。
【００２０】
典型的な実施例においては、Ｒは水素またはベンジルであってよく；Ｒ１は水素であってよく；Ｒ２はエチルであってよく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であってよく；かつＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれはメチルであってよい。
【００２１】
（ａ）二段法におけるステップＡ
ステップＡは式（Ｉ）のフェニルボロン化合物を、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で式（ＩＶ）の化合物と接触させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む。本プロセスにおけるステップＡ中、式（Ｉ）のフェニルボロン化合物と式（ＩＶ）の化合物との接触により、不斉１，４‐付加反応が引き起こされる。
【００２２】
（ｉ）フェニルボロン化合物
式（Ｉ）を含むフェニルボロン酸は上記に詳述されている。一部の実施形態においては、Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであってよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素、アルキル、または置換アルキルであってよく、かつ存在する場合Ｒ１３及びＲ１４は、水素またはアルキルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒは水素、置換アルキル、またはアリールアルキルであってよく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であってよく、かつ存在する場合Ｒ１３及びＲ１４は、水素またはアルキルであってよい。Ｒが水素であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれが水素である好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸、３‐ヒドロキシフェニルトリフルオボラート、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロンエステル、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸、３‐ベンジルオキシフェニルトリフルオボラート、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、または３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸エステルであってよい。また、式（Ｉ）の化合物は、モノ、ビス、またはトリ置換３‐ヒドロキシフェニルボロキシン、もしくは３‐ベンジルオキシフェニルボロキシン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩由来であってよい。
【００２３】
（ｉｉ）α，β‐不飽和カルボニル化合物
式（ＩＶ）のα，β‐不飽和カルボニル化合物は上記に詳述されている。一部の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１２は水素、アルキル、または置換アルキルであってよい。特定の実施形態においては、Ｒ１は水素であってよく、かつＲ２及びＲ１２はアルキルまたは置換アルキルであってよい。Ｒ１が水素である好ましい実施形態においては、Ｒ２がエチルであり、かつＲ１２がメチルであり、すなわち、化合物はトランス‐２‐メチル‐２‐ペンテナールであってよい。
【００２４】
一般に、式（Ｉ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：０．５〜約１：６．０に及んでよい。様々な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：０．５〜約１：０．６、１：０．６〜約１：０．７、１：０．７〜約１：０．８、１：０．８〜約１：０．９、約１：０．９〜１：１、約１：１〜約１：１．２、約１：１．２〜約１：１．４、約１：１．４〜約１：１．６、約１：１．６〜約１：１．８、約１：１．８〜約１：２、約１：２〜約１：４、または約１：４〜１：６に及んでよい。典型的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：１．０〜約１：１．４に及んでよい。
【００２５】
（ｉｉｉ）遷移金属触媒
ステップＡの１，４‐付加を触媒するため、多種多様な遷移金属触媒を本プロセスにおいて使用してよい。本明細書で用いられる、「遷移金属触媒」という用語は遷移金属元素、遷移金属塩、または遷移金属錯体を指す。一部の実施形態においては、遷移金属はイリジウム、鉄、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ルテニウム、またはロジウムであってよい。典型的な一実施形態においては、遷移金属はロジウム、パラジウム、またはルテニウムであってよい。遷移金属酸化状態は変化してよく、かつ、例えば（０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）であることが当業者に理解される。例えば、好適な遷移金属の非限定例としては、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、オスミウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩＩ）、オスミウム（ＩＶ）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）が挙げられる。典型的な実施形態においては、遷移金属はロジウム（Ｉ）であってよい。
【００２６】
一部の実施形態においては、遷移金属触媒は遷移金属元素自体であってよい。例えば、遷移金属元素は、例えば粉末ルテニウム、粉末ロジウム、スポンジルテニウム、スポンジロジウム、スポンジパラジウム、他などの粉末またはスポンジであってよい。あるいは、遷移金属元素は、ロジウム黒、ルテニウム黒、パラジウム黒などであってよい。さらに他の実施形態においては、遷移金属元素は固体表面または担体上に固定化されてよい。好適な例としては、ルテニウム担持炭素、ロジウム担持炭素、パラジウム担持炭素、ルテニウム担持アルミナ、ロジウム担持アルミナ、白金担持アルミナ、パラジウム担持アルミナ、ロジウム担持シリカ、パラジウム担持シリカ、パラジウム担持チャコール、パラジウム担持軽石他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
他の実施形態においては、遷移金属触媒は遷移金属塩であってよい。好適な塩の非限定例としては、アセテート、アセチルアセトナート、アルコキシド、ブチラート、カルボニル、二酸化物、ハロゲン化物、へキソネート、水素化物、メシレート、オクタノエート、ナイトレート、ニトロシルハライド、ニトロシルナイトレート、スルフェート、スルフィド、スルホナート、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホナート、トリメチルアセテート、トシレート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好適な遷移金属塩の非限定例としては、ＲｕＣｌ３、ＲｕＢｒ３、Ｒｕ（ＣＦ３ＳＯ３）２、Ｒｕ２（ＳＯ４）３、Ｒｕ（ＮＯ３）３、Ｒｕ（ＯＡｃ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＲｈＣｌ３、ＲｈＢｒ３、Ｒｈ２（ＳＯ４）３、（Ｒｈ（ＣＯ２）Ｃｌ）２、Ｒｈ２（ＳＯ４）３、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４、ＩｒＣｌ３、及びＯｓＣｌ３が挙げられる。遷移金属塩は可溶性（すなわち、均一系）であってよい。あるいは、遷移金属塩は、固形担体上に固定化されてもよい（つまり、不均一系）。遷移金属塩は、非共有結合または共有結合を介して固形担体に固定化されてもよい。一部の実施形態においては、固形担体は無機物質であってよい。好適な無機物質としては、シリカ、アルミナ、チタン、カーボンジウム（ｃａｒｂｏｎｄｉｕｍ）、ジルコニア、活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）、ゼオライト、クレー、ポリマー、セラミック、及び活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）が挙げられる。好適なシリカとしては、二酸化ケイ素、非晶質シリカ、及び微小孔またはメソ細孔シリカが挙げられる。他の実施形態においては、固形担体はポリマーであってよい。ポリマーは天然高分子、合成高分子、半合成高分子、または共重合体であってよい。ポリマーの非限定例としては、アガロース、セルロース、ニトロセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル、ポリアクリルアミド、ポリアクリルニトリル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリビニリデン、メタクリレート共重合体、及びポリスチレン‐塩化ビニル共重合体が挙げられる
【００２８】
。さらなる実施形態においては、遷移金属触媒は遷移金属錯体であってよい。例えば、遷移金属触媒は、ロジウム錯体、パラジウム錯体、ルテニウム錯体であってよい。一般に、遷移金属錯体は遷移金属及び０〜８の範囲内の酸化状態を有する４、５、または６配位種を含む。錯体はイオン性であってよく、かつ錯体は共有結合した配位子及び対イオンを含んでよい。あるいは、錯体は、金属、配位子（複数可）、及び／または対イオン間のイオン結合及び共有結合の混合物を含んでよい。配位子は単座または多座であってよい。好適な配位子の非限定例としては、アレーン配位子、オレフィン配位子、アルキン配位子、ヘテロシクロアルキル配位子、ヘテロアリール配位子、アルキル配位子、シクロペンタジエニル配位子、ヒドリド配位子、アミン配位子、カルボニル配位子、窒素供与体配位子、リン供与体配位子、酸素供与体配位子他が挙げられる。配位子は、例えば、ＤＭＳＯ、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフルフリル、アセトン、エタノール、ピリジン、またはテトラアルキルアンモニア（ｔｅｔｒａａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉａ）化合物などの溶媒であってもよい。好適な対イオンとしては、ハライド、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＣｌＯ４−、ＣＨＯ２−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＯ２−、ＡｒＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、ｐ‐トリルＳＯ３−、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、及びヒドロカルビルアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。多くの遷移金属錯体が、”Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｙｌｉｃ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｉｎｔｏ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”  ｂｙ  Ｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０３：  ２７−５１  （２００３）に詳述されている。遷移金属錯体は可溶性（すなわち、均一系）であってよい。あるいは、遷移金属錯体を固体担体に固定化してよい（すなわち、不均一系）。遷移金属錯体を、非共有結合または共有結合によって固体担体に固定化してよい。好適な固体担体の例は、上記に示す。
【００２９】
