(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006463362.tif 000121
式中
Ｒ１は、−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｒ３または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２またはＣ３〜７シクロアルキルを示し；
Ｒ３は、Ａｒ３、Ｈｅｔａｒ３またはＣ３〜７シクロアルキルを示し；
Ａｒ２およびＡｒ３は、互いから独立して、６〜１０個の炭素原子を有する単または二環式芳香族炭化水素を示し、当該芳香族炭化水素は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−からなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
Ｈｅｔａｒ２は、１、２または３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式または二環式の４、５、６、７、８、９または１０員環の複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｍ−アリールからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでｍは、０または１であり、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素であり、当該芳香族炭化水素は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲンからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
Ｈｅｔａｒ３は、１、２または３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式または二環式の４、５、６、７、８、９または１０員環の複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｎ−アリールからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでｎは、０または１であり、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素であり、当該芳香族炭化水素は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲンからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
で表される化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ただし式（Ｉ）で表される以下の化合物は除外される：
ａ）７−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２がＡｒ２またはＨｅｔａｒ２を示し；
Ｒ３がＡｒ３またはＨｅｔａｒ３を示す；
請求項１に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒ２およびＡｒ３が互いから独立して、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔａｒ２が１または２個のＮおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式の５または６員環複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
Ｈｅｔａｒ３が１または２個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式の５もしくは６員環または二環式の８もしくは９員環複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
請求項１または２に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒ２が非置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し；
あるいは
Ｈｅｔａｒ２がピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、ピラゾール−４−イルからなる群から選択された複素環を示し、ここで当該複素環が非置換であるか、またはフェニル、−ＣＨ２−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
請求項２または３のいずれか一項に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ａｒ２がフェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択され；
あるいは
Ｈｅｔａｒ２がピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される；
請求項４に記載の化合物、または、それらの溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒ３が非置換であるか、またはメチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し；
あるいは
Ｈｅｔａｒ３がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラ−２−イル、チエン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択された複素環を示し、ここで当該複素環が非置換であるか、またはフェニル、−ＣＨ２−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピルからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ａｒ３がフェニル、３−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａｒ３がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−メチル−フラ−２−イル、チエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択される；
請求項６に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ａｒ２がフェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され；
あるいは
Ｈｅｔａｒ２がチエン−２−イル、３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され；
および
Ａｒ３がフェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択され；
あるいは
Ｈｅｔａｒ３がピリジン−４−イル、チエン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択される；
請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ａｒ２がフェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され；
あるいは
Ｈｅｔａｒ２が１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
および
Ａｒ３がフェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択され；
あるいは
Ｈｅｔａｒ３がチエン−２−イルである；
請求項８に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体が少なくとも９０の（Ｒ）−（Ｉａ）〜１０以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の（Ｒ）−（Ｉａ）対（Ｓ）−（Ｉａ）の比率において存在し；または
式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体が少なくとも９０の（Ｓ）−（Ｉａ）〜１０以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の（Ｓ）−（Ｉａ）対（Ｒ）−（Ｉａ）の比率において存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、
【化２】
0006463362.tif 000122
または、その互変異性体もしくは溶媒和物あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
以下のもの
７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシルメチル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
［４−（７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
｛４−［７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
｛４−［７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
｛４−［７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
［４−（７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
｛４−［７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−クロロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシルメチル−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−チオフェン−２−イル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシルメチル−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−エトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−シクロヘキシル−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（８−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
８−シクロヘキシル−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−シクロヘキシル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−シクロヘキシル−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（３−ブロモ−フェニル）−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−ブトキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（３−ブロモ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−ベンジル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
ジメチル−｛４−［７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−アミン
８−（４−ブトキシ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−フェニル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メトキシ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−ベンジル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
活性成分としての式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている少なくとも１種の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の
生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
さらに第２の活性成分またはその溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含み、ここで当該第２の活性成分が式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている化合物以外である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている少なくとも１種の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得
る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
【請求項１５】
レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲ−γ）を阻害することにより影響される医学的状態の防止および／または処置において使用するための、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１６】
関節リウマチ、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性肝炎、脂肪過多症、１型および２型糖尿病、インスリン抵抗性の防止および／または処置における使用のための、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１７】
ａ）有効な量の式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくはその立体異性体、あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物；ならびに
ｂ）さらなる活性成分が式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されている化合物ではない、有効な量のさらなる活性成分
の別箇のパックを含む、セット（キット）。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または、その溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体あるいは前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩の製造方法であって、当該方法が、
（ａ）第一級アミンＲ１−ＮＨ２およびアルデヒドＲ２−ＣＨＯを混合し；
（ｂ）トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステルおよびアジドアニオン（Ｎ３−）源を、ステップ（ａ）において得られた混合物に加え；
ここでＲ１およびＲ２は請求項１〜１１のいずれか一項におけるように定義されており；
ただし７−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの製造を除外することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンに関する。これらの化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ、ＲＯＲ−ガンマ）を阻害するのに、ならびにＲＯＲγ活性によって影響される医学的状態の防止および／または処置のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、リガンド依存性転写因子として機能する核受容体（ＮＲ）のサブファミリーを構成する。ＲＯＲファミリーは、３種の要素、すなわちＲＯＲα（ＲＯＲ−アルファ；ＮＲ１Ｆ１）、ＲＯＲβ（ＲＯＲ−ベータ；ＮＲ１Ｆ２）およびＲＯＲγ（ＲＯＲ−ガンマ；ＮＲ１Ｆ３）を含む。それらの内因性リガンドが未だ明確に一致していないので、それらは「オーファン」受容体と称される。
【０００３】
ＲＯＲは、核受容体に典型的なドメイン構造を示し、Ｎ末端領域、２つの亜鉛フィンガーモチーフからなる高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ならびにＤＢＤおよびＬＢＤを分けるヒンジドメインを含む(A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1; L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。
【０００４】
ＲＯＲは、モノマーとして、ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）と称され、典型的には標的遺伝子の調節領域中の５’ＡＴ富化拡張を有するＡＧＧＴＣＡ部位からなるＤＮＡの特定の配列に認識し、結合する。当該標的遺伝子のプロモーター内のこの要素に結合した際に、ＲＯＲは、コアクチベーターを補充し、当該標的遺伝子の転写の連続的な活性化をもたらす。
【０００５】
３種のＲＯＲは、重要な配列類似性および種間の保存を示す。各ＲＯＲ遺伝子は、選択的プロモーター使用法およびエクソンスプライシングに基づいた多数のアイソフォームを発生し、アイソフォームのすべては、受容体のＮ末端領域においてのみ変化する。ＲＯＲは別個のパターンの組織発現を示し、様々な生理学的プロセスの調節に関与する(L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619)。例えば、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２からなるＲＯＲγサブファミリー（時々またＲＯＲγｔと称される）において、ＲＯＲγ１は、肝臓、脂肪、骨格筋および腎臓を含む多くの組織において発現され、一方ＲＯＲγ２の発現は、もっぱら免疫系の少数の別個の細胞タイプ中にある(A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1)。
【０００６】
したがって、ＲＯＲγ１および特にＲＯＲγ２は、数種の異なる免疫機能の重要なレギュレーターである。ＲＯＲγ２は、未処理のＴ細胞のＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞を産生するインターロイキン１７（ＩＬ−１７）への分化において重要な役割を果たす。Ｔｈ１７細胞は、特定のサイトカインプロフィールによって定義され、ＩＬ−１７、ＩＬ−９、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６およびＣＣＬ２０を分泌する（L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619）。これらのメディエーターは、宿主防御における、および自己免疫疾患における数種の異なるエフェクター機能の原因となる。
【０００７】
Ｔｈ１７細胞が細胞外病原体に対する、および偏性の細胞内病原体に対する宿主防御において重要な役割を果たす一方、これらの細胞はまた、自己免疫性に関与する主要な炎症促進細胞であると考えられる（A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1；L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619；A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1）。未処理のＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＲＯＲγ２の過剰発現が当該Ｔｈ１７細胞の誘発および発生を駆動すると例証されたので、ＲＯＲγの特定の合成リガンドでの阻害は、自己免疫病理学を低減するための処置を提供するための医薬品化学についての目的となった。
【０００８】
また、ＲＯＲγが糖尿病、脂肪過多症およびインスリン抵抗性の発症において役割を果たすと示されたことを、注記するべきである（A. M. Jetten et al., Frontiers in Endocrinology Diabetes (2012) 4: 1；L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619；A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1）。
【０００９】
L. A. SaltおよびT. B. Burris, Trends in Endocrinology and Metabolism (2012) 23: 619；A. M. Jetten, Nuclear Receptor Signaling (2009) 7: 1には、ＲＯＲγ活性を調節する数種の合成リガンドが記載されている。これらの合成リガンドのいずれも、テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンではない。
【００１０】
M. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421には、多成分反応によるあるテトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成が開示されている。特に、それらには、７−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンが開示されている。それらには、いかなる医薬用途もしくは薬学的使用またはそれらの化合物のＲＯＲγに対するいかなる活性も開示されていない。
【発明の概要】
【００１１】
発明の説明
本発明の目的は、ＲＯＲγ活性によって影響される医学的状態の防止および／または処置のためのＲＯＲγ阻害剤を提供することにある。本発明の特定の目的は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性肝炎、脂肪過多症、１型および２型糖尿病、インスリン抵抗性および特に多発性硬化症（ＭＳ）の防止および／または処置のためのかかる阻害剤を提供することにある。
【００１２】
この目的は、驚くべきことに、式（Ｉ）：
【化１】
0006463362.tif 000002
式中
Ｒ１は、−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｒ３または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２またはＣ３〜７シクロアルキルを示し；
Ｒ３は、Ａｒ３、Ｈｅｔａｒ３またはＣ３〜７シクロアルキルを示し；
Ａｒ２およびＡｒ３は、互いから独立して、６〜１０個の炭素原子を有する単または二環式芳香族炭化水素系を示し、当該系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−からなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
【００１３】
Ｈｅｔａｒ２は、１、２または３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式または二環式の４、５、６、７、８、９または１０員環の複素環を示し、当該複素環は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｍ−アリールからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでｍは、０または１であり、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲンからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
【００１４】
