(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0006513105.tif 000056
の化合物若しくはこれらの立体異性体、互変異性体又は塩の製造方法であって、式中、
ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここで、ＲＵは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここで、ＲＶは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここで、ＲＷは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つがＮであることを条件とし；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここで、ＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン及び−Ｎ（ＲＴ）ＲＳからなる群から選択され、ここで、ＲＴ及びＲＳは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又は、ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上の追加の環原子を任意選択的に含むＣ３−Ｃ８単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；及び
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
式（ＩＩ）
0006513105.tif 000057
［式中、
Ｙ２Ｂは、（ｉ）非環式ボロン酸、（ｉｉ）非環式ボロン酸エステル［ここでＹはＣ１−Ｃ７−アルコキシである］、又は（ｉｉｉ）環状ボロン酸エステル［ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールＨ２Ｙ２は、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール、１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール若しくはＮ−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはＮ−メチルアミン−二酢酸で形成される］の残基を表し、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）の化合物に関して定義されており；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってＣ４−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合は、シス及び／又はトランス二重結合を示す］
の化合物を式（ＩＩＩ）
0006513105.tif 000058
［式中、基Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ１は上記のように定義されており；
Ｒ７はハロゲンである］
の化合物と、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）ホスフィン触媒及び塩基の存在下、０℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて；
得られた式（ＩＶ）
0006513105.tif 000059
［式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する］
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここでＲＵは水素であり；
ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここでＲＶは水素であり；
ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここでＲＷは水素であり；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素であり；
Ｒ１はモルホリノであり；
Ｒ２はトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物において、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；かつＲ３は水素である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物において、
Ｙ２Ｂは環状ボロン酸エステル［ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールＨ２Ｙ２は、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール、１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール若しくはＮ−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはＮ−メチルアミン−二酢酸で形成される］を表し；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５及びＲ６はメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエンからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｐｄホスフィン触媒が、トリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化パラジウム（ＩＩ）との混合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
0006513105.tif 000060
［式中、
Ｙ２Ｂは、（ｉ）ボロン酸、（ｉｉ）非環式ボロン酸エステル［ここでＹはＣ１−Ｃ７−アルコキシである］、又は（ｉｉｉ）環状ボロン酸エステル［ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールＨ２Ｙ２は、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール、１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール若しくはＮ−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはＮ−メチルアミン−二酢酸で形成される］の残基を表し；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってＣ４−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合は、シス及び／又はトランス二重結合を示す］、の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
式（Ｖ）
0006513105.tif 000061
［式中、基Ｒ２からＲ６及び基Ｚは、請求項７に記載の化合物（ＩＩ）について定義されている］の化合物を、−８０℃から溶媒の沸点までの温度で有機溶媒中で有機金属化合物で処理し、臭素−金属交換反応の完了後に、さらに式（ＶＩ）
Ｒ８−ＢＹ２        （ＶＩ）
［式中、Ｒ８は脱離基であり、Ｙは請求項７に記載の化合物（ＩＩ）について定義されている］の有機ホウ素試薬と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
式（Ｖ）
0006513105.tif 000062
［式中、
ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；
Ｒ２はトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５及びＲ６はメチルであり；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合は、シス及び／又はトランス二重結合を示す］、の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩ）
0006513105.tif 000063
［式中、基Ｒ２、Ｒ３及びＺは請求項９に記載の化合物（Ｖ）について定義されている］の化合物を、不活性有機溶媒中で、臭素、臭化銅（ＩＩ）、ブロモキソン又はＮ−ハロイミドを用いてハロゲン化し、塩基性水溶液で抽出し、式（ＶＩＩＩ）
0006513105.tif 000064
［式（ＶＩＩＩ）におけるＲ４、Ｒ５及びＲ６は請求項９に記載の化合物（Ｖ）について定義されており、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルである］の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新しい製造方法、これらの中間体、及び中間体の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２０１０／０５２５６９号には、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害特性を有するある特定のトリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体、これらの医薬としての使用、及びこれらの製造方法が記載されている。記載される製造方法は、記載される化合物を確実に、だが、研究室規模においてのみ、生産するのに適している。
【０００３】
国際公開第２０１０／０５２５６９号に開示される１つの特定のトリアジン化合物は、デュアルホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤化合物５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １である。
0006513105.tif 000002
【０００４】
この化合物はこれまで低純度の油としてのみ利用可能であったことから、医薬の活性成分として適した化合物１のための新しい固体形態の必要性が依然として存在する。
【０００５】
化合物１のようなビアリール構造は、しばしばクロスカップリング反応を利用して調製される。それらの中でもとりわけ、Ｓｕｚｕｋｉ反応が、有機ホウ素試薬の利用可能性及び安定性の理由から一般的に好ましい。しかしながら、遊離アミンを含む有機ホウ素試薬は、パラジウムをベースとした触媒を汚染することができ、したがって所望の生成物の収率を減少させることから、クロスカップリングについて特定の困難性を呈示する。さらには、遊離アミンの存在は、一般に油性試薬を生じるが、これは、純粋な形態での単離が容易ではなく、とりわけ何よりも大規模合成での取り扱いが困難である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）のトリアジン、ピリミジン及びピリジンを製造するための改良された方法、このようなプロセスに有用な新しい中間体、及びこのような中間体を製造するための方法を提供する。
【０００７】
よって、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）
0006513105.tif 000003
の化合物、若しくはこれらの立体異性体（stereomer）、互変異性体又は塩の製造方法であって、式中、
ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここで、ＲＵは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここで、ＲＶは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここで、ＲＷは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つがＮであることを条件とし；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここで、ＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン及び−Ｎ（ＲＴ）ＲＳからなる群から選択され、ここで、ＲＴ及びＲＳは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又は、ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上の追加の環原子を任意選択的に含むＣ３−Ｃ８単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
式（ＩＩ）
0006513105.tif 000004
［式中、
Ｙ２Ｂは、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）の化合物に関して定義されており；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってＣ４−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合は、シス及び／又はトランス二重結合を示す］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
0006513105.tif 000005
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ１は上記のように定義されており；
Ｒ７はハロゲンである］