典型的な遷移金属触媒としては［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｕＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｄＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｔＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｈＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＲｕＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｄＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、［ＰｔＢｒ（Ｃ２Ｈ４）２］２、（１，５‐シクロオクタジエン）ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（アセチルアセトナート）（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、（アセチルアセトナート）（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）、［１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］（１，５‐シクロオクタジエン））ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、アセチルアセトナートビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン‐ロジウム（Ｉ）クロライド、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラキス［ビス（３，５‐トリフルオロメチル）フェニル］ボラート、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタントリスルホナート、ビス（アセト二トリル）（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）カルボニルクロライド、ビス［ロジウム（α，α，α′，α′‐テトラメチル‐１，３‐ベンゼンプロパノン酸）］、クロロ（１，５‐ヘキサジエン）ロジウム（Ｉ）、クロロビス（シクロオクテン）ロジウム（Ｉ）、ジカルボニル（ペンタメチル‐シクロペンタジエニル）ロジウム（Ｉ）、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、メトキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチラート、ロジウム（ＩＩ）ヘキサノエート、ロジウム（ＩＩ）オクタノエート、ロジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、ロジウム（ＩＩ）トリメチルアセテート、ロジウム（ＩＩ）トリフェニルアセテート、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、ロジウム（ＩＩＩ）ホスフェート、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）カルボニル、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、（２‐メチルアリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、（エチレンジアミン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、［１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）クロライド、［２，６−ビス［（ジ‐１‐ピペリジニルホスフィノ）アミノ］フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド、１，２‐ビス（フェニルスルフィニル）エタンパラジウム（ＩＩ）アセテート、１，４‐ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ブタン‐パラジウム（ＩＩ）クロライド、アリルクロロ［１，３‐ビス（２，４，６‐トリメチルフェニル）イミダゾール‐２‐イリデン］パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジアセタート、ビス（���リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４‐ジエチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロライド、ブロモ（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）、クロロ（２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′、４′，６′‐トリイソプロピル‐１，１′‐ビフェニル）［２−（２‐アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ‐（２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジイソプロポキシ‐１，１′‐ビフェニル）［２‐（２‐アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）‐３，６‐ジメトキシ‐２′，４′，６′‐トリイソプロピル‐１，１′‐ビフェニル］［２‐（２‐アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［２−（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィノ）‐２′，４′，６′‐トリイソプロピル‐１，１′‐ビフェニル］［２‐（２‐アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，５‐シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジ‐μ‐クロロビス［５‐クロロ‐２‐［（４‐クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ‐κＮ）メチル］フェニル‐κＣ］パラジウム、ジ‐μ‐クロロビス［５‐クロロ‐２‐［（１‐クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ‐κＮ）エチル］フェニル‐κＣ］パラジウム（ＩＩ）、Ｎ‐メチルイミダゾリウムパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ヘキサフルオロアセチルアセトナート、パラジウム（ＩＩ）［１，３‐ビス（ジフェノイルホスフィノ）プロパン］‐ビス（ベンゾニトリル）‐ビス‐テトラフルオロボラート；テトラキス（アセト二トリル）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）、（１，５‐シクロオクタジエン）ジメチル白金（ＩＩ）、（２，２′‐ビピリジン）ジクロロ白金（ＩＩ）、（Ｎ，Ｎ，Ｎ′‐トリメチルエチレンジアミン）白金（ＩＩ）クロライド、アンモニウムヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸塩、アンモニウムテトラクロロ白金（ＩＩ）酸塩、ビス（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）白金（０）、クロロ（２，２′：６′，２″‐テルピリジン）白金（ＩＩ）クロライド、シス‐ビス（アセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）クロライド、シス‐ジアミン白金（ＩＩ）クロライド、シス‐ジクロロビス（ジエチルスルフィド）白金（ＩＩ）、シス‐ジクロロビス（ピリジン）白金（ＩＩ）、シス‐ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、シス‐ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）、ジブロモ（１，５‐シクロオクタジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，１０‐フェナントロリン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，２‐ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１，５‐シクロオクタジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（２，２′：６′，２′′‐テルピリジン）白金（ＩＩ）ジヒドレート、ジクロロ（ジシクロペンタジエニル）白金（ＩＩ）、ジクロロ（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）、ジクロ���（ノルボルナジエン）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（ジメチルスルフィド）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）、エチレンビンス（トリフェニルホスフィン）白金（０）、オキサラトビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、白金（０）‐１，３‐ジビニル‐１，１，３，３‐テトラメチルジシロキサン、白金（０）‐２，４，６，８‐テトラメチル‐２，４，６，８‐テトラビニルシクロ‐テトラシロキサン、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム、テトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム、テトラシアノ白金（ＩＩ）酸カリウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）、トランス‐ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金（ＩＩ）、トランス‐ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）、トリメチル（メチルシクロペンタジエニル）白金（ＩＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な実施形態においては、遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であってよい。
【００３０】
他の実施形態においては、米国特許第７，３２１，０３８号明細書、第７，３９９，８５８号明細書、第７，３２３，５６５号明細書に記載のように、遷移金属触媒は遷移金属及び第三級ホスフェート、第三級ホスフィン、第三級ホスフィンハライドを含む錯体であってよく、それぞれが遷移金属触媒の同定及び合成の参照として本明細書に組み込まれる。ホスフィン含有錯体の非限定例としては、（ホスフィン）ｘＰｄＣｌ２、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）４、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）４、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３が挙げられる。さらに他の実施形態においては、米国特許第７，３９９，８５９号明細書に記載のように、遷移金属触媒は遷移金属及びアミンホスフィン錯体を含む錯体であってよく、これは遷移金属触媒の同定及び合成の参照として本明細書に組み込まれる。遷移金属錯体を形成し得る好適なキラル配位子は、以下のセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に列挙される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物対遷移金属触媒のモル比は、例えば、触媒の性質に応じて変化してよい。一般に、式（Ｉ）の化合物と遷移金属触媒錯体のモル比は、約１：０．０００１〜約１：０．１の範囲に及ぶ。特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対遷移金属触媒のモル比は約１：０．０００１〜約１：０．００１、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０２５、または約１：０．０２５〜約０．１の範囲に及んでよい。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対遷移金属触媒のモル比は約約１：０．００５〜約１：０．０１の範囲に及んでよい。他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対遷移金属触媒のモル比は約約１：０．０００５〜約１：０．００５の範囲に及んでよい。
【００３２】
（ｉｖ）キラル配位子
キラル配位子は、触媒と組み合わせることができる任意の有機配位子であってよく、かつ少なくとも１の安定なキラル中心、及び典型的には２のキラル中心を有する。ホスフィン、窒素含有化合物及びジエンは、キラル配位子として機能し得る化合物の分類の例である。
【００３３】
