(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006513107.tif 000093
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、前記アルキルは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎハロゲンを表し；
Ｒ２は、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲａ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロ、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲａ基で
置換されていてもよく；
または隣接するＲ１はＲ２と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し得、前記二環式環は、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、−ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロ、−ＮＣ（Ｏ）ＣＣ６−１０アリール、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリールまたは−ＣＯ２Ｒを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２またはハロゲンを表し；
および
ｎは、０〜４を表す）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
隣接するＲ１がＲ２と一緒になって、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記環が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記形成された二環式環が、置換されていてもよいピロロピリジニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨであり、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される、請求項１〜２および４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と一緒に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１〜２および４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記形成された二環式環が、置換されていてもよいピロロピリジニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノリニルまたはイソキノリニルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮであり、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリル、からなる群より選択される、請求項１および３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１および３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉで同位体標識されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式Ｉａ：
【化２】
0006513107.tif 000094
によって示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＣ６−１０アリールからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロアリールが、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉで同位体標識されている、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
構造式ＩＩ：
【化３】
0006513107.tif 000095
（式中、Ｉｂ＝Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３またはＩｂ４であり、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、−ＣＨ−および−Ｎ−およびＲから独立して選択され、ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義されている通りである）によって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
構造式ＩＩＩ：
【化４】
0006513107.tif 000096
（式中、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖは、水素およびＲａから独立して選択され、ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義されている通りである）によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖが、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より独立して選択され、Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２またはハロゲンからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖが、水素、アミノ、フルオロおよびヨードからなる群より独立して選択され、Ｒｂが、水素、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシからなる群より選択される、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がアミノであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がフルオロまたはヨードであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの他のものが水素であり、Ｒｂが水素である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
同位体標識２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
表１および２において：
【表１】
0006513107.tif 000097
0006513107.tif 000098
0006513107.tif 000099
0006513107.tif 000100
0006513107.tif 000101
0006513107.tif 000102
0006513107.tif 000103
0006513107.tif 000104
0006513107.tif 000105
0006513107.tif 000106
0006513107.tif 000107
0006513107.tif 000108
0006513107.tif 000109
0006513107.tif 000110
【表２】
0006513107.tif 000111
0006513107.tif 000112
0006513107.tif 000113
0006513107.tif 000114
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉで同位体標識されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記同位体標識化合物が１８Ｆまたは１２３Ｉである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
放射性標識された請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、タウ凝集体をイメージングするための組成物。
【請求項２８】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症における認知障害、および他の神経変性タウオパチーを治療および／または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記他の神経変性タウオパチーが、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）およびピック病からなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
下記式の化合物である請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【化５】
0006513107.tif 000115
【請求項３２】
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉまたは１３１Ｉで同位体標識されている、請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピロロピリジン化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、ならびに治療用途およびこのような化合物の作製方法を対象とする。本発明はさらに、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉで同位体標識された本発明の置換ピロロピリジン誘導体化合物を対象とする。特に、本発明は、新規ピロロピリジン化合物の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈおよび３Ｈ同位体ならびにそれらの調製方法を対象とする。
【０００２】
本発明はまた、タウ凝集体、β−シート凝集体、β−アミロイド凝集体、α−シヌクレイン凝集体またはトランス活性応答ＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａをイメージングするのに適切であり得、したがってアルツハイマー病患者におけるタウ凝集体の結合およびイメージングに有用な新規ピロロピリジン化合物に関する。より具体的には、本発明は、インビボで脳内のタウ沈着を研究して、アルツハイマー病の診断を可能にするために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングにおいてトレーサーとして本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明はさらに、タウ病変をターゲティングする治療剤の臨床効果を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、老人を罹患させ、結果として進行性記憶機能障害、言語および空間視覚技能の喪失、ならびに行動障害を生じさせる、一般的な神経変性疾患である。前記疾患の特徴としては、大脳皮質、海馬、基底前脳、および脳の他の領域、神経原線維濃縮体におけるコリン作動性ニューロンの変性、ならびにアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの蓄積が挙げられる。
【０００４】
アルツハイマー病では、２つの主なタンパク質が脳内で異常なポリマー（凝集体）を形成するが、これは、２０種の非相同ヒトタンパク質のうちの１種の凝集中のミスフォールディングに起因すると考えられている。細胞内神経原線維濃縮体−ＮＦＴは、微小管関連タンパク質（タウタンパク質）から作られ、細胞外「アミロイド」プラークは、重合Ａβ−ペプチドから主になる。両方とも脳ニューロンに対して有毒であり、ベータ鎖のスタッキングによってサブユニットタンパク質から形成される繊維の結果である。Ｂ．Ｂｕｌｉｃ，Ｅ．Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．４８，Ｉｓｓｕｅ  １０，ｐｇｓ．１７４０−１７５２，２００９およびＢ．Ｂｕｌｉｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１３  Ｊｕｎｅ  １３；５６（１１）：４１３５−５５を参照のこと。米国特許出願公開第２０１４２７５０４０号、中国特許出願公開第１０３４５０１５２号、米国特許出願公開第２００９２０３９０３号、米国特許出願公開第２００９２３３９４５号、国際公開第２０１２１０６３４３号、米国特許出願公開第２０１５００３１６７２号、国際公開第２０１０１２９８１６号、国際公開第２００８１０３６１５号および米国特許出願公開第２００８００２７０４４号も参照のこと。
【０００５】
チューブリン関連ユニット、すなわちタウは微小管関連タンパク質であり、いくつかの証拠に基づいて、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因において重要な役割を果たすと考えられている。第１に、ＡＤおよびいくつかの他の神経変性疾患を有する患者の脳では、高リン酸化タウ（ＮＦＴ）の細胞内凝集体が常に見られる。第２に、ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴ病変の程度は、認知機能と密接に関連している。最後に、タウの突然変異はＡＤを引き起こすと示されていないが、このような突然変異は、パーキンソニズム（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭型認知症として公知の別の形態の認知症を引き起こす。したがって、ＮＦＴおよび／または高リン酸化タウを減少させることを目的とするアプローチは、ＡＤの疾患修飾治療である。
【０００６】
現在、剖検材料の組織学的分析は、タウ凝集体を検出する主な手段である。死後研究では、ＮＦＴ負荷が認知低下と良く相関することが示されているので、タウＰＥＴトレーサーは、ヒト脳内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の空間的および時間的な定量のための有益な非侵襲的ツールであろう。タウＰＥＴトレーサーは、疾患修飾アルツハイマー病治療のＮＦＴ形成の安定化または減少を定量するための重要な疾患関連ツールであろう。加えて、タウＰＥＴトレーサーは、ＡＤ臨床試験のための患者の選択に有用であり得る。このモードでは、タウＰＥＴトレーサーは、コンパニオン診断として開発され得る。ＡＤに加えて、タウ凝集体の沈着を特徴とする他の神経変性疾患がある（前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、ピック病など）。
【０００７】
したがって、タウ病変のインビボイメージングを可能にする放射性トレーサーを神経イメージングし、それにより、ヒト脳内のタウ凝集体の沈着に関する知見を提供する必要性が存在する。放射性トレーサーの神経イメージングの成功は、血液脳関門を通過し、タウ凝集体に対する高い親和性および特異性を有しなければならず、したがって、適切な親油性（ｌｏｇＤ１〜３）および低分子量（４５０未満）を有し、血液からの迅速なクリアランスおよび低非特異的結合を示さなければならない。放射性トレーサーの神経イメージングは、脳内の過剰なタウ凝集体を有し、したがって、ＡＤを発症するリスクがある患者を同定することによって、診断において役割を果たすだけではなく、タウ凝集の程度、脳に対する経時的な効果、認知との相関関係を明らかにし、タウ阻害剤の有効性の分析において助けとなるであろう。
【０００８】
ＰＥＴによる典型的な研究では、試験を受ける実験動物、正常なヒトまたは患者に少量の放射性トレーサーを投与する。次いで、放射性トレーサーは、被験体の血液中を循環し、特定の組織内で吸収され得る。放射性トレーサーは、酵素による特異的な変換を受けるかまたはタンパク質などの巨大分子構造物に対して特異的に結合することによって、それら組織の一部において優先的に保持され得る。陽電子放出を検出する精巧なイメージング装置を使用することで、体内の様々な組織中で、放射性トレーサーの量が非侵襲的に評価される。得られたデータを分析して、トレーサーが設計されたインビボ生物学的プロセスについての定量的な空間的情報を提供する。ＰＥＴは、候補薬物の生化学的変化または代謝効果についてインビボで長期間にわたって評価する可能性を薬学研究の研究者に与え、ＰＥＴを使用して薬物の分布を測定し得、したがって、研究中の特定の候補薬物の薬物動態学および薬力学を評価することが可能となる。重要なことに、ＰＥＴトレーサーは、組織における結合部位の存在を定量するために設計および使用され得る。したがって、外部イメージングによって放射活性を検出するための同位体標識生化学物質および適切な検出装置の開発に基づいて、薬物開発用のＰＥＴトレーサーについての関心が拡大している。
【０００９】
本発明の同位体標識化合物の主な用途は、インビボ分析技術の陽電子放出断層撮影であるが、特定の同位体標識化合物は、ＰＥＴ分析以外の方法に使用され得る。特に、１４Ｃおよび３Ｈ標識化合物は、結合の決定、受容体占有および代謝研究（共有結合標識を含む）のためのインビトロおよびインビボ方法に使用され得る。特に、様々な同位体標識化合物は、磁気共鳴画像法、オートラジオグラフィーおよび他の類似の分析ツールにおいて有用性を見出す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４２７５０４０号
【特許文献２】中国特許出願公開第１０３４５０１５２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９２０３９０３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９２３３９４５号
【特許文献５】国際公開第２０１２１０６３４３号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１５００３１６７２号
【特許文献７】国際公開第２０１０１２９８１６号
【特許文献８】国際公開第２００８１０３６１５号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８００２７０４４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂ．Ｂｕｌｉｃ，Ｅ．Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．４８，Ｉｓｓｕｅ  １０，ｐｇｓ．１７４０−１７５２，２００９
【非特許文献２】Ｂ．Ｂｕｌｉｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１３  Ｊｕｎｅ  １３；５６（１１）：４１３５−５５
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式Ｉのピロロピリジン化合物のクラス、それらの塩、それらを含む医薬組成物、診断および治療用途、ならびにこのような化合物の作製方法を対象とする。特に、本発明は、タウ凝集体、β−シート凝集体、ベータ−アミロイド凝集体またはアルファ−シヌクレイン凝集体の結合およびイメージングに適切であり得、したがってアルツハイマー病患者におけるタウ凝集体の結合およびイメージングに有用な式（Ｉ）のピロロピリジン化合物のクラスを対象とする。本発明はまた、患者が脳内で過剰なタウ凝集体を示すかを決定することによって、アルツハイマー病を発症する可能性がある患者の診断を改善するためのイメージングツールとしての前記化合物の使用に関する。本発明はさらに、ＡＤの進行を診断およびモニタリングするのに使用されるイメージングツールの発見に関する。本発明はまた、抗タウ凝集体薬物が利用可能である場合の治療をモニタリングおよび測定するためのピロロピリジン化合物の使用に関する。本発明はまた、タウ凝集体の沈着を特徴とする他の神経変性疾患、例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、ピック病などをイメージングおよび検出するのに有用であり得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の同位体標識化合物も含まれる。本発明の別の態様は、ＡＤの診断、モニタリングおよび／または治療においてタウ凝集体について脳をインビボイメージングするための神経イメージング放射性トレーサーとしての同位体標識化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、ＡＤの診断、モニタリングおよび／または治療におけるインビボ分析技術である陽電子放出断層撮影における同位体標識化合物の使用である。１４Ｃおよび３Ｈ標識化合物は、結合の決定、受容体占有および代謝研究（共有結合標識を含む）のためのインビトロおよびインビボ方法に使用され得る。特に、様々な同位体標識化合物は、磁気共鳴画像法、オートラジオグラフィーおよび他の類似の分析ツールにおいて有用性を見出す。したがって、本発明の別の態様はさらに、式Ｉの２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ同位体標識置換ピロロピリジン誘導体化合物を対象とする。特に、本発明は、置換ピロロピリジン誘導体化合物の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈおよび３Ｈ同位体、組成物、ならびにそれらの調製方法、ならびにＡＤの治療において化合物の効果を診断および測定するための放射性トレーサーまたはＰＥＴトレーサーとしての使用を対象とする。本発明はまた、血液脳関門を迅速に通過し得、低非特異的結合特性を有し、系から迅速に除去される非毒性タウタンパク質結合化合物に関する。本発明のこの態様および他の態様は、本明細書全体を参照することによって理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＡＤ脳ホモジネートにおける［３Ｈ］−６（実施例４９）の飽和結合を示す。
【図２】図２は、０．４３ｎＭのＫｉ値を有する化合物６（非標識）自己置換［３Ｈ］−６を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0006513107.tif 000002
【００１６】
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒは、水素または−Ｃ１−６アルキルを表し、前記アルキルは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎハロゲンを表し；
Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−Ｃ２−６アルキニルＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲａ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロ、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
または隣接するＲ１はＲ２と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し得、前記二環式環は、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、−ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロ、−ＮＣ（Ｏ）ＣＣ６−１０アリール、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリールまたは−ＣＯ２Ｒを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２またはハロゲンを表し；
および
ｎは、０〜４を表す）のキノリンアミド化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【００１７】
本発明の一態様は、Ｒｂが、水素、メトキシ、アミノ、メチルアミノおよびヒドロキシからなる群より選択される場合に実現される。
【００１８】
本発明の別の態様は、ｎが０である場合に実現される。本発明の別の態様は、ｎが１である場合に実現される。本発明のさらに別の態様は、ｎが２である場合に実現される。本発明のまた別の態様は、ｎが３である場合に実現される。本発明の別の態様は、ｎが０〜２である場合に実現される。
【００１９】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＦおよびＯ（ＣＨ２）ｎＦからなる群より選択される場合に実現される。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＸがＣＨであり、すべての他の変数が当初記載されている通りである場合に実現される。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＸがＮであり、すべての他の変数が当初記載されている通りである場合に実現される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、Ｒが水素である場合に実現される。
【００２３】
本発明のまた別の態様は、Ｒが置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである場合に実現される。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が水素である場合に実現される。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ｒ１がＣＮである場合に実現される。
【００２７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｃ２−６アルケニルであり、前記アルケニルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＯＲである場合に実現される。
【００２９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２である場合に実現される。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎハロゲンである場合に実現される。
【００３１】
ＸがＮであり、隣接するＲ１およびＲ２が一緒になって二環式環を形成しない場合、Ｒ１置換基の数は、１〜２であると理解される。
【００３２】
本発明のまた別の態様は、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−Ｃ２−６アルキニルＲ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が−Ｃ２−６アルケニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が−Ｃ２−６アルキニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリールであり、前記アリールが置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が−ＮＣ（Ｏ）Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２のアリールが置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ５−１０ヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２のヘテロシクリルが、置換されていてもよいピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００３３】
本発明の別の態様は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、アルキルがメチル、エチルまたはプロピルである場合に実現される。
【００３４】
本発明の別の態様は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎハロゲンである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、ハロゲンがフッ素または塩素である場合に実現される。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＣ６−１０アリールであり、前記アリールが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明の下位実施形態は、アリールが置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである場合に実現される。
