(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する又は（ｉｉ）軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導するための、製剤の製造における、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は多形体の使用であって、
前記化合物は
【化１】
0006579623.tif 000218
から選択される、ことを特徴とする使用。
【請求項２】
【化２】
0006579623.tif 000219
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は多形体。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は多形体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置のための医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置に治療上効果的な追加の化合物を更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
追加の化合物は、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、アンジオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、経口サケカルシトニン、ｉＮＯＳ阻害剤、ビタミンＤ３、カスパーゼ阻害剤、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、及びヒアルロン酸から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１４年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，０９４号の利益を主張するものであり、これは全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
＜発明の分野＞
本発明は、軟骨形成を誘導するための、及び、関節炎又は関節損傷の処置ための、化合物、組成物、調製、及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
変形性関節症（ＯＡ）は最も一般的な筋骨格障害を表わす。約４０００万人のアメリカ人が現在影響を受けており、この数字は、高齢人口と平均余命の増加の結果として次の２０年以内で６０００万にまで増加すると予想され、それは障害の第４の主要原因になる。ＯＡは、関節軟骨（関節に潤滑とクッションを作る細胞とマトリックスを含む）と、関節軟骨の基礎となる軟骨下骨との両方を含む関節の、遅い退行性の破壊を特徴とする。現在のＯＡ処置は、経口ＮＳＡＩＤ又は選択的なシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤による疼痛寛解、コルチコステロイド及びヒアルロナンなどの薬剤による関節内（ＩＡ）注射、及び外科アプローチを含む。
【０００５】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は成人の関節軟骨に存在し、単離後に、軟骨細胞と他の間葉細胞の系列への区別を受けるようにインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でプログラムされ得る。部分的に、増殖因子（ＴＧＦ、ＢＭＰ）、血清条件、及び細胞間接着によって調節される。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される治療上効果的な量の化合物を有する組成物を哺乳動物の関節に投与する工程を含む。
【０００７】
本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を本明細書に開示される十分な量の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０００８】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０００９】
【化１】
0006579623.tif 000002
【００１０】
式中：
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【００１１】
【化２】
0006579623.tif 000003
から選択されないことを前提とする。
【００１２】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００１３】
【化３】
0006579623.tif 000004
【００１４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００１５】
【化４】
0006579623.tif 000005
から選択されないことを前提とする。
【００１６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００１７】
【化５】
0006579623.tif 000006
【００１８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【００１９】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００２０】
【化６】
0006579623.tif 000007
【００２１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００２２】
【化７】
0006579623.tif 000008
から選択されないことを前提とする。
【００２３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００２４】
【化８】
0006579623.tif 000009
【００２５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【００２６】
【化９】
0006579623.tif 000010
から選択されないことを前提とする。
【００２７】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００２８】
【化１０】
0006579623.tif 000011
【００２９】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００３０】
【化１１】
0006579623.tif 000012
から選択されないことを前提とする。
【００３１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００３２】
【化１２】
0006579623.tif 000013
【００３３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが４でありＲ１がＨである場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【００３４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００３５】
【化１３】
0006579623.tif 000014
【００３６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００３７】
【化１４】
0006579623.tif 000015
から選択されないことを前提とする。
【００３８】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【００３９】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、又は（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４１】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはアリールである。特定の実施形態において、Ｃはフェニルである。
【００４２】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである。
【００４３】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アリール、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、又はハロアルキルから選択される。
【００４４】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＦ３から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００４６】
【化１５】
0006579623.tif 000016
【００４７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び  
ｂ）化合物が
【００４８】
【化１６】
0006579623.tif 000017
から選択されないことを前提とする。
【００４９】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５０】
【化１７】
0006579623.tif 000018
【００５１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【００５２】
【化１８】
0006579623.tif 000019
ではないことを前提とする。
【００５３】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５４】
【化１９】
0006579623.tif 000020
【００５５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００５６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５７】
【化２０】
0006579623.tif 000021
【００５８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【００５９】
【化２１】
0006579623.tif 000022
ではないことを前提とする。
【００６０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６１】
【化２２】
0006579623.tif 000023
【００６２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【００６３】
【化２３】
0006579623.tif 000024
から選択されないことを前提とする。
【００６４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６５】
【化２４】
0006579623.tif 000025
【００６６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【００６７】
【化２５】
0006579623.tif 000026
ではないことを前提とする。
【００６８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６９】
【化２６】
0006579623.tif 000027
【００７０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００７１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００７２】
【化２７】
0006579623.tif 000028
【００７３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【００７４】
【化２８】
0006579623.tif 000029
ではないことを前提とする。
【００７５】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【００７６】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００７７】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である。
【００７８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。
【００７９】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである。式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂは、それらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００８０】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００８１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したフェニルである。
【００８２】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４である。
【００８３】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【００８４】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００８５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００８６】
【化２９】
0006579623.tif 000030
【００８７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【００８８】
【化３０】
0006579623.tif 000031
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【００８９】
【化３１】
0006579623.tif 000032
ではないことを前提とする。
【００９０】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００９１】
【化３２】
0006579623.tif 000033
【００９２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【００９３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００９４】
【化３３】
0006579623.tif 000034
【００９５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【００９６】
【化３４】
0006579623.tif 000035
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【００９７】
【化３５】
0006579623.tif 000036
ではないことを前提とする。
【００９８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００９９】
【化３６】
0006579623.tif 000037
【０１００】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０１０１】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣ（Ｏ）である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣＨ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＨであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１０２】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ４は水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は独立して、随意に置換したアルキルである。
【０１０３】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。
