(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３次元印刷された固体で多孔性の非圧縮の結合型マトリクスを含む、味覚マスキングされた急速分散性の剤形であって、
それぞれ２０：８０から５０：５０の範囲のトピラマートの蝋に対する重量比で存在する、トピラマートおよび少なくとも１つの蝋を含む、味覚マスキングされた、蝋コーティングされた粒子、ここで該蝋は、ポリマーではない；
少なくとも１つの水溶性の、水性液体可溶性の、部分的に水溶性の、または部分的に水性液体可溶性の結合剤；
少なくとも１つの崩壊剤；ならびに
少なくとも１つの第１の界面活性剤；を含み、
該剤形は、水性液体中に配置した場合、９０秒未満で分散する、前記剤形。
【請求項２】
甘味剤、希釈剤、グリセリン、および流動促進剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の構成成分をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の剤形であって：ａ）蝋コーティングされたトピラマートの粒子は、溶融した蝋およびトピラマートの粒子を含む混合物を噴霧凝結させることにより調製され；ｂ）蝋コーティングは、１つもしくはそれ以上の、１つの、２つの、もしくは３つの異なる蝋を含み；ｃ）剤形の最終的な重量ベースで最高２重量％の量の界面活性剤が存在し；ｄ）蝋コーティングされた粒子の合計重量は、剤形の最終的な重量ベースで２０〜５０重量％の範囲であり；ｅ）マトリクスの硬さは最高約１．０キロポンドの範囲であり；ｆ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｇ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｈ）マトリクスは約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約２５ｍｇから約２００ｍｇのトピラマートを含み；ｉ）マトリクスは印刷された増加性の層を１０から４０含み；ｊ）剤形の最終的な重量ベースで０を超えて約２重量％までの範囲の量の少なくとも１つの甘味剤が存在し；ｋ）剤形の最終的な重量ベースで０を超えて約２０重量％までの範囲の量の少なくとも１つの結合剤が存在し；ｌ）剤形の最終的な重量ベースで最高３０重量％の量の崩壊剤が存在し；ｍ）剤形の最終的な重量ベースで最高２重量％の量の少なくとも１つの流動促進剤が存在し；ｎ）蝋コーテ
ィングされたトピラマートの粒子中に第２の界面活性剤が存在し、および／またはｏ）剤形中に含まれる蝋コーティングされた粒子の重量ベースで０．３〜１５重量％、１〜１２重量％、１．５〜９重量％、または２〜６重量％の範囲の第２の界面活性剤が蝋コーティングされた粒子中に存在する、前記剤形。
【請求項４】
請求項１または２に記載の剤形であって：ａ）コーティングされた粒子は、約６０〜約２５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有し；ｂ）蝋コーティングされた粒子中のトピラマートの粒子は、約３０〜５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有し；ｃ）剤形は、剤形の最終的な重量ベースで１０重量％以下の水分を含み；ｄ）剤形の硬さは０．５〜３キロポンドの範囲であり；および／またはｅ）剤形は、積み重ねられた配列の３次元印刷された増加性の層を２０から５０含む、前記剤形。
【請求項５】
以下の組成の印刷液およびバルク粉末を用いた３次元印刷の工程によって調製されている、請求項１または２に記載の剤形：
印刷液：
水（重量％）                ８０〜９０または８０〜９０
グリセリン（重量％）        ０．０５〜２０または１〜８
アルコール（重量％）        ０．１〜２０または５〜２０
第１の界面活性剤（重量％）  ０．０５〜１０または２〜７
甘味剤（重量％）            ０．１〜５または１〜３
第２の界面活性剤（重量％）  ０〜１０または０〜５
バルク粉末：
トピラマート  （コーティングされた粒子）（重量％）  ２０〜５０または４０〜５０
（粒子中ＴＯＰ３５〜４５重量％）
界面活性剤（重量％）                                ０〜５または０〜５
シリカ（コロイド状二酸化ケイ素；重量％）            ０を超えて５までまたは０．５〜２
第１の結合剤（重量％）                              ２０〜５０または３０〜５０
第２の結合剤（重量％）                              ０〜１０または５〜１０
崩壊剤  （重量％）                                  ０〜３０または５〜１０。
【請求項６】
以下の組成を有する、請求項１または２に記載の剤形：
トピラマート（重量％）            １５〜２０
蝋様の材料（重量％）              ２０〜３０
界面活性剤（重量％）              ２．５〜３．５
コロイド状二酸化ケイ素（重量％）  ０．５〜１．５
ＰＶＰ（重量％）                  ４．５〜１０
マンニトール（重量％）            ２５〜５０
クロスポビドン（重量％）          ４．５〜１０
甘味剤（重量％）                  １〜２。
【請求項７】
ウエハー、円柱、環、ドーナツ、チューブ、立方体、球状体、楕円体、または長方形の箱として成形される、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項８】
トピラマートに治療的に応答性である疾患、状態、または障害を処置するための医薬を製造するための、請求項１または２に記載の剤形の使用であって、ここで該医薬は処置期間を通して、１日１回から３回、それを必要とする対象に投与される、上記使用。
【請求項９】
増加性の層の厚さ（高さ）は、０．００８インチ〜０．０１２インチの範囲である、請求項３に記載の剤形。
【請求項１０】
増加性の層の平均の厚さは、約１００〜約４００ミクロンの範囲である、請求項４に記載の剤形。
【請求項１１】
味覚マスキングされた口内分散性の３次元印刷されたマトリクスであって、
味覚マスキングされた、蝋コーティングされたトピラマートの粒子、ここで、該粒子中のトピラマートの蝋に対する重量比は２０：８０から５０：５０の範囲であり、該粒子は、マトリクスの最終的な重量ベースで２０〜５０重量％の範囲の量で存在し、該蝋は、ポリマーではない；
マトリクスの最終的な重量ベースで０を超えて２０重量％までの範囲の量で存在する、少なくとも１つの水溶性の、水性液体可溶性の、部分的に水溶性の、または部分的に水性液体可溶性の結合剤；
マトリクスの最終的な重量ベースで最高３０重量％の量で存在する、少なくとも１つの崩壊剤および
マトリクスの最終的な重量ベースで最高２重量％の量で存在する、少なくとも１つの第１の界面活性剤；を含み、
粒子は、３次元印刷によって少なくとも１つの結合剤と結合しており；
３次元印刷されたマトリクスは多孔性であり、非圧縮であり、体積１５ｍｌの水性液体中に９０秒未満に分散する、前記マトリクス。
【請求項１２】
蝋コーティングされたトピラマートの粒子中に第２の界面活性剤をさらに含む、請求項１１に記載のマトリクス。
【請求項１３】
第２の界面活性剤は、蝋コーティングされた粒子中に、剤形中に含まれる蝋コーティングされた粒子の重量ベースで０．３〜１５重量％、１〜１２重量％、１．５〜９重量％、または２〜６重量％の範囲で存在する、請求項１２に記載のマトリクス。
【請求項１４】
ａ）マトリクスの最終的な重量ベースで０を超えて約２重量％までの範囲の量で存在する少なくとも１つの甘味剤；ｂ）マトリクスの最終的な重量ベースで０〜３０重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの崩壊剤；ｃ）マトリクスの最終的な重量ベースで０〜２重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの流動促進剤；ｄ）蝋コーティングされたトピラマートの粒子中に存在する少なくとも１つの第２の界面活性剤；および／またはｅ）蝋コーティングされた粒子中に、剤形中に含まれる蝋コーティングされた粒子の重量ベースで０．３〜１５重量％、１〜１２重量％、１．５〜９重量％、または２〜６重量％の範囲で存在する少なくとも１つの第２の界面活性剤をさらに含む、請求項１１に記載のマトリクス。
【請求項１５】
コーティングされた粒子は、約６０〜約２５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有し；マトリクス中のトピラマートの粒子は、約３０〜５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有する、請求項１１に記載のマトリクス。
【請求項１６】
ａ）マトリクスの硬さは、最高約１．０キロポンドの範囲であり；ｂ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｃ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；および／またはｄ）マトリクスは、３次元印刷された増加性の層を１０から４０含む、請求項１１に記載のマトリクス。
【請求項１７】
味覚マスキングされた急速分散性の剤形であって、
それぞれ２０：８０から５０：５０の範囲のトピラマートの蝋に対する重量比で存在する、トピラマートおよび少なくとも１つの蝋を含む、噴霧凝結し、味覚マスキングされ
た、蝋コーティングされた粒子、ここで、該蝋コーティングされたトピラマートの粒子は、溶融した蝋およびトピラマートの粒子を含む混合物を噴霧凝結することにより調製され、該蝋は、ポリマーではない；
少なくとも１つの少なくとも１つの水溶性の、水性液体可溶性の、部分的に水溶性の、または部分的に水性液体可溶性の結合剤；
少なくとも１つの崩壊剤；ならびに
少なくとも１つの第１の界面活性剤；を含む、固体の多孔性の非圧縮の３次元印刷された結合型マトリクスを含み、
水性液体中に配置した場合、剤形は９０秒未満に分散し、
蝋コーティングされた粒子の合計量は、剤形の最終的な重量ベースで２０〜５０重量％の範囲であり；
該コーティングされた粒子は、約６０〜約２５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有し；
トピラマートの粒子は、約３０〜５０ミクロンの範囲の平均粒子径を有する、前記剤形。
【請求項１８】
請求項１７に記載の剤形であって：ａ）剤形の最終的な重量ベースで０を超えて約２重量％までの範囲の量の少なくとも１つの甘味剤が存在し；ｂ）剤形の最終的な重量ベースで０を超えて約２０重量％までの範囲の量の少なくとも１つの結合剤が存在し；ｃ）剤形の最終的な重量ベースで０〜３０重量％の範囲の量の少なくとも１つの崩壊剤が存在し；ｄ）剤形の最終的な重量ベースで０〜２重量％の範囲の量の少なくとも１つの流動促進剤が存在し；ｅ）蝋コーティングされたトピラマートの粒子中に少なくとも１つの第２の界面活性剤が存在し；および／またはｆ）蝋コーティングされた粒子中に、剤形中に含まれる蝋コーティングされた粒子の重量ベースで０．３〜１５重量％、１〜１２重量％、１．５〜９重量％、または２〜６重量％の範囲の少なくとも１つの第２の界面活性剤が存在する、前記剤形。
【請求項１９】
トピラマートは、約２５〜約２００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１１に記載のマトリクスまたは請求項１７に記載の剤形。
【請求項２０】
ａ）蝋コーティングは、１つもしくはそれ以上の、１つの、２つの、もしくは３つの異なる蝋を含み；および／またはｂ）第１の界面活性剤は、剤形またはマトリクスの最終的な重量ベースで０〜２重量％の範囲の量で存在する、請求項１１に記載のマトリクスまたは請求項１７に記載の剤形。
【請求項２１】
ａ）マトリクスの硬さは、最高約１．０キロポンドの範囲であり；ｂ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｃ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｄ）マトリクスは、積み重ねられた配列の３次元印刷された増加性の層を１０から４０もしくは２０から５０含み；および／またはｅ）マトリクスの硬さは、０．５〜３キロポンドの範囲である、請求項１１に記載のマトリクスまたは請求項１７に記載の剤形。
【請求項２２】
増加性の層の厚さ（高さ）は、０．００８インチ〜０．０１２インチ、または約１００〜約４００ミクロンの範囲である、請求項２１に記載のマトリクスまたは剤形。
【請求項２３】
マトリクスは、剤形の最終的な重量ベースで１０重量％以下の水分を含む、請求項１１に記載のマトリクスまたは請求項１７に記載の剤形。
【請求項２４】
以下を含む３ＤＰ用のバルク粉末：
（重量％）
粒子中にトピラマートを３５〜４５重量％含む、蝋コーティングされたトピラマートの
粒子                                                          ２０〜５０
界面活性剤                                                  最高５；
コロイド状二酸化ケイ素                                      最高５；
第１の結合剤                                                ２０〜５０；
第２の結合剤                                                ０〜１０；および
崩壊剤                                                      ０〜３０。
【請求項２５】
以下を含む３ＤＰ用のバルク粉末：
（重量％）
粒子中にトピラマートを３５〜４５重量％含む、蝋コーティングされたトピラマートの粒子                                                          ４０〜５０
界面活性剤                                                  ０〜５；
コロイド状二酸化ケイ素                                      ０．５〜２；
第１の結合剤                                                ３０〜５０；
