(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006466461.tif 000117
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、独立して、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから選択される、１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または＝Ｏであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｌ１が、不在であるか、あるいはＳＯ２またはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、これらの各々が、独立してＲ５から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ５が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニルであり、
Ｃｙ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルが、各々、独立してＲ６から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、単環式ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはキノリン−２（１Ｈ）オン−４イル−メチルであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0006466461.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
0006466461.tif 000119
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の前記化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
0006466461.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物
【化５】
0006466461.tif 000121
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物
【化６】
0006466461.tif 000122
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｃｙ２が、存在し、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、これらの各々が、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２が、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、またはピリジニルであり、これらの各々が、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ２が、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、シクロヘキシルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、及びシアノから選択され、
Ｒ６が、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルから選択され、Ｒ６が、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｃｙ１が、
【化７】
0006466461.tif 000123
であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｃｙ２が、
【化８】
0006466461.tif 000124
であり、
Ｒ１２が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロ、ジハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１３が、ハロまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１４が、ハロ、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルである、請求項１〜９及び１１〜１４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２〜Ｒ１４が、各々、ＣＦ３である、請求項１５に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、下記式の化合物
【化９】
0006466461.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
対象における１つ以上の疾患または障害の治療における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性繊維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪症、脂肪組織関連性炎症、インスリン耐性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド耐性喘息、グレーブス病、強膜炎、大鬱病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、癲癇、アルツハイマー病、睡眠の変化及び／または概日リズムと関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、骨関節炎、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリープ症、ならびに癌から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記疾患または障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド耐性喘息、及びリウマチ性関節炎から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年２月３日出願の米国仮出願第６１／９３５，１６２号及び２０１４年３月２６日出願の米国仮出願第６１／９７０，６３７号の出願日の利益を主張する。前述の出願の全内容は、本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規のレチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（「ＲＯＲγ」または「ＲＯＲガンマ」）阻害剤、それらの調製のためのプロセス、これらの阻害剤を含有する薬学的組成物、ならびにＲＯＲγによって媒介される炎症性、代謝性、自己免疫性、及び他の疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーにおける転写因子のサブファミリーである（Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｊｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６，１６，３１３−３５５）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）、及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）から成り、これらは、各々個別の遺伝子によってコードされる（ヒトにおいては、それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、及びＲＯＲＣ、マウスにおいては、それぞれ、ｒｏｒａ、ｒｏｒｂ、及びｒｏｒｃ）。ＲＯＲは、大部分の核内受容体によって共有される４つの主要ドメインである、Ｎ末端ドメイン、２つの亜鉛フィンガーモチーフから成る高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。各ＲＯＲ遺伝子は、Ｎ末端ドメインが異なるだけのいくつかのアイソフォームを生成する。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム、ＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）を有する。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１及び／またはＲＯＲγｔを指す。ＲＯＲγ１は、胸腺、筋、腎臓、及び肝臓を含む様々な組織で発現するが、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞中でのみ発現し、胸腺細胞増殖及びいくつかの二次リンパ組織の発達に重要な役割を有し、Ｔｈ１７細胞分化の主要調節因子である（Ｊｅｔｔｅｎ，２００９，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，７：ｅ００３，ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３，Ｅｐｕｂ  ２００９  Ａｐｒ  ３）。
【０００４】
Ｔｈ１７細胞は、炎症性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を選択的に産生する、ヘルパーＴ細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞及びそれらのエフェクター分子、例えば、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＣＣＬ２０は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー、及び喘息などのいくつかの自己免疫性及び炎症性疾患の病因と関連付けられる（Ｍａｄｄｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８１：８−１８）。最近の発見は、座瘡の病因におけるＩＬ１７及びＴｈ１７細胞の役割を裏付けている（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３０７−１０，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００、Ａｇａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，  Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３４（２）：３６６−７３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  ７）。Ｔｈ１７細胞は、子宮内膜症、慢性炎症性疾患と関連付けられる炎症の強力な誘導因子でもある（Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５１：５４６８−５４７６、Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．，Ｊｕｌ；９６（１）：１１３−７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｙ  ２０）。加えて、Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、アジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）のマウス自己免疫モデルにおいて主要な役割を有する（Ｂｅｄｏｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３：９８６７８９．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  ２６）。Ｔｈ１７細胞は、炎症性及び自己免疫性疾患プロセス中に活性化され、他の炎症細胞型、特に好中球に、標的組織における病理を媒介させる原因である（Ｍｉｏｓｓｅｃ＆Ｋｏｌｌｓ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，１１：７６３−７７６、Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：４８５−５１７）。異常なＴｈ１７細胞機能は、多発性硬化症及びリウマチ性関節炎を含む様々な自己免疫性疾患に関与している。自己免疫性疾患は、エフェクター細胞と制御性Ｔ細胞との間の均衡の崩壊によって生じると考えられている（Ｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：１５１５−１５１９，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｊｕｌｙ  ９）。Ｔｈ１７細胞分化及びＴｈ１７細胞の病因的役割に対するＲＯＲγｔの重要性は、ＲＯＲγｔ欠乏マウスが、Ｔｈ１７細胞をほとんど有さず、ＥＡＥの重症度の低減を有するという事実から明らかである（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ，１２６：１１２１−１１３３）。
【０００５】
概日リズムは、体内概日時計によって調節される行動変化及び生理学的変化の毎日の周期である。ある数の研究は、核内受容体（ＲＯＲγを含む）機能及び発現、概日調節回路、ならびに様々な生理学的プロセスの調節の間の関連を確立した（Ｊｅｔｔｅｎ（２００９）ｏｐ．ｃｉｔ．）。
【０００６】
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）は、Ｔリンパ球によって調節される慢性炎症性疾患である。ＯＳＡＳ患者は、末梢Ｔｈ１７細胞周波数、ＩＬ−１７、及びＲＯＲγｔレベルの著しい増加を有する（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．，８１５３０８，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／８１５３０８，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｄｅｃ  ３１）。
【０００７】
ある数の研究は、癌におけるＲＯＲの役割の証拠を提供している。ＲＯＲγの発現が不足しているマウスは、頻繁に肝臓及び脾臓へと転移する胸腺リンパ腫の高発生率を呈する。腫瘍微小環境におけるＴｈ１７関連遺伝子（ＲＯＲγを含む）の高発現及び高レベルのＴｈ１７細胞は、肺癌、胃癌、乳癌、及び結腸癌を含む様々な癌における予後不良と相関することが示されている（Ｔｏｓｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７１：１２６３−１２７１，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ８、Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，５８：１１８−１２４，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０２６−０１３−８４８３−ｙ，Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｊａｎ  ９、Ｃａｒｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８６：３４６２−３４７１，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｆｅｂ  ７、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６３：２２５−２３３，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｊｕｎ  ６）。
【０００８】
ＲＯＲγはまた、脂質／グルコース恒常性において調節的な役割を有し、代謝症候群、肥満（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，３：６３７−６５１）、肝脂肪症、インスリン耐性、及び糖尿病に関与することが特定されている。
【０００９】
炎症、代謝、概日効果、癌、ならびに自己免疫性疾患及び障害の病因におけるＲＯＲγの役割についての更なる裏付けは、以下の参照文献において見出すことができる：Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４：１４１−１４８、Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４：１−８、Ｈｕｈ＆Ｌｉｔｔｍａｎ，２０１２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４２：２２３２−２２３７、Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１１４３：１８８−２１１、Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２２：２２５２−２２５６、Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｕｅｄａ，２００２，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎ．，９：１１６７−１１７１、Ｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，２１：２０４−２１１。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＲＯＲγが疾患の病因において果たす役割という点では、ＲＯＲγ活性ならびにＩＬ１７産生を含むＴｈ１７細胞分化及び活性の阻害が治療的利益となるであろう。したがって、ＲＯＲγ活性を阻害し、それにより、炎症、自己免疫、代謝、概日効果、癌、ならびにＲＯＲγによって媒介される他の疾患、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、ステロイド耐性喘息、及びリウマチ性関節炎などの治療における有用性を有する化合物を調製することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本明細書に記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される組成物がＲＯＲγの有効な阻害剤であることがここで見出された（例えば表２を参照されたい）。かかる化合物は、式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１】
