(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＮ）（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ−モノアセトニトリル）。）で示されるアラニンＮ−酢酸前駆体の結晶。
【請求項２】
７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する式ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＮ）２（式中、すべてのＭの０〜５０％は、ナトリウム又はカリウムであり、すべてのＭの５０〜１００％は水素である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル及びその一部のナトリウム塩又はカリウム塩）。）で示されるアラニンＮ−酢酸前駆体の結晶。
【請求項３】
式ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド）。）で示されるアラニンＮ−酢酸前駆体の結晶。
【請求項４】
７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する、請求項１に記載のアラニンＮモノアセトニトリル前駆体の結晶。
【請求項５】
７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する、請求項３に記載のアラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド前駆体の結晶。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶を調製するプロセスであって：
−前記アラニンＮ−酢酸前駆体の水溶液を提供する第１の工程；
−任意選択で、前記アラニンＮモノアセトニトリル前駆体又はアラニンＮ，Ｎジアセトアミド前駆体のために、前記アラニンＮモノアセトニトリル前駆体又はアラニンＮ，Ｎジアセトアミド前駆体のアラニン部分が、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第２の工程、及び
−前記水溶液を結晶化させる第３の工程
を含む、プロセス。
【請求項７】
前記第１の工程において、前記アラニンＮ−酢酸前駆体は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、０．８〜２．４モル当量のホルムアルデヒド及び０．８〜２．４モル当量のシアン化水素とを反応させることにより調製され、前記反応は、前記ホルムアルデヒド及び前記シアン化水素の両方を同時に投入することによって、又は前記シアン化水素の投入が開始される前に少なくとも４０％の量のホルムアルデヒドを投入することによって起こる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記水溶液が、前記水溶液の重量に基づいて、前記前駆体の１５重量％と等しいか、又はそれ以上から、８０重量％と等しいか、又はそれ以下の濃度を有するまで行われる濃縮工程を前記第２の工程が含む、請求項６又は７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第３の工程が、前記溶液を長時間静置し、且つ／又は冷却し、且つ／又は種晶添加することによる結晶化を含む、請求項６から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記第３の工程が、前記第２の工程の水溶液を種晶に噴霧することによる結晶化を含む、請求項６から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第３の工程が、４０℃未満の温度で実施される、請求項６から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
連続プロセスである、請求項６から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
洗浄剤、農業における、油田用途、原料用途、医薬品用途における、及び水処理における結晶化阻害剤としてのメチルグリシンＮ−酢酸（ＭＧＭＡ）又はメチルグリシンＮ，Ｎ−二酢酸（ＭＧＤＡ）の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項１４】
前記結晶及びアルカリ金属塩を水溶液中に一緒に添加する工程と、この溶液を、８０℃以上の温度まで加熱する工程とを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の前駆体を加水分解してメチルグリシンＮ−酢酸（ＭＧＭＡ）又はメチルグリシンＮ，Ｎ−二酢酸（ＭＧＤＡ）を与えるプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアラニンＮ−酢酸前駆体の結晶、それらを調製するプロセス及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノアセトニトリルの合成は、さまざまな特許に記載されている。これらのニトリルのいくつかは、既に長期間市販されている。ＥＤＴＮ（エチレンジアミンテトラアセトニトリル）、ＰＤＴＮ（プロピレンジアミンテトラアセトニトリル）及びＮＴＡＮ（ニトリロトリアセトニトリル）は公知の例である。これらのニトリルは固体として入手可能であり、水性ニトリル反応混合物からの沈殿によって単離される。
【０００３】
米国特許第２５１１４８７号には、その反応混合物から単離されるＩＤＡＮ、イミノジアセトニトリルの合成が記載されている。連続プロセスを用いるメチレンビスイミノジアセトニトリルの単離は、米国特許第３６７９７２９号及び米国特許第３６７９７２８号に記載されている。アミノアセトニトリルを調製するために使用されるアミンの広範なリストは、米国特許第４４７８７５９号に記載されている；しかし、この文書に記載されているアミンのリストにはアミノ酸はない。不飽和結合を含む特殊なアセトニトリルが、米国特許第４５１００９９号において単離されていると記載されている。上述の先行技術文書のいずれにも、カルボキシレート官能基を含むアセトニトリルの調製は開示されていない。
【０００４】
