(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0006599976.tif 000107
1
の化合物又はその医薬上許される塩：
［式中、
R1は
-CO-R1.1、-CONH-R1.2、R1.10 、
-CO-NH2 、-COOH 、-CON(CH3)2、-CONH-C(CH3)2-CN、
-CONH-C1-3-アルキル、-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、
-CONH-CH2CH2CH2-R1.5、
-CONH-CH(CH3)R1.9 、-CON(CH3)-CH2-R1.6、-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 及び
-CON(CH3)-CH2CH2CH2-R1.8
からなる群から選ばれ、
R1.1はＮ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１個〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員複素環又は５〜10員Ｎ含有ヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがモルホリニル、-NHCOCH3 、N(CH3)COCH3 、-COCH3、-OH 、-NH2、-N(CH3)2及びC1-3 アルキル -N(CH3)2 、シクロプロピル並びに-CH(CH3)2 の中から独立に選ばれた基で置換されていてもよく、
前記４〜10員複素環（N原子を含む場合）及び前記５〜10員Ｎ含有ヘテロアリール環の各環のＮ原子は-CO-に結合されており、
R1.2 はC3-6-シクロアルキル又は
Ｎ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１個〜４個のヘテロ原子を含む４〜10員複素環（環のそれぞれが１個又は２個のC1-3アルキル、-NH2、-OH 、-CN 又は=Oで置換されていてもよい）
を表し、
R1.3、R1.4、R1.5は互いに独立にモルホリニル、Ｆ、-N(CH3)2、-SO2CH3 、-OCH3 、-OH 及びCH3からなる群から選ばれ、
R1.6、R1.7は互いに独立に-CO-モルホリニル、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2-OH 、-CF3、-CN 、CHF2 及び-CH≡CH の中から選ばれた基、又は
Ｎ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１個〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員芳香族環又は５〜10員ヘテロアリール環（環のそれぞれがC1-3アルキル又はCNで置換されていてもよい）
を表し、
R1.8は-OCH3 を表し、
R1.9はフラニルを表し、
R1.10 はＮ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１個〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員複素環 又は５〜10員ヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されており、
R1.11 、R1.12 は独立に水素、=O、C1-4-アルキル、-COO-C1-4-アルキル、C1-3-シクロアルキル、OH、-O-C1-3-アルキル、-O-C1-3-シクロアルキル、-CN 、ハロゲン、-CO-C1-3-アルキル、-CO-C1-3-シクロアルキル及び-N(CH3)2 の中から選ばれ、
R2は-COCH3及び-COOCH2CH3からなる群から選ばれ、
R3はＨ、R3.1、R3.1-CO-、R3.1-O-CO-、R3.1SO2-及びR3.1R3.2N-CO- からなる群から選ばれ、
R3.1はＨ、-C1-4 アルキル、-C3-6 シクロアルキル、-C1-4-ハロアルキル及び-C3-6-ハロシクロアルキルからなる群から選ばれ、それぞれがOH、CN及びNH2 からなる群から独立に選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
R3.2はＨ及びMeからなる群から選ばれる］。
【請求項２】
R1が
-CO-R1.1 、-CONH-R1.2、
-CONH2、-COOH 、-COOCH3 、-CON(CH3)2、-CONH-C(CH3)2-CN、
-CONH-C1-2-アルキル、-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、
-CONH-CH2CH2CH2-R1.5 、
-CONH-CH(CH3)R1.9、-CON(CH3)-CH2-R1.6、-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 及び
-CON(CH3)-CH2CH2CH2-R1.8
からなる群から選ばれ、
R1.1が
式a.1 〜a.16からなる群から選ばれ、
それぞれが-OH 、-NH2、C1-2-アルキル、-NHCH3、-N(CH3)2、シクロプロピル、-CH(CH3)2 、モルホリン、-COCH3、-NHCOCH3及び-N(CH3)CO-CH3の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【化２】
0006599976.tif 000108
R1.2が式b.1 〜b.9 からなる群から選ばれ、それぞれが-NH2、-OH 、-CN 、-CH3 及び-CH(CH3)2 の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【化３】
0006599976.tif 000109
R1.3が-NH2、-OH 、Ｆ、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3 及び-OCH3 からなる群から選ばれ、
R1.4が-NH2、-OH 、-OCH3 、-NHCH3及び-N(CH3)2からなる群から選ばれ、
R1.5がOH、-N(CH3)2及び-OCH3 からなる群から選ばれ、
R1.6が式c.1 〜c.5 からなる群から選ばれ、それぞれがCH3 で置換されていてもよく、
【化４】
0006599976.tif 000110
R1.7が-C(CH3)2-OH 、
-C(CH3)2-NH2、-CF3 、-CN 、-CHF2 及び-CH≡CHからなる群から選ばれ、又は
R1.7が式d.1 〜d.10からなる群から選ばれ、それぞれが-CH3もしくは-CN で置換されていてもよく、
【化５】
0006599976.tif 000111
R1.8が-OCH3 を表し、
R1.9が式d.1 の基を表し、
R2が-COCH3及び-COOCH2CH3からなる群から選ばれ、
R3がＨ又はメチルである、請求項１記載の式１の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
R1がR1.10 であり、
R1.10 が式a.1 〜a.12 からなる群から選ばれ、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されており、
【化６】
0006599976.tif 000112
R1.11 、R1.12 が独立に水素、Ｆ、-CN 、-OCH3 、=O、-CH3及び-COO-C(CH3)3 の中から選ばれ、
R3がＨ又はメチルである、請求項１記載の式１の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
R1が
-CONH-R1.2、-CONH2、-COOCH3 、-CONH-C(CH3)2-CN、-CONH-C1-2-アルキル、
-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3、-CONH-CH2CH2CH2-R1.5 及び
-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 
からなる群から選ばれ、
R1.2が式b.1 からなる群から選ばれ、それぞれが-NH2、-OH 、CN、CH3 及び-CH(CH3)2の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【化７】
0006599976.tif 000113
R1.3が-NH2、Ｆ及び-NHCH3からなる群から選ばれ、
R1.4が-NH2又は-OH を表し、
R1.5がOHを表し、
R1.7が-CN 、-C(CH3)2-OH 、-C(CH3)2-NH2及び-CH≡CHからなる群から選ばれる、請求項１又は２記載の式１の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
R2が-COCH3を表す、請求項１から４のいずれかに記載の式１の化合物。
【請求項６】
R2が-COOCH2CH3を表す、請求項１から４のいずれかに記載の式１の化合物。
【請求項７】
化合物1.a 〜1.h
【化８】
0006599976.tif 000114
からなる群から選ばれた、請求項１記載の式１の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
式１の配置が式1'
【化９】
0006599976.tif 000115
1'
である、請求項１から７のいずれかに記載の式１の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の式１の化合物またはその医薬上許される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
喘息、アレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、慢性関節リウマチ、好中球性疾患、膵のう胞性線維症(CF)、非膵のう胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張、ANCA関連脈管炎、肺癌、非膵のう胞性線維症気管支拡張、気腫、慢性気管支炎、急性肺障害 (ALI)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、肺高血圧、肺動脈高血圧 (PAH)及びアルファ-1-アンチトリプシン欠乏 (AATD)、肥満、肥満関連炎症、インスリン耐性、糖尿病、脂肪肝または肝臓脂肪症の治療のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トラウマ脳障害、腹部大動脈瘤または移植片対宿主疾患(GvHD)の治療のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療又は予防有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式１の化合物またはその医薬上許される塩を含む、好中球エラスターゼ阻害薬が治療上の利益を有する疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれかに記載の式１の化合物またはその医薬上許される塩に加えて、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、CRTH2 阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びSYK-阻害薬からなる群から選ばれた医薬的に活性な化合物、又は２種又は３種の前記活性化合物の組み合わせを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１の置換ジヒドロピリミジノン
【化１】
0006599976.tif 000002
1
【０００２】
及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患及び尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患及びその他の自己免疫疾患及びアレルギー性疾患、同種異系移植片拒絶、及び癌疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
下記の文献は単環式ジヒドロ−ピリミジノンコアーを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：GB2392910 、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024 、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。
下記の文献は二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオンコアーを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：WO07129060、WO08135537、US090093477 、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433 。
下記の文献は本明細書に先に挙げられたもの以外のコアー構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913 、WO13018804、WO12002502、WO2014029831、WO2014029832及びWO2014029830。
好中球エラスターゼの種々の阻害薬についての総説につき、P.Sjo (Future Med.Chem.2012, 4, 651-660)を参照のこと。
好中球エラスターゼ(NE)は29 kDaのセリンプロテアーゼである。それは骨髄前駆体細胞中で発現され、末梢血顆粒細胞の顆粒中で高濃度で貯蔵され、それは細胞活性化後に放出される。NEの基質に細胞外マトリックスの主要な要素：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカンが属する。好中球エラスターゼ活性はECM 分解をもたらし、単球細胞及び血管平滑筋細胞の移動及び走化性を増大し、凝固経路及び線維素溶解経路の成分 (PAI-1 及びTFPI) に直接影響する。好中球エラスターゼの増大された活性は幾つかの器官の慢性炎症性疾患及び線維症と関連している。坑炎症治療薬としての好中球エラスターゼ阻害薬の潜在性がP.A.Henriksen によりCurrent Opinion in Hematology 2014, 21, 23-28 に概説されていた。それ故、好中球エラスターゼの阻害薬はCOPD、特発性肺線維症及びその他の線維症、癌、急性肺障害、急性呼吸困難症候群、気管支拡張、膵のう胞性線維症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏等のような異なる疾患の治療に重要な役割を有するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの医薬有効性に基づいて、治療上、即ち、好中球エラスターゼの増大された活性により生じられる病態生理学的プロセス治療のために使用し得る新規化合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くことに、本発明の化合物は本発明の指示に鑑みて有利である下記の性質を有することがわかった。
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイで、半数阻害濃度(IC50)により測定して、有利な阻害効力を示す。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、好中球セリンプロテアーゼプロテイナーゼ３の阻害薬として更に有効であり、酵素阻害アッセイで、半数阻害濃度(IC50)により測定して、有利な阻害効力を示す。第二の好中球セリンプロテアーゼについてのこの阻害活性は薬理学的効力に有益であり得る。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、例えば、T.Stevens ら著J.Pharm.Exp.Ther.2011, 339, 313-320 に記載されたような、血漿又は全血アッセイで、半数有効濃度(EC50)により測定して、有利な疎外効力を示す。 
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、例えば、Tremblayら著Chest 2002, 121, 582-588又はT.Stevens ら著J.Pharm.Exp.Ther.2011, 339, 313-320 に記載されたようなマウス又はヒトにおけるヒト好中球エラスターゼ誘発肺障害のモデルで、半最大有効濃度(ED50)により測定して、有利なin vivo 効力を示す。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di 著 Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年, 29章及びその中の文献に記載されたような代謝安定性についてのin vitroミクロソームアッセイで有利な代謝安定性を示す。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di 著 Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年, 29章及びその中の文献に記載されたような代謝安定性についてのin vitro肝細胞アッセイで有利な代謝安定性を示す。
【０００６】
in vitro試験システムにおける改良された代謝安定性は低減されたin vivo クリアランス(CL)と言い換えると予想される。何とならば、肝臓中の代謝変換が低減されるからである。薬物動態学的式CL/Foral =用量/ AUC (Foral: 経口生物利用、AUC:曲線の下の面積) に基づいて、低減されたin vivo クリアランスは薬物の一層高い用量基準化全身暴露 (AUC)をもたらすと予想される。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di著Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年、26章及びその中の文献に記載されたような透過性についてのin vitro Caco-2 細胞層方法で有利な透過性を示す。経口薬物について、改良された透過性は腸道中で吸収される薬物の一層高い分率と言い換えると予想され、こうして一層高い用量基準化全身暴露 (AUC)をもたらす。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di著Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年、26章及び27章並びにその中の文献に記載されたようなin vitro Caco-2 又はMDCK細胞層方法で有利な、即ち、低い外向きフラックス比（内向きフラックス方向の透過性により割られた外向きフラックス方向の透過性）を示す。経口薬物について、改良された、即ち、低減された外向きフラックス比は腸道中で吸収される薬物の一層高い分率と言い換えると予想され、こうして一層高い用量基準化全身暴露 (AUC)をもたらす。