0006466461.tif 000002
【００１３】
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、ｎ、ｍ、Ｃｙ１、及びＣｙ２の各々は、本明細書に定義及び記載の通りである。
提供される化合物、及びそれらの薬学的に許容される組成物は、ＲＯＲγの逆作動薬または拮抗薬であり、様々な疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。かかる疾患、障害、または状態としては、本明細書に記載のものが挙げられる。
【００１４】
提供される化合物は、単独で（即ち、単剤療法）、または本明細書に記載の症状のうちの任意のものを治療するのに有効な１つ以上の他の治療薬との組み合わせで使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化２】
0006466461.tif 000003
【００１７】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、独立して、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから選択される、１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または＝Ｏであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
Ｌ１が、不在であるか、あるいはＳＯ２またはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｃｙ１が、不在であるか、あるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが、各々、独立して、Ｒ５から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｃｙ２が、不在であるか、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルが、各々、独立してＲ６から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ、単環式ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロフェニル、ハロフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはキノリン−２（１Ｈ）オン−４イル−メチルであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
２．化合物及び定義
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００１８】
単独で、または例えば「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、別途指定のない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和一価直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。「一価」は、分子の残りに一点で結合していることを意味する。
【００１９】
「ハロアルキル」または「ハロシクロアルキル」は、ハロゲンが、独立して、フッ素、塩素、及び臭素から選択される、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含む。
単独で、またはより大きい部分の一部として使用される「シクロアルキル」及び「脂環式」は、別途指定のない限り３〜１０個の炭素環原子を有する、本明細書に記載の飽和環式脂肪族単環式または二環式環系を指す。単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。指定されるときは、シクロアルキルまたは脂環式基上の任意選択の置換基が任意の好適な位置に存在し得、例えば、シクロアルキルまたは脂環式基が結合する位置を含み得ることが理解される。
【００２０】
単独で、またはより大きい部分の一部として使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、別途指定のない限り合計で３〜１０個の環員を有する全ての炭素原子を含む、飽和、部分飽和、または芳香環系を指す。指定されるときは、炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式上の任意選択の置換基が任意の好適な位置に存在し得、例えば、シクロアルキルが結合する位置を含み得ることが理解される。
【００２１】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」においてなど、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、別途指定のない限り合計で６〜１０個の環員を有する、芳香族炭素環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」、「アリール基」、「アリール部分」、または「アリールラジカル」という用語と互換的に使用され得る。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指し、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。指定されるときは、アリール基上の任意選択の置換基が任意の好適な位置に存在し得、例えば、アリールが結合する位置を含み得ることが理解される。
【００２２】
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、もしくは「ヘテロアリールアミノアルキル」においてなど、より大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ラジカルを指し、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルインドリジニル、プリニルナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という用語と互換的に使用され得る。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある、芳香族複素環が１つ以上のアリール環に縮合される基も含む。非限定的な例としては、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、及びキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。指定されるときは、ヘテロアリール基上の任意選択の置換基が任意の好適な位置に存在し得、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含み得ることが理解される。
【００２３】
「ヘテロシクリル」という用語は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４、５、６、及び７員の飽和または部分的不飽和複素環式環を意味する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用される。ヘテロシクリル環は、そのペンダント基に、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にて結合し得る。かかる飽和または部分的不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。別途指定のない限り、二環式ヘテロシクリル基は、例えば、別の不飽和複素環式ラジカルまたは芳香環もしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和複素環式ラジカル、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどを含む。指定されるときは、ヘテロシクリル基上の任意選択の置換基が任意の好適な位置に存在し得、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置を含み得ることが理解される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
【００２５】
開示の化合物のあるものは、様々な立体異性形成で存在し得る。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、それらが、キラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むために、鏡像が重なり合うことができない、立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、かつ重なり合うことができない分子の対を意味する。ジアステレオイソマーは、２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含む立体異性体である。構造式中の「＊」という記号は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の構成を表す。故に、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対的構成を示す。
【００２６】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、かかる混合物が光学活性を呈さない、即ち、それらが偏光平面を回転させない、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味する。
「幾何異性体」が、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系に対する関係における置換原子の配向において異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側上の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に配向される）構成にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する構成を示す。
【００２７】
本発明の化合物は、個々の鏡像異性体として、エナンチオ特異的合成か、鏡像異性体豊富化混合物からの分解かのいずれかによって調製され得る。従来の分解技法は、光学活性酸を使用して鏡像異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（次いで、遊離塩基の分別結晶及び再生成）、光学活性アミンを使用して鏡像異性体対の各鏡像異性体の酸性型の塩を形成すること（次いで、遊離酸の分別結晶及び再生成）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して鏡像異性体対の鏡像異性体の各々のエステルまたはアミドを形成すること（次いで、クロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去）、あるいは様々な周知のクロマトグラフ法を使用して、出発材料または最終産生物のいずれかの鏡像異性体混合物を分解することを含む。
【００２８】
開示の化合物の立体化学が構造によって指名されるかまたは示されるとき、指名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体と比べて、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体が構造によって指名されるかまたは示されるとき、指名されたまたは示された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントは、鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量とを合わせたものに対する鏡像異性体の重量の割合である。
【００２９】
開示の化合物が、立体化学を示さずに、構造によって指名されるかまたは示されるとき、化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有し、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１個の鏡像異性体、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体と比べて１個の鏡像異性体において豊富化された混合物を包含することを理解されたい。
【００３０】
開示の化合物が、立体化学を示さずに、構造によって指名されるかまたは示され、少なくとも２個のキラル中心を有するとき、名称及び構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマーの対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数化）と比べて１個のジアステレオマーが豊富化されるジアステレオマーの混合物、他のジアステレオマー対（複数可）と比べて１個のジアステレオマー対が豊富化されるジアステレオマー対の混合物を包含する。
【００３１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬品における使用に対しては、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性塩または塩基性／カチオン性塩を含む。
【００３２】
薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。
【００３３】
薬学的に許容される酸性／カチオン性塩としては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシラートが挙げられる。
３．例示的化合物の説明
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００３４】
【化３】
0006466461.tif 000004
【００３５】
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は上記の通りである。
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物
【００３６】
【化４】
0006466461.tif 000005
【００３７】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（ＩＩ）中の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第３の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００３８】
【化５】
0006466461.tif 000006
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（ＩＩＩ）中の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第４の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【００４０】
【化６】
0006466461.tif 000007
【００４１】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（ＩＶ）中の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第５の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
【００４２】
【化７】
0006466461.tif 000008
【００４３】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（Ｖ）中の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第６の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
【００４４】
【化８】
0006466461.tif 000009
【００４５】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（ＶＩ）中の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第７の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００４６】
【化９】
0006466461.tif 000010
【００４７】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、構造式（ＶＩＩ）の変数は、式（Ｉ）について記載した通りである。
第８の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＲ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、式中、変数の残りは、式（Ｉ）において記載した通りである。
【００４８】
第９の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ２は、存在し、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、式中、変数の残りは、式（Ｉ）または第８の実施形態に記載の通りである。
