(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化６３】
0006513095.tif 000069
の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物であって、ここでＡは：
【化６４】
0006513095.tif 000070
であり、
各Ｖは、Ｏであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏであるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｘ１０がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
ｕは、０、１、２、３、または４である、
化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項２】
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
Ａは：
【化６５】
0006513095.tif 000071
であり、ここでＹ１０は、Ｏである；あるいは
Ａは：
【化６６】
0006513095.tif 000072
または
【化６７】
0006513095.tif 000073
である；あるいは
Ｘ１０は、ＣＨ２、ＮＨ、または−ＣＯ−である；あるいは
ｕは１である；あるいは
ｕは２である；あるいは
ｕは３である、
化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項３】
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、前記化合物が、
【化６８】
0006513095.tif 000074
から選択される、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項６】
ｄＵＴＰアーゼによる加水分解を阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させることのうちの１つまたは複数のための、請求項５に記載の薬学的組成物または請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物であって、該組成物が該ｄＵＴＰアーゼと接触されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７】
前記ｄＵＴＰアーゼは、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触される；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ヒトｄＵＴＰアーゼである；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである；あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患の患者を処置するための、請求項５に記載の薬学的組成物あるいは請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物。
【請求項９】
前記疾患が、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
がん細胞の増殖を阻害するための、請求項５に記載の薬学的組成物または請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物であって、該組成物が、該細胞と接触されること、および該細胞が有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤との接触は、前記組成物との接触前、接触と同時、または接触後である；
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる；あるいは
前記接触は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、
請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である；あるいは
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、
請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または請求項５に記載の薬学的組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願第６１／９２３，５３４号（２０１４年１月３日出願）の利益を主張する。この仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
チミジル酸（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）の代謝は、分裂中の細胞内でのＤＮＡの複製に必要な不可欠の構成ブロックが作製されるのに必要とされ、長い間、基礎的な制がん薬の重要な治療標的となっている。この経路を標的化する５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの薬物は、酵素チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を阻害し、現在、極めて重要な標準治療の治療薬である。ＴＳ標的化剤は、さまざまながん、例えばとりわけ、結腸、胃、頭頸部、乳房、肺および血液に関連する悪性腫瘍の処置のために使用されている。Ｇｒｅｍ，Ｊ．Ｌ．，５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｐｌｕｓ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊ．Ｄｅ  Ｖｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，およびＡ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ編．１９８８，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ。
【０００３】
ＴＳ酵素を標的化する薬物には二つの類型：フルオロピリミジンと抗葉酸薬がある。フルオロピリミジンである５  ＦＵ、Ｓ−１およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））は胃腸のがんおよび乳がんの処置において幅広く使用されているが、抗葉酸薬であるペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））は、現在、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置に使用されている。５０年以上前のＣｈａｒｌｅｓ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒによる５−ＦＵの知得以来、フルオロピリミジンは相変わらず、世界中で使用されている最も一般的で有効な抗がん制がん薬の一つである。この事実のため、このような剤の作用機序に対する臨床実績および見識は豊富に存在している。
【０００４】
ＴＳ阻害剤である５−フルオロウラシル（５  ＦＵ）は相変わらず、結腸がんの処置における多くの第一選択および第二選択レジメンの基盤である。単剤療法、例えば、オキサリプラチン、イリノテカン、アービタックスおよびアバスチンは５−ＦＵと比べて、結腸がんにおいて示される活性が低い。結腸がんに加え、ＴＳ阻害剤は、いくつかの他の充実性腫瘍型においても有効性が示されている。治療の標準は、現在、５−ＦＵを背景薬物として組み込み、オキサリプラチンもしくはイリノテカン、または他の剤と組み合わせる。
デオキシウリジントリホスファターゼ（「ｄＵＴＰアーゼ」）は、原核生物および真核生物の両方の生物体のバイアビリティに不可欠な遍在酵素である；ｄＵＴＰプールの主要調節因子として、ｄＵＴＰアーゼの発現は、チミジル酸の生合成を阻害する化学療法の有用性に対して顕著な効果を有し得る。通常、ｄＵＴＰアーゼは、ｄＵＴＰプールの拡張を制限し、ウラシル誤取込の細胞傷害効果に対抗することにより保護的役割を媒介する。このモデルによれば、高レベルのｄＵＴＰアーゼによりＴＳ阻害薬誘発性ｄＵＴＰ蓄積が抑制され、薬物抵抗性が誘発され得る。ｄＵＴＰアーゼの過剰発現により、対照と比べて有意なｄＵＴＰ蓄積の減少および薬物処置に対する抵抗性の増大がもたらされることが示されている。
【０００５】
デノボチミジル酸代謝を標的化する化学療法剤はさまざまな充実性腫瘍の処置のために極めて重要であるが、多くの場合、臨床的有効性が薬物抵抗性によって障害される。このような剤に対する抵抗性はよく起こることであるため、この経路内の治療有用性が実証された薬物感受性の新規な決定因子の同定および探索が重要である。Ｌａｄｎｅｒらによる米国特許出願公開公報番号ＵＳ２０１１／０２１２４６７に開示されているように、ｄＵＴＰアーゼ酵素およびウラシル−ＤＮＡ誤取込経路は、ＴＳ指向型化学療法に対する細胞傷害性の媒介において駆動的役割を果たしている可能性がある。
例えば、がん患者のほぼ半数は、内因的または後天的な薬物抵抗性のため５−ＦＵ系処置の恩恵を受けない。この事実により、薬物抵抗性の基本的な課題を解決し、新たな治療ストラテジーを提供して患者の転帰を改善する極めて重要な必要性が存在している。本開示は、この必要性を満たし、また、関連する利点をもたらすものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０２１２４６７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｒｅｍ，Ｊ．Ｌ．，５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｐｌｕｓ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊ．Ｄｅ  Ｖｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，およびＡ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ編．１９８８，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
いくつかの局面において、本開示は、単独または少なくとも１種類のｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と併用して使用される場合に、ｄＵＴＰアーゼを阻害する化合物、組成物および方法を提供する。一部の局面では、本開示は、少なくとも１種類のＴＳ指向型化学療法と併用して使用される場合にがんを処置する、がん細胞を死滅させる、およびがん細胞の増殖を阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。この類型の化合物としては下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が挙げられる。
【０００９】
従って、１つの局面において、式（Ｉ）および（ＩＩ）：
【化１】
0006513095.tif 000002
の化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物、あるいはその各々の立体化学的に純粋または富化された立体異性体が、本明細書中に提供され、式（Ｉ）および（ＩＩ）において
【化２】
0006513095.tif 000003
は、ウラシルアイソスターであり、
これは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分（ここでＶは独立して、ＯまたはＳである）、および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む、６員複素環であり、ここでこの複素環式環は、本明細書中で以下に提供されるように、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（このアルキレンは必要に応じてさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４またはＲ４であり、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は同じであるかまたは異なり、各々は、水素原子、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、このＣ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で必要に応じて置換されており、ここで、該アリール基はＲ３１またはＲ３２と一緒になって縮合二環式炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、水素原子、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で必要に応じて置換されており、ここで、該アリール基はＲ３１またはＲ３２と一緒になって縮合二環式炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１とＲ３２が、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ３は水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。
【００１０】
別の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006513095.tif 000004
の化合物が、本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ）において、Ａは
【化４】
0006513095.tif 000005
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１−は
【化５】
0006513095.tif 000006
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換された、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでＲ６とＲ６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である。
【００１１】
また、本開示は、本明細書に開示した化合物の互変異性体（ｔａｕｔｏｔｏｍｅｒ）またはその薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を提供する。そのようなものの調製方法は当該分野において公知である。
【００１２】
また、本開示は、本明細書に記載の化合物の立体化学的に純粋な鏡像異性体、その互変異性体、ジアステレオ異性体またはその薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を提供する。純粋な鏡像異性体の精製方法および同定方法は当該分野において公知であり、本明細書に記載されている。
【００１３】
別の局面において、上記の提供される化合物のうちの１つまたは複数およびキャリアを含む組成物が、本明細書中に提供される。１つの実施形態において、該組成物は薬学的組成物であり、従って、少なくとも薬学的に受容可能なキャリアまたは薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含むものである。該組成物は、種々の送達様式（例えば、全身用（経口）または局所用）のために製剤化される。
【００１４】
別の局面において、本開示は、本明細書において提供する１つまたは複数の化合物とｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法およびキャリア、例えば、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。該化合物と化学療法は種々の量であり得、そして１つの局面において、各々を有効量で併用して使用すると、本明細書において記載のような治療有益性がもたらされる。該組成物は、種々の送達様式（例えば、全身用（経口）または局所用）のために製剤化される。
【００１５】
別の局面において、デオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰアーゼ）を有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、ｄＵＴＰアーゼを阻害する方法が提供される。別の局面において、該方法は、さらに、ｄＵＴＰアーゼを、単独または本明細書において提供する化合物との併用でのｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該接触はインビトロであっても、インビボであっても、同時であっても、並行であってもよい。さらなる局面において、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法を本明細書に記載の化合物または組成物の前に接触させる。別の局面において、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法を該化合物または組成物の後に接触させる。またさらなる局面において、該化合物または組成物とｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法は数回の治療で逐次投与される。該接触は同時であっても並行であってもよく、そして／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる局面において、本開示の化合物または組成物は、患者がｄＵＴＰアーゼを過剰発現する腫瘍または腫瘤を有することを判定することにより該治療薬のために認定または選択された患者に投与される。かかる患者を認定するための方法は当該分野において公知であり、本明細書に組み込まれる。該方法は、ヒト患者などの被検体に投与する場合、第一選択療法であっても、第二選択療法であっても、第三選択療法であっても、第四選択療法であっても、さらなる療法であってもよい。
【００１６】
また、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現している細胞を、単独またはｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法との併用での有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法に対する抵抗性を逆転させる方法が提供される。１つの局面において、細胞をまず、米国特許第５，９６２，２４６号に開示されたようなスクリーニングにより、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現していると認定する。別の局面において、該方法は、さらに、ｄＵＴＰアーゼを発現している細胞を続いてｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該方法は、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、またはさらなる療法として投与され得る。
