(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
【化１】
0006602470.tif 000375
の化合物又はその塩
［式中、
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 は独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び２価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(O)Re1 及び２価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf1 及び／又はRg1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf1 は独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1 、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRg1 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により１個以上の、同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、フェニル、5-6 員ヘテロアリール及び3-7 員複素環の中から選ばれた基を表し、
ＡはＦが炭素である場合にはフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は  ＡはＦが窒素である場合には5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4は独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 は互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 は独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd4 及び／又はRe4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd4 は独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re4 の中から選ばれ、
それぞれのRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf4 及び／又はRg4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf4 は独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4の中から選ばれ、
それぞれのRg4 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
ｒは数０、１、２又は３を表し、
ｎは数１、２又は３を表し、
それぞれのR7は独立にハロゲン、C1-4アルキル、-CN 、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル及び-OC1-4ハロアルキルの中から選ばれ、
ｑは数０、１、２又は３を表し、
Ｗ、Ｘ及びＹが-CH=であり、但し、それぞれの-CH=中の水素が置換基R7（存在する場合）により置換されていてもよいことを条件とし、
Ｖは酸素又は硫黄であり、
Ｄは窒素であり、Ｅは炭素であり、かつＦは炭素であり、又は
Ｄは炭素であり、Ｅは窒素であり、かつＦは炭素であり、又は
Ｄは炭素であり、Ｅは炭素であり、かつＦは窒素である］。
【請求項２】
式(Ia)又は(Ib)又は(Ic)
【化２】
0006602470.tif 000376
の請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
式(Ia*) 又は(Ib*) 又は(Ic*)
【化３】
0006602470.tif 000377
の請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf1 及び／又はRg1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf1 が独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1 、-NHC(O)Rg1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1の中から選ばれ、
それぞれのRg1 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R3が水素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ａがフェニルであり、かつＦが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4及び-NHC(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd4 及び／又はRe4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4及び-S(O)2Re4 の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf4 及び／又はRg4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf4 が-ORg4 であり、
それぞれのRg4 が独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｆが炭素である場合に、Ａがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は  Ｆが窒素である場合に、Ａが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
ｒ個の置換基R4を有するＡが下記の基であり、
【化４】
0006602470.tif 000378
R8が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R9が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R10 が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
但し、R8〜R10 の少なくとも一つ（但しR8〜R10 の全てではない）が水素であることを条件とする、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ｎが数１又は２を表す、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
それぞれのR7が独立にハロゲン又は-CN であり、かつｑが１又は２である、請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
下記の化合物の中から選ばれた化合物又はその塩。
【化５】
0006602470.tif 000379
0006602470.tif 000380
0006602470.tif 000381
0006602470.tif 000382
0006602470.tif 000383
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩を含み、任意に医薬上許される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
MDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防における使用のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌の治療及び／又は予防のための請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩及び少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質及び／又は細胞傷害性活性物質を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩が、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質の前、後又は一緒に投与されることを特徴とする請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７または１８記載の医薬組成物の製造のための、細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式 (I)
【化１】
0006602470.tif 000002
【０００２】
（式中、基R1〜R4、R7、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒ及びｑは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規スピロ[3H-インドール-3,2’-ピロリジン]-2(1H)-オン化合物及び誘導体、MDM2-p53相互作用の阻害薬としてのそれらの使用、この種の化合物を含む医薬組成物、薬物、特に癌疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用、並びに合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍抑制タンパク質p53は配列特異性転写因子であり、細胞サイクル及び成長停止、アポプトーシス、DNA 修復、老化、血管形成、及び先天性免疫を含む、幾つかの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。マウスダブルマイニュート２(MDM2)タンパク質（又はHDM2としても知られているそのヒト同族体）は自己調節様式でp53 活性をダウンレギュレーションするように作用し、正常な細胞条件（ストレスの不在）下で、MDM2 タンパク質はp53 活性を低レベルに維持するのに利用できる。MDM2はp53 のトランス活性化機能を直接抑制し、p53 を核から外に輸送し、そのE3ユビキチンリガーゼ活性によりp53 のプロテアソーム媒介分解を促進する。
MDM2の過剰発現又はp53 突然変異もしくは損失によるMDM2/p53バランスの調節解除は正常な細胞の悪性形質転換をもたらす。現在、p53 はヒトの癌の実際に全ての型で主要な役割を果たすことが知られており、p53 遺伝子の突然変異又は損失が世界中の全てのヒトの癌の50％より多くで同定し得る。ほぼ4,000 のヒトの腫瘍サンプル中の28の異なる型のヒトの癌の分析はMDM2がヒトの癌の７％で増幅されること及び増幅によるMDM2過剰発現及びp53 突然変異が殆ど相互排他的であることを示した (Momand ら著, Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459)。
p53 の強力な腫瘍抑制機能のために、p53 の再活性化が潜在的に新規な癌治療戦略として長く探求されていた。腫瘍を有する野生型p53 では、MDM2がp53 活性の主要な細胞阻害物質であり、MDM2の過剰発現が多くのヒトの腫瘍で見られた。MDM2は直接のタンパク質間相互作用によりp53 を抑制するので、小分子を使用してこの相互作用を遮断することが過去十年間で幾つかの科学研究所及び工業的医薬研究所で探求された。種々の非ペプチドの、薬物様小分子、例えば、イミダゾール化合物 (例えば、Nutlins 又はRG7112) 、ベンゾジアゼピンジオン化合物、スピロオキシンドール化合物 (例えば、MI-219) 、置換ピペリジン、ピロリジノン化合物 (例えば、PXN820-dl) 及びこれらの変性物が細胞中でp53 を再活性化するための手段としてMDM2/p53相互作用を遮断するために選ばれ、設計されていた (Vassilevら著, Science (2004) 303:844-848; Grasberger ら著, J Med Chem (2005) 48:909-912; Parksら著, Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Dingら著, J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, 米国特許第7,884,107 号、WO 2008/119741)。幾つかの強力なMDM2/p53阻害薬がそれらの坑腫瘍活性についてヒトの癌の動物モデルで評価されていた (Vassilevら著, Science (2004) 303:844-848; Tovar ら著, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597; Dingら著, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979-5983; Rew ら著, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936-4954; Sun ら著, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454-1472) 。
【０００４】
NCI の小児予備臨床試験プログラム(PPTP)では、MDM2-p53相互作用の阻害薬である、RG7112の高レベルの坑増殖活性についての早期証明が、in vitro 及びin vivo で観察し得る。特に、RG-7112 はp53 野生型vs. p53 突然変異体細胞系について一層低いメジアンIC50値で細胞傷害活性を示した (Carol ら著, Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641) 。更に、RG-7112 は充実性腫瘍異種移植片モデルで腫瘍増殖抑制を誘発し、混合系統白血病 (MLL)転位を伴なう急性リンパ芽球性白血病 (ALL) 異種移植片モデルで特に有効であった (Carol ら著, Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641)。更に、RG7112の坑増殖活性及びアポトーシス促進活性がヒトの急性ミエロイド白血病 (AML)及びp53 野生型を有するヒトの前立腺腫瘍異種移植片モデルで観察されていた (Tovar ら著, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597)。
従って、MDM2タンパク質相互作用の小分子阻害薬は、単一薬剤として、又は広い種類の坑腫瘍治療薬と組み合わせて、癌治療の重要なアプローチを与え、こうして、癌の治療に有益であり得る更なるMDM2阻害薬についての要望がある。
下記の従来技術の書類がスピロオキシンドール化合物をMDM2-p53相互作用の阻害薬として開示している:
WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 及びWO 2016/026937。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患及び／又は症状、特にMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に使用し得る新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物はMDM2とp53 の間の相互作用についての強力な抑制効果そして順に腫瘍細胞、例えば、骨肉腫、ALL 等に対する高いin vitro効力により特徴づけられ、この効力はMDM2とp53 の間の相互作用の抑制により媒介され、in vivo モデル及び将来の患者における相当する効力の前提条件である。抑制効果及び細胞効力に加えて、化合物は良好なPK特性及びp53 突然変異体細胞系に対する選択性を示す。更に、それらは良好な代謝安定性を有し、これは活性医薬成分がその作用の位置に達し、長く持続する効力を可能にするのに重要な要件である。最後に、従来技術で知られている多くの化合物とは対照的に、化合物は良好な化学安定性を有し、即ち、それらは、例えば、従来技術のスピロオキシンドールの多くの既知の代表について同定された問題である、エピマー化の傾向がない (例えば、Zhaoら著J.Am.Chem.Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu ら著Org.Process Res.Dev.2013, 17, 247-256; WO 2012/065022を参照のこと) 。化合物 (I) のスカフォールド、即ち、それぞれのサブグループ(Ia)、(Ib)及び(Ic)のスカフォールドを構築することが、それ自体前例のないことであり、高い構造複雑性のこれらの化合物を得るために高度に洗練された合成アプローチを必要とすることがまた強調される。
今、驚くことに、式 (I)の化合物（式中、基R1〜R4、R7、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒ及びｑは以下に示される意味を有する）が細胞増殖を制御するのに関与される特別なタンパク質の相互作用の阻害薬として作用することが見い出された。こうして、本発明の化合物は、例えば、このタンパク質間相互作用と関連され、過度又は異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は式 (I)の化合物又はその塩に関する。
【０００７】
【化２】
0006602470.tif 000003
【０００８】
式中、
[A0]
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 は独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び２価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(O)Re1 及び２価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf1 及び／又はRg1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf1 は独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1、-NHC(O)Rg1 、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、  それぞれのRg1 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
【０００９】
[B0]
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10 員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環は必要により１個以上の、同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 は独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2 及び２価の置換基 =Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd2 及び／又はRe2 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd2 は独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2 、-N(C1-4アルキル)C(O)Re2 及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRe2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び 3-10員複素環の中から選ばれた基を表し、
【００１０】
[C0]
ＡはＦが炭素である場合にはフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
ＡはＦが窒素である場合には5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4は独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 は互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 は独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd4 及び／又はRe4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd4 は独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4、-N(C1-4アルキル)C(O)Re4 及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf4 及び／又はRg4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf4 は独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4、-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4及び２価の置換基=Oの中から選ばれ、=Oは非芳香族環系中の置換基のみであってもよく、
それぞれのRg4 は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
ｒは数０、１、２又は３を表し、
【００１１】
[D0]
ｎは数１、２又は３を表し、
[E0]
それぞれのR7は独立にハロゲン、C1-4アルキル、-CN 、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル及び-OC1-4ハロアルキルの中から選ばれ、
ｑは数０、１、２又は３を表し、
[F0]
Ｗ、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に-N= 及び-CH=から選ばれ、
但し、それぞれの-CH=中の水素が置換基R7（存在する場合）により置換されていてもよいこと及びＷ、Ｘ及びＹの最大二つが-N= であってもよいことを条件とし、
[G0]
Ｖは酸素又は硫黄であり、
[H0]
Ｄは窒素であり、Ｅは炭素であり、かつＦは炭素であり、又は
Ｄは炭素であり、Ｅは窒素であり、かつＦは炭素であり、又は
Ｄは炭素であり、Ｅは炭素であり、かつＦは窒素である。
一局面において、本発明は式(Ia)の化合物又はその塩に関する。
【００１２】
【化３】
0006602470.tif 000004
一局面において、本発明は式(Ib)の化合物又はその塩に関する。
【００１３】
【化４】
0006602470.tif 000005
一局面において、本発明は式(Ic)の化合物又はその塩に関する。
【００１４】
【化５】
0006602470.tif 000006
一局面において、本発明は式 (Ia*)の化合物又はその塩に関する。
【００１５】
【化６】
0006602470.tif 000007
一局面において、本発明は式 (Ib*)の化合物又はその塩に関する。
【００１６】
【化７】
0006602470.tif 000008
一局面において、本発明は式 (Ic*)の化合物又はその塩に関する。
【００１７】
【化８】
0006602470.tif 000009
【００１８】
化合物(Ia)、(Ib)及び(Ic)はそれぞれ化合物 (I)のサブセットであること及び“化合物 (I)”という用語が使用される時はいつでも、特にことわらない限り、これがまた化合物(Ia)、(Ib)及び(Ic)を含むことが理解されるべきである。
化合物 (Ia*)、(Ib*) 及び(Ic*) はそれぞれ化合物(Ia)、(Ib)及び(Ic)のサブセットであること及び(Ia)、(Ib)及び(Ic)が使用される時はいつでも、特にことわらない限り、これがまた化合物 (Ia*)、(Ib*) 及び (Ic*) をそれぞれ含むことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
別の局面 [A1] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd1 は独立に-ORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf1 及び／又はRg1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf1 が独立に-ORg1 、-NRg1Rg1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg1、-C(O)ORg1 、-C(O)NRg1Rg1、-S(O)2Rg1 、-S(O)2NRg1Rg1 、-NHC(O)Rg1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg1の中から選ばれ、
それぞれのRg1 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２０】
別の局面 [A2] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル及びC3-7シクロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1 、-S(O)2NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd1 が-独立にORe1 、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re1、-C(O)ORe1 、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1 、-S(O)2NRe1Re1 、-NHC(O)Re1及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re1の中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２１】
別の実施態様 [A3] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル及びC3-7シクロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 、ハロゲン及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール及び3-10 員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A4] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及びC6-10アリールの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２２】
別の局面 [A5] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよく、
それぞれのRb1 が独立に-ORc1 及び-S(O)2Rc1 の中から選ばれ、
それぞれのRc1 が互いに独立にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及びフェニルの中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRd1 及び／又はRe1 により置換されていてもよく、
それぞれのRd1 が独立に-ORe1 、-CN 及びハロゲンの中から選ばれ、
それぞれのRe1 が互いに独立にC1-6アルキル又はC1-6アルキル-O-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A6] において、本発明は
R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル及びC2-6アルケニルの中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A7] において、本発明は
R1がC3-7シクロアルキル-C1-6アルキルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [A8] において、本発明は
R1がシクロプロピルメチルである、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２３】
別の局面 [B1] において、本発明は
R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、前記C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環が必要により１個以上の、同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd2 及び／又はRe2 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd2 が独立に-ORe2 、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re2、-C(O)ORe2 、-C(O)NRe2Re2、-S(O)2Re2 、-S(O)2NRe2Re2 、-NHC(O)Re2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re2の中から選ばれ、
それぞれのRe2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２４】
別の局面 [B2] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により１個以上の、同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよく、
それぞれのRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2 、-S(O)2NRc2Rc2 、-NHC(O)Rc2及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2の中から選ばれ、
それぞれのRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、フェニル、5-6 員ヘテロアリール及び3-7 員複素環の中から選ばれた基を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [B3] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、前記フェニル及び5-6 員ヘテロアリールが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [B4] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方がフェニル、チエニル及びピリジルの中から選ばれ、前記フェニル、チエニル及びピリジルが必要により-OC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の、同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２５】
別の局面 [B5] において、本発明は
R2及びR3の一方が水素であり、かつ他方が3-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル及び3-ブロモ 2-フルオロフェニルの中から選ばれる、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[B6]、[B7]、[B8]、[B9]、[B10] 及び[B11] において、本発明は
R3が水素である、構造局面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及び[B5]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[B12] 、[B13] 、[B14] 、[B15] 、[B16] 及び[B17] において、本発明は
R2が水素である、構造局面[B0]、[B1]、[B2]、[B3]、[B4]及び[B5]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２６】
別の局面 [C1] において、本発明は
Ｆが炭素である場合に、Ａがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
Ｆが窒素である場合に、Ａが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd4 及び／又はRe4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Re4、-C(O)ORe4 、-C(O)NRe4Re4、-C(O)NRg4ORe4 、-S(O)2Re4 、-S(O)2NRe4Re4 、-NHC(O)Re4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re4の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf4 及び／又はRg4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf4 が独立に-ORg4 、-NRg4Rg4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)NRg4Rg4、-C(O)NRg4ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2NRg4Rg4 、-NHC(O)Rg4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg4の中から選ばれ、