【００４９】
第１０の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ２は、フェニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、またはピリジニルであり、これらの各々は、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、式中、変数の残りは、式（Ｉ）及び第８または第９の実施形態に記載の通りである。
【００５０】
第１１の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ１は、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシド、ピリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルであり、これらの各々は、独立してＲ５から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、または第１０の実施形態に記載の通りである。
【００５１】
第１２の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ１は、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシド、ピリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルである、これらの各々は、独立してＲ５から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、式中、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニルであり、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、または第１１の実施形態に記載の通りである。
【００５２】
第１３の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＲ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ｎは、１または２であり、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、これらの各々は、独立してＲ５から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、式中、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニルであり、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態に記載の通りである。
【００５３】
第１４の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ２は、独立してＲ６から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、シクロヘキシルであり、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態に記載の通りである。
【００５４】
第１５の実施形態では、Ｒ５は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒ６は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルから選択され、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態に記載の通りである。
【００５５】
あるいは、Ｒ５は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、及びシアノから選択され、
Ｒ６は、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択され、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態に記載の通りである。別の代替手段では、Ｒ５は、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルから選択され、Ｒ６は、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾリル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択され、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態に記載の通りである。
【００５６】
第１６の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ１は、
【００５７】
【化１０】
0006466461.tif 000011
【００５８】
であり、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態に記載の通りである。
【００５９】
第１７の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＣｙ２は、
【００６０】
【化１１】
0006466461.tif 000012
【００６１】
であり、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、ハロ、ジハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１４は、ハロ、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または２−メチル−２Ｈ−テトラゾリルであり、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１５、または第１６の実施形態に記載の通りである。
【００６２】
第１８の実施形態では、Ｒ１２〜Ｒ１４は、各々、ＣＦ３であり、式中、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１５、第１６、または第１７の実施形態に記載の通りである。
【００６３】
第１９の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のＲ２は、イソプロピルであり、変数の残りは、式（Ｉ）、及び第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態に記載の通りである。
【００６４】
第２０の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
【００６５】
【化１２】
0006466461.tif 000013
【００６６】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌ１は、不在であり、Ｃｙ１は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノで置換されていてもよい、フェニルであり、ｎは、０または１であり、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ｍは、０または１であり、Ｃｙ２は、各々、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、またはＣＮで置換されていてもよい、フェニルまたはシクロヘキシルである。
【００６７】
本発明の化合物の特定の例は、実施例において提供する。薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物の中性型が本発明に含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物による有効量の化合物を患者に投与するステップを含む。
４．使用、製剤化、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態に従うと、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を使用して、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する対象（例えば、ヒト）を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、提供される組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、それが生体試料または対象においてＲＯＲγに対する逆作動薬または拮抗薬として有効である量である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、かかる組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。一部の実施形態では、提供される組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。
【００６８】
「薬学的に許容される担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物性脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入、吸入噴霧、局所、直腸内、経鼻、口腔内、経腟、または埋め込み型貯留部によって、投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技法を含む。
【００７０】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈在を含有してもよく、これらは、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、ならびにこれらの混合物などである。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【００７１】
注射可能な調製剤、例えば、注射可能な滅菌の水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合され得る。滅菌の注射可能な調製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションであってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として伝統的に用いられている。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能剤の調製に使用される。
【００７２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【００７３】
提供する化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の懸濁液を使用することで達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは今度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物製剤の遅延した吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することで作製される。化合物対ポリマーの割合及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル及びポリ無水物が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【００７４】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が挙げられる。かかる固形剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤在、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００７５】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、柔ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬学的製剤化技術において既知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延式で、活性成分（複数可）のみを放出するか、または活性成分（複数可）を選択的に放出する、組成物のものでもあり得る。使用され得る組成物の埋め込みの例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポルエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、柔ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【００７６】
提供される化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤によるマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤化技術において既知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。かかる固体剤形においては、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる固体剤形はまた、通常の慣行がそうであるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延式で、活性成分（複数可）のみを放出するか、または活性成分（複数可）を選択的に放出する、組成物のものでもあり得る。使用され得る組成物の埋め込みの例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性化合物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体及び任意の必要な防腐剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であることが企図される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の身体への制御された送達をもたらすという更なる利点を有する。かかる剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤を使用して、皮膚を通る化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかによって制御することができる。
【００７８】
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化されてもよい。かかる製剤は、食べ物と共に、または食べ物なしで投与され得る。一部の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食べ物なしで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食べ物と共に投与される。
【００７９】
担体物質と組み合わせて単一の剤形の組成物を製造してもよい提供される化合物の量は、治療される患者及び投与の特定の様式に応じて異なることになる。
任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、年齢、体重、全般的健康、性別、食生活、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、治療にあたる医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することになることも理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存することになる。
【００８０】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概して、ＲＯＲγの阻害に有用である。故に、一部の実施形態では、本発明は、提供される化合物または組成物を投与することを含む、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性、及び自己免疫性疾患または障害を治療する方法を提供する。より具体的には、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＲＯＲγの逆作動薬または拮抗薬として作用する。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の逆転、緩和、その発症の遅延、あるいはその進行の阻害を指す。一部の実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発現した後で行われ得、これは即ち、治療的処置であり得る。他の実施形態では、治療は、症状のないときに行われ得る。例えば、治療は、症状の発症前に感受性のある個人に（例えば、症状の経歴を考慮して、及び／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を踏まえて）行われ得、これは即ち、予防的処置であり得る。治療はまた、症状が解消した後で、例えばそれらの再発を防止するかまたは遅延させるために、継続されてもよい。
【００８２】
本発明の方法に従って治療可能な疾患及び状態としては、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性、及び自己免疫性疾患または障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患及び状態としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性繊維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪症、脂肪組織関連性炎症、インスリン耐性ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド耐性喘息、グレーブス病、強膜炎、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、骨関節炎、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリープ症、ならびに肺癌、胃癌、乳癌、及び結腸癌を含むがこれらに限定されない癌が挙げられる。
