(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における皮膚癌、皮膚の前癌性病変または固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、式ＩＩＩの化合物を含んでなり、
【化１】
0006532860.tif 000053
式中、
Ｒ１は、Ｃ１３−Ｃ１７を含む炭素鎖を有するアルキル基またはアルケニル基を表し、かつ、
前記式ＩＩＩの化合物は、９８％を超える純度を有し、
皮膚癌、皮膚の前癌性病変、または固形腫瘍が局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）を過剰発現している、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２】
0006532860.tif 000054
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化３】
0006532860.tif 000055
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４】
0006532860.tif 000056
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化５】
0006532860.tif 000057
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化６】
0006532860.tif 000058
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化７】
0006532860.tif 000059
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
0006532860.tif 000060
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化９】
0006532860.tif 000061
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化１０】
0006532860.tif 000062
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象における皮膚癌、皮膚の前癌性病変または固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、下記式の化合物：
【化１１】
0006532860.tif 000063
を含んでなり、
皮膚癌、皮膚の前癌性病変、または固形腫瘍が局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）を過剰発現している、医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記皮膚癌または皮膚の前癌性病変が、日光角化症、白斑症、扁平上皮細胞癌、及び基底細胞癌から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記固形腫瘍が、乳癌、肺癌および結腸癌から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／８５３，１６３号に関連し、利益を主張する。本仮出願の全体は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、癌、神経障害、及び線維性障害の治療のための化合物、方法、及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
毎年、癌により、５０万人を超える米国人の命が奪われている。癌は、米国内の第２の死亡原因であり、これを上回るのは心臓病だけである。米国内の死因の４つに１つは癌関連である。
【０００４】
癌は、遺伝子変異を経た細胞から生じ、クローンをベースにした病的増殖症をもたらす。これらの遺伝子変異は、癌遺伝子の活性化、または腫瘍抑圧遺伝子の不活性化を含む場合がある。異なるタイプの癌は、幅広い根本的な遺伝子変異を有すること、ならびに周囲の正常な組織への浸潤、及び転移する能力を含め、それらの癌状態への病理学的進行が変化することが見出されている。
【０００５】
癌治療に対する従来のアプローチとしては、手術、放射線、及び化学療法、またはこれらの組み合わせが挙げられる。しかし、より侵襲性及び浸潤性の癌に対し、これらの治療法は、進行の初期ステージで見つけられた癌より効果が少ない。まず、浸潤癌は本質的に、より多種多様な化学療法剤に対して、より耐性を示すと思われる。次に、癌の浸潤性進行及び転移可能性は、複雑であり、依然として十分に理解されていない。
【０００６】
同様に、一般に晩年に発症するパーキンソン病、アルツハイマー病、または他の神経変性障害などの神経障害に、高齢者のほぼ３人に１人が冒されている。現時点では、これらのタイプの障害に対する治療はなく、研究者らは、疾患の進行を変化させ、認知症様障害を有する患者のための生活の質を改善させるための新しい治療法を探している。
【０００７】
線維性障害は、肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、及び心血管障害を含み、先進国の死因の４５％以上を占めている。米国では、例えば、いくつかの所定の薬物療法は、肺線維症のある対象を安定させる場合があるが、現時点では、米国食品医薬品局が承認した治療法はなく、肺移植が依然として、肺線維症患者の寿命を延ばすための最も現実的な治療方針である。
【０００８】
従って、これらの恐ろしい障害を標的にする新しい治療法を発見するための継続的な要求がある。
【発明の概要】
【０００９】
化合物、方法、及び組成物は、癌、神経障害、及び線維性障害の治療のために提供される。具体的には、本発明は、癌、神経障害、または線維性障害を患う対象に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含み、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩは、
【化１】
0006532860.tif 000002
であり
式中、
各Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じものか、または異なるものであり、別々に水素原子、Ｃ１−Ｃ３５アルキル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ３５アルケニル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７、または、Ｃ１−Ｃ３５アルキニル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、より典型的にはＦ）で、及び／またはエポキシド（例えば、炭素鎖に２価の結合をした酸素）、ヒドロキシル、もしくは保護されたヒドロキシル（ＯＲ５）、チオール、もしくは保護されたチオール（ＳＲ５）、アミン（ＮＲ５Ｒ６）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケトン（−ＣＯＲ５）、アセチル（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５）、またはエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）官能基からなる群から選択される１つ以上の部分により任意に置換され、式中、Ｒ５及びＲ６は別々に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３５、より典型的にはＣ１−Ｃ２０アルキル基、有利にはＣ１０−Ｃ２２、より有利にはＣ１２−Ｃ２０、さらに有利にはＣ１３−Ｃ１７、またはＣ１−Ｃ３５アルケニル基、有利にはＣ１０−Ｃ２２、より有利にはＣ１２−Ｃ２０、さらに有利にはＣ１３−Ｃ１７を表す。
【００１０】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ１は、任意に１つの、２つの、もしくは３つの二重もしくは三重結合、またはこれらの組み合わせを有する、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１は、１つ、２つ、もしくは３つの二重結合を有し、２つの二重結合が共役、または非共役である場合があり、３つの二重結合が完全に、部分的に、または非共役である場合がある。一実施形態では、二重結合は、末端位置にある場合がある。別の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つの二重及び少なくとも１つの三重結合を有する、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５炭素鎖である。さらに他の実施例では、Ｒ１は、１つの三重結合を有する、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５炭素鎖である。一実施形態では、三重結合は、末端位置にある場合がある。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１１−２５飽和炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１３−１７飽和炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２３、またはＣ２５飽和炭素鎖である。別の実施形態では、Ｒ１は、任意に１つの、２つの、もしくは３つの二重もしくは三重結合、またはこれらの組み合わせを有する、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２３、またはＣ２５炭素鎖である。一実施形態では、Ｒ１は、１つ、２つ、もしくは３つの二重結合を有し、２つの二重結合が共役、または非共役である場合があり、３つの二重結合が完全に、部分的に、または非共役である場合がある。一実施形態では、二重結合は、末端位置にある場合がある。別の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つの二重及び少なくとも１つの三重結合を有する、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２３、またはＣ２５炭素鎖である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、１つの三重結合を有する、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２３、またはＣ２５炭素鎖である。一実施形態では、三重結合は、末端位置にある場合がある。
【００１２】
二重結合は、ＺまたはＥ配置である場合がある。一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つのＺ配置の二重結合を有する。代替的実施形態では、１つまたは２つの二重結合は、Ｅ配置である。例えば、共役である場合、二重結合は、（２Ｚ，５Ｚ）、（３Ｚ，６Ｚ）、（７Ｚ，１０Ｚ）、（８Ｚ，１１Ｚ）、（９Ｚ，１２Ｚ）、（１０Ｚ，１３Ｚ）、（１１Ｚ，１４Ｚ）、または（１２Ｚ，１５Ｚ）である場合がある。代替的実施形態では、Ｒ１は、単一のＺ配置の二重結合を有する。一実施形態では、二重結合は、（２Ｚ）、（３Ｚ）、（４Ｚ）、（５Ｚ）、（６Ｚ）、（７Ｚ）、（８Ｚ）、（９Ｚ）、（１０Ｚ）、（１１Ｚ）、（１２Ｚ）、（１３Ｚ）、（１４Ｚ）、（１５Ｚ）、（１６Ｚ）、（１７Ｚ）、（１８Ｚ）、または（１９Ｚ）である場合がある。一実施形態では、Ｒ１は、単一のＥ配置の二重結合を有する。一実施形態では、二重結合は、（２Ｅ）、（３Ｅ）、（４Ｅ）、（５Ｅ）、（６Ｅ）、（７Ｅ）、（８Ｅ）、（９Ｅ）、（１０Ｅ）、（１１Ｅ）、（１２Ｅ）、（１３Ｅ）、（１４Ｅ）、（１５Ｅ）、（１６Ｅ）、（１７Ｅ）、（１８Ｅ）、または（１９Ｅ）である場合がある。一実施形態では、二重結合は、（２Ｚ，５Ｅ）、（３Ｚ，６Ｅ）、（７Ｚ，１０Ｅ）、（８Ｚ，１１Ｅ）、（９Ｚ，１２Ｅ）、（１０Ｚ，１３Ｅ）、（１１Ｚ，１４Ｅ）、または（１２Ｚ，１５Ｅ）である場合がある。一実施形態では、二重結合は、（２Ｅ，５Ｚ）、（３Ｅ，６Ｚ）、（７Ｅ，１０Ｚ）、（８Ｅ，１１Ｚ）、（９Ｅ，１２Ｚ）、（１０Ｅ，１３Ｚ）、（１１Ｅ，１４Ｚ）、または（１２Ｅ，１５Ｚ）である場合がある。
【００１３】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｈである。
【００１４】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｈである。
【００１５】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｈである。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１少なくとも１つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＯＲ５基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＯＲ５基で置換され、Ｒ５＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＮＲ５Ｒ６基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＮＲ５Ｒ６基で置換され、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＮＲ５Ｒ６基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのＮＲ５Ｒ６基で置換され、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈである。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＮＲ５Ｒ６基で置換される。一副次的実施形態では、Ｒ１は、少なくとも３つのＮＲ５Ｒ６基で置換され、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈである。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｘ−（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｎ、ｍ、及びｘは、０と等しくない、かつ、ｍ＋２ｘ÷ｎ＝１〜３５である。
【００２３】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉを有し、
【化２】
0006532860.tif 000003
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されたように任意に置換される、２つ以上の二重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００２４】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩを有し、
【化３】
0006532860.tif 000004
式中、
Ｒ１は、上で定義されたように任意に置換される、２つ以上の二重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩを有し、
【化４】
0006532860.tif 000005
式中、
Ｒ１は、上で定義されたように任意に置換される、２つ以上の二重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００２６】
代替的実施形態では、フラン、チオフェン、またはピロールは、別の複素環式または複素環式芳香族部分と縮合して、多環コア、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはインドールを生成することができ、１つ以上の官能基で、好ましくは１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、またはヒドロキシ置換基で任意に置換してよい。
【００２７】
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、純度が９５％より大きく、９７％より大きく、９８％より大きく、または９９％より大きい。
【００２８】
一実施形態では、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含む、対象において固形腫瘍の成長を低下させる方法が、本明細書で提供される。腫瘍は、原発性腫瘍、または転移性腫瘍である場合がある。一実施形態では、腫瘍は、例えば、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、食道腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、癌腫、または皮膚癌である。一実施形態では、投与される化合物は、式Ｉ（ｎ）である。