第２の結合剤                                                ５〜１０；および
崩壊剤                                                      ５〜１０。
【請求項２６】
結合剤は、水性液体可溶性または部分的に水性液体可溶性である、請求項１または１７に記載の剤形。
【請求項２７】
結合剤は、水性液体可溶性または部分的に水性液体可溶性である、請求項１１に記載のマトリクス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、味覚マスキングされた、急速に分散する（口内分散性の）、トピラマートの固体の経口剤形に関する。特に、剤形は、対象の口中に配置した場合、約１５秒未満の期間以内で分散し、トピラマートはその味覚マスキングを維持する。本発明は、トピラマートに治療的に応答性である疾患、障害、または状態を処置するための剤形の使用方法にも関する。剤形を調製するためのプロセスも提供する。
【背景技術】
【０００２】
トピラマート（ＴＯＰ；２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート；特許文献１に開示されている）を含む固体の経口剤形は知られている（ＦＤＡ電子オレンジブック）。トピラマートは、てんかんにおける部分的発症または原発性全身性強直間代発作の処置に、レノックス−ガストー症候群における補助的療法、および偏頭痛に適応がある抗痙攣薬である。トピラマートはまた、双極性障害、境界型人格障害、抗精神病薬に対する補助薬、心的外傷後ストレス症候群、抗精神病薬誘発性体重増加、および関連の技術分野で認められている他の状態を処置するために用いられている。
【０００３】
トピラマートは、熱および水分に感受性である。トピラマートの分解は、物理学的な外見の変化、すなわち茶色または黒色への変色、および硫酸イオンの形成によって容易に検出され、これらは標準的な技術により測定することができる。この問題を克服する典型的な解決法は、外側の環境の、有効成分との接触を減少させるコーティングを適用することにより薬物を保護すること、およびコーティングを適用する間に揮発性の有機溶媒を使用することである。
【０００４】
ＴＯＰは、てんかんを処置するのに、１日４００ｍｇ（２００ｍｇ投与量を２回）などの高レベルで投薬される。この高値の投与量は、６週間の期間にわたって投与量を段階的に増大することにより実現される。しかし、特に、既知の剤形には大量の賦形剤が含まれているため、若年および老齢の患者は、このような高投与量を含む固体の経口剤形を嚥下するのに困難を経験するのが典型的である。嚥下における困難は、患者のコンプライアンスの低下をまねく。この問題を解決しようと、経口液体製剤および注射用製剤が開発されている。しかし、安定性、汚染、および不正確な投薬の問題が、このような剤形に依然として付随し、錠剤またはカプセル剤（スプリンクルカプセル剤を含む）だけが、現在の米国で認可されている。
【０００５】
１錠あたりに高投与量のＴＯＰが必要とされることを考慮すると、貯蔵および取扱いに適する十分な硬さおよび摩損性を有する、急速分散性の固体の経口剤形を調合するのは難しい。このような問題を解決する試みが開示されている。
【０００６】
口内分散性の剤形は、口中で、最小量の唾液または水で分散または崩壊する。このような剤形により、嚥下の容易さ、投薬の正確さ、および急速な治療作用がもたらされる。Ｆｕらへの特許文献２は、薬物、多孔性プラスチック物質、水浸透増強剤、結合剤、および薬物を含む顆粒を含む剤形を開示している。剤形を作製するために、顆粒を圧縮しなければならない。Ｇｒｅｇｏｒｙらへの特許文献３および特許文献４は、凍結乾燥の剤形を開示している。Ｗｅｈｌｉｎｇらへの特許文献５は、柔軟圧縮した（ｓｏｆｔ−ｃｏｍｐｒｅｓｓ）口内分散性の剤形を開示している。発泡性の剤形、および不溶性微粒子の急速放出コーティングが、特許文献６および特許文献７に記載されている。凍結乾燥した泡沫および液体は、特許文献８および特許文献９に記載されている。メルトスパン（ｍｅｌｔ−ｓｐｕｎ）剤形は、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２に記載されている。特許文献１３は、水中に分散させるとサイズ７１０μｍ未満の粒子の形態を有する即時放出の分散性および口内分散性の固体医薬組成物を開示しており、製剤は湿式造粒法によって作製されるが；崩壊時間は５３秒から６０秒の範囲である。特許文献１４、特許文献１５、および特許文献１６は、３次元印刷された急速に分散する剤形を開示している。
【０００７】
トピラマートには強烈な苦味があることが知られており、苦味は口中分散性の剤形には不利である。あらゆるこのような固体形態の主要な要件は、患者が薬物を摂取するのを怠る危険性を低下させるように口当たりが良くなければならないことである。有効成分が特に口当たりが良くなく、いくらか不安定である場合は、さらに良好な安定性およびバイオアベイラビリティを示す、このような固体形態を調製するのは困難である。
【０００８】
味覚の劣る薬物に対して味覚マスキングされた剤形が開発されている。Ｕｌｒｉｃｈへの特許文献１７は、水不溶性の腸溶性コーティング中に封入されている薬物を含む、再構成可能な散剤を示唆している。Ｙｕへの特許文献１８および特許文献１９は、酸可溶性のコーティング中に封入されているトピラマートを含む液体製剤を開示している。Ｇｅｎｅｒａｌへの特許文献２０は、陽イオン性ポリアクリレートコーティング中に封入されている薬物粒子を含むフィルムウエハー製剤を示唆している。Ｋｏｌｔｅｒへの特許文献２１は、陽イオン性ポリアクリレートコーティング中に封入されている薬物粒子を含む急速分散性の製剤を示唆している。Ｋｏｉｚｕｍｉへの特許文献２２は、薬物、デンプン、結合剤、および成形剤（ｍｏｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む、急速分散性の圧縮剤形を示唆している。Ｖｅｎｋａｔｅｓｈへの特許文献２３は、水不溶性ポリマーでコーティングされたトピラマート粒子を含む口内分散性の剤形を開示している。Ｓａｎｇｈｖｉへの特許文献２４は、摂取可能なポリマーでコーティングされた薬物およびイオン交換樹脂の複合体を含むフィルム製剤を示唆している。Ｔｅｎｇｌｅｒへの特許文献２５および特許文献２６は、樹脂と複合体形成させた薬物を含む、急速分散性の圧縮剤形を示唆している。Ａｒｔｉへの特許文献２７は、アクリレートまたはエチルセルロースでコーティングされたトピラマートの粉末化形態を開示している。Ｗｕへの特許文献２８は、アクリレートおよび腸溶性ポリマーでコーティングされた、トピラマートの粉末形態を開示している。Ｇａｎｄｈｉへの特許文献２９は、アクリレートポリマーを別のポリマーと組み合わせて含む、味覚マスキングされた製剤を開示している。特許文献３０は、口中で４０秒未満に崩壊し、崩壊剤、接着剤、および有効成分から選択される賦形剤を含む、急速崩壊性の多粒子性の（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）錠剤を開示している。有効成分は、ポリメタクリレートおよびセルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびセルロースアセトフタレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔｏｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）を含む味覚マスキングコーティングでコーティングされた微結晶の形態である。特許文献３１は、水不溶性の中性メタクリル酸エステルコポリマーおよびクエン酸トリエチルでコーティングされたマイクロカプセルを含む、香味でマスキングされた医薬組成物を記載している。特許文献３２は、コアを、味覚マスキングコーティング混合物でコーティングすることによる、トピラマートを味覚マスキングするための工程を開示している。味覚マスキング混合物には、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはＥｕｄｒａｇｉｔ、および崩壊剤が含まれる。Ｋｕｍａｒａｐｅｒｕｍａｌへの特許文献３３は、アクリレートポリマーでコーティングされた、味覚マスキングされた薬物を開示している。Ｍｕｒｐａｎｉへの特許文献３４は、アクリレートポリマーでコーティングされた味覚マスキングされた薬物を開示している。
【０００９】
このような剤形において高投与量の薬物の味覚をマスキングすることはより困難であるため、口内分散性の剤形における許容される味覚マスキングを、特にＴＯＰなどの薬物で実現するのは難しい。口内分散性の剤形を調製するのに用いられる工程および構成成分は、味覚マスキングされたＴＯＰを変更し、それにより剤形を調製する間に非マスキングのＴＯＰを形成する可能性が非常にあるため、味覚マスキングされた形態のＴＯＰが口内分散性の剤形中での使用に適することを経験的に予想することは不可能である。さらに、特定の味覚マスキングされた形態のトピラマートは、印刷の間に様々な成分を使用し、乾燥の間に熱を使用するため、３次元印刷された剤形中に組み入れる場合、その味覚マスキングを維持するか否かを経験的に予想することは不可能である。
【００１０】
上記のどれも、本明細書に記載する、ＴＯＰを含む、味覚マスキングされた急速に溶解する固体の経口剤形を開示するものではない。貯蔵および取扱いに耐える十分に低い摩損性および十分な硬さを示し、同時にとりわけ速やかな崩壊速度および許容できる味覚を示し、ＴＯＰを含む、味覚マスキングされた、急速に分散する口内分散性の固体の経口剤形を提供するのは有利であるが；ＴＯＰを含むこのような適切な剤形は、当技術分野において開示されていない。特に、このような３次元印刷された剤形は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ  １３８４４１
【特許文献２】Ｕ．Ｓ．７，７４９，５３３
【特許文献３】Ｕ．Ｓ．４，３７１，５１６
【特許文献４】Ｕ．Ｓ．５，７３８，８７５
【特許文献５】Ｕ．Ｓ．５，１７８，８７８
【特許文献６】Ｕ．Ｓ．５，５７８，３２２
【特許文献７】Ｕ．Ｓ．５，６０７，６９７
【特許文献８】Ｕ．Ｓ．４，６４２，９０３
【特許文献９】Ｕ．Ｓ．５，６３１，０２３
【特許文献１０】Ｕ．Ｓ．４，８５５，３２６
【特許文献１１】Ｕ．Ｓ．５，３８０，４７３
【特許文献１２】Ｕ．Ｓ．５，５１８，７３０
【特許文献１３】Ｕ．Ｓ．２００７０２１８１２９
【特許文献１４】Ｕ．Ｓ．６，４７１，９９２
【特許文献１５】Ｕ．Ｓ．２０１２−０２０７９２９
【特許文献１６】Ｕ．Ｓ．２００３−０１３３９７５
【特許文献１７】Ｕ．Ｓ．６，７６７，５５７
【特許文献１８】Ｕ．Ｓ．６，５８６，０１２
【特許文献１９】Ｕ．Ｓ．６，４８２，８２３
【特許文献２０】Ｕ．Ｓ．２０１２０２０７８３６
【特許文献２１】Ｕ．Ｓ．２０１２００７６８５８
【特許文献２２】Ｕ．Ｓ．２０１２００４０００１
【特許文献２３】Ｕ．Ｓ．２０１１０２１２１７１
【特許文献２４】Ｕ．Ｓ．２０１００２８５１３０
【特許文献２５】Ｕ．Ｓ．２０１００２７８９０１
【特許文献２６】Ｕ．Ｓ．２００７００９２５５３
【特許文献２７】Ｕ．Ｓ．２００７０１５４５５０
【特許文献２８】Ｕ．Ｓ．２００６０１８２７９６
【特許文献２９】Ｕ．Ｓ．２００６０１５９７５８
【特許文献３０】米国特許第６，１０６，８６１号
【特許文献３１】米国特許第６，１３６，３４７号
【特許文献３２】ＰＣＴ出願ＷＯ９９／４４５８１
【特許文献３３】Ｕ．Ｓ．２００６０１２７４７９
【特許文献３４】Ｕ．Ｓ．２００６００３９９８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、当技術分野に固有な不都合のいくつかまたは全てを克服しようと努めるものである。本発明は、本明細書に記載する通り、トピラマートを主な、または唯一の有効成分として含む、口内分散性の固体剤形を提供し、剤形は、体積１５ｍｌ以下の水または唾液中に２分以下で分散／崩壊する結合型マトリクスを含み、トピラマートは、対象の口中で剤形が分散した後でも味覚マスキングされたままである。マトリクスは、マトリクスを投与した対象の口中で分散し、それにより嚥下および投与を促進する。いくつかの実施形態において、崩壊時間はＵＳＰ＜７０１＞にしたがって決定する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
いくつかの態様において、本発明は、味覚マスキングされた急速分散性の、すなわち口内分散性の剤形、および、トピラマートに治療的に応答性である疾患、状態、または障害を処置するための剤形の投与を提供する。急速分散性の固体剤形は、ＴＯＰ、およびバルク材料を含む３次元印刷されたマトリクスを含む。マトリクスは、印刷液を粉末に沈着させることによって形成され、それにより粉末の粒子は、結合剤によって結合されるようになる。マトリクスは多孔性であり、規定された、全体のかさ密度、水性液体中の崩壊（分散）時間、水性液体中の溶解時間、および含水量を有する。マトリクスは、改善された味覚、十分な硬さ、低摩損性、および小体積の水性液体中の適切な分散時間の釣合いを提供する。
【００１４】
トピラマートは、トピラマートおよび少なくとも１つの蝋様の材料を含む味覚マスキングされた粒子として、マトリクスおよびバルク材料中に含まれる。一般的に、トピラマートの重量パーセント値は、蝋様の材料の合計重量パーセント値を超えない。トピラマートの全蝋様の材料に対する重量比は、典型的に、約５０：５０から約２０：８０、約５０：５０から約３０：７０、または約５０：５０から約４０：６０である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、蝋様の材料でコーティングする前、トピラマート（ＴＯＰ）粒子は、典型的に、約３０〜５０ミクロン（体積平均直径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）、ＶＭＤ）の範囲の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均値（ｍｅａｎ）の粒子径を有し、および／またはＤ９０は約２００ミクロン未満であり、Ｄ９０は約１５０ミクロン未満であり、Ｄ９０は約１２５ミクロン未満であり、Ｄ９０は約１００ミクロン未満であり、Ｄ９０は６５ミクロン未満であり、Ｄ９０は約５０から約７０ミクロンであり、および／またはＤ５０は約１００ミクロン未満であり、Ｄ５０は約７５ミクロン未満であり、Ｄ５０は約６０ミクロン未満であり、Ｄ５０は約５０ミクロン未満であり、Ｄ５０は約４０ミクロン未満であり、Ｄ５０は約３０から約５０ミクロンであり、および／またはＤ１０は約５０ミクロン未満であり、Ｄ１０は約４０ミクロン未満であり、Ｄ１０は約３０ミクロン未満であり、Ｄ１０は約２０ミクロン未満であり、Ｄ１０は約５から約１０ミクロンである。蝋様の材料でコーティングした後、コーティングされた粒子は、典型的に約６０から約２５０ミクロンの範囲の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均値（ｍｅａｎ）の粒子径を有し、および／またはＤ９０は１５０ミクロン未満であり、Ｄ９０は１２５ミクロン未満であり、Ｄ９０は１１０ミクロン未満であり、および／またはＤ５０は１２０ミクロン未満であり、Ｄ５０は１００ミクロン未満であり、Ｄ５０は７５ミクロン未満であり、および／またはＤ１０は７５ミクロン未満であり、Ｄ１０は５０ミクロン未満であり、Ｄ１０は４０ミクロン未満である。ＴＯＰは、各々が自身の天然の粒子径分布および／または調製方法を有する、２つ以上の異なる天然の薬物粉末の混合物として存在することができる。