Ｈｅｔａｒ３は、１、２または３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式または二環式の４、５、６、７、８、９または１０員環の複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｎ−アリールからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでｎは、０または１であり、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲンからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
【００１５】
による化合物、
またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体および前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、およびあらゆる比率でのそれらの混合物
によって解決された。
【００１６】
７−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンがM. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421に既に記載されており、したがって化合物自体としてクレームされないが、しかしながら当該化合物はまたＲＯＲγを阻害するのに有用であり、したがって−レチノイド関連オーファン受容体ガンマを阻害することにより影響される医学的状態の防止および／または処置におけるその使用が関するので−本発明の一部であることを、注記するべきである。
【００１７】
一般に、１回より多く出現するすべての残基は同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）について示した意味を有する。したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１８】
本発明の特定の１つの態様は、式（Ｉ）で表され、式中
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、Ａｒ２またはＨｅｔａｒ２を示し；
Ｒ３は、Ａｒ３またはＨｅｔａｒ３を示す；
化合物、またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記の各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む。この態様は、したがって式（Ｉ）で表され、式中：Ｒ１は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ｒ２は同時にＡｒ２であり；またはＲ１は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ｒ２は同時にＨｅｔａｒ２であり；またはＲ１は−ＣＨ２−Ｈｅｔａｒ３であり、Ｒ２は同時にＡｒ２であり；またはＲ１は−ＣＨ２−Ｈｅｔａｒ３であり、Ｒ２は同時にＨｅｔａｒ２である化合物を含む。
【００１９】
本発明の１つのさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で表され、式中
Ｒ１は、−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｒ３または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、好ましくは−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔａｒ２またはＣ３〜７シクロアルキル、好ましくはＡｒ２またはＨｅｔａｒ２を示し；
Ｒ３は、Ａｒ３、Ｈｅｔａｒ３またはＣ３〜７シクロアルキル、好ましくはＡｒ３またはＨｅｔａｒ３を示し；
【００２０】
Ａｒ２およびＡｒ３は、互いから独立して、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示し；
【００２１】
Ｈｅｔａｒ２は、１または２個のＮおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式の５または６員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており；
【００２２】
Ｈｅｔａｒ３は、１または２個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する芳香族の単環式の５もしくは６員環または二環式の８もしくは９員環複素環を示し、当該系は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されており、ここでフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；
化合物またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記の各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
【００２３】
Ａｒ２は、好ましくは以下を意味する：非置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニル；より好ましくは、Ａｒ２は、フェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、Ｈｅｔａｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、ピラゾール−４−イルからなる群から選択された複素環を表し、ここで当該複素環は、非置換であるか、またはフェニル、−ＣＨ２−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。Ｈｅｔａｒ２がピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択されるのが、尚より好ましい。
【００２５】
Ａｒ３は、好ましくは、非置換であるか、またはメチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、−Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されているフェニルを示す。より好ましくは、Ａｒ３は、フェニル、３−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される。
【００２６】
Ｈｅｔａｒ３がピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フラ−２−イル、チエン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択された複素環を示すのが好ましく、ここで当該複素環は、非置換であるか、またはフェニル、−ＣＨ２−フェニル、メチル、エチル、イソ−プロピルからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。Ｈｅｔａｒ３がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−メチル−フラ−２−イル、チエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるのが、尚より好ましい。
【００２７】
本発明の１つの特定の態様は、
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２がＡｒ２を示し；
Ｒ３がＡｒ３を示し；
【００２８】
Ａｒ２が、フェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され、好ましくはフェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され；ならびに
【００２９】
Ａｒ３が、フェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択された；好ましくはフェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択された、式（Ｉ）による化合物を含む。
【００３０】
本発明の別の特定の態様は、
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２がＡｒ２を示し；
Ｒ３がＨｅｔａｒ３を示し；
【００３１】
Ａｒ２が、フェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され；好ましくはフェニル、３−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（イソ−プロピル）−フェニル、４−（イソ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択され；ならびに
【００３２】
Ｈｅｔａｒ３が、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され；好ましくはチエン−２−イル（チオフェン−２−イル）である、
式（Ｉ）による化合物を含む。
【００３３】
本発明の尚別の特定の態様は、
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２が、Ｈｅｔａｒ２を示し；
Ｒ３が、Ａｒ３を示し；
【００３４】
Ｈｅｔａｒ２が、チエン−２−イル、３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され；好ましくは１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
【００３５】
Ａｒ３が、フェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択され；好ましくはフェニル、３−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される、
式（Ｉ）による化合物を含む。
【００３６】
本発明の尚別の特定の態様は、
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ３を示し；
Ｒ２が、Ｈｅｔａｒ２を示し；
Ｒ３が、Ｈｅｔａｒ３を示し；
【００３７】
Ｈｅｔａｒ２が、チエン−２−イル、３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群から選択され；好ましくは１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；
【００３８】
Ｈｅｔａｒ３が、ピリジン−４−イル、チエン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェニル−３−（イソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され；好ましくはチエン−２−イル（チオフェン−２−イル）である、
式（Ｉ）による化合物を含む。
【００３９】
本発明の化合物が式（Ｉ）で表されるテトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン環の８位における炭素原子で立体中心を保有することを、注記するべきである；それを、以下の式（Ｉ）*においてアスタリスク（*）で示している：
【化２】
0006463362.tif 000003
【００４０】
式（Ｉ）による化合物は、したがってこの立体中心で２種の異なる立体配置、つまり（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置を示す。したがって、本発明の化合物は、式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される２種の鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として存在し得る。
【化３】
0006463362.tif 000004
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、混合物中に存在してもよく、ここで鏡像異性体（Ｒ）−（Ｉａ）または（Ｓ）−（Ｉａ）の一方は、他方よりも過剰において、例えば６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５などで、またはさらに鏡像異性体的に純粋な形態において存在する。本発明の化合物がＲＯＲγに対して薬理学的に活性であり、およびしたがって本発明において既にラセミ体形態において、つまりラセミ体として有用であり、式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される２種の鏡像異性体の一方は、その光学的対掌体よりも活性であり得ることを、注記するべきである。
【００４２】
本発明の特定の態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）−（Ｉａ）〜１０部以下の（Ｓ）−（Ｉａ）、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）−（Ｉａ）〜５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）−（Ｉａ）〜１以下の（Ｓ）−（Ｉａ）、尚より好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）−（Ｉａ）〜０．５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の（Ｒ）−（Ｉａ）対（Ｓ）−（Ｉａ）の比率において存在する。
【００４３】
本発明の別の特定の態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０の（Ｓ）−（Ｉａ）〜１０以下の（Ｒ）−（Ｉａ）、好ましくは少なくとも９５（Ｓ）−（Ｉａ）〜５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）−（Ｉａ）〜１以下の（Ｒ）−（Ｉａ）、尚より好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）−（Ｉａ）〜０．５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の（Ｓ）−（Ｉａ）対（Ｒ）−（Ｉａ）の比率において存在する。
【００４４】
式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される富化されたか、または純粋な立体異性体を、当該分野において知られている通常の方法によって得ることができ、以下に記載する。それらを得るための特定の方法は、分取カラムクロマトグラフィー、例えばキラルなカラム材料を使用するＨＰＬＣまたはＳＦＣである。
【００４５】
好ましくは、本発明の化合物は、以下のもの
７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシルメチル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００４６】
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００４７】
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００４８】
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
［４−（７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
｛４−［７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【００４９】
｛４−［７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
｛４−［７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
［４−（７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
｛４−［７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【００５０】
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５１】
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【００５２】
８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５３】
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【００５４】
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−クロロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５５】
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシルメチル−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５６】
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−チオフェン−２−イル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５７】
７−シクロヘキシルメチル−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５８】
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００５９】
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−エトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６０】
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−シクロヘキシル−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６１】
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（８−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
８−シクロヘキシル−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−シクロヘキシル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６２】
８−シクロヘキシル−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【００６３】
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６４】
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６５】
８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（３−ブロモ−フェニル）−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６６】
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６７】
７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６８】
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００６９】
７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７０】
８−（４−ブトキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メチル−ベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７１】
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（３−ブロモ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７２】
７−ベンジル−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−シクロヘキシル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７３】
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７４】
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７５】
８−（４−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
｛４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−ベンジル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７６】
ジメチル−｛４−［７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−アミン
８−（４−ブトキシ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７７】
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７８】
８−（２−フルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−クロロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−フェニル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００７９】
８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−７−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８０】
８−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−メトキシ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（４−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８１】
｛４−［７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
７−ベンジル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８２】
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８３】
７−（２−クロロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−（１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８４】
８−（１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
［４−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８５】
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８６】
（Ｓ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８７】
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−ベンジル−８−（４−ブトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【００８８】
（Ｓ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）およびヨウ素（−Ｉ）原子を指す。好ましくは、「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを意味する。
【００９０】