【００２９】
一実施形態では、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含む、対象における癌細胞の細胞遊走を阻害するための方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、投与される化合物は、式Ｉ（ｎ）である。
【００３０】
一実施形態では、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含む、皮膚癌または皮膚の前癌性病変を治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、皮膚癌または皮膚の前癌性病変は、日光角化症及び白斑症などの全ての前癌性病変、ならびに扁平上皮細胞癌及び基底細胞癌などの全ての非メラノーマ性皮膚癌からなる群から選択される。一実施形態では、投与される化合物は、式Ｉ（ｎ）である。
【００３１】
本明細書に記載される化合物は、癌または増殖性疾患の治療に使用される他の化学療法剤と組み合わせて、対象に投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載される化合物は、治療レジメンを簡略化するために、別の化学療法剤と同時に投与することができる。一部の実施形態では、化合物及び他の化学療法剤は、単一製剤で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、他の薬剤と共に治療管理体制に組み込まれる。
【００３２】
さらに、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含む、対象の神経障害を治療することが、本明細書で提供される。一実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病である。一実施形態では、神経障害は、パーキンソン病である。一実施形態では、神経障害は、認知症である。一実施形態では、投与される化合物は、式Ｉ（ｎ）である。
【００３３】
一実施形態では、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせを投与することを含む、線維性障害を治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、線維性障害は、関節リウマチ、外科的癒着、変形性関節症、目に見える皮膚の瘢痕、または心臓血管、肝臓、腎臓、肺、もしくは歯根膜線維性障害、過剰なコラーゲン及びエラスチン沈着を伴う疾患、皮膚ケロイド形成、進行性全身性硬化症、肝硬変、特発性及び薬物誘発性肺線維症、慢性移植片対宿主病、強皮症（局所的及び全身的）、ペイロニー病、薬物誘発性の陰茎の繊維症、膀胱鏡検査後の尿道狭窄症、手術後の内部癒着、骨髄線維症、ならびに特発性及び薬物誘発性後腹膜線維症から選択される。一実施形態では、線維性障害は、関節リウマチである。
【００３４】
一部の実施形態では、対象または宿主は、ヒトを含む哺乳類である。化合物は、静脈内、舌下、経頬、経口、大動脈内（ｉｎｔｒａａｏｒｔａｌ）局所、経鼻、非経口、経皮、全身、筋肉内投与を含む、あらゆる所望の経路により、対象に投与することができる。
【００３５】
要約すれば、本発明は、次の特徴を備える。
Ａ）対象における癌細胞の増殖の阻害に使用するための、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｂ）対象における癌細胞の遊走の阻害に使用するための、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｃ）癌の治療における化学療法剤として使用するための、本明細書に記載されるような化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｄ）癌を治療するための治療管理体制を受けている対象において、もう１つの化学療法剤を組み合わせるのに使用するための、本明細書に記載されるような化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｅ）癌を有する対象を治療するための化学療法剤として使用する薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグの使用。
Ｆ）癌を有する対象の治療に使用するための、本明細書に記載される有効量の化合物を含有する治療用製品の調製のためのプロセス。
Ｇ）癌の治療用化学療法剤としての治療的使用を目的とする、本明細書に記載される化合物から選択される薬剤の製造方法。
Ｈ）神経障害を患う対象の治療に使用するための、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｉ）神経障害を有する対象の治療薬として使用されるための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグの使用。
Ｊ）神経障害を有する対象の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物を有効量含有する治療用製品の調製プロセス。
Ｋ）神経障害の治療における治療的使用を目的とする、本明細書に記載される化合物から選択される薬剤の製造方法。
Ｌ）線維性障害を患う対象の治療に使用するための、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、またはプロドラッグ。一実施形態では、化合物は式Ｉ（ｎ）である。
Ｍ）線維性障害を有する対象における治療薬として使用されるための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグの使用。
Ｎ）線維性障害を有する対象の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物を有効量含有する治療用製品の調製プロセス。
Ｏ）線維性障害の治療における治療的使用を目的とする、本明細書に記載される化合物から選択される薬剤の製造方法。
Ｐ）活性成分が植物抽出物の混合物または組み合わせとして提供されず、その代わりに活性成分は高度な純粋形態で送達される、固形腫瘍、神経障害、または線維性障害を治療するのに使用するための、本明細書に記載されるような化合物。一実施形態では、本発明は、固形腫瘍、神経障害、または線維性障害の治療のための剤形であり、活性化合物が、充填剤、安定剤、または他の非活性または不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。代替的実施形態では、剤形は、２つ以上の活性成分を有し、前記活性成分の１つのみが、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１Ａは、０μｌ／１０ｍｌ、５μｌ／１０ｍｌ、及び１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理された細胞に対する、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ２３１を使用する細胞遊走のグラフである。ＭＤＡ−ＭＢ２３１浸潤性乳房腫瘍細胞の遊走における式Ｉ（ｎ）の影響を、膜浸潤培養システム（ＭＩＣＳ）チャンバを使用して試験した。膜浸潤培養システム（ＭＩＣＳ）チャンバに、１２時間ゼラチンに予め浸したＣｒｏｓｓｔｅｘ１０μｍポリカーボネート膜を取り付けた。下部のウェルに、１０％ＦＢＳ、及び０〜２０μｌ／１０ｍｌのメタノールで希釈した、０、５、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を追加したＤＭＥＭを十分に入れた。上部のウェルに、１ｍｌの血清不含フェノールレッド不含培地、及び対応する式Ｉ（ｎ）／メタノール溶液を入れた。１００，０００細胞／ウェルを入れ、チャンバを３７度で２４時間培養した。培養後、培地をチャンバの上方部分から取り出し、非遊走細胞を膜の上面からキムワイプで拭き取った。細胞を、１００％メタノールに浸漬することにより、膜上に固定した。細胞をエオシン溶液で２５秒間、クリスタルバイオレット溶液で３５秒間、染色した。膜を水で洗浄し、イマージョンオイルで前処理した顕微鏡スライド上に置き、カバーガラスで覆い、細胞を光学顕微鏡でカウントした。各サンプルを、３回測定した。実施例６に記載されているように、式Ｉ（ｎ）は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１腫瘍細胞の遊走を著しく阻害した。図１Ｂは、０μｌ／１０ｍｌ、５μｌ／１０ｍｌ、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理された細胞に対する、乳癌細胞株Ｈｓ５７８Ｔを使用する細胞遊走のグラフである。Ｈｓ５７８Ｔ浸潤性乳房腫瘍細胞の遊走における式Ｉ（ｎ）の影響を、図１Ａに記載されている手順を用いて、膜浸潤培養システム（ＭＩＣＳ）チャンバを使用して試験した。実施例６に記載されているように、式Ｉ（ｎ）は、Ｈｓ５７８Ｔ腫瘍細胞の遊走を著しく阻害した。
【図２】図２Ａは、式Ｉ（ｎ）の処理のない０時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。包皮線維芽細胞（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）のコンフルエント状態の培養物に２００μｌのピペットチップの先端で引っかき傷を入れ、ＰＢＳで１回洗浄し、０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を含有する培地を血清不含培地に交換した。写真は、スクラッチの後必要とする時間（０、１２、または２４時間）で撮影され、遊走するへりの間の距離をピクセル単位で測定した。図２Ｂは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した０時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を使用して、図２Ａに記載されているように実施した。図２Ｃは、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した０時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を使用して、図２Ａに記載されているように実施した。図２Ｄは、式Ｉ（ｎ）の処理のない１２時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、図２Ａに記載されているように実施した。図２Ｅは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した１２時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を使用して、図２Ａに記載されているように実施した。実施例７に記載されているように、式Ｉ（ｎ）処理細胞は、遊走が低下することを示す。図２Ｆは、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した１２時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を使用して、図２Ａに記載されているように実施した。実施例７に記載されているように、式Ｉ（ｎ）処理細胞は、遊走が低下することを示す。図２Ｇは、式Ｉ（ｎ）の処理のない２４時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、図２Ａに記載されているように実施した。図２Ｈは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した２４時間における、線維芽細胞の遊走を示す、線維芽細胞を使用するインビトロスクラッチアッセイの顕微鏡写真である。実験を、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を使用して、図２Ａに記載されているように実施した。実施例７に記載されているように、式Ｉ（ｎ）処理細胞は、遊走が低下することを示す。
【図３】図３は、遊走するへりの間の距離（ピクセル単位で測定した）対式Ｉ（ｎ）の投与後の時間（時間）のグラフである。実験は、図２に記載されているように実施した。
【図４】図４Ａは、式Ｉ（ｎ）で処理していない、プレコンフルエント状態の新生児包皮線維芽細胞の顕微鏡写真である。モック処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｂは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した、プレコンフルエント状態の新生児包皮線維芽細胞の顕微鏡写真である。処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｃは、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した、プレコンフルエント状態の新生児包皮線維芽細胞の顕微鏡写真である。処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｄは、式Ｉ（ｎ）で処理していない、コンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞の顕微鏡写真である。モック処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｅは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した、コンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞の顕微鏡写真である。処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｆは、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した、コンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞の顕微鏡写真である。処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｇは、式Ｉ（ｎ）で処理していない、プレコンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞の顕微鏡写真である。モック処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。図４Ｈは、５μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）で処理した、プレコンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞の顕微鏡写真である。処理の２４時間後、細胞をファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤）で染色した。
【図５】図５は、式Ｉ（ｎ）で処理されたＨｓ５７８Ｔ細胞の局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）のリン酸化を阻害することを示す、ウェスタンブロットである。ｐＴｙｒ５７６でリン酸化されるＦＡＫタンパク質を検出する抗体を、１：１０００（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）製のウサギ  抗−ＦＡＫ［ｐＴｙｒ５７６］）の希釈で使用した。実施例９に記載されているように、式Ｉ（ｎ）により、ＦＡＫ［Ｔｙｒ５７６］のリン酸化は、濃度に依存して減少する。
【発明の具体的説明】
【００３７】
本発明は、癌、神経障害、及び線維性障害の治療のための、脂質フラン、ピロール、及びチオフェン化合物、方法、ならびに組成物に関する。
【００３８】
定義
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用される次の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書中及び本添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別途指示しない限り、複数の指示対象を含む。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄ．Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ  ＬＬＣ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参照著作物に見出すことができる。本発明の実施は、特に指示がない限り、合成有機化学、質量分析、クロマトグラフィーの分離及び分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、ならびに薬理学の通常の方法を用いるであろう。有機化学の通常の方法は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，２００７に含まれるものを含む。