【００１７】
さらに、細胞、例えば、１つの局面においてｄＵＴＰアーゼを過剰発現している細胞を、有効量の本明細書において提供する化合物または組成物と接触させることを含む、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法の有効性を増強するための方法が提供される。別の局面において、該方法は、さらに、該細胞をｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法と接触させることを含む。該接触は同時であっても並行であってもよく、そして／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる局面において、ｄＵＴＰアーゼ指向型化学療法が本明細書に記載の化合物または組成物の前に接触させられるか、あるいはその逆である。該方法は、ヒト患者などの被検体に投与する場合、第一選択療法であっても、第二選択療法であっても、第三選択療法であっても、第四選択療法であっても、さらなる療法であってもよい。
【００１８】
別の局面において、本明細書において、ｄＵＴＰアーゼ経路と関連している疾患、例えば、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の本明細書において提供する化合物または本明細書において提供される組成物を、該疾患の処置に好適な剤と併用して投与し、それにより該疾患を処置することを含む方法が提供される。本発明の化合物と該疾患に好適な剤（例えば、ｄＵＴＰアーゼ阻害剤）の投与は同時であっても並行であってもよく、そして／またはインビトロ（無細胞）であってもエキソビボであってもインビボであってもよい。さらなる局面において、該疾患の処置に好適な剤が本明細書に記載の化合物または組成物の前に投与されるか、あるいはその逆である。１つの局面において、処置対象の患者は、該患者から単離した細胞サンプルまたは組織サンプルをｄＵＴＰアーゼの過剰発現に関してスクリーニングすることにより、該治療薬のために選択される。次いで、該治療薬がこの患者にスクリーニング後に投与され、そしてこの患者は、治療のために以前に選択されている。
【００１９】
別の局面において、本明細書において、本明細書において提供される化合物または本明細書において提供される組成物を備えたキットを提供する。このキットは、もう１つのｄＵＴＰアーゼ阻害剤（例えば、抗腫瘍剤）および該剤を投与するための指示書をさらに備え得る。またさらに、このキットには、試薬およびｄＵＴＰアーゼ発現をスクリーニングするための指示書がさらに備えられる。
【００２０】
上記の各実施形態において、ｄＵＴＰアーゼ媒介型化学療法の非限定的な一例には、ＴＳ阻害薬、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有治療薬、例えば５−ＦＵ系補助療法、およびその化学的等価体が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式（ＩＩＩ）：
【化４３】
0006513095.tif 000007
の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
式（ＩＩＩ）において、Ａは
【化４４】
0006513095.tif 000008
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１−は
【化４５】
0006513095.tif 000009
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されている、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで該Ｒ６と該Ｒ６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目２）
Ｌ１は
【化４６】
0006513095.tif 000010
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ１は
【化４７】
0006513095.tif 000011
である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記ウラシルアイソスターは：
【化４８】
0006513095.tif 000012
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記ウラシルアイソスターは：
【化４９】
0006513095.tif 000013
である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５０】
0006513095.tif 000014
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５１】
0006513095.tif 000015
である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｚは：
【化５２】
0006513095.tif 000016
から選択され、ここでＲ６およびＲ７の各々は独立して、上記項目１においての通りに定義され、
Ｒ６１およびＲ６２の各々は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１およびＲ６２のうちの少なくとも１つはＮであり、
各Ｒ６３は独立して、ＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、そして
各Ｒ６４は独立して、ＮまたはＣＨである、
項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌ１は、項目１においての通りに定義され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７は
【化５３】
0006513095.tif 000017
であり、ここでｔは、１、２、または３である、
項目１に記載の化合物。
（項目１０）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物であって、該化合物は：
【化５４】
0006513095.tif 000018
から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目１１）
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化５５】
0006513095.tif 000019
の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
または式（Ｉ）および（ＩＩ）の、その各々の薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物：
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、
【化５６】
0006513095.tif 000020
は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、ここでＶは独立して、ＯまたはＳであり、そして該環は、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、該必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンはさらに、１個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはＹは、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは、−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４、またはＲ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である、
化合物。
（項目１２）
各Ｒ１は独立して、水素またはメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ１は水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ１はメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｖは独立してＯである、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｖは独立してＳである、項目１１に記載の化合物。
（項目１７）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５７】
0006513095.tif 000021
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５８】
0006513095.tif 000022
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５９】
0006513095.tif 000023
である、項目１１に記載の化合物。
（項目２０）
前記ウラシルアイソスターは：
【化６０】
0006513095.tif 000024
である、項目１１に記載の化合物。
（項目２１）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−、または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの１つは、Ｏ原子またはＳ原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Ｘは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｚは、水素またはヒドロキシである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２２）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は
【化６１】
0006513095.tif 000025
であり、ここでＹ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、そしてＲｚは、ヒドロキシまたは水素であり、そしてＲｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚは：
【化６２】
0006513095.tif 000026
であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり、そして
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２
〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２４）
式：
【化６３】
0006513095.tif 000027
の、項目１１に記載の化合物であって、ここでＡは：
【化６４】
0006513095.tif 000028
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１、２、または３である、
化合物。
（項目２５）
Ａは：
【化６５】
0006513095.tif 000029
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ａは：
【化６６】
0006513095.tif 000030
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ａは：
【化６７】
0006513095.tif 000031
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ１０は、ＣＨ２、ＮＨ、または−ＣＯ−である、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｕは１である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ｕは２である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｕは３である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
（項目３４）
前記キャリアまたは前記賦形剤は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
ｄＵＴＰアーゼを阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強することのうちの１つまたは複数の方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記ｄＵＴＰアーゼを接触させる工程、あるいは項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触の前、接触と同時、または接触後である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目４２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
細胞サンプルまたは組織サンプルを前記患者から単離する工程、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルについてスクリーニングする工程をさらに包含し、ここで対照サンプルと比較した場合の、該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を前記方法に適切
であるとして選択するための根拠として働く、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記患者は、動物またはヒト患者である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記動物は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患はがんである、項目４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患はがんであり、そして該がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、またはその等価物である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価物のうちの１つまたは複数である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させる工程を包含し、これによって、該がん細胞の増殖を阻害する、方法。
（項目５９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である、項目５８〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記動物細胞は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラット、およびサルの群の種の細胞である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、項目５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価物である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価物のうちの１つまたは複数である、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７１）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
（項目７２）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される患者において、疾患を処置する方法であって：
ａ．該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプルをスクリーニングする工程；
ｂ．該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの発現レベルを決定する工程、
ｃ．そのサンプルがｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目７３）
前記疾患はがんである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病を含むものからなる群より選択される、項目７３に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本開示全体を通して、種々の刊行物、特許および公開特許明細書を列挙による特定によって引用している。これらの刊行物、特許および公開特許明細書の開示内容は、本明細書において引用により本開示にその全体が、本発明が関連する当該分野の水準をより充分に記載するために組み込まれる。
定義
【００２２】
本技術の実施には、特に記載のない限り、有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの慣用的な当該分野の技量の範囲内である手法が使用される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編，（１９８７））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＧ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ編（１９９５）），ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ編．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編．（１９８７））を参照のこと。
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、その文脈にそうでないことを明示していない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の指示対象物を包含している。例えば、用語「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」、は複数の細胞（その混合物を含めて）を包含する。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物および方法が、記載の要素を含むものであるが他のものを除外しないことを意味していることを意図する。「本質的に〜からなる」とは、化合物、組成物および方法を定義するために用いている場合、当該組合せに対して重要で不可欠な他の要素はいずれも除外されることを意味しているものとする。従って、本質的に本明細書に定義されるような要素からなる組成物は、例えば単離および精製方法による微量の混入物、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、防腐剤などを除外しない。「〜からなる」とは、微量にとどまらない量の要素である他の成分は除外されることを意味しているものとする。このような各移行句によって定義される実施形態は本技術の範囲に含まれる。
