(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
0006532599.tif 000448
又はその塩
[式中、
R1は、-C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、H又は-C0〜3アルキル-C3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるか、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR5基で置換されており、
R3は、-H、-C1〜4アルキル、シクロプロピル又は-(CH2)pOR10であり、
R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR7基で置換されていてもよい)、b)5若しくは6員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル、-O-C1〜3アルキル若しくはハロで置換されていてもよい)、c)9〜11員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル-R8、-OCH3、-O-C2〜3アルキル-R8、ハロ、オキソ、-O-CF3及び-CNから選択される同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)n-フェニルであり、
pは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル-R8、-CO2H、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R8、-CN、-OH又は-NHR6であり、
R6は、-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1〜6アルキル、-C3〜7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル基、又は-C2〜3アルキル-O-C1〜3アルキルであり、ここで、-C1〜6アルキル及び-C3〜7シクロアルキル基は、1つ、2つ又は3つのフルオロで置換されていてもよく、
R7は、-NR11R12、-C1〜3アルキル、ハロ、-CO2R10、-CH2OH、-CH(R11)OR10、-C(O)C1〜3アルキル、-CH(R10)NR11R12、-CN、-CHF2、-CF3、-OH、-OCHF2、-OCF3、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R9、-C1〜6アルキル-R9又は-O-ピペリジニルであり、
R8は、-H、-OR10、-CO2C(CH3)3又は-NR11R12であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又は-C1〜3アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3アルキルNR13R14から選択されるか、又はR11及びR12はそれらが結合している窒素と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びFから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、及び
R13及びR14は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C(O)CH3から選択される]。
【請求項２】
R1が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロへキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロへキシル又はスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル基は、非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR5基で置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R3が、-H、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R4が、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR7基で置換されていてもよい)、又はb)5若しくは6員のヘテロアリール(非置換であっても、又はメチル若しくはメトキシで置換されていてもよい)、又はc)9〜11員のヘテロアリール(非置換であっても、又はメチルで置換されていてもよい)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R4が、非置換であるか、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR7基で置換されているフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R5が、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、-C1〜6アルキル-OH、-CN、-OH又は-NHR6である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R7が、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-F、-CH2OH、-CN、-CH2-モルホリニル、-Cl、-C(O)CH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OH、-C(O)OCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-CHF2、-CF3又は-CH(CH3)OHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2,3-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル3-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
N5-シクロブチル-1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(1-シアノシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
5-ブロモ-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(+/-)1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-クロロベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-アセチルベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-(2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(((+/-)-trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*)-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(1-(1H-インドール-4-イル)エチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(シクロプロピル(フェニル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(シクロブチルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(6-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(cis)-3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロブタンカルボン酸;
N5-シクロブチル-1-(イソキノリン-5-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(1-イソブチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-エトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(3-メチルシクロブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-エトキシ-2-メトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(1-プロピルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
1-ベンジル-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-シアノベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((cis)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N5-((trans)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((cis)-2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((trans)-3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((cis)-3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
N5-シクロプロピル-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((cis)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,3S*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((cis)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-メトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(ベンゾフラン-3-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*)-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-7-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((S*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-((trans)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-((cis)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(±)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)アセテート;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸;
1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,2R*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-エチル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(trans-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((2-アセトアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((R*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2S)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3,5-ジメトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((3-(メチルカルバモイル)-5-(((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
4-((3-(メチルカルバモイル)-5-(((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸;
1-(4-(2-アミノエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;及び
1-ベンジル-N5-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、又はその塩から選択される化合物。
【請求項１０】
【化２】
0006532599.tif 000449
又はその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項１１】
【化３】
0006532599.tif 000450
又はその塩である化合物。
【請求項１２】
【化４】
0006532599.tif 000451
又はその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項１３】
【化５】
0006532599.tif 000452
又はその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１６】
1種以上の他の治療上活性な薬剤と組み合わせて使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療で使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１８】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１９】
疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、請求項18に記載の医薬。
【請求項２０】
疾患又は状態が、がんである、請求項18に記載の医薬。
【請求項２１】
疾患又は状態がリウマチ様関節炎である、請求項18に記載の医薬。
【請求項２２】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロモドメイン阻害薬である特定の化合物、それらの調製方法、その化合物を含む医薬組成物及び種々の疾患又は状態の処置におけるその化合物又は組成物の使用を対象とする。ブロモドメイン阻害薬である化合物は、種々の疾患及び状態、例えば急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、ウイルス感染症及びがんの処置において有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長いストランドは、ヒストンタンパク質の八量体(最も通常的には、ヒストンH2A、H2B、H3及びH4の2組のコピーからなる)の周りに巻きつけられ、ヌクレオソームを形成している。この基本単位は、次いで、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによってさらに圧縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成している。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期中に変化し、細胞分裂の過程中に最も密集している。クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する上で決定的な役割を演じ、遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に起こり得ない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3及びH4に対する、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が含まれる。これらのエピジェネティックなマークは、特定の酵素によって書き込まれ、且つ消去され、該酵素は、ヒストン尾部内の特定の残基上にタグを配置し、それによってエピジェネティックコードを形成し、次いで、該コードは細胞によって解釈されて、クロマチン構造の遺伝子に特異的な調節及びそれによる転写を可能にする。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、その修飾が、DNAとヒストン八量体との相互作用を、静電作用を変更することによって緩めるので、最も通常的には遺伝子転写の活性化を伴う。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化されたリシン残基を認識し、それに結合して、後成的コードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンに関して、アセチル化リシン残基に排他的ではなく共通的に結合する、タンパク質内の小さい(約110個のアミノ酸)独特なドメインである。ブロモドメインを含むことが知られている約50種のタンパク質からなるファミリーが存在し、それらは、細胞内で様々な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメインを含むタンパク質からなるBETファミリーは、2つのアセチル化リシン残基に間近に近接して結合し、相互作用の特異性を増加させる能力のある直列のブロモドメインを含む4種のタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRDT)を包含する。各BETタンパク質のN-末端から番号を付けて、直列のブロモドメインは、典型的には、結合ドメイン1(BD1)及び結合ドメイン2(BD2)と標識される(Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838)。
【０００５】
Chanらは、BETブロモドメイン阻害がヒト単球においてサイトカイン-Jak-STATシグナル伝達に対する転写応答を遺伝子特異的に抑制し、これはBET阻害が部分的にはサイトカイン活性の抑制を通して炎症を弱めることを示唆していると報告している(Chan et al.,Eur.J.Immunol.,2015,45:287〜297)。
【０００６】
Kleinらは、ブロモドメインタンパク質阻害薬I-BET151がリウマチ様関節炎滑膜線維芽細胞において炎症遺伝子の発現及びマトリックス分解酵素を抑制し、これはリウマチ様関節炎のエピジェネティックリーダータンパク質(epigenetic reader protein)の標的化における治療上の可能性を示唆していると報告している(Klein et al.,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1〜8)。
【０００７】
Park-Minらは、アセチル化されたヒストンに結合することによりクロマチン状態を「読み取る」BET(bromo and extra-terminal)タンパク質を標的とするI-BET151が、破骨細胞形成を強く抑制すると報告している(Park-Min et al.Nature Communications,2014,5,5418)。
【０００８】
Funabashiらは、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンについて記載し、立体配置及び立体配座の解析を行っている(Funabashi et al,Bulletin of the Chemical Society of Japan,1969,42,2885〜2894)。
【０００９】
WO2014/140076は、2,3-二置換1-アシル-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体及びブロモドメイン阻害薬としてのそれらの使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2014/140076
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838
【非特許文献２】Chan et al.,Eur.J.Immunol.,2015,45:287〜297
【非特許文献３】Klein et al.,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1〜8
【非特許文献４】Park-Min et al.Nature Communications,2014,5,5418
【非特許文献５】Funabashi et al,Bulletin of the Chemical Society of Japan,1969,42,2885〜2894
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式(I)の化合物
【００１３】
【化１】
0006532599.tif 000002
及びその塩
[式中、
R1は、-C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、H又は-C0〜3アルキル-C3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるか又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR5基で置換されており、
R3は、-H、-C1〜4アルキル、シクロプロピル又は-(CH2)pOR10であり、
R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR7基で置換されていてもよい)、b)5若しくは6員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル、-O-C1〜3アルキル若しくはハロで置換されていてもよい)、c)9〜11員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル-R8、-OCH3、-O-C2〜3アルキル-R8、ハロ、オキソ、-O-CF3及び-CNから選択される同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)n-フェニルであり、
pは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル-R8、-CO2H、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R8、-CN、-OH又は-NHR6であり、
R6は、-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1〜6アルキル、-C3〜7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル基、又は-C2〜3アルキル-O-C1〜3アルキルであり、ここで、-C1〜6アルキル及び-C3〜7シクロアルキル基は、1つ、2つ又は3つのフルオロで置換されていてもよく、
R7は、-NR11R12、-C1〜3アルキル、ハロ、-CO2R10、-CH2OH、-CH(R11)OR10、-C(O)C1〜3アルキル、-CH(R10)NR11R12、-CN、-CHF2、-CF3、-OH、-OCHF2、-OCF3、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R9、-C1〜6アルキル-R9又は-O-ピペリジニルであり、
R8は、-H、-OR10、-CO2C(CH3)3又は-NR11R12であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又は-C1〜3アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3アルキルNR13R14から選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びFから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、及び
R13及びR14は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C(O)CH3から選択される]を対象とする。
【００１４】
本発明の特定の化合物は、ブロモドメイン阻害薬であり、特にBD2選択的であることが示されており、種々の疾患又は状態、例えば急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、例えばリウマチ様関節炎及びがんの処置において有用である可能性がある。したがって、本発明は、更に、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また更に、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用する疾患又はそれに伴う状態の処置方法を対象とする。本発明は、より更に、本発明の化合物の調製方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中では式(I)の化合物及びその塩は「本発明の化合物」と呼ばれる。
【００１６】
「BD2」は、BETファミリーのタンパク質BRD2、BRD3、BRD4又はBRDTのいずれかの結合ドメイン2を指す。
【００１７】
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C1〜6アルキル」は、本明細書中で使用する場合、1〜6個の炭素原子、例えば1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を指す。例えば、用語「C0〜3アルキル」は、0(すなわち存在しない)〜3個の炭素原子、例えば0〜2個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を指す。代表的な分枝アルキル基は、1つ、2つ又は3つの分枝を有する。「アルキル」には、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、iso-プロピル、t-ブチル、ペンチル及びへキシルが含まれる。
【００１８】
「シクロアルキル」は、環内に特定の数の員原子を有する、飽和の炭化水素環又は飽和のスピロ結合した二環式炭化水素環を指す。例えば、用語「C3〜7シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、3〜7個の員原子、例えば3個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。C3〜7シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びスピロ[3.3]へプタンが含まれる。
【００１９】
「エナンチオマー過剰率」(ee)は、百分率として表わされた、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰分である。ラセミ体では、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ(0%ee)である。しかし、一方のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように富化された場合、エナンチオマー過剰率は90%eeとなる(富化されたエナンチオマーの量95%から他方のエナンチオマーの量5%を差し引く)。
【００２０】
「鏡像異性的に富化された」は、エナンチオマー過剰率(ee)がゼロより大きい生成物を指す。例えば、「鏡像異性的に富化された」は、エナンチオマー過剰率が50%eeより大きい、75%eeより大きい、及び90%eeより大きい生成物を指す。
【００２１】
「鏡像異性的に純粋」は、本明細書中で使用する場合、エナンチオマー過剰率が99%以上である生成物を指す。
【００２２】
「半減期」は、ある物質の量の半分がin vitro又はin vivoで別の化学的に区別できる種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
【００２３】
「ハロ」は、ハロゲン基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、基の少なくとも一部が芳香族である、特定の数の員原子を有する環式又は二環式基を指す。分子の残部への結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。例えば、用語「5又は6員のヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含めて、5又は6個の員原子を有するヘテロアリール基を指す。「5又は6員のヘテロアリール」基の例には、限定はされないが、チオフェン、ピラゾリル及びピリジニルが含まれる。用語「9〜11員のヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含めて、9、10又は11個の員原子を有する二環式構造を指す。「9〜11員のヘテロアリール」基の例には、限定はされないが、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾアゼピニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピニル、キノキサリニル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、及び2,3-ジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子、例えば窒素原子又は酸素原子を指す。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、特定の数の員原子を有する脂肪族の環式基を指す。結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。例えば、用語「4〜7員のヘテロシクリル」は、本明細書中で使用する場合、1個の窒素原子を含み、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、6又は7個の員原子を有する複素環基を指す。「4〜7員の複素環」基の例には、限定はされないが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピロリジニルが含まれる。
【００２７】
「員原子」は、鎖又は環を形成する1個以上の原子を指す。2個以上の員原子が鎖内及び環内に存在する場合、各員原子は鎖又は環内の隣接する員原子と共有結合している。鎖又は環上の置換基を構成する原子は、鎖又は環内の員原子ではない。
【００２８】
基に関して「置換された」は、基内の員原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に従っており、置換の結果安定な化合物(すなわち転位、環化、又は脱離などの変化を自然には起こさないもの)が得られるという暗黙の条件を含んでいることを理解されたい。ある特定の実施形態において、単一の原子が2つ以上の置換基で置換されてもよいが、そのような置換はその原子の許容される原子価に従わなければならない。適切な置換基は、各々の置換された基、又は置換されてもよい基について本明細書中に定義されている。
【００２９】
「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物、及び剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又はその他の問題又は合併症なしに、妥当な利益/リスク比と釣り合って人間及び動物の組織と接触させて使用するのに適していることを指す。
【００３０】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は稠度を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。患者に投与されるときの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の効能を実質的に低下させる相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物が生成する結果となる相互作用が回避されるように、各賦形剤は混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。加えて、各賦形剤は当然薬学的に許容され、例えば充分に高い純度でなければならない。
【００３１】
「rac」は、式(I)の化合物のラセミ混合物を指す。例えば、「rac-(2S,3R,4R)」は、(2S,3R,4R)エナンチオマーと(2R,3S,4S)エナンチオマーとのラセミ混合物を意味する。
【００３２】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通じて、状況により他が必要とされない限り、単語「含む(comprise)」、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、述べられているもの若しくはステップ又はものの群を含むことを意味し、任意の他のもの若しくはステップ又はもの若しくはステップの群を排除することを意味しないと理解されるであろう。
【００３３】
本発明の化合物は、固体又は液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶若しくは非晶質形態で、又はこれらの混合物として存在し得る。結晶形態にある本発明の化合物の場合、当業者は、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が結晶化中に形成し得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、iso-プロピルアルコール、N,N-ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、又は結晶格子中に組み込まれた溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的な水和物並びに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を包含する。
【００３４】
その種々の溶媒和物を含めて結晶形態で存在する本発明の特定の化合物は、多形(すなわち異なる結晶構造で存在する可能性)を示し得ることが更に認識されるであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明はそのような多形体を包含する。多形体は同一の化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、及びその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示し、これは識別のために使用し得る。異なる多形体は、例えば、その化合物を作製する際に使用する反応条件又は試薬を変更又は調整することによって生成し得ることが認識されるであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更は多形体を生じ得る。加えて、1つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然に変換することがある。式(I)の化合物の多形形態は、いくつかの従来の分析技法、例えば、限定はされないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固相核磁気共鳴(SSNMR)を使用して、特徴付け、区別することができる。
【００３５】
式(I)による化合物は、1以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含有し、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、若しくは他の立体異性体として、又はそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中にも存在し得る。式(I)中、又は本明細書に示した任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、その構造は任意の立体異性体及びそれらの全ての混合物を包含するものである。したがって、1以上のキラル中心を含有する式(I)による化合物は、ラセミ混合物及びラセミ化合物を含めたラセミ体として、鏡像異性的に富化された混合物、又は鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。したがって、本発明は、実質的に他の異性体を含まないように単離された(すなわち純粋な)個々の異性体として、又は混合物(すなわち、ラセミ化合物及びラセミ混合物)としてのいずれにせよ、式(I)の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まないように単離される(すなわち純粋な)個々の異性体は、存在する他の異性体が、10%未満、とりわけ約1%未満、例えば、約0.1%未満であるように単離され得る。
【００３６】
単一の立体中心をもつラセミ化合物は、立体化学なしで表示されるか(単結合)又は注釈(+/-)若しくはracを有する。相対立体化学が既知の、2以上の立体中心をもつラセミ化合物は、その構造中に描かれるようにcis又はtransと表示される。絶対立体化学が未知であるが相対立体化学が既知の分割された単一のエナンチオマーは、適当な相対立体化学が描かれると共に(R*又はS*)と示される。
【００３７】
ジアステレオ異性体が表され、相対立体化学のみが言及される場合、太字又は点線の等幅の結合記号
【００３８】
【化２】
0006532599.tif 000003
が使用される。絶対立体化学が既知であり、化合物が単一のエナンチオマーである場合、適宜、太字又は点線の楔形記号
【００３９】
【化３】
0006532599.tif 000004
が使用される。
【００４０】
1以上の不斉中心を含有する式(I)による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、(1)ジアステレオ異性体の塩、錯体又はその他の誘導体の形成により、(2)立体異性体特異的試薬による選択的な反応により、例えば酵素的酸化若しくは還元により、又は(3)キラルな環境、例えば、キラル配位子が結合したシリカなどのキラル支持体上の、若しくはキラル溶媒の存在下でのガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより、行うことができる。所望の立体異性体が上記分離手法の1つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるために更なるステップが必要になることが認識されるであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学的に活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉転換により1つのエナンチオマーを他のものに変換することによって合成してもよい。
【００４１】
式(I)の化合物に関して、互変異性体が観察される可能性があることが認識されるであろう。互変異性体の生物学的活性に関連する任意の解説は、双方の互変異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００４２】
本明細書で式(I)の化合物及びその塩に対する言及は、遊離塩基として、又はその塩として、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することを理解されたい。したがって、一実施形態において、本発明は、遊離の塩基としての式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩を対象とする。更なる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００４３】
医療におけるそれらの潜在的用途のため、式(I)の化合物の塩は、望ましくは薬学的に許容される。適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を包含することができる。適切な薬学的に許容される塩に関する概説については、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66:1〜19(1977)を参照されたい。典型的には、薬学的に許容される塩は、該当するなら、所望の酸又は塩基を使用して容易に調製することができる。生じる塩を、溶液から沈殿させ、濾過により集めることができるか、或いは溶媒を蒸発させることによって取り出すことができる。
【００４４】
薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物の、適切な無機又は有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば2-ナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸など)との、場合によって有機溶媒などの適切な溶媒中での塩を得るための反応によって形成することができ、該塩は、例えば、晶析及び濾過によって、又は蒸発及びそれに続く摩砕によって単離されるのが通常である。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)、又はヘキサン酸塩を包含し得るか、それらであり得る。
【００４５】
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式(I)の化合物の単離で使用することができ、本発明の範囲に包含される。
【００４６】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の化学量論的又は非化学量論的形態の考え得るすべての塩を包含する。
前記より、式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物、異性体及び多形形態が本発明の範囲に包含されることが認識されるであろう。
【００４７】
発明の陳述
第1の態様において、式(I)の化合物
【００４８】
【化４】
0006532599.tif 000005
及びその塩
[式中、
R1は、-C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、H又は-C0〜3アルキル-C3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるか又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR5基で置換されており、
R3は、-H、-C1〜4アルキル、シクロプロピル又は-(CH2)pOR10であり、
R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR7基で置換されていてもよい)、b)5若しくは6員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル、-O-C1〜3アルキル若しくはハロで置換されていてもよい)、c)9〜11員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR8、-OCH3、-O-C2〜3アルキル-R8、ハロ、オキソ、-O-CF3及び-CNから選択される同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)n-フェニルであり、
pは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル-R8、-CO2H、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R8、-CN、-OH又は-NHR6であり、
R6は、-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1〜6アルキル、-C3〜7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル基、又は-C2〜3アルキル-O-C1〜3アルキルであり、ここで、-C1〜6アルキル及び-C3〜7シクロアルキル基は、1つ、2つ又は3つのフルオロで置換されていてもよく、
R7は、-NR11R12、-C1〜3アルキル、ハロ、-CO2R10、-CH2OH、-CH(R11)OR10、-C(O)C1〜3アルキル、-CH(R10)NR11R12、-CN、-CHF2、-CF3、-OH、-OCHF2、-OCF3、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R9、-C1〜6アルキル-R9又は-O-ピペリジニルであり、
R8は、-H、-OR10、-CO2C(CH3)3又は-NR11R12であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又は-C1〜3アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3アルキルNR13R14から選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びFから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、及び
R13及びR14は、それぞれ独立に、-H、-C1〜3アルキル及び-C(O)CH3から選択される]が提供される。
【００４９】
一実施形態において、式(I)の化合物及びその塩
[式中、
R1は、-C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-C0〜3アルキル-C3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるか、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR5基で置換されており、
R3は、-H、-C1〜4アルキル、シクロプロピル又は-(CH2)pOR10であり、
R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR7基で置換されていてもよい)、b)5若しくは6員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキル、-O-C1〜3アルキル若しくはハロで置換されていてもよい)、c)9〜11員のヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR8、-OCH3、-O-C2〜3アルキル-R8、ハロ、オキソ、-O-CF3及び-CNから選択される同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)n-フェニルであり、
pは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル-R8、-CO2H、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R8、-CN、-OH又は-NHR6であり、
R6は、-H、-C(O)OC(CH3)3、-C1〜6アルキル、-C3〜7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル基、又は-C2〜3アルキル-O-C1〜3アルキルであり、ここで、-C1〜6アルキル及び-C3〜7シクロアルキル基は、1つ、2つ又は3つのフルオロで置換されていてもよく、
R7は、-NR11R12、-C1〜3アルキル、ハロ、-CO2R10、-CH2OH、-CH(R11)OR10、-C(O)C1〜3アルキル、-CH(R10)NR11R12、-CN、-OH、-OCHF2、-OCF3、-OCH3、-O-C2〜6アルキル-R9、-C1〜6アルキル-R9又は-O-ピペリジニルであり、
R8は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又は-C1〜3アルキルであり、及び
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H及び-C1〜3アルキルから選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びFから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよい]
が提供される。
【００５０】
一実施形態において、式(Ia)の化合物
【００５１】
【化５】
0006532599.tif 000006
及びその塩
[式中、
R1は、-C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-C0〜3アルキル-C3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるか、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR5基で置換されており、
R3は、-H、-C1〜4アルキル又はシクロプロピルであり、
R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR7基で置換されていてもよい)、又はb)5若しくは6員のヘテロアリール基(非置換であっても、又はメチル若しくはメトキシで置換されていてもよい)、又はc)9〜11員のヘテロアリール基(非置換であっても、又はメチル、フルオロ及びオキソから選択される同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)n-フェニルであり、
pは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル-R8、-CO2H、-O-C1〜6アルキル-R8、-CN、-OH又は-NHR6であり、
R6は、-H又は-C(O)OC(CH3)3であり、
R7は、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CO2H、-CH2OH、-Cl、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2N(CH3)2、-CN、-OH、-O-C1〜6アルキル-R9、-C1〜6アルキル-R9又は-O-ピペリジニルであり、
R8は、-H、-OH、-N(CH3)2又は-OCH3であり、
R9は、-H、-OH、-N(CH3)2又はモルホリニルであり、及び
R10は、-H、メチル又はエチルである]
が提供される。
【００５２】
一実施形態において、R1は、メチル、エチル又はシクロプロピルである。
【００５３】
一実施形態において、R1はメチルである。
【００５４】
一実施形態において、R2はHである。
【００５５】
一実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロへキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロへキシル又はスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ここでシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル基は、非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR5基で置換されていてもよい。
【００５６】
一実施形態において、R2はシクロプロピル、シクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3-フェニルシクロブチル、6-アミノスプリオ[3,3]ヘプタニル、2-シクロプロピルエチル、(trans)-2-メチルシクロプロピル、(trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、2-メトキシシクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、3-(tert)-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル、(1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル、(1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル、(trans)-2-エチルシクロプロピル、(1S,2S)-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、(1R,2R)-、2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、(1S,2S)-2-エチルシクロプロピル、(1R,2R)-2-エチルシクロプロピル、(1R,2R)-2-メチルシクロプロピル、2-エトキシシクロプロピル、(cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル、(1S*,2S*)-2-メトキシシクロプロピル、(trans)-2-エトキシシクロプロピル、(cis)-2-メチルシクロプロピル、(trans)-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、(trans)-2-エトキシシクロプロピル、(1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル、(1R,2R)-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、(1S,2S)-2-メチルシクロプロピル、(1S*,2S*)-2-ヒドロキシメチルシクロブチルメチル、(cis)-3-ヒドロキシシクロブチル、6-(tert)-ブトキシカルボニルアミノスピロ[3.3]ヘプタニル、2-フェニルシクロブチル、(cis)-3-ヒドロキシカルボニルシクロブチル、1-イソブチルシクロプロピル、3-メトキシ-2,2-ジメチルシクロブチル、3-エトキシシクロブチル、3-メチルシクロブチル、3-エトキシ-2-メトキシシクロブチル、1-プロピルシクロブチル、(1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル、(trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル、(cis)-2-ヒドロキシシクロヘキシル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2-ヒドロキシシクロペンチル、(trans)-2-メトキシシクロプロピル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルメチル、(cis)-2-ヒドロキシシクロペンチルメチル、(trans)-3-ヒドロキシシクロペンチルメチル、(cis)-3-ヒドロキシシクロペンチルメチル、(trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル、(cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル、(1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル、(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルメチル、(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル、(1S*,3S*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル、(1R*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル、(1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル、(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロプロピル、(1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル、(trans)-2-メトキシシクロブチル、(1R*)-2,2-ジメチルシクロプロピル、又は(1S*)-2,2-ジメチルシクロプロピルである。
【００５７】
一実施形態において、R2はシクロプロピルである。
【００５８】
一実施形態において、R2は(1S,2S)-2-メチルシクロプロピルである。
【００５９】
一実施形態において、R3は、-H、-C1〜4アルキル又はシクロプロピルである。
【００６０】
一実施形態において、R3は、H、メチル、エチル又はシクロプロピルである。
【００６１】
一実施形態において、R3はHである。
【００６２】
一実施形態において、R4は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR7基で置換されていてもよい)、b)5若しくは6員のヘテロアリール(非置換であっても、又はメチルで置換されていてもよい)、又はc)9〜11員のヘテロアリール(非置換であっても、又はメチルで置換されていてもよい)である。
【００６３】
一実施形態において、R4は、非置換であるか、又は同一でも異なってもよい1つ若しくは2つのR7基で置換されているフェニルである。
【００６４】
一実施形態において、R4はフェニル、3-メチルアミノフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メトキシカルボニルフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-(モルホリノ)フェニル、3-クロロフェニル、3-アセチルフェニル、2-メチルフェニル、3-2-(ジメチルアミノエトキシ)フェニル、2-フルオロ-3-メチルフェニル、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、3-シアノフェニル、3-(モルホリノメチル)フェニル、3-(ジメチルアミノメチル)フェニル、4-ヒドロキシメチル、2-メチルフェニル、2-フルオロ-5-メチル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、(R*)-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、又は(S*)-3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
【００６５】
一実施形態において、R4は、非置換であるか、又はメチル若しくはメトキシで置換されている5又は6員のヘテロアリールである。
【００６６】
一実施形態において、R4は
【００６７】
【化６】
0006532599.tif 000007
であり、式中、*はアルキル残基への結合点を示し、このR4は非置換であっても、又はメチル若しくはメトキシで置換されていてもよい。
【００６８】
一実施形態において、R4は、6-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1-メチル-1Hピラゾール-4-イル又は6-メチルピリジン-2-イルである。
【００６９】
一実施形態において、R4は、非置換であるか、又はメチルで置換されている9〜11員のヘテロアリールである。
【００７０】
一実施形態において、R4は
【００７１】
【化７】
0006532599.tif 000008
であり、式中、*はアルキル残基への結合点を示し、このR4は非置換であっても、又はメチルで置換されていてもよい。
【００７２】
一実施形態において、R4は、(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル、キノリン-8-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル、キノキサリン-5-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-7-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル、1H-インドール-4-イル、インドリン-4-イル、1-メチル-1H-インドール-4-イル、2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル、3-メチル-1H-インドール-4-イル、ベンゾフラン-4-イル、イソキノリン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル、1H-インドール-3-イル、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル、ベンゾフラン-3-イル又は2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イルである。
【００７３】
一実施形態において、R4は、フェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシフェニル又はインドリン-4-イルである。別の実施形態において、R4はフェニルである。更なる実施形態において、R4は3-ヒドロキシエトキシフェニルである。
【００７４】
一実施形態において、R5は、ハロ、フェニル、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、-C1〜6アルキル-OH、-CN、-OH又は-NHR6である。別の実施形態において、R5は、-F、フェニル、メチル、エチル、n-プロピル、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-CN、-OH、-NH2又は-NHC(O)OC(CH3)3である。更なる実施形態において、R5はメチルである。
【００７５】
一実施形態において、R7は、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-F、-CH2OH、-CN、-CH2-モルホリニル、-Cl、-C(O)CH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OH、-C(O)OCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、又は-CH(CH3)OHである。別の実施形態において、R7は、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-F、-CH2OH、-CN、-CH2-モルホリニル、-Cl、-C(O)CH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OH、-C(O)OCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-CHF2、-CF3又は-CH(CH3)OHである。別の実施形態において、R7は-CH(CH3)OHである。
【００７６】
本発明は、上記置換基の全ての組合せを包含することを理解されたい。
【００７７】
本発明の化合物は、実施例1〜268の化合物及びそれらの塩を包含する。
【００７８】
更なる実施形態において、実施例269〜341の化合物及びそれらの塩が提供される。
【００７９】
より更なる実施形態において、実施例1〜341の化合物及びそれらの塩が提供される。
【００８０】
一実施形態において、式(I)の化合物は
1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2,3-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル3-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
N5-シクロブチル-1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(1-シアノシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
5-ブロモ-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(+/-)1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-クロロベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-アセチルベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-(2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(((+/-)-trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-フルオロシクロブチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
rac-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-シクロプロピルエチル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*)-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(1-(1H-インドール-4-イル)エチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(シクロプロピル(フェニル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(シクロブチルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-1-(2,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(6-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(cis)-3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロブタンカルボン酸;
N5-シクロブチル-1-(イソキノリン-5-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(1-イソブチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-エトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(3-メチルシクロブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-エトキシ-2-メトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(1-プロピルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
1-ベンジル-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-シアノベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((cis)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N5-((trans)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((cis)-2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((trans)-3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((cis)-3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
N5-シクロプロピル-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((cis)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,3S*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,3R*)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((cis)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-メトキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(ベンゾフラン-3-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*)-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;又は
N5-シクロプロピル-1-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-7-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((S*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-((trans)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-((cis)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(±)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)アセテート;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸;
1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1S*,2R*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-エチル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-N3-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(trans-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((2-アセトアミドエチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-(2-モルホリノエチル)シクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R*)-N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(S*)-N5-シクロプロピル-1-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((R*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-((1R,2S)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3,5-ジメトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-((3-(メチルカルバモイル)-5-(((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート;
4-((3-(メチルカルバモイル)-5-(((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸;
1-(4-(2-アミノエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;及び
1-ベンジル-N5-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
又はそれらの塩である。
【００８１】
一実施形態において、式(I)の化合物は、
1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-シクロプロピル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;又は
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
又はそれらの塩である。
【００８２】
一実施形態において、式(I)の化合物は、
