(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0006532457.tif 000134
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
置換基Ｓは式Ia、Ib、IIa、IIb 及びIIcからなる群から選ばれ、
【化２】
0006532457.tif 000135
式中、
ＧはＨ、CH2OR1 、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、NR2 及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1、及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる］
【請求項２】
式Ｉ及び式II
【化３】
0006532457.tif 000136
［式中、
【化４】
0006532457.tif 000137
は式Ia及びIbからなる群から選ばれ、
【化５】
0006532457.tif 000138
かつ
【化６】
0006532457.tif 000139
は式IIa 、IIb 及びIIc からなる群から選ばれ、
【化７】
0006532457.tif 000140
式中、
ＧはＨ、CH2OR1、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、NR2 及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる］
の化合物からなる群から選ばれた請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が式IA及びIB
【化８】
0006532457.tif 000141
の化合物からなる群から選ばれ、
式中、
ＸはCH2又は直接結合であり、
ＹはＯ又は直接結合であり、
RI1はＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基、置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRI3RI4 、CF3 、OCF3、ORI5、NO2 、CHRI6RI7、C1〜C14 を有するアルキル基、COORI8、CHO 、及びCORI9 からなる群から選ばれ、
RI3 、RI4 、RI5 、RI8 及びRI9 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
RI6 及びRI7 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる、請求項１又は２記載の一般式１の化合物。
【請求項４】
式IIの化合物が式IIA 、IIB 及びIIC
【化９】
0006532457.tif 000142
の化合物からなる群から選ばれ、
式中、
ＺはＯ、Ｓ及びNRII4 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、CH-RII3及びＮ-RII3からなる群から選ばれ、
RII1、RII2、RII3及びRII4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRII5RII6 、CF3 、OCF3、ORII7 、NO2 、CHRII8RII9、C1〜C14 を有するアルキル基、COORII10 、CHO 、及びCORII11からなる群から選ばれ、
RII5、RII6、RII7、RII10 及びRII11 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ
RII8及びRII9はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる、請求項１又は２記載の一般式１の化合物。
【請求項５】
(R)-2-{4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA1)、
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA2)、
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA3)、
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA4)、
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA5)、
(R)-2-{4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA6)、
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA7)、
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA8)、
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA9)、
(R)-2-{4-[4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA10)、
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA11)、
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA12)、
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA13)、
(R)-2-{4-[4-(4-ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA14)、
(R)-2-{4-[4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA15)、
(R)-2-{4-[4-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA16)、
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA17)、
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA18)、
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA19)、
(R)-2-{3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA20)、
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA21)、
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA22)、
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA23)、
(R)-2-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA24)、
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA25)、
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA26)、
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA27)、
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA28)、
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA29)、
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA30)、
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA31)、
(R)-2-{4-[4-(4-sec-ブチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA32)、
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA33)、
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA34)、
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA35)、
(R)-2-{3-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA36)、
(R)-2-{3-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA37)、
(R)-2-{3-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA38)、
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA39)、
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA40)、
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA41)、
(R)-2-{2-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA42)、
(R)-2-{4-[5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB1)、
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB2)、
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB3)、
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB4)、
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB5)、
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB6)、
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB7)、
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB8)、
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB9)、
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB10)、
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA1)、
(R)-1-(4-エチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA2)、
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA3)、
(R)-1-(4-メチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA4)、
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA5),
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA6)、
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA7)、
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA8)、
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA9)、
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA10)、
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB1)、
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB2)、
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB3)、
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB4)、
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB5)、
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB6)、
(R)-2-{4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC1)、
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC2)、
(R)-2-{4-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC3)、
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC4)、
(R)-エチル-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物 IIC5)、
(R)-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-イル(フェニル)メタノン (化合物 IIC6)、
(R)-2-{4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC7)、
(R)-2-{4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC8)、
(R)-2-{4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC9)、及び
(R)-2-{4-(モルホリンスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC10)、
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項６】
結核の治療における使用のための請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項７】
前記化合物が0.06〜32μg/mlの範囲のMIC 値でH37Rv 結核菌、MDR （イソニアジド及びリファムピシンに耐性）に対するin vitro坑結核活性を示す、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項８】
前記化合物が0.12〜32μg/ml の範囲のMIC 値でXDR 結核菌（イソニアジド、リファムピシン、アミカシン及びモキシフロキサシンに耐性）に対するin vitro坑結核活性を示す、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項９】
前記化合物がマクロファージJ774細胞系で40μg/mlまでの細胞傷害性を示さず、かつ10より大きい安全性指数を示す、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項１０】
前記化合物がマウスモデルで5mg/kg の経口用量で1 〜5μg/mlのCmax及び10〜50μg *hr/ml のAUC0-24で有望な薬物動態学的性質を示す、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項１１】
請求項５に記載の化合物の調製方法であって、
前記方法がエポキシド（化合物９）
【化１０】
0006532457.tif 000143
化合物９
をN,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン（DCM）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）及びアセトンからなる群から選ばれた有機溶媒中で水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20℃〜10℃の範囲の温度で、以下の式 13(a-p)、16(a-d)、19(a-d) 、23 (a-h)、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) で示される化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させる工程及び50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間の範囲の期間にわたって撹拌して一般式１の化合物を得る工程を含むことを特徴とする前記方法。
0006532457.tif 000144
0006532457.tif 000145
0006532457.tif 000146
0006532457.tif 000147
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0006532457.tif 000149
0006532457.tif 000150
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0006532457.tif 000152
0006532457.tif 000153
【請求項１２】
医薬上許される塩が塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びイソエトン酸からなる群から選ばれた酸の塩又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれた塩基の塩である、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項１３】
結核の治療のための医薬組成物であって、前記組成物が必要により医薬上許される希釈剤、賦形剤又は担体とともに、有効量の請求項１記載の一般式１の化合物又は一般式１の化合物と坑結核薬の組み合わせを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項１４】
一般式１の化合物と坑結核薬の比が0.1 質量％〜50質量％の範囲である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記坑結核薬がエタムブタール、イソニコチニルヒドラジド（INH）、リファムピシン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、カナマイシン、アミカシン、エチオナミド、プロチオンアミド、p-アミノサリチル酸、クロセリン、シプロフロキサシン、レボフラキサシン及びモキシフラキサシンからなる群から選ばれる、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は設計され、合成された6-ニトロ-2,3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾールスカフォードの化合物に関するものであり、坑結核についてのそれらの生物学的評価結果が提示される。本発明の分野は一般式１の新規化合物、それらの調製方法、及び単独又はその他の坑結核治療と組み合わせての結核の治療のための薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核は世界中の死亡の主要な感染原因に留まり、世界の人口の約３分の１を感染する。既存のＴＢ治療は３種又は４種の異なる薬物のカクテル（第一選択の薬物養生法、例えば、イソニアジド、ピラジナミド、及びリファムピン並びにエチオナミド、パラ−アミノサリチル酸、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン、ストレプトマイシン等を含む幾つかの第二選択の薬物養生法）を必要とし、著しく長い治療であり、これが多剤耐性ＴＢ（MDR-TB）及び広範に薬物耐性のＴＢ（XDR-TB）の出現をもたらし、これが世界の状況を更に複雑にしていた [BemerMelchior, P.; Bryskier, A.; Drugeon, H.B.著J.Antimicrob.Chemother.2000, 46, 571; Abubaker, J.; Schraufnagel, D.著J.Am.Med.Assoc.2000, 283, 54; Dye.C.; Scheele, S.; Dolin, P.; Pathania, V.; Raviglione, M.C.著J.Am.Med.Assoc.1999, 282, 677]。世界健康組織 (WHO)は、現在の状態が変わらないで留まる場合、3000万人より多くの生命が2000年〜2020年の間にＴＢにより奪われるであろうと推定していた。ＴＢはまた癌患者及び免疫悪化患者（例えば、ヒト免疫不全ウイルスで感染された患者）における二次感染及び／又は同時感染の増大のために世界的な健康上の非常事態と宣言されていた。それ故、現在の状況は結核菌の薬物感受性株及び薬物耐性株の両方に対して有効であるとともに現在の治療の期間を短くすることができ、かつ癌及びＨＩＶの如き二次感染症の治療に使用される薬物と連係して使用し得る低毒性プロフィールを有する新しく、かつ強力な坑結核薬の開発を必要とする。40年後に、US-FDAはATP-シンターゼを抑制することにより働くMDR-TBに対する最初の薬物であるTMC-207 { Johnson & Johnson(J&J)により開発されたジアリールキノン誘導体であるベダキリン} を最近認可し、TMC-207 の認可はＴＢ治療の新しい時代についての出発点と見られている [Edney, Anna (2012年、12月31日)."薬物耐性TBを治療するためのJ&J Sirturo Wins FDA認可".Bloomberg.Retrieved 2013-01-01] 。
【０００３】