【００２５】
数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および分子量（範囲を含む）はすべて近似値であり、これは１％、５％または１０％の増加量で変化（＋）または（−）する。常に明示はしていないが、数値表示にはすべて、用語「約」が前にあると理解されたい。また、常に明示はしていないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、かかるのものの等価体は当該分野において公知であることも理解されたい。
【００２６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、例として、直鎖および分枝鎖状のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を包含している。
【００２７】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する一価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。かかる基としては、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルが例示される。この用語は、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物を包含している。
【００２８】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも一つ、好ましくは１〜２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖の一価のヒドロカルビル基をいう。かかるアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２９】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００３０】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりであるが、ヒドロキシル置換部またはチオール置換部（あれば）はビニル（不飽和）炭素原子に結合されないものとする）からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基をいう。
【００３１】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりであるが、ヒドロキシル置換部またはチオール置換部（あれば）はアセチレン性炭素原子に結合されないものとする）からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００３２】
「アルキレン」は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖のいずれかである二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ−）などの基により例示される。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、１または２個の炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含むアルキレン部分をいう。
【００３３】
「置換アルキレン」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびオキソ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したものである）からなる群より選択される置換基で、１〜３個の水素が置き換えられたアルキレン基をいう。いくつかの実施形態において、該アルキレンは、前述の基のうちの１〜２個を有するもの、または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲＱ−部分（式中、ＲＱはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で１〜３個の炭素原子が置き換えられたものである。アルキレンがオキソ基で置換される場合、該アルキレン基の同じ炭素に結合している２個の水素が「＝Ｏ」で置き換えられることに注意されたい。「置換アルケニレン」および「置換アルキニレン」は、置換アルキレンについて記載した置換基で置換されたアルケニレン部分および置換アルキニレン部分をいう。
【００３４】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書に定義したものである。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３５】
「置換アルコキシ」は基−Ｏ−（置換アルキル）をいい、ここで、置換アルキルは本明細書に定義したものである。
【００３６】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。アシルとしては「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００３７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環式をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００３８】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００３９】
診断または処置のための動物、被検体または患者は、動物、例えば、哺乳動物、またはヒト、ヒツジ、ウシ、ネコ、イヌ、ウマ、サルなどをいう。診断または処置の非ヒト動物被検体としては、例えば、サル、ネズミ、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、家畜、競技用動物、および愛玩動物が挙げられる。
【００４０】
「アミノ」は基−ＮＨ２をいう。
【００４１】
「置換アミノ」は基−ＮＲ４８Ｒ４９をいい、ここで、Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロ（ｃｙｌｃｏ）アルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群より選択され、ここで、Ｒ４８とＲ４９は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しているが、ただし、Ｒ４８とＲ４９がともに水素であることはないものとし、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。Ｒ４８が水素であり、Ｒ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、場合によっては、本明細書においてアルキルアミノと称している。Ｒ４８とＲ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、場合によっては、本明細書においてジアルキルアミノと称している。一置換アミノに言及している場合、Ｒ４８またはＲ４９のいずれかが水素であるが両方ではないことを意図している。二置換アミノに言及している場合、Ｒ４８もＲ４９も水素でないことを意図している。
【００４２】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４３】
「アミノチオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４４】
「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４５】
「アミノチオカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４６】
「アミノカルボニルオキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４７】
「アミノスルホニル」は基−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４８】
「アミノスルホニルオキシ」は基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００４９】
「アミノスルホニルアミノ」は基−ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５０】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１をいい、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、Ｒ５０とＲ５１は必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００５１】
「アリール」または「Ａｒ」は、単独の環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の炭素環式の芳香族基をいい、該縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、ただし、結合点は芳香族炭素原子に存在するものとする。好ましいアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５２】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基をいう。
【００５３】
「アリールオキシ」は基−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは本明細書に定義したとおりであり、例としてフェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００５４】
「置換アリールオキシ」は基−Ｏ−（置換アリール）をいい、ここで、置換アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００５５】
「アリールチオ」は基−Ｓ−アリールをいい、ここで、アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００５６】
「置換アリールチオ」は基−Ｓ−（置換アリール）をいい、ここで、置換アリールは本明細書に定義したとおりである。
【００５７】
「カルボニル」は二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいい、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【００５８】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００５９】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６０】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６１】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【００６２】
「組成物」は、本明細書で用いる場合、本明細書に開示した化合物などの活性作用物質および不活性または活性なキャリアを意図する。キャリアは、限定されないが、固形、例えば、ビーズもしくは樹脂、または液状、例えば、リン酸緩衝生理食塩水であり得る。
【００６３】
「併用」での投与または処置は、２種類の剤をこれらの薬理学的効果が同時に現れるように投与することをいう。併用は、同時または実質的に同時の投与を必要とするものではないが、併用にはかかる投与も包含され得る。
【００６４】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６５】
「シクロアルキル」は、単環式または多環式の環（例えば、縮合、橋状およびスピロ環系）を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。縮合環はアリール環であってもよいが、ただし、非アリール部分が分子の残部に結合されているものとする。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、単環式または多環式の環を有し、少なくとも一つの＞Ｃ＝Ｃ＜環内不飽和、好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環内不飽和部位を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基をいう。
【００６７】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜５個、または好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基をいう。
【００６８】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００６９】
「置換シクロアルキルオキシは−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７０】
「シクロアルキルチオ」は−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００７１】
「置換シクロアルキルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７２】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００７３】
「置換シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７４】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００７５】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７６】
「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００７７】
「置換グアニジノ」は−ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２をいい、ここで、各Ｒ５３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している二つのＲ５３基は、必要に応じて、これらが結合している窒素と一緒に結合されて複素環式または置換複素環式の基を形成しているが、ただし、少なくとも一つのＲ５３は水素でないものとし、前記置換基は本明細書に定義したとおりである。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００７９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨをいう。
【００８０】
「ヘテロアリール」は、環内において１〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。かかるヘテロアリール基は単独の環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）を有するものであってもよく、多重縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有するものであってもよく、ここで、該縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよい、および／またはヘテロ原子を含むものであってもよいが、ただし、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子によるものであるものとする。１つの実施形態において、該ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環内原子（１個または複数）が、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分がもたらされるように必要に応じて酸化されている。非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびフラニルが挙げられる。
【００８１】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義したものと同じ置換基の群からなる群より選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００８３】
「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８４】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００８５】
「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８６】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環炭素原子ならびに窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単独の環または多重縮合環、例えば、縮合  橋状およびスピロ環系を包含している。縮合環系において、環の一つまたは複数がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、ただし、結合点は非芳香族環によるものであるものとする。１つの実施形態において、該複素環式基の窒素および／または硫黄原子（１個または複数）は、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分がもたらされるように必要に応じて酸化されている。
【００８７】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ置換基のうちの１〜５個、または好ましくは１〜３個で置換されたヘテロシクリル基をいう。
【００８８】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）をいう。
【００８９】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ））をいう。
【００９０】
「ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）をいう。
【００９１】