の化合物と、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）ホスフィン触媒及び塩基の存在下、０℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて；
得られた式（ＩＶ）
0006513105.tif 000006
［式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する］
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法に関する。
【０００８】
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物に関し、ここで、置換基は上述の意味を有する。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、ここで、置換基は上述の意味を有し、
式（Ｖ）
0006513105.tif 000007
［式中、基Ｒ２からＲ６及び基Ｚは上記の通り定義されている］の化合物を、−８０℃から溶媒の沸点までの温度で、有機溶媒中、有機金属化合物で処理し、臭素−金属交換反応の完了後に、さらに式（ＶＩ）
Ｒ８−ＢＹ２        （ＶＩ）
［式中、Ｒ８は脱離基であり、Ｙは上記定義した通りである］の有機ホウ素試薬と反応させることを特徴とする、方法に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は式（Ｖ）の化合物に関し、ここで、置換基は上述の意味を有する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、ここで、置換基は上述の意味を有し、
式（ＶＩＩ）
0006513105.tif 000008
［式中、基Ｒ２、Ｒ３及びＺは上記の通り定義されている］の化合物を、不活性有機溶媒中、臭素、臭化銅（ＩＩ）、ブロモキソン又はＮ−ハロイミドによってハロゲン化し、塩基性水溶液で抽出し、式（ＶＩＩＩ）
0006513105.tif 000009
［式（ＶＩＩＩ）におけるＲ４、Ｒ５及びＲ６は上記の通り定義されており、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり、好ましくはメチル、エチル又はｔ−ブチルである］の化合物と反応させることを特徴とする、方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
0006513105.tif 000010
［式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＲ１からＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、ＨＸはプロトン酸である］
の酸付加塩の製造方法であって、式（Ｉ）の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中、プロトン酸ＨＸで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法に関する。
【００１３】
さらには、本発明は、高純度の、好ましくは結晶性固形物、その水和物、塩及びその塩の水和物及び溶媒和物としての、化合物５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １
0006513105.tif 000011
及び、このような特定の固体形態、好ましくは結晶形態の形成方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １の動的蒸気吸収（ＤＶＳ）の前後のＦＴ−ラマンスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
0006513105.tif 000012
の化合物の合成のための大幅に改善された方法を提供する。
【００１６】
先行技術、例えば国際公開第２０１０／０５２５６９に開示される方法と比較した場合、本発明の方法は、化合物をより高い収率及びより高い純度で提供し、かつ、危険な化学物質を必要としない。さらには、記載される方法はスケールアップに適しており、操作が簡単である。例えば、クロマトグラフィー法を用いた大がかりな精製を必要としない。
【００１７】
本発明の中心となる態様は、Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられるホウ素試薬における遊離アミン官能基の保護である。アミジン基は、高収率のＳｕｚｕｋｉ反応に成功裏に用いることができる、安定かつ容易に入手可能な結晶性物質を実現する有益な選択肢である。アミジン保護基は、その後、単純な酸又は塩基処理によって除去することができ、所望の遊離アミン付加物が得られる。この新しい戦略は、より高い収率及びより高い純度での所望の化合物の調製を可能にする。化合物１を、例えば、ｋｇ規模で、優れた収率及び純度で調製することができる。
【００１８】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの立体異性体、互変異性体又は塩の製造方法であって、式中、
ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここで、ＲＵは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり；
ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここで、ＲＶは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり；
ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここで、ＲＷは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり；
Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つがＮであることを条件とし；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、及び−Ｎ（ＲＴ）ＲＳからなる群から選択され、ここで、ＲＴ及びＲＳは互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり、又は
ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上の追加の環原子を任意選択的に含むＣ３−Ｃ８単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基、好ましくはメチルで置換されていてもよく；
好ましくは、ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になって、例えば下記のような、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つの追加の環原子を含むＣ４−Ｃ６−複素環式環を形成し、
0006513105.tif 000013
さらに好ましくは、ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になってモルホリノを形成し；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素であり；
式（ＩＩ）
0006513105.tif 000014
［式中、
Ｙ２Ｂは、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、好ましくは環状ボロン酸エステルであり、特にボロン酸ピナコラト（pinacolato boronate）であり、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）の化合物に関して定義されており；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、特に水素であり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルであるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってＣ４−Ｃ６−アルキレン、特にブチレンを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合は、シス及び／又はトランス二重結合を示す］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
0006513105.tif 000015
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ１は上記のように定義されており；
Ｒ７はハロゲンであり、好ましくは臭素又は塩素であり、特に塩素である］
の化合物と、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）ホスフィン触媒及び塩基の存在下、０℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて、
得られた式（ＩＶ）
0006513105.tif 000016
［式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する］
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法に関する。
【００１９】
実質的な収率の改善が、遊離アミンを使用する既知の方法と比較して、式（ＩＩ）のホルムアミジノ保護された有機ホウ素試薬を使用することにより達成することができることが見出された。このようなアミンは、副反応、特に芳香族求核置換反応を生じさせ、これは、前記アミン官能基に関係し、したがって収率を低下させる混合物の生成につながり、クロマトグラフィーでの精製を余儀なくさせる。さらには、国際公開第２００７／０８４７８６号に記載されるような、保護されていないアミン官能基を有する上述の有機ホウ素試薬の調製は、分離するのが困難な、ホウ素置換基が水素に置き換わったプロト脱ホウ素化の副生成物の形成を伴う。国際公開第２０１２／０４４７２７号に記載されるようなＮ−アセチル保護化した有機ホウ素試薬の調製は、追加の工程を余儀なくさせ、かつ極低温条件（−７８℃）を必要とする。一方、本明細書に記載の有機ホウ素試薬は、追加の工程なしに、０℃を下回らない温度で、純粋な形態及び良好な収率で、調製することができる。さらには、本明細書に記載の有機ホウ素試薬の純粋な固体形態での単離は、容易に達成されるが、Ｓｕｚｕｋｉ反応の成功のための必要条件ではない。本明細書に記載される有機ホウ素試薬はインサイチュで使用することができ、よって、式（Ｉ）の化合物の製造工程をさらに省くことができる。
【００２０】
よって、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法の別の実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物は、前記式（ＩＩＩ）の化合物との前記反応の前にインサイチュで生成され、ここで、前記インサイチュでの生成は、式（Ｖ）
0006513105.tif 000017
［式中、基Ｒ２からＲ６及び基Ｚは前述の通りに定義される］
の化合物を、−８０℃から溶媒の沸点までの温度で、有機溶媒中で有機金属化合物で処理し、臭素−金属交換反応の完了後に、さらに式（ＶＩ）
Ｒ８−ＢＹ２        （ＶＩ）
［式中、Ｒ８は脱離基であり、Ｙは前述の通りに定義される］の有機ホウ素試薬と反応させることによって達成される。
【００２１】
この本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセス及び方法は、それぞれ、その後に、本明細書に先に及び後に記載されるプロトン酸ＨＸを使用する、１種類以上の塩形成反応を任意選択的に行うことができる。
【００２２】
アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ヘプチルなどのＣ１−Ｃ７−アルキルであり、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルであり、特にメチル又はエチルである。
【００２３】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、好ましくはフルオロ又はクロロであり、特にクロロである。
【００２４】
非環式ボロン酸エステルの残基−ＢＹ２において、エステル置換基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシなどのＣ１−Ｃ７−アルコキシである。好ましい環状ボロン酸エステルの残基−ＢＹ２において、環状エステルを形成するジオールは、好ましくは１，２−グリコールであり、例えば１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオールであり、若しくは、特に、ピナコール（２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール）である。さらに１，３−グリコールの環状エステル、例えば１，３−プロパンジオール又は２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールの環状エステルも考慮されており、また、置換されていてもよいジエタノールアミン、例えばＮ−フェニル−ジエタノールアミン（Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アニリン）の環状エステル、又はＮ−メチルアミン−二酢酸の環状エステルなど、さらに窒素を含有する環状エステルも考慮されている。脱離基Ｒ８は、好ましくはさらなる基Ｙであり、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシである。環状ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎａｔｅ）の事例では、２つのＹ基はジオールを表し、脱離基は、同様にＣ１−Ｃ７−アルコキシであって差し支えなく、特にイソプロポキシでありうる。