【０００７】
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di著Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年、25章及びその中の文献に記載されたような動的又は熱力学的溶解性方法で有利な水溶性を示す。経口薬物について、改良された水溶性は腸道中で吸収される薬物の一層高い分率と言い換えると予想され、一層高い用量基準化全身暴露 (AUC)及び／又は経口生物利用能 (Foral)及び／又は投与後のピーク血漿濃度(Cmax)をもたらす。更に、改良された水溶性は開発チャレンジ、例えば、高価な製剤、増大された開発時間、高い薬物負担を低減すると予想される。
比較的高い用量基準化全身暴露 (AUC)は幾つかの方法で有利であり得る：(1) 或る全身暴露 (AUC)が効力について達成される必要がある場合、薬物が一層低い量で投与し得る。一層低い用量は一層少ない副作用を生じて患者について一層低い薬物負担（親薬物及びその代謝産物）、及び薬物製品についての一層低い製造コストの利点を有する。(2) 比較的高い用量基準化全身暴露 (AUC)は同じ用量が適用される場合に薬物の増大された効力又は作用の延長された期間をもたらし得る。
【０００８】
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、有利な代謝安定性、有利な透過性及び有利な水溶性を示す。従って、本発明の幾つかの化合物は経口投薬後に有利な薬物動態学的(PK)性質、特に有利な全身暴露（曲線の下の面積、AUC ）を示すと予想され、こうして、有利なin vivo 効力をもたらす。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、有利な薬物動態学的(PK)性質を示す。PK性質は予備臨床動物種、例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニピッグ、シノモルグスサル、アカゲザルで測定し得る。化合物のPK性質は、例えば、下記のパラメーターにより測定し得る：平均滞留時間 (MRT)、排除半減期(t1/2)、分布の容積(VD)、曲線下の面積 (AUC)、クリアランス(CL)及び経口投与後の生物利用能 (Foral)、投与後のピーク血漿濃度(Cmax)、Cmaxに達する時間(Tmax)。
本発明の幾つかの化合物及びこれらの代謝産物はBenigni ら著Chem.Rev.2011, 11, 2507-2536に記載されたような突然変異誘発姓及び発癌性についての構造上の警告を生じるヒドラジン下位構造を含まない。こうして、本発明の化合物は低減された遺伝子傷害潜在性の利点を有し得る。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di著Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年、32章及びその中の文献に記載されたようなCYP イソ酵素阻害についての相当するin vitroアッセイでシトクロムP450 (CYP)イソ酵素の有利な疎外を示す。CYP イソ酵素の低減された阻害は同時投与される薬物の通常の代謝挙動又は薬物動態学的挙動との一種の薬物の干渉である望ましくない薬物間相互作用についての低減されたリスクと言い換えると予想される。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、有利な、即ち、低いCYP 誘発潜在性を示す。シトクロムP450 (CYP)誘発は多剤投薬（これは同時投与される薬物との薬物動態学的薬物間相互作用をもたらし得る）後に薬物分子の薬物動態学に影響し得る。CYP 誘発は誘導化合物（例えば、自己誘導）の低減された暴露又は誘導酵素により代謝される同時投与された化合物の低減された暴露をもたらし得る。CYP 誘導はまた薬物の代謝の増大をもたらすことができ、薬物学的（活性代謝産物）結果及び毒物学的（毒性代謝産物）結果の変化を生じる。薬物が酵素誘導を生じる主たるメカニズムは遺伝子転写の活性化による。薬物代謝酵素CYP3A4及びトランスポーターの転写の活性化に最も普通に関係する核受容体はプレグナンＸ受容体 (PXR)である。
生理学上許される塩を含む、本発明の幾つかの化合物は、E.Kerns & L.Di著Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 第１編, 2008年、34章及びその中に引用された文献に記載されたようなパッチクランプアッセイでhERGチャンネルの有利な、即ち、低い阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
1.式１の化合物又はこれらの光学異性体及び幾何異性体、溶媒和物、水和物又は塩、好ましくは医薬上許される塩
【化２】
0006599976.tif 000003
1
【００１０】
式中、
R1は
-CO-R1.1、-CONH-R1.2、R1.10 、
-CO-NH2 、-COOH 、-CON(CH3)2、-CONH-C(CH3)2-CN、
-CONH-C1-3-アルキル、-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、
-CONH-CH2CH2CH2-R1.5、
-CONH-CH(CH3)R1.9 、-CON(CH3)-CH2-R1.6、-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 及び
-CON(CH3)-CH2CH2CH2-R1.8
からなる群から選ばれ、
R1.1はＮ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１個〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員複素環又は５〜10員Ｎ含有ヘテロアリール環を表し、環のそれぞれは必要によりモルホリニル、-NHCOCH3 、N(CH3)COCH3 、-COCH3、-OH 、-NH2、-N(CH3)2及びC1-3 アルキル -N(CH3)2 、シクロプロピル及び-CH(CH3)2 の中から独立に選ばれた基で置換されていてもよく、
それぞれの環のＮ原子はコアー構造に結合されており、
R1.2 はC3-6-シクロアルキル又は
Ｎ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む４〜10員複素環（環のそれぞれが必要により１個又は２個のC1-3アルキル、-NH2、-OH 、-CN 又は=Oで置換されていてもよい）
を表し、
R1.3、R1.4、R1.5は互いに独立にモルホリニル、Ｆ、-N(CH3)2、-SO2CH3 、-OCH3 、-OH 及びCH3からなる群から選ばれ、
R1.6、R1.7は互いに独立に-CO-モルホリニル、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2-OH 、-CF3、-CN 、CHF2 及び-CH≡CH の中から選ばれた基或いは
Ｎ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員芳香族環又は５〜10員ヘテロアリール環（環のそれぞれが必要によりC1-3アルキル又はCNで置換されていてもよい）
を表し、
【００１１】
R1.8は-OCH3 を表し、
R1.9はフラニルを表し、
R1.10 はＮ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員複素環 又は５〜10員ヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されており、
R1.11 、R1.12 は独立に水素、=O、
C1-4-アルキル、及び-COO-C1-4-アルキル、C1-3-シクロアルキル、OH、-O-C1-3-アルキル、-O-C1-3-シクロアルキル、-CN 、ハロゲン、-CO-C1-3-アルキル、-CO-C1-3-シクロアルキル及び-N(CH3)2 の中から選ばれ、
R2は-COCH3及び-COOCH2CH3からなる群から選ばれ、
R3はＨ、R3.1、R3.1-CO-、R3.1-O-CO-、R3.1SO2-及びR3.1R3.2N-CO- からなる群から選ばれ、
R3.1はＨ、-C1-4 アルキル、-C3-6 シクロアルキル、-C1-4-ハロアルキル及び-C3-6-ハロシクロアルキルからなる群から選ばれ、それぞれが必要によりOH、CN及びNH2 からなる群から独立に選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
R3.2はＨ及びMeからなる群から選ばれる。
【００１２】
使用された用語及び定義
本明細書に特に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6- アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般に、HO、H2N 、S(O)、S(O)2 、NC（シアノ）、HOOC、F3C 等のような単一の基において、当業者は基それ自体の自由原子価から分子への一つ以上の基結合位置を知ることができる。二つ以上のサブグループを含む組み合わされた基について、最初に挙げられたサブグループ又は最後に挙げられた基は、自由原子価が示される場合に基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル-基（これはコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている）に結合されているアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合、不一致の場合には式が優先すべきである。アステリスク又は破線が定義されたコアー分子に連結されている結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
例えば、“3-カルボキシプロピル- 基”という用語は下記の置換基を表す。
【００１３】
【化３】
0006599976.tif 000004
【００１４】
式中、カルボキシ基はプロピル基の３番目の炭素原子に結合されている。“1-メチルプロピル- ”、“2,2-ジメチルプロピル- ”又は“シクロプロピルメチル- ”基という用語は下記の基を表す。
【化４】
0006599976.tif 000005
【００１５】
アステリスクが定義されたコアー分子に連結されている結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
下記の用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、それぞれの場合に、互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
本明細書に使用される“置換され”という用語は、指定された原子にあるいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００１６】
本明細書に使用される“予防”又は“予防措置”という表現は前記症状を発生するリスクが、特に前記症状についての上昇されたリスク又は相当する病歴、例えば、代謝障害、例えば、糖尿病もしくは肥満又は本明細書に挙げられた別の障害を発生する上昇されたリスクを有する患者で軽減されるという意味で同義語と理解されるべきである。こうして、本明細書に使用される“疾患の予防”という表現は疾患の臨床的発生の前に疾患を発生するリスクのある個体の管理及びケアーを意味する。予防の目的は疾患、症状又は障害の発生と闘うことであり、症候又は合併症の発生を予防又は遅延し、かつ関連疾患、症状又は障害の発生を予防又は遅延するための活性化合物の投与を含む。前記予防措置の成功は予防措置しない同等の患者集団と較べてこの症状のリスクのある患者集団内の前記症状の低下された発生率により統計上反映される。
“治療”という表現は特別な指示の症候を軽減するための対症治療又は症状及びその重度に応じて、症状を反転もしくは部分反転し、もしくは指示の進行を遅延するための原因治療（これが可能であり得る限り）を含む、顕在、急性又は慢性の形態の前記症状の一つ以上を既に発生した患者の治療措置を意味する。こうして、本明細書に使用される“疾患の治療”という表現は疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。治療の目的は疾患、症状又は障害と闘うことである。治療は疾患、症状又は障害を排除又はコントロールするためだけでなく、疾患、症状又は障害と関連する症候又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
【００１７】
特別な異性体が特別に示されない限り、本発明の化合物の全ての異性体形態（特に全ての立体異性体形態、例えば、全てのキラル形態、鏡像体形態、ジアステレオマー形態及びラセミ形態）が本発明により意図される。明らかに、薬理学上一層強力かつ／又は一層効力のある異性体が好ましい。
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉置換炭素原子を含み、それ故、純粋な鏡像体又は両方の鏡像体のラセミもしくは非ラセミ混合物として単離し得ることが認められるであろう。本発明の化合物の幾つかは一つより多い立体中心、即ち、一つより多い不斉置換炭素原子もしくは硫黄原子を含み、それ故、純粋なジアステレオマー又は光学活性形態もしくはラセミ形態の両方の、ジアステレオマー混合物として単離し得ることが認められるであろう。
本発明は全ての考えられる立体異性体、特に、例えば、実質的に純粋な形態、ラセミ形態を含む、濃縮形態（例えば、ありとあらゆるその他の望ましくない鏡像体及び／又はジアステレオマーを実質的に含まず、かつ／又はいかなる混合比でも含まない）のジアステレオマー及び鏡像体だけでなく、これらの塩を意図している。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は当業者に知られている合成原理に従って、例えば、相当する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発物質の使用及び／又は立体選択的合成により得られる。光学活性形態を、例えば、ラセミ形態の分割又は、例えば、光学活性出発物質から開始する合成及び／又はキラル試薬の使用により調製する方法が当業界で知られている。
【００１８】
本発明の鏡像体上純粋な化合物又は中間体は不斉合成により、例えば、適当なジアステレオマー化合物又は中間体（これらは既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化）及び／又はキラル試薬、例えば、キラル出発物質、キラル触媒又はキラル助剤の使用により分離し得る）の調製及びその後の分離により調製されてもよい。
更に、鏡像体上純粋な化合物を相当するラセミ混合物から、例えば、キラル静止相による相当するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離；又は、例えば、光学活性酸又は塩基とのラセミ化合物のジアステレオマー塩生成、続いて塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出による適当な分割剤を使用するラセミ混合物の分割；又は光学活性キラル補助試薬による相当する化合物の誘導体化、続いてジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ体の動的分割（例えば、酵素分割）；好適な条件下の鏡像の結晶の団塊からのエナンチオ選択的結晶化；又は光学活性キラル助剤の存在下の好適な溶媒からの（分別）結晶化により調製する方法が当業者に知られている。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
本明細書に使用される“プロドラッグ”という用語は(i) 代謝プロセス後に生体内でそれを使用し得る形態又は活性形態に変換してその作用を与える薬物の不活性形態、又は(ii)それ自体で活性ではないが、薬理学上活性な代謝産物を生じる物質（即ち、不活性前駆体）を表す。
【００１９】
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語はその薬理学的作用を示す前に少なくとも或る生物変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合された誘導体、キャリヤー又は前駆体を意味する。このようなプロドラッグは代謝により開裂し得る基又はそれ以外の変換可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解又はチオエーテル基の場合のような酸化による活性化により生体内で迅速に変換されて親化合物を生じる。最も普通のプロドラッグとして、親化合物のエステル及びアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは改良された化学安定性、改良された患者許容性及びコンプライアンス、改良された生物利用能、作用の延長された期間、改良された器官選択性、改良された製剤化（例えば、増大された水溶性）、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は弱い活性を有し、又は生物学的活性を有さず、しかも通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、“薬物設計及び開発の書籍”, Krogsgaard-Larsen 及びH.Bundgaard （編集）, Gordon & Breach,1991, 特に５章: “プロドラッグの設計及び適用”;プロドラッグの設計, H.Bundgaard （編集）, Elsevier, 1985; “プロドラッグ: 局所及び眼への薬物送出”, K.B.Sloan （編集）, Marcel Dekker, 1998;“酵素学における方法”, K.Widderら（編集）, 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396 頁; “Burgerの医療化学及び薬物発見”, 第５編, M.Wolff （編集）, John Wiley & Sons, 1995,特に１巻並びに172-178 頁及び949-982 頁; “新規送出系としてのプロドラッグ”, T.Higuchi 及びV.Stella（編集）, Am.Chem.Soc., 1975; “薬物設計における生物可逆的キャリヤー”, E.B.Roche（編集）, Elsevier,1987（これらのそれぞれが参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法を使用して親化合物から直ぐに調製し得る。