【００８３】
個人の概日リズムの調節が関与する疾患または障害も含まれ、これらとしては、例えば、大鬱病、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、癲癇、アルツハイマー病、及び睡眠の変化及び／または概日リズムと関連付けられる他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられる。
【００８４】
一実施形態では、ヒト患者は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで治療され、該化合物は、上で挙げた疾患及び状態のうちの１つ以上を治療または緩和する量で存在する。代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物によって治療または緩和される疾患及び状態としては、例えば、患者における、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド耐性喘息、及びリウマチ性関節炎が挙げられる。
【００８５】
本発明は、本明細書に記載の疾患または障害を治療または緩和するための併用療法に更に関する。一部の実施形態では、併用療法は、構造式Ｉによって表される少なくとも１つの化合物を、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性、及び自己免疫性疾患または障害を治療または緩和するための１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、併用療法は、構造式Ｉによって表される少なくとも１つの化合物を、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性繊維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪症、脂肪組織関連性炎症、インスリン耐性ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド耐性喘息、グレーブス病、強膜炎、大鬱病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、癲癇、アルツハイマー病、睡眠の変化及び／または概日リズムと関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、骨関節炎、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリープ症、ならびに肺癌、胃癌、乳癌、及び結腸癌を含むがこれらに限定されない癌を含む、疾患の治療のための１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む。
【００８６】
本発明に従う化合物はまた、本明細書に記載の疾患または障害の治療のための免疫療法と組み合わせて使用され得る。
併用療法としては、例えば、本発明の化合物及び１つ以上の他の薬剤の共同投与、本発明の化合物及び１つ以上の他の薬剤の連続投与、本発明の化合物を含む組成物及び１つ以上の他の薬剤の投与、または本発明の化合物を含む個別の組成物及び１つ以上の他の薬剤の同時投与が挙げられる。
【００８７】
本発明は、上述の障害または疾患のうちの１つを患うヒトなどの対象を治療する方法を更に提供する。
本発明は、本明細書で触れた疾患及び障害の治療及び／または予防及び／または緩和のために用いられる、提供される化合物を薬学的組成物の製造のために使用することに更に関する。
【００８８】
本明細書に記載の化合物または組成物は、本明細書に記載の疾患及び状態のうちの１つ以上の重症度を治療または低減するのに有効な任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全般的な条件、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なることになる。提供される化合物は、投与の容易性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化されることが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の毎日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることを理解されたい。任意の特定の患者または生命体のための特定の有効な投薬レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。
【００８９】
本開示の薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏、または点滴剤によるように）、口腔内、経口または経鼻噴霧などで投与され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回以上、経口または非経口投与され得る。
【００９０】
「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物から得た生検による物質またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
担体物質と組み合わせて単一の剤形の組成物を製造してもよい提供される化合物及び追加の治療薬（上記の追加の治療薬を含む組成物において）両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なることになる。
【００９２】
追加の治療薬を含む組成物においては、その追加の治療薬及び提供される化合物は相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少なくなる。
【００９３】
本開示の組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下となる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の基本手順に従って調製される。基本方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の基本方法、及び当業者に既知の他の方法が、本明細書に記載の全ての化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることが理解される。
合成の概要
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び従来の合成手順を使用して、以下の反応スキーム及び実施例、またはその変化形に従って容易に調製することができる。反応の多くは、マイクロ波（ＭＷ）条件下で、または従来の加熱を使用して、または固相試薬／捕捉剤もしくはフロー法などの他の技術を地用して、実行することもできる。これらの反応においては、当業者には既知であるが詳細には触れない異形を活用することも可能である。更に、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を踏まえて、当業者には容易に明らかとなる。合成中間体及び最終産生物が、所望の反応に干渉し得る反応性である可能性のある官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール、及びカルボン酸基を含む場合、中間体の保護形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入、及び続く除去のための方法は、当業者に周知である。以下の考察において、変数は、別途指示のない限り、上で示した意味を有する。これらの実験詳細において使用される略記は、以下に列挙され、更なるものについては、合成分野の当業者には既知であるはずである。加えて、好適な合成方法についての参照文献である、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１，ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９に記載されているものを参照することができる。
【００９５】
概して、反応スキームにおける試薬は等モル量で使用されるが、ある特定の場合には、１つの試薬を過剰に使用して、反応を完了に至らせることが望ましいことがある。これは特に、過剰な試薬が蒸発または抽出によって容易に除去され得る場合に当てはまる。反応混合物においてＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、概して、僅かに過剰な量から相当に過剰な量（１．０５〜５当量）で使用される。
【００９６】
ＮＭＲデータが存在する場合、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）または３００（３００ＭＨｚ）上で得られ、重水素化溶媒への参照と共に挿入的に示される、プロトンの数、多重度、及びカップリング定数と併せて、テトラメチルシランからのダウンフィールドのｐｐｍとして報告される。
【００９７】
本発明は以下の実施例として示され、その中では以下の略記が用いられ得る。
【００９８】
【表１−１】
0006466461.tif 000014
【００９９】
【表１−２】
0006466461.tif 000015
【０１００】
【表１−３】
0006466461.tif 000016
【０１０１】
式（Ｉ）に従う化合物は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えばアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる反応である、反応スキーム１に従って、式（５００）の中間化合物をハロゲン化アルキルまたはアリールと反応させることによって調製することができる。あるいは、式（Ｉ）に従う最終化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元化試薬の存在下で、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、またはメタノールなどの典型的な溶媒中で、当該技術分野で既知の還元的アミノ化手順に倣い、反応スキーム１に従って、式（５００）の中間化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させることによって調製することができる。反応スキーム１では、全ての変数は、式（Ｉ）中の通りに定義され、Ｇ１は、例えば、臭化物、塩化物、メシラート（メタンスルホネート）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、またはヨウ化物などの脱離基である。
スキーム１
【０１０２】
【化１３】
0006466461.tif 000017
【０１０３】
式（５００）の中間化合物は、式（５０１）の中間化合物の脱保護によって調製することができ、式中、Ｐｇは、好適な窒素保護基（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）、例えば、Ｐｇ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、スキーム２に従ってトリフルオロ酢酸で除去される。反応スキーム２では、全ての変数は、式（Ｉ）中のように定義される。
スキーム２
【０１０４】
【化１４】
0006466461.tif 000018
【０１０５】
式中、ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨである、式（５０２）の中間化合物は、スキーム３に従って、カルボン酸（５０４）及びアミン（５０３）から調製され得る。反応は、活性化試薬、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中で、任意選択で、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、例えば０〜６０℃の範囲の温度で、簡便に実行される。
スキーム３
【０１０６】
【化１５】
0006466461.tif 000019
【０１０７】
式中、ＸがＮＨＣ＝Ｏである、式（５０５）の中間化合物は、スキーム４に従って、式（５０６）の中間化合物及びアミド（５０７）から調製され得る。反応は、触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下で、有機溶媒、例えば、ジオキサンまたはｔｅｒｔ−ブタノール中で、添加剤、例えばリン酸カリウムの存在下で、例えば８０〜１５０℃の範囲の温度で、実行される。
スキーム４
【０１０８】
【化１６】
0006466461.tif 000020
【０１０９】
中間体の調製
代表的な例として、式中、Ｒ４がＨであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式（５０４）の中間化合物は、スキーム５に示される反応ステップに従うことで調製され得る。変数Ｒ４、Ｒ２、及びＲ３を有する式（５０４）の中間化合物は、容易に入手可能な出発物質及び試薬を使用して、スキーム５またはその変化形に従って、容易に調製され得る。
スキーム５
【０１１０】
【化１７】
0006466461.tif 000021
【０１１１】
室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３．１１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、塩化マグネシウム（１．３６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（２．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を連続で添加した。その後、混合物を５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、黄色油状のエチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（３．５３ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９１分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１２】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の上記からのエチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（９．６８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、４５分間撹拌した時点で、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．７８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルロホスフェート（１５．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を連続で添加した。混合物を４５℃に加熱し、３時間撹拌した時点で、酢酸アンモニウム（５．１９ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を加熱還流し、１５時間撹拌した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乾燥充填し、精製して（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出、１５％への勾配）、６．０９ｇのエチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．１４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１３】
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の０℃のエチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（６．０９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化カルシウム（１．８９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、０℃〜５℃の温度を維持しながら、分割して添加した。結果として得られた混合物を、０℃で９０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて０℃でゆっくりとクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートを、いかなる精製もせずに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（５．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．４４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物（（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートとｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートとの３：１の混合物）を、いかなる精製もせずに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．０１分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートの精製した試料からの特性評価データ。
【０１１５】