【００３９】
用語「脂質フラン」は、本発明で使用する場合、少なくとも１つの分枝状、直鎖状、または環状の炭化水素基、好ましくは直鎖炭化水素鎖、より好ましくは１つ以上のエチレンまたはアセチレンの不飽和を含む直鎖炭化水素鎖を含むもので置換されフラン環を含む化合物を指す。
【００４０】
本発明で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、宿主にインビボ投与される時、親ドラッグに変換される化合物を意味する。本発明で使用する場合、「親ドラッグ」は、本明細書に記載されるあらゆる障害を治療するのに、または宿主、通常はヒトの本明細書に記載されるあらゆる生理学的または病理学的障害と関連する、根本的な原因もしくは症状を抑制もしくは改善するのに有用である、本明細書中に記載するあらゆる化学化合物を意味する。プロドラッグを使用して、親ドラッグの特性を改良すること、または親の薬学的または薬物動態学的特性を向上させることを含む、あらゆる所望の結果を達成することができる。親ドラッグをインビボで生成するための条件の調製に選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、これらの全ては本明細書に含めるものとみなされる。プロドラッグ戦略の非限定例としては、脱着可能基、または基の脱着可能部分の共有結合、例えば、数ある中で、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホラミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシもしくはスルホン誘導体、カルボニル化、または無水物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名は、特に明記されない限り、全ての光学及び立体異性体、ならびに、これらの異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含すべきである。
【００４２】
治療される対象は通常、ヒトの対象である。但し、本明細書記載の方法が、哺乳類及び脊椎動物種などの他の動物に対して効果的であると理解されるべきである。より詳細には、用語対象としては、臨床前の試験に使用されるようなアッセイで使用される動物を挙げることができるが、マウス、ラット、サル、イヌ、ブタ、及びウサギ、ならびに家畜化ブタ（ブタ及び去勢ブタ）、反芻動物、ウマ、家禽、ネコ、ウシ、ネズミ、イヌなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
活性化合物
一実施形態では、本発明は、化合物、または、かかる式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の、本明細書に記載されるような使用に関し、
【化５】
0006532860.tif 000006
式中、
各Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じものか、または異なるものであり、別々に水素原子、Ｃ１−Ｃ３５アルキル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７、Ｃ１−Ｃ３５アルケニル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７、または、Ｃ１−Ｃ３５アルキニル基、有利には、Ｃ１０−Ｃ２２、より有利には、Ｃ１２−Ｃ２０、さらに有利には、Ｃ１３−Ｃ１７を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、より典型的にはＦ）で、及び／またはエポキシド（例えば、炭素鎖に二重結合した酸素）、ヒドロキシル、もしくは保護されたヒドロキシル（ＯＲ５）、チオール、もしくは保護されたチオール（ＳＲ５）、アミン（ＮＲ５Ｒ６）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケトン（−ＣＯＲ５）、アセチル（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５）、またはエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）官能基からなる群から選択される１つ以上の部分により任意に置換され、式中、Ｒ５及びＲ６は別々に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３５、より典型的にはＣ１−Ｃ２０アルキル基、有利にはＣ１０−Ｃ２２、より有利にはＣ１２−Ｃ２０、さらに有利にはＣ１３−Ｃ１７、またはＣ１−Ｃ３５アルケニル基、有利にはＣ１０−Ｃ２２、より有利にはＣ１２−Ｃ２０、さらに有利にはＣ１３−Ｃ１７を表す。
【００４４】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａ）を有し、
【化６】
0006532860.tif 000007
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４＝上で定義されるように任意に置換されるＣ１３−Ｃ１９アルキルである。
【００４５】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｂ）を有し、
【化７】
0006532860.tif 000008
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ９−Ｃ２０不飽和アルキル鎖であり、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｍ＝６〜１７である。
【００４６】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｃ）を有し、
【化８】
0006532860.tif 000009
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ１３−Ｃ１９不飽和アルキル鎖であり、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｍ＝１０〜１６である。
【００４７】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｄ）を有し、
【化９】
0006532860.tif 000010
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ９−Ｃ２０不飽和アルキル鎖であり、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｎ＝１〜１７であり、
ｍ＝１〜１７である。
【００４８】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｅ）を有し、
【化１０】
0006532860.tif 000011
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ１３−Ｃ１９不飽和アルキル鎖であり、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｎ＝１〜１５であり、
ｍ＝１〜１５である。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｆ）を有し、
【化１１】
0006532860.tif 000012
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ９−Ｃ２０不飽和アルキル鎖であり、
−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ２、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｍ＝７〜１８である。
【００５０】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｇ）を有し、
【化１２】
0006532860.tif 000013
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、以下の式の単一の二重結合を有する直鎖Ｃ１３−Ｃ１９不飽和アルキル鎖であり、
−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ２、
上で定義されるように任意に置換され、
式中、
ｍ＝１１〜１７である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｈ）を有し、
【化１３】
0006532860.tif 000014
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換された、２つ以上の二重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｉ）を有し、
【化１４】
0006532860.tif 000015
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換された、２つ以上の二重結合を含むＣ１３−Ｃ１９アルキル鎖である。
【００５１】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｊ）を有し、
【化１５】
0006532860.tif 000016
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換される、１つ以上の三重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００５２】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｋ）を有し、
【化１６】
0006532860.tif 000017
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換される、１つ以上の三重結合を含むＣ１３−Ｃ１９アルキル鎖である。
【００５３】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｌ）を有し、
【化１７】
0006532860.tif 000018
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換される、１つ以上の二重結合及び１つ以上の三重結合を含むＣ９−Ｃ２０アルキル鎖である。
【００５４】
一部の実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｍ）を有し、
【化１８】
0006532860.tif 000019
式中、
Ｚは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、
Ｒ４は、上で定義されるように任意に置換される、１つ以上の二重結合及び１つ以上の三重結合を含むＣ１３−Ｃ１９アルキル鎖である。
【００５５】
代替的実施形態では、フラン、チオフェン、またはピロールは、別の複素環式または複素環式芳香族部分と縮合して、多環コア、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはインドールを生成することができ、これは、１つ以上の官能基で、好ましくは１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、またはヒドロキシ置換基で任意に置換してよい。
【００５６】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｎ）を有する。
【化１９】
0006532860.tif 000020
【００５７】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｏ）を有する。
【化２０】
0006532860.tif 000021
【００５８】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｐ）を有する。
【化２１】
0006532860.tif 000022
【００５９】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｑ）を有する。
【化２２】
0006532860.tif 000023
【００６０】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｒ）を有する。
【化２３】
0006532860.tif 000024
【００６１】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｓ）を有する。
【化２４】
0006532860.tif 000025
【００６２】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｔ）を有する。
【化２５】
0006532860.tif 000026
【００６３】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｕ）を有する。
【化２６】
0006532860.tif 000027
【００６４】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｖ）を有する。
【化２７】
0006532860.tif 000028
【００６５】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｗ）を有する。
【化２８】
0006532860.tif 000029
【００６６】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｘ）を有する。
【化２９】
0006532860.tif 000030
【００６７】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｙ）を有する。
【化３０】
0006532860.tif 000031
【００６８】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ｚ）を有する。
【化３１】
0006532860.tif 000032
【００６９】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａａ）を有する。
【化３２】
0006532860.tif 000033
【００７０】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｂ）を有する。
【化３３】
0006532860.tif 000034
【００７１】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｃ）を有する。
【化３４】
0006532860.tif 000035
【００７２】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｄ）を有する。
【化３５】
0006532860.tif 000036
【００７３】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｅ）を有する。
【化３６】
0006532860.tif 000037
【００７４】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｆ）を有する。
【化３７】
0006532860.tif 000038
【００７５】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｇ）を有する。
【化３８】
0006532860.tif 000039
【００７６】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｈ）を有する。
【化３９】
0006532860.tif 000040
【００７７】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｉ）を有する。
【化４０】
0006532860.tif 000041
【００７８】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｊ）を有する。
【化４１】
0006532860.tif 000042
【００７９】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｋ）を有する。
【化４２】
0006532860.tif 000043
【００８０】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｌ）を有する。