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比と相応し、かつそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には双性イオン形態を意味する。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書に使用される。
【００２０】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（2,2’-イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、2-（ジエチルアミノ）-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（2,2’,2”-ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸塩、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００２１】
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n- アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5- アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n- アルキレン”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4- アルキレンという用語は-CH2- 、-CH2-CH2- 、-CH(CH3)- 、-CH2-CH2-CH2- 、-C(CH3)2- 、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2- 、-CH2-CH(CH3)- 、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)- 、-CH(CH3)-CH2-CH2- 、-CH2-CH(CH3)-CH2- 、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2- 、-CH(CH3)-CH(CH3)- 、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
【００２２】
単独又は別の基と組み合わせての“C3-n- シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7- シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
“アルキル”、“アルキレン”又は“シクロアルキル”基（飽和又は不飽和）に付加された“ハロ”という用語は１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選ばれたハロゲン原子により置換されているこのようなアルキル基又はシクロアルキル基であり、特にフッ素が好ましい。例として、H2FC- 、HF2C- 、F3C-が挙げられる。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基（これは第二の５員又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に融合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“複素環”という用語は３〜14個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、Ｓ、S(O) 又はS(O)2 から選ばれた１個以上の元素を含む芳香族環系を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系（そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない）を意味する。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造（これらは適当な原子価が維持される限り、それぞれの形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない）を含む。
【００２３】
【化５】
0006599976.tif 000006
【００２４】
【化６】
0006599976.tif 000007
【００２５】
【化７】
0006599976.tif 000008
【００２６】
“ヘテロアリール”という用語は５〜14個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、Ｓ、S(O) 又はS(O)2 から選ばれた１個以上の元素を含む単環式又は多環式環系（そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である）を意味する。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造（これらは適当な原子価が維持される限り、それぞれの形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない）を含む。
【００２７】
【化８】
0006599976.tif 000009
【００２８】
更なる実施態様
R1が
-CO-R1.1 、-CONH-R1.2、
-CONH2、-COOH 、-COOCH3 、-CON(CH3)2、-CONH-C(CH3)2-CN、
-CONH-C1-2-アルキル、-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、
-CONH-CH2CH2CH2-R1.5 、
-CONH-CH(CH3)R1.9、-CON(CH3)-CH2-R1.6、-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 及び
-CON(CH3)-CH2CH2CH2-R1.8
からなる群から選ばれ、
R1.1が
式a.1 〜a.16からなる群から選ばれ、
それぞれ必要により-OH 、-NH2、C1-2-アルキル、-NHCH3、-N(CH3)2、シクロプロピル、-CH(CH3)2 、モルホリン、-COCH3、-NHCOCH3及び-N(CH3)CO-CH3の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【００２９】
【化９】
0006599976.tif 000010
【００３０】
R1.2が式b.1 〜b.9 からなる群から選ばれ、それぞれ必要によりNH2 、OH、CN、CH3 及び-CH(CH3)2の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【化１０】
0006599976.tif 000011
【００３１】
R1.3が-NH2、-OH 、Ｆ、-NHCH3、-N(CH3)2、
-SO2CH3 及び-OCH3 からなる群から選ばれ、
R1.4が-NH2、-OH 、-OCH3 、-NHCH3及び-N(CH3)2からなる群から選ばれ、
R1.5がOH、-N(CH3)2及び-OCH3 からなる群から選ばれ、
R1.6が式c.1 〜c.5 からなる群から選ばれ、それぞれ必要によりCH3 で置換されていてもよく、
【００３２】
【化１１】
0006599976.tif 000012
【００３３】
R1.7が-C(CH3)2-OH 、
-C(CH3)2-NH2、CF3 、-CN 、CHF2及び-CH≡CHからなる群から選ばれ、又は
R1.7が式d.1 〜d.10からなる群から選ばれ、それぞれ必要によりCH3 もしくは-CN で置換されていてもよく、
【化１２】
0006599976.tif 000013
【００３４】
R1.8が-OCH3 を表し、
R1.9が式d.1 の基を表し、
R2が-COCH3及び-COOCH2CH3からなる群から選ばれ、
R3がＨ又はメチルである、式１の上記化合物又はその医薬上許される塩が具体化される。
R1がR1.10 であり、
R1.10 が式a.1 〜a.12 からなる群から選ばれ、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されており、
【００３５】
【化１３】
0006599976.tif 000014
【００３６】
R1.11 、R1.12 が独立に水素、Ｆ、-CN 、-OCH3 、=O、-CH3及び-COO-C(CH3)3 の中から選ばれ、
R3がＨ又はメチルである、式１の上記化合物又はその医薬上許される塩が具体化される。
R1が
-CONH-R1.2、-CONH2、-COOCH3 、-CONH-C(CH3)2-CN、-CONH-C1-2-アルキル、
-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3、-CONH-CH2CH2CH2-R1.5 及び
-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 
からなる群から選ばれ、
R1.2が式b.1 及びb.4 からなる群から選ばれ、それぞれ必要により-NH2、-OH 、CN、CH3 及び-CH(CH3)2, の中から選ばれた基で置換されていてもよく、
【００３７】
【化１４】
0006599976.tif 000015
【００３８】
R1.3が-NH2、Ｆ及び-NHCH3からなる群から選ばれ、
R1.4が-NH2又は-OH を表し、
R1.5がOHを表し、
R1.7が-CN 、-C(CH3)2-OH 、-C(CH3)2-NH2及び-CH≡CHからなる群から選ばれる、式１の上記化合物又はその医薬上許される塩が具体化される。
R2が-COCH3 を表す、式１の上記化合物が具体化される。
R2が-COOCH2CH3 を表す、式１の上記化合物が具体化される。
式１が式1.a 〜1.h からなる群から選ばれる、式１の上記化合物又はその医薬上許される塩が具体化される。
【００３９】
【化１５】
0006599976.tif 000016
【００４０】
式１の配置が式1'である、式１の上記化合物又はその医薬上許される塩が具体化される。
【化１６】
0006599976.tif 000017
1'
【００４１】
本発明の別の実施態様は薬物としての使用のための式１の上記化合物である。
本発明の更なる実施態様は喘息及びアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、慢性関節リウマチ、好中球性疾患、膵のう胞性線維症(CF)、非膵のう胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張、ANCA- 関連脈管炎、肺癌、非のう胞性線維症気管支拡張、気腫、慢性気管支炎、急性肺障害 (ALI)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、肺高血圧、肺動脈高血圧 (PAH)及びアルファ−１−アンチトリプシン欠乏(AATD)、肥満及び関連炎症、インスリン耐性、糖尿病、脂肪肝及び肝脂肪症の治療のための薬物としての使用のための式１の上記化合物である。
本発明の更なる実施態様はトラウマ脳障害、腹大動脈瘤及び移植片対宿主疾患(GvHD) の治療のための薬物としての使用のための式１の上記化合物である。
本発明の更なる実施態様は医薬組成物が式１の一種以上の化合物又はその医薬上活性な塩を含むことを特徴とする、医薬組成物である。
本発明の更なる実施態様は好中球エラスターゼ阻害薬が治療上の利益を有する疾患の治療又は予防の方法であり、その方法はそれを要する患者への治療又は予防有効量の式１の化合物の投与を含む。
本発明の更なる実施態様は式１の化合物に加えて、ベータミメチックス、坑コリン作用性薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、CRTH2 阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びSYK-阻害薬だけでなく、これらの２種又は３種の活性物質の組み合わせからなる群から選ばれた医薬上活性な化合物を含む医薬組成物である。
【００４２】
R1が
-CO-R1.1、-CONH-R1.2、R1.10 、
-CO-NH2 、-COOH 、-CON(CH3)2、-CONH-C(CH3)2-CN、
-CONH-C1-3-アルキル、-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、
-CONH-CH2CH2CH2-R1.5、
-CONH-CH(CH3)R1.9 、-CON(CH3)-CH2-R1.6、-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4 及び
-CON(CH3)-CH2CH2CH2-R1.8
からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1がR1.10 である、式１の上記化合物が具体化される。
R1が-CO-R1.1である、式１の上記化合物が具体化される。
R1が-CONH-R1.2である、式１の上記化合物が具体化される。
R1が
-CONH-R1.2、-CONH2、-COOCH3 、-CONH-C(CH3)2-CN、-CONH-C1-2-アルキル、
-CONH-CH2-R1.7、-CONH-CH2CH2-R1.3 、-CONH-CH2CH2CH2-R1.5 及び
-CON(CH3)-CH2CH2-R1.4からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1が-CO-NH2 、-CONH-C(CH3)2-CN及び-CONH-C1-3-アルキルである、式１の上記化合物が具体化される。
R1.1 が 
式 a.1 〜a.16からなる群から選ばれ、
それぞれ必要により-OH 、-NH2、C1-2-アルキル、-NHCH3、-N(CH3)2、シクロプロピル、-CH(CH3)2 、モルホリン、-COCH3、-NHCOCH3及び-N(CH3)CO-CH3 の中から選ばれた基で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
【００４３】
R1.2が式 b.1 〜b.9 からなる群から選ばれ、それぞれ必要により-NH2、-OH 、-CN 、-CH3 及び-CH(CH3)2 の中から選ばれた基で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
R1.2が式b.1 であり、必要により-NH2、-OH 、CN、CH3 、-CH(CH3)2 で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
R1.3、R1.4、R1.5が互いに独立にモルホリニル、Ｆ、-N(CH3)2、-SO2CH3 、-OCH3 、-OH及びCH3 、特に好ましくはOHからなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.3が-NH2、-OH 、Ｆ、-NHCH3、-N(CH3)2、-SO2CH3 及び-OCH3からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.3が-NH2、Ｆ及び-NHCH3 、特に好ましくはＦからなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.4が-NH2、-OH 、-OCH3 、-NHCH3及び-N(CH3)2、特に好ましくは-NH2及び-OH からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.5がOH、-N(CH3)2及び-OCH3 、特に好ましくはOHからなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.6 、R1.7が互いに独立に
-CO-モルホリニル、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2-OH 、-CF3 、-CN 、CHF2及び-CH≡CH、特に好ましくは-C(CH3)2-OH 及び-CN の中から選ばれた基、又は
Ｎ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員芳香族環もしくは５〜10員ヘテロアリール環（環のそれぞれが必要によりC1-3 アルキル又はCNで置換されていてもよい）を表す、式１の上記化合物が具体化される。
R1.6が式c.1 〜c.5 からなる群から選ばれ、それぞれ必要により-CH3で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
R1.7が-C(CH3)2-OH 、-C(CH3)2-NH2 、-CF3、-CN 、-CHF2 及び-CH≡CH、特に好ましくはCN及びC(CH3)2-OH からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
【００４４】
R1.7が式d.1 〜d.10からなる群から選ばれ、それぞれ必要により-CH3又は-CN で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
R1.8が-OCH3 を表し、かつ
R1.9がフラニルを表す、式１の上記化合物が具体化される。
R1.10 がＮ、Ｏ及びＳの中から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜10員複素環環又は５〜10員ヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されている、式１の上記化合物が具体化される。
R1.10 が式a.1 〜a.12からなる群から選ばれ、環のそれぞれがR1.11 及びR1.12 で置換されている、式１の上記化合物が具体化される。
