(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドールと第１級アルコールとを、パラジウムとルテニウムとが原子レベルで固溶したパラジウム−ルテニウム固溶体型合金微粒子を保護剤で保護した触媒の存在下で反応させることを特徴とする、インドール誘導体の合成方法。
【請求項２】
前記合金微粒子の組成がＰｄxＲｕ1-x（この式中、０．１≦ｘ≦０．９）で表される、請求項１記載のインドール誘導体の合成方法。
【請求項３】
前記保護剤がポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）である、請求項１又は２記載のインドール誘導体の合成方法。
【請求項４】
前記反応を無溶媒で行う、請求項１〜３のいずれか１つに記載のインドール誘導体の合成方法。
【請求項５】
前記第１級アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項１〜４のいずれか１つに記載のインドール誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドール誘導体は、生理活性を示すものが多く、例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗癌剤などの医薬品や、その合成中間体として用いられている。
【０００３】
インドール誘導体の合成には、主として、インドールをアルデヒドと反応させる均一系の反応が用いられている。鉄触媒の存在下でインドールとエタノールを反応させてインドール誘導体を得る方法も知られている（非特許文献１、２）。
【０００４】
一方、特許文献１には、パラジウムとルテニウムとが原子レベルで固溶したパラジウム−ルテニウム固溶体型合金微粒子を保護剤で保護した触媒が開示されており、この触媒は一酸化炭素の酸化触媒、窒素酸化物（ＮＯx）の還元触媒、炭化水素（ＨＣ）の酸化触媒、水素ガスの酸化触媒、あるいは鈴木・宮浦クロスカップリングの触媒として用いることができると記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５７３７６９９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】C. Sun et. al., Chem. Eur. J. 2013, 19, 14030-33
【非特許文献２】S. Badigenchala et. al., Synthesis 2014, 46, 101-109
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アルデヒドとの反応によるインドール誘導体の合成では、アルデヒドの強い毒性が問題である。一方、エタノールとの反応による合成では、鉄触媒に加えて、配位子、有機溶媒、更には酸化剤を使用する必要があり、反応条件をもっと温和にすることが有益と考えられる。
【０００８】
本発明の目的は、毒性の強い反応物を用いることなく、第１級アルコールを使用して温和な反応条件でインドール誘導体を合成できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、インドールと第１級アルコールとの反応によりインドール誘導体を合成する際に、パラジウムとルテニウムとが原子レベルで固溶したパラジウム−ルテニウム固溶体型合金微粒子を保護剤で保護した触媒を使用することで、上記の目的を達成できることを見いだした。
【００１０】
この知見に基づき完成させた本発明は、以下のとおりである。
〔１〕インドールと第１級アルコールとを、パラジウムとルテニウムとが原子レベルで固溶したパラジウム−ルテニウム固溶体型合金微粒子を保護剤で保護した触媒の存在下で反応させることを特徴とする、インドール誘導体の合成方法。
〔２〕前記合金微粒子の組成がＰｄxＲｕ1-x（この式中、０．１≦ｘ≦０．９）で表される、上記〔１〕に記載のインドール誘導体の合成方法。
〔３〕前記保護剤がポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）である、上記〔１〕又は〔２〕に記載のインドール誘導体の合成方法。
〔４〕前記反応を無溶媒で行う、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか１つに記載のインドール誘導体の合成方法。
〔５〕前記第１級アルコールがメタノール又はエタノールである、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載のインドール誘導体の合成方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、毒性の強い反応物を用いることなく、第１級アルコールを使用して、温和な反応条件でインドール誘導体を合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、インドールと第１級アルコールとの反応によりインドール誘導体を合成する方法である。
【００１３】
この反応においては、パラジウムとルテニウムとが原子レベルで固溶したパラジウム−ルテニウム固溶体型合金微粒子（以下では「ＰｄＲｕ合金微粒子」とも称する）を保護剤で保護した触媒を使用する。このＰｄＲｕ合金微粒子は、その組成をＰｄxＲｕ1-x（この式中、０．１≦ｘ≦０．９）で表すことができ、そしてこの合金微粒子においてＰｄとＲｕとは分離しておらず、固溶している。ＰｄＲｕ合金微粒子の平均粒径は１〜５０ｎｍの範囲でよく、あるいは１〜１０ｎｍの範囲でよい。ＰｄＲｕ合金微粒子のＰｄ／Ｒｕ組成比と粒径は、製造条件を変えることによって容易に調整できる。
【００１４】
