(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006466348.tif 000057
［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はメチルを表し、
各Ｒ５は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２について定義したＣ１〜Ｃ８アルキル基が分枝鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化２】
0006466348.tif 000058
［式中：
Ｒ７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルを表す］
の、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ７が、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲ５が−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
少なくとも１つのＲ８が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項３または４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下：
【表１】
0006466348.tif 000059
0006466348.tif 000060
0006466348.tif 000061
0006466348.tif 000062
0006466348.tif 000063
0006466348.tif 000064
0006466348.tif 000065
0006466348.tif 000066
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＢＶ感染を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＢＶ感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、（ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬を含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルスファミリー（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））の、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４つの重複リーディングフレーム、すなわち、プレコア／コア遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子、ならびにＸ遺伝子を含有する。
【０００２】
感染すると、部分的に二本鎖ＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成した後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生成する。
【０００３】
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部でエピデミックを引き起こし、中国ではエンデミックである。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を生じさせ、慢性感染症は、硬変症および肝細胞癌を発症するきわめて高いリスクと関連している。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露を原因とし、ウイルスのＤＮＡは、血清中ＤＮＡが高力価の慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
【背景技術】
【０００５】
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接的処置の選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、すなわち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
【０００６】
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルにおいて、一種のＨＢＶ阻害薬として確認された（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
【０００７】
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性なスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＢＶ直接抗ウイルス剤が遭遇し得る問題としては、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい有効性、乏しいバイオアベイラビリティ、および合成の困難さがある。
【０００９】
これらの不利点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは安全性用量範囲（ｓａｆｅｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）の増加などの追加的な利点を有するさらなるＨＢＶ阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006466348.tif 000002
［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はメチルを表し、
各Ｒ５は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にさらに関する。
【００１２】
本発明は、医薬品として使用するため、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別のＨＢＶ阻害薬との組合せに関する。
【００１４】
定義
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜３の範囲の数字である。Ｃ１〜３アルキルがさらなる基に結合している場合、それは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を伴う全ての直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む。
【００１５】
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、Ｃ１〜３アルキルおよびブチルなどについて定義される基などの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義される。
【００１６】
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルおよびペンチル、へキシル、２−メチルブチルなどについて定義される基などの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義される。
【００１７】
基または基の一部としてのＣ１〜８アルキルは、Ｃ１〜６アルキルおよびヘプチル、オクチル、ならびにそれらの分枝鎖状構造の異性体について定義される基などの、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義される。
【００１８】
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキルオキシ」という用語は、ＲｃがＣ１〜３アルキルである式−−ＯＲｃを有する基を指す。好適なＣ１〜３アルキルオキシの非限定的な例には、メチルオキシ（メトキシとも）、エチルオキシ（エトキシとも）、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシが含まれる。
【００１９】
オキソ、Ｃ（＝Ｏ）またはカルボニルという用語は、酸素原子に二重結合している炭素原子から構成される基を指す。
【００２０】
ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。好ましいハロゲンはフルオロおよびクロロである。
【００２１】
定義に使用されている任意の分子部分上の基の位置は、化学的に安定である限り、それらの部分上のどこでもよいことに留意するべきである。例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含み、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００２２】
任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上生じる場合、各定義は独立している。
【００２３】
治療的使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものとする。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の調製または精製に用途を見出し得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
本発明の化合物が形成可能な、薬学的に許容されるまたは生理学的に容認できる付加塩形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を使用して簡便に調製することができる。
【００２５】
逆に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００２６】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成可能な水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば
水和物、アルコラートなどである。
【００２７】
本化合物は、その互変異性型で存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性型はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２８】
上で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性体形態という用語は、同一の順序の結合により結合している同一の原子から構成されているが、交換不可能な異なる３次元構造を有する、本発明の化合物が所有し得る可能な全ての化合物を定義する。別段の言及または指示のない限り、化合物の化学名は前記化合物が所有し得る可能な全ての立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、純粋な形態と互いの混合物形態のどちらでも、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２９】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、前記化合物または中間体の同一の基本分子構造の他の鏡像異性体形態またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という表現は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小９０％の１種の異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）を有する化合物または中間体、より特定すると、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という表現は同様に理解されるべきであるが、その場合、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
