(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブレクスピプラゾールまたはその塩、乳酸、ベンジルアルコールおよび（メタ）アクリルレート系共重合体を含む粘着層を含んでなり、
前記粘着層における乳酸の含有量が４質量％以上である、経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記（メタ）アクリルレート系共重合体を構成する単量体が、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｓ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、イソプロピルアクリレート、イソプロピルメタクリレート、ドデシルアクリレートおよびドデシルメタクリレートから選択される単量体を含む、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
統合失調症治療のための、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブレクスピプラゾールの経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症（精神分裂病、ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）は、内因性精神病の１種で、主として青年期に発病し、慢性の経過をたどり、次第に人格の解体をきたして、その一部は精神荒廃に至る疾患であり、症状としては、発症の初期に多く見られる幻覚や妄想などの陽性症状のほか、気力ややる気が欠落した陰性症状、集中力や学習に問題がある認知症状などがある。さらにその近縁症状としてうつ症状、不安症などもある。
【０００３】
この統合失調症の治療には、もっぱら薬物療法がとられているが、長期に亘って投薬が必要であり、また一旦治癒した場合でも投薬を止めると再発する危険が大きく、いつまでも薬物投与を続ける必要がある。そのため、薬物投与による副作用が問題となり、かかる観点から副作用のない、長期投与も可能な薬物が望まれる。
【０００４】
統合失調症の治療薬としては、向精神薬に分類される種々の薬物、例えば、クロルプロマジン、メトキシプロマジン等のフェノチアジン誘導体；フェノチアジンに類似した構造を有するクロルプロチキロン、フルペンチキソール等のチオキサンチン誘導体、スルピリド、スルトプリド等のベンズアミド誘導体、クロチアゼム、エチゾラム等のチエノジアゼピン誘導体などがあり、さらに、ハロペリドール、トリペリドールなどのブチロフェノン誘導体、ピモジド等のジフェニルブチルアミン誘導体、など多くの薬物が用いられている。しかしながら、上述のような統合失調症の治療薬では、錐体外路系症候群、不眠症、等の副作用がしばしば問題となっている。
【０００５】
近年、新たな統合失調症の治療薬として、ブレクスピプラゾールが注目されている。
【化１】
0006513461.tif 000002
ブレクスピプラゾール（特許文献１）は、一日の投薬量が数ｍｇという少用量で効果を奏することを特徴とする統合失調症の治療のための経口剤として、日本、米国、欧州において臨床開発が進められている。
【０００６】
しかしながら、症状が進んだ統合失調症患者は治療薬を服用すること自体が困難となる場合が少なくない。また、重度の統合失調症患者は飲み忘れがしばしば問題となる。したがって、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤として患者に貼付することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与し、さらには飲み忘れの問題も回避することができ、特に有用であると考えられる。
一方、ブレクスピプラゾールの経皮吸収製剤については、何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−３１６０５２号公報
【０００８】
ブレクスピプラゾールを皮膚に粘着させて用いる経皮吸収製剤に適用するためには、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤の基剤に溶解させる必要がある。しかしながら、ブレクスピプラゾールは難溶性が特に高く、ブレクスピプラゾールを基剤に溶解させ、同時に高度の薬物フラックスを達成することは困難であることが、本発明者らの検討の結果から明らかとなった。したがって、本発明は、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤の基剤に溶解させ、同時に高度の薬物フラックスを達成することを目的とする。
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、今般、ブレクスピプラゾールと、特定の添加剤とを組み合わせると、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤の基剤に溶解させ、同時に高度の薬物フラックスを達成しうることを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
【００１０】
本発明によれば、以下の発明を提供することができる。
（１）ブレクスピプラゾールまたはその塩と、乳酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベンジルアルコールおよびＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される少なくとも一つの添加剤と、粘着性基剤とを含む粘着層を含んでなる、経皮吸収製剤。
（２）ブレクスピプラゾールまたはその塩と、上記添加剤との質量比が、１：２〜１：５である、（１）に記載の経皮吸収製剤。
（３）上記添加剤が、乳酸および／またはベンジルアルコールである、（１）または（２）に記載の経皮吸収製剤。
