(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプ
ロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１
，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンもしくはその医薬的に許容される塩、ま
たは（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン
−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン
−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−４−オンもしくはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナ
ーゼ（ＡＬＫ）阻害剤５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピ
ペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニ
ル］−ピリミジン−２，４−ジアミンもしくはその医薬的に許容される塩とを含む、癌の治療において使用するための組合せ医薬。
【請求項２】
（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分
化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にま
たは一緒に含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分
化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時また
は逐次使用のための、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項
に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
多剤配合剤の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナ
ーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立し
て同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパー
ツの形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
医薬組成物の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分
化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて
癌の治療に対して治療的に有効な量である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ
医薬。
【請求項９】
組合せ製品または医薬組成物の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合
せ医薬。
【請求項１０】
前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記癌が神経芽腫または肺癌であり、特に前記癌が神経芽腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記癌が機能性ｐ５３を含むか、またはｐ５３ｗｔである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記癌が小児患者にある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫
キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与さ
れる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソ
プロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−
１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその医薬的に許容される塩で
ある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその医薬的に許容される塩
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
前記治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、請求項１８に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
前記治療的に活性な薬剤がＣｄｋ１〜６阻害剤である、請求項１８に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
前記Ｃｄｋ１〜６阻害剤がＣｄｋ４／６阻害剤である、請求項２０に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
前記Ｃｄｋ１〜６阻害剤がＣｄｋ４阻害剤である、請求項２０に記載の組合せ医薬。
【請求項２３】
前記治療的に活性な薬剤が、
【化１】
0006532878.tif 000030
からなる群から選択される化合物である、請求項１８に記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、増殖性疾患の治療において、合わせると活性がある（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤またはその医薬的に許容される塩との組合せを含む組合せ医薬、例えば医薬製品に関する。さらに、本開示は、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤またはその医薬的に許容される塩とを含む組合せ医薬、例えば医薬製品に関する。本開示はまた、それらに対応する医薬製剤、使用、方法、組合せおよびデータキャリアにも関する。
【背景技術】
【０００２】
神経芽腫は、幼児期において最も一般的な癌であり、小児期の全癌関連死の１５％を占める。ＭＹＣＮ増幅は、高リスク神経芽腫の主な遺伝子異常であり、不良な転帰と関連している。全ゲノム相関解析により、神経芽腫患者のおよそ１０％において、ＡＬＫの活性化変異および高レベル増幅が確認されている。さらに、ＡＬＫ変異は、超高リスク神経芽腫患者のサブセットを規定するＭＹＣＮ増幅を伴う場合がある。
【０００３】
さらに、黒色腫は、皮膚および真皮の色素部分に生じる悪性新生物である。黒色腫の療法としては、国際特許公開第ＷＯ２００７／１０５０５８号に記載されているクリゾチニブなどの単一分子薬による単剤療法が挙げられる。およそ半数の患者が、一般に、限定されないが例えば、肝臓、肺および骨を含む他の器官系への転移性疾患を発症し、新たな転移の発生頻度が時間の経過とともに継続的に増加する。転移性疾患患者の転帰は難しいものとなっており、臨床治療の転帰は不良で、治療の見込みは、現在のところ最良とは言えない。現在までのところ、当該疾患の治療法は承認されていない。
【発明の概要】
【０００４】
これらの例示的なタイプの癌の患者に対する数多くの治療オプションがあるにもかかわらず、有効で安全な治療薬、および癌に有効な長期間治療で投与可能な、新たな組合せ療法が依然として必要とされている。
【０００５】
ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤と併せたＡＬＫ阻害剤が、増殖性疾患、好ましくは癌を治療するのに有用な組合せであり得ることが期せずして発見された。特に、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（ＣＧＭ０９７）と併せたＡＬＫ阻害剤５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（ＬＤＫ３７８）が、ＡＬＫ変異およびｐ５３ＷＴ神経芽腫細胞株のアポトーシスを促進したことが観察された。ＬＤＫ３７８はＡＬＫリン酸化を阻害し、ＣＧＭ０９７はこれらの細胞株においてｐ５３およびその下流標的遺伝子の誘導を引き起こした。神経芽腫については、多くのヒト癌においてｐ５３変異が高頻度に観察されるのとは対照的に、ｐ５３の変異は神経芽腫の２％未満において報告されている。野生型（ＷＴ）ｐ５３は、ＨＤＭ−２／Ｐ５３阻害剤によるｐ５３シグナル伝達の活性化に必要とされる。
【０００６】
さらには、黒色腫について、ＡＬＫ阻害剤、例えばＬＤＫ３７８と、ＢＲａｆ阻害剤、例えば（Ｓ）−メチル１−（４−（３−５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＬＧＸ８１８）との組合せが、黒色腫、転移性黒色腫および変異黒色腫の進行の遅延または治療に効果的であることが今や見出された。
【０００７】
したがって、驚くべきことに、有効量のＡＬＫ阻害剤、例えば５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、ＬＤＫ３７８（セリチニブ）またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤もしくはその医薬的に許容される塩；または少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、例えばＬＧＸ８１８との組合せが、神経芽腫、転移性神経芽腫、変異神経芽腫、黒色腫、転移性黒色腫および変異黒色腫を含むがこれらには限定されない癌の治療に予想外の改善をもたらすことが、今や発見された。
【０００８】
本明細書で開示される組合せ医薬は、同時に、逐次、または別々に投与されると、細胞増殖を阻害し、神経芽腫および黒色腫モデルに驚くほど有効である。ＬＤＫ３７８、クリゾチニブまたはクリゾチニブ耐性患者を含むがこれらに限定されないが、神経芽腫に対しては、組合せ医薬の治療効果は予想外に相乗的な相互作用であり、ＡＬＫ阻害剤単剤による単剤療法と比較して、神経芽腫を完全に阻害する。黒色腫を治療する組合せの抗増殖性効果は、いずれのタイプの治療剤単独で達成可能な最大限の効果よりも高いことが予想される。
【０００９】
具体的に、本開示は、以下の項目に列挙されるように、以下の態様、有利な特徴および具体的な実施形態を、それぞれ単独でまたは組合せで提供する。
【００１０】
１．（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
２．（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にまたは一緒に含む、項目１に記載の組合せ医薬。
３．（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時または逐次使用のための、項目１または２に記載の組合せ医薬。
４．少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、項目１〜３のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
５．多剤配合剤の形態である、項目１〜４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
６．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立して同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパーツの形態である、項目１〜５のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
７．医薬組成物の形態である、項目１〜５のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
８．（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて癌の治療に対して治療的に有効な量である、項目１〜７のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
９．組合せ製品または医薬組成物の形態である、項目１〜８のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１０．医薬品として使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１１．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与する、項目１０に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬。
１２．癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１３．癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む、項目１２に記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１４．癌が神経芽腫または肺癌であり、特に癌が神経芽腫である、項目１２または１３に記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１５．癌が再発または高リスク神経芽腫である、項目１４に記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１６．癌が機能性ｐ５３を含むか、またはｐ５３ｗｔである、項目１２〜１５のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１７．癌が小児患者にある、項目１２〜１６のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１８．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される、項目１２〜１７のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
１９．癌の治療のために（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、を同時または逐次に投与することを指示するための、（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に使用することに関する情報を含むデータキャリアの使用。
２０．治療的に有効な量の（ｉ）ＨＤＭ−ｒ２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
２１．癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む、項目２０に記載の患者の癌を治療する方法。
２２．癌が神経芽腫である、項目２０または２１に記載の患者の癌を治療する方法。
２３．癌が再発または高リスク神経芽腫である、項目２０〜２２のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法。
２４．癌が機能性ｐ５３またはｐ５３ｗｔを含む、項目２０〜２３のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法。
２５．癌の治療のための医薬（medicament）または医薬品の製造のための、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
２６．医薬品として併用するための、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩、および（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩。
２７．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または
【００１１】
【化１】
0006532878.tif 000002
、Ｃａｙｌｉｎ−１、Ｃａｙｌｉｎ−２、ＨＬＩ３７３およびＳＣ２０４０７２からなる群から選択される化合物である、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０または１１に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９に記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
２８．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０または１１に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９に記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
