(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
可撓性のシャフトと、
前記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、前記長手方向における基端側で開口部となるように前記シャフトに固定され、弾性復元力を有するリングが前記開口部に固定され、開いている時には前記リングを底面として円錐状の形状となる、傘状に開閉可能なフィルターと、
前記リングと前記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、前記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって前記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、
を備え、
前記リングには、放射線不透過材料で形成されたコイルが巻かれ、
前記フィルターが閉じられた時、前記リングは、前記長手方向における先端側を向く複数の山と前記長手方向における基端側を向く複数の谷とが交互に生じ、かつ、前記山同士及び前記谷同士が近接した形状となるとともに、前記コイルは、前記リング上の支持部材により固定される位置を含み、かつ、前記山の頂点と前記谷の頂点の位置を含まないように前記リング上に配置された血管内治療補助具。
【請求項２】
前記フィルターの開口部と前記リングとの間がエラストマー材料により固定されている、請求項１記載の血管内治療補助具。
【請求項３】
前記コイルと前記リングとの間がエラストマー材料により固定されている、請求項１又は２記載の血管内治療補助具。
【請求項４】
アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマーが前記フィルターに共有結合しており、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、前記フィルター及び／又は前記カチオン性ポリマーに結合している、請求項１〜３のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項５】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した前記フィルターの表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、７．０〜１２．０原子数％である請求項１〜４のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項６】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した前記フィルターの表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、請求項１〜５のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項７】
前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン及びヘパリン誘導体から成る群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の血管内治療補助具。
【請求項８】
３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の前記フィルターにおける、抗ファクターＸａ活性による前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上である、請求項４又は７記載の血管内治療補助具。
【請求項９】
前記フィルターの表面に前記カチオン性ポリマーと前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物により形成される抗血栓性化合物の層の厚さが、１〜６００ｎｍである、請求項４、７及び８のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項１０】
前記フィルターは、ポリエステルで形成される、請求項１〜９のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器分野に属するものであり、特に血管に対する経皮的措置を施す際、遊離した血栓等を補足するための血管内治療補助具に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、心筋梗塞や脳梗塞等の患者数が増加している。これらの梗塞の原因は、血管壁への血栓やプラーク等の堆積により、血管内が閉塞又は狭窄することで、血流が遮断されるためである。そこで、血管内の閉塞又は狭窄部位の治療をするため、一般的には、バルーンカテーテルやステントによる、バルーン血管形成術やステント留置術等の経皮的治療が用いられている。【０００３】
バルーン血管形成術は、バルーンカテーテルの先端部にある膨張可能なバルーンを血管内の閉塞又は狭窄部位で拡張させすることで、血管内腔を確保し、血流を維持する治療である。しかし、バルーンにより血管を拡張する際、血管壁に堆積していた血栓やプラーク等を意図せず遊離させることがあり、その後にそれらの物質が血流にのって流され、末梢の細い血管を塞ぐことで梗塞を引き起こす危険性がある。【０００４】
また、ステント留置術は、ニチノール又はコバルト合金などの材料よりなるほぼ円筒形のチューブ又はメッシュスリーブ状であるステントを、血管内の狭窄部位に永久に又は一時的に導入することで、血管内腔を確保し、血流を維持する治療である。しかし、ステントを血管に留置する際にも、バルーン血管形成術同様に、血管壁に堆積していた血栓やプラーク等を意図せず遊離させてしまい、それが原因で梗塞を引き起こす危険性がある。【０００５】
そこで、このような危険性を回避するために、バルーンカテーテルやステント等の治療用デバイスと併用するデバイスとして、血管内の留置すべき病変部よりも末梢側に経皮的に配置して、血管壁から遊離した血栓やプラーク等を捕捉するための血管内治療補助具が開発されている。【０００６】
このような血管内治療補助具としては、バルーンカテーテル等の治療用デバイスのガイドワイヤールーメン内を通過出来る外径のシャフトと、その先端部にフィルターが固定された構造を有するものが報告されており、フィルターは、ポリマー素材からなるメッシュ状やシート状の膜に複数の開孔を有するとともに、血管の末梢側、すなわち先端側が閉口し、血管の中枢側、すなわち基端側が開口した形状を有している（特許文献１）。【０００７】
これによりバルーンカテーテル等の治療デバイスでの治療時に、血流を遮断することなく、血管壁から遊離し流れてくる血栓やプラーク等を末梢側に配置した血管内治療補助具の一部を構成するフィルターで捕捉することが出来る。【０００８】
このような血管内治療補助具が使用される場合、血管内治療補助具は、フィルターを閉じた状態で送達シースに収納され、病変部よりも末梢側のしかるべき配置箇所に送達される。送達後は、送達シースを体外に抜去することでフィルターが放出されてフィルターの開口部が自己拡張することにより血管壁に密着する。血管内治療補助具の回収時は、回収シースが血管内治療補助具に沿って送達され、血栓やプラーク等を収容したフィルターが回収シースに収納されて体外に抜去される。【０００９】
また、血管壁への密着性を高めて血栓やプラーク等の漏洩を低減させることを可能とする血管内治療補助具として、フィルターの開口部に超弾性特性金属で形成されたリング状の部材を設け、フィルターを支える支持部材を集束させてフィルターの開口部を閉じた時に、超弾性特性金属が変形することで、フィルターを袋状に畳む血管内治療補助具が報告されている（特許文献２）。【００１０】
さらに、術中にフィルターが確実に血管壁に密着しているか、回収時にフィルターの開口部が確実に閉じられたかの観察を容易にするため、リング状のフィルター開口部上に放射線不透過性材料でできたコイルを配置することで、放射線下での観察を可能とした血管内治療補助具が報告されている（特許文献３）。【００１１】
さらに、このような血管内治療補助具を血管内に配置した際に生体はこれを異物として認識し、血液凝固反応が進行して血栓が形成されるため、抗血栓性が必要とされる。そのため、抗血栓性化合物を付与した血管内治療補助具が報告されている（特許文献４〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００８−３５９２３号公報
【特許文献２】特許第４０７３８６９号公報
【特許文献３】特許第４６８０２０１号公報
【特許文献４】ＷＯ２００３／０８４４３７号公報
【特許文献５】ＷＯ２００８／００５８９８号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０５９０６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、特許文献１に記載される血管内治療補助具では、回収シースを送達する際に、回収シースの先端径が太いことによるステントへの接触のため、回収シースがフィルターまで送達出来ない可能性や、フィルターの開口部がリング状ではなく血管壁への密着性が低いことから、バルーンカテーテル等による治療中に血栓やプラーク等を漏洩させる可能性がある。【００１４】
また、特許文献２に記載される血管内治療補助具では、リング状のフィルター開口部に用いられる超弾性特性金属は、放射線不透過性に欠けるため、通常の術中に用いられる放射線透過による観察ができず、フィルターが確実に血管壁に密着しているか、回収時にフィルターの開口部が確実に閉じられたかが分からない可能性がある。【００１５】
特許文献３に記載される血管内治療補助具では、放射線不透過性材料で形成されたコイルが配置された部分においては、リング状のフィルター開口部の超弾性特性が失われるために、リング状のフィルター開口部が上手く変形できず、確実に血管壁に密着することができなくなることから、血栓やプラーク等を漏洩させる可能性がある。また、放射線不透過性材料で形成されたコイルを一部のみに配置することも記載しているが、血管壁への密着性を低下させないための具体的な配置については記載されていなかった。【００１６】
さらに、特許文献４〜６では、抗血栓性化合物を血管内治療補助具に付与させることが記載されているが、最適な抗血栓性化合物の種類や組み合わせについては記載されていない。【００１７】
すなわち、従来において、血管内治療補助具が確実に血管に密着していることを確認でき、かつ、捕捉した血栓やプラーク等の物質の漏洩を防ぐという２つの点を一度に解決する血管内治療補助具はこれまで知られていなかった。【００１８】
そこで本発明は、血管内治療補助具が確実に血管に密着していることを確認でき、かつ、捕捉したプラーク等の物質の漏洩を防ぐ、血管内治療補助具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）〜（１０）の発明を見出した。
【００２０】
（１）可撓性のシャフトと、
上記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、上記長手方向における基端側で開口部となるように上記シャフトに固定され、弾性復元力を有するリングが上記開口部に固定され、開いている時には上記リングを底面として円錐状の形状となる、傘状に開閉可能なフィルターと、