キラルホスフィン配位子としては、（３，５‐ジオキサ‐４‐ホスファ‐シクロヘプタ［２，１‐ａ；３，４‐ａ’］ジナフタレン‐４‐イル）ジメチルアミン（ＭＯＮＯＰＨＯＳ）、（３，５‐ジオキサ‐４‐ホスファ‐シクロヘプタ［２，１‐ａ；３，４‐ａ’］ジナフタレン‐４‐イル）モルホリン（ＭｏｒｆＰｈｏｓ）、（３，５‐ジオキサ‐４‐ホスファ‐シクロヘプタ［２，１‐ａ；３，４‐ａ’］ジナフタレン‐４‐イル）ピペリジン（ＰｉｐＰｈｏｓ）、（５，６），（５’，６’）‐ビス（エチレンジオキシ）‐ビフェニル‐２，２’‐ジイル］‐ビス（ジフェニルホスフィン）（Ｓｙｎｐｈｏｓ）、（６，６’‐ジメチルオキシビフェニル‐２，２’‐ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＰＨＥＭＰ）、１‐（２‐ジフェニルホスフィノ‐１‐ナフチル）イノキノリン（Ｑｕｉｎａｐ）、１‐［（ジナフサ［２，１‐ｄ：１’，２’‐ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン‐４‐イルオキシ）プロパン‐２‐イル］‐３‐フェニルユリア（ＵＲＥＡＰｈｏｓ）、１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ジフェニルホスフィノ‐２（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）、１，１’‐ジ‐ｔ‐ブチル‐［２，２’］‐ジホスホラン（ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）（ＴＡＮＧＰＨＯＳ）、１，１３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐７，８‐ジヒドロ‐６Ｈ‐ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（ＴＵＮＥＰＨＯＳ）、１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、１，２‐ビス（ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２‐ビス（ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１，２‐ビス（ｔ‐ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン（ＢｅｎｚＰ＊）、１，２‐ビス［（２‐メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２‐ビス［２，５‐ジメチ‐３，４‐ジヒドロキシホスホラノ］ベンゼン（ＲＯＰＨＯＳ）、１０，１１，１２，１３‐テトラヒドロジインデノ［７，１‐ｄｅ：１’，７’‐ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン（ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ）‐５‐ビス［１‐フェニルエチル］アミン（ＳＩＰＨＯＳ−ＰＥ）、１０，１１，１２，１３‐テトラヒドロジインデノ［７，１‐ｄｅ：１’，７’‐ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスフィン‐５‐ジメチルアミン（ＳＩＰＨＯＳ）、１０，１１，１２，１３‐テトラヒドロジインデノ［７，１‐ｄｅ：１’，７’‐ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスフィン‐５‐フェノキシ（ＳｈｉＰ）、２‐（ジフェニルホスフィノ）‐２’‐メトキシ‐１，１’‐ビナフチル（ＭＯＰ）、２‐（ジフェニルホスフィノメチル）‐４‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）‐Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン（ＢＣＰＭ）、２‐（ジフェニルホスフィノメチル）‐４‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）‐Ｎ‐メチル‐１‐ピロリジンカルボキシアミド（ＭＣＣＰＭ）、２‐（ジフェニルホスフィノメチル）‐４‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）‐Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）、２‐（ジフェニルホスフィノメチル）‐４‐（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＰＰＭ）、２‐アミノ‐１‐フェニルプロピルジフェニルホスフィン、２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビフェニル（ＤＩＰＨＥＰ）、２，２’‐ビス（Ｎ‐ジフェニルホスフィノアミノ）‐５，５’，６，６’，７，７’，８，８’‐オクタヒドロ‐１，１’‐ビナフチル（ＣＴＨ−ＢＩＮＡＭ）、２，２’‐ビス［ビス（３，５‐ジメチルフェニル）ホスフィノ］‐４，４’，６，６’‐テトラメトキシビフェニル（Ｘｙｌ−Ｇａｒｐｈｏｓ）、２，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐ビシクロ［２．２．１］ヘプト‐５‐エン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３‐Ｏ‐イソプロピリデン‐２，３‐ジフィドロキシ‐１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、２，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＢＤＰＰ）、４，１２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐［２．２］‐パラシクロファン（ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）、４，４’‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４，４’，５，５’‐テトラヒドロ‐３，３’‐ビ‐３Ｈ‐ジナフサ［２，１‐ｃ：１’，２’‐ｅ］ホスフィン（ＢＩＮＡＰＩＮＥ）、４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（ＤＩＯＰ）、５，５’‐ビス［ジ（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐メトキシフェニル）ホスフィノ］‐４，４’‐ビ‐１，３‐ベンゾジオキソール（ＤＴＢＭ−ＳＴＥＧＰＨＯＳ）、５，６，１０，１１，１２，１３‐ヘキサヒドロ‐５‐フェニル‐４Ｈ‐ジインデノ［７，１‐ｃｄ：１，７‐ｅｆ］ホスホシン（ｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ）（ＳＩＴＣＰ）、６，６’‐［（３，３’‐ジ‐ｔ‐ブチル‐５，５’‐ジメトキシ‐１，１’‐ビフェニル‐２，２’‐ジイル）ビス（オキシ）］ビス（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン）（ＤＩＰＨＥＰＨＯＳ）、６，６’‐｛［１，３‐ジメチル‐１，３‐プロパンジイル］ビス（オキシ）｝ビス［４，８‐ビス（ｔ‐ブチル）‐２，１０‐ジメトキシ‐ビベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン］（Ｃｈｉｒａｐｈｉｔｅ）、７，７’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐２，２’，３，３’‐テトラヒドロ‐１，１’‐スピロビインダン（ＳＤＰ）、ビス‐（１，２‐ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、Ｎ‐［ジナフサ［２，１‐ｄ：１’，２’‐ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン‐４‐イル］‐１，１，１‐ネオメンチルジフェニルホスフィン（ＮＭＤＰＰ）、及びトリフルオロメタンスルフォンアミド（ＭＥＴＡＭＯＲＰｈｏｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
窒素含有キラル配位子としては、α，α‐ジフェニル‐２‐ピロリジンメタノール、（ＤＰＰ）、及びα，α‐ジフェニル‐２‐ピロリジンメタノールトリメチルシリルエステル（ＤＰＰＴ）、１，１‐ビス（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１，２‐ブタンジアミン（ＤＡＩＰＥＮ）、１，２‐ビス（２‐ヒドロキシフェニル）エチレンジアミン（ＤＰＥＮ）、１，２‐ビス（４‐シアノフェニル）エチレンジアミン、１，２‐びす（４‐ジメチルアミノフェニル）エチレンジアミン、１，２‐ビス（４‐ジエチルアミノフェニル）エチレンジアミン、１，２‐ビス（４‐ニトロフェイル）エチレンジアミン、１，２‐シクロヘキサンジアミノ‐Ｎ，Ｎ’‐ビス（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチルサリチリデン）（ヤコブセン配位子）、１，２‐ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）、１，２‐ジフェニルエチレンジアミン、２‐（４‐ｔ‐ブチル‐４，５‐ジヒドロ‐オキサゾール‐２‐イルプロパン‐２‐オール、２‐（メタンアミン）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ＢＩＭＡＨ）、２，２’‐ビピロリジン、２，２’‐ジアミノ‐１，１’‐ビナフチル、２，３‐ビス（ｔｅｒｔ‐ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、２，６‐ビス［（３ａ，８ａ‐ジヒドロ‐８Ｈ‐インデノ［１，２−ｄ］オキサゾリン‐２‐イル］ピリジン（Ｉｎｄｅｎｙｌ−ＰＹＢＯＸ）、２，６‐ビス［（‐４‐（ｉ‐プロピル）‐２‐オキサゾリン‐２‐イル］ピリジン（ｉ−Ｐｒ−ＰＹＢＯＸ）、７，７‐ビス［（フェニル）オキサゾール‐２‐イル）］‐２，２，３，３‐テトラヒドロ‐１，１‐スピロビインダン（ＳｐｉｒｏＢＯＸ）、シンコニジン（ｃｈｉｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）、シス‐１‐アミノインダン‐２‐オール、ジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）、ジヒドロキニン（ＤＨＱ）、Ｎ，Ｎ’‐１，２‐ジアミノシクロヘキサンジイルビス（２‐ピリジン‐カルボキシアミド）、Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐ピリジルメチル］‐２，２’‐ビピロリジン（ＰＤＰ）、Ｎ，Ｎ′‐１，２‐ジアミノシクロヘキサンジイルビス（２‐ピリジンカルボキシアミド）（ＤＡＣＨ−ｐｙｒｉｄｙｌ）、キニーネ及びスパルテインが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
キラルジエンは単環式ジエン及び二環式ジエンを含んでよい。単環式ジエンの例は、ジフェニルシクロオクタジエン（Ｐｈ−ｃｏｄ＊）である。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン骨格（ｎｂｄ＊）に基づく二環式ジエンとしては、２，５‐ジベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン（Ｂｎ−ｎｂｄ＊）、２，５‐ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン（Ｍｅ−ｎｂｄ＊）、２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン（Ｐｈ−ｎｂｄ＊）、及び２，５‐ビス（２，４，６‐トリメチルベンジル）‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐（Ｂｎ−ｎｂｄ＊）（Ｍｍ−ｎｂｄ＊）が挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン骨格（ｂｏｄ＊）に基づく二環式ジエンとしては、２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）、２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）及び２，５‐ジベンジルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン（Ｂｎ−ｂｏｄ＊）が挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロ［３．３．１］ノナ‐２，６‐ジエン骨格（ｂｎｄ＊）に基づく二環式ジエンとしては、２，６‐ジフェニルビシクロ［３．３．１］ノナ‐２，６‐ジエン（Ｐｈ−ｂｎｄ＊）及び２，６‐ジトリルビシクロ［３．３．１］ノナ‐２，６‐ジエン（Ｔｏｌ−ｂｎｄ＊）が挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロ［３．３．２］デカ‐２，６‐ジエン（ｂｄｄ＊）骨格に基づく二環式ジエンとしては、例えば、２，６‐ジフェニルビシクロ［３．３．２］デカ‐２，６‐ジエン（Ｐｈ−ｂｄｄ＊）が挙げられる。他のキラル配位子は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｖｏｌ．  ４２，  Ｎｏ．  ２  （２００９）において特定され得、これは、配位子の列挙に関して参照として本明細書に組み入れられる。典型的な実施形態においては、キラル配位子は２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）であってよい。２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン（Ｐｈ−ｂｏｄ＊）は、（１Ｓ，４Ｒ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン；（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン；（１Ｒ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエン；及び（１Ｒ，４Ｒ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエンから選択されてよい。