２９．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその医薬的に許容される塩である、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０または１１に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９に記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３０．ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその医薬的に許容される塩である、項目１〜９のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０または１１に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９に記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３１．未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤が、
【００１２】
【化２】
0006532878.tif 000003
、および５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンからなる群から選択される、もしくはその医薬的に許容される塩である、項目１〜９もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０、１１もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３２．未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤が５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、もしくはその医薬的に許容される塩である、項目１〜９もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０、１１もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６もしくは２７〜３０のいずれか１つに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３３．別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、項目１〜９もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目１０、１１もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目１２〜１８もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目１９もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載のデータキャリアの使用、項目２０〜２５もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目２６もしくは２７〜３２のいずれか１つに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３４．治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、項目３３に記載の組合せ医薬、項目３３に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目３３に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目３３に記載のデータキャリアの使用、項目３３に記載の患者の癌を治療する方法、または項目３３に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３５．治療的に活性な薬剤がＣｄｋ１〜６阻害剤、特にＣｄｋ４／６阻害剤、とりわけＣｄｋ４阻害剤である、項目３３もしくは３４に記載の組合せ医薬、項目３３もしくは３４に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目３３もしくは３４に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目３３もしくは３４に記載のデータキャリアの使用、項目３３もしくは３４に記載の患者の癌を治療する方法、または項目３３もしくは３４に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３６．治療的に活性な薬剤が、
【００１３】
【化３】
0006532878.tif 000004
からなる群から選択される化合物である、項目３３〜３５のいずれか１つに記載の組合せ医薬、項目３３〜３５のいずれか１つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目３３〜３５のいずれか１つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目３３〜３５のいずれか１つに記載のデータキャリアの使用、項目３３〜３５のいずれか１つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目３３〜３５のいずれか１つに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
３７．（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩
（ｂ）少なくとも１つのＢｒａｆ阻害剤
（ｃ）またはその医薬的に許容される塩
を含むまたはそれらからなる組合せ医薬。
３８．ＡＬＫ阻害剤が５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩である、項目３７に記載の組合せ医薬。
３９．ＢＲＡＦ阻害剤が、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−フルオロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｒ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；および
ベムラフェニブからなる群から選択される、項目３７または３８に記載の組合せ医薬。
４０．ＢＲＡＦ阻害剤がＳ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートである、項目３７〜３９のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
４１．医薬製品または医薬組成物の形態である、項目３７〜４０のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
４２．黒色腫、肺癌または神経芽腫の治療において使用するための、項目３７〜４１のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
【００１４】
一実施形態では、本開示は、（ｉ）組合せパートナー（ａ）の１つ以上の単位剤形と、（ｉｉ）組合せパートナー（ｂ）の１つ以上の単位剤形とを含む、併用製剤に関する。本開示は、特に、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のために有用な組合せ医薬に関する。
【００１５】
本開示はまた、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製において使用される組合せ医薬に関する。
【００１６】
本開示はまた、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤または（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のために有用な組合せ医薬にも関する。
【００１７】
本開示はさらに、増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製のための、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤または（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００１８】
本開示は、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤または少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬を、合わせて増殖性疾患、または癌に対して治療的に有効な量で、増殖性疾患、すなわち癌がある対象に投与するステップを含む前記対象を治療する方法に関する。
【００１９】
本開示はさらに、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤または少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物の調製において使用される組合せを治療剤として、増殖性疾患の進行の遅延または治療に使用するために、当該治療剤の同時、別個または逐次投与のための指示書を一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【００２０】
上記の組合せはまた、特に増殖性疾患を治療または予防するための、同時、別個または逐次投与にも提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】高リスク神経芽腫に関連する遺伝的リスクを要約したものである。
【図２】神経芽腫ＡＬＫ＋神経芽腫細胞株（細胞株ＮＢ−１（図２（ａ））および細胞株ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（図２（ｂ））における単剤療法としてのＬＤＫ３７８およびクリゾチニブのそれぞれの感受性を要約し、比較したものである。
【図３】ＬＤＫ３７８（ＡＬＫ阻害剤）およびＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤の組合せがＡＬＫ＋およびＴＰ５３ＷＴのＮＢ細胞株のアポトーシスを促進することを要約したものである。
【図４】ＨＤＭ−２（または関連ＭＤＭ−２）阻害剤がＭＹＣＮ増幅神経芽腫細胞株におけるＭＹＣＮを減少させることを要約したものである。
【図５】ＮＢ−１異種移植片における、単剤としておよび組合せでのＬＤＫ３７８（ＡＬＫ阻害剤）およびＣＧＭ０９７（ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤）を用いた治療のデータを要約したものである。
【図６】ＳＹ５Ｙ異種移植片における、単剤としておよび組合せでのＬＤＫ３７８（ＡＬＫ阻害剤）およびＣＧＭ０９７（ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤）を用いた治療のデータを要約したものである。
【図７】ＮＢ−１異種移植片におけるＬＤＫ３７８単剤およびＮＶＰ−ＣＧＭ０９７との組合せ治療のデータを要約したものである。図７はまた、さらなる治療併用剤（therapeutic co-agent）と併せての、ＬＤＫ３７８（ＡＬＫ阻害剤）およびＣＧＭ０９７（ＨＤＭ−２／Ｐ５３阻害剤）の治療の使用も示す。継続治療下で、ＬＤＫ３７８単剤治療群およびＬＤＫ３７８＋ＬＥＥ０１１治療群における腫瘍が４１日目前に再び増殖し始めた。ＬＤＫ３７８＋ＣＧＭ０９７治療群およびＬＤＫ３７８＋ＣＧＭ０９７＋ＬＥＥ０１１治療群における腫瘍は、治療下で小さいままであった。治療終了後、腫瘍は再び増殖し始めた。
【図８】ＮＢ−１神経芽腫異種移植片モデルにおける、単剤としてのＬＤＫ３７８および化合物Ｃ、ならびにＬＤＫ３７８と化合物Ｃとの組合せ治療の有効性（Ａ）および安全性（Ｂ）データを要約したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示は、（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２３】
より具体的には、本開示は、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、すなわち５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンと、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７；Ｃａｙｌｉｎ−１、Ｃａｙｌｉｎ−２、ＨＬＩ３７３、Ｎｕｔｌｉｎ−３；ＳＣ２０４０７２を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連Ｍｄｍ−２）阻害剤もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはＬＧＸ８１８から選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２４】
一実施形態では、本開示は、（ｉ）組合せパートナー（ａ）の１つ以上の単位剤形と、（ｉｉ）組合せパートナー（ｂ）の１つ以上の単位剤形とを含む、併用製剤に関する。本開示は、特に、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬であって、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防に有用な組合せ医薬に関する。
【００２５】
本開示はまた、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬であって、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製において使用される組合せ医薬に関する。
【００２６】
本開示はまた、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、または（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防に有用な組合せ医薬に関する。
【００２７】
本開示はさらに、増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製のための、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤もしくは（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００２８】
本開示は、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはそれらの医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬を、合わせて増殖性疾患、または癌に対して治療的に有効な量で、増殖性疾患、すなわち癌がある対象に投与するステップを含む前記対象を治療する方法に関する。
【００２９】
本開示はさらに、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはそれらの医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物の製剤において使用される組合せを治療薬として、増殖性疾患の進行の遅延または治療に使用するために、当該治療薬の同時、別個または逐次投与のための指示書と一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【００３０】
上記の組合せは、また、特に増殖性疾患を治療または予防するための同時、別個または逐次投与にも提供される。
【００３１】
本開示は、特に増殖性疾患、または癌の治療または予防に使用するための、同時、別個または逐次投与のためのそのような組合せ医薬に関する。
【００３２】
明示的に別段の記載がない限り、本明細書で使用される一般的な用語は、以下の意味で定義される。
【００３３】
「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、本明細書中では、別に記載がない限り、制約のない、非限定的な意味で使用される。
【００３４】
本開示の実施形態はまた、本明細書に記載の開示により有用な化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書では、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾された、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；等が含まれる。本開示の医薬的に許容される塩には、例えば、非有毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非有毒性の塩が含まれる。適切な有機酸は、例えば、酢酸などの、カルボン酸もしくはスルホン酸、コハク酸、フマル酸またはメタンスルホン酸である。本開示の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、水中で、または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。適切な塩類の一覧は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出される。例えば、塩は硫酸塩または重硫酸塩である。別の実施形態では、塩はコハク酸塩である。
【００３５】
「医薬的に許容される」という句は、本明細書中では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、適度に利益／リスクの比の釣り合った、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００３６】