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、若しくは
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
又はそれらの塩である。
【００８３】
一実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態において、式(I)の化合物は1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。
【００８４】
一実施形態において、式(I)の化合物は
【００８５】
【化８】
0006532599.tif 000009
又はその塩である。
【００８６】
別の実施形態において、式(I)の化合物は
【００８７】
【化９】
0006532599.tif 000010
の薬学的に許容される塩である。
【００８８】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
【００８９】
【化１０】
0006532599.tif 000011
である。
【００９０】
一実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態において、式(I)の化合物は1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。
【００９１】
一実施形態において、式(I)の化合物は
【００９２】
【化１１】
0006532599.tif 000012
又はその塩である。
【００９３】
別の実施形態において、式(I)の化合物は
【００９４】
【化１２】
0006532599.tif 000013
の薬学的に許容される塩である。
【００９５】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
【００９６】
【化１３】
0006532599.tif 000014
である。
【００９７】
一実施形態において、式(I)の化合物は
【００９８】
【化１４】
0006532599.tif 000015
又はその塩である。
【００９９】
別の実施形態において、式(I)の化合物は
【０１００】
【化１５】
0006532599.tif 000016
の薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
【０１０２】
【化１６】
0006532599.tif 000017
である。
【０１０３】
一実施形態において、式(I)の化合物は、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態において、式(I)の化合物は、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。
【０１０４】
一実施形態において、式(I)の化合物は
【０１０５】
【化１７】
0006532599.tif 000018
又はその塩である。
【０１０６】
別の実施形態において、式(I)の化合物は
【０１０７】
【化１８】
0006532599.tif 000019
の薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
【０１０９】
【化１９】
0006532599.tif 000020
である。
【０１１０】
一実施形態において、式(I)の化合物は
【０１１１】
【化２０】
0006532599.tif 000021
又はその塩である。
【０１１２】
別の実施形態において、式(I)の化合物は
【０１１３】
【化２１】
0006532599.tif 000022
の薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
【０１１５】
【化２２】
0006532599.tif 000023
である。
【０１１６】
本発明の第2の態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明の第3の態様において、治療、とりわけブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１１８】
本発明の第4の態様において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置する方法が提供される。
【０１１９】
本発明の第5の態様において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２０】
使用の陳述
【０１２１】
式(I)の化合物及びその塩は、ブロモドメイン阻害薬であり、したがって、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置において潜在的有用性を有すると考えられる。
【０１２２】
ブロモドメイン阻害薬は、全身又は組織の炎症、感染に対する炎症応答又は低酸素症、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症に関連する種々の疾患又は状態の処置において、並びにウイルス感染症の予防及び処置において有用であると考えられる。
【０１２３】
ブロモドメイン阻害薬は、広範な種類の急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎(アトピー性皮膚炎を含む)、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、シェーグレン症候群、唾液腺炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群(白内障後及び術後)、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾様網膜脈絡膜症、網膜前膜、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫、網膜炎、ドライアイ(乾性角結膜炎)、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、ぶどう膜炎(前部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫など)、強膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器合併症を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、壊疽性膿皮症、臓器合併症を伴う血管炎、及び移植された臓器に対する急性拒絶の処置において有用である可能性がある。
【０１２４】
一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症又はアルツハイマー病など、APO-A1の調節を介して媒介される脂質代謝の障害である。
【０１２５】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、喘息又は慢性閉塞性気道疾患などの、呼吸器障害である。
【０１２６】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性大腸炎)などの、全身性炎症性障害である。
【０１２７】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、多発性硬化症である。
【０１２８】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、I型糖尿病である。
【０１２９】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、リウマチ様関節炎である。
【０１３０】
ブロモドメイン阻害薬は、鬱病の処置において有用である可能性がある。
【０１３１】
ブロモドメイン阻害薬は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態、例えば、敗血症、急性敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群、中毒性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、並びにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染症を伴うSIRSの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態は、急性敗血症である。
【０１３２】
ブロモドメイン阻害薬は、心筋梗塞、脳血管虚血(脳卒中)、急性冠動脈症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス処置、肺、腎、肝、胃腸管又は末梢肢塞栓症などの虚血再灌流傷害に付随する状態の処置において有用である可能性がある。
【０１３３】
ブロモドメイン阻害薬は、心血管疾患、例えば、冠動脈疾患(例えば、狭心症及び心筋梗塞)、脳血管虚血(脳卒中)、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤又は末梢動脈疾患の処置において有用である可能性がある。
【０１３４】
ブロモドメイン阻害薬は、線維性状態、例えば、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド性瘢痕形成、強皮症(斑状強皮症を含む)又は心線維症の処置において有用である可能性がある。
【０１３５】
ブロモドメイン阻害薬は、ウイルス感染症、例えば、単純ヘルペス感染症及び再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペス感染症及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、頸部腫瘍、アデノウイルス感染症(急性呼吸器疾患を含む)、ポックスウイルス感染症(牛痘又は天然痘など)、又はアフリカブタ熱ウイルスの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、ウイルス感染症は、皮膚又は頸部上皮のHPV感染症である。別の実施形態において、ウイルス感染症は、潜伏性HIV感染症である。
【０１３６】
ブロモドメイン阻害薬は、広範囲の骨障害、例えば、骨粗鬆症、骨減少症、骨関節炎及び強直性脊椎炎の処置において有用である可能性がある。
【０１３７】
ブロモドメイン阻害薬は、血液がん(白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫など)、上皮癌(肺、乳房又は結腸癌を含む)、正中癌、又は間葉、肝、腎又は神経学的腫瘍を含む、がんの処置において有用である可能性がある。
【０１３８】
ブロモドメイン阻害薬は、脳がん(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫がん、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統系白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬側がん、口腔がん、GIST(消化管間質性腫瘍)、NUT-正中癌、及び精巣がんから選択される1種以上のがんの処置において有用である可能性がある。
【０１３９】
一実施形態において、がんは、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び混合系統系白血病(MLL)から選択される白血病である。別の実施形態において、がんはNUT-正中癌である。別の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態において、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の実施形態において、がんは神経芽細胞腫である。別の実施形態において、がんはバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、がんは子宮頸部がんである。別の実施形態において、がんは食道がんである。別の実施形態において、がんは卵巣がんである。別の実施形態において、がんは乳がんである。別の実施形態において、がんは結腸直腸がんである。
【０１４０】
ブロモドメイン阻害薬は、全身性炎症応答症候群を伴う疾患、例えば、敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血、及び虚血などの処置において有用である可能性がある。この実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、診断時点で、SIRSの発生率、急性肺損傷、ARDS、急性の腎、肝、心又は胃腸管損傷の開始を含むショック、多臓器不全症候群の開始、及び死亡を低減するために投与される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、敗血症、出血、広範な組織損傷、SIRS、又はMODS(多臓器不全症候群)の高いリスクを伴う手術又はその他の処置に先立って投与される。特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、及び内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、急性又は慢性の膵炎の処置に適応である。別の実施形態において、ブロモドメインは、火傷の処置に適応である。
【０１４１】
したがって、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用することができる。
【０１４２】
したがって、本発明は、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態において、リウマチ様関節炎の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、虚血再灌流傷害に付随する状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、心血管疾患の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、線維性状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、骨障害の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、がんの処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。更なる実施形態において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４３】
また、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、リウマチ様関節炎を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、虚血再灌流傷害に付随する状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、心血管疾患を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、線維性状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、がんを処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。更なる実施形態において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４４】
また、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、リウマチ様関節炎を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、虚血再灌流傷害に付随する状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、心血管疾患を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、心血管疾患を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、線維性状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ウイルス感染症を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、がんを処置する方法が提供される。更なる実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患を処置する方法が提供される。
【０１４５】
適切には、それを必要とする対象は哺乳動物、とりわけヒトである。
【０１４６】
本発明は、ブロモドメインを式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法をさらに提供する。
【０１４７】
本明細書中で使用する場合、特定の疾患又は状態の「処置」への言及は、このような疾患又は状態の防止又は予防を包含する。
【０１４８】
医薬組成物/投与経路/用量
組成物
治療で使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供するのが一般的である。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必ずしも常にではない。したがって、別の態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。式(I)の化合物及び薬学的に許容される塩は、上に記載した通りである。賦形剤は、組成物中の他の成分と適合性であり、且つその受容者に対して有害でないという意味で、許容性でなければならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。該医薬組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの処置で使用することができる。
【０１４９】
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患若しくは状態の治療又は予防のための医薬組成物を対象とする。
【０１５０】
式(I)の化合物は、医薬組成物中での使用を意図されているので、それらの化合物は、それぞれ好ましくは、実質上純粋な形態で、例えば、少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(重量基準での重量%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
【０１５１】
医薬組成物は、単位用量ごとに予め決められた量の活性成分を含む単位用量形態で提供することができる。好ましい単位投与量の組成物は、活性成分の1日用量又は下位用量、又はその適切な画分を含む組成物である。このような単位用量は、したがって、1日に1回を超えて投与することができる。好ましい単位投与量の組成物は、本明細書中で上に挙げたような1日用量又は下位用量(1日に1回を超える投与のため)、又はその適切な画分の活性成分を含む組成物である。
【０１５２】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下又は経皮を含む)、眼(局所、眼内、結膜下、強膜上、テノン嚢下を含む)、膣、又は非経口(皮下、筋内、静脈内又は皮内を含む)経路による投与のために構成することができる。このような組成物は、製薬の技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることによって調製することができる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、安全且つ有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を取り出して、例えば散剤又はシロップ剤と共に患者に与えることが可能なバルク形態で調製し、パッケージすることができる。或いは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩を含有する単位剤形で調製し、パッケージすることができる。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば0.25mg〜1g、又は0.5mg〜500mg、又は1mg〜100mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、典型的には、1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１５５】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、(1)経口投与に適合した剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤)；(2)非経口投与に適合した剤形(例えば、滅菌液剤、懸濁剤及び再構成用散剤)；(3)経皮投与に適合した剤形(例えば経皮パッチ剤)；(4)直腸投与に適合した剤形(例えば坐剤)；(5)吸入に適合した剤形(例えば、エアロゾル剤、液剤、及び乾燥散剤)；並びに(6)局所投与に適合した剤形(例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡剤、及びゲル剤)が挙げられる。
【０１５６】
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なるだろう。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が一旦患者に投与されると、1つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力について選択することができる。
【０１５７】
適切な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、味マスキング剤、着色剤、抗ケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の薬学的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得ることと、さらにどのくらいの量の賦形剤が製剤中に存在するか、また他のどのような賦形剤が製剤中に存在するかに応じて代替的機能を果たし得ることを理解するであろう。
【０１５８】
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能とする、当技術分野における知識及び技術を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤について記載しており、また適切な薬学的に許容される賦形剤の選択において有用な、当業者が利用し得る多数の資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Exipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１６０】
従って、別の態様において、本発明は、成分を混合することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製方法を対象とする。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製することができる。
【０１６１】
一実施形態において、医薬組成物は、非経口投与、とりわけ静脈内投与のために構成される。
【０１６２】
一実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために構成される。
【０１６３】
一実施形態において、医薬組成物は、局所投与のために構成される。
【０１６４】
非経口投与用に構成された医薬組成物としては、水性及び非水性の注射用滅菌溶液(これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び該組成物を意図した受容者の血液と等張性にする溶質を含むことのできる)、並びに水性及び非水性の滅菌懸濁液(これらは、懸濁化剤及び増粘剤を含むことのできる)が挙げられる。組成物は、単位用量又は多回用量の容器、例えば、密閉アンプル及びバイアル瓶の状態で提供することができ、且つ使用直前に、滅菌液状担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥された)状態で貯蔵することができる。即用の注射用溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１６５】
経口投与用に構成された医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤、散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤、食用発泡物又はホイップ、或いは水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの別々の単位として提供することができる。
【０１６６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの薬学的に許容される経口用の非毒性不活性担体と組み合わせることができる。錠剤又はカプセル剤中に組み込むのに適した粉末は、化合物を適切な細かいサイズに小さくすること(例えば、ミクロ化により)及び同様に調製された食用炭水化物などの医薬担体、例えばデンプン又はマンニトールと混合することによって調製することができる。風味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在することができる。
【０１６７】
カプセル剤は、上記のような粉末混合物を調製すること、及び形成されたゼラチン鞘に充填することによって作製することができる。充填操作の前に、粉末混合物にコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を摂取した場合の医薬の利用能を改善するために、寒天-寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。
【０１６８】
さらに、望ましいか必須であるなら、混合物中に適切な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、崩壊剤及び着色剤を組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコース又はベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム(アラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、滑沢剤及び崩壊剤を造粒又はスラグ化すること、添加すること、並びに錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、及び任意選択でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム漿、又はセルロース系若しくはポリマー系材料の溶液などの結合剤を用いて湿潤化すること、及び網目を通して押し付けることによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通すことができ、不完全に形成されたスラグが得られ、スラグは顆粒に砕かれる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又はミネラルオイルを添加することによって滑沢化し、錠剤形成用金型への固着を防止することができる。滑沢化された混合物は、次いで、錠剤に圧縮される。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒又はスラグ化ステップを通ることなしに、直接的に錠剤に圧縮することもできる。セラックの密封被覆からなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー材料からなるコーティング、及びワックスからなる光沢コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を添加して、様々な単位投与量を区別することができる。
【０１６９】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用流体は、所与の量が、予め決められた量の化合物を含むような投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味づけられた水性溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系媒体を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体中に分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの風味添加剤、又は天然甘味剤又はサッカリン又はその他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１７０】
経口投与用の組成物は、治療上活性な薬剤の放出を持続又はそうでなければ制御するような、改変された放出プロファイルを提供するように設計することができる。
【０１７１】
適切なら、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。該組成物は、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆すること又はそれらの中に包埋することによって、放出を延長又は持続するように調製することができる。
【０１７２】
経口投与に適した及び/又は経口投与用に構成された組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばミクロ化によって得られる粒径を小さくした形態であり得る。サイズを小さくした(例えば、ミクロ化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10μm(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)のD50値によって規定される。
【０１７３】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１７４】
局所投与用に構成される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、発泡剤、噴霧剤、エアロゾル剤、又は油剤として製剤化することができる。このような医薬組成物は、従来の添加物を含むことができ、従来の添加物としては、限定はされないが、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、共溶媒、皮膚軟化剤、噴射剤、粘度調整剤(ゲル化剤)、界面活性剤、及び担体が挙げられる。一実施形態において、組成物の0.01〜10重量%、又は0.01〜1重量%の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、局所投与用に構成された医薬組成物が提供される。
【０１７５】
眼、又はその他の外部組織、例えば、唇及び皮膚の処置の場合、組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、又は発泡剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のどちらかと共に採用することができる。別法として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いたクリーム剤に製剤化することができる。
【０１７６】
眼への局所投与用に構成される医薬組成物としては、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁した点眼剤が挙げられる。眼に投与される予定の組成物は、眼科的に適合性のあるpH及びモル浸透圧濃度を有する。1種以上の眼科的に許容されるpH調整剤及び/又は緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び乳酸ナトリウムなどの塩基、並びにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を、本発明の組成物中に含めることができる。このような酸、塩基、及び緩衝剤を、組成物のpHを眼科的に許容される範囲に維持するのに必要な量で含めることができる。1種以上の眼科的に許容される塩を、組成物中に、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容される範囲にするのに十分な量で含めることができる。このような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムのカチオン、及び塩酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩のアニオンを有する塩が挙げられる。
【０１７７】
眼用送達デバイスは、多様な規定の放出速度及び持続性投与動態、及び浸透性を備えた、1種以上の治療剤の制御放出のために設計することができる。制御放出は、薬物の拡散、侵食、溶解及び浸透を促進する、生分解性/生体侵食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ無水物に関する、ポリマー分子量、ポリマー結晶化度、コポリマー比率、加工条件、表面仕上げ、幾何的形態、賦形剤添加、及びポリマーコーティングに関する、様々な選択及び特性を組み込むポリマーマトリックスの設計を介して獲得することができる。
【０１７８】
眼送達用の医薬組成物は、また、インサイチュでゲル化できる水性組成物を包含する。このような組成物は、眼又は涙液との接触によるゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含む。適切なゲル化剤としては、限定はされないが、熱硬化性ポリマーが挙げられる。用語「インサイチュでゲル化できる」は、本明細書中で使用する場合、眼又は涙液と接触するとゲルを形成する低粘度液体を包含するのみならず、眼に投与すると実質的に増大した粘度又はゲル硬さを示す半流体及びチクソトロピー性ゲルなどのより粘性の液体も包含する。例えば、眼への薬物送達で使用するためのポリマーの実施例に関するその教示の目的で参照により本明細書に組み込まれるLudwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3;57:1595〜639を参照されたい。
【０１７９】
経鼻又は吸入投与用の剤形は、好都合には、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、又は乾燥散剤として製剤化することができる。
【０１８０】
吸入投与に適した及び/又は吸入投与用に構成された組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばミクロ化によって得られる粒径を小さくした形態であることが好ましい。サイズを小さくした(例えば、ミクロ化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10μm(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)のD50値によって規定される。
【０１８１】
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、密閉容器中の滅菌形態の単回又は多回投与量で提供することができ、該容器は、霧化デバイス又は吸入器と共に使用するためのカートリッジの形態をとるか、再充填することができる。別法として、密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回用量の経鼻吸入器などの一体型分配デバイス、又は計量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサー(定用量吸入器)でよい。
【０１８２】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、該ディスペンサーは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤など、加圧下の適切な噴射剤を含む。適切なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル剤形は、また、ポンプ式霧化器の形態をとることもできる。加圧エアロゾルは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは、懸濁製剤の分散特性及び均一性を改善するための更なる賦形剤、例えば、共溶媒及び/又は界面活性剤を組み込むことを必要とする可能性がある。溶液製剤は、また、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とする可能性がある。
【０１８３】
吸入投与に適した及び/又は吸入投与用に構成された医薬組成物の場合、該医薬組成物は、吸入可能な乾燥粉末組成物でよい。このような組成物は、乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール又はデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩(好ましくは、粒径を小さくした形態、例えばミクロ化された形態)、及び任意選択でL-ロイシン又は別のアミノ酸及び/又はステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムを含むことができる。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、乳糖例えば乳糖一水和物と式(I)の化合物又はその塩との乾燥粉末ブレンド物を含む。このような組成物は、例えばGB2242134A中に記載されているGlaxoSmithKline社によって上市されているDISKUS(登録商標)デバイスなどの適切なデバイスを使用して患者に投与することができる。
【０１８４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化することができ、そのノズル又はオリフィスを通して、定用量の流体製剤が、流体ディスペンサーのポンプ機構に対する使用者の力の印加により分配される。このような流体ディスペンサーは、一般に、流体製剤の多回定用量投与のための貯蔵器を備え、逐次的なポンプ作動により用量を分配できる。分配ノズル又はオリフィスは、使用者の鼻孔中に挿入するため、流体製剤の鼻空洞中への噴霧分配用に構成することができる。前述のタイプの流体ディスペンサーは、WO-A-2005/044354中に記載及び例示されている。
【０１８５】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、例えば、患者の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量による。医薬組成物において、経口又は非経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.01mg〜3000mg、より好ましくは0.5mg〜1000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。経鼻又は吸入投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.001mg〜50mg、より好ましくは0.01mg〜5mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１８６】
薬学的に許容される式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として計算して、例えば、経口又は非経投与では1日につき0.01mg〜3000mg、1日につき0.5mg〜1000mg、又は1日につき100mg〜2500mg、或いは経鼻又は吸入投与では1日につき0.001mg〜50mg、又は1日につき0.01mg〜5mgである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の1日用量(成人患者の場合)で投与することができる。この量は、1日1回投与で、又はより通常的には、合計の1日用量が同じであるように1日に数回(2、3、4、5又は6回など)の下位用量で付与することができる。その塩の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量との比として決めることができる。
【０１８７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で、又はその他の治療剤と組み合わせて採用することができる。本発明による組合せ療法は、したがって、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明による組合せ療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の投与を含む。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤は、単一医薬組成物の状態で一緒に、又は別々に投与することができ、別々に投与されるなら、この投与は、同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するように選択される。したがって、更なる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上のその他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物が提供される。
【０１８８】
したがって、一態様において、本発明による式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリン拮抗薬、ベータ-2作動薬、及びビタミンD3類似体から選択される1種以上のその他の治療剤と組み合わせて使用する、又はこれらを含むことができる。更なる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんの処置に適した更なる治療剤と組み合わせて使用することができる。このような更なる治療剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6thedition(2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishers中に記載されている。当業者は、関与する薬物及びがんの個々の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用できる更なる治療剤としては、限定はされないが、微小管阻害剤(ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなど)、白金配位錯体、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン類など)、抗菌剤(アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン類など)、トポイソメラーゼII阻害薬(エピポドフィロトキシン類など)、代謝拮抗薬(プリン及びピリミジンの類似体、及び葉酸代謝拮抗化合物など)、トポイソメラーゼI阻害薬(カンプトテシン類、ホルモン及びホルモン類似体など)、シグナル変換経路阻害薬(チロシン受容体阻害薬など)、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、後成又は転写モジュレーター(ヒストンデアセチラーゼ阻害薬など)、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬が挙げられる。
【０１８９】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、吸入、静脈内、経口又は鼻腔内経路で通常的には投与されるその他の治療剤と組み合わせて投与される場合、結果として生じる医薬組成物は、同じ経路で投与することができることが認識されるであろう。別法として、組成物中の個々の成分を異なる経路で投与することができる。
【０１９０】
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組合せ物を包含する。
【０１９１】
当業者にとって、その他の治療成分を、適切なら、塩の形態、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩若しくはプロドラッグとして、或いはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、或いは溶媒和物、例えば水和物として使用して、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解度などの物理的特性を最適化することができることは、明白であろう。治療成分は、適切なら、光学的に純粋な形態で使用できることも明白であろう。
【０１９２】
上で言及した組合せ物は、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、したがって、上で規定したような組合せ物を薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様に相当する。
【０１９３】
一般的な合成経路
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作製することができる。任意の既に定義された可変物は、他に示さない限り、既に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的合成方法は、以下のスキームに示され、本発明の他の化合物を調製するように容易に適合させることができる。本発明の具体的な化合物が実施例のセクションで調製される。
【０１９４】
式(I)の化合物は、以下のスキームのいずれかに記載されるように調製することができる。
【０１９５】
【化２３】
0006532599.tif 000024
式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、Halは塩素又は臭素であり、XはC1〜6アルキル基である。
【０１９６】
上記スキーム1に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1はアルキル化であり、式R4CH(R3)Brの臭化アルキルなどの式R4CH(R3)Halのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、適切な溶媒、好ましくはDMF、THF又は2-MeTHFなどの非プロトン性溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2は塩基加水分解であり、LiOHなどの任意の適切な無機塩基を使用して、メタノール及びTHFの混合物などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3は2つのステップからなるアミドカップリング反応である。酸塩化物を生成するステップ3aは、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、DMFなどの適切な触媒の存在下、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。ステップ3bは、アミン試薬R1-NH2を使用して、場合によってトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、水及びメタノールの混合物などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、50℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5はカルボニル化反応であり、アルコール試薬XOH(XはC1〜6アルキル基である)を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、dppbなどのホスフィン配位子の存在下、一酸化炭素の存在下で、DMSOなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ6は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ7はアミドカップリング反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、トリエチルアミン又はDIPEAなどの適切な第三級アミンの存在下、HATUなどの適切なアミドカップリング反応物質の存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ8はカルボニル化反応であり、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体を使用して、Xantphosなどのホスフィン配位子の存在下、酢酸パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、DMAPなどの求核触媒の存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ9は置換反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、DMAPなどの求核触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、45℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ10はBOCなどの保護基を除去する任意の脱保護ステップであり、TFAなどの酸を使用して、DCMなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ11はピリドン形成であり、R4CH(R3)NH2などのアルキル又はベンジルアミンを使用して、DMF及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中で、EDCなどの適切なアミドカップリング試薬、DMAPなどの適切な求核触媒を添加して、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ12は臭素化反応であり、NBSなどの適切な、臭素化をもたらす反応物質を使用して、2-MeTHFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
【０１９７】
【化２４】
0006532599.tif 000025
式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、YはC1〜6アルキル基であり、Halは臭素又は塩素である。
【０１９８】
上記スキーム2に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1は酸塩化物形成であり、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、DMFなどの適切な触媒の存在下、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3はカルボニル化反応であり、アルコール試薬YOH(YはC1〜6アルキル基である)を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、dppbなどのホスフィン配位子の存在下、一酸化炭素の存在下で、DMSOなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4は脱メチル化反応であり、TMS-Clを伴うNaIなどの脱メチル化剤を使用して、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ6は光延反応であり、R4CH(R3)OHなどのアルコール、DIADなどの光延試薬を使用して、トリフェニルホスフィン、又は2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルなどのホスフィンの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、室温又は120℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ7は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHF又は1,4-ジオキサン及び水などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ8はアミドカップリング反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、トリエチルアミン又はDIPEAなどの適切な第三級アミンの存在下、HATUなどのアミドカップリング反応物質の存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ9はBOCなどの保護基を除去する任意の脱保護ステップであり、TFAなどの酸を使用して、DCMなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ10は、適切なキラルHPLCカラム及び適切な溶媒系を使用する任意のキラル分離である。
ステップ11は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHF又は1,4-ジオキサン及び水などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ12はアミドカップリング反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、トリエチルアミン又はDIPEAなどの適切な第三級アミンの存在下、HATUなどのアミドカップリング反応物質の存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ13は脱メチル化反応であり、TMS-Clを伴うNaIなどの脱メチル化剤を使用して、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ14はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度で実施することができる。
【０１９９】
【化２５】
0006532599.tif 000026
式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、Halは臭素又は塩素である。
【０２００】
上記スキーム3に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1はベンジル化であり、炭酸銀などの適切な銀塩、臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジル、クロロホルムなどの適切な溶媒を使用して、加熱、例えば、還流下で実施することができる。
ステップ2は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHF又は1,4-ジオキサン及び水などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3は2つのステップからなるアミドカップリング反応である。酸塩化物を生成するステップ3aは、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、DMFなどの適切な触媒の存在下、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。ステップ3bはアミン試薬R1-NH2を使用して、THFなどの適切な溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4はカルボニル化反応であり、ギ酸2,4,6-トリクロロフェニルを使用して、Xantphosなどのホスフィン配位子の存在下、酢酸パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、トルエンなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5は置換反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、DMAPなどの求核触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、45℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ6は脱ベンジル化であり、TFAなどの適切な酸を使用して、80℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ7は光延反応であり、R4CH(R3)OHなどのアルコール、DIADなどの光延試薬を使用して、トリフェニルホスフィン、又は2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルなどのホスフィンの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、室温又は120℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ8はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ9はBOCなどの保護基を除去する任意の脱保護ステップであり、TFAなどの酸を使用して、DCMなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ10はトシルなどのスルホンアミド基を開裂する任意の脱保護ステップであり、炭酸セシウムなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下、70℃などの適切な温度で実施することができる。
【０２０１】
【化２６】
0006532599.tif 000027
式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、Halは塩素又は臭素である。
【０２０２】
上記スキーム4に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、THFなどの適切な溶媒中、還流下などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、メタノール又はDMFなどの適切な溶媒中、65℃又は90℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3はアミノカルボニル化反応であり、R2-NH2などのアミン試薬、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体を使用して、Xantphos又はCatacxium Aなどのホスフィン配位子の存在下、酢酸パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、DMAPなどの適切な求核触媒の存在下、1,4ジオキサン又はTHFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4はトシルなどのスルホンアミド基を開裂する任意の脱保護ステップであり、炭酸セシウムなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下、70℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5はBOCなどの保護基を除去する任意の脱保護ステップであり、TFAなどの適切な酸を使用して、DCMなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度で実施することができる。
【０２０３】
式(VIII)、(XIII)、(XX)、(XXIII)及び(XXIX)の化合物は、例えば、Sigma Aldrich、Fluorochem、Apollo Scientific又はCombiBlocksから市販されている。式R1-NH2、XOH、R2-NH2、R4CH(R3)OH、R3CH(R3)NH2及びR4CH(R3)Halの化合物は、上記供給業者から市販されているか、又は当技術分野で周知であるか若しくは本明細書に記載されている方法によって作製することができる。
【０２０４】
したがって、一実施形態において、DMAPなどの求核触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、45℃などの適切な温度での、式(II)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
【０２０５】
【化２７】
0006532599.tif 000028
式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
【０２０６】
第2の実施形態において、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体の存在下、Xantphos又はCatacxium Aなどのホスフィン配位子の存在下、DMAPなどの適切な求核触媒の存在下、1,4ジオキサン又はTHFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度での、式(III)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
【０２０７】
【化２８】
0006532599.tif 000029
式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
【０２０８】
第3の実施形態において、HATUなどのアミドカップリング試薬、トリエチルアミン又はDIPEAなどの第三級アミンの存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度での、式(IV)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
【０２０９】
【化２９】
0006532599.tif 000030
式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
【０２１０】
第4の実施形態において、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度での、式(XIV)の化合物と式(XXVII)の化合物との反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
【０２１１】
【化３０】
0006532599.tif 000031
式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りであり、Halは塩素又は臭素である。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
【０２１２】
第5の実施形態において、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル又はDIADなどの光延試薬の存在下、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、120℃又は室温などの適切な温度での、式(XIV)の化合物と式(XXVIII)の化合物との反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
【０２１３】
【化３１】
0006532599.tif 000032
R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
【０２１４】
当業者は、上記化合物の1つ以上の官能基を保護することが有利である可能性があることを認識するであろう。保護基及びそれらの除去手段の例は、そのような手法に関連するので参照により本明細書に組み込まれるT.W.Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」(4th edition,J.Wiley and Sons,2006)中に見出すことができる。
【０２１５】
適切なアミン保護基としては、アシル(例えばアセチル、カルバメート(例えば2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル)及びアリールアルキル(例えばベンジル)が挙げられ、これらの保護基は、適宜、酸媒介開裂により(例えばジオキサン中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用して)又は還元的に(例えばベンジル若しくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解又は酢酸中の亜鉛を使用する2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)除去することができる。その他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(-C(O)CF3)が挙げられ、該保護基は、塩基で触媒される加水分解によって除去することができる。
【０２１６】
上記経路のいずれにおいても、分子中に種々の基及び部分を導入する合成ステップの正確な順序は、変更できることが認識されるであろう。方法の1つの段階で導入された基又は部分が、後に続く変換及び反応による影響を受けないことを確実にすること、及びそれに応じて合成ステップの順序を選択することは、当業者の技術に包含される。
【０２１７】
上記の特定の中間体化合物は、本発明のより更なる態様を形成する。
【０２１８】
上記の反応又は方法のいずれかで、加熱及び冷却する従来の方法、例えばそれぞれ温度調節された油浴又は温度調節されたホットブロック、及び氷/塩浴又はドライアイス/アセトン浴を使用できる。従来の単離方法、例えば水性若しくは非水性溶媒から、又は水性若しくは非水性溶媒への抽出を使用できる。無水硫酸マグネシウム若しくは無水硫酸ナトリウムと共に振盪すること、又は疎水性のフリットに通すことなどの、有機溶媒、溶液、又は抽出物を乾燥させる従来の方法を使用できる。従来の精製方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーを必要なら使用できる。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、若しくはブタノール、又はそれらの水性混合物などの従来の溶媒を使用して実施することができる。具体的な反応時間及び温度は、典型的には、反応モニタリング技法、例えば薄層クロマトグラフィー及びLC-MSによって決定できることが認識されるであろう。
【実施例】
【０２１９】
一般方法
全般的な実験の詳細
言及される全ての温度は℃である。
【０２２０】
本明細書中で使用する場合、これらの方法、スキーム及び実施例中で使用されている記号及び慣習は、当今の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society中で使用されるものと一致する。特記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更なる精製なしに使用した。特に、次の略語が実施例及び明細書を通じて使用され得る。
略語
AcOH                  酢酸
BBr3                  三臭化ホウ素
BOC/Boc                tert-ブチルオキシカルボニル
BuLi                  ブチルリチウム
Cs2CO3                  炭酸セシウム
CHCl3                  クロロホルム
コバルトカルボニル    ジコバルトオクタカルボニル
CV                    カラム体積
DMSO-d6                重水素化ジメチルスルホキシド
DCM                    ジクロロメタン
DIAD                  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL-H                水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA                  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP                  4-ジメチルアミノピリジン
DMF                    ジメチルホルムアミド
DMSO                  ジメチルスルホキシド
DPPA                  ジフェニルリン酸アジド
dppb                  1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
EDC                    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et3N                    トリエチルアミン
EtOAc                  酢酸エチル
h                      時間
HATU                ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HCl                    塩酸
HCO2H                  ギ酸
IPA                    イソプロピルアルコール
Isolera                Biotage Flash精製系
K2CO3                  炭酸カリウム
KOH                    水酸化カリウム
LCMS                  液体クロマトグラフィー-質量分析
LiOH                  水酸化リチウム
M                      モル(濃度)
MDAP                  質量分析計直結自動分取(mass directed autoprep)
MeCN                  アセトニトリル
MeI                    ヨウ化メチル
MeOH                  メタノール
2-MeTHF                2-メチルテトラヒドロフラン
MgSO4                  硫酸マグネシウム
min                    分
MTBE                  メチルtert-ブチルエーテル
N                      規定(濃度)
N2                     窒素
Na2CO3                  炭酸ナトリウム
NaI                    ヨウ化ナトリウム
NaH                    水素化ナトリウム
NaOH                  水酸化ナトリウム
Na(OAc)3BH              トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2SO4                  硫酸ナトリウム
NBS                    N-ブロモスクシンイミド
NEt3                    トリエチルアミン
NMP                    N-メチル-2-ピロリドン
NUT                    睾丸内核タンパク質
Pd/C                  パラジウム炭素
PPh3                    トリフェニルホスフィン
RBF                    丸底フラスコ
Rt                    保持時間
rt                    室温
sat                    飽和
SCX                    Isolute強カチオン交換吸着剤SPE
SiO2                    二酸化ケイ素
SNAP                    Biotage(シリカ)フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
SP4                    Biotage Flash精製系
SPE                    固相抽出
TBME                  tert-ブチルメチルエーテル
Tf2O                    トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA                    トリフルオロ酢酸
THF                    テトラヒドロフラン
TMSCl/TMS-Cl          トリメチルシリルクロリド