本発明の文脈において、句「６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系」は、系の中心構造を形成する６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素残基を指す；用語「アリール」を、用語「芳香族炭化水素系」の同義語として使用する。好ましくは、「芳香族炭化水素系」および同様に「アリール」は、単環式であり、６個の炭素原子を含み、つまりフェニル部分であるか、または二環式であり、１０個の炭素原子を含み、例えばナフチルもしくはアズレニル部分である。本発明の文脈において、芳香族炭化水素系−および同様にアリール−は、最も好ましくはフェニル部分である。
【００９１】
６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系−および同様にアリール−は、非置換であるか、または１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されていてもよく、それは、１つの置換基での置換の場合において、芳香族炭化水素系の炭素原子の１個に結合した１個のＨ原子が水素とは異なる置換基またはラジカルによって置き換えられており、一方１つより多い置換基での置換の場合において、芳香族炭化水素系の炭素原子に結合した２、３、４個以上、好ましくは２または３個、最も好ましくは２個のＨ原子は、同一であるかまたは異なる置換基またはラジカルのいずれかによって置き換えられていることを意味する。
【００９２】
本発明の目的のために、置換基は、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、それらのすべては、本明細書中で定義した通りである。「−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−」での置換の場合において、２個のＨ原子は当該置換基によって置き換えられており、置換基の酸素原子の１個は芳香族炭化水素系の第１の炭素原子に結合しており、一方他方の酸素はその第２の炭素原子に結合しており；好ましくは、それらの２個の炭素原子は互いに隣接していることを、理解するべきである。好ましくは、「６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系」−および同様に「アリール」−は、非置換であるか、または１つもしくは２つの前述の置換基と同一であるかもしくは異なるもので置換されているフェニルである。
【００９３】
本発明の文脈において、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、その最も一般的な意味においてｊ個の環原子を有する単環式または多環式の環系を指し、ｊは、３〜２０の範囲内の整数であり、（ｊ−ｋ）個の炭素原子（単数または複数）およびｋ個のヘテロ原子（単数または複数）を含み、ｋは１〜７の範囲内の整数であり；ｋ＜ｊである。ヘテロ原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される。当該環系は、非置換であっても、１つ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい。それは、飽和、不飽和（環原子間の結合の１つ以上が二重もしくは三重結合、好ましくは二重結合であることを意味する）または芳香族（また複素芳香族と称される）であり得る。
【００９４】
好ましくは、ｊは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、ｋは１、２、３、４、５または６である。より好ましくは、ｊは５、６、７、８、９または１０であり、ｋは１、２、３、４または５である。さらに、好ましくは、複素環は、単環式、二環式または三環式環系、より好ましくは単環式または二環式環系である。一般に、かかる複素環は、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルに、その環原子のいずれによっても結合してもよい。
【００９５】
好適な非芳香族「複素環」の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００９６】
また「ヘテロアリール」と称される好適な芳香族「複素環」の例は、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリル、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、テトラゾロピラジニルである。
【００９７】
本発明の目的のために、「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の炭素原子を有する脂肪族の飽和炭化水素ラジカルを示す。アルキルラジカルは、直鎖状または分枝状であり得る。任意に、アルキルラジカルの水素原子の１、２または３個は、互いから独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−アミノおよび／またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）−アミノによって置き換えられ得る。アルキルラジカルの−ＣＨ２−基（しかし末端−ＣＨ３基ではない）の１つまたは２つはまた、互いから独立して−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられていてもよく、互いに直接結合した２つの−ＣＨ２−基は、同時にはこれらの２価のラジカルのいずれによっても置き換えられていない（したがって、例えば−Ｏ−Ｏ−または−ＮＨ−ＮＨ−部分は含まれない）ことが、理解される。
【００９８】
「アルキル」の例は、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル；トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）６−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９９】
本発明の文脈において、「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であるアルキル部分を意味する。任意に、Ｃ１〜６アルキルラジカルの水素原子の１、２または３個は、互いから独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−アミノおよび／またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）−アミノによって置き換えられ得る。Ｃ１〜６アルキルラジカルの−ＣＨ２−基（しかし末端−ＣＨ３基ではない）の１つはまた、−Ｏ−、−ＳＯ２、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられていてもよい。
【０１００】
「Ｃ１〜６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシルを含むが、それらには限定されない。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であるアルキルラジカルを含む；それは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含むが、それらには限定されない。好ましくは、「アルキル」は、「Ｃ１〜６アルキル」、最も好ましくは「Ｃ１〜４アルキル」を意味する。
【０１０１】
本発明の文脈において、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルにその酸素原子を介して結合している−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで「Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書中で定義した通りであり、Ｃ１〜６アルキルラジカルの−ＣＨ２−基の１つ（しかし末端−ＣＨ３基でなく、−ＳＯ２−を除いてアルコキシ−Ｏ−に隣接している−ＣＨ２−基ではない）は、任意に−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−によって置き換えられていてもよいことが、理解される。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシを含むが、それらには限定されない。好ましい例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである。
【０１０２】
本発明の文脈において、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和の単環式または二環式の炭化水素基（脂環式ラジカル）を指す。好ましくは、シクロアルキルラジカルは、単環式である。本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルへの結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環要素を介して達成することができる。シクロアルキル部分は、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＣ１〜６アルキルおよび／もしくはＣ１〜６アルコキシラジカルで置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル部分は、非置換である。好適なＣ３〜７シクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニルを含むが、それらには限定されない。Ｃ３〜７シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシル、特にシクロプロピルである。
【０１０３】
本発明の文脈において、用語「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、窒素原子に結合したＨ原子の１個が本明細書におけるように定義したＣ１〜６アルキルラジカルによって置き換えられているアミノ基を指す。同様に、用語Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノは、Ｎ原子に結合した両方のＨ原子がＣ１〜６アルキルラジカルによって置き換えられているアミノ基を指し、当該ラジカルは、本明細書中で定義したとおりであり、異なっているかまたは好ましいものとしては同一である。好ましくは、Ｃ１〜６アルキルラジカル（単数または複数）は、非置換である。Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基およびＮ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ基は、それぞれ、本明細書中に記載した任意の化合物、置換基、残基、部分またはラジカルにその窒素原子を介して結合していることが、理解される。
【０１０４】
用語「（Ｃ１〜６アルキル）ｍ−アリール」および「（Ｃ１〜６アルキル）ｎ−アリール」における本発明の目的のために、「（Ｃ１〜６アルキル）」および「アリール」は、以上および以下で定義したのと同一の意味を有する。好ましくは、「（Ｃ１〜６アルキル）ｍ−アリール」および「（Ｃ１〜６アルキル）ｎ−アリール」におけるアリールは、それぞれ６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素系であり、当該芳香族炭化水素系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロゲンからなる群から選択された１つ以上の同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている；最も好ましくは、フェニル部分は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なる置換基で置換されている。ｍおよびｎは、互いから独立して０または１、好ましくは０である。
【０１０５】
本発明の文脈において、用語「−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−」中の用語「アルキレン」は、１、２または３個の炭素原子を含む２価の飽和の脂肪族残基を指す。それは、例えば−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であり得る。好ましくは、それは、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１０６】
本発明の文脈において、用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分がＨ以外の置換基を有しないことを意味する；用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基、つまり少なくとも２つを有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【０１０７】
原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有してもよいことは、周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性に起因する治療的利点を有する。より高い代謝的安定性の結果、直接増大したin vivo半減期またはより低い投薬量になる。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義中に含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ」および「プロドラッグ化合物」は、各々が酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる生体中の生理学的条件下で、例えば酸化、還元、加水分解などによって本発明による生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味する。
【０１０９】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいは水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている、またはスルフヒドリル基が担体分子と共にジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは、薬物を標的および／または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。
【０１１０】
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法に従って製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【０１１１】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の溶媒、好ましくは薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味し、それは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む。数種の化合物は、結晶性固体状態にある固定されたモル比の溶媒分子を捕獲し、したがって溶媒和物を生成する傾向を有する。溶媒が水である場合、生成した溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、生成した溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、生成した溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つ以上のキラリティーの中心を有してもよい。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあってもよい。本発明は、したがってまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、集合的に：本発明の目的のための「立体異性体」に関する。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、特定の立体異性体、例えば１種の特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを使用するのが望ましい場合がある。これらの場合において、ラセミ体として得られた本発明による化合物−またはさらにその中間体−を、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体）化合物に、当業者に知られている化学的または物理的手段によって分離してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物の１種以上の特定の立体異性体を富化されたかまたは純粋な形態において得るために適用され得る別のアプローチは、例えば立体異性体的に富化されたかもしくは純粋な形態において出発物質を適用して（例えばキラル中心を保有する特定の出発物質の純粋な、もしくは富化された（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体を使用して）、またはキラル試薬もしくは触媒、特に酵素を利用して、立体選択的な合成手順を利用する。
【０１１４】
したがって、例えば、１つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体として、または鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物として存在する本発明の化合物を、自体知られている方法によって、それらの光学的に純粋な、または富化された異性体、つまり鏡像異性体またはジアステレオマーに分別または分割することができる。本発明の化合物の分離を、クロマトグラフィー的方法、例えばキラルもしくは非キラル相上でのカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基の使用によって、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。
【０１１５】
本発明の文脈において、用語「互変異性体」は、互変異性体形態において存在し、互変異性を示し得る本発明の化合物を指す；例えば、カルボニル化合物は、それらのケトおよび／またはそれらのエノール形態において存在し、ケト−エノール互変異性を示し得る。当該互変異性体は、それらの個々の形態、例えばケトもしくはエノール形態において、またはそれらの混合物として存在し得、別箇に、およびあらゆる比率での混合物として一緒にクレームする。同一のことは、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体、配座異性体などに該当する。
【０１１６】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。
【０１１７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指し、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む。本発明の化合物が１以上の酸性または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として使用することができる。
【０１１８】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１以上の塩基性基、例えばプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【０１１９】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、炭酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、エンボニック酸(embonic acid)、マンデル酸、スルファミニック酸(sulfaminic acid)、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
【０１２０】
生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トシラート、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
【０１２１】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機もしくは無機酸もしくは塩基と、溶媒もしくは分散剤中で接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の製造のための中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。
【０１２２】
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：
（ａ）当該化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびあらゆる比率でのそれらの混合物、
（ｂ）化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
（ｃ）当該化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
（ｄ）当該化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【０１２３】
本明細書中での化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に当該化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを、理解するべきである。
【０１２４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が上記のように定義されている少なくとも１種の化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０１２５】
本発明の目的のために、用語「医薬組成物」は、１種以上の活性成分、および担体を構成する１種以上の不活性成分、ならびに成分の任意の２種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含む組成物または生成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
【０１２６】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、目の(ocular)（眼の(ophthalmic)）、肺の（経鼻もしくは頬側吸入）、または経鼻投与に好適な組成物を含むが、あらゆる所与の場合における最も好適な経路は、処置される状態の性質および重篤度に、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において好都合に提示され、薬学の分野において周知の方法のいずれによっても調製され得る。
【０１２７】
本発明の医薬組成物はさらに、１種以上の他の化合物、例えば１種以上の本発明の追加の化合物を活性成分（薬物）として含んでもよい。特定の態様において、医薬組成物はさらに、第２の活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含み、ここで当該第２の活性成分は、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が上記のように定義されている化合物以外である；好ましくは、当該第２の活性成分は、本発明の化合物が同様に有用であり、以上または以下の他の箇所に列挙した医学的状態または病理の処置、防止、抑制および／または寛解において有用である化合物である。２種以上の活性成分もしくは薬物のかかる組み合わせは、薬物もしくは活性成分いずれか単独より安全もしくは有効であり得、または当該組み合わせは、個々の薬物の加成性に基づいて期待されるであろうより安全もしくは有効である。
【０１２８】
