(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体フィブリノーゲンを含む第一のフィルム層を形成させることであって、第一の量の非水性溶媒を含む第一の組成物を、該第一の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第一の時間間隔にわたって処理して、該第一のフィルム層の第一の特性を生み出すことにより、該第一のフィルム層を形成させる、前記形成させること、
固体フィブリノーゲンを含む第二のフィルム層を形成させることであって、第二の量の非水性溶媒を含む第二の組成物を、該第二の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第二の時間間隔にわたって処理して、該第二のフィルム層の第二の特性を生み出すことにより、該第二のフィルム層を形成させる、前記形成させること、及び
該第二のフィルム層を該第一のフィルム層に接着させること
を含む、器具を製造する方法であって、
該第二の特性が、該第一の特性とは異なり、かつ、該第一の時間間隔が、該第二の時間間隔と異なる、前記方法。
【請求項２】
前記第一のフィルム層が第一の治療剤をさらに含み、前記第一の特性が該第一の治療剤についての第一の放出プロファイルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記第二のフィルム層が第二の治療剤をさらに含み、前記第二の特性が該第二の治療剤についての第二の放出プロファイルである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記第一の治療剤又は前記第二の治療剤又はこれらの両方が、1以上の抗炎症剤、抗アレルゲン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗血栓症剤、抗瘢痕剤、抗増殖剤、抗高血圧剤、抗再狭窄剤、回復促進剤、ビタミン、タンパク質、遺伝子、成長因子、細胞、RNA、又はDNAを含む、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記第一の治療剤が、前記第二の治療剤とは異なる、請求項3記載の方法。
【請求項６】
前記第一の特性が、前記第一のフィルム層の第一の粘着性であり、前記第二の特性が、前記第二のフィルム層の第二の粘着性である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記第一の特性が、前記第一のフィルム層の第一の溶解性であり、前記第二の特性が、前記第二のフィルム層の第二の溶解性である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記器具が、水分への曝露に際し、フィブリンのパッチを形成するように設計される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記第一の組成物の処理が、該第一の組成物を乾燥させることを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記第一のフィルム層又は前記第二のフィルム層又はこれらの両方が、カルシウム塩、前記固体フィブリノーゲンに混合された固体トロンビン、可塑剤、器具を放射線不透過性にする造影剤、又はこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記第一のフィルム層又は前記第二のフィルム層又はこれらの両方が、保護層により被覆されている、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記器具が、前記第一のフィルム層及び前記第二のフィルム層の間に配置された中間層をさらに含み、該中間層が、分解して、該第一のフィルム層及び該第二のフィルム層の間に貯蔵空間、孔、間隙、又は通路を作り出すように設計される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記第一のフィルム層が、前記第二のフィルム層が形成される前に、前記第二の組成物と接着される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記第一の特性が、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含む前記第一のフィルム層の第一の表面粗度又はテクスチャー特性であり、かつ前記第二の特性が、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含む前記第二のフィルム層の第二の表面粗度又はテクスチャー特性である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
器具を製造する方法であって：
固体フィブリノーゲン及び第一の量の非水性溶媒を含む第一の組成物を、該第一の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第一の時間間隔にわたって処理することにより、該第一の組成物から、第一のフィルム層を形成させること；及び
固体フィブリノーゲン及び第二の量の非水性溶媒を含む第二の組成物を、該第二の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第二の時間間隔にわたって処理することにより、該第二の組成物から形成された第二のフィルム層を、該第一のフィルム層に接着させること；
を含み、該第一の時間間隔が、該第二の時間間隔と異なっている、前記方法。
【請求項１６】
前記第二のフィルム層を前記第一のフィルム層に接着させることが、該第一のフィルム層及び該第二のフィルム層の間に配置された中間層を用いて、該第二のフィルム層を該第一のフィルム層に接着させることを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記非水性溶媒の第一の量が、前記非水性溶媒の第二の量とは異なる点を除いて、前記第一の組成物が、前記第二の組成物と実質的に同一である、請求項15記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（I. 発明の分野）
本発明は一般に、医療行為に起因する傷の回復を促し、術後損傷の形成を低減するのにきわめて有用な、自立型多層式生分解性器具を含む、薬物送達用器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
（II. 発明の背景）
人体構造への傷は、介入的で、侵襲性の非常に小さい、及び/若しくは手術中の外科的処置、行動、疾病、並びに/又は土台となる状態から生じ得る。例えば、医療行為に起因する傷は一般に、副鼻腔炎を治療するための外科手術中に形成され、鼻腔の複雑な構造の故に回復に長い期間がかかり得る。さらに、人体構造の特定の部位は、術後損傷が発展しやすく、その損傷にはしばしば引き続き外科的介入による治療が必要となる。
【０００３】
副鼻腔炎は、一般に感染症、アレルギー、又は自己免疫の所産に起因する副鼻腔の炎症である。慢性副鼻腔炎は、全ての年齢層のヒトが罹患し、米国において際立って広く流布する慢性疾病の１つであり、3700万人のアメリカ人が罹患している。慢性副鼻腔炎は、12週間、又はそれ以上の期間持続し得る。外科手術は、侵襲性の非常に小さいものであるが、一般に急性/間欠性副鼻腔炎のためのものであり、慢性的/持続的副鼻腔炎は旧来の医学的治療に反応せず、又はこれらの病態に関連する複雑さが伴う場合である。罹患した副鼻腔粘膜の機能的内視鏡下副鼻腔手術（FESS）を行うと、侵襲性の小さい内視鏡技術を用いることにより、生来の小孔を通じた換気が可能となること、粘膜繊毛の除去が修復されることが提案された。FESSは、慢性副鼻腔炎の治療における有効な処置であることが証明されてはいるものの、その手術の結果は、傷の回復の遅延、通気路の狭窄（最大で20〜30%の事例でみられる）、癒着、及びポリープの形成を含む、術後病理のために、きわめて複雑なものとなり得る。鼻ステントや、鼻パッキングなどの様々な機械的手段がそのような傷を治療するために開発されている；しかしながら、これらの方法は、該複雑さに取り組む有効な方法を提供しないことが、経験的に示されている。
【０００４】
医療行為に起因する傷を、ステロイドなどの治療剤により医薬的に治療すると、術後の複雑さが低減されることが示されている。しかしながら、従来技術には、所望の時間枠で、鼻腔内に適当な用量の治療剤を送達するために有効な様式はない。
【０００５】
バルーン副鼻腔開大法は、バルーンを膨張させて塞がれた通気路を開くことにより、慢性副鼻腔炎を治療する比較的新しい技術である。FESSと比較し、実用にはより大きな制約があるが、この方法は限定的な、又は中程度の副鼻腔疾病のための選択治療となり得る。従って、バルーン副鼻腔開大法の後に一定期間にわたって、副鼻腔組織へと治療剤を送達するのに有効な器具を提供することが望ましいであろう。
【０００６】
Hakimimehrに対する米国特許出願公開第2011/0071498号及び第2011/0071499号は、本発明の譲受人に譲渡されたものであり、これら両方の内容は、引用により本明細書に組み込まれている。これら文献には、薄いシート形に設計された、固体フィブリノーゲン及び任意に固体トロンビンの自立型フィルムを有する器具について記載されている。該器具は、治療剤を時間をかけて放出するよう設計され得る。
【０００７】
異なる治療剤を同じ時間的プロファイルで、及び/又は異なる治療剤を異なる時間的プロファイルで放出することを可能とする、例えば先のHakimimehrの刊行物に記載された器具を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００８】
（III. 発明の概要）
先の記述に鑑みて、本発明は、医学的用途、特に弱った組織若しくは脈管を治療し、支持し、保護し、又は結合する用途、及び医療行為における原因、疾病又はその土台となる状態に起因して、弱った組織若しくは脈管の回復を促進することのために適した多層式生分解性器具を提供するための、方法及び仕掛けに向けたものである。有利には、本発明の多層式器具は、互いに異なる特性を有する、例えば、同じ又は異なる治療剤を同じ又は異なる放出時間で放出するよう設計され、異なる粘着性、異なる剛性、及び/又は異なる溶解性を有する複数のフィルム層から形成される。
【０００９】
本発明の一態様に基づき、第一のフィルム層、及び第一のフィルム層に接着された第二のフィルム層を含む器具が提供される。第一のフィルム層は、固体フィブリノーゲンを含み、第一の組成物を第一の時間間隔にわたって処理し（例えば、乾燥させ）、その第一の特性を生み出すことにより形成される。第二のフィルム層は固体フィブリノーゲンを含み、第二の組成物を第二の時間間隔にわたって処理し（例えば、乾燥させ）、その第二の特性を生み出すことにより形成される。第二の特性は、第一の特性とは異なるものであることが好ましい。当業者には認識されるように、本明細書に記載されている器具は、2枚のフィルム層を有しているものとして一般に記載されるが、本発明の原理に基づいて構築される器具は、複数の異なる組成物から形成されるフィルム層を何枚でも含んでもよい。
【００１０】
第一のフィルム層は第一の治療剤をさらに含むことができ、第二のフィルム層は第一の治療剤と同じ、又は異なる種類若しくは量の第二の治療剤をさらに含むことができる。フィルム層が治療剤を含む場合、第一の特性は、第一の治療剤の第一の放出プロファイルであり得、第二の特性は、第二の治療剤の第二の放出プロファイルであり得る。第一の治療剤又は第二の治療剤又はその両方は、1以上の抗炎症剤、抗アレルゲン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗血栓症剤、抗瘢痕剤、抗増殖剤、抗高血圧剤、抗再狭窄剤、回復促進剤、ビタミン、タンパク質、遺伝子、成長因子、細胞、RNA、又はDNAを含むことができる。
【００１１】
本発明のいくつかの態様に基づいて、第一の特性は、第一のフィルム層の第一の粘着性、第一のフィルム層の第一の溶解性、第一のフィルム層の第一の表面粗度若しくはテクスチャー特性、及び/又は第一のフィルム層の第一の剛性であり得る。第二の特性は、第二のフィルム層の第二の粘着性、第二のフィルム層の第二の溶解性、第二のフィルム層の第二の表面粗度若しくはテクスチャー特性、及び/又は第二のフィルム層の第二の剛性であり得る。そのような第一の特性は、そのような第二の特性と異なるものとすることができる点で有利である。