０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（３：１の混合物、６．３９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８１１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１５時間撹拌した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出、１０％への勾配）によって精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４．３１ｇ、３ステップで８５％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．１２分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，０．６Ｈ）、７．５０（ｓ，０．４Ｈ）、４．９６（ｓ，０．４Ｈ）、４．８７（ｓ，０．６Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．６Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，０．４Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ，０．６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０１１６】
炭酸カリウム（７５８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（２５０ｍｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた後、それを火力乾燥した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（１７９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）をフラスコに添加した後、それを隔壁で密封した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．０９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、フラスコに添加し、続いて１−ブタノール（３．３４ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、フラスコを空にし、３回ＣＯで再充填し、最後の回は１ａｔｍのＣＯのバルーン下で行った。フラスコを１００℃に加熱し、６時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した時点で、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後、組み合わせた水層を、濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、いかなる精製もせずに持ち越した。
【０１１７】
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のための代替的な２ステップ手順：ＭＷバイアル中のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１５８ｍｇ、５３２μｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（１５５ｍｇ、５８７μｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２７９μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２で１５分間脱ガスした時点で、ｔｒａｎｓ−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（２５．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）及びｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３０．９ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、ＭＷ中１６０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、ＭｅＯＨを用い、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出、２５％への勾配）によって精製して、７０．７ｍｇの６−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート（収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．０４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，０．６Ｈ）、８．１３（ｓ，０．４Ｈ）、５．０５（ｓ，０．４Ｈ）、４．９５（ｓ，０．６Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，０．４Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，０．６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０１１８】
ＭｅＯＨ中の６−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート（７０．７ｍｇ、２２１μｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（Ｈ２Ｏ中５．９Ｍの溶液、１８７μＬ、１．１０ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した時点で、室温に冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）とに分配した。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、いかなる精製もせずに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９３分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，０．６Ｈ）、８．１９（ｓ，０．４Ｈ）、５．０９（ｓ，０．４Ｈ）、４．９９（ｓ，０．６Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，０．４Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，０．６Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０１１９】
（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミンを、スキーム６に示す合成経路に従って調製した。
スキーム６
【０１２０】
【化１８】
0006466461.tif 000022
【０１２１】
アセトン（１Ｌ）中の４−メチルベンゼンチオール（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１９０ｇ、１．２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体の粗エチル（ｐ−トリル）スルファン（１２０ｇ、９９％）得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０１２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の粗エチル（ｐ−トリル）スルファン（３５ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、０℃のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０１ｇ、０．５９ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５００ｍＬ）にゆっくりと添加した後、０．５時間撹拌した。分配後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色固体の粗１−（エチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（４２．３ｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０１２３】
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の１−（エチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．４６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体の粗１−（ブロモメチル）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（６．６２ｇ、９８％）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０１２４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（６．６２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２８％の水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、基本分取ＨＰＬＣ分離によって精製して、黄色固体の（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１．５ｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０−３０ＣＤ＿３分のクロマトグラフィー中１．７４７分（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３９９．０［２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。分取基本ＨＰＬＣ法移動相Ａ：０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ溶液を含む水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ、カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、カラム温度：３０℃
【０１２５】
【表２】
0006466461.tif 000023
【０１２６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを、スキーム７に示す合成経路に従って調製した。
スキーム７
【０１２７】
【化１９】
0006466461.tif 000024
【０１２８】
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８３．３ｍｇ、２８１μｍｏｌ）及び（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（６７．１ｍｇ、３３７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、４２１μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７．８μＬ、５６１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した後、相を分離した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製して、９８．０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１５）（７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９２分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１２９】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（９８．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物を室温に温めた後、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを、いかなる精製もせずに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．４９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０６（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを、スキーム８に示す合成経路に従って調製した。
スキーム８
【０１３１】
【化２０】
0006466461.tif 000025
【０１３２】
撹拌棒を備えた火力乾燥したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、エタンスルフィン酸ナトリウム塩（２．３６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（８１．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＮ２をパージした後、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。その後、フラスコを室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃで溶出、６０％への勾配）によって精製して、１．８１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．７４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（広域  ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３３】
０℃のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．８１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．３０ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。溶液を室温に温め、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１．６４ｇの（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンビス塩酸塩（約１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．２５分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
【化２１】
0006466461.tif 000026
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４６）：（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．８６分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，０．５Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，０．５Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１３６】
【化２２】
0006466461.tif 000027
【０１３７】
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．４８分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３８】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを、スキーム９に示す合成経路に従って調製した。
スキーム９
【０１３９】
【化２３】
0006466461.tif 000028
【０１４０】
水（１３３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１８．４ｇ、０．２６７ｍｏｌ）の溶液を、０℃の水（１３３ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（５４ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）中の２−（４−アミノフェニル）酢酸（４０．３ｇ、０．２６７ｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。添加後、反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。その後、冷たいジアゾニウム塩の溶液を、室温の、エチルキサントゲン酸カリウム（４９．３ｇ、０．３１ｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、２Ｍ）の混合物に滴加した。添加後、混合物を４５℃に温まらせ、ガス発生が止まるまで（約３時間〜一晩）この温度で撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に調整した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃赤色液体の粗２−（４−（（エトキシカルボノチオイル）チオ）フェニル）酢酸（５０ｇ、７３％）を得て、これを更に精製することなく直接次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（事前ＴＬＣによって精製、ＣＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中の２−（４−（（エトキシカルボノチオイル）チオ）フェニル）酢酸（５０．０ｇ、粗、０．１９５ｍｏｌ）の溶液に、水（１８０ｍＬ）中のＫＯＨ（４０．５ｇ、０．７２４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一晩還流にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水相を濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整した。その後、水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰色固体の粗２−（４−メルカプトフェニル）酢酸（３２．０ｇ、９８％）を得て、これを更に精製することなく直接次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（事前ＴＬＣによって精製，ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０１４２】
