(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体と、前記基体の表面から突き出た複数の突起部とを有するマイクロニードルであって、
前記突起部の延びる方向にて互いに区画された複数の層から構成され、
前記複数の層は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む第１の層と、油溶性の高分子を含む第２の層との２つの層のみを含み、
前記第１の層と第２の層とは、互いに隣接するとともに、前記突起部から前記基体に向かって、前記第１の層、前記第２の層の順に位置し、
前記突起部が前記第１の層を構成し、
前記基体が前記第２の層を構成し、
前記第１の層に含まれる前記高分子は、カルボキシメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも一方であり、
前記第２の層に含まれる前記高分子は、エチルセルロースである
マイクロニードル。
【請求項２】
前記第２の層に含まれる前記高分子は、油溶性かつ難水溶性である、
請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項３】
前記突起部は対象を穿孔することが可能なように構成されるとともに、前記第１の層は前記突起部の外部に送られることを目的とする送達物をさらに含む
請求項１または２に記載のマイクロニードル。
【請求項４】
基体と、前記基体の表面から突き出た複数の突起部とを有し、前記突起部の延びる方向にて互いに区画された第１の層と第２の層との２つの層から構成されるマイクロニードルの製造方法であって、
水溶性かつ難油溶性の高分子として、カルボキシメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも一方を含む材料を水に溶解させた溶液を型に充填し、充填された溶液を固化して前記第１の層を構成する前記突起部を形成することと、
油溶性の高分子としてエチルセルロースを含む材料を有機溶媒に溶解させた溶液を前記第１の層の上から前記型に充填し、充填された溶液を固化して前記第２の層を構成する前
記基体を形成することと、
を含む、製造方法。
【請求項５】
前記第２の層に含まれる前記高分子は、油溶性かつ難水溶性である
請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の技術は、基体の表面にて複数の突起部が突き出た形状を有するマイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤等の送達物を皮膚から体内に投与する方法として、マイクロニードルを用いる方法が知られている。マイクロニードルは、針形状を有する複数の突起部を基体の表面に有している。マイクロニードルを用いる投与方法では、基体が皮膚に押し付けられることによって突起部が皮膚を穿孔し、突起部によって形成された孔から、送達物が体内に送り込まれる。【０００３】
マイクロニードルは、例えば、特許文献１に記載のように、水溶性高分子を主成分とする材料から形成されている。水溶性高分子を主成分とするマイクロニードルは、皮膚に刺された後に、皮膚の水分によって溶解する。この際に、水溶性高分子と送達物とを含有するマイクロニードルが皮膚の内部で溶解することによって、送達物は体内に浸透する。【０００４】
こうしたマイクロニードルは、例えば、マイクロニードルを形成する材料の溶液が、マイクロニードルの形状に応じた型に充填され、その溶液が固化することによって形成されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０２０６３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
近年、二層構造を有するマイクロニードルが開発されている。二層構造を構成する２つの層は、突起部の延びる方向に沿って重ねられ、水溶性高分子の種類や含有率が、２つの層の間で互いに異なっている。【０００７】
二層構造を有するマイクロニードルの製造工程では、まず、１層目を形成するための溶液の充填と固化とが行われる。その後に、２層目を形成するための溶液の充填と固化とが行われる。この際に、先に固化した１層目の上に、２層目を形成するための溶液が充填されるので、先に固化した１層目に含まれる水溶性高分子は、２層目を形成するための溶液に溶け出す場合がある。こうした現象は、水溶性高分子の種類や含有率を２つの層の各々で変化させるので、二層構造に本来求められる機能の低下を引き起こしかねない。【０００８】
なお、水溶性高分子が層間で移動する現象は、マイクロニードルの製造過程に限らず、例えば、水溶性高分子を溶解する水が、マイクロニードルに付着する場合にも少なからず生じ得る。【０００９】
本開示の技術の目的は、互いに異なる層の間で各層の高分子が混ざることを抑えることのできるマイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示におけるマイクロニードルの一態様は、基体と、前記基体の表面から突き出た複数の突起部とを有し、前記突起部の延びる方向にて互いに区画された複数の層から構成される。前記複数の層は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む第１の層と、油溶性の高分子を含む第２の層と、を含み、前記第１の層と第２の層とは、互いに隣接するとともに、前記突起部から前記基体に向かって、前記第１の層、前記第２の層の順に位置する。【００１１】
本開示におけるマイクロニードルの製造方法の一態様は、基体と、前記基体の表面から突き出た複数の突起部とを有し、前記突起部の延びる方向にて互いに区画された複数の層から構成されるマイクロニードルの製造方法であって、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む材料を水に溶解させた溶液を型に充填し、充填された溶液を固化して第１の層を形成することと、油溶性の高分子を含む材料を有機溶媒に溶解させた溶液を前記第１の層の上から前記型に充填し、充填された溶液を固化して第２の層を形成することと、を含む。【００１２】