R1.11 、R1.12 が独立に水素、=O、C1-4-アルキル、及び-COO-C1-4-アルキル、C1-3-シクロアルキル、OH、-O-C1-3-アルキル、-O-C1-3-シクロアルキル、-CN 、ハロゲン、-CO-C1-3-アルキル、-CO-C1-3-シクロアルキル及び-N(CH3)2 、特に好ましくは=O及びC1-4-アルキルの中から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.11 、R1.12 が独立に水素、Ｆ、-CN 、-OCH3 、=O、-CH3及び-COO-C(CH3)3の中から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1.11 が水素又は=Oを表す。式１の上記化合物が具体化される。
R2が-COCH3及び-COOCH2CH3からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R3がＨ、R3.1、R3.1-CO-, R3.1-O-CO-、R3.1SO2-及びR3.1R3.2N-CO- からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
【００４５】
R3がＨ又はメチルである、式１の上記化合物が具体化される。
R3がＨである、式１の上記化合物が具体化される。
R3がメチルである、式１の上記化合物が具体化される。
R3.1がＨ、-C1-4 アルキル、-C3-6 シクロアルキル、-C1-4-ハロアルキル及び-C3-6-ハロシクロアルキルからなる群から選ばれ、それぞれ必要によりOH、CN及びNH2 から独立に選ばれた１個の置換基で置換されていてもよい、式１の上記化合物が具体化される。
R3.1がCH3 である、式１の上記化合物が具体化される。
R3.2がＨ及びMeからなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
化合物が実施例1.6 、1.8 、1.10、1.22、1.73、13.1、８、16及び17からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
化合物が実施例1.6 、1.8 、1.10、1.22、1.73、13.1、16及び17からなる群から選ばれる、式１の上記化合物が具体化される。
R1, R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5、R1.6、R1.7、R1.8、R1.9、R1.10、R1.11 、R1.12 、R2、R3、R3.1及びR3.2のいずれか及びお互いが互いに組み合わされてもよい。
【００４６】
調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載されている調製の方法と同様の様式で得られることが好ましい。或る場合には、反応工程を行なう順序が変えられてもよい。当業者に知られているが、ここに詳しく記載されていない種々の反応方法がまた使用されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般方法は下記のスキームを研究して当業者に明らかになるであろう。出発物質は市販されており、又は文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製されてもよく、又は同様の様式で調製されてもよい。出発物質又は中間体中の官能基は通常の保護基を使用して保護されてもよい。これらの保護基は当業者に良く知られている方法を使用して反応順序内の好適な段階で再度開裂されてもよい。
本発明の化合物Ｖはスキーム１に示される合成経路を使用して入手し得る。R1.10 、R2及びR3は先に、また以下に定義される意味を有する。
中間体IV (工程 A) はBiginelli 反応 (C.O.Kappe 著, Tetrahedron, 1993, 32, 6937-6963) により中間体Ｉ、II及びIII を有機溶媒中で０℃〜120 ℃の温度でブレンステッド酸又はルイス酸の存在下で反応させることにより調製し得る。好ましいルイス酸はポリリン酸であり、好ましい溶媒はテトラヒドロフランであり、また好ましい温度は室温〜60℃である。
【００４７】
本発明の化合物Ｖ (工程 B) は中間体IVを好適な触媒、例えば、1,1’-ビス (ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド又はジクロロメタンとの1:1 錯体としての [1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、かつ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩又は酢酸塩、特に炭酸セシウムの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン又はジクロロメタン中でボロン酸（酸又はエステル、例えば、ピナコールエステル）と反応させることにより調製し得る。その反応は1-72時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜溶媒の沸点、例えば、60℃である。
本発明の化合物VI (R3 = R3.1-SO2-) はWO07137874に記載されたように本発明の化合物Ｖを塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、tert-ブチルリチウム又はグリニアール試薬、例えば、イソ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン又はジクロロメタン中でスルホニル化剤（工程Ｃ）、例えば、メタンスルホニルクロリド又はパラ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより調製し得る。その反応は1-72時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜室温である。
中間体VII (工程 D)はWO09080199に記載されたように本発明の化合物Ｖを塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下で、必要により触媒、例えば、4-ジメチルアミノピリジンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド中で4-ニトロフェニルクロロホルメートと反応させることにより調製し得る。その反応は1-24時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物VI (R3 = R3.1R3.2N-CO -)はWO09080199に記載されたように、中間体VII を有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン又はN,N-ジメチルホルムアミド中でアミン R3.1R3.2NH2 (工程 E) と反応させることにより調製し得る。その反応は1-72時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜50℃、最も好ましくは室温である。また、スズキ反応が中間体 VIII (R3.1 = アルキル、特にメチル) について行なわれて本発明の実施例を得ることができる。
【００４８】
スキーム 1
【化１７】
0006599976.tif 000018
【００４９】
本発明の化合物XIはスキーム２に示される合成経路により入手し得る。RI、R2、R3.1は先に、また以下に定義される意味を有し、ER1 は意味-CO-R1.1 、-CONH-R1.2を有する。
中間体 VIII (工程 F)はWO04024700に記載されたように中間体IVを好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、tert-ブチルリチウム又はグリニアール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン又はトルエン中でアルキル化剤、例えば、硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、アルキルハライド、例えば、ヨウ化メチル又はアルキルスルホニレート、例えば、ベンジルトシレートと反応させることにより調製し得る。その反応は1-72時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜100 ℃である。また、アルキル化反応が化合物Ｖ (R1.10 = アリール又はhet アリール) について行なわれて本発明の実施例を得ることができる。
【００５０】
本発明の化合物IX (工程 G) は中間体VIIIを好適な触媒、例えば、1,1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンと酢酸パラジウム(II)、1,1’-ビス (ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド又はジクロロメタンとの1:1 錯体としての[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、かつ塩基、例えば、アルカリの炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩又は酢酸塩、特に酢酸ナトリウムの存在下で、アルコール、好ましくは一級アルコール、最も好ましくはメタノール又はエタノール(RI= Me 又はEt) 中で一酸化炭素と反応させることにより調製し得る。その反応は１時間〜６日間以内に起こる。好ましい反応温度は室温〜150 ℃、例えば、100 ℃である。その反応は上昇された圧力、好ましくは２〜10バール、最も好ましくは５バールのもとで行なわれる。
【００５１】
本発明の化合物Ｘ (工程 H) は本発明の化合物IXの塩基性加水分解により、例えば、水酸化リチウムのようなアルカリ水酸化物を水とTHF 、ジオキサン、DMF 、DMSO又はアセトニトリル、好ましくはジオキサンのような極性有機溶媒との混合物中で使用して調製し得る。その反応は10分〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜100 ℃、例えば、室温である。その反応はTLC 又はHPLCにより監視されて分子の分解を最小にする必要がある。
本発明の化合物XI (工程 I) は通常の文献操作を使用して充分な量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) のような塩基の存在下のDMF 、THF 又はジオキサンのような極性溶媒中の本発明の化合物Ｘと適当なアミン又はアンモニウム塩との反応により調製し得る。そのカルボン酸Ｘは先に活性化剤、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)との反応により活性化される必要がある。その反応は10分〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は-20 ℃〜80℃、好ましくは室温である。
【００５２】
スキーム 2
【化１８】
0006599976.tif 000019
【００５３】
本発明の化合物XIII、XV及びXVIIはスキーム３に示される合成経路を使用して入手し得る。RII 、R2及びR3.1は先に、また以下に定義される意味を有する。
中間体XII (工程 J) は通常の文献操作を使用して充分な量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)のような塩基の存在下でのDMF 、THF 又はジオキサンのような極性溶媒中の本発明の化合物Ｘとプロパギルアミンの反応により調製し得る。そのカルボン酸Ｘは先に活性化剤、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)との反応により活性化される必要がある。その反応は10分〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は-20 ℃〜80℃、好ましくは室温である。
本発明の化合物XIII (工程 K) は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の中間体XII と塩化金(III) (A.S.K.Hashmi, Gold Bull.2003, 36, 3) の反応により調製し得る。好ましい反応温度は室温〜80℃、好ましくは室温である。
【００５４】
中間体XIV (工程 L) は通常の文献操作を使用して充分な量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)のような塩基の存在下でのDMF 、THF 又はジオキサンのような極性溶媒中の本発明の化合物Ｘとアシルヒドラジド(RII = H, アルキル) の反応により調製し得る。そのカルボン酸Ｘは先に活性化剤、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)との反応により活性化される必要がある。その反応は10分〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は-20 ℃〜80℃、好ましくは室温である。
本発明の化合物XV (工程 M) は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の中間体XIV と脱水試薬、好ましくはBurgess 試薬 (C.T.Brain, Tetrahedron Lett.40 (1999), 3275-78) の反応により調製し得る。好ましい反応温度は室温〜80℃、好ましくは40℃である。
中間体XVI (工程 N)は通常の文献操作を使用して充分な量のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)のような塩基の存在下でのDMF 、THF 又はジオキサンのような極性溶媒中の本発明の化合物ＸとN-ヒドロキシアセトアミジンの反応により調製し得る。そのカルボン酸Ｘは先に活性化剤、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)との反応により活性化される必要がある。その反応は10分〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は-20 ℃〜80℃、好ましくは室温である。
本発明の化合物XVII (工程 O) は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の中間体XVI と脱水試薬、好ましくはBurgess 試薬の反応により調製し得る。好ましい反応温度は室温〜80℃、好ましくは40℃である。
【００５５】
スキーム 3
【化１９】
0006599976.tif 000020
【００５６】
備考
室温という用語は約20℃の温度を表す。一般に、1H NMRスペクトル及び／又は質量スペクトルが調製された化合物について得られた。立体中心で特別な配置で示される化合物は純粋な異性体として単離される。
示される反応時間は下記の条件下で測定される (TFA:トリフルオロ酢酸、DEA: ジエチルアミン、scCO2:超臨界二酸化炭素) 。
【００５７】
【表１】
0006599976.tif 000021
【００５８】
【表２】
0006599976.tif 000022
【００５９】
【表３】
0006599976.tif 000023
【００６０】
【表４】
0006599976.tif 000024
【００６１】
【表５】
0006599976.tif 000025
【００６２】
【表６】
0006599976.tif 000026
【００６３】
【表７】
0006599976.tif 000027
【００６４】
【表８】
0006599976.tif 000028
【００６５】
【表９】
0006599976.tif 000029
【００６６】
【表１０】
0006599976.tif 000030
【００６７】
【表１１】
0006599976.tif 000031
【００６８】
【表１２】
0006599976.tif 000032
【００６９】
【表１３】
0006599976.tif 000033
【００７０】
【表１４】
0006599976.tif 000034
【００７１】
【表１５】
0006599976.tif 000035
【００７２】
出発物質の合成
下記の出発物質を引用された文献に記載されたように調製する。
3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロペント-2-エノン(enone): Aust.J.Chem.2005, 58, 870-876
中間体 3
【化２０】
0006599976.tif 000036
【００７３】
4-[5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル
3-ブロモ-4-ホルミル-ベンゾニトリル (中間体2, 1.09 g, 4.92 ミリモル) を50℃のテトラヒドロフラン (40.0 mL)中でアセチルアセトン (0.60 mL, 5.88 ミリモル) 、3-(トリフルオロメチル)フェニル尿素 (1.00 g, 4.90 ミリモル) 及びポリリン酸 (3.02 g, 7.90 ミリモル) とともに一夜撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。収量: 2.38 g; ESI 質量スペクトル: [(79Br)-M+ H]+ = 478, [(81Br)-M+H]+ = 480; 保持時間HPLC: 1.06 分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００７４】
中間体 4
【化２１】
0006599976.tif 000037
【００７５】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル
ヨウ化メチル (c = 2 モル/L, 3.24 mL, 6.48 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド(50.0 mL) 中の4-[5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 3) (2.48 g, 5.18 ミリモル) 及び炭酸セシウム (2.20 g, 6.74 ミリモル) の懸濁液に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。水及び酢酸エチルを添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製する。収量: 2.64 g.ESI 質量スペクトル: [(79Br)-M+H]+ = 492, [(81Br)-M+H]+ = 494; 保持時間 HPLC: 1.06 分 (HPLC 方法 Z018_S04).