【０１０４】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、フェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１０５】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したアルキルである。本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１０７】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、次のものから選択される、治療上効果的な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含む：
【０１０８】
【化３７】
0006579623.tif 000038
【０１０９】
【化３８】
0006579623.tif 000039
【０１１０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、次のものから選択される、十分な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含む：
【０１１１】
【化３９】
0006579623.tif 000040
【０１１２】
【化４０】
0006579623.tif 000041
【０１１３】
【化４１】
0006579623.tif 000042
【０１１４】
上述の幾つかの実施形態において、方法はインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で実行される。
【０１１５】
上述の幾つかの実施形態において、方法は、哺乳動物においてインビボで実行され、幹細胞は哺乳動物中にある。幾つかの実施形態において、哺乳動物は飼育動物又は家畜類である。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０１１６】
１つの態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１１７】
【化４２】
0006579623.tif 000043
【０１１８】
【化４３】
0006579623.tif 000044
【０１１９】
【化４４】
0006579623.tif 000045
【０１２０】
【化４５】
0006579623.tif 000046
【０１２１】
【化４６】
0006579623.tif 000047
【０１２２】
【化４７】
0006579623.tif 000048
【０１２３】
【化４８】
0006579623.tif 000049
【０１２４】
【化４９】
0006579623.tif 000050
【０１２５】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１２６】
【化５０】
0006579623.tif 000051
【０１２７】
【化５１】
0006579623.tif 000052
【０１２８】
【化５２】
0006579623.tif 000053
【０１２９】
【化５３】
0006579623.tif 000054
【０１３０】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３１】
【化５４】
0006579623.tif 000055
【０１３２】
【化５５】
0006579623.tif 000056
【０１３３】
【化５６】
0006579623.tif 000057
【０１３４】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３５】
【化５７】
0006579623.tif 000058
【０１３６】
【化５８】
0006579623.tif 000059
【０１３７】
【化５９】
0006579623.tif 000060
【０１３８】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３９】
【化６０】
0006579623.tif 000061
【０１４０】
【化６１】
0006579623.tif 000062
【０１４１】
【化６２】
0006579623.tif 000063
【０１４２】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４３】
【化６３】
0006579623.tif 000064
【０１４４】
【化６４】
0006579623.tif 000065
【０１４５】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４６】
【化６５】
0006579623.tif 000066
【０１４７】
【化６６】
0006579623.tif 000067
【０１４８】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４９】
【化６７】
0006579623.tif 000068
【０１５０】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１５１】
【化６８】
0006579623.tif 000069
【０１５２】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１５３】
【化６９】
0006579623.tif 000070
【０１５４】
【化７０】
0006579623.tif 000071
【０１５５】
１つの態様において、本明細書には、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処理、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、追加の化合物を更に含む。特定の実施形態において、追加の化合物は、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、アポトーシス／カスパーゼ阻害剤（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、及びヒアルロン酸から選択される。幾つかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物はコンパニオンアニマル又は家畜類である。特定の実施形態において、コンパニオンアニマル又は家畜類は、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０１５６】
＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨の進行性の破壊を特徴とし、最終的には滑膜性関節の機能不全へと通じる［Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ，  Ｊ．Ｙ．  ａｎｄ  Ｎ．Ｇ．  Ｋｈａｌｔａｅｖ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＷＨＯ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （Ｏｘｆｏｒｄ），  ２００２．  ４１  Ｓｕｐｐ  １：  ｐ．  １−２］。ＯＡは、細胞外マトリックスの酵素分解、不十分な新たなマトリックス形成、細胞死、及び異常活性化、並びに軟骨細胞の肥厚性の分化を含む、様々な病原メカニズムによって媒介される［Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｒ．  Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，  Ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，  ２０１０．  １１９２（１）：  ｐ．  ２３０−７］。ＯＡの唯一の現在の治療上の選択肢は、疼痛管理と外科的介入である［Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，  ２０１１．  ７（１）：  ｐ．  １３−２２］。
【０１５８】
骨髄と大半の成体組織に存在する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は、自己再生と、軟骨細胞、骨芽細胞、及び脂肪細胞を含む様々な細胞系統への分化が可能である［Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ，  Ｍ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９．  ２８４（５４１１）：  ｐ．  １４３−７］。最近の研究では、成人の関節軟骨が多重系列の分化が可能であるＭＳＣ（細胞の約３％）を含むことが分かった。ＯＡ軟骨において、これらの細胞の数は約２倍になる。これらの存在する幹細胞は、軟骨細胞に分化する能力、故に、損傷を受けた軟骨を修復する容量を未だに保持する［Ｇｒｏｇａｎ，  Ｓ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ：  ｎｏｒｍａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ，  ２００９．  １１（３）：  ｐ．  Ｒ８５；  Ｋｏｅｌｌｉｎｇ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｐａｉｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｔｅｒ  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，  ２００９．  ４（４）：  ｐ．  ３２４−３５］。
【０１５９】
本発明は、本発明の化合物が間葉系幹細胞における軟骨細胞分化を刺激するという発見に、部分的に基づく。従って、本発明は、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化の誘発の方法を提供する。更に、本発明は、関節、脊椎骨、椎骨の円板、又は全身に本発明の化合物又は組成物を投与することによって関節炎又は関節損傷を妨げるか又は改善させるために、本発明の化合物と組成物の投与を提供する。
【０１６０】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、且つ記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
【０１６１】
「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は一般的に、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味において利用されることにも、留意されたい。
【０１６２】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、以下の意味を持つ：
【０１６３】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１６４】
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１６５】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【０１６６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１６７】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【０１６８】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【０１６９】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【０１７０】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、完全に飽和されるか又は不飽和を含み、１乃至３０の炭素原子を有しており、及び、単結合によって分子の残りに付けられる。１乃至３０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。３０までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ３０アルキルと称され、同様に、例えば、１２までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。炭素原子の他の数を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニルとアルキニル基を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７１】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７２】
「アルコキシ」は、Ｒａが定義されるようなアルキルラジカルである式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７３】
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１７４】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０１７５】
【化７１】
0006579623.tif 000072
【０１７６】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられる場合がある。
【０１７７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【０１７８】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
【０１７９】
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒａが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１８０】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、２乃至２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至８のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、任意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
【０１８１】
【化７２】
0006579623.tif 000073
【０１８２】
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２乃至１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
【０１８３】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１乃至１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５乃至１４員環の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
【０１８４】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用される用語「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基の何れか（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）が、更に官能化されてもよく、ここで、少なくとも１つの水素原子が非水素原子置換基に対する単結合と置き換えられることを意味する。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上述の基の何れかを含む。前述において、ＲｇとＲｈは同じもの又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上と随意に置き換えられてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【０１８５】
用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは、完全な置換と一置換の間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）され得る。そのような基が、立体的に非実用的であり及び／又は合成的に非実現可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは、随意に置換したアルキル基を含むと次々に定義される、随意に置換したシクロアルキル基を、潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を備えていると、一般的に理解されねばならない。
【０１８６】