それぞれのRg4 が独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２７】
別の局面 [C2] において、本発明は
Ａがフェニルであり、かつＦが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4及び-NHC(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRd4 及び／又はRe4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRd4 が独立に-ORe4 、-NRe4Re4及び-S(O)2Re4 の中から選ばれ、
それぞれのRe4 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル及び3-10員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRf4 及び／又はRg4 により置換されていてもよい）を表し、
それぞれのRf4 が-ORg4 であり、
それぞれのRg4 が独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
【００２８】
別の局面 [C3] において、本発明は
Ｆが炭素である場合に、Ａがフェニル及び5-6 員ヘテロアリールの中から選ばれ、又は
Ｆが窒素である場合に、Ａが5-6 員、窒素含有ヘテロアリールであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれた基であり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NHORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール及び3-10員複素環の中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００２９】
別の局面 [C4] において、本発明は
Ｆが炭素である場合に、Ａがフェニル及びピリジルの中から選ばれ、又は
Ｆが窒素である場合に、Ａがピリジルであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立C1-6アルキルであり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、-NRc4Rc4、ハロゲン、-CN 、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4、-C(O)NRg4ORc4 、-S(O)2Rc4 、-S(O)2NRc4Rc4 、-NHSO2Rc4 、-N(C1-4アルキル)SO2Rc4 、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [C5] において、本発明は
Ｆが炭素である場合に、Ａがフェニル及びピリジルの中から選ばれ、又は
Ｆが窒素である場合に、Ａがピリジルであり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキルであり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、ハロゲン、-CN 、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4及び-S(O)2Rc4の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００３０】
別の局面 [C6] において、本発明は
Ａがフェニルであり、かつＦが炭素であり、
それぞれのR4が独立にRa4 及びRb4 の中から選ばれ、
それぞれのRa4 が互いに独立にC1-6アルキルであり、必要により１個以上の、同じ又は異なるRb4 により置換されていてもよく、
それぞれのRb4 が独立に-ORc4 、ハロゲン、-CN 、-C(O)ORc4 、-C(O)NRc4Rc4 及び-S(O)2Rc4 の中から選ばれ、
それぞれのRc4 が互いに独立に水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
ｒが数０、１、２又は３を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
更なる局面[C7]、[C8]、[C9]、[C10] 、[C11] 、[C12] 及び[C13] において、本発明は
ｒが数１又は２を表す、構造局面[C0]、[C1]、[C2]、[C3]、[C4]、[C5]及び[C6]を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面[C14] において、本発明は
Ａがｒ個の置換基R4と一緒に下記の基であり、
【００３１】
【化９】
0006602470.tif 000010
【００３２】
R8が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R9が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
R10 が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CN 、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2及び-S(O)2C1-6アルキルの中から選ばれ、
但し、R8〜R10 の少なくとも一つだが、R8〜R10 の全てではないものが水素であることを条件とする、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [C15]において、本発明は
Ａがｒ個の置換基R4と一緒に下記の基であり、
【００３３】
【化１０】
0006602470.tif 000011
【００３４】
R8が-C(O)OH であり、
R9及びR10 の一方がC1-4アルキルであり、かつ他方が水素である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 又は(Ib*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D1] において、本発明は
ｎが数１又は２を表す、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D2] において、本発明は
ｎが１である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [D3] において、本発明は
ｎが２である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [E1] において、本発明は
それぞれのR7が独立にハロゲン又は-CN であり、かつｑが１又は２である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [E2] において、本発明は
それぞれのR7が独立に塩素又はフッ素であり、かつｑが１又は２である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
別の局面 [F1] において、本発明は
Ｗ、Ｘ及びＹが-CH= であり、但し、それぞれの-CH= 中の水素が置換基R7（存在する場合）により置換されていてもよいことを条件とする、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００３５】
別の局面 [EF1]において、本発明は
Ｗ、Ｘ及びＹを含む６員環がｑ個の置換基R7と一緒に(i) 及び(ii)
【化１１】
0006602470.tif 000012
の中から選ばれた構造を有する、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
【００３６】
別の局面 [G1] において、本発明は
Ｖが酸素である、式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物又はその塩に関する。
全ての上記構造局面A1〜A8、B1〜B17 、C1〜C15 、D1〜D3、E1及びE2、F1、G1並びにEF1 がそれぞれ、相当する局面A0、B0、C0、D0、E0、F0、EF0 及びG0の好ましい実施態様であり、この場合、EF0 (EF)はE0 (E)とF0 (F)の組み合わせを表す。本発明の化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) の異なる分子部分に関する構造局面A0〜A8、B0〜B17 、C0〜C15 、D0〜D3、E0〜E2、F0及びF1、EF0 及びEF1 、並びにG0及びG1 は好ましい化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*)及び(Ic*) を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換されてもよい（局面Ｅ及びＦは組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABCDEFG は本発明の化合物の個々の実施態様又は一般的サブセットを表し、特定する。
構造(Ia)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ia-1〜Ia-57 である。
構造(Ib)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ib-1〜Ib-254である。
構造(Ic)を有する本発明の好ましい実施態様は例化合物Ic-1〜Ic-38 である。
一般に特定されるだけでなく、本明細書に特別に開示される全ての合成中間体及びそれらの塩はまた本発明の一部である。
更なる局面において、本発明はまた式 B-3の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び (Ia*)の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００３７】
【化１２】
0006602470.tif 000013
【００３８】
B-3 中の基R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。Ｒはカルボキシル保護基、例えば、C1-6アルキル又はt-Buである。
好ましい中間体 B-3は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-3 の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0] 及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面（Ｒの定義を含む）は好ましい中間体B-3 を得るように、組み合わせBDEFGR中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBDEFGRは中間体 B-3の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-3の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-4の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００３９】
【化１３】
0006602470.tif 000014
【００４０】
B-4 中の基R1、R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。Ｒはカルボキシル保護基、例えば、C1-6アルキル又はt-Buである。
好ましい中間体 B-4は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-4 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面（Ｒの定義を含む）は好ましい中間体B-4 を得るように、組み合わせABDEFGR 中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABDEFGR は中間体 B-4の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-4の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-7の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００４１】
【化１４】
0006602470.tif 000015
【００４２】
B-7 中の基R1、R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体 B-7は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-7 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-7 を得るように、組み合わせABDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABDEFGは中間体 B-7の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-7の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-6の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００４３】
【化１５】
0006602470.tif 000016
【００４４】
B-6 中の基R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体 B-6は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-6 の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-6 を得るように、組み合わせBDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBDEFG は中間体 B-6の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式 B-6の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式 B-8の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００４５】
【化１６】
0006602470.tif 000017
【００４６】
B-8 中の基R1、R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体 B-4は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-8 の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-8 を得るように、組み合わせABDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABDEFGは中間体 B-8の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-8の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-10の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００４７】
【化１７】
0006602470.tif 000018
【００４８】
B-10中の基R1、R2、R3、R4、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、ｎについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体B-10は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-10の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Y について[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-10を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-10の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-10の中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-11の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００４９】
【化１８】
0006602470.tif 000019
【００５０】
B-11中の基R1、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体B-11は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-11の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-11を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-11の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-11の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-12の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００５１】
【化１９】
0006602470.tif 000020
【００５２】
B-12中の基R1、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ、ｑ及びｎの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R1について[A0]、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、nについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体B-12は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-12の好ましい実施態様はR1について[A0]〜[A8]、R2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0]〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-12を得るように、組み合わせABCDEFG 中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせABCDEFG は中間体B-12の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-12の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-16の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００５３】
【化２０】
0006602470.tif 000021
【００５４】
B-16中の基R4、Ａ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、A/R4/rについて[C0]に相当する。
好ましい中間体B-16は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-16の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-16の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-16は中間体B-16a 〜B-16f （下記の表15-2を参照のこと）（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-16の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
【００５５】
更なる局面において、本発明はまた式B-16の中間体又はその塩の合成方法に関するものであり、
【化２１】
0006602470.tif 000022
【００５６】
式 B-15
【化２２】
0006602470.tif 000023
の化合物、又はその塩の臭素化を含み、
その反応が溶媒中でパラジウム触媒及び酸性添加剤の存在下で求電子性臭素の源を用いて行われ、R4、Ａ及びｒは先に定義されたとおりである（工程Ａ）。
【００５７】
工程Ａについての実施態様／条件
選ばれる溶媒は有機溶媒（好ましくはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルカンからなる群から選ばれる）及び芳香族溶媒、又はこれらの混合物であってもよい。溶媒がAcOH、nBuOAc、iPrOAc、MCH 、nHep、トルエン及びキシロール（又はこれらの混合物、例えば、nBuOAc/AcOH (9:1)、iPrOAc/AcOH (9:1)、トルエン/AcOH (9:1)）からなる群から選ばれることが更に好ましい。AcOHが最も好ましい。
求電子性臭素の源は、例えば、NBS 、N-ブロモサッカリン及び1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインからなる群から選ばれる。NBS が求電子性臭素の源として選ばれることが好ましい。
【００５８】
好ましくは、使用されるパラジウム触媒がPd(II)触媒、例えば、Pd(OAc)2及びPd(OC(O)CF3)2からなる群から選ばれたPd(II)触媒であってもよい。好ましいPd(II)触媒はPd(OAc)2 である。
酸性添加剤に関する限り、これは有利には芳香族酸、好ましくは芳香族スルホン酸である。最も好ましい酸性添加剤はTsOH又はその水和物である。
その反応は約70℃〜約100 ℃の温度範囲、好ましくは約60℃〜約90℃で行ない得る。その温度範囲が約60℃〜約80℃であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-16は中間体 B-16a〜B-16f (下記の表15-2 を参照のこと)（それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
本明細書に記載される臭素化工程の利点は置換環系Ａとイサチン（オキシンドール）スカフォールドの間のリンカーのその後の設置についての位置化学のほぼ完全な制御（これはまたアニリド保護基、適用される温度範囲及び反応溶媒としてのAcOHの選択により著しく影響される）のためのその効率及び高収率である。加えて、NBS の使用がプロセスに優しい。
更なる局面において、本発明はまた式B-17の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００５９】
【化２３】
0006602470.tif 000024
【００６０】
B-17中の基R4、Ａ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、A/R4/rについて[C0]に相当する。
好ましい中間体B-17は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-17の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-17の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-17は中間体B-17a 〜B-17f （下記の表15-3を参照のこと）（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-17の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
【００６１】
更なる局面において、本発明はまた式B-17の中間体又はその塩の合成方法に関するものであり、
【化２４】
0006602470.tif 000025
【００６２】
式 B-16
【化２５】
0006602470.tif 000026
の化合物、又はその塩をプロプ(prop)-2-インイル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２６】
0006602470.tif 000027
と反応させることを含み、
その反応は溶媒中でパラジウム触媒、配位子、塩基及び任意の銅補助触媒の存在下で行なわれ、R4、Ａ及びｒは先に定義されたとおりである（工程Ｂ）。
【００６３】
工程Ｂについての実施態様／条件
選ばれる溶媒は有機溶媒（好ましくはDMSO、DMF 、ACN 、THF 、ジオキサン、NMP 、iPrOAc、トルエン、nBuOH 又はこれらの混合物からなる群から選ばれる）であってもよい。DMSOが最も好ましい。
使用されるパラジウム触媒はPd(II)又はPd(0) 触媒、例えば、Pd(OAc)2及びPd2(dba)3 からなる群から選ばれたパラジウム触媒であることが好ましい。好ましいパラジウム触媒はPd2(dba)3 である。
反応に使用される配位子は有機リン化合物、例えば、[(tBu)3PH]BF4 、RuPhos及びXphosからなる群から選ばれた配位子であることが好ましい。使用される好ましい配位子は[(tBu)3PH]BF4である。
銅補助触媒（存在する場合）は銅塩、更に好ましくは、例えば、CuI 、CuCl及びCu2Oからなる群から選ばれたCu(I) 塩であることが好ましい。好ましい銅補助触媒はCuI である。
使用される塩基は有機塩基、更に好ましくは、アミン塩基、例えば、二級アミンであることが好ましい。DIPAの使用が最も好ましい。
その反応は約20℃〜約70℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約40℃で行ない得る。温度範囲が約20℃〜約30℃であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-17は中間体 B-17a〜B-17f (下記の表15-3 を参照のこと)（それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-18の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００６４】
【化２７】
0006602470.tif 000028
【００６５】
B-18中の基R4、Ａ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、A/R4/rについて[C0]に相当する。
好ましい中間体B-18は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-18の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]から選ばれた構造局面を有し、それぞれ中間体B-18の個々の実施態様又は一般的なサブセットを特定する。好ましい実施態様B-18は中間体B-18a 〜B-18l （下記の表15-4及び15-5を参照のこと）（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-18の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
【００６６】
更なる局面において、本発明はまた式B-18の中間体又はその塩の合成方法に関するものであり、
【化２８】
0006602470.tif 000029
【００６７】
式 B-17
【化２９】
0006602470.tif 000030
の化合物、又はその塩の水和及び脱保護を含み、
その水和工程は溶媒中でパラジウム触媒の存在下で行なわれ、また脱保護工程は酸の存在下で行なわれ、R4、Ａ及びｒは先に定義されたとおりである（工程Ｃ）。
【００６８】
工程Ｃについての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は有機溶媒、好ましくはカルボン酸であってもよい。AcOHが最も好ましい。
使用されるパラジウム触媒はPd(II)触媒、例えば、Pd(OAc)2 、PdCl2 及びPd(OC(O)CF3)2 からなる群から選ばれたPd(II)触媒であることが好ましい。好ましいPd(II)触媒はPd(OAc)2 である。
脱保護工程で使用される酸は、例えば、水性HCl 、HBr 及びH2SO4 からなる群から選ばれた水性無機酸であることが好ましい。水性HCl が最も好ましい。
水和工程は約20℃〜約80℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約50℃の範囲で行ない得る。約20℃〜約30℃の範囲が最も好ましい。
脱保護工程は約20℃〜約80℃の温度範囲で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-18は中間体 B-18a〜B-18l (下記の表15-4及び15-5を参照のこと) 及びそれらの塩のいずれか一つから選ばれる。
水和工程後に得られる中間体生成物、即ち、依然としてアセチル保護基及びBoc 保護基を有するB-18がまた本発明の一部である。
更なる局面において、本発明はまた式B-19の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００６９】
【化３０】
0006602470.tif 000031
【００７０】
B-19中の基R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、A/R4/rについて[C0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体B-19は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-19の好ましい実施態様はA/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-19を得るように、組み合わせCEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせCEFGは中間体 B-19の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-19は中間体 B-19a〜B-19f (下記の表15-6を参照のこと)（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-19の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明は式B-19の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
【００７１】
【化３１】
0006602470.tif 000032
【００７２】
式B-18
【化３２】
0006602470.tif 000033
の化合物、又はその塩を式 S-1
【化３３】
0006602470.tif 000034
の化合物、又はその塩と反応させることを含み、
その反応が溶媒中で酸及び塩基の存在下で行なわれ、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑは先に定義されたとおりである（工程Ｄ）。
【００７３】
工程Ｄについての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は、好ましくはMeOH、DMF 、ACN 、NMP 及びTHF からなる群から選ばれる有機溶媒、又はその混合物であってもよい。MeOHとDMF の混合物が最も好ましい。
使用される酸は好ましくは有機酸、更に好ましくはカルボン酸である。AcOHの使用が最も好ましい。
使用される塩基は好ましくは有機塩基、更に好ましくはアミン塩基、例えば、三級アミンである。三級アミンがTEA 、DIPEA 及びN-エチル-ジシクロヘキシルアミンからなる群から選ばれることが好ましい。TEA の使用が最も好ましい。
その反応は約-10 ℃〜約50℃の温度範囲、好ましくは約10℃〜約20℃で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-19は中間体 B-19a〜B-19l (下記の表15-6 を参照のこと) （それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-20の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００７４】
【化３４】
0006602470.tif 000035
【００７５】
B-20中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0] 、A/R4/rについて[C0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0] に相当する。