上記態様によれば、突起部の先端に近い方の層である第１の層に含まれる高分子は、難油溶性である一方、突起部の先端から遠い方の層である第２の層に含まれる高分子は、油溶性である。したがって、第２の層を溶かす溶媒に、第１の層に含まれる高分子が溶出することが抑えられる。【００１３】
上記マイクロニードルにて、前記第２の層に含まれる前記高分子は、油溶性かつ難水溶性であることが好ましい。
上記マイクロニードルにて、前記複数の層は、水溶性の高分子を含む第３の層をさらに含み、前記第２の層は、前記第１の層と前記第３の層とに挟まれることが好ましい。【００１４】
上記態様によれば、互いに隣接する第２の層と第３の層のうち、突起部の先端に近い方の層である第２の層に含まれる高分子は難水溶性である。一方、突起部の先端から遠い方の層である第３の層に含まれる高分子は水溶性である。したがって、第３の層を溶かす溶媒に第２の層に含まれる高分子が溶出することが抑えられる。【００１５】
上記マイクロニードルにて、前記第１の層に含まれる高分子は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましい。【００１６】
上記態様によれば、第１の層に含まれる高分子として、有機溶媒への溶解度が小さい高分子が用いられるため、第２の層を溶かす溶媒に、第１の層に含まれる高分子が溶出することが適切に抑えられる。【００１７】
上記マイクロニードルにて、前記第２の層に含まれる高分子は、エチルセルロースであることが好ましい。
上記態様によれば、第２の層に含まれる高分子がエチルセルロースである。したがって、第２の層を構成する材料が溶ける溶媒として、人体に対する影響が少ないエタノール等の溶媒を用いることができる。また、エチルセルロースの水への溶解度は極めて小さいので、マイクロニードルが上記第３の層を有する場合には、第２の層に含まれる高分子が第３の層を形成するための溶液に溶出することが適切に抑えられる。【００１８】
上記マイクロニードルにて、前記突起部は対象を穿孔することが可能なように構成されるとともに、前記第１の層は、前記突起部の外部に送られることを目的とする送達物をさらに含むことが好ましい。【００１９】
上記態様によれば、第１の層に含まれる送達物が高分子とともに第２の層に混入することが抑えられる。したがって、第２の層よりも皮膚の内部の深い位置まで挿入される第１の層に送達物を集中させることができる。【００２０】
上記マイクロニードルの製造方法にて、前記第２の層に含まれる前記高分子は、油溶性かつ難水溶性であることが好ましい。
好ましくは、上記製造方法は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む材料を水に溶解させた溶液を前記第２の層の上から前記型に充填し、充填された溶液を固化して第３の層を形成すること、をさらに含む。
【発明の効果】
【００２１】
本開示の技術によれば、多層構造を有するマイクロニードルにおいて、互いに異なる層の間で各層の高分子が混ざることが抑えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本開示の技術における一実施形態でのマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図２】図１のマイクロニードルの断面構造の一部を示す断面図である。
【図３】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、作成された型を示す図である。
【図４】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、先端層形成溶液の充填工程を示す図である。
【図５】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、先端層形成溶液の固化工程を示す図である。
【図６】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、中間層形成溶液の充填工程を示す図である。
【図７】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、中間層形成溶液の固化工程を示す図である。
【図８】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、基端層形成溶液の充填工程を示す図である。
【図９】図１のマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、基端層形成溶液の固化工程を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１〜図９を参照して、本開示におけるマイクロニードルの一実施形態について説明する。
［マイクロニードルの構成］
図１および図２を参照して、マイクロニードルの構成について説明する。
【００２４】
図１に示されるように、マイクロニードルは、基体１１と、基体１１の上面から突き出た複数の突起部１２とを備えている。突起部１２の底面は、基体１１の上面と一体に形成され、基体１１は、複数の突起部１２の各々の基端を支持している。
【００２５】
基体１１の形状は、平坦な板状であってもよいし、曲板状であってもよいし、直方体形状であってもよい。なお、基体１１の可撓性が得られやすいので、基体１１は平坦な板状であることが好ましい。
【００２６】
突起部１２の形状は、角錐形状であってもよいし、円錐形状であってもよい。また、突起部１２は、例えば、円柱状や角柱状のように、先端が尖っていない形状であってもよい。また、突起部１２は、例えば、円柱に円錐が積層された形状のように、２以上の立体が結合した形状であってもよい。要は、突起部１２は皮膚を刺すことが可能な形状であればよい。なお、突起部１２の数は、１以上であれば、任意である。
【００２７】
複数の突起部１２の各々は、基体１１の表面に規則的に並んでもよいし、不規則に並んでいてもよい。また、複数の突起部１２は、基体１１の上面における複数の箇所に偏って配置されてもよい。例えば、複数の突起部１２は、格子状や同心円状に配列される。
