(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒の存在下で、反応媒質内において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸無水物及びコハク酸無水物をエステル化反応させてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む反応液を得る段階（エステル化反応段階）と、
４５〜６０℃の範囲の温度の前記反応液を、２０〜３０℃の範囲の温度の水に連続的または間欠的に投入して粒子を生成させる段階（粒子化段階）と、
を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法であって、
前記粒子化段階で使用される前記水の総重量は、前記エステル化反応段階において使用される前記反応媒質の総重量の１２〜２０倍である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒度分布が調節されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法、及びＨＰＭＣＡＳ粉末に関する。さらに詳細には、本発明は、適合粒度範囲を有する粒子の分率が高く、溶媒への溶解速度が速いヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法、及びＨＰＭＣＡＳ粉末に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の製造方法は、酢酸ナトリウムなどの触媒の存在下で、酢酸などの反応媒質内において、３種の反応原料（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸無水物及びコハク酸無水物）をエステル化反応させて反応液を製造した後、前記反応液に所定比率の精製水を投入し、ＨＰＭＣＡＳ粒子を生成させる方式であった。
【０００３】
しかし、前記方法によって製造されたＨＰＭＣＡＳ粉末は、適合粒度範囲を有する粒子の分率が低く、溶媒への溶解速度が遅いという問題点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の一具現例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む溶液を水に投入する段階を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法を提供する。
【０００５】
本発明の他の具現例は、前記ＨＰＭＣＡＳ粒子の製造方法によって製造されたＨＰＭＣＡＳ粉末を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一側面は、触媒の存在下で、反応媒質内において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸無水物及びコハク酸無水物をエステル化反応させてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む反応液を得る段階（エステル化反応段階）と、前記反応液を、水に連続的または間欠的に投入して粒子を生成させる段階（粒子化段階）と、を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法を提供する。
【０００７】
前記触媒は、酢酸のアルカリ金属塩を含み、前記酢酸のアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムのうち少なくとも一つを含んでもよい。
【０００８】
前記反応媒質は、酢酸、プロピオン酸及びブチル酸からなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでもよい。
【０００９】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、１．６〜２．０のメトキシル基置換度、及び０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシル基置換度を含んでもよい。
【００１０】
前記エステル化反応段階において、前記酢酸無水物の使用量、及び前記コハク酸無水物の使用量は、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の使用量１００重量部に対して、それぞれ１４０〜２４０重量部及び２０〜６０重量部でもある。
【００１１】
前記エステル化反応段階は、６０〜１００℃で３〜２４時間遂行されてもよい。