好ましい中間体B-20は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-20の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1]、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-20を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体B-20の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-20は中間体 B-20a〜B-20f (下記の表15-7を参照のこと)（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-20の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-20の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
【００７６】
【化３５】
0006602470.tif 000036
【００７７】
式 B-2
【化３６】
0006602470.tif 000037
の化合物、又はその塩を式B-19
【化３７】
0006602470.tif 000038
の化合物、又はその塩と反応させることを含み、
その反応が溶媒中で塩基の存在下で行なわれ、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑは先に定義されたとおりである（工程Ｅ）。
【００７８】
工程Ｅについての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物である。有機溶媒がMeTHF 、ジオキサン、DCM 、ACN 、トルエン、2-メチル-2-ブタノール及びiPrOH 、もしくはこれらの混合物、又は一種以上の有機溶媒と水の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。トルエンと水の混合物が最も好ましい。
使用される塩基は好ましくは有機塩基、更に好ましくはアミン塩基である。アミン塩基がN-メチルピロリジン、N-エチルピロリジン、N-メチルピペリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、3-キノクリジノール及びDABCO からなる群から選ばれることが好ましい。N-メチルピロリジンの使用が最も好ましい。
その反応は約35℃〜約110 ℃の温度範囲、好ましくは約40℃〜約85℃で行ない得る。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-20は中間体 B-20a〜B-20f (下記の表15-7 を参照のこと) （それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまたキラル酸で生成された一種の鏡像体の塩を沈澱させることを含む式B-20の中間体の両方の鏡像体を含む混合物のキラル分離方法に関する。
【００７９】
【化３８】
0006602470.tif 000039
【００８０】
キラル分離についての実施態様／条件:
使用されるキラル酸は、例えば、(+)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸、(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸、(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)-ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、(S)-(+)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、L-(+)-酒石酸及びD-(-)-酒石酸の中から選ばれることが好ましい。(1R)-(-)-及び(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸が最も好ましい。鏡像体の塩は適当な溶媒、好ましくはACN 中の化合物B-20の溶液又は懸濁液から沈澱される。理論により束縛されたくないが、沈澱するショウノウ-10-スルホン酸塩の不安定なアセトニトリル溶媒和物の生成は最も好ましい化合物のラセミ混合物の分割の原因となり得ると推定される。塩が選択的に沈澱し、即ち、一種の鏡像体がキラル酸の塩として沈澱し、一方、その他の鏡像体が適用された条件下で実質的に溶解されて留まる。遊離鏡像体はイオン交換により塩から回収し得る。前記方法はまた完全分離が得られず、又は工程が完全分離を得るために数回反復される場合にその他の鏡像体に対する一種の鏡像体の濃縮に適用し得る。分離はそれぞれの鏡像体／塩がその他の鏡像体を実質的に含まない形態で得られることを意味する。キラル酸は分離される鏡像体に関して化学量論量以下の量で、即ち、好ましくは0.5-0.9当量の範囲で使用されることが好ましい（約0.6 当量が最も好ましい）。分離前の溶液／懸濁液中のラセミ体の全濃度は50-150 g/Lの範囲であることが好ましく、約100 g/Lが最も好ましい。
この方法によりそれらの鏡像体から分離し得る好ましいキラル中間体B-20は中間体 B-20g 〜B-20l (下記の表15-7を参照のこと) （それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-21の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００８１】
【化３９】
0006602470.tif 000040
【００８２】
B-21中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体B-21は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-21の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-21を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-21の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-21は中間体 B-21a〜B-21f (下記の表15-8を参照のこと)（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-21の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-21の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
【００８３】
【化４０】
0006602470.tif 000041
【００８４】
式B-20
【化４１】
0006602470.tif 000042
の化合物、又はその塩を水素化することを含み、
その反応が溶媒中でPt触媒の存在下で行なわれ、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑは先に定義されたとおりである。
【００８５】
この工程についての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は有機溶媒であってもよい。有機溶媒がMeTHF 、THF 、MeOH、nBuOAc 及びiPrOAc 、又はこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。MeTHF が最も好ましい。
使用されるPt触媒がPt/Cであることが好ましい。
その反応は約20℃〜約100 ℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約30℃で行ない得る。
水素化のために適用されるH2圧力は約20バール〜約70バールの範囲であることが好ましい。H2圧力が約60バール〜約70バールの範囲であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-21は中間体 B-21a〜B-21f (下記の表15-8 を参照のこと)（それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-22の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００８６】
【化４２】
0006602470.tif 000043
【００８７】
B-22中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体B-22は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-22の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-22を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-22の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-22は中間体 B-22a〜B-22f (下記の表15-8を参照のこと)（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-22の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式B-22の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
【００８８】
【化４３】
0006602470.tif 000044
【００８９】
式B-21
【化４４】
0006602470.tif 000045
の化合物、又はその塩を水素化することを含み、
その反応が溶媒中でPt触媒及びＶ触媒の存在下で行なわれ、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑは先に定義されたとおりである。
【００９０】
この工程についての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は有機溶媒であってもよい。有機溶媒がMeTHF 、THF 、MeOH、nBuOAc 及びiPrOAc 、又はこれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい。MeTHF が最も好ましい。
使用されるPt触媒がPt/Cであることが好ましい。
使用されるＶ触媒がV(IV) 触媒であることが好ましい。VO(acac)2 が最も好ましい。
その反応は約20℃〜約60℃の温度範囲、好ましくは約20℃〜約30℃で行ない得る。
水素化のために適用されるH2圧力は約３バール〜約70バールの範囲であることが好ましい。H2圧力が約60バール〜約70バールの範囲であることが最も好ましい。
この方法により合成し得る好ましい中間体B-22は中間体 B-22a〜B-22f (下記の表15-8 を参照のこと)（それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
【００９１】
更なる局面において、本発明はまたキラル酸で生成された一種の鏡像体の塩を沈澱させることを含む式B-22の中間体の両方の鏡像体を含む混合物のキラル分離方法に関する。
【化４５】
0006602470.tif 000046
【００９２】
キラル分離についての実施態様／条件：
使用される酸は、例えば、(+)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸、(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸、(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸、(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)-ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、(S)-(+)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-乳酸及びL-(+)-乳酸の中から選ばれることが好ましい。(+)-ジ-O,O’-p-トルオイル-D-酒石酸及び(-)-ジ-O,O’-p-トルオイル-L-酒石酸が最も好ましい。鏡像体の塩は適当な溶媒、好ましくはACN 中の化合物B-22の溶液又は懸濁液から沈澱される。塩が選択的に沈澱し、即ち、一種の鏡像体がキラル酸の塩として沈澱し、一方、その他の鏡像体が適用された条件下で実質的に溶解されて留まる。遊離鏡像体はイオン交換により塩から回収し得る。前記方法はまた完全分離が得られず、又は工程が完全分離を得るために数回反復される場合にその他の鏡像体に対する一種の鏡像体の濃縮に適用し得る。分離はそれぞれの鏡像体／塩がその他の鏡像体を実質的に含まない形態で得られることを意味する。キラル酸は分離される鏡像体に関して化学量論量以下の量で、即ち、好ましくは0.5-1当量の範囲で使用されることが好ましい（１当量が最も好ましい）。分離前の溶液／懸濁液中のラセミ体の全濃度は50-150 g/Lの範囲であることが好ましく、約100 g/Lが最も好ましい。
この方法によりそれらの鏡像体から分離し得る好ましいキラル中間体B-22は中間体 B-22g 〜B-22f (下記の表15-7を参照のこと) （それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた式B-23の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ia)及び(Ia*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００９３】
【化４６】
0006602470.tif 000047
【００９４】
B-23中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体B-23は本発明の好ましい化合物(Ia)及び(Ia*) をもたらすものであり、即ち、B-23の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体B-23を得るように、組み合わせBCEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCEFG は中間体 B-23の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。好ましい中間体B-23は中間体 B-23a〜B-23f (下記の表15-9を参照のこと)（それらの塩を含む）から選ばれる。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ia)及び(Ia*) の合成における式B-23の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
【００９５】
更なる局面において、本発明はまた式B-23の中間体、又はその塩の合成方法に関するものであり、
【化４７】
0006602470.tif 000048
【００９６】
式B-22
【化４８】
0006602470.tif 000049
の化合物、又はその塩の酸化を含み、
その反応は溶媒中で触媒及び酸化剤の存在下で行なわれ、R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑは先に定義されたとおりである。
【００９７】
この工程についての実施態様／条件:
選ばれる溶媒は有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物である。有機溶媒がDCM 及びトルエン、もしくはこれらの混合物、又は一種以上の有機溶媒と水の混合物からなる群から選ばれることが好ましい。DCM と水の混合物が最も好ましい。
使用される触媒はMo触媒、Ｖ触媒又はＷ触媒であってもよい。触媒が(NH4)2MoO4、Na2MoO4、VO(acac)2 、MoO2(acac)2 、Na2WO4*2H2Oからなる群から選ばれることが好ましい。Na2WO4*2H2O が最も好ましい。
酸化剤に関する限り、H2O2、特に水中のH2O2が使用されることが好ましい。
その反応は約０℃〜約50℃の温度範囲、好ましくは約35℃〜約40℃で行ない得る。  この方法により合成し得る好ましい中間体B-23は中間体 B-23a〜B-23f (下記の表15-9 を参照のこと) （それらの塩を含む）のいずれか一つから選ばれる。
合成工程B-20→B-21、B-21→B-22及びB-22→B-23はまたそれぞれラセミ中間体B-20 、B-21及びB-22を用いて行ない得る（B-20のキラル分離が行なわれない場合）。ラセミ体のB-21、B-22及びB-23並びにこれらのラセミ中間体を用いる相当する反応工程がまた本発明の一部である。
【００９８】
更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ａを含む式B-18の中間体の合成方法（別法１）に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ａ及び工程Ｂを含む式B-18の中間体の合成方法（別法２）に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ａ及び工程Ｂ及び工程Ｃを含む式B-18の中間体の合成方法（別法３）に関する。別法１〜３の合成は考えられる別のアプローチよりも有利であり、改良された総合の合成効率及び処理量、一層低いコスト並びに減少された溶媒及び廃棄物を可能にする。
更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ｄを含む式B-20の中間体の合成方法（別法４）に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ｄ及び工程Ｅを含む式B-20の中間体の合成方法（別法５）に関する。更なる局面において、本発明はまた前記された工程Ａ及び工程Ｂ及び工程Ｃ及び工程Ｄ及び工程Ｅを含む式B-20の中間体の合成方法（別法６）に関する。
更なる局面において、本発明はまた別法１〜６から選ばれた別法を含む式(Ia)及び (Ia*) の化合物の合成方法に関する。
先に言及される全ての工程は工程が先に開示されたように行ない得る方法の全ての実施態様／条件を含む。
更なる局面において、本発明はまた式A-12の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成における主要な中間体として使用し得る。
【００９９】
【化４９】
0006602470.tif 000050
【０１００】
A-12中の基R2、R3、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｒ及びｑの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、ｎについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体A-12は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-12の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、ｎについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-12を得るように、組み合わせBDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBDEFG は中間体A-12の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-12の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-13の合成中間体おそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１０１】
【化５０】
0006602470.tif 000051
【０１０２】
A-13中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、ｎについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体A-13は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-13の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-13を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-13の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-13の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-14の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１０３】
【化５１】
0006602470.tif 000052
【０１０４】
A-14中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、ｎについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体A-14は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-14の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-14を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-14の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-14の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-15の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１０５】
【化５２】
0006602470.tif 000053
【０１０６】
A-15中の基R2、R3、R4、R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]、ｎについて[D0]、R7/qについて[E0]、W/X/Y について[F0]及びＶについて[G0]に相当する。
好ましい中間体A-15は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-15の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15]、ｎについて[D0] 〜[D3]、R7/qについて[E0]〜[E2]、W/X/Y について[F0]及び[F1] 、Ｖについて[G0]及び[G1]並びにR7/q/W/X/Yについて[EF0] 及び[EF1] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-15を得るように、組み合わせBCDEFG中で所望されるように互いと交換し得る（局面Ｅ及びＦが組み合わせ局面ＥＦにより置換し得る）。それぞれの組み合わせBCDEFGは中間体A-15の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-15の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-17の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１０７】
【化５３】
0006602470.tif 000054
【０１０８】
A-17中の基R2、R3、R4、Ａ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]及び A/R4/rについて[C0]に相当する。
好ましい中間体A-17は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-17の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 及びA/R4/rについて[C0]〜[C15] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-17を得るように、組み合わせBC中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCは中間体A-17の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-17の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-18の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１０９】
【化５４】
0006602470.tif 000055
【０１１０】
A-18中の基R2、R3、R4、Ａ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]及び A/R4/rについて[C0]に相当する。
好ましい中間体A-18は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-18の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 及びA/R4/rについて[C0]〜[C15] から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-18を得るように、組み合わせBC中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCは中間体A-18の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-18の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-20の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１１１】
【化５５】
0006602470.tif 000056
【０１１２】
A-20中の基R2、R3、R4、Ａ、ｎ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]及びｎについて[D0]に相当する。
好ましい中間体A-20は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-20の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15] 及びｎについて[D0]〜[D3]から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-20を得るように、組み合わせBCD 中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCD は中間体A-20の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-20の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更なる局面において、本発明はまた式A-21の合成中間体及びそれらの塩に関するものであり、これらは式(Ib)及び(Ib*) の化合物の合成に主要な中間体として使用し得る。
【０１１３】
【化５６】
0006602470.tif 000057
【０１１４】
A-21中の基R2、R3、R4、Ａ、ｎ及びｒの定義は先の化合物 (I)、(Ia) 、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) について示された定義、即ち、R2/R3 について[B0]、A/R4/rについて[C0]及びｎについて[D0]に相当する。
好ましい中間体A-21は本発明の好ましい化合物(Ib)及び(Ib*) をもたらすものであり、即ち、A-21の好ましい実施態様はR2/R3 について[B0]〜[B17] 、A/R4/rについて[C0]〜[C15] 及びｎについて[D0]〜[D3]から選ばれた構造局面を有する。これらの構造局面は好ましい中間体A-21を得るように、組み合わせBCD 中で所望されるように互いと交換し得る。それぞれの組み合わせBCD は中間体A-21の個々の実施態様又は一般的なサブセットを表し、特定する。
更なる局面において、本発明はまた化合物(Ib)及び(Ib*) の合成における式A-21の合成中間体又はそれらの塩（及び本明細書に記載され、かつ／又は特定された種々の実施態様及びサブグループ）の使用に関する。
更に、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の水和物、溶媒輪物、多形、代謝産物、誘導体、異性体及びプロドラッグに関する。
例えば、エステル基を有する式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物は潜在的なプロドラッグであり、そのエステルが生理条件下で開裂される。
更に、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の医薬上許される塩に関する。
【０１１５】
更に、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の共結晶、好ましくは医薬上許される共結晶に関する。
一局面において、本発明の化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*) は無定形である。
更に、本発明は無機又は有機の酸又は塩基との式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物の医薬上許される塩に関する。
本発明はMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療（癌の治療及び／又は予防を含むが、これに限定されない）に有益である式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明はヒト又は動物の体の治療のための方法における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明はMDM2とp53 の間の相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
【０１１６】
別の局面において、本発明はヒト及び動物の体の癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための方法における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明はヒト又は動物の体の癌の治療及び／又は予防のための方法における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が機能性p53 を有し、好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が好ましくは機能性p53 を有し、更に好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が機能性p53 を有し、好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は癌細胞が好ましくは機能性p53 を有し、更に好ましくは癌細胞がp53 野生型である、急性骨髄性白血病 (AML)、前立腺癌又は肺癌の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
【０１１７】
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩をヒトに投与することを含むMDM2とp53 の間に相互作用の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防のための方法に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩をヒトに投与することを含む癌の治療及び／又は予防のための方法に関する。
別の局面において、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩及び少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性かつ／又は細胞傷害性の活性物質を含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩に関するものであり、前記化合物が少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与される。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関するものであり、前記化合物が少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与される。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のために式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩の前、後又は一緒に投与されるために調製される細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質に関する。