【００１２】
第一のフィルム層の第一の表面粗度又はテクスチャー特性は、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができ、第二のフィルム層の第二の表面粗度又はテクスチャー特性は、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
【００１３】
器具は、水分（例えば、水、体液）に曝されると、フィブリンのパッチを形成するよう設計され得る。
【００１４】
第一の組成物を処理するための第一の時間間隔は、第二の組成物を処理するための第二の時間間隔とは異なり得る。一実施態様においては、第一の時間間隔は、第一の組成物から、第一の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な時間の長さであり、第二の時間間隔は、第二の組成物から、第二の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な時間の長さである。第一の組成物は、第二の組成物とは異なり得る（例えば、異なる種類の物質、及び/又は異なる量の物質である）。第一の組成物は、第一及び第二のフィルム層が形成される前、間、又は後に第二の組成物と結合され得る。
【００１５】
第一のフィルム層又は第二のフィルム層又はそれら両方の固体フィブリノーゲンは、塩を含まないフィブリノーゲンから調製され得る。第一のフィルム層又は第二のフィルム層又はそれら両方は、カルシウム塩、固体フィブリノーゲンと混合された固体トロンビン、可塑剤、器具を放射線不透過性にする造影剤、又はそれらの任意の組み合わせをさらに含み得る。
【００１６】
第一のフィルム層又は第二のフィルム層又はそれらの両方は、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、及び/又はくぼみを含むことができる。第一のフィルム層又は第二のフィルム層又はそれらの両方は、保護層で被覆され、保護層の間に配置され、かつ/又は保護層を挟み込むことができる。また、器具は、第一のフィルム層及び第二のフィルム層の間に配置される中間層を含むことができる。中間層は分解して、第一のフィルム層及び第二のフィルム層の間に貯蔵空間、孔、間隙、又は通路を作り出すように設計され得る。
【００１７】
本発明の一態様に基づいて、器具を製造する方法が提供される。該方法は、固体フィブリノーゲン及び第一の量の非水性溶媒(例えば、エタノール)を含む第一の組成物を、第一の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な、第一の時間間隔にわたって処理する（例えば、乾燥させる）ことにより、第一の組成物から、第一のフィルム層を形成することを含む。該方法は、第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着することをさらに含み、ここで、第二のフィルム層は、固体フィブリノーゲン及び第二の量の非水性溶媒（例えば、エタノール）を含む第二の組成物を、第二の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な、第二の時間間隔にわたって処理する（例えば、乾燥させる）ことにより、第二の組成物から形成される。第一の時間間隔は、第二の時間間隔とは異なり得る。
【００１８】
第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着することには、第一のフィルム層と第二のフィルム層の間に配置された中間層を使用して第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着することが含まれ得る。中間層は、分解して第一のフィルム層及び第二のフィルム層の間に孔、間隙、貯蔵空間、及び/又は通路を残すように設計され得る。第一のフィルム層を形成させる前、間、又は後に、かつ第二のフィルム層を形成させる前、間、又は後に、第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着させてもよい。第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着させることには、第二のフィルム層を形成する前に、第一のフィルム層を第二の組成物に結合させることが含まれ得る。さらに、第二のフィルム層を第一のフィルム層に接着させることには、機械的に、化学的に、又は電気的に第二のフィルム層を第一のフィルム層の上に配置し、スプレーし、又はキャスティング（casting）することが含まれ得る。
【００１９】
第一の組成物は、非水性溶媒の第一の量が非水性溶媒の第二の量と異なる点を除いて、実質的に第二の組成物と同一であり得る。第一のフィルム層及び第二のフィルム層は、実質的に同一の光学特性を有する。
【００２０】
本発明のさらに別の態様に基づいて、器具を身体組織に送達する方法が提供される。該方法は、第二のフィルム層に接着された、第一のフィルム層を含む器具を、標的部位まで前進させること、及び器具を身体組織に接触させることを含む。第一のフィルム層は固体フィブリノーゲンを含み、第一の組成物を第一の時間間隔にわたって処理し、その第一の特性を生み出すことにより形成される。第二のフィルム層は、固体フィブリノーゲンを含み、第二の組成物を第二の時間間隔にわたって処理し、その第二の特性を生み出すことにより形成される。第二の特性は第一の特性とは異なり得る。標的部位には、限定はされないが、食道、胃、腸、気管支、気管、気管分岐部、肺、喉頭、尿道、尿管、副鼻腔、耳、眼、又は心臓などの中空の身体器官；層；脈管などの脈管構造；傷；腫瘍；又は脊椎などの骨が含まれ得る。
【００２１】
器具を前進させることには、送達系を使用して器具を前進させることが含まれ得る。器具を接触させることには、送達系の拡張可能な部材を拡張することが含まれ得る。送達系は、器具を身体組織に接触させる前に、尚早に器具が設置されることを防止し、又は尚早に第一及び第二のフィルム層が水分に曝されることを防止する、保護鞘又は保護外層又は保護内層を有し得る。器具は一時的に送達系に取り付けることができ、かつ送達系から解放されることができる。送達系は、器具を3次元の形に、及び/又は器具を身体組織に接触させる間に、身体組織に合わせるよう設計され得る。身体組織に取り付けられた後に器具に成分を送達してもよく、その結果、成分は、器具に活性剤又は治療剤を供給することにより、器具の機能を向上させる。また、器具は套管針、ピンセット、鉗子、及び/又はクランプを用いて身体組織に接触させることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
（IV. 図面の簡単な説明）
【図１】本発明の器具の第一の例示的実施態様の模式図である。
【００２３】
【図２】図2Aから図2Cは、本発明の器具の選択的な例示的実施態様の模式図であり、該器具は第一及び第二のフィルム層の間に配置された中間層を有する。該中間層は、図2Aにおいては、フィルム層の間に挟み込まれており、図2Bにおいては、第一及び第二のフィルム層に包み込まれている。図2Cは、図2Bの断面図である。
【００２４】
【図３】図3Aから3Cは、本発明の器具の選択的な例示的実施態様の模式図である。ここで、2つのフィルム層は、図3Aでは保護層の間に挟み込まれており、図3Bでは有孔層の間に挟み込まれており、又は図3Cでは粉末で覆われている。
【００２５】
【図４】本発明の器具の別の選択的な例示的実施態様の模式図である。固体フィブリノーゲン成分の不連続な区分は、水溶性の保護層に埋め込まれている。
【００２６】
【図５】図5A〜5Dは、それぞれ、本発明の器具のさらなる選択的な実施態様の模式図である。少なくとも固体フィブリノーゲン成分を含む不連続なフィルムが、保護層の上に配列される。例証図は図5Aの器具を標的部位に取り付ける様子を示している。
【００２７】
【図６】図6A〜6Eは、本発明に基づいて形成された物品の例示的形態図である。
【００２８】
【図７】図7A及び7Bは、それにより本発明の器具をバルーンカテーテルに付加し得る一方法を例示している。
【００２９】
【図８】図8A及び8Bは、本発明の器具を送達するのに使用され得る選択的なバルーンカテーテルを例示している。
【００３０】
【図９】図9A〜9Eは、本発明の器具を身体組織上で展開する方法を例示している。
【００３１】
【図１０】典型的なフィルム層からの薬物の放出のパーセンテージを時間の関数として示すグラフである。
【００３２】
【図１１】粘着性を解析するための、典型的なフィルム層の伸長による力を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（V. 発明の詳細な説明）
本発明は一般に、介入的で、侵襲性の非常に小さい手術中の外科的処置、疾病、及び/又は土台となる状態に起因して、弱った又は負傷した組織又は脈管を、治療し、回復し、支持し、保護し、又は結合する医学的処置において使用するための多層式生分解性器具に向けられたものである。また、本発明の多層式器具は、組織を隔離し、閉塞し、支持し、かつ/又は治療するために使用することができ、例えば、副鼻腔内への薬物送達ビヒクルとして使用することができる。
【００３４】
本発明の一態様に基づいて、多層式器具は、周辺の組織に流入して局所的な治療をもたらし、又は隣接する血流に流入して全身的な治療をもたらす薬物、遺伝子、又は他の生物活性剤などの治療剤を取り込み得る。また、器具は生分解するため、そのような薬物、遺伝子、又は他の生物活性剤を、周囲の組織や隣接する血流内へ放出することができる。有利には、本発明の多層式器具は、先述のHakimimehrの出願の生分解性器具と同様に設計されるが、改善された多層式形態を伴っており、それによりフィルム層は、様々な特性を伴う形で形成され、例えば、異なる放出時間で異なる治療剤を放出し、又は治療剤の送達速度のより緻密な制御を実現する。
【００３５】
また、本発明の多層式器具は、可視性の色素又は放射線不透過性の物質を含ませて、可視性を高めたり、展開中の器具の設置を助けたりすることもできる。
【００３６】
本明細書に記載される多層式器具は、1以上の拡張可能な部材（例えば、拡張可能なケージ、バルーンなど）を有する1以上の送達系を用いて、かつ/又は、套管針、ピンセット、鉗子、クランプなどを用いて体の一部分へ送達することができる。
【００３７】
（多層式器具の構成）
本発明の原理に基づいて構築された多層式器具は、粘着又は非粘着状態のいずれかで製造することができる。また、多層式器具は、非粘着状態で製造して、例えば生体への取り付け又は送達の前に、温水に浸すことによって使用前に活性化することもできる。さらに別の代替法として、多層式器具は、水溶性の保護被覆を含むことができ、例えば、血管内に取り付ける場合に、器具が標的部位に送達される前にフィブリンの重合プロセスが開始することを防止することができる。
【００３８】
さて、図1を参照すると、本発明の原理に従って構築された多層式器具の、第一の実施態様が記載されている。器具100は第一のフィルム層102及び第二のフィルム層106を含む。第一のフィルム層102は自立型であってよく、未反応のフィブリノーゲン104を有する。第二のフィルム層106は自立型であってよく、第一のフィルム層102と接着され、未反応のフィブリノーゲン104を有する。第一のフィルム層102及び第二のフィルム層106は、1以上のさらなる成分又は作用剤、例えば治療剤、未反応トロンビン、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/又は他の添加剤（例えば、可塑剤、安定剤、色素、放射線乳剤（radio-opacifiers）、フィルム形成剤など）を含み得る。第一のフィルム層102は、第一のフィルム層102の第一の特性を生み出すような様式で処理されることが好ましく、第二のフィルム層106は、第一の特性とは異なる、第二のフィルム層106の第二の特性を生み出すような様式で処理されることが好ましい。そのような特性の例には、治療剤の放出プロファイル、粘着性、剛性、及び溶解性が含まれる。
【００３９】
