(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I'')もしくは式（A''）の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化１】
0006466924.tif 000267
（式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
zは、0、1、2、又は3であり；
各R3aは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I'')において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化２】
0006466924.tif 000268
である場合、R1は、水素、メチル、(CH2)NH2、又は(CH2)2NH2ではなく；
ここで、式(A'')において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化３】
0006466924.tif 000269
である場合、R1は、フェニルではない。）。
【請求項２】
式（I'）もしくは式（A'）の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化４】
0006466924.tif 000270
（式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I')において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化５】
0006466924.tif 000271
である場合、R1は、水素、メチル、(CH2)NH2、又は(CH2)2NH2ではなく；
ここで、式(A')において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化６】
0006466924.tif 000272
である場合、R1は、フェニルではない。）。
【請求項３】
式(I)もしくは式(A)の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化７】
0006466924.tif 000273
（式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I)において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化８】
0006466924.tif 000274
である場合、R1は、水素、メチル、(CH2)NH2、又は(CH2)2NH2ではなく；
ここで、式(A)において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、且つWdが
【化９】
0006466924.tif 000275
である場合、R1は、フェニルではない。）。
【請求項４】
式(I)の化合物である、請求項３記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化１０】
0006466924.tif 000276
。
【請求項５】
R1が、分岐アルキル、5-もしくは6員アリール、5-もしくは6員ヘテロアリール、5-もしくは6員シクロアルキル、又は5-もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
【化１１】
0006466924.tif 000277
シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
xは、1、2、3、4、5、又は6であり；且つ
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1が：メチル、
【化１２】
0006466924.tif 000278
である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が、5〜10員ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が、6員ヘテロアリールである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R1が、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、5員ヘテロアリールである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、チアゾリル、ピラゾリル、又はイミダゾリルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記ヘテロアリールが、1つ以上のアルキルで置換されている、請求項７〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Bが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Bが、アリール又は3〜6員シクロアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Bが、0、1、2、又は3回出現するRZで置換されたフェニルであり、ここで、各RZは、独立に、ハロ又はアルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Bが、置換されていないフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Bが、
【化１３】
0006466924.tif 000279
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Wdが、ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Wdが、
【化１４】
0006466924.tif 000280
である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Wdは、
【化１５】
0006466924.tif 000281
であり、
ここで、X1とX2の一方はCであり且つ他方はNであり；且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Wdは、
【化１６】
0006466924.tif 000282
であり、
ここで、X3はN又はCR13であり；且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Wdは、
【化１７】
0006466924.tif 000283
であり、
ここで、X1とX2の一方はNであり且つ他方はCR13であり；且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
XがCHである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
XがNである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、又はXIIの化合物である、請求項４記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化１８】
0006466924.tif 000284
。
【請求項２６】
式(A)の化合物である、請求項３記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化１９】
0006466924.tif 000285
。
【請求項２７】
R1が、アルキル又はヘテロアリールである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R1が、ヘテロアリールである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、アルキルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Bが、フェニルである、請求項２６〜２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
XがCHである、請求項２６〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
XがNである、請求項２６〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Wdが、
【化２０】
0006466924.tif 000286
である、請求項２６〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
(S)-立体化学配置にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
75％を超えるエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
下記式の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化２１】
0006466924.tif 000287
0006466924.tif 000288
0006466924.tif 000289
0006466924.tif 000290
0006466924.tif 000291
0006466924.tif 000292
0006466924.tif 000293
0006466924.tif 000294
0006466924.tif 000295
0006466924.tif 000296
0006466924.tif 000297
0006466924.tif 000298
0006466924.tif 000299
0006466924.tif 000300
0006466924.tif 000301
。
【請求項３７】
下記式の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化２２】
0006466924.tif 000302
。
【請求項３８】
下記式の化合物：
【化２３】
0006466924.tif 000303
。
【請求項３９】
下記式の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化２４】
0006466924.tif 000304
。
【請求項４０】
下記式の化合物、又はその医薬として許容され得る塩：
【化２５】
0006466924.tif 000305
。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３７記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を含む、PI3キナーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項４４】
前記PI3キナーゼが細胞中に存在する、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記阻害が、PI3Kが介在している障害に罹患している対象において起こる、請求項４３又は４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物を含む、対象においてPI3Kが介在している障害を治療又は予防するための、医薬組成物。
【請求項４７】
前記PI3Kが介在している障害が、PI3K-γが介在している障害である、請求項４５又は４６記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記PI3Kが介在している障害が、癌、骨障害、呼吸器疾患、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項４５又は４６記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記PI3Kが介在している障害が、癌である、請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記癌が血液の癌である、請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記血液の癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記血液の癌が、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、ワルデンストレームのマクログロブリン血症(WM)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病／リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、肥満細胞症、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、又は骨髄増殖性障害(MPD)である、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記癌が、固体腫瘍である、請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記癌が、脳腫瘍、皮膚癌、頭頸部癌、神経内分泌癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、及びウイルス誘発性癌の1つ以上から選択される、請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記癌が、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、黒色腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(PNT)、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、平滑筋肉腫、膀胱内の移行細胞癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、悪性肝臓癌、カルチノイド腫瘍、及び膠芽細胞腫の1つ以上から選択される、請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記固体腫瘍が、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、膠芽細胞腫、副腎癌、中皮腫、結腸直腸癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記固体腫瘍が、乳癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記固体腫瘍が、頭頸部癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記頭頸部癌が、頭頸部扁平上皮癌である、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記固体腫瘍が、肺癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記固体腫瘍が、黒色腫である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記固体腫瘍が、結腸癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記固体腫瘍が、膠芽細胞腫である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記固体腫瘍が、腎細胞癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記固体腫瘍が、副腎癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記固体腫瘍が、中皮腫である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記固体腫瘍が、結腸直腸癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記固体腫瘍が、卵巣癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記固体腫瘍が、子宮内膜癌である、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記癌又は固体腫瘍が、転移性である、請求項４９〜７０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記癌又は固体腫瘍が、先の治療後に再発しているか、又は先の治療に対して難治性である、請求項４９〜７０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記PI3Kが介在している障害が、骨障害である、請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項７４】
破骨細胞の機能の破壊をもたらす、請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記PI3Kが介在している障害が、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸器病、気道疾患、胸膜腔疾患、及び肺高血圧症からなる群から選択される呼吸器疾患である、請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺障害(COPD)である、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項７５記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記PI3Kが介在している障害が、関節炎である、請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記化合物が、1日あたり0.1mg〜100mg、1日あたり1mg〜50mg、1日あたり5mg〜40mg、又は1日あたり10mg〜30mgの量で投与されるように使用される、請求項４６〜７８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記化合物が、1日おきに投与されるように使用される、請求項４６〜７８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記化合物が、1日に1回投与されるように使用される、請求項４６〜７８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記化合物が、1日に2回投与されるように使用される、請求項４６〜７８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記化合物が、経口投与されるように使用される、請求項４６〜８２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記化合物が、吸入によって投与されるように使用される、請求項４６〜８２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８５】
1つ以上の第二の治療剤又は治療法と組み合わせて使用される、請求項４６〜８４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記第二の治療剤が、Norvir（リトナビル）である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記第二の治療剤が、PI3K-δ阻害剤である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記PI3K-δ阻害剤が、PI3K-δ選択的阻害剤である、請求項８７記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記PI3K-δ阻害剤が、GS-1101(Cal-101)又はAMG319、又はその混合物である、請求項８７記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記第二の治療剤が、mTOR阻害剤である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記第二の治療剤が、共刺激調節物質、免疫賦活剤、又はCXCL12/CXCR4阻害剤である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記第二の治療剤が、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、CD28抗体、CD30抗体、又はCD40抗体である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記第二の治療剤が、GM-CSFである、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記第二の治療剤が、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドである、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記第二の治療剤が、抗血管新生剤である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記第二の治療剤が、アクシチニブ又はXL-184である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記第二の治療法が、放射線療法である、請求項８５記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記化合物が、前記放射線療法の後で投与されるように使用される、請求項９７記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記化合物が、前記放射線療法と同時に投与されるように使用される、請求項９７記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記化合物が、前記放射線療法を中断した後に単独で投与されるように使用される、請求項９７記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記対象が、ヒトである、請求項４５〜１００のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物、及びPI3K-δ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０３】
前記PI3K-δ阻害剤が、PI3K-δ選択的阻害剤である、請求項１０２記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記PI3K-δ阻害剤が、GS-1101(Cal-101)又はAMG319、又はその混合物である、請求項１０２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2013年10月4日に出願された米国仮特許出願第61/887,259号、2013年10月9日に出願された米国仮特許出願第61/888,958号、及び2014年2月10日に出願された米国仮特許出願第61/938,026号に対する優先権を主張するものであり、これらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
背景
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが見いだされている(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007) 14:2214-2234)。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の1つのクラスである。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び／又はそれら自体をリン酸化（すなわち、自己リン酸化）する酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて3つの主要なグループ：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、abl)、主にセリン及び／又はスレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、並びにチロシン、セリン、及び／又はスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類され得る。
【０００４】
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、並びに生じたリン酸化脂質及び脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、移動、接着、及び分化を含む、多くの異なる生理的過程において役割を果たす。ある種の脂質キナーゼは膜結合性であり、且つ、それらは、細胞膜内に含まれるか又は細胞膜と結合している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例は、ホスホイノシチドキナーゼ（例えば、PI3-キナーゼ、PI4-キナーゼ）、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼを包含する。
【０００５】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)伝達経路は、ヒト癌において最も高度に突然変異している系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの多くの他の疾患において重要な因子でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠動脈症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む、多くの疾患状態に関与させられている。
【０００６】
PI3Kは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の3'-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリーのメンバーである。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する15種のキナーゼを含む。クラスI PI3K（p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役型受容体により活性化されてPIP3を生じ、これが、Akt/PDK1経路の下流エフェクター、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼのような下流エフェクターを関与させる。クラスII及びIIIのPI3Kは、PI(3)P及びPI(3,4)P2の合成を介して、細胞内輸送において重要な役割を果たす。これらのPI3Kは、細胞増殖を制御するか(mTORC1)又はゲノム完全性を監視する(ATM、ATR、DNA-PK、及びhSmg-1)タンパク質キナーゼである。
【０００７】
クラスI PI3Kのデルタ(δ)アイソフォームは、特に、いくつかの疾患及び生物学的過程に関係があるとされている。PI3K-δは、主に、T細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、B細胞、及びマクロファージのような白血球を含む、造血細胞で発現される。PI3K-δは、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、及び好中球活性のような哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与させられている。免疫系機能におけるその一体的な役割のために、PI3K-δは、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症による血管新生、関節リウマチ、並びに狼瘡、喘息、肺気腫及び他の呼吸器疾患のような自己免疫疾患のような望ましくない免疫応答に関連するいくつかの疾患に関与させられてもいる。免疫系機能に関与する他のクラスI PI3Kは、PI3K-γを包含し、これは、白血球シグナル伝達において役割を果たし、且つ、炎症、関節リウマチ、及び狼瘡のような自己免疫疾患に関与させられている。例えば、PI3K-γ及びPI3K-δは、白血球で高発現されており、且つ、適応免疫及び自然免疫と関連付けられている；したがって、これらのPI3Kアイソフォームは、炎症性障害及び血液悪性腫瘍における重要なメディエーターであり得る。
【０００８】
クラスI PI3Kのガンマ(γ)アイソフォームは、触媒サブユニットp110γからなり、これは、p101調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、ヘテロ三量体Gタンパク質のβ／γサブユニットとの関連を介してGタンパク質共役型受容体（GPCR）により調節される。PI3K-γは、主に造血細胞及び心筋細胞で発現されており、且つ、炎症及び肥満細胞機能に関与させられている。PI3K-γの阻害剤は、とりわけ、種々の炎症性疾患、アレルギー、及び心血管疾患を治療するのに有用である。
【０００９】
PI3K-δとは異なり、クラスI PI3Kのベータ(β)アイソフォームは、遍在的に発現しているように見える。PI3K-βは、主に、PTEN陰性癌(Edgarらの文献、Cancer Research(2010) 70(3): 1164-1172)、並びに乳癌及び卵巣癌などのHER2過剰発現癌を含む、様々なタイプの癌に関連付けられている。
【発明の概要】
【００１０】
概要
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの一つ以上のアイソフォームを選択的に阻害することができる化合物である。例えば、いくつかの実施態様においては、PI3K-δ及び／又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-α及び／又はPI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。一実施態様において、本明細書において提供される阻害剤は、PI3K-δ及び／又はPI3K-γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。一実施態様において、当該化合物は、PI3K-δを上回って、PI3K-γを選択的に阻害することができる。
【００１１】
一態様において、本明細書において提供されるのは、式（I"）又は（A"）の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容され得る形態である：
【化１】
0006466924.tif 000002
式中、R3a、z、R1c、R2c、R1、X、B、及びWdは、本明細書において定義されている。
【００１２】
一態様において、本明細書において提供されるのは、式（I′）又は（A′）の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容され得る形態である：
【化２】
0006466924.tif 000003
式中、R1、X、B、及びWdは、本明細書において定義されている。
【００１３】
一態様において、本明細書において提供されるのは、式（I）又は（A）の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容され得る形態である：
【化３】
0006466924.tif 000004
式中、R1、X、B、及びWdは、本明細書において定義されている。
【００１４】
一実施態様において、式（I"）、（I′）、（I）、（A"）、（A′）又は（A）の化合物は、主に(S)-立体化学配置にある。一実施態様において、式（I"）、（I′）、（I）、（A"）、（A′）又は（A）の化合物は、約25％超、約55％超、約80％超、約90％超、及び約95％超から選択される鏡像体過剰率を有するSエナンチオマーである。一実施態様において、当該化合物は、当該化合物、又はその医薬として許容され得る塩、及び1つ以上の医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物中に存在する。
【００１５】
ある実施態様において、本明細書において開示される化合物は、PI3Kガンマアイソフォームを選択的に調節する。ある実施態様において、当該化合物は、そのアルファ又はベータアイソフォームを上回って、そのガンマアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比率は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比率により測定され得る。一実施態様において、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームを上回るPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、PI3KガンマアイソフォームについてのIC50値に対する、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームについてのIC50値の比率によって測定される。
【００１６】
ある実施態様において、本明細書において開示される化合物は、PI3Kデルタアイソフォームを上回って、PI3Kガンマアイソフォームを選択的に調節する。非限定的な例として、選択性の比率は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比率により測定され得る。一実施態様において、PI3Kデルタアイソフォームを上回るPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、PI3KガンマアイソフォームについてのIC50値に対する、PI3KデルタアイソフォームについてのIC50値の比率によって測定される。
【００１７】
ある実施態様において、本明細書において開示される化合物は、PI3Kデルタアイソフォームを選択的に調節する。ある実施態様において、当該化合物は、そのアルファ又はベータアイソフォームを上回って、そのデルタアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比率は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比率により測定され得る。一実施態様において、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームを上回るPI3Kデルタアイソフォームの選択性は、PI3KデルタアイソフォームについてのIC50値に対する、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームについてのIC50値の比率によって測定される。
【００１８】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の化合物及び医薬として許容され得る賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3キナーゼを阻害する方法であって、当該PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、PI3キナーゼを阻害するための方法が提供され、ここで、当該PI3キナーゼは、細胞内に存在する。阻害は、とりわけ、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患（例えば、精神神経障害）、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ得る。ある実施態様において、第二の治療剤が該対象に投与される。
【００１９】
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回って、PI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は、細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼガンマアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含み得る。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じ得る。
【００２０】
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回ってPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患（例えば、精神神経障害）、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象において生じ、当該方法は、有効量の、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であって、当該方法は、ある量の、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することによって、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回ってPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、当該量は、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回ってPI3キナーゼガンマアイソフォームの選択的調節に十分である。
【００２１】
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回ってPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は、細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼデルタアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含み得る。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じ得る。
【００２２】
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回って、PI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患（例えば、精神神経障害）、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ、当該方法は、有効量の本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であって、当該方法は、ある量の、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することによって、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回ってPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、当該量は、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームを上回って、PI3キナーゼデルタアイソフォームの選択的調節に十分である。
【００２３】
ある実施態様において、PI3キナーゼデルタアイソフォームを上回って、PI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼガンマアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含み得る。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じ得る。
【００２４】
ある実施態様において、PI3キナーゼデルタアイソフォームを上回って、PI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害するための方法が提供され、ここで、当該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患（例えば、精神神経障害）、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ、当該方法は、有効量の本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であって、当該方法は、ある量の、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物を当該対象に投与することによって、PI3キナーゼデルタアイソフォームを上回ってPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、当該量は、PI3キナーゼデルタアイソフォームを上回って、PI3キナーゼガンマアイソフォームの選択的調節に十分である。
【００２５】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、炎症性疾患、免疫疾患、又は呼吸器疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を当該対象に投与することを含む方法である。一実施態様において、当該対象は哺乳類である。一実施態様において、当該哺乳類はヒトである。一実施態様において、当該対象はヒトである。
【００２６】
いくつかの実施態様において、対象によって罹患されている障害は癌である。一実施態様において、当該癌は血液の癌である。一実施態様において、当該癌は、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性障害、肥満細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病／リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ALL）、T細胞急性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は多発性骨髄腫（MM）である。一実施態様において、当該癌は、白血病又はリンパ腫である。一実施態様において、当該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、多発性骨髄腫（MM）、骨髄異形成症候群（MDS）、又は肥満細胞癌である。一実施態様において、当該リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病／リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、ホジキン病、又は非ホジキンリンパ腫である。
【００２７】
一実施態様において、当該癌は固体腫瘍である。一実施態様において、当該癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；黒色腫；前立腺癌；膠芽細胞腫；子宮内膜癌；膵臓癌；腎細胞癌；結腸直腸癌；乳癌；甲状腺癌；又は卵巣癌である。一実施態様において、当該固体腫瘍は、前立腺癌、乳癌、又は膠芽細胞腫である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、対象によって罹患されている障害は、炎症性疾患又は免疫疾患である。一実施態様において、当該炎症性疾患又は当該免疫疾患は、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病、又は多発性硬化症である。一実施態様において、当該障害は関節リウマチである。一実施態様において、当該障害は関節リウマチであり、且つ、当該化合物の量は、関節リウマチと関連する1以上の症状の改善に有効であり、ここで、関節リウマチと関連する症状は、独立に、関節の腫脹の減少、血清抗コラーゲンレベルの低下、骨吸収の低下、軟骨損傷の減少、パンヌスの減少、又は炎症の低減である。
【００２９】
いくつかの実施態様において、対象によって罹患されている障害は、呼吸器疾患である。一実施態様において、当該呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、肺気腫、又は気管支拡張症である。一実施態様において、当該障害は喘息である。
【００３０】
一実施態様において、本明細書において提供される方法は、さらに、化学療法剤、細胞毒性剤、及び放射線療法から選択される1つ以上の治療剤の投与を含む。一実施態様において、当該化合物は、mTOR阻害剤との組合せで投与される。一実施態様において、当該化合物は：IgEの産生もしくは活性を阻害する薬剤、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、mTOR阻害剤、ラパマイシン、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、抗IgE抗体、プレドニソン、コルチコステロイド、ロイコトリエン阻害剤、XOLAIR、ADVAIR、SINGULAIR、又はSPIRIVAのうちの1つ以上との組合せで投与される。一実施態様において、当該化合物は：有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン薬、又は抗受容体キナーゼ抗体のうちの1つ以上との組合せで投与される。一実施態様において、当該化合物は：メシル酸イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、ゲフィチニブ、ADRIAMYCIN、アルキル化剤、アルキルスルホネート、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスファオラミド(triethylenethiophosphaoramide)、トリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロス尿素(nitrosureas)、抗生物質、代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、抗副腎薬(anti-adrenals)、葉酸補充剤、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、タキサン、抗ホルモン剤、抗エストロゲン薬、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、オナプリストン、トレミフェン、抗アンドロゲン薬、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン;メルカプトプリン;シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン;ビノレルビン、ビンブラスチン(vinblastin)、イホスファミド、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、HERCEPTIN、AVASTIN、ERBITUX、RITUXAN、TAXOL、ARIMIDEX、TAXOTERE、又はセツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、抗CD20抗体、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される抗受容体チロシンキナーゼ抗体のうちの1つ以上との組合せで投与される。一実施態様において、当該化合物は：ボルテゾミブ、ADRIAMYCIN、アルキル化剤、代謝拮抗薬、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、メトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、シクロホスファミド、タキサン、抗ホルモン剤、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン(vinblastin)、イホスファミド、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、HERCEPTIN、AVASTIN、ERBITUX、RITUXAN、TAXOL、ARIMIDEX、又はTAXOTEREのうちの1つ以上との組合せで投与される。一実施態様において、当該化合物は：非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、副腎皮質ステロイド、プレドニソン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、シクロスポリン、抗CD20抗体、ENBREL、REMICADE、HUMIRA、AVONEX、又はREBIFのうちの1つ以上との組合せで投与される。
【００３１】
一実施態様において、 本発明において提供されるのは、癌に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を当該対象に投与することを含む方法である。一実施態様において、当該癌は、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性障害、肥満細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病／リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ALL）、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は多発性骨髄腫（MM）から選択される。一実施態様において、当該癌は、白血病又はリンパ腫である。一実施態様において、当該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）、急性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、多発性骨髄腫（MM）、骨髄異形成症候群（MDS）、又は肥満細胞癌から選択される。一実施態様において、当該リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病／リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、ホジキン病、又は非ホジキンリンパ腫から選択される。一実施態様において、当該化合物は、本明細書において提供される1つ以上の治療剤との組合せで投与される。
【００３２】
一実施態様において、 本発明において提供されるのは、炎症性疾患又は免疫疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を当該対象に投与することを含む方法である。一実施態様において、当該炎症性疾患又は当該免疫疾患は、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病、又は多発性硬化症である。一実施態様において、当該炎症性疾患又は当該免疫疾患は関節リウマチである。一実施態様において、当該化合物は、本発明において提供される1つ以上の治療剤との組合せで投与される。
【００３３】
一実施態様において、 本発明において提供されるのは、呼吸器疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を当該対象に投与することを含む方法である。一実施態様において、当該呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、肺気腫、又は気管支拡張症である。一実施態様において、当該呼吸器障害は喘息である。一実施態様において、当該化合物は、本発明において提供される1つ以上の治療剤との組合せで投与される。
【００３４】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K-γを阻害する方法であって、当該対象に有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を投与することを含む、方法である。
【００３５】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K-δを阻害する方法であって、当該対象に有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を投与することを含む、方法である。
【００３６】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の化合物を作製する方法である。
【００３７】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む反応混合物である。
【００３８】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含むキットである。
【００３９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための方法が提供され、当該方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００４０】
いくつかの実施態様において、対象におけるPI3K媒介性障害を治療するための方法が提供され、当該方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００４１】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
【００４２】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害の治療のための本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
【００４３】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
【００４５】
引用による組込み
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているのと同じ程度まで引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む、本出願が優先される。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
詳細な説明
一実施態様において、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びにこれらに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、その医薬として許容され得る形態である。
【００４７】
別の実施態様において、提供されるのは、様々な疾患及び障害を治療及び／又は管理する方法であって、当該方法は、患者に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）を投与することを含む。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
【００４８】
別の実施態様において、提供されるのは、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該方法は、そのような予防を必要としている患者に、予防的有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）を投与することを含む。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
【００４９】
他の実施態様において、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）は、別の薬物（「第二の活性薬剤」）又は治療との組合せで投与される。第二の活性薬剤は、その例が本明細書において提供されている小分子及び巨大分子（例えば、タンパク質及び抗体）並びに幹細胞を包含する。本明細書において提供される化合物の投与との組合せで使用され得る他の方法及び療法は、これらに限定されないが、外科手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、及び本明細書に記載の様々な障害を治療、予防、又は管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法を包含する。
【００５０】
また、提供されるのは、本明細書において提供される方法で使用することができる医薬組成物（例えば、単一単位剤形）である。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、及び任意に1つ以上の第二の活性薬剤を含む。
【００５１】
特定の実施態様が論じられているが、本明細書は単に例示的なものであって、限定的なものではない。本開示の多くのバリエーションは、本明細書を概観することにより、当業者に明らかとなるであろう。
【００５２】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本明細書が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００５３】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「１つの(a)」、「１つの(an)」、及び「当該(the)」は、文脈によりそうでないことが明確に定められない限り、複数形の指示対象を含む。
【００５４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容誤差を意味し、これは、一つには、その値がどのようにして測定又は決定されるかによる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるように、「薬剤」又は「生物活性薬剤」又は「第二の活性薬剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物、又は他の部分を指す。非限定的な例は、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、又は化学療法化合物、及びこれらの代謝産物を包含する。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、並びに様々なコア構造に基づく合成有機化合物が合成され得る。さらに、様々な天然供給源、例えば、植物又は動物抽出物などは、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に理解することができる。
【００５６】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を惹起又は増強する、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を増大させる能力を有する化合物又は薬剤を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的活性を惹起又は増強する化合物及び／又は薬剤も、この定義に特に含まれる。
【００５７】
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は互換的に使用され、且つ、それらは、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を阻害することによって、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物又は薬剤を指す。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質又はポリペプチドのシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物も、この定義に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物学的活性の非限定的な例は、腫瘍の発生、増殖、もしくは伝播、又は自己免疫疾患において現れるような望ましくない免疫応答と関連するものを包含する。
【００５８】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の1つのクラスは化学療法剤を含む。「化学療法」は、1つ以上の化学療法剤及び／又は他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、もしくは口腔内投与、又は吸入を含む様々な方法により、或いは坐剤の形態で、癌患者に投与することを意味する。
【００５９】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語は、細胞形態が増殖性シグナルに従って変化する（例えば、大きさが増加する）細胞成長も包含する。
【００６０】
本明細書で使用される「共投与」、「との組合せで投与される」という用語、及びそれらの文法的同等表現は、2つ以上の薬剤を、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝産物が対象内で同時に存在するように対象に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、又は両薬剤が存在する1つの組成物中での投与を包含する。
【００６１】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、下に示すような、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図される適用を達成するのに十分である本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量を指す。治療的有効量は、意図される用途（インビトロもしくはインビボ）、又は治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって多様となり得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着及び／又は細胞移動の低下を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、それが他の薬剤との組合せで投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系に応じて多様であろう。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「軽減する」及び「改善する」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益により、治療されている基礎疾患の根絶又は改善が意味される。また、治療的利益は、患者が未だ基礎疾患に罹患している可能性があるとしても、患者において改善が見られるように、基礎疾患と関連する生理的症状の1つ以上を根絶又は改善することによって達成される。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「予防」及び「予防する」という用語は、限定されないが、予防的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指すように、本明細書で使用される。予防的利益のために、医薬組成物が、特定の疾患を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理的症状の1つ以上を訴える患者に、この疾患の診断を下すことができなかった場合でも、投与され得る。
【００６４】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記の治療的利益及び／又は予防的利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の進行の緩徐化、停止、もしくは逆転、又はこれらの任意の組合せを包含する。
【００６５】
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために、刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達される過程である。シグナル伝達経路の「モジュレーター」は、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる1つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を強化（アゴニスト）又は抑制（アンタゴニスト）し得る。
【００６６】
生物活性薬剤に適用される「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的又は間接的相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。例えば、PI3Kのあるアイソフォームを、PI3Kの別のアイソフォームを上回って選択的に阻害する化合物は、第二のアイソフォームに対する当該化合物の活性と比べて、第一のアイソフォームに対して、少なくとも約1倍超の活性を有する（例えば、少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、又は1000倍)。ある実施態様において、これらの用語は、（1）アルファ、ベータ、又はデルタアイソフォームを上回って、ガンマアイソフォームを選択的に阻害する本明細書に記載の化合物；又は（2）アルファ又はベータアイソフォームを上回って、デルタアイソフォームを選択的に阻害する本明細書に記載の化合物を指す。非限定的な例として、選択性の比率は、約1倍超、約2倍超、約3倍超、約5倍超、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であり得、ここで、選択性は、IC50値の比率によって測定され得、同様に、例えば、本明細書に記載の実施例中に記載されているアッセイのようなインビトロ又はインビボアッセイによって測定され得る。一実施態様において、第一のPI3Kアイソフォームの、第二のPI3Kアイソフォームを上回る選択性は、第一のPI3KガンマアイソフォームについてのIC50値に対する、第二のPI3KアイソフォームについてのIC50値の比率によって測定される。例えば、ある化合物のデルタ／ガンマ選択性比率は、当該化合物のガンマアイソフォームについてのIC50等による阻害活性に対する、当該化合物のデルタアイソフォームについてのIC50等による阻害活性の比率によって測定され得る。デルタ／ガンマ選択性比率が1を超えるならば、当該化合物は、デルタアイソフォームを上回って、ガンマアイソフォームを選択的に阻害する。ある実施態様において、本明細書において提供されるある化合物のPI3KガンマアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約500nM未満、約400nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、又は約1nM未満であり得る。ある実施態様において、本明細書において提供されるある化合物のPI3KデルタアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約500nM未満、約400nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、又は約1nM未満であり得る。
【００６７】
「放射線療法」は、施術者に公知のルーチンの方法及び組成物を用いて、α-粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種）、低線エネルギー転移（LET）放射線放出体（例えば、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム-89及びサマリウム-153-EDTMP）のような、しかしこれらに限定されない放射線放出体、又は、限定されないが、x線、γ線、及び中性子を含む高エネルギー放射線に、患者を暴露させることを意味する。
【００６８】
投与が企図される「対象」は、これらに限定されないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子供、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは老人））、及び／又は他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／又はイヌのような商業関連の哺乳動物を含む哺乳動物；及び／又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／又は七面鳥のような商業関連の鳥類を含む鳥類を包含する。
【００６９】
「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。
【００７０】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で行なわれる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞を利用する細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を利用しない無細胞アッセイも包含する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容され得るエステル」は、これらに限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含む、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルを包含するが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容され得るエノールエーテル」は、これらに限定されないが、式-C=C(OR)（ここで、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る）の誘導体を包含する。医薬として許容され得るエノールエステルは、これらに限定されないが、式-C=C(OC(O)R)（ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る）の誘導体を包含する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、開示された化合物の「医薬として許容され得る形態」は、これらに限定されないが、開示された化合物の医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を包含する。一実施態様において、「医薬として許容され得る形態」は、これらに限定されないが、開示された化合物の医薬として許容され得る塩、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を包含する。
【００７４】
ある実施態様において、医薬として許容され得る形態は、医薬として許容され得る塩である。本明細書で使用される場合、「医薬として許容され得る塩」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比を有してふさわしい塩を指す。医薬として許容され得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、医薬として許容され得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences(1977)66: 1-19に詳細に記載している。本明細書において提供される化合物の医薬として許容され得る塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩を包含する。医薬として許容され得る、無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸とともに、或いはイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン-m,n-ビススルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを包含する。いくつかの実施態様において、塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ナフタレン-m,n-ビススルホン酸などを包含する。
【００７５】
適切な塩基から誘導される医薬として許容され得る塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩を包含する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを包含する。さらなる医薬として許容され得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンを包含する。塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを包含する。いくつかの実施態様において、医薬として許容され得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。
【００７６】
ある実施態様において、医薬として許容され得る形態は、溶媒和物（例えば、水和物）である。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合されている化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその医薬として許容され得る塩の溶媒和物であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。医薬として許容され得る溶媒和物及び水和物は、例えば、1〜約100個、もしくは1〜約10個、又は1〜約2、約3、もしくは約4個の溶媒分子又は水分子を含み得る複合体である。本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
【００７７】
ある実施態様において、医薬として許容され得る形態は、プロドラッグである。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、開示された化合物又は当該化合物の医薬として許容され得る形態を生じるようにインビボで変換される化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であり得るが、しかし、例えば、加水分解（例えば、血液中での加水分解）によって、インビボで活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは、親化合物と比べて改善された物理的特性及び／又は送達特性を有する。プロドラッグは、通常、親化合物と関連する薬学的及び／又は薬理学的に基づく特性を増強するように設計される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物体において、溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する（例えば、Bundgard, H.の文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(1985)、7〜9頁、21〜24頁(Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグの考察は、その両方が引用により本明細書中に完全に組み込まれている、Higuchi, T.らの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series、第14巻、及び薬物設計におけるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。プロドラッグの例示的な利点は、これらに限定されないが、その物理的特性、例えば、親化合物と比べて、生理的pHでの非経口投与のために水溶性が増強されていること、又はそれが、消化管からの吸収を増強すること、又はそれが、長期保存のために薬物安定性を増強することができることを包含し得る。
【００７８】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときに、活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。本明細書に記載されるような、活性化合物のプロドラッグは、修飾がルーチンの操作又はインビボのいずれかで切断され、親活性化合物になるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が任意の基に結合されている化合物を含み、この任意の基は、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されたとき、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体、又は、活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などを包含する。プロドラッグの他の例は、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物を包含する。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、Burgerの医薬品化学及び創薬（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）、172〜178、949〜982（Manfred E. Wolff編、第5版、1995）、及びプロドラッグの設計（Design of Prodrugs）（H. Bundgaard編、Elsevier, New York, 1985）に記載の方法を用いて調製され得る。
【００７９】
例えば、開示された化合物又は当該化合物の医薬として許容され得る形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（例えば、β-ジメチルアミノエチル）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2-C3)アルキルのような基で置換されて形成される医薬として許容され得るエステルを含み得る。
【００８０】
同様に、開示された化合物又は当該化合物の医薬として許容され得る形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル  (C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル（ここで、各々のα-アミノアシル基は、独立に、天然に存在するL-アミノ酸から選択される）、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、及びグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル)のような基による置換によって形成され得る。
【００８１】
開示された化合物又は当該化合物の医薬として許容され得る形態がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル（ここで、R及びR'は、各々独立に、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジル、天然α-アミノアシル、もしくは天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである）、-C(OH)C(O)OY1（式中、Y1は、H、(C1-C6)アルキル、もしくはベンジルである）、-C(OY2)Y3（式中、Y2は(C1-C4)アルキルであり、かつY3は、(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである）、-C(Y4)Y5（式中、Y4は、Hもしくはメチルであり、かつY5は、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである）、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、又はピロリジン-1-イルのような基による置換によって形成され得る。
【００８２】
ある実施態様において、医薬として許容され得る形態は、異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「アトロプ異性体」は、単結合について束縛回転に由来し、且つ、当業者に公知の方法によって分割又は単離され得る立体異性体である。例えば、本明細書において提供されるオルト又はメタ置換されたフェニルを有する式（I）の化合物のあるB置換基は、分離及び単離され得るアトロプ異性体を形成し得る。
【００８３】
「立体異性体」は、原子が空間内で配置される様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、任意の及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、E-及びZ-異性体とも呼ばれる、二重結合シス-及びトランス-幾何異性体；R-及びS-エナンチオマー；ジアステレオマー、(d)-異性体及び(l)-異性体、これらのラセミ混合物；並びにこれらの他の混合物を、本開示の範囲内に含まれるものとして含む。
【００８４】
ある実施態様において、記号
【化４】
0006466924.tif 000005
は、本明細書に記載の単結合又は二重結合であることができる結合を表す。
【００８５】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基の配置又は炭素環式環周辺の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体及びそれらの混合物である。炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「Z」又は「E」配置にあると表わされ、ここで、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC基準に準拠して使用される。別途規定されない限り、二重結合を描いた構造は、「E」異性体と「Z」異性体の両方を包含する。
【００８６】
或いは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」又は「トランス」として示され得、この場合、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、且つ、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環周辺の置換基の配置も、「シス」又は「トランス」として示され得る。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、且つ、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
【００８７】
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体である。任意の割合の一対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知られることもある。「(±)」という用語は、適当な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)R-S体系に準拠して規定され得る。化合物がエナンチオマーであるとき、各々のキラル炭素における立体化学は、R又はSのいずれかによって規定され得る。その絶対配置が不明である分割された化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）によって、(+)又は(-)と表され得る。本明細書に記載の化合物のいくつかは、1つ以上の不斉中心を含み、且つ、そのため、各々の不斉原子における絶対立体化学に関して(R)-又は(S)-と規定され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。本化学的実体、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能性のある異性体を含むことが意図される。光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて分割され得る。
【００８８】
組成物の「エナンチオマー過剰」又は「％エナンチオマー過剰」は、以下に示す方程式を用いて計算することができる。以下に示す例において、組成物は、90％の一方のエナンチオマー、例えば、Sエナンチオマー、及び10％の他方のエナンチオマー、例えば、Rエナンチオマーを含む。
ee＝(90-10)/100＝80％
【００８９】
したがって、90％の一方のエナンチオマー及び10％の他方のエナンチオマーを含む組成物は、80％のエナンチオマー過剰を有すると言われる。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約75％、約90％、約95％、又は約99％のエナンチオマー過剰のSエナンチオマーを含む。換言すると、当該組成物は、Rエナンチオマーを上回ってエナンチオマー過剰のSエナンチオマーを含む。他の実施態様において、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約75％、約90％、約95％、又は約99％のエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。換言すると、当該組成物は、Sエナンチオマーを上回ってエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。
【００９０】
例えば、異性体／エナンチオマーは、いくつかの実施態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないように提供され得、また、本明細書で互換的に使用されるように、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」、及び「非ラセミの」としても示され得る。これらの用語は、1つのエナンチオマーの量が、ラセミ組成物の対照混合物中のその1つのエナンチオマーの量を超える（例えば、重量で1：1を超える）組成物を指す。例えば、Sエナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製物は、Sエナンチオマーを、調製物の総重量（例えば、S及びR異性体の総重量）に対して、少なくとも約75重量％であるというような、さらには少なくとも約80重量％であるというような、約50重量％を超えて有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様において、濃縮は、約80重量％をはるかに超えることができ、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」又は「実質的に非ラセミの」調製物を提供し、これらは、1つのエナンチオマーを、調製物の総重量に対して、少なくとも約90重量％であるというような、そしてさらには少なくとも約95重量％であるというような、少なくとも約85重量％で有する組成物の調製物を指す。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも約90重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。他の実施態様において、当該化合物は、少なくとも約95重量％、約98重量％、又は約99重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。
【００９１】
いくつかの実施態様において、化合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、当該混合物の個々の化合物が、主に(S)-又は(R)-異性体配置で存在する化合物の混合物である。例えば、いくつかの実施態様において、当該化合物混合物は、約10％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超の(S)-エナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施態様において、当該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約99.5％、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施態様において、当該化合物混合物は、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。
【００９２】
他の実施態様において、当該化合物混合物は、約10％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超の(R)-エナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施態様において、当該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約99.5％、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施態様において、当該化合物混合物は、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(R)-エナンチオマー過剰を有する。
【００９３】
他の実施態様において、化合物混合物は、その立体化学配向を除いて同一の化学的実体、すなわち、(S)-又は(R)-異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が-CH(R)-単位を有し且つRが水素でない場合、当該-CH(R)-は、同一の化学的実体（すなわち、(S)-又は(R)-立体異性体）の各々について(S)-又は(R)-立体化学配向を取る。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）は、(S)-異性体と(R)-異性体とのラセミ混合物である。他の実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）は、主に(S)-異性体又は主に(R)-異性体を含有する。例えば、いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）中の(S)-異性体は、(S)-異性体と(R)-異性体との混合物の総重量に対して、約55重量％、約60重量％、約65重量％、約70重量％、約75重量％、約80重量％、約85重量％、約90重量％、約95重量％、約96重量％、約97重量％、約98重量％、約99重量％、もしくは約99.5重量％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）中の(S)-異性体は、約10％〜約99.5％、約20％〜約99.5％、約30％〜約99.5％、約40％〜約99.5％、約50％〜約99.5％、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(S)-エナンチオマー過剰で存在する。
【００９４】
他の実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）中の(R)-異性体は、(S)-異性体と(R)-異性体との混合物の総重量に対して、約55重量％、約60重量％、約65重量％、約70重量％、約75重量％、約80重量％、約85重量％、約90重量％、約95重量％、約96重量％、約97重量％、約98重量％、約99重量％、もしくは約99.5重量％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物（すなわち、立体異性体の混合物）中の(R)-異性体は、約10％〜約99.5％、約20％〜約99.5％、約30％〜約99.5％、約40％〜約99.5％、約50％〜約99.5％、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(R)-エナンチオマー過剰で存在する。
【００９５】
エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、キラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得、又は不斉合成によって調製され得る。例えば、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）（Jacques編、Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilenらの文献、Tetrahedron 33：2725(1977)；炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（E.L. Eliel編、McGraw-Hill, NY, 1962）；並びに分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）268頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, 1972)を参照されたい。
【００９６】
ある実施態様において、医薬として許容され得る形態は互変異性体である。本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、水素原子の少なくとも1回のホルマール移動及び価数の少なくとも1回の変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から二重結合へ、もしくは三重結合から単結合へ、又はその逆）によってもたらされる2以上の相互変換可能な化合物を含む異性体の一のタイプである。「互変異性化」は、酸塩基化学の一部と考えられる、プロトトロピー型又はプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」又は「プロトンシフト型互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達させられ得る。互変異性化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は、酸もしくは塩基によって触媒され得るか、又は外部薬剤の作用もしくは存在なしで生じ得る。例示的な互変異性化は、これらに限定されないが、ケト-エノール；アミド-イミド；ラクタム-ラクチム；エナミン-イミン；及びエナミン-（異なる）エナミン互変異性化を包含する。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性体と4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体との相互変換である。互変異性化の他の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体との相互変換である。
【００９７】
別途明記されない限り、本明細書に図示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、分子中、1つ以上の原子において、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換もしくは濃縮されていること、又は、分子中、1つ以上の原子において、炭素が13Cもしくは14Cによって置換もしくは濃縮されていることを除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、重水素によって置換もしくは濃縮されている1つ以上の水素原子を有する同位体標識された化合物である。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、トリチウムによって置換もしくは濃縮されている1つ以上の水素原子を有する同位体標識された化合物である。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、13Cによって置換もしくは濃縮されている1つ以上の炭素原子を有する同位体標識された化合物である。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、14Cによって置換もしくは濃縮されている1つ以上の炭素原子を有する同位体標識された化合物である。
【００９８】
本開示はまた、1つ以上の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載されているものと同一である同位体標識された化合物を包含する。開示された化合物に取り込まされ得る同位体の例は、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を包含する。ある同位体標識された開示された化合物（例えば、3H及び／又は14Cで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体（すなわち、3H)及び炭素-14同位体（すなわち、14C）は、調製及び検出可能性の容易さを見越し得る。さらに、重水素（すなわち、2H）のようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大されたインビボ半減期又は低減された投薬必要量）を与え得る。同位体標識された開示された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製され得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含有することもできる化合物である。放射性であるか、放射性でないかを問わず、本明細書に開示される化合物の全ての同位体バリエーションが、本開示の範囲内に包含される。
【００９９】
「医薬として許容され得る担体」又は「医薬として許容され得る賦形剤」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などを包含する。医薬活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本明細書に開示される治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、医薬組成物中に組み込まれ得る。
【０１００】
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載されている。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、化学及び物理学のハンドブック（Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics）、第75版、内表紙に従って同定され、且つ、具体的な官能基は、通常、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性は、有機化学（Organic Chemistry）、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及びMarchの文献、Marchの最先端有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）、第5版、John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larockの文献、包括的有機変換（Comprehensive Organic Transformations）、VCH Publishers, Inc., New York, 1989；並びにCarruthersの文献、有機合成のいくつかの現代的方法（Some Modern Methods of Organic Synthesis）、第3版、Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０１０１】
値の範囲が記載されているとき、その範囲内の各々の値及びサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アルキルを包含することが意図される。
【０１０２】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル（例えば、C1-C10アルキル）を指す。線状又は直鎖アルキルは、分岐のないアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピルを指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「1〜10」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個まで且つ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が示されない「アルキル」という用語の存在も対象とする。いくつかの実施態様において、アルキルは、C1-C6アルキル基である。いくつかの実施態様において、アルキル基は、1〜10、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルは、これらに限定されないが、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルを包含し；一方、飽和分岐状アルキルは、これらに限定されないが、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチルなどを包含する。アルキルは、親分子に単結合で結合されている。本明細書で別途明記されない限り、アルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つ、これらの部分の各々は、本明細書で定義されているように、任意に置換され得る。
【０１０３】
「ペルハロアルキル」は、水素原子すべてが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、水素原子のすべては、各々フルオロで置換されている。いくつかの実施態様において、水素原子のすべては、各々クロロで置換されている。ペルハロアルキル基の例は、-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Clなどを包含する。「ハロアルキル」は、水素原子の1つ以上が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから独立に選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
【０１０４】
「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、アルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-(アルキル)シクロアルキルラジカルを指す。「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合されいる。「アルケニル-シクロアルキル」及び「アルキニル-シクロアルキル」という用語は、「アルキル-シクロアルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１０５】
「アルキルアリール」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-(アルキル)アリールラジカルを指す。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合されている。「-(アルケニル)アリール」及び「-(アルキニル)アリール」という用語は、「-(アルキル)アリール」に関する上記の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１０６】
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合されている。「-(アルケニル)ヘテロアリール」及び「-(アルキニル)ヘテロアリール」という用語は、「-(アルキル)ヘテロアリール」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１０７】
「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル及びヘテロシクリルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロシクリルラジカルを指す。「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合されている。「-(アルケニル)ヘテロシクリル」及び「-(アルキニル)ヘテロシクリル」という用語は、「-(アルキル)ヘテロシクリル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１０８】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、且ついくつかの実施態様において、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、C2-C10アルケニル）を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個まで且つ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む（例えば、C2-C5アルケニル）。アルケニルは、親分子構造に単結合で結合されており、これには、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどである。1つ以上の炭素-炭素二重結合は、内部のもの（2-ブテニル中のような)又は末端のもの（1-ブテニル中のような）であることができる。C2-4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などを包含する。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルケニル基、及びペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などを包含する。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などを包含する。本明細書で別途明記されない限り、アルケニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１０９】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、いくつかの実施態様において、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、C2-C10アルキニル）を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個まで且つ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を有する（例えば、C2-C5アルキニル）。アルキニルは、親分子構造に単結合で結合されており、これは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書で別途明記されない限り、アルキニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１１０】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合された、直鎖、分岐、環形状、及びこれらの組合せの基、-O-アルキル（いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を含む）を指す。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを包含する。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシ基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は、独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」という用語は、「アルコキシ」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルク(alk)」という接頭辞は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」で置換されており、且つ、元の「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
【０１１１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル炭素を介して親分子構造に結合されている式（アルコキシ）(C=O)-の基（いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を有する）を指す。したがって、C1-C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。C1-C6という表示は、原子数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基の両方を包含するアルコキシ基を含む。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシカルボニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。「アルケノキシカルボニル」及び「アルキノキシカルボニル」という用語は、「アルコキシカルボニル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルク(alk)」という接頭辞は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」で置換されており、且つ元の「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
【０１１２】
「アシル」は、R-C(O)-基、例えば、限定されないが、H、（アルキル）-C(O)-、（アルケニル）-C(O)-、（アルキニル）-C(O)-、（アリール）-C(O)-、（シクロアルキル）-C(O)-、（ヘテロアリール）-C(O)-、（ヘテロアルキル）-C(O)-、及び（ヘテロシクロアルキル）-C(O)-を指し、ここで、当該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合されている。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、C1-C10アシルラジカルであり、これは、アシルのカルボニル炭素に加えて、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子の総数を指す。例えば、C4-アシルは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１１３】
「アシルオキシ」は、R(C=O)O-ラジカルを指し、ここで、「R」は、本明細書に記載の通りである、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり得る。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合されている。いくつかの実施態様において、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素に、アシルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を表すC1-C4アシルオキシラジカルであり、例えば、C4-アシルオキシは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１１４】
「アミノ」又は「アミン」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-、又は-RbN(Rb)Rb-ラジカル基を指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。-N(Rb)2基が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3-、4-、5-、6-、7-、又は8員環を形成することができる。例えば、-N(Rb)2は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミノ基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１１５】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、基-N+(H)(Ra)O-及び-N+(Ra)(Ra)O-（ここで、Raは上記の通りである）のN-オキシドを指すこともでき、ここで、当該N-オキシドは、N原子を介して親分子構造に結合されている。N-オキシドは、対応するアミノ基の、例えば、過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸での処理によって調製され得る。当業者は、N-酸化を行なうための反応条件を熟知している。
【０１１６】
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、本明細書で別途明記されない限り、式-C(O)N(Rb)2又は-NRbC(O)Rbを有する化学的部分を指し、ここで、Rbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。いくつかの実施態様において、アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルは、C1-C4アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミド(amide)カルボニルを含む。-C(O)N(Rb)2が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3-、4-、5-、6-、7-、又は8員環を形成することができる。例えば、-C(O)N(Rb)2ラジカルのN(Rb)2部分は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミド(amido)Rb基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１１７】
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」という用語は、アミノ酸又はペプチド分子を含む。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、アミド(amide)基に変換され得る。そのようなアミド(amide)を生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、且つ、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第4版、John Wiley & Sons, New York, NY, 2006のような参照情報源中において、容易に見出され得る。
【０１１８】
「アミジノ」は、本明細書で別途明記されない限り、-C(=NRb)N(Rb)2、-N(Rb)-C(=NRb)-Rb、及び-N(Rb)-C(=NRb)-ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１１９】
「アリール」は、芳香族である共役パイ電子系を有する（例えば、環状配列中で共有される6、10、又は14個のπ電子を有する)少なくとも1つの炭素環式環（例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル）を有する6〜14個の環原子を有するラジカル（例えば、C6-C14又はC6-C10アリール）を指す。一実施態様において、置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名されている。他の実施態様において、自由原子価を有する炭素原子から水素原子を1つ取り除くことにより、その名前が「-イル」で終わる一価の単環式又は多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「6〜10アリール」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「6〜10個の環原子」は、アリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10個まで且つ10個を含む環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子対を共有する環）基を含む。本明細書で別途明記されない限り、アリール部分は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。一実施態様において、別途明記されない限り、「アリール」は、上で定義されているようなアリール環が1つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と縮合されており、ここで、親分子構造への結合点が当該アリール環上にある環系も含む。
【０１２０】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている1つ以上の置換基によって任意に置換されている(アリール)アルキル-ラジカルを指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合されている。「アラルケニル／アリールアルケニル」及び「アラルキニル／アリールアルキニル」という用語は、「アラルキル／アリールアルキル」に関する上の記載を反映し、ここで、「アルキル」は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
【０１２１】
「アジド」は、-N3ラジカルを指す。
【０１２２】
「カルバメート」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル：-O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-、及び-N(Rb)-(C=O)-ORbのいずれかを指し、ここで、各々のRbは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１２３】
「カルボネート」は、-O-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-ORラジカルを指し、ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり得、これらは、本明細書に記載されている通りである。
【０１２４】
「カルボニル」は、-(C=O)-ラジカルを指す。
【０１２５】
「カルボキシアルデヒド」は、-(C=O)Hラジカルを指す。
【０１２６】
「カルボキシル」は、-(C=O)OHラジカルを指す。
【０１２７】
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
【０１２８】
「シクロアルキル」、又はその代わりに、「カルボシクリル」は、炭素及び水素のみを含み、且つ飽和又は部分不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも1つの二重結合を含む場合には「シクロアルケニル」、又は炭素環が少なくとも1つの三重結合を含む場合には「シクロアルキニル」と呼称され得る。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基（例えば、C3-C10シクロアルキル）を包含する。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「3〜10」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子など、10個まで且つ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない架橋及びスピロ縮合環構造も包含する。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子対を共有する環）基も包含する。いくつかの実施態様において、それは、C3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施態様において、それは、C3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例となる例は、これらに限定されないが、以下の部分：シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを限定なしに包含するC3-6カルボシクリル基を包含する。C3-8カルボシクリル基の例は、前述のC3-6カルボシクリル基、及びシクロヘプチル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルなどを包含する。C3-10カルボシクリル基の例は、前述のC3-8カルボシクリル基、及びオクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ[4.5]デカニルなどを包含する。本明細書で別途明記されない限り、シクロアルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール���又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。一実施態様において、別途明記されない限り、「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、上で定義されているようなシクロアルキル又はカルボシクリル環が1つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合されており、ここで、親分子構造への結合点が当該シクロアルキル又はカルボシクリル環上にある環系も含む。
【０１２９】
「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、シクロアルキル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（シクロアルキル）アルキルラジカルを指す。「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合されている。「シクロアルキル-アルケニル」及び「シクロアルキル-アルキニル」という用語は、「シクロアルキル-アルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１３０】
「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（シクロアルキル）ヘテロシクリルアルキルラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合されている。
【０１３１】
「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（シクロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合されている。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「共有結合」又は「直接結合」は、2つの基を接続する単一の結合を指す。
【０１３３】
「エステル」は、式-COORのラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化され得る。そのようなエステルを生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、且つ、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第4版、John Wiley & Sons, New York, NY, 2006のような参照情報源中に容易に見出され得る。本明細書で別途明記されない限り、エステル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１３４】
「エーテル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Rb-O-Rbラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１３５】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又はその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、1つ以上のハロ基又はその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を包含する。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどを包含する。アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義されている通りであり、且つ本明細書で定義されている通りに任意にさらに置換され得る。
【０１３６】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それぞれ、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、及びリン、又はこれらの組合せから選択される1つ以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルを包含する。鎖の全長を表す数値範囲、例えば、C1-C4ヘテロアルキルが与えられ得、この例では、鎖の全長は4原子の長さまでであることができる。例えば、-CH2OCH2CH3ラジカルは「C4」ヘテロアルキルと呼称され、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素のいずれかを介するものであることができる。例えば、N含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の1つ以上のヘテロ原子は、任意に酸化され得る。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化され得もする。例えば、ヘテロアルキルは、1つ以上の窒素酸化物（-O-）置換基で置換された骨格鎖も包含する。例示的なヘテロアルキル基は、限定なしに、メトキシエタニル（-CH2CH2OCH3）、エトキシメタニル（-CH2OCH2CH3）、（メトキシメトキシ）エタニル（-CH2CH2-OCH2OCH3）、（メトキシメトキシ）メタニル（-CH2OCH2OCH3）、及び（メトキシエトキシ）メタニル（-CH2OCH2CH2OCH3）などのようなエーテル；-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)などのようなアミンを包含する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は、各々、1つ以上の置換基によって任意に置換され得、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１３７】
「ヘテロアルキル-アリール」は、ヘテロアルキル及びアリールが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれヘテロアルキル及びアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)アリールラジカルを指す。「ヘテロアルキル-アリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１３８】
「ヘテロアルキル-ヘテロアリール」は、ヘテロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアルキル-ヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１３９】
「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４０】
「ヘテロアルキル-シクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアルキル）シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル-シクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４１】
「ヘテロアリール」、又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜6個の環ヘテロ原子を有する5〜18員の単環式又は多環式（例えば、二環式もしくは三環式）芳香族環系の（例えば、環状配列中において共有される6個、10個、又は14個のπ電子を有する）ラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「5-18員ヘテロアリール」)。ヘテロアリール多環系は、1つ以上の環中に、1つ以上のヘテロ原子を含み得る。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「5〜18」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子、7個の環原子、8個の環原子、9個の環原子、10個の環原子など、18個まで且つ18個を含む環原子からなり得ることを意味する。一実施態様において、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
【０１４２】
例えば、N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の1つ以上のヘテロ原子は、任意に酸化され得る。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化され得もする。ヘテロアリールは、ピリジニルN-オキシドのような1つ以上の窒素酸化物（-O-）置換基で置換された環系も包含する。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４３】
「ヘテロアリール」は、上で定義されているようなヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点が、アリール上もしくはヘテロアリール環上のどちらかにある環系、又は上で定義されているようなヘテロアリール環が1つ以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点がヘテロアリール環上にある環系も包含する。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）については、親分子構造への結合点が、ヘテロ原子を担持する環（例えば、2-インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、5-インドリル）のどちらかの上にあることができる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系(「5〜10員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系(「5〜8員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系(「5〜6員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【０１４４】
ヘテロアリールの例は、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル（pridinyl）、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）を包含する。
【０１４５】
本明細書で別途明記されない限り、ヘテロアリール部分は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１４６】
「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアリール）アルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール基の任意の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４７】
「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４８】
「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロアリール）シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール基の炭素原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１４９】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロカルボシクリル」は各々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む任意の3〜18員非芳香族ラジカル単環又は多環部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系、又は四環系であり得、ここで、多環系は、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系であり得る。ヘテロシクリル多環系は、1つ以上の環中に、1つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和であることができる。部分不飽和ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも1つの二重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルケニル」と、又はヘテロシクリルが少なくとも1つの三重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルキニル」と称され得る。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「5〜18」のような数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロシクリル基が5個の環原子、6個の環原子、7個の環原子、8個の環原子、9個の環原子、10個の環原子など、18個まで且つ18個を含む環原子からなり得ることを意味する。一実施態様において、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピペリジル基は、ピペリジリデンである。
【０１５０】
N含有ヘテロシクリル部分は、環原子の少なくとも1つが窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化され得る。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化され得る。ヘテロシクリルは、ピペリジニルN-オキシドのような、1つ以上の窒素酸化物（-O-）置換基で置換された環系も包含する。ヘテロシクリルは、環（複数可）のいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合されている。
【０１５１】
「ヘテロシクリル」は、上で定義されているようなヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合し、ここで、結合点が、カルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環のどちらかの上にある環系、又は上で定義されているようなヘテロシクリル環が1つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、ここで、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環上にある環系も包含する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香族環系(「3〜10員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系(「5〜8員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、当該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【０１５２】
例示的な1個のヘテロ原子を含有する3員ヘテロシクリルは、限定なしに、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する4員ヘテロシクリルは、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロシクリルは、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル-2,5-ジオンを包含する。例示的な2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロシクリルは、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルを包含する。例示的な3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロシクリルは、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを包含する。例示的な2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する7員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する8員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどを包含する。
【０１５３】
別途明記されない限り、ヘテロシクリル部分は、1つ以上の置換基によって任意に置換されており、当該置換基は独立に：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。
【０１５４】
「ヘテロシクリル-アルキル」は、ヘテロシクリル及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、且つそれぞれ、ヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ以上によって任意に置換されている-（ヘテロシクリル）アルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリル-アルキル」は、ヘテロシクリル基の任意の原子を介して親分子構造に結合されている。「ヘテロシクリル-アルケニル」及び「ヘテロシクリル-アルキニル」という用語は、「ヘテロシクリル-アルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、且つ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
【０１５５】
「イミノ」は、本明細書で別途明記されない限り、「-C(=N-Rb)-Rb」ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１５６】
「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子内に包埋されているか又は分子に付加されている認められている化学的実体である。
【０１５７】
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
【０１５８】
「オキサ」は、-O-ラジカルを指す。
【０１５９】
「オキソ」は、=Oラジカルを指す。
【０１６０】
「ホスフェート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(ORb)2ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
【０１６１】
「ホスホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
【０１６２】
「ホスフィネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
【０１６３】
「脱離基又は脱離原子」は、反応条件下で、出発材料から切断される、したがって特定の部位での反応を促進する、任意の基又は原子である。そのような基の好適で非限定的な例は、別途規定されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、及びトシルオキシ基を包含する。
【０１６４】
「保護基」は、有機合成においてそれと従来関連付けられている意味、例えば、多官能性化合物中の1つ以上の反応部位を選択的にブロックし、その結果、化学反応が、別の保護されていない反応部位上で選択的に実施され得るようにし、且つ、選択的反応が終了した後、その基は容易に除去され得るようにする基という意味を有する。様々な保護基は、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、T.H. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第4版、John Wiley & Sons, New York(2006)に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミン及び他の反応基も同じように保護され得る。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、「置換された」又は「置換」という用語は、基原子（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、水素の代わりに用いたとき、安定な化合物、例えば、転位、環化、除去、又は他の反応によるような変換を自然には受けない化合物をもたらす置換基と置き換えられていることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有することができ、且つ任意の所与の構造中の2以上の位置が置換される場合、置換基は、各々の位置で同じもの又は異なるもののいずれかである。置換基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボネート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tORa（ここで、tは1もしくは2である）、-S(O)tN(Ra)2（ここで、tは1もしくは2である）、及び-O-P(=O)(ORa)2から個々にかつ独立に選択される1つ以上の基を包含し得、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、且つこれらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され得る。例えば、シクロアルキル置換基は、1つ以上の環炭素において置換されたハロゲン化物などを有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、且つ上記のGreene及びWutsの文献のような参考文献中に見出され得る。
【０１６６】
「シリル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Si(Rb)3ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１６７】
「スルファニル」、「スルフィド」、及び「チオ」は各々、本明細書で別途明記されない限り、ラジカル-S-Rbを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。例えば、「アルキルチオ」は、「アルキル-S-」ラジカルを指し、「アリールチオ」は、「アリール-S-」ラジカルを指し、これらの各々は、S原子を介して親分子基に結合されている。「スルフィド」、「チオール」、「メルカプト」、及び「メルカプタン」という用語は各々、基-RbSHを指すこともできる。
【０１６８】
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O)-Rbラジカルを指し、ここで、「スルフィニル」については、RbはHであり、「スルホキシド」については、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１６９】
「スルホニル」又は「スルホン」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O2)-Rbラジカルを指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１７０】
「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル：-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-、又は-N(Rb)-S(=O)2-を指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。-S(=O)2-N(Rb)2又は-N(Rb)-S(=O)2-Rb中のRb基は、それらが結合している窒素と一緒になって、4-、5-、6-、7-、又は8員ヘテロシクリル環を形成することができる。いくつかの実施態様において、この用語は、C1-C4スルホンアミドを指定し、ここで、スルホンアミド中の各々のRbは、合計で1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、又は4個の炭素を含む。
【０１７１】
「スルホキシル」は、-S(=O)2OHラジカルを指す。
【０１７２】
「スルホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(=O)2-ORbラジカルを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１７３】
「チオカルボニル」は、-(C=S)-ラジカルを指す。
【０１７４】
「尿素」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2又は-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合されている)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換され得る。
【０１７５】
置換基が、左から右に記述されたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、その構造を右から左に記述することによってもたらされるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
【０１７６】
化合物
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式(I")もしくは式（A"）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化５】
0006466924.tif 000006
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
zは、0、1、2、又は3であり；
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化６】
0006466924.tif 000007
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化７】
0006466924.tif 000008
である場合、R1は、フェニルではない。
【０１７７】
一実施態様において、Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5である。一実施態様において、Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子である。
【０１７８】
一実施態様において、R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。一実施態様において、R1cは水素である。一実施態様において、R1cはアルキルである。一実施態様において、R1cはメチル又はエチルである。一実施態様において、R1cはメチルである。一実施態様において、R1cはエチルである。
【０１７９】
一実施態様において、R2cは水素である。
【０１８０】
一実施態様において、式(I")中、XはNであり且つR2cは水素である。
【０１８１】
一実施態様において、zは0である。他の実施態様において、zは1である。他の実施態様において、zは2である。他の実施態様において、zは3である。
【０１８２】
一実施態様において、各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、又はハロゲンである。一実施態様において、各R3aの例は、独立に、水素、メチル、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
【０１８３】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式(I")もしくは式（A"）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化８】
0006466924.tif 000009
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
zは、0、1、2、又は3であり；
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子である；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
R2cは水素であり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化９】
0006466924.tif 000010
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化１０】
0006466924.tif 000011
である場合、R1は、フェニルではない。
【０１８４】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（I′）もしくは式（A′）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化１１】
0006466924.tif 000012
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化１２】
0006466924.tif 000013
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化１３】
0006466924.tif 000014
である場合、R1は、フェニルではない。
【０１８５】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（I）もしくは式（A）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化１４】
0006466924.tif 000015
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化１５】
0006466924.tif 000016
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
【化１６】
0006466924.tif 000017
である場合、R1は、フェニルではない。
【０１８６】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（I"）、（I′）、（I）、（A"）、（A′）又は（A）の化合物の混合物であり、ここで、当該混合物の各々の化合物は、主に、(S)-又は(R)-異性体配置で存在する。例えば、当該化合物混合物は、約55％を、約60％を、約65％を、約70％を、約75％を、約80％を、約85％を、約90％を、約95％を、約96％を、約97％を、約98％を、約99％を、約99.5％を、又はそれを上回るものを超える(S)-エナンチオマー純度を有する。他の実施態様において、当該化合物混合物は、約55％超〜約99.5％、約60％超〜約99.5％、約65％超〜約99.5％、約70％超〜約99.5％、約75％超〜約99.5％、約80％超〜約99.5％、約85％超〜約99.5％、約90％超〜約99.5％、約95％超〜約99.5％、約96％超〜約99.5％、約97％超〜約99.5％、約98％超〜約99.5％超、約99％超〜約99.5％、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー純度を有する。
【０１８７】
他の実施態様において、当該化合物混合物は、約55％を、約60％を、約65％を、約70％を、約75％を、約80％を、約85％を、約90％を、約95％を、約96％を、約97％を、約98％を、約99％を、約99.5％を、又はそれを上回るものを超える(R)-エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施態様において、当該化合物混合物は、約55％超〜約99.5％、約60％超〜約99.5％、約65％超〜約99.5％、約70％超〜約99.5％、約75％超〜約99.5％、約80％超〜約99.5％、約85％超〜約99.5％、約90％超〜約99.5％、約95％超〜約99.5％、約96％超〜約99.5％、約97％超〜約99.5％、約98％超〜約99.5％超、約99％超〜約99.5％、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。
【０１８８】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（I′）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化１７】
0006466924.tif 000018
式中、R1、B、Wd及びXは、本明細書において定義されているとおりである。
【０１８９】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（I）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化１８】
0006466924.tif 000019
式中、R1、B、Wd及びXは、本明細書において定義されているとおりである。
【０１９０】
ある実施態様において、R1は、分岐アルキル、5-もしくは6員アリール、5-もしくは6員ヘテロアリール、5-もしくは6員シクロアルキル、又は5-もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
【化１９】
0006466924.tif 000020
シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Xは、1、2、3、4、5、又は6であり；
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールである。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
【０１９２】
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5-又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、当該ヘテロアリールは、1つ以上のアルキルで置換されている。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、R1は：メチル、
【化２０】
0006466924.tif 000021
である。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、パラ位においてRzで任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位においてRzで1つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位においてRzで1つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位においてRzで2つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位においてRzで2つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位及びオルト位においてRzで2つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位及びパラ位においてRzで2つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位及びパラ位においてRzで2つ、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位が置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Rzは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、5-もしくは6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、
【化２１】
0006466924.tif 000022
である。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、Bは、次の部分の1つである：
-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
【化２２】
0006466924.tif 000023
0006466924.tif 000024
。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、Bは、表１に示されている部分から選択される。
表１．  本明細書に記載されている化合物の例示としてのB部分
【表１】
0006466924.tif 000025
0006466924.tif 000026
0006466924.tif 000027
0006466924.tif 000028
【０１９７】
いくつかの実施態様において、Wdは、アリール（例えば、単環式アリール又は二環式アリール）である。いくつかの実施態様において、Wdは、置換された又は置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Wdは、二環式アリール（例えば、置換された又は置換されていなナフチル）である。いくつかの実施態様において、Wdは、
【化２３】
0006466924.tif 000029
である。
【０１９８】
ある実施態様において、Wdは、ヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、単環式5-もしくは6員ヘテロアリール；又は二環式ヘテロアリール、例えば、5/6-二環式ヘテロアリールもしくは6/6-二環式ヘテロアリール）である。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、Wdは、
【化２４】
0006466924.tif 000030
であり；
式中
X1、X2及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり；
X4、X5及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり；且つ
ここで、Wd基の各々は、1つ以上のR10、R11、R12、及びR13で任意に置換されており、ここで、R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成し；且つ
結合点は、Wd基上のいずれかの開位置にある。
【０２００】
いくつかの実施態様において、Wdは、
【化２５】
0006466924.tif 000031
であり；
式中
X1、X2及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり；
X4、X5及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり；且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
【０２０１】
ある実施態様において、X1はNである。いくつかの実施態様において、X1はCR13である。いくつかの実施態様において、X1はCである。
【０２０２】
ある実施態様において、X2はNである。いくつかの実施態様において、X2はCR13である。いくつかの実施態様において、X2はCである。
【０２０３】
ある実施態様において、X3はNである。いくつかの実施態様において、X3はCR13である。
【０２０４】
ある実施態様において、X4はNである。いくつかの実施態様において、X4はCR13である。いくつかの実施態様において、X4はSである。
【０２０５】
ある実施態様において、X5はNR12である。いくつかの実施態様において、X5はCR13である。いくつかの実施態様において、X5はOである。いくつかの実施態様において、X5はSである。
【０２０６】
ある実施態様において、X6はNである。いくつかの実施態様において、X6はNHである。いくつかの実施態様において、X6はCR13である。いくつかの実施態様において、X6はNHである。いくつかの実施態様において、X6はOである。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、各々のR10は、独立に、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル、アミノ（例えば、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ）、又はNH2）、アリール（例えば、置換された又は置換されていないフェニル）、ヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR10は、独立に、水素、アルキル（例えば、メチル）、アミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、メチルアミノもしくはNH2）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、ヘテロアリール（例えば、4-ピラゾリル）、アミド又はハロ（例えば、クロロ）である。一実施態様において、R10はNH2である。一実施態様において、R10はHである。
【０２０８】
ある実施態様において、各々のR11は、独立に、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル、アミノ（例えば、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ）、又はNH2）、アリール（例えば、置換された又は置換されていないフェニル）、ヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR11は、独立に、水素、アミノ、ハロ（例えば、ブロモ）、アリール（例えば、フェニル）又はアルキル（例えば、メチル）である。一実施態様において、R11はHである。
【０２０９】
ある実施態様において、各々のR12は、独立に、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル、アミノ（例えば、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ）、又はNH2）、アリール（例えば、置換された又は置換されていないフェニル）、ヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR12は、独立に、水素、アミノ、又はアルキル（例えば、メチル）である。一実施態様において、R12はHである。
【０２１０】
ある実施態様において、各々のR13は、独立に、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル、アミノ（例えば、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ）、又はNH2）、アリール（例えば、置換された又は置換されていないフェニル）、ヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR13は、独立に、水素、アミノ（例えば、NH2）、アミド（例えば、NH-C(=O)Me）、又はアルキル（例えば、メチル）である。一実施態様において、R13はHである。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、Wdは:
【化２６】
0006466924.tif 000032
であり、式中、X1及びX2のうちの一方はCであり且つ他方はNであり；並びにR10、R11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R10は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル、アミノ（例えば、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ）、又はNH2）、アリール（例えば、置換された又は置換されていないフェニル）、ヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、R10は、水素、アルキル（例えば、メチル）、アミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、メチルアミノ又はNH2）、ヘテロシクリル（例えば、N-モルホリニル）、ヘテロアリール（例えば、4-ピラゾリル）、アミド又はハロ（例えば、クロロ）である。一実施態様において、R10はNH2である。一実施態様において、R10はHである。具体的な実施態様において、X1及びX2のうちの一方はCであり且つ他方はNであり；R10はH又はNH2であり；且つR11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13のすべてがHである。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13のうちの2つはHであり、且つR11、R12、及びR13のうちの1つは、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、ハロ、シアノ、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール（例えば、5-又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル）であり；並びに、いくつかの実施態様において、当該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ（例えば、F又はCl）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル又はCF3）、アルコキシル（例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、又はイソプロピルオキシ）、スルホニル（例えば、S(O)2Me）、スルホンアミジル（例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2Et、NHS(O)2-c-Pr）、又はスルホニル尿素（例えば、NHS(O)2N(Me)2）のような1つ以上の置換基で任意に置換されている。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、Wdは:
【化２７】
0006466924.tif 000033
であり、式中、X3は、N又はCR13であり；且つR10、R11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。具体的な実施態様において、X3はN又はCR13であり；R10はH又はNH2であり；且つR11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。具体的な実施態様において、R10はNH2である。具体的な実施態様において、X3はNである。具体的な実施態様において、R11及びR12のうちの一方はHであり、且つ他方は、アルキル（例えば、メチルもしくはCF3)、ハロ、シアノ、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール（例えば、5-もしくは6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル）であり；並びにいくつかの実施態様において、当該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ（例えば、FもしくはCl）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチルもしくはCF3）、アルコキシル（例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ）、スルホニル（例えば、S(O)2Me）、スルホンアミジル（例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)、又はスルホニル尿素（例えば、NHS(O)2N(Me)2）のような、1つ以上の置換基で任意に置換されている。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、Wdは:
【化２８】
0006466924.tif 000034
であり、式中、X1及びX2のうちの一方はNであり且つ他方はCR13であり；且つR10、R11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。具体的な実施態様において、X1及びX2のうちの一方はNであり且つ他方はCR13であり；且つR10はH又はNH2であり；且つR11、R12、及びR13は、本明細書で定義されている通りである。具体的な実施態様において、X1はNであり且つX2はCR13である。具体的な実施態様において、X1はNであり且つX2はCHである。具体的な実施態様において、R10はNH2である。具体的な実施態様において、R11、R12及びR13はHである。具体的な実施態様において、R11、R12及びR13のうちの少なくとも1つはHではない。具体的な実施態様において、R11、R12及びR13の1回の出現はHではなく、且つ、R11、R12及びR13の他の出現はHであり、且つR11、R12及びR13の当該1回の出現（これは、水素ではない)は、アルキル（例えば、メチルもしくはCF3）、ハロ、シアノ、アリール（例えば、フェニル)、又はヘテロアリール（例えば、5-もしくは6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル）であり；並びにいくつかの実施態様において、当該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ（例えば、FもしくはCl）、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチルもしくはCF3）、アルコキシル（例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ）、スルホニル（例えば、S(O)2Me)、スルホンアミジル（例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)、又はスルホニル尿素（例えば、NHS(O)2N(Me)2）のような、1つ以上の置換基で任意に置換されている。
【０２１４】
例示的な実施態様において、Wdは、次の部分のうちの1つである：
【化２９】
0006466924.tif 000035
0006466924.tif 000036
0006466924.tif 000037
式中、R11及びR12は、本明細書で定義されている通りである。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、Wdは、
【化３０】
0006466924.tif 000038
である。いくつかの実施態様において、Wdは、
【化３１】
0006466924.tif 000039
である。いくつかの実施態様において、Wdは、
【化３２】
0006466924.tif 000040
である。いくつかの実施態様において、Wdは、
【化３３】
0006466924.tif 000041
である。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、XはCHである。いくつかの実施態様において、XはNである。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、式（I"）、（I′）、又は（I）中、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、且つWdは
【化３４】
0006466924.tif 000042
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、式（I"）、（I′）、又は（I）中、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、且つWdは
【化３５】
0006466924.tif 000043
である場合、R1は、(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1であり；R1xは、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルであり、ここで、当該テトラヒドロフラニル又はピロリジニルは、オキソで任意に置換されている。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、式（A"）、（A′）、又は（A）中、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは
【化３６】
0006466924.tif 000044
である場合、R1はフェニルではない。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式IIの化合物である：
【化３７】
0006466924.tif 000045
式中、R1、B、及びXは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、XはCHであり、且つBは、置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式IIIの化合物である：
【化３８】
0006466924.tif 000046
式中、R1及びBは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、Bは、置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式IVの化合物である：
【化３９】
0006466924.tif 000047
式中、R1及びBは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２２３】
式II、III、及びIVのいくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されているフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されているフェニルである。いくつかの実施態様において、RZは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、5-又は6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、
【化４０】
0006466924.tif 000048
である。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式Vの化合物である：
【化４１】
0006466924.tif 000049
式中、R1及びXは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Xは、CR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、XはCHである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式VIの化合物である：
【化４２】
0006466924.tif 000050
式中、R1は、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式VIIの化合物である：
【化４３】
0006466924.tif 000051
式中、R1は、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式VIIIの化合物である：
【化４４】
0006466924.tif 000052
式中、X及びR1は、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Xは、CR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、XがCHであり且つWdが
【化４５】
0006466924.tif 000053
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２２８】
式II〜VIIIのいくつかの実施態様において、R1は、分岐アルキル、5-もしくは6員アリール、5-もしくは6員ヘテロアリール、5-もしくは6員シクロアルキル、又は5-もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
【化４６】
0006466924.tif 000054
シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
xは、1、2、3、4、5、又は6であり；
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールである。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
【０２３０】
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5-又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、当該ヘテロアリールは、1つ以上のアルキルで置換されている。
【０２３１】
式II〜VIIIのいくつかの実施態様において、R1は：メチル、
【化４７】
0006466924.tif 000055
である。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式IXの化合物である：
【化４８】
0006466924.tif 000056
式中、R1、B、及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、Bが置換されていないフェニルであり且つWdが
【化４９】
0006466924.tif 000057
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式Xの化合物である：
【化５０】
0006466924.tif 000058
式中、R1、B、及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２３４】
式I〜Xのいくつかの実施態様において、R1は、
【化５１】
0006466924.tif 000059
であり、ここで、RA及びR7〜R9は、本明細書で定義されている通りである。
【０２３５】
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5〜6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、当該ヘテロアリールは、1つ以上のアルキルで置換されている。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XIの化合物である：
【化５２】
0006466924.tif 000060
式中、R1及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XIIの化合物である：
【化５３】
0006466924.tif 000061
式中、R1及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；且つ
ここで、Wdが
【化５４】
0006466924.tif 000062
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XIIIの化合物である、
【化５５】
0006466924.tif 000063
式中、B及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XIVの化合物である、
【化５６】
0006466924.tif 000064
式中、B及びWdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XVの化合物である：
【化５７】
0006466924.tif 000065
式中、Wdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Wdは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、式XVIの化合物である：
【化５８】
0006466924.tif 000066
式中、Wdは、本明細書で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Wdは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
【０２４２】
式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化５９】
0006466924.tif 000067
である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化６０】
0006466924.tif 000068
である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化６１】
0006466924.tif 000069
である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化６２】
0006466924.tif 000070
である。  
【０２４３】
式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、線状アルキル又は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、線状C1〜C3アルキル又は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、メチル又は水素ではない。
【０２４４】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式（A）の化合物：
【化６３】
0006466924.tif 000071
