(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０μｍ〜２００μｍの容積粒子サイズ中央値を有する粒子であるコアと、
摂取可能な物質のナノ粒子及び少なくとも１つのマトリクス形成性物質を有する外層と、
前記コアと前記外層との間に位置する流動化用物質層であって、シリカ、アルミナ、チタニア、カーボンブラック、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウムカルシウム、ケイ酸三カルシウム、シリカエアロゲル、タルク、酸化鉄、他の金属酸化物、及びこれらの組み合わせから選択される物質のナノ粒子を有する、前記流動化用物質層と
を有し、前記摂取可能な物質は、少なくとも１つの医薬品有効成分を有する、複合粒子。
【請求項２】
請求項１記載の複合粒子において、前記摂取可能な物質は、可溶性が乏しい物質を有する、複合粒子。
【請求項３】
請求項１記載の複合粒子において、前記コアが、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース、セルロースエーテル、及びこれらの混合物から選択される物質を有する、複合粒子。
【請求項４】
請求項１記載の複合粒子において、前記流動化用物質が、６０ｍＪ／ｍ２より小さい分散表面エネルギー、及び５ｎｍ〜１００ｎｍの容積粒子サイズ中央値を有する、複合粒子。
【請求項５】
請求項４記載の複合粒子において、前記流動化用物質がシリカナノ粒子を有する、複合粒子。
【請求項６】
請求項１記載の複合粒子において、前記摂取可能な物質が、０．０１〜５０重量％の範囲にある少なくとも１つの医薬品有効成分を有する、複合粒子。
【請求項７】
請求項６記載の複合粒子において、前記摂取可能な物質の粒子が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲にあるサイズを有する、複合粒子。
【請求項８】
請求項７記載の複合粒子において、前記摂取可能な物質の粒子が、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲にあるサイズを有する、複合粒子。
【請求項９】
請求項１記載の複合粒子において、前記マトリクス形成性物質が少なくとも１つのポリマーを有する、複合粒子。
【請求項１０】
請求項９記載の複合粒子において、少なくとも１つのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、アンモニオメタクリル酸共重合体、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アカシアゴム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、複合粒子。
【請求項１１】
請求項１０記載の複合粒子において、前記マトリクス形成性物質は、硫酸ドデシルナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリエチレンソルビトールエステル、アルギン酸ナトリウム、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸、モノラウリン酸、モノステアリン酸、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、チロキサポール、ポリエトキシル化ヒマシ油、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤を有する、複合粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合粒子を調製する方法であって、
摂取可能な物質のナノ粒子と少なくとも１つのマトリクス形成性物質との懸濁液を調製する工程と、
前記懸濁液を担体物質粒子上に流動層塗布する工程と、
前記流動層塗布する工程の前に、前記担体物質粒子を前記流動化用物質で乾式被覆する工程と、
を有する、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、前記摂取可能な物質は、可溶性が乏しい物質を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記担体物質粒子が、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース、セルロース誘導体、及びこれらの混合物から選択される物質を有する、方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法において、前記ナノ粒子が、５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある容積粒子サイズ中央値を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１３記載の方法において、前記流動化用物質は、５ｎｍ〜１００ｎｍの容積粒子サイズ中央値を有するナノ粒子を有する、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記乾式被覆する工程が、前記担体物質の表面積被覆率が３５％〜約１００％となるのを達成するのに十分な時間をかけて実施される、方法。
【請求項１８】
請求項１２記載の方法において、前記流動化用物質が、前記流動化用物質と担体物質粒子との合計重量の０．１％〜１０％を有する、方法。
【請求項１９】
請求項１３記載の方法において、前記医薬品有効成分が、前記懸濁液の合計重量の５重量／体積％〜５０重量／体積％を有する、方法。
【請求項２０】
請求項１３記載の方法において、前記医薬品有効成分を含有する粒子が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲にあるサイズを有する、方法。
【請求項２１】
請求項１３記載の方法において、前記懸濁液に使用される溶剤が、第三ブチルアルコール（ＴＢＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、及びこれらの混合物から選択される、方法。
【請求項２２】
請求項１３記載の方法において、前記懸濁液に使用される溶剤が水を有する、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記懸濁液が、少なくとも１つのマトリクス形成性物質と界面活性剤とを有する、方法。
【請求項２４】
請求項１３記載の方法において、前記少なくとも１つのマトリクス形成性物質がポリマーを有する、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルピロリドン）−Ｋ３６０、ポリ（ビニルピロリドン）−Ｋ３０、アンモニオメタクリル酸共重合体、エチルセルロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項２６】
請求項２４記載の方法において、前記懸濁液がさらに非イオン性界面活性剤を有する、方法。
【請求項２７】
請求項２４記載の方法において、前記界面活性剤が、硫酸ドデシルナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸、ポロキサマー１８８、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポロキサマー４０７、ポリエチレンソルビトールエステル、アルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
請求項１３記載の方法において、前記少なくとも１つのマトリクス形成性物質が、前記ナノ懸濁液の５重量／体積％〜５０重量／体積％を有する、方法。
【請求項２９】
請求項１３記載の方法において、前記流動層塗布する工程が、１ｃｍ／秒〜１０ｃｍ／秒の範囲にある流動化速度を使用する、方法。
【請求項３０】
請求項１３記載の方法において、前記流動層塗布する工程が、０．１ｃｆｍ〜５ｃｆｍの範囲にある流動化用流速を使用する、方法。
【請求項３１】
請求項１３記載の方法において、前記懸濁液を微粒子化するために、前記流動層塗布する工程が、５ｐｓｉｇ〜３５ｐｓｉｇの範囲にある微粒子化圧を使用する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、水溶性が乏しい物質の経口送達のための送達組成物に関する。とくに、本発明は、ナノサイズの薬剤または活性物質を経口剤形で送達するための、微細な担体粒子を使用した個別の非凝集複合粒子から構成される粒子状組成物、及びそれらを作成するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の開示
水中で可溶性が乏しい医薬有効成分は低いバイオアベイラビリティを有し、この結果として、患者への投与後、その医薬品のごく小さな一部分しか標的組織に利用可能とならない。乏しいバイオアベイラビリティは、医薬組成物の開発において直面する顕著な問題である。水溶性が乏しい医薬品、例えば約１０ｍｇ／ｍｌより低い水溶性を有するものは、循環血へと吸収される前に胃腸管から排除される傾向にある。
【０００３】
粒子状医薬成分の溶出速度は、表面積の増加、例えば粒子サイズの減少に伴い、増加しうることが知られている。この結果、微細に分割された医薬組成物を作成する方法が研究され、医薬組成物中における粒子のサイズ及びサイズ範囲を制御するための努力がなされてきた。例えば、乾式粉砕技法は、粒子サイズを減少させ、ゆえに薬剤吸収に影響を与えるために用いられてきた。湿式研削もまた粒子サイズをさらに減少させるのに有益でありうるが、凝集／凝塊または凝析が粒子サイズの最小限界をしばしば約１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）にまで制限する。
【０００４】
医薬組成物を調製するための他の技法は、リポソームまたはポリマーへの薬剤の搭載を含み、例えば乳化重合である。しかしながら、そのような技法は問題及び限界を有する。例えば、適切なリポソームの調製には脂溶性薬剤がしばしば必要となる。さらに、単位薬剤用量を調製するのに、許容不可能に大量のリポソームまたはポリマーがしばしば必要となる。なおさらには、そのような医薬組成物を調製するための技法は、複雑である傾向がある。乳化重合で直面する主要な技術的難点は、製造過程の最後における混入物の除去である。混入物とは未反応のモノマーまたはイニシエータなどであり、これらは有毒でありうる。
【０００５】
ナノ薬剤粒子を含有する乾式剤形の調製への需要もまた、存在する。単純な噴霧乾燥、フリーズドライ、または凍結乾燥は、流動性が乏しく、容積密度が低い産物を生成しうる。代替的な技法は、コアシェル複合粒子の形成であり、好ましくはより微細な担体粒子を用いるものである。しかしながら、より微細な粒子はよく流動せず、また間違いなくよく流動化しない。したがって、粒子の流動性及び流動化可能性を改善するための方法が望まれる。
【０００６】
Ｙａｎｇらは、粘着性のとうもろこしデンプン粉末を異なるサイズのシリカ粒子で被覆するためのいくつかの乾式加工技法を開示する（Ｙａｎｇ，  Ｊ．，  Ｓｌｉｖａ，  Ａ．，  Ｂａｎｅｒｊｅｅ，  Ａ．，  Ｄａｖｅ，  Ｒ．Ｎ．，  ａｎｄ  Ｐｆｅｆｆｅｒ，  Ｒ．，  "Ｄｒｙ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｈｅｓｉｖｅ  ｐｏｗｄｅｒｓ，"Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １５８  （２００５）  ２１−２２）。被覆されたとうもろこしデンプンの流動可能性は、場合によってはナノサイズのシリカ被覆の使用により影響されうる。
【０００７】
Ｃｈｅｎら、"Ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃ  Ｐｏｗｄｅｒｓ，"ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ｖｏｌ．  ５４  （２００８）  １０４−１２１は、粘着性のＧｅｌｄａｒｔグループＣ粉末を非常に少量のナノサイズ粒子で乾式被覆する方法を開示する。乾式被覆は、粉末の流動化可能性を向上させると述べられている。
【０００８】
Ｃｈｅｎら、"Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｇｅｌｄａｒｔ  ｇｒｏｕｐ  Ｃ  ｐｏｗｄｅｒｓ，"Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １８９  （２００９）  ４６６−４８０は、粒子間力を減少させかつ微細な粉末の流動化挙動を向上させるための、粘着性ＧｅｌｄａｒｔグループＣ粉末を乾式被覆する方法を開示する。市販の噴出流動層（ＭｉｎｉＧｌａｔｔ）において、これらのプレコート微細粉末上に、個々の粒子レベルでのポリマー膜被覆が達成される。
【０００９】
米国特許第７，２７６，２４９号は、大きい担体粒子上へとナノ懸濁液を噴霧塗布する方法を開示する。被覆されたフィブラート組成物では、薬物動態特性が向上し、また摂食／絶食変動性が低下したと述べられている。その組成物のフィブラート粒子は、約２０００ｎｍに近い有効平均粒子サイズを有する。しかしながら、これらの大きい担体粒子は、産物の単位重量あたりの表面積が比較的小さく、十分な薬物搭載を可能にしない。このことは、より厚い被覆層を必要とし、それは有効成分の溶出速度を低下させうる。
【００１０】
先行技術についての顕著な問題は、しばしば、一般に１００μｍよりずっと大きい粒子サイズを生じる粗末な乾燥方法により引き起こされる、被覆された医薬粒子の不可逆的な凝塊である。本発明は、不可逆的な凝塊及び粒子増大を最小化し、かつ水溶性が乏しい医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶出を促進する適切に再分散可能なナノ粒子を達成する、ＡＰＩ複合粉末を生成する方法を提供する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２００４／００５８００９号明細書
（特許文献２）  国際公開第２００８／０６６８９９号
（特許文献３）  国際公開第２０１４／０６２４４６号
（非特許文献）
（非特許文献１）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ；  Ｍａｉｌｅｄ  ２０１６−０７−１９  ｆｏｒ  ＥＰ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＥＰ１３８５２７２２．１
（非特許文献２）  ＣＨＥＮ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，‘Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｇｅｌｄａｒｔ  ｇｒｏｕｐ  Ｃ  ｐｏｗｄｅｒｓ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ  ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｂｙ  ｐｒｅ−ｃｏａｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ’，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，Ｖｏｌ．１９１，ｐａｇｅｓ  ２０６−２１７．
（非特許文献３）  ＣＨＥＮ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，‘Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｇｅｌｄａｒｔ  ｇｒｏｕｐ  Ｃ  ｐｏｗｄｅｒｓ’，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，Ｖｏｌ．１８９，ｐａｇｅｓ  ４６６−４８０．
