(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又は酢酸トコフェロール、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を含有し、ｐＨが６．１以上であることを特徴とする、外用医薬組成物（但し、リン脂質を含む外用医薬組成物を除く）。
【請求項２】
ｐＨが６．１〜７．１である、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記(B)成分がノナン酸バニリルアミドである、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
前記(C)成分が酢酸トコフェロールである、請求項１〜３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
前記(D)が、ニコチン酸ベンジルエステルである、請求項１〜４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
更に、メントールを含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物（但し、リン脂質を含む外用医薬組成物を除く）の消炎鎮痛作用の向上方法であって、
前記外用医薬組成物に、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又は酢酸トコフェロール、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法。
【請求項８】
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに(B)カプサイシノイドを含む外用医薬組成物（但し、リン脂質を含む外用医薬組成物を除く）の消炎鎮痛作用の向上方法であって、
前記外用医薬組成物に、(C)トコフェロール及び／又は酢酸トコフェロール、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、優れた消炎鎮痛作用を発揮する外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会では、ＯＡ機器の普及による長時間の同じ姿勢、過度のストレス、運動不足等によって、肩こり、筋肉痛、関節痛等に悩む人が増えている。従来、このような、肩こり、筋肉や関節の痛み等に対しては、患部で発生している炎症を抑え、症状を改善するために、消炎鎮痛剤を塗布するという対処が行なわれている。
【０００３】
従来、消炎鎮痛剤として、ジクロフェナク、フェルビナク、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬が知られている。これらの非ステロイド性抗炎症薬の中でも、ジクロフェナクは、シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性が高く、優れた消炎鎮痛作用を発揮できることが知られており、ジクロフェナクを配合した外用医薬組成物が多く実用化されている。ジクロフェナクは、経口又は直腸投与した場合、副作用として胃腸、腎臓又は肝臓障害が生じる場合があり、特に胃腸については重篤な副作用を呈することもあることから、最近では外用剤としての適用が増えている。しかしながら、ジクロフェナクは、経皮吸収性が低く、経皮適用すると、本来有する消炎鎮痛作用を十分に発揮できないという欠点がある。
【０００４】
これまでに、ジクロフェナクの経皮吸収性を向上させたり、その薬効を向上させたりする製剤技術の検討が種々為されている。例えば、特許文献１には、外用医薬組成物中で、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩を０．５〜１．５重量％、清涼化剤を５〜１５重量％の割合で含有させることにより、鎮痛効果が向上することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−０７４０３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
肩こり、筋肉痛、関節痛等に悩む人の増加に伴って、より優れた消炎鎮痛作用を発揮できる外用医薬組成物への要望が高まっており、ジクロフェナク及び／又はその塩を配合した外用医薬組成物において、消炎鎮痛作用をより向上させる製剤技術の開発への期待は高くなっている。
【０００７】
一方、肩こり、筋肉痛、関節痛等の緩和には、患部における血流改善も有効であることが知られており、本発明者は、ジクロフェナク及び／又はその塩と血行促進剤であるカプサイシノイドとを併用した外用医薬組成物の消炎鎮痛作用を評価したところ、当該外用医薬組成物では消炎作用が低下し、その結果、消炎鎮痛作用が減弱するという新たな課題を見出した。
【０００８】
そこで、本発明の目的の一つは、ジクロフェナク及び／又はその塩を含む外用医薬組成物において、消炎鎮痛作用を向上させる製剤技術を提供することである。また、本発明の他の目的の一つは、ジクロフェナク及び／又はその塩と、カプサイシノイドとを含む外用医薬組成物において、消炎鎮痛作用を向上させる製剤技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、外用医薬組成物において、ジクロフェナク及び／又はその塩と共に、カプサイシノイドと、トコフェロール及び／又はその誘導体と、(D)ニコチン酸のエステル誘導体とを併用し、且つｐＨを６．１以上に設定すると、ジクロフェナク及び／又はその塩とカプサイシノイドとを併用しているにも拘わらず、消炎作用が格段に向上し、消炎鎮痛作用を飛躍的に向上させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を含有し、ｐＨが６．１以上であることを特徴とする、外用医薬組成物。
項２．  ｐＨが６．１〜７．１である、項１に記載の外用医薬組成物。