最後の10年で、ニトロイミダゾールスケルトン（Ａ、図１）が科学分野及び工業分野の研究者の中で大きな関心を発生し、これが２種の坑ＴＢ臨床候補、即ち、PA-824 (Ｂ、図１) 、PathoGenesis Corporation により開発された、ニトロイミダゾピラン誘導体 [US2006087358A (2000); Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D.R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Michael H.Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Ying Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barryk, C.E.; Baker, W.R.著Nature 2000, 405, 962] 及びOPC-67683 （Ｃ、図１）、大塚製薬株式会社により開発された、6-ニトロ -2, 3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾール [WO2004033463A1 (2004), EP1555267A1 (2005), WO2007013477A1 (2007); Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.; Kuroda, H.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouchi, H.著J.Med.Chem.2006, 49, 7854] の発見をもたらす。最初に、チバ−ガイギー・インディアの研究者らはニトロイミダゾールスケルトン（Ａ、図１）についてのプログラムを開始して新規坑結核薬を発見し、1989年に二環式ニトロイミダゾオキサゾール (CGI 17341 、Ｄ、図１)を報告し、これは強力なin vitro 活性及びin vivo 坑TB活性を有したが [Nagarajan, K.; Shankar, R.G.; Rajappa, S.; Shenoy, S.J.; Costa-Pereira, R.著Eur.J.Med.Chem.1989, 24, 631]、その後に突然変異誘発性のために中断した [Ashtekar, D.R.; Costa-Perira, R.; Nagrajan, K.; Vishvanathan, N.;Bhatt, A.D.; Rittel, W. 著Antimicrob.Agents  Chemother.1993, 37, 183]。
本発明において、トリアゾール官能基、テトラゾール官能基、イソオキサゾール官能基、尿素官能基及びスルホンアミド官能基を有する固有の成分としての6-ニトロ -2, 3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾールをベースとする新世代の坑ＴＢ分子が設計され、これらは坑結核薬発見のチャレンジ、例えば、種々の条件下での良好な安定性、高い経口生物利用能、良好な排除半減期、遺伝子毒性／突然変異誘発性及びhERG障害のないこと並びに複合治療で重要である薬物間相互作用の不在を満足し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主たる目的は結核の治療のための一層新世代のトリアゾール官能基、テトラゾール官能基、イソオキサゾール官能基、尿素官能基及びスルホンアミド官能基を含む6-ニトロ-2, 3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾール薬剤を提供することである。
本発明の更に別の目的はトリアゾール官能基、テトラゾール官能基、イソオキサゾール官能基、尿素官能基及びスルホンアミド官能基を含む6-ニトロ-2, 3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾールの調製方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は結核の治療のための複合治療を提供することである。
本発明の更に別の目的は多剤耐性 (MDR)結核及び広範の薬物耐性 (XDR)結核に対する治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は一般式１の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
【化１】
0006532457.tif 000002
【０００６】
式中、
Ｓは式Ia、Ib、Ic、IIa 、IIb 及びIIc からなる群から選ばれ、
【化２】
0006532457.tif 000003
【０００７】
式中、
ＧはＨ、CH2OR1 、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、NR2 及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1、及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
本発明の実施態様において、式１の化合物は式Ｉ及び式IIの化合物からなる群から選ばれる。
【０００８】
【化３】
0006532457.tif 000004
【０００９】
式中、
【化４】
0006532457.tif 000005
は式Ia、Ib及びIcからなる群から選ばれ、
【化５】
0006532457.tif 000006
【００１０】
かつ
【化６】
0006532457.tif 000007
は式IIa 、IIb 及びIIc からなる群から選ばれ、
【化７】
0006532457.tif 000008
【００１１】
式中、
ＧはＨ、CH2OR1、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、NR2 、及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００１２】
本発明の更に別の実施態様において、式Ｉの化合物が式IA、IB及びICからなる群から選ばれる。
【化８】
0006532457.tif 000009
【００１３】
式中、
ＸはCH2 又は直接結合であり、
ＹはＯ、Ｓ、及びNRI2、又は直接結合からなる群から選ばれ、
RI1 はＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基、置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRI3RI4 、CF3 、OCF3、ORI5、NO2 、CHRI6RI7、C1〜C14 を有するアルキル基、COORI8、CHO 、及びCORI9 からなる群から選ばれ、
RI2 、RI3 、RI4 、RI5 、RI8 及びRI9 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
RI6 及びRI7 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００１４】
本発明の更に別の実施態様において、式IIの化合物は式IIA 、IIB 及びIIC の化合物からなる群から選ばれる。
【化９】
0006532457.tif 000010
【００１５】
式中、
ＺはＯ、Ｓ及びNRII4 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、CH及びＮからなる群から選ばれ、
RII1、RII2、RII 及びRII4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRII5RII6 、CF3 、OCF3、ORII7 、NO2 、CHRII8RII9、C1〜C14 を有するアルキル基、COORII10 、CHO 、及びCORII11からなる群から選ばれ、
RII5、RII6、RII7、RII10 及びRII11 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
RII8及びRII9はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００１６】
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物が下記の化合物からなる群から選ばれる：
(R)-2-{4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA1),
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA2),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA3),
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA4),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA5),
(R)-2-{4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA6),
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA7),
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA8),
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA9),
(R)-2-{4-[4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA10),
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA11),
【００１７】
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA12),
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA13),
(R)-2-{4-[4-(4-ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA14),
(R)-2-{4-[4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA15),
(R)-2-{4-[4-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA16),
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA17),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA18),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA19),
(R)-2-{3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA20),
【００１８】
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA21),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA22),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA23),
(R)-2-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA24),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA25),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA26),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA27),
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA28),
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA29),
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA30),
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA31),
(R)-2-{4-[4-(4-sec-ブチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA32),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA33),
【００１９】
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA34),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA35),
(R)-2-{3-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA36),
(R)-2-{3-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA37),
(R)-2-{3-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA38),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA39),
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA40),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA41),
(R)-2-{2-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA42),
(R)-2-{4-[5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB1),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB2),
【００２０】
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB3),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB4),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB5),
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB6),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB7),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB8),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB9),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB10),
(R)-2-{4-[5-フェニルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC1),
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC2),
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC3),
【００２１】
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC4),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC5),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC6),
(R)-2-{4-[5-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC7),
(R)-2-{4-[5-(3-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC8),
(R)-2-{4-[5-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC9),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC10),
(R)-2-{4-[5-ペンチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC11),
(R)-2-{4-[5-ヘプチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC12),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC13),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC14),
【００２２】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC15),
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC16),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC17),
(R)-2-{4-[5-(4-イソプロピルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC18),
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC19),
(R)-2-{4-[5-(4-sec-ブチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC20),
(R)-2-{4-[5-(フェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC21),
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC22),
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA1),
(R)-1-(4-エチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA2),
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA3),
【００２３】
(R)-1-(4-メチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA4),
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA5),
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA6),
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA7),
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA8),
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA9),
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA10),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB1),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB2),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB3),
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB4),
【００２４】
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB5),
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB6),
(R)-2-{4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC1),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC2),
(R)-2-{4-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC3),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC4),
(R)-エチル-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物 IIC5),
(R)-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-イル(フェニル)メタノン (化合物 IIC6),
(R)-2-{4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC7),
(R)-2-{4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC8),
(R)-2-{4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC9) 及び
(R)-2-{4-(モルホリンスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC10)。
【００２５】