【化４３】
0006532860.tif 000044
【００８１】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｍ）を有する。
【化４４】
0006532860.tif 000045
【００８２】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｎ）を有する。
【化４５】
0006532860.tif 000046
【００８３】
一実施形態では、化合物は、以下の式Ｉ（ａｏ）を有する。
【化４６】
0006532860.tif 000047
【００８４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ノナニル）フランである。
【００８５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ドデシル）フランである。
【００８６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（トリデシル）フランである。
【００８７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（テトラデシル）フランである。
【００８８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ペンタデシル）フランである。
【００８９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ヘキサデシル）フランである。
【００９０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ヘプタデシル）フランである。
【００９１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（オクタデシル）フラン）である。
【００９２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（ノナデシル）フラン）である。
【００９３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（８Ｚ−ペンタデセニル）フランである。
【００９４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（１Ｅ−ペンタデセニル）フランである。
【００９５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（１Ｚ−ペンタデセニル）フランである。
【００９６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（１２−トリデセニル）フランである。
【００９７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランである。
【００９８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）チオフェンである。
【００９９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）ピロールである。
【０１００】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、リグノセリン酸フランである。
【０１０１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、ラウロレイン酸フランである。
【０１０２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、パルミトレイン酸フランである。
【０１０３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、ｃｉｓ−バクセン酸フランである。
【０１０４】
一実施形態では、式Ｉの化合物はエルカ酸フランである。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、ネルボン酸フランである。
【０１０６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、アラキドン酸フランである。
【０１０７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、クレペニン酸フランである。
【０１０８】
特定のフラン、ピロロ、及びチオフェン誘導体は、特定の障害に関して、石油、電子、製薬産業で注目されている。この研究にも関わらず、本明細書に開示される活性物質を都合よく、固形腫瘍を治療するために使用できることが、驚くべきことに今発見されている。従って、本発明は、乳癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、または膵癌などの固形腫瘍を含むがこれらに限定されない、癌を治療するために使用することができる。アルツハイマー病、パーキンソン病、または認知症などの重篤な神経障害、また線維性障害を治療するために、本明細書に開示される活性化合物を使用することも知られていない。
【０１０９】
フラン誘導体に関しては、Ｋａｓｈｍａｎらは最初に、アボカドフラン（ａｖｏｃａｄｏｆｕｒａｎｓ）を新しい部類の植物化学物と報告している。Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｐｅａｒ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２５：４６１７−４６３１（１９６９）及びＫａｓｈｍａｎ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｘ  Ｎｅｗ  Ｃ１７−ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  Ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｐｅａｒ”，Ｉｓｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７：１７３−１７６を参照のこと。著者らは、パーシーアメリカーナの果実と種子から、２−（トリデカ−１２−イニル）フラン及び２−（トリデカ−１２−エニル）フランを単離した。続いて、Ｍａｇａｌｈａｅｓらは、ブラジル産のアボカドの種子［パーシーグラティッシマガーツン（Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ  Ｇａｒｔｎ．）（同義語パーシーアメリカーナ）］のメタノール抽出液から、いくつかの他のＣ１３モノ−及び２つの不飽和側鎖を有する２−アルキルフランを同定した。Ｍａｇａｌｈａｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｖｏｃａｔｉｎｓ−ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ａｎ．Ａｃｄ．Ｂｒａｓ．Ｃｉｅｎｃ．４２（ｓｕｐｐｌ）：４５−４８（１９７０）を参照のこと。
【０１１０】
Ｎｅｅｍａｎらは、アボカド由来の８つの長鎖脂肪族化合物の群を、１３種のバクテリア及び１つの酵母菌に対する活性に関して試験し、２−（トリデカ−１２−エニル）フランが、枯草菌及び黄色ブドウ球菌の成長を阻害したことを報告した。Ｎｅｅｍａｎ，Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｖｏｃａｄｏ  ｐｅａｒ”，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１９：４７０−４７３，（１９７０）を参照のこと。Ｍｕｒａｋｏｓｈｉらは、カイコの幼虫、ボンビックス・モリを防ぐためのアボカドの葉由来のペルシンを酸触媒脱水することにより生成した２−（８Ｚ，１ｌＺ−ヘプタデカジエニル）フランを試験し、３００μｇ／ｇまでの低用量の濃度で活性のないことを見出した。Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｚｏｏｌ．２０：８７−９１（１９７６）を参照のこと。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｓａｏｎａ，Ｃ．らは、アボカドフランが、摂食阻害物質として活性のあることを開示した。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｓａｏｎａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｆｅｅｄａｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｉｄｉｏｂｌａｓｔ  Ｃｅｌｌ  Ｏｉｌ”，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．，２４：８６７−８８９（１９９８）を参照のこと。また、著者らは、Ｃ１５及びＣ１７の２−（アルキル）フランの合成を開示した。化合物は、ＴＨＦ中で適切なブロモアルカンをリチオフランとカップリングさせることにより合成した。２−（１Ｅ−ペンタデセニル）フラン及びそのＺ異性体は、テトラデシルトリフェニルホスホニウムブロミドから調製されたイリドを、フルフラールとＷｉｔｔｉｇ反応させることにより調製して、７：３のＺ及びＥ異性体混合物を得た。
【０１１１】
化合物２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランは、以下のとおり合成した。リノール酸は、ジエチルエーテル中で臭素を使用してテトラブロミドに転化した。次に、カルボン酸は、脱炭酸して、修正Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応を使用してアルキルブロミドに転化した。ＴＨＦ中において亜鉛粉末でジエン部分を再生すると、ブロモジエンが生じた。これを、対応するアルキルヨウ化物に転化した後に、２−リチオフランでカップリングさせて、二重不飽和アバカドフランを得た。
【０１１２】
Ｈｕｂｅｒ，Ｓ．Ｒ．及びＣｏｕｎｔｓ，Ｄ．Ｆ．への米国特許第５，４６８，４９０号は、皮膚の表皮及び真皮上に有益な効果を有する脂質フラン、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランとも呼ばれる１７−（２−フラニル−８−１１−ｃｉｓ−ｃｉｓ−ヘプタデカジエンについて開示する。Ｃｏｕｎｔｓ，Ｄ．Ｆ．及びＨｕｂｅｒ，Ｒ．への米国特許第５，５１４，７０９号は、脂質フラン、２−アルキルフラン、ならびにタイプＩ及びＩＩＩコラーゲンに対するそれらの特異性について開示し、これらの両方が皮膚と粘膜組織に大量に存在する。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｓａｏｎａ，Ｃ．らは、２−（ペンタデシル）フラン及び２−（ヘプタデシル）フランの合成について開示する。Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ−Ｓａｏｎａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｖｏｃａｄｏｆｕｒａｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，４８：３６４２−３６４５（２０００）を参照のこと。Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌｉ，Ａ．及びＬｅｇｒａｎｄ，Ｊ．への米国特許出願第２００４／００１８２５８号は、アボカド由来のフラン脂質に富んだ不けん化物質を得るためのプロセスについて開示する。Ｍｓｉｋａ，Ｐ．及びＰｉｃｃａｒｄｉ，Ｎ．への米国特許出願第２００８／０２１９９３７号は、活性物質として少なくとも１つのアルキルフランを含む、脱色または明るくする作用を有する化粧品組成物の使用について開示する。Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌｉ，Ａ．らへの米国特許出願第２００８／００８１８３７号は、２位がＣ１−Ｃ３５アルキル、Ｃ１−Ｃ３５アルケニル、またはＣ１−Ｃ３５アルキニル置換基で置換された２−アルキルフランを使用して糖尿病を予防及び／または治療するための方法について開示する。Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌｉ，Ａ．らへの米国特許第７，５８９，１２１号は、肥満症の治療及び肥満症のためのアルキルフランの使用について開示する。Ｇｏｒｅｌｉｋ，Ｌ．らへの米国特許出願第２０１３／０１８３２８９号は、ＤＮＡウィルスを治療するための、アボカダノフランの使用について開示する。
【０１１３】
ピロールに関しては、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．らへの米国特許第５，０８２，８５６号が、脂質異常症及び動脈硬化を治療するためのピロールカルボン酸誘導体について開示する。著者らは、２，５−二置換及び２，４−二置換ピロールの合成について開示する。例えば、‘８５６特許の方法１では、ピロールを、メチルまたはエチルマグネシウムハロゲン化物と反応させ、マグネシウム塩を、塩化アシルと反応させて、２−アシルピロールを得る。前記ケトンを、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元条件において、２−アルキルピロールを得る。次に、前記２−アルキルピロールを、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、続いてクロロ炭酸エチルで処理して、５−アルキルピロール−２−カルボン酸エステルを得る。標準条件下で前記エステルを加水分解することにより、前記エステルは、対応するカルボン酸へと転化することができる。‘８５６特許の方法２では、エチルピロール−３−カルボン酸塩を、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で塩化アシルと反応させて、５−アシル−ピロール−３−カルボン酸塩を得る。次に、得られたケトンを、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元条件において、５−アルキルピロール−３−カルボン酸塩エチルを得る。次に、標準条件下で前記エステルを加水分解することにより、前記エステルは、対応するカルボン酸へと転化することができる。
【０１１４】
増殖抑制活性を有するミカラゾール及びミカラザール類似体は、Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｙ．Ｍ．Ａ．及びＨａｎｓｅｎ，Ｔ．Ｖ．により開示される。Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｙ．Ｍ．Ａ及びＨａｎｓｅｎ，Ｔ．Ｖ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｙｃａｌａｚｏｌ  ａｎｄ  ｍｙｃａｌａｚａｌ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ”，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，８３（３）：４８９−４９３（２０１１）を参照のこと。ピロール−２−カルボキシアルデヒドを出発物質として使用して、著者らは、アルデヒドをジメチルアミンで処理して、アザフルベンを定量的収率で生成した。化合物を、ｎ−ブチルリチウム及び過剰なｎ−塩化トリブチルスズで処理して、５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピロール−２−カルボキシアルデヒドを生成した。酸塩化物を、スタンニルピロールとＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応させて、２，５−二置換ピロールを得た。
【０１１５】
近年、Ｐａｐｉｒｅｄｄｙ，Ｋ．らは、プロジギニンの抗マラリア活性について開示している。この論文では、著者らは、２−アルキル化ピロール及び３−アルキル化ピロールの合成について開示した。続いて、中間体を使用して、プロジギニンの合成類似体を生成した。２−アルキル化ピロールを生成するために、ピロールを、亜鉛粉末を使用してアシル化して、２−アシルピロールを得た。２−プロパノール中還流下で、過剰なホウ化水素ナトリウムを使用して、２−アシルピロールを、対応する２−アルキル化ピロールに還元した。３−アルキル化ピロールを生成するために、ピロールを、水酸化ナトリウムの存在下で塩化フェニルスルホニルで処理して、Ｎ−フェニルスルホニルピロールを提供した。三塩化アルミニウムの使用により、塩化アシルで３位におけるＮ−フェニルスルホニルピロールの位置選択的アシル化が可能になり、Ｎ−フェニルスルホニル−３−アシルピロールを得た。Ｎ−フェニルスルホニル−３−アシルピロールを、塩基性条件下で加水分解して、３−アシルピロールを得た。最終工程において、還流下でホウ化水素ナトリウムを使用して、３−アシルピロールを還元し、３−アルキルピロールを得た。Ｐａｐｉｒｅｄｄｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｄｉｇｉｎｉｎｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４：５２９６−５３０６（２０１１）を参照のこと。