（非特許文献４）  ＷＡＴＡＮＯ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，‘Ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｅｒ’，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，Ｖｏｌ．１４１，ｐａｇｅｓ  １７２−１７６．
（非特許文献５）  ＣＨＥＮ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，‘Ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏａｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ  Ｃ  ｐｏｗｄｅｒｓ’，ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００８，Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ  １０４−１２１．
（非特許文献６）  ＨＥＭＡＴＩ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，‘Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｃｅｓｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ’，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，Ｖｏｌ．１３０，ｐａｇｅｓ  １８−３４．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つ目の態様においては、本発明は、少なくとも１つの担体物質を有するコアと、例えば医薬品有効成分ナノ粒子などの粒を使用する活性物質などの送達されるべき物質、及びマトリクス形成材を有する外層とを含む、複合粒子を対象とする。
【００１２】
本発明の別の１つの態様は、１）微細な担体粒子を、一般には非有効成分であるナノ粒子物質で流動化を向上させるために乾式被覆する工程、２）有効成分含有性ナノ粒子の安定なナノ懸濁液を調製する工程、及び３）ナノ懸濁液に含まれる有効成分含有性ナノ粒子を含む組成物を伴う方法で担体粒子を被覆する工程を有する、医薬複合粒子を調製するための方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明における方法の１つの実施形態の略図である。
【図２】図２は、本発明において用いられうる湿式攪拌溶媒粉砕法の略図である。
【図３】図３は、本発明において用いられうる液逆溶剤沈殿法の略図である。
【図４】図４は、本発明において用いられうる溶融乳化法の略図である。
【図５】図５は、本発明において用いられうる流動層被覆法を描写する。
【図６】図６は、本発明の複合粒子の略図である。
【図７】図７は、実施例１において用いられる、いくつかの担体粒子の粒子サイズ分布を示す。
【図８】図８Ａ−８Ｂは、実施例７に従って実施される、１％ナノシリカＭ５Ｐ（図８Ａ）及び０．１７％ナノシリカＭ５Ｐ（図８Ｂ）での乾式被覆後の、担体粒子表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図９】図９は、粒子サイズ中央値を、実施例１０に従いフェノフィブラートを乳化するのに用いられるマトリクス形成性安定剤の量の関数として表わす。
【図１０】図１０は、ナノ懸濁液中のフェのフィブラートナノ粒子の粒子サイズ中央値を、実施例１０に従いフェノフィブラートを乳化するのに用いられる薬剤搭載量の関数として表わす。
【図１１】図１１は、実施例１２に従い調製された、じゃがいもデンプンの複合粒子ＰＳ−７０のＳＥＭ画像を示す。
【図１２】図１２Ａ−１２Ｂは、実施例１２に従い調製された、ラクトースの複合粒子Ｌ−８９のＳＥＭ画像を示す。
【図１３】図１３は、実施例１３に従い調製された複合粒子についての、凝塊比とマトリクス形成性ポリマー搭載量との関係のプロット図である。
【図１４】図１４は、実施例１５に従うフェノフィブラートナノ懸濁液の調製における、流動層被覆前に粒子のナノ懸濁液に硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）を追加した後の、フェノフィブラートナノ粒子の粒子サイズ中央値の経時的な進化を示す。
【図１５】図１５は、実施例１６に従い薬剤を動物に送達するのに用いられる３つの異なる送達システムについて、動物におけるＡＰＩの血漿濃度を時間の関数として示す。
【図１６】図１６は、実施例１７に従う溶出試験における、異なるパドル速度での、市販のフェノフィブラートＴｒｉＣｏｒｅ錠剤及びＰＳ−７０複合錠剤の溶出特性のプロット図である。
【図１７】図１７は、実施例１８に従う溶出試験における、複合粒子の２つの異なるマトリクス形成性ポリマーの、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図１８】図１８は、実施例１９に従う溶出試験における、サイズの、錠剤の溶出特性に対する影響を示す。
【図１９】図１９は、実施例２０に従う溶出試験における、グリセオフルビン及びイブプロフェン含有複合性粒子の溶出特性のプロット図である。
【図２０】図２０は、実施例２１に従う溶出試験における、担体粒子及びその塊形成の、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２１】図２１は、実施例２２に従う溶出試験における、複合粒子の２つの異なる乾式被覆用物質の、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２２】図２２は、実施例２３に従う溶出試験における、バックグラウンド溶媒の、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２３】図２３は、実施例２４に従う溶出試験における、複合粒子中のポリマー搭載量の、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２４】図２４は、実施例２５に従う溶出試験における、複合粒子作成方法へのマンニトール追加の、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２５】図２５は、実施例２６に従う溶出試験における、担体粒子サイズの、複合粒子の溶出特性に対する影響を示す。
【図２６】図２６は、実施例２７に従う篩い分けにより決定される、Ｌ−８９複合粒子の粗大及び微細分画の粒子サイズ分布を示す。
【図２７】図２７は、実施例２７に従う溶出試験における、Ｌ−８９複合粒子の粗大及び微細分画の溶出特性を示す。
【図２８】図２８は、実施例２８に従う分散試験後における、複合粒子からの再分散後のフェノフィブラート（ＦＮＢ）の粒子サイズ分布を示す。
【図２９】図２９は、実施例２８における手順に従う水中での再分散後における、Ｌ−８９（２９Ａ）及びＰＳ−７５（２９Ｂ）の複合粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図３０】図３０は、実施例２９に従う溶出試験における、錠剤へと圧縮された様々な複合粒子の溶出特性を示す。
【図３１】図３１は、実施例３４に従う溶出試験における、異なる担体粒子を有する２つの複合粒子の溶出特性を示す。
【図３２】図３２は、実施例３５に従う溶出試験における、マンニトールが追加された複合粒子の溶出特性を示す。
【図３３】図３３は、実施例３６に従う溶出試験における、複合粒子ＰＳ−７２及びＬ−８６の溶出特性を示す。
【図３４】図３４は、実施例３７に従う溶出試験における、異なる追加物質を有する複合粒子の溶出特性を示す。
【図３５】図３５は、実施例３８に従う溶出試験における、異なるマトリクス形成性物質を有する複合粒子の溶出特性を示す。
【図３６】図３６は、凝塊比を決定するのに用いられる、流動層被覆の前後における担体粒子のサイズ分布曲線を示す。
【図３７】図３７は、実施例４１に従って実施される溶出試験における、異なる複合粉末の錠剤の溶出の比較を示す。
【図３８】図３８Ａ−３８Ｂは、実施例４２に従って実施される、図３８Ａにおいては試料Ｌ−８７ｂ&Ｌ−８９の複合粉末及び錠剤についての、並びに図３８ＢにおいてはＳＤＳ溶媒中での試料Ｌ−８７ｂ&Ｌ−８９複合粉末の錠剤のＴｒｉｃｏｒ錠剤との、溶出特性の比較を示す。
【図３９】図３９は、実施例４３に従って実施される、１０ｍＭ  ＳＤＳ溶液を有する緩衝溶液中での、試料Ｌ−８７ｂ、ＣＳ−９６、及びＴｒｉｃｏｒ錠剤の溶出の比較を示す。
【図４０】図４０は、試料Ｌ−８７ｂ複合体の錠剤の溶出特性を示す。実施例４５に従い、作成された錠剤の分解を調べるため、いくつかの異なる期間の保管後に錠剤溶出が測定された。
【図４１】図４１は、実施例４６に従って作成された試料Ｌ−８７ｂ複合体を有するカプセル剤の、溶出特性の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい実施形態の詳細な開示
例証の目的で、本発明の原理が様々な代表的な実施形態を参照することにより開示される。本明細書においては本発明のいくらかの実施形態が特に開示されるが、当業者は、同じ原理が他のシステム及び方法に対して同等に応用可能であり、かつ用いられうることを容易に認識するだろう。本発明の開示される実施形態を詳細に説明する前に、本発明はその応用において、示されるいかなる特定の実施形態の詳細にも限定されないことが理解されるべきである。さらに、本明細書において使用される用語は、限定ではなく開示の目的である。さらに、いくつかの方法は、本明細書において一定の順序で示される工程を参照しながら開示されるが、多くの場合、これらの工程は当業者により認識されうるいかなる順で実施されてもよい。従って、この新規の方法は、本明細書で開示される工程の特定の順序に限定されない。
【００１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に規定しない限り複数形の参照対象を含むことが留意されなければならない。従って、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ」、及び「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ」は、本明細書においては互換的に使用されうる。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、及び「ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ」もまた、互換的に使用されうる。
【００１６】
１つ目の態様においては、本発明は、経口剤形で送達されるべき成分を含有する複合粒子を作成する方法に関する。その方法は一般に、１）送達されるべき成分のナノ懸濁液を調製する工程、及び２）複合粒子を生成するために、担体粒子を、そのナノ懸濁液を使用して、送達されるべき物質を含む組成物で被覆する工程を含む。本発明に従う方法の代表的な実施形態が、図１に描写される。
【００１７】
図１の方法の工程１において、担体粒子は、担体粒子の流動可能性を向上させ、かつ／または担体の凝塊する傾向を低下させる目的で、必要に応じて被覆用物質で乾式被覆される。
【００１８】
担体粒子は、ヒトまたは動物による摂取に安全であるいかなる物質から作成されてもよく、一般に薬剤的に許容可能な物質から作成される。そのような物質は一般に薬剤的に不活性、低コストであり、結晶質または無定形であってもよい。担体粒子は通常、好ましくは親水性であり、より好ましくは可溶性または膨潤性である、不活性物質から作成される。好ましくは、担体粒子は、ＦＤＡ  ＧＲＡＳ（概ね安全と見なされている）リストにあり、また内服及び／または医薬用途が許可されていて、かつ一般的な賦形剤のリストに通常見られる、１つまたはそれより多い物質を有する。担体粒子に使用されうる物質の包括的なリストは、米国特許第６，４７５，５２３号に開示され、その特許はその全体が本参照により組み込まれる。担体粒子としての使用に適切な物質の例は、デンプン、加工デンプン、ラクトース、スクロース、ポリオール類、セルロース類、少なくともエチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースを含むセルロースエーテルなどのセルロース誘導体、並びにこれらの混合物を含む。あるいは、その物質はまた、ＧＲＡＳ無機物質の一部類からであってもよく、例えばリン酸二カルシウムである。適切な担体物質の特定の例は、じゃがいもデンプン、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、及び他の類似物質を含む。
【００１９】
担体粒子は一般に、約２０μｍから約２００μｍ、または約２０μｍから約５０μｍの範囲にある、粒子サイズ中央値を有する。微細及び粗大の両方の粒子を含む幅広いサイズ分布を有する担体粒子は、混合及び被覆する工程の間により凝塊しやすいため、いくらかの実施形態においては、担体粒子は狭い粒子サイズ分布を有する複数の粒子から構成されうる。より微細な担体粒子は、被覆層中に十分な薬剤搭載量を提供することができるという点で、最大の有益性を提供しうる。
【００２０】
許容可能なサイズ範囲は粒子サイズ分布の幅に応じて選択されてもよく、その幅は（ｄ９０−ｄ１０）／ｄ５０として定義されるスパンに基づいて特定されてもよい。ここで、ｄ９０はその下に９０％の容積測定分布が存在するサイズを示し、同様に、ｄ５０は容積測定サイズ分布の中央値であり、またｄ１０はその下に１０％の容積測定分布が存在するサイズである。スパンは約３より小さい、より好ましくは約２より小さいべきである。微細または粗大分画が非常に裾の長い分布を有さないならば、最大４のスパンもまた許容可能でありうる。特にｄ５０が小さい場合は、好ましくは、ｄ９０粒子サイズは３００μｍより小さく、またｄ１０粒子サイズは５μｍより大きい。
【００２１】
図１の代表的な実施形態における被覆された担体粒子を形成するための、担体物質を被覆するのに用いられる流動化用物質は、例えばシリカなどのナノ粒子でありうる。この被覆用物質は、保管や取り扱いに際し、またさらなる加工工程において、担体粒子の凝塊が最小限にしか起こらないことを同時に保証しながら、例えばそれに続く被覆用工程における流動化を容易にすべく、担体粒子の流動可能性を向上させるために用いられる。例えば６０ｍＪ／ｍ２より小さいまたは４０ｍＪ／ｍ２より小さい比較的低い分散表面エネルギーと、例えば５ｎｍから１００ｎｍの粒子サイズ中央値とを有する材料を例えば含む、他のナノ粒子物質もまた用いられうる。ナノ粒子は、好ましくは、米国食品医薬品局のＧＲＡＳ（概ね安全と見なされている）リストにあり、かつ内服及び／または医薬用途が許可されている１つまたはそれより多い物質を有する。担体粒子を被覆するのに適切なナノ粒子物質の例は、シリカ、アルミナ、チタニア、カーボンブラック、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウムカルシウム、ケイ酸三カルシウム、シリカエアロゲル、タルク、酸化鉄、他の金属酸化物、及びこれらの組み合わせのナノ粒子を含む。
【００２２】
本発明において使用されるシリカナノ粒子は、疎水処理シリカまたはヒュームドシリカなどのいかなる種類のものであってもよい。適切なシリカの例は、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２シリカ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐシリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５ＤＰシリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００  ＶＶ  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＯＸ−５０シリカ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＣＯＳＭＯ５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ  &  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．  Ｃｏ．  Ｌｔｄ  （日本））、Ｐ−５００親水性シリカ（Ｃａｔａｌｙｓｔ  &  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．  Ｃｏ．  Ｌｔｄ  （日本））、及びＴＳ５３０シリカ（Ｃａｂｏｔ）を含む。概して、約１００ｍ２／ｇより大きい比表面積を有するヒュームド無定形シリカが好ましい。一般に、これらのヒュームド無定形シリカは、気相合成により生成され、またその疎水性を変化させるために表面改変がなされる。いくらかの実施形態においては、１種類より多いシリカが組み合わせて用いられうる。例えば、シリカＴＳ５及びシリカＲ９７２が、それらが意図する医薬応用について許容可能である限り、一緒に使用されてもよい。