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物は結核の治療に有益である。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物は0.06〜32 μg/mlの範囲のMIC 値でH37Rv 結核菌、MDR （イソニアジド及びリファムピシンに耐性）に対するin vitro坑結核活性を示す。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物は0.12〜32 μg/mlの範囲のMIC 値でXDR 結核菌（イソニアジド、リファムピシン、アミカシン及びモキシフロキサシンに耐性）に対するin vitro坑結核活性を示す。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物はマクロファージJ774細胞系で40 μg/mlまでの細胞傷害性を示さず、10より大きい安全性指数を示す。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物はマウスモデルで5mg/kgの経口用量で1 〜5 μg/ml のCmax及び10〜50 μg hr/ml のAUC0-24 で有望な薬物動態学的性質を示す。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物は組み合わせ研究において既知の坑結核薬と相乗効果及び累積効果を示す。
【００２６】
本発明の実施態様はエポキシド (化合物 9)
【化１０】
0006532457.tif 000011
【００２７】
化合物 9
をN,N-ジメチルホルムアミド、DCM 、アセトニトリル、THF 及びアセトンからなる群から選ばれた有機溶媒中で水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 13(a-p)、16(a-d)、19(a-d) 、23 (a-h)、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j)、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させる工程及び50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間の範囲の期間にわたって撹拌して一般式１の化合物を得る工程を含む一般式１の化合物の調製方法を提供する。
本発明の更に別の実施態様において、医薬上許される塩は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びイソエトン酸からなる群から選ばれた酸の塩並びに炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれた塩基の塩である。
本発明の更に別の実施態様において、一般式１の化合物の塩の調製方法は
一般式１の化合物を水中で1:1 の質量比の酸又は塩基と混合して反応混合物を得る工程、この場合、前記酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選ばれ、また前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムからなる群から選ばれ、
前記反応混合物を１−２時間にわたって撹拌し、続いて水を蒸発させて式１の化合物の塩を得る工程を含む。
本発明の実施態様は必要により医薬上許される希釈剤、賦形剤又は担体とともに、有効量の一般式１の化合物又は一般式１の化合物と坑結核薬の組み合わせを含む結核の治療のための医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の更に別の実施態様において、医薬組成物中の式１の化合物と坑結核薬の比が0.1 質量％〜50質量％の範囲である。
本発明の更に別の実施態様において、医薬組成物中に使用される坑結核薬がエタムブタール、INH 、リファムピシン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、カナマイシン、アミカシン、エチオナミド、プロチオンアミド、p-アミノサリチル酸、クロセリン、シプロフロキサシン、レボフラキサシン及びモキシフラキサシンからなる群から選ばれる。
本発明の実施態様は対象に、必要により医薬上許される希釈剤、賦形剤又は担体とともに、有効量の一般式１の化合物又は一般式１の化合物と坑結核薬の組み合わせを投与することを含む結核の治療方法を提供する。
本発明の実施態様において、結核の治療方法が提供され、この場合、対象がヒトである。
本発明の別の実施態様において、結核の治療方法が提供され、この場合、式１の化合物と組み合わせて使用される坑結核薬がエタムブタール、INH 、リファムピシン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、カナマイシン、アミカシン、エチオナミド、プロチオンアミド、p-アミノサリチル酸、クロセリン、シプロフロキサシン、レボフラキサシン及びモキシフラキサシンからなる群から選ばれる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】坑ＴＢ臨床候補の構造を示す。
【図２】表１、２、３、４、５、６、７及び８に言及される化合物の代表の一般構造を示す。
【図３】一般式１の式Ｉ及び式IIの化合物の合成のためのレトロ−合成アプローチを示す。
【図４】フラグメントＡ（化合物９）の合成のための合成スキーム（スキーム１）を示す。
【図５】フラグメントＢ［化合物 13(a-p)］の合成のための合成スキーム（スキーム２）を示す。
【図６】フラグメントＢ［化合物 16(a-d)］の合成のための合成スキーム（スキーム３）を示す。
【図７】フラグメントＢ［化合物 19(a-d)］の合成のための合成スキーム（スキーム４）を示す。
【図８】一般式１の式IAの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 13(a-p)、16(a-d) 、19(a-d) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム５）を示す。
【図９】フラグメントＢ［化合物 23(a-h)］の合成のための合成スキーム（スキーム６）を示す。
【図１０】フラグメントＢ［化合物 24(a-f)］の合成のための合成スキーム（スキーム７）を示す。
【図１１】フラグメントＢ［化合物 25(a-p)］の合成のための合成スキーム（スキーム８）を示す。
【図１２】一般式１の式IAの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 23(a-h)、24(a-f) 、25(a-d) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム９）を示す。
【図１３】フラグメントＢ［化合物 30(a-f)］の合成のための合成スキーム（スキーム10）を示す。
【図１４】一般式１の式IBの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 30(a-f) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム11）を示す。
【図１５】フラグメントＢ［化合物 36(a-d)］の合成のための合成スキーム（スキーム12）を示す。
【図１６】一般式１の式IBの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 36(a-d) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム13）を示す。
【図１７】フラグメントＢ［化合物 41(a-l)］の合成のための合成スキーム（スキーム14）を示す。
【図１８】一般式１の式ICの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 41(a-l) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム15）を示す。
【図１９】フラグメントＣ(化合物 42 a-j)の合成のための合成スキーム（スキーム16）を示す。
【図２０】一般式１の式ICの代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＢ［化合物 42(a-j) ］のカップリングのための合成スキーム（スキーム17）を示す。
【図２１】フラグメントＣ［化合物 45(a-j)］の合成のための合成スキーム（スキーム18）を示す。
【図２２】一般式１の式IIA の代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＣ［化合物 45(a-j)］のカップリングのための合成スキーム（スキーム19）を示す。
【図２３】フラグメントＣ［化合物 49(a-f)］の合成のための合成スキーム（スキーム20）を示す。
【図２４】一般式１の式IIB の代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＣ［化合物 49(a-f)］のカップリングのための合成スキーム（スキーム21）を示す。
【図２５】フラグメントＣ［化合物 53(a-j)］の合成のための合成スキーム（スキーム22）を示す。
【図２６】一般式１の式IIC の代表的化合物を生成するためのＡ（化合物９）とＣ［化合物 53(a-j)］のカップリングのための合成スキーム（スキーム23）を示す。
【００３０】
表の簡単な説明
表１は式IAに属し、かつ図８に提示されたスキーム５により合成された代表的な化合物IA1-IA16の構造を示す。
表２は式IAに属し、かつ図８に提示されたスキーム５により合成された代表的な化合物化合物IA17-IA24 の構造を示す。
表３は式IAに属し、かつ図12に提示されたスキーム９により合成された代表的な化合物IA25-IA42 の構造を示す。
表４は式IBに属し、かつ図14及び図16に提示されたスキーム11及びスキーム13のそれぞれにより合成された代表的な化合物IB1-IB10の構造を示す。
表５は式ICに属し、かつ図18及び図20に提示されたスキーム15及びスキーム17のそれぞれにより合成された代表的な化合物IC1-IC22の構造を示す。
【００３１】
表６は式IIA に属し、かつ図22に提示されたスキーム19により合成された代表的な化合物IIA1-IIA10の構造を示す。
表７は式IIB に属し、かつ図24に提示されたスキーム21により合成された代表的な化合物IIB1-IIB6 の構造を示す。
表８は式IIC に属し、かつ図26に提示されたスキーム23により合成された代表的な化合物IIC1-IIC10の構造を示す。
表９は表１〜８に示された代表的な化合物の物理化学的性質、坑結核活性及び細胞傷害性を示す。
表10は結核菌H37Rv に対するOPC-67683 及び一般式１（IA25及びIIA3）の選ばれた化合物とリファムピシン、INH 及びエタムブトールとの組み合わせ研究結果を示す。
表11はOPC-67683 、及び一般式１（IA25、IA33、IC13及びIC14）の選ばれた化合物のin vivo 薬物動態学的性質を示す。
使用された略号
H.R.：複素環
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明はトリアゾール官能基、テトラゾール官能基、イソオキサゾール官能基、尿素官能基及びスルホンアミド官能基を含む6-ニトロ-2, 3-ジヒドロニトロイミダゾオキサゾール薬剤の新世代、それらの調製方法、及び単独又はその他の坑結核薬と組み合わせての結核の治療のための薬物としてのそれらの使用に関する。
本発明は一般式１を有する化合物を記載する。
【化１１】
0006532457.tif 000012
【００３３】
式中、
置換基Ｓは式Ia、Ib、Ic、IIa 、IIb 及びIIc からなる群から選ばれ、
【化１２】
0006532457.tif 000013
【００３４】
式中、
ＧはＨ、CH2OR1 、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、
ＭはＯ、Ｓ、NR2 及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００３５】
一般式１の化合物は式Ｉ及び式IIの化合物からなる群から選ばれる。
【化１３】
0006532457.tif 000014
【００３６】
式中、
【化１４】
0006532457.tif 000015
は式Ia、Ib及びIcからなる群から選ばれ、
【化１５】
0006532457.tif 000016
かつ
【化１６】
0006532457.tif 000017
は式IIa 、IIb 及びIIc からなる群から選ばれ、
【化１７】
0006532457.tif 000018
【００３７】
式中、
ＧはＨ、CH2OR1、OR1 及びR1からなる群から選ばれ、
ＺはＯ、Ｓ及びNR2 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、かつ
ＭはＯ、Ｓ、NR2 及びCR3R4 からなる群から選ばれ、
Ｒ、R1及びR2はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
R3及びR4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００３８】
本発明の別の局面において、一般式１の化合物の好ましいサブクラスは式IA、IB及びICの化合物からなる群から選ばれる。
【化１８】
0006532457.tif 000019
【００３９】
式中、
ＸはCH2 又は直接結合であり、
ＹはＯ、Ｓ、及びNRI2、又は直接結合からなる群から選ばれ、
RI1 はＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基、置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRI3RI4 、CF3 、OCF3、ORI5、NO2 、CHRI6RI7、C1〜C14 を有するアルキル基、COORI8、CHO 、及びCORI9 からなる群から選ばれ、
RI2 、RI3 、RI4 、RI5 、RI8 及びRI9 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
RI6 及びRI7 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００４０】
本発明の別の局面において、一般式１の化合物の別の好ましいサブクラスは式IIA 、IIB 及びIIC の化合物からなる群から選ばれる。
【化１９】
0006532457.tif 000020
【００４１】
式中、
ＺはＯ、Ｓ及びNRII4 からなる群から選ばれ、
ｎは０から２までのあらゆる数であり、かつ
ＭはＯ、Ｓ、CH及びＮからなる群から選ばれ、
RII1、RII2、RII 及びRII4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、かつ置換アリールの置換基はＦ、Cl、Br、Ｉ、NRII5RII6 、CF3 、OCF3、ORII7 、NO2 、CHRII8RII9、C1〜C14 を有するアルキル基、COORII10 、CHO 、及びCORII11からなる群から選ばれ、
RII5、RII6、RII7、RII10 及びRII11 はそれぞれ独立にＨ、アルキル、フェニル、置換フェニル；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれ、
RII8及びRII9はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ；ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル及びチアゾイルからなる群から選ばれた複素環基及び置換複素環基からなる群から選ばれる。
【００４２】
一般式１の化合物は結核の治療に有益である。
一般式１の化合物は0.06〜32 μg/mlの範囲でH37Rv 結核菌、MDR-TB（イソニアジド及びリファムピシンに耐性）に対する強力な最小抑制濃度 (MIC)を示す。
一般式１の化合物は0.12〜32 μg/mlの範囲でXDR 結核菌（イソニアジド、リファムピシン、アミカシン及びモキシフロキサシンに耐性）に対するMIC を示す。
一般式１の化合物はマクロファージJ774細胞系で40 μg/mlまでの細胞傷害性を示さず、10より大きい安全性指数を示す。
一般式１の化合物であって、代表的な化合物の一つはマウスモデルで5mg/kgの経口用量で1 〜5 μg/ml のCmax及び10〜50 μg *hr/ml のAUC0-24 で有望かつ一層良好な薬物動態学的性質を示す。
一般式１の化合物は組み合わせ研究においてその他の既知の坑結核薬、例えば、ラファマイシン、イソニアジド及びエタムブトールと相乗効果及び累積効果を示す。
【００４３】
一般式１の式IAの化合物はエポキシド（化合物９）をN,N-ジメチルホルムアミド、DCM 、アセトニトリル、THF 及びアセトンからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 13(a-p)、16(a-d)、19(a-d) 、23 (a-h)、24(a-f)及び25(a-d) の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
一般式１の式IBの化合物はエポキシド（化合物９）をDCM 、アセトニトリル、THF 、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 30(a-f)及び36(a-d) の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
一般式１の式ICの化合物はエポキシド（化合物９）をDCM 、アセトニトリル、THF 、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 41(a-l)及び42(a-j) の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
一般式１の式IIA の化合物はエポキシド（化合物９）をDCM 、アセトニトリル、THF 、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 45(a-j)の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
一般式１の式IIB の化合物はエポキシド（化合物９）をDCM 、アセトニトリル、THF 、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 49(a-f)の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
一般式１の式IIC の化合物はエポキシド（化合物９）をDCM 、アセトニトリル、THF 、アセトン及びN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた有機溶媒中で炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水素化ナトリウムからなる群から選ばれた塩基の存在下で-20 ℃〜10℃の範囲の温度で式 53(a-j)の化合物からなる群から選ばれた置換フェノールと反応させ、50℃〜80℃の範囲の温度で１〜24時間にわたって撹拌することにより調製される。
【００４４】
本発明の化合物、これらの組み合わせ、異性体、及び生理学上機能性の塩誘導体は結核菌感染症の治療に有益である。
本発明において、医薬上許される塩は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びイソエトン酸からなる群から選ばれた酸の塩又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれた塩基の塩である。
一般式１の式Ｉ及び式IIの最も好ましい化合物は下記の化合物である：
(R)-2-{4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA1),
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA2),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA3),
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA4),
【００４５】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA5),
(R)-2-{4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA6),
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA7),
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA8),
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA9),
(R)-2-{4-[4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA10),
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA11),
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA12),
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA13),
【００４６】
(R)-2-{4-[4-(4-ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA14),
(R)-2-{4-[4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA15),
(R)-2-{4-[4-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA16),
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA17),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA18),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA19),
(R)-2-{3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA20),
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA21),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA22),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA23),