【００３６】
本発明の別の態様は、Ｒ３が−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、ヘテロアリールが、置換されていてもよいピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００３７】
本発明の別の態様は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２または−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２である場合に実現される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ２が、隣接するＲ１、ならびにＲ１およびＲ２が結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、二環式環が、Ｎ、Ｓおよび／またはＯの１つが割り込んでいてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が、置換されていてもよいピロロピリジニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソキノリニルである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいピロロピリジニルである場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいナフチリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルである場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいキナゾリニルである場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいキノリニルである場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいイソキノリニルである場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいフロピリジニルである場合に実現される。
【００３９】
本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−Ｃ２−６アルキニルＲ３、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００４０】
本発明のこの態様の別の下位実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が−Ｃ２−６アルケニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００４１】
本発明のこの態様の別の下位実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が−Ｃ２−６アルキニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００４２】
本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである場合に実現される。
【００４３】
本発明のこの態様のまた別の下位実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ５−１０ヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）ｎピリジル、ＮＣ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、ピリジル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニルまたはイミダゾリルである場合に実現される。
【００４４】
本発明の別の態様は、ＸがＣＨであり、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、形成された二環式環が、置換されていてもよいピロロピリジニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノリニルまたはイソキノリニルである場合に実現される。
【００４５】
本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−Ｃ２−６アルキニルＲ３、−Ｃ６−１０アリールおよび−Ｃ５−１０ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００４６】
本発明のこの態様の別の下位実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ２が−Ｃ２−６アルケニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００４７】
本発明のこの態様の別の下位実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ２が−Ｃ２−６アルキニルＲ３である場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される場合に実現される。
【００４８】
本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ６−１０アリールである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである場合に実現される。
【００４９】
本発明のこの態様のまた別の下位実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ２が置換されていてもよい−Ｃ５−１０ヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）ｎピリジル、ＮＣ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、ピリジル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、またはイミダゾリルである場合に実現される。
【００５０】
本発明の別の態様は、ＸがＮであり、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、形成された二環式環が置換されていてもよいキナゾリニルである場合に実現される。
【００５１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物が、同位体標識２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される場合に実現される。
【００５２】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉａ：
【化２】
0006513107.tif 000003
【００５３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載される通りである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の場合に実現される。式Ｉａの下位実施形態は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである場合に実現される。本発明の下位実施形態は、式Ｉａの化合物が、同位体標識２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される場合に実現される。
【００５４】
式Ｉａの別の下位実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ２−６アルケニルＲ３、−Ｃ２−６アルキニルＲ３、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲａ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロゲン、−ＮＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＣ６−１０アリールからなる群より選択され、前記アリール、およびヘテロシクリルが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール、およびヘテロアリールが１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００５５】
式Ｉａのこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が、Ｃ２アルケニルＲ３、Ｃ２アルキニルＲ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｎ（Ｒ）２および置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）ｎピリジル、ＮＣ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、ピリジル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択され、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択され、Ｒ１が、水素、フッ素または塩素、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２または置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルからなる群より選択される場合に実現される。
【００５６】
式Ｉの本発明のさらに別の態様は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、Ｎ、Ｓ、Ｏが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、フロピリジニル、イソキノリニルまたはピロロピリジニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいナフチリジニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいフロピリジニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいイソキノリニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合している環と共に、置換されていてもよいピロロピリジニルを形成する場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、一緒になった場合の隣接するＲ１およびＲ２が構造式Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３またはＩｂ４：
【化３】
0006513107.tif 000004
【００５７】
（式中、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、−ＣＨ−または−Ｎ−から独立して選択され、ＲおよびＲａは、当初記載されている通りである）によって表される場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がすべて−ＣＨ−である場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の少なくとも１個が−Ｎ−であり、他のものが−ＣＨ−である場合に実現される。
【００５８】
式Ｉの本発明の別の態様は、構造式ＩＩ：
【化４】
0006513107.tif 000005
【００５９】
（式中、Ｉｂ＝Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３またはＩｂ４であり、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、前記の通りである）またはその薬学的に許容され得る塩によって表される。本発明の下位実施形態は、式ＩＩの化合物が、同位体標識２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される場合に実現される。本発明のこの実施形態の態様は、前記化合物が１８Ｆで同位体標識されている場合に実現される。式ＩＩの本発明の別の下位実施形態は、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、Ｒａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＦおよびＯ（ＣＨ２）ｎＦからなる群より選択される場合に実現される。
【００６０】
式ＩＩの本発明の別の実施形態は、ＩｂがＩｂ１であり、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択され、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がすべて−ＣＨ−である場合に実現される。
【００６１】
式ＩＩの本発明の別の実施形態は、ＩｂがＩｂ１であり、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択され、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の少なくとも１個が−Ｎである場合に実現される。
【００６２】
式ＩＩの本発明の別の実施形態は、ＩｂがＩｂ２であり、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。
【００６３】
式ＩＩの本発明の別の実施形態は、ＩｂがＩｂ３であり、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。
【００６４】
式ＩＩの本発明の別の実施形態は、ＩｂがＩｂ４であり、Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。
【００６５】
式Ｉの本発明の別の態様は、構造式ＩＩＩ：
【化５】
0006513107.tif 000006
【００６６】
（式中、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖは、水素およびＲａから独立して選択され、ＲａおよびＲｂは、当初記載されている通りである）によって表される。本発明の下位実施形態は、式ＩＩＩの化合物が、同位体標識２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される場合に実現される。本発明のこの実施形態の態様は、前記化合物が１８Ｆまたは１２３Ｉで同位体標識されている場合に実現される。式ＩＩＩの本発明の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖが、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）ｎハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎハロおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より独立して選択され、Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２またはハロゲンからなる群より選択される場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖが、水素、アミノ、フルオロおよびヨードからなる群より独立して選択され、Ｒｂが、水素、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシからなる群より選択される場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖが、水素、アミノ、フルオロおよびヨードからなる群より独立して選択され、Ｒｂが水素である場合に実現される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がアミノであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がフルオロであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの他のものが水素であり、Ｒｂが水素である場合に実現される。本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がアミノであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がヨードであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの他のものが水素であり、Ｒｂが水素である場合に実現される。本発明のこの態様のまた別の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がヨードであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの他のものが水素であり、Ｒｂが水素である場合に実現される。本発明のこの態様のさらに別の下位実施形態は、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの１個がフルオロであり、Ｒａ’、Ｒａ’’、Ｒａ’’’およびＲａｉｖの他のものが水素であり、Ｒｂが水素である場合に実現される。
【００６７】
式Ｉの本発明のさらに別の態様は、ＸがＮであり、Ｒ２が隣接するＲ１と一緒になって、Ｎ、Ｓおよび／またはＯが割り込んでいてもよい９〜１０員二環式環を形成し、前記二環式環が１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、形成された環が置換されていてもよいキナゾリニルである場合に実現される。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および、個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含むすべての可能な異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特にｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０を参照のこと）。
【００６９】
任意の構成要素において任意の可変部分（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１ａ、Ｒ６など）が複数登場する場合、各登場時のその定義は、すべての他の登場と無関係である。また、置換基／または可変部分の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらし、化学的に実行可能であり、および／または価数が許容される場合にのみ許容可能である。
【００７０】
本明細書で使用される「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する；「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している示されている数の炭素原子のアルキル基を表す。
【００７１】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００７２】
本明細書で使用されるアルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００７３】
本明細書で使用されるアルキニルは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００７４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する環状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。好ましくは、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。このようなシクロアルキル要素の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用される「アリール」は、各環における最大７員の任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味することを意図する。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用されるヘテロシクリル、ヘテロ環またはヘテロ環式という用語は、安定な５員〜７員単環式ヘテロ環式または安定な８員〜１１員二環式ヘテロ環式環であって、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子と炭素原子とからなるものを表し、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。前記ヘテロ環式環は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。ヘテロシクリル、ヘテロ環またはヘテロ環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このようなヘテロ環要素の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００７７】
好ましくは、ヘテロシクリルは、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニルイソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルから選択される。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、各環における最大７員の任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味することを意図する。このようなヘテロ環要素の例としては、限定されないが、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００７９】
「有効量」の例としては、インビボにおける（１または複数の）アミロイド沈着のイメージングを可能にする量であって、毒性が許容され得る程度であり、医薬用途に関してバイオアベイラビリティレベルが許容され得る程度であり、ならびに／または原線維形成を伴う細胞変性および毒性を防止する量が挙げられる。
【００８０】
医薬における使用では、式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩であろう。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物の調製において、または本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基（無機塩基および有機塩基を含む）から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第２鉄塩、第１鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容され得る有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００８２】
上記薬学的に許容され得る塩および他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製は、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳細に記載されている。
【００８３】
本明細書で示されているように、本発明は、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体標識」、「放射性標識」、「トレーサー」、「放射性トレーサー」、「標識トレーサー」または「放射性リガンド」化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見られる（すなわち、天然の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、特定の用途に適切な技術を使用して検出することを可能とする程度までまたはそれを上回る程度まで、検出可能な同位体で富化されていることのみが必要である。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。本発明の別の実施形態では、放射性核種は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈおよび３Ｈ、好ましくは１１Ｃおよび１８Ｆによって表される。
【００８４】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。前記組成物は、限定されないが、１つ以上の緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、滑沢剤、吸着剤、界面活性剤、保存剤などを含み得る。前記組成物は、経口投与（例えば、水剤、大型丸剤、錠剤、粉末剤、カプセル剤、口腔スプレー剤、エマルション剤）；非経口投与（例えば、皮下注射剤、筋肉内注射剤、静脈内注射剤、硬膜外注射剤）；局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、制御放出貼付剤、スプレー剤）；膣内投与、直腸内投与、経皮投与、眼内投与または経鼻投与のために、固体、液体、ゲルまたは懸濁液として製剤化され得る。
【００８５】
本発明は、タウイメージング剤としての放射性標識ピロロピリジニル誘導体、およびそれらが調製される合成前駆体化合物を提供する。式Ｉの化合物は、加齢関連疾患、例えばアルツハイマー病、ならびに他のタウオパチーおよび神経変性疾患、例えば進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症、前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症などに対して活性である。本発明の化合物はまた、広範囲の認知障害増強剤と組み合わせて使用され得る。したがって、本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、アルツハイマーの治療に使用される１つまたは複数の別の薬学的に活性な化合物（例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリンならびにそれらの等価物および薬学的に活性な（１または複数の）異性体および（１または複数の）代謝物を含む）と共に投与され、同時に投与され、逐次的に投与され、または別個に投与される。
【００８６】
本発明はさらに、患者におけるタウ関連病変を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明はまた、神経変性障害、例えば認知症、統合失調症における認知障害、軽度認識機能障害、加齢記憶障害、加齢認知低下などを治療するための方法を提供する。
【００８７】
本発明の究極の目的は、タウのイメージングに有用な放射性医薬品であって、タウ凝集体に対する高い親和性によって、高い比放射能および高い標的組織選択性を有する放射性医薬品を提供することである。組織選択性は、この高選択的な放射性医薬品を微粒子などのターゲティング剤とカップリングすることによって、さらに増強され得る。
【００８８】
本発明の別の態様では、特許請求の範囲に記載されている化合物は、タウを含まない皮質灰白質および隣接する白質において、予想外に低い結合能力を有するので、白質における結合能力に関するプロファイルが改善される。
【００８９】
本発明によれば、患者におけるタウ沈着をイメージングするための最も好ましい方法であって、イメージング剤として同位体標識新規ピロロピリジン誘導体を用いる方法は、以下の工程：ＰＥＴカメラにおいて患者を背臥位で配置すること、および十分な量（１０ｍＣｉ未満）の同位体標識ピロロピリジン誘導体を前記患者の脳組織に投与することを含む。脳の領域の放射スキャンを実施する。頭部の放射スキャンを実施する技術は、当業者に周知である。ＰＥＴ技術は、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ．３ｒｄ．Ｅｄ．Ｖｏｌ．１（１９８４）；Ｇｒｕｎｅ＆Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  Ｑ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｔｌａｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）に記載されている。
