(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006466335.tif 000322
［式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、及び独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、及び前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、及び前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、場合により、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルが、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、ここで、各置換基候補の選択は独立であり、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【化２】
0006466335.tif 000323
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−Ｃ
Ｎ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、該請求項から除く。］
【請求項２】
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、並びに独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、並びに前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、並びに前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドは、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは場合により、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、又はＳＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル、又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【化３】
0006466335.tif 000324
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦである、
請求項１に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、並びに独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、並びに前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び最大で２個のＣＨ3基からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、又はＣＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【化４】
0006466335.tif 000325
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルである、
請求項２に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリダ−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【化５】
0006466335.tif 000326
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルである、
請求項３に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、−ＣＦ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、及び場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２−３トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合により、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【化６】
0006466335.tif 000327
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
ＲaはＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、又はＨであり、
Ｒ9はＨである、
請求項４に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合によりＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２−３トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、フェニル、チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イルであり、前記フェニルは、場合によりピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2はＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
環
【化７】
0006466335.tif 000328
を形成する、
請求項５に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化８】
0006466335.tif 000329
【化９】
0006466335.tif 000330
【化１０】
0006466335.tif 000331
【化１１】
0006466335.tif 000332
【化１２】
0006466335.tif 000333
【化１３】
0006466335.tif 000334
【化１４】
0006466335.tif 000335
【化１５】
0006466335.tif 000336
【化１６】
0006466335.tif 000337
【化１７】
0006466335.tif 000338
【化１８】
0006466335.tif 000339
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、並びにその製薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化１９】
0006466335.tif 000340
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、並びにその製薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化２０】
0006466335.tif 000341
の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び製薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬的に許容される担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と製薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項１３】
ＲＯＲγｔ媒介炎症性症候群、障害若しくは疾患を治療又は寛解するためのものである、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項１３の記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が乾癬である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患がクローン病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾患が慢性閉塞性肺障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
１つ以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせてなる、請求項１０、１１及び１３〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受用体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換キノリン化合物、医薬組成物、及びそれらの使用方法を対象とする。より具体的には、ＲＯＲγｔモジュレーターは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害若しくは疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞において限局的に発現する核内受用体であり、Ｔｈ１７細胞分化を駆動する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞はＣＤ４+Ｔ細胞の部分集合であり、自身の表面に、炎症部位への遊走に関係するＣＣＲ６を発現し、並びにＩＬ−２３受容体を介するＩＬ−２３刺激に依存して自身を維持及び増殖する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む幾種類かの炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、これらの炎症性サイトカインが組織細胞を刺激して、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生させ、及び顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、自己免疫性炎症のいくつかのモデルにおいて主要な病原性細胞群であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３、ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健康であり、正常に繁殖するものの、生体外ではＴｈ１７細胞分化において障害を示すこと、並びにＥＡＥに対する感受性が低下していることが示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要とされるサイトカインであるＩＬ−２３を欠損しているマウスは、Ｔｈ１７細胞を生産することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対し抵抗性である（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ���ａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．、Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０、Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの所見と一致して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおいて、乾癬様の炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生において、ＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路が関与することが裏付けられている。Ｔｈ１７細胞により産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー性疾患及び自己免疫疾患において高レベルに発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．、Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．、Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．、Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝子研究により、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多型は、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、及び乾癬の易感染性と関連性があることが示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
光線治療又は全身療法の対象となる中等度から重度の尋常性乾癬を有する青年被験者（１８歳以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のいずれをも遮断するＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、抗ｐ４０モノクローナル抗体が認可されている。現在、Ｔｈ１７部分集合をより選択的に阻害するための、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体もまた、乾癬のため臨床開発されており（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、更に、この疾患では、ＩＬ−２３及びＲＯＲγｔにより駆動されるＴｈ１７経路が重要な役割を果たすことが示されている。現在第ＩＩ相臨床試験では、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体のいずれもが、慢性乾癬被験者において高い有効性を示すというこの仮説を強力に裏付ける結果が得られている（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．、Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体は、ＲＡ及びブドウ膜炎の初期臨床試験において、臨床的に関連のある応答も示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記の根拠の全てが、免疫媒介炎症性炎症疾患の治療のために有効な戦略として、ＲＯＲγｔ活性を調節することによるＴｈ１７経路の阻害を支持する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006466335.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、かつ場合により、独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3(−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、場合により、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルが、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、ここで、各置換基候補の選択は独立であり、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【０００８】
【化２】
0006466335.tif 000003
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
0006466335.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、及び独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、場合により、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルが、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、ここで、各置換基候補の選択は独立であり、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１１】
【化４】
0006466335.tif 000005
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］を含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、及び独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは場合により、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＳＯ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＨ3を含む）、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル（ＮＨＣＯＣＨ3を含む）、ＣＯＣ(1〜2)アルキル（ＣＯＣＨ3を含む）、又はＳＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル、又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１３】
【化５】
0006466335.tif 000006
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００１４】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１つ又は２つのＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、最大で２個のＣＨ3基で置換されており、及び前記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、又はＣＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、又はＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１５】
【化６】
0006466335.tif 000007
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００１６】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）は場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリダ−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１７】
【化７】
0006466335.tif 000008
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００１８】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、−ＣＦ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、及び場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２〜３トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨ又はＮＨ2であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合により、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００１９】
【化８】
0006466335.tif 000009
からなる群から選択される環を形成し、
ＲaはＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、又はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００２０】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イル、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、フェニル、チオフェン−２−イル、又はベンゾチオフェン−２−イルであり、前記フェニルは、場合によりピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2はＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
環
【００２１】
【化９】
0006466335.tif 000010
を形成し
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００２２】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、及び独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりＣ(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により最大で３個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、場合によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルが、場合により、最大で２倍のＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ2ＣＦ3で置換されており、ここで、各置換基候補の選択は独立であり、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００２３】
【化１０】
0006466335.tif 000011
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００２４】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合によりＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、及び独立して、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、独立して、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で３個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＳＯ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＨ3を含む）、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル（ＮＨＣＯＣＨ3を含む）、ＣＯＣ(1〜2)アルキル（ＣＯＣＨ3を含む）、又はＳＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル、又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００２５】
【化１１】
0006466335.tif 000012
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００２６】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１つ又は２つのＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、及び前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、独立して、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、前記１−メチルピラゾリルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、又はＣＯＣＨ3で置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、又はＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であり、又はＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００２７】
【化１２】
0006466335.tif 000013
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００２８】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されており、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１個又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１、２、３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキル  イミダゾール−５−イル（１−エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）は、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基、あるいはＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で２個の置換基で置換されており、前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、及び前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により最大で２個の追加のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは場合によりＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリダ−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により１個のＣＨ3基で置換されており、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００２９】
【化１３】
0006466335.tif 000014
からなる群から選択される環を形成し得るものであり、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。］
及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールは、実施形態から除く。］。
【００３０】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合によりＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２〜３トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合により、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
【００３１】
【化１４】
0006466335.tif 000015
からなる群から選択される環を形成し、
ＲaはＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００３２】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2で置換されており、場合により、独立して、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から選択される最大で１個の追加の基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により１又は２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリダ−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イル、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、フェニル、チオフェン−２−イル、又はベンゾチオフェン−２−イルであり、前記フェニルは、場合によりピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、又はＯＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ1はＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2はＣ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいはＡ1及びＡ2は、それらが結合している窒素原子とともに、
環
【００３３】
【化１５】
0006466335.tif 000016
を形成し、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容されるその塩。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、
【００３５】
【化１６】
0006466335.tif 000017
【００３６】
【化１７】
0006466335.tif 000018
【００３７】
【化１８】
0006466335.tif 000019
【００３８】
【化１９】
0006466335.tif 000020
【００３９】
【化２０】
0006466335.tif 000021
【００４０】
【化２１】
0006466335.tif 000022
【００４１】
【化２２】
0006466335.tif 000023
【００４２】
【化２３】
0006466335.tif 000024
【００４３】
【化２４】
0006466335.tif 000025
【００４４】
【化２５】
0006466335.tif 000026
【００４５】
【化２６】
0006466335.tif 000027
からなる群から選択される化合物、及びその製薬的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、
【００４７】
【化２７】
0006466335.tif 000028
【００４８】
【化２８】
0006466335.tif 000029
からなる群から選択される化合物、及びその製薬的に許容される塩に関する。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、前述の２つの実施形態を組み合わせたものである。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、
化合物
【００５１】
【化２９】
0006466335.tif 000030
及びその製薬的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、
【００５３】
【化３０】
0006466335.tif 000031
【００５４】
【化３１】
0006466335.tif 000032
【００５５】
【化３２】
0006466335.tif 000033
【００５６】
【化３３】
0006466335.tif 000034
からなる群から選択される化合物、及びその製薬的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、
【００５８】
【化３４】
0006466335.tif 000035
【００５９】
【化３５】
0006466335.tif 000036
からなる群から選択される化合物、及びその製薬的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、フェニル、ピリジル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾリル、又はチアゾリルであり、前記フェニルは、場合により−ＣＮ、又はＣｌで置換されており、前記ピリジルは、場合により最大で２個のＣＨ3基又は１個のＣＦ3基で置換されており、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、前記チアゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、ピリジル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＣｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6はフェニルであり、前記フェニルはピラゾリル、Ｃｌ、又はＣＦ3で置換されており、
Ｒ7はＣｌ、−ＣＮ、ＣＨ2ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００６１】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、フェニル、ピリジル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾリル、又はチアゾリルであり、前記フェニルは、場合により−ＣＮ、又はＣｌで置換されており、前記ピリジルは、場合により最大で２個のＣＨ3基又は１個のＣＦ3基で置換されており、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、前記チアゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、ピリジル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＣｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6はフェニルであり、前記フェニルはピラゾリル、Ｃｌ、又はＣＦ3で置換されており、
Ｒ7はＣｌ、−ＣＮ、ＣＨ2ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００６２】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、フェニル、ピリジル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾリル、又はチアゾリルであり、前記フェニルは、場合により−ＣＮ、又はＣｌで置換されており、前記ピリジルは、場合により最大で２個のＣＨ3基又は１個のＣＦ3基で置換されており、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、前記チアゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、ピリジル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＣｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6はフェニルであり、前記フェニルはピラゾリル、Ｃｌ、又はＣＦ3で置換されており、
Ｒ7はＣｌ、−ＣＮ、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００６３】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、フェニル、ピリジル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾリル、又はチアゾリルであり、前記フェニルは、場合により−ＣＮ、又はＣｌで置換されており、前記ピリジルは、場合により最大で２個のＣＨ3基又は１個のＣＦ3基で置換されており、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、前記チアゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、又はＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＣｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6はフェニルであり、前記フェニルはピラゾリル、Ｃｌ、又はＣＦ3で置換されており、
Ｒ7はＣｌ、−ＣＮ、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００６４】
本発明の別の実施形態：
［Ｒ1は、フェニル、ピリジル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾリル、又はチアゾリルであり、前記フェニルは、場合により−ＣＮ、又はＣｌで置換されており、前記ピリジルは、場合により最大で２個のＣＨ3基又は１個のＣＦ3基で置換されており、前記１−メチル−イミダゾール−５−イルは、場合により追加のメチル基で置換されており、前記チアゾリルは、場合により最大で２個のＣＨ3基で置換されており、
Ｒ2は、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、又はＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルであり、
Ｒ3はＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＣｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6はフェニルであり、前記フェニルはピラゾリル、Ｃｌ、又はＣＦ3で置換されており、
Ｒ7はＣｌ、−ＣＮ、ＣＨ2ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨである。］
及びその製薬的に許容される塩。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬的に許容される担体を含む。
【００６６】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害若しくは疾患を予防、治療、又は寛解するための方法も提供する。
【００６７】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、眼科疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド耐性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、肺、前立腺、又は胃の細胞腫からなる群から選択される。
【００６８】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００６９】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、からなる群から選択される。
【００７０】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００７２】
本発明は、１種又はそれより多くの抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせた治療において、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤を、有効量で、治療又は寛解を必要としている対象者に投与することを含む、そのような対象者の症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００７３】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである。
【００７４】
本発明は症候群、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
【００７５】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺障害である。
【００７６】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００７７】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００７８】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、クローン病である。
【００７９】
本発明は、Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００８０】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である。
【００８１】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、ステロイド耐性喘息である。
【００８２】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である。
【００８３】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００８４】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を有効量で投与することにより、哺乳動物のＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００８５】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００８６】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００８７】
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００８８】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害若しくは疾患を、治療学的又は予防学的に、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００８９】
用語「対象者」は、治療、観察又は試験の対象となっており、かつＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患を発症するリスクを有する（又は感受性である）動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり得る被験者、あるいはＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に付随する炎症状態を有する被験者を指す。
【００９０】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害若しくは疾患の症状を治療又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００９１】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００９２】
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高１２個の、好ましくは炭素原子が最高６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。任意のアルキル基は、場合により１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大で２つのフッ素原子により置換され得る。
【００９３】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表す。
【００９４】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。追加の例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換されている。
【００９５】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造
【００９６】
【化３６】
0006466335.tif 000037
を有する分子から水素原子を除去することにより形成される基を指すことを意図する。
【００９７】
製薬的に許容される塩
製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
製薬的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても既知）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジノエタノールアミン，エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム水酸化（水性）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられる。
【００９９】
使用方法
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤形態を、有効量で、それらを必要としている被験者に投与することを含む、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害若しくは疾患を予防、治療、又は寛解するための方法を対象とする。
【０１００】
ＲＯＲγｔはＲＯＲγのＮ端末イソ型であることから、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターでもあるものと認識される。したがって、機械的記述「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、ＲＯＲγモジュレーターも同様に包含することが意図される。
【０１０１】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１０２】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、任意の既知の製薬的に許容される担体を含む医薬組成物へと処方してよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１０４】
式Ｉの化合物の製薬的に許容できる塩としては、無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１０６】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【０１０７】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【０１０８】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害若しくは疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉに記載の通りの化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患を治療するための薬剤を調製するための、式Ｉに記載の通りの化合物の使用に関する。
【０１１１】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、被験者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５に述べられている。
【０１１２】
更に、天然又は合成により生産されたもののいずれにせよ、天然に豊富であるのか、又は同位体が豊富な形態であるのかのいずれにせよ、前記要素の同位体及び同位体混合物を含み得る任意の要素、特に、式（Ｉ）の化合物に関連することが意図されるものは本発明の範囲内であるものと意図される。例えば、水素に関しては、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）もその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それぞれ12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ及び16Ｏ及び18Ｏが範囲内に含まれる。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は3Ｈ、11Ｃ、及び18Ｆの群から選択される。
【０１１３】
本発明の一部の化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、一重結合周りの束縛回転により得られる立体異性体であり、この場合、回転に対する立体障壁は、配座異性体を単離可能にするのに十分な程度高い。このような配座異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【０１１４】
本発明に従う化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【０１１５】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【０１１６】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの従来の保護基による手法により達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【０１１７】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
【０１１８】
【表１−１】
0006466335.tif 000038
【０１１９】
【表１−２】
0006466335.tif 000039
【０１２０】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に公知の一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２１】
スキーム１は、各種方法（経路１〜５）による式ＶＩの６−ブロモ又は６−ヨードキノリンの調製を記載する。経路１に例示する通り、Ｄ．Ｂ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）６５１〜６５６）により記載される通り芳香族アルデヒドをメルドラム酸又はジアルキルマロン酸に付加し、続いてマイクロ波条件下で又は１００〜１１５℃の温度に加熱し、塩基水溶液で加水分解することより、あるいは室温から１００度までの範囲の温度にて水中でトリフルオロ酢酸などの酸により処理し、２−置換マロン酸ＩＶ（Ｑ＝Ｈ）を調製できる。８０〜１２０℃の温度にて、オキシ塩化リン中で、ハロアニリンＶ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）をマロン酸ＩＶ（Ｑ＝Ｈ）と縮合させて、６−ハロキノリンＶＩＲ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。メタノール、エタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、又はトルエンなどの非極性溶媒中で高温で、ナトリウムアルコキシドによる２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌ置換を実施し、（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）置換キノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである）を得ることができる。あるいは、経路２に示す通り、ハロアニリンＶをワンポットで直接メルドラム酸により処理し、続いてＷ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ．ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４０（２０１０）７３２）に記載の通り、イートン試薬の存在下で加熱して、４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノンＸＬＩを生成する。前述の通りオキシ塩化リンで処理した後、得られる２，４−ジクロロキノリンＸＬＩＩを、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基により脱プロトン化し、次に置換ベンジルブロミドに加えて、中間体キノリンＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はクロロである）を得ることができる。経路３では、メチル２−アミノ−５−ハロベンゾアートＶＩＩに対し、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、酸塩化物ＶＩＩＩによるアシル化を行い、アミド中間体を生成して、これを更にナトリウムエトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基により処理して、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＸを得ることができる。高温にて、オキシ塩化リン中で、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＸの２，４−ジクロロキノリンＶＩへの変換を実施できる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＦなどの熱極性溶媒中で、２，４−ジクロロキノリンＶＩのＣｌの、ＮＨＭｅ2、ＮＨＥｔ2、又はＮＨＭｅＥｔなどのニ置換アミンによる置き換えを行い、２−Ｎ（アルキル）2キノリンＶＩ（式中、Ｒ7はＮ（アルキル）2である）を生成できる。経路４では、ＥＤＣｌ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤及びＥｔ3Ｎなどの塩基の存在下で、アニリンＶ及び酸ＸからアミドＸＩを生成できる。国際公開第２００７０１４９４０号に記載の通り、ヴィルスマイヤー・ハック条件（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）下でのその場（In-situ）でのホルミル化後、加熱して環化することで、２−クロロキノリンＶ���（式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ7はＣｌである）を生成できる。
【０１２２】
【化３７】
0006466335.tif 000040
【０１２３】
【化３８】
0006466335.tif 000041
【０１２４】
経路５に記載の通り、２−カルボキシアニリンＸＩＩから出発して式ＶＩの化合物（式中、Ｒ7はトリフルオロメチルである）を調製できる。１，１，１−トリフルオロ−４−アリールブタン−２−オンＸＩＩＩの２−アミノ安息香酸ＸＩＩに対するワンポット付加、及びイートン試薬による高温下での環化により、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＯＨであり、Ｒ7はＣＦ3である）を生成する。次に、オキシ塩化リン中で加熱してヒドロキシル基をクロロに交換し、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＣＦ3である）を生成する。
【０１２５】
【化３９】
0006466335.tif 000042
【０１２６】
経路６に示す通り、式ＶＩの化合物は、エタノール及びピリジンなどの溶媒中、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートなどのハンチエステルの存在下で、４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノンＸＬＩを式Ｒ6ＣＨＯの置換アルデヒドと縮合させて、２，４−ジヒドロキシキノリンＩＸを得ることにより調製することもできる。前述のとおり、更にオキシ塩化リンにより処理し、式ＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はクロロである）のキノリンを得ることができる。
【０１２７】
経路７に例示するとおり、式ＶＩの化合物（式中、Ｒ7はアルキルである）を調製できる。式ＸＬＩＶの中間体は、エチル３−オキソブタノエート又はエチル３−オキソペンタノエートなどのβ−ケトエステルを、水素化ナトリウムなどの塩基により脱プロトン化し、続いてＲ6ＣＨ2Ｂｒ又はＲ6ＣＨ2Ｉなどの置換アルキルハロゲン化物によりアルキル化することにより調製できる。トルエン（溶媒）中で、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの存在下で、水を除去すると同時に４−ハロアニリン（Ｖ）と縮合させて、続いて高温にて分子内環化することにより、４−ヒドロキシキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＯＨであり、及びＲ7はアルキルである）を得る。次に、オキシ塩化リンを添加したアセトニトリル中で加熱してヒドロキシル基をクロロ基と交換し、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はアルキルである）を得た、
【０１２８】
【化４０】
0006466335.tif 000043
【０１２９】
スキーム２は、式ＸＶＩＩのアリールケトンの合成経路（経路１〜５）を概説する。経路１では、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基、及びＥＤＣｌなどのカップリング剤の存在下で、カルボン酸ＸＩＶ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からワインレブアミドＸＶを調製できる。アミドＸＶを、市販の、あるいはＲ2Ｚ  ＸＩＸ（ＺはＢｒ又はＩである）をＴＨＦ又はジクロロメタン中でｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬により処理することで得られるＲ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）ＸＶＩなどのグリニャール試薬により更に処理し、ケトンＸＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記に定義する通りのものである）を得ることができる。経路２に示す通り、アルデヒドＸＶＩＩＩを、経路１において記載の通りグリニャール試薬により処理し、中間体アルコールＸＸを得ることもできる。続いて、高温にて、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、デス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化し、ケトンＸＶＩＩを生成することができる。経路３では、トルエンなどの高沸点非極性溶媒中で、塩基としてＫ3ＰＯ4を使用し、触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を使用する、アリールボロン酸ＸＸＩと酸塩化物ＸＸＩＩのパラジウム触媒によるクロスカップリングを使用して、ケトンＸＶＩＩを生成することもできる。経路４では、国際出願公開第２００８０９８１０４号にしたがって作製した１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ブチルリチウムにより処理し、続いてアルデヒドＸＶＩＩＩと反応させてアルコールＸＸを得て、これをデス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化することによりアリールケトンＸＶＩＩ（式中、Ｒ2はトリアゾリルである）を調製できる。経路５は、対称ケトンＸＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は同一である）の調製を例示する。例示の通り、０から−７８℃の温度にて、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒に溶解させたｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリール基を含有している酸性プロトンＸＬ（ＹはＲ1又はＲ2である）を脱プロトン化し、次に過剰量のエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、アリールケトンＸＶＩＩを生成する（式中、Ｒ1及びＲ2は同一である）。同様に、ｎ−ブチルリチウムによるリチウム／ハロゲン交換を介し、臭化アリール又はヘテロアリールＸＸＩＸをリチウム化した後、上記の通り過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、対称ケトンＸＶＩＩを生成する。