【００３６】
上記の、任意のキラル配位子は、例えば、メチルまたはエチルなどの１以上のアルキル基、もしくはフェニル、ベンジル、トリル、またはメトキシフェニルなどの１以上のアリール基で誘導体化され得る。キラルホスフィン、窒素含有配位子及びジエン配位子の他の例は、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｉ．  Ｏｊｉｍａ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｉｎｃ．  （２０００）；  Ｍ．  ＭｃＣａｒｔｈｙ及びＰ．Ｊ．  Ｇｕｉｒｙ，  “Ａｘｉａｌｌｙ  ｃｈｉｒａｌ  ｂｉｄｅｎｔａｔｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ，”  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５７：３８０９−３８４４  （２００１）；ならびにＷ．  Ｔａｎｇ  ａｎｄ  Ｚ．  Ｚｈａｎｇ，  “Ｎｅｗ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，”  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １０３：３０２９−３０６９  （２００３）において見出される。本質的に安定なキラリティーを有する上記のジエンに加えて、一部のアキラルジエンは、遷移金属への配位によってキラリティーを示し得る。
【００３７】
遷移金属触媒対キラル配位子の重量比は変化してよく、かつ変化する可能性がある。一般に、遷移金属触媒対キラル配位子の重量比は約１：０．５〜約１：２に及んでよい。特定の実施形態においては、遷移金属触媒対キラル配位子の重量比は、約１：０．５〜約１：０．７５、約１：０．７５〜約１：１．０、約１：１．０〜約１：１．５、または１：１．５〜約１：２．０に及んでよい。典型的な実施形態においては、遷移金属触媒対キラル配位子の重量比は、約１：１．５であってよい。
【００３８】
（ｖ）任意のアミン添加
一部の実施形態においては、反応混合物はさらにアミンを含んでよい。出発基質、遷移金属触媒、及びキラル配位子に応じて、アミンは二級アミン、三級アミン、またはそれらの組合せであってよい。アミンはキラルまたはアキラルであってよい。好適な二級アミンの非限定例としては、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、メチルシクロヘキシルアミン、フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、シクロヘキシルフェニルアミン、ジブチルアミン、ジ三級ブチルアミン、ジプロピルアミン、ジペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジニルアミン、２‐メチルピペリジン、２，５‐ジメチルピペリジン、２，６‐ジメチルピペリジン、ピペラジン、２‐メチルピペラジン、２，６‐ジメチルピペラジン、及びモルホリンが挙げられる。好適な三級アミンの非限定例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、４‐メチルモルホリン、４‐エチルモルホリン、Ｎ‐メチルピロリジン、Ｎ‐メチルピペリジン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス‐７‐エン（ＤＢＵ）、ピラジン、４‐ジメチルアミノピリジン、ピリジン、及び２，６‐ルチジンが挙げられる。キラル二級アミンの非限定例としては、（Ｒ）‐α‐メチルベンジルアミン、（Ｓ）‐α‐メチルベンジルアミン、（Ｒ）‐α，α‐ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（ＤＰＰ）、（Ｓ）‐α，α‐ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（ＤＰＰ）、（Ｒ）‐α，α‐ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（ＤＰＰＴ）及び（Ｓ）‐α，α‐ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（ＤＰＰＴ）が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物対アミンのモル比は、例えば、使用する基質、触媒の性質、及びプロセスの溶媒に応じて変化してよい。一般に、式（Ｉ）の化合物とアミンのモル比は約１：０．０１〜約１：１．０の範囲に及ぶ可能性がある。特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対アミンのモル比は約１：０．０１〜約１：０．０２５、約１：０．０２５〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１０、約１：０．１０〜約１：０．５、または約１：０．５〜約１：１．０に及んでよい。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対アミンのモル比は、約１：０．０５〜約１：０．５に及んでよい。さらなる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対アミンのモル比は、約１：０．２であってよい。
【００４０】
（ｖｉ）任意のプロトン受容体
本明細書に記載の反応混合物はプロトン受容体を含んでもよい。プロトン受容体は出発基質、遷移金属、及びキラル配位子に応じて、変化する可能性がある。好適なプロトン受容体の非限定例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドが挙げられる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物対プロトン受容体のモル比は、例えば、使用する基質、触媒の性質、及びプロセスの溶媒に応じて変化してよい。一般に、式（Ｉ）の化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：０．００１〜約１：２．０に及ぶ可能性がある。特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：０．００１〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０３、約１：０．０３〜約１：０．１、約１：０．１〜約１：  ０．３、約１：０．３〜約１：１．０、約１：１．０〜約１：２．０に及んでよい。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：０．０１〜約１：０．２５に及んでよい。
【００４２】
（ｖｉｉ）溶媒
本明細書に記載の反応混合物は、溶媒を含んでもよい。溶媒は出発基質、遷移金属触媒、及びプロセスにおいて使用するキラル配位子に応じて変化してよく、かつ変化する可能性がある。溶媒は極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの組合せであってよい。好適な極性プロトン性溶媒の例としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ‐プロパノール、イソブタノール、ｎ‐ブタノール、ｓ‐ブタノール、ｔ‐ブタノールその他などのアルコール；エチレングリコール、プロピレングリコールなどのジオール；グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどのポリオール；ギ酸、酢酸他などの有機酸；トリメチルアミン、またはトリエチルアミン他などのアミン；ホルムアミド、アセトアミド他などのアミド；及びそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性非プロトン性溶媒の非限定例としては、アセト二トリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルプロピオンアミド、１，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシエタン、ビス（２‐メトキシエチル）エーテル、１，４‐ジオキサン、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリジノン（ＮＭＰ）、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、Ｎ‐メチルホルムアミド、メチレンクロライド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２‐メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。無極性溶媒の好適な例としては、アルカン及び置換されたアルカン溶液（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。使用してよい特定の無極性溶媒としては、例えば、ベンゼン、ブチルアセテート、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアセテート、メチルテトラヒドロフラン、ペンチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。典型的な一実施形態においては、溶媒極性溶媒の組合せであってよい。例えば、溶媒は水、及びメタノールなどのアルコールの組合せであってよい。水／メタノールの組合せは、例えば７５：２５、５０：５０、２５：７５、及び列挙の数値内の数値を含む、９９：１〜１：９９に及ぶ任意の容積対容積比であってよい。一実施形態においては、水／メタノールの組合せは約４０／６０であってよい。他の実施形態においては、水／メタノールの組合せは約３３／６７であってよい。
【００４３】
一般に、溶媒対式（Ｉ）の化合物の容積対重量比は、約１．０：１〜約５０：１に及ぶ可能性がある。様々な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対溶媒の容積対重量比は、約１．０：１〜約２：１、約２：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約５０：１に及んでよい。典型的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物対溶媒の容積対重量比は約２：１〜約１０：１に及んでよい。
【００４４】
反応混合物のｐＨを調整して、遷移金属触媒の活性を最適にしてよい。一般に、最適ｐＨは遷移金属触媒の性質に応じて変化する可能性がある。当業者らは、対象の遷移金属触媒における最適ｐＨレベルを決定する方法を既知であろう。
【００４５】
（ｖｉｉｉ）反応条件
一般に、ステップＡの反応は、約−１０℃〜約８０℃に及ぶ温度で実施される。様々な実施形態においては、反応における温度は、約−１０℃〜約０℃、０℃〜約１０℃、１０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃に及んでよい。一実施形態においては、反応は約２０℃〜約５０℃、約３５℃〜約４５℃に及ぶ温度で実施されてよい。他の実施形態においては、反応における温度は室温（〜２３℃）であってよい。通常、反応は周囲圧下で実施される。不活性雰囲気下（例えば、窒素下、アルゴン下、またはヘリウム下）で反応を実施してもよい。
【００４６】
通常、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）などの当業者に公知の任意の方法によって決定されるように、反応が完了するのに十分な時間反応を継続できる。反応の継続時間は、出発基質、反応における溶媒、及びプロセスにおいて使用される温度などの多くの要因に応じて変化し、かつ変化する可能性がある。反応の継続時間は、約５分〜約４８時間に及んでよい。一部の実施形態においては、反応の継続時間は、約５分〜約３０分、約３０分〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約１０時間、約１０時間〜約１５時間、約１５時間〜約２４時間、約２４時間〜約３６時間、または約３６時間〜約４８時間に及んでよい。一実施形態においては、反応は約０．５時間〜約２時間にわたり継続できてよい。他の実施形態においては、反応は約２４時間〜約３６時間にわたり継続できてよい。文中、「完了した反応」とは、一般的に、反応混合物が、著しく減少した量の式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。通常、反応の最後に反応混合物中に残る式（Ｉ）の化合物の量は、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満であってよい。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約２５％の収率を有してよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも約２５％の収率、少なくとも約３０％の収率、少なくとも約４０％の収率、少なくとも約５０％の収率、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有してよい。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、２０％超、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率（ＤＥ％）を有してよい。式（ＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｒ）または（２Ｓ，３Ｒ）立体化学を有してよい。特定の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｒ）立体化学を有してよい。Ｒが水素であり、かつＲ１が水素である式（ＩＩ）の化合物に対し、生成される所望のジアステレオマーは、（２Ｒ、３Ｒ）‐（３-ヒドロキシフェニル）-２-ペンタナールであってよい。Ｒがベンジルであり、かつＲ１が水素である式（ＩＩ）の化合物に対し、生成される所望のジアステレオマーは、（２Ｒ、３Ｒ）‐（３-ベンジルオキシフェニル）-２-ペンタナールであってよい。