別の局面において、本発明は必要とする患者に治療有効量の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は (Ic*)の化合物又はその医薬上許される塩を少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質の前、後又は一緒に投与することを含む癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。
【０１１８】
定義
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の通例に従われる。
接頭辞Cx-y（ｘ及びｙは夫々自然数（x<y）を表す）の使用は、直接関連して特定され、述べられる鎖もしくは環構造又は全体としての鎖と環構造の組み合わせが、ｙの最大またｘの最小の炭素原子からなってもよいことを示す。
１個以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル）中の員の数の指示は全ての環員もしくは鎖員又は全ての環員と鎖員の合計の合計原子数に関する。
炭素鎖と炭素環構造の組み合わせからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）中の炭素原子の数の指示は全ての炭素環員及び炭素鎖員の炭素原子の合計数に関する。明らかに、環構造は少なくとも三つの員を有する。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル） について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基アリール-C1-6アルキルはC1-6アルキル基（これはコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている）に結合されているアリール基を意味する。
【０１１９】
アルキルは１価の飽和炭化水素鎖を表し、これは直鎖（非分枝）形態及び分枝形態の両方で存在してもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、それぞれの場合に一置換又は多置換により、互いに独立に起こってもよい。
“C1-5-アルキル”という用語は、例えば、H3C-、H3C-CH2- 、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルの更なる例はメチル (Me; -CH3C)、エチル (Et; -CH2CH3)、1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3) 、3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル (ネオ-ペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘキシル (n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、2-メチル-3-ペンチル (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3,3-ジメチル-2-ブチル (-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル (-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH2C(CH3)3) 、2-メチル-1-ペンチル (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3) 、3-メチル-1-ペンチル (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘプチル (n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル (n-オクチル) 、1-ノニル (n-ノニル) 、1-デシル (n-デシル) 等である。
【０１２０】
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性体形態が含まれる。
アルキルについての上記定義はまたアルキルが別の（合わされた）基、例えば、Cx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシの一部である場合に適用される。
アルキレンという用語はまたアルキルから誘導し得る。アルキレンはアルキルと違って、２価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価がアルキル中の水素原子を除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、-CH3及び-CH2-、-CH2CH3 及び-CH2CH2-又は>CHCH3等である。
“C1-4-アルキレン”という用語は、例えば、-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンのその他の例はメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1.1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンについての上記定義はまたアルキレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
【０１２１】
アルキルと違って、アルケニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合され、炭素原子が一つのＣ−Ｃに重結合の一部のみであってもよい。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニルが形成される。
アルケニルの例はビニル（エテニル）、プロプ-1-エンイル(enyl)、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト(but)-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント(pent)-1-エンイル、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ(hex)-1-エンイル、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
【０１２２】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニルはプロプ-1-エンイル及びプロプ-2-エンイルを含み、ブテニルはブト-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル等を含む。
アルケニルは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニルについての上記定義はまたアルケニルが別の（合わされた）基、例えば、Cx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルキレンと違って、アルケニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合され、炭素原子が一つのＣ−Ｃに重結合の一部のみであってもよい。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例はエテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【０１２３】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニレンは1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニレンについての上記定義はまたアルケニレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルキニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、それぞれの場合に隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロプ-1-インイル、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル、ペント-1-インイル、ペント-2-インイル、ペント-3-インイル、ペント-4-インイル、3-メチル-ブト-1-インイル、ヘキサ-1-インイル、ヘキサ-2-インイル、ヘキサ-3-インイル、ヘキサ-4-インイル、ヘキサ-5-インイル等である。
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニルはプロプ-1-インイル及びプロプ-2-インイルを含み、ブチニルはブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-1-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等を含む。
炭化水素鎖が少なくとも１個の二重結合そしてまた少なくとも１個の三重結合の両方を有する場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義はまたアルキニルが別の（合わされた）基、例えば、Cx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシ中の一部である場合にも適用される。
【０１２４】
アルキレンと違って、アルキニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、それぞれの場合に隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロプニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンについての上記定義はまたアルキニレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
【０１２５】
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は既に定義されたアルキル (アルケニル、アルキニル) から炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（これは同じであってもよく、又は異なってもよい）により置換することにより誘導される。ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) が更に置換される場合、置換は全ての水素含有炭素原子の位置で、互いに独立に、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3 、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等である。
既に定義されたハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) から、用語ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)がまた誘導される。ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン) は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）と違って、２価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から除去することにより形成される。
相当する基は、例えば、-CH2F 及び-CHF- 、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2F 等である。
上記定義はまた相当するハロゲン含有基が別の（合わされた）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を一緒に有するように一緒に結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、それぞれの場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【０１２６】
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル (オクタヒドロインデニル) 、ビシクロ[4.4.0]デシル (デカヒドロナフチル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル (ノルボルニル) 、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル (ノルカラニル) 、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル (ピナニル) 、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義はまたシクロアルキルが別の（合わされた）基、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ、 Cx-y-シクロアルキルオキシ又はCx-y-シクロアルキルアルキル中の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合には、脂環式基が得られる。
シクロアルキレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルキルから誘導し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【０１２７】
【化５７】
0006602470.tif 000058
【０１２８】
シクロアルキレンについての上記定義はまたシクロアルキレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルキレンオキシの一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルはまたサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、即ち、少なくとも一つのC-C 二重結合があるが、芳香族系ではない。先に定義されたシクロアルキル中で、隣接環状炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、それぞれの場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルケニルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルケニルの例はシクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル (ノルボルナ-2,5-ジエンイル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル (ノルボルネニル) 、スピロ[4.5]デカ(dec)-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義はまたシクロアルケニルが別の（合わされた）基、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ、 Cx-y-シクロアルケニルオキシ又はCx-y-シクロアルケニルアルキル中の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合には、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【０１２９】
【化５８】
0006602470.tif 000059
【０１３０】
シクロアルケニレンについての上記定義はまたシクロアルケニレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルケニレンオキシの一部である場合にも適用される。
アリールは少なくとも一つの芳香族炭素環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。それは６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９個もしくは10個の炭素原子を有する二環式基（二つの６員環又は一つの６員環と５員環）を表すことが好ましく、第二の環はまた芳香族であってもよく、又は、しかしながら、また部分飽和であってもよい。
アリールが置換されている場合、その置換はそれぞれの場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラニル）、ジヒドロナフチル（1,2-ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
アリールの上記定義はまたアリールが別の（合わされた）基、例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキル中の一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語がまた先に定義されたアリールから誘導し得る。アリーレンは、アリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアリールから除去することにより形成される。相当する基は、例えば、下記の基である。
【０１３１】
【化５９】
0006602470.tif 000060
【０１３２】
アリーレンについての上記定義はまたアリーレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
複素環は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換することにより、又は１個以上の基=CH-を基=N-により置換することにより先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導される環系を表し、この場合、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に存在してもよく、また全体としての環が化学安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。複素環中に、ヘテロ芳香族環がなく、即ち、ヘテロ原子が芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の直接の結果は複素環がサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることであり、これらは飽和形態又は不飽和形態で存在してもよい。
不飽和は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、ヘテロ芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも２個の（ヘテロ）原子を有するように一緒に結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環に一緒に属する。
複素環が置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。複素環それ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
複素環の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらはそれぞれの水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【０１３３】
【化６０】
0006602470.tif 000061
0006602470.tif 000062
0006602470.tif 000063
【０１３４】
複素環は４〜８員の単環式であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有することが好ましい。
好ましい複素環は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
複素環についての上記定義はまた複素環が別の（合わされた）基、例えば、複素環アミノ、複素環オキシ又は複素環アルキル中の一部である場合にも適用される。
複素環の自由原子が飽和される場合には、複素環基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語はまた先に定義された複素環から誘導される。ヘテロシクリレンは、複素環と違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子を複素環から除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【０１３５】
【化６１】
0006602470.tif 000064
【０１３６】
ヘテロシクリレンの上記定義はまたヘテロシクリレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環又は少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１個以上の炭素原子に代えて、互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含み、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての前提条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換はそれぞれの場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。ヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらはそれぞれの水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【０１３７】
【化６２】
0006602470.tif 000065
【０１３８】
ヘテロアリールは5-6 員単環式又は9-10員二環式であることが好ましく、それぞれ酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの上記定義はまたヘテロアリールが別の（合わされた）基、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキル中の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語はまた先に定義されたヘテロアリールから誘導される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【０１３９】
【化６３】
0006602470.tif 000066
【０１４０】
ヘテロアリーレンの上記定義はまたヘテロアリーレンが別の（合わされた）基、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシ中の一部である場合にも適用される。
“置換されている”という用語は考慮下の原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基（置換基）により置換されることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、一置換又は多置換が一つの原子の位置で起こってもよい。特別な置換基による置換は置換基及び置換される原子の許される原子価が互いに合致し、その置換が安定な化合物（即ち、例えば、転位、環化又は脱離により自然に変換されない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
２価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等のみが炭素原子の位置にある置換基であってもよく、２価の置換基=Oがまた硫黄の置換基であってもよい。一般に、置換が環系でのみ２価の置換基により起こってもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和される同じ炭素原子に結合されている水素原子の交換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は環系の基-CH2-又は硫黄原子（=Oのみ）の位置でのみ可能である。
【０１４１】
立体化学／溶媒和物／水和物：  特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、示される化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの塩（医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含む。
塩：“医薬上許される”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激もしくは免疫応答、又はその他の問題もしくは合併症を生じないで、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合う化合物、物質、組成物、及び／又は製剤を表すために本明細書に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化学化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2´-イミノビス (エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-(ジメチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン (L-リシン) 、プロリン (L-プロリン) 、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン (2,2’,2’’-ニトリロトリス (エタノール) 、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸 (L)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸 (カプリン酸) 、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソグルタル酸、グイセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸(カプロン酸) 、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸 (カプリル酸) 、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸 (エンボン酸) 、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。
【０１４３】
塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、馬尿酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。
更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【０１４４】
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
上記酸以外の酸の塩（これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
本発明はまた本発明のあらゆる化合物の共結晶、即ち、結晶性塩と対照的に、一成分から他成分へのプロトン転移のない特有の結晶性構造を形成する少なくとも二つの成分（一方は本発明の化合物であり、他方は共結晶生成剤である）を含むこれらの結晶性形態を含む。潜在的な共結晶生成剤は塩／塩生成剤について先にリストされた酸及び塩基である。
例えば、下記の如き表示において、
【０１４５】
【化６４】
0006602470.tif 000067
文字Ａは、例えば、その他の環への当該環の結合を示すことを一層容易にするために環表示の機能を有する。
どの隣接の基をそれらがどの原子価で結合するのかを決めることが重要である２価の基について、相当する結合パートナーが、明瞭化の目的に必要な場合に、下記の表示のように、括弧中に示される。
【化６５】
0006602470.tif 000068
又は(R2) -C(O)NH-又は (R2) -NHC(O)-;
【０１４６】
基又は置換基は相当する基の表示（例えば、Ra、Rb 等）を有する幾つかの別の基／置換基の中から頻繁に選ばれる。このような基が分子の異なる部分において本発明の化合物を特定するのに繰り返し使用される場合、種々の使用が完全に互いに独立と見なされるべきであることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は病気の症候をなくし、又はこれらの症候を予防もしくは軽減することができ、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
“約”という用語は温度又は温度範囲を特定するのに使用される場合に示される温度±５℃を通常意味し、圧力又は圧力範囲を特定するのに使用される場合に示される圧力±0.5 バールを通常意味する。全てのその他の場合に、“約”は示される特別な値付近の範囲±５％を含む。
略語のリスト
【０１４７】
0006602470.tif 000069
0006602470.tif 000070
0006602470.tif 000071
【０１４８】
本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例（これらは本発明の原理を例として示すが、その範囲を限定しない）から明らかになるであろう。
【実施例】
【０１４９】
本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、化学実験室で普通に使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置中で行なう。空気及び／又は湿気に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを用いる相当する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の下で行なう。
ソフトウェアAutonom (Beilstein) を使用して、本発明の化合物をCAS 規則に従って命名する。化合物が構造式及びその命名法の両方により表示される場合、不一致の場合には、構造式が優先する。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器（好ましくは２、５又は20mL）中でバイオテージ製イニシエーター／反応器中又はCEM製エクスプローラー中又はアントン・パール製シントス3000もしくはモノウェーブ3000中で行なう。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上の既製シリカゲ60 TLCプレート（蛍光指示薬F-254を含む）上で行なう。
本発明の実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー (RP HPLC)をウォーターズ製カラム (名称: サンファイアーTM Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm又はサンファイアーTM Prep C18 OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 10 μm, 50x 150 mm又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 150 mm 又はXBridgeTM Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm) 及びYMC 製カラム (名称: アクタス−トリアート Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm) を備えたアギレントシステム又はギルソンシステムで行なう。
H2O/アセトニトリルの異なる勾配を使用して化合物を溶離し、その間にアギレントシステムについて５％の酸性変性剤 (20 mL HCOOH対1 L H2O/アセトニトリル(1/1)) を水に添加する（酸性条件）。ギルソンシステムについて、水に0.1 % HCOOHを添加する。
アギレントシステムについての塩基性条件下のクロマトグラフィーについて、H2O/アセトニトリル勾配を同様に使用し、その間に水を５％の塩基性変性剤 (50 g NH4HCO3 + 50mL NH3 (H2O 中25 %)対1 LのH2O) の添加によりアルカリ性にする。ギルソンシステムについて、水を以下のようにアルカリ性にする：5mL のNH4HCO3 溶液 (1LのH2O 中158g)及び2 mLのNH3 (H2O 中28 %) にH2O を1 L まで補給する。
【０１５０】
本発明の中間体及び実施例化合物の超臨界液体クロマトグラフィー (SFC)を下記のカラムを備えたJASCO SFC- システムで行なう：キラルセル OJ (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルパック AD (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルパック AS (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルパック IC (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルパック IA (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルセル OJ (250 x 20 mm, 5 μm) 、キラルセル OD (250 x 20 mm, 5 μm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 μm)。
