(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化２４】
0006532887.tif 000032
の化合物または前記式ＩＶの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物であって：
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、かつＲ２は、置換ナフチルであるか、またはＲ１は、置換ナフチルであり、かつＲ２は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、または（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの１つであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｘは、ＣＨ２であり、
Ｙは、窒素（Ｎ）である、
化合物または前記式ＩＶの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、またはメチル基である前記アルキルのどちらかであり、かつＲ２が置換ナフチルであるか、あるいはＲ１が置換ナフチルであり、かつＲ２が水素、またはメチル基である前記アルキルのどちらかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
患者におけるがんの処置に使用するための組成物であって、該組成物は、
式ＩＶ
【化２５】
0006532887.tif 000033
の化合物または前記式ＩＶの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物：
（Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、かつＲ２は、置換ナフチルであるか、またはＲ１は、置換ナフチルであり、かつＲ２は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、または（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの１つであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｘは、ＣＨ２であり、
Ｙは、窒素（Ｎ）である）
を含む、組成物。
【請求項５】
１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害するための組成物であって、該組成物は、
式ＩＶ
【化２６】
0006532887.tif 000034
の化合物、または前記式ＩＶの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物：
（Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、かつＲ２は、置換ナフチルであるか、またはＲ１は、置換ナフチルであり、かつＲ２は、（ａ）水素（Ｈ）、または（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの１つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、または（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの１つであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｘは、ＣＨ２であり、
Ｙは、窒素（Ｎ）である）を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本一部継続特許出願は、２００８年７月１０日に出願された係属中の米国特許出願第１２／１７０，５７１号に対する利益を主張する。米国特許出願第１２／１７０，５７１号の全体の内容は、本明細書に完全に記載されているかのように本一部継続実用新案特許出願に参考として援用される。
連邦政府により支援を受けた研究または開発に関する記述
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所、米国国立がん研究所により交付された、助成金番号Ｒ０１ＣＡ１４２８６８のもと、政府支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、二環式複素芳香族化合物およびその使用方法、より特には、微小管の機能を阻害（抗有糸分裂剤または有糸分裂阻害剤）し、抗腫瘍活性を有する抗腫瘍剤である、二環式複素芳香族化合物に関する。これらの二環式複素芳香族化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）により冒されている腫瘍細胞を阻害し、パクリタキセル感受性および抵抗性腫瘍細胞を阻害する。本化合物は、経口として活性な抗腫瘍剤を供給するため、水溶性の酸塩に作製することができる。
【背景技術】
【０００４】
有糸分裂は、１つの親細胞から２つの娘細胞が生じる、真核生物の細胞における核分裂の過程である。これらの娘細胞と元々の親細胞は、同一の染色体およびＤＮＡを有する。一般に、がんは有糸分裂の疾患である。単一細胞が正常細胞からがん細胞へと変換されると、がんが開始すると考えられている。これは、多くの場合、細胞成長を制御するよう正常に機能する、１つまたは複数の遺伝子の機能の変化によるものである。たった約２０〜５０の複製による発生しか受けず、次いで終了する正常細胞とは対照的に、がん細胞は、繰り返される制御されない有糸分裂によって増殖する。腫瘍は、制御されないで、分裂および成長を行う非健全な細胞の塊と考えることができる。
【０００５】
微小管は、有糸分裂紡錘体などのある種の細胞構成成分において見いだされる、中空の管のようなフィラメントをした、長いタンパク質ポリマーである。微小管はそれぞれ、タンパク質チューブリンのサブユニットの繰り返しから構成されている。微小管は、凝集して紡錘糸を形成する。有糸分裂の間に、細胞は、染色体を並べるためにその紡錘糸を使用し、それらをコピーして新しい細胞へと分裂し、新しい娘細胞はそれぞれ、単一の一式の染色体を有する。微小管の重合速度は、細胞の複製の一部として、この過程において極めて重要な役割を果たしている。有糸分裂におけるこの微小管の重要な関与により、抗腫瘍剤の標的になる。微小管の機能を阻害する抗腫瘍剤は、抗有糸分裂剤として公知である。
【０００６】
多数のクラスの抗有糸分裂剤が公知である。こうしたクラスの１つは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンによって例示される、ビンカアルカロイドである。ビンカアルカロイドは、白血病、リンパ腫および小細胞肺がんの処置に使用される。抗有糸分裂剤の別のクラスは、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）という商標名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社から市販）およびドセタキセルによって例示される、タキサンである。タキサンは、胸部、肺、卵巣、頭部および頸部、ならびに膀胱の癌の処置において有用である。コルヒチンは、抗有糸分裂剤の別のクラスを代表する。コルヒチンは、抗腫瘍剤として使用されないが、微小管重合阻害剤である。結局、コンブレスタチンが、別のクラスの抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイド（ａｌａｋａｌｏｉｄ）、コルヒチン、コルセミドおよびノカダゾールなどの抗有糸分裂剤は、有糸分裂紡錘体が形成されないようにすることによって、有糸分裂を阻止する。これらの薬剤は、チューブリンに結合して重合を阻害することにより、細胞が分裂する際に、染色体を移動させるのに必要な紡錘体が細胞によって形成されないようにする。対照的に、パクリタキセルは微小管のチューブリンタンパク質に結合し、これにより、微小管があるべき場所に固定されて脱重合が阻害される。有糸分裂紡錘体は依然としてあるべき場所に存在しているので、細胞は、娘細胞に分裂することはできない。
【０００７】
多剤または複数の薬物抵抗性（ＭＤＲ）が、がん化学療法の主な欠点である。化学療法の究極的な失敗は、多くの場合、ＭＤＲにより抗有糸分裂剤の使用に伴って起こる。ＭＤＲは、一部の腫瘍タイプによって、本来、発現され得るが、他のものが、化学療法への曝露後にＭＤＲを獲得することがある。Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）は、ＡＴＰ結合のカセット輸送体のスーパーファミリーに属する、１７０キロダルトン（ｋＤａ）のタンパク質である。Ｐｇｐは、ＭＤＲの主因として、腫瘍に関与している。Ｐｇｐｓは、腸、生殖腺、腎臓、胆道系、脳および他の器官で発見された排出輸送体である。多剤抵抗性タンパク質（ＭＲＰ）と名付けられた一連の類似タンパク質も公知である。ＭＲＰは、腫瘍においてＭＤＲと関連している。ＭＲＰ１と名付けられた１番目のＭＲＰは、Ｐｇｐを発現する薬物抵抗性肺がん細胞株において同定された。これらの輸送体はすべて、細胞内で薬物と結合し、ＡＴＰを使用して、細胞外空間にこの薬物を放出する。細胞毒性薬物の存在下で、細胞毒性化合物にあらかじめ曝露されている腫瘍細胞により、細胞が抵抗性を示すようになることが可能になることが多い。Ｐｇｐの過剰発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいて、特に患者が化学療法を受けた後に報告されており、ＭＤＲにおけるＰｇｐの臨床的重要性を示す。正常な組織ではＰｇｐの発現は限定的であることに伴う、Ｐｇｐの臨床的重要性により、ＰｇｐはＭＤＲを反転させるために阻害するための実現可能な標的になっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
抗有糸分裂剤は、悪性腫瘍に対して最も成功を収めた薬剤の一部であることが示されているが、内在性および獲得性の抵抗性が処置の不成功をもたらすことが多い。したがって、抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性および抗腫瘍活性を有しており、がんの処置において単剤として単独で、または抗有糸分裂剤を含めた化学療法剤と組み合わせて使用することができる、新規化合物であって、ＭＤＲを受ける細胞を含めた、広範囲にわたる細胞において有糸分裂を阻害することになる、新規化合物を開発する必要性がある。したがって、高度の選択性と低い毒性を備えた、所望の抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性および抗腫瘍活性を達成し、パクリタキセル感受性および抵抗性腫瘍細胞の効果的な阻害剤となる、単一化合物が必要とされている。
【０００９】
本発明は、単一分子で抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性（例えば、Ｐｇｐ阻害）および抗腫瘍活性を有する、二環式化合物を提供し、その結果、２種またはそれ超の薬物のその標的への薬物輸送、２種もしくはそれ超の異なる薬物の付加または相乗毒性、がん細胞の特定の薬物に対する抵抗性、ならびに２種またはそれ超の薬物に伴う費用からなる、様々な局面の深刻な欠点が回避されることにより、上記の必要性を満たす。
【００１０】
本発明は、非限定的に、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がんおよび乳がんなどの腫瘍細胞、ならびに他の増殖性疾患および障害において、抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性（例えば、Ｐｇｐ阻害）および抗腫瘍活性を示す、単一化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性および抗腫瘍活性のどちらからもなる、化学療法として可能性のある組合せを有しており、パクリタキセル感受性および抵抗性腫瘍細胞を阻害する、単一化合物を提供する。
【００１２】
本発明の態様では、式ＩＩＩ
【化１】
0006532887.tif 000002
（５，６−飽和および不飽和）の化合物：
（式中、５員環は、結合５−６に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない）
が提供される。好ましくは、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分である、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物が提供される。好ましくは、さらなる実施形態は、本化合物が薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物であるものを含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ５がそれぞれ、Ｒ１の１つを含む部分である、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物が提供される。好ましくは、さらなる実施形態は、本化合物が薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物であるものを含む。
【００１５】
本発明の別の態様では、式ＩＶの化合物：
【化２】
0006532887.tif 000003
（６，７−飽和および不飽和）
（式中、５員環は、結合６−７に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
が提供される。好ましくは、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載されている式ＩＶを有する化合物は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分であるものをさらに含む。好ましくは、別の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分である、式ＩＶは、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６およびＲ５が同じ部分であり、Ｒ１の１つを含むことを含む、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物が提供される。好ましくは、本発明の別の実施形態では、Ｒ６およびＲ５が同じ部分である、式ＩＶの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載されている式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態では、１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、がん性細胞の有糸分裂の阻害を行うため、１つまたは複数の生存がん性細胞を、有糸分裂を阻害する量の本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物、または式ＩＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物に晒すステップを含む、方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、がん性細胞の有糸分裂の阻害を行うため、少なくとも１つの生存がん性細胞を、有糸分裂を阻害する量の本明細書に記載されている式ＩＶの化合物、または式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物に晒すステップを含む、方法を提供する。
【００２２】
本発明のより好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
0006532887.tif 000004
（５員環に関して５，６−飽和および不飽和であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれは、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つであり、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素（Ｈ）ではなく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つであり、Ｒは、Ｒ１の１つであり、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つであり、
Ｒ５は、Ｒ１の１つであり、ただし、Ｒ６が水素（Ｈ）、ヘテロアリールまたはフェニル（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、１〜２つの部分により任意選択で置換されている）である場合、Ｒ５は、（ｉ）水素（Ｈ）、または（ｉｉ）（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ２、（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｇ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（ｊ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、（ｋ）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミン、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｏ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｐ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（ｑ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
Ｒ６は、Ｒ１の１つであり、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つであり、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つであり、ただし、ＹがＣＲ６である場合、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであるとき、前記Ｒ６は、Ｈではなく、ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ２は存在しないかまたは０である。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、式ＩＩＩの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、Ｒ２が置換ナフチルであるか、またはＲ１が置換ナフチルであり、Ｒ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、置換ナフチルがメトキシナフチル基であり、５，６結合が単結合である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶ
【化４】
0006532887.tif 000005
（６，７−飽和および不飽和）
を含む化合物：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含む）
を提供する。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む式ＩＶの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、Ｒ２が置換ナフチルであるか、またはＲ１が置換ナフチルであり、Ｒ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、前記置換ナフチルがメトキシナフチルである、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物を提供する。
【００２３】
本発明の完全な理解は、添付されている図面と連携して一読すると、以下の好ましい実施形態の記載から得ることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩＩ
【化２１】
0006532887.tif 000006
の化合物であって：
５員環に関して、５，６−飽和および不飽和であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素（Ｈ）ではなく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲ、のうちの１つであり、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つであり、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つであり、
Ｒ５は、Ｒ１の１つであり、ただし、Ｒ６が水素（Ｈ）、ヘテロアリールまたはフェニル（ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、１〜２つの部分により任意選択で置換されている）である場合、Ｒ５は、（ｉ）水素（Ｈ）、または（ｉｉ）（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ２、（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｇ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（ｊ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、（ｋ）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミン、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｏ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｐ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（ｑ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される置換基によりいずれかの位置で置換されているフェニル基ではなく、
Ｒ６は、Ｒ１の１つであり、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つであり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つであり、ただし、ＹがＣＲ６である場合、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであるとき、前記Ｒ６は、Ｈではなく、ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ２は存在しないかまたは０である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、化合物。
（項目３）
Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、かつＲ２が置換ナフチルであるか、またはＲ１が置換ナフチルであり、かつＲ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記Ｒ１が前記メトキシナフチルであり、前記Ｒ２がＣＨ３であり、前記５，６の結合が単結合である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
がんと診断された患者を処置する方法であって、治療的応答を達成するため、治療有効量の式ＩＩＩ
【化２２】
0006532887.tif 000007
の化合物：
（５員環に関して、５，６−飽和および不飽和であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、両方水素（Ｈ）ではなく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲ、のうちの１つであり、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つであり、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つであり、
Ｒ５は、Ｒ１の１つであり、ただし、Ｒ６が水素（Ｈ）、ヘテロアリールまたはフェニル（ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、１〜２つの部分により任意選択で置換されている）である場合、Ｒ５は、（ｉ）水素（Ｈ）、または（ｉｉ）（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ２、（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｇ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（ｊ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、（ｋ）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミン、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｏ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｐ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（ｑ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される置換基によりいずれかの位置で置換されているフェニル基ではなく、
Ｒ６は、Ｒ１の１つであり、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つであり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つであり、ただし、ＹがＣＲ６である場合、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであるとき、前記Ｒ６は、Ｈではなく、ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ２は存在しないかまたは０である）
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目７）
治療有効量の前記式ＩＩＩの化合物の薬学的な塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、前記がん性細胞の有糸分裂の阻害を達成するため、１つまたは複数の生存がん性細胞を、有糸分裂阻害性の許容量の式ＩＩＩ
【化２３】
0006532887.tif 000008
の化合物、または前記式ＩＩＩの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物：
（５員環に関して、５，６−飽和および不飽和であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、両方水素（Ｈ）ではなく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つであり、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つであり、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つであり、
Ｒ５は、Ｒ１の１つであり、ただし、Ｒ６が水素（Ｈ）、ヘテロアリールまたはフェニル（ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、１〜２つの部分により任意選択で置換されている）である場合、Ｒ５は、（ｉ）水素（Ｈ）、または（ｉｉ）（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ２、（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｇ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（ｊ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、（ｋ）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミン、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｏ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｐ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（ｑ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
Ｒ６は、Ｒ１の１つであり、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つであり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つであり、ただし、ＹがＣＲ６である場合、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであるとき、前記Ｒ６は、Ｈではなく、ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ２は存在しないかまたは０である）
に晒すステップを含む、方法。
（項目９）
式ＩＶ
【化２４】
0006532887.tif 000009
（６，７−飽和および不飽和）
を含む化合物であって：
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、ここで、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含む、化合物。
（項目１０）
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、かつＲ２が置換ナフチルであるか、あるいはＲ１が置換ナフチルであり、かつＲ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
がんと診断された患者を処置する方法であって、治療的応答を達成するため、治療有効量の式ＩＶ
【化２５】
0006532887.tif 000010
（６，７−飽和および不飽和）
の化合物：
（Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲ、のうちの１つを含み、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、ここで、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、ＹがＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しないか、または０である）
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目１４）
治療有効量の前記式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、前記がん性細胞の有糸分裂の阻害を達成するため、１つまたは複数の生存がん性細胞を、有糸分裂阻害量の式ＩＶ
【化２６】
0006532887.tif 000011
（６，７−飽和および不飽和）
の化合物、または前記式ＩＶの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物：
（Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの１つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、ＣＨ２架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲ、のうちの１つを含み、ここで、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、ここで、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、ここで、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、ＹがＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しないか、または０である）
に晒すステップを含む、方法。
（項目１６）
治療有効量の前記式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目１５に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図１ａ、１ｂおよび１ｃは、がん細胞株の細胞周期分布に及ぼす様々な本発明の化合物の効果を示す。
【図１Ｂ】図１ａ、１ｂおよび１ｃは、がん細胞株の細胞周期分布に及ぼす様々な本発明の化合物の効果を示す。
【図１Ｃ】図１ａ、１ｂおよび１ｃは、がん細胞株の細胞周期分布に及ぼす様々な本発明の化合物の効果を示す。
【００２５】
【図２】図２は、本発明の化合物、すなわち、試料番号がＡＡＧ１、ＡＡＧ７およびＡＡＧ１６により処置した後の、Ａ１０ラットの平滑筋の腫瘍細胞株の微小管脱重合免疫蛍光アッセイを示す。
【００２６】
【図３】図３は、本発明の６つの化合物、すなわち、試料番号がＡＡＧ１、ＡＡＧ７、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６、ＡＡＧ２０およびＡＡＧ２６の化学構造を示す。
【００２７】
【図４】図４は、本発明の化合物の生物的効果を示す。
【００２８】
【図５Ａ】図５ａおよび５ｂは、本発明の化合物、すなわち試料番号がＡＡＧ１であるものを評価している米国国立がん研究所の５５の前臨床のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍スクリーニングパネルの結果を示す。
【図５Ｂ】図５ａおよび５ｂは、本発明の化合物、すなわち試料番号がＡＡＧ１であるものを評価している米国国立がん研究所の５５の前臨床のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍スクリーニングパネルの結果を示す。
【００２９】
【図６Ａ】図６ａ、６ｂおよび６ｃは、図５において説明されているがん細胞株のそれぞれに関する、成長率の個々の用量応答曲線を示す。
【図６Ｂ】図６ａ、６ｂおよび６ｃは、図５において説明されているがん細胞株のそれぞれに関する、成長率の個々の用量応答曲線を示す。
【図６Ｃ】図６ａ、６ｂおよび６ｃは、図５において説明されているがん細胞株のそれぞれに関する、成長率の個々の用量応答曲線を示す。
【００３０】
【図７】図７は、図５において示されている細胞株のすべてに関する、成長率の用量応答曲線を示す。
【００３１】
【図８】図８は、図５において示されているがんのタイプおよび対応する細胞株のそれぞれに関する平均グラフを示す。
【００３２】
【図９】図９は、公知の微小管標的剤の構造を示す。
【００３３】
【図１０】図１０は、本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１１のＮＯＥＳＹ検討の結果および解釈を示す。
【００３４】
【図１１】図１１は、本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１３のＮＯＥＳＹ検討の結果および解釈を示す。
【００３５】
【図１２】図１２は、本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１４のＮＯＥＳＹ検討の結果および解釈を示す。
【００３６】
【図１３】図１３ａおよびｂは、本発明のより好ましいメトキシナフチル（ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｙｌ）置換シクロペンタピリミジン化合物１１および１３の、エネルギーの低い立体配座異性体のＭＯＥ（２０１２）シミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、単一分子で、抗有糸分裂活性、抗多剤抵抗活性（例えば、Ｐｇｐ阻害）、および抗腫瘍活性を有する二環式化合物であって、パクリタキセル感受性および抵抗性腫瘍細胞を阻害する、二環式化合物、およびその使用方法を提供する。
【００３８】
本発明は、式ＩＩＩ
【化５】
0006532887.tif 000012
（５，６−飽和および不飽和）の化合物：