【００１６】
味覚マスキングされた粒子の、粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均値（ｍｅａｎ）、または中央値は、約５０から約４００ミクロン、約５０から約３００ミクロン、約５０から約２５０ミクロン、約６０から約２５０ミクロン、約６０から約１００ミクロン、または約７５から約２５０ミクロンの範囲である。味覚マスキングされた粒子のＤ１０は５〜２０ミクロン、Ｄ５０は３０〜６０ミクロン、および／またはＤ９０は９０〜１２０ミクロンであってよい。味覚マスキングされた粒子は、各々が自身の有効粒子径分布および／または調製方法を有する、２つ以上の異なる粉末の混合物として存在することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、トピラマートは、コーティングされた粒子中に結晶形態で存在する。トピラマートの全ての多形が企図される。トピラマートはまた、コーティング前に結晶形態で存在し得る。トピラマートまたはあらゆる他の材料の結晶化度は、非晶質性の材料の存在を決定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。いくつかの実施形態において、トピラマートは、コーティングされた粒子中に非晶質形態で存在する。
【００１８】
本発明はまた、蝋コーティングされたトピラマート、甘味剤、結合剤、および界面活性剤の結合型粒子を含む、３次元印刷されたマトリクスを含む、味覚マスキングされた口内分散性の剤形を提供し、粒子は結合剤によって結合される。マトリクスを形成する粒子は、トピラマートによって結合されない。印刷液は、３次元印刷のプロセスの間、トピラマートを実質的に溶解しない。マトリクスは、場合により崩壊剤をさらに含む。
【００１９】
本発明の一態様は：
味覚マスキングされた蝋コーティングされたトピラマート、少なくとも１つの甘味剤、少なくとも１つの結合剤、および場合により少なくとも１つの崩壊剤の結合型粒子；
少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの流動促進剤
を含む、味覚マスキングされた口内分散性の３次元印刷されたマトリクスを提供し；
粒子は結合剤によって結合されず；
マトリクスは多孔性および非圧縮であり；
マトリクスは体積１５ｍｌの水性液体中に９０秒未満で分散し；
粒子中のトピラマートの蝋に対する重量比は２０：８０から５０：５０の範囲である。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）蝋コーティングされたトピラマートの粒子は、溶融した蝋およびトピラマートの粒子を含む混合物を噴霧凝結することにより調製され；ｂ）蝋は、イオン性ポリマーもしくはコポリマーではなく、アクリレートポリマーもしくはコポリマーではなく、メタクリレートポリマーもしくはコポリマーではなく、または腸溶性ポリマーもしくはコポリマーではなく；ｃ）蝋コーティングは、１つもしくはそれ以上の、１つの、２つの、もしくは３つの異なる蝋を含み；ｄ）剤形の最終的な重量ベースで０〜２重量％の範囲の量の界面活性剤が存在し；ｅ）蝋コーティングされた粒子の合計重量は、剤形の最終的な重量ベースで２０〜５０重量％の範囲であり；ｆ）マトリクスの硬さは最高約１．０キロポンドの範囲であり；ｇ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｈ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｉ）マトリクスは約２５ｍｇから約２００ｍｇのトピラマートを含み；ｊ）マトリクスは印刷された増加性の層を１０から４０含み；ｋ）増加性の層の厚さ（高さ）は０．００８インチから０．０１２インチの範囲であり；ｌ）剤形の最終的な重量ベースで０〜２％または＞０から約２％の範囲の量の少なくとも１つの甘味剤が存在し；ｍ）剤形の最終的な重量ベースで＞０から約２０％の範囲の量の少なくとも１つの結合剤が存在し；ｎ）剤形の最終的な重量ベースで０〜３０％の範囲の量の任意選択の崩壊剤が存在し；ｏ）剤形の最終的な重量ベースで０〜２％の範囲の量の少なくとも１つの流動促進剤が存在し、および／または；ｐ）界面活性剤は、蝋コーティングされたトピラマートの粒子中に存在する。
【００２１】
トピラマートに治療的に応答性である疾患または障害を処置する方法を提供する。方法は、本発明の剤形１、２、または３錠を、それを必要とする対象に、数日、数週、または数か月続く処置期間にわたって毎日投与し、それにより疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を低減または除去することを含む。
【００２２】
味覚マスキングされた口内分散性の剤形を調製する方法も提供する。方法は、増加性の層の粉末を形成させ、印刷液を各増加性の層上に堆積させて崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、甘味剤、および蝋コーティングされたトピラマートの粒子を結合させて、非圧縮の多孔性マトリクスにすることにより、本明細書に記載する多孔性マトリクスを形成させることを含む。
【００２３】
本発明は、本明細書に開示する態様、実施形態、および下位の実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）の全ての組合せを含む。
【００２４】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の例示的な実施形態を記載するものである。当業者であれば、これらの図面および本明細書の記載に鑑みて、過度の実験なしで本発明を実践することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】結合型バルク材料の経時的に形成した増加性の層を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の断面正面図を示す図である。
【図２】３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の代替的な実施形態の断面正面図を示す図である。
【図３】Ａ〜Ｅは、印刷液を粉末の増加性の層に適用するのに用いることができる様々な異なる印刷パターンを示す図である。
【図４Ａ】３次元印刷されたマトリクスから作製される口内分散性剤形の代替的な実施形態の断面正面図を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ａの剤形の斜視図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で用いられる通り、別段の特定がなければ、トピラマートの語は、非誘導体（ｕｎｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）の、または誘導体型の薬物を意味する。トピラマートは、トピラマートパルミテートなどのトピラマート誘導体も含む。トピラマートは、参照により本明細書に組み入れる、米国特許第７，３５１，６９５号に記載されている、トピラマートの新規な塩、および薬学的に許容される多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、またはこれらの非晶質形態も含む。
【００２７】
本発明は、１つまたはそれ以上の蝋様の材料でコーティングされたトピラマートの粒子を含む、味覚マスキングされた口内分散性の剤形を提供する。剤形は、結合剤によって結合される粒子の、非圧縮のマトリクスを含む。マトリクスは、蝋コーティングされたトピラマートの粒子、グリセリン、結合剤、界面活性剤、および場合により崩壊剤を含む。マトリクスは多孔性であり、最小量の水中に配置した場合、９０秒未満に分散する。剤形は、ポリマーコーティングされたトピラマートの粒子、トピラマートのシクロデキストリン複合体などを含む他の３次元印刷された剤形に比べて、改善された味覚マスキングおよび急速な分散を提供する。蝋コーティングされた粒子は、好ましくは、トピラマートおよび少なくとも１つの蝋材料を含む融解物を噴霧凝結することにより調製される。
【００２８】
コーティングされたトピラマートの粒子を含む、様々な異なる３次元印刷された（３ＤＰ）剤形を、実施例３にしたがって調製した。コンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）でコーティングされた粒子をイオン交換複合体形成、ホットメルト押出し、ローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、超臨界流体コーティング、シクロデキストリンとの複合体形成、または流動床コーティングによって調製した。得られた３ＤＰ剤形を、数人の対象によって味覚に対して評価して、いずれのコンパレータでコーティングされた粒子がトピラマートの十分な味覚マスキングを提供するかを突き止めた。どのコンパレータ処方も十分な味覚マスキングを提供しなかったことが突き止められた。印刷液が、３ＤＰプロセスの印刷および／または乾燥工程の間、コンパレータでコーティングされた粒子の表面コーティングの一部を溶解した可能性があると考えられる。
【００２９】
一方、噴霧凝結した蝋コーティングされたトピラマートの粒子を含む本発明の３ＤＰ剤形は、優れた味覚マスキングを提供した。口中に分散した後でも、トピラマートの苦味は対象に明らかではなかった。本発明者らは、どのタイプの味覚マスキングされたコーティングされた粒子が、味覚マスキングされた口内分散性の３ＤＰ剤形を調製するのに適するかを、経験的に予測することができなかった。したがって、本発明者らは、トピラマートをポリマー材料でコーティングする必要なく、トピラマート含有３ＤＰ剤形における、許容できる味覚マスキングを実現することができることを発見した。
【００３０】
トピラマートを少なくとも１つの蝋様の材料でコーティングし、蝋様の材料はイオン性ポリマーもしくはコポリマーではなく、アクリレートポリマーもしくはコポリマーではなく、メタクリレートポリマーもしくはコポリマーではなく、または腸溶ポリマーではない。しかし、蝋様の材料を３ＤＰマトリクス中に含めることで、十分な硬さを有する剤形を作製する上で実質的な難題が提示される。特にマトリクスが実質的な重量パーセント値のコーティングされた粒子を含む場合、蝋はマトリクスを柔らかくする傾向がある。蝋は、３ＤＰ口内分散性の剤形の分散時間を延長する傾向もある。その結果、３ＤＰ剤形の物理的性質は、所望のものと異なり得る。
【００３１】
印刷液中に界面活性剤を含めると、味覚マスキングを犠牲にせずに３ＤＰ剤形の急速な分散を確実にする助けとなることが突き止められている。界面活性剤は、蝋コーティングされたトピラマート粒子中にも含まれ得る。界面活性剤は、組成物を清浄にして蝋を溶解するのに用いるのが典型的であるため、この結果は予想外である。本明細書で用いる界面活性剤を評価する前は、本発明者らは、界面活性剤が味覚マスキングを妨害するか否かを経験的に予想することができなかった。
【００３２】
トピラマートの蝋様の材料に対する重量比は変動することができるが；変動させると、剤形の硬さ、分散時間、味覚マスキング、サイズ、および薬物の投与量に対して影響がある。蝋様の材料の含量が低すぎると、味覚マスキングは不十分になる。蝋様の材料の含量が高すぎると、硬さは低すぎ、分散時間は長すぎ、その中に適切な投与量のトピラマートを含めるために、剤形のサイズを実質的に増大しなければならない。
【００３３】
蝋様の材料は、トピラマートと少なくとも等量存在しなければならず、トピラマートを上回る過剰量存在するのが好ましいことが突き止められた。いくつかの実施形態において、トピラマートの蝋様の材料に対する重量比は、２０：８０から５０：５０、３０：７０から５０：５０、または４０：６０から５０：５０の範囲である。
【００３４】
蝋様のコーティングは、１つもしくはそれ以上の、１つ、２つ、もしくは３つの異なる蝋を含むことができる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、蝋様の材料は、ジパルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）（ＢＩＯＧＡＰＲＥＳＳ  ＶＥＧＥＴＡＬ）、ジステアリン酸グリセリル（ジステアリン酸グリセロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８）、モノグリセリドとジグリセリドの混合物（ＧＥＬＥＯＬ）、モノステアリン酸グリセロール、蜜蝋、カルナウバロウ、またはセチルエステルワックスからなる群から選択される。蝋様の材料がジパルミトステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルであるのが好ましい。
【００３６】
界面活性剤は、最小量の水中に配置した場合、３ＤＰ剤形の分散を助ける。界面活性剤は、味覚マスキングを低減または排除せずに、蝋様のコーティングをした粒子の湿潤を増強するように作用する。界面活性剤は、剤形を対象に投与した場合、コーティングをいかなる実質的な程度に溶解しない。界面活性剤は、界面活性剤を除いた別の３ＤＰ剤形に比べて、分散を増強するのに十分な量だけが存在する必要がある。しかし、非常に大量の界面活性剤が存在すると、剤形の食感、性能、および／または物理的性質に負の影響を及ぼす。界面活性剤自体の味のため、界面活性剤は味覚に負の影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、最終的な剤形の重量ベースで０．０〜２．０重量％、０．１重量％〜１．０重量％、０．２重量％〜０．９重量％の範囲の量で存在する。