項３．  前記(B)成分がノナン酸バニリルアミドである、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４．  前記(C)成分が酢酸トコフェロールである、項１〜３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項５．  前記(D)が、ニコチン酸ベンジルエステルである、項１〜４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６．  更に、メントールを含有する、項１〜５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項７．  (A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物の消炎鎮痛作用の向上方法であって、
前記外用医薬組成物に、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法。
項８．  (A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに(B)カプサイシノイドを含む外用医薬組成物の消炎鎮痛作用の向上方法であって、
前記外用医薬組成物に、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の外用医薬組成物によれば、ジクロフェナク及び／又はその塩とカプサイシノイドを含んでいるにも拘わらず、消炎作用が格段に向上しており、優れた消炎鎮痛作用を発揮することができる。従って、本発明の外用医薬組成物は、肩こり、筋肉痛、関節痛等の緩和又は治癒に卓効を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験例１において、ラットの右後足に各外用医薬組成物を塗布して急性炎症を惹起させた後に、足浮腫抑制率を求めた結果を示す図である。
【図２】試験例２において、各外用医薬組成物を塗布して消炎鎮痛作用（肩こり度合）を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を含有し、ｐＨが６．１以上であることを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
【００１４】
(A)ジクロフェナク及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛成分として、ジクロフェナク及び／又はその塩（以下、「(A)成分」と表記することもある）を含有する。
【００１５】
ジクロフェナクとは、２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸とも称される非ステロイド系の公知化合物である。
【００１６】
ジクロフェナクの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのジクロフェナクの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
本発明の外用医薬組成物において、(A)成分として、ジクロフェナク及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、好ましくはジクロフェナクの塩、更に好ましくはジクロフェナクのアルカリ金属塩、特に好ましくはジクロフェナクナトリウムが挙げられる。
【００１８】
本発明の外用医薬組成物における(A)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．２〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％、更に好ましくは０．７〜１．３重量％が挙げられる。
【００１９】
(B)カプサイシノイド
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛作用を向上させるために、カプサイシノイド（以下、「(B)成分」と表記することもある）を含有する。カプサイシノイドは、ジクロフェナク及び／又はその塩と併用すると、ジクロフェナク及び／又はその塩の消炎作用を減弱させるが、本発明の外用医薬組成物では、後述する(C)及び(D)成分を一体として含み且つｐＨが６．１以上に設定されていることにより、消炎作用を飛躍的に向上させ、優れた消炎鎮痛作用を発揮させることが可能になっている。
【００２０】
カプサイシノイドとは、Ｎ−アシルワニリルアミドであり、血行促進剤として公知の化合物である。カプサイシノイドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、カプサイシノイドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば５〜１５、好ましくは６〜１１が挙げられる。
【００２１】
カプサイシノイドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。
【００２２】
また、この外用医薬組成物において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、カプサイシノイドとして、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。
【００２３】
本発明の外用医薬組成物において、(B)成分として、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。(B)成分の中でも、より一層効果的に消炎鎮痛作用を発揮させるという観点から、好ましくはノナン酸バニリルアミドが挙げられる。
【００２４】
本発明の外用医薬組成物における(B)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．０５重量％、更に好ましくは０．０１〜０．０１５重量％が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、各成分の前記含有量の範囲に基づいて定まるが、より一層効果的に消炎鎮痛作用を発揮させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が０．１〜１００重量部、好ましくは０．２〜１０重量部、更に好ましくは０．７〜２重量部となる範囲が挙げられる。