（４）上記添加剤が乳酸である、（１）〜（３）のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
（５）上記粘着層における乳酸の含有量が４質量％以上である、（４）に記載の経皮吸収製剤。
（６）上記粘着性基剤が（メタ）アクリルレート系共重合体である、（１）〜（５）のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
（７）統合失調症治療のための、（１）〜（６）のいずれか一つに記載の組成物。
【００１１】
本発明によれば、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤の基剤に溶解させ、同時に高度の薬物フラックスを達成することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。
【図２】試験例２におけるin vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示す。
【発明の具体的説明】
【００１３】
経皮吸収製剤
本発明の経皮吸収製剤は、ブレクスピプラゾールまたはその塩と、乳酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベンジルアルコールおよびＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される少なくとも一つの添加剤とを含んでなることを特徴とする。ブレクスピプラゾールと、上記添加剤とを組合せて用いると、ブレクスピプラゾールを経皮吸収製剤の基剤へ溶解させ、同時に高度の薬物フラックスを達成しうることは意外な事実である。
【００１４】
また、ブレクスピプラゾールの塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩またはメシル酸塩などが挙げられる。
【００１５】
本発明の経皮吸収製剤におけるブレクスピプラゾールまたはその塩の含有量は、特に限定されないが、好ましくは１質量％〜２０質量％であり、より好ましくは５質量％〜１５質量％である。
【００１６】
また、本発明の経皮吸収製剤におけるブレクスピプラゾールまたはその塩と、前記添加剤との質量比は、特に限定されないが、好ましくは１：２〜１：５であり、より好ましくは１：３〜１：５である。
【００１７】
また、本発明の添加剤は、特に限定されないが、好ましくは乳酸および/またはベンジルアルコールであり、より好ましくは乳酸である。かかる添加剤を用いることは、ブレクスピプラゾールについて高度の薬物フラックスを達成する上で好ましい。
【００１８】
本発明の粘着層における添加剤の含有量の上限は、特に限定されないが、
好ましくは５０質量％であり、より好ましくは４０質量％である。
また、本発明の上記添加剤の含量の下限は、特に限定されないが、好ましくは４質量％であり、より好ましくは８質量％である。このように添加剤の含量の下限を設定することは、添加剤として乳酸およびベンジルアルコールを用いる場合に特に好ましい。
【００１９】
また、本発明の経皮吸収製剤に乳酸を添加する場合、乳酸の含有量は、特に限定されないが、３質量％〜５質量％、３質量％〜４質量％または４質量％〜５質量％のいずれかとすることが好ましい。このように乳酸の含量を設定することは、皮膚刺激を抑制する上で特に好ましい。
【００２０】
また、本発明の基剤は、皮膚に貼付することを勘案すると、好ましくは粘着性基剤であり、より好ましくは（メタ）アクリレート系共重合体である。
【００２１】
本発明の（メタ）アクリレート共重合体の調製のために適する単量体は、これに限定するものではないが、特には、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｓ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、イソプロピルアクリレート、イソプロピルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレートおよびこれらの単量体の混合物である。これらの単量体は別の官能基を伴わない直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族Ｃ１−Ｃ１２置換基を含むアクリル酸またはメタクリル酸のエステルであることが好ましい。
【００２２】
酢酸ビニルもまたこれらの単量体の少なくとも１種と共に（メタ）アクリレート共重合体の調製のためのコモノマーとして使用することができる。なお、アクリレート共重合体またはメタクリレート共重合体の製造工程において、原料モノマー中にカルボキシル基や水酸基を有するモノマーが不純物として微量存在したり、重合の際に熱劣化などの副反応が起こると、得られるアクリル系またはメタクリル系高分子中に不純物に由来するカルボキシル基や水酸基が導入される場合がある。
【００２３】
本発明では、本発明の経皮吸収製剤が有する十分に高い薬物の皮膚透過性と十分に高い製剤物性とを損なわない限りにおいて、不純物の混入や熱劣化等の副反応に由来するカルボキシル基や水酸基が、（メタ）アクリレート共重合体に含まれていてもよい。しかし、カルボキシル基や水酸基ができるだけ低減された（メタ）アクリレート共重合体を用いることが好ましい。したがって、本発明の粘着性基剤は、好ましくは、カルボキシル基および水酸基を実質的に有しない（メタ）アクリレート共重合体であり、特に好ましくはアクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシ・メタクリル酸ドデシル共重合体である。
【００２４】
また、本発明の粘着層には、上記添加剤の他、吸収促進剤、可塑剤、滑沢剤、賦形剤等の薬学的に許容可能な成分を適宜添加することができる。このような薬学的に許容可能な成分としては、特に限定されないが、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、オレイン酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、プロピレンカーボネート等が挙げられる。
