(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１分子毎に少なくとも３つの反応性部分を含む少なくとも１つのマクロマーと、重合可能な薬剤と、少なくとも１つのヨウ素含有分子とを含むプレポリマー溶液の反応生成物、を含む、
ポリマーフィラメントであって、
前記少なくとも１つのマクロマーは、エトキシル化ペンタエリスリトール、エトキシル化トリメチロールプロパン又はそれらの組み合わせであり、
前記重合可能な薬剤は、次の構造
【化１】
0006599361.tif 000063
を有し、
式中、Ｒ１は、
【化２】
0006599361.tif 000064
又は
【化３】
0006599361.tif 000065
であり、
式中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲン若しくは他のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＣＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＣｌ３、ＯＨ又はＣＨ２ＯＨであり、
ｎは、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ５は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨであり、且つ、
ｐは、０、１、２、３又は４である、
ポリマーフィラメント。
【請求項２】
１分子毎に少なくとも３つの反応性部分を含む少なくとも１つのマクロマーと、重合可能な薬剤と、少なくとも１つのヨウ素含有分子とを含むプレポリマー溶液の反応生成物、を含む、
ポリマーフィラメントであって、
前記少なくとも１つのマクロマーは、エトキシル化ペンタエリスリトール、エトキシル化トリメチロールプロパン又はそれらの組み合わせであり、
前記重合可能な薬剤は、次の構造
【化４】
0006599361.tif 000066
又は
【化５】
0006599361.tif 000067
を有する、
ポリマーフィラメント。
【請求項３】
ｔ−ブチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシルプロピルアクリレート、ヒドロキシルブチルアクリレート又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのモノマーを更に含む、請求項１又は２に記載のポリマーフィラメント。
【請求項４】
前記少なくとも１つのモノマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約５％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、請求項３に記載のポリマーフィラメント。
【請求項５】
前記少なくとも１つのマクロマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約１５％ｗ／ｗと約２５％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、請求項１又は２に記載のポリマーフィラメント。
【請求項６】
前記少なくとも１つのマクロマーは、約１００ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間の分子量を有する、請求項１又は２に記載のポリマーフィラメント。
【請求項７】
当該ポリマーフィラメントは、金属のサポート部材を含まない、請求項１又は２に記載のポリマーフィラメント。
【請求項８】
当該ポリマーフィラメントは、カテーテルを介する送達のために構成されている、請求項１又は２に記載のポリマーフィラメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年４月２９日に提出された米国仮特許出願第６１／９８６，０１５号の利益を主張し、その開示内容の全ては、参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、ｉｎ  ｓｉｔｕで放出され得る活性薬剤を含む血管新生化腫瘍又は動静脈奇形の塞栓のような、体内の血管部位及び空洞の閉塞のためのポリマー及びポリマーフィラメントを提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ここでは、概して、ｉｎ  ｓｉｔｕで薬剤を送達するように構成されたポリマー及び／又はハイドロゲルフィラメントを記載する。このようなポリマー及び／又はハイドロゲルはまた、塞栓のために任意で構成され得る。他の実施の形態では、ポリマー及び／又はハイドロゲルは、血管又は他の内腔を通る流れを実質的に閉塞しないような手法で送達され得る。
【０００４】
ポリマーフィラメントは、１又は複数のモノマー及び／又はマクロマーと、薬剤（１又は複数）又は他の活性剤（１又は複数）とを含み得る。ポリマーは任意で可視化剤を含むことができる。薬剤は、ポリマー内部に閉じ込められ（ｅｎｔｒａｐｐｅｄ）得るか、重合後のポリマーの中に取り込まれ（ｌｏａｄｅｄ）得るか、又は、薬剤が重合されてポリマーになり、且つ、徐々に放出され得るように修飾され（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）得る。
【０００５】
ポリマー中に薬剤を閉じ込めるために、薬剤はプレ重合溶液中に溶解され得る。ポリマーの重合が起こる時、薬剤はポリマーネットワークによって閉じ込められる。その後、ポリマーフィラメントが送達されると、薬剤はフィラメントから拡散し得る。
【０００６】
別の実施の形態では、薬剤が重合後のポリマーの中に取り込まれる時、所望の薬剤に結合し得るモノマーがポリマーの中に組み込まれ、フィラメントを形成する。取り込まれたフィラメントが送達されると、薬剤はフィラメントから拡散し得る。
【０００７】
薬剤自体が重合されてポリマーになり、且つ、徐々にフィラメントから放出されるように修飾されることもできる。例えば、分解性結合を有する重合可能な基を薬剤に付しておくことができ、それによって、ポリマーへの重合及びそれに続くフィラメントからの放出の両方を可能にする。
【０００８】
１つの実施の形態では、重合可能な薬剤は、次の構造
【化１】
0006599361.tif 000002
を有することができ、
式中、Ｒ１は、薬剤であり、且つ、
ｐは、０、１、２、３又は４である。
【０００９】
ある実施の形態では、Ｒ１は、
【化２】
0006599361.tif 000003
であり、
式中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲン若しくは他のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＣＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＣｌ３、ＯＨ又はＣＨ２ＯＨであり得、
ｎは、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ、Ｎ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ５は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨである。
【００１０】
他の実施の形態では、Ｒ１は、
【化３】
0006599361.tif 000004
である。
【００１１】
更に他の実施の形態では、Ｒ１は、
【化４】
0006599361.tif 000005
である。
【００１２】
更には、Ｒ１は、
【化５】
0006599361.tif 000006
であり得る。
【００１３】
更には、Ｒ１は、
【化６】
0006599361.tif 000007
であり得る。
【００１４】
１つの実施の形態では、重合可能な薬剤は、次の構造を有することができる。
【化７】
0006599361.tif 000008
【００１５】
別の実施の形態では、重合可能な薬剤は、次の構造を有することができる。
【化８】
0006599361.tif 000009
【００１６】
更に別の実施の形態では、重合可能な薬剤は、次の構造を有することができる。
【化９】
0006599361.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】時間経過における溶出したゲムシタビンのグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ここでは、１又は複数の活性剤、薬剤、薬物等を含み得るフィラメント又は他の細長い構造として形成されるハイドロゲル等のポリマーを記載する。ここでは、活性剤、薬剤及び薬物は交換可能に使用され得る。これらのポリマーフィラメントは、ｉｎ  ｓｉｔｕでの薬剤（１又は複数）の制御放出を提供することができる。
【００１９】
１つの実施の形態では、ポリマーは、（ｉ）１又は複数のマクロマー、及び、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含むことができる。別の実施の形態では、ポリマーは、（ｉ）１又は複数のモノマー、１又は複数のマクロマー及び／又は１又は複数の架橋剤、並びに、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含むことができる。更に別の実施の形態では、ポリマーは、（ｉ）１又は複数の架橋剤、及び、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含むことができる。
【００２０】
ポリマーは、任意で、（ｉｉｉ）１又は複数の可視化剤を含むことができる。記載するポリマーは、プレポリマー溶液から形成することができる。モノマー／マクロマー／架橋剤の具体的な組み合わせは、異なるポリマーの物理的特性を提供し得る。異なるポリマーの物理的特性は、張力、弾性率及び／又はマイクロカテーテル若しくはカテーテルを介する送達を含み得るが、これらに限定されない。
【００２１】
ここに記載するポリマーは、円形、正方形、長方形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、楕円形、偏菱形、トルクス又は星形の断面形状を有するフィラメント又は他の細長い構造として提供され得る。フィラメントは、限定されないが、糸、糸状物、毛髪、シリンダー、繊維等のような三次元形状を有するものとして記載され得る。フィラメントが細長いとは、その長さが、その幅又は直径を、少なくとも５、１０、１５、２０、５０、１００、５００、１０００、１００００、１０００００、１００００００、１０００００００、１００００００００倍又はそれより大きい倍数だけ長いことを意味する。
【００２２】
ここに記載するポリマーを形成するために使用されるモノマーは、低分子量を有することができ、及び／又は、単一の重合可能な基を含むことができる。モノマー（１又は複数）が存在する場合、重合を促すことができ、得られるポリマーフィラメントに特定の機械的特性を付与することができる。モノマーは、単一の機能性を有する任意の分子とすることができ、所望の機械的特性を促し得る。
【００２３】
特定のモノマーは、ｔ−ブチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシルプロピルアクリレート、ヒドロキシルブチルアクリレート及びそれらの誘導体を含み得るが、これらに限定されない。これらの特定のモノマーの疎水性及び嵩高い構造は、得られるポリマーフィラメントにコラム強度を付与することができる。
【００２４】
ある実施の形態では、可視化剤はモノマーとすることができ、ポリマー構造の中に組み込まれ得る。
【００２５】
可視特性が組み込まれているモノマーは、１又は複数のハロゲン原子を含み得る。例えば、モノマーは、１、２、３、４、５、６、７又はそれより多くのハロゲン原子を含み得る。ある実施の形態では、ハロゲン原子はＢｒ又はＩとすることができる。１つの実施の形態では、ハロゲン原子はＩである。
【００２６】
１つの実施の形態では、可視化剤又は可視化剤の特性を含むモノマーは、次の構造を有することができる。
【化１０】
0006599361.tif 000011
【００２７】
上記構造では、１又は複数のヨウ素原子を臭素で置換することができる。
【００２８】
別の実施の形態では、可視化剤又は可視化剤の特性を含むモノマーは、次の構造を有することができる。
【化１１】
0006599361.tif 000012
【００２９】
ここでも、上記構造では、１又は複数のヨウ素原子を臭素で置換することができる。