【０１３０】
【化４１】
0006466335.tif 000044
【０１３１】
スキーム３は、Ｒ1又はＲ2のいずれかを導入して式ＸＸＶＩのケトキノリンを生成する方法例を示す（経路１〜３）。経路１に示す通り、室温にて、塩素系溶剤中、例えば、ＥＤＣｌなどのカップリング剤、及びトリエチルアミンなどの塩基又はヒューニッヒ塩基の存在下で、４−ニトロ安息香酸ＸＸＩＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からワインレブアミドＸＸＩＶを生成できる。０℃から周囲温度にて、ワインレブアミドＸＸＩＶをＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩ（Ｘはブロミド又はクロリドであり、及びＹはＲ1又はＲ2である）などのグリニャール試薬と反応させるか、又はＹＺ  ＸＸＩＸ（ＺはＢｒ又はＩであり、ＹはＲ1又はＲ2である）をＥｔＭｇＣｌ若しくはｉＰｒＭｇＣｌなどの有機金属試薬と混ぜ合わせることにより予形成したものと反応させてケトン官能基を導入した後、還流温度にて、エタノール又はＴＨＦなどの極性溶媒中で、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏなどの適切な還元剤を使用してニトロ基を還元する２段階で、ケトアニリンＸＸＶを調製できる。次に、高温下、オキシ塩化リン中で、ケトアニリンＸＸＶをマロン酸ＩＶにより処理し、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌであり、ＹはＲ1又はＲ2である）を生成することができる。高温にて、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの適切な熱アルコール溶媒中、又はトルエンなどの非極性溶媒中で、２−Ｃｌ基をＮａＯアルキルにより置き換え、キノリンＸＸＶＩ（Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである）を得る。あるいは、経路２に例示するとおり、エチル４−アミノベンゾアートＸＸＶＩＩを、高温にてオキシ塩化リン中でマロン酸ＩＶ（ＱはＨである）と縮合させるか、又は高温にてマイクロ波中でビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−ベンジルマロナート（Ｑ＝２，４，６−トリクロロフェニル）などの活性マロン酸エステルにより処理した後、ホスホリルトリブロミド又はオキシ塩化リン中で加熱して、環状キノリン  ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＢｒである）を得る（経路２）。２，４−ジブロモキノリンＸＸＶＩＩＩを、鈴木反応条件下で、トリメチルボロキシンにより更に処理し、２，４−ジメチルキノリンＸＸＸを生成することができる。次に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して、キノリンＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸのエチルエステルをワインレブアミドに変換した後、前述のとおりアリールマグネシウムブロミド又は塩化物ＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩ（ＹはＲ1又はＲ2である）を付加し、あるいは−７８から０℃にてアリールハロゲン化物ＸＸＩＸ（ＺはＢｒ又はＩであり、ＹはＲ1又はＲ2である）及びｎ−ブチルリチウムにより直接処理し、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ、Ｂｒ、又はＣＨ3であり、ＹはＲ1又はＲ2であり、上記に定義の通りのものである）を生成できる。
【０１３２】
経路３では、アルデヒドＸＸＸＩと、ＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩなどのグリニャール試薬（Ｘはブロミド又はクロリドであり、ＹはＲ1又はＲ2である）とのワンポット反応後、ｉ−ＰｒＭｇＣｌにより処理し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを付加し、ヒドロキシル化合物ＸＸＸＩＩＩを生成する。例えば、漂白剤及びＴＥＭＰＯを使用して、ヒドロキシル基を酸化することができる。次に、ＤＭＳＯ中で、アンモニアによりフルオロ置換を実施してアニリンＸＸＸＩＶを生成することができる。熱ＤＭＳＯ中、ベンゼンスルホン酸の存在下で、アニリンＸＸＸＩＶ及びＮ−メチル−２−（メチルイミノ）−４−アリールブタンアミドＸＸＸＶを縮合させて、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5は、ＣＦ3であり、Ｒ7はＣＯＮＨＭｅであり、ＹはＲ1又はＲ2であり、上記に定義の通りのものである）を供給できる。
【０１３３】
【化４２】
0006466335.tif 000045
【０１３４】
スキーム４に示す化学合成経路を介し中間体ケトキノリンＸＸＶＩの合成を実施することもできる。経路１では、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いて０から−７８℃の温度にてアルデヒドＸＶＩＩＩを付加し、第二級アルコールキノリンＸＸＸＶＩを生成した。前述のとおり、デス・マーチンペルヨージナン又はＭｎＯ2によりケトキノリンＸＸＶＩを最終酸化できる。あるいは、−７８℃にて、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いてＤＭＦによりクエンチして、キノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＶＩＩを得ることができる。次に、アリールハロゲン化物ＸＸＩＸ（ＹはＲ1又はＲ2であり、ＺはＢｒ又はＩである）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの混合物にアルデヒドＸＸＸＶＩＩを加え、続いてＭｎＯ2により酸化する二段階プロセスで、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、ＹはＲ1又はＲ2である）を得ることができる（経路２）。
【０１３５】
【化４３】
0006466335.tif 000046
【０１３６】
スキーム５は、式Ｉの化合物の調製に使用できる合成方法を例示する（経路１〜３）。経路１に例示する通り、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩの混合物を、−７８℃にてケトンＸＶＩＩと予混合するか、−７８℃にてＢｕＬｉにより前処理した後、ケトンＸＶＩＩを加えて、式Ｉの第三級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。
【０１３７】
経路２は、ケトキノリンＸＸＶＩ（ＹはＲ1又はＲ2である）を、市販のあるいはアリールハロゲン化物ＸＸＩＸのハロゲン化金属を前述のとおりエチル又はイソプロピルマグネシウムクロリドと交換することにより調製できる、グリニャール試薬ＸＸＸＩＩにより処理することによる、式Ｉの第三級アルコールの生成を例示する。同様に、経路３に示す通り、−７８から周囲温度までの温度にて、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉなどの有機金属試薬をアリールハロゲン化物ＸＸＩＸに加え、続いてキノリンケトンＸＸＶＩを加えて、式Ｉの第三級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は上記に定義のとおりのものである）を得ることができる。
【０１３８】
【化４４】
0006466335.tif 000047
【０１３９】
スキーム６は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7位若しくはＲ5位のいずれか、又はＲ5位及びＲ7位の両方の塩素は、窒素、酸素、硫黄又はアルキル基で置き換えられる）の合成に使用する方法を例示する。経路１及び４では、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の、高温下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中での、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯｉＰｒなどのＮａＯ（アルキル）、ＮａＳ（アルキル）による求核置換、あるいはトルエンなどの非極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、２−メトキシエタノールなどの置換ヒドロキシ試薬による求核置換により、式Ｉの化合物（Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7は、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3又はＳ（アルキル））及び式Ｉの化合物（Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）を得る。同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＥｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦなどの極性溶媒中、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の、第一級又は第二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる求核置換により、式Ｉのキノリン（経路２）（式中、Ｒ5はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、Ａ1及びＡ2は上記に定義された通りのものである）が得られる。バックワルドパラジウム触媒によるカップリング条件を使用して、環状アミドの導入を行い、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は、アゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オンなどの環である）を生成する。Ｋ2ＣＯ3、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下で、Ｚｎ（アルキル）2を使用して、キノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２位及び４位の塩素をアルキル基により置き換えて、２−アルキル、及び式Ｉの２，４−ジアルキルキノリンを得ることができる（経路３）。
【０１４０】
【化４５】
0006466335.tif 000048
【０１４１】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＨ又はＣｌ又はＣＮであり、Ｒ7はＣＮ又はアリールである）の合成経路をスキーム７に例示する。経路１では、高温下、Ｚｎ、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓなどの配位子の存在下で、２，４−ジクロロキノリンＩをＺｎ（ＣＮ）2により環化して、２−ＣＮ及び式Ｉの２，４−ｄｉＣＮキノリンを得ることができる。同様に、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2と、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒とにより、２，４−ジクロロキノリンＩに、鈴木パラジウム触媒によるクロスカップリング反応を行い、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はフェニル、置換フェニル及び五員又は六員ヘテロアリール、例えば、フラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールなど）を生成できる（経路２）。
【０１４２】
【化４６】
0006466335.tif 000049
【０１４３】
スキーム８に例示する通り、スキーム６及び７で調製した式Ｉの化合物（式中、Ｒ5のみが塩素である）を、鈴木反応条件下でのアルキルボロン酸又はエステルによる処理（経路１）、ナトリウムアルコキシドによる処理（経路２）、又は前述の通りの条件を用いる亜鉛シアニドによる処理（経路３）を用い更に置換して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5は、アルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、Ｒ7は上記に定義の通りのものである）を生成することができる。
【０１４４】
【化４７】
0006466335.tif 000050
【０１４５】
スキーム９に示す通り、式Ｉの第三級アルコールをＮａＨなどの塩基により処理し、ＤＭＦ中でＭｅＩによりアルキル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＭｅである）を生成することができる。
【０１４６】
【化４８】
0006466335.tif 000051
【０１４７】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）の合成経路をスキーム１０に記載する。ＴＨＦ還流下、Ｔｉ（ＯＥｔ）4により媒介されるケトンＸＶＩＩと２−メチルプロパン−２−スルファミドとの縮合によりケチミンＸＸＸＶＩＩＩを調製することもできる。−７８℃にて、ケチミンＸＸＸＶＩＩＩ及び６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＶＩの反応混合物にｎ−ＢｕＬｉを加え、続いてＭｅＯＨ中でＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を開裂させて、式Ｉの第三級アミンを遊離させる。
【０１４８】
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を水素化ナトリウムにより処理し、続いて無水酢酸又は塩化アセチルを加え、室温で２４時間から７２時間撹拌し、中間体アセテート（式中、Ｒ3はＯＡｃである）を生成することができる。次に、アセテートをメタノール中アンモニア溶液と混ぜ合わせ、６０℃から８５℃の温度に加熱し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）を生成した。
【０１４９】
【化４９】
0006466335.tif 000052
【０１５０】
スキーム１１に示す通り、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ7は−ＣＮである）を米国特許第２００８０１８８５２１号に記載通りに炭酸ナトリウム及び過酸化水素により処理し加水分解して、式Ｉの化合物（Ｒ7はＣＯＮＨ2である）（経路１）を生成することができる。あるいはＨＣｌなどの強酸により処理し、−ＣＮをカルボン酸ＸＬＩＩＩに変換することができる（経路２）。形成された酸を、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、ＥＤＣｌ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬を使用して更に置換アミンと連結させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）を生成することができる。
【０１５１】
【化５０】
0006466335.tif 000053
【０１５２】
スキーム１２に示す通り、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の合成は、２−メチルキノリンによりなすこともできる。国際公開第２０１０１５１７４０号に記載の通り、高温にて、酢酸中Ｎ−ブロモスクシンアミドにより式Ｉの２−メチルキノリンのブロモ化を実施し、ブロモメタン中間体ＸＸＸＩＸを生成することができる。当業者に公知の手順を使用し、塩基性条件下で臭化物の求核置換により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2である（経路１）、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2である（経路２）並びに、Ａ1及びＡ2は上記に定義の通りのものである）を得ることができる。
【０１５３】
周囲温度から４０℃にて、塩素系溶剤中で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ6はピリジルである）をｍ−クロロ過安息香酸により処理して、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを形成させることができる。
【０１５４】
【化５１】
0006466335.tif 000054
【０１５５】
スキーム１３に示す通り、室温にて又は加熱して、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）をトリフルオロ酢酸などの酸により処理して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＨである）を調製することができる（国際公開第２００９０９１７３５号）。
【０１５６】
【化５２】
0006466335.tif 000055
【０１５７】
スキーム１４に記載の通りに式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は同じである）を調製することもできる。出発物質である６ブロモキノリンをブチルリチウムにより処理し、二酸化炭素によりクエンチした後、続いて米国特許第４７１０５０７（Ａ１）号（１９８７年）に記載の通りによう化メチルにより処理し、中間体キノリンメチルエステルＸＬＶを生成する。塩化ランタンの存在下又は非存在下で、メチルエステルを過剰量のＲ1Ｌｉ、Ｒ2Ｌｉ、Ｒ1ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＢｒにより更に処理して、式Ｉの対称化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１５８】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により調製できる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１５９】
中間体１：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１６０】
【化５３】
0006466335.tif 000056
【０１６１】
ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）に加えた。次に４−クロロ安息香酸クロリド（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。真空濾過により固体を回収し、ＤＣＭにより洗浄した。濾物を１ＮのＨＣｌ水溶液と、続いて水により洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、無色の液体として粗表題化合物を得て、更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０１６２】
中間体１：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１６３】
【化５４】
0006466335.tif 000057
【０１６４】
窒素雰囲気下、氷浴中で、数分超かけて、シリンジにより、無色透明の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に白色沈殿物が形成された。この混合物を氷浴から回収し、２０分間撹拌した後、再度氷浴で冷却した後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え反応をクエンチし、水で希釈した。混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ  １へと酸性化させ、次に飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和した。層を分画し、水性相を更にＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、１５０ｍＬ）混合物により粗生成物を粉砕した。沈殿した固体を真空濾過により回収し、ヘプタンにより洗浄し、表題化合物を得た。
【０１６５】
中間体２：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート
【０１６６】
【化５５】
0006466335.tif 000058
【０１６７】
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３９ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパノイルクロリド（３．６７ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を入れた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。次に反応物を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用い、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムに対し精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１６８】
中間体２：工程ｂ
３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
【０１６９】
【化５６】
0006466335.tif 000059
【０１７０】
窒素パージし不活性雰囲気に維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（２．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、中間体２：工程ａ）、ＫＨＭＤＳ（４７ｍＬ、トルエン中１５％）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、２ｍＬのメタノール及び１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）水溶液を加え、反応をクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶化して粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１７１】
中間体２：工程ｃ
３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１７２】
【化５７】
0006466335.tif 000060
【０１７３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌した。次に反応物を５０ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値をアンモニア水により７〜８に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用い、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルカラムに対し精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１７４】
中間体３：工程ａ
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１７５】
【化５８】
0006466335.tif 000061
【０１７６】
４−クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（１．０３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にプロリン（０．１６５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（１．８０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３時間続け、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨにより希釈し、濾過し、所望の化合物を白色固体として得た。
【０１７７】
中間体３：工程ｂ
２−（４−クロロベンジル）マロン酸
【０１７８】
【化５９】
0006466335.tif 000062
【０１７９】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．５０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、中間体３：工程ａ）及び３ＭのＮＯＨ水溶液（１６ｍＬ）を、７５Ｗのマイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。水性混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（１ｘ）、次に濃ＨＣｌ水溶液によりｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏ、食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１８０】
中間体３：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン
【０１８１】
【化６０】
0006466335.tif 000063
【０１８２】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（１．１６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、中間体３：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（０．８７２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（４．７２ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）中混合物を８０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させて過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９に処理した。水層混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ、食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。表題化合物をＥｔ2Ｏから沈殿させ、濾過により回収し、浅黄色固体を生成した。
【０１８３】
中間体４：工程ａ
５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１８４】
【化６１】
0006466335.tif 000064
【０１８５】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０１８６】
中間体４：工程ｂ
２−（４−フルオロベンジル）マロン酸
【０１８７】
【化６２】
0006466335.tif 000065
【０１８８】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体４：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０１８９】
中間体４：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン
【０１９０】
【化６３】
0006466335.tif 000066
【０１９１】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（４−フルオロベンジル）マロン酸（中間体４：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０１９２】
中間体４：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン
【０１９３】
【化６４】
0006466335.tif 000067
【０１９４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン（０．３５０ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｃ）及び０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（９．０９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）中混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、シリカゲル（ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2）によるカラムクロマトグラフィーにより白色固体として表題化合物を生成した。
【０１９５】
中間体５：工程ａ
５−（３−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１９６】
【化６５】
0006466335.tif 000068
【０１９７】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０１９８】
中間体５：工程ｂ
２−（３−クロロベンジル）マロン酸
【０１９９】
【化６６】
0006466335.tif 000069
【０２００】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を５−（３−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体５：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２０１】
中間体５：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン
【０２０２】
【化６７】
0006466335.tif 000070
【０２０３】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（３−クロロベンジル）マロン酸（中間体５：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２０４】
中間体６：工程ａ
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２０５】
【化６８】
0006466335.tif 000071
【０２０６】
室温にて、エタノール（９９６ｍＬ）中、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ)の半不均質の混合物にＬ−プロリン（４．０７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（４４．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてエタノール（１２５ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、不均質混合物を３０分間超音波処理した。混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を生成した。
【０２０７】
中間体６：工程ｂ
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸
【０２０８】
【化６９】
0006466335.tif 000072
【０２０９】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４１．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ、中間体６：工程ａ）及び３Ｍ  ＮＯＨ水溶液（３００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×１００ｍＬ）、次に０℃にて濃ＨＣｌ水溶液によりｐＨ  １に酸性化した。得られる混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水により洗浄した。固体を回収し、４０℃にて真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を生成した。
【０２１０】
中間体６：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０２１１】
【化７０】
0006466335.tif 000073
【０２１２】
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（３．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（５．１０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１８ｍＬ）中混合物を１０５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９になるよう処理した（添加中、水性混合物の温度は低温に維持した）。沈殿を回収し、Ｈ2Ｏによりすすぎ洗いし、減圧下で乾燥した。乾燥後に得られる淡黄色の粗固体をＥｔ2Ｏと、次にアセトニトリルにより数回洗浄した後、乾燥させ、浅黄色固体として表題化合物を生成した。
【０２１３】
中間体７：工程ａ
５−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２１４】
【化７１】
0006466335.tif 000074
【０２１５】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０２１６】
中間体７：工程ｂ
２−（４−メトキシベンジル）マロン酸
【０２１７】
【化７２】
0006466335.tif 000075
【０２１８】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を５−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体７：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２１９】
中間体７：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン
【０２２０】
【化７３】
0006466335.tif 000076
【０２２１】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（４−メトキシベンジル）マロン酸（中間体７：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２２２】
中間体８：工程ａ
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２２３】
【化７４】
0006466335.tif 000077
【０２２４】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりに４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０２２５】
中間体８：工程ｂ
２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸
【０２２６】
【化７５】
0006466335.tif 000078
【０２２７】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体８：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２２８】
中間体８：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン
【０２２９】
【化７６】
0006466335.tif 000079
【０２３０】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（中間体８：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２３１】
中間体９：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２３２】
【化７７】
0006466335.tif 000080
【０２３３】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルボアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０２３４】
中間体９：工程ｂ
２−（チオフェン−２−イルメチル）マロン酸
【０２３５】
【化７８】
0006466335.tif 000081
【０２３６】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を２，２−ジメチル−５−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体９：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２３７】
中間体９：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）キノリン
【０２３８】
【化７９】
0006466335.tif 000082
【０２３９】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（中間体９：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２４０】
中間体１０：工程ａ
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２４１】
【化８０】
0006466335.tif 000083
【０２４２】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）の調製に記載の手順を用い、４−クロロベンズアルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒドを使用し、表題化合物を調製した。
【０２４３】
中間体１０：工程ｂ
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸
【０２４４】
【化８１】
0006466335.tif 000084
【０２４５】
５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３：工程ａ）を５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体１０：工程ａ）に置き換え、２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２４６】
中間体１０：工程ｃ
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０２４７】
【化８２】
0006466335.tif 000085
【０２４８】
２−（４−クロロベンジル）マロン酸（中間体３：工程ｂ）を２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（中間体１０：工程ｂ）に置き換え、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２４９】
中間体１１：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０２５０】
【化８３】
0006466335.tif 000086
【０２５１】
市販のチアゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（１．８３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3によりクエンチした。水（５０ｍＬ）を加えた後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留油をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）白色の固体として表題化合物を生成した。
【０２５２】
中間体１１：工程ｂ
ピリジン−３−イル（チアゾール−５−イル）メタノン
【０２５３】
【化８４】
0006466335.tif 000087
【０２５４】
−７８℃にて、３−ブロモピリジン（０．６００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．３７ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。加えた後、更に４０分間撹拌を続け、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．７５２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ａ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃に加温し、１時間撹拌した。冷溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液によりクエンチし、室温に加温した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離させた。ＥｔＯＡｃにより水性層を抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）を行い、黄色固体として表題化合物を生成した（Ｅｔ2Ｏからの沈殿物を減圧下で乾燥した）。
【０２５５】
中間体１２：工程ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド
【０２５６】
【化８５】
0006466335.tif 000088
【０２５７】
４−ブロモアニリン（０．５００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（０．６４３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（０．６６９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。水（５０ｍＬ）を加えた後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留油をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）白色の綿毛状の固体として表題化合物を生成した。
【０２５８】
中間体１２：工程ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン
【０２５９】
【化８６】
0006466335.tif 000089
【０２６０】
リン（Ｖ）オキシクロリド（１．６９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を冷（氷浴）ＤＭＦ（０．６０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温に加温し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド（０．８７９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ａ）を加えた。得られた混合物を８０℃の油浴で一晩加熱し、氷上に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出（２ｘ）した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を行い、白色固体として表題化合物を生成した。
【０２６１】
中間体１３：
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン
【０２６２】
【化８７】
0006466335.tif 000090
【０２６３】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、１０分超かけてエチルマグネシウムブロミド（２．３４ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を滴加した。得られた浅黄色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体１１：工程ａ）（１．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液に水を加えた後、６  Ｍ水性ＨＣｌを加え中性ｐＨ（ｐＨ６〜７）にした。水性混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、黄褐色の固体として表題化合物を生成した。
【０２６４】
中間体１４：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン
【０２６５】
【化８８】
0006466335.tif 000091
【０２６６】
密閉した試験管中で、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ、０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルメチルアミン（１．５ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、アセトニトリルにより希釈し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を行い、表題化合物を生成した。
【０２６７】
中間体１５：
（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン
【０２６８】
【化８９】
0006466335.tif 000092
【０２６９】
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．３９２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．８９ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。加えた後、更に４０分間撹拌を続け、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．６００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ａ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃に加温し、１時間撹拌した。冷溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液によりクエンチし、室温に加温した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルに予吸収させ、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）を行い生成物を生成した。表題化合物の純粋な白色固体をＭｅＯＨから沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥した。
【０２７０】
中間体１６：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０２７１】
【化９０】
0006466335.tif 000093
【０２７２】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｃ）、ナトリウムメトキシド（９．７３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１２０ｍＬ）の不均質な混合物を１１０℃で加熱した。５．５時間後、混合物を室温に冷却し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ジクロロメタンによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、粗黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ジクロロメタン−ヘキサンにより溶出を開始し、１００％ジクロロメタンへと勾配）により粗固体を精製し、白色固体として表題化合物を生成した。
【０２７３】
中間体１７：工程ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
【０２７４】
【化９１】
0006466335.tif 000094
【０２７５】
３−（３−クロロフェニル）プロパン酸を３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸に置き換え、中間体１２：工程ａに記載の手順により表題化合物を調製した。
【０２７６】
中間体１７：工程ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン
【０２７７】
【化９２】
0006466335.tif 000095
【０２７８】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド（中間体１２：工程ａ）をＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（中間体１７：工程ａ）に置き換え、中間体１２：工程ｂの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２７９】
中間体１８：
（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２８０】
【化９３】
0006466335.tif 000096
【０２８１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体１１：工程ａ）を４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換え、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１３）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２８２】
中間体１９：工程ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン
【０２８３】
【化９４】
0006466335.tif 000097
【０２８４】
オキシ塩化リン（６６．８ｍＬ、７１２ｍｍｏｌ）中２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（２０．０ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、中間体６、工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチルアニリン（１３．３ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、内部温度が３５℃を超過しないよう、冷却しながら水（６００ｍＬ）に加えた。内部温度が３５℃を超過しないよう飽和アンモニア水溶液をゆっくりと加え、混合物のｐＨを８〜９に調整した。室温で３０分撹拌した後、混合物を濾過し、固体材料をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過した。固体材料を回収し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、エーテル（４０ｍＬ）により洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過して、所望の生成物を更に得た。５ｇの単離固体に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。ＤＣＭ層を食塩水（１００ｍＬ）により更に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗材料を精製し、ＤＣＭにより溶出して、オフホワイト色の固体として３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリンを得た。
【０２８５】
中間体１９：工程ｂ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン
【０２８６】
【化９５】
0006466335.tif 000098
【０２８７】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）の代わりに３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（中間体１９：工程ａ）を使用し、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体１６）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２８８】
中間体２０：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【０２８９】
【化９６】
0006466335.tif 000099
【０２９０】
チアゾール−５−カルボン酸を４−ニトロ安息香酸に置き換え、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体１１：工程ａ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２９１】
中間体２０：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【０２９２】
【化９７】
0006466335.tif 000100
【０２９３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（中間体１１：工程ａ）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（中間体２０：工程ａ）に置き換え、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１３）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０２９４】
中間体２０：工程ｃ
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２９５】
【化９８】
0006466335.tif 000101
【０２９６】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、中間体２０、工程Ｂ）及びスズ（ＩＩ）クロリドニ水和物（６．５４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を、環流下で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残渣を３Ｍ  ＮＯＨ水溶液／氷溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。混合物を室温で１５分撹拌し、次に層を分離した。水層を再度ＥｔＯＡで抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体として表題化合物を生成した。
【０２９７】
中間体２０：工程ｄ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２９８】
【化９９】
0006466335.tif 000102
【０２９９】
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１６０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、中間体２０：工程ｃ）及び２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（０．２０７ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（３ｍＬ）中混合物を１０５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９になるよう処理した（添加中、水性混合物の温度は低温に維持した）。水層混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％  ＭｅＯＨ）を行い、黄色固体として表題化合物を生成した。
【０３００】
中間体２１：工程ａ
（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【０３０１】
【化１００】
0006466335.tif 000103
【０３０２】