【００９０】
「標識トレーサー」という用語は、所定の活性をインビボで追跡または検出するために使用され得る任意の分子を指し、例えば、好ましいトレーサーは、タウ凝集体が見られ得る領域内で蓄積するトレーサーである。好ましくは、標識トレーサーは、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャニングによって、生きている実験動物、健康なヒトまたは患者（被験体と称される）の体内で視認可能なものである。適切な標識としては、限定されないが、放射性同位体、蛍光色素、化学発光性化合物、染料およびタンパク質（酵素を含む）が挙げられる。
【００９１】
本発明はまた、酵素または他の分子のインビボ活性を測定する方法を提供する。より具体的には、標的活性を特異的に追跡するトレーサーを選択および標識する。好ましい実施形態では、トレーサーは、脳および中枢神経系におけるタウタンパク質の結合活性を追跡する。トレーサーは、神経伝達物質放出の制御および長期増強を含む様々なニューロンプロセスを評価する手段を提供する。本発明は、痛み、不安／鬱病、薬物の嗜癖および禁断症状、脳幹神経節の障害、摂食障害、肥満症、長期抑圧、学習および記憶、発達的シナプス可塑性、低酸素虚血性障害および神経細胞死、癲癇性発作、視覚処理ならびにいくつかの神経変性障害の病理の生化学的機序を研究する手段を研究者に与える。
【００９２】
アルツハイマー病状態、予後および進行のバイオマーカーはすべて、一般的な診断有用性のために、およびアルツハイマー病の治療剤に関する臨床上の開発計画のために有用であろう。本発明は、患者を新たなアルツハイマー病治療の臨床試験に登録する際に、患者の選定およびコホートへの割り当てを支援するためのバイオマーカー情報を提供する。本発明は、正しい患者を適切なＰｈＩＩｂ試験コホートに入れるために、疾患状態のバイオマーカーの１つとして機能するであろう。さらに、本発明は、プラセボ処理群において疾患が進行する可能性（最近のＡＤ臨床試験を悩ませている問題）を増大させるために、参加組み入れ基準として、疾患の予後の１つのマーカーとして機能し得る。最後に、本発明は、治療における患者の臨床経過をモニタリングするための、疾患進行の１つのバイオマーカーとして機能し得、治療薬による治療反応の独立したバイオマーカー基準を提供し得る。
【００９３】
本発明内の化合物は、凝集タウタンパク質の阻害剤および／または結合剤である。化合物およびその同位体標識バリアントは、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症またはパーキンソン病の診断および／または治療に有用であり得る。標識を検出する方法は、当業者に周知である。例えば、同位体の標識は、イメージング技術、写真フィルムまたはシンチレーションカウンターを使用して検出され得る。好ましい実施形態では、標識は、イメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって、被験体の脳内においてインビボで検出される。
【００９４】
本発明の標識化合物は、好ましくは、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。陽電子を放射する放射性核種はすべて、使用候補である。本発明との関連では、放射性核種は、好ましくは、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈおよび３Ｈ、より好ましくは１１Ｃおよび１８Ｆから選択される。
【００９５】
トレーサーは、選択した検出方法にしたがって選択され得る。本発明の方法を実施する前に、診断有効量の本発明の標識化合物または非標識化合物は、生体（ヒトを含む）に投与される。
【００９６】
本発明のインビボ方法を実施する前に投与される本発明の標識化合物または非標識化合物の診断有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内である。
【００９７】
本発明の同位体標識化合物は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈおよび３Ｈなどの同位体を基材分子に組み込むことによって調製される。これは、含まれる原子の１個以上が、放射活性源、例えば原子炉、サイクロトロンなどの中に置くことによって放射能付与されている試薬を用いることによって達成される。さらに、２Ｈ２Ｏ、３Ｈ３ＣＩ、１４Ｃ６Ｈ５Ｂｒ、ＣｌＣＨ２１４ＣＯＣｌなどの多くの同位体標識試薬が、市販されている。次いで、以下に記載されているように、標準的な有機化学合成技術で同位体標識試薬を使用して、１個または複数の同位体原子を式Ｉの化合物に組み込む。下記反応スキームは、式Ｉの化合物を作製する方法を例証する。
【００９８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病および他の非ＡＤタウオパチー、例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、ピック病などの診断、モニタリングおよび測定において有用性を有する。本発明の化合物によって診断され得る他の状態としては、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、失禁症、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン障害、筋委縮性側索硬化症、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢性アミロイドーシス、糖尿病、自閉症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００９９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、非ＡＤタウオパチー、神経変性疾患、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害の診断、モニタリングまたは測定に有用である。例えば、前記化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防に、ならびにアルツハイマー型の早期、中間期または後期認知症の治療に有用であり得る。
【０１００】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定成分を所定の量または比率で含む製品、ならびに指定成分の指定量での併用の結果、直接的または間接的に生ずる任意の製品を含むことを意図する。医薬組成物に関してのこの用語は、１つ以上の有効成分と、非有効成分を構成する任意の担体とを含む製品、ならびに前記成分のいずれか２つ以上の併用、複合体化もしくは凝集の結果、または前記成分の１つ以上についての解離の結果、または前記成分の１つ以上についての他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１０１】
一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一におよび均質に会合させること、その後、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性化合物が、疾患の過程または状態に対して所望の効果の作用を生じさせるために十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することによって作製された任意の組成物を包含する。
【０１０２】
本発明はまた、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。
【０１０３】
本明細書に記載される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順にしたがって調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例証される。しかしながら、実施例で例証されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに例証する。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知のバリエーションを使用して、これらの化合物を調製し得ることを容易に理解するであろう。特に注記がない限り、すべての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＩ）によって測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００〜５００ＭＨｚで記録した。実験手順において特に記載がない限り、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物として合成した。
【０１０４】
場合により、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに改変され得る。これら操作としては、限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ得る。場合により、上記反応スキームを実施する順序を変化させて、反応を促進し、または望ましくない反応生成物を避け得る。以下の実施例は、本発明がより詳細に理解され得るように提供される。これらの実施例は例示的なものに過ぎず、本発明を限定すると決して解釈されるべきではない。
【０１０５】
略語のリスト
Ａｎａｌ．＝分析的
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｂｒ＝広域
ｃａｌｃ．＝計算値
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重項
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＫＦ＝カールフィッシャー滴定（含水量を決定するため）
ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルシラザン
ｍ＝多重項
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭＰａ＝ミリパスカル
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＨＳ＝正常ヒト血清
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
Ｐｉｖ＝ピバレート，２，２−ジメチルプロパノイル
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ＝三重項
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｗｔ％＝重量％
以下の実施例は本発明を例証するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。
【表１】
0006513107.tif 000007
0006513107.tif 000008
0006513107.tif 000009
0006513107.tif 000010
0006513107.tif 000011
0006513107.tif 000012
0006513107.tif 000013
0006513107.tif 000014
0006513107.tif 000015
0006513107.tif 000016
0006513107.tif 000017
0006513107.tif 000018
0006513107.tif 000019
0006513107.tif 000020
0006513107.tif 000021
0006513107.tif 000022
0006513107.tif 000023
0006513107.tif 000024
【表２】
0006513107.tif 000025
0006513107.tif 000026
0006513107.tif 000027
0006513107.tif 000028
0006513107.tif 000029
【０１０６】
［実施例１］
１−（５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１）の合成：
【化６】
0006513107.tif 000030
【０１０７】
工程１：１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１−１）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（４５ｇ、０．２０ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程２：１−（５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１−２）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ）溶液に、エチニルトリメチルシラン（３．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】
工程３：１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１−３）の合成。１−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４．３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）によって周囲温度で２時間処理した。得られた混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．０［Ｍ＋１］＋１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
工程４：１−（５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１）の合成。１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−メチルチアゾール（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
［実施例２］
（Ｅ）−１−（５−スチリルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２）の合成：
【化７】
0006513107.tif 000031
【０１１２】
工程１：１−（５−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１．２５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：（Ｅ）−１−（５−スチリルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２）の合成。１−（５−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、ビス（アセタト）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、１−ヨードベンゼン（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、マイクロ波（１００Ｗ）によって１００℃で１時間照射した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として（Ｅ）−１−（５−スチリルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．３２（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１３】
［実施例３］
１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３）の合成：
【化８】
0006513107.tif 000032
【０１１４】
１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１５】
［実施例４］
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（４）の合成：
【化９】
0006513107.tif 000033
【０１１６】
工程１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４−１）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（２．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体として１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１７】
工程２：６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（４−２）の合成。１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭（１．０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を追加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、周囲温度で３時間維持した。次いで、混合物をセライトでろ過し、減圧下でろ液を蒸発させて、黄色の固体として６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１１８】
工程３：Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（４）の合成。６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、４−メトキシ安息香酸（１０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
［実施例５］
１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５）の合成：
【化１０】
0006513107.tif 000034
【０１２０】
工程１：２−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリジン（５−１）の合成。６−ブロモピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．７３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０〜３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色の固体として２−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．０，２６７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２１】
工程２：１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）撹拌溶液に、２−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（０．６７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、灰白色の固体として１−（５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｂｒ  ｓ,１Ｈ），８．６２−８．６０（ｍ,１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）。
【０１２２】
［実施例６］
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（６）の合成：
【化１１】
0006513107.tif 000035
【０１２３】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（６）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−ブロモイソキノリン（０．１５０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシン（０．０２９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）の追加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ過を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
［実施例７］
１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７）の合成
【化１２】
0006513107.tif 000036
【０１２５】
工程１：３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（７−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、トリメチル（プロパ−２−インイルオキシ）シラン（９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
工程２：１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７）の合成。３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（２ｍＬ）を−７８℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
［実施例８］
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８）の合成：
【化１３】
0006513107.tif 000037
【０１２８】
工程１：１−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８−１）の合成。
【０１２９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、３０〜５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
工程２：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）エテンアミン（８−２）の合成。１−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）溶液を８５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、５０〜８０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）エテンアミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
工程３：１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８）の合成。
【０１３２】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）エテンアミン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭（５．０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を追加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、周囲温度で１時間維持した。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
［実施例９］
６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（９）の合成：
【化１４】
0006513107.tif 000038
【０１３４】
工程１：（Ｅ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（９−１）の合成。５−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）撹拌溶液に、乾燥塩酸ガスを０℃で３時間バブリングし、次いで、亜硝酸イソペンチル（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて追加した。周囲温度で３時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄して、灰白色の固体として（Ｅ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１３５】
工程２：１，３−ジクロロ−６−フルオロイソキノリン（９−２）の合成。（Ｅ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ペンタクロロホスホラン（３．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。塩酸ガスを、得られた溶液に０℃で３時間バブリングした。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、固体を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、暗灰色の固体として１，３−ジクロロ−６−フルオロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
工程３：３−クロロ−６−フルオロイソキノリン（９−３）の合成。１，３−ジクロロ−６−フルオロイソキノリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）およびヨウ化水素酸（２０ｍＬ、４５％水溶液）撹拌溶液に、赤リン（０．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、暗灰色の固体として３−クロロ−６−フルオロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
工程４：６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（９）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−フルオロイソキノリン（２３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１６３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（３３．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．２５（ｍ，４Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
［実施例１０］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１０）の合成：
【化１５】
0006513107.tif 000039
【０１３９】
工程１：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（１０−１）の合成。６−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）１Ｍ溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で５分間かけて追加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（５６６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の追加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１．０，２０３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１０）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）撹拌溶液に、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（２０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０１４１】