【００２８】
マイクロニードルが使用されるとき、突起部１２の先端が皮膚に向けられた状態で、基体１１の下面は皮膚に向かって押圧される。このとき、マイクロニードルの位置や向きを固定するためのアプリケータがマイクロニードルに取り付けられてもよい。
【００２９】
図２に示されるように、突起部１２の高さＨは、１０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましい。突起部１２の高さＨは、基体１１の上面から突起部１２の先端までの長さである。突起部１２の高さＨは、穿孔の対象に必要とされる孔の深さに応じて決定される。穿孔の対象が人体の皮膚であって、孔の底が角質層内に設定される場合、高さＨは１０μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましく、３０μｍ以上２００μｍ以下であることがより好ましい。孔の底が角質層を貫通し、かつ、神経層へ到達しない深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下であることが好ましく、２００μｍ以上５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上３００μｍ以下であることがさらに好ましい。孔の底が真皮に到達する深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましい。孔の深さが表皮に到達する深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。
【００３０】
突起部１２の幅Ｄは、基体１１の上面と平行な方向における突起部１２の長さの最大値である。突起部１２の幅Ｄは、１μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。例えば、突起部１２が四角錐形状や四角柱形状を有するとき、基体１１の上面には、突起部１２における底部の外形として、正方形が区画されている。突起部１２の底部によって区画されたこの正方形における対角線の長さが、突起部１２の幅Ｄである。また、例えば、突起部１２が円錐形状や円柱形状を有するとき、突起部１２の底部によって区画された円の直径が、突起部１２の幅Ｄである。
【００３１】
幅Ｄに対する突起部１２の高さＨの比であるアスペクト比Ａ（Ａ＝Ｈ／Ｄ）は、１以上１０以下であることが好ましい。
突起部１２の先端が尖った形状に形成され、孔を角質層を貫通する深さに形成する場合、突起部１２の先端角θは５°以上３０°以下であることが好ましく、１０°以上２０°以下であることがより好ましい。先端角θは、基体１１の上面と直交する断面において、突起部１２の先端が形成する角度の最大値である。例えば、突起部１２が四角錐形状を有するとき、突起部１２の先端角θは、突起部１２の底面の正方形の対角線を底辺とし、正四角錐の頂点を頂点とする二等辺三角形の頂角である。
【００３２】
突起部１２の幅Ｄ、アスペクト比Ａ、および、先端角θは、孔が必要とする容積等に応じて決定される。高さＨ，幅Ｄ、アスペクト比Ａ、および、先端角θが上記の範囲内であれば、突起部１２の形状が、皮膚に対する孔の形成に適した形状となる。
【００３３】
マイクロニードルは、突起部１２の延びる方向にて互いに区画された複数の層から構成されている。複数の層は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む第１の層の一例である先端層２３と、油溶性の高分子を含む第２の層の一例である中間層２２と、を含む。先端層２３は、中間層２２よりも突起部１２の先端に近く、先端層２３と中間層２２とは互いに隣接している。マイクロニードルは、複数の層の１つとして第３の層の一例である基端層２１を含むことが好ましい。以下では、マイクロニードルが、基端層２１、中間層２２、先端層２３から構成される例を説明する。
【００３４】
なお、水溶性とは、１００ｇの水に対し、大気圧の室温下で２ｇ以上溶解する性質であり、難水性とは、１００ｇの水に対し、大気圧の室温下で２ｇ以上溶解しない性質である。油溶性とは、１００ｇのエタノールに対し、大気圧の室温下で２ｇ以上溶解する性質であり、難油溶性とは、１００ｇのエタノールに対し、大気圧の室温下で２ｇ以上溶解しない性質である。
【００３５】
基端層２１は突起部１２の基端と基体１１とを含む。先端層２３は、突起部１２の先端を含む。中間層２２は、突起部１２の一部を含み、基端層２１と先端層２３とに挟まれている。すなわち、先端層２３と中間層２２と基端層２１とは、この順に、突起部１２から基体１１へ向かう方向に並んでいる。
【００３６】
突起部１２の高さ方向において、中間層２２の厚みは、基端層２１の厚みよりも小さく、かつ、先端層２３の厚みよりも小さい。中間層２２の厚みは、基端層２１と先端層２３を隔てることが可能な厚みであればよく、中間層２２の厚みは、小さい方が好ましい。
【００３７】
基端層２１は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む材料から形成される。基端層２１に含まれる高分子としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択されるいずれか１つを用いることが好ましい。
【００３８】
中間層２２は、難水溶性かつ油溶性の高分子を含む材料から形成される。中間層２２に含まれる高分子としては、エチルセルロースを用いることが好ましい。エチルセルロースに代えて、プロピルセルロースを用いてもよい。中間層２２に含まれる高分子は、例えば、エタノールやイソプロピルアルコール等、人体に及ぼす影響が少ない溶媒に溶解する高分子であることが好ましい。
【００３９】
先端層２３は、水溶性かつ難油溶性の高分子と、体内に送り届けられることを目的とする送達物とを含む材料から形成される。先端層２３において、高分子は基剤として機能し、送達物は、高分子に保持された状態で、先端層２３に含まれている。先端層２３が、皮膚の水分によって溶解することによって、先端層２３に含まれる送達物が体内に拡散される。