かかる他の薬物（単数または複数）を、本発明の化合物と同時に、または連続的に一般に使用する経路によって、および量において投与してもよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬物または活性成分と同時に使用する場合、かかる他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む組み合わせ生成物−また「多剤混合薬」と称される−が、好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種以上の他の薬物を種々の重複するスケジュールにおいて投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物もしくは他の活性成分または両方を、各々を単独で使用する場合より低い用量において有効に使用してもよいことを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、別箇に、または同一の医薬組成物において投与する他の活性物質（成分、薬物）の例は、以下に列挙する化合物クラスおよび特定の化合物を含むが、それらには限定されない：グルココルチコイド、メチルプレドニゾロン、ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、ジメチルフマラート。
【０１３０】
本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１３１】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明による１種以上の化合物および固体、液体または半液体賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明による化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択された１種以上の化合物を好適な投薬形態に変換することを特徴とする、前記方法である。
【０１３２】
本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の本発明の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むセットまたはキットを、提供する。このセットまたはキットが
ａ）有効な量の式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が上記のように定義されている化合物、またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくはそれらの立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）さらなる活性成分が式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１およびＲ２が上記のように定義されている化合物ではない有効な量のさらなる活性成分の別箇のパックを含むのが、好ましい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与してもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであり得る。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与する投薬量は、レシピエントの年齢、健康および重量、併用療法の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望の効果の性質に依存するだろう。非経口投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０１３４】
好適な投薬形態は、カプセル、錠剤、小丸薬（pellet）、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注入、パップ、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られている方法によって、例えば以下に記載するように生産することができる：
【０１３５】
錠剤：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に圧縮前の混合物の一部の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤を混合して、流動可能な散剤を得、任意に散剤を顆粒化し、散剤を充填し／開放カプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをする。
【０１３６】
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ；その後の水性／脂肪性相の補足的な脂肪性／水性相との混合、均質化（クリームのみ）。
【０１３７】
坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を熱によって液化した担体材料に溶解／分散させ（直腸内：担体材料、通常ろう；膣内：担体、通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を坐剤型枠中に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から引き出す。
エアゾール：活性剤（単数）／活性剤（複数）を推進剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
【０１３８】
一般に、医薬組成物および／または医薬品の生産のための非化学的経路は、１種以上の本発明の化合物をかかる処置を必要とする患者への投与に適している投薬形態中に移送する当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、１種以上の本発明の化合物のかかる投薬形態中への移送は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の化合物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択された１種以上の化合物の添加を含む。
【０１３９】
好適な加工ステップは、それぞれの活性成分および不活性成分を合わせ、粉砕し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、それらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的な手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、価値のある医薬的特性を示す本発明の少なくとも１種の化合物および任意に本発明の化合物以外の１種以上の追加の化合物、好ましくは、本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。
【０１４０】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた溶液または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物をまた凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物を例えば注入製剤の調製のために使用する。示した製剤を滅菌し、かつ／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／もしくは複数のさらなる活性成分、例えば１種以上のビタミンを含んでもよい。
【０１４１】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【０１４２】
所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核に、所望により胃液に対して耐性である好適なコーティングを設ける。この目的のために、濃縮サッカライド溶液を使用してもよく、それは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
【０１４３】
胃液に対して耐性であるコーティングを生じるかまたは持続性作用の利点を提供する投薬形態を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸薬は、内部投薬および外部投薬構成成分を含むことができ、後者は、前者上の外皮の形態にある。２種の構成成分を腸内の層によって分離することができ、それは胃中の分解に抵抗する役割を果たし、内部構成成分が十二指腸中に完全で通過するかまたは放出において遅延されることが可能になる。様々な材料を、かかる腸内の層またはコーティングに使用することができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸のセラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチル−セルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液のような材料との混合物を含むかかる材料を、使用する。染料または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために加えてもよい。
【０１４４】
好適な担体物質は、経腸（例えば経口）もしくは非経口投与または局所的適用に適しており、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片を、非経口的投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の化合物をまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を例えば注入製剤の生産のために使用することができる。
【０１４５】
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の柔軟な密閉カプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび任意に安定剤と混合され得る顆粒の形態において含むことができる。柔軟カプセル中で、活性化合物を、好ましくは、好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１４６】
本発明の新規な組成物を経口的な投与のために包含させてもよい液体形態は、水溶液、好適にフレーバー付与されたシロップ、水性または油性懸濁液、ならびに食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココナツオイルまたはピーナッツ油でフレーバー付与されたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための好適な分散または懸濁剤は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを含む。
【０１４７】
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態における活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液を含む。さらに、適切な油性注入懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な脂肪親和性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００を含む（当該化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶である）。
【０１４８】
水性注入懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよく、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み、任意に、当該懸濁液はまた、安定剤を含んでもよい。
【０１４９】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉化形態において使用し、当該場合において、１種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。
【０１５０】
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種以上の坐剤の基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤の基剤は、例えば天然の、もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物の基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸内カプセルを使用することがまた、可能である。可能な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
【０１５１】
医学において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にあるだろう。他の塩は、しかしながら本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、前に記載したものであり、例えば本発明による化合物の溶液を薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、それらの好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基と生成した塩、例えば第四級アンモニウム塩を含んでもよい。
【０１５２】
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の化合物の１種以上の前記治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。
【０１５３】
本発明の化合物および任意の追加の活性物質を、一般に商業的な製剤と同様にして投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。一日量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１５４】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に認識するだろう。特定の化合物の数種は、他のものより有効である。所与の化合物についての好ましい投薬量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１５５】
個々の患者、特に個々のヒト患者についての特定の用量は、しかしながら多くの因子に、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的な状態、性別、食事の種類、投与の時間および経路、排出速度、投与の種類および投与するべき投薬形態、医薬的組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、常習的な実験によって、例えば治療的処置に助言するかまたは随行する医師または内科医によって容易に決定することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体γで薬理学的活性を示す。それらは、レチノイド関連オーファン受容体γ１およびレチノイド関連オーファン受容体γ２を阻害し、したがってＲＯＲγ活性によって影響される医学的状態または病理の処置、防止、抑制および／または寛解に有用である。
【０１５７】
ＲＯＲγ１および特にＲＯＲγ２が数種の種々の免疫機能の重要なレギュレーターであるので、本発明の化合物は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、潰瘍性大腸炎、喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性肝炎の処置、防止、抑制および／または寛解に特に有用である。それらは、ＭＳの防止および特に処置に特に有用である。それらはまた、脂肪過多症、１型および２型糖尿病ならびにインスリン抵抗性を防止および／または処置するのに有用である。
【０１５８】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
【０１５９】
さらに、当該分野における通常の技術と共に、ここにクレームする本発明の追加の化合物を、本明細書中に記載した手順の利用によって容易に製造することができる。しかしながら、例において説明する化合物は、本発明と見なされる唯一の種類の形成として解釈されるためにはない。その例は、さらに本発明の化合物の製造のための詳細を示す。当業者は、これらの化合物を製造するために以下の予備の手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用することができると容易に理解するだろう。
【０１６０】
本発明の化合物の製造のための出発物質を、例に記載されている方法によって、もしくは合成有機化学の文献に記載されており、当業者に知られている自体公知の方法によって製造することができ、または商業的に得ることができる。
【０１６１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに前記のものの各々の生理学的に許容し得る塩の製造方法であって、当該方法が、
（ａ）第一級アミンＲ１−ＮＨ２およびアルデヒドＲ２−ＣＨＯを混合し；ならびに
（ｂ）トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステルおよびアジドアニオン（Ｎ３−）源を、ステップ（ａ）において得られた混合物に加え；
ここでＲ１およびＲ２は以上および以下のように定義されており；しかしながら、ただしこの方法による７−ベンジル−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの製造を、本発明の一部であるとしてクレームしないことを特徴とする、前記方法に言及する。
【０１６２】
本発明によるプロセスを、M. Umkehrer et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 6421に記載されているものに類似する反応条件および後処理手順を適用し、溶媒および試薬を使用することにより行うことができる。当該プロセスは、ワンポット合成であり、いわゆる４構成成分Ｕｇｉ反応によって進行すると考えられる。スキーム１は、本発明によるプロセスの推定された反応機構を描写する：
【０１６３】
【化４】
0006463362.tif 000005
【０１６４】
好ましくは、アジドアニオン源は、トリメチルシリルアジドである。さらに、４構成成分反応を、好ましくは、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールまたはそれらの混合物中で、０℃〜４０℃、より好ましくは１０℃〜３０℃の範囲内の反応温度で、特に室温で、２時間〜４８時間、より好ましくは６時間〜２４時間、特に１２〜１８時間の反応期間において行う。
【０１６５】
トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステル（３）の生成を、スキーム２において概略的に描写する：
【化５】
0006463362.tif 000006
【０１６６】
ギ酸アルキル、好ましくはギ酸エチルを、２−アミノエタノールと反応させて、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ホルムアミドを得、それを、−単離の後または直接のいずれか−その後トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステル（３）を得るためにｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。ホルムアミド生成を、好ましくは、ギ酸アルキルを反応体および溶媒の両方として使用して、０℃〜室温の温度で行う；トシルクロリドとのその後の反応を、通常ピリジン中で、−３０℃〜０℃の範囲内の温度で、好ましくは約−１０℃で、約２〜１０時間、好ましくは約６時間行い、トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステル（３）を固体結晶として得る。
【０１６７】
式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３を示す化合物をまた、以下のスキーム３において描写した合成経路によって得ることができる。
【化６】
0006463362.tif 000007
スキーム３
【０１６８】
上記スキーム１において描写した合成経路によって得られた２，４−メトキシベンジル置換基を保有するテトラアゾロピラジンを、式（Ｉ）−Ｈで表されるテトラアゾロピラジンに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して変換し；（Ｉ）−Ｈを、次に次いで、Ｒ３が式（Ｉ）について本明細書中で定義した通りであるカルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨと、Ｔ３Ｐ媒介カップリング反応において反応させる。
【０１６９】
以上に、および以下に記載する合成法によって得られた本発明の化合物を、一般に、それ自体で、例えば場合によって遊離塩基もしくは酸として、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上記に記載したものの形態において単離する。本発明の、ならびに以上に、および以下に記載し、例示した合成法に従って製造した化合物を、反応混合物から、通常の後処理手順によって、例えば粗反応混合物を濃縮し、それを有機溶媒中に吸収させ、適切な試薬、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化ナトリウムで洗浄および／または中和し、有機相を好適な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒（単数または複数）を蒸発によって除去して単離することができる。このようにして得られた生成物を、標準的な方法、例えば液体カラムクロマトグラフィー、真空蒸留および／または適切な溶媒もしくは溶媒混合物からの再結晶によってさらに精製してもよい；それをまた、本明細書中に記載したその薬学的に許容し得る塩の１種に変換してもよい。
【０１７０】
実験の章
略号
本出願中に出現し得るいくつかの略号は、表１において以下のとおりである：
【表１】
0006463362.tif 000008
【０１７１】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって例示するが、それらには限定されないだろう。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。
【０１７２】
他に特定しない限り、すべての出発物質を商業的供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃において表現し、すべての反応をＲＴで行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【０１７３】
ＬＣＭＳ分析：
方法Ａ
方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流量：２．０ｍＬ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ  ＋ｖｅモード）
方法Ｂ
方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ：流量：１ｍＬ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ  ＋ｖｅモード）
【０１７４】
１ＨＮＭＲ：
Bruker 400MHz
ＨＰＬＣ：
方法Ａ
方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流量：２．０ｍＬ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｂ
方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ：流量：１ｍＬ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ  ＋ｖｅモード）
【０１７５】
式（Ｉ）で表されるテトラヒドロ−テトラゾロ−ピリジンの製造
ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ホルムアミド
【化７】
0006463362.tif 000009
手順：ギ酸エチル（１５０ｍＬ）を、２−アミノエタノール（５０ｇ、８２０ｍｍｏｌ）に１０℃で加え、ＲＴで１２ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、高度の真空の下で乾燥して、生成物を得る。
収量：６５ｇ、１００％。
色：茶色油。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H).