ここ数十年間、発癌性が疑われるＮＴＡ（ニトリロ三酢酸、易生分解性キレート）に代わる易生分解性キレートの関心が高まっている。
【０００５】
易生分解性で無害であることが明らかになったキレート剤の中には、天然アミノ酸に基づくキレート剤がある。このようなキレート剤は、本質的に、その構造中のアミノ酸部分に由来するカルボン酸基を含有する。ＭＧＤＡ、メチルグリシンＮ，Ｎ−二酢酸は、このような生分解性キレート剤の一例である。ＭＧＤＡは、いくつかのプロセスにより調製することができる。中間体としてニトリルを用いるプロセスは、米国特許第８８０２８９４号、米国特許第７７５４９１１号及び米国特許出願公開第２０１２／０１８４７６９号に記載されている。上述の文書に開示されているプロセスの中間体はＭＧＤＮ（メチルグリシンニトリルＮ，Ｎジアセトニトリル）であり、このアセトニトリルは結晶化により固形状で単離される。
【０００６】
米国特許第５７８６３１３号（実施例２）には、原料としてＤ，Ｌ−アラニンで開始するＭＧＤＡ調製プロセスが記載されている。このプロセスは、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル中間体を経由して進行する。しかし、この文書では、アセトニトリルの単離は開示も示唆もされていない。この特許の他の実施例は、カルボキシレート官能基のないアセトニトリル、例えば上述のＭＧＤＮを生じる。米国特許第５８４９９５０号は、実施例１において、Ｄ，Ｌ−アラニンを用いてＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルを合成する調製法を提供する。やはり、この文書には、得られたアセトニトリルの単離に関する開示はなく、アセトニトリルを固形状で単離できることも認められていない。さらに、米国特許出願公開第２０１２／２４８３７０号には、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリルが、ＭＧＤＡ製造における中間体として開示されているが、この文書においても、結晶形が開示されていないどころか、化合物が単離されることも開示されていない。さらにこの文書では、Ｌ−ＭＧＤＡが開示されているに過ぎないと思われる。国際公開第９６／３０３３５号には、アラニンモノアセトニトリルが、ＭＧＭＡ製造における中間体として開示されているが、やはり、これらの固形状での単離については一言もない。同じことが、特開昭５５−１２２７５１号公報についても言える。国際公開第２０１４／１３５４０３号には、実施例で固体としてのアラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリルの使用が開示されているとされるが、モル質量を再計算すると、この分子は実際にはＭＧＤＮ、メチルグリシンニトリルＮ，Ｎ−ジアセトニトリル、すなわち、アラニンがカルボン酸として存在しないだけでなく、ニトリルの形態でも存在しない分子であった可能性が高い。さらに、この文書もまた、化合物が結晶性であることを開示も示唆もしていない。
【０００７】
国際公開第２００９／０２４５１９号には、ＧＬＤＮ（グルタミン酸Ｎ，Ｎ−ジアセトニトリル）の合成が記載されているが、これは、アミノ酸に基づく生分解性キレート剤の別の例である、ＧＬＤＡ（グルタミン酸Ｎ，Ｎジカルボキシレート）に変換することができるカルボキシレート基を有するニトリルである。国際公開第２００９／０２４５１９号は、固体及び結晶形のグルタミン酸Ｎ，Ｎ二酢酸アミドの単離を例示しているに過ぎない。ジニトリル中間体ＧＬＤＮはおそらくあまりにも溶けやすく、そのため、固形状で単離することは不可能である。
【０００８】
出願人は、理論によって束縛されることを望まないが、カルボキシレート基の存在は、特にアセトニトリル水溶液のｐＨが、カルボキシレート官能基の解離が起こるようなものであるとき、アセトニトリルの溶解度の増加に寄与すると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第２５１１４８７号
【特許文献２】米国特許第３６７９７２９号
【特許文献３】米国特許第３６７９７２８号
【特許文献４】米国特許第４４７８７５９号
【特許文献５】米国特許第４５１００９９号
【特許文献６】米国特許第８８０２８９４号
【特許文献７】米国特許第７７５４９１１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１２／０１８４７６９号
【特許文献９】米国特許第５７８６３１３号
【特許文献１０】米国特許第５８４９９５０号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１２／２４８３７０号
【特許文献１２】国際公開第９６／３０３３５号
【特許文献１３】特開昭５５−１２２７５１号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／１３５４０３号
【特許文献１５】国際公開第２００９／０２４５１９号
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｘ線回折分析（Ｃｕ  Ｋα線を使用）を用いて得られたアラニンジアセトニトリル（Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル）の回折図を示す。
【図２】Ｘ線回折分析（Ｃｕ  Ｋα線を使用）を用いて得られたアラニンジアセトニトリル（アラニンモノアセトニトリル）の回折図を示す。
【図３】Ｘ線回折分析（Ｃｕ  Ｋα線を使用）を用いて得られたアラニンジアセトニトリル（アラニンジアセトニトリルのナトリウム塩）の回折図を示す。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式（ｉ）ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＮ）（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ−モノアセトニトリル）。）、又は（ｉｉ）７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有するＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＮ）２（式中、すべてのＭの０〜５０％は、ナトリウム又はカリウムであり、及びすべてのＭ原子の５０〜１００％は水素原子である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル及びその一部の塩）。）、又は（ｉｉｉ）ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド）。）のアラニンＮ−酢酸の前駆体に関し、ここで、前駆体は結晶の形態である。