【００２５】
また、本発明における粘着層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、４０〜１００μｍとすることができる。
【００２６】
本発明による経皮吸収製剤の粘着層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、粘着層の他、支持体やカバーを適宜含んで構成することができる。
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１において、本発明による経皮吸収製剤１は、皮膚側から順に、粘着層２、および支持体３から構成されている粘着層２は、皮膚接触面に配置され、経皮吸収製剤１を皮膚に接着することができる。
【００２７】
支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーの材料は、特に限定されず、支持体と同様の材料を用いることができる。
【００２８】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による粘着層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて粘着層を得、所望により、その上に支持体をラミネートし、経皮吸収製剤を得る。
また、経皮吸収製剤にカバーを装着する場合には、例えば、片面に粘着層が配置されたカバーを用意し、カバーの粘着層側の片面と、経皮吸収製剤の支持体側の片面とを張り合わせてもよい。
【００２９】
上記製造方法において、粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００３０】
本発明による経皮吸収製剤は、好ましくは統合失調症治療剤、大うつ病補助療法剤、アルツハイマー型認知症治療剤、注意欠陥・多動性障害治療剤として用いることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されない。
【００３２】
試験例１
ブレクスピプラゾールと添加剤を乳鉢において15分混練し、ろ過後ＨＰＬＣによりろ液中のブレクスピプラゾール濃度を測定することにより、ブレクスピプラゾールの各種添加剤１００ｇに対する溶解度を測定した。その結果を表１に示す。
【表１】
0006513461.tif 000003
【００３３】
表１に示される通り、乳酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベンジルアルコールまたはＮ−メチルピロリドンを用いた場合には、ブレクスピプラゾールは高い溶解性を示した。
【００３４】
試験例２
２−１：経皮吸収製剤の調製
実施例１
ブレクスピプラゾール（１０質量％）、乳酸（４質量％）、ベンジルアルコール（４質量％）およびその他添加剤（２５質量％；ソルビタンモノラウレート（５質量％）、プロピレングリコールモノラウレート（１０質量％）およびセバシン酸ジエチル（１０質量％））を用意し、これらを混合し、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシ・メタクリル酸ドデシル共重合体液（乾燥後５７質量％）に溶解させ、膏体溶液を得た。
【００３５】
上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。なお、乾燥後の粘着層の量は８０ｇ／ｍ２となるように調整した。
次に、薬物含有層（粘着層）のライナーと反対側の片面に支持体(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートし、実施例１の経皮吸収製剤を得た。
【００３６】
実施例２
ブレクスピプラゾール（１０質量％）、乳酸（５質量％）、ベンジルアルコール（４質量％）およびその他添加剤（２５質量％；ソルビタンモノラウレート（５質量％）、プロピレングリコールモノラウレート（１０質量％）およびセバシン酸ジエチル（１０質量％））を用意し、これらを混合し、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシ・メタクリル酸ドデシル共重合体液（乾燥後５６質量％）に溶解させ、膏体溶液を得た。
得られた膏体溶液を用いて、実施例１と同様な製法により、実施例２の経皮吸収製剤を得た。
【００３７】
比較例
実施例１の粘着層の処方から、乳酸およびベンジルアルコールを除いた場合には、薬物が溶解せず、比較例の経皮吸収製剤を製造することができなかった。
【００３８】
２−２：in vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験 （２４時間）
ヘアレスマウス皮膚の角質層側に実施例１および２の各経皮吸収製剤（適用面積４．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としては４０％ＰＥＧ４００水溶液を使用し、レシーバー液のサンプリングは、５ｍＬ/ｈｒの速さで２時間毎に２４時間まで行った。サンプリング溶液について、ＨＰＬＣにより薬物量を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の２時間毎の平均値±標準誤差を決定した。
【００３９】
その結果を図２に示す。実施例１および２の経皮吸収製剤はいずれも２４時間の時点で高いフラックスを達成した。
【００４０】
なお、乳酸の含有量を３質量％とした場合には、最大フラックスおよび試験開始から２２時間の時点でのフラックスはいずれも実施例１および２の経皮吸収製剤の１／２以下であった。
【図１】
0006513461.tif 000004
【図２】
0006513461.tif 000005