（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．５０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．７８ｇ  ９．５９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１３７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（３．３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、国際公開第２０１０／０１５３５５号に記載の通りに処理し、表題化合物を生成した。
【０３０３】
中間体２１：工程ｂ
（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３０４】
【化１０１】
0006466335.tif 000104
【０３０５】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（中間体２０：工程ｂ）の代わりに（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン、（中間体２１：工程ａ）を使用して、（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体２０：工程ｃ）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０３０６】
中間体２２：工程ａ
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノン
【０３０７】
【化１０２】
0006466335.tif 000105
【０３０８】
（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．３５１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体２１：工程ｂ）及び２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸（０．４１３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（４ｍＬ）中混合物を１０５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９になるよう処理した（添加中、水性混合物の温度は低温に維持した）。固体沈殿物を濾過により単離し、更にＨ2Ｏによりすすぎ洗いし、褐色固体として表題化合物を生成した。
【０３０９】
中間体２２：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３１０】
【化１０３】
0006466335.tif 000106
【０３１１】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）を（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノン（中間体２２：工程ａ）に置き換え、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体１６）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０３１２】
中間体２３：
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０３１３】
【化１０４】
0006466335.tif 000107
【０３１４】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）を３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体１０：工程ｃ）に置き換え、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体１６）の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。
【０３１５】
中間体２４：
１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０３１６】
【化１０５】
0006466335.tif 000108
【０３１７】
無水酢酸（２．３２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）冷（０℃）溶液に滴加した。５分後、得られた混合物を氷浴から回収し、室温で２時間撹拌した。次に反応物を１Ｍ水性Ｋ3ＰＯ4（１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏの混合物に加え、ＤＣＭを加えた。層を分離し、水層を再度ＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）を行い、透明油として表題化合物を生成した。
【０３１８】
中間体２５：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３１９】
【化１０６】
0006466335.tif 000109
【０３２０】
０℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．５ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）に、シリンジにより無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１２ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１５分後、０℃にて、ピコリンアルデヒド（２．０ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液にカニュレーションによりグリニャール溶液を加えた。反応混合物を０℃にて５分間撹拌し、室温で１時間加温した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。この混合物を食塩水及び酢酸エチル間で分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。
【０３２１】
中間体２５：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０３２２】
【化１０７】
0006466335.tif 000110
【０３２３】
１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）中（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、中間体２５：工程ａ）及びマンガンジオキシド（３．２４ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）の不均質な混合物を１００℃にて２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物を生成した。
【０３２４】
中間体２６：工程ａ
ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０３２５】
【化１０８】
0006466335.tif 000111
【０３２６】
それぞれ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりにピコリンアルデヒド３−ブロモピリジン及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、中間体２５：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３２７】
中間体２６：工程ｂ
ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０３２８】
【化１０９】
0006466335.tif 000112
【０３２９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりにピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（中間体２６：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３３０】
中間体２７：工程ａ
（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０３３１】
【化１１０】
0006466335.tif 000113
【０３３２】
０℃にて、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ニコチンアルデヒド（０．８８ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）溶液に、シリンジにより（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、茶色固体として表題化合物を生成した。
【０３３３】
中間体２７：工程ｂ
（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０３３４】
【化１１１】
0006466335.tif 000114
【０３３５】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体２７：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により、表題化合物を調製した。
【０３３６】
中間体２８：工程ａ
（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０３３７】
【化１１２】
0006466335.tif 000115
【０３３８】
（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（４−（ジメチルアミノ）フェニル）マグネシウムブロミドを使用して、中間体２７：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３３９】
中間体２８：工程ｂ
（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０３４０】
【化１１３】
0006466335.tif 000116
【０３４１】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体２８：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３４２】
中間体２９：工程ａ
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３４３】
【化１１４】
0006466335.tif 000117
【０３４４】
それぞれ、（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミド及びニコチンアルデヒドの代わりに、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを使用して、中間体２７：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３４５】
中間体２９：工程ｂ
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３４６】
【化１１５】
0006466335.tif 000118
【０３４７】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（中間体２９：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３４８】
中間体３０：工程ａ
（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０３４９】
【化１１６】
0006466335.tif 000119
【０３５０】
（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、中間体２７：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３５１】
中間体３０：工程ｂ
（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０３５２】
【化１１７】
0006466335.tif 000120
【０３５３】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体３０：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３５４】
中間体３１：工程ａ
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０３５５】
【化１１８】
0006466335.tif 000121
【０３５６】
（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、中間体２７：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３５７】
中間体３１：工程ｂ
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０３５８】
【化１１９】
0006466335.tif 000122
【０３５９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体３１：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３６０】
中間体３２：工程ａ
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０３６１】
【化１２０】
0006466335.tif 000123
【０３６２】
（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、中間体２７：工程ａにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３６３】
中間体３２：工程ｂ
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０３６４】
【化１２１】
0006466335.tif 000124
【０３６５】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体３２：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂにおける方法と類似した方法により表題化合物を調製した。
【０３６６】
中間体３３：工程ａ
ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−ベンジルマロネート
【０３６７】
【化１２２】
0006466335.tif 000125
【０３６８】
２−ベンジルマロン酸（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロフェノール（２０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（１２．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を空気下、１０５℃にて２時間撹拌した。次に反応物を室温に冷却し、１５０ｍＬの氷上に注ぎ入れ、４：１エーテル／ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機層を水（１×４００ｍＬ）及び４ＭのＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）により洗浄し、黄色有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回転蒸発により＜４０℃にて濃縮して、褐色の粘稠油として表題化合物を生成した。これを静置しておいたところ、ベージュ固体に変化した。
【０３６９】
中間体３３：工程ｂ
エチル３−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシラート
【０３７０】
【化１２３】
0006466335.tif 000126
【０３７１】
エチル４−アミノベンゾアート（２．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−ベンジルマロネート（１１．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ａ）の混合物をマイクロ波により２５０℃にて１５分間処理した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。次に反応物を室温に冷却し、得られた褐色斑固体をエーテル（１５ｍＬ）に分散させ濾過した。ベージュ濾過ケーキをエーテル（１×１５ｍＬ）により洗浄し、１００℃にて乾燥させ、明るいベージュ色の粉末として表題化合物を生成した。
【０３７２】
中間体３３：工程ｃ
エチル３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキシラート
【０３７３】
【化１２４】
0006466335.tif 000127
【０３７４】
エチル３−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシラート（０．７４６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（４．２９ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）中混合物を還流（アルミニウムブロック温度１３０℃）下で３０分間撹拌した。透明黄色溶液を室温に冷却し、氷（５０ｍＬ）に希釈し、氷上で濃ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１２ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物を生成した。
【０３７５】
中間体３３：工程ｄ
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３７６】
【化１２５】
0006466335.tif 000128
【０３７７】
アルゴン下、−７２℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５９Ｍ、０．２３６ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１４６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた透明黄色溶液を−７２℃で２５分間撹拌し、次にエチル３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ｃ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を滴加し、処理した。得られる暗色溶液を−７２℃にて３０分間撹拌し、次に１５分かけて０℃に加温し、５ＭのＮＨ4Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）によりクエンチした。混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）により希釈し、水層をエーテル（１×５ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して残渣を得て、これにヘプタン〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配によりフラッシュクロマトグラフを行い、モル比約１：１で表題化合物及び持ち込まれた（recovered）エチル３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキシラートを得た。
【０３７８】
中間体３４：工程ａ
エチル３−ベンジル−２，４−ジブロモキノリン−６−カルボキシラート
【０３７９】
【化１２６】
0006466335.tif 000129
【０３８０】
エチル３−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシラート（０．７４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ｂ）のＰＯＢｒ3（１３．３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）中混合物を１３０℃で３０分間撹拌し、次に一晩室温に冷却したところ、固体化していた。５０ｍＬのＤＣＭ及び５０ｍＬの氷により分画し、水層をＤＣＭにより抽出（１×５０ｍＬ）した。混ぜ合わせた混濁有機層を濾過し、透明黄色濾液を濃縮して、黄色固体を得て、これを５０ｍＬ熱トルエン中で粉砕した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ベージュ粉末として表題化合物を得た。
【０３８１】
中間体３４：工程ｂ
エチル３−ベンジル−２，４−ジメチルキノリン−６−カルボキシラート
【０３８２】
【化１２７】
0006466335.tif 000130
【０３８３】
エチル３−ベンジル−２，４−ジブロモキノリン−６−カルボキシラート（０．２４５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、中間体３４：工程ａ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．２２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）及び５Ｍ  水性Ｋ2ＣＯ3（０．４３６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）により処理した。これをアルゴン下、１４０℃にて１５分間マイクロ波処理した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。この反応物を１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、濾過し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣にヘプタン〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配によりフラッシュクロマトグラフを行い、透明琥珀色油として表題化合物を生成した。これを真空結晶化した。
【０３８４】
中間体３４：工程ｃ
３−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボキサミド
【０３８５】
【化１２８】
0006466335.tif 000131
【０３８６】
アルゴン下、ＴＨＦ（１ｍＬ）中エチル３−ベンジル−２，４−ジメチルキノリン−６−カルボキシラート（９９．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、中間体３４：工程ｂ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４２．２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃にて撹拌しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０１Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗色溶液を０℃で一晩撹拌した。氷浴はそのまま氷が溶けるままにした（expired）。これを５ＭのＮＨ4Ｃｌ（４ｍＬ）水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣をヘプタン〜１００％  ＥｔＯＡｃ勾配によりフラッシュクロマトグラフし、琥珀色油として表題化合物を生成した。
【０３８７】
中間体３４：工程ｄ
（３−ベンジル−２，４−ジメチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３８８】
【化１２９】
0006466335.tif 000132
【０３８９】
アルゴン下、０℃にてＴＨＦ（１．５ｍＬ）中５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１９７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の半透明溶液を撹拌しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０１Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を直ちに取り外し、白色混合物を室温で１５分間撹拌し、次に室温で３−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルキノリン−６−カルボキサミド（７１．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、中間体３４：工程ｃ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を迅速に滴加した。得られる乳様不透明混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液（６ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出（２×６ｍＬ）した。ＬＣＭＳにより、混ぜ合わせた有機層は表題化合物及び出発物質の混合物であることが示されたことから、材料をＴＨＦから濃縮（３ｘ）し、上記の条件を５０℃で２時間反応させるように変えて再度行った。次に反応を上記の通り実施し、残渣をヘプタン〜１００％  ＥｔＯＡｃ勾配によりフラッシュクロマトグラフし、モル比１：４で、表題化合物及びＮ−メチルイミダゾールを得た。
【０３９０】
中間体３５：工程ａ
４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド
【０３９１】
【化１３０】
0006466335.tif 000133
【０３９２】
空気下、室温にて、オーバーヘッド式に撹拌しながらＡｃ2Ｏ（１２０ｍＬ、１．２７ｍｏｌ）中ＮａＩＯ4（６１．６ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の混合物をＫＩ（６３．８ｇ、３８４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた褐色混合物をドライアイス−ＣＨ3ＣＮ浴で撹拌しながら、２０℃未満に維持しつつ２０分かけてＨ2ＳＯ4を滴加した。Ｈ2ＳＯ4の滴加完了後、直ちに暗褐色反応物を室温の水浴で５分間撹拌し、約３０秒間かけて一度に４−フルオロベンズアルデヒド（５９．１ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）により処理し、続いてＢＨＴ（６１７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）により処理し、得られた紫茶色反応物を、中等度の発熱が停止するまでの最初の数時間は断続的に氷浴を用い内部温度を３０℃未満に維持しながら室温で２１時間撹拌した。得られた淡黄色不透明スラリーを次に氷浴上で撹拌し、１２ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を１．５分かけて迅速に滴加し処理した。更に５分間撹拌した後、黄色スラリーをＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）、ＢＨＴ（６００ｍｇ）、及び氷水（２００ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。次に橙色混合物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）及び水（８００ｍＬ）に分画した。黄色有機層を水（１×１Ｌ；ｐＨ約２）及び２Ｍの水性Ｋ2ＣＯ3／０．５Ｍの水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１×５００ｍＬ；ｐＨ＞１１）で洗浄し、透明黄色有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、室温にて回転蒸発により濃縮して、黄色固体を得た。これをヘプタン（２５０ｍＬ）にとり、４０℃未満で再度濃縮して、黄色固体として粗表題化合物を得た。これをヘプタン（６００ｍＬ）及びＢＨＴ（６００ｍｇ）から再結晶化して、結晶質濾過ケーキをヘプタン（１×８０ｍＬ）により洗浄した後、オフホワイト色の粉末として表題化合物を得た。
【０３９３】
中間体３５：工程ｂ
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エタノン
【０３９４】
【化１３１】
0006466335.tif 000134
【０３９５】
アルゴン下、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３．６４ｍＬ、ＴＨＦ中１．１Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で撹拌しながら、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ａ）溶液を１．５分かけて迅速に滴加し、この反応物を直ちに室温の水浴に移し、５分間撹拌した。次に、この透明でほぼ無色の反応物をドライアイス／アセトンバスで冷却し、２．５分かけてｉＰｒＭｇＣｌ（２．０４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０６Ｍ、４．２０ｍｍｏｌ）を迅速に滴加し処理した。黄色反応液を３０分間撹拌し、次に約３０秒かけて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを滴加し、処理した。次に、均質黄色反応物を直ちに冷却槽から外し、撹拌しながら室温に加温した。２．５時間後、暗黄色均質反応物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、１Ｍ水性ＮａＨ2ＰＯ4（１０ｍＬ）により一度にクエンチした。反応物を室温に加温し、ＭＴＢＥにより抽出（１×１０ｍＬ、１×５ｍＬ）し、混ぜ合わせた有機層を５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄（１×３ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ＤＣＭから２回濃縮して、透明黄色油として粗表題化合物を得た。
【０３９６】
中間体３５：工程ｃ
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）エタノン
【０３９７】
【化１３２】
0006466335.tif 000135
【０３９８】
ＤＣＭ（７．３ｍＬ）中粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エタノン（１．１５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ｂ）及びＴＥＭＰＯ（１８．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の均質黄色溶液を氷浴で撹拌しながら、１ＭのＮａＨＣＯ3（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）水溶液中ＫＢｒ（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）水溶液を一度に加えた。次に、均質二層に、５分間かけてＮａＯＣｌ［４．６ｍＬ、０．８９Ｍ（６．１５重量／重量％  Ｃｌｏｒｏｘ  ｂｌｅａｃｈ）、４．１ｍｍｏｌ］を滴加した。氷浴上で２０分撹拌後、透明黄色有機層を回収し、水相をＤＣＭにより抽出（１×６ｍＬ）した。混ぜ合わせた有機層を５ＭのＮａＣｌ水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して透明黄色油として粗表題化合物を得た。
【０３９９】
中間体３５：工程ｄ
１−（２−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０４００】
【化１３３】
0006466335.tif 000136
【０４０１】
２００ｍＬ容量の丸底圧力フラスコ中で、ＮＨ3気体により、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）エタノン（１．０９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ｃ）溶液を１分間バブリングし、次に空気下でシーリングした。反応物を１００℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応物をＭＴＢＥ（６ｍＬ）及び１Ｍの水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）により分画し、水性層をＭＴＢＥ（２×６ｍＬ）により抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣にヘプタン〜４０％アセトン／ヘプタン勾配によりフラッシュクロマトグラフを行い、黄色固体として表題化合物を生成した。
【０４０２】
中間体３５：工程ｅ
Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）−４−フェニルブタンアミド
【０４０３】
【化１３４】
0006466335.tif 000137
【０４０４】
メチルアミン（１．９ｍＬ、ＥｔＯＨ中７．８Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を室温にて一度にエチル２−オキソ−４−フェニルブタのアート（１．０２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）に加えた。室温での撹拌により溶液は発熱し、１０秒以内にオフホワイト色の固体ペーストが生じた。約１分間撹拌後、反応物をエーテル（１０ｍＬ）により希釈し、濾過した。白色濾過ケーキをエーテルにより洗浄（２×３ｍＬ）し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４０５】
中間体３５：工程ｆ
３−ベンジル−６−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０４０６】
【化１３５】
0006466335.tif 000138
【０４０７】
１−（２−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１０７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ｄ）、Ｎ−メチル−２−（メチルイミノ）−４−フェニルブタンアミド（８５．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ｅ）、及びＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ）混合物を１００℃にて約１分間撹拌し、透明黄色油を生成した。室温にてベンゼンスルホン酸（２１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。橙色の粘稠溶液を室温に冷却し、２Ｍの水性Ｋ2ＣＯ3（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に分画し、有機層を５ＭＮａＣｌ水溶液により洗浄（１×４ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣に、アイソクラティックＤＣＭによりフラッシュクロマトグラフし、続いてＤＣＭ〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配により、黄色結晶固体として表題化合物を生成した。
【０４０８】
中間体３６：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸クロリド
【０４０９】
【化１３６】
0006466335.tif 000139
【０４１０】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素取り込み口、６０ｍＬ滴加漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、シリンジにより６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に塩化オキサリル（２４．５１ｍＬ、２８２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌させた。次に反応物を濾過し、透明な濾液を減圧下で濃縮して褐色の半固体として表題化合物を得た。
【０４１１】
中間体３６：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０４１２】
【化１３７】
0006466335.tif 000140
【０４１３】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素取り込み口、１２５ｍＬ滴加漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、シリンジにより６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸クロリド（４９．３ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ、中間体３６、工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を７℃に冷却した後、上昇温度が１６℃を超えないようジイソプロピルエチルアミン（９０．２６３ｍＬ、５１７．６ｍｍｏｌ））を加えた。加えた後、反応物を室温に加温した。次に反応物を分液漏斗に移し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、褐色の油として表題化合物を得た。
【０４１４】
中間体３６：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０４１５】
【化１３８】
0006466335.tif 000141
【０４１６】
オーバーヘッドスターラー、窒素取り込み口、及び熱電対を取り付けた３Ｌ  ４つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５３７ｍＬ）を入れた。この室温の溶液にイソプロピルマグネシウム塩化物／リチウム塩化物錯体［ＴＨＦ中１．３Ｍ］（２４６．８ｍＬ、３２０．８ｍｍｏｌ）（上昇温度は１６．６〜２５℃の間を維持した）を加え、乳状の懸濁液を得て、この反応物を６０分間撹拌した後、氷浴で５．３℃に冷却した。この混合物にＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）中Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ、２２９．１４ｍｍｏｌ、中間体３６、工程ｂ）を加え（上昇温度は５．３〜５．６℃の間）、橙色の混合物を得た。加えた後、２時間超かけて反応物を室温に加温した。室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に反応物を氷浴で４℃に冷却し、２Ｎの水性ＨＣｌで注意深くｐＨ７にクエンチした。クエンチ温度は１２℃に達した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、相分離させ、有機層を食塩水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。熱したエーテルを加え、次に濾過し、固体として表題化合物を得た。
【０４１７】
中間体３７：工程ａ
６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド
【０４１８】
【化１３９】
0006466335.tif 000142
【０４１９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに６−クロロピリジン−３−カルボン酸（１５．８ｇ、１００．２８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）溶液を入れた得られた溶液を加熱して５時間還流した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【０４２０】
中間体３７：工程ｂ
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０４２１】
【化１４０】
0006466335.tif 000143
【０４２２】
１０００ｍＬの丸底フラスコにメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１２ｇ、１２３．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｇ、３９５．３０ｍｍｏｌ）を入れた。これを撹拌しながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（１７．６ｇ、１００．００ｍｍｏｌ、中間体３７：工程ａ）溶液を滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【０４２３】
中間体３７：工程ｃ
２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン
【０４２４】
【化１４１】
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【０４２５】
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、６０．９０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。−７８℃にて、これに続いてｎ−ＢｕＬｉ（２９．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、４５分間撹拌した。これにＥｔ3ＳｉＣｌ（９．１５ｇ、６１．００ｍｍｏｌ、１００％）を加え、溶液を−７８℃にて１時間撹拌した。混合物にｎ−ＢｕＬｉ（２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、更に４５分間撹拌した。−７８℃にて、混合物にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（８．１３ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、中間体３７：工程ｂ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）により溶液のｐＨ値を３〜４に調整し、次に室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、ｐＨを９〜１０に調整した。得られ他溶液を１００ｍＬのＨ2Ｏにより希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜１５：１）を用い黄色固体として表題化合物を得た。
【０４２６】
中間体３７：工程ｄ
（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４２７】
【化１４２】
0006466335.tif 000145
【０４２８】
５０ｍＬの丸底フラスコにＮａ（２６０ｍｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れ、この溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体３７、工程ｃ）を加えた。得られた溶液を油浴中で、７５℃て４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜２０：１）を用い淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０４２９】
中間体３８：工程ａ
（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４３０】
【化１４３】
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【０４３１】
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８０ｇ、３．９７６ｍｍｏｌ、中間体２０：工程ｃ）及び２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（１．０８ｇ、３．９７６ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中混合物を１０５℃にて４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９になるよう処理した（添加中、水性混合物の温度は低温に維持した）。混合物を２時間撹拌し、濾過して、粗茶色固体を得た。減圧下で一晩粗固体を乾燥させ、Ｅｔ2Ｏによりすすぎ洗いし、乾燥させた。固体をＤＣＭにより希釈し、濾過し、数回すすぎ洗いした。生成物を含有している濾液を蒸発させて、乾燥表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに使用した。
【０４３２】
中間体３８：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４３３】
【化１４４】
0006466335.tif 000147
【０４３４】
密閉した試験管中で、（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ、中間体３８：工程ａ）及び固体ナトリウムメトキシド（０．５６ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を１０５℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、得られた懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2により数回すすぎ洗いした。減圧下で溶媒を除去し、残渣にクロマトグラフ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）を行い、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４３５】
中間体３９：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０４３６】
【化１４５】
0006466335.tif 000148
【０４３７】
市販の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１５．８５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５５ｇ、１５．８５９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣｌ（３．６５ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（５．５１ｍＬ、３９．６４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3によりクエンチした。水（５０ｍＬ）を加えた後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣油にクロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）を行い、固体として生成物を得た。
【０４３８】
中間体３９：工程ｂ
ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４３９】
【化１４６】
0006466335.tif 000149
【０４４０】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、７．４４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１０分間かけてエチルマグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、７．４４８ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を滴加した。得られた浅黄色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、６．２０６ｍｍｏｌ、中間体３９：工程ａ）を滴加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色の懸濁液に水を加えた後、６Ｍの水性ＨＣｌを加え中性ｐＨ（ｐＨ  ６〜７）にした。水層混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏにより沈殿させ、濾過し、乾燥させ、褐色固体として表題化合物を得た。
【０４４１】
中間体４０：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド
【０４４２】
【化１４７】
0006466335.tif 000150
【０４４３】
３−メチル−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．３２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９９ｇ、３０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣｌ（６．２８ｇ、３２．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．６５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3によりクエンチし、室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、追加のＤＣＭを加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。水層を再度ＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、残渣油にクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を行い、白色固体として生成物を得た。
【０４４４】
中間体４０：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン
【０４４５】
【化１４８】
0006466335.tif 000151
【０４４６】
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１ｇ、２５．６８９ｍｍｏｌ）溶液に、２５分間かけてＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、８．５ｍＬ、２５．６８９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を室温で１５分撹拌し、氷−食塩水浴で冷却し、１０ｍＬのＤＣＭに溶解させたＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド（４．８ｇ、２１．４０８ｍｍｏｌ、中間体４０：工程ａ）を滴加した。暗茶色固体が生成された。氷浴を外し、混合物を室温で４８時間攪拌した。水を懸濁液に加え、続いて６Ｍの水性ＨＣｌにより混合物をゆっくり中和した（ｐＨは６〜７）。更にＤＣＭを加え、層を分離させた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、スラリーを超音波処理し、沈殿物を濾過して、褐色固体として表題化合物を生成した。
【０４４７】
中間体４０：工程ｃ
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４４８】
【化１４９】
0006466335.tif 000152
【０４４９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン（３．３ｇ、１３．４５６ｍｍｏｌ、中間体４０：工程ｂ）及び褐色（ＩＩ）クロリドニ水和物（１５．６ｇ、６７．２８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を環流下で１時間撹拌し、室温で一晩冷却し、減圧下で蒸発させ、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残渣を３ＭのＮＯＨ水溶液／氷溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。混合物を室温で１５分撹拌し、次に層を分離した。水層を再度ＥｔＯＡで抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。褐色固体表題化合物をＥｔ2Ｏから沈殿させ、濾過により回収し、乾燥させた。
【０４５０】
中間体４０：工程ｄ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４５１】
【化１５０】
0006466335.tif 000153
【０４５２】
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８ｇ、３．７１７ｍｍｏｌ、中間体４０：工程ｃ）、２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（１．０ｇ、３．７１７ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の均質混合物を１０５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、氷水を加え、混合物を水性ＮＨ4ＯＨ（添加中氷を加え維持する）により処理し、塩基性ｐＨ  ８〜９とした。混合物を２時間撹拌し、濾過して、粗褐色固体を得た。減圧下で粗固体を完全に乾燥させ、Ｅｔ2Ｏによりすすぎ洗いし、乾燥させた。固体をＤＣＭにより希釈し、濾過し、数回すすぎ洗いした。濾液を蒸発させ乾燥させ、褐色固体をＭｅＯＨで沈殿させ、濾過し、乾燥させた。
【０４５３】
中間体４０：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４５４】
【化１５１】
0006466335.tif 000154
【０４５５】
密閉した試験管中で、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、中間体４０：工程ｄ）及び無水ナトリウムメトキシド（０．５８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を１１０℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、室温で３０分間撹拌し、得られた懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＤＣＭにより数回すすぎ洗いした。減圧下で溶媒を除去し、残渣にクロマトグラフ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ、勾配溶出）を行い、ＭｅＯＨから再結晶化し、減圧下で一晩乾燥させた後、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４５６】
中間体４１：工程ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロキノリン
【０４５７】
【化１５２】
0006466335.tif 000155
【０４５８】
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（４ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｂ）及び４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．７ｇ、１３．９７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）中混合物を１０５℃にて３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、過剰なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を冷Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ水溶液によりｐＨ  ８〜９になるよう処理した（添加中、水性混合物の温度は低温に維持した）。沈殿を回収し、Ｈ2Ｏによりすすぎ洗いし、減圧下で乾燥した。固体をＤＣＭにより希釈し、不溶性固体を濾過により回収した。濾液を蒸発させ乾燥させ、褐色固体として生成物を得た。
【０４５９】
中間体４１：工程ｂ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン及び３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２，８−ジメトキシキノリン
【０４６０】
【化１５３】
0006466335.tif 000156
【０４６１】
密閉した丸底フラスコ中で、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロキノリン（１．２５ｇ、２．７７１ｍｍｏｌ、中間体４１：工程ａ）及び無水ナトリウムメトキシドのトルエン中混合物を１０８〜１１０℃にて１２時間加熱し、反応物を室温に冷却した。ＤＣＭを加え、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＤＣＭにより数回すすぎ洗いした。濾液を減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨにより希釈し、濾過して、白色固体として生成物の混合物（約１：９比）を得た。生成物の混合物を更なる精製はせずに使用した。
【０４６２】
中間体４２：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４６３】
【化１５４】
0006466335.tif 000157