【００３７】
急速分散性の剤形は、小体積の水性液体、例えば、唾液、胃液、および／または一口の水中に配置した場合、約３分未満、約２．５分未満、約２分未満、約１．５分未満、約６０秒未満、約３０秒未満、約１５秒以下、約１０秒以下、約５秒以下、約４秒以下、または約３．５秒以下に分散（崩壊）することができる。いくつかの実施形態において、分散（崩壊）時間は、水性液体２０ｍｌ以下、１５ｍｌ以下、１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、３ｍｌ以下、および少なくとも１ｍｌの小体積中で測定する。いくつかの実施形態において、分散（崩壊）時間は、水１５ｍｌを含むビーカー中で回旋することによって測定する。いくつかの実施形態において、崩壊時間はＵＳＰ＜７０１＞に従って測定する。
【００３８】
小体積の水性液体は、体積５０ｍｌ以下、４０ｍｌ以下、３０ｍｌ以下、２０ｍｌ以下、１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、２．５ｍｌ以下、または１ｍｌ以下などの一口であってよい。小体積は、少なくとも０．１ｍｌ、少なくとも０．２５ｍｌ、少なくとも０．５ｍｌ、少なくとも０．７５ｍｌ、少なくとも１ｍｌ、少なくとも１．５ｍｌ、または少なくとも２ｍｌであってよい。これらの体積の可能な組合せ全てが企図される。小体積に適する範囲には、０．１から５０ｍｌ、０．１から４０ｍｌ、０．１から３０ｍｌ、０．１から２０ｍｌ、０．１から１０ｍｌ、０．２から１０ｍｌ、０．３から１０ｍｌ、０．５から１０ｍｌ、１から１０ｍｌ、５から１０ｍｌ、１から７．５ｍｌ、１から５ｍｌ、０．５から３ｍｌ、または他のこのような範囲が含まれる。好ましい実施形態において、一口は、水約大さじ一杯（１５ｍｌ）を含むことができる。一口は、水（液体）約２から約３０ｍｌ、約１０から約１５ｍｌ（大さじ１杯）、または約１３ｍｌであるのが好ましい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定して、１０重量％以下、７．５重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、または１．５重量％以下の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量によって決定して、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、０．１から１０重量％、０．２から７．５重量％、０．５から５重量％、０．５から４重量％、または１から３重量％の水分を含む。これら様々な限界の組合せが全て本明細書の範囲内である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、マトリクスの全体の硬さは（ＵＳＰ＜１２７＞による錠剤破壊力アッセイによって決定して）、０．５ｋｐから約５ｋｐ、または約０．５ｋｐから約２ｋｐの範囲である。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、少なくとも０．５ｋｐ、少なくとも１．０ｋｐ、または少なくとも１．５ｋｐである。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、わずか３．０ｋｐ、わずか２．０ｋｐ、またはわずか１．０ｋｐである。いくつかの実施形態において、剤形は、錠剤硬度試験機に対して数値的な結果をもたらさずに、取扱いおよび投与に十分であることが見出される。
【００４１】
摩損性の語は、機械的侵襲時に、マトリクスが外縁および表面から材料を失う傾向である。硬さが増大すると摩損性は低下する。いくつかの実施形態において、剤形は、ＵＳＰ＜１２１６＞に従って、および以下にさらに記載する通りに決定して、約２５％未満、好ましくは約１０％未満の摩損性を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、マトリクスの多孔率は、剤形の体積の、約１０％から約９０％、または約３０％から約７０％の範囲である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、剤形のかさ密度は（測定および／または計算によって決定して）、１５０（ｍｇ／ｍＬ）から約１３００（ｍｇ／ｍＬ）、または約４００（ｍｇ／ｍＬ）から約１０００（ｍｇ／ｍＬ）の範囲である。
【００４４】
本発明の急速分散性の剤形は、３次元印刷（３ＤＰ）のプロセスによって作製される。物品の３次元印刷に適する装置のアセンブリは市販されており、またはすでに用いられている：Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｚ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓ  ３ＤＰおよびＨＤ３ＤＰ（商標）システム（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）、Ｔｈｅ  Ｅｘ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ｉｒｗｉｎ、ＰＡ）、Ｓｏｌｉｇｅｎ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）、ＴＤＫ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（千葉県、日本）、Ｔｈｅｒｉｃｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ａｋｒｏｎ、ＯＨ、現在Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓの一部）、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ａｎａｌｙｓｉｓ＆Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｔｅｍｐｅ、ＡＺ）、Ｓｔｒａｔａｓｙｓ、Ｉｎｃ．’ｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（商標）システム（Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ）、Ｏｂｊｅｔ  Ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡまたはＲｅｈｏｖｏｔ、Ｉｓｒａｅｌ）、Ｘｐｒｅｓｓ３Ｄ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、および３Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ’  Ｉｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）。他の適切な３ＤＰシステムは、Ｕ．Ｓ．第２００８０２８１０１９号、第２００８０２７７８２３号、第２００８０２７５１８１号、第２００８０２６９９４０号、第２００８０２６９９３９号、第２００８０２５９４３４号、第２００８０２４１４０４号、第２００８０２３１６４５号、第２００８０２２９９６１号、第２００８０２１１１３２号、第２００８０１９２０７４号、第２００８０１８０５０９号、第２００８０１３８５１５号、第２００８０１２４４６４号、第２００８０１２１１７２号、第２００８０１２１１３０号、第２００８０１１８６５５号、第２００８０１１０３９５号、第２００８０１０５１４４号、第２００８００６８４１６号、第２００８００６２２１４号、第２００８００４２３２１号、第２００７０２８９７０５号、第２００７０２５９０１０号、第２００７０２５２８７１号、第２００７０１９５１５０号、第２００７０１８８５４９号、第２００７０１８７５０８号、第２００７０１８２７９９号、第２００７０１８２７８２号、第２００６０２６８０５７号、第２００６０２６８０４４号、第２００６０２３０９７０号、第２００６０１４１１４５号、第２００６０１２７１５３号、第２００６０１１１８０７号、第２００６０１１０４４３号、第２００６００９９２８７号、第２００６００７７２４１号、第２００６００３５０３４号、第２００６００３０９６４号、第２００５０２４７２１６号、第２００５０２０４９３９号、第２００５０１７９７２１号、第２００５０１０４２４１号、第２００５００６９７８４号、第２００５００６１２４１号、第２００５００５９７５７号、第２００４０２６５４１３号、第２００４０２６２７９７号、第２００４０２５２１７４号、第２００４０２４３１３３号、第２００４０２２５３��８号、第２００４０１８３７９６号、第２００４０１４５７８１号、第２００４０１４５６２８号、第２００４０１４３３５９号、第２００４０１４１０４３号、第２００４０１４１０３０号、第２００４０１４１０２５号、第２００４０１４１０２４号、第２００４０１１８３０９号、第２００４０１１２５２３号、第２００４００１２１１２号、第２００４０００５３６０号、第２００４０００５１８２号、第２００４０００４６５３号、第２００４０００４３０３号、第２００４０００３７４１号、第２００４０００３７３８号、第２００３０１９８６７７号、第２００３０１４３２６８号、第２００２０１２５５９２号、第２００２０１１４６５２号、第２００２００７９６０１号、第２００２００６４７４５号、第２００２００３３５４８号、第２００２００１５７２８号、第２００１００２８４７１号、および第２００１００１７０８５号；米国特許第５，４９０，９６２号、第５，２０４，０５５号、第５，１２１，３２９号、第５，１２７，０３７号、第５，２５２，２６４号、第５，３４０，６５６号、第５，３８７，３８０号、第５，４９０，８８２号、第５，５１８，６８０号、第５，７１７，５９９号、第５，８５１，４６５号、第５，８６９，１７０号、第５，８７９，４８９号、第５，９３４，３４３号、第５，９４０，６７４号、第６，００７，３１８号、第６，１４６，５６７号、第６，１６５，４０６号、第６，１９３，９２３号、第６，２００，５０８号、第６，２１３，１６８号、第６，３３６，４８０号、第６，３６３，６０６号、第６，３７５，８７４号、第６，５０８，９７１号、第６，５３０，９５８号、第６，５４７，９９４号、第６，５９６，２２４号、第６，７７２，０２６号、第６，８５０，３３４号、第６，９０５，６４５号、第６，９４５，６３８号、第６，９８９，１１５号、第７，２２０，３８０号、第７，２９１，００２号、第７，３６５，１２９号、第７，４３５，３６８号、第７，４５５，８０４号、第７，８２８，０２２号、第８，０１７，０５５号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２６０２６号、第ＷＯ９８／０４３７６２号、第ＷＯ９５／０３４４６８号、第ＷＯ９５／０１１００７号；および、その構築のため円柱状の（放射状または対極の）座標に基づく（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ−ｂａｓｅｄ）システムを使用する欧州特許第１，６３１，４４０号に開示されている。これら参考の各々の開示全体が本明細書に組み入れられる。
【００４５】
本明細書に記載する３ＤＰプロセスは、粉末の層を形成する粉末成層系、および印刷液を粉末の層に予め決定したパターンに従って適用し、それにより増加性に印刷された層を形成する印刷系を必要とする。印刷液は、粉末の結合型粒子、すなわち１つもしくはそれ以上の製薬上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分によって相互に接着している粒子を形成するように働く。増加性に印刷された層は、本発明の剤形を垂直に構築するように別のものの頂部上に形成されたものであり、それにより複数の増加性に印刷された層を含む剤形を形成する。粉末を拡散し、液滴を堆積させるプロセスを、剤形に所望の数の層が完了するまで繰り返す。ある層から隣接する他の層に印刷液が吸い出されて、その結果１つもしくはそれ以上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分が両方の隣接する層に接着するため、層は相互に接着する。最初の３次元構造が完了した後、残りの印刷液を、乾燥により剤形から除去し、または剤形において減少させる。乾燥プロセスの間に溶媒を蒸発させると、凝固した結合剤により結合されているバルク材料の粒子および／または１つもしくはそれ以上の有効成分および／またはあらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含めた他の成分を含む３次元構造を有するマトリクスが残る。
【００４６】
３次元印刷のプロセスは通常、周囲温度で行う。プロセスは、生物学的に適合性の有機の水性溶媒を含めた、様々な印刷液を利用することができる。プロセスは相加的であり、それにより顕微鏡的な特徴が層ごとに組み入れられ、広範囲の可能な構造をミリメートル以下のスケールで正確に構築できるようになる。顕微鏡的な特徴および巨視的な形状の両方を同時に制御するための３次元印刷を用いて、本発明の独特な薬物送達系を得る。
【００４７】
本発明の剤形の３次元印刷に特に適する印刷アセンブリには、構築モジュールの孔内に配列される、増加性の高さ調節可能なプラットホームを各々が有する構築モジュール、粉末成層系、印刷系、印刷液除去系、および剤形取扱い系が含まれる。
【００４８】
一般に、急速に分散する剤形のマトリクスを調製するのに用いる３次元印刷プロセスでは、少なくとも２つの構成成分が用いられる。第１の構成成分は、増加性の粉末層に含まれるべきバルク粉末材料である。第２の構成成分は、印刷ヘッドにより粉末層上に分散される印刷液（場合により、印刷液は結合剤も含むことができる）である。いくつかの実施形態において、バルク粉末材料は、薬学的に許容される賦形剤、およびトピラマートの１つまたはそれ以上からなる。
【００４９】
マトリクスの少なくとも１つの構成成分は、完成した３次元マトリクス中でバルク粉末の粒子を一緒に結合させる「接着剤」として働かなければならない。接着剤は、バルク粉末の粒子間に接着を生成する。取扱い、貯蔵、および投与の条件下で剤形が固定された形状（形状寸法）を維持できるようにするのがこの接着である。粒子の結合の強度および程度は、粉末層中または印刷液によって堆積したいずれかの接着剤の比率に依存し、堆積した液体の量の関数である。接着の語は、バルク材料の粒子の、結合剤または有効成分の粒子など、相互のまたは存在する別の材料の粒子に対する、接続（ｂｏｎｄｉｎｇ）または結合を意味する。接着剤がマトリクスに含まれ得る様々な方法が存在する。本発明は、これらの様々な方法の１つまたは２つ以上の組合せを企図するものである。