［実施例１１］
５−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１１）の合成：
【化１６】
0006513107.tif 000040
【０１４２】
工程１：３−クロロ−５−ニトロイソキノリン（１１−１）の合成。３−クロロイソキノリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４８ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（１．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で分けて追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、氷水（３００ｇ）に注いだ。沈殿物をろ過によって回収し、乾燥させて、淡黄色の固体として３−クロロ−５−ニトロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６６−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
工程２：３−クロロイソキノリン−５−アミン（１１−２）の合成。３−クロロ−５−ニトロイソキノリン（２．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、亜鉛末（３．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を分けて追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として３−クロロイソキノリン−５−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロイソキノリン−５−イルカルバメート（１１−３）の合成。３−クロロイソキノリン−５−アミン（１．６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８１ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３４ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、２〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロイソキノリン−５−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イルカルバメート（１１−４）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロイソキノリン−５−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２７６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（１１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加した。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
工程５：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミン（１１−５）の合成。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７９１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を追加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
工程６：５−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１１）の合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の希硫酸（１０％水溶液）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５３．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。０℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（１２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を一度に追加した。さらに１０分後、得られた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１．５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として５−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．２７（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
［実施例１２］
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミン（１２）の合成：
【化１７】
0006513107.tif 000041
【０１５０】
工程１：（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１２−１）の合成。
【０１５１】
６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ、０℃の塩酸で飽和）溶液に、亜硝酸イソペンチル（４．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間かけて追加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を部分的に除去して約５０ｍＬにし、続いて、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過によって収集して、淡黄色の固体として（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロインデン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１５２】
工程２：１，３−ジクロロ−７−ヨードイソキノリン（１２−２）の合成。（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（５．４ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（８０ｍＬ）溶液に、ペンタクロロホスホラン（５．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を追加した。次いで、塩酸ガスをこの溶液に０℃で３時間バブリングした。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に取り込ませた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、褐色の固体として１，３−ジクロロ−７−ヨードイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
工程３：３−クロロ−７−ヨードイソキノリン（１２−３）の合成。１，３−ジクロロ−７−ヨードイソキノリン（６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化水素酸（２０ｍＬ、５５％ｗ／ｗ）および赤リン（１．４３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を１６時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に取り込ませた。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、２〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−クロロ−７−ヨードイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５４】
工程４：７−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１２−４）の合成。３−クロロ−７−ヨードイソキノリン（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．４９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程５：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミン（１２）の合成。７−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンイミン（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に塩酸（６ｍＬ、２Ｎ）を追加し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
［実施例１３］
７−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１３）の合成：
【化１８】
0006513107.tif 000042
【０１５７】
工程１：（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１３−１）の合成。６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）撹拌溶液に、乾燥塩酸ガスを０℃で３時間バブリングし、次いで、亜硝酸イソペンチル（２２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄して、灰白色の固体として（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】
工程２：１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（１３−２）の合成。（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ペンタクロロホスホラン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。塩酸ガスを得られた溶液に３時間バブリングした。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、固体を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色の固体として１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
工程３：３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（１３−３）の合成。１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）およびヨウ化水素酸（３０ｍＬ、４５％水溶液）撹拌溶液に、赤リン（１．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、５〜１０％酢酸エチルの石油溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として３−クロロ−７−メトキシイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
工程４：７−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１３）の合成：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（１００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１６３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（３３．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
［実施例１４］
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（１４）の合成：
【化１９】
0006513107.tif 000043
【０１６２】
工程１：Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（１４−１）の合成。密封チューブに、メタンアミンのエタノール（３０ｍＬ、３０％ｗ／ｗ）および６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９）溶液を追加した。得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
工程２：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（１４）の合成。Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を窒素雰囲気下、０℃で追加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
［実施例１５］
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オール（１５）の合成
【化２０】
0006513107.tif 000044
【０１６５】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オール（１５）の合成。７−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１３）のジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、トリブロモボラン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。混合物を炭酸カリウムの追加によって中和し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６６】
［実施例１６］
７−（２−フルオロエトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１６）の合成：
【化２１】
0006513107.tif 000045
【０１６７】
７−（２−フルオロエトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１６）の合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オール（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−（２−フルオロエトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６８】
［実施例１７］
７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１７）の合成：
【化２２】
0006513107.tif 000046
【０１６９】
７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（１７）の合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、ブロモフルオロメタン（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を追加した。さらに３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
［実施例１８］
６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミン（１８）の合成：
【化２３】
0006513107.tif 000047
【０１７１】
工程１：３−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（１８−１）の合成。３−クロロ−６−フルオロイソキノリン（２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、９−３）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（１．１７ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、氷／水（２００ｇ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
工程２：３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−アミン（１８−２）の合成。３−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．２７ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、２〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−イルカルバメート（１８−３）の合成。３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−イルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イルカルバメート（１８−４）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−６−フルオロイソキノリン−５−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（４０．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
工程５：６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミン（１８）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イルカルバメート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって周囲温度で３時間処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１７６】
［実施例１９］
１’−メチル−１，５’−ビ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）（１９）の合成：
【化２４】
0006513107.tif 000048
【０１７７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イルカルバメート（１９−１）の合成。
【０１７８】
６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１６ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０３ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を、５〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．１，２８９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１９−２）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イルカルバメート（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、ヨードメタン（３．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル（メチル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．２，３０３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０１８０】
工程３：６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−アミン（１９−３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル（メチル）カルバメート（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって周囲温度で１時間処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１．１，２０３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
工程４：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１９−４）の合成。６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−アミン（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４．９７ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液によって窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度でさらに１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の追加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１１．１，２１３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
工程５：１’−メチル−１，５’−ビ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）（１９）の合成。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（２６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１’−メチル−１，５’−ビ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
［実施例２０］
６−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（２０）の合成：
【化２５】
0006513107.tif 000049
【０１８４】
工程１：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（２０−１）の合成。密封チューブに、飽和アンモニアメタノール溶液（３００ｍＬ）および６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９）を追加した。得られた混合物を１２０℃で５日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
工程２：６−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（２０）の合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（２ｍＬ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、透明な溶液になるまで７０〜８０℃に加熱した。得られた溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を一度に追加した。０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（０．１９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として６−ヨード−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
［実施例２１］
１−（４−（フルオロメチル）−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２１）の合成：
【化２６】
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【０１８７】
工程１：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチン酸（２１−１）の合成。
【０１８８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１４．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液を水（２００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸水溶液（ｐＨ＝５〜６）で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチン酸を得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８．０，３２０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
工程２：（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（２１−３）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチン酸（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルカルボノクロリデート（１．５４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として未精製の５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンイソ酪酸無水物（２１−２、２ｇ）を得た。得られた未精製の黄色の油状物を０℃でイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４．１，３０６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９０】
工程３：（５−（プロパ−１−イニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（２１−４）の合成。（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．７２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（１．１７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、淡黄色の固体として（５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
工程４：１−（４−（フルオロメチル）−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２１，の合成。（５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（４−（フルオロメチル）−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
［実施例２２および２３］
１−（４−フルオロ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２２）および２−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３）の合成：
【化２７】
0006513107.tif 000051