【０４６４】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ；３Åモレキュラーシーブで乾燥し、次に濾過）のＤＣＭ（３１０ｍＬ）中溶液を氷浴中で撹拌しつつ、アルゴン下で、均圧滴加漏斗によりｉＰｒＭｇＣｌ（７２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０１Ｍ溶液、１４５ｍｍｏｌ）を迅速に滴加した。５０ｍＬ  ＴＨＦにより残留ｉＰｒＭｇＣｌをすすぎ洗いし、氷浴を外し、反応物を２５分間撹拌した。室温にて、均圧滴下漏斗により、約５分かけてｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（２７．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）（ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液を滴加した。室温で１時間撹拌後、黄色混合物を５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ）により一度にクエンチした。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して透明淡琥珀色油として粗表題化合物を得た。
【０４６５】
中間体４２：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４６６】
【化１５５】
0006466335.tif 000158
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ；中間体４２、工程ａ）のジオキサン（４３６ｍＬ）中均質溶液をＭｎＯ2（４７．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）により処理し、１００℃、空気下にて一晩撹拌した（１７時間）。ＮＭＲによると反応は約５０％のみ完了していたことこから、この反応物を室温に冷却し、追加のＭｎＯ2を加え（４８．０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）、反応物を１００−℃空気下で６．５時間撹拌し、次に室温で１８日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過して、黒色濾過ケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄した。ＭｎＯ2（２８．５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）により粗濾液に３回目の処理を行い、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、上記の通り濃縮して、透明暗黄色油として粗表題化合物を得た。これにフラッシュクロマトグラフを行い、ＥｔＯＡｃ〜５０％アセトン／ＥｔＯＡｃ勾配により、透明暗黄色油として表題化合物を生成した。
【０４６８】
中間体４２：工程ｃ
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４６９】
【化１５６】
0006466335.tif 000159
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ；中間体４２、工程ｂ）のＤＣＭ（１７２ｍＬ）中均質黄色溶液をＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）により処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応物をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮し、得られた透明淡琥珀色残渣をＤＣＭ（３４４ｍＬ）及びＴＥＡ（２３．９ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）中にとった。無水酢酸（３．９１ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を高真空下で濃縮し、溶離液として、２％のＴＥＡを添加した９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用し、残渣にフラッシュクロマトグラフを行った。混ぜ合わせた画分を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）により洗浄し、ＴＥＡを除去した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）により還流下で１５分間粉砕し、次に室温に冷却した。混合物を濾過し、オフホワイト色の濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）により洗浄し、１００℃にて風乾させた後、表題化合物をオフホワイト色の微細な粉末として得た。
【０４７１】
中間体４３：
ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０４７２】
【化１５７】
0006466335.tif 000160
【０４７３】
アルゴン下、−７０℃にて、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液を撹拌しつつ、５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５６Ｍ；４．２９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。更に５分間撹拌した後、エチルメトキシ（メチル）カルバマート（０．６６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を５分かけて滴加した。−７０℃で更に５分間撹拌後、冷却槽を外し、明るいスラリーを１時間２０分間撹拌しながら室温に加温した。次のこの反応を、室温にて５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）によりクエンチし、水層をＴＨＦにより抽出（１×６ｍＬ）した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣の一部を約３０ｍＬのトルエンから結晶化し、濾過ケーキをエーテル（１×３ｍＬ）及びヘプタン（１×３ｍＬ）により洗浄した後、表題化合物は鈍い針のようであった。
【０４７４】
中間体４４：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７５】
【化１５８】
0006466335.tif 000161
【０４７６】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２に記載の一般法に従って、４−ブロモアニリン（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて１．５時間加熱し、周囲温度に冷却して、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。真空下でアセトン副生成物を除去し、無水固体として中間体生成物を得た。イートン試薬（１００ｍＬ）を固体に加え、次に７０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を水に注ぎ入れ、茶色沈殿物を濾過し、水によりすすぎ洗いした。茶色沈殿物をエタノールにより粉砕し、明茶色固体として表題化合物を得た。
【０４７７】
中間体４４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０４７８】
【化１５９】
0006466335.tif 000162
【０４７９】
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、中間体４４：工程ａ）及びＰＯＣｌ3（８４ｍＬ）の溶液を１０５℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、次にゆっくりと少しずつ水浴に注ぎ入れ、必要に応じて氷を加え発熱を制御した。濃水性水酸化アンモニウムを加え、混合物をｐＨ  ９〜１０に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水によりすすぎ洗いし、乾燥させ、茶色固体として表題化合物を生成した。
【０４８０】
中間体４４：工程ｃ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０４８１】
【化１６０】
0006466335.tif 000163
【０４８２】
ジイソプロピルアミン（１．４０ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、シリンジによりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．８０ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、この時点で６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．８０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体４４：工程ｂ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の別個の溶液をシリンジにより滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で更に１０分間撹拌後、この反応物を氷浴に写し、周囲温度で５時間加温した。反応を水によりクエンチし、水相をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、０〜５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４８３】
中間体４４：工程ｄ
４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０４８４】
【化１６１】
0006466335.tif 000164
【０４８５】
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体４４：工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（３１４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．２ｍＬ）中不均質混合物を１０５℃に加熱した。９時間後、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＤＣＭによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４８６】
中間体４５：工程ａ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
【０４８７】
【化１６２】
0006466335.tif 000165
【０４８８】
２３℃にて、１，２，４−トリアゾール（１１．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）中不均質混合物を撹拌し、これにシリンジにより４−フルオロベンズアルデヒド（１２．０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０５℃に加熱した。３．５時間後、混合物を２３℃に冷却した。冷却した溶液を２Ｌの三角フラスコに移し、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（１２００ｍＬ）により希釈した。層が明確に分離するまで、二相混合物を撹拌した。層を分離した。有機層を半飽和水性塩化ナトリウム溶液により洗浄（３×１００ｍＬ）した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液を濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。固体をヘプタン及び酢酸イソプロピル（５：１、６００ｍＬ）の混合物に懸濁した。混合物を濾過し、濾過ケーキをヘプタン−酢酸イソプロピル（５：１）により洗浄した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４８９】
中間体４５：工程ｂ
５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０４９０】
【化１６３】
0006466335.tif 000166
【０４９１】
２３℃にて、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１３．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ａ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．２ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５２０ｍＬ）中不均質混合物を撹拌し、これにＬ−プロリン（１．８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（１９．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、回転蒸発により３５℃にてエタノールを除去し、黄色固体を得た。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、不均質混合物を２３℃にて１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した（１５０ｍＬ）。固体を回収し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を生成した。
【０４９２】
中間体４５：工程ｃ
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸
【０４９３】
【化１６４】
0006466335.tif 000167
【０４９４】
水（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）の混合物に、５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ｂ）を溶解した。混合物を６５℃に加熱した。２．５時間後、混合物を２３℃に冷却した。回転蒸発により、４５℃にて、水及びトリフルオロ酢酸を除去した。残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加え、次に回転蒸発により、４５℃にて混合物を濃縮した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び６Ｍの塩酸水溶液（２８ｍＬ）を順に残渣に加えた。得られる不均質混合物を２３℃にて撹拌した。１０分後、回転蒸発により、４５℃にて混合物を濃縮した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、回転蒸発により、４５℃にて残渣混合物を濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、回転蒸発により、４５℃にて残渣混合物を濃縮した。得られた白色固体を４０℃にて真空下で乾燥させた。固体生成物は、更に精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４９５】
中間体４５：工程ｄ
（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０４９６】
【化１６５】
0006466335.tif 000168
【０４９７】
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ｃ）及び（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、中間体２１：工程ｂ）のオキシ塩化リン（１６ｍＬ）中混合物を９５℃に加熱した。１６時間後、混合物を２３℃に冷却し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈した。回転蒸発により、３３℃にて混合物を濃縮した。得られた橙色油を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次に激しく撹拌しながらゆっくりと氷水（１００ｍＬ）に加えた。飽和水性アンモニア溶液をゆっくりと加え、ｐＨを８に調整した。層を分離した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）により抽出した。有機層を組み合わせ、混ぜ合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、乾燥負荷フラッシュカラムクロマトグラフィーのため濾液を５ｇのシリカゲルに吸収させ、１００％ヘキサンにより溶出を開始し、３０分かけて８０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出し、黄色固体を標題化合物として得る。
【０４９８】
中間体４５：工程ｅ
（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０４９９】
【化１６６】
0006466335.tif 000169
【０５００】
（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（３７０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、中間体４５，工程ｄ）及びナトリウムメトキシド（４０５ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）中不均質混合物を１１０℃に加熱した。３０分後、混合物を２３℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ジクロロメタンによりすすぎ洗いした。乾燥負荷フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、５ｇのシリカゲルに濾液を吸収させ、３０％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出を開始し、２０分かけて８０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
【０５０１】
中間体４６：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルキノリン−２−アミン
【０５０２】
【化１６７】
0006466335.tif 000170
【０５０３】
密閉した試験管中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．４４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、中間体６、工程ｃ）及びジエチルアミン（６．９１ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１１５℃の油浴で２３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により抽出した（必要に応じ、５Ｘ、飽和ＮａＣｌ水溶液を加えて相分離を得る）。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、乾燥負荷、第１カラム２〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、第２カラム０〜４％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５０４】
中間体４７：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０５０５】
【化１６８】
0006466335.tif 000171
【０５０６】
Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），６５１，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８），９７５，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙに参照されるものと類似する手順を採用した。オーバーヘッド式メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの３口フラスコに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を装填し、続いて無水ＥｔＯＨ（３，０００ｍＬ）及びメルドラム酸（３７．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６７．５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）及び最後にＬ−プロリン（６．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を全て室温で加えた。黄色味を帯びた反応混合物をＮ2下で室温で撹拌した。４時間後にアリコートを回収し、ＥｔＯＨ、次にＥｔ2Ｏによりすすぎ洗いし、風乾した。このアリコートの1Ｈ  ＮＭＲにより、反応が完了していることが示された。全反応を停止させ、反応物からの沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＨ、次にＥｔ2Ｏによりすすぎ洗いし、真空下で乾燥させ、最初の生成物として、微細な白色固体状の表題化合物を得た。黄色味を帯びた母液を濃縮し、一晩ＥｔＯＨから結晶化させ、固体材料を回収した後、表題化合物を得た。
【０５０７】
中間体４７：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸
【０５０８】
【化１６９】
0006466335.tif 000172
【０５０９】
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６５ｇ、２１５ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ａ）を入れた２Ｌのフラスコに、室温でＴＦＡ／水溶液（体積／体積、５６０ｍＬ／２８０ｍＬ）を加え、大型油浴中で白色懸濁液を７０℃〜７８℃に加熱した。懸濁物は温度が７２℃に到達するまで溶解しなかった。約４０分後、懸濁液は透明な均質溶液となった。３時間後、ＨＰＬＣにより、反応が完了していることが示された。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン（４×１００ｍＬ）により共沸させて白色固体を得て、これを更なる精製はせずに使用した。
【０５１０】
中間体４７：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０５１１】
【化１７０】
0006466335.tif 000173
【０５１２】
還流凝縮液器及びＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥チューブを取り付けた５００ｍＬの３口フラスコに、室温にてＰＯＣｌ3（１９０ｍＬ）を装填し、次に２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸（２８．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｂ）、続いて４−ブロモアニリン（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。アルミニウム製マントルで不均質混合物を１００℃に加熱した結果、約１０分後、淡琥珀色の均質な溶液が得られた。反応物を１１０℃で６．５時間撹拌した後、アリコートを回収した。ＴＬＣ（２０％ヘキサン−ＤＣＭ）により反応が完了していることが示された。内容物を１Ｌの一口丸底フラスコに移し、蒸発によりＰＯＣｌ3を除去した。次に、予め０℃に冷却した２Ｌの三角フラスコに入れた氷片（約５００ｇ）上に、得られた暗茶色材料を注ぎ入れた。ＤＣＭを加え（約５００ｍＬ）、溶液を０℃にて撹拌し、６Ｍの水性ＫＯＨ溶液を注意深く加えた（約５００ｍＬ）。５Ｎの水性ＮＨ4ＯＨ（約１００ｍＬ）も加え、ｐＨを約８〜９にした。中和プロセス中、０℃に維持した。更にＤＣＭを加え、有機層を分離させた。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）により洗浄し、混ぜ合わせた有機物を食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。ＣＨ3ＣＮにより粗固体を粉砕し、濾過後に白色の綿毛様固体を得た。
【０５１３】
中間体４７：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０５１４】
【化１７１】
0006466335.tif 000174
【０５１５】
室温にて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３２．５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｃ）を入れた１Ｌフラスコに、トルエン（５５０ｍＬ）、続いて固体ナトリウムメトキシド（４０ｇ、７４０ｍｍｏｌ、純度９７％）を加えた。アルミニウム製マントルで、還流下にて懸濁液を撹拌した（約１１８℃）。５．５時間後のＴＬＣ（５０％ヘキサン−ＤＣＭ）及びＨＰＬＣにより、反応は完了していたことが示された。尚も加温（約８０℃）しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物を濾過し、温トルエン（約７０℃、５００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。無色濾液を濃縮し、次に固化させ、オフホワイト色の固体を得た。
【０５１６】
中間体４７：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０５１７】
【化１７２】
0006466335.tif 000175
【０５１８】
室温にて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れた１００ｍＬフラスコにＴＨＦ（５５ｍＬ）を加えたところ、無色の均質混合物が得られた。溶液を−７０℃に冷却したところ、溶液は均質性を維持した。これに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は、赤褐色になった。１分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．０１ｇ、２ｍＬのＴＨＦ中、７．５ｍｍｏｌ）を投入したところ、混合物は淡緑黄色となった。１５分後、ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（５０％アセトン−ヘキサン）により、反応は完了していたことが示された。４０分かけて混合物を−２０℃に加温し、４０分の時点で反応を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。反応物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して有機発泡体を得た。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ（１０％アセトン−ヘキサンから、３０％アセトンに上昇）し、淡黄色発泡体として表題化合物を得た。
【０５１９】
中間体４７：工程ｆ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０５２０】
【化１７３】
0006466335.tif 000176
【０５２１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｅ）を入れた１００ｍＬのフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、続いて活性ＭｎＯ2（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2下で、アルミニウム加熱マントルで、混合物を加熱して還流した。１時間後、ＴＬＣ（２５％アセトン：ヘキサン）は、反応が完了していたことを示した。加熱した内容物をそのままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＴＨＦですすぎ洗いした。得られた淡黄色溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０％アセトン−ヘキサンから２５％アセトンに上昇）を通過させてクロマトグラフし、淡黄色味がかった非晶質固体として表題化合物を得た。
【０５２２】
中間体４８：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５２３】
【化１７４】
0006466335.tif 000177
【０５２４】
参照論文国際公開第２００８／９８１０４号に従って、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）を入れた２ＬのフラスコにＴＨＦ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を−４０℃に冷却した。この無色の均質溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）を滴加したところ、直ちに暗茶色の粘稠な混合物が得られた。混合物を−１０から−２０℃で６０分間維持し、次に２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（１７．２ｇ、２００ｍＬのＴＨＦ中、１２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をカニュレーションにより投入した。アルデヒドを加えたならば、反応物を室温に加温した。３時間後、この反応物を水性ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液に注ぎ入れ、クエンチした。水性部分を各回４００ｍＬのＥｔＯＡｃにより７回抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色油を得た。シリカゲル（１０％アセトン−ＤＣＭから５０％アセトンに上昇させ、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに上昇させ）でクロマトグラフし、琥珀色固体として表題化合物を得た。
【０５２５】
中間体４８：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０５２６】
【化１７５】
0006466335.tif 000178
【０５２７】
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１０．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、中間体４８：工程ａ）を入れた５００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、内容物を加温して均質溶液を生成した。活性ＭｎＯ2（１８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下で、アルミニウム製加熱マントルにて、暗褐色混合物を加熱して還流した。１．５時間後、熱い状態のまま内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、温ＴＨＦによりすすぎ洗いした。得られた淡橙色溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（２５％アセトン−ＤＣＭ）を通過させ、淡橙色固体として表題化合物を得た。
【０５２８】
中間体４９：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５２９】
【化１７６】
0006466335.tif 000179
【０５３０】
室温にて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れた５０ｍＬフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えたところ、無色の均質混合物が得られた。溶液を−７０℃に冷却したところ、溶液は均質性を維持した。これに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は、暗赤褐色になった。１分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（７１０ｍｇ、４ｍＬのＴＨＦ中、５．７２ｍｍｏｌ）を投入したところ、混合物の色は、１分以内に緑色味がかった色から淡橙色に変化した。４５分かけて混合物を０℃に加温し、４５分の時点で反応を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。反応物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して浅黄色固体を得た。固体をＥｔ2Ｏにより粉砕し、濾過により回収し、追加のＥｔ2Ｏによりすすぎ洗いし、乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た。
【０５３１】
中間体４９：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０５３２】
【化１７７】
0006466335.tif 000180
【０５３３】
室温にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．６８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、中間体４９：工程ａ）入れた１００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。約４５℃に加熱し、透明な均質溶液を生成した。次に、Ｎ2・雰囲気下で、アルミニウム製加熱マントルで、活性ＭｎＯ2（１．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を加熱して還流した。７０分後、内容物を６０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いした。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を通過させ、白色粉末として表題化合物を得た。
【０５３４】
中間体５０：工程ａ
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒド
【０５３５】
【化１７８】
0006466335.tif 000181
【０５３６】
国際出願公開第２００８／１３５８２６号に記載のとおりに表題化合物を調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を入れた５０ｍＬの２口フラスコにＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、無色の溶液を−４０℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．８ｍＬ）を滴加し、暗赤茶色の粘稠な溶液を得た。混合物を−３０〜−２０℃にて４５分間撹拌し、−１０℃にて未希釈ＤＭＦ（３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温に加温し、６０分間撹拌し、続いて水に注ぎ入れた。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）により抽出し、混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。水性部分をＤＣＭにより戻し抽出し（３×５０ｍＬ）、上記の通り乾燥させた。混ぜ合わせた有機物を濃縮して淡茶色油を得た。これは出発物質よりも更に紫外線活性であった。２５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ又は２５％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭのいずれか中のＴＬＣにより、生成物は、出発物質よりもわずかに高いＲfを有することが示された。シリカゲル（１００％  ＤＣＭを２５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭに上昇）に対するクロマトグラフィーにより、無色油として表題物質を得た。
【０５３７】
中間体５０：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５３８】
【化１７９】
0006466335.tif 000182
【０５３９】
室温にて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れた５０ｍＬフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えたところ、無色の均質混合物が得られた。溶液を−７０℃に冷却したところ、溶液は均質性を維持した。これに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は、暗赤褐色になった。２分後、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（５８０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３ｍＬのＴＨＦ中、中間体５０：工程ａ）を投入したところ、およそ２分以内に、混合物の色は暗茶色から緑色味がかりそして黄色になった。４５分かけて混合物を−２０℃に加温し、この時点で内容物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。混合物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色みを帯びた油を得た。粗材料をシリカゲルでクロマトグラフし（５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭを３０％  ＣＨ3ＣＮ＋２％  ＭｅＯＨに上昇）、白色発泡体として表題化合物を得た。
【０５４０】
中間体５０：工程ｃ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０５４１】
【化１８０】
0006466335.tif 000183
【０５４２】
室温にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（７４５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体５０：工程ｂ）を入れた１００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）及びＴＨＦ（１１ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。約４５℃に加熱し、均質溶液を生成した。次に、Ｎ2雰囲気下で、８０℃までアルミニウム製加熱マントルで、活性2（７１９ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を加熱して還流した。２時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して混合物を濾過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮して白色固体を得た。Ｅｔ2Ｏから粉砕して、白色固体として表題化合物を得た。
【０５４３】
中間体５１：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール
【０５４４】
【化１８１】
0006466335.tif 000184
【０５４５】
室温にて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れた５０ｍＬフラスコにＴＨＦ（６５ｍＬ）を加えたところ、無色の均質混合物が得られた。溶液を−７０℃に冷却したところ、溶液は均質性を維持した。これに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は、暗く不透明な赤褐色になった。２分後、２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボアルデヒド（５２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３ｍＬのＴＨＦ中）を投入したところ、混合物の色は、１分以内に不透明な暗茶色から淡黄色の均質な色に変化した。２５分後、混合物を水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチした。反応物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗材料をシリカゲル（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭから１％  ＭｅＯＨを含有する３０％  ＣＨ3ＣＮへと勾配溶出）でクロマトグラフし、白色非晶質固体として表題化合物を生成した。
【０５４６】
中間体５１：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン
【０５４７】
【化１８２】
0006466335.tif 000185
【０５４８】
室温にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール（９６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体５１：工程ａ）の１００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び活性ＭｎＯ2（９００ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物をアルミニウム製加熱マントルで８５℃に加熱した。６０分後、熱い状態のままで内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＴＨＦですすぎ洗いし、濃縮してオフホワイト色の固体を得た。粗材料をＥｔ2Ｏにより粉砕し、白色固体を得た。
【０５４９】
中間体５２：
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
【０５５０】
【化１８３】
0006466335.tif 000186
【０５５１】
アルゴン下、氷浴中で、１分かけて、Ａｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）中混合物を処理し、得られた半透明混合を直ちに氷浴から回収し、室温で一晩撹拌した。次に反応物を１Ｍの水性ＨＣｌ（１×８ｍＬ）及び１ＭのＮＯＨ水溶液（１×８ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、透明なベージュ油として表題化合物を生成した。これを静置したところ結晶化した。
【０５５２】
中間体５３：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０５５３】
【化１８４】
0006466335.tif 000187
【０５５４】
０℃にて、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．１２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、シリンジによりイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。３０分後、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドのＴＨＦ（１．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてシリンジによりグリニャール溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間加熱した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液によりクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分離した水性層を更に酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液溶液により洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を生成した。
【０５５５】
中間体５３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０５５６】
【化１８５】
0006466335.tif 000188
【０５５７】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．３００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体５３：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．５０６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中不均質混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）白色固体として表題化合物を生成した。
【０５５８】
中間体５４：工程ａ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５５９】
【化１８６】
0006466335.tif 000189
【０５６０】
−５５℃にて、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．００ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）溶液を撹拌しつつ、これにヘキサン（２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液をシリンジにより滴加した。得られたオフホワイト色のスラリーを−４５℃で２０分間撹拌した後すぐ、２，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８．３３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をシリンジにより滴加した。５分後、冷却槽を取り外し、反応混合物をゆっくりと加温した。４５分後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。回転蒸発によりこの全てを濃縮した。残留物をエチルアセテート（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ、過剰な固体塩化ナトリウムを含有）により洗浄した。水性層をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、混ぜ合わせた溶液を濃縮した。残渣にエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間超音波処理した。処理中、白色固体が析出した。固形物を濾過により回収した。回収した固体にエーテル（１００ｍＬ）を加え、この混合物に２回目の超音波処理した。２０分後、混合物を濾過し、固体を回収し、表題化合物を微細な粉末として生成した。
【０５６１】
中間体５４：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０５６２】
【化１８７】
0006466335.tif 000190
【０５６３】
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（９．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、中間体５４：工程ａ）及び二酸化マンガン（１８．８ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を含有する無水ジオキサン（２２５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、混合物を４０℃に冷却した。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅの２ｃｍのパッドで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として生成した。
【０５６４】
中間体５５
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）酢酸メチル
【０５６５】
【化１８８】
0006466335.tif 000191
【０５６６】
室温にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（５４４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、実施例７７Ｂ）の２０ｍＬの無水ＤＭＦ中溶液に、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。２０分撹拌後、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌したところ、ある程度の懸濁液が生成された。水を数滴垂らして混合物をクエンチした後、懸濁物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ3（水性）で分画した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、半固体として表題化合物を得た。
【０５６７】
中間体５６
（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５６８】
【化１８９】
0006466335.tif 000192
【０５６９】
２５０ｍＬの３口フラスコに入れた、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｃ）及び９０ｍＬのＴＨＦ中溶液にＮ2を吹き込み、−７８℃に冷却した。透明溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３．０５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加したところ、これは暗緑色となり、ほとんど黒色となった。約５分後（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．９５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、中間体５４：工程ｂ）のＴＨＦ（約４ｍＬ）中懸濁液を加えたところ、色は緑色に変化した。冷却槽を取り外した。約５分間の撹拌後、フラスコを冷水浴に浸漬させた。４℃で約４０分間撹拌する間、色は徐々に淡緑色に変化した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を加え、黄色有機層を分離した。水層をジクロロメタンにより抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。週末をかけて粗固体化させた。１５ｍＬのＣＨ3ＣＮ及び５ｍＬのジクロロメタンを加えた。黄色固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、表題化合物を得た。
【０５７０】
中間体５７：工程ａ
エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタノアート
【０５７１】
【化１９０】
0006466335.tif 000193
【０５７２】
氷冷した、エチル３−オキソブタノアート（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（６５ｍＬ）中溶液を撹拌しつつ、これに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散体、１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を２分かけて一度に加えた。３０分後、２分かけて４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（９．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。フラスコを冷却槽から取り外した。２時間後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、半飽和水性塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）分画した。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出し、無色液体として表題化合物を生成した。
【０５７３】
中間体５７：工程ｂ
６−ブロモ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール
【０５７４】
【化１９１】
0006466335.tif 000194
【０５７５】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた丸底フラスコにエチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタノアート（７．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体５７：工程ａ）、４−ブロモアニリン（４．２０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．４１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１２１ｍＬ）を装填した。混合物を１２５℃に加熱した。１６時間後、フラスコを室温に冷却した。トルエンを回転蒸発により除去し、橙色固体を得た。固体及びジフェニルエーテル（４８．４ｍＬ）の混合物を２２０℃に加熱した。６０分後、混合物を室温に冷却したところ、この時点で溶液から黄色固体が析出した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。全体を濾紙により濾過し、ヘキサンによりすすぎ洗いした。黄色固体を回収し、乾燥させ、更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０５７６】
中間体５７：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０５７７】
【化１９２】
0006466335.tif 000195
【０５７８】
６−ブロモ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール（５．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、中間体５７：工程ｂ）、オキシ塩化リン（５．９０ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４２ｍＬ）を入れた丸底フラスコを９０℃に加温した。３時間後、反応混合物を室温に冷却した。アセトニトリル及び過剰なオキシ塩化リンを回転蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴で冷却した。氷（１００ｍＬ）を添加した。リトマス試験紙でｐＨ約９となるまで濃水性アンモニア溶液を滴加した。二相混合物を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。ヘキサンにより溶出を開始し、２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
【０５７９】
中間体５８：工程ａ
エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノエート
【０５８０】
【化１９３】
0006466335.tif 000196
【０５８１】
氷冷したエチル３−オキソペンタノエート（６．３０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（８７ｍＬ）中溶液を撹拌しつつ、これに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散体、１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を１分かけて一度に加えた。５分後、フラスコを冷却槽から取り外し、室温で引き続き撹拌した。３０分後、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液を２分かけて滴加した。２．５時間後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、ヘキサンにより溶出を開始し、５０％ジクロロメタン−ヘキサンへと勾配溶出し、無色液体として表題化合物を生成した。
【０５８２】
中間体５８：工程ｂ
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール
【０５８３】
【化１９４】
0006466335.tif 000197
【０５８４】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた丸底フラスコに、エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノエート（８．８４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、中間体５８：工程ａ）、４−ブロモアニリン（５．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．５０３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１４６ｍＬ）を装填した。混合物を１２５℃に加熱した。１８時間後、フラスコを室温に冷却した。トルエンを回転蒸発により除去し、琥珀色に色づいた固体を得た。固体及びジフェニルエーテル（２９．１ｍＬ）の混合物を２２０℃に加熱した。７０分後、混合物を室温まで冷却した。エーテル（１００ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。撹拌中、溶液から白色固体が析出した。全体を濾紙により濾過し、エーテルによりすすぎ洗いした。グミ状固体を回収した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間超音波処理した。濾紙を介しスラリーを濾過し、固体をアセトニトリルによりすすぎ洗いした。オフホワイト色の固体を回収し、乾燥させ、更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０５８５】
中間体５８：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０５８６】
【化１９５】
0006466335.tif 000198
【０５８７】