本開示により有用な化合物（＝それぞれ、組合せ、特に本開示による組合せ医薬に含まれている、本開示により使用されている、任意に、以下に定義するようなさらなる併用剤すなわちすべての活性成分も含む）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩は、互変異性体、Ｎ−酸化物または溶媒和化合物、例えば水和物として存在してもよい。これらのすべての変異体、ならびにそれらの任意の単体、またはそのような変異体のすべてではないが２つ以上の組合せが本明細書中に包含され、および対象とされここで、本組合せ製品に含まれる化合物、例えばＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤および／またはＢＲＡＦ阻害剤、が言及される。
【００３７】
上記および下記の第１の実施形態による本開示は、組合せ医薬、特に、言及される組合せパートナーおよび少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組合せ医薬製品に関する。
【００３８】
「組合せ医薬」は、併用についてのまたは組合せ製品に対する指示書の有無を問わず、別個のパートナーの使用、適用または製剤を指す。したがって、組合せパートナーは、完全に別個に投与され得るか、または完全に別個の医薬的剤形であり得る。組合せパートナーは、互いに独立に販売されている医薬組成物であってもよく、とりわけ以下で定義される通り、合わせると活性があるように同時または逐次使用するための、それらの併用についての指示書のみが、例えば医師や医療スタッフに提供されるように（口頭による通知、書面での通知など）、リーフレットなどのパッケージ一式に、または他の情報で提供される。組合せ医薬は、１つの用量単位形態での多剤配合剤、または併用投与のためのキットオブパーツのいずれをも指す場合があり、併用投与では、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤およびＢＲＡＦ阻害剤（任意に、そのうえさらなる組合せパートナー（例えば、以下に説明される別の薬物、「併用剤」としても言及される）は、同時に独立して投与されてもよいし、または、とりわけ組合せパートナーが、協調的な（＝合わせた）効果を示すことを許容する時間間隔を空けて別々に投与されてもよい。一実施形態では、当該効果は相乗的である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「同時投与（co-administration）」または「併用投与（combined administration）」または「併用（combined use）」などという用語は、選択された組合せパートナーを、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)に投与することを包含し、必ずしも薬剤を同じ投与経路で、および／または同時に投与するものではない治療レジメンを含むことを意図している。
【００４０】
「多剤配合剤」という用語は、活性成分、例えば、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤（または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤およびＢＲＡＦ阻害剤）の両方が単一体（single entity）または単一剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。他の言い方では、活性成分は１つの剤形、例えば、１つの錠剤中、または１つのカプセル剤中に存在している。
【００４１】
「非多剤配合剤」という用語は、活性成分が両方とも別個の実体として、特定の時間制限なくに同時に、並行して、または逐次に患者に投与されることを意味する。この場合、そのような投与は、２つの化合物に関して、患者の体内で治療に有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にもあてはまる。したがって、「非多剤配合剤」という用語は、本明細書で定義されるような組合せパートナー、例えば、（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤（ならびに存在する場合、さらに１つ以上の併用剤）が、互いに独立して、または、特定量の組合せパートナーによる様々な多剤配合剤の使用により、すなわち、同時に、または異なる時点で投与され得るという意で、特に投与、使用、組成物または製剤を定義し、ここで、組合せパートナーは、完全に別個の医薬的剤形または互いに独立にも販売されている医薬製剤として使用されてもよく、それらの併用の可能性についての指示書のみが、リーフレットなどのパッケージ一式に、または他の情報、例えば医師や医療スタッフに提供される情報において提供される。次いで、個々の製剤、または製剤、製品もしくは組成物のパーツは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち、異なる時点で、そしてキットオブパーツのいずれのパーツについても等しいかまたは異なる時間間隔で投与され得る。詳細には、時間間隔は、パーツの併用において治療される疾患に対する作用が、組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）のいずれか一方のみの使用により得られる作用よりも大きくなるように選択され、したがって、合わせると活性がある。併用製剤で投与される組合せパートナー（ｉ）と組合せパートナー（ｉｉ）の総量比は、例えば、治療される患者亜集団における必要性または１人の患者における必要性に応じて異なっていてもよく、この必要性とは、患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る。
【００４２】
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、ならびに本開示を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における類似の表現は、本明細書に別段の指示がない、または文脈に明らかに反しない限り、単数形と複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などに使用される場合、それは単数の化合物、塩なども意味するものと解される。
【００４３】
「医薬組成物」という用語は、本明細書中では、対象、例えば哺乳動物またはヒトに対して、哺乳動物またはヒトに発症する特定の疾患または状態を予防または治療するために投与される、少なくとも１つの治療薬を含む混合物または溶液を指すものと定義される。
【００４４】
本明細書では、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語は、対象の少なくとも１つの症状を解消、緩和もしくは軽減する、または疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療は、障害の１つ以上の症状の緩和、または癌などの障害の完全な根絶であり得る。本開示の意味の範囲内で、「治療する（treat）」という用語は、疾患の開始を（すなわち、疾患の臨床病状以前の期間に）阻止する、遅延させる、および／または発症のリスクまたは疾患の悪化を減少させることも指す。「保護する（protect）」という用語は、本明細書中では、対象、例えば哺乳動物またはヒトの疾患の発症、存続または悪化を予防、遅延もしくは治療する、または適切な場合にはそれらすべてを意味するために使用される。本明細書では「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、予防すべき状態、疾患もしくは障害に関係するまたはそれに起因する少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００４５】
本明細書では、「合わせて治療的に有効な」または「合わせた治療効果」という用語は、治療すべき温血動物、特に、ヒトに、（好ましくは相乗的）相互作用（合わせた治療効果）を現すのに好適な時間間隔で、別々に（経時的にずらした形式、特に順序立てた形式で）治療薬を投与してもよいことを意味する。これが適切であるか否かは、とりわけ、少なくとも特定の時間間隔の間、治療すべきヒトの血液中に両化合物が存在することを示す血中レベルを追跡することによって判定できる。
【００４６】
治療薬の組合せに関する「薬学的に有効な量」または「臨床的に有効な量」という用語は、組合せを用いて治療すべき障害の、ベースラインの臨床的に観察可能な徴候および症状を上回る観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
【００４７】
本明細書では、「相乗効果」という用語は、例えば、増殖性疾患、特に癌、またはその症状の症候的な進行を示し、単独で投与した場合の各々の薬の効果を単純に加算したものよりも大きい効果を生じる、例えば、ＨＤＭＡ−２／ｐ５３阻害剤としての化合物ＣＧＭ０９７と、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤としてのＬＤＫ３７８などのような２つの治療薬の作用を指す。相乗効果は、例えば、シグモイド−イーマックス式（Sigmoid-Emax equation）（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 （1981））、ローウェ加算式（the equation of Loewe additivity）（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326（1926））、および効果中央値式（median-effect equation）（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55（1984））のような適切な方法を用いて計算することができる。上記の各方程式は、合剤の効果を評価する際に援用する対応グラフを作成するために、実験データに適用することができる。上記の方程式に関連した対応グラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線である。
【００４８】
本明細書では、「対象」または「患者」という用語は、癌、もしくは直接間接を問わず癌を伴う任意の障害に罹患するまたは苦しむ可能性のある動物を含む。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびヒト以外のトランスジェニック動物が挙げられる。好ましい実施形態では、対象はヒト、例えば、癌に罹患している、罹患するリスクのある、または罹患する可能性のあるヒトである。
【００４９】
「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の１０％以内を意味し、５％以内であることがより好ましい。
【００５０】
以下の定義は、一般的な特徴または表現のより詳細な実施形態を示し、本明細書中の前述および後述の開示実施形態における１つ、１つより多くのもしくはすべての一般的な特徴または表現に取って代わるように使用され得ることで、より詳細な開示実施形態を提示する。
【００５１】
本開示によると、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにより測定し、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＨＤＭ−２／ｐ５３相互作用を阻害する任意の化合物であり得る。ｐ５３−Ｈｄｍ２相互作用およびｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により測定する。蛍光エネルギー移動（または、Ｆｏｅｒｓｔｅｒ共鳴エネルギー移動）は、ドナー蛍光分子とアクセプター５蛍光分子との間のエネルギー移動を示す。このアッセイのために、Ｃ末端ビオチン部分でタグを付加したＭＤＭ２タンパク質（アミノ酸２〜１８８）およびＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２〜１８５）を、ドナーフルオロフォアとして働くユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）と組合せて使用する。ｐ５３由来の、Ｃｙ５標識ペプチドであるＣｙ５−ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３ａａ１８〜２６）が、エネルギーアクセプターである。３４０ｎｍでドナー１０分子が励起されると、ＭＤＭ２またはＭＤＭ４とｐ５３ペプチドとの間の結合性相互作用は、エネルギー移動、および、６６５ｎｍのアクセプター発光波長での応答の増大を誘発する。ＭＤＭ２またはＭＤＭ４のｐ５３結合部位に結合する阻害分子による、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体またはｐ５３−ＭＤＭ４複合体形成の崩壊の結果、６１５ｎｍでのドナー発光が増大する。レシオメトリックＦＲＥＴアッセイの読み取り値は、時間分解モードで測定した２つの異なる蛍光シグナルの１５個の生データから計算する（計数率６６５ｎｍ／計数率６１５ｎｍ×１０００）。アッセイは以下の手順に従って行うことができる。試験は、総体積３．１μｌで、１５３６ウェルの白色マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ ＧｍｂＨ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ中で希釈した１００ｎｌの化合物（最終ＤＭＳＯ濃度３．２％）と、反応緩衝液（ＰＢＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．００１％Ｎｏｖｅｘｉｎ（タンパク質の溶解性および安定性を高めるように設計された炭水化物ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）からなる；Ｎｏｖｅｘｉｎ Ｌｔｄ．、ａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ゼラチン０．０１％、０．２％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭ ＤＴＴ）中の２μｌのユーロピウム２０標識ストレプトアビジン（最終濃度２．５ｎＭ）とを組合せ、その後に、アッセイ緩衝液中で希釈した０．５μｌのＭＤＭ２−ＢｉｏまたはＭＤＭ４−Ｂｉｏ（最終濃度１０ｎＭ）を添加することによって行う。溶液を、室温で１５分間プレインキュベートし、その後に、アッセイ緩衝液中の０．５μｌのＣｙ５−ｐ５３ペプチド（最終濃度２０ｎＭ）を添加する。室温で１０分間インキュベートして、プレートを読む。試料を測定するために、以下の設定３０のＡｎａｌｙｓｔＧＴマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する：ダイクロイック���ラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍ、および発光アクセプター６６５ｎｍ。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用するカーブフィッティングにより計算する。指定がない限り、試薬は、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから購入する。
【００５２】
ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、以下の式（Ｉ）の化合物であってよい：
【００５３】
【化４】
0006532878.tif 000005
［式中、
ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ４は
Ｈ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
からなる群から選択され；
Ｒ６は独立に
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−
（Ｒ’）２Ｎ−
からなる群から選択され；
Ｒ７は独立に
Ｒ’Ｏ−
（Ｒ’）２Ｎ−
からなる群から選択され；
各Ｒ’は独立に
Ｈ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルケニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
からなる群から選択され；
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１は独立に
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
からなる群から選択され；
ｎは０から２であり；
Ｒ２は
（Ａ）イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してパラ位が（Ｒ３）２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルであって、
ここで、Ｙは存在しない（結合）か、もしくは
（Ｒ３）２Ｎ−Ｙ−は
【００５４】
【化５】
0006532878.tif 000006
から選択され、前記フェニル、２−ピリジルもしくは３−ピリジルは、任意に、
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−および
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されているフェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジル；
または
（Ｂ）イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してパラ位が、
シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
（Ｃ−結合）−ヘテロシクリル−
から選択される置換基で置換されているフェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルであって；
ここで（Ｃ−結合）−ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロもしくはシアノから選択される１〜４個の置換基によって置換されており；
任意に、
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
（Ｃ−結合またはＮ−結合）ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されているフェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジル；
または
（Ｃ）イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してオルト位がＲ３Ｏ−で置換されており、パラ位もしくはメタ位が、メチル、クロロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−もしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル；
（Ｄ）
【００５５】
【化６】
0006532878.tif 000007
から選択される（Ｃ−結合）−ヘテロ環であって、
ここで、Ｚは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、
任意に
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されている（Ｃ−結合）−ヘテロ環；
（Ｅ）５位が
【００５６】
【化７】
0006532878.tif 000008
で置換されているピラジン−２−イル；
（Ｆ）６位が
【００５７】
【化８】
0006532878.tif 000009
で置換されているピリダジン−３−イル；
または
（Ｇ）５位が
【００５８】
【化９】
0006532878.tif 000010
（式中、
各Ｒ３は独立に
Ｈ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル
（Ｒ５）２Ｎ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
（Ｒ５）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
（Ｒ５）２Ｎ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
（Ｒ５）２Ｎ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
（Ｒ５）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシカルボニル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
（Ｒ５）２Ｎ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるか、もしくは
ハロゲン−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、または
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一緒になって、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含む３〜９員ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環は非置換であるか、もしくは
ハロゲン−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
ヘテロシクリル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ５は独立に
Ｈ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−
から選択されるか、または
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一緒になって、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含む３〜９員ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環は非置換であるか、もしくは
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）で置換されているピリミジン−２−イル
から選択され；
ただし、ＺがＣＨ２であり、ｎが０または１であり、存在するならばＲ１がオルト−クロロであり、Ｒ２が
パラ−Ｃ１〜Ｃ３〜アルキル−フェニル−
パラ−（ハロ−Ｃ１〜Ｃ３〜アルキル）−フェニル−
パラ−Ｃ１〜Ｃ３〜アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−（Ｃ１〜Ｃ３〜アルコキシ−カルボニル）−フェニル−
パラ−（ヒドロキシ−カルボニル）−フェニル−
から選択され、
ここで、フェニルが任意に１〜２個のさらなる置換基で置換され、前記置換基が独立にハロおよびメチルから選択される場合、
Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではなく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、
ヘテロ環とは、不飽和、飽和または一部飽和の環または環系であって、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個の環原子を含み、かつ少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ＮおよびＳも任意に酸化されていてもよく、特記しない限り、ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子において結合していてよい、環または環系を意味する]。化合物は、ＷＯ２０１１／０７６７８６において説明されるように合成され得る。該参考文献は、化合物候補の具体的な例も含む。
【００５９】
ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤はまた、以下の式（ＩＩ）の化合物であってもよい：
【００６０】
【化１０】
0006532878.tif 000011
［式中、
Ａは
【００６１】
【化１１】
0006532878.tif 000012
から選択され；
Ｂは
【００６２】
【化１２】
0006532878.tif 000013
から選択され；
各Ｒ１は独立にハロおよびメチルから選択され；
Ｒ２はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され；
Ｒ３はイソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、またはＲ３は、
【００６３】
【化１３】
0006532878.tif 000014
であり、
ここで、Ｒ２２はＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯＭｅおよびＮＨＣＯＨから選択され；
Ｒ４は
【００６４】
【化１４】
0006532878.tif 000015
（式中、
Ｒ１５は独立にＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＨから選択され；
Ｒ１６はＨ、任意に１または２個のＯＨで置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−モルフォリニル−４−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル−カルボニル、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２ＣＮ、メチル−イミダゾリル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１７はＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＮから選択され；
Ｒ１８はＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０およびアゼチジン−１−イルから選択され、前記アゼチジン−１−イルがＯＨでまたはＣＨ３およびＯＨの両方で置換され；
Ｒ１９はＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ２０ はＨ、ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２１ は−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＣＮから選択される）から選択され、
Ｒ５は
Ｈ、
ヘテロシクリル１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−が、任意に、独立にＯＨ、＝Ｏから選択される１個または２個の置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、
ヘテロシクリル１−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であって、ヘテロシクリル１−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−の前記アルキルが、任意に１個または２個のＯＨで置換されており、前記ヘテロシクリル１が、任意にメチルまたはエチルで置換されていてもよいヘテロシクリル１−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、および
シアノ
から選択され；
Ｒ６は
Ｈ、
任意に（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
任意に（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
ハロ、
Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
シアノ、
Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール２
から選択され；
Ｒ７は
Ｈ、
ハロ、および
任意に（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
から選択され；
各Ｒ８は独立にＨ，メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−から選択され、前記メチルまたはエチルは任意に１個、２個または３個のフルオロ置換基で置換されており；
各Ｒ９は独立にＨ，メチルまたはエチルから選択され；
各Ｒ１０は独立にＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは任意に、独立にメトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから選択される１個または２個の置換基で置換されており；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に結合して、環炭素原子、および任意に、独立にＮ、ＯもしくはＳから選択される１個の環ヘテロ原子をさらに含む飽和５員もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、ここで環がＳ原子を含み、前記Ｓが任意に１個もしくは２個のオキソ置換基で置換されており；
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロであり；
Ｒ１２はＨまたはハロであり；
Ｒ１３はＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）から選択され；
Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９（Ｒ１０）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
各Ｒ２３は独立にＨ、ハロ、シクロプロピルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ヘテロシクリル１は、環炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する、３員、４員、５員または６員の完全飽和または部分不飽和の単環式の基であり；
ヘテロアリール２は、５員または６員の完全不飽和の単環式の基であって、環炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｓ原子の総数が１を超えず、環Ｏ原子の総数が１を超えない、基であり；
ｍは０、１または２である］。
【００６５】
＊は、分子の残りの部分への結合点を示す。式ＩＩの化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０６５５に開示されるプロセスにより調製され得る。Ｍｄｍ２阻害剤のさらなる具体的な例を本明細書において提示する。
【００６６】
詳細には、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、式（ＩＶ）の（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（化合物Ａ、ＣＧＭ０９７またはＮＶＰ−ＣＧＭ０９７）である。
【００６７】
【化１５】
0006532878.tif 000016
【００６８】
一実施形態では、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、特許請求の範囲または項目において定められているような、化合物の一覧またはその医薬的に許容される塩から選択される。さらに、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
からなる群から選択され得る。
【００６９】
別の実施形態では、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、
【００７０】
【化１６】
0006532878.tif 000017
からなる群から選択される化合物である。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンである。
【００７２】
本開示では、ＡＬＫ阻害剤は、キャリパーモビリティーシフトアッセイ（Caliper mobility shift assay）で測定して、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０でＡＬＫを阻害する化合物であり得る。キャリパーモビリティーシフト技術は、キャピラリー電気泳動と同様に、電場における様々な電荷およびサイズの粒子の分離に基づいている。キャリパーキナーゼアッセイは、蛍光標識したペプチドをキナーゼ基質として利用する。反応の経過中におけるペプチドのリン酸化によって、負電荷がリン酸によりさらに付加され、それ故、リン酸化ペプチドからの分離が可能になる。標識ペプチドの分離および検出の両方を、キャリパーラブチップ（Caliper Lab Chip）の微小流体システムで行う。このラブチップは、同時に１２個のサンプルの並行分析を可能にする１２個の「ストロー（sippers）」を有する。非リン酸化ペプチド（基質）およびリン酸化ペプチド（生成物）の両方を測定すること、ならびに分離を行うことで、読み取りが蛍光化合物による干渉に対して相対的に非感受性になるということから、結果的にこのアッセイの優れたデータ品質がもたらされる。一般的なアッセイ手順は、化合物希釈液又は純ＤＭＳＯをそれぞれ０．０５０μＬ含む総体積９μＬ中で６０分間３０℃で行うことができる。反応は、停止液１６μＬ（へぺス１００ｍＭ、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、０．１％（ｖ／ｖ）コーティング試薬（Coating reagent）、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ３５）を加えることで終止することができる。反応終止後、解析のため、キャリパーラブチップ３０００ワークステーション（Caliper LabChip 3000 workstation）にプレートを移す。化合物の酵素活性に対する効果を、当該化合物の存在および非存在下での線形加速曲線（linear progress curves）から得て、常時１回の読み取りで決定する（エンドポイント測定）。
【００７３】
それはまた、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であってもよい：
【００７４】
【化１７】
0006532878.tif 000018
［式中、
Ｗは
【００７５】
【化１８】
0006532878.tif 000019
であり；
Ａ１およびＡ４は独立にＣまたはＮであり；
各Ａ２およびＡ３はＣであるか、またはＡ６およびＡ７が環を形成する場合、Ａ２およびＡ３のうち１つがＮであり；