ＰｄＲｕ合金微粒子は、適当な保護剤で保護される。保護剤の例としては、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（ＰＶＰ）を挙げることができる。
【００１５】
ＰｄＲｕ合金微粒子は、例えば、パラジウム化合物又はパラジウムイオン及びルテニウム化合物又はルテニウムイオンと、保護剤と、還元剤とを含む溶液を、所定の温度で、所望のＰｄＲｕ合金微粒子が生成するのに必要な時間保持することにより調製することができる。
【００１６】
使用するパラジウム化合物の例には、Ｋ2[ＰｄＣｌ4]、Ｎａ2[ＰｄＣｌ4]、Ｈ2[ＰｄＣｌ4]などが含まれる。ルテニウム化合物の例には、ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ、Ｎａ2[ＲｕＣｌ6]、Ｋ2[ＲｕＣｌ6]、（ＮＨ4）3[ＲｕＣｌ6]、Ｒｕ（ＮＯ）（ＮＯ）3などが含まれる。還元剤の例には、トリエチレングリコールなどの多価アルコールが含まれる。保護剤としてＰＶＰを使用する場合、ＰＶＰ中のモノマー単位の数は、溶液中に含まれるＰｄ原子およびＲｕ原子の合計のモル数の１〜１０倍の範囲とすることができる。
【００１７】
溶液を保持する温度は、例えば１８０℃、１９０℃、又は２００℃でよい。溶液を保持する温度は、１８０℃〜２３０℃の範囲、あるいは１８０℃〜２２０℃の範囲にあってもよい。このような温度に保持する時間は、ＰｄＲｕ合金微粒子が生成するのに十分であればよく、例えば１秒以上でよく、５秒〜１時間の範囲にあってもよい。
【００１８】
生成したＰｄＲｕ合金微粒子は、使用する前に必要に応じて洗浄される。
【００１９】
本発明によるインドール誘導体の合成方法は、上述のＰｄＲｕ合金微粒子を保護剤で保護した触媒を使用して、無溶媒で実施することができる。
【００２０】
本発明では、インドールと反応させる第１級アルコールとして、炭素数が１〜２のものを使用するのが好ましい。より好ましくは、エタノールを使用する。
【００２１】
本発明におけるインドールと第１級アルコールとの反応は、第１級アルコールがエタノール及びメタノールの場合について、それぞれ次の式により表すことができる。
【００２２】
【化１】
0006579545.tif 000002
【００２３】
上の反応式の右辺に示した化合物（ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）アルカン、３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール、３−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール）が、この場合に本発明の方法で合成されるインドール誘導体である。
【００２４】
本発明の方法による反応は、インドールを過剰の第１アルコール、例えばメタノール又はエタノールに溶解させ、上述の触媒を加え、そして好ましくは更に塩基を加えて調製した反応溶液を、所定の温度で所定の時間保持することにより行うことができる。
【００２５】
インドール１ミリモルに対し１〜５ｍＬの第１アルコールを使用するのが好適である。第１アルコールが１ｍＬより少ない場合、インドールと触媒の濃度が高すぎて、物質の攪拌が不十分となる。第１アルコールが５ｍＬより多い場合、触媒とインドールの接触が不十分となる。
【００２６】
触媒は、反応物（インドール）のモル量に対して０．１〜１０ｍｏｌ％の量で使用するのが好ましい。触媒の量が０．１ｍｏｌ％より少ないと、所期の効果が得られず、１０ｍｏｌ％より多くなると、触媒の活性点当たりの反応性の低下につながり、プロセスの経済性が低下する。触媒のより好ましい使用量は０．２〜７ｍｏｌ％である。
【００２７】
本発明の方法では、インドールのＮ−Ｈ結合を切断し、共鳴により３位の炭素が負電荷を帯びることで、インドールを活性化することを目的として、塩基を使用するのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（Ｋ＋［ＣＦ３ＳＯ３］−）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（Ｎａ＋［ＣＦ３ＳＯ３］−）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(Ｋ（ｔＢｕＯ）)などを用いることができる。塩基の使用量は、インドールに対して１〜２当量である。塩基の量が１当量より少ないと、所期の効果が得られず、２当量より多くなると、メタノールやエタノールとの反応でアルコキシドを生成することで、目的生成物の収率を低下させる問題がある。
【００２８】
上述の反応溶液を保持する温度は、１０〜１２０℃でよい。１０℃より低いと、反応に長時間を要し、好ましくない。１２０℃より高いと、副反応が進行し、目的生成物の収量が減少する。好ましい保持温度は２０〜１００℃である。
【００２９】
反応溶液の保持時間は、所望のインドール誘導体を得るのに必要な時間であり、保持温度に応じて適宜決定すればよい。保持温度が高いほど、保持時間は短くなる。例えばメタノールを使用する場合、保持温度が６０〜８０℃のときは１０〜３０時間程度でよい。
【実施例】
【００３０】
次に、実施例により本発明を更に説明することにする。言うまでもなく、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３１】
〔触媒の調製〕
特許文献１の実施例に記載された方法に従って、触媒を作製した。