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール（４．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、中間体５８：工程ｂ）、オキシ塩化リン（３．５０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２７ｍＬ）を入れた丸底フラスコを、９０℃の金属製ヒートブロックに配置した。６５分後、反応混合物を室温に冷却した。アセトニトリル及び過剰なオキシ塩化リンを回転蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴で冷却した。氷（５０ｍＬ）を添加した。リトマス試験紙でｐＨ  ８〜９となるまで濃水性アンモニア溶液を滴加した。二相混合物を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液にシリカゲル（８ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。ヘキサンにより溶出を開始し、２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
【０５８８】
中間体５９：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８９】
【化１９６】
0006466335.tif 000199
【０５９０】
−５０℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に記載のとおりに調製）溶液を撹拌しつつ、これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン（９．６０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ溶液を滴加した。反応物は不均質になり、添加中に黄色味が生じた。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート（４．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をシリンジにより滴加した。反応混合物は均質となった。これをゆっくりと０℃に加温した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００）ｍＬを加えた。二相混合物を２３℃に加温した。混合物を、半飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）分画した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（１４ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。酢酸エチルにより溶出を開始し、５％メタノール−酢酸エチルへと勾配溶出し、白色発泡体として表題化合物を得た。
【０５９１】
中間体５９：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５９２】
【化１９７】
0006466335.tif 000200
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４．６０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、中間体５９：工程ａ）の無水ジクロロメタン（８６ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、これにデス・マーチンペルヨージナン（１０．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を２３℃で撹拌した。１８時間後、等量の水、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液、及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を含有させた混合物をを加えた（２００ｍＬ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を１５分間撹拌した。層を分離した。硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥させ、乾燥させた溶液を濃縮した。残渣にシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンにより溶出を開始し、５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出し、透明無色油として表題化合物を生成した。
【０５９４】
中間体６０
（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０５９５】
【化１９８】
0006466335.tif 000201
【０５９６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．９９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、中間体４７、工程ｃ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．９５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、中間体３６、工程ｃ）を入れたフラスコにテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、溶液を−４５℃に冷却した。５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．５８ｍＬ）を滴加し、内容物を−４５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、この温度で１時間撹拌した。反応物を水性塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、室温に加温し、次に分液漏斗に移し、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルにより２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、減圧下で乾燥させた。シリカゲル（ジクロロメタンを１０％に上昇（ジクロロメタン中（メタノール中に２Ｍアンモニア）））に対するクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０５９７】
中間体６１
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０５９８】
【化１９９】
0006466335.tif 000202
【０５９９】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却した。温度を＜−３５℃に維持し、１０分かけてｎＢｕＬｉ（６２．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４５℃に冷却しながら３０分間撹拌し、次にＣＯ2(g)の表面下ストリーム（sub-surface stream）により２時間処理した。−３５℃にてＮ2(g)によりスラリーを５分間フラッシングした後、塩化チオニル（１１．８ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら１．２５時間かけて室温に加温した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．１４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．３ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。次に水性炭酸ナトリウム（５００ｍＬ、１０重量％）を加え、層を混合し、分離させた。水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ及び次に１２５ｍＬ）により洗浄し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（２２５ｍＬ）にとり、ＭｇＳＯ4で処理し、シリカゲル（１１５ｇ）パッドにより濾過した。シリカゲルパッドを追加の酢酸エチル（８００ｍＬ）により洗浄した。溶離液を濃縮し、黄色固体として表題化合物を生成した。
【０６００】
中間体６２：工程ａ
６−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２，４−ジオール
【０６０１】
【化２００】
0006466335.tif 000203
【０６０２】
６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（４９８．２ｇ、１．７３６ｍｏｌ）及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４３９．６ｇ、１．７３６ｍｏｌ）のピリジン（３．５Ｌ）中懸濁液に４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３３２．４ｇ、１．９０９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら１０５℃で６時間加温した。室温への冷却後、不均質混合物をエタノール（４．６Ｌ）により処理した。濾過により白色固体を単離し、５７：４３エタノール：ピリジン（８００ｍＬ）で洗浄し、６５℃の真空炉で乾燥した。表題化合物とピリジンを１：０．９２比で得て、以降の調製にこれを直接使用した。
【０６０３】
中間体６２：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０６０４】
【化２０１】
0006466335.tif 000204
【０６０５】
６−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２，４−ジオール（５８０．８ｇ、１．１２２ｍｏｌ、中間体６２：工程ａ）のアセトニトリル（５．８Ｌ）中粘稠なスラリーをオキシ塩化リン（３１２．８ｍＬ、３．３６６ｍｏｌ）により処理した。得られた溶液を８０℃で７時間加温し、次に１時間かけて室温に冷却した。この不均質混合物を４時間撹拌し、次に水に希釈した（５．８Ｌ）。１．５時間撹拌後、スラリーを濾過し、１：１アセトニトリル：水（４Ｌ）により洗浄し、６５℃の真空炉内で一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物を生成した。
【０６０６】
中間体６２：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０６０７】
【化２０２】
0006466335.tif 000205
【０６０８】
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５１５ｇ、１．０６８ｍｏｌ、中間体６２：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（５７７．１ｇ、１０．６８ｍｏｌ）のトルエン（５．３４Ｌ）中不均質混合物を、９２℃で１８時間、次に１００℃で１３時間加熱した。室温への冷却後、重炭酸ナトリウム（１１．５４ｋｇ、７重量％、９．６１５ｍｏｌ）の水性溶液にスラリーを注ぎ入れた。二相系を混合し、次に層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
【０６０９】
中間体６３
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０６１０】
【化２０３】
0006466335.tif 000206
【０６１１】
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（４１．３９ｇ、８６．６ｍＬ、中間体６２：工程ｃ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液を４℃に冷却し、１０分かけてイソプロピルマグネシウムクロライド（４４．２ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４．７４ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、中間体６１）を加えた。室温に加温し１５時間撹拌後、水性塩化アンモニウム溶液（９００ｍＬ、１３重量％）を加えた。得られた二相混合物を１５分間撹拌した。次に層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した（４５０ｍＬ）。有機層をヘプタン（５００ｍＬ）により希釈し、１時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、ヘプタン（１００ｍＬ）により洗浄６０℃真空炉でにて乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６１２】
中間体６４
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシラート
【０６１３】
【化２０４】
0006466335.tif 000207
【０６１４】
−７０℃、アルゴン下で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、中間体４７，工程ｄ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中溶液を撹拌しつつ、これにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６６Ｍ、０．８８３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。更に１分後、暗色の溶液にドライアイスのペレット（約４ｇ、約９０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを迅速に開栓し、排気させ、アルゴンによりフラッシングした。更に１分後、得られた均質黄色反応物を冷却槽から回収し、周囲条件下で５分間撹拌し、次に氷浴に移して、ヨードメタン（０．１４６ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）によりクエンチした。透明黄色反応物を０℃にて５分間撹拌し、次にロータリーエバポレーターにより室温で処理して粘稠な淡黄色スラリーを得た。これをＬｉ2ＣＯ3（１７３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４３８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）により処理し、４０℃で３０分間撹拌した。得られた不透明な少しゆるいスラリーを次にＤＣＭにより希釈し（１５ｍＬ）、水により洗浄（２×２５ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。これを熱ヘプタン（１０ｍＬ）から再結晶化し、球状結晶を濾過し、ヘプタン（２×６ｍＬ）により洗浄し、オフホワイト色の粉末として表題化合物を得た。
【０６１５】
中間体６５：工程ａ
６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
【０６１６】
【化２０５】
0006466335.tif 000208
【０６１７】
ピリジン（３４ｍＬ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体４４：工程ａ）、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を１０５℃で３時間加熱した。溶液を周囲温度に放冷させ、固体を得た。最小量のイソプロパノールを加え、スラリー混合物を１時間撹拌し、超音波処理し、濾過した。濾過した固体をイソプロパノールによりすすぎ洗いし、連続空気流下で乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を生成した。濾液から更に生成物を再結晶化し、濾過し、イソプロパノールによりすすぎ洗いした。
【０６１８】
中間体６５：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０６１９】
【化２０６】
0006466335.tif 000209
【０６２０】
ＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）を、アセトニトリル（２３ｍＬ）中６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、中間体６５：工程ａ）に加えた。混合物を８０℃に加熱し、一晩還流し、琥珀色に色づいた溶液を生成した。溶液を周囲温度に放冷させ、水によりクエンチしたところ、沈殿の形成が得られた。濃水酸化アンモニウムを懸濁液に加えてｐＨ９〜１０とし、スラリーを１時間撹拌した。生成固体を濾過し、次に５０：５０アセトニトリル／水に鎧洗浄し、続いて追加の水を加え、高真空炉内で乾燥させた。
【０６２１】
中間体６５：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０６２２】
【化２０７】
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【０６２３】
無水トルエン（１２ｍＬ）中６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノロン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、中間体６５：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱し、窒素による正圧下で一晩還流した。混合物を周囲温度に冷却した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水性層をエチルアセテートで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。
【０６２４】
中間体６６：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０６２５】
【化２０８】
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【０６２６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れたフラスコにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、無色の均質な混合物を得た。溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ））を滴加した。溶液の色は、暗く不透明な赤褐色になった。２分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート（５４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３ｍＬのＴＨＦ中）を投入した。５分後、反応混合物を氷−水浴に配置し、３０分間撹拌し、この時点で混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。内容物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ４０ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色発泡体を得た。シリカゲル（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを５０％ＥｔｏＡｃに増加）で粗材料をクロマトグラフし、白色固体として表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ(ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値：５３６．９８、ｍ／ｚ実測値：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２７】
中間体６６：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０６２８】
【化２０９】
0006466335.tif 000212
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体６６：工程ａ）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、室温にて均質な溶液を得た。次に二酸化マンガン（７１５ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、アルミニウム製加熱マントルで、混合物を８５℃に加熱した。６０分後、溶液を加温しつつＣｅｌｉｔｅパッドを通して内容物を濾過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いした。溶出液を濃縮し、シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサンを２５％アセトンへと増加）のショートカラムを通過させて精製し、白色非晶質固体として５０５ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値：５３４．９７、ｍ／ｚ実測値：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３０】
中間体６６：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０６３１】
【化２１０】
0006466335.tif 000213
【０６３２】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴を使用し、無色の均質溶液を−４３℃に冷却した。シリンジによりｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、不透明な混合物を得た。懸濁物を−４０℃で３０分間撹拌し、次に−４０℃にてｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦ中、中間体６６：工程ｂ）のＴＨＦ溶液を投入した。反応混合物を４５分かけて徐々に室温に加温させ、次にＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出し、混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色ゴムを得た。シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサンから３０％アセトンに上昇）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4の質量計算値：６１８．０６、ｍ／ｚ実測値：６１９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３３】
中間体６６：工程ｄ
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０６３４】
【化２１１】
0006466335.tif 000214
【０６３５】
室温にて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体６６：工程ｃ）を入れたフラスコにギ酸（５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）と、続いて６Ｎ  ＨＣｌ（２１０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。無色混合物を室温で４０分間撹拌したところ、４０分の時点のＬＣＭＳ及びＴＬＣ（２５％アセトン−ヘキサン）では反応が完了していたことが示された。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮前に２０分間撹拌した。得られた油をシリカゲルに対し直接クロマトグラフし、（１０％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを１２％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨに増加）を使用して、最初に１６１ｍｇの材料を得た。この材料をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨに溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅプラグにより濾過し、オフホワイト色の固体として１４４ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．５２−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：５１７．９４、ｍ／ｚ実測値：５１８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３６】
実施例１：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６３７】
【化２１２】
0006466335.tif 000215
【０６３８】
窒素の不活性雰囲気によりパージし、これを維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。次に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）を加えた。得られた溶液を、撹拌しながら、室温にて更に８時間にわたって反応させた。次に反応物を１０ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノールにより白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３９】
実施例２：（３−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン−６−イル）−（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６４０】
【化２１３】
0006466335.tif 000216
【０６４１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（０．１０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、中間体３：工程ｃ）及び（３−クロロフェニル）（３−ピリジニル）メタノン（０．０５９ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中混合物を−７８℃に冷却し、３０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２０２ｍＬ）を加えた。７８℃で更に１時間撹拌を続け、混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離させ、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃにより抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ジクロロメタン中２％  ＭｅＯＨ）を行った。所望の生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．４６（ｓ、２Ｈ）７．１２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．３２、３．７９Ｈｚ、４Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９１〜８．０７（ｍ、２Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４０。
【０６４２】
実施例３：（３−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−６−イル）−（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６４３】
【化２１４】
0006466335.tif 000217
【０６４４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン（中間体４：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．４５（ｓ、２Ｈ）７．０３〜７．１７（ｍ、２Ｈ）７．１７〜７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３５〜７．４９（ｍ、４Ｈ）７．６１〜７．７４（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９４〜８．０９（ｍ、２Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．５５〜８．８１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２４。
【０６４５】
実施例４：（３−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン−６−イル）−（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６４６】
【化２１５】
0006466335.tif 000218
【０６４７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン（中間体５：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．４８（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９〜７．３４（ｍ、４Ｈ）７．３８〜７．５０（ｍ、４Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．５８〜８．７３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１。
【０６４８】
実施例５：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６４９】
【化２１６】
0006466335.tif 000219
【０６５０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．５０（ｓ、２Ｈ）６．３６〜６．６４（ｍ、１Ｈ）７．１７〜７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３８〜７．５１（ｍ、４Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．６９〜７．８３（ｍ、４Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７１。
【０６５１】
実施例６：（３−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）−（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６５２】
【化２１７】
0006466335.tif 000220
【０６５３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン（中間体７：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．６９（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３８〜７．４９（ｍ、４Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９６〜８．０６（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３５。
【０６５４】
実施例７：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０６５５】
【化２１８】
0006466335.tif 000221
【０６５６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（中間体４：工程ｄ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．０２（ｓ、３Ｈ）４．２２（ｓ、２Ｈ）７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．１６〜７．３３（ｍ、４Ｈ）７．３６〜７．４７（ｍ、３Ｈ）７．５４〜７．７０（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１９。
【０６５７】
実施例８：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６５８】
【化２１９】
0006466335.tif 000222
【０６５９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン（中間体８：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．１９（ｓ、３Ｈ）４．５９（ｓ、２Ｈ）７．１８〜７．２９（ｍ、１Ｈ）７．３６〜７．４８（ｍ、６Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７６〜７．８２（ｍ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．５６〜８．７１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８５。
【０６６０】
実施例９：（２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６６１】
【化２２０】
0006466335.tif 000223
【０６６２】
（３−クロロフェニル）（３−ピリジニル）メタノンの代わりにピリジン−３−イル（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を使用し、実施例２に記載の手順により表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．４７（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６０（ｓ、１Ｈ）７．６５〜７．７４（ｍ、１Ｈ）７．７９〜７．９４（ｍ、２Ｈ）７．９８〜８．１４（ｍ、２Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．６３〜８．８２（ｍ、２Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１４。
【０６６３】
実施例１０：（２，４−ジクロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６６４】
【化２２１】
0006466335.tif 000224
【０６６５】
６−ブロモ−２−クロロ−３−（３−クロロベンジル）キノリン（０．０９５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ｂ）及びピリジン−３−イル（チアゾール−５−イル）メタノン（０．０４４ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、３０分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（０．２１ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌を続け、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離させ、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃにより抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行い、生成物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により更に精製し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．２２（ｓ、２Ｈ）７．１６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２６〜７．４２（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）７．５９〜７．７３（ｍ、２Ｈ）７．７５〜７．８４（ｍ、１Ｈ）７．８８〜７．９９（ｍ、２Ｈ）７．９９〜８．０８（ｍ、１Ｈ）８．３７〜８．４４（ｍ、１Ｈ）８．６２〜８．７６（ｍ、２Ｈ）９．０９〜９．１９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７８。
【０６６６】
実施例１１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６６７】
【化２２２】
0006466335.tif 000225
【０６６８】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｃ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１１３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、３０分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（０．３７５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加した。−７８℃で３０分間撹拌を続け、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離させ、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃにより抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行い、生成物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％ＴＦＡ）により更に精製し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．５５（ｓ、３Ｈ）４．５１（ｓ、２Ｈ）６．５３（ｓ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．４７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）７．６６〜７．８４（ｍ、５Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７４；５７６。
【０６６９】
実施例１２：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６７０】
【化２２３】
0006466335.tif 000226
【０６７１】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン（中間体７：工程ｃ）に置き換え実施例１１の調製に使用した手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．５４（ｓ、３Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．４６〜７．５５（ｍ、２Ｈ）７．７０〜７．７９（ｍ、２Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４０。
【０６７２】
実施例１３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６７３】
【化２２４】
0006466335.tif 000227
【０６７４】
密閉した試験管中（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、実施例１２）、及びメタノール溶液（３．３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍナトリウムメトキシドの混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性混合物を２時間撹拌し、濾過して、褐色固体として一及び二置換生成物の混合物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより混合物を更に精製し、表題化合物を固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５３（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）４．１７（ｓ、２Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）６．９７（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．５４〜７．６９（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）９．１３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３４。
【０６７５】
実施例１４：（３−ベンジル−４−クロロ−２−エトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６７６】
【化２２５】
0006466335.tif 000228
【０６７７】
密閉した試験管中（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（０．０５３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、実施例１）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中ナトリウムエトキシド溶液（０．１ｍＬ、２１重量％溶液）の混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ入れた。混合物を３０分間撹拌し、濾過して、固体として粗生成物を生成した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより更に精製し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）４．５２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．１１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）７．１９〜７．２９（ｍ、４Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４２〜７．４９（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１８。
【０６７８】
実施例１５：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６７９】
【化２２６】
0006466335.tif 000229
【０６８０】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンを（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１３）に置き換え、実施例１１の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｓ、１Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）６．５０（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４６。
【０６８１】
実施例１６：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６８２】
【化２２７】
0006466335.tif 000230
【０６８３】
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１５）を使用し、実施例１４の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）４．３７（ｓ、２Ｈ）４．５６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．４９（ｔ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６５〜７．７５（ｍ、３Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５７。
【０６８４】
実施例１７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（エチル（メチル）アミノ）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６８５】
【化２２８】
0006466335.tif 000231
【０６８６】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）を３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン（中間体１４）に置き換え、実施例１１の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）３．１６（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、２Ｈ）３．５５（ｓ、３Ｈ）４．３４（ｓ、２Ｈ）６．４７〜６．５６（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５３〜７．６０（ｍ、２Ｈ）７．６８〜７．７８（ｍ、３Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）９．１３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９７。
【０６８７】
実施例１８：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール
【０６８８】
【化２２９】
0006466335.tif 000232
【０６８９】
３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．１６８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）及び（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（０．１１２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、中間体１５）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３７ｍＬ、０．５９５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加した。−７８℃で５分間撹拌を続け、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離させ、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃにより抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行い、生成物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により更に精製し、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ、１Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）４．４８（ｓ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．２１〜７．２４（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｓ、２Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９５〜８．１１（ｍ、２Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０８。
【０６９０】
実施例１９：（３−ベンジル−４−クロロ−２−エトキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール
【０６９１】
【化２３０】
0006466335.tif 000233
【０６９２】
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール（実施例１８）に置き換え、実施例１４の調製に記載の手順により表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）４．２４（ｓ、２Ｈ）４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４〜７．３１（ｍ、５Ｈ）７．５１（ｓ、２Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．２７Ｈｚ、２Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１８。
【０６９３】
実施例２０Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール
【０６９４】
【化２３１】
0006466335.tif 000234
【０６９５】
−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（０．１５４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ）を、５分かけて３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．０８１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に滴加した。添加の完全後、−７８℃で３０分間撹拌を続け、次にＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解させた（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（０．０４６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、中間体１５）をゆっくりと加え、反応物を氷浴で０℃に加温した。混合物を３０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、次に室温に加温した。１０分間撹拌した後、層は分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を行い、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）４．３５（ｓ、２Ｈ）６．４３〜６．５２（ｍ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．５４〜７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、２．５３Ｈｚ、２Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７０。
【０６９６】
エタノールを溶離液とし、８０ｍＬ／分、波長２３０ｎｍで（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５００ｇ、４１ｃｍ）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例２０Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）６．４３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５１〜７．６５（ｍ、５Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）をし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例２０Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ３．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５０〜７．６６（ｍ、５Ｈ）７．６９（ｓ、１Ｈ）７．７６〜７．９３（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）とした。
【０６９７】
実施例２１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６９８】
【化２３２】
0006466335.tif 000235
【０６９９】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンを（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体３７：工程ｄ）に置き換え、実施例１１の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．５６（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）７．６５〜７．８０（ｍ、４Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６７。
【０７００】
実施例２２：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０１】
【化２３３】
0006466335.tif 000236
【０７０２】
密閉した試験管中、実施例２１において調製された表題化合物（０．０３０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド溶液（０．１ｍＬ、メタノール中２５％）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）メタノール混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、過剰なＭｅＯＨを除去し、氷Ｈ2Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ３．５６（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）７．６５〜７．８０（ｍ、４Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６７。
【０７０３】
実施例２３：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０４】
【化２３４】
0006466335.tif 000237
【０７０５】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンを（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３６：工程ｃ）に置き換え、実施例１１の手順により表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．７１（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）６．５０（ｔ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６０〜７．７２（ｍ、３Ｈ）７．７９〜７．９２（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）９．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０９。
【０７０６】
実施例２４：（２−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０７】
【化２３５】
0006466335.tif 000238
【０７０８】
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（２−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例５２）を使用して、実施例１４の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．９７（ｓ、２Ｈ）４．５２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２〜７．２０（ｍ、３Ｈ）７．６０〜７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）９．０５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８７。
【０７０９】
実施例２５：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１０】
【化２３６】
0006466335.tif 000239
【０７１１】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンを（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１８）に置き換え、実施例１１の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．９７（ｓ、６Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）６．４２〜６．５８（ｍ、１Ｈ）６．７９〜６．９２（ｍ、３Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５９〜７．７３（ｍ、３Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８３。
【０７１２】
実施例２６：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１３】
【化２３７】
0006466335.tif 000240
【０７１４】