中間体及び最終化合物の分析HPLC (反応制御) を、ウォーターズ製カラム (名称: XBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm又はXBridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm又はAquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50mm) 及びYMC 製カラム(名称: トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm) 及びPhenomenex製カラム (名称: Luna C18, 5.0μm, 2.0 x 30 mm)を使用して行なう。分析装置はまたそれぞれの場合に質量検出器を備えている。
HPLC質量分析法／UV分析法
本発明の実施例化合物を特性決定するための保持時間/MS-ESI+ をHPLC-MS 装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー) を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tRet. = 0.00を与える。
【０１５１】
HPLC-方法
方法 A
HPLC   アギレント 1100 シリーズ
MS     アギレント LC/MSD SL
カラム  ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm, 部品No.186003201
溶媒    A: 20 mM NH4HCO3/NH3  pH 9
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120-900 m/z
フラグメンター: 120
ゲイン EMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV: 315 nm
バンド幅: 170 nm
基準: オフ
範囲: 230 - 400 nm
レンジステップ: 1.00 nm
ピーク幅: < 0.01 分
スリット: 1 nm
注入    5 μL
流量    1.00 mL/分
カラム温度60℃
勾配    0.00分          10 % B
0.00-1.50 分    10 % → 95 % B
1.50-2.00 分    95 % B
2.00-2.10 分    95 % → 10 % B
【０１５２】
方法 B
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒    A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ
イオン化装置: MM-ES+APCI
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１５３】
0006602470.tif 000072
【０１５４】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 95 % B
1.00-1.30 分  95 % B
【０１５５】
方法 C
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒    A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１５６】
0006602470.tif 000073
【０１５７】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.005 分 (0.1 秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 100 % B
1.00-1.13 分  100 % B
【０１５８】
方法 D
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒    A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
イオン化: MM-ES
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１５９】
0006602470.tif 000074
【０１６０】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025 分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 95 % B
1.00-1.30 分  95 % B
【０１６１】
方法 E
HPLC    アギレント 1200 シリーズ:
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm カラム XP; 部No.
186006028
溶媒A: 水中20 mM NH4HCO3/NH3; pH 9.3
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
イオン化装置: API-ES
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１６２】
0006602470.tif 000075
【０１６３】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.2
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0025 分 (0.05秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 95 % B
1.00-1.30 分  95 % B
【０１６４】
方法 F
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒    A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１６５】
0006602470.tif 000076
【０１６６】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.0063 分 (0.13秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 100 % B
1.00-1.13 分  100 % B
【０１６７】
方法 G
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 150-750 m/z
フラグメンター値:
【０１６８】
0006602470.tif 000077
【０１６９】
ゲイン EMV: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
214 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
閾値: 1.00 mAU
ピーク幅: 0.005 分 (0.1 秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分  15 % → 100 % B
1.00-1.13 分  100 % B
【０１７０】
方法 H
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 200-800 m/z
フラグメンター : 70
ゲイン: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
ピーク幅: >0.01 分 (0.2 秒)
スリット: 4 nm
注入    1.0 μL
流量    1.000 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-0.10 分  5 % B
0.10-1.85 分  5% B → 95.0 % B
1.85-1.90 分  95 % B
1.95-1.92 分  95 % B → 5.0 % B
【０１７１】
方法 I
HPLC    アギレント 1200 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒A: 水 +0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル + 0.1 % HCOOH (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 200-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 150
ステップサイズ: 0.20
UV:
254 nm: 基準 off
230 nm: 基準 off
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 2.00 nm
ピーク幅: > 0.01 分 (0.2 秒)
スリット: 4 nm
注入    1.0 μL
流量    1.000 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-0.10 分  15 % B
0.10-1.55 分  15% B → 95.0 % B
1.55-1.90 分  95 % B
1.95-1.92 分  95 % B → 15.0 % B
【０１７２】
方法 J
HPLC    アギレント 1260 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  YMC, トリアート C18, 3.0 μm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
溶媒    A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 100-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 100
ステップサイズ: 0.15
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
ピーク幅: > 0.013 分 (0.25秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-1.00 分    5% → 100 % B
1.00-1.37 分    100% B
1.37-1.40 分    100% → 5 % B
【０１７３】
方法 K
HPLC    アギレント 1260 シリーズ
MS      アギレント 6130 クアドロポール LC/MS
カラム  ウォーターズ, XbridgeTM C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm
溶媒    A: 水中5 mM NH4HCO3/19 mM NH3 
B: アセトニトリル (HPLC 等級)
検出    MS:
極性: ポジチブ + ネガチブ
質量範囲: 100-800 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン: 1.00
閾値: 100
ステップサイズ: 0.15
UV:
254 nm: 基準オフ
230 nm: 基準オフ
範囲: 190-400 nm
レンジステップ: 4.00 nm
ピーク幅: > 0.013 分 (0.25秒)
スリット: 4 nm
注入    0.5 μL
流量    1.400 mL/分
カラム温度45℃
勾配    0.00-0.01 分  5 % B
0.01-1.00 分  5 % → 100% B 
1.00-1.37 分  100 % B
1.37-1.40 分  100 % → 5 % B
【０１７４】
方法 L
HPLC/MS   ウォーターズ UPLC-ミクロマス・トリプル・クアド
カラム    Aquity UPLC BEH C18, 1.7 μM, 2.1 x 50 mm
溶媒      A: 水 + 0.1 % HCOOH
B: アセトニトリル (HPLC 等級) + 0.1 % HCOOH
検出      MS:
ES/APCI ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100-1000 m/z
キャピラリー電圧: 3500 V
コーン電圧: 30 - 50 V
溶解ガス: 600 L/h
溶解温度: 300 ℃
UV:
バンド幅: 190 nm
範囲: 210 - 400 nm
分解能: 1.20 nm
サンプル速度: 5
注入      0.5 μL
流量      0.400 mL/分
カラム温度40℃
勾配      0.00-1.80 分  0 % B
1.80-3.80 分  0 % → 75 % B
3.80-4.50 分  75 % → 95 % B
4.50-6.00 分  95 % B
6.00-6.01 分  95 % → 0 % B
【０１７５】
方法 M
HPLC/MS   アギレント 1200, 6120MS
カラム    ルナC18(2) 5μm, 30 x 2.0 mm
溶媒      A: 水 + 0.037 % TFA
B: アセトニトリル + 0.018 % TFA
検出      MS: ポジチブ及びネガチブ方式
質量範囲: 100-1000 m/z
フラグメンター: 70
ゲイン EMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.1
UV: 220/254 nm
バンド幅: 200 nm
基準: オフ
範囲: 200-400 nm
レンジステップ: 0.4 nm
ピーク幅: > 0.05 分
スリット: 4 nm 
注入      0.5 μL
流量      1.0 mL/分
カラム温度50℃
勾配      0.00-0.30 分  0 % B
0.30-1.40 分  0 % → 60 % B 
1.40-1.55 分  60 % B
1.55-1.56 分  60 % → 0 % B
1.56-2.00 分  0 % B
【０１７６】
本発明の化合物を以下に記載される合成の方法により調製し、この場合、一般式の置換基は先に示された意味を有する。これらの方法はその主題及び特許請求される化合物の範囲をこれらの実施例に限定しないで本発明の例示として意図される。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは市販されており、又は既知の従来技術の化合物又は本明細書に記載される方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質を公表された合成の方法に従って調製する。
化合物 (Ia)
一般反応スキーム及び合成経路の要約
スキーム 1
【０１７７】
【化６６】
0006602470.tif 000078
【０１７８】
スキーム 2
【化６７】
0006602470.tif 000079
【０１７９】
* 過酸化／N-オキシド生成の位置は全く明らかではない。スキーム２に示されるB-13はたぶんそうであると考えられる。
スキーム 3
【化６８】
0006602470.tif 000080
【０１８０】
構造 (Ia) の新規化合物をスキーム 1に示された合成経路で開始してイサチン誘導体S-1からアミノ酸B-1 (方法 A) 又はB-5 (方法 D) 及びニトロエテンB-2による脱カルボキシル化1,3 双極性付加環化を経由してスピロ系B-3 及びB-6 をラセミ混合物として潜在的にB-3 及びB-6 のその他の位置異性体及び／又はジアステレオ異性体とともに構築して調製することができる。B-3 及びB-6 の鏡像体をこの段階でキラル SFCにより分離することができ、又はそのラセミ体混合物をその合成のいずれかの後の段階で分離することができる。また、鏡像体の分離について知られている全てのその他の手段をここで、又は本明細書に記載されたいずれかの後の合成工程、例えば、結晶化、キラル分割、キラルHPLC等の後に適用することができる（また、Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981 を参照のこと）。
B-3 及びB-6 を還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応させてB-4 (方法 B) 及びB-7 (方法 E) を得ることができる。また、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をB-3 及びB-6 で行なって中間体B-4 及びB-7 を得ることができる。
【０１８１】
中間体 B-4をDIBAL 又は別の還元剤で還元することができ、次いでまた中間体 B-7 を生じるであろう(方法 C) 。
中間体 B-7のヒドロキシ基を、例えば、Dess-Martin ペルヨージナン、IBX 又は別の酸化剤で、相当するカルボニル化合物B-8 に酸化し(方法 F, スキーム 2) 、これを更に求核試薬、特にグリニヤール試薬又は有機亜鉛試薬のような有機金属試薬（金属−ハロゲン交換反応によりB-9 から得られる）と反応させて中間体 B-10 を２種のジアステレオマーの混合物として得ることができる (方法 G) 。中間体 B-10 のジアステレオ異性体は分離されず、更なる反応のために混合物として使用される。
中間体 B-10 をDess-Martin ペルヨージナン、IBX 又は別の酸化方法によりケトン中間体 B-11 に酸化することができる (方法 H) 。
中間体 B-11 の両方のニトロ基の還元及びその後の還元環化をラネーニッケル触媒作用下の水素又は別の還元剤による中間体 B-11 の処理により誘発し、中間体 B-12 を２種のジアステレオ異性体の混合物として得る (方法 I) 。中間体 B-12 のジアステレオマーは分離されず、更なる反応のために混合物として使用される。
水とDCM の混合物中のオキソン（登録商標）（カリウムペルオキシモノスルフェート）による処理、又は別の酸化剤による処理による中間体 B-12の酸化環化が本発明の化合物(Ia)を与える (方法 J) 。過酸化がオキソン（登録商標）により処理される時に起こる場合、ビス（ピナコラート）ジボロン又はその他の還元剤による過酸化生成物B-13を含む粗混合物のその後の還元が行なわれて化合物(Ia)を得ることができる。
B-12又はB-13から初期に得られる化合物(Ia)を、それらが官能基（これらは更に変性し得る）、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、スキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で全ての残基、特にR4で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は（還元）アルキル化或いは保護基の開裂により更なる化合物(Ia)に誘導体化することができる。これらの付加的な工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの付加的な工程を一般スキームに示された合成経路中に含み、即ち、中間体化合物による誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することがまた可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
【０１８２】
別途、化合物(Ia)をまた下記の反応順序で調製することができる:
アニリン又はアミノヘテロアリールB-14から出発して、アミノ官能基を無水酢酸又はその他の通常のアセチル化方法でアセチル化して中間体B-15を得ることができる。中間体B-15をNBS 、TsOH及びPd(OAc)2 で臭素化してブロモ中間体B-16を得る。Pd及びCu触媒作用下のBoc-プロプ -2-インイル -アミンによるソノガシラカップリングが中間体B-17を生じ、これを酸性条件でPd(OAc)2 触媒作用下で水和することができ、続いて酸性条件 (HCl)下の包括的脱保護によりアミンB-18を得る。こうして得られた中間体の変性、例えば、SOCl2 及びMeOHによる遊離カルボキシル基（R4の一つ= COOHの場合）のエステル化又は別のエステル化方法が、付加的な中間体B-18を生じる。イサチンS-1 による中間体B-18のイミン生成がイミン中間体B-19を生じ、次いでこれを1,3 双極性付加環化でニトロエテンB-2 と反応させてその他の位置異性体及び立体異性体とともにラセミ体の中間体B-20を得る。B-20の鏡像体をこの段階でキラル SFCにより分離することができ、又はそのラセミ体混合物を合成のいずれかのその後の段階で、例えば、中間体B-22に達する時に分離することができる。また、鏡像体の分離について知られている全てのその他の手段がここで、又は本明細書に記載されたいずれかのその後の合成工程、例えば、結晶化、キラル分割、キラルHPLC等の後に適用することができる (また、Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981を参照のこと) 。Pt/C触媒作用下のH2による中間体B-20の還元及び環化が中間体B-21を生じ、これを続いて反応混合物へのVO(acac)2 の添加により還元し、H2圧力のもとに撹拌を続けて中間体B-22を得ることができる。Na2WO4 二水和物及びH2O、又は別の酸化剤による処理による中間体B-22の酸化環化が中間体B-23を生じ、これを還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンとの反応により化合物(Ia)に変換することができる。別途、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をB-23で行なって付加的な化合物(Ia)を得ることができる。
【０１８３】
化合物(Ia)をそれらのラセミ体形態で、又はエナンチオ純粋な形態（特に、(Ia*)）としてMDM2-p53相互作用に影響するそれらの活性について試験した。ラセミ体混合物の２種の鏡像体のそれぞれがMDM2に対する活性を有し得るが、異なる結合様式で活性を有し得る。エナンチオ純粋な化合物を標識“キラル”でマークする。“キラル”と標識される下記のいずれかの表にリストされる化合物（両方の中間体だけでなく、本発明の化合物(Ib)）をそれらの鏡像体からキラル SFCクロマトグラフィーにより分離することができ、又はキラル SFCにより分離されるエナンチオ純粋な出発物質から合成する。
【０１８４】
例:
【化６９】
0006602470.tif 000081
【０１８５】
構造Ａは構造Ｂ及びＣを有する化合物のラセミ体混合物を特定し、即ち、構造Ａは二つの構造 (化合物Ｂ及びＣ) を含み、一方、構造Ｂ及びＣはそれぞれエナンチオ純粋であり、一種の特別な化合物のみを特定する。こうして、基R1〜R4、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒ及びｑについての特別な定義の組を有する式(Ia)及び(Ia*)は、一つ以上の置換基中に存在する付加的な立体中心がない限り、２種の鏡像体のラセミ体混合物(→ (Ia);上記構造Ａがこのようなラセミ体混合物の一つの特別な例である) 又は単一鏡像体 (→ (Ia*); 上記構造Ｂが一種の特別な鏡像体である) を表す。
【０１８６】
【化７０】
0006602470.tif 000082
【０１８７】
同じ定義がまた合成中間体に適用される。
中間体 B-6の合成
B-6aの合成のための実験操作 (方法 D)
【化７１】
0006602470.tif 000083
【０１８８】
6-クロロイサチン S-1a (31.5 g, 174 ミリモル) 、1-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-ニトロエテン B-2a (35 g, 174 ミリモル) 及びL-ホモセリン B-5a (20.7 g, 174 ミリモル) を４時間にわたってMeOH中で還流する。その反応混合物を真空で濃縮し、必要により結晶化又はクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体B-6 (表１) を異なる環化1H-ピロール -2,3-ジオン S-1、アミノ酸B-5 及びニトロエテン B-2から出発して同様の様式で入手し得る。
【０１８９】
表 1
0006602470.tif 000084
0006602470.tif 000085
【０１９０】
中間体 B-7の合成
B-7aの調製のための実験操作 (方法 E)
【化７２】
0006602470.tif 000086
【０１９１】
AcOH (19.5 mL) 中のシクロプロパンカルボアルデヒド (1.7 mL, 22.7 ミリモル) の溶液に中間体 B-6a (1.60 g, 3.8 ミリモル) を添加し、その反応混合物を15分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (1.34 g, 6.3 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。水をその反応混合物に添加し、それをEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-7aを必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 B-7（表２）を異なる中間体B-6 及びアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表２
【０１９２】
0006602470.tif 000087
0006602470.tif 000088
0006602470.tif 000089
0006602470.tif 000090
【０１９３】
中間体 B-3の合成
B-3aの合成のための実験操作 (方法 A)
【化７３】
0006602470.tif 000091
【０１９４】
6-クロロイサチン S-1a (5 g, 27,0 ミリモル) 、1-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-ニトロエテン B-2a (5.5 g, 27.0ミリモル) 及びアミノ酸 B-1a (4.4 g, 27.0 ミリモル) をMeOH中で４時間還流する。その反応混合物を真空で濃縮し、必要により結晶化又はクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 B-3 (表 3)を異なる環化1H-ピロール-2,3-ジオン S-1、アミノ酸B-1及びニトロエテン B-2から出発して同様の様式で入手し得る。
表３
【０１９５】
0006602470.tif 000092
【０１９６】
中間体 B-4の合成
B-4aの合成のための実験操作 (方法 B)
【化７４】
0006602470.tif 000093
【０１９７】
AcOH (0.5 mL) 中のシクロプロパンカルボアルデヒド (0.64 g, 8.9 ミリモル) の溶液に中間体 B-3a (2.68 g, 4.4 ミリモル) を添加し、その反応混合物を15分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (2.8 g, 13.3 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。水をその反応混合物に添加し、それをEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-4aを必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 B-4 (表 4) を異なる中間体 B-3及び異なるアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表４
【０１９８】
0006602470.tif 000094
【０１９９】
中間体 B-7の合成
B-7tの合成のための実験操作 (方法 C)
【化７５】
0006602470.tif 000095
【０２００】
DCM 中のB-4a (2.38 g, 4.0 ミリモル) の溶液にDIBAL (18.0 mL, 18 ミリモル, DCM 中1.0 M) を０℃で徐々に添加し、その反応混合物を１時間撹拌する。その反応混合物に水及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。相を分離し、水相をDCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-7tを必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体B-7 (表 5) を異なる中間体 B-4から出発して同様の様式で入手し得る。
表５
【０２０１】
0006602470.tif 000096
【０２０２】
中間体 B-8の合成
B-8bの合成のための実験操作 (方法 F)
【化７６】
0006602470.tif 000097
【０２０３】
ACN (20 mL) 中の中間体 B-7b (1 g, 2.02 ミリモル) の溶液にNaHCO3 (0.34 g, 4.05 ミリモル) を添加し、５分間撹拌し、その後にデス−マーチンペルヨージナン (1.72 g, 4.05ミリモル) をその混合物に少しずつ添加する。その反応混合物を更に30分間撹拌し、その後にそれをH2O 、飽和NaHCO3及びEtOAc で希釈する。その反応混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-8bを必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 B-8 (表 6)を異なる中間体 B-7から出発して同様の様式で入手し得る。
表６
【０２０４】
0006602470.tif 000098
0006602470.tif 000099
0006602470.tif 000100
0006602470.tif 000101
【０２０５】
中間体B-10の合成
B-10a の合成のための実験操作(方法 G)
【化７７】
0006602470.tif 000102
【０２０６】
THF (17 mL) 中の4-ヨード-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル B-9a (2.60 g, 8.48 ミリモル) の溶液を-50 ℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド (4.05 mL, 8.09 ミリモル, 2 M) を滴下して添加し、その反応混合物を-50 ℃で更に30分間撹拌する。THF (7.7 mL) 中の中間体 B-8b (1.90 g, 3.85 ミリモル) の溶液をその反応混合物に-50 ℃で滴下して添加し、その反応混合物を同温度で更に15分間撹拌する。その反応混合物を室温に徐々に温め、更に２時間にわたって撹拌し、その後に飽和KHSO4 水溶液及びEtOAc を添加する。その反応混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-10a をクロマトグラフィーにより精製する。B-10a を２種のジアステレオマーの混合物として得、これを分離しないで次の工程に使用する。
下記の中間体 B-10 (表 7)を異なる中間体 B-8及び異なるヨージド B-9から出発して同様の様式で入手し得る。
表７
【０２０７】
0006602470.tif 000103
0006602470.tif 000104
0006602470.tif 000105
0006602470.tif 000106
0006602470.tif 000107
【０２０８】
中間体 B-9の合成
B-9bの合成のための実験操作
【化７８】
0006602470.tif 000108
【０２０９】
０℃のHCl (25 mL) 中の4-アミノ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル (2.4 g, 11.0 ミリモル) の溶液に亜硝酸ナトリウムを徐々に添加し、その混合物を同温度で30分間撹拌する。ヨウ化カリウム (5.7 g, 34.0 ミリモル) を０℃で少しずつ添加し、その混合物を室温で1時間撹拌する。その反応混合物に水及びEt2Oを添加する。相を分離し、水相をEt2Oで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-9bを必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１０】
B-9cの合成のための実験操作
【化７９】
0006602470.tif 000109
【０２１１】
2-ヒドロキシ-4-ヨード-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル (1.0 g, 3.1 ミリモル)の溶液に炭酸カリウム (1.3 g, 9.3 ミリモル) 及びヨウ化メチル (0.4 mL, 6.2 ミリモル) を室温で添加する。その反応混合物を室温で４時間撹拌する。水をその混合物に添加し、生成された固体を濾過し、乾燥させて中間体B-9cを得る。
表８
【０２１２】
0006602470.tif 000110
【０２１３】
中間体B-11の合成
B-11a の合成のための実験操作
【化８０】
0006602470.tif 000111
【０２１４】
THF (10 mL) 中の中間体 B-10a (1 g, 1.49 ミリモル) の溶液にNaHCO3 (0.34 g, 1.49 ミリモル) を添加し、５分間撹拌し、その後にデス−マーチンペルヨージナン (1.26 g, 2.97ミリモル) をその混合物に少しずつ添加する。その反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、その後にそれをH2O 、飽和NaHCO3及びEtOAc で希釈する。その反応混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-11a を必要によりクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 B-11 (表 9)を異なる中間体B-10から出発して同様の様式で入手し得る。