【００３０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、当技術分野にて既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸または塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発材料を使用するのが有利であろう。
【００３１】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３２】
本発明はまた、本化合物上に生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、以下に限定はしないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下で使用する場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本化合物」という表現または類似の表現は、一般式（Ｉ）（Ｉｂ）の化合物、その塩、立体異性体の形態およびラセミ混合物または任意のサブグループを含むものとする。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
0006466348.tif 000003
［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はメチルを表し、
各Ｒ５は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３５】
一実施形態において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はメチルを表し、
Ｒ５は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つのＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４はメチルを表し、
Ｒ５は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒ２について定義したＣ１〜Ｃ８アルキル基が分枝鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＲ５は−ＯＨである。
【００３９】
副実施形態において、かかる化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３】
0006466348.tif 000004
［式中：
Ｒ７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルを表す］
で表される。
【００４０】
副実施形態において、式（Ｉｂ）［式中、Ｒ７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルを表す］による化合物を提供する。一態様において、１つのＲ８は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００４１】
別の副実施形態において、式（Ｉｂ）［式中、Ｒ７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される］による化合物を提供する。
【００４２】
副実施形態または好ましい実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲にあると想定される。
【００４３】
本発明による好ましい化合物は、表１から選択される製法の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型である。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、治療的または予防的有効量の本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。この文脈における予防的有効量とは、感染するリスクのある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。この文脈における治療的有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。なお一層さらなる態様では、本発明は、本明細書に特定した医薬組成物の調製方法に関し、当該方法は、薬学的に許容される担体を、治療的または予防的有効量の本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物と緊密に混合することを含む。
【００４５】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与のために様々な医薬形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口、経直腸、経皮、または非経腸注射による投与に好適な単一の剤形であるのが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経腸組成物については、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液を調製してもよい。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。使用の直前に液体形態製剤に変換されるように意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に、少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて任意選択的に含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または吹送によって、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。
【００４６】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製周期の阻害薬として活性であり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連の疾患の処置および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連の疾患には、進行性肝線維症と、硬変症、末期肝疾患および肝細胞癌に至る炎症および壊死とが含まれる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、その抗ウイルス特性、特にその抗ＨＢＶ特性のため、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの処置、およびＨＢＶ感染の予防において、ＨＢＶ複製周期の阻害に有用である。本発明は、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶによる感染のリスクがある温血動物、特にヒトを処置する方法にさらに関し、前記方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００４９】
したがって、本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬として使用し得る。医薬としての前記使用または処置方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ感染に感受性のある対象への、ＨＢＶ感染に関連する病態に対抗するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量の全身性投与を含む。
【００５０】
本発明は、ＨＢＶ感染の処置または予防のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００５１】
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多い副用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記副用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化してもよい。
【００５２】
本発明は、本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ薬との組合せにも関する。「組合せ」という用語は、ＨＢＶ感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、（ａ）上に特定した式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）ＨＢＶ感染の処置が可能な少なくとも１種の他の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ薬と呼ぶ）を含有する製品またはキットに関連してもよい。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ薬との組合せに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ薬との組合せに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ薬との組合せに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ薬との組合せに関する。
【００５３】
以前から知られている、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビルまたはこれらの組合せなどの抗ＨＢＶ薬と、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループとの組合せを、併用治療における医薬として使用することができる。
【実施例】
【００５４】
一般的な合成：
この一般的な合成の項においてＲ２で表される置換基には、当業者に不当な負担をかけずに本発明による任意のＲ２置換基に変換するのに好適な、任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物の考えられる合成をスキーム１および２に記載する。
【００５６】
一般式ＩＩのカルボン酸塩化物は、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）のような有機塩基の存在下にて、または別の例として、アニリンＩＩＩを化合物ＩＩの還流トルエン溶液に添加することによって、一般式ＩＩＩのアニリンと選択的に反応させて、化合物ＩＶを得ることができる。化合物ＩＶの残っているスルホン酸塩化物基を、一般式Ｖのアミンとさらに反応させて、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されているように得てもよい。この場合、スルホン酸塩化物ＶＩを、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下にて、または別の例として、Ｎａ２ＣＯ３の存在下にてＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合物中で、一般式Ｖのアミンと反応させる。得られた化合物ＶＩＩを、例えばＨＡＴＵのような活性化試薬およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下で、一般式ＩＩＩのアニリンと結合させる。