（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１５）を（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１８）に置き換え、実施例２０Ａの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．９９（ｓ、６Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）４．３５（ｓ、２Ｈ）６．４５〜６．５４（ｍ、１Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５２〜７．７５（ｍ、４Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１１、２．０２Ｈｚ、２Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７９。
【０７１５】
実施例２７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ塩
【０７１６】
【化２３８】
0006466335.tif 000241
【０７１７】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）を３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（中間体１９：工程ａ）に置き換え、実施例１１の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．６７（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、３Ｈ）４．５１（ｓ、２Ｈ）６．５２（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３８〜７．４６（ｍ、２Ｈ）７．４６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）７．５９〜７．８７（ｍ、５Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８９。
【０７１８】
実施例２８Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１９】
【化２３９】
0006466335.tif 000242
【０７２０】
−７８℃にて、２分かけて、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（０．１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ｂ）及び（４−クロロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．０５５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；０．３１５ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完全後、混合物を−７８℃で１０分間連続的に撹拌し、氷浴で０℃に加温した。混合物を１時間撹拌した後、次に飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、室温に加温した。１０分間撹拌した後、層は分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を行い、生成物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより更に精製し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．６９（ｓ、３Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）４．１１（ｓ、３Ｈ）４．３５（ｓ、２Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．３０〜７．４１（ｍ、４Ｈ）７．４１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８４。
【０７２１】
５０：５０エタノール溶離液とし、８０ｍＬ／分、２４０ｎｍ波長で、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（５５０ｇ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μＭカラム−ｄｉａｃｅｌ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例２８Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．６７（ｓ、３Ｈ）３．５４〜３．６８（ｍ、４Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）４．３４（ｓ、２Ｈ）６．４９（ｔ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｓ、１Ｈ）７．２９〜７．４７（ｍ、６Ｈ）７．５１〜７．６５（ｍ、３Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例２８Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．６８（ｓ、３Ｈ）３．６４（ｓ、３Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）４．３４（ｓ、２Ｈ）６．４３〜６．５３（ｍ、１Ｈ）６．７４（ｓ、１Ｈ）７．２９〜７．４７（ｍ、６Ｈ）７．５２〜７．６４（ｍ、３Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）とした。
【０７２２】
実施例２９Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０７２３】
【化２４０】
0006466335.tif 000243
【０７２４】
−７８℃にて、２分かけて、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．６３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ）の無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；１．８４ｍＬ、２．９３６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完全後、混合物を−７８℃で１０分間連続的に撹拌し、氷浴で０℃に加温した。混合物を１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、室温に加温した。１０分間撹拌した後、層は分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（アセトニトリル中０〜５％  ＭｅＯＨ）により、非晶質固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．４０〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６１９。
【０７２５】
５０：５０％のメタノール：エタノール溶離液とし、８０ｍＬ／分、２６５ｎｍ波長で、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２５０ｇ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例２９Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２〜７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、質量計算値Ｃ32Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2、６１９．０４；ｍ／ｚ実測値：６１９．２とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例２９Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．２８〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、質量計算値Ｃ32Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2、６１９．０４；ｍ／ｚ実測値：６１９．２とした。
【０７２６】
実施例３０：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７２７】
【化２４１】
0006466335.tif 000244
【０７２８】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０８４ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１０分かけてエチルマグネシウムブロミド（０．１７３ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。得られた混濁した混合物を室温で２０分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、中間体２０：工程ｄ）を加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、６０℃の油浴で８時間加熱した。水を加えたあと、６Ｍの水性ＨＣｌにより中性ｐＨとした。水層混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）を行い、次に更にＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％ＴＦＡ）により精製して、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ、６Ｈ）４．６３（ｓ、２Ｈ）６．５１（ｓ、１Ｈ）７．１３（ｓ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５８〜７．８１（ｍ、４Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．８５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４４。
【０７２９】
実施例３１：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７３０】
【化２４２】
0006466335.tif 000245
【０７３１】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０７４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１０分かけてエチルマグネシウムブロミド（０．１５３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。得られた混濁した混合物を室温で２０分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２２：工程ｂ）を加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、８０℃の油浴で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを加え、続いて６Ｍの水性ＨＣｌにより中性ｐＨとした。水層混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。混ぜ合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％  ＭｅＯＨ）を行い、次に更にＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により精製して、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、４Ｈ）７．５５〜７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７６〜７．９４（ｍ、３Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）９．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８２。
【０７３２】
実施例３２：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７３３】
【化２４３】
0006466335.tif 000246
【０７３４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キノリン（中間体３：工程ｃ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イルメチル）キノリン（中間体９：工程ｃ）に置き換え、実施例２の調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．６１（ｓ、２Ｈ）６．９０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）７．１９〜７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３３〜７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、４Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．９３〜８．０６（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１１。
【０７３５】
実施例３３Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７３６】
【化２４４】
0006466335.tif 000247
【０７３７】
−７８℃にて、シリンジにより、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ、中間体１６）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６７ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。３分後、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．６５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を３分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に反応フラスコを冷却槽から取り外した。１０分後、反応フラスコを氷−水浴に配置した。３０分後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。二相混合物を室温に加温し、次に半飽和水性塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）に分画した。層を分離した。水性層をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせた。混ぜ合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％アセトン−ジクロロメタンにより溶出を開始し、１００％アセトンへと勾配溶出）で精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値：５６９．１；ｍ／ｚ実測値：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３８】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５００ｇ、４１ｃｍ×５ｃｍ、エタノール溶離液、８０ｍＬ／分、２３０ｎｍ波長）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例３３Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．５０〜６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値５６９．１；ｍ／ｚ実測値：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例３３Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．５０〜６．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2、５６９．１；ｍ／ｚ実測値：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０７３９】
実施例３４：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジメトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７４０】
【化２４５】
0006466335.tif 000248
【０７４１】
密閉した試験管中で、ＭｅＯＨ溶液（３．０２７ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）中、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（０．０５８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、実施例１１）及び０．５Ｍナトリウムメトキシドを混ぜ合わせ、８０℃で１６時間加熱し、表題化合物を調製した。次に、固体ナトリウムメトキシド（０．０１６ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で更に１６時間連続的に加熱し、室温に冷却し、次に氷Ｈ2Ｏに注ぎ入れた。室温に加温しながら撹拌を続けた。固体沈殿物を回収し、乾燥させ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．５５（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｓ、２Ｈ）６．５１（ｓ、１Ｈ）６．９８（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．４６〜７．５６（ｍ、４Ｈ）７．６５〜７．７４（ｍ、３Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６６。
【０７４２】
実施例３５Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７４３】
【化２４６】
0006466335.tif 000249
【０７４４】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンを（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３６：工程ｃ）に置き換え、実施例３３Ａの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４８〜６．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値６０４．２；ｍ／ｚ実測値：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５００ｇ、４１ｃｍ×５ｃｍ、エタノール溶離液、８０ｍＬ／分、２４２ｎｍ波長）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例３５Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．５０〜６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2、６０４．２；ｍ／ｚ実測値：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例３５Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４４〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2、６０４．２；ｍ／ｚ実測値：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０７４６】
実施例３６Ａ：（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７４７】
【化２４７】
0006466335.tif 000250
【０７４８】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（中間体１９：工程ｂ）を３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体２３）に置き換え、実施例２８Ａの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．４５（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）４．５３（ｓ、２Ｈ）６．２６（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）７．１５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）７．３１〜７．４３（ｍ、４Ｈ）７．５６〜７．７７（ｍ、４Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６０。
【０７４９】
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（２５０ｇ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μＭカラム−ｄｉａｃｅｌ）、５０：５０のエタノール：ＭｅＯＨ溶離液、８０ｍＬ／分、２４０ｎｍ波長）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例３６Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ３．４１（ｓ、３Ｈ）４．１４（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）６．４２（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１７〜７．３７（ｍ、８Ｈ）７．４７〜７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６０とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例３６Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ３．５０（ｓ、３Ｈ）４．１５（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）６．４５（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．１８〜７．２７（ｍ、４Ｈ）７．２８〜７．３９（ｍ、４Ｈ）７．４９〜７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６０とした。
【０７５０】
実施例３７Ａ：（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７５１】
【化２４８】
0006466335.tif 000251
【０７５２】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３６：工程ｃ）を使用し、実施例３６Ａの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．５３（ｓ、３Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．８８〜７．９９（ｍ、３Ｈ）８．００〜８．０７（ｍ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．８３（ｓ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９５。
【０７５３】
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５５０ｇ、２０μＭ）エタノール溶離液、８０ｍＬ／分、２４０ｎｍ波長）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例３７Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ、３Ｈ）４．１３（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）７．５７〜７．７７（ｍ、４Ｈ）７．７８〜７．９３（ｍ、２Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例３７Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ、３Ｈ）４．１３（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｓ、２Ｈ）６．２７〜６．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）７．５６〜７．７８（ｍ、４Ｈ）７．７９〜７．９１（ｍ、２Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）とした。
【０７５４】
実施例３８：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７５５】
【化２４９】
0006466335.tif 000252
【０７５６】
（６−メトキシピリジン−３−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（中間体１５）を１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体２４）に置き換え、実施例２０Ａの調製に記載の手順により、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．２８〜１．４４（ｍ、２Ｈ）１．５８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）２．０５（ｓ、３Ｈ）２．５１〜２．６５（ｍ、１Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．００〜３．１９（ｍ、１Ｈ）３．７３〜３．９２（ｍ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）４．６０〜４．７９（ｍ、１Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）７．０１（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６９（ｓ、１Ｈ）７．７９〜７．８９（ｍ、２Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９９。
【０７５７】
実施例３９：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７５８】
【化２５０】
0006466335.tif 000253
【０７５９】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１０５．５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０９５ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１．５時間後、市販の（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５８．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で５分間撹拌し、反応フラスコを氷−水浴に配置した。１０分後、混合物を室温に加温し、反応物をメタノール及び水でクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（シリカゲル、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５０〜８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４２〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６０】
実施例４０：（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０７６１】
【化２５１】
0006466335.tif 000254
【０７６２】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７５．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１．５分後、ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（４８．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、中間体２６：工程ｂ）無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）の溶液を滴加した。ドライアイス−アセトン浴で反応混合物を５分間撹拌し、反応フラスコを氷−水浴に配置した。１０分後、混合物を室温に加温し、反応物をメタノール及び水でクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６３】
実施例４１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（３、４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７６４】
【化２５２】
0006466335.tif 000255
【０７６５】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３２．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。５分後、（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（３２．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、中間体２７：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で５分間撹拌し、反応フラスコを氷−水浴に配置した。１０分後、混合物を室温に加温し、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６６】
実施例４２：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７６７】
【化２５３】
0006466335.tif 000256
【０７６８】
０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶媒系を使用して粗生成物を精製したことを除き、実施例４１における方法と同様にして、（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２７：工程ｂ）の代わりに（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２８：工程ｂ）を使用し、白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４〜６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６９】
実施例４３：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７７０】
【化２５４】
0006466335.tif 000257
【０７７１】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７５．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を滴加した。１分後、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３７．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、中間体２９：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を滴加した。ドライアイス−アセトン浴で、反応混合物を５分間撹拌し、次に室温に加温し、反応物をメタノール及び水によりクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、透明発泡体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４５〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７２】
実施例４４：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７７３】
【化２５５】
0006466335.tif 000258
【０７７４】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７８．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、中間体１６）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１分後、（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５０．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、中間体３０：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で１０分間撹拌し、反応フラスコを氷−水浴に配置した。２０分後、混合物を室温に加温し、反応物をメタノールでクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、透明油として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７５】
実施例４５：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２、４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７７６】
【化２５６】
0006466335.tif 000259
【０７７７】
ヒートガンにより、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２１４．５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｃ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を加熱し、溶液を生成した。ドライアイス−アセトン浴で溶液を２分間冷却し、次にシリンジによりｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１分後、市販の（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（０．１１７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で５分間撹拌後、反応フラスコを氷−水浴に配置し、室温に加温した。反応を飽和塩化アンモニウムによりクエンチした。水及び酢酸エチル間で混合物を分画した。分画した水性層を更に酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィー（アセトニトリルｗ／水中０．０５％  ＴＦＡ）により精製した。遊離塩基性生物を生成し、透明油として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７８】
実施例４６：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７７９】
【化２５７】
0006466335.tif 000260
【０７８０】
（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに市販の（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを使用して、実施例４５における方法と同様に表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８１】
実施例４７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７８２】
【化２５８】
0006466335.tif 000261
【０７８３】
（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３１：工程ｂ）を使用して、実施例４５における方法と同様に表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．４２−６．３９（ｍ、Ｊ＝４．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８４】
実施例４８：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７８５】
【化２５９】
0006466335.tif 000262
【０７８６】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体６：工程ｃ）に対し１．２当量の中間体３２：工程ｂ及び１．１当量のｎ−ＢｕＬｉを使用したことを除き、実施例４５における方法と同様にして、（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３２：工程ｂ）を使用し、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８７】
実施例４９：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７８８】
【化２６０】
0006466335.tif 000263
【０７８９】
アルゴン下、−７２℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中ｎ−ＢｕＬｉ（０．１５６ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．６Ｍ）溶液に、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８３．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を−７２℃で２５分間撹拌し、次にＴＨＦ（０．８ｍＬ）中（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（７９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ｄ）及びエチル３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキシラート（６６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、中間体３３：工程ｃ）の分離することのできない混合物の溶液を−７２℃で３０分間撹拌した。黄色反応物を次に１５分かけて０℃に加温し、更に１５分間０℃で撹拌した。次に、透明琥珀色反応物を５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチした。水性層を４：１エーテル／ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣にヘプタン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフを行い、更にＣ１８  ＨＰＬＣ（２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ、０．１％  ＴＦＡ中）により精製し、凍結乾燥後、黄色粉末として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９０】
実施例５０：（３−ベンジル−２，４−ジメチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７９１】
【化２６１】
0006466335.tif 000264
【０７９２】
アルゴン下で、（３−ベンジル−２，４−ジメチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１２．４ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ、中間体３４：工程ｄ）及び４−クロロヨードベンゼン（３３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を約−７０℃で撹拌しつつ、ｎ−ＢｕＬｉ（５３．９μＬ、ヘキサン中２．５９Ｍ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた黄色溶液を撹拌しつつ、ドライアイス／エーテル浴で一晩室温に加温した。次に、透明黄色反応物を１Ｍの水性ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ、０．１％  ＴＦＡ中）で精製し、凍結乾燥した後、白色粉末として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９３】
実施例５１：３−ベンジル−６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０７９４】
【化２６２】
0006466335.tif 000265
【０７９５】
アルゴン下、室温で１分間撹拌しながら５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３６ｍＬ、３Åモレキュラーシーブ上ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．６７８ｍｍｏｌ）にＥｔＭｇＣｌ（０．３２５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０９Ｍ、０．６７８ｍｍｏｌ）を滴加して処理し、得られた半透明／半不透明反応物を室温で２０分間撹拌した。室温で撹拌しながら２分間かけてＤＣＭ（１．２ｍＬ）中３−ベンジル−６−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド（９０．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、中間体３５：工程ｆ）の溶液を滴加してこれを処理し、得られた橙色反応物を直ちに４０℃で１３時間撹拌した。得られた橙色不透明混合物を室温に冷却し、５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）に分画し、水層をＤＣＭにより抽出（１×５ｍＬ）した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフに乾燥負荷し、２：３のトルエン／アセトン（アイソクラティック溶出）、浅黄色発泡体として表題化合物を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．９７〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９６】
実施例５２：（２−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７９７】
【化２６３】
0006466335.tif 000266
【０７９８】
６−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン（０．２００ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、中間体１７：工程ａ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン（０．１３５ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、中間体１３）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４４８ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加して処理した。混合物を３０分間撹拌し、０℃に加温した。１時間撹拌を続けた後、飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、室温に加温した。１０分間撹拌した後、層は分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）し、表題化合物を精製し、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ法（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により更に精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ２．０３（ｓ、１Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．１４〜７．２２（ｍ、３Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）８．９７（ｓ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）４７６。
【０７９９】
実施例５３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８００】
【化２６４】
0006466335.tif 000267
【０８０１】
０℃にて、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  ５ｍＬ）溶液にイソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．７ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。０℃にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．０８５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、中間体３８：工程ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を手早く加え、反応混合物を撹拌し、室温に加温した。均質琥珀色溶液を室温で４時間撹拌し、次に４５℃で１２時間加熱した。冷却したならば、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を行い、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６１７．９。
【０８０２】
実施例５４Ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８０３】
【化２６５】
0006466335.tif 000268
【０８０４】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、中間体３８：工程ｂ）の溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に５０℃で２時間撹拌した。冷却したならば、混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフし（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、生成物を得て、これを更にＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６５．９。
【０８０５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２５０ｇ、溶離液として５０：５０％のメタノール：エタノール、流速８０ｍＬ／分、波長２４０ｎｍ）により精製し２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例５４Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０３〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３５〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、質量計算値Ｃ29Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ4Ｓ、５６６．０５；ｍ／ｚ実測値：５６６．１とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例５４Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）．質量計算値．Ｃ29Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ4Ｓ、５６６．０５；ｍ／ｚ実測値：５６６．１とした。
【０８０６】
実施例５５Ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−２−オール
【０８０７】
【化２６６】
0006466335.tif 000269
【０８０８】
メタノール（１．５ｍＬ）中（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（０．３２ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、実施例３３Ａ）の混合物に、６．６Ｍの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４日間撹拌し、氷浴で冷却し、水性ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）を滴加して塩基性ｐＨとした。濾過により粗生成物を単離し、次にクロマトグラフ（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ、勾配）し、生成物をえた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．３２〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５６。
【０８０９】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−２−オールをＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤカラム、２５０ｇ、溶離液１００％メタノール、８０ｍＬ／分、波長２４０ｎｍ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例５５Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．１３〜１２．３３（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、質量計算値Ｃ30Ｈ23Ｃl2Ｎ5Ｏ2、５５６．４５；ｍ／ｚ実測値：５５６．２とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例５５Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）．質量計算値Ｃ30Ｈ23Ｃl2Ｎ5Ｏ2、５５６．４５；ｍ／ｚ実測値：５５６．２とした。
【０８１０】
実施例５６：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０８１１】
【化２６７】
0006466335.tif 000270
【０８１２】
−７８℃にて、２分かけて、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（０．２９ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ｂ）無水ＴＨＦ（４ｍＬ）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；０．５ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１４ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、中間体３９：工程ｂ）の不均質混合物をスラリーとして加え、−７８℃で５分間撹拌を続けた。得られた均質混合物を０℃に加温し、１０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、続いてＥｔＯＡｃを加えた。Ｈ2Ｏを加え、層を分離させた。水性層を再度ＥｔＯＡｃにより抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ＭｅＯＨ；勾配）により精製し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９５〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．３６〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）．の質量計算値．Ｃ30Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2、５５４．０５；ｍ／ｚ実測値：５５４．２。
【０８１３】
実施例５７：（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・スクシナート
【０８１４】
【化２６８】
0006466335.tif 000271
【０８１５】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の冷（氷浴）混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混濁した混合物を冷却槽で１０分間撹拌し、（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２７ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、中間体４０：工程ｅ）及びＬａＣｌ3．２ＬｉＣｌ（０．８６ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。撹拌を０℃で４０分間続け、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加えた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。混ぜ合わせた有機抽出物食塩水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をアセトニトリルにより沈殿させ、濾過し、アセトニトリルによりすすぎ洗いし、乾燥し、白色固体として表題化合物の遊離塩基を得た。表題化合物をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、コハク酸（１当量）を加えた。得られた透明均質溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０２〜４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；質量計算値Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ、５６６．０８；ｍ／ｚ実測値：５６６．２。
【０８１６】
実施例５８Ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８１７】
【化２６９】
0006466335.tif 000272
【０８１８】
−７８℃にて、２分かけて、無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン及び３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２，８−ジメトキシキノリン（０．８２ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ、中間体４１：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ））の混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４５ｍＬ）を加え、琥珀色溶液を得た。−７８℃で１０分間撹拌を続け、反応物を０℃に加温し、浅黄色溶液を得た。混合物を４０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え、混合物を室温に加温した。水を加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、得られた粗混合物にクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中５％  ＭｅＯＨ、勾配）を行い、混合物として表題化合物を生成した。逆相ＨＰＬＣにより更に精製を行い、上記表題化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．２６〜６．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．００〜４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）、６２３．２．（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤカラム、アセトニトリル中０．２％イソプロピルアミン、８０ｍＬ／分、波長２５４ｎｍ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例５８Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７１〜８．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜８．００（ｍ、４Ｈ）、７．６０〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．２４〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）．６２３．２、質量計算値Ｃ31Ｈ23ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ2、６２３．０；ｍ／ｚ実測値：６２３．１とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例５８Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）．質量計算��Ｃ31Ｈ23ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ2、６２３．０；ｍ／ｚ実測値：６２３．２とした。