【０１１６】
チオフェン誘導体に関しては、２，５−二置換チオフェン類似体が、潜在的抗結核性化合物として、Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｎ．Ｐらにより開示されている。Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｎ．Ｐらを参照のこと。
【０１１７】
同位体置換
本発明は、同位体が自然の存在割合を超える、すなわち豊富な量で、原子が所望の同位体置換された、化合物及び化合物の使用を含む。同位体は、質量数が異なる以外同じ原子番号、すなわち中性子数が異なる以外同じ陽子数を有する原子である。一般的例により、かつ限定なしに、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）は、記載された構造のどこにでも使用してよい。代わりにまたは加えて、炭素の同位体、例えば、１３Ｃ及び１４Ｃを使用してもよい。好ましい同位体置換は、薬物の性能を向上させるために、分子上の１つ以上の位置にある水素に対する重水素である。重水素は、代謝の際の結合の切断位置に（α−重水素速度論的同位体効果）、または結合の切断部位に隣接して、もしくは近くに（β−重水素速度論的同位体効果）結合される場合がある。
【０１１８】
重水素などの同位体で置換することにより、例えば、インビボ半減期が長くなるか、または必要用量が低下するなどの、代謝安定性がより高くなることから生じる、特定の治療的利点を得ることができる。代謝分解の部位に、水素と重水素を置換することにより、その結合における代謝の速度を低下させるか、または代謝をなくすことができる。水素原子が存在する場合がある化合物のあらゆる位置で、水素原子は、軽水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及び三重水素（３Ｈ）を含む水素の同位体のいずれかである可能性がある。従って、本明細書における化合物への言及は、文脈が明らかに別途指示しない限り、全ての可能な同位体形態を含む。
【０１１９】
用語「同位体標識化」類似体は、「重水素化類似体」、「１３Ｃ標識化類似体」または「重水素化／１３Ｃ標識化類似体」である類似体を意味する。用語「重水素化類似体」は、Ｈ−同位体、すなわち水素／軽水素（１Ｈ）は、Ｈ−同位体、すなわち重水素（２Ｈ）により置換される、本明細書に記載される化合物を意味する。重水素置換は、部分的、または全部である場合がある。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が、少なくとも１つの重水素により置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、関連するいかなる位置でも、同位体中９０、９５、または９９％以上富んでいる。一部の実施形態では、所望の位置で、９０、９５、または９９％富んでいるのは、重水素である。
【０１２０】
癌の治療的処置
癌を治療するための化合物、方法、及び組成物を提供する。癌細胞の細胞遊走を阻害するための、改良された化合物、方法、及び組成物を提供する。浸潤癌を阻害する、改良された化合物、方法、及び組成物を提供する。異常な細胞増殖を阻害するための、改良された化合物、方法、及び組成物を提供する。一実施形態では、癌は固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は非皮膚腫瘍である。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、癌の治療のための化合物は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される。一非限定的実施例では、癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１２２】
本発明によれば、活性成分は植物抽出物の混合物または組み合わせとして提供されず、その代わりに活性成分は高度に純粋な形態で送達される。一実施形態では、本発明は、非皮膚由来の腫瘍または障害である、固形腫瘍の治療のための剤形であり、活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。代替的実施形態では、剤形は、２つ以上の活性成分を有し、前記活性成分の１つのみが、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される。さらなる代替的実施形態では、剤形は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される、１つ以上の活性成分を有し、各活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。
【０１２３】
さらに、本明細書に記載される活性化合物を投与することを含む、対象おいて固形腫瘍の成長を低下させる方法が、本明細書で提供される。腫瘍は、原発性腫瘍または転移性腫瘍である場合がある。一態様では、固形腫瘍は、例えば、肺癌（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、非扁平上皮細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳癌（腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液性癌腫、漿膜腔乳癌を含む）；結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；肛門癌；膵癌（膵腺癌、膵島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺癌；前立腺腺癌；卵巣癌（卵巣上皮癌または漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍、及び粘液性嚢胞腺癌を含む表層上皮性−間質性腫瘍、性索間質性腫瘍）；肝臓及び胆管癌（肝癌、胆管癌、血管腫を含む）；食道癌（食道腺癌及び扁平上皮細胞癌を含む）；口腔及び口咽頭扁平上皮細胞癌；唾液腺腺様嚢胞癌；膀胱癌、膀胱癌腫；子宮の癌腫（子宮内膜腺癌、子宮乳頭漿液性癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫、及び平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む）；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、及び他の脳の腫瘍；腎臓癌（腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；頭及び頸の癌（扁平上皮癌を含む）；胃の癌（胃癌、胃腺癌、消化管間質腫瘍）；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；消化管、乳房、及び他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、または悪性黒色腫を含む間葉性腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、例えば、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、食道腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、癌腫である。本発明の一実施形態では、癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される化合物で治療する。一非限定的実施例では、癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１２４】
一実施形態では、癌は浸潤性乳癌である。浸潤性乳癌は、最初の部位（乳管または小葉のいずれか）から周囲の乳房組織へと広がり、あるいはリンパ節及び／または身体の他の部分へと広がる。従って、浸潤性乳癌は、予後が、非浸潤性乳癌である乳管上皮内癌（ＤＣＩＳ）より悪い。生検の際に取り出した組織を見るために顕微鏡を使用して、病理医は、生検の分析を通して腫瘍がＤＣＩＳか浸潤性乳癌かを判定することができる。最も一般的なタイプは、浸潤性腺管癌（浸潤する腺管癌、及びより一般的でないのは、特別なタイプでない浸潤癌または特に指定のない浸潤癌とも呼ばれる）である。浸潤性腺管癌は、全ての乳癌の５０〜７５％を占める。浸潤性小葉癌は、最も一般的なタイプに次ぐものであり、症例の約１０〜１５パーセントを占める。管状癌及び粘液性（コロイド）癌は、予後が良好な傾向にある、より一般的でないタイプの浸潤性乳癌である。本発明の一実施形態では、乳癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される化合物で治療する。一非限定的実施例では、乳癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物を投与することを含む、皮膚癌を治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、皮膚癌は、扁平上皮細胞癌及び基底細胞癌などの全ての非黒色腫皮膚癌からなる群から選択される。一実施形態では、皮膚癌は悪性黒色腫である。本発明の一実施形態では、皮膚癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される化合物で治療する。一非限定的実施例では、皮膚癌は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１２６】
特定の態様では、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌細胞または前癌病変の拡大、増殖、または活性化を治療及び／または予防するための化学療法として、それを必要とする患者に使用するための化合物、方法、及び組成物が提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌細胞転移または浸潤を治療及び／または予防するための化学療法として、それを必要とする患者に使用するための化合物、方法、及び組成物が提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌細胞遊走を治療及び／または予防するための化学療法として、それを必要とする患者に使用するための化合物、方法、及び組成物が提供される。特定の実施形態では、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌細胞の細胞骨格の再構成を治療及び／または予防するための化学療法として、それを必要とする患者に使用するための化合物、方法、及び組成物が提供される。
【０１２７】
本発明の一実施形態では、９８％を超える純度を有する式Ｉの化合物（複数可）は、皮膚の癌病変を治療するための薬剤として、局所適用のための賦形剤（複数可）と組み合わせられる。一実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約０．１％〜約１００％の範囲に及ぶ。一実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約１％〜約１０％の範囲に及ぶ。別の実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約１％〜約５％の範囲に及ぶ。本発明の一実施形態では、賦形剤は天然または合成由来の油である。一実施形態では、皮膚の癌としては、非黒色腫皮膚癌、扁平上皮細胞癌、及び基底細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
前癌病変の治療的処置
日光角化症（ＡＫｓ）は、主として過度の紫外線（ＵＶ）暴露により生じる、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、及び他の皮膚の悪性腫瘍を発症するリスクの増加を予告する一般的な皮膚病変である。それらは、主に色白の個体に見られ、増加する免疫抑制の問題である。日光角化症（ＡＫｓ）は、自然に消失するか、安定を保つか、または浸潤性ＳＣＣへと変化する場合がある。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物を投与することを含む、皮膚の前癌病変を治療及び／または予防する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、皮膚の前癌病変は、日光角化症及び白斑症などの全ての前癌病変からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、皮膚の前癌病変の治療のための化合物は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される。一非限定的実施例では、皮膚の前癌病変は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１３０】
本発明によれば、活性成分は植物抽出物の混合物または組み合わせとして提供されず、その代わりに活性成分は高度に純粋な形態で送達される。一実施形態では、本発明は、前癌病変の治療のための剤形であり、活性化合物が、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。代替的実施形態では、剤形は、２つ以上の活性成分を有し、前記活性成分の１つのみが、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される。さらなる代替的実施形態では、剤形は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される、１つ以上の活性成分を有し、各活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、９８％を超える純度を有する式Ｉの化合物（複数可）は、皮膚の癌病変を治療するための薬剤として、局所適用のための賦形剤（複数可）と組み合わせる。一実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約０．１％〜約１００％の範囲に及ぶ。一実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約１％〜約１０％の範囲に及ぶ。別の実施形態では、局所適用のための式Ｉの化合物の量は、約１％〜約５％の範囲に及ぶ。本発明の一実施形態では、賦形剤は天然または合成由来の油である。一実施形態では、前癌病変としては、日光角化症及び白斑症が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、前癌性変は白斑症である。
【０１３２】
癌の併用療法
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は有益に、有益な、付加的、または相乗効果を求めて、別の治療レジメンと組み合わせて投与することができる。
【０１３３】