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−（４−メルカプトフェニル）酢酸（３２ｇ、粗、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０５ｇ、０．７６ｍｏｌ）及びヨードエタン（１１８ｇ、０．７６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（８００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）を混合物に添加した。分配後、水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出）によって精製して、黄色油状のエチル２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸塩１５．３ｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．８８１分（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）：δ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０１４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のエチル２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸塩７．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を濾液に添加した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。分配後、有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラム（石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃで溶出、２５％への勾配）によって精製して、白色固体のエチル２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸塩７．０ｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー中０．８０７分（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１４４】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸塩１０．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．７ｇ、１４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水層を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ１に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の所望の産生物２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（７．３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．５７３分（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ４Ｃｌ（１．５４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製して、粗２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを得た。粗産生物を石油エーテル／酢酸エチル（２０ｍＬ、１／１）に添加した後、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、白色固体の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（１．５ｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０−３０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー中０．９００分（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９．０［Ｍ＋Ｈ  ＋  ＣＨ３ＣＮ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（広域  ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（広域  ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
【化２４】
0006466461.tif 000029
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌棒を備えた火力乾燥したバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（７４．７ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（６８．６ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（６４．１ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）を添加した後、混合物をＮ２で１５分間脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３ｍｇ、２５２ｎｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−ｔｒｉ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４．９ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を混合物に添加し、その後バイアルを密封し、１１０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製した、７０．２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９０分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）：δ８．５８（ｓ，０．５Ｈ）、８．５４（ｓ，０．５Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０１４８】
【化２５】
0006466461.tif 000030
【０１４９】
（Ｓ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．５０分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
式Ｉの化合物の調製
式（Ｉ）の化合物を、以下で概説する基本手順に従って調製した。
基本手順Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１）。
【０１５０】
【化２６】
0006466461.tif 000031
【０１５１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．３ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．５ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８．１ｍｇ、５８．６μｍｏｌ）を、室温で２時間、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中で合わせて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製した後、逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、５．２ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのＨＣｌ塩（１，３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒドを、スキーム１０に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１０
【０１５３】
【化２７】
0006466461.tif 000032
【０１５４】
室温のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（７８９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０２ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、水（１５２μＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１５２μＬ）、及び水（４５６μＬ）で連続してクエンチした。その後、混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。原液の（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノールを、いかなる精製もせずに、その揮発性のために高真空下に置かずに、持ち越した。
【０１５５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．２ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１２．５ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２下−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（５．３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、滴加した。３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４０．５ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ゆっくりと滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、一晩かけて室温に温めた。混合物を水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、黄色油状のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４．６ｇ、８７％）を得た。
基本手順Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−イソプロピル−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２）。
【０１５６】
【化２８】
0006466461.tif 000033
【０１５７】
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（３．６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨが６〜７になるまで酢酸を滴加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）を分割して室温で添加した。混合物を７０℃に１時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた後、有機相を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製した後、以下の条件を使用してキラルカラムによって更に精製した。機器：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ（商標）ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ；カラム：ＡＤ  ３００ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％のジエチルアミン）、Ａ：Ｂ＝６０：４０、２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。異性体ＳＦＣ  ｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー中２．２８分を主要な異性体として単離し、これを、その後逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、淡黄色固体の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−イソプロピル−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．６９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ法移動相Ａ：０．０５％のＨＣｌを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍ）；カラム温度：３０℃。
【０１５８】
【表３】
0006466461.tif 000034
【０１５９】
２（５７．５ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）のＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄する手順によって、２の試料をＨＢｒ塩に変換した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、それをアセトニトリル（２００μＬ）中に再度溶解させ、臭化水素酸（水中４８重量％、６９μＬ）を添加して、淡黄色の透き通った溶液を得た。溶媒を減圧下で除去した後、更なるアセトニトリル（３００μＬ）を添加した。この手順を、大部分の水及び過剰なＨＢｒが除去されるまで反復して行うと、黄色固体が残った。この固体を、アセトニトリル（６ｍＬ）中に再度溶解させ、ＨＢｒ塩結晶（１ｍｇ未満）を播種し、室温で３０分間撹拌して、白色固体を得た。固体を濾過し、高真空下で３時間乾燥させて、ＨＢｒ塩（４０．２ｍｇ、８６％）を得た。融点＝１７１〜１７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ。１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
２（５．６ｍｇ）を、上記のように、遊離塩基に変換した後、ＨＢｒ塩に変換して、ＨＢｒ種晶を形成した。結果として得られた黄色固体を、アセトニトリル（２００μＬ）中に溶解させ、蓋をしたバイアル中で一晩室温で放置した。無色の結晶が形成され、これは、顕微鏡下で板状であると特定された。
【０１６１】
基本手順Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６）。
【０１６２】
【化２９】
0006466461.tif 000035
【０１６３】
ＭＷバイアル中のイソプロパノール（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２７．３ｍｇ、７０．４μｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９．３ｍｇ、１０６μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４．５μＬ、１４０．７μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、ＭＷ中１４０℃で２時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製し、その後、逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、７．２ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６，１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９７分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．３４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（広域  ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（広域  ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