「置換ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ））をいう。
【００９２】
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９３】
「ニトロ」は基−ＮＯ２をいう。
【００９４】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）をいう。
【００９５】
フェニレンは二価のアリール環であって、その環が６個の炭素原子を含むものをいう。
【００９６】
置換フェニレンは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書に定義したとおりである）からなる群より選択される１〜４個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されたフェニレンをいう。
【００９７】
「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、下記の構造
【化６】
0006513095.tif 000032
に例示するようなスピロ単位（環の唯一の共通構成員である単一の原子によって形成された単位）を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の二価の環式基をいう。
【００９８】
「スルホニル」は二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【００９９】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
【０１００】
「置換スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【０１０１】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書に定義したとおりである。
【０１０２】
「チオール」は基−ＳＨをいう。
【０１０３】
「チオカルボニル」は二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいい、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
【０１０４】
「チオキソ」は原子（＝Ｓ）をいう。
【０１０５】
「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書に定義したとおりである。
【０１０６】
「置換アルキルチオ」は基−Ｓ−（置換アルキル）をいい、ここで、置換アルキルは本明細書に定義したとおりである。
【０１０７】
「必要に応じて置換された」とは、ある基が該基および該基の置換された形態から選択されることをいう。置換された基は本明細書に定義したものである。１つの実施形態において、置換基（ｓｕｂｔｉｔｕｅｎｔｓ）は、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２ＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルから選択される。
【０１０８】
「互変異性体」は、化合物のプロトンの位置が異なる択一的な形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環内−ＮＨ−部分と環内＝Ｎ−部分の両方に結合している環内原子を含有しているヘテロアリール基、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールの互変異性形態をいう。
【０１０９】
「ウラシル」は、本明細書中でいわれる場合、式：
【化７】
0006513095.tif 000033
を有する。
【０１１０】
「ウラシルアイソスター」はウラシルのアイソスターをいい、そしてウラシルもハロウラシルも含まない。ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルまたは他のハロゲンを含むウラシル）は、当業者に周知である。かかる部分は、ウラシルの水素結合受容体−供与体−受容体特性の一部または全部をもたらし、必要に応じて、ウラシルの他の構造的特徴をもたらすものである。当業者には、本明細書において提供するかかるウラシルアイソスターの非限定的な例を読むことにより、この用語の意味がさらに認識されよう。
【０１１１】
本明細書で用いる場合、立体化学的に純粋なという用語は、化合物が８０重量％もしくは８０重量％超の指示立体異性体および２０重量％もしくは２０重量％未満の他の立体異性体を有することを表す。さらなる１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、９０重量％もしくは９０重量％超の記載の立体異性体および１０重量％もしくは１０重量％未満の他の立体異性体を有するものである。またさらなる１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は９５重量％もしくは９５重量％超の記載の立体異性体および５重量％もしくは５重量％未満の他の立体異性体を有するものである。なおさらなる１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、９７重量％もしくは９７重量％超の記載の立体異性体および３重量％もしくは３重量％未満の他の立体異性体を有するものである。
【０１１２】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の塩であって、薬学的な使用に適しており、当該分野において周知であるさまざまな有機対イオンおよび無機対イオンから誘導される塩をいい、化合物が酸性官能部を含むものである場合、ほんの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム；分子が塩基性官能部を含むものである場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が挙げられる。（ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」，（２００２），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ参照）（薬学的な塩、その選択、調製および使用の論考について）。
【０１１３】
一般的に、薬学的に受容可能な塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の実質的に一つまたは複数を保持しており、インビボ投与に適した塩である。薬学的に受容可能な塩としては、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩の形成に適した無機酸としては、例として限定されないが、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１１４】
薬学的に受容可能な酸付加塩の形成に適した有機酸としては、例として限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０１１５】
また、薬学的に受容可能な塩としては、親化合物に存在している酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）またはアンモニウムイオン（例えば、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびアンモニアから誘導されるアンモニウムイオン）のいずれかによって置き換えられた場合に形成される塩も挙げられる。
【０１１６】
化合物の溶媒和物とは、１分子未満、１分子、または１分子より多くの溶媒を、その結晶格子の内側に含んで結晶化している、化合物の固体形態である。溶媒和物（例えば、薬学的に受容可能な溶媒和物）を作製するために使用され得る溶媒のほんの数個の例としては、一般には、水、Ｃ１〜Ｃ６アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールであり、必要に応じて置換され得る）が挙げられ、テトラヒドロフラン、アセトン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸、ギ酸、およびこれらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な溶媒和物を作製する補助になり得る他のこのような生体適合性溶媒は、当該分野において周知である。さらに、種々の有機酸および無機酸、ならびに有機塩基および無機塩基が、所望の溶媒和物を作製するために、添加され得る。このような酸および塩基は、当該分野において公知である。この溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物と称され得る。いくつかの実施形態において、１分子の化合物は、０．１分子〜５分子の溶媒（例えば、０．５分子の溶媒（半溶媒和物、例えば半水和物）、１分子の溶媒（一溶媒和物、例えば一水和物）および２分子の溶媒（二溶媒和物、例えば二水和物））と、溶媒和物を形成し得る。
【０１１７】
「有効量」は、有益な結果または所望の結果がもたらされるのに充分な量である。有効量は、１回もしくは複数回の投与、適用または投薬で投与され得る。かかる送達は、いくつかの可変量、例えば、個々の投薬単位が使用されるべき期間、治療剤のバイオアベイラビリティ、投与経路などに依存する。しかしながら、任意の特定の被検体に対する本明細書に開示した治療剤の具体的な用量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、投与経路、動物の年齢ならびにその動物の体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、ならびに処置対象の具体的な障害の重症度および投与形態に依存することは理解されよう。一般に、インビボで有効であることがわかっている濃度に相応する血清レベルを得るのに有効な量の化合物を投与することが所望される。このような考慮事項ならびに有効な製剤および投与手順は当該分野において周知であり、標準的な教本に記載されている。この定義に整合して本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、特定の障害もしくは疾患が処置されるのに充分な量、あるいはまたｄＵＴＰアーゼの阻害などの薬理学的応答が得られるのに充分な量である。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、患者の疾患を「処置すること」または「処置」とは、（１）疾患の素因を有するか、もしくは疾患の症状がまだ現れていない動物において、該症状もしくは疾患が起こるのを妨げること；（２）疾患を抑止すること、もしくはその発症を停止させること；または（３）疾患もしくは疾患の症状を改善すること、もしくはその消退を引き起こすことをいう。当該分野において理解されているように、「処置」は、有益な結果または所望の結果、例えば臨床結果を得るためのアプローチである。本技術の解釈上、有益な成果または所望の成果としては、限定されないが、一つまたは複数の症状の緩和または改善、病状（疾患を含む）の程度の縮小、病状（疾患を含む）の安定化（すなわち、悪化していない）状態、病状（疾患を含む）、進行の遅延または遅滞、病状（疾患を含む）、状態の改善または待期、および寛解（一部であれ完全であれ）の一つまたは複数（検出可能であれ検出不可能であれ）が挙げられ得る。
【０１１９】
「ｄＵＴＰアーゼ」は、以下のもの（同義であるとみなす）、「デオキシウリジン三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ」、「デオキシウリジン三リン酸ピロホスファターゼ」、「ｄＵＴＰヌクレオチドヒドロラーゼ」、「ｄＵＴＰピロホスファターゼ」、および他のｄＵＴＰアーゼ酵素に対する等価な命名のいずれかを意味する。１つの局面において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮおよびＤＵＴ−Ｍを意図する。他の局面において、これはＤＵＴ−Ｎだけ、あるいはまたＤＵＴ−Ｍだけである。ｄＵＴＰアーゼのアミノ酸配列およびコード配列は当該分野において公知であり、米国特許第５，９６２，２４６号に開示されている。該酵素の発現方法および発現レベルのスクリーニング方法は米国特許第５，９６２，２４６号およびＬａｄｎｅｒら（米国特許出願公開公報第２０１１／０２１２４６７Ａ１号）に開示されている。
【０１２０】
「ＤＵＴ−Ｎ」はｄＵＴＰアーゼの核内形態を意味する。
【０１２１】
「ＤＵＴ−Ｍ」はｄＵＴＰアーゼのミトコンドリア内または細胞質内形態を意味する。
【０１２２】
「ｄＵＴＰアーゼ指向型療法」は、ｄＵＴＰアーゼ経路を標的化する治療剤を意図し、例えば、がんの場合、例えば、ＴＳ指向型治療薬およびフルオロピリミジン（５−ＦＵなど）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｓ−１および抗葉酸薬（メトトレキサートなど）ならびにその化学的等価体を意図する。非限定的な例としては５−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）ウラシル（５−ＦＵ）、ＴＳ指向型療法および５−ＦＵ系補助療法が挙げられる。併用療法としては、ヌクレオチドプールを改変する、および／またはｄＵＴＰアーゼ阻害剤に対して免疫細胞もしくはウイルスを増感させる、当業者に周知である任意の介入が挙げられ得る。関節リウマチのためには、例えば、組合せは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤、例えばメトトレキサートとの組合せであり得る。
【０１２３】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ピリミジン系代謝拮抗物質と称される治療薬物のファミリーに属する。これはピリミジン類似体であり、異なる細胞傷害性代謝産物に変換され、次いで、該代謝産物がＤＮＡおよびＲＮＡに組み込まれ、それにより細胞周期の停止およびアポトーシスが誘導される。化学的等価体は、ＤＮＡ複製の破壊をもたらすピリミジン類似体である。化学的等価体は細胞周期の進行をＳ期で阻止し、細胞周期の破壊およびその後にアポトーシスをもたらすものである。５−ＦＵの等価体としては、そのプロドラッグ、類似体および誘導体、例えば、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルオロウリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｏｒｏｉｄｉｎｅ））、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフール）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｓ−１（ＭＢＭＳ−２４７６１６，テガフールと２種類のモジュレータ、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる）、ラルチトレキセド（ｒａｌｉｔｉｔｒｅｘｅｄ）（トムデックス）、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ，ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１（例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７８−４８７に記載のような）が挙げられる。
【０１２４】
「５−ＦＵ系補助療法」は、５−ＦＵ単独あるいは５−ＦＵと他の処置との組合せをいい、該処置としては、限定されないが、放射線、メチル−ＣＣＮＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、イリノテシン（ｉｒｉｎｏｔｅｃｉｎ）、マイトマイシン、シタラビン、レバミゾールが挙げられる。具体的な処置の補助レジメンは、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＭＯＦ（セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））および５−ＦＵ）として当該分野において公知である。このような治療薬の概説については、ＢｅａｖｅｎおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ（２００６）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０（５）：４６１−４７０を参照のこと。かかるものの一例は有効量の５−ＦＵとロイコボリンである。他の化学療法剤、例えば、オキサリプラチンまたはイリノテカンを添加してもよい。
【０１２５】
カペシタビンは、三つの酵素的工程ならびに二つの中間代謝産物５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）および５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経路後に腫瘍特異的酵素ＰｙｎＰアーゼによって、その活性な形態に変換される（５−ＦＵ）のプロドラッグである。カペシタビンは、Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で市販されている。
【０１２６】
ロイコボリン（フォリン酸）はがん治療に使用される補助薬である。これは、化学療法剤の有効性を改善するために５−ＦＵと相乗的併用で使用される。理論に拘束されないが、ロイコボリンの添加により、チミジル酸シンターゼが阻害されることによって５−ＦＵの有効性が増強されると考えられる。これは解毒薬として、正常細胞を高用量の抗がん薬メトトレキサートから保護するため、ならびにフルオロウラシル（５−ＦＵ）およびテガフール−ウラシルの抗腫瘍効果を増大させるために使用されている。また、これは、シトロボラム因子およびウェルコボリンとしても公知である。この化合物は、Ｌ−グルタミン酸Ｎ［４［［（２−アミノ−５−ホルミル１，４，５，６，７，８ヘキサヒドロ４オキソ６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］，カルシウム塩（１：１）という化学表示を有する。
【０１２７】
「オキサリプラチン」（エロキサチン）は、シスプラチンおよびカルボプラチンと同じファミリーの白金系化学療法薬物である。これは、典型的にはフルオロウラシルおよびロイコボリンと併用して、ＦＯＬＦＯＸとして知られる組合せ物で結腸直腸がんの処置のために投与される。シスプラチンと比較すると、抗腫瘍活性の改善のために二つのアミン基がシクロヘキシルジアミンで置き換えられている。塩素配位子は、水溶性を改善するために、シュウ酸から誘導されるオキサラト二座配位子で置き換えられている。オキサリプラチンの等価物は当該分野において公知であり、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、ネダプラチンおよびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７および一般的には、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉら編，２００４のＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｍ，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ参照）。