表９
【０２１５】
【表１６】
0006602470.tif 000112
0006602470.tif 000113
0006602470.tif 000114
0006602470.tif 000115
0006602470.tif 000116
【０２１６】
中間体B-12の合成
B-12a の合成のための実験操作 (方法 I)
【化８１】
0006602470.tif 000117
【０２１７】
オートクレーブ中のMeOH (6 mL) 及びDCM (9 mL)中の中間体 B-11a (1.10 g, 1.60 ミリモル) の溶液に触媒量のラネーニッケルを添加し、その反応混合物を水素の雰囲気 (８バール) 下で24時間撹拌する。追加のラネーニッケルを添加し、その反応混合物を更に24時間にわたって水素の雰囲気（８バール）の下で撹拌する。その反応混合物を濾過し (セライト（登録商標）) 、溶媒を真空で除去する。残渣をEtOAc に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を添加する。その反応混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物B-12a を必要によりクロマトグラフィーにより精製する。中間体 B-12aを２種のジアステレオマーの混合物として得、これを更に分離しないで次の工程に使用する。
下記の中間体 B-12 (表 10)を異なる中間体B-11から出発して同様の様式で入手し得る。
表10
【０２１８】
0006602470.tif 000118
0006602470.tif 000119
0006602470.tif 000120
0006602470.tif 000121
0006602470.tif 000122
0006602470.tif 000123
【０２１９】
本発明の化合物(Ia)の合成
Ia-1の合成のための実験操作(方法 J)
【化８２】
0006602470.tif 000124
【０２２０】
DCM (7 mL)中の中間体 B-12a (329 mg, 0.65 ミリモル) の溶液に０℃のH2O (7 mL) 中のオキソン（登録商標）(793 mg, 1.29 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その２相反応混合物を０℃で20分間更に室温で２時間にわたって激しく撹拌する。その反応混合物をH2O で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して化合物Ia-1を得る。  下記の化合物 (Ia) (表 11)を異なる中間体B-12から出発して同様の様式で入手し得る。
表11
【０２２１】
0006602470.tif 000125
0006602470.tif 000126
0006602470.tif 000127
0006602470.tif 000128
0006602470.tif 000129
0006602470.tif 000130
【０２２２】
本発明の付加的な化合物(Ia)の合成
Ia-20 の合成のための実験操作(方法 J + 方法 K)
【化８３】
0006602470.tif 000131
【０２２３】
* 過酸化／N-オキシド生成の位置は全く明らかではない。示されたB-13a はおそらくそうであると思われる。
DCM (10 mL) 中の中間体 B-12j (417 mg, 0.68 ミリモル) の溶液に０℃のH2O (7 mL) 中のオキソン（登録商標）(841 mg, 1.37 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その２相反応混合物を０℃で20分間更に室温で６時間にわたって激しく撹拌する。その反応混合物をH2O で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮してIa-20及び酸化形態B-13a (M+H = 621) の粗混合物を得る。この混合物をMeCN (4.2 mL) に溶解し、ビス (ピナコラート)ジボロン (326 mg, 1.28 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射のもとに30分間にわたって100 ℃に加熱する。その反応混合物をH2O で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して化合物 Ia-20を得る。
下記の過酸化された化合物 B-13 (表 12) を異なる中間体B-12から出発して同様の様式で入手でき、付加的な化合物 (Ia) (表 13)に還元し得る。
表12
【０２２４】
0006602470.tif 000132
0006602470.tif 000133
【０２２５】
表13
0006602470.tif 000134
0006602470.tif 000135
【０２２６】
エステルケン化による更なる化合物(Ia)の合成
Ia-25の合成のための実験操作
【化８４】
0006602470.tif 000136
【０２２７】
Ia-1 (405 mg, 0.69 ミリモル) をTHF (30 mL) に溶解し、NaOH水溶液 (2 mL, 8 M)を添加する。その反応混合物を70℃で８時間撹拌する。2 M HCl 水溶液による酸性化及びEtOAc による抽出後に、有機相をMgSO4 で乾燥させる。逆相HPLCによる精製が純粋なIa-25 をもたらす。
下記の化合物 (Ia) (表 14) を初期に得られた化合物(Ia)から出発して同様の様式で入手し得る。
表14
【０２２８】
0006602470.tif 000137
0006602470.tif 000138
0006602470.tif 000139
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0006602470.tif 000143
【０２２９】
アミド化による更なる化合物(Ia)の合成
Ia-46の合成のための実験操作
【化８５】
0006602470.tif 000144
【０２３０】
Ia-26 (10 mg, 0.02 ミリモル) を無水THF (1 mL)に溶解し、HATU (8 mg, 0.02ミリモル) を室温で添加する。DIPEA (3.4 mg, 0.03 ミリモル) の添加後に、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (THF 中2 M,1.5 mg, 0.02ミリモル) を添加し、その反応液を更に60分間撹拌する。粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーにかけて純粋なIa-46を得る。
下記の化合物 (Ia) (表 15)を初期に得られた化合物(Ia)から出発して同様の様式で入手し得る。
表15
【０２３１】
0006602470.tif 000145
0006602470.tif 000146
0006602470.tif 000147
0006602470.tif 000148
【０２３２】
出発物質S-1 の合成
S-1bの合成のための実験操作
【化８６】
0006602470.tif 000149
【０２３３】
3,3-ジブロモ-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン (7.6 g, 23.3 ミリモル) をアセトニトリル (500 mL) 及び水 (25 mL)中で懸濁させる。AgNO3 (8.9 g, 52.7ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。アセトニトリルを減圧で除去し、EtOAc を添加する。相を分離し、有機層をMgSO4 で乾燥させる。溶媒を除去して純粋な 6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジオンS-1bを得る。
【０２３４】
中間体B-15の合成
B-15a の合成のための実験操作
【化８７】
0006602470.tif 000150
【０２３５】
トルエン中のB-14a (1 当量) の溶液に還流時にAc2O (1.05当量) を滴下して添加し、その混合物を数分にわたって還流時に撹拌する。生成物B-15a を冷却、更に希釈によりその混合物から結晶化し得る。
下記の中間体 B-15 (表 15-1)を異なるアニリンB-14から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-1
【０２３６】
0006602470.tif 000151
【０２３７】
中間体B-16の合成
B-16a の合成のための実験操作
【化８８】
0006602470.tif 000152
【０２３８】
AcOH中のB-15a (1 当量) の溶液にTsOH一水和物 (0.5 当量) 及びPd(OAc)2 (0.03 当量) を添加する。その混合物を75-80 ℃まで加熱し、NBS (1.1 当量) を少しずつ添加する。75-80 ℃で二三分撹拌した後、その溶液を冷却し、水を添加する。生成物B-16a を濾過により単離することができる。
下記の中間体 B-16 (表 15-2)を異なるアセトアミドB-15から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-2
【０２３９】
0006602470.tif 000153
【０２４０】
中間体B-17の合成
B-17a の合成のための実験操作
【化８９】
0006602470.tif 000154
【０２４１】
DMSO中のB-16a (1 当量) の懸濁液にBoc-プロプ-2-インイル-アミン (1.3 当量) 、CuI (0.02 当量) 、Pd2(dba)3 (0.01 当量) 、[(tBu)3P]BF4 (0.04 当量) 及びDIPA (5 当量) を添加する。その混合物を室温で３日間撹拌する。その懸濁液を冷却し、水を添加した後、生成物B-17a を濾過により単離することができる。
下記の中間体 B-17 (表 15-3) を異なるブロモアセトアミドB-16から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-3
【０２４２】
0006602470.tif 000155
0006602470.tif 000156
【０２４３】
中間体B-18の合成
B-18a の合成のための実験操作
【化９０】
0006602470.tif 000157
【０２４４】
AcOH中のB-17a (1 当量) の溶液にPd(OAc)2 (0.02 当量) を添加し、その混合物をB-17a の完全消費まで室温で撹拌する。続いて、水及び濃HCl を添加する。Boc 基の開裂 (CO2 生成を減少する) 後に、その混合物を70℃まで加熱し、この温度で３日間撹拌する。生成物B-18a をその反応混合物から冷却により結晶化することができる。
下記の中間体 B-18 (表 15-4) を異なるフェニルアルキニルB-17から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-4
【０２４５】
0006602470.tif 000158
0006602470.tif 000159
【０２４６】
B-18g の合成のための実験操作
【化９１】
0006602470.tif 000160
【０２４７】
MeOH中のB-18a (1 当量) の懸濁液にSOCl2 (3 当量) を60℃で滴下して添加し、その混合物をこの温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を活性炭フィルターで濾過し、その後に溶媒を減圧で除去する。生成物B-18g を結晶化により精製することができる。
下記の安息香酸エステル中間体 B-18 (表 15-5) を初期に得られた異なる安息香酸B-18から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-5
【０２４８】
0006602470.tif 000161
0006602470.tif 000162
【０２４９】
中間体B-19の合成
B-19a の合成のための実験操作
【化９２】
0006602470.tif 000163
【０２５０】
MeOH中のB-18g (1 当量) の懸濁液に6-クロロイサチン S-1a (1.1 当量) 、AcOH (2.4当量) 及びTEA (2 当量) を添加する。室温で３日間撹拌した後、生成物B-19a を濾過することができる。
下記のイミン中間体 B-19 (表 15-6)を異なる安息香酸エステルB-18から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-6
【０２５１】
0006602470.tif 000164
0006602470.tif 000165
【０２５２】
中間体B-20の合成
B-20a の合成のための実験操作
【化９３】
0006602470.tif 000166
【０２５３】
1-クロロ-2-フルオロ-3-(E)-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン (1.1 当量) をトルエン及び水中で懸濁させ、加熱する。続いて、イミンB-19a (1 当量) 及び1-メチルピロリジン (4 当量) を添加する。その混合物を還流下で撹拌する。その反応を０℃でAcOHの添加により停止する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、次いでnHepに滴下して添加する。生成物B-20a を結晶化により精製することができる。
中間体B-20a のラセミ体混合物の鏡像体のキラル分離が所望される場合、例えば、(S,S)-(+)-2,3-ジベンゾイル -D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-p-トルイル -D-酒石酸、(1S)-(+)ショウノウ-10-スルホン酸、(1R)-(-)ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸又は(S,S)-D-(-)-酒石酸のようなキラル酸による結晶化が考えられる。(1R)-(-)ショウノウ-10-スルホン酸の使用が好ましい。
下記の中間体 B-20 (表 15-7) を異なるイミンB-19から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-7
【０２５４】
0006602470.tif 000167
0006602470.tif 000168
0006602470.tif 000169
【０２５５】
中間体B-22の合成
B-22a の合成のための実験操作
【化９４】
0006602470.tif 000170
【０２５６】
MeTHF 中のB-20g (1 当量) の溶液に水及びPt/C (15質量％) を添加する。その混合物を30℃で70バールのH2圧力のもとに３日間にわたって水素化する。B-21a への完全変換後に、VO(acac)2 (0.11当量) を添加し、その混合物を30℃で70バールで２日間にわたって更に水素化する。触媒を濾別し、溶媒を減圧で除去する。生成物 B-22aをトルエンに溶解し、2 M H2SO4 (1.11当量) を添加することによりB-22a の硫酸塩を沈澱させることができる。
また、反応順序B-20→B-21→B-22がラセミ体B-20を用いて可能である (B-20のキラル分離がない場合) 。この場合には、キラル分離をまたB-22の段階で、例えば、(S,S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-D-酒石酸、(S,S)-(+)-2,3-p-トルイル -D-酒石酸、(1S)-(+)ショウノウ-10-スルホン酸、(R)-(-)-マンデル酸、L-ピログルタミン酸、(S,S)-D-(-)-酒石酸、(S)-(-)-L-リンゴ酸又はL-(+)-乳酸のようなキラル酸による結晶化により行ない得る ((S,S)-(+)-2,3-p-トルイル-D-酒石酸が好ましい) 。
下記の中間体B-21及びB-22 (表 15-8) を異なる中間体B-20から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-8
【０２５７】
0006602470.tif 000171
0006602470.tif 000172
0006602470.tif 000173
【０２５８】
中間体B-23の合成
B-23a の合成のための実験操作
【化９５】
0006602470.tif 000174
【０２５９】
CH2Cl2及び水 (4:1)中の B-22a (1 当量) の懸濁液にNa2WO4二水和物 (0.01 当量) 及びH2O2溶液 (水中30 %, 2.5 当量) を添加し、その混合物を２時間にわたって還流下で撹拌する。次いで水中のK2CO3 (2 当量) の溶液を添加し、CH2Cl2を減圧で除去する。固体の生成物 B-23aを適当な溶媒中でスラリー化することにより精製し得る。
下記の中間体 B-23 (表 15-10)を異なる中間体B-22から出発して同様の様式で入手し得る。
表15-9
【０２６０】
0006602470.tif 000175
0006602470.tif 000176
【０２６１】
化合物(Ib)
一般反応スキーム及び合成経路の要約
スキーム３
【化９６】
0006602470.tif 000177
【０２６２】
構造(Ib)の新規化合物を保護されたアミノ酸 A-1から出発する合成経路により段階的に調製し得る (スキーム3)。最初に、アクリル酸誘導体A-2 を使用してアシル化反応で構造 A-3の化合物を得る (方A)。直接入手し得ないアクリル酸を、例えば、Wittig 反応により得ることができる (D-1, D-2, スキーム３に示されていない) 。中間体 A-3を酸性条件下で、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理して遊離不飽和アミノ酸誘導体A-4を生成する (方法B)。A-4 及びイサチン誘導体 S-1の脱カルボキシル化1,3-双極性付加環化が付加環化物 A-5をジアステレオ異性体の混合物として生じ、スピロ系を構築する (方法C)。ジアステレオマーを、例えば、HPLC又はSFC により分離することができる。得られるラセミ体混合物をキラルSFC 分離により、又は合成のいずれかのその後の段階で分割することができる。また、鏡像体の分離について知られているあらゆるその他の手段、例えば、結晶化、キラル分割、キラルHPLC等がここで、又は本明細書に記載されたいずれかのその後の合成工程後に適用し得る (また、Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen著 John Wiley and Sons, NY, 1981を参照のこと) 。
また、付加環化物A-5をアミン A-8及びイサチン誘導体S-1 の1,3-双極性付加環化によりジアステレオ異性体の混合物として調製し得る (方法E)。中間体 A-8をワンポットでアミンA-6 からアクリル酸誘導体A-2 を使用するアシル化反応及びその後のHClの添加によるBoc-保護基の開裂により調製し得る (方法D)。
【０２６３】
中間体 A-5を還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応せせて中間体 A-9を得ることができる (R1の導入、方法F)。また、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化をA-5 で行なって式A-9の追加の中間体を得ることができる。中間体 A-9を置換ニトロ (ヘテロ) アリールハライドA-10と金属触媒クロスカップリング反応 (例えば、Buchwald アミド化) にかけて中間体A-11を得る (方法G)。酢酸中の鉄粉末、又は別の還元剤による処理による中間体A-11の還元環化が化合物(Ib)を生じる。
初期に得られる化合物(Ib)を、それらが更に変性し得る官能基、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、全ての残基、特にR4中で、スキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は（還元）アルキル化又は保護基の開裂により更なる化合物(Ia)に誘導体化し得る。これらの付加的な工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの付加的な工程を一般スキームに示される合成経路に入れ、即ち、中間体化合物との誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することがまた可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
スキーム４
【０２６４】
【化９７】
0006602470.tif 000178
【０２６５】
また、構造(Ib)の新規化合物を中間体 A-5から出発する合成経路により段階的に調製し得る (スキーム4)。中間体 A-5をギ酸中で無水酢酸で処理して中間体A-12を生成する (方法I)。中間体A-12を置換ニトロ (ヘテロ) アリールハライドA-10とともに金属触媒クロスカップリング反応 (例えば、Buchwaldアミド化) にかけて中間体A-13を得る (方法G)。酢酸中の鉄粉末、又は別の還元剤による処理による中間体A-13の還元環化が、中間体A-14を生じる。MeOH中の塩酸により媒介される脱ホルミル化が中間体A-15を生じる (方法J)。中間体A-15を還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応させて化合物(Ib)を得ることができる (R1の導入、方法Ｋ及びＬ)。また、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をA-15で行なって式(Ib)の追加の化合物を得ることができる。
【０２６６】
スキーム５
【化９８】
0006602470.tif 000179
【０２６７】
また、構造(Ib)の新規化合物をジアミノ (ヘテロ) アリールA-16から出発する合成経路により段階的に調製し得る (スキーム5)。最初に、アクリル酸誘導体A-2 を使用するアシル化反応が構造A-17の化合物を生じる (方法M)。直接入手し得ないアクリル酸を、例えば、Wittig 反応により得ることができる (D-1, D-2,スキーム 5に示されない) 。塩酸による中間体A-17の処理が縮合イミダゾール (例えば、ベンゾイミダゾール) 中間体A-18を生じる (方法 N)。ブロミドA-19、又は別のアルキル化剤による中間体A-18のアルキル化が、中間体A-20を生じる (方法 O)。酸性条件下、好ましくはトリフルオロ酢酸による中間体A-20の処理が、遊離不飽和アミン誘導体A-21を生成する (方法P)。A-21及びイサチン誘導体 S-1の1,3-双極性付加環化が付加環化物 A-15をジアステレオ異性体の混合物として生じ、スピロ系を構築する (方法Q)。上記された、中間体A-15を、還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応させて化合物(Ib)を得ることができる (R1の導入、方法K 及びL)。また、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をA-15で行なって式(Ib)の追加の化合物を得ることができる。
【０２６８】
化合物(Ib)をそれらのラセミ体形態で、又はエナンチオ純粋な形態としてMDM2-p53相互作用に影響するそれらの活性について試験した。ラセミ体混合物の２種の鏡像体のそれぞれが異なる結合様式によるがMDM2に対する活性を有し得る。エナンチオ純粋な化合物を標識“キラル”でマークする。“キラル”と標識される下記のいずれかの表にリストされる化合物（両方の中間体だけでなく、本発明の化合物(Ib)）をキラルSFC クロマトグラフィーによりそれらの鏡像体から分離することができ、又はキラルSFC により分離されるエナンチオ純粋な出発物質から合成する。
例:
【化９９】
0006602470.tif 000180
【０２６９】
構造Ａは構造Ｂ及びＣを有する化合物のラセミ体混合物を特定し、即ち、構造Ａは二つの構造（化合物Ｂ及びＣ）を含み、一方、構造Ｂ及びＣは、それぞれ、エナンチオ純粋であり、一つの特別な化合物のみを特定する。こうして、基R1〜R4、R7、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒ及びｑについての特別な定義の組を含む式(Ib)及び(Ib*) は、１個以上の置換基中に存在する付加的な立体中心がない限り、２種の鏡像体のラセミ体混合物（→ (Ib); 上記構造Ａはこのようなラセミ体混合物の一種の特別な例である）又は単一鏡像体（→ (Ib*); 上記構造Ｂは一種の特別な鏡像体である）を表す。
【化１００】
0006602470.tif 000181
同じ定義が合成中間体に適用される。
【０２７０】
中間体 A-2の合成
A-2aの合成のための実験操作
【化１０１】
0006602470.tif 000182
【０２７１】
2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-4-カルボアルデヒド D-1a (1 g, 6.3 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で無水MTBE (10 mL)に溶解する。メチル (トリフェニルホスホラニリデン) アセテート (2.1 g, 6.3 ミリモル) を一度に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。水及びEtOAc を添加し、相を分離する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な(E)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸メチルエステル D-2aを得る。
D-2a (780 mg, 3.6 ミリモル) をTHF (3 mL)に溶解し、2 M NaOHを添加する (3.6 mL, 7.2 ミリモル) 。その反応混合物を60℃で１時間撹拌し、その後にそれを2 M HCl の添加により反応停止する。EtOAc で抽出し、続いてMgSO4 を使用して有機相を乾燥させて減圧下の溶媒の除去後に粗A-2aを得る。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋な(E)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸 A-2aを生じる。
更なるビルディングブロックA-2 を異なるカルボアルデヒドD-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表16
【０２７２】
0006602470.tif 000183
【０２７３】
中間体 A-3の合成 (方法 A)
A-3aの合成のための実験操作
【化１０２】
0006602470.tif 000184
【０２７４】
3-クロロ-2-フルオロケイ皮酸A-2b (10.3 g, 50.67 ミリモル) を０℃で無水DMF (300 mL) 中で懸濁させ、DIPEA (19.5 mL, 120.65 ミリモル) 及びHATU (20.39 g, 53.09ミリモル) をその反応混合物に添加する。その反応混合物を０℃で30分間撹拌する。DMF (100 mL)中の(S)-4-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩A-1a (15.0 g, 48.26 ミリモル) の溶液を15分の期間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を更に60分間撹拌し、飽和NH4Cl 水溶液を添加する。脱イオン水を添加し、その混合物をEtOAc とシクロヘキサンの1:1 混合物で抽出する。層を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-酪酸 tert-ブチルエステルA-3aを更に精製しないで使用する。
下記の中間体 A-3 (表 17)を異なるアクリル酸A-2 及び保護されたアミノ酸A-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表17
【０２７５】
0006602470.tif 000185
0006602470.tif 000186
【０２７６】
中間体 A-4の合成 (方法 B)
A-4aの合成のための実験操作
【化１０３】
0006602470.tif 000187
【０２７７】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-酪酸 tert-ブチルエステル A-3a (22.4 g, 48.9 ミリモル) をDCM (150 mL)に溶解する。TFA (35 mL) を０℃で添加し、その反応混合物を徐々に室温に温める。その反応混合物を24時間にわたって加熱、還流する。それを真空で濃縮する前に、12のpHに達するまでNaOH水溶液 (4 M)を０℃で添加する。HCl 水溶液(2 M)の添加がpH 6-7 で沈澱の生成をもたらし、これを濾別する。固体の残渣(S)-2-アミノ-4-[(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-酪酸塩酸塩A-4aを水及びアセトニトリルで洗浄し、50℃で減圧で乾燥させる。
下記の中間体 A-4 (表 18) を異なる中間体 A-3から出発して同様の様式で入手し得る。
表18
【０２７８】
0006602470.tif 000188
【０２７９】
中間体 A-5の合成 (方法 C)
A-5a及びA-5cの合成のための実験操作
【化１０４】
0006602470.tif 000189
【０２８０】
(S)-2-アミノ-4-[(E)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-酪酸 A-4a (0.34 g, 1.13 ミリモル) 、6-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン S-1a (2.1 g, 1.13 ミリモル) 及び粉砕され、活性化された４Åモレキュラーシーブをマイクロウェーブバイアル中で無水MeOH (15 mL)中で懸濁させる。その反応容器をテフロンキャップでシールし、100 ℃の最終温度で30分間照射する。室温に冷却した後、粗混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、溶媒を減圧で除去する。粗反応混合物を逆相 HPLCにより精製してジアステレオマーA-5a及びA-5cを得る。
下記の中間体 A-5 (表 19)を異なる中間体A-4 及びS-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表19
【０２８１】
0006602470.tif 000190
0006602470.tif 000191
0006602470.tif 000192
【０２８２】
中間体 A-8の合成 (方法 D)
A-8aの合成のための実験操作
【化１０５】
0006602470.tif 000193
【０２８３】
(E)-3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)-アクリル酸 A-2c (554 mg, 2.94 ミリモル)を０℃で無水DMF (5 mL)中で懸濁させ、DIPEA (1.14 g, 129.3 ミリモル) 及びHATU (1.34 g, 3.52ミリモル) をその反応混合物に添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌する。DMF (1 mL)中の(2-アミノ-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル A-6a (470 mg, 2.94 ミリモル) の溶液を15分の期間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を更に30分間撹拌する。濃HCl (2.89 g, 29.37 ミリモル) を添加し、その混合物を90℃に加熱し、90分間撹拌する。水酸化ナトリウム (H2O 中8N) を12のpHに達するまで添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。層を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、粗反応混合物を必要により逆相 HPLCにより精製して中間体A-8aを得る。
下記の中間体 A-8 (表 20) を異なるアクリル酸A-2 及びアミンA-6 から出発して同様の様式で入手し得る。
表20
【０２８４】
0006602470.tif 000194
【０２８５】
追加の中間体 A-5の合成 (方法 E)
A-5r及びA-5tの合成のための実験操作
【化１０６】
0006602470.tif 000195
【０２８６】
(E)-N-(2-アミノ-エチル)-3-(4-クロロ-チオフェン-2-イル)アクリルアミドA-8a (0.37 g, 1.60 ミリモル) 、6-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン S-1a (306 mg, 1.60ミリモル) 及びトリエチルアミン (162 mg, 1.60ミリモル) をマイクロウェーブバイアル中で無水NMP (12 mL) 中で懸濁させる。その反応容器をテフロンキャップでシールし、110 ℃の最終温度で30分間にわたって照射する。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去する。生成物を次の工程に粗物質として使用し、又は逆相HPLCにより精製してジアステレオマーA-5r及びA-5tを得る。