【０８１９】
実施例５９Ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２，８−ジメトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８２０】
【化２７０】
0006466335.tif 000273
【０８２１】
−７８℃にて、２分かけて、無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ）中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノリン及び３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２，８−ジメトキシキノリン（０．８２ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ、中間体４１：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ）の混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４５ｍＬ）を加え、琥珀色溶液を得た。−７８℃で１０分間撹拌を続け、反応物を０℃に加温し、浅黄色溶液を得た。混合物を４０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え、混合物を室温に加温した。水を加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、得られた粗混合物にクロマトグラフ（ＤＣＭ／ｅ  ｔＯＡｃ中５％  ＭｅＯＨ、勾配）を行い、混合物として表題化合物を生成した。逆相ＨＰＬＣにより更に精製を行い、上記表題化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２，８−ジメトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６３５．２。
【０８２２】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２、８−ジメトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをキラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤカラム、アセトニトリル中０．２％イソプロピルアミン、８０ｍＬ／分、波長２５４ｎｍ）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。遊離塩基無水ＴＨＦの懸濁液にコハク酸（１当量）を加えて各エナンチオマーをスクシナート塩に変換した。得られた均質混合物を１５分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、非晶質固体として塩を得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例５９Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．５８（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９４〜４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．１０〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）．質量計算値Ｃ32Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3．Ｃ4Ｈ6Ｏ4、６３５．０４／７５３．１３；ｍ／ｚ実測値：６３５．２とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例５９Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．１０〜１２．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、８．６９〜８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．３４〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４２〜６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１８〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）．質量計算値Ｃ32Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3.Ｃ4Ｈ6Ｏ4、６３５．０４／７５３．１３；ｍ／ｚ実測値：６３５．２とした。
【０８２３】
実施例６０Ａ：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８２４】
【化２７１】
0006466335.tif 000274
【０８２５】
−７０℃にて、アルゴン下で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．５５８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ；中間体１６）溶液を撹拌しつつ、１．５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５６Ｍ、０．４８４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。更に２．５分後、２．５分かけて１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．３２２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、中間体４２：工程ｃ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中溶液を滴加し、暗色混合物を氷浴中で更に５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、反応物を周囲条件下で５分間撹拌した後、氷浴に移した。約０℃にて２．５時間撹拌後、この反応物を５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）によりクエンチし、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配により残渣にフラッシュクロマトグラフを行い、淡黄色発泡体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（２種配座異性体）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ．ｓ、〜０．５Ｈ）、８．１２（ｂｒ．ｓ、〜０．５Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．７８、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、４．４７〜４．６１（ｍ、〜０．５Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．４１Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．２５（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．２１（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ、〜０．５Ｈ）、２．８７〜３．００（ｍ、〜０．５Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、２．３５〜２．５１（ｍ、〜１．５Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１３．４０Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、２．００（ｓ、〜１．５Ｈ）、１．９５（ｓ、〜１．５Ｈ）、１．１０〜１．４６（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２６】
実施例６０ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、１００％  ＥｔＯＨ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーをコハク酸塩に変換するため、それらをＣＨ3ＣＮに溶解させ、９５：５体積／体積のＣＨ3ＣＮ／水中１．０当量の０．１Ｍのコハク酸により処理し均質溶液を得て、凍結し（必要に応じ水を加え、確実に完全に凍結させた）、凍結乾燥させた。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６０Ｂ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）（２種類の配座異性体）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．３３（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．３２（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．２５（ｍ、〜０．５Ｈ）、３．０１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１４、２．７８Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、２．７４（ｍ、〜０．５Ｈ）、２．４５〜２．６４（ｍ、〜１．５Ｈ）、２．５５（ｓ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、〜１．５Ｈ）、２．００（ｓ、〜１．５Ｈ）、１．０９〜１．５６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８４．８［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６０Ｃ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）（２種類の配座異性体）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、３．３４（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．３３（ｓ、〜１．５Ｈ）、３．２５（ｍ、〜０．５Ｈ）、２．９９（ｔｄ、Ｊ＝２．５３、１３．１４Ｈｚ、〜０．５Ｈ）、２．７３（ｍ、〜０．５Ｈ）、２．４４〜２．６４（ｍ、〜１．５Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、〜１．５Ｈ）、１．９９（ｓ、〜１．５Ｈ）、１．０８〜１．５７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８２７】
実施例６１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８２８】
【化２７２】
0006466335.tif 000275
【０８２９】
−７０℃にて、アルゴン下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．２７１ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ；中間体１６）溶液を撹拌しつつ、シリンジによりｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６３Ｍ、０．３６８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を１分かけて滴加した。更に２分後、２分かけてＴＨＦ（６ｍＬ）中ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．１２８ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ；中間体４３）溶液を滴加し、反応物をドライアイス／アセトン浴により一晩ゆっくりと室温に加温した（１１時間）。得られた黄色混合物を、０℃にて、５Ｍの水性ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により一度にクエンチし、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに乾燥負荷し、ＤＣＭ〜１００％  ＥｔＯＡｃ勾配を用い純度の低い表題化合物を精製した。これを７０℃にて約０．５ｍＬのＤＭＳＯ＋約２ｍＬのＭｅＯＨにより粉砕し、不透明な乳様混合物を室温に冷却し、濾過し、白色濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄（２×２ｍＬ）した。１１０℃にて濾過ケーキを風乾し、白色粉末として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３０】
実施例６２Ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８３１】
【化２７３】
0006466335.tif 000276
【０８３２】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。１．５分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．２６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で２分間撹拌し、反応フラスコを氷−水浴に配置した。１０分後、混合物を室温に加温し、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を水とＤＣＭの間で分画した。分画した水性層を更にＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し粗白色固体として表題化合物を生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］+実施例６２ＡをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０のメタノール／エタノール）により精製し、２種類のエナンチオマー、実施例６２Ｂ及び実施例６２Ｃを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６２Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６２Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８３３】
実施例６３Ａ：４−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡ
【０８３４】
【化２７４】
0006466335.tif 000277
【０８３５】
−７８℃にて、シリンジにより、４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（３１０．ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、中間体４４：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１９６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．３２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で一晩加温した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液を使用し、反応物をクエンチした後、ＤＣＭを加えた。層を分離し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。精製に逆相ＨＰＬＣを用い、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+．実施例６３ＡをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０のメタノール／エタノール）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６３Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６３Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８３６】
実施例６４Ａ：（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０８３７】
【化２７５】
0006466335.tif 000278
【０８３８】
氷−水冷却した５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４４４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ、２．０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁物を５分間撹拌し、次に冷却槽を取り外した。１０分後、氷−水冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（７７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ｅ）及びランタン（ＩＩＩ）クロリドビス（塩化リチウム）錯体溶液（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ、５．２５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジにより懸濁物を滴加した。２０分後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加え（２ｍＬ）、次に冷却槽を取り外した。混合物を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水性層をエチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、混ぜ合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、シリカゲルでの乾燥負荷フラッシュカラムクロマトグラフィーのため濾液を６ｇのシリカゲルに負荷し、１００％ジクロロメタンにより５分間で溶出を開始し、３０分かけて７％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、４Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、溶離液として０．２％トリエチルアミン添加エタノール、３０ｍＬ／分、波長２５４ｎｍ）で精製し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを、実施例６４Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、４Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６４Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、４Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋とした。
【０８３９】
実施例６５Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ｄｉカルボニトリル
【０８４０】
【化２７６】
0006466335.tif 000279
【０８４１】
マイクロ波バイアル瓶に、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３１０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、実施例８４）、Ｚｎ（ＣＮ）2（７５．９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（４６．６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（６．５２ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２４．５ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を装填した。次に、ジメチルアセトアミド（２．６ｍＬ）を加え、混合物に５分間窒素パージし、１２０℃に予熱したアルミニウムブロックに１．５時間配置した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。ＬＣＭＳ分析の結果、不完全な変換が示されたため、追加のＺｎ（ＣＮ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、亜鉛末、Ｘ−Ｐｈｏｓ、及びＤＭＡ（上記の通りの量）を加え、混合物に５分間窒素バブリングし、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）により単離を試みたところ、純度の低い混合物が得られた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％  ＴＦＡ）により更に精製し、次に遊離塩基（飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和し、酢酸エチルで抽出）に変換し、有機画分を濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０５．３。
【０８４２】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％エタノール）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６５Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６５Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８４３】
実施例６６Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０８４４】
【化２７７】
0006466335.tif 000280
【０８４５】
マイクロ波バイアル瓶に、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、実施例８５）、Ｚｎ（ＣＮ）2（６２．２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（３８．２ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（５．３４ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２０．１ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）を装填した。次に、ジメチルアセトアミド（２．１ｍＬ）を加え、混合物に１０分間窒素パージし、１２０℃に予熱予熱したアルミニウムブロックに１．５時間配置した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＬＣＭＳ分析の結果、不完全な変換が示されたため、追加のＺｎ（ＣＮ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、亜鉛末、Ｘ−Ｐｈｏｓ、及びＤＭＡ（上記の通りの量）を加え、混合物に５分間窒素バブリングし、混合物を１２０℃で４時間再加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）により単離を試みたところ、純度の低い混合物が得られた。更にＲＰ−ＨＰＬＣ（１〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、遊離塩基（飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和し、酢酸エチルにより抽出）に変換し、有機画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６１．３。
【０８４６】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ｄｉカルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５０％エタノール／５０％メタノール）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６６Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．６Ｈｚ、５Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６６Ｃ  1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８４７】
実施例６７Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（メトキシ（メチル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールＴＦＡ？
【０８４８】
【化２７８】
0006466335.tif 000281
【０８４９】
密閉し５ｍＬ試験管に（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量、実施例２３、遊離塩基）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１０当量）及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。反応槽を密閉し、１００℃油浴にて加熱した。一晩反応後、容器を冷却し、内容物を分液漏斗に移し、酢酸エチル希釈した。有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液及び脱イオン水により抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、減圧下で乾燥させた。溶離液として、アセトニトリル及び０．０５％トリフルオロ酢酸水を使用し、粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製し、ラセミ化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（メトキシ（メチル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2、６３３．１９；ｍ／ｚ実測値：６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）．ラセミ化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（メトキシ（メチル）アミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールをｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０ｕｍ、Ｄｉａｃｅｌ）で精製し、エタノール／ヘプタンにより２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６７Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2、６３３．１９；ｍ／ｚ実測値：６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）���４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６７Ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2、６３３．１９；ｍ／ｚ実測値：６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）とした。
【０８５０】
実施例６８Ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８５１】
【化２７９】
0006466335.tif 000282
【０８５２】
密閉した５ｍＬ試験管に（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量、実施例２３、遊離塩基）、アゼチジン（９３．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、５当量）及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。反応槽を密閉し、１００℃油浴にて加熱した。２日間反応後、容器を冷却し、内容物を分液漏斗に移し、酢酸エチル希釈した。有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液及び脱イオン水により抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、減圧下で乾燥させた。溶離液として、アセトニトリル及び水酸化アンモニウム水を使用し、粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製し、ラセミ化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ、６２９．１９；ｍ／ｚ実測値：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、２Ｈ）．ラセミ化合物（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール  をｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０ｕｍ、Ｄｉａｃｅｌ）で精製し、エタノール／ヘプタンにより２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例６８Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ、６２９．１９；ｍ／ｚ実測値：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１���（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例６８Ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ、６２９．１９；ｍ／ｚ実測値：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、２Ｈ）とした。
【０８５３】
実施例６９：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０８５４】
【化２８０】
0006466335.tif 000283
【０８５５】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１４７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、実施例３３Ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（９．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（４．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及び１，１’−  ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ｄｐｐｆ、１１．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次に、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で２日間加熱した。ＬＣＭＳ分析の結果、不完全な変換が示されたため、追加のＺｎ（ＣＮ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、亜鉛ナノ粉末、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（上記の通りの量）を加え、混合物に５分間アルゴンバブリングし、混合物を再度１２０℃で３日間再加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、２Ｍの水性ＮＨ4ＯＨ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０〜７０％ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和、ＤＣＭにより抽出）、有機画分を濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．４０〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５６】
実施例７０Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０８５７】
【化２８１】
0006466335.tif 000284
【０８５８】
実施例６９（反応時間１８時間）に記載の手順を用い、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例２３遊離塩基）を使用して、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５９】
実施例７０ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。次に、エナンチオマーを更にシリカゲルカラム（０〜１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、実施例７０Ｂ：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．４４〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３４〜４．４７（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］+、及び実施例７０Ｃ：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．４５〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８６０】
実施例７１Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０８６１】
【化２８２】
0006466335.tif 000285
【０８６２】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（４２５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、実施例１１の遊離塩基）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１０４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２７．１ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（１１．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ｄｐｐｆ、３２．８ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次に、ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で１９時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、２Ｍの水性ＮＨ4ＯＨ、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０〜７０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和、ＤＣＭにより抽出）、有機画分を濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．４１〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．６８（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６３】
実施例７１ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。次に、エナンチオマーを更にシリカゲルカラム（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、実施例７１Ｂ：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．４５〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例７１Ｃ：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．３９〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８６４】
実施例７２Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０８６５】
【化２８３】
0006466335.tif 000286
【０８６６】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（７１２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、実施例２３の遊離塩基）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２４７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１０７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（１５．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次に、ジメチルアセトアミド（６ｍＬ、アルゴンを３０分間バブリングし脱気）を加え、混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、２Ｍの水性ＮＨ4ＯＨ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離を試みたところ、表題化合物及び出発ジクロロキノリンの混合物が得られた；１．３当量Ｚｎ（ＣＮ）2を使用したことを除き、この混合物に上記の通りの反応条件を行った。反応完了後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［ＤＣＭ中２％能動水性ＮＨ4ＯＨ、水性相を除去］中５０〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６７】
実施例７２ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７０％  ＣＯ2／３０％ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。次に、エナンチオマーを更にシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、実施例７２Ｂ：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．４２〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例７２Ｃ：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出)1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．４２〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８６８】
実施例７３Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０８６９】
【化２８４】
0006466335.tif 000287
【０８７０】
（実施例６９（反応時間２０時間）に記載の手順を用い、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例３５Ａ遊離塩基）を使用して、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．３９〜６．４６（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７１】
実施例７３ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％  ＣＨ3ＣＮ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。このエナンチオマーを、次に更にシリカゲルカラム（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製した。実施例７３Ｂ：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７１、８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．４２〜６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例７３Ｃ：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出)1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．３０、５．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．４７〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４３〜６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８７２】
実施例７４Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（ジエチルアミノ）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−４−カルボニトリル
【０８７３】
【化２８５】
0006466335.tif 000288
【０８７４】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１６５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、実施例８６）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１５．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２３．４ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（３．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１４．２ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次にジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）を加え、混合物にアルゴンを５分間バブリングし、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を、２Ｍの水性ＮＨ4ＯＨ、水、半飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０〜７０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和、ＤＣＭにより抽出）、有機画分を濃縮して黄色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２〜６．４４（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７５】
実施例７４ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。次に、エナンチオマーを更にシリカゲルカラム（３〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、実施例７４Ｂ：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．４３〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例７４Ｃ：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出)1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．４０〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、４Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８７６】
実施例７５Ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０８７７】
【化２８６】
0006466335.tif 000289
【０８７８】
実施例８６に記載の手順を用い、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１：工程ｂ）を使用し、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．３１（ｍ、５Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例７５ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０％  ＭｅＯＨ、５０％  ＥｔＯＨ）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例７５Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１〜６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、４Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例７５Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３９〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、４Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０８８０】
実施例７６Ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０８８１】
【化２８７】
0006466335.tif 000290
【０８８２】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２０７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、実施例３３Ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（７６．７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（４９．８ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（７．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、３５．７ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次に、ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ、アルゴンを３０分間バブリングし脱気）を加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、２Ｍの水性ＮＨ4ＯＨ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［ＤＣＭ中能動水性ＮＨ4ＯＨ、水性層を除去］中４５〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４２〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１〜４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８３】
実施例７６ＡをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８０％  ＣＯ2／２０％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）で精製し、２種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーをそれらのコハク酸塩へと変換するため、それらをＥｔＯＨに溶解させ、１．０５当量のＥｔＯＨ中会コハク酸溶液を加え、混合物を濃縮して、実施例７６Ｂ・コハク酸：（第１のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．４６〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）（水のピークにより、メチルシグナルが１つ隠されている）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例７６Ｃ・コハク酸：（第２のエナンチオマーとしてキラルカラムから流出)1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．４８〜６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、４Ｈ）（水のピークにより、メチルシグナルが１つ隠されている）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
【０８８４】
実施例７７Ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８８５】
【化２８８】
0006466335.tif 000291
【０８８６】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）無色溶液を加え、−５０℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加し、暗赤茶色の粘稠な溶液を得た。−２０から−１０℃で３０分間混合物を撹拌し、次に、０℃にて（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（７００ｍｇ、４ｍＬのＴＨＦ中１．４４ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｆ）の均質ＴＨＦ溶液を投入した。反応混合物は暗茶色となった。これを徐々に室温に加温した。混合物を室温で６０分間撹拌し、次に水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃにより抽出した（３×５０ｍＬ）。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色油を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに上昇）により明茶色固体として生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．９３（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）．次の手順：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０ｕＭ（Ｄｉａｃｅｌ）、エタノールを使用し２４２ｎＭで検出を用い、ラセミ化合物（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを別個のエナンチオマーへと分離し、第１に溶出されたエナンチオマーとして実施例７７Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；第２に溶出されたエナンチオマーとして実施例７７Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）を得た。
【０８８７】
実施例７８Ａ：６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０８８８】
【化２８９】
0006466335.tif 000292
【０８８９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例７７Ａ）、シアン化亜鉛（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（Ｐｄ2（ｄｂａ）3；６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を大型マイクロ波バイアル瓶に入れ、次にジメチルアセトアミド（７ｍＬ、アルゴンにより脱気）を加え、バイアル瓶を密閉し排気した。アルミニウム製加熱マントルで混合物を１２５℃に加熱した。混合物を８０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１、体積／体積）によりすすぎ洗いし、明茶色濾液を減圧下で濃縮し、茶色油を得た。粗材料をシリカゲル（１００％  ＤＣＭを１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに上昇）で直接クロマトグラフしたところ、ジメチルアセトアミドにより汚染された生成物が得られた。この材料を、更にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、白色発泡体として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）．次の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＤ、８０％ヘプタン：２０％エタノール；波長＝２２０ｎＭを用い、ラセミ材料を別個のエナンチオマーへと分離し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例７８Ｂとし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例７８Ｃとした。
【０８９０】
実施例７９Ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８９１】
【化２９０】
0006466335.tif 000293
【０８９２】
室温にて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５００ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えたところ、無色の均質混合物が得られた。溶液を−７０℃に冷却したところ、溶液は均質性を維持した。これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は暗茶色となった。１分間後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２７５ｍｇ、２ｍＬのＴＨＦ中１．２４ｍｍｏｌ、中間体４８：工程ｂ）を投入したところ、混合物は暗茶色から緑がかった色になり、そこから明橙色となった。明橙色となるまで１分以内であった。４５分かけて混合物を０℃に加温し、４５分の時点で反応を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。混合物を更に水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）により抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明橙色固体を得た。粗固体をシリカゲルでクロマトグラフし（１０％  ＣＨ3ＣＮ−トルエンにより溶出を開始し、８０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭへと変化）、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）．次の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＤ、８０％ヘプタン：２０％エタノール；波長＝２４２ｎＭを用い、実施例７９Ａを別個のエナンチオマーへと分離し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例７９Ｂとし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例７９Ｃとした。