【０１２８】
「ＦＯＬＦＯＸ」は、がんを処置するために使用される併用療法の型の一つの略号である。この治療薬は、５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンを含むものである。「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、がんを処置するために使用される併用療法の型の一つの略号であり、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびイリノテカンを含む、あるいはまた本質的にこれらからなる、またさらにはこれらからなるものである。これらの処置薬に関する情報は、米国立がん研究所のウェブサイト、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ（最終アクセス時は２００８年１月１６日）において入手可能である。
【０１２９】
イリノテカン（ＣＰＴ−１１）はカンプトサールの商標名で販売されている。これはアルカロイドカンプトテシンの半合成類似体であり、加水分解によってＳＮ−３８に活性化され、トポイソメラーゼＩを標的化する。化学的等価体は、トポイソメラーゼＩとＤＮＡの相互作用を阻害して触媒活性なトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体を形成するものである。化学的等価体は細胞周期の進行をＧ２−Ｍ期で阻止し、細胞増殖の破壊をもたらす。
【０１３０】
用語「補助」療法は、手術による腫瘍の除去後の患者への治療または化学療法レジメンの施与をいう。補助療法は、典型的にはがん再発の可能性を最小限にするため、または予防するために施される。あるいはまた、「新補助」療法は、典型的には、外科処置の前に該処置の際に取り除く組織の程度を最小限にするために腫瘍の縮小を試みた手術前の治療または化学療法レジメンの施与をいう。
【０１３１】
語句「第一選択」または「第二選択」または「第三選択」などは、患者が受ける処置の順序をいう。第一選択療法レジメンは最初に施される処置であり、一方、第二選択または第三選択療法は、それぞれ、第一選択療法の後または第二選択療法の後に施される。米国立がん研究所では、第一選択療法を「疾患または病状に対する最初の処置と定義している。がんを有する患者では、一次処置は手術、化学療法、放射線療法、これらの治療の組合せであり得る。また、第一選択療法は当業者により一次治療および一次処置と称される」。米国立がん研究所のウェブサイトｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ（最終訪問時は２００８年５月１日）を参照のこと。典型的には、患者は第一選択療法に対してプラスの臨床応答または準臨床的応答を示さなかったか、または第一選択療法を中止したため、患者にはその後、化学療法レジメンが施される。
【０１３２】
本明細書で用いる場合、用語「抗葉酸薬」は、葉酸の機能を障害する薬物または生物製剤、例えば、代謝産物の使用を阻害する代謝拮抗剤、すなわち、通常の代謝の一部である別の化学物質を意図する。がんの処置では、代謝拮抗物質はＤＮＡの生成を妨害し、従って、腫瘍の細胞分裂および増殖を妨害する。このような剤の非限定的な例は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、およびペメトレキセド；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセドまたはペメトレキセド；プリン系、すなわち、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン、チオプリン、例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン／グアノシン：チオプリン、例えば、チオグアニン；またはピリミジン系すなわち、シトシン／シチジン：低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、シタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン、またはチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）である。
【０１３３】
１つの局面において、用語「化学的等価体」は、化学物質がその標的タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはその断片と選択的に相互作用できる能力（この標的タンパク質の不活化、該化学物質の該ＤＮＡもしくはＲＮＡへの組込みまたは他の適切な方法により測定される場合）を意味する。化学的等価体としては、限定されないが、同じまたは同様の生物学的活性を有する剤が包含され、限定されないが、参照化学物質と同じ標的タンパク質、ＤＮＡまたはＲＮＡと相互作用し、そして／または不活化するその薬学的に受容可能な塩、および／もしくはその溶媒和物、または混合物が挙げられる。
【０１３４】
用語「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」またはその「一部」もしくは「セグメント」は、ｍＲＮＡまたはＤＮＡ分子の同一部分または関連部分を同定または増幅するためにＰＣＲまたは種々のハイブリダイゼーション手順において使用されるのに充分に長いポリヌクレオチド残基の伸長をいう。本発明のポリヌクレオチド組成物としてはＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成形態および混合型ポリマー（センス鎖およびアンチセンス鎖どちらも）が挙げられ、化学的または生化学的に修飾されていてもよく、非天然または誘導体化ヌクレオチド塩基を含むものであってもよく、これらは当業者に容易に認識されよう。かかる修飾としては、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つまたは複数の、類似体、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）、電荷結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、懸垂部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレータ（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤、アルキル化剤、および修飾結合（例えば、αアノマー核酸など）での標識、メチル化、置換が挙げられる。また、水素結合または他の化学的相互作用によって指定配列に結合するポリヌクレオチドの能力を模倣する合成分子も包含される。かかる分子は当該分野において公知であり、例えば、分子の主鎖内でリン酸結合がペプチド結合に置き換えられたものが挙げられる。
【０１３５】
遺伝子マーカー、例えばｄＵＴＰアーゼの過剰発現を、患者を本明細書に記載の処置のために選択する根拠として使用する場合、遺伝子マーカーは処置前および／または処置中に測定され、得られた値が臨床医により、以下：（ａ）たぶんもしくはおそらく個体は最初に処置（単数または複数）を受けるのに適していること；（ｂ）たぶんもしくはおそらく個体は最初に処置（単数または複数）を受けるのに適していないこと；（ｃ）処置に対する応答性；（ｄ）たぶんもしくはおそらく個体は処置（単数または複数）を受けることを継続するのに適していること；（ｅ）たぶんもしくはおそらく個体は処置（単数もしくは複数）を受けることを継続するのに適していないこと；（ｆ）投薬の調整；（ｇ）臨床的有益性の尤度の予測；あるいは（ｈ）毒性のいずれかの評価に使用される。当業者には充分に理解されるが、臨床場面における遺伝子マーカーの測定は、このパラメータを本明細書に記載の処置薬の投与の開始、継続、調整および／または中止の根拠として使用したという明白な表示になる。
【０１３６】
「がん」は、医学的には悪性新生物として公知であり、無秩序な細胞増殖を伴う広い一群の疾患である。がんでは、細胞が制御不能に分裂して増殖して悪性腫瘍を形成し、身体の近傍部分に浸潤する。非限定的な例としては、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ）がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病が挙げられる。
【０１３７】
以下は、本開示の非限定的な局面である。
【０１３８】
化合物
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）：
【化８】
0006513095.tif 000034
の化合物である、式（Ｉ）の化合物が、本明細書中に提供され、
式（ＩＩＩ）において、Ａは、式：
【化９】
0006513095.tif 000035
のウラシルアイソスターであり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１−は
【化１０】
0006513095.tif 000036
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換された、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでＲ６とＲ６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である。
１つの実施形態において、各ＶはＯである。別の実施形態において、各ＶはＳである。別の実施形態において、Ｘ１０はＮＨである。別の実施形態において、Ｘ１０はＮＣＯ２Ｒ２０である。別の実施形態において、Ｘ１０はＯである。別の実施形態において、Ｘ１０は−ＣＯ−である。別の実施形態において、Ｘ１０は−ＣＯ−ＮＨ−である。別の実施形態において、Ｘ１０はＣＨ２である。
【０１３９】
別の実施形態において、このウラシルアイソスターは：
【化１１】
0006513095.tif 000037
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、このウラシルアイソスターは：
【化１２】
0006513095.tif 000038
である。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｙ１０はＯである。別の実施形態において、Ｙ１０はＮＨである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、このウラシルアイソスターは：
【化１３】
0006513095.tif 000039
である。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ１１は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１１はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は水素ではない置換基であり、そしてｒは１である。別の実施形態において、Ｒ１は水素ではない置換基であり、そしてｒは２である。別の実施形態において、Ｒ１は水素ではない置換基であり、そしてｒは３である。
【０１４４】
別の実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−；−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−；または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、このアルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つは、Ｘが必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンとなるようにＯまたはＳ原子で必要に応じて置き換えられており；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲＷは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＺは、水素またはヒドロキシである。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｂは、窒素、硫黄および酸素から選択される３個または４個までのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｂは
【化１４】
0006513095.tif 000040
である。
【０１４６】
別の実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１は
【化１５】
0006513095.tif 000041
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
Ｘ１０およびｕは、本明細書中で定義されるとおりであり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１は
【化１６】
0006513095.tif 000042
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−またはＬ１は
【化１７】
0006513095.tif 000043
である。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基である。別の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。別の実施形態において、Ｙが−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−である場合、ＺはＲ４である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換された、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６とＲ６０とは、互いに対して１，２位に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ＺまたはＲ４は：
【化１８】
0006513095.tif 000044
から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、上記のいずれかの局面または実施形態において定義されるとおりであり、
Ｒ６１およびＲ６２は各々独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、Ｒ６１とＲ６２のうちの少なくとも一方はＮであるものとし、
各Ｒ６３は独立して、ＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、
各Ｒ６４は独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式：
【化１９】
0006513095.tif 000045
の化合物が、本明細書中で提供され、ここでその可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式：
【化２０】
0006513095.tif 000046
の化合物が、本明細書中で提供され、ここでその可変物は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＲ８は、Ｒ７の通りに、互いに独立して定義される。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｚは：
【化２１】
0006513095.tif 000047
であり；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ６が水素である。１つの実施形態において、Ｒ６がハロである。別の実施形態において、Ｒ６がフルオロである。１つの実施形態において、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ６が、１〜３個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはＯＣＦ３である
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７が
【化２２】
0006513095.tif 000048
である。
【０１５７】
１つの実施形態において、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７が、１〜３個のフルオロ原子で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ  ｗｉｔｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ７が
【化２３】
0006513095.tif 000049
であり、式中、ｔは１、２または３である。別の実施形態において、ｔが１である。別の実施形態において、ｔが２である。別の実施形態において、ｔが３である。
【０１５９】
別の実施形態において、シクロアルキルがシクロプロピルである。別の実施形態において、シクロアルキルがシクロブチルである。別の実施形態において、シクロアルキルがシクロペンチルである。別の実施形態において、シクロアルキルがシクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ７がイソブチルである。別の実施形態において、Ｒ７がネオペンチルである。
【０１６０】
別の実施形態において、このヘテロシクリルは
【化２４】
0006513095.tif 000050
である。
【０１６１】
別の実施形態において、このヘテロシクリルは：
【化２５】
0006513095.tif 000051
である。
【０１６２】
別の実施形態において、このヘテロシクリルは：
【化２６】
0006513095.tif 000052
である。
【０１６３】
別の実施形態において、この化合物は、式：
【化２７】
0006513095.tif 000053
の化合物であり、ここでＬ１は、上で定義されたとおりである。
【０１６４】
別の実施形態において、この化合物は、式：
【化２８】
0006513095.tif 000054
の化合物であり、ここでＬ１は、上で定義されたとおりである。
【０１６５】
別の実施形態において、この化合物は、式：
【化２９】
0006513095.tif 000055
の化合物であり、ここでＬ１は、上で定義されたとおりである。
【０１６６】
別の実施形態において、この化合物は、式：
【化３０】
0006513095.tif 000056
の化合物であり、ここでＬ１は、上で定義されたとおりである。
【０１６７】
１つの実施形態において、式：
【化３１】
0006513095.tif 000057
の化合物が、本明細書中に提供され、ここでＡは：
【化３２】
0006513095.tif 000058