【００４９】
（ｂ）二段法におけるステップＢ
ステップＢは還元的アルキル化反応及び、場合により、ベンジル化酸素（ｂｅｎｚｙｌ  ｏｘｙｇｅｎ）の脱保護を含む。本プロセスにおけるこのステップは、式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）を有する二級アミンに接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。
【００５０】
Ｒが水素である実施形態においては、プロセスにおけるステップＢは、式（ＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下で式（Ｖ）を有する二級アミンに接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。一般的に、還元的アルキル化はアミン剤（ａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ）及び還元剤を必要とする。
【００５１】
Ｒが水素以外である実施形態においては、プロセスにおけるステップＢは、式（ＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下で式（Ｖ）を含む二級アミンに接触させて、フェノールの還元的アルキル化及び脱保護に作用し、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。触媒水素添加はこの反応において有用であり得る。
【００５２】
（ｉ）式（Ｖ）における二級アミン
式（Ｖ）を含む二級アミンは式ＮＲ１０Ｒ１１の化合物であり、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の通り、すなわちヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから単独で選択され、Ｒ１０及びＲ１１は共に炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せから選択される環もしくは環構造を形成する。例えば、Ｒ１０及びＲ１１はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであってよい。一部の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１１は共に炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せからなる群から選択される環もしくは環構造を形成する。好適な二級アミンの例としては、二級脂肪族アミン、二級芳香族アミン、及び二級脂肪族‐芳香族アミンが挙げられる。好適な二級アミンの非限定例としては、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、メチルシクロヘキシルアミン、エチルフェニルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、シクロヘキシルフェニルアミン、ジブチルアミン、及びジ三級ブチルアミンが挙げられる。一部の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１１は共に環（例えばピロリジンまたはピペリジン）を形成する。典型的な実施形態においては、二級アミンはジメチルアミンであってよい。
【００５３】
一般に、式（ＩＩ）の化合物対式（Ｖ）を含む二級アミンのモル比は、約１：１〜約１：２０に及んでよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対式（Ｖ）を含む二級アミンのモル比は、約１：１〜約１：５、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：１５、または約１：１５〜約１：２０に及んでよい。
【００５４】
（ｉｉ）還元剤
ステップＢは還元剤の存在下で実施されてよい。Ｒが水素である場合、水素化物、遷移金属、または遷移金属触媒などの様々な還元剤を、分子水素もしくは代替水素源の存在下で使用することができる。Ｒが水素以外である実施形態においては、分子水素または代替水素源の存在下で、遷移金属、または遷移金属触媒を使用してよい。
【００５５】
好適な還元剤の例としては、水素化物（例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ケイ素、他）、または金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄）の組合せ、もしくは有機または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、塩酸、他）との金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロム、他）、ヨウ化サマリウム、ハンチュエステル、及びその他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
Ｒが水素である実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対還元剤の重量比は、約１：０．３〜約１：５に及んでよい。一部の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対還元剤の重量比は、約１：０．３〜約１：０．６、約１：０．６〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：３、または約１：３〜約１：５に及んでよい。
【００５７】
ステップＢにおける還元は、触媒的水素添加を利用してよく、かつ触媒の存在下で実施されてよい。水素による接触還元法に使用するための典型的な触媒としては、例えば、白金触媒（例えば、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金板、白金海綿、白金線、他）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム硫酸バリウム、コロイドパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム、硫酸パラジウム、パラジウム海綿、他）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケル、他）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルト、還元コバルト、他）、鉄触媒（例えば、ラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄（Ｕｌｌｍａｎｎ  ｉｒｏｎ）、他）、その他などの一般的に使用される触媒が挙げられる。遷移金属触媒のさらなる例及びそれらの変種は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）で見出される。一部の実施形態においては、炭素、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムまたはポリスチレンなどの不活性基材を使用してよい。他の実施形態においては、触媒と式（ＩＩ）の化合物との接触表面積をより大きくさせるため、触媒は微細に粉末化されるか、または高多孔性であってよい。典型的な実施形態においては、触媒はパラジウム、白金、ニッケル、コバルト、及び鉄から選択してよい。典型的な一実施形態においては、触媒はパラジウム炭素であってよい。
【００５８】
様々な実施形態においては、本プロセスにおけるステップＢは、分子水素（Ｈ２）の存在下で接触水素化を利用する。分子水素を含む気体を、振とう、激しい撹拌、または拡散によって反応混合物と接触させてよい。通常、分子水素を反応器のヘッドスペースに添加する。分子水素は単独に、または窒素、アルゴンもしくはヘリウムなどの不活性大気気体との組合せにおいて使用してよい。分子水素約１０〜約１００ｐｓｉの圧力で使用してよい。一部の実施形態においては、圧力は、約１０〜約２０ｐｓｉ、約２０〜約３０ｐｓｉ、約３０〜約４０ｐｓｉ、約４０〜約５０ｐｓｉ、約５０〜約６０ｐｓｉ、約７０〜約８０ｐｓｉ、約８０〜約９０ｐｓｉ、約９０〜約１００ｐｓｉであってよい。実施形態においては、分子水素は約５０ｐｓｉの圧力で存在してよい。好ましくは、容積で約９０、９５、または９９．５％を超える水素を含有する気体を使用する。この気体を不活性ガス、または場合によっては空気と混合してよい。
【００５９】
様々な実施形態においては、接触水素化における式（ＩＩ）の化合物対触媒の重量比は、約１：０．００１〜１：１．０に及んでよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対触媒の重量比は、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１、約１：０．１〜１：０．５または約１：０．５〜約１：１．０に及んでよい。
【００６０】
代替水素源の使用により、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への転換に好適となり得る。他の好適な代替水素源としては、ジイミド、ギ酸、ギ酸塩、有機塩基の存在下におけるギ酸、及び水素化ケイ素が挙げられる。かかる反応は当該技術分野において詳細に説明される。一実施形態においては、水素源はジイミドである。ジイミド反応の条件はＭｉｎｎａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｂｏｎｄｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ  Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  Ｄｉｉｍｉｄｅ，”  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ７３，  ９４８２−９４８５に記載され得、参照として本明細書に組み込まれる。様々な実施形態においては、代替水素源は、ギ酸塩、及び有機塩基の存在下におけるギ酸などの代替水素源のうち２つの混合物であってよい。
【００６１】
Ｒが水素である実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対代替的水素源を使用した触媒の重量比は、約１．０．００１〜１：１．０に及んでよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対触媒の重量比は、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１、約１：０．１〜１：０．５、または約１：０．５〜約１：１．０に及んでよい。Ｒが水素以外である実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対代替的水素源を使用した触媒の重量比は、約１：０．００１〜１：１．０に及んでよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対触媒の重量比は、約１：０．００１〜約１：０．００５、約１：０．００５〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０５、約１：０．０５〜約１：０．１、約１：０．１〜１：０．５または約１：０．５〜約１：１．０に及んでよい。Ｒが水素以外である一実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物対触媒の重量比は、約１：１であってよい。
【００６２】
一般的に、代替水素源対式（ＩＩ）の化合物のモル比は、代替的水素源、触媒、反応溶媒、及び反応条件に応じて、変化する可能性がある。代替水素源対式（ＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１〜２０：１に及んでよい。様々な実施形態においては、代替的水素源のモル比は、１：１〜約３：１、約３：１〜約６：１、約６：１〜約１０：１、約１０：１〜約１５：１、または約１５：１〜約２０：１に及んでよい。Ｒが水素以外である典型的な実施例においては、２つの代替的水素源対式（ＩＩ）の化合物のモル比は、それぞれ約１：７．５であってよい。