【００２３】
親水性シリカは、シリカを疎水性にする疎水処理により得られうる。１つの実施形態においては、親水性シリカの疎水処理は、親水性シリカをジクロロジメタノールシランで処理することにより達成されうる。シリカを疎水性シリカへと改変可能であることが当業者に既知の、あらゆる他の適切な方法が用いられうる。疎水性シリカは、流動性及び流動化特性の向上に加え、被覆されたＡＰＩの湿潤を遅延させ、またその初期放出を遅延させるのに役立ちうる。
【００２４】
担体粒子上のナノ粒子物質の重量は、乾式被覆された担体粒子の総重量の０．１から１０重量％の範囲にある。あるいは、０．１重量％から１．５重量％、または１から５重量％のナノ粒子物質が用いられてもよい。高濃度のナノ粒子物質（例えば、表面積被覆率（ＳＡＣ）１００％よりずっと大きい）の使用は、担体粒子を乾式被覆し、かつ流動層被覆工程の間に利用できるシリカ粒子を残しうることが信じられている。この余分なナノ粒子物質は、乾式被覆された担体粒子から除去され、次の流動層被覆工程において医薬複合粉末を乾式被覆するのに利用できる。
【００２５】
担体粒子上へのナノ粒子物質塗布は、担体粒子の粘着性を低下させる。そのような微細な担体粒子は通常粘着性で、流動化されることができない。担体粒子が流動化されうるか否かを調べる最も確かな方法は実際にそれを流動化してみることによるが、流動化可能性の向上の間接的な指標は、安息角（ＡｏＲ）の低下、または流関数係数（ＦＦＣ）の増加によってもまた収集されうる。ＡｏＲを十分に低下させ、またはＦＦＣを十分に増加させ、かつ、次いで被覆された粒子が流動化用ガスに触れると被覆された粒子の流動化の向上を示す、あらゆるＧＲＡＳナノ粒子物質が、本発明における被覆用物質として許容可能である。ナノ粒子での被覆は、粉末の流動性特性を変化させるかもしれず、またＡｏＲは４５度より小さく、またより好ましくは４０度より小さい、もしくは更に小さいことが予期される。一方で、ＦＦＣは６まで、または例えば８より大きいなど更に大きい値まで増加しうる。
【００２６】
図１の方法の工程１は、好ましくは乾式被覆工程として実施される。図１の工程１の乾式被覆を実施するための器機は、当業者に既知のいかなる適切な器機でもよい。適切な器機は、Ｃｏｍｉｌ（Ｕ３  Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  ｏｆ  Ｑｕａｄｒｏ、米国ペンシルバニア州）、ＬａｂＲＡＭ（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ、米国ミネソタ州）、Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ、Ａｖｅｋａ、米国ミネソタ州）、超音波混合装置、及びＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｉｌｌ（ＦＥＭ、Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ  ｏｆ  Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ、米国マサチューセッツ州）を含むがこれに限定されない。乾式被覆装置の他の例は、ＨｙｂｒｉｄｉｚｅｒまたはＯｍｎｉｔｅｘ（Ｎａｒａ  Ｍａｃｈｉｎａｒｙ、日本、東京）、ＭｅｃｈａｎｏｆｕｓｉｏｎまたはＮｏｂｉｌｔａ及びＮａｎｏｃｕｌａｒなどのより新しいバージョン（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、日本、大阪）、Ｔｈｅｔａコンポーザ（Ｔｏｋｕｊｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、日本、東京）、並びに、ある程度は、例えば、攪拌バー付きのＶ−ｂｌｅｎｄｅｒ（ＰＫ  Ｂｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ（登録商標）Ｌａｂ  Ｂｌｅｎｄｅｒ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、ペンシルバニア州）及び（Ｃｙｃｌｏｍｉｘ、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、日本、大阪）などのあらゆる高強度混合装置を含む。
【００２７】
担体粒子の乾式被覆は、乾式被覆を実行するように設計された装置の中で、比較的短時間で達成されうる。これに対し、低強度混合装置のうちのいくつかは使用されうるが、より長い加工時間を要する。全ての場合において、より大規模な装置は、加工時間を著しく変化させることなく、より大きい生産速度を与えるであろう。当業者は、適切なスケールアップの方法を開発することができるであろう。
【００２８】
乾式被覆のための作動条件は、当業者により、例えば粒子凝塊を考慮し、また被覆された担体粒子に対して低い安息角（ＡＯＲ）を提供しながら、確立されうる。粒子凝塊の程度は、ＳＥＭ画像中の被覆された粒子のサイズを測定することにより決定されうる。凝塊の程度はまた、Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓシステム（Ｒｏｄｏｓ  ａｎｄ  Ｈｅｌｏｓ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ、米国ニュージャージー州）での分散圧設定を用いても推定されうる。圧力設定の議論は、Ｈａｎ，  Ｘ．，  Ｇｈｏｒｏｉ，  Ｃ．，  Ｔｏ，  Ｄ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｙ．，  Ｄａｖｅ，  Ｒ．，  "Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  （２０１１）．"  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．  ４１５，  ｐｐ．  １８５−１９５において見つけられよう。本文献は、その全体が本参照により組み込まれる。ＡＯＲは、ＡＳＴＭ  Ｄ６３９３−９９、"Ｂｕｌｋ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＣＡＲＲ  Ｉｎｄｉｃｅｓ"の手順を用いて測定されうる。例えば、Ｃｏｍｉｌが使用される場合、攪拌翼の速度が速いほど乾式被覆された担体粒子の凝塊サイズは増加するため、攪拌翼の速度は凝塊を減らすように最適化されうる（図３）。
【００２９】
乾式被覆後の産物は、図１に例証的に描写される被覆された担体粒子を含む。表面上の粒子は、粒子数個の厚さでありうる。ＡＰＩ−シリカ複合粒子の表面上のナノ粒子物質は、ナノサイズの表面隆起の形での改変された表面特性、及び改変された表面エネルギーを導入することにより、凝塊を最小化するのに役立つ。担体粒子はしばしば粘着性であるが、被覆された担体粒子は優れた流動性特性を有し、また流動化可能である。
【００３０】
担体粒子のナノ粒子物質での表面積被覆率（ＳＡＣ）は、乾式被覆された担体粒子のＳＥＭ画像の画像解析により推定されうる。いくつかの実施形態においては、乾式被覆された担体粒子のＳＡＣは、１５％から１００％の範囲、２５％から１００％の範囲、または３５％から１００％の範囲にありうる。いくつかの実施形態においては、ＳＡＣは１００％に近いかもしれない。
【００３１】
さもなければ流動化不可能な担体粒子の流動化は、乾式被覆ベースの表面改変にあたり減少した粘着性による。一般に、粒子間引力、ゆえにそのような粉末の粘着力に貢献する要因は２つある。１つ目の要因は、一般にその表面エネルギーにより、またはＨａｍａｋｅｒ定数により表わされる、物質表面特性である。一般に、より小さいＨａｍａｋｅｒ定数、またはより小さい表面エネルギーの分散成分は、他の全ては等しいままで、粒子間引力の減少を、ゆえに粘着力の低下をもたらすことになる。
【００３２】
２つ目の要因もまた表面特性であり、それは２つの粒子間の接触表面における粗度である。他の全ては等しいままで、非常に粗い、つまり約１００ｎｍもしくはより大きい粗度、または非常に平滑な、つまり例えば５ｎｍなどの数ｎｍより小さい原子平滑度もしくは粗度は、ナノ粗と呼ばれうるもの、つまり５から１００ｎｍの間の表面粗度を有するものより大きい粒子間引力を有する。これらは例えば原子間力顕微鏡を用いて測定される。より好ましくは、７−３０ｎｍの間の表面粗度が用いられる。５−１００ｎｍの粒子サイズ、より好ましくは１０−５０ｎｍの粒子サイズ、また最も好ましくは２０−５０ｎｍを有するナノ粒子物質での乾式被覆は、従って、与えられたナノスケールの表面粗度ゆえに粘着性の低下をもたらす。ナノ粒子の表面エネルギーの分散成分が一般的に低い（<６０ｍＪ／ｍ２、好ましくは<４０ｍＪ／ｍ２）、あるいは代わりに当初の医薬粉末よりも低い場合は、粘着性の低下の追加の効果があるかもしれない。
【００３３】
粘着性の低下は上に挙げた要素の１つまたは両方により起こりうるため、ナノ粒子を使用して被覆する代わりに、はがれやすい性質を有しかつ混合に際しこすれる、より柔らかく変形可能な物質もまた使用されうる。そのような被覆はまた、被覆された産物の低い分散表面エネルギーを生じる。従って、被覆はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ロイシン、アミノ酸、並びに、疎水性及び／または低粘着性物質により分散性を与えるために吸入剤応用において一般に使用される他の物質などの物質を用いても行われうる。例えば、表面活性分子の包括的なリストを含有する米国特許第６，４７５，５２３号を参照せよ。その開示は、本参照により本明細書に組み込まれる。従って、そのような物質は、シリカ、または変形可能な／はがれやすい物質を伴うナノサイズの個別の粒子の代わりとなるであろう。粘着性の低下は、より低い分散表面エネルギーによって起こり、また、粗い表面における空所中のより柔らかい物質の充填によってより平滑な表面が生じたことの結果である、表面粗度の低下にも起因しうる。
【００３４】
乾式被覆された担体粒子の流動性特性は、ＦＴ４  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ、英国）、及びＡｎｇｌｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＡｏＲ）測定（Ｐｏｗｄｅｒ  ｔｅｓｔｅｒ、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ，  Ｌｔｄ．，  ｍｍ）を用いる剪断試験を使用して評価されうる。流関数係数（ＦＦＣ）は粉末の流動可能性の指標として用いられ、最大主応力の単軸崩壊応力に対する比として定義される。ＦＦＣは、本研究においては、標準的な応力３ｋＰａを用いて得られてきた。Ｓｃｈｕｌｚｅによれば、ＦＦＣ値は異なる状態に分けられうる。つまり、ＦＦＣ<１は流動しない、１<ＦＦＣ<２は非常に粘着性、２<ＦＦＣ<４は粘着性、４<ＦＦＣ<１０は容易に流動する、及びＦＦＣ>１０は自由に流動する、である。
【００３５】
本発明の方法において用いられうる別の１つの工程は、図１において工程２と呼ばれ、送達されるべき成分を含有する安定なナノ懸濁液の調製を伴う。工程２のための出発物質は、送達されるべき物質、溶剤、及び１つまたはそれより多いマトリクス形成性物質である。懸濁液にマトリクス形成性物質を含めると、液体中の物質のナノ懸濁液が懸濁液中で保管及びそれに続く被覆工程における使用のために十分に安定のままであることを保証するべく、送達されるべき物質のナノ懸濁液を安定化させる傾向があるため、マトリクス形成性物質は、本明細書では「安定剤」と時々呼ばれる。この意味で、安定なナノ懸濁液は、保管及び使用の間に懸濁された物質の著しい沈殿、及び／または懸濁された物質の著しい凝塊が起こらない、ナノ懸濁液をさす。
【００３６】
送達されるべき物質は、一般に水溶性が乏しい粒子状物質である。いくつかの実施形態においては、２つまたはそれより多いこれらの物質が本発明において使用されうる。工程２は、特定の物質に対する必要性に応じて、複数の工程を含みうる。例えば、いくつかの場合においては、ナノ懸濁液を形成する前に、送達されるべき物質の粒子サイズを減少させることが必要となりうる。工程２は、ナノ懸濁液を形成するために送達されるべき物質を適切な液体物質中に懸濁させる工程を常に含み、従って工程２の産物は、送達されるべき物質を含有する粒子が液体物質中に懸濁している安定なナノ懸濁液である。
【００３７】
送達されるべきあらゆる物質は、ナノ粒子の形で提供されうる限り、本発明に適切でありうる。本発明は、１０ｍｇ／ｍｌより小さい、または５ｍｇ／ｍｌより小さい水溶性を有する物質に特に有用である。送達されるべき物質の量は、ナノ懸濁液の容積に基づき、約５重量／体積％から約５０重量／体積％、または約１５重量／体積％から約４０重量／体積％、または約１０重量／体積％から約３０重量／体積％の範囲の送達されるべき物質の量を含有する、ナノ粒子を提供するように選択される。送達されるべき物質はまた、本明細書においては活性物質とも呼ばれ、例えば、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、または本明細書の至る所で開示される他の適切な物質を含みうる。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、懸濁工程の前に、予粉砕、または別の１つの適切な送達されるべき物質の粒子縮小処理が必要となりうる。例えば、物質は、懸濁工程には大きすぎる、つまりミリメートルまたはより大きい範囲の、当初の粒子サイズを有するかもしれない。
【００３９】
予粉砕工程の１つの実施例は、ジェトミルを用いる。代表的な実施形態においては、受け取ったままの状態のフェノフィブラート（ＦＮＢ）が、ミリメートルスケールである当初の粒子サイズを減少させるため、流体エネルギーミル（Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ、Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ、Ｈａｎｏｖｅｒ、マサチューセッツ州）中で予粉砕される。流体エネルギーミルにおいては、ＦＮＢ粒子は圧縮空気の流れにより加速される。粒子−粒子、及び粒子−研削用チャンバ壁の衝突により、ＦＮＢ粒子はより微細な断片へと分断される。研削及びフィード圧は、それぞれ４０ｐｓｉ及び４５ｐｓｉに設定される。ＦＮＢ粒子は、約１２ｇ／分の速度でスクリュフィーダにより流体エネルギーミルへと送り込まれる。予粉砕の後、ＦＮＢ粒子サイズは、サイズ中央値（ｄ５０）が１１μｍ、及び９０％通過サイズ（ｄ９０）が３４μｍまで減少していた（Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、米国ニュージャージー州、分散方法：０．１バール）。
【００４０】
懸濁工程で使用される溶剤は、水、脱イオン（ＤＩ）水、または蒸留水などの水性溶剤であってもよく、そのような水性溶剤は、薬剤物質が水中でほぼ不溶である場合に適切である。いくつかの実施形態においては、薬剤が使用される溶剤において明らかな可溶性を有さない限り、本発明の懸濁液を作成するための使用に、アセトンまたはエタノールなどの有機溶剤が適切でありうる。特に有用な溶剤は、摂取された際に安全であり、かつ／またはヒト及び／または動物の消費が認められている物質である。使用されうる溶剤の他の例は、第三ブチルアルコール（ＴＢＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、及びこれらの混合物を含む。