【０８９３】
実施例８０Ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８９４】
【化２９１】
0006466335.tif 000294
【０８９５】
手順Ａ
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）無色溶液を加え、−５０℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８８ｍＬ）を滴加し、暗赤茶色の粘稠な溶液を得た。３０分かけて混合物を徐々に−１０℃に加温し、次に−１０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、中間体４９：工程ｂ）溶液を投入した。反応混合物は暗茶色となった。これを徐々に室温に加温した。混合物を室温で６０分間撹拌し、次に水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（約１０：２、体積／体積）５×５０ｍＬにより抽出した。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色発泡体を得た。シリカゲルでクロマトグラフし（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを１０％  ＭｅＯＨに上昇）、黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．次の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＤカラム；８０％ヘプタン：２０％エタノール；波長＝２４２ｎＭを用い、ラセミ材料を別個のエナンチオマーへと分離し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例８０Ｂとし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例８０Ｃとした。
【０８９６】
手順Ｂ
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）溶液を−７７℃に冷却した。温度を＜−７０℃に維持し、１０分かけてｎＢｕＬｉ（２７．７ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。１０分後、温度を＜−６０℃に維持しつつ、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）中（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、中間体６３）溶液を１０分かけて加えた。反応混合物１時間かけ０℃に加温し、次に水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ、１３重量％）によりクエンチした。得られた層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した（４００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（２００ｍＬ）により、２時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。６０℃の真空炉で乾燥後に表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）．キラルＨＰＬＣ  ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相：８５％ヘプタン、１５％エタノール］により、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをその構成要素であるエナンチオマーに分離した。回収後、このエナンチオマーをアセトン（７．５ｍＬ／ｇ）から結晶化し、ヘプタン（１５ｍＬ／ｇ）の添加後、濾過により単離した。溶出された第１のエナンチオマーを実施例８０Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）とした。溶出された第２のエナンチオマーを実施例８０Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）とした。
【０８９７】
実施例８１Ａ：６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０８９８】
【化２９２】
0006466335.tif 000295
【０８９９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例８０Ａ）、シアン化亜鉛（１４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（Ｐｄ2（ｄｂａ）3、９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を大型マイクロ波バイアル瓶に入れ、次にＤＭＡ（８ｍＬ、アルゴンにより脱気）を加え、バイアル瓶を密閉し排気した。アルミニウム製加熱マントルで混合物を１２５℃に加熱した（どの程度の長さ？）。熱い状態のままでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）によりすすぎ洗いし、真空下で濃縮して茶色油を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗材料を精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（見かけのｄ、８．１  Ｈｚ、３Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、１Ｈ)６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）．次の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣカラム（５ｕ）、８５％ヘキサン：１５％  ＥｔＯＨ（０．２％  Ｅｔ3Ｎ含有）を使用し、ラセミ化合物を別個のエナンチオマーへと分離して、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例８１Ｂとし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例８１Ｃとした。
【０９００】
実施例８２：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９０１】
【化２９３】
0006466335.tif 000296
【０９０２】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、国際出願公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を入れたフラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、無色の溶液を−４０℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、暗赤茶色の粘稠な溶液を得た。混合物を−３０℃で３５分間撹拌し、次に−２０℃にて、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン（５００ｍｇ、４ｍＬのＴＨＦ中１．０５ｍｍｏｌ、中間体５１：工程ｂ）の均質ＴＨＦ溶液を投入した。反応混合物は暗茶色となった。次にこれを氷−水浴に配置し、徐々に室温に加温した。４５分後、混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：２）により抽出した（４×５０ｍＬ）。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色油を得た。シリカゲルでクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに上昇）し、わずかに琥珀色の固体として表題化合物を生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０９０３】
実施例８３Ａ：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０９０４】
【化２９４】
0006466335.tif 000297
【０９０５】
−７８℃にて、シリンジにより、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１６）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２０８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。３分後、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（８０．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体５２）溶液を滴加した。追加の０．５ｍＬの無水ＴＨＦを使用して、移動量を定量した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、フラスコを氷−水浴に配置した。３０分後、水（５ｍＬ）を加えた。二相混合物を室温に加温し、水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）に分画した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出を開始し、１００％酢酸エチルへと勾配）により精製し、次に逆相ＨＰＬＣ［５％アセトニトリル−水（０．０５％ＴＦＡ体積／体積を含有）により溶出を開始し、５％水（０．０５％  ＴＦＡ体積／体積を含有）−アセトニトリルへと勾配］により精製し、白色固体として表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．２９（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3、５８０．２；ｍ／ｚ実測値：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］+．このラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２５０ｇ、５０ｍｍ×２１ｃｍ、溶離液エタノール、８０ｍＬ／分、２４０ｎｍ波長）により分離し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例８３Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．２０（ｍ、４Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3、５８０．２；ｍ／ｚ実測値：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例８��Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．２８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3、５８０．２；ｍ／ｚ実測値：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０９０６】
実施例８４
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９０７】
【化２９５】
0006466335.tif 000298
【０９０８】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（３９３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ａ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２２４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ）の乾燥脱気ＴＨＦ（１６ｍＬ、窒素でＴＨＦを１時間脱気）中混合物を−７８℃に冷却し、１．５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌を継続し、ドライアイス浴を氷水浴により置き換えた。撹拌を１時間継続後、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）を使用して精製し、実質的に純粋な表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．２。
【０９０９】
実施例８５：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９１０】
【化２９６】
0006466335.tif 000299
【０９１１】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（３９３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ａ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１９４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）の乾燥脱気ＴＨＦ（１６ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、１．５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌を継続し、ドライアイスアセトン浴を氷水浴により置き換えた。撹拌を１時間継続し、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水性混合物を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）を使用して精製し、実質的に純粋な表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８８．２。
【０９１２】
実施例８６
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９１３】
【化２９７】
0006466335.tif 000300
【０９１４】
丸底フラスコに３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルキノリン−２−アミン（３８０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、中間体４６）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２０６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、中間体３６、工程ｃ）を装填し、排気し、アルゴンを再充填した。ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）を加え、溶液をドライアイスアセトン浴で１０分間冷却した。シリンジにより、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０６ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に氷水浴で３０分撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え反応をクエンチし、水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）により抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、白色発泡体として表題化合物を得た。
【０９１５】
実施例８７Ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミン
【０９１６】
【化２９８】
0006466335.tif 000301
【０９１７】
密閉した加圧試験管中、（Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）酢酸メチル（６４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体５５）及びＭｅＯＨ中アンモニア（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、７．０Ｍ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１０％  ＭｅＯＨ）で精製し、油として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０９１８】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類の純粋なエナンチオマーを得た。実施例８７Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）及び実施例８７Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
実施例８８Ａ
６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０９２０】
【化２９９】
0006466335.tif 000302
【０９２１】
（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体５６）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１４５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ）中亜鉛ナノ粉末（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れた加圧試験管に、窒素を８分間吹き込み、次に９４℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ８．３７〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
上記ＴＦＡ塩をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）により洗浄した。水層をジクロロメタンにより抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮させ、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）により精製し、２種類の純粋なエナンチオマーを得た。
【０９２３】
実施例８８Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）及び実施例８８Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２４】
実施例８９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０９２５】
【化３００】
0006466335.tif 000303
【０９２６】
−７８℃にて、シリンジにより、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．８００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、中間体５８：工程ｃ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７４６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、撹拌した。５分後、シリンジにより、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．６０４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、中間体５９：工程ｂ）溶液を滴加した。５分後、フラスコを冷却槽から取り外し、加温した。５分後、フラスコを氷−水浴に配置した。２０分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。３０％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出を開始し、８０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出し、黄色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、６１５．２；ｍ／ｚ実測値：６１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２７】
実施例９０Ａ
１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０９２８】
【化３０１】
0006466335.tif 000304
【０９２９】
氷冷したジクロロメタン（２．９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．３５６ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、実施例８９）溶液を撹拌しつつ、シリンジにより、これにトリフルオロ酢酸（０．４４２ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後、フラスコを冷却槽から取り外し、室温に加温した。１８時間後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を順番に加えた。二相混合物を１０分間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に分画した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮して油様残渣を得た。残渣をジクロロメタン（５．８ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．４０１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．２１８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を順番に加え、溶液を４６℃に加熱した。２時間後、この反応物を室温に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を順番に加えた。二相混合物を１０分間撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濾過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（４ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。ジクロロメタンにより溶出を開始し、１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の３：１混合物、*は、微量回転異性体を意味する）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９*（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．４８*（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．３６*（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．３１*（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８１*（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値：５５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３０】
キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：６０％二酸化炭素、４０％エタノール（０．３％ジイソプロピルアミンを含有）］により１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを精製し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例９０Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の１．５：１混合物、*は微量回転異性体を意味する）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７*（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１*（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８*（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．２２*（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４８*（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．３５*（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２８*（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．９８*（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．７６*（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例９０Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の１．５：１混合物、*は微量回転異性体を意味する）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８*（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１*（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８*（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．５１*（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４８*（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３６*（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３１*（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．９９*（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．５６*（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ａｐｐ  ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．７５*（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０９３１】
実施例９１Ａ
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
【０９３２】
【化３０２】
0006466335.tif 000305
【０９３３】
氷冷したジクロロメタン（３．３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．４１１ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、実施例８９）溶液を撹拌しつつ、シリンジにより、これにトリフルオロ酢酸（０．５１１ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後、フラスコを冷却槽から取り外し、室温に加温した。１８時間後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を順番に加えた。二相混合物を１０分間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に分画した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。固体を乾燥ジクロロメタン（６．１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷−水浴で冷却した。トリエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７２ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。２５分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）により抽出した。有機層を混ぜ合わせ、混ぜ合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥させた溶液を濾過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）を加え、回転蒸発により溶媒を除去し、自由流動粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに負荷した。ジクロロメタンにより溶出を開始し、７％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出し、白色固体として純粋ではない表題化合物を得た。ｒｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ）により追加精製し、続いてジクロロメタン及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で分画し、任意のアンモニウム塩を中和し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓの質量計算値、５９３．１；ｍ／ｚ実測値：５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７５％二酸化炭素、２５％イソプロパノール）により、（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノールを精製し、２種類のエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例９１Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓの質量計算値、５９３．１；ｍ／ｚ実測値：５９４．０［Ｍ＋Ｈ］+とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例９１Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓの質量計算値、５９３．１；ｍ／ｚ実測値：５９４．０［Ｍ＋Ｈ］+とした。
【０９３５】
実施例９２Ａ
（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９３６】
【化３０３】
0006466335.tif 000306
【０９３７】
密閉した７５ｍＬ試験管に（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、中間体６０）、アゼチジン（０．８３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れた。反応槽を密閉し、１００℃油浴にて加熱した。一晩加熱後、容器を冷却し、内容物を分液漏斗に移し、酢酸エチル希釈した。有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液及び脱イオン水により抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、減圧下で乾燥させた。シリカゲル（ジクロロメタンを１０％に上昇（ジクロロメタン中（メタノール中２Ｍのアンモニア）））に対するクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの質量計算値、６３１．１６；ｍ／ｚ実測値：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０９３８】
キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％混合物（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０体積／体積））によりラセミ体（２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを精製し、２種類のエナンチオマー：実施例９２Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ、６３１．１６；ｍ／ｚ実測値：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）と、実施例９２Ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの質量計算値、６３１．１６；ｍ／ｚ実測値：６３２．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）とを得た。
【０９３９】
実施例９３
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９４０】
【化３０４】
0006466335.tif 000307
【０９４１】
−７０℃、アルゴン下、ＴＨＦ（７ｍＬ）中５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のスラリーを撹拌しつつ、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６６、０．９６３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。更に７分間撹拌後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体６４）溶液を５分間滴下し、スラリーを処理した。反応物を、ドライアイス／アセトン浴で更に１０分撹拌し、次に冷却槽から取り外し、６分間撹拌し、氷浴で２分間撹拌し、５ＭのＮＨ4Ｃｌ（０．７７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）によりクエンチし、橙色溶液を得た。反応物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ  １Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
実施例９４Ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９４３】
【化３０５】
0006466335.tif 000308
【０９４４】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノロン（３．００ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、中間体６５：工程ｃ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７５ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１．５分後、シリンジにより、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．６９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、中間体３６：工程ｃ）溶液を滴加した。追加の１０ｍＬのＴＨＦを使用して、定量的付加を完了した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で７分間撹拌した後、氷−水浴に配置した。１０分後、氷−水浴を取り外し、混合物を周囲温度に加温した。飽和水性塩化アンモニウムにより反応をクエンチし、混合物を水及びＤＣＭで分画した。層を分画し、水性相を更にＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
実施例９４ＡをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、７５：２５のＣＯ2／エタノール）により精製したところ、２種類の純粋なエナンチオマーが得られた。溶出された第１のエナンチオマーを実施例９４Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例９４Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２−（３−６０８．１（Ｍ＋Ｈ）とした。
【０９４６】
実施例９５
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９４７】
【化３０６】
0006466335.tif 000309
【０９４８】
ドライアイス−アセトン浴で、シリンジにより、無水ＴＨＦ（５８ｍＬ）中６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｄ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１分後、無水ＴＨＦ（５８ｍＬ）中（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）溶液をシリンジにより滴加した。追加の１０ｍＬのＴＨＦを使用して、定量的付加を完了した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で５分間撹拌した後、氷−水浴に配置した。１０分後、氷−水浴を取り外し、混合物を周囲温度に加温した。飽和水性塩化アンモニウムにより反応をクエンチし、混合物を水及びＤＣＭで分画した。層を分画し、水性相を更にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４９】
実施例９６
６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０９５０】
【化３０７】
0006466335.tif 000310
【０９５１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、実施例９５）、シアン化亜鉛（１．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８２．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（４５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装填した。フラスコを排気し、窒素を再度充填（back-filled）した。ジメチルアセトアミド（３４ｍＬ）にアルゴンをパージし、混合物に加えた。反応混合物に１分間アルゴンをバブリングし、次にフラスコを密閉し、窒素の正圧下においた。反応混合物を撹拌し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、過剰量のＤＣＭによりすすぎ洗いした。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、層を分離し、水性層をＤＣＭにより抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
実施例９６ＡをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、６０：４０のＣＯ2／イソプロパノール（０．３％イソプロピルアミン））により精製し、２種類の純粋なエナンチオマーを得た。溶出された第１のエナンチオマーを実施例９６Ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１６−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）とし、溶出された第２のエナンチオマーを実施例９６Ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２−（３−５５４．２（Ｍ＋Ｈ）とした。
【０９５３】
実施例９７Ａ
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０９５４】
【化３０８】
0006466335.tif 000311
【０９５５】
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体６６：工程ｄ）を入れたフラスコにジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を得た。Ｅｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水酢酸（０．３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、更にＥｔ3Ｎ（２００μＬ）と、更に塩化アセチル（２５μＬ）とを加え、懸濁液を３５℃で１８時間加熱した。追加の１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を付加し反応をクエンチした。水性部分をジクロロメタンにより抽出（３×２５ｍＬ）した。混ぜ合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料にシリカゲルでクロマトグラフを行い（５％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）、オフホワイト色の固体として表題化合物（８８ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ、ラセミ体）δ  ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、．５Ｈ）、５．０６（ｓ、０．５Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ、５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５６】
ＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０  ×  ２０ｍｍ）、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）を使用してラセミ材料を分離し、実施例９７Ｂ（最初に溶出したエナンチオマー）及び実施例９７Ｃ（２番目に溶出したエナンチオマー）を得た。
【０９５７】
インビトロ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、リガンドによる、タンパク質の熱安定性に対する影響を測定することにより、リガンドの結合親和性を評価する、蛍光ベースのアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，ａｎｄ  Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（すなわち、ＫD）を介する理論的な解釈に基づく精確なものである。
【０９５８】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、タンパク質安定性は、温度を徐々に上昇させて、平衡結合リガンドのアンフォールディング遷移の中点（Ｔm）を高温で生じさせてモニターする。ΔＴmとして記載される融点におけるシフトは、濃度及びリガンド親和性に比例する。化合物の有効性は、単一の化合物濃度でのΔＴm値、又は濃度反応曲線をもとに評価されるＫD値に関してのいずれかのランク順として比較することができる。
【０９５９】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物に関し、ヌクレオチド配列の番号付けはヒトＲＯＲγｔ、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｖａｒｉａｎｔ  ２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいた。インフレームでＮ端末にＨｉｓタグを含有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含有するｐＨＩＳ１ベクター、改変ｐＥＴ大腸菌（E. coli）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）に野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）をクローニングした。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイに使用したＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を配列番号４に示す。
【０９６０】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の買収によりＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃが所有している装置を利用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。蛍光染料としては１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。黒色３８４ウェルポリプロピレン製ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）にタンパク質及び化合物溶液を分注し、蒸発を防ぐためシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型）を積層した。
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について１℃／分のランプ速度で加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給される紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続照射して測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域内のピクセル強度の合計を温度に対して記録した。参照ウェルには、化合物を除きＲＯＲγｔを含有させ、アッセイ条件は次のとおりとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０９６１】
対象とする化合物を、規定量でマザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した。化合物は、一連の１２のカラムにわたって、１０ｍＭの高濃度から１：２で１００％  ＤＭＳＯに段階希釈した（第１２番目のカラムは化合物不含有でＤＭＳＯのみを含有させた参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、ロボット操作により化合物を直接アッセイプレートに分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物の分注後、緩衝液に入れたタンパク質及び染料を加えて最終アッセイ用量３μＬとし、続いて１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【０９６２】
以降のタンパク質アンフォールディングの熱力学的パラメーターを使用して、報告のとおり結合親和性を評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０９６３】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔレポーターアッセイ
ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにより転写活性を駆動するレポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγｔ  モジュレーター化合物の機能性活性を試験した。アッセイに使用した細胞には２つの構築物を同時導入した。第１の構築物ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤには、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合させた野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含有させた。第２の構築物ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）には、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ配列を含有させた。バックグラウンド対象を生成するため、細胞には同様に２つの構築物を同時導入したが、第１の構築物においては、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにおけるＡＦ２アミノ酸モチーフをＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２突然変異は。活性化補助因子のＲＯＲγｔ  ＬＢＤへの結合の阻害を示し、ひいてはホタルルシフェラーゼの転写の阻害を示した。突然変異構築物をｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と命名した。
【０９６４】
レポーターアッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物に関しても、ヌクレオチド配列の番号付けはヒトＲＯＲγｔ、ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｖａｒｉａｎｔ  ２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築物のため、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ（ヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）が野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコード）を大腸菌（ＥｃｏＲＩ）にクローニングし、ＮｏｔＩ部位をｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２４５Ａ）にクローン化した。ｐＢＩＮＤベクターはＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）と、ＳＶ４０プロモーターの調節下のウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子とを含有する。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、遺伝子導入効率及び細胞生存率についての対照として役割を果たす。バックグラウンド対照構築物、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２に関しては、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２００５１９）を使用して、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインに変異を導入した。変異型ＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードしているヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。変異型ＡＦ２  ドメインを有する野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ及びＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
【０９６５】
ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６比１：６でＦｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｅ２６９１）を使用し、Ｔ−７５フラスコ内で、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２と、５μｇ  ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）とを一過性遺伝子導入しレポーターアッセイを実施した。このとき、細胞は少なくとも８０％コンフルエントであった。大量遺伝子導入（bulk transfection）から２４時間後、５％  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有させたフェノールレッド不添加のＤＭＥＭを入れた９６ウェルプレートに、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティングから６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を５０μＬ  １ｘ  Ｇｌｏ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）により溶解した。次に、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでホタルルシフェラーゼ発光を読み取った。最後に、停止し、Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでウミシイタケの発光を読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を計算するため、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比を決定し、化合物濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、ＲＯＲγｔにより駆動されるルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト化合物はルシフェラーゼの発現を低下させた。
【０９６６】
ヒトＴｈ１７アッセイ
Ｔｈ１７分化に望ましい条件下でＣＤ４  Ｔ細胞により産生されるＩＬ−１７に対するＲＯＲγｔモジュレータ化合物の効果を、ヒトＴｈ１７アッセイにより試験する。
【０９６７】
製造元の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従ってＣＤ４+  Ｔ細胞単離キットＩＩを使用して、健康なドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から、ＣＤ４+  Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、β−メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地に細胞を再懸濁し、各ウェル毎に１００μＬ当たり１．５×１０5個で９６ウェルプレートに加えた。ＤＭＳＯで滴定した濃度にて、５０μＬの化合物を、最終的なＤＭＳＯ濃度０．２％にて各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートし、次に５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の分化培地中の最終濃度は、３×１０6／ｍＬ抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して調製）、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬ抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬ  ＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬ  ＩＬ２とした。細胞は３７℃及び５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを使用して、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従い培養物中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、検量線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄにより決定した。
【０９６８】
【表２】
0006466335.tif 000312
【０９６９】
【表３】
0006466335.tif 000313
【０９７０】
【表４】
0006466335.tif 000314
【０９７１】
【表５】
0006466335.tif 000315
【０９７２】
【表６】
0006466335.tif 000316
【０９７３】
【表７】
0006466335.tif 000317
【０９７４】
【表８】
0006466335.tif 000318
【０９７５】
【表９】
0006466335.tif 000319
【０９７６】
【表１０】
0006466335.tif 000320
【０９７７】
【表１１】
0006466335.tif 000321
【０９７８】
表１に示す全てのデータは、１つのデータの点の値であるか、あるいは１つ以上のデータ点の平均であるかのいずれかである。表のセル中に１つ以上の値が示される場合、表のセルの右側に示される、約、＞又は＜などの修飾を付されている値は、表のセルの左側に示される値の平均値には包含されていない。
ＮＤ−データなし
【０９７９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【０９８０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
0006466335000001.app