「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の治療効果を作り出すのに効果的な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。
【０１８７】
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の、医薬組成物の投与、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。
【０１８８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【０１８９】
【化７３】
0006579623.tif 000074
【０１９０】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。本明細書に使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造上の変化を生成してもよい。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１９１】
＜方法＞
本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される治療上効果的な量の化合物を有する組成物を哺乳動物の関節に投与する工程を含む。
【０１９２】
本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を本明細書に開示される十分な量の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０１９３】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０１９４】
【化７４】
0006579623.tif 000075
【０１９５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【０１９６】
【化７５】
0006579623.tif 000076
【０１９７】
【化７６】
0006579623.tif 000077
から選択されないことを前提とする。
【０１９８】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０１９９】
【化７７】
0006579623.tif 000078
【０２００】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２０１】
【化７８】
0006579623.tif 000079
から選択されないことを前提とする。
【０２０２】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２０３】
【化７９】
0006579623.tif 000080
【０２０４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【０２０５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２０６】
【化８０】
0006579623.tif 000081
【０２０７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２０８】
【化８１】
0006579623.tif 000082
【０２０９】
【化８２】
0006579623.tif 000083
から選択されないことを前提とする。
【０２１０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１１】
【化８３】
0006579623.tif 000084
【０２１２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２１３】
【化８４】
0006579623.tif 000085
から選択されないことを前提とする。
【０２１４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１５】
【化８５】
0006579623.tif 000086
【０２１６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２１７】
【化８６】
0006579623.tif 000087
から選択されないことを前提とする。
【０２１８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１９】
【化８７】
0006579623.tif 000088
【０２２０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが４でありＲ１がＨである場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【０２２１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２２２】
【化８８】
0006579623.tif 000089
【０２２３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２２４】
【化８９】
0006579623.tif 000090
から選択されないことを前提とする。
【０２２５】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【０２２６】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＮ又はＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【０２２７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；及び、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；及び、Ｒ３は独立して、ＣＮ又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。
【０２２８】
式Ｉの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択される。
【０２２９】
式Ｉａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択される。
【０２３０】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、又は（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２３１】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはアリールである。特定の実施形態において、Ｃはフェニルである。特定の実施形態において、Ｃはナフチルである。
【０２３２】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリダジニルである。特定の実施形態において、Ｃは５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｃは、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。
【０２３３】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
但し、ｎ＝０でありＣがフェニルである場合、Ｒ２はＣＯ２Ｈ又はｐ−ＯＣＨ３ではないことを前提とする。
【０２３４】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、又はハロアルキルから選択される。
【０２３５】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＦ３から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３から選択される。
【０２３６】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。
【０２３７】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２３８】
【化９０】
0006579623.tif 000091
【０２３９】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２４０】
【化９１】
0006579623.tif 000092
から選択されないことを前提とする。
【０２４１】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４２】
【化９２】
0006579623.tif 000093
【０２４３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【０２４４】
【化９３】
0006579623.tif 000094
ではないことを前提とする。
【０２４５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４６】
【化９４】
0006579623.tif 000095
【０２４７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【０２４８】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４９】
【化９５】
0006579623.tif 000096
【０２５０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【０２５１】
【化９６】
0006579623.tif 000097
ではないことを前提とする。
【０２５２】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２５３】
【化９７】
0006579623.tif 000098
【０２５４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２５５】
【化９８】
0006579623.tif 000099
から選択されないことを前提とする。
【０２５６】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２５７】
【化９９】
0006579623.tif 000100
【０２５８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【０２５９】
【化１００】
0006579623.tif 000101
ではないことを前提とする。
【０２６０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２６１】
【化１０１】
0006579623.tif 000102
【０２６２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【０２６３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２６４】
【化１０２】
0006579623.tif 000103
【０２６５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【０２６６】
【化１０３】
0006579623.tif 000104
ではないことを前提とする。
【０２６７】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【０２６８】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；及び、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり；及び、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｈであり、ここで、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。
【０２６９】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；及び、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり；及び、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。
【０２７０】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０２７１】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナチフルである。
【０２７２】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２７３】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２７４】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。
【０２７５】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立してアルキルである。式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂは、それらが付けられるＮと共に、環を作る。特定の実施形態では、環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、又はピペラジニルである。
【０２７６】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０２７７】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナフチルである。
【０２７８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２７９】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したナチフルである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したヘテロシクリルである。
【０２８０】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２８１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２８２】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。
【０２８３】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【０２８４】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナチフルである。
【０２８５】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２８６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２８７】
【化１０４】
0006579623.tif 000105
【０２８８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【０２８９】
【化１０５】
0006579623.tif 000106
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【０２９０】
【化１０６】
0006579623.tif 000107
ではないことを前提とする。
【０２９１】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２９２】
【化１０７】
0006579623.tif 000108
【０２９３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０２９４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２９５】
【化１０８】
0006579623.tif 000109
【０２９６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ｄ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｅ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【０２９７】
【化１０９】
0006579623.tif 000110
ではなく；及び
ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【０２９８】
【化１１０】
0006579623.tif 000111