第一のフィルム層102は、フィブリノーゲン、トロンビン、非水性溶媒（複数可）、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/又は他の添加剤（例えば、可塑剤、安定剤、色素、放射線乳剤、フィルム形成剤など）を含み得る物質の第一の組成物から形成され得る。第一の組成物は、型に注がれ、第一の時間間隔にわたって、例えば、第一の組成物中の、非水性溶媒の量を実質的にゼロにするのに必要な時間だけ、処理され得る。組成物は、例えば、凍結乾燥及び真空乾燥などで乾燥することにより、又はインキュベートすることにより、処理され得る。第一の時間間隔は、例えば、技術者又はコンピュータにより事前に定められるか、又は乾燥プロセスの間に、プロセスをモニターするコンピュータを用いる技術者により、若しくはコンピュータ単独により、決定され得る。コンピュータは、非水性溶媒の量が、いつ実質的にゼロになるかを決定するための適当なセンサーと接続することができる。当業者には容易に理解されるように、本明細書で使用される「実質的に」という用語は、著しく、又は相当に、例えば、50%より高く、60%より高く、70%より高く、80%より高く、90%より高く、95%より高く、99%より高いことを意味する。
【００４０】
第二のフィルム層106は、フィブリノーゲン、トロンビン、非水性溶媒（複数可）、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/又は他の添加剤（例えば、可塑剤、安定剤、色素、放射線乳剤、フィルム形成剤など）を含み得る、物質の第二の組成物から形成され得る。第二の組成物は、第一の組成物と同じでもよく、第一の組成物と異なっていてもよく、例えば、特定の用途における必要に応じて、トロンビンのフィブリノーゲンに対する比が異なっていても、又は可塑剤の量が異なっていてもよく、その結果、フィルム層は異なる設定又は分解時間、異なる剛性、及び/又は異なる薬物の放出を有することとなる。第二の組成物を型に注ぎ、第一の時間間隔とは異なる第二の時間間隔、例えば、第二の組成物中の非水性溶媒の量を、実質的にゼロにするのに必要となる時間だけ処理することができる。また、この組成物は例えば、凍結乾燥及び真空乾燥などで乾燥することにより、又はインキュベートすることにより、処理することができる。この第二の時間間隔は、第一の時間間隔について先に記載された様式で事前に定められるか又は乾燥プロセス中に決定され得る。
【００４１】
組成物中の非水性溶媒の量を、実質的にゼロにするのに必要な時間の長さは、組成物中の非水性溶媒の量を変化させることにより、変化し得る。出願人は、各組成物中の非水性溶媒の量が、各々それぞれの組成物から形成されるフィルム層の特性（例えば、治療放出特性、粘着性、剛性、溶解性）に大きな影響を与えることを発見した。また、出願人はさらに、例えば、各々の組成物について、乾燥環境下で空気の流速及び/又は湿度を変化させることにより、非水性溶媒の量を実質的にゼロにするのに必要な時間の長さを変化させることも、各々のそれぞれの組成物から形成されるフィルム層の特性に影響することを発見した。
【００４２】
一実施態様において、非水性溶媒の量を実質的にゼロにするのに必要な時間は、3つのフィルム層を含む器具中の、異なるフィルム層についての湿度を変化させることにより変化する。多層式構築物の中間フィルム層は、治療剤を送達するために設計され、高湿度でゆっくりと乾燥され、一方2つの外側フィルムは低湿度でずっと速く乾燥される。この実施態様において、例えば、中間フィルム層は、1:100（wt:wt）から1:200のフィブリノーゲン対非水性溶媒比を有し、かつ周囲湿度50〜70%で処理される。外側フィルムは、1:100を下回る実質的に低いフィブリノーゲン対非水性溶媒比を有し（例えば1:40）、かつ周囲湿度10〜50%、又は例えば20〜40%で処理される。その結果、器具の中間フィルム層は外側フィルム層とは異なる特性を有することとなる。
【００４３】
第一のフィルム層102は、第一の治療剤を含むことができ、一方、第二のフィルム層106は、第一の治療剤と同じか又は異なる種類の治療剤であってよく、かつ第一の治療剤と同じか又は異なる量で提供されてよい、第二の治療剤を含むことができる。有利には、第一のフィルム層102は、第一の放出プロファイルを有し、例えば、第一の期間にわたって第一の治療剤を放出するよう設計され、第二のフィルム層106は、第一の放出プロファイルと異なるものとすることができる第二の放出プロファイルを有し、例えば、第二の期間にわたって第二の治療剤を放出するように設計される。各フィルム層の治療剤の放出プロファイルは、各フィルム層を形成する方法に直接影響される。
【００４４】
好ましくは、第一のフィルム層102は第二のフィルム層106と接着され、該接着はフィルム層が形成される前又は後に行われ得る。例えば、第一のフィルム層102を第二のフィルム層106に接着させることには：(a) 第一のフィルム層102及び第二のフィルム層106を個別に形成させ、続いて、第一のフィルム層102を第二のフィルム層106に接着させること；(b) 第一の組成物を第二の組成物に接着させた後に、第一及び第二のフィルム層102及び106を形成させること；(c) 第一の組成物を第二のフィルム層106に接着させた後に、第一のフィルム層102を形成させること；又は(d) 第二の組成物を第一のフィルム層102に接着させた後に、第二のフィルム層106を形成させることが含まれ得る。第一のフィルム層102は、1以上の適当な生体適合性接着剤、エタノールなどの非水性溶媒を用いて、フィルム層をともに押しつけることにより、又は一方のフィルム層をもう一方のフィルム層の上に塗りつけ、ブラッシングし、キャスティングし、若しくはスプレーすることにより、第二のフィルム層106と接着させることができる。
【００４５】
器具100は水分に曝される際に、パッチを形成するように設計することができる。第一のフィルム層102及び第二のフィルム層106は、水分（例えば、水や、血液、リンパ液、及び粘液などの体液など）に曝された後にのみ、好ましくは標的部位で、重合してパッチを形成することができる、未反応（例えば、固体）のフィブリノーゲン、及び任意に未反応（例えば、固体）のトロンビンを含む。水分環境で組み合わせると、トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンのモノマーへと変換し、フィブリンモノマーは次々と重合して線維を形成する。このフィブリン線維は互いに結合して網目構造となり、フィブリンマトリックスを作り出す。器具がトロンビンを含まない一実施態様において、器具100は、フィルム層中のフィブリノーゲンが、体液中に自然に発生するトロンビンと反応する場合に、フィブリンのパッチを形成することができる。本発明のパッチは、1以上のさらなる成分、例えばカルシウム、第XIII因子、及びウシアプロチニンを含むことができ、これらは重合速度と生分解速度に影響し得る。重要なことには、フィブリンは生体の自然な血餅生成機構の一部であるため、in situで形成された本発明のフィブリンのパッチは、生体適合性で、非血栓形成性で、生分解性であり、様々な生体表面に高い親和性を有する。さらに、本発明に基づいて、フィブリノーゲン及びトロンビンは非水性環境で組み合わされ得るため、器具が水性環境、例えば体液に曝されるまで、器具の成分は重合してパッチ、例えばフィブリンのパッチを形成することはない。
【００４６】
重合プロセスが開始するとき（例えば、トロンビン及びフィブリノーゲンが水分存在下で組み合わされたとき）、パッチは一時的にゲルとなり、高い粘性を示すようになり得る。一般に、パッチは一時的なゲル形態にあるときは自由に操作し、引き伸ばし、又は変形させることができると期待される。ゲル段階の持続時間は、フィブリノーゲン及びトロンビン成分の相対及び全体濃度、並びに何らかの他の成分の存在に依存し得る。
【００４７】
図2A〜2Cは、本発明の一態様を例示し、この図では、器具はフィルム層の間に配置された中間層を含む。図2Aでは、器具200は第一のフィルム層202、中間層204、及び第二のフィルム層206を含む。第一及び第二のフィルム層202及び206は、図1について記載されているように、それぞれ第一及び第二のフィルム層102及び106に類似しており、従って明確かつ簡潔にするため、これらの詳細な記述は割愛する。実例として、中間層204は第一のフィルム層202及び第二のフィルム層206の間に挟み込まれている。図2B及び2Cでは、器具210は第一のフィルム層212、中間層214、及び第二のフィルム層216を含む。第一及び第二のフィルム層212及び216は、図1について記載されるように、それぞれ第一及び第二のフィルム層102及び106と類似しており、従って明確かつ簡潔にするため、これらの詳細な記述は割愛する。実例として、中間層214は第一のフィルム層202及び第二のフィルム層206に包み込まれている。
【００４８】
中間層204、214は、第一のフィルム層202、212を第二のフィルム層206、216に接着させるように設計される接着剤とすることができ、かつ/又は水溶性物質、他の媒質に溶ける物質、電解質分解性物質、生浸食性、又は生分解性物質、例えば、生分解性ポリマー、これらの組み合わせなどを含むことができる。中間層204、214は連続層、有孔層、不連続構成物、粉体構成物などとすることができる。一実施態様において、中間層204、214は水分に曝された際に分解し、第一のフィルム層202、212及び第二のフィルム層206、216の間に、孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）、及び/又は通路（複数可）を残すように設計される。そのような、孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）、又は通路（複数可）は、器具200、210内部への、及び第一のフィルム層202、212及び第二のフィルム層206、216の間への、流体のアクセスを可能とする。また、そのような孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）、又は通路（複数可）は、形を崩し、膨張させ、又は別途機械的に変化させて、器具200、210の機械的側面、例えば分解速度又は全体の形成因子、又は器具200、210の構造を調節し、治療剤の速やかな放出を可能とするように設計される動因として働くことができる。
【００４９】
当業者には容易に明らかとなるように、第一のフィルム層202、212、第二のフィルム層206、216、及び/又は中間フィルム層204、214は、保護層（複数可）、例えば以下に記載する保護層により隔離され、その間に配置され、それと結合し、及び/又はその中に包み込まれ得る。
【００５０】
図3Aでは、器具300が提供され、第一のフィルム層302、保護層304、及び第二のフィルム層306が含まれている。第一及び第二のフィルム層302及び306は、図1について記載されているように、それぞれ第一及び第二のフィルム層102及び106と類似しており、従って明確かつ簡潔にするため、これらの詳細な記述は割愛する。保護層304は、フィルム層を送達の前又は間に、特定の物質又は刺激、例えば、水分への曝露から少なくとも一時的に保護し、尚早に活性化されることを防止することができる。あるいは、保護層は器具の活性化を調節するために選択的に除去することができる。器具がすでに粘着性の形態にある実施態様において、保護層は器具及び周囲の組織が尚早に粘着することを防止することを助ける働きをすることができる。他の例において、保護層は送達の前又は間に器具を機械的損傷から保護することができる。さらに他の実施態様において、保護層は器具が、それ自体に粘着することなしに折りたたまれ、又は別途操作される（切る、巻く、曲げるなど）ことを可能とする。さらに他の実施態様において、保護層を使用して、以下に記載するように、少なくとも一時的に器具を送達系に結合することができる。
【００５１】
いくつかの実施態様において、器具を送達する前又は間に、保護層を器具から除去することができる。この方法において、器具は、フィブリン形成層（並びに添加剤又は治療剤）のみが組織に送達されるように、設計することができる。保護層は、水溶性物質、別の媒質に溶ける物質、電解質分解性物質、生浸食性、又は生分解性物質、例えば、生分解性ポリマー、これらの組み合わせなどでできたものとすることができる。適当な水溶性物質の例には、限定はされないが、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、デキストラン、アルギネート、それらの誘導体など）、造影剤（例えば、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオキサグレート、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノールなど）、糖系ポリマー（例えば、スクロース、デキストロース）、水溶性ヒドロゲル（ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド）、これらの組み合わせなどが含まれる。