0006513105.tif 000018
【００２５】
本発明の好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物において、ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここでＲＵは水素であり；ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここでＲＶは水素であり；ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここでＲＷは水素であり；ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素である。
【００２６】
本発明のさらに好ましい実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００２７】
有機ホウ素試薬（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物との反応に用いられる溶媒は、例えば、水性テトラヒドロフラン、水性ジオキサン、又はトルエン−水混合物である。必要とされる塩基を水溶液に加える場合、それによって得られる溶媒混合物は、均一（テトラヒドロフラン、ジオキサン）であるか、又は不均一（トルエン）である。
【００２８】
考慮されるパラジウム（０）及びパラジウム（ＩＩ）触媒は、テトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）、例えばトリフェニル−ホスフィン、トリトリルホスフィン又はトリフリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、又は、例えば２−ジシクロヘキシル-ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどのジアルキルアリールホスフィンと酢酸パラジウム又は塩化パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム塩との、１〜５：１の比、好ましくは３〜５：１の比、特に３：１の比での混合物である。好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明の方法に用いられる前記Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）ホスフィン触媒は、トリフェニル−ホスフィンと酢酸パラジウムの３：１の比での混合物である。
【００２９】
触媒は、塩基、例えば炭酸カリウム、酢酸カリウム、又はリン酸３カリウム、好ましくは炭酸カリウム、特に炭酸カリウムの存在下で、好ましくは塩基性水溶液の存在下、例えば炭酸カリウム、酢酸カリウム、又はリン酸３カリウムの水溶液の存在下、好ましくは炭酸カリウムの水溶液、特に炭酸カリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液の存在下で使用されうる。
【００３０】
反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中で、０℃から溶媒の沸点の間の温度で１から４８時間、好ましくは２０℃から溶媒の沸点の間の温度で１から２４時間、さらに好ましくは４０℃から溶媒の沸点の間の温度で１から１２時間、特に好ましくは溶媒の沸点の温度で２から４時間、行われる。
【００３１】
特に、反応は、テトラヒドロフランと水の混合物中で、０℃から溶媒混合物の沸点の間の温度で１から４８時間、好ましくは２０℃から溶媒混合物の沸点の間の温度で１から２４時間、さらに好ましくは２０から６５℃の間の温度で１から１２時間、特に好ましくは５５から６０℃の間の温度で２から４時間、行われうる。
【００３２】
あるいは、反応は、ジオキサンと水の混合物中で、０℃から溶媒混合物の沸点の間の温度で１から４８時間、好ましくは２０℃から溶媒混合物の沸点の間の温度で１から３６時間、さらに好ましくは８０から１０５℃の間の温度で１から２４時間、特に好ましくは９５から１０５℃の間の温度で２４時間、行われうる。
0006513105.tif 000019
【００３３】
このような反応から得られる式（ＩＶ）の化合物を、次に、インサイチュで又は単離後に、１〜１０Ｍ、好ましくは２〜８Ｍ、特に４〜５Ｍの濃度の、適切な塩基、例えばアルカリ水酸化物など、好ましくは水酸化ナトリウムと、又は適切な酸、例えば塩酸などと反応させて、中和後に、式（Ｉ）の化合物を得る。
0006513105.tif 000020
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法の別の実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここで、ＲＵは水素であり；ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここで、ＲＶは水素であり；ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここで、ＲＷは水素であり；ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここで、ＲＺは水素であり；Ｒ１はハロゲン、好ましくは塩素であり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり；ここで、さらに前記得られた式（ＩＶ）のホルムアミジンを、前記加水分解の前にモルホリンと反応させ、ここで、好ましくは前記式（ＩＶ）のホルムアミジンは前記モルホリンとの前記反応のために単離される。さらに好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物においてＹ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法の好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はハロゲンであり、好ましくは塩素、又はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素である。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらに非常に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらに非常に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり、前記式（ＩＩ）の化合物においてＹ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し；Ｒ４は水素であり；好ましくはＲ５及びＲ６はメチルである。好ましくは前記Ｒ７は塩素である。
【００３８】
またも本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらに非常に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり、前記式（ＩＩ）の化合物においてＹ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し、好ましくはボロン酸ピナコラトであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。好ましくは前記Ｒ７は塩素である。
【００３９】
またも本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法のさらに非常に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物において、該当する場合は、ＵはＮであり；ＶはＮであり；ＷはＮであり；ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ１はモルホリノであり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり、前記式（ＩＩ）の化合物においてＹ２Ｂはボロン酸ピナコラトを表し；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。好ましくは前記Ｒ７は塩素である。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
0006513105.tif 000021
［式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＲ１からＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、ＨＸはプロトン酸である］
の酸付加塩の製造方法であって、式（Ｉ）の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中で、プロトン酸ＨＸで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法に関する。
【００４１】
遊離化合物をそれらの対応する塩に変換することは、有機化学ではよく知られている。本発明のような塩基性化合物は、例えば、気体として又は物質で有機溶媒又は水性溶媒に溶解させた、酸性化合物（ＨＸ）の添加によって、それぞれの塩に変換されうる。この反応は、本明細書に記載される特定の出発物質を使用したものにはまだ適用されておらず、したがって、新しい独創的な方法を形成する。
【００４２】
この工程は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容される酸付加塩を生産するのに用いられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、以下のプロトン酸ＨＸから形成される：ｉ）特に塩酸、ヒドロホウ酸（hydroboric acid）、硝酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される、無機酸、ｉｉ）特にギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される、有機酸、及びｉｉｉ）特にアスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群から選択される、酸性アミノ酸。特に好ましい酸ＨＸは塩酸である。さらなる好ましい酸ＨＸはメタンスルホン酸である。
【００４３】
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）：
0006513105.tif 000022
の化合物に関し、式中、
Ｙ２Ｂは、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、好ましくは環状ボロン酸エステルであり、特にボロン酸ピナコラトであり；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、特にトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、特に水素であり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルであるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってＣ４−Ｃ６−アルキレン、特にブチレンを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合はシス及び／又はトランス二重結合を示す。
【００４４】
本発明の式（ＩＩ）の化合物の非常に好ましい実施態様では、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ３は水素であり、Ｙ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し、好ましくはボロン酸ピナコラトであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００４５】
本発明の式（ＩＩ）の化合物の非常に好ましい実施態様では、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ３は水素であり、Ｙ２Ｂはボロン酸ピナコラトであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、ここで、置換基は上述の通りの意味を有し、
式（Ｖ）
0006513105.tif 000023
［式中、基Ｒ２からＲ６及び基Ｚは上記定義された通りである］の化合物を、臭素−金属交換反応の完了後に−８０℃から溶媒の沸点までの温度で有機溶媒中、有機金属化合物で処理し、さらに有機ボレート（ＶＩ）
Ｒ８−ＢＹ２          （ＶＩ）
［式中、Ｒ８は脱離基であり、Ｙは上記定義した通りである］と反応させることを特徴とする、方法に関する。
【００４７】
本発明にかかる式（ＩＩ）の化合物の製造方法の非常に好ましい実施態様では、前記式（ＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物において、該当する場合は、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ３は水素であり、Ｙ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し、好ましくはボロン酸ピナコラトであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００４８】