一実施形態では、本発明の化合物／方法は、癌を治療するための別の治療法と組み合わせて使用する。一部の実施形態では、化合物は、対象に他の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載される化合物は、治療レジメンを簡略化するために、別の化学療法剤と同時に投与することができる。一部の実施形態では、化合物及び他の化学療法剤は、単一製剤で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、他の薬剤と共に治療管理体制に組み込まれる。かかる薬剤としては、タモキシフェン；ミダゾラム；レトロゾール；ボルテゾミブ；アナストロゾール；ゴセレリン；ｍＴＯＲ阻害剤；ＰＩ３キナーゼ阻害剤；二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ＲＡＳ阻害剤；ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、またはこれらの組み合わせ）、ＢＣＬ−２阻害剤；アポトーシス誘導化合物；ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、及びミルテフォシンを含むがこれらに限定されないＡＫＴ阻害剤；ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むがこれらに限定されないＰＤ−１阻害剤；もしくはＰ４０６、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（Ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）（ＭＰ−４７０）、タンデュチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６、及びＫＷ−２４４９を含むがこれらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤；またはそれらの組み合わせを挙げることができるが、それらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類似体、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、ならびにデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ１３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５０３、ＴＧＲ１２０２（ＲＰ５２６４）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ、Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＲＰ６５３０、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１３６が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、タメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＧＤＣ−０９７３（ＸＬ５１８）、及びＰＤ０３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、���びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ジブ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（商標））またはリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシンまたはＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））またはドキソルビシン（アドリアマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド、ＡＲＡ−Ｃ、またはＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））またはＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼまたはＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰまたはＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））から選択されるが、これらに限定されない化学療法剤と組み合わせることができる。さらなる好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、ｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコウオリンカルシウム、カリケ���マイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロ、シタラビン、シタラビンは、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシンは、（以前のアクチノマイシン）、ダウニルビシン塩酸塩、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストロゲンエステル、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボラムファクター、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビン塩酸塩、グルココルチコイド、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンＤ、グラニセトロン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂは、イリノテカン塩酸塩、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール塩酸塩、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン塩酸塩、メルカプチプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピン塩酸塩、プリマイシン、カルムスチンインプラント入りポリフェプロサン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジン塩酸塩、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート、バタラニブ、バンデタニブ、アフリバーセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンジチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、タルマピモド（ｔａｌｍａｐｉｍｏｄ）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、及びセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、別の化学療法剤を用いた治療に先だって、別の化学療法剤を用いた治療中に、別の化学療法剤を投与した後に、またはそれらの組み合わせで、対象に投与する。
【０１３６】
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は有益に、放射線療法、化学療法、または他の治療薬を伴うあらゆる治療レジメンと組み合わせて投与することができる。
【０１３７】
神経障害
本明細書に開示される化合物のさらなる治療的使用としては、神経障害の治療及び／または予防における使用が挙げられる。これらは、細胞組織の変形が共通項である、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの認知障害から、剥脱性緑内障などの目の疾患にまで及ぶ。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、神経障害を治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病である。一実施形態では、神経障害は、パーキンソン病である。一実施形態では、神経障害は、筋萎縮性側索硬化症である。一実施形態では、神経障害は、浮腫、障害、または外傷から生じる、中枢または末梢神経系の損傷、機能不全、または合併症である。一実施形態では、神経障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経障害性疼痛、または脊髄損傷である。本発明の一実施形態では、神経障害の治療のための化合物は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される。一非限定的実施例では、神経障害は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１３８】
本発明によれば、活性成分は植物抽出物の混合物または組み合わせとして提供されず、その代わりに活性成分は高度に純粋な形態で送達される。一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び認知症などの神経障害の治療のための剤形であり、活性化合物が、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。代替的実施形態では、剤形は、２つ以上の活性成分を有し、前記活性成分の１つのみが、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される。さらなる代替的実施形態では、剤形は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される、１つ以上の活性成分を有し、各活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。さらなる代替的実施形態では、剤形は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される、１つ以上の活性成分を有し、各活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。
【０１３９】
神経障害の併用療法
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は有益に、神経障害を治療するための、有益な、付加的、または相乗効果を求めて、１つ以上の追加の治療法と組み合わせて投与することができる。治療法の組み合わせは、本明細書に記載されるような化合物を、神経障害を治療するために使用される治療薬で使用することを含む場合がある。神経障害の治療に使用される治療法としては、Ａｂｓｔｒａｌ、Ａｇｇｒｅｎｏｘ、Ａｇｇｒｅｎｏｘ、Ａｍｐｙｒａ、Ａｍｒｉｘ、Ａｎｅｘｓｉａ、Ａｐｏｋｙｎ、Ａｐｔｉｏｍ、ＡＲＩＣＥＰＴ、Ａｖｉｎｚａ、Ａｖｏｎｅｘ、Ａｘｅｒｔ、Ａｘｏｎａ、Ｂａｎｚｅｌ、Ｂｏｔｏｘ、Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ、Ｂｕｔｒａｎｓ、Ｃａｍｂｉａ、Ｃａｒｂａｇｌｕ、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｃｉａｌｉｓ、Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ、Ｃｏｍｔａｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、Ｃｕｖｐｏｓａ、Ｃｙｌｅｒｔ、Ｄｅｐａｋｏｔｅ、Ｄｕｒｅｚｏｌ、Ｅｄｌｕａｒ、Ｅｌｉｑｕｉｓ、Ｅｍｂｅｄａ、Ｅｘａｌｇｏ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ｅｘｐａｒｅｌ、Ｅｘｔａｖｉａ、Ｆｅｔｚｉｍａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｒｏｖａ、Ｆｙｃｏｍｐａ、Ｇａｌｚｉｎ、Ｇｒａｌｉｓｅ、Ｈｅｔｌｉｏｚ、Ｈｏｒｉｚａｎｔ、Ｉｍｉｔｒｅｘ、Ｉｎｔｅｒｍｅｚｚｏ、Ｉｎｔｕｎｉｖ、Ｉｎｖｅｇａ、Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、Ｋａｄｉａｎ、Ｋａｐｖａｙ、Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ、Ｌａｍｉｃｔａｌ、Ｌａｚａｎｄａ、Ｌｅｖｉｔｒａ、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ  Ｐａｔｃｈ、Ｌｕｎｅｓｔａ、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ、Ｌｕｓｅｄｒａ、Ｌｙｒｉｃａ、Ｍａｘａｌｔ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｍｉｇｒａｎａｌ、Ｍｉｒａｐｅｘ、Ｍｙｏｂｌｏｃ、Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ＨＣｌ、Ｎａｍｅｎｄａ、Ｎｅｕｐｒｏ、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ、ＮＯＲＣＯ  ｔａｂｌｅｔｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒａ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ、Ｎｕｃｙｎｔａ、Ｎｕｅｄｅｘｔａ、Ｎｕｖｉｇｉｌ、Ｎｙｍａｌｉｚｅ、Ｏｎｆｉ、Ｏｎｓｏｌｉｓ、Ｏｘｅｃｔａ、Ｏｘｔｅｌｌａｒ  ＸＲ、Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ及びＡｓｐｉｒｉｎ、Ｐｏｉｃｏｒ、Ｐｏｔｉｇａ、Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ  ＸＲ、Ｑｕｔｅｎｚａ、Ｒｅｂｉｆ、Ｒｅｄｕｘ、Ｒｅｌｐａｘ、Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｒｉｌｕｔｅｋ、Ｒｏｚｅｒｅｍ、Ｓａｂｒｉｌ、Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、Ｓｉｌｅｎｏｒ、Ｓｏｎａｔａ、Ｓｐｒｉｘ、Ｓｔａｖｚｏｒ、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ、Ｓｕｂｓｙｓ、Ｔａｓｍａｒ、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、Ｔｉｖｏｒｂｅｘ、Ｔｏｐａｍａｘ、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ、Ｔｒｏｋｅｎｄｉ  ＸＲ、Ｔｙｓａｂｒｉ、Ｕｌｔｒａｃｅｔ、ＵｌｔｒａＪｅｃｔ、ＶＥＲＳＥＤ、Ｖｉｉｂｒｙｄ、Ｖｉｍｐａｔ、Ｖｉｖｉｔｒｏｌ、Ｖｐｒｉｖ、Ｖｙｖａｎｓｅ、Ｘｅｎａｚｉｎｅ、Ｘｉｆａｘａｎ、Ｘｙｒｅｍ、Ｚａｎａｆｌｅｘ、Ｚｉｐｓｏｒ、Ｚｏｈｙｄｒｏ  ＥＲ、Ｚｏｍｉｇ、Ｚｏｎｅｇｒａｎ、ならびにＺｕｂｓｏｌｖが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
線維性障害
一実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、線維性障害を治療及び／または予防する方法が、本明細書で提供される。
【０１４１】
一実施形態では、線維性障害は、外科的癒着、変形性関節症、または目に見える皮膚の瘢痕、及び関節リウマチである。一実施形態では、本明細書に記載される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症もしくは動脈硬化などの心臓血管線維性障害、肝臓線維性障害、腎臓線維性障害、肺線維性障害、または歯根膜線維性障害を治療する方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、過剰なコラーゲン及びエラスチン沈着を伴う疾患を治療及び／または予防するために使用することができる。さらなる実施形態では、線維性障害は、皮膚ケロイド形成、進行性全身性硬化症、肝硬変、特発性及び薬物誘発性肺線維症、慢性移植片対宿主病、強皮症（局所的及び全身的）、ペイロニー病、薬物誘発性の陰茎の繊維症、膀胱鏡検査後の尿道狭窄症、手術後の内部癒着、骨髄線維症、ならびに特発性及び薬物誘発性後腹膜線維症からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、線維性障害の治療のための化合物は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグから選択される。一非限定的実施例では、線維性障害は、本明細書に記載されるような式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）、式Ｉ（ｅ）、式Ｉ（ｆ）、式Ｉ（ｇ）、式Ｉ（ｈ）、式Ｉ（ｉ）、式Ｉ（ｊ）、式Ｉ（ｋ）、式Ｉ（ｌ）、式Ｉ（ｍ）、式Ｉ（ｎ）、式Ｉ（ｏ）、式Ｉ（ｐ）、式Ｉ（ｑ）、式Ｉ（ｒ）、式Ｉ（ｓ）、式Ｉ（ｔ）、式Ｉ（ｕ）、式Ｉ（ｖ）、式Ｉ（ｗ）、式Ｉ（ｘ）、式Ｉ（ｙ）、式Ｉ（ｚ）、式Ｉ（ａａ）、式Ｉ（ａｂ）、式Ｉ（ａｃ）、式Ｉ（ａｄ）、式Ｉ（ａｅ）、式Ｉ（ａｆ）、式Ｉ（ａｇ）、式Ｉ（ａｈ）、式Ｉ（ａｉ）、式Ｉ（ａｊ）、式Ｉ（ａｋ）、式Ｉ（ａｌ）、式Ｉ（ａｍ）、式Ｉ（ａｎ）、もしくは式Ｉ（ａｏ）、または薬学的に許容される、それらの組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグで治療される。
【０１４２】
本発明によれば、活性成分は植物抽出物の混合物または組み合わせとして提供されず、その代わりに活性成分は高度に純粋な形態で送達される。一実施形態では、本発明は、線維性障害の治療のための剤形であり、活性化合物が、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。代替的実施形態では、剤形は、２つ以上の活性成分を有し、前記活性成分の１つのみが、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される。さらなる代替的実施形態では、剤形は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から選択される、１つ以上の活性成分を有し、各活性化合物は、充填剤、安定剤、または他の不活性成分を考慮せずに、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する。