【００１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法は、前記エステル化反応段階と前記粒子化段階との間に、前記反応液の温度を調節する段階（反応液の温度調節段階）をさらに含んでもよい。
【００１３】
前記粒子化段階で使用される前記反応液の温度、及び前記水の温度は、それぞれ４５〜６０℃及び２０〜３０℃でもある。
【００１４】
前記粒子化段階で使用される前記水の総重量は、前記エステル化反応段階において使用される前記反応媒質の総重量の１２〜２０倍でもある。
【００１５】
前記粒子化段階は、前記反応物を前記水に投入することによっても遂行される。
【００１６】
本発明の他の側面は、前記方法によって製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であって、８４１〜１，１９０μｍの大きさを有する粒子の分率が、２５重量％以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粉末を提供する。
【００１７】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粉末は、０．３〜０．７５のアセチル基置換度、１．６〜２．０のメトキシル基置換度、０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシル基置換度、及び０．１〜０．４５のスクシノイル基置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子を含んでもよい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の一具現例によるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法によれば、適合粒度範囲を有する粒子の分率が高く、溶媒への溶解速度が速いＨＰＭＣＡＳ粉末を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、実施例１、実施例３及び比較例１で製造された反応生成物のＩＲスペクトルである。
【図２】図２は、実施例１、実施例３及び比較例１で製造された反応生成物のＸＲＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において、メトキシル基の置換度、ヒドロキシプロポキシル基の置換度、及びその他置換基の置換度とは、下記化学式１で表されるセルロース誘導体において、グルコース単位当たり前記各置換基で置換された水酸基の平均個数を意味する。
【化１】
0006542767.tif 000002
前記化学式でｎは、１以上の整数である。
【００２１】
以下、本発明の一具現例によるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子の製造方法（以下、簡単に「ＨＰＭＣＡＳ粒子の製造方法」ともいう）について詳細に説明する。
【００２２】
本発明の一具現例によるＨＰＭＣＡＳ粒子の製造方法は、触媒の存在下で、反応媒質内において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸無水物及びコハク酸無水物をエステル化反応させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む反応液を得る段階（エステル化反応段階）、並びに前記反応液を、水に連続的または間欠的に投入して粒子を生成させる段階（粒子化段階）を含む。
【００２３】
前記触媒は、前記エステル化反応を促進させる役割を行う。
【００２４】
前記触媒は、酢酸のアルカリ金属塩を含み、前記酢酸のアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムのうち少なくとも一つを含んでもよい。
【００２５】
前記触媒の含量は、前記ＨＰＭＣ １００重量部に対して、４０〜２００重量部でもある。
【００２６】
前記反応媒質は、前記触媒、前記ＨＰＭＣ、前記酢酸無水物及び前記コハク酸無水物を分散させ、それら間の接触面積を拡大させる役割を行う。
【００２７】
前記反応媒質は、酢酸、プロピオン酸及びブチル酸からなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでもよい。
【００２８】
前記エステル化反応段階において、前記反応媒質の使用量は、前記ＨＰＭＣの使用量１００重量部に対して、２００〜２，０００重量部でもある。
【００２９】
前記ＨＰＭＣは１．６〜２．０のメトキシル基置換度、及び０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシル基置換度を含んでもよい。
【００３０】