本発明の式（ＩＩ）の化合物の製造方法のさらに非常に好ましい実施態様では、前記式（ＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物において、該当する場合は、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ３は水素であり、Ｙ２Ｂは環状ボロン酸エステルを表し、好ましくはボロン酸ピナコラトであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法において、式（Ｖ）
0006513105.tif 000024
の化合物は、テトラヒドロフラン又は２−メチル−テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、−８０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−２０℃から溶媒の沸点の間の温度、特０℃から６５℃の間の温度で、好ましくは有機リチウム及び有機マグネシウム化合物、特にイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属化合物との反応などの当該技術分野で既知の方法によって、臭素−金属交換に供される。臭素−金属交換の完了後、形成された有機金属化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ８−ＢＹ２
［式中、Ｙは上記定義された通りであり、脱離基Ｒ８はハロゲン又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、好ましくはメトキシ又はイソプロポキシから選択され、最も好ましくはイソプロポキシ、特に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを有する］の対応するホウ素試薬とインサイチュで反応させて、式（ＩＩ）の好ましい化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物はインサイチュで使用することができ、又は純粋な形態に単離してもよい。
【００５０】
別の態様では、本発明は式（Ｖ）
0006513105.tif 000025
の化合物に関し、式中、
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、特にトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素でありであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、特に水素であり；
Ｒ５及びＲ６はＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルであるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になってＣ４−Ｃ６−アルキレン、特にブチレンを表し；
ＮとＣ（Ｒ４）Ｎの間の交差二重結合はシス及び／又はトランス二重結合を示す。
【００５１】
本発明の式（Ｖ）の化合物の非常に好ましい実施態様では、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺは水素であり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００５２】
さらに別の態様では、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造方法に関する。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
0006513105.tif 000026
の化合物から得られ、ここで基Ｒ２、Ｒ３及びＺは、上記の通りに定義される。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、臭素、臭化銅（ＩＩ）、ブロモキソン又はＮ−ハロイミド、好ましくはＮ−ハロスクシンイミド、特にＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いて、エステル、エーテル又はニトリル溶媒、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルの酢酸エステル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルのニトリル又は環状エーテル、特に酢酸エチルエステル、アセトニトリル、又は２−メチルテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中でハロゲン化される。次に、反応混合物を、金属炭酸塩、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムの水溶液など、適切な塩基性水溶液で抽出する。得られたハロゲン化中間体を、インサイチュで又は中間体の単離後に、式（ＶＩＩＩ）
0006513105.tif 000027
［式（ＶＩＩＩ）のＲ４、Ｒ５及びＲ６は上記の通りに定義され、Ｒ９はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、特にメチル、エチル又はｔ−ブチルである］の化合物とさらに反応させる。
【００５４】
本発明の式（Ｖ）の化合物の製造方法の非常に好ましい実施態様では、前記式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物において、該当する場合は、前記ＺはＣＲＺであり、ここでＲＺ  は水素であり；Ｒ２はトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００５５】
式（ＩＩＩ）
0006513105.tif 000028
［式中、基Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ１は上記の通りに定義され、Ｒ７はハロゲンであり、好ましくは臭素又は塩素であり、特に塩素である］の化合物は、当該技術分野で既知の芳香族求核置換の方法によって、式（ＩＸ）［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ７は上記の通りに定義される］の化合物から得られる。
0006513105.tif 000029
【００５６】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
0006513105.tif 000030
［式中、Ｒ７はハロゲンである］の対応する化合物から、アルカン、ハロアルカン、エステル、エーテル、ニトリル、好ましくはハロアルカン、特にジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中、モルホリンとの反応によって得られる。式（ＩＩＩ）の化合物におけるＲ１がモルホリンである特定の状況では、この化合物は、上述の適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、過剰のモルホリンとの反応によって、式（Ｘ）の化合物から直接得られる。
【００５７】
さらには、本発明は、化合物５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １
0006513105.tif 000031
に関し、本化合物は、好ましくは９９％を超える純度、さらに好ましくは９９．５％を超える純度、例えば９９．７％の純度などの固体の非常に純粋な形態であり、２１９−２２０℃で融解する。
【００５８】
さらに別の態様では、本発明は、式１の化合物、その水和物、その塩ならびにその塩の水和物及び溶媒和物の特定の高純度の固体形態、好ましくは結晶形態、及びこのような特定の固体形態、好ましくは結晶形態での形成のための方法に関する。
本発明のさらに別の態様は以下のとおりである。
態様１
式（Ｉａ）
0006513105.tif 000032
の酸付加塩、若しくは、立体異性体又は互変異性体の酸付加塩の製造方法であって、式中、
ＵはＣＲＵ又はＮであり、ここでＲＵは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＶはＣＲＶ又はＮであり、ここでＲＶは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＷはＣＲＷ又はＮであり、ここでＲＷは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも１つがＮであることを条件とし；
ＺはＣＲＺ又はＮであり、ここでＲＺは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン及び−Ｎ（ＲＴ）ＲＳからなる群から選択され、ここで、ＲＴ及びＲＳは水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、又は、ＲＴ及びＲＳはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上の追加の環原子を任意選択的に含むＣ３−Ｃ８単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素又はハロゲンであり；
ＨＸはプロトン酸であり、
式（Ｉ）
0006513105.tif 000033
［式中、置換基は式（Ｉａ）について示される通りに定義される］
の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中で、プロトン酸ＨＸで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法。
態様２
固体形態の、５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １
0006513105.tif 000034
。
態様３
態様２に記載の化合物１の塩酸塩。
態様４
態様２に記載の化合物１の塩酸塩一水和物。
態様５
態様２に記載の化合物１のメタンスルホン酸塩。
態様６
態様２から５のいずれか一項に記載の固体形態の化合物１、その水和物又は溶媒和物、その塩、又はその塩の水和物又は溶媒和物、及び任意選択的に少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物。
【実施例】
【００５９】
ｅｑ＝当量
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【００６０】
実施例１ａ：４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンの調製
0006513105.tif 000035
モルホリン（２．８３ｋｇ、２．８４Ｌ、３２．５ｍｏｌ、４ｅｑ）、水（６．７５Ｌ）及びジクロロメタン（５Ｌ）の混合物を５℃に冷却した。得られた二相性混合物に、ジクロロメタン（４．５Ｌ）中、シアヌル酸クロリド（１．５０ｋｇ、８．１３ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、温度が１０℃を超えないような速度で添加し（約３時間）、攪拌を５℃で１５分間続けた。相を分離し、有機相を水で２回洗浄した（２×１５Ｌ）。減圧下（７００ｍｂａｒ）、ロータリーエバポレータを使用してエバポレーションによって、有機相の体積を半分に減らした。ヘプタン異性体（１５Ｌ）の段階的な添加による溶媒の切り替え、及び減圧下（１５０ｍｂａｒ）、ロータリーエバポレータを使用して合計１４．５Ｌの溶媒のエバポレーションを行った。得られた白色懸濁液を２０℃に冷却し、この温度で１８時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、ヘプタン異性体（１．４Ｌ）で洗浄し、減圧下（＜５０ｍｂａｒ）、３５℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を白色固体として得た（２．２９７ｋｇ、７．９７ｍｏｌ、収率９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：3.78 (m, 8H), 3.70 (m, 8H)。
MS m/z：287.6 [M+H]+。
【００６１】
表１：比較収率
0006513105.tif 000036
【００６２】
実施例１ｂ：４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンの調製
実施例１ｂに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例１ａに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