【０１９３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イルカルバメート（２２−１）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチン酸（７．８０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、２１−１）およびトリエチルアミン（２．４６ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ジフェニルホスホラジデート（３．３４ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９．２，２９１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
工程２：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（２２−２）の合成。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１．７１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）によって周囲温度で６時間処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９．２，２９１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１９６】
工程３：１−（５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２２−４）および５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−オール（２３−１）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のフッ化水素−ピリジン（２５ｍＬ、６５−７０％ｗ／ｗ）撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．７２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２．２，２９４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；および淡黄色の固体（２１０ｍｇ、４２％）として５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０．１，２９２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）
工程４：１−（４−フルオロ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２２）の合成。１−（５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、プロピンを周囲温度で１０分間バブリングし、続いて、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｍｇ、５．１４μｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（４−フルオロ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
工程５：２−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３）の合成。
【０１９８】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−オール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、プロピンを周囲温度で１０分間バブリングし、続いて、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｍｇ、５．１４μｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として２−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
［実施例２４］
６−（フルオロメトキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン（２４）の合成：
【化２８】
0006513107.tif 000052
【０２００】
工程１：６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２４−１）の合成。２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）および酢酸（０．７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）懸濁液を３５℃に加温し、続いて、シアン酸カリウム（６．１ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて追加した。さらに１時間後、水酸化ナトリウム（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を慎重に追加し、反応系が透明な溶液になった。得られた溶液を濃塩酸（２７ｍＬ）の追加によって酸性化し、固体を沈殿させた。ろ過を実施し、ろ過ケーキを冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、褐色の固体として６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程２：２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（２４−２）の合成。６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のトリクロロリンオキシド（３０ｍＬ）溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程３：２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２４−３）の合成。２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（２．５７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）と、アンモニア（５０ｍＬ、３４％ｗ／ｗ）およびブライン（１０ｍＬ）の水溶液とを追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をセライトでろ過した。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
工程４：６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン（２４−４）の合成。
【０２０４】
２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
工程５：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン−６−オール（２４−５）の合成。６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリブロモボラン（４．５３ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加した。周囲温度でさらに２時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水酸化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）で中和した。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン−６−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
工程６：６−（フルオロメトキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン（２４）の合成。２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン−６−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、ブロモフルオロメタン（６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を追加した。さらに２時間後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として６−（フルオロメトキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
［実施例２５］
１−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２５）の合成：
【化２９】
0006513107.tif 000053
【０２０８】
工程１：５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（２５−１）の合成。ジイソプロピルアミン（３１．３ｇ、０．３１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１０９ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）のヘキサン溶液によって−７８℃で３０分間処理し、続いて、５−ブロモ−２−クロロピリジン（３５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を追加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）を追加した。−６０℃でさらに３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．２，２２２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２５−２）の合成。５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（１５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１１．６ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジオール（７．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。水をディーン−スタークトラップによって除去した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、水酸化ナトリウム（２．９ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の追加によって中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として５−ブロモ−２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．２，２６６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】
工程３：１−（５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５−３）の合成。５−ブロモ−２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６．４３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３．２ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６．２，３４８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．００（ｍ，４Ｈ）。
【０２１１】
工程４：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（２５−４）の合成。１−（５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）懸濁液に、塩酸（２０ｍＬ、３７％ｗ／ｗ）を追加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を炭酸カリウム（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の追加によって中和した。固体をろ過によって回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色の固体として５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２．１，３０４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１２】
工程５：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）イソニコチンアルデヒド（２５−５）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４１ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．７６ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で追加した。さらに１時間後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）イソニコチンアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０２１３】
工程６：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（２５−６）の合成。２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）イソニコチンアルデヒド（３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．８３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。さらに２時間後、得られた溶液に炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り込ませ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１４】
工程７：１−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２５−７）の合成。
【０２１５】
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（０．８５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３０ｍＬ）溶液を３時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
工程８：１−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２５）の合成。１−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６０．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）混合物を、マイクロ波（１００Ｗ）によって１２０℃で３０分間照射した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１７】
［実施例２６］
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２６）の合成：
【化３０】
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【０２１８】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２６）の合成。７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン−２−オキシド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２５−６）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、トリクロロホスフィン（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）によって０℃で３０分間処理した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１９】
［実施例２７および２８］
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（２７）および１−メトキシ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２８）の合成：
【化３１】
0006513107.tif 000055
【０２２０】
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（２７）および１−メトキシ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２８）の合成。アンモニアガスを、１−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２５−７）のメタノール（５ｍＬ）溶液に周囲温度で１時間バブリングした。得られた溶液を、密封チューブ中、８０℃で１６時間維持した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−メトキシ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）および淡黄色の固体（６ｍｇ、３２％）として７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２１】
［実施例２９］
１−（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２９）の合成：
【化３２】
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【０２２２】
工程１：１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２９−１）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロピリミジン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５．１，２７７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
工程２：１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２９−２）の合成。１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱し、続いて、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（２４４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を数回に分けて追加した。さらに１６時間後、得られた混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
工程３：１−（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２９）の合成。１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２４２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を追加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２５】
［実施例３０］
１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３０）の合成：
【化３３】
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【０２２６】
工程１：５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（３０−１）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、２５−４）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．４５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２７】
工程２：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（３０−２）の合成。５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（１．８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０２２８】
工程３：１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３０−３）の合成。５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液を窒素雰囲気下−２０℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０２２９】
工程４：３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ビニルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（３０−４）の合成。１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）によって周囲温度で２時間処理した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ビニルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３０】
工程５：１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３０）の合成。３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ビニルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４９２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−（３−フルオロプロパ−１−イニル）−４−ビニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
［実施例３１］
１−（５−（４−（２−クロロエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３１）の合成：
【化３４】
0006513107.tif 000058
【０２３２】
工程１：２−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（３１−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１−１）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（０．６４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として２−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
工程２：１−（５−（４−（２−クロロエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３１）の合成。２−（１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、５４８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で１０時間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（４−（２−クロロエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
［実施例３２］
１−（５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３２）の合成：
【化３５】
0006513107.tif 000059
【０２３５】
工程１：６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−オール（３２−１）の合成。６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の含水４０％硫酸（２０ｍＬ）撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で２４時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムによって中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１．５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８．０，１９０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
工程２：２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジン（３２−２）の合成。６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−オール（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．２５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３４．１，２３６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
工程３：１−（５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３２）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）撹拌混合物に、２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジン（１７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（３６．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６７．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
［実施例３３］
１−（４−メトキシ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３３）の合成：
【化３６】
0006513107.tif 000060
【０２３９】
工程１：１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３３−１）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２３−１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、ヨードメタン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４．１，３０６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