上記リングと上記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、上記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって上記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、
を備え、
上記リングには、放射線不透過材料で形成されたコイルが巻かれ、
上記フィルターが閉じられた時、上記リングは、上記長手方向における先端側を向く複数の山と上記長手方向における基端側を向く複数の谷とが交互に生じ、かつ、上記山同士及び上記谷同士が近接した形状となるとともに、上記コイルは、上記リング上の支持部材により固定される位置を含み、かつ、上記山の頂点と上記谷の頂点の位置を含まないように上記リング上に配置された血管内治療補助具。【００２１】
（２）上記フィルターの開口部と上記リングとの間がエラストマー材料により固定されている、（１）記載の血管内治療補助具。【００２２】
（３）上記コイルと上記リングとの間がエラストマー材料により固定されている、（１）又は（２）記載の血管内治療補助具。【００２３】
（４）アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマーが上記フィルターに共有結合しており、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、上記フィルター及び／又は上記カチオン性ポリマーに結合している、（１）〜（３）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２４】
（５）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した上記フィルターの表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、７．０〜１２．０原子数％である（１）〜（４）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２５】
（６）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した上記フィルターの表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、（１）〜（５）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２６】
（７）上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン及びヘパリン誘導体から成る群より選ばれる少なくとも１種である、（４）記載の血管内治療補助具。
【００２７】
（８）３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の上記フィルターにおける、抗ファクターＸａ活性による上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上である、（４）又は（７）記載の血管内治療補助具。
【００２８】
（９）上記フィルターの表面に上記カチオン性ポリマーと上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物により形成される抗血栓性化合物の層の厚さが、１〜６００ｎｍである、（４）、（７）及び（８）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【００２９】
（１０）上記フィルターは、ポリエステルで形成される、（１）〜（９）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、リング上に巻かれた放射線不透過材料で形成されたコイルの位置を特定することにより、血管内治療補助具が確実に血管に密着していることを確認でき、かつ、捕捉したプラーク等の物質の漏洩を防ぐ血管内治療補助具を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具の長手方向における側面の模式図である。
【図２】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具のフィルターの開口部を閉じた時の、長手方向における側面の模式図である。
【図３】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具のフィルター部のリング、コイル及び支持部材並びにシャフトの位置関係を示す長手方向における正面の模式図である。
【図４】微粒子の捕捉率を比較する実験モデルの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の血管内治療補助具は、可撓性のシャフトと、上記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、上記長手方向における基端側で開口部となるように上記シャフトに固定され、弾性復元力を有するリングが上記開口部に固定され、開いている時には上記リングを底面として円錐状の形状となる、傘状に開閉可能なフィルターと、上記リングと上記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、上記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって上記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、を備え、上記リングには、放射線不透過材料で形成されたコイルが巻かれ、上記フィルターが閉じられた時、上記リングは、上記長手方向における先端側を向く複数の山と上記長手方向における基端側を向く複数の谷とが交互に生じ、かつ、上記山同士及び上記谷同士が近接した形状となるとともに、上記コイルは、上記リング上の支持部材により固定される位置を含み、かつ、上記山の頂点と上記谷の頂点の位置を含まないように上記リング上に配置され、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマーが上記フィルターに共有結合しており、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、上記フィルター及び／又は上記カチオン性ポリマーに結合していることを特徴としている。
【００３３】
以下、本発明の具体的な実施形態を、図を交えて説明するが、本発明がこれらの態様に限定されるものではない。なお、同一の要素には同一符号を用いるものとし、重複する説明は省略する。また、図面の比率は説明のものとは必ずしも一致していない。さらに、本明細書において使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義を用いる。
【００３４】
図１は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１の長手方向における側面の模式図である。図１に示す血管内治療補助具１は、バルーンカテーテル等の治療用デバイスのガイドワイヤールーメン内を通過可能であり、かつ、可撓性を有する線状のシャフト２と、血栓やプラーク等を捕捉可能なフィルター部３と、外チューブ４及び、外チューブ４よりも長手方向における先端側に配置された環状部材５を有している。
【００３５】
シャフト２は、血管内の留置すべき病変部よりも末梢側に確実に送達させるために、可撓性を有することが好ましい。ここで、可撓性を有するとは、シャフトの直径をＤとした時に、曲率半径１００Ｄとなるようにして１８０度曲げた後に、元の形状に戻ることを指す。
【００３６】
フィルター部３は、シャフト２の長手方向における先端側に配置され、複数の開孔を有し、傘状に開閉可能なフィルター６、フィルター６の長手方向における基端側、すなわち、フィルター６の開口部側に設けられ、かつ、弾性復元力を有する柔軟な線材からなる環状のリング７、リング７の上に巻かれた放射線不透過材料で形成されたコイル８及びシャフト２と、フィルター６及びリング７と、の間に配置され、かつ、長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によってフィルター６を閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材９を有している。フィルター６の長手方向における先端側とシャフト２の先端側との距離は、５〜２０ｍｍが好ましく、１０〜１５ｍｍがより好ましい。また、バルーンカテーテルのバルーン部分の長手方向における先端側とフィルター６の長手方向における基端側との距離は、１０ｍｍ以下が好ましい。
【００３７】
ここで、長手方向における先端側とは、血管の末梢側のことであり、長手方向における基端側とは、血管の中枢側のことである。
【００３８】
外チューブ４は、貫通孔を有し、シャフト２上を可動な状態で配置されているため、シャフト２上を褶動することが出来る。また、シャフト２の耐キンク性を向上させ、また、フィルター部３を閉じるための剛性を確保するために、ステンレス等の金属線やポリアミド等の樹脂を用いた編組層を組み込んでいてもよい。外チューブ４のシャフト２上での固定位置も、特に限定されるものではないが、フィルター部３の開口部よりも長手方向における基端側であることが好ましい。
【００３９】
環状部材５は、貫通孔を有し、シャフト２上を可動な状態で配置されているため、シャフト２上を褶動することが出来る。環状部材５のシャフト２上での固定位置も、特に限定されるものではないが、フィルター部３の開口部よりも長手方向における基端側であることが好ましい。また、外チューブ４よりも長手方向における先端側であることが好ましい。さらに、環状部材５の長手方向における基端部は、外チューブ４の長手方向における先端部に固定されていてもそうでなくてもよいが、術中に血管内治療補助具１の血管内における留置位置を調整するために、術者が操作する手元側にある外チューブ４を長手方向における先端側と基端側に褶動させることがある。したがって、固定されていない場合は、環状部材５が外チューブ４の褶動に対して追従せず、環状部材５とフィルター部３の相対位置を調整することが出来ないことがあるため、環状部材５の長手方向における基端部は、外チューブ４の長手方向における先端部に固定されていることが好ましい。
【００４０】
フィルター６は、長手方向における先端側が閉じるようにシャフト２に固定されており、この固定部分を閉止端部とする。また、長手方向における基端側が開口しており、この部分を開口部とする。血管壁への密着性を上げるために、フィルター６の開口部は環状のリング７の全周にエラストマー材料により固定されており、フィルター６は、開いている状態でリング７を底面として円錐状の形状となる。また、リング７の動きに追従して傘状に開閉可能となっている。
【００４１】
コイル８は、エラストマー材料によりリング７に固定されているため、リング７の柔軟性を維持しつつ、フィルター６及びリング７の変形による位置ずれを防ぐことが出来る。
【００４２】