水（２１．９Ｌ）中、モルホリン（９．２１ｋｇ、９．２０Ｌ、１０６ｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液にジクロロメタン（１４．６Ｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。得られた二相性混合物に、ジクロロメタン（３４．１Ｌ）中、シアヌル酸クロリド（４．８７ｋｇ、２６．４ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、一定の速度で３時間の間に（温度が５℃を超えないように）加え、５℃で１５分間攪拌した。相を分離し、有機相を水で３回洗浄し（３ｘ２９．２Ｌ）、無水硫酸ナトリウム（３ｋｇ）で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン（９．７Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液にヘプタン（３９Ｌ）を加え、体積（１０２Ｌ）を、減圧下（約７００ｍｂａｒ）、エバポレーションによって６８Ｌ分、減らした。得られた混合物にヘプタン（１４．６Ｌ）を加え、得られた白色懸濁液を１．５時間の間に３℃まで冷却した。生成物を濾過によって回収し、ヘプタン（２ｘ１４．６Ｌ）で洗浄し、減圧下（＜５０ｍｂａｒ）、４０℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を白色固体として得た（７．３５ｋｇ、２５．７２ｍｏｌ、未補正収率９７％、純度９７％  ａ／ａ）。４．４０ｋｇのシアヌル酸クロリドから出発した２回目のランでは、同一手順によって標題化合物を白色固体として得た（６．５７ｋｇ、２２．９９ｍｏｌ、未補正収率９４％、純度９７％  ａ／ａ）。標題化合物の２つのバッチを合わせてヘプタン（１１０Ｌ）中でスラリー化し、２１℃で１８時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをヘプタン（１０Ｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃で一定重量まで乾燥し、１３．６ｋｇを得た（回収率９８％、純度９８．３％  ａ／ａ）。この物質を再結晶のために２つの等しいバッチに分けた。４０℃、ジクロロメタン（２０Ｌ）中、上記得られた標題化合物（６．８ｋｇ）の撹拌溶液に、ヘプタン（６０Ｌ）を４０℃で１．５時間の間に加え、攪拌を０．７５時間継続した。得られた懸濁液を８時間の間に０℃まで冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタンとジクロロメタンの混合物（９９：１、７Ｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃で一定重量まで乾燥し、６．１３ｋｇ及び６．０３ｋｇを得た。両方のバッチを合わせて１２．１６ｋｇ（全体で８４％、純度９９．９％  ａ／ａ）の標題化合物を得た。
【００６３】
実施例２ａ：Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
0006513105.tif 000037
２−メチルテトラヒドロフラン（１６．８Ｌ）中、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．３９ｋｇ、８．５９ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２８ｋｇ、８．５９ｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃の温度で５０分間の間に１０等分に分けて加え、攪拌をこの温度でさらに２時間、継続した。得られた橙色のスラリーに炭酸ナトリウムの８％水溶液（１４Ｌ）を加えた。相を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（２．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの５％水溶液（５．６Ｌ）と混合し、相を分離した。有機相を２−メチルテトラヒドロフラン（２×９Ｌ）と共沸蒸留し、褐色溶液の体積をロータリーエバポレータを使用して減圧下でエバポレーションすることにより１８Ｌまで減らした。得られた溶液に３５℃で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタンアミン（１．２７５ｋｇ、１．５２Ｌ、１０．７ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加え、混合物を２．５時間の間に６０℃まで加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下、ヘプタン異性体（４×９Ｌ）を使用した共沸蒸留（４回）によって、溶媒をヘプタン異性体に切り替えた。ヘプタン異性体を体積が２８Ｌに達するまで加えた。暗褐色の沈殿物を濾過により除去し、得られた褐色の母液を水で２回洗浄した（２×１４Ｌ）。有機相の体積を減圧下、エバポレーションにより７Ｌまで減らすことによって懸濁液を生成した。この懸濁液を２０℃で１時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。固体を濾過により回収し、冷ヘプタン異性体（２Ｌ）で洗浄し、減圧下（＜５０ｍｂａｒ）、一定重量まで乾燥して、標題化合物を橙色の固体として得た（１．８５ｋｇ、６．２０ｍｏｌ、収率７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：8.47 (s, 1H, ヒ゜リシ゛ル-H), 8.40 (s, 1H, ヒ゜リシ゛ル-H), 7.20 (s, 1H, CH(N(Me)2), 3.12 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3);
19F NMR (100.6 MHz, CDCl3, δ)：-65.01。
MS m/z：296.0 [M(79Br)+H]+, 298.0 [M(81Br)+H]+。
【００６４】
実施例２ｂ：Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
実施例２ｂに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例２ａに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
２−メチルテトラヒドロフラン（７８Ｌ）中、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６．５０ｋｇ、４０．１ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４９ｋｇ、４２．１ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を５０分間の間に１０等分に分けて加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間、攪拌した。固体を濾過により取り出した。濾過ケーキを、２−メチル−テトラヒドロフラン（１０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を４％炭酸ナトリウム水溶液（６５Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相を２Ｎ塩酸（３×２０Ｌ及び３×１０Ｌ）で抽出した。合わせた水性抽出液を、２−メチル−テトラヒドロフラン（５Ｌ）、脱イオン水（３Ｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗ／ｖ、１９Ｌ）と、温度が２０℃を超えないような速度で混合した。得られた二相性混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、３．４Ｌ）により８に調整した。相を分離し、わずかに濁った褐色の有機相を無水硫酸ナトリウム（３．２ｋｇ）で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートさせた。得られた褐色の油（８．３５ｋｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（９４Ｌ）中に６０℃で溶解し、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタンアミン（６．８Ｌ、５１．２ｍｏｌ、１．２８ｅｑ）を１０分間の間に加えた。得られた褐色の溶液を６０℃で３時間攪拌し、２０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、３３Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、３２Ｌ）で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム（３．２ｋｇ）で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（１１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をヘプタン（３９Ｌ）と混合し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（３９Ｌ）と混合し、混合物を減圧下で濃縮することにより、懸濁液を生成した。懸濁液を０℃で攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（８Ｌ）で洗浄して標題化合物（８．２０ｋｇ、２７．７ｍｏｌ、６９％、純度９８．０％  ａ／ａ）を黄色〜褐色がかった固体として得た。
【００６５】
実施例３ａ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジンの調製
0006513105.tif 000038
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、イソプロピルマグネシウムクロリド（２９．３ｍＬ、１．１５ｅｑ）の２Ｍ溶液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（実施例２、１５．０６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を５分間の間にゆっくり加えた。混合物を０℃で４５分間、及び室温で１５分間、攪拌した。ＴＬＣのモニタリングで完全な臭素−マグネシウム交換を確認した。得られた懸濁液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．４ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で３時間、攪拌した。得られた暗色溶液を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの１５％水溶液（２１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。相を分離し、水相をＴＨＦ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して溶媒体積を１００ｍＬまで減らした。得られた橙色の溶液を１８時間の間に−２０℃まで冷却した。黄色〜橙色の標題化合物の結晶（１１．４５ｇ、収率６６％）を濾過によって回収した。母液を濃縮し、ヘプタンからの２回目の再結晶に供して、標題化合物のさらに黄色〜橙色の結晶を得た（１．１８ｇ、収率７％）。合わせた反応収率は７３％であった。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：-62.7 (s, 3F)。
MS m/z：344.8 [M+H]+。
【００６６】
実施例３ｂ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジンの調製
実施例３ｂに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例３ａに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（１７．４６ｋｇ、３３．８ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を、０℃で５０分間の間にテトラヒドロフラン（３２Ｌ）に加えた。得られた溶液に、テトラヒドロフラン（２８Ｌ）中、Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８．０ｋｇ、２７ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０から−４℃で３０分間の間に加えた。得られた橙色の懸濁液を０℃で１６分間攪拌し、次に３５分間の間に２０℃まで温め、この温度で攪拌を１８分間継続した。得られた橙色の懸濁液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８４ｋｇ、７．４８Ｌ、３６．７ｍｏｌ、１．３６ｅｑ）を８分間の間に加えた。得られた混合物を５０分間の間に５５℃まで加熱し、この温度で４．５時間、攪拌を維持した。得られた溶液を０℃に冷却し、１から８℃の間の温度を保ちつつ、塩化アンモニウムの氷冷１５％水溶液（６４Ｌ）を１７分間の間に加えた。二相性混合物を３６分間攪拌し、相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した（１３％ｗ／ｖ、３×４０Ｌ）。溶媒を減圧下、４０℃でエバポレートさせた。得られた残渣をヘプタン（１０２Ｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、５５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３．２ｋｇ）で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキをヘプタン（１１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を約３２Ｌの体積分だけ濃縮し、それによって黄褐色の懸濁液が形成した。この懸濁液を−２０℃に冷却し、この温度で３時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、冷ヘプタンで２回洗浄し（２×６Ｌ）、減圧下、４０℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を得た（６．０１ｋｇ、１７．５ｍｏｌ、６５％、純度９９％  ａ／ａ）。
【００６７】
実施例４ａ：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １の調製