【０１７６】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステル
【化８】
0006463362.tif 000010
手順：ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６３ｇ、１４１５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１００ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、無水ピリジン（５０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ホルムアミド（１５ｇ、７０７ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で６ｈ撹拌する。反応の完了の後（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を粉砕した氷中に注ぎ、ジエチルエーテル：ヘキサン（５：１）（５×１５０ｍＬ）で抽出し、水（５×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で濃縮する。残留物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（５：１、６０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却し、結晶化した固体をろ過し、低温ヘキサンで洗浄して、生成物を得る。
収量：１０ｇ、２７％。
色：茶色の結晶性固体。
【０１７７】
化合物１：７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９】
0006463362.tif 000011
手順：４−イソプロポキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（４ｍＬ）に溶解した溶液に、２，５−ジメトキシベンジルアミン（２０３．７ｍｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４ｈ放置して撹拌する。トリメチルシリルアジド（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−イソシアノ−エチルエステル（１８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６ｈ放置して撹拌する。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングし、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に吸収させ、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、Isoleraフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０１７８】
収量：１９６ｍｇ、３９％。
色：黄色ゴム。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．５ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９９．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．５ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９８．８％（２５４ｎｍ）。
【０１７９】
化合物２：７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０】
0006463362.tif 000012
それを、上の化合物１について記載した手順を使用して、４−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび２−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０１８０】
収量：６３ｍｇ、１４％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９９．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．５ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．８％（２２０ｎｍ）。
【０１８１】
化合物３：７−シクロヘキシルメチル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１１】
0006463362.tif 000013
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−イソプロポキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０１８２】
収量：１１６ｍｇ、２７％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３５５．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．７ｍｉｎ、９８．４％（最大）、９７．７％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19-1.01 (m, 3H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．２％（２２０ｎｍ）。
【０１８３】
化合物４：７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１２】
0006463362.tif 000014
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０１８４】
収量：１００ｍｇ、２０％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．７％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．６ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．８％（２２０ｎｍ）。
【０１８５】
化合物５：７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１３】
0006463362.tif 000015
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−メトキシベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０１８６】
収量：３４ｍｇ、５％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．６％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．３ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９９．３％（２５４ｎｍ）。
【０１８７】
化合物６：７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１４】
0006463362.tif 000016
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよび３−ブロモベンジルアミンを利用して合成する。
【０１８８】
収量：１０４ｍｇ、２１％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４５０．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５ｍｉｎ、９７．０％（最大）、９７．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．７ｍｉｎ、９４．９％（最大）、９４．８％（２２０ｎｍ）。
【０１８９】
化合物７：８−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１５】
0006463362.tif 000017
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよびチオフェン−２−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０１９０】
収量：９１ｍｇ、２２％。
色：淡黄色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１ｍｉｎ、９６．７％（最大）、９６．９％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ４．９ｍｉｎ、９７．４％（最大）、９６．４％（２５４ｎｍ）。
【０１９１】
化合物８：８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１６】
0006463362.tif 000018
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０１９２】
収量：１３５ｍｇ、２６％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４７８．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．８ｍｉｎ、９５．２％（最大）、９６．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．８ｍｉｎ、９５．６％（最大）、９６．３％（２５４ｎｍ）。
【０１９３】
化合物９：８−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１７】
0006463362.tif 000019
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０１９４】
収量：３３ｍｇ、８％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．９ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．６％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.74-0.71 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ６．０ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
【０１９５】
化合物１０：８−（３−ブロモ−フェニル）−７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１８】
0006463362.tif 000020
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０１９６】
収量：６４ｍｇ、１４％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４０６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１ｍｉｎ、９７．６％（最大）、９５．９％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．３ｍｉｎ、９５．５％（最大）、９５．４％（２２０ｎｍ）。
【０１９７】
化合物１１：８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１９】
0006463362.tif 000021
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０１９８】
収量：５２ｍｇ、７％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０１９９】
化合物１２：８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２０】
0006463362.tif 000022
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジメトキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロポキシベンジルアミンを利用して合成する。
【０２００】
収量：９５ｍｇ、１９％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８ｍｉｎ、９８．３％（最大）、９７．９％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．０ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９８．９％（２２０ｎｍ）。
【０２０１】
化合物１３：８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２１】
0006463362.tif 000023
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジメトキシベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２０２】
収量：７６ｍｇ、１３％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４６０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 1.2 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．３ｍｉｎ、９７．１％（最大）、９８．５％（２５４ｎｍ）。
【０２０３】
化合物１４：｛４−［７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化２２】
0006463362.tif 000024
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび２−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２０４】
収量：９２ｍｇ、２１％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３５３．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．０ｍｉｎ、９８．８％（最大）、９８．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 7H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．０ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９７．２％（２５４ｎｍ）。
【０２０５】
化合物１５：［４−（７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【化２３】
0006463362.tif 000025
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０２０６】
収量：３５ｍｇ、７％。
色：淡黄色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７９．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．９ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.84-2.81 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．９ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９８．６％（２２０ｎｍ）。
【０２０７】
化合物１６：｛４−［７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化２４】
0006463362.tif 000026
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび２，５−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２０８】
収量：４０ｍｇ、９％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．１ｍｉｎ、９３．３％（最大）、９３．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.12 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 7H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．１ｍｉｎ、９６．９％（最大）、９６．７％（２２０ｎｍ）。
【０２０９】
化合物１７：｛４−［７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化２５】
0006463362.tif 000027
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび３−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２１０】
収量：１２９ｍｇ、３０％。
色：淡黄色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３５３．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．３ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.29 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.95-6.60 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 5H), 2.89-2.82 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．６．３ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。
【０２１１】
化合物１８：｛４−［７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化２６】
0006463362.tif 000028
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２１２】
収量：１３８ｍｇ、２３％。
色：淡黄色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４４３．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．９ｍｉｎ、９７．３％（最大）、９５．６％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.1, 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 1.9, 6.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９７．５％（最大）、９５．８％（２５４ｎｍ）。
【０２１３】
化合物１９：［４−（７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【化２７】
0006463362.tif 000029
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０２１４】
収量：５２．４２ｍｇ、１２．６％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．６ｍｉｎ、９７．５６％（最大）、９７．６８％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06-7.03 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.23-0.99 (m, 3H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．６５ｍｉｎ、９８．４％（最大）、９７．９％（２５４ｎｍ）。
【０２１５】
化合物２０：｛４−［７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化２８】
0006463362.tif 000030
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２１６】
収量：１０５．７３ｍｇ、２３．３％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．１４ｍｉｎ、９７．７９％（最大）、９８．０２％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．３４ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９３．４％（２５４ｎｍ）。
【０２１７】
化合物２１：８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２９】
0006463362.tif 000031
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび４−イソプロポキシベンジルアミンを利用して合成する。
【０２１８】
収量：１８７．５２ｍｇ、３１．７％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１８ｍｉｎ、９５．１％（最大）、９５．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.41 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６６ｍｉｎ、９６．９％（最大）、９６．７％（２２０ｎｍ）。
【０２１９】
化合物２２：８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０】
0006463362.tif 000032
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび４−メトキシベンジルアミンを利用して合成する。
【０２２０】
収量：１２１．１４ｍｇ、２２．２％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．５６ｍｉｎ、９５．５％（最大）、９５．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ４．７８ｍｉｎ、９５．６％（最大）、９５．８％（２２０ｎｍ）。
【０２２１】
化合物２３：｛４−［８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化３１】
0006463362.tif 000033
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２２２】
収量：２０．７０ｍｇ、３．６％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３５３．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．２３ｍｉｎ、９７．６％（最大）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 7H), 2.41-2.47 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ６．２２ｍｉｎ、９７．２％（最大）、９８．９％（２５４ｎｍ）。
【０２２３】
化合物２４：７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３２】
0006463362.tif 000034
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび２，５−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２２４】
収量：８５．３５ｍｇ、１５．３％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７２ｍｉｎ、９８．０８％（最大）、９７．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８９ｍｉｎ、９８．８％（最大）、９８．４％（２５４ｎｍ）。
【０２２５】
化合物２５：８−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３】
0006463362.tif 000035
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２２６】
収量：１３６．８０ｍｇ、２０．３％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．４３ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９８．２％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５０ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９８．０％（２５４ｎｍ）。
【０２２７】
化合物２６：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４】
0006463362.tif 000036
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２−フルオロベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２２８】
収量：１７４．７５ｍｇ、３１．４％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８６ｍｉｎ、９２．８％（最大）、９１．９％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．９３ｍｉｎ、９３．７％（最大）、９５．２％（２５４ｎｍ）。
【０２２９】
化合物２７：７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３５】
0006463362.tif 000037
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−メチルベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２３０】
収量：１２５．２０ｍｇ、１８．２％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．７２ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 5.03 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．７６ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
【０２３１】