TLC                    薄層クロマトグラフィー
Ts                    トシル
UPLC                  超高速液体クロマトグラフィー
XantPhos              1,1'-(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[1,1-ジフェニルホスフィン
【０２２１】
以下の化合物の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を使用するか、又はChemDraw Ultra 12.0の命名機能を使用して得られた。
【０２２２】
LCMS法
ギ酸法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.1(v/v)%ギ酸/水の溶液
B=0.1(v/v)%ギ酸/アセトニトリルの溶液
採用される勾配は、次の通りとした:
【０２２３】
【表１】
0006532599.tif 000033
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS                  :Waters ZQ
イオン化方式        :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲            :100〜1000AMU
走査時間            :0.27秒
走査間遅延          :0.10秒
【０２２４】
High pH法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=アンモニア溶液でpH10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム/水
B=アセトニトリル
採用される勾配は、次の通りとした:
【０２２５】
【表２】
0006532599.tif 000034
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS                  :Waters ZQ
イオン化方式        :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲            :100〜1000AMU
走査時間            :0.27秒
走査間遅延          :0.10秒
【０２２６】
TFA法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.1(v/v)%トリフルオロ酢酸/水の溶液
B=0.1(v/v)%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの溶液
採用される勾配は、次の通りとした:
【０２２７】
【表３】
0006532599.tif 000035
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS                  :Waters ZQ
イオン化方式        :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲            :100〜1000AMU
走査時間            :0.27秒
走査間遅延          :0.10秒
【０２２８】
一般MDAP精製方法
以下に、化合物の精製で使用されているか、又は使用され得る質量分析計直結自動分取クロマトグラフィー(mass-directed autopreparative chromatography)(MDAP)方法の例を示す。
【０２２９】
MDAP(高いpH)。HPLC分析は、アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
【０２３０】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
【０２３１】
MDAP(ギ酸)。HPLC分析は、水中0.1%ギ酸(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
【０２３２】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
【０２３３】
MDAP(TFA)。HPLC分析は、水中0.1%v/vのトリフルオロ酢酸溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%v/vのトリフルオロ酢酸溶液(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
【０２３４】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
【０２３５】
NMR
スペクトルは、302K又はVTスペクトルでの392〜393Kのいずれかにて、400MHz又は600MHzのNMR装置のいずれかで実行した。
【０２３６】
中間体1:tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート
【０２３７】
【化３２】
0006532599.tif 000036
アセトニトリル(10.799mL)及び水(2.70mL)中の(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メタノール(200mg、1.350mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)の溶液に、重炭酸ナトリウム(227mg、2.70mmol)及びBoc2O(0.431mL、1.856mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(3×25mL)で洗浄した。LCMSは、酸洗液が若干の生成物を含有していることを明らかにし、水相を真空中で濃縮した後、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル部分を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した後、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。生成物をジクロロメタン中で50gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜60%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4クロマトグラフィーによって精製した。関連画分を真空中で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。フラスコをエーテルで超音波処理し、もう一度蒸発させた。生成物を真空中で更に乾燥させて、精製生成物であるtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(262mg、1.055mmol、収率78%)を黄色ガム状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=249.0。
【０２３８】
中間体2:メチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート
【０２３９】
【化３３】
0006532599.tif 000037
メチル1H-インドール-4-カルボキシレート(750mg、4.28mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)を、窒素下0℃でDMF(13.591mL)に溶解した。水素化ナトリウム(205mg、5.14mmol、鉱油中60%分散物)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(979mg、5.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(3.86mL、214mmol)の滴下添加によりクエンチした後、飽和塩化リチウム水溶液(140mL)上に注いだ。生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(2056mg)を得た。残留物を50gのSNAPシリカカートリッジ上にドライロードし、0〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物であるメチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(1039mg、3.15mmol、収率73.7%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.29分、[MH]+=330.0。
【０２４０】
中間体3:(1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール
【０２４１】
【化３４】
0006532599.tif 000038
DCM(30.361mL)中のメチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(1016mg、3.08mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(トルエン中1M、13.57mL、13.57mmol)を1時間かけて滴下添加した。反応混合物を更に1.5時間、続いて更に40分間撹拌した。反応物を依然として-78℃のときにメタノール(0.125mL、3.08mmol)でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。反応物を飽和ロッシェル塩溶液(60mL)で希釈し、16時間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(913mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で50gのSNAPカートリッジ上にロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物である(1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(901mg、2.84mmol、収率92%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[M+Na]+=324.0。
【０２４２】
中間体4:4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール
【０２４３】
【化３５】
0006532599.tif 000039
(1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(500mg、1.659mmol)及びHBr(3995μL、水中48%、33.2mmol)を、LCMSによりモニターしながら80℃で加熱した。初期のLCMSは生成物の形成を示し、反応物を更に4時間加熱した。反応混合物を水(10mL)上に注ぎ、生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物である4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(564mg、1.316mmol、収率79%)を紫色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.35分、[M-H]-=362.0、364.0。
【０２４４】
中間体5:メチル1-トシル-1H-インドール-7-カルボキシレート
【０２４５】
【化３６】
0006532599.tif 000040
メチル1H-インドール-7-カルボキシレート(1g、5.71mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)を、窒素下0℃でDMF(18.12mL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.251g、鉱油中60%分散物、6.28mmol)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(1.197g、6.28mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を冷却して0℃まで戻し、更なる分量の水素化ナトリウム(0.114g、鉱油中60%分散物、2.85mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。追加分量のトシル-Cl(0.544g、2.85mmol)をこの時点で添加した。反応物を更に1.5時間撹拌した。反応物を、水(5.14mL、285mmol)の滴下添加によりクエンチした。反応物を飽和塩化リチウム水溶液(100mL)上に注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(2158mg)を得た。残留物を50gのSNAPシリカカートリッジ上にドライロードし、0〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物であるメチル1-トシル-1H-インドール-7-カルボキシレート(1159mg、3.52mmol、収率61.6%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.18分、[MH]+=330.0。
【０２４６】
中間体6:(1-トシル-1H-インドール-7-イル)メタノール
【０２４７】
【化３７】
0006532599.tif 000041
DCM(33.913mL)中のメチル1-トシル-1H-インドール-7-カルボキシレート(1117mg、3.39mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(14.92mL、トルエン中1M、14.92mmol)を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を更に1.5時間撹拌した。反応物を依然として-78℃のときにメタノール(6.04mL、149mmol)でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。反応物をロッシェル塩溶液(60mL)で希釈し、16時間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(1065mg)を得た。残留物をジクロロメタン中でロードし、10〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、透明油状物を得た。生成物を空気乾燥して、(1-トシル-1H-インドール-7-イル)メタノール(901mg、2.84mmol、収率84%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[M-H]-=300.1。
【０２４８】
中間体7:7-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール
【０２４９】
【化３８】
0006532599.tif 000042
(1-トシル-1H-インドール-7-イル)メタノール(500mg、1.659mmol)及びHBr(3995μL、水中48%、33.2mmol)を80℃で1時間加熱した。反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、水で洗浄した。収集した沈殿物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物である7-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(602mg、1.322mmol、収率80%)を濃赤色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.34分、[MH]+=364.0、366.0。
【０２５０】
中間体8:(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メタノール
【０２５１】
【化３９】
0006532599.tif 000043
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸(500mg、2.82mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(8.47mL、THF中1M、8.47mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。更なる分量のボランテトラヒドロフラン錯体(2.82mL、THF中1M、2.82mmol)を添加し、撹拌を更に3時間続けた。反応物をメタノール(10mL、247mmol)及び塩酸(10mL、1M、10.00mmol)でクエンチし、室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)に溶解し、NaHCO3(30mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(約450mg)を橙色油状物として得た。生成物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物である(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メタノール(185mg、1.077mmol、収率38.2%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.40分、[MH]+=164.1。
【０２５２】
中間体9:5-(ブロモメチル)キノキサリン
【０２５３】
【化４０】
0006532599.tif 000044
5-メチルキノキサリン(0.180mL、1.387mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)、NBS(289mg、1.624mmol)、過酸化ベンゾイル(37mg、0.153mmol)及び1,2-ジクロロエタン(4mL)を、110℃で2時間撹拌した。更なる分量のNBS(260mg、1.461mmol)及び過酸化ベンゾイル(31mg、0.128mmol)を添加し、反応物を更に2時間還流させた。溶液を濃縮して、1.1gの褐色固体を得、これをSiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%ジエチルエーテル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、5-(ブロモメチル)キノキサリン(310mg、0.882mmol、収率63.6%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=223、225。
【０２５４】
中間体10:4-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩
【０２５５】
【化４１】
0006532599.tif 000045
1H-インダゾール-4-イル)メタノール(202mg、1.363mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)及びHBr(3.3mL、水中48%、27.4mmol)を80℃で2時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、真空下で濾過し、冷水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、4-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩(213mg、0.657mmol、収率48.2%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.85分、[MH]+=211、213。
【０２５６】
中間体11:7-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩
【０２５７】
【化４２】
0006532599.tif 000046
(1H-インダゾール-7-イル)メタノール(250mg、1.687mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びHBr(4mL、水中48%、33.2mmol)を80℃で1時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、真空下で濾過し、冷水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、7-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩(449mg、1.307mmol、収率77%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=211、213。
【０２５８】
中間体12:メチルメチル3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート
【０２５９】
【化４３】
0006532599.tif 000047
メタノール(20.757mL)中の3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸(400mg、2.283mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)に、硫酸(0.127mL、2.260mmol)を添加し、反応物を6時間加熱還流(65℃)した。反応物を周囲温度に冷却し、5日間静置した。反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を橙色油状物(434mg)として得た。試料をDCM中で25gのSNAPカートリッジ上にロードし、0〜50%ジエチルエーテル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物を単離した。所望の生成物であるメチル3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(279mg、1.401mmol、収率61.4%)を薄緑色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=190.1。
【０２６０】
中間体13:メチル3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート
【０２６１】
【化４４】
0006532599.tif 000048
メチル3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(266mg、1.406mmol)を、窒素下0℃でDMF(3.515mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(73.1mg、1.828mmol)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(322mg、1.687mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(1mL、55.5mmol)の慎重な添加によりクエンチした。生成物の沈殿が認められ、反応混合物を水で洗浄しながら濾過して、薄緑色固体を回収した。固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物であるメチル3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(444mg、1.228mmol、収率87%)を薄緑色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.31分、[MH]+=344.0。
【０２６２】
中間体14:(3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール
【０２６３】
【化４５】
0006532599.tif 000049
窒素下のDCM(6.261mL)中のメチル3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(430mg、1.252mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(2355μL、5.51mmol、トルエン中2.34M)を30分間かけて滴下添加し、反応物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を依然として-78℃のときにメタノール(1520μL、37.6mmol)でクエンチし、その後周囲温度に加温した。反応物をロッシェル塩溶液(20mL)で希釈し、16時間撹拌した。層を分離し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、次いで真空中で蒸発させて、粗生成物(481mg)を得た。試料をDCM中でSNAPカートリッジ(25g)上にロードし、10〜62%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物である(3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(311mg、0.966mmol、収率77%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.12分、適正な[MH]+でイオン化せず。
【０２６４】
中間体15:tert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート
【０２６５】
【化４６】
0006532599.tif 000050
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボン酸(200mg、0.686mmol、例えばPharmablockから商業的に入手可能)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(2.1mL、THF中1M、2.100mmol)を添加し、反応物をN2下室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(184mg、0.597mmol、収率87%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.03分、[M+Na]+=300.1。
【０２６６】
中間体16:(+/-)-1-(1-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン
【０２６７】
【化４７】
0006532599.tif 000051
1-(m-トリル)エタノール(200mg、1.469mmol、例えばAlfa Aesarから商業的に入手可能)をDCM(5.9mL)に溶解し、N2下0℃で撹拌した。PBr3(0.06mL、0.636mmol)を滴下添加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、水層をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、(+/-)-1-(1-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(250mg、1.130mmol、収率77%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 - 7.34 (m, 3 H) 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 5.44 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 1.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
【０２６８】
中間体17:(+/-)-1-(1-ブロモエチル)-2-メチルベンゼン
【０２６９】
【化４８】
0006532599.tif 000052
1-(o-トリル)エタノール(513mg、3.77mmol、例えばAlfa Aesarから商業的に入手可能)をDCM(5mL)に溶解し、N2下0℃で撹拌した。PBr3(0.142mL、1.507mmol)を滴下添加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。更なる分量のPBr3(0.355mL、3.77mmol)を室温で滴下添加し、反応物を1.5時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、水層をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、(+/-)-1-(1-ブロモエチル)-2-メチルベンゼン(670mg、2.69mmol、収率71.5%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 3 H) 5.62 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H)
【０２７０】
中間体18:tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０２７１】
【化４９】
0006532599.tif 000053
THF(1mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-カルボン酸(113mg、0.407mmol、例えばASW MedChemから商業的に入手可能)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(1.2mL、THF中1M、1.200mmol)を添加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、600mgの無色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(110mg、0.376mmol、収率92%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、[MH-tBu]+=208。
【０２７２】
中間体19:6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【０２７３】
【化５０】
0006532599.tif 000054
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール(205mg、1.384mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びHBr(3.4mL、水中48%、28.2mmol)を80℃で30分間加熱した。溶液のpHを重炭酸ナトリウム溶液でpH9に調整し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90mg、0.341mmol、収率24.66%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H).
【０２７４】
中間体20:tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシレート
【０２７５】
【化５１】
0006532599.tif 000055
インドリン-4-イルメタノール(301mg、2.018mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)をDCM(5mL)に溶解し、Boc無水物(660mg、3.03mmol)を添加し、反応物をN2下室温で2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物(776mg)を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシレート(472mg、1.704mmol、収率84%)を無色油状物として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 1.00分、[MH]+ = 194.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (br. s., 1 H) 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 1.50 (s, 9 H).
【０２７６】
中間体21:メチル2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート
【０２７７】
【化５２】
0006532599.tif 000056
メタノール(30mL)中の2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸(500mg、2.84mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)に、硫酸(2.84mL、53.3mmol)を添加し、反応物を65℃で4時間撹拌した。次いで、反応物を室温で3日間静置した。反応混合物を65℃にてアンモニア水溶液で塩基性化した。反応混合物をDCMで抽出し、真空下で濃縮して、表題化合物(410mg、2.156mmol、収率76%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.35分、[MH]+=191.2。
【０２７８】
中間体22:(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メタノール
【０２７９】
【化５３】
0006532599.tif 000057
窒素下、水素化ホウ素リチウム(85mg、3.88mmol)及びメタノール(4mL、99mmol)をTHF(20mL)に溶解した。次いで、THF(5mL)中のメチル2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシレート(410mg、2.156mmol)を混合物に添加した。次いで、反応物を不活性雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水及び2M塩酸でクエンチした。次いで、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。次いで、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空下で除去して、主として未反応出発物質を得た。DIBAL-H(1.812mL、トルエン中25%、2.69mmol)を、0℃に冷却した無水DCMの溶液(20mL)中の粗製の回収した試料(500mg)に滴下添加した。反応物を窒素下0℃で1時間撹拌した。更なるDIBAL-H(1.812mL、トルエン中25%、2.69mmol)を溶液に添加し、反応混合物を終夜撹拌した。メタノール(4mL、99mmol)を溶液にゆっくりと添加し、続いてロッシェル塩溶液(40mL)を添加し、混合物を40分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(40mL)、続いてブライン(40mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮して、表題化合物(250mg、1.541mmol、71.5%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.48分、[MH]+=163.1。
【０２８０】
中間体23:tert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート
【０２８１】
【化５４】
0006532599.tif 000058
アセトニトリル(11mL)及び水(2.75mL)中の(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メタノール(250mg、1.541mmol)の溶液に、Boc2O(0.501mL、2.158mmol)及び重炭酸ナトリウム(259mg、3.08mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(3×25mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル部分を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した後、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。生成物をジクロロメタン中でSNAPカートリッジ(25g)上にロードし、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を真空中で蒸発させて、表題化合物(128mg、0.488mmol、収率31.7%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=263.1。
【０２８２】
中間体24:ベンゾフラン-4-イルメタノール
【０２８３】
【化５５】
0006532599.tif 000059
THF(1mL)中のベンゾフラン-4-カルボン酸(50mg、0.308mmol、例えばJ&W PharmLabから商業的に入手可能)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(0.47mL、THF中1M、0.470mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をNaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、50mgの無色油状物を得た。これをSiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製し、適切な画分を濃縮して、ベンゾフラン-4-イルメタノール(37mg、0.225mmol、収率72.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[M-OH]+=131.1。
【０２８４】
中間体25:4-(ブロモメチル)ベンゾフラン
【０２８５】
【化５６】
0006532599.tif 000060
ベンゾフラン-4-イルメタノール(35mg、0.236mmol)を、N2下0℃でジエチルエーテル(1mL)及びDCM(1mL)に溶解した。PBr3(0.04mL、0.424mmol)を滴下添加し、反応物をN2下室温で撹拌した。30分後、TLC(50:50 EtOAc:水で溶離)は、非極性生成物への完全な変換を示した。溶液を水(10mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、4-(ブロモメチル)ベンゾフラン(41mg、0.117mmol、収率49.3%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、生成物は適正な[MH]+でイオン化せず。
【０２８６】
中間体26:1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノン
【０２８７】
【化５７】
0006532599.tif 000061
1-(1H-インドール-4-イル)エタノン(505mg、3.17mmol、例えばActivate Scientificから商業的に入手可能)を、N2下0℃でDMF(5mL)に溶解した。水素化ナトリウム(167mg、4.18mmol、鉱油中60%)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(726mg、3.81mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。更なる水素化ナトリウム(140mg、3.50mmol、鉱油中60%)を添加し、反応物を10分間撹拌し、次いでトシル-Cl(721mg、3.78mmol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、終夜静置した。これをEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.33gの褐色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノン(899mg、2.58mmol、収率81%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.23分、[MH]+=314.0。
【０２８８】
中間体27:(+/-)-1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノール
【０２８９】
【化５８】
0006532599.tif 000062
1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノン(899mg、2.87mmol)を、N2下0℃でメタノール(9mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(170mg、4.49mmol)を添加し、反応物を室温に加温した。1.5時間撹拌した後、更なる水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.20mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶液を濃縮して、橙色固体を得た。これをEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.05gの粗生成物を橙色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノール(862mg、2.460mmol、収率86%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.12分、[M-H]-=314.1。
【０２９０】
中間体28:(+/-)-4-(1-ブロモエチル)-1-トシル-1H-インドール
【０２９１】
【化５９】
0006532599.tif 000063
1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エタノール(160mg、0.507mmol)を、N2下0℃でジエチルエーテル(1mL)及びDCM(1mL)に溶解した。PBr3(0.07mL、0.742mmol)を滴下添加し、反応物をN2下室温で2時間撹拌した。更なるPBr3(0.07mL、0.742mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。更なるPBr3(0.07mL、0.742mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、Et2O(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、4-(1-ブロモエチル)-1-トシル-1H-インドール(275mg、0.509mmol、収率100%)を桃色固体として得、これを粗製のまま更なる合成において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.32分、生成物は適正な[MH]+でイオン化せず。
【０２９２】
中間体29:5-(ブロモメチル)-2-メトキシピリジン
【０２９３】
【化６０】
0006532599.tif 000064
(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(250mg、1.797mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)を、大気に開放した50mLの丸底フラスコ内のクロロホルム(20mL)に溶解し、三臭化リン(0.188mL、1.989mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水層をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。得られた油状物をDCM中でロードし、0〜40%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、表題化合物(160mg、0.792mmol、収率44.1%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、[MH]+=202。
【０２９４】
中間体30:ギ酸2,4,6-トリクロロフェニル
【０２９５】
【化６１】
0006532599.tif 000065
ギ酸(57.3mL、1519mmol)及び無水酢酸(115mL、1216mmol)を撹拌し、60℃に1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた溶液を、2,4,6-トリクロロフェノール(30g、152mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及び酢酸ナトリウム(12.46g、152mmol)を含有するフラスコに注ぎ入れた。混合物を3.5時間撹拌し、トルエン(300mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させて、白色針状結晶(32.45g)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、[M+Na]+=249.8。
【０２９６】
中間体31:tert-ブチル((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバメート
【０２９７】
【化６２】
0006532599.tif 000066
(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンカルボン酸(200mg、1.998mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びトリエチルアミン(0.9mL、6.46mmol)を、tert-ブタノール(4mL)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(0.47mL、2.181mmol)を添加し、反応物を90℃で加熱した。反応をTLC(50:50 EtOAc:シクロヘキサンで溶離、ニンヒドリンで可視化する)によって追跡した。2時間後、TLCは、より極性の低い生成物の形成及び残留出発物質を示した。反応物を3日間撹拌した。溶液をEtOAc(10mL)と重炭酸ナトリウム溶液(10mL)とに分配し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.08gの黄色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバメート(223mg、1.172mmol、収率58.7%)を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.43 (br. s., 9 H) 1.04 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 0.78 (m, J=8.9, 6.0, 6.0, 3.1 Hz, 1 H) 0.59 (dt, J=8.9, 4.3 Hz, 1 H) 0.39 (q, J=6.0 Hz, 1 H).
【０２９８】
中間体32:(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
【０２９９】
【化６３】
0006532599.tif 000067
tert-ブチル((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)カルバメート(215mg、1.256mmol)を、ジオキサン中4M HCl(16mL、64.0mmol)中で撹拌した。反応をTLC(50:50 EtOAc:シクロヘキサン、ニンヒドリンで可視化する)によって追跡した。30分後、溶液を濃縮して、(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(151mg、1.123mmol、収率89%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br. s., 3 H) 2.25 (br. s., 1 H) 1.06 - 1.18 (m, 1 H) 0.99 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.85 (ddd, J=9.4, 5.6, 3.8 Hz, 1 H) 0.48 (dt, J=7.5, 5.9 Hz, 1 H).
【０３００】
中間体33:メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３０１】
【化６４】
0006532599.tif 000068
水素化ナトリウム(5.17g、鉱油中60%分散物、129mmol)を、0℃のDMF(200mL)及びTHF(200mL)中のメチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキシレート(25g、108mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)の溶液に添加し、混合物を30分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。臭化ベンジル(14.10mL、119mmol)を添加し、混合物を更に2時間撹拌し、室温に加温し、次いで得られた透明褐色溶液を水(400mL)に添加し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(31g、96mmol、収率89%)をベージュ色固体として得た。この物質を精製することなく次のステップに持ち越した。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.98分、[MH]+ = 322.0及び324.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H).
【０３０２】
中間体34:1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３０３】
【化６５】
0006532599.tif 000069
水(200mL)中の水酸化リチウム(6.91g、289mmol)を、メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(31g、96mmol)、THF(200mL)及びメタノール(200mL)の混合物に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で約半分の容量にまで蒸発させて、濃厚な懸濁液を得た。これを水(200mL)で希釈し、酢酸でpH5に酸性化し、次いでEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体を得た。生成物をエーテル(200mL)中に懸濁させ、超音波処理し、シクロヘキサン(100mL)で希釈し、濾過により収集して、1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(23g、74.6mmol、収率78%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 1.01分、[MH]+ = 308.0及び310.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 14.02 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H).
【０３０４】
中間体35:1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３０５】
【化６６】
0006532599.tif 000070
1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(28g、91mmol)をDCM(300mL)中に懸濁させ、塩化オキサリル(23.86mL、273mmol)及びDMF(0.352mL、4.54mmol)を添加し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、褐色残留物を得、次いでこれをTHF(300mL)に溶解し、Et3N(12.67mL、91mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでメタンアミン(91mL、THF中2M、182mmol)を30分間かけて滴下添加し、混合物を0℃で更に1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、固体残留物を水(300mL)とDCM(300mL)とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(27.6g、86mmol、収率95%)を褐色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.97分、[MH]+ = 321.0及び323.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３０６】
中間体36:エチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３０７】
【化６７】
0006532599.tif 000071
1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(23g、71.6mmol)、DMSO(60mL)、エタノール(70g、1519mmol)、Et3N(19.96mL、143mmol)、dppb(3.05g、7.16mmol)及び酢酸パラジウム(1.608g、7.16mmol)を鋼製Parr容器に入れ、次いで、これを、50psiまで充填し、次いで圧力を解放することにより一酸化炭素でパージし、次いで50psiまで再充填し、100℃で終夜加熱した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出し、有機層を水(2×300mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発させ、残留物をエーテル(200mL)と共に摩砕し、固体を濾過により収集して、エチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(21.2g、67.4mmol、収率94%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.99分、[MH]+ = 315.2。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
【０３０８】
中間体37:1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３０９】
【化６８】
0006532599.tif 000072
水酸化ナトリウム(99mL、199mmol)を、メタノール(100mL)及びTHF(100mL)の混合物中のエチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(20.8g、66.2mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で約100mLの容量にまで蒸発させた。混合物を水(200mL)で希釈し、次いで濾過して暗灰色固体を除去し、濾液をMTBE(200mL)で洗浄し、次いで2M HClでpH4に酸性化し、得られた懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過し、生成物を水で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(15.2g、53.1mmol、収率80%)を得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.58分、[MH]+ = 287.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 9.14 - 9.34 (m, 1 H) 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H) 5.33 (s, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
【０３１０】
中間体38:メチル2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチネート
【０３１１】
【化６９】
0006532599.tif 000073
メチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(5g、21.55mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)をクロロホルム(100mL)に溶解し、次いで炭酸銀(11.88g、43.1mmol)及び臭化ベンジル(3.33mL、28.0mmol)を添加し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、淡黄色液体を得た。これをDCM(5mL)に溶解し、50gのシリカカラム上にロードし、次いで0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離し、生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、メチル2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチネート(4.65g、14.43mmol、収率67.0%)を無色固体として得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 1.37分、[MH]+ = 322.1, 324.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H).
【０３１２】
中間体39:(R)-メチル2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３１３】
【化７０】
0006532599.tif 000074
(R)-1-フェニルエタンアミン(8.93mL、70.2mmol)を、乾燥DMF(43mL)及び乾燥THF(173mL)の混合物中のメチル2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(10.3g、66.8mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)の撹拌溶液に添加した。得られた暗赤色溶液をN2下で30分間撹拌した。EDC(16.66g、87mmol)及びDMAP(0.506g、4.14mmol)を添加し、得られた懸濁液を週末にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、褐色スラリーを得た。残留物をEtOAcと水とに分配し、水層を除去した。有機層を洗浄し(3×2M HCl水溶液、1×ブライン)、MgSO4で乾燥させ、EtOAcで溶離するシリカに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、生成物を褐色油状物(12.94g)として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.84分、[MH]+=258.1。
【０３１４】
中間体40:(R)-メチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３１５】
【化７１】
0006532599.tif 000075
NBS(10.74g、60.4mmol)を、2-MeTHF(150mL)中の(R)-メチル2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(12.94g、50.3mmol)の暗褐色溶液に一度に添加した。初期の懸濁液は薄褐色溶液になり、15分間撹拌すると、これは暗褐色溶液になった。反応混合物を洗浄し[3×飽和NaHCO3水溶液(40mL)、1×10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)、1×ブライン(10mL)]、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色油状物を得た。残留物をトルエン(40mL)に溶解し、トルエン(80mL)で洗浄しながらセライトに通して濾過し、真空中で蒸発させて、生成物(19.62g)を黒色油状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.02分、[MH]+=336.0及び337.9。
【０３１６】
中間体41:(R)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３１７】
【化７２】
0006532599.tif 000076
メチルアミン溶液(74mL、40%水溶液、855mmol)を、メタノール(133mL)中の(R)-メチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(19.2g、40.0mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、冷却器の頂部に取り付けたバルーンで50℃に加熱した。反応混合物を90分間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、黒色ガム状物を得、これをEtOAc中に懸濁させた。懸濁液をEtOAcで溶離するシリカに通して濾過し、濾液を蒸発させて、生成物(13.1g)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.01分、[MH]+=335.1及び337.1
【０３１８】
中間体42:(R)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３１９】
【化７３】
0006532599.tif 000077
Xantphos(1.65g、2.85mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.877g、3.91mmol)を、DMF(220mL)中の(R)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(13.1g、39.1mmol)、トリエチルアミン(16.34mL、117mmol)及びメタノール(15.81mL、391mmol)の溶液に添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、一酸化炭素を混合物に通してスパージした。反応物を一酸化炭素のバルーン下に保持し、60℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、N2でスパージして残留一酸化炭素を全て除去した。反応混合物を、EtOAcですすぎながらセライトに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、黒色スラリーを得た。残留物をEtOAc(350mL)と水(100mL)とに分配した。水層を除去し、有機層を洗浄し(2×水[50mL]、1×ブライン[50mL])、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色ガム状物を得た。ガム状物をトルエン(60mL)に溶解し、Biotage 340gシリカカラム上にロードした。カラムをシクロヘキサン:EtOAc(20→66%)で溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させて、生成物(7.43g)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.94分、[MH]+=315.2。
【０３２０】
中間体43:(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３２１】
【化７４】
0006532599.tif 000078
水酸化ナトリウム(1.891g、47.3mmol)を、メタノール(70mL)中の(R)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(7.43g、23.64mmol)の溶液に添加した。水を撹拌懸濁液に添加し、得られた溶液を終夜撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、淡褐色固体を得、2M HCl水溶液(100mL)で酸性化した。アセトン(10mL)を添加し、懸濁液を15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを洗浄し[水:アセトン(1:1、20mL)、アセトン(20mL)]、真空中で乾燥させて、生成物(6.40g)をベージュ色固体として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.82分、[MH]+=301.0。
【０３２２】
中間体44:(S*)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３２３】
【化７５】
0006532599.tif 000079
メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(700mg、3.33mmol)、1-(1-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(800mg、4.02mmol)、炭酸カリウム(1310mg、9.48mmol)及びDMF(5mL)を、90℃で1時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.2gの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、(+/-)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(710mg、1.946mmol、収率58.4%)を白色固体として得た。677mgのラセミ体をキラル分離に供した:
分析方法:
ラセミ体(約0.5mg)を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLをカラム上に注入した。(カラム:4.6mmid×25cm Chiralpak IA、ロット番号IA00CE-MC024)。これを、50% EtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、検出器波長215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
ラセミ体(約80mg)をDCM(1mL)及びEtOH(2mL)に溶解した。3mLの溶液をカラム上に注入した。(カラム:30mm×25cm Chirapak IA(5μm)、ロット番号IA11157-01)。これを、50% EtOH/ヘプタン、f=30mL/分、検出器波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
【０３２４】
合計で14回の注入があった。7〜8分からの画分をまとめて、ピーク1と標識し、8〜9分からの画分をまとめて、混合と標識し、9〜12分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた混合画分を真空で減らし、上記の分取方法を使用して再処理した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。
【０３２５】
第1の溶離異性体:(S*)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(289mg、0.792mmol、収率23.78%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.05分、[M-H]-=329.1。
【０３２６】
中間体45:(S*)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３２７】
【化７６】
0006532599.tif 000080
(S*)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(289mg、0.880mmol)、水酸化リチウム(66mg、2.76mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で30分間撹拌した。溶液を酢酸(0.050mL、0.880mmol)でpH4に酸性化し、次いでEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、EtOAc(20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、(S*)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(277mg、0.705mmol、収率80%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[M-H]-=313.2。
【０３２８】
中間体46:メチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３２９】
【化７７】
0006532599.tif 000081
(1-ブロモエチル)ベンゼン(0.706mL、5.17mmol)を、DMF(10mL)中のメチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.0g、4.31mmol)及び炭酸カリウム(0.715g、5.17mmol)の撹拌懸濁液に添加した。白色懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。水層を除去し、有機層を洗浄し(2×水)、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、無色油状物を得た。残留物をDCMに溶解し、25gのBiotageシリカSNAPカラム上にロードし、シクロヘキサン:EtOAc(5→40%)で溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、生成物(824mg)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.02分、[MH]+=335.9及び337.9。
【０３３０】
中間体47:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３３１】
【化７８】
0006532599.tif 000082
メチルアミン溶液(3.167mL、40%水溶液、36.6mmol)を、メタノール(8mL)中のメチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(820mg、2.439mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、バルーンを取り付けた密封系内で50℃に4時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させて、生成物(793mg)を無色ガム状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.01分、[MH]+=335.0及び337.0。
【０３３２】
中間体48:2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチン酸
【０３３３】
【化７９】
0006532599.tif 000083
メチル2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチネート(4.6g、14.28mmol)をTHF(50mL)及びメタノール(50mL)に溶解し、次いで水(50mL)中のLiOH(1.368g、57.1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水(100mL)中に懸濁させ、2M HClでpH4に酸性化し、次いで10% MeOH/DCM(3×100mL、難溶性)で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチン酸(4.15g、13.47mmol、収率94%)を無色固体として得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.68分、[MH]+ = 308.2, 310.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H).