ではないことを前提とする。
【０２９９】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０３００】
【化１１１】
0006579623.tif 000112
【０３０１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０３０２】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣ（Ｏ）である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣＨ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＨであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０３０３】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ４は水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は独立して、随意に置換したアルキルである。
【０３０４】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は５員環ヘテロアリールである。特定の実施形態において、５員環ヘテロアリールは、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０３０５】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、フェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０３０６】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はナチフルである。
【０３０７】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したアルキルである。本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。
【０３０８】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０３０９】
式Ｉの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３１０】
【化１１２】
0006579623.tif 000113
【０３１１】
【化１１３】
0006579623.tif 000114
【０３１２】
【化１１４】
0006579623.tif 000115
【０３１３】
【化１１５】
0006579623.tif 000116
【０３１４】
【化１１６】
0006579623.tif 000117
【０３１５】
【化１１７】
0006579623.tif 000118
【０３１６】
【化１１８】
0006579623.tif 000119
【０３１７】
式Ｉａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３１８】
【化１１９】
0006579623.tif 000120
【０３１９】
【化１２０】
0006579623.tif 000121
【０３２０】
【化１２１】
0006579623.tif 000122
【０３２１】
【化１２２】
0006579623.tif 000123
【０３２２】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３２３】
【化１２３】
0006579623.tif 000124
【０３２４】
【化１２４】
0006579623.tif 000125
【０３２５】
【化１２５】
0006579623.tif 000126
【０３２６】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３２７】
【化１２６】
0006579623.tif 000127
【０３２８】
【化１２７】
0006579623.tif 000128
【０３２９】
【化１２８】
0006579623.tif 000129
【０３３０】
式ＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３１】
【化１２９】
0006579623.tif 000130
【０３３２】
【化１３０】
0006579623.tif 000131
【０３３３】
【化１３１】
0006579623.tif 000132
【０３３４】
【化１３２】
0006579623.tif 000133
【０３３５】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３６】
【化１３３】
0006579623.tif 000134
【０３３７】
【化１３４】
0006579623.tif 000135
【０３３８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３９】
【化１３５】
0006579623.tif 000136
【０３４０】
【化１３６】
0006579623.tif 000137
【０３４１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３４２】
【化１３７】
0006579623.tif 000138
【０３４３】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３４４】
【化１３８】
0006579623.tif 000139
【０３４５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、次のものから選択される、治療上効果的な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含む：
【０３４６】
【化１３９】
0006579623.tif 000140
【０３４７】
【化１４０】
0006579623.tif 000141
【０３４８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、次のものから選択される、十分な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含む：
【０３４９】
【化１４１】
0006579623.tif 000142
【０３５０】
【化１４２】
0006579623.tif 000143
【０３５１】
幾つかの実施形態において、哺乳動物は、関節炎又は関節損傷を患っていないが、その危険性が高い状態にある。
【０３５２】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、任意のタイプの関節炎又は関節損傷を改善させるために使用され得ると考慮される。更に、本発明の化合物、組成物、及び方法は、様々な多様な軟骨障害を改善させるために使用され得ると考慮される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物と組成物は、関節手術、或いは関節炎又は関節損傷の危険性が高まっている他の状況の前又はその間に、例えば、関節炎又は関節障害の遺伝歴又は家族歴がある関節炎又は関節損傷を妨げるために投与される。本発明の化合物、組成物、及び方法により処置又は妨げられる、典型的な疾病又は障害は、限定されないが、全身性関節リウマチ、若年性慢性関節炎、変形性関節炎、退行性の椎間板疾患（ｄｉｓｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脊椎関節症、及び全身性硬化症（強皮症）を含む。本発明の幾つかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、変形性関節炎を処置するために使用され得る。幾つかの実施形態において、関節炎は、変形性関節炎、外傷関節炎、退行性の椎間板疾患、デュピュイトラン疾患（ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、又は腱疾患であり得る。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、外傷又は軟骨疾患により尊奏した軟骨組織において軟骨細胞増殖と軟骨産生を刺激する方法を提供する。外傷は、限定されないが、関節への鈍的外傷、又は、前十字靱帯、内側側副靭帯、或いは半月板披裂を裂くような靭帯への損傷を含む。関節型表面（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）を示し、故に処置に対して特に敏感な組織の例は、限定されないが、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、殿部、膝、足首、及び足の関節を含む。処置から利益を得る疾患の例は、変形性関節炎、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、又は利弾性骨軟骨炎を含む。追加において、軟骨奇形は、化合物、組成物、及び方法がこれらの患者に有用であることを示唆する、ヒトにおける小発育症の形態において頻繁に見られる。
【０３５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、哺乳動物を処置するために使用され得ると考慮される。本明細書に使用されるように、「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物園動物、スポーツ動物、又はペットを含む、哺乳動物と分類される任意の哺乳動物を指し、ウマ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ネコなどである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。本発明の幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、畜牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、又はウサギである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は飼育動物又は家畜類である。更なる実施形態において、飼育動物又は家畜類は、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、コンパニオンアニマルである。本明細書で使用されるように「コンパニオンアニマル」は、イヌ、ネコ、げっ歯類、及びウサギを指す。幾つかの実施形態において、哺乳動物はコンパニオンアニマル又は家畜類である。幾つかの実施形態において、哺乳動物は家畜類である。
【０３５５】
本発明の化合物はまた、軟骨細胞への間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の分化を誘導するのに役立つ。幾つかの実施形態において、本発明は、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法を提供し、該方法は、間葉系幹細胞を十分な量の本発明の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０３５６】
ＭＳＣは、骨芽細胞、軟骨細胞、及び脂肪細胞を含むがこれらに限定されない様々な異なるタイプの細胞に分化することができる、多能性幹細胞である。分化は、あまり特殊でない細胞型から特殊な細胞型が形成される（例えば、ＭＳＣから軟骨細胞）プロセスである。幾つかの実施形態において、方法はインビトロで行われる。幾つかの実施形態において、方法は、哺乳動物においてインビボで実行され、幹細胞は哺乳動物中にある。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０３５７】
軟骨細胞へのＭＳＣの分化の誘導は、任意の適切な量の本発明の化合物を使用して達成することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、特定の用途と活性成分の効力に従って、約０．１ｍｇ乃至約１００００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ乃至１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ乃至５００ｍｇの量で存在し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、膝への関節内の注射において、０．１μＭ−１００μＭの濃度で存在し得る。
【０３５８】
＜化合物を同定するためのアッセイ＞
本発明の化合物は様々なアッセイを使用して同定された。初期のスクリーニングは、軟骨の小結節に進展させるためにヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）を刺激した化合物を同定した。付加的なアッセイは、軟骨細胞分化の毒性と特異性を定めるために実行された。
【０３５９】
＜化合物＞
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を処置する。
【０３６０】
１つの態様において、本明細書には、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６１】
別の態様において、本明細書には、式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６２】
別の態様において、本明細書には、式Ｉｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６３】
別の態様において、本明細書には、式Ｉｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６４】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６５】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６６】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６７】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６８】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６９】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０３７０】
【化１４３】
0006579623.tif 000144
【０３７１】
【化１４４】
0006579623.tif 000145
【０３７２】
＜化合物の調製＞
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導するための、及び、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善するための化合物と、これら化合物の調製のプロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
【０３７３】
本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の標準の合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成してもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、後に当該技術分野で既知の方法により結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０３７４】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物と、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）に記載されるものなど、当業者に既知の技術及び材料を使用して、合成することが可能である。これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０３７５】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して分離及び精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０３７６】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０３７７】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０３７８】
＜標識化した化合物＞