【００３０】
別の実施の形態では、可視化剤又は可視化剤の特性を含むモノマーは、次の構造を有することができる。
【化１２】
0006599361.tif 000013
【００３１】
ここでも、上記構造では、１又は複数のヨウ素原子を臭素で置換することができる。
【００３２】
モノマーが存在する場合、プレポリマー溶液のうちの、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間、約１０％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、約５％ｗ／ｗと約３０％ｗ／ｗとの間、又は、約５％ｗ／ｗと約２０％ｗ／ｗとの間、の濃度において存在することができる。
【００３３】
ここに記載するマクロマーは、１又は複数の反応性基を有するポリマー等の大きい分子量の化合物を含み得る。ある実施の形態では、溶媒中における溶解性及び修飾を受け易い官能基を有するマクロマーが好ましいかもしれない。ポリエーテルは、様々な溶媒中における溶解性、様々な形態での利用可能性及び有効な複数のヒドロキシル基のために、好ましいマクロマーかもしれない。他のマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）及びポリ（テトラメチレンオキシド）を含み得るが、これらに限定されない。
【００３４】
他の実施の形態では、低分子量の分岐したマクロマーが使用されてもよい。そのような低分子量の分岐したマクロマーは、最終的に得られるポリマーの高架橋密度を達成することができるように、１分子毎に少なくとも３つの反応性部分を含み得る。例えば、低分子量の分岐したマクロマーは、１分子毎に４つの末端基を有するエトキシル化ペンタエリスリトール、及び、１分子毎に３つの末端基を有するエトキシル化トリメチロールプロパンを含み得る。
【００３５】
更に他の実施の形態では、ポリ（ビニルアルコール）のような、修飾のために利用可能な官能基を有するポリエーテルでないポリマーもマクロマーとして使用することができる。
【００３６】
マクロマーは、プレポリマー溶液のうちの、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間、約１５％ｗ／ｗと約２５％ｗ／ｗとの間、約１５％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、又は、約１５％ｗ／ｗと約３０％ｗ／ｗとの間、の濃度において存在することができる。１つの実施の形態では、マクロマー濃度は、プレポリマー溶液のうちの約１５％ｗ／ｗである。
【００３７】
マクロマーの分子量は、得られるポリマー又はハイドロゲルフィラメントの機械的特性を変えることができる。ある実施の形態では、機械的特性の変化は重要であり得る。より小さい分子量は、フィラメント又は他の細長い構造として形成される場合、マイクロカテーテル及びカテーテルを介して押されるのに十分なコラム強度を有するポリマーをもたらす。より大きい分子量は、より大きな困難性を伴ってマイクロカテーテル及びカテーテルを介して押され得るポリマーフィラメントをもたらし得る。このように、ここに記載するマクロマーは、約５０ｇ／モル、約１００ｇ／モル、約２００ｇ／モル、約３００ｇ／モル、約４００ｇ／モル、約５００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル、約２０００ｇ／モル、約２５００ｇ／モル、約３０００ｇ／モル、約３５００ｇ／モル、約４０００ｇ／モル、約４５００ｇ／モル、約５０００ｇ／モル、少なくとも約５０ｇ／モル、少なくとも約１００ｇ／モル、約５０ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間、約１００ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間、約１０００ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間、約１００ｇ／モルと約１０００ｇ／モルとの間、又は、約５００ｇ／モルと約１０００ｇ／モルとの間、の分子量を有することができる。１つの実施の形態では、分子量は、約５００ｇ／モルと約１５００ｇ／モルとの間である。
【００３８】
架橋剤はまた、得られるポリマーの更なる架橋を付与するために任意で利用することができる。架橋剤は、得られるポリマーフィラメントの中に組み込むために、少なくとも２つの官能性を有する任意の分子であり得る。架橋剤はまた、最終的に得られるポリマーフィラメントに付与される所望の機械的特性に寄与する構造であり得る。
【００３９】
架橋剤はまた、得られるポリマーの更なる架橋を付与するために任意で利用することができる。架橋剤は、得られるポリマーフィラメントの中に組み込むために、少なくとも２つの官能性を有する任意の分子であり得る。架橋剤はまた、最終的に得られるポリマーフィラメントに付与される所望の機械的特性に寄与する構造であり得る。
【００４０】
架橋剤は、エステル、カーボネート、チオエステル又はそれらの組合せを含み得る。他の実施の形態では、エステル、カーボネート、カルバメート、オキサレート及び／又はチオエステルのそれぞれの複数が含まれ得る。
【００４１】
他の架橋剤は、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド及びエチレングリコールジメタクリレートを含み得る。
【００４２】
ある実施の形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ又は別の適切なｉｎ  ｓｉｔｕでの条件に置かれた時、フィラメントが溶解又はそうでなければ分解するように、生分解性架橋剤が使用され得る。
【００４３】
１つの実施の形態では、生分解性架橋剤は、次の構造を有することができる。
【化１３】
0006599361.tif 000014
【００４４】
別の実施の形態では、生分解性架橋剤は、次の構造を有することができ、
【化１４】
0006599361.tif 000015
式中、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、それぞれ独立して、１から２０である。
【００４５】
別の実施の形態では、生分解性架橋剤は、次の構造を有することができ、
【化１５】
0006599361.tif 000016
式中、ｎのそれぞれは、独立して、１から２０である。
【００４６】
別の実施の形態では、生分解性架橋剤は、次の構造を有することができる。
【化１６】
0006599361.tif 000017
【００４７】
ここに記載する架橋剤（１又は複数）は、プレポリマー溶液の、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、又は、約０．５％ｗ／ｗ未満、の濃度を有することができる。
【００４８】
ある実施の形態では、モノマー／マクロマー／架橋剤を重合するために、ポリマーの全ての成分が重合反応に寄与する部分を有する。好ましい重合機構は、フリーラジカル重合であり得る。ハイドロゲルフィラメントを調製するためにフリーラジカル重合が利用される場合、全ての成分はエチレン性不飽和部分を有する。フリーラジカル重合のための官能性は、アクリレート、メタクリレート、ビニル基及びそれらの誘導体を含み得る。１つの実施の形態では、モノマー／マクロマー／架橋剤の官能基は、アクリレート及び／又はメタクリレートである。
【００４９】
或いは、他の実施の形態では、他の反応性化学物質がポリマーのために利用され得る。他の反応性化学物質は、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン／アクリレート、チオール−エン又はマレイミド／アクリレートとすることができる。
【００５０】
ある実施の形態では、ポリマーは、ｉｎ  ｖｉｖｏで溶解するように、又は生分解性となるように、設計され得る。加水分解、酸化又は還元機構による生分解性を付与するために、生理的環境中で不安定でありそのため生分解性である結合が、マクロマー又は架橋剤に導入され得る。生理的環境中で分解を受け易い結合は、エステル、チオエステル、カルバメート、オキサレート及びカーボネートを含む加水分解を受け易いもの、並びに、マトリクスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ及びカテプシンにより切断されるペプチドを含む酵素作用を受け易いものを含む。
【００５１】
１つの架橋剤だけでは不可能な方法で分解速度を制御するために、複数の架橋剤を使用することができる。ある実施の形態では、異なる架橋剤を用いて、複数の段階の分解を達成させることができる。例えば、多峰性分解パターンを提供するために、異なる分解速度又は分解様式を有する架橋剤を組み合わせることができる。急速な初期の分解は、急速に分解する架橋剤を使用することにより達成することができる。第２のより遅い分解は、ゆっくり分解する架橋剤を使用することにより達成することができる。
【００５２】
薬剤を含むポリマーフィラメントは、血管内送達及びフォローアップを可能にするために、蛍光透視法、コンピュータ断層撮影又は磁気共鳴による画像化等の医学関連画像技術を用いて可視化されるようにすることができる。蛍光透視下でのポリマーフィラメントの可視化は、バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金及び他の高密度の金属等の放射線不透過性物質の固体粒子をポリマーの中に組み込むことによって、又はヨウ素含有分子をポリマーフィラメントの中に重合させることによって、付与され得る。蛍光透視のための可視化剤は、硫酸バリウム及びヨウ素含有分子を含み得る。
【００５３】
他の実施の形態では、コンピュータ断層撮影下でのポリマーの可視化は、フィラメントのポリマー構造の中に、バリウム又はビスマスの固体粒子を組み込むことによって、又は重合したヨウ素含有分子を組み込むことによって付与され得る。
【００５４】
蛍光透視下で可視化される金属は、時に、医療目的のためのコンピュータ断層撮影による画像化の有用性を阻むかもしれないビームハードニングアーチファクトをもたらし得る。
【００５５】
蛍光透視及びコンピュータ断層撮影による画像化を用いて可視化されるポリマーをレンダリングするために、可視化剤として使用される場合、硫酸バリウムは、プレポリマー溶液の、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間、約２０％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間、又は、約４０％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、の濃度において存在することができる。
【００５６】
ある実施の形態では、ポリマーは、ポリマー１ｇ毎にヨウ素を、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、約１００ｍｇと約５００ｍｇとの間、約１２５ｍｇと約３００ｍｇとの間、又は、約１００ｍｇと約３００ｍｇとの間で含む場合、蛍光透視及びコンピュータ断層撮影による画像化を用いてポリマーを可視化することができる。
【００５７】
磁気共鳴による画像化でのフィラメントの可視化は、超常磁性酸化鉄の固体粒子を組み込むことによって、又は重合したガドリニウム分子をポリマー構造の中に重合させて組み込むことによって、付与することができる。１つの実施の形態では、磁気共鳴のために好ましい可視化剤は、超常磁性酸化鉄である。固体粒子の粒子サイズは、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約１０μｍと約２５μｍとの間、又は、約５μｍと約１５μｍとの間にすることができる。磁気共鳴による画像化を使用して可視化されるハイドロゲルをレンダリングするための超常磁性酸化鉄粒子の濃度は、プレポリマー溶液の０．１％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗの範囲である。
【００５８】
薬剤は、多くの異なる方法で、ここに記載するポリマーフィラメントの中に組み込むことができる。薬剤は動物において治療効果を有する任意の化合物又は薬物とすることでき、活性剤、薬物、治療剤等のようなものであるが、これらに限定されない。薬剤は、フィラメントの中に導入される時又は送達される時、活性形態又は不活性形態とすることができる。薬剤は、抗増殖化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症化合物、化学療法剤、鎮痛剤、抗生物質、プロテイナーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、及び、組換え微生物、リポソーム等を含む送達ベクターを含み得るが、これらに限定されない。