支持部材９は、複数本の線状の部材で構成され、それぞれの線状の部材は、フィルター６の開口部側の端部においては、フィルター６、リング７及びコイル８に固定されており、シャフト２上においては、同じ場所に集束して固定されていることで、フィルター６、リング７及びコイル８とシャフト２の一部とを繋いでいる。また、図１に示す実施形態において、支持部材９は複数本の線状の部材で構成されているが、フィルター６及びリング７を閉じる事が出来るだけの本数があればよい。さらに、支持部材９のシャフト２上での固定位置は、特に限定されるものではないが、フィルター部３の開口部よりも長手方向における基端側であることが好ましい。
【００４３】
図２は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１のフィルター部３を閉じた時の、長手方向における側面の模式図である。外チューブ４及び環状部材５が有する貫通孔は、線状の支持部材９がその中を通過出来る内径を有しているため、支持部材９の長手方向における基端側に外力を加えて張力を生じさせることで、支持部材９は貫通孔とシャフト２の間に集束されながら引き込まれ、シャフト２上を褶動する。環状部材５の長手方向における先端部が、支持部材９をフィルター部３の開口部側の端部まで引き込む位置に達した時、すなわち、環状部材５が支持部材９を集束し終わった時、フィルター部３の開口部は閉じられる状態となる。また、支持部材９のそれぞれの長さを等しくすることで、シャフト２はリング７の中心軸に配置される状態をとる。
【００４４】
図３は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１のフィルター部３のリング７、コイル８及び支持部材９並びにシャフト２の位置関係を示す長手方向における正面の模式図である。本発明においては、フィルター部３の開口部を閉じた時のリング７が小さく折り畳まれた形状をとるために、リング７の周上に設けた４以上の偶数で等分した分割点において、支持部材９が隣接する分割点同士の各中間位置上又は１つおきの各中間位置上のいずれかで固定されている。これにより、１つおきの分割点がシャフト２の長手方向における先端側を向く山の頂点となり、かつ、山の頂点となった分割点に隣接する１つおきの分割点がシャフト２の長手方向における基端側を向く谷の頂点となるようにリング７をシャフト２に沿って波形に折り曲げることができる。すなわち、フィルター部３の開口部を閉じた時、リング７は、シャフト２の長手方向における先端側を向く複数の山と長手方向における基端側を向く複数の谷とが交互に生じ、かつ、山同士及び谷同士が近接した形状となる。ここで、図３に示すように、リング７は、円周上を４つに等分割するように４つの分割点１０が設定され、支持部材９は、隣接する分割点１０同士の中間位置で固定されていることが好ましい。なお、中間位置は、分割点同士のちょうど中間位置である必要はなく、何れか一方の分割点に若干偏位していてもよい（隣り合う２本の支持部材とシャフトがなす中心角で±５度以下程度の偏位）。
【００４５】
また、コイル８は、リング７上の支持部材９により固定される位置を含み、かつ、山の頂点と谷の頂点を含まないリング上の位置に配置される。これにより、コイル８によってリング７の変形が邪魔されないため、折り曲げられる際のリング７の歪みを防ぐことが出来る。ここで、図３に示すように、フィルター部３の開口部を閉じた時に、長手方向における正面から見た時に、対象構造、かつ小さく折り畳まれた形状をとるため、リング７に固定した４つのコイル８の各中間位置で、リング７及びコイル８は支持部材９により固定されることが好ましい。コイル８には、リング７を構成する線材を貫通させることで、より安定した構造となるため好ましい。
【００４６】
シャフト２の材料は、血管内治療補助具１の芯となる部材であり、一般的なガイドワイヤーに使用されるような、ステンレスやタングステン、コバルト合金等の金属が好ましい。
【００４７】
外チューブ４の材料は、環状部材５により支持部材９が集束され、その張力でフィルター部３を閉じるために必要な剛性や血管の追従性が確保出来る柔軟性を両立出来る範囲の材料であれば何でもよく、ニッケル合金やステンレス等の金属が挙げられるが、より好ましくはポリイミドやポリアミド等の樹脂である。
【００４８】
外チューブ４の材料をポリイミドやポリアミド等の樹脂とする場合、シャフト２上での褶動性を向上させるため、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン系の共重合体及び潤滑材が配合されたポリイミド、ポリアミド、ポリエチレン等の易滑性の高い樹脂を内層に組み込むことも考えられ、フィルター部３を閉じるための剛性を確保するために、ステンレス等の金属線やポリアミド等の樹脂を用いた編組層を組み込むことも考えられる。
【００４９】
また、外チューブ４は、シースの機能も有することが考えられ、外チューブ４の外径を、バルーンカテーテル等の治療デバイスに全て収納出来る径とし、かつ、貫通孔の内径を、開口部を閉じた状態のフィルター部３を全て収納できる径とすることで、血管内治療補助具１はシースを必要としない構成に出来る。
【００５０】
環状部材５の材料は、ステンレスやプラチナ合金、パラジウム合金等の金属類が挙げられるが、フィルター部３の開口部を閉じた時に、支持部材９にダメージを与える可能性を低減するため、ポリイミドやポリアミド、ポリウレタン等の樹脂がより好ましい。また、製造上の簡便さから、金型等による成型が可能なポリカーボネートやポリプロピレン、ポリエチレン等の樹脂もより好ましい。
【００５１】
フィルター６の材料は、ポリエステルやポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミド、塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリメチルメタクレート及びポリテトラフルオロエチレン等のポリマー又はニッケル合金のような超弾性特性に富む金属で構成されるが、特にポリエステルを用いて構成することが好ましい。フィルター６の形状は、ポリマーをシート状にして複数の開孔を空けることでフィルターとなるが、フィルターの開口率をより高めて血液の通過量を確保するため、ポリマーや金属等を繊維形状に加工したものを用いて、メッシュ形状とすることがより好ましい。また、ポリエステルとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」と記載）、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びポリブチレンナフタレート等が挙げられ、この中でもＰＥＴが抗血栓性材料の基材として汎用性が高くより好ましい。
【００５２】
また、その開孔サイズは、血流の確保をしつつ血栓やプラーク等の捕捉が可能な範囲であれば何でもよく、シート状に開孔を形成する場合、孔径が３０〜１００μｍとなるように形成することが好ましく、メッシュ状とする場合、１辺が３０〜１００μｍとなるように形成するのが好ましい。開孔サイズが小さいため、血管壁から遊離する血栓やプラーク等だけでなく、人体にとって異物であるフィルター６を起因とした血栓が形成されることが考えられるため、フィルター６の表面に抗血栓性化合物を結合させていることが好ましい。
【００５３】
リング７の材料は、折り曲げ自在な弾性復元力を有する柔軟な線材であればどの様な素材でもよいが、様々な形状に変化しつつも元のリング形状に復元することが出来る超弾性特性に富む材料が適切である。そのため、形状記憶ポリマーで構成することが出来るが、より好ましくはニッケル合金等の金属である。
【００５４】
リング７とフィルター６の間を固定するためのエラストマー材料は、ウレタンアクリレート接着剤やポリウレタン、ポリアミドエラストマー等が考えられる。リング７の柔軟性を維持するためには、ＩＳＯ８６８：２００３に基づくショア硬さ（ショアＤ）が２５Ｄ〜５５Ｄ程度が好ましいが、より好ましくはショア硬さ（ショアＡ）が８０Ａ以下である。
【００５５】
コイル８の材料は、放射線不透過材料で形成されていればどのような材料を用いてもよく、金やプラチナ合金、パラジウム合金等が挙げられる。またコイル８に使用する金属線の形状は、平角線や丸線であってもよい。放射線不透過材料となる金属線の線径は、３０〜７０μｍであれば好ましいが、フィルター部３の開口部を閉じた時の嵩張りを低減するため、より好ましくは３０〜４０μｍである。また、コイル８のリング７上における固定量が少なすぎると目的の良好な造影性が得られにくくなる一方で、固定量が多すぎるとリング７の変形が邪魔されてしまう。したがって、リング７の円周に対するコイル８の長さの総和は１／６〜４／６が好ましく、２／６がより好ましい。
【００５６】
また、コイル８とリング７の間を固定するためのエラストマー材料は、ウレタンアクリレート接着剤やポリウレタン、ポリアミドエラストマー等が考えられる。リング７の柔軟性を維持するためには、ＩＳＯ８６８：２００３に基づくショア硬さ（ショアＤ）は２０Ｄ〜４０Ｄ程度が好ましいが、より好ましくはショア硬さ（ショアＡ）が９０Ａ以下、さらにより好ましくはショア硬さ（ショアＡ）が８０Ａ以下である。
【００５７】
支持部材９の材料は、リング７の復元力を阻害せず、環状部材５への集束で破断しない範囲での材料であれば何でも良く、細い金属ワイヤーが挙げられるが、アラミド繊維、ポリアリレート繊維及びポリエステル繊維等の高強度の樹脂性繊維がより好ましい。
【００５８】
また、本実施形態のフィルター部３において、フィルター６と支持部材９はリング７を介して固定されているが、支持部材９はリング７を介さず直接的にフィルター６に固定されていてもよい。このような場合、支持部材９は、超弾性特性のニッケル合金等のような金属で形成されることが好ましい。
【００５９】
血管内治療補助具は、これを起因とする血栓形成を抑制し長期間持続的に高い抗血栓性を発揮するものであることが好ましい。ここで、抗血栓性とは、血液と接触する表面で血液が凝固しない性質であり、例えば、血小板の凝集や、トロンビンに代表される血液凝固因子の活性化などで進行する血液凝固、を阻害する性質を指す。
【００６０】
ここで、抗血栓性化合物とは、抗血栓性を有する化合物のことであり、特に、血液との接触面積が大きく、血栓が形成されやすいフィルター６の表面に抗血栓性化合物を結合させることが必要とされている。
【００６１】
抗血栓性化合物としては、具体的にはアルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーＡとして含むカチオン性ポリマー、並びに、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が用いられる。
【００６２】
本発明の血管内治療補助具においては、カチオン性ポリマーがフィルター６の表面と共有結合しており、さらに抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、フィルター６及び／又はカチオン性ポリマーに結合していることで抗血栓性を付与した状態になっている。
【００６３】
ここで、カチオン性ポリマーを構成するモノマーである構成モノマーＡは、カチオン性の窒素原子を有しているため、ポリマーはカチオン性となり、一方、抗凝固活性を有する硫黄原子を含んだ化合物はアニオン性であるため、両者はイオン結合することができる。抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン又はヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸及びポリスチレンスルホン酸等が挙げられ、ヘパリン又はヘパリン誘導体がより好ましい。また、ヘパリン又はヘパリン誘導体は、精製されていてもよいし、されていなくてもよく、血液凝固反応を阻害できるものであれば特に限定されず、臨床で一般的に広く使われているヘパリン、未分画ヘパリンや低分子量ヘパリンのほか、アンチトロンビンIIIに高親和性のヘパリンなども含まれる。ヘパリンの具体例としては、“ヘパリンナトリウム”（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）等が挙げられる。また、ヘパリン誘導体としては、フラグミン、クレキサン、オルガラン、アリクストラ等が挙げられる。