具体的には、保護剤として機能するＰＶＰ１．０ｍｍｏｌを、還元剤および溶媒として機能するトリエチレングリコール１００ｍＬに溶解させて、溶液（１）を調製した。また、Ｋ2［ＰｄＣｌ4］とＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏとを、両者の合計が１．０ｍｍｏｌとなるように、水４０ｍＬに溶解させて、水溶液（２）を調製した。Ｋ2［ＰｄＣｌ4］とＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏのモル比は、最終的に得られるＰｄＲｕ合金微粒子においてその組成がＰｄ0.5Ｒｕ0.5となるよう調整した。次に、２００℃に加熱した溶液（１）に水溶液（２）を噴霧装置で噴霧して混合液を得た。続いて、混合液を２００℃に５分間保持してから室温まで放冷後、混合液から遠心分離器により、以下の実施例で触媒として使用するＰｄＲｕ合金微粒子（ＴＥＭによる測定平均粒径１０．０ｎｍ程度。以下においてＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰと略記することもある）を分離した。
【００３２】
〔実施例１〕
この例では、０．５ｍｍｏｌのインドールを２．５ｍＬのメタノールに加え、更にインドールのモル量に対し１．０モル％の上述の触媒と、インドールに対して１当量の塩基を加えて反応溶液を調製し、この反応溶液を空気中において６０℃で２０時間保持して、下式によるインドール誘導体の合成を行った。
【００３３】
【化２】
0006579545.tif 000003
【００３４】
比較のために、触媒を使用しないことを除いて同じ条件で合成を行った。更に、上述のＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰ触媒に代えて、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、塩化ルテニウム（ＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ）、Ｒｕを使用せずに上述のＰｄＲｕ合金微粒子（Ｒｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰ）の調製にならって調製した、金属としてＰｄのみを含有する微粒子（以下においてＰｄ−ＰＶＰと略記する）、Ｐｄを使用せずに上述のＰｄＲｕ合金微粒子の調製にならって調製した、金属としてＲｕのみを含有する微粒子（以下においてＲｕ−ＰＶＰと略記する）を触媒として使用したこと以外は同じ条件で、インドール誘導体の合成を行った。合成後、１，３，５−トリメトキシベンゼンを内部標準とする1Ｈ−ＮＭＲにより、インドール誘導体の収率を測定した。
【００３５】
それぞれの合成における反応系とインドール誘導体の収率を次の表１に示す。
【００３６】
【表１】
0006579545.tif 000004
【００３７】
本発明によりＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰを触媒として使用した場合に、２ｂのインドール誘導体がその他の事例と比較して極めて高い収率で得られることが示された。
【００３８】
〔実施例２〕
この例では、０．５ｍｍｏｌのインドールを表２に示した量のメタノールに加え、そして表２に示した触媒及び塩基を使用して、同表に示した条件で下式によるインドール誘導体の合成を行った。合成後、実施例１と同じように1Ｈ−ＮＭＲによりインドール誘導体の収率を測定した（表２参照）。表２に示した塩基のうち、ＫＯＴｆ及びＮａＯＴｆは、それぞれＫ＋［ＣＦ３ＳＯ３］−及びＮａ＋［ＣＦ３ＳＯ３］−を表している。
【００３９】
【化３】
0006579545.tif 000005
【００４０】
【表２】
0006579545.tif 000006
【００４１】
この例でも、本発明によりＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰを触媒として使用した場合に、２ａ又は２ｂのインドール誘導体が極めて高い収率で得られることが示された。
【００４２】
〔実施例３〕
この例では、１．０ｍｍｏｌのインドールを１．０ｍＬのエタノールに加え、更にインドールのモル量に対し５モル％のＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰ触媒と、インドールに対して１当量の塩基を加えて反応溶液を調製し、この反応溶液を空気中において３０℃で４８時間保持して、下式によるインドール誘導体の合成を行った。また、Ｒｕ／Ｐｄ比を変えたＲｕ0.4Ｐｄ0.6−ＰＶＰ触媒、Ｒｕ0.6Ｐｄ0.4−ＰＶＰ触媒も用意し、同じ条件でインドールの合成を行った。
【００４３】
【化４】
0006579545.tif 000007
【００４４】
比較のために、触媒を使用しないことを除いて同じ条件で合成を行った。更に、上述のＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰ触媒に代えて、ＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ、Ｒｕ−ＰＶＰ、Ｐｄ−ＰＶＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を触媒として使用したこと以外は同じ条件で、インドール誘導体の合成を行った。合成後、実施例１と同じように1Ｈ−ＮＭＲによりインドール誘導体の収率を測定した。
【００４５】
それぞれの合成における反応系とインドール誘導体の収率を次の表３に示す。
【００４６】
【表３】
0006579545.tif 000008
【００４７】
この例でも、本発明により特にＲｕ0.5Ｐｄ0.5−ＰＶＰ、Ｒｕ0.4Ｐｄ0.6−ＰＶＰ、Ｒｕ0.6Ｐｄ0.4−ＰＶＰを触媒として使用した場合に、３ａのインドール誘導体が極めて高い収率で得られることが示された。