【化４】
0006466348.tif 000005
【００５７】
一般式Ｘの化合物の合成経路をスキーム３に記載している。アミノエタノール誘導体ＶＩＩＩを、一般式（Ｉ）の化合物についてスキーム１に記載しているとおりに調製し、ＴＨＦ中ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラートおよびＰＰｈ３で処理してアジリジン誘導体ＩＸに変換する。一般式ＩＸのアジリジンを求核剤Ｎｕと反応させて、一般式Ｘの化合物を得る。このような求核剤（Ｎｕ）の例として、限定はしないが、アンモニア、メタンアミンおよびジメチルアミンがある。アンモニアを使用する場合、得られる第一級アミンは、例えば化合物１および９の合成に使用しているように、例えば塩化アセチルまたはクロロギ酸メチルと反応させることができる。スキーム３に記載した経路に従って合成される化合物の例は、化合物２および３である。
【００５８】
化合物の合成：
ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍ
【００５９】
方法Ｂ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８．０［９０／１０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍ
【００６０】
方法Ｃ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］；９．５［９０／１０］流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃；Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ
【００６１】
方法Ｄ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］；８［１００／０］流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ−ＲＰ１８、５０＊２．１ｍｍ  ５μｍ
【００６２】
方法Ｅ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；停止後時間：０．５分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［１５／８５］〜９．５［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ
【００６３】
方法Ｆ：カラムヒーター（５５℃に設定）を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）にて、流速０．８ｍＬ／分で行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分間で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件を実行し、０．３分間保持した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖ、負イオン化モードで２０Ｖとした。
【００６４】
方法Ｇ：カラムヒーター（５５℃に設定）を備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）にて、流速０．８ｍＬ／分で行った。２つの移動相（Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、２．１分間で１００％Ａおよび０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂへ、続いて０．９分間で０％Ａおよび１００％Ｂへ、０．５分間で５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配条件を実行した。注入量１μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで３０Ｖ、負イオン化モードで３０Ｖとした。
【００６５】
手順Ｓ１：トルエン（１０ｍＬ）中３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、アミン（１．１ｅｑ）を含有するフラスコに添加した。ＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。
【００６６】
手順Ｓ２：チューブに３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびアミン（１．１ｅｑ）を入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。この溶液を撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、混合物を３０分間さらに撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  ａｑ／５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。
【００６７】
手順Ｓ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）との溶液に、アミン（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。
【００６８】
手順Ｓ４：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、アミン（１．１ｅｑ）を含有するチューブに添加した。反応混合物を３時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。
【００６９】
後処理Ｗ１：沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過して採り、ジイソプロピルエーテルですすぎ、真空オーブン内にて５５℃で乾燥した。
【００７０】
後処理Ｗ２：有機層を分離し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製した。
【００７１】
後処理Ｗ３：層を分離し、有機層を、精製のためにシリカゲルカラムに充填した（勾配溶離：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９７：３にて）。
【００７２】
後処理Ｗ４：有機層を分離し、シリカゲルカラムに充填した。混合物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を使用して精製した。
【００７３】
【化５】
0006466348.tif 000006
４−フルオロ−３−メチル−アニリン（９．０４ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（１９．０ｇ、７９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１１０℃で滴加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌し、終夜２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥トルエンで再結晶させて、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（２０ｇ）を得た。３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、４５．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中２−アミノプロパン−１−オール（３．４３７ｇ、４５．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．９４６ｇ）との溶液に滴加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、２時間２０℃に加温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／１〜５０／５０）により精製し、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−ベンズアミド（１５．６ｇ）を得た。ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（４．９１ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−スルファモイル］ベンズアミド（７．８ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（６．１４ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）との溶液にアルゴン下にて−７０℃で滴加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、終夜２０℃に加温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタン（４×４００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／１〜６０／４０）により精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（６．５ｇ）を得た。Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に、ＮＨ３（メタノール中ＮＨ３、８ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた３−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミドを含有する残留物（１７０ｍｇ）を次の工程にそのまま使用した。３−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミド（０．１７ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（０．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）��添加し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）３５％〜６５％、ｖ／ｖ）により精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留水性画分を凍結乾燥で乾燥して化合物１（７０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：５．１４分  ｍ／ｚ：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
【化６】
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Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（０．３０ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）と、メタンアミン（０．１３４ｇ、４．３０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２３ｇ）とを無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。この混合物をオートクレーブに入れ、アルゴン下にて１５０℃で３０分間撹拌した。揮発分を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０７５％ＴＦＡ）１５％〜４５％、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−９００  ＯＨ−陰イオン交換樹脂でｐＨ＝７に調整した。この樹脂を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、残留水性層を凍結乾燥で乾燥して、化合物２（１３０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：４．２７分  ｍ／ｚ：３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７９．１。