0006513105.tif 000039
テトラヒドロフラン（６．２５ｍＬ）中、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）の混合物を室温で１時間、攪拌した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（実施例１、５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、８２３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液、及び水（２．５ｍＬ）中、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を５５℃に加熱し、この温度で攪拌した。溶出剤として酢酸エチルを使用するＴＬＣによって反応をモニタリングしたところ、２時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中、ＨＣｌの５Ｍ溶液を慎重に加えた（ＣＯ２発生）。混合物を５５℃で１８時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌの５Ｍ水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液を加えることによって水相のｐＨを７．０に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの１：２混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た（７０７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【００６８】
実施例４ｂ：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １の調製
実施例４ｂに記載される調製は、本明細書に記載されるクロマトグラフィー精製の回避を可能にする、実施例４ａに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
テトラヒドロフラン（３５Ｌ）中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３１ｋｇ、０．５８ｍｏｌ、０．０４ｅｑ）の懸濁液にトリフェニルホスフィン（０．４５２ｋｇ、１．７２ｍｏｌ、０．１２ｅｑ）を加え、混合物を不活性条件下、２０℃で２３分間攪拌して、触媒溶液を得た。並行して、水（１５Ｌ）中、炭酸カリウム（６．０４７ｋｇ、４３．５７ｍｏｌ、３．２ｅｑ）の溶液及び、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ホルムアミジン（５．００ｋｇ、１４．６ｍｏｌ、１．０７ｅｑ）と４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３．９１６ｋｇ、１３．７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）からできた二相性混合物を４４℃に加熱した。得られた混合物に触媒溶液を１０分間の間に加え、得られた混合物を２４分間の間に５６℃まで加熱し、この温度で２時間、攪拌を維持した。混合物を２４℃に冷却し、相を分離した。有機相に５Ｎの塩酸水溶液（３５Ｌ）を１６分間にわたって加え、混合物を２時間かけて５４℃に加熱し、この温度で１３時間、攪拌を維持した。混合物を、減圧下、５５℃で１．７５時間の間、エバポレーションによって３０Ｌ分、濃縮した。残った混合物に３０Ｌの２−メチル−テトラヒドロフランを加え、混合物を再び、減圧下、５５℃で５３分間の間、蒸発によって３０Ｌ分、濃縮した。残った混合物に３０Ｌの２−メチル−テトラヒドロフランを加え、混合物を再び、減圧下、５５℃で４９分間の間、蒸発によって３０Ｌ分、濃縮した。得られた溶液を５７分間にわたって２７℃まで冷却し、２−メチル−テトラヒドロフラン（４０Ｌ）及び水（２０Ｌ）で希釈し、混合物を２５℃で１時間、攪拌した。幾らかの固体物質を濾過により除去した。濾液の相を分離し、水相を２−メチル−テトラヒドロフラン（４０Ｌ）と混合した。得られた混合物のｐＨを、２０℃で５０分間の間、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５．７ｋｇ）の添加によって８に調整し、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｋｇ）の添加によってｐＨを８．０で安定させ、混合物を０．５時間、攪拌した。相を分離した。有機相を６０℃に加熱し、Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ０．５９ｋｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液にＳｉ−Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ０．５９ｋｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間、攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液にＳｉ−Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ０．５９ｋｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間、攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下、エバポレーションを通じて４０Ｌ分、濃縮した。得られた暗褐色の溶液に、ヘプタン（３５Ｌ）を５４℃で２０分間の間に加え、混合物を、減圧下、６０℃でエバポレーションを通じて３０Ｌ分、濃縮し、混合物をヘプタン（３５Ｌ）で希釈し、混合物を、減圧下、６０℃でエバポレーションを通じて２５Ｌ分、再び濃縮した。得られた濃厚懸濁液を２５℃に冷却し、この温度で１４時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（１５Ｌ）で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥して、粗標題化合物を得た（５．０９６ｋｇ、１２．３９ｍｏｌ、９０％、純度９９．４％  ａ／ａ）。同一の２回目のランは、５．２８７ｋｇ（１２．８５ｍｏｌ、９４％、純度９９．３％  ａ／ａ）の粗標題化合物を生じた。エタノール（７２Ｌ）中、１０．３０５ｋｇの粗生成物の懸濁液を２０分間の間に７５℃に加熱した。得られた希薄懸濁液に水（７２Ｌ）を５回（１０Ｌ、１１Ｌ、１１Ｌ、２０Ｌ、２０Ｌ）に分けて加えた（最初の２回分を添加後、清澄溶液を得た）。混合物を、減圧下、エバポレーションによって５６Ｌの体積分だけ濃縮した。得られた濃厚懸濁液を２０℃に冷却し、この温度で１５時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、エタノールと水の１：１混合物で２回洗浄し（２×２０Ｌ）、減圧下、６０℃で２日間、一定重量まで乾燥させて、標題化合物（９．８３５ｋｇ、２３．９１ｍｏｌ、全体で８７％、純度９９．９％  ａ／ａ）を２２０℃で融解するオフホワイトの固体として得た。
【００６９】
実施例５：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １の代替的調製
実施例３及び４とは対照的に、化合物１の調製は、Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンから出発する中間体を単離せずに行われる。
0006513105.tif 000040
テトラヒドロフラン（２４Ｌ）中、Ｎ’−［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（実施例２、３．４０ｋｇ、１１．４９ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．９５Ｌ、１３．４ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）中、イソプロピルマグネシウムクロリドの２０％溶液を、１．２時間の間に０〜４℃の温度で滴下して加えた。得られた懸濁液を、２℃で２０分間攪拌し、次に４０分間にわたって２０℃まで温め、この温度で７分間、攪拌した。得られた懸濁液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７８ｋｇ、３．００Ｌ、１４．９ｍｏｌ、１．３ｅｑ）を２０℃で５分間の間に加えた。次に懸濁液を２０分間にわたって５４℃まで温め、この温度で１．５時間、攪拌した。得られた暗褐色の溶液を、０．５時間の間に２１℃まで冷却し、塩化アンモニウムの冷（５℃）１５％水溶液（２０Ｌ）に、１５℃を超えない温度で１０分間の間に加えた。得られた混合物を１３℃で１０分間、攪拌した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウムの１３％水溶液で３回洗浄した（３×３４Ｌ）。有機相の１Ｈ  ＮＭＲによる定量分析は、２７．３ｋｇの溶液中、７．３ｍｏｌ（収率６４％）のボロネートを示した。この溶液を、ＨＰＬＣで測定したところ分解することなく、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの前に５日間、保管した。リスクを低減する目的で、ボロネート溶液を２つの同一のランに分けた。ボロネート溶液（１３．６ｋｇ、３．６４ｍｏｌ、１ｅｑ）に４−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（実施例１、１．０６４ｋｇ、３．７３ｍｏｌ、１．０２ｅｑ）とテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）を加え、混合物を４０℃まで温めて均一な溶液を得た。この溶液に、酢酸パラジウム（０．０５１ｋｇ、０．２３ｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（０．１７８ｋｇ、０．６９ｍｏｌ、０．１２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０Ｌ）を２０℃で３０分間、不活性条件下で混合することによって得られた溶液を加えた。得られた混合物に、水（５．１Ｌ）中、炭酸カリウム（２．３８ｋｇ、２７．２２ｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液とテトラヒドロフラン（０．５Ｌ）とを加えた。得られた混合物を２０分間の間に５５℃に加熱し、この温度で３．５時間、攪拌した。反応混合物を２４℃に冷却し、相を分離した。有機相に塩酸の１６％水溶液（４．６Ｌ）を加え、混合物を１．３時間の間に５５℃に加熱し、この温度で１４時間、攪拌した。次の検査手順用に、２つの同一のラン（各２８Ｌ）を合わせた。得られた溶液を、５５℃で１．５時間、ロータリーエバポレータ上でエバポレーションによって濃縮した。得られた溶液に、２−メチル−テトラヒドロフランを２回加え（２１Ｌ）、次に再び、５５℃で０．７５時間、ロータリーエバポレータ上でエバポレーションを行った。得られた溶液を２７℃に冷却し、２−メチル−テトラヒドロフラン（２７Ｌ）及び高純度の水（１３Ｌ）と混合した。得られた混合物を加圧フィルターに通すことにより、少量の固体を取り出し、廃棄した。濾液の相を分離し、水相を２−メチル−テトラヒドロフラン（２７Ｌ��と混合した。水（１０ｋｇ）中、水酸化ナトリウムの４Ｍ溶液を２０℃で１．３時間にわたり１滴ずつ添加することによって、得られた混合物のｐＨを８に調整した。相を分離し、有機相を５５℃に加熱し、Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ  Ｒ５１０３０Ｂ、０．５７ｋｇ）と混合し、６０℃で１時間、攪拌した。熱懸濁液を濾過し、固体を２−メチル−テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）で洗浄した。濾液を再び未使用のＳｉ−Ｔｈｉｏｌ（０．５７ｋｇ）と混合し、得られた混合物を６０℃でさらに１時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下、ロータリーエバポレータを使用して２８Ｌの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られた暗褐色の溶液にヘプタン異性体（２３Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を、減圧下、６０℃でロータリーエバポレータを使用して、２３Ｌの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られたさらに濃厚な懸濁液に再びヘプタン異性体（２３Ｌ）を加え、この混合物を再び、減圧下、６０℃でロータリーエバポレータを使用して、２３Ｌの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られた濃厚懸濁液をヘプタン異性体（１０Ｌ）で希釈し、混合物を２０℃に冷却し、この温度で１時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン異性体で洗浄し、ロータリーエバポレータで６０℃で１時間乾燥して、標題化合物を純度９８．４％の褐色の固体として得た（１．９７７ｋｇ、４．８１ｍｏｌ、４２％）。エタノール（２０Ｌ）中、この物質１．９５ｋｇの懸濁液を０．５時間の間に７１℃に加熱し、この温度で２０分間攪拌した。得られた懸濁液に高純度の水を２０分間にわたり加えた。得られた暗褐色の溶液を、７５℃で２．５時間の間にロータリーエバポレータで１４Ｌ除去することにより、濃縮した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、この温度で１５時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、エタノール（３．４Ｌ）と高純度の水（３．４Ｌ）の混合物で２回洗浄し、ロータリーエバポレータで６０℃で２４時間乾燥して、標題化合物を、２１９〜２２０℃で融解する、純度９９．７％のオフホワイトの固体として得た（１．６８３ｋｇ、４．０９ｍｏｌ、収率３６％）。