前記エステル化反応段階において、前記酢酸無水物の使用量、及び前記コハク酸無水物の使用量は、前記ＨＰＭＣの使用量１００重量部に対して、それぞれ１４０〜２４０重量部及び２０〜６０重量部でもある。
【００３１】
前記エステル化反応段階は、６０〜１００℃で３〜２４時間遂行される。前記エステル化反応段階が、前記温度範囲で、前記時間範囲の間遂行されれば、適当なエネルギーコストで、十分なエステル化反応が進められる。
【００３２】
前記ＨＰＭＣＡＳ粒子の製造方法は、前記エステル化反応段階と、前記粒子化段階との間に、前記反応液の温度を調節する段階（反応液の温度調節段階）をさらに含んでもよい。
【００３３】
前記反応液の温度調節段階においては、前記エステル化反応段階において得られた反応液を加熱したり冷却したりすることができる。
【００３４】
前記粒子化段階で使用される水は、精製水でもある。
【００３５】
前記粒子化段階で使用される前記反応液の温度は、４５〜６０℃でもある。前記反応液の温度が前記範囲以内であるならば、前記反応液の粘度が適当であり、前記反応液を前記水に投入する時間が短く、工程効率が上昇するだけではなく、適当な大きさを有する粒子が生成される。
【００３６】
前記粒子化段階で使用される前記水の温度は、２０〜３０℃でもある。前記水の温度が前記範囲以内であるならば、前記ＨＰＭＣＡＳ粒子が生成された後、前記反応媒質などの残留物が前記水に溶解され、前記ＨＰＭＣＡＳ粒子と効率的に分離され、前記生成されたＨＰＭＣＡＳ粒子が互いに凝集されない。
【００３７】
前記粒子化段階で使用される前記水の総重量は、前記エステル化反応段階において使用される前記反応媒質の総重量の１２〜２０倍でもある。前記水の総使用量が前記範囲以内であるならば、生成されたＨＰＭＣＡＳ粒子が互いに凝集し、巨大塊（lump）の形成を防止することができ、適量の水の使用によって、工程効率が向上する。
【００３８】
前記粒子化段階は、前記反応物を、前記水に投入することによっても遂行される。
【００３９】
本発明の他の具現例は、前記ＨＰＭＣＡＳ粒子の製造方法によって製造されたＨＰＭＣＡＳ粉末を提供する。
【００４０】
前記ＨＰＭＣＡＳ粉末は、８４１〜１，１９０μｍの大きさを有する粒子の分率が２５重量％以上、例えば、６０重量％以上でもある。それにより、前記ＨＰＭＣＡＳ粉末が溶媒に溶解される場合、溶解速度（dissolving velocity）が向上し、溶解時間が短縮される。前記溶媒は、アルコール水溶液でもある。例えば、前記溶媒は、エチルアルコール水溶液でもある。
【００４１】
同一重量のＨＰＭＣＡＳ粉末を溶媒に溶解させると仮定する場合、前記ＨＰＭＣＡＳ粉末の平均粒度（mean particle size）が上昇するほど、前記ＨＰＭＣＡＳ粉末に含まれたＨＰＭＣＡＳ粒子の総表面積が減少するために、総溶解時間が長くなるという可能性がある。
【００４２】
一方、前記ＨＰＭＣＡＳ粉末の平均粒度（mean particle size）が１５０μｍ以下に低下すれば、微細粒子の表面が急速に溶解され、たちまちのうちにべたつく（sticky）性質を帯び、このような性質の表面は、周辺粒子との寄り集まり（aggregation）現象を誘発して巨大塊を発生させる可能性がある。
【００４３】
前記ＨＰＭＣＡＳ粉末は、０．３〜０．７５のアセチル基置換度、１．６〜２．０のメトキシル基置換度、０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシル基置換度、及び０．１〜０．４５のスクシノイル基置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）粒子を含んでもよい。
【００４４】
以下、実施例を挙げ、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
実施例１〜４、及び比較例１〜３
（エステル化反応段階）
撹拌器が装着された１Ｌ容量の反応器に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（グルコース単位当たり、１．８５のメトキシル基置換度、及び０．２７のヒドロキシプロポキシル基置換度を有する）５０ｇ、酢酸２５０ｇ、酢酸ナトリウム５０ｇ、コハク酸無水物２０ｇ及び酢酸無水物１２０ｇを投入した。結果として、第１混合物を得た。その後、前記第１混合物を撹拌しながら、８５℃で３時間加熱し、エステル化反応を進めた。結果として、ＨＰＭＣＡＳを含む第２混合物（「反応液」ともいう）を得た。
（粒子化段階）
前記反応液の温度を調節した後、温度調節された前記反応液を、所定温度の精製水に投入して粒子化させた。結果として、ＨＰＭＣＡＳ粒子を含むスラリーを得た。
（後処理段階）