（式中、５員環は、結合５−６に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載されている式ＩＩＩを有する化合物は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分であるものをさらに含む。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物は、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５がそれぞれ、Ｒ１を含む部分であるものをさらに含む。
【００４１】
好ましくは、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶ
【化６】
0006532887.tif 000013
（６，７−飽和および不飽和）の化合物：
（式中、５員環は、結合６−７に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
を提供する。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分であるものを含む、本明細書に記載されている式ＩＶを有する化合物が提供される。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ６およびＲ５が同じ部分であり、Ｒ１の１つを含むことを含む、本明細書に記載されている式ＩＶを有する化合物が提供される。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を提供する。好ましくは、式ＩＩＩおよびＩＶによって表される本発明の化合物は、水に可溶な酸塩に作製されてもよい。最も好ましくは、式ＩＩＩおよびＩＶのこうした水溶性塩は、経口剤形に製剤化されて、経口投与される活性な抗腫瘍剤を提供することができる。過去には、例えば、以下に限定されないがＴａｘｏｌ（登録商標）およびコンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｓｔａｔｉｎ）などの抗有糸分裂剤は、水溶解度の問題が懸念されていることから、それらの水溶解度を改善するために様々な溶解補助剤が用いられてきた。式ＩＩＩおよびＩＶの本発明の塩は、こうした水溶解度の問題を克服しており、一般に、完全な水溶性である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載されている式ＩＩＩ
【化７】
0006532887.tif 000014
（５，６−飽和および不飽和）の化合物、または式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物：
（式中、５員環は、結合５−６に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
を投与するステップを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態では、本方法は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分である、本明細書に記載されている式ＩＩＩを有する化合物を提供することを含むか、または本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物が、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５がそれぞれ、Ｒ１を含む部分であるものを含む。
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、以下に限定されないが、ヒトを含めた、動物界のメンバーを意味する。本明細書で使用する場合、用語「がんを有する」とは、患者ががんと診断されたことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」とは、患者において、所望の効果をもたらすのに必要な本化合物のいずれかの量を指す。所望の効果は、処置されている疾病に依存して様々であろう。例えば、所望の効果は、腫瘍サイズを縮小すること、がん性細胞を破壊すること、および／または転移を防止することであってもよく、これらのいずれの１つも、所望の治療的応答とすることができる。その最も基礎的なレベルに関すると、治療有効量は、がん性細胞の有糸分裂を阻害するため、または特に、例えばＰ−糖タンパク質により多剤抵抗性の反転を容易にするために必要な量（すなわち、有糸分裂を阻害するのに有効な量）である。有糸分裂を阻害するまたは多剤抵抗性を反転するいかなる量も、患者に利益をもたらすことになり、したがって、本発明の範囲内である。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、がんを有する患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の式ＩＶ
【化８】
0006532887.tif 000015
（６，７−飽和および不飽和）の化合物、または式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物：
（式中、５員環は、結合６−７に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
を投与するステップを含む、方法が提供される。本発明の他の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３が同じ部分であるか、またはＲ６およびＲ５が同じ部分であり、Ｒ１の１つを含むことを含む、本明細書に記載されている式ＩＶを有する化合物を提供することを含む、本方法を提供する。
【００４８】
式ＩＩＩおよびＩＶに及ぶ本発明の化合物はまた、１種または複数の追加の処置剤、すなわち化学療法剤と一緒に投与されてもよい。追加の化学療法剤に好適な候補は、例えば、以下に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、コルヒチン、コルセミド、シスプラチンおよびノカダゾールを含む。本発明の化合物の存在は、特にＰｇｐによる多剤抵抗性の反転を容易にすることにより、および抗有糸分裂剤への腫瘍の感受性を少なくとも部分的に回復することにより、化学療法剤の有効性を増強するものとする。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態では、がん性細胞の有糸分裂の阻害を行うための、１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、１つまたは複数の生存がん性細胞を、阻害するのに有効な量の式ＩＩＩ
【化９】
0006532887.tif 000016
（５，６−飽和および不飽和）の化合物、または式ＩＩＩの化合物の塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物：
（式中、５員環は、結合５−６に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
に晒すステップを含む、方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、がん性細胞の有糸分裂の阻害を行うための、１つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、生存がん性細胞を、有糸分裂を阻害するのに有効な量の式ＩＶの６，７−飽和および不飽和の化合物、または式ＩＶ
【化１０】
0006532887.tif 000017
（６，７−飽和および不飽和）の化合物の塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物：
（式中、５員環は、結合６−７に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、（ａ）ＮＲ４、（ｂ）酸素（Ｏ）、および（ｃ）Ｒ７ＣＲ４のうちの１つを含み、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つを含み、Ｙが、ＯまたはＳを含む場合、Ｒ２は存在しない（すなわち、０である））
を施すステップに晒す、方法を提供する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル基などの、１〜約１０個の炭素原子を有する、そうした低級アルキル基を指す。１〜約６個の炭素原子を共有するアルキル基が好ましい。これらの低級アルキル基は、直鎖、分岐鎖または環式（脂環式炭化水素）配列である。これらの直鎖、分岐鎖または環式配列をしているアルキル基の炭素原子は、炭素原子に結合している水素の代わりに、１つまたは複数の置換基を有していてもよい。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、１〜約３個の原子からなるアルキル鎖を指し、炭素の１個または複数が、窒素、酸素または硫黄により置き換えられている。したがって、「ヘテロアルキル」基は、例えば、当業者に明らかな通り、Ｃ−Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｓ−Ｃ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｃ−Ｏ、Ｏ−Ｃ、Ｎ−Ｃ−Ｃ、Ｎ−Ｃ＝Ｃおよび他の様々な組合せを含むこととなる。上記の一覧表示は、排他的なものであることを意図しているわけではなく、多くの組合せが、本発明の範囲内のものと企図される。
【００５３】
用語「アリール」基とは、本明細書で使用する場合、その分子が、ベンゼンの６炭素環、または他の芳香族誘導体の縮合した６炭素環などの縮合または非縮合の複合的な環などの芳香族環構造を有する化合物を指す。用語「アリール」もまた、２つ、３つまたはそれ超の環をそれぞれ有する、ジアリール、トリアリールおよびポリアリール基を含むよう定義されている。したがって、適切なアリール基は、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセン基およびアリールオキシアリール基を含むと思われる。この一覧表示は、排他的なものを意図するわけではなく、こうした用語としてのアリール基はいずれも、上で定義されており、当分野において、本発明の範囲内にあると一般に理解される。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」とは、環中に、酸素、窒素または硫黄などの炭素ではない、少なくとも１個の原子を有する、芳香族環構造を指す。「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、２または３員環系などの、より大きな環構造の一部である、芳香族環構造も指し、上記の環系は縮合していても縮合していなくてもよく、この場合、環の１つは、上に記載されている通りである。したがって、「ヘテロアリール」とは、１つまたは複数の環がヘテロ原子を含有し、１つまたは複数の環がヘテロ原子を含有していない、環系を指す。この一覧表示は、排他的なものを意図するわけではなく、こうした用語としてのヘテロアリール基はいずれも、上で定義されており、当分野において、本発明の範囲内にあると一般に理解されることが理解されよう。ヘテロアリール環系は、縮合環系であってもよく、縮合していなくてもよい。ヘテロアリール環系の例には、例えば、以下に限定されないが、ピリジン、キノリン、イソキノリン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｏｉｎｅ）、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾールなど、およびベンゾフラン、インドール、プリンなどの異なるサイズの環を有する縮合環構造が含まれる。
【００５５】
同様に、脂環式基は、当分野では、複素環式基と理解されているので、その用語も本発明の範囲内にある。本明細書で使用する場合、用語「複素環式基」とは、非芳香族環式置換基を指し、この場合、１つまたは複数の環員が炭素ではない、例えば、酸素、硫黄または窒素である。
【００５６】
用語「アルキルアリール」（または「アルカリール」）または「アルキルヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、アリールまたはヘテロアリール環に結合しているアルキル部分を有する基を指す。アルキル部分は、好ましくは、１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖、分岐または環式アルキル基である。このアルキル部分は、酸素、窒素または硫黄も含有していてもよく、したがって、アルコキシ基であってもよい。アルキルアリール基のアリールまたはヘテロアリール部分は、これらの用語が上に記載されている通り、置換または無置換のアリールまたはヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合、用語「アルキルアリール」または「アルキルヘテロアリール」もやはり、それらの用語が当分野で理解されている通り、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基を指すよう使用され、アルキルまたは上記の基のアリール部分のいずれかにこうした置換基が結合していることを意味する。したがって、例えば、ベンジル基は、用語「アルキルアリール」によって包含されると思われる。
【００５７】
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式基などの、上記の環式置換基のいずれも、上記に列挙されている１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている。２つ以上の置換基の場合、これらの置換基は独立して選択される。「アルコキシ基」および「アルキル基」には、最大約１０員の直鎖または分岐鎖が含まれる。「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を指す。「アリールおよびヘテロアリール基」は、上に記載されている通りである。カルボン酸が置換基である場合、その部分は、安息香酸などの酸を表すことが理解されよう。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語ｐ−アロイル−Ｌ−グルタメート内で使用される場合などの、用語「アロイル」または「ヘテロアロイル」とは、ベンゾイル、ナフトイル、チオフェノイル、フロフェノイル、ピロイル、およびこれらの用語が当業者によって理解されている任意の他の「アロイル」または「ヘテロアロイル」を指す。「アロイル」および「ヘテロアロイル」は、一般に、カルボニル部分を有する芳香族または複素芳香族化合物として、当分野で定義されている。本明細書で使用する場合、用語「グルタメート」は、エステル形態（グルタミン酸エステル）と酸形態（グルタミン酸）の両方を表すものと理解されるであろう。
【００５９】
二重結合を有する隣接炭素を含む側鎖を有する化合物を図示する一般式は、可能な構造として、シスおよびトランス異性体の両方になるであろうことが当業者によって理解されよう。式ＩＩＩおよびＩＶにおいて記載されている幅広い一般式内のこうしたいずれの化合物の、シスとトランス異性体の両方、およびそれらの混合物が、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【００６０】
式ＩＶの好ましい形態は、図３において、試料番号ＡＡＧ１２で示されている。
【００６１】
本発明のより好ましい実施形態では、式ＩＩＩ
【化１１】
0006532887.tif 000018
の化合物：
（５員環に関して、５，６−飽和および不飽和であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれは、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つであり、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
ＹがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素（Ｈ）ではなく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つであり、Ｒは、Ｒ１の１つであり、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つであり、
Ｒ５は、Ｒ１の１つであり、ただし、Ｒ６が水素（Ｈ）、ヘテロアリールまたはフェニル（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、１〜２つの部分により任意選択で置換されている）である場合、、Ｒ５は、（ｉ）水素（Ｈ）、または（ｉｉ）（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ２、（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｇ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（ｊ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、（ｋ）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミン、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｏ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（ｐ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび（ｑ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
Ｒ６は、Ｒ１の１つであり、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６のうちの１つであり、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３の１つであり、ただし、ＹがＣＲ６である場合、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであるとき、前記Ｒ６は、Ｈではなく、ＹがＯまたはＳである場合、Ｒ２は存在しないかまたは０である）。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、式ＩＩＩの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、Ｒ２が置換ナフチルであるか、またはＲ１が置換ナフチルであり、Ｒ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、置換ナフチルがメトキシナフチル基であり、５、６結合が単結合である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶ
【化１２】
0006532887.tif 000019
（６，７−飽和および不飽和）を含む化合物：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する置換アルキル、（ｃ）３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３〜１０個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、（ｄ）アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、（ｅ）アリールまたは置換アリール、（ｆ）アルキルアリールまたは置換アルキルアリール（ｇ）ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、（ｈ）アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、（ｉ）芳香族または置換芳香族、および（ｊ）複素芳香族または置換複素芳香族のうちの１つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、１〜６個の炭素原子を有する環式または脂環式基、１〜６個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、ＣＨ２架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
（ｉ）および（ｊ）は、任意選択で、ＣＨ２架橋を介してＹに結合していてもよく、
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、（ｄ）ＮＨ２、（ｅ）ＮＨＲ７、（ｆ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）ＯＨ、（ｈ）ＯＲ、（ｉ）ＳＨ、および（ｊ）ＳＲのうちの１つを含み、Ｒは、Ｒ１の１つを含み、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ４は、（ａ）Ｒ１、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）一、二、三または四置換アルキル、および（ｄ）アルキルオキシのうちの１つを含み、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、次に、Ｒ４は、（ａ）ＮＲ６Ｒ７、（ｂ）ＳＲ６、（ｃ）ＯＲ６および（ｄ）ＣＨＲ６Ｒ７のうちの１つを含み、Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２の１つを含み、
Ｒ５は、Ｒ１の１つを含み、
Ｒ６は、Ｒ１の１つを含み、
Ｘは、炭素（Ｃ）またはＣＲ４であり、
Ｙは、（ａ）窒素（Ｎ）、（ｂ）酸素（Ｏ）、（ｃ）硫黄（Ｓ）、および（ｄ）ＣＲ６の１つを含み、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ３のうちの１つを含む）
を提供する。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む式ＩＶの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、Ｒ１が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、Ｒ２が置換ナフチルであるか、またはＲ１が置換ナフチルであり、Ｒ２が水素、または１〜１０個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、前記置換ナフチルがメトキシナフチルである、本明細書に記載されている式ＩＶの化合物を提供する。
【００６２】
本発明の方法により処置され得る増殖性疾患および／または障害には、非限定的に、白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がんおよび乳がんが含まれる。
【００６３】
投与の容易さおよび投与量の均質性の理由から、単位投与剤形の非経口組成物を製剤化するのがとりわけ有利である。単位投与剤形とは、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって、単位投与量として適した物理的にばらばらの単位を指し、各単位は、医薬品用担体と一緒にされて、所望の効果を生じるよう、所定量または有効量の本発明の三環式化合物を含有している。本発明の単位投与剤形に関する規格は規定されており、特定の化合物、および達成することが望まれる特定の効果または治療的応答に直接、依存する。
【００６４】
式ＩＩＩまたは式ＩＶを含有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物は、非経口、経口または腹腔内を含む様々な経路を介して、患者（動物またはヒト）に投与することができる。非経口投与には、消化管（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃａｎａｌ、ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ）の外部にある以下の経路：静脈内、筋肉内、間質内、動脈内、皮下、経眼、頭蓋内、脳室内、滑液内、経上皮（経皮を含む）、吸入を介する肺、眼科、舌下および口腔内、局所（皮膚、眼、直腸、または吸送もしくは噴霧化を介した経鼻吸入を含む）が含まれる。投与の具体的な様式は、適応症に依存することになる。具体的な投与経路および用量レジメンの選択とは、最適な臨床応答を得るために、臨床家に公知の方法により、臨床家により調節または用量設定されることである。投与されることになる化合物の量は、治療上有効なそうした量である。患者に投与される投与量は、例えば、以下に限定されないが、患者の年齢、体重、健康およびタイプ、現在の処置、もしある場合、任意の他の化学療法剤の頻度を含めた、処置される患者の特徴に依存することになり、これらのすべてが、当業者としての臨床家により決定される。
【００６５】
経口投与される、式ＩＩＩまたは式ＩＶを含有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物は、硬質または軟質シェルゼラチンカプセル中に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。化合物はまた、添加剤と一緒に配合することもでき、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェハ剤などの形態で使用することができる。式ＩＩＩまたは式ＩＶを含有する化合物は、粉末もしくは顆粒剤の形態、水性液体もしくは非水性液体、または水中油型エマルション中の溶液または懸濁液とすることができる。
【００６６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどのゲル化用添加剤、トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤、または着香剤を含有することができる。単位投与剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の物質に加えて、液体担体を含有することができる。様々な他の物質は、コーティング剤として、または他には、投与量単位の物理形態を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖、またはそれらの両方によりコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および着香剤を含有することができる。いかなる単位投与剤形を調製するにも使用されるどのような材料も、医薬として純粋であり、実質的に非毒性であるべきである。さらに、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または前記式の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、徐放性調製物および製剤に配合され得る。
【００６７】
式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物は、中枢神経系に、非経口的または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または薬学的に許容される塩としての化合物の溶液は水中で調製され、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤と混合され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中、ならびに油中で調製され得る。保管および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の成長または化学的分解を防止するため、保存剤および／または抗酸化剤を含有することができる。
【００６８】
注射可能な使用に好適な医薬品形態には、非限定的に、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、これらの形態は無菌であり、容易な注入性がある程度に流動性でなければならない。上記の形態は、製造および保管の条件の下で安定とすることができ、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されていなければならない。
【００６９】
本発明の化合物は、所望の特定の投与経路により、患者に投与するための適切な（許容される）医薬品用担体内に含有され得る、これらと一緒に混合され得る、またはそれらと一緒にされ得る。適切なまたは許容される医薬品用担体とは、本発明の化合物を可溶化し、不適合性の問題を引き起こすことがない任意の医薬品用担体を指し、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。こうした適切なまたは許容可能な医薬品用担体の使用は、当業者によって周知である。好ましい担体には、滅菌水、生理的生理食塩水、および水中の５パーセントデキストロースが含まれる。他の適切または許容される医薬品用担体の例には、以下に限定されないが、エタノール、ポリオール（プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、または植物性油が含まれる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、必要な粒子サイズの維持（分散液の場合）により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。
【００７０】
滅菌注射溶液は、必要量の式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を、上で列挙した他の様々な成分を含む適切な溶媒に配合し、必要な場合、続いて、ろ過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、式ＩＩＩまたは式ＩＶの滅菌済み化合物を、基材となる分散媒体および上に列挙されているものからの他の成分のいずれかを含有する滅菌ビヒクルに配合することによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥である。
【００７１】
鼻および口腔への投与に適した医薬組成物は、非限定的に、エアゾール、アトマイザーおよびネブライザーなどの、自力推進式およびスプレー式製剤を含む。
【００７２】
本明細書に記載されている、式ＩＩＩおよび式ＩＶの治療化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物または水和物として、患者に投与することができ、これらの比率は、これらの化合物の溶解度および化学的性質、選択される患者への投与経路、および標準製薬法により決定される。
【００７３】
本発明は、より特に、以下の非限定的実施例において記載されおり、これらの実施例は、本明細書において様々な修正および改変が当業者に明らかな通り、例示目的を意図しているに過ぎない。
【実施例】
【００７４】
図１は、ＭＤＡのＭＢ４３５ヒト乳がんの細胞周期相分布に対する、様々な本発明の二環式化合物の効果を評価するためのフローサイトメトリー分析を示す。Ｇ２／Ｍ相の細胞の割合は、二環式化合物ＡＡＧ１、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６およびＡＡＧ２０のそれぞれにより２４時間、細胞を処置することにより約２倍増加し、ＡＡＧ１およびＡＡＧ１６が、それぞれ３０ｎＭおよび１０ｎＭ用量に基づいて、最も強力である。
【００７５】
図２は、本発明の様々な化合物、すなわち、ＡＡＧ１、ＡＡＧ７およびＡＡＧ１６により処置した後の、Ａ−１０ラット平滑筋の細胞株の微小管脱重合免疫蛍光アッセイを示す。Ａ−１０ラットの平滑筋細胞は、画像化しやすい平坦な単層として成長するので、それらを使用した。Ａ−１０細胞は、それぞれ、ＥｔＯＨ（対照）、２５０ｎＭ（ナノモル濃度）のＡＡＧ１、５００ｎＭのＡＡＧ７、または４０ｎＭのＡＡＧ１６により２４時間処置した。次に、ベータ−チューブリン抗体を用いて染色する間接免疫蛍光法により、微小管を可視化した。図２に示されている対照細胞は、構成中心の周辺を含む、広範囲にわたる微小管系を表示している。ＡＡＧ１、ＡＡＧ７およびＡＡＧ１６による処置によって、細胞中の微小管喪失が引き起こされた。この免疫蛍光法アッセイにより、本発明の二環式化合物は、Ａ−１０細胞のチューブリンタンパク質微小管を脱重合するのに有効であることが示される。化合物ＡＡＧ１、ＡＡＧ７およびＡＡＧ１６のそれぞれは、ナノモル濃度で、強力なチューブリン阻害活性を有する。本明細書に説明されている、式ＩＩＩおよびＩＶの構造を有する本発明の化合物は、微小管動態を阻害する。微小管動態の阻害により、微小管形成が妨げられ、有糸分裂の抑止、およびアポトーシスまたはプログラム細胞死の開始がもたらされる。
【００７６】
公知の抗有糸分裂剤であるＴａｘｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）およびＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）から市販のコンブレスタチンＡ４と比較した、様々な本発明の二環式化合物、すなわちＡＡＧ１、ＡＡＧ７、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６、ＡＡＧ２０およびＡＡＧ２６の生物的効果を図４に示している。ヒト細胞株のＭＤＡのＭＢ４３５（ヒト乳がん）、ＳＫＯＶ３（ヒト卵巣がん）およびＳＫＯＶ３Ｍ６／６（Ｐｇｐにより冒されているヒト卵巣がん）のパネルに対する細胞毒性について、抗有糸分裂化合物である、ＡＡＧ１、ＡＡＧ７、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６、ＡＡＧ２０およびＡＡＧ２６、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびコンブレスタチンＡ４を評価した。図４は、各がん細胞株に対するこれらの抗有糸分裂化合物の各々のＩＣ５０を示す。ＩＣ５０は、細胞成長の５０パーセント阻害を達成するのに必要な阻害濃度である。図４は、本発明の化合物であるＡＡＧ１、ＡＡＧ７、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６、ＡＡＧ２０およびＡＡＧ２６は、試験したヒトがん細胞株の各々に対して細胞毒性活性を有することを示す。ＭＤＡのＭＢ４３５およびＳＫＯＶ３感受性細胞株において、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびコンブレスタチンＡ４は、化合物ＡＡＧ１、ＡＡＧ７、ＡＡＧ１２、ＡＡＧ１６、ＡＡＧ２０およびＡＡＧ２６よりも強力であるが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３Ｍ６／６におけるＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）の過剰発現による腫瘍抵抗性を受けた。図４は、Ｐｇｐにより冒されているヒト卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３Ｍ６／６に対して、ＡＡＧ１の場合、１７１ナノＭ（ｎＭ）、およびＴａｘｏｌ（登録商標）の場合、４．４マイクロＭ（μＭ）のＩＣ５０値であることを示す。図４は、化合物ＡＡＧ１の場合、計算された相対抵抗性値が４．７であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の場合、相対抵抗性値は２０１３であることを示す。図４は、Ｐｇｐにより冒されているヒト卵巣がん細胞株に対して、ＡＡＧ１６およびＡＡＧ２６の場合、それぞれ８．４ｎＭおよび３．２ｎＭのＩＣ５０値であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の場合、４．４マイクロＭであることを示す。したがって、これらの結果は、Ｐｇｐの過剰発現が、本発明の本発明の化合物ＡＡＧ３に対する細胞感受性に影響を及ぼさなかったことを裏付けている。
【００７７】
図５ａおよび５ｂは、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の５５のヒト腫瘍系統を使用して、本発明の化合物ＡＡＧ１を試験した結果を示す。白血病、非小細胞肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がんおよび乳がんを表す細胞株が、図５に一覧表示されている。試験は、ＮＣＩ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＤＴＰ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＩＶＣＬＳＰ）に従った。ＩＶＣＬＳＰ下での試験に関する方法論は、ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌに提供されている。
【００７８】
図５は、ＡＡＧ１の場合、ＧＩ５０値（１０−８Ｍ）によって測定される、腫瘍細胞阻害活性を示す。ＧＩ５０は、処置された細胞の成長を、未処置細胞（すなわち、対照）の成長の半分にまで低下させるのに必要な化学品の濃度である。ＧＩ５０は、細胞成長の５０パーセント阻害を達成するのに必要な化学品の濃度を表す。ＡＡＧ１は、５５の腫瘍細胞株のすべてに対して、１桁の１０−８モル濃度レベルのＧＩ５０値を示した。