【００７５】
【化７】
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Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６１ｇ）とを無水１、４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。この混合物をオートクレーブに入れ、アルゴン下にて１５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーｒ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０７５％ＴＦＡ）２０％〜４５％、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−９００（ＯＨ）陰イオン交換樹脂でｐＨ＝７に調整した。この樹脂を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、残留水性物を凍結乾燥で乾燥して、化合物３を得た。方法Ａ；Ｒｔ：４．４０分  ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９３．２。
【００７６】
【化８】
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２−アミノプロパン−１−オール（２２９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）との混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、３．０５１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和クエン酸（１０ｍＬ）、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。固体を水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、溶液を凍結乾燥で乾燥して、化合物４（７８０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：４．９０分  ｍ／ｚ：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
【化９】
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アミンとしてＤ−アラニノールを用いた、手順Ｓ４（反応時間は３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃）：ピーク：１５２℃。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３６６．１。
【００７８】
【化１０】
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アミンとしてＬ−アラニノールを用いた、手順Ｓ４（反応時間は３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃）：ピーク：１５２℃。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３６６．１。
【００７９】
【化１１】
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ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、次いで１−メトキシプロパン−２−アミン（０．０５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１時間撹拌してから、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去して、化合物５（１２３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：５．３８分  ｍ／ｚ：３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
【化１２】
0006466348.tif 000013
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（２．１７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（０．８２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．３３ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（０．６８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−ブチル］カルバマート（１．００ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−ブチル］カルバマート（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミドのＴＦＡ塩を含有する残留物を、直接次の工程に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミドのＴＦＡ塩（０．７７ｇ）と３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．９８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１５°で１時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０／１００〜１００／０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物６（０．６２ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：５．１８分  ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４０−１．５９（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．８４（ｍ，３Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
【化１３】
0006466348.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（１．０８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、メタンアミン塩酸塩（０．６８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．１６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（０．３４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］カルバマート（１．００ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−４−（メチル−アミノ）−４−オキソ−ブチル］カルバマート（０．５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を直接次の工程に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中、上記の得られた残留物と３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−ベンゼンスルホニルクロリド（０．７１８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去してから、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０／１００〜１００／０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空留去して、化合物７（０．３３ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：４．９８分  ｍ／ｚ：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２１．２。
【００８２】
【化１４】
0006466348.tif 000015
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中４−アミノペンタン酸メチル（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水溶性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、揮発分を真空留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０／１００〜５８／４２）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空留去して、化合物８（０．１８ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：４．２４分  ｍ／ｚ：４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．３４（ｍ，５Ｈ）３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
【化１５】
0006466348.tif 000016
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空留去し、得られた３−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミドを含有する残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。３−［（２−アミノ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（７７．３ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を、飽和クエン酸（１０ｍＬ）、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕ、移動相：ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）３６％〜６６％）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発分を真空留去して、化合物９（２００ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：４．９２分  ｍ／ｚ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４０７．１。