【００５９】
組み込みの第１の方法では、薬剤（１又は複数）をポリマーフィラメントのポリマー構造中へ閉じ込めることができる。１つの実施の形態では、薬剤をプレポリマー溶液中に溶解して、その後、それを重合させてフィラメントを形成させながら、ポリマーのネットワーク中に閉じ込める。フィラメントが疾患部位又は他の所望の部位に送達されると、薬剤はポリマーフィラメントから拡散する。この実施の形態の利点は、単純であること、及びポリマーフィラメントの中に多種多様の薬剤を組み込むことが可能であることを含み得る。ある実施の形態では、ポリマー成分及び薬剤（１又は複数）の溶解性を適合させることが必要かもしれない。
【００６０】
第２に、薬剤（１又は複数）をポリマーの中に取り込むこともできる。この実施の形態では、所望の薬剤を結合することができるモノマー／マクロマー／架橋剤を、ポリマーネットワークの中に組み込む。任意の結合機構を使用することができるが、好ましい結合機構は、静電相互作用である。１つの実施の形態では、塩基性であるイオン化可能な官能基（例えば、アミン、その誘導体又はそれらの組み合わせ）を有するモノマーをポリマーの中に組み込むことができる。アミン基は、そのアミンのｐＫａ未満のｐＨにおいてプロトン化され、そのアミンのｐＫａより大きいｐＨにおいて脱プロトン化される。ポリマーの中に組み込まれたアミン基により、静電相互作用を介する負に荷電した薬剤の組み込みを可能にし得る。
【００６１】
別の実施の形態では、酸性であるイオン化可能な官能基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、それらの誘導体又はそれらの組み合わせ）を有するモノマーをポリマーネットワークの中に組み込むことができる。酸性基は、その酸のｐＫａよりも大きいｐＨにおいて脱プロトン化され、その酸のｐＫａ未満のｐＨにおいてプロトン化される。ポリマーの中に組み込まれた酸性基により、静電相互作用を介する正に荷電した薬剤の組み込みを可能にし得る。
【００６２】
ポリマーフィラメントの調製及び洗浄の後、薬剤を適切な水性溶媒中に溶解させて、ポリマーフィラメントはその溶液中に置かれる。薬剤はポリマーフィラメントの中に取り込まれる。ポリマーフィラメントが疾患部位に送達されると、生理的環境中で容易に利用可能な他の対イオンとの交換によって薬剤は放出され、ポリマーフィラメントから拡散する。この実施の形態の利点は、単純であること、薬剤での取り込み前にポリマーフィラメントの洗浄が可能であること、及び薬剤の潜在的なより高い取り込みを含み得る。
【００６３】
第３の方法では、薬剤（１又は複数）をポリマーフィラメントの中へ組み込むことができる。この実施の形態では、フィラメントのネットワークの中への組み込みを可能にするように、及び疾患部位において制御された速度でのポリマーからの分離を可能にするように、薬剤が化学的に修飾される。組み込みは、ポリマーのために選択された重合機構に影響を受け易い部分を付加することによって、達成することができる。この修飾は、薬剤をモノマーに変える。重合可能な基と活性剤との間に生理的環境中で不安定な結合を付加することによって、分離が達成される。この結合は、生理的環境中で利用可能な、加水分解、酸化又は還元機構を介して分断され得る。生理的環境中で破損を受け易い結合は、エステル、チオエステル、カルバメート、オキサレート及びカーボネートを含む加水分解を受け易いものと、マトリクスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ及びカテプシンにより切断されるペプチドを含む酵素作用を受け易いものとを含む。単一の結合だけでは不可能な方法で薬剤の放出速度を制御するために、複数の分離する結合を使用することができる。即ち、広範で迅速な移植直後の放出を可能にする１つの結合と、長期間にわたるゆっくりとした徐放を可能にする別の結合である。組み込まれた活性剤を有するポリマーの調製後は、ポリマーを広範囲に洗浄しても薬剤が早まって放出されないかもしれない。ポリマーが疾患部位に送達されると、結合は分断されるので、薬剤はポリマーから分離し、疾患部位の中に拡散する。この実施の形態の利点は、薬剤での取り込み前にポリマーフィラメントを洗浄可能であること、薬剤の最も高い取り込み、放出動態の完全な制御、及び薬剤の最も広い範囲での適応性を含む。
【００６４】
ある実施の形態では、薬剤を重合可能な薬剤とすることができる。１つの実施の形態では、重合可能な薬剤又は重合を受け易い薬剤は、次の構造を有することができ、
【化１７】
0006599361.tif 000018
式中、Ｒ１は、薬剤であり、且つ、
ｐは、０、１、２、３又は４である。
【００６５】
例えば、ある実施の形態では、Ｒ１は、次の構造を有することができ、
【化１８】
0006599361.tif 000019
式中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲン若しくは他のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＣＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＣｌ３、ＯＨ又はＣＨ２ＯＨであり得、
ｎは、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ、Ｎ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ５は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨである。
【００６６】
別の実施の形態では、Ｒ１は、次の構造を有する。
【化１９】
0006599361.tif 000020
【００６７】
更に別の実施の形態では、Ｒ１は、次の構造を有する。
【化２０】
0006599361.tif 000021
【００６８】
１つの実施の形態では、Ｒ１は、次の構造を有する。
【化２１】
0006599361.tif 000022
【００６９】
１つの実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤は、次の構造を有する。
【化２２】
0006599361.tif 000023
【００７０】
別の実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤は、次の構造を有する。
【化２３】
0006599361.tif 000024
【００７１】
別の実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤は、次の構造を有する。
【化２４】
0006599361.tif 000025
【００７２】
ある実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤の組み合わせを使用することができる。そのような実施の形態では、
【化２５】
0006599361.tif 000026
、の組み合わせを使用することができる。組み合わせの比率は、約１：９９、約１０：９０、約２０：８０、約３０：７０、約４０：６０、約５０：５０、約６０：４０、約７０：３０、約８０：２０、約９０：１０又は約９９：１とすることができる。
【００７３】
別の実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤は、次の構造を有する。
【化２６】
0006599361.tif 000027
【００７４】
別の実施の形態では、重合に影響を受け易い薬剤は、次の構造を有する。
【化２７】
0006599361.tif 000028
【００７５】
また、上記の薬剤の様々な組み合わせを、ここに記載するフィラメントと共に使用することができる。
【００７６】
ポリマーフィラメントを形成する方法も記載する。治療用ポリマーフィラメント又は他の細長い構造を形成する方法は、プレポリマー溶液を反応させることを含み得る。プレポリマー溶液は、少なくとも１つのマクロマーと、少なくとも１つの可視化剤と、ポリマーフィラメント中に物理的に閉じ込められる薬剤、ポリマーフィラメントに静電気的に結合する薬剤又はポリマーマトリクスに化学的に結合する薬剤と、を含み得る。
【００７７】
別の実施の形態では、プレポリマー溶液は、（ｉ）１又は複数のマクロマー、及び、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含み得る。別の実施の形態では、プレポリマー溶液は、（ｉ）１又は複数のモノマー、１又は複数のマクロマー及び／又は１又は複数の架橋剤、並びに、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含み得る。更に別の実施の形態では、プレポリマー溶液は、（ｉ）１又は複数の架橋剤、及び、（ｉｉ）１又は複数の薬剤を含み得る。
【００７８】
プレポリマー溶液は、任意で、（ｉｉｉ）１又は複数の可視化剤を含み得る。モノマー／マクロマー／架橋剤の異なる組み合わせは、得られるポリマーに異なる物理的特性を提供することができる。異なるポリマーの物理的特性は、張力、弾性率及び／又はマイクロカテーテル若しくはカテーテルを介する送達を含み得るが、これらに限定されない。得られるポリマー及び／又はポリマーフィラメントは、ポリマーフィラメント中に物理的に閉じ込められる１又は複数の薬剤、ポリマーフィラメントに静電気的に結合する１又は複数の薬剤、又は、少なくとも１つのモノマーに化学的に結合する１又は複数の薬剤を含み得る。
【００７９】
得られたポリマーフィラメントは、移植のために調製され得る。形成後、ポリマーフィラメントは、サポート部材の中に装填され得る。サポート部材は金属から形成され得る。他の実施の形態では、サポート部材は金属から形成されず、プラスチック又は他のポリマー等の物質から形成される。他の実施の形態では、ポリマーフィラメントは、送達されるサポート部材を必要としない。
【００８０】
例えば、フィラメント又は他の細長い構造の形状又は形態のようなポリマーを調製するために、管状の押し出し成形材をプレポリマー溶液で満たす。押し出し成形材は、フィラメントのための鋳型である。ある実施の形態では、成分の１つが固体である場合、フィラメントの調製において溶媒が使用されるだろう。液体成分が使用される場合、溶媒を必要としなくてもよいが、必要としてもよい。使用され得る所望のモノマー／マクロマー／架橋剤、可溶性可視化剤、薬剤及び重合開始剤を完全に溶解する、任意の水性溶媒又は有機溶媒を使用してもよい。溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エーテル、ジメチルホルムアミド等を含み得るが、これらに限定されない。溶媒濃度は、約１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間、約２０％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、又は、約４０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間、とすることができる。１つの実施の形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００８１】
プレポリマー溶液は、酸化還元、放射線、熱又は任意の他の公知の方法により重合することができる。プレポリマー溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を用いた紫外光若しくは可視光、又は、開始剤無しでの電離放射線（例えば、電子ビーム又はガンマ線）を用いて達成することができる。架橋は、ヒーティングウェル等の熱源を用いて溶液を従来的に加熱すること、又は、モノマー若しくはプレポリマー溶液に赤外光を適用することのいずれかによる熱の適用によって達成され得る。
【００８２】
ある実施の形態におけるプレポリマー溶液のフリーラジカル重合は好ましく、反応を開始させるために開始剤を必要としてもよい。好ましい実施の形態では、架橋方法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド）を使用する。他の有益な開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、及び、アゾビスイソブチロニトリルも含めたそれらの組み合わせを含み得る。開始剤濃度は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗと約５％ｗ／ｗとの間、約１％ｗ／ｗと約３％ｗ／ｗとの間、又は、約２％ｗ／ｗと約３％ｗ／ｗとの間、とすることができる。１つの実施の形態では、アゾビスイソブチロニトリルが開始剤として使用される。