【００６４】
カチオン性ポリマーは、カチオン性を有しているために溶血毒性等を発現する可能性があるため、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、カチオン性ポリマーは、フィルター６の表面と共有結合していることが好ましい。カチオン性ポリマーとフィルター７の表面とを共有結合させることは、カチオン性ポリマーの官能基と、フィルター６の表面との官能基を周知の方法により共有結合させることにより行うことができる。例えば、カチオン性ポリマーのアミノ基と、フィルター７を構成するポリエステルのカルボキシル基を、４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（「ＤＭＴ−ＭＭ」）のような縮合剤で共有結合させることにより行うことができる。他の方法としては、加熱条件下でカチオン性ポリマーをフィルター７と接触させることでアミノリシス反応により共有結合させる方法を用いることもできる。また、放射線を照射することにより、フィルター７の表面及びカチオン性ポリマーにラジカルを発生させ、その再結合反応によりフィルター７の表面とポリマーを共有結合させる方法等が挙げられる。
【００６５】
ここで、共有結合とは、原子同士で互いの電子を共有することによって生じる化学結合を指す。本発明においては、カチオン性ポリマー及びフィルター６の表面が有する炭素、窒素、酸素、硫黄等の原子同士の共有結合であり、単結合であっても多重結合であっても構わない。共有結合の種類は、限定されるものではないが、例えば、アミン結合、アジド結合、アミド結合、イミン結合等が挙げられる。その中でも特に共有結合の形成しやすさや結合後の安定性等の観点からアミド結合がより好ましい。本願発明者らが鋭意検討した結果、カチオン性ポリマーとフィルター６の表面との間でアミド結合が形成されることにより、カチオン性ポリマーのフィルター６の表面における立体配置が、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物とのイオン結合状態を最適にすることを見出した。共有結合の確認は、ポリマーを溶解する溶剤で洗浄しても溶出しないことから判定することができる。
【００６６】
カチオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。カチオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよいが、窒素原子を含んだ繰り返し単位が連続するブロックの場合、そのブロックの部分と抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物とが相互作用して強固にイオン結合するため、ブロック共重合体がより好ましい。
【００６７】
ここで、単独重合体とは、１種類の構成モノマーを重合して得られる高分子化合物をいい、共重合体とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーのそれぞれを指す。
【００６８】
本発明において、カチオン性ポリマーの構造は直鎖状でもよいし、分岐状でもよい。本発明においては、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、と多点でより安定なイオン結合を形成することができるため、分岐状の方がより好ましい。
【００６９】
本発明において、カチオン性ポリマーは、第１級から第３級のアミノ基及び第４級アンモニウム基のうち少なくとも１つの官能基を有しているが、その中でも、第４級アンモニウム基は、第１級から第３級のアミノ基よりも抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が強固であり、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の溶出速度が制御しやすいため、好ましい。
【００７０】
本発明において、第４級アンモニウム基を構成する３つのアルキル基の炭素数は特に限定されるものではないが、多すぎると疎水性が高く、また立体障害が大きくなるため、第４級アンモニウム基に効果的に抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物がイオン結合できなくなる。また、多すぎると溶血毒性も生じやすくなることから、第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合しているアルキル基１つあたりの炭素数は１〜１２が好ましく、さらには、２〜６が好ましい。第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合している３つのアルキル基は全て同じ炭素数であってもよいし、異なっていてもよい。
【００７１】
本発明において、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、カチオン性ポリマーとしてポリアルキレンイミンを用いることが好ましい。ポリアルキレンイミンとしては、ポリエチレンイミン（以下、「ＰＥＩ」）、ポリプロピレンイミン及びポリブチレンイミン、さらにはアルコキシル化されたポリアルキレンイミン等が挙げられ、なかでもＰＥＩがより好ましい。
【００７２】
ＰＥＩの具体例としては、“ＬＵＰＡＳＯＬ”（登録商標）（ＢＡＳＦ社製）や“ＥＰＯＭＩＮ”（登録商標）（株式会社日本触媒社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。ここで、変性体とは、カチオン性ポリマーを構成するモノマーの繰り返し単位は同じであるが、例えば、放射線の照射により、その一部がラジカル分解や再結合等を起こしているものを指す。
【００７３】
本発明のカチオン性ポリマーは、これを構成するモノマーとして、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種のみから成っていてもよいが、抗血栓性に悪影響を与えない１種又は複数種類の他のモノマーと共重合体を形成していてもよい。このような、共重合体を形成する他の構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、カチオン性ポリマーが、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン結合が弱くなるため、カチオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【００７４】
本発明において、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、よりも分子量が小さくなるため、安定したイオン結合が形成されず、目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方で、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、がカチオン性ポリマーによって内包されて埋没してしまう。このため、カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１０００〜１５０００００がより好ましく、１００００〜１００００００がさらにより好ましい。カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法や、光散乱法等により測定することができる。
【００７５】
本発明において、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制し長期間持続的に高い抗血栓性を発揮するためには、本願発明者らが鋭意検討した結果、Ｘ線光電子分光法（以下、「ＸＰＳ」）で測定したフィルター６の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率に好ましい値が存在することを見出した。原子の存在比率は、「原子数％」で表され、原子数％とは、全原子の存在量を１００とした時の、特定原子の存在比率を原子数換算で示したものである。
【００７６】
すなわち、本発明において、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、３．０〜６．０原子数％が好ましく、３．２〜５．５原子数％がより好ましく、３．５〜５．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が３．０原子数％未満の場合、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が少なくなるため、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性は得られにくい。一方、全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が６．０原子数％を超える場合は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が十分量存在し、目的の抗血栓性は得られるものの、イオン結合させるための、フィルター６と共有結合するカチオン性ポリマーの量を多く必要とする。また、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、が溶出するにつれて露出したカチオン性ポリマーが、溶血毒性等を発現する可能性があるため、好ましくない。
【００７７】
具体的に、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、ＸＰＳによって求めることができる。
【００７８】
［測定条件］
装置            ：ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ（ＶＧ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
励起Ｘ線        ：ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃＡｌＫα１，２線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径          ：１ｍｍ
Ｘ電子脱出角度  ：９０°（フィルター６の表面に対する検出器の傾き）
【００７９】
ここで、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面とは、ＸＰＳの測定条件におけるＸ電子脱出角度、すなわち、抗血栓性化合物とフィルター６が構成する面に対する検出器の傾きを９０°として測定した場合に検出される、測定面からの深さ１０ｎｍまでのことを指す。また、本発明において、フィルター６には硫黄原子を含んでいても硫黄原子を含んでいなくてもよい。