ＢおよびＣが独立に、Ｎ、−ＮＨ、ＯまたはＳを含む任意に置換された５〜７員の環状炭素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２であるか、もしくは任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか；またはＲ１およびＲ２のうち１つがＨであり；
Ｒ３は（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は独立に、任意に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３もしくはＸであるか；またはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は独立にＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は独立にＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロまたはＸであるか、またはＲ１およびＲ２が環を形成し、かつＲ８およびＲ９のうち１つがＸである場合、Ｒ８およびＲ９のうち１つがＨであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２、もしくはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、もしくはＲ９およびＲ１０は、炭素原子に結合する場合、Ｎ、−ＮＨ、−ＮＲ１Ｏおよび／もしくはＳを含む任意に置換された５〜７員の単環式もしくは縮合された環状炭素、アリール、もしくはヘテロアリールもしくはヘテロ環を形成してもよいか；またはＮに結合する場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、任意に置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の環状炭素、もしくはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜７員のヘテロ環；アリールもしくはヘテロアリールであるか；またはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、任意に置換されている３〜１２員の環状炭素、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくはヘテロ環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくはヘテロ環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３またはその両方に結合している]。
【００７６】
上記の式（１）において、Ｒ１はハロもしくはＣ１〜６アルキルであってもよく；Ｒ２はＨもしくはＮＨ２であるか；または、Ｒ１およびＲ２が一緒に、１〜３個の窒素原子を含む任意に置換された５〜６員のアリール、もしくはヘテロアリールもしくはヘテロ環を形成する。他の例では、式（１）のＲ３はＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ1〜２Ｒ１２、またはシアノであってもよく；Ｒ１２はＣ1〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル（ピペリジン−４−イルならびに他の関連する構造および位置異性体を含むが、これらに限定されない）、モルフォリニルまたはアゼチジニルである。さらに他の例では、式（１）中のＲ５、Ｒ５’、Ｒ７およびＲ１０は独立にＨであり、ｎは０である。別の例では、式（Ｉ）中のＲ６はハロまたはＯＲ１２であってもよく、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｖ）のＡＬＫ阻害剤化合物は、
【００７８】
【化１９】
0006532878.tif 000020
ＩＵＰＡＣ名称  ５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンとしても知られているか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００７９】
別の実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、
【００８０】
【化２０】
0006532878.tif 000021
からなる群から選択される化合物とすることができる。
【００８１】
本開示によると有用なＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および関連するマウスmurine double minute twoホモログ阻害剤（「ｍｄｍ−２」とも称され、または「Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤としても知られている）の中からは、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７；Ｃａｙｌｉｎ−１、Ｃａｙｌｉｎ−２、ＨＬＩ３７３、Ｎｕｔｌｉｎ−３；ＳＣ２０４０７２またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００８２】
本開示の一実施形態では、有効量のＡＬＫ阻害剤、ＬＤＫ３７８（セリチニブ）すなわち５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩と、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７；Ｃａｙｌｉｎ−１、Ｃａｙｌｉｎ−２、ＨＬＩ３７３、Ｎｕｔｌｉｎ−３；ＳＣ２０４０７２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤またはその薬学的に許容される塩、または例えばＬＧＸ８１８から選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤との組合せ医薬は、神経芽腫、転移性神経芽腫、変異神経芽腫、黒色腫、転移性黒色腫および変異黒色腫を含むがこれらには限定されない癌の治療において予想外の改善をもたらす。
【００８３】
一実施形態によると、ＡＬＫ阻害剤の、本発明の組合せにおいて用いられる際に有用な１つのＨＤＭＡ−２／ｐ５３阻害剤（もしくは関連Ｍｄｍ−２阻害剤）、例えばＬＤＫ３７８は、以下の化学式：
【００８４】
【化２１】
0006532878.tif 000022
を有する８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミドである。ＷＯ２００９／１４１３８６の実施例１２７は、化合物構造ならびにその作製方法を開示する。化合物は、機能獲得変異、ＦＧＦＲ３−Ｙ３７３ＣおよびＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅをそれぞれ持つ２つのｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞株、ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において、ＦＧＦＲ１〜４に対し非常に選択的な低分子量阻害剤である。
【００８５】
本開示によるＢＲａｆ阻害剤は、例えば、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−フルオロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｒ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；およびベムラフェニブ、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物であり得る。
【００８６】
より具体的には、ＢＲａｆ阻害剤は、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート、メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメートもしくはベムラフェニブ、またはその医薬的に許容される塩のいずれかであり得る。
【００８７】
具体的な実施形態では、ＢＲａｆ阻害剤は、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＬＧＸ８１８）、またはその医薬的に許容される塩である。それは、式（ＶＩ）：
【００８８】
【化２２】
0006532878.tif 000023
の構造を有する。
【００８９】
本開示はさらに、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む併用製剤または医薬組成物に関する。
【００９０】
一実施形態では、本開示は、（ｉ）組合せパートナー（ａ）の１つ以上の単位剤形と、（ｉｉ）組合せパートナー（ｂ）の１つ以上の単位剤形とを含む、併用製剤に関する。本開示は、特に、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防に有用な組合せ医薬に関する。
【００９１】
本開示はまた、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬であって、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製に使用するための組合せ医薬に関する。
【００９２】
本開示はまた、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤もしくは（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組合せ医薬であって、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防に有用な組合せ医薬に関する。
【００９３】
本開示はさらに、増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製のための、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７を含む群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤もしくは（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との使用に関する。
【００９４】
本開示は、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体と含む組合せ医薬を、合わせて増殖性疾患、または癌に対して治療的に有効な量で、増殖性疾患、すなわち癌がある対象に投与するステップを含む、前記対象を治療する方法に関する。
【００９５】
本開示はさらに、（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３（もしくは関連ＨＤＭ−２／ｐ５３）阻害剤もしくは少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、任意に少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物の製剤において使用される組合せを治療薬として、増殖性疾患の進行の遅延または治療に使用するために、治療薬の同時の、別個のまたは逐次の投与のための指示書と一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【００９６】
上記の組合せは、特に増殖性疾患を治療または予防するための、同時の、別個のまたは逐次の投与にも提供される。
【００９７】
任意に別の化学療法剤を含む本開示による２つの化合物の組合せは、増殖性疾患、または癌の治療に使用することができる。増殖性疾患の性質は、多因子性である。ある特定の状況下では、様々な作用機構を有する薬剤を組合せてもよい。しかし、様々な作用様式を有する治療薬の任意の組合せを検討することだけでは、必ずしも有利な効果を伴う組合せをもたらすとは限らない。本開示の組合せ医薬の投与は、本開示の組合せに使用される医薬的な治療薬のうちの１つだけを用いる単剤療法と比較して、有益な効果、例えば相乗的治療効果、例えば、症状の緩和、進行の遅延または阻止をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、生活の質の向上または罹患率の減少をもたらし得る。さらなる利点は、本開示の組合せの治療薬をより低用量で使用できること、例えば、多くの場合において、必要とされる投与量がより少なくて済むだけでなく、適用される頻度もより少なくて済み、または、組合せパートナーのうちの１つだけで観察される副作用の発生率を減少させるように使用可能であることである。このことは、治療の対象となる患者の要望や要求に合致する。
【００９８】
任意の開示実施形態における組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）は、好ましくは、合わせた（予防的にまたは特に治療的に）活性があるように製剤化または使用される。これは、特に少なくとも１つの有益な作用、例えば組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）の作用を互いに増強し合う作用、特に相乗作用、例えば相加作用を超える作用、さらに有利な作用（例えば、単一の化合物のいずれにも見出されないさらなる治療効果など）、より少ない副作用、組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）の一方もしくは両方の非有効投与量での組合せ治療効果、ならびに非常に好ましいこととして、組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）の明白な相乗作用が存在することを意味する。例えば、化合物は、治療すべき温血動物、特にヒトに、（好ましくは相乗的な）相互作用（合わせた治療効果）を現すのに好適な時間間隔で、別々にまたは逐次に（経時的にずらした様式、特に順序立てた様式で）与えられてもよい。合わせた治療効果は、とりわけ、少なくとも特定の時間間隔の間、治療すべきヒトの血液中に両化合物が存在することを示す血中レベルを追跡することによって判定できるが、これは、たとえ両化合物が同時に血液中に存在していなくとも、それらが、合わせると活性があるケースを除外するものではない。
【００９９】
本開示の一実施形態では、本開示の組合せは、増殖性疾患、または癌を治療するために使用することができる。癌は、原則として、変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む任意の癌であり得る。これは、ＡＬＫの活性化または高活性をもたらす任意の遺伝子変異（genetic change）が、健常対照におけるＡＬＫの活性と比して、本開示の組合せでの治療に適していることを意味する。特に、変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、限定されないが、Ｆ１１７４Ｌ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｆ１２４５Ｖ、Ｆ１１７４Ｖ、Ｄ１０９１Ｎ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｆ１１７４Ｉ、Ｌ１１９６ＭもしくはＦ１２４５Ｃのアミノ酸変化（amino acid changes）、またはＥＭＬ４−ＡＬＫもしくはＮＰＭ１−ＡＬＫを含む増幅および転座変異をもたらす、点変異などの活性化変異を含むＡＬＫを指す。前記変異を伴う（harboring）癌は、例えば、神経芽腫、肺癌または黒色腫であり得る。
【０１００】
一実施形態では、癌は神経芽腫である。癌はさらに、再発または高リスク神経芽腫であり得る。再発神経芽腫とは、患者がすでに適切な治療、すなわち、ＡＬＫ阻害剤単独、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤単独、または別の化学療法剤による治療を受けているものの、当該癌が再発または進行したことを意味する。高リスク神経芽腫は、以下の神経芽腫を意味する：
病期２Ａまたは２ＢおよびＭＹＣＮ増幅あり
病期３およびＭＹＣＮ増幅あり
病期３の生後１８カ月以上の小児、ＭＹＣＮ増幅なし、および好ましくない病理組織診断あり
病期４の生後１２カ月未満の小児、およびＭＹＣＮ増幅あり
病期４の生後１２カ月〜１８カ月の小児、ＭＹＣＮ増幅および／または複相性および／または好ましくない組織診断あり
病期４の生後１８カ月以上の小児
病期４ＳおよびＭＹＣＮ増幅あり、ここで、病期２〜４Ｓは、国際神経芽腫病期分類システム委員会（International Neuroblastoma Staging System Committee（ＩＮＳＳ））システムに基づき分類される。
【０１０１】
一実施形態では、組合せは、小児患者、すなわち２０歳未満の患者を治療するために使用される。小児期癌（childhood cancer）（小児癌（pediatric cancer）としても知られている）が治療される場合、小児患者の年齢は、０〜１４歳（同年齢を含む）、すなわち１４歳１１．９カ月まで含まれ得る。小児患者の年齢および／または小児期癌はまた、１５〜１９歳の若年成人も含み得る。
【０１０２】
別の実施形態では、癌は肺癌である。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、癌は黒色腫である。
【０１０４】
最良の治療結果は、機能性ｐ５３またはｐ５３ｗｔを有する癌において得られる。
【０１０５】