【０３３４】
中間体49:2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド
【０３３５】
【化８０】
0006532599.tif 000084
2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモニコチン酸(4.2g、13.63mmol)をDCM(50mL)中に懸濁させ、塩化オキサリル(2.386mL、27.3mmol)、続いてDMF(0.053mL、0.682mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物をTHF(50mL)に溶解し、次いでメタンアミン(13.63mL、THF中2M、27.3mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物をTHF(50mL)に溶解し、メタンアミン(13.63mL、THF中2M、27.3mmol)を添加し、次いで得られた混合物を2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)とに分配し、水層を更なるEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色ガム状固体を得た。これを、困難を伴ってDCM(20mL)及びメタノール(5mL)の混合物に溶解し、次いで50gのシリカカラム上にロードし、次いで、これを、真空ラインを使用して吸引乾燥した。カラムを0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離して、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(2.35g、7.32mmol、収率53.7%)を得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 1.19分、[MH]+ = 321.1, 323.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 5 H) 5.53 (s, 2 H) 2.94 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３３６】
中間体50:2,4,6-トリクロロフェニル6-(ベンジルオキシ)-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート
【０３３７】
【化８１】
0006532599.tif 000085
2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(2g、6.23mmol)、Xantphos(0.721g、1.245mmol)、酢酸パラジウム(0.140g、0.623mmol)及びEt3N(1.302mL、9.34mmol)を、滴下漏斗と頂部に窒素バブラーを有する冷却器とを備えた3つ口フラスコ内で合わせた。トルエン(30mL)を添加し、混合物を窒素下80℃で20分間加熱し、次いでトルエン(20mL)中のギ酸2,4,6-トリクロロフェニル(2.106g、9.34mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加し、加熱を18時間続けた。
【０３３８】
別個に、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(0.6g、1.868mmol)、Xantphos(0.216g、0.374mmol)、酢酸パラジウム(0.042g、0.187mmol)及びEt3N(0.391mL、2.80mmol)を、滴下漏斗と頂部に窒素バブラーを有する冷却器とを備えた3つ口フラスコ内で合わせた。トルエン(30mL)を添加し、混合物を窒素下80℃で20分間加熱し、次いでトルエン(20mL)中のギ酸2,4,6-トリクロロフェニル(0.632g、2.80mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加し、加熱を2時間続けた。
【０３３９】
2つの別個の反応物を合わせ、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをDCM(10mL)に溶解し、50gのシリカカラム上にロードし、次いで0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離し、生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、ベージュ色固体を得た。生成物を、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離する50gのシリカカートリッジ上で再度カラムにかけ、純粋な画分を収集し、真空中で蒸発させて、2,4,6-トリクロロフェニル6-(ベンジルオキシ)-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1.65g、3.54mmol、収率56.9%)を得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 1.52分、[MH]+ = 465.3。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.38 - 7.53 (m, 7 H) 5.68 (s, 2 H) 2.98 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
【０３４０】
中間体51:2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロブチル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０３４１】
【化８２】
0006532599.tif 000086
2,4,6-トリクロロフェニル6-(ベンジルオキシ)-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1.65g、3.54mmol)をTHF(20mL)に溶解し、Et3N(0.988mL、7.09mmol)を添加した。シクロブタンアミン(0.605mL、7.09mmol)及びDMAP(0.022g、0.177mmol)を添加し、反応混合物を45℃で15分間加熱した。反応物を更に30分間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。次いで、粗製の無色油状物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した。生成物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。粗残留物をジクロロメタン中でロードし、20〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、生成物である2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロブチル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド(1.025g、3.02mmol、収率85%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.01分、[MH]+=340.0。
【０３４２】
中間体52:N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０３４３】
【化８３】
0006532599.tif 000087
TFA(2mL、26.0mmol)を2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロブチル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド(1.18g、3.48mmol)に添加し、混合物を80℃で1時間、次いで更に20分間加熱し、次いで冷却し、真空中で蒸発させて、灰色固体を得た。粗生成物をエーテル(5mL)と共に摩砕し、生成物を濾過により収集して、N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(718mg、2.88mmol、収率83%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、[MH]+=250.0。
【０３４４】
中間体53:2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロプロピル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０３４５】
【化８４】
0006532599.tif 000088
反応物質である2,4,6-トリクロロフェニル6-(ベンジルオキシ)-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(771mg、1.656mmol)、シクロプロパンアミン(327mg、5.73mmol)、Et3N(461μL、3.31mmol)及びDMAP(10.11mg、0.083mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)中で合わせ、45℃に終夜加熱し、次いで反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を最少量のDCM中で50gのSNAPシリカカートリッジにかけ、シクロヘキサン中5〜50%(3:1 EtOAc:EtOH)で溶離した。適切な画分を真空中で濃縮して、2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロプロピル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド(485.2mg、1.417mmol、収率86%)をクリーム色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.90分、[MH]+ = 326.3。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 6.40 (br. s., 1 H) 5.62 (s, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 4 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 0.57 - 0.70 (m, 2 H).
【０３４６】
中間体54:N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０３４７】
【化８５】
0006532599.tif 000089
2-(ベンジルオキシ)-N5-シクロプロピル-N3-メチルピリジン-3,5-ジカルボキサミド(485mg、1.491mmol)をTFA(5mL、64.9mmol)に溶解し、90℃に3時間加熱し、反応物を真空中で濃縮した。残留物をEt2O(20mL)中で30分間撹拌し、次いで週末にわたって静置した。得られた沈殿物を濾過により収集して、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(364.9mg、1.474mmol、収率99%)をクリーム色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.45分、[MH]+ = 236.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H) 9.41 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 0.51 - 0.57 (m, 2 H).
【０３４８】
中間体55:tert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート
【０３４９】
【化８６】
0006532599.tif 000090
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(192mg、0.815mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(184mg、0.741mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(612μL、2.334mmol)を、トルエン(3.7mL)中で合わせ、反応混合物を、Biotage initiatorマイクロ波中、5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。バイアルを120℃で更に30分間マイクロ波に戻した。追加分量の2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(428μL、1.630mmol)を添加し、反応物を120℃で30分間マイクロ波に戻した。反応混合物を水(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をジクロロメタン中で50gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜70%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、生成物であるtert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(91mg、0.195mmol、収率26.4%)を褐色ガラスとして得、これを更に精製することなくその後の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.03分、[MH]+=466.2。
【０３５０】
中間体56:tert-ブチル4-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート
【０３５１】
【化８７】
0006532599.tif 000091
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(55mg、0.221mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(69mg、0.278mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.182mL、0.695mmol)を、トルエン(1.5mL)中で合わせ、反応混合物を、Biotage initiator中、5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応物を120℃で20分間マイクロ波に戻した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、生成物であるtert-ブチル4-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(54mg、0.113mmol、収率51.0%)を褐色ガラスとして得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.12分、[MH]+=480.2。
【０３５２】
中間体57:2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３５３】
【化８８】
0006532599.tif 000092
1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(2g、6.23mmol)、Xantphos(0.360g、0.623mmol)、酢酸パラジウム(0.070g、0.311mmol)及びEt3N(1.302mL、9.34mmol)を、滴下漏斗と頂部に窒素バブラーを有する冷却器とを備えた3つ口フラスコ内で合わせた。トルエン(30mL)を添加し、混合物を窒素下80℃で20分間加熱し、次いでトルエン(20mL)中のギ酸2,4,6-トリクロロフェニル(2.106g、9.34mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加し、加熱を2時間続けた。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをDCM(10mL)に溶解し、50gのシリカカラム上にロードし、次いで0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離し、生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.52g、5.41mmol、収率87%)をベージュ色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt=1.36分、[MH]+ = 465, 467。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.32 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.50 (m, 7 H) 5.29 (s, 2 H) 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３５４】
中間体58:5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド
【０３５５】
【化８９】
0006532599.tif 000093
5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(15g、64.6mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)をDCM(100mL)中に懸濁させ、次いで塩化オキサリル(16.98mL、194mmol)、続いてDMF(5.01mL、64.6mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)に再溶解し、蒸発乾固させて、5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド(16.33g、65.2mmol、収率101%)を得、これを直ちに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H).
【０３５６】
中間体59:5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
【０３５７】
【化９０】
0006532599.tif 000094
5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド(16g、63.9mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、Et3N(8.90mL、63.9mmol)、続いてメタンアミン(31.9mL、THF中2M、63.9mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(200mL)に添加し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(14.8g、60.4mmol、収率95%)を淡黄色固体として得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.83分、[MH]+ = 245.1, 247.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３５８】
中間体60:ブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート
【０３５９】
【化９１】
0006532599.tif 000095
(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(2.479g、4.28mmol)、トリエチルアミン(18.58g、184mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.962g、4.28mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(15g、61.2mmol)を、500mLのRBF内で合わせ、次いでDMF(100mL)及び1-ブタノール(28.0mL、306mmol)を添加し、混合物を一酸化炭素で10分間パージし、次いで約1.5リットルのCOを含有するバルーンを添加し、混合物を90℃で終夜加熱した。次いで、混合物を冷却し、水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機物を水(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、得られた黒色油状物を、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離する340gのシリカカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、ブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(11g、41.3mmol、収率67.5%)を淡黄色結晶性固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.04分、[MH]+=267.2。
【０３６０】
中間体61:メチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート
【０３６１】
【化９２】
0006532599.tif 000096
黄色/緑色懸濁液が生じるまで、一酸化炭素を、DMF(150mL)中の5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(10.6g、43.3mmol)、xantphos(1.502g、2.60mmol)、トリエチルアミン(12.06mL、87mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.486g、2.163mmol)及びメタノール(17.50mL、433mmol)の混合物に緩やかに吹き込んで発泡させた。懸濁液を一酸化炭素のバルーン下に保持し、60℃に5時間加熱した。LCMSがかなりの出発物質を示したので、反応物を終夜(16時間)放置した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。溶液を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(3×100mL)で逆抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させて、褐色固体を得た。残留物をDCMに溶解し、340gのBiotageシリカSNAPカラム上にロードし、20→80% EtOAc/シクロヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、黄色固体であるメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(4g、17.84mmol、収率41.2%)を得た。
【０３６２】
収率が予想よりも低かったので、保持していた水層をLCMSによって分析すると、更なる生成物を含有していることが分かった。したがって、これをDCM(3×100mL)で更に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した(長時間行ってDMFを除去した)。水層をLCMSによって再分析すると、もはや生成物を含有していないことが分かった。有機相からの粗生成物である黄色固体をDCMに溶解し、SNAPシリカカートリッジ(100g)に添加し、20→80% EtOAc/シクロヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、黄色固体であるメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1.9g、8.47mmol、収率19.59%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.67分、[MH]+ = 225.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.30 (br. d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
【０３６３】
中間体62:メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３６４】
【化９３】
0006532599.tif 000097
ヨウ化ナトリウム(4.88g、32.6mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(3.65g、16.28mmol)の溶液に添加し、この溶液を窒素下で10分間撹拌した。TMS-Cl(10.40mL、81mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、混合物をDCM/MeOHの混合物で5回抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をDCMに溶解し、100gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、EtOAc中0〜100%エタノールで溶離した。適切な画分を真空下で蒸発させて、所望の生成物であるメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.5g、7.14mmol、収率43.8%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.47分、[MH]+ = 211.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (br. s, 1 H) 9.55 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３６５】
中間体63:ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３６６】
【化９４】
0006532599.tif 000098
TMSCl(15.84mL、124mmol)及びヨウ化ナトリウム(18.58g、124mmol)を、室温のアセトニトリル(200mL)中のブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(11g、41.3mmol)の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(6.5g、25.8mmol、収率62.4%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.66分、[MH]+=253.2。
【０３６７】
中間体64:メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３６８】
【化９５】
0006532599.tif 000099
メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(580mg、2.76mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(0.580mL、4.14mmol)、炭酸カリウム(770mg、5.57mmol)及びDMF(5mL)を、90℃で1時間撹拌した。これをLiCl(20mL)で洗浄し、EtOAc(40mL)と水(40mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、無色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(683mg、1.861mmol、収率67.4%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.91分、[MH]+ = 331.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (m, J=1.7 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H).
【０３６９】
中間体65:1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３７０】
【化９６】
0006532599.tif 000100
メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(670mg、2.028mmol)、水酸化リチウム(146mg、6.08mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で30分間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(641mg、1.824mmol、収率90%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.81分、[MH]+ = 317.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (br. s, 1 H) 9.26 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３７１】
中間体66:ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３７２】
【化９７】
0006532599.tif 000101
DMF(11.8mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(447mg、1.772mmol)の溶液に、炭酸カリウム(490mg、3.54mmol)及び4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(1033mg、2.84mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水(1.596mL、89mmol)でクエンチし、水(100mL)及び飽和塩化リチウム水溶液(20mL)上に注いだ。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(1.74g)を得た。残留物をジクロロメタン中で50gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、20〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物であるブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(907mg、1.609mmol、収率91%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.34分、[MH]+=536.1。
【０３７３】
中間体67:1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３７４】
【化９８】
0006532599.tif 000102
窒素下室温で撹拌した、メタノール(1.703mL)及びTHF(3.406mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(821mg、1.533mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(3995mg、12.26mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、1,4-ジオキサン(1.703mL)及び水(1.703mL)で希釈した。混合物を70℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相を2M HClで酸性化し、酢酸エチル(8×30mL)で抽出した。抽出の後、固体沈殿物が有機相中に残っており、これを濾別して、若干の所望の粗生成物(251mg)を得た。処理からの濾液を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色固体を得た。固体をエーテル(30mL)と共に摩砕し、濾過して、更なる生成物(539mg)を得た。この残留物を水(20mL)中に懸濁させ、2M HClでpH4にした。懸濁液を濾過し、水(2×5mL)及びジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄した。収集した固体(213mg)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、粗生成物の前のバッチと合わせた。合わせた懸濁液を超音波処理し、窒素気流下でブローダウンし、真空中で乾燥させて、最終生成物である1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(432mg、1.222mmol、収率80%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=326.2。
【０３７５】
中間体68:ブチル1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３７６】
【化９９】
0006532599.tif 000103
室温のDMF(4mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(695.9mg、2.76mmol)及び炭酸カリウム(769.4mg、5.57mmol)の撹拌懸濁液に、DMF(6mL)中の1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(607.4mg、2.99mmol)の溶液を添加した。混合物を窒素下室温で73時間撹拌した後、水(20mL)と酢酸エチル(25mL)とに分配した。有機相を更なる水(20mL)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル(25mL)で逆抽出した。合わせた有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得、これは終夜静置すると淡黄色固体に結晶化した。固体を、ジクロロメタン(約5mL)に再溶解し、50gのSNAPシリカカートリッジにかけ、これをシクロヘキサン中20〜60%酢酸エチルの勾配で溶離することによって精製した。必要な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を白色固体(958.7mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.26分、[MH]+=375.2。
【０３７７】
中間体69:1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３７８】
【化１００】
0006532599.tif 000104
窒素下のアセトニトリル(10mL)及びTHF(10mL)中のブチル1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(953.7mg、2.55mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(1.0M水溶液)(5.1mL、5.10mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発物を真空中で混合物から蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させた後、2M塩酸水溶液(20mL)と酢酸エチル(150mL)とに分配した[固体は両相において難溶性であった]。水相を更なる酢酸エチル(75mL)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)及び飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。固体残留物をメタノールと共に2回(10mL+5mL)摩砕し、固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(621.7mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=319.1。
【０３７９】
中間体70:メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３８０】
【化１０１】
0006532599.tif 000105
DCM(5mL)中のメチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.990g、3.00mmol)をN2下で0℃に冷却し、BBr3(15mL、DCM中1M、15mmol)を滴下添加し、反応物を1.5時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出し、次いで水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、675mgの黄色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、40〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(473mg、1.346mmol、収率44.9%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.74分、[MH]+ = 317.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (br. s, 1 H) 9.23 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３８１】
中間体71:メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３８２】
【化１０２】
0006532599.tif 000106
メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(450mg、1.423mmol)、1,3-ジオキソラン-2-オン(475mg、5.39mmol)、炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)及びDMF(10mL)を、90℃で5時間加熱した。溶液をEtOAc(40mL)とLiCl溶液(40mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、900mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(446mg、1.114mmol、収率78%)を無色油状物として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.74分、[MH]+ = 361.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. q, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.94 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
【０３８３】
中間体72:1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３８４】
【化１０３】
0006532599.tif 000107
メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(440mg、1.221mmol)、水酸化リチウム(86mg、3.59mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で1時間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(343mg、0.891mmol、収率73.0%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.66分、[MH]+ = 347.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (br. q, J=4.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.82 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.96 (見かけ上t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.70 (ABq, J=5.1 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
【０３８５】
中間体73:メチル1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３８６】
【化１０４】
0006532599.tif 000108
メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(500.2mg、2.380mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン(0.354mL、2.62mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.013mmol)を、窒素下無水DMF(10mL)中室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。水相を更なる酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色ガム状物(588.2mg)として得た。生成物を更に精製することなくその後の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=315.2。
【０３８７】
中間体74:1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３８８】
【化１０５】
0006532599.tif 000109
THF(10mL)及び水(5.00mL)中のメチル1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(583.9mg、1.858mmol)及び水酸化リチウム(92.4mg、3.86mmol)の混合物を、窒素下室温で16.75時間撹拌した。次いで、混合物を塩酸の2M溶液(2mL)でpH0に酸性化した。水(30mL)を添加し、得られた沈殿物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で更に抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを含有するカートリッジに通して濾過した後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中懸濁液として25gのSNAPシリカカートリッジにかけた。カートリッジの頂部上に残っている沈殿物を取り出し、所望の生成物の一部として保持した。カートリッジを、酢酸エチル中0〜7.5%エタノール(0.3%酢酸含有)の勾配で溶離した。必要な画分を、以前に得られた固体と合わせ、蒸発させ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(355.4mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=301.2。
【０３８９】
中間体75:メチル1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０３９０】
【化１０６】
0006532599.tif 000110
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-4-メチルベンゼン(412mg、2.027mmol)を、DMF(15mL)中のメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(426mg、2.027mmol)及び炭酸カリウム(560mg、4.05mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機層を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(310mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=333.0。
【０３９１】
中間体76:1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０３９２】
【化１０７】
0006532599.tif 000111
メチル1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(310mg、0.933mmol)を、THF(4mL)及び水(4mL)に溶解した。水酸化リチウム(44.7mg、1.866mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。2M HCl水溶液(1.399mL、2.80mmol)を添加し、得られた固体を水で洗浄して、生成物(290mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.89分、[MH]+=319.0。
【０３９３】
中間体77:5-ブロモ-N-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３９４】
【化１０８】
0006532599.tif 000112
メタノール(1mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(136mg、0.589mmol)の溶液に、炭酸カリウム(285mg、2.060mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン(327mg、1.766mmol)を添加した。混合物を65℃に3時間加熱した。反応物を水(530μL、29.4mmol)でクエンチし、水(10mL)上に注いだ。生成物を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(414mg)を得た。残留物をジクロロメタン中でロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物である5-ブロモ-N-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.358mmol、収率60.8%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.04分、[MH]+=335.0、337.0。
【０３９５】
中間体78:5-ブロモ-N-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３９６】
【化１０９】
0006532599.tif 000113
1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン(0.263mL、1.948mmol)を、メタノール(4mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(300mg、1.298mmol)及び炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を65℃に2時間加熱し、その後、更なる1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン(0.263mL、1.948mmol)及び炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)を添加し、反応混合物を65℃に更に1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、有機層を水(2×20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物をDCMに溶解し、0〜70%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用する25gのBiotage SNAPシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、5-ブロモ-N-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(205.8mg、0.614mmol、収率47.3%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.05分、[MH]+=335.0及び337.0。
【０３９７】
中間体79:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０３９８】
【化１１０】
0006532599.tif 000114
メタノール(2.164mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(300mg、1.298mmol)の溶液に、炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)及び7-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(568mg、1.558mmol)を添加した。混合物を65℃に合計5時間加熱した。反応物を水(1.170mL、64.9mmol)でクエンチし、ジクロロメタン(30mL)に溶解した。溶液を水(20mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(700mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜65%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。残留物を真空中で更に乾燥させて、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(326mg、0.570mmol、収率43.9%)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.22分、[MH]+=513.9、515.9。
【０３９９】
中間体80:N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４００】
【化１１１】
0006532599.tif 000115
乾燥マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(297mg、0.577mmol)及びPd(OAc)2(12.96mg、0.058mmol)を添加し、乾燥1,4-ジオキサン(3.849mL)に溶解した。Xantphos(33.4mg、0.058mmol)、DMAP(141mg、1.155mmol)及びシクロプロピルアミン(81μL、1.155mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(59.2mg、0.173mmol)を添加した。バイアルを直ちに密封し、マイクロ波照射下80℃で40分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、2M HCl(30mL)で洗浄した。酸層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物(396mg)をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(251mg、0.290mmol、収率50.3%)を橙色固体として得、これを更に精製することなくその後の化学において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.09分、[MH]+=519.0。
【０４０１】
中間体81:メチル1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４０２】
【化１１２】
0006532599.tif 000116
DIAD(0.185mL、0.952mmol)を、トルエン(4mL)中のメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.476mmol)、(1H-インダゾール-7-イル)メタノール(106mg、0.714mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びトリフェニルホスフィン(250mg、0.952mmol)の懸濁液に添加した。反応物をN2下室温で1.5時間撹拌した。更なる分量の(1H-インダゾール-7-イル)メタノール(106mg、0.715mmol)、DIAD(0.185mL、0.950mmol)及びトリフェニルホスフィン(250mg、0.953mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物を濃縮して、約1.2gの粗生成物を橙色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(76mg、0.167mmol、収率35.2%)を淡黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.80分、[MH]+=341.1。
【０４０３】
中間体82:1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４０４】
【化１１３】
0006532599.tif 000117
メチル1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(76mg、0.223mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した。水(2mL)、続いてLiOH(11mg、0.459mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液とに分配した。水層を分離した。水層を酢酸(4mL、69.9mmol)でpH5に酸性化し、酢酸エチル(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、640mgの白色固体を得た。これを水(5mL)に再溶解し、pHを2M HCl溶液でpH5に調整した。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、544mgの白色固体を得た。これを水に溶解し(少量のDMSO及びMeOHを添加して全ての物質を溶解させた)、逆相30g C18カラム上にロードした。これを、0〜95% MeCN/水(0.1%ギ酸含有)で10倍カラム容量にわたって溶離し、所望の生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(17mg、0.047mmol、収率21%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=327.1。
【０４０５】
中間体83:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４０６】
【化１１４】
0006532599.tif 000118
メチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2g、8.62mmol、例えばCombiBlocksから商業的に入手可能)及びTHF中2Mメチルアミン(13mL、26.0mmol)を、N2下で還流させた。4時間後、白色沈殿物が形成されていた。THF(15mL)を添加し、溶液を1時間還流させた。THF中2Mメチルアミン(13mL、26.0mmol)を添加し、反応物を2時間還流させた。更なるTHF中2Mメチルアミン(22mL、44.0mmol)を添加し、反応物を終夜還流させた。溶液を濃縮して、黄色固体を得た。これを、THF中2Mメチルアミン(15mL、30.0mmol)及びTHF(15mL)を有する2×20mLのマイクロ波バイアルに移し、両方を80℃で1時間加熱した。第1のマイクロ波バイアルからの懸濁液を濃縮し、ジエチルエーテルから摩砕して、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(880mg)を得た。第2のマイクロ波バイアルからの懸濁液を濃縮し、ジエチルエーテルから摩砕して、更なる5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(880mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.50分、[MH]+=231.0、233.0。
【０４０７】
中間体84:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４０８】
【化１１５】
0006532599.tif 000119
メタノール(2.164mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(300mg、1.298mmol)の溶液に、炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)及び4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(568mg、1.559mmol)を添加した。混合物を65℃に2時間加熱した。反応物を水(1.170mL、64.9mmol)でクエンチし、ジクロロメタン(30mL)に溶解した。溶液を水(20mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(607mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、20〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(312mg、0.546mmol、収率42.0%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.24分、[MH]+=513.9、515.9。
【０４０９】
中間体85:N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４１０】
【化１１６】
0006532599.tif 000120
乾燥マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(301mg、0.585mmol)及びPd(OAc)2(13.14mg、0.059mmol)を添加し、乾燥1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解した。Xantphos(33.9mg、0.059mmol)、DMAP(143mg、1.170mmol)及びシクロプロピルアミン(82μL、1.170mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(60.0mg、0.176mmol)を添加した。バイアルを直ちに密封し、マイクロ波照射下80℃で40分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、2M HCl(30mL)で洗浄した。酸層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物(361mg)をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、黄色固体であるN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(255mg、0.320mmol、収率54.6%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.10分、[MH]+=519.1。
【０４１１】
中間体86:N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４１２】
【化１１７】
0006532599.tif 000121
トルエン(2.267mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(80mg、0.340mmol)及び(3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(161mg、0.510mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(268mg、1.020mmol)及びDIAD(198μL、1.020mmol)を添加した。反応物を窒素下室温で撹拌した。更なる分量の(3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(90mg、0.285mmol)を、トルエン(1mL)中の懸濁液として添加した。反応物を4日間撹拌した。更なる分量のトリフェニルホスフィン(89mg、0.340mmol)及びDIAD(66μL、0.340mmol)を添加し、反応物を1.5時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)上に注いだ。水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(1.376g)として得た。油状物をジクロロメタン中でSNAPカートリッジ(50g)上にロードし、これを、0〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(61mg、0.097mmol、収率28.6%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、[MH]+=533.3。
【０４１３】
中間体87:tert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート
【０４１４】
【化１１８】
0006532599.tif 000122
DIAD(0.09mL、0.463mmol)を、トルエン(2mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.213mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシレート(79mg、0.319mmol)及びトリフェニルホスフィン(117mg、0.446mmol)の懸濁液に添加した。反応物をN2下室温で2時間撹拌した。tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシレート(79mg、0.319mmol)、DIAD(0.09mL、0.463mmol)及びトリフェニルホスフィン(122mg、0.465mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮して、橙色油状物(926mg)を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(41mg、0.075mmol、収率35.1%)を無色油状物として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 1.08分、[MH]+ = 467.2。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 1 H) 7.14 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 4.00 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.14 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.80 (tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1 H) 1.56 (s, 9 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 0.58 - 0.65 (m, 2 H).