【００５２】
器具300は、フィルム層302及び306の外側に保護層304を有するように、図3Aに描かれているが、器具は、そこに取り付けられた唯一の保護層304、又はフィルム層302及び306の間の第三の保護層を含むことができる。また、器具300は、フィルム層302及び306を包み込む、例えば、その曝露された表面全体を覆う、保護層も含むことができる。当業者には認識されるように、本開示の器具は一般に2つのフィルム層を有するものとして記載されるが、器具は本発明の範囲を逸脱することなく、1個、2個、3個、4個、5個、又はそれ以上の数のフィルム層を含むことができ、1個、2個、3個、4個、5個、又はそれ以上の数の保護層及び/又は中間層を有することができる。
【００５３】
図3Bには、器具310が、第一のフィルム層312、有孔層314、及び第二のフィルム層316を含むものとして記載されている。第一及び第二のフィルム層312及び316は、図1について記載されているように、それぞれ第一及び第二のフィルム層102及び106に類似しており、従って明確かつ簡潔にするため、これらの詳細な記述は割愛する。有孔層314は複数の穴318を含み、そのため、有孔層314並びに第一及び第二のフィルム層312及び316は、実質的に同時に水分に曝されることができる。有孔層314は中間層204、214、保護層304に類似するように設計されることができ、又はフィブリノーゲン、トロンビン、非水性溶媒（複数可）、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/若しくは他の添加剤（例えば、可塑剤、放射線乳剤、フィルム形成剤など）などの物質の組成物から形成することができる。
【００５４】
図3Cでは、器具320は、第一のフィルム層322、粉体構成物324、及び第二のフィルム層326を含むものとして記載されている。第一及び第二のフィルム層322及び326は、図1について記載されているように、それぞれ第一及び第二のフィルム層102及び106に類似しており、従って明確かつ簡潔にするため、これらの詳細な記述は割愛する。粉体構成物324は粉体であり、スプレーコーティングなどの適当な技術を用いてフィルム層に結合されている。粉体構成物324は第一及び第二のフィルム層312及び316を完全に覆う必要はなく、その結果、フィルム層及び粉体は、水分に実質的に同時に曝されることができる。粉体構成物324は中間層204、214、保護層304に類似するように設計されることができ、又はフィブリノーゲン、トロンビン、非水性溶媒（複数可）、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/若しくは他の添加剤（例えば、可塑剤、放射線乳剤、フィルム形成剤など）などの物質の組成物から形成することができる。粉体構成物324は、固体フィブリノーゲン、又は固体フィブリノーゲン及び固体トロンビンの粉体混合物を含むことが好ましい。
【００５５】
図4を参照すると、本発明の原理に基づいて構築される器具のさらなる代替案が、記載されている。器具400は、マトリックス404の内部に配置された固体未反応フィブリノーゲンの不連続な又は接続された部分又はストランド402及び406を含む。マトリックス404は中間層204、214、保護層304に類似するように設計することができ、又は、フィブリノーゲン、トロンビン、非水性溶媒（複数可）、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/又は他の添加剤（例えば、可塑剤、放射線乳剤、フィルム形成剤など）などの物質の組成物から形成することができる。これらの変形のうちのいくつかにおいて、マトリックス404は構成要素402及び406を尚早な活性化から保護することができる。さらに、マトリックス404は器具400に、さらなる可撓性又は硬直性を提供することができ、このことは、特定の用途に望まれ得る。一実施態様において、構成要素402は、図1の第一のフィルム層102と類似した様式で形成され、フィブリンを形成する構成要素406は図1の第二のフィルム層106と類似した様式で形成される。その結果、構成要素402及び406は少なくとも1つの互いに異なる特性を有することとなる。
【００５６】
一実施態様において、構成要素402及び406は、未反応のフィブリノーゲン及び未反応のトロンビンの混合物を含む。この実施態様において、器具400が、例えば患者の副鼻腔に送達される際に、固体未反応フィブリノーゲン及び固体未反応トロンビン部分402及び406は組織に粘着することができる。しかしながら、マトリックス404は、水溶性物質であってよいが、始めはフィブリン形成構成要素を重合から保護する。水溶性マトリックス404が生体に曝される間に分解すると、部分402及び406が曝露され、それにより重合が開始する。また、そのように曝露されると、器具がフィブリンゲルを形成して身体組織に粘着し、かつ硬化してフィブリンマトリックスのパッチを形成することが可能となる。送達器具により（例えば、膨張バルーンにより）圧がかけられると、部分402及び406が結合し、生体内に連続的フィルム層を形成することができる。他の実施態様において、マトリックス404は生分解性物質でもよく、従って未反応の、フィブリン形成構成要素402及び406の曝露された部分が粘着性を示すようになり、それにより生分解性マトリックス404を含む器具400がパッチ（複数可）を形成し、周囲の組織に粘着することが可能となる。
【００５７】
他の変形において、未反応フィブリノーゲンを事前に定めたパターン通りに配列し、これを用いて本発明の多層式器具を形成することができる。例えば、いくつかの変形において、構成要素、例えばフィルム層を、メッシュ様のパターンに配列させることができる。さらに他の変形において、構成要素は複数の不連続な区分へと分割することができる。図5A〜5Dは、そのような変形の1つである、器具500を例示する。図5Aは器具500の透視図であり、ここには保護層502（図3Aの保護層304に類似する）の上に配置された、フィルム層504（図1の第一のフィルム層102と類似する）及びフィルム層516（図1の第二のフィルム層106と類似する）が含まれる。図5Aには保護層502を有するものとして示されているが、フィルム層504及び516は代わりに、保護層があろうとなかろうと、送達器具の1以上の部分の上に直接配置することができることを認識するべきである。さらなる保護層（複数可）（示されていない）を使用して、送達の間フィルム層の一部又は全てを覆うことができる。
【００５８】
図5Bから5Dに例示されるように、フィルム層504及び516はいくつかの不連続な区分に分割され得るが、フィルム層504及び516の一部又は全てはin situで結合し、連続的なフィルムを形成することができる。より具体的には、フィルム層504及び516が、活性化された後にゲル形態をとる実施態様において、該区分は、1以上の力を加えることにより操作されるか、又は再編成され得る。例えば、先に記載の器具500が拡張可能な送達器具（示されていない）により副鼻腔壁506に押し付けられると、器具及び副鼻腔壁はフィルム層504及び516に圧（図5Bにおいて、矢印で示されている）をかけ、それが原因となってゲル化して、部分的に硬化したフィルム層504及び516が、矢印510で示すように外側に変形する。この変形により、続いて個々のフィルム層504及び516が結合し、図5Cに示されているように、固体フィルム512となる。図5Dに示されているように、保護層502は、その後除去されるか、又は分解し得る。
【００５９】
未反応のフィブリノーゲン成分を不連続なフィルム層504及び516へと分割することは、いくつかの利点をもたらし得る。例えば、不連続なフィルム層504及び516でできた器具は、固体連続層と比較して、さらに高い可撓性を有し、それにより器具が折りたたまれて経管腔送達を促進することが可能となる。他の例において、分枝のある血管に展開された場合でも、不連続なフィルム層504及び516を使用して、側枝を詰まらせない連続的なフィルムを形成することができる。そのような事例では、こうした組織表面に接触するフィルム層504及び516のみが変形し、従って組織に接触していないフィルム層504及び516は連続的フィルムの形成に寄与しないことが期待される。このように、たとえ不連続なフィルム層504及び516を帯同するバルーンが分枝した脈管内で拡張しても；側枝に向かって拡張するこれらの区分は組織に接触しない。
【００６０】
本発明の多層式器具は、任意の適当な大きさ及び形をとることができ、従って、器具の寸法は少なくとも部分的に、器具を接触させることとなる解剖構造の体積に応じて決定することができる。さらに、未反応フィブリノーゲン又は未反応トロンビンの器具は、先に記載されたさらなる添加剤が含まれても、含まれていなくても、意図する用途に応じて、任意の適当な形の大きさに設計することができる。図6A〜6Eは、複数のフィルム層を有するいくつかの器具、及びそのような器具に基づいて設計された物品を例示する。例えば、図6Aは中空の円筒形を有する器具600を例示し、器具が円筒状の中空身体器官に設置される場合に、際立った有用性を見出すことができる。図Bの器具602は、本発明の器具が、任意の他の3次元形状、例えばフラストロコニカル（frustroconical）部分をとることができることを示している。
【００６１】
他の適当な3次元形状には、限定はされないが、球、半球、及び円錐が含まれ得る。図6Cでは、器具604は主幹606並びに第一側枝608及び第二側枝610を有する分枝円筒として設計され、例えば、分枝した脈管に内側又は外側からの支持を与えるために必要となる。図6Cでは一般にy形の形を有するものとして示されているが、器具604は側枝608及び610が主幹606の長軸に沿った任意の所望の点で、主幹606から伸びるように設計することができる。
【００６２】
他の実施態様において、本発明の原理に基づいて構築される器具は、図6Dの器具612のように平たい形に形成させることができる。図6Dには概ね長方形の形をするものとして示されているが、器具612は任意の適当な形とすることができ、限定はされないが、円形、楕円形、三角形、四角形、別の多角形、又は不規則な形状を伴う形が含まれる。さらに、器具612は巻かれ、折りたたまれ、曲げられ、又は別途改変されて3次元形状を形成し得る。例えば、図6Eは丸めて半円筒を形成した、例えば脈管の内部表面に沿わせて、動脈瘤を閉塞し、又は隔離するための長方形の器具614を示している。他の変形においては、器具の形は、それを送達する系に依存し得る。例えば、本発明に基づいて、器具は塩成分を含むと含まないとにかかわらず、未反応フィブリノーゲン及び未反応トロンビン、又は未反応フィブリノーゲンのみのフィルム層を送達系（例えば、バルーン）の一部分に配置することにより形成され得る。そのような例において、器具の形は送達系の形と同じであるか、又は類似する。
【００６３】
器具の形及び体積が、器具の送達の前又は間に、及びパッチ形成の前又は後に、変化し得ることを認識するべきである。例えば、器具は器具の形を一時的に、又は永久的に改変する様式で折りたたまれ、しわをつけられ、引き伸ばされ、又は別途変形され得る。さらに、生体内に形成されたin situ器具の最終的な大きさ及び形は、製造時点の器具の形と異なり得る。フィブリノーゲン及びトロンビン成分は、重合の間に変形することができるため、一部の器具は送達の間に型どられ、又は別途変形され得る。例えば、円筒形の器具がバルーンを用いて送達される変形において、バルーンが膨張すると、器具はより大きな径に拡張することができる。
【００６４】
また、器具は組織の回復を早め、又は治療的利益を改善することを可能とする具体的な特徴を組み込み得る単一の層内に、又は器具を通る、及び全ての層を通る穿孔のような特徴があると、組織をより急速に成長させ、又は、器具内部の土台となる層を不連続的に組織表面に曝露することが可能となる。また、器具は接着を強め、かつ/又は組織内への治療剤の浸透を向上させる突起、隆起、くぼみ、又はミクロ構造若しくはナノ構造などの特定の表面構築物又は表面構造も含み得る。そのような表面構築物又は表面構造は、器具の全体に、又はフィルム層、中間層、及び/若しくは保護層を含む、個別の若しくは複数の層に設けられ得る。