【０１４３】
線維性の併用療法
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物は有益に、有益な、付加的、または相乗効果を提供するために、線維性障害を治療するために使用される１つ以上の治療法と組み合わせて投与することができる。線維性障害の治療に使用される治療法としては、プレドニゾン、シクロフォスアミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（商標））、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）及びピルフェニドン（Ｅｓｂｒｉｅｔ（商標）、Ｐｉｒｆｅｎｅｘ（商標）、Ｐｉｒｅｓｐａ（商標））などのコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
医薬組成物及び剤形
一態様では、本発明は、薬学的有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４５】
本明細書で提供される化合物は、医薬療法のために治療的有効量で投与される。投与される化合物の量は通常、個々の患者の治療される状態、選択される投与経路、投与される化合物、年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に照らして、内科医により決定されるであろう。
【０１４６】
本明細書で提供される薬学的組成物は、経口、非経口、局所、経直腸、皮下、静脈内、筋肉内、及び経鼻を含む種々の経路により、かかる投与に好適な薬学的担体と投与することができる。一実施形態では、化合物は、放出制御製剤で投与される。
【０１４７】
経口投与のための組成物は、バルク溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとる場合がある。通常は、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、人間被験者、及び他の哺乳類対する単位用量として好適な物理的に分離した単体を意味し、各単体は、好適な薬学的賦形剤と共同して、望ましい治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含む。典型的な単位剤形としては、予め充填された、予め計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。かかる組成物の場合、化合物は通常、小量成分（非限定例として、約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残部が所望の剤形を形成するのに役立つ種々の賦形剤または担体及び加工助剤である。一実施形態では、化合物は約１重量％〜約１０重量％で存在する。
【０１４８】
局所投与用組成物は、エマルション、クリーム、ローション、溶液、無水スティック、血清などの形態をとる場合がある。組成物は、約０．１重量％〜約５０重量％の式Ｉの化合物（複数可）を含む場合がある。一実施形態では、組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の式Ｉの化合物（複数可）を含む場合がある。
【０１４９】
経口投与に適した液体形態としては、好適なバッファーを有する水性または非水賦形剤、懸濁及び分配剤、着色剤、香料などを挙げてよい。固体形態は、次の成分、微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；もしくはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のような着香剤；または類似した性質の化合物のいずれかが挙げられる。
【０１５０】
注射用組成物は通常、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸塩−緩衝生理食塩水、または当該技術分野で公知の他の注射用担体を主成分とする。
【０１５１】
経口投与または注射用組成物のための上記成分は、単に代表的なものである。他の材料及び加工技術などは、Ｐａｒｔ８ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、持続放出形態で、または持続放出薬物送達システムから投与することもできる。代表的持続放出材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１５３】
特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを（水中で１０〜５０％）含む。
【０１５４】
本発明はまた、薬学的に許容される、本発明の化合物の化合物酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩を調製するために使用される酸は、無害の酸付加塩、すなわち、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、パラ−トルエンスルホン酸などの薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０１５５】
合成
活性化合物の調製
開示された化合物は、以下の一般式により作製することができる。
【化４７】
0006532860.tif 000048
【化４８】
0006532860.tif 000049
【化４９】
0006532860.tif 000050
【０１５６】
スキーム１、ステップ１では、トール油またはベニバナ油は、低温でアセトンなどの有機溶媒から結晶化して、リノール酸を生じる。ステップ２では、リノール酸は、低温で、ジメチルホルムアミド及びシクロヘキサンなどの有機溶媒の混合物中において、塩化チオニルと直接的に反応して、酸塩化物を生じる。ステップ３では、オマジンナトリウムは、ブロモトリクロロメタンと直接的に反応する。得られた複合体は、ステップ２の酸塩化物と直接的に反応して、ブロモジエンを生じる。ステップ４では、リチウム化されたフランは、フランをｎ−ブチルリチウムと直接的に反応させることにより生じる。ステップ５では、リチウム化されたｎ−ブチルリチウムは、ステップ３のブロミドと直接的に反応して、フラン誘導体を生じる。
【０１５７】
スキーム２、ステップ４では、リチウム化されたチオフェンは、チオフェンをｎ−ブチルリチウムと直接的に反応させることにより生成する。ステップ５は、リチウム化されたチオフェンは、スキーム１、ステップ３のブロミドと直接的に反応して、チオフェン誘導体を生成する。
【０１５８】
スキーム３では、ピロールは、亜鉛粉末存在下で酸と直接的に反応して、ケトンを生じる。ステップ２では、ケトンは、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と直接的に反応して、ピロール誘導体を生じる。
【０１５９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件を用いて、フランまたはチオフェンを酸塩化物と直接的に反応させることにより調製することができる。得られたケトンは、２−プロパノールなどのプロトン性溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元することができる。あるいは、ケトンは、エタンチオールと直接的に反応して、チオケタールを生じることができる。チオケタールは、ラネーニッケルを使用して、還元することができる。
【０１６０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、フルアルデヒドまたはチオフェンアルデヒドをＷｉｔｔｉｇ試薬と直接的に反応させて、アルケン誘導体を生じさせることにより調製することができる。
【０１６１】
別の実施形態では、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピロール及び酸塩化物は、Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件を用いて、直接的に反応することができる。Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｙ．Ｍ．Ａ．及びＨａｎｓｅｎ，Ｔ．Ｖ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｙｃａｌａｚｏｌ  ａｎｄ  ｍｙｃａｌａｚａｌ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｐｕｒｒ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，８３：４８９−４９３，２０１１を参照のこと。得られたケトンは、エタノールなどのプロトン性溶剤及び硫酸などの酸触媒中において、水素雰囲気下で、ケトンをパラジウム炭素と直接的に反応させることにより、対応するアルカンに還元することができる。
【実施例】
【０１６２】
実施例１
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランの合成（スキーム１）
ステップ１．高純度リノール酸の調製
Ａ１）天然のブドウ種子（６０％非共役−１０％共役）またはベニバナ（６０％非共役−１０％共役）から供給される共役（「ｃ」）及び優先的に非共役（「ｎｃ」）リノール酸（Ｃ１８）を得る。
Ｂ）植物油を、０．５％重量／重量のカンジダ・ルゴサ酵素（Ａｍａｎｏ１２Ｋ）を加えている精製水と２：１で混合するか、または固定された酵素層を使用して、水及び油混合物を再循環させる。両実施例において、窒素雰囲気で４０℃以下及び３５℃以上の温度を維持した。酵素を自由に混合し、次にミキシングに保持した場合、それが６０秒ごとの容器内容物の完全な再循環を可能にし、２４時間継続する。反応を中断し、ヘプタンまたは他の非極性溶媒を溶液に加え（約０．５：１の比率）、窒素及び微光下で撹拌し、デカントする。３回繰り返して、脂肪酸を得る。窒素下で、溶媒を蒸発させる。
Ａ２）交互に及び優先的に、９０％の非共役及び１０％の共役として分布する、主にリノール酸（７５％）であるトール油脂肪酸を得る。
Ｃ）ＢでまたはＡ２で得られた脂肪酸を混合し、１部の脂肪酸対３部のアセトン（重量：重量）の比率のアセトンと混合し、１〜６時間で−４０℃に至らせ、−４０℃で４８時間保持する。
Ｄ）−３５℃未満に冷却しながら、公称５〜１５マイクロメートルフィルターを使用して真空濾過する。溶媒を蒸発させて、非常に高純度なリノール酸（＞９５℃）を回収する。
Ｅ）標準的な分離手順を用いて、フラッシュクロマトグラフィーまたは臨界流体クロマトグラフィーで、９９％の純粋リノール酸（非共役）を回収する。
【０１６３】
ステップ２．リノール酸クロリドの調製
Ａ）５部のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を、１２，０００部の冷却した（５℃）シクロヘキサン及び３０００部の冷却した（５℃）リノール酸に加え、氷浴中において、０．２〜０．４Ｌ／分の窒素気流下で撹拌する。
Ｂ）冷却した（５℃）塩化チオニル、ＳＯＣｌ２を３〜４ｍＬ／分で滴加する。
Ｃ）全ての塩化チオニルを加えた後、氷浴を室温になるに任せ、２４時間または全てのガスの放出が停止するまで、窒素気流下で撹拌し続ける。
Ｄ）タール層からシクロヘキサンをデカントし、窒素下で蒸発させて、透明琥珀色の液体を回収した。ガラス容器によく密閉して保存する。生成物を９０％の収率で得る。
【０１６４】
ステップ３．ブロモジエンの調製
Ａ）Ｃ５Ｈ５ＮＯＳ（オマジンナトリウム）及びＢｒＣＣｌ３（ブロモトリクロルメタン）を、ガラス容器中で共に混合し、５℃で２４時間定置して、結晶形成を促す。
Ｂ）ステップＡの混合物を、氷浴で冷却した５℃のシクロヘキサンに加え、０．１〜０．３Ｌ／分の窒素流を開始する。
Ｃ）冷却した５℃のステップ２の）リノール酸クロリドを、３〜４ｍｌ／分以下で、ステップＢの反応混合物に滴加する。
Ｄ）ステップ２のリノール酸クロリドを加えた後、窒素流下で撹拌し続ける。氷浴を溶けるに任せる。
Ｅ）ブロモジエンの形成を示す黄色／赤色への色の変化を注意深く観察する。
Ｆ）デカントすることをさらに加え、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ブロモジエンを回収する。生成物を５０％の収率で単離した。
【０１６５】
ステップ４：リチウム化したフラン調製
１）１Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液を調製する。注意：凝固するのを防ぐために、１０℃未満に冷却してはならない。
２）冷却した５℃のフランを、冷却した５℃のＴＨＦに加える。
３）氷浴を維持する。
４）ヘキサン中のブチルリチウムを、約３〜４ｍｌ／分で、冷却したフラン／ＴＨＦ溶液に滴加する。
５）氷浴を維持し、全てのブチルリチウムを加えた後、２時間以下撹拌する。リチウム化したフランを９０％の収率で得る。
【０１６６】
ステップ５：２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランの合成
１．約１部のシクロヘキサン及び１部のステップ３のブロモジエンを共に加え、５℃まで冷却し、毎分約０．１〜０．４Ｌの窒素流を開始する。温度を維持して、撹拌する。
２．冷却した５℃のステップ４のリチウム化したフランを、約３〜４ｍｌ／分で滴加する。温度及び撹拌を維持する。
３．暗赤褐色への色の変化を注意深く観察する。全てのリチウム化したフランを加えた後、反応物の冷却、窒素流、及び撹拌を１時間維持する。
４．１時間後、温度を周囲温度まで上がるに任せ、次に撹拌及び窒素を１２時間維持する。
５．生成物をイソプロパノールまたはエタノールと混合した３％の食塩水（１：１）で３回洗浄し、デカントし、溶媒を蒸発させる。
６．クロマトグラフィーで精製する。
【０１６７】
実施例２
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）チオフェンの合成（スキーム２）
ステップ１〜３は、実施例１に記載されているように実施する。
【０１６８】
ステップ４：リチウム化したチオフェンの合成
１）１Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液を調製する。注意：凝固するのを防ぐために、１０℃未満に冷却してはならない。
２）冷却した５℃のチオペンを、冷却した５℃のシクロヘキサンに加える。
３）氷浴を維持する。
４）ヘキサン中のブチルリチウムを、約３〜４ｍｌ／分で冷却したチオペン／シクロヘキサン溶液に滴加する。
５）氷浴を維持し、全てのブチルリチウムを加えた後、２時間以下撹拌する。
６）標準的な方法で処理し、生成物を得る。
【０１６９】
ステップ５：２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）チオフェンの合成
１．約１部のシクロヘキサン及び１部のステップ３のブロモジエンを共に加え、５℃まで冷却し、毎分約０．１〜０．４Ｌの窒素流を開始する。温度を維持して、撹拌する。
２．冷却した５℃のステップ４のリチウム化したチオフェンを、約３〜４ｍｌ／分で滴加する。温度及び撹拌を維持する。
３．全てのリチウム化したチオペンを加えた後、反応物の冷却、窒素流、及び撹拌を１時間維持する。
４．１時間後、温度を周囲温度まで上がるに任せ、次に撹拌及び窒素を１２時間維持する。
５．生成物をイソプロパノールまたはエタノールと混合した３％の食塩水（１：１）で３回洗浄し、デカントし、溶媒を蒸発させる。
６．クロマトグラフィーで精製する。生成物を８５％の収率で得た。
【０１７０】
実施例３
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）ピロールの合成（スキーム３）
ステップ１：トルエン（７５ｍｌ）中のピロール（２．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）８Ｚ，１１Ｚ−ヘキサデアジエノイック酸（１７．８３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（３．８８ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の混合物は、ピロールが薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣで検出できなくなるまで、室温で撹拌する。反応物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合一させた有機層は、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物は、ジクロロメタン−メタノール勾配で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製する。