【０４１５】
中間体88:(+/-)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４１６】
【化１１９】
0006532599.tif 000123
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(53mg、0.225mmol)、4-(1-ブロモエチル)-1-トシル-1H-インドール(102mg、0.270mmol)、炭酸カリウム(52mg、0.376mmol)及びDMF(2mL)を、90℃で5時間、次いで終夜撹拌した。別個に、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42mg、0.179mmol)、4-(1-ブロモエチル)-1-トシル-1H-インドール(102mg、0.270mmol)、炭酸カリウム(45.0mg、0.326mmol)及びDMF(1.5mL)を、90℃で8時間撹拌した。得られた懸濁液を合わせ、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、EtOAc(20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、所望の生成物(66mg)を黄色油状物として得た。これを、MDAP(高pH、1mLで注入、1:1 DMSO:MeOH)によって精製した。適切な画分を濃縮して、(+/-)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42mg、0.071mmol、収率31.5%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、[MH]+=533.1。
【０４１７】
中間体89:tert-ブチル7-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート
【０４１８】
【化１２０】
0006532599.tif 000124
DIAD(0.087mL、0.446mmol)を、トルエン(2mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.213mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(66.9mg、0.255mmol)及びトリフェニルホスフィン(117mg、0.446mmol)の懸濁液に添加した。反応物をN2下室温で終夜撹拌した。更なるDIAD(0.087mL、0.446mmol)及びトリフェニルホスフィン(117mg、0.446mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、DCM中でロードし、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、粗生成物を得た。これを、MDAP(高pH)によって更に精製した。適切な画分を合わせて、表題化合物(14mg、0.029mmol、収率13.7%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[MH]+=480.2。
【０４１９】
中間体90:ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４２０】
【化１２１】
0006532599.tif 000125
DIAD(324μl、1.665mmol)を、トルエン(3.7mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(140mg、0.555mmol)、(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メタノール(136mg、0.832mmol)及びトリフェニルホスフィン(437mg、1.665mmol)の懸濁液に添加した。反応物を窒素下室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)上に注ぎ、水相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(1.3704g)として得た。油状物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、精製生成物であるブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(112mg、0.248mmol、収率44.7%)を黄色ガラスとして得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.27分、[MH]+=398.3。
【０４２１】
中間体91:5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４２２】
【化１２２】
0006532599.tif 000126
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(104mg、0.262mmol)を、1,4-ジオキサン(534μL)中に懸濁させた。水(534μL)、続いて水酸化リチウム(15mg、0.626mmol)を添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。HCl(2M、0.313mL)を添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、必要生成物である5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(134mg)を黄色ガラスとして得た。しかし、試料は、処理からのLiClを含有していた。純度は重量に基づいて66%と推定され、定量的収率と推定される。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=342.1。
【０４２３】
中間体92:6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチン酸
【０４２４】
【化１２３】
0006532599.tif 000127
メチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1.9g、8.47mmol)を、THF(16mL)及び水(16mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.223g、9.32mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。2M HCl(aq)(4.66mL、9.32mmol)を添加すると、白色沈殿物が形成され、これを濾過し、更なるTHF/水(40mL、1:1)で洗浄した。残留物及び濾液の両方をLCMSによって分析すると、生成物を含有していることが分かり、したがってこれらを再度合わせ(MeOHで洗浄しながら)、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体である6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチン酸(2.84g)として得た。試料は、無機不純物(LiCl)のために、残質量で純度約60%と予定される。この物質を粗製のままその後の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.54分、[MH]+=211.1。
【０４２５】
中間体93:2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド及び
中間体94:2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４２６】
【化１２４】
0006532599.tif 000128
DMF(6mL)中の6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチン酸(710mg、2.027mmol)、HATU(1002mg、2.63mmol)及びDIPEA(0.708mL、4.05mmol)の溶液を5分間撹拌した後、(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(159mg、2.229mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、次いで水(30mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(4×20mL)で更に抽出し、水層を分析すると、生成物を少量だけ有することが分かった。合わせた有機物を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で逆抽出し、次いで有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、SNAPシリカカートリッジ(25g)に添加し、0〜60%(25% EtOH/EtOAc)/シクロヘキサンで溶離するSP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物である(+/-)-2-メトキシ-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(695mg、1.980mmol、収率98%)として得た。バルク固体を、キラル分離に供した。
分析方法:
カラム:Chiralpak AD-H(250×4.6mm)
流速:1mL/分
検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅140nm、基準400nm帯域幅100nm)
移動相A:ヘプタン
移動相B:プロパン-2-オール
定組成法-90:10  移動相A:移動相B
実行時間  -  30分
分取方法:
試料調製  -  全試料を、超音波処理で30mLのエタノールに溶解する。
カラム:Chiralpak AD-H(250×30mm、5μm)
流速:42.5mL/分(圧力85bar)
検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅140nm、基準400nm帯域幅100nm)
移動相A:ヘプタン
移動相B:プロパン-2-オール
定組成法-90:10  移動相A:移動相B
実行時間  -  30分
Rheodyneバルブによる0.3mLの手動注入。
【０４２７】
第1の溶離異性体を含有する画分を、12分から13分の間で1LのDuranボトル内に収集した。第2の溶離異性体を含有する画分を、14分から16分の間で1LのDuranボトル内に収集した。異性体画分を蒸発乾固させ(Rotavapor、30℃の浴温度)、次いでエタノール(3×4mL)に溶解し、風袋計量した20mLのガラスバイアルに移した。50μLの試料を最終キラルhplc分析のために採取し、バルク試料を窒素ガス気流下でブローダウンして乾固させた。最終キラルHPLC分析は、第1の溶離異性体がUVによるキラル純度99.3%であることを示した。2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(190mg、0.722mmol、収率35.6%)。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.66分、[MH]+=264.1。
【０４２８】
第2の溶離異性体のキラルHPLC分析は、3.1%(UVによる)の第1の溶離異性体の存在を示し、主異性体ピーク上では肩が明らかであり、したがって、試料における第1の溶離異性体の厳密な割合は正確に評価できなかった。2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(216mg、0.820mmol、収率40.5%)
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.66分、[MH]+=264.1。
【０４２９】
中間体95:N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４３０】
【化１２５】
0006532599.tif 000129
ヨウ化ナトリウム(166mg、1.109mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(146mg、0.555mmol)及びTMS-Cl(0.354mL、2.77mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMに(懸濁液として)溶解し、SNAPシリカ(25g)カートリッジに添加し、これを0〜50%(20% MeOH/DCM)/DCMで溶離した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色固体であるN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(187mg、0.548mmol、収率99%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.54分、[MH]+=250.1。
【０４３１】
中間体96:N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４３２】
【化１２６】
0006532599.tif 000130
ヨウ化ナトリウム(56.9mg、0.380mmol)を、アセトニトリル(1mL)中の2-メトキシ-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.190mmol)及びTMS-Cl(0.121mL、0.950mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMに(懸濁液として)溶解し、SNAPシリカ10gカートリッジに添加し、これを0〜50%(20% MeOH/DCM)/DCMで溶離した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色固体であるN3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg)として得た。付加質量のため、生成物は無機不純物で汚染されていると予定され、予定純度79%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.54分、[MH]+=250.1。
【０４３３】
中間体97:5-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４３４】
【化１２７】
0006532599.tif 000131
メタノール(1mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.649mmol)の溶液に、炭酸カリウム(179mg、1.298mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(116μL、0.946mmol)を添加した。混合物を65℃に6時間加熱した。更なる分量の炭酸カリウム(90mg、0.649mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(119μL、0.974mmol)を添加し、撹拌を更に2.7時間続けた。反応物を水(585μL、32.5mmol)でクエンチし、真空中で濃縮し、水(15mL)上に注いだ。生成物を酢酸エチル(10mL)及びジクロロメタン(3×10mL、酢酸エチルにおける不溶性のため)で抽出した。酢酸エチル層をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物に、(フリット乾燥した)DCM部分を添加した後、真空中で再度蒸発させて、粗生成物(286mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にドライロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物である5-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(135mg、0.398mmol、収率61.3%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=338.9、340.9。
【０４３５】
中間体98:5-ブロモ-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４３６】
【化１２８】
0006532599.tif 000132
5-(ブロモメチル)-2-メトキシピリジン(144mg、0.714mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(165mg、0.714mmol)及び炭酸カリウム(197mg、1.428mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機溶液を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(152mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.83分、[MH]+=352.0及び353.9。
【０４３７】
中間体99:メチル1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４３８】
【化１２９】
0006532599.tif 000133
DMF(8.326mL)中のメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(350mg、1.665mmol)の溶液に、炭酸カリウム(460mg、3.33mmol)及び1-(3-(クロロメチル)フェニル)エタノン(371μL、2.498mmol)を添加した。混合物を室温で1.3時間撹拌した。更なる分量の1-(3-(クロロメチル)フェニル)エタノン(124μL、0.833mmol)を添加し、反応撹拌を3.75時間続けた。反応物を飽和塩化リチウム水溶液(100mL)上に注いだ。水相を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を橙色ガム状物として得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、生成物(431mg)を無色ガム状物として得た。これを酢酸エチル(60mL)に溶解し、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。水層をジエチルエーテル(2×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、メチル1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(420mg、1.165mmol、収率70.0%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=343.1。
【０４３９】
中間体100:1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４４０】
【化１３０】
0006532599.tif 000134
メチル1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(355mg、1.037mmol)を、1,4-ジオキサン(3.116mL)中に懸濁させた。水(2.116mL)、続いて水酸化リチウム(62.1mg、2.59mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。HCl(2M、1.295mL)を添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、必要生成物である1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(503mg)を白色固体として得た。しかし、試料は、処理からのLiClを含有していた。純度は重量に基づいて67%と推定され、定量的収率と推定される。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=329.1。
【０４４１】
中間体101:rac-ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４４２】
【化１３１】
0006532599.tif 000135
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(158mg、0.626mmol)、1-(1-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(197mg、0.990mmol)、炭酸カリウム(172mg、1.245mmol)及びDMF(1.4mL)を、90℃で1時間撹拌した。LiCl溶液(20mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(40mL)と水(40mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、299mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、rac-ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(193mg、0.469mmol、収率74.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.28分、[MH]+=371。
【０４４３】
中間体102:rac-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４４４】
【化１３２】
0006532599.tif 000136
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.540mmol)、水酸化リチウム(39mg、1.629mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)及び水(2mL)を、室温で1時間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、rac-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(188mg、0.538mmol、収率100%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[MH]+=315。
【０４４５】
中間体103:rac-ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４４６】
【化１３３】
0006532599.tif 000137
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、1.189mmol)、1-(1-ブロモエチル)-2-メチルベンゼン(670mg、3.37mmol)、炭酸カリウム(329mg、2.378mmol)及びDMF(4mL)を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物をLiCl溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、790mgの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、rac-ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(410mg、0.996mmol、収率84%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.28分、[MH]+=371。
【０４４７】
中間体104:rac-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４４８】
【化１３４】
0006532599.tif 000138
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(410mg、1.107mmol)、水酸化リチウム(82mg、3.42mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で1時間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、rac-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(438mg、1.254mmol、収率113%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=315。
【０４４９】
中間体105:ブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４５０】
【化１３５】
0006532599.tif 000139
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(198mg、0.785mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(0.165mL、1.177mmol)、炭酸カリウム(220mg、1.592mmol)及びDMF(2mL)を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物をLiCl溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(40mL)と水(40mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、680mgの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜80% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、ブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(266mg、0.643mmol、収率82%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、[MH]+=373。
【０４５１】
中間体106:1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４５２】
【化１３６】
0006532599.tif 000140
DCM(0.6mL)中のブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.362mmol)をN2下で0℃に冷却し、BBr3(1.8mL、DCM中1M、1.800mmol)を滴下添加した。2時間後、反応物を室温に加温し、更なるBBr3(1.8mL、DCM中1M、1.800mmol)を添加した。更に2時間撹拌した後、反応物をメタノール(20mL)でクエンチし、濃縮した。これを3回繰り返して、粗製の1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(157mg、0.390mmol、収率107%)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.66分、[MH]+=303。
【０４５３】
中間体107:N5-シクロプロピル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０４５４】
【化１３７】
0006532599.tif 000141
1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(158mg、0.392mmol)、HATU(222mg、0.584mmol)、DIPEA(0.28mL、1.603mmol)、シクロプロパンアミン(0.054mL、0.784mmol)及びDMF(2mL)を、N2下室温で1時間撹拌した。LiCl溶液(20mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、476mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、147mgの白色固体を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(46mg、0.121mmol、収率30.9%)を所望の生成物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、[MH]+=342。
【０４５５】
中間体108:5-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４５６】
【化１３８】
0006532599.tif 000142
1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(0.097mL、0.736mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(170mg、0.736mmol)及び炭酸カリウム(203mg、1.472mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機層を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(220mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.06分、[MH]+=354.9及び356.9。
【０４５７】
中間体109:5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４５８】
【化１３９】
0006532599.tif 000143
メタノール(3mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.649mmol)の溶液に、炭酸カリウム(179mg、1.298mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(118μL、0.947mmol)を添加した。混合物を65℃に10.5時間加熱した。加熱を週末にわたって一時中断した。この後、更なる分量の1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(81μL、0.649mmol)及び炭酸カリウム(90mg、0.649mmol)を添加し、加熱を更に5時間続けた。更なる分量の1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(81μL、0.649mmol)を添加し、反応を2.5時間続けた。反応物を水(585μL、32.5mmol)でクエンチし、真空中で濃縮し、水(20mL)上に注いだ。生成物を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(336mg)を得た。残留物をジクロロメタン中でロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物である5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(127mg、0.374mmol、収率57.7%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=339.0、341.0。
【０４５９】
中間体110:5-ブロモ-1-(3-(ブロモメチル)ベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４６０】
【化１４０】
0006532599.tif 000144
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(118mg、0.511mmol)、1,3-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(162mg、0.613mmol)及び炭酸カリウム(106mg、0.766mmol)をアセトニトリル(2mL)中に懸濁させ、反応混合物をN2下65℃で2時間撹拌した。反応物を80℃で終夜更に加熱した。反応混合物を更に精製することなく粗製のままその後の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[MH]+=415.0。
【０４６１】
中間体111:5-ブロモ-N-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４６２】
【化１４１】
0006532599.tif 000145
アセトニトリル(2mL)及びモルホリン(124mg、1.425mmol)中の5-ブロモ-1-(3-(ブロモメチル)ベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(118mg、0.285mmol)(前記ステップの推定純度からの予定入力質量であり、未反応出発物質及び他の不純物を含有)の粗製溶液を添加した。反応混合物をN2下70℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、MeOH中に懸濁させた。これを2gのSCXカートリッジ(MeOHで予め溶離した)上にロードし、MeOH(40mL)、続いてMeOH中2M NH3(40mL)で溶離した。全画分を合わせ、濃縮して、318mgの粗製の淡黄色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100%(25%エタノール/酢酸エチル)/シクロヘキサンで330mLにわたって溶離)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、5-ブロモ-N-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(79mg、0.188mmol、収率66.0%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.45分、[MH]+=420、422。
【０４６３】
中間体112:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４６４】
【化１４２】
0006532599.tif 000146
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(213mg、0.922mmol)、5-(ブロモメチル)キノキサリン(308mg、1.383mmol)、炭酸カリウム(254mg、1.838mmol)及びメタノール(2mL)を、65℃で1時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、815mgの橙色固体を得た。これをEtOAc(10mL)と水(10mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、400mgの褐色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(127mg、0.306mmol、収率33.2%)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、[MH]+=373、375。
【０４６５】
中間体113:5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４６６】
【化１４３】
0006532599.tif 000147
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(205mg、0.887mmol)、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(274mg、1.363mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.809mmol)及びメタノール(2mL)を、N2下65℃で1.5時間撹拌した。更なる分量の1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(324mg、1.611mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮して、橙色固体を得た。これをEtOAc(10mL)と水(10mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、650mgの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%ジエチルエーテル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(85mg、0.218mmol、収率24.55%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=351、353。
【０４６７】
中間体114:1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４６８】
【化１４４】
0006532599.tif 000148
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(130mg、0.563mmol)、4-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩(214mg、0.731mmol)、炭酸カリウム(223mg、1.614mmol)及びDMF(4mL)を、90℃で2時間撹拌した。LiCl溶液(20mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、430mgの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(234mg、0.453mmol、収率81%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.78分、[MH]+=361、363。
【０４６９】
中間体115:1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４７０】
【化１４５】
0006532599.tif 000149
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(312mg、1.350mmol)、7-(ブロモメチル)-1H-インダゾール、臭化水素酸塩(415mg、1.421mmol)、炭酸カリウム(558mg、4.04mmol)及びDMF(5mL)を、90℃で1時間撹拌した。LiCl溶液(20mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、クリーム色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜60%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(396mg、0.877mmol、収率65.0%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.86分、[MH]+=361、363。
【０４７１】
中間体116:1-ベンジル-5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４７２】
【化１４６】
0006532599.tif 000150
1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.09g、3.54mmol)をDCM(10mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.929mL、10.61mmol)及びDMF(0.014mL、0.177mmol)を添加し、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、THF(10mL)に溶解し、シクロプロパンアミン(0.735mL、10.61mmol)を溶液に添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、残留物をDCM(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物(1.07g)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、MH+=346.9及び348.9。
【０４７３】
中間体117:5-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４７４】
【化１４７】
0006532599.tif 000151
DMF(5mL)の溶液中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(195mg、0.844mmol)、炭酸カリウム(233mg、1.688mmol)を室温で撹拌し、4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-メチルベンゼン(257mg、1.266mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に再溶解し、水(30mL)で洗浄した。溶液を真空下で濃縮し、DCM中でロードし、0〜55%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(188mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[MH]+=353.0及び355.0。
【０４７５】
中間体118:5-ブロモ-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４７６】
【化１４８】
0006532599.tif 000152
1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(176mg、0.866mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.866mmol)及び炭酸カリウム(239mg、1.731mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機溶液を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(200mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.08分、MH+=353.0及び354.9。
【０４７７】
中間体119:5-ブロモ-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４７８】
【化１４９】
0006532599.tif 000153
1-(ブロモメチル)-3,5-ジメチルベンゼン(155mg、0.779mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(180mg、0.779mmol)及び炭酸カリウム(215mg、1.558mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機溶液を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(160mg)を固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.14分、[MH]+=349.0及び351.0。
【０４７９】
中間体120:5-ブロモ-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４８０】
【化１５０】
0006532599.tif 000154
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-4-メチルベンゼン(0.264mL、1.948mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(300mg、1.298mmol)及び炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を2×水で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。黄色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(0〜75%)中で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、生成物(330mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[MH]+=352.9及び354.9
【０４８１】
中間体121:5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０４８２】
【化１５１】
0006532599.tif 000155
8-(ブロモメチル)キノリン(288mg、1.298mmol)を、DMF(5mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.866mmol)及び炭酸カリウム(239mg、1.731mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機層を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜80%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(220mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.01分、[MH]+=372.1及び374.1。
【０４８３】
中間体122:tert-ブチル5-((5-(メトキシカルボニル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０４８４】
【化１５２】
0006532599.tif 000156
DIAD(0.11mL、0.566mmol)を、トルエン(2mL)中のメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(60mg、0.285mmol)、tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(110mg、0.418mmol)及びトリフェニルホスフィン(152mg、0.580mmol)の懸濁液に添加した。反応物をN2下室温で1時間撹拌した。更なる分量のDIAD(0.11mL、0.566mmol)及びトリフェニルホスフィン(150mg、0.571mmol)を添加し、反応混合物を更に1時間撹拌した。更なる分量のDIAD(0.11mL、0.566mmol)及びトリフェニルホスフィン(150mg、0.571mmol)を添加し、反応混合物を更に1時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.3gの橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル5-((5-(メトキシカルボニル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(522mg、0.236mmol、収率83%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.13分、[MH]+=456.3。
【０４８５】
中間体123:1-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４８６】
【化１５３】
0006532599.tif 000157
tert-ブチル5-((5-(メトキシカルボニル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(522mg、0.241mmol)、水酸化リチウム(25mg、1.044mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で1時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、次いで水層を酢酸でpH4に酸性化し、次いでEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(71mg、0.145mmol、収率60.1%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.03分、[MH]+=442。
【０４８７】
中間体124:tert-ブチル5-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０４８８】
【化１５４】
0006532599.tif 000158
1-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(67mg、0.152mmol)、HATU(88mg、0.231mmol)、DIPEA(0.08mL、0.458mmol)、シクロプロパンアミン(0.03mL、0.433mmol)及びDMF(1mL)を、N2下室温で2時間撹拌した。更なる分量のHATU(92mg、0.242mmol)、DIPEA(0.08mL、0.458mmol)及びシクロプロパンアミン(0.03mL、0.433mmol)を添加し、反応物を室温で更に3時間撹拌した。更なる分量のHATU(84mg、0.221mmol)、DIPEA(0.08mL、0.458mmol)及びシクロプロパンアミン(0.03mL、0.426mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサン、続いてEtOAc中25% EtOHで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、31mgの無色油状物を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル5-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.2mg、7.87μmol、収率5.18%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.04分、[MH]+=481。
【０４８９】
中間体125:tert-ブチル(6-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート
【０４９０】
【化１５５】
0006532599.tif 000159
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(80mg、0.172mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5mg、0.041mmol)、tert-ブチル(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(78mg、0.344mmol)、トリエチルアミン(0.08mL、0.574mmol)及びTHF(1mL)を、N2下45℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、200mgのオフホワイトの固体を得、これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜60%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、tert-ブチル(6-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(86mg、0.148mmol、収率86%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.09分、[MH]+=495。
【０４９１】
中間体126:tert-ブチル7-((5-ブロモ-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート
【０４９２】
【化１５６】
0006532599.tif 000160
DIAD(0.1mL、0.514mmol)を、トルエン(3mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.433mmol)、tert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(180mg、0.649mmol)及びトリフェニルホスフィン(134mg、0.511mmol)の懸濁液に添加した。反応物をN2下室温で1時間撹拌した。更なる分量のDIAD(0.1mL、0.514mmol)及びトリフェニルホスフィン(136mg、0.519mmol)を添加し、反応混合物を更に1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を更なるEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1.06gの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル7-((5-ブロモ-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(193mg、0.354mmol、収率82%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.22分、[MH]+=490、492。
【０４９３】
中間体127:tert-ブチル7-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート
【０４９４】
【化１５７】
0006532599.tif 000161
tert-ブチル7-((5-ブロモ-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(190mg、0.387mmol)、コバルトカルボニル(40mg、0.117mmol)、シクロプロパンアミン(0.054mL、0.775mmol)、DMAP(97mg、0.794mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.022mmol)及びxantphos(13mg、0.022mmol)を、マイクロ波バイアル内で合わせ、脱気し、1,4-ジオキサン(3.5mL)を添加し、バイアルを80℃で40分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、水とEtOAcとに分配し、2M HClで洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、240mgの緑色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、175mgの黄色油状物を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、tert-ブチル7-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(99mg、0.160mmol、収率41.3%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.06分、[MH]+=495。
【０４９５】
中間体128:ブチル1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０４９６】
【化１５８】
0006532599.tif 000162
4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-メチルベンゼン(0.805g、3.96mmol)を、DMF(20mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1g、3.96mmol)及び炭酸カリウム(1.096g、7.93mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。有機層を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(900mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.24分、[MH]+=375.1。
【０４９７】
中間体129:1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０４９８】
【化１５９】
0006532599.tif 000163
ブチル1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(900mg、2.404mmol)を、THF(10mL)及び水(10mL)に溶解した。水酸化リチウム(115mg、4.81mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。2M HCl水溶液(3.61mL、7.21mmol)を添加し、得られた固体を水で洗浄して、生成物(1g)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=319.0。
【０４９９】
中間体130:ブチル1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０５００】
【化１６０】
0006532599.tif 000164
1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(0.729mL、5.95mmol)を、DMF(20mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1g、3.96mmol)及び炭酸カリウム(1.096g、7.93mmol)の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(40mL)と水(40mL)とに分配した。有機層を水(2×40mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物をDCMに溶解し、0〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用する100gのBiotage SNAPシリカカラムによって精製した。純粋な、生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2時間乾燥させて、ブチル1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.23g、3.41mmol、収率86%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.16分、[MH]+=361.1。
【０５０１】
中間体131:1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０５０２】
【化１６１】
0006532599.tif 000165
水中の水酸化ナトリウム(3.41mL、2.5M、8.53mmol)を、メタノール(10mL)及びTHF(10mL)中のブチル1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.23g、3.41mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、終夜静置した。反応混合物を2M HClでpH7に中和し、溶媒を減圧下で除去した。これを酢酸エチル(40mL)と水(40mL)とに分配し、有機層を水(2×40mL)で抽出し、水層を丸底フラスコに入れ、溶媒を減圧下で除去した。固体を真空中で3時間乾燥させて、1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.252g、3.29mmol、収率96%)を、12mol%のNaCl不純物を有する白色固体として得た。不純物を更なる合成に持ち越した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=305.0。
【０５０３】
中間体132:5-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０５０４】
【化１６２】
0006532599.tif 000166
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(0.392mL、3.25mmol)を、DMF(8mL)中の5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(500mg、2.164mmol)及び炭酸カリウム(598mg、4.33mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を2×水で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。黄色油状物をDCMに溶解し、50gのBiotage SNAPカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(0〜75%)中で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、生成物(536.3mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.98分、[MH]+=338.9及び340.9
【０５０５】
中間体133:メチル1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０５０６】
【化１６３】
0006532599.tif 000167
1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(0.207mL、1.665mmol)を、DMF(15mL)中のメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(350mg、1.665mmol)及び炭酸カリウム(460mg、3.33mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(20mL)と水(20mL)とに分離した。有機溶液を真空下で濃縮し、DCM(3mL)中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(428mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=319.0。
【０５０７】
中間体134:1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０５０８】
【化１６４】
0006532599.tif 000168
メチル1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(330mg、1.037mmol)を、THF(4mL)及び水(4.00mL)に溶解した。水酸化リチウム(49.7mg、2.074mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。2M HCl水溶液(1.555mL、3.11mmol)を添加し、反応混合物を水(10mL)と10% MeOH/DCM(10mL)とに分配した。水層を10% MeOH/DCM(2×10mL)で更に洗浄した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮して、生成物(123.5mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=305.0。
【０５０９】
中間体135:N5-シクロプロピル-1-(3-ホルミルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０５１０】
【化１６５】
0006532599.tif 000169
窒素下室温のDMF(5.101mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(300mg、1.275mmol)及び炭酸カリウム(353mg、2.55mmol)の撹拌溶液に、3-(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(381mg、1.913mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化リチウム水溶液(60mL)上に注ぎ、この時点で、生成物が沈殿した。懸濁液を酢酸エチル(150mL、次いで2×50mL)で抽出して、難溶性沈殿物を溶解した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(588mg)として得た。油状物をSNAPカートリッジ(25g)上にドライロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物であるN5-シクロプロピル-1-(3-ホルミルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(369mg、0.992mmol、収率78%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=354.1。
【０５１１】
中間体136:(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート
【０５１２】
【化１６６】
0006532599.tif 000170
窒素下のTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(5.70mL、40mmol)の溶液を、-78℃にてn-ブチルリチウム(25mL、40.0mmol、ヘキサン中1.6M)で処理した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで0℃で30分間撹拌した後、再度-78℃に冷却した。溶液を、THF(10mL)中のtert-ブチルアセテート(5.37mL、40.0mmol)の滴下添加で処理し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した後、THF(15mL)中の(E)-メチル4-ブロモブタ-2-エノエート(7.16g、40mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)で処理した。混合物を1時間撹拌し(橙色溶液)、次いでアリコートを採取し、これをDCMで希釈し、水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。全部で1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、室温に加温した。混合物を水とAcOEtとに分配し、層を分離した。水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート(8.30g、38.7mmol、収率97%)を黄色油状物として得た。
【０５１３】
メタノール(140mL)中の、(E)-メチル4-ブロモブタ-2-エノエート(NMRにより25%)で汚染されている(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート(8.30g、38.7mmol)の溶液を、パラジウム炭素(1.5g、1.41mmol、50%湿潤、10%w/w)で処理し、得られた混合物を水素(1bar)下で4時間撹拌した。次いで、パラジウムを濾別し、AcOEtですすいだ。トリエチルアミン(2.70mL、19.37mmol)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をAcOEtと水とに分配し、層を分離した。水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート(7g、32.7mmol、収率84%)を橙色/赤色油状物として得、これを次の反応において直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 2.23 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 1.67 (dqd, J=8.9, 6.8, 6.8, 6.8, 4.2 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 10 H) 1.23 - 1.29 (m, 1 H) 0.81 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.5 Hz, 1 H)
【０５１４】
中間体137:(+/-)-(trans)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボン酸
【０５１５】
【化１６７】
0006532599.tif 000171
室温のTHF(15mL)中の(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート(1071mg、5mmol)の溶液を、NaOH(5mL、10.00mmol、2M水溶液)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。これは二相混合物のままであったので、MeOH(5mL)を添加し、反応物を終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、HCl(2N水溶液)で処理し、次いでAcOEtで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、Et2Oによる摩砕の後、(+/-)-(trans)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボン酸(720mg、3.60mmol、収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (ABq, J=7.1, 5.6 Hz, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 1 H) 1.43 - 1.57 (m, 10 H) 1.29 - 1.39 (m, 1 H) 0.87 - 0.95 (m, 1 H). 交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０５１６】
中間体138:(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロピル)アセテート
【０５１７】
【化１６８】
0006532599.tif 000172
トルエン(12mL)中の(+/-)-(trans)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボン酸(720mg、3.60mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.50mL、10.79mmol)、次いでジフェニルホスホルアジデート(0.930mL、4.32mmol)、続いて2分後にベンジルアルコール(0.748mL、7.19mmol)で処理した。得られた混合物を110℃で撹拌し、LCMSにより追跡した。発泡が極めて急速に発生した。4時間後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配し、層を分離した。次いで、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物(約1.6g)の精製を、Biotage SP4上でのフラッシュクロマトグラフィー(50gのシリカカラム、30% EtOAc/ヘキサン)により行って、(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロピル)アセテート(660mg、2.16mmol、収率60%)を黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.20分、[M+Na]+=328.2。
【０５１８】
中間体139:(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-アミノシクロプロピル)アセテート
【０５１９】
【化１６９】
0006532599.tif 000173
室温のメタノール(40mL)中の(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロピル)アセテート(660mg、2.16mmol)の溶液を、パラジウム炭素(150mg、0.14mmol)(50%湿潤、10%w/w)で処理し、得られた混合物を水素雰囲気(1bar)下で5時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して除去し、メタノールですすいだ。合わせた有機物を真空中で濃縮して、(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-アミノシクロプロピル)アセテート(380mg、2.219mmol、収率103%)を淡黄色油状物として得た。更なる実験は、この生成物が直鎖アミンで汚染されている(2:1の比で所望の生成物の方が多い)ことを示した。この混合物を粗製のままその後の反応において使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 1.42 - 1.55 (m, 10 H) 0.92 - 1.05 (m, 1 H) 0.54 - 0.62 (m, 1 H) 0.34 - 0.42 (m, 1 H). 交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０５２０】
中間体140:2-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
中間体141:2-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５２１】
【化１７０】
0006532599.tif 000174
2-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.2g)を、キラルHPLCによって精製した。ラセミ体(300mg)を、加熱しながらEtOH(2mL)に溶解した。注入:2mLの溶液をカラム(50% EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100、カラム  30mm×25cm Chiralpak AD-H(5μm)、ロット番号ADH12143-01)上に注入した。注入の総数=11。11〜15.5分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。18〜28分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いで秤量したフラスコに移した。固体を得るために、最終化合物をDCM及びヘプタンから回収した。
ピーク1に対応する画分を収集して、中間体140(1.38g)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.65分、[M-OH]+=200.2。
ピーク2に対応する画分を収集して、中間体141(1.36g)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.65分、[M-OH]+=200.2。
【０５２２】
中間体142:2-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５２３】
【化１７１】
0006532599.tif 000175
2-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(200mg、0.92mmol)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(592mg、2.76mmol)を、DCM(8mL)に溶解した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(409mg、2.76mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物をDCMと水とに分配し、次いで水層をDCM(2×20mL)で抽出し、有機層を水(20mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、約5mLにまで濃縮した。溶液を、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用する、Biotage SNAPカラム(25g)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、溶媒を真空中で除去した。生成物を窒素気流下で乾燥させて、2-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(193mg、0.709mmol、収率77%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=232.4。
【０５２４】
中間体143:(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩
【０５２５】
【化１７２】
0006532599.tif 000176