【００４１】
本発明のマトリクス形成性物質は、ナノ懸濁液を安定化させる目的で使用される。マトリクス形成性物質は、ポリマー類、及び任意で界面活性剤を含みうる。適切なマトリクス形成性ポリマー類のいくつかの例は、様々な重合度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−Ｋ３６０、ＰＶＰ−Ｋ３０、アンモニオメタクリル酸共重合体、エチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１５、アカシアゴム、及びこれらの組み合わせを含む。
【００４２】
適切な界面活性剤の例は、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルスルホコハク酸（ＤＯＳＳ）、非イオン性エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ＰＦ−６８、ポロキサマー１８８）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（ＰＦ−１２７、ポロキサマー４０７）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｔ−８０、ポリエチレンソルビトールエステル類）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、Ｔｗｅｅｎ−２０、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸、モノラウリン酸、モノステアリン酸、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、チロキサポール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなどのポリエトキシル化ヒマシ油、及びこれらの組み合わせを含む。ナノ懸濁液において使用される界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。
【００４３】
１つまたはそれより多い界面活性剤と１つまたはそれより多いマトリクス形成性ポリマー類との組み合わせは、表面張力の低下、及び懸濁の粘性の上昇を引き起こす傾向がある。表面張力の低下は核生成速度を上昇させ、結果として粒子サイズは減少する。同様に、粘性の上昇は衝突数を減少させ、ゆえに溶液から成長中の固体−液体境界面への物質移動速度を減少させる。この傾向は、凝塊を減少させるが、沈殿時間も増加させうる。成長中の固体境界面におけるポリマー及び界面活性剤の吸着は、境界面の表面エネルギーを減少させ、粒子の増大を阻害する。従って、溶液中における適切なマトリクス形成性物質の存在は、実質的な粒子の増大を防ぎ、これは懸濁液中のナノ粒子を凝塊に対抗して安定化させる。
【００４４】
工程２におけるマトリクス形成性物質の量は、ナノ懸濁液の合計体積の５重量／体積％から５０重量／体積％、または１０重量／体積％から３５重量／体積％、または１５重量／体積％から３０重量／体積％の範囲を有するマトリクス形成性物質を生じる。いくつかの実施形態においては、マトリクス形成性物質は、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、Ｉｎｕｔｅｃ  ＳＰ１、微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストロース、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、マルトデキストロース、キシリトール、糖類、及び他のポリオール類などのマトリクス増強性物質をさらに有しうる。
【００４５】
マトリクス増強性物質の機能は、担体粒子の表面上に、ＡＰＩナノ粒子を結合するためのマトリクスを１つの層へと形づくるのを増強することである。マンニトールの追加はまた、塊が形成し始める前により多くの薬剤が放出されるように、溶出の初めにおいてＡＰＩナノ粒子の複合粒子からの溶出を速くもさせる。
【００４６】
図１の代表的な実施形態において、工程２は、攪拌溶媒粉砕のサブ工程を含む。これは湿式攪拌溶媒粉砕とも呼ばれる。適切な攪拌溶媒粉砕法の略図が、図２に描写される。図２の実施形態においては、攪拌溶媒粉砕に用いられる器機は、再循環ミルＭｉｃｒｏＣｅｒ（Ｎｅｔｚｓｃｈ、Ｅｘｔｏｎ、米国ペンシルバニア州）であり、ピンロータが装備されている。研削用チャンバは、８０ｍｌの容積を有し、ジルコニアで裏張りされている。研削用チャンバ及び攪拌槽の両方が、研削処理中に生成された熱を放散するための外部冷却装置（Ｍ１−．２５Ａ−１１ＨＦＸ、Ａｄｖａｎｔａｇｅ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、米国インディアナ州）に接続されている。望ましい量のマトリクス形成性物質を脱イオン水溶液に加え、予懸濁液が均質になるまで混合することにより、予懸濁液が調製される。これは送達されるべき物質を攪拌しながら予懸濁液へ加える前に行う。攪拌溶媒粉砕の間、懸濁液は溶媒ミルと攪拌槽との間を循環させられる。試料は研削用チャンバの出口で採取される。攪拌溶媒粉砕のための適切な条件は、研削用チャンバの溶媒充填率が６２．５％（ｖ／ｖ）、懸濁液流速が１２０ｍｌ／分、及びミル中のロータの回転速度が３２００ｒｐｍであり、これは最大スターラ先端速度１１．８ｍ／秒に等しい。
【００４７】
攪拌溶媒粉砕の経過は、粒子のサイズをサンプリングすることにより監視されうる。少量の試料が研削用チャンバの試料出口から回収されうる。その試料は、粒子サイズ測定のために脱イオン水で希釈される。粒子サイズ分布は、レーザ回折装置ＬＳ  １３  ３２０（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｂｒｅａ、カリフォルニア州）で測定される。偏光強度微分散乱（ＰＩＤＳ）オブスキュレーション水光学モデルが用いられてもよい。粒子サイズ分布は、例えばフェノフィブラート粒子に対しては１．５５、測定溶媒（水）に対しては１．３３などの適切な屈折率（ＲＩ）の値を採用することにより、ミー散乱理論を用いてソフトウェアにより計算されうる。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、図１の工程２はまた、超音波作動性のＴ型ミキサーにおいて、液体逆溶剤沈殿（ＬＡＳＰ）を用いても達成されうる。Ｔ型ミキサーに加え、他の器機もまたＬＡＳＰサブ工程のために用いられうる。例は、混合チャンバ、Ｙ型ミキサー、スタティックミキサー、及び回転充填層を含む。ＬＡＳＰは、比較的迅速で、エネルギー消費が少なく、また対費用効果が高いなどの、いくつかの利点を提供する。これに加え、その沈殿経路は、マトリクス形成性物質を用いて溶液及び抗溶剤相の生理化学的特性を操作することにより、粒子サイズ及び分布を制御する柔軟性を提供する。
【００４９】
図３に描写される実施形態においては、Ｔ型ミキサーはミクロ混合を促進しうる。Ｔ型ミキサーにおいては、ＡＰＩ懸濁液の流れと逆溶剤が混合ゾーンで衝突し、ここで短時間のうちに高度な過飽和が達成される。高度の過飽和の生成は、超音波処理を用いることによりさらに改善されうる。超音波処理により発生する空洞化現象が、（ｉ）効率良い混合を保証する、システム内における乱流条件の生成、（ｉｉ）水性安定剤溶液への追加の際の、薬剤の有機溶液の非常に微細な液滴への微粒子化、及び（ｉｉｉ）新たに形成された粒子の凝塊の減少という、複数の理由によりナノ粒子の形成を引き起こすと仮説が立てられている。
【００５０】
この実施形態において用いられるＴ型ミキサーは、２インチＩＤ（内径）かける２インチ長の円筒形デルリン（ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｃａｒｒ、Ｓａｎｔａ  Ｆｅ  Ｓｐｒｉｎｇｓ、米国カリフォルニア州より）を有する。逆溶剤（ＤＩ水に溶解されたマトリクス形成性物質）及び有機溶液（アセトン中のＡＰＩ）のための注入口を作成するため、２つの０．０７８７インチＯＤ（外径）の側孔が空けられる。０．１８７５インチＯＤのＴ型ミキサー出口もまた、逆溶剤及び溶媒の排出流のために空けられる。超音波プローブ（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．、米国による、Ｏｍｎｉ−ｒｕｐｔｏｒ  ２５０）の挿入のために超音波ポケットも空けられ、これは０．５インチＩＤを有する。液体を保持するための、特定の超音波シールは用いられない。Ｔ型ミキサー開口部は、最適な流体−ノズル接触を保証するため、超音波プローブにフィットするように設計される。溶剤及び逆溶剤溶液は、ＨＰＬＣポンプ（Ｍｏｄｅｌ  ＣＰ、Ｌａｂａｌｌｉａｎｃｅ、米国ペンシルバニア州）を用いて、ステンレス鋼ノズル（０．０１インチＩＤ）を通じてそれぞれ１６．５〜１７及び５５．１ｍｌ／分の流速で、Ｔ型ミキサーへと送り込まれる。図３参照。
【００５１】
Ｔ型混合の間の逆溶媒の温度は、１℃に保たれた。ＡＰＩ溶液は室温に保たれた。バッチサイズは８０ｍｌであった。８０ｍｌの懸濁液中、１０ｍｌはＡＰＩ溶液で、７０ｍｌは逆溶剤である。沈殿の前に、逆溶剤２０ｍｌはクエンチングのために回収チャンバに入れられ、残りの５０ｍｌはＴ型混合の間にポンプで送り込まれた。回収チャンバは超音波槽（ＶＷＲ−Ｂ２５００Ａ−ＭＴＨ、ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｃｌｅａｎｅｒ、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ペンシルバニア州）中に配置され、超音波処理はＴ型混合サブ工程の間、継続された。それから、沈殿後に観察される存在しうる塊を廃棄するため、懸濁液は２５μｍの篩を用いてフィルタ処理された。
【００５２】
いくつかの他の実施形態においては、図１の工程２はまた、溶融乳化のサブ工程を用いても達成されうる。その略図は図４に描写される。溶融乳化サブ工程は、以下のステップを含みうる。第一に、微粒子化された粒子及びマトリクス形成性物質が水中に分散させられ、懸濁液は送達されるべき物質の融点より高い温度まで加熱される。確実に完全に融解させるため、かつ溶融物の粘性を低下させるため、送達されるべき物質の融点より少なくとも１０℃高い温度が達成される。その加熱工程の間、マグネチックスターラを用いる穏やかな攪拌が適用される。第二に、超音波プローブ（Ｖｉｂｒａ  Ｃｅｌｌ  ＶＣ  ７５０、Ｓｏｎｉｃｓ  &  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｔｏｗｎ、コネチカット州）を用いて、適切な時間尺度で、かつ適切な強度で、乳化が実行される。乳化工程の間、溶融物の固化を回避するために、懸濁液は高温（１０−１５℃＋Ｔｍ）で維持される。第三に、ＡＰＩ懸濁液が１０℃より低い温度に達するまで、熱い乳化物は４℃の恒温槽（ＮＥＳＬＡＢ  ＴＲＥ  １０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｉｎｇｔｏｎ、ニューハンプシャー州）中で急激に冷却される。
【００５３】
マトリクス形成性物質（一般にポリマー類、及び任意で界面活性剤）の選択は、ナノ懸濁液の安定性に重要でありうる。超音波槽は、送達されるべき特定の物質に対して効果的なポリマー類及び／または界面活性剤、並びにそれらの濃度を選択するために、用いられうる。超音波工程においては、送達されるべき物質はアセトンに溶解され、透明の溶液を形成する。マトリクス形成性物質は、マグネチック攪拌によりＤＩ水に溶解される。送達されるべき物質の溶液は、超音波槽（ＶＷＲ−Ｂ２５００Ａ−ＭＴＨ、ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｃｌｅａｎｅｒ、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ペンシルバニア州）中における超音波処理の間に、マトリクス形成性物質の水溶液へと素早く加えられる。超音波処理の持続時間は、初めの溶剤追加の時間を含めて１分でありうる。それから、存在しうる塊を廃棄するため、懸濁液は２５μｍの篩を用いてフィルタ処理される。懸濁液は室温で２日間保管される。２日後でもなお懸濁されている懸濁液に対しては、サイズ決定解析が行われる。サイズ決定の前に、懸濁液はボルテクスミキサーまたはマグネチックスターラを用いて１分間、適切に混合される。サイズは、レーザ回折サイズ解析器Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３−３２０（Ｍｉａｍｉ、米国フロリダ州）で測定されうる。本発明では、最小限の粒子増大及び沈殿を生じる、マトリクス形成性物質及び濃度が用いられうる。
【００５４】
懸濁液中の粒子サイズは、ＬＳ  １３  ３２０（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｅｃｋｍａｎｎ，  Ｉｎｃ．、Ｂｒｅａ、カリフォルニア州）などのレーザ回折装置により監視されうる。さらに、粒子の形態的評価が、走査型電子顕微鏡（ＬＥＯ  １５３０  ＳＶＭＰ、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ、Ｐｅａｂｏｙ、マサチューセッツ州）により実施されうる。デジタル画像は、２ｋＶの加速電圧にて、インレンズ検出器を用いて得られうる。ＳＥＭ試料は、懸濁液を脱イオン水中に希釈し、続いて希釈された試料をきれいなＳｉウェーハ上に塗布することにより調製されうる。ウェーハはそれから、デシケータ中でダストフリー条件下で乾燥され、イメージング中の帯電効果を低下させるため、ＢＡＬ−ＴＥＣ  ＭＥＤ  ０２０（ＢＡＬ−ＴＥＣ  ＡＧ、Ｂａｌｚｅｒｓ、スイス）中で炭素で被覆される。
【００５５】
図１の工程２の産物は、マトリクス形成性物質により安定化された送達されるべき物質を含有する、懸濁液である。安定な懸濁液とは、粒子の凝塊が最小限にしか起こらない懸濁液であると考えられる。懸濁液の安定性は、その懸濁液を室温で２日間保管することにより、評価されうる。粒子は、２日の保管期間の前と後とに試料採取される。粒子サイズの顕著な増大がなければ、その懸濁液は安定とみなされる。
【００５６】
図１の工程３においては、例えば流動層被覆法を用いて、工程１からの担体粒子を被覆するのに、工程２からの懸濁液が用いられる。適切な流動層被覆法のより詳細な略図が、図５に描写される。図５の方法において、被覆された担体粒子は流動層被覆用チャンバへと供給される。チャンバ内で粒子を循環させるため、チャンバには加熱空気が吹入れられる。送達されるべき物質を含有する懸濁液は、それからノズルへと送り込まれ、ノズルは微粒子化された懸濁液を流動層被覆用チャンバへと噴霧する。流動層被覆は、上部噴霧被覆、下部噴霧被覆、接線噴霧被覆、またはあらゆる他の適切な方法により、達成されうる。米国ニュージャージー州のＧｌａｔｔにより製造されるＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ  ９５５０が、流動層被覆法のための適切な器機として使用されうる。Ｍｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ  ９５５０は、図２に示され、上部噴霧流動層被覆に適するように設計されている。
【００５７】
懸濁液は、微粒子化された後、微細な液滴として流動層被覆用チャンバ内へと噴霧される。その微細な液滴は、担体粒子の表面に付着し、懸濁液から溶剤が蒸発した後、送達されるべき物質の粒子とマトリクス形成性物質とを有する層を形成する。
【００５８】