【００８３】
ある実施の形態では、プレポリマー溶液は、溶媒中に、モノマー／マクロマー／架橋剤、可視化剤、薬剤及び開始剤を置くことにより、調製される。これらの成分の溶解後、硫酸バリウム又は超常磁性酸化鉄粒子等の不溶性可視化剤が、プレポリマー溶液中に懸濁され得る。他の実施の形態では、これらの不溶性可視化剤は使用されない。不溶性可視化剤を含むプレポリマー溶液のホモジナイザーでの混合は、不溶性可視化剤の懸濁を補助し得る。
【００８４】
次いで、プレポリマー溶液は、０．０１５ｃｍから０．１９ｃｍの範囲の内径を有するチューブ（ｔｕｂｉｎｇ）の中へ注入され、高温又は沸騰水、即ち１００℃の水中で数時間、その後重合を完了させるために８０℃で一晩インキュベートされ得る。沸騰水中での浸漬は、沸騰水からチューブ中に含まれるプレポリマー溶液への迅速な熱の移動を可能にする。
【００８５】
チューブの選択は、マイクロカテーテル又はカテーテルの適合性を与える。マイクロカテーテルを介する送達では、約０．００６インチから約０．０２５インチのチューブ直径が使用され得る。１つの実施の形態では、チューブは、ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）（デュポン社、デラウェア州ウィルミントン）から製造されたものである。ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）のチューブは溶媒中で溶解させることができ、チューブからのポリマーフィラメントの取り出しを容易にする。
【００８６】
プレポリマー溶液の重合前に、マンドレルの周囲にチューブを巻き付ける場合、得られるハイドロゲルフィラメントは、巻き付けられたチューブの形状を維持する。この巻き付ける技術を使用すると、螺旋、竜巻及び複雑な形状を、最終的に得られるフィラメントに付与することができる。チューブをマンドレルの周囲に巻き付ける時、楕円形のチューブの使用が好ましいかもしれない。マンドレルの周囲に巻き付けた後、チューブの楕円形状は丸みを帯びて、得られるハイドロゲルフィラメントはコイル構造での丸い形状を有する。
【００８７】
ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）のチューブを使用する場合、クロロホルム中２０％ｗ／ｗフェノールの溶液中でチューブをインキュベートした後、クロロホルム及びエタノール中で洗浄することによって、ハイドロゲルフィラメントを回収することができる。フィラメントを洗浄した後、これを乾燥させる。
【００８８】
本開示方法を用いて形成されるフィラメント又は他の細長い構造は、本方法に使用されるパラメータに応じて長さが変化し得る。しかし、概して、フィラメントの長さは、約０．５ｃｍから約１００ｃｍまで、約１ｃｍから約５０ｃｍまで、約１０ｃｍから約１００ｃｍまで、又は、約０．５ｃｍから約２５ｃｍまでの範囲とすることができる。同様に、直径も変化し得る。例えば、直径は、約０．０１０ｃｍから約０．５０ｃｍまで、約０．０１５ｃｍから約０．１９ｃｍまで、又は、約０．０１０ｃｍから約０．２０ｃｍまでとすることができる。
【００８９】
フィラメントの回収及び洗浄の後、そのフィラメントは、医師、外科医又は他の実施者による使用のために適切な機器へ作り上げられる。位置換え可能な機器が所望される場合、フィラメントの長さがフィラメントの直径よりも僅かに大きい管の中に挿入される。これは、フィラメントの二次形状を真っ直ぐにして、フィラメントの１つの端へのポリ（エーテル−エーテル−ケトン）カプラーの接着を可能にする。その後カプラーは、プッシャーに取り付けられ、包装され、滅菌される。
【００９０】
これを受け取ると、医師は、フィラメントをマイクロカテーテル又はカテーテルの中に導入して、その後マイクロカテーテル又はカテーテルを介して塞栓部位又は他の医学的関連部位へと押し出す。フィラメントは、医師がその位置に納得するまで、進行させたり引き戻したりすることができる。その後、フィラメントはプッシャーから取り外され得る。
【００９１】
押し出し可能な機器が所望される場合、乾燥させたハイドロゲルフィラメントは、導入器の中に装填され、適切なパウチ中に包装され、滅菌される。これを受け取ると、医師は、ガイドワイヤ又はスタイレットを使用して、導入器からマイクロカテーテル又はカテーテルへとハイドロゲルを移す。その後、乾燥させたフィラメントは、ガイドワイヤを使用して、マイクロカテーテル又はカテーテルを介し、塞栓部位又は他の医学的関連部位中へと押し出される。
【００９２】
実施例１：閉じ込められた薬剤を有するハイドロゲルフィラメントの調製
閉じ込められた活性薬剤を有するハイドロゲルフィラメントを調製するために、トリメチロールプロパントリアクリルアミド２．２５ｇ、硫酸バリウム１．２５ｇ及びゲムシタビンヒドロクロリド０．２ｇを、水２．５ｇに加えた。溶液をアルゴンを用いて１０分間スパージした。重合を開始するために、テトラメチルエチレンジアミン２０μＬ及び２０％過硫酸アンモニウム水溶液１２μＬを、１ｃｃのシリンジを用いて０．０４５インチＩＤポリエチレンチューブ中への注入の直前に加えた。チューブを両端で熱融着して、室温で一晩重合させた。
【００９３】
重合直後、チューブを１５ｃｍ切片に切断して、残留水を除去するために真空オーブンに置いた。乾燥直後、ハイドロゲルフィラメントを、マンドレルを使用してそれらのチューブから押し出した。ゲムシタビン含有ハイドロゲルフィラメントをエタノール中で２時間洗浄して、任意の未反応成分を除去し、その後真空オーブンで一晩乾燥させた。
【００９４】
実施例２：分解性放射線不透過性モノマーの調製
【化２８】
0006599361.tif 000029
メタノール４００ｍＬに、ジアトリゾ酸１０４ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、続けてセシウムカーボネート２８ｇ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌した後、メタノールを真空下で除去して、固体をジエチルエーテル５００ｍＬ中に懸濁した。その後固体を回収して、ブフナー漏斗上で乾燥させ、更に真空乾燥させ、１２０ｇを得た（９５％）（ジアトリゾ酸セシウム、１）。
【００９５】
乾燥エーテル１０００ｍＬ中のＨＥＭＡ２４ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）に、アルゴン下４から１０℃で、ピリジン１６．８ｍＬ（２１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、１−クロロエチルクロロカーボネート２１．３ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたり攪拌しながら滴下して加えた。４から１０℃で０．５時間攪拌した後、重い沈殿物を濾過により除去して、濾液を真空下で油状物に濃縮して、４４ｇを得た（１００％）（ＨＥＭＡ−１−クロロエチルカーボネート、２）。
【００９６】
無水ＤＭＦ４００ｍＬ中の（２）の生成物４４ｇ（２００ｍｍｏｌ）に、アルゴン下１００℃でよく攪拌しながら、（１）の生成物３０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、追加の（１）の生成物４０ｇ（５４ｍｍｏｌ）をアルゴン下１００℃でよく攪拌しながら加えて、続けて同条件下で最後の３０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えて、（１）の生成物を合計で１１０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）加えた。赤褐色の反応混合物を１００℃で更に１時間加熱して、溶媒を真空下で除去した。赤褐色の固体残留物を乾燥エーテル１０００ｍＬ中に懸濁して、固体をブフナー漏斗で回収した。固体を真空乾燥した後、それを５００ｍＬの蒸留水中に２０００ｒｐｍで懸濁して、混合物のｐＨをセシウムカーボネートで８から９に調整した。１０分間攪拌した後、懸濁液を濾過して、固体を蒸留水１００ｍＬで３回洗浄して、一晩真空乾燥させ、微粉末に粉砕した。固体残留物を再度乾燥エーテル１０００ｍＬ中に懸濁して、固体をブフナー漏斗で回収した。固体を再度真空乾燥させて再度微粉末に粉砕した後、それらを、１．５Ｋｇカラム及びジクロロメタン中０から１０％メタノール勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、１時間にわたり精製した。これにより、非常に淡い黄色の結晶性固体を２６ｇ得た（１８％）（１−（（２−（メタクリロイルオキシ）エトキシ）カルボニルオキシ）エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート、３）。
【００９７】
実施例３：非分解性放射線不透過性モノマーの調製
【化２９】
0006599361.tif 000030
ジアトリアゾイル（Ｄｉａｔｒｉａｚｏｙｌ）アセテート（Ａ）：無水酢酸１００ｍＬ中に懸濁したジアトリゾ酸３０．８ｇに、濃硫酸２ｇを加えて、反応混合物が室温まで冷める前に得られた懸濁液を９０℃で１時間攪拌して、その後５００ｇの氷上に注いだ。１５分間氷をかき混ぜた後、油状の塊をかき混ぜながら半飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで処理した。形成された固体をブフナー漏斗に回収して、一晩真空乾燥すると、淡褐色のジアトリアゾイルアセテート固体９ｇを得た。
【００９８】
ジアトリアゾイルクロリド（Ｂ）：ジトリアゾイルアセテート９ｇを、オーバーヘッド攪拌を用いて、チオニルクロリド１００ｍＬ中に懸濁した。反応混合物を油浴中での還流に移され、１時間還流させた。チオニルクロリドを真空下４０℃でほとんど除去し、その時点で固体を酢酸エチル１００ｍＬ中に再懸濁して、該酢酸エチルを真空下で除去した。このプロセスを更に２回繰り返し、その時点で固体を一晩真空下に置いた。
【００９９】
エチレンジアミンモノ−ジアトリアゾイルアミド（Ｃ）：メチレンクロリド３００ｍＬ中の酸塩化物６．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下４から１０℃で１時間にわたり攪拌しながら、エチレンジアミン６．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）に加えた。形成された固体をブフナー漏斗に回収して、メチレンクロリド１００ｍＬで洗浄して、一晩真空乾燥した。エチレンジアミンをほとんど含まない乾燥させた固体を、フリットディスク漏斗を通して濾過した水６００ｍＬ中に取り入れて、水を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルと一緒に粉砕して、その後、水の痕跡を除去するためにアセトニトリルを真空下で蒸発させた。ＬＣ−ＭＳでは、６４０での（Ｍ＋Ｎａ）＋と、６５６．９での（Ｍ＋Ｋ）＋を示した。
【０１００】
エチレンジアミン−１−ジアトリアゾイルアミド−２−メタクリルアミド（Ｄ）：１／３／１であるＴＨＦ／ＣＨＣｌ３／エタノール１００ｍＬ中に懸濁された（Ｃ）の化合物６５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタクリロイル（ｍｅｔｈａｃｒｙｏｙｌ）クロリド０．１２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌して、この時点で反応混合物を、フリットブフナー漏斗で濾過した。
【０１０１】
メチレンクロリド中１０％メタノールでのＴＬＣでは、固体及び濾液中の潜在的生成物を示した。真空での溶媒除去後に合わせた濾液及び固体でのＬＣ−ＭＳでは、７２３．０での（Ｍ−Ｈ）−及び７４４．９での（Ｍ＋Ｎａ−２Ｈ）−だけでなく、７２５．０での（Ｍ＋Ｈ）＋、７４７．０での（Ｍ＋Ｎａ）＋を示しており、これらは全て１５分の実行での８．９分におけるＨＰＬＣピークであった。
【０１０２】
実施例４：分解性放射線不透過性モノマーの調製
【化３０】
0006599361.tif 000031