ヒドラジン水和物(0.023mL、0.745mmol)を、エタノール(7mL)中の2-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(193mg、0.71mmol)の懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下で40℃に2日間加熱し、その後、更なるヒドラジン水和物(0.023mL、0.75mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で50℃に終夜加熱し、更なるヒドラジン水和物(0.023mL、0.75mmol)を添加した。加熱を窒素下で4時間続けた。懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を2M HClでpH1に酸性化し、溶媒を約10mLにまで濃縮した。白色沈殿物を濾別し、DCMで洗浄した。濾液を丸底フラスコに入れ、溶媒を約3mLにまで濃縮した。若干の白色沈殿物が認められたので、酢酸エチルを添加し、懸濁液を疎水性フリットに通過させて、残った固体を濾別した。生成物を窒素気流下で乾燥させて、粗製の(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、HCl塩(106mg、0.51mmol、収率71%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.28 (dd, J=10.4, 6.5 Hz, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 1.27 - 1.35 (m, 1 H) 0.81 - 0.89 (m, 1 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５２６】
中間体144:(1S,2S)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルバルデヒド
【０５２７】
【化１７３】
0006532599.tif 000177
2-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(287mg、1.32mmol)をDCM(10mL)中で撹拌し、デス-マーチンペルヨージナン(616mg、1.45mmol)を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下室温で90分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液(水中10%、50mL)でクエンチし、DCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通過させた。溶媒を真空中で約5mLにまで濃縮し、得られた油状物を、25gのBiotage SNAPカラム及び0〜70%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物を窒素気流下で乾燥させて、(1S,2S)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルバルデヒド(235mg、1.092mmol、収率83%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=216.4。
【０５２８】
中間体145:2-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５２９】
【化１７４】
0006532599.tif 000178
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(370mg、1.75mmol)を、DCM(6mL)中の(1S,2S)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルバルデヒド(235mg、1.09mmol)及びジメチルアミン(THF中2M、0.573mL、1.15mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下室温で90分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、約5mLにまで濃縮した。これを、25gのBiotage SNAPカラム及び0〜75%(DCM中20%メタノール性アンモニア)/DCMの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。生成物を窒素気流下で乾燥させて、2-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(76.1mg、0.31mmol、収率29%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.81分、[MH]+=245.3。
【０５３０】
中間体146:(1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩
【０５３１】
【化１７５】
0006532599.tif 000179
ヒドラジン水和物(15μL、0.478mmol)を、エタノール(5mL)中の2-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(76mg、0.31mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で50℃に90分間加熱し、その後、更なるヒドラジン水和物(15μL、0.48mmol)を添加し、加熱を窒素下で終夜続けた。懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を2M HClでpH1に酸性化し、これを約10mLにまで濃縮した。得られた白色沈殿物を濾過により取り出し、エタノールで洗浄し、濾液を約5mLにまで濃縮した。これを疎水性フリットに通過させ、窒素気流下で乾燥させて、不純な(1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン塩酸塩(95.8mg、0.19mmol、収率61%)を黄色固体として得た。粗生成物は純度約30%であり、更に精製することなく更なる合成において使用した。
【０５３２】
中間体147:2-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５３３】
【化１７６】
0006532599.tif 000180
Meerwein試薬(525mg、2.76mmol)を、DCM(5mL)中の2-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(200mg、0.921mmol)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(592mg、2.76mmol)の懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を90分間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層をDCM(20mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通過させた。溶媒を真空中で除去し、得られた油状物をDCMに溶解した。これを、10gのBiotage SNAPカラム及び0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をMDAP(ギ酸)によって精製し、生成物を含有する画分を濃縮した。生成物を窒素気流下で乾燥させて、2-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(145mg、0.59mmol、収率64%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[MH]+=246.4。
【０５３４】
中間体148:(1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩
【０５３５】
【化１７７】
0006532599.tif 000181
ヒドラジン一水和物(0.029mL、0.59mmol)を、エタノール(8mL)中の2-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(145mg、0.59mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で40℃に終夜加熱し、その後、更なるヒドラジン一水和物(0.029mL、0.59mmol)を添加し、温度を50℃に上昇させた。加熱を4時間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を2M HClでpH1に酸性化し、溶媒を約10mLにまで濃縮した。得られた白色沈殿物を濾別し、DCMで洗浄した。更なる白色沈殿物が濾液中に形成されたので、これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を窒素気流下で乾燥させて、(1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩(160mg、0.42mmol、収率71%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (dd, J=10.3, 6.1 Hz, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=10.5, 6.8 Hz, 1 H) 2.67 (dt, J=7.6, 3.8 Hz, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 1.23 - 1.32 (m, 4 H) 1.04 - 1.11 (m, 1 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５３６】
中間体149:2-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５３７】
【化１７８】
0006532599.tif 000182
Meerwein試薬(350mg、1.84mmol)を、DCM(5mL)中の2-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(200mg、0.92mmol)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(395mg、1.84mmol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を窒素下室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(30mL)と水(30mL)とに分配した。有機層を水(20mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、溶媒を約10mLにまで濃縮した。これを、25gのBiotage SNAPカラム及び0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。生成物を窒素気流下で終夜乾燥させて、2-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(188mg、0.74mmol、収率80%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[MH]+=246.2。
【０５３８】
中間体150:(1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩
【０５３９】
【化１７９】
0006532599.tif 000183
ヒドラジン水和物(0.072mL、0.81mmol)を、エタノール(7mL)中の2-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(188mg、0.77mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下で40℃に6時間加熱した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、冷エタノールで洗浄した。濾液を2M HClでpH1に酸性化し、溶媒を約5mLにまで濃縮した。残った白色沈殿物を濾別し、DCMで洗浄し、濾液を丸底フラスコに入れた。溶媒を真空中で除去すると、かなりの量の白色沈殿物が観察された。これを濾別し、DCMで洗浄し、濾液の溶媒を真空中で除去した。生成物を窒素気流下で2時間乾燥させて、(1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(21mg、0.04mmol、収率5%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (dd, J=10.5, 5.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=10.5, 6.6 Hz, 1 H) 2.67 (dt, J=7.6, 3.8 Hz, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.22 - 1.32 (m, 4 H) 1.04 - 1.11 (m, 1 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５４０】
中間体151:(±)-2-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５４１】
【化１８０】
0006532599.tif 000184
(±)-2-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(150mg、0.69mmol)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(443mg、2.07mmol)をDCM(7mL)に溶解し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(320mg、2.16mmol)をゆっくりと添加し、反応物をN2下室温で撹拌した。30分後、懸濁液をDCM(20mL)と水(20mL)とに分配し、DCM(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、520mgの黄色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、(±)-2-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(62mg、0.24mmol、収率35%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=232.2。
【０５４２】
中間体152:(±)-(trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩
【０５４３】
【化１８１】
0006532599.tif 000185
(±)-2-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(68mg、0.29mmol)をメチルアミン(エタノール中33%、0.5mL、4.02mmol)に添加し、次いで溶液をマイクロ波中120℃で1時間加熱した。白色沈殿物が形成されており、これを真空下で濾過した。濾液を真空中で蒸発させた(250mbar、室温)。ジオキサン中4M HCl(1.25mL、5.00mmol)を添加し、これを濃縮して、(±)-(trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(147mg、0.267mmol、収率91%)を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (br. s., 3 H) 3.27 - 3.33 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.13 (dd, J=10.5, 7.1 Hz, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 1.44 (td, J=6.6, 3.7 Hz, 1 H) 0.93 (ddd, J=9.8, 5.7, 4.0 Hz, 1 H) 0.66 (dt, J=7.6, 6.0 Hz, 1 H)
【０５４４】
中間体153:2-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０５４５】
【化１８２】
0006532599.tif 000186
2-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(205mg、0.94mmol)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(602mg、2.81mmol)をDCM(10mL)に溶解し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(410mg、2.77mmol)をゆっくりと添加し、反応物をN2下室温で撹拌した。1.5時間後、懸濁液をDCM(20mL)と水(20mL)とに分配し、DCM(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(863mg)を黄色固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、2-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(193mg、0.75mmol、収率80%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=232.4。
【０５４６】
中間体154:(1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩
【０５４７】
【化１８３】
0006532599.tif 000187
ヒドラジン水和物(0.043mL、0.88mmol)を、エタノール(7mL)中の2-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(194mg、0.84mmol)の懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物をN2下50℃に終夜加熱した。白色沈殿物を真空下で濾過した。濾液をジオキサン中4M HCl(5mL、20.00mmol)でpH1に酸性化し、濃縮して、(1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(240mg、0.84mmol、収率100%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br. s., 3 H) 3.30 (dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.13 (dd, J=10.6, 7.2 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=8.1, 3.7 Hz, 1 H) 1.44 (dt, J=6.4, 3.4 Hz, 1 H) 0.92 (ddd, J=9.8, 5.7, 4.0 Hz, 1 H) 0.67 (dt, J=7.6, 6.1 Hz, 1 H)
【０５４８】
中間体155:(+/-)-2-((trans)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)酢酸
【０５４９】
【化１８４】
0006532599.tif 000188
0℃のDCM(2mL)中の(+/-)-(trans)-メチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)シクロプロパンカルボキシレート(321mg、1.50mmol)の溶液をTFA(2mL)で滴下処理し、得られた混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。アリコートを真空中で濃縮すると、完全な変換を示した。残った溶液を真空中で濃縮し、Et2O、次いでDCMと共蒸発させて、(+/-)-2-((trans)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)酢酸(200mg、1.27mmol、収率84%)を極淡褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.31 - 1.37 (m, 1 H) 0.85 - 0.92 (m, 1 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５５０】
中間体156:(+/-)-(trans)-メチル2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキシレート
【０５５１】
【化１８５】
0006532599.tif 000189
0℃のTHF(20mL)中の(+/-)-2-((trans)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)酢酸(967mg、6.11mmol)の溶液を、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、15.29mL、15.29mmol)で処理し、得られた混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。全部で2時間後、得られた混合物をメタノール(4.95mL、122.0mmol)で処理し、5分後、真空中で濃縮した。SP4フラッシュクロマトグラフィーによるこの残留物の精製を、50gのシリカカラムを使用し、50% GLOBAL勾配(ヘキサン中AcOEt)で溶離して行って、真空中での濃縮後に、(+/-)-(trans)-メチル2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキシレート(1.6g、11.10mmol、収率60%)を無色油状物として得、次いで(+/-)-(trans)-メチル2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキシレートの更なるバッチ(404mg、2.80mmol、収率15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.74 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.65 - 3.69 (m, 3 H) 1.51 - 1.67 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.17 - 1.24 (m, 1 H) 0.73 - 0.81 (m, 1 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５５２】
中間体157:(+/-)-(trans)-メチル2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
【０５５３】
【化１８６】
0006532599.tif 000190
室温のDCM(15mL)中の(+/-)-(trans)-メチル2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキシレート(404mg、2.80mmol)の溶液を、イミダゾール(286mg、4.20mmol)、次いでTBDMS-Cl(507mg、3.36mmol)、次いでDMAP(34.2mg、0.28mmol)で処理し、得られた混合物をこの温度で16時間撹拌した。白色沈殿物が極めて急速に形成された。混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機物を、相分離器を使用して乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、(+/-)-(trans)-メチル2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(724mg、2.80mmol、収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.65 - 3.71 (m, 5 H) 1.39 - 1.59 (m, 4 H) 1.14 - 1.21 (m, 1 H) 0.90 (s, 9 H) 0.71 - 0.77 (m, 1 H) 0.05 (s, 6 H)
【０５５４】
中間体158:(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボン酸
【０５５５】
【化１８７】
0006532599.tif 000191
室温のメタノール(8mL)中の(+/-)-(trans)-メチル2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(724mg、2.80mmol)の溶液を、NaOH(2.80mL、5.60mmol、水中2N)で処理し、得られた混合物をこの温度で16時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をAcOEtと水とに分配し、混合物をHCl(2.80mL、5.60mmol、2M水溶液)で処理した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボン酸(549mg、2.25mmol、収率80%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 - 3.72 (m, 2 H) 1.51 - 1.56 (m, 3 H) 1.42 (ddd, J=8.2, 4.6, 3.5 Hz, 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 0.90 (s, 9 H) 0.81 - 0.86 (m, 1 H) 0.06 (s, 6 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５５６】
中間体159:(+/-)-ベンジル((trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)カルバメート
【０５５７】
【化１８８】
0006532599.tif 000192
トルエン(40mL)中の(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンカルボン酸(2.31g、9.45mmol)の溶液を、トリエチルアミン(3.95mL、28.4mmol)、次いでジフェニルホスホルアジデート(2.444mL、11.34mmol)、続いて2分後にベンジルアルコール(1.966mL、18.90mmol)で処理した。得られた混合物を110℃で撹拌した。6時間後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと水とに分配し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。SP4フラッシュクロマトグラフィーによる粗製物(約4g)の精製を、100gのシリカカラムを使用し、50% GLOBAL勾配(ヘキサン中EtOAc)で溶離して行って、真空中での濃縮後に、(+/-)-ベンジル((trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)カルバメート(1.57g、4.49mmol、収率48%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.55分、[MH]+=350.3。
【０５５８】
中間体160:(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンアミン
【０５５９】
【化１８９】
0006532599.tif 000193
室温のメタノール(30mL)中の(+/-)-ベンジル((trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)カルバメート(1.4g、4.01mmol)の溶液を、パラジウム炭素(300mg、0.28mmol、10%w/w、50%湿潤)で処理し、得られた懸濁液を水素雰囲気(1bar)下、この温度で16時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールですすいだ。合わせた有機物を真空中で濃縮して、(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンアミン(920mg、4.27mmol、収率107%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 - 3.67 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.33 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 0.91 (s, 9 H) 0.70 - 0.77 (m, 1 H) 0.45 - 0.51 (m, 1 H) 0.29 (dt, J=6.8, 5.3 Hz, 1 H) 0.07 (s, 6 H).交換可能なプロトンは全く観察されなかった。
【０５６０】
中間体161:(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール、塩酸塩
【０５６１】
【化１９０】
0006532599.tif 000194
THF(16mL)中の1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボン酸(400mg、2.47mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、4.93mL、4.93mmol)を室温で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール(0.998mL、24.67mmol)及び塩酸(1M、3.08mL、6.17mmol)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。反応混合物を終夜静置した。沈殿物が反応混合物中に認められ、これを濾別して、(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール、塩酸塩(306mg、1.33mmol、収率54%)をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.43分、[MH]+=149.1。
【０５６２】
中間体162:メチル2-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート
【０５６３】
【化１９１】
0006532599.tif 000195
メタノール(20.8mL)中の硫酸(0.127mL、2.26mmol)に、2-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸(400mg、2.28mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)を添加し、反応物を18時間加熱還流(65℃)した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン(40mL)に溶解した。有機層を水(20mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で逆抽出した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を橙色固体であるメチル2-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(430mg、2.16mmol、収率95%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[MH]+=190.2。
【０５６４】
中間体163:メチル2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート
【０５６５】
【化１９２】
0006532599.tif 000196
メチル2-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(430mg、2.273mmol)を、窒素下0℃でDMF(5.7mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、136mg、3.41mmol)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(563mg、2.95mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。完了したら、反応物を0℃に冷却し、水(8mL)でクエンチした。沈殿物が反応混合物中に認められ、これを濾別し、水(2×10mL)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、メチル2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(680mg、1.88mmol、収率83%)を褐色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.36分、[MH]+=344.1。
【０５６６】
中間体164:(2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール
【０５６７】
【化１９３】
0006532599.tif 000197
窒素下のDCM(9.8mL)中のメチル2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(675mg、1.97mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(トルエン中2.34M、3.70mL、8.65mmol)を30分間かけて滴下添加し、反応物を-78℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を依然として-78℃のときにメタノール(795μL、19.66mmol)でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。反応物をロッシェル塩溶液(50mL)で希釈し、16時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状物(692mg)として得た。試料をジクロロメタン中で25gのSNAPカートリッジ上にロードし、15〜65%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物である(2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(535mg、1.61mmol、収率82%)を無色ガム状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.12分、[MH]+=316.1。
【０５６８】
中間体165:4-(ブロモメチル)-2-メチル-1-トシル-1H-インドール
【０５６９】
【化１９４】
0006532599.tif 000198
(2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(254mg、0.81mmol)をDCM(1611μL)に溶解し、N2下0℃で撹拌した。PBr3(114μL、1.21mmol)を滴下添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)でクエンチし、水(25mL)上に注ぎ、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物である4-(ブロモメチル)-2-メチル-1-トシル-1H-インドール(351mg、0.56mmol、収率69.1%)を紫色ガム状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.40分、[MH]+=378.1、380.0。
【０５７０】
中間体166:キノリン-7-イルメタノール
【０５７１】
【化１９５】
0006532599.tif 000199
THF(1mL)中のキノリン-7-カルボン酸(200mg、1.16mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、3.46mL、3.46mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、271mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製し、適切な画分を濃縮して、キノリン-7-イルメタノール(140mg、0.79mmol、収率69%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.71分、[MH]+=160.1。
【０５７２】
中間体167:7-(ブロモメチル)キノリン
【０５７３】
【化１９６】
0006532599.tif 000200
HBr(水中48%、1mL、8.84mmol)中のキノリン-7-イルメタノール(63mg、0.40mmol)の溶液を、80℃に2.5時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で蒸発させて、粗生成物である7-(ブロモメチル)キノリン(115mg、0.26mmol、収率65%、純度50%)を褐色固体として得た。これを粗製のまま次の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.60分、[MH]+=222.1、224.1。
【０５７４】
中間体168:1-(1-ブロモエチル)-3-メトキシベンゼン
【０５７５】
【化１９７】
0006532599.tif 000201
1-(3-メトキシフェニル)エタノール(1000mg、6.57mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)をDCM(6.6mL)に溶解し、N2下0℃で撹拌した。PBr3(273μL、2.89mmol)を滴下添加し、反応物を0℃で1.5時間撹拌した。更なる分量のPBr3(62.0μL、0.657mmol)を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を冷却して0℃まで戻し、更なる分量のPBr3(186μL、1.971mmol)を添加した。18.5時間後、反応物を水(3mL)でクエンチし、重炭酸ナトリウムで中和し、水で50mLにまで希釈した。水層をDCM(3×20mL)で抽出し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、1-(1-ブロモエチル)-3-メトキシベンゼン(1384mg、5.79mmol、収率88%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.18分、適正な[MH]+でイオン化せず
【０５７６】
中間体169:2-(3-(ブロモメチル)フェニル)エタノール
【０５７７】
【化１９８】
0006532599.tif 000202
ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、4.37mL、4.37mmol)を、0℃の2-(3-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(500mg、2.18mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)のTHF(20mL)溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。過剰の試薬を、MeOHを0℃でゆっくりと添加することによりクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM中でロードし、SNAP 25g  シリカカートリッジを使用して0〜100% EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、真空中での濃縮後に、2-(3-(ブロモメチル)フェニル)エタノール(440mg、2.05mmol、収率94%)を褐色残留物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、[MH]+=216
【０５７８】
中間体170:メチル1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキシレート
【０５７９】
【化１９９】
0006532599.tif 000203
DMF(10mL)中のメチル1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキシレート(501.7mg、2.85mmol、例えばMatrix Scientificから商業的に入手可能)の溶液を、窒素下の氷浴中で約0℃に冷却した。この撹拌混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、179.1mg、4.48mmol)を少量ずつ添加して、明黄色溶液を得た。これを0℃で約10分間撹拌し、その後、4-トルエンスルホニルクロリド(700.1mg、3.67mmol)を添加した。混合物を撹拌しながら室温に加温し、更に2.25時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を添加し、これを更に5分間撹拌した。この混合物に、飽和塩化リチウム水溶液(25mL)及び水(25mL)を添加した。得られた濁った黄色溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、薄黄色固体であるメチル1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキシレート(837.9mg、2.54mmol、収率89%)を得た。
LCMS (2分、高pH) Rt = 1.07分、[MH]+についてm/z = 331
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=5.6, 0.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H)
【０５８０】
中間体171:(1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール
【０５８１】
【化２００】
0006532599.tif 000204
エタノール(10.0mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(10.0mL)中のメチル1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボキシレート(836.7mg、2.53mmol)及び塩化カルシウム(560.1mg、5.05mmol)の混合物を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で0℃に冷却した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(148.1mg、3.91mmol)を少量ずつ添加し、その後、混合物を氷浴から取り出し、室温に加温した。混合物を室温で28時間撹拌した。反応混合物を40℃に加温し、更に19時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。これに、ブライン(10mL)、水(25mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機相を合わせ、水(2×30mL)で洗浄した。有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過し、カートリッジをメタノール(約50mL)及びジクロロメタン(約30mL)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、白色固体を得、これをメタノール中に懸濁させ、20gのIsoluteアミノプロピルイオン交換カラムの頂部に直接かけた。カラムを、6倍カラム容量のメタノールで溶離した。必要な画分を合わせ、窒素気流下で蒸発させて、ガラス状橙色固体である(1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール(605.2mg、1.60mmol、収率63%)を得た。
LCMS (2分、高pH) Rt = 0.94分、[MH]+についてm/z = 303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 6.71 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 4.95 (s, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 2.38 (s, 3 H)
【０５８２】
中間体172:tert-ブチル3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
【０５８３】
【化２０１】
0006532599.tif 000205
アセトニトリル(5mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(304mg、2.08mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.580mL、2.50mmol)の懸濁液に、DMAP(28mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を窒素下室温で6.5時間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色固体を得、これをジクロロメタン(3mL)に溶解し、25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、シクロヘキサン中30〜50%酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、残留物をジクロロメタン(6mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるtert-ブチル3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(420.7mg、1.71mmol、収率82%)を得た。
LCMS(2分、高pH)Rt=0.97分、[MH]+についてm/z=247
【０５８４】
中間体173:tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
【０５８５】
【化２０２】
0006532599.tif 000206
エタノール(10mL)中のtert-ブチル3-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(420mg、1.71mmol)の溶液を、窒素下で撹拌しながら0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(126.6mg、3.35mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、1.25時間撹拌した。塩酸の水溶液(2M、4滴)、その直後に重炭酸ナトリウムの飽和溶液(1mL)を添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で更に抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを含有するカートリッジに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体を得、これをジクロロメタン(5mL)に溶解し、25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、これを、シクロヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(199.7mg、0.80mmol、収率47%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.72分、[MH]+についてm/z=249
【０５８６】
中間体174:1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【０５８７】
【化２０３】
0006532599.tif 000207
DMF(2mL)中の1H-インドール-3-カルバルデヒド(49.7mg、0.34mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及び炭酸カリウム(72.7mg、0.53mmol)の懸濁液に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.088mL、0.41mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)を添加し、反応混合物を窒素下80℃で20.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2日間静置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)で更に抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを含有するカートリッジに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、橙色油状物を得た。油状物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、10gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、これをシクロヘキサン中20〜70%酢酸エチルの勾配で溶離した。必要な画分を真空中で濃縮した後、ジクロロメタン(6mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、黄色油状物である1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド(98.8mg、0.33mmol、収率95%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=1.38分、[MH]+についてm/z=304
【０５８８】
中間体175:(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メタノール
【０５８９】
【化２０４】
0006532599.tif 000208
エタノール(2mL)中の1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド(97.5mg、0.32mmol)の溶液を、窒素下で撹拌しながら0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。水(3mL)を添加し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチル(10mL)とに分配した。相を分離し、水相を更なる酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを含有するカートリッジに通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(6mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、黄色油状物である(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メタノール(88.5mg、0.29mmol、収率90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J=8.1Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.1Hz, 1 H) 7.25 (dt, J=7.1Hz, 1.2Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.16 (dt, J=7.1Hz, 1.0Hz, 1 H) 4.88 (d, J=4.9Hz, 2 H) 4.23 (t, J=5.6Hz, 2 H) 3.93 (t, J=5.6Hz, 2 H) 1.37 (br t, J=5.4Hz 1 H) 0.86 (s, 9 H) -0.09 (2, 6 H).
【０５９０】
中間体176:5-ブロモ-N-エチル-2-メトキシニコチンアミド
【０５９１】
【化２０５】
0006532599.tif 000209
0℃に冷却したDCM(100mL)中の5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(15g、64.6mmol、例えばCombiblocksから商業的に入手可能)の溶液に、二塩化オキサリル(16.98mL、194.0mmol)を添加し、続いてDMF(5.01mL、64.6mmol)を0℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物の小アリコートを採取し、MeOHでクエンチすると、TLCは出発物質の完全な変換を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、DCM(150mL)に再溶解し、エタンアミン塩酸塩(7.91g、97mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応後、水を添加し、有機物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル100〜200カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、16% EtOAc/n-ヘキサンで溶離した。収集した純粋な画分を減圧下で濃縮して、所望の生成物である5-ブロモ-N-エチル-2-メトキシニコチンアミド(11g、41.0mmol、収率64%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(10分RND-FA-10-MIN):Rt=4.22分、[MH]+=261。
LCMS条件:RND-FA-10-MIN:
カラム:Acquity BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:ACN中0.05%ギ酸、B:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/97、0.4/97、7.5/2、9.5/2、9.6/97、10/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０５９２】
中間体177:ブチル5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチネート
【０５９３】
【化２０６】
0006532599.tif 000210
DMF(100mL)中の5-ブロモ-N-エチル-2-メトキシニコチンアミド(11g、41.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(17.16mL、123mmol)、1-ブタノール(11.98mL、205mmol)及びxantphos(1.662g、2.87mmol)を鋼製ボンベ内で添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.921g、4.10mmol)を添加し、反応物を一酸化炭素雰囲気下室温で撹拌した。次いで、鋼製ボンベを閉じ、反応物を一酸化炭素雰囲気(100psi)下110℃で18時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと冷水とに分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル100〜200カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、カラムを25% EtOAc/n-ヘキサンで溶離した。収集した純粋な画分を減圧下で濃縮して、所望の生成物であるブチル5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチネート(4.4g、12.57mmol、収率30.6%)を得た。
LCMS(10分RND-ABC-10-MIN-V):Rt=4.70分、[MH]+=281.1。
LCMS条件:RND-ABC-10-MIN-V
カラム:Xbridge C18(50mm×4.6mm、2.5μm)、
移動相:A:水中5mM重炭酸アンモニウム(pH10)、B:ACN
時間(分)/%ACN:0/5、0.5/5、1/15、6/98、9/98、9.5/5、10/5
カラム温度:35℃、流速:1.3mL
【０５９４】
中間体178:5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチン酸
【０５９５】
【化２０７】
0006532599.tif 000211
THF(40mL)、アセトニトリル(40mL)及び水(40mL)中のブチル5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチネート(4.4g、12.56mmol)の溶液に、LiOH(0.601g、25.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応後、溶媒を真空中で蒸発させ、水を添加し、反応物を1N HClで(pH=2になるまで)酸性化し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをn-ペンタン(2×10mL)で洗浄して、純粋な生成物である5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチン酸(3g、12.13mmol、収率97%)を白色固体として得た。
LCMS(10分RND-FA-10-MIN):Rt=2.83分、[MH]+=225.1。
LCMS条件:RND-FA-10-MIN:
カラム:Acquity BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:ACN中0.05%ギ酸、B:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/97、0.4/97、7.5/2、9.5/2、9.6/97、10/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０５９６】
中間体179:(+/-)-N3-エチル-2-メトキシ-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０５９７】
【化２０８】
0006532599.tif 000212
窒素下0℃で撹拌したDMF(24mL)中の5-(エチルカルバモイル)-6-メトキシニコチン酸(2.8g、11.24mmol)の溶液に、DIPEA(5.89mL、33.7mmol)及びHATU(8.55g、22.48mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(0.959g、13.49mmol、例えばChemBridge corporationから商業的に入手可能)を反応混合物に0℃で添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、(+/-)-N3-エチル-2-メトキシ-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(6g、8.22mmol、収率73%)を得た。これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
LCMS(10分RND-FA-10-MIN):Rt=3.36分、[MH]+=278.1。
LCMS条件:RND-FA-10-MIN:
カラム:Acquity BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:ACN中0.05%ギ酸、B:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/97、0.4/97、7.5/2、9.5/2、9.6/97、10/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０５９８】
中間体180:(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０５９９】
【化２０９】
0006532599.tif 000213
アセトニトリル(30mL)中の(+/-)-N3-エチル-2-メトキシ-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(6g、8.22mmol)、TMSCl(3.15mL、24.66mmol)及びヨウ化ナトリウム(3.70g、24.66mmol)の溶液を、窒素下室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中0〜10% MeOHで溶離する100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(2g、7.22mmol、収率88%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(4.5分RND-FA-4.5-MIN):Rt=1.37分、[MH]+=264.3。
LCMS条件:RND-FA-4.5-MIN
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:水中0.05%ギ酸、B:ACN中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、流速:0.6mL/分
【０６００】
中間体181:2-(ベンジルオキシ)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６０１】
【化２１０】
0006532599.tif 000214
2,4,6-トリクロロフェニル6-(ベンジルオキシ)-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1022mg、2.19mmol)、(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(260mg、2.42mmol)、DMAP(39mg、0.319mmol)、トリエチルアミン(0.92mL、6.60mmol)及びTHF(10mL)を、N2下45℃で撹拌した。4時間撹拌した後、DMAP(22mg、0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。次いで、懸濁液をEtOAc(20mL)と重炭酸ナトリウム溶液(20mL)とに分配し、EtOAc(20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(1.57g)をクリーム色固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、2-(ベンジルオキシ)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(321mg、0.85mmol、収率39%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.98分、[MH]+ = 340.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.53 (br. d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.57 (m, 1 H) 1.06 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.87 - 0.98 (m, 1 H) 0.74 (dt, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H) 0.48 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1 H)
【０６０２】
中間体182:N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６０３】
【化２１１】
0006532599.tif 000215
2-(ベンジルオキシ)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(320mg、0.94mmol)を、TFA(3mL、38.9mmol)中90℃で撹拌した。1時間後、試料を濃縮して、粗生成物(633mg)を赤色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜50%(EtOAc中25% EtOH)/EtOAcで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮し、真空中で乾燥させて、N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(297mg、0.94mmol、収率100%)をクリーム色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.54分、[MH]+ = 250.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (br. d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.37 - 9.45 (m, 1 H) 8.76 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.47 - 2.53 (obs, 1 H) 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.84 - 0.95 (m, 1 H) 0.71 (dt, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H) 0.46 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1 H)
【０６０４】
中間体183:(S*)-ブチル1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０６０５】
【化２１２】
0006532599.tif 000216
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)及び炭酸カリウム(219mg、1.59mmol)を、窒素下DMF(4.0mL)中室温で撹拌した後、1-(1-ブロモエチル)-3-メトキシベンゼン(286mg、1.33mmol)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を3:1  ブライン:水(50mL)上に注ぎ、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物をDMF中の橙色溶媒和物として得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPカートリッジ上にロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物である(+/-)-ブチル1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(268mg、0.66mmol、収率83%)を橙色ガム状物として得た。
【０６０６】
ラセミ体(257mg)を、加熱しながらEtOH(約8〜10mL)に溶解した。注入:0.3mLの手動注入をRheodyneバルブによりカラム上に行った(10% EtOH(0.2%v/vイソプロピルアミン含有)/ヘプタン(0.2%v/vイソプロピルアミン含有)、流速=42.5mL/分(圧力:83bar)、検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅1 40nm、基準400nm、帯域幅100nm)、カラム  Chiralpak AD-H(250×30mm、5μm)。19〜21分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。22〜24分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いでEtOHに溶解し、秤量したフラスコに移し、これを窒素ガス気流下でブローダウンして乾固させた。
ピーク1に対応する画分を収集して、中間体183(102mg、0.25mmol、32%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.22分、[MH]+=387.2。
ピーク2に対応する画分も収集して、不所望のエナンチオマー(115mg、0.28mmol、収率36%)を得た。
【０６０７】
中間体184:(S*)-1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０６０８】
【化２１３】
0006532599.tif 000217
(S*)-ブチル1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)を、1,4-ジオキサン(863μL)中に懸濁させた。水(863μL)、続いて水酸化リチウム(17mg、0.71mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を2M HClで中和し、真空中で蒸発させて、(S*)-1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(121mg、0.22mmol、収率85%)を白色固体として得た。純度は、残留物におけるNaClの予測量に基づいて60%と推定された。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、[MH]+=331.1。
【０６０９】
中間体185:ブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０６１０】
【化２１４】
0006532599.tif 000218
ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2g、7.93mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(1.6mL、11.43mmol)、炭酸カリウム(2.2g、15.92mmol)及びDMF(10mL)を、90℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をLiCl(20mL)で洗浄し、EtOAc(40mL)と水(40mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(約2.49g)を橙色固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、10〜75% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、ブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.01g、4.86mmol、収率61%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.16分、[MH]+=373.2。
【０６１１】
中間体186:ブチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０６１２】
【化２１５】
0006532599.tif 000219
DCM(8mL)中のブチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(500mg、1.34mmol)をN2下で0℃に冷却し、BBr3(DCM中1M、6.71mL、6.71mmol)を滴下添加した。10分後、反応物を水(40mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。次いで、有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、ブチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(328mg、0.82mmol、収率61%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=359.2。
【０６１３】
中間体187:(S)-ブチル1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
【０６１４】
【化２１６】
0006532599.tif 000220
ブチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)、(S)-2-メチルオキシラン(0.098mL、1.40mmol、例えばAlfa Aesarから商業的に入手可能)及びEt3N(0.078mL、0.56mmol)の混合物をDMF(1mL)に溶解し、反応混合物を2mLのマイクロ波バイアル内で150℃で30分間加熱した。
【０６１５】
別個に、ブチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(35mg、0.10mmol)、(S)-2-メチルオキシラン(0.034mL、0.49mmol)及びEt3N(0.027mL、0.20mmol)の混合物をDMF(0.5mL)に溶解し、反応混合物を2mLのマイクロ波バイアル内で150℃で30分間加熱した。
【０６１６】
両方の反応混合物を合わせ、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物(148mg)を淡黄色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、(S)-ブチル1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(115mg、0.25mmol、収率89%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 3 H) 5.27 (s, 2 H) 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.01 - 4.13 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H).交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０６１７】
中間体188:(S)-1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０６１８】
【化２１７】
0006532599.tif 000221
(S)-ブチル1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(115mg、0.28mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。水(3mL)、続いてLiOH(14mg、0.59mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、酢酸(0.032mL、0.55mmol)を添加した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層を更なる酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、(S)-1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(106mg、0.27mmol、収率96%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=361.2。
【０６１９】
中間体189:1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)インドリン-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【０６２０】
【化２１８】
0006532599.tif 000222
tert-ブチル4-((5-(ブトキシカルボニル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(380mg、0.79mmol)を、THF(3mL)及び水(3mL)に溶解した。LiOH(37.6mg、1.57mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。HCl(2M、aq.)を添加して、溶液を約pH5に酸性化した。次いで、反応混合物を、DCMを使用して抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)インドリン-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(312mg、0.73mmol、収率93%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[MH]+=428