【００８０】
フィルター６の表面にＸ線を照射し、生じる光電子のエネルギーを測定することで得られる物質中の束縛電子の結合エネルギー値から、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面の原子情報が得られ、また各結合エネルギー値のピークのエネルギーシフトから価数や結合状態に関する情報が得られる。さらに、各ピークの面積比を用いて定量、すなわち各原子や価数、結合状態の存在比率を算出することができる。
【００８１】
具体的には、硫黄原子の存在を示すＳ２ｐピークは結合エネルギー値が１６１ｅＶ〜１７０ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＳ２ｐピークの面積比が３．０〜６．０原子数％であることが好ましいことを見出した。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８２】
また、同様にして、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率にも好ましい値が存在することを見出した。すなわち、ＸＰＳで測定したフィルター６の表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率は、７．０〜１２．０原子数％が好ましく、７．５〜１１．０原子数％がより好ましく、８．０〜１０．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が７．０原子数％未満の場合、フィルター６と結合するカチオン性ポリマーの量が少なくなるため、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性は得られにくくなる。一方、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が１２．０原子数％を超える場合は、フィルター６と結合するカチオン性ポリマーの量が多くなるため、カチオン性ポリマーとイオン結合する抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が十分量存在するが、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、が溶出するにつれて多量のカチオン性ポリマーが露出するため、溶血毒性を示すことが分かった。具体的には、窒素原子の存在を示すＮ１ｓピークは結合エネルギー値が３９６ｅＶ〜４０３ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＮ１ｓピークの面積比が７．０〜１２．０原子数％であることが好ましいことを見出した。さらに、Ｎ１ｓピークは、主に炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｎ１成分（３９９ｅＶ付近）と、アンモニウム塩又はＣ−Ｎ（ｎ１とは異なる構造）又は窒素酸化物（以下、「ＮＯ」）に帰属されるｎ２成分（４０１〜４０２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式１によって算出される。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８３】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式１
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｎ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００８４】
Ｎ１ｓピークの分割によって得られるＮＯに帰属するｎ２成分は、本発明においては第４級アンモニウム基の存在を示すものであり、Ｎ１ｓピークの全成分に対するｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）は、２０〜７０原子数％が好ましく、２５〜６５原子数％がより好ましく、３０〜６０原子数％がさらに好ましいことを見出した。分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が２０原子数％未満の場合、第４級アンモニウム基の存在量が少ないため、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が弱く、溶出速度が早くなり血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が７０原子数％を超える場合は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が強固すぎるため、イオン複合体の形成による自由度の低下によって、抗凝固活性を高く長く発現できないだけでなく、溶出速度が遅くなりやすい。また、ｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｒａｔｉｏ（ｎ２）は、式１によって算出されるため、上記理由により、１．４〜８．４原子数％が好ましく、１．８〜７．２原子数％がより好ましく、２．４〜６．０原子数％がさらにより好ましい。
【００８５】
また、炭素原子の存在を示すＣ１ｓピークは結合エネルギー値が２８２〜２９２ｅＶ付近に見られ、Ｃ１ｓピークは、主に飽和炭化水素等の存在を示唆する炭素−水素（以下、「ＣＨｘ」）結合や、炭素−炭素（以下、「Ｃ−Ｃ」）結合、炭素＝炭素（以下、「Ｃ＝Ｃ」）結合に帰属されるｃ１成分（２８５ｅＶ付近）と、エーテルや水酸基の存在を示唆する炭素−酸素（以下、「Ｃ−Ｏ」）結合や、炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｃ２成分（２８６ｅＶ付近）と、カルボニル基の存在を示唆する炭素＝酸素（以下、「Ｃ＝Ｏ」）結合に帰属されるｃ３成分（２８７〜２８８ｅＶ付近）と、エステル基やカルボキシル基の存在を示唆する酸素＝炭素−酸素（以下、「Ｏ＝Ｃ−Ｏ」）結合に帰属されるｃ４成分（２８８〜２８９ｅＶ付近）と、ベンゼン環等の共役系の存在を示唆するπ−π＊サテライトピーク（以下、「π−π」）結合に帰属されるｃ５成分（２９０〜２９２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式２によって算出される。全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８６】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式２
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｃ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００８７】
Ｃ１ｓピークの分割によって得られるＣ＝Ｏ結合に帰属されるｃ３成分は、本発明においてはアミド基の存在を示すものであり、本発明においてＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の存在比率、すなわち、本発明において、アミド基の存在比率は、２．０原子数％以上が好ましく、３．０原子数％以上がより好ましいことを見出した。アミド基の存在比率が２．０原子数％未満の場合、カチオン性ポリマーとフィルター６との間で、アミド結合による共有結合が少なくなるため、カチオン性ポリマーの結合量が少なくなるとともに、カチオン性ポリマーと、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン結合状態が悪くなるため、目的の抗血栓性が得られにくくなる。
【００８８】
さらに、抗血栓性化合物として、加えて、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸等のジカルボン酸及びクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアニオン性化合物がフィルター６及び／又はカチオン性ポリマーと結合していることが好ましい。これらのアニオン性ポリマー及び／又はアニオン性化合物は、カチオン性ポリマーとイオン結合により結合させることが可能である。
【００８９】
アニオン性ポリマーは、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方がフィルター６との結合量が多くなるため、ポリアクリル酸（以下、「ＰＡＡ」）や、ポリメタクリル酸、ポリα−グルタミン酸、ポリγ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸を用いることが好ましく、ＰＡＡがより好ましい。
【００９０】
ＰＡＡの具体例としては、“ポリアクリル酸”（和光純薬工業株式会社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。
【００９１】
アニオン性ポリマーは、安全性等の観点から、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、アニオン性ポリマーは、フィルター６の表面と結合していることが好ましく、共有結合していることがより好ましい。
【００９２】
アニオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。アニオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよい。
【００９３】
アニオン性ポリマーは、上記した構成モノマーのみから構成されていてもよいが、抗血栓性に悪影響を与えない範囲で、上記以外の構成モノマーと共重合体を形成していてもよい。アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸以外に用いられる、共重合体を形成する構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、フィルター７又は他の抗血栓性化合物と結合するための反応点が少なくなってしまうため、アニオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【００９４】
アニオン性化合物は、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方がフィルター６又は他の抗血栓性化合物との結合量が多くなるため、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸を用いることが好ましく、コハク酸がより好ましい。
【００９５】
また、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、フィルター６又は他の抗血栓性化合物との結合量が少なくなるため、高く長い抗血栓性が得られにくくなる。一方で、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、抗血栓性化合物が内包されてしまう。このため、アニオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１００００〜１００００００がより好ましい。
【００９６】