前記スラリーを濾過し、水で完全に洗浄した後、８５℃で５時間乾燥させて固形物を得た。
【００４６】
実施例５，６
前記エステル化反応段階において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（グルコース単位当たり、１．８５のメトキシル基置換度、及び０．２７のヒドロキシプロポキシル基置換度を有する）５０ｇ、酢酸２５０ｇ、酢酸ナトリウム５０ｇ、コハク酸無水物２５ｇ及び酢酸無水物７５ｇを使用して反応原料の含量を変更したことを除いては、前記実施例１〜４、及び比較例１〜３と同一方法で固形物を製造した。
【００４７】
比較例４
ＵＳ ４，２２６，９８１の実施例１と同一方法で固形物を製造した。すなわち、粒子化段階において、前記反応液を前記精製水に投入する代わりに、前記精製水を前記反応液に一度に添加したことを除いては、前記実施例１〜４、及び比較例１〜３と同一方法で固形物を得た。
【００４８】
前記各実施例及び比較例において、温度調節後反応液の温度、精製水の温度、及び精製水の量を下記表１にそれぞれ示した。  
【００４９】
【表１】
0006542767.tif 000003
【００５０】
［評価例］
評価例１
前記実施例１、実施例３及び比較例１で製造された固形物の化学的構造を、下記のとおりの方法で分析し、その結果を図１及び図２に示した。
【００５１】
（ＩＲ分析：infrared spectroscopy analysis）
前記各固形物をＫＢｒと  重量を基準に、１００：１（ＫＢｒ：固形物）の比率で混合して混合物を得た。その後、前記混合物を圧縮して透明なディスクを得た。次に、前記ディスクを、ＩＲ分析機（ＪＡＳＣＯ，ＦＴ−ＩＲ４１００）で分析し、ＩＲスペクトルを得た。前記ＩＲスペクトルを図１に示した。
【００５２】
（ＸＲＤ分析：Ｘ−ray diffraction analysis）
前記各固形物を、ＸＲＤ（Bruker ＡＸＳ ＧｍｂＨ，Ｄ８ ADVANCE）で分析し、ＸＲＤスペクトルを得た。前記ＸＲＤスペクトルを図２に示した。
【００５３】
図１及び図２を参照すれば、実施例１，３で製造された固形物は、比較例１で製造された固形物と同一物質であるということを確認することができる。比較例１で製造された物質は、ＵＳ ４，２２６，９８１の実施例１と同一方法によって製造されたものであるので、ＨＰＭＣＡＳであるということが分かる。それによって、実施例１，３で製造された固形物もＨＰＭＣＡＳであることを間接的に確認することができる。
【００５４】
評価例２
前記実施例１〜６、比較例１及び比較例４で製造された各固形物の置換度及び粘度を下記のとおりの方法で測定し、その結果を下記表２に示した。比較例２及び３で製造された固形物は、肉眼観察の結果、粒子が互いに完全に凝集しているということが分かり、商業的意味がないので、評価例２から除外した。
【００５５】
（置換度測定）
前記各固形物の置換度は、前記各固形物をＨＰＬＣ（Agilent １１００ series，Hewlett-Packard-Strasse ８）で分析し、前記固形物の構成成分の種類及び含量データを得た後、前記データを利用して測定した。
【００５６】
（粘度測定）
まず、水酸化ナトリウム４．３ｇを、炭素を含まない精製水に溶解させ、１，０００ｍＬの水酸化ナトリウム溶液を製造した。その後、前記各固形物２ｇと、前記水酸化ナトリウム溶液とを混合し、１００ｇの固形物溶液を製造した。次に、前記固形物溶液を３０分間振とうし、前記各固形物を完全に溶解させた後、前記固形物溶液の温度を２０±０．１℃に調節した。その後、前記固形物溶液の粘度を、Ubbelohde viscometer（Cannon instrument company，Glass capillary viscometer）で測定した。
【００５７】
【表２】
0006542767.tif 000004
【００５８】
評価例３
前記実施例１〜６、比較例１及び比較例４で製造された各固形物の粒度分布、及び溶媒への溶解時間を測定し、その結果を下記表３〜５にそれぞれ示した。比較例２及び３で製造された固形物は、肉眼観察の結果、粒子が互いに完全に凝集しているということが分かり、商業的意味がないので、評価例３から除外した。
【００５９】
（全体固形物の粒度分布測定）