【００５０】
マトリクスを調製する方法のいくつかの実施形態において、接着剤は、バルク粉末中、印刷液中、または両方に存在する。印刷液中の接着剤は、バルク粉末中の接着剤と同じでも、または異なっていてもよい。
【００５１】
接着剤は薬学的に許容される結合剤であってよい。印刷液中に接着剤として「結合剤」を含めることにより、結合性の溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）における結合剤を除いてそれ以外は同じ剤形の内部微細構造と異なる剤形の内部微細構造、特に孔サイズがもたらされる。印刷時に溶媒が蒸発すると、結合剤は固体残留物として残り、これが粉末粒子（例えば、崩壊剤または薬物の粒子）間のボイドスペースを占める。得られる構造は、印刷液中に結合剤なしで製作された剤形に比べて密度が高くなる。
【００５２】
本発明は、担体、結合剤、および薬物を含む、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを含む、急速に分散する固体剤形を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは：（ａ）１つまたはそれ以上の結合剤、１つまたはそれ以上の甘味剤、１つまたはそれ以上の湿潤剤、１つまたはそれ以上の流動促進剤、場合により１つまたはそれ以上の崩壊剤、および薬物の粉末化した混合物を、あらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤と一緒に準備する工程と；（ｂ）粉末化した混合物の増加性の層を形成させる工程と；（ｃ）印刷液の増加性の層の液滴を、あらかじめ決定されたパターンにしたがって適用して、印刷された増加性の層を形成させる工程と；（ｄ）（ｂ）および（ｃ）をあらかじめ決定された回数繰返し、それにより３次元印刷された湿性のマトリクスを提供する工程と；（ｅ）湿性のマトリクスから印刷液を除去し、それにより本明細書に特定する範囲内の、組成、含水量、多孔率、全体のかさ密度、硬さ、マトリクス分散時間、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物溶解時間、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの分散挙動、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態学的挙動、構造、増加性の層の厚さ、薬物粒子径、崩壊剤粒子径、薬物含量、および／または摩損性を有する、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを提供する工程を含む。
【００５３】
本発明の剤形は、対象の頬側口腔中の剤形の配置を促進するように、望みどおりにさらに成形してもよい。このような実施形態の一つは、ウエハー様の形状、ドーナツ、環、チューブ、立方体、球状体、楕円体、または長方形の箱であってよい。いくつかの実施形態において、ドーナツの形状が、同様の体積および組成であるが貫通孔のない形状に対する分散時間を改善し得る。これらの実施形態の場合によっては、分散時間または崩壊時間が５０〜８０％短縮し得る。
【００５４】
図１は、連続的に形成された増加性の層の結合型バルク材料（２〜３）を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形（１）の断面正面図を示す。外部表面（３）が中央ポーション（２）を被覆する。外部表面は内部ポーションよりも硬い。この剤形は、３次元印刷された複数の増加性の層によって作製される。底部の増加性の層は下部表面を規定し、上部の増加性の層は上部表面を規定し、外周の表面（中央ポーションの左および右）は内部ポーションよりも硬い。より高い飽和レベル、より高含量の結合剤を用いて、または別の方法で本明細書に記載する通りに、硬さの増大を実現する。中央ポーションの増加性の層の周囲の硬さの増大は、周囲の飽和レベルおよび／または結合剤の含量を増大することにより実現されるが、それぞれの増加性の層の中央（周囲ではないポーション）では実現されない。
【００５５】
図２は、３次元印刷されたマトリクスから作製した口内分散性の剤形（５）の代替的な実施形態の断面正面図を示す。底部の増加性の層は下部表面（８）を規定し、上部の増加性の層は上部表面（７）を規定し、複数の増加性の層を含む内部ポーション（６）よりも硬い。剤形（１）および（５）は、中央の増加性の層を印刷するのに用いたプロセスが主に異なり、（６）の層には硬さの増大した周囲がない。
【００５６】
図３Ａ〜３Ｅは、本発明の３ＤＰの口内分散性のマトリクスの印刷された増加性の層を調製するのに用いることができる３つの異なる印刷パターンの平面図を示す。各印刷パターンを円形であるとして示すが、実質的にあらゆる形状寸法、例えば、円、楕円、四角、三角、長円などを用いることができる。図３Ａは、第１のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、充満した、重い、または高い飽和レベルが用いられる。図３Ｂは、第２のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、中度の、低い、軽い、またはより低い飽和レベルが用いられる。第２のソリッドパターンは、飽和レベルが低いため、グレースケールパターンと呼ばれる。図３Ｃは、印刷液を印刷エリアの周囲に適用するが、印刷エリアの中央に向かって適用しない、環状の（中空の）印刷パターンを示す。図３Ｄは、印刷液をより高い飽和レベルで印刷エリアの周囲に適用し、印刷エリアの中央に向かってグレースケール（減少した）飽和レベルで適用する、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せを示す。図３Ｅは、証印（ｉｎｄｉｃｕｍ）印刷パターンを示し、証印の領域以外の印刷エリア全体にわたって実質的に同じ飽和レベルを用い、印刷液は適用せず、それにより、沈み彫りまたは彫刻などの知られている技術で行うような物品中への加圧なしで、最終的な剤形の表面に沈み彫りされた証印を形成させる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、剤形は、以下のタイプの印刷された増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｃ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン；ｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および複数の層の証印印刷パターン；ｅ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層のグレースケールの印刷パターン、および複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｆ）複数の層のグレースケールの印刷パターン；ｇ）環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｈ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｉ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび複数の層の環状の印刷パターン；ｊ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン。
【００５８】
いくつかの実施形態において、剤形は、剤形のそれぞれのセクションにグループ分けされる以下のタイプの増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターンおよび環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｃ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；交互のグループの層を含む中央ポーション（１グループは複数の層の環状の印刷パターンを含み、別のグループは環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む）；および複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｅ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン。
【００５９】
剤形は、ドーナツ、環、またはチューブとして成形することもできる。図４Ａは、例示的な剤形を示し、円柱状の形状の垂直方向の軸の周囲の剤形のコアが、剤形の製造の間に残され、または除去される。穿孔（ｂｏｒｅ）または孔の直径は、３〜１０ｍｍの範囲であってよい。いくつかの実施形態において、孔は、剤形内の非印刷ゾーンを介して作製され、少なくとも１つの外部表面に到達し、そのため非結合の粉末が排出される。図４Ｂは、図４Ａの剤形の斜視図を示す。
【００６０】
剤形の物理学的性質は、増加性の粉末層の厚さ、粉末の組成、印刷液の組成、層上の印刷液の飽和レベル（印刷密度）、ならびに剤形内に含まれる賦形剤の素性および量、例えば、崩壊剤、結合剤、甘味剤、界面活性剤の素性および量を変化させることにより制御することができる。剤形の硬さ、かさ密度、崩壊時間、溶解時間、バイオアベイラビリティ、含水量、味覚、および摩損性に関して、このうちどれが結果に有効な変数であるかを決定するために、これらの変数のいくつかを試験した。結果に有効な変数には、少なくとも、薬物の量、崩壊剤の量、結合剤の量、層の厚さ、いくつかの組成物の素性、蝋様の材料の組成、および印刷液の飽和レベルが含まれることが突き止められた。
【００６１】
３次元印刷は、典型的に直交性の、異なる３つの各方向における空間の記述子を有し得る。３次元印刷では、液体が、液滴において、または液滴に類似する液体の単位において堆積し得る。液滴は、立て続けに堆積し得、これが印刷ヘッドの動きに対応する線を形成する。これらの液滴間の間隔は液滴から液滴（ｄｒｏｐ−ｔｏ−ｄｒｏｐ）の間隔である。１本の線が完了した後、先に堆積した線に隣接して別の線が堆積し得、線から線（ｌｉｎｅ−ｔｏ−ｌｉｎｅ）の間隔である距離によって、先に堆積した線と分離され得る。粉末の層上の印刷が完了した後、別の粉末層が堆積し得、各粉末層は層の厚さを有する。粉末層の厚さは第３の記述子である。
【００６２】
場合によって、液滴の間隔は、印刷系の解像度に関して記載することができ、しばしばインチあたりのドット数（ｄｐｉ）として表され、これは液滴の間隔の逆数である。例えば、３００ｄｐｉおよび６００ｄｐｉの解像度は、それぞれ液滴の間隔約８４．７ミクロンおよび約４２．３ミクロンに相当する。液滴から液滴の間隔（線内）、または線の間隔（１本の線から次の線までの液滴の間隔）、またはあらゆる他の液滴の間隔が、ｄｐｉで表現される解像度に関して記載され得る。場合によっては、剤形を作製するための層ごとの指示は、直交性の直線的な２方向の各々におけるインチあたりのドット数における解像度によって特徴付けられる、一連の画素化された画像からなっていてよい。場合によっては、これら画素化された画像は１ビットの単色の画像であり、画面上黒または白のいずれかで表すことができる、各画素が１ビットの情報（０または１）を含む、二進法または二層（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ）の画像と代替的に呼ばれる。
【００６３】
場合によっては、剤形の局在化領域における結合の相対的な量は、剤形デザインにおける「グレースケーリング」（すなわち、グレースケールの印刷パターンの使用）によって実現される。機械の指示に用いられる１ビットの単色画像の場合、グレースケーリングは、剤形の選択された領域における、または剤形の選択された層における、または剤形にわたる、「白色」画素に対する「黒色」画素の数を変えることにより実現される。あらゆる他の領域は、全ての黒色画素を用いることにより、「ソリッド」であり得る。いくつかの実施形態において、剤形デザインは、「ソリッド」の外部および「グレースケーリングされた」内部を含む。いくつかの実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の等しい間隙の黒色画素で実現され得る。他の実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間にランダムに配置された黒色画素で実現され得る。さらに他の実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の選択されたパターン（例えば、平行線、ハッシュ化（ｈａｓｈｅｄ）パターン、ドットパターン）の黒色画素で実現され得る。
【００６４】
３次元印刷では、ボクセルまたは単位体積は、速軸方向の動きにおける１つの液滴から液滴の間隔によって、遅軸方向の動きにおける１つの線から線の間隔によって、および垂直方向の１つの層の厚さによって規定され得る。この単位体積のいくらかが粉末粒子によって占められ、残りの単位体積は、ボイド体積である体積を集合的に有する空きスペースである。
【００６５】
飽和レベル（印刷密度）は、この特定のボクセルにささげられる液滴または液体単位中に分散される液体によって、この単位体積におけるどのくらいのボイドスペースが占有されるかを記述するものである。飽和レベルは、分散された液体体積の、空きスペースの体積に対するボクセルにおける比率である。一般的に、３次元印刷では、飽和レベルは、１００％とも表される１．０（ボイド体積基準）よりわずかに低く、または１．０にほぼ等しいどこかに選択され得る。飽和レベルが過剰に低いと、構造上の一体性の低下をもたらす傾向がある。飽和レベルが過剰に高いと、そこを超えて液体が堆積する液体が過剰ににじみ出す結果となる傾向がある。本発明の剤形では、印刷液を粉末層に適用する工程の間の飽和レベルは、目的の硬さおよび分散時間を提供するように適宜変動する。飽和レベルは、粉末層に対して、剤形にわたる凝集物中、または別の方法で剤形の選択された領域中、約８５％から約１２０％、約１０％から約１１０％、約１５％から約８０％、約２０％から約５０％、または約１５％から約３５％の範囲である。
【００６６】