いくつかの実施形態においては、少量のシリカを流動層被覆用チャンバに、場合によっては定期的な間隔で、混合することが望ましいかもしれない。ここで、シリカは安定化されたシリカでもよい。シリカは、流動層被覆工程の間、凝塊を減少させ、または防止するように機能しうる。この目的にふさわしいシリカは、１００ｎmから５００ｎｍの範囲にある粒子サイズ中央値を有していてもよく、また好ましくは無定形のコロイド状シリカである。１８０ｎｍまたはそれより大きい直径を有するシリカ粒子は、周知のＳｔｏｂｅｒ法（例えば、"Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｎ  ｓｉｚｅ  ｒａｎｇｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，  Ｉｓｓｕｅ  １，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９６８，  Ｐａｇｅｓ  ６２−６９，  Ｗｅｒｎｅｒ  Ｓｔｏｂｅｒ，  Ａｒｔｈｕｒ  Ｆｉｎｋ，  Ｅｒｎｓｔ  Ｂｏｈｎ  ｄｏｉ：１０．１０１６／００２１−９７９７（６８）  ９０２７２−５参照）を用いて調製されうる。この工程において用いられるシリカは、担体粒子を被覆するために使用される、より小さい粒子サイズ中央値を有するシリカとは異なる。この工程において用いられるシリカは、好ましくは凝塊に対して安定化されている。シリカ粒子を安定化させるには、従来型の技法が用いられうる。その技法は、ＮａＯＨを用いて、またはシリカ溶液のｐＨを調節することにより、イオン強度を増加させることを含む。
【００５９】
ＡＰＩナノ懸濁液の噴霧と混合するために用いられうるシリカは、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２Ｐ（または医薬グレードのＲ９７２Ｐ）から選択されてもよく、また他の例は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐシリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５ＤＰシリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００  ＶＶ  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｖｏｎｉｋ）を含む。
【００６０】
噴霧される懸濁液の液滴サイズは、流動層被覆の性能、及び最終複合粒子の質に重要でありうる。大きい液滴は、乾燥の際に困難を生じ、続いて望ましくない凝塊の形成をもたらしうる。一方、小さい液滴は、液滴が乾式被覆される担体粒子の表面に到達する前に溶剤が素早く蒸発するために、送達されるべき物質の損失を引き起こしうる。噴霧される懸濁液の液滴サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、英国）を使用して、レーザ光線から１５ｃｍの距離に、かつ焦点レンズから１５ｃｍの位置にある、０．５ｎｍのオリフィスを有するノズル上で測定されうる。
【００６１】
噴霧される懸濁液の液滴サイズは、懸濁液中のポリマー濃度により影響されうる。高濃度のポリマーを含有する懸濁液は、非常に粘性の高い物質を形成し、微細な液滴へと微粒子化されるためにはより多くのエネルギーを必要とするため、液滴サイズ平均はポリマー濃度に伴い非線形的に増加する。従って、懸濁液中の高いポリマー濃度（ゆえにより粘性の高い懸濁液）は、十分に小さい液滴を生成するように溶液を微粒子化するためには、より大きい入力エネルギーを必要としうる。
【００６２】
好ましい液滴サイズは、担体粒子のサイズよりも小さい。いくつかの実施形態においては、好ましい液滴サイズは、５μｍから１５μｍの範囲、または７μｍから１２μｍの範囲にある。また、いくつかの実施形態においては、均質な粒子層の形成を促進するためには、噴霧される懸濁液の液滴が確実に狭い液滴サイズ分布を有するようにるすと、有利でありうる。ｄ９０−ｄ１０とｄ５０との比が、２に等しいまたは２より小さいことが好まれる。より広い分布は微細分画の噴霧乾燥を起こし、一方で粗大分画は凝塊を促進しうる。
【００６３】
ＡＰＩナノ懸濁液を噴霧する噴霧速度もまた、流動層被覆の性能に影響しうる。ＡＰＩナノ懸濁液中のより低いポリマー濃度は、より大きい噴霧速度の使用を許容しうる。しかしながら、噴霧速度は、流動化速度と釣り合いが取られなければならない。流動化速度は、粉末が十分に流動化されるように選択されうる。大きい噴霧速度は凝塊を促進しうる多湿状態を生じるかもしれず、一方で、小さい噴霧速度は、噴霧乾燥を促進する乾燥状態を生じうる。噴霧速度は液滴サイズ分布と相関するかもしれず、一般に液滴サイズ分布は噴霧速度に応じて線形的に変化し、圧力の２乗に反比例する。
【００６４】
流動層被覆中の凝塊を減少させるための、Ｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ器械における適切な流動化速度は、１ｃｍ／秒から１０ｃｍ／秒、または好ましくは３から７ｃｍ／秒の範囲にある。噴霧速度は、流動層内の環境条件が２５−４０％ＲＨ及び２５−３０℃の制限内となるように、制御されるべきである。
【００６５】
層内の環境条件を望まれる制限内におさめながら、流動層の規模に応じて、流動化用流速（空塔気体速度と層の断面積との積）、噴霧速度、及び微粒子化圧は、空塔気体速度及び液滴サイズ分布を望まれる制限内におさめるように制限されうる。
【００６６】
より小さいサイズの担体粒子は、より大きい担体粒子よりも、より小さい流動化速度を要しうる。これは、流動層被覆の間に用いられうる流動化用流速を低下させる。さらに、気体速度の変化を補うために、噴霧速度は低下されなければならないかもしれない。最終的に、これは著しくより長い加工時間をもたらしうる。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、懸濁液の噴霧は、間欠噴霧技法を用いて達成されてもよい。間欠噴霧は、周期的に定められた間隔の間ポリマー溶液を噴霧し、それから、いくらかの乾燥が起こるであろう期間である定められた間隔の間噴霧を中断することにより達成される。１つの適切な間欠噴霧サイクルは、１２０秒間の噴霧期間と１２０秒間の非噴霧期間とを採用しうる。他の適切な噴霧期間は２０秒間から３分間の範囲であってもよく、これに同様に２０秒間から３分間の範囲の非噴霧期間が伴い、噴霧期間及び非噴霧期間の両者が等しいことは必要としない。
【００６８】
乾式被覆された担体粒子の表面上の懸濁液液滴は、溶剤が蒸発すると、送達されるべき物質及びマトリクス形成性物質の層を形成する。本発明の方法の最終産物は、図６に描写されるような複合粒子である。その複合粒子は、担体粒子に由来するコアを有する。その担体粒子の表面上に、例えばシリカなどの、担体粒子の流動性特性を向上させる物質の、不完全または完全な層が存在する。この層の外側上に、送達されるべき物質の粒子とマトリクス形成性物質との組み合わせから形成される、層が存在する。
【００６９】
外側の物質層は、担体粒子の表面全体を覆う必要はない。担体粒子の外層による表面積被覆率（ＳＡＣ）は、１５％から１００％の範囲、２５％から１００％の範囲、または３５％から１００％の範囲にありうる。いくつかの実施形態においては、ＳＡＣは１００％に近くてもよく、一般に、送達されるべき物質の最大搭載量を提供するためには、より高いＳＡＣが望ましいだろう。外層は、約１μｍから約１０μｍ、または約２μｍから約７μｍ、または約２μｍから約５μｍの範囲にある厚さを有する。送達されるべき物質は、いかなる適切な物質であってもよい。いくつかの実施形態においては、送達されるべき物質は乏しい水溶性を示す物質である。代表的な物質は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、栄養補給剤、ビタミン類、ミネラル類、または他の摂取可能物である。代表的なＡＰＩは、フェノフィブラート、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、ナプロキセン、スルファメトキサゾール、フェニルブタゾン、アゾジカルボンアミド、ダナゾール、アルベンダゾール、ニフェジピン、シロスタゾール、ケトコナゾール、ブデノシド、ロビリド、グリメピリド、ビフェニルジカルボン酸ジメチル、ジギトキシン、パクリタキセル、酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、及びあらゆる適切なこれらの混合物を含む。
【００７０】
本発明は、保護、粒子粘着性の低下、及び／または制御放出のために、複合粒子を任意の層でさらに被覆する、任意の工程を含みうる。本発明においては、望ましい場合は、複合粒子をこの任意の層で被覆するために、あらゆる従来型の方法及び／または物質が用いられうる。その任意の層は、１μｍから５μｍ、または１μｍから３μｍの範囲にある厚さを有しうる。
【００７１】
複合粒子は、送達されるべき物質を粒子から迅速に放出しうる。複合粒子の分散は、溶剤へと分散させられた粒子のサイズ測定により評価されうる。例えば、複合粒子１００ｍｇがバイアル瓶中のＤＩ水８ｍｌに加えられた。そのバイアル瓶は、手での振盪により３０秒間穏やかに混合された。それからバイアル瓶を２分間休ませたままにした。溶液中の粒子のサイズ分布は、レーザ回折により測定された。複合粒子は、送達されるべき物質を含有する粒子の少なくとも９０％を、１０分間で、好ましくは５分間で、また最も好ましくは２分間で放出しうる。
【００７２】
本発明の複合粒子は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、栄養補給剤、ビタミン類、または他の摂取可能なミネラル類、及びこれらの混合物などの摂取可能物を送達するように設計される。複合粒子は、そのように使用されてもよく、あるいは、錠剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、チュアブル剤、パウチまたは小袋、口腔内崩壊錠剤またはトローチ剤、カシェ剤、及び丸剤などのあらゆる適切な剤形へと配合されてもよい。複合粒子はまた、ゲルまたはチューイングガムなどの他の摂取可能な物質へと組み込まれてもよい。
【００７３】
本発明は、幅広い薬剤物質を用いて実践されうる。その薬剤物質は、好ましくは実質的に純粋形で存在している。薬剤物質は、可溶性が乏しくてもよく、少なくとも１つの液体溶媒に可溶でなければいけない。「可溶性が乏しい」とは、薬剤物質が、約１０ｍｇ／ｍｌより小さい、また好ましくは約１ｍｇ／ｍｌより小さい、水性溶媒中での可溶性を有することを意味する。
【００７４】
適切な薬剤物質は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生剤（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（催眠薬及び神経遮断薬）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用品、心臓変力剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断剤、画像診断用薬剤、利尿剤、ドパミン作動性薬剤（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫学的薬剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニン及びビスホスホネート類、プロスタグランジン類、放射線医薬品、性ホルモン類（ステロイド類を含む）、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチン類を含む、種々の既知の薬剤分類から選択されうる。好まれる薬剤物質は、経口投与向けのものを含む。これらの薬剤分類の開示、及び各分類内の種の一覧は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ｔｈｅ  ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８９で見ることができ、その開示は、本参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。薬剤物質は、市販されており、かつ／または当技術分野において既知の技法により調製されてもよい。
【００７５】
複合粒子は、例えば、約０．０１から５０重量％または０．１から４０重量％の活性物質または送達されるべき物質、約０．５−４重量％のマトリクス形成性物質、約０．０５から約０．３重量％の界面活性剤、約１．０−３．０重量％の流動化用物質、及び約６８−９１重量％の担体物質を含有しうる。
【実施例１】
【００７６】
担体物質であるじゃがいもデンプン（ＰＳ）が、シリカナノ粒子（親水性シリカであるＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐ、及び疎水性シリカであるＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２Ｐ）で乾式被覆された。担体物質の粒子サイズ分布は、レーザ回折により分散圧０．５バールにて測定された（Ｈｅｌｏｓ、Ｓｙｍｐｈａｔｈｅｃ）。担体粒子の粒子サイズ分布は、図７に示される。この実施例及びそれに続く実施例において用いられた出発物質は、表１に掲載される。
【００７７】
【表１】
0006460562.tif 000002
【００７８】
じゃがいもデンプン粉末は、Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＫｅｌｌｙからのＢｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ）中でシリカナノ粒子と均質に混合された。Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒは、約４０％の充填レベルにて、速度２７ｒｐｍで５分間作動された。乾式被覆は、磁気支援衝撃被覆（ＭＡＩＣ）法またはＣｏｍｉｌのいずれかで実施された。ＭＡＩＣのための装置は、発明者により自ら構築された。３０ｇのじゃがいもデンプン及びシリカナノ粒子が装置に供給され、装置は、１０分間にわたり電圧約３６Ｖ、３６Ｈｚで磁石対粉末比２：１を有した。
【００７９】
Ｃｏｍｉｌについては、篩サイズ４５７μｍを有するＵ３  ＱＵＡＤＲＯ  ＣＯＭＩＬ（Ｑｕａｄｒｏ）であった。攪拌翼は、回転速度２６００ｒｐｍで回転させられた。３０ｇのじゃがいもデンプン及びシリカナノ粒子が、Ｃｏｍｉｌにスクリューフィーダを用いて供給速度２０ｇ／分で供給された。Ｃｏｍｉｌを用いた乾式被覆は、１回の通過に対してのみであった。
【００８０】
乾式被覆された担体粒子の流動性特性が、測定された。流関数係数（ＦＦＣ）が、Ｆｒｅｅｍａｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＰｏｗｄｅｒ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＦＴ４により測定された。安息角（ＡｏＲ）は、ＨｏｓｏｋａｗａからのＰｏｗｄｅｒ  ｔｅｓｔｅｒにより測定された。じゃがいもデンプン上の０．１７％  Ｍ５Ｐが、理論的表面積被覆率（ＳＡＣ）１００％と関連づけられうると判断された。乾式被覆されたじゃがいもデンプンの流動性特性は、表２に与えられる。
【００８１】
【表２】
0006460562.tif 000003
【００８２】
ＭＡＩＣ及びＣｏｍｉｌの両者が、じゃがいもデンプンに対して優れた流動性特性をもたらした。ＰＳの表面は、ナノシリカで均質に覆われている（図８Ａ−８Ｂ）。より高いシリカ含有量は、より優れたＰＳ表面の被覆率をもたらす（図８Ａの１％Ｍ５Ｐ対、図８Ｂの０．１７％シリカ）。
【実施例２】
【００８３】
担体物質であるとうもろこしデンプン（ＣＳ）が、シリカナノ粒子（親水性シリカである、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐ）で乾式被覆された。担体粒子サイズ、及びナノシリカ粒子サイズは、表１に与えられる。
【００８４】