【００７６】
中間体 5
【化２２】
0006599976.tif 000038
【００７７】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸メチルエステル
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 4)(643.0 mg, 1.31 ミリモル) 、1.1-ビス (ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (51.5 mg, 0.06 ミリモル) 及び酢酸ナトリウム (327.5 mg, 4.0 ミリモル) をメタノール (21 mL)中で懸濁させ、19時間にわたって５バールで100 ℃で一酸化炭素で処理する。その反応混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で２回洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。収量: 671 mg.ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 472; 保持時間 HPLC: 1.12分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００７８】
中間体 6
【化２３】
0006599976.tif 000039
【００７９】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸メチルエステル (中間体 5)(612 mg, 1.30 ミリモル) 及び水酸化リチウム (93.3 mg, 3.90 ミリモル) を室温で20分間にわたって1,4-ジオキサン (12.0 ml)及び水 (6.0 mL)中で撹拌する。水 (200 mL)を添加し、その混合物を塩酸 (1.0 M, 44 mL) で３のpH値に酸性にする。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。収量: 665 mg.ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 472; 保持時間 HPLC: 1.09分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００８０】
中間体 7
【化２４】
0006599976.tif 000040
【００８１】
4-(2-ブロモ-4-シアノ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
3-ブロモ-4-ホルミル-ベンゾニトリル (中間体 2, 3.25 g, 14.7 ミリモル) を60℃のテトラヒドロフラン (80.0 mL)中で48時間にわたってアセチルアセトン (2.42 mL, 19.1 ミリモル) 、3-(トリフルオロメチル)フェニル尿素 (3 g, 14.7 ミリモル) 及びポリリン酸 (3.02 g, 7.90 ミリモル) とともに撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。収量: 7.66 g; ESI 質量スペクトル: [M+ H]+ = 508; 保持時間 HPLC: 1.14分 (HPLC 方法  Z018_S04)
【００８２】
中間体 8
【化２５】
0006599976.tif 000041
【００８３】
4-(2-ブロモ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
ヨウ化メチル (c = 2 モル/L, 1.1 mL, 17.7 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 中の4-(2-ブロモ-4-シアノ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 7. 47 g, 14.7 ミリモル) 及び炭酸セシウム (7.9 g, 24.3 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。追加のヨウ化メチル (c = 2 モル/L, 1.1 mL, 17.7 ミリモル) 及び炭酸セシウム (5.0 g, 15.4 ミリモル) を添加し、その反応を５時間続ける。水及び酢酸エチルを添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製する。収量: 7.61 g.ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 522; 保持時間 HPLC: 1.20分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００８４】
中間体 9
【化２６】
0006599976.tif 000042
【００８５】
4-(4-シアノ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-(2-ブロモ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 8, 7.16 g, 13.7 ミリモル) 、1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (559.3 mg, 0.69 ミリモル) 及び酢酸ナトリウム (3.37 g, 41.1 ミリモル) をメタノール (120 mL) 中で懸濁させ、19時間にわたって８バールで100 ℃で一酸化炭素で処理する。少量の1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1)を添加し、一酸化炭素の下の反応を８バールで100 ℃で19時間続ける。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製する。収量: 3.70 g.ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 502; 保持時間 HPLC: 1.20分 (HPLC 方法  Z018_S04)
【００８６】
中間体 10
【化２７】
0006599976.tif 000043
【００８７】
4-(2-カルボキシ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-(4-シアノ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 9)(3.39 g, 6.76 ミリモル) 及び水酸化リチウム(194.4 mg, 8.11 ミリモル) を1,4-ジオキサン (84ml) 及び水 (6.0 mL) 中で室温で100 時間撹拌する。水を添加し、その混合物を塩酸 (4.0 モル/L) で３のpH値に酸性にする。水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濃縮し、逆相HPLCにより精製する。収量: 1.34 g.ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 488; 保持時間 HPLC: 1.08分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００８８】
中間体 11
【化２８】
0006599976.tif 000044
【００８９】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸ホルミルヒドラジド
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (中間体 6) (75.0 mg, 0.16 ミリモル) 及びトリエチルアミン (57.1 μL, 0.41 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (2mL) 中で懸濁させ、５分間撹拌し、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル) ウロニウムテトラフルオロボレート (63.2 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。その混合物を10分間撹拌し、ギ酸ヒドラジド (10.8 mg, 0.18 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。別の当量のギ酸ヒドラジドを添加してその反応を完結させる。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。収量 30 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 500;保持時間 HPLC: 0.94 分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００９０】
中間体 12
【化２９】
0006599976.tif 000045
【００９１】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-N-プロプ-2-インイル-ベンズアミド
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (中間体 6) (70 mg, 0.15 ミリモル) 及びトリエチルアミン (35μL, 0.25 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 中で懸濁させ、その混合物を５分間振とうする。N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 及びトリエチルアミン (35μL, 0.25 ミリモル) 中のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (61.1 mg, 0.16 ミリモル) の溶液を添加し、その反応混合物を室温で1.5 時間振とうする。生成物を逆相HPLCにより精製する。収量 48 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 495;保持時間 HPLC: 0.99 分 (HPLC 方法  Z011_S03).
【００９２】
中間体 13
【化３０】
0006599976.tif 000046
【００９３】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸アセチルヒドラジド
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (中間体 6) (47.0 mg, 0.10 ミリモル) ) 及びトリエチルアミン (35.8 μL, 0.26 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 中で懸濁させ、５分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (41.0 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。その混合物を10分間撹拌し、酢酸ヒドラジド (12.2 mg, 0.16 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。別の当量の酢酸ヒドラジドを添加してその反応を完結させる。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。収量 15 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 514;保持時間 HPLC: 0.95 分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【００９４】
中間体 14
【化３１】
0006599976.tif 000047
【００９５】
[1-アミノエチリデンアミノ]2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンゾエート
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (実施例 6)(70 mg, 0.15 ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン (125.1 μL, 0.73 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 中で懸濁させ、10分間撹拌し、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート (49 mg, 0.15 ミリモル) を添加する。その混合物を10分間撹拌し、N-ヒドロキシアセトアミジン (17.2 mg, 0.23 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。収量16 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 513; 保持時間 HPLC: 0.96 分 (HPLC 方法  Z011_S03).
【００９６】
中間体 15
【化３２】
0006599976.tif 000048
【００９７】
2-トリイソプロピルシラニル -オキサゾール (Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353を参照のこと)
オキサゾール (10 g, 144.797 ミリモル) をアルゴン雰囲気下の無水ジエチルエーテル400 mLに溶解する。その溶液を-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M の溶液, 100 mL, 160 ミリモル) をその温度で徐々に添加する。１時間撹拌した後、無水ジエチルエーテル100 mL中のトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート (40.265 mL, 144.797 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を12時間以内に室温に温め、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をシクロヘキサンで処理し、シリカゲルで濾過し、シクロヘキサン／酢酸エチル8:1 で洗浄し、溶媒を真空で蒸発させる。収量: 33 g; ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 226; 保持時間 HPLC: 1.428分 (HPLC 方法 Z001_002).
【００９８】
中間体 16
【化３３】
0006599976.tif 000049
【００９９】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリイソプロピルシラニル-オキサゾール (Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353を参照のこと)
2-トリイソプロピルシラニル-オキサゾール (中間体 16, 10 g, 44.365 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で無水ジエチルエーテル40 mL に溶解する。その溶液を-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M の溶液, 100 mL, 160 ミリモル) をその温度で徐々に添加する。１時間撹拌した後、無水THF 20 mL 中のボロン酸トリイソプロピルエステル (12 mL, 52.193 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を２時間撹拌し、室温に温める。その混合物をメタノールで反応停止する。2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン (ピナコール, 5.243 g, 44.365 ミリモル) をTHF 10 mL に溶解し、18℃で３分以内にその混合物に注入する。その混合物を酢酸でpH 5に酸性にし、12時間撹拌する。ジエチルエーテル150 mLの添加及びシリカゲルでの濾過後に、溶媒を真空で蒸発させる。収量: 15.2 g; ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 352; 保持時間 HPLC: 1.334分 (HPLC 方法 Z001_002).
【実施例】
【０１００】
実施例の合成
実施例 1
【化３４】
0006599976.tif 000050
【０１０１】
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンズアミド
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中の2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (中間体 6, 20.0 mg, 0.04 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン (15.0 μL, 0.11ミリモル) を添加し、室温で５分間撹拌する。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート (17.5 mg, 0.05 ミリモル)を添加し、15分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中のアンモニア (0.5 モル/L, 600.0 μL, 0.30 ミリモル) 及びトリエチルアミン (15.0μL, 0.11 ミリモル) の溶液を添加し、室温で一夜撹拌する。その反応混合物を逆相HPLCにより精製する。収量: 10.0mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 457; 保持時間 HPLC: 0.94分 (HPLC 方法 Z011_S03).
適当なアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンズアミド (実施例 1)と同様にして調製する。実施例1.3 はモルホリンを塩基として使用する。
【０１０２】
【化３５】
0006599976.tif 000051
0006599976.tif 000052
0006599976.tif 000053
0006599976.tif 000054
0006599976.tif 000055
0006599976.tif 000056
0006599976.tif 000057
0006599976.tif 000058
0006599976.tif 000059
【０１０３】
実施例 2
【化３６】
0006599976.tif 000060
【０１０４】
4-(5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル)-3-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾニトリル
工程1:
4-{2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンゾイルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中の2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (中間体 6, 40.0 mg, 0.09 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン (25.0 μL, 0.18 ミリモル) を添加し、室温で５分間撹拌する。次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート (34.9 mg, 0.09ミリモル) を添加し、15分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート (24.4 mg, 0.13 ミリモル) 及びトリエチルアミン (25.0 μL, 0.18 ミリモル) の溶液を添加し、室温で72時間撹拌する。その反応混合物を逆相HPLCにより精製する。ESI 質量スペクトル [M-Boc+H]+ = 526; 保持時間 HPLC: 1.16分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【０１０５】
工程 2:
4-(5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル)-3-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾニトリル
ジクロロメタン(1.0 mL)中の4-{2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンゾイルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (工程 1) の溶液に、95%のトリフルオロ酢酸水溶液 (1 mL, 6.5 ミリモル) を添加し、室温で２時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製する。収量: 21.0 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+=526; 保持時間 HPLC: 0.84分 (HPLC 方法  Z018_S04).
適当なアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド (実施例 2) と同様にして調製する。工程１からのBoc-保護中間体を精製せず、溶媒の蒸発後に残渣を工程２に記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理する。
【０１０６】
【化３７】
0006599976.tif 000061
0006599976.tif 000062
0006599976.tif 000063
【０１０７】
実施例 3
【化３８】
0006599976.tif 000064
【０１０８】
4-(4-シアノ-2-ジメチルカルバモイル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-(2-カルボキシ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 10)( 27.0 mg, 0.06 ミリモル) の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 中で懸濁させ、トリエチルアミン (20.0 μL, 0.14 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート (21.9 mg, 0.06 ミリモル) を添加し、その混合物を15分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 中のテトラヒドロフラン中のジメチルアミン (c = 2 モル/L, 138.5 μL, 0.28 ミリモル) 及びトリエチルアミン (20.0μL, 0.14 ミリモル) の溶液を添加し、その反応混合物を室温で３日間撹拌する。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。収量 16.1 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 515; 保持時間 HPLC: 1.04分 (HPLC 方法  Z011_S03).
適当なアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を4-(4-シアノ-2-ジメチルカルバモイル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (実施例 3)と同様にして調製する。
【０１０９】
【化３９】
0006599976.tif 000065
0006599976.tif 000066
0006599976.tif 000067
0006599976.tif 000068
0006599976.tif 000069
0006599976.tif 000070
【０１１０】
実施例 4
【化４０】
0006599976.tif 000071
【０１１１】
工程1:
4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4-シアノ-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-(2-カルボキシ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 10)( 30.0 mg, 0.06 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中で懸濁させ、トリエチルアミン (20.0 μL, 0.14 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で５分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート (24.6 mg, 0.065 ミリモル) を添加し、その混合物を15分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)  及びトリエチルアミン (20.0μL, 0.14 ミリモル) 中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート (17.2 mg, 0.09 ミリモル) の溶液を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。ESI 質量スペクトル [M-tBu+H]+ = 600; 保持時間 HPLC: 1.21分 (HPLC方法  Z018_S08).
【０１１２】
工程 2:
4-[4-シアノ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン (1.0 mL) 中の4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4-シアノ-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (工程 1) の溶液にトリフルオロ酢酸 (0.75 mL)を添加し、室温で２時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製する。収量: 12.5 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 556; 保持時間 HPLC: 0.88 分 (HPLC方法 Z018_S04).