【００２６】
(C)トコフェロール及び／又はその誘導体
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛作用を高めるために、前記成分と共に、トコフェロール及び／又はその誘導体（以下、「(C)成分」と表記することもある）を含有する。
【００２７】
トコフェロールは、ビタミンＥとして知られる公知の化合物である。トコフェロールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。また、トコフェロールは、α体、β体、γ体、δ体のいずれであってもよいが、好ましくはα体が挙げられる。
【００２８】
トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体の中でも、好ましくはカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロールが挙げられる。
【００２９】
また、トコフェロールの誘導体は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。更に、トコフェロールの誘導体は、α体、β体、γ体、δ体のいずれであってもよいが、好ましくはα体が挙げられる。
【００３０】
本発明の外用医薬組成物において、(C)成分として、トコフェロール及びその誘導体の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(C)成分の中でも、好ましくはトコフェロールの誘導体、より好ましくはトコフェロールのカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロール、特に好ましくは酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールが挙げられる。
【００３１】
本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１．５０重量％、更に好ましくは０．０８〜１重量％が挙げられる。
【００３２】
また、本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(C)成分の比率については、各成分の前記含有量の範囲に基づいて定まるが、より一層効果的に消炎鎮痛作用を発揮させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が５〜１０００重量部、好ましくは３〜３００重量部、更に好ましくは５〜１５０重量部となる範囲が挙げられる。
【００３３】
(D)ニコチン酸のエステル誘導体
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛作用を高めるために、前記成分と共に、ニコチン酸のエステル誘導体（以下、「(D)成分」と表記することもある）を含有する。このように、(A)〜(D)成分を一体として含有させつつ、後述するｐＨを充足させることにより、消炎作用を飛躍的に向上させて、優れた消炎鎮痛作用を発揮させることが可能になる。
【００３４】
ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
本発明の外用医薬組成物において、(D)成分として、ニコチン酸のエステル誘導体の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(D)成分の中でも、好ましくはニコチン酸ベンジルエステルが挙げられる。
【００３６】
本発明の外用医薬組成物における(D)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．００３〜０．０５重量％、更に好ましくは０．００８〜０．０１５重量％が挙げられる。
【００３７】
また、本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(D)成分の比率については、各成分の前記含有量の範囲に基づいて定まるが、より一層効果的に消炎鎮痛作用を発揮させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(D)成分が０．１〜１００重量部、好ましくは０．２〜１０重量部、更に好ましくは０．５〜２重量部となる範囲が挙げられる。
【００３８】
(E)メントール
本発明の外用医薬組成物は、必要に応じて、メントール（以下、「(E)成分」と表記することもある）が含まれていてもよい。メントールを含有させることにより、消炎鎮痛作用を更に向上させたり、適用した皮膚に清涼感を付与し、使用感を良好にしたりすることができる。
【００３９】
メントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体が挙げられる。
【００４０】
また、本発明の外用医薬組成物は、(E)成分として、メントールを含む精油を使用してもよい。メントールを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。
【００４１】
本発明の外用医薬組成物における(E)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％、更に好ましくは３〜７重量％が挙げられる。
【００４２】
また、本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(E)成分の比率については、各成分の前記含有量の範囲に基づいて定まるが、具体的には、(A)成分１００重量部当たり、(E)成分が５０〜７５００重量部、好ましくは１３０〜２０００重量部、更に好ましくは２３０〜１０００重量部、特に好ましくは３００〜７００重量部となる範囲が挙げられる。
【００４３】
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ヘパリン類似物質等の血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
【００４４】