又はその医薬として許容され得る形態であり、式中、R1、B、Wd及びXは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は、アルキル又はヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はアルキルである。ある実施態様において、Bはフェニルである。ある実施態様において、XはCH又はNである。ある実施態様において、XはCHである。ある実施態様において、XはNである。ある実施態様において、Wdは
【化６４】
0006466924.tif 000072
である。
【０２４５】
ある実施態様において、式（A"）、（A′）、又は（A）の化合物は、トランス及びシスの（例えば、ここで、R1がトランス又はシスである）混合物である。ある実施態様において、R1はトランスである。ある実施態様において、R1はシスである。ある実施態様において、シスに対するトランスの百分率は約50％、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超である。
【０２４６】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式XVIIの化合物、又はその医薬として許容され得る形態である：
【化６５】
0006466924.tif 000073
式中：
R1及びBは、各々、独立に、線状又は分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
Xは、CH又はNであり；
ここで、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、Wdは
【化６６】
0006466924.tif 000074
であり、且つR1は線状アルキルである場合、当該線状アルキルは、少なくとも3個連続して結合されている炭素を含み；
ここで、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、且つWdは
【化６７】
0006466924.tif 000075
である場合、R1は(CH3)3ではない。
【０２４７】
式XVIIのいくつかの実施態様において、R1は、分岐アルキル、5-もしくは6員アリール、5-もしくは6員ヘテロアリール、5-もしくは6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクロアルキル、
【化６８】
0006466924.tif 000076
シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
xは、1、2、3、4、5又は6であり；
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり、ここで、R7、R8、及びR9のうちの少なくとも2つは、水素ではない。
【０２４８】
式XVIIのいくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルである。
【０２４９】
式XVIIのいくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
【０２５０】
式XVIIのいくつかの実施態様において、R1は：メチル、
【化６９】
0006466924.tif 000077
である。
【０２５１】
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Rzは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。
【０２５２】
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【０２５３】
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、5-もしくは6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。
【０２５４】
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、
【化７０】
0006466924.tif 000078
である。
【０２５５】
式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化７１】
0006466924.tif 000079
である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化７２】
0006466924.tif 000080
である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化７３】
0006466924.tif 000081
である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
【化７４】
0006466924.tif 000082
である。
【０２５６】
式XVIIのいくつかの実施態様において、XはCHである。いくつかの実施態様において、XはNである。
【０２５７】
式XVIIのいくつかの実施態様において、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり；Wdは、
【化７５】
0006466924.tif 000083
であり、且つR1は線状アルキルである場合、当該線状アルキルは、少なくとも4個連続して結合されている炭素を含む。
【０２５８】
式XVIIのいくつかの実施態様において、当該化合物は、次の式を有する：
【化７６】
0006466924.tif 000084
。
【０２５９】
式XVIIのいくつかの実施態様において、当該化合物は、次の式を有する：
【化７７】
0006466924.tif 000085
。
【０２６０】
ある実施態様において、アルキルはC1〜C8アルキルである。ある実施態様において、アルキルはC1〜C6アルキルである。他の実施態様において、アルキルはC1〜C3アルキルである。ある実施態様において、アルケニルはC2〜C8アルケニルである。ある実施態様において、アルケニルはC2〜C6アルケニルである。他の実施態様において、アルケニルはC2〜C3アルケニルである。ある実施態様において、アルキニルはC2〜C8アルキニルである。ある実施態様において、アルキニルはC2〜C6アルキニルである。他の実施態様において、アルキニルはC2〜C3アルキニルである。
【０２６１】
ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C8シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C6シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C4シクロアルキルである。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、3〜14員の飽和されたもしくは一部飽和された環である。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3〜10員である。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3〜6員である。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは6員である。ある実施態様において、アリールはC6〜C14芳香族環である。ある実施態様において、アリールはC6〜C10である。他の実施態様において、アリールはC6である。ある実施態様において、ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、5〜14員の芳香族環である。ある実施態様において、ヘテロアリールは5〜10員である。他の実施態様において、ヘテロアリールは5〜6員である。他の実施態様において、ヘテロアリールは6員である。
【０２６２】
ある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、以下から選択される化合物ではない：
【化７８】
0006466924.tif 000086
0006466924.tif 000087
0006466924.tif 000088
。
【０２６３】
ある実施態様において、式（I"）、（I′）、（I）、（A"）、（A′）又は（A）の化合物は、(S)-立体化学配置にある。
【０２６４】
ある実施態様において、式（I"）、（I′）、（I）、（A"）、（A′）又は（A）の化合物は、７５％を超えるエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである。
【０２６５】
ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、もしくは表14にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。
【０２６６】
ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表3、表4、表5、もしくは表6にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。
【０２６７】
ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表3もしくは表4にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表3にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表5にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表7にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表9にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表11にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表13にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表4にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表6にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表8にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表10にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表12にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。ある実施態様において、式（I′）又は（A′）の化合物は、表14にある化合物、又はその医薬として許容され得る形態である。
表３
【表２】
0006466924.tif 000089
0006466924.tif 000090
0006466924.tif 000091
0006466924.tif 000092
0006466924.tif 000093
0006466924.tif 000094
0006466924.tif 000095
0006466924.tif 000096
表４
【表３】
0006466924.tif 000097
0006466924.tif 000098
0006466924.tif 000099
0006466924.tif 000100
0006466924.tif 000101
表５
【表４】
0006466924.tif 000102
0006466924.tif 000103
0006466924.tif 000104
0006466924.tif 000105
0006466924.tif 000106
0006466924.tif 000107
0006466924.tif 000108
0006466924.tif 000109
表６
【表５】
0006466924.tif 000110
0006466924.tif 000111
0006466924.tif 000112
0006466924.tif 000113
0006466924.tif 000114
表７
【表６】
0006466924.tif 000115
0006466924.tif 000116
0006466924.tif 000117
0006466924.tif 000118
0006466924.tif 000119
0006466924.tif 000120
0006466924.tif 000121
0006466924.tif 000122
表８
【表７】
0006466924.tif 000123
0006466924.tif 000124
0006466924.tif 000125
0006466924.tif 000126
0006466924.tif 000127
0006466924.tif 000128
表９
【表８】
0006466924.tif 000129
0006466924.tif 000130
0006466924.tif 000131
0006466924.tif 000132
0006466924.tif 000133
0006466924.tif 000134
0006466924.tif 000135
0006466924.tif 000136
表１０
【表９】
0006466924.tif 000137
0006466924.tif 000138
0006466924.tif 000139
0006466924.tif 000140
0006466924.tif 000141
表１１
【表１０】
0006466924.tif 000142
0006466924.tif 000143
0006466924.tif 000144
0006466924.tif 000145
0006466924.tif 000146
0006466924.tif 000147
0006466924.tif 000148
0006466924.tif 000149
表１２
【表１１】
0006466924.tif 000150
0006466924.tif 000151
0006466924.tif 000152
0006466924.tif 000153
0006466924.tif 000154
0006466924.tif 000155
表１３
【表１２】
0006466924.tif 000156
0006466924.tif 000157
0006466924.tif 000158
0006466924.tif 000159
0006466924.tif 000160
0006466924.tif 000161
0006466924.tif 000162
0006466924.tif 000163
表１４
【表１３】
0006466924.tif 000164
0006466924.tif 000165
0006466924.tif 000166
0006466924.tif 000167
0006466924.tif 000168
【０２６８】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は：
【化７９】
0006466924.tif 000169
又はその医薬として許容され得る形態である。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、PI3キナーゼに結合する（例えば、選択的に結合する）。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、PI3キナーゼのγ又はδサブタイプに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、PI3キナーゼのγサブタイプに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、PI3キナーゼのδサブタイプに選択的に結合する。一実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、γよりはδに選択的に結合する。一実施態様において、本明細書に記載される1つ以上の化合物は、δよりはγに選択的に結合する。
【０２７０】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、PI3Kで調節される障害を治療又は予防する方法であって、当該方法は、治療有効量の本明細書において提供される化合物又は本明細書において提供される組成物を、前記対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象において、PI3Kで調節される障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本明細書において提供される化合物の使用である。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、対象において、PI3Kで調節される障害の治療又は予防における使用のためのものである。ある実施態様において、当該障害は、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である。ある実施態様において、当該PI3Kで調節される障害は、PI3K-γで調節される障害である。ある実施態様において、当該PI3Kで調節される障害は、PI3K-δで調節される障害である。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、細胞内又は対象において、PI3Kデルタを上回って、PI3Kガンマを選択的に阻害するための方法であって、本明細書において提供される化合物を、当該細胞に接触させる又は当該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、細胞内又は対象において、PI3Kデルタを上回って、PI3Kガンマを選択的に阻害するための方法であって、
（i）化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される化合物；又は
（ii）化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される化合物；又は
(iii) 化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される化合物；又は
（iv）化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される化合物
を、当該細胞に接触させる又は当該対象に投与することを含む。
【０２７１】
ある実施態様において、当該化合物は、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される。ある実施態様において、当該化合物は、化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される。ある実施態様において、当該化合物は、化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される。ある実施態様において、当該化合物は、化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される。
【０２７２】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される化合物（単数）、化合物（複数）を合成する方法である。本明細書において提供されるのは、PI3K-γ選択的化合物を製造する方法であって、（a）非末端アルキンが置換されている二環式ヘテロ環基と（b）アミド基の両方を含む化合物を合成することを含む。いくつかの実施態様において、当該化合物は、PI3K-δよりもPI3K-γ選択的に結合する。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物のp110α、p110β、p110γ、又はp110δに対するIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、又は約0.5nM未満でさえある。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、非限定的な例としての化合物は、本明細書に開示されている1つ以上の機能的特徴を示す。例えば、本明細書において提供される1つ以上の化合物は、PI3キナーゼに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物のp110α、p110β、p110γ、又はp110δに対するIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、又は約50pM未満である。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物のうちの1つ以上は、インビトロキナーゼアッセイで測定したとき、タイプI又はクラスIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）の1つ以上のメンバーを、約100nM、約50nM、約10nM、約5nM、約100pM、約10pM、もしくは約1pM、又はそれ未満のIC50値で選択的に阻害し得る。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物のうちの1つ以上は、タイプI又はクラスIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）の1つ又は2つのメンバー、例えば、PI3-キナーゼα、PI3-キナーゼβ、PI3-キナーゼγ、及びPI3-キナーゼδを、選択的に阻害し得る。いくつかの態様において、本明細書において提供される化合物のうちのいくつかは、他のタイプのPI3-キナーゼのすべてと比べて、PI3-キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、本明細書において提供される化合物のうちのいくつかは、PI3-キナーゼδ及びPI3-キナーゼγを、タイプIのPI3-キナーゼの残りと比べて選択的に阻害する。他の態様において、本明細書において提供される化合物のうちのいくつかは、他のタイプのPI3-キナーゼのすべてと比べて、PI3-キナーゼγを選択的に阻害する。
【０２７７】
さらに他の態様において、タイプIのPI3-キナーゼの1つ以上のメンバーを選択的に阻害する阻害剤、又は、その代わりに、1つ以上のタイプIのPI3-キナーゼが調節しているシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、所与のタイプIのPI3-キナーゼについて、タイプIのPI3-キナーゼの他の残りのものに関する当該阻害剤のIC50よりも、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約5000倍、又は少なくとも約10,000倍低い50％阻止濃度（IC50）を示す化合物を指すと理解され得る。一の実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼβと比べてPI3-キナーゼδを、PI3-キナーゼδに対しては少なくとも約10倍低いIC50で、選択的に阻害する。ある実施態様において、PI3-キナーゼδのためのIC50は約100nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は約1000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼδのためのIC50は約50nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は約5000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼδのためのIC50は約10nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は、約1000nM超、約5,000nM超、又は約10,000nM超である。一の実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼβと比べてPI3-キナーゼγを、PI3-キナーゼγに対しては少なくとも約10倍低いIC50で、選択的に阻害する。ある実施態様において、PI3-キナーゼγのためのIC50は約100nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は約1000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼγのためのIC50は約50nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は約5000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼγのためのIC50は約10nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβのためのIC50は、約1000nM超、約5,000nM超、又は約10,000nM超である。
【０２７８】
医薬組成物
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、及び不活性の固体希釈剤及び増量剤、殺菌された水溶液及び様々な有機溶剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを包含する、医薬として許容され得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、追加の治療剤（例えば、化学療法剤）のような第二の活性薬剤を含む。
【０２７９】
１．製剤
医薬組成物は、投与のために特別に、以下に適応する形態を包含して固体又は液体の形態に製剤化され得る：経口投与、例えば、飲み薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下、及び全身性吸収を目的としたもの）、カプセル、急速静注薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、及び十二指腸のルート；静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は点滴を包含する非経口投与、例えば、殺菌溶液もしくは懸濁液、又は持続放出製剤として；局所適用、例えば、クリーム、軟膏、又は皮膚に適用される放出制御性パッチもしくはスプレーとして；膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、ステント又は泡として；舌下で；眼に；肺に；カテーテル又はステントによる局所輸送；髄腔内に、又は経鼻で。
【０２８０】
医薬組成物において使用され得る適切な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルを包含する。適切な流動性が、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には所望の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２８１】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び/又は酸化防止剤のようなアジュバントも含有し得る。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などを含めることによって保証され得る。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、もたらされ得る。
【０２８２】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び／又は化学療法剤を、担体及び任意に1つ以上の補助成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本明細書に開示される化合物を、液体担体、もしくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混合し、その後、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２８３】
そのような医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編、臨床薬物データのハンドブック(Handbook of Clinical Drug Data)、第10版、McGraw-Hill, 2002; Pratt及びTaylor編、薬物作用の原理(Principles of Drug Action)、第3版、Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung編、基礎及び臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology)、第12版、McGraw Hill, 2011; Goodman及びGilman編、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第10版、McGraw Hill, 2001; Remingtonsの医薬科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)、第20版、Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindaleの文献、特別薬局方(The Extra Pharmacopoeia)、第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたく;これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はさもなければ医薬として許容され得る組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な形で相互作用することによって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書において提供される化合物と適合しない場合を除き、賦形剤の使用は、本開示の範囲内であることが企図されている。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、開示された医薬組成物中に提供される化合物のうちの1つ以上の濃度は、約100％、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19％、約18％、約17％、約16％、約15％、約14％、約13％、約12％、約11％、約10％、約9％、約8％、約7％、約6％、約5％、約4％、約3％、約2％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％w/w、w/v、又はv/v未満である。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の濃度は、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19.75％、約19.50％、約19.25％、約19％、約18.75％、約18.50％、約18.25％、約18％、約17.75％、約17.50％、約17.25％、約17％、約16.75％、約16.50％、約16.25％、約16％、約15.75％、約15.50％、約15.25％、約15％、約14.75％、約14.50％、約14.25％、約14％、約13.75％、約13.50％、約13.25％、約13％、約12.75％、約12.50％、約12.25％、約12％、約11.75％、約11.50％、約11.25％、約11％、約10.75％、約10.50％、約10.25％、約10％、約9.75％、約9.50％、約9.25％、約9％、約8.75％、約8.50％、約8.25％、約8％、約7.75％、約7.50％、約7.25％、約7％、約6.75％、約6.50％、約6.25％、約6％、約5.75％、約5.50％、約5.25％、約5％、約4.75％、約4.50％、約4.25％、約4％、約3.75％、約3.50％、約3.25％、約3％、約2.75％、約2.50％、約2.25％、約2％、約1.75％、約1.50％、約1.25％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％、w/w、w/v、又はv/v超である。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、又は約1％〜約10％、w/w、w/v、又はv/vの範囲内にある。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、又は約0.1％〜約0.9％、w/w、w/v、又はv/vの範囲内にある。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の量は、約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g、又は約0.0001g以下である。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の量は、約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5、約3g、約3.5、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、又は約10gを上回る。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上の量は、約0.0001〜約10g、約0.0005〜約9g、約0.001〜約8g、約0.005〜約7g、約0.01〜約6g、約0.05〜約5g、約0.1〜約4g、約0.5〜約4g、又は約1〜約3gの範囲内にある。
【０２９１】
1A.  経口投与用の組成物
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、：（i）有効量の開示された化合物；任意に（ii）有効量の1つ以上の第二の薬剤；及び（iii）経口投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は：（iv）有効量の第三の薬剤をさらに含む。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口消費に好適な液体医薬組成物であり得る。経口投与に好適な医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末として、或いは顆粒、溶液、又は水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型乳化物、又は油中水型液体乳化物中に含む、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤のような個別の剤形、又は液体もしくはエアロゾルスプレーとして提供され得る。そのような剤形は、調剤法のいずれかによって調製され得るが、全ての方法は、活性成分を、1つ以上の成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮錠は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤もしくは分散剤のような、しかしこれらに限定されない賦形剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製され得る。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製され得る。
【０２９３】
本開示は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性のような特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬技術において水（例えば、約5％）が添加され得る。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製され得る。例えば、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／又は湿気との実質的な接触が予想される場合、乳糖を含む医薬組成物及び剤形は、無水とされ得る。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製され且つ貯蔵され得る。したがって、無水医薬組成物は、それらが好適な製剤キット中に含められ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装され得る。好適な包装の例は、これらに限定されないが、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックを包含する。
【０２９４】
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、密な混合物中において、医薬担体と組合わされ得る。担体は、投与のために望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。経口剤形用の医薬組成物を調製する際に、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤のようなもの）もしくはエアロゾルの場合、通常の医薬用媒体のいずれかが、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを担体として利用され得；又は、いくつかの実施態様においては乳糖を使用しないで、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤のような担体が、経口固体調製物の場合に使用され得る。例えば、好適な担体は、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤を包含する。いくつかの実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。
【０２９５】
医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤は、これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムのような天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにこれら混合物を包含する。
【０２９６】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用のために好適な増量剤の例は、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物を包含する。
【０２９７】
水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本明細書に提供される医薬組成物中において、崩壊剤が使用され得る。崩壊剤が多過ぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生成され得る。少な過ぎると、崩壊を生じさせるのに十分ではないことがあり、したがって、剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度及び程度を変え得る。したがって、本明細書に開示される化合物の剤形を形成させるために、活性成分（複数可）の放出を悪く変化させるほど少な過ぎることも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与の様式に基づいて異なり得、且つ当業者によって容易に認識され得る。約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物中で使用され得る。医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る崩壊剤は、これらに限定されないが、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、又はこれらの混合物を包含する。
【０２９８】
医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る滑沢剤は、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethylaureate）、寒天、又はこれらの混合物を包含する。さらなる滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はこれらの混合物を包含する。滑沢剤は、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で、任意に添加され得る。
【０２９９】
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、並びに例えば、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わされ得る。
【０３００】
錠剤は、コーティングされないか、又は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期にわたって持続的な作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が利用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０３０１】
医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る界面活性剤は、これらに限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物を包含する。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が利用され得、親油性界面活性剤の混合物が利用され得、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤との混合物が利用され得る。
【０３０２】
好適な親水性界面活性剤は、通常、少なくとも約10のHLB値を有し得、一方、好適な親油性界面活性剤は、通常、約10以下のHLB値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験に基づくパラメータは、親水性-親油性バランス（「HLB」値）である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性であり、且つ油へのより高い溶解性を有しており、一方、より高いHLB値を有する界面活性剤は、より親水性であり、且つ水溶液へのより高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は、通常、約10よりも大きいHLB値を有する化合物、及びHLB基準が通常は適用されない陰イオン性、陽イオン性、又は両イオン性化合物であると考えられている。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用及び化粧品用の乳化物の製剤化を可能にするために一般に使用される、おおよその目安に過ぎない。
【０３０３】
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤は、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylate）；モノ-及びジ-グリセリドのモノ-及びジ-アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ-及びジ-グリセリド；モノ-及びジ-グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物を包含する。
【０３０４】
上述のグループの中で、イオン性界面活性剤は、例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylate）；モノ-及びジ-グリセリドのモノ-及びジ-アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ-及びジ-グリセリド；モノ-及びジ-グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物を包含する。
【０３０５】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、並びにこれらの塩及び混合物であることができる。
【０３０６】
親水性非イオン性界面活性剤は、これらに限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；並びにこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水素化植物油のうちの少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を包含し得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリドであることができる。
【０３０７】
他の親水性非イオン性界面活性剤は、限定なしに、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸／カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸PEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween 40、Tween 60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系列、PEG15-100オクチルフェノール系列、及びポロキサマーを包含する。
【０３０８】
好適な親油性界面活性剤は、単なる例として：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ-及びジ-グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物を包含する。このグループの中で、親油性界面活性剤の非限定的な例は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を包含し、又は、ポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドのうちの少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０３０９】
一実施態様において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を保証するために、並びに当該化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための医薬組成物、例えば、注射用の医薬組成物にとって、とりわけ重要であり得る。また、親水性薬物及び／又は他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増大させるために、又は医薬組成物を安定なもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤が添加され得る。
【０３１０】
好適な可溶化剤の例は、これらに限定されないが、以下のものを包含する：アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル（グリコフロール）又はメトキシPEG；2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンのようなアミド及び他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体のようなエステル；並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。
【０３１１】
可溶化剤の混合物も使用され得る。その例は、これらに限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200〜100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドを包含する。いくつかの実施態様において、可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール及びプロピレングリコールを包含する。
【０３１２】
含有され得る可溶化剤の量は、特には制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限され得、この量は、当業者により容易に決定され得る。場合によっては、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含ませ、過剰の可溶化剤は、医薬組成物を対象に提供する前に、蒸留又は蒸発のような従来の技術を用いて除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤とが組み合わされた重量に基づいて、約10重量％、25重量％、50重量％、100重量％、又は約200重量％までの重量比であることができる。望ましい場合、約5％、2％、1％又はさらにそれ未満のような、非常に少量の可溶化剤が使用され得もする。典型的には、可溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、より典型的には、約5重量％〜約25重量％の量で存在し得る。
【０３１３】
医薬組成物は、さらに、1つ以上の医薬として許容され得る添加剤及び賦形剤を含み得る。そのような添加剤及び賦形剤は、限定なしに、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤（viscomodulator）、張性調節剤（tonicifier）、香味剤、着色剤、油、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物を包含する。
【０３１４】
例示的な防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール性防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を包含する。例示的な抗酸化剤は、これらに限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、アコービルパルミテート（acorbyl palmitate）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムを包含する。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムを包含する。例示的な抗菌性防腐剤は、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールを包含する。例示的な抗真菌防腐剤は、これらに限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸を包含する。例示的なアルコール性防腐剤は、これらに限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールを包含する。例示的な酸性防腐剤は、これらに限定されないが、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィト酸を包含する。他の防腐剤は、これらに限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（butylated hydroxytoluened）（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、及びEuxylを包含する。ある実施態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。
【０３１５】
例示的な油は、これらに限定されないが、アーモンド油、アプリコットカーネル油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ（black current）種子油、ボラージ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオ脂油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、落花生油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ（sasquana）油、セイバリー油、サジー油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油を包含する。例示的な油は、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの組合せを包含する。
【０３１６】
さらに、加工を促進するために、安定性を増強するために、又はその他の理由で、酸又は塩基が医薬組成物中に組み込まれ得る。医薬として許容され得る塩基の例は、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（TRIS）などを包含する。また、好適なものは、医薬として許容され得る酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン酸（hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムも使用され得る。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合で且つ医薬として許容され得る陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであることができる。その例は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムを包含する。
【０３１７】
好適な酸は、医薬として許容され得る有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などを包含する。好適な有機酸の例は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン酸（hydroquinosulfonic acid）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などを包含する。
【０３１８】
1B.  非経口投与用の製剤
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは：（i）有効量の開示された化合物；任意に（ii）有効量の1つ以上の第二の薬剤；及び（iii）非経口投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに：（iv）有効量の第三の薬剤を含む。
【０３１９】
開示された医薬組成物が注射による投与のために具現化され得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくは落花生油を、同様にエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルを伴う、水性もしくは油性懸濁液、又は乳化物を包含する。
【０３２０】
生理食塩水中の水溶液も、従来通り注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も利用され得る。
【０３２１】
生理食塩水中の水溶液も、従来通り注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を利用され得る。適切な流動性は、分散剤の場合、例えば、所与の粒径の維持のためのコーティング剤、例えば、レシチンの使用によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０３２２】
滅菌注射用溶液は、所要量の本明細書に開示される化合物を、必要に応じて上に列挙された他の様々な成分とともに、適当な溶媒中に組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製される。通常、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒と上に列挙されたものに由来する適当な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製のためのある種の方法は、活性成分と任意の追加成分との粉末を事前に滅菌濾過したその溶液から生じさせる真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
【０３２３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過するか、又は使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させられ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。注射用組成物は、約0.1〜約5％w/wの本明細書に開示される化合物を含有し得る。
【０３２４】
1C.  局所投与用の製剤
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、局所（例えば、経皮）投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは：（i）有効量の開示された化合物；任意に（ii）有効量の1つ以上の第二の薬剤；及び（iii）局所投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに：（iv）有効量の第三の薬剤を含む。
【０３２５】
本明細書において提供される医薬組成物は、局所(local)又は局所(topical)投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳化物、生理食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（DMSO）系溶液に製剤化され得る。一般に、高密度の担体は、ある部位に活性成分を長時間曝露させることができる。対照的に、溶液製剤は、選択された部位に活性成分をより即時的に曝露させることができる。
【０３２６】
医薬組成物は、また、皮膚の角質層の透過性障壁を横断して治療分子の透過の増大又は送達の補助を可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含み得る。局所製剤分野で教育されている者に公知のこれらの透過促進分子が多数存在する。そのような担体及び賦形剤の例は、これらに限定されないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコールのようなポリマーを包含する。
【０３２７】
開示された方法での使用のための他の例示的な製剤は、経皮送達手段（「パッチ」）を利用する。そのような経皮パッチは、他の薬剤とともに又は他の薬剤なしに、制御された量の本明細書において提供される化合物の連続的又は不連続的な注入を提供するために使用され得る。
【０３２８】
薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、及び第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、薬剤の連続的、拍動性、又は応需型送達のために構築され得る。
【０３２９】
本明細書に記載の医薬として許容され得る皮内組成物の送達で使用するための好適な手段は、米国特許第4,886,499号；第5,190,521号；第5,328,483号；第5,527,288号；第4,270,537号；第5,015,235号；第5,141,496号；及び第5,417,662号に記載されている装置のような短い針の装置を包含する。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫通長を制限する装置、例えば、PCT公開WO 99/34850号に記載されている装置及びその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット注射器を介して及び／又は角質層を貫通して真皮に到達するジェットを生成させる針を介して、真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号；第5,599,302号；第5,334,144号；第5,993,412号；第5,649,912号；第5,569,189号；第5,704,911号；第5,383,851号；第5,893,397号；第5,466,220号；第5,339,163号；第5,312,335号；第5,503,627号；第5,064,413号；第5,520,639号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第4,940,460号；並びにPCT公開WO 97/37705号及びWO 97/13537号に記載されている。粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通って真皮へと加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達装置が好適である。その代わりに又はそれに加えて、皮内投与の古典的なマントー法で従来の注射器が使用され得る。
【０３３０】
局所投与可能な製剤は、例えば、当該製剤の総重量に対して、約1％〜約10％（w/w）の本明細書において提供される化合物を含み得るが、当該製剤中の本明細書において提供される化合物の濃度は、溶媒中の当該化合物の溶解度限界と同じ程度の高さであり得る。いくつかの実施態様において、局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約9％（w/w）)の本明細書において提供される化合物、例えば、約1％〜約8％（w/w）、さらに例えば約1％〜約7％（w/w）、さらに例えば、約1％〜約6％（w/w）、さらに例えば約1％〜約5％（w/w）、さらに例えば約1％〜約4％（w/w）、さらに例えば約1％〜約3％（w/w）、及びさらに例えば約1％〜約2％（w/w）の本明細書において提供される化合物を含み得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載の追加の医薬として許容され得る賦形剤のうちの1つ以上数をさらに含み得る。
【０３３１】
1D.  吸入投与用の製剤
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは：（i）有効量の開示された化合物；任意に（ii）有効量の1つ以上の第二の薬剤；及び（iii）吸入投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は：（iv）有効量の第三の薬剤をさらに含有する。
【０３３２】
吸入又は吹送用の医薬組成物は、医薬として許容され得る水性もしくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を包含する。液体又は固体の医薬組成物は、本明細書に記載される好適な医薬として許容され得る賦形剤を含み得る。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、局所又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。医薬として許容され得る溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液が噴霧装置から直接吸入され得るか、又は噴霧装置がフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末医薬組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、例えば、経口的又は経鼻的に投与され得る。
【０３３３】
1E.  眼内投与用の製剤
いくつかの実施態様において、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含み得る。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤  水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳化物、又は油中水型液体乳化物として提供され得る。他の投薬形態は、局所的に眼球内注射、硝子体内注射、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものを包含する。いくつかの例において、本明細書に開示される化合物は、界面フィルムによって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水乳化物のような化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路が使用され得ると考えられる。静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるがこれらに限定されない、全身又は非経口投与が実現可能であり得る。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体内分解性もしくは生体内非分解性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与であろう。
【０３３４】
点眼薬は、活性成分を、生理食塩水、緩衝溶液などのような滅菌水溶液に溶解させることによって、又は使用前に溶解されるように粉末組成物を組み合わせることによって調製され得る。当技術分野で公知であるような、他のビヒクルが選択され得、これらに限定されないが：平衡塩溶液、生理食塩水溶液、ポリエチエングリコール（polyethyene glycol）のような水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドンのようなポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、鉱油及び白色ワセリンのような石油誘導体、ラノリンのような動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルのようなアクリル酸のポリマー、落花生油のような植物性脂肪、及びデキストランのような多糖、並びにヒアルロン酸ナトリウムのようなグリコサミノグリカンが選択され得る。いくつかの実施態様において、点眼薬中に通常使用される添加剤が添加され得る。そのような添加剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトースなどのような単糖；例えば、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのようなその塩；例えば、コンドロイチン硫酸などのようなムコ多糖；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又は当業者に公知の他の薬剤）を包含する。
【０３３５】
いくつかの例において、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルのような少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を包含する。いくつかの例において、カチオン剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、第四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はこれらの混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、クロルヘキシジンのようなビグアニジン塩、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はこれらの混合物である。いくつかの例において、第四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム（rnyristylalkonium halide）、ハロゲン化ステアラルコニウム又はこれらの内の2つ以上の混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム（benzethenium chloride）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム又はこれらの内の2つ以上の混合物である。いくつかの例において、油相は、鉱油及び軽質鉱油、中鎖トリグリセリド（MCT）、ココナッツ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油又は水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（poluoxyl）-40水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０３３６】
1F.  制御放出投与のための製剤
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは：（i）有効量の開示された化合物；任意に（ii）有効量の1つ以上の第二の薬剤；及び（iii）制御放出投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに：（iv）有効量の第三の薬剤を含む。
【０３３７】
本明細書において提供される化合物のような活性薬剤は、制御放出手段によるか又は当業者に周知である送達装置によって投与され得る。その例は、これらに限定されないが、それらの各々が、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；及び第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；第6,699,500号に記載されているものを包含する。そのような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又は様々な比率において所望の放出プロファイルを提供するためにこれらの組合せを用いて、1つ以上の活性薬剤の低速放出又は制御放出を提供するために使用され得る。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書において提供される活性薬剤と併せた使用のために、容易に選択され得る。したがって、提供される医薬組成物は、これらに限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤のような、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
【０３３８】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。いくつかの実施態様において、医学的処置における制御放出調製物の使用は、疾患、障害、又は状態を最小限の時間で治癒させるか又は制御するために、最小限の薬物物質が利用されることによって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上を包含する。加えて、制御放出製剤は、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすように使用され得、且つ、したがって、副作用（例えば、有害作用）)の発生に影響を及ぼし得る。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の本明細書に開示される化合物を最初に放出し、且つ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために、他の量の当該化合物を徐々に且つ連続的に放出するように設計される。体内での当該化合物のこの一定レベルを維持するために、当該化合物は、薬物が代謝され且つ体から排出される量を代替するであろう速度で、剤形から放出されるべきである。活性薬剤の制御放出は、これらに限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激され得る。
【０３４０】
ある実施態様において、医薬組成物は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る（Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987)；Buchwaldらの文献、Surgery 88:507(1980)；Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321:574(1989)を参照されたい）。他の実施態様において、ポリマー材料が使用され得る。さらに他の実施態様において、制御放出系が、当該分野の熟練者によって決定される適切な部位で、対象内に配置され得、例えば、そのために、全身用量のごく一部のみが必要とされる（例えば、Goodsonの文献、制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）、115-138(第2巻, 1984)を参照されたい。）。他の制御放出系は、Langerによる総説、Science 249:1527-1533(1990)、で論じられている。1つ以上の活性薬剤は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテートのような親水性ポリマー中に分散され得、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム  エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。その結果、1つ以上の活性薬剤は、放出速度を制御する段階で、外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中の活性薬剤の百分率は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく依存する。
【０３４１】
2.  投薬量
本明細書に記載の化合物は、治療的有効量の本明細書に記載の1つ以上の化合物、及び／又は化学療法剤のような1つ以上の追加の治療剤を含む、1つ以上の医薬として許容され得る賦形剤と一緒に製剤化された医薬として許容され得る組成物の形態で送達され得る。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、且つ（例えば、異なる物理的及び／又は化学的特性のために）異なる経路で投与され得る（例えば、一方の治療薬は経口投与され、一方、他の治療薬は静脈内投与される）。他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々にではあるが、しかし同じ経路（例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内）によって投与され得る。さらに他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物中で投与され得る。
【０３４２】
選択される投薬量レベルは、例えば、利用される特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療の持続時間、利用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康、及び過去の病歴、並びに医療分野で周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存するであろう。
【０３４３】
一般に、本明細書に記載の化合物及び／又は化学療法剤の好適な1日用量は、いくつかの実施態様において、治療効果をもたらすのに有効な最低用量であることができる、当該化合物の量であろう。そのような有効用量は、通常、本明細書に記載の因子に依存するであろう。通常、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用されるとき、1日あたり約0.0001mg〜約100mg、又は1日あたり約0.001mg〜約100mg、又は1日あたり約0.01mg〜約100mg、又は1日あたり約0.1mg〜約100mg、又は1日あたり約0.0001mg〜約500mg、又は1日あたり約0.001mg〜約500mg、又は約0.01mg〜1000mg、又は1日あたり約0.01mg〜約500mg、又は1日あたり約0.1mg〜約500mg、又は1日あたり約1mg〜50mg、又は1日あたりに約5mg〜40mgの範囲であろう。例示的な投薬量は、1日あたり約10〜30mgである。いくつかの実施態様において、70kgのヒトについては、好適な用量は、約0.05〜約7g／日、例えば、約0.05〜約2.5g／日であろう。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者にとって毒性があるものになることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式のために所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変化させられ得る。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であり得るが、一方、他の例において、さらにより大きい用量が、例えば、1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量をいくつかの小さい用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく利用され得る。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、又は2週間に1回投与され得る。投与スケジュールは、「休薬期間」を含み得、例えば、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで、投与され得る。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与され得る。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、複数回用量で投与される。投与は、1日あたり、約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回以上であることができる。投与は、約1カ月に1回、約2週間毎に1回、約1週間に1回、又は約1日おきに1回であることができる。他の実施態様において、本明細書に開示される化合物及び他の薬剤は、約1日あたり1日〜約1日あたり約6回、一緒に投与される。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物及び薬剤の投与は、約7日未満の間、継続される。さらに他の実施態様において、投与は、約6日、約10日、約14日、約28日、約2カ月、約6カ月、又は約1年を超えて、継続される。いくつかの例において、連続投与は、必要である限りは実現され且つ維持される。
【０３４６】
本明細書に開示される医薬組成物の投与は、必要である限り、継続させることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約14日、又は約28日を超えて投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、約28日、約14日、約7日、約6日、約5日、約4日、約3日、約2日、又は約1日未満の間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、例えば、慢性作用の治療のために、慢性的に継続して投与される。
【０３４７】
本明細書に記載の化合物は、他の治療（さらなる化学療法剤、放射線療法又は外科手術のようなもの)との組み合わせで投与され得るので、各々の薬剤又は療法の用量は、単剤療法の対応する用量よりも少なくすることができる。単剤療法の用量は、例えば、1日あたり体重1kgあたり、約0.0001〜約200mg、又は約0.001〜約100mg、又は約0.01〜約100mg、又は約0.1〜約100mg、又は約1〜約50mgの範囲であることができる。いくつかの実施態様において、用量は、1日あたり、約1mg/kg、約5mg/kg、約7.5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、又は約100mg/kgである。いくつかの実施態様において、用量は、1日あたり、約1mg/kg、約7.5mg/kg、約20mg/kg、又は約50mg/kgである。
【０３４８】
本明細書において提供される化合物が、1つ以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、且つ当該薬剤が、本明細書において提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、当該薬剤及び本明細書において提供される化合物の単位用量形態は、適切に調整され得る。
【０３４９】
3.  キット
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装中において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物、及び使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び／もしくは利点を表示もしくは規定している、並びに／又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び／又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
【０３５０】
いくつかの実施態様において、記憶補助が、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形で、キットに備えられ、当該数字は、そのように指定された錠剤又はカプセル剤が摂取されるべき治療計画の日に対応する。そのような記憶補助の他の例は、例えば、次の通り、「第1週、月曜日、火曜日...など、...、第2週、月曜日、火曜日、...」などと、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形物が容易に明らかとなるであろう。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤又はいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であることができる。
【０３５１】
キットは、他の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物及び当該薬剤は、キット中の別々の容器に入った別々の医薬組成物として提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物及び当該薬剤は、キット中の1つの容器に入った単一の医薬組成物として提供される。好適な包装及び使用のための追加の物品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど）は、本技術分野で公知であり且つキット中に組み込まれ得る。他の実施態様において、キットは、活性薬剤を投与するために使用される装置をさらに含み得る。そのような装置の例は、これらに限定されないが、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器を包含する。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、製剤にかかわる職員などを含む医療提供者に対し、提供、販売、及び／又は宣伝され得る。キットは、いくつかの実施態様において、消費者に直接販売され得もする。
【０３５２】
そのようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、且つ医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みが形成される。この窪みは、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤が窪みに配置され、且つ窪みが形成された方向とは反対のホイルの面において、比較的硬い材料のシートでプラスチックホイルに対して密封がなされる。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間において窪みの中に密封される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることによって、窪みの場所でシートに開口が形成され、錠剤又はカプセル剤がブリスターパックから取り出され得る程度である。その後、錠剤又はカプセル剤は、当該開口を通して取り出され得る。
【０３５３】
キットは、1つ以上の活性薬剤を投与するために使用され得る、医薬として許容され得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性薬剤が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、好適なビヒクルの密封容器を含み得、ここにおいて、非経口投与に好適な微粒子を含まない滅菌溶液を形成するために、活性薬剤は溶解され得る。医薬として許容され得るビヒクルの例は、これらに限定されないが：注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液のような、しかしこれらに限定されない水性ビヒクル； エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかしこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルような、しかしこれらに限定されない非水性ビヒクルを包含する。
【０３５４】
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性のような特徴を決定するために、医薬分野で長期の貯蔵をシミュレートする手段として、水が添加され得る（例えば、約5％）。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製され得る。例えば、乳糖を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／又は湿気への実質的な接触が予想される場合、無水とされ得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵され得る。したがって、無水医薬組成物は、それらが好適な製剤キットに組み込まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装され得る。好適な包装の例は、これらに限定されないが、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックを包含する。
【０３５５】
治療方法
ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これは、とりわけ、通常は受容体チロシンキナーゼ（RTK）によって活性化されるクラスIAサブグループ（例えば、PI3K-α、β、δ）；Gタンパク質共役型受容体（GPCR）によって活性化されるクラスIB（例えば、PI3K-γ）を包含する。PI3Kは、PI3Kによってもたらされるシグナルを直接的に及び／又は間接的に変換するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性は、形質膜での二次メッセンジャーであるホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)、3,4,5-トリホスフェート（PIP3）の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3のようなさらなる二次メッセンジャーの生成を包含する（Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている）。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット（p85）SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同（PH）ドメイン含有酵素（例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて、下流のエフェクター経路を活性化する。（Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4):603-8）。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、p85ファミリーの調節サブユニットとは関連付けられておらず、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと関連付けられている。PI3K-γは、GPCRと関連付けられており、且つPIP3の極めて迅速な誘導の原因である。PI3K-γはまた、RASによって活性化され得る。
【０３５６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、キナーゼを有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物と接触させることによって、PI3Kキナーゼ活性を調節する（例えば、選択的に調節する）方法である。調節は、キナーゼ活性の阻害（例えば、低下）又は活性化（例えば、増強）であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、キナーゼを溶液中の有効量の本明細書において提供される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、関心対象のキナーゼを発現する細胞、組織、器官を本明細書において提供される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象に有効量の本明細書において提供されるような化合物、又はその医薬として許容され得る形態を投与することによって、対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、キナーゼ活性は、本明細書において提供される化合物と接触した場合、そのような接触のないキナーゼ活性と比較して、約25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％を超えて阻害される（例えば、低下される）。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象を、当該対象におけるPI3キナーゼの活性を阻害するか又は低下させるのに十分な量の本明細書において提供されているような化合物と接触させることによって、当該対象（ヒトのような哺乳動物を包含する）におけるPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
【０３５７】
いくつかの実施態様において、キナーゼは、脂質キナーゼ又はタンパク質キナーゼである。いくつかの実施態様において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδのような異なるアイソフォームを包含するPI3キナーゼ；DNA-PK；mTOR；Abl、VEGFR、エフリン受容体B4（EphB4）；TEK受容体チロシンキナーゼ（TIE2）；FMS関連チロシンキナーゼ3（FLT-3）；血小板由来成長因子受容体（PDGFR）；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；上皮成長因子受容体（EGFR）；KIT；インスリン受容体（IR）；及びIGFRから選択される。
【０３５８】