(R)-2-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA24),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA25),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA26),
【００４７】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA27),
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA28),
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA29),
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA30),
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA31),
(R)-2-{4-[4-(4-sec-ブチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA32),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA33),
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA34),
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA35),
【００４８】
(R)-2-{3-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA36),
(R)-2-{3-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA37),
(R)-2-{3-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA38),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA39),
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA40),
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA41),
(R)-2-{2-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA42),
(R)-2-{4-[5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB1),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB2),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB3),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB4),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB5),
【００４９】
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB6),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB7),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB8),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB9),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB10),
(R)-2-{4-[5-フェニルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC1),
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC2),
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC3),
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC4),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC5),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC6),
(R)-2-{4-[5-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC7),
【００５０】
(R)-2-{4-[5-(3-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC8),
(R)-2-{4-[5-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC9),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC10),
(R)-2-{4-[5-ペンチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC11),
(R)-2-{4-[5-ヘプチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC12),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC13),
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC14),
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC15),
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC16),
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC17),
(R)-2-{4-[5-(4-イソプロピルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC18),
【００５１】
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC19),
(R)-2-{4-[5-(4-sec-ブチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC20),
(R)-2-{4-[5-(フェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC21),
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC22),
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA1),
(R)-1-(4-エチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA2),
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA3),
(R)-1-(4-メチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA4),
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA5),
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA6),
【００５２】
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA7),
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA8),
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA9),
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA10),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB1),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB2),
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p- トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB3),
【００５３】
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB4),
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB5),
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB6),
(R)-2-{4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC1),
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC2),
(R)-2-{4-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC3),
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC4),
(R)-エチル-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物 IIC5),
(R)-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-イル(フェニル)メタノン(化合物 IIC6),
(R)-2-{4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC7),
(R)-2-{4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC8),
(R)-2-{4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC9) 及び
(R)-2-{4-(モルホリンスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC10) 。
【実施例】
【００５４】
化合物の合成
下記の実施例は本発明を説明するために示され、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
実施例 1: フラグメントＡ、エポキシド (化合物 9) の合成
フラグメントＡ (化合物 9) をスキーム 1 (図４に提示される) に示されるように出発物質4-ニトロイミジアゾール 1から既知の操作 (Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.; Kuroda, H.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouchi, H. 著J.Med.Chem.2006, 49, 7854)に従うことにより成功裏に合成した。
【００５５】
実施例 2: フラグメントＢの合成
トリアゾリルをベースとするフラグメントＢ、即ち、化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d)、23(a-h) 、24(a-f) 及び25(a-d) をそれぞれスキーム 2 (図 5に提示される) 、スキーム 3 (図 6に提示される) 、スキーム 4 (図 7に提示される) 、スキーム 6 (図 9に提示される) 、スキーム 7 (図10に提示される) 及びスキーム 8 (図11に提示される) に示されるように文献 (Boechat, N.;  Ferreira, V.F.;  Ferreira, S.B.; Ferreira, M.L.G.; Silva, F.C.; Bastos, M.M.; Costa, M.S.; Lourenc-o, M.C.S.; Pinto, A.C.;  Krettli, A.U.;  Aguiar, A.C.; Teixeira, B.M.; Silva, N.V.; Martins, P.R.C.; Bezerra, F.A.F.M.; Camilo, A.L.S.; Silva, G.P.; Costa, C.C.P.; J.Med.Chem.2011, 54, 5988-5999)に報告された方法に従うことにより合成した。テトラゾリルをベースとするフラグメントＢ、即ち、化合物30(a-f) 及び36(a-d) をそれぞれスキーム10 (図13に提示される) 及びスキーム12 (図15に提示される) に示されるように文献 (Aldhoun, M.; Massi, A.; Dondoni, A. 著; J.Org.Chem.2008, 73, 9565-9575) に報告された方法に従うことにより合成した。同様に、イソオキサゾリルをベースとするフラグメントＢ、即ち、化合物41(a-l) 及び42(a-j) を市販の出発物質からそれぞれスキーム14 (図17に提示される) 及びスキーム16 (図19に提示される) に示されるように文献 (Himo, F.; Lovell, F.; Hilgraf, R.;  Rostovtsev, V.V.; Noodleman, L.; Sharpless, K.B.; Fokin, V.V. 著; J.Am.Chem.Soc.2005, 127, 210-216) に報告された方法に従うことにより合成した。
【００５６】
実施例 3: フラグメントＣの合成
最初に、ウリジルをベースとするフラグメントＣ、即ち、化合物 45(a-j)を市販の出発物質からスキーム18 (図21に提示される) に示されるように文献 (Valgeirsson, J.; Nielsen, E.;  Peters, D.; Varming, T.; Mathiesen, C.; Kristensen, A.S.; Madsen, U. 著; J.Med.Chem.2003, 46, 5835)に報告された方法に従うことにより合成した。スルホンアミドをベースとするフラグメントＣ、即ち、化合物49(a-f) 及び53(a-j) をそれぞれスキーム20 (図23に提示される) 及びスキーム22 (図25に提示される) に示されるように文献 (Moreno-Diaz, H.; Villalobos-Molina, R.; Ortiz-Andrade, R.; Diaz-Coutin, D.; Medina-Franco, J.L.; Webster, S.P.; Binnie, M.; Estrada-Soto, S.; Ibarra-Barajas, M.; Leon-Rivera, I.; Navarrete-Vazquez, G.著; Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 18, 2871-2877) に報告された方法に従うことにより成功裏に合成した。
【００５７】
実施例 4: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、60% の水素化ナトリウム (0.022 g, 0.562 ミリモル)を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で50℃で12時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル (2.3 mL) 及び氷水 (0.5 mL) で慎重に反応停止した。こうして得られた混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)及び(IIC1-10) を得た。
【００５８】
実施例 5: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6) 、(IIC1-10)の調製のための一般操作
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、炭酸セシウム (0.562 ミリモル) を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で80℃で12時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却した。次いでその混合物を氷水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)及び(IIC1-10) を得た。
【００５９】
実施例 6: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
THF (3 mL)中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、60% の水素化ナトリウム (0.022 g, 0.562 ミリモル)を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で80℃で24時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル (2.3 mL) 及び氷水 (0.5 mL) で慎重に反応停止した。こうして得られた混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) を得た。
【００６０】
実施例 7: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
ACN (3 mL)中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、炭酸カリウム (0.562 ミリモル) を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で80℃で24時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却した。その混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) を得た。
【００６１】
実施例 8: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
ACN (3 mL)中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、炭酸セシウム (0.562 ミリモル) を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。混合物を窒素雰囲気下で80℃で24時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却した。その混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6) 、(IIC1-10) を得た。
【００６２】
実施例 9: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
アセトン(3 mL)中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、炭酸カリウム (0.562 ミリモル) を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で60℃で18時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却した。その混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) を得た。
【００６３】
実施例 10: 式１の化合物の合成
化合物(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) の調製のための一般操作
DCM (5 mL)中の化合物 9 (0.127g, 0.586 ミリモル) 及び化合物13(a-p) 、16(a-d) 、19(a-d) 、23(a-h) 、24(a-f) 、25(a-d) 、30(a-f) 、36(a-d) 、41(a-l) 、42(a-j) 、45(a-j) 、49(a-f) 及び53(a-j) からなる群から選ばれた化合物(0.468ミリモル) の混合物に、60% の水素化ナトリウム (0.022 g, 0.562 ミリモル)を０℃で少しずつ添加して混合物を得た。その混合物を窒素雰囲気下で40℃で24時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル (2.3 mL) 及び氷水 (0.5 mL) で慎重に反応停止した。こうして得られた混合物を水 (30 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩液で２回洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチル混合物を溶媒として使用してこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(IA1-42)、(IB1-10)、(IC1-22)、(IIA1-10) 、(IIB1-6)、(IIC1-10) を得た。
【００６４】
(R)-2-{4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ}メチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA1, 表 1, 図 8):
【化２０】
0006532457.tif 000021
【００６５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz,),  6.95 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.41 (m, 1H,), 7.45 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.51 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 418.14.