また、本発明の外用医薬組成物には、所望の製剤形態にするために、水性基剤、油性基剤等の基剤を含むことができる。
【００４５】
前記水性基剤としては、例えば、水；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。
【００４６】
油性基剤としては、非極性油、極性油等が挙げられる。非極性油としては、具体的には、パラフィン、イソパラフィン等の炭化水素類；スクワラン、ワックス等が挙げられる。また、極性油としては、具体的には、脂肪族モノカルボン酸エステル、トリグリセライド、脂肪族ジカルボン酸ジエステル、脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステル、高級脂肪酸等が挙げられる。
【００４７】
前記脂肪族モノカルボン酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、オクタン酸セチル、イソオクタン酸セチル等が挙げられる。これらの脂肪族モノカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
前記トリグリセライドとしては、例えば、トリアシルグリセロール、トリパルミチン、トリパルミチン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル、１−パルミトイル−２，３−ジオレオイルグリセロール、１，３−ジオレオイル−２−パルミトイルグリセロール、１−パルミトオレオイル−２−ステアロイル−３−リノレオイルグリセロール、１−リノレオイル−２−パルミトオレオイル−３−ステアロイルグリセロール等が挙げられる。これらのトリグリセライドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
前記脂肪族ジカルボン酸ジエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸ジエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
前記脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルとしては、例えば、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
前記高級脂肪酸としては、例えば、炭素数１２〜２６の脂肪酸が挙げられる。このような高級脂肪酸としては、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等が挙げられる。これらの高級脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５２】
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。
【００５３】
本発明の外用医薬組成物に配合可能な界面活性剤については、特に制限されないが、例えば、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸類；モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類；ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80等の硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）；その他、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ステアリルアミン、オレイルアミン等を例示することができる。好ましくは、軟膏の調製に使用される界面活性剤であり、例えばソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５４】
本発明の外用医薬組成物に配合可能な増粘剤については、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸、キサンタンガム等が挙げられる。
【００５５】
ｐＨ
発明の外用医薬組成物のｐＨは、６．１以上に設定される。前記(A)〜(D)成分を含み、且つｐＨを６．１以上に設定することによって、消炎作用を飛躍的に向上させ、優れた消炎鎮痛作用を発揮させることが可能になる。
【００５６】
発明の外用医薬組成物のｐＨとして、より一層効果的に消炎鎮痛作用を発揮させるという観点から、好ましくは６．１〜７．４、更に好ましくは６．１〜７．１、特に好ましくは６．１〜６．６が挙げられる。
【００５７】
本発明の外用医薬組成物におけるｐＨの調整は、塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸等の薬学的に許容される酸や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の薬学的に許容されるアルカリを添加することによって行うことができる。
【００５８】
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
【００５９】
使用態様
発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物の投与量は、投与する部位、治療すべき症状の程度等に応じて適宜設定されるが、投与する局所部位１ｃｍ2当たり、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の１回当たりの投与量が１０〜５００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００６０】
本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
【００６１】
２．消炎鎮痛作用の向上方法
前述するように、前記(A)成分を含む外用医薬組成物において、前記(B)〜(D)成分を含有させ、且つｐＨを６．１以上に設定することによって、外用医薬組成物の消炎鎮痛作用を向上させることができる。従って、本発明は、更に、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物の消炎鎮痛作用の向上方法であって、当該外用医薬組成物に、(B)カプサイシノイド、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法を提供する。