【００６５】
（送達系及び方法）
本明細書に記載される多層式器具は、いくつかの公知の送達系を用いて送達することができ、それら送達系には、例えば、バルーン又は拡張可能な心棒若しくはケージなどの1以上の拡張可能な部材が含まれ得る。拡張可能な部材を含む実施態様において、拡張可能な部材は送達部位で拡張して、組織に付着するように器具を配置し、かつ組織において器具を水分に曝して、任意にパッチを形成させる。器具が乾燥した環境に設置される場合、又は送達系が液体成分を送達するのに使用される場合、送達系は、器具に水又は液体成分を送達し、器具を水分に曝すための1以上の管、内腔、ポートなどをさらに含むことができる。
【００６６】
先に記載の通り、多層式器具は、例えば中間層の分解の後に、孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）及び/又は通路（複数可）を含むように設計され得る。一実施態様において、そのような孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）、及び/又は通路（複数可）は、送達系により拡張され、かつ/又はアクセスされる。そのような実施態様において、送達系は、器具がin vivoで植え込まれた後に、流体、治療剤、及び/又は活性剤を孔（複数可）、間隙（複数可）、貯蔵空間（複数可）、及び/又は通路（複数可）に送達するよう設計された、針（複数可）、管（複数可）、内腔（複数可）、及び/又はポート（複数可）を含む。
【００６７】
器具がバルーンカテーテルを用いて送達される例において、バルーンは、コンプライアントでも、セミコンプライアントでも、ノンコンプライアントでもよい。バルーンカテーテルが本発明の多層式器具を送達するのに使用される場合、最初に器具はバルーン上に設置されるか、又は別途バルーンに取り付けられてよい。いくつかの変形において、器具は機械的にバルーンに取り付けることができる。代わりに、1以上のクリップ、縫合、磁石、被覆又は他の機械的な構造が、器具をバルーンに保持するのに使用され得る。ノンコンプライアントバルーン又はセミコンプライアントバルーンが折りたたまれているか、又は巻かれている変形において、バルーンの折りたたみ又は巻きは、器具をバルーンに対して、又はバルーンに保持し得る。図7A及び7Bは、器具がノンコンプライアントバルーン又はセミコンプライアントバルーンとともに折りたたまれて、バルーン上に器具を機械的に保持する1様式を例示している。詳細には、図7Aは円筒形器具700（図1の器具100と類似する）及びバルーン704を含むバルーンカテーテル702を示している。図7Aに示されているように、バルーン704は器具700の内側に設置され、膨らまされている。器具700を保持するため、バルーン704はしぼめられ、折りたたまれ得る。このプロセスの間、器具700は図7Bに示されているように、ノンコンプライアントバルーンとともに折りたたまれた状態になり、その結果、折りたたまれたバルーン704は一時的に器具700をバルーン上に保持する。器具700はバルーン704が後に再び膨らまされるときに解放され、水分への曝露に際し活性化されてパッチを形成することができる。
【００６８】
他の実施態様において、器具は一時的に1以上の接着剤を用いてバルーンに取り付けられ得るが、この接着剤は水溶性であってよく、水に曝されたときに器具を解放することができる。例えば、いくつかの変形において、水溶性保護層を使用して器具を送達系に結合し、後に送達系から器具を解放することができる。他の変形において、接着剤はバルーンカテーテルに加えられ得る1以上の刺激（例えば、化学的、電気的、熱的、光学的、機械的）に応答してそのバルーン上での把握力を失い、in situで器具を開放することができる。
【００６９】
さらに他の実施態様において、器具の未反応フィブリノーゲン及び/又は未反応トロンビン成分は、任意の適当な配置プロセスを用いて、送達カテーテルのバルーン上に直接配置することができる。適当な配置方法の例には、限定はされないが、スプレーコーティング法、電着法、ディップコーティング法、ブラッシング法、圧延法、スピン法、インクジェットプリント法、キャスティング法などが含まれる。器具が複数の層（例えば、フィルム層、保護層、中間層、及び粘着層）を含む場合、各々の層は順番に加えることができ、同じ又は異なる配置法を用いて加えることができる。例えば、バルーンは最初に保護層で被覆され、続いて未反応フィブリノーゲン及び未反応トロンビンの層が加えられ、最後にこの集合体はさらなる保護層、例えば水溶性の層により被覆され得る。図5Aの器具500について記載されるように、複数の不連続な区分が器具の作製に用いられる場合、フィルム層504及び516は同時に、又は順番に加えることができる。さらにまた、最終の保護被覆層が器具をバルーンに固定する働きをすることができる。
【００７０】
フィブリンを形成する成分が、少なくとも部分的にバルーンを被覆するために使用される場合、バルーンは被覆される際にしぼめられるか、又は膨らまされる。例えば、いくつかの変形において、膨らまされたノンコンプライアントバルーン又はセミコンプライアントバルーンは、器具で被覆されて、しぼめられて、続いて固体器具がそこに取り付けられたまま、巻かれるか、又は折りたたまれ得る。他の例において、しぼめられたノンコンプライアントバルーン又はセミコンプライアントバルーンは、巻かれるか、又は折りたたまれ、続いて器具で被覆され得る。コンプライアントバルーンは、少なくとも部分的にしぼめられたときに被覆され得る。さらに、バルーンカテーテルのバルーンは、非粘着性物質、例えばPTFEで作られるか、又は被覆され得る。この場合、非粘着性物質は、送達中に器具がバルーンに粘着することを防止する助けとなる。送達カテーテルのバルーンは、任意にざらつきをもち、くぼみがあり、又は別途パターンがつけられていて、バルーン及び器具が一時的に機械的に粘着することが可能となる。
【００７１】
さて、図8A及び8Bを参照すると、本発明の多層式器具を送達するために適した代替的送達系が記載されている。バルーンカテーテル800は、膨らまされると概ね円筒形となる、丸められた長方形のバルーン802を含む。しぼめられると、バルーン802は折りたたまれるか、又は図8Bに示されるようにらせん状に巻かれ得る。バルーン802はしぼめられたときに平たく横たわり得るため、バルーンカテーテル800は、器具（示されていない）が、例えばキャスティング法、スプレー法、又はインクジェットプリント法を使用して、バルーン802の上に直接配置されている事例において、特定の有用性が見出され得る。さらに、バルーン802は膨らんだときに概ね円筒形となるため、展開の間でも依然としてバルーン802によって画定される内腔804を血液が通過することができ、それにより器具を設置し、任意にパッチを活性化させる間に上流で虚血が起こるリスクを低減する。
【００７２】
本発明の多層式器具を送達するのに適した送達系は、さらに1以上の保護鞘を含み得る。一般に、拡張可能な部材は鞘の内部の輪郭性の低い形態で配置され、標的部位まで前進することができる。標的部位では鞘が後退し（又は、拡張可能な部材が前進し）、拡張可能な部材を顕わにする。この方法において、鞘は器具が体内を前進する時に器具を水分又は他の刺激への曝露から守る助けとなり得る。そのような送達系の1つは図9A〜9Eに示されている。代わりに、鞘はカテーテルの長軸に沿って変化する直径を有し、例えば、主軸上では小さな径であり、バルーンの近くでは大きな径であり、従って鞘は送達系の可撓性を低減させない。
【００７３】
図9Aから9Eでは、送達系900は鞘902と、鞘902の上に配置されたカラー904と、キャップ908を有する主軸906とを含む。キャップ908は鞘902の遠位端とかみ合って封をし、患者の体内を送達系が進む間に、外部環境から鞘902の内部を隔てるように設計され得る。主軸906は鞘902に対してスライドすることができ、キャップ908を動かすことができる。器具を身体組織BT内部に送達するために、図9Bに示されるようにガイドワイヤ912をまず標的部位へと前進させる。続いて図9Cに示されるように、カラー904を介してガイドワイヤ912に沿って鞘902を前進させる。図9A〜9Eはカラーを有するものとして示されているが、送達系900は必ずしもそのような構造を含む必要はない。しかし、その代わりにカテーテルを前進させるために使用される何らかの他の構造を利用することができる。一度鞘902が標的部位まで前進したら、図9Dに示されるように、主軸906を鞘902に対して前進させ、バルーン914（又は別の拡張可能な部材）を曝露する。続いてバルーン914を拡張させて器具（示されていない）を身体組織BTの内部に付着させる。バルーン914はパッチが活性化し、身体組織壁に粘着するのに十分な時間（例えば30秒から数分）の間位置を保持することができる。続いてバルーン914はしぼめられて送達系900は除去される。
【００７４】
本発明の多層式器具は、先に記載した送達系のような、任意の適当な送達系を用いて送達することができる。送達系は鞘を含んでよく、この鞘は可動式でも可動式でなくてもよい。送達系の前進及び器具の展開は、直接の可視化の下でも、間接的な可視化の下でも、又はこれらの組み合わせでも、行うことができる。送達系が間接的な可視化を使用して前進する変形においては、任意の適当な可視化技術（すなわち、フルオロスコープ、超音波）を使用することができ、送達系又は接着剤のいずれかに可視化の助けとなる1以上のX線撮影成分を含ませることができる。
【００７５】
本発明に基づき、多層式器具は套管針、ピンセット、鉗子、クランプなどや、当技術分野で公知の技術を用いて標的部位まで前進させ、身体組織に接触させることができる。
【００７６】
本発明に基づいて構築された多層式器具は、任意の適当な体の標的部位に送達され得る。例えば、1以上の器具は、1以上の中空の身体器官、例えば食道、胃、腸、気管支、気管、肺、尿道、尿管、副鼻腔、耳、眼、又は心臓に送達され、かつ任意に身体組織、例えば器官壁で水分に曝され得る。心臓において使用するために設計された実施態様において、器具を使用して、卵円孔開存症、弁周囲逆流、左心耳などを治療し、又は封をすることができる。他の実施態様において、発明の器具を使用して、左心室の構造を改変し、それにより機能的僧帽弁逆流を低減させることができる。
【００７７】
本発明に基づいて構築される多層式器具は、介入的で、侵襲性の非常に少ない、及び/若しくは手術中の外科処置、疾病、並びに/又は土台となる状態から生じる傷を含む標的部位へと送達することができる。
【００７８】
提案される一用途において、本発明の器具を副鼻腔内の標的部位まで前進し、例えば副鼻腔炎を治療するための外科的処置により生じた、医療行為に起因する傷を治療するために副鼻腔内の身体組織に接触させる。器具は、限定はされないが、副鼻腔、篩骨洞、篩骨切除経路（ethmoidotomy channel）、及び前頭洞流出路などの領野に接触させることができる。また、本発明の器具は先に記載された送達系などの、拡張可能な部材（例えば、バルーン、ケージ、又は他の拡張可能な構造物）を有する送達系によって、又は上顎小孔に沿わせた、骨道複合体への可撓性送達カニューレなどの副鼻腔挿入器具を用いて、又は上顎小孔にアクセスできる任意の副鼻腔挿入器具を用いて、送達され得る。
【００７９】
本発明に基づいて構築される多層式器具は、副鼻腔炎を治療するための外科的処置によって生じた、医療行為に起因する傷などの傷を治療するための多くの利点を提供する。1つの利点は、ステロイド性抗炎症剤などの治療剤が、局所に送達されて、全身の曝露が最小限に抑えられ、手術の結果を大きく改善することができることである。もう1つの利点は、器具は自然に生分解されるので、その後除去する必要がないことである。さらなる利点は、器具は粘膜の裏地の回復を改善し、その結果回復時間が短くなり、従って、癒着を形成する可能性を低減することである。さらに別の利点は、器具は粘膜壁を封じるように設計され、それにより副鼻腔内で向かい合った表面が癒着することを防止できることである。別の利点は、器具は鼻の通気路の副鼻腔壁に薄い層の形で粘着するため、空気及び液体の流れを妨害しないことである；これにより、手術後のクオリティオブライフが向上する。なおさらなる利点は、器具は、例えばステントからの機械的な力により適切な位置に保持されるのではなく、副鼻腔壁に粘着するため、粘膜層のさらなる損傷が防止され、ひいては、クオリティオブライフが向上することである。
【００８０】