【０３７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することによる疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化した化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書で挙げられるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体を含み、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は、調製と検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位体による置換は、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。
【０３８１】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０３８３】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホナート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチネート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホナート、サリチル酸塩、スクシナート、スルファート、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバケート、スルホナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラート、ウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。
【０３８４】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０３８５】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の典型的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０３８６】
塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。
【０３８７】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３８８】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、幾つかの実施形態においては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３８９】
＜多形体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記多形体を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９０】
故に、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例において、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。
【０３９１】
＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。
本発明は、医薬組成物として前記プロドラッグを投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９２】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及び後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与することが可能であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、該化合物は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）でもよい。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１を参照）。
【０３９３】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための修飾剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。
今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、本明細書に開示された化合物のＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。
【０３９５】
加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法、又は当該技術分野で既知の他ものによって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ４，  １９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、該カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に対する、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスル本ンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。
【０３９７】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。
【０３９８】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０３９９】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせ：
【０４００】
【化１４５】
0006579623.tif 000146
同様に、スルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
【０４０１】
特定の実施形態において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去し得る。
【０４０２】
＜代謝物質＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。
【０４０３】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望所要の効力をもたらすために後に使用される代謝物質を生成する必要がある生物体への投与後に、代謝される。
【０４０４】
＜医薬組成物／製剤＞
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０４０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
本明細書には、本明細書に記載されるような化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０４０７】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０４０８】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、関節内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４０９】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０４１０】
医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、又は、薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和形態で、又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０４１１】
経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望されると、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。
【０４１２】
経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。
【０４１３】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０４１４】
＜併用処置＞
本発明の化合物と組成物は、関節炎又は関節損傷を改善するのに適切な他の成分と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、追加の化合物を更に含む。幾つかの実施形態において、組成物はまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、グルココルチコイド、アンギオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、又はヒアルロン酸を含み得る。ＡＮＧＰＴＬ３は、ＷＯ２０１１／００８７７３（その全体において本明細書に組み込まれる）においてより詳細に記載されている。幾つかの実施形態において、組成物は、抗炎症作用を持つ薬剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物はアポトーシス修飾物質を含む。特定の実施形態において、アポトーシス修飾物質はカスパーゼ阻害剤である。アポトーシス／カスパーゼ阻害剤の制限しない１つの例はエムリカザン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）である。幾つかの実施形態において、組成物はｉＮＯＳ阻害剤を含む。ｉＮＯＳ阻害剤の制限しない１つの例はＳＤ−６０１０である。
【０４１５】
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びフィロコキシブを含む。
【０４１６】
鎮痛剤は、限定されないがアセトアミノフェン及びオピオイド（麻酔剤）を含む。オピオイドは、限定されないが、デクストロプロポキシフェン、コデイン、トラマドール、タペンタドール、アニレリジン、アルファプロジン、ペチジン、ヒドロコドン（ｈｙｄｏｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、７−ヒドロキシミトラギニン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｉｔｒａｇｙｎｉｎｅ）、ブプレノルフィン、フェンタニル、サフェンタニル、ブロマドール（ｂｒｏｍａｄｏｌ）、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、及びカーフェンタニルを含む。
【０４１７】
グルココルチコイドは、限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、又はフルドロコルチゾンを含む
【０４１８】
本明細書に記載される化合物は、関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、１以上の化合物と組み合わせて使用されてもよい。そのような追加の化合物は、故に、一般的に使用される経路及び量で、本明細書に記載される化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。本明細書に開示される化合物が１以上のそのような追加の化合物と同時に使用されると、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含む、単位投与形態の医薬組成物が、好ましい。しかし、併用療法はまた、本明細書に開示される化合物と１以上の追加の化合物が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む場合がある。１以上の追加の化合物と組み合わせて使用されると、化合物は、各々が単独に使用される場合の用量よりも少ない用量で使用され得ることも、考慮する。
【０４１９】
上記の組み合わせは、本明細書に開示される化合物と、関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な１つの化合物だけでなく、２つ以上のそのような化合物との組み合わせを含む。同様に、本明細書に開示される化合物は、関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な化合物と組み合わせて、又はそれ自体によって、変形性関節炎又は関節損傷、或いは変形性関節炎又は関節損傷に関連する疾病の予防、処置、制御、又は改善において使用され得る。そのような他の薬物は、故に、一般的に使用される経路及び量で、本明細書に記載される化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。本明細書に開示される化合物が１以上の他の薬物と同時に使用されると、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が、好ましい。従って、本発明の医薬組成物はまた、本明細書に開示される化合物に加えて、１以上の他の活性成分も備えるものを含む。第２の活性成分に対する、本明細書に開示される化合物の重量比は、異なるものであってもよく、各成分の有効量に依存することになる。一般的に、各々の有効量が使用されることとなる。
【０４２０】
＜医薬組成物の投与＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、関節内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、関節内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０４２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、及びその組成物は、任意の適切な様式で投与される。投与の様式は、例えば、局所又は全身の処置が所望されるかどうか、及び処置される領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、関節内、又は筋肉内の注入）、吸入、体外、局所（経皮、経眼、膣内、直腸、鼻腔内を含む）などによって、投与され得る。幾つかの実施形態において、組成物は微細針により投与され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、皮内の薬物送達を実行することができるパッチの形をしている微細針アレイによって、投与され得る。幾つかの実施形態において、経皮の微細針パッチ送達によって組成物は投与され得る。
【０４２２】
組成物の非経口投与は一般的に、使用される場合、注入により特徴化される。注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注入前の液体における懸濁液の溶液に適切な固体形態、又はエマルションの何れかとして、従来の形態で調製され得る。非経口投与のために最近改訂された方法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放性のシステムの使用を含む。
【実施例】
【０４２３】
＜略語の一覧＞
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ    アセトニトリル
Ｂｎ    ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ    ベンジルカルバマート
Ｃｙ    シクロヘキシル
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＣ    １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬    デズ−マーティン・ペルヨージナン試薬
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ    同等物
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＳｕ    Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ    リチウムアルミニウム無水物
Ｍｅ    メチル
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＯＭＣｌ    メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ    メトキシメチル
ＭＳ    質量分光法
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ    核磁気共鳴法