一実施形態では、本開示の組合せを含む組合せ療法が、ＬＤＫ３７８、クリゾチニブによる単剤療法、またはクリゾチニブに対して抵抗性である患者と比較して、増殖性疾患の治療または予防において予想外の改善をもたらすことが発見された。同時、逐次または別々に投与される場合、ＡＬＫ阻害剤およびＨＤＭＡ−２／ｐ５３レセプター阻害剤は細胞増殖を阻害するように相乗的に相互作用する。
【０１０６】
したがって、本開示は、併用製剤もしくは医薬的に多剤配合剤、またはかかる製剤の組合せおよび組合せなど、同時または逐次使用のための組合せ製品に関する。
【０１０７】
本開示の組合せ療法では、本開示により有用な化合物は、同じまたは異なる製造者によって、製造および／または製剤化されてもよい。さらに、組合せパートナーは、（ｉ）医師への組合せ製品の販売前（例えば、本開示の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に、医師自らによって（または医師の指導に基づき）；（ｉｉｉ）例えば本開示の化合物および他の治療薬の逐次投与の間に、患者自らで、一緒に合わせて組合せ療法のかたちにしてもよい。
【０１０８】
一実施形態では、同時または逐次のそれぞれの場合における（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤もしくはその医薬的に許容される塩と（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤との使用、またはＡＬＫ阻害剤とＢｒａｆ阻害剤との使用に関する情報を含むデータキャリアが提供される。例えば、製品情報リーフレットもしくはラベル、包装、パンフレットまたはウェブページ上の指示書の形態でのデータキャリアは、癌の治療のために、（ｉ）式Ｉもしくは式ＩＩのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と（ｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与するための指示を与えるために使用され得る。データキャリアは、組合せの２つのパートナーが、一体として製剤化されず、別々に供給もしくは販売される場合に特に有用である。それぞれのパートナーは、データキャリアとともに供給されるか、または本開示の組合せ医薬に組合せパートナーを使用する可能性に関して通知または指示するデータキャリアが、当該パートナーとは切り離されたかたちで、または別途提供されてもよい。データキャリアは、両パートナーが一体として供給または販売される、多剤配合剤または状況においても同じ目的で使用され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、上記の組合せ医薬、使用、投与、組成物、方法、製品または製剤のいずれについても、１つ以上の他の（例えば第３の）併用剤、特に化学療法剤を投与することをさらに伴う。したがって、本開示は、さらなる実施形態において、組合せ医薬、特に、治療的に有効な量の（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤と（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤、または治療的に有効な量の（ａ）ＡＬＫ阻害剤および（ｂ）Ｂｒａｆ阻害剤もしくはその医薬的に許容される塩をそれぞれと、少なくとも１つの第３の治療的に活性のある薬剤（併用剤）を含む医薬組成物または製品に関する。追加的な併用剤は、好ましくは、抗癌剤および抗炎症剤からなる群から選択され、特に抗癌剤である。また、この場合、本開示によりそれに対応する組合せを形成する組合せパートナーを混合することで、配合医薬組成物を形成してもよく、またはそれらは別々にもしくは対で（すなわち、他の薬物（複数可）の前、同時もしくは後に）投与されてもよい。
【０１１０】
本開示の組合せに添加することができる併用剤候補は、
【０１１１】
【化２３】
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からなる群から選択される構造のものである。
【０１１２】
本開示による組合せ製品は、それとは別にまたは加えて、特に癌療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組合せて投与することができる。上記した通り、他の治療戦略の状況において、補助療法が可能であるように、長期療法も同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、または、例えば、リスクのある患者における、化学予防的治療でもある。
【０１１３】
併用剤として、抗癌剤（例えば、化学療法用）候補としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物；Ｆｌｔ-３の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、血管新生抑制性ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物（以下に定義）；光感作性化合物が含まれるが、これらには限定されない。さらに、代替的にまたは加えて、本開示による組合せ製品は、手術、電離放射線、光線力学治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを伴うインプラントを含めた他の腫瘍治療手法と組合せて使用することも可能であり、または、放射線増感剤として使用することもできる。
【０１１４】
確立された試験モデルにより、本開示の組合せが、本明細書中で前述の有益な効果をもたらすことを示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を立証するために、関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。本開示の組合せの薬学的活性は、例えば、臨床研究または以下に実質的に記載されているような試験手順で実証することができる。
【０１１５】
適した臨床試験は、特に、例えば、増殖性疾患の患者における非盲検用量漸増試験である。当該試験は、特に、本開示の組合せの治療薬の相乗作用を立証する。増殖性疾患に対する有益な効果は、それ自体が当業者に既知のこうした試験の結果から直接確認できる。そのような試験は、いずれかの治療薬を使用した単剤療法の効果と本開示の組合せの効果とを比較するのに特に適している場合がある。
【０１１６】
１つ以上の構成成分間の相乗的な相互作用、効果についての最適範囲および効果についての各構成成分の絶対用量の範囲を特定することは、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量についての構成成分を、治療を必要とする患者に投与することによって確実に測定することができる。
【０１１７】
別個の実施形態では、本開示は、（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩をそれぞれ含む、ヒト投与のための相乗的組合せを提供する。同様に、本開示は、（ａ）ＡＬＫ阻害剤および（ｂ）Ｂｒａｆ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩をそれぞれ含む、ヒト投与のための相乗的組合せを提供する。特定の実施形態では、相乗的組合せは、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩と、（ｂ）ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７からなる群から選択される少なくとも１つのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤または（Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから選択される少なくとも１つのＢＲａｆ阻害剤もしくはその医薬的に許容される塩とを含む。組合せは、任意に、少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含むことができる。組合せパートナーは、相乗的相互作用を確認するために用いられる、例えば下記の実施例に記載されるような腫瘍モデルにおいて観察される範囲に一致する組合せ範囲（ｗ／ｗ）内にあってもよい。
【０１１８】
本開示の１つの目的は、本開示の組合せを、増殖性疾患に対して合わせると治療的に有効な量で含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナー（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤、または（ａ）ＡＬＫ阻害剤および（ｂ）Ｂｒａｆ阻害剤は、単一の製剤もしくは単位剤形のいずれか投与されるか、並行して、但し、任意に別個に投与されるか、または任意の適切な経路で逐次投与され得る。単位剤形は多剤配合剤であってもよい。
【０１１９】
両組合せパートナーの分離投与のための、または多剤配合剤での投与のための医薬組成物、すなわち、本開示の組合せを含む単一の生薬組成物は、実質的に既知の方法で調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への、例えば経口または直腸などの経腸および非経口投与に適切なものであり、例えば上述のように、治療的に有効な量の少なくとも１つの薬理活性組合せパートナー単独、または特に経腸または非経口用途に適した１つ以上の医薬的に許容される担体との組合せを含む。新規医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは約１％から約６０％の治療剤（複数可）を含み得る。経腸または非経口投与のための適切な医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐剤のような単位剤形のもの、またはアンプル剤である。別途記載されなければ、これらは、例えば様々な従来の混合、粉砕、直打、顆粒化、糖衣、溶解、凍結乾燥工程、または当業者にとって容易に明らかな製造技術によって実質的に既知の方法で調製される。複数の投与単位の投与によって必要有効量が得られるので、各剤形の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含有量は、それ自体が有効な量である必要はないことが分かる。
【０１２０】
薬剤の組合せまたは薬剤の組合せの個々の薬剤を含む単位剤形は、微小錠剤の形態でカプセル、例えばゼラチンカプセルに封じ込められてもよい。この目的で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬ（商標）として既知の硬質ゼラチンカプセルのような、医薬製剤に使用されるゼラチンカプセルを使用することができる。
【０１２１】
本開示の単位剤形は、任意に、医薬品に使用される従来の付加的な担体または添加剤をさらに含んでもよい。そのような担体の例には、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤（glidant）、安定化剤、ならびに賦形剤、希釈剤、着色料、香味料および保存剤が含まれるが、これらには限定されない。当業者は、剤形の特定の所望の性質に関して、日常の実験で負担なく前記担体の１つ以上を選択することができる。用いる各担体の量は、当該技術分野における従来の範囲内で変化させてもよい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている以下の文献は、経口剤形を製剤化するために用いる技術および添加剤を開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association （2003）； およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins （2003）を参照。これらの任意の付加的な従来の担体は、造粒前もしくは造粒中に１つ以上の従来の担体を初期混合物に組み込むことによって、または経口剤形中において、薬剤の組合せもしくは薬剤の組合せの個々の薬剤からなる顆粒に、１つ以上の従来の担体を組み合わせることによって、経口剤形に組み込んでもよい。後者の実施形態では、組み合わせた混合物は、例えばＶブレンダーを通してさらに混合し、その後錠剤、例えば一体型錠剤へ圧縮もしくは成形しても、カプセルでカプセル化しても、またはサッシュに充填してもよい。
【０１２２】
医薬的に許容される崩壊剤の例には、これらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（商標）；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆ポリサッカライド；ならびにグアーガムが含まれる。崩壊剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する。
【０１２３】
医薬的に許容される結合剤の例には、これらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）のＡＶＩＣＥＬ（商標）ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース  ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース  Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ. （Ｍｉｄｌａｎｄ, ＭＩ）のＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）；ショ糖；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンが含まれる。結合剤は、例えば、組成物の約０重量％から約５０重量％；例えば２〜２０重量％の量で存在し得る。
【０１２４】
医薬的に許容される潤滑剤および医薬的に許容される滑剤の例には、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、デンプン、タルク、三塩基カルシウムホスフェート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースが含まれる。潤滑剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態では、潤滑剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在し得る。滑剤は、約０．１重量％から約１０重量％の量で存在し得る。
【０１２５】
医薬的に許容される賦形剤および医薬的に許容される希釈剤の例には、これらに限定されないが、製菓用砂糖、圧縮可能な砂糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、ショ糖およびタルクが含まれる。賦形剤および／または希釈剤は、例えば組成物の約０重量％から約８０重量％の量で存在し得る。
【０１２６】
一実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性疾患の治療または予防のための医薬組成物または医薬の調製に使用するための本開示の組合せに関する。一実施形態では、増殖性疾患は癌、特に神経芽腫または黒色腫である。
【０１２７】
本開示によると、本開示の組合せの組合せパートナーの各々の治療的に有効な量は、同時に、または逐次に、任意の順序で投与されてもよいし、成分は、別々に、または多剤配合剤として投与されてもよい。例えば、本開示による増殖性疾患を治療する方法は、同時に、または任意の順序で逐次に、合わせると治療的に有効な量、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書に記載される量に対応させた投与量で毎日または断続的に（ｉ）遊離形態または医薬的に許容される塩の形態にある第１の薬剤（ａ）の投与すること、および（ｉｉ）遊離形態または医薬的に許容される塩の形態にある薬剤（ｂ）の投与することを含む。本開示の組合せの個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時間に別々に、または分離形態でもしくは単一の組合せ形態で同時に投与されてもよい。さらに、「投与すること」という用語は、インビボで組合せパートナーとして転換する組合せパートナーのプロドラッグの使用をも包含する。したがって、本開示は、同時の、または交互の治療の、すべてのそのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、「投与すること」という用語も、相応に解釈すべきである。
【０１２８】
本開示の組合せに用いられる組合せパートナーの各々の有効な投与量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与形態、治療される状態、および治療される状態の重症度に応じて異なってもよい。したがって、本開示の組合せの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含む様々な要因に応じて選択される。通常の技術を有する臨床医または医師であれば、状態の進行を緩和、対処または阻止するのに必要な、単一治療薬（single therapeutic agents）の有効な量を容易に決定し処方することができる。
【０１２９】
毒性なしで効能をもたらす本開示の組合せの組合せパートナーの最適比、個々の投与量、併用投与量および濃度は、治療薬の標的部位への利用能の動態に基づくため、当業者に既知の方法を用いて決定してもよい。
【０１３０】