【００６３】
還元的アミノ化に対する多くの試薬及び条件が当該技術分野において既知であり、式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換に好適であり得る。還元的アミノ化のさらなる好適な試薬及び条件に関する文献の例としては、Ｍａｓｃｈｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，”  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００２，  ３３４，  Ｎｏ．  １０；  Ｔｉｗａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”  １  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １２，  １０９３−１１１５  （２００８）；  Ａｐｏｄａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ：  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  Ｄｉｂｕｔｙｌｔｉｎ  Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ．”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．，  ２００１，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｎｏ．  １１，  １７４５−１４４８；及びＷｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ  ｖｉａ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，”  ２００３，  Ｖｏｌ．  ５，  Ｎｏ．  ２２，  ４２２７−４２３０；が挙げられ、それぞれが参照として組み込まれる。
【００６４】
（ｉｉｉ）溶媒
ステップＢは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、及びそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で行われてよい。好適な溶媒は上記セクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）に記載されている。
【００６５】
溶媒対式（ＩＩ）の化合物の容積対重量比は約１：１〜約１００：１に及んでよい。様々な実施形態においては、溶媒対式（ＩＩ）の化合物の容積対重量比は約１：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、約２５：１〜約７５：１、約７５：１〜約１００：１に及んでよい。Ｒが水素以外である一実施例においては、溶媒対式（ＩＩ）の化合物の容積対重量比は約５：１であってよい。
【００６６】
（ｉｖ）反応条件
ステップＢは、約０℃〜約８０℃に及ぶ温度において実施されてよい。特定の実施形態において、反応の温度は約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約８０℃に及んでよい。Ｒが水素以外である一実施例においては、温度は約４０℃である。ステップＢは、例えば窒素下、アルゴン下、ヘリウム下などの不活性雰囲気下で実施されてもよい。
【００６７】
反応の継続時間は、約５分〜約２４時間に及んでよい。一部の実施形態においては、反応の継続時間は約５分〜約３０分、約３０分〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約１０時間、約１０時間〜１８時間、１８時間〜２４時間に及んでよい。反応の最後に反応混合物に残る式（ＩＩ）の化合物の量は、１０％未満、５％未満、２％未満であってよい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約２５％の収率を有してよい。一部の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約２５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有してよい。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、２０％を超える、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率（ＤＥ％）を有してよい。Ｒが水素である式（ＩＩ）の化合物に対し、製造される所望のジアステレオマーは、３‐［（１Ｒ，２Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノールである。
【００７０】
（ｃ）好適な実施形態
典型的な実施形態においては、Ｒは水素であり得；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であり得；Ｒ１は水素であり得；Ｒ２はエチルであり得；かつＲ１０及びＲ１１の両方はメチルであってよい。式（Ｉ）の化合物は、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸、３‐ヒドロキシフェニルトリフルオボラート、３‐ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ヒドロキシフェニルボロンエステル、または３‐ヒドロキシフェニルボロキシン由来である。ステップＡにおいて、遷移金属触媒は、［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であり得、キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエンであってよく、アミンは４‐メチルモルホリンであってよい。
【００７１】
特定の実施形態においては、以下：
【化７】
0006463854.tif 000011
に示すように、式（ＩＩ）の化合物を製造するため、本明細書に開示のプロセスを使用してよい。
【００７２】
他の実施形態においては、Ｒはベンジルであってよく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のそれぞれは水素であってよく；Ｒ１は水素であってよく；Ｒ２はエチルであってよく；かつＲ１０及びＲ１１の両方はメチルであってよい。式（Ｉ）の化合物は、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸、３‐ベンジルオキシフェニルトリフルオボラート、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル、３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸エステル、３‐ベンジルオキシフェニルボロキシン由来であってよい。ステップＡにおいて、遷移金属触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であってよく、キラル配位子は（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエンであってよく、アミンは４‐メチルモルホリンまたはトリエチルアミンであってよい。ステップＢにおいて、二級アミンはジメチルアミンであり、かつ還元においては、トリエチルアミンの存在下で、５％Ｐｄ／Ｃ及びギ酸カリウムとギ酸との混合物を使用する。
【００７３】
特定の実施形態においては、以下：
【化８】
0006463854.tif 000012
に示すように式（ＩＩＩ）の化合物を製造するため、本明細書に開示のプロセスを使用してよい。
【００７４】
一実施形態においては、ステップＡ及びＢは、上に示した順に、それぞれから直接的に進行する。本明細書で用いられる「直接的に進行する」とは、添加するまたは示した変換の化学構造が変化する中間体反応は使用しないことを意味する。例えば、一実施形態においては、ステップＢは、ステップＡにおいて製造された化合物の構造を変える任意のさらなるステップを必要とせず、ステップＡから直接的に進行する。当業者は、「直接的に進行する」という意味から離れることなく、ステップ間において化学的精密検査などが利用されてよいことを理解する。
【００７５】
（ＩＩ）式（ＩＩａ）の化合物の製造プロセス
さらに他の実施形態においては、本開示は（ＩＩａ）の化合物の製造プロセスを提供する。
このプロセスは、以下のスキーム：
【化９】
0006463854.tif 000013
（式中、
Ｚはホウ素含有部分であり；
Ｒは水素、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０Ｒ２１、ハロ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルから単独で選択され；かつ
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルから単独で選択される。）
に従い、遷移金属触媒及びキラル配位子の存在下で、式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物と接触させることを含む。
【００７６】
好ましい一実施形態においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は水素である。他の好ましい実施形態においては、Ｒは水素またはベンジルである。式（Ｉａ）の化合物及び式（ＩＶａ）の化合物の量は、セクション（Ｉ）に記載された通りであってよい。
【００７７】
遷移金属触媒は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に詳述されるものから選択されてよい。一実施形態においては、触媒はロジウム（Ｉ）触媒であってよい。さらに他の実施形態においては、触媒は［ＲｈＣｌ（Ｃ２Ｈ４）２］２であってよい。
【００７８】
キラル配位子は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に列挙されるものから選択されてよい。一部の実施形態においては、配位子はジエン配位子であってよい。特定の実施形態においては、配位子は２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエンであってよい。２，５‐ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２，５‐ジエンは、（１Ｓ，４Ｓ）、（１Ｒ，４Ｓ）、（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）から選択されてよい。
【００７９】
反応はアミンの存在下で行われてもよい。好適なアミンは、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に記載のものから選択されてよい。
【００８０】
反応は、プロトン受容体の存在下で行われてもよい。好適なプロトン受容体は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉ）に記載のものから選択されてよい。
【００８１】
通常、反応は溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒はセクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）に記載のものから選択されてよい。反応条件は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉｉ）に記載の通りであってよい。
【００８２】
式（ＩＩａ）の化合物は、少なくとも約２５％の収率を有してよい。様々な実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物は、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の収率を有してよい。式（ＩＩａ）の化合物は、与えられたジアステレオマー配置に対し、２０％を超えるジアステレオマー過剰率で製造されてよい。
【００８３】
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離されてよい。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造におけるすべてのキラル形態、ジアステレオ異性形態、ラセミ形態及びすべての幾何異性形態が意図される。
【００８４】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「アシル」という用語は、例えば、ＲＣ（Ｏ）‐（式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ‐、Ｒ１Ｒ２Ｎ‐、またはＲ１Ｓ‐であり、Ｒ１はヒドロカルビル、置換ヘテロヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、かつＲ２は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルである）などの有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基の除去によって形成された部分を示す。