【００４０】
先端層２３に含まれる高分子としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択されるいずれか１つを用いることが好ましい。先端層２３に含まれる高分子は、基端層２１に含まれる高分子と同じであってもよく、異なってもよい。
【００４１】
送達物としては、薬理活性物質や化粧品組成物を用いることができる。送達物の種類は、目的に応じて選択される。
薬理活性物質としては、例えば、インフルエンザ等のワクチン、癌患者等のための痛み止め薬、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、または、皮膚適用製剤等が挙げられる。マイクロニードルを用いた経皮投与では、皮膚に形成された孔に薬剤が投与される。そのため、マイクロニードルを用いた経皮投与は、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外に、皮下注射が必要な薬理活性物質の投与にも利用できる。特に、マイクロニードルを用いた経皮投与は、投与の際に痛みを伴わないので、小児に対するワクチン等の注射剤の投与に適している。また、マイクロニードルを用いた経皮投与は、投与の際に薬剤を飲む必要がないので、経口剤を飲むことが困難な小児に対する経口剤の投与に適している。
【００４２】
化粧品組成物は、化粧品あるいは美容品として用いられる組成物である。化粧品組成物としては、例えば、保湿剤、色料、香料、または、シワやニキビや妊娠線等に対する改善効果や脱毛に対する改善効果等の美容効果を示す生理活性物質等が挙げられる。送達物として芳香を有する材料を用いると、マイクロニードルに匂いを付与することができるため、美容品に適したマイクロニードルが得られる。
【００４３】
先端層２３に含まれる送達物と水溶性高分子との割合は、体内への投与が必要な送達物の量と先端層２３の成形に必要な水溶性高分子の量とを考慮して決定される。
なお、マイクロニードルが皮膚に刺された後に、基端層２１と先端層２３とは皮膚の水分によって溶解する。中間層２２は、代謝作用によって、分解されたり、角化とともに体内から排出されたりする。
【００４４】
［マイクロニードルの製造方法］
図３〜図９を参照して、マイクロニードルの製造方法について説明する。図３〜図９では、マイクロニードルが有する突起部１２の数が簡略化されている。
【００４５】
マイクロニードルの製造方法は、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む材料を水に溶解させた溶液を型に充填し、充填された溶液を固化して第１の層を形成する工程と、油溶性の高分子を含む材料を有機溶媒に溶解させた溶液を第１の層の上から型に充填し、充填された溶液を固化して第２の層を形成する工程と、を含む。以下では、こうしたマイクロニードルの製造方法の一例として、上記基端層２１、中間層２２、および先端層２３から構成されるマイクロニードルの製造方法を説明する。
【００４６】
＜型の作成工程＞
図３に示されるように、型の作成工程では、マイクロニードルの形状に合わせた凹部を有する型３１が作成される。まず、マイクロニードルの原版が作成される。原版の形状は、製造されるマイクロニードルの形状を決定する。原版は、マイクロニードルの形状に応じた方法で作成される。原版は、例えば、微細加工技術を用いて作成される。微細加工技術としては、例えば、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、または、精密機械加工法等が挙げられる。
【００４７】
次に、原版を用いて型３１が作成される。型３１は、公知の形状転写法によって作成される。形状転写法としては、例えば、Ｎｉ電鋳法によってＮｉ製の型を形成する方法や、溶融した樹脂を用いて転写成形を行う方法等が挙げられる。
【００４８】
＜先端層の形成材料の調整工程＞
先端層の形成材料の調整工程では、先端層の形成材料を含む先端層形成溶液が調整される。先端層形成溶液は、水溶性かつ難油溶性の高分子と送達物とが水に溶解されることにより作成される。先端層形成溶液は、先端層形成溶液を型３１に流入させることが可能な程度に流動性を有することが好ましい。
【００４９】
＜先端層形成溶液の充填工程＞
図４に示されるように、先端層形成溶液の充填工程では、先端層形成溶液が型３１に充填される。先端層形成溶液が充填される量は、先端層２３の厚みに応じて決定される。先端層形成溶液は、型３１の大きさや形状に応じた方法で、型３１に注入される。型３１への先端層形成溶液の注入方法としては、例えば、スピンコート法、ディスペンサーを用いる方法、キャスティング法、または、インクジェット法等を用いることができる。また、先端層形成溶液を注入する際に、減圧下または真空下の環境に型３１が配置されてもよい。
【００５０】
＜先端層形成溶液の固化工程＞
図５に示されるように、先端層形成溶液の固化工程では、型３１に充填された先端層形成溶液が乾燥されることにより、先端層形成溶液が固化される。先端層形成溶液は、常温で乾燥されてもよいし、加熱環境下で乾燥されてもよい。先端層形成溶液を加熱しながら乾燥させると、固化工程に要する時間を短縮することができる。加熱温度は、マイクロニードルの内部に気泡が形成されることを抑えるために、水溶液が沸騰しない程度の温度であることが好ましい。具体的には、加熱温度は５０℃以上９０℃以下であることが好ましい。加熱の方法としては、公知の加熱方法を用いることができる。例えば、先端層形成溶液が充填された型３１がホットプレートの上に配置されることによって、先端層形成溶液が加熱される。先端層形成溶液が固化されることによって、先端層２３が形成される。
【００５１】
＜中間層の形成材料の調整工程＞
中間層の形成材料の調整工程では、中間層の形成材料を含む中間層形成溶液が調整される。中間層形成溶液は、難水溶性かつ油溶性の高分子が、有機溶媒等の溶媒に溶解されることにより作成される。溶媒としては、難油溶性の高分子が溶けにくい溶媒が用いられる。中間層形成溶液は、中間層形成溶液を型３１に流入させることが可能な程度に流動性を有することが好ましい。
【００５２】