【００６６】
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA2, 表 1, 図 8):
【化２１】
0006532457.tif 000022
【００６７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.32; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.25 (t, 3H, J = 8), 1.86 (s, 3H),  2.60 (m, 3H),  4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d,1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.8), 7.45 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.8), 8.09 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 446.17.
【００６８】
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA3, 表 1, 図 8):
【化２２】
0006532457.tif 000023
【００６９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, , J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.08 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436.13.
【００７０】
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA4, 表 1, 図 8):
【化２３】
0006532457.tif 000024
【００７１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz),  4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.28 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.49 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H),  8.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 436.13.
【００７２】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA5, 表 1, 図 8):
【化２４】
0006532457.tif 000025
【００７３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) , 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz),  7.55 (d, 2H, J = 7.8Hz), 8.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 502.12.
【００７４】
(R)-2-{4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA6, 表 1, 図 8):
【化２５】
0006532457.tif 000026
【００７５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H) , 4.41 (d,1H, J = 10.8 Hz), 4.52 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.72 (d, 2H, J = 7.9Hz), 8.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 486.13.
【００７６】
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA7, 表 1, 図 8):
【化２６】
0006532457.tif 000027
【００７７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H) , 4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.56 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz),  6.79 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.07 (m, 2H, J = 7.9Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.9Hz), 8.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 454.12.
【００７８】
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA8, 表 1, 図 8):
【化２７】
0006532457.tif 000028
【００７９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H),  4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.56 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8Hz ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.78 (d, 2H, J = 7.8Hz), 8.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 432.12.
【００８０】
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA9, 表 1, 図 8):
【化２８】
0006532457.tif 000029
【００８１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.35 (d, 6H, J = 8.5Hz), 1.86 (s, 3H), 2.15 (m, 1H, J = 8.5Hz), 4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.56 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8Hz ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.78 (d, 2H, J = 7.8Hz), 8.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 460.19.
【００８２】
(R)-2-{4-[4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA10, 表 1, 図 8):
【化２９】
0006532457.tif 000030
【００８３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.85 (s, 3H) , 4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.56 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.20 (m, 1H ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.49-7.52 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436.13.
【００８４】
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA11, 表 1, 図 8):
【化３０】
0006532457.tif 000031
【００８５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H),  4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz) , 4.56 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.75Hz ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.75Hz), 8.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 448.15.
【００８６】
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA12, 表 1, 図 8):
【化３１】
0006532457.tif 000032
【００８７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.86 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.20 (m, 1H ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.45-7.50 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502.12.
【００８８】
(R)-2-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA13, 表 1, 図 8):
【化３２】
0006532457.tif 000033
【００８９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.88 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.40 (m, 1H ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.47-7.50 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486.13.
【００９０】
(R)-2-{4-[4-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシメチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IA14, 表 1, 図 8):
【化３３】
0006532457.tif 000034
【００９１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.20; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.36 (m, 1H ), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 419.13.
【００９２】
(R)-2-{4-[4-ペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA15, 表 1, 図 8):
【化３４】
0006532457.tif 000035
【００９３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.45; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 0.91(m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.21 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 412.19.
【００９４】
(R)-2-{4-[4-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA16, 表 1, 図 8):
【化３５】
0006532457.tif 000036
【００９５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.50; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.09 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 8H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 440.22.
【００９６】
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA17, 表 2, 図 8):
【化３６】
0006532457.tif 000037
【００９７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6):  δ 1.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  7.30 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.15 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436.13.
【００９８】
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA18, 表 2, 図 8):
【化３７】
0006532457.tif 000038
【００９９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6):  δ 1.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.11 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486.13.
【０１００】
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA19, 表 2, 図 8):
【化３８】
0006532457.tif 000039
【０１０１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  7.35 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.05 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502.12.
【０１０２】
(R)-2-{3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA20, 表 2, 図 8):
【化３９】
0006532457.tif 000040
【０１０３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  7.25 (m, 2H, J = 7.9Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.9Hz), 8.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H); LC MS (ESI+):   m/z 454.12.
【０１０４】
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA21, 表 2, 図 8)
【化４０】
0006532457.tif 000041
【０１０５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.79 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45 (m, 1H),  7.48 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.12 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436.13.
【０１０６】
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA22, 表 2, 図 8)
【化４１】
0006532457.tif 000042
【０１０７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.87 (s, 3H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45 (m, 1H),  7.68 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.12 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486.13.
【０１０８】
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA23, 表 2, 図 8)
【化４２】
0006532457.tif 000043
【０１０９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.85 (s, 3H), 4.37 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.52 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45 (m, 1H),  7.34 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502.12.
【０１１０】
(R)-2-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA24, 表 2, 図 8)
【化４３】
0006532457.tif 000044
【０１１１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.35 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.49 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.95 (m, 1H),  7.07 (d, 1H, J =  8.05Hz ), 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),  7.45 (m, 2H), 7.75 (d, 2H, J = 8.05Hz), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 454.12.
【０１１２】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA25, 表 3, 図 12):
【化４４】
0006532457.tif 000045
【０１１３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.28 (s, 2H), 7.00 (m, 4H),  7.17 (d, 2H, J =  8.7Hz ), 7.58 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.99 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 532.13.
【０１１４】
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA26, 表 3, 図 12):
【化４５】
0006532457.tif 000046
【０１１５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.1 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.25 (s, 2H), 6.94-7.02 (m, 6H), 7.59 (s, 1H),  7.65 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.98 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 466.14.
【０１１６】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA27, 表 3, 図 12):
【化４６】
0006532457.tif 000047
【０１１７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82(s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.52 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.33 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5Hz ), 7.57 (d, 2H, J = 7.0Hz),  7.35 (s, 1H),  7.66 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 516.14.
【０１１８】
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA28, 表 3, 図 12):
【化４７】
0006532457.tif 000048
【０１１９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.16 (d, 1H, J =11.1 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.36 (s, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.09-7,13 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.59 (s, 1H),  7.66 (d, 2H, J = 8.1Hz), 8.03 (s, 1H); MS (ESI+):   m/z 466.14.
【０１２０】
(R)-2-{4-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA29, 表 3, 図 12):
【化４８】
0006532457.tif 000049
【０１２１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),  4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz),  5.25 (s, 2H), ), 6.92 (d, 2H, J = 8.5Hz),  6.98 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 462.17.
【０１２２】
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA30, 表 3, 図 12):
【化４９】
0006532457.tif 000050
【０１２３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, 6H, J = 8.82Hz), 1.81 (s, 3H), 2.12 (m, 1H, J = 8.82Hz),  4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz),  5.22 (s, 2H), ), 6.92 (d, 2H, J = 8.6Hz),  6.98 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 490.20.
【０１２４】
(R)-2-{4-[4-(4-エチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA31, 表 3, 図 12):
【化５０】
0006532457.tif 000051
【０１２５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.83 (s, 3H),  2.60 (m, 2H, J = 7.6Hz), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J =10.1 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.3 Hz),  5.27 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 476.18.
【０１２６】
(R)-2-{4-[4-(4-sec-ブチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA32, 表 3, 図 12):
【化５１】
0006532457.tif 000052
【０１２７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, 3H, J = 8.85Hz), 1.21 (d, 2H, J = 8.95Hz), 1.58-1.51 (m, 3H, J = 8.85Hz), 1.82 (s, 3H),  2.61 (m, 1H, J = 8.95Hz), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.23 (s, 2H),  6.96 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz),  7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 504.21.
【０１２８】
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA33, 表 3, 図 12):
【化５２】
0006532457.tif 000053
【０１２９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.08 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.18 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.28 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.05(s, 1H); MS (ESI+): m/z 532.13.
【０１３０】
(R)-2-{3-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA34, 表 3, 図 12):
【化５３】
0006532457.tif 000054
【０１３１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.08 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.18 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.25 (s, 2H), 6.90-7.03(m, 5H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466.14.
【０１３２】
(R)-2-{3-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA35, 表 3, 図 12):
【化５４】
0006532457.tif 000055
【０１３３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.29 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15(s, 1H);  MS (ESI+): m/z 516.14.
【０１３４】
(R)-2-{3-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA36, 表 3, 図 12):
【化５５】
0006532457.tif 000056
【０１３５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.29 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H),  7.22 -7.27(m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H);  MS (ESI+): m/z 466.14.
【０１３６】
(R)-2-{3-[4-(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA37, 表 3, 図 12):
【化５６】
0006532457.tif 000057
【０１３７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.07 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.25 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H),  7.22 -7.27(m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H);  MS (ESI+): m/z 462.17.
【０１３８】
(R)-2-{3-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA38, 表 3, 図 12):
【化５７】
0006532457.tif 000058
【０１３９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, 6H, J = 8.82Hz), 1.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.07 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J =10.2 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.51 (d, 1H, J =10.2 Hz), 5.25 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H),  7.22 -7.27(m, 4H), 7.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H);  MS (ESI+): m/z 462.17.
【０１４０】
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA39, 表 3, 図 12):
【化５８】
0006532457.tif 000059
【０１４１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (s, 3H), 3.87 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.09 (d, 1H, J =10.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.05(s, 1H); MS (ESI+): m/z 532.13.