【００１２】
アラニンＮ−酢酸前駆体アラニンＮ−モノアセトニトリル及びアラニンＮ，Ｎ−二酢酸アミドはまた、好ましい実施形態では、７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する。７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する化合物は、部分的又は完全に（５０：５０のとき）ラセミ化されたと言える。
【００１３】
本発明はさらに、このような前駆体を調製する：
−アラニンＮ−酢酸前駆体の水溶液を提供する第１の工程、
−任意選択で、アラニンＮモノアセトニトリル前駆体又はアラニンＮ，Ｎジアセトアミド前駆体のために、アラニンが、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第２の工程、及び
−水溶液を結晶化させる第３の工程
を含むプロセスを対象に含む。
【００１４】
本発明は、最後に、洗浄剤、農業における、油田用途、原料用途、医薬品用途における、及び水処理における結晶化阻害剤としてのＭＧＭＡ又はＭＧＤＡの調製における、上述の前駆体の使用に関する。したがって、本発明はまた、前駆体及びアルカリ金属塩を含む水溶液を調製し、続いてこのような溶液を加熱する工程を含む、本発明の前駆体を加水分解してＭＧＭＡ又はＭＧＤＡを与えるプロセスに関する。
【００１５】
この文書中のアラニンへのいかなる言及も、メチルグリシンとしても公知のα−アラニンへの言及であることを意図する。
【００１６】
本発明のアラニンＮ−酢酸前駆体には、アラニンのアミン基が１個のアセトニトリル基で置換されている前駆体だけでなく、アラニンＮ，Ｎ−二酢酸前駆体、すなわち、アラニンのアミン基が２個のアセトニトリル基又は酢酸アミド基で置換されている前駆体も含まれる。
【００１７】
考えられたこととは反対に、カルボキシレートを結晶の形態で含むアセトニトリル化合物を単離することが十分に可能であることが明らかになり、さらに具体的に、Ｎ−アセトニトリル及びＮ−酢酸アミド置換アミノ酸は結晶性であることが明らかになった。大変興味深いことに、アラニンＮモノアセトニトリル前駆体の酸性型（acidic version）、すなわち、上述の式中のＭが水素であるもののみが結晶化され、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド前駆体の酸性型、すなわち、やはり、上述の式中のＭが水素であるもののみが結晶化される。一方、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル前駆体のうち、部分的な塩、すなわち、すべてのＭの最大５０％がナトリウム又はカリウムである上述の式の化合物は結晶化されたが、このジアセトニトリル前駆体は、結晶形で単離可能になる前に、少なくとも部分的にラセミ化される必要がある。
【００１８】
本発明のアラニンＮ−酢酸前駆体は、前駆体及びアルカリ金属塩を水溶液中に一緒に添加する工程と、及びこの溶液を、最低８０℃、好ましくは沸点の温度まで加熱する工程とを含むプロセスにより、加水分解されて、アラニンＮ−酢酸又はアラニンＮ，Ｎ−二酢酸（メチルグリシン（methylgycine）Ｎ−酢酸（ＭＧＭＡ）又はメチルグリシンＮ，Ｎ−二酢酸（ＭＧＤＡ）としても公知である。）を与えることができる。
【００１９】
前駆体を加水分解してＭＧＭＡ又はＭＧＤＡを与える上述のプロセスのある実施形態では、まず前駆体の溶液が調製され、溶解した前駆体が、アルカリ金属塩の１〜５０重量％の間の、より好ましくはアルカリ金属塩の５〜２５重量％の間の濃度を有する、アルカリ金属塩の水溶液に８０〜９８℃、より好ましくは９０〜９６℃の温度で添加される工程が続き、好ましくは、温度が沸騰温度まで上げられる工程が続く。また、前駆体が、固体として、アルカリ金属塩の１〜５０重量％、より好ましくはアルカリ金属塩の５〜２５重量％の間の濃度のアルカリ金属塩の水溶液に、１０５〜４５℃、より好ましくは（prefeably）２０〜３０℃の温度で添加されて、温度が８０℃以上、好ましくは沸騰温度まで上げられる工程が続いてもよく、又は、低温の加水分解された前駆体（ＭＧＭＡ／ＭＧＤＡ）が、アンモニア臭を生じさせないほど十分低いアンモニアレベルが得られるまで、制御された方法でアンモニアを除去するために、溶解したアンモニアの存在下で、高温の水溶液に添加される工程が続いてもよい。
前駆体及びアルカリ金属塩を一緒に添加する代替方法は、前駆体を水に投入すると同時に、反応中の任意の時点で、わずかに過剰の遊離アルカリが得られるようにアルカリ金属塩溶液を投入することである。好ましい実施形態において、アルカリ金属塩は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨの群から選ばれ、さらに好ましいのは、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。
【００２０】
固体前駆体の単離は、貯蔵安定性が向上する利点を有する。この単離は、例えばアセトニトリル水溶液中で起こる（部分的な）加水分解を防ぐ。貯蔵寿命の延長と、さらに低いコストにより、長距離輸送が可能になり、水の輸送はない。これは、前駆体が合成される場所に左右されずに、固体前駆体の加水分解／けん化を行えることを意味する。アラニンモノ−又はジニトリル／アラニンジアミド前駆体は結晶として単離することができ、したがって貯蔵及び輸送が非常に良好であるため、前駆体をある場所で製造し、後から別の場所でさらにメチルグリシンＮ−モノカルボキシレート又はメチルグリシンＮ，Ｎ−ジカルボキシレートに加水分解することができる。
【００２１】
さらに、（水溶液と比べて）前駆体固体の純度が高いと、着色が少なく、副生成物の含有が少ない加水分解生成物が得られる。
【００２２】