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＤ    １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−ｄｅｃ−５−ｅｎｅ
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ    ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ    トリフラート無水物
ＴＭＧ    １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＨＰ    テトラヒドロピラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＸＰＨＯＳ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
＜本発明の化合物の調製の一般的な例＞
【０４２４】
本発明の化合物のための出発物質と中間体は、以下に記載される方法の適用又は順応、それらの明白な化学当量によって、又は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８．  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｅ．  Ｍ．  Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｉｅｍｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （２００１−２００８）」などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬と反応物の選択の詳細はまた、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ＯＲｇ）又はＲｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）など商用のコンピュータ調査エンジンを使用する、構造及び反応の検索によって、利用可能である。
【０４２５】
＜合成例＞
以下における、本明細書に開示される化合物と中間体の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し且つ実施することが可能となるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものではないが、単にその実例且つ典型であると、考慮されねばならない。
【０４２６】
合成模式図Ａ：化合物＃１のサンプル実験
【０４２７】
【化１４６】
0006579623.tif 000147
【０４２８】
ＥｔＯＡｃ中の無水フタル酸（１．０ｅｑ）の溶液に３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１ｅｑ）を加え、その後、２０−３０℃で１−８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ中の再結晶によって精製して、化合物１（１２ｍｇ）を得た。最終生成物１を１Ｈ  ＮＭＲとＬＣＭＳによって確認した。ＬＣＭＳ：  Ｆｏｕｎｄ  ３０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ．  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４２９】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件（ａｎａｌｏｇｏｕｓ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を使用し、適切なアニリン又はアミンで３−アミノ−４−クロロベンゾニトリルを置換することで、表１中の選択化合物を得た。分離した生成物に基づく反応収率は、２０％から８０％まで変動した。
【０４３０】
合成模式図Ｂ−１：化合物＃１５のサンプル実験
【０４３１】
【化１４７】
0006579623.tif 000148
【０４３２】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水フタル酸（８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、１３０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。濾過後、白色固形物として化合物１５（４４ｍｇ、収率：２６％）を得た。最終生成物１５を１Ｈ  ＮＭＲとＬＣＭＳによって確認した。ＬＣＭＳ：  Ｆｏｕｎｄ  ３０３．０  ［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．１０−７．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５６−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０４３３】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件を使用し、適切なアニリンで４−アミノベンゼンスルホンアミドを置換することで、表１中の選択化合物を得た。化合物３３の場合、反応時間は３時間であり、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、結晶化のために１２時間撹拌した。
【０４３４】
合成模式図Ｂ−２：化合物＃２６のサンプル実験
【０４３５】
【化１４８】
0006579623.tif 000149
【０４３６】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１５（２７６ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（５９６．９１ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間１３０℃で撹拌し、そして室温に冷却して、濃縮し、無色の油として未精製の生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としての０．１％のＴＦＡ）によって精製し、大抵のＣＨ３ＣＮを減圧下の蒸発によって取り除き、残りの溶媒を凍結乾燥によって取り除いて、白色固形物として化合物２６（８０ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＬＣＭＳ：  Ｆｏｕｎｄ  ２８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３７】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件を使用して、化合物２７（表１）を得た。化合物２７の調製において、ＤＭＦは使用されなかった。
【０４３８】
生成物２７の出発物質を下記手順によって作った。
【０４３９】
化合物２７−２の調製
【０４４０】
【化１４９】
0006579623.tif 000150
【０４４１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２７−１（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルコール中のＭｅＮＨ２（５．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、暗所の中で室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２７−２（３．３ｇ、収率：９０％）を得た。
【０４４２】
化合物２７−３の調製
【０４４３】
【化１５０】
0006579623.tif 000151
【０４４４】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２７−２の溶液（３．３ｇ、１５．３ｍｏｌ）に、室温でＰｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を加えた。混合物を１２時間、室温で、Ｈ２（３０ｐｓｉ）の下で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を取り除いて、灰色の固形物として化合物２７−３（２．３ｇ、収率：８０％）を得た。
【０４４５】
化合物２７の出発物質の調製
【０４４６】
【化１５１】
0006579623.tif 000152
【０４４７】
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の２７−３（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２７−４（０．４３３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間、１３０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を取り除いて、未精製の生成物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０４４８】
合成模式図Ｂ−３：化合物＃１７７のサンプル実験
【０４４９】
【化１５２】
0006579623.tif 000153
【０４５０】
０℃でＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２７（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の出発物質の溶液に、ＮａＢＨ４（２３９ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間、０℃で撹拌し、溶媒を減圧下で取り除いた。水（２０ｍＬ）と飽和水性（ｓａｔ’ｄ．ａｑ．）ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を未精製の残留物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。濾過により、オフホワイトの固形物として化合物１７７（８４０ｍｇ、収率：８３％）を得た。
【０４５１】
合成模式図Ｃ：化合物（Ｃ）の基本手順
【０４５２】
【化１５３】
0006579623.tif 000154
【０４５３】
ジオキサン（Ｖ／ｍ＝１０：１）中のケトンｓｍ−１（１．０ｅｑ）の溶液に、カルボキシベンズアルデヒドｓｍ−２（１．２ｅｑ）、その後Ｓｃ（ＯＴｆ）４を加えた混合物を１２時間、還流にまで加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃを得た。
【０４５４】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｃを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、５％から５０％まで変動した。
【０４５５】
合成模式図Ｄ：化合物（Ｄ）の基本手順
【０４５６】
【化１５４】
0006579623.tif 000155
【０４５７】
ジオキサン（Ｖ／ｍ＝１５：１）中のケトンｓｍ−１（１．０ｅｑ）の溶液に、カルボキシベンズアルデヒドｓｍ−２（１．２ｅｑ）、その後Ｓｃ（ＯＴｆ）４（２ｅｑ）を加えた。混合物を１２時間、還流にまで加熱した。ＮＨ４ＯＡｃ（５ｅｑ）を加え、反応混合物を更に１２時間、還流に加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄを得た。
【０４５８】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｄを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、３％から２０％まで変動した。
【０４５９】
合成模式図Ｅ：化合物Ｅの基本手順
【０４６０】
【化１５５】
0006579623.tif 000156
【０４６１】
２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（Ｖ＝１０ｅｑ）中の２−アミノ安息香酸ｓｍ−４（１ｅｑ）の溶液に、塩化スルホニルｓｍ−３（１．０ｅｑ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、純生成物Ｅを得た。
【０４６２】
化合物５３（表１）を、合成模式図Ｅを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、６０％から８０％まで変動した。
【０４６３】
合成模式図Ｆ：化合物Ｆの基本手順
【０４６４】
【化１５６】
0006579623.tif 000157
【０４６５】
ＤＭＦ（１０ｅｑ）中の安息香酸ｓｍ−６（１ｅｑ）の溶液に、室温で２時間撹拌する前に、０℃でＥＤＣＩ（１．５ｅｑ）とＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）を加えた。アミンｓｍ−５（１．５ｅｑ）を反応混合物に加え、それを更に１２時間室温で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｆを得た。
【０４６６】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｆを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、２０％から４０％まで変動した。
【０４６７】
合成模式図Ｇ：化合物＃５６のサンプル実験
【０４６８】
【化１５７】
0006579623.tif 000158
【０４６９】
４−シアノベンゾイル塩化物（１．０ｅｑ）を、ＤＣＭ中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｅｑ）とＴＥＡ（１．５ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間、２９℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５６（収率：７０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｆｏｕｎｄ  ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７０】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件を使用して、化合物６２（表１）を得た。分離した生成物に基づく反応収率は、７０％から８０％まで変動した。
【０４７１】
化合物５６と６２の必須のアニリン出発物質Ｉを下記手順によって作った。
【０４７２】
中間体ｓｍ−８の調製
【０４７３】
【化１５８】
0006579623.tif 000159
【０４７４】
ＤＣＭ中の２−ニトロベンゼン−１−スルホニル塩化物（１．０ｅｑ）とアミンｓｍ−７（１．０ｅｑ）の溶液を、約２時間、３０℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。反応混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体ｓｍ−８（収率：７２−９１％）を得た。
【０４７５】
アニリン出発物質Ｉの調製
【０４７６】
【化１５９】
0006579623.tif 000160
【０４７７】
ＭｅＯＨ中の中間体ｓｍ−８（１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を７時間、５０ｐｓｉのＨ２の下で、５０℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｉ（収率：８９〜９１％）を得た。
【０４７８】
合成模式図Ｈ：化合物Ｈの基本手順
【０４７９】
【化１６０】
0006579623.tif 000161
【０４８０】
ＴＨＦ（Ｖ＝１０ｅｑ）中のアミドｓｍ−１０（１ｅｑ）の溶液に、０℃で、滴下でＬｉＨＭＤＳ（１ｅｑ）を加えた。３０分後、塩化スルホニルｓｍ−９（１．０ｅｑ）を加えて、混合物を２時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｈを得た。
【０４８１】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｈを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、５０％から８０％まで変動した。
【０４８２】
合成模式図Ｉ：化合物Ｉの基本手順
【０４８３】
【化１６１】
0006579623.tif 000162