適切な印刷装置には、連続的なジェット印刷ヘッドを有するもの、またはドロップオンデマンドの印刷ヘッドを有するものが含まれる。連続的なジェット印刷ヘッドは、液滴の連続的なジェット（中断されない連続）を提供しながら印刷液を粉末層上に堆積させる。連続的なジェット印刷ヘッドは、どの液滴が堆積するかを選択および制御するために、液滴偏向系（ｄｒｏｐｌｅｔ  ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）と組み合わせて用いることができる。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドは、そうするようにという指示（デマンド、操作コマンド）を受けた場合に、印刷液の液滴を粉末層上に堆積させるだけである。いくつかの３ＤＰ機械上では、印刷ヘッドは粉末層の表面を左から右に、スキャン速度などのあらかじめ決定された速度でスキャン（横断し、液体を選択的に適用）して液滴の線を形成させる。高スキャン速度であれば低い飽和レベルがもたらされ、低スキャン速度であれば、単位時間あたり一定の体積で印刷液が堆積するのに比べた場合、高い飽和レベルをもたらす。結合剤が印刷液中に存在する状況を考えると、印刷速度が１．０ｍ／ｓから２．０ｍ／ｓに増大すると、剤形中に堆積する印刷液の合計体積は半分に低減する。印刷速度が増大すると、かさ密度（理論上の、剤形の重量および形状寸法から計算したもの）は低減する。剤形の形状寸法および重量の同時の低減も見られる。この低下は３つの要因によるものである：（ｉ）粉末上に堆積した液滴の合計体積が低下すると、粉末中に広がる印刷液の程度の低下がもたらされる；（ｉｉ）後にとどまる印刷液からの不揮発性成分の質量の低下；（ｉｉｉ）印刷されていない粉末から分離する間に、より摩損的な剤形の辺縁から材料が失われる傾向が大きい。印刷速度を早くしても、フラッシュ時間および硬さは低下し、剤形の摩損性は増大する。印刷速度が増大すると、剤形中の印刷液からの接着剤の比率（または粉末中の接着剤の活性化のレベル）が低下するため、この結果が得られる。印刷速度の増大も、３０ｐｓｉの水銀が浸透する剤形のパーセント体積の増大（％侵入）によって説明される通り、剤形内部のボイド体積を増大する。
【００６７】
連続的なジェット印刷ヘッドを用いる場合、有効なスキャン速度は約０．５から３０ｍ／秒であり、より好ましくは約１．７５ｍ／秒である。ドロップオンデマンド型印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドの有効なスキャン速度は、約０．１から１ｍ／秒、最も好ましくは約０．１５から０．５ｍ／秒の速度でスキャンする。
【００６８】
個々の液滴の体積は所望により、変動し得る。一定の速度での印刷液の堆積に比べた場合、液滴の体積を増大すると飽和レベルは増大し、液滴の体積を低減すると飽和レベルは低減する。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約１０μｍから約１５０μｍの範囲であるのが好ましい。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約２０μｍから約３００μｍの範囲であるのが好ましい。
【００６９】
印刷ヘッドにより送達される液体の流速は、所望により変動し得る。一定の速度での印刷液の堆積に比べた場合、流速を増大すると飽和レベルは増大し、流速を低減すると飽和レベルは低減する。本明細書で論じる通り、印刷ヘッドは印刷液の液滴を堆積させて、粉末層に液滴の平行線を形成させる。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約２０μｍから約１０００μｍ、約５０から約５００μｍ、または好ましくは約１００から２００μｍの範囲である。ドロップオンデマンドのジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約２０から約３００μｍ、約４０から約１００μｍ、または好ましくは約５５から７５μｍの範囲である。
【００７０】
粉末成層系および高さ調節プラットホームは協調して、構築モジュールに粉末の増加性の薄層を形成させる。剤形の厚さ（高さ）の合計は、増加性の層の数および厚さの関数である。印刷された増加性の層の数は、５から５０の範囲であるのが典型的であり、１５から２５層が好ましい。マトリクスは、２０から５０、２０から４０、３０から４０、または３０から３５の印刷された増加性の層を典型的に含む（増加性の層から実質的になり、または増加性の層からなる）。剤形の「終端」のセクションは、１から１０、１から７、２から７、または４から６の印刷された増加性の層を典型的に含む。証印を有する終端セクションは、２から１０、２から７、または４から７の印刷された増加性の層を典型的に含む。印刷された増加性の層の釣合いは、剤形の垂直高さに関して、中央ポーションを含む。中央ポーションは、５から４０、１０から３０、１０から２０、または２０から３０の印刷された増加性の層を含むのが典型的である。
【００７１】
本明細書に記載する３ＤＰプロセスによって生成される剤形は、ＴＯＰ、および所望の性質を表す剤形を提供するのに必要とされる賦形剤の含量に従って、サイズが変動する。マトリクスが高投与量のＴＯＰを含む場合、同じパーセント値を有するがＴＯＰの投与量の低い別の３ＤＰ剤形に比べて、大型のウエハーが必要とされる。高パーセント値のＴＯＰを用いる場合、剤形の重量は対応して低減し得、逆もまた同じである。
【００７２】
増加性の層は、予め決定された高さ（垂直の厚さ）のものであり、これは０．００５インチから０．０１５インチ、０．００８インチから０．０１２インチ、０．００９インチから０．０１１インチ、１００〜３００μｍ、１００〜５００μｍ、約２００μｍ、または約２５０μｍで変動するのが典型的である。より厚い増加性の層を用いると、層の平面内および層から層の両方が確実に十分に結合するように、増大量の印刷液をその層の上に堆積させなければならない。反対に、より薄い増加性の層では、同程度の結合を得るのにより少量の印刷液を堆積させなければならない。１層あたりに堆積する印刷液の所与の量では、より厚い層の厚さを用いることで、剤形の取扱性は低下し（悪化し）、分散時間を短縮（改善）する。所与の量の液体に対して非常に厚い層を用いる場合、層欠陥が形成し得、そのため剤形は層の平面に沿って容易に破損するようになり（層間剥離）、または剤形自体が取扱いに十分な強度を全く有し得ない。いくつかの実施形態において、増加性の層の厚さは１００〜４００ミクロン、１５０〜３００ミクロン、または２００〜２５０ミクロンの範囲である。好ましい一実施形態において、層の厚さは２００ミクロンである。別の好ましい一実施形態において、層の厚さは２５０ミクロンである。
【００７３】
１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、バルク粉末材料および／または印刷液中に含まれ得る。各賦形剤は、印刷されたマトリクス中に必要とされる粒子対粒子の結合を提供するのに所望に応じて、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、部分的に水性液体可溶性、水不溶性、および水性液体不溶性の賦形剤から各発生時に独立に選択することができる。
【００７４】
唾液などの適切な水性液体の存在下で急速な分散にさらされる、多孔性の構造（結合性粒子のマトリクス）に製薬上活性な成分がゆるく収容されるようにする、小分子およびポリマーの両方の、ほとんどの薬学的に許容される賦形剤を用いることができる。本発明の３次元印刷プロセスにおける使用に適するこのような賦形剤のいくつかは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編集、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９４年）に列挙されている。
【００７５】
適切なタイプの賦形剤には、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味剤、流動促進剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、および希釈剤が含まれる。従来の製薬上の賦形剤を用いることができるが、これらは、伝統的な製薬の処理加工と正確に同じ様式で機能するとは限らない可能性がある。
【００７６】
１つまたはそれ以上の結合剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。結合剤は、粉末材料中または印刷ヘッドによって分散される印刷液中のいずれかに含まれ得る。結合剤に対するおよび／または結合剤による粒子の接着は、結合剤が印刷ヘッドから印刷液によって接触される場合、または印刷液中に結合剤が存在する（すなわち、可溶性である）場合のいずれかに生じる。結合剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。いくつかの実施形態において、印刷液は、結合剤を０〜２０重量％、５〜１５重量％、または８〜１２重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は結合剤を、＞０から１０重量％、１から５重量％、０〜３０重量％、２〜２０重量％、または５〜１５重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷されたマトリクスは結合剤を、０〜３０重量％、２〜２０重量％、または５〜１５重量％含む。いくつかの実施形態において、結合剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。適切な結合剤には、水溶性合成ポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）（酢酸ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー）、部分的にもしくは完全にアルファ化したコーンスターチ、およびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。好ましい結合剤はポリビニルピロリドン（ポビドン）である。好ましい一実施形態において、ポビドン（ポビドンＫ３０）は、およそ２７〜３２のｋ値を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態において、水溶性の希釈剤は、伝統的な結合剤を使用して、または使用せずに、マトリクスの結合を助ける。この能力における適切な希釈剤には、糖および糖アルコールまたは多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトールが含まれる。この能力における、結合を助ける希釈剤は、印刷されたマトリクス１５〜５０％、または３０〜４５％を含むことができる。好ましい一実施形態において、結合を助ける希釈剤はマンニトールである。
【００７７】
１つまたはそれ以上の崩壊剤が、場合により、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。崩壊剤は、バルク粉末中に存在することができる。いくつかの実施形態において、バルク粉末は崩壊剤を、０から３０重量％、２から２５重量％、５から１５重量％、または５から１０重量％含む。適切な崩壊剤には、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、クロスポビドン（架橋連結したポリビニルピロリドン）、またはこれらの組合せが含まれる。好ましい一実施形態において、崩壊剤は微結晶性セルロースである。適切なグレードのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）微結晶性セルロースを以下の表に概要する。剤形は、１つまたは組合せの特定したグレードを含むことができる。単一のグレードまたは組合せのグレードを含むこのような実施形態が全て企図される。
【００７８】
【表１】
0006466399.tif 000002
【００７９】
別の好ましい一実施形態において、崩壊剤はクロスポビドンである。崩壊剤がクロスポビドンだけである場合、これはバルク粉末２〜１０％を含むことができる。クロスポビドンは水不溶性の合成の架橋された、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンのホモポリマーであり、打錠などの従来の製薬上の処理加工においてスーパー崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）として用いられる。例えば、粒子径によって各グレードに区別される、ＢＡＳＦにより提供される製品種目である：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ（１１０〜１３０ミクロン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｆ（２０〜４０ミクロン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＳＦ（１０〜３０ミクロン）、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ（３〜１０ミクロン）を含めて、いくつかのグレードのクロスポビドンが入手できる。
【００８０】
結合剤および崩壊剤は、マトリクスの硬さ、摩損性、および分散時間を制御するための主要な成分である。結合剤の量が多いほど、硬さは増大し、摩損性は低くなり、分散時間は遅くなる。一方、崩壊剤の量を増大すると硬さは低減し、摩損性は高くなり、分散時間は速くなる。したがって、本発明のマトリクスは、釣合いのとれた量の結合剤および崩壊剤を含む。
【００８１】
１つまたはそれ以上の甘味剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。甘味剤は、バルク粉末中、および／またはバルク粉末を適用する印刷液中に存在し得る。少なくとも１つの甘味剤が少なくとも印刷液中に存在する場合、より効果的な味覚マスキングが観察される。印刷液およびバルク粉末は、少なくとも１つの甘味剤を共通して有し得、例えば、印刷液およびバルク粉末は各々同じ甘味剤を含み、バルク粉末はさらなる甘味剤を含む。いくつかの実施形態において、印刷液およびバルク粉末は各々、スクラロースまたはグリチルリジン酸誘導体を含む。いくつかの実施形態において、印刷液およびバルク粉末は各々スクラロースを含み、バルク粉末はグリチルリジン酸誘導体をさらに含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は、甘味剤を＞０から５重量％、または＞０から２重量％、または＞０から１．５重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷液は、甘味剤を＞０から５重量％、＞０から４重量％、＞０から３重量％、＞０から２重量％、０．１から５重量％、０．１から４重量％、０．１から３重量％、０．１から２重量％、０．５から３重量％、または１から３重量％含む。