とうもろこしデンプン粉末は、Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＫｅｌｌｙからのＢｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ）中でシリカナノ粒子と均質に混合された。Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒは、約４０％の充填レベルにて、速度２７ｒｐｍで５分間作動された。乾式被覆は、Ｃｏｍｉｌ中で実施された。Ｃｏｍｉｌは、篩サイズ４５７μｍ及び１５２μｍを有するＵ３  ＱＵＡＤＲＯ  ＣＯＭＩＬ（Ｑｕａｄｒｏ）であった。攪拌翼は、回転速度１３００ｒｐｍで回転させられた。とうもろこしデンプンとシリカナノ粒子との混合物が、Ｃｏｍｉｌにスクリューフィーダを用いて供給速度５ｇ／分または１０ｇ／分で供給された。Ｃｏｍｉｌを用いた乾式被覆は、通過１回または２回に対して行われた。乾式被覆されたとうもろこしデンプンの流動性特性は、表３に与えられる。
【００８５】
【表３】
0006460562.tif 000004
【実施例３】
【００８６】
担体物質であるとうもろこしデンプン（ＣＳ）が、シリカナノ粒子（親水性シリカであるＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐ）で乾式被覆された。担体粒子サイズ、及びナノシリカ粒子サイズは、表１に与えられる。
【００８７】
とうもろこしデンプン粉末は、Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＫｅｌｌｙからのＢｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ）中でシリカナノ粒子と均質に混合された。Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒは、約４０％の充填レベルにて、速度２７ｒｐｍで５分間作動された。乾式被覆は、ＬａｂＲａｍ（Ｒｅｓｏｄｙｎ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｒｓ，  Ｉｎｃ）中で実施された。ＬａｂＲａｍを用いた乾式被覆は、担体粒子とシリカナノ粒子との混合物５０ｇを用いて、瓶容積５００ｍｌを有するＬａｂＲａｍ中で実施された。ＬａｂＲａｍ作動条件、及び乾式被覆されたとうもろこしデンプンの流動性特性は、表４及び表５に与えられる。
【００８８】
【表４】
0006460562.tif 000005
【００８９】
バッチサイズ、及び（同じ加速度における）ＬａｂＲａｍの強度は、ＡｏＲに影響しうる。両者を増加させると、ＡｏＲの低下（より優れた流動性特性）をもたらすことが観察された。表５を参照。より高い強度は、ホスト及びゲスト粒子間により激しい衝突／より高い剪断応力をもたらし、これが被覆の質を向上させる。より大きいバッチサイズの使用は、同じ期間内に粒子から粒子への衝突がより多く起こるであろうゆえ、流動性特性を向上させるかもしれない。
【００９０】
【表５】
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【実施例４】
【００９１】
担体物質であるラクトース（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００）が、シリカナノ粒子（親水性シリカであるＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐ）で乾式被覆された。担体粒子サイズ、及びナノシリカ粒子サイズは、表１に与えられる。
【００９２】
ラクトース粉末は、Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＫｅｌｌｙからのＢｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ）中でシリカナノ粒子と均質に混合された。Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒは、約４０％の充填レベルにて、速度２７ｒｐｍで５分間作動された。乾式被覆は、ＬａｂＲａｍ（Ｒｅｓｏｄｙｎ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｒｓ，  Ｉｎｃ）中で実施された。ＬａｂＲａｍを用いた乾式被覆は、担体粒子とシリカナノ粒子との混合物１５０ｇを用いて、ＬａｂＲａｍ中で実施された。ＬａｂＲａｍ作動条件、及び乾式被覆されたとうもろこしデンプンの流動性特性は、表６に与えられる。
【００９３】
【表６】
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【実施例５】
【００９４】
受け取ったままの状態のフェノフィブラート物質が、湿式溶媒粉砕のために、当初のＡＰＩ粒子サイズを減少させるため、流体エネルギーミル（Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ、Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ、Ｈａｎｏｖｅｒ、マサチューセッツ州）中で予粉砕された。流体エネルギーミル中では、粒子は圧縮空気の流れにより加速された。粒子の粒子上への衝撃、並びに研削用チャンバ壁との衝突により、粒子はより微細な断片へと分断される。本実験においては、研削圧は４０ｐｓｉに設定され、スクリュフィーダを用いて約１２ｇ／分の供給速度が実現した。流体エネルギー粉砕の後、フェノフィブラート粒子サイズは、ｄ５０＝１６μｍ、及びｄ９０＝２９μｍまで減少していた。本実施例、及び以降の実施例において使用された物質のいくつかが、表７に掲載される。
【００９５】
【表７】
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【実施例６】
【００９６】
フェノフィブラートの湿式攪拌溶媒粉砕が、ピンロータが装備されている再循環ミルＭｉｃｒｏＣｅｒ（Ｎｅｔｚｓｃｈ、Ｅｘｔｏｎ、ペンシルバニア州）中で実施された。研削用チャンバは、８０ｍｌの容積を有し、ジルコニアで裏張りされている。研削用チャンバ及び攪拌槽の両方が、研削工程中に生成される熱を放散するための外部冷却装置（Ｍ１−．２５Ａ−１１ＨＦＸ、Ａｄｖａｎｔａｇｅ、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、インディアナ州）に接続されていた。ジルコニアはイットリウムで安定化されており、イットリウムは研削用溶媒として機能する。研削用溶媒サイズは４００μｍで、５０ｍｌの容積を有した。スターラの回転速度は３２００ｒｐｍ（〜１１．４ｍ／秒）であった。作動温度は、３５℃より低かった。
【００９７】
粉砕用懸濁液を調製するため、ＡＰＩ粉末が激しい剪断混合下に加えられる前に、マトリクス形成性物質の全てがＤＩ水中に溶解させられた。剪断混合は１５分間継続し、試料を完全に湿潤かつ均質化させた。泡沫形成の量に応じ、試料は一定の期間、泡沫を減少させるために冷蔵庫に入れられた。粉砕後、マンニトールはＡＰＩ懸濁液へと加えられ、完全に溶解するまで溶媒ミル中でさらに１０分かけて混合された。
【００９８】
ＡＰＩナノ粒子サイズは、粉砕の直後、及び懸濁液を室温で２日間（２−ｄ）休ませた後の２つの時点において、試料がＤＩ水で希釈された後に、レーザ回折（ＬＳ  １３  ３２０、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて測定された。
【００９９】
【表８】
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【実施例７】
【０１００】
本実施形態は、適切なマトリクス形成性物質、及びその濃度を見極めるための方法を説明する。全ての沈殿実験は、室温にて実施された。ＦＮＢはアセトンまたはＥｔ−ＯＨのいずれかに溶解され、透明の溶液を生成した。マトリクス形成性物質は、攪拌によりＤＩ水に溶解された。ＦＮＢに対し、ポリマーまたは界面活性剤の濃度は、１０、２５、及び５０％（重量／重量）の間で変化した。薬剤溶液は、超音波処理の間に素早く水相へと加えられた。超音波処理の持続時間は、初めの溶剤追加の時間を含めて１分であった。沈殿の後、懸濁液は室温で２日間保管された。２日後に沈殿物を形成した懸濁液は廃棄され、また、まだ懸濁されていた懸濁液は、サイズ解析のために調製された。サイズ決定の前に、懸濁液はボルテクスミキサーまたはマグネチックスターラで１分間、混合された。サイズは、レーザ回折サイズ解析器ＬＳ  １３−３２０で測定された。懸濁液中の最終薬剤濃度は、０．３２％（重量／体積）であった。
【実施例８】
【０１０１】
本実施例は、ＡＰＩナノ懸濁液を作成するための、Ｔ型混合の使用を説明する。本実施例及びそれ以降の実施例のために使用された、いくらかの物質が、表９に掲載される。
【０１０２】
【表９】
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【０１０３】
Ｔ型ミキサーは、２インチＩＤ（内径）かける２インチ長のデルリン円筒から作られた。そのデリリン円筒は、ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｃａｒｒ（Ｓａｎｔａ  Ｆｅ  Ｓｐｒｉｎｇｓ、カリフォルニア州）から購入された。逆溶剤及び溶剤流のための注入口を作成するため、円筒の側面に２つの穴が空けられた。両注入口は、０．０７８７インチＯＤ（外径）を有する。０．１８７５インチＯＤのＴ型ミキサー出口もまた、沈殿した懸濁液の排出流のために空けられた。超音波プローブのために、直径０．５インチを有するもう１つ別の穴が、Ｔ型ミキサーの上部に空けられた。超音波プローブのための特別なシールは用いられなかった。Ｔ型ミキサー開口部は、最適な流体−ノズル接触を保証するため、超音波プローブにフィットするように設計された。
【０１０４】
有機溶液及び逆溶剤溶液は、ＨＰＬＣポンプ（Ｌａｂａｌｌｉａｎｃｅ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＰ）を用いて、１６．５〜１７及び５５．１〜５２ｍｌ／分で、Ｔ型ミキサーへと送り込まれた。流れの向きは、図５に描写される。逆溶媒の温度は１℃に保たれ、有機溶液は室温に保たれた。文献によれば、逆用剤温度の低下は、溶液中の薬剤の平衡溶解度を低下させ、過飽和の量を増加させることが分かっている。過飽和が増加するにつれ、核生成速度は増加し、粒子サイズは減少する。バッチサイズ合計は８０ｍｌであった。８０ｍｌの懸濁液のうち、１０ｍｌは溶剤で、７０ｍｌは逆溶剤であった。沈殿の前に、逆溶剤２０ｍｌはクエンチングのために回収槽に入れられ、他の５０ｍｌはＴ型ミキサーじゅうにポンプで送り込まれた。回収チャンバは超音波槽中に配置され、超音波処理はＴ型混合実験の間、継続された。沈殿後、沈殿の間に観察された塊を除去するため、懸濁液は２５μｍフィルタを用いてフィルタ処理された。懸濁液は室温にて２日間保管され、レーザ回折によりサイズ決定された。懸濁液中の最終薬剤濃度は、固体損失を含めて０．３２％であった。
【０１０５】
Ｔ型ミキサーを用いて生成されたＦＮＢ懸濁液は、３つのグループに分けられうる。完全に安定な懸濁液、中程度に安定な懸濁液、及び不安定な懸濁液である。完全に安定な懸濁液は、室温での２日間の保管後、粒子サイズのいかなる増加も示さない。中程度に安定な懸濁液は、形成後の最初の１０分以内に、ＦＮＢの粒子サイズ増加を示す。不安定な懸濁液は、直ちに凝塊する。
【０１０６】
【表１０】
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【０１０７】
【表１１】
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【実施例９】
【０１０８】
本実施例においては、懸濁液の安定性に対する影響を立証するため、Ｔ型混合における懸濁液中の薬剤搭載量（ＦＮＢ）が０．３２％（重量／体積）から４％（重量／体積）の範囲で変化させられた。懸濁液（Ｔ型混合の１０分後、及び２日後）は、懸濁液から有機溶剤を除去するため、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ２８Ｓ遠心分離機（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｏｒｖａｌｌ、Ｍｉａｍｉ、フロリダ州）中で、２０，０００ｒｐｍにて０．５時間、または１０，０００ｒｐｍにて１時間、遠心分離された。大容量の上清が廃棄された。固形物は、ピペットでの穏やかな混合により、残りの上清中に再懸濁された。このようにして、ＦＮＢの濃度は１％〜４％から１０％〜２７％（重量／体積）へと増加させられた。
【０１０９】
懸濁液についての安定性の結果は、表１２に与えられる。
【０１１０】
【表１２】
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【０１１１】
本実施例からは、いくつかの興味深い観察がなされた。最大４％の薬剤搭載量が、マトリクス形成性物質としてＨＰＭＣ及びＰ−６８を、また溶剤としてアセトンを用いて、Ｔ型ミキサー中で生じうる。しかしながら、より濃縮された懸濁液は安定化させるのがより難しい（より高い衝突頻度）ため、薬剤搭載量の増加はＡＰＩナノ粒子サイズの増加を引き起こす。さらに、より高い薬剤搭載量はより高濃度のマトリクス形成性物質を必要とし、これは逆溶剤の粘性の増加を引き起こす。薬剤搭載量は、遠心分離及び再懸濁により、粒子サイズを顕著に変化させることなく、最大２７％まで増加させられうる。
【実施例１０】
【０１１２】
本実施例においては、懸濁液を生成するために溶融乳化法が用いられた。その溶融乳化法は図４に示され、以下の工程を含んだ。
【０１１３】
１）微粒子化された薬剤粒子及び安定剤が水に分散させられ、その懸濁液はその薬剤の融点より高い温度まで加熱された。確実に完全に溶融させ、かつその溶融物の粘性を低下させるため、薬剤の融点より少なくとも１０℃は高い温度が用いられた。加熱工程の間、マグネチックスターラを用いて穏やかに攪拌された。
【０１１４】
２）乳化が、超音波プローブ（Ｖｉｂｒａ  Ｃｅｌｌ  ＶＣ  ７５０、Ｓｏｎｉｃｓ  &  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｔｏｗｎ、コネチカット州）を用いて、様々な時間をかけて、また様々な強度で行われた。乳化工程の間、溶融物の固化を回避するために、試料は高温（１０−１５℃＋Ｔｍ）に保たれた。
【０１１５】
３）熱い乳化物の、４℃の恒温槽（ＮＥＳＬＡＢ  ＴＲＥ  １０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｉｎｇｔｏｎ、ニューハンプシャー州）中における、１０℃より低い温度までの急激な冷却は、薬剤粒子の固化を引き起こす。最終産物は、ＦＮＢナノ懸濁液である。冷却後、粒子サイズ分布がレーザ回折（ＬＳ−１３３２０、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｅｃｋｍａｎ）で測定された。本実施例は、懸濁液体積５０ｍｌを使用し、超音波処理の振幅は１００％（〜９５Ｗ）である。
【０１１６】
【表１３】
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【０１１７】
様々な安定剤、及び安定剤濃度が、形成後の粒子サイズに基づき、調べられかつ評価された。液滴の融合及び粒子凝塊に対する安定化には、薬剤粒子を望ましいサイズ範囲内に得ることが必要であった。ＡＰＩナノ粒子サイズは、図９に示される。
【０１１８】
懸濁液の薬剤搭載量を増加させた場合の、粒子サイズ中央値への影響が、図１０に示される。測定は界面活性剤Ｐ−１２７の存在下で行われた。
【実施例１１】
【０１１９】
本実施例においては、担体粒子をＡＰＩナノ懸濁液で被覆するには、流動層被覆（ＦＢＣ）が用いられた。本実施例のための器機は、上部噴霧ノズルを有するＭｉｎｉＧｌａｔｔ  ９５５０であった。微粒子化圧は、０．８−１．０バールであった。流速は、ＰＳについては１．４−１．６ｃｆｍ、ＣＳ及びＧｒａｎｕＬａｃ  ２００については０．８−１．２ｃｆｍ、またＰｈａｒｍａｔｏｓｅについては３．４−３．６ｃｆｍであった。噴霧速度は０．２５−１．５ｍｌ／分であった。注入口温度は６８℃に保たれた。流動層の最大湿度は、ＰＳ／ＣＳについては<４０％、またラクトースについては<２５％であった。使用された層質量は１５０ｇであった。
【実施例１２】
【０１２０】