適当なアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を4-[4-シアノ-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (実施例 4) と同様にして調製する。工程１からのBoc-保護中間体を精製せず、溶媒の蒸発後に残渣を工程２に記載されたようにトリフルオロ酢酸で処理する。
【０１１３】
【化４１】
0006599976.tif 000072
0006599976.tif 000073
0006599976.tif 000074
【０１１４】
実施例 5
【化４２】
0006599976.tif 000075
【０１１５】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-フラン-3-イル-ベンゾニトリル
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 4)(30.0 mg, 0.06ミリモル) 及びフラン-3 ボロン酸 (10.3 mg, 0.09 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。炭酸セシウム溶液 (2 モル/L, 64μL, 0.13 ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (3.97 mg, 0.005 ミリモル) を添加し、その反応液を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物をシリカゲルと塩基性酸化アルミニウム1:1 の層で濾過し、逆相HPLCにより精製する。収量: 7.2 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 480; 保持時間 HPLC: 1.13分 (HPLC 方法  Z018_S04).
適当なボロン酸又はボロン酸エステルを出発物質として使用して、下記の実施例を4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-フラン-3-イル-ベンゾニトリル (実施例 5) と同様にして調製する。
実施例5.2 、5.3 、5.4 、5.5 、5.6 、5.13-5.15 につき、炭酸カリウムを塩基として使用し、またアセトニトリルを溶媒として使用する。
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリイソプロピルシラニル-オキサゾール (中間体 16) を試薬として使用して、実施例 5.8を実施例５について記載されたように合成する。シリル基をトリフルオロ酢酸／水1:1 で脱保護する。
【０１１６】
【化４３】
0006599976.tif 000076
0006599976.tif 000077
0006599976.tif 000078
【０１１７】
実施例 6
【化４４】
0006599976.tif 000079
【０１１８】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンゾニトリル
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸ホルミルヒドラジド (中間体 11) (30.0 mg, 0.06 ミリモル) をジクロロメタン (1 mL) 中で懸濁させ、水酸化 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル-アンモニウム (Burgess試薬)( 35.8 mg,0.15 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で３日間撹拌する。追加の水酸化 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル-アンモニウム (Burgess 試薬)( 35.8 mg,0.15 ミリモル) を添加し、その反応を40℃で２時間続ける。溶媒を減圧で除去し、精製を逆相HPLCにより行なう。収量: 4 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 482; 保持時間 HPLC: 1.02分 (HPLC 方法  Z018_S04).
【０１１９】
実施例 7
【化４５】
0006599976.tif 000080
【０１２０】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ベンゾニトリル
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-N-プロプ-2-インイル -ベンズアミド (中間体12) (48 mg, 0.097 ミリモル) をジクロロメタン (2 mL) 中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。塩化金 (III) (1.2 mg, 0.004 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で２時間振とうする。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製する。収量: 17 mg; ESI質量スペクトル [M+H]+ = 495; 保持時間 HPLC: 1.09分 (HPLC 方法 Z011_S03).
【０１２１】
実施例 8
【化４６】
0006599976.tif 000081
【０１２２】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ベンゾニトリル
2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸アセチルヒドラジド (中間体 13) (15 mg, 0.03 ミリモル) をジクロロメタン (1 mL) 中で懸濁させ、水酸化 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル-アンモニウム (Burgess 試薬)(17.4 mg, 0.07 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で３日間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、精製を逆相HPLCにより行なう。収量: 6.4 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 496; 保持時間 HPLC: 1.04分 (HPLC 方法 Z018_S04).
【０１２３】
実施例 9
【化４７】
0006599976.tif 000082
【０１２４】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-              
[1-アミノエチリデンアミノ]2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンゾエート (中間体 14)(16.0 mg, 0.03 ミリモル) をジクロロメタン (1 mL) 中で懸濁させ、水酸化 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル-アンモニウム (Burgess 試薬)(18.6 mg, 0.08 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。温度を40℃に上昇させ、追加の水酸化 (メトキシカルボニル-スルファモイル)トリエチル-アンモニウム (Burgess 試薬)(9 mg, 0.04 ミリモル) を添加する。３時間後、その反応が完結し、溶媒を減圧で除去する。精製を逆相HPLCにより行なう。収量: 6.0 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 496; 保持時間 HPLC: 1.06分 (HPLC 方法 Z011_S03).
【０１２５】
実施例 10
【化４８】
0006599976.tif 000083
【０１２６】
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンゾニトリル
4-{2-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例 5.6) (35 mg, 0.06 ミリモル) をトリフルオロ酢酸水溶液 (95%, 2 mL)で懸濁させる。その反応混合物を15分間振とうし、蒸発させ、生成物を逆相HPLCにより精製する。収量: 25 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 495; 保持時間 HPLC: 1.20 分 (HPLC 方法 Z018_S04).
【０１２７】
実施例 11
【化４９】
0006599976.tif 000084
【０１２８】
4-[5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-フラン-3-イル-ベンゾニトリル
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 4) (50 mg, 0.11 ミリモル) 及びフラン-3 ボロン酸 (17.6 mg, 0.16 ミリモル) をアセトニトリル (1.5 mL)中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。炭酸カリウム溶液 (2 モル/L, 162μL, 0.32ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (4.3 mg, 0.005 ミリモル) を添加し、その反応液を80℃で一夜振とうする。その反応混合物をシリカゲルと塩基性酸化アルミニウム1:1 の層で濾過し、逆相HPLCにより精製する。収量: 28.8 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 466; 保持時間 HPLC: 1.03 分 (HPLC 方法 Z011_S03).
適当なボロン酸又はボロン酸エステルを出発物質として使用して、下記の実施例を4-[5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-フラン-3-イル-ベンゾニトリル (実施例 11)と同様にして調製する。炭酸セシウムを塩基として、ジオキサンを溶媒として、また5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリイソプロピルシラニル-オキサゾール (中間体 16)を試薬として使用して、実施例11.6を合成する。シリル基をトリフルオロ酢酸／水 1:1で脱保護する。
【０１２９】
【化５０】
0006599976.tif 000085
0006599976.tif 000086
【０１３０】
実施例 12
【化５１】
0006599976.tif 000087
【０１３１】
2-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸
そのラセミ体を中間体 6について記載されたように調製する。収量 2.23g。その鏡像体をキラル相による分取クロマトグラフィー (Lux C4, 20 x 250 mm, 5 μm, 溶離剤：ヘプタン／エタノール及び変性剤としてのトリフルオロ酢酸) により分離する。収量: 877 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 458; 保持時間: 2.77 分 (先に溶離するR-鏡像体) (方法 I_IC_20_MeOH_NH3).
実施例12の配置を好中球エラスターゼとの複合体中の実施例12のＸ線構造に基づいて帰属する。
【０１３２】
実施例 13
【化５２】
0006599976.tif 000088
【０１３３】
2-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンズアミド
2-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-安息香酸 (実施例 12)( 110.0 mg, 0.24 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中で懸濁させ、トリエチルアミン (100.0 μL, 714 μモル) を添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート (92.4 mg, 0.24 ミリモル) を添加し、その混合物を15分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 中のジオキサン中のアンモニアの溶液 (0.5 モル/L, 2 mL, 1.0 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。粗生成物を逆相HPLCにより精製する。収量 33.7 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 457; 保持時間 HPLC: 0.92分 (HPLC 方法  Z011_S03).
適当なアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を2-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-5-シアノ-ベンズアミド (実施例 13)と同様にして調製する。
【０１３４】
【化５３】
0006599976.tif 000089
0006599976.tif 000090
【０１３５】
実施例 14
【化５４】
0006599976.tif 000091
【０１３６】
4-(4-シアノ-2-フラン-2-イル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-(2-ブロモ-4-シアノ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (中間体 8) (50 mg, 0.1 ミリモル) 及びフラン-2 ボロン酸 (13.9 mg, 0.12 ミリモル) をアセトニトリル (2.0 mL) 中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。炭酸カリウム溶液 (2 モル/L, 144 μL, 0.29 ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (2.35 mg, 0.003 ミリモル) を添加し、その反応液を80℃で７時間振とうする。その反応混合物をシリカゲル及び塩基性酸化アルミニウム1:1 の層で濾過し、逆相HPLCにより精製する。収量:18.3 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 510; 保持時間 HPLC: 1.20分 (HPLC 方法  Z018_S04).
適当なボロン酸又はボロン酸エステルを出発物質として使用して、下記の実施例を4-(4-シアノ-2-フラン-2-イル-フェニル)-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル  (実施例14) と同様にして調製する。
【０１３７】
【化５５】
0006599976.tif 000092
0006599976.tif 000093
【０１３８】
実施例 15
【化５６】
0006599976.tif 000094
【０１３９】
4-[4-シアノ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-4-シアノ-フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル (実施例 15.10) (35 mg, 0.06 ミリモル) をトリフルオロ酢酸水溶液 (95%, 2 mL)で懸濁させる。その反応混合物を15分間振とうし、蒸発させ、生成物を逆相HPLCにより精製する。収量: 7.2 mg; ESI 質量スペクトル[M+H]+ = 525; 保持時間 HPLC: 0.56 分 (HPLC 方法 X018_S01).
【０１４０】
実施例 16
【化５７】
0006599976.tif 000095
【０１４１】
4-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾニトリル
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 4)(400 mg, 0.81 ミリモル) 及びN-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸ピナコールエステル (248 mg, 1.06 ミリモル) をアセトニトリル (15 mL)中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。炭酸カリウム溶液 (2 モル/L, 1.22 mL, 2.44 ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロ-パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (6.34 mg, 0.008 ミリモル) を添加し、その反応液を100 ℃で一夜撹拌する。追加のN-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸ピナコールエステル (100 mg, 0.4 ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体 (1:1) (2 mg, 0.002 ミリモル) を添加し、その反応をマイクロウェーブ照射下で120 ℃で60分間続ける。その反応混合物をシリカゲルと塩基性酸化アルミニウム1:1 の層で濾過し、逆相HPLCにより精製する。収量: 125 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 521; 保持時間 HPLC: 1.01 分 (HPLC 方法  Z018_S04).
鏡像体分離をキラル相による分取超臨界液体クロマトグラフィー (ダイセル・キラルパックIA, 10 x 250 mm, 5μm, 20%  メタノール及び20 mM NH3 、超臨界CO2 中、40℃, 流量10 ml/分, 背圧120 バール) により行なう。収量 55 mg; 保持時間: 1.6 分 (早く溶離する鏡像体) (方法: I_IA_20_MEOH_NH3)。実施例16の配置を好中球エラスターゼとの複合体中の実施例16のＸ線構造に基づいて帰属する。
【０１４２】
実施例 17
【化５８】
0006599976.tif 000096
【０１４３】
4-[(R)-5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンゾニトリル
4-[5-アセチル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-4-イル]-3-ブロモ-ベンゾニトリル (中間体 4)(300 mg, 0.61 ミリモル) 及び (1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)ボロン酸 (121 mg, 0.79 ミリモル) をアセトニトリル (9 mL) 中で懸濁させ、アルゴンの流れで脱気する。炭酸カリウム溶液 (2 モル/L, 914 μL, 1.83 ミリモル) 及び1.1-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1:1) (9.95 mg, 0.012 ミリモル) を添加し、その反応液を75℃で一夜振とうする。その反応混合物をシリカゲルと塩基性酸化アルミニウム1:1 の層で濾過し、逆相HPLCにより精製する。収量: 142 mg; ESI 質量スペクトル [M+H]+ = 521; 保持時間 HPLC: 0.99分 (HPLC 方法  Z018_S04).