本発明では、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量を測定した。ここで、抗ファクターＸａ活性とは、プロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する第Ｘａ因子の活性を阻害する程度を表す指標であり、活性単位での表面量を知ることができる。測定には、“テストチーム（登録商標）  ヘパリンＳ”（積水メディカル株式会社製）（以下、テストチームヘパリン）を用いた。抗ファクターＸａ活性が低すぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物のフィルター６における表面量が少なく、目的の抗血栓性は得られにくくなる。すなわち、抗ファクターＸａ活性は、３０ｍＩＵ／ｃｍ２であることが好ましく、５０ｍＩＵ／ｃｍ２であることがより好ましい。具体的には、表面量の測定のために、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が結合したフィルター６の有効表面積が約０．２６ｃｍ２の試験片にカットし、０．５ｍＬの生理食塩水を用いて３７℃で３０分間浸漬させた。浸漬後のフィルター６とヒト血漿０．０２ｍＬと、テストチームヘパリンのアンチトロンビンIII液０．０２ｍＬと、緩衝液０．１６ｍＬを加えて検体とし、テストチームヘパリンの操作手順（エンドポイント法）に従って反応させ、４０５ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダ（ＭＴＰ−３００；コロナ電気株式会社製）で測定して、別途、ヘパリンナトリウム注射液（味の素製薬株式会社製）を用いて作成した検量線をもとに表面量を算出した。エンドポイント法における検体の加温時間は６分間とした。
【００９７】
本発明の血管内治療補助具は、フィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の総結合量が少ないにも関わらず、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の表面量が高いことが特徴である。ここで、総結合量とは、３７℃のヒト血漿（品番１２２７１２１０；コスモ・バイオ株式会社製）で２４時間浸漬させた後のヒト血漿から算出した、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出量と、２４時間浸漬させた後のフィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量を足した量である。具体的には、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出量は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が結合したフィルター６の有効表面積が約４．２４ｃｍ２の試験片にカットし、１．５ｍＬのヒト血漿を用いて３７℃で２４時間浸漬させた後、そのヒト血漿０．０４ｍＬと、テストチームヘパリンのアンチトロンビンIII液０．０４ｍＬと、緩衝液０．３２ｍＬを加えて検体とし、テストチームヘパリンの操作手順（エンドポイント法）に従って反応させ、４０５ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダで測定して、別途、ヘパリンナトリウム注射液を用いて作成した検量線をもとに算出した。エンドポイント法における検体の加温時間は５分間とした。また、２４時間浸漬させた後のフィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量は、２４時間浸漬させた後のフィルター６を用いて、上記の３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量と同様にして算出した。
【００９８】
総結合量が多すぎると、フィルター６の表面の微細構造が破壊されてしまう一方で、低すぎると、目的の抗血栓性が得られにくくなる。すなわち、フィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の総結合量が１００００ｍＩＵ／ｃｍ２以下であり、かつ、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター６における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上であることが好ましく、総結合量が５０００ｍＩＵ／ｃｍ２以下であり、かつ、表面量が５０ｍＩＵ／ｃｍ２以上であることがより好ましい。
【００９９】
また、本発明の血管内治療補助具は、フィルター６における、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出挙動に特徴がある。すなわち、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は３７℃の生理食塩水に浸漬してもほぼ溶出しないが、３７℃のヒト血漿（品番１２２７１２１０；コスモ・バイオ株式会社製）に浸漬すると速やかに溶出する。具体的には、３７℃のヒト血漿中では１時間の浸漬で総結合量の５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８０％以上が溶出し、１５分の浸漬でも総結合量の５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８０％以上が溶出する。
【０１００】
抗血栓性化合物の層の厚さの範囲は、厚すぎるとフィルター６の表面の微細構造を破壊してしまうだけでなく、開孔サイズの変化や、フィルター部３を閉じた時の開口部側の外径の変化により、血栓形成を惹起してしまう可能性がある。すなわち、１〜６００ｎｍであることが好ましい。
【０１０１】
ここで、抗血栓性化合物の層の厚さとは、例えば走査型透過電子顕微鏡（以下、「ＳＴＥＭ」）やＸＰＳ等の組み合わせによって確認することができる。具体的には、フィルター６の界面を始点として、内側に向けて垂直方向に原子分布を観察した際の、抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の始点から終点までの距離のことであり、少なくとも３点の厚さの値から得られる平均値から測定している。
【０１０２】
ここで、ＳＴＥＭで測定したフィルター６の界面とは、ＳＴＥＭで測定前の試料調整時に包埋する例えばアクリル系樹脂と、フィルター６及び抗血栓性化合物の層からなる表面、との境界のことを指す。
【０１０３】
具体的に、ＳＴＥＭにはエネルギー分散型Ｘ線分光分析器（以下、「ＥＤＸ」）及び電子エネルギー損失分光分析器（以下、「ＥＥＬＳ」）等の検出器があり、ＳＴＥＭの測定条件を以下に示す。
【０１０４】
［測定条件］
装置              ：電界放出型透過電子顕微鏡ＪＥＭ−２１００Ｆ（ＪＥＯＬ社製）
ＥＥＬＳ検出器    ：ＧＩＦ  Ｔｒｉｄｉｅｍ（ＧＡＴＡＮ社製）
ＥＤＸ検出器      ：ＪＥＤ−２３００Ｔ（ＪＥＯＬ社製）
画像取得          ：Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｇｒａｐｈ（ＧＡＴＡＮ社製）
試料調整          ：超薄切片法（銅製マイクログリッドに懸架し、包埋樹脂はアクリル系樹脂を使用。）
加速電圧          ：２００ｋＶ
ビーム径          ：直径０．７ｎｍ
エネルギー分解能  ：約１．０ｅＶＦＷＨＭ
【０１０５】
ここで、原子の存在はＳＴＥＭ測定から得られたスペクトルにおいて、バックグラウンドを引いて各原子に由来するピーク強度が認められるかどうかで判断する。
【実施例】
【０１０６】
以下、本発明の血管内治療補助具１の具体的な実施例について図を交えて説明する。実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０７】
実施例１
図１に示す、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１を作製した。具体的には、フィルター６を、線径φ２８μｍのモノフィラメントのポリエステル（ＰＥＴ）繊維で開孔サイズが１辺１００μｍとなるようにメッシュで構成し、このメッシュを長手方向の長さ１０ｍｍ程度、フィルター開口部の円径がφ６ｍｍとなるように作製した。【０１０８】
コイル８は、線径φ４０μｍのＰｄ−Ｒｅ合金線を用い、外径φ０．１６ｍｍ、内径φ０．０８ｍｍ、全長１ｍｍとなるように作製した。このコイルを４つ作製し、線径φ４２μｍのＮｉＴｉ合金のワイヤーを貫通させた。また、４つのコイル８は、フィルター部３の開口部が閉じられた状態における山の頂点と谷の頂点を含まない位置に配置するよう、予めＮｉＴｉ合金ワイヤーを内径φ６ｍｍリングとした時、そのリングを円周上で４等分する位置に配置するように巻き付けて、ポリウレタンにて固定した。【０１０９】
４つのコイル８を固定したＮｉＴｉ合金ワイヤーを、内径がφ６ｍｍとなるように５回多重巻きをしてリング状に作製してこれをリング７とし、リング７の内径部分とフィルター６の開口部円の外径部分を、ポリウレタンにて固定した。【０１１０】
支持部材９は、線径φ６０μｍ程度のアラミド繊維を４本用いて、４本のそれぞれがコイル８の中間位置に配置されるようにして、フィルター６、リング７及びコイル８に固定されるよう結びつけ、フィルター部３を作製した。【０１１１】
シャフト２は、外径φ０．２ｍｍ、長手方向の長さ１８００ｍｍのステンレスワイヤーを用い、長手方向に先端から２０ｍｍ程度まで外径がφ０．０６ｍｍからφ０．１５ｍｍとなるようにテーパー形状を付与し、そこから３０ｍｍ程度の長さでシャフト２の外径がφ０．１５ｍｍとなるようにし、さらにそこから２０ｍｍの長さで外径がφ０．１５ｍｍからφ０．２ｍｍとなるようにテーパー形状を付与して作製した。【０１１２】
シャフト２は、フィルター部３の閉止端部と開口部及び支持部材９を束ねるポリイミドチューブを貫通させるように通過させ、支持部材９が全て同じ長さとなるように、すなわちリング７の中心軸にシャフト２上が来るように配置し、シャフト２上のφ０．１５ｍｍの外径部で、内径φ０．２５ｍｍ、外径φ０．２９ｍｍ、長さ１．５ｍｍのポリイミドチューブを用いて、シャフト２と支持部材９を接着剤で固定した。【０１１３】
外チューブ４は、内層がポリテトラフルオロエチレン、中間層にステンレス製平角線の編組層、外層にポリイミドの３層構造とし、内径φ０．２３ｍｍ、外径φ０．３６ｍｍ、長さ１５００ｍｍとした。【０１１４】
外チューブ４の先端には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、長さ５ｍｍのポリイミドチューブを４ｍｍの長さ分が突き出るように接着剤で固定し、これを環状部材５とした。【０１１５】
この外チューブ４と環状部材５の組立体を、環状部材５が先端側に来るようにシャフト２上に配置して、血管内治療補助具１を作製した。【０１１６】
比較例１
比較例１として、コイル８を用いず、リング７上にコイル８が固定されない点以外は全く同様にして作製された血管内治療補助具を作製した。【０１１７】
比較例２