別の提案された用途において、本発明の器具を、気管支中の標的部位まで前進し、気管支内部の吻合部位で身体組織に接触させ、肺移植などの外科的処置後の術後損傷を治療する。肺移植後の気管支狭窄は、過去に吻合の裂開が起きたと起きていないとにかかわらず、しばしば気管支の吻合部位で瘢痕が狭窄することから生じる類の問題である。本発明の器具は、適当な送達系を使用して吻合部位に送達され、器具の粘着性を利用して身体組織に接触させることができる。器具はシクロスポリン、又は回復を促進する別の抗増殖剤などの治療剤（複数可）を放出することができ、かたや器具は生分解する。器具は外科的に、又は吻合の処置の間に身体組織に接触させることができる。
【００８１】
さらに提案された用途において、本発明の器具は喉頭、気管、気管分岐部、又は気管支の標的部位まで前進し、喉頭、気管、気管分岐、又は気管支内部の狭窄領野で身体組織に接触し、例えば挿管後の気管狭窄のような、気道狭窄を治療するための外科的処置により生じる、術後損傷を治療する。本発明の器具は、適当な送達系、例えば限定された通路を開く、バルーン開大法と結び付けた適当な送達系を用いて、罹患した領域に送達することができる。取り付けた後、器具は抗増殖剤及び/又は抗炎症剤などの治療剤（複数可）を罹患した部位に放出し、バルーン開大法の結果を改善することができる。
【００８２】
さらに別の提案された用途において、本発明の器具を肺葉の首にある標的部位まで前進し、該葉の壁で身体組織に接触させ、例えば喘息による傷を治療する。器具は肺にステロイド性抗炎症剤などの治療剤（複数可）を放出することができる。器具はステロイドへの全身の曝露を最小限に抑え、患者のコンプライアンスを向上するものと考えている。
【００８３】
別の提案された用途において、本発明の器具を気管または気管支の標的部位まで前進し、気管または気管支の潰瘍部で身体組織に接触させ、腫瘍、例えば扁平上皮癌に起因する損傷を治療する。器具は気管支腫瘍の切除、又は外部照射療法により弱った気管支の治療を助けるために使用することができる。器具は化学療法薬（例えば、抗増殖剤又は抗体療法）、抗炎症剤、及び/又は抗生物質などの治療剤（複数可）を身体組織に放出することができる。器具は、直視下手術後に、又は気管支鏡検査などの内視鏡処置の間に送達することができる。
【００８４】
さらに別の提案された用途において、本明細書の器具を体内の標的部位まで前進させ、内部癒着部又は（潜在的な）皮膚の瘢痕で身体組織に接触させ、例えば侵襲性の外科的処置に起因する損傷を治療する。器具は内部癒着又は皮膚の瘢痕を防止し、又はそれらのサイズを低減する際に使用することができる。癒着は2つの内部体表面を互いに結合する瘢痕組織のバンドである。癒着は続いて痛み（背中及び腹）、生殖不能性、及び摂食に関する問題などの健康問題をもたらし、費用がかさみ、潜在的で二次的な外科的介入につながる。本発明の器具は、回復のプロセスの間に、2つの体表面の間のバリアとして作用し得る；その後、生分解されて、2つの表面の間に空間を提供する。また、器具は抗炎症剤、抗増殖剤、抗生物質、及び/又はマイトマイシンCなどの治療剤（複数可）を放出し、癒着または瘢痕の回復を促進することができる。
【００８５】
別の提案された用途において、本発明の器具を体内又は体表面上の標的部位まで前進させ、身体組織に接触させて回復を促進する。器具は抗生物質剤、抗微生物剤、抗真菌剤、成長因子、及び/又は鎮痛剤などの治療剤（複数可）を放出して、傷の回復を促進することができる。例えば、糖尿病性潰瘍を治療するための器具は、抗生物質剤を放出することができる。有利には、器具は生分解性であるため、新しい手当品を配置する前に器具を除去する必要がなく、従って手当品の交換による傷の回復の中断が防止される。
【００８６】
さらに提案された用途において、本発明の器具を、体内又は体表面上の標的部位まで前進させ、痛みのある場所で身体組織に接触させ、疼痛及び/又は炎症を治療する。例えば、器具を使用して、神経根痛及び背中下部の坐骨神経痛又は関節痛を治療することができる。器具は、套管針送達器具を使用することで、関節又は体内の空間で標的部位まで前進することができる。一実施態様において、大後頭孔又は腰椎の層間空間に、硬膜外套管針により非常に侵襲性を小さくして器具を挿入する。器具は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染症剤、及び/又は抗増殖剤などの治療剤（複数可）を放出するよう設計されることが好ましい。本開示の全体にわたって記載されているように、器具は異なる治療剤を異なる時間的プロファイルで、プログラム型放出するための複数のフィルム層を含むことができる。例えば、カイン系誘導体などの急性鎮痛剤は、即座に、かつ最長で始めの8〜12時間の持続時間にわたって、送達することができ、一方抗炎症剤はずっと長い期間送達することができる。別の実施態様において、器具は直視下手術又は侵襲性の非常に小さい手術（腹腔鏡手術）の後に取り付けられ、治療剤を送達して手術の結果を改善することができる。例えば、ステロイド性抗炎症剤を含む器具は、腹腔鏡による脊椎の手術後に取り付けられ、術後の炎症及び疼痛を低減することができる。さらに、傷の回復を促進する治療剤（複数可）は硬膜外ステロイド注射、例えば硬膜穿刺の副作用を軽減し、脳脊髄液の漏出を防止することができる。
【００８７】
さらに別の提案された用途において、本発明の器具を眼の中の標的部位まで前進させ、眼の内部又は表面上の身体組織に接触させる。一実施態様において、器具をカニューレ、例えば20〜25ゲージのカニューレを用い、ガラス体又は脈絡膜の空間を介して目の後方の区分に接触させることができる。また、器具をガラス体網膜手術後に接触させて、治療剤（複数可）、例えば抗炎症剤を、一定期間にわたって放出することができる。器具は時間をかけてゆっくりと生分解されるため、後に手術で摘出することが不要となり、治療剤を持続的なプロファイルで送達することができる。器具は粘着性であるため、眼球内部の黄斑表面に接触させるように、かつ粘着させるように器具を接触させることが可能であり、その結果ガラス体中で器具がつなぎとめられていないことに関連する視覚的問題を回避することとなる。
【００８８】
別の提案された用途において、本発明の器具を、体内又は体表面のいずれかの部位の腫瘍である標的部位まで前進させ、治療の第一形態として、又は手術若しくは維持療法としての侵襲性の非常に小さい手術とともに、腫瘍部位で身体組織に接触させ、腫瘍の再成長を防止する。器具は抗増殖剤を含む化学療法剤などの治療剤（複数可）を腫瘍部位へ放出することができる。この用途の例としては、バルーンカテーテルなどの非侵襲性送達系を用いて器具を膀胱の腫瘍に送達すること；バルーンカテーテルを用いて気道の腫瘍へ抗癌療法剤を送達すること；及び切除された膵臓の腫瘍へ外科的に抗癌剤を含む器具を送達することが含まれる。
【００８９】
さらに別の提案された用途において、本発明の器具は、心臓内部又は血管内部の標的部位まで前進して、心臓又は脈管の壁で身体組織に取り付けられ、例えば心臓病又は心臓病治療のための外科的処置に起因する傷を治療する。
【００９０】
さらに、本発明の器具は、成長因子を送達することによって、内皮形成を促進することができる。さらに他の例において、1以上の器具を使用して、内皮細胞を内腔の内側に付着させ、回復を促進することができる。さらに別の提案された用途において、本発明の器具は、例えば気管支鏡バルーンを用いて患者の気管支又は気管の内部に送達し、化学療法剤又は抗癌薬物を、患者の脈管構造又は組織を通じて送達することができる。
【００９１】
（器具の組成物）
先に記載のように、第一、第二、第三、第四、第五、又はさらに多くの組成物を使用して、水分に曝されたときに多層式器具を形成する第一、第二、第三、第四、第五、又はそれ以上の数のフィルム層を形成することができる。組成物及びフィルム層は、フィブリノーゲン、トロンビン、治療剤（複数可）、カルシウム塩、第XIII因子、アプロチニン、及び/又は他の添加剤（例えば、可塑剤、安定剤、色素、放射線乳剤、フィルム形成剤など）を含むことができ、組成物はさらにエタノールなどの非水性溶媒（複数可）を含むことができる。器具の組成物は、好ましい設定時間、マトリックスの剛性、有孔性、及び分解速度を含む様々な特性を達成するために、意図する用途に応じて適合させることができる。フィブリノーゲン成分、及び、仮に存在するなら、トロンビン成分は、スプレーコーティング法、ディップコーティング法、ブラッシング法、圧延法、スピン法、電気スプレー法、キャスティング法、インクジェットプリント法などによって表面に配置することができる。
【００９２】
先に記載の組成物、及び従ってフィルム層は、さらに抗フィブリン溶解剤又は抗プラスミン剤を含み、器具が生分解されるタイムラインを延長することができる。抗フィブリン溶解剤の例としては、限定はされないが、アプロチニン、トラネキサム酸、及びアミノカプロン酸が含まれる。
【００９３】
市販されるフィブリノーゲン製品を使用して、本発明に基づく器具を作製することができると期待される。また、市販される精製ヒトフィブリノーゲン製品であって、クエン酸ナトリウム又は塩化ナトリウムなどいかなる賦形剤又は安定剤も使用せずに作製されたものも使用することができる。使用されたことのある1つの市販フィブリノーゲン製品は、Hyphen Biomed社（Neuville-sur-Oise、France）から入手でき、米国内ではAniara Corporation社（Mason、Ohio）が販売代理店となっている品番PP001Sである。
【００９４】
本発明に基づく器具は、固体フィブリノーゲン層を含むことができ、先に記載のように、該固体フィブリノーゲンは無塩化され得る。フィブリノーゲンのみを含む器具又はフィブリノーゲンにカルシウム塩が添加された器具は、組織に送達されたときに、トロンビンを含む器具と比較して、異なる機械的特性を有することが期待される。しかしながら、先に記載のように、カルシウム塩を加えるかどうか、及びそれを加える量は、器具の具体的な機械的特性を得る目的に適合させることができ、このことは特定の用途に適当であり得る。
【００９５】
また、市販されるトロンビンを使用して、本発明に基づく器具を作製することができると期待される。Hyphen Biomed社（Neuville-sur-Oise、France）から入手でき、米国内ではAniara Corporation社（Mason、Ohio）が販売代理店となっている、部品番号AEZ0060のヒトトロンビンを用いて行われた第一試験では、申し分のない結果が生み出された。さらに、市販のトロンビンに一部の賦形剤が存在しても、器具の機械的特性への影響は観察されなかった。
【００９６】
本発明の原理に基づいて構築される器具は、器具の可撓性を高め、器具の完全性を向上し、器具をより割れにくく、又ははがれにくくすることができる1以上の可塑剤を含むことができる。適当な可塑剤の例には、限定はされないが、PEG-6000、PEG-3000、PEG-1500、PEG-400、グリセロール、及びポリビニル、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル）、セバケートエステル（例えば、ジブチルセバケート）、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル）、グリセロール誘導体（例えば、プロピレングリコール、約1〜約90重量パーセントのポリエテレングリコール（polyethelene glycol）、約5〜約75重量パーセントのポリエテレングリコール、約5〜約60重量パーセントのポリエテレングリコール、約5〜約50重量パーセントのポリエテレングリコール、約5〜約40重量パーセントのポリエテレングリコール、又は約5〜約30重量パーセントのポリエテレングリコールとすることができるポリ（エチレングリコール））、界面活性剤、保存剤、これらの組み合わせなどが含まれる。可塑剤の量は、器具について意図する用途、並びに望まれる可撓性に応じて変えることができ、一般に器具を作製するのに使用される構成物質の約50%未満だけ含むようにする。
【００９７】
他の実施態様において、器具は、植え込む前、間、又は後に蛍光透視鏡を用いて器具をイメージングすることを可能にする、1以上の放射線乳剤物質を含むことができる。適当な放射線乳剤の例には、限定はされないが、ビスマス、バリウム（例えば、硫酸バリウム）、金、ヨウ素、プラチナ、又はタンタル、酸化ジルコニウム、及び酸化鉄を含む物質が含まれる。以下に記載されるいくつかの実施態様において、放射線乳剤は、高濃度で、器具の不連続な領野においてのみ提供することができる。