本発明によれば、固体化合物は、三次元周期構造（結晶）を有するとき、結晶性（又は結晶）である。三次元周期構造は、ブラッグの式（２ｄｓｉｎθ＝ｎλ）を満たす単色Ｘ線回折において干渉を示すという点で非晶質構造とは異なるが、非晶質材料はブロードなバックグラウンド信号を生じる。本発明の結晶性粒子はさらに、非晶形のものと比べて低い吸湿性を示す。
【００２３】
本発明の生分解性結晶塩は、好ましくは７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の間の範囲のＬ−対Ｄ−アラニンを有し、すなわち、結晶が得られるようにするためには、アラニンが、少なくとも部分的にラセミ化されると有利であり、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル（diacetontrile）を結晶として単離することを希望する場合は必須であることが明らかになった。結晶は、好ましくは、６０：４０〜５０：５０の間のＬ−アラニン：Ｄ−アラニン、さらにより好ましくはＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを等量の２つのエナンチオマー、Ｌ−アラニン及びＤ−アラニンの（約）５０：５０混合物として有し、すなわち、生成物は、（部分的に）ラセミ化された生成物が、光学的に純粋な（Ｌ−）生成物と同様に、標準的なＯＥＣＤ試験にしたがって易生分解性でもある、アラニンの（ある程度）等量の２つのエナンチオマーのラセミ混合物である。各エナンチオマーは、平面偏光の偏光面を特徴的な角度で回転させるが、各成分の回転効果は他の成分の回転効果をちょうど相殺するので、５０：５０のラセミ混合物は光学不活性である。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明の前駆体は、アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル又はその部分的なナトリウム塩又はカリウム塩であり、これらのジアセトニトリル基含有前駆体が最も結晶化しやすいことが明らかになったためである。
【００２５】
さらに好ましい実施形態において、本発明の前駆体は、以下の主な特性反射を示すアラニンＮ−モノアセトニトリル結晶：２θ＝１３．３；２０．３；２１．４；２１．９；２４；０（±０．１の精度）；以下の主な特性反射を有するアラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル結晶：２θ＝６．９；１０．２；１３．８；１４．１；１６．５；１７．３；１９．３（±０．１の精度）；又は以下の主な特性反射を有するアラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリルナトリウム塩（０．５当量）結晶：２θ＝７．１；１０．８；１４．３；１４．８；１８．２；２０．７；２１．０；２３．３（±０．１の精度）である。
【００２６】
１つの実施形態における本発明の結晶は、２０〜２，０００ミクロン（μｍ）、好ましくは５０〜１，０００ミクロンの粒径を有する。
【００２７】
１つの実施形態では、アラニンＮ−酢酸前駆体は、（プロセスの第１の工程として）シンガー経路（Singer route）として公知のものによって調製される。反応経路は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、０．８〜２．４モル当量のホルムアルデヒド及び０．８〜２．４モル当量のシアン化水素とを反応させて、まずアラニンモノ−又はジアセトニトリル（又はこれらのモノアルカリ金属塩）を得ることを包含する。これらのタイプの生成物は、アミノアセトニトリル、又は略して「ニトリル」として公知である。ニトリルは部分的に加水分解されて、酢酸アミド、又は略して「アミド」を与えることができる。本プロセスは、任意選択で、アルカリ金属水酸化物の存在下で実施されてもよい。
【００２８】
好ましい実施形態において、アラニンＮ−酢酸前駆体を調製する反応は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、０．８〜２．４モル当量のホルムアルデヒド及び０．８〜２．４モル当量のシアン化水素とを反応させることにより実施することができて、ここで、反応は、ホルムアルデヒド及びシアン化水素の両方を同時に投入することによって、又はシアン化水素の投入が開始される前に少なくとも４０％の量のホルムアルデヒドを投入することによって起こる。ホルムアルデヒド及びシアン化水素の添加は、好ましくは、０℃から４０℃の間の温度で行われる。
【００２９】
主として本発明の二置換化合物を調製するプロセスのさらに好ましい実施形態では、アラニン又はその塩の当量あたり１．６〜２．４当量の間のホルムアルデヒドが使用され、アラニン又はその塩の当量あたり１．６〜２．４当量のＨＣＮが使用される。さらにより好ましい実施形態では、アラニン又はその塩の当量あたり１．９〜２．１当量のホルムアルデヒド及びＨＣＮが使用される。最も好ましくは、ホルムアルデヒド及びＨＣＮの量は、アラニン又はその塩の当量あたり約２．０当量である。このプロセスにおいて、ＨＣＮの量は、ホルムアルデヒドの量と同じであってもよい（しかし、そうである必要はない）。
【００３０】
アラニンで出発する代わりに、そのナトリウム塩又はカリウム塩、あるいはアラニンの部分的に中和されたナトリウム塩又はカリウム塩（すなわち、Ｎａｙ−アラニン又はＫｙ−アラニン（式中、ｙは０より大きく１未満である。））を使用することが可能である。同じことがシアン化水素及び水酸化ナトリウムにも当てはまる；反応中、ｐＨが酸性又は中性又はごくわずかにアルカリ性であり、過度のアルカリ性にならない（好ましくは１０未満にとどまる）限り、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム及び水酸化カリウムが代替となる。
【００３１】
上述のプロセスにおいて、アラニンの低溶解度は、アラニンをＮａＯＨ又はＫＯＨに溶解させることによって克服することができ、モノナトリウム又はモノカリウムアラニンあるいは酸及び（上で、中和された、又は部分的に中和されたアラニンと呼んだ）塩の混合物が生成される。
【００３２】
ニトリルは酸性条件で比較的安定であるので、塩酸又は硫酸のような周知の酸を少量添加してｐＨを制御することが有利なことがある。