ジアトリゾ酸テトラブチルアンモニウム：メタノール（５５２ｍＬ）中のジアトリゾ酸（５０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４０％水溶液、５２．８ｍＬ）をゆっくりと加えた。テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの添加を終えた後、濁った懸濁液は透明になった。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去して、クリーム色の粘性の残留物を得た。この残留物に適量のトルエンを加えて、その後トルエンをロータリーエバポレーターを用いて除去した。トルエンを再度残留物に加えて、再度除去した。得られた固体を真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させ、白色の固体を得た（６４．１ｇ、９２％収率）。
【０１０３】
ジアトリゾイルＨＥＭＡ：無水ＤＭＦ（１２２．６ｍＬ）中のＫＩ（７９６．８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチルメタクリレート（４．３２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で、ジアトリゾ酸テトラブチルアンモニウム（２５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを６０℃の油浴中に置いた。追加のＫＩ（１９９ｍｇ）及び２−クロロエチルメタクリレート（１ｍＬ）を、反応物に、１３時間、３８時間、及び４１時間の反応時間において加えた。反応物を４４時間後に油浴から引き上げて、室温で冷却した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に注ぐと、白色の沈殿物が形成された。酢酸エチル（２８０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を用いて、水相を一度抽出した。有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターにかけて、クリーム色の湿った固体を得た。その固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びクロロホルムの混合物（７：３、ｖ／ｖ）中に懸濁して、得られた懸濁液を濾過して白色の固体を得た。固体を減圧下で乾燥して、白色の固体の生成物の第１の産物（ｃｒｏｐ）を得た（１１．８９８ｇ）。先のＮａＨＣＯ３相を濾過して、白色の固体を回収した。その固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びクロロホルムの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で洗浄して、減圧下で乾燥して、第２の産物を得た（３．０７１ｇ）。第１及び第２の産物を合わせて、白色の固体の最終生成物を得た（１４．９６９ｇ、７０．６％収率）。
【０１０４】
実施例５：生分解性架橋剤の調製
【化３１】
0006599361.tif 000032
２，２’−エチレンジオキシ−ビス−エチルアミン１０ｇ（６７．６  １ｍｎｏｌ）に、グリシジルメタクリレート１０ｇ（７０．４ｍｍｏｌ）及びシリカゲル３．０ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ社  ６４５５２４、６０オングストローム  ２００−４２５メッシュ）を、よく攪拌しながら加えた。１時間の攪拌後、追加のグリシジルメタクリレート９ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を更に１．５時間攪拌した。反応混合物を試薬用クロロホルム２００ｍＬで希釈して、６００ｍＬの中位の多孔性のフリットガラスブフナー漏斗を通して濾過して、シリカゲルを除去した。得られたクロロホルム溶液のＬＣ−ＭＳ分析では、モノ−グリシジルアミノアルコールはほとんど示されず、主に（Ｍ＋Ｈ）＋の４３３．２でのビス−グリシジルアミノアルコールが示された。その溶液を真空下で約５０ｇに濃縮した。得られた重いシロップを、アセトニトリルで１００ｍＬに希釈して、−８０℃で保存した。
【０１０５】
実施例６：生分解性架橋剤の調製
ＴＭＰ−クロロアセトアミド（Ｅ）：乾燥ＴＨＦ２５０ｍＬ中のＴＭＰアミン１３．２ｇにピリジン６．３２ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液をよく攪拌しながら、アルゴン下４から１℃で、ＴＨＦ２５０ｍＬ中のクロロアセチルクロリド６．４４ｇに加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温めて、ＴＨＦ及び他の揮発性物質を真空下で除去した。得られた固体をクロロホルム２００ｍＬ中に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。
【０１０６】
ＴＭＰ−ＮＨ−Ｇｌｙ−メタクリレート（Ｆ）：（Ｅ）の化合物約１５ｇを無水ＤＭＦ７５ｍＬ中に溶解させ、更にセシウムメタクリレート１８ｇを加えた。得られた懸濁液を４０から５０℃で２時間加熱した。
【０１０７】
クロロホルム５００ｍＬで沈殿させた後、無機塩を濾過により回収して、濾液を真空下で濃縮し、赤褐色の油状物１８ｇを得た。この油状物を８０℃でＡＩＢＮを用いて、イソプロピルアルコール中で重合させると、良好な硬いペレットとなった。クロロホルム中２から２０％メタノール１２００ｍＬを用いたシリカプラグを通したこの物質６ｇのクロマトグラフィーでは、明るい赤色の物質６ｇが得られた。この物質は、ポリマーフィラメントを調製するために使用され得る。
【０１０８】
物質は、次の構造を有することができ、
【化３２】
0006599361.tif 000033
式中、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、それぞれ独立して、１から２０である。
【０１０９】
実施例７：生分解性架橋剤の調製
【化３３】
0006599361.tif 000034
テトラメシルペンタエリスリトール（ｂ）の調製：ディーン−スタークトラップを取り付けた３Ｌの三首丸底フラスコに、ペンタエリスリトール（ａ、ＭＷ〜７９７ｇ／ｍｏｌ、９９．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．５Ｌ）を順次加えた。溶液を共沸蒸留して、ディーン−スタークトラップから水を除去した。トリエチルアミン（９４．６ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を加える前に、フラスコを室温まで冷ました。その後、フラスコを０℃の氷浴に置いた。２５０ｍＬの添加漏斗をフラスコに取り付けた。添加漏斗に、無水トルエン（８０ｍＬ）及びメシルクロリド（４０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を順次加えた。このメシルクロリド溶液を、冷却させた溶液に滴下して加えた。反応物を室温で一晩攪拌しておくと、白色の沈殿物が形成された。反応終了時、溶液をフリットガラス漏斗で濾過して、沈殿物を除去した。濾液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、淡黄色の油状物の粗製物質を得た（８６．３７ｇ）。
【０１１０】
【化３４】
0006599361.tif 000035
テトラアミノペンタエリスリトール（ｃ）の調製：アンモニウムヒドロキシドの溶液（３０％、１２５０ｍＬ、２２．０２ｍｏｌ）に、無水アセトニトリル（５００ｍＬ）中のテトラメシルペンタエリスリトール（ｂ、８６．３７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３日間攪拌した。完了直後、空気ポンプを用いて２日間脱気した。その後、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて残留物のｐＨを１４に調整した。水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×１及び１Ｌ×１）で抽出した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、淡黄色の油状物の生成物を得た（５６．３１ｇ）。
【０１１１】
【化３５】
0006599361.tif 000036
ＮＨＳ−活性化（４−ヒドロキシフェニルメタクリルアミド）（ｅ）の調製：無水アセトニトリル（７８．８ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニルメタクリルアミド）（ｄ、２０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（９．１２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）及びジスクシンイミジルカーボネート（７２．４ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に注ぎ、ブフナー漏斗で濾過した。濾液を２．５％硫酸銅水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄して、その後飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びジクロロメタンの勾配でのフラッシュクロマトグラフィーで分離する前に、短いシリカゲルプラグに通した。生成物は、クリーム色の固体である（３．７１ｇ、収率：１０．３％）。
【０１１２】
【化３６】
0006599361.tif 000037
生分解性架橋剤（ｆ）の調製：ジクロロメタン（６７ｍＬ）中のテトラアミノペンタエリスリトール（ｃ、１０．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（７．０ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＮＨＳ−活性化（４−ヒドロキシフェニルメタクリルアミド）（ｅ、１６．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間１５分攪拌した。完了直後、それをシリカゲルプラグに通した。溶出物にロータリーエバポレーターを使用して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離し、生成物を得た。
【０１１３】
実施例８：生分解性架橋剤の調製
【化３７】
0006599361.tif 000038
５ｍＬ乾燥ＤＭＦ中のテトラペプチドであるアラニン−プロリン−グリシン−ロイシン（ＡＰＧＬ）６５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下室温でよく攪拌しながら、１９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＡＰＭＡ−ＨＣｌを加え、続けて１７４μＬ（１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。２時間後、反応混合物をＢＨＴの２０ｍｇで処理し、簡単に空気に曝した。ＬＣ−ＭＳ分析では、６８０での（Ｍ＋Ｈ）＋及び７０２での（Ｍ＋Ｎａ）＋を示した。次いで、反応混合物５ｍＬをエーテル２００ｍＬによく攪拌しながら滴下して加えて、形成された固体を遠心分離により回収した。得られたペレットを、９０／５／５での（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／５％アンモニア水と組み合わせたＭｅＯＨ）２０ｍＬ中に溶解して、５×２０ｃｍカラム（Ａｌｄｒｉｃｈ社  ６４５５２４、６０オングストローム  ２００−４２５メッシュ）中のシリカゲル５０ｇに適用した。シリカゲルカラムは９０／５／５での（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／５％アンモニア水と組み合わせたＭｅＯＨ）５００ｍＬを用いて展開させた。ペプチド含有溶出物（ＴＬＣ、同様の溶媒）を真空下で濃縮すると、上述のＬＣＭＳでの、淡黄色の油状物１１０ｍｇを得た。淡黄色の油状物をメタノール１０ｍＬ中に溶解させて、−８０℃で保存した。
【０１１４】
実施例９：取り込まれた薬剤を有するハイドロゲルフィラメントの調製
薬剤が取り込まれたフィラメントを調製するために、スルホエチルメタクリレート１．３４ｇ、実施例４に記載した物質０．６６ｇ、ペンタエリスリトールエトキシル化テトラアクリレート０．１ｇ、及びアゾビスイソブチロニトリル０．０２５ｇを、ジメチルホルムアミド３．４ｇ中に溶解した。溶液は、１ｃｃシリンジを用いて０．０４５インチＩＤ  ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チューブ中に注入する前に、アルゴンで１０分間スパージさせた。チューブは両端を熱融着し、１００℃の温水浴に１時間置いて、次いで一晩８０℃のオーブンに置いて溶液を重合させた。