本実施例においては、一定の量のマンニトール（ＦＮＢに対して５０％）、及びＳＤＳ（ＦＮＢに対して５％）が、流動層被覆の前にＡＰＩナノ懸濁液に加えられた。ＡＰＩナノ懸濁液の安定性を向上させるため、粉砕工程は、低いＳＤＳ濃度（ＦＮＢに対して０．７５％）にて行われた。ＡＰＩナノ懸濁液をＦＢＣ中に配置する直前に、残りのより大きい分量のＳＤＳ及びマンニトールがＡＰＩナノ懸濁液に加えられた。ＡＰＩナノ懸濁液は、両方の賦形剤が分散溶媒中に完全に溶解するまで、剪断混合下で均質化された。
【０１２１】
乾式被覆された担体粒子は、流動層被覆の間に凝塊しうる。本発明は、流動層被覆（ＦＢＣ）の間の担体粒子の凝塊の程度を定量化するために、凝塊比（ＡＲ）を用いる。それは、流動層被覆された粒子の粒子サイズ分布曲線下面積から、流動層被覆工程の前に測定された同粒子の粒子サイズ分布曲線の下にあたる面積を引いたものとして定義される。凝塊比は、例えば、図３６における面積Ａにより表わされうる。
【０１２２】
そのようなＡＰＩナノ懸濁液を使用した結果は、表１４に与えられる。後の実施例において用いられる参照名が、表１４の最左列に与えられる。
【０１２３】
【表１４】
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【０１２４】
２つの異なる複合粉末のＳＥＭ画像が、図１１及び１２Ａ−１２Ｂに与えられる。図１１においては、被覆されたじゃがいもデンプン（ＰＳ）粒子が示される。ＰＳの表面は、ポリマーマトリクス混合物中に埋め込まれたＡＰＩ粒子の層で覆われていた。ＰＳ粒子は個々の粒子として得られ、これは、わずか５．７％という測定された凝塊比とよく一致する。ＰＳ粒子に加え、試料中には、いくらかのより微細な球形の噴霧乾燥された粒子を見ることができる。
【０１２５】
図１２Ａ−１２Ｂにおいては、被覆されたラクトース粒子が示される。図１２Ａにおいては、試料の形態の概観が与えられる。ラクトースの幅広いサイズ分布及び不規則な形が、明らかに見られる。試料中には、担体粒子の凝塊もまた見られうる。図１２Ｂは、流動層被覆後のラクトース表面の接近図である。ナノサイズのＦＮＢ粒子から構成される均質な被覆層が、ラクトース粒子を包囲する。ＦＮＢ粒子のサイズは、ナノ懸濁液中での測定サイズと良く一致し、これにより流動層中での噴霧の間に、粒子の著しい増大が起こらなかったことを確認する。
【実施例１３】
【０１２６】
本実施例においては、ポリマー搭載量の、流動層被覆（ＦＢＣ）への影響が立証された。ＦＢＣの間、担体粒子の凝塊が起こりうる。図１３においては、ポリマー搭載量（ここでは粉砕懸濁液からのＨＰＭＣ）の関数としての凝塊比が与えられる。担体粒子の凝塊がなくても、約５％の最小限の凝塊比が存在し、これは、ＦＢＣ器機のフィルタによる微細粒子の損失により引き起こされ、これによりサイズ分布はより大きいサイズへとシフトさせられる。
【０１２７】
制限的な搭載ポリマーの上に、担体粒子の凝塊が起こる。ＡＰＩナノ懸濁液が同じ濃度である限り、凝塊比とポリマー搭載量との間には、線形的依存関係が存在するようである。
【実施例１４】
【０１２８】
本実施例においては、長期保管後のＡＰＩナノ懸濁液の安定性が調べられた。ＡＰＩナノ懸濁液試料は、冷蔵条件（〜８℃）下で保管された。サイズ決定の前には、試料を均質化するために、ピペットを用いた穏やかな混合のみが行われた。粒子サイズの変化は、表１５に記載される。
【０１２９】
【表１５】
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【実施例１５】
【０１３０】
本実施形態においては、マンニトール及びＳＤＳの追加後のＡＰＩナノ懸濁液の安定性が調べられた。ＡＰＩナノ懸濁液は、粉砕後、３０％ＦＮＢ、１０%ＨＰＭＣ、及び０．７５％ＳＤＳを有する。粉砕の直後、４．２５％ＳＤＳ及び５０％マンニトールが、ＡＰＩナノ懸濁液に加えられた。図１４に示されるように、粒子サイズはわずかに増大した。これはおそらくＳＤＳ含有量がＦＮＢの可溶性を増加させたためで、これはオストワルド成熟及びそれに続く粒子サイズ増大を促進する。
【実施例１６】
【０１３１】
製剤ＰＳ−７０（ばらの粉末及び圧縮錠剤）を用いて、犬を使用した動物実験が行われた。製剤ＰＳ−７０の錠剤が、Ｃａｔａｌｅｎｔプレス、ＥＮＴＥＲＰＡＣ、モデル：ＭＴＣＭ−１、ツールＮＡＴＯＬＩ−１２−０２−３７５０付き（標準凹型）を使用して作成された。錠剤は、０．３７５インチの直径を有する。プレスは、複合粉末を錠剤へと圧縮するため、約２秒間、２５００ｐｓｉに設定された。錠剤質量は３５５ｍｇで、これはＦＮＢ含有量４８ｍｇに等しい。図１５では、６匹の犬のうち１匹におけるＦＮＢ血漿濃度の進展がしめされる。本実験の３部門は、１）ＴｒｉＣｏｒｅ錠剤（４８ｍｇ、市販のフェノフィブラート錠剤）、２）ＰＳ−７０錠剤、３）ＰＳ−７０のばらの粉末であった。観察された傾向は、すべての犬で類似していた。
【０１３２】
ＴｒｉＣｏｒｅ錠剤は微粒子化されたＦＮＢより６倍高いバイオアベイラビリティを示し、製剤ＰＳ−７０はわずか２倍のバイオアベイラビリティを示し、これはまた剤形（錠剤または粉末）への依存が少ない。
【実施例１７】
【０１３３】
ＡＰＩ複合粒子からのＡＰＩの素早い放出が、溶出試験において示された。溶出試験は、Ｄｉｓｔｅｋ  ２１００  Ｃシリーズ、ＵＳＰ  ＩＩ（パドル法）を用いて実施された。溶出試験の条件は、バックグラウンド溶媒は２５ｍＭのＳＤＳ溶液、槽容積は９００ｍＬ、温度は３７℃、パドル速度は０から１００ｒｐｍで変化、試料サイズは〜４８ｇ、シンク条件は常に満たされていた（溶解度ＦＮＢ／ｃＦＮＢ>３）。溶出試験の間および後の試料が、シリンジを用いて手動の試料採取により採取され、試料は直ちにフィルタ処理された（フィルタサイズ０．４５μｍ）。試料中の薬剤含有量は、分光測定器により波長２９０ｎｍにて測定された。この溶出試験の手順は、実施例１８−２６に対しても用いられた。
【０１３４】
本実施例及び他の実施例において用いられる略称は、ＰＳはじゃがいもデンプン、Ｂｉはとうもろこしデンプン、Ｌはラクトース、ＬＰはばらの粉末、Ｔは錠剤である。
【０１３５】
じゃがいもデンプンを担体とて有するＡＰＩ複合粒子は、図１６に描写される溶出特性を示した。ＰＳ−７０−Ｔは、大きいパドル速度（１００ｒｐｍ）では速い溶出を示すが、５０ｐｒｍでは低い性能を示す。
【実施例１８】
【０１３６】
本実施例は、被覆用ポリマーの溶出試験に対する影響を立証する。図１７に示されるように、ＰＶＰを含有する複合粉末の溶出速度は、ＨＰＭを使用したものよりわずかに遅い。この理由は、粉砕用懸濁液中のナノ粒子が、ＨＰＭＣ製剤と比べてよく安定化されていなかったことである。その結果、ＦＮＢ粒子の凝塊が起こり、溶出速度を遅くしたのである。
【実施例１９】
【０１３７】
本実施例は、ＡＰＩナノ粒子のサイズの、錠剤溶出に対する影響を立証する。錠剤は、異なるサイズのＦＮＢナノ粒子を含有する異なるＦＮＢ複合粉末から圧縮された。錠剤圧縮圧は１０８ＭＰａであり、３分の保留時間を伴った。錠剤直径は１／２インチ、質量は〜２２０ｇであった。固化効果を排除するため、溶出実験におけるパドル速度は１００ｒｐｍに設定された。
【０１３８】
溶出結果は、図１８に示される。より小さいＡＰＩナノ粒子サイズは、より速い溶出をもたらした。
【実施例２０】
【０１３９】
本実施例は、グリセオフルビン（ＧＦ）及びイブプロフェン（Ｉｂｕ）複合粒子の溶出特性を比較する。ＧＦ複合粒子、及びＩｂｕ複合粒子を生成するには、本発明の手順が用いられた。より具体的には、ＧＦ複合粒子は以下の条件を用いて作成された。ＧＦナノ懸濁液は２０％ＧＦ、５％ＨＰＭＣ、及び０．７５％ＳＤＳを含有した。粉砕時間は１時間で、ｄ５０＝２１９ｎｍ、及びｄ９０＝４６０ｎｍを有するナノ粒子を生じた。担体粒子は、Ｍ５Ｐで乾式被覆されたじゃがいもデンプンであった。ＡＰＩナノ粒子の凝塊比は８％であった。溶出溶媒は１８．７ｍＭ  ＳＤＳ溶液であった。
【０１４０】
Ｉｂｕ複合粒子は、以下の条件を用いて作成された。Ｉｂｕナノ懸濁液は２０％ＧＦ、５％ＨＰＭＣ、及び０．７５％ＳＤＳを含有した。粉砕時間は２時間で、ｄ５０＝３０３ｎｍ、及びｄ９０＝４８４ｎｍを有するナノ粒子を生じた。担体粒子は、Ｍ５Ｐで乾式被覆されたじゃがいもデンプンであった。ＡＰＩナノ粒子の凝塊比は１０．２％であった。溶出溶媒はｐＨ７．２を有するリン酸緩衝溶液であった。
【０１４１】
両方の場合について、パドル速度は１００ｒｐｍで、粉末質量は〜２２０ｍｇであった。溶出特性は図１９に示され、その溶出曲線は１００％に正規化されている。
【実施例２１】
【０１４２】
本実施例は、ＰＳまたはＣＳを担体粒子として用いる、ＦＮＢ複合粒子の溶出特性を比較する。パドル速度は５０ｒｐｍであった。溶出特性は図２０に与えられる。とうもろこしデンプンを有するＡＰＩ複合粒子は、溶出槽中に分散させられたナノ粒子を、より多く有する。これは、ＰＳと比較してＣＳの粒子サイズがより小さくかつ密度がより低いことに起因し、これは重力の粒子に対する影響を小さくする。この結果、塊はずっと小さく、また薬剤を「閉じ込める」効果は減少したが完全には排除されなかった。
【実施例２２】
【０１４３】
本実施形態は、異なる乾式被覆用物質を使用する、ＦＮＢ複合粒子の溶出特性を比較する。使用された乾式被覆用物質とは、Ｍ５Ｐ（１．２％、親水性、Ｌ−８６）、及びＲ９７２Ｐ（１．８５％、疎水性、Ｌ−８５）であった。パドル速度は５０ｒｐｍであった。溶出特性は図２１に与えられる。乾燥被覆用物質の性質は、溶出特性に顕著には影響しなかった。ラクトースは疎水性シリカで被覆されるとずっとゆっくり溶出したが、外側のＡＰＩポリマー層は影響されず、他の乾燥被覆用物質と類似した溶出挙動を示した。
【実施例２３】
【０１４４】
本実施例は、異なる溶出溶媒を用いたＦＮＢ複合粒子の溶出特性を比較する。使用された溶媒とは、２５ｍＭ  ＳＤＳ溶液、及び２５ｍＭ  ＳＤＳを有する０．０１Ｍ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ〜２）であった。溶出特性は図２２に与えられる。ｐＨ値の低下は、溶出挙動に影響しなかった。ＦＮＢは非イオン性化合物であるため、本結果は予期されていた。１分より後の最初の試料採取点は、粉末がまだ溶出槽中で均質に分布していないため上下した。
【実施例２４】
【０１４５】
本実施例は、異なる濃度のポリマーをマトリクス形成性物質として用いる、ＦＮＢ複合粒子の溶出特性を比較する。その濃度は、１０％及び２５％のＨＰＭＣであった。ここで、ＦＮＢ複合粒子Ｌ−８８は２５％ＨＰＭＣ  ５％ＳＤＳの噴霧された懸濁液を用い、ＦＮＢ複合粒子Ｌ−９３は１０％ＨＰＭＣ  ５％ＳＤＳの噴霧された懸濁液を用いた。溶出特性は、図２３に与えられる。より大きいポリマー搭載量は、溶出速度を遅延させる。より厚いポリマー膜を溶解してＡＰＩナノ粒子を放出するには、より長い時間を要した。
【実施例２５】
【０１４６】
本実施例は、マンニトールの、ＦＮＢ複合粒子の溶出特性に対する影響を立証する。溶出特性は図２４に与えられる。マンニトール有りでも無しでも、溶出特性は類似している。しかしながら、これは、マンニトール無しの製剤（Ｌ―９３）が、その高いＳＤＳ含有量（５％）及び低いポリマー含有量（１０％）ゆえ、既に即時の溶出を示すからであるかもしれない。
【実施例２６】
【０１４７】
本実施例は、担体粒子サイズの、ＦＮＢ複合粒子の溶出特性に対する影響を立証する。２種類の担体粒子は、Ｐｈａｒａｍｔｏｓｅ：ｄ１０＝４３．７μｍ、ｄ５０＝１１２．０μｍ、ｄ９０＝１９８．１μｍ、及びＧｒａｎｕＬａｃ  ２００：ｄ１０＝４．２μｍ、ｄ５０＝２８．９μｍ、ｄ９０＝９９．３μｍである。溶出特性は、図２５に示される。大きい及び微細な担体粒子間では、溶出速度は類似している。しかしながら、微細な担体粒子サイズを有するＡＰＩ複合粒子は、再分散に関してより高い性能を示す。
【実施例２７】
【０１４８】
本実施例は、ＡＰＩ複合粒子（Ｌ−８９）の均質性を立証する。Ｌ−８９複合粒子は、２つの分画に分けられた。微細分画：ｘ<４５μｍ、及び粗大分画：ｘ>９０μｍである。微細及び粗大のＬ−９８複合粒子の粒子サイズ分布は、図２６に示される。微細分画は、x１０＝９．２μｍ、ｄ５０＝３０．９μｍ、ｘ９０＝５９．７μｍの分布を有した。粗大分画は、x１０＝６３．５μｍ、ｄ５０＝１１７．３μｍ、ｘ９０＝１７２．１μｍの分布を有した。微細及び粗大分画の両者の溶出特性は、図２７に示される。
【実施例２８】
【０１４９】
本実施例は、ＡＰＩ複合粒子からのＡＰＩナノ粒子の、再分散挙動を立証する。本実施例で使用された担体粒子は、ラクトースベースである。水溶性であるためである。ＡＰＩ複合粒子１００ｍｇが、ＤＩ水８ｍｌ中に分散させられた。バイアル瓶は、手での振盪により３０秒間穏やかに攪拌された。それからバイアル瓶を、２分間休ませた。粒子のサイズは、レーザ回折により測定された。分散結果は、表１６に示される。
【０１５０】
【表１６】
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【０１５１】
再分散挙動はＳＤＳバックグラウンド溶媒中での方がずっと優れており、これが溶出試験においては使用された。ナノ粒子の完全な再分散を達成するには、高いレベルのＳＤＳ、及びより高いＨＰＭＣまたはマンニトール含有量が必要とされた。さらに、より大きい担体粒子は、示した再分散挙動が乏しかった。ＡＰＩ複合粒子からの分布後のＦＮＢの粒子分布は、図２８に示される。分散した粒子のＳＥＭ画像は、図２９Ａー２９Ｂに示される。
【実施例２９】
【０１５２】
いくらかのＡＰＩ複合粉末（粒子）が、錠剤へと圧縮された。打錠には、水圧式Ｃａｒｖｅｒプレス（モデル：３８５１−０、Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．）が使用された。錠剤の形は円筒形で、平坦な表面を有した。錠剤は１／２インチの直径を有した。水で満たされたビーカー上に配置された小さい篩（篩サイズ２ｍｍ）の上に錠剤を置くことにより、錠剤崩壊試験が実施された。ビーカーはマグネチックスターラ上に載せられ、錠剤の最後の部分が篩を通過するまで時間が測定された。
【０１５３】
ＡＰＩ複合粒子Ｌ−８９は、クロスポビドン（ＣＰ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、及びステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）などの異なる賦形剤と手動で混合された。錠剤サイズは〜３１０ｍｇであった。これらの錠剤についての分散時間は、表１７に示される。
【０１５４】
【表１７】
0006460562.tif 000018
【０１５５】
異なるＡＰＩ複合粉末の崩壊及び溶出挙動が、調べられた。打錠条件は、圧縮圧７７．４ＭＰａ（負荷：１ｔ）、保留時間２秒、及び錠剤質量〜３１０ｍｇであった。結果は表１８に与えられる。
【０１５６】
【表１８】
0006460562.tif 000019
【０１５７】
これらのＡＰＩ複合粒子の溶出特性は、図３０に示される。
【実施例３０】
【０１５８】
本実施例においては、異なる乾式被覆法が比較される。乾式被覆された担体粒子は、それらが流動化可能であるかどうかを判定するために研究された。結果は表１９に与えられる。
【０１５９】
【表１９】
0006460562.tif 000020
【実施例３１】
【０１６０】
本実施例においては、流動層被覆後の担体粒子についてのサイズ変化が研究された。乾式被覆されたとうもろこしデンプン、じゃがいもデンプン、及びラクトースが、２０％または３０％のＦＮＢ、ＡＰＩに対して５％のＨＰＭＣ、及びＡＰＩに対して０．７５％のＳＬＳを含有する攪拌溶媒ミル中で調製された、フェノフィブラートナノ懸濁液で流動層被覆された。結果は、表２０に示される。
【０１６１】
【表２０】
0006460562.tif 000021
【実施例３２】
【０１６２】
本実施例においては、流動層被覆後の担体粒子についてのサイズ変化が研究された。乾式被覆されたとうもろこしデンプン、じゃがいもデンプン、及びラクトースが、２０％のＦＮＢ、ＡＰＩに対して５％のＨＰＭＣ、及びＡＰＩに対して０．７５％のＳＬＳを含有する攪拌溶媒ミル中で調製された、フェノフィブラートナノ懸濁液で流動層被覆された。結果は、表２１に示される。
【０１６３】