【０１７１】
ステップ２：
周囲温度で撹拌されるステップ１のケトン（１．６３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌの２−プロパノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ、３６．２６ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応物は、還流状態で加熱し、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより観察する。出発物質が検出されなくなると、反応物を１５０ｍｌの氷−水中に注ぎ、溶液を１０％塩酸水溶液で酸性化する。反応物は、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。合一させた有機抽出物は、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物は、ジクロロメタン−メタノール勾配で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製する。
【０１７２】
実施例４
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フラン製剤
本発明の一実施形態によれば、
【化５０】
0006532860.tif 000051
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フラン
【０１７３】
９８％を超える純度を有する２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フラン及び９８％を超える純度を有する式Ｉの化合物を８０部対２０部の比率で含む製剤を調製する。２つの成分は、植物油ベースに加えられ、ヒトの経口摂取のためにカプセル化される。最終製品のパーセントで表されるような、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フラン及び式Ｉの化合物の総量は、０．１〜１００％で変えることができ、好ましい量は約５％である。植物油担体は、ヒトの摂取用に一般に製造されるいかなるものからも選択してよい。
【０１７４】
実施例５
脂質フラン製剤
本発明の別の実施形態によれば、
【化５１】
0006532860.tif 000052
２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フラン
【０１７５】
脂質フラン、２−（８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル）フランは、経口投薬される薬学的適用のために植物油ベースに組み込むことができる。この場合、所望の結果の一貫した及び予測可能な成果を保証するため、ならびにその一般的な長期安定性を利用するために、９８％以上の、より高い純度の化合物を提供することが好ましい。最終製品のパーセントで表されるような化合物の総量は、０．１〜１００％で変えることができ、ヒトの摂取のために通常提供される植物油の賦形剤における、より良い食事性摂取及び吸収のために好ましい量は、約５％である。
【０１７６】
実施例６
式Ｉ（ｎ）は、浸潤性腫瘍の細胞遊走を阻害する
ＭＤＡ−ＭＢ２３１及びＨｓ５７８Ｔ浸潤性乳房腫瘍細胞の遊走における、式Ｉ（ｎ）の効果は、膜浸潤培養システム（ＭＩＣＳ）チャンバを使用して試験した。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、乳房腺癌細胞であり、ＡＴＣＣ（Ｃａｉｌｌｅａｕ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ１４：９１１−９１５，１９７８）から入手可能である。Ｈｓ５７８Ｔ細胞は、乳癌細胞であり、ＡＴＣＣ（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｗｏ  ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ：ｔｈｅ  ａｎｅｕｐｌｏｉｄ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ｈｓ５７８Ｔ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｐｌｏｉｄ  ｍｙｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ｈｓ５７８Ｂｓｔ）ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５８：１７９５−１８０６，１９７７）から入手可能である。
【０１７７】
膜浸潤培養システム（ＭＩＣＳ）チャンバに、１２時間ゼラチンに予め浸したＣｒｏｓｓｔｅｘ１０μｍポリカーボネート膜を取り付けた。下のウェルに、１０％ＦＢＳ、及び０〜２０μｌ／１０ｍｌのメタノールで希釈した０、５、１０μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を追加したＤＭＥＭを十分に入れた。上のウェルに、１ｍｌの血清不含フェノールレッド不含培地、及び対応する式Ｉ（ｎ）／メタノール溶液を入れた。１００，０００細胞／ウェルを入れ、チャンバを３７度で２４時間培養した。培養後、培地をチャンバの上方部分から取り出し、非遊走細胞を膜の上面からキムワイプで拭き取った。細胞を、１００％メタノールに浸漬することにより、膜上に固定した。細胞をエオシン溶液で２５秒間、クリスタルバイオレット溶液で３５秒間染色した。膜を水で洗浄し、イマージョンオイルで前処理した顕微鏡スライド上に置き、カバーガラスで覆い、細胞を光学顕微鏡でカウントした。各サンプルを、３回測定した。
【０１７８】
図１に示すように、細胞は、５μｌまたは１０μｌ／１０ｍｌ式Ｉ（ｎ）で処理し、未処理の対照細胞と比較して評価した。対照細胞は、式Ｉ（ｎ）（１０μｌ／１０ｍｌ）に対する溶媒として使用される、同じ濃度のメタノールにさらした。図１に示すように、式Ｉ（ｎ）は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１及びＨｓ５７８Ｔの乳癌細胞株の両方において、腫瘍細胞遊走を著しく阻害した。
【０１７９】
実施例７
式Ｉ（ｎ）は、安定な間葉系細胞表現型を活性化する
腫瘍細胞の挙動は、周囲の間質細胞の表現型ならびに上皮及び間葉系細胞型の間の相互作用により、大いに影響を受ける。式Ｉ（ｎ）がさらに間葉系細胞に影響を及ぼすかどうかを判定するために、式Ｉ（ｎ）の存在下での線維芽細胞の遊走能を試験した。
【０１８０】
包皮線維芽細胞（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）のコンフルエント状態の培養物に２００μｌのピペットチップの先端で引っかき傷を入れ、ＰＢＳで１回洗浄し、培地を、０（図２Ａ、２Ｄ、２Ｇ）５（図２Ｂ、２Ｅ、２Ｈ）または１０（図２Ｃ、２Ｆ）μｌ／１０ｍｌの式Ｉ（ｎ）を含有する血清不含培地に交換した。写真は、スクラッチの後０（図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ）、１２（図２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ）または２４（図２Ｇ、２Ｈ）時間に撮影し、遊走するへりの間の距離をピクセル単位で測定した。図３は、遊走するへりの間の距離（ピクセル単位で測定した）対式Ｉ（ｎ）の投与後の時間（時間）のグラフである。
【０１８１】
２４時間までに、対照（０μｌ式Ｉ（ｎ））細胞は、インビトロ創傷を完全に閉じた（図２Ｇ及び図３）。対照的に、式Ｉ（ｎ）処理細胞は、遊走の低下を示し、より高い式Ｉ（ｎ）濃度に対し、ほぼ完全に低減した（図２Ｅ、２Ｆ、２Ｈ、及び図３）。
【０１８２】
実施例８
式Ｉ（ｎ）は、細胞骨格の再構成を促し、腫瘍細胞増殖を阻害する
次に、式Ｉ（ｎ）は、その細胞骨格の再構成を促す能力に関して分析する。線維芽細胞は、プレコンフルエントステージにおいて、０（図４Ａ）、５μｌ（図４Ｂ）、または１０μｌ（図４Ｃ）の式Ｉ（ｎ）で２４時間処理し、ファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤)で染色した。式Ｉ（ｎ）処理細胞は、対照と比較して、アクチン細胞骨格の染色強度が濃度に依存して増加すること、多数の糸状仮足、及び接着部分の染色が低下することが、細胞遊走の低下と合致することを明らかにした（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｓｃｉｅｎｃｅ／＃ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ｆｕｒｔｈｅｒ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎを参照のこと）。
【０１８３】
コンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞は、０（図４．Ｄ）、５μｌ（同Ｅ）、または１０μｌ（同Ｆ）の式Ｉ（ｎ）で２４時間処理し、ファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤)で染色した。プレコンフルエント状態のＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞（図４）は、０（同Ｇ）、または５μｌ（同Ｈ）μｌ式Ｉ（ｎ）で２４時間処理し、ファロイジン（アクチン−緑）、及びヨウ化プロピジウム（細胞核−赤)で染色した。
【０１８４】
図４に示すように、式Ｉ（ｎ）処理腫瘍細胞は、細長い紡錘形になり、それらの遊走する能力が低下するのと合致し、アクチンフィラメントは、突出部に長い平行繊維束、及び細胞運動のための強力な基盤となる広い膜状仮足ではなく、スパイク状の細い感覚性糸状仮足を形成した。また、両方の式Ｉ（ｎ）濃度において、及び両方の細胞コンフルエンシーのステージにおいて、細胞密度は、式Ｉ（ｎ）で処理した時に著しく低下し、これにより腫瘍細胞増殖が低下する。
【０１８５】
実施例９
式Ｉ（ｎ）処理細胞における、低下する局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）［Ｔｙｒ５７６］リン酸化
ＭＤＡ−ＭＢ２３１、Ｈｓ５７８Ｔ（Ｐａｙｎｅ  ＳＬ，Ｆｏｇｅｌｇｒｅｎ  Ｂ，Ｈｅｓｓ  ＡＲ，Ｓｅｆｔｏｒ  ＥＡ，Ｆｏｎｇ  ＳＦＴ，Ｃｓｉｓｚａｒ  Ｋ、Ｈｅｎｄｒｉｘ  ＭＪＣ，ａｎｄ  Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ＤＡ．Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：１１４２９−３６，２００５）、ならびに星細胞腫細胞（Ｌａｃｚｋｏ  Ｒ，Ｓｚａｕｔｅｒ  ＫＭ，Ｊａｎｓｅｎ  ＭＫ，Ｈｏｌｌｏｓｉ  Ｐ，Ｍｕｒａｎｙｉ  Ｍ，Ｍｏｌｎａｒ  Ｊ，Ｆｏｎｇ  ＫＳＫ，Ｈｉｎｅｋ  Ａ，Ｃｓｉｓｚａｒ  Ｋ．Ａｃｔｉｖｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ（ＬＯＸ）ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ＦＡＫ／ｐａｘｉｌｌｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３３：６３１−４３，２００７）を含む、種々の浸潤性乳房腫瘍細胞の遊走能の低下が、局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）の活性の低下ならびにＳＲＣ及び／またはパキシリンシグナル伝達の低減のためであったことは、以前に示している。式Ｉ（ｎ）処理細胞におけるＦＡＫ活性の状態を判定するために、５及び１０μｌの式Ｉ（ｎ）で処理されたＨｓ５７８Ｔ細胞におけるＦＡＫ［Ｔｙｒ５７６］のリン酸化状態を分析した。
【０１８６】
これらの実験では、Ｈｓ５７８Ｔ細胞は、標準的なＤＭＥＭ、１×抗生物質、及び１０％ＦＢＳで培養した。コンフルエンシーに達した時、細胞は１度ＰＢＳで洗浄し、培地は血清不含フェノールレッド不含ＤＭＥＭに交換した。細胞は、２０μｌメタノール中の０、５または１０μｌの式Ｉ（ｎ）／１０ｍｌの培地で、３日間処理した。６日コンフルエント状態の馴化細胞培養培地のタンパク質を回収し、細胞可溶化物サンプルは、Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ）ならびにホスファターゼ阻害剤Ｎａ３ＶＯ４（１０ｍＭ）及びＮａＦ（１６０ｍＭ）を追加したＭ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して抽出した。細胞溶解後、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬を伴うタンパク質濃度は、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用して決定し、２０μｇのタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥタンパク質アッセイのために使用した。タンパク質サンプルは、１０％ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分け、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）上に、セミドライＢｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）転写システムを使用して転写した。ＰＶＤＦ膜のポンソー染色は、確実に等しく入れるために実施した。膜は、４℃で一晩、ＰＢＳＴ中の５％の脱脂粉乳でブロックした。膜はＰＢＳＴで洗浄し、ウサギ  抗−ＦＡＫ［ｐＴｙｒ５７６］（１：１０００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）抗体は、室温で１時間、膜上に適用した。次に、膜はＰＢＳＴで洗浄し、化学発光検出のための抗−ヤギ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）西洋ワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体と共に培養した。続いて、膜はＰＢＳで洗浄し、ＥＣＬ  ｐｌｕｓウェスタンブロッティング試薬混合物（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）と共に培養する。
【０１８７】
図５に示すように、式Ｉ（ｎ）により、ＦＡＫ［Ｔｙｒ５７６］のリン酸化が、濃度に依存して減少する。
【０１８８】
実施例１０
インビボの乳房腫瘍における化合物の有効性
乳癌のＨＥＲ２駆動モデル（Ｍｕｌｌｅｒ  ＷＪ，  Ｓｉｎｎ  Ｅ，Ｐａｔｔｅｎｇａｌｅ  ＰＫ，Ｗａｌｌａｃｅ  Ｒ，Ｌｅｄｅｒ  Ｐ．Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｅｐ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃ−ｎｅｕ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ．Ｃｅｌｌ  １９８８；５４：１０５−１５）は、ＭＭＴＶ促進剤により駆動されるｃ−ｎｅｕ（ヒトＨＥＲ２のマウスオルソログ）を表現するものであるが、次の実施例で使用される。
【０１８９】
ＭＭＴＶ−ｎｅｕマウスを発生させ、授乳期間後に観察し、約２５週の中間潜伏期間で腫瘍を観察する。マウスは、腫瘍が、簡単な一連の評価の可能になる標準サイズ（５０〜６０ｍｍ３）に達した時、治療研究に登録する。腫瘍を有するマウスは、それらの固形飼料に加えた活性化合物で継続的に治療する。ＭＭＴＶ−ｃ−ｎｅｕマウスは、触診で腫瘍の進行を評価するために、週一回試験する。腫瘍体積は、式、体積＝［（幅）２×長さ］／２により算出する。腫瘍を有するマウスは、事前に決められた病的状態、腫瘍の潰瘍化、または直径１．５ｃｍを超える腫瘍サイズに起因して必要とする時間に安楽死させる。
【０１９０】
本明細書は、本発明の実施形態に関して記載している。本発明は、種々の実施形態に関して記載しており、これらは添付の実施例により説明される。しかし、本発明は、異なる形態で実施することができ、本明細書で記載される実施形態に限られるものとして解釈するべきでない。本明細書の教示を与えられたならば、当業者は、所望の目的のために発明を改変できるであろう。そして、かかる変更は、発明の範囲内と考えられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図５】
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