【０１１５】
クロロホルム中２０％フェノール溶液中においてチューブを溶解することによって、ハイドロゲルを取り出した。チューブを溶解した後、フェノール溶液をクロロホルムと交換して１時間洗浄した。１時間後、クロロホルムを交換して、ハイドロゲルを更に１時間洗浄した。クロロホルムを除去して、ハイドロゲルを２５℃で２時間真空オーブンで乾燥させた。ハイドロゲルを１２時間エタノール中に置いて、任意の未反応モノマーを除去した。１２時間後、エタノールを交換して、２時間洗浄した。２時間後、エタノールを交換して、ハイドロゲルを更に２時間洗浄した。エタノールを除去して、ハイドロゲルを１２時間真空乾燥した。アンモニウムヒドロキシドを用いてｐＨ４．５に調整した水中ゲムシタビン１０ｍｇ／ｍＬ溶液中に、ハイドロゲルフィラメントを置き、取り込ませた。４５分後、乾燥のためにフィラメントを２時間エタノール中に置いた。次いで、フィラメントを一晩室温で真空オーブンに置いて、エタノールを除去した。
【０１１６】
実施例１０：重合可能な薬剤の調製
【化３８】
0006599361.tif 000039
３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン：ジオキサン２００ｍＬ中のゲムシタビン３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でよく攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、続けて炭酸ナトリウム５．５ｇを加え、そして最後に水５０ｍＬを加えた。４８時間攪拌後、溶媒を真空下で除去して、残留物を水４００ｍＬと酢酸エチル１０００ｍＬとの間で分けた。水相を追加の酢酸エチル５００ｍＬで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して、無色の泡状物を得た。その大部分は、ＴＬＣ（５０、４０、１０：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／エタノール）で、約０．４のＲｆの１スポットであった。ＬＣ−ＭＳでは、３９３．９での（ｍ＋１）＋を示した。ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／エタノールの１：１：０．０２から１：１：０．０４での４×３０ｃｍカラムのシリカゲルクロマトグラフィーでは、２．１ｇの物質を得た。この化合物のＮＭＲは、先に示したものと同様であった（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）。
【０１１７】
【化３９】
0006599361.tif 000040
４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン：ジオキサン２００ｍｌ中の３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン２．１ｇ（６ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１３．２ｇを加えて、反応混合物を３７℃のオーブンに７２時間置いた。時間経過直前に、溶媒を真空下で除去して、残留物を１０ミクロンでの真空ラインに０．５時間置いた。形成された固体を、ＣＨＣｌ３４０ｍＬ中に溶解して、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中１０％アセトンへの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、そのＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）が提示した構造と一致する、４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン物質２．５ｇを得た。
【０１１８】
【化４０】
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５’−Ｏ−クロロアシル−４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン：乾燥ＴＨＦ１５ｍＬ中の４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン９２６ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下−８．０℃で攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロアセチルクロリド０．２ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後のＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％アセトン）では反応完了を示し、４０分の時点で、反応混合物をイソプロピルアルコール２０滴でクエンチし、室温まで温めた。ＴＨＦを真空下で除去して、残留物をＣＨＣｌ３４０ｍＬの中に取り入れ、水１０ｍＬで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去すると、泡状の半固体を得た。
【０１１９】
【化４１】
0006599361.tif 000042
メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン：（２ｍｍｏｌで取った）５’−Ｏ−クロロアシル−４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビンの泡状の半固体を、乾燥ＤＭＦ３０ｍｌの中に取り入れ、セシウムメタクリレート９５５ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を用いて５０から８０℃で４時間処理した。溶媒を真空下で除去して、褐色の残留油状物を酢酸エチル１５０ｍｌ中に取り入れ、飽和重炭酸ナトリウム水で何回か洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、その残留物を、２：１のヘキサン／酢酸エチルから３：２のヘキサン／酢酸エチルへの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、そのＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）が提示する構造と一致する、褐色の半固体を得た。
【０１２０】
【化４２】
0006599361.tif 000043
２’’−メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−ゲムシタビン：乾燥メチレンクロリド１．５ｍＬ中のメタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−４−Ｎ−３’−Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ゲムシタビン４５ｍｇに、アルゴン下０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを滴下して加えた。反応混合物を−４℃で一晩冷凍庫に置いて、翌朝溶媒を真空下で除去した。次いで、メチレンクロリド５ｍＬごとの蒸発を繰り返し行った。トリエチルアミン数ｍＬで処理して過剰物を蒸発させた後、メチレンクロリド／アセトン：９／１からメチレンクロリド／アセトン／エタノール：５／４／１へのシリカゲルクロマトグラフィー勾配で、ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）が２’’−メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−ゲムシタビンの提示する構造と一致する、３５ｇを得た。
【０１２１】
実施例１１：重合可能な薬剤の調製
【化４３】
0006599361.tif 000044
３’，５’−Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ゲムシタビンの調製：無水ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中のゲムシタビンヒドロクロリド（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イミダゾール（８．１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２１．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液に、トリメチルアミン（６．１３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応物をフリットガラス漏斗で濾過して、濾液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥する前に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ×１）で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、黄色のシロップの生成物を得た（２２．５６ｇ）。
【０１２２】
【化４４】
0006599361.tif 000045
３’，５’−Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビンの調製：ジオキサン（２４ｍＬ）中の３’，５’−Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ゲムシタビン（３．０４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１３ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。完了直後、それを６０ｍＬ酢酸エチルに注いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５ｍＬで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製生成物（３．８７ｇ）を分離して、透明な固体の生成物を得た(１．６７ｇ、４５．６％）。
【０１２３】
【化４５】
0006599361.tif 000046
４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビンの調製：ＴＨＦ（４７７ｍＬ）中の３’，５’−Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビン（７．６７ｇ）の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．６ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。完了直後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。反応物は公開された手順に従ってワークアップされた。粗製生成物をＤＣＭ及びアセトンの勾配を用いるカラムで分離して、透明な結晶の生成物を得た。
【０１２４】
【化４６】
0006599361.tif 000047
カルボメトキシメチルメチルアクリレートの調製：ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸メチルエステル（１２．４ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メタクリル酸（９．３ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１８９．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を氷浴から引き上げ、３時間撹拌した。完了直後、白色の沈殿物を濾過した。濾液を保持して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＨ２Ｏ１００ｍＬ中に再懸濁して、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、残留物を蒸留して、心地よい香りを有する透明な液体の生成物を得た（１３．９７ｇ、８７．８％）。