【００９８】
本発明の器具は、任意に1以上のフィルム形成剤を組み込むことができる。一般に、フィルム形成剤は配置のプロセスの間、連続的なフィルム層の形成を助けることができ、1以上の生分解性ポリマー、例えば、ポリカルボン酸、ポリ無水物（例えば、無水マレイン酸ポリマー）、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリ（カルボネート）、ポリエチレンオキシド、ポリ（グルタルニックアシッド（glutarunic acid））、ポリホスファゼン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（L-乳酸）、ポリ（D,L,-ラクチド）、ポリ（ラクチドアシッド-コ-グリコール酸）（poly (lactide acid-co-glycolic acid)）、50/50（DL-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリプロピレンフマレート、ポリデプシペプチド、ポリカプロラクトン、（D,L,-ラクチド-コ-カプロラクトン）、ポリカプロラクトンコ-ブトラクリレート（co-butlacrylate）、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリカルボネート（例えば、チロシン由来ポリカルボネート及びアリーレート（arylates））、ポリイミノカルボネート、シアノアクリレート、リン酸カルシウム、ポルグリコサミノジカン（poluglycosaminogycans）、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、デンプン、デキストラン、アルギネート、タンパク質、ポリペプチド、表面浸食性ポリマー（例えば、ポリヒドロキシブチレート、ポリカオロラクトン（polycaorolactone）、ポリ無水物（結晶性及び非晶質の両方）、無水マレイン酸コポリマー、及びリン酸亜鉛カルシウム）、これらのコポリマー、これらの誘導体、これらの混合物などを含むことができる。
【００９９】
本発明の別の態様に基づいて、器具は任意に、局所又は全身への送達を意図した1以上の治療剤を組み込むことができる。器具が生体内に送達されると、治療剤は少なくとも一時的に器具の中で保存され得る。いくつかの変形において、治療剤は器具から拡散することができる。器具が生分解性である他の変形において、治療剤は器具が生分解されるときに器具から放出され得る。治療剤又は作用剤、送達のタイミング、及び器具から放出される治療剤の全体量の選択は、意図する治療計画に応じて決定することができ、器具のための具体的な組成物は、この放出プロファイルを達成するように選択することができる。器具が1以上の追加成分（例えば、可塑剤、フィルム形成剤など）を含む変形において、いずれの追加成分も、1以上の治療剤を組み込むことができる。
【０１００】
適当な治療剤の例としては、限定はされないが、抗炎症剤、抗アレルゲン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗血栓症剤、抗瘢痕剤、抗増殖剤、抗高血圧剤、抗再狭窄剤、回復促進剤、ビタミン、タンパク質、遺伝子、成長因子、細胞、及びDNAなどの生体分子、これらの組み合わせなどが含まれる。
【０１０１】
記載されている方法、及び器具とともに使用するために適当であり得る、適当な抗アレルゲン剤の例としては、限定はされないが、ペミロラストカリウム（ALAMAST（登録商標）、Santen社）及びこれらの任意のプロドラッグ、代謝物、類似体、相同体、同類物、誘導体、塩及び組み合わせが含まれる。抗増殖剤の例としては、限定はされないが、アクチノマイシンD、アクチノマイシンIV、アクチノマイシン11、アクチノマイシンX1、アクチノマイシンC1、及びダクチノマイシン（COSMEGEN（登録商標）Merck & Co社）が含まれる。回復促進剤の例としては、限定はされないが、シロリムス、エベロリムス、テムシオリムス、及びビタミンAが含まれる。
【０１０２】
記載されている方法、及び器具とともに使用するために適当であり得る、抗増殖剤の例としては、限定はされないが、アンギオペプチン、カプトプリル（CAPOTEN（登録商標）及びCAPOZIDE（登録商標）、Bristol-Myers Squibb社）、シラザプリル又はリシノプリル（PRINIVIL（登録商標）及びPRINZIDE（登録商標）Merck & Co社）などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル阻害剤；コルヒチン；線維芽細胞増殖因子（FGF）アンタゴニスト、魚油（ω3-脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン（MEVACOR（登録商標）、Merck & Co社）；限定はされないが、血小板由来成長因子（PDGF）受容体に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体；ニトロプルシド；ホスフォジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニン阻害剤；ステロイド；チオプロテアーゼ阻害剤；限定はされないが、トリアゾロピリミジンを含む、PDGFアンタゴニスト；及び一酸化窒素、及びこれらの任意のプロドラッグ、代謝物、類似体、相同体、同類物、誘導体、塩及び組み合わせが含まれる。
【０１０３】
記載されている方法、及び器具とともに使用するために適当であり得る、抗菌剤の例としては、限定はされないが、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ペニシリンなどのβ-ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、テトラサイクリン、バンコマイシン、及びこれらの任意の誘導体又は組み合わせが含まれる。記載されている方法及び器具とともに使用するために適当であり得る、ペニシリンの例としては、限定はされないが、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラバミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、及びチカルシリンが含まれる。
【０１０４】
記載されている方法、及び器具とともに使用するために適当な、抗ウイルス剤の例としては、限定はされないが、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、エドクスジン、ガンシクロビル、フォスカメト（foscamet）、シドビル（cidovir）（ビスチド）、ビトラサート、フォルミビルセン（formivirsen）、HPMPA（9-(3-ヒドロキシ-2ホスホノメトキシプロピル)アデニン）、PMEA（9-(2-ホスホノメトキシエチル)アデニン）、HPMPG（9(3-ヒドロキシ-2-(ホスホノメト--キシ)プロピル)グアニン）（9(3-Hydroxy-2-(Phosphonomet- -hoxy)propyl)guanine）、PMEG（9-[2-(ホスホノメトキシ)エチル]グアニン）、HPMPC（1-(2-ホスホノメトキシ-3-ヒドロキシプロピル)シトシン）、リバビリン、EICAR（5-エチニル-1-β-D-リボフラノシルイミダゾール-4-カルボキサミン）、ピラゾフリン（3-[β-D-リボフラノシル]-4-ヒドロキシピラゾール-5-カルボキサミン）、3-デアザグアニン、GR92938X（1-β-D-リボフラノシルピラゾール-3,4-ジカルボキサミ--ド）（1-beta-D-ribofuranosylpyrazole-3,4-dicarboxami- -de）、LY253963（1,3,4-チアジアゾール-2-イルシアンアミド）、RD3-0028（1,4-ジヒドロ-2,3-ベンゾジチイン）、CL387626（4,4'-ビス[4,6-d][3-アミノフェニルN--,N-ビス(2-カルバモイルエチル)-スルホニルイミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ-ビフェニル-- 2-,2'-ジスルホン酸二ナトリウム塩）、BABIM（ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリ-ル]-メタン）（Bis[5-Amidino-2-benzimidazoly-I]-methane）、NIH351、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０５】
抗炎症剤としては、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤が含まれ得る。適当なステロイド性抗炎症剤の例としては、限定はされないが、21 アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、フォルモコルタル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸エステル、ハロメタソン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニソン、メチルプレドニソロン、モメタソンフロエート、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノ-アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、これらのいずれかの誘導体、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０６】
適当な非ステロイド性抗炎症剤の例としては、限定はされないが、COX阻害剤が含まれる。これらのCOX阻害剤には、例えばサリチル酸誘導体、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、及びオルサラジン；アセトアミノフェンなどのp-アミノフェノールの誘導体；インドメタシン及びスリンダクなどのインドール酢酸及びインデン酢酸；トルメチン、ジコフェナク及びケトロラクなどのヘテロアリール酢酸；イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、及びオキサプロジンなどのアリールプロピオン酸；メフェナム酸及びメロキシカムなどのアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、メロキシカム）などのエノール酸及びナブメトンなどのアルカノン；などのCOX-1阻害剤又は非特異性COX阻害剤が含まれ得る。また、COX阻害剤には、例えばロフェコキシブなどのジアリール置換型フラノン；セレコキシブなどのジアリール置換型ピラゾール；エトドラクなどのインドール酢酸及びニメスリドなどのスルホンアニリドなどの選択的COX-2阻害剤が含まれ得る。
【０１０７】
適当な生体分子の例としては、限定はされないが、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；二本鎖又は一本鎖DNA（ネイキッドDNA及びeDNAを含む）、RNA、アンチセンスDNA及びRNAなどのアンチセンス核酸、低分子干渉RNA（siRNA）、及びリボザイムなどの核酸、遺伝子、糖類が含まれる。核酸は1以上のベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド、リポソームなどに組み込むことができる。
【０１０８】