下記の中間体 A-5 (表 21) を異なる中間体S-1 及びA-8 から出発して同様の様式で入手し得る。
表21
【０２８７】
0006602470.tif 000196
0006602470.tif 000197
0006602470.tif 000198
【０２８８】
中間体 A-9の合成 (方法 F)
A-9aの合成のための実験操作
【化１０７】
0006602470.tif 000199
【０２８９】
A-5a (120 mg, 0.29 ミリモル) 及びイソブチルアルデヒド (62 mL, 0.86 ミリモル) をAcOH (5 mL) に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.30 g, 1.43 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの別の部分 (0.30 g, 1.43 ミリモル) を添加し、撹拌を更に30分間続け、その後に脱イオン水を添加する。EtOAc を添加し、相を分離する。水で洗浄した後、有機相をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。必要とされる場合、逆相HPLCを使用して生成物を精製して精製A-9aを生じる。
下記の中間体 A-9 (表 22)を異なる中間体A-5 から出発して同様の様式で入手し得る。
表22
【０２９０】
0006602470.tif 000200
0006602470.tif 000201
0006602470.tif 000202
0006602470.tif 000203
0006602470.tif 000204
0006602470.tif 000205
【０２９１】
中間体A-11の合成 (方法 G)
A-11a の合成のための実験操作
【化１０８】
0006602470.tif 000206
【０２９２】
中間体 A-9a (400 mg, 0.84 ミリモル) 、4-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル (A-10a, 334 mg, 0.126 ミリモル) 、炭酸セシウム (410 mg, 1.26 ミリモル) 、キサントフォス (97.2 mg, 0.17 ミリモル) 、及びトリフルオロ酢酸パラジウム (Pd(TFA)2; 28 mg, 0.08 ミリモル) をマイクロウェーブバイアル中で1,4-ジオキサン (8 mL)中で懸濁させる。その反応をシールし、130 ℃で５時間撹拌した。出発物質の消費後に、その反応液をアセトニトリルで希釈し、シリカのパッドにより濾過する。溶媒を減圧で除去して粗A-11a を得、これを必要により逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する。
下記の中間体 A-11 (表 23)を異なる中間体A-9 及びA-10から出発して同様の様式で入手し得る。
表23
【０２９３】
0006602470.tif 000207
0006602470.tif 000208
0006602470.tif 000209
0006602470.tif 000210
0006602470.tif 000211
0006602470.tif 000212
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0006602470.tif 000219
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0006602470.tif 000221
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0006602470.tif 000225
0006602470.tif 000226
【０２９４】
本発明の化合物(Ib)の合成 (方法 H)
Ib-1の合成のための実験操作
【化１０９】
0006602470.tif 000227
【０２９５】
A-11a (533 mg, 0.8 ミリモル) を酢酸 (10 mL)に溶解し、鉄粉末 (469 mg, 8.4 ミリモル) を添加する。その懸濁液を一夜にわたって130 ℃に加熱する。EtOAc 及び飽和Na2CO3水溶液の添加後に、相を分離し、有機相をMgSO4 の添加により乾燥させる。溶媒を除去して粗Ib-1を得、これは更なる誘導体化に充分な純度であり、又はこれを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する。
下記の本発明の化合物(Ib) (表 24) を異なる中間体A-11から出発して同様の様式で入手し得る。
表24
【０２９６】
0006602470.tif 000228
0006602470.tif 000229
0006602470.tif 000230
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0006602470.tif 000236
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0006602470.tif 000238
0006602470.tif 000239
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0006602470.tif 000247
0006602470.tif 000248
【０２９７】
中間体 A-12 (方法 I) の合成
A-12aの合成のための実験操作
【化１１０】
0006602470.tif 000249
【０２９８】
中間体 A-5a (2.0 g, 4.8 ミリモル) をギ酸 (10 mL)に溶解し、無水酢酸を添加する (3.5 mL, 38.1 ミリモル) 。その反応混合物を50℃で16時間撹拌し、続いて水の添加により反応停止する。逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して中間体A-12aを得る。
下記の中間体 A-12 (表 25)を異なる中間体 A-5から出発して同様の様式で入手し得る。
表25
【０２９９】
0006602470.tif 000250
【０３００】
中間体A-13の合成 (方法 G)
A-13aの合成
【化１１１】
0006602470.tif 000251
【０３０１】
中間体A-13を中間体 A-9からの中間体A-11の合成と同様にして中間体A-12から合成し得る (方法 G、上記を参照のこと) 。
表26
【０３０２】
0006602470.tif 000252
【０３０３】
中間体A-14の合成 (方法 H)
A-14aの合成
【化１１２】
0006602470.tif 000253
【０３０４】
中間体A-14を中間体A-11からの本発明の化合物(Ib)の合成と同様にして中間体A-13から合成し得る (方法 H, 上記を参照のこと) 。
表27
【０３０５】
0006602470.tif 000254
【０３０６】
中間体A-15の合成 (方法 J)
A-15a の合成のための実験操作
【化１１３】
0006602470.tif 000255
【０３０７】
A-14a (840 mg, 1.45 ミリモル) をMeOH (2 mL)に溶解し、濃HCl (37 %, 500 μL)を添加する。その反応混合物を30分間にわたって100 ℃に加熱する。その反応を飽和NaHCO3水溶液の添加により停止し、続いてEtOAc で抽出する。相を分離し、有機相をMgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去する。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋なA-15a を生じる。
下記の化合物 A-15 (表 28) を異なる化合物A-14から出発して同様の様式で入手し得る。
表28
【０３０８】
0006602470.tif 000256
【０３０９】
中間体A-17の合成 (方法 M)
A-17a の合成のための実験操作
【化１１４】
0006602470.tif 000257
【０３１０】
3-クロロ-2-フルオロケイ皮酸 A-2b (3.0 g, 14.81 ミリモル) を０℃の無水DMF (25 mL)中で懸濁させ、DIPEA (3.6 mL, 22.21 ミリモル) 及びHATU (5.6 g, 14.73ミリモル) をその反応混合物に添加する。その反応混合物を０℃で30分間撹拌する。DMF (5 mL)中の3,4-ジアミノ-安息香酸メチルエステルA-16a (2.95 g, 17.77 ミリモル) の溶液を15分の期間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を更に３時間撹拌し、K2CO3 水溶液 (8 mL, 2 N) を添加する。脱イオン水を添加し、その混合物をDCM で抽出する。層を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、その混合物を更に精製しないで使用し、又は逆相カラムクロマトグラフィーにより精製してA-17a を得る。
下記の中間体 A-17 (表 29)を異なる中間体 A-2及びA-16から出発して同様の様式で入手し得る。
表29
【０３１１】
0006602470.tif 000258
【０３１２】
中間体A-18の合成 (方法 N)
A-18a の合成のための実験操作
【化１１５】
0006602470.tif 000259
【０３１３】
中間体A-17a (839 mg, 2.4 ミリモル) をジオキサン (5 mL) 及び濃HCl (1.76g) に溶解し、MeOH (24 mL)を添加する。得られる混合物を70℃で15時間撹拌する。その混合物をEtOAc で希釈し、pH = 10に達するまでNaOH水溶液 (4 N)を添加する。濃HCl を添加し、得られる固体を濾過により集める。中間体 A-18a を更に精製しないで次の工程に使用する。
下記の中間体 A-18 (表 30)を異なる中間体A-17から出発して同様の様式で入手し得る。
表30
【０３１４】
0006602470.tif 000260
【０３１５】
中間体A-20の合成 (方法 O)
A-20a 及びA-20b の合成のための実験操作
【化１１６】
0006602470.tif 000261
【０３１６】
中間体 A-18a (100 mg, 0.30 ミリモル) をNMP (3 mL)に溶解し、NaH (38 mg, 1.51 ミリモル) を室温で添加する。得られる混合物を５分間撹拌し、A-19aを添加する。その反応混合物を70℃で15時間撹拌する。脱イオン水を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。層を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、その混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製してA-20a 及びA-20b を得る。
下記の中間体 A-20 (表 31)を異なる中間体A-18及び／又はA-19から出発して同様の様式で入手し得る。
表31
【０３１７】
0006602470.tif 000262
【０３１８】
中間体A-21の合成 (方法 P)
A-21a の合成のための実験操作
【化１１７】
0006602470.tif 000263
【０３１９】
中間体 A-20a (50 mg, 0.05 ミリモル) をDCM (1 mL)に溶解する。TFA (40 μL) を０℃で添加し、その反応混合物を室温に徐々に温める。その反応混合物を24時間にわたって加熱、還流し、真空で濃縮する。残渣をEtOAc に溶解し、12のpHに達するまで水及びNaOH水溶液 (4 M) を添加する。層を分離し、水相をEtOAc で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、その混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製してA-21a を得る。
下記の中間体 A-21 (表 32)を異なる中間体A-20から出発して同様の様式で入手し得る。
表32
【０３２０】
0006602470.tif 000264
【０３２１】
追加の中間体A-15の合成 (方法 Q)
A-15c の合成のための実験操作 (別の合成、また方法 Jを参照のこと)
【化１１８】
0006602470.tif 000265
【０３２２】
中間体 A-21a (20 mg, 0.027 ミリモル) 、6-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン S-1a (5 mg, 0.027ミリモル) 及びトリエチルアミン (17 μL, 0.13 ミリモル) をマイクロウェーブバイアル中で無水 NMP (500μL)中で懸濁させる。その反応容器をテフロンキャップでシールし、45分間にわたって100 ℃の最終温度で照射する。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去する。生成物を逆相HPLCにより精製し、これが中間体 A-15cを生じる。
下記の中間体 A-15 (表 33)を異なる中間体A-21及び／又は S-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表33
【０３２３】
0006602470.tif 000266
【０３２４】
本発明の更なる化合物(Ib)の合成 (方法 K)
【化１１９】
0006602470.tif 000267
【０３２５】
A-15a (0.030 g, 0.054 ミリモル) 及び3-メチル-ブチルアルデヒド (0.14 mg, 0.163 ミリモル) を酢酸 (1 mL)に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.06 g, 0.272 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後にそれを０℃で飽和NaHCO3水溶液の慎重な添加により反応停止する。脱イオン水及びEtOAc を添加し、相を分離する。飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄した後に、有機相をMgSO4 で乾燥させ、固体を減圧で除去する。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋なIb-64を生じる。
下記の化合物 (Ib) (表 34)を異なる中間体A-15から出発して同様の様式で入手し得る。
表34
【０３２６】
0006602470.tif 000268
0006602470.tif 000269
0006602470.tif 000270
0006602470.tif 000271
0006602470.tif 000272
0006602470.tif 000273
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0006602470.tif 000278
0006602470.tif 000279
【０３２７】
本発明の更なる化合物(Ib)の合成 (方法 L)
【化１２０】
0006602470.tif 000280
【０３２８】
(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール (100 mg, 0.819 ミリモル) を酢酸 (500μL) に溶解し、IBX (298 mg, 1.065 ミリモル) を添加する。その反応混合物を40℃で３時間撹拌し、その後にそれをセライト（登録商標）のプラグで濾過する。その濾液に、酢酸 (500 μL) 中のA-15a (30 mg, 0.054 ミリモル) の溶液を室温で添加する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (58 mg, 0.272 ミリモル) を反応混合物に一度に添加し、その反応液を室温で30分間撹拌し、その後にそれを０℃で飽和NaHCO3水溶液の慎重な添加により反応停止する。脱イオン水及びEtOAc を添加し、相を分離する。飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄した後、有機相をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋なIb-100を生じる。
下記の化合物 (Ib) (表 35)を異なる中間体A-15及び／又は異なるアルコールから出発して同様の様式で入手し得る。
表35
【０３２９】
0006602470.tif 000281
0006602470.tif 000282
【０３３０】
エステルケン化による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-106の合成のための実験操作
【化１２１】
0006602470.tif 000283
【０３３１】
Ib-3 (484 mg, 0.8 ミリモル) をMeOH (10 mL)に溶解し、NaOH水溶液 (2 mL, 4 M)を添加する。その反応混合物を１時間にわたって加熱、還流する。2 M のHCl 水溶液による酸性化及びEtOAc による抽出後に、有機相をMgSO4 で乾燥させる。逆相HPLCによる精製が純粋なIb-106をもたらす。
下記の化合物 (Ib) (表 36) を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表36
【０３３２】
0006602470.tif 000284
0006602470.tif 000285
0006602470.tif 000286
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0006602470.tif 000288
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0006602470.tif 000291
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0006602470.tif 000299
0006602470.tif 000300
0006602470.tif 000301
0006602470.tif 000302
0006602470.tif 000303
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0006602470.tif 000316
0006602470.tif 000317
【０３３３】
アミド化による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-209の合成のための実験操作
【化１２２】
0006602470.tif 000318
【０３３４】
Ib-107 (52 mg, 0.09 ミリモル) を無水DMF (1 mL)に溶解し、HATU (40 mg, 0.11ミリモル) を室温で添加する。DIPEA (44.7 μL, 0.26 ミリモル) の添加後にその反応混合物を15分間撹拌する。メチルアミン (THF 中2M, 52.6μL, 0.11 ミリモル) を添加し、その反応液を更に30分間撹拌する。粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにかけて純粋なIb-209を得る。
下記の化合物 (Ib) (表 37)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表37
【０３３５】
0006602470.tif 000319
0006602470.tif 000320
0006602470.tif 000321
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0006602470.tif 000328
0006602470.tif 000329
0006602470.tif 000330
【０３３６】
エステル還元による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-245の合成のための実験操作
【化１２３】
0006602470.tif 000331
【０３３７】
Ib-3 (30 mg, 0.05 ミリモル) を無水トルエン (1 mL) に溶解し、Red-Al （登録商標）の溶液 (トルエン中60 %, 48μL)を添加する。その反応混合物を16時間にわたって90℃に加熱する。時間のその期間後に、追加のRed-Al （登録商標）(24μL)を添加し、加熱を１時間続ける。その反応を水の添加により停止し、EtOAc で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。逆相カラムクロマトグラフィーが純粋なIb-245を生じる。
下記の化合物 (Ib) (表 38)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表38
【０３３８】
0006602470.tif 000332
【０３３９】
脱アシル化による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-247の合成のための実験操作
【化１２４】
0006602470.tif 000333
【０３４０】
Ib-59 (55 mg, 0.09 ミリモル) をMeOH (500 μL)に溶解し、濃HCl 水溶液(37 %, 40 μL) を添加する。その反応混合物を３時間にわたって65℃に加熱する。その反応を4 M NaOH及びEtOAc の添加により停止する。相を分離し、有機相をMgSO4 で乾燥させる。減圧下の溶媒の除去後に、逆相カラムクロマトグラフィーが Ib-247を生じる。  下記の化合物 (Ib) (表 39) を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表39
【０３４１】
0006602470.tif 000334
【０３４２】
還元アミノ化による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-249の合成のための実験操作
【化１２５】
0006602470.tif 000335
【０３４３】
グルチルアルデヒド (水中25 %, 20 μL, 0.055 ミリモル) をDMF (600 μL)に溶解し、Ib-247 (10 mg, 0.018 ミリモル) をDMF (400 μL)中の溶液として添加する。その反応混合物をAcOH (5.1 μL, 0.05 ミリモル) で処理し、室温で15分間撹拌する。時間のその期間後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (11.3 mg, 0.05 ミリモル) を一度に添加し、その反応混合物を２時間にわたって周囲温度で撹拌する。その反応を水の添加により停止し、シリンジフィルターにより濾過し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製してIb-249を得る。
下記の化合物 (Ib) (表 40)を異なる化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表40
【０３４４】
0006602470.tif 000336
【０３４５】
アミン開裂による更なる化合物(Ib)の合成
Ib-253の合成のための実験操作
【化１２６】
0006602470.tif 000337
【０３４６】
Ib-247 (12 mg, 0.021 ミリモル) を次亜リン酸 (水中50 %, 300 μL, 2.7 ミリモル) 、硫酸 (15 μL, 0.26 ミリモル) 、及び硫酸銅 (II) (3.75 mg, 0.023ミリモル) の混合物に添加する。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後に亜硝酸ナトリウム (6 mg, 0.085 ミリモル) 及び二滴の水を添加する。その反応液を５分間撹拌する。希NaOHの添加による反応停止及びEtOAc による抽出後に、相を分離し、有機相をMgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、逆相カラムクロマトグラフィーが純粋なIb-253を生じる。
下記の化合物 (Ib) (表 41)を初期に得られた化合物(Ib)から出発して同様の様式で入手し得る。
表41
【０３４７】
0006602470.tif 000338
【０３４８】
化合物(Ic)
一般反応スキーム及び合成経路の要約
スキーム 6
【化１２７】
0006602470.tif 000339
【０３４９】
構造(Ic)の新規化合物をスキーム６に示された合成経路で（ヘテロ）アリールアミン C-1 から出発して保護されたアルキニルアミン C-2 (例えば、保護されたビス- 又はモノ-Boc) 及びα，β−不飽和アルデヒドC-3 との銅触媒３成分カップリング反応を経由してイミダゾ環系（例えば、イミダゾピリミジル）C-4 (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743)を構築して段階的に調製し得る。C-4 の一つ以上の保護基を適当な方法により除去し得る。モノ- 又はジ-Boc保護の場合には、ジオキサン中のTFA のような、酸性条件が、中間体 C-5を生成するのに使用し得る。中間体 C-6を中間体 C-5及びイサチン誘導体S-1 から1,3-双極性付加環化により潜在的にC-6 のその他の位置異性体及び／又はジアステレオ異性体と一緒のラセミ体混合物としてスピロ系を構築して得ることができる。C-6 の鏡像体をこの段階でキラルSFC により分離することができ、又は別途、ラセミ体混合物を合成のいずれかのその後の段階で分離することができる。また、鏡像体の分離のためのあらゆるその他の手段がここで、又は本明細書に記載されたいずれかのその後の合成工程、例えば、結晶化、キラル分割、キラルHPLC等の後に適用し得る (また、Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981を参照のこと) 。
【０３５０】
C-6 を還元アミノ化反応でアルデヒド又はケトンと反応させて化合物(Ic)を得ることができる。別途、アルキル化、付加、アシル化又はスルホニル化反応をC-6 で行なって追加の化合物(Ic)を得ることができる。
C-6 から初期に得られる化合物(Ic)を、それらが更に変性し得る官能基、例えば、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸又はエステル官能基、ニトリル等を有する場合には、全ての残基、特にR4中でスキームに明らかに示されていない任意の誘導体化工程で良く確立された有機化学変換、例えば、金属触媒クロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元又は（還元）アルキル化或いは保護基の開裂により更なる化合物(Ic)に誘導体化し得る。これらの追加の工程は一般スキームに示されていない。同様に、これらの追加の工程を一般スキームに示された合成経路中に含み、即ち、中間体化合物を用いて誘導体化反応を行なうことがまた可能である。加えて、保護基を有するビルディングブロックを使用することが可能であるかもしれず、即ち、脱保護のための更なる工程が必要である。
化合物(Ic)をそれらのラセミ体形態で、又はエナンチオ純粋な形態としてMDM2-p53相互作用に影響するそれらの活性について試験した。ラセミ体混合物の２種の鏡像体のそれぞれがMDM2に対する活性を有し得るが、異なる結合様式で活性を有し得る。エナンチオ純粋な化合物を標識“キラル”でマークする。“キラル”と標識される以下のいずれかの表にリストされる化合物（両方の中間体だけでなく、本発明の化合物(Ic)）をそれらの鏡像体からキラルSFC クロマトグラフィーにより分離することができ、又はキラルSFC により分離されるエナンチオ純粋な出発物質から合成する。
例:
【０３５１】
【化１２８】
0006602470.tif 000340
【０３５２】
構造Ａは構造Ｂ及びＣを有する化合物のラセミ体混合物を特定し、即ち、構造Ａは二つの構造（構造Ｂ及びＣ）を含み、一方、構造Ｂ及びＣは、それぞれ、エナンチオ純粋であり、一つの特別な化合物のみを特定する。こうして、基R1〜R7、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｒ及びｑについての特別な定義の組を有する下記の式(Ic)及び(Ic*) は、１個以上の置換基中に存在する付加的な立体中心がない限り、２種の鏡像体のラセミ体混合物 (→ (Ic); 上記構造Ａがこのようなラセミ体混合物の一つの特別な例である) 又は単一鏡像体 (→ (Ic*); 上記構造Ｂが一つの特別な鏡像体である) を表す。
【０３５３】
【化１２９】
0006602470.tif 000341
【０３５４】
同じ定義が合成中間体に適用される。
中間体 C-3の合成
C-3aの合成のための実験操作
【化１３０】
0006602470.tif 000342
【０３５５】
2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン -4-カルボアルデヒド D-1a (1.00 g, 6.27 ミリモル) 及び (トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド (1.91 g, 6.27 ミリモル) をDMF に溶解し、室温で16時間撹拌する。その混合物を氷−水に注ぎ、沈澱を濾過する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して中間体C-3aを得る。
下記の中間体 C-3a (表 42)を異なるアルデヒドD-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表42
【０３５６】
0006602470.tif 000343
【０３５７】
中間体 C-4の合成
C-4aの合成のための実験操作 (方法 A)
【化１３１】
0006602470.tif 000344
【０３５８】
2-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル C-1a (1.00 g, 6.572 ミリモル) 、N-Bocプロプ-2-インイルアミン C-2a (1.12 g, 7.230 ミリモル) 、E-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル) プロペナールC-3b (1.34g, 7.23 ミリモル) 、Cu(OTf)2 (0.24 g, 0.66 ミリモル) 及びCuCl (0.06 g, 0.07 ミリモル) をアルゴン雰囲気下でトルエンに溶解し、100 ℃で20時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して中間体C-4aを得る。
下記の中間体 C-4 (表 43)を異なる中間体C-1 、C-2 及びC-3 から出発して同様の様式で入手し得る。
表43
【０３５９】
0006602470.tif 000345
0006602470.tif 000346
【０３６０】
中間体 C-5の合成
C-5aの合成のための実験操作 (方法 B)
【化１３２】
0006602470.tif 000347
【０３６１】
中間体 C-4a (1.00 g, 1.372 ミリモル) を1,4-ジオキサンに溶解し、室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を必要によりクロマトグラフィーにより精製して中間体C-5aを得る。
下記の中間体 C-5 (表 44)を異なる中間体 C-4から出発して同様の様式で入手し得る。
表44
【０３６２】
0006602470.tif 000348
0006602470.tif 000349
【０３６３】
中間体 C-6の合成
C-6aの合成のための実験操作 (方法 C)
【化１３３】
0006602470.tif 000350
【０３６４】
MeOH (30 mL)中の中間体 C-5a (735 mg, 1.792 ミリモル) 、6-クロロイサチン S-1a (813 mg, 4.479ミリモル) 及びN-メチルピロリジン (763 mg. 8.958 ミリモル) の溶液をマイクロウェーブ照射下で120 ℃で20分間加熱する。その反応混合物をDCM で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出する。有機層を分離し、溶媒を真空で除去し、得られる粗生成物をクロマトグラフィー及び逆相HPLCにより精製して中間体 C-6aを得る。  下記の中間体 C-6 (表 45) を異なる中間体C-5 及びS-1 から出発して同様の様式で入手し得る。
表45
【０３６５】
0006602470.tif 000351
0006602470.tif 000352
0006602470.tif 000353
0006602470.tif 000354
【０３６６】
本発明の化合物(Ic)の合成
Ic-1の合成のための実験操作 (方法 D)
【化１３４】
0006602470.tif 000355
【０３６７】
AcOH (1 mL)中のシクロプロパンカルボアルデヒド (2.7 mg, 0.039 ミリモル) の溶液に中間体 C-6a (18 mg, 0.033 ミリモル) を添加し、その反応混合物を15分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (14.2 g, 0.065 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。水をその反応混合物に添加し、それをEtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して化合物Ic-1を得る。
下記の化合物 (Ic) (表 46) を異なる中間体 C-6及び異なるアルデヒドから出発して同様の様式で入手し得る。
表46
【０３６８】
0006602470.tif 000356