から選択され；
ここでＹ１０、Ｒ１１およびｒは、本明細書中で定義されるとおりであり；
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１または２である。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｘ１０はＣＨ２である。別の実施形態において、Ｘ１０はＮＨである。別の実施形態において、Ｘ１０は−ＣＯ−ＮＨ−である。別の実施形態において、ｕは１である。別の実施形態において、ｕは２である。別の実施形態において、ｕは３である。
【０１６９】
別の実施形態において：
【化３３】
0006513095.tif 000059
から選択される化合物、およびそのジアステレオマーまたは鏡像異性体が、本明細書中で提供される。
【０１７０】
本明細書中に提供される化合物は、個々の分離された鏡像異性体、および立体化学的に純粋であるかまたは富化されたジアステレオマー、互変異性体、ならびにその薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を、適用可能である場合は常に、包含する。本明細書で用いる場合、立体化学的に純粋なという用語は、化合物が８０重量％もしくは８０重量％超の指示立体異性体および２０重量％もしくは２０重量％未満の他の立体異性体を有していることを表す。さらなる局面において、本明細書に記載の化合物は、９０重量％もしくは９０重量％超の表示した立体異性体および１０重量％もしくは１０重量％未満の他の立体異性体を有するものである。またさらなる１つの実施形態において、本開示の化合物は、９５重量％もしくは９５重量％超の表示した立体異性体および５重量％もしくは５重量％未満の他の立体異性体を有するものである。なおさらなる１つの実施形態において、該化合物は、９７重量％もしくは９７重量％超の表示した立体異性体および３重量％もしくは３重量％未満の他の立体異性体を有するものである。これらの化合物のうちの任意の１つまたは複数が、例えば、その薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の組成物として、提供され得る。
合成
【０１７１】
以下の一般合成スキームが、本明細書において提供する化合物を調製するために使用される。例えば、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示すようにして合成される：
【化３４】
0006513095.tif 000060
ここでＡ、Ｘ−Ｙ−、Ｌ１、およびＺは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＨは水素である。一般に、ウラシル、ウラシルアイソスター、またはハロウラシルは、適切な塩基（例えば、ブチルリチウム）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で処理される。Ａ−Ｈ部分の脱保護、およびまた、Ａ−ハロのハロゲン交換によって得られる、このＡ（−）陰イオンは、アルキルリチウムと結合する。次いで、これは化合物Ｂ（ここでＬＧは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基である）とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を与える。いくつかの実施形態において、ウラシル部分、ウラシルアイソスター部分、ハロウラシル部分、または−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ部分の、ＮＨ基、ＯＨ基、またはこのような他の基の保護が、必要とされる。式（ＩＩＩ）の化合物もまた、類似の様式で合成され得る。−ＮＨ−基またはＮＨ２基を含むウラシルアイソスターはまた、当業者に周知であるような還元的アミノ化に従って、アルキル化され得る。
【０１７２】
本明細書において提供するＡ環置換化合物は、以下に示すようにして、そしてまたは本開示に鑑みて当該分野において周知である方法に従って合成される。また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）第４２巻，２号  第２０１〜２０７頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００９）第１３１巻，第８１９６〜８２１０頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４）第３１巻，２号  第５６５〜５６８頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４）第３７巻，１３号  第２０５９〜２０７０頁（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）も参照のこと。
【０１７３】
さらなる−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ部分は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；およびＭｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に開示されており、本明細書に開示したＡ部分とともに使用され得る。
【０１７４】
本明細書において提供するこれらおよび他の化合物は、当該分野で認知された方法に従い、必要に応じて市販の試薬の適切な置き換えを伴って合成される。例えば限定されないが、一部の特定の他の化合物の合成方法は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；およびＭｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（各々は上掲）に記載されており、当業者はこれらの方法を、本開示を読み、そして／または当該分野において周知である合成方法に基づいて、本明細書において提供する化合物が調製されるように適合させることができよう。保護および脱保護の方法ならびにかかる目的に有用な保護基は当該分野において、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ，２００６またはこの本の後続の版において周知である。
【０１７５】
該化合物および中間体は、所望される場合、反応混合物から当該分野において公知である方法、例えば、晶出、クロマトグラフィー、蒸留などに従って分離される。該化合物および中間体は、当該分野において公知である方法、例えば、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、高速液体クロマトグラフィーなどによって特性評価される。本明細書において詳述しているように、該化合物のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を、鏡像異性体およびジアステレオマーに分離または富化し、本明細書において記載のように診断的または治療的に試験および使用してもよい。
【０１７６】
本明細書において提供する化合物の試験方法および使用方法は、当該分野で認知されたインビトロ（無細胞）、エキソビボまたはインビボでの方法に従って行われる。例えば限定されないが、一部の他の化合物の特定の試験方法および使用方法は、ＵＳ２０１１／００８２１６３；ＵＳ２０１２／０２２５８３８；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９７０−２９８０；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５，２９６０−２９６９；Ｍｉｙａｈａｒａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１１），第５４８３〜５４９６頁；Ｍｉｙａｋｏｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（１４），第６４２７〜６４３７頁（これらは各々、引用により組み込まれる）に記載されており、当業者はこれらの方法を、本開示を読み、そして／または当該分野において周知である方法に基づいて、本明細書において提供する化合物を試験および使用するために適合させることができよう。
組成物
【０１７７】
本明細書に記載の化合物を含む組成物、例えば薬学的組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製  研和、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。該組成物は慣用的な様式で、１つまたは複数の生理学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤または、本明細書において提供する化合物を医薬として使用され得る調製物に加工成形するのを容易にする助剤を用いて製剤化され得る。
【０１７８】
本技術の化合物は、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸注、皮下注射、または埋め込み）、経口、吸入スプレー剤による経鼻、経膣、経直腸、舌下、尿道内（例えば、尿道内坐薬）あるいは経表面経路の投与（例えば、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、エーロゾル剤など）によって投与され得、単独または一体で、各投与経路に適切な慣用的な無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、賦形剤およびビヒクルを含む適切な投薬単位製剤に製剤化され得る。
【０１７９】
１つの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物およびキャリアを含む組成物に関する。
【０１８０】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１８１】
別の実施形態において、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１８２】
該化合物の投与のための薬学的組成物は単位剤形で簡便に提示され得、製薬技術分野において周知である任意の方法によって調製され得る。薬学的組成物は、例えば、本明細書において提供する化合物を液状キャリア、微粉状固形キャリアまたは両方と均一かつ充分に合わせ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製され得る。薬学的組成物には、本明細書において提供する化合物を所望の治療効果がもたらされるのに充分な量で含める。例えば、本開示の薬学的組成物には、事実上任意の投与様式、例えば、経表面、経眼、経口、口腔内、全身用、経鼻、注射、輸注、経皮、経直腸および経膣などに適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態が採用され得る。
【０１８３】
経表面投与のためには、該化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤など（当該分野において周知であるような）として製剤化され得る。
【０１８４】
全身用製剤としては、注射（例えば、皮下、静脈内、輸注、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０１８５】
有用な注射用調製物としては、本明細書において提供する化合物の水性または油性のビヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤、または乳剤が挙げられる。また、該組成物に、製剤化剤、例えば、縣濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含めてもよい。注射のための製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは反復用量容器内に提示され得、防腐剤の添加を含めてもよい。
【０１８６】
あるいはまた、注射用製剤を、適切なビヒクル、例えば限定されないが、滅菌パイロジェンフリー水、バッファーおよびデキストロース液で使用前に再構成するための粉末形態で提供してもよい。この目的で、本明細書において提供する化合物は、任意の当該分野において公知である手法、例えば凍結乾燥によって乾燥され、そして使用前に再構成され得る。
【０１８７】
経粘膜投与のためには、透過すべきバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は当該分野において公知である。
【０１８８】
経口投与のためには、薬学的組成物には、慣用的な手段によって薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製される例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態が採用され得る。錠剤を当該分野において周知である方法により、例えば、糖、フィルムまたは腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【０１８９】
経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として優美で口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つまたは複数の剤が含有され得る。錠剤には、本明細書において提供する化合物を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合状態で含める。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングなしのままにしてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより持続的作用を長期間にわたってもたらすために公知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。また、錠剤は、当業者に周知である手法によってコーティングされ得る。また、本技術の薬学的組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよい。
【０１９０】
経口投与のための液状調製物には、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態が採用され得るか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製剤品として提示され得る。かかる液状調製物は、慣用的な手段により薬学的に受容可能な添加剤、例えば、縣濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、またはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）、または分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて調製され得る。また、該調製物に適宜、バッファー塩、防腐剤、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を含めてもよい。
医薬の調製のための化合物の使用
【０１９１】
また、本発明の化合物および組成物は、本明細書において記載のようなさまざまな病態を処置するための医薬の調製においても有用である。組成物の医薬を調製するための方法および手法は当該分野において公知である。単なる例示の目的で、医薬用製剤および送達経路を本明細書において詳述する。
【０１９２】
従って、当業者であれば、上記の組成物（例えば、多くの具体的な実施形態）の任意の１種もしくは複数種が、標準的な医薬製造手順を適用して医薬を調製することにより本明細書に記載の多くの障害を処置するために使用され得ることを容易に認識し得る。かかる医薬は被検体に、製薬技術分野において公知である送達方法を使用することにより送達され得る。
方法および治療
【０１９３】
本明細書に開示した組成物および化合物は、ｄＵＴＰアーゼの阻害方法またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強方法、またはなおさらには、ｄＵＴＰアーゼ治療薬に対する抵抗性を逆転させる方法に有用である。該方法は、ｄＵＴＰアーゼを有効量の本明細書に開示した化合物または組成物と接触させることを含むもの、あるいはまた、本質的に該接触からなるもの、またさらには該接触からなるものである。１つの実施形態において、該方法はさらに、ｄＵＴＰアーゼを有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含むもの、あるいはまた、本質的に該接触からなるもの、またさらには該接触からなるものである。１つの局面において、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触は、本開示の化合物または組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である。
【０１９４】
また、当業者は、化合物または組合せ物がｄＵＴＰアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せ物を精製または組換えｄＵＴＰアーゼと無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えｄＵＴＰアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。１つの局面において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである。ｄＵＴＰアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第５，９６２，２４６号に開示されており、当該分野において公知である。
【０１９５】
該接触は、インビトロで無細胞で、または細胞とエキソビボで、または細胞培養物において行なわれ得る。インビトロまたはエキソビボで行う場合、化合物、組成物または剤を直接、酵素溶液に添加してもよく、細胞培養培地に添加してもよい。インビトロまたはエキソビボで行う場合、該方法は、動物またはヒト患者に投与する前に新規の併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。阻害の定量方法は当該分野において公知であり、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号を参照のこと。例えば、固定用量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）が系に添加され得、続いて、種々の量の該化合物が系に添加され得る。あるいはまた、固定用量の本発明の化合物が系に添加され得、続いて、種々の量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）化合物が系に添加され得る。
【０１９６】