工程２：１−（４−メトキシ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３３）の合成。１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジブチル（プロパ−１−イン−１−イル）（プロピル）スタンナン（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（４−メトキシ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
［実施例３４］
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンアミド（３４）の合成：
【化３７】
0006513107.tif 000061
【０２４２】
工程１：６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチン酸（３４−１）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、メチル６−クロロニコチネート（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、１〜３％メタノール（１％酢酸、ｖ／ｖ）のジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチン酸を得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
工程２：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンアミド（３４）の合成。６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチン酸（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンゼンアミン（２４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ−（４−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
［実施例３５］
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５）の合成：
【化３８】
0006513107.tif 000062
【０２４５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−３−イルカルバメート（３５−１）の合成。６−ブロモピリジン−３−アミン（５．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、２〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３．１，２７５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−３−イル（３−フルオロプロピル）カルバメート（３５−２）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を０℃で追加した。１０分間撹拌した後、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（２．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に追加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、５〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−３−イル（３−フルオロプロピル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３．２，３３５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル（３−フルオロプロピル）カルバメート（３５−３）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９１９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）（３−フルオロプロピル）カルバメート（２３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（２９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で追加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１．５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル（３−フルオロプロピル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
工程４：Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（３−フルオロプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって周囲温度で２時間処理した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムで中和した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１．５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、灰白色の固体としてＮ−（３−フルオロプロピル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
［実施例３６］
Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３６）の合成：
【化３９】
0006513107.tif 000063
【０２５０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（３６−１）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３５−１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で４０分間処理し、続いて、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を追加した。周囲温度でさらに２時間後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９．０，３２１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（３６−２）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９５１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）カルバメート（２３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で追加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を周囲温度に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２５２】
工程３：Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３６）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって周囲温度で２時間処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に再度溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてＮ−（２−フルオロエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
［実施例３７］
１−（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３７）の合成：
【化４０】
0006513107.tif 000064
【０２５４】
工程１：６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−アミン（３７−１）の合成。３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（０．６５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２５５】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−アミン（３７−２）の合成。６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−アミン（０．６８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０２５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−イルカルバメート（３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−イルカルバメート（０．９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．３９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加した。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−イルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５７】
工程４：６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−アミン（３７−４）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−イルカルバメート（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって周囲温度で２時間処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２５８】
工程５：１−（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３７）の合成。６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水素フルオリド−ピリジン（３ｍＬ、６４〜７０％ｗ／ｗ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を−２０℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として１−（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
［実施例３８］
３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（３８）の合成：
【化４１】
0006513107.tif 000065
【０２６０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イルカルバメート（３８−１）の合成。６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−アミン（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を、５〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３８−３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（３．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１６．３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液によって−７８℃で３０分間処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を追加した。周囲温度でさらに３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（１．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６２】
工程３：５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３８−４）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）によって周囲温度で２時間処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、無色の固体として５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６３】
工程４：３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（３８）の合成。５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモイソキノリン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（７０．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’’’−アミノ−１’’，１’’’−ビフェニル−２’’−イル）パラジウム（ＩＩ）メシレート（２９．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加した。得られた混合物を５０℃で４時間維持した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
［実施例３９］
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（３９）の合成：
【化４２】
0006513107.tif 000066
【０２６５】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アクリレート（３９−１）の合成。５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２２−２）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（１．３８ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で追加した。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アクリレートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
工程２：エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（３９−２）の合成。（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アクリレート（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を追加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、周囲温度で２時間維持した。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、淡黄色の固体としてエチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６７】
工程３：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３９−３）の合成。エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエタノレート（５４．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を２時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を酢酸（０．２ｍＬ）の追加によって中和し、減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６８】
工程４：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（３９）の合成。７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）によって周囲温度で２時間処理した。反応物を硫酸ナトリウム十水和物（３２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の追加によってクエンチし、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
［実施例４０］
２−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（４０）の合成：
【化４３】
0006513107.tif 000067
【０２７０】
工程１：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４０−１）の合成。（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アクリレート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３９−１）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、ナトリウムエタノレート（１６６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）によって７８℃で１時間処理した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（２ｍＬ）によってクエンチし、酢酸（０．２ｍＬ）で中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
工程２：２−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（４０−２）の合成。
【０２７２】
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトリクロロホスホリンオキシド（５ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り込ませ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として２−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７３】
工程３：２−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（４０）の合成。
【０２７４】
２−クロロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）混合物を、マイクロ波（１００Ｗ）によって１２０℃で１時間照射した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として２−フルオロ−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
［実施例４１］
１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４１）の合成：
【化４４】
0006513107.tif 000068
【０２７６】
工程１：６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチノニトリル（４１−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１−１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ジシアノ亜鉛（０．７３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、２０〜３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチノニトリルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７７】
工程２：６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンイミドヒドラジド（４１−２）の合成。
【０２７８】
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンノニトリル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、ナトリウムメタノレート（７３６ｍｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）によって周囲温度で４時間処理し、続いて、ヒドラジン（１９０、５．９５ｍｍｏｌ）を追加した。周囲温度でさらに４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、さらに精製せずに次の工程に使用した：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
工程３：１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４１）の合成。上記未精製の６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ニコチンイミドヒドラジドのギ酸（１５ｍＬ）溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８０】
［実施例４２および４３］
１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４２）および１−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４３）の合成：
【化４５】
0006513107.tif 000069
【０２８１】
工程１：１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４２）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１−１）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オール（０．３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（６４．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
工程２：１−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４３）の合成。１−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、５４８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、無色の固体として１−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８３】
［実施例４４および４５］
１−（６’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４４）の合成およびＮ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−アミン（４５）の合成：
【化４６】
0006513107.tif 000070
【０２８４】
工程１：１−（６’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４４）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１−１）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８５】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−アミン（４５）の合成。ジメチルアミンのメタノール（５ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）溶液に、１−（６’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、密封チューブ中、１００℃で１６時間維持した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてＮ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８６】
［実施例４６］
１−（５−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４６）の合成：
【化４７】
0006513107.tif 000071
【０２８７】
工程１：１−（５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４６−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．５１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１−１）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（８．１３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７３ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，９Ｈ）。
【０２８８】
工程２：１−（５−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４６）の合成。１−（５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、４−ブロモピリミジン（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（５−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８９】
［実施例４７］
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（４７）の合成：
【化４８】
0006513107.tif 000072
【０２９０】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（４７−１）の合成。３−ブロモピリジン−４−アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（４．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として（Ｅ）−エチル３−（４−アミノピリジン−３−イル）アクリレートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
工程２：１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４７−２）の合成。ナトリウム（０．９６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）に０℃で溶解し、続いて、（Ｅ）−エチル３−（４−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を２時間還流し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸（２．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）で中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