組合せパートナーの各々の有効投与量は、組合せの他の化合物(複数可)に比べ、化合物(複数可)の一方がより頻繁に投与されることが必要であってもよい。したがって、適切な投与を可能にするため、包装された医薬製品は、化合物の組合せを含む１つ以上の剤形を含んでもよいし、化合物の組合せの一方を含むが組合せの他方の化合物(複数可)を含まない、１つ以上の剤形を含んでもよい。
【０１３１】
本開示の組合せで用いられる組合せパートナーが、単一薬（single drugs）として市販される形態を採った場合、それらの投与量および投与形態は、本明細書に特記しない限り、その市販薬の添付文書（package insert）に提供された情報に従ってよい。
【０１３２】
増殖性疾患の治療のための各々の組合せパートナーの最適投与量は、既知の方法を用いて各個人について経験的に決定でき、疾患の進行度；個人の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；投与の時間および経路；ならびに個人が服用中の他の薬物を含むがこれらに限定されない種々の要因に依存する。最適投与量は、当技術分野において周知である通常の試験や手順を用いて確立されてもよい。
【０１３３】
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わされてもよい各組合せパートナーの量は、治療を受ける個人や特定の投与形態によって異なる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤の組合せを含む単位剤形は、薬剤が単独で投与される場合、典型的に投与される組合せの各薬剤の量を含む。
【０１３４】
投与の頻度は、用いられる化合物、および治療または予防される特定の状態によって異なってもよい。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最小眼の投与量の使用が好ましい。一般に、当業者に既知である、治療または予防される状態に対して適切なアッセイを用いて、患者の治療効果をモニターしてもよい。
【０１３５】
本開示は、さらに、増殖性疾患の進行の遅延または治療を必要とする対象に使用するための、治療薬としての本開示の組合せを、同時に、別個にまたは逐次に投与するための指示と一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【０１３６】
本開示の組合せ製品は、とりわけ、増殖性疾患、特に、固形腫瘍、例えば、黒色腫、結腸癌、肉腫、肺癌、甲状腺癌および白血病に罹患している患者の治療に適切である。本開示は、さらに、神経芽腫または黒色腫に対して合わせると治療的に有効な量で、本開示の組合せを増殖性疾患に罹患した対象に投与することを含む、前記対象を治療する方法にも関する。一実施形態では、組合せ医薬により治療することができる癌は黒色腫である。さらなる実施形態では、癌は、Ｖ６００Ｅ変異を有するＢＲＡＦを含む。さらに別の実施形態では、癌は、機能性ｐ５３またはｐ５３ｗｔを含む。
【０１３７】
本開示の化合物の用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害、あるいは症状の改善、状態の軽減、疾患進行の減速または遅延、あるいは疾患予防などを生じさせる本開示の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療的に有効な量」は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３によって媒介されるおよび／もしくはＡＬＫ活性によって媒介される、または（ｉｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＢＲＡＦの活性（正常もしくは異常）により特徴付けられる状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な改善、阻止、予防および／または軽減する；あるいは(２)ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＢＲＡＦの活性を減少または阻害する；あるいは（３）ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＢＲＡＦの発現；（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３によって媒介されるおよび／もしくはＡＬＫ活性によって媒介される、または（ｉｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＡＬＫの活性（正常もしくは異常）により特徴付けられる障害もしくは疾患を減少または阻害する；あるいは（２）ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＡＬＫの活性を減少または阻害する；あるいは（３）ＨＤＭ−２／ｐ５３および／もしくはＡＬＫの発現を減少または阻害する；のに有効な本開示の化合物の量を指す。本明細書では「治療未満の（subtherapeutic）」用量は、臨床的に満足のいく効果をもたらさない用量をいう。
【０１３８】
本明細書では、用語「対象」は動物を意味する。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。いくつかの実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【０１３９】
ＡＬＫ阻害剤は、適切な対象に対し、１日に体重１ｋｇあたり約０．０５から約５０ｍｇの範囲の有効投与量で、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で、１日に単回または分割用量で投与されてもよい。７０Ｋｇのヒトの場合、好ましい投与量範囲は、１日に約３５〜７００ｍｇになる。ＬＤＫ３７８の１日の用量は例えば７５０ｍｇであってもよい。
【０１４０】
組合せ医薬の式ＩまたはＩＩのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、約５０〜７０ｋｇの対象向けに有効成分（複数可）を約１〜５０００ｍｇの単位投与量で、または有効成分を約１ｍｇ〜３ｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇ投与することができる。式ＩまたはＩＩのＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤は、１日２００ｍｇ〜１６００ｍｇの間、特に２００〜１２００ｍｇの間の用量で投与することができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個別の状態、治療の対象となる障害もしくは疾患または重症度に左右される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医であれば、障害もしくは疾患の進行を阻止、治療または阻害するために必要とされる活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１４１】
本開示のＢＲＡＦ阻害剤は、通常のおよび当該技術分野において既知の許容される様式のうちいずれかにより、治療的に有効な量で投与することができる。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力および他の要因に応じて大いに変化し得る。一般に、満足のいく結果は、体重１ｋｇあたり約０．０３〜３０ｍｇの１日投与量で全身的に得られるものとして示される。より大型の哺乳動物、例えばヒトにおける所定の１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で、好都合には例えば１日あたり４回までの分割用量で、または遅延形態で投与される。経口投与向けの適切な単位剤形は、約１〜５００ｍｇの有効成分を含む。
【０１４２】
一般に、温血動物に適用される活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態；治療しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに用いられる特定の化合物を含む、様々な要因に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医であれば、状態の進行を予防するか、それに対抗するか、それを阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なく有効性をもたらす範囲内の薬物の濃度を最適な精度で実現するには、標的部位に対する薬物の利用能の動態に基づくレジメンが必要となる。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の考察を含む。
【０１４３】
本明細書では、用語「担体」または「医薬的に許容される担体」は、当業者には既知のような、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照）。任意の従来の担体が活性成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１４４】
本開示による組合せ医薬製品（多剤配合剤として、またはキットとして、例えば、多剤配合剤と１つもしくは両方の組合せパートナーについての個々の製剤との組合せとして、または組合せパートナーの個々の製剤のキットとして）は、本開示の組合せと、１つ以上の医薬的に許容される担体材料（担体、添加剤）とを含む。組合せ医薬、または組合せ医薬を構成する組合せパートナーは、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与および直腸内投与など向けに製剤化できる。加えて、本開示の組合せ製品は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない）、または液体形態（溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない）に作製できる。組合せ製品および／またはそれらの組合せパートナーは、従来の製薬業務、例えば滅菌に付してもよく、および／または従来の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１４５】
一実施形態では、医薬組成物は、活性成分を、１つ以上の一般に知られている担体、例えば、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてもまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される１つ以上の担体とともに含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１４６】
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【０１４７】
経口投与用の適切な組成物は特に、多剤配合剤の場合、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態で、１つ以上の組合せパートナー（活性成分）のそれぞれの有効量を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従って製造され、このような組成物は、薬学的に洗練されていて服用しやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上複数の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分（複数可）を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される添加剤との混合で含んでもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管での分解および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を与えるための既知の技法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【０１４８】
非経口組成物、経皮、局所組成物およびその他は、当技術分野で既知の方法で調製することができる。
【０１４９】
以下の実施例は、上述の開示を説明する；しかし、これらは、決して本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組合せ医薬の有益な効果は、関連技術分野の当業者などにとって既知の他の試験モデルによっても決定され得る。
【実施例１】
【０１５０】
神経芽腫におけるＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤
神経芽腫は、幼児期において最も一般的な癌であり、小児期の全癌関連死の１５％を占める。ＭＹＣＮ増幅は、高リスク神経芽腫の主な遺伝子異常であり、不良な転帰と関連している（図１および２を参照されたい）。全ゲノム相関解析により、神経芽腫患者のおよそ１０％において、ＡＬＫの活性化変異および高レベル増幅が確認されている（図３）。さらに、ＡＬＫ変異は、超高リスク神経芽腫患者のサブセットを規定するＭＹＣＮ増幅を伴う可能性がある（図４）。成人の多くのヒト癌においてｐ５３変異が高頻度に観察されるのとは対照的に、小児期癌においてｐ５３の変異はあまり一般的ではなく、神経芽腫の２％未満で報告されている。野生型（ＷＴ）ｐ５３は、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤によるｐ５３シグナル伝達の活性化に必要とされる。これは、神経芽腫がＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤による介入を受けやすい可能性があることを示唆する。本試験（ＡＬＫ＋ＮＢ（ｐ５３ＷＴ）細胞株におけるＬＤＫ３７８およびＮＶＰ−ＣＧＭ０９７）では、概念実証として、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン（ＣＧＭ０９７、化合物Ａ）と併せて、ＡＬＫ阻害剤５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（ＬＤＫ３７８、化合物Ｂ）は、この組合せがＡＬＫ変異およびｐ５３ＷＴの神経芽腫細胞株におけるアポトーシスを促進したことを示した。
【０１５１】
材料および方法
インビトロ実験のための化合物調製
ＬＤＫ３７８（化合物Ｂ）およびＮＶＰ−ＣＧＭ０９７（化合物Ａ）の化合物ストックを、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの最終濃度に調製する。化合物Ａおよび化合物Ｂの作業ストックを適切な細胞培地中に連続希釈し、１０μＭから０．０３９μＭの範囲の最終アッセイ濃度を達成する。
【０１５２】
細胞株および細胞培養
ＡＬＫ＋ＮＢ神経芽腫細胞株は、G. Barone, et al in the journal Clin. Cancer Res., Vol 19, pp 5814-5821 (2013)に開示されている。
【０１５３】
組合せ投与マトリックスにおける細胞増殖
９６ウェルプレートに各ウェル当たり培地１００μｌにつき１０００〜７０００個の細胞の、選択された密度で細胞を播種し、化合物の添加前に一晩インキュベートする。化合物ストックを適切な培地中に新たに調製し、電動マルチチャネルピペット（electronic multichannel pipette）により手動でプレートに添加することを３回繰り返す。細胞を、ＬＤＫ３７８単独で、または１：２に希釈した化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せで、０．０３９μＭから１０μＭの範囲の１０ポイント希釈で処置した。化合物添加時点および治療の所定の時間後、ＡＬＫ＋ＮＢ細胞株プロトコールに従い、細胞レベルパラメータの定量化により細胞の生存率を評価した。プレートを発光プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ４，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。増殖の阻害率（fractional inhibition）をＸＬｆｉｔを使用して算出し、化合物を含まないウェルに対して規準化する。増殖阻害について、阻害を算出する前に、０日目の値を減算する。データは、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｃｈａｌｉｃｅ.ｚａｌｉｃｕｓ.ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｉｎｄｅｘ.ｊｓｐ）により解析し、当該技術分野で既知の方法を用いて増殖阻害、阻害およびＨＳＡ過剰を算出する。
【０１５４】
結果の概要
ＬＤＫ３７８はＡＬＫリン酸化を阻害し、ＣＧＭ０９７は、これらの細胞株におけるｐ５３およびその下流標的遺伝子の誘導を引き起こした（図５）。図５は、ＮＢ−１異種移植片におけるＬＤＫ３７８単剤治療、およびＣＧＭ０９７との組合せ治療についてのデータを要約したものである。ＬＤＫ３７８とＣＧＭ０９７の組合せは、完全なる腫瘍退縮をもたらした。治療終了後、腫瘍は再び増殖し始めた。細胞株ＴＲＰ−５９０Ａ−ＳＨＳＹ５Ｙ−ＸＥＦ（ＡＬＫ  Ｆ１１７４Ｌ変異）を用いても同様の結果が得られた（図６）。持続的治療の下、ＬＤＫ３７８単剤治療群およびＣＧＭ０９７治療群における腫瘍が引き続き増殖した。ＬＤＫ３７８＋ＣＧＭ０９７治療群における腫瘍は、治療の間は小さいままであった。
【０１５５】