【０１４２】
(R)-2-{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA40, 表 3, 図 12):
【化５９】
0006532457.tif 000060
【０１４３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.09 (d, 1H, J =10.3 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.39 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.19 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.06(s, 1H); MS (ESI+): m/z 466.14.
【０１４４】
(R)-2-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA41, 表 3, 図 12):
【化６０】
0006532457.tif 000061
【０１４５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (s, 3H), 3.89 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.09 (d, 1H, J =10.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 516.43.
【０１４６】
(R)-2-{2-[4-(2-フルオロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IA42, 表 3, 図 12):
【化６１】
0006532457.tif 000062
【０１４７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.09 (d, 1H, J =10.3 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.39 (d, 1H, J =10.3 Hz), 5.19 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 3H) 7.47 (s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.08(s, 1H); MS (ESI+): m/z 466.14.
【０１４８】
(R)-2-{4-[5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB1, 表 4, 図 14 ):
【化６２】
0006532457.tif 000063
【０１４９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz),  6.95 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.41 (m, 1H,), 7.45 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.51 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 9.08 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 419.13.
【０１５０】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IB2, 表 4, 図 14):
【化６３】
0006532457.tif 000064
【０１５１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H) , 4.37 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.48 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.12Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.12Hz), 9.05 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 503.12.
【０１５２】
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IB3, 表 4, 図 14):
【化６４】
0006532457.tif 000065
【０１５３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),  4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.49 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.05Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8Hz), 9.07 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 433.15.
【０１５４】
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB4, 表 4, 図 14 ):
【化６５】
0006532457.tif 000066
【０１５５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.48 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.12Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.97 (m, 2H), 9.05 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 437.12.
【０１５６】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB5, 表 4, 図 14 ):
【化６６】
0006532457.tif 000067
【０１５７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H) , 4.37 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.48 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.91Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.91Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.5Hz), 8.37 (d, 2H, J = 7.5Hz), 9.05 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 487.12.
【０１５８】
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB6, 表 4, 図 14 ):
【化６７】
0006532457.tif 000068
【０１５９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.21 (t, 3H, J = 8.85Hz), 1.83 (s, 3H), 2.28 (m, 2H),  4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.49 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.05Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8Hz), 9.07 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 444.17.
【０１６０】
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB7, 表 4, 図 16):
【化６８】
0006532457.tif 000069
【０１６１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.48 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.18Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.82Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.82Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.18Hz), 8.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 453.12.
【０１６２】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB8, 表 4, 図 16):
【化６９】
0006532457.tif 000070
【０１６３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.85 (s, 3H) , 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.48 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.10Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.53Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.53Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.10Hz), 8.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 503.12.
【０１６４】
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB9, 表 4, 図 16):
【化７０】
0006532457.tif 000071
【０１６５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.47 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 7.10Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.35Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.35Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.10Hz), 8.88 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 449.14.
【０１６６】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-1H-テトラゾール-1-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IB10, 表 4, 図 16):
【化７１】
0006532457.tif 000072
【０１６７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.42; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.82(s, 3H) , 4.35 (d, 1H, J = 10.8 Hz) ,  4.43(dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 7.65Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.10Hz), 7.13 (d, 2H, J = 7.65Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.10Hz), 8.85 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 519.11.
【０１６８】
(R)-2-{4-[5-フェニルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ [2,1-b]オキサゾール (化合物 IC1, 表 5, 図 18):
【化７２】
0006532457.tif 000073
【０１６９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.82 (s, 3H) , 4.07 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.31(d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 10.2 Hz,), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (m, 4H); MS (ESI+):  m/z 418.13
【０１７０】
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC2, 表 5, 図 18):
【化７３】
0006532457.tif 000074
【０１７１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.21 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.40 (m, 2H),  4.36 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.09 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 446.46.
【０１７２】
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC3, 表 5, 図18):
【化７４】
0006532457.tif 000075
【０１７３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.78 (s, 3H), 4.30 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.03 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.18 (m, 1H), 7.19-7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.86 (d, 2H, J = 4.7Hz), 7.89 (s, 1H), 8.03 (m, 1H); MS (ESI+):  m/z 454.14.
【０１７４】
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC4, 表 5, 図 18):
【化７５】
0006532457.tif 000076
【０１７５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.32 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.05 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.19-7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.86 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (ESI+):  m/z 436.12.
【０１７６】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC5, 表 5, 図 18):
【化７６】
0006532457.tif 000077
【０１７７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.89 (s, 3H),  4.38 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.09 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.83(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.92 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 486.12.
【０１７８】
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC6, 表 5, 図 18):
【化７７】
0006532457.tif 000078
【０１７９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.84 (s, 3H), 2.40 (s, 2H),  4.36 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.09 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 432.14.
【０１８０】
(R)-2-{4-[5-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC7, 表 5, 図 18):
【化７８】
0006532457.tif 000079
【０１８１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),  4.38 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.10 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 448.14.
【０１８２】
(R)-2-{4-[5-(3-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC8, 表 5, 図 18):
【化７９】
0006532457.tif 000080
【０１８３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.32 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.05 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.17 (s, 1H), 7.19-7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.86 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.98 (m, 2H); MS (ESI+):  m/z 436.12.
【０１８４】
(R)-2-{4-[5-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC9, 表 5, 図 18):
【化８０】
0006532457.tif 000081
【０１８５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.82 (s, 3H), 4.34 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.12 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.19 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.86 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (ESI+):  m/z 419.12.
【０１８６】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IC10, 表 5, 図 18):
【化８１】
0006532457.tif 000082
【０１８７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H),  4.33 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 10.6 Hz,), 7.05 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+):  m/z 502.12.
【０１８８】
(R)-2-{4-[5-ペンチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC11, 表 5, 図 18):
【化８２】
0006532457.tif 000083
【０１８９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.45; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 0.91(m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.21 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.05 (s, 1H),  7.25 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.85 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 412.19.
【０１９０】
(R)-2-{4-[5-ヘプチルイソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC12, 表 5, 図 18):
【化８３】
0006532457.tif 000084
【０１９１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.45; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 0.91(m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 8H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 4.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.50 (dd, 2H, J = 21.1, 10.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.07 (s, 1H),  7.26 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.83 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 440.21.
【０１９２】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC13, 表 5, 図 20):
【化８４】
0006532457.tif 000085
【０１９３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.60 (s, 1H),  6.92 (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.2Hz), 7.18 (d, 2H, J = 9.2Hz), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.9Hz); MS (ESI+): m/z 532.12.
【０１９４】
(R)-2-{4-[5-(4-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC14, 表 5, 図 20):
【化８５】
0006532457.tif 000086
【０１９５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.16 (s, 2H), 6.58 (s, 1H),  6.90-6.95 (m, 4H), 7.01 (m, 2H ), 7.57 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.8Hz); MS (ESI+): m/z 466.13.
【０１９６】
(R)-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC15, 表 5, 図 20):
【化８６】
0006532457.tif 000087
【０１９７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 6.61 (s, 1H),  6.92 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.57 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.9Hz); MS (ESI+): m/z 516.13.
【０１９８】
(R)-2-{4-[5-(2-フルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC16, 表 5, 図 20):
【化８７】
0006532457.tif 000088
【０１９９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.26 (s, 2H), 6.63 (s, 1H),  6.92 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.98 (m, 1H ), 7.02-7.09 (m, 2H ), 7.12 (m, 1H ),  7.57 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.8Hz); MS (ESI+): m/z 466.13.
【０２００】
(R)-2-{4-[5-(4-メチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC17, 表 5, 図 20):
【化８８】
0006532457.tif 000089
【０２０１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.08 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.53 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.19 (s, 2H), 6.60 (s, 1H),  6.92 (m, 4H), 7.13 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.8Hz); MS (ESI+): m/z 462.15.
【０２０２】
(R)-2-{4-[5-(4-イソプロピルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC18, 表 5, 図 20):
【化８９】
0006532457.tif 000090
【０２０３】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, 6H, J = 6.9Hz), 1.83 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.30 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.53 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.61 (s, 1H),  6.93 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.7Hz); MS (ESI+): m/z 490.19.
【０２０４】
(R)-2-{4-[5-(4-エチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC19, 表 5, 図 20):
【化９０】
0006532457.tif 000091
【０２０５】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.30 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.53 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.61 (s, 1H),  6.93 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.7Hz); MS (ESI+): m/z 476.17.
【０２０６】
(R)-2-{4-[5-(4-sec-ブチルフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC20, 表 5, 図 20):
【化９１】
0006532457.tif 000092
【０２０７】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.09 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.30 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.53 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.61 (s, 1H),  6.93 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 7.7Hz); MS (ESI+): m/z 504.20.
【０２０８】
(R)-2-{4-[5-(フェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC21, 表 5, 図 20):
【化９２】
0006532457.tif 000093
【０２０９】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.26 (s, 2H), 6.78 (s, 1H),  6.95 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.51-7.46 (m, 3H ), 7.58 (s, 1H), 7.83 (m, 4H); MS (ESI+): m/z 448.14.
【０２１０】
(R)-2-{4-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IC22, 表 5, 図 20):
【化９３】
0006532457.tif 000094
【０２１１】
TLC (DCM: EtOAc 1:9): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 3H), 4.06 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.29 (d, 1H, J = 10.1Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.26 (s, 2H), 6.63 (s, 1H),  6.92 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.02-7.09 (m, 2H ), 7.57 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.89 (m, 1H ); MS (ESI+): m/z 484.12.
【０２１２】
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素 (化合物 IIA1, 表 6, 図 22):
【化９４】
0006532457.tif 000095
【０２１３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.32 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz),  6.87 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 493.12.