＜中間層形成溶液の充填工程＞
図６に示されるように、中間層形成溶液の充填工程では、中間層形成溶液が型３１に充填される。中間層形成溶液は、型３１の内部に形成された先端層２３の上に充填される。中間層形成溶液が充填される量は、中間層２２の厚みに応じて決定される。中間層形成溶液は、型３１の大きさや形状に応じた方法で、型３１に注入される。型３１への中間層形成溶液の注入方法としては、先に例示した先端層形成溶液の注入方法と同様の各種の方法を用いることができる。中間層形成溶液の注入方法は、先端層形成溶液の注入方法と同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００５３】
＜中間層形成溶液の固化工程＞
図７に示されるように、中間層形成溶液の固化工程では、型３１に充填された中間層形成溶液が乾燥されることにより、中間層形成溶液が固化される。中間層形成溶液は、常温で乾燥されてもよいし、加熱環境下で乾燥されてもよい。中間層形成溶液を加熱しながら乾燥させると、固化工程に要する時間を短縮することができる。加熱温度は、マイクロニードルの内部に気泡が形成されることを抑えるために、溶液が沸騰しない程度の温度であることが好ましい。加熱の方法としては、ホットプレートによる加熱等、公知の加熱方法を用いることができる。中間層形成溶液が固化されることによって、中間層２２が形成される。
【００５４】
＜基端層の形成材料の調整工程＞
基端層の形成材料の調整工程では、基端層の形成材料を含む基端層形成溶液が調整される。基端層形成溶液は、水溶性かつ難油溶性の高分子が水に溶解されることにより作成される。基端層形成溶液は、基端層形成溶液を型３１に流入させることが可能な程度に流動性を有することが好ましい。
【００５５】
＜基端層形成溶液の充填工程＞
図８に示されるように、基端層形成溶液の充填工程では、基端層形成溶液が型３１に充填される。基端層形成溶液は、型３１の内部に形成された中間層２２の上に充填される。基端層形成溶液が充填される量は、基端層２１の厚みに応じて決定される。基端層形成溶液は、型３１の大きさや形状に応じた方法で、型３１に注入される。型３１への基端層形成溶液の注入方法としては、先に例示した先端層形成溶液の注入方法と同様の各種の方法を用いることができる。基端層形成溶液の注入方法は、先端層形成溶液や中間層形成溶液の注入方法と同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００５６】
＜基端層形成溶液の固化工程＞
図９に示されるように、基端層形成溶液の固化工程では、型３１に充填された基端層形成溶液が乾燥されることにより、基端層形成溶液が固化される。基端層形成溶液は、常温で乾燥されてもよいし、加熱環境下で乾燥されてもよい。基端層形成溶液を加熱しながら乾燥させると、固化工程に要する時間を短縮することができる。加熱温度は、マイクロニードルの内部に気泡が形成されることを抑えるために、水溶液が沸騰しない程度の温度であることが好ましい。具体的には、加熱温度は５０℃以上９０℃以下であることが好ましい。加熱の方法としては、ホットプレートによる加熱等、公知の加熱方法を用いることができる。基端層形成溶液が固化されることによって、基端層２１が形成される。
【００５７】
＜マイクロニードルの脱離工程＞
マイクロニードルの脱離工程では、固化された成形物が型３１から脱離される。脱離された成形物がマイクロニードルである。マイクロニードルを脱離する方法としては、例えば、物理的な力で成形物を型３１から剥離する方法や、化学的な性質を利用して選択的に型３１を溶解する方法等を用いることができる。
【００５８】
［作用］
本実施形態のマイクロニードルがもたらす作用について説明する。
本実施形態のマイクロニードルの製造工程では、難油溶性の高分子が溶かされた水溶液が固化されて先端層２３が形成された後に、中間層２２を形成するための溶液が先端層２３の上に注がれる。中間層２２に含まれる高分子は油溶性であり、この高分子が溶かされた中間層形成溶液の溶媒は、難油溶性の高分子が溶けにくい溶媒である。したがって、先端層２３の上に中間層形成溶液が充填されても、固化した先端層２３に含まれる高分子が中間層形成溶液に溶出することが抑えられる。
【００５９】
また、難水溶性の高分子が溶かされた溶液が固化されて中間層２２が形成された後に、基端層２１を形成するための溶液が中間層２２の上に注がれる。基端層２１に含まれる高分子は水溶性であり、この高分子が溶かされた基端層形成溶液の溶媒は、難水溶性の高分子が溶けにくい水である。したがって、中間層２２の上に基端層形成溶液が充填されても、固化した中間層２２に含まれる高分子が基端層形成溶液に溶出することが抑えられる。
【００６０】
結果として、各層に含まれる高分子が、互いに隣接する層の間で混じることが抑えられる。換言すれば、本実施形態のマイクロニードルの製造方法では、突起部１２の先端に近い方の層から順に、各層の形成材料を含む溶液の充填と固化とが繰り返される。こうした方法によって製造されるマイクロニードルでは、先に形成される層に含まれる高分子が、後に形成される層に含まれる高分子が溶解しやすい溶媒に溶解しにくいので、各層に含まれる高分子が隣接する層に混入することが抑えられる。
【００６１】
また、先端層２３において基剤として機能する高分子が、隣接する中間層２２に混入することが抑えられるので、先端層２３に含まれる送達物が高分子とともに中間層２２に混入することが抑えられる。したがって、皮膚の内部の深い位置まで挿入される先端層２３に送達物を集中させることができるため、皮膚の内部のより深い位置から送達物が徐放される。また、皮膚の内部に入らない基体１１に送達物が拡散することが抑えられるので、不必要な送達物の消費を抑えることができる。なお、送達物が、水溶性かつ難油溶性の性質を有している場合には、先端層２３に含まれる送達物が中間層２２に混入することがさらに抑えられる。
【００６２】