【０６２１】
中間体190:N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６２２】
【化２１９】
0006532599.tif 000223
窒素下室温のDMF(2.3mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)の撹拌溶液に、4-(ブロモメチル)-2-メチル-1-トシル-1H-インドール(322mg、0.51mmol、60重量%)をDMF(2.3mL)中の溶液として添加し、反応物を3時間撹拌した。更なる分量の炭酸カリウム(70.5mg、0.51mmol)を添加した。反応物を19時間撹拌した。更なる分量のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(20mg、0.09mmol)及び炭酸カリウム(35.3mg、0.26mmol)を添加した。22.5時間後、更なる分量のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(30mg、0.13mmol)を添加した。24時間後、反応混合物を飽和LiCl水溶液(25mL)上に注ぎ、酢酸エチル(20mL、次いで2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル部分をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(379mg)を得た。試料をジクロロメタン中で50gのSNAPカートリッジ上にロードし、0〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンで溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで超音波処理し、真空中で再度蒸発させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(78mg、0.14mmol、収率30%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.17分、[MH]+=533.4。
【０６２３】
中間体191:(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６２４】
【化２２０】
0006532599.tif 000224
DMF(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.36mmol)、4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(201mg、0.54mmol)及びK2CO3(100mg、0.72mmol)の溶液を、窒素下90℃で2時間撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。これを、DCM中0〜5% MeOHで溶離する100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.24mmol、収率67%)を黄色固体として得た。
LCMS(5.5分RND-FA-5-5 -MIN-50):Rt=3.10分、[MH]+=547.3。
LCMS条件:RND-FA-5-5 -MIN-50
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%A:0/97、0.4/97、4.0/2、4.5/2、5/97、5.5/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０６２５】
中間体192:(+/-)-tert-ブチル4-((3-(エチルカルバモイル)-5-(((trans)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート
【０６２６】
【化２２１】
0006532599.tif 000225
窒素下室温で撹拌した、トルエン(5mL)中の(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.541mmol)、トリフェニルホスフィン(426mg、1.624mmol)及びDIAD(0.316mL、1.624mmol)の溶液に、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシレート(215mg、0.812mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、(+/-)-tert-ブチル4-((3-(エチルカルバモイル)-5-(((trans)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(400mg、0.259mmol、収率47.8%)を褐色固体として得た。化合物を粗製のまま次の反応において使用した。
LCMS(5.5分RND-FA-5-5 -MIN-50):Rt=3.06分、[MH]+=395.2。
LCMS条件:RND-FA-5-5 -MIN-50
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%A:0/97、0.4/97、4.0/2、4.5/2、5/97、5.5/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０６２７】
中間体193:(+/-)-N3-エチル-1-(3-メトキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６２８】
【化２２２】
0006532599.tif 000226
DMF(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(300mg、1.08mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(326mg、1.62mmol)及びK2CO3(299mg、2.17mmol)の溶液を、窒素下60℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用してDCM中0〜10% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-N3-エチル-1-(3-メトキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(320mg、0.69mmol、収率64%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(5.5分RND-FA-5-5 -MIN-50):Rt=2.54分、[MH]+=384.1。
LCMS条件:RND-FA-5-5 -MIN-50
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%A:0/97、0.4/97、4.0/2、4.5/2、5/97、5.5/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０６２９】
中間体194:(+/-)-N3-エチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６３０】
【化２２３】
0006532599.tif 000227
窒素下-10℃で撹拌した、DCM(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-1-(3-メトキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(320mg、0.69mmol)の溶液に、BBr3(1.385mL、1.39mmol、DCM中1M)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用してDCM中0〜10% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-N3-エチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.40mmol、収率57%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(5.5分RND-FA-5-5 -MIN-50):Rt=2.19分、[MH]+=370.1。
LCMS条件:RND-FA-5-5 -MIN-50
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%A:0/97、0.4/97、4.0/2、4.5/2、5/97、5.5/97
カラム温度:35℃、流速:0.45mL/分
【０６３１】
中間体195:(+/-)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６３２】
【化２２４】
0006532599.tif 000228
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(120mg、0.35mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(145mg、0.38mmol)、続いてDIPEA(0.121mL、0.69mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(+/-)-((trans)-2-アミノシクロプロピル)メタノール(30.2mg、0.35mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(+/-)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(51mg、0.12mmol、収率35%)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.62分、[MH]+=416
【０６３３】
中間体196:(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６３４】
【化２２５】
0006532599.tif 000229
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.43mmol)をDMF(4mL)に溶解し、HATU(181mg、0.48mmol)、続いてDIPEA(0.151mL、0.87mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(+/-)-(trans)-2-エトキシシクロプロパンアミン、塩酸塩(65.6mg、0.48mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物をMDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(130mg、0.30mmol、収率70%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.74分、[MH]+=430
【０６３５】
中間体197:N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６３６】
【化２２６】
0006532599.tif 000230
デス-マーチンペルヨージナン(237mg、0.56mmol)を、0℃のDCM(4mL)中の1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(165mg、0.43mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、粗製のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.20mmol、収率46%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.78分、[MH]+=382
【０６３７】
中間体198:N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６３８】
【化２２７】
0006532599.tif 000231
デス-マーチンペルヨージナン(149mg、0.35mmol)を、0℃のDCM(2.5mL)中のN5-シクロプロピル-1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.27mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、48時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.27mmol、収率101%)を白色固体として得、これを粗製のまま次のステップにおいて使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.70分、[MH]+=368
【０６３９】
中間体199:(+/-)-tert-ブチル4-((5-(((trans)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート
【０６４０】
【化２２８】
0006532599.tif 000232
1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)インドリン-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70mg、0.16mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、HATU(68.5mg、0.18mmol)、続いてDIPEA(0.086mL、0.491mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(+/-)-trans-2-エチルシクロプロパンアミン(15.34mg、0.18mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(15mL)とクエン酸溶液(aq、15mL、10%w/v)とに分配した。次いで、EtOAc層を飽和NaHCO3(aq)、水及びブラインで洗浄した。EtOAc層を真空中で濃縮し、DCM中でロードし、SNAP 10gシリカカートリッジを使用して0〜70% EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(+/-)-tert-ブチル4-((5-(((trans)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(54mg、0.11mmol、収率67%)を無色残留物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.21分、[MH]+=495
【０６４１】
中間体200:tert-ブチル(trans-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート
【０６４２】
【化２２９】
0006532599.tif 000233
DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50.4mg、0.18mmol)、HATU(87.3mg、0.23mmol)及びtert-ブチル(trans-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル)カルバメート(52.3mg、0.22mmol、Matrix Scientificから商業的に入手可能)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド/メタノールの1:1混合物で2mLにし、MDAP(2×1mLの注入、高pH)によって直接精製した。両方の注入からの必要な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるtert-ブチル(trans-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート(78.4mg、0.15mmol、収率87%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=1.16分、[MH]+についてm/z=511
【０６４３】
中間体201:tert-ブチル(cis-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート
【０６４４】
【化２３０】
0006532599.tif 000234
DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(51mg、0.18mmol)、HATU(89.2mg、0.24mmol)及びtert-ブチルcis-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル)カルバメート(52.2mg、0.22mmol、例えばMatrix Scientificから商業的に入手可能)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062mL、0.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドで1mLにし、MDAP(1mLの注入、高pH)によって直接精製した。必要な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるtert-ブチル(cis-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート(74.4mg、0.15mmol、収率82%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=1.16分、[MH]+についてm/z=511
【０６４５】
中間体202:N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６４６】
【化２３１】
0006532599.tif 000235
マイクロ波バイアル内のトルエン(1.5mL)中の(1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メタノール(143.5mg、0.38mmol)及びN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(77.1mg、0.31mmol)の混合物に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.162mL、0.62mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波反応器内で100℃で合計40分間加熱した。反応混合物を窒素気流下で蒸発させて、粘性黒色油状物を得、これをジクロロメタン(約3mL)に再溶解し、25gのSNAPカートリッジの頂部に直接かけ、SP4フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、シクロヘキサン中0〜40%酢酸エチル:エタノール(3:1)の勾配で溶離した。必要な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、橙色ガム状物を得、これをDMSO(約1mL)に再溶解し、MDAP(1mLの注入、高pH)によって更に精製した。注入バイアル内の残った試料(約0.5mL)をDMSO中で1mLにし、これもMDAP(1mLの注入、高pH)によって精製した。両方の注入からの必要な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、無色ガム状物であるN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(36.5mg、0.07mmol、収率22%)を得た。
LCMS (2分、高pH) Rt = 1.09分、[MH]+についてm/z = 534
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (br. d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 3 H) 7.63 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.99 - 7.19 (m, 1 H) 6.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 2.90 (d, J=4.2 Hz, 3 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 1.10 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 0.86 - 1.00 (m, 1 H) 0.68 - 0.79 (m, 1 H) 0.54 - 0.65 (m, 1 H)
【０６４７】
中間体203:メチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート
【０６４８】
【化２３２】
0006532599.tif 000236
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42.1mg、0.18mmol)、メチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(45.9mg、0.20mmol、例えばAlfa Aesarから商業的に入手可能)及び炭酸カリウム(52.1mg、0.38mmol)を、窒素下無水DMF(1mL)中室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)とに分配した。水相を更なる酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(6mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるメチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート(65.5mg、0.17mmol、収率95%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.82分、[MH]+についてm/z=384
【０６４９】
中間体204:tert-ブチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート
【０６５０】
【化２３３】
0006532599.tif 000237
マイクロ波バイアル内のトルエン(1.5mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(53mg、0.23mmol)及びtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(69.2mg、0.28mmol)の懸濁液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.186mL、0.71mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で80℃で合計60分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(2mL)を使用してバイアルに移し、窒素気流下で濃縮して、暗褐色油状物を得た。これをジメチルスルホキシド/メタノールの1:1混合物(3mL)で3mLにし、MDAP(3×1mLの注入、高pH)によって直接精製した。必要な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、黄色固体であるtert-ブチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(44.3mg、0.10mmol、収率42%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.90分、[MH]+についてm/z=466
【０６５１】
中間体205:1-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６５２】
【化２３４】
0006532599.tif 000238
マイクロ波バイアル内のトルエン(1.5mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(57mg、0.24mmol)及び(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メタノール(85.1mg、0.28mmol)の懸濁液に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.200mL、0.76mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で80℃で30分間、次いでマイクロ波反応器内で120℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(1mL)を使用してバイアルに移し、窒素気流下で濃縮して、暗褐色油状物を得た。これをジメチルスルホキシド/メタノールの1:1混合物で3mLにし、MDAP(1×3mLの注入:高pH)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(2×4mL)に溶解し、合わせ、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、淡褐色固体である1-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(34.3mg、0.07mmol、収率27%)を得た。
LCMS(2分、高pH)Rt=1.37分、[M-H]-についてm/z=521
【０６５３】
中間体206:(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６５４】
【化２３５】
0006532599.tif 000239
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(400mg、1.230mmol)を、DMF(5mL)に溶解した。DIPEA(0.644mL、3.69mmol)、次いでHATU(701mg、1.84mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。(+/-)-(trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロパンアミン(318mg、1.48mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とに(各25mL)分配した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。粗生成物を最少量のDCM中で25gのULTRA SNAPカートリッジにかけ、10〜60%(3:1 EtOAc:EtOH)/シクロヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を濃縮して、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(203.1mg、0.35mmol、収率28%)をクリーム色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.33分、[MH]+=523.4。
【０６５５】
中間体207:(+/-)-tert-ブチル(2-((2-((trans)-2-(1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート
【０６５６】
【化２３６】
0006532599.tif 000240
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.12mmol)を、窒素下でDCM(5mL)中に懸濁させた。Et3N(0.034mL、0.25mmol)、次いでメシル-Cl(10.49μL、0.14mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。45分後、反応物をDCM(5mL)で希釈し、次いで水(10mL)で洗浄し、次いで疎水性フリットに通して溶離し、真空中で濃縮して、赤色油状物を得た。油状物をアセトニトリル(5mL)に溶解した。Et3N(0.034mL、0.245mmol)、次いでtert-ブチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(32.0mg、0.18mmol)を添加し、反応物を80℃に終夜加熱した。追加分量のEt3N(0.034mL、0.245mmol)及びtert-ブチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(32.0mg、0.18mmol)を添加し、80℃での撹拌を週末にわたって続けた。反応物が沸騰乾燥したので、残留物を最少量のDCM中で10gのULTRA SNAPカートリッジにかけ、DCM中1〜10%(メタノール中2M NH3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、(+/-)-tert-ブチル(2-((2-((1S,2S)-2-(1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート(44mg、0.07mmol、収率54%)を褐色油状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.03分、[MH]+=565.5。
【０６５７】
[実施例]
[実施例1]
1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６５８】
【化２３７】
0006532599.tif 000241
1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5.5g、19.21mmol)をDCM(100mL)中に懸濁させ、Et3N(3.21mL、23.05mmol)、HATU(9.50g、24.98mmol)及びシクロプロピルアミン(1.625mL、23.05mmol)を添加し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(100mL)、0.5M HCl(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて、淡黄色固体を得た。固体をエーテル(20mL)中に懸濁させ、超音波処理し、次いで濾過し、固体を真空オーブン内で乾燥させて、1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(5.25g、16.14mmol、収率84%)を無色固体として得た。
【０６５９】
生成物を、同様の方法によって調製した別のバッチ(2.4g)と合わせ、合わせた物質を、エタノール(200mL)中で20分間還流させることによって溶解し、次いでSilicycleチオ尿素パラジウム捕捉樹脂(10g)を添加し、混合物を更に30分間加熱した。混合物を濾過してブフナーフラスコに入れ、1時間にわたって室温に冷却し、次いで氷浴中で1時間冷却し、得られた固体を濾過により収集し、真空オーブン内で乾燥させて、1-ベンジル-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(6.76g、20.78mmol)を無色固体として得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.84分、[MH]+= 326。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H) 5.29 (s, 2 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 0.53 - 0.59 (m, 2 H).
【０６６０】
[実施例2]
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６６１】
【化２３８】
0006532599.tif 000242
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(401mg、0.861mmol)、シクロブタンアミン(0.15mL、1.757mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(23mg、0.188mmol)、トリエチルアミン(0.48mL、3.44mmol)及びTHF(8mL)を、N2下45℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、600mgのオフホワイトの固体を得、これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(295mg、0.782mmol、収率91%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=340。
【０６６２】
[実施例3]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６６３】
【化２３９】
0006532599.tif 000243
THF(1.5mL)を、5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.298mmol)、ジコバルトオクタカルボニル(28.3mg、0.075mmol)、DMAP(109mg、0.895mmol)、xantphos(10.36mg、0.018mmol)及び酢酸パラジウム(II)(3.35mg、0.015mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加し、N2でフラッシュした。シクロプロピルアミン(0.042mL、0.597mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により80℃に30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。水層を除去し、有機層を洗浄し(1×水、2×2M HCl水溶液、1×ブライン)、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色残留物を得た。残留物をDCMに溶解し、10gのBiotageシリカSNAPカラム上にロードし、シクロヘキサン:EtOAc(50〜100%)で溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、褐色ガム状物を得た。ガム状物をTBMEと共に撹拌し、真空中で蒸発させて、生成物(41mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.85分、[MH]+=340.1。
【０６６４】
[実施例4]
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６６５】
【化２４０】
0006532599.tif 000244
DMF(1mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.170mmol)、(1-ブロモプロピル)ベンゼン(41mg、0.206mmol)の懸濁液に、K2CO3(29mg、0.210mmol)を添加し、反応物を窒素下室温で2時間撹拌した。反応混合物をMDAP(ギ酸)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を濃縮して、rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(25mg、0.064mmol、収率37.4%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=354。
【０６６６】
[実施例5]
N5-シクロブチル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６６７】
【化２４１】
0006532599.tif 000245
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.201mmol)、(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メタノール(50.0mg、0.301mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.166mL、0.632mmol)を、トルエン(1.5mL)中で合わせ、反応混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波上、5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。生成物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、50〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、76mgの生成物を得た。試料をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要生成物であるN5-シクロブチル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.096mmol、収率47.7%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.95分、[MH]+=398.1。
【０６６８】
[実施例6]
N5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６６９】
【化２４２】
0006532599.tif 000246
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(25mg、0.100mmol)、(3-(メチルアミノ)フェニル)メタノール(20.64mg、0.150mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.083mL、0.316mmol)を、トルエン(0.75mL)中で合わせ、反応混合物を5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応混合物を水(10mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(170mg)を得た。残留物をMeOH/DMSO(1:1、2×1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させると、白色粉末が残った。画分をジクロロメタン中で合わせ、真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルで超音波処理し、もう一度蒸発させて、生成物であるN5-シクロブチル-N3-メチル-1-(3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(17mg、0.046mmol、収率46.0%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=369.1。
【０６７０】
[実施例7]
N5-シクロブチル-1-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６７１】
【化２４３】
0006532599.tif 000247
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.160mmol)、(3-(ジメチルアミノ)フェニル)メタノール(0.034mL、0.241mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.133mL、0.505mmol)を、トルエン(1.2mL)中で合わせ、反応混合物を5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応物を120℃で更に30分間マイクロ波に戻した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。試料をメタノール中でロードし、順次の溶媒:メタノール、2Mアンモニア/メタノールを使用するスルホン酸(SCX) 5g上でのSPEによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、粗生成物(78mg)を褐色ガラスとして得た。試料をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色固体(8.1mg)を得た。これをジクロロメタン中で10gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜40%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロブチル-1-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(6.3mg、0.016mmol、収率10.27%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=383.4。
【０６７２】
[実施例8]
1-ベンジル-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６７３】
【化２４４】
0006532599.tif 000248
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(53mg、0.114mmol)、3-フルオロシクロブタンアミン塩酸塩(29mg、0.231mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(3mg、0.025mmol)、トリエチルアミン(0.063mL、0.455mmol)及びTHF(1mL)を、N2下45℃で終夜加熱した。得られたオフホワイトの懸濁液を濃縮して、100mgのオフホワイトの固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N5-(3-フルオロシクロブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(32mg、0.076mmol、収率66.9%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=358。
【０６７４】
[実施例9〜18]
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドのアミド配列
【０６７５】
【表４】
0006532599.tif 000249
0006532599.tif 000250
DMSO(11.4mL)に溶解したN5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(475mg)のストック溶液を調製した。この溶液の0.6mLを、列挙した臭化物モノマー(0.301mmol)のそれぞれに添加した。炭酸カリウム(41.6mg、0.301mmol)を反応容器のそれぞれに添加し、反応物を終夜撹拌した。次いで、試料を濾過した後、精製した。(注記:ほとんど全ての試料において溶解度の問題があった。最初に50μLのアンモニアを各試料に添加することによって問題を解決した。これで問題を解決できなかった試料については、1滴のギ酸を添加し、溶液を再濾過した。)次いで、試料をDMSO(0.8mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、次の表に列挙した通りの必要生成物を得た。
【０６７６】
【表５】
0006532599.tif 000251
0006532599.tif 000252
【０６７７】
[実施例19]
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６７８】
【化２４５】
0006532599.tif 000253
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(53mg、0.114mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(3mg、0.025mmol)、3-フェニルシクロブタンアミン塩酸塩(39mg、0.212mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.430mmol)及びTHF(1mL)を、N2下45℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、140mgのオフホワイトの固体を得、これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3-フェニルシクロブチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.087mmol、収率76%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.12分、[MH]+=416。
【０６７９】
[実施例20]
N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６８０】
【化２４６】
0006532599.tif 000254
tert-ブチル(6-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(75mg、0.152mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL、12.98mmol)を添加し、反応物をN2下室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2gのSCXカートリッジ(MeOHで予め調整した)上にロードし、MeOH(40mL)、続いてMeOH中2M NH3(40mL)で溶離した。生成物を含有するアンモニア画分を合わせ、濃縮して、N5-(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(49.6mg、0.113mmol、収率74.6%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、[MH]+=395。
【０６８１】
[実施例21]
(+/-)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６８２】
【化２４７】
0006532599.tif 000255
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.201mmol)、1-フェニルエタノール(0.036mL、0.301mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.166mL、0.632mmol)を、トルエン(1.5mL)中で合わせ、反応混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波中、5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜40%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させた。残留物をMeOH/DMSO(2×1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH、2回注入)によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で10gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、20〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(16mg、0.045mmol、収率22.57%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=354.0。
【０６８３】
[実施例22]
1-ベンジル-N5-シクロブチル-N3-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６８４】
【化２４８】
0006532599.tif 000256
1-ベンジル-5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(250mg、0.720mmol)、コバルトカルボニル(61.6mg、0.180mmol)、DMAP(176mg、1.440mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.08mg、0.036mmol)、シクロブタンアミン(0.123mL、1.440mmol)及びxantphos(20.83mg、0.036mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、反応物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で40分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色残留物を得た。残留物をDCMに溶解し、0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 50gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(40mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.02分、[MH]+=366.3。
【０６８５】
[実施例23]
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６８６】
【化２４９】
0006532599.tif 000257
tert-ブチル4-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(54mg、0.113mmol)をDCM(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(500μL、6.49mmol)を慎重に添加した。混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物をSCXカラム上にロードし、MeOH(2CV)で洗浄し、次いでメタノール性アンモニア(2M)(4CV)で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。試料をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要生成物である1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(24mg、0.063mmol、収率56.2%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=354.0。
【０６８７】
[実施例24]
1-ベンジル-N5-(2-シクロプロピルエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６８８】
【化２５０】
0006532599.tif 000258
トリエチルアミン(0.060mL、0.429mmol)、DMAP(6.56mg、0.054mmol)、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.107mmol)及び2-シクロプロピルエタンアミン(18.28mg、0.215mmol)を、THF(1.5mL)に溶解し、窒素下45℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、DCM中でロードし、0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(35mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、MH+=354.0。
【０６８９】
[実施例25]
メチル3-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート
【０６９０】
【化２５１】
0006532599.tif 000259
N5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.401mmol)、メチル3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(100mg、0.602mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.416mL、1.586mmol)を、トルエン(3mL)中で合わせ、反応混合物をマイクロ波バイアル内で120℃で30分間を加熱した。反応混合物を水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、薄褐色固体(91mg)を得た。残留物をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要生成物であるメチル3-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート(44mg、0.111mmol、収率27.6%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=398.0。
【０６９１】
[実施例26]
N5-シクロブチル-1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６９２】
【化２５２】
0006532599.tif 000260
DCM(881μL)中のメチル3-((5-(シクロブチルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート(35mg、0.088mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(トルエン中1M、299μL、0.299mmol)を1時間かけて滴下添加した。-78℃で更に1時間後、補充分量のDIBAL-H(トルエン中1M、88μL、0.088mmol)を20分間かけて滴下添加した。反応混合物を70分以上撹拌した。反応物を依然として-78℃のときにメタノール(157μL、3.87mmol)でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。反応物をジクロロメタン(3mL)及びロッシェル塩溶液(3mL)で希釈し、終夜撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(38mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で10gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロブチル-1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(7mg、0.019mmol、収率21.52%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=370.3。
【０６９３】
[実施例27]
N5-シクロブチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６９４】
【化２５３】
0006532599.tif 000261
メタノール(535μL)中のN5-シクロブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.401mmol)の溶液に、炭酸カリウム(111mg、0.802mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(84μL、0.602mmol)を添加した。混合物を65℃に3時間加熱した。反応フラスコを終夜静置し、その間に溶媒が蒸発した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(188mg)を得た。残留物をジクロロメタン中でロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4によって精製した。関連画分を再度合わせ、真空中で蒸発させた。残留物であるN5-シクロブチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(142mg、0.384mmol、収率96%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、[MH]+=370.3。
【０６９５】
[実施例28]
N5-シクロブチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６９６】
【化２５４】
0006532599.tif 000262
0℃の乾燥ジクロロメタン中のN5-シクロブチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(75mg、0.134mmol)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中1M、402μL、0.402mmol)を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。混合物を、室温に加温しながら終夜撹拌した。更なる分量のBBr3(ジクロロメタン中1M、402μL、0.402mmol)を添加し、反応物を更に3時間撹拌した。反応物を、ブラインの慎重な添加によりクエンチし、重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を水(10mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(12×10mL)で抽出した。濃厚なエマルションが抽出中に形成され、LCMSは水相中の生成物の存在を示した。水相を酢酸エチル(3×15mL)で更に抽出した。合わせたジクロロメタン画分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。合わせた酢酸エチル部分をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、ジクロロメタン画分からの残留物に添加し、真空中で蒸発させた。粗残留物(86mg)をメタノール中で10gのSNAPシリカカートリッジ上にドライロードし、これを、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N5-シクロブチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(41mg、0.115mmol、収率86%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.76分、[MH]+=356.2。
【０６９７】
[実施例29]
N5-シクロブチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０６９８】
【化２５５】
0006532599.tif 000263
DMF(0.985mL)中の1,3-ジオキソラン-2-オン(28.6mg、0.325mmol)、炭酸カリウム(40.8mg、0.295mmol)及びN5-シクロブチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(35mg、0.098mmol)の溶液を、135℃で6時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)と酢酸エチル(10mL)とに分配した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で更に抽出し、合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。試料をDMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物であるN5-シクロブチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(28mg、0.070mmol、収率71.2%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=400.2。
【０６９９】
[実施例30]
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７００】
【化２５６】
0006532599.tif 000264
tert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(83mg、0.178mmol)をDCM(3.2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(783μL、10.16mmol)を慎重に添加した。混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物をSCXカラム上にロードし、MeOH(2CV)で洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)(4CV)で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、褐色固体である1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.164mmol、収率92%)を得た。19mgの生成物をメタノール(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。関連画分を窒素気流下でブローダウンして、1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(9mg、0.025mmol、収率13.81%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.43分、[MH]+=366.1。
【０７０１】
[実施例31]
- (R)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７０２】
【化２５７】
0006532599.tif 000265
HATU(95mg、0.250mmol)を、DMF(0.5mL)中の(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.166mmol)及びDIPEA(0.058mL、0.333mmol)の溶液に添加した。溶液を5分間撹拌し、シクロプロピルアミン(0.014mL、0.200mmol)を添加した。得られた溶液を1時間撹拌した。反応混合物をMDAP(ギ酸)によって精製した。生成物を含有する画分を真空中でEtOHと共沸乾固させて、白色固体(50mg)を得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.85分、[MH]+=340.1。
【０７０３】
[実施例32]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７０４】
【化２５８】
0006532599.tif 000266
KOH(15.2mg、0.271mmol)を、窒素下室温のDCM(2.5mL)中の1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42mg、0.115mmol)の溶液に添加した。激しく撹拌しながらヨウ化メチル(7.91μL、0.126mmol)を滴下添加した。1時間後、更なる分量のヨウ化メチル(7.19μL、0.115mmol)及びKOH(14.6mg、0.260mmol)を添加した。反応物を23時間撹拌した。反応物を水(20.71μL、1.149mmol)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、生成物をジクロロメタン(4×10mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(2.1mg、5.53μmol、収率4.82%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.40分、[MH]+=380.2。
【０７０５】
[実施例33]
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例114]
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７０６】
【化２５９】
0006532599.tif 000267
DIPEA(0.275mL、1.572mmol)を、DMF(4mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.524mmol)、2-メチルシクロプロパンアミン(74.5mg、1.048mmol、例えばUkrOrgSyntezから商業的に入手可能)及びHATU(299mg、0.786mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、更なるHATU(299mg、0.786mmol)及びDIPEA(0.275mL、1.572mmol)を添加した。反応物を更に20分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を2×水で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物を1:1 DMSO:メタノールに溶解し、MDAPによって精製した。2つのジアステレオマー生成物をMDAPから得た。溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空中で4時間乾燥させて:
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(22.5mg、0.066mmol、収率12.65%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、[MH]+=340.1。
(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(120mg、0.354mmol、収率67.5%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=340.1。
【０７０７】
[実施例34]
1-ベンジル-N5-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７０８】
【化２６０】
0006532599.tif 000268
DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(48mg、0.168mmol)、4-アミノシクロヘキサノール(44.1mg、0.383mmol)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(HATU)(81mg、0.213mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.059mL、0.335mmol)を添加した。混合物を室温で1.25時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。溶液をメタノールで1mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で蒸発させた後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(4mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体である1-ベンジル-N5-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(61.8mg、0.161mmol、収率96%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=384.3。
【０７０９】
[実施例35]
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７１０】
【化２６１】
0006532599.tif 000269
DIPEA(0.092mL、0.524mmol)を、DMF(2mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.175mmol)、(2-アミノシクロプロピル)メタノール(30.4mg、0.349mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びHATU(100mg、0.262mmol)の懸濁液に添加した。橙色溶液を窒素下で1時間撹拌し、終夜反応させた。更なる(2-アミノシクロプロピル)メタノール(30.4mg、0.349mmol)、HATU(100mg、0.262mmol)及びDIPEA(0.092mL、0.524mmol)を添加し、反応混合物を窒素下で更に2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出し、有機層を2×水で洗浄し、疎水性フリットに通過させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色油状物をDCMに溶解した。これを10gのBiotage SNAPカラム上にロードし、これを酢酸エチル:メタノール(0〜20%)中で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。次いで、生成物を真空中で5時間乾燥させて、1-ベンジル-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(19.4mg、0.055mmol、収率31.3%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.73分、[MH]+=356.1。
【０７１１】
[実施例36]
(+/-)-1-ベンジル-N5-(2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７１２】
【化２６２】
0006532599.tif 000270
DMF(2mL)中の2-メトキシシクロプロパンアミン、HCl塩(30.4mg、0.349mmol、例えばZereneXから商業的に入手可能)を、1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.175mmol)、HATU(100mg、0.262mmol)及びDIPEA(0.092mL、0.524mmol)の混合物に添加した。得られた褐色溶液を窒素下で2時間撹拌した。更なる2-メトキシシクロプロパンアミン、HCl塩(30.4mg、0.349mmol)、HATU(100mg、0.262mmol)及びDIPEA(0.092mL、0.524mmol)を添加し、反応混合物を窒素下で更に1時間撹拌し、終夜反応させた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出した。有機層を2×水及び1×ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物をDCMに溶解し、10gのBiotage SNAPカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(50〜100%)で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。固体をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。溶媒を減圧下で除去し、真空中で2日間乾燥させて、1-ベンジル-N5-(2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(13.6mg、0.038mmol、収率21.91%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=356.1。
【０７１３】
[実施例37]
N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７１４】
【化２６３】
0006532599.tif 000271
乾燥マイクロ波バイアルに、Pd(OAc)2(8mg、0.036mmol)、xantphos(14.5mg、0.025mmol)及びDMAP(88mg、0.719mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(36.9mg、0.108mmol)及びシクロプロピルアミン(50.7μL、0.719mmol)を添加した。バイアルを直ちに密封し、窒素下に置いた。5-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(122mg、0.360mmol)を、1,4-ジオキサン(2.5mL)中の溶液として添加し、バイアルをマイクロ波照射下80℃で40分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、2M HCl(10mL)で洗浄した。酸層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物(163mg)をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンで溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、黄色ガラスを得た。試料をDMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、N5-シクロプロピル-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(38mg、0.105mmol、収率29.2%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=344.1。
【０７１５】
[実施例38]
(+/-)-1-ベンジル-N5-(1-シアノシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７１６】
【化２６４】
0006532599.tif 000272
DIPEA(0.183mL、1.048mmol)を、DMF(2mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.349mmol)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル、HCl塩(57.4mg、0.699mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及びHATU(199mg、0.524mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下で2時間撹拌した。次いで、これを酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出し、有機層を2×水で洗浄した。次いで、これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐橙色油状物をDCMに溶解し、10gのBiotage SNAPカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(20〜80%)で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。固体を真空中で終夜乾燥させて、1-ベンジル-N5-(1-シアノシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.285mmol、収率82%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.83分、[MH]+=351.1。
【０７１７】
[実施例39]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７１８】
【化２６５】
0006532599.tif 000273
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(キノキサリン-5-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(50mg、0.134mmol)、コバルトカルボニル(14mg、0.041mmol)、シクロプロパンアミン(0.019mL、0.268mmol)、DMAP(33mg、0.270mmol)、酢酸パラジウム(2mg、8.91μmol)及びCatacxium A(3mg、8.37μmol)を、マイクロ波バイアル内で合わせ、脱気した。1,4-ジオキサン(1.5mL)を添加し、バイアルを80℃で40分間加熱した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、水とEtOAcとに分配し、2M HClで洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、70mgの緑色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、10mgの黄色油状物を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製し、適切な画分を濃縮して、表題生成物、4mgを白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=376。