本明細書で使用されるように、「PI3K媒介性障害」は、異常なPI3K媒介性シグナル伝達経路に影響を与えている疾患又は状態を指す。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、当該方法は、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は本明細書に提供されているような医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象におけるPI3K-δ又はPI3K-γ媒介性障害を治療する方法であって、当該方法は、治療的有効量の本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3K-δ及びPI3K-γのうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、当該方法は、インビトロ又はインビボでPI3Kを発現している細胞を、有効量の本明細書において提供される化合物又は組成物と接触させることを含む。PI3Kは、免疫、癌、及び血栓症を含む多種多様な状態と関連付けられている（Vanhaesebroeck, B.らの文献(2010) Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65に概説されている）。例えば、クラスI PI3K、特に、PI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームは、白血球で高度に発現され、且つ適応免疫及び先天性免疫と関連付けられている；したがって、これらのPI3Kは、炎症性障害及び血液悪性腫瘍における重要なメディエーターであると信じられている（Harris, SJらの文献(2009) Curr Opin Investig Drugs 10(11): 1151-62）；Rommel C.らの文献(2007) Nat Rev Immunol 7(3): 191-201；Durand CAらの文献(2009) J Immunol. 183(9):5673-84；Dil N, Marshall AJの文献(2009) Mol Immunol. 46(10):1970-8； Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35；Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2；Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86に概説されている）。
【０３５９】
PI3K-γは、p101及びp84（p87PIKAP）アダプタータンパク質と関連し、且つ標準的にはGPCRを介してシグナルを伝達するクラス1B PI3Kである。チロシンキナーゼ受容体及びRASを介する非標準的な活性化が生じ得る。活性化されたPI3K-γは、AKT及びBTKを包含する下流エフェクタータンパク質のドッキング部位としての役割を果たすPIP3の産生を導き、これらの酵素をそれらが活性化され得る細胞膜に運ぶ。PI3K-γの足場としての役割が提唱されており、且つ、RAS/MEK/ERK経路の活性化に寄与し得る。RAS経路との相互作用は、細胞内又は動物内のキナーゼデッドPI3K-γに起因すると考えられる活性を説明するものである。PI3K-γは、種々の免疫細胞及び経路の機能に不可欠である。好中球又は単球細胞遊走を引き起こすケモカイン応答（IL-8、fMLP、及びC5aを包含する）は、PI3K-γに依存的である（HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼγの中心的役割（Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation）」、Science 287:1049-1053(2000)；SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能（Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration）」、Science 287:1040-1046(2000)；LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル変換におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割（Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction）」、Science 287:1046-1049(2000)）。PI3K-γ依存性好中球遊走の必要性は、PI3K-γノックアウトマウスのK/BXN血清移入関節炎モデルでの関節炎発症の欠如により立証されている（Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24）。同様に、当該マウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルで細胞炎症及び気道過敏性を発症しない（Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12）。PI3K-γ欠損マウスは、Tヘルパー細胞機能にも欠陥を有する。活性化に応答したT細胞サイトカインの産生及び増殖が低下し、且つTヘルパー依存性ウイルス除去に欠陥がある（Sasakiらの文献、Science, 2000, 287, 1040-46）。EAEを包含するT細胞依存性炎症性疾患モデルは、PI3K-γ欠損マウスにおいても発現症せず、且つT細胞活性化異常と細胞遊走異常の両方が、このモデルにおける効力に寄与し得る（Comerfoldの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095）。イミキモド乾癬モデルもまた、炎症応答におけるPI3K-γの重要性を立証するために使用された。このモデルにおけるPI3K-γ欠損マウスを用いると、皮膚におけるγδ T細胞の蓄積、並びに樹状細胞の成熟及び遊走が遮断される（ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、イミキモド誘発性乾癬様皮膚炎を改善する（Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis）」、J. Immunol. 189:4612-4620(2012)）。細胞輸送におけるPI3K-γの役割も、腫瘍炎症が癌の増殖及び転移に重要である腫瘍モデルにおいて立証され得る。ルイス肺癌モデルでは、腫瘍における単球の活性化、遊走、及び分化に欠陥がある。この欠陥は、PI3K-γ欠損マウスにおいて（Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19, 715-27）又はPI3K-γを標的とする阻害剤で処置したときに、腫瘍の増殖の低下及び長期生存をもたらす。膵臓癌では、PI3K-γが不適切に発現され得、且つPI3K-γが機能的な役割を果たしているこの固形腫瘍癌又は他の癌では、PI3K-γの阻害が有益であり得る。PI3K-γの阻害は、血液悪性腫瘍の治療に有望である。P-TenのT細胞指向性ノックアウトを利用するT-ALLモデルでは、PI3K-δとPI3K-γの両方が疾患の適切な発症に不可欠であり、それは両遺伝子の遺伝子欠失によって示されている（Subramaniamらの文献、Cancer Cell 21, 459-472, 2012）。加えて、このTALLモデルでは、小分子阻害剤による両キナーゼの処理が、これらのマウスの長期生存を導く。CLLでは、ケモカインネットワークが、ナース様細胞、間質細胞、及びTヘルパー細胞を含む偽小胞状微小環境を支持する。正常なケモカインシグナル伝達及びT細胞生態におけるPI3K-γの役割は、CLLにおけるこの標的の阻害の価値を示唆している（BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害（Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia）」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33(2012)）。したがって、PI3K-γ阻害剤は、細胞輸送及びT細胞又は骨髄細胞機能が重要である免疫系の疾患にとって、治療的に興味深い。腫瘍学では、腫瘍炎症に依存的である固形腫瘍、又は高レベルのPI3K-γ発現を有する腫瘍が標的とされ得る。血液癌については、TALLにおける及び潜在的にはCLLにおけるPI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームの特別な役割が、これらの疾患におけるこれらのPI3Kの標的化を示唆している。
【０３６０】
特定の理論により限定されることなく、PI3K-γは、とりわけ、炎症、関節炎、喘息、アレルギー、多発性硬化症（MS）、及び癌において、役割を果たすことが示されている（例えば、Ruckleらの文献、Nature Rev., Drug Discovery, 2006, 5, 903-18；Schmidらの文献、「腫瘍炎症における骨髄細胞（Myeloid cells in tumor inflammation）」、Vascular Cell, 2012, doi:10.1186/2045-824X-4-14）。例えば、PI3K-γは、白血球の活性化及び遊走に影響を与える複数のシグナル伝達経路において機能する。PI3K-γは、MSのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）において、自己反応性CD4+ T細胞のプライミング及び生存を推進することが示されている。EAEの発症から投与された場合、PI3K-γ阻害剤は、臨床疾患の阻害及び逆転、並びにCNSにおける脱髄及び細胞の病的状態の軽減を引き起こすことが示されている（Comerfordらの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095）。PI3K-γは、胸腺細胞発生、T細胞活性化、好中球遊走、及び酸化的破壊も調節する（Sasakiらの文献、Science, 2000, 287, 1040-46）。加えて、アレルギー性の気道の過敏性、炎症、及びリモデリングは、PI3K-γ欠損マウスでは発症しないことが示されている（Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12）。PI3K-γは、化学誘引物質誘発性のホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate）産生に必要とされることが示されており、且つマウス好中球における化学誘引物質誘発性のスーパーオキシド産生及び走化性において、並びに免疫グロブリンλ軽鎖から構成されるT細胞非依存性抗原特異的抗体の産生において重要な役割を有する（Liらの文献、Science, 2000, 287, 1046-49）。PI3K-γは、炎症におけるマクロファージ蓄積に必要とされる極めて重要なシグナル伝達分子であると報告されている（Hirschらの文献、Science, 2000, 287, 1049-53）。癌において、p110γの薬理学的又は遺伝的遮断は、移植された及び自然発症した腫瘍の炎症、増殖、及び転移を抑制し、これは、PI3K-γが腫瘍学における重要な治療標的となり得ることを示唆している（Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19, 715-27）。例えば、PI3K-γは、ヒトの膵管腺癌（PDAC）における腫瘍特異的な大量蓄積を有することが示されており、これは、膵臓癌におけるPI3K-γの役割を示している（Edlingらの文献、Human Cancer Biology, 2010, 16(2), 4928-37）。
【０３６１】
PI3K-δは、B細胞のシグナル伝達及び発生の障害、抗体産生、T細胞機能、Th1及びTh2分化、並びに肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒において役割を有する。特定の理論により限定されることなく、PI3K-γは、T細胞機能、好中球及びマクロファージ動員、マクロファージ活性化、好中球の酸化的破壊、並びに樹状細胞遊走において役割を有する。PI3K-δ及び／又はPI3K-γアイソフォームの阻害は、例えば、関節炎、喘息、多発性硬化症（MS）、及び腫瘍モデルにおいて、炎症及び癌に対する効力をもたらし得る。例えば、PI3K-δ及び／又はPI3K-γの欠損は、K/BxN関節炎モデル（Kyburzらの文献、Springer Semin. Immunopathology, 2003, 25, 79-90）又は関節炎のK/BxN血清移入モデルにおいて効力をもたらすことができ（Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24）、免疫複合体の認識がPI3K-δとPI3K-γの両方に依存するのに対し、細胞遊走はPI3K-γに依存的であることが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウスオボアルブミン（OVA）誘発性のアレルギー性喘息モデルにおいても効力をもたらし得（Leeらの文献、FASEB J., 2006, 20, 455-65；Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12）、PI3K-δ又はPI3K-γのいずれかの阻害がオボアルブミン誘発性の肺浸潤を阻害し、且つ気道の応答性を改善することが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（MSのモデル）においても効力をもたらし得、PI3K-γ欠失が、PI3K-δ欠失と比べて、より良好な効力をもたらし得ることが示されており（Haylock-Jacobらの文献、J. Autoimmunity, 2011, 36, 278-87; Comerfordらの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095）、それは、T細胞受容体誘発性のCD4+ T細胞活性化、白血球浸潤及びTh1/Th17応答、並びに樹状細胞遊走の低下を包含している（Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095)。さらに、PI3K-γの阻害は、腫瘍炎症及び増殖の減少ももたらし得る（例えば、ルイス肺癌モデル、Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19(6), 715-27）。PI3K-δ欠失と組み合わされたPI3K-γ欠失は、T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）において生存の増大をもたらす（Subramaniamらの文献、Cancer Cell, 2012, 21, 459-72）。PI3K-δとPI3K-γの両方の阻害剤は、PTEN欠失T-ALL細胞株（MOLT-4）において有効であることも示されている。PTENホスファターゼの腫瘍抑制機能が存在しない場合、PI3K-δ又はPI3K-γだけで白血病の発症を支持し得るのに対し、両アイソフォームの不活化は腫瘍形成を抑制する。したがって、PI3K-δ及び／又はPI3K-γの阻害剤は、炎症、例えば、関節炎、アレルギー性喘息、及びMSの治療において；及び例えば、固形腫瘍関連の炎症、血管新生、及び腫瘍進行の低下のような効果による癌の治療において、有用であり得る。
【０３６２】
B細胞の発生及び機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害剤研究及び遺伝子モデルから支持される。PI3K-δは、B細胞受容体（BCR）シグナル伝達の重要なメディエーターであり、且つAKT、カルシウム流出、PLCγ、MAPキナーゼ、P70S6k、及びFOXO3a活性化の上流にある。PI3K-δは、IL4R、S1P、及びCXCR5シグナル伝達においても重要であり、且つtoll様受容体4及び9に対する応答を調節することが示されている。PI3K-δの阻害剤は、B細胞発生（辺縁帯細胞及びB1細胞）、B細胞活性化、走化性、リンパ系組織への遊走及びホーミングにおける、並びにIgEの産生を導く免疫グロブリンクラススイッチングの制御におけるPI3K-δの重要性を示している。Clayton Eらの文献(2002) J Exp Med. 196(6):753-63；Bilancio Aらの文献(2006) Blood 107(2):642-50；Okkenhaug K.らの文献(2002) Science 297(5583): 1031-4；Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35；Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2； Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86）。
【０３６３】
T細胞では、PI3K-δは、T細胞受容体及びサイトカインシグナル伝達における役割を有することが示されており、且つAKT、PLCγ、及びGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠失もしくはキナーゼ-デッド・ノック-イン・マウスにおいて、又は阻害剤研究において、増殖、活性化、及び分化を含むT細胞の欠陥が観察されており、それは、Tヘルパー細胞2（TH2）応答の低下、メモリーT細胞特異的欠陥（DTH低下）、抗原依存性細胞輸送の欠陥、及びケモカイン（例えば、S1P、CCR7、CD62L）に対する走化性／遊走の欠陥を導く（Garcon F.らの文献(2008) Blood 111(3): 1464-71；Okkenhaug Kらの文献(2006). J Immunol. 177(8):5122-8；Soond DRらの文献(2010) Blood 115(11):2203-13；Reif Kの文献(2004). J Immunol. 2004;173(4):2236-40；Ji H.らの文献(2007) Blood 110(8):2940-7；Webb LMらの文献(2005) J Immunol. 175(5):2783-7；Liu Dらの文献(2010) J Immunol. 184(6):3098-105；Haylock-Jacobs Sらの文献(2011) J Autoimmun. 2011;36(3-4):278-87；Jarmin SJらの文献(2008) J Clin Invest. 118(3): 1154-64）。
【０３６４】
数多くの刊行物が、本明細書でより詳細に記載されているような、免疫細胞及び悪性細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割を支持している。
【０３６５】
PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは、白血球で優先的に発現され、そこでは、当該アイソフォームは、免疫細胞の発生及び機能において、区別でき且つ重複しない役割を有する。例えば、PURI及びGOLDの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼデルタの選択的阻害剤：自己免疫性炎症性疾患及びB細胞悪性腫瘍を治療する可能性があるB細胞機能のモジュレーター（Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies)」、Front. Immunol. 3:256(2012)；BUITENHUISらの文献、「造血の調節におけるPI3k-PKBシグナル伝達モジュールの役割（The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis）」、Cell Cycle 8(4):560-566(2009)；HOELLENRIEGEL及びBURGERの文献、「ホスホイノシチド3'-キナーゼデルタ：慢性リンパ球性白血病におけるBCRシグナル伝達の停止（Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia）」、Oncotarget 2(10):737-738(2011)；HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼγの中心的役割（Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation）」、Science 287:1049-1053(2000)；LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル変換におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割（Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction）」、Science 287:1046-1049(2000)；SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能（Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration）」、Science 287:1040-1046(2000)；CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ（PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases）」、J. Med. Chem. 55:8559-8581(2012)；MAXWELLらの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼδシグナル伝達の減衰は自己免疫疾患を抑制する（Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease）」、J. Autoimmun. 38:381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBSらの文献、「PI3Kδは、エフェクターT細胞アポトーシスを阻害し且つTh17分化を促進することによって、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発病を推進する（PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation）」、J. Autoimmun. 36:278-287(2011)；SOONDらの文献、「PI3K p110δは、マウス及びヒトでの一次及び二次免疫応答の間、T細胞サイトカイン産生を調節する（PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans）」、Blood 115(11):2203-2213(2010)；ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、且つイミキモド誘発性乾癬様皮膚炎を改善する（Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis）」、J. Immunol. 189:4612-4620(2012)；CAMPSらの文献、「PI3Kγの遮断は、関節リウマチのマウスモデルにおいて関節の炎症及び損傷を抑制する（Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis）」、Nat. Med. 11(9):936-943(2005)を参照されたい。白血球シグナル伝達における重要な酵素として、PI3K-δ及びPI3K-γは、分化、活性化、及び遊走を含む、正常なB細胞、T細胞、及び骨髄細胞機能を促進する。例えば、HOELLENRIEGEL及びBURGERの文献、「ホスホイノシチド3'-���ナーゼデルタ：慢性リンパ球性白血病におけるBCRシグナル伝達の停止（Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia）」、Oncotarget 2(10):737-738(2011)；CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ（PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases）」、J. Med. Chem. 55:8559-8581(2012)を参照されたい。PI3K-δ又はPI3K-γ活性は、自己免疫疾患及び炎症性疾患の前臨床モデルにとって重要である。例えば、HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼγの中心的役割（Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation）」、Science 287:1049-1053(2000)； LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル変換におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割（Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction）」、Science 287:1046-1049(2000)；SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能（Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration）」、Science 287:1040-1046(2000)；CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ（PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases）」、J. Med. Chem. 55:8559-8581(2012)；MAXWELLらの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼδシグナル伝達の減衰は自己免疫疾患を抑制する（Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease）」、J. Autoimmun. 38:381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBSらの文献、「PI3Kδは、エフェクターT細胞アポトーシスを阻害し且つTh17分化を促進することによって、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発病を推進する（PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation）」、J. Autoimmun. 36:278-287(2011)；SOONDらの文献、「PI3K p110δは、マウス及びヒトにおける一次及び二次免疫応答の間のT細胞サイトカイン産生を調節する（PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans）」、Blood 115(11):2203-2213(2010)；ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、且つイミキモド誘発性乾癬様皮膚炎を改善する（Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis）」、J. Immunol. 189:4612-4620(2012)；CAMPSらの文献、「PI3Kγの遮断は、関節リウマチのマウスモデルにおいて関節の炎症及び損傷を抑制する（Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis）」、Nat. Med. 11(9):936-943(2005)を参照されたい。免疫機能におけるPI3K-δ及びPI3K-γの重要な役割を考慮すると、PI3K-δ及び／又はγの阻害剤は、免疫関連の炎症性疾患又は腫瘍性疾患において、治療的可能性を有する。
【０３６６】
PI3K-δ及びPI3K-γは、B細胞及びT細胞悪性腫瘍の増殖及び生存の中核をなすものであり、且つこれらのアイソフォームの阻害は、これらの疾患を効果的に制限し得る。例えば、SUBRAMANIAMらの文献、「T-ALLの治療における非古典的腫瘍遺伝子の標的化（Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL）」、Cancer Cell 21:459-472(2012)；LANNUTTIらの文献、「B細胞悪性腫瘍の治療のためのp110δ選択的ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤であるCAL-101は、PI3Kシグナル伝達及び細胞生存能力を阻害する（CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability）」、Blood 117(2):591-594(2011)を参照されたい。PI3K-δ及びPI3K-γは、細胞内BCRシグナル伝達及び腫瘍細胞とそれらの微小環境との間の相互作用を媒介することによって、特定のB細胞悪性腫瘍の増殖及び生存を支持する。例えば、PURI及びGOLDの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼデルタの選択的阻害剤：自己免疫性炎症性疾患及びB細胞悪性腫瘍を治療する可能性があるB細胞機能のモジュレーター（Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies）」、Front. Immunol. 3:256(2012)；HOELLENRIEGELらの文献、「ホスホイノシチド3'-キナーゼデルタ阻害剤CAL-101は、慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達及びケモカインネットワークを阻害する（The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia）」、Blood 118(13):3603-3612(2011)；BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害（Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia）」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33(2012)を参照されたい。BCRシグナル伝達の増大は、B細胞悪性腫瘍の中心的な病理学的機構であり、且つPI3K活性化は、BCR経路活性化の直接的な結果である。例えば、BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害（Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia）」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33(2012)；HERISHANUらの文献、「リンパ節微小環境は、慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達、NF-κB活性化、及び腫瘍増殖を促進する（The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia）」、Blood 117(2):563-574(2011)；DAVISらの文献、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における慢性活性型B細胞受容体シグナル伝達（Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma）」、Nature 463:88-92(2010)；PIGHIらの文献、「マントル細胞リンパ腫細胞のホスホ-プロテオーム解析は、B細胞受容体シグナル伝達の生存促進的な役割を示唆する（Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling）」、Cell Oncol.(Dordr) 34(2):141-153(2011)；RIZZATTIらの文献、「マントル細胞リンパ腫細胞の遺伝子発現プロファイリングは、PI3K-AKT、WNT、及びTGFβシグナル伝達経路に由来する遺伝子の異常発現を明らかにする（Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFβ signaling pathways）」、Brit. J. Haematol. 130:516-526(2005)；MARTINEZらの文献、「マントル細胞リンパ腫の分��シグナチャーは、細胞生存に有利に働く多数のシグナルを明らかにする（The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival)」、Cancer Res. 63:8226-8232(2003)を参照されたい。腫瘍微小環境における悪性B細胞と支持細胞（例えば、間質細胞、ナース様細胞）との間の相互作用は、腫瘍細胞の生存、増殖、ホーミング、及び組織保持にとって重要である。例えば、BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害（Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33(2012)；HERISHANUらの文献、「リンパ節微小環境は、慢性リンパ球性白血病において、B細胞受容体シグナル伝達、NF-κB活性化、及び腫瘍増殖を促進する（The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia）」、Blood 117(2):563-574(2011)；KURTOVAらの文献、「多様な骨髄間質細胞は、CLL細胞を、自発的及び薬物誘発性アポトーシスから保護する：間質細胞接着媒介性の薬物抵抗性を評価するための信頼性があり且つ再現性がある系の開発（Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance）」、Blood 114(20): 4441-4450(2009)；BURGERらの文献、「ナース様細胞共培養物における及びBCR刺激後の、慢性リンパ球性白血病B細胞によるT細胞ケモカインCCL3及びCCL4の高レベル発現（High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation）」、Blood 113(13) 3050-3058(2009)；QUIROGAらの文献、「B細胞抗原受容体シグナル伝達は、慢性リンパ球性白血病細胞の遊走及び生存を増強する：新規の脾臓チロシンキナーゼ阻害剤R406を用いる特異的標的化（B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406）」、Blood 114(5):1029-1037(2009)を参照されたい。特定の悪性B細胞中における阻害剤によるPI3K-δ、γの阻害は、BCR媒介性の細胞内生存シグナル伝達、及びそれらの増殖にとって極めて重要であるそれらの微小環境との重要な相互作用を遮断し得る。
【０３６７】
PI3K-δ及びPI3K-γは、特定のT細胞悪性腫瘍の生存及び増殖においても直接的な役割を果たしている。例えば、SUBRAMANIAMらの文献、「T-ALLにおける治療のための非古典的腫瘍遺伝子の標的化（Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL）」、Cancer Cell 21:459-472(2012)を参照されたい。異常なPI3K-δ及びPI3K-γ活性は、特定のT細胞悪性腫瘍の発生及び増殖に必要なシグナルを提供する。BTKは、B細胞で発現されるが、それは、T細胞では発現されず、そのため、BTKは、T細胞悪性腫瘍の治療のための実行可能な標的ではない。例えば、NISITANIらの文献、「抗原受容体により刺激された脾臓B細胞におけるブルートンのチロシンキナーゼ発現の転写後調節（Posttranscriptional regulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells）」、PNAS 97(6):2737-2742(2000)；DE WEERSらの文献、「ブルートンのチロシンキナーゼ遺伝子は、免疫グロブリン遺伝子再編成前の初期前駆B細胞段階から成熟B細胞段階まで、B細胞分化の間ずっと発現される（The Bruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages）」、Eur. J. Immunol. 23:3109-3114(1993)；SMITHらの文献、「ブルートンの無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ遺伝子BTKの発現は、T胸腺細胞及び形質細胞において選択的に下方調節される（Expression of Bruton’s Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells）」、J. Immunol. 152:557-565(1994)を参照されたい。PI3K-δ及び／又はγ阻害剤は、T細胞悪性腫瘍において独特の治療的可能性を有する。
【０３６８】
好中球では、PI3K-δは、PI3K-γと一緒に、免疫複合体に対する応答、遊走を含むFCγRIIシグナル伝達、及び好中球呼吸バーストの一因となっている。ヒト好中球は、PI3K-γ依存的な様式で、ホルミルペプチド受容体（FMLP）又は補体成分C5a（C5a）に応えてPIP3の迅速な誘導を受け、その後、PI3K-δ依存的であり、且つ呼吸バーストに不可欠であるより長いPIP3産生期間が続く。免疫複合体に対する応答は、PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βが一因であり、且つ自己免疫疾患のモデルにおける組織損傷の重要なメディエーターである（Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24；Pinho Vの文献(2007) J Immunol. 179(11):7891-8；Sadhu C.らの文献(2003) J Immunol. 170(5):2647-54；Condliffe AMらの文献(2005) Blood 106(4): 1432-40）。ある種の自己免疫疾患では、PI3K-βの優先的な活性化が関与され得ることが報告されている（Kulkarniらの文献、Immunology(2011) 4(168) ra23: 1-11）。PI3K-β欠損マウスが、FcγR依存的な自己抗体誘導性皮膚水疱形成モデルにおいて非常に保護され、且つFcγR依存的な炎症性関節炎モデルにおいて部分的に保護されるのに対し、PI3K-βとPI3K-δの複合欠損が、炎症性関節炎における完全に近い保護をもたらすことも報告された（同上）。
【０３６９】
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者から回収されたマクロファージでは、PI3K-δの阻害剤による細胞の処理によって、グルココルチコイド応答性が回復され得る。マクロファージはまた、アルツス反応（FCγR及びC5aシグナル伝達）を介した免疫複合体に対する応答について、PI3K-δ及びPI3K-γに依存している（Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24；Marwick JAらの文献(2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7):542-8；Konrad Sらの文献(2008) J Biol Chem. 283(48):33296-303)。
【０３７０】
肥満細胞では、幹細胞因子（SCF）及びIL3依存的な増殖、分化、及び機能は、走化性と同様に、PI3K-δ依存的である。肥満細胞のサイトカイン放出及び脱顆粒をもたらすFCγR1のアレルゲン／IgE架橋は、PI3K-δ阻害剤による処理によってひどく阻害され、アレルギー性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆している（Ali Kらの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11；Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65；Kim MSらの文献(2008) Trends Immunol. 29(10):493-501）。
【０３７１】
ナチュラルキラー（NK）細胞は、CXCL10、CCL3、S1P、及びCXCL12を包含するケモカインに対する、又は腹膜内のLPSに応答した、効率的な遊走をPI3K-δとPI3K-γの両方に依存している（Guo Hらの文献(2008) J Exp Med. 205(10):2419-35；Tassi Iらの文献(2007) Immunity 27(2):214-27；Saudemont Aの文献(2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14):5795-800；Kim Nらの文献(2007) Blood 110(9):3202-8）。
【０３７２】
免疫細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）からアレルギー性炎症性障害、例えば喘息、及び炎症性呼吸器疾患、例えばCOPDにまで及ぶ炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支持する。広範にわたる証拠は、実験的動物モデルで入手可能であるか、又は当技術分野で認識されている動物モデルを用いて評価され得る。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物を用いて、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）からアレルギー性炎症性障害、例えば喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害を治療する方法である。
【０３７３】
例えば、PI3K-δ及び／又は-γの阻害剤は、関節リウマチのいくつかの自己免疫動物モデルにおいて、抗炎症活性を有することが示されている（Williams, O.らの文献(2010) Chem Biol, 17(2): 123-34；WO 2009/088986号；WO2009/088880号；WO 2011/008302号；各々は、引用により本明細書中に組み込まれている）。PI3K-δは、RA滑膜組織において（特に、線維芽細胞様滑膜細胞（FLS）を含む滑膜ライニング層において発現されており、且つ選択的PI3K-δ阻害剤は、滑膜細胞の増殖及び生存を阻害するのに有効であることが示されている（Bartokらの文献(2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10:362）。いくつかのPI3K-δ及び-γ阻害剤は、当技術分野で認められているRAのモデル、例えば、コラーゲン誘発性関節炎及びアジュバント誘発性関節炎において、関節炎の症状（例えば、関節の腫脹、血清誘発性コラーゲンレベルの低下、関節病変及び／又は炎症の軽減）を改善することが示されている（WO 2009/088986号；WO2009/088880号；WO 2011/008302号；各々は、引用により本明細書中に組み込まれている）。
【０３７４】
PI3K-δの役割は、DTHモデルを包含する、T細胞依存的応答のモデルにおいても示されている。多発性硬化症のマウス実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）モデルにおいて、PI3K-γ／δ二重突然変異体マウスは抵抗性である。PI3K-δ阻害剤は、EAE疾患の誘導、及びインビトロとインビボの両方におけるTH-17細胞の発生を遮断することも示されている（Haylock-Jacobs, S.らの文献(2011) J. Autoimmunity 36(3-4):278-87）。
【０３７５】
全身エリテマトーデス（SLE）は、様々な段階において、メモリーT細胞、B細胞のポリクローナルな拡大及び形質細胞への分化、並びに内因性の損傷関連分子パターン分子（DAMPS）に対する先天性免疫応答、並びに補体系及びFC受容体を介した免疫複合体に対する炎症応答を必要とする複合病である。これらの経路及び細胞型と併せたPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、阻害剤による遮断が、これらの疾患において有効であろうということを示唆している。狼瘡におけるPI3Kの役割は、狼瘡の2つの遺伝的モデルからも予測される。ホスファターゼ及びテンシンホモログ（PTEN）の欠失は、PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子導入による活性化と同様に、狼瘡様表現型へと導く。遺伝子導入によって活性化されたクラス1Aの狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠失は保護的であり、且つ狼瘡のマウスMLR／lprモデルにおけるPI3K-γ選択的阻害剤による処置は、症状を改善させる（Barber, DFらの文献(2006) J. Immunol. 176(1): 589-93)。
【０３７６】
アレルギー性疾患において、PI3K-δは、遺伝的モデル及び阻害剤処理により、受動的皮膚アナフィラキシー（anaphalaxis）アッセイにおいて肥満細胞活性化に不可欠であることが示されている（Ali Kらの文献(2008) J Immunol. 180(4):2538-44；Ali Kの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11）。免疫複合体に対する応答（アルツス反応）の肺測定において、PI3K-δノックアウトは抵抗性であり、マクロファージ活性化及びC5a産生における欠陥を示している。ノックアウト研究、及びPI3K-δとPI3K-γの両方に対する阻害剤を用いた研究は、オボアルブミン誘発性アレルギー性気道炎症及び過敏性モデルにおけるこれらの酵素の両方の役割を支持している（Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65）。好酸球、好中球、及びリンパ球の浸潤、並びにTH2サイトカイン（IL4、IL5、及びIL13）の低下は、Ova誘発性喘息モデルにおいて、PI3K-δ特異的阻害剤とPI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の両方で見られた（Lee KSらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9）。
【０３７７】
PI3K-δ及びPI3K-γ阻害は、COPDを治療する際に使用され得る。COPDの喫煙マウスモデルにおいて、PI3K-δノックアウトは、煙誘発性グルココルチコイド抵抗性を発症しないが、野生型及びPI3K-γノックアウトマウスは、それを発症する。PI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の吸入製剤は、好中球増加症及びグルココルチコイド抵抗性によって測定したとき、LPS又は煙COPDモデルにおいて炎症を遮断した（Doukas Jらの文献(2009) J Pharmacol Exp Ther. 328(3):758-65）。
【０３７８】
クラスI PI3K、特に、PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは、癌とも関連している（例えば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104；Fresno Vara, JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204；Zhao, L及びVogt, PK.の文献(2008) Oncogene 27(41):5486-96に概説されている）。PI3K、例えば、PI3K-δ及び／又はPI3K-γの阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている（例えば、Courtney, KDらの文献(2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083）；Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4):683-91；Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54；Jimeno, Aらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s（補遺；要旨3542）；Flinn, IWらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s（補遺；要旨3543）；Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s（補遺；要旨3500）；Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s（補遺；要旨3501）；Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8；Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13；WO 2011/041399号；US 2010/0029693号；US 2010/0305096号；US 2010/0305084号；各々は、引用により本明細書中に組み込まれている)。
【０３７９】
一実施態様において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法である。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、医薬として有効な量の本明細書において提供される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、血液の癌を治療する方法である。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、医薬として有効な量の本明細書において提供される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、固体腫瘍を治療する方法である。PI3K（特に、PI3K-δ及び／又はPI3K-γ)の阻害剤を用いて治療され得る癌のタイプは、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414；Chapuis, Nらの文献(2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35；Khwaja, Aの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88）；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414）；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌（例えば、Herrera, VAらの文献(2011) Anticancer Res. 31(3):849-54)；黒色腫（例えば、Haluska, Fらの文献(2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54）；前立腺癌（例えば、Sarker, Dらの文献(2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805）；膠芽腫（例えば、Chen, JSらの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850）；子宮内膜癌（例えば、Bansal, Nらの文献(2009) Cancer Control. 16(1):8-13）；膵臓癌（例えば、Furukawa, Tの文献(2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11）；腎細胞癌（例えば、Porta, C及びFiglin, RAの文献(2009) J Urol. 182(6):2569-77）；結腸直腸癌（例えば、Saif, MW及びChu, Eの文献(2010) Cancer J. 16(3): 196-201）；乳癌（例えば、Torbett, NEらの文献(2008) Biochem J. 415:97-100）；甲状腺癌（例えば、Brzezianska, E及びPastuszak-Lewandoska, Dの文献(2011) Front Biosci. 16:422-39）；並びに卵巣癌（例えば、Mazzoletti, M及びBroggini, Mの文献(2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47）を包含する。
【０３８０】
数多くの刊行物が、血液癌の治療におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割を支持している。PI3K-δ及びPI3K-γは、ヘム区画、並びに前立腺、乳房、及び膠芽腫を包含する固形腫瘍において、高度に発現されている（Chen J.S.らの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50；Ikeda H.らの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8）。
【０３８１】
急性骨髄性白血病（AML）、多発性骨髄腫（MM）、及び慢性リンパ球性白血病（CLL）を包含する血液癌において、PI3K-δの過剰発現及び構成的活性化が、PI3K-δ阻害が治療となるモデルを支持している。Billottet Cらの文献(2006) Oncogene 25(50):6648-59；Billottet Cらの文献(2009) Cancer Res. 69(3): 1027-36； Meadows, SA、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Ikeda Hらの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8；Herman SEらの文献(2010) Blood 116(12):2078-88；Herman SEらの文献(2011). Blood 117(16):4323-7。
【０３８２】
一実施態様において、本明細書に記載されるのは、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病（AML）、多発性骨髄腫（MM）、及び慢性リンパ球性白血病（CLL）を包含する血液の癌を治療する方法である。
【０３８３】
PI3K-δ阻害剤（CAL-101）は、血液悪性腫瘍を有する患者の第1相治験で評価され、且つCLLにおいて、悪い予後特徴を有する患者において活性を示している。CLLでは、PI3K-δの阻害は、腫瘍細胞に直接影響を及ぼすだけでなく、それは、腫瘍細胞がその微小環境と相互作用する能力にも影響を及ぼす。この微小環境は、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、及び他の腫瘍細胞との接触、並びにこれらの細胞に由来する因子を包含する。CAL-101は、CCL3、CCL4、及びCXCL13を包含する間質細胞及びT細胞由来因子の発現、並びにこれらの因子に応答するCLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、迅速なリンパ節縮小、及び循環中へのリンパ球の再分布を誘導し、且つBCRを介する持続性生存シグナルに影響を及ぼして、細胞生存の低下、及びアポトーシスの増加に導く。単剤CAL-101治療は、マントル細胞リンパ腫及び難治性非ホジキンリンパ腫でも活性であった（Furman, RRら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Webb, HKら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Meadowsら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州； Kahl, Bら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Lannutti BJらの文献(2011) Blood 117(2):591-4）。
【０３８４】
PI3K-δ阻害剤は、インビトロにおいて、PI3K-δ陽性神経膠腫に対する活性を示している（Kashishian Aら、ポスター発表：米国癌研究学会第102回年次総会（The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting）；2011年4月2日〜6日；オーランド、フロリダ州）。PI3K-δは、PTEN腫瘍抑制因子が突然変異されている、腫瘍で最も一般に活性化されているPI3Kアイソフォームである（Ward Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13）。この腫瘍サブセットでは、単独で又は細胞毒性薬剤と組み合わせてのPI3K-δ阻害剤による治療が有効であり得る。
【０３８５】
PI3K-δ阻害剤が固形腫瘍中で影響を及ぼす他の機構は、腫瘍細胞のその微小環境との相互作用を包含する。PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βは、腫瘍浸潤性のリンパ球、マクロファージ、及び好中球を包含する、腫瘍に浸潤する免疫細胞中で発現される。PI3K-δ阻害剤は、これらの腫瘍関連免疫細胞の機能、並びにそれらが間質、腫瘍、及び互いからのシグナルに応答するやり方を修飾することができ、このような方法で、腫瘍細胞及び転移に影響を及ぼすことができる（Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州）。
【０３８６】
PI3K-δは内皮細胞でも発現される。PI3K-δ選択的阻害剤で処置されたマウスの腫瘍は、放射線療法によってより容易に死滅させられることが示されている。この同じ研究では、毛細血管網形成がPI3K阻害剤によって損なわれ、且つこの欠陥が放射線によるより大きな死滅の一因であると仮定されている。PI3K-δ阻害剤は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞、及び内皮細胞を包含する、その微小環境と相互作用するそのやり方に影響を及ぼし得、且つ単独で、又は別の療法と併せて、治療となり得る（Meadows, SAらの論文発表：第52回血液学会年次総会及び展示会（52nd Annual ASH Meeting and Exposition）；2010年12月4日〜7日；オーランド、フロリダ州；Geng Lらの文献(2004) Cancer Res. 64(14):4893-9）。
【０３８７】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、癌もしくは疾患、例えば、血液悪性腫瘍、又は特定の型もしくは亜型の癌もしくは疾患、例えば、特定の型もしくは亜型の血液悪性腫瘍を、PI3K-γ選択的阻害剤で治療又は予防する方法であって、ここでは、PI3Kの他のアイソフォーム（例えば、PI3K-α及び／又はPI3K-β）の阻害剤の投与と関連する有害作用は軽減される。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、癌もしくは疾患、例えば、血液悪性腫瘍、又は特定の型もしくは亜型の癌もしくは疾患、例えば、特定の型もしくは亜型の血液悪性腫瘍を、PI3K-γ非選択的又は低選択的阻害剤（例えばPI3K-α、β、δ、及びγを阻害する、例えばPI3Kpan阻害剤）による治療と比べて、より低い（例えば、約10％の差、約20％の差、約30％の差、約40％の差、約50％の差、約60％の差、約70％の差、又は約80％のの差の）用量のPI3K-γ選択的阻害剤で治療又は予防する方法である。
【０３８８】
例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Schmidらの文献(2011) Cancer Cell 19, 715-727において、腫瘍への骨髄細胞輸送の促進におけるPI3K-γ経路の役割、並びに乳癌、膵臓癌、及び肺癌における腫瘍炎症及び増殖の抑制におけるp100γの遮断の役割が報告されている。一実施態様において、本明細書において提供されるのは、膵臓癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、乳癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。さらに他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、肺癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。一実施態様において、当該PI3K阻害剤は、1つ以上の他のPI3Kアイソフォームと比べて選択的又は非選択的であるPI3K-γ阻害剤である。一実施態様において、当該PI3K阻害剤は、PI3K-γ選択的阻害剤である。
【０３８９】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される障害又は疾患を治療する方法であって、当該方法は、本明細書において提供される化合物、例えば、PI3Kγ選択的阻害剤、PI3Kδ選択的阻害剤、又はPI3Kγ／δ二重阻害剤を投与することを含む。特定の理論により限定されることなく、いくつかの実施態様において、PI3K-γアイソフォームを選択的に阻害することは、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害な作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供できる。特定の理論により限定されることなく、いくつかの実施態様において、PI3K-δアイソフォームを選択的に阻害することは、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害な作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供できる。特定の理論により限定されることなく、いくつかの実施態様において、PI3K-δ及びγアイソフォームを選択的に阻害することは、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害な作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供できる。特定の理論により限定されることなく、当該有害な作用は、PI3Kの他のアイソフォーム（例えば、α又はβ）の阻害を回避することによって軽減され得るということが確信される。
【０３９０】
一実施態様において、当該有害作用は、高血糖症である。他の実施態様において、当該有害作用は、発疹である。他の実施態様において、当該有害作用は、PI3Kのβアイソフォームの阻害に起因し得る男性の生殖能力の障害である（例えば、Ciraoloらの文献、Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711(2010)を参照されたい）。他の実施態様において、当該有害作用は、PI3K-βの阻害に起因し得る精巣の毒性である（例えば、Wislerらの文献、Amgen SOT, Abstract ID # 2334(2012)を参照されたい）。他の実施態様において、当該有害作用は、胚性致死である（例えば、Biらの文献、J Biol Chem, 274: 10963-10968(1999)を参照されたい）。他の実施態様において、当該有害作用は血小板凝集の障害である（例えば、Kulkarniらの文献、Science, 287: 1049-1053(2000)を参照されたい）。他の実施態様において、当該有害作用は、好中球の機能障害である（同上）。
【０３９１】
ある実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3キナーゼ）ガンマアイソフォームを選択的に調節する。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、アルファ、ベータ、又はデルタアイソフォームを上回ってガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、アルファ又はベータアイソフォームを上回ってガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、アルファ、ベータ、及びデルタアイソフォームを上回ってガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、アルファ及びベータアイソフォームを上回ってガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、デルタアイソフォームではなく、アルファ及びベータアイソフォームを上回ってガンマアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比率は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比率によって測定され得る。一実施態様において、他のPI3Kアイソフォームを上回るPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、PI3KガンマアイソフォームのIC50値に対する、他のPI3KアイソフォームのIC50値の比率によって測定される。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物のPI3キナーゼガンマアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約100nM未満、約10nM未満、又は約1nM未満であることができる。例えば、PI3Kの他のアイソフォームを上回ってPI3Kの1つのアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、第二のアイソフォームに対する当該化合物の活性と比べて、第一のアイソフォームに対して少なくとも2倍（例えば、少なくとも約3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、又は1000倍）の活性を有する。
【０３９２】
他の実施態様において、PI3K（例えば、PI3K-δ及び／又はPI3K-γ）の阻害は、精神神経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療するために使用され得る。感染性因子及び免疫因子は、これらに限定されないが、シデナム舞踏病（SC）（Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol. 20:424-429）、トゥレット症候群（TS）、強迫神経症（OCD）（Asbahr, F.R.らの文献(1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124）、注意欠陥／多動性障害（AD/HD）（Hirschtritt, M.E.らの文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16；Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen. Psychiatry 57:364-372）、神経性無食欲（Sokol, M.S.の文献(2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10: 133-145；Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432）、鬱病（Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172）、及び自閉症スペクトラム障害（ASD）（Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320；Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-157）を包含する、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患（PANDAS）に分類されている。PANDAS障害は、連鎖球菌感染が先行して、神経精神症状が発症及び増悪が生じる障害の一例を提供する（Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113:883-886；Garvey, M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423）。PANDAS障害の多くは、神経学的作用を生じさせる、GlcNAcのような連鎖球菌関連エピトープに対する抗体応答に起因する共通の作用機序を共有している（Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 173-179）。中枢神経系（CNS）エピトープを認識する自己抗体も、ほとんどのPANDAS対象の血清中に見出だされている（Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15:712-726）。このように、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、当該精神神経疾患を、PI3K-δ及び／又はPI3K-γ阻害を含む療法に好適なものとしている。
【０３９３】
ある実施態様において、PI3K-δ及び／又はPI3K-γ阻害剤を用いる、精神神経疾患（例えば、自己免疫性脳障害）を治療する（例えば、その症状の1つ以上を軽減又は改善する)方法が、単独で又は組合せ療法として記載されている。例えば、本明細書に記載の1つ以上のPI3K-δ及び／又はPI3K-γ阻害剤が、単独で又は任意の好適な治療剤及び／もしくは治療法、例えば、栄養補助食品と組み合わせて、精神神経疾患の治療のために使用され得る。本明細書に記載のPI3K-δ及び／又はPI3K-γ阻害剤を用いて治療され得る例示的な精神神経疾患は、これらに限定されないが、PANDAS障害、シデナム舞踏病、トゥレット症候群、強迫神経症、注意欠陥／多動性障害、神経性無食欲、鬱病、及び自閉症スペクトラム障害を包含する。広汎性発達障害（PDD）は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（CDD）、レット障害、及び特定不能のPDD（PDD-NOS）を包含する、例示的な種類の自閉症スペクトラム障害である。PI3K-δ及び／又はPI3K-γ阻害剤の活性を評価するための動物モデルは、当技術分野で公知である。例えば、PANDAS障害のマウスモデルは、例えば、Yaddanapudi, K.らの文献(2010)前掲；及びHoffman, K.I.らの文献(2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791に記載されている。
【０３９４】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における関節リウマチもしくは喘息を治療するための、又は対象における関節リウマチ関連症状もしくは喘息関連症状を軽減するための方法であって、当該方法は、有効量のPI3K-γ阻害剤を、それが必要な対象に投与することを含み、ここで、PI3Kの1つ以上の他のアイソフォームの阻害剤の投与と関連する有害な作用の1つ以上が軽減される。一実施態様において、PI3Kの1つ以上の他のアイソフォームは、PI3K-α、PI3K-β、及び／又はPI3K-δである。一実施態様において、PI3Kの1つ以上の他のアイソフォームは、PI3K-α及び／又はPI3K-βである。一実施態様において、当該方法は、対象における関節リウマチを治療するため、又は対象における関節リウマチ関連症状を軽減するためのものである。他の実施態様において、当該方法は、対象における喘息を治療するため、又は対象における喘息関連症状を軽減するためのものである。
【０３９５】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物を用いて、これらに限定されないが、1種類以上のPI3キナーゼの機能不全と関連する疾患を包含する疾患状態を治療する方法である。一実施態様において、p110δキナーゼ活性によって媒介される状態及び障害の詳細な説明は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれている、Saduらの文献、WO 01/81346号に示されている。
【０３９６】
いくつかの実施態様において、本開示は、対象における過剰増殖性障害を治療する方法であって、当該対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施態様において、当該方法は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽腫、眼球内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃（gastric）癌、胃（stomach）癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓（renal）癌、腎臓（kidney）癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、又はウイルス誘発性癌のような癌の治療に関する。いくつかの実施態様において、当該方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（BPH））のような非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。 
【０３９７】
本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物で、本明細書において提供される方法にしたがって治療され得る患者は、例えば、これらに限定されないが、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；BPH；腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌のような乳癌；卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌のような上皮性卵巣腫瘍を包含する卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸上皮内の腺癌のような子宮頸癌；前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌：腺癌、もしくは骨に移動した腺癌；膵管組織内の類上皮癌（epitheliod carcinoma）及び膵管内の腺癌のような膵臓癌；膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌（移行細胞癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌のような膀胱癌；急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、NK細胞白血病（例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（CLL）、多発性骨髄腫（MM）、及び骨髄異形成症候群（MDS）のような白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌（NSCLC）、並びに小細胞肺癌のような肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症のような皮膚癌；眼網膜芽腫；皮膚もしくは眼球内（眼）黒色腫；原発性肝癌；腎臓癌；乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌のような甲状腺癌；びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、NK細胞リンパ腫（例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍）、及びバーキットリンパ腫のようなリンパ腫；カポジ肉腫；B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、及び肝細胞癌を包含するウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）及び成人T細胞白血病／リンパ腫；並びにヒトパピローマウイルス（HPV）及び子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を包含する原発性脳腫瘍のような中枢神経系癌（CNS）；神経線維腫及びシュワン細胞腫を包含する聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫（MPNST）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍のような末梢神経系（PNS）癌；下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌のような口腔及び口腔咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍のような胃癌；精上皮腫及び非精上皮腫を包含する胚細胞腫瘍（GCT）、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を包含する性腺間質腫瘍のような精巣癌；胸腺腫、胸腺癌（thymic carcinoma）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍のような胸腺癌（thymus cancer）；直腸癌;並びに結腸癌を有すると診断された患者を包含する。
【０３９８】
本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は当該化合物の誘導体で、本明細書において提供される方法にしたがって治療され得る患者は、例えば、これらに限定されないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（hemangiosarcoma））、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（breast cancer）（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（mammary cancer）、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、子宮頸部癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌、食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、家族性過好酸球増加症、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（GIST）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（OSCC））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、別名をウィルムス腫瘍という腎芽細胞腫、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（HCC）、悪性肝臓癌）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌）、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ALL）、これは、B系統ALL及びT系統ALLを包含する、慢性リンパ球性白血病（CLL）、前リンパ球性白血病（PLL）、有毛細胞白血病（HLL）及びワルデンストレームのマクログロブリン血症）；末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）、大型顆粒リンパ球性白血病（LGF）、ホジキン病及びリードスタンバーグ（Reed-Stemberg）病；急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ球性白血病（CLL））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（HL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL））、平滑筋肉腫（LMS）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、多発性骨髄腫（MM）、骨髄異形成症候群（MDS）、中皮腫、骨髄増殖性障害（MPD）（例えば、真性赤血球増加症（PV）、本態性血小板血症（ET）、別名を骨髄線維症（myelofibrosis）（MF）という原発性骨髄線維症（agnogenic myeloid metaplasia）（AMM）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、1型又は2型神経線維腫症（NF）、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、外陰部のページェット病、陰茎のページェット病、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN））、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（PNT）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上��細胞癌（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、黒色腫、基底細胞癌（BCC））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（PTC）、甲状腺髄様癌）、及びワルデンストレームのマクログロブリン血症を包含する状態を有すると診断された患者を包含する。
【０３９９】
特定の理論により限定されることなく、一実施態様において、治療又は予防されることとなっている癌又は疾患、例えば血液障害又は血液の悪性腫瘍は、高い発現レベルの、1つ以上のPI3Kアイソフォーム（複数可）（例えば、PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ、もしくはPI3K-γ、又はそれらの組合わせ）を有する。一実施態様において、本明細書において提供される方法、組成物、又はキットによって治療又は予防され得る癌又は疾患は、これらに限定されないが、中でもとりわけ、骨髄障害、リンパの障害、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性障害（MPD）、肥満細胞障害、及び骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）を包含する、血液障害又は血液の悪性腫瘍を包含する。一実施態様において、血液障害又は血液の悪性腫瘍は、これらに限定されないが、急性リンパ球性白血病（ALL）、T細胞ALL（T-ALL）、B細胞ALL（B-ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性転化期CML、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、CLL/SLL、急性転化期CLL、ホジキンリンパ腫（HL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、B細胞NHL、T細胞NHL、無痛性NHL（iNHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、悪性B細胞NHL、B細胞リンパ腫（BCL）、リヒター症候群（RS）、T細胞リンパ腫（TCL）、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、皮膚のT細胞リンパ腫（CTCL）、形質転換された菌状息肉症、セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫（ALCL）、濾胞性リンパ腫（FL）、ワルデンストレームのマクログロブリン血症（WM）、リンパ形質細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫（MM）、アミロイド症、MPD、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症（MF）、真性赤血球増加症（PV）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、骨髄異形成症候群（MDS）、血管免疫芽球性リンパ腫、高リスクMDS、及び低リスクMDSを包含する。一実施態様において、血液の悪性腫瘍は再発性である。一実施態様において、血液の悪性腫瘍は難治性である。一実施態様において、癌又は疾患は、（幼児の患者を包含して）小児の患者におけるものである。一実施態様において、癌又は疾患は、成人の患者におけるものである。本明細書において提供される方法、組成物、又はキットによって治療又は予防されることとなっている癌又は疾患のさらなる実施態様は、本明細書の他の個所に記載されている。
【０４００】
典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はCLLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はCLL/SLLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、急性転化期CLLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はSLLである。
【０４０１】
典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はiNHLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はDLBCLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、B細胞NHL（例えば、悪性B細胞NHL）である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はMCLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はRSである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はAMLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、MMである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はALLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はT-ALLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はB-ALLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はTCLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はALCLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は白血病である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はリンパ腫である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はT細胞リンパ腫である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はMDS（例えば、低悪性度のMDS）である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はMPDである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は肥満細胞の障害である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はホジキンリンパ腫（HL）である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はPTCLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はCTCL（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はWMである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はCMLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はFLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は形質転換された菌状息肉症である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はセザリー症候群である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は急性T細胞白血病である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は急性B細胞白血病である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はバーキットリンパ腫である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は骨髄増殖性腫瘍である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は脾性辺縁帯である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は節性辺縁帯である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は節外性辺縁帯である。
【０４０２】
一実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はB細胞リンパ腫である。具体的な実施態様において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、B細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。また、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、B細胞リンパ腫に関連する症状の一つ以上を治療又は軽減させる方法である。一実施態様において、B細胞リンパ腫はiNHLである。他の実施態様において、B細胞リンパ腫は濾胞性リンパ腫である。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はワルデンストレームのマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）である。他の実施態様において、B細胞リンパ腫は辺縁帯リンパ腫（MZL）である。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はMCLである。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はHLである。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はaNHLである。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はDLBCLである。他の実施態様において、B細胞リンパ腫はリヒターリンパ腫である。