従来のように、互いに異なる種類の水溶性高分子を含む複数の層が積層される場合や、水溶性高分子を互いに異なる含有率で含む複数の層が積層される場合、これらの層の間での高分子の混合を抑えることが困難である。これに対し、本実施形態では、基端層２１と先端層２３との層の間で各々含まれる高分子が互いに混ざり合うことがなく、さらに、基端層２１と先端層２３とに含まれる水溶性高分子の種類や含有率を互いに異ならせることによって、２種類の層が各々の機能を発揮できる。ここで、中間層２２の厚みは、基端層２１と先端層２３とを隔てることが可能な厚みであればよく、中間層２２は、基端層２１および先端層２３に対して薄く形成することができる。したがって、従来の構造と比較して中間層２２が増えた構造であっても、他の層の厚みや、他の層に含有できる送達物や高分子の量に与える影響が抑えられる。
【００６３】
（実施例）
上述したマイクロニードルの具体的な実施例を説明する。
［ケース１］
（実施例１）および（実施例２）では、先端層、中間層、および基端層からなる３層構成のマイクロニードルを作製した場合について説明する。また、（実施例１）に示すマイクロニードルから中間層を割愛したマイクロニードルを作製した場合について、（参考例１）として説明する。
【００６４】
（実施例１）
＜型の作成＞
まず、精密機械加工によって、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。突起部の形状は、正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）であり、基体上に、１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本の突起部を配列した。
【００６５】
次に、メッキ法によって、マイクロニードルの原版に５００μｍの厚さのニッケル膜を形成した。そして、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液を用いて、シリコンからなるマイクロニードルの原版をウェットエッチングにより除去し、ニッケル製の型を作成した。
【００６６】
＜先端層の形成＞
キトサンサクシナミドを水に溶解させて、先端層形成溶液を調整した。このとき、先端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにエバンスブルーを加えた。そして、インクジェット法によって、型の凹部に先端層形成溶液を充填した。次に、先端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００６７】
＜中間層の形成＞
エチルセルロースをエタノールに溶解させて、中間層形成溶液を調整した。そして、インクジェット法によって、先端層が形成された型に中間層形成溶液を充填した。次に、中間層形成溶液を充填した型を４０℃で１０分間加熱し、中間層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００６８】
＜基端層の形成＞
キトサンサクシナミドを水に溶解させて、基端層形成溶液を調整した。このとき、基端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにローダミンＢを加えた。そして、スピンコート法によって、先端層と中間層とが形成された型に基端層形成溶液を充填した。次に、基端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、基端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００６９】
＜マイクロニードルの脱離＞
固化した成形物を型から剥離し、実施例１のマイクロニードルを得た。
＜観察結果＞
実施例１のマイクロニードルを顕微鏡観察したところ、先端層と基端層を明確に確認することができた。実施例１のマイクロニードルには、キトサンサクシナミドを含む層と、エチルセルロースを含む層と、キトサンサクシナミドを含む層とが積層された３層の層構造が形成されていた。
【００７０】
（実施例２）
＜型の作成＞
（実施例１）と同様にして、精密機械加工により、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。次に、（実施例１）と同様にして、メッキ法によって、ニッケル製の型を作成した。
【００７１】
＜先端層の形成＞
カルボキシメチルセルロースを水に溶解させて、先端層形成溶液を調整した。このとき、先端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにエバンスブルーを加えた。そして、インクジェット法によって、型の凹部に先端層形成溶液を充填した。次に、先端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００７２】
＜中間層の形成＞
エチルセルロースをエタノールに溶解させて、中間層形成溶液を調整した。そして、インクジェット法によって、先端層が形成された型に中間層形成溶液を充填した。次に、中間層形成溶液を充填した型を４０℃で１０分間加熱し、中間層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００７３】
＜基端層の形成＞
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させて、基端層形成溶液を調整した。このとき、基端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにローダミンＢを加えた。そして、スピンコート法によって、先端層と中間層とが形成された型に基端層形成溶液を充填した。次に、基端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、基端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００７４】
＜マイクロニードルの脱離＞
固化した成形物を型から剥離し、実施例２のマイクロニードルを得た。
＜観察結果＞
実施例２のマイクロニードルを顕微鏡観察したところ、先端層と基端層を明確に確認することができた。実施例２のマイクロニードルには、カルボキシメチルセルロースを含む層と、エチルセルロースを含む層と、ヒドロキシプロピルセルロースを含む層とが積層された３層の層構造が形成されていた。