シャフト上に支持部材が固定されており、支持部材がフィルター部のリングを形成し、そのリング上には放射線不透過材料で形成された金属コイルがほぼ全周に渡って取り付けられ、リングにはウレタン製のシート状の複数の開孔のあるフィルターが固定されており、フィルターの先端はシャフトの先端側で封止されて取り付けて構成されているＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の血栓捕捉カテーテルであるＦｉｌｔｅｒＷｉｒｅ  ＥＺ（登録商標）を比較例２とした。比較例２は、リング径が約φ６ｍｍ、シャフト長１９００ｍｍ、シャフト径φ０．３６ｍｍの、血管内治療補助具であった。【０１１８】
比較例３
比較例３として、コイル８をリング７上のほぼ全周に渡り固定した以外は、実施例と同様に作製された血管内治療補助具を作製した。【０１１９】
造影性の比較実験
体重３５ｋｇの豚を用いた動物実験にて、放射線装置ＯＥＣ９８００Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、実施例及び比較例１、比較例２及び比較例３の造影性の比較実験を行った。結果として、実施例、比較例２及び比較例３は、フィルター部が明確に観察出来たことに対し、比較例１はフィルター部の確認が出来なかった。【０１２０】
微粒子の捕捉率の比較実験
図４の微粒子の捕捉率を比較する実験モデルの模式図に示すように、内径φ５ｍｍのチューブ１１を用意し、その中に水を通過させる。チューブ１１の先にはガーゼ１２を用意しておき、チューブ１１を４５度程度に湾曲させ、湾曲させた頂点に実施例及び比較例１、比較例２、比較例３のそれぞれを送達シースに収納してから目的の留置部まで送達し、目的の留置部に送達後、送達シースを抜去してフィルター部をチューブ１１内に展開留置し、チューブ１１内にφ１５０μｍの微粒子１３を４０００個程度流す。そして、血管内治療補助具の回収操作を行い、流した微粒子の総数と、漏洩した微粒子の数から、微粒子の捕捉率を比較する実験を行った。結果として、実施例及び比較例１では、微粒子の捕捉率が９９％以上であったのに対し、比較例２では９２％程度であり、比較例３では８８％程度となった。【０１２１】
実施例２
図１に示す、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１を作製した。具体的には、線径φ２８μｍのモノフィラメントのポリエステル（ＰＥＴ）繊維で開孔サイズが１辺１００μｍとなるようにメッシュを作製した。【０１２２】
次に、メッシュを５．０重量％過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）、０．６ｍｏｌ／Ｌ硫酸（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、６０℃で３時間反応させてメッシュを加水分解及び酸化した（加水分解及び酸化する工程）。反応後の水溶液を除去し、塩酸（和光純薬工業株式会社製）及び蒸留水で洗浄した。【０１２３】
次いでメッシュを、０．５重量％４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（以下、「ＤＭＴ−ＭＭ」）（和光純薬工業株式会社製縮合剤）、５．０重量％ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させてメッシュにＰＥＩを縮合反応により共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。【０１２４】
さらにメッシュを、臭化エチル（和光純薬工業株式会社製）、もしくは臭化ペンチル（和光純薬工業株式会社製）の１重量％メタノール水溶液に浸漬し、３５℃で１時間反応させた後、５０℃に加温して４時間反応させ、メッシュの表面に共有結合されたＰＥＩを第４級アンモニウム化した（第４級アンモニウム化工程）。反応後の水溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。【０１２５】
最後に、０．７５重量％ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウムの水溶液（ｐＨ＝４）に浸漬し、７０℃で６時間反応させて、ＰＥＩとイオン結合させた（第２の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。【０１２６】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）と臭化エチルを用いたメッシュをメッシュＡ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）を用いたが、第４級アンモニウム化工程は実施しなかったメッシュをメッシュＢ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュをメッシュＣ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化ペンチルを用いたメッシュをメッシュＤとした。【０１２７】
メッシュＡ〜Ｄを用いて、長手方向の長さ８ｍｍ程度、開口部側の円径がφ４ｍｍとなるようにフィルター６を作製し、それぞれをサンプルＡ、サンプルＢ、サンプルＣ、サンプルＤとした。実施例２ではサンプルＡ〜Ｄをフィルター６として用いた。【０１２８】
コイル８は、線径φ４０μｍのパラジウム−レニウム合金線を用い、外径φ０．１６ｍｍ、内径φ０．０８ｍｍ、全長１ｍｍとなるように作製した。このコイル８を４つ作製し、線径φ４２μｍのニッケルチタン合金のワイヤーを貫通させた。また、４つのコイル８は、フィルター部３の開口部が閉じられた状態における山の頂点と谷の頂点を含まない位置に配置するよう、予めニッケルチタン合金ワイヤーを内径φ６ｍｍのリング７とした時、そのリング７を円周上で４等分する位置に配置するように巻き付けて、ポリウレタンにて固定した。【０１２９】
４つのコイル８を固定したニッケルチタン合金のワイヤーを、内径がφ６ｍｍとなるように５回多重巻きをしてリング状に作製してこれをリング７とし、リング７の内径部分とフィルター６の開口部円の外径部分を、ポリウレタンにて固定した。【０１３０】
支持部材９は、線径φ６０μｍ程度のポリアリレート繊維を４本用いて、図３の位置関係になるように、４本のそれぞれがコイル８の各中間位置に配置されるようにして、フィルター６、リング７及びコイル８に固定されるよう結びつけ、フィルター部３を作製した。【０１３１】
シャフト２は、外径φ０．２ｍｍ、長手方向の長さ１８００ｍｍのステンレスワイヤーを用い、長手方向に先端から２０ｍｍ程度まで外径がφ０．０６ｍｍからφ０．１５ｍｍとなるようにテーパー形状を付与し、そこから３０ｍｍ程度の長さでシャフト２の外径がφ０．１５ｍｍとなるようにし、さらにそこから２０ｍｍの長さで外径がφ０．１５ｍｍからφ０．２ｍｍとなるようにテーパー形状を付与して作製した。【０１３２】
シャフト２は、フィルター部３の閉止端部と開口部及び支持部材９を束ねるポリイミドチューブを同軸となるように通過させ、支持部材９が全て同じ長さとなるように、すなわちリング７の中心軸にシャフト２上が来るように配置し、シャフト２上のφ０．１５ｍｍの外径部で、内径φ０．２５ｍｍ、外径φ０．２９ｍｍ、長さ１．５ｍｍのポリイミドチューブを用いて、シャフト２と支持部材９を接着剤で固定した。【０１３３】
外チューブ４は、内層がポリテトラフルオロエチレン、中間層にステンレス製平角線の編組層、外層にポリイミドの３層構造とし、内径φ０．２３ｍｍ、外径φ０．３６ｍｍ、長さ１５００ｍｍとした。【０１３４】
外チューブ４の先端には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、長さ５ｍｍのポリイミドチューブを４ｍｍの長さ分が突き出るように接着剤で固定し、これを環状部材５とした。また、外チューブ４の先端には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、長さ０．５ｍｍのポリイミドチューブを接着剤により外チューブ４とポリイミドチューブの端部が合わさるように固定した。【０１３５】
環状部材５は、全長：２．５ｍｍ、内径φ０．４ｍｍ、膨大部でない部分の外径φ０．５ｍｍとした。外チューブ４と環状部材５の組立体を、環状部材５が長手方向における先端側に来るようにシャフト２上に配置し、血管内治療補助具１を作製した。【０１３６】
フィルター６としてサンプルＡを用いた血管内治療補助具１について、造影性の比較実験と微粒子の捕捉率の比較実験を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、造影によりフィルター部が明確に観察出来たとともに、微粒子の捕捉率は９９％以上であった。【０１３７】
また、血管内治療補助具１に用いたサンプルＡ〜Ｄについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価ではサンプルＡの血栓付着は無し（−）、サンプルＢ〜Ｄの血栓付着は無し（−−）であった。【０１３８】
実施例３
実施例２のメッシュＢと同様の操作を行い、第１の被覆工程を実施した後、メッシュを０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、４０重量％無水コハク酸（和光純薬工業株式会社製）のジメチルアセトアミドに浸漬し、５０℃で１７時間反応させた（第１の追加工程）。反応後の溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。【０１３９】
さらにメッシュを、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第２の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４０】
ここで、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＥ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＦとした。【０１４１】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＥ及びＦについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−−）であった。【０１４２】
実施例４
実施例２のメッシュＢと同様の操作を行い、第１の被覆工程を実施した後、メッシュを０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、０．５重量％ＰＡＡ（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第１の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、炭酸ナトリウム水溶液や蒸留水で洗浄した。【０１４３】
さらにメッシュを、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第２の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４４】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＧ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＨ、ポリアリルアミン塩酸塩（以下、「ＰＡＨ」）（重量平均分子量９０万；シグマ−アルドリッチ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＩとした。【０１４５】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＧ〜Ｉについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−−）であった。【０１４６】