【００３３】
カリウム型のニトリルの場合、最終ニトリル濃度は、アラニンカリウムの高溶解度のために、より高くなり得る。それは、より経済的な輸送、反応器容積あたりのより多くの生産量、より低いエネルギーコストを可能にし、ニトリル官能基の加水分解において大量のＭＧＭＡ又はＭＧＤＡを製造する容易な方法である。
【００３４】
本発明のプロセスの１つの実施形態では、（−任意選択の−第２の工程として）アラニンが、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする適した方法は、プロセスの第１の工程においてＤ，Ｌ−アラニンを原料として使用する。
【００３５】
好ましい実施形態において、第３の工程を実施する前の本発明のプロセスは、溶液が、水溶液の重量に基づいて、アラニンＮ酢酸前駆体の１５重量％と等しいか、又はそれ以上から、８０重量％と等しいか、又はそれ以下の濃度、より好ましくは水溶液の重量に基づいて、前駆体の２０重量％を超え、８０重量％と等しいか、又はそれ以下の濃度を有するまで行われる濃縮工程を含む。さらに濃縮された溶液が粘性で効率的な結晶化がより困難になるとき、当業者は、例えば溶液を加熱することによってその粘度を低下させることが望ましいことがあることが分かるであろう。
【００３６】
別の実施形態では、水溶液は、濃縮工程において、蒸発によって、任意選択で高温で濃縮されてもよい。
【００３７】
また、本プロセスの第３の工程において結晶化される前駆体を含む溶液において、全有機化合物の少なくとも７５重量％が前駆体であることが好ましい。有機化合物は、炭化水素ベースの化合物（少なくとも１つの水素−炭素共有結合を含む化合物）として定義され、アラニンＮ酢酸前駆体の調製中に生成される不純物と考えられる化合物（例えばホルムアルデヒド、ニトリロ三酢酸、アラニン、グリコール酸、ギ酸）を含む。より好ましくは、溶液中の有機化合物の全重量の少なくとも８５重量％がアラニンＮ酢酸前駆体であり、最も好ましくは少なくとも９０重量％である。
【００３８】
さらに別の好ましい実施形態では、溶液中の全無機化合物に対するアラニンＮ酢酸前駆体の重量、すなわち、前駆体：無機化合物の重量比は、結晶化される溶液中で、１：１より高く、より好ましくは２：１より高く、最も好ましくは３：１より高く、ここで、無機化合物は、上で定義した有機化合物ではなく、水でもない。無機塩は、無機化合物の最も重要な例である。
【００３９】
別の好ましい実施形態において、第３の工程は、溶液を長時間静置し、且つ／又は冷却し、且つ／又は種晶添加による結晶化を含み、及び／又は、第２の工程の水溶液を種晶に噴霧すること（例えば噴霧造粒プロセスにおいて行われる。）を含む。
【００４０】
冷却工程が第３の工程において実施されるとき、冷却は、例えば、所定の温度プロファイルを利用するバッチ制御された冷却であってもよい。
【００４１】
生成物を結晶化させる第３の工程において種晶添加が行われるとき、種晶添加は、例えば、ダスト及び／又はガラス粒子、それぞれの結晶性化合物の結晶の添加を含んでもよい。種晶添加は、マクロ又はマイクロシーディング（micro-seeding）、温度ショック、振動及び／又は付着のための適した表面の提供によって行われてもよい。種晶添加は、高温で、及び／又は段階的に行われてもよい。
【００４２】
さらにより好ましくは、本発明のプロセスにおいて、第３の工程は、４０℃未満の温度で実施される。
【００４３】
別の実施形態では、本発明によるプロセスはさらに、任意選択の分離工程を含んでもよく、ここで、第３の工程の結晶性生成物は、母液（結晶化後に残る水溶液の部分）から分離される。
【００４４】
本発明によるプロセスは、任意選択で、前駆体の結晶性粒子を乾燥させる乾燥工程を含んでもよい。乾燥は、高温及び／又は減圧下、好ましくは真空下で行われてもよい。
【００４５】
本発明のプロセスは、バッチプロセスとして、半連続的に、又は連続的に実施することができる。好ましくは、プロセスは連続プロセスである。本発明によるプロセスは、例えば、生じる生成物を第３の工程において種として使用することにより、連続プロセスとして実施することができる。結晶化はまた、分離された母液中で繰り返し誘導されてもよい。
【実施例】
【００４６】
回折図を参照するすべての実施例において、これらは以下の手順を用いて調製した：サンプルを乳鉢で粉末に砕き、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄ８反射・回折計の標準試料ホルダーに入れた。サンプルは、ニッケルフィルターを通したＣｕ−Ｋα線及び発生装置設定４０ｋＶ、３５ｍＡで測定した。使用したスリットは：発散及び散乱防止スリットＶ２０、検出器スリット０．２ｍｍであった。測定範囲は：２θ＝０．５０〜８０．０°、ステップサイズは０．０２°、ステップあたりの時間は１．４秒であった。
【００４７】
実施例１；Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルの合成及び結晶化
３Ｌの反応器に、５４５ｇのＤ，Ｌ−アラニン及び３３０ｇの水を入れた。撹拌しながら、８５１ｇのホルムアルデヒド−４３．８％（２モル当量）を室温で１５分で投入した。ホルムアルデヒドの投入が完了した後、３３８グラムのＨＣＮを投入した。反応は発熱性であり、冷却を施す必要があった；ＨＣＮ投入中の反応混合物の温度を制御し、３０℃に保った。ＨＣＮの投入が完了したら、混合物を３０℃でさらに１時間撹拌した後、冷却した。
【００４８】
約２０℃で結晶化が始まり、混合物を一晩、２０℃に保ち、結晶成長及びさらなる結晶化を促進した。翌日、ほとんどの結晶を除去して、さらに反応混合物を０℃に冷却した。混合物を０℃で数時間撹拌した後、遠心分離してすべての固体を除去した。
乾燥後の８５０グラムの固体をＮＭＲ及び質量分析法により分析した。顕微鏡写真及び記録された回折図は、固体が結晶性であることを示した。結晶は高純度のＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルと同定された。Ｘ線回折分析（Ｃｕ  Ｋα線を使用。）から、得られた結晶性粉末は：
ａ＝２６．３±０．１；ｂ＝９．２±０．０５；ｃ＝７．４±０．０５；γ＝１０２±０．５及び空間群Ｃ  ２／ｃ；
の範囲において、主な特性反射（Ｃｕ  Ｋα線使用時）の以下のリスト：