工程３：２−クロロ−１，６−ナフチリジン（４７−３）の合成。１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り込ませ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−クロロ−１，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９３】
工程４：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン（４７）の合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，６−ナフチリジン（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９４】
［実施例４８］
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（４８）の合成：
【化４９】
0006513107.tif 000073
【０２９５】
工程１：Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシベンズアミド（４８−１）の合成。６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、４−メトキシ安息香酸（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としてＮ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシベンズアミドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
工程２：Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（４８）の合成。Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシベンズアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体としてＮ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミドを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９７】
［実施例４９］
［３Ｈ］−６の放射化学合成
【化５０】
0006513107.tif 000074
【０２９８】
［３Ｈ］−６の放射化学合成：トリチウム化容器に、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（２．８ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）およびロジウムブラック（２．４ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）を追加し、続いて、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を追加した。容器をトリチウム化マニホールドにフックアップし、２回の凍結融解サイクル（液体窒素）を行った。反応物が凍結した間に、トリチウムガス（１．０２Ｃｉ）を追加した。黒色の懸濁液を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を液体窒素で凍結し、過剰なトリチウムガスを除去し、次いで、容器を反応口から取り外した。懸濁液を室温に加温した際に、それを、ＥｔＯＨを使用してセライトの小プラグに通してろ過した。ろ液を濃縮して薄膜を得、これをＥｔＯＨに取り込ませ、濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＨを取ってカウントしたところ、合計４９４．７ｍＣｉであった。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ，２５４ｎｍ，（５５：４５）０．０５Ｍ  ｐＨ９．５  ＴＥＡＡ：ＣＨ３ＣＮ，１ｍＬ／分）による分析。バッチの一部を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１０×２５０ｍｍ，２５４ｎｍ，（６０：４０）０．０５Ｍ  ｐＨ９．５  ＴＥＡＡ：ＣＨ３ＣＮ，５ｍＬ／分）によって精製して、９９．４ｍＬのＥｔＯＨ中、１３５．１８ｍＣｉの［３Ｈ］−６のバッチを得た。比活性を３７．８Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０２９９】
［実施例５０］
６−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（Ｌ−００５５８７１２２−０００Ｕ）の合成：
【化５１】
0006513107.tif 000075
【０３００】
６−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンの合成。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−フルオロイソキノリン９−３（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシレート（３５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（２７０ｍｇ、８３％）として６−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
［１８Ｆ］−リガンドの放射化学合成
一般的な方法
［１８Ｆ］フッ化物を、陰イオン交換樹脂の放射化学ラボに移し、使用前に溶出した。特に明記しない限り、［１８Ｆ］含有陰イオン交換樹脂を、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（７ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）のアセトニトリル／水（８０／２０、０．７ｍｌ）溶液で溶出し、マイクロ波キャビティ内の通気式１ｍｌＶ字型バイアルに移した。フッ化物を、アルゴン流およびマイクロ波加熱（３５Ｗ／９０℃）下で乾燥させた。追加のアリコートのアセトニトリル（３×０．５ｍｌ）を、３５Ｗ／９０℃の共沸乾燥のために追加した。
【０３０２】
［１８Ｆ］−リガンドへの前駆体の合成手順：
１．６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（９ａ）の合成
【化５２】
0006513107.tif 000076
【０３０３】
６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（９ａ）の合成。
【０３０４】
工程１：硫酸銅（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、亜硫酸ナトリウム（１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で追加した。１０分後、ろ過を実施し、ろ過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄して、褐色の固体として含水銅亜硫酸塩を得、これを飽和亜硝酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に周囲温度で溶解した。
【０３０５】
工程２：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２０％（ｗ／ｗ）硫酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、続いて、亜硝酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液を上記溶液に周囲温度で１０分間かけて追加した。１０分間撹拌した後、反応物を２５％（ｗ／ｗ）アンモニア水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（３１．６ｍｇ、１０％）として６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１−９．７７（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０６】
２．ジｔｅｒｔ−ブチル（６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−イル）カルバメート（１８ａ）の合成：
工程１：Ｎ−（３−クロロ−６−ニトロイソキノリン−５−イル）アセトアミドの合成
【化５３】
0006513107.tif 000077
【０３０７】
２０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに、３−クロロイソキノリン−５−アミン（３３ｇ、１８４．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ／ＴＨＦ（５５０／１８３ｍＬ）、無水酢酸（１５０．７７ｇ、１．４８ｍｏｌ、８．００当量）、ビ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ（７９．６ｇ、１８４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）と共にシリカゲルカラムにアプライした。これにより、黄色の固体としてＮ−（３−クロロ−８−ニトロイソキノリン−５−イル）アセトアミドおよびＮ−（３−クロロ−６−ニトロイソキノリン−５−イル）アセトアミドの１９ｇの混合物（３８％）が得られた。
【０３０８】
工程２：Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）アセトアミド；Ｎ−（８−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）の合成
【化５４】
0006513107.tif 000078
【０３０９】
不活性窒素雰囲気下でパージおよび維持した１０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−８−ニトロイソキノリン−５−イル）アセトアミドおよびＮ−（３−クロロ−６−ニトロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（１９ｇ混合物、３５．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ（４８０ｍＬ）、３ｓｔ  ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒（５．７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｇ、２１５．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中、６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を３０００ｍＬの水の追加によってクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×５００ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。これにより、赤色の油状物としてＮ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）アセトアミド；Ｎ−（８−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）アセトアミドの２０ｇの混合物（８１％）が得られた。
【０３１０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメートの合成
【化５５】
0006513107.tif 000079
【０３１１】
１０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに、Ｎ−（８−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）アセトアミド／Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）アセトアミド（２０ｇ、５７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ／ＴＨＦ（５００／５０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．８ｇ、８６．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１７．４６ｇ、１７２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＰＡ（１．４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、０．２０当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラムにアプライした。これにより、黄色の固体として６．８ｇ（２６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメートが得られた。
【０３１２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメートの合成
【化５６】
0006513107.tif 000080
【０３１３】
２５０ｍＬ四つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメート（６．８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ、１５１．４５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラムにアプライした。これにより、黄色の固体として４．８ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメートが得られた。
【０３１４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメート（１８ａ）の合成
【化５７】
0006513107.tif 000081
【０３１５】
１００ｍＬ四つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメート（４．８ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．８６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（３．５９ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）と共にシリカゲルカラムにアプライした。これにより、黄色の固体として３．５２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（１８Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），９．４３（１Ｈ，ｓ），９．７５０（１Ｈ，ｄ）。
【０３１６】
３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝イソキノリン−７−イル）カルバメート（１０５ａ）の合成：
【化５８】
0006513107.tif 000082
【０３１７】
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールの合成。４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ボランのテトラヒドロフラン（２２８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を０℃で１時間かけて追加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をメタノール（２００ｍＬ）によってクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の固体（２３ｇ、９８％）として（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１８】
工程２：１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼンの合成。（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（４６ｇ、０．２３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、亜硫酸ジクロリド（１０７ｇ、０．８９ｍｏｌ）を０℃で追加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物（４７．５ｇ、９５％）として１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３１９】
工程３：ジエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロネートの合成。ジエチルマロン酸（５９．８ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１４．９ｇ、０．３７ｍｏｌ）（６０％ｗ／ｗ，鉱油分散物）によって周囲温度で３０分間処理し、続いて、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（４１．５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて追加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物（３６ｇ、３４％）としてジエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロネートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６．９，３４８．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０３２０】
工程４：２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロン酸の合成。ジエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロネート（３４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、６Ｎ水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）によって還流で４時間処理した。周囲温度に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（１２Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化した。固体をろ過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（１６ｇ、９４％）として２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２１】
工程５：３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成。２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロン酸（１６ｇ、５５ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）懸濁液を４時間還流した。周囲温度に冷却した後、キシレンを減圧下の蒸発によって除去して、無色の固体（１３ｇ、９４％）として３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２２】
工程６：６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成。３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびポリリン酸（３００ｍＬ）の混合物を８０℃で１６０時間維持した。周囲温度に冷却した後、混合物を氷水（１２００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、５〜１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（２６ｇ、４７％）として６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９．０，２３１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２３】
工程７：（Ｅ）−６−ブロモ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成。６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２２ｇ、９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、メタノール（２５ｍＬ、ＨＣｌによって周囲温度で飽和）および亜硝酸イソペンチル（１６．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ろ過を実施し、ろ過ケーキを冷ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色の固体（１５ｇ、６０％）として（Ｅ）−６−ブロモ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８．０，２６０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２４】
工程８：１，３，７−トリブロモ−６−フルオロイソキノリン（８）の合成。（Ｅ）−６−ブロモ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３．５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ、乾燥ＨＣｌで飽和）溶液に、ホスホリルトリブロミド（３０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷水（５００ｇ）に慎重に注いだ。ろ過を実施し、ろ過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色の固体（１４ｇ、６３％）として１，３，７−トリブロモ−６−フルオロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４．０，３８６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２５】
工程９：３，７−ジブロモ−６−フルオロイソキノリンの合成。１，３，７−トリブロモ−６−フルオロイソキノリン（１３．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）撹拌溶液に、５５％ＨＩ水溶液（５０ｍＬ）および赤リン（２．７ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に取り込ませ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜６％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（７ｇ、６２％）として３，７−ジブロモ−６−フルオロイソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
工程１０：３，７−ジブロモイソキノリン−６−アミン（１０）の合成。得られる溶液が０℃で飽和するまで、３，７−ジブロモ−６−フルオロイソキノリン（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、乾燥アンモニアガスをバブリングした。得られた溶液を高圧オートクレーブに入れ、１２０℃で２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜８％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（２．５ｇ、４８％）として３，７−ジブロモイソキノリン−６−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３２７】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル（３，７−ジブロモイソキノリン−６−イル）カルバメート（１１）の合成。３，７−ジブロモイソキノリン−６−アミン（２．５０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５１ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４２ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。さらに４時間後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、続いて、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０分間５０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、ろ過を実施し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、これを、１〜５％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（１．８ｇ、５２％）としてｔｅｒｔ−ブチル（３，７−ジブロモイソキノリン−６−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３２８】
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−イル）カルバメート（１２）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（３，７−ジブロモイソキノリン−６−イル）カルバメート（１．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシレート（０．７１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１．１５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で追加した。得られた混合物をマイクロ波によって７０℃で２時間照射した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（０．２ｇ、１６％）としてｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９．０，４４１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３２９】
工程１３：７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミンの合成。ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−イル）カルバメート（０．４７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）によって周囲温度で２時間処理した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、炭酸水素ナトリウム（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で中和した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体（０．３５ｇ、９５％）として７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９．０，３４１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３３０】
工程１４：７−ブロモ−６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンの合成。