【００８２】
適切な甘味剤は、ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（グリチルリジン酸一アンモニウム）などのグリチルリジン酸誘導体、スクラロース、他の天然または人工の甘味剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される。印刷液中の好ましい甘味剤はスクラロースである。甘味剤は少なくとも印刷液中に存在するが、バルク粉末中にも存在することができる。
【００８３】
バルク粉末中で他の目的に用いることができる、いくつかの成分も甘味を与える。この例として、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなどの希釈剤粉末がある。
【００８４】
１つまたはそれ以上の任意選択の香味剤もマトリクス中に含まれ得る。香味剤は、バルク粉末および／または印刷液中に存在することができる。印刷液中に存在する場合、香味剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。バルク粉末中に存在する場合、香味剤は、バルク粉末を調製する前に担体粉末に適用する形態において存在するのが好ましい。適切な担体粉末には、デンプン、加工デンプン、セルロース、および香味剤を吸収し、吸着し、包み込み（ｅｎｃａｓｉｎｇ）、または封入することができる他の粉末が含まれ得る。いくつかの実施形態において、印刷液は、香味剤を、０〜５重量％、０．０１〜１．０重量％、または０．０５〜０．５重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は、香味剤を組み入れた担体粉末を、０．１から１０重量％、または１から１０重量％、２から８重量％、３〜７重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷されたマトリクスは香味剤を、０〜１０重量％、０．０１〜１０重量％含む。いくつかの実施形態において、香味剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。適切な香味剤には、ペパーミント、スペアミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、柑橘類、ライム、ブドウ、サクランボ、イチゴ、チョコレート、コーヒー、またはこれらの組合せが含まれる。
【００８５】
１つまたはそれ以上の界面活性剤が、印刷液中、および／または蝋コーティングされたトピラマート粒子中に含まれ得る。界面活性剤は各発生時に独立に選択される。いくつかの実施形態において、印刷液は界面活性剤を、０から約１０重量％、＞０から約７重量％、約１から約５重量％含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、蝋コーティング中に、剤形中に含まれる蝋コーティングされた粒子の重量ベースで０．３から１５重量％、１から１２重量％、１．５〜９重量％、２〜６重量％の範囲で存在する。
【００８６】
適切な界面活性剤には、ポリソルベート（脂肪酸とエステル化したＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体））、ポロキサマー、またはこれらの組合せが含まれる。適切なポリソルベートには、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー（（ポリ）エチレンオキシドの２本の鎖が隣接する中央の（ポリ（プロピレンオキシド）を含む、例えば、ＬＵＴＲＯＬ）、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）が含まれる。
【００８７】
剤形が保存剤フリーであり得るとしても、１つまたはそれ以上の保存剤が場合により、印刷液または粉末のブレンド中に含まれていてよい。適切な保存剤には、抗真菌性または抗微生物性の保存剤、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。いくつかの実施形態において、印刷液は保存剤を０．００１から０．２％含む。
【００８８】
１つまたはそれ以上の流動促進剤がバルク粉末中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、バルク粉末は流動促進剤を、０から約２重量％、＞０から約１重量％含む。適切な流動促進剤にはヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）が含まれる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、バルク粉末中の薬学的に許容される賦形剤は、噴霧乾燥されたラクトース、フルクトース、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、およびキシリトールからなる群から選択される。これらは、希釈剤、または低親和性の結合剤とみなされ得る。これらは粉末中に、０から約７０％、約１０から約６０、または約２０から約５０％の範囲の量で含まれ得る。
【００９０】
マトリクスは、バルク粉末または印刷液のいずれかによってその中に導入されるグリセリン（グリセロール）も含むことができる。グリセリンは、湿潤剤、甘味剤、保存剤、滑沢剤、鹸化剤、または溶媒の特徴を表すことができる。本発明者らは、グリセリンは、３次元印刷された剤形中に含まれる場合、意外にも他の賦形剤と反対の挙動をすることを発見した。上記で注目した通り、開示する他の賦形剤の量を増大すると、一般的に硬さの増大をもたらし、同時に崩壊時間の延長をもたらすが；グリセリンの量を増大すると硬さの増大をもたらすが、意外にも崩壊時間を短縮する。グリセリンがこのような様式で挙動をする能力は特に有利であり、３次元印刷された口内分散性の剤形に組み入れられるあらゆる他の材料では観察されていない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、グリセリンが印刷液中に含まれる。したがって、本発明は、３次元印刷において用いるための印刷液を提供し、印刷液は、グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。本発明は、ａ）グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む印刷液を、少なくとも１つの粉末の層上に堆積させる工程と、ｂ）少なくとも１つの層中の水および溶媒の含量を低減し、それによって３次元印刷された多孔性マトリクスを形成させる工程とを含む３次元印刷の方法も提供する。本発明はまた、ａ）粉末の層を形成する層形成系；およびｂ）粉末の層の上に印刷液を堆積させる印刷液堆積系を含む、３次元印刷系を提供するものであり、印刷液は、グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、印刷液はグリセリンを、０から約２０重量％、＞０から約１５重量％、＞０から約１０重量％、または＞０から約５重量％含む。いくつかの実施形態において、マトリクスはグリセリンを、０から約２重量％、または＞０から約１重量％含む。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明のプロセスは、バルク粉末中および／または印刷液自体中の少なくとも１つの材料のための、薬学的に許容される溶媒の少なくとも１つまたは組合せを含む印刷液を使用する。印刷液は：ａ）バルク粉末中の材料のための溶媒；ｂ）印刷液中の材料のための溶媒；またはｃ）これらの組合せを含むことができる。
【００９４】
本発明のプロセスの実施形態は、印刷液が：ａ）バルク粉末中の結合剤；ｂ）印刷液中の結合剤；またはｃ）これらの組合せのための溶媒を含むものを含む。
【００９５】
印刷液は、水を、約７５から約９５重量％、または約８０から約９０重量％含むことができる。
【００９６】
印刷液は、少なくとも１つの有機溶媒を、０から約２０重量％、＞０から約２０重量％、＞０から約１５重量％、＞０から約１０重量％、＞０から約５重量％含むことができる。適切な有機溶媒はアルコールである。適切なアルコールには、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、アルコールはエタノールである
【００９７】
製薬の技術分野で用いられる化合物は、一般的に様々な機能または目的に役立つことを理解されたい。よって、本明細書で名指しする化合物が１回だけ言及され、または本明細書で１つを超える語を規定するのに用いられる場合、その目的または機能は、名指しする目的または機能のみに限定されないことを理解されたい。
【００９８】
「薬学的に許容される」の句は、本明細書で用いられて、健全な医薬上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適し、理にかなった損益比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはあらゆる他の問題もしくは合併症のない、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。
【００９９】
本明細書で用いる「誘導体」は：ａ）第１の化学物質に構造的に関連し、理論的にそれに由来する化学物質；ｂ）第１の化合物の１つの原子が別の原子もしくは原子のグループで置き換えられている場合、同様の第１の化合物から形成される化合物、もしくは別の第１の化合物から生じたことが想像され得る化合物；ｃ）親化合物に由来し、もしくは親化合物から得られ、親化合物の本質的なエレメントを含む化合物；またはｄ）同様の構造の第１の化合物から１つまたはそれ以上の工程で生成され得る化学物質である。
【０１００】
製剤の１つまたはそれ以上の構成成分は、遊離塩基、または薬学的もしくは分析上許容される塩の形態において存在し得る。本明細書で用いる、「薬学的もしくは分析上許容される塩」は、それを適宜、酸と反応させてイオン結合した対を形成させることにより修飾されている化合物を意味する。許容される塩の例には、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される従来の非毒性の塩が含まれる。適切な非毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者には知られているその他などの無機酸に由来するものが含まれる。アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者には知られているその他などの有機酸から調製される塩。他の適切な塩の一覧表は、その関連の開示を参照により本明細書に組み入れる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年、１４１８頁に見出される。
【０１０１】
本発明は、トピラマートを、それを必要とする対象に投与する方法も提供する。方法は：（ａ）本明細書に記載する、急速に分散する非圧縮のマトリクスの剤形を提供する工程と、（ｂ）剤形を、それを必要とする対象の、口などの水分を含む体腔中に挿入する工程とを含み、水分は、約１秒から約９０秒までの範囲の時間内に結合剤を溶解し、剤形を分散し、それにより剤形を体腔に分散することができる。いくつかの実施形態において、方法は、剤形を口中に配置した後、剤形を対象に、一口（小体積）の液体と一緒に投与する工程をさらに含む。
【０１０２】
本発明は、トピラマートに治療的に応答性である疾患、障害、または状態を処置する方法も提供し、方法は：ａ）本明細書に記載し、または本明細書に記載するプロセスによって作製した、３次元印刷された口内分散性のマトリクスを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。マトリクスは、トピラマート、バルク粉末、および結合剤を含み、マトリクスは小体積の液体中に分散性である。ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）に対する添付文書に詳述される、投与量および投与レジメンは、本発明の剤形を投与するのに従うことができる。
【０１０３】
上記の記載および以下の実施例に鑑みて、当業者であれば、過度の実験なしで主張どおり本発明を実践することができる。前述の事項は、本発明の実施形態を調製するためのある種の手順を詳述する、以下の実施例を参考にすればより理解されよう。これらの実施例に対して行う参照は全て、説明の目的である。以下の実施例を網羅的なものと考えてはならず、本発明が企図する多くの実施形態のうちほんの少数を単に説明するにすぎない。
【実施例１】
【０１０４】
コーティングされた粒子の調製
以下のプロセスを用いて、蝋様の材料でコーティングされたトピラマートの粒子を作製する。量で示す以下の成分を用いる。
【０１０５】
【表２】
0006466399.tif 000003
【０１０６】
トピラマートおよび蝋様の材料の溶融した混合物を噴霧凝結することにより、コーティングされた粒子を作製する。改変した実験室規模の噴霧乾燥機ＳＤ４５（Ｂｕｃｈｉ、モデルＢ−２９０）を用いることができる。
【０１０７】
賦形剤を融解することによりフィード懸濁液／溶液を調製し、次いで、撹拌しながらトピラマートを加える。噴霧凝結ユニットをオープンサイクルモードで、すなわち凝結性の窒素を再循環させずに操作する。ガスの流速をＣｏｒｉｏｌｉｓ流量計（Ｍｏｄｅｌ  Ｒ０２５Ｓ）により制御し、ガスの温度を、エタノールおよびドライアイスを収容する冷蔵庫を用いて調節した。フィード容器およびノズルの両方を、熱水を用いて温度調節する。さらにフィードパイプを全て、電気式トレース（ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｔｒａｃｉｎｇ）によって加熱して、目詰まりをもたらし得るパイプ内部の懸濁液の冷却を避ける。
【０１０８】
各バッチを開始する前に、噴霧凝結ユニットを窒素で安定化して、所望の入口温度を得る。入口温度を安定化した後、溶液／懸濁液を噴霧凝結機器中に送り込み、ノズルの先端で霧化させる。次いで、小型の液滴を、並流の凝結性窒素によって噴霧凝結チャンバーで凝結させる。生成物の凍結した粒子を含む蒸気はチャンバーを離れ、集塵器に入り、そこで殆どの固体が分離され、回収容器中に回収される。
【０１０９】