【００７９】
５５の細胞株の応答と公知の微小管標的剤とを比較することによって可能な作用機序を明確にするため、ＮＣＩ  ＣＯＭＰＡＲＥ分析をＡＡＧ１について行った。微小管に特異的な化合物に関すると、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）レベルにある細胞タイプの選択性プロファイルは、化合物の作用機序を高度に示している。０．６またはそれ超のＴＧＩ相関値が、一般に、微小管標的剤として分類される場合の良好な相関値であると当業者により見なされる。本発明の化合物ＡＡＧ１に関する、ＮＣＩ  ＣＯＭＰＡＲＥ分析の結果が表１に説明されている。
【表１】
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【００８０】
公知の化合物に対する細胞株の同様の応答により、ＡＡＧ１の可能な作用機序を明確にするため、ＡＡＧ１についてＮＣＩ  ＣＯＭＰＡＲＥ分析を行った。ＡＡＧ１との最良の相関を示した３つの化合物はすべて、周知の微小管標的剤である。微小管に特異的な化合物に関すると、ＴＧＩレベル（相関）にある細胞タイプの選択性プロファイルは、化合物の作用機序を高度に示している。したがって、ＡＡＧ１は微小管阻害剤である。このＣＯＭＰＡＲＥ分析はまた、ＡＡＧ１が、臨床において広く使用されている周知の抗がん剤であるビンクリスチン硫酸塩（相関０．６）とほとんど同様に作用することを示しており、ＡＡＧ１は、ｉｎ  ｖｉｖｏで非常に活性であることを強力に示唆している。ＮＣＩによる前臨床の腫瘍スクリーニングからの腫瘍阻害データはまた、ＡＡＧ１について、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性があることを強力に示唆している。
【００８１】
図６ａ、６ｂおよび６ｃは、図５ａおよび５ｂにおいて説明されているがん細胞株のそれぞれに関する、成長率の個々の用量応答曲線を示す。
【００８２】
図７は、図５ａおよび５ｂにおいて示されている細胞株のすべてに関する、成長率の用量応答曲線を示す。
【００８３】
図８は、図５ａおよび５ｂにおいて示されているがんのタイプおよび対応する細胞株のそれぞれに関する平均グラフを示す。
二環式化合物の合成
実験項目：
【００８４】
分析用試料は、ＣＨＥＭ−ＤＲＹ乾燥装置中、８０℃、Ｐ２Ｏ５で、真空（０．２ｍｍＨｇ）で乾燥した。融点は、ＦＬＵＫＥ  ５１Ｋ／Ｊ電子温度計を備えたＭＥＬ−ＴＥＭＰ  ＩＩ融点測定装置で決定し、補正はしない。プロトン（１Ｈ  ＮＭＲ）の核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＷＨ−４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。ケミカルシフト値は、内部標準品としてテトラメチルシランに対するｐｐｍ（百万分率）で表す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードなシングレット。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光指示薬を用いるＷｈａｔｍａｎ  Ｓｉｌ  Ｇ／ＵＶ２５４シリカゲルプレートで行い、スポットは、２５４および３６６ｎｍの照射下で可視化した。ＴＬＣに使用した溶媒の比率は、体積基準である。カラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）カラムで行った。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）により行った。元素組成は、計算値の±０．４％以内にある。抗葉酸剤の一部の分析用試料において頻繁に見いだされる少量モルの水または有機溶媒は、真空で２４〜４８時間、乾燥したにもかかわらず、防止することはできず、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるそれらの存在により可能な場合、確認した。溶媒および化学品はすべて、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、そのまま使用した。
ＡＡＧ１の合成
【化１３】
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化学：
ＭｅＯＨ（無水）中で、プロパルギルマロン酸ジメチル１をアセトアミジン塩酸塩２および金属ナトリウムと還流して反応させると、ピリミジン環に環化し、３が得られた。無水溶媒の使用が、この反応の成功に重要であった。Ｈ２ＳＯ４（濃）中での環化条件下、化合物３は、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン４に変換され、これは、ＰＯＣｌ３により４−クロロアナログ５を与えた。ＢｕＯＨ中で、化合物５をＮ−メチルアニリン６および微量のＨＣｌと反応させると、ＡＡＧ１が得られた。
スキーム１に関する実験項目
２−メチル−５−プロパ−２−イン−１−イルピリミジン−４，６−ジオール（３）。２５０ｍＬフラスコに、１（３．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２（１．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ５０ｍＬを加えた。この溶液に８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮａを加えた後、黄色沈殿物が観察された。得られた混合物を一晩、還流した。黄色沈殿物をろ過により採集し、次に、Ｈ２Ｏ１０ｍＬに溶解した。２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、得られた溶液のｐＨを６．５に調節すると、黄色沈殿物が得られ、これをろ過により採集し、Ｐ２Ｏ５で乾燥すると、３が１．２１ｇ（３７％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．１１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ６：１）；ｍｐ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．９２  （ｓ，  ２  Ｈ）．
２，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４）。５０ｍＬフラスコに、３（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（濃）１５ｍＬを加えた。この溶液を一晩、撹拌し、蒸留水１００ｍＬに注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）によって抽出した。有機層をプールして濃縮すると、４が黄色粉末として、１．３６（８３％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ６：１）；ｍｐ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  １２．５０  （ｓ，  １  Ｈ）．
４−クロロ−２，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）。５０ｍＬフラスコに、４（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３  １０ｍＬを加えた。得られた混合物を２時間、還流し、溶媒を減圧下で除去すると、暗色残留物が得られた。ここに、ＣＨＣｌ３  ３０ｍＬおよびシリカゲル３ｇを加えた。溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。溶離液として、ヘキサン：酢酸アセチル＝２０：１によるプラグのカラムクロマトグラフィーにより、５が黄色固体として１．５５ｇ（８５％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２６（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ１５：１）；ｍｐ４７．６〜４８．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，２，６−トリメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＡＧ１）。５０ｍＬフラスコに、５（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＢｕＯＨ５ｍＬを加えた。この溶液に、濃ＨＣｌ溶液２滴を加え、この混合物を還流した。ＴＬＣにより、出発原料５が消失していることが示され、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物に、シリカゲルおよびＭｅＯＨを加え、溶媒を除去してプラグを作製した。このプラグをカラムクロマトグラフィーによって分離すると、ＡＧＧ１が白色粉末として１０６ｇ（７５％）得られた：ＴＬＣ  Ｒｆ０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ３：１）；ｍｐ１０８〜１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝２．８  Ｈｚ  ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝２．８  Ｈｚ  ）．  分析（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８４．１３８７［Ｍ＋１］＋。
ＡＡＧ７の合成
【化１４】
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条件：（ａ）１）エタノール、濃硫酸、還流、８時間；２）Ｎａ、トルエン、還流、３時間；３）グアニジン炭酸塩、ｔ−ＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＰＯＣｌ３、還流、３時間；ｃ）Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、ｉ−ＰｒＯＨ、２〜３滴のＨＣｌ；ｄ）無水ＨＣｌガス、エーテル
化学
化合物ＡＡＧ７は、市販の３−メチルアジピン酸１から合成した（スキーム２）。エタノール中の濃硫酸中の還流、およびトルエン中のナトリウムの存在下での環化で、１はグアニジン炭酸塩とさらに反応して、２（３４％）を与えた。２の塩素化による３の形成（３４％）は、ＰＯＣｌ３と３時間、加熱することにより行った。イソ−プロパノール中のＮ−メチル−４−メトキシルアニリンによる３の求核置換により、化合物４（５５％）が白色固体として得られた。化合物ＡＡＧ７．ＨＣｌは、ＡＡＧ７を無水エーテルに溶解し、次いで無水塩化水素酸ガスにより通気すると、白色固体として沈殿した（６５％）。
スキーム２に関する実験項目：
２−アミノ−６−メチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（２）。
３−メチルアジピン酸（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール／濃硫酸溶液（３５ｍＬ、ｖ／ｖ＝２．５／１）中、還流下で８時間、加熱した。水酸化アンモニウムによりこの溶液をｐＨ＝７に中和し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させると、明黄色液体が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。得られた液体を無水トルエン（１００ｍＬ）に希釈し、この溶液の一部にナトリウム（０．２３ｇ）を加えた。この混合物を３時間、還流下で加熱し、冷却して１Ｎ塩酸溶液により中和し、水により洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機相を蒸発させると明褐色液体が得られた。この液体をさらに精製することなく次のステップに使用した。明褐色液体をｔ−ＢｕＯＨにより希釈した。グアニジン炭酸塩（２．７０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。残留物を温メタノールにより２回（３０ｍＬ×１、１５ｍＬ×１）、洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１００／１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、３（３ステップの通算収率１９％）が白色固体として２３０ｍｇ得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３６（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）；ｍｐ：３１９〜３２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１０−１．１２  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  １．３５−１．４６，  １．９９−２．２０，  ２．３８−２．７２，  ２．９２−２．９８  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  ６．３２  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２，  ｅｘｃｈ），  δ  １０．４７  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ，  ｅｘｃｈ）．  分析（Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ．０．１ＣＨ３ＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値５７．７７、６．８２、２４．９５；測定値、５７．９２、６．７８、２４．９３。
４−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（３）。
化合物２（２９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を３時間、加熱して還流した。この反応混合物を冷却して減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）により希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムによりゆっくりと中和した。有機物の部分を水により洗浄（３×３０ｍＬ）した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルム／ヘキサン（４／１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３がオフホワイトの固体として１１２ｍｇ（３４％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４８（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）；ｍｐ：１８１．５〜１８２．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１６−１．１８  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  １．５５−１．６５，  ２．１５−２．３８，  ２．４９−２．６２，  ２．８３−２．９２  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  ６．８３  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２，  ｅｘｃｈ）．  分析（Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ：計算値５２．３２、５．４９、２２．８８、１９．３１；測定値、５２．３３、５．６２、２２．６３、１９．０９。
Ｎ４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＡＧ７）。
化合物３（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−メトキシルアニリン（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に３７％塩酸（２滴）を加えた。この混合物を３時間、加熱して還流した。次に、この反応物を冷却し、減圧で溶媒を蒸発させた。この残留物をクロロホルムにより希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムにより中和し、次に、水により洗浄（２×３０ｍＬ）した。溶媒を蒸発させて、無水硫酸ナトリウムによる乾燥および蒸発後、クロロホルムを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、ＡＡＧ７が白色固体として、８０ｍｇ（５５％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２６（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）。ｍｐ：１４６．２〜１４７．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．７９−０．８１  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ１．２７−１．３５，  １．７５−１．８９，  ２．０１−２．１０，  ２．５４−２．６３  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  ３．２５  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＮＣＨ３），  δ  ３．７５  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＯＣＨ３），  δ  ５．９０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２，  ｅｘｃｈ），  δ  ６．９０−６．９２，  ７．０９−７．１１  （ｄｄ，  ４  Ｈ，  ｐｈ−Ｈ）．  分析（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値、６７．５８、７．０９、１９．７０；測定値６７．４５、７．１６、１９．４８。