１つの局面において、該接触はエキソビボであり、接触対象の細胞または組織はｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである。このような細胞は、患者から該患者への投与前に単離してもよく、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）などの寄託機関から購入してもよい。ｄＵＴＰアーゼを過剰発現することが既知である動物（例えば、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサル）細胞およびヒトの細胞の非限定的な例としては、限定されないが、がん細胞、例えば、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、頭頸部がん、乳がん、胃がんまたは肺がんが挙げられる。がんは転移性であっても非転移性であってもよい。阻害の定量方法は当該分野において公知であり、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号ならびにＷｉｌｓｏｎら（２０１２）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：６１６−６２８を参照のこと。
【０１９７】
動物またはヒトなどの患者においてインビボで行う場合、化合物、組成物または剤は有効量で、処置担当医が患者、疾患および他の要素を考慮して決定した適切な投与経路によって投与される。非ヒト動物、例えば適切なマウスモデルで行う場合、該方法は、ヒト患者への投与の前に新規な併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。
【０１９８】
また、本開示は、処置がｄＵＴＰアーゼの発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の本開示の化合物または組成物を投与し、それにより該疾患を処置する工程を含むもの、あるいはまた、本質的に該工程からなるもの、またはまたさらには該工程からなるもの方法を提供する。１つの局面において、該方法はさらに、細胞サンプルまたは組織サンプルを患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含み、ここで、対照サンプルと比べたときのサンプル中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、上記患者を該方法および療法に適している患者として選択するための根拠として役立つ。ｄＵＴＰアーゼの定量方法は当該分野において公知である。有効量は、患者、疾患および患者の一般健康状態により異なり、処置担当医によって決定される。阻害の定量方法は当該分野において公知であり、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号ならびにＷｉｌｓｏｎら（２０１２）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１：６１６−６２８を参照のこと。患者のサンプルがｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す場合、該治療薬が該患者に投与される。患者のサンプルが過剰発現を示さない場合、代わりの治療薬が選択される。スクリーニングは、治療薬および／または投薬レジメンをモニタリングするための手段として治療全体を通して繰り返してもよい。
【０１９９】
この方法を行うためには、サンプルは、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接している正常組織、前記腫瘍に遠位の正常組織または末梢血リンパ球を含む患者のサンプルである。さらなる局面において、処置対象の患者または患者集団はまた、処置を受けていない患者である。
【０２００】
１つの局面において、この方法はまた、マーカーを含むサンプルを、処置されるべき患者から単離することを必要とする。当業者は、将来のある時点で、マーカーをインサイチュで分析および同定することが可能になることが考えられる。従って、１つの局面において、本願の発明は、分析前に患者サンプルの単離を必要とするものに、限定されない。
【０２０１】
これらの方法はまた、ｄＵＴＰアーゼまたは他の関連する酵素もしくはマーカーの発現レベルを同定するために使用される技術によって、限定されない。好適な方法としては、限定されないが、ハイブリダイゼーションプローブ、抗体、ＰＣＲ解析用プライマー、および遺伝子チップ、スライドならびにハイスループット解析のためのソフトウェアの使用が挙げられる。さらなるマーカーをアッセイして陰性対照として使用してもよい。
【０２０２】
１つの局面において、被検体または患者は動物またはヒト患者である。動物の非限定的な例としてはネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルが挙げられる。
【０２０３】
処置がｄＵＴＰアーゼの発現によって妨害される疾患としては、限定されないが、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害が挙げられる。例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患または他の自己免疫障害において、ｄＵＴＰアーゼ阻害剤は、抗葉酸薬またはフルオロピリミジンまたは他のチミジル酸シンターゼとジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤を併用して使用され得；寄生虫、ウイルスまたは細菌感染は、ｄＵＴＰアーゼ阻害剤を含む併用療法を用いて同様に処置され得る。がんの非限定的な例としては、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、頭頸部がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、肺がんまたは白血病が挙げられる。がんは転移性であっても非転移性であってもよい。
【０２０４】
１つの局面において、該化合物または組成物は、第一選択療法、あるいはｄＵＰＴアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される。ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の非限定的な例としては、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン（ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）療法もしくは５−ＦＵ系補助療法またはその各々の等価体、例えば、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン（ｃａｐｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、もしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体が挙げられる。
【０２０５】
本明細書中に提供される特定の化合物は、本明細書中以下に記載される条件下および／または当業者に公知である条件下で、例えば、陽性対照：
【化３５】
0006513095.tif 000061
と比較して、かなりの、例えば５〜１００％のｄＵＴＰアーゼ阻害効果（ｄＵＴＰアーゼを阻害する能力）を実証した。
キット
【０２０６】
本明細書に記載の化合物および組成物はキットで提供され得る。キットにさらに、さらなるｄＵＴＰアーゼ阻害剤および必要に応じて、使用のための指示書を含めてもよい。さらなる局面において、キットに試薬、および上記の治療薬に対してより応答し易い患者を認定するためのスクリーニングを行うための指示書を含める。
スクリーニングアッセイ
【０２０７】
また、本発明は、公知および新規の化合物および組合せ物の潜在的治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイを提供する。また、例えば、当業者は、化合物または組合せ物がｄＵＴＰアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せ物を精製または組換えｄＵＴＰアーゼを無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えｄＵＴＰアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。１つの局面において、ｄＵＴＰアーゼはＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである。ｄＵＴＰアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第５，９６２，２４６号に開示されており、当該分野において公知である。
【０２０８】
該接触は、インビトロで無細胞で、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行なわれ得る。インビトロまたはエキソビボで行う場合、化合物、組成物または剤を直接、酵素溶液に添加してもよく、細胞培養培地に添加してもよい。インビトロまたはエキソビボで行う場合、該方法は、動物またはヒト患者に投与する前に新規な併用療法、製剤または処置レジメンをスクリーニングするために使用され得る。阻害の定量方法は当該分野において公知であり、米国特許出願公開公報第２０１０／００７５９２４号および同第２０１１／０２１２４６７号ならびに米国特許第７，６０１，７０２号を参照のこと。例えば、固定用量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）が系に添加され得、続いて、種々の量の該化合物が系に添加され得る。あるいはまた、固定用量の本発明の化合物が系に添加され得、続いて、種々の量のｄＵＴＰアーゼ指向型療法（例えば、５−ＦＵまたはペメトレキセド）化合物が系に添加され得る。
【０２０９】
別の局面において、アッセイは、適切な細胞または組織を含む第１サンプル（「対照サンプル」）を有効量の本発明の組成物および必要に応じてｄＵＴＰアーゼ阻害剤と接触させること、ならびに該適切な細胞または組織の第２サンプル（「試験サンプル」）をアッセイ対象の剤および必要に応じてｄＵＴＰアーゼ阻害剤と接触させることを必要とするものである。１つの局面において、細胞または組織はｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである。第１および第２の細胞サンプルの増殖の阻害を測定する。第２サンプルの増殖の阻害が第１サンプルと実質的に同じであるかより大きいならば、該剤は治療のための潜在的薬物である。１つの局面において、実質的に同じであるかより大きい細胞増殖の阻害は、約１％未満、あるいはまた約５％未満、あるいはまた約１０％未満、あるいはまた約１０％より大きい、あるいはまた約２０％より大きい、あるいはまた約５０％より大きい、あるいはまた約９０％より大きい差である。該接触はインビトロであってもインビボであってもよい。細胞増殖の阻害を測定するための手段は当該分野において周知である。
【０２１０】
さらなる局面において、試験剤を、対応する正常な細胞または組織を含む細胞または組織の第３サンプルと、対照（あるいはまたｄＵＴＰアーゼを過剰発現しない細胞）および試験サンプルと接触させ、細胞または組織の第２サンプルを処理するが第３サンプルに悪影響を及ぼさない剤を選択する。本明細書に記載のアッセイの目的で、適切な細胞または組織は、本明細書において、例えば、本明細書において記載のようながんまたは他の疾患を示す。かかるものの例としては、限定されないが、生検によって得られるがんの細胞または組織、血液、乳房細胞、結腸細胞が挙げられる。
【０２１１】
試験組成物の有効性は、当該分野において公知である方法を用いて決定され、該方法としては、限定されないが、細胞バイアビリティアッセイまたはアポトーシス評価が挙げられる。
【０２１２】
またさらなる局面において、該アッセイは少なくとも２種類の細胞型を必要とするものであり、第１のものは適切な対照細胞である。
【０２１３】
また、該アッセイは、組成物を処置対象の細胞を含むサンプルに送達し、病態により異なる処置または新たな薬物および組合せ物のスクリーニングをアッセイすることにより、被検体が本開示によって好適に処置されるかどうかを予測するのに有用である。１つの局面において、細胞または組織は被検体または患者から生検によって採取される。本出願人らは、病的細胞または患者がこの治療薬で好適に処置されるかどうかを決定するためのキットを、少なくとも１種類の本発明の組成物および使用のための指示書を提供することにより提供する。
【０２１４】
試験細胞は、小型のマルチウェルプレート内で増殖させ得、試験化合物の生物学的活性を検出するために使用される。本発明の解釈上、成功裡の候補薬物とは、病原体を死滅させるかまたはその増殖を阻止するが、対照細胞型には無害のままのものである。
【０２１５】
以下の実施例は、本開示の一部の実施形態の実例を示すために含める。しかしながら、当業者には、本開示に鑑みて、開示した具体的な実施形態において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの変更が行われ得、それでもなお同様または類似の結果が得られ得ることが認識されよう。
【実施例】
【０２１６】
実施例１
化合物の合成
重要中間体Ｉ
（Ｓ）−１−アジド−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール
重要中間体Ｉを、文献のデータ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，６４２７）に従って調製した。
一般手順Ａ：ＬｉＨＭＤＳでのアルキル化
【化３６】
0006513095.tif 000062
【０２１７】
−４０℃で、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（３８．９ｍｍｏｌ，３８．９ｍＬ，２．２当量）溶液を、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下により添加した。ヨードアルカン（５３．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を直ちに添加した。−４０℃で１５分後、混合物を昇温させ、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測した化合物を得た。
一般手順Ｂ：ＬＤＡでのアルキル化
【化３７】
0006513095.tif 000063
【０２１８】
０℃で、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン（３８．９ｍｍｏｌ，１９．５ｍＬ，２．２当量）溶液を、グルタルイミド（２．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下により添加した。ヨードアルカン（５３．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を直ちに添加した。０℃で１５分後、混合物を昇温させ、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測した化合物を得た。
一般手順Ｃ：還元的アミノ化
【化３８】
0006513095.tif 000064
【０２１９】
アミノ化合物（ＨＣｌ塩）（１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（３．０当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐＨ＝５になるまで酢酸を添加した。アルデヒド（１．０当量）とナトリウムシアノボロヒドリド（３．０当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測した化合物を得た。
一般手順Ｄ：「クリックケミストリー」
【化３９】
0006513095.tif 000065
【０２２０】
アルキニル化合物（１．０当量）と重要中間体Ｉ（１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液（アルゴンで脱気）に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムＩＩ（０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲル上に吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンと酢酸エチル（１００／０から０／１００まで）を使用）によって精製し、予測した化合物を得た。
実施例１Ａ：
２−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブチル）−モルホリン−３，５−ジオン
【化４０】
0006513095.tif 000066
【０２２１】
工程１：
２−ヘキサ−５−イニル−モルホリン−３，５−ジオンを、一般手順Ａに従って、モルホリン−３，５−ジオン（３００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および６−ヨード−１−ヘキシン（１．０ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。予測した化合物を、無色油状物として、１２％の収率（６５ｍｇ）で単離した。
【０２２２】
工程２：
表題化合物を、一般手順Ｄに従って、工程１で調製した２−ヘキサ−５−イニル−モルホリン−３，５−ジオン（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（９３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。精製および凍結乾燥後に、予測した化合物を、白色固体として、５３％の収率（８３ｍｇ）で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例１Ｂ：
４−（４−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブチル）−ピペラジン−２，６−ジオン
【化４１】
0006513095.tif 000067
【０２２３】
工程１：
４−ヘキサ−５−イニル−ピペラジン−２，６−ジオンを、一般手順Ｃに従って、ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩（６００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、およびヘキサ−５−イナール（４６０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）（ヘキサ−５−イン−１−オールから文献（ＵＳ２０１１／３０６５５１）に記載される手順に従って調製した）を使用して調製した。４−ヘキサ−５−イニル−ピペラジン−２，６−ジオンを５０％の収率（３８６ｍｇ）で単離した。
【０２２４】
工程２：