【００７０】
表２：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １についてのＦＴ−ＩＲ主要バンド位置の割り当て
0006513105.tif 000041
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)：8.62 (s, 1H, o-ヒ゜リシ゛ル-H), 6.98 (s, 2H, NH2), 6.83 (s, 1H, m-ヒ゜リシ゛ル-H), 3.76 (m, 8H, モルホリン), 3.63 (m, 8H, モルホリン)。
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ)：169.5 (s, トリアシ゛ン), 164.1 (s, トリアシ゛ン), 161.2 (s, o-ヒ゜リシ゛ン), 152.6 (s, o-ヒ゜リシ゛ン), 136.5, 136.2, 136.0, 135.8 (q, p-ヒ゜リシ゛ン), 125.8, 124.0, 122.2, 120.4 (q, CF3), 118.7 (s, m-ヒ゜リシ゛ン), 104.8, 104.7, 104.7, 104.6 (q, m-ヒ゜リシ゛ン), 66.0 (s, モルホリン), 43.2 (s, モルホリン)。
MS (ESI+) m/z：412.2 [M+H]+。MS (ESI-) m/z：410.4 [M-H]-及び456.4 [M+HCOO]-。
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １の動的蒸気吸収（ＤＶＳ）の前後のＦＴ−ラマンスペクトルに関しては図１を参照のこと。
【００７１】
表３：比較収率及び特性
0006513105.tif 000042
【００７２】
実施例６：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製
0006513105.tif 000043
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １（１２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１Ｌの丸底フラスコに入れ、アセトン（４００ｍＬ）に溶解させた。次に、イソプロパノール中、ＨＣｌの５Ｍ溶液（８．７６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えると、数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で１時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として得た（１１．５ｇ、８８％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ)：8.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74-3.76 (m, 8H), 3.61-3.64 (m, 8H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ)：-59.3 (s, 3F)。
分析C17H21ClF3N7O2についての計算値：C, 45.59; H, 4.73; N, 21.89。実測値：C, 45.49; H, 4.83; N, 21.55。
【００７３】
実施例７ａ：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩一水和物の調製
0006513105.tif 000044
５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １（１２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１Ｌの丸底フラスコに入れ、アセトン（４００ｍＬ）に溶解させた。次に、水中、ＨＣｌの１２Ｍ溶液（３．６５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えると、数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で１５時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体（１１．４ｇ、８８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ)：8.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.74-3.76 (m, 8H), 3.61-3.64 (m, 8H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ)：-59.2 (s, 3F)。
分析C17H23ClF3N7O3についての計算値：C, 43.83; H, 4.98; N, 21.05。実測値：C, 43.89; H, 4.83; N, 21.24。
【００７４】
実施例７ｂ：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン・メタンスルホン酸の調製
0006513105.tif 000045
アセトン（１３．７ｍＬ）中、５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  １（４１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アセトン（０．６５ｍＬ）中、メタンスルホン酸（６５μＬ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、標題化合物を２６５℃で融解する白色固体として得た（４６０ｍｇ、収率９１％、純度９９．２％  ａ／ａ）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ)：8.58 (s, 1H), 8.50-7.90 (bs, 3H), 7.18 (s, 1H), 3.78-3.73 (m, 8H), 3.65-3.60 (m, 8H), 2.40 (s, 3H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ)：-59.3 (s, 3F)。
分析Calcd for C18H24F3N7O5Sについての計算値：C, 42.51; H, 5.03; N, 20.01。実測値：C, 42.60; H, 4.77; N, 19.32。
【００７５】
実施例８：４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン及び４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリンの調製
0006513105.tif 000046
２，４，６−トリクロロピリミジン（１１，２ｇ、６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びモルホリン（１１．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をフラスコに入れ、エタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた。フラスコに還流凝縮器を装着し、１００℃に予熱した油浴内に置いた。反応混合物をこの温度で１８時間、攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で揮発性物質を除去した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＳＯ４の水溶液で２回洗浄した（２×８０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初にシクロヘキサンと酢酸エチルの３：１混合物、次に、シクロヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物を溶出剤として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物Ａ１及びＡ２を単離した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、Ａ１を白色粉末（１３．８ｇ、８０％）として、及びＡ２を白色粉末（２．２ｇ、収率１３％）として得た。
４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン  Ａ１：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：5.85 (s, 1H), 3.71-3.75 (m, 12H), 3.52-3.55 (m, 4H)。
MS m/z：285.42 [M+H]+。
４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン  Ａ２：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：5.38 (s, 1H), 3.73-3.76 (m, 8H), 3.52-3.54 (m, 8H)。
MS m/z：285.24 [M+H]+。
【００７６】
実施例９：５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ２の調製
0006513105.tif 000047
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）の混合物を室温で１時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中、４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（実施例８、６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液及び、水（０．３ｍＬ）中、炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を含むフラスコに加え、得られた混合物を５５℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するＴＬＣで反応をモニタリングしたところ、２時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中、ＨＣｌの５Ｍ溶液を慎重に加え（ＣＯ２発生）、混合物を５５℃で１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌの５Ｍ水溶液（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液を添加することによって水相のｐＨを７．０に調整し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの１：２混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル（５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率８２％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.77 (m, 8H), 3.60 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：-59.7 (s, 3F)。
MS m/z：411.25 [M+H]+。
【００７７】
実施例１０：５−（４，６−ジモルホリノピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ３の調製
0006513105.tif 000048
テトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）中、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）の混合物を室温で１時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中、４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（実施例８、２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、４１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液、及び水（１．２５ｍＬ）中、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に加え、得られた混合物を５５℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するＴＬＣで反応をモニタリングしたところ、２時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン（２ｍＬ）中、ＨＣｌの５Ｍ溶液を慎重に加え（ＣＯ２発生）、混合物を５５℃で１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌの５Ｍ水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液を添加することによって水相のｐＨを７．０に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの１：２混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル（１０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た（２３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率５７％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.78 (m, 8H), 3.59 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：-59.9 (s, 3F)。