サイズ結果は、凝塊サイズに著しい変化を生じることなく、ラクトースが、２０％及び３０％両方のフェノフィブラートナノ懸濁液で噴霧されうることを示す。これらの高濃度は、有害効果なしに大きい薬剤搭載量が噴霧されうることを示唆し、これは、粉砕及び流動層被覆に関して加工時間の著しい減少をもたらすであろう。
【０１６４】
【表２１】
0006460562.tif 000022
【実施例３３】
【０１６５】
本実施例においては、乾式被覆されたラクトース、じゃがいもデンプン、及びとうもろこしデンプンが、フェノフィブラートナノ懸濁液で流動層被覆された。流動層被覆された粉末の試料が、様々な異なる担体粒子と関連する含量均一性を明らかにするため、アセトン中で分析された。結果は表２２に示される。流動層被覆された複合粒子は優れた含量均一性を有することが観察された。
【０１６６】
【表２２】
0006460562.tif 000023
【実施例３４】
【０１６７】
本実施例においては、異なる担体粒子ＰＳ及びＣＳを有するＡＰＩ複合粒子が、それらの溶出特性について試験された。結果は図３１に示される。とうもろこしデンプン粒子の小さいサイズ及び大きい表面積が、じゃがいもデンプンについての場合よりもずっと速いフェノフィブラート粒子の溶出を可能にした。
【実施例３５】
【０１６８】
本実施例においては、流動層被覆の前にＡＰＩナノ懸濁液にマンニトールが加えられた。マトリクス形成材としてのマンニトールは、フェノフィブラートの初期溶出を向上させ、不完全な溶出を防ぐことができる。ＡＰＩ複合粒子の溶出特性は、図３２に示される。とうもろこしデンプン及びじゃがいもデンプン両者が担体粒子として使用された場合、マンニトールの存在は、複合粒子の溶出を顕著に向上させる。マンニトール存在下でのとうもろこしデンプン担体粒子からのフェノフィブラートの溶出は、フェノフィブラートが１分より短い時間で完全に溶出することを可能にした。
【実施例３６】
【０１６９】
本実施例においては、微細で可溶な担体粒子を使用することにより溶出が向上しうるかどうかを調べるため、マンニトールを含有するフェノフィブラートナノ懸濁液が、ラクトース及びじゃがいもデンプン粒子上に流動層塗布された。被覆条件は、表２３に掲載される。
【０１７０】
【表２３】
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【０１７１】
溶出結果は、水溶性担体が、複合粒子からのフェノフィブラートの溶出を向上させることができたことを示す。図３３。ラクトース（２８ｍｍ）及びじゃがいもデンプン（３５ｍｍ）粒子は、初期には同等の特性を示した。水溶性のラクトース粒子は、溶出槽の底部で固化せず、完全な溶出を可能にした。
【実施例３７】
【０１７２】
本実施例においては、異なる方法により調製されたフェノフィブラートナノ懸濁液が、それらの、以下により調製されたＦＮＢ懸濁液で流動層被覆されたラクトースの溶出特性に対する影響を決定するために、比較された。
【０１７３】
攪拌溶媒ミル：Ｌ−８８：２０％ＦＮＢ、２５％ＨＰＭＣ、５％ＳＤＳ、〜１６０ｎｍ
攪拌溶媒ミル：Ｌ−８９：３０％ＦＮＢ、１０％ＨＰＭＣ、５％ＳＤＳ、５０％マンニトール、〜１６０ｎｍ
ＬＡＳＰ：Ｌ−９４：１４．８％ＦＮＢ、１９．２％ＨＰＭＣ、７．７％ＳＤＳ、５０％マンニトール、ｄ５０〜３μｍ
生じたＦＮＢ複合粒子の溶出特性が、図３４に示される。本溶出結果は、ＬＡＳＰ（ｌ−９４、３ｍｍ）法で生成されたフェノフィブラート粒子は攪拌溶媒粉砕（ｌ−８８／ｌ−８９、０．１６ｍｍ）により生成されたものよりずっと大きいにもかかわらず、なおもフェノフィブラートの８５％が５分より短い時間で溶出することを示す。本溶出結果は、ＬＡＳＰにおいて必要となる高いポリマー濃度がフェノフィブラートの溶出を制限することを示唆する。
【実施例３８】
【０１７４】
本実施例においては、ＬＡＰＳ配合組成の、ＦＮＢ複合粒子（ラクトース担体）の溶出に対する影響が研究された。２つのＬＡＰＳ配合組成が使用された。
【０１７５】
配合組成１、Ｌ−９２：９．３％ＦＮＢ、２５％ＨＰＭＣ、５０％Ｐ−６８、ｄ５０〜１．１μｍ
配合組成２：１４．８％ＦＮＢ、１９．２％ＨＰＭＣ、７．７％ＳＤＳ、５０％マンニトール、ｄ５０〜３μｍ
本ＡＰＩ複合粒子の溶出特性は、図３５に示される。Ｐ−６８の使用は著しくより小さい粒子を生じるにもかかわらず、このポリマー界面活性剤は、ＡＰＩ複合粒子におけるフェノフィブラートの溶出を著しく遅延させる。
【実施例３９】
【０１７６】
本実施例においては、超音波混合装置ＬａｂＲＡＭ中で、ラクトース粒子（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００）の乾式被覆が実施された。ホスト及びゲスト粒子の両方が、予混合なしに混合チャンバへと入れられた。合計バッチサイズ１５０ｇの粉末が、混合装置中で加工された。この質量は、５００ｍｌの混合用瓶において約５０％の充填レベルをもたらす。加工条件、及び生じるＦＦＣが、異なるシリカ搭載量について表２４に要約される。
【０１７７】
【表２４】
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【０１７８】
シリカ含有量が増加するつれ、流動性特性の向上が観察される。１％及び１．５％Ｍ５Ｐでの被覆は、ラクトース粒子の流動化を可能にする。１％Ｍ５Ｐの含有量においては理論的ＳＡＣ３５０％が、また１．５％Ｍ５Ｐの含有量においては理論的ＳＡＣ５３０％が、それぞれ達成された。ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００の不規則な形、及び幅広いサイズ分布は、流動可能性の向上を制限する。
【実施例４０】
【０１７９】
本実施例においては、窒素パージを伴うＴＧＡ／ＤＳＣ  １、Ｓｔａｒｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州）を使用した熱重量分析により、複合体の水含有量が調べられた。試料は、１０℃／分の一定速度で１１０℃まで加熱された。続いて、水の蒸発に起因するパーセントでの重量損失が計算され、水分含有量として定義された。流動層被覆された複合体の水分含有量は、表２５に要約される。
【０１８０】
【表２５】
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【０１８１】
ラクトース担体を有する複合体は、他の複合体と比較して低い水分含有量を有する。より低い水分含有量をもたらす方法及び物質を有することは、有利である。医薬品の質、硬度、圧縮度、貯蔵寿命は、概して、水分含有量に依存する。高い水分含有量は、粘着、乏しい流動性、及び安定性の問題を引き起こしうる。複合体が高い水分含有量を有するならば、その複合体から作成される錠剤もまた、高い水分含有量を有するであろう。水分の存在下では、固体の剤形はその色または物理的統合性を失いうる。ときどき、錠剤が高い水分含有量を有すると、錠剤中の賦形剤が微生物の成長のための栄養培地として働きうる。水分含有量が低すぎると、これはキャッピング／ラミネーション、及び／または錠剤粗度を引き起こしうる。
【実施例４１】
【０１８２】
本実施例においては、追加の賦形剤無しに複合体から錠剤が作成された。本実施例は、特許請求の範囲に記載の方法を用いて形成された複合体からの錠剤形成の容易性を例証し、またそれらの代表的な性能を例証する。打錠には、Ｃａｒｖｅｒ水圧式プレス（モデル：３８５１−０、Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．）が使用された。錠剤の形は円筒形で、平坦な表面を有した。錠剤は１／２インチの直径を有した。保留時間は２秒であった。異なる２つの負荷（７７．４ＭＰａ&３８．７ＭＰａ）が使用された。崩壊時間が測定され、溶出が実施された。錠剤崩壊試験は、６００ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水で満たされたビーカー上に配置された小さい篩（篩サイズ２ｍｍ）の上に錠剤を置くことにより、実施された。ビーカーはマグネチックスターラ上に載せられ、錠剤の最後の部分が篩を通過するまで時間が測定された。異なる複合体の錠剤の崩壊時間が測定され、表２６に与えられる。錠剤溶出はＵＳＰ  ＩＩ中で行われ、ＳＤＳ溶液が溶出溶媒として使用された。使用されたフィルタのサイズは、０．４５μｍであった。異なる複合粉末から作成された錠剤の溶出の比較が、図３７に示される。
【０１８３】
【表２６】
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【０１８４】
ラクトース錠剤についての崩壊時間は、ラクトース錠剤を、溶出特性に関して、錠剤を形成する前の当初の複合粉末と同等にするように、さらに向上させられうる。ＰＳ&ＣＳについての短い崩壊時間は、初めの１０分では、ラクトースよりも有利である（図３７）。しかしながら、その時点より後では、複合体からのナノ粒子のより速い放出が支配する。さらなる界面活性剤は、薬剤粒子のより速い放出をもたらす（試料Ｌ−８９は５％界面活性剤を有し、これに対しＣＳ&ＰＳ複合体については０．７５％であった）。さらに、試料Ｌ−８９については、ラクトースなどの水溶性担体においては固化の問題はなかったが、これらはＰＳ&ＣＳの場合では起こった。
【実施例４２】
【０１８５】
本実施例においては、錠剤がラクトース複合体から作成された。崩壊時間を向上させるために、超粒状の超崩壊剤粉末が使用された。超崩壊剤の濃度、または使用される超崩壊剤の量が、最適化された。錠剤溶出はＵＳＰ  ＩＩ中で行われ、ＳＤＳ溶液が溶出溶媒として使用された。異なる複合粉末の錠剤の溶解の比較は、図３８Ａに示される。複合体（試料Ｌ−８７ｂ&Ｌ−８９）からの錠剤の溶出特性が、現在市販のＴｒｉｃｏｒ錠剤と比較された。その比較は、図３８Ｂに示される。
【０１８６】
ＣＣＳ（１％）を有するＬ−８７ｂ複合体から作成された錠剤は、Ｌ−８９複合体から作成された錠剤よりも優れた溶出特性を有した。Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤については、薬剤の約８０％が１０分より短い時間で溶出した。ＣＣＳを用いたＬ−８９複合体から作成された錠剤については、溶出の向上は見られなかった。１％ＣＣＳを有するＬ−８７ｂ複合体から作成された錠剤の溶出特性は、Ｔｒｉｃｏｒ錠剤と同等である。
【実施例４３】
【０１８７】
本実施例においては、錠剤がＬ−８７ｂ及びＣＳ−９６複合体から作成された。錠剤は、（ＦＮＢに対し）１％ＣＣＳ及び６．２５％ＳＤＳを有する複合体を用いて調製された。追加のＳＤＳは複合体には含まれなかったが、錠剤を作成する前に混合物に加えられた。追加のＳＤＳは、合計ＳＤＳ濃度をＴｒｉｃｏｒ錠剤についてと同じである（ＦＮＢに対し）７％とした。その錠剤の溶出が、市販のＴｒｉｃｏｒ錠剤と比較された。溶出溶媒は、１０ｍＭ  ＳＤＳを有する０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液であった。全３つの錠剤の溶出特性が比較され、図３９に示される。Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤及びＴｒｉｃｏｒ錠剤の両方の溶出は、同等であった。特に、溶出時間２０分より後では、溶出速度は、Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤についての方が好ましかった。
【実施例４４】
【０１８８】
本実施例においては、複合体から作成された錠剤の硬度が測定された。１つ目のバッチにおいては、錠剤は賦形剤を加えずにナノ複合粉末から作成された。錠剤重量は、３２８−４１８ｍg（〜４８ｍｇ  ＦＮＢ）の範囲にあった。錠剤を作成するには、Ｃａｒｖｅｒプレスが使用された。保留時間は２秒であった。試験は、Ｄｒ．  Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（モデル６Ｄ）硬度試験器を使用して行われた。試験結果は、表２７に要約される。２つ目のバッチにおいては、錠剤は、ナノ複合粉末に１％Ｍｇ−Ｓｔ及び１％ＣＣＳを加えることにより調製された。打錠の間に適用された負荷は、３８．７ＭＰａであった。これらの試験結果は、表２８に要約される。
【０１８９】
【表２７】
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【０１９０】
【表２８】
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【０１９１】
表２７のデータからは、より低い圧縮負荷が錠剤のより低い硬度をもたらしたことが観察される。すべての複合体について、類似の観察がなされた。ＰＳ複合体は最も錠剤硬度が低い。この効果は、崩壊試験においても観察された。ＰＳ錠剤が最も短い崩壊時間を有した。複合体に賦形剤を加えると、Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤を除き、さらに錠剤硬度を低下させる（表２８）。
【実施例４５】
【０１９２】
本実施例においては、保管の間にナノ複合体に起こりうる分解の度合いを調べるため、Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤が、分解について調べられた。Ｌ−８７ｂ複合体から作成された錠剤が、室温におけるしばらくの間の保管中の分解について調べられた。錠剤はまた、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して作成された。打錠及び溶出条件は、実施例４４におけるものと同じであった。溶出溶媒は、２５ｍＭ  ＳＤＳ溶液であった。錠剤の分解は、当初の溶出特性と比較した、保管後の溶出特性における変化の調査に基づいて評価され、これらの結果は図４０に示される。ここから分かるように、１０及び５５日後には、観察される溶出挙動の違いはなかった。ゆえに、これらのナノ複合粉末は、錠剤中にいかなる分解も示さない。
【実施例４６】
【０１９３】
本実施例においては、ラクトース複合体で充填されたカプセル剤の溶出が調べられた。この目的で、「０」サイズのゼラチンカプセルが使用された。カプセルは、ＦＮＢ用量４８ｍｇに等しい複合粉末で充填された。各カプセルは、手動で充填された。溶出試験はＵＳＰ  ＩＩ中で行われた。カプセル剤溶出には、アダプタ付き４０メッシュバスケットが使用された。パドル速度は５０ｒｐｍ（錠剤溶出試験と等しい）、及び１００ｒｐｍ（一般に文献で広く用いられる）に保たれた。使用された溶出溶媒は、２５ｍＭ  ＳＤＳ溶液であった。他の作動条件は、上で開示の錠剤溶出試験についてと同じに保たれた。溶出特性は、図４１に示される。
【０１９４】
５０ｒｐｍのパドル速度が用いられた場合、得られたカプセル剤溶出は錠剤溶出よりも遅いことが分かった。しかしながら、１００ｒｐｍのパドル速度が用いられた場合、錠剤溶出と比べてカプセル剤溶出は向上した。カプセル剤のシェル分画がアダプタの底表面上にくっつき、粉末の溶出を妨げたことが観察された。これにより、ナノ複合粉末の潜在的な溶出を妨害したのである。
【０１９５】
本発明の多数の性質及び長所が、本発明の構造及び機能の詳細とともに、前述の開示において述べられてきたが、本開示はしかしながら例証的のみであり、また変更は、特に要素の形、サイズ、及び配置の事柄において、本発明の原理内で、添付の特許請求の範囲が表現される用語の広く一般的な意味により示される全範囲にわたって、詳細になされうることが理解されるべきである。
【図１−１】
0006460562.tif 000030
【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0006460562.tif 000035
【図６】
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【図７】
0006460562.tif 000037
【図８】
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【図９】
0006460562.tif 000039
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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