【０４０３】
一実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はT細胞リンパ腫である。具体的な実施態様において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。また、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫に関連する症状の一つ以上を治療又は軽減させる方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は末梢T細胞リンパ腫（PTCL）である。他の実施態様において、T細胞リンパ腫は皮膚のT細胞リンパ腫（CTCL）である。
【０４０４】
一実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はセザリー症候群である。具体的な実施態様において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、セザリー症候群を治療又は管理する方法である。また、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、セザリー症候群に関連する症状の一つ以上を治療又は軽減させる方法である。セザリー症候群に関連する症状は、これらに限定されないが、腫瘍性CD4+リンパ球による表皮親和性、ポートリエの微小膿瘍、紅皮症、リンパ節腫脹、末梢血中の異常なT細胞、及び肝脾腫大を包含する。一実施態様において、セザリー症候群を治療又は管理するための治療有効量は、毎日2回投与で、約25mg〜75mgである。他の実施態様において、治療有効量は、約50mg〜約75mg、約30mg〜約65mg、約45mg〜約60mg、約30mg〜約50mg、又は約55mg〜約65mgであり、これらの各々は、毎日2回投与される。一実施態様において、有効量は、毎日2回投与で、約60mgである。
【０４０５】
一実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は再発性である。一実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は難治性である。ある実施態様において、治療又は予防されることとなっている癌は、本明細書に記載の癌の特定の亜型である。ある実施態様において、治療又は予防されることとなっている血液の悪性腫瘍は、本明細書に記載の血液の悪性腫瘍の特定の亜型である。本明細書において提供される癌又は血液の悪性腫瘍の型又は亜型のある種の分類は、当該分野で公知である。特定の理論により限定されることなく、再発し又は難治性である癌の多くは、当該癌を治療するためになされた具体的な先の治療に対して、抵抗性を生ずると考えられている。したがって、特定の理論により限定されることなく、本明細書において提供される化合物は、ある先の治療によって利用された機構とは異なる、癌を治療するための代替機構を提供することにより、二次治療を提供し得る。つまり、一実施態様において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を患者に投与することを含む、癌又は血液の悪性腫瘍を治療又は管理する方法であり、ここで、当該癌又は血液の悪性腫瘍は、先の治療後に再発しているか、又は先の治療に対して難治性である。
【０４０６】
典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は難治性iNHLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は難治性CLLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は難治性SLLである。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、リツキシマブ療法に対して難治性である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、化学療法に対して難治性である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、放射免疫療法（RIT）に対して難治性である。典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍は、iNHL、FL、脾性辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、又はSLLであり、当該癌又は血液の悪性腫瘍は、リツキシマブ療法、化学療法、及び／又はRITに対して難治性である。
【０４０７】
他の典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はリンパ腫であり、且つ当該癌は、これに限定されないが、イブルチニブのようなBTK阻害剤による治療後に再発しているか、又は当該治療に対して難治性である。他の典型的な実施態様において、癌又は血液の悪性腫瘍はCLLであり、且つ当該癌は、これらに限定されないが、イブルチニブ及びAVL-292のようなBTK阻害剤による治療後に再発しているか、又は当該治療に対して難治性である。
【０４０８】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における自己免疫疾患を包含する、炎症性障害を治療する方法である。当該方法は、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物を、当該対象に投与することを含む。自己免疫疾患の例は、これらに限定されないが、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（APS）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性皮膚疾患、セリアック病、クローン病、糖尿病（1型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（OMS）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡（oemphigus）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞動脈炎」としても知られている）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症（例えば、炎症性脱毛症）、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛を包含する。他の障害は、骨吸収障害及び血栓症を包含する。
【０４０９】
炎症は多くの形態で起こり、且つ、これらに限定されないが、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産的、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、血清可塑性、漿液性、単純性、特異的、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性の炎症を包含する。
【０４１０】
典型的な炎症性の状態は、これらに限定されないが、座瘡、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性炎症（gout flare）、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ及びライター関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎（cermatomyositis）、憩室炎、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、2型糖尿病）、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症（痒み）)、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛性頭痛、緊張性頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウス及び敗血症時のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（GORD、又はその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、流用性大腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群（IBS）から選択される)、狼瘡、多発性硬化症、限局性強皮症、重症筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious aneaemia）、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病）と関連する神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線損傷と関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、リウマチ性多発性筋痛、再灌流障害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、スクレロドーマ（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は損傷（例えば、凍傷、化学刺激物質、毒素、瘢痕化、火傷、身体的損傷）、血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症と関連する炎症が包含される。ある実施態様において、炎症性障害は、関節炎（例えば、関節リウマチ）、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎及び前立腺炎（prostatistis）から選択される。ある実施態様において、炎症性疾患は、急性炎症性疾患（例えば、感染に起因する炎症など）である。ある実施態様において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎、及び炎症性腸疾患に起因する疾患）である。化合物は、外傷と関連する炎症、及び非炎症性筋肉痛の治療においても有用であり得る。
【０４１１】
免疫障害、例えば、自己免疫障害は、これらに限定されないが、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、痛風性関節炎、変形性関節症のような変性性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬性、及び若年性関節炎を含む）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症（痒み））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（GORD）、又はその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、流用性大腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)及び炎症性腸症候群（IBS）から選択される)、再発性多発性軟骨炎（例えば、萎縮性多発性軟骨炎及び全身性多発性軟骨軟化症）、並びに消化管運動促進剤によって改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウス、及び敗血症時のイレウス；胃食道逆流症（GORD、又はその同義語GERD）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺；食物不耐性及び食物アレルギー、並びに他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良（NUD）及び非心臓性胸痛（NCCP、肋軟骨炎を含む））を包含する。ある実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、PI3K-δ及び／又はPI3K-γを、他の全てのタイプI PI3キナーゼと比較して選択的に阻害する、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されるような医薬組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含む。PI3K-δ及び／又はPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えば、PI3K-δ及び／又はPI3K-γの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又はこれらに限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、アナフィラキシー（anaphylaxsis）、もしくは移植片対宿主病を包含する望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症性応答を阻害し得る。PI3K-δ及び／又はPI3K-γの選択的阻害はさらに、細菌、ウイルス、及び／又は真菌感染を低下させる能力の付随的な低下を伴わずに、炎症性応答又は望ましくない免疫応答の低下を提供し得る。PI3K-δとPI3K-γの両方の選択的阻害は、対象における炎症応答を、PI3K-δ又はPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害剤によって提供される程度よりも大きい程度まで阻害するのに有利であり得る。一態様において、対象方法のうちの1つ以上は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的抗体産生を低下させるのに有効である。他の態様において、対象方法のうちの1つ以上は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的IgG3及び／又はIgGM産生を低下させるのに有効である。
【０４１２】
一態様において、対象方法のうちの1つ以上は、これらに限定されないが、関節腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、並びに／又は骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、及び／もしくは炎症のような関節病態の軽減を包含する、関節リウマチと関連する症状を改善するのに有効である。他の態様において、対象方法は、足首の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、もしくは60％、又は約75％〜90％軽減するのに有効である。他の態様において、対象方法は、膝の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、もしくは60％、又は約75％〜90％、又はそれを上回って軽減するのに有効である。さらに他の態様において、対象方法は、血清抗II型コラーゲンレベルを、少なくとも約10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、もしくは87％、又は約90％、又はそれを上回って軽減するのに有効である。他の態様において、対象方法は、足首の組織病理学スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、もしくは90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。さらに他の態様において、対象方法は、膝の組織病理学スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、もしくは90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。
【０４１３】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3Kのδアイソフォームが、PI3K-α及び／又はPI3K-βのような他のPI3Kアイソフォームよりも大きい程度に関係があるとされる障害又は状態を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、PI3Kのγアイソフォームが、PI3K-α及び／又はPI3K-βのような他のPI3Kアイソフォームよりも大きい程度に関係があるとされる障害又は状態を治療するための方法である。PI3K-δ及び／又はPI3K-γの選択的阻害は、PI3K-α及び／又はPI3K-βを阻害する選択性の低い化合物を使用する場合を上回る利点、例えば、副作用プロファイルの改善、又は細菌、ウイルス、及び／もしくは真菌感染を低下させる能力の低下の軽減を提供し得る。
【０４１４】
他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、これらに限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を包含する呼吸器疾患を治療するために、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物を用いる方法である。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、気流の閉塞又は制限によって特徴付けられる気道疾患群に対する包括的用語である。この包括的用語に包含される状態は、これらに限定されないが、慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症を包含する。
【０４１５】
他の実施態様において、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されるような医薬組成物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は本明細書に記載の医薬組成物は、内毒素血症及び敗血症の治療に使用され得る。一実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、関節リウマチ（RA）の治療に使用される。さらに他の実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎は、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、全身接触型皮膚炎などを包含する。刺激性皮膚炎は、過剰の物質がその皮膚に対して用いられた場合、又は皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に生じ得る。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の1種であるアトピー性の皮膚疾患である。
【０４１６】
いくつかの実施態様において、本開示は、対象における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、当該対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ及び慢性炎症性脱髄性多発性神経炎のような慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、並びに類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである
【０４１７】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を包含する動脈硬化症の治療に使用され得る。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の任意の硬化を記述する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的にはアテローム斑による動脈の硬化である。
【０４１８】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における心血管疾患を治療する方法であって、当該対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を投与することを含む方法である。心血管疾患の例は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患を包含する。
【０４１９】
いくつかの実施態様において、本開示は、対象における糖尿病を治療する方法であって、当該対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０４２０】
加えて、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、座瘡を治療するために使用され得る。ある実施態様において、炎症性疾患及び／又は免疫障害は、皮膚疾患である。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、掻痒症（痒み）、乾癬、湿疹、火傷又は皮膚炎である。ある実施態様において、皮膚疾患は乾癬である。ある実施態様において、皮膚疾患は掻痒症である。
【０４２１】
ある実施態様において、炎症性障害及び／又は免疫障害は胃腸障害である。いくつかの実施態様において、胃腸障害は、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（GORD、又はその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、流用大腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎）、及び炎症性腸症候群（IBS）から選択される）から選択される。ある実施態様において、胃腸障害は炎症性腸疾患（IBD）である。
【０４２２】
さらに、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、糸球体腎炎の治療に使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症によって特徴付けられた原発性又は続発性の自己免疫性腎疾患である。それは、無症候であるか、又は血尿及び／もしくはタンパク尿を示し得る。数多くのタイプが認められており、急性、亜急性、又は慢性糸球体腎炎に分類される。原因は、感染性（細菌性、ウイルス性、もしくは寄生性病原体）、自己免疫性、又は腫瘍随伴性である。
【０４２３】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、多臓器不全の治療のための、本明細書において提供されるような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。また、本明細書において提供されるのは、対象における肝疾患（糖尿病を包含する）、胆嚢疾患（胆石を包含する）、膵炎もしくは腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎疾患を包含する）、又は疼痛の治療のための、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。
【０４２４】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における未分化胚芽細胞着床の予防のための、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。
【０４２５】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、これらに限定されないが、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、及び灰色血小板症候群を包含する、血小板凝集又は血小板粘着を伴う障害の治療のための、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。
【０４２６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、骨格筋萎縮、骨格又は筋肥大である疾患の治療のための、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、これらに限定されないが、本明細書で論じられている癌、移植関連障害（例えば、拒絶反応率の低下、移植片対宿主病など）、筋硬化症（MS）、アレルギー性障害（例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎）、及び他の免疫抑制関連障害、代謝障害（例えば、糖尿病）、血管損傷後の内膜肥厚の低下、並びに異常な折り畳み構造のタンパク質の障害（例えば、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性線維症、黄斑変性症、網膜色素変性症、及びプリオン病）（mTOR阻害は、異常な折り畳み構造のタンパク質の凝集体の作用を軽減し得るので)を包含する障害の治療のための、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物である。これらの障害は、過誤腫症候群、例えば、結節硬化症並びにカウデン病（カウデン症候群及び多発性過誤腫症候群とも呼ばれる）も包含する。
【０４２７】
加えて、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（APS）、アミロイドーシス（全身性及び限局性アミロイドーシス；並びに原発性及び続発性アミロイドーシスを包含する)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（1型）、好酸球性胃腸炎（eosinophilic gastroenterides）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス（皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを包含する）、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（OMS）、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症（ostheoarthritis）、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎（例えば、眼球ブドウ膜炎）、膣炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用され得る。
【０４２８】
さらに、本明細書において提供される化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、先端皮膚病、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応／アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、感染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、眼の炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽喉炎、唾液腺炎、筋骨格系の炎症、成人発症スティル病、ベーチェット病、滑液包炎、軟骨石灰化症、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染、急性呼吸器病、疲労症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症難治性喘息、咽頭炎、胸膜炎、鼻咽喉炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染、アルポート症候群、亀頭炎、精巣上体炎、睾丸副睾丸炎、巣状分節、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症（バーガー病）、精巣炎、子宮傍結合組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳糜心膜炎、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管と静脈の炎症、モンドール病、動脈周囲炎、又は心膜炎の治療に使用され得る。
【０４２９】
他の態様において、本明細書において提供される化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、回腸嚢炎、直腸炎、偽膜性大腸炎、直腸S字結腸炎、卵管腹膜炎、S字結腸炎、脂肪肝炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性大腸症候群、胃腸炎、急性全腸炎、肛門炎、膵性組織壊死、胆嚢炎、大腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、イレオセキチス（ileocecitis）、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、紅斑性狼瘡（皮膚／全身性／腎炎）、AIDS、無ガンマグロブリン血症、AIDS関連コンプレックス、ブルートン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディ・ジョージ症候群、ガンマグロブリン異常症、免疫グロブリン欠損症、ジョブ症候群、ネゼロフ症候群、食細胞殺菌性障害、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節症、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、胸膜心膜炎、結節性多発動脈炎、脈管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓血管炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はCOPDの治療に使用され得る。
【０４３０】
他の態様において、本明細書において提供されるのは、白血球の機能を破壊するか又は破骨細胞の機能を破壊する方法である。当該方法は、白血球又は破骨細胞を、機能を破壊する量の本明細書において提供される化合物と接触させることを包含する。
【０４３１】
他の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は本明細書において提供されているような医薬組成物のうちの1つ以上を対象の目に投与することによる、眼科的疾患の治療のための方法である。
【０４３２】
さらに、点眼薬、眼内注射、硝子体内注射を通して局所に、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用を通じて、本発明において提供される化合物を投与するための方法が提供される。いくつかの例において、本発明において提供される化合物は、界面フィルムによって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水乳化物のような化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。
【０４３３】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であり、ここで、当該疾患又は障害は：クローン病；皮膚狼瘡；多発性硬化症；関節リウマチ；及び全身性エリテマトーデスである。
【０４３４】
他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であり、ここで、当該疾患又は障害は：強直性脊椎炎；慢性閉塞性肺疾患；重症筋無力症；眼球ブドウ膜炎、乾癬；及び乾癬性関節炎である。
【０４３５】
他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であり、ここで、当該疾患又は障害は：成人発症スティル病；炎症性脱毛症；アミロイドーシス；抗リン脂質症候群；自己免疫性肝炎；自己免疫性皮膚疾患、ベーチェット病；慢性炎症性脱髄性多発性神経炎；好酸球性胃腸炎；炎症性筋疾患、天疱瘡、リウマチ性多発性筋痛；再発性多発性軟骨炎；シェーグレン症候群；側頭動脈炎（temporal arthritis）；潰瘍性大腸炎；血管炎（vasculis）；白斑、及びウェゲナー肉芽腫（Wegner's granulomatosis）である。
【０４３６】
他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であり、ここで、当該疾患又は障害は：痛風性炎症；サコイドーシス（sacoidosis）；及び全身性硬化症である。
【０４３７】
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であり、ここで、当該疾患又は障害は：喘息；関節炎（例えば、関節リウマチ及び乾癬性関節炎）；乾癬；強皮症；筋炎（例えば、皮膚筋炎）；狼瘡（例えば、皮膚エリテマトーデス（「CLE」）もしくは全身性エリテマトーデス(「SLE」))；又はシェーグレン症候群である。
【０４３８】
当該疾患又は障害の治療、予防、及び／又は管理における本明細書において提供される化合物の効力は、当技術分野で公知の様々な動物モデルを用いて試験され得る。例えば：喘息の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Leeらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9に記載されているオボアルブミン誘導性喘息モデルを用いて評価され得；関節炎（例えば、関節リウマチ又は乾癬性関節炎)の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Williamsらの文献(2010) Chem Biol, 17(2):123-34、WO 2009/088986号、WO2009/088880号、及びWO 2011/008302号に記載されている自己免疫動物モデルを用いて評価され得；乾癬の治療、予防、及び／又は管理における効力は、その全てが、例えば、Boehnckeらの文献(2007) Clinics in Dermatology, 25: 596-605に記載されている、表皮、血管系、又は免疫細胞における標的突然変異を伴うトランスジェニック又はノックアウトマウスモデル、自然突然変異から得られるマウスモデル、及びヒトの皮膚又は免疫細胞の異種移植を伴う免疫不全マウスモデルを用いて評価され得；線維症又は線維化した状態（fibrotic condition）の治療、予防、及び／又は管理における効力は、腎線維症の片側尿管閉塞モデル（Chevalierらの文献、Kidney International(2009) 75:1145-1152を参照のこと）、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル（Moore及びHogaboamの文献、Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol.(2008) 294:L152-L160を参照のこと）、種々の肝／胆管線維症モデル（Chuangらの文献、Clin Liver Dis(2008) 12:333-347、及びOmenetti, Aらの文献(2007) Laboratory Investigation 87:499-514（胆管結紮モデル）を参照のこと）、又はいくつかの骨髄線維症マウスモデル（Varicchio, L.らの文献(2009) Expert Rev. Hematol. 2(3):315-334を参照のこと）を用いて評価され得；強皮症の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Yamamotoらの文献(1999) J Invest Dermatol 112: 456-462に記載されている、ブレオマイシン（「BLM」）の反復局所注射によって誘導されるマウスモデルを用いて評価され得；皮膚筋炎の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Phyanagiらの文献(2009) Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127に記載されている、ウサギミオシンでの免疫化によって誘導された筋炎マウスモデルを用いて評価され得；狼瘡（例えば、CLE又はSLE）の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Ghoreishiらの文献(2009) Lupus, 19: 1029-1035、Ohlらの文献(2011) Journal of Biomedicine and Biotechnology, Article ID 432595（14ページ）、Xiaらの文献(2011) Rheumatology, 50:2187-2196、Pauらの文献(2012) PLoS ONE, 7(5):e36761（15ページ）、Mustafaらの文献(2011) Toxicology, 290:156-168、Ichikawaらの文献(2012) Arthritis and Rheumatism, 62(2): 493-503、Ouyangらの文献(2012) J Mol Med, DOI 10.1007/s00109-012-0866-3（10ページ）、Rankinらの文献(2012) Journal of Immunology, 188:1656-1667に記載されている様々な動物モデルを用いて評価され得；並びにシェーグレン症候群の治療、予防、及び／又は管理における効力は、例えば、Chioriniらの文献(2009) Journal of Autoimmunity, 33: 190-196に記載されている様々なマウスモデルを用いて評価され得る。
【０４３９】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、喘息を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「喘息」は、原因を問わず、気道狭窄を包含する。喘息の一般的な誘因は、これらに限定されないが、環境刺激物（例えば、アレルゲン）、冷たい空気、温かい空気、香料、湿った空気、運動又は労作、及び情動ストレスへの曝露を包含する。また、本明細書において提供されるのは、喘息と関連する1つ以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法である。当該症状の例は、これらに限定されないが、激しい咳、気道狭窄、及び粘液産生を包含する。
【０４４０】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、関節炎を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「関節炎」は、全ての種類及び症状の関節炎を包含する。その例は、これらに限定されないが、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎を包含する。一実施態様において、当該疾患又は障害は、関節リウマチである。他の実施態様において、当該疾患又は障害は、乾癬性関節炎である。また、本明細書において提供されるのは、関節炎と関連する1つ以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法である。当該症状の例は、これらに限定されないが、関節変形に進行する関節痛、又は血管、心臓、肺、皮膚、及び筋肉のような体器官の損傷を包含する。
【０４４１】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、乾癬を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「乾癬」は、全ての種類及び症状の乾癬を包含する。その例は、これらに限定されないが、尋常性乾癬（例えば、慢性の尋常性乾癬、中等度の尋常性乾癬及び重度の尋常性乾癬）、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患（IBD）と関連する乾癬、並びに関節リウマチ（RA）と関連する乾癬を包含する。また、本明細書において提供されるのは、乾癬と関連する1つ以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法である。当該症状の例は：これらに限定されないが、銀色の鱗屑で覆われた皮膚の紅斑；小さな落屑している領域；出血している場合がある、乾燥し、ひび割れた皮膚；掻痒；灼熱感；ひりひりとした痛み；肥厚した、陥凹した、又は隆起した爪；並びに腫脹し且つこわばった関節を包含する。
【０４４２】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、線維症及び線維症状態を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「線維症」又は「線維症状態は、全ての種類及び症状の線維症又は線維症状態を包含する。その例は、これらに限定されないが、組織線維症の形成又は沈着；線維性病変の大きさ、細胞充実度（例えば、線維芽細胞もしくは免疫細胞の数）、組成；又は細胞内含有量の低下；線維性病変のコラーゲン又はヒドロキシプロリン含有量の低下；線維形成タンパク質の発現又は活性の低下；炎症応答と関連する線維症の軽減；線維症と関連する体重減少の低下；或いは生存期間の増加を包含する。
【０４４３】
ある実施態様において、線維症状態は、原発性線維症である。一実施態様において、線維症状態は、特発性である。他の実施態様において、線維症状態は、ある疾患（例えば、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性もしくは癌性疾患、及び／又は結合性疾患（connective disease））；毒素；損傷原因（例えば、環境危険因子（例えば、石綿、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、喫煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法もしくは放射線療法)、或いはこれらの組合せと関連付けられている（例えば、これらに続発する)。
【０４４４】
いくつかの実施態様において、線維症状態は、強皮症又は狼瘡、例えば、全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫疾患と関連付けられている。いくつかの実施態様において、線維症状態は全身性である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、全身性硬化症（例えば、限定性全身性硬化症、びまん性全身性硬化症、もしくは強皮症のない全身性硬化症)、腎性全身性線維症、嚢胞性線維症、慢性移植片対宿主病、又はアテローム性動脈硬化症である。
【０４４５】
ある実施態様において、線維症状態は、肺の線維症状態、肝臓の線維症状態、心臓もしくは血管系の線維症状態、腎臓の線維症状態、皮膚の線維症状態、胃腸管の線維症状態、骨髄もしくは造血組織の線維症状態、神経系の線維症状態、眼の線維症状態、又はこれらの組合せである。
【０４４６】
他の実施態様において、線維症状態は、筋肉、腱、軟骨、皮膚（例えば、皮膚の表皮もしくは内皮）、心組織、血管組織（例えば、動脈、静脈）、膵組織、肺組織、肝組織、腎組織、子宮組織、卵巣組織、神経組織、精巣組織、腹膜組織、結腸、小腸、胆道、消化管、骨髄、造血組織、又は眼（例えば、網膜）の組織の1つ以上から選択される組織に作用する。
【０４４７】
いくつかの実施態様において、線維症状態は、眼の線維症状態である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、緑内障、黄斑変性症（例えば、加齢黄斑変性症）、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性黄斑浮腫）、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、又はドライアイ疾患である。
【０４４８】
ある実施態様において、線維症状態は、肺の線維症状態である。ある実施態様において、肺の線維症状態は：肺線維症、特発性肺線維症（IPF）、通常型間質性肺炎（UIP）、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎（CFA）、気管支拡張症、及び強皮症肺疾患のうちの1つ以上から選択される。一実施態様において、肺の線維症は、疾患、毒素、損傷、医学的処置、又はこれらの組合せに続発する。例えば、肺の線維症は：石綿症及び珪肺症のような疾患経過；職業上の危険；環境汚染物質；喫煙；自己免疫性結合組織障害（例えば、関節リウマチ、強皮症及び全身性エリテマトーデス（SLE））；サルコイドーシスのような結合組織障害；感染性疾患、例えば、感染症、特に、慢性感染症；これらに限定されないが、放射線療法、並びに薬物療法、例えば、化学療法（例えば、ブレオマイシン、メトトレキセート、アミオダロン、ブスルファン、及び／又はニトロフラントインによる処置）を包含する医学的処置のうちの1つ以上と関連付けられ得る（例えば、これらに続発し得る）。一実施態様において、本明細書において提供される方法で治療される肺の線維症状態は、癌治療、例えば、癌（例えば、扁平上皮細胞癌、精巣癌、ブレオマイシンによるホジキン病）の治療と関連付けられている（例えば、当該治療に続発する）。一実施態様において、肺の線維症状態は、自己免疫性結合組織障害（例えば、強皮症又は狼瘡、例えば、SLE）とと関連付けられている。
【０４４９】
ある実施態様において、線維症状態は、肝臓の線維症状態である。ある実施態様において、肝臓の線維症状態は：脂肪肝疾患、脂肪症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、胆汁鬱滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（PBC））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、又は胆管症のうちの1つ以上から選択される。他の実施態様において、肝（hepatic）又は肝（liver）線維症は、これらに限定されないが、アルコール依存症、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えば、C型、B型、又はD型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、進行性塊状線維症、毒素又は刺激物（例えば、アルコール、調合薬及び環境毒素）への曝露と関連する肝（hepatic）線維症を包含する。
【０４５０】
ある実施態様において、線維症状態は、心臓の線維症状態である。ある実施態様において、心臓の線維症状態は、心筋線維症（例えば、放射線心筋炎、外科手術合併症（例えば、心筋術後線維症）、感染性疾患（例えば、シャーガス病、細菌性、旋毛虫性もしくは真菌性心筋炎）と関連付けられている心筋線維症）；肉芽腫性、代謝性蓄積障害（例えば、心筋症、ヘモクロマトーシス）；発達障害（例えば、心内膜線維弾性症）；動脈硬化、又は毒素もしくは刺激物への曝露（例えば、薬物誘導性心筋症、薬物誘導性心毒性、アルコール性心筋症、コバルト中毒もしくはコバルト被曝）である。ある実施態様において、心筋線維症は、心組織の炎症性障害（例えば、心筋サルコイドーシス）と関連付けられている。いくつかの実施態様において、線維症状態は、心筋梗塞と関連付けられている線維症状態である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、鬱血性心不全と関連付けられている線維症状態である。
【０４５１】
ある実施態様において、線維症状態は、腎臓の線維症状態である。ある実施態様において、腎臓の線維症状態は：腎線維症（例えば、慢性腎線維症）、損傷／線維症と関連付けられている腎症（例えば、糖尿病と関連付けられている慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、狼瘡、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症  ヒト慢性腎疾患（CKD）と関連付けられている腎線維症、慢性進行性腎症（CPN）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞症、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症（PGN）、内皮性／血栓性微小血管障害、HIV関連腎症、又は毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露と関連付けられている線維症のうちの1つ以上から選択される。一実施態様において、腎臓の線維症状態は、腎臓の強皮症である。いくつかの実施態様において、腎臓の線維症状態は、移植腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、又は巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）である。
【０４５２】
ある実施態様において、線維症状態は、皮膚の線維症状態である。ある実施態様において、皮膚の線維症状態は：皮膚線維症（例えば、肥大性瘢痕、ケロイド）、強皮症、腎性全身性線維症（例えば、重度腎不全患者におけるガドリニウム（これは、MRIの造影物質としてよく使用される）への曝露後に生じる）、及びケロイドのうちの1つ以上から選択される。
【０４５３】
ある実施態様において、線維症状態は、胃腸管の線維症状態である。ある実施態様において、線維症状態は：強皮症と関連付けられている線維症；放射線誘導性腸線維症；バレット食道及び慢性胃炎のような前腸炎症性障害と関連付けられている線維症、並びに／又は炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような後腸炎症性障害と関連付けられている線維症のうちの1つ以上から選択される。いくつかの実施態様において、胃腸管の線維症状態は、強皮症と関連付けられている線維症である。
【０４５４】
ある実施態様において、線維症状態は、骨髄又は造血組織の線維症状態である。ある実施態様において、骨髄の線維症状態は、骨髄の慢性骨髄増殖性新生物、例えば、原発性骨髄線維症（本明細書では、原発性骨髄線維症又は慢性特発性骨髄線維症とも呼ばれる）の固有の特徴である。他の実施態様において、骨髄線維症は、悪性疾患、又はクローン性の増殖性疾患によって引き起こされる状態と関連付けられている（例えば、これらに続発する）。他の実施態様において、骨髄線維症は、血液学的障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄異形成、有毛細胞白血病、リンパ腫（例えば、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫又は慢性骨髄性白血病（CML）のうちの1つ以上から選択される血液学的障害）と関連付けられている。さらに他の実施態様において、骨髄線維症は、非血液学的障害（例えば、骨髄への固形腫瘍転移、自己免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合型結合組織障害、もしくは多発性筋炎）、感染症（例えば、結核症）、又はビタミンD欠乏症と関連付けられている二次性副甲状腺機能亢進症から選択される非血液学的障害）と関連付けられている（例えば、当該非血液学的障害に続発する）。いくつかの実施態様において、線維症状態は、特発性又は薬物誘発性骨髄線維症である。いくつかの実施態様において、骨髄又は造血組織の線維症状態は、全身性エリテマトーデス又は強皮症と関連と関連付けられている。
【０４５５】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、強皮症を治療、予防、及び／又は管理する方法である。強皮症は、皮膚及び／又は他の結合組織の硬化及び拘縮を伴う疾患の一群である。強皮症は、限局性（例えば、皮膚のみを冒す）、又は全身性（例えば、血管及び／もしくは内臓器官などのような他の系を冒す）であり得る。強皮症の一般的な症状は、レイノー現象、胃食道逆流症、並びに皮膚の変化（例えば、腫脹した指及び手、又は肥厚した皮膚部分）を包含する。いくつかの実施態様において、強皮症は、限局性、例えば、限局性又は線状強皮症である。いくつかの実施態様において、当該疾患は、全身性硬化症、例えば、限定性全身性硬化症、びまん性全身性硬化症、又は強皮症のない全身性硬化症である。
【０４５６】
限局性強皮症（限局性皮膚線維症）は、限局性及び線状強皮症を包含する。限局性強皮症は、典型的には、中央が白く、境界が紫色の、肥厚した卵形の皮膚部分によって特徴付けられている。線状強皮症は、子供により一般的である。線状強皮症の症状は、主に、身体の片側に現われ得る。線状強皮症では、硬化した皮膚の帯又は縞が、腕もしくは脚の一方もしくは両方に、又は前頭に生じ得る。剣創（en cuop de sabre）(前頭線状強皮症又は限局性剣創状強皮症)は、典型的には頭皮又は顔の線状病変によって特徴付けられる限局性強皮症の一種である。
【０４５７】
全身性強皮症（全身性硬化症）は、例えば、限定性全身性硬化症（限定性皮膚全身性硬化症、又はCREST症候群としても知られている）、びまん性全身性硬化症（びまん性皮膚全身性硬化症としても知られている）、及び強皮症のない全身性硬化症を包含する。CRESTは、限定性強皮症に付随して生じ得る次の合併症：石灰沈着症（例えば、指のもの）、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症、及び毛細血管拡張症を表す。典型的には、限定性強皮症は、主に、手、腕、及び顔を冒す皮膚症状を伴う。限定性亜型及びびまん性亜型は、皮膚病変の度合いに基づいて区別され、限定性疾患では、四肢近位部及び胴体が免れている。例えば、Denton, C.P.らの文献(2006), Nature Clinical Practice Rheumatology, 2(3):134-143を参照されたい。限定性亜型は、典型的には、レイノー現象の長い既往歴も伴い、それに対し、びまん性亜型では、レイノー現象の発症は、他の症状と同時に生じ得、又は後で起こるかもしれない。限定性亜型とびまん性亜型の両方は、内臓器官を侵し得る。限定性全身性硬化症の典型的な内臓症状は、孤立性肺高血圧症、重度腸病変、及び肺線維症を包含する。びまん性全身性硬化症の典型的な内臓症状は、腎クリーゼ、肺線維症、及び心疾患を包含する。びまん性全身性硬化症は、典型的には、急速に進行し且つ皮膚及び1つ以上の内臓器官（例えば、腎臓、食道、心臓、又は肺）の広い領域を冒す。強皮症のない全身性硬化症は、患者が、皮膚硬化の不存在下で内臓器官の血管損傷及び線維性損傷を発症する稀な障害である。
【０４５８】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、炎症性筋疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「炎症性筋疾患」は、全ての種類及び症状の炎症性筋疾患を包含する。その例は、これらに限定されないが、筋力低下（例えば、近位筋力低下）、皮膚発疹、歩行又は起立後の疲労、躓き又は転倒、嚥下障害、発声障害、呼吸困難、筋肉痛、筋圧痛、体重減少、軽度の発熱、肺の炎症、光過敏症、皮下又は筋肉内のカルシウム沈着（石灰沈着症）、及び本明細書において開示されているような又は当技術分野で公知の炎症性筋疾患の生物学的付随現象（biological concomitant）を包含する。炎症性筋疾患（例えば、皮膚筋炎）の生物学的付随現象は、例えば、サイトカイン（例えば、I型インターフェロン（例えば、IFN-α及び／又はIFN-β）、インターロイキン（例えば、IL-6、IL-10、IL-15、IL-17及びIL-18）、並びにTNF-α）、TGF-β、B細胞活性化因子（BAFF）のレベルの変化（例えば、増加）、IFN誘導性遺伝子（例えば、I型IFN誘導性遺伝子）の過剰発現を包含する。炎症性筋疾患の他の生物学的付随現象は、例えば、赤血球沈降速度（ESR）の上昇及び／又はクレアチンキナーゼのレベルの上昇を包含し得る。さらなる炎症性筋疾患の生物学的付随現象は、自己抗体、例えば、抗合成酵素自己抗体（例えば、抗Jo1抗体）、抗シグナル認識粒子抗体（抗SRP）、抗Mi-2抗体、抗p155抗体、抗PM/Sci抗体、及び抗RNP抗体を包含し得る。
【０４５９】
炎症性筋疾患は、急性炎症性筋疾患又は慢性炎症性筋疾患であることができる。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、慢性炎症性筋疾患（例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は封入体筋炎）である。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、アレルギー反応、他の疾患（例えば、癌又は結合組織疾患）、毒物、薬物、又は感染性病原体（例えば、ウイルス）への曝露によって引き起こされる。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、狼瘡、関節リウマチ、又は全身性硬化症と関連付けられている。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、特発性である。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、及び免疫媒介性壊死性筋疾患から選択される。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、皮膚筋炎である。
【０４６０】
他の実施態様において、本明細書において提供されるのは、皮膚疾患（例えば、皮膚炎）を治療、予防、及び／又は管理する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法は、皮膚疾患（例えば、痒み及び／又は炎症）に関連付けられている症状を軽減し得る。いくつかのそのような実施態様において、本明細書において提供される化合物は、局所的に（例えば、局所クリーム剤、点眼薬、点鼻薬、又は鼻スプレー剤として）投与される。いくつかのそのような実施態様において、当該化合物は、PI3Kデルタ阻害剤（例えば、他のPI3Kアイソフォームの阻害よりも大きいPI3Kデルタの阻害を示すPI3K阻害剤）である。いくつかの実施態様において、PI3Kデルタ阻害剤は、肥満細胞の脱顆粒を予防する。
【０４６１】
本明細書で使用されるように、「皮膚疾患」は、皮膚の任意の炎症性疾患（例えば、湿疹又は皮膚炎、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎）、及び随伴する症状（例えば、皮膚発疹、痒み（掻痒症（pruritis））、腫脹（浮腫）、花粉症、アナフィラキシー（anaphalaxis））を包含する。多くの場合、そのような皮膚疾患は、アレルゲンによって引き起こされる。本明細書で使用されるように、「皮膚疾患」は、例えば、皮膚発疹（例えば、アレルギー性発疹、例えば、ツタウルシ、有毒オーク、もしくは毒ウルシのようなアレルゲンへの曝露によってもたらされる発疹、又は他の疾患もしくは疾病によって引き起こされる発疹）、虫刺され、軽い火傷、日焼け、浅い切り傷、及び擦り傷も包含する。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患に関連付けられている症状、又は皮膚疾患もしくは皮膚疾患に関連付けられている症状は、皮膚発疹又は皮膚発疹によって引き起こされる又は痒み（掻痒症（pruritis））である。
【０４６２】
皮膚疾患（例えば、皮膚発疹）は、自然発症性であり得、或いはそれは、例えば、アレルゲン（例えば、ツタウルシ、有毒オーク、もしくは毒ウルシ）への曝露、薬物、食物、虫刺され、吸入抗原、情動ストレス、暑さへの曝露、寒さへの曝露、又は運動によって誘発され得る。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、皮膚発疹（例えば、掻痒性発疹、例えば、蕁麻疹（utricaria））である。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、虫刺されである。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、他の疾患（例えば、炎症性筋疾患、例えば、皮膚筋炎）に関連付けられている。
【０４６３】
いくつかの実施態様において、対象（例えば、炎症性筋疾患及び／又は皮膚疾患の治療を必要としている対象）は、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、又はこれらの組合せについて、高レベル又は高活性を示す。ある実施態様において、対象は、IFN-αを高レベルで示す。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患、又は皮膚疾患を治療すること（例えば、減少させること又は阻害すること）は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のうちの1つ以上を阻害すること（例えば、そのレベルを低下させること、又はその生物学的活性を低下させること)を含む。いくつかの実施態様において、当該方法は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルを低下させる。いくつかの実施態様において、当該方法は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-αのレベルを低下させる。いくつかの実施態様において、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルは、全血又はPBMCの試料中で評価されるレベルである。いくつかの実施態様において、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルは、皮膚生検又は筋生検によって得られる試料中で評価されるレベルである。いくつかの実施態様において、当該試料は、皮膚生検によって得られる。
【０４６４】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、筋炎を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「筋炎」は、全ての種類及び症状の筋炎を包含する。その例は、これらに限定されないが、骨化性筋炎、線維筋炎、特発性炎症性筋疾患、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎及び化膿性筋炎を包含する。一実施態様において、当該疾患又は障害は、皮膚筋炎である。また、本明細書において提供されるのは、筋炎と関連付けられた1以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法である。当該症状の例は、これらに限定されないが：筋力低下；腕を挙げる時の困難；嚥下又は呼吸時の困難；筋肉痛；筋圧痛；疲労；発熱；肺の問題；消化管潰瘍；腸穿孔；皮下の石灰沈着；ひりひりする痛み；関節炎；体重減少；及び発疹を包含する。
【０４６５】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、狼瘡を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「狼瘡」は、全ての種類及び症状の狼瘡を指す。その例は、これらに限定されないが、全身性エリテマトーデス；ループス腎炎；皮膚症状（例えば、皮膚エリテマトーデスで見られる症状、例えば、皮膚の病変又は発疹）；CNS狼瘡；心血管の、肺の、肝臓の、血液の、消化管の及び筋骨格の症状；新生児エリテマトーデス；小児全身性エリテマトーデス；薬物誘発性エリテマトーデス；抗リン脂質症候群；及び狼瘡症状をもたらす補体欠損症候群を包含する。一実施態様において、狼瘡は、全身性エリテマトーデス（SLE）、皮膚エリテマトーデス（CLE）、薬物誘発性狼瘡、又は新生児狼瘡である。他の実施態様において、狼瘡は、CLE、例えば、急性皮膚エリテマトーデス（ACLE）、亜急性皮膚エリテマトーデス（SCLE）、間欠性皮膚エリテマトーデス（腫脹性エリテマトーデス(lupus erythematosus tumidus)（LET）としても知られている）、又は慢性皮膚狼瘡である。いくつかの実施態様において、間欠性CLEは、慢性円板状（discloid）エリテマトーデス（CDLE）又は深在性エリテマトーデス（LEP）（エリテマトーデス性脂肪織炎としても知られている)である。CLEの種類、症状、及び発症機序は、例えば、Wenzelらの文献(2010)、狼瘡、19、1020-1028に記載されている。
【０４６６】
一実施態様において、本明細書において提供されるのは、シェーグレン症候群を治療、予防、及び／又は管理する方法である。本明細書で使用されるように、「シェーグレン症候群」は、全ての種類及び症状のシェーグレン症候群を指す。その例は、これらに限定されないが、原発性及び続発性シェーグレン症候群を包含する。また、本明細書において提供されるのは、シェーグレン症候群と関連付けられている1つ以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法である。当該症状の例は、これらに限定されないが：ドライアイ；ドライマウス；関節痛；腫脹；こわばり；腫脹した唾液腺；皮膚発疹；ドライスキン；膣の乾燥；持続性乾性咳嗽；及び持続性疲労を包含する。
【０４６７】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される疾患又は障害と関連する症状は、対照レベルと比べて、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、又は少なくとも95％軽減される。対照レベルは、当技術分野で公知の任意の適切な対照を包含する。例えば、対照レベルは、試料もしくは治療される対象中の治療前レベルであることができ、或いはそれは、対照集団におけるレベル（例えば、当該疾患もしくは障害を有さない対象におけるレベル、又は当該疾患もしくは障害を有さない対象に由来する試料中のレベル）であることができる。いくつかの実施態様において、低下は、例えば、適切なパラメトリック又はノンパラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
【０４６８】
組合せ療法
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤が、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）との組み合わせで使用される組合せ療法のための方法である。一態様において、そのような療法は、これらに限定されないが、相乗的又は相加的治療効果を提供するための、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを包含する。
【０４６９】
「組み合わせで」により、他の療法とPI3K調節剤とが、一緒の送達のために同時に投与されねばならない及び／又は製剤化されなければならないということ意味することは意図されていない。但し、これらの送達方法は、この開示の範囲内ではある。本明細書において提供される化合物は、1つ以上の他の療法（例えば、1つ以上の他の追加の薬剤）と同時に、その前に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、又は16週間前）、又はその後に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、又は16週間後）、投与され得る。一般に、各治療剤は、その具体的な薬剤のために決定されたある量で及び／又はあるタイム・スケジュールで投与されるであろう。他の治療剤は、単一組成物中において本明細書において提供される化合物とともに、又は、異なる組成物において別々に投与され得る。3剤併用も、本明細書において予定されている。
【０４７０】
一般に、組み合わせで使用される追加の治療剤は、それらが個々に使用される量を超えない量で利用されることが期待されている。いくつかの実施態様において、組み合わせで使用される量は、個々に使用される量未満であろう。
【０４７１】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍のための第一選択の治療である。すなわち、それは、従前に、癌もしくは血液悪性腫瘍、又はその1つ以上の症状を治療することが意図された他の薬物投与又は療法がなされていない対象において使用される。
【０４７２】
他の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍のための第二選択の治療である。すなわち、それは、従前に、癌もしくは血液悪性腫瘍、又はその1つ以上の症状を治療することが意図された他の薬物投与又は療法がなされている対象において使用される。
【０４７３】
他の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍のための第三又は第四選択の治療である。すなわち、それは、従前に、癌もしくは血液悪性腫瘍、又はその1つ以上の症状を治療することが意図された2又は3の他の薬物投与又は療法がなされている対象において使用される。
【０４７４】
2つの薬剤が投与される実施態様において、当該薬剤は、任意の順序で投与され得る。例えば、当該2つの薬剤は、同時に（すなわち、本質的に同じときに、もしくは同じ処置内において）又は連続して（すなわち、一方は他方の直後に、もしくはその代わりに、当該2つの薬剤の投与間に隔たりをもって）、投与され得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、連続して（すなわち、第一の治療薬の後に）投与される。
【０４７５】
一態様において、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供される医薬組成物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤との組み合わせで投与されたとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。そのような組合せは、そのような効果が生じる場合、1つ以上のPI3K-δ阻害剤の使用と関連付けられている高レベルのIgEの望ましくない効果を軽減し得る。これは、関節リウマチのような自己免疫性及び炎症性障害（AIID）の治療において、特に有用であり得る。加えて、mTORの阻害剤との組み合わせにおける本明細書において提供されるPI3K-δ、PI3K-γ、又はPI3K-δ／γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介して相乗効果をも示し得る。
【０４７６】
別々の、しかし、関連する態様において、本明細書において提供されるのは、PI3K-δ阻害剤、及びIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、PI3K-δと関連付けられている疾患の組合せ治療である。他の典型的なPI3K-δ阻害剤がこの組合せに適用可能であり、且つ、それらは、例えば、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,800,620号に記載されている。そのような組合せ治療は、これに限定されないが、関節リウマチを含む自己免疫性及び炎症性疾患（AIID）を治療するのに特に有用である。
【０４７７】
IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、且つ、それらは、これらに限定されないが、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ以上を包含する。IgE活性を阻害する薬剤は、例えばオマリズマブ及びTNX-901のような、例えば抗IgE抗体を包含する。
【０４７８】
自己免疫疾患の治療ために、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物が、これらに限定されないが、Enbrel（登録商標）、Remicade（登録商標）、Humira（登録商標）、Avonex（登録商標）、及びRebif（登録商標）を包含する一般に処方されている薬剤との組み合わせで使用され得る。呼吸器疾患の治療のために、対象化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は医薬組成物が、これらに限定されないが、Xolair（登録商標）、Advair（登録商標）、Singulair（登録商標）、及びSpiriva（登録商標）を包含する一般に処方されている薬剤との組み合わせで投与され得る。
【０４７９】
本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患のような炎症性状態の症状を緩和するように作用する他の薬剤とともに、製剤化又は投与され得る。これらの薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば、アセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチン；その他を包含する。コルチコステロイドは、炎症を軽減し且つ免疫系の活性を抑制するために使用される。このタイプの典型的な薬物は、プレドニゾンである。クロロキン（Aralen）又はヒドロキシクロロキン（Plaquenil）は、また、狼瘡を有する一部の個体において使用され得る。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して処方され得る。アザチオプリン（Imuran）及びシクロホスファミド（Cytoxan）は、炎症を抑制し、且つ免疫系を抑制する傾向にある。他の薬剤、例えば、メトトレキサート及びシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防ぐために利用される。それらは、血小板が付着するのを防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治療で使用される他の化合物は、ベリムマブ（Benlysta（登録商標））を包含する。
【０４８０】
他の態様において、本明細書において提供されるのは、ある量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）を、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）との組み合わせで含む、対象における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物である。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知であり、且つ本明細書において提供される化合物との組み合わせで使用され得る。
【０４８１】
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン薬から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、並びにGleevec（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Velcade（登録商標）（ボルテゾミブ）、Casodex（商標）（ビカルタミド）、Iressa（登録商標）（ゲフィチニブ）Tarceva（登録商標）（エルロチニブ）、及びアドリアマイシン（登録商標）（ドクソルビシン）のような非ペプチド小分子、並びに多くの化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例は、チオテパ及びシクロホスファミド（CYTOXAN（商標））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphoramide）、及びトリメチローロメラミン（trimethylolomelamine）を包含するエチレンイミン及びメチラメラミン；イブルチニブ（PCI-32765）、AVL-292、ダサチニブ、LFM-AI3、ONO-WG-307、及びGDC-0834のようなBTK阻害剤；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、アブレキノスタット、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215及びケベトリンのようなHDAC阻害剤；EPZ-6438（N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-5-(エチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-4-メチル-4'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド）、GSK-126（(S)-1-(sec-ブチル)-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-6-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド）、GSK-343（1-イソプロピル-N-((6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキサミド）、El1、3-デアザネプラノシンA（DNNep, 5R-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-3-シクロペンテン-1S,2R-ジオール）、EZH2を標的としている低分子干渉RNA（siRNA）二本鎖（S. M. Elbashirらの文献、Nature 411:494-498 (2001)）、イソリクイリチゲニン、並びにそれらの全てが引用により本明細書中に組み込まれている、例えば米国公開第2009/0012031号、第2009/0203010号、第2010/0222420号、第2011/0251216号、第2011/0286990号、第2012/0014962号、第2012/0071418号、第2013/0040906号、及び第2013/0195843号において提供されているもののような、しかしこれらに限定されないEZH2阻害剤；レストールチニブ、トファシチニブ、ルクソリチニブ、パクリチニブ、CYT387、バリシチニブ、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550、及びAZD1480のようなJAK/STAT阻害剤；エンザスタウリンのようなPKC-β阻害剤；GS-9973、R788（フォスタマチニブ）、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348、並びにそれらの全てが引用により本明細書中に組み込まれている、例えば米国公開第2003/0113828号、第2003/0158195号、第2003/0229090号、第2005/0075306号、第2005/0232969号、第2005/0267059号、第2006/0205731号、第2006/0247262号、第2007/0219152号、第2007/0219195号、第2008/0114024号、第2009/0171089号、第2009/0306214号、第2010/0048567号、第2010/0152159号、第2010/0152182号、第2010/0316649号、第2011/0053897号、第2011/0112098号、第2011/0245205号、第2011/0275655号、第2012/0027834号、第2012/0093913号、第2012/0101275号、第2012/0130073号、第2012/0142671号、第2012/0184526号、第2012/0220582号、第2012/0277192号、第2012/0309735号、第2013/0040984号、第2013/0090309号、第2013/0116260号、及び第2013/0165431号において提供されているもののような、しかしこれらに限定されないSYK阻害剤；PRT2070のようなSYK/JAK二重阻害剤；ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドクソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質；メトトレキサート及び5-フルオロウラシル（5-FU）のような代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プララトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎薬（anti-adrenal）；フォリン酸のような葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミド・グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロ��ルバジン；PSK.R（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ara-C）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（例えば、TAXOL（商標）及びドセタキセル（例えば、TAXOTERE（商標）及びABRAXANE（登録商標）（パクリタキセル・タンパク質結合粒子）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）を包含する。同じく好適な化学療法用の細胞調整剤として包含されるものは、例えば、タモキシフェン（Nolvadex（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、及びトレミフェン（Fareston）を包含する抗エストロゲン薬のような、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンのような抗アンドロゲン薬；クロラムブシル；ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；マイトマイシンC；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン-11（CPT-11）；トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）である。望まれる場合、本明細書において提供されているような化合物又は医薬組成物は、Herceptin（登録商標）、Avastin（登録商標）、Erbitux（登録商標）、Rituxan（登録商標）、Taxol（登録商標）、Arimidex（登録商標）、Taxotere（登録商標）、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジン・カルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW 2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニン・スルホキシミン、CBV（化学療法）、カリクリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピク��ントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダルのような一般に処方されている抗癌薬との組み合わせで使用され得る。
【０４８２】
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、これに限定されないが、IPI-926（米国特許第7,812,164号を参照されたい）を包含するヘッジホッグ阻害剤から選択される。他の好適なヘッジホッグ阻害剤は、例えば、その開示全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/0287420号、及び米国特許出願公開第2008/0293755号に記載及び開示されているものを包含する。他の好適なヘッジホッグ阻害剤の例は、各々引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第US 2002/0006931号、第US 2007/0021493号及び第US 2007/0060546号、並びに国際出願公開第WO 2001/19800号、第WO 2001/26644号、第WO 2001/27135号、第WO 2001/49279号、第WO 2001/74344号、第WO 2003/011219号、第WO 2003/088970号、第WO 2004/020599号、第WO 2005/013800号、第WO 2005/033288号、第WO 2005/032343号、第WO 2005/042700号、第WO 2006/028958号、第WO 2006/050351号、第WO 2006/078283号、第WO 2007/054623号、第WO 2007/059157号、第WO 2007/120827号、第WO 2007/131201号、第WO 2008/070357号、第WO 2008/110611号、第WO 2008/112913号、及び第WO 2008/131354号に記載されているものを包含する。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例は、これらに限定されないが、例えば、Von Hoff Dらの文献、N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1164-72；Robarge K.Dらの文献、Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81；Yauch, R. L.らの文献(2009) Science 326: 572-574； Sciencexpress: 1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin, C.らの文献(2009) New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)に記載されているGDC-0449（RG3616又はビスモデギブとしても知られている）；例えば、Siu Lらの文献、J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s（補遺；要旨2501）；及び米国国立衛生研究所臨床試験識別子（National Institute of Health Clinical Trial Identifier）第NCT006701891号に記載されているBMS-833923（XL139としても知られている）；例えば、Pan S.らの文献、ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3): 130-134に記載されているLDE-225；例えば、米国国立衛生研究所臨床試験識別子（(National Institute of Health Clinical Trial Identifier)第NCT01106508号に記載されているLEQ-506；例えば、米国国立衛生研究所臨床試験識別子（National Institute of Health Clinical Trial Identifier）第NCT00953758号に記載されているPF-04449913；米国特許出願公開第2010/0286114号に開示されているヘッジホッグ経路アンタゴニスト；例えば、米国特許出願公開第2010/0093625号に記載されているSMOi2-17；例えば、Rominger C.M.らの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005に記載されているSANT-1及びSANT-2；Lucas B.S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22に記載されている1-ピペラジニル-4-アリールフタラジン又はその類似体を包含する。
【０４８３】
他のホルモン療法剤及び化学療法剤は、これらに限定されないが、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及び酢酸メゲストロール）、LHRHアゴニスト（例えば、ゴセレリン及びリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光線力学的療法（例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシ-ヒポクレリンA（2BA-2-DMHA））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（BCNU）及びロムスチン（CCNU））、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカ・アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド又はタキサン（例えば、パクリタキセル又は、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル（Abraxane）、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル（DHA-パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタメート結合型パクリタキセル（PG-パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（TAP）ANG1005（パクリタキセル3分子に結合したアンジオペップ-2）、パクリタキセル-EC-1（erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル）、及びグルコース・コンジュゲート型パクリタキセル、例えば、2'-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネートのようなパクリタキセル同等物；ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC）、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR）、リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、5-フルオロウラシル（5-FU））、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（araC、シトシンアラビノシド）、及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンD3類似体（例えば、EB 1089、CB 1093、及びKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作用性神経毒（例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウム・イオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソーム・ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、MDR阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ca2+ ATPアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、サリドマイド、レナリドマイド（REVLIMID（登録商標））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アクシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及び／又はXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Velcade））、mTOR阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダホロリムス、AP23573（アリアド）、AZD8055（アストラゼネカ）、BEZ235（ノバルティス）、BGT226（ノバルティス）、XL765（サノフィ・アベンティス）、PF-4691502（ファイザー）、GDC0980（ジェネンテック）、SF1126（セマフォエ）及びOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、リューコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトセシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、リューロシジン、リューロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンを包含する。