【０１２５】
【化４７】
0006599361.tif 000048
カルボキシメチルメタクリレートの調製：ＴＨＦ（２７６．９ｍＬ）中のカルボメトキシメチルメチルアクリレート（１０．８５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液、及びＨ２Ｏ（２７６．９ｍＬ）中のテトラメチルアンモニウムヒドロキシドの溶液（２．３８％、２７６．９ｍＬ）を混合して、３時間撹拌した。次いで、この溶液をロータリーエバポレーターにかけてＴＨＦを除去した。ＨＣｌの水溶液（２５％、２９ｍＬ）を水相に加えて、ｐＨを約３に調整した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル画分を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×１）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ×１）で順次洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。結晶を石油エーテルで洗浄して、透明な結晶の最終生成物を得た（９．８９ｇ、５５．８％）。
【０１２６】
【化４８】
0006599361.tif 000049
２’’−メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビン及び２’’−メタクリロイル−３’−Ｏ−グリコリル−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビンの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のカルボキシメチルメタクリレート（０．２５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７８．５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、白色の沈殿物をセライトのパッドで除去した。濾液は次の工程に直接使用した。ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中の４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビン（２６１．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び濾液を加えた。反応物を１８時間撹拌した。完了直後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離して、３’−及び５’−異性体の混合物の最終生成物を得た（８７．６ｍｇ、２４．８％）。
【０１２７】
【化４９】
0006599361.tif 000050
２’’−メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−ゲムシタビン及び２’’−メタクリロイル−３’−Ｏ−グリコリル−ゲムシタビンの調製：ＤＣＭ（０．８９ｍＬ）中の２’’−メタクリロイル−５’−Ｏ−グリコリル−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ゲムシタビン（８７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．８９ｍｌ）を加えた。溶液を３．５時間撹拌した。完了直後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物を酢酸エチル５ｍＬ中に再懸濁した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ３溶液（２．５ｍＬ×２）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２．５ｍＬ×１）で順次洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離して、透明な固体の生成物を得た（３２．９ｍｇ、４７．５％）。
【０１２８】
実施例１２：重合可能な活性薬剤の調製
【化５０】
0006599361.tif 000051
乾燥ＴＨＦ５００ｍＬ中のＳＮ−３８の３．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、０℃で０．５時間にわたり、ジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、続けてＴＨＦ１００ｍＬ中のトリホスゲン（Ａｌｄｒｉｃｈ社）２．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間後、反応混合物を、乾燥ＴＨＦ中にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を含む急速攪拌フラスコに移した。室温で１時間後、反応混合物から真空下で溶媒を除去して、続けて真空下でＤＭＦ１００ｍＬを蒸発させて、余分なアミンを除去した。残留物は真空ラインに一晩置いた。
【０１２９】
翌日、真空ラインで生じた残留物をＴＨＦ５００ｍＬ中に溶解させて、ジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、メタクリロイルクロリド１．１ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたり乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中に加えた。０℃で１時間攪拌後、反応混合物から溶媒を除去して、残留物をメチレンクロリド中０から５％のイソプロピルアルコールでフラッシュさせて、所望のＭＡ−ビス−カルバメート−ＳＮ−３８生成物を得た。
【０１３０】
実施例１３：重合可能な活性薬剤の調製
【化５１】
0006599361.tif 000052
５０℃で１０分間攪拌した２．５ｇオキサリプラチンａ（６．３０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの水懸濁液に、５０℃で続けて攪拌しながら、３０％Ｈ２Ｏ２１２５ｍＬ（１．２２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物が均一になった後、反応を更に１時間続けた。残留Ｈ２Ｏ２を不活性化するために、活性炭を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。活性炭を濾過により除去して、水を真空下で除去し、白色の固体であるジヒドロキシオキサリプラチンｂを得た。８００ｍｇジヒドロキシオキサリプラチンｂ（１．８５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ懸濁液１００ｍＬに、無水ＤＭＳＯ中の２８８ｍｇメタクリル酸無水物（１．８７ｍｍｏｌ）溶液２０ｍＬを滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、均質になった。溶液の残りが約５ｍＬになるまで、５５℃でＤＭＳＯを真空下で濃縮した。粗製溶液中にエーテル２００ｍＬを加えて一晩攪拌することによって、生成物を沈殿させた。次いで、固体を濾過により回収して８時間真空乾燥した。定量的収率で、合計１．０６ｇのモノヒドロキシモノメタクリレートオキサリプラチンｃが得られた。
【０１３１】
実施例１４：組み込まれた活性剤を有するハイドロゲルフィラメントの調製
組み込まれた活性剤を有するハイドロゲルフィラメントを調製するために、実施例８で調製した重合可能な活性剤０．７１ｇ、実施例４に記載の物質０．３ｇ、ＴＭＰ  ｌａｃ／ｇｌｙ  ０．２ｇ、及びアゾビスイソブチロニトリル０．０２ｇを、ジメチルホルムアミド１．２５ｇ中に溶解させた。溶液は、１ｃｃシリンジを用いて０．０４５インチＩＤ  ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チューブ中に注入する前に、アルゴンで１０分間スパージした。チューブを両端で熱融着し、１００℃の温水浴に１時間置いて、次いで８０℃のオーブンに一晩置き、溶液を重合させた。
【０１３２】
クロロホルム中でチューブを膨潤させることにより、チューブからフィラメントを剥がし、ハイドロゲルを取り出した。ハイドロゲルをイソプロパノール中で１時間洗浄して、任意の未反応成分を除去し、その後室温で７２時間真空乾燥して、任意の残留アルコールを除去した。
【０１３３】
実施例１５：組み込まれた活性剤を有するハイドロゲルフィラメントの調製
実施例１、実施例７及び実施例１０に記載したように調製されたゲムシタビン取り込みフィラメントのサンプルを、生理食塩水５ｍＬ中に置き、３７℃でインキュベートした。種々の時点で生理食塩水を採取して、新鮮な生理食塩水と交換した。高速液体クロマトグラフィーによって生理食塩水サンプル中のゲムシタビンの量を測定した。結果を以下の表及び図１において示す。
【表１】
0006599361.tif 000053
【０１３４】
本結果は、フィラメントの中への薬物の閉じ込め又は取り込みによる迅速で短時間での放出と、ハイドロゲルフィラメントの中への薬物の組み込みによるゆっくりとした長時間での放出との間の潜在的差異を示している。
【０１３５】
前述の開示は例示的な実施の形態である。ここに記載された機器、技術及び方法は、本開示の実践においてよく機能する代表的な実施の形態を明らかにしているものであることは当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、記載された具体的な実施の形態において多くの変形を作ることが可能であり、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく類似又は同様の結果も得ることができることを理解すべきである。
【０１３６】
別段の指示がない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される成分の量、分子量等の性質、反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」の用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆の指示がない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性によって変わり得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、少なくとも、報告された重要な数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体例に示される数値はできるだけ正確に報告される。しかしながら、どんな数値もそれぞれの試験測定で見られる標準偏差に必然的に由来する特定の誤差を本質的に含む。
【０１３７】
本発明を説明する文脈（特に以下に示す特許請求の範囲の文脈）で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」の用語及び類似の指示対象は、ここで別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈される。ここでの数値範囲の記載は、その範囲内にある個々の値を別々に指している簡単な方法としての役割を果たすことを目的としているにすぎない。ここで別段の指示がない限り、個々の値は、ここで個々に記載されるかのように、明細書中に組み込まれる。ここに記載される全ての方法は、ここで別段の指示がないか、又はそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な任意の順番で行うことができる。あらゆる全ての実施例、又はここに提供される例示的な文言（例えば「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、本発明を十分に説明することだけを目的とするものであり、他の形で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。明細書中の用語は、本発明の実践に必須の任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１３８】