前記各固形物をオーブンで乾燥させ、５００ｇの乾燥された固形物（水分含量：１重量％未満）を得た。その後、前記各乾燥された固形物を、互いに積層させ、Sieve shaker（Retsch，ＡＳ２００）に装着された５種のふるい（Sieve）（Retsch，Test Sieve（試験用ふるい） Ｎｏ.１６〜２０）のうち、最上端のSieveに入れた後、前記Sieveを完全に密閉した。次に、前記ふるいの振とう機（Sieve shaker）を１５分間作動させた後、前記Sieveを互いに分離した後、各Sieveに分けられた固形物の分率を測定し、その結果を下記表３に示した。下記表３において、Test Sieve Ｎｏ．１６超過は、Test Sieve Ｎｏ．１６のSieveに分けられた固形物の分率であり、Test Sieve Ｎｏ．１６−２０はTest Sieve Ｎｏ．１６のSieveを通過し、Test Sieve Ｎｏ．１７〜２０のSieveのうちいずれか一つに分けられた固形物の分率であり、Test Sieve Ｎｏ．２０未満は、Test Sieve Ｎｏ．２０のSieveを通過したした固形物の分率である。下記表３において、Test Sieve Ｎｏ．１６−２０を、実際の粒子サイズで表示すれば、８４１〜１，１９０μｍである。すなわち、Test Sieve Ｎｏ．１６のメッシュサイズは、１，１９０μｍであり、Test Sieve Ｎｏ．２０のメッシュサイズは、８４１μｍである。
【００６０】
【表３】
0006542767.tif 000005
【００６１】
前記表３を参照すれば、実施例１〜６で製造された各固形物は、比較例１及び４で製造された固形物に比べ、Test Sieve Ｎｏ．１６−２０（すなわち、８４１〜１，１９０μｍ）に該当する粒子サイズを有する固形物の分率が高いということが分かった。
【００６２】
（Test Sieve Ｎｏ．２０未満の粒子サイズを有する固形物の粒度分布測定）
Test Sieve Ｎｏ．２０を通過した固形物だけの粒度分布を、粒度分析機（HORIBA，ＬＡ−９５０ Laser Particle Size Analyzer）で分析し、その結果を下記表４に示した。下記表４において、Ｄ１０、Ｄ５０（平均粒子サイズ）及びＤ９０は、それぞれ固形物粒子の粒径を測定し、小さい粒子から体積を累積する場合、総体積の１０％、５０％及び９０％に該当する粒径を意味する。また下記表４において、８０％スパン値は、下記数式１によって計算した。
［数１］
８０％スパン値＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０
【００６３】
また、下記表４において、中間サイズ（median size）は、前記固形物の粒度分布において、５０％の積算粒度分布（cumulative particle size distribution）値に対応する粒子の大きさを意味する。
【００６４】
【表４】
0006542767.tif 000006
【００６５】
前記表４を参照すれば、実施例１〜６、比較例１及び比較例４で製造された各固形物（すなわち、ＨＰＭＣＡＳ）は、Ｄ５０が１５０μｍより大きいということが分かった。本発明者の経験に照らし合わせるとき、固形物のＤ５０が１５０μｍ以下である場合には、前記固形物が溶媒に溶解される間、前記固形物中の微細粒子の表面が急速に溶解されてべたつく性質を帯び、周辺粒子と集まりあって巨大塊を形成するという問題点がある。
【００６６】
（溶媒への溶解時間測定）
前記各固形物全体及び前記各固形物において、Test Sieve Ｎｏ．２０未満の粒子サイズを有する固形物を溶媒に溶解させる場合、前記各固形物が完全に溶解される時間（すなわち、溶解時間）を測定し、その結果を下記表５に示した。具体的には、前記各固形物をオーブンで乾燥させ、３０ｇの乾燥された固形物（水分含量：１重量％未満）を得た。その後、混合溶媒（エチルアルコール８０重量％及び水２０重量％）を準備した。次に、前記混合溶媒を２００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌しながら、前記各乾燥された固形物を前記混合溶媒に徐々に投入した。この過程において、前記各固形物が、前記混合溶媒に溶解される過程を綿密に観察し、前記溶解時間を測定した。
【００６７】
【表５】
0006542767.tif 000007
【００６８】
前記表５を参照すれば、実施例１〜６で製造された各固形物（すなわち、ＨＰＭＣＡＳ）は、比較例１及び比較例４で製造された各固形物（すなわち、ＨＰＭＣＡＳ）に比べ、固形物全体の溶解時間が短い一方、Test Sieve Ｎｏ．２０未満の粒子サイズを有する固形物の溶解時間は、類似しているか、あるいはそれよりも短いということが分かった。
【００６９】
以上、図面及び実施例を参照し、本発明による望ましい実施例について説明したが、それらは例示的なものに過ぎず、当該技術分野で当業者であるならば、それらから多様な変形、及び均等な他の実施例が可能であるという点を理解することができるであろう。従って、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲によって定められるものである。
【図１】
0006542767.tif 000008
【図２】
0006542767.tif 000009