【００８４】
【化１６】
0006466348.tif 000017
３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と３−アミノブタンニトリル（１０２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡを０°で滴加した。混合物を２５℃で８時間撹拌し、次に飽和クエン酸（１０ｍＬ）、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、溶媒を真空留去し、得られた粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕ、移動相：ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）３８％〜６８％）により精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留水性層を凍結乾燥で乾燥して、化合物１０（３００ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：５．２２分  ｍ／ｚ：３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％  ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）により、ラセミ混合物１０を、鏡像異性体１０ａ（方法Ｆ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７５．１）と１０ｂ（方法Ｆ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７５．１とに分離した。ＳＦＣ；カラム：ＡＤ−Ｈ（ｄｉａｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍｌ／分；移動相：３５％  ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）で４．００分保持、１分間で５０％へ、５０％で２．００分保持；温度：４０℃。Ｒｔ：１０ａ（１．７分）、１０ｂ（２．３分）。
【００８６】
化合物１０ａの代替的な合成：
【化１７】
0006466348.tif 000018
化合物４ａ（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９４１μＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴で冷却し、２０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中メタンスルホニルクロリド（３１７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり滴加した。さらに３０分間冷却を続けた。混合物を水（７５ｍＬ）で反応停止し、層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＨＣＬ（１Ｍ、７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、［（２Ｒ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロピル］メタンスルホナート（９１６ｍｇ）を白色の粉末として得た。シアン化ナトリウム（３３．１ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に懸濁させ、これを４０℃に加温した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中［（２Ｒ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロピル］メタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間後、溶液を室温に冷却し、次いで、水（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。まとめた画分を真空濃縮し、真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、化合物１０ａを白色の力（ｐｏｗｅｒ）（２１．４ｍｇ）として得た。
【００８７】
３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリドの合成：
１Ｌ多口フラスコ中で、３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（３２．４ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。この混合物をオーバーヘッドスターラー（２４０ｒｐｍ）で撹拌し、窒素流下で穏やかに還流させた。乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−メチルアニリン（１５．４ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプにて流速２ｍＬ／分で滴加した。添加完了後、反応生成物をさらに３０分間加熱し、次いで、室温までゆっくり冷却した。６０ｒｐｍで終夜撹拌してから、反応混合物を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過して採り、ジイソプロピルエーテルで研和し、真空オーブン内で乾燥させて、固体（３０．９ｇ）を得た。この固体をトルエン（２００ｍＬ）で再結晶させて、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（２２．９ｇ）を得た。
【００８８】
【化１８】
0006466348.tif 000019
アミンとして（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを用いた、手順Ｓ１、後処理Ｗ１に従った合成。方法Ｇ；Ｒｔ：１．６６分  ｍ／ｚ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】
【化１９】
0006466348.tif 000020
アミンとして（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノールを用いた手順Ｓ１、後処理Ｗ１に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９４分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
【００９０】
【化２０】
0006466348.tif 000021
アミンとして３−アミノ−３−メチルプロパン−１−オールを用いた手順Ｓ１、後処理Ｗ２に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８５分  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１。
【００９１】
【化２１】
0006466348.tif 000022
アミンとして２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いた手順Ｓ１、後処理Ｗ１に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８８分  ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
【化２２】
0006466348.tif 000023
アミンとして３−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを用いた手順Ｓ２、後処理Ｗ３に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２８（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９３】
【化２３】
0006466348.tif 000024
アミンとして３−アミノ−３−メチル−１−ブチンを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：１．０１分  ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７４．１。
【００９４】
【化２４】
0006466348.tif 000025
アミンとして４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミドヒドロクロリドを用いた手順Ｓ２、後処理Ｗ３に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８７分  ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）２．３１−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９５】
【化２５】
0006466348.tif 000026
アミンとしてＮ−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルヒドロクロリドを用いた手順Ｓ４（反応時間：３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：１．０６分  ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４６５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚｊ  １Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
【化２６】
0006466348.tif 000027
アミンとしてＮ−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルヒドロクロリドを用いた手順Ｓ４（反応時間：３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：１．０６分  ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４６５．２。
【００９７】
【化２７】
0006466348.tif 000028
化合物１８（２０３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ）（７２６μＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。得られた油をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３０９μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次にクロロギ酸メチル（５２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次にそのままシリカプラグを通して注入し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。画分を減圧濃縮し、得られた残留物を５５℃で２０時間真空乾燥して、化合物１ａを白色の粉末として得た。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８９分  ｍ／ｚ：４４１．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
【化２８】
0006466348.tif 000029