【０４８４】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド（１．６６ｍｍｏｌ）とボロン酸ｓｍ−１１（３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．６１ｍｇ、４９．８１ｕｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（３９．５８ｍｇ、８３．０２ｕｍｏｌ）を、Ｎ２の下で加えた。最終的に混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮して、茶色の油として中間体ｓｍ−１２を得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｓｍ−１２（７７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下でＬｉＯＨ（４．３２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。溶液を１０℃でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（添加剤としての０．１％のＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下での蒸発及び凍結乾燥により取り除き、白色固形物として化合物Ｉを得た。
【０４８５】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｉを使用して得た。分離した生成物に基づく反応収率は、１５％から３０％まで変動した。
【０４８６】
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミドを下記手順によって調製した。
【０４８７】
【化１６２】
0006579623.tif 000163
【０４８８】
ＳＯＣｌ２（４５ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸（４．４ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、７０℃に加熱した。それを蒸発させ、黄色の油として２−塩化ブロモベンゾイルを得て、それをＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈した。結果として生ずる混合物を、１０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（２．５９ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．４３ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。最終的に混合物を３０℃に暖め、１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、白色固形物として２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド（４．７ｇ、収率：７２％）を得た。
【０４８９】
合成模式図Ｊ：化合物Ｊの基本手順
【０４９０】
【化１６３】
0006579623.tif 000164
【０４９１】
ＤＭＦ中の２−（モルホリノスルホニル）アニリン（１．０ｅｑ）の溶液に、カルボン酸ｓｍ−１３（１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）、及びＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１６−２４時間、１０−１５℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。反応混合物を濃縮し、固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｊを得た。
【０４９２】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｊを使用して得た。
【０４９３】
合成模式図Ｋ−１：化合物＃１９３のサンプル実験
【０４９４】
【化１６４】
0006579623.tif 000165
【０４９５】
メチル２−イソシアナトベンゾアート（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と１−（３−アミノフェニル）エタノン（１６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中で溶解し、１５分間１００℃で、マイクロ波加熱を使用して加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製して、最終生成物１９３（２６２ｍｇ、収率：７５％）を得て、これを１Ｈ  ＮＭＲとＬＣＭＳにより確認した。
【０４９６】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件を使用して、表１の選択化合物を得た。これらの反応において、ＤＩＰＥＡをＴＥＡの代わりに使用し、温度を１２０℃に上げた。分離した生成物に基づく反応収率は、４７−９０％まで変動した。
【０４９７】
合成模式図Ｋ−２：化合物＃１９６のサンプル実験
【０４９８】
【化１６５】
0006579623.tif 000166
【０４９９】
化合物１９５を、ＴＨＦ（２ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）の中で溶解した。反応混合物を１５時間、室温で撹拌した。一定の撹拌により１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下で類化する前に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機質層を抽出し、乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化し、化合物１９６（２５ｍｇ）を得た。
【０５００】
上記で得た反応模式図としてアナログ条件を使用して、表１の選択化合物を得た。分離した生成物に基づく反応収率は、８０−９０％まで変動した。
【０５０１】
合成模式図Ｌ：化合物Ｌの基本手順
【０５０２】
【化１６６】
0006579623.tif 000167
【０５０３】
ＤＭＦ中の２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１．０ｅｑ）の溶液に、ｓｍ−１４（１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）、及びＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）を加えた。混合物を１６−２４時間、１０−１５℃で撹拌した。ＴＬＣにより示されるような反応の完了後、反応混合物を濃縮して、固形物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌを得た。
【０５０４】
表１の選択化合物を、合成模式図Ｌを使用して得た。
【０５０５】
化合物２８の合成模式図：
【０５０６】
【化１６７】
0006579623.tif 000168
【０５０７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ（３２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間０℃で、ＮａＯＥｔ（５７１．６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を取り除いて、未精製の生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としての０．１％のＴＦＡ）によって精製し、大抵のＣＨ３ＣＮを減圧下の蒸発によって取り除き、残った溶媒を凍結乾燥（ｈｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）によって取り除いて、白色固形物として化合物２８（１７ｍｇ、６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｆｏｕｎｄ  ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．５０−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．５３−２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１４−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０８】
中間体ｓｍ−１５を下記手順によって作った。
【０５０９】
【化１６８】
0006579623.tif 000169
【０５１０】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＨＰＯ４（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４−塩化クロロブタノイル（１５１ｍｇ、１．１ｍｏｌ）を滴下で加えた。試薬の追加後、混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、未精製のｓｍ−１５を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５１１】
化合物４７の合成模式図：
【０５１２】
【化１６９】
0006579623.tif 000170
【０５１３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エタノール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、イソクロマン−１，３−ジオン（３５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＫＡｌ（ＳＯ４）２−１２Ｈ２Ｏ（５２２ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１−１．５時間、室温で撹拌した。溶媒を取り除き、未精製の生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としての０．１％のＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下での蒸発及び凍結乾燥により取り除き、白色固形物として化合物４７（２５ｍｇ、５．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｆｏｕｎｄ  ３００．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１４】
＜生物学的実施例＞
＜実施例１：ヒト軟骨細胞分化アッセイ＞
ヒトＭＳＣ（５０，０００）を、９６ウェルプレートの各ウェルに蒔き、一晩培養した。化合物（ＤＭＳＯ溶液中）を、１μＭの終末濃度で細胞に加えて、細胞を５％のＣＯ２、３７℃で、７日間培養した。細胞を１０分間、室温で１０％のホルマリン溶液により固定し、ＩＩ型コラーゲン（Ａｂｃａｍ）、Ｓｏｘ９（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、及び軟骨オリゴマー基質タンパク質（ＣＯＭＰ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、及び蛍光標識化した二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して免疫染色した。Ｏｄｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ画像システム（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して、染色の全強度を測定した。軟骨細胞分化の基礎レベルを定めるために、ビヒクル（ＤＭＳＯ）を対照として使用した。ビヒクル対照と比較して、染色度において３０％以上の増加を示す化合物を、活性のヒット（ｈｉｔｓ）として選択した。代表的なデータを表１に示す［Ａ：ビヒクル対照と比較して、染色度において＞５０％の増加；Ｂ：ビヒクル対照と比較して、染色度において３０−５０％の増加］。
【０５１５】
【表１−１】
0006579623.tif 000171
【０５１６】
【表１−２】
0006579623.tif 000172
【０５１７】
【表１−３】
0006579623.tif 000173
【０５１８】
【表１−４】
0006579623.tif 000174
【０５１９】
【表１−５】
0006579623.tif 000175
【０５２０】
【表１−６】
0006579623.tif 000176
【０５２１】
【表１−７】
0006579623.tif 000177
【０５２２】
【表１−８】
0006579623.tif 000178
【０５２３】
【表１−９】
0006579623.tif 000179
【０５２４】
【表１−１０】
0006579623.tif 000180
【０５２５】
【表１−１１】
0006579623.tif 000181
【０５２６】
【表１−１２】
0006579623.tif 000182
【０５２７】
【表１−１３】
0006579623.tif 000183
【０５２８】
【表１−１４】
0006579623.tif 000184
【０５２９】
【表１−１５】
0006579623.tif 000185
【０５３０】
【表１−１６】
0006579623.tif 000186
【０５３１】
【表１−１７】
0006579623.tif 000187
【０５３２】
【表１−１８】
0006579623.tif 000188
【０５３３】
【表１−１９】
0006579623.tif 000189
【０５３４】
【表１−２０】
0006579623.tif 000190
【０５３５】
【表１−２１】
0006579623.tif 000191
【０５３６】
【表１−２２】
0006579623.tif 000192
【０５３７】
【表１−２３】
0006579623.tif 000193
【０５３８】
【表１−２４】
0006579623.tif 000194
【０５３９】
【表１−２５】
0006579623.tif 000195
【０５４０】
【表１−２６】
0006579623.tif 000196
【０５４１】
【表１−２７】
0006579623.tif 000197
【０５４２】
【表１−２８】
0006579623.tif 000198
【０５４３】
【表１−２９】
0006579623.tif 000199
【０５４４】
【表１−３０】
0006579623.tif 000200
【０５４５】
【表１−３１】
0006579623.tif 000201
【０５４６】
【表１−３２】
0006579623.tif 000202
【０５４７】
【表１−３３】
0006579623.tif 000203
【０５４８】
【表１−３４】
0006579623.tif 000204
【０５４９】
【表１−３５】
0006579623.tif 000205
【０５５０】
【表１−３６】
0006579623.tif 000206
【０５５１】
【表１−３７】
0006579623.tif 000207
【０５５２】
【表１−３８】
0006579623.tif 000208
【０５５３】
【表１−３９】
0006579623.tif 000209
【０５５４】
【表１−４０】
0006579623.tif 000210
【０５５５】
【表１−４１】
0006579623.tif 000211
【０５５６】
【表１−４２】
0006579623.tif 000212
【０５５７】
【表１−４３】
0006579623.tif 000213
【０５５８】
【表１−４４】
0006579623.tif 000214
【０５５９】
＜実施例２：細胞生存率アッセイ＞
ヒトＭＳＣ、軟骨細胞、骨芽細胞、及び滑膜細胞を、１つのウェル当たり１０，０００の細胞で３８４ウェルプレートに蒔く。化合物を１００μＭの終末濃度で加える。細胞を４８時間培養した。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用したＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイによって、細胞の生存率を分析する。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用したＣａｓｐａｓｅ  ３／７−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイによって、アポトーシス活性を分析する。
【０５６０】
＜実施例３：ラットにおける関節内の注射を介するＰＫ研究＞
３０μｌの化合物溶液（０．１％のＤＭＳＯを含むＰＢＳ中で１００μＭ）を、各ラットの右膝の関節窩に注入する。注射の１、３、４、６、７、８、９、及び１０時間後に、動物の血を取る。投薬の２又は１２時間後に、動物を終結させる（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）。注入された膝の血漿と関節の洗浄（ｌａｖａｇｅ）を集める。ＬＣＭＳを使用して注入された化合物の量を分析する。