図７は、持続的治療の下で、ＬＤＫ３７８単剤治療群と、ＬＤＫ３７８＋ＬＥＥ０１１治療群における腫瘍が４１日目前に再び増殖し始めたことを示す。ＬＤＫ３７８＋ＣＧＭ０９７治療群と、ＬＤＫ３７８＋ＣＧＭ０９７＋ＬＥＥ０１１治療群における腫瘍は、治療の間は小さいままであった。治療終了後、腫瘍は再び増殖し始めた。一方、ＭＹＣＮ増幅神経芽腫細胞株におけるＨＤＭ−２／ｐ５３阻害は、Ｍｙｃｎタンパク質のレベルを有意に低下させた。さらに、ＬＤＫ３７８とＣＧＭ０９７の組合せは、完全なる腫瘍退縮をもたらし、神経芽腫異種移植片モデルの生存を著しく延長した。全般的に、ＬＤＫ３７８とＣＧＭ０９７の組合せは、ＡＬＫ変異およびｐ５３ＷＴの神経芽腫患者のための有効な治療を提供し得る。
【実施例２】
【０１５６】
インビボでの神経芽腫におけるＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤
ＬＤＫ３７８（化合物Ｂ）とＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（化合物Ｃ）との組合せを、ＮＢ−１神経芽腫インビボ異種移植モデルにおいて試験した。一群あたり合計５例の動物を有効性試験に登録した。単剤および組合せ試験について、ＬＤＫ３７８および化合物Ｃの両方について、経口経管栄養を介して動物に投与した。ＬＤＫ３７８は、０．５％  ＣＭＣ／０．５％  Ｔｗｅｅｎ８０中に:製剤し、化合物Ｃは、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中０．５％（ｗ／Ｖ）メチルセルロース中に、遊離塩基として、２０ｍｇ／ｋｇに:製剤した。ＮＢ１モデルについては、移植後１６日目に腫瘍がおよそ２００ｍｍ３に達した。１６日目、担癌マウスを治療群に無作為化した。
【０１５７】
すべての治療群についての投与スケジュールを含む本試験のデザインを表１に要約する。動物の体重を投与日（複数可）に測定し、体重に合わせて用量を調整し、投与容量を１０ｍｌ／ｋｇとした。無作為化の時点において、およびそれ以降は試験期間中週２回、腫瘍の大きさおよび体重を収集した。死亡の発生率、各個体および群の平均体重、ならびに各個体および群の平均の腫瘍体積のデータを、各データ収集日の後に示した。
【０１５８】
【表１】
0006532878.tif 000025
【０１５９】
図８は、ＮＢ−１神経芽腫異種移植片における、ＬＤＫ３７８単剤治療、および化合物Ｃとの組合せ治療についてのデータを要約したものである。２５日目、化合物Ｃは５０．８％のＴ／Ｃをもたらし、ＬＤＫ３７８は２７．６％のＴ／Ｃを示し、ＬＤＫ３７８と化合物Ｃとの組合せは、Ｔ／Ｔ０−３．４％で腫瘍静止をもたらした。ＬＤＫ３７８と化合物Ｃとの組合せでは、ビヒクル治療群に比べて統計的に有意であるが、化合物ＣまたはＬＤＫ３７８単剤療法群では統計的に有意でない（表２）。腫瘍は治療下で持続的な増殖を示した。ＬＤＫ３７８＋化合物Ｃ治療群における腫瘍は、ＬＤＫ３７８単剤療法に比べ、比較的緩慢に増殖する。ＬＤＫ３７８と化合物Ｃとの組合せは、３２日目で、最大で−７．６％の体重減少をもたらし、以後、マウスの体重は回復し始めた。全般的に、ＬＤＫ３７８と化合物Ｃの組合せは、神経芽腫患者、特にＡＬＫ増幅およびｐ５３ＷＴの神経芽腫患者のための有効な治療を提供し得る。
【０１６０】
【表２】
0006532878.tif 000026
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
［２］  （ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にまたは一緒に含む、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］  （ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時または逐次使用のための、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［４］  少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［５］  多剤配合剤の形態である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［６］  ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立して同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパーツの形態である、［１］〜［５］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［７］  医薬組成物の形態である、［１］〜［５］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［８］  （ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて癌の治療に対して治療的に有効な量である、［１］〜［７］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［９］  組合せ製品または医薬組成物の形態である、［１］〜［８］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１０］  医薬品として使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１１］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される、［１０］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬。
［１２］  癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１３］  前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む、［１２］に記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１４］  前記癌が神経芽腫または肺癌であり、特に前記癌が神経芽腫である、［１２］または［１３］に記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１５］  前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、［１４］に記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１６］  前記癌が機能性ｐ５３を含むか、またはｐ５３ｗｔである、［１２］〜［１５］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１７］  前記癌が小児患者にある、［１２］〜［１６］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１８］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される［１２］〜［１７］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１９］  癌の治療のために（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを指示するための、（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に使用することに関する情報を含むデータキャリアの使用。
［２０］  治療的に有効な量の（ｉ）ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
［２１］  前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を含む、［２０］に記載の患者の癌を治療する方法。
［２２］  前記癌が神経芽腫である、［２０］または［２１］に記載の患者の癌を治療する方法。
［２３］  前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、［２０］〜［２２］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法。
［２４］  前記癌が機能性ｐ５３またはｐ５３ｗｔを含む、［２０］〜［２３］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法。
［２５］  癌の治療のための医薬または医薬品の製造のための、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［２６］  医薬品として併用するための、ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩、および（ｉｉ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩。
［２７］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または
【化２４】
0006532878.tif 000027
、Ｃａｙｌｉｎ−１、Ｃａｙｌｉｎ−２、ＨＬＩ３７３およびＳＣ２０４０７２からなる群から選択される化合物である、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］または［１１］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］に記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［２８］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］または［１１］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］に記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［２９］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその医薬的に許容される塩である、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］または［１１］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］に記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３０］  前記ＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその医薬的に許容される塩である、［１］〜［９］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］または［１１］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］に記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３１］  前記未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤が、
【化２５】
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、および５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンからなる群から選択される、もしくはその医薬的に許容される塩である、［１］〜［９］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］、［１１］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３２］  前記未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、もしくはその医薬的に許容される塩である、［１］〜［９］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］、［１１］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］もしくは［２７］〜［３０］のいずれかに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３３］  別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、［１］〜［９］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１０］、［１１］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［１２］〜［１８］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［１９］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載のデータキャリアの使用、［２０］〜［２５］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［２６］もしくは［２７］〜［３２］のいずれかに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３４］  前記治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、［３３］に記載の組合せ医薬、［３３］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［３３］に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［３３］に記載のデータキャリアの使用、［３３］に記載の患者の癌を治療する方法、または［３３］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３５］  前記治療的に活性な薬剤がＣｄｋ１〜６阻害剤、特にＣｄｋ４／６阻害剤、とりわけＣｄｋ４阻害剤である、［３３］もしくは［３４］に記載の組合せ医薬、［３３］もしくは［３４］に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［３３］もしくは［３４］に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［３３］もしくは［３４］に記載のデータキャリアの使用、［３３］もしくは［３４］に記載の患者の癌を治療する方法、または［３３］もしくは［３４］に記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３６］  前記治療的に活性な薬剤が、
【化２６】
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からなる群から選択される化合物である、［３３］〜［３５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［３３］〜［３５］のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、［３３］〜［３５］のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、［３３］〜［３５］のいずれかに記載のデータキャリアの使用、［３３］〜［３５］のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または［３３］〜［３５］のいずれかに記載のＨＤＭ−２／ｐ５３阻害剤。
［３７］  （ｄ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはその医薬的に許容される塩
（ｅ）少なくとも１つのＢｒａｆ阻害剤
（ｆ）またはその医薬的に許容される塩
を含む、あるいはそれらからなる組合せ医薬。
［３８］  前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩である、［３７］に記載の組合せ医薬。
［３９］  前記ＢＲＡＦ阻害剤が、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−フルオロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−３−メタンスルホンアミド−５−メチルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｒ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート；およびベムラフェニブ
からなる群から選択される、［３７］または［３８］に記載の組合せ医薬。
［４０］  前記ＢＲＡＦ阻害剤が、Ｓ）−メチル１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートである、［３７］〜［３９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［４１］  医薬製品または医薬組成物の形態である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［４２］  黒色腫、肺癌または神経芽腫の治療において使用するための、［３７］〜［４１］のいずれかに記載の組合せ医薬。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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