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミニウムクロライド（ＡＡＧ７．ＨＣｌ）。
化合物ＡＡＧ７（カラムから１５０ｍｇ）を無水エーテル（２５ｍＬ）に溶解し、これ以上固体が沈殿しなくなるまで、無水塩化水素酸ガスを通気した。ろ過後、目的化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、６５％）。ｍｐ：２３２．８〜２３３．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８２−０．８４  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  １．２３−１．３１，  １．７８−１．８１，  ２．２０−２．３０，  ２．８３−２．８９  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  ３．４０  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＮＣＨ３），  δ  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＯＣＨ３），  δ  ６．９９−７．０１，  ７．２９−７．３１  （ｄｄ，  ４  Ｈ，  ｐｈ−Ｈ），  δ  ７．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２，  ｅｘｃｈ），  δ  １２．９３  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＨＣｌ，  ｅｘｃｈ）．  分析（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＯＣｌ．０．６ＣＨ３ＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ：計算値、５８．６３、６．９４、１６．４８、１０．４３；測定値、５８．５８、６．７０、１６．５９、１０．４１。
ＡＡＧ１１およびＡＡＧ１２の合成
【化１５】
0006532887.tif 000023
ａ試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、室温、５時間；（ｂ）ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、６０℃、６時間；（ｃ）（１）１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−チオシュードウレア、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；（２）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２時間；（ｄ）１Ｎ  ＮａＯＨ、５５℃、３時間；（ｅ）ＰｉｖＣｌ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ジクロロエタン、５０℃、１２時間；（ｆ）ＰＯＣｌ３、還流、３時間；（ｇ）（１）フェニルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、濃ＨＣｌ２〜３滴、還流、３０分間、（２）１５％ＫＯＨ、１，４−ジオキサン、還流、１０時間
スキーム３に関する実験項目：
ジエチル｛［（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−１−メチルビニル］アミノ｝マロン酸（５）。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−アミノブタ−２−エンニトリル３（３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物の懸濁液に、アミノマロン酸ジエチル塩酸塩４（７．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間、撹拌した。ＴＬＣにより出発原料の消失、およびＲｆ０．２６（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：２）における主要スポット１つの形成が示された。この反応溶媒を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）により洗浄してＭｇＳＯ４で脱水した。この有機溶媒に、シリカゲル１５ｇを加え、この混合物を減圧下で蒸発乾固した。このシリカゲルプラグを乾燥シリカゲルカラム（２×１５ｃｍ）に載せ、最初にｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）により、次に、ｎ−ヘキサン中の５％酢酸エチル５００ｍＬ、ｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチル５００ｍＬ、ｎ−ヘキサン中の１５％酢酸エチル５００ｍＬにより、逐次、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含有しているフラクション（ＴＬＣ）をプールして蒸発させると、５がオフホワイト固体として６．７４ｇ（８０％）得られた：ｍｐ５０〜５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１８−１．２３  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．０５  （ｓ，  ６  Ｈ），  Ｅ  ｉｓｏｍｅｒ  ３．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１８−４．２４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  Ｚ  ｉｓｏｍｅｒ  ５．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．５６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）．  分析（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
エチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６）。ＥｔＯＨ２０ｍＬ中の５（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（０．５Ｍ、１２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を６０℃で６時間、撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、６（０．４５ｇ、６５％）がオフホワイト固体として得られた；ｍｐ８５〜８７℃；Ｒｆ０．３６（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２４  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．９１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
メチル（６−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（７）。ピロール６（２．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（３．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、次いでＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌すると、濃厚なペースト状になった。この反応混合物に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％）４５ｍＬを加え、撹拌を室温で２時間、継続した。この混合物をＡｃＯＨにより中和し、固体をろ過により採集し、水により十分に洗浄した。乾燥後、７（２．４４ｇ、６９％）がオフホワイト粉末として得られた：ｍｐ２３４〜２３６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．２２（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  ３．７３  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＯＣＨ３），  ５．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  １０．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．７６  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ３．０．７９Ｃ６Ｈ６．０．５５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
２−アミノ−６−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（８）。２００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）に懸濁した７（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃で３時間、加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ＡｃＯＨにより中和した。沈殿した固体をろ過により採集し、ブラインにより洗浄して真空で乾燥すると、８が白色固体として０．６７ｇ（９２％）得られた：ｍｐ２５２〜２５４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．１５（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２  Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．１５  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ．０．７３Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド（９）。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロエタン４０ｍＬ中に懸濁した８（１．３７ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩化トリメチルアセチル（１．９９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩、撹拌した。得られた混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（４０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。この溶液に、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られたシリカゲルプラグをシリカゲルカラムに載せ、９：１の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより溶出した。生成物を含有しているフラクション（ＴＬＣ）をプールして、溶媒を蒸発させると、９が白色固体として１．３３ｇ（６７％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．４７（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：１０）；ｍｐ１５６〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｓ，  ９  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  １０．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８７  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２．０．１５ＣＨ３ＣＯＣＨ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０）。１００ｍＬの丸底フラスコに、オキシ塩化リン３０ｍＬ中に懸濁した９（１．１６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら、無水雰囲気中、３時間、加熱して還流した。暗オレンジ色溶液を室温まで冷却して、真空で濃縮した。次に、この残留物に激しく撹拌しながら、０℃で水（２０ｍＬ）を加えると、発熱反応が得られた。水性濃水酸化アンモニウムを加えてｐＨ５にすると、沈殿物が得られ、これをろ過により採集して水（３×５ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥した。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭｅＯＨからの再結晶化により、１０が白色固体として１．０７ｇ（８６％）得られた：ＴＬＣ  Ｒｆ０．３５（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：１０）；ｍｐ１６２〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１９  （ｓ，  ９  Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  １２．０７  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ。
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＡＧ１１）。窒素を勢いよく流した１００ｍＬの丸底フラスコに、１０（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）４−メトキシ−フェニルアミン（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ２〜３滴を加えた。この反応混合物を撹拌しながら、出発原料１０が消失するまで（ＴＬＣ）、４５分間、加熱して還流した。この反応溶液を室温まで冷却した。この溶媒を減圧下で除去し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および１５％ＫＯＨの水溶液１０ｍＬを加えた。得られた混合物を一晩、加熱して還流した。冷却後、この反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌにより中和し、次に、真空で溶媒を蒸発させて乾固し、溶離液としてＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有しているフラクション（ＴＬＣ）を合わせて、溶媒を蒸発させると、ＡＡＧ１１が褐色固体として０．１ｇ（５３％）得られた：ｍｐ２０１〜２０２℃；Ｒｆ０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：５）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １  Ｈ）．  分析（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ．０．７１ＣＨＣｌ３．０．８１ＨＣｌ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＡＧ１２）。（ＡＡＧ１１について記載した通り合成した）：収率４７％；ＴＬＣ  Ｒｆ０．４８（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：５）；ｍｐ１６１〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ）．  分析（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ．０．７８Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
ＡＡＧ１６の合成
【化１６】
0006532887.tif 000024
試薬および条件：（ａ）マロノニトリル、ＮＥｔ３、ＭｅＯＨ、室温、１２時間；（ｂ）ホルムアミジンＨＣｌ、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、還流、８時間；（ｃ）４−ヨードアニソール、ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ，１１０℃、２４時間；（ｄ）ＮａＨ、ジメチルスルフィド、ＤＭＦ、０℃〜室温、８時間
ＡＡＧ１６の合成は、上のスキーム６に示されている。化合物３は、トリエチルアミンの存在下、室温で１を２と共に撹拌することによって、報告されている方法に従って得て、精製することなく、さらなるステップに使用した。化合物３は、エタノール中、ホルムアミジン塩酸塩４の遊離塩基（室温でナトリウムエトキシドと撹拌することにより得た）と還流して反応させると、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン５が得られた。興味深いことに、以前に観察されたピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンへの転位はなかった。生成物５は、１Ｈ  ＮＭＲおよび元素分析を使用して確認した。５のアミノ基は、ＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）およびキレート配位子としてＬ−プロリンを使用して、６とカップリングさせると、７が得られた。化合物７を、水素化ナトリウム、次いでジメチル硫酸により処理することによってＮ−メチル化すると、ＡＡＧ１６が得られた。
スキーム４に関する実験項目：
５−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５）：