化合物１ｂを、化合物１８ではなく化合物１９から出発して、１ａについて記載したとおりと同様に調製した。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８９分  ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２３．１。
【００９９】
【化２９】
0006466348.tif 000030
ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中化合物２（５２ｍｇ）の溶液に添加し、次いでクロロギ酸メチル（１５．５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。後処理Ｗ４。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９５分  ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４３７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７６−１．０５（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
【化３０】
0006466348.tif 000031
アミンとして６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９９分  ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４３６．２。
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）により、ラセミ化合物２１を鏡像異性体２１ａと２１ｂとに分離した。ＳＦＣ：カラム：ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：２５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）で４分保持、１分間で５０％に増加、５０％で２分保持、温度：４０℃  Ｒｔ：２１ａ（１．９分；（方法Ｇ；Ｒｔ：１．７６分  ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３６．２））；２１ｂ（２．６分；（方法Ｇ；Ｒｔ：１．７６分  ｍ／ｚ：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３６．２））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
【化３１】
0006466348.tif 000032
アミンとして（２Ｒ）−２−アミノプロパンアミドを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ１に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．７７分  ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
【化３２】
0006466348.tif 000033
アミンとして（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミドを使用した手順Ｓ４、後処理Ｗ１に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．７８分  ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７９．１。
【０１０３】
【化３３】
0006466348.tif 000034
アミンとして４−メトキシ−２−ブタンアミンを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９８分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
【化３４】
0006466348.tif 000035
アミンとして３−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８９分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６８−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１０５】
【化３５】
0006466348.tif 000036
アミンとして２−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９２分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
【化３６】
0006466348.tif 000037
アミンとして３−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−１−ブタノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８９分  ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
【化３７】
0006466348.tif 000038
アミンとして４−メトキシ−４−メチル−２−ペンタンアミンを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：１．０９分  ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３９（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
【化３８】
0006466348.tif 000039
アミンとして４−アミノペンタン−２−オンヒドロクロリドを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９２分  ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
【化３９】
0006466348.tif 000040
アミンとして３−アミノ−２−メチル−２−ブタノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
【化４０】
0006466348.tif 000041
アミンとして２−アミノ−３−メトキシ−２−メチル−１−プロパノールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８９分  ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４１０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
【化４１】
0006466348.tif 000042
アミンとして２−アミノエチルメチルスルホンヒドロクロリドを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
【化４２】
0006466348.tif 000043
アミンとして３−アミノブタン−２−オールを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８６分  ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３８０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７７−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．９９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１１３】
【化４３】
0006466348.tif 000044
アミンとして１−メトキシ−２−メチル−２−プロパンアミンを用いた手順Ｓ４、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：１．０２分  ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
【化４４】
0006466348.tif 000045
０℃のＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中Ｌ−アラニン（１３０．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１１．５ｍＬ、１５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８８．６５μｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、まとめた有機洗浄物をＮａＯＨ（１Ｍ／２×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた塩基性の水性層を、濃厚塩酸を使用してｐＨ１に酸性化した。沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。（２Ｓ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロパン酸（０．５７７ｇ）を若干ピンク色の粉末として得て、そのまま使用した。方法Ｇ；Ｒｔ：１．１６分  ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１。
【０１１５】
（２Ｓ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロパン酸（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とを密閉容器に入れて室温で撹拌した。ジメチルアミン３滴を添加し、容器を密閉した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１当量のＨＡＴＵ、さらに２当量のＤＩＰＥＡ、および３滴のジメチルアミンを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、分取ＨＰＬＣにより、（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）で精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、アセトニトリル）。所望の画分を減圧濃縮し、メタノール（２×１０ｍＬ）で共蒸発させ、真空乾燥して、化合物３５（４０ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８８分  ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
【化４５】
0006466348.tif 000046
アミンとして４−アミノ−４−メチル−２−ペンタノールを用いた手順Ｓ４（反応時間は３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９９分  ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９９−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
【化４６】
0006466348.tif 000047
アミンとして３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン酸を用いた手順Ｓ４（反応時間：３時間ではなく２０時間）、後処理Ｗ４に従った合成。方法Ｆ；Ｒｔ：０．７０分  ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１１８】