表題化合物を、一般手順Ｄに従って、工程１で調製した４−ヘキサ−５−イニル−ピペラジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（２１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。精製および凍結乾燥後、予測した化合物を、白色粉末として２７％の収率（１００ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．５  ａｎｄ  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０  ａｎｄ  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３１  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例１Ｃ：
４−（３−｛３−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−プロピオニル）−ピペラジン−２，６−ジオン
【化４２】
0006513095.tif 000068
【０２２５】
工程１：
ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液に、ペンタ−４−イン酸（７８２ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＥＤＣＩ（１．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３．４ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、そしてその水相を塩化メチレン（１×１０ｍＬ）および酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートする。その残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（１００／０から０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ペンタ−４−イノイル−ピペラジン−２，６−ジオンを白色固体として５６％の収率（７２５ｍｇ）で得た。
【０２２６】
工程２：
表題化合物を、一般手順Ｄに従って、工程１で調製した４−ペンタ−４−イノイル−ピペラジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および重要中間体Ｉ（２１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。精製した残渣の凍結乾燥により、予測した化合物をオフホワイトの固体として４６％の収率（１６９ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  １１．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．５  ａｎｄ  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．９  ａｎｄ  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の化合物を、類似の様式で調製する。いくつかの場合において、ピペリジン−２，４−ジオンの「ＮＨ」基の保護が必要とされる。
【０２２８】
実施例２
立体化学的に純粋な化合物の調製
本開示の化合物は、２つのジアステレオマーとして存在し得る。この実施例は、分離プロトコルを実証する。立体化学的に純粋な化合物を調製し、次いでその生物学的活性が一方の立体異性体に起因するのかまたは両方の立体異性体に起因するのかを決定するために、試験する。
【０２２９】
ジアステレオマーの分離を、分取キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、２５０×３０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ）カラム、４２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量のヘプタン／イソ−プロパノール（７０／３０）、およびＵＶ検出（２５℃でλ＝２７０ｎｍ）を使用して実施する。分析用キラルＨＰＬＣを、２５０×４．６ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（５μｍ）カラム、１ｍＬ／ｍｉｎの流量のヘプタン／イソ−プロパノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１）、およびＵＶ検出（２５℃でλ＝２３０ｎｍ）を使用して実施する。
実施例３
生物学的方法
Ａ．薬物、試薬および細胞系統
【０２３０】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に、例えば１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で懸濁させる。フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得られ得、滅菌２回蒸留水中に５０ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度で維持され得る。
【０２３１】
組換えヒトデオキシウリジンヌクレオチドヒドロラーゼ（ｄＵＴＰアーゼ）を、Ｌａｄｎｅｒ  ＲＤ，Ｃａｒｒ  ＳＡ，Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ  ＭＪ，ＭｃＮｕｌｔｙ  ＤＥ，Ｃａｒａｄｏｎｎａ  ＳＪ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９６  Ｍａｒ  ２９；２７１（１３）：７７５２−７に記載のようにして発現させ、精製する。薬物ストックはすべて、使用前にアリコートに分け、適宜希釈する。オリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｅｌｏｔｉｄｅ）プライマー、鋳型ならびにフルオロフォア−およびクエンチャー−標識検出プローブはＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）で合成され、ポリアクリルアミドゲル電気泳動精製に供され、Ｏｍｎｉｐｕｒ滅菌ヌクレアーゼ無含有水（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ  ＮＪ）中にて１００μｍｏｌ／Ｌのストック濃度で再構成される。検出プローブに組み込まれる２種類の非発光性（暗）クエンチング分子としては、Ｉｏｗａ  ｂｌａｃｋフルオレセインクエンチャー（ＩＢＦＱ；吸収極大５３１ｎｍ）およびＺＥＮ（非短縮形；吸収極大５３２ｎｍ）が挙げられる。使用した蛍光標識は、６−ＦＡＭ（５’−カルボキシフルオレセイン；励起極大＝４９４ｎｍ，発光極大＝５２０ｎｍ）である。プローブをさらに１０μｍｏｌ／Ｌの作業ストック濃度まで希釈し、アリコートに分けて凍結／解凍サイクルの反復を回避した。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼ、ＧｅｎｅＡｍｐ  １０×ＰＣＲバッファー２、ＭｇＣｌ２およびＭｉｃｒｏＡｍｐ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｔｅをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入する。ｄＮＴＰを個々に１００ｍｍｏｌ／Ｌのストック濃度でＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｌａｂｓからＨＰＬＣ認定＞９９％純度で購入する（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）。
Ｂ．アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
【０２３２】
反応混合物にはプライマー、プローブおよび鋳型を０．４μｍｏｌ／Ｌの等モル終濃度で含めた。塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を２ｍｍｏｌ／Ｌの終濃度で含める。非制限ｄＮＴＰを反応ミックス中に１００μｍｏｌ／Ｌの終濃度で過剰に含める（ｄＵＴＰ／ｄＴＴＰは除外する）。ＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼを０．８７５Ｕ／反応液で添加し、２．５μｌの１０×ＰＣＲバッファー２を添加し、ヌクレアーゼ無含有ｄｄＨ２Ｏを２５μｌの最終反応容量まで添加する。ｄＵＴＰ阻害解析用に、ｄｄＨ２Ｏの容量を、さらに１μｌのｄＵＴＰアーゼ（１０ｎｇ／μｌ）および１μｌの阻害剤またはＤＭＳＯ対照に適応するようにさらに改良する。熱プロファイリングおよび蛍光検出は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍに搭載された「等温」プログラムを用いて行なう。ｄＮＴＰの解析では、熱プロフィールは、３７℃で８分間の工程、その後、Ｔａｑポリメラーゼの「ホットスタート」のための９５℃で１０分間の工程、および適用に応じて６０℃で３０分間までのプライマー伸長時間からなる。６−ＦＡＭの未加工蛍光スペクトルを、フィルターＡを用いて指定の時間間隔で測定し、アッセイの進行を、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＤＳ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．４，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて追跡し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＷＡ）およびＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）にエクスポートして解析する。ブランク反応（制限ｄＮＴＰを省く）の蛍光の値を差し引き、バックグラウンド蛍光を考慮するために標準化した蛍光単位（ＮＦＵ）を得る。
Ｃ．ＭＴＳ増殖阻害アッセイ
【０２３３】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＡＱｕｅｏｕｓ  ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者のガイドラインに従って行なう。ＩＣ５０（７２時間）の値を用量応答シグモイド曲線から、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算する。併用効果は、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いた併用係数（ＣＩ）法によって決定する。影響を受けた割合（ＦＡ）を増殖阻害パーセントから計算する：ＦＡ＝（１００−％増殖阻害）／１００。ＣＩ値＜１，相乗性；１〜１．２，付加的および＞１．２，拮抗。
Ｄ．コロニー形成アッセイ
【０２３４】
結腸（ＳＷ６２０，ＨＣＴ１１６）、非小細胞肺（Ａ５４９，Ｈ４６０，Ｈ１２９９およびＨ３５８）ならびに乳房（ＭＣＦ７）のがん細胞が、試験化合物、ＦＵｄＲおよび組合せ物への一過的２４時間曝露後に生存し、増殖する能力を示す、コロニー形成アッセイを決定する。具体的には、細胞を５０〜１００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート内に播種する。２４時間後、細胞を次第に増加する濃度の試験化合物、固定用量のＦＵｄＲおよびこれらの組合せ物で処理する。２４時間後、薬物を除去し、細胞をすすぎ洗浄し、１０〜１４日間派生させる。派生終了時、細胞を６０％氷冷メタノール中に固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色し、スキャンし、計数する。データを、未処理対照に対するパーセンテージ（平均±ＳＤ）として示す。影響を受けた割合および併用係数をＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの方法に従って計算し、このとき、＜１は薬物の相乗的相互作用を示す。
Ｅ．インビボ解析
【０２３５】
異種移植片実験を、６〜８週齢の雄ＮＵ／ＮＵヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）において実施する。皮下Ａ５４９異種移植片を確立させ、約５０ｍｍ３に達するまで増殖させる（１日目）。動物を処置群：ビヒクル、ペメトレキセド５０ｍｇ／ｋｇ、試験化合物およびペメトレキセド＋試験化合物の組合せ物（ｎ＝５／群）に無作為化する。ペメトレキセドを、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により２日毎に投与する。試験化合物を、例えば７５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により２日毎に投与する。ペメトレキセドと試験化合物との組合せ物を、腹腔内注射により例えば２日毎に投与する。腫瘍の垂直方向の二つの直径を２日毎に、同じ調査員がデジタルカリパスで測定する。腫瘍体積を下記の式：ＴＶ（ｍｍ３）＝（長さ［ｍｍ］×（幅［ｍｍ］２）／２に従って計算する。マウスを毎日、全般的な健康状態について検査し、体重を毒性の指標として２日毎に測定する。動物プロトコルはすべて、ＵＳＣ所内動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））によって承認されたものである。
実施例４
ｄＵＴＰアーゼ阻害
【０２３６】
試験化合物を蛍光ベースのアッセイにおいてスクリーニングする。このアッセイでは、三つの相違する領域：３’プライマー結合領域、鋳型の中間のｄＵＴＰ／チミジン三リン酸（ＴＴＰ）検出領域およびブラックホールクエンチング部分が組み込まれた５’６−フラビンアデニンモノヌクレオチド（ＦＡＭ）標識プローブ結合領域を有するオリゴヌクレオチド鋳型を用いるＤＮＡポリメラーゼベースのアプローチを使用する。反応中、プローブおよびプライマーがオリゴヌクレオチド鋳型にハイブリダイズして、鋳型：プライマー：プローブ複合体が形成される。ＴａｑポリメラーゼがＴＰＰ複合体内のプライマーに結合し、ｄＵＴＰが存在する場合、生成中の鎖の成功裡の伸長が起こり、Ｔａｑポリメラーゼの固有の５’→３’エキソヌクレアーゼ活性により６−ＦＡＭ−標識プローブが切断されて５’→３’方向に置換され、６−ＦＡＭフルオロフォアがその三つのクエンチャーの近傍から放出される。この置換によりフェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が有効に妨害され、その結果、励起時に検出される蛍光はアッセイでの取込みに利用可能なｄＵＴＰの量に正比例する。逆に、ｄＵＴＰが利用可能でないか、消耗しているか、またはｄＵＴＰアーゼによって分解されており、もはや取込みに利用可能でない場合、Ｔａｑポリメラーゼは失速し、伸長が遅くなる、および／または生成中の鎖の伸長停止が起こる。この場合、プローブの加水分解／分解は起こらず、蛍光がＦＲＥＴによってクエンチされたままになるため、プローブは暗いままである。蛍光はｄＵＴＰの濃度に正比例するため、アッセイを、ｄＵＴＰおよび酵素ｄＵＴＰアーゼによるｄＵＴＰ加水分解に対する阻害剤の効果が測定されるように容易に改良する。６０ｐｍｏｌまでのｄＵＴＰを検出するための鋳型ＢＨＱ−ＤＴ６（Ｂｌａｃｋ  Ｈｏｌｅ  Ｑｕｅｎｃｈｅｒ−Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  ６）を、このアッセイの適用のために、５０ｐｍｏｌのｄＵＴＰおよび５ｎｇの組換えｄＵＴＰアーゼとともに含める。反応を３７℃で８分間インキュベートし、９５℃で１０分間のインキュベーションによって終了すると同時にｄＵＴＰアーゼを失活させ、ホットスタートＴａｑポリメラーゼを活性化させる。検出工程中に発生する蛍光は、８分間のインキュベーション後に残留しているｄＵＴＰの濃度に正比例する。反応終了時のｄＵＴＰの濃度、従って、阻害剤の存在下および非存在下、ならびに適切なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）対照でのｄＵＴＰアーゼの阻害が測定され得る。
【０２３７】
実施例５
試験化合物を、ＭＴＳ増殖阻害アッセイを使用して、結腸直腸がん細胞におけるこれらの化合物の抗腫瘍活性について評価する。ＨＣＴ１１６細胞およびＳＷ６２０細胞を、次第に増大する濃度の各剤に７２時間曝露し、そして増殖阻害を、ビヒクルで処置した対照と直接比較する。ＮＳＣＬＣ細胞系統Ａ５４９およびＨ１２９９を、次第に増大する濃度の各剤に７２時間曝露し、そして増殖阻害を、ビヒクルで処置した対照と直接比較する。
実施例６
増殖阻害
【０２３８】
ＭＴＳ増殖阻害アッセイを行ない、試験化合物単独およびフルオロピリミジンチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）阻害剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）との併用での有効性を、結腸直腸（ＨＣＴ１１６およびＳＷ６２０）細胞系統モデルの増殖の阻害において評価する。０〜１００μｍｏｌ／Ｌの次第に増加する濃度の５−ＦＵでは、評価した両方の結腸直腸がん細胞系統において用量依存性の増殖阻害の増大が示された。次第に増加する濃度の５−ＦＵと、２５μｍｏｌ／Ｌの一定濃度の試験化合物とでの、同時の処理を決定する。
実施例７
がん細胞のバイアビリティの低減
【０２３９】
コロニー形成アッセイを行ない、試験化合物単独およびフルオロピリミジンチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）阻害剤フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）との併用での有効性を、結腸直腸（ＨＣＴ１１６）、乳房（ＭＣＦ−７）ならびに非小細胞肺（Ｈ１２９９、Ａ５４９、Ｈ３５８およびＨ４６０）細胞系統モデルでのがん細胞のバイアビリティの低減において評価する。０．５〜２．５μｍｏｌ／Ｌの次第に増加する濃度のＦＵｄＲでは、評価したすべての細胞系統で、形成されるコロニーの用量依存性の減少が示された。結腸直腸がん細胞において、例えば、３．１μｍｏｌ／Ｌ〜５０μｍｏｌ／Ｌの範囲の試験化合物の濃度を、ＨＣＴ１１６細胞において０．５μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲ、およびＳＷ６２０細胞において１μｍｏｌ／ＬのＦＵｄＲと組み合わせる。
【０２４０】
本発明を一部の特定の局面、実施形態および任意選択の特長によって具体的に開示したが、かかる局面、実施形態および任意選択の特長の改良、改善および変形が当業者によってなされ得ること、ならびにかかる改良、改善および変形は本開示の範囲に含まれるとみなされることを理解されたい。
【０２４１】
本発明を本明細書において広く一般的に説明した。一般的な本開示の範囲に含まれるより狭い種および下位概念の各々もまた、本発明の一部を構成する。また、本発明の特長または局面をマーカッシュによる群によって記載している場合、当業者には、本発明がまた、それにより該マーカッシュによる群の任意の個々の構成員または下位群の構成員によっても説明されていることが認識されよう。