【０４８４】
典型的な生物療法剤は、これらに限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤及び／又は免疫調節剤（例えば、IL-1、2、4、6、又は12）、免疫細胞増殖因子（例えば、GM-CSF）、並びに抗体（例えば、ハーセプチン（トラスツズマブ）、T-DM1、アバスチン（ベバシズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクティビックス（パニツムマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、ベキサール（トシツモマブ）、又はパージェタ（ペルツズマブ）を包含する。
【０４８５】
一実施態様において、生物療法剤は、これらに限定されないが、IMGN529、K7153A及びTRU-016のような抗CD37抗体である。他の実施態様において、生物療法剤は、これらに限定されないが、131Iトシツモマブ、90Yイブリツモマブ、111Iイブリツモマブ、オビヌツズマブ及びオファツムマブのような抗CD20抗体である。他の実施態様において、生物療法剤は、これに限定されないが、アレムツズマブのような抗CD52抗体である。
【０４８６】
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、HSP90阻害剤から選択される。HSP90阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン又はハイグロキノン（hygroquinone）アンサマイシンHSP90阻害剤（例えば、IPI-493及び／又はIPI-504)であることができる。HSP90阻害剤の非限定的な例は、IPI-493、IPI-504、17-AAG（タネスピマイシンもしくはCNF-1010としても知られている）、BIIB-021（CNF-2024）、BIIB-028、AUY-922（VER-49009としても知られている）、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、マクベシン（例えば、マクベシンI、マクベシンII）、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71、又はPF-04928473（SNX-2112）を包含する。
【０４８７】
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、PI3K阻害剤（例えば、本明細書において提供されるPI3K阻害剤及び本明細書では提供されていないPI3K阻害剤を包含する）から選択される。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファアイソフォームの阻害剤である。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファ、ベータ、デルタ及びガンマアイソフォームの1つ以上の阻害剤である。組み合わせて使用され得る典型的なPI3K阻害剤は、例えば、各々引用により本明細書中に組み込まれている、WO 09/088990、WO 09/088086、WO 2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310、及びUS 2011/0046165に記載されている。医薬組成物との組み合わせで使用され得るさらなるPI3K阻害剤は、これらに限定されないが、AMG-319、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、サノフィ XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM 120、CAL-101（GS-1101）、CAL 263、SF1126、PX-886、及び二重PI3K阻害剤（例えば、ノバルティスBEZ235）を包含する。一実施態様において、PI3K阻害剤は、イソキノリノンである。
【０４８８】
一実施態様において、PI3Kガンマ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームを上回って、PI3Kガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、PI3Kガンマ選択的化合物は、1を超える、約5を超える、約10を超える、約50を超える、約100を超える、約200を超える、約400を超える、約600を超える、約800を超える、約1000を超える、約1500を超える、約2000を超える、約5000を超える、約10,000を超える、又は約20,000を超える、デルタ／ガンマ選択性比率を有する。一実施態様において、PI3Kガンマ選択的化合物は、1超〜約5、約5〜約10、約10〜約50、約50〜約850、又は約850を超える範囲内のデルタ／ガンマ選択性比率を有する。一実施態様において、デルタ／ガンマ選択性比率は、PI3Kデルタアイソフォームに対する当該化合物のIC50を、PI3Kガンマアイソフォームに対する当該化合物のIC50で除することによって決定される。
【０４８９】
例えば、150超のデルタ／ガンマ選択性比率を有する本明細書において提供される化合物は、ガンマ／デルタ選択性比率が1000である化合物と、様々な量で（例えば、ガンマ選択的化合物及びデルタ選択的化合物を10:1又は40:1の比率で）組み合され得、細胞株（例えば、SU-DHL-4のようなびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株）において相乗効果を提供する。
【０４９０】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象における異常な細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療において、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて使用する方法である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、且つこれらの技術は、本明細書に記載の組合せ療法において使用され得る。この組合せ療法における本明細書において提供される化合物の投与は、本明細書に記載のように決定され得る。
【０４９１】
放射線療法は、限定なしに、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法及び恒久的又は一時的な組織内小線源療法を包含する、いくつかの方法のうちの1つ、又は方法の組合せを通して施され得る。本明細書で使用される「小線源療法」という用語は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位で又はその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、放射性同位体（例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLuの放射性同位体)への曝露を包含することが意図されている。本明細書において提供されているような細胞調整剤としての使用のための好適な放射線源は、固体と液体の両方を包含する。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体源としてのI-125、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療用光線を放出する他の放射性核種であることができる。放射性物質は、また、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、I-125又はI-131の溶液から作製される流体であり得、又は放射性流体は、Au-198、Y-90のような固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて生成され得る。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲル又は放射性ミクロスフェア中に包埋され得る。
【０４９２】
任意の理論によって制限されることなく、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させる及び／又はその増殖を阻害する目的での放射線による治療に対して、より敏感な状態にし得る。したがって、本発明において提供されるのは、対象における異常細胞を、放射線による治療に対して敏感にする方法であって、当該方法は、当該対象に、ある量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）を投与することを含み、その量は、異常細胞を放射線による治療に対して敏感にするのに有効である。この方法で使用される化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段によって決定され得る。
【０４９３】
一実施態様において、本明細書において提供されているような化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤、解糖阻害剤、又は自食作用阻害剤から選択される、ある量の1つ以上の物質との組み合わせで使用され得る。
【０４９４】
他の治療剤、例えば、MMP-2（マトリックス-メタロプロテイナーゼ 2）阻害剤、MMP-9（マトリックス-メタロプロテイナーゼ 9）阻害剤、及びCOX-11（シクロオキシゲナーゼ 11）阻害剤が、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態、又は本明細書に記載の医薬組成物とともに使用され得る。そのような治療剤は、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD001）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブを包含する。有用なCOX-II阻害剤の例は、CELEBREX（商標）（アレコキシブ（alecoxib））、バルデコキシブ、及びロフェコキシブを包含する。有用なマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（1997年7月8日出願）、欧州特許出願第99308617.2号（1999年10月29日出願）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公開606,046（1994年7月13日公開）、欧州特許公開931,788（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号（1998年7月21日出願）、欧州特許出願第99302232.1号（1999年3月25日出願）、英国特許出願第9912961.1号（1999年6月3日出願）、米国仮出願第60/148,464号（1999年8月12日出願）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日発行）、及び欧州特許公開780,386（1997年6月25日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。いくつかの実施態様において、MMP-2及びMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性を、ほとんど又は全く有さないものである。他の実施態様は、他のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（例えば、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13)と比べて、MMP-2及び／もしくはAMP-9を選択的に阻害するものを包含する。MMP阻害剤のいくつかの非限定的な例は、AG-3340、RO 32-3555、及びRS 13-0830である。
【０４９５】
自食作用阻害剤は、これらに限定されないが、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil（商標））、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾール・カルボキサミド・リボシド（AICAR）、オカダ酸、タイプ2A又はタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害する自食作用抑制性藻類毒素、cAMPの類似体、並びにアデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリン・リボシド、及びビンブラスチンのようなcAMPレベルを上昇させる薬物を包含する。加えて、ATG5（これは、自食作用に関係があるとされている）を包含するがこれに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はsiRNAも使用され得る。
【０４９６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、対象において心血管疾患を治療するための方法及び／又は医薬組成物であって、当該方法及び医薬組成物は、ある量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、並びに心血管疾患の治療に使用されるある量の1つ以上の治療剤を含む。
【０４９７】
心血管疾患用途における使用のための典型的な薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリン及びサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA）、及びアニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸（ASA）及びクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、増殖調節因子、例えば、インターロイキン、形質転換増殖因子β、及び血小板由来増殖因子の同類物、増殖因子に向けられたモノクローナル抗体、ステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症剤、並びに血管の緊張、機能、動脈硬化、及び治療介入後の血管又は器官損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤である。抗生物質も、組合せで又はコーティング中に含められ得る。さらに、コーティングは、血管壁内において局所的に治療的送達をもたらすために使用され得る。膨潤性ポリマーへの活性薬剤の組込みにより、当該活性薬剤は、ポリマーの膨潤時に放出されるであろう。
【０４９８】
一実施態様において、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物は、滑沢剤としても知られている液体又は固体の組織バリアとともに製剤化又は投与され得る。組織バリアの例は、これらに限定されないが、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード及びヒアルロン酸を包含する。
【０４９９】
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）とともに投与され得る薬剤は、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル又はモルヒネ；狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン又はネドクロミル；抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン又はペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロン・アセトニド又はフルチカゾン；鎮咳薬、例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン又は(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；利尿薬、例えば、アミロライド；抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン又はオキシトロピウム；ホルモン薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリン・テオフィリネート、リジン・テオフィリネート又はテオフィリン；並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンを包含する。それが適する場合には、薬剤の活性及び／又は安定性を最適化するために、薬剤は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、或いはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として使用され得ることが、当業者には明らかであろう。
【０５００】
組合せ療法に有用な他の典型的な治療剤は、これらに限定されないが、上記の薬剤、放射線療法、ホルモン・アンタゴニスト、ホルモン及びそれら放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び内分泌膵臓の薬理、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、及びEのようなビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／又は自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経興奮様薬、及びアドレナリン作動性受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト；並びに5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT、セロトニン）受容体のアゴニスト及びアンタゴニストを包含する。
【０５０１】
治療剤は、疼痛及び炎症用の薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミン・アンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニン・アンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発型シクロオキシゲナーゼ2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウム・チャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、膜安定化剤及びロイコトリエン阻害剤をも包含し得る。
【０５０２】
本明細書において企図されるさらなる治療剤は、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療において有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、及び脂質異常症の治療用の薬剤を包含する。
【０５０３】
本明細書において企図される他の治療剤は、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流症の治療用の薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤を包含する。治療剤は、これらに限定されないが、原虫感染症を治療するために使用されるもの、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、並びに／又は蠕虫症の化学療法で使用される薬物を包含する。他の治療剤は、これらに限定されないが、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾール・キノロン、及び尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合疾患、及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を包含する抗ウイルス剤を包含する。
【０５０４】
本明細書において提供される化合物と組み合わされ得る治療用抗体の例は、これらに限定されないが、抗受容体チロシン・キナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗CD20抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、並びにアレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブのような他の抗体を包含する。
【０５０５】
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫賦活剤が、本明細書における方法において企図されている。加えて、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬もまた、本明細書における方法において企図されている。
【０５０６】
典型的な実施態様において、腎臓癌を治療するために、本明細書において提供される化合物、もしくはその医薬として許容され得る形態（例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体）、又は本明細書において提供されているような医薬組成物と、ソラフェニブ及び／又はアバスチンとを組み合わせ得る。子宮内膜障害を治療するために、本明細書において提供される化合物と、ドキソルビシン、タキソテール（タキソール）、及び／又はシスプラチン（カルボプラチン）とを組み合わせ得る。卵巣癌を治療するために、本明細書において提供される化合物と、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、トポテカン、及び／又はタモキシフェンとを組み合わせ得る。乳癌を治療するために、本明細書において提供される化合物と、パクリタキセルもしくはドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、タモキシフェン、レトロゾール、エルロチニブ、ラパチニブ、PD0325901、ベバシズマブ、トラスツズマブ、OSI-906、及び／又はOSI-930とを組み合わせ得る。肺癌を治療するために、本明細書において提供されているような化合物と、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、エルロチニブ、PD0325901、及び／又はベバシズマブとを組み合わせ得る。
【０５０７】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害は、血液の癌、例えば、リンパ腫（例えば、T細胞リンパ腫；NHL）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、及び白血病（例えば、CLL）であり、且つ本明細書において提供される化合物は：ボリノスタット、ロミデプシン及びACY-1215のようなHDAC阻害剤；エベロリムスのようなmTOR阻害剤；プララトレキサートのような抗葉酸剤；ベンダムスチンのようなナイトロジェンマスタード；任意にオキサリプラチンとさらに組み合わせたゲムシタビン；リツキシマブとシクロホスファミドとの組合せ；GS-1101、XL 499、GDC-0941、及びAMG-319のようなPI3K阻害剤；ポマリドミドのような血管新生阻害物質又はイブルチニブ、AVL-292、ダサチニブ、LFM-AI3、ONO-WG-307、及びGDC-0834のようなBTK阻害剤との組み合わせで使用される。いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害は、DLBCLであり、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、本明細書において提供されるHDAC阻害剤との組み合わせで使用される。1つの具体的な実施態様において、HDAC阻害剤はACY-1215である。
【０５０８】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害はDLBCLであり、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、本明細書において提供されるBTK阻害剤との組み合わせで使用される。1つの具体的な実施態様において、BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、BTK阻害剤はAVL-292である。
【０５０９】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害はDLBCLであり、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、本明細書において提供されるIRAK阻害剤との組み合わせで使用される。1つの具体的な実施態様において、IRAK4阻害剤はND-2110又はND-2158である。
【０５１０】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害はWMであり、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、本明細書において提供されるBTK阻害剤との組み合わせで使用される。1つの具体的な実施態様において、BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、BTK阻害剤はAVL-292である。
【０５１１】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害はWMであり、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、本明細書において提供されるIRAK4阻害剤との組み合わせで使用される。1つの具体的な実施態様において、IRAK4阻害剤はND-2110又はND-2158である。
【０５１２】
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び／又は管理される障害はT-ALLであり、対象／患者はPTEN欠損を有しており、且つ本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、ドキソルビシン及び／又はビンクリスチンとの組み合わせで使用される。
【０５１３】
炎症（例えば、関節炎、喘息）が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：GS-1101、XL 499、GDC-0941、及びAMG-319のようなPI3K阻害剤；イブルチニブ及びAVL-292のようなBTK阻害剤；トファシチニブ、ホスタマチニブ、及びGLPG0636のようなJAK阻害剤と組み合わされ得る。
【０５１４】
喘息が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：これらに限定されないが、アルブテロール（Proventil（登録商標）、又はVentolin（登録商標））、サルメテロール（Serevent（登録商標））、フォルモテロール（Foradil（登録商標））、メタプロテレノール（Alupent（登録商標））、ピルブテロール（MaxAir（登録商標））、及び硫酸テルブタリンのようなβ2-アゴニスト；これらに限定されないが、ブデソニド（例えば、Pulmicort（登録商標））、フルニソリド（例えば、AeroBid Oral Aerosol Inhaler（登録商標）又はNasalide Nasal Aerosol（登録商標））、フルチカゾン（例えば、Flonase（登録商標）又はFlovent（登録商標））、及びトリアムシノロン（例えば、Azmacort（登録商標））のような副腎皮質ステロイド；クロモリン・ナトリウム（例えば、Intal（登録商標）又はNasalcrom（登録商標））及びネドクロミル（例えば、Tilade（登録商標））のような肥満細胞安定化剤；これらに限定されないが、テオフィリン（例えば、Aminophyllin（登録商標）、Theo-24（登録商標）又はTheolair（登録商標））のようなキサンチン誘導体；これらに限定されないが、ザフィルルカスト（Accolate（登録商標））、モンテルカスト（Singulair（登録商標））、及びジレウトン（Zyflo（登録商標））のようなロイコトリエン受容体アンタゴニスト；並びにこれらに限定されないが、エピネフリン（Adrenalin（登録商標）、Bronitin（登録商標）、EpiPen（登録商標）又はPrimatene Mist（登録商標））のようなアドレナリン作動薬と組み合わされ得る。
【０５１５】
関節炎が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：TNFアンタゴニスト（例えば、TNF抗体もしくは断片、可溶性TNF受容体もしくは断片、その融合タンパク質、又は小分子TNFアンタゴニスト）；他の生物学的抗リウマチ薬（antirhheumatics）（例えば、IL-6アンタゴニスト、IL-1アンタゴニスト、共刺激調節物質）；抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、クルロロキン（chrloroquine）、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン(sulfasalzine)、ペニシラミン）；筋弛緩剤；睡眠薬；非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）；鎮痛薬；麻酔薬；鎮静薬；局所麻酔薬；神経筋遮断薬；抗微生物薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗微生物薬）；抗乾癬薬；副腎皮質ステロイド；タンパク同化ステロイド；サイトカイン又はサイトカイン・アンタゴニスト；カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス）と組み合わされ得る。
【０５１６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体）は、関節リウマチの治療のための薬剤との組み合わせで投与される。関節リウマチの治療のための薬剤の例は、これらに限定されないが、様々なNSAID、副腎皮質ステロイド、スルファサラジン、オーラノフィン、メトトレキサート、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、アラバ（レフルノミド）、TNF阻害剤（例えば、エンブレル（エタネルセプト）、レミケード（インフリキシマブ）、ヒュミラ（アダリムマブ）、シンポニー（ゴリムマブ）、及びシムジア（セルトリズマブ））、IL-1阻害剤（例えば、キネレット（アナキンラ））、T細胞共刺激調節剤（例えば、オレンシア（アバタセプト））、抗CD20（例えば、リツキサン（リツキシマブ））、及びIL-6阻害剤（例えば、アクテムラ（トシリズマブ））を包含する。一実施態様において、当該薬剤は、シムジア（セルトリズマブ）である。他の実施態様において、当該薬剤は、アクテムラ（トシリズマブ）である。
【０５１７】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88）、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体）は、リウマチのための薬剤との組み合わせで投与される。リウマチのための薬剤の例は、これらに限定されないが、ラヨス（プレドニゾン）、ステンドラ（アバナフィル）、アクテムラ（トシリズマブ）、デユーキシス（Duexis）（イブプロフェン及びファモチジン）、アクテムラ（トシリズマブ）、クリステクサ（Krystexxa）（ペグロチケース（pegloticase））、ビモボ（Vimovo）（ナプロキセン＋エソメプラゾール）、シムジア（セルトリズマブ  ペゴール）、コルクリス（Colcrys）（コルヒチン）、ペンセッド（Pennsaid）（ジクロフェナク・ナトリウム局所用溶液）、シンポニー（ゴリムマブ）、ウロリック（Uloric）（フェブキソスタット）、オレンシア（アバタセプト）、エラプレース（イデュルスルファーゼ）、オレンシア（アバタセプト）、バイオックス（ロフェコキシブ）、エンブレル（エタネルセプト）、ヒュミラ（アダリムマブ）、レミケード（インフリキシマブ）、ベクストラ、キネレット、レミケード（インフリキシマブ）、スパーツズ（Supartz）、モビック（Mobic）（メロキシカム）、ビベーレ（Vivelle）（エストラジオール経皮システム）、ロヂンXL（エトドラク）、アラバ、サラゲン（Salagen）、アースロテック（Arthrotec）、エトドラク、ケトプロフェン、シンビスク（Synvisc）、トルメチン・ナトリウム、アザルフィジンEN-タブ錠剤（スルファサラジン遅延放出錠剤、米国薬局方）、及びナプレラン（Naprelan）（ナプロキセン・ナトリウム）を包含する。
【０５１８】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、ベリムマブ、AGS-009、ロンタリズマブ、ビタミンD3、シファリムマブ、AMG 811、IFNαキノイド（Kinoid）、CEP33457、エプラツズマブ、LY2127399、オクレリズマブ、アタシセプト、A-623、SBI-087、AMG557、ラキニモド、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノレート、レフルノミド、メトトレキサート、CNTO 136、タミバロテン、N-アセチルシステイン、CDP7657、ヒドロキシクロロキン、リツキシマブ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、ONX 0914、IMO-3100、DV1179、スルファサラジン、及びクロロキノンから選択される。一実施態様において、第二の薬剤は、メトトレキサート、スルファサラジン、クロロキン、又はヒドロキシクロロキンである。一実施態様において、第二の薬剤は、メトトレキサートである。
【０５１９】
乾癬が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：ブデソニド、上皮細胞増殖因子、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、IL-1受容体アンタゴニスト、抗IL-1βモノクローナル抗体、抗IL-6モノクローナル抗体、増殖因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル-イミダゾール化合物、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、及びPDGFの抗体又はアゴニスト、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90、又はこれらのリガンドの抗体、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン・アゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、IRAK、NIK、IKK、p38、MAPキナーゼ阻害剤、IL-1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性p55 TNF受容体、可溶性p75 TNF受容体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、並びにTGFβと組み合わされ得る。
【０５２０】
骨髄の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、Jak2阻害剤（これらに限定されないが、INCB018424、XL019、TG101348、又はTG101209を包含する）、免疫調節物質、例えば、IMID（登録商標）（これらに限定されないが、サリドマイド、レナリドミド、又はパノリノミド（panolinomide）を包含する）、ヒドロキシ尿素、アンドロゲン、赤血球生成刺激剤、プレドニソン、ダナゾール、HDAC阻害剤、或いは他の薬剤もしくは治療モダリティ（例えば、幹細胞移植、もしくは放射線療法)と組み合わされ得る。
【０５２１】
心臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、エプレレノン、フロセミド、ピクノジェノール、スピロノラクトン、TcNC100692、トラセミド（例えば、トラセミドの持続放出形態)、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２２】
腎臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、シクロスポリン、シクロスポリンA、ダクリズマブ、エベロリムス、ガドホベセット三ナトリウム（gadofoveset trisodium）（ABLAVAR（登録商標））、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC（登録商標））、メシル酸マチニブ（matinib mesylate）、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニソン、シロリムス、スピロノラクトン、STX-100、タモキシフェン、TheraCLEC（商標）、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２３】
皮膚の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、ボセンタン（トラクリア）、p144、ペントキシフィリン；ピルフェニドン；プラバスタチン、STI571、ビタミンE、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２４】
消化器系の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、ALTU-135、ブセリパーゼα（INN）、DCI1020、EUR-1008（ZENPEP（商標））、イブプロフェン、Lym-X-Sorb粉末、パンクレアーゼMT、パンクレリパーゼ（例えば、遅延放出性パンクレリパーゼ）、ペンタデカン酸（pentade canoic acid）（PA）、レパグリニド、TheraCLEC（商標）、トリヘプタデカノイン（THA）、ULTRASE MT20、ウルソジオール、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２５】
肺の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、18-FDG、AB0024、ACT-064992（マシテンタン）、エアロゾル・インターフェロン-γ、エアロゾル化ヒト血漿由来α-1アンチトリプシン、α1-プロテイナーゼ阻害剤、アンブリセンタン、アミカシン、アミロライド、アミトリプチリン、抗シュードモナスIgYガーグル、ARIKACE（商標）、AUREXIS（登録商標）（テフィバズマブ）、AZAPRED、アザチオプリン、アジスロマイシン、アジスロマイシン、AZLI、アズトレオナム・リジン、BIBF1120、Bio-25プロバイオティック、ボセンタン、Bramitob（登録商標）、カルファクタント・エアロゾル、カプトプリル、CC-930、セフタジジム、セフタジジム、コレカルシフェロール（ビタミンD3）、シプロフロキサシン（CIPRO（登録商標）、BAYQ3939）、CNTO 888、コリスチンCF、血漿交換（PEX）とリツキシマブと副腎皮質ステロイドとの組合せ、シクロホスファミド、ダプソン、ダサチニブ、デヌホソル四ナトリウム（INS37217）、ドルナーゼ・アルファ（PULMOZYME（登録商標））、EPI-hNE4、エリスロマイシン、エタネルセプト、FG-3019、フルチカゾン、FTI、GC1008、GS-9411、高張食塩水、イブプロフェン、イロプロスト吸入剤、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC（登録商標））、吸入型重炭酸ナトリウム、吸入型ピルビン酸ナトリウム、インターフェロンγ-1b、インターフェロン-α・ロゼンジ、等張食塩水、IW001、KB001、ロサルタン、ルシナクタント、マンニトール、メロペネム、メロペネム点滴液、ミグルスタット、ミノサイクリン、Moli1901、MP-376（吸入用レボフロキサシン溶液）、ムコイド型菌体外多糖緑膿菌免疫グロブリンIV、ミコフェノール酸モフェチル、n-アセチルシステイン、N-アセチルシステイン（NAC）、6％NaCl、吸入用酸化窒素、オブラマイシン、オクトレオチド、オリゴG CF-5/20、オマリズマブ、ピオグリタゾン、ピペラシリン-タゾバクタム、ピルフェニドン、ポマリドミド（CC-4047）、プレドニソン、プレバスタチン、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、シルデナフィル、タモキシフェン、テクネチウム[Tc-99m]硫黄コロイド及びインジウム[In-111] DTPA、テトラチオモリブデート、サリドマイド、チカルシリン-クラブラネート、チオトロピウム臭化物、チオトロピウムRESPIMAT（登録商標）吸入剤、トブラマイシン（GERNEBCIN（登録商標））、トレプロスチニル、ウリジン、バルガンシクロビル（VALCYTE（登録商標））、バルデナフィル、ビタミンD3、キシリトール、ジレウトン、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２６】
肝臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、アデホビル・ジピボキシル、カンデサルタン、コルヒチン、ATGとミコフェノール酸モフェチルとタクロリムスとの組合せ、シクロスポリン・マイクロエマルジョンとタクロリムスとの組合せ、弾性率測定法、エベロリムス、FG-3019、扶正化（Fuzheng Huayu）、GI262570、グリシルリジン（グリシルリジン酸一アンモニウム、グリシン、L-システイン一塩酸塩）、インターフェロンγ-1b、イルベサルタン、ロサルタン、オルチプラズ、ORAL IMPACT（登録商標）、ペグインターフェロンα-2a、ペグインターフェロンα-2aとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロンα-2b（SCH 54031）、ペグインターフェロンα-2bとリバビリンとの組合せ、プラジカンテル、プラゾシン、ラルテグラビル、リバビリン（REBETOL（登録商標）、SCH 18908）、リトナビル-ブースト型プロテアーゼ阻害剤、ペントキシフィリン（pentoxyphilline）、タクロリムス、タウロウルソデオキシコール酸、トコフェロール、ウルソジオール、ワルファリン、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２７】
嚢胞性線維症が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば、552-02、5-メチルテトラヒドロフォレート及びビタミンB12、Ad5-CB-CFTR、アデノ随伴ウイルス-CFTRベクター、アルブテロール、アレンドロネート、αトコフェロール＋アスコルビン酸、アミロライドHCl、aquADEKTM、アタルレン（PTC124）、AZD1236、AZD9668、アジスロマイシン、ベバシズマブ、ビアキシン（クラリスロマイシン）、BIIL 283 BS（アメルベント）、ブプロフェン、炭酸カルシウム、セフタジジム、コレカルシフェロール、コリン補充、CPX、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、DHAが豊富なサプリメント、ジギトキシン、ココサヘキサエン酸（cocosahexaenoic acid）（(DHA)、ドキシサイクリン、ECGC、組換えヒト（ecombinant human）IGF-1、還元型（educed）グルタチオン・ナトリウム塩、エルゴカルシフェロール（ビタミンD2）、フルオロメトロン、ガドブトロール（GADOVIST（登録商標）、BAY86-4875）、ゲンタマイシン、グレリン、グラルギン、グルタミン、成長ホルモン、GS-9411、H5.001CBCFTR、ヒト組換え成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、高圧酸素、高張食塩水、IH636ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物、インスリン、インターフェロンγ-1b、IoGen（ヨウ素分子）、イオサルタン・カリウム(iosartan potassium)、等張食塩水、イトラコナゾール、IV硝酸ガリウム（GANITE（登録商標））点滴液、酢酸ケトロラク、ランソプラゾール、L-アルギニン、リネゾリド、ルビプロストン、メロペネム、ミグルスタット、MP-376（吸入用レボフロキサシン溶液)、生理食塩水IV、Nutropin AQ、ω-3トリグリセリド、pGM169/GL67A、pGT-1遺伝子脂質複合体、ピオグリタゾン、PTC124、QAU145、サルメテロール、SB656933、SB656933、シンバスタチン、シタグリプチン、4-フェニル酪酸ナトリウム、標準化されたウコンの根の抽出物、tgAAVCF、TNF遮断薬、TOBI、トブラマイシン、トコトリエノール、非抱合型イソフラボン100、1:1のビタミン：酒石酸水素コリン(2-ヒドロキシエチル)トリメチルアンモニウム塩、VX-770、VX-809、酢酸亜鉛、又はこれらの組合せと組み合わされ得る。
【０５２８】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤との組み合わせで投与される。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤（例えば、PI3Kδ阻害剤）は、mTORの阻害剤との組み合わせで投与される。IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、且つそれらは、これらに限定されないが、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ以上を包含する。IgE活性を阻害する薬剤は、例えば、オマリズマブ及びTNX-901のような、例えば抗IgE抗体を包含する。
【０５２９】
強皮症が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン（Imuran（登録商標））、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル（Cellcept（登録商標））、及びシクロホスファミド(Cytoxan（登録商標）)）；T細胞指向性療法（例えば、ハロフジノン、バシリキシマブ、アレムツズマブ、アバタセプト、ラパマイシン）；B細胞指向性療法（例えば、リツキシマブ）；自家造血幹細胞移植；ケモカインリガンド受容体アンタゴニスト（例えば、CXCL12/CSCR4軸を標的とする薬剤（例えば、AMD3100））；DNAメチル化阻害剤（例えば、5-アザシチジン）；ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤（例えば、トリコスタチンA）；スタチン（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、Bosentan（登録商標））；V型ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、Sildenafil（登録商標））；プロスタサイクリン類似体（例えば、トレポスチニル（trepostinil））；サイトカイン合成及び／又はシグナル伝達の阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、ロシグリタゾン、ラパマイシン、抗形質転換成長因子β1（抗TGFβ1）抗体、ミコフェノール酸モフェチル、抗IL-6抗体（例えば、トシリズマブ））；副腎皮質ステロイド；非ステロイド性抗炎症薬；光線療法；並びに血圧の薬（例えば、ACE阻害剤）と組み合わされ得る。
【０５３０】
炎症性筋疾患が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：局所クリーム剤もしくは軟膏剤（例えば、局所副腎皮質ステロイド、タクロリムス、ピメクロリムス）；シクロスポリン（例えば、局所シクロスポリン）；抗インターフェロン療法、例えば、AGS-009、ロンタリズマブ（rhuMAb IFNα）、ビタミンD3、シファリムマブ（MEDI-545）、AMG 811、IFNαキノイド、又はCEP33457と組み合わされ得る。いくつかの実施態様において、他の療法は、IFN-α療法、例えば、AGS-009、ロンタリズマブ、ビタミンD3、シファリムマブ（MEDI-545）又はIFNαキノイド；プレドニソン（例えば、経口プレドニソン）のような副腎皮質ステロイド；メトトレキサート（Trexall（登録商標）、Methotrexate（登録商標）、Rheumatrex（登録商標））、アザチオプリン（Azasan（登録商標）、Imuran（登録商標））、静脈内免疫グロブリン、タクロリムス（Prograf（登録商標））、ピメクロリムス、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標））、及びシクロスポリン（Gengraf（登録商標）、Neoral（登録商標）、Sandimmune（登録商標））のような免疫抑制療法；ヒドロキシクロロキン（Plaquenil（登録商標））及びクロロキン（Aralen（登録商標））のような抗マラリア剤；全身放射線照射；リツキシマブ（Rituxan（登録商標））；TNF阻害剤（例えば、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））；AGS-009；ロンタリズマブ（rhuMAb IFNα）；ビタミンD3；シファリムマブ（MEDI-545）；AMG 811；IFNαキノイド；CEP33457；TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のようなIgE産生を阻害する薬剤；抗IgE抗体（例えば、オマリズマブ及びTNX-90）のようなIgE活性を阻害する薬剤；並びに理学療法、運動、休養、言語療法、日光回避、温熱療法、及び外科手術のようなさらなる療法と組み合わされ得る。
【０５３１】
筋炎（例えば、皮膚筋炎（dermatomysitis））が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：副腎皮質ステロイド；これらに限定されないが、アザチオプリン及びメトトレキサートのような副腎皮質ステロイド保持性薬剤；静脈内免疫グロブリン; これらに限定されないが、タクロリムス、シクロホスファミド及びシクロスポリンのような免疫抑制剤；リツキシマブ；これらに限定されないが、エタネルセプト及びインフリキシマブのようなTNFα阻害剤；成長ホルモン; これらに限定されないが、MK-0677、L-162752、L-163022、NN703イパモレリン、ヘキサレリン、GPA-748（KP102、GHRP-2）、及びLY444711（イーライ・リリー）のような成長ホルモン分泌促進物質；これらに限定されないが、Geref、GHRH（1-44）、ソマトレリン（GRF 1-44）、ThGRFジェノトロピン、L-DOPA、グルカゴン、及びバソプレッシンのような他の成長ホルモン放出刺激物質；並びにインスリン様成長因子と組み合わされ得る。
【０５３２】
シェーグレン症候群が治療、予防、及び／又は管理されるある実施態様において、本明細書において提供される化合物は、例えば：ピロカルピン；セビメリン；非ステロイド性抗炎症薬；関節炎治療薬；抗真菌剤；シクロスポリン；ヒドロキシクロロキン；プレドニソン；アザチオプリン；及びシクロファミド（cyclophamide）と組み合わされ得る。
【０５３３】
本明細書において提供される化合物と組み合わされ得るさらなる治療剤は、両方ともにその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Goodman及びGilmanの文献、「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、 第10版、Hardman、Limbird、及びGilman編、又は医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）中に見出され得る。
【０５３４】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に応じて、本明細書において提供される薬剤又は他の好適な薬剤との組み合わせで使用され得る。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態は、上記の他の薬剤と共投与されるであろう。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容され得る形態は、第二の薬剤と同時に又は別々に投与され得る。この組み合わせ投与は、2つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を包含し得る。すなわち、本明細書に記載の化合物と上記の薬剤のいずれかとが、同一剤形中に一緒に製剤化され得、且つ同時に投与され得る。或いは、本明細書において提供される化合物と上記の薬剤のいずれかとが同時に投与され得、この場合、両方の薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、本明細書において提供される化合物が投与され、その直後に上記の薬剤のいずれかが投与される、又はその逆も同様に行われ得る。個別投与プロトコルにおいて、本明細書において提供される化合物及び上記の薬剤のいずれかは、数分間あけて、又は数時間あけて、又は数日間あけて投与され得る。
【０５３５】
本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態の投与は、当該化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。有効量の本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態は、同様の有用性を有する薬剤の許容された投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得、当該投与様式は、直腸、頬、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、或いは例えばステントのような含浸もしくは被覆されたデバイス、又は動脈に挿入された円筒形ポリマーを介してというものを包含する。
【０５３６】
本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態が、1つ以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、且つ当該薬剤が、本明細書において提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、当該薬剤及び本明細書において提供される化合物の単位用量形態は、相応に調整され得る。
【０５３７】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物及び第二の薬剤は、別々の組成物、例えば、医薬組成物として投与される。いくつかの実施態様において、PI3K調節剤及び当該薬剤は、別々に、然し同じ経路を介して（例えば、両方とも経口で又は両方とも静脈内に）投与される。他の実施態様において、PI3K調節剤及び当該薬剤は、同じ組成物、例えば、医薬組成物において投与される。
【０５３８】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体）は、肺又は呼吸器疾患のための薬剤との組み合わせで投与される。肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例は、これらに限定されないが、Dymista（アゼラスチン塩酸塩及びプロピオン酸フルチカゾン）、Kalydeco（アイバカフトール）、Qnasl（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）鼻エアロゾル、Rayos(プレドニソン)遅延放出錠剤、サーファクシン（ルシナクタント）、Tudorza Pressair（臭化アクリジニウム吸入用粉末）、Arcapta（マレイン酸インダカテロール吸入用粉末）、Daliresp（ロフルミラスト）、ザーコリ（クリゾチニブ）、Cayston（吸入溶液用アズトレオナム）、Dulera（フランカルボン酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物）、Teflaro（セフタロリン・ホサミル）、Adcirca（タダラフィル）、Tyvaso(トレプロスチニル)、Alvesco（シクレソニド）、Patanase（オロパタジン塩酸塩）、Letairis（アンブリセンタン）、Xyzal（レボセチリジン二塩酸塩）、Brovana（酒石酸アルホルモテロール）、Tygacil（チゲサイクリン）、ケテック（テリスロマイシン）、スピリーバ HandiHaler（臭化チオトロピウム）、Aldurazyme（laronidase）、イレッサ（ゲフィチニブ）、ゾレア（オマリズマブ）、Zemaira（α1-プロテイナーゼ阻害剤）、Clarinex、Qvar（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、Remodulin（トレプロスチニル）、Xopenex、Avelox I.V.（モキシフロキサシン塩酸塩）、DuoNeb（硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム）、Foradil Aerolizer（フマル酸ホルモテロール吸入用粉末）、Invanz、NasalCrom 鼻スプレー、Tavist（フマル酸クレマスチン）トラクリア（ボセンタン）、Ventolin HFA（硫酸アルブテロール吸入エアロゾル）、Biaxin XL（クラリスロマイシン徐放性錠剤）、セファゾリン及びデキストローズ（米国薬局方）、Tri-Nasal Spray（トリアムシノロン・アセトニドのスプレー）、Accolate、Cafcit注射液、Proventil HFA吸入エアロゾル、リノコート・アクア鼻スプレー、Tequin、Tikosynカプセル、アレグラ-D、フマル酸クレマスチンのシロップ、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme（ドルナーゼ・アルファ）、Sclerosol胸膜内エアロゾル、Singulair、シナジス、Ceftin（セフロキシム・アキセチル）、Cipro（シプロフロキサシン塩酸塩）、Claritin RediTabs（10mgロラタジン急速崩壊錠剤）、Flonase鼻スプレー、Flovent Rotadisk、硫酸メタプロテレオール（Metaprotereol Sulfate）吸入溶液（5％）、Nasacort AQ（トリアムシノロン・アセトニド）鼻スプレー、Omnicef、Raxar（グレパフロキサシン）、セレベント、Tilade（ネドクロミル・ナトリウム）、Tobi、Vanceril 84マイクログラム・ダブルストレングス（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84マイクログラム）吸入エアロゾル、Zagam（スパルフロキサシン）錠剤、Zyflo（ジレウトン）、Accolate、アレグラ（フェキソフェナジン塩酸塩）、Astelin鼻スプレー、Atrovent（臭化イプラトロピウム）、オーグメンチン（アモキシシリン／クラブラネート）、Azmacort（トリアムシノロン・アセトニド）吸入用エアロゾル、ブ���ーズ・ライト、クラリチン・シロップ（ロラタジン）、クラリチン-D 24時間徐放性錠剤（10mgロラタジン、240mg硫酸プソイドエフェドリン）、Covera-HS（ベラパミル）、Nasacort AQ（トリアムシノロン・アセトニド）鼻スプレー、OcuHist、Pulmozyme（ドルナーゼ・アルファ）、RespiGam（RSウイルス免疫グロブリン静脈注射）、Tavist(フマル酸クレマスチン)、Tripedia（吸収されたジフテリアと破傷風トキソイドと無細胞百日咳ワクチン）、Vancenase AQ 84マイクログラム・ダブルストレングス,
Visipaque（イオジキサノール）、ゾシン（滅菌ピペラシリン・ナトリウム／タゾバクタム・ナトリウム）、Cedax（セフチブテン）、及びジルテック（セチリジン塩酸塩）を包含する。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Arcapta、Daliresp、Dulera、Alvesco、Brovana、スピリーバ HandiHaler 、Xolair、Qvar、Xopenex、DuoNeb、Foradil Aerolizer、Accolate、Singulair、Flovent Rotadisk、Tilade、Vanceril、Zyflo、又はAzmacort吸入エアロゾルである。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、スピリーバ HandiHalerである。
【０５３９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物（例えば、式Iの化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体）は、免疫又は感染性疾患のための薬剤との組み合わせで投与される。免疫又は感染性疾患のための薬剤の例は、これらに限定されないが、Horizant（ガバペンチン・エナカルビル）、Qnasl（ベクロメタゾン二プロピオン酸塩）鼻エアロゾル、Rayos（プレドニソン）遅延放出錠剤、Stribild（エルビテゲラビル、cobicistat、エムトリシタビン、テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）、Tudorza Pressair（臭化アクリジニウム吸入粉末）、Arcapta（マレイン酸インダカテロール吸入粉末）、Benlysta（ベリムマブ）、Complera（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）、Daliresp（ロフルミラスト）、Dificid（フィダキソマイシン）、Edurant（リルピビリン）、Firazyr（イカチバント）、Gralise（ガバペンチン）、Incivek（テラプレビル）、Nulojix（ベラタセプト）、Victrelis（ボセプレビル）、Cayston（吸入溶液用アズトレオナム）、Egrifta（注射用テサモレリン）、Menveo（髄膜炎ワクチン）、Oravig（ミコナゾール）、Prevnar13（肺炎球菌13価結合型ワクチン）、Teflaro（セフタロリン・フォサミル）、Zortress（エベロリムス）、Zymaxid（ガチフロキサシン眼科用溶液）、Bepreve（ベシル酸ベポタスチン眼科用溶液）、Berinert（C1エステラーゼ阻害剤（ヒト））、Besivance（ベシフロキサシン眼科用懸濁液）、Cervarix〔ヒト・パピローマウイルス２価（16型及び18型）ワクチン、組み換え〕、Coartem（アルテムエーテル／ルメファントリン）、Hiberix（ヘモフィルスb結合型ワクチン；破傷風トキソイド複合体）、Ilaris（カナキヌマブ）、Ixiaro（日本脳炎ワクチン、不活化、沈降）、Kalbitor（エカランチド）、Qutenza（カプサイシン）、Vibativ（テラバンシン）、Zirgan（ガンシクロビル眼科用ゲル）、Aptivus（チプラナビル）、Astepro（アゼラスチン塩酸塩鼻スプレー）、Cinryze（C1阻害剤（ヒト））、Intelence（エトラビリン）、Moxatag（アモキシシリン）、Rotarix（ロタウイルスワクチン、生、経口）、Tysabri（ナタリズマブ）、Viread（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）、Altabax（レタパムリン）、AzaSite（アジスロマイシン）、Doribax（ドリペネム）、Extina（ケトコナゾール）、Isentress（ラルテグラビル）、Selzentry（マラビロク）、Veramyst（フロ酸フルチカゾン）、Xyzal（レボセチリジン二塩酸塩）、Eraxis（アニデュラファンギン）、Gardasil（4価ヒト・パピローマウイルス（6、11、16、18型）組み換えワクチン）、Noxafil（ポサコナゾール）、Prezista（ダルナビル）、Rotateq（ロタウイルスワクチン、生、経口、5価）、Tyzeka（テルビブジン）、Veregen（クネカテチン）、Aptivus（チプラナビル）、Baraclude（エンテカビル）、Tygacil（チゲサイクリン）、Ketek（テリスロマイシン）、Tindamax、tinidazole、Xifaxan（リファキシミン）、Amevive（アレファセプト）、FluMist（インフルエンザウイルスワクチン）、Fuzeon（エンフビルチド）、Lexiva（ホスアンプレナビル・カルシウム）、Reyataz（硫酸アタザナ��ル）、Alinia（ニタゾキサニド）、Clarinex、Daptacel、Fluzone防腐剤無添加、Hepsera（アデホビル・ジピボキシル）、Pediarixワクチン、Pegasys（PEGインターフェロンα-2a）、Restasis（シクロスポリン眼科用乳化物）、Sustiva、Vfend（ボリコナゾール）、Avelox I.V.（塩酸モキシフロキサシン）、Cancidas、Peg-Intron（PEGインターフェロンα-2b）、Rebetol（リバビリン）、Spectracef、Twinrix、Valcyte（バルガンシクロビルHCl）、Viread（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）、Xigris（ドロトレコギンα〔活性化〕）、ABREVA（ドコサノール）、Biaxin XL（クラリスロマイシン遅延放出錠剤）、Cefazolin及びDextrose米国薬局方、子供用モトリン冷却品、Evoxac、Kaletraカプセル及び経口溶液、Lamisil（塩酸テルビナフィン）溶液（1％）、Lotrisone（クロトリマゾール／ベタメタゾン二プロピオン酸塩）ローション、Malarone（アトバクオン；塩酸プログアニル）錠剤、Rapamune（シロリムス）錠剤、Rid Mousse、Tri-Nasalスプレー（トリアムシノロン・アセトニド・スプレー）、Trivagizole 3（クロトリマゾール）膣用クリーム、Trizivir（硫酸アバカビル；ラミブジン；ジドブジンAZT）錠剤、Agenerase（アンプレナビル）、Cleocin（クリンダマイシンリン酸塩）、Famvir（ファムシクロビル）、Norvir（リトナビル）、Panretinゲル、Rapamune（シロリムス）経口溶液、Relenza、Synercid I.V.、タミフル・カプセル、Vistide（シドホビル）、アレグラ-Ｄ、CellCept、フマル酸クレマスチンシロップ、Cleocin（クリンダマイシンリン酸塩）、Dynabac、REBETRON（商標）組合わせ療法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX（沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無菌性百日咳ワクチン）、Acyclovirカプセル、Aldara（イミキモド）、Aphthasol、Combivir、Condyloxゲル0.5％（ポコフィロックス）、Famvir（ファムシクロビル）、Flagyl ER、Flonase鼻スプレー、Fortovase、INFERGEN（インターフェロン・アルファコン-1）、Intron A（インターフェロンα-2b、組み換え）、Norvir（リトナビル）、Rescriptor錠剤（メシル酸デラビルジン錠剤）、SPORANOX（イトラコナゾール）、Stromectol（イベルメクチン）、Taxol、Trovan、VIRACEPT（メシル酸ネルフィナビル）、Zerit（スタブジン）、Albenza（アルベンダゾール）、Aphthasol（アンレキサノクス）、Carringtonパッチ、Confide、Crixivan（硫酸インジナビル）、Gastrocrom経口濃縮物（クロモリン・ナトリウム）、Havrix、Lamisil（塩酸テルビナフィン）錠剤、Leukine（サルグラモスチム）、経口Cytovene、RespiGam（RSウイルス免疫グロブリン、静脈注射用）、Videx（ジダノシン）、Viramune（ネビラピン）、Vistide（シドホビル）、Vitrasertインプラント、Zithromax（アジスロマイシン）、Cedax（セフチブテン）、Clarithromycin（ビアキシン）、Epivir（ラミブジン）、Intron A（インターフェロンα-2b、組み換え）、Invirase（サキナビル）、Valtrex（バラシクロビルHCl）、ウエスタン・ブロット確証的装置、Zerit（スタブジン）、及びZyrtec（セチリジンHCl）を包含する。
【０５４０】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばベリノスタット、ボリノスタット、パノビノスタット、ACY-1215、又はロミデプシンのようなHDAC阻害剤である。
【０５４１】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばエベロリムス（RAD001）のようなmTOR阻害剤である。
【０５４２】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばボルテゾミブ又はカルフィルゾミブのようなプロテアソーム阻害剤である。
【０５４３】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばエンザスタウリン（LY317615）のようなPKC-β阻害剤である。
【０５４４】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばINCB16562又はAZD1480のようなJAK/STAT阻害剤である。
【０５４５】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばプララトレキサートのような抗葉酸剤である。
【０５４６】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばチピファルニブのようなファルネシル基転移酵素阻害剤である。
【０５４７】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばアレムツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、又はブレンツキシマブ・ベドチン（SGN-035）のような抗体又は生物薬剤である。一実施態様において、第二の薬剤はリツキシマブである。一実施態様において、第二の薬剤はリツキシマブであり、且つ組合せ療法は、iNHL、FL、脾臓辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、及び／又はSLLを治療、予防及び／又は管理するためのものである。
【０５４８】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、ベンダムスチン及び一つの追加の活性薬剤との組み合わせで使用される。一実施態様において、癌又は血液系腫瘍はiNHLである。
【０５４９】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、リツキシマブ及び一つの追加の活性薬剤との組み合わせで使用される。一実施態様において、癌又は血液系腫瘍はiNHLである。
【０５５０】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、ベンダムスチン及びリツキシマブとの組み合わせで使用される。一実施態様において、癌又は血液系腫瘍はiNHLである。
【０５５１】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブとの組み合わせで使用される。一実施態様において、癌又は血液系腫瘍はCLLである。
【０５５２】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、例えばアレムツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、又はブレンツキシマブ・ベドチン（SGN-035）のような抗体又は生物薬剤との組み合わせで使用される。一実施態様において、第二の薬剤はリツキシマブである。一実施態様において、第二の薬剤はリツキシマブであり、且つ組合せ療法は、iNHL、FL、脾臓辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、及び／又はSLLを治療、予防及び／又は管理するためのものである。
【０５５３】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、例えばイノツズマブ  オゾガマイシン、又はブレンツキシマブ・ベドチンのような抗体-薬物接合体との組み合わせで使用される。
【０５５４】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、例えばベンダムスチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アントラシクリン（例えば、ダウノルビシン又はダウノマイシン、ドクソルビシン）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、クロファラビン、ネララビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、メトトレキサート、又はプララトレキサートのような細胞毒性剤との組み合わせで使用される。
【０５５５】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、例えばフルダラビン、イブルチニブ、フォスタマチニブ、レナリドミド、サリドマイド、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドクソルビシン、ビンクリスチン、プレドニソン、又はR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドクソルビシン又はヒドロキシダウノマイシン、ビンクリスチン又はオンコビン、プレドニソン）のような1つ以上の他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせで使用される。
【０５５６】
いくつかの実施態様において、本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）は、サイトカインのための抗体（例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体）との組み合わせで使用される。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、又はPI3Kデルタ阻害剤である。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、ケモカインのための抗体である。
【０５５７】
特定の理論に限定されることなく、本明細書に記載の目的とされた組合せ療法は、副作用を低減し、及び／又は効力を高める。例えば、一実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）と、第二の活性薬剤（例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、及び／又はPI3Kデルタ阻害剤）とを用いて、CLLを治療するための組合せ療法である。
【０５５８】
さらに、特定の理論に限定されることなく、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）が、BTK又はMEK経路に影響を与えないことが見出された。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、BTK阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該BTK阻害剤は、イブルチニブである。一実施態様において、当該BTK阻害剤は、AVL-292である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、iNHLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CLLである。
【０５５９】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、MEK阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該MEK阻害剤は、トラメチニブ／GSK1120212（N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセトアミド）セルメチノブ（6-(4-ブロモ-2-クロロアニリノ)-7-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルベンズイミダゾール-5-カルボキサミド）、ピマセルチブ／AS703026／MSC1935369（(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)イソニコチンアミド）、XL-518／GDC-0973（1-({3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)-3-[(2S)-ピペリジン-2-イル]アゼチジン-3-オール）、 レファメチニブ／BAY869766／RDEA119（N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド）、PD-0325901（N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンザミド）、TAK733 （(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン）、MEK162／ARRY438162（5-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド）、 RO5126766（3-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)-4-ピリジル]メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキソクロメン-2-オン）、WX-554、RO4987655／CH4987655（3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-((3-オキソ-1,2-オキサジナン-2-イル)メチル)ベンズアミド）、又はAZD8330（2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド）である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CTCLである。
【０５６０】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、EZH2阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該EZH2阻害剤は、EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1、又は3-デアザネプラノシンA（DNNep）である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、iNHLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CTCLである。
【０５６１】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、bcl-2阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該BCL2阻害剤は、ABT-199 （4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロヘクス-1-エン-1-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-N-[[3-ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]スルホニル]-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ]ベンズアミド）、ABT-737（4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-N-[4-[[(2R)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルスルファニルブタン-2-イル]アミノ]-3-ニトロフェニル]スルホニルベンズアミド）、ABT-263（(R)-4-(4-((4’-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド）、GX15-070（メシル酸オバトクラックス、 (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチリデン]-4-メトキシピロール-2-イリデン]インドール；メタンスルホン酸))）、又はG3139（オブリメルセン）である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、iNHLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CLLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CTCLである。
【０５６２】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせで患者に投与することを含む、iNHLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該患者は、高齢の患者である。他の実施態様において、iNHLは、再発したか又は難治性である。
【０５６３】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、iNHLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、iNHLは、再発したか又は難治性である。
【０５６４】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせ、及びさらにはベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、iNHLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、iNHLは、再発したか又は難治性である。
【０５６５】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、レナリドミドとの組み合わせで患者に投与することを含む、iNHLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、iNHLは、再発したか又は難治性である。
【０５６６】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせで患者に投与することを含む、CLLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該患者は、高齢の患者である。他の実施態様において、CLLは、再発したか又は難治性である。
【０５６７】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、CLLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、CLLは、再発したか又は難治性である。
【０５６８】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせ、及びさらにはベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、CLLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、CLLは、再発したか又は難治性である。
【０５６９】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、レナリドミドとの組み合わせで患者に投与することを含む、CLLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、CLLは、再発したか又は難治性である。
【０５７０】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせで患者に投与することを含む、DLBCLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該患者は、高齢の患者である。他の実施態様において、DLBCLは、再発したか又は難治性である。
【０５７１】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、DLBCLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発したか又は難治性である。
【０５７２】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせ、及びさらにはベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、DLBCLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発したか又は難治性である。
【０５７３】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、R-GDP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニソン）との組み合わせで患者に投与することを含む、DLBCLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発したか又は難治性である。他の実施態様において、治療は、R-CHOPによる治療の後に行われる。
【０５７４】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、イブルチニブとの組み合わせで患者に投与することを含む、DLBCLを治療又は管理する方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発したか又は難治性である。
【０５７５】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせで患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫（PTCL又はCTCL）を治療又は管理する方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５７６】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫（PTCL又はCTCL）を治療又は管理する方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５７７】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせ、及びさらにはベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫（PTCL又はCTCL）を治療又は管理する方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５７８】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ロミデプシンとの組み合わせで患者に投与することを含む、T細胞リンパ腫（PTCL又はCTCL）を治療又は管理する方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５７９】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせで患者に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５８０】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５８１】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、リツキシマブとの組み合わせ、及びさらにはベンダムスチンとの組み合わせで患者に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５８２】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、イブルチニブとの組み合わせで患者に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発したか又は難治性である。
【０５８３】
さらに、特定の理論に限定されることなく、癌細胞は、ドクソルビシン及び本明細書において提供される化合物に対して、感受性差プロファイルを示すことが見出された。したがって、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ドクソルビシンとの組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。
【０５８４】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、AraCとの組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、AMLである。
【０５８５】
特定の実施態様において、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88又はその医薬として許容され得る形態は、本明細書において提供されている1つ以上の第二の薬剤又は第二の治療法との組み合わせで使用される。
【０５８６】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばイノツズマブ  オゾガマイシン、又はブレンツキシマブ  ベドチンのような抗体-薬物接合体である。
【０５８７】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばベンダムスチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アントラシクリン（例えば、ダウノルビシン又はダウノマイシン、ドクソルビシン）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、クロファラビン、ネララビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、メトトレキサート、又はプララトレキサートのような細胞毒性剤である。