【０２１４】
(R)-1-(4-エチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA2, 表 6, 図 22):
【化９５】
0006532457.tif 000096
【０２１５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.21 (t, 3H, J = 8.85Hz), 1.80 (s, 3H), 2.28 (m, 2H, J = 8.85Hz), 4.30 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz),  6.87 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 437.17.
【０２１６】
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA3, 表 6, 図 22):
【化９６】
0006532457.tif 000097
【０２１７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 4.34 (m, 3H), 4.65(d, 1H, J = 10.8Hz),  6.89 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.68 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 477.13.
【０２１８】
(R)-1-(4-メチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA4, 表 6, 図 22):
【化９７】
0006532457.tif 000098
【０２１９】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.32 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz),  6.85 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.47 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 423.15.
【０２２０】
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA5, 表 6, 図 22):
【化９８】
0006532457.tif 000099
【０２２１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H),  4.33 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.7Hz),  6.86 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (s, 2H; MS (ESI+): m/z 439.15.
【０２２２】
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}尿素(化合物 IIA6, 表 6, 図 22):
【化９９】
0006532457.tif 000100
【０２２３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.32 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz),  6.87 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 493.12.
【０２２４】
(R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA7, 表 6, 図 22):
【化１００】
0006532457.tif 000101
【０２２５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H),  4.33 (m, 3H), 4.60 (d, 1H, J = 10.7Hz),  6.83 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (s, 2H; MS (ESI+): m/z 455.13.
【０２２６】
(R)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA8, 表 6, 図 22):
【化１０１】
0006532457.tif 000102
【０２２７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.32 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz),  6.87 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 509.10.
【０２２８】
(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA9, 表 6, 図 22):
【化１０２】
0006532457.tif 000103
【０２２９】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 4.30 (m, 3H), 4.60 (d, 1H, J = 10.8Hz),  6.85 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.22(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.65 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 443.11.
【０２３０】
(R)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-{4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル}チオ尿素(化合物 IIA10, 表 6, 図 22):
【化１０３】
0006532457.tif 000104
【０２３１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 4.34 (m, 3H), 4.65(d, 1H, J = 10.8Hz),  6.89 (d, 2H, J = 9.0Hz),  7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.68 (d, 2H, J = 9.1Hz), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 493.10.
【０２３２】
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル) ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB1, 表 7, 図 24):
【化１０４】
0006532457.tif 000105
【０２３３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.01 (brs, 1H),  4.32 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.85Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.85Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 444.11.
【０２３４】
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB2, 表 7, 図 24):
【化１０５】
0006532457.tif 000106
【０２３５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 4.03 (brs, 1H),  4.33 (m, 3H), 4.64 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.45Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 514.08.
【０２３６】
(R)-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB3, 表 7, 図 24):
【化１０６】
0006532457.tif 000107
【０２３７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H), 4.05 (brs, 1H),  4.35 (m, 3H), 4.65 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.26Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.26Hz), 7.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 498.08.
【０２３８】
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB4, 表 7, 図 24):
【化１０７】
0006532457.tif 000108
【０２３９】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),  4.32 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.78- 6.92 (m, 5H), 7.02 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.85 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 444.11.
【０２４０】
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB5, 表 7, 図 24):
【化１０８】
0006532457.tif 000109
【０２４１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),  3,20 (s, 3H), 4.33 (m, 3H), 4.63(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.85Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.85Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.25Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 458.13.
【０２４２】
(R)-N-メチル-4-{(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシ}-N-(p-トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物 IIB6, 表 7, 図 24):
【化１０９】
0006532457.tif 000110
【０２４３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.83 (s, 3H), 3.20 (s, 3H),  4.35 (m, 3H), 4.65 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.26Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.26Hz), 7.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 512.10.
【０２４４】
(R)-2-{4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC1, 表 8, 図 26):
【化１１０】
0006532457.tif 000111
【０２４５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 3,19 (s, 8H),  4.32 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 7.01 (m, 2H), 7.05-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 499.15.
【０２４６】
(R)-2-{4-[4-(4-フルオロフェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC2, 表 8, 図 26):
【化１１１】
0006532457.tif 000112
【０２４７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.82 (s, 3H), 3,21 (s, 8H),  4.33 (m, 3H), 4.63(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.25 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 517.14.
【０２４８】
(R)-2-{4-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]スルホニルフェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール(化合物 IIC3, 表 8, 図 26):
【化１１２】
0006532457.tif 000113
【０２４９】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.35; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 3,20 (s, 8H),  4.31 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94-7.12 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.35 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 533.11.
【０２５０】
(R)-2-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニルピペラジン-1-イル)スルホニルフェノキシメチル]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC4, 表 8, 図 26):
【化１１３】
0006532457.tif 000114
【０２５１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 3,19 (s, 8H),  4.31 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 583.13.
【０２５２】
(R)-エチル-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物 IIC5, 表 8, 図 26):
【化１１４】
0006532457.tif 000115
【０２５３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.20; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.29 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 3,25 (s, 8H), 4.13 (m, 2H),  4.31 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 495.14.
【０２５４】
(R)-{4-[4-(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール-2-イル)メトキシフェニル] スルホニル}ピペラジン-1-イル(フェニル)メタノン (化合物 IIC6, 表 8, 図 26):
【化１１５】
0006532457.tif 000116