撹拌した無水エタノール（５．８ｍＬ、０．１Ｍ）に、室温で１０分間かけて、金属ナトリウム（２．３ｇ；０．１Ｍ）を注意深く加えた。得られたスラリーをさらに５分間、撹拌した後、４（８．０５ｇｍ、０．１Ｍ）を加えた。このスラリーを室温で３０分間、撹拌し、この後、３（１３ｇの粗製物；約０．１Ｍ）の無水エタノール（２００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８時間、加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲル（２５ｇ）を加えて溶媒を減圧下で蒸発させると、プラグが得られた。クロロホルム中の１％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物のスポットに対応するフラクションをプールし、減圧下で溶媒を蒸発させると、５（５．３ｇ、３５％）が、光沢のあるピンク色結晶として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２９（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、１０：１）；ｍｐ２４０．２〜２４２．５℃；１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  ７．０１８  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２，  ｅｘｃｈ），  ７．５２８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ２−ＣＨ）．  分析  計算値Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏ：Ｃ、５６．３７；Ｈ、４．７３；Ｎ、２８．１７；測定値：Ｃ、５６．４８；Ｈ、４．７４；Ｎ、２８．１７。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７）：
撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ヨウ化銅（６６．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、５（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および６（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを３分間、真空に連結し、次いで、シリンジを使用して、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。フラスコにアルゴンを５分間、パージし、次に、１１０℃に維持した油浴中で加熱した。加熱すると、この懸濁液は、青みを帯びた灰色になり、これが約２時間、続いた。この反応物を１１０℃でさらに２２時間、撹拌し、反応の終わりに、この混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物は酢酸エチル（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）して減圧下で濃縮した。シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。ヘキサンおよび酢酸エチル（１０：１〜２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７（１４０ｍｇ、５６％）が明褐色固体として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．７７（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、１０：１）；ｍｐ９９〜１０１．６℃；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３８３−２．３８６  （ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ３，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ）；  ３．７４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ６．９１９−６．９４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｃ６Ｈ４，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６６−７．４８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｃ６Ｈ４，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６５−７．６５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），    ８．２３４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ２−ＣＨ），  ８．３８１  （ｓ，  １Ｈ，  ４−ＮＨ，  ｅｘｃｈ）．  分析  計算値Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２：Ｃ、６５．８７；Ｈ、５．１３；Ｎ、１６．４６；測定値：Ｃ、６５．９４；Ｈ、５．１３；Ｎ、１６．４２。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＡＧ１６）
２５ｍＬの丸底フラスコに、７（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて溶液を得た。このフラスコに５分間、アルゴンをパージし、次いで、氷浴を使用して０℃に冷却した。この溶液に０℃で水素化ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、この溶液を０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物にジメチル硫酸（７５．７ｍｇ；約５７μｌ；０．６ｍｍｏｌ）を注入し、このフラスコを室温まで温めた。この混合物を室温でさらに３時間、撹拌し、その終わりに、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を注意深く加えてこの反応をクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を加えると沈殿物が得られた。酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を使用して、生成物を抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）して減圧下で濃縮した。シリカゲル（２００ｍｇ）を加え、溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。ヘキサン：酢酸エチル（５：１）による溶出によるカラムクロマトグラフィーによって、薄茶色半固体としてＡＡＧ１６（２０ｍｇ；３７％）が得られ、これをヘキサンにより粉末にすると、明褐色固体が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．７９（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、１０：１）；ｍｐ８４〜８５．６℃；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０３６−１．０３９  （ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ３，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ）；  ３．４２３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＮＣＨ３），  ３．７５２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ６．９４４−６．９６７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｃ６Ｈ４，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．１７６−７．１９９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｃ６Ｈ４，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．５０５−７．５０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），    ８．２３４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ２−ＣＨ）．  分析  計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２０．２８Ｃ６Ｈ１４・０．０５ＨＣｌ：Ｃ、６７．８４；Ｈ、６．４８；Ｎ、１４．２２；測定値：Ｃ、６７．８９；Ｈ、６．１８；Ｎ、１４．０６。
ＡＡＧ２０の合成
【化１７】
0006532887.tif 000025
スキーム５に関する実験項目：
２−メチル−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３）。０．１Ｍナトリウムエトキシド溶液（７５ｍｌ）にアセトアミジン塩酸塩（２、０．０５ｍｏｌ、４．７ｇ）を加え、室温下、０．５時間、撹拌を維持した。形成した塩化ナトリウムをろ過によって除去した後、このろ液をα−シアノ−γ，γ−ジエトキシ酪酸エチル（１、０．０５ｍｏｌ、１１．５ｇ）に加え、この溶液を還流下、５時間、加熱した。真空下で大部分の溶媒を除去した後、酸酢を加えてｐＨ７．０に調節すると、白色粉末として１０．８ｇの沈殿物になった。採集した粉末に濃硫酸（２ｍｌ）を含むエタノール（１１０ｍｌ）を加え、２時間、還流した。この反応が終了するまでに、等量の水を加え、４℃で一晩、維持した。白色粉末（２．１ｇ）として沈殿したピロロピリミジン３を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４）。ピロロピリミジン３（０．０１ｍｏｌ、１．５０ｇ）を過剰のＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）により、還流下で２時間、処理した。次に、残存ＰＯＣｌ３を真空下で除去し、次いで、クロマトグラフィー精製することにより、７が白色粉末（１．４２ｇ）として８５％の収率で得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ２−ＣＨ３），  ６．５２  −  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  ５−Ｈ），  ７．５６  −  ７．５８  （ｄｄ，  １Ｈ，  ６−Ｈ），  １２．３０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＡＧ２０）。数滴の濃ＨＣｌを含むｉ−プロパノール（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（５、０．００６ｍｏｌ、０．８２２ｇ）の溶液に、化合物４（０．００５ｍｏｌ、０．８３５ｇ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波用バイアル（２０ｍｌ）に移し、１１０℃で照射した。６時間後に、この反応は完了し、クロマトグラフィーの精製後に、ＡＡＧ２０が白色固体（１．０１ｇ）として８０％の収率で得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８５（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ，  ２−ＣＨ３），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ３），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ３），  ６．９９  （ｂｓ，  ４Ｈ，  Ｃ６Ｈ４），  ７．１１  −  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  ５−Ｈ），  ７．３９  −  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  ６−Ｈ），  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ，  ７−Ｈ，  Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅｄ）．  分析  計算値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ・０．３６８８ＣＨＣｌ３）、Ｃ５９．１０、Ｈ５．２８、Ｎ１７．９４。測定値Ｃ５８．９８、Ｈ５．６５、Ｎ１８．１６。
ＡＡＧ２６の合成
【化１８】
0006532887.tif 000026
条件：（ａ）１）エタノール、濃硫酸、還流、８時間；２）Ｎａ、トルエン、還流、３時間；３）アセトアミジン塩酸塩、ｔ−ＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＰＯＣｌ３、還流、３時間；（ｃ）Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、ｉ−ＰｒＯＨ、２〜３滴のＨＣｌ；ｄ）無水ＨＣｌガス、エーテル
化学
化合物ＡＡＧ２６は、市販の３−メチルアジピン酸１から合成した（スキーム６）。エタノール中の濃硫酸中の還流、およびトルエン中のナトリウムの存在下での環化で、１はアセトアミジン塩酸塩とさらに反応して、２（３０％）を与えた。２をＰＯＣｌ３により３時間、塩素化（６９％）すると、３が得られた。イソ−プロパノール中で、Ｎ−メチル−４−メトキシルアニリンによる３の求核置換により４が得られ、これを無水エーテルによりさらに希釈して、無水塩化水素酸ガスを通気させると、ＡＡＧ２６が白色固体として得られた（２ステップで５０％）。
スキーム６に関する実験項目：
２，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（２）。
３−メチルアジピン酸１（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール／濃硫酸溶液（３５ｍＬ、ｖ／ｖ＝２．５／１）中、還流下で８時間、加熱した。水酸化アンモニウムによりこの溶液をｐＨ＝７に中和し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させると、明黄色液体が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。得られた液体を無水トルエン（１００ｍＬ）に希釈し、この溶液の一部にナトリウム（０．２３ｇ）を加えた。この混合物を還流下で３時間、加熱し、冷却して１Ｎ塩酸溶液により中和し、水により洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機相を蒸発させると明褐色液体が得られた。この液体をさらに精製することなく次のステップに使用した。この明褐色液体をｔ−ＢｕＯＨにより希釈した。アセトアミジン（１．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。残留物を温メタノールにより２回（３０ｍＬ×１、１５ｍＬ×１）、洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１００／１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、白色固体として３４５ｍｇ（３ステップの通算収率２１％）得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３０（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）；ｍｐ：１７３．９〜１７５．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０５−１．０７  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  ２．１３−２．３４，  ２．７３−２．９０  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  １２．１６  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ，  ｅｘｃｈ）．  分析（Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値、６５．８３、７．３７、１７．０６；測定値、６５．８５、７．３６、１７．１２．
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，２，６−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミニウムクロライド（ＡＡＧ２６）。