【０３３１】
工程１：硫酸銅（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、亜硫酸ナトリウム（１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で追加した。１０分後、ろ過を実施し、ろ過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄して褐色の固体として含水銅亜硫酸塩を得、これを周囲温度で飽和亜硝酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。
【０３３２】
工程２：７−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−６−アミン（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．６５、４．４ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、亜硝酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。１５分後、得られた溶液を上記溶液に１０分間かけて追加した。さらに１０分後、２５％アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を追加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（７０ｍｇ、２０％）として７−ブロモ−６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８．８，３７０．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３３】
工程１５：６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミンの合成。７−ブロモ−６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ジフェニルメタンイミン（７３．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で追加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に取り込ませ、続いて、２Ｎ塩酸水溶液（３．０ｍＬ）を追加した。周囲温度で２時間撹拌した後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、紫色の固体（３５ｍｇ、９０％）として６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１９９（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３４】
工程１６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝イソキノリン−７−イル）カルバメート（１０５ａ）の合成。６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。１時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、４％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、黄色の固体（４５ｍｇ、７８％）としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝イソキノリン−７−イル）カルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）。
【０３３５】
［実施例５１］
［１８Ｆ］１−（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（［１８Ｆ］−１０４）の合成：
【化５９】
0006513107.tif 000083
【０３３６】
工程１：１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０−１）の合成。１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１−１）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３７】
工程２：２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５０−２）の合成。１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、０．５〜１．５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
工程３：［１８Ｆ］１−（５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（［１８Ｆ］−１０４）の放射化学合成：２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１ｍｇ）のＤＭＳＯまたはＤＭＦ（０．２５ｍｌ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を１１０℃（７５Ｗ）で１０分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）で希釈し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、１５分間で３０〜７０％のアセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。１ｍＬ／分の流速でＧｅｍｉｎｉ，５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、５０％のアセトニトリルおよび５０％の０．１％トリフルオロ酢酸からなる混合物の水溶液であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−１０４の濃度を決定した。化合物１０４のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−１０４の保持時間は４．２分間であり、化学的および放射化学的純度は１００％であった。
【０３３９】
［実施例５２］
［１８Ｆ］７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（［１８Ｆ］−１７）の放射化学合成：
【化６０】
0006513107.tif 000084
【０３４０】
工程１：７−（メチルチオメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（５１−１）の合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−オール（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ鉱油分散物）によって０℃で１０分間処理し、続いて、（クロロメチル）（メチル）スルファン（２８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として７−（メチルチオメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４１】
工程２：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）メトキシ）イソキノリン（５１−３）の合成。７−（メチルチオメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、スルフリルジクロリド（０．１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、未精製の７−（クロロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンを得た。上記未精製の７−（クロロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（０．３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃で追加した。周囲温度でさらに３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の追加によってクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、１〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）メトキシ）イソキノリンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０３４２】
工程３：［１８Ｆ］７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（［１８Ｆ］−１７）の放射化学合成。３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）メトキシ）イソキノリン（０．６ｍｇ、５１−３）のＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１５ｍＬ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を９０℃で５分間加熱し、次いで、１１０℃で５分間加熱し、１２０℃（５０Ｗ）で５分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）で希釈し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、１５分間で３０〜７０％のアセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。２ｍＬ／分の流速でＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ，３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、５０％のアセトニトリルおよび５０％の０．１％トリフルオロ酢酸からなる混合物の水溶液であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−１７の濃度を決定した。化合物１７のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−１７の保持時間は５．３分間であった。
【０３４３】
［実施例５３］
［１８Ｆ］１−（２’−フルオロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（［１８Ｆ］−４４）の放射化学合成：
【化６１】
0006513107.tif 000085
【０３４４】
工程１：１−（６’−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５２−１）の合成。
【０３４５】
１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、４−ブロモ−２−ニトロピリジン（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に追加し、続いて、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．３〜３％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−（６’−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４６】
工程２：［１８Ｆ］１−（２’−フルオロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（［１８Ｆ］−４４）の放射化学合成。１−（２’−ニトロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．４ｍｇ、５２−１）のＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を１４０℃（７５Ｗ）で３分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）で希釈し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、アセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）４５／５５であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。１ｍＬ／分の流速でＧｅｍｉｎｉ，５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、１０分間で５０〜８５％のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＭ）であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−５２の濃度を決定した。化合物５２のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−５２の保持時間は６．６分間であった。
【０３４７】
［実施例５４］
［１８Ｆ］ｄ２−７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン（ｄ２，［１８Ｆ］−１７）の放射化学合成：
【化６２】
0006513107.tif 000086
【０３４８】
工程１  ［ｄ２、１８Ｆ］−７−（フルオロメトキシ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン［ｄ２，１８Ｆ］−１７）の放射化学合成：［１８Ｆ］フッ化物含有陰イオン交換樹脂を、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（７ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）のアセトニトリル／水（８０／２０、０．７ｍＬ）溶液で溶出し、通気式５ｍｌＶ字型に移した。［１８Ｆ］フッ化物を、アルゴン流加熱（９５℃）下で乾燥させた。追加のアリコートのアセトニトリル（３×０．５ｍＬ）を、９０℃の共沸乾燥のために追加した。ジブロモメタン−ｄ２（５０μＬ）の乾燥アセトニトリル溶液を乾燥［１８Ｆ］フッ化物に追加し、反応容器を密封した。混合物を９５℃で５分間加熱した。冷却後、反応容器を開け、［ｄ２、１８Ｆ］ブロモフルオロメタンを、真テフロンチューブで、１５（０．３６ｍｇ、１．３８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００μＬ）溶液を含有する０．９ｍＬバイアルに室温で移した。得られた反応混合物を７０℃で１５分間加熱した。この溶液を、水（７００μＬ）を含有する０．９ｍＬバイアルに室温で移し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、１５分間で３０〜７０％のアセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。２ｍＬ／分の流速でＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ，３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、５０％のアセトニトリルおよび５０％の０．１％トリフルオロ酢酸からなる混合物の水溶液であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［ｄ２，１８Ｆ］−１７の濃度を決定した。１７のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。［ｄ２，１８Ｆ］−１７の保持時間は５．３分間であった。
【０３４９】
［実施例５５］
［１８Ｆ］６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン［１８Ｆ］−９の放射化学合成
【化６３】
0006513107.tif 000087
【０３５０】
６−ニトロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリンネーム（０．３ｍｇ、９ａ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を１４０℃（６５Ｗ）で４分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で希釈し、混合し、半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、１５分間で５０〜８０％のアセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。１ｍＬ／分の流速でＯｎｉｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ−１８  １００×３．０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液：３０／７０であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−９の濃度を決定した。化合物９のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−９の保持時間は３．２分間であった。
【０３５１】
［実施例５６］
［１８Ｆ］６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−５−アミン（［１８Ｆ］−１８）の放射化学合成。
【化６４】
0006513107.tif 000088
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］イソキノリン−５−イル）カルバメート（１ｍｇ、１８ａ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を９０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、次いで、１１０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、次いで、１２０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、１４０℃（５５Ｗ）で３分間加熱した。ＴＦＡ（５％水溶液）を追加し、混合物を１１０℃（５５Ｗ）で３分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物を半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。４ｍＬ／分の流速でＧｅｍｉｎｉ  Ｃ６−Ｐｈｅｎｙｌ  １１０Ａ，５μｍ，１０×２５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、エタノール／酢酸ナトリウムｐＨ４（１０ｍＭ）２５／７５であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。２ｍＬ／分の流速でＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μ  ４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、アセトニトリル／酢酸ナトリウムｐＨ４（１０ｍＭ）：２０／８０であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−１８の濃度を決定した。化合物１８のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−１８の保持時間は７．１分間であった。
【０３５３】
［実施例５７］
［１８Ｆ］６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）イソキノリン−７−アミン（［１８Ｆ］−１０５）の放射化学合成
【化６５】
0006513107.tif 000089
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（６−ニトロ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝イソキノリン−７−イル）カルバメート（１．５ｍｇ、１０５ａ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を、乾燥［１８Ｆ］フッ化物を含有するマイクロ波バイアルに追加し、ベントラインを除去し、反応混合物を９０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、次いで、１１０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、次いで、１２０℃（５５Ｗ）で３分間加熱し、１４０℃（５５Ｗ）で３分間加熱した。ＴＦＡ（５％水溶液）を追加し、混合物を１１０℃（５５Ｗ）で３分間加熱した。５０℃未満に冷却した後、反応物を半分取ＨＰＬＣカラムに注入した。５ｍＬ／分の流速でＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８，５μｍ，９．４×２５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、生成物を精製した。移動相は、１５分間で３０〜７０％の勾配のアセトニトリル／ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１０ｍＭ）であった。目的の放射性画分を回収し、負圧下で蒸発させ、０．９％食塩水（３ｍＬ）で希釈し、滅菌容器に移した。２ｍＬ／分の流速でＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μ  ４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって、化学的および放射化学的純度について、最終生成物を試験した。移動相は、アセトニトリル／酢酸ナトリウムｐＨ４（１０ｍＭ）：２０／８０であった。紫外線検出器（２５４ｎｍ）によって、［１８Ｆ］−１０５の濃度を決定した。化合物１０５のサンプルの同時注入によって、生成物の同一性の確認を決定し、ヨウ化ナトリウム検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。化合物［１８Ｆ］−１０５の保持時間は５．４分間であった。
【０３５５】
組織ホモジネート結合アッセイの手順
アルツハイマー病（ＡＤ）の冷凍ヒト脳サンプルは、Ａｎａｌｙｔｉｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃから購入した。それらは、ＡＤの臨床診断を有するドナー由来の死後組織であった。灰白質用の組織調製物を濃縮するために、前頭皮質から白質のほとんどを切開した。氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中、１ｍＬ当たりの組織湿重量を８０ｍｇ、ポリトロンの設定を１６とし、組織を４℃で４５秒間ホモジナイズすることによって、灰白質が豊富な前頭皮質の脳ホモジネートを調製した。ホモジネートを氷冷ＰＢＳでさらに希釈して、１ｍＬ当たりの組織湿重量を３０ｍｇとし、上記のようにさらに数分間ホモジナイズした。ホモジネートを５ｍＬ／チューブで分注し、使用まで−７０℃で保存した。
【０３５６】
ホット飽和結合アッセイのために、実施例４９の［３Ｈ］化合物の場合には０．０２〜５７ｎＭの範囲で、様々な濃度の放射性リガンドを、アッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）＋２０％ＤＭＳＯ中で調製した。放射性リガンドの最終濃度を０．００２〜５．７ｎＭの範囲とし、アッセイチューブ当たりの最終膜の湿重量を１００μｇとするために、２５μｌの放射性リガンドを、アッセイ緩衝液で０．５ｍｇ／ｍｌに希釈した２２５μｌの膜に追加した（アッセイで使用したインキュベーション、ろ過および放射性リガンドの量の決定は、以下に記載されている）。非標識化合物による自己遮断を使用して、非特異的結合を決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ／Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、飽和データを分析した。図１は、［３Ｈ］−６のホット飽和結合の例を示す。放射性リガンドは、ＡＤ脳ホモジネート中のタウに対して高い親和性を示し、測定した解離定数は０．２ｎＭである。
【０３５７】
置換タウ結合アッセイのために、非標識試験化合物を１ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。様々な濃度への試験化合物の希釈を、１０００×最終アッセイ濃度の１００％ＤＭＳＯで行い、０．２２５μｌのアリコートをアッセイプレートに分注した。脳ホモジネートを、アッセイ緩衝液で元の３０ｍｇ／ｍＬ容量から０．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、２００μｌを、１００μｇ湿重量／アッセイチューブの最終濃度でアッセイプレートに追加した。［３Ｈ］−６を、アッセイ緩衝液＋２０％ＤＭＳＯ中、１０×最終濃度で調製し、２５μｌを、０．２５ｎＭの最終アッセイ濃度でアッセイプレートに追加した。アッセイプレートを室温（２５℃）で９０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用し、１ウェル当たり２．５ｍｌの氷冷５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）で未結合を洗浄する、（０．２％ポリエチレンイミンで３０分間前処理した）ＧＦ／Ｃフィルタプレートへの結合のろ過によって、未結合リガンドおよび結合リガンドを分離した。フィルタプレートを、真空オーブン中で１時間乾燥させ、５０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０を追加した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔによって、プレートを１ウェル当たり１分間カウントした。２５μｌの１０×リガンドストックをカウントすることによって、アッセイで使用した放射性リガンドの総量を決定した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用してデータを分析して、用量応答の４ｐフィットを生成し、Ｋｉ値を計算した。本発明の代表的な化合物のタウＫｉのデータは、表１に見られる。図２に示されているように、化合物６（非標識）自己置換［３Ｈ］−６は、０．４３ｎＭのＫｉ値を有する。
【０３５８】
図１：ＡＤ脳ホモジネートにおける［３Ｈ］−６（実施例４９）の飽和結合
【化６６】
0006513107.tif 000090
【０３５９】
図２：ＡＤ脳ホモジネートにおける［６］の置換結合：
【化６７】
0006513107.tif 000091
【０３６０】
ＡＤおよび非ＡＤヒト脳サンプル由来のホモジネートを、抗Ａβ抗体６Ｅ１０および抗ホスホタウ抗体ＰＨＦ６またはＡＴ８に対する免疫応答性について評価した。最高レベルのＰＨＦ６またはＡＴ８免疫応答性を有する脳切片を、置換タウ結合アッセイのために選択し、最高レベルの６Ｅ１０と、最低レベルのＰＨＦ６またはＡＴ８免疫応答性とを有する脳切片を、アミロイド組織ホモジネート結合アッセイのために選択した。
【０３６１】
アミロイド結合アッセイ（カウンタースクリーニング）の手順は、参照放射性リガンドとして［３Ｈ］−１３１
【化６８】
0006513107.tif 000092
【０３６２】
を使用するタウ結合アッセイと同一であった。
【０３６３】
本発明の代表的な化合物のタウＫｉおよび／またはアミロイドＫｉのデータは、表１に見られる。
【０３６４】
本発明の特定の実施形態に関して、本発明を説明および例証したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、手順およびプロトコールの様々な改良、変更、修正、置換、削除または追加を行い得ることを理解するであろう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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