２θ＝６．９；１０．２；１３．８；１４．１；１６．５；１７．３；１９．３（±０．１の精度）
を与える、図１に示す粉末回折図においても示されているような、単位格子パラメータによく似た結晶種類（crystalline varieties）の混合物からなると考えられる。
【００４９】
比較例２；Ｌ−アラニンジアセトニトリルの合成
まったく同じ手順にしたがったが、Ｄ，Ｌ−アラニンを使用する代わりに、光学的に純粋なＬ−アラニンを使用した。
ＨＣＮの投入が完了し、反応混合物をゆっくりと冷却すると、結晶化は観察されなかった。反応混合物を１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲにより分析すると、アラニンジアセトニトリルからなるものであった。この溶液を２週間にわたって５℃で保管したが、結晶化を誘導できなかった。実施例１と同じ手順を用いてＬ−アラニンジアセトニトリル結晶を単離することは不可能であることが判明した。
【００５０】
実施例３；Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル結晶の溶解度及び安定性
さまざまな温度でＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルの溶解度を測定し、Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルの溶解度及び安定性を明確に理解した。実施例１で得られたＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル結晶を脱塩水に添加し、密閉した瓶内のサンプルをさまざまな温度のオーブン／冷蔵庫に一晩入れた。翌日、サンプルに固体がないか目視で検査し、水層を、組成についてＮＭＲにより分析して、Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルが加水分解されたか確認した；加水分解はまったく起こらないか、ほとんど起こらなかった。
【表１】
0006532948.tif 000002
【００５１】
実施例４；結晶性Ｄ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリルの合成及び単離
３Ｌのジャケット付きガラス反応器に、５４５．３ｇ（５．９２モル）のＤ，Ｌ−アラニン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及び３２７ｇの水（６２．５重量％ アラニン水溶液）を入れた。２０℃の温度で撹拌しながら、約１当量のホルムアルデヒド４４重量％（＝４１９．２ｇ／６．１５モル）をスラリーに約１５分で投入した。明確な発熱効果は投入中に観察されなかった。１６６グラムのＨＣＮ（約６．１５モル）をゆっくりとスラリーに投入した。ＨＣＮの投入中に結晶化が起こり、透明な溶液は得られなかった。スラリーは非常に急速に固化し始めた。追加の水９１６グラムを加え、反応温度を徐々に６０℃まで上げた。透明な淡黄色の溶液が得られた。反応混合物を冷却した後に固体が生成し、スラリーを遠心分離した。２５０グラムのウェットケーキは、小さな結晶からなるものであった
得られたウェットケーキを以下の手順で結晶化した：
【００５２】
手順Ａ
１１０グラムのアラニンモノニトリルのウェットケーキを５００ｇの水に入れ、温度を７５℃まで上げ、この温度で反応混合物は透明になり、飽和溶液が得られた。溶液を室温まで徐冷した。冷却中に結晶化が始まった。結晶を遠心処理により母液から分離した。結晶を真空下、２５℃で乾燥した。
【００５３】
手順Ｂ
１１０グラムのアラニンモノニトリルのウェットケーキを５００ｇの水に入れ、温度を７５℃まで上げ、この温度で反応混合物は透明になり、飽和溶液が得られた。約５００ｍｌ  エタノールを加え、バッチに先の再結晶化の結晶で種晶添加した。反応器の内容物をゆっくりと０℃まで冷却した。スラリーを遠心分離し、ウェットケーキを遠心処理中に氷水で洗った。微結晶を真空下、２５℃で乾燥した。
【００５４】
６００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲの結果は、微量の不純物しか含まない純度＞９９重量％の純粋なＤ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリルを示した；結晶性粉末の（Ｃｕ  Ｋα線を使用した）Ｘ線回折分析により、図２の回折図が得られ、以下の主な特性反射を示した：
２θ＝１３．３；２０．３；２１．４；２１．９；２４．０（±０．１の精度）
さらに分析したところ、回折パターンは、以下の単位格子パラメータを用いて記述できることが示された：
ａ＝７．４±０．０５；ｂ＝５．７５±０．０５；ｃ＝８．１５±０．０５；β＝１１５．５±０．５及び空間群Ｐ  ２１
【００５５】
実施例５：結晶性Ｄ−アラニンモノアセトニトリルの合成及び単離
Ｄ−アラニン（１７７．４グラム  約２モル）を３６５グラムの水と共に事前に３リットルのガラス反応器に入れ、撹拌した。第１の当量のホルムアルデヒド４４重量％を２５℃の温度で投入した。その後、第２の当量のホルムアルデヒドを、温度を３０℃未満に保ちながら、両方の当量のＨＣＮと同時に６０分で投入した。
Ｄ−アラニンジアセトニトリルの合成中、沈殿物が生成した（反応混合物のｐＨ  ３．３）。沈殿物は、ＨＣＮ投入中に主に液体の上に浮かぶ、サイズが等しくない小さな粒子からなるものであった。
このふわふわした沈殿物のサンプルを採取し、ＮＭＲにより分析した。
沈殿物を分析したところ、これは、未変換のＤ−アラニン及びＤ−アラニンジニトリルに加えて、主にＤ−アラニンモノニトリルからなることが示された。沈殿物をさらに精製するために、これを水に溶解し、２０ｍｂａｒ、４０℃で濃縮し、冷却した。再結晶したＤ−アラニンモノアセトニトリルは、純度＞９２重量％であり、少量のＤ−アラニン及びＤ−アラニンジニトリルを含んでいた。
【００５６】
実施例６；結晶性Ｌ−アラニンモノアセトニトリルの合成及び単離
Ｌ−アラニン（１７７．４グラム  約２モル）を３６５グラムの水と共に事前に３リットルのガラス反応器に入れ、撹拌した。第１の当量のホルムアルデヒド４４重量％を２５℃の温度で投入した。その後、第２の当量のホルムアルデヒドを、温度を３０℃未満に保ちながら、両方の当量のＨＣＮと同時に６０分で投入した。