【０５８８】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えばフルダラビン、イブルチニブ、ホスタマチニブ、レナリドミド、サリドマイド、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドクソルビシン、ビンクリスチン、プレドニソン、又はR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドクソルビシン又はヒドロキシダウノマイシン、ビンクリスチン又はオンコビン、プレドニソン）のような、1つ以上の他の抗癌剤又は化学療法剤である。
【０５８９】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、サイトカインに対する抗体（例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体）である。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、又はPI3Kデルタ阻害剤である。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、ケモカインのための抗体である。
【０５９０】
特定の理論に限定されることなく、本明細書に記載の目的とされた組合せ療法は、副作用を低減し、及び／又は効力を高める。例えば、一実施態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）と、第二の活性薬剤（例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、及び／又はPI3Kデルタ阻害剤）とを用いて、CLLを治療するための組合せ療法である。
【０５９１】
さらに、特定の理論に限定されることなく、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）は、BTK又はMEK経路に影響を与えないことが見出された。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、BTK阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該BTK阻害剤は、イブルチニブである。一実施態様において、当該BTK阻害剤は、AVL-292である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CLLである。
【０５９２】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、MEK阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該MEK阻害剤は、タメチニブ、セルメチノブ（selumetinob）、AS703026／MSC1935369、XL-518／GDC-0973、BAY869766／RDEA119、GSK1120212（トラメチニブ）、ピマセルチブ、レファメチニブ、PD-0325901、TAK733、MEK162／ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655／CH4987655又はAZD8330である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CTCLである。
【０５９３】
他の実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、bcl-2阻害剤との組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該BCL2阻害剤は、ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070（メシル酸オバトクラックス）又はG3139（ジェナセンス）である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、DLBCLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。他の実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、CTCLである。
【０５９４】
さらに、特定の理論に限定されることなく、癌細胞は、ドクソルビシン及び本明細書において提供される化合物に対して、感受性差プロファイルを示すことが見出された。したがって、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本発明において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、ドクソルビシンとの組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、ALLである。
【０５９５】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88）、又はその医薬として許容され得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）を、AraCとの組み合わせで患者に投与することを含む、癌又は血液系腫瘍を治療又は管理する方法である。一実施態様において、当該癌又は血液系腫瘍は、AMLである。
【０５９６】
特定の実施態様において、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88又はその医薬として許容され得る形態は、本発明において提供される1つ以上の第二の薬剤又は第二の療法との組み合わせにおいて使用される。
【０５９７】
さらに、本発明において提供されるものは、キナーゼを、キナーゼの活性を調節するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによる、キナーゼ活性を調節する方法である。調節は、キナーゼ活性を阻害し得又は活性化し得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、キナーゼを、キナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによる、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、溶液中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記溶液を、前記溶液中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、細胞中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を、前記細胞中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、組織中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記組織を、前記組織中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、生物中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物を、前記生物中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、動物中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記動物を、前記動物中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、哺乳動物中においてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、前記哺乳動物中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、ヒトにおいてキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、前記ヒト中においてキナーゼの活性を阻害するのに十分なある量の本明細書において提供される化合物と接触させることによるものである。いくつかの実施態様において、キナーゼを本明細書において提供される化合物と接触させた後のキナーゼ活性の％は、前記接触工程なしのキナーゼ活性の1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、又は99％未満である。
【０５９８】
以下に提供される実施例及び調製物が、さらに、本明細書において提供される化合物及びそのような化合物を調製する方法を説明し且つ例証する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって何ら限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、特記されない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有する分子は、特記されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。1つのエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法で得られ得る。
【０５９９】
化合物の合成
いくつかの実施例において、本明細書において提供される化合物は、当技術分野で公知の方法にしたがって調製され得る。例えば、本明細書において提供される化合物は、以下のスキームにしたがって合成され得る。スキーム1は、アミンA-30、F-50、X-40、及びH50の合成を示す。スキーム2は、アミドD-20及び式Iの合成を示す。
スキーム1
【化８０】
0006466924.tif 000170
【０６００】
具体的には、方法A中のスキーム1において、イソキノリノン・アミン化合物A-30は、二工程で生成される。例えば、第一工程では、化合物A-10が化合物A-20に変換される。化合物A-20は、tert-ブチル(1-メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートと結合され、化合物A-30を提供する。いくつかの実施態様において、イソキノリノン化合物は、方法Hにしたがって調製され得る。例えば、化合物H-10は、tert-ブチル(1-メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートと結合され、化合物H-20を生成し、化合物H-20は、その後、H-30に変換される。化合物H-30は、B-NH2と反応され、化合物H-40を形成し、化合物H-40は、その後、例えば酸で処理されてH-50を提供する。
【０６０１】
方法Fにおいて、キナゾリノンF-50が生成される。例えば、化合物F-10は、化合物F-20に変換され、化合物F-20は2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸と結合されてF-30を形成する。化合物F-30は、その後、化合物F-40に変換される。化合物F-40は、脱保護されて化合物F-50を提供する。代わりに、キナゾリノンX-40は、2-アミノ-6-クロロ安息香酸で出発して化合物X-10を生成して調製され得、化合物X-10は化合物X-20に変換され得る。化合物X-20は、2-((tert -ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸と結合され得て化合物X-30を形成し、化合物X-30は、所望の化合物X-40に変換され得る。
【０６０２】
スキーム2において、アミン化合物A30、F50、X-40、又はH50は、Wd-C(O)OHで処理され、アミドD20を提供し、アミドD20はアルキンで処理され、式(I)の化合物を生成する。
スキーム2
【化８１】
0006466924.tif 000171
【実施例】
【０６０３】
化学的実施例
本明細書に記載される化学的実体は、本明細書に記載される1つ以上の例示としてのスキーム及び／又は当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。
【０６０４】
反対に特定されることがない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、通常-10℃〜200℃の温度範囲内で行われる。さらに、別途特定される場合を除いて、反応時間及び反応条件は、およそのものであり、例えば約1〜約24時間の期間にわたって、およそ大気圧で約-10℃〜約110℃の温度範囲内で例えば行われることが意図されており；いくつかの実施態様において、一晩実施されるままとされる反応は、約16時間の期間が平均であり得る。
【０６０５】
「溶媒」、「有機溶媒」、及び「不活性溶媒」という用語は、各々、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「THF」）、ジメチルホルムアミド（「DMF」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン（「NMP」）、ピリジン等を包含して、それと関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する。反対に特定されることがない限り、本明細書に記載される反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。反対に特定されることがない限り、限定している試薬の各グラムについて、溶剤の1cc（又はml）が、容量等価を構成する。
【０６０６】
本明細書に記載される化学的実体及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の好適な分離又は精製手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラム・クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、もしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せのような手順によって実施され得る。好適な分離及び単離手順の具体的な例は、本明細書における以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の等価の分離又は単離手順も使用され得る。
【０６０７】
所望の場合、非限定的な典型的化合物の(R)及び(S)異性体は、存在する場合、例えば結晶化によって分離され得る、例えば、ジアステレオ異性体の塩又は錯体の形成による；例えば結晶化、気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る、ジアステレオ異性体誘導体の形成を通じる；1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化又は還元と、その後の修飾されたもしくは修飾されていないエナンチオマーの分離；又は、結合されたキラル・リガンドを有するシリカのような例えばキラル担体上という、もしくはキラル溶剤の存在というキラル環境における気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによる、当業者に公知の方法によって分割され得る。代わりに、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉変換により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって、合成され得る。さらに、本明細書において提供される化合物のアトロプ異性体（すなわち、単結合についての束縛回転に由来する立体異性体）は、当業者に公知の方法によって分割又は単離され得る。例えば、オルト又はメタ置換フェニルを有するあるB置換基は、アトロプ異性体を形成し得、ここで、それらは、分離及び単離され得る。
【０６０８】
本明細書に記載される化合物は、医薬として許容され得る酸と任意に接触させられ得、対応する酸付加塩を形成する。また、本明細書に記載される化合物は、医薬として許容され得る塩基と任意に接触させられ得、対応する塩基付加塩を形成する。
【０６０９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、通常、一般的に周知の合成方法の適切な組合せによって合成され得る。これらの化学的実体の合成に有用な技術は、本開示に基づき、関連技術分野の当業者には容易に分かるものであることと、容易に接近し得ることの両方である。任意に置換された出発化合物及び他の試薬の多くは、例えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から商業的に入手可能であり、又は一般的に採用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製され得る。
【０６１０】
以下の議論は、化合物の製造における使用のために入手可能な多様な方法のある種のものを例示するために提供されており、且つ本明細書において提供される化合物の調製において使用され得る反応又は反応シークエンスの範囲を限定することは意図されていない。
【０６１１】
一般的な合成方法
本明細書における化合物が一般的に記載されているが、それは、以下の実施例を参照することにより容易に理解され、当該実施例は、単に特定の態様及び実施態様の例示を目的として包含されているに過ぎず、且つこれらの態様及び実施態様に限定することは意図されていない。
(i)アミンコアの一般的な合成方法：
【化８２】
0006466924.tif 000172
【０６１２】
(S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件：
【０６１３】
室温において、DCM（1.2M、例えば1275mL）中の所与のo-メチル安息香酸（A-1）（1当量、例えば1.5mol）及びDMF（触媒量、例えば2mL）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（1.1当量、例えば1.65mol）が5分間かけて添加され、且つ得られた混合物が、室温で2時間撹拌される。その後、当該混合物が真空中で濃縮される。残渣がDCM（150mL）に溶解され、且つ得られた溶液（溶液A）が次の工程で直接使用される。
【０６１４】
DCM（1.2M、例えば1350mL）中のアニリン（1.05当量、例えば1.58mol）及びトリエチルアミン（2.1当量、例えば3.15mol）の撹拌混合物に、反応温度を氷水浴で25℃〜40℃に維持しながら、上記の溶液A（例えば150mL）が滴加される。得られた混合物は、室温で2時間撹拌され、その後、水（例えば1000mL）が添加される。有機層が分離され、且つ水（2×例えば1000mL）で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮される。生成物は、n-ヘプタン（例えば1000mL）中で懸濁され且つ室温で30分間撹拌される。沈殿物が濾過により集められ、ヘプタン（例えば500mL）ですすがれ且つ真空中でさらに乾燥され、アミド（A-2）を得る。
【０６１５】
アルゴン雰囲気下、-30℃において、無水THF（例えば250mL）中のアミド（A-2）（1当量、例えば173mmol）の撹拌混合物に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（2,5当量、2.5M、例えば432mol）の溶液が、内温度を-30℃〜-10℃に維持しつつ、30分間かけて滴加される。その後、得られた混合物は、-30℃で30分間撹拌される。
【０６１６】
アルゴン雰囲気下、-30℃において、無水THF（例えば250mL）中の(S)-tert-ブチル1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート（1.5当量、例えば260mmol）の撹拌混合物に、内温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、THF中の塩化イソプロピルマグネシウム（1.65当量、1M、例えば286mmol）の溶液が30分間かけて滴加される。得られた混合物は、-30℃で30分間撹拌される。その後、内温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、この溶液が上記の反応混合物にゆっくりと添加される。得られた混合物は-15℃で1時間撹拌される。反応混合物は、水（例えば50mL）で急冷され、且つ、その後、-10℃〜0℃において濃HClで酸性化され、pHを1〜3に合わせる。混合物は室温まで温められ、且つ真空中で濃縮される。残渣はMeOH（例えば480mL）に溶解され、且つその後、濃HCl（例えば240mL）が室温において素早く添加される。得られた混合物は、還流状態で1時間撹拌される。反応混合物は、真空中で濃縮され、容量を約450mLにまで減らす。残渣がヘプタン及び酢酸エチルの2:1混合物（例えば2×500mL）で抽出される。内温度を-10℃〜0℃に維持しながら、水層が濃水酸化アンモニウムで塩基性化されて、pH値を9〜10に合わせる。その後、混合物はDCM（例えば3×300mL）で抽出され、塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣は室温においてMeOH（例えば1200mL）に溶解される。この溶液に、D-(-)-酒石酸（0.8当量、例えば21g、140mmol）が室温において一度に添加される。室温で30分間撹拌した後、白色の固体が沈殿し、且つ混合物は室温において10時間スラリー化される。固体は濾過により回収され、且つMeOH（例えば3×50mL）ですすがれる。回収された固体は水（例えば500mL）に懸濁され、且つその後、室温において濃水酸化アンモニウム溶液で中和されて、pHを9〜10に合わせる。混合物はDCM（例えば3×200mL）で抽出される。一緒にされた有機層が塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、(S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オン（A-3）を提供する。
【化８３】
0006466924.tif 000173
【０６１７】
3-(アミノメチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件：
【０６１８】
DCM（1M、例えば400mL）中の安息香酸（B-1）（1当量、例えば400mmol）、塩化オキサリル（2当量、例えば101g、800mmol）及びDMF（触媒量、例えば0.2ml）の混合物が、室温において2時間撹拌される。当該混合物は、真空中で濃縮され、酸塩化物（B-2）を提供する。得られた生成物は、さらなる精製なしに、次の工程で直接使用される。
【０６１９】
DCM（1.4M、例えば300mL)中のR2NH2アミン（1.05当量、例えば420mmol）及びトリエチルアミン（1.7、例えば700mmol）の混合物が、室温において10分間撹拌される。この混合物に、酸塩化物（B-2）（1当量、例えば400mmol）が滴加され、且つ得られた混合物が室温において30分間撹拌される。反応混合物は、水（例えば300mL）に注ぎ入れられ、且つDCM（例えば3×200mL）で抽出され、無水Na2SO4上で乾燥され及び濾過される。濾液が真空中で濃縮され、生成物を提供する。当該生成物はイソプロピルエーテル（例えば300mL）に懸濁され、還流状態で30分間撹拌され、且つその後、0〜5℃に冷却される。沈殿物は濾過により回収され、且つ真空中でさらに乾燥されて、生成物のアミド（B-3）を提供する。
【０６２０】
アルゴン雰囲気下、-78℃において、無水THF（0.4M、例えば225mL）中のアミド（B-3）（1.0当量、例えば0.1mol）の撹拌溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（2,5M、3当量、例えば120mL、0.3mol）の溶液が、内温度を-78℃〜-50℃に維持しながら、1時間かけて滴加される。得られた混合物は、-70℃で1時間撹拌され、且つその後、シュウ酸ジエチル（1.2当量、例えば17.5g、0.12mol）が素早く添加される（添加による、-20℃までの温度上昇を伴う)。混合物は-50℃で10分間撹拌され、且つその後、水（例えば100mL）で急冷される。無機塩が濾過により除去され、且つ濾液は酢酸エチル（例えば2×100mL）で洗浄される。一緒にされた有機層は、塩水（例えば100mL）で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、生成物を半固体として提供する。当該生成物は、イソプロピルエーテル（例えば100mL）中、室温において10分間スラリー化される。固体が濾過により回収され、且つ真空中でさらに乾燥されて、生成物（B-4）を提供する。得られた生成物は、次の工程で直接使用される。
【０６２１】
化合物（B-4）（1当量、例えば88mmol）が、0.9MでHCl/MeOH（100mL、例えば10M）に溶解され、且つ得られた混合物は還流状態で1時間撹拌される。反応混合物は、真空中で濃縮され、且つ残渣は、酢酸エチル（100mL）中、室温で30分間スラリー化される。固体が濾過により回収され、酢酸エチル（3×50mL）ですすがれ、且つ真空中でさらに乾燥されて、生成物（B-5）を提供する。
【０６２２】
窒素雰囲気下、-78℃において、無水THF（0.3M、例えば500mL）中の水素化アルミニウムリチウム（3当量、例えば15.6g、410mmol）の撹拌懸濁液に、（B-5）（1当量、例えば137mmol）が10分間かけてゆっくりと添加される。得られた混合物は、-30℃まで温めておかれ、且つ30分間撹拌される。その後、当該混合物は-78℃まで冷却され、水（例えば100mL）で注意深く急冷される。当該混合物は室温まで温めておかれ、シリカゲル（例えば20g）に通して濾過され、且つ濾液は真空中で濃縮される。生成物混合物がH2O（例えば200mL）に注ぎ入れられ、且つ酢酸エチル（例えば3×200mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水（例えば100mL）で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮される。生成物は、酢酸エチル（例えば30mL）に懸濁され、且つ10分間撹拌される。固体が濾過により回収され、且つ真空中でさらに乾燥されて、生成物（B-6）を提供する。
【０６２３】
三臭化リン（1.2当量、例えば3.42g、12.6mmol）及びDMF（2.0当量、例えば1.6g、21.0mmol）が、CH3CN（0.13M、例えば100mL）に溶解され、且つ得られた混合物は-10℃で10分間撹拌される。この混合物に、アルコール（B-6）（1.0当量、10.5mmol）が何回かに分けて添加される。得られた混合物は、室温まで温めておかれ、且つさらに30分間撹拌される。反応混合物は、0〜5℃において飽和NaHCO3水溶液で中和され、且つその後、濾過される。濾液は酢酸エチル（例えば3×100mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液が真空中で濃縮され、且つ残渣はシリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（20％酢酸エチル-石油エーテル）によって精製されて、生成物の臭化物（B-7）を提供する。
【０６２４】
室温において、DMF（例えば20mL）中のフタルイミド（1.1当量、例えば6.93mmol）の撹拌混合物に、カリウム-tert-ブトキシド（1.5当量、例えば1.1g、9.45mmol）が何回かに分けて10分間かけて添加され、且つその後、臭化物（B-7）（1.0当量、例えば6.3mmol）が添加される。得られた混合物は、100℃で2時間撹拌される。反応混合物は、室温まで冷却されておかれ、且つその後、氷水（例えば30mL）に注ぎ入れられる。当該混合物が、酢酸エチル（例えば3×20mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣がシリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（例えば16％酢酸エチル-石油エーテル）により精製されて、生成物のジオン（B-8）を提供する。
【０６２５】
ジオン（B-8）（1.0当量、例えば1.5mmol）及びヒドラジン水和物（例えば8.0当量、600mg、12mmol）が、EtOH（例えば20mL）に溶解され、且つ得られた混合物が還流状態で1時間撹拌される。当該混合物は、室温まで冷却されておかれ、且つその後、濾過される。濾過ケーキが、EtOH（例えば10mL）で洗浄される。一緒にされた濾液は、真空中で濃縮され、且つ残渣がシリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（例えば2.5％MeOH-DCM）により精製されて、アミン（B-9）を提供する。
【０６２６】
(ii)  アミド合成の一般的な方法：
【化８４】
0006466924.tif 000174
無水DMF（例えば5mL）中のアミン（D-1）（1.0当量、例えば0.5mmol）、Wd-COOHカルボン酸（1.1当量、例えば0.55mmol）、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.0当量、例えば0.17mL、1.0mmol）の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.3当量、例えば0.65mmol）及びEDC塩酸塩（1.3当量、例えば0.65mmol）が順次添加され、且つ得られた混合物は、室温で2〜16時間撹拌される。氷水又は飽和炭酸ナトリウム溶液が反応混合物に添加され、且つその後、10分間撹拌される。沈殿物が濾過により回収され、水ですすがれ且つ真空中で乾燥される。回収された固体は、シリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（例えば、0〜10％MeOH-DCM）によりさらに精製されて、生成物のアミド（D-2）を提供する。
【０６２７】
方法E：
アミン（D-1）（１当量、例えば0.25mmol）、Wd-COOHカルボン酸（1.1当量）、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.3当量）のジメチルホルムアミド（0.1M）溶液が、ジイソプロピルエチルアミン（2当量）で、且つその後、EDC塩酸塩（1.3当量、例えば63mg）で処理される。反応混合物は、周囲温度で一晩撹拌される。当該反応混合物は、水（5×溶媒）で希釈され、且つ酢酸（1.5当量）が添加され、その後、混合物は氷浴中で40分間撹拌される。得られた沈殿物が濾過により回収され、且つ水（例えば3×3mL）で洗浄される。回収された固体が真空中で乾燥されて、アミド（D-2）を提供する。
【化８５】
0006466924.tif 000175
【０６２８】
トルエン（例えば800mL）中のニトロ安息香酸（F-1）（1.0当量、1.0mol）及びDMF（例えば2.0mL）の撹拌混合物に、塩化チオニル（4,0当量、例えば292mL、1.0mol）が（15分間かけて）滴加され、且つ得られた混合物は、還流状態で1.5時間撹拌される。当該混合物は、室温まで冷却されておかれ、且つその後、真空中で濃縮される。残渣がDCM（例えば100mL）に溶解されて溶液Aを形成し、これは次の工程で直接使用される。
【０６２９】
DCM（1,6M、例えば700mL）中の所与のアミンR2-NH2（1.1当量、例えば102.4g、1.1mol）及びトリエチルアミン（2.0当量、例えば280mL、2.0mol）の撹拌混合物に、反応温度を10℃未満に維持しながら、溶液Aが滴加される。得られた混合物が室温まで温めておかれ、且つその後、室温で一晩撹拌される。反応混合物が氷水（例えば1.0L）で希釈され、且つ15分間撹拌される。沈殿物は濾過により回収され、イソプロピルエーテル（例えば3×100mL）及び石油エーテル（例えば3×100mL）ですすがれ、且つその後、真空中で乾燥されて、生成物のアミド（F-2）を提供する。
【０６３０】
室温において、トルエン（0.3M、例えば60mL)中のニトロ-ベンズアミド（F-2）（1.0当量、例えば20.0mmol）及びDMF（触媒量）の混合物に、塩化チオニル（8.2当量、例えば12mL、164mmol）が（5分間かけて）滴加され、且つ得られた混合物は還流状態で2時間撹拌される。当該混合物は室温まで冷却されておかれ、且つその後、真空中で濃縮される。残渣がDCM（例えば10mL）に溶解されて溶液Bを形成し、これは次の工程で直接使用される。
【０６３１】
DCM（0.8M、例えば20mL）中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン（0.8当量、例えば16.0mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.5当量、例えば4.0g、31.0mol）の撹拌混合物に、反応温度を0〜10℃に維持しながら溶液Bが滴加される。得られた混合物は、この温度で1時間撹拌され、且つその後、室温で一晩撹拌される。反応混合物は、氷水（例えば100mL）で急冷される。有機層が分離され、且つ水層はDCM（例えば2×80mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液が真空中で濃縮され、且つ残渣はイソプロピルエーテル（例えば100mL）中で15分間スラリー化される。固体が濾過により回収され、且つ真空中で乾燥されて、生成物（F-3）を提供する。
【０６３２】
15℃において、亜鉛末（10.0当量、例えば7.2g、110mmol）の氷酢酸（2,8M、例えば40mL）懸濁液に、（F-3）（1.0当量、例えば11.0mmol）の氷酢酸（0.3M、例えば40mL）溶液が添加され、且つ得られた混合物は室温で4時間撹拌される。当該混合物は氷水（例えば200mL）に注ぎ入れられ、且つ飽和NaHCO3水溶液で中和され、pHを8に合わせる。得られた混合物は、DCM（例えば3×150mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣はシリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィー（7％酢酸エチル-石油エーテル）により精製されて、生成物（F-4）を提供する。
【０６３３】
化合物（F-4）（1.0当量、例えば0.5mmol）が塩化水素メタノール溶液（8当量、例えば2N、20mL）に溶解され、且つ得られた混合物は、室温で2時間撹拌される。当該混合物は、真空中で濃縮される。残渣は水（30mL）で希釈され、且つその後、温度を5℃未満に維持しながら、飽和水性NaHCO3で中和されて、pHを8に合わせる。得られた混合物は、DCM（例えば、3×30mL）で抽出される。一緒にされた有機層は塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣は石油エーテル（例えば10mL）中でスラリー化される。固体が濾過により回収され、且つ真空中で乾燥されて、生成物（F-5）を提供する。
【０６３４】
例えば、方法Dを用いて、アミンをWd基に結合させて、本明細書に記載の化合物を合成するために、キナゾリン（F-5）が使用され得る。
【化８６】
0006466924.tif 000176
【０６３５】
代わりに、キナゾリノン・コアを有する化合物が、PCT公開第WO2013082540号における手順にしたがって調製され得る。
【０６３６】
方法FFにおいて、2-アミノ-6-クロロ安息香酸（63mmol、1.0当量）は、250mLの丸底フラスコ中において、アセトニトリル（60mL）に溶解され、アルゴン雰囲気下に置かれ、且つ50℃まで加熱される。ピリジン（2.0当量）が添加され、続いて内温度を60℃以下に維持しつつ、トリホスゲン（30mLのアセトニトリル中、0.34当量）の溶液の滴加が行われる。混合物は、その後、50℃で2時間撹拌され、その後、真空下に溶媒が除去される。残った残渣は、50mLの水に分散され且つ濾過される。得られた固体は、最少量のアセトニトリルで洗浄されて着色物が除去され、且つその後、乾燥されて所望の無水物X-1を提供する。
【０６３７】
無水物X-1（25.5mmol、1.0当量）は、200mLの丸底フラスコ中において、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（40mL）に懸濁される。アニリン（1.0当量）が滴加される。40℃において加熱が開始され、且つ徐々に100℃まで高められる。４時間後、出発物質の大部分が費消され、その後反応が冷却させられる。その後、真空下で溶媒が除去され、油を提供する。この油は、トルエン中に再溶解され、続いて、溶媒がほぼ分配状態に見えるまで、ヘキサンが添加される。混合物が14時間撹拌され、その後、固体がフラスコ中に現れた。この固体は、真空濾過を通じて単離され、且つヘキサンで洗浄されて、所望のアミドX-2を高収率で提供する。
【０６３８】
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（33.0mmol、2.0当量）が、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（70mL）に溶解され、その後、N-メチルモルホリン（2.2当量）が滴加される。混合物は、その後、アセトン／乾燥氷浴中で-17℃まで冷却され、その後、イソブチル・クロロホルメート（乾燥テトラヒドロフラン10mL中、2.0当量）の溶液が、当該混合物に滴加され、続いて30分間撹拌される。その後、アミンX-2の溶液（乾燥テトラヒドロフラン10mL中10当量）が添加される。その後、乾燥氷浴は除去され、且つ混合物は、室温で90分間撹拌される。その後、更に2時間、60℃まで加熱され、その後、冷却させられる。その後、MTBE（150mL）及び水（150mL）が、激しい撹拌を伴って、順に添加される。相が分離され、及び、有機相が、水（2×50mL）及び塩水（50mL）で洗浄され且つ硫酸ナトリウム上で乾燥される。その後、減圧下で溶液は濃縮され、且つ粗残渣はフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（グラディエント  5〜30酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製され、結合された生成物として、X-3を得る。
【０６３９】
その後、化合物X-3（4.9mmol、1.0当量）は、アセトニトリル（100mL）に懸濁される。その後、撹拌下にトリエチルアミン（48当量）が添加され、続いてクロロトリメチルシラン（15当量）が滴加される。その後、フラスコは密封され、且つ3日間、90℃まで加熱される。反応は冷却させられ、その後、真空下で溶媒が除去される。その後、残渣が酢酸エチル（120mL）に溶解され、且つ、飽和炭酸ナトリウム（1×100mL）及び塩水（1×100mL）で順に洗浄される。その後、有機層が、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つ減圧下で濃縮されて、環状となった生成物X-4を提供する。当該生成物は、その後の反応において直接使用され得るか、又はフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーを使用して精製され得る。
【化８７】
0006466924.tif 000177
【０６４０】
(S)-3-(1-アミノエチル)l-8-(トリフルオロメチル)イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件：
【０６４１】
0〜5℃において、2-アミノ-6-メチル安息香酸（G-1）（(20.0g、132.0mmol、1.0当量)のH2O（55mL）懸濁液に、濃HCl（36.5％、64mL、749mmol、5.7当量）がゆっくりと添加される。15分間撹拌した後、0〜5℃において、混合物は、亜硝酸ナトリウム（12.02g、174.0mmol、1.32当量）のH2O（36mL）溶液に滴加され、且つ得られた混合物は、1時間撹拌される。その後、得られた溶液は、0〜5℃において、KI（60.5g、364.5mmol、2.76当量）のH2O（150mL）溶液に添加される。反応混合物は、室温まで温めておかれ、且つ室温で一晩撹拌される。当該混合物は、酢酸エチル（3×100mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、水（2×100mL）で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣はシリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（0〜20％酢酸エチル-石油エーテル）により精製されて、生成物の2-ヨード-6-メチル安息香酸（G-2）を提供する。
【０６４２】
室温において、DCM（350mL）中の2-ヨード-6-メチル安息香酸（G-2）（305.3mmol、1.0当量）及びDMF（0.3mL）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（466.4mmol、1.5当量）が滴加される。得られた混合物は、室温で3時間撹拌され、且つその後、真空中で濃縮される。残渣はDCM（50mL）に溶解され、且つ得られた溶液（溶液A）は、次の工程で直接使用される。
【０６４３】
氷水浴で反応温度は30℃未満に制御されつつ、DCM（350mL）中のR3-置換アニリン（335.7mmol、1.1当量）及びトリエチルアミン（915.0mmol、3.0当量）の撹拌混合物に、溶液A（150mL）が滴加される。反応混合物は室温で1時間撹拌され、且つその後、水（200mL）で急冷される。有機層は、分離され、水（2×200mL）で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮される。生成物は、イソプロピルエーテルですすがれ、且つ真空中で乾燥されて、生成物のアミド（G-3）を提供する。
【０６４４】
DMF（130mL）中のアミド（G-3）（18.0mmol、1.0当量）、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート（72.9mmol、4.0当量）及びCuI（3.63mmol、0.2当量）の混合物が、アルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌される。当該混合物は、室温まで冷却しておかれ、且つその後、真空中で濃縮されて、溶媒を除去する。得られた残渣は、酢酸エチル（60mL）と水（60mL）とに分配され、且つ水層は酢酸エチル（2×60mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、水（2×60mL）で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣はシリカゲル上でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製されて、生成物のトリフルオロメチルアミド（G-4）を提供する。
【０６４５】
アルゴン雰囲気下、-40℃において、無水THF（25mL）中のアミド（G-4）（10.1mmol、1.0当量）の撹拌混合物に、THF中のn-ブチルリチウム（2.5M、25.3mmol、2.5当量）)の溶液が、（15分間かけて）滴加され、且つ、添加中、内温度は-30℃〜-20℃に制御される。得られた混合物は、-30℃でさらに1時間撹拌される。アルゴン雰囲気下、-30℃において、無水THF（20mL）中の(S)-tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート（11.1mmol、1.1当量）の撹拌混合物に、THF中の塩化イソプロピルマグネシウム（12.6mmol、1.25当量）の溶液が、（15分間かけて)滴加され、且つ添加中、内温度は-20℃未満に制御される。得られた混合物は、-15℃で1時間撹拌される。その後、この溶液は、-30℃において上記の反応混合物に（10分間かけて）ゆっくりと添加され、且つ得られた混合物は、-30℃でさらに30分間撹拌される。反応混合物は、水（50mL）で急冷され、且つその後、-5℃において濃HClで酸性化され、pHを5に合わせる。当該混合物は、室温まで温めておかれ、且つ真空中で濃縮される。残渣は、MeOH（10mL）に溶解され、且つその後、室温において濃HCl（10mL）が素早く添加される。得られた混合物は、還流状態で2時間撹拌され、室温まで冷却され、且つその後、真空中で濃縮される。残渣は水（15mL）に懸濁され、内温度を5℃未満に維持しながら、濃水酸化アンモニウムで塩基性化されて、pHを9〜10に合わせ、且つその後、DCM（3×15mL）で抽出される。一緒にされた有機層は、塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、且つ残渣はMeOH（70mL）に溶解される。この溶液に、室温において、D-(-)-酒石酸（8.1mmol、0.8当量）が一度に添加される。室温で30分間撹拌した後、固体が沈殿し且つ混合物は室温で10時間スラリー化される。沈殿物は、濾過により回収され且つMeOH（3×4.0mL）ですすがれる。回収された固体は、水（(30mL)に懸濁され、且つその後、室温において、濃水酸化アンモニウム溶液で中和されて、pHを9〜10に合わせる。混合物は、DCM（3×15mL）で抽出される。一緒にされた有機層は塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥され且つ濾過される。濾液は真空中で濃縮され、生成物の(S)-3-(1-アミノエチル)-8-(トリフルオロメチル)イソキノリン-1(2H)-オン（G-5）を提供する。
【化８８】
0006466924.tif 000178
【０６４６】
(S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件：
【０６４７】
窒素下、火炎乾燥された丸底フラスコ中においてo-メチル安息香酸（H-1）（1当量、例えば46.9mmol）が、THF（1M、例えば50mL）に溶解される。得られた均質な黄色の溶液は、-25℃まで冷却され、且つn-ヘキシルリチウム（4.3当量、例えば202mmol；ヘキサン中2.3M）が、ゆっくりと添加され、その後、溶液が濃い赤色になり且つ-20℃で20分間撹拌される。
【０６４８】
(S)-Tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート（1.3当量、例えば61.0mmol）が、N2下で第二の乾燥した丸底フラスコに仕込まれ、且つ70mLの乾燥THFに懸濁され、且つ-10℃に冷却される。塩化イソプロピルマグネシウム（2M、2.7当量、例えば127mmol）がゆっくりと添加され、透明な黄色の溶液がもたらされる。その後、この溶液は、第一の丸底フラスコ中にカニューレでゆっくりと滴下される。添加が終了した後、暗色の溶液は、ゆっくりと室温まで温められ、且つ室温で2時間撹拌される。その後、反応混合物は-10℃まで再冷却され、且つ、N2下、-10℃において、酢酸エチル（例えば15mL）及びイソ酪酸（例えば10mL）が納められた別のフラスコ中に、カニューレで素早く添加される。この間に、当該混合物は、オレンジ色の混濁したものから透明で均質なものに変わる。添加後、混合物は5分間撹拌され、その後、水（例えば10mL）が速やかに添加され、且つそれは室温で10分間激しく撹拌される。
【０６４９】
その後、当該混合物は分液漏斗に移され、水（例えば200mL）が添加されて、塩を溶解する（pH〜9）。水層が、EtOAc（例えば3×400mL）で抽出される。その後、水層はHCl（2M）でpH 3まで酸性化され、且つその後、EtOAc（例えば3×500mL）で抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ濃縮されて、粗物質を提供する。これは、MeOH／DCM（2〜10％MeOHの勾配）を用いて、シリカゲルのパッドに通して真空下で濾過され、濃縮後に酸H-2を提供する。
【０６５０】
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、無水酢酸（1.5M、例えば10mL）中の安息香酸H-2（1当量、例えば14.63mmol）が入れられ、その後、生成物への完全な変換がLC／MSによって示されるまで、70℃で2.5時間撹拌される。無水酢酸は、減圧下で蒸発され、且つ粗残渣は、combiflash（EtOAc／ヘキサンの勾配）で精製されて、ラクトンH-3を提供する。
【０６５１】
撹拌子が入った50mLの乾燥した丸底フラスコに、2mLのDCM（0.8M）中のアミンR2NH2（5.1当量、例えば1.54mmol）が入れられ、その後、トリメチルアルミニウム（5.1当量、例えば1.54mmol）が当該溶液に添加され、且つ15分間撹拌される。その後、DCM（1.5M、例えば2mL）中のラクトンH-3（1.0当量、例えば0.31mmol）の溶液が添加される。その後、LC／MS分析が所望の生成物の完全な形成を示すまで、当該混合物は室温で3時間撹拌される。反応混合物は、10mLのロシェル塩で急冷され、且つ2時間撹拌される。その後、当該混合物はDCMで希釈され、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ蒸発されて、黄色の粘液H-4を提供し、これは次の工程で直接使用される。
【０６５２】
イソプロパノール（0.06M、例えば5mL）中のアミドH-4（1当量、0.31mmol）に、3mLの濃HCl（300当量）が添加された。その後、LC／MSが残存する出発物質がないことを示すまで、当該混合物は、油浴中、65℃で3時間加熱される。その後、フラスコが熱源から取り外され、且つ溶媒が減圧下で蒸発されて、黄色の固体H-5を提供し、これは後続の変換で直接使用される。
【０６５３】
(iii)  アルキン合成の一般的な方法：
【化８９】
0006466924.tif 000179
密閉された容器に、PdCl2(MeCN)2及びX-Phos（X-PhosのPdCl2(MeCN)2比率は3:1、5〜15mol％の触媒）、炭酸セシウム（1.5〜3.0当量）及びプロピオニトリル（0.5M）が充填される。混合物は5分間撹拌され、その後、臭化アリール基質又はヨウ化アリール基質が添加された。更に5分間撹拌した後、TMS-アセチレン（3.0当量）が添加され、並びに、フラスコは密閉され且つ室温で10分間加熱され、その後95℃で1時間加熱される。反応は、冷却されておかれ、その後、それはシリカゲル上で直接濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製されて、アルキンI-1を提供する。
【０６５４】
その後、アルキンI-1（1.0当量）がテトラヒドロフラン（0.13M）に溶解され、且つTBAF（1.1当量、テトラヒドロフラン中1.0M）とともに、充填される。得られた混合物は、室温で6時間撹拌され、その後、それは、飽和重炭酸塩溶液に注ぎ入れられ且つ酢酸エチルで抽出される。有機層は、塩水で洗浄され且つシリカゲル上で濃縮され、ここで、それはフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で直接精製され、アリール・アルキンI-2を提供する。
【０６５５】
【化９０】
0006466924.tif 000180
アルデヒド（1.0当量）は、無水メタノール（0.2〜0.5mM）に溶解され、且つ炭酸セシウム（1.0当量）と共に充填され、且つ0〜5℃に冷却される。(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル（1.0当量）が滴加され、その後、反応は、1〜18時間撹拌させられておかれ、その後、粗混合物が、シリカゲル上で濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーで直接精製され、所望のアルキンJ-1を提供する。
【０６５６】
【化９１】
0006466924.tif 000181
二級アミン（1.0当量）は、アセトニトリル（0.42M）に溶解され、且つ炭酸カリウム（1.1当量）が添加された。白色の懸濁液が、0〜5℃で5分間撹拌され、その時点の後、臭化プロパルギル（1.01当量）が3分間にわたって滴加された。その後、反応は、0〜5℃で更に15分間、且つその後に室温で15時間、撹拌された。不均質な混合物は、その後濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、MTBEで希釈され且つ水（2×）、塩水（1×）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つその後にセライトを通って濾過された。得られた濾液は濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーを使用して精製され、所望のアルキンK-1を提供する。
【０６５７】
実施例1
【化９２】
0006466924.tif 000182
化合物4は、次の手順にしたがって、化合物Aから3工程で調製された：化合物Aは、方法Aにしたがって調製された。それは、次の手順にしたがって、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸と結合された。化合物A（27.4mmol、1.0当量）、HOBt水和物（1.2当量）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（1.05当量）及びEDC（1.25当量）が、撹拌子の入った200mLの丸底フラスコに添加された。N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）が添加され、且つ懸濁液は室温で2分間撹拌された。ヒューニッヒの塩基（4.0当量）が添加され、その後、懸濁液は均質となり且つ22時間撹拌され、反応フラスコ中に固体ケーキの形成をもたらした。固体混合物は、水（600mL）に添加され且つ3時間撹拌された。得られたクリーム色の固体は、濾過され且つ水（2×100mL）で洗浄され且つ乾燥された。その後、当該固体は、塩化メチレン（40mL）に溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（10当量、20mL）が添加され、且つ反応は室温で30分間撹拌され、その後、LC／MS分析で、もはや出発物質はない。その後、溶液は濃縮され、且つ、塩化メチレン／エタノール（1：1 v/v）混合物と共蒸発され、且つその後、高真空下で一晩乾燥された。得られた固体は、60mLのエタノールとともに1時間粉末化され、且つその後、真空濾過によって回収された。エージュ色の固体は、その後、炭酸ナトリウム溶液（100mL）で中和され、且つその後、塩化メチレン（350mL）の入った分液漏斗に移された。水層は、追加の100mLの塩化メチレンで抽出された。一緒にされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され且つ真空下で濃縮されて、淡黄色固体を提供し、これはフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、24gカラム、0〜5％のメタノール／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、アミドBを提供した。ESI-MS m/z：459.4[M+H]＋。
【０６５８】
アミドBが、密閉されたチューブ内に置かれ（0.67mmol、1.0当量）、その後ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム（15mol％）、X-Phos（45mol％）、及び炭酸セシウム（3.0当量）が置かれた。プロピオニトリル（5mL）が添加され、且つ混合物は、アルゴンで1分間泡立てられた。4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール（1.24当量）が添加され、得られたオレンジ色の混合物は、密閉され且つ油浴中で85℃で1.5時間撹拌された。得られた黒褐色の混合物は、LC／MS分析によってもはや出発物質がないという時点において、冷却させられていた。混合物は、その後、アセトニトリル及び塩化メチレンを使用して、綿の短いプラグを通って濾過された。一緒にされた濾液は、シリカゲル上で濃縮され、且つ、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、4gカラム、0〜5％の塩化メチレン／メタノールの勾配）を使用して精製された。得られた物質は、逆相HPLC（15〜90％の0.1％ギ酸を含むアセトニトリル／0.1％ギ酸を含む水）でさらに精製され、所望の化合物4を提供した。ESI-MS m/z：529.5[M+H]＋。
【０６５９】
次の化合物が、類似した方法で調製された。アルキンは、市場で入手可能であるか、又は、本明細書に記載されている方法I、J、又はKを使用して調製された。
【表１４】
0006466924.tif 000183
0006466924.tif 000184
0006466924.tif 000185
0006466924.tif 000186
0006466924.tif 000187
0006466924.tif 000188
0006466924.tif 000189
0006466924.tif 000190
0006466924.tif 000191
0006466924.tif 000192
0006466924.tif 000193
0006466924.tif 000194
0006466924.tif 000195
【０６６０】
実施例2
【化９３】
0006466924.tif 000196
化合物Aは、方法Fにしたがって調製された。それは、実施例1における化合物Bのための類似した方法を使用して、化合物AA1に変換された。その後、化合物1は、次の手順にしたがって、化合物AA1から二工程で調製された。化合物AA1（0.55mmol、1.0当量）、PdCl2(MeCN)2（10mol％）、X-Phos（30mol％）及び炭酸セシウム（2.6当量）は、プロピオニトリル（4mL）に懸濁された。混合物は、アルゴンで25分間泡立てられ、その後、トリメチル（プロパルギル）シラン（1.3当量）が添加され、且つ反応は密封されて90℃まで加熱された。混合物は、4.5時間加熱させられ、その後、それは冷却され且つ酢酸エチルと水に分配された。層は分離され、且つ水層は酢酸エチル（2×）で抽出された。有機層は一緒にされ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つシリカゲル（2g）上で乾燥された。その後、粗物質は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO Combiflash Si-12g、10〜55％アセトン／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、化合物Bと脱保護された化合物1との混合物を提供した。
【０６６１】
当該混合物（0.23mmol、1.0当量）は、無水テトラヒドロフラン（6mL）に再溶解された。THF（1.0M、1.2当量）中のTBAFが添加され、且つ、得られた混合物は、TLC分析による化合物1への完全な変換まで、室温で45分間撹拌された。反応は、その後、シリカゲル（1g）上で乾燥され、且つ、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-25g HP シリサイクル、14〜45％アセトン／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、化合物1を提供した。ESI-MS m/z：464.1[M+H]＋。
【０６６２】
実施例3
【化９４】
0006466924.tif 000197
化合物kkは、標準的なBoc保護条件下において、化合物A（実施例2）から調製された。それは、その後、化合物llを提供するために、トリエチルシリルアセチレンの代わりに3,3-ジメチルブト-1-インが使用されたことを除いて、実施例2における化合物Bのための類似した結合手順を使用して、化合物llに変換された。化合物kkは、実施例ZZにおける化合物ggへと類似した方法で、化合物1から調製された。それは、その後、化合物llを提供するために、トリエチルシリルアセチレンの代わりに3,3-ジメチルブト-1-インが使用されたことを除いて、実施例ZZにおける化合物hhのためと類似した方法を使用して、化合物llに変換された。
【０６６３】
化合物ll（0.094mmol、1.0当量）は、無水塩化メチレン（2mL）に溶解された。トリフルオロ酢酸（400uL、55当量）が添加され、且つ反応は、LC／MS分析によってもはや出発物質がないという時点まで、室温で2時間撹拌させられた。反応は、重炭酸ナトリウム溶液で注意深く急冷され、且つ、水層は、塩化メチレン（2×）で抽出された。一緒にされた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。粗物質は、逆相クロマトグラフィー（Interchim、アセトニトリルと0.1％ギ酸を含む水の勾配）を使用して精製され、遊離アミンを提供し、これは、その後、方法Dを使用して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸と結合され、その後、再び実施例11と類似の条件を使用してBoc脱保護が行われ、所望の化合物3を提供した。ESI-MS m/z：505.1[M+H]＋。
【０６６４】
実施例4
【化９５】
0006466924.tif 000198
アルゴン雰囲気下、0℃において、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中の3-ブチン-2-オール（10mL、128mmol）の溶液が、N,N-ジメチルホルムアミド（100mL）中の水素化ナトリウムの撹拌されているスラリー（鉱油中60％分散液、（7.65g、2.5当量））に、30分間かけて添加された。30分後、0℃にて、30分間かけて、硫酸ジメチル（1.5当量）が添加された。その後、混合物は0℃で30分間撹拌され、その後、酢酸がゆっくりと添加され（1.05当量）、且つ反応は、更に2時間撹拌しつつ、室温まで温めておかれた。生成物は、反応混合物（58〜63℃）から直接、分留で単離され、エーテル4-aを提供し、これは次の工程で直接使用された。化合物4-aは、その後、実施例1にあるようなソノガシラに類似の条件を使用して、化合物Aと結合され、化合物22を生成した。ESI-MS m/z：507.5[M+H]＋。
【０６６５】
実施例5
【化９６】
0006466924.tif 000199
化合物25は、実施例1における化合物Bへと類似の方法で調製された。それは、その後、実施例1におけるソノガシラ条件を使用して、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールと結合され、化合物25を提供した。ESI-MS m/z：493.4[M+H]＋。
【０６６６】
実施例6
【化９７】
0006466924.tif 000200
化合物23は、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾールが使用されたことを除いて、実施例5における化合物25へと類似の方法で調製された。ESI-MS m/z：493.4[M+H]＋。
【０６６７】
実施例7
【化９８】
0006466924.tif 000201
化合物24は、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりにエチニルシクロプロパンが使用されたことを除いて、実施例5における化合物25へと類似の方法で調製された。ESI-MS m/z：453.4[M+H]＋。
【０６６８】
実施例8
【化９９】
0006466924.tif 000202
化合物44は、実施例5の副生成物として単離された。ESI-MS m/z：453.4[M+H]＋。
【０６６９】
実施例9
【化１００】
0006466924.tif 000203
化合物21は、実施例1における化合物4の調製と類似の結合条件を使用して、化合物AA1から調製された。ESI-MS m/z：530.2[M+H]＋。
【０６７０】
実施例10
【化１０１】
0006466924.tif 000204
3-アミノピラジン-2-カルボン酸は、方法Dを使用して化合物Aと結合され、化合物10-aを提供した。それは、その後、実施例1における化合物4の調製と類似の結合条件を使用して、化合物29に変換された。ESI-MS m/z：490.3[M+H]＋。
【０６７１】
実施例11
【化１０２】
0006466924.tif 000205
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸は、方法Dを使用して、化合物Aと結合され、化合物11-aを提供した。それは、その後、実施例1における化合物4の調製と類似の結合条件を使用して、化合物39に変換された。ESI-MS m/z：514.4[M+H]＋。
【０６７２】
実施例12
【化１０３】
0006466924.tif 000206
1,5-ナフチリジン-4-カルボン酸は、方法Dを使用して、化合物Aと結合され、化合物12aを提供した。それは、その後、実施例1における化合物4の調製と類似の結合条件を使用して、化合物42に変換された。ESI-MS m/z：525.3[M+H]＋。
【０６７３】
実施例13
【化１０４】
0006466924.tif 000207
化合物13-a（0.058mmol、1.0当量）は、無水アセトニトリル（2mL）に溶解された。ヨウ化ナトリウム（1.5当量）が添加され、その後、TMS-Cl（1.5当量）が添加され、その時点以降、溶液は黄色懸濁液に変わった。その後、混合物は65℃まで5時間加熱され、その後は、LC／MS分析によってもはや出発物質がなかった。反応は、冷却されておかれ、且つ水（4mL）に注がれ、且つ１５分間攪拌された。その後、それは水と塩化メチレンとに分配された。有機層は、乾燥され且つ濃縮された。粗物質は、逆相HPLC（Interchim、10〜90％アセトニトリル／0.1％ギ酸を含む水の勾配）を使用して精製され、所望の化合物31を提供した。ESI-MS m/z：542.4[M+H]＋。
【０６７４】
実施例14
【化１０５】
0006466924.tif 000208
化合物33は、実施例13におけるものと類似の条件を使用して、化合物14-aから調製された。ESI-MS m/z：542.4[M+H]＋。
【０６７５】
実施例15
【化１０６】
0006466924.tif 000209
化合物34（0.47mmol、1.0当量）は、アセトン（5mL）及び水（4mL）に溶解された。P-トルエンスルホン酸（25mol％）が添加され、且つ濁った混合物は50℃まで加熱された。その後、混合物は冷却されておかれ、その後は、溶媒の大部分が真空下に除去された。その後、残渣は塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムに分配された。有機層は分離され、且つSiO2（3g）に吸着された。その後、それは、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO、24g Siカラム、25〜100％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、所望のアルデヒド36を提供した。ESI-MS m/z：477.2[M+H]＋。
【０６７６】
実施例16
【化１０７】
0006466924.tif 000210
5-エチル-1H-ピラゾール（1.1mmol、1.0当量）は、塩化メチレン（10mL）に溶解された。その後、トリエチルアミン（3.0当量）及びBoc無水物（1.0当量）が添加され、且つ反応は2時間撹拌されておかれた。水（100mL）が添加され、且つ混合物は分液漏斗に移された。層が分離され、且つ水層が水（2×20mL）で洗浄された。有機層は、MgSO4上で乾燥され且つ濃縮されて、アルキン16-aを提供した。これは、次の工程でそのまま使用された。
【０６７７】
窒素気流下、耐圧フラスコ（15mL）に、化合物B（0.22mmol、1.0当量）、X-Phos（45mol％）、ジクロロビス（アセトニトリル）Pd（15mol％）、及び炭酸セシウム（1.1当量）が充填された。プロピオニトリル（3mL）が添加され、且つ、溶液は、アルゴンで1分間泡立てられた。その後、アルキン16-a（2.5当量）が添加され、その後Boc無水物（1.0当量）が添加され、反応は密閉され且つ100℃まで1時間加熱された。反応は、その後、濾過され且つ濃縮された。残渣は、塩化メチレン（3mL）に再度溶解され、その後、トリフルオロ酢酸（800uL）が添加され、且つ混合物は1時間撹拌された。その後、反応はシリカゲル上で濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（勾配  0〜30％メタノール／塩化メチレン）で精製され、化合物43を提供した。ESI-MS m/z：515.4[M+H]＋。
【０６７８】
実施例17
【化１０８】
0006466924.tif 000211
化合物17-aは、方法Fにしたがって調製された。それは、その後、実施例9における化合物21へと類似の方法で、化合物55に変換された。ESI-MS m/z：468.3[M+H]＋。
【０６７９】
実施例18
【化１０９】
0006466924.tif 000212
密閉されたチューブ（30mL）に、化合物B（0.69mmol、1.0当量）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（10mol％）、X-Phos（30mol％）及び炭酸セシウム（1.5当量）が充填された。アセトニトリル（10mL）が添加され、その後エチニルトリメチルシラン（0.4mL）の添加がなされ、且つ、混合物はアルゴンで1分間パージされた。その後、反応は密閉され且つ油浴中で85℃まで加熱された。45分後、エチニルトリメチルシランの追加のアリコート（1.0mL）が添加され、且つ75℃まで、14時間再加熱された。その後は、LC／MS分析によってもはや出発物質がなかった。混合物は、濾過され且つシリカゲル上で濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、12gカラム、0〜5％メタノール／塩化メチレンの勾配）で精製され、化合物18-aを提供した。
【０６８０】
化合物18-a（0.57mmol、1.0当量）が、テトラヒドロフラン（4mL）に溶解された。テトラヒドロフラン（0.8mL、1.0M）中のTBAF溶液が添加され、且つ、混合物は、室温で1時間撹拌され、この時点において、脱保護された生成物が、LC／MS分析によって所望のピークとして観察された。溶液はシリカゲル上で濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、12gカラム、0〜5％メタノール／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、化合物18-bを提供した。
【０６８１】
撹拌子の入った、オーブンで乾燥された丸底フラスコに、CuI（0.34mmol、1.0当量）、1,10-フェナンスロリン（1.0当量）及びKF（1.0当量）が充填された。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）が添加され、且つ混合物は、空気雰囲気下で15分間撹拌された。その後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（5.0当量）が添加され、且つ混合物は、空気雰囲気下で100℃まで加熱された。化合物18-bの溶液（2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、1.0当量）が、シリンジ・ポンプを使用して、4時間の過程にわたって添加された。化合物18-bの添加終了に続いて、反応は、100℃にてさらに1.5時間撹拌された。この時点において、反応は冷却されておかれ、その後、水（100mL）が添加され且つ混合物は塩化メチレン（3×）で抽出された。一緒にされた有機物は、水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され且つシリカゲル上で濃縮された。その後、物質は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、4gカラム、0〜10％メタノール／塩化メチレンの勾配）で精製された。粗物質は、逆相HPLC（Interchim、0〜10％アセトニトリル／0.1％ギ酸を含む水の勾配）を使用してさらに精製され、所望のアルキン58を提供した。ESI-MS m/z：517.5[M+H]＋。
【０６８２】
実施例19
【化１１０】
0006466924.tif 000213
3-キヌクリドン塩酸塩（9.6mmol、1.0当量）が、塩化メチレン（30mL）に懸濁され、且つ炭酸カリウム溶液が添加された（1.0M、16mL）。混合物は30分間攪拌され、その後、有機層が回収され、並びに水層は、塩化メチレン（3×20mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され且つ濃縮され、対応する遊離塩基を提供した。
【０６８３】
テトラヒドロフラン（10mL）中のエチニルトリメチルシラン（10.6mmol、1.1当量）の溶液は、-10℃まで冷却された。n-ブチルリチウム（THF中2.5M、1.15当量）が、7分間かけて添加された。反応は、-10℃で30分間撹拌され、その後、それは、-78℃まで冷却された。3-キヌクリドン（20mLのTHF中、1.0当量）が、フラスコに20分間かけて添加され、さらに15分間撹拌され、その後、冷却槽が除去され、且つ反応は23℃にて15時間撹拌されておかれた。その後、混合物が飽和塩化アンモニウム（50mL）で急冷され、且つ酢酸エチル（5×25mL）で抽出された。一緒にされた有機層は、その後、水（1×20mL）及び塩水（1×20mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ減圧下に濃縮されて、アルキン19-aを提供し、これは、次の工程で直接使用された。
【０６８４】
化合物19-a（7.7mmol、1.0当量）は、メタノール（17mL）に溶解され且つ炭酸カリウム（1.05当量）で処理された。反応は、室温で4時間撹拌されておかれ、その後、それは、セライトを通って濾過され、塩化メチレン中10％メタノールで洗浄された。濾液は、容積が半分となるまで減圧下で濃縮され、且つ再度濾過された。その後、それらは減圧下で完全に濃縮された。物質は、その後、クロロホルム（30mL）中に再溶解され、且つ50％飽和塩水（10mL）で洗浄された。水層は、クロロホルム（3×20mL）で抽出された。一緒にされた有機層は、その後、塩水（5mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ減圧下に濃縮されて、化合物19-bを提供した。
【０６８５】
オーブンで乾燥されて密閉されたチューブに、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム（15mol％）、X-Phos（45mol％）、及び炭酸セシウム（1.2当量）が充填され、続いてプロピオニトリル（5mL）が充填された。化合物B（0.22mmol、1.0当量）が添加され、且つ反応は、15分間、アルゴンを用いて脱気された。アルキン19-b（3.0当量）が固体として添加され、且つ混合物は、更に1分間、アルゴンでパージされた。その後、フラスコは密閉され且つ100℃まで2.5時間加熱された。その後は、LC／MS分析によってもはや出発物質がなかった。混合物はセライトを通って濾過され、並びに、濾液は、減圧下に濃縮され且つ4：1の比率のSi-トリアミン及びシリカゲル（1.5g）に吸着された。その後、それは、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim、12g Si カラム、0〜20％のメタノール中の1Mアンモニア／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、所望の化合物62を提供した。ESI-MS m/z：574.6[M+H]＋。
【０６８６】
実施例20
【化１１１】
0006466924.tif 000214
化合物20-aは、方法Fにしたがって調製された。その後、それは、方法Dにしたがって2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸と結合され、化合物20-bを提供した。次の手順にしたがって、トリフルオロ酢酸を使用して、標準的な条件下において、Boc基が脱保護された：化合物20-bは、0.06M塩化メチレンに溶解された。その後、トリフルオロ酢酸（40当量）が添加され、且つ反応は、室温で30分間、攪拌されたままであった。その後、混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液に注がれ、且つ塩化メチレン（2×）で抽出された。一緒にされた有機層は、Na2SO4上で乾燥され、且つ濃縮されて、化合物20-cを提供し、これは、次の工程で直接使用された。
【０６８７】
その後、バイアルに、化合物20-c（0.25mmol、1.0当量）、炭酸セシウム（3.0当量）、PdCl2(CH3CN)2（30mol％）、X-Phos（15mol％）、プロピオニトリル（3mL）及びDMSO（0.5mL）が充填された。混合物は、アルゴンで10分間泡立てられた。その後、TMS-アセチレン（4.0当量）が添加され、並びに、反応は密閉され且つLC／MS分析によって示されてもはや出発物質がなくなるまで、100℃まで2時間加熱された。反応は、その後、酢酸エチルと塩水に分配された。水層は、酢酸エチル（1×）で洗浄された。一緒にされた有機層は、Na2SO4上で乾燥され、且つ濃縮されて、粗化合物20-dを提供し、これは、次の工程で直接使用された。
【０６８８】
化合物20-d（0.25mmol、1.0当量）がテトラヒドロフラン（10mL）に溶解され、その後、テトラヒドロフラン中1MのTBAF（4.0当量、989uL）に溶解された。15分後、HPLC分析によって、もはや出発物質はなかった。その後、粗反応は塩化メチレンと水に分配された。水層は、最初に塩化メチレン（2×）で抽出され、且つその後、1N塩酸で希釈され、且つ酢酸エチル（2×）で抽出された。有機層すべてが、Na2SO4上で乾燥され、且つ濃縮されて、粗物質を提供し、これは、最初にフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-25g HPシリサイクル、30〜100の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製されて物質を提供し、これはHPLC（30〜90％メタノール／水中、0.1％トリフルオロ酢酸）でさらに精製されて、化合物46を提供した。ESI-MS m/z：450.3[M+H]＋。
【０６８９】
実施例21
【化１１２】
0006466924.tif 000215
化合物21-aは、方法Fにしたがって調製された。それは、その後、次の手順にしたがってTES-アセチレンと結合された：その後、バイアルに、化合物21-a（0.48mmol、1.0当量）、炭酸セシウム（2.6当量）、PdCl2(CH3CN)2（10mol％）、X-Phos（30mol％）及びアセトニトリル（2mL）が充填された。混合物は、アルゴンで10分間泡立てられた。その後、TMS-アセチレン（1.3当量）が添加され、並びに、反応は密閉され且つLC／MS分析によって示されてもはや出発物質がなくなるまで、90℃まで2時間加熱された。反応は、その後、酢酸エチルと塩水に分配された。水層は、酢酸エチル（1×）で洗浄された。一緒にされた有機層は、Na2SO4上で乾燥され、且つ濃縮されて、粗化合物21-bを提供し、これは、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-25g HPシリサイクル、30〜100の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製された。
【０６９０】
化合物21-bは、その後、Boc保護され且つ方法Dを使用して3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸と結合され、化合物21-cを提供した。化合物21-c（0.11mmol、1.0当量）は、テトラヒドロフラン（4mL）に溶解され且つテトラヒドロフラン（3.0当量、320uL）中1MのTBAFで処理された。35分後、LC／MS分析によってもはや出発物質はなかった。粗混合物が濃縮され、シリカゲル上に予備吸着され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-12g HPシリサイクル、40〜100の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、所望の生成物として化合物47を提供した。ESI-MS m/z：411.3[M+H]＋。
【０６９１】
実施例22
【化１１３】
0006466924.tif 000216
化合物22-aは、方法Fにしたがって調製された。2ドラムのバイアルに、化合物22-a（0.59mmol、1.0当量）、炭酸セシウム（2.6当量）、PdCl2(CH3CN)2（10mol％）、X-Phos（30mol％）及びプロピオニトリル（2mL）が充填された。混合物は、アルゴンで25分間泡立てられた。その後、TES-アセチレン（2.0当量）が添加され、並びに、反応は密閉され且つLC／MS分析によって示されてもはや出発物質がなくなるまで、90℃まで3時間加熱された。反応は、その後、酢酸エチルと塩水に分配された。水層は、酢酸エチル（1×）で洗浄された。一緒にされた有機物は、Na2SO4上で乾燥され、且つ濃縮されて、粗化合物32を提供し、これは、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-25g HPシリサイクル、0〜30の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、所望の物質を提供した。
【０６９２】
TES基は除去され、且つその後、Boc脱保護されて、アミン22-bを提供した。これは、その後、方法Dを使用して2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸と結合され、続いてBoc脱保護され、所望の化合物48を提供した。ESI-MS m/z：388.0[M+H]＋。
【０６９３】
実施例23
【化１１４】
0006466924.tif 000217
化合物23-aは、方法Fにしたがって調製された。それは、その後、アミンに変換された。これは、その後、方法Dを使用して2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸と結合され、続いてBoc脱保護され、所望の化合物50を提供した。ESI-MS m/z：478.0[M+H]＋。
【０６９４】
実施例24
【化１１５】
0006466924.tif 000218
化合物23-bは、方法Dを使用して3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸と結合されて、化合物49を提供した。ESI-MS m/z：429.0[M+H]＋。
【０６９５】
実施例25
【化１１６】
0006466924.tif 000219
化合物45は、4-フルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して、且つ、3-アミノピラジン-2-カルボン酸の代わりに2-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を使用して、化合物49と類似の方法で調製された。ESI-MS m/z：486.1[M+H]＋。
【０６９６】
実施例26
【化１１７】
0006466924.tif 000220
化合物Aは、WO2008118468にしたがって調製された。
【０６９７】
ジオキサン／水（4/1 v/v、65mL）中の塩化物A（0.93mmol、1.0当量）、フェニルボロン酸（1.5当量）、Pd(PPh3)4（5mol％）及び炭酸ナトリウム（2当量）の混合物は、その後、10分間、アルゴンで脱気された。得られた混合物は、85℃まで加熱され且つ3時間撹拌された。得られた懸濁液は、室温まで冷却され、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液に分配された。有機相は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、シリカゲル上に予備吸着され、且つ酢酸エチル及びヘキサンとともにシリカゲル・クロマトグラフィーを使用して精製され、化合物Bを提供した。ESI-MS m/z：413.3[M+H]＋。
【０６９８】
メタノール（10mL）中、フタリミドB（0.56mmol、1.0当量）及びヒドラジン（20当量）の混合物は、75℃まで加熱され、且つ1時間撹拌された。得られた混合物は、濃縮され、塩化メチレンに再懸濁され且つ濾過された。濾液は、乾燥するまで濃縮され、化合物Cを提供した。ESI-MS m/z：283.3[M+H]＋。
【０６９９】
化合物C（1.3mmol、1.0当量）は、N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解され、且つヒューニッヒの塩基（2.0当量）及びBoc無水物（1.1当量）で充填された。混合物は、室温で1時間撹拌され、その後はHPLC分析によって示されてもはや出発物質はなかった。その後、反応は塩水に注がれ、且つ酢酸エチルで抽出された。有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つシリカゲル（2g）上に予備吸着された。その後、残渣は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim、Si-25g、10〜30％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、化合物Dを提供した。ESI-MS m/z：383.1[M+H]＋。
【０７００】
化合物D（0.52mmol、1.0当量）が、プロピオニトリル（5mL）中、PdCl2(MeCN)2（15mol％）、X-Phos（45mol％）及び炭酸セシウム（3.0当量）の懸濁液を含有する25mLの丸底フラスコに添加された。混合物は1分間撹拌され、その後TMS-プロパルギルシラン（3.0当量）が添加された。その後、混合物は室温で30分間撹拌され、続いて95℃まで1時間加熱された。LC／MS分析が、出発物質の主として化合物Eへの変換を示した。その後、反応は冷却されておかれた。その後、それは、分液漏斗で酢酸エチルと水に分配された。層は分離され、且つ水層は酢酸エチル（1×）で抽出された。一緒にされた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥され且つシリカゲル（2g）上で予備吸着された。得られた物質は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO、25gカラム、10〜30％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、アルキンEを提供した。ESI-MS m/z：387.1[M+H]＋。
【０７０１】
化合物Eは、その後、次の手順にしたがってBoc脱保護された：化合物E（0.19mmol、1.0当量）は、塩化メチレン（4mL）に溶解され、続いてトリフルオロ酢酸（1mL）が添加された。反応は、室温で90分間撹拌されたままとされ、その後、HPLC分析によって、出発物質の完全な変換が生じていた。反応は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷され、且つ塩化メチレンで抽出された。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つ乾燥された。その後、得られたアミンは、実施例1における化合物AからBへの変換と類似の手順を使用して、化合物51に変換された。ESI-MS m/z：447.1[M+H]＋。
【０７０２】
実施例27
【化１１８】
0006466924.tif 000221
化合物63は、出発物質として化合物AA1が使用されたことを除いて、実施例1における化合物4へと類似の方法で調製された。ESI-MS m/z：547.2[M+H]＋。
【０７０３】
実施例28
【化１１９】
0006466924.tif 000222
化合物4（0.12mmol、1.0当量）は、エタノールと酢酸エチルの混合物（20mL、3:1 v/v）に溶解された。炭素上のパラジウム（19mg、10％Pd）が添加され、且つ、反応は水素雰囲気下に置かれた。混合物は、室温で41時間撹拌され、その後、それは、円板型濾過器を通って濾過され、濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Combiflash、4g Si カラム、0〜5％のメタノール／塩化メチレンの勾配）によって精製され、アルケン53を提供した。ESI-MS m/z：531.6[M+H]＋。
【０７０４】
実施例29
【化１２０】
0006466924.tif 000223
アルゴン下、丸底フラスコ中において、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール（1.8mmol、1.0当量）及びピナコルボラン（5.0当量）がトルエン（8mL）中で一緒にされた。カルボニルクロロヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)（10mol％）が添加され、且つ反応は50℃まで1.5時間加熱された。その後、LC／MS分析によってもはや出発物質はなかった。溶媒が蒸発され、並びに粗残渣は酢酸エチル（10mL）が入った分液漏斗に移され、且つ飽和重炭酸ナトリウム（10mL）、水（10mL）及び塩水（10mL）で洗浄された。有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（10〜40％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製され、アルケン29-aを提供した。
【０７０５】
化合物B（0.22mmol、1.0当量）、PdCl2（アムフォス）2（10mol％）及び炭酸ナトリウム（2.0当量）が、アルゴン雰囲気下で、4mLのバイアルに充填された。化合物29-aのジオキサン／水溶液（1.5当量、2mL溶媒、4:1 v/v）が添加され、且つ反応は、85℃までの1時間の加熱の前に、アルゴン下に室温で5分間撹拌された。その後、反応は冷却されておかれ、塩化メチレン（15mL）で希釈され、且つ水（15mL）で洗浄された。その後、水層は追加の塩化メチレン（2×15mL）で洗浄された。有機層は一緒にされ、並びにその後、水（30mL）、塩水（20mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つ濃縮されて、粗物質を提供した。当該粗物質は、最初にフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（Interchim Si-12g、0〜5％のメタノール／塩化メチレンの勾配）で精製され、続いて逆相HPLC（Interchim C18-サンファイア・カラム、アセトニトリル／水／0.1％ギ酸）を使用する精製がなされ、化合物52を提供した。ESI-MS m/z：531.4[M+H]＋。
【０７０６】
実施例30
【化１２１】
0006466924.tif 000224
化合物68は、本明細書に記載された方法にしたがって調製される。ESI-MS m/z：504.2[M+H]＋。
【０７０７】
実施例31
【化１２２】
0006466924.tif 000225
化合物B及びトランス-1-プロペン-1-イルボロン酸は、実施例29における鈴木カップリングに類似の条件を使用して結合され、化合物70を提供した。ESI-MS m/z：465.2[M+H]＋。
【０７０８】
実施例32
【化１２３】
0006466924.tif 000226
化合物B及び４−エチニルピペリジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステルは、実施例1におけるソノガシラ・カップリング条件を使用して結合され、化合物32aを提供した。化合物32aは、その後、塩化メチレン（.007M）に溶解され、続いてトリフルオロ酢酸（10当量）の添加がなされた。反応は、室温で2時間、撹拌されておかれ、その後、それは真空下で濃縮された。残渣は、過剰な飽和重炭酸ナトリウムで処理された。得られた残渣は、真空濾過を通じて単離され、且つ過剰な水で洗浄されて、化合物72を提供した。ESI-MS m/z：532.6[M+H]＋。
【０７０９】
実施例33
【化１２４】
0006466924.tif 000227