化合物２８：［４−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【化３６】
0006463362.tif 000038
それを、化合物１について記載した手順を使用して、ベンゾ［１，３］ジオキソロ−５−カルバルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２３２】
収量：１６．６３ｍｇ、３．３％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３７９．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．０２ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９８．３％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.03-6.02 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.81-2.79 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．６６ｍｉｎ、９９．０８％（最大）、９９．２５％（２２０ｎｍ）。
【０２３３】
化合物２９：８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３７】
0006463362.tif 000039
それを、化合物１について記載した手順を使用して、ベンゾ［１，３］ジオキソロ−５−カルバルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２３４】
収量：１８１．４０ｍｇ、３０．７％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４４４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２８ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.02 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２７ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
【０２３５】
化合物３０：｛４−［８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化３８】
0006463362.tif 000040
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２３６】
収量：３８．４１ｍｇ、７．４％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．７１ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９９．２％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 7H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．７８ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．７％（２２０ｎｍ）。
【０２３７】
化合物３１：８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３９】
0006463362.tif 000041
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２３８】
収量：３７．００ｍｇ、７．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７４ｍｉｎ、９５．７％（最大）、９５．４％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．７９ｍｉｎ、９５．９％（最大）、９７．２％（２５４ｎｍ）。
【０２３９】
化合物３２：７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４０】
0006463362.tif 000042
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２，５−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２４０】
収量：１３２．８５ｍｇ、２６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６４（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８４ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９７．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 400 δ 7.39-7.11 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８５ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０２４１】
化合物３３：８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４１】
0006463362.tif 000043
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２４２】
収量：１３９．６３ｍｇ、２８．７％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．４７ｍｉｎ、９７．２％（最大）、９８．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.25 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８５ｍｉｎ、９５．４％（最大）、９７．３％（２５４ｎｍ）。
【０２４３】
化合物３４：８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４２】
0006463362.tif 000044
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２４４】
収量：１０１．４０ｍｇ、１６．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５３ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５７ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
【０２４５】
化合物３５：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４３】
0006463362.tif 000045
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２４６】
収量：６７．７４ｍｇ、１３．２％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８５ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９８．５％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.25 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８５ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
【０２４７】
化合物３６：｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化４４】
0006463362.tif 000046
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ，ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２４８】
収量：５６．２５ｍｇ、７．７％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３５３．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．８０ｍｉｎ、９６．９％（最大）、９６．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 7H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．８１ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
【０２４９】
化合物３７：７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４５】
0006463362.tif 000047
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび２，５−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２５０】
収量：５９．９７ｍｇ、１０．８％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．４７ｍｉｎ、９５．１％（最大）、９７．６％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８５ｍｉｎ、９６．４％（最大）、９８．８％（２５４ｎｍ）。
【０２５１】
化合物３８：７−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４６】
0006463362.tif 000048
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２５２】
収量：１３０．０１ｍｇ、２４．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３２８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８６ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８４ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
【０２５３】
化合物３９：７−（４−クロロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４７】
0006463362.tif 000049
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび４−クロロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２５４】
収量：８９．５３ｍｇ、１６．２％。
色：無色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１３ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．１９ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．６％（２２０ｎｍ）。
【０２５５】
化合物４０：８−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４８】
0006463362.tif 000050
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２５６】
収量：１２２．６０ｍｇ、１８．２％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５２ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９７．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５３ｍｉｎ、９６．９％（最大）、９８．１％（２５４ｎｍ）。
【０２５７】
化合物４１：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４９】
0006463362.tif 000051
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを利用して合成する。
【０２５８】
収量：１０６．９０ｍｇ、１９．２％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８１ｍｉｎ、９４．７％（最大）、９７．０％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ４．８９ｍｉｎ、９６．０％（最大）、９６．７％（２５４ｎｍ）。
【０２５９】
化合物４２：８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５０】
0006463362.tif 000052
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−クロロベンズアルデヒドおよび３−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２６０】
収量：１１９．２１ｍｇ、２４．４％。
色：無色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１７ｍｉｎ、９７．５％（最大）、９７．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.37 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ５．１７ｍｉｎ、９７．０％（最大）、９６．７％（２２０ｎｍ）。
【０２６１】
化合物４３：８−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５１】
0006463362.tif 000053
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−エトキシベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２６２】
収量：１４２．７０ｍｇ、２４．２％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４４４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．６３ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９８．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６５ｍｉｎ、９８．２％（最大）、９７．３％（２５４ｎｍ）。
【０２６３】
化合物４４：７−シクロヘキシルメチル−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５２】
0006463362.tif 000054
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−エトキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０２６４】
収量：３７．７０ｍｇ、８．３％。
色：黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４２．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．４２ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22-1.01 (m, 3H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４１ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
【０２６５】
化合物４５：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（４−エトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５３】
0006463362.tif 000055
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−エトキシベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２６６】
収量：６７．８９ｍｇ、１３．７％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７２．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．０ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．４％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.34 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．０７ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．６％（２２０ｎｍ）。
【０２６７】
化合物４６：７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５４】
0006463362.tif 000056
それを、化合物１について記載した手順を使用して、チオフェン−２−カルバルデヒドおよび４−ブロモベンジルアミンを利用して合成する。
【０２６８】
収量：１０４．３９ｍｇ、１５．６％。
色：茶色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．０４ｍｉｎ、９８．１％（最大）、９９．０９％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．０７ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９７．８％（２２０ｎｍ）。
【０２６９】
化合物４７：８−チオフェン−２−イル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５５】
0006463362.tif 000057
それを、化合物１について記載した手順を使用して、チオフェン−２−カルバルデヒドおよびチオフェン−２−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０２７０】
収量：１２７．０９ｍｇ、２３．５％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．３１ｍｉｎ、９７．８％（最大）、９７．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．２９ｍｉｎ、９８．７％（最大）、９７．４％（２５４ｎｍ）。
【０２７１】
化合物４８：７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５６】
0006463362.tif 000058
それを、化合物１について記載した手順を使用して、チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０２７２】
収量：２７．７０ｍｇ、３．８％。
色：茶色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４０６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３３ｍｉｎ、９７．８％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４０ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
【０２７３】
化合物４９：７−シクロヘキシルメチル−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５７】
0006463362.tif 000059
それを、化合物１について記載した手順を使用して、チオフェン−２−カルバルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０２７４】
収量：７０．３０ｍｇ、１３．０％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２２ｍｉｎ、９８．９％（最大）、９７．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.22-1.07 (m, 3H), 0.82-0.71 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２９ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９７．９％（２５４ｎｍ）。
【０２７５】
化合物５０：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５８】
0006463362.tif 000060
それを、化合物１について記載した手順を使用して、チオフェン−２−カルバルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２７６】
収量：５０．２５ｍｇ、８．５％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３３４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．５７ｍｉｎ、９８．０％（最大）、９７．６％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．６５ｍｉｎ、９８．１％（最大）、９５．１％（２５４ｎｍ）。
【０２７７】
化合物５１：８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５９】
0006463362.tif 000061
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび４−メトキシベンジルアミンを利用して合成する。
【０２７８】
収量：９０．５８ｍｇ、２２．６％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３７ｍｉｎ、９８．２％（最大）、９８．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４５ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０２７９】
化合物５２：７−（４−ブロモ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６０】
0006463362.tif 000062
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび４−ブロモベンジルアミンを利用して合成する。
【０２８０】
収量：５６．６８ｍｇ、１２．７％。
色：黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４７８．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．０７ｍｉｎ、９７．３％（最大）、９８．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．９８ｍｉｎ、９７．７％（最大）、９８．６％（２５４ｎｍ）。
【０２８１】
化合物５３：７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６１】
0006463362.tif 000063
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび４−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２８２】
収量：１２０．１１ｍｇ、３０．８％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５７ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６５ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
【０２８３】
化合物５４：７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６２】
0006463362.tif 000064
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび２，５−ジメトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２８４】
収量：５５．１２ｍｇ、１２．９％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４６０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１５ｍｉｎ、９７．０％（最大）、９７．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.93-2.49 (m, 2H), 1.2 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２４ｍｉｎ、９７．０％（最大）、９７．５％（２５４ｎｍ）。
【０２８５】
化合物５５：｛４−［８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化６３】
0006463362.tif 000065
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２８６】
収量：１０６．３５ｍｇ、２５．７％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ４４３．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ７．０７ｍｉｎ、９９．０％（最大）、９８．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）  ＲＴ．７．０５ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９８．４％（２５４ｎｍ）。
【０２８７】
化合物５６：７−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６４】
0006463362.tif 000066
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび２−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２８８】
収量：１０８．７７ｍｇ、２７．９％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５５ｍｉｎ、９５．８％（最大）、９８．３％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５８ｍｉｎ、９６．２％（最大）、９８．６％（２５４ｎｍ）。