本開示では代替物のみと「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」とを示す定義がサポートされているが、特許請求の範囲における「又は（ｏｒ）」の使用は、明示的に代替物のみを示していたり、又は代替物が相互排他的でない限り、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味するように使用される。
【０１３９】
ここに記載される本発明の代替の要素又は実施の形態のグループ化は限定されるものとして解釈されない。各グループのメンバーは、個々において、又は当該グループの他のメンバー若しくはここで見られる他の要素との任意の組み合わせにおいて示してもよく、特許請求の範囲としてもよい。グループの１又は複数のメンバーを、利便性及び／又は特許性の理由でグループに含めてもよいし、グループから削除してもよいことは認識され得ることである。このような包含又は削除が起こる場合、明細書は、修正されたグループを包含するものとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たす。
【０１４０】
本発明の好ましい実施の形態は、本発明者が知っている本発明を行うための最良の形態を含めてここに記載される。当然、これらの好ましい実施の形態の変形は、前述の記載を読むことで、当業者にとって明らかになるだろう。本発明者は当業者が適切にこのような変形を用いることを予測しており、本発明者は本発明についてここに具体的に記載される以外の方法で実践される発明についても意図している。従って、本発明は適用法で認められるように、ここに添付された特許請求の範囲に記載される主題の全ての変形及び同等物を含む。更に、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが、ここで別段の指示がないか、又はそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【０１４１】
ここに記載される具体的な実施の形態は、特許請求の範囲において、「〜からなる」又は「本質的に〜からなる」との用語を使用することで、更に限定してもよい。特許請求の範囲で使用された場合、補正毎での作成又は追加で、「〜からなる」との移行用語は、特許請求の範囲において特定されていない、任意の要素、工程又は成分を除外する。「本質的に〜からなる」との移行用語は、特定された材料又は工程について請求項の範囲を限定するが、それは基本的なもの及び新規特徴（１又は複数）に実質的に影響を与えないものである。そのように請求項での本発明の実施の形態は、本質的又は明示的にここに記載されており、対応している。
【０１４２】
更に、本明細書を通して、特許公報及び印刷出版物について多数の文献が挙げられている。上記の引用文献及び印刷出版物のそれぞれは、それらの全体において参照によりここに個別に組み込まれる。
【０１４３】
更に、ここに開示される本発明の実施の形態は本発明の原則を例示していると理解されるべきである。採用できる他の変更は本発明の範囲内にある。そのため、例として、限定されることはないが、本発明の代わりの構成をここでの教示に従って利用してもよい。従って、本発明は、正確に示され記載されているものに限定されない。
【０１４４】
（付記）
（付記１）
ポリマーフィラメントであって、
少なくとも１つのマクロマーと少なくとも１つの可視化剤とを含むプレポリマー溶液の反応生成物、及び、
当該ポリマーフィラメント中に物理的に閉じ込められる薬剤、当該ポリマーフィラメントに静電気的に結合する薬剤又は分解性結合を介して当該ポリマーフィラメントに化学的に結合する薬剤、を含む、
ポリマーフィラメント。
【０１４５】
（付記２）
ｔ−ブチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシルプロピルアクリレート、ヒドロキシルブチルアクリレート又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのモノマーを更に含む、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１４６】
（付記３）
前記少なくとも１つのモノマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約５％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、付記２に記載のポリマーフィラメント。
【０１４７】
（付記４）
前記少なくとも１つのマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレンオキシド）、エトキシル化ペンタエリスリトール、エトキシル化トリメチロールプロパン、ポリ（ビニルアルコール）又はそれらの組み合わせである、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１４８】
（付記５）
前記少なくとも１つのマクロマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約１５％ｗ／ｗと約２５％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１４９】
（付記６）
前記少なくとも１つのマクロマーは、約１００ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間の分子量を有する、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５０】
（付記７）
エステル、カーボネート、チオエステル又はそれらの組合せを含む少なくとも１つの架橋剤を更に含む、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５１】
（付記８）
前記少なくとも１つの可視化剤は、バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金、ヨウ素含有分子、硫酸バリウム又はそれらの組み合わせである、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５２】
（付記９）
前記薬剤は、当該ポリマーフィラメント内に閉じ込められる、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５３】
（付記１０）
前記薬剤は、当該ポリマーフィラメントの中に取り込まれる、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５４】
（付記１１）
前記薬剤は、少なくとも１つのモノマーに化学的に結合するように、化学的に修飾されている、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５５】
（付記１２）
当該ポリマーフィラメントは、金属のサポート部材を含まない、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５６】
（付記１３）
当該ポリマーフィラメントは、カテーテルを介する送達のために構成されている、付記１に記載のポリマーフィラメント。
【０１５７】
（付記１４）
治療用ポリマーフィラメントを形成する方法であって、
少なくとも１つのマクロマーと、少なくとも１つの可視化剤と、前記ポリマーフィラメントに静電気的に結合する又は少なくとも１つのモノマーに化学的に結合する活性剤とを含むプレポリマー溶液を反応させて治療用ポリマーフィラメントを形成すること、を含む、方法。
【０１５８】
（付記１５）
前記プレポリマー溶液に少なくとも１つのモノマーを加えることを更に含み、
前記少なくとも１つのモノマーは、ｔ−ブチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシルプロピルアクリレート、ヒドロキシルブチルアクリレート又はそれらの組み合わせである、
付記１４に記載の方法。
【０１５９】
（付記１６）
前記少なくとも１つのモノマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約５％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、付記１４に記載の方法。
【０１６０】
（付記１７）
前記少なくとも１つのマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレンオキシド）、エトキシル化ペンタエリスリトール、エトキシル化トリメチロールプロパン、ポリ（ビニルアルコール）又はそれらの組み合わせである、付記１４に記載の方法。
【０１６１】
（付記１８）
前記少なくとも１つのマクロマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約１５％ｗ／ｗと約２５％ｗ／ｗとの間の濃度を有する、又は、約１００ｇ／モルと約５０００ｇ／モルとの間の分子量を有する、付記１４に記載の方法。
【０１６２】
（付記１９）
前記プレポリマー溶液に少なくとも１つの架橋剤を加えることを更に含み、
前記少なくとも１つの架橋剤は、エステル、カーボネート、チオエステル又はそれらの組合せを含む、
付記１４に記載の方法。
【０１６３】
（付記２０）
前記少なくとも１つの可視化剤は、バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金、ヨウ素含有分子、硫酸バリウム又はそれらの組み合わせである、付記１４に記載の方法。
【０１６４】
（付記２１）
前記活性剤は、前記ポリマーフィラメント内に閉じ込められる、又は、前記ポリマーフィラメントの中に取り込まれる、付記１４に記載の方法。
【０１６５】
（付記２２）
前記活性剤は、前記少なくとも１つのモノマーに化学的に結合する、付記１４に記載の方法。
【０１６６】
（付記２３）
次の構造
【化５２】
0006599361.tif 000054
を有し、
式中、Ｒ１は、薬剤であり、且つ、
ｐは、０、１、２、３又は４である、
重合可能な薬剤。
【０１６７】
（付記２４）
Ｒ１は、
【化５３】
0006599361.tif 000055
であり、
式中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲン若しくは他のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＣＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＣｌ３、ＯＨ又はＣＨ２ＯＨであり、
ｎは、１、２、３又は４であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ、Ｎ又はＣＨであり、且つ、
Ｘ５は、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨである、
付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１６８】
（付記２５）
Ｒ１は、
【化５４】
0006599361.tif 000056
である、
付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１６９】
（付記２６）
Ｒ１は、
【化５５】
0006599361.tif 000057
である、
付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１７０】
（付記２７）
Ｒ１は、
【化５６】
0006599361.tif 000058
である、
付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１７１】
（付記２８）
Ｒ１は、
【化５７】
0006599361.tif 000059
である、
付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１７２】
（付記２９）
次の構造
【化５８】
0006599361.tif 000060
を有する、付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１７３】
（付記３０）
次の構造
【化５９】
0006599361.tif 000061
を有する、付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【０１７４】
（付記３１）
次の構造
【化６０】
0006599361.tif 000062
を有する、付記２３に記載の重合可能な薬剤。
【図１】
0006599361.tif 000068