【００８５】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「アシルオキシ」という用語は、前記の通り、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ‐（式中、Ｒは「アシル」という用語に関連して定義される通りである）などの酸素結合（Ｏ）を通して結合したアシル基を示す。
【００８６】
本明細書で用いられる「アリル」という用語は、単純なアリル基(ＣＨ２＝ＣＨ‐ＣＨ２‐)を含む化合物だけでなく、置換されたアリル基または環構造部分を形成するアリル基を含む化合物をも指す。
【００８７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、好ましくは主鎖に１〜８炭素原子、及び２０までの炭素原子を含む低級アルキル基を表す。それらは、直鎖、分岐鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル他を含む。
【００８８】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、好ましくは主鎖に２〜８炭素原子、及び２０までの炭素原子を含む低級アルケニルを表す。それらは、直鎖、分岐鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ヘキセニル他を含む。
【００８９】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、好ましくは主鎖に２〜８炭素原子、及び２０までの炭素原子を含む低級アルキニルを表す。それらは、直鎖または分岐鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル他を含む。
【００９０】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「芳香族」という用語は、非局在化電子を含む、任意に置換された単素環または複素環結合平面環もしくは環構造を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に５〜１４の原子を含む、単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、もしくは三環式化合物である。「芳香族」という用語は、下記に定義される「アリール基」郡を含包する。
【００９１】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」または「Ａｒ」という用語は、任意に置換された単素環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどの環部分に６〜１０の炭素を含む、単環式または二環式化合物を示す。
【００９２】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「炭素環」または「炭素環式」という用語は、好ましくはそれぞれの環に５または６の炭素原子を有する、リングにおけるすべての原子が炭素である、任意に置換された芳香族または非芳香族、単素環もしくは単素環構造を示す。典型的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスフィノ、ニトロ、及びチオの１つ以上が挙げられる。
【００９３】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。
【００９４】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を指す。
【００９５】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「複素環式芳香族」という用語は、少なくとも１のリングに少なくとも１のヘテロ原子、及び好ましくはそれぞれの環に５または６原子を有する任意に置換された芳香族基を示す。複素環式芳香族基は、好ましくは、リングに１または２の酸素原子及び／または１〜４の窒素原子を有し、かつ炭素を通して分子の残部に結合している。典型的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミドアゾピリジル他が挙げられる。典型的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスフィノ、ニトロ、及びチオの１つ以上が挙げられる。
【００９６】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子、及び好ましくはそれぞれのリングに５または６の炭素原子を有する、任意に置換された、完全飽和または不飽和の、単環式、二環式、芳香族または非芳香族基を示す。複素環基は好ましくは１または２の酸素原子及び／または環に１〜４の窒素原子を有し、かつ炭素またはヘテロ原子を通して分子の残部に結合している。典型的な複素環基としては、前記の通り、複素環式芳香族が挙げられる。典型的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスフィノ、ニトロ、及びチオの１つ以上が挙げられる。
【００９７】
本明細書で用いられる「炭化水素」または「ヒドロカルビル」という用語は、有機化合物または炭素及び水素のみからなるラジカルを示す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分を含む。これらの部分は、アルカリル、アルケンンアリール、及びアルキンアリールなどの、他の脂肪族または環状炭化水素基と置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアリール部分も含む。他の指示がない場合は、これらの基は好ましくは１〜２０炭素原子を含む。
【００９８】
本明細書で用いられる「保護基」という用語は、特定の部分を保護することができる基を示し、保護が適用される反応の後、分子の残部を妨害することなく保護基を除去してよい。その部分は酸素原子（したがって、保護ヒドロキシ基を形成）である場合、典型的な保護基としては、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ベンジル、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（メトキシメチル（ＭＯＭ）、β‐メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２‐メトキシ‐２‐プロピル（ＭＯＰ）、２‐トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾアート（Ｂｚ）、アリルカルボナート、２，２，２‐トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルカルボナート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）他が挙げられる。その部分が窒素原子である（したがって、保護アミンを形成する）場合、典型的な保護基としては、ベンジル、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｎ‐シリル基、エステル（例えば、ベンゾアート（Ｂｚ）、カルボニル（例えば、ｐメトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ））アセチル、カルバカルバメート、ｎ‐シリル基他が挙げられる。様々な保護基及びそれらの合成は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９において見出される。
【００９９】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子などのヘテロ原子と置換された部分、及び炭素鎖がさらなる置換基を含む部分を含む、少なくとも１の炭素以外の原子と置換されたヒドロカルビル基である。これらの置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ及びチオが挙げられる。
【０１００】
本開示の要素またはそれらの典型的な実施形態（複数可）導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、1または複数の要素が存在することを意味することが意図される。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」及び「ｈａｖｉｎｇ（有する）」は包括的であり、収載された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味することが意図される。
【０１０１】
本開示を詳細に説明したことにより、添付の特許請求の範囲に規定された開示の範囲から逸脱することなく、変更及び変形が可能であることは明白であろう。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、本開示の実施形態を実証するために含まれる。当然ながら、実施例に開示された技術は、本発明者らが発見した技術を示しており、本発明の実施において良好に機能することは、当業者には理解される。しかし、本開示を考慮すると、当業者らは、開示された特定の実施形態において多くの変更がなされてもよく、さらに、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。したがって、記載された全ての事項は、例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるべきである。
【０１０３】
以下の実施例は、二段法を提示する。
【０１０４】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ）‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐２‐メチルペンタナールの調製
プロトン受容体及びアミンの存在下で、触媒的不斉１，４‐付加反応によってトランス‐２‐メチル‐２‐ペンタナールと３‐ヒドロキシフェニルボロン酸を反応させた。
【化１０】
0006463854.tif 000014
【０１０５】
３‐ヒドロキシフェニルボロン酸（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、窒素下で撹拌した。脱気メタノール（８．００ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で撹拌し、固体を完全に溶解させた。第２のフラスコにジ‐μ‐クロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１３．１ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェイルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエン（１９．１ｍｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ）及びＤ‐ソルビトール（４．８０ｇ、２６．３）を入れ、窒素下で撹拌した。脱気メタノール（６．００ｍＬ）及びトランス‐２‐メチル‐２‐ペンタナール（３．５０ｍＬ、３０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で６０分間撹拌した。脱気蒸留水（８．００ｍＬ）を加え、窒素下で２８分より長く撹拌しながら混合物を２０．８℃〜４０℃に温めた。次いで、４‐メチルモルホリン（０．６００ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３‐ヒドロキシフェニルボロン酸溶液を加えた。溶液を４０℃で８時間にわたり撹拌した。解析的分析により、反応物は、６．７％の望まれない異性体及び６５％の所望の生成物を含むことが明らかとなった。
【０１０６】
実施例２：３‐［（１Ｒ，  ２Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノール（タペンタドール基剤）の調製
（２Ｒ，３Ｒ）‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐２‐メチルペンタナール及びジメチルアミンを還元的アルキル化条件下で反応させてよい。
【化１１】
0006463854.tif 000015
【０１０７】
実施例２ａ：３‐［（１Ｒ，  ２Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノールの調製（タペンタドール基剤）