【０２５５】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.20; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.81 (s, 3H), 3,19 (s, 8H),  4.31 (m, 3H), 4.62(d, 1H, J = 10.8Hz), 6.94 (m, 3H),  7.01 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.30 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 7.05Hz), 7.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 527.15.
【０２５６】
(R)-2-{4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC7, 表 8, 図 28):
【化１１６】
0006532457.tif 000117
【０２５７】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.53 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 4.31 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 422.13.
【０２５８】
(R)-2-{4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC8, 表 8, 図 26):
【化１１７】
0006532457.tif 000118
【０２５９】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.59 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.17 (m, 4H),  4.31 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.12 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.93 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 498.16.
【０２６０】
(R)-2-{4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC9, 表 8, 図 26):
【化１１８】
0006532457.tif 000119
【０２６１】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.40; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 4.31 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 408.11.
【０２６２】
(R)-2-{4-(モルホリンスルホニル)フェノキシメチル}-2,3-ジヒドロ-2-メチル-6-ニトロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール (化合物 IIC10, 表 8, 図 26):
【化１１９】
0006532457.tif 000120
【０２６３】
TLC (DCM: EtOAc 2:8): Rf = 0.30; 1H NMR (400 MHz, アセトン d6): δ 1.80 (s, 3H), 2.96 (m, 4H),  3.67 (m, 4H), 4.31 (m, 3H), 4.62 (d, 1H, J = 10.8Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.15Hz), 7.99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 424.11.
表１は式IAに属し、かつ図８に提示されたスキーム５に従って合成された代表的な化合物IA1-IA16の構造を示す。
【０２６４】
【表１】
0006532457.tif 000121
【０２６５】
表２は式IAに属し、かつ図８に提示されたスキーム５に従って合成された代表的な化合物IA17-IA24 の構造を示す。
【表２】
0006532457.tif 000122
【０２６６】
表３は式IAに属し、かつ図12に提示されたスキーム９に従って合成された代表的な化合物IA25-IA42 の構造を示す。
【表３】
0006532457.tif 000123
【０２６７】
表４は式IBに属し、かつ図14及び図16にそれぞれ提示されたスキーム11及びスキーム13に従って合成された代表的な化合物IB1-IB10の構造を示す。
【表４】
0006532457.tif 000124
【０２６８】
表５は式ICに属し、かつ図18及び図20にそれぞれ提示されたスキーム15及びスキーム17に従って合成された代表的な化合物IC1-IC22の構造を示す。
【表５】
0006532457.tif 000125
【０２６９】
表６は式IIA に属し、かつ図22に提示されたスキーム19に従って合成された代表的な化合物IIA1-IIA10の構造を示す。
【表６】
0006532457.tif 000126
【０２７０】
表７は式IIB に属し、かつ図24に提示されたスキーム21に従って合成された代表的な化合物IIB1-IIB6 の構造を示す。
【表７】
0006532457.tif 000127
【０２７１】
表８は式IIC に属し、かつ図26に提示されたスキーム23に従って合成された代表的な化合物IIC1-IIC10の構造を示す。
【表８】
0006532457.tif 000128
【０２７２】
生物学的評価
実施例11
物理化学的性質：
化合物1A1 〜IIC10 の物理化学的性質(logP0/w, logS, logKhsa) をシュロディンガーソフトウェアを使用することにより評価した。詳細な結果を図９に示した。
【０２７３】
実施例12
結核菌H37Rv 及び２種の臨床分離株（MDR 結核菌及びXDR 結核菌）に対する化合物1A1 〜IIC10 のin vitro活性
MIC 測定：MIC を結核菌H37Rv (ATCC 27294;アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション, Manassas, VA) 、結核菌MDR （イソニアジド及びリファムピシンに耐性）及び結核菌XDR （イソニアジド、リファムピシン、アミカシン及びモキシフロキサシンに耐性）に対してブロース希釈方法により測定した。細菌株を10〜15日間にわたって0.5% (v/v)グリセロール、0.25% (v/v) トウィーン80 (ヒメジア、ムンバイ、インド) 、及び10% ADC （アルブミンデキストロースカタラーゼ；ベクトン・ディキンソン、スパークス、MD）を補給したミドルブロック7H9 ブロース（ディフコ・ラボラトリィズ、デトロイト、ミシガン州）中で振とう条件下で37℃で5% CO2 中で増殖させてその生物の指数期増殖を促進した。細菌懸濁液を増殖結核菌を0.5% トウィーン80を含む通常生理食塩溶液中で懸濁させることにより調製し、濁度を1.5 x 107 CFU/ml に等しい１マックファーランド標準値に調節した。化合物IA1 〜IIC10 の２倍連続希釈液を結核菌について96ウェルＵ字形底のミクロタイタ・プレート（タルソン、ムンバイ、インド）中でウェル当り100 □ｌでミドルブロック7H9 （ディフコ・ラボラトリィズ）中で調製した。上記細菌懸濁液を増殖培地中で更に希釈し、この希釈接種物100 □ｌ容積をプレートのそれぞれのウェルに添加してウェル中5 x 105 CFU/mlの最終接種株及び0.015 〜32 μg/mlの範囲の化合物IA1 〜IIC10 の最終濃度を得た。プレートを37℃で３週間にわたって5% CO2中でインキュベートした。プレートを目視で読み取り、濁度を示さない化合物の最小濃度をMIC として記録した。
【０２７４】
結果：
トリアゾリル含有6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]-オキサゾール化合物IA1-IA42を、感受性H37Rv だけでなく、結核菌の多剤耐性株及び広範の薬剤耐性株の両方に対しスクリーニングし、この場合、12種の化合物IA3 、IA5 、IA11、IA12、IA25、IA26、IA27、IA28、IA31、IA32、IA33及びIA34が<1.0 μg/mlのMIC 値（表９に提示された結果）を示した。２種の化合物IA25及びIA33が結核菌の感受性株及び耐性株に対し0.12 μg/mlの非常に強力なMIC を示した。テトラゾリル含有6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]-オキサゾール化合物IB1-IB10がH37Rv 、MDR 及びXDR 結核菌に対し１〜4.0 μg/ml のMIC を示した。また、イソオキサゾリル含有6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]-オキサゾール化合物IC1-IC22を感受性H37Rv だけでなく、結核菌の多剤耐性株及び広範の薬剤耐性株の両方に対しスクリーニングし、この場合、11種の化合物IC1 、IC3 、IC7 、IC10、IC13、IC14、IC15、IC16、IC17、IC18及びIC22が<1.0 μg/mlの強力なMIC 値を示した。これらの化合物の中で、３種の化合物IC1 、IC13及びIC14がH37Rv 結核菌に対しそれぞれ0.06、0.12及び0.06 μg/mlのMIC 値を示した。また、ウリジル含有6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]-オキサゾール化合物IIA1-IIA10を感受性H37Rv だけでなく、結核菌の多剤耐性株及び広範の薬剤耐性株に対しスクリーニングし、この場合、４種の化合物IIA2、IIA3、IIA4及びIIA6がH37Rv 、MDR 及びXDR 結核菌に対し<1.0 μg/mlのMIC 値を示した。また、スルファンアミジル含有6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ [2,1-b]-オキサゾール化合物IIB1-IIB6 及びIIC1-IIC10を合成し、スクリーニングし、この場合、２種の化合物IIC8及びIIC10 が結核菌の感受性株及び耐性株に対し0.5 μg/ml のMIC を示した。これらの医療化学プログラムから、幾つかの新世代ニトロイミダゾールをベースとする化合物を同定し、これらは結核菌の感受性株だけでなく、耐性株に対し強力なMIC を有していた。
【０２７５】
実施例13
化合物IA1 〜IIC10の細胞傷害性アッセイ
細胞培養：マクロファージJ774細胞系 (ATCC-USA) を使用して、研究を行なった。細胞を保湿雰囲気中で5% CO2中で37℃で10% ウシ胎児血清 (FCS)を含み、かつ75 mg/リットルのペニシリン、100 mg/リットルのストレプトマイシン、110 mg/リットルのピルビン酸ナトリウム、2.38 gm/リットルのHEPES, 0.05mMの 2 β-メルカプトエタノール、及び2 gm/リットルのNaHCO3を補給したローズウェル・パーク・メモリアル・インスチチュート培地(RPMI)中で増殖し、週１回で1:4 の比で継代培養した。
細胞処理：細胞を3 x 104 細胞/cm2の密度で塗布し、培地中で12時間管理した。細胞を96ウェル平底プレートに接種し、FCS を実験のために5%に希釈した。化合物IA1 〜IIC10 の原液を新たに調製して酸化を回避した。細胞を化合物 (40 μg/ml) とともに24時間インキュベートした。
細胞傷害性アッセイ：インキュベーションの完結後に、培地を除去し、細胞生存度を3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド (MTT)の還元を触媒作用してミトコンドリアデヒドロゲナーゼによりホルマザン塩を生成する機能性ミトコンドリアの能力についてアッセイすることにより評価し、エリサリーダー (マルチスキャン・スペクトル；サーモ・エレクトロン・コーポレーション、米国)により450nm で測定した。細胞傷害性パーセントを未処理細胞に対して計算した。
結果：化合物IA1 〜IIC10 は40 μg/mlの濃度まで毒性ではなく、細胞傷害性アッセイ結果を表９に示す。
表９は表１〜８に示された代表的な化合物の物理化学的性質、坑結核活性及び細胞傷害性を示す。
表９
【０２７６】
【表９】
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0006532457.tif 000130
0006532457.tif 000131
ND: 測定せず
MDR = イソニアジド及びリファムピシンに耐性の結核菌
XDR = イソニアジド、リファムピシン、アミカシン及びモキシフロキサシンに耐性の結核菌
【０２７７】
実施例14
In vivo 薬物動態学
化合物を0.5% CMC及びトウィーン80中の懸濁液として5 mg/kg の用量でマウス (Balb/cマウス) に経口投与した。サンプルは異なる時点、即ち、0.16時間、0.5 時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び24時間における血漿に由来し、次いでこれらをLC-MS/MSにより分析して必要とされる薬物動態学的パラメーターを生じた。
結果：４種の化合物IA25、IA33、IC13及びIC14をOPC-67683 （大塚製薬の臨床候補）とともに薬物動態学的性質について研究した。２種の化合物IA25 (Cmax 1023 nM及びAUC 13960.67 nM*hr) 、IC13 (Cmax 2533.81 nM 及びAUC 33679 nM*hr)がOPC-67683 (Cmax 668 nM及びAUC 9322.33 nM*hr)と較べて改良された薬物動態学的性質を示した。４種の化合物についての詳細な薬物動態学的性質を表11に示す。
表11
【０２７８】
【表１０】
0006532457.tif 000132
【０２７９】
実施例15
組み合わせ研究：
現在使用される坑ＴＢ薬、例えば、リファムピシン、イソニアジド及びエタムブトール（それぞれの薬物を濃度範囲4 μg/ml 〜0.007 μg/ml で試験した）と組み合わせての化合物IA25及びIIA3 (濃度範囲4 μg/ml 〜0.007 μg/ml) の効力（この場合、薬物の比は0.1% 〜50% の範囲であった）を、チェッカーボード方法を使用してin vitroで測定した。チェッカーボード操作をMIC 値に基づいてブロースミクロ希釈方法により行なった。チェッカーボード方法を96ウェルＵ字形底ミクロタイタ・プレートで行なった。4X濃度の薬物100 マイクロリットルをプレートの第一のカラムに添加した。第一のカラムからの50マイクロリットルを第二のカラムに移し、プレートのカラム10まで水平様式で連続希釈した。4X濃度の化合物の７種の希釈液をエッペンドルフ中で調製し、それぞれの濃度の50マイクロリットルを列８の11番目のカラムから開始してプレートの２列目まで垂直に添加した。プレートの第一の列が薬物対照として利用できた。1 マックファーランド接種物の1:10希釈液100 マイクロリットルをプレートのそれぞれのウェルに添加した。次いでプレートを37℃で14日間にわたってインキュベートした。薬物単独のMIC 及び化合物の存在下のMIC 並びにその逆を目視観察した。相乗効果のレベルを下記の式に基づいて分画抑制濃度 (FIC)指数を計算することにより測定した：薬物ＡのFIC = 組み合わせ中の薬物ＡのMIC / 薬物Ａ単独のMIC;  薬物ＢのFIC = 組み合わせ中の薬物ＢのMIC / 薬物Ｂ単独のMIC; かつFIC 指数= 薬物ＡのFIC + 薬物ＢのFIC 。FIC 指数の結果を以下のように解釈した: ≦ 0.5: 相乗効果、> 0.5〜0.75: 部分相乗効果、> 0.75〜1.0:  累積効果、> 1.0 〜4.0: 無差別、及び> 4.0: 拮抗作用。２種の薬物組み合わせのそれぞれの濃度についてのFIC 指数値を計算し、最小値を採用した。
結果：既知の坑結核薬と組み合わせての化合物IA25の効力はリファムピシンと累積効果、イソニアジドと相乗効果及びエタムブトールと累積効果を示した。同様に、既知の坑結核薬と組み合わせての化合物IIA3はリファムピシンと相乗効果、イソニアジドと累積効果及びエタムブトールと累積効果を示し、組み合わせ研究の詳細な結果を表10に示す。
表10
【０２８０】
【表１１】
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【０２８１】
IIA3及びIA25はリファムピシン、INH 及びエタムブトールと相乗的又は累積的活性を示した。
本発明の利点
一般式１の式Ｉ及びIIの化合物はH37Rv TBだけでなくMDR-TB及びXDR-TBに対し強力なMIC を示した。
一般式１の化合物は有望な薬物動態学的性質とともに許容し得るCmax及びAUC を示す。  一般式１の式Ｉ及びIIの化合物はその他の第一選択の坑TB薬、例えば、イソニアジド、リファムピシン及びエタムブトールとの組み合わせ研究で相乗効果だけでなく累積効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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