MS m/z：411.25 [M+H]+。
【００７８】
実施例１１：４，４’−（６−クロロピリジン−２，４−ジイル）ジモルホリン及び４，４’−（４−クロロピリジン−２，６−ジイル）ジモルホリンの調製
0006513105.tif 000049
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリジン（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、モルホリン（７．２ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９ｇ、８２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社製、製品番号：ＯＴ−０７４６）、１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの１：４．５混合物、次に、酢酸エチルとシクロヘキサンの１：１混合物を溶出剤として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物Ｂ１及びＢ２を単離した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、Ｂ１をオフホワイトの粉末（２．４５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、３１％）として、及びＢ２をオフホワイトの粉末（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率２８％）として得た。
４，４’−（６−クロロピリジン−２，４−ジイル）ジモルホリン）Ｂ１：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：6.19 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (m, 8H), 3.45 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。
MS m/z：283.67 [M+H]+。
４，４’−（４−クロロピリジン−２，６−ジイル）ジモルホリン  Ｂ２：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：6.00 (s, 1H), 3.78 (m, 8H), 3.45 (m, 8H)。
MS m/z：283.56 [M+H]+。
【００７９】
実施例１２：５−（４，６−ジモルホリノ−２−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ４の調製
0006513105.tif 000050
４，４’−（６−クロロピリジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（実施例１１、２８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、４１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、リン酸３カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（製品番号：７４１８２５）、３９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をフラスコに入れた。容器を減圧下に置き、次に窒素で埋め戻した。操作を３回繰り返し、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、続いて脱イオン水（５ｍＬ）を加えた。次に、フラスコを１００℃に予加熱した油浴内に置き、２４時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た（３６０ｍｇ、収率８８％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.26 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31-6.31 (d, JHH = 1.9 Hz, 1H), 5.93-5.93 (d, JHH = 1.9 Hz, 1H), 4.73 (brs, 2H), 3.79-3.85 (m, 8H), 3.48-3.51 (m,  4H), 3.26-3.29 (m, 4H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：- 59.8 (s, 3F)。
MS m/z ：410 [M+H]+。
【００８０】
実施例１３：５−（２，６−ジモルホリノ−４−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  ５の調製
0006513105.tif 000051
４，４’−（４−クロロピリジン−２，６−ジイル）ジモルホリン（実施例１１、１４０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、２０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、リン酸３カリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）]−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（製品番号：７４１８２５）、１９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をフラスコに入れた。容器を減圧下に置き、次に窒素で埋め戻した。操作を３回繰り返し、ジオキサン（５ｍＬ）を加え、続いて脱イオン水（２．５ｍＬ）を加えた。次に、フラスコを１００℃に予加熱した油浴内に置き、２４時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１、Ｒｆ＝０．２）によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た（１６６ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.06 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (brs, 2H), 3.80-3.82 (m, 8H), 3.47-3.49 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：- 59.9 (s, 3F)。
MS m/z ：410 [M+H]+。
【００８１】
実施例１４：４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリンの調製
0006513105.tif 000052
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、シアヌル酸クロリド（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にモルホリン（９．４９ｍＬ、１０８．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−１０℃で１滴ずつ加えた。反応混合物をこの温度で６時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＳＯ４の飽和水溶液（５０ｍＬ）と混合した。相を分離した。有機相をＮａＨＳＯ４の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で引き続いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートさせて、純粋な標題化合物を白色固体として得た（１１．７ｇ、収率９２％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
MS m/z ：258.6 [M+Na]+。
【００８２】
実施例１５：（Ｅ）−Ｎ’−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製
0006513105.tif 000053
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）の混合物を室温で１時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（実施例１４、１７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（実施例３、１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液及び、水（１ｍＬ）中、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を含むフラスコに加え、得られた混合物を７５℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するＴＬＣによって反応をモニタリングしたところ、２時間後に完全な変換を示した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：３、Ｒｆ＝０．５）によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た（１０４ｍｇ、収率５０％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.88 (m, 8H), 3.77 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：-59.8 (s, 3F)。
MS m/z：415.84 [M+H]+。
【００８３】
実施例１６：（Ｅ）−Ｎ’−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製
0006513105.tif 000054
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ’−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（実施例１５、２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にモルホリン（４４μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を７０℃に予熱した油浴内に置き、この温度で１５時間、攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。最初にシクロヘキサンと酢酸エチルの１：２混合物、次に、シクロヘキサンと酢酸エチルの１：１０混合物を溶出剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物を白色固体として得た（１８４ｍｇ、収率７９％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ)：8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.84 (brs, 8H), 3.71-3.74 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ)：-59.7 (s, 3F)。
MS m/z ：467.09 [M+H]+。
【００８４】
実施例１７：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−アミン  １の調製
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メタノール（２ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ’−（５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（実施例１６、１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、６２ｅｑ）を加えた。反応混合物を９０℃に予熱した油浴中に置き、この温度で４時間、攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。シクロヘキサンと酢酸エチルの１：３混合物を溶出剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率７２％）。
【図１】
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