実施例５
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩをＰＡＨ（重量平均分子量９０万；シグマ−アルドリッチ社製）、もしくはポリ−Ｌ−リシン臭化水素酸塩（以下、ＰＬｙｓ）（重量平均分子量３〜７万；シグマ−アルドリッチ社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４７】
ここで、ＰＥＩをＰＡＨに変更して第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＪ、ＰＥＩをＰＬｙｓに変更して第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＫとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４８】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＪ及びＫについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１４９】
実施例６
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）をデキストラン硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）に変更して第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＬとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５０】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＬについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１５１】
実施例７
メッシュを５％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、ＪＳ−８５００型コバルト６０γ線照射装置（ノーディオン・インターナショナル社製）を使用して５ｋＧｙのγ線を照射し共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（シグマ−アルドリッチ社製）、生理食塩水や蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５２】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）を用いたが、第４級アンモニウム化工程は実施しなかったメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＭ、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＮ、Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルターをサンプルＯ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＰとした。【０１５３】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＭ〜Ｐについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価ではサンプルＭ、Ｎ及びＰの血栓付着は無し（−）、サンプルＯの血栓付着は無し（−−）であった。【０１５４】
実施例８
メッシュを５％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、８０℃で２時間加熱し、メッシュにＰＥＩをアミノリシス反応により共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５５】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＱ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＲ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＳとした。【０１５６】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＱ〜Ｓについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１５７】
実施例９
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）を用いて第１の被覆工程、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施しなかったメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＴとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５８】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＴについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１５９】
実施例１０
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ＰＥＩを用いた第１の被覆工程と第４級アンモニウム化工程を実施せず、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＵとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６０】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＵについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６１】
実施例１１
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩをポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」）（Ｋ−９０；ＩＳＰ社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＶとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６２】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＶについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６３】
実施例１２
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩを塩化ベンザルコニウム（和光純薬工業株式会社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター６をサンプルＷとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６４】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＷについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６５】
本発明の血管内治療補助具の抗血栓性と造影性、微粒子の捕捉性について、評価方法を下記に示す。【０１６６】
（評価１：ヒト全血液試験）
抗血栓性化合物を結合したフィルター６（サンプルＡ〜Ｗ）及び未処理のフィルター６と同種の材料（陽性対照）をそれぞれ有効表面積１．０ｃｍ２の試験片にカットし、３７℃の生理食塩水で３０分間浸漬してから２ｍＬのマイクロチューブに入れた。ヒト新鮮血に０．５Ｕ／ｍＬとなるようにヘパリンナトリウム注射液（味の素製薬株式会社製）を添加した後、このヒト血液を２ｍＬ添加し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後に試験片を取り出し、ＰＢＳ（−）（日水製薬株式会社製）でリンスした後、付着した血栓重量を定量した。血栓重量は、試験前の試験片とリンス後の試験片の乾燥重量をそれぞれ測定し、その差によって求めた。各サンプルＡ〜Ｗおよび陽性対照についてそれぞれ試験を３回実施し、以下の式３により算出した血栓重量の相対値の３回の平均値が２０％以上であれば血栓付着は有りとして（＋）、２０％未満、１０％未満であれば血栓付着は無しとしてそれぞれ（−）、（−−）と判定した。【０１６７】
血栓重量の相対値（％）  ＝  （Ｂｔ／Ｂｐ）×１００  ・・・式３
Ｂｔ  ：  抗血栓性化合物を結合したフィルター６の血栓重量
Ｂｐ  ：  陽性対照の血栓重量【０１６８】
（評価２：造影性の比較実験）
体重３５ｋｇの豚を用いた動物実験にて、放射線装置ＯＥＣ９８００Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、実施例２の造影性の実験を行った。【０１６９】
（評価３：微粒子の捕捉率の比較実験）
図４の微粒子の捕捉率を比較する実験モデルの模式図に示すように、内径φ５ｍｍのチューブ１１を用意し、その中に水を通過させる。チューブ１１の先にはガーゼ１２を用意しておき、チューブ１１を４５度程度に湾曲させ、湾曲させた頂点に実施例２を送達シースに収納してから目的の留置部まで送達し、目的の留置部に送達後、送達シースを抜去してフィルター部をチューブ１１内に展開留置し、チューブ１１内にφ１５０μｍの微粒子１３を４０００個程度流す。そして、血管内治療補助具の回収操作を行い、流した微粒子の総数と、漏洩した微粒子の数から、微粒子の捕捉率を測定する実験を行った。結果を表１に示す。なお、表１には、上記比較例１〜３についての結果も併せて示す。【０１７０】
【表１】
0006602292.tif 000002
【０１７１】
【表２】
0006602292.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明は、バルーンカテーテルやステントによる、バルーン血管形成術やステント留置術等の血管内治療の際の、血管内治療補助具として用いることが出来る。
【符号の説明】
【０１７３】
１・・・血管内治療補助具、２・・・シャフト、３・・・フィルター部、４・・・外チューブ、５・・・環状部材、６・・・フィルター、７・・・リング、８・・・コイル、９・・・支持部材、１０・・・分割点、１１・・・チューブ、１２・・・ガーゼ、１３・・・微粒子
【図１】
0006602292.tif 000004
【図２】
0006602292.tif 000005
【図３】
0006602292.tif 000006
【図４】
0006602292.tif 000007