基本手順Ｄ：（Ｓ）−６−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）。
【０１６５】
【化３０】
0006466461.tif 000036
【０１６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（６００μＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６．９ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０μＬ、３６．６μｍｏｌ）及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５．４ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した後、有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４．９ｍｇの（Ｓ）−６−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩（１３，４６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．８４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
基本手順Ｅ：ベンジル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１６）。
【０１６８】
【化３１】
0006466461.tif 000037
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．３ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１１．７μＬ、トルエン中３．０Ｍ）、トリエチルアミン（６．１μＬ、４３．８μｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５０μｇ、４．０９μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した後、有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製した後、逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、１４．９ｍｇのベンジル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートをＨＣｌ塩（１６，９１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９１分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｍ，３Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
（７Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを、スキーム１１に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１１
【０１７１】
【化３２】
0006466461.tif 000038
【０１７２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（１０４ｍｇ、２９１μｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．５ｍｇ、４６６μｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で臭化メチルマグネシウム（３：１のトルエン：ＴＨＦ中１．４Ｍ、１．０４ｍＬ）を滴加した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌した時点で、冷たい飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した後、有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出、６０％への勾配）によって精製して、６２．３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−アセチル−５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．０８分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
０℃のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−アセチル−５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（６２．３ｍｇ、１９１μｍｏｌ）の溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した後、有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出、１００％への勾配）によって精製して、５３．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．０１分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．７Ｈ）、５．３１（ｍ，０．７Ｈ）、５．２３（ｍ，０．７Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．３Ｈ）、４．５６（ｓ，０．３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，０．３Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，０．７Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．１Ｈ）、０．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈ）。
【０１７４】
１−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートを出発物質として使用した、（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．０３分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。１−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネートを出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中１．１２分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，０．７Ｈ）、７．４６（ｓ，０．３Ｈ）、５．０５−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，０．３Ｈ）、４．８１（ｓ，０．７Ｈ）、２．８８−２．３９（ｍ，０．３Ｈ）、２．３２−２．０８（ｍ，０．７Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ）、１．０９（広域  ｓ，２．１Ｈ）、０．８１（広域  ｓ，２．１Ｈ）、０．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ）。
【０１７６】
（７Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。（７Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９５分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．８２−４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ）、０．９７（広域  ｓ，２．１Ｈ）、０．８３（広域  ｓ，２．１Ｈ）、０．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ）。
【０１７８】
（７Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．４９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）：δ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，０．４Ｈ）、４．４８（ｍ，０．６Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，０．６Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，０．４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０１７９】
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを、スキーム１２に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１２
【０１８０】
【化３３】
0006466461.tif 000039
【０１８１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸塩酸塩（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に添加した後、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油状の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１．１１ｇ、８０％）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８．１１８０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８２】
エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ブタノエート。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸を出発物質として使用した、エチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートのための手順と同じ手順。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ４．２５−４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．００−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ  ９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
エチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−クロロニコチネート。エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ブタノエートを出発物質として使用した、エチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネートのための手順と同じ手順。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．５６（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート。エチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−クロロニコチネートを出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートのための手順と同じ手順。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．７５３分（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃで溶出、２０％への勾配）によって精製して、無色油状の（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４７０ｍｇ、５４％）及び白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．９４７分（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８６】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバメート（４７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２８５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．８６２分（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．５０（ｍ，１．５Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．８５−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
無水ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＭＷバイアル中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１５分間脱ガスした時点で、ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、ＭＷ中１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中１２％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２５ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー中０．７６１分（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．００−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。
【０１８９】
（Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）を、スキーム１３に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１３
【０１９０】
【化３４】
0006466461.tif 000040
【０１９１】
エチル（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート。エチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣＭＳ：  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．５９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（２８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（５ｍＬ）中１００℃で１５時間加熱した。溶媒を真空で除去して、粗（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得て、これを更に精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ：  ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．７３分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（広域  ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（４２．２ｍｇ、２００μｍｏｌ）の脱ガスした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、９．６ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した時点で、４−クロロベンジル臭化物（４９．３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で温まらせ、１５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出、５０％への勾配）によって精製して、（Ｓ）−３−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１９．６ｍｇ、２９％）及び３−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（２０．１ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中の１．０９分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９２】
基本手順Ｆ：（Ｓ）−６−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）。
【０１９３】
【化３５】
0006466461.tif 000041
【０１９４】
（Ｓ）−３−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（スキーム１２）のための手順と同じ手順。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１分のクロマトグラフィー中０．９２分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