0006602470.tif 000357
0006602470.tif 000358
0006602470.tif 000359
0006602470.tif 000360
【０３６９】
エステルケン化による更なる化合物(Ic)の合成
Ic-15の合成のための実験操作 (方法 E)
【化１３５】
0006602470.tif 000361
【０３７０】
Ic-1 (12 mg, 0.022 ミリモル) をTHF (0.5 mL) 及び水 (1 mL) に溶解し、NaOH (25mg, 0.45 ミリモル) を添加する。その反応混合物を70℃で８時間撹拌する。2 MのHCl 水溶液による酸性化及びEtOAc による抽出後に、有機相をMgSO4 で乾燥させる。逆相HPLCによる精製が純粋なIc-15をもたらす。
下記の化合物 (Ic) (表 47)を初期に得られた化合物(Ic)から出発して同様の様式で入手し得る。
表47
【０３７１】
0006602470.tif 000362
0006602470.tif 000363
0006602470.tif 000364
0006602470.tif 000365
0006602470.tif 000366
【０３７２】
アミド化による更なる化合物(Ic)の合成
Ic-29 の合成のための実験操作 (方法 F)
【化１３６】
0006602470.tif 000367
【０３７３】
Ic-23 (7 mg, 0.012 ミリモル) を無水THF (1 mL)に溶解し、HATU (5 mg, 0.05ミリモル) を室温で添加する。DIPEA (5 mg, 0.05 ミリモル) の添加後に、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。ジメチルアミン (4 mg, 0.035 ミリモル) を添加し、その反応液を更に60分間撹拌する。粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにかけて純粋なIc-29 を得る。
下記の化合物 (Ic) (表 48)を初期に得られた化合物(Ic)から出発して同様の様式で入手し得る。
表48
【０３７４】
0006602470.tif 000368
0006602470.tif 000369
0006602470.tif 000370
【０３７５】
以下の実施例は本発明をこれらの実施例に限定しないで、本発明の化合物の生物学的活性を記載する。
式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) の化合物は治療分野におけるそれらの多くの可能な適用により特徴づけられる。培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖についての抑制効果が、例えば、関係するこれらの適用が特別に挙げられるべきである。
【０３７６】
Mdm2-p53抑制アルファスクリーン
このアッセイを使用してこれらの化合物がp53-MDM2相互作用を抑制し、こうしてp53機能を回復するか否かを測定する。
20 % DMSO中の化合物15μL (化合物の連続予備希釈を100 % DMSO中で行なう) を白色のOptiPlate-96 (パーキンエルマー) のウェルにピペットで入れる。20 nM GST-MDM2 タンパク質 (aa 23-117) 及び20 nM ビオチニル化p53 wt ペプチド (wtヒト p53のaa 16-27 、アミノ酸配列QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-ビオチン, 分子量2132.56 g/モルを含む) からなるミックスをアッセイ緩衝液 (50 mM Tris/HCl pH 7.2; 120 mM NaCl; 0.1 % ウシ血清アルブミン (BSA); 5 mM ジチオスレイトール (DTT); 1mM メチレンジアミンテトラ酢酸 (EDTA); 0.01 % トゥイーン20) 中で調製する。そのミックス30μL を化合物希釈液に添加し、そのプレートを300 回転／分 (rpm) で穏やかに振とうしながら室温で15分間インキュベートする。続いて、パーキンエルマーからの予備混合されたアルファLISAグルタチオンアクセプタービーズ及びアルファスクリーンストレプトアビジンドナービーズ（アッセイ緩衝液中それぞれ10 μg/mL の濃度）15μL を添加し、そのサンプルを室温で暗所で30分間インキュベートする (振とう300 rpm)。その後、パーキンエルマーからのアルファスクリーンプロトコルを使用してシグナルをパーキンエルマー・エンビジョンHTS マルチレベル・リーダー中で測定する。
それぞれのプレートはビオチニル化p53-ペプチド及びGST-MDM2が取り去られ、アッセイ緩衝液により置換されている陰性対照を含む。ソフトウェアグラフパッド・プリズムを計算に使用する場合に陰性対照値を低基準値として入れる。更に、陽性対照 (試験化合物に代えて5 % DMSO; タンパク質／ペプチドミックスを含む) をピペットで入れる。グラフパッド・プリズム3.03ソフトウェア (又はそのアップデート) を使用してIC50 値の測定を行なう。
表49は上記アッセイを使用して測定された実施例化合物のIC50値を示す。
表49
【０３７７】
0006602470.tif 000371
0006602470.tif 000372
0006602470.tif 000373
0006602470.tif 000374
【０３７８】
細胞増殖アッセイ
例えば、SJSA-1細胞、SKOV-3細胞、RS4-11細胞及びKG-1細胞についての細胞Titer Glo アッセイ:
SJSA-1細胞 (骨肉種, 野生型p53, ATCC CRL-2098TM) を１日目に平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のRPMI培地、10 % ウシ胎児血清 (FCS, 例えば、JRH Biosciencesからの#12103-500M, ロット: 3N0207) に2500細胞／ウェルの密度で２回反復で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
同様に、p53 突然変異体SKOV-3細胞 (卵巣腺癌, ATCC HTB-77TM) を平底96ウェルミクロタイタプレート 中で90μL のMcCoy 培地、10 % FCSに3000細胞／ウェルの密度で２回反復で接種する。
２日目に、app. 0.6 〜50000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液５μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で３日間インキュベートする。
野生型p53 RS4-11 細胞 (急性リンパ芽球性白血病, ATCC CRL-1873TM):
１日目：RS4-11細胞を平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のRPMI培地、10 % ウシ胎児血清 (FCS, 例えば、JRH Biosciencesからの#12103-500M, ロット: 3N0207) に5000細胞／ウェルの密度で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
２日目： app. 0.3〜25000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液（別の希釈スキームが可能である）５μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で３日間インキュベートする。最終DMSO濃度は0.5% である。
【０３７９】
p53 突然変異体KG-1細胞 (急性骨髄性白血病, ATCC CCL-246):
１日目：エクソン６／イントロン６スプライスドナー部位にp53 突然変異を有するKG-1 細胞を平底96ウェルミクロタイタプレート (白色のパッカード・ビュー・プレート96ウェルカタログNo. 6005181) 中で90μL のIMDM培地、10 % FCS (JRH Biosciences #12103-500M, ロット: 3N0207) に10000 細胞／ウェルの密度で接種する。あらゆるその他のルミネセンス適合性プレートフォーマットが可能である。
２日目： app. 0.3〜25000 nMの濃度範囲をカバーする試験化合物の希釈液（別の希釈スキームが可能である）５μL を細胞に加える。細胞を保湿CO2-制御インキュベーター中で37℃で３日間インキュベートする。最終DMSO濃度は0.5% である。
全ての細胞Titer Glo アッセイの評価を接種後の５日目に行なう。５日目に、細胞Titer Glo試薬 (細胞titer Glo ルミネセント・カタログNo. G7571, プロメガ) 95μL をそれぞれのウェルに加え、室温で更に10分間インキュベートする（撹拌とともに）。通常のルミネセンス読み取りを使用してルミネセンスをワラック・ビクターで測定する。通常のレベンブルグ・マーカードアルゴリズム（グラフパッド・プリズム）を使用してIC50値を計算する。
加えて、多様な組織源からの幾つかのその他の癌細胞系が化合物 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 及び(Ic*) に感受性である。例として、NCI-H460 (肺) 、Molp-8 (ミエローマ) 及びMV4-11 (AML)が挙げられる。
【０３８０】
本発明の式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及び全ての上記形態の塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV 及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV措置及び／又は細胞増殖抑制措置により生じられるDNA損傷から保護するのに適している。
【０３８１】
例えば、下記の癌／増殖性疾患が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸の癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸の癌腫、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫及びその他の尿路上皮癌；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌 (NSCLC)、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、Her2陽性乳癌、三重陰性乳癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫 (NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫 (NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫、多発性ミエローマ(MM)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、軟組織肉腫、脂肪肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌 (HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病 (ALL)、急性骨髄性白血病 (AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病 (CLL)、慢性骨髄性白血病 (CML)；骨髄形成異常症候群 (MDS)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌（例えば、去勢耐性前立腺癌）；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、膣癌又は膣癌腫、中皮腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌、子宮頸癌、アデノイドのう胞癌(AdCC)、副腎癌及び外陰部の癌。
【０３８２】
好ましくは、治療される増殖性疾患／癌は機能性p53 及び／又はp53 野生型状態を有する。機能性p53 はp53 がDNA に結合し、標的遺伝子の転写を活性化することができることを意味する。
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る治療薬（＝細胞増殖抑制性かつ／又は細胞傷害性活性物質）として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子(PDGF)”、“繊維芽細胞成長因子 (FGF)”、“血管内皮成長因子(VEGF)”、“表皮成長因子 (EGF)”、“インスリン様成長因子 (IGF)”、“ヒト表皮成長因子（HER 、例えば、HER2、HER3、HER4）”及び“肝細胞成長因子 (HGF)”）の阻害薬（阻害薬は、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ及びトラスツズマブである）；
【０３８３】
坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン(ara C)、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペギル化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ミオセット（非ペギル化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）；坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；血管形成阻害薬（例えば、タスキニモド）、チューブリン阻害薬；DNA 合成阻害薬（例えば、サパシタビン）、PARP阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬（例えば、PDK 1阻害薬、Raf 阻害薬、A-Raf 阻害薬、B-Raf 阻害薬、C-Raf 阻害薬、mTOR阻害薬、mTORC1/2阻害薬、PI3K阻害薬、PI3Kα 阻害薬、二重mTOR/PI3K 阻害薬、STK 33阻害薬、AKT 阻害薬、PLK 1阻害薬、CDKsの阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬） 、チロシンキナーゼ阻害薬 (例えば、PTK2/FAK阻害薬) 、タンパク質間相互作用阻害薬 (例えば、IAP アクチベーター、Mcl-1 、MDM2/MDMX) 、MEK 阻害薬 (例えば、ピマセルチブ) 、ERK 阻害薬、FLT3 阻害薬 (例えば、キザルチニブ) 、BRD4阻害薬、IGF-1R阻害薬、TRAILR2 アゴニスト、Bcl-xL阻害薬、Bcl-2 阻害薬 (例えば、ベネトクラクス) 、Bcl-2/Bcl-xL阻害薬、ErbB受容体阻害薬、BCR-ABL 阻害薬、ABL 阻害薬、Src 阻害薬、ラパマイシン類似体 (例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス) 、アンドロゲン合成阻害薬 (例えば、アビラテロン、TAK-700)、アンドロゲン受容体阻害薬 (例えば、エンザルタミド、ARN-509)、免疫療法 (例えば、シプロイセル-T) 、DNMT阻害薬 (例えば、SGI 110 、テモゾロミド、ボサロキシン) 、HDAC阻害薬 (例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、パノビノスタット) 、ANG1/2阻害薬 (例えば、トレバナニブ) 、CYP17 阻害薬 (例えば、ガレテロン) 、放射線医薬品 (例えば、ラジウム-223、アルファラジン) 、免疫治療薬 (例えば、ポクスウイルスをベースとするワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害薬) 及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネ���ト及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
その他の可能な組み合わせパートナーは2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4 、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンＢ、ABT-199 、ABT-263/ナビトクラクス、ABT-737 、A 105972、A 204197、アルデスロイキン、アリセルチブ/MLN8237、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037 、AP-5280 、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992 、ABX-EGF 、AMG-479 （ガニツマブ）、AMG-232 、AMG-511 、AMG 2520765 、AMG 2112819 、ARRY 162、ARRY 438162 、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244 （セルメチニブ）、ARRY-704/AZD-8330、ATSP-7041 、AR-12 、AR-42 、AS-703988 、AXL-1717、AZD-1480、AZD-4547、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、AZD-7762、ARQ-736 、ARQ 680 、AS-703026 （プリマセルチブ）、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン (5-aza)、アザエポチロン B、アゾナフィド、バラセルチブ/AZD1152、BAY-43-9006、BAY 80-6946 、BBR-3464、BBR-3576 、ベバシズマブ、BEZ-235/ダクトリシブ、ビリコダールジシトレート、ビリナパント、BCX-1777、BKM-120/ブパルリシブ、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992/アファチニブ、BIBF1120/ニンテダニブ、BI836845、BI2536、BI 6727/ボラセルチブ、BI836845、BI847325、BI853520、BIIB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシン A、ブレオマイシン B、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719/アルペリシブ、CA-4プロドラッグ、CA-4、カバジタキセル、カボザンチニブ、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779 、CC-115、CC-223、CEP-701 、CEP-751 、CBT-1 セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CGM-097 、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CD20抗体、CDA-II、CDC-394 、CKD-602 、CKI-27、
【０３８５】
クロファラビン、コルチシン、コムブレタスタチンA4、COT 阻害薬、CHS-828 、CH-5132799 、CLL-Thera、CMT-3 クリプトフィシン52、CPI-613、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ）、CP-461、クリゾチニブ、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851 、ダサチニブ、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン B、デキサメタゾン、デクストラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423 、DS-3032 、E7010 、E-6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EGFR阻害薬、EKB-569 、EKB-509 、エンザスタウリン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エポチロン B、エプラツズマブ、EPZ-004777、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニロエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4 、FOLFIRI 、ホルメスタン、フォスタマチニブ、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ガネテスピブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-IOO 、GDC-0623、GDC-0941（ピクトレリシブ）、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT イムノーゲン、GMK 、GMX-1778、GPX-100 、gp100-ペプチドワクチン、GSK-5126766 、GSK-690693、GSK-1120212 （トラメチニブ）、GSK-1995010、GSK-2118436（ダブラフェニブ）、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GSK-2636771、Gsk-525762A/I-BET-762、GW2016、グラニセトロン、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、HDM-201 、イバンドロネート、イブリツモマブ、イブルチニブ/PCI-32765、イダサヌトリン、イダトレキセート、イデラリシブ/CAL-101、イデネストロール、IDN-5109、IGF-1R阻害薬、IMC-1C11、IMC-A12（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a 、インターフェロンアルファ-2b 、ペギル化インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2 、JSF-154 、JQ-1、J-107088、共役エストロゲン、カハリド F、ケトコナゾール、KW-2170 、KW-2450、KU-55933、LCL-161 、ロバプラチン、レフルノミド、レナリドミド、レノグラスチム、
【０３８６】
ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ロバスタチン、ルテチウム・テキサフィリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、LU 223651 、ルルビネクテジン、ルルトテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、LY-2109761/ガルニセルチブ、マフォスファミド、マリマスタット、マソプロコル、メクロロエタミン、MEK 阻害薬、MEK-162 、メチルテストステロン、メチルプレドニソロン、MEDI-573、MEN-10755 、MDX-H210、MDX-447 、MDX-1379、MGV 、ミドスタウリン、ミノドロン酸、ミトマイシン、ミボブリン、MK-2206 、MK-0646（ダロツズマブ）、MLN518、MLN-0128、MLN-2480、モテキサフィン・ガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6 、ネリドロネート、ネラチニブ、ネキサバー、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、NU-7441 、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オラパリブ、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027 、OSI-906（リンシチニブ）、4-1BB 抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、オナプリストン、パルボシクリブ/PD-0332991、パニツムマブ、パノビノスタット、パツピロン、パゾパニブ、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PD0325901、PD-1及びPD-L1抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MEDI-4736/ドゥルバルマブ、RG-7446/アテゾリズマブ）、PD-616、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005 、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PF-3758309、PHA-665752、PHT-427 、P-04、PKC412、P54 、PI-88 、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ペボネジスタット、PI3K阻害薬、PI3K/mTOR阻害薬、PG-TXL、PG2 、PLX-4032/RO-5185426 （ベムラフェニブ）、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオール O、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポナチニブ、ポルフィロマイシン、ポサコナゾール、プレドニゾン、プレドニソロン、PRT-062607、キナメド、キヌプリスチン、キザルチニブ/AC220、R115777、RAF-265 、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766 、RDEA-436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ (RTK)阻害薬、レビミド、RG-7167 、RG-7112、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG-7356、RG 7440、RG-7775、リゾキシン、rhu-MAb 、リゴセルチブ・リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ロミデプシン、RO-4929097、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A 、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルビプロフェン、RX-0201 、ルキソリチニブ、S-9788、サバルビシン、SAHA、サパシタビン、SAR-405838、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075 、SB-431542、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101 、セリネクサー、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38 、SN-4071 、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172 、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、STF-31、スベラニロヒドロキサム酸、ステント、T 900607、T 138067、TAE-684 、TAK-733 、TAS-103 、タセジナリン、タラポルフィン、タネスピマイシン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフル、��モゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオネート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トセドスタット、トラベクテジン、トランスMID-107 、トランスレチン酸、トラスズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、TLK-286TXD 258、チケルブ／チベルブ、ウロシジン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ビスモデジブ、ボサロキシン、WX-UK1、WX-554、ベクチビクス、XAV-939 、キセロダ、XELOX 、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973 、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190 、ZD-6474 、ZD-4054 、ZD-0473 、ZD-6126 、ZD-9331 、ZDI839、ZSTK-474、ゾレドロナート及びゾスキダールである。
【０３８７】
免疫治療薬、例えば、坑PD-1剤及び坑PD-L1 剤 (例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MEDI-4736/デュルバルマブ及びRG-7446/アテゾリズマブ) 並びに坑LAG3剤を含むチェックポイント阻害薬と組み合わせての本発明の化合物 (I)の使用を含む治療の方法及び医療上の使用が特に好ましい。こうして、本発明の一局面は坑PD-1剤又は坑PD-L1 剤 (例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MEDI-4736/デュルバルマブ及びRG-7446/アテゾリズマブ) と組み合わせての本発明の化合物 (I)の使用を含む治療の方法及び医療上の使用である。本発明の別の局面は坑LAG3剤と組み合わせての本発明の化合物 (I)の使用を含む治療の方法及び医療上の使用である。本発明の更なる局面は坑PD-1剤及び坑LAG3剤と組み合わせての本発明の化合物 (I)の使用を含む治療の方法及び医療上の使用である。
好適な製剤として、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、シロップ、サッシェ、エマルション、吸入薬又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニル、担体、アジュバント、表面活性剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０３８８】
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０３８９】
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
１日当り適用可能な式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物の用量範囲は通常１mgから2000mgまで、好ましくは50mgから1000mgまで、更に好ましくは100 mgから500 mgまでである。
静脈内使用のための用量は時間当り１mgから1000mgまで、好ましくは時間当り５mg〜500 mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない（全ての実施例中の活性物質は式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ia*) 、(Ib*) 又は(Ic*) の化合物である）。
【０３９０】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤                  錠剤当り
活性物質                    100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)    錠剤                        錠剤当り
活性物質                          80mg
ラクトース                        55mg
トウモロコシ澱粉                 190mg
微結晶性セルロース                35mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０３９１】
C)    錠剤                      錠剤当り
活性物質                        25mg
ラクトース                      50mg
微結晶性セルロース              24mg
ステアリン酸マグネシウム         1mg
100mg
活性物質、ラクトース及びセルロースを一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させ、又は乾式造粒し、又はステアリン酸マグネシウムと直接に最終ブレンドし、好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒される場合、追加のラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
D)    アンプル溶液
活性物質                50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水               5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。