鏡像体分離をキラル相による分取超臨界液体クロマトグラフィー (ダイセル・キラルパックIB, 20 x 250 mm, 5μm, 10%  メタノール、超臨界CO2 中、40℃, 流量60 ml/分, 背圧150 バール) により行なう。収量 57.9 mg; 保持時間: 3.38分 (遅く溶離する鏡像体) (方法: I_IB_15_MeOH_NH3)。実施例17の配置を好中球エラスターゼとの複合体中の実施例17のＸ線構造に基づいて帰属する。
【０１４４】
薬理学的データ
本発明のその他の特徴及び利点が、例として、本発明の原理を説明する下記の更に詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
物質：ヒト好中球エラスターゼをCalbiochem (カタログ番号: 324681) から購入し、またエラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCをBachem (カタログ番号: I-1270) から購入した。全てのその他の物質は市販の最高の等級のものであった。
下記の緩衝剤を使用した：化合物緩衝剤: 100mM Tris, 500mM NaCl, pH 7.5に調節; アッセイ緩衝剤: 100mM Tris, 500mM NaCl, pH 7.5に調節, 0.01%BSAを含む。
【０１４５】
アッセイ条件: 試験化合物をDMSO続いて化合物緩衝液 (5% DMSO最終) 中で予備希釈した。これらの化合物希釈液５μＬを黒色384 ウェルオプチプレート (パーキン・エルマー, カタログ番号: 6007270)中で10μｌの好中球エラスターゼ (アッセイ緩衝液中9 ng/ml)と混合し、室温で15分間インキュベートした。続いてアッセイ緩衝液中の10μL の基質溶液を添加し (250 μM 最終濃度) 、プレートを室温で60分間インキュベートした。酵素の失活後に、蛍光の強さを380 nm励起波長及び460 nm発光波長で測定した。
それぞれのプレートは高い値の対照を含むウェル（DMSO＋酵素＋基質）及び低い値の対照を含むウェル（DMSO＋失活酵素＋基質）を含む。可変傾斜を含むシグモイドの濃度応答曲線を使用してIC50値を推定した。低い値の平均を０％として採用し、高い値の平均を100 ％として採用した。好中球エラスターゼアッセイにおける選ばれた化合物のIC50値を表１にリストする。
表１
【０１４６】
【表１６】
0006599976.tif 000097
0006599976.tif 000098
0006599976.tif 000099
【０１４７】
ヒト血漿中の好中球エラスターゼ阻害活性の測定のためのアッセイ
ヒトの健康なドナーからのクエン酸処理血液をザイモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これが好中球の刺激及び血漿への好中球エラスターゼの放出をもたらす。刺激された血液を遠心分離して好中球エラスターゼ濃縮血漿を生成する。
ザイモサン作用溶液の調製
ザイモサン (100 mg)を食塩水 (0.9%, 10 mL) と混合し、１週まで４℃で貯蔵する（注：ザイモサンは食塩水に溶解せず、懸濁液として使用される）。
全血刺激
・単一の45 ml の血液サンプルをクエン酸塩 (3.13%, 5mL) を含む50 ml の管に採取し、管を穏やかに４回さかさにする。
・血液サンプリング直後に、ザイモサン作用溶液 (5 mL) を添加する。
・ザイモサン作用溶液の添加後に、管にキャップをし、穏やかに混合し、シェーカー上で20 rpmで15分間にわたって22℃でインキュベートする。
・インキュベーション時間後にアリコート10 ml をつくる。
・15 ml の管をJouan 遠心分離機中で800gで４℃で15分間遠心分離する。
・血漿を回収し、1-5 mlのアリコートをつくる。
・血漿を-80 ℃で貯蔵する。
【０１４８】
種々の濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿とともにインキュベートする。続いて、蛍光性基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Bachemカタログ番号I-1270, 基質濃度: 250 μM, pH 7.5, 25 mM TRIS 緩衝剤, 250 mM NaCl)を使用して酵素活性をヒト好中球アッセイについて記載されたのと同様の様式で測定する。用量応答曲線を作成して阻害薬のEC50を計算する。データの分析をバックグラウンド蛍光を引いた後にビヒクル対照の蛍光と較べて試験化合物の存在下の蛍光の％の計算により行なう。好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は100 ％対照（阻害薬なし）と０％対照（完全阻害）の間の値を示すであろう。
上記されたヒト血漿アッセイにおける選ばれた化合物のEC50値を表２にリストする。
表２
【０１４９】
【表１７】
0006599976.tif 000100
【０１５０】
ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝安定性の測定のための方法
試験化合物の代謝分解を溜められたヒト肝臓ミクロソームで37℃で分析する。時点当り100 μｌの最終インキュベーション容積はTRIS緩衝剤pH 7.6 (0.1 M)、塩化マグネシウム (5 mM) 、ミクロソームタンパク質 (1 mg/ml)及び１μＭの最終濃度の試験化合物を含む。37℃における短いプレインキュベーション期間後に、反応をベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態 (NADPH, 1 mM)の添加により開始し、アリコートを異なる時点後にアセトニトリルに移すことにより停止する。更に、NADPH-非依存性分解をNADPH なしのインキュベーション中に監視し、最後の時点で停止する。NADPH 非依存性インキュベーション後の残存試験化合物［％］はパラメーターｃ（対照）（代謝安定性）により反映される。反応停止されたインキュベーション物を遠心分離 (10’000 g,５分) によりペレットにする。上澄みのアリコートを親化合物の量についてLC-MS/MSにより分析する。
半減期 (t1/2 INVITRO) を濃度−時間プロフィールの半対数プロットの傾斜により測定する。固有のクリアランス (CL_INTRINSIC) をインキュベーション中のタンパク質の量を考慮することにより計算する:
CL_INTRINSIC [μl/分 /mgタンパク質] = (ln 2 / (半減期 [分] *  タンパク質含量 [mg/ml])) *1’000
上記された代謝安定性アッセイヒト肝臓ミクロソームにおける選ばれた化合物の半減期(t1/2 INVITRO)値を表３にリストする。
表３
【０１５１】
【表１８】
0006599976.tif 000101
【０１５２】
ヒト肝細胞を用いる代謝安定性の測定のためのアッセイ
試験化合物の代謝分解をヒト肝細胞懸濁液中で分析する。ヒト肝細胞（典型的には低温保存されたもの）を５％の種血清を含む適当な緩衝剤系（例えば、ダルベッコ改良イーグル培地プラス3.5 μg のグルカゴン/ 500mL, 2.5mgのインスリン/ 500mL 及び3.75mg / 500mLのヒドロコルチゾン）中でインキュベートする。インキュベーター (37℃, 10% CO2)中の（典型的には）30分のプレインキュベーション後に、試験化合物溶液（80μM;培地で1:25で希釈されたDMSO中の2 mMの原液から）５μｌを肝細胞懸濁液395 μｌに添加する（0.25-5*106 細胞/mL の範囲、典型的には1*106 細胞/mL の細胞密度; 試験化合物の最終濃度1 μM 、最終DMSO濃度0.05% ）。細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、軌道シェーカー）、０時間、0.5 時間、１時間、２時間、４時間及び６時間で採取する。サンプルをアセトニトリルに移し、遠心分離（５分間）によりペレットにする。上澄みを新しい９６深いウェル・プレートに移し、窒素雰囲気下で蒸発させ、再度懸濁させる。親化合物の減少をLC-MS/MSにより分析する。
固有のクリアランスCL_INTRINSICを以下のように計算する。
CL_INTRINSIC =用量/ AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k) * 1’000/60
(C0: インキュベーション中の初期濃度 [μM], CD: 生存細胞の細胞密度[106細胞/mL], AUD: データの下の面積 [μM * h], clast: 最後のデータ点の濃度 [μM], k:親減少についての回帰線の傾斜 [h-1])
計算されたin vitro 肝臓固有クリアランスQhは固有in vivo 肝臓クリアランスまでスケールアップでき、肝臓モデル（良く撹拌されたモデル）の使用により肝臓in vivo 血液クリアランス(CL)を予測するのに使用し得る。
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/分/106 細胞] * 肝細胞充実性 [106 細胞/g 肝臓] * 肝臓係数 [g/kg 体重]) / 1’000
CL [ml/分/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分/kg] * 肝臓血流 [ml/分/kg] / (CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分/kg] + 肝臓血流 [ml/分/kg])
Qh [%] = CL [ml/分/kg] / 肝臓血流 [ml/分/kg])
(肝細胞充実性、ヒト: 120*106 細胞/ g 肝臓; 肝臓係数、ヒト: 25.7 g / kg 体重; 血流、ヒト: 21 ml/(分* kg))
このアッセイに基づいて、
上記されたヒト肝細胞を用いる代謝安定性アッセイにおける選ばれた化合物の計算されたin vitro肝臓固有クリアランス値を表４にリストする。
表４
【０１５３】
【表１９】
0006599976.tif 000102
【０１５４】
ヒトCACO-2細胞を横切る薬物輸送の測定のためのアッセイ
そのアッセイは細胞膜を通過する化合物の潜在性、経口吸収の程度だけでなく、化合物が吸収及び／又は外向きフラックス輸送体により活発に輸送されるか否かについての情報を提供する。分極された、集密ヒト結腸癌カルチノーマ細胞２ (Caco-2) を横切る透過性の測定のために、透過性フィルター支持体上で増殖された細胞単層をin vitro吸収モデルとして使用する。
Caco-2単層を横切る化合物の見掛透過性係数(PE)を頂端→基底（AB）（吸収）輸送方向及び基底→頂端（BA）（分泌）輸送方向で測定する(pH 7.2, 37 ℃) 。AB透過性（PEAB）は腸から血液への薬物吸収を表し、またBA透過性（PEBA）は受動透過性だけでなく、Caco-2細胞で発現される外向きフラックス輸送体及び吸収輸送体により媒介される活発な輸送メカニズムの両方による血液から逆に腸への薬物分泌を表す。化合物はヒトにおける既知のin vitro透過性及び経口吸収を有する基準化合物のAB透過性とのAB透過性の比較により透過性／吸収クラスに帰属される。両方の輸送方向における同じ又は同様の透過性は付加的な活発な輸送メカニズムに対しベクトルの透過性点である、受動透過性を示す。PEABより高いPEBAは頂端外向きフラックス輸送体（P-gpのような）及び／又は基底外側吸収輸送体の関与を示唆し、PEBAより高いPEABは頂端吸収輸送体（PepT1 のような）及び基底外側外向きフラックス輸送体（MRP3のような）の関与を示唆する。活発な輸送は濃度依存的飽和性である。
【０１５５】
Caco-2細胞 (1-2 * 105 細胞/cm2 面積) をフィルターインサート(Costar トランスウェルポリカーボネートフィルター又はPET フィルター、0.4 μｍの細孔サイズ) に接種し、10〜25日間培養する(DMEM)。
化合物を適当な溶媒に溶解する（DMSOのような、1-20 mM 原液）。原液をHTP-4 緩衝液(128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4x7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM グルコース, pH 7.2) で希釈して輸送溶液 (典型的には10μＭの化合物、最終DMSO <= 0.5 %)を調製する。その輸送溶液(TL)を、それぞれA-B 透過性又はB-A 透過性を測定するために頂端又は基底外側のドナー側に適用する（３フィルターの反復実験）。レシーバー側は２％BSA を補給されたHTP-4 緩衝液を含む。サンプルをLC-MS/MS又はシンチレーションカウンティングによる濃度測定のために実験の開始時及び終了時にドナーから集め、また２時間までの種々の時間間隔でレシーバー側から集める。サンプルレシーバー容積を新しいレシーバー溶液で置換する。
上記されたCaco-2薬物輸送アッセイにおける選ばれた化合物の見掛透過性係数 (PEAB及びPEBA) を表５にリストする。
表５
【０１５６】
【表２０】
0006599976.tif 000103
【０１５７】
水溶性の測定のためのアッセイ
化合物の水溶性を、水性緩衝液 (2.5% DMSOを含む) に溶解された量をアセトニトリル／水 (1/1)溶液に溶解された量と比較することにより測定する。10 mM DMSO原液から開始して、アリコートをそれぞれ、アセトニトリル／ (1/1)及びMcIlvaine緩衝液pH 6.8 で希釈する。24時間の振とう後に、その溶液又は懸濁液を濾過し、LC-UV により分析する。緩衝液に溶解された量をアセトニトリル／水 (1/1)溶液に溶解された量と比較する。溶解性を2.5 ％のDMSO濃度で0.001 〜0.125 mg/ml で測定する。化合物の90％より多くが緩衝液に溶解される場合、その値を“＞”でマークする。
上記された溶解性アッセイにおける選ばれた化合物の水溶性を表６にリストする。
表６
【０１５８】
【表２１】
0006599976.tif 000104
【０１５９】
シトクロムP450 2C9阻害の測定のためのアッセイ
試験化合物によるジクロフェナックのシトクロムP450 2C9- イソ酵素触媒ヒドロキシル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームで分析する。全てのアッセイをロボットシステムで96ウェルプレート中で行なう。最終インキュベーション容積は２回反復でTRIS緩衝液 (0.1 M), MgCl2 (5 mM)、ヒト肝臓ミクロソーム (0.1 mg/ml)、ジクロフェナック (10μM)及び５種の異なる濃度の試験化合物を含み、又は化合物を含まない（高対照）（例えば、連続の1:4 希釈で最高濃度10-50 μM）。短いプレインキュベーション期間後に、反応を補助因子 (NADPH, 1 mM)で開始し、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１倍容のアセトニトリルの添加により停止する。内部標準溶液−通常生成された代謝産物の安定な同位体−をインキュベーションの停止後に添加する。ピーク面積分析対象（＝生成された代謝産物）及び内部標準をLC-MS/MSにより測定する。これらのインキュベーションにおいて得られるピーク面積比分析対象対内部標準を試験化合物を含まない対照活性と比較する。アッセイ実験のそれぞれ内で、陽性対照阻害薬（スルファフェナゾール）のIC50を測定する。実験IC50値を下記の式に従って最小自乗回帰により計算する。
% 対照活性= (100 %対照活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I =阻害薬濃度、S = 傾斜係数、B = バックグラウンド活性)
その反応の阻害が試験化合物の最低濃度で既に>50%である場合、IC50が“＜試験された最低濃度”（通常＜0.4 μＭ）と帰属される。その反応の阻害が試験化合物の最高濃度で依然として<50%である場合、IC50が“＞試験された最高濃度”（通常＞50μＭ）と帰属される。実施例13.1及び実施例16はこのアッセイでIC50 値＞50μＭを示す。
【０１６０】
シトクロムP450 2C19 阻害の測定のためのアッセイ
試験化合物によるメフェニトインのシトクロムP450 2C9- イソ酵素触媒ヒドロキシル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームで分析する。全てのアッセイをロボットシステムで96ウェルプレート中で行なう。最終インキュベーション容積は２回反復でTRIS緩衝液 (0.1 M), MgCl2 (5 mM)、ヒト肝臓ミクロソーム (0. 5 mg/ml)、(S)-メフェニトイン (70μM) 及び５種の異なる濃度の試験化合物を含み、又は化合物を含まない（高対照）（例えば、連続の1:4 希釈で最高濃度10-50 μM）。短いプレインキュベーション期間後に、反応を補助因子 (NADPH, 1 mM)で開始し、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１倍容のアセトニトリルの添加により停止する。内部標準溶液−通常生成された代謝産物の安定な同位体−をインキュベーションの停止後に添加する。ピーク面積分析対象（＝生成された代謝産物）及び内部標準をLC-MS/MSにより測定する。これらのインキュベーションにおいて得られるピーク面積比分析対象対内部標準を試験化合物を含まない対照活性と比較する。アッセイ実験のそれぞれ内で、陽性対照阻害薬（トラニルシプロミン）のIC50を測定する。実験IC50値を下記の式に従って最小自乗回帰により計算する。
% 対照活性= (100 %対照活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I =阻害薬濃度、S = 傾斜係数、B = バックグラウンド活性)