（Ｓ）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、スキーム１４に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１４
【０１９６】
【化３６】
0006466461.tif 000042
【０１９７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート（２９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。混合物を３０分間室温で３０分間撹拌し、反応混合物を乾燥に至るまで濃縮して、メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中０．５６分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート。メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中１．４５分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート（２１６ｍｇ、６７４μｍｏｌ）の溶液に、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３滴）及び水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２３０ｍｇの（Ｓ）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中１．２２分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．１４，（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ  １Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ，４Ｈ）、４．８１−４．５８（ｍ，５Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
基本手順Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７−イソプロピル−３−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。
【０２０１】
【化３７】
0006466461.tif 000043
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７−イソプロピル−３−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを出発物質として使用した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中１．６１分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４。
【０２０３】
（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）安息香酸を、スキーム１５に示す合成経路に従って調製した。
スキーム１５
【０２０４】
【化３８】
0006466461.tif 000044
【０２０５】
メチル（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７−イソプロピル−３−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを出発物質として使用した、メチル（Ｓ）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中０．７３分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４。
【０２０６】
メチル（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（６５）。メチル（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートを出発物質として使用した、（Ｓ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドのための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中１．３４分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
基本手順Ｈ：（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）安息香酸（１４７）。メチル（Ｓ）−４−（（７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートを出発物質として使用した、（Ｓ）−７−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のための手順と同じ手順。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分のクロマトグラフィー中１．２０分，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
表１の以下の化合物を、本明細書に記載の方法に従って調製した。
【０２０９】
【表４−１】
0006466461.tif 000045
【０２１０】
【表４−２】
0006466461.tif 000046
【０２１１】
【表４−３】
0006466461.tif 000047
【０２１２】
【表４−４】
0006466461.tif 000048
【０２１３】
【表４−５】
0006466461.tif 000049
【０２１４】
【表４−６】
0006466461.tif 000050
【０２１５】
【表４−７】
0006466461.tif 000051
【０２１６】
【表４−８】
0006466461.tif 000052
【０２１７】
【表４−９】
0006466461.tif 000053
【０２１８】
【表４−１０】
0006466461.tif 000054
【０２１９】
【表４−１１】
0006466461.tif 000055
【０２２０】
【表４−１２】
0006466461.tif 000056
【０２２１】
【表４−１３】
0006466461.tif 000057
【０２２２】
【表４−１４】
0006466461.tif 000058
【０２２３】
【表４−１５】
0006466461.tif 000059
【０２２４】
【表４−１６】
0006466461.tif 000060
【０２２５】
【表４−１７】
0006466461.tif 000061
【０２２６】
【表４−１８】
0006466461.tif 000062
【０２２７】
【表４−１９】
0006466461.tif 000063
【０２２８】
【表４−２０】
0006466461.tif 000064
【０２２９】
【表４−２１】
0006466461.tif 000065
【０２３０】
【表４−２２】
0006466461.tif 000066
【０２３１】
【表４−２３】
0006466461.tif 000067
【０２３２】
【表４−２４】
0006466461.tif 000068
【０２３３】
【表４−２５】
0006466461.tif 000069
【０２３４】
【表４−２６】
0006466461.tif 000070
【０２３５】
【表４−２７】
0006466461.tif 000071
【０２３６】
【表４−２８】
0006466461.tif 000072
【０２３７】
【表４−２９】
0006466461.tif 000073
【０２３８】
【表４−３０】
0006466461.tif 000074
【０２３９】
【表４−３１】
0006466461.tif 000075
【０２４０】
【表４−３２】
0006466461.tif 000076
【０２４１】
【表４−３３】
0006466461.tif 000077
【０２４２】
【表４−３４】
0006466461.tif 000078
【０２４３】
【表４−３５】
0006466461.tif 000079
【０２４４】
【表４−３６】
0006466461.tif 000080
【０２４５】
【表４−３７】
0006466461.tif 000081
【０２４６】
【表４−３８】
0006466461.tif 000082
【０２４７】
【表４−３９】
0006466461.tif 000083
【０２４８】
【表４−４０】
0006466461.tif 000084
【０２４９】
【表４−４１】
0006466461.tif 000085
【０２５０】
【表４−４２】
0006466461.tif 000086
【０２５１】
【表４−４３】
0006466461.tif 000087
【０２５２】
【表４−４４】
0006466461.tif 000088
【０２５３】
【表４−４５】
0006466461.tif 000089
【０２５４】
【表４−４６】
0006466461.tif 000090
【０２５５】
【表４−４７】
0006466461.tif 000091
【０２５６】
【表４−４８】
0006466461.tif 000092
【０２５７】
【表４−４９】
0006466461.tif 000093
【０２５８】
【表４−５０】
0006466461.tif 000094
【０２５９】
【表４−５１】
0006466461.tif 000095
【０２６０】
【表４−５２】
0006466461.tif 000096
【０２６１】
【表４−５３】
0006466461.tif 000097
【０２６２】
【表４−５４】
0006466461.tif 000098
【０２６３】
【表４−５５】
0006466461.tif 000099
【０２６４】
【表４−５６】
0006466461.tif 000100
【０２６５】
【表４−５７】
0006466461.tif 000101
【０２６６】
【表４−５８】
0006466461.tif 000102
【０２６７】
【表４−５９】
0006466461.tif 000103
【０２６８】
【表４−６０】
0006466461.tif 000104
【０２６９】
【表４−６１】
0006466461.tif 000105
【０２７０】
【表４−６２】
0006466461.tif 000106
【０２７１】
【表４−６３】
0006466461.tif 000107
【０２７２】
【表４−６４】
0006466461.tif 000108
【０２７３】
【表４−６５】
0006466461.tif 000109
【０２７４】
【表４−６６】
0006466461.tif 000110
【０２７５】
【表４−６７】
0006466461.tif 000111
【０２７６】
【表４−６８】
0006466461.tif 000112
【０２７７】
【表４−６９】
0006466461.tif 000113
【０２７８】
生物学的アッセイ
放射性リガンドＲＯＲγ結合アッセイ（アッセイ１）
本発明の化合物を、６ｘＨｉｓ−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合として発現される組み換えＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質上のリガンド結合部位に対する、市販の放射性リガンド（ＲＬ）、２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＮＥＴ６７４２５０ＵＣ）を用いた無細胞競合アッセイにおいて、ＲＯＲγに結合する能力について試験した。アッセイは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、２ｍＭのＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭのβ−オクチルグルコピラノシド、及び５ｍＭのＤＴＴを含む、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で、９６ウェルのＳＰＡプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号１４５０−４０１）において行った。試験した化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、化合物の片対数（３．１６２ｘ）連続希釈を同じ溶媒中で調製した。２μＬのＤＭＳＯ溶液を、２８μＬの８．６ｎＭ２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロール及び５０μＬの２４ｎＭＲＯＲγＬＢＤと混合した。プレートを７００ｒｐｍで２０分間振り、室温で１０分間インキュベートした後、４０μＬのポリ−Ｌｙｓ  ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１０）を添加して、ウェルあたり５０μｇのビーズを達成した。プレートをオービタルシェーカー上で２０分間インキュベートした後、室温で撹拌なしで１０分間インキュベートした。トリチウムベータ線についてのＳＰＡ信号を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダ上に記録した。阻害値のパーセントを、ＤＭＳＯ制御で得られた高信号、及び１０μＭの標準ＲＯＲγ逆作動薬Ｔ０９０１３１７（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ２３２０）で観察された低信号に基づいて計算した。阻害パーセント対濃度のデータを４要素モデルに適合させ、ＩＣ５０値を、用量反応曲線上の変曲点に対応する濃度として適合から計算した。阻害定数（Ｋｉ）を、イアｋの等式を使用して計算し、式中、［ＲＬ］は、アッセイ中の濃度であり、ＫＤは、２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロールの解離定数である。
【０２７９】
【数１】
0006466461.tif 000114
【０２８０】
ジャーカット細胞中のＲＯＲγｔ  ５ｘＲＯＲＥアッセイ（アッセイ２）
本発明の化合物を、細胞ベースの転写活性アッセイにおいてＲＯＲγ逆作動薬活性について試験した。分泌型Ｎａｎｏｌｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを、ジャーカット細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＴＩＢ−１５２）中の完全長ＲＯＲγｔの転写活性に対するレポーターとして使用した。ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）ＡＡＡＧＴＡＧＧＴＣＡ（配列番号１）の５個の繰り返し体を、市販のプロモーターを持たないプラスミドｐＮＬ１．３［ｓｅｃＮｌｕｃ］（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１０２１）に、ＫｐｎＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限酵素部位を使用して挿入することで、レポータープラスミドを構築した。ＲＯＲγｔのための発現プラスミドを購入した（Ｇｅｎｅｏｃｏｐｏｅｉａ、カタログ番号ＥＸ−Ｔ６９８８−Ｍ０２）。ジャーカット細胞（３０００万個）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸ及びＰｌｕｓ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５３３８−１００）を使用して、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地において、１１μｇのＥＸ−Ｔ６９８８−ＭＯ２及び２６μｇのレポータープラスミドでトランスフェクトした３７℃／５％ＣＯ２での５〜６時間のインキュベーションの後、細胞を収集し、１０％（ｖ／ｖ）の脱脂ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０８５５．０３）を含むフェノールレッドを持たないＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、９６ウェルの透明底組織培養プレート（ＣｏＳｔａｒ、カタログ番号３６０３）中に、ウェルあたり８０，０００個の細胞で分注した。試験した化合物を同じ培地にある細胞に添加し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）であった）、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で１６〜１８時間インキュベートした。調整した上清におけるルシフェラーゼ活性を、ＮａｎｏＧｌｏ（登録商標）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１１３０）を用いて決定した。阻害値のパーセントを、完全阻害及び非阻害（ＤＭＳＯ）対照に基づいて計算し、値を試験した化合物の濃度に対して回帰させて、４要素非線形適合モデルを使用してＩＣ５０値を導いた。
【０２８１】
アッセイ１及び２の結果を表２に示す。
【０２８２】
【表５−１】
0006466461.tif 000115
【０２８３】
【表５−２】
0006466461.tif 000116
【０２８４】
本発明のある数の実施形態を説明してきたが、基本的な例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示目的で示した特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
【０２８５】
本明細書全体で引用される全ての参照（参照文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、ここに明確に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、当業者に一般に知られている意味と一致する。