適当なタンパク質の例としては、限定はされないが、serca-2タンパク質、単球走化性タンパク質（「MCP-1」）、及び例えば、BMP-2（OP-1）、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6（Vgr-1）、BMP-7（OP-1）、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15などの骨形成タンパク質（「BMP」）が含まれる。これらのBMPはホモダイマー、ヘテロダイマー、又はこれらの組み合わせとして提供され得る。いくつかの変形において、BMPの上流又は下流の作用を誘導することのできる分子を提供することができる。これには、例えば、1以上の「hedgehog」タンパク質、又はそれらをコードするDNAが含まれ得る。適当な遺伝子の例としては、限定はされないが、細胞死から保護する生存遺伝子（例えば、抗アポトーシス性のBcl-2ファミリー因子及びAktキナーゼ）；SERCA 2遺伝子；及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの変形において、1以上の治療剤は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮成長因子、血管内皮増殖因子、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子、及び血小板由来内皮増殖因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子、肝細胞増殖因子、及びインスリン様成長因子などの1以上の血管形成因子を含むことができる。いくつかの変形において、治療剤は1以上の細胞周期阻害剤（例えば、カテプシンD（CD）阻害剤）を含むことができる。適当な抗再狭窄剤の例としては、限定はされないが、Rb、nFkB、及びE2Fの誘因因子、チミジンキナーゼ（「TK」）、これらの組み合わせなどが含まれる。
【０１０９】
適当な小分子の例としては、限定はされないが、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質及び100 kD未満の分子量を有する化合物が含まれる。適当な細胞の例としては、限定はされないが、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成熟心筋細胞、平滑筋細胞、サイドポピュレーション（SP）細胞、系譜ネガティブ（Lin-）細胞（例えば、Lin-CD34-、Lin-CD34+、Lin-cKit+など）、5-azaを添加した間葉系幹細胞を含む間葉系幹細胞、臍帯血細胞、心臓又は他の組織由来幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞、又はサテライト細胞、筋由来細胞、ゴー細胞（go cells）、内皮細胞、成熟心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、5-azaを添加した成熟心臓線維芽細胞、遺伝的に改変した細胞、組織工学移植片、MyoD瘢痕線維芽細胞（MyoD scar fibroblast）、ペーシング細胞（pacing cells）、胚性幹細胞クローン、胚性幹細胞、致死的細胞（fatal cells）又は新生児細胞、免疫学的に遮蔽された細胞及び奇形腫由来細胞が含まれる。細胞はヒト由来（自己由来又は同種異系）でも、動物由来（異種）でも、遺伝的に手が加えられたものでもよい。先に述べた薬物又は生物学的に活性な分子はいずれも、器具に組み込む前に、例えば、ミクロ粒子又はリポソーム中に封入することができる。
【０１１０】
本発明において有用な他の生物活性剤としては、限定はされないが、フリーラジカルのスカベンジャー；一酸化窒素供与体；ラパマイシン；メチルラパマイシン；エベロリムス；タクロリムス；40-O-(3-ヒドロキシ)プロピル-ラパマイシン；40-O-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン；ラパマイシン類似体を含むテトラゾール；エストラジオール；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；α-インターフェロン；限定はされないが、原核生物及び真核生物、例えば、上皮細胞及び遺伝的に手を加えた上皮細胞などを含む、宿主細胞；患者自身の血小板豊富な血漿、デキサメタゾン；及び、これらの任意のプロドラッグ、代謝物、類似体、相同体、同類物、誘導体、塩及び組み合わせが含まれる。
【実施例】
【０１１１】
（実施例）
本発明の原理に基づく2つの組成物を、市販のフィブリノーゲン、トロンビン、塩化カルシウム、PEG、薬物、及びエタノールを使用して調製した。下の表を見れば明らかであるように、組成物1及び2はエタノールの量が組成物1では2.5 mlであり、組成物2では7.5 mlである点を除いて同一である。
【表１】
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【０１１２】
組成物1及び2を表面積10 cm2のプラスチックの型に個別に注いだ。組成物1を真空を利用して乾燥させ、実質的に2.5 mlのエタノールを除き、フィルム層1を形成させた。組成物2を組成物1と同じ乾燥条件で乾燥させ、7.5 mlのエタノールを実質的に除き、フィルム層2を形成させた。
【０１１３】
フィルム層1及びフィルム層2からの薬物放出時間を、参照前線高速液体クロマトグラフィー（reference front high performance liquid chromatography）（「RF-HPLC」）システムを用いて緩衝生理食塩水中で解析した。図10はフィルム層からの、分単位で示された時間にわたる薬物放出のパーセンテージを示すグラフである。放出時間1000はフィルム層1からの時間をかけた薬物放出のパーセンテージを示しており、放出時間1002はフィルム層2からの時間をかけた薬物放出のパーセンテージを示している。図10を見れば明らかであるように、フィルム層2（最初はより高いエタノールの含有量で形成されている）の薬物放出プロファイルはフィルム層1よりも有意に遅い。
【０１１４】
コラーゲンフィルムに応用されたときの、450 mm2のフィルム層1及びフィルム層2のサンプルの粘着性を、インストロン社の機器を用いて分析した。図11はフィルム層1及びフィルム層2にかかる力をニュートンで、伸長をミリメートルで、示すグラフである。粘着線1100はフィルム層1がある距離伸長するのに必要な力を表し、粘着線1102はフィルム層2がある距離伸長するのに必要な力を表している。図11から明らかであるように、フィルム層1（最初はより低いエタノールの含有量で形成されている）は粘着性がフィルム層2より高い。
【０１１５】
驚くべきことに、フィルム層1及びフィルム層2は、図10及び11に示されている通り、有意に異なる機械特性を有しているにもかかわらず、フィルム層1及びフィルム層2のそれぞれの検体は、光学顕微鏡を用いて観察したときに、見た目上実質的に同一である。
【０１１６】
本発明の様々な例示的実施態様が先に記載されているが、当業者には、本発明から逸脱することなく、様々な変更及び改変をそこに加えることができることが、明らかであろう。添付された請求項は、本発明の本来の精神及び範囲に収まる全てのそのような変更及び改変を押さえるものとして意図されている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。 
（構成１）
固体フィブリノーゲンを含む第一のフィルム層であって、第一の組成物を第一の時間間隔にわたって処理して、該第一のフィルム層の第一の特性を生み出すことにより形成される、前記第一のフィルム層；及び
該第一のフィルム層と接着され、かつ固体フィブリノーゲンを含む第二のフィルム層であって、第二の組成物を第二の時間間隔にわたって処理して、該第二のフィルム層の第二の特性を生み出すことにより形成される、前記第二のフィルム層
を含み、該第二の特性が、該第一の特性とは異なる、器具。
（構成２）
前記第一のフィルム層が第一の治療剤をさらに含み、前記第一の特性が該第一の治療剤についての第一の放出プロファイルである、構成1記載の器具。
（構成３）
前記第二のフィルム層が第二の治療剤をさらに含み、前記第二の特性が該第二の治療剤についての第二の放出プロファイルである、構成2記載の器具。
（構成４）
前記第一の治療剤又は前記第二の治療剤又はこれらの両方が、1以上の抗炎症剤、抗アレルゲン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗血栓症剤、抗瘢痕剤、抗増殖剤、抗高血圧剤、抗再狭窄剤、回復促進剤、ビタミン、タンパク質、遺伝子、成長因子、細胞、RNA、又はDNAを含む、構成3記載の器具。
（構成５）
前記第一の治療剤が、前記第二の治療剤とは異なる、構成3記載の器具。
（構成６）
前記第一の特性が、前記第一のフィルム層の第一の粘着性であり、前記第二の特性が、前記第二のフィルム層の第二の粘着性である、構成1記載の器具。
（構成７）
前記第一の特性が、前記第一のフィルム層の第一の溶解性であり、前記第二の特性が、前記第二のフィルム層の第二の溶解性である、構成1記載の器具。
（構成８）
前記器具が、水分への曝露に際し、フィブリンのパッチを形成するように設計される、構成1記載の器具。
（構成９）
前記第一の組成物の処理が、該第一の組成物を乾燥させることを含む、構成1記載の器具。
（構成１０）
前記第一の時間間隔が、前記第二の時間間隔と異なっている、構成1記載の器具。
（構成１１）
前記第一のフィルム層又は前記第二のフィルム層又はこれらの両方が、カルシウム塩、前記固体フィブリノーゲンに混合された固体トロンビン、可塑剤、器具を放射線不透過性にする造影剤、又はこれらの任意の組み合わせをさらに含む、構成1記載の器具。
（構成１２）
前記第一のフィルム層又は前記第二のフィルム層又はこれらの両方が、保護層により被覆されている、構成1記載の器具。
（構成１３）
前記第一のフィルム層及び前記第二のフィルム層の間に配置された中間層をさらに含み、該中間層が、分解して、該第一のフィルム層及び該第二のフィルム層の間に貯蔵空間、孔、間隙、又は通路を作り出すように設計される、構成1記載の器具。
（構成１４）
前記第一のフィルム層が、前記第二のフィルム層が形成される前に、前記第二の組成物と接着される、構成1記載の器具。
（構成１５）
前記第一の特性が、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含む前記第一のフィルム層の第一の表面粗度又はテクスチャー特性であり、かつ前記第二の特性が、表面突起、穿孔、ミクロ構造、ナノ構造、隆起、くぼみ、又はそれらの任意の組み合わせを含む前記第二のフィルム層の第二の表面粗度又はテクスチャー特性である、構成1記載の器具。
（構成１６）
器具を製造する方法であって：
固体フィブリノーゲン及び第一の量の非水性溶媒を含む第一の組成物を、該第一の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第一の時間間隔にわたって処理することにより、該第一の組成物から、第一のフィルム層を形成させること；及び
固体フィブリノーゲン及び第二の量の非水性溶媒を含む第二の組成物を、該第二の量の非水性溶媒を実質的に除去するのに必要な第二の時間間隔にわたって処理することにより、該第二の組成物から形成された第二のフィルム層を、該第一のフィルム層に接着させること；
を含み、該第一の時間間隔が、該第二の時間間隔と異なっている、前記方法。
（構成１７）
前記第二のフィルム層を前記第一のフィルム層に接着させることが、該第一のフィルム層及び該第二のフィルム層の間に配置された中間層を用いて、該第二のフィルム層を該第一のフィルム層に接着させることを含む、構成16記載の方法。
（構成１８）
前記非水性溶媒の第一の量が、前記非水性溶媒の第二の量とは異なる点を除いて、前記第一の組成物が、前記第二の組成物と実質的に同一である、構成16記載の方法。
（構成１９）
身体組織に器具を送達する方法であって：
固体フィブリノーゲンを含む第二のフィルム層に接着された、固体フィブリノーゲンを含む第一のフィルム層を含む器具を標的部位まで前進させる工程であって、該第一のフィルム層が、第一の組成物を第一の時間間隔にわたって処理して、該第一のフィルム層の第一の特性を生み出すことにより形成され、該第二のフィルム層が、第二の組成物を第二の時間間隔にわたって処理して、該第二のフィルム層の第二の特性を生み出すことにより形成され、該第二の特性が、該第一の特性とは異なる、前記工程；及び
該器具を該身体組織に接触させること
を含む、前記方法。
（構成２０）
前記標的部位が、層、脈管構造、傷、腫瘍、脈管、又は骨（例えば、脊柱）、又は食道、胃、腸、気管支、気管、気管分岐部、肺、喉頭、尿道、尿管、副鼻腔、耳、眼、若しくは心臓などの中空の身体器官である、構成19記載の方法。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０】
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【図１１】
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