【０２８９】
化合物５７：８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６５】
0006463362.tif 000067
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび３−メチルベンジルアミンを利用して合成する。
【０２９０】
収量：１１０．１９ｍｇ、２８．６％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４１４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．８５ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．８７ｍｉｎ、９６．４％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
【０２９１】
化合物５８：７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６６】
0006463362.tif 000068
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０２９２】
収量：１５４．７３ｍｇ、３７．４％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４４４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３５ｍｉｎ、９５．３％（最大）、９８．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．３７ｍｉｎ、９７．２％（最大）、９８．８％（２５４ｎｍ）。
【０２９３】
化合物５９：７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６７】
0006463362.tif 000069
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび２，５−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０２９４】
収量：１１０．００ｍｇ、２７．１％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３６．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．６ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９７．９％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.14 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 5.26-4.58 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６３ｍｉｎ、９７．１％（最大）、９７．７％（２５４ｎｍ）。
【０２９５】
化合物６０：７−（４−エトキシ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６８】
0006463362.tif 000070
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび４−エトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０２９６】
収量：８９．６９ｍｇ、２１．７％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４４４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．６７ｍｉｎ、９８．２％（最大）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．７４ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
【０２９７】
化合物６１：８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６９】
0006463362.tif 000071
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよびチオフェン−２−メチルアミンを利用して合成する。
【０２９８】
収量：１３７．９５ｍｇ、３６．５％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４０６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．４５ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．６％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４７ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
【０２９９】
化合物６２：８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７０】
0006463362.tif 000072
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０３００】
収量：２７．６０ｍｇ、５．８％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ５０８．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．１５ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９７．２％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 4H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．６．２１ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９７．３％（２５４ｎｍ）。
【０３０１】
化合物６３：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７１】
0006463362.tif 000073
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドおよび２，３−ジフルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０３０２】
収量：８７．５３ｍｇ、２１．６％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．６２ｍｉｎ、９７．６％（最大）、９８．３％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．６４ｍｉｎ、９８．３％（最大）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０３０３】
化合物６４：８−シクロヘキシル−７−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７２】
0006463362.tif 000074
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよび４−イソプロポキシベンジルアミンを利用して合成する。
【０３０４】
収量：８４．２０ｍｇ、１３．３％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３５６．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５５ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．８％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15-1.09 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５４ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．０％（２２０ｎｍ）。
【０３０５】
化合物６５：７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７３】
0006463362.tif 000075
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよび３−ブロモベンジルアミンを利用して合成する。
【０３０６】
収量：２２０．９０ｍｇ、３２．９％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．７２ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.20-1.04 (m, 4H), 0.96-0.93 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．７１ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．２％（２２０ｎｍ）。
【０３０７】
化合物６６：［４−（８−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−フェニル］−ジメチル−アミン
【化７４】
0006463362.tif 000076
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３０８】
収量：７．０４ｍｇ、７．１％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３４１．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．８８ｍｉｎ、９３．６％（最大）、９５．１％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 4H), 0.95-0.82 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．１９ｍｉｎ、９３．１％（最大）、９３．４％（２２０ｎｍ）。
【０３０９】
化合物６７：８−シクロヘキシル−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７５】
0006463362.tif 000077
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよび４−エトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３１０】
収量：７８．６４ｍｇ、１３．１％。
色：白色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４２．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２８ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．２％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.32-1.31 (m, 3H), 1.24-1.02 (m, 4H), 0.98-0.82 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２７ｍｉｎ、９９．３％（最大）、９９．２％（２２０ｎｍ）。
【０３１１】
化合物６８：８−シクロヘキシル−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７６】
0006463362.tif 000078
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよびチオフェン−２−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３１２】
収量：１０５．７０ｍｇ、１９．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１０ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.28-1.03 (m, 4H), 0.98-0.82 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．１０ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．１％（２２０ｎｍ）。
【０３１３】
化合物６９：８−シクロヘキシル−７−シクロヘキシルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７７】
0006463362.tif 000079
それを、化合物１について記載した手順を使用して、シクロヘキシルカルバルデヒドおよびシクロヘキシルメチルアミンを利用して合成する。
【０３１４】
収量：１８１．６５ｍｇ、３３．６％。
色：白色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．７７ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．７％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.54-4.37 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H), 1.87-1.53 (m, 10H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.28-1.03 (m, 7H), 1.00-1.91 (m, 1H), 0.72-0.88 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．７６ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
【０３１５】
化合物７０：７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７８】
0006463362.tif 000080
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３１６】
収量：２９．７４ｍｇ、５．２％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４０６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１９ｍｉｎ、９５．９％（最大）、９５．８％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.42 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２６ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９７．０％（２２０ｎｍ）。
【０３１７】
化合物７１：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７９】
0006463362.tif 000081
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２，５−ジメトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３１８】
収量：２１９．１４ｍｇ、４０．２％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３８８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７０ｍｉｎ、９１．９％（最大）、９１．６％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．７３ｍｉｎ、９１．８％（最大）、９２．０％（２２０ｎｍ）。
【０３１９】
化合物７２：｛４−［８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
【化８０】
0006463362.tif 000082
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３２０】
収量：５５．７０ｍｇ、１０．７％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３７１．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．２９ｍｉｎ、９９．７％（最大）、９９．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51-7.44 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 7H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ：２．８１ｍｉｎ、９８．９％（最大）、９８．９％（２２０ｎｍ）。
【０３２１】
化合物７３：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（２−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８１】
0006463362.tif 000083
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−フルオロ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３２２】
収量：１４．２０ｍｇ、２．９％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．１７ｍｉｎ、９９．１％（最大）、９４．６％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．６．２０ｍｉｎ、９７．３％（最大）、９７．０％（２５４ｎｍ）。
【０３２３】
化合物７４：７−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８２】
0006463362.tif 000084
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２，５−ジフルオロ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３２４】
収量：６５．２５ｍｇ、１２．８％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８３ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９８．０％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ  ４．９０ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９６．７％（２５４ｎｍ）。
【０３２５】
化合物７５：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８３】
0006463362.tif 000085
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３２６】
収量：１１２．７７ｍｇ、２３．２％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４６．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８２ｍｉｎ、９５．８％（最大）、９６．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．９３ｍｉｎ、９８．１％（最大）、９６．４％（２５４ｎｍ）。
【０３２７】
化合物７６：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（４−エトキシ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８４】
0006463362.tif 000086
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−エトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３２８】
収量：５８．２２ｍｇ、１１．１％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７２．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．０２ｍｉｎ、９８．４％（最大）、９８．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51-7.44 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．１１ｍｉｎ、９８．１％（最大）、９７．８％（２２０ｎｍ）。
【０３２９】
化合物７７：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８５】
0006463362.tif 000087
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよびチオフェン−２−カルバルデヒドを利用して合成する。
【０３３０】
収量：１１６．３６ｍｇ、２４．８％。
色：茶色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３３４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．６１ｍｉｎ、９７．２％（最大）、９４．４％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.45 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．６６ｍｉｎ、９８．２％（最大）、９５．５％（２５４ｎｍ）。
【０３３１】
化合物７８：８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−７−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８６】
0006463362.tif 000088
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０３３２】
収量：１２３．６０ｍｇ、２０．２％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４３６．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．６２ｍｉｎ、９８．０％（最大）、９４．９％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．５９ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９５．０％（２５４ｎｍ）。
【０３３３】
化合物７９：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８７】
0006463362.tif 000089
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２，３−ジフルオロ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３３４】
収量：７４．７１ｍｇ、１４．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３６４．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．８４ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９８．８％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.42 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．９２ｍｉｎ、９８．５％（最大）、９８．２％（２２０ｎｍ）。
【０３３５】
化合物８０：７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８８】
0006463362.tif 000090
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３３６】
収量：２８ｇ、９０％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．６ｍｉｎ、７７．８％（最大）。
【０３３７】
化合物８１：８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８９】
0006463362.tif 000091
手順：７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）（化合物８０）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（２０％、５ｍＬ）を０℃で加え、ＲＴで４ｈ放置して撹拌する。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で反応停止し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物を得る。
【０３３８】
収量：３００ｍｇ、５６％。
色：オフホワイト固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ２２０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ０．６５ｍｉｎ、６３．７％（最大）。
【０３３９】
化合物８２：（３−ブロモ−フェニル）−［８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノン
【化９０】
0006463362.tif 000092
手順：８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（化合物８１）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−安息香酸（４１１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８７１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、ＲＴで６ｈ放置して撹拌する。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で反応停止し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、Isoleraフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０３４０】