【００７５】
（参考例１）
＜型の作成＞
（実施例１）と同様にして、精密機械加工により、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。次に、（実施例１）と同様にして、メッキ法によって、ニッケル製の型を作成した。
【００７６】
＜先端層の形成＞
キトサンサクシナミドを水に溶解させて、先端層形成溶液を調整した。このとき、先端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにエバンスブルーを加えた。そして、インクジェット法によって、型の凹部に先端層形成溶液を充填した。次に、先端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００７７】
＜基端層の形成＞
キトサンサクシナミドを水に溶解させて、基端層形成溶液を調整した。このとき、基端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにローダミンＢを加えた。そして、スピンコート法によって、先端層が形成された型に基端層形成溶液を充填した。次に、基端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、基端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００７８】
＜マイクロニードルの脱離＞
固化した成形物を型から剥離し、参考例１のマイクロニードルを得た。
＜観察結果＞
参考例１のマイクロニードルを顕微鏡観察したところ、先端層と基端層を確認することができたが、先端層と基端層との界面において先端層と基端層とが混合している様子が確認された。拡大観察したところ、参考例１のマイクロニードルの先端層と基端層との混合の度合いは、実施例１のマイクロニードルと比較して顕著に高かった。
【００７９】
［ケース２］
本発明のマイクロニードルは、２層構成であってもよい。（実施例３）では、先端層および基端層からなる２層構成のマイクロニードルを作製した場合について説明する。また、（参考例２）として、水溶性かつ難油溶性の高分子をいずれも含む先端層と基端層とからマイクロニードルを作製した場合について説明する。
【００８０】
（実施例３）
＜型の作成＞
（実施例１）と同様にして、精密機械加工により、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。次に、（実施例１）と同様にして、メッキ法によって、ニッケル製の型を作成した。
【００８１】
＜先端層の形成＞
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させて、先端層形成溶液を調整した。このとき、先端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにエバンスブルーを加えた。そして、インクジェット法によって、型の凹部に先端層形成溶液を充填した。次に、先端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００８２】
＜基端層の形成＞
エチルセルロースをエタノールに溶解させて、基端層形成溶液を調整した。そして、インクジェット法によって、先端層が形成された型に基端層形成溶液を充填した。次に、基端層形成溶液を充填した型を４０℃で１０分間加熱し、基端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００８３】
＜マイクロニードルの脱離＞
固化した成形物を型から剥離し、実施例３のマイクロニードルを得た。
＜観察結果＞
実施例３のマイクロニードルを顕微鏡観察したところ、先端層と基端層を明確に確認することができた。実施例３のマイクロニードルには、ヒドロキシプロピルセルロースを含む層と、エチルセルロースを含む層とが積層された２層の層構造が形成されていた。
【００８４】
（参考例２）
＜型の作成＞
（実施例１）と同様にして、精密機械加工により、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。次に、（実施例１）と同様にして、メッキ法によって、ニッケル製の型を作成した。
【００８５】
＜先端層の形成＞
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させて、先端層形成溶液を調整した。このとき、先端層形成溶液に対して１％の濃度となるようにエバンスブルーを加えた。そして、インクジェット法によって、型の凹部に先端層形成溶液を充填した。次に、先端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００８６】
＜基端層の形成＞
カルボキシメチルセルロースを水に溶解させて、基端層形成溶液を調整した。そして、スピンコート法によって、先端層が形成された型に基端層形成溶液を充填した。次に、基端層形成溶液を充填した型を９０℃で１０分間加熱し、基端層形成溶液を乾燥、固化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
【００８７】
＜マイクロニードルの脱離＞
固化した成形物を型から剥離し、参考例２のマイクロニードルを得た。
＜観察結果＞
参考例２のマイクロニードルを顕微鏡観察したところ、先端層と基端層を確認することができた。参考例２のマイクロニードルには、ヒドロキシプロピルセルロースを含む層と、カルボキシメチルセルロースを含む層とが積層された２層の層構造が形成されていた。参考例２のマイクロニードルにあっては、先端層と基端層との界面において先端層と基端層とが混合している様子が確認された。拡大観察したところ、参考例２のマイクロニードルの先端層と基端層との混合の度合いは、実施例３のマイクロニードルと比較して顕著に高かった。
【００８８】
以上説明したように、本実施形態によれば、以下の利点が得られる。
（１）中間層２２を溶解する溶媒に、先端層２３に含まれる高分子が溶出することが抑えられる。したがって、中間層２２と先端層２３との間での高分子の混合が抑えられる。