必要であれば、粘性の溶液／懸濁液の送り込みは、ホットメルト押出し機（およそ１００〜１５０℃で運転）を霧化系に連結することにより改善され得る。押出し機は溶融物を、ノズル先端を通して押し込んで霧化を起こす。その開示全文を参照により本明細書に組み入れる、Ｕ．Ｓ．７，６２５，５０７に記載されているホットメルト押出し機器のアセンブリを、本明細書に記載するコーティングされた粒子を調製するのに用いることができる。
【０１１０】
およそ５０から１００ｇの溶融した材料を、噴霧凝結ユニット中に装填する。典型的な操作条件には以下が含まれる：
凝結性窒素の温度（℃）：−４５から−２５
水温（℃）：７５〜９５
流量計における霧化窒素の高さ（ｍｍ）：２５〜６０
入口温度（℃）：−４０から−２０
出口温度（℃）：−１０から−３
気体流速（ｋｇ／ｈ）：１５〜３０
フィード（溶融）流速（ｍｌ／分）：１から１０または約５
ホットメルト押出し機（ＨＭＥ）温度（存在する場合）（℃）：９０〜１２０
ＨＭＥスクリュー回転（ｒｐｍ）：５０〜１００
【０１１１】
霧化後、溶融した材料の液滴をチャンバー中で凝結させて、トピラマートおよび賦形剤を含むコーティングされた粒子を形成する。
【実施例２】
【０１１２】
結晶化度の決定
示差走査熱量測定を用いて、材料をコーティングされた粒子に含める前および後の結晶化度のレベルを決定する。以下のプロセスを温度傾斜プロファイルに用いた。
１．−１０℃で平衡化；
２．１０℃／分で７０℃まで傾斜；
３．５分間等温；
４．１０℃／分で−２０℃まで傾斜；
５．−２０℃で平衡化；
６．６０秒ごとに±０．８℃調整；
７．２分間等温；
８．５℃／分で２５０℃まで傾斜；
９．５℃／分で−１０℃まで傾斜。
【実施例３】
【０１１３】
味覚マスキングされた３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
以下のプロセスを用いて、トピラマートの結合型コーティング粒子を含むマトリクスを含む、味覚マスキングされた３次元印刷された口内分散性の剤形を調製する。以下に指摘する量の印刷液およびバルク粉末用の成分を用いる：
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
【表４】
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【０１１６】
本明細書において知られているか、本明細書に言及する、あらゆる３次元プリンタ装置のアセンブリを用いることができた。予め決定された厚さのバルク粉末の増加性の層を、先の粉末の層の上に広げ、印刷液を、予め決定された飽和レベル、線の間隔、および印刷液の流速に従って液滴として増加性の層に適用して、その中の粒子に結合させた。マトリクスが、目的量の印刷された増加性の層を含むまで、この２工程プロセスを完了させた。
【０１１７】
以下の印刷パラメータを、Ｚ−Ｃｏｒｐ実験室規模のプリンタ（モデルＺ３１０）上で用いる。プリンタにＨＰ−１０印刷ヘッドを装着し、液滴サイズ３５μｍおよび線の間隔４５０〜６００μｍで操作する。剤形にわたってソリッド印刷パターンを用いる。印刷液の処方とバルク粉末の処方との特定の組合せを用いた。
【０１１８】
【表５】
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【０１１９】
印刷されたマトリクスを、ゆるい非印刷の粉末から分離し、印刷されたマトリクスをあらゆる適切な手段によって乾燥させて溶媒および水分の量を所望のレベルまで低下させ、それにより最終的な味覚マスキングされた３ＤＰ口内分散性の剤形を生成する。剤形の重量は、３００から１２００ｍｇまたは３３０から１０００ｍｇの範囲であった。
【０１２０】
【表６】
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【０１２１】
剤形の分散時間、硬さ、および味覚マスキングの許容度を、次いで決定する。
【実施例４】
【０１２２】
味覚マスキングされた３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
上記に記載した３ＤＰプロセスを用いて、トピラマートの結合型コーティング粒子を含むマトリクスを含む、味覚マスキングされた３次元印刷された口内分散性の剤形を調製する。以下に指摘する量の印刷液およびバルク粉末に対する成分を用いる：
【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
印刷液を、３ＤＰプロセスによってバルク粉末の増加性の層に適用して、トピラマートの結合型コーティング粒子を含むマトリクスを含む、味覚マスキングされた３次元印刷された口内分散性の剤形を調製する。
【０１２６】
【表９】
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【実施例５】
【０１２７】
増加性の層の間で多様な構造の、味覚をマスキングした３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
上記に記載した３ＤＰプロセスに従うが；増加性の層の硬さおよび組成が多様である、異なる構造の剤形を調製するために、これをいくつかの異なる方法において行うことができた。以下のプロセスは、剤形の内部ポーションの硬さに比べて、上部および下部表面の硬さが硬い剤形を提供するものであった。この戦術は、機械的性質の異なる剤形内にセクションを作製する手助けとなった。この取組みを用いて、頂部および底部の層の組成が中間の層と異なる剤形をデザインした。このデザインにより、剤形はより強力な頂部および底部の層を有することができ、それにより硬さは増大し、摩損性は低下し、硬さの低い大型の中央ポーションにより剤形が急速に分散できるようになった。
【０１２８】
方法Ａ
このプロセスでは、異なる増加性の層、または同じ増加性の層内の異なる予め規定された領域内に堆積する結合剤の量が変化した。実施例３のプロセスに従いこれらの剤形を調製したが、結合剤の濃度が異なる印刷液を用いることにより、印刷液によって粉末上に堆積する結合剤の量は、増加性の粉末層間で異なった。
【０１２９】
方法Ｂ
実施例３のプロセスに従いこれらの剤形を調製したが、粉末上に堆積する印刷液の量は増加性の粉末層間で異なった。上部および下部の増加性の層は、より大量の印刷液を受け取り、中央ポーションの増加性の層は、より少量の印刷液を受け取った。
【０１３０】
方法Ｃ
このプロセスでは、剤形の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンはグレースケールである（図３Ｂ）。
【０１３１】
方法Ｄ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、環によって取り囲まれるエリアに印刷のない、環状／中空の高飽和印刷である（図３Ｃ）。
【０１３２】
方法Ｅ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、外部の高飽和印刷によって取り囲まれる内部のグレースケール印刷の組合せである（図３Ｄ）。
【実施例６】
【０１３３】
味覚非マスキングの３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
上記のプロセスにしたがって、トピラマートの結合型非コーティング粒子を含むマトリクスを含む、味覚非マスキングの３次元印刷された口内分散性の剤形を調製する。唯一の違いは、トピラマート粒子が非コーティングであり、したがって実施例３の粒子よりもサイズが小さい。非コーティングの粒子は、コーティングされた粒子の重量のおよそ半分であるため、実質的に同じ投与量の強度を提供するにはトピラマートの重量をそれに応じて調節する。
【実施例７】
【０１３４】
剤形のキャラクタリゼーション
以下の手順を用いて、３次元印刷された固体の多孔性口内分散性のマトリクスをキャラクタリゼーションした。
【０１３５】
摩損性
錠剤摩損度試験（ｔａｂｌｅｔ  ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔ）（ＵＳＰプロトコール＜１２１６＞）を用いて、破壊に対するマトリクスの抵抗性を分析した。試験では、２５ｒｐｍで１００回回転する、直径２８５ｍｍ、深さ３９ｍｍの寸法を有するドラムを装着したＶａｎＫｅｌ摩損性測定装置（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）（モデル４５−２０００、Ｖａｒｉａｎ、ＵＳＡ）を用いた。最小数１０個の剤形を、ドラムの中央から外部壁に延びる歪曲した突出によって、各回転時に転倒した。よって、各回転時に、錠剤は回転または滑走を引き起こされ、ドラム上または相互に約１３０ｍｍ落下させられた。ゆるい粉末を全て錠剤から取り除き、１００回転の前および後にこれらをまとめて重量を測った。
【０１３６】
硬さ
マトリクスを、ＶＫ２００錠剤硬度試験機（Ｖａｒｉａｎ、ＵＳ）を用いて、ＵＳＰ＜１２７＞（第３１改定）に従って錠剤破壊力アッセイによって決定される全体の硬さについて分析した。剤形の強度または硬さは破砕試験によって測定した。剤形を試験機のジョーの間の中央に置き、剤形が破砕するまで力を適用した。破砕時の負荷をキロポンド（ｋｐ）で返した。キロポンドは、力の測定の測量単位で、１ｋｐは９．８０７ニュートンに等しい。最小数６個の剤形を試験した。
【０１３７】
分散時間
マトリクスを、５ｋｇのロードセルおよび直径１．０インチのアクリル製プローブ（Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を装着したＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  ＨＰ、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳ）を用いて、以下の通り、水性液体中の分散時間に対して分析した。剤形を、両面接着テープでプローブに接着させた。５０ｇの一定の力の下で（Ｄｏｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０００年）、５巻（４）、５７５〜５７７頁；およびＥｌ−Ａｒｉｎｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２００２年）、７巻（３）、３６１〜３７１頁）、平底アルミニウム製秤量ボート（ｗｅｉｇｈ  ｂｏａｔ）中、室温で、剤形を水３ｍｌ中に浸漬した。分散時間試験は、以下のパラメータを用いて行った。最小５個の剤形を試験した。
【０１３８】
【表１０】
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【０１３９】
いくつかの剤形に観察された分散時間は、およそ以下の通りである。
【０１４０】
【表１１】
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【０１４１】
かさ密度
マトリクスのかさ密度を、剤形の重量を測定し、その値を剤形の計算体積によって除すことにより決定した。剤形の体積を、その寸法を測定し、剤形の形状に従って適切な数式を用いることにより計算した。例えば、円柱状剤形では、その体積を、π＊ｒ２＊Ｈの式を用いて計算する（式中、ｒはウエハーの半径であり、Ｈはウエハーの高さである）。重量０．５ｇ、高さ０．６ｃｍ、および直径１．１ｃｍの剤形の体積は約０．５７ｃｍ３であり、かさ密度は約０．８７７ｇ／ｃｍ３であり、これは約８７７ｍｇ／ｍｌに等しい。
【０１４２】
トピラマートの溶解
溶解試験を、産業向け指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）（セクション３．３．２；Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ．、２０００年８月、セクションＩＩＩｃ、７頁）に従って行った。ＵＳＰ＜７１１＞の方法に従った。溶解を、以下の脱気した溶解媒体９００ｍＬ：（１）０．１Ｎ  ＨＣｌ；（２）ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムバッファー；および（３）３７℃でｐＨ６．８の０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４バッファー、を用いて、５０ｒｐｍのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いて行った。
【実施例８】
【０１４３】
３次元印刷された口内分散性の剤形のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
この方法を用いて、剤形の効能を確立した。トピラマートを含む単一剤形を、１２時間間隔で１日２回対象に投与した。剤形を対象の口中に配置し、場合により一口（５〜２０ｍｌ）の液体を対象に投与することによって、投与を行った。短時間内に剤形は対象の口中で分散した。あるいは、剤形を最小量の液体中に分散し、次いで対象に経口投与した。トピラマートの１日量の合計は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの間になる。対象の薬物動態学的プロファイルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。剤形に対する治療応答の対象のレベルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。
【０１４４】
剤形を、剤形の味覚マスキングのレベルだけに対して評価する場合、薬物動態学的プロファイルまたは治療上のプロファイルを決定する必要はない。対象は単に、剤形の味が許容できるか否かに対してコメントすればよい。
【０１４５】
本明細書で用いる「約」または「およそ」の語は、特定の値の±１０％、±５％、±２．５％、または±１％を意味するものと理解される。本明細書で用いる「実質的に」の語は、「大部分」、または「少なくとも大多数の」、または「の５０％を超えて」を意味するものと理解される。
【０１４６】
上記は、本発明の特定の実施形態を詳しく記載したものである。本発明の特定の実施形態を本明細書において説明の目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに様々な修飾を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は制限されない。本明細書に開示し、請求する実施形態は全て、本開示に鑑みて、過度の実験なしに行い、実行することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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