化合物２（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を３時間、加熱して還流した。この反応混合物を冷却して減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）により希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムによりゆっくりと中和した。有機部分を水により洗浄（３×３０ｍＬ）した。溶媒を減圧で蒸発させ、クロロホルム／ヘキサン（４／１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３が無色液体として１３９ｍｇ（６９％）得られた。化合物３（１８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−メトキシルアニリン（１６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に３７％塩酸（２滴）を加えた。この混合物を３時間、加熱して還流した。次に、この反応物を冷却し、減圧で蒸発させた。この残留物をクロロホルムにより希釈し、水酸化アンモニウムにより中和し、次に、水により洗浄（２×３０ｍＬ）した。溶媒を蒸発させて、無水硫酸ナトリウムによる乾燥および蒸発後、クロロホルムを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、４が明黄色液体として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．２４（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）。この液体を無水エーテル（１０ｍＬ）により希釈し、これ以上固体が沈殿しなくなるまで、無水塩化水素酸ガスを通気した。ろ過後、目的化合物ＡＡＧ２６を白色固体として得た（１６３ｍｇ、２ステップで５０％）。ｍｐ：１９６〜１９８℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５−０．８６  （ｄ，  ３  Ｈ，  ＣＨ３），  δ  １．３７−１．４７，  １．８９−１．９９，  ２．４３−２．４４，  ２．９８−３．０５  （ｍ，  ５  Ｈ，  ＣＨ２ＣＨＣＨ２），  δ  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ，  ２−ＣＨ３），  δ  ３．５１  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＮＣＨ３），  δ  ３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＯＣＨ３），  δ  ７．０１−７．０３，  ７．３３−７．３５  （ｄｄ，  ４  Ｈ，  ｐｈ−Ｈ），  δ  １４．８８  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＨＣｌ，  ｅｘｃｈ）．  分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３ＯＣｌ）Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ：計算値、６３．８４、６．９３、１３．１４、１１．０８；測定値、６３．７５、６．８８、１３．０５、１０．９８。
好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物
序論
チューブリン結合剤（公知の微小管標的剤に関しては、図９を参照されたい）は、抗腫瘍剤の重要なクラスに属しており、がん化学療法のため、臨床において幅広く使用されている。大部分の微小管標的剤は、チューブリン上のタキサン、ビンカまたはコルヒチンの部位内でのそれらの相互作用に基づいて、３つのクラスに分類することができる。タキソイド部位内で結合する薬物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（タキソテレ）およびエポチロンが含まれる。パクリタキセルおよび他のタキソイド（および、エポチロン）は、微小管内部でβ−チューブリンに結合する。抗微小管剤の他の２つのクラスとは異なり、タキソイドはチューブリンの重合を刺激し、微小管の安定化剤と指定されている。それらは、乳房、肺、卵巣、頭部および頸部、ならびに前立腺がんの処置において有用である。微小管の攪乱剤の２番目のクラスはビンカアルカロイドであり、これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。ビンカアルカロイドは、タキサン部位とは異なる部位で２つのαβ−チューブリン二量体間に結合する。ビンカアルカロイドは、白血病、リンパ腫、非小細胞肺がんおよび小児がんの処置において重要である。コルヒチンおよびコンブレタスタチンを含む、低分子の多様なコレクションは、ビンカの部位とは異なる部位である、α−チューブリンとの境界にあるβ−チューブリン上のコルヒチン部位に結合する。ビンカアルカロイドに似て、コルヒチン部位剤は、チューブリン重合を阻害する。コルヒチン自体は、抗腫瘍剤として使用されないが、痛風および家族性地中海熱の処置において有用である。コルヒチン部位内に結合する臨床的に承認を受けた抗がん剤はないが、２−メトキシエストラジオール、コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）、リン酸化プロドラッグであるコンブレタスタチンＡ−４リン酸エステル（ＣＡ−４Ｐ）（フォスブレタブリン）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｉｎ）ＣＡ−１Ｐプロドラッグ（ＯＸｉ４５０３）、ＢＮＣ１０５Ｐ、ＡＢＴ−７５１およびプリナブリン（ＮＰＴ−２３５８）を含むいくつかの薬剤が、臨床試験で評価された。ＣＡ−４Ｐ、ＣＡ−１Ｐおよび他のものが、臨床試験において継続して評価されているが、現在まで、コルヒチン部位剤が抗がん適応に第ＩＩＩ相試験またはＦＤＡ承認まで進んだものはなく、臨床評価に潜在性のある、さらなるコルヒチン部位剤を開発する必要があることを実証している。
好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物：
【化１９】
0006532887.tif 000027
化合物１、２はシクロペンタピリミジン化合物である。それらの抗チューブリン活性は上で説明されている。化合物２は、非常に強力な抗チューブリン剤（ＩＣ５０＝２５．７ｎＭ）である一方、Ｎ−脱メチル化合物１は、ほとんど不活性である。化合物１と２との構造上の違いが、いくつかの薬理学的な分かれ目となる。それらの中で、アニリン環の立体構造が、恐らく親和力の差異をもたらす、極めて重要な要因である。この妥当性を確認するため、本発明者らは、非常に強力な抗チューブリン（ａｎｔｉｂｕｌｉｎ）剤３（ＩＣ５０＝７．０ｎＭ）に基づいて、好ましい一連の代表的なＮ−メチル−Ｎ−メトキシナフチルシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（４）を説明する。本発明のこれらの好ましい代表的なメトキシナフチル置換二環式化合物はすべて、同じ官能基および分子量、類似したＬｏｇＤを有している。
【化２０】
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本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１０〜１４の合成スキーム：
ヒドロキシアミノナフタレン５のアミンをギ酸および無水酢酸によりホルミル保護すると、Ｎ−ホルミルヒドロキシナフチルアミン６が、９０〜９５％の収率で得られた。ＤＭＦ中、０℃でＮａＨおよびヨウ化メチルを使用する６のジメチル化により、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルメトキシナフチルアミン７が、８０〜９０％の収率で得られた。還流濃ＨＣｌ中で７を脱ホルミル化すると、Ｎ−メチルメトキシルナフチルアミン８が９０〜９５％の収率で得られた。化合物８における二級アミンによる４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン９の求核置換により、目的である本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１０〜１４が得られた。
本発明の好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物１０〜１４の生物的評価：
【表２】
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標準の抗チューブリン剤ＣＡ４としての方法について報告されているスルホローダミンＢアッセイを使用する培養で、薬物感受性ＭＤＡ−ＭＢ−４３５腫瘍細胞株に対する、抗増殖効果について、化合物３、１０〜１４を試験した。これらの化合物の微小管攪乱効果は、細胞をベースとする表現型のスクリーニングにおいて観察した。データ（表２）は、１３が、ＩＣ５０が１０ｎＭであるＣＡ４と同等な抗増殖効果を有することを示す。しかし、ナフチル上のメトキシおよびメチルアミノの配向が逆の化合物１１は、最大１００００ｎＭまで微小管脱重合阻害活性を有していない。化合物１４は、１３ほど強力ではないが、１１よりは強力である。
【表３】
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精製チューブリンの重合に及ぼす設計化合物１０〜１４の効果を評価した。これにより、化合物とそれらの細胞内の標的との直接的な相互作用の検討が可能になる。チューブリン上のコルヒチン部位に結合するこれらの化合物の能力は、チューブリンに結合している［３Ｈ］コルヒチンの阻害を測定することにより評価した。データ（表３）は、化合物１３は有効であり、チューブリン会合の強力な阻害剤であることを示す。１および５μＭの濃度では、１３は、［３Ｈ］コルヒチンの結合を阻害し、ＣＡ４よりもいくらか強力であることは明らかである。したがって、１３はコルヒチン部位に結合する可能性が高い。１３とは反対に、１１は、２０μＭ濃度において、チューブリン会合に対して部分的な阻害活性しか示さない。
【表４】
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チューブリン標的剤により化学療法の失敗をもたらす恐れのある薬物抵抗性の機序の１つは、チューブリンのアイソタイプβＩＩＩの発現である。パクリタキセル、ドセタキセルおよびＣＡ４と比べた、１０〜１４の活性に及ぼすβＩＩＩチューブリン発現の効果を評価するために、同質遺伝子であるＨｅＬａ細胞株のペアを使用した。１３およびＣＡ４は、この細胞株のペアでは、それぞれ１．０、０．７２のＲｒを有しており（表４）、１３のように、それらの化合物は、０．３３および０．３１のＲｒを有するパクリタキセルおよびドセタキセルと比較して、βＩＩＩチューブリンにより媒介される薬物抵抗性を克服していることを示唆した。これらの結果は、１３がβＩＩＩチューブリンの過剰発現のために、腫瘍抵抗性を回避することを示唆している。
立体構造の検討：
図１０、１１および１２は、それぞれ、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物１１、１３および１４のＮＯＥＳＹ検討の結果、およびスペクトルの解釈を示す。
ＤＭＳＯ−ｄ６およびＤ２Ｏ中の１−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲおよび２−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ）スペクトル検討を行い、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物１１、１３および１４の安定な立体構造を探索した。１−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲでは、３つの化合物すべてにおける５位プロトンのケミカルシフトは、高磁場にシフト（２ｐｐｍ未満）しており、シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの５位のプロトンが、ナフチル環の遮蔽する錐体に存在することを示す。１３では、２つの５位プロトンのケミカルシフトは同一であり、このことは、これらの２つのプロトンは、正確に同じ環境にあることを例示している。１１および１４では、２つの５位プロトンは異なるケミカルシフトを有しており、このことは、１つのアトロプ異性体がもう一方のアトロプ異性体よりも多く存在していることを示唆している。８’−Ｈにより、化合物１１および１４におけるシクロペンタ［ｄ］ピリミジン環を軸にしたナフチル環の回転能力は、多少なりとも制限されている。
ＮＯＥＳＹは、１．８〜４．３オングストローム（ａｎｇｓｔｒｕｍ）の間の距離を有するプロトンの空間関係を例示するための、有用なツールである。１３の２−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ）スペクトルの、ＮＯＥ効果における５位のプロトンのどちらも、ナフチル環上の１’および３’プロトンの両方に及んでいる一方、５位プロトンとＮ−メチルプロトンの距離は、ＮＯＥ効果の範囲を超えている。このデータは、ナフチル環が、シクロペンタ環上にぶら下がっており、アトロプ異性体が存在する場合、これは、自由回転可能なσ結合（Ｃ１−ＮおよびＮ−Ｃ２’）のため、素早い相互変換が可能であることを示唆している。化合物１１では、５位プロトン（５ａ）の１つは、８’プロトンのＮＯＥ効果範囲内に存在しているが、２’プロトンはそうではない。もう一方の５位プロトン（５ｂ）は、２’プロトンのＮＯＥ効果範囲内に存在しているが、８’プロトンはそうではない。このデータは、ＮＭＲを行う環境（室温、ＤＭＳＯおよびＤ２Ｏ溶液）において、１１は、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環へのナフチル環の自由回転が存在しないために、アトロプ異性体の一方よりも別のアトロプ異性体をとることを示唆している。化合物１４では、２つのアトロプ異性体が、一部、変換可能である。１１、１３および１４のナフチル環は、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環に対して異なる配向で位置していることは明白であるが、これらのナフチル環はすべて、シクロペンタ側に取り付けられる。
図１３ａおよびｂは、それぞれ、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物１１および１３の、エネルギーの低い立体配座異性体のＭＯＥ（２０１２）シミュレーションを示す。メトキシナフチル基が左側に向いているアトロプ異性体だけが示されており、メトキシナフチル基が右側に向いているアトロプ異性体は存在しない。図１３ａ：左上：エネルギーの低い立体配座異性体における、１１の５位プロトンならびに２’および８’のプロトンの距離。距離は：５ａ−２’（４．３０Å）；５ａ−８’（３．３５Å）；５ｂ−２’（３．２４Å）；５ｂ−８’（４．５１Å）であり、これらは、ＮＯＥＳＹの結果と一般に一致している。右上：この立体配座異性体の直交角度は１０１．７°である。図１３ｂ：左下：エネルギーの低い立体配座異性体における、１３の５位プロトンならびに１’および３’プロトンの距離。距離は：５ａ−１’（３．７３Å）；５ａ−３’（２．７２Å）；５ｂ−１’（３．８０Å）；５ｂ−８’（４．７０Å）であり、これらは、ＮＯＥＳＹの結果と一致している。右下：この立体配座異性体の直交角度は１０５．２°である。
エネルギーの低い立体配座異性体の直交角度を確定するため、より好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物１１および１３の左を向いているメトキシナフチルを有するアトロプ異性体（図１３）を選択して、エネルギー最小化を実行した（ＭＯＥ，２０１２）。１１における、５位プロトンならびに２’および８’プロトンの距離は：５ａ−２’（４．３０Å）；５ａ−８’（３．３５Å）；５ｂ−２’（３．２４Å）；５ｂ−８’（４．５１Å）であり、これらは、ＮＯＥＳＹの結果と一般に、一致している。ナフチル環とシクロペンタ［ｄ］ピリミジン環との直交角度は、１０１．７°である。１３における、５位プロトンならびに１’および３’プロトンの距離は：５ａ−１’（３．７３Å）；５ａ−３’（２．７２Å）；５ｂ−１’（３．８０Å）；５ｂ−８’（４．７０Å）であり、これらは、やはりＮＯＥＳＹの結果と一致している。ナフチル環とシクロペンタ［ｄ］ピリミジン環との直交角度は、１０５．２°である。さらに、本発明者らは、チューブリンのコルヒチン部位にドッキングされている１１と１３の重ね合わせを行ったが、これにより、ナフチルは、Ｔｙｒ２２４とのπスタック相互作用に関与していること、およびメトキシは、Ｌｙｓ２５４．ＰＤＢ：１ＳＡ０のアンモニウムとのＨ−Ｂに関与していることが示される。チューブリンのコルヒチン部位への化合物１１および１３のドッキング試験を実施し、直交角度と結合親和力との関係を明確にした。これらの結果は、１３におけるメトキシナフチルは、化合物１１よりもＴｙｒ２２４とより強固なπスタック相互作用を有しており、Ｌｙｓ２５４とより強固なＨ−Ｂを有していることを示唆している。
当業者であれば、チューブリン抗増殖活性に及ぼすシクロペンタ［ｄ］ピリミジン剤の３−Ｄ立体構造の影響を検討するために、本発明者らは、最大限の構造類似性を有する、３つのメトキシナフチル置換シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を考案したことを理解するであろう。それらの中で、Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（６’−メトキシナフチル−１’−アミノ）−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１）が、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環により、ナフチル環が回転障害を起こすこと、およびそれは、１０１．７°の直交角度をとることを示す。Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５’−メトキシナフチル−２’−アミノ）−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３）は、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン環により、ナフチル環の自由回転が可能であること、およびそれは、１０５．２°の直交角度をとることを示す。１１および１３の直交方向および回転方向の能力の差異は、チューブリン上のコルヒチン結合部位における結合親和力の差異、および完全に異なる抗腫瘍活性（１１は不活性である一方、１３はかなり強力である）をもたらす。本発明者らは、２−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ）とコンピューターシミュレーションとを組み合わせることによる方法を確立し、結合親和力に及ぼす３−Ｄ立体構造の影響を調査した。
【００８５】
本発明の幅広い概念から逸脱することなく、上記の実施形態に変更を行うことができることが当業者により理解されるであろう。したがって、本発明は開示されている特定の実施形態には限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義されている、本発明の趣旨および範囲内にある改変を包含するよう意図されていることが理解される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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