【００８９】
（２）基端層２１を溶解する溶媒に、中間層２２に含まれる高分子が溶出することが抑えられる。したがって、基端層２１と中間層２２との間での高分子の混合が抑えられる。
（３）先端層２３と基端層２１との間に、中間層２２が挟まれているので、水溶性の高分子を含む２つの層で、水溶性高分子の種類や含有率を互いに異ならせることも容易である。
【００９０】
（４）先端層２３と基端層２１が含む水溶性高分子は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択される。したがって、マイクロニードルが人体に対して用いられる際に、マイクロニードルにて溶解する材料と生体との親和性が高まる。
【００９１】
（５）中間層２２が含む油溶性高分子は、エチルセルロースである。エチルセルロースの水への溶解度は極めて小さいため、中間層２２に含まれる高分子が基端層２１を形成するための溶液に溶出することが適切に抑えられる。また、中間層２２に含まれる材料が溶ける溶媒として、人体に対する影響が少ないエタノール等の溶媒を用いることができる。
【００９２】
（６）先端層２３に含まれる送達物が高分子とともに中間層２２に混入することが抑えられる。したがって、突起部１２が挿入される範囲のうちの最も深い位置まで皮膚に挿入される先端層２３に送達物を集中させることができる。したがって、皮膚の内部のより深い位置から送達物が徐放される。
【００９３】
上記の各実施形態は、以下のように変更して実施することが可能である。
・突起部１２は、突起部１２の外部から送達物を供給されるとともに、突起部１２には、その送達物を体内に向けて通す孔が形成されていてもよい。この際に、突起部１２に形成される孔は、突起部１２の先端から基体１１の下面まで貫通する孔であってもよく、貫通しない孔であってもよい。また、孔を有するか否かにかかわらず、突起部１２の周囲には、送達物を穿孔の対象に向けて通す溝が形成されていてもよい。
【００９４】
・マイクロニードルは、マイクロニードルの外部から送達物を供給されるとともに、基体１１には、その送達物を突起部１２に向けて通す孔が形成されていてもよい。この際に、基体１１に形成される孔は、基体１１の上面から基体１１の下面まで貫通する孔であってもよいし、貫通しない孔であってもよい。
【００９５】
・基体１１の下面に、基体１１とは異なる材料から形成された支持層が積層されていてもよい。例えば、基体１１よりも可撓性の高い材料や、基体１１よりも展性の大きい材料や、基体１１よりも収縮率の小さい材料から支持層が形成される構成であれば、硬度の高い支持体にマイクロニードルが支持される構成と比べて、マイクロニードルの撓曲性が高められる。そして、ロール状に巻かれた状態でマイクロニードルを管理することも可能である。また、支持層そのものが柔らかい材料から構成される場合には、複数のマイクロニードルが重ねられた状態で突起部１２の先端が変形することが抑えられる。
【００９６】
・基端層２１と先端層２３の両方が送達物を含んでいてもよい。また、基端層２１のみが送達物を含んでいてもよい。
・送達物がマイクロニードルの外部からマイクロニードルに供給されるか否かは、マイクロニードルの利用の態様によって異なる。また、水溶性高分子が送達物として機能してもよい。送達物がマイクロニードルの外部から供給される態様や、水溶性高分子が送達物として機能する態様であれば、基端層２１と先端層２３とが水溶性高分子とは別に送達物を含まなくともよい。
【００９７】
・先端層２３には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択される複数の水溶性高分子が含まれてもよい。また、先端層２３は、上記以外の水溶性高分子を含んでもよい。要は、先端層２３に含まれる高分子は、水溶性かつ難油溶性の高分子であればよい。
【００９８】
・中間層２２は、エチルセルロースとは異なる高分子を含んでもよい。また、中間層２２が含む高分子が油溶性かつ水溶性であってもよい。こうした構成によっても、上記の（１）の利点は得られる。
【００９９】
・基端層２１には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン塩、キトサンサクシナミド、アルギン酸塩、プルラン、デキストラン、およびコンドロイチン硫酸塩からなる群から選択される複数の水溶性高分子が含まれてもよい。また、基端層２１は、上記以外の水溶性高分子を含んでもよい。また、基端層２１が含む高分子が水溶性かつ油溶性であってもよい。こうした構成によっても、中間層２２が含む高分子が油溶性かつ難水溶性であれば、上記の（２）の利点は得られる。
【０１００】
・マイクロニードルは、４層以上の層から構成されてもよい。水溶性かつ難油溶性の高分子を含む層と、油溶性かつ難水溶性の高分子を含む層とが交互に積層される構成であれば、先に形成される層に含まれる高分子が、後に形成される層を溶かす溶媒に溶解しにくいため、各層を構成する高分子が隣接する層に混入することが抑えられる。
【０１０１】
・マイクロニードルは、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む層と、油溶性の高分子を含む層との２つの層のみを有していてもよい。油溶性の高分子を含む層と、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む層とが互いに隣接する構成であれば、上記の（１）の利点は得られる。例えば、突起部１２が、水溶性かつ難油溶性の高分子を含む層であり、基体１１が、油溶性の高分子を含む層であれば、突起部１２が含む送達物が基体１１に混入することが抑えられるため、不必要な送達物の消費を抑えることができる。
【符号の説明】
【０１０２】
１１…基体、１２…突起部、２１…基端層、２２…中間層、２３…先端層、３１…型。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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