窒素で満たした、乾燥したセパラブルフラスコに酢酸パラジウム（２３．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（１１．１７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミンＨＣｌ（８．６６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を入れてよい。セパラブルフラスコを５℃まで冷却した。次いで、メタノール（１００ｍＬ）にアルデヒド溶液（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で添加した。添加後、反応物を４０℃まで温め、ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなした６時間、撹拌した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、蒸発させた。残液にトルエン（１００ｍＬ）を添加し、激しく撹拌した。ｐＨを１０．０に調整するため、２５％水酸化ナトリウム溶液を添加してよい。撹拌を停止し、有機層を分離させてもよい。有機層を分離し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での濾過及び蒸発により、油状のタペンタドール（１９．９ｇ、収率９０％）を得た。
【０１０８】
実施例２ｂ：３‐［（１Ｒ，  ２Ｒ）‐３‐（ジエチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノール（タペンタドール基剤）の調製
パーボトルにアルデヒド（１９．０３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（８．６６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２３０ｍＬ）を導入した。溶液を、真空を利用して溶液を脱酸素化し、窒素で再充填し（５回）、次いで５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（９２ｍｇ）を添加してよい。さらに、パーボトルを真空及び窒素でさらに３回脱酸素化し、次いで水素ガス（４０ｐｓｉ）を導入してよい。反応物を４０℃まで温め、約６時間撹拌してよい。反応物を室温まで冷却し、窒素でパーボトルをガス抜きした後、反応混合物を濾過して、ガラス漏斗を通過させて触媒を除去してよい。次いで、漏斗をメタノール（２０ｍＬ）で水洗してよい。濾液を、トルエン（５０ｍＬ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨを１０まで上昇させてよい。混合物を激しく撹拌し、次いで沈殿させてよい。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させ油状のタペンタドール（１９．９ｇ、収率９０％）を得た。
【０１０９】
実施例２ｃ：３‐［（１Ｒ，  ２Ｒ）‐３‐（ジエチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノール（タペンタドール基剤）の調製
窒素で満たした、乾燥したセパラブルフラスコに、アルデヒド（１３．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミンＨＣｌ（１１．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．７ｍＬ、１５．０５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）を導入してよい。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで５℃まで冷却してよい。その時、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３１．５２ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を３０分かけて４回に分けて添加してよい。反応物を室温まで温め、室温で一晩撹拌してよい。反応物を急冷するため、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加してよい。１時間撹拌した後、急冷した反応混合物をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を組み合せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ油状のタペンタドール基剤（１３．４７ｇ、収率９０％）を得た。
【０１１０】
実施例３：（２Ｒ，  ３Ｒ）‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタナールの調製
トランス‐２‐メチル‐２‐ペンタナール及び３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸を、アミン及び／またはプロトン受容体の存在下で、不斉１，４‐付加反応によって反応させた。
【化１２】
0006463854.tif 000016
【０１１１】
実施例３ａ：（２Ｒ，  ３Ｒ）‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタナールの調製
メタノール（１０ｍＬ）を還流において窒素下で加熱することにより脱気し、次いで室温まで冷却した。２つのバイアルを窒素で満たした。３‐（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０．７５０４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を１つのバイアルに入れた。ジ‐μ‐クロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（９．５  ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエン（１４．３ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）‐（−）‐α，α‐ジフェニル‐２‐ピロリジンメタノール（７２．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、第２のバイアルに入れた。それぞれのバイアルに再度窒素を入れた。脱気メタノール（３．０ｍＬ）を３‐（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸に添加し、窒素下で無色透明の溶液になるまで撹拌した。脱気メタノール（５．０ｍＬ）及びトランス‐２‐メチル‐２‐ペンタナール（０．５００ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ロジウム触媒を含むバイアルに添加した。触媒混合物を、室温において窒素下で１０分間撹拌し、次いで氷浴において１０分間撹拌した。窒素下で１５分を超えて撹拌しながら、３‐（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸溶液をゆっくりと滴下し、触媒溶液を冷却した。添加に続き、混合物を氷浴でさらに１０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。２時間後、反応混合物の試料を採取した。反応混合物の解析的分析により、２３％の望まれない異性体及び５７．４１％の所望の生成物が示された。
【０１１２】
実施例３ｂ：（２Ｒ，  ３Ｒ）‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタナールの調製
メタノール（５０ｍＬ）を還流において窒素下で加熱することにより脱気し、次いで室温まで冷却した。１．７１％水酸化カリウム水溶液（２０ｇ）を還流において窒素下で加熱することにより脱気し、次いで室温まで冷却した。ジ‐μ‐クロロテトラ‐エチレンジリジウム（Ｉ）（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素で満たしたフラスコに入れた。３‐（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（６．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で固体を除去した。脱気メタノール（４０．５ｍＬ）及びトランス‐２‐メチル‐２‐ペンタノール（３．４９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１１分間撹拌した。４‐メチルモルホリン（０．６００ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。脱気１．７１％水酸化カリウム水溶液（１９．８４ｇ）を添加した。混合物を室温において窒素下で３３時間撹拌した。トルエン（５８ｍＬ）、ＤＩ水（３０ｍＬ）及び飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を完全に混合し、次いで沈殿させた。有機層を分離した。解析的分析により所望のジアステレオマーと望まれないジアステレオマーとの比は８３：１７であることが明らかとなった。
【０１１３】
実施例３ｃ：（２Ｒ，  ３Ｒ）‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタナールの調製
[フラスコ１、触媒]ジ‐μ‐クロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（１２６．２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）‐２，５‐ジフェニルビシクロ［２，２，２］オクタ‐２，５‐ジエン（１９０．３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌した。[フラスコ２：エノン]トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ），トランス‐２‐メチル‐２‐ペンタナール（６．７ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を還流において窒素下で３０分間加熱して空気を除去し、次いで室温まで冷却した。[フラスコ３，フェニルボロン酸]３‐ベンジルオキシフェニルボロン酸（１０．００ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を溶体になるまで撹拌し、還流において窒素下で３０分間加熱して空気を除去し、次いで室温まで冷却した。セパラブルフラスコ１の内容物を、窒素雰囲気下で氷浴において冷却した。セパラブルフラスコ１の内容物（エノン）を、窒素雰囲気下で５分を超えて撹拌しながらフラスコ１に滴下し、１時間にわたり氷浴において撹拌した赤色溶液を得た。次いで、窒素雰囲気下でフラスコ３の内容物（フェニルボロン酸）を、１１２分を超えて撹拌しながら、フラスコ１及び２を含む混合物に滴下した。添加に続いて、全反応混合物を室温において２時間撹拌した。２時間後、分析により９０．４％の変換率及び８１．０％の選択性が明らかとなった。塩化カルシウム水溶液（４．８７ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に添加することにより反応混合物を冷却した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸留水で洗浄した（１×５０ｍＬ、次いで３×２０ｍＬ）。トルエン層（選択性８２．４％）を５５．６ｇから１４．２ｇへ真空ストリッピングした。メタノール（５０ｍＬ）を入れ、溶液を５２．４ｇから１１．２ｇへ真空ストリッピングした。メタノール（５０ｍＬ）を添加した（溶液質量４８．２ｇ）。生成物は単離せず、還元的アルキル化反応に直接使用した。
【０１１４】
実施例４：３‐［（１Ｒ，  ２Ｒ）‐３‐（ジエチルアミノ）‐１‐エチル‐２‐メチルプロピル］フェノール（タペンタドール基剤）の調製
（２Ｒ，３Ｒ）‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタナール及びジエチルアミンを遷移金属触媒ならびに代替水素源と反応させて、（２Ｒ，３Ｒ）‐３‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐Ｎ，Ｎ‐２‐トリメチルペンタン‐１‐アミン（タペンタドール基剤）を製造した。
【化１３】
0006463854.tif 000017
【０１１５】
ギ酸カリウム（１４．０ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ジメチルアミン（１０．９ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。トリエチルアミン（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴において冷却した。８８％ギ酸（１４．３ｇ、２７３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、温度２２℃未満を保持した。添加が完了すると、混合物を２０℃まで温めた。５０％湿潤５％パラジウム／炭素触媒（５．００ｇ）を添加した。この混合物に、実施例３ｃのメタノール溶液の約半分（〜２１．９２ｍｍｏｌ）を、７分間を超えて滴下した。添加に続いて、混合物を４０℃まで温め、次いで４時間にわたり撹拌した。反応試料の分析により、反応は完了している（出発物質が残っていない）ことが示された。混合物を濾過し、パラジウム触媒を除去した。濾液にトルエン（５０ｍＬ）及び２５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを７．１から１０．０へ上昇させた。混合物を完全に撹拌し、次いで沈殿させた。有機層の分離に続いて、蒸発によりタペンタドール（変換率９９．０％、選択性７６．７％）を得た。