収量：３３．９０ｍｇ、５．２％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ４０２．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．４８ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, @ 100?°C) : δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．５２ｍｉｎ、９９．４％（最大）、９９．４％（２２０ｎｍ）。
【０３４１】
化合物８３：８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９１】
0006463362.tif 000093
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよびピリジン−３−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０３４２】
収量：６３．２５ｍｇ、１２．６％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３１１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．０５ｍｉｎ、９６．９％（最大）、９５．２％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49-8.46 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．１１ｍｉｎ、９７．４％（最大）、９６．１％（２５４ｎｍ）。
【０３４３】
化合物８４：８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９２】
0006463362.tif 000094
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよびピリジン−４−イルメチルアミンを利用して合成する。
【０３４４】
収量：５２．９３ｍｇ、１０．６％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３１１．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．０ｍｉｎ、９１．６％（最大）、９２．５％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．０ｍｉｎ、９５．１％（最大）、９５．９％（２５４ｎｍ）。
【０３４５】
化合物８５：８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９３】
0006463362.tif 000095
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよび（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミンを利用して合成する。
【０３４６】
収量：５４．４９ｍｇ、１０．８％。
色：黄色ゴム
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３１４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．２ｍｉｎ、９５．８％（最大）、９５．８％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．１３ｍｉｎ、９５．０％（最大）、９５．０％（２２０ｎｍ）。
【０３４７】
化合物８６：７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９４】
0006463362.tif 000096
それを、化合物１について記載した手順を使用して、ピリジン−２−カルバルデヒドおよび３−メチル−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３４８】
収量：５５．１５ｍｇ、９．６％。
色：茶色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０７．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．１７ｍｉｎ、９８．２％（最大）、９８．２％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53-8.51 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．３．２３ｍｉｎ、９８．９％（最大）、９８．８％（２５４ｎｍ）。
【０３４９】
化合物８７：７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９５】
0006463362.tif 000097
それを、化合物１について記載した手順を使用して、ピリジン−４−カルバルデヒドおよび３−メチル−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３５０】
収量：１７．９０ｍｇ、３．１％。
色：茶色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３０７．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ２．８３ｍｉｎ、９９．８％（最大）、９９．６％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 5.22 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．２．８８ｍｉｎ、９５．９％（最大）、９４．６％（２５４ｎｍ）。
【０３５１】
化合物８８：７−ベンジル−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９６】
0006463362.tif 000098
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−イソプロポキシベンズアルデヒドおよびベンジルアミンを利用して合成する。
【０３５２】
収量：１０５．３２ｍｇ、２４．８％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３５０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ６．６１ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９８．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.24 (m, 7H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 6H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２２ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
【０３５３】
化合物８９：７−ベンジル−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９７】
0006463362.tif 000099
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよびベンジルアミンを利用して合成する。
【０３５４】
収量：１８３．００ｍｇ、３６．７％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３１０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７４ｍｉｎ、９８．６％（最大）、９９．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.44 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 8H), 5.17 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．７７ｍｉｎ、９８．５％（最大）、９６．８％（２５４ｎｍ）。
【０３５５】
化合物９０：７−ベンジル−８−（４−エチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９８】
0006463362.tif 000100
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−エチルベンズアルデヒドおよびベンジルアミンを利用して合成する。
【０３５６】
収量：２０８．４４ｍｇ、４３．８％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３２０．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．２８ｍｉｎ、９８．１％（最大）、９８．３％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.31 (m, 6H), 7.29-7.23 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．３１ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．５％（２２０ｎｍ）。
【０３５７】
化合物９１：７−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９９】
0006463362.tif 000101
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−フルオロベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３５８】
収量：１３０．０２ｍｇ、２４．７％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３２８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７２ｍｉｎ、９８．８％（最大）、９８．３％（２５４ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８７ｍｉｎ、９９．５％（最大）、９９．０％（２５４ｎｍ）。
【０３５９】
化合物９２：７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−ｍ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１００】
0006463362.tif 000102
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−メチルベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３６０】
収量：２９２．８０ｍｇ、４５．９％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３８４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．５ｍｉｎ、９８．７％（最大）、９８．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４５ｍｉｎ、９８．７％（最大）、９８．３％（２２０ｎｍ）。
【０３６１】
化合物９３：８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０１】
0006463362.tif 000103
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−メチル−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３６２】
収量：１１０．１０ｍｇ、２１．１％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３２４．２（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．０５ｍｉｎ、９７．８％（最大）、９７．９％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．０６ｍｉｎ、９７．９％（最大）、９７．８％（２２０ｎｍ）。
【０３６３】
化合物９４：７−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０２】
0006463362.tif 000104
それを、化合物１について記載した手順を使用して、３−ブロモベンズアルデヒドおよびベンジルアミンを利用して合成する。
【０３６４】
収量：２４０．６６ｍｇ、６０．３％。
色：オフホワイト固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３７０．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１１ｍｉｎ、９４．８％（最大）、９５．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69-7.68 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．１４ｍｉｎ、９６．８％（最大）、９６．５％（２２０ｎｍ）。
【０３６５】
化合物９５：８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０３】
0006463362.tif 000105
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドおよび３−メチル−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３６６】
収量：２２５．７８ｍｇ、５１％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）  ３６４．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ３．９３ｍｉｎ、９７．５％（最大）、９５．７％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 3H), 4.96 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．８４ｍｉｎ、９８．８％（最大）、９８．２％（２２０ｎｍ）。
【０３６７】
化合物９６：７−（３−ブロモ−ベンジル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０４】
0006463362.tif 000106
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３６８】
収量：２６８．６０ｍｇ、４３．１％。
色：白色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３８８．０（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．１７ｍｉｎ、９９．２％（最大）、９９．４％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.44 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．２２ｍｉｎ、９９．６％（最大）、９９．３％（２２０ｎｍ）。
【０３６９】
化合物９７：８−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０５】
0006463362.tif 000107
それを、化合物１について記載した手順を使用して、４−クロロベンズアルデヒドおよび３−メチル−ベンジルアミンを利用して合成する。
【０３７０】
収量：２０７．０１ｍｇ、４２．９％。
色：淡黄色固体
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３４０．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ５．３３ｍｉｎ、９７．３％（最大）、９７．１％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52-7.43 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．５．４２ｍｉｎ、９７．５％（最大）、９７．４％（２２０ｎｍ）。
【０３７１】
化合物１５１：７−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０６】
0006463362.tif 000108
それを、化合物１について記載した手順を使用して、２，５−ジメトキシベンズアルデヒドおよび２，３−フルオロベンジルアミンを利用して合成する。
【０３７２】
収量：１７８ｍｇ、３８％。
色：白色固体。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）  ３８８．３（Ｍ＋１）、ＲＴ．  ４．７ｍｉｎ、９８．４％（最大）、９８．０％（２２０ｎｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.29 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）  ＲＴ．４．７ｍｉｎ、９８．９％（最大）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
【０３７３】
本発明による以下の化合物を、化合物１について記載した手順を使用して、それぞれのアルデヒドおよびアミンを利用して製造し、表２に示す：
【０３７４】
【表２−１】
0006463362.tif 000109
【０３７５】
【表２−２】
0006463362.tif 000110
【０３７６】
【表２−３】
0006463362.tif 000111
【０３７７】
【表２−４】
0006463362.tif 000112
【０３７８】
【表２−５】
0006463362.tif 000113
【０３７９】
本発明による、および表３に示すラセミ化合物を、それぞれの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体に、キラルカラム材料での分取ＳＦＣを使用して分離する。
【０３８０】
詳細な条件は、以下のとおりである：
ＳＦＣ   Berger Minigram System
カラム：ChiralPak AS-H、２５０×４．６ｍｍ
溶離剤：ＣＯ２／メタノール  ８５：１５、アイソクラティック
流量：５ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ
【０３８１】
【表３】
0006463362.tif 000114
【０３８２】
生物学的活性
本発明による化合物のＲＯＲγに対する抑制ポテンシャルを評価するために、ＩＣ５０値を、以下の表４に示すように、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイおよびＲＯＲγＧＡｌ４レポーター遺伝子アッセイを適用することにより決定する。両方のアッセイを、とりわけEP 2511263 A1に記載されているものと同様にして行う。
【０３８３】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＲＯＲγは、構成的活性を表示する核内受容体（ＮＲ）ファミリーのオーファン要素である。核受容体の活性を、リガンド誘発補助因子タンパク質相互作用によって調節することができる。例えば、アゴニスト結合によって、コアクチベータータンパク質の補充がもたらされ、アンタゴニスト結合によって、コアクチベーター相互作用が遮断されるか、またはコリプレッサーの補充が促進される。
【０３８４】
多くのコアクチベーターは、核受容体と、標準的な「ＬＸＸＬＬ」タイプのモチーフによって相互作用し、一方コリプレッサーは、モチーフのわずかにより長い変形（ＬＸＸＩ／ＨＩＸＸＸＩ／Ｌ）を介して結合することが、示された。リガンド結合によって誘発された構造変化は、ＬＸＸＬＬモチーフペプチドとの相互作用に影響する。
【０３８５】
ＲＯＲγ（ｔ）は、広く発現されるＲＯＲγの胸腺特異性アイソフォームである。それは、ＲＯＲγと同一のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）配列を共有する。したがって、ＬＢＤを使用するスクリーンによって、ＲＯＲγおよびＲＯＲγｔの両方を標的するアンタゴニストが得られるだろう。
【０３８６】
ヒト核内受容体レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）の活性を遮断する化合物を識別するために、ＴＲ−ＦＲＥＴ原理に基づいた生化学的補助因子相互作用アッセイを、行う。
【０３８７】
このアッセイにおいて、ＧＳＴタグ化ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＧＳＴ−ｈＲＯＲγ−ＬＢＤ）は、ＬＸＸＬＬモチーフを含む合成のビオチニル化されたＴＲＡＰ２２０補助因子ペプチド（ＮＰ＿００４７６５からのアミノ酸６３１〜６５５）と相互作用する。ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ＧＳＴとの融合タンパク質として、ＢＬ−２１（ＢＬ３）細胞中で、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して発現される。細胞を、リゾチーム処理および超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造者の指示に従ってグルタチオンセファロース(Pharmacia)で精製する。強度の構成的相互作用は、官能性アンタゴニストの結合で崩壊する。相互作用の強度を、ビオチニル化されたペプチドと相互作用するストレプトアビジンＡＰＣとユウロピウム標識抗ＧＳＴとの間のＴＲ−ＦＲＥＴによってモニタリングする。
【０３８８】
アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％脱脂ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）に溶解した６μｌのＲＯＲγ−ＬＢＤ−ＧＳＴ溶液（最終８．７ｎＭ）を、黒色３８４ウェル小容積プレート（Greiner #784076）中に分配する。アッセイ緩衝液中の６μｌ  ＴＲＡＰ２２０ペプチド（最終４００ｎＭ）、ＳＡ−ＡＰＣ（最終１．６ｎｇ／μｌ）、Ｅｕ−抗−ＧＳＴ（最終０．１２５ｎｇ／μｌ）、および２μｌの試験化合物（２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＫＣｌであらかじめ希釈したＤＭＳＯストック）を加え、混合物を、暗中でＲＴで６０ｍｉｎインキュベートし、その後ＦＲＥＴを測定する（励起３３７ｎｍ、６１５および６６５ｎｍでの発光）。
【０３８９】
他のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについて、蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）の計算によって、可能な光物理的干渉が除去され、アッセイが例えば着色された化合物によって影響されないことが可能になる。
【０３９０】
ＲＯＲγＧＡｌ４レポーター遺伝子アッセイ
哺乳類ワンハイブリッド系を使用して、ＲＯＲγ活性モジュレーターを検出するための細胞に基づいた官能性トランス活性化アッセイを行う。
【０３９１】
哺乳類ワンハイブリッドは、哺乳類ツーハイブリッドセットアップから誘導される。後者において結合パートナーが相互作用、トランス活性化およびＤＮＡ結合構成成分としてのそれらの役割において定義される一方、哺乳類ワンハイブリッドは、すべての哺乳類細胞タイプが１セットの核内受容体およびそれらの関連する補助因子を発現するという事実を使用する。Ｍ１Ｈ構成物は、ＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ、ａａ  ２３８−４９７、ＮＰ＿００１００１５２３）とのＧａｌ−ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＤＢＤ；StratageneからのｐＣＭＶ−ＢＤ）融合構成物である。Ｇａｌ４最小プロモーター駆動ルシフェラーゼ構成物（Photinus pyralisルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデムリピートを有する合成プロモーターを含むStratageneからのｐＦＲ−Ｌｕｃ）を、レポーターとして使用する。Ｇａｌ４−ＤＢＤ−ＮＲ−ＬＢＤ融合タンパク質は、単独で転写を開始することができず、使用する細胞系中に存在する補助因子の存在に依存する。
【０３９２】
細胞毒性および明確でない転写化合物効果を除外するために、構成的ＣＭＶプロモーターによって駆動されるホタルルシフェラーゼでのトランスフェクションを、平行において行う。
【０３９３】
アッセイのために、３８４ウェルあたり１２，５００個の２９３Ｔ細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ  ６３５なし）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Glutamax、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリン−ストレプトマイシンを補足したＭＥＭイーグル培地中３０μｌにおいて、白色／白色底３８４ウェル細胞培養プレート（Greiner #781080）中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２および９０％ｒＨで２４ｈインキュベートする。培地を除去し、８μｌ／ウェルのトランスフェクション混合物（OptiMEM - PEI(Sigma-Aldrich #408727)に基づいたトランスフェクション試薬）を加え、細胞を、１２００ｒｐｍでの１ｍｉｎの遠心分離の後に３７℃、５％ＣＯ２および９０％ｒＨで４〜６ｈインキュベートする。
【０３９４】
トランスフェクション後、３％の木炭−デキストランで処理したＦＢＳを含む１８μｌの完全なＭＥＭ培地を、４μｌ試験化合物（OptiMem（Invitrogen）であらかじめ希釈したＤＭＳＯストック）と同様に加え、続いて３７℃、５％ＣＯ２および９０％ｒＨで１６〜２４ｈインキュベートする。
ホタルルシフェラーゼ活性を、Promega ONE-Glo(商標登録) Luciferase Assay Systemを使用して測定する。
【０３９５】
化合物を、上に記載したアッセイにおけるそれらのＩＣ５０値に従って３つの群に分類する：
群Ａ  ＩＣ５０は、≧１０ｎＭ〜≦９９０ｎＭの範囲内にある。
群Ｂ  ＩＣ５０は、＞９９０ｎＭ〜≦９．９μＭの範囲内にある。
群Ｃ  ＩＣ５０は、＞９．９μＭ〜≦４０μＭの範囲内にある。
【０３９６】
【表４−１】
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【０３９７】
【表４−２】
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【０３９８】
【表４−３】
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【０３９９】
【表４−４】
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【０４００】
【表４−５】
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【０４０１】
【表４−６】
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