【００６２】
また、前述するように、前記(A)及び(B)成分を含む外用医薬組成物では、前記(A)成分を単独で使用した場合に比して、消炎作用が減弱するが、更に(C)及び(D)成分を含有させ、且つｐＨを６．１以上に設定することによって、消炎作用を飛躍的に向上させ、優れた消炎鎮痛作用を発揮させることができる。従って、本発明は、更に、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに(B)カプサイシノイドを含む外用医薬組成物の消炎鎮痛作用の向上方法であって、当該外用医薬組成物に、(C)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)ニコチン酸のエステル誘導体を配合し、且つｐＨを６．１以上に設定することを特徴とする、消炎鎮痛作用の向上方法をも提供する。
【００６３】
これらの消炎鎮痛作用の向上方法において、使用される成分の種類や配合量、外用医薬組成物のｐＨや製剤形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００６４】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
試験例１：各成分の組み合わせと消炎作用の関係
表１に示す組成の外用医薬組成物（液状）を調製した。各外用医薬組成物の消炎作用を評価するために、以下の試験を行った。なお、以下の実施例及び比較例の外用医薬組成物のｐＨの測定は、２５℃の温度条件下にて行った。
【００６６】
【表１】
0006542006.tif 000002
【００６７】
ラット（Slc:Wistar系、雄、馴化後７週齢）の飼育馴化終了後に、足容積測定装置（ＭＫ−１０１ＣＭＰ、室町機械株式会社）により右後足容積を測定し、各群の右後足容積の平均値が均一となるように６群に分けた（１群８匹）。
【００６８】
各群のラットの右後足に各外用医薬組成物２２０μＬを塗布し、その直後に無麻酔下で１重量％カラゲニン溶液１００μＬを右後足蹠皮内に投与して、急性炎症を惹起させた。投与から２、４、及び６時間後に、足容積測定装置（ＭＫ−１０１ＣＭＰ、室町機械株式会社）により右後足容積を測定した。また、コントロールとして、外用医薬組成物の投与を行わなかったこと以外は、前記と同条件で右後足容積を測定した。各右後足容積の測定値を用いて、以下の算出式に従って足浮腫抑制率を評価した。なお、惹起された急性炎症の程度は、足浮腫の程度に反映されるため、足浮腫抑制率が高い程、消炎作用が強いことを意味する。
【００６９】
【数１】
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Ｘ：コントロール群の急性炎症惹起後の右後足容積−コントロール群の急性炎症惹起前の右後足容積
Ｙ：外用医薬組成物を投与した群の急性炎症惹起後の右後足容積−外用医薬組成物を投与した群の急性炎症惹起前の右後足容積
【００７０】
得られた結果を図１に示す。この結果から、ジクロフェナクナトリウムとノナン酸バニリルアミドを併用した場合（比較例２）では、ジクロフェナクナトリウムを単独で含む場合（比較例１）に比べて、消炎作用が著しく減弱されていた。また、ジクロフェナクナトリウムと、ニコチン酸ベンジルエステル又は酢酸トコフェロールとを併用した場合（比較例３及び４）でも、ジクロフェナクナトリウムを単独で含む場合（比較例１）に比べて消炎作用が低下する傾向がみられた。一方、ジクロフェナクナトリウムと共に、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、及び酢酸トコフェロールを併用した場合（実施例１）では、ジクロフェナクナトリウムを単独で含む場合（比較例１）に比べて、格段に高い消炎作用が認められた。
【００７１】
試験例２：ｐＨと消炎作用の関係
表２に示す組成の外用医薬組成物（液状）を調製した。各外用医薬組成物の消炎作用を評価するために、以下の試験を行った。
【００７２】
【表２】
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【００７３】
肩こりを実感している被験者４名の肩に各外用医薬組成物を適量（５往復程度）を塗布した。次いで、塗布６時間後までの間、経時的に、「肩こりを感じる」を１０点、「肩こりを感じない」を０点とするＶＡＳ（Visual Analogue Scale）評価を行い、各外用医薬組成物の塗布による肩こり度合を評点化し、外用医薬組成物毎に肩こり度合の評点の平均値を算出した。
【００７４】
得られた結果を図２に示す。この結果から、ｐＨが６．１以上の外用医薬組成物を使用した場合（実施例１〜５）では、ｐＨが６．０２の外用医薬組成物の場合（比較例５）に比して、肩こり度が著しく改善していることが確認された。以上の結果から、ジクロフェナクナトリウムと共に、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、及び酢酸トコフェロールを併用し、且つｐＨを６．１以上に設定することによって、初めて優れた消炎鎮痛作用が得られることが明らかとなった。また、実施例１〜５の外用医薬組成物の中でも、ｐＨが７．１以下の場合（実施例１〜４）には、より一層優れた消炎鎮痛作用が得られることが明らかとなった。
【００７５】
処方例
表３及び４に示す組成の外用医薬組成物（液状又はゲル状）を調製した。得られた各外用医薬組成物の消炎作用について前記試験例２と同様の方法で試験したところ、いずれも優れた消炎作用が認められた。
【００７６】
【表３】
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【００７７】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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