その反応の阻害が試験化合物の最低濃度で既に>50%である場合、IC50が“＜試験された最低濃度”（通常＜0.4 μＭ）と帰属される。その反応の阻害が試験化合物の最高濃度で依然として<50%である場合、IC50が“＞試験された最高濃度”（通常＞50μＭ）と帰属される。実施例13.1及び実施例16はこのアッセイでIC50 値＞50μＭを示す。
【０１６１】
シトクロムP450 2C8阻害の測定のためのアッセイ
試験化合物によるアモジアキンのシトクロムP450 2C8- イソ酵素触媒脱エチル化の阻害を37℃でヒト肝臓ミクロソームで分析する。全てのアッセイをロボットシステムで96ウェルプレート中で行なう。最終インキュベーション容積は２回反復でTRIS緩衝液 (0.1 M), MgCl2 (5 mM)、ヒト肝臓ミクロソーム (0.05 mg/ml)、アモジアキン(１μM)及び５種の異なる濃度の試験化合物を含み、又は化合物を含まない（高対照）（例えば、連続の1:4 希釈で最高濃度10-50 μM）。短いプレインキュベーション期間後に、反応を補助因子 (NADPH, 1 mM)で開始し、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１倍容のアセトニトリルの添加により停止する。内部標準溶液−通常生成された代謝産物の安定な同位体−をインキュベーションの停止後に添加する。ピーク面積分析対象（＝生成された代謝産物）及び内部標準をLC-MS/MSにより測定する。これらのインキュベーションにおいて得られるピーク面積比分析対象対内部標準を試験化合物を含まない対照活性と比較する。アッセイ実験のそれぞれ内で、陽性対照阻害薬（モンテルカスト）のIC50を測定する。実験IC50値を下記の式に従って最小自乗回帰により計算する。
% 対照活性= (100 %対照活性/(1+(I/IC50)*S))-B
(I =阻害薬濃度、S = 傾斜係数、B = バックグラウンド活性)
その反応の阻害が試験化合物の最低濃度で既に>50%である場合、IC50が“＜試験された最低濃度”（通常＜0.4 μＭ）と帰属される。その反応の阻害が試験化合物の最高濃度で依然として<50%である場合、IC50が“＞試験された最高濃度”（通常＞50μＭ）と帰属される。実施例13.1及び実施例16はこのアッセイでIC50 値＞50μＭを示す。
【０１６２】
シトクロムP450誘導の測定のためのアッセイ
代謝酵素CYP3A4の誘導を評価するために、低温保存されたHepaRG（登録商標）細胞を９６ウェル当り1.0 x 105 の密度で接種する。細胞を24時間毎の試験物の更新でもって48時間にわたる10μＭの試験物の暴露の前に72時間にわたって平衡にする。既知のプロトタイプのCYP3A4誘導物質リファムピシンを25μＭの濃度で陽性対照として使用する。48時間の暴露後に、試験物を含む培地を除去し、細胞をmRNA分離の前に食塩加リン酸緩衝液 (PBS)で洗浄した。
計算
誘導倍率=  (酵素mRNA化合物)/(酵素mRNA溶媒対照) 
誘導能=  (倍率化合物)/(倍率リファムピシン)*100
hERG阻害の測定のためのアッセイ
hERG (ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子) カリウムチャンネルの阻害をRast, G.、及びGuth, B.D.著, Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.vascn.2014.08.001 に記載されたように測定し得る。
このパッチクランプアッセイにおける選ばれた化合物のhERG阻害を表７にリストする。表７
【０１６３】
【表２２】
0006599976.tif 000105
【０１６４】
組み合わせ
一般式１の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式１の化合物はまた必要によりその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、β2-アデノレセプター -アゴニスト (短時間作用性及び長時間作用性) 、坑コリン作用薬 (短時間作用性及び長時間作用性) 、坑炎症性ステロイド (経口及び局所コルチコステロイド) 、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4受容体 (BLT1、BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3-受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼ阻害薬、非受容体キナーゼの阻害薬、例えば、LYN 、LCK 、SYK 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼの阻害薬、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-κBシグナリング経路の阻害薬、例えば、IKK2キナーゼ阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) 阻害薬、cPLA2 阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12-阻害薬、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)、カテプシンC(又はDPPI / ジペプチジルアミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2 アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7 アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR30アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR3アンタゴニスト、ニューロキニン(NK1、NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼ阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用性受容体のモジュレーター、例えば、P2X7阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)アクチベーター、ブラジキニン(BK1、BK2)アンタゴニスト、TACE阻害薬、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼ阻害薬、インターロイキン1-ベータ転化酵素 (ICE)阻害薬、Toll様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA還元酵素阻害薬、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1阻害薬、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R) モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNF αアンタゴニスト、坑TNF 抗体、坑GM-CSF抗体、坑CD46抗体、坑IL-1抗体、坑IL-2抗体、坑IL-4抗体、坑IL-5抗体、坑IL-13 抗体、坑IL-4/IL-13抗体、坑TSLP抗体、坑OX40抗体、粘液調節薬、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬だけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせが挙げられる。
【０１６５】
ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、カテプシンC 阻害薬、CRTH2 阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びSYK-阻害薬、特にカテプシンC 阻害薬だけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせ、即ち、
・ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2-阻害薬又はLTD4アンタゴニスト、
・坑コリン作用薬とベータミメチックス。コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2 阻害薬又はLTD4アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2-阻害薬又はLTD4アンタゴニスト、
・PDE4阻害薬とCRTH2-阻害薬又はLTD4アンタゴニスト、
・CRTH2-阻害薬とLTD4アンタゴニスト
が好ましい。
【０１６６】
医薬組成物
上記式の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等を含む。好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は潤滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
【０１６７】
指示
本発明の化合物及びそれらの医薬上許される塩は医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有し、こうして下記の疾患の治療に使用し得る。
1.呼吸道：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発喘息、薬物誘発喘息（アスピリン誘発喘息及びNSAID-誘発喘息を含む）及びダスト誘発喘息を含む喘息（間欠性及び持続性の両方並びに全ての重度のもの）、及び気道過敏反応のその他の原因を含む気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；感染性気管支炎及び好酸性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；アルファ1-アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張；膵のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、坑腫瘍治療を複雑にする線維症を含む、肺線維症並びに結核及びアスペルギロイシス並びにその他の菌類感染症を含む慢性感染症；肺移植の合併症；肺血管の血管障害及び血栓性障害、及び肺高血圧；気道の炎症性症状及び分泌性症状と関連する慢性の咳、及び医原性の咳の治療を含む咳どめ活性；薬物性鼻炎、及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性の鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む多年性及び季節性のアレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；普通の風邪、並びに呼吸シンシチウムウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス（SARSを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；急性肺障害；急性呼吸困難症候群； 
【０１６８】
2.皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又はその他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏反応；植物皮膚炎及び光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔せん、硬化萎縮性苔せん、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加、円形脱毛症、壮年性脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎（感染性及び非感染性の両方）；脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌及びその他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発障害；
3.眼：眼瞼炎；多年生結膜炎及びアレルギー性春季カタルを含む、結膜炎；虹彩炎；全部及び後部のブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫、変性又は炎症性の障害；交感神経眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス感染症、菌類感染症、及び細菌感染症を含む感染症；
4.尿生殖器：間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎；ねフローゼ症候群；急性膀胱炎及び慢性（間質性）膀胱炎並びにハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性の尿道炎；前立腺炎；精巣巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全（雄及び雌の両方）；
5.同種異系移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性のもの；又は慢性移植片対宿主疾患；
6.慢性関節リウマチ、刺激性腸症候群、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE 症候群、坑リン脂質症候群及びセザリー症候群を含むその他の自己免疫障害及びアレルギー性障害；
7.癌：前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸及び結腸の癌、胃癌、皮膚癌及び脳腫瘍を含む普通の癌並びに骨髄（白血病を含む）及びリンパ増殖系を冒す悪性の癌。例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含む；
8.感染性疾患：ウイルス疾患、例えば、性器ゆうぜい、普通のいぼ、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペス単純ウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、ヒトパピローマウイルス (HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、水痘帯状ヘルペスウイルス (VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ；細菌疾患、例えば、結核及びマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；その他の感染性疾患、例えば、菌類疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ病、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症並びに
9.その他の疾患：トラウマ脳障害、腹部大動脈瘤。
【０１６９】
本発明は喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、慢性関節リウマチ、好中球性疾患、膵のう胞性線維症(CF)、非膵のう胞性線維症、特発性肺線維症、非膵のう胞性線維症気管支拡張、ANCA関連脈管炎、肺癌、気管支拡張、気腫、慢性気管支炎、急性肺障害 (ALI)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、肺高血圧、肺動脈高血圧 (PAH)及びアルファ-1-アンチトリプシン欠乏 (AATD)、肥満及び関連炎症、例えば、慢性脂肪組織炎症、脂肪炎症及び高脂肪食誘発炎症、インスリン耐性、糖尿病、脂肪肝及び肝臓脂肪症を含むが、これらに限定されない、好中球エラスターゼの阻害薬の活性が治療上有益である疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に有益である一般式１の化合物に関する。
生物学的活性と医療指示の間の相関関係が文献、例えば、“Henriksen, P.A.Current Opinion in Hematology (2014), 21(1), 23-28” に記載されている。
従って、本発明は薬物としての一般式１の化合物に関する。
本発明の更なる局面において、本発明は上記疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、その方法はヒトへの有効量の一般式１の化合物の投与を含む。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重１kg当り約0.01mgから約100 mgまで、好ましくは、投薬当り体重１kg当り約0.1 mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与につき、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7 mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0 mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１回から６回まで投与されてもよい。
実際の医薬有効量又は治療用量は勿論当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれにしても、活性成分は医薬有効量が患者の特異な症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
略号のリスト
【０１７０】
【表２３】
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