化合物74は、次の手順にしたがって、三工程で調製された：3-ホルミルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルは、方法Jにしたがって、3-エチニルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルに変換された。それは、その後、化合物Bと結合され、且つその後、実施例32における化合物72の合成と類似の方法で脱保護された。ESI-MS m/z：504.5[M+H]＋。
【０７１０】
実施例34
【化１２５】
0006466924.tif 000228
化合物80は、次の手順にしたがって、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドから、四工程で調製された：1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド（2.1mmol、1.0当量）は、20mLの塩化メチレンに溶解され、続いてトリエチルアミン（3.0当量）及び塩化トリチル（1.0当量）が添加された。反応は、水（1mL）で急冷され且つ塩化メチレンで抽出された後、室温で1時間撹拌された。有機層は濃縮され、且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（0〜30％のメタノール／0.5％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの勾配）を使用して精製された。その後、1-トリチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドは、方法Jを使用してその対応するアルキンに変換され、その後、それは、実施例1におけるものと類似のカップリング条件を使用して、化合物Bと結合された。得られた化合物は、その後、塩化メチレン脱保護条件において、標準的なトリフルオロ酢酸下で脱保護された。その後、それは濃縮され且つフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO、0〜5％のメタノール／0.05％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、且つその後、逆相HPLC（Interchim C18-サンファイア・カラム、アセトニトリル／0.01％ギ酸を含む水の勾配）を使用して再精製され、化合物80を提供した。ESI-MS m/z：515.0[M+H]＋。
【０７１１】
実施例35
【化１２６】
0006466924.tif 000229
化合物82は、次の手順にしたがって、三工程で調製された：N-Boc-4-エチニルピレリジン（3.8mmol）が、ジオキサン（10mL）に溶解され、且つジオキサン中の塩化水素（4M、5.0当量）が添加された。反応は、室温で22時間、撹拌されたままとされた。混合物は、減圧下に濃縮され、10mLのジオキサンで希釈され、且つ減圧下で再度蒸発された。その後、ジエチルエーテル（20mL）が添加され、且つ混合物は、再度蒸発されて塩酸塩を提供し、これは、次の工程で直接使用された。塩化メチレン（1mL）中の塩酸塩（1.05mmol、1.0当量）の懸濁液は、氷浴中で0〜5℃まで冷却された。ヒューニッヒの塩基（3.0当量）が添加され、且つそれから、1分間の撹拌後、無水酢酸（2.0当量）が添加された。混合物は、1時間、撹拌されたままとされ、その後は、TLC分析によって、もはや出発物質はなかった。その後、反応は塩化メチレン（5mL）で希釈され、5％クエン酸（1×2mL）、水（1×2mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、且つ減圧下に蒸発された。粗残渣は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO、4gカラム、塩化メチレン中、0〜50％の酢酸エチル）を使用して精製され、N-アセチル-4-エチニルピペリジンを提供し、これは、実施例1におけるソノガシラ・カップリングに類似の条件を使用して、化合物Bと直接結合され、化合物82を提供した。ESI-MS m/z：574.5[M+H]＋。
【０７１２】
実施例36
【化１２７】
0006466924.tif 000230
4-エチニルピペリジン塩酸塩（1.1mmol、1.0当量）の懸濁液が、塩化メチレン（1mL）に懸濁され、且つ氷浴中で0〜5℃まで冷却された。ヒューニッヒの塩基（3.0当量）が添加され、且つそれから、1分間の撹拌後、塩化メタンスルホニル（2.0当量）が添加され、並びに、混合物は、1時間、撹拌されたままとされ、その後は、LC／MS分析によって、もはや出発物質はなかった。その後、混合物は塩化メチレン（5mL）で希釈され、5％クエン酸（1×2mL）、水（1×2mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され且つ濃縮された。粗残渣は、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ISCO、12g Si カラム、0〜10％酢酸エチル／塩化メチレンの勾配）を使用して精製され、N-メタンスルホンアミド-4-エチニルピペリジンを提供し、これは、実施例1におけるソノガシラ・カップリングに類似の条件を使用して、化合物Bと直接結合され、化合物83を提供した。ESI-MS m/z：610.6[M+H]＋。
【０７１３】
実施例37
【化１２８】
0006466924.tif 000231
化合物88は、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに4-エチニル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールが使用されたことを除いて、実施例9における化合物21と類似の方法で調製された。プロピオニトリル（2mL）中、(S)-2-アミノ-N-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド（146mg、0.317mmol）、炭酸セシウム（198mg、0.608mmol、２当量）、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)（15mg、0.058mmol、0.2当量）及びXPhos（87mg、0.182、0.6当量）の懸濁液が、5分間、アルゴンで泡立てられた。混合物に、4-エチニル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（73mg、0.6mmol、2当量）が充填され、95℃まで加熱され且つ2時間撹拌された。得られた混合物は室温まで冷却され、酢酸エチル及び水に分配された。有機相が分離され、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。残渣は、DCMとMeOHの勾配を使用するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製され、(S)-2-アミノ-N-(1-(5-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを提供した。ESI-MS m/z：544.2[M+H]＋。
【０７１４】
実施例38
【化１２９】
0006466924.tif 000232
無水クロロホルム中、2-メチル-1-ナフトエ酸（2.5g、13.4mmol）及びDMF（0.67mL）の撹拌されている混合物に、塩化チオニル（1mL、13.6mmol）が添加され、且つ、混合物は、還流しながら1時間加熱された。溶媒は蒸発され、10mLのDCMに溶解され、且つ40mLのDCM中のアニリン（2.5mL、27mmol）と40mLの1M水酸化ナトリウム水溶液との二相混合物に添加された。混合物は30分間撹拌され、水層はDCM（3×20mL）で抽出され、冷1M塩酸（20mL）、水（3×20mL）、塩水（20mL）で洗浄され、乾燥され、且つ溶媒は減圧下に蒸発され、且つ粗固体（3.68g、92％）はDCM-ヘキサンから再結晶され、1.57gの純粋なアミドP2を与えた。M+H 262.23；M-H 260.23。無水THF（8mL）中のアミドP2（1.05g、1mmol、1当量）の撹拌されている混合物に、アルゴン雰囲気下で、-10℃において、内温度を-10℃〜-7℃に維持しつつ、ヘキサン中のヘキシルリチウムの溶液（3.93mL、9.04mol、2.25当量）が8分間にわたって滴加された。得られた混合物は、その後、-10℃で30分間撹拌される。
【０７１５】
無水THF（8mL）中の(S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（1.12g、4.82mmol、1.2当量）の撹拌されている混合物に、アルゴン雰囲気下で、-10℃において、内温度を-10℃〜-7℃に維持しつつ、THF中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（2.53mL、5.06mmol、1.26当量）が、7分間にわたって滴加された。得られた混合物は、-10℃にて30分間撹拌された。その後、内温度を-10℃〜-13℃に維持しつつ、上記反応混合物に、この溶液がゆっくりと添加された。得られた混合物は、-10℃で1時間撹拌され、且つその後、1時間にわたって室温まで温めておかれる。反応混合物は、-5℃〜0℃において、20mLの1Mクエン酸と30mLの酢酸エチルとの二相混合物に添加された。水層は酢酸エチル（3×20mL）で抽出され、水と塩水（20mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒が真空中で除去され、且つ残渣はシリカゲル上のクロマトグラフィー（40g、0〜50％酢酸エチル-ヘキサン）によって精製され、1.353gのP3を固体として与えた。M+H 432.42；M-H 431.43。
【０７１６】
9mLのアニソール中の3の溶液（1.1g、2.54mmol）が、トリフルオロ酢酸（1.52mL、20.3mmol）で処理され、且つ混合物は、50℃で18時間加熱された。混合物は冷却され、25mLのMTBEで処理され、沈殿した固体は濾過され、MTBE（3×10mL）で洗浄され且つ乾燥されて、1.07g（2.5mmol）のP4のTFA塩を固体として与えた。
【０７１７】
200mgの4のTFA塩（0.467mmol）が、6mLのDCMに懸濁され、水酸化アンモニウム水溶液（2mL、〜6％）で30分間処理された。混合物は、水（10mL）で希釈され、DCM（2×5mL）で抽出され、水（5mL）で洗浄され、乾燥され、且つ溶媒は真空中で蒸発され、149mg（0.467mmol）の粗P4を与えた。3mLのDMF中において、粗P4（120mg、0.382mmol）、2-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジンカルボン酸（75mg、0.42mmol）、HOBt（70mg、0.46mmol）、EDC（91mg、0.48mmol）及びヒューニッヒの塩基（0.27mL、1.53mmol）が19時間撹拌された。混合物は、6mLのメタノールでゆっくりと希釈され、50℃まで加熱され、且つ室温まで冷却された。沈殿した固体が回収され、メタノールで洗浄され且つ乾燥されて、89を固体として（154mg）与えた。ESI-MS m/z：475.46[M+H]＋。
【０７１８】
実施例39
【化１３０】
0006466924.tif 000233
化合物90は、当技術分野で公知のアミド形成方法にしたがって調製された。ESI-MS m/z：548.31[M+H]＋。
【０７１９】
実施例40
化合物91及び92が調製された。
【表１５】
0006466924.tif 000234
【０７２０】
実施例41
化合物93〜108が、以下の手順にしたがって調製された。
【化１３１】
0006466924.tif 000235
【０７２１】
アセトニトリル（2mL）中、塩化アリール（0.03〜0.06mmol）、炭酸セシウム（1.2当量）、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)（0.05当量）及びXphos（0.15当量）の懸濁液が、5分間、アルゴンで泡立てられた。混合物に、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール（2当量）が充填され、75℃まで加熱され且つ6時間撹拌された。得られた混合物は室温まで冷却され、酢酸エチル及び水に分配された。有機相が分離され、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。残渣は、分取用HPLC（C-18）上で、ACN／水／ギ酸（9.9/90/0.1％〜49.9/50/0.1％）の勾配を使用して精製され、所望の化合物（LCMSで確認された）を提供した。
【表１６】
0006466924.tif 000236
0006466924.tif 000237
0006466924.tif 000238
0006466924.tif 000239
【０７２２】
実施例42
【化１３２】
0006466924.tif 000240
MW混合可能バイアル中において、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン（700mg、2.343 mmol）、(4-メトキシフェニル)メタナミン（3.2g、23.4mmol、 20当量）及びジイソプロピルエチルアミン（1.6mL、9.4mmol、4当量）がNMP（12mL）に溶解された。バイアルは、密閉され且つMW照射下において、180℃まで加熱され、且つ6時間撹拌された。反応混合物は、室温まで冷却され、酢酸エチルと水に分配された。有機相が分離され、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。残渣は、DCMとMeOHとの勾配を使用するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製され、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを提供した。ESI-MS m/z：400.1 [M+H]+。(S)-3-(1-アミノエチル)-8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン（720mg、1.8mmol）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（1.2g、4.31mmol、2.4当量）、HOBt（700mg、4.57 mmol、2.5当量）及びEDC（800mg、4.17mmol、2.3当量）が、DMF（30 mL）中で懸濁された。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（2mL、 11.45mmol、6.4当量）が充填され、且つ室温で1時間撹拌された。反応混合物は、酢酸エチルと水で分配された。有機相は分離され、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。残渣は、酢酸エチルとヘキサンとの勾配を使用してシリカゲル・クロマトグラフィーで精製され、且つMeOHで粉末とされて、(S)-(3-((1-(8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルを提供した。 ESI-MS m/z：660.3 [M+H]+。(S)-(3-((1-(8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（360mg、0.546mmol）及びアニソール（238μL、2.183mmol、4当量）が、TFA（2mL）に溶解され且つ60℃で1時間撹拌された。反応混合物は、飽和重炭酸塩溶液に注がれた。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥され且つ濃縮された。残渣は、DCMの勾配を使用して、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製された。残渣は、ACN／水／ギ酸の勾配を使用して、分取用HPLC（C-18）で精製され、(S)-2-アミノ-N-(1-(8-アミノ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを提供した。ESI-MS m/z：440.2 [M+H]+。
生物活性の評価
表２．  選択された化合物についてのインビトロＩＣ５０データ
【表１７】
0006466924.tif 000241
0006466924.tif 000242
0006466924.tif 000243
表２のデータは、次のように符号化されている。
【表１８】
0006466924.tif 000244
【０７２３】
実施例222：PI3-キナーゼHTRF（商標）アッセイ
本明細書において提供される化合物をスクリーニングするために、ミリポア社から購入したPI3-キナーゼHTRF（登録商標）アッセイキット（カタログ番号33-016）が使用された。このアッセイは、GRP1プレクストリン相同（PH）ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。当該アッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成された。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア（それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST）を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移（FRET）構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。当該FRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合様式で分解された。
【０７２４】
PI3キナーゼα、β、γ、又はδ活性は、ミリポア社から購入したPI3キナーゼHTRF（登録商標）アッセイキット（カタログ番号33-016）を用いてアッセイされた。精製された組換えPI3Kα（カタログ番号14-602-K）、PI3Kβ（カタログ番号14-603-K）、PI3Kγ（カタログ番号14-558-K）、及びPI3Kδ（カタログ番号14-604-K）は、ミリポア社から入手された。精製された組換えPI3K酵素は、10μMのATPの存在下で、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート（10μMのPIP2）からホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート（PIP3）へのリン酸化を触媒するために使用された。アッセイは、384ウェルフォーマットで実施され、パーキンエルマーのEnVision Xcite Multilabel Readerを用いて検出された。放出比はパーセント阻害に変換され、GraphPad Prismソフトウェアに取り込まれた。50％の酵素活性の阻害を達成するのに必要な濃度（IC50)は、20μM〜0.1nMの範囲の濃度（12ポイント曲線）を用いて計算された。IC50値は、GraphPad Prism 5で利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定された。
【０７２５】
実施例223：化学的安定性
1以上の対象化合物の化学的安定性は、当技術分野で公知の標準的手順に従って決定される。対象化合物の化学的安定性を確認するための典型的な手順を、以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される基本緩衝液は、pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）であり；他の好適な緩衝液が使用され得る。対象化合物が、（2つ1組で）100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加され、5μMの試験化合物及び1％DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る（半減期決定用には、700μLの総試料容量が調製される)。反応は、振盪させながら、37℃で24時間インキュベートされ；半減期決定のためには、試料は0、2、4、6、及び24時間インキュベートされる。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応は停止される。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料は-20℃で保存される。所望の場合、クロラムブシル（5μM）のような対照化合物又は参照化合物が、関心対象の対象化合物と同時に試験され、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料は、選択反応モニタリング（SRM）を用いて(RP)HPLC-MS/MSを通じて分析される。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析対象物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。百分率として表される、ゼロ時間に残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の比率は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物（％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
【０７２６】
実施例224：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、及びp110γの発現及び阻害アッセイ：
クラスI PI3-Kは、購入される（p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはアップステートから、及びp110γはシグマから)か、又は以前に記載された通りに（Knightらの文献、2004）発現され得る。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ（下記）又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定される。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤（2％DMSO最終濃度）、緩衝液（25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2）、及び新たに超音波処理されたホスファチジルイノシトール（100μg/ml）を含む反応混合物を調製することによって実施される。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPの、10又は100μMの最終濃度への添加により、反応は開始され、且つ室温で5分間進行させておかれる。TLC分析のために、その後、105μLの1N HCl、次いで160μLのCHCl3：MeOH（1：1）を添加することにより、反応は終了される。二相混合物がボルテックス処理され、短時間遠心分離され、且つ有機相は、CHCl3でプレコーティングされたゲル・ローディング・ピペット・チップを用いて新しいチューブに移される。この抽出物は、TLCプレート上にスポッティングされ、65：35のn-プロパノール：1M酢酸溶液で3〜4時間、展開される。その後、TLCプレートは乾燥され、ホスフォイメージャー・スクリーン（ストーム、アマシャム）に感光され、且つ定量される。各々の化合物について、試験した最高濃度（典型的には200μM）からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度で、キナーゼ活性が測定される。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定が2〜4回繰り返され、且つ報告された値は、これらの独立した測定の平均である。
【０７２７】
PI3-K活性をアッセイするための他の市販のキット又はシステムが利用可能である。市販のキット又はシステムは、これらに限定されないが、PI 3-キナーゼα、β、δ、及びγを包含するPI3-Kの阻害剤及び／又はアゴニストをスクリーニングするために使用され得る。典型的なシステムは、アップステート製のPI 3-キナーゼ（ヒト）HTRF（商標）アッセイである。当該アッセイは、製造者によって示唆された手順にしたがって実施され得る。簡潔に述べると、当該アッセイは、PI3-Kの活性によって形成されるPIP3産物を間接的に測定する、時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイター・プレート（例えば、384ウェル・マイクロタイター・プレート）中で実施される。総反応容量は、1ウェル当たり約20μLである。第一段階では、各々のウェルは、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物2μLを受領し、これが2％DMSO最終濃度をもたらす。次に、0.25〜0.3μg／mLのキナーゼ及び10μMのPIP2の最終濃度となるように、1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ／PIP2混合物（1×反応緩衝液に希釈したもの）が添加される。プレートは密閉され、且つ室温で15分間インキュベートされる。反応を開始するために、10μM ATPの最終濃度となるように、1ウェル当たり3.5μLのATP（1×反応緩衝液に希釈したもの）が添加される。プレートは密閉され、且つ室温で1時間インキュベートされる。1ウェル当たり5μLの停止溶液を添加することにより、反応は停止され、且つその後、1ウェル当たり5μLの検出混合物が添加される。プレートは密閉され、室温で1時間インキュベートされ、且つその後、適当なプレートリーダーで読み取られる。GraphPad Prism 5を用いて、データが解析され且つIC50がもたらされる。
【０７２８】
実施例225：B細胞活性化及び増殖アッセイ
1つ以上の対象化合物の、B細胞の活性化及び増殖を阻害する能力は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。当該アッセイは、アラマーブルー還元を用いて、96ウェル・マイクロタイター・プレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞は、Ficoll-Paque（商標）PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット（Miletenyi)を使用する磁気細胞分離により純化される。細胞は、B細胞培地（RPMI＋10％FBS＋Penn/Strep＋50μM bME＋5mM HEPES）中、50,000細胞／ウェルで、90μLでプレーティングされる。本明細書において提供される化合物は、B細胞培地中において希釈され、且つ10μLの容量で添加される。プレートが、30分間、37℃及び5％CO2(0.2％DMSO最終濃度)でインキュベートされる。その後、10μg／mLのLPS又は5μg／mLのF(ab')2ロバ抗マウスIgMのどちらかに加え、2ng／mLの組換えマウスIL4をB細胞培地中に含む、50μLのB細胞刺激カクテルが添加される。プレートは、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートされる。15μLの容量のアラマーブルー試薬が各々のウェルに添加され、且つプレートは、5時間、37℃及び5％CO2でインキュベートされる。アラマーブルーの蛍光が、560励起／590発光で読み取られ、且つGraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値が計算される。
【０７２９】
実施例226：腫瘍細胞株増殖アッセイ
1つ以上の対象化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定され得る。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイは、生細胞の代謝活性を測定するために実施され得る。当該アッセイは、アラマーブルー還元を用いて、96ウェル・マイクロタイター・プレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株は、ATCCから入手され（例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3）、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させられ、0.25％トリプシンでトリプシン処理され、腫瘍細胞培地（DMEM＋10％FBS）で1回洗浄され、且つ腫瘍細胞培地中、5,000細胞／ウェルで、90μLでプレーティングされる。本明細書において提供される化合物は、腫瘍細胞培地において希釈され、且つ10μLの容量で添加される。プレートは、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートされる。10μLの容量のアラマーブルー試薬が各々のウェルに添加され、且つプレートは、3時間、37℃及び5％CO2でインキュベートされる。アラマーブルーの蛍光が、560励起／590発光で読み取られ、且つGraphPad Prism 5を用いて、IC50値が計算される。
【０７３０】
実施例227：インビボでの抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物は、ヒト及びマウス腫瘍モデルのパネルで評価され得る。
【０７３１】
パクリタキセル難治性腫瘍モデル
1 .臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
【０７３２】
2. A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片（突然変異型チューブリン）
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、且つβ-チューブリン・タンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因すると考えられている。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。
【０７３３】
3. HCT116／VM46ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）
HCT116／VM46は、感受性HCT116親株から発生させられたMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116／VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示す。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。
【０７３４】
4. M5076マウス肉腫モデル1
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに対して難治性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。1つ以上の本発明において提供される化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT／VM46又は本明細書に記載されているものを包含して当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、インビボで他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０７３５】
一態様において、本明細書において提供される化合物は、当技術分野で公知の方法にしたがって、次のモデルにおいて評価され得る。投与の用量及びスケジュールは、モデルによって多様とされ得る。結果は、選択的δ阻害剤、並びにδ及びγ阻害剤の組合せの結果をともなって、及び／又は特異的阻害受容体を遮断する抗体をともなって、評価され得る
【０７３６】
膵臓のモデル
KPCモデルは、膵管腺癌（PDA）の遺伝子組み換えマウスモデルであり、ここで、膵臓細胞中には、突然変異のKrasG12Dとp53R172Hの対立遺伝子の両方の条件付き発現がある。腫瘍は、このマウスにおいて、3〜6カ月の期間にわたって自然に発生し、且つ新規薬剤の予防及び治療効果を研究するために使用され得る。これらのKPC腫瘍に由来する細胞は、また、同系のB6.129掛け合わせマウスに適合移植され得、より短い潜伏期間を有するモデルを生じ、且つ腫瘍を有する非常に多くの動物が同期して確立されるようにする。例えば、Cancer Cell 7:468(2005)を参照されたい。
【０７３７】
Pan02モデル：マウス膵臓腺癌細胞株Pan02は、C57BL/6と同系の非転移性腫瘍株である。それは、脇腹への皮下注射の後に、又は膵臓への直接的な注入の後に同所的に、研究され得る。例えば、Cancer Res. 44; 717-726(1984)を参照されたい。
【０７３８】
肺モデル
LLCルイス肺腺癌モデル：LLC細胞は、C57BL/6マウスからの自然発生肺腫瘍に由来し、且つ脇腹に注入された場合、皮下腫瘍として、又は静脈内に注入されるならば、その後にそれは肺に局在化し、同所性腫瘍として、研究され得る。
【０７３９】
LLC細胞は、オボアルブミンからペプチドを発現するよう修飾されてもいる（LL2-OVA細胞）。皮下又は静脈内注入後のこれらの細胞の使用は、OVA特異的CD8+リンパ球の追跡及び腫瘍に対する適応性免疫応答における治療効果測定を可能にさせる。例えば、Science 330:827(2010)を参照されたい。
【０７４０】
乳癌モデル
4T1乳癌は、同系のBALB/cマウスにおいて増殖する移植可能な腫瘍細胞株である。それは、腫瘍原性が高く且つ侵襲性であり、並びに大部分の腫瘍モデルとは異なり、乳腺中の原発性腫瘍から、リンパ節、血液、肝臓、肺、脳、及び骨を包含する多数の遠隔部位へ、自然に転移し得る。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000)を参照されたい。
【０７４１】
リンパ腫モデル
EL4は、C57BL/6 T 胸腺腫であり、且つEG7はEL4のOVAを発現しているサブクローンである。親のEL4株は、修飾されてルシフェラーゼを構造的に発現しており、これは、異種（Xenogen）画像化プラットフォームを使用して、あらゆる動物において腫瘍増殖の非侵襲での画像化を可能としている。
【０７４２】
黒色腫モデル
B16マウス黒色腫細胞は、C57BL/6マウスと同系であり、且つ皮下又は静脈への注入の後に研究され得る。どちらかの部位における配置は、肺及び他の機関への転移をもたらすであろう。このモデルは、抑制性受容体が抗腫瘍免疫応答において果たしている役割に関して、広く研究されている。例えば、PNAS 107:4275(2010)を参照されたい。
【０７４３】
実施例228：ミクロソーム安定性アッセイ
1つ以上の対象化合物の安定性が、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、1つ以上の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイにより確立される。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1つ以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロ・ミクロソーム安定性アッセイが、確立されている。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフ・チューブ中で実施される。各々のチューブは、NADPHが10.0mg／mLのものを0.1μL；マウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソームが20.0mg／mLのものを75μL；0.2Mリン酸緩衝液を0.4μL、及びddH2Oを425μL含む。陰性対照（NADPHなし）チューブは、マウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソームが20.0mg／mLのものを75μL；0.2Mリン酸緩衝液を0.4μL、及びddH2Oを525μL含む。10.0mMの試験化合物を1.0μL添加することにより、反応は開始される。反応チューブは、37℃でインキュベートされる。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフ・チューブに、100μLの試料が回収される。試料は、タンパク質を除去するために、15,000rpmで遠心分離される。遠心分離した試料の上清は、新しいチューブに移される。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー／質量分析計（(LC-MS）により測定される。
【０７４４】
実施例229：血漿安定性アッセイ
1つ以上の対象化合物の血漿中での安定性は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を使用するHPLC-MS／MSアッセイであり；サル、イヌ、ラット、及びマウスを包含する他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿は、冷水浴中で解凍され、且つ使用前に、4℃において、2000rpmで10分間回転される。対象化合物は、400μMのストック溶液から、一定分量の予め温められた血漿に添加され、5μMの試験化合物及び0.5％のDMSOを含む400μL（又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を与える。反応は、振盪しながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45及び60分間、インキュベートされる。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応は停止され、且つ5分間振盪することにより混合される。試料は、4℃において、6000×gで15分間遠心分離され、且つ120μLの上清が、清浄なチューブに取り出される。その後、試料は蒸発乾固され、且つHPLC-MS／MSによる解析に供される。
【０７４５】
一実施態様において、1つ以上の対照又は参照化合物（5μM）は、試験化合物と同時に試験され：1つの化合物は、低い血漿安定性を有するプロポキシカインであり且つもう1つの化合物は、中程度の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
【０７４６】
試料は、アセトニトリル／メタノール／水（1/1/2、v/v/v）中で再構成され、且つ選択反応モニタリング（SRM）を用いて(RP)HPLC-MS／MSで分析される。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS／/MSにより記録される。百分率で表される、ゼロ時間に残存する量に対する60分後に残存する親化合物の比率は、血漿安定性として報告される。半減期測定の場合、当該半減期は、一次速度則を仮定して、残存化合物（％）対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから推定される。
【０７４７】
実施例230：血液中でのキナーゼシグナル伝達
PI3K／Akt／mTORシグナル伝達は、phosflow法（Methods Enzymol.(2007) 434:131-54）を用いて、血液細胞中で測定される。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性が検出され得るような単一細胞アッセイである。これは、他のマーカーにより規定される異なる母集団中におけるシグナル伝達状態の同時区別を可能とする。Phosflowは、非常に定量的でもある。本明細書において提供される1つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞が抗CD3で刺激されて、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、当該細胞は固定され、且つ表面マーカー及び細胞内リンタンパク質について染色される。試験条件下で、本明細書において提供される阻害剤は、抗CD3により媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害し、一方、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し且つAktリン酸化を増強する。
【０７４８】
T細胞受容体（TCR）（抗CD3と二次抗体）を架橋するか、又は抗カッパ軽鎖抗体（Fab'2断片）を用いてB細胞受容体（(BCR)を架橋するために、刺激を加える前に、同様に、一定分量の全血が、ビヒクル（例えば、0.1％DMSO）又は様々な濃度のキナーゼ阻害剤とともに15分間インキュベートされる。約5分及び15分後、試料は（例えば、冷4％パラホルムアルデヒドで）固定され、且つphosflowに使用される。当技術分野で公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用して、T細胞とB細胞とを区別するために、表面染色が使用される。その後、Akt及びS6のようなキナーゼ基質のリン酸化のレベルが、これらのタンパク質のリン酸化されたアイソフォームに特異的な標識抗体とともに固定細胞をインキュベートすることによって測定される。その後、細胞集団がフローサイトメトリーにより解析される。
【０７４９】
実施例231：コロニー形成アッセイ
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞（本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ）が、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30％血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングされ、且つ形成されたコロニーの数が、顕微鏡下の目視検査により計数される。
【０７５０】
或いは、ヒト末梢血単核細胞が、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+)及び陰性（Ph-）患者から、初診時又は再発時に採取される。生細胞が単離され、且つCD19+ CD34+ B細胞前駆体について濃縮される。一晩の液体培養の後、サイトカイン（IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンド、及びエリスロポエチン）と、本開示の化合物と組み合わせた様々な濃度の既知の化学療法剤とを補充したmethocult GF＋H4435（ステムセル・テクノロジーズ）中に、細胞がプレーティングされる。12〜14日後、コロニーは、顕微鏡観察によって計数される。この方法は、相加的又は相乗的活性の証拠を検査するために使用され得る。
【０７５１】
実施例232：キナーゼ阻害剤の白血病細胞に対するインビボ効果
雌レシピエント・マウスは、約4時間の間隔をあけた2回用量で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を浴びる。2回目の放射線用量の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞（例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞、又はp190形質導入骨髄細胞）が静脈内注射される。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与される。レシピエントに水中の抗生物質が与えられ、且つ毎日モニタリングされる。約14日後に発病したマウスは、安楽死させられ、且つリンパ系器官が解析用に採取される。キナーゼ阻害剤処置が、白血病細胞の注射から約10日後に始まり、且つマウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで、毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により与えられる。
【０７５２】
末梢血細胞が、約10日目（処置前）及び安楽死時（処置後）に回収され、標識された抗hCD4抗体と接触させられ、且つフローサイトメトリーにより計数される。この方法は、既知の化学療法剤と組み合わせた1つ以上の本明細書において提供される化合物の相乗効果が、試験条件下で、既知の化学療法剤（例えば、Gleevec）単独での処置と比べて白血病血液細胞数を減少させ得ることを示すために使用され得る。
【０７５３】
実施例233：狼瘡疾患モデルマウスの治療
B細胞においてPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウト・マウス（R2KO、Jackson Labs）は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる（S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、2000. Immunity 12:277-285）。
【０７５４】
R2KOマウスは、約4〜6カ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎及びタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001（エル・シー・ラボラトリーズから入手可能）が、基準化合物として使用され、且つ経口投与される。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて、狼瘡症状を改善させることが示されている（T. Wuらの文献、J. Clin Invest. 117:2186-2196）。
【０７５５】
全身性自己免疫疾患を自然発症するNZB/W F1マウスは、狼瘡のモデルである。当該マウスは、予防モデルについては20週齢で、及び治療モデルについては23週齢で開始して、処置がなされる。血液及び尿試料は、全検査期間を通して採取され、且つ抗核抗体（血清希釈液中）又はタンパク質濃度（尿中）について検査される。血清は、ELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても検査される。糸球体腎炎は、研究の終了時にH&Eで染色した腎臓切片で評価され、又は生存をエンドポイントとすることができる。例えば、プロテオゾーム（proteozome)阻害剤ボルテジミブ（Bortezimib）は、NZB／Wモデルにおいて、自己抗体産生、腎障害の低減と生存率の改善を伴って、予防モデルと治療モデルの両方で疾患を阻止するのに効果的である（Nature Medicine 14, 748 - 755(2008)）。
【０７５６】
R2KO、BXSB又はMLR/lprのような狼瘡疾患モデルマウスが、約2カ月齢で、約2カ月間処置される。マウスには、以下の用量が与えられる：ビヒクル、約10mg/kgのRAD001、又は約1mg／kg〜約500mg／kgの本明細書において提供される化合物。血液及び尿試料が、全検査期間を通して採取され、且つ抗核抗体（血清希釈液中）又はタンパク質濃度（尿中）について検査される。血清は、ELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても検査される。動物は60日目に安楽死され、且つ脾臓重量及び腎疾患を測定するために組織が採取される。糸球体腎炎は、H＆Eで染色した腎臓切片で評価される。他の動物は、同じエンドポイントを用いて、処置停止後、約2カ月間研究される。
【０７５７】
当技術分野で確立されているこのモデルは、本明細書において提供されるキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて、狼瘡症状の発症を抑制し得るか、又はそれを遅延させ得ることを示すために利用され得る。
【０７５８】
実施例234：マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエント・マウスが、γ線源から致死量の放射線を浴びる。放射線用量の約1時間後、マウスに、（例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51-6に記載されているような）継代初期のp190形質導入培養物由来の約1×106個の白血病細胞が注射される。これらの細胞は、3〜5週齢のドナー・マウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与される。レシピエントに水中の抗生物質が与えられ、且つ毎日モニタリングされる。約14日後に発病したマウスは安楽死され、且つリンパ系器官が、フロー・サイトメトリー及び／又は磁気濃縮用に採取される。約10日目に処置が始まり、且つマウスが発病するまで、又は最大で移植後約35日後まで、毎日継続する。薬物は経口強制投与（p.o.）によって与えられる。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法剤の用量が特定され；対照は、ビヒクルで処置されるか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤（例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ）で処置される。第一相では、eGFPを発現するp190細胞が使用され、且つ死後解析は、フロー・サイトメトリーによる骨髄、脾臓及びリンパ節（LN）内の白血病細胞の百分率の列挙に限定される。第二相では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞が使用され、且つ死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント：p Akt-T308及びS473；pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を包含する。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞が、溶解の前に、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は不存在下でインキュベートされる。事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、p Akt-S473及びpS6-S235/236を検出するために、任意に「phosflow」が使用される。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットが作成され、且つ当技術分野で公知の方法にしたがって統計解析が行なわれる。p190細胞の結果が、個別に及び累積的に解析される。
【０７５９】
末梢血試料（100〜200μL）が、処置の開始直前の10日目に始めて、週1回、全てのマウスから採取される。血漿は、薬物濃度の測定に使用され、且つ細胞は、白血病マーカー（eGFP又はhCD4)及び本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析される。
【０７６０】
当技術分野で公知のこの一般的なアッセイは、本明細書において提供される化合物の有効治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するのに使用され得ることを示すために使用され得る。
【０７６１】
実施例235：マトリゲル・プラグ血管新生アッセイ
試験化合物を含むマトリゲルが、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射される。プラグは、動物に入れて7〜21日後に回収され、且つ血管がそれに進入した度合いを決定するために組織学的に調べられる。血管新生は、組織切片中の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセイン・イソチオシアネート（FITC）標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定が実施される。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び／又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる本明細書において提供される1つ以上の化合物を示すと考えられる。
【０７６２】
実施例236：角膜血管新生アッセイ
角膜にポケットが生成され、且つ血管新生誘発製剤（例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を生じさせる。ELVAX（エチレンビニルコポリマー）又はHydronのような徐放材料が、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入するために使用される。或いは、スポンジ材料が使用される。
【０７６３】
角膜内の局所誘発型（例えば、スポンジ・インプラント）血管新生反応（例えば、FGF、VEGF、又は腫瘍細胞によるもの）に対する推定される阻害剤の効果。試験化合物は、経口的に、全身に、又は目に直接投与される。全身投与は、ボーラス注射によるか、又はより効果的には、試験阻害剤を充填した浸透圧ポンプの埋め込みのような持続放出法の使用による。目への投与は、これらに限定されないが、点眼薬、クリーム、乳化物、又はゲル剤の局所投与、硝子体内注射を包含する、本明細書に記載の方法のいずれかによる。
【０７６４】
血管応答は、マウスにおいて立体顕微鏡を用いて、実験の全期間にわたる直接観察によりモニターされる。角膜血管系の最も確実な可視化は、蛍光色素標識した高分子量デキストランの投与により達成される。定量は、血管透過面積、血管新生刺激に対する経時的な血管の発達、又は蛍光の場合には、ヒストグラム解析もしくは特定の（バックグラウンド）閾値を超える画素数を測定することによって実施される。
【０７６５】
これらの結果は、1つ以上の本明細書において提供される化合物が血管新生を阻害することを示すことができ、且つしたがって、異常な血管新生及び／又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であり得る。
【０７６６】
実施例237：マイクロタイター-プレート血管新生アッセイ
アッセイ・プレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲン・プラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各々のウェルの底部に置くことにより調製され、各々のスフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各々のコラーゲン・プラグは、1ウェル当たり1100μLの保存培地で覆われ、且つ後で使用するために保存される（1〜3日、37℃、5％CO2）。プレートは、シーリングで密閉される。試験化合物は、200μLのアッセイ培地に溶解され、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイ・プレートが、インキュベーターから取り出され、且つ保存培地は、注意深くピペッティングして除去される。試験化合物を含むアッセイ培地が、ピペッティングして、コラーゲン・プラグ上に載せられる。当該プラグは、加湿インキュベーター（37℃、5％CO2)内に24〜48時間置かれる。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することによって定量される。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の10％パラホルムアルデヒド1mLを添加し、且つ4℃で保存することにより、後の解析のために保存され得る。これらの結果から、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型において血管新生を阻害する化合物を同定することが考えられる。
【０７６７】
実施例238：PI3K-δ阻害剤とIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤との併用
本明細書において提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤は、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ以上を包含する。IgE活性を阻害する薬剤は、例えば、オマリズマブ及びTNX-901のような抗IgE抗体を包含する。
【０７６８】
PI3K-δを阻害することができる対象化合物のうちの1つ以上は、自己免疫及び炎症性疾患（AIID）、例えば、関節リウマチの治療において有効であり得る。当該化合物のうちのいずれかが望ましくないレベルのIgE産生を引き起こす場合、人は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて、それを投与することを選択し得る。加えて、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書において提供されるPI3K-δ又はPI3K-δ／γ阻害剤の投与は、PI3K経路の増強された阻害を介して、相乗効果をも示し得る。様々なインビボ及びインビトロ・モデルは、これらに限定されないが：（a）インビトロB細胞抗体産生アッセイ、（b）インビボTNPアッセイ、及び（c）齧歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを包含して、AIIDに対するそのような組合せ治療の効果を立証するために使用され得る。
【０７６９】
（a）B細胞アッセイ
マウスが安楽死させられ、並びに脾臓が摘出され且つナイロン・メッシュに通して分散され、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞は、（浸透圧ショックによる赤血球除去の後に）洗浄され、並びに抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲート・マイクロビーズ（ミルテニー・バイオテク）とともにインキュベートされる。ビーズ結合細胞が、磁気セル・ソーターを用いて未結合細胞から分離される。磁化カラムが不要な細胞を保持し、且つ静止期B細胞がフロー・スルー中に回収される。純化したB細胞は、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激される。刺激したB細胞は、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1／C2阻害剤のようなmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書において提供されるPI3K-δ阻害剤で処理される。これらの結果は、mTOR阻害剤（例えば、ラパマイシン）のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果がほとんど無いか又は無いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、低減されたIgG応答を示すと考えられ、且つ、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、低減されたIgE応答を示すと考えられる。
【０７７０】
（b）TNPアッセイ
マウスがTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化され、且つ、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はラパマイシンのようなmTOR阻害剤と組み合わせたPI3K-δ阻害剤で処置される。抗原特異的血清IgEが、TNP-BSA被覆プレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を使用するELISAによって測定される。mTOR阻害剤のみで処置したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。加えて、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスは、PI3K-δ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、低減されたIgE応答を示す。
【０７７１】
（c）ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
0日目に、雌Lewisラットが麻酔され、且つ先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射が与えられる。6日目に、動物は麻酔され、且つ2回目のコラーゲン注射が与えられる。9日目に、正常な（疾患前の）左右の足首関節のカリパス測定が行なわれる。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、且つラットは無作為に処置グループに分けられる。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され且つ両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
【０７７２】
研究において登録するために動物が選択された後、処置が開始される。動物に、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、又はラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤が与えられる。投与は1〜6日目に行なわれる。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量が測定され、且つ足首のカリパス測定は毎日行なわれる。7日目に最終的な体重が測定され、且つ動物は安楽死させられる。
【０７７３】
本明細書において提供される化合物とラパマイシンとを使用する組合せ処置は、PI3K-δ阻害剤のみでの処置よりも、より大きい効力をもたらし得る。
【０７７４】
実施例239：遅延型過敏症モデル
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4：1アセトン／オリーブ油混合物中の0.05％2,4ジニトロフルオロベンゼン（DNFB）の溶液で感作することにより、DTHが誘導される。マウスは軽く抑えられ、その間、20μLの溶液が各々のマウスの後足蹠に塗布される。それらは麻酔なしで容易に隔離及び固定され得る解剖学的部位であるので、マウスの後足蹠が使用された。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg／kgの本明細書において提供される化合物、又は5mg／kgの用量のデキサメタゾンを、経口強制飼養で投与する。30分後、マウスは麻酔され、且つ4：1アセトン／オリーブ油溶液中の0.25％DNFBの溶液が、左の内耳及び外耳表面に塗布される。この塗布は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、且つこれらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4：1アセトン／オリーブ油のビヒクル対照溶液が、右の内耳及び外耳に塗布される。24時間後、マウスは麻酔され、且つデジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定が行われる。2つの耳間の相違が、DNFBの投与により誘発された腫脹の量として記録される。耳の腫脹の低下率を出すために、薬物処置群がビヒクル対照と比較される。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
【０７７５】
実施例240：ペプチドグリカン-多糖ラット関節炎モデル
（a）全身関節炎モデル
全ての注射は、麻酔下で行われる。60匹の雌Lewisラット（150〜170）が、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔される。動物は、O2中4〜5％イソフルランの送達によって麻酔されるまで誘導チャンバーに入れられ、且つその後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態に保持される。イソフルランの維持レベルは1〜2％である。動物は、0.85％滅菌食塩水に懸濁された精製PG-PS 10S A群、D58株（濃度25μg／g体重）の単回注射で、腹腔内（i.p.）注射がなされる。各々の動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて腹部の左下四分円に投与される、500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物は絶えず観察下に置かれる。足首測定値の急増、典型的にはベースライン測定値の20％超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達し得る。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットは、24時間の時間間隔で2回以下投与される。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に開始し得る。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物は重量が測定され、12〜30日目に、又は研究が終了されるまでに再開される。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足／足首直径が測定される。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物は、上記のようにイソフルランで麻酔され得、且つ化合物の血液レベル、臨床化学又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料が尾静脈採血で得られ得る。その後、動物は二酸化炭素過剰投与で安楽死させられる。死亡確認の手段として、開胸術が実施され得る。
【０７７６】
（b）単関節炎モデル
全ての注射は、麻酔下で行われる。60匹の雌Lewisラット（150〜170）が、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔される。動物は、O2中4〜5％イソフルランの送達によって麻酔されるまで誘導チャンバーに入れられ、且つその後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態に保持される。イソフルランの維持レベルは1〜2％である。動物は、0.85％滅菌食塩水に懸濁された精製PG-PS 100P A群、D58株（濃度500μg／mL）の単回注射で、関節内（i.a.）注射がなされる。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物は絶えず観察下に置かれる。典型的には最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20％超の足首測定値の急増を伴なって、2〜3日後に応答する動物が、研究に包含される。14日目に、全てのレスポンダーが、先に記載した手順を用いて再び麻酔される。動物は、PG-PS（濃度250μL/mL）の静脈内（I.V.）注射を受容する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される、400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値が、IV注射の前に測され、且つ炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであろう。ラットは、24時間の時間間隔で2回以下投与される。処置は、0日目又はその後24日目までの任意の日に開始し得る。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物は重量が測定され、14〜24日目に、又は研究が終了されるまでに再開される。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足／足首直径が測定され、且つ14〜24日目に、又は研究が終了されるまで再開する。この時点で、動物は、上記のようにイソフルランで麻酔され得、且つ化合物の血液レベル、臨床化学又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料が尾静脈採血で得られ得る。その後、動物は二酸化炭素過剰投与で安楽死させられる。死亡確認の手段として、開胸術が実施され得る。
【０７７７】
実施例241：喘息のマウスモデル
喘息の治療、予防、及び／又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Nialsらの文献、Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220(2008)に記載の様々なマウスモデルを包含して、従来の動物モデルを用いて評価され得る。
【０７７８】
（a）急性アレルゲン刺激モデル
いくつかのモデルが当技術分野で公知であり、且つそのようなモデルのいずれかが使用され得る。様々なアレルゲンが、喘息様状態を誘発するために使用され得、その原理は、これらの方法を通じて一貫している。簡潔に述べると、喘息様状態は、水酸化アルミニウムのようなアジュバントの存在下でのアレルゲン（例えば、ova、ハウスダスト、イエダニ抽出物及びゴキブリ抽出物）の複数回の全身投与を通じて誘発される。或いは、アジュバントを含まない系が使用され得、しかしそれは、好適な感作を達成するために、より多くの回数の曝露を通常は必要とする。ひとたび誘発されると、動物は、臨床的喘息の多くの重要な特徴、例えば：上昇されたIgEレベル；気道炎症；杯細胞過形成；上皮肥大；特定の刺激に対するAHR；並びに初期及び後期気管支収縮を示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ以上が逆転又は軽減されるかどうかを決定するによって評価され得る。
【０７７９】
（b）慢性アレルゲン刺激モデル
慢性アレルゲン刺激モデルは、急性刺激モデルよりも多くの臨床的喘息の特徴、例えば、気道リモデリング及び持続性AHRを再現することを狙いとしている。急性アレルゲン刺激モデルで使用されるものと同様のアレルゲンが使用され得る一方、慢性アレルゲン刺激モデルでは、動物は、最大12週間にわたる低レベルのアレルゲンへの気道の反復曝露にさらされるる。ひとたび誘導されると、動物は、ヒト喘息の重要な特徴、例えば：アレルゲン依存性感作；気道粘膜への好酸球流入を特徴とするTh2依存性アレルギー性炎症；AHR；及び杯細胞過形成、上皮肥大、上皮下又は細気管支周囲線維化から明らかな気道リモデリングを示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ以上が逆転又は軽減されるかどうかを決定するによって評価され得る。
【０７８０】
実施例242：乾癬のモデル
乾癬の治療、予防、及び／又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Boehnckeらの文献、Clinics in Dermatology, 25: 596-605(2007)に記載の様々な動物モデルを包含する、従来の動物モデルを用いて評価され得る。
【０７８１】
一例として、Hongらの文献、J. Immunol., 162: 7480-7491(1999)に記載のCD4+CD45RBhi T細胞の養子免疫伝達に基づくマウスモデルが作製され得る。簡潔に述べると、雌BALB/cBY（ドナー）及びC.B.-17/Prkdc scid/scid（レシピエント）マウスが、特定病原体未感染環境で飼育され、且つ6〜8週齢で使用される。マウスCD4濃縮キットを用いて、CD4+ T細胞が、BALB/cBy脾細胞から濃縮される。その後、当該細胞は、PEコンジュゲート抗CD4、FITCコンジュゲート抗CD45RB、及びAPCコンジュゲート抗CD25抗体で標識される。セル・ソーターを用いて細胞が選別される。CD4+CD45RBhiCD25細胞が回収される。細胞は食塩水に再懸濁され、且つ4×108細胞／マウスがC.B.-17/Prkdc scid/scidマウスにi.p.注射される。必要な場合、マウスに、LPS、サイトカイン、又は抗体が投与され得る。マウスは、皮膚病変の外部兆候について、毎週2回モニタリングされる。終了後、さらなるエクスビボ研究のために、耳、背部皮膚、リンパ節及び脾臓が回収され得る。
【０７８２】
実施例243：強皮症のモデル
強皮症の治療における化合物の効力は、動物モデルを用いて試験され得る。典型的な動物モデルは、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Yamamotoらの文献、J Invest Dermatol 112: 456-462(1999)に記載されている、ブレオマイシン（「BLM」）の反復局所注射によって誘発された強皮症のマウス・モデルである。このマウス・モデルは、組織学的と生化学的の両方において、全身性硬化症によく似ている皮膚硬化を提供する。当該モデルで観察された硬化性変化は、これらに限定されないが：肥厚し且つ均質なコラーゲン束及び細胞濾液（cellular filtrates）；肥満細胞数の漸増；肥満細胞の脱顆粒；亢進されたヒスタミン放出；皮膚内のヒドロキシプロリンの増加；血清中の抗核酸抗体の存在；並びに形質転換増殖因子β-2 mRNAの強い発現を包含する。したがって、強皮症の治療における化合物の効力は、これらの変化のうちの1つ以上の軽減をモニタリングすることによって評価され得る。
【０７８３】
簡潔に述べると、強皮症のマウス・モデルを作製するために、以下の典型的な手順が使用され得る：特定病原体に感染していない6週齢の体重約20gの雌BALB/Cマウス及びC3Hマウスが購入され且つ食餌及び水の不断給餌で維持される。BLMは、様々な濃度でPBSに溶解され且つ濾過滅菌される。各々の濃度のBLM又はPBSのアリコートが、1〜4週間毎日、マウスの剃毛した背中に針で皮下注射される。或いは、マウスに1日おきに注射される。
【０７８４】
誘導されたる組織病理学的及び生化学的変化は、当分野で一般に実施されている任意の方法を用いて評価され得る。例えば、組織病理学的変化は、抗L3T4モノクローナル抗体、抗Lyt2モノクローナル抗体、抗マウス汎組織固定マクロファージ抗体、抗幹細胞因子モノクローナル抗体、抗形質転換増殖因子-βポリクローナル抗体、及び抗デコリン抗体を伴う標準的なアビジン-ビオチン・ペルオキシダーゼ技術を用いて評価され得る。細胞浸潤物のサイトカイン発現は、いくつかの抗サイトカイン抗体を用いて評価され得る。ヒドロキシプロリン・レベルは、皮膚片を塩酸で加水分解し、水酸化ナトリウムで中和し、且つ加水分解物をp-ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて560nmで比色評価することにより、評価され得る。ペプシン耐性コラーゲンは、生検組織から抽出されたコラーゲン試料を処理し、且つポリアクリルアミド・スタッキング・ゲル電気泳動によって解析することにより、評価され得る。肥満細胞は、トルイジンブルーで同定され得、且つ異染顆粒（matachromatic granules）を含む細胞は、高解像度の光学顕微鏡下で計数され得る。様々なサイトカインの血清レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイにより評価され得、且つサイトカインのmRNAレベルは、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により評価され得る。血清中の自己抗体は、3T3線維芽細胞をスクリーニングの基質として用いて検出され得る。
【０７８５】
実施例244：筋炎のモデル
筋炎（例えば、皮膚筋炎）の治療における化合物の効力は、当技術分野で公知の動物モデルを用いて試験され得る。1つのそのような例は、Hargisらの文献、AJP 120(2): 323-325(1985)に記載の家族性イヌ皮膚筋炎モデルである。別の例は、Phyanagiらの文献、Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127(2009)に記載のウサギ・ミオシン誘発性マウス・モデルである。
【０７８６】
簡潔に述べると、5週齢の雄SJL/Jマウスが使用される。ウサギ骨格筋由来の精製ミオシン（6.6mg／ml）が、等量のフロイントの完全アジュバント及び3.3mg／mlのミコバクテリウム・ブチリカムを用いて乳化される。マウスは、乳化したウサギ・ミオシンで繰り返し免疫される。ひとたび筋炎が誘発されると、炎症細胞濾過（inflammatory cell filtration）及び壊死筋線維が、このモデルで明白になるはずである。動物の筋肉において、CD4+ T細胞は、主に、筋周膜（perimysum）に位置し、且つCD8+ T細胞は、主に、筋内膜及び非壊死性筋線維の周囲に位置する。筋肉において、TNFα、IFNγ、及びパーフォリンが上方調節され且つ細胞間接着分子1が増加される。
【０７８７】
化合物の効力を評価するために、当該化合物を適切な経路を介して指定された用量で投与した後、マウスは屠殺され且つ筋組織が回収される。当該筋組織は、液体窒素中で予冷した冷却イソペンタン中ですぐに凍結され、且つその後、クライオスタット切片が調製される。当該切片は、浸潤細胞の数を計数するために、ヘマトキシリン及びエオシンで染色される。各々のマウス由来の3つの切片が調製され、且つ顕微鏡写真が取得される。免疫組織化学的検査のために、筋肉のクライオスタット切片が乾燥され、且つ冷アセトン中、-20℃で固定される。スライドはPBS中で再水和され、且つその後、内在性の過酸化物活性が、1％過酸化水素中でのインキュベーションによって遮断される。当該切片は、抗体希釈剤中のラット抗マウスCD4モノクローナル抗体、ラット抗マウスCD8モノクローナル抗体、ラット抗マウスF4/80モノクローナル抗体又は正常ラットIgGとともに、一晩インキュベートされる。試料はPBSで洗浄され、且つ5％正常マウス血清で前処理したビオチン・コンジュゲート・ウサギ抗ラットIgGとともにインキュベートされる。PBSでの洗浄後、試料は、ストレプトアビジン-西洋ワサビ・ペルオキシダーゼとともにインキュベートされる。PBSでの洗浄後、ジアミノベンジジンが可視化に使用される。
【０７８８】
実施例245：シェーグレン症候群のモデル
シェーグレン症候群の治療における化合物の効力は、当技術分野で公知の動物モデル、例えば、Chioriniらの文献、Journal of Autoimmunity 33: 190-196(2009)に記載のものを用いて試験され得る。その例は：NZWマウスと交配したNZBマウスの雑種第一世代で自然発症するマウスモデル（例えば、Jonssonらの文献、Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101(1987)を参照のこと；不完全フロイントアジュバントのi.p.注射によって誘発されるマウスモデル（同上； Deshmukhらの文献、J Oral Pathol Med 38: 42-27(2009)）；シェーグレンの表現型が特定の遺伝子型によって発症するNODマウス・モデル（例えば、Chaらの文献、Arthritis Rheum 46: 1390-1398(2002)；Kongらの文献、Clin Exp Rheumatol 16: 675-681(1998)；Podolinらの文献、J Exp Med 178: 793-803(1993)；及びRasoolyらの文献、Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292(1996)を参照のこと）；自然発症lpr突然変異で発症するマウス・モデル；Id3ノックアウト・マウスで発症するマウス・モデル（例えば、Liらの文献、Immunity 21: 551-560(2004)を参照のこと）；PI3Kノックアウト・マウスで発症するマウス・モデル（例えば、Oakらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887(2006)を参照のこと）；BAFF過剰発現トランスジェニック・マウスで発症するマウス・モデル（例えば、Groomらの文献、J Clin Invest 109: 59-68(2002)を参照のこと）；BALB/cマウスへのRo抗原の注射により誘発されるマウス・モデル（例えば、Oh-Horaらの文献、Nat. Immunol 9: 432-443(2008)を参照のこと）；炭酸脱水酵素II型の注射により誘発されるマウス・モデル（例えば、Nishimoriらの文献、J Immunol 154: 4865-4873(1995)を参照のこと；IL-14過剰発現トランスジェニック・マウスで発症するマウス・モデル（例えば、Shenらの文献、J Immunol 177: 5676-5686(2006)を参照のこと）；及びIL-12発現トランスジェニック・マウスで発症するマウスモデル（例えば、McGrath-Morrowらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846(2006)を参照のこと）を包含する。
【０７８９】
実施例246：免疫複合体媒介性疾患のモデル
アルツス反応は、免疫複合体に対する3型免疫応答であり、したがって、関節リウマチ、狼瘡、及び他の自己免疫疾患のような免疫複合体媒介性疾患の治療仮説を支持する機構的モデルであり得る。例えば、PI3Kγ及びδ欠損マウスは、アルツス反応の実験モデルとして使用され得、且つ免疫複合体媒介性疾患の治療に関して、化合物の治療可能性の評価を提供し得る。アルツス反応は、Konradらの文献、Journal of Biological Chemistry(2008 283(48): 33296-33303に記載されているような、以下の典型的手順を用いて誘導され得る。
【０７９０】
PI3Kγ-及びPI3Kδ-欠損マウスは、乾燥限界条件下で維持される。マウスは、ケタミン及びキシラジンで麻酔され、且つ気管にカニューレが挿入される。適量のプロテインG精製抗OVA IgG Abが適用され、且つ適量のOVA抗原が、静脈内に投与される。PI3K遮断実験のために、抗OVA igGの適用とともに、ウォルトマニン（wortmanin）が気管内投与される。炎症開始の2〜4時間後にマウスは屠殺され、且つ当技術分野で公知の方法を用いて、所望の経過観察評価が実施され得る。
【０７９１】
実施例247：PI3-キナーゼPromega（商標）アッセイ
Promega ADP-Glo Maxアッセイ・キット（カタログ番号V7002）が、ヒト・クラスI PI3キナーゼのα、β、δ、及びγアイソフォーム（ミリポア）のIC50値を決定するために利用された。キナーゼの試料（20nMのα又はδ、40nMのβ又はγアイソフォーム）は、反応緩衝液（15mM HEPES pH 7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02％ Tween 20、10mM  MgCl2、0.2mg／mLウシ-γ-グロブリン）中で、室温で、化合物とともに15分間インキュベートされ、次いで、ATP/diC8-PtdInsP混合物の添加がなされ、3mM ATP及び500uM diC8-PtdInsPの最終濃度を与えた。反応は、室温で2時間インキュベートされ、次いで、25uLの停止溶液の添加がなされた。室温における40分間のインキュベーションの後、50uLのPromega検出混合物が添加され、次いで、室温で1時間インキュベートされた。その後、プレートが、Envisionプレート・リーダーで、発光モードで読み取られた。データは、下記の方程式を用いて％阻害に変換された：
【数１】
0006466924.tif 000245
式中、Sは、試料発光であり、Posは、PI3Kが添加されていない陽性対照であり、Negは、化合物が添加されていない陰性対照である。その後、データは、化合物濃度に対する％阻害としてプロットされた。データは、IC50値を決定するために、4パラメータ・ロジスティック方程式に当てはめられた：
【数２】
0006466924.tif 000246
【０７９２】
本明細書において提供される特定の化合物は、α、β、δ、及び／又はγアイソフォームのIC50値を決定するために、上記のような手順を用いて、PI3-キナーゼPromegaアッセイで試験された。当該IC50値は、表2にまとめられている。
【０７９３】
実施例248：アイソフォーム選択的細胞アッセイ
（a）PI3K-δ選択的アッセイ
PI3K-δの選択的阻害における化合物の能力が、RAJI細胞、すなわち、リンパ腫患者に由来するBリンパ球細胞を用いて評価され得る。簡潔に述べると、血清飢餓RAJI細胞は、抗ヒトIgMで刺激され、それにより、例えば、Heらの文献、Leukemia Research(2009) 33: 798-802に記載されているような、B細胞受容体を介するシグナル伝達を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達は、B細胞及び特定のB細胞由来癌の活性化、分化、及び生存に重要である。ホスホ-AKTの低下は、特定の疾患におけるB細胞の増殖及び機能を阻害し得る化合物を示す。刺激されたRAJI細胞におけるホスホ-AKTの低下を（例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて）モニタリングすることにより、PI3Kδの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
【０７９４】
本明細書において提供される特定の化合物が、上記のような手順を用いて、RAJI細胞モデルで試験された。ホスホ-AKTのIC50値は、表2にまとめられている。
【０７９５】
（b）PI3K-γ選択的アッセイ
PI3K-γの選択的阻害における化合物の能力は、RAW264.7マクロファージを用いて評価され得る。簡潔に述べると、血清飢餓RAW264.7細胞が、既知のGPCRアゴニストC5aで刺激される。例えば、Campsらの文献、Nature Medicine(2005) 11(9): 936-943を参照されたい。細胞は、C5aによる刺激の前に、それと同時に、又はその後に、試験化合物で処理され得る。RAW 264.7細胞は、C5a受容体の活性化によって補体成分断片C5aに応答し、且つC5a受容体は、マクロファージを活性化し及び細胞遊走を誘発する。C5a媒介性AKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3K-γの選択的阻害を示す。したがって、刺激されたRAW 264.7細胞におけるホスホ-AKTの低下を（例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて）モニタリングすることにより、PI3Kγの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
【０７９６】
本明細書において提供される特定の化合物が、上記のような手順を用いて、RAW 264.7細胞モデルで試験した。ホスホ-AKTのIC50値は、表2にまとめられている。
【０７９７】
(c)PI3K-α選択的アッセイ
PI3K-αの選択的阻害における化合物の能力は、SKOV-3細胞、すなわち、ヒト卵巣癌細胞株を用いて評価され得る。簡潔に述べると、突然変異体PI3Kαが構成的活性型であるSKOV-3細胞が、試験化合物で処理され得る。したがって、SKOV-3細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kαの選択的阻害を示す。したがって、（例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて）SKOV-3細胞におけるホスホ-AKTの低下をモニタリングすることにより、PI3Kαの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
【０７９８】
(d)PI3K-β選択的アッセイ
PI3K-βの選択的阻害における化合物の能力は、786-O細胞、すなわち、ヒト腎臓癌細胞株を用いて評価され得る。簡潔に述べると、PI3Kβが構成的活性型である786-O細胞が、試験化合物で処理され得る。それゆえ、786-O細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kβの選択的阻害を示す。したがって、786-O細胞におけるホスホ-AKTの低下を（例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて）モニタリングすることにより、PI3Kβの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
【０７９９】
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲を限定されるものではない。実に、記載されているものに加え、本発明の種々の改変が、先の記載及び添付された図面から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。種々の刊行物、特許及び特許出願が本明細書に引用され、それらの開示はその全体が参照により組み込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I")もしくは式（A"）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態：
（化１）
0006466924.tif 000247
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
zは、0、1、2、又は3であり；
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
（化２）
0006466924.tif 000248
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
（化３）
0006466924.tif 000249
である場合、R1は、フェニルではない。
（構成２）
式（I′）もしくは式（A′）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態：
（化４）
0006466924.tif 000250
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I’)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
（化５）
0006466924.tif 000251
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく；nは1又は2であり；R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており；
ここで、式(A’)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
（化６）
0006466924.tif 000252
である場合、R1は、フェニルではない。
（構成３）
式（I）もしくは式（A）の化合物、又はその医薬として許容され得る形態：
（化７）
0006466924.tif 000253
式中：
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり；
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり；
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり；
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり；且つ
XはCR1a又はNであり；
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり；
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており；
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており；
ここで、式(I)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
（化８）
0006466924.tif 000254
である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2