５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイルクロリドおよび３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの合成
５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸（１０ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６６μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下にて室温で撹拌した。塩化オキサリル（１８．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたり、４回に分けて添加した。
【０１１９】
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）を使用して２回共蒸発させて、５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイルクロリドを黄色の油として得、これをそのまま使用した。５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイルクロリド（１０．７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２２０ｍＬ）に溶解し、これを加熱して還流させ、穏やかな窒素流下で撹拌した。
【０１２０】
トルエン（８０ｍＬ）中４−フルオロ−３−メチルアニリン（４．７６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを使用して滴加した（０．８ｍＬ／分）。得られた混合物を３０分間、加熱を続けながら撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。沈殿物が形成され、これをガラスフィルターに回収した。得られた固体を５５℃で真空乾燥し、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０．４ｇ）を固体として得て、これを次の工程にそのまま使用した。
【０１２１】
【化４７】
0006466348.tif 000048
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｄ−アラニノール（０．３３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）との溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（ａｑ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を使用して反応停止した。２つの層の間に沈殿物が形成された。この沈殿物をガラスフィルターに回収し、ジイソプロピルエーテル／アセトニトリルで再結晶させた。結晶を回収し、真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、化合物３８（６４３ｍｇ）を明るい白色の結晶として得た。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８５分  ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
【化４８】
0006466348.tif 000049
化合物３９を、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミドのＴＦＡ塩ではなく３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミドヒドロクロリドを使用して、化合物６について記載したとおりと同様に調製した。方法Ｅ；Ｒｔ：４．８１分  ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
【化４９】
0006466348.tif 000050
化合物４０を、Ｌ−アラニンではなくＤ−アラニンを、ＨＡＴＵではなく２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドを使用して、化合物３５について記載したとおりと同様に調製した。方法Ｆ；Ｒｔ：０．９０分  ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４０７．１。
【０１２４】
【化５０】
0006466348.tif 000051
化合物４１を、ジメチルアミンではなくメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、化合物４０と同様に調製した。方法Ｆ；Ｒｔ：０．８３分  ｍ／ｚ：３９２．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９３．１。
【０１２５】
【化５１】
0006466348.tif 000052
ＮａＳＭｅ（０．２１３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中［（２Ｒ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロピル］メタンスルホナート（０．９ｇ、０．００２０３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて６５℃で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）に注入した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して採り、蒸発させ、トルエンで共蒸発させて、粗製物Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル］スルファモイル］ベンズアミド（０．７６ｇ）を得た。ｍ−ＣＰＢＡ（０．６６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、粗製物Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル］スルファモイル］ベンズアミド（０．７６ｇ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらにｍＣＰＢＡ（０．１２５ｇ）を添加し、反応を室温で４時間継続した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で反応停止し、１５分間撹拌し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌し、次いで、１時間静置した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ１００／０〜０／１００により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させた。白色の固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で撹拌し、濾過して採り、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、５０℃で乾燥して、化合物４２（０．２１８ｇ）を得た。方法Ｇ；Ｒｔ：１．６０分  ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
生物学的実施例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定トランスフェクトした細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性および慢性の両方の感染症および疾患の原因となることが示されている、比較的一貫して高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
【０１２７】
抗ウイルスに関しては、９６−ウェルプレート中で、アッセイ細胞を、連続的に希釈した化合物で３日間に２回、２組処理した。処理から６日後に、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を決定した。
【０１２８】
抗ＨＢＶ活性は、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）が不在（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、安定で、誘導的にＨＢＶを産生する細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイについては、ＨＢＶ複製を誘導し、その後、９６−ウェルプレート中で連続的に希釈した化合物で２組処理した。処理から３日後に、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内のＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を決定した。
【０１２９】
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。細胞の生存率を、レサズリンアッセイを使用して評価した。結果を表１に示す。
【０１３０】
【表１】
0006466348.tif 000053
【０１３１】
【表２】
0006466348.tif 000054
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
【化５２】
0006466348.tif 000055
［式中：
Ｒ１は水素を表し、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はメチルを表し、
各Ｒ５は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６およびＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
Ｒ２について定義したＣ１〜Ｃ８アルキル基が分枝鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキルを表す、上記［１］に記載の化合物。
［３］
式（Ｉｂ）
【化５３】
0006466348.tif 000056
［式中：
Ｒ７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルを表す］
の、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ７が、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６で任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される、上記［３］に記載の化合物。
［５］
少なくとも１つのＲ５が−ＯＨである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［６］
少なくとも１つのＲ８が、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［７］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用するための、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［９］
ＨＢＶ感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、（ａ）上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬を含有する製品。