Ｌ−アラニンジアセトニトリルの合成中、沈殿物が生成した（反応混合物のｐＨ  ３．３）。沈殿物は、ＨＣＮ投入中に主に液体の上に浮かぶ、サイズが等しくない小さな粒子からなるものであった。
このふわふわした沈殿物のサンプルを採取し、ＮＭＲにより分析した。
沈殿物を分析したところ、これは、未変換のＬ−アラニン及びＬ−アラニンジニトリルに加えて、主にＬ−アラニンモノニトリルからなることが示された。沈殿物をさらに精製するために、これを水に溶解し、２０ｍｂａｒ、４０℃で濃縮し、冷却した。再結晶したＬ−アラニンモノアセトニトリルは、純度＞９２重量％であり、少量のＬ−アラニン及びＬ−アラニンジニトリルを含んでいた。
【００５７】
実施例７；Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルの結晶性ナトリウム塩の合成及び単離
１Ｌの反応器に、１７８．２ｇのＤ，Ｌ−アラニン（１．９３モル）及び１２０．０ｇのＮａＯＨ−５０（１．５モル）を入れた。
反応温度を１０℃に設定した。ホルムアルデヒド４４重量％（２７６グラム／４．０５モル）を、反応混合物の温度を３０℃未満に保つことができる速度で投入した。
反応混合物のｐＨはｐＨ＝８．４になった。黄色の溶液はわずかに粘性であった。反応器の内容物をさらに１５℃まで冷却し、ＨＣＮの投入（１１０グラム／４．０７モル）を開始し、これを１時間で完了した。混合物を３０℃で４５分間撹拌し、Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル結晶で種晶添加し、１５℃まで冷却した。２５℃未満では、核生成により混合物が濁った。反応器の内容物を約２時間撹拌した後、スラリーを遠心分離し、１０２ｇの白色結晶のウェットケーキを単離した。
ウェットケーキを乾燥し、ＮＭＲ、ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＣＰにより分析した。
さらに、ｐＨを、水中の１重量％ Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルとして測定し、このｐＨを、１重量％ Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルのｐＨと比較した。
Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル−ＮａのｐＨ（１％、水中）  ｐＨ＝３．３。
Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニトリル−ＨのｐＨ（１％、水中）  ｐＨ＝２．２
【００５８】
結晶性粉末の（Ｃｕ  Ｋα線を使用した）Ｘ線回折分析により、図３の回折図が得られ、以下の主な特性反射を示した：
２θ＝７．１；１０．８；１４．３；１４．８；１８．２；２０．７；２１．０；２３．３（±０．１の精度）
さらに分析したところ、回折パターンは、以下の単位格子パラメータを用いて記述できることが示された：
ａ＝２４．７５±０．１；ｂ＝８．６５±０．０５；ｃ＝８．４５±０．０５及び空間群Ｐｂｃｎ
【００５９】
単離された結晶を、誘導結合プラズマにより、ナトリウムについて分析した。結晶中のナトリウム重量％は約６．２重量％であり、純粋なアラニンジアセトニトリルナトリウムは１２．１５重量％ ナトリウムを含有するので、各アラニンジアセトニトリルにつき、約０．５当量のナトリウムが存在することを示している。単結晶のＸ線回折分析により、上述の単位格子が、８つのアラニンジアセトニトリル単位及び４個のナトリウムイオンを含有することが判明した。
【００６０】
実施例８：Ｄ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリルのナトリウム塩の合成（ただし、酸性のＤ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリルの結晶化）
１Ｌのガラス反応器に、６４グラムの結晶性Ｄ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリル、５５６グラムの水及び２０．１グラムのＮａＯＨ（５０％）を入れた。すべての固体が溶解したらすぐに、溶液が濁るまで、１０ｍｂａｒ、４５℃で水を蒸発させて混合物を濃縮した。次いで、混合物を室温まで徐冷し、得られた結晶を遠心分離機で液体から分離した。固体物質を回収し、分析した。分析したところ、結晶性物質は実際に酸性型のＤ，Ｌ−アラニンモノアセトニトリルであることが示された。
【００６１】
実施例９：Ｌ−アラニンジアセトアミドのナトリウム塩の合成（ただし、酸性のＬ−アラニンＮ，Ｎ−二酢酸アミドの結晶化）
５０グラムのＬ−アラニンジアセトアミドを４４５グラムの水及び１０．１グラムのＮａＯＨ（５０％）に室温で溶解して、Ｌ−アラニンジアセトアミドナトリウム塩の溶液を調製した。透明な溶液を、１０ｍｂａｒ、４５℃のＲｏｔａｖａｐｏｒ内で、溶液が再び濁るまで濃縮した。次いで、混合物を室温まで徐冷し、得られた結晶を遠心分離機で単離した。分析したところ、得られた結晶は、主に酸性型のＬ−アラニンジアセトアミドであることが示された。
【００６２】
実施例１０；結晶性アラニンジアセトニトリルの加水分解によるＭＧＤＡの合成
１Ｌのジャケット付きステンレス鋼反応器に、事前に４５ｇのＮａＯＨ−５０％＋１０５ｇの水を入れた。反応器の内容物を９１℃まで加熱した（Ｔｂａｔｈ＝９６℃）。４０８．３ｇの水中の１７５ｇのアラニンジアセトニトリルの溶液（９．７２ｇ／ｍｉｎ）及び２２７．６ｇのＮａＯＨ−５０％溶液を、それぞれ６０分及び５５分（＝９．７２及び４．１４ｇ／ｍｉｎ）で同時に投入した。投入後、反応混合物を沸騰温度まで加熱した。水を補充して沸騰温度を制御し、１１０℃に保った。２時間後、反応混合物を７０℃まで冷却し、脱色（bleaching）が起きた。１時間撹拌した後、生成物を室温まで冷却した。
最終的に、Ｆｅ−ＴＳＶ＝４３．１重量％のＦｅ−ｔｏｔａｌイオン封鎖値（sequestering value）で表されるイオン封鎖値を有する６４５．５ｇの生成物が回収された。
【００６３】
実施例１１：結晶性Ｌ−アラニンモノアセトニトリルの加水分解によるＭＧＭＡの合成