【０５６１】
＜実施例４：ラットの内側半月板披裂（ＭＭＴ）変形性関節炎（ＯＡ）モデル＞
ＯＡを誘導するために、各動物の右膝の内側半月板を外科的に裂く。化合物溶液（０．１％のＤＭＳＯを含むＰＢＳ中の１００μＭの３０μｌ）の投薬を、手術の７日後に、３週間、１週につき１回用量で開始する。体重と歩行の欠乏を、投薬前に毎週、右に観察する。手術の２８日後に動物を終結させる。手術した膝の関節を処理し、軟骨について組織化学的に染色して、軟骨を評価する。
【０５６２】
５％のギ酸脱灰装置（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｌｃｉｆｉｅｒ）において４−６日後、手術した関節を、前頭面においてほぼ均等に２つに切断し、パラフィンに埋め込む。３つのセクションを、約２００μｍの工程でそれぞれの手術した右膝（ｇ１−８）から切断し、トルイジンブルーで染色する。グループ１の左膝とグループ９の右膝は、調製され、且つトルイジンブルーで染色された単一セクションを持つ。
【０５６３】
それぞれの手術した膝の３つのセクションを全て、微視的に分析する。各スライド上の二つの切片（ｔｗｏ  ｈａｌｖｅｓ）に関する最悪のシナリオは、一般的な軟骨変性、プロテオグリカン損失、コラーゲン損傷、及び骨増殖体形成について定められる。その後、全体的な主観的なスコアを判定するために、各パラメーターの値を３つのセクションにわたって平均化する。
【０５６４】
加えて、幾つかのパラメーター（以下に言及される）について、脛骨プラトーにわたる領域の差を、各セクションを３つの領域（１−外部、２−中間、３−内部）に分けることにより、考慮する。外科手術上のＯＡモデルにおいて、外部（ｚ１）及び中間（ｚ２）の３つ目（ｔｈｉｒｄｓ）は最もひどく影響を受け、且つ、より穏やかな変化が３つ目（ｚ３）内部に存在する。領域が個々にスコア付けされる場合、影響を受けた領域のパーセント領域に基づいたのでスコアを割り当てる。接眼マイクロメータを使用して領域エリアを描く。
【０５６５】
以下のパラメーターを測定し、及び／又はスコア付けする：
【０５６６】
一般的な軟骨変性は、軟骨細胞死／損失、プロテオグリカン損失、及びコラーゲン損失又は繊維化の重要なパラメーターを含む。以下の基準を使用して、各領域について「無」から「重度」まで（数値０−５）、脛骨の軟骨変性をスコア付けする：
・０＝変性がない。
・１＝最小の変性、マトリックスの領域５−１０％内で、有意な軟骨の損失（正常細胞密度の５０％より大きい）の結果として生存不能（ｎｏｎ−ｖｉａｂｌｅ）に見える。ＰＧ損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・２＝軽度の変性、マトリックスの領域１１−２５％内で、有意な軟骨の損失（正常細胞密度の５０％より大きい）の結果として生存不能に見える。ＰＧ損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・３＝中程度の変性、マトリックスの領域２６−５０％内で、有意な軟骨の損失（正常細胞密度の５０％より大きい）の結果として生存不能に見える。ＰＧ損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・４＝著しい変性、マトリックスの領域５１−７５％内で、有意な軟骨の損失（正常細胞密度の５０％より大きい）の結果として生存不能に見える。ＰＧ損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・５＝重度の変性、マトリックスの領域７６−１００％内で、有意な軟骨の損失（正常細胞密度の５０％より大きい）の結果として生存不能に見える。ＰＧ損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
幾つかの場合において、各領域又は選択された領域におけるマトリックス生存率及び／又は損失の正確な％を判定するために、画像分析を使用してもよく、それにより、スコア（０−５）ではなく絶対的な％を比較することができる
軟骨変性についての３つの領域の合計を、各領域に関するデータを示すことに加えて計算する。
【０５６７】
病変が帯状のパターンで表面上に全般的に分布させられないため、領域に基づいて病変が分析されないという例外を除いて、同じプロセスを大腿軟骨の評価に適用する。耐荷重面の全幅（大腿骨について約２０００μｍ）を判定し、上記の基準を、最もひどく影響を受けた１／３、２／３、又は３／３に適用する。例えば、（約６６７μｍを覆うプラトーの中心に病変が存在し得る）合計面積の１／３に最小の変性がある（合計面積の５−１０％に、軟骨細胞及び／又はマトリックスの損失がある）場合、１のスコアを割り当てる。その最小の変性が全面（３／３）に拡大する場合、スコアは３である。全体の大腿軟骨が重度のびまん性の変性の結果として存在しない場合、スコアは１５である。
【０５６８】
この全体的な軟骨変性スコアに加えて、薬剤のより特異的な効果を同定するために、コラーゲンマトリックス損傷を別々にスコア付けする。内側の脛骨プラトーにわたるコラーゲンの損傷（二つの切片の最もひどく影響を受けたセクション）を、下記の全幅の測定により定量化する：
・任意の損傷（表面から完全な厚みの損失にまで及ぶ繊維化）。
・重度の損傷（最高到達点までのコラーゲンの合計の又はほぼ合計の損失、＞９０％）。
・著しい損傷（軟骨の厚みの６１−９０％を介して拡大する）。
・中程度の損傷（軟骨の厚みの３１−６０％を介して拡大する）。
・軽度の損傷（軟骨の厚みの１１−３０％を介して拡大する）。
・最小の損傷（非常に表面的であり、最大１０％のみにしか影響しない）。
【０５６９】
上記の主観的な一般的な軟骨のスコアリングに加えて、２つの軟骨変性の幅寸法を得る：
・合計の脛骨軟骨変性幅（μｍ）は、任意のタイプの変性（細胞喪失、プロテオグリカン損失、又はコラーゲン損傷）によって影響を受けた脛骨プラトーの範囲の合計のマイクロメートル測定値である。この測定値は、表面にわたって隣接する軟骨変性（外部の１／３）を備える骨増殖体の初めから、接線の層と内在する軟骨が組織学的に正常に見える点にまで及ぶ。
・実質的な軟骨変性幅（μｍ）は、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失の両方が軟骨の厚みの５０％より多くを介して拡大する、脛骨軟骨変性のエリアを反映する。一般的に、コラーゲン損傷は軽度（２５％の深さ）であるか、又は、このパラメーターについてはより大きいが、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失は軟骨深さの少なくとも５０％以上にまで及ぶ。
【０５７０】
変化したエリアの深さｖｓ最高到達点までの深さの比率として発現される、任意のタイプの病変（軟骨細胞とプロテオグリカンの損失の両方だが、コラーゲンマトリックスの優れた保持を有し、繊維化がない）のマイクロメートル深さを、領域の中間で脛骨の表面にわたって３つの領域の各々における最も大きな病変の重症度のエリアにおいて得る。この測定は、任意のタイプの顕微的変化が提示する最も重大な分析である。基準（ｄｅｎｏｍｉｎａｔｏｒ）は、測定が領域の中間で行われる場合の同化作用（ａｎａｂｏｌｉｃｓ）の比較のために、３つの領域の各々における軟骨厚みの平均測定値として機能し得る。
【０５７１】
骨増殖体のスコアリング、及び、「小さい」、「中程度」、及び「大きい」へのカテゴリー化を、接眼マイクロメータにより行う。骨増殖体として測定され且つ指定されるために、辺縁帯の増殖性変化は＞２００μｍでなければならない。以下の基準に従い、（脛骨において典型的に見出される）各セクションにおける最大の骨増殖体に、スコアを割り当てる：
・１＝小さい、２９９μｍまで。
・２＝中程度、３００−３９９μｍ。
・３＝大きい、４００−４９９μｍ。
・４＝非常に大きい、５００−５９９。
・５＝非常に大きい、≧６００。
実際の骨増殖体測定値（滑膜の方へ拡大する、最も遠い距離の点までの最高到達点）も記録する。
【０５７２】
大腿軟骨変性スコアと、脛骨軟骨変性スコアの３つの領域の合計（３つのレベルの平均）を、合計の軟骨変性スコアを作成するために合計する。各関節に関する平均の骨増殖体スコアを、合計の関節のスコアを作成するためにこの値に加える。
【０５７３】
＜画像分析＞
軟骨基質保全を定量化及び比較するために、軟骨エリア測定値を、各動物の最もひどく影響を受けたセクションから得る。顕微鏡写真をＣｏｏｌＳＮＡＰ−Ｐｒｏ顕微鏡カメラによって得て、ＩｍａｇｅＰｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアにロードする。以下の測定値を、レポート中に含まれる、１ページにつき４つの、これら顕微鏡写真のトレーシングから得る：
・骨増殖体の内部の縁から測定される、９ｃｍの脛骨プラトー（顕微鏡写真）上にある、最高到達点から表面（又は変質領域における突き出た表面）までの合計面積。
・生存不能なマトリックスの領域（５０％未満の軟骨細胞、プロテオグリカン、及び無傷のコラーゲンを持つ軟骨）、及び、合計面積内にマトリックスはない。
・合計面積内にマトリックスがない領域。
生存可能なマトリックスの領域を得るために、生存不能なマトリックスの領域を合計面積から控除し、及び、任意のマトリックスの領域（軟骨細胞とプロテオグリカンを備えた、又は備えないコラーゲンマトリックス）の領域を得るために、マトリックス領域を合計面積から控除しない。その後、グループ間で比較される、生存可能なマトリックス領域のパーセントと任意のマトリックスエリアのパーセントを導き出すために、これらの２つの値を合計面積と比較する。ビヒクルのグループの５つの左膝が、標準の対照としてのこのプロセスに含まれる。全表面、又は、病変の重症度と明白な処置効果に依存して選択された領域を分析するために、このプロセスを使用してもよい。
【０５７４】
滑膜の反応は、異常な場合、炎症のタイプと程度に対して記載され（主に繊維症でなければならない）且つ特徴付けられるが、ＯＡスコアに含まれない。
【０５７５】
石灰化軟骨層と軟骨下骨に対する損傷（全セクションに関する最悪のシナリオ）を、以下の基準を使用してスコア付けする：
・０＝変化がない。
・１＝最高到達点での好塩基球増加症の増加、最高到達点の断片化なし、骨髄変化なし、又は、最小の場合に病巣性（ｆｏｃａｌ）である。
・２＝最高到達点での好塩基球増加症の増加、最高到達点の石灰化軟骨の最小から軽度の病巣性の断片化、骨髄における間充織の変化は、合計面積の１／４を含む、一般的に病変下の軟骨下の領域に制限される。
・３＝最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨（多病巣性）の軽度から著しいものまでの病巣性又は多病巣性の断片化、骨髄における間充織の変化は、合計面積の３／４までであり、骨髄軟骨形成のエリアは明白であるが、骨端の骨への関節軟骨の主な虚脱（表面における明確な減圧）ではない。
・４＝最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から重度の断片化、骨髄の間充織の変化は、エリアの３／４までを含み、関節軟骨は、最高到達点から２５０μｍ以下の深さにまで骨端へと虚脱した（表面の軟骨における明確な減圧を参照）。
・５＝最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から重度の断片化、骨髄の間充織の変化は、エリアの３／４までを含み、関節軟骨は、最高到達点から２５０μｍより大きな深さにまで骨端へと虚脱した。
加えて、測定値は、セクションの非接線のエリアにおける内側の滑膜／側副靭帯の修復の厚みにより作られる。
【０５７６】
増殖プレートの厚みを、内・外制動靭帯の骨端軟骨（セクションの非接線のエリアを仮定する）のほぼ中間で、内・外制動靭帯の側（２つの測定／関節）の全ての膝の上で測定する。
【０５７７】
＜実施例５：ラットサンプルの関節と血漿における軟骨形成化合物の抽出と定量化＞
軟骨形成化合物に関するＬＣ−ＭＳ／ＭＳの分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣとＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラーを装備したＡＰＩ  ３０００を使用して行った。ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５ミクロン、３０℃の温度で２．０×５０ｍｍの寸法を持つ１００Ａ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）分析カラム（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．００Ｂ−４２５２−Ｂ０）、０．６  ｍＬ／ｍｉｎの流量、１０ｕＬの注入量、及び６．０分のランタイムを使用した。移動相Ａ１は水中において０．１％のギ酸であり、移動相Ｂ１はアセトニトリルにおいて０．１％のギ酸であった。勾配は、０時間で９０％Ａ１／１０％Ｂ１；１．０分で９０％Ａ１／１０％Ｂ１；２．０分で１０％Ａ１／９０％Ｂ１；４．０分で１０％Ａ１／９０％Ｂ１；４．１０分で９０％Ａ１／１０％Ｂ１；６．０分で９０％Ａ１／１０％Ｂ１であった。分析物と内部標準の定量化を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）の定量化方法を使用して行った。投薬するために、及び、血漿中の曝露と関節の抽出物において観察された濃度を測定するために使用される特定の方法を、以下に列挙する。
【０５７８】
ラット血漿サンプル：較正標準曲線を、対照のラットの血漿における化合物の、濃縮した急増する溶液の連続希釈によって調製した。較正標準とラット血漿サンプルを、標準とサンプルの各アリコートにアセトニトリルと内部標準のアリコートを加えることにより、タンパク質沈殿を介して調製した。渦混合（ｖｏｒｔｅｘ  ｍｉｘｉｎｇ）と遠心分離の後、各標準とサンプルからの上清のアリコートを、水中でギ酸により希釈し、混合し、注入した。ＩＡ投薬（ｔ＝０、０．５、１、２、４、及び６ｈで開始する）の後に集められた血漿サンプルは全て、表２に列挙されるどの化合物についても全身暴露を示さなかった。
【０５７９】
ラット膝関節サンプル：較正標準曲線を、内部標準希釈剤中の化合物の、濃縮した急増する溶液の連続希釈によって調製した。内部標準希釈液を、アセトニトリル中で特定の濃度で内部標準化合物を溶解することにより調製した。各時点でのラットの膝関節サンプルを個々に砕いて、各遠心分離管に移し、１．０−ｍＬの内部標準希釈液を加えた。各遠心分離管を撹拌し、３０分間遠心分離した。各管から、上清を取り除き、分析のためにカラム上に注入した。加えて、血漿サンプルを、ヘパリンでコーティングした管の中への眼窩後方の出血によって得て、−８０℃で保存し、後に、ラット血漿サンプルについて上述したプロトコルと類似の方法によって処理した。
【０５８０】
化合物投与と組織の処理：１００μＭの化合物溶液（０．１％のＤＭＳＯを含むＰＢＳ）の３０μＬを、各動物の右後部の膝の関節内空間に注入した。動物を、示された時点（０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、及び６時間）で安楽死させた。４匹の動物を各時点に使用された。注入された膝関節を採取し、液体窒素中で急速冷凍した。凍結中に全体の関節を粉末にし、１ｍＬの内部標準を含有するアセトニトリルと混合し、４℃で一晩インキュベートし、撹拌して、３０分間遠心分離した。各サンプルの上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。表２に示されるデータは、膝抽出物において観察された濃度を示す。ＮＤ＝判定されず。
【０５８１】
【表２】
0006579623.tif 000215
【０５８２】
＜実施例６：本明細書に提示された化合物の非経口組成物＞
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本明細書に提示される化合物、又はそれらの水溶性の薬学的に許容可能な塩を、ＤＭＳＯで溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％生理食塩水溶液と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位で組み込む。
【０５８３】
＜実施例７：本明細書に提示された化合物の経口組成物＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、４００ｍｇの本明細書に提示される化合物と、以下の成分をよく混合し、単一の分割錠（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）に圧縮した。
【０５８４】
【表３】
0006579623.tif 000216
【０５８５】
以下の成分をよく混合し、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填する。
【０５８６】
【表４】
0006579623.tif 000217