１Ｌのジャケット付きステンレス鋼反応器に、事前に約５７０グラムのＫＯＨを１０％溶液として入れた。苛性溶液の温度を２５℃に保ちながら、約１２８．１グラム（１．０モル）の結晶性Ｌ−アラニンモノアセトニトリルを分割して、１２０分、２５℃で苛性溶液に加えた。すべての結晶性Ｌ−アラニンモノアセトニトリルが溶解した後、溶液が沸騰し始めるまで温度を上げた。水を補充して沸騰温度を制御し、約２時間維持した。室温まで冷却した後、最終生成物を回収した。最終生成物は主にＭＧＭＡのカリウム塩からなる。
【００６４】
実施例１２；ＮａＣＮを用いたＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルの合成
３リットルのガラス反応器容器に、事前に１７８．２グラムのＤ，Ｌ−アラニン、例え
ばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（２モル）及び２５０ｇの水を入れ、スラリーを得た。続
いて、２７８．５ｇ（２．０２モル）の４３．５％ ホルムアルデヒド溶液を、温度を２
０℃に保ちながら投入した。第２の工程において、約６６７．４ｇ（２．０４モル）の３
０％ ＮａＣＮ溶液を、温度を３５℃未満に保ちながら、４９６．６ｇのＨＣｌ ３０％（
２．０４モル）と同時にアラニン／ホルムアルデヒド混合物に１２０分で投入した。６０
分の後反応時間（post-reaction time）を２５℃で適用し、Ｄ，Ｌ−アラニンジアセトニ
トリル１７．８重量％及びＮａＣｌ １２．７重量％の理論濃度を有する溶液（溶液Ａ）
を得た。この溶液から、１，２８８ｇをＲｏｔａｖａｐｏｒに移し、Ｄ，Ｌ−アラニンジ
アセトニトリル２３．０重量％の理論濃度まで、３５℃、真空で濃縮した。次いで、透明
な溶液を０℃まで冷却し、２時間後、得られた沈殿物を遠心分離機で溶液から分離した。
白色結晶を２５℃の真空オーブン内で乾燥し、ＮＭＲ、誘導結合プラズマ及びキャピラリ
ーゾーン電気泳動により分析した。結晶は、約４重量％ 塩化ナトリウムを含有し、残り
は高純度のＤ，Ｌ−アラニンジアセトニトリルであった。
なお、本発明には、以下の実施態様が包含される。
［１］式ＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＮ）（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ−モノアセトニトリル）。）、又は７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有するＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＮ）２（式中、すべてのＭの０〜５０％は、ナトリウム又はカリウムであり、すべてのＭの５０〜１００％は水素である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトニトリル及びその一部のナトリウム塩又はカリウム塩）。）、又はＣＯＯＭ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ−（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）２（式中、Ｍは水素である（アラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド）。）のアラニンＮ−酢酸前駆体であって、結晶の形態である、アラニンＮ−酢酸前駆体。
［２］７５：２５〜５０：５０（Ｌ：Ｄ）の範囲のＬ−アラニン対Ｄ−アラニンを有する、［１］に記載のアラニンＮモノアセトニトリル前駆体又はアラニンＮ，Ｎ−ジアセトアミド前駆体。
［３］［１］又は［２］に記載の前駆体を調製するプロセスであって：
−前記アラニンＮ−酢酸前駆体の水溶液を提供する第１の工程；
−任意選択で、前記アラニンＮモノアセトニトリル前駆体又はアラニンＮ，Ｎジアセトアミド前駆体のために、前記アラニンが、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第２の工程、及び
−前記水溶液を結晶化させる第３の工程
を含む、プロセス。
［４］前記第１の工程において、前記アラニンＮ−酢酸前駆体は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、０．８〜２．４モル当量のホルムアルデヒド及び０．８〜２．４モル当量のシアン化水素とを反応させることにより調製され、前記反応は、前記ホルムアルデヒド及び前記シアン化水素の両方を同時に投入することによって、又は前記シアン化水素の投入が開始される前に少なくとも４０％の量のホルムアルデヒドを投入することによって起こる、［３］に記載のプロセス。
［５］前記溶液が、前記水溶液の重量に基づいて、前記前駆体の１５重量％と等しいか、又はそれ以上から、８０重量％と等しいか、又はそれ以下の濃度を有するまで行われる濃縮工程を前記第２の工程が含む、［３］又は［４］に記載のプロセス。
［６］前記第３の工程が、前記溶液を長時間静置し、且つ／又は冷却し、且つ／又は種晶添加することによる結晶化を含む、［３］から［５］のいずれか一項に記載のプロセス。
［７］前記第３の工程が、前記第２の工程の水溶液を種晶に噴霧することによる結晶化を含む、［３］から［６］のいずれか一項に記載のプロセス。
［８］前記第３の工程が、４０℃未満の温度で実施される、［３］から［７］のいずれか一項に記載のプロセス。
［９］連続プロセスである、［３］から［８］のいずれか一項に記載のプロセス。
［１０］洗浄剤、農業における、油田用途、原料用途、医薬品用途における、及び水処理における結晶化阻害剤としてのＭＧＭＡ又はＭＧＤＡの調製における、［１］又は［２］に記載の前駆体の使用。
［１１］前記前駆体及びアルカリ金属塩を水溶液中に一緒に添加する工程と、この溶液を、８０℃以上、好ましくは沸点の温度まで加熱する工程とを含む、［１］又は［２］に記載の前駆体を加水分解してＭＧＭＡ又はＭＧＤＡを与えるプロセス。
【図１】
0006532948.tif 000003
【図２】
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【図３】
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