【０７１９】
[実施例40]
(S*)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７２０】
【化２６６】
0006532599.tif 000274
DIPEA(0.183mL、1.048mmol)を、DMF(3mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.349mmol)、2,2-ジフルオロシクロプロパンアミン、HCl塩(65.0mg、0.699mmol、例えばManchester Organicsから商業的に入手可能)及びHATU(199mg、0.524mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色油状物をDMSO/メタノール(1:1)に溶解した。溶液をMDAP(ギ酸)によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、(+/-)-1-ベンジル-N5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(29mg、0.080mmol、収率22.98%)を淡黄色固体として得た。ラセミ混合物をアキラル及びキラル分取HPLCによって分離した:
アキラル分取精製:
試料をDMSO(3mL)に溶解した。クロマトグラフィー条件:溶媒A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム、溶媒B:アセトニトリル、流速:40mL/分を使用して、3000μLの注入をCSH C18 150×30mm、5μm.カラム上に行った。勾配:以下の通りである:
【０７２１】
【表６】
0006532599.tif 000275
分別は、ダイオードアレイ及び質量スペクトルシグナルの混合により決定した:UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。MS:Waters ZQ、イオン化方式:交互陽/陰イオンエレクトロスプレー、走査範囲:100〜1000AMU、走査時間:0.5s、走査間遅延:0.2s。フロー及び勾配は、注入中に注入器を通過するフローを低減させて、2つのポンプによって提供した。残りのフローはカラムの頭部に導入されるので、全体的なフローは一定のままである。画分を合わせ、窒素ブローダウン気流下40℃で乾燥させ、キラル精製によって更に精製した。
キラル分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて30% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mm id×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC00CE-OG021)上に注入した。
キラル分取方法:
約30mgのラセミ体をEtOH(2mL)に溶解した。注入;2mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて30% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC10028-01)上に注入した。16〜20分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。これにより、所望の(不明の)単一エナンチオマーを白色固体(6mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=362.1。
【０７２２】
[実施例41]
tert-ブチル(3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロブチル)カルバメート
【０７２３】
【化２６７】
0006532599.tif 000276
1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(400mg、1.397mmol)をDMF(9mL)に溶解し、HATU(584mg、1.537mmol)、続いてDIPEA(0.488mL、2.79mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いでtert-ブチル(3-アミノシクロブチル)カルバメート(260mg、1.397mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM中でロードし、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用する、SNAP 25gシリカカートリッジを使用するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた固体を最少量のDCMに溶解し、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用する、SNAP 25gシリカカートリッジを使用するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(530mg、1.166mmol、収率83%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=455.2。
【０７２４】
[実施例42]
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７２５】
【化２６８】
0006532599.tif 000277
乾燥マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(123mg、0.363mmol)及びPd(OAc)2(6.0mg、0.027mmol)を添加し、乾燥1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解した。Xantphos(13.3mg、0.023mmol)、DMAP(89mg、0.725mmol)及びシクロプロピルアミン(51.1μL、0.725mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(37.2mg、0.109mmol)を添加した。バイアルを直ちに密封し、マイクロ波照射下80℃で40分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、2M HCl(10mL)で洗浄した。酸層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物(195mg)をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜65%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、黄色ガラスを得た。試料をDMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、白色固体を得た。固体を真空中で終夜更に乾燥させて、N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(47mg、0.130mmol、収率35.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=344.2。
【０７２６】
[実施例43]
N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７２７】
【化２６９】
0006532599.tif 000278
5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.285mmol)、コバルトカルボニル(27mg、0.079mmol)、シクロプロパンアミン(0.04mL、0.577mmol)、DMAP(66mg、0.540mmol)、酢酸パラジウム(3mg、0.013mmol)及びxantphos(8mg、0.014mmol)を、マイクロ波バイアル内で合わせ、脱気した。1,4-ジオキサン(3mL)を添加し、バイアルを80℃で40分間加熱した。溶液をセライトに通して濾過し、水とEtOAcとに分配し、2M HClで洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、120mgの緑色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、60mgの褐色油状物を得た。これをMDAP(ギ酸)によって精製し、適切な画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(37mg、0.094mmol、収率32.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=356。
【０７２８】
[実施例44]
N5-シクロプロピル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７２９】
【化２７０】
0006532599.tif 000279
DMF(2mL)中の1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70mg、0.221mmol)の溶液に、HATU(126mg、0.332mmol)、続いてシクロプロパンアミン(26mg、0.455mmol)及びDIPEA(0.155mL、0.885mmol)を添加した。得られた反応混合物をN2下室温で7時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、277mgの黄色油状物を得、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、40〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(97mg、0.232mmol、収率100%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=356。
【０７３０】
[実施例45]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７３１】
【化２７１】
0006532599.tif 000280
THF(1.5mL)中のシクロプロパンアミン(0.041mL、0.597mmol)を、5-ブロモ-N-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.298mmol)、DMAP(109mg、0.895mmol)、xantphos(8.63mg、0.015mmol)、酢酸パラジウム(3.34mg、0.015mmol)及びコバルトカルボニル(25.5mg、0.075mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。得られた懸濁液をマイクロ波照射により80℃に30分間加熱した。青色反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、有機層を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。黄色固体をDCMに溶解し、20〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用する10gのBiotage SNAPシリカカラムによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(52.7mg、0.155mmol、収率52.0%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=340.1。
【０７３２】
[実施例46]
1-ベンジル-N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例47]
1-ベンジル-N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７３３】
【化２７２】
0006532599.tif 000281
DIPEA(0.549mL、3.14mmol)を、DMF(5mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300mg、1.048mmol)、2-エトキシシクロプロパンアミン、HCl塩(212mg、2.096mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びHATU(598mg、1.572mmol)の懸濁液に添加した。得られた赤色溶液を窒素下で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出し、有機層を2×水及び1×ブラインで洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた赤色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAP  シリカカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(30〜100%)で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で24時間乾燥させて、(+/-)-(trans)-1-ベンジル-N5-(2-エトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(213.4mg、0.578mmol、収率55.1%)を淡黄色固体として得た。このラセミ混合物を、キラルHPLCによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのジアステレオマーを50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて30% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mm id×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC00CE-OG021)上に注入した。
分取方法:
約200mgのジアステレオマーをEtOH(4mL)に溶解した。注入:2mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて30% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC10028-01)上に注入した。17〜19分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。21〜25分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。
これにより、単一エナンチオマー1(実施例46)を白色固体(87mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=370.1。
これにより、単一エナンチオマー2(実施例47)を白色固体(71mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=370.2。
【０７３４】
[実施例48]
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７３５】
【化２７３】
0006532599.tif 000282
DIPEA(0.275mL、1.572mmol)を、DMF(3mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.524mmol)、HATU(299mg、0.786mmol)及び(+/-)-(trans)-2-エチルシクロプロパンアミン(89mg、1.048mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)の懸濁液に添加した。反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を2×水及び1×ブラインで洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。油状物を1:1 DMSO:メタノールに溶解し、MDAP(TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で4時間乾燥させて、(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150.7mg、0.426mmol、収率81%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、[MH]+=354.1。
【０７３６】
[実施例49]
N5-シクロプロピル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７３７】
【化２７４】
0006532599.tif 000283
5-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(180mg、0.510mmol)、コバルトカルボニル(43.6mg、0.127mmol)、DMAP(125mg、1.019mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.72mg、0.025mmol)、シクロプロピルアミン(0.036mL、0.510mmol)及びxantphos(14.74mg、0.025mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、次いで反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中90℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(70mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、MH+=358.1。
【０７３８】
[実施例50]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７３９】
【化２７５】
0006532599.tif 000284
5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-8-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(220mg、0.591mmol)、コバルトカルボニル(50.5mg、0.148mmol)、DMAP(144mg、1.182mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.63mg、0.030mmol)、シクロプロピルアミン(0.042mL、0.591mmol)及びxantphos(17.10mg、0.030mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせて、所望の生成物(100mg)を白色泡状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=377.1。
【０７４０】
[実施例51]
1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７４１】
【化２７６】
0006532599.tif 000285
1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(140mg、0.388mmol)、コバルトカルボニル(39mg、0.114mmol)、シクロプロパンアミン(0.05mL、0.722mmol)、DMAP(93mg、0.761mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.022mmol)及びxantphos(11mg、0.019mmol)を、マイクロ波バイアル内で合わせ、脱気した。1,4-ジオキサン(3mL)を添加し、バイアルを80℃で40分間加熱した。溶液をセライトに通して濾過し、水とEtOAcとに分配し、2M HClで洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、560mgの緑色/青色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、27mgの白色固体を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製し、適切な画分を濃縮して、1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(10mg、0.025mmol、収率6.35%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.67分、[MH]+=366。
【０７４２】
[実施例52]
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７４３】
【化２７７】
0006532599.tif 000286
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(204mg、0.565mmol)、コバルトカルボニル(54mg、0.158mmol)、シクロプロパンアミン(0.08mL、1.155mmol)、DMAP(147mg、1.203mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.027mmol)及びxantphos(14mg、0.024mmol)を、マイクロ波バイアル内で合わせ、脱気した。1,4-ジオキサン(4mL)を添加し、バイアルを80℃で40分間加熱した。溶液をセライトに通して濾過し、水とEtOAcとに分配し、2M HClで洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、250mgの緑色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜60%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、114mgの黄色固体を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製し、適切な画分を濃縮して、1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(38mg、0.094mmol、収率16.57%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=366。
【０７４４】
[実施例53]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７４５】
【化２７８】
0006532599.tif 000287
乾燥マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-N-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.358mmol)及びPd(OAc)2(4.5mg、0.020mmol)を添加し、乾燥1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解した。Xantphos(15mg、0.026mmol)、DMAP(87mg、0.716mmol)及びシクロプロピルアミン(50.5μL、0.716mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(36.7mg、0.107mmol)を添加した。バイアルを直ちに密封し、マイクロ波照射下80℃で40分間加熱した。バイアルを更に20分間マイクロ波に戻した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、2M HCl(10mL)で洗浄した。酸層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機部分をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物をジクロロメタン中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜65%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、黄色ガラスを得た。試料をDMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、白色固体(68mg)を得た。試料をアキラル精製クロマトグラフィーに供した:
試料を3mLのDMSOに溶解した。1500μLの注入をCSH C18 150×30mm、5μmカラム上に行った。溶媒A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム、溶媒B:アセトニトリル、流速:40mL/分。勾配:以下の通りである:
【０７４６】
【表７】
0006532599.tif 000288
分別は、ダイオードアレイ及び質量スペクトルシグナルの混合により決定した:UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。MS:Waters QDA、イオン化方式:陽イオンエレクトロスプレー、走査範囲:120〜800AMU、走査時間:0.5s、走査間遅延:0.1s。フロー及び勾配は、注入中に注入器を通過するフローを低減させて、2つのポンプによって提供した。残りのフローはカラムの頭部に導入されるので、全体的なフローは一定のままである。画分を合わせ、窒素ブローダウン気流下40℃で乾燥させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(51mg、0.150mmol、収率42.0%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.89分、[MH]+=340.1。
【０７４７】
[実施例54]
N5-シクロプロピル-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７４８】
【化２７９】
0006532599.tif 000289
5-ブロモ-1-(3,5-ジメチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(160mg、0.458mmol)、コバルトカルボニル(39.2mg、0.115mmol)、DMAP(112mg、0.916mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.14mg、0.023mmol)、シクロプロピルアミン(0.032mL、0.458mmol)及びxantphos(13.26mg、0.023mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。得られた生成物をDCM中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 10gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(49mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.98分、[MH]+=354.1。
【０７４９】
[実施例55]
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７５０】
【化２８０】
0006532599.tif 000290
5-ブロモ-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.566mmol)、コバルトカルボニル(48.4mg、0.142mmol)、DMAP(138mg、1.133mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.36mg、0.028mmol)、シクロプロピルアミン(0.040mL、0.566mmol)及びxantphos(16.38mg、0.028mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、次いで反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製し、適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた生成物をDCM中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 10gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(50mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=358.1。
【０７５１】
[実施例56]
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７５２】
【化２８１】
0006532599.tif 000291
THF(2mL)中のシクロプロパンアミン(0.061mL、0.885mmol)を、5-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.442mmol)、コバルトカルボニル(42.0mg、0.111mmol)、xantphos(12.80mg、0.022mmol)、DMAP(162mg、1.327mmol)及び酢酸パラジウム(4.95mg、0.022mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に30分間加熱した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に更に15分間加熱した。次いで、これをマイクロ波照射により80℃に更に20分間加熱した。次いで、これを酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、次いで合わせた有機層を水(2×20mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラム及び0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2日間乾燥させて、N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(59.6mg、0.174mmol、収率39.2%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=344.1。
【０７５３】
[実施例57]
N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７５４】
【化２８２】
0006532599.tif 000292
THF(2mL)中のシクロプロパンアミン(0.059mL、0.849mmol)を、5-ブロモ-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.425mmol)、コバルトカルボニル(40.3mg、0.106mmol)、xantphos(12.29mg、0.021mmol)、酢酸パラジウム(4.76mg、0.021mmol)及びDMAP(156mg、1.274mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に30分間加熱した。これをマイクロ波照射により80℃に更に30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、有機層を水(2×20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。褐色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラム及び0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、固体をDMSO/メタノール(1:1)に溶解した。これをMDAP(ギ酸)によって精製し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で4時間乾燥させて、N5-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(41.2mg、0.115mmol、収率27.1%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=358.1。
【０７５５】
[実施例58]
1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７５６】
【化２８３】
0006532599.tif 000293
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.255mmol)、6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(88mg、0.417mmol)、炭酸カリウム(75mg、0.543mmol)及びDMF(2mL)を、N2下90℃で終夜、続いて更に3時間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、83mgの無色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%(DCM中20% MeOH中2M NH3)/DCMで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、12mgの白色固体を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(7mg、0.017mmol、収率6.76%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.40分、[MH]+=366。
【０７５７】
[実施例59]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、ギ酸塩
【０７５８】
【化２８４】
0006532599.tif 000294
乾燥マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-N-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(79mg、0.188mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、0.377mmol)を添加し、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中に懸濁させた。ジアセトキシパラジウム(3mg、0.013mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(8mg、0.014mmol)及びシクロプロピルアミン(0.027mL、0.385mmol)、続いてジコバルトオクタカルボニル(20mg、0.058mmol)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下80℃で40分間加熱し、続いて80℃で更に30分間加熱した。反応混合物をセライトカートリッジ(2.5g)に通して濾過し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、約82mgの粗製の黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜10%のMeOH中2M NH3/DCMで330mLにわたって溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、10mgの淡黄色油状物を得た。これをMeOH(2mL)に溶解し、2gのSCXカートリッジ(MeOHで予め溶離した)上にロードし、MeOH(40mL)、続いてMeOH中2M NH3(40mL)で溶離した。所望の生成物を含有するアンモニア画分を真空中で濃縮して、8mgの淡黄色油状物を得た。これをMDAP(高pH)によって更に精製し、所望の生成物を含有する画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、ギ酸塩(4mg、7.65μmol、収率4.07%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.80分、[MH]+=425。
【０７５９】
[実施例60]
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例84]
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７６０】
【化２８５】
0006532599.tif 000295
DIPEA(0.842mL、4.82mmol)を、DMF(10mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(897mg、3.13mmol)、(2-アミノシクロプロピル)メタノール(210mg、2.410mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びHATU(1283mg、3.37mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、その後、更なるHATU(1283mg、3.37mmol)及びDIPEA(0.842mL、4.82mmol)を添加した。反応物を溶液中で2日間静置した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出した。有機層を2×水及び1×ブラインで洗浄し、次いで疎水性フリットに通過させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた赤色油状物をDCMに溶解した。これを25gのBiotage SNAPシリカカラム上にロードし、これをシクロヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)中で溶離した。画分には生成物が全く見られなかったので、カラムを酢酸エチル/メタノール(0〜20%)でフラッシュした。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。得られた淡橙色固体をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、MDAP(TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で1時間乾燥させ、キラル分離に供した。
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて40% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mmid×25cm Chiralpak IA、ロット番号IA00CE-KL030)上に注入した。
分取方法:
約266mgのラセミ体を、加熱しながらEtOH(4mL)に溶解した。注入;2mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて40% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralpak IA、ロット番号IA11321-01)上に注入した。17〜22分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。この異性体は、異性体の正面に走る関連不純物を含有していた。25.5〜38分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。
ピーク1:これにより、単一エナンチオマーを淡黄色固体(129mg)として得たが、これは不純であることが示された。
ピーク2:これにより、単一エナンチオマー(実施例60)を淡黄色固体(86mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.73分、[MH]+=356.1。
ピーク1に対応する試料をアキラル分取HPLCによって更に精製した:
アキラル精製
試料をDMSO(6mL)に溶解した。クロマトグラフィー条件:溶媒A:水中ギ酸の0.1%v/v溶液、溶媒B:アセトニトリル中ギ酸の0.1%v/v溶液、流速:40mL/分を使用して、3000μLの注入をXselect CSH C18(150mm×30mm、5μm)カラム上に行った。勾配:以下の通りである:
【０７６１】
【表８】
0006532599.tif 000296
分別は、ダイオードアレイ及び質量スペクトルシグナルの混合により決定した:UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。MS:Waters SQ、イオン化方式:交互陽/陰イオンエレクトロスプレー、走査範囲:100〜1000AMU、走査時間:0.5s、走査間遅延:0.2s。フロー及び勾配は、注入中に注入器を通過するフローを低減させて、2つのポンプによって提供した。残りのフローはカラムの頭部に導入されるので、全体的なフローは一定のままである。画分を合わせ、窒素ブローダウン気流下40℃で乾燥させた。これにより、単一エナンチオマー(実施例84)を白色固体(89mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.73分、[MH]+=356.1。
【０７６２】
[実施例61]
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７６３】
【化２８６】
0006532599.tif 000297
THF(2.5mL)を、5-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.442mmol)、酢酸パラジウム(4.95mg、0.022mmol)、コバルトカルボニル(42.0mg、0.111mmol)、(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(62.9mg、0.885mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)、xantphos(12.80mg、0.022mmol)及びDMAP(162mg、1.327mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に40分間加熱した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に更に35分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、有機層を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラム及び10〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、生成物をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2時間乾燥させて、1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60.2mg、0.168mmol、収率38.1%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=358.1。
【０７６４】
[実施例62]
5-ブロモ-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【０７６５】
【化２８７】
0006532599.tif 000298
5-ブロモ-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.426mmol)、コバルトカルボニル(36.4mg、0.106mmol)、DMAP(104mg、0.852mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.78mg、0.021mmol)、シクロプロパンアミン(24.32mg、0.426mmol)及びxantphos(12.32mg、0.021mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製し、適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた生成物をDCM中でロードし、0〜60%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 10gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(64mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=357.1
【０７６６】
[実施例63]
(+/-)1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７６７】
【化２８８】
0006532599.tif 000299
5-ブロモ-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.425mmol)、コバルトカルボニル(36.3mg、0.106mmol)、DMAP(104mg、0.849mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.77mg、0.021mmol)、(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(30.2mg、0.425mmol、例えばUkrOrgSynthesis Ltd.から商業的に入手可能)及びxantphos(12.29mg、0.021mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3.3mL)を添加し、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(67mg)を褐色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、MH+=372.1。
【０７６８】
[実施例64]
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例65]
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７６９】
【化２８９】
0006532599.tif 000300
1-ベンジル-N5-(((+/-)-trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例48、約148mg)を、キラル分離に供した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて15% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mmid×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入した。
分取方法:
約144mgのラセミ体を、加熱しながらEtOH(3mL)に溶解した。注入;1.5mLの試料溶液を、15mL/分の速度にて15% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(2cm×25cm Chiralcel OJ、ロット番号OJ00CJ-PD002)上に注入した。8〜11分からの画分をまとめて、ピーク1と標識し、11〜13分からの画分をまとめて、混合と標識し、13〜20分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。混合画分をまとめ、真空で減らし、上記の分取方法を使用して再処理した。
これにより、エナンチオマー1(実施例64)を淡黄色固体(67mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、[MH]+=354.1。
これにより、エナンチオマー2(実施例65)を淡黄色固体(65mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、[MH]+=354.1。
【０７７０】
[実施例66]
1-((1H-インドール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７７１】
【化２９０】
0006532599.tif 000301
窒素下室温で撹拌した、メタノール(399μL)及びTHF(797μL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(124mg、0.120mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(117mg、0.359mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ジクロロメタン(20mL)及び水(15mL)に溶解した。水相を2M HCl(1mL)で酸性化し、ジクロロメタン(5×10mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(99mg)を得た。試料をMeOH/DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、白色固体(55mg)を得た。試料を9mLのDMSOに溶解した。列挙したクロマトグラフィー条件を使用して、3000μLの注入をCSH C18 150×30mm、5μm.カラム上に行った。溶媒A:水中0.1% TFA酸、溶媒B:アセトニトリル中0.1% TFA、流速:40mL/分。勾配:以下の通りである:
【０７７２】
【表９】
0006532599.tif 000302
【０７７３】
分別は、ダイオードアレイ及び質量スペクトルシグナルの混合により決定した:UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。MS:Waters ZQ、イオン化方式:陽イオンエレクトロスプレー、走査範囲:100〜1000AMU、走査時間:0.5s、走査間遅延:0.2s。フロー及び勾配は、注入中に注入器を通過するフローを低減させて、2つのポンプによって提供した。残りのフローはカラムの頭部に導入されるので、全体的なフローは一定のままである。画分を合わせ、窒素ブローダウン気流下40℃で乾燥させて、2つの依然として不純な試料を得た。
試料1=11.8mg(純度:80%)、試料2=57mg(純度:83%)。
不純な試料を再度合わせ、キラル分取HPLCによって精製した:
分析方法:
約0.5mgの試料を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLを、カラム(カラム  4.6mmid×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC00CE-OG021)上に注入し、これを40% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約68mgの試料をEtOH(4mL)に溶解した。注入;2mLの溶液を、カラム(カラム:30mm×25cm Chiralpak、ロット番号IC10028-01)上に注入し、これを40% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)、流速=30mL/分、検出波長、215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=2。10〜11分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。15〜18分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク2である所望の生成物を真空中で更に乾燥させて、1-((1H-インドール-7-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(18.8mg、0.049mmol、収率41.0%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=365.1。
【０７７４】
[実施例67]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７７５】
【化２９１】
0006532599.tif 000303
窒素下室温で撹拌した、メタノール(535μL)及びTHF(1.070mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(208mg、0.160mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(157mg、0.481mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。温度を70℃に上昇させ、撹拌を1時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(15mL)及びジクロロメタン(10mL)に溶解した。水層をジクロロメタン(8×10mL)で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。LCMSは水相中の残留生成物を明らかにし、水相を2M HCl(1mL)で酸性化し、ジクロロメタン(3×10mL)で更に抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残留物(136mg)をキラル精製クロマトグラフィーに供した。
分析方法:
約0.5mgの試料を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLを、カラム(カラム:4.6mm id×25cm Chiralpak IC、ロット番号IC00CE-OG021)上に注入し、これを40% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約135mgの試料を、加熱及び遠心分離しながらEtOH(5mL)に溶解した。注入:2.5mLの溶液を、カラム(カラム:30mm×25cm Chiralpak、ロット番号IC10028-01)上に注入し、これを40% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)、流速=30mL/分、検出波長、215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=2。9.5〜10.5分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。12.5〜14分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク2が所望の生成物であり、ピーク2を真空中で乾燥させて、1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(52.8mg、0.138mmol、収率86%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.79分、[MH]+=365.1。
【０７７６】
[実施例68]
1-(3-クロロベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７７７】
【化２９２】
0006532599.tif 000304
5-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(220mg、0.619mmol)、コバルトカルボニル(52.9mg、0.155mmol)、DMAP(151mg、1.237mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.94mg、0.031mmol)、シクロプロパンアミン(0.044mL、0.619mmol)及びxantphos(17.90mg、0.031mmol)を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3mL)を添加し、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中80℃で30分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(81mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=360.0。
【０７７８】
[実施例69〜74]
1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
【０７７９】
【表１０】
0006532599.tif 000305
DMF(5mL)に溶解した、1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300mg、1.0mmol)及びHATU(380mg、1.0mmol)のストック溶液に、DIPEA(520μL、3.0mmol)を添加した。混合物を振盪及び超音波処理して、分散を補助した。この混合物のアリコート(0.5mL)をバイアル内の適切なアミン(0.12mmol)に添加し、バイアルをその後密封した。注記:実施例72を調製するために使用するモノマーアミンを含有する反応物に、追加のDIPEA(50μL、0.286mmol)を添加した。各バイアルを振盪した後、室温で18時間静置した。注記:実施例71を調製するために使用するモノマーアミンを含有する反応物に、更なるHATU(0.038g、0.100mmol)及びDIPEA(0.052mL、0.300mmol)を添加した後、この混合物を室温で1時間静置した。試料をそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒をプレートブローダウン装置内、窒素気流下で乾燥させて、必要生成物を得た。実施例69を調製するために使用するモノマーアミンに由来する生成物は、依然として不純物が存在すると判定されたので、MeOH:DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)により精製することによって再精製した。溶媒を窒素気流下で蒸発させて、必要生成物を得た。実施例71を調製するために使用するアミンモノマーに由来する生成物をDCM(0.5mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を添加し、バイアルに蓋をし、超音波処理して、分散を補助した。混合物を室温で2時間静置し、次いで溶媒を除去した。残留物をMeOH(0.5mL)に再溶解し、SCX-2 SPEカートリッジ(100mg、MeOH(1mL)で予め調整した)の頂部にかけた。カートリッジを更なるMeOH(1mL)、続いて2M NH3/MeOH(1mL)で溶離した。溶媒をプレートブローダウン装置内、窒素気流下で乾燥させて、以下の表に示した通りの必要生成物を得た。
【０７８０】
【表１１】
0006532599.tif 000306
0006532599.tif 000307
【０７８１】
[実施例75〜79]
(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(5mL)中の(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(30mg、0.1mmol)及びHATU(380mg)のストック溶液に、DIPEA(520μL)を添加した。混合物を振盪及び超音波処理して、分散を補助した。混合物を、微小バイアル内の1セットの予め秤量したアミン(0.100mmol)にアリコート(0.5mL)した。これらに蓋をし、振盪し、室温で18時間静置した。試料をMDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物を得た。実施例75は、DIPEAの添加の際に、追加のDIPEA(50μL)を反応混合物に添加した。
【０７８２】
【表１２】
0006532599.tif 000308
【０７８３】
【表１３】
0006532599.tif 000309
0006532599.tif 000310
【０７８４】
[実施例80]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、塩酸塩
【０７８５】
【化２９３】
0006532599.tif 000311
tert-ブチル7-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-3(2H)-カルボキシレート(100mg、0.202mmol)及びTFA(1mL、12.98mmol)を、DCM(4mL)中室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、5gのSCXカートリッジ(MeOHで予め調整した)上にロードし、MeOH(20mL)、続いてMeOH中2M NH3(20mL)で溶離した。生成物を含有するアンモニア画分を合わせ、濃縮して、79mgの無色油状物を得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分をDCM(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)とに分配し、水層をDCM(2×30mL)で抽出し、DCM中5% MeOH(3×30mL)で更に抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、104mgの白色固体を得た。これをMDAP(高pH)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(44mg、0.100mmol、収率49.7%)を無色油状物として得た。これをMeOH(1mL)に溶解し、ジエチルエーテル中1M HCl(0.11mL、0.110mmol)を添加し、試料をブローダウンして、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、塩酸塩(42mg、0.088mmol、収率43.4%)を橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.46分、[MH]+=395。
【０７８６】
[実施例81]
1-ベンジル-N5-(2-((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例85]
1-ベンジル-N5-(2-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７８７】
【化２９４】
0006532599.tif 000312
DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50.1mg、0.175mmol)、4-(2-アミノエチル)シクロヘキサノール(53.9mg、0.376mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)及びHATU(80.5mg、0.212mmol)の溶液に、DIPEA(0.061mL、0.350mmol)を添加した。混合物を室温で1.25時間撹拌した。更なるHATU(43mg、0.113mmol)及びDIPEA(0.0305mL、0.175mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。次いで、反応混合物を窒素気流下で濃縮した後、DMSO/メタノールの2:1混合物で2mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。2つのジアステレオマー生成物に対する必要な画分を、窒素気流下で別個に濃縮した。
cis-異性体:真空中で更に乾燥させて、白色固体である1-ベンジル-N5-(2-((cis)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(33.9mg、0.082mmol、収率47.1%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.86分、[MH]+=412.2。
trans-異性体:DMSO(1mL)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって再精製した。必要な画分を窒素気流下で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体として、1-ベンジル-N5-(2-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(19.9mg、0.048mmol、収率27.6%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=412.2。
【０７８８】
[実施例82]
(+/-)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７８９】
【化２９５】
0006532599.tif 000313
1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.657mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(275mg、0.723mmol)、続いてDIPEA(0.230mL、1.315mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(46.7mg、0.657mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及び水(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。固体をDCMに溶解し、0〜60% EtOAc/シクロヘキサンの勾配を使用する、SNAP 25gのシリカカートリッジを使用するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(152mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=358.1。
【０７９０】
[実施例83]
1-(2-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７９１】
【化２９６】
0006532599.tif 000314
THF(2.3mL)を、5-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.354mmol)、2-メトキシシクロプロパンアミン、HCl塩(46.2mg、0.531mmol、例えばZereneXから商業的に入手可能)、酢酸パラジウム(3.96mg、0.018mmol)、コバルトカルボニル(33.6mg、0.088mmol)、xantphos(10.24mg、0.018mmol)及びDMAP(130mg、1.061mmol)を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波照射により80℃に35分間加熱した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射により80℃に20分間加熱し、マイクロ波照射により80℃に更に20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、有機層を水(2×20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色固体をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、MDAP(TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を丸底フラスコに入れ、溶媒を減圧下で除去した。これを真空中で4時間乾燥させて、1-(2-フルオロベンジル)-N5-(2-メトキシシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(23mg、0.062mmol、収率17.41%)を淡橙色固体として得、これをキラル分取HPLCによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて15% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mmid×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-RK007)上に注入した。
分取方法:
約20mgのラセミ体をEtOH(2mL)に溶解した。注入:2mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて15% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。23.5〜26分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。これにより、単一エナンチオマー(実施例83)を淡黄色固体(9mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.83分、[MH]+=374.1。
【０７９２】
[実施例86]
1-(4-フルオロベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７９３】
【化２９７】
0006532599.tif 000315
1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.657mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(275mg、0.723mmol)、続いてDIPEA(0.230mL、1.315mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(2-アミノシクロプロピル)メタノール(57.3mg、0.657mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(152mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=374.1。
【０７９４】
[実施例87]
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７９５】
【化２９８】
0006532599.tif 000316
1-(4-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.657mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(275mg、0.723mmol)、続いてDIPEA(0.230mL、1.315mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-エトキシシクロプロパンアミン(66.5mg、0.657mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(102mg)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=388.1。
【０７９６】
[実施例88]
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０７９７】
【化２９９】
0006532599.tif 000317
5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(185mg、0.589mmol)、HATU(338mg、0.889mmol)、DIPEA(0.308mL、1.766mmol)、シクロプロパンアミン(0.082mL、1.177mmol)及びDMF(2mL)を、N2下室温で1時間撹拌した。LiCl溶液(20mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、686mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、376mgの橙色油状物を得た。これをMDAP(TFA)によって更に精製し、適切な画分を濃縮して、rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(61mg、0.155mmol、収率26.4%)である無色油状物を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=354。
【０７９８】
[実施例89〜94]
1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(5mL)中の1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(316mg、1mmol)及びHATU(380mg)のストック溶液に、DIPEA(520μL)を添加した。混合物を振盪及び超音波処理して、分散を補助した。混合物を、1セットの予め秤量したアミン(以下の表に示した通りの)にアリコート(0.55mL)した。これらに蓋をし、振盪し、室温で18時間静置した。試料をMDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物を得た。実施例93をDCM(0.5mL)に溶解し、TFA(0.5mL)で処理し、溶液を、蓋をしたバイアル内で室温で2時間静置した。反応混合物を蒸発させ、残留物をMeOH(0.5mL)に溶解した。溶液を、MeOHで予め調整した100mgのSCX-2カートリッジにかけ、次いで、これをMeOH(1mL)、続いてMeOH中2Mアンモニア溶液(1mL)で洗浄した。塩基性洗液を蒸発乾固させて、最終の脱保護した化合物を遊離塩基(以下の表に示した通りの)として得た。
【０７９９】
【表１４】
0006532599.tif 000318
【０８００】
【表１５】
0006532599.tif 000319
0006532599.tif 000320
【０８０１】
[実施例95]
1-(3-アセチルベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８０２】
【化３００】
0006532599.tif 000321
室温で撹拌した、DMF(2041μL)中の1-(3-アセチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(250mg、0.510mmol)及びHATU(291mg、0.765mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(71.9μL、1.020mmol)及びDIPEA(178μL、1.020mmol)を添加した。反応物を約18時間撹拌した。更なる分量のHATU(194mg、0.510mmol)及び反応物を更に1時間撹拌した。反応混合物を水(45mL)上に注ぎ、水層を酢酸エチル(3×20mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を橙色油状物(425mg)として得た。油状物をジクロロメタン/メタノール中で25gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物(203mg)を透明ガム状物として得た。生成物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、1-(3-アセチルベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(148mg、0.383mmol、収率75%)を得た。SP4クロマトグラフィーからの混合画分も合わせ、真空中で蒸発させて、透明ガム状物を得、これを酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、更なる1-(3-アセチルベンジル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(38mg、0.095mmol、収率18.65%)を透明ガラスとして得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=368.2。
【０８０３】
[実施例96]
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８０４】
【化３０１】
0006532599.tif 000322
5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(190mg、0.604mmol)、HATU(355mg、0.934mmol)、DIPEA(0.32mL、1.832mmol)、シクロプロパンアミン(0.084mL、1.209mmol)及びDMF(2mL)を、N2下室温で2時間撹拌した。反応混合物をLiCl溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、449mgの赤色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(o-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(183mg、0.466mmol、収率77%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、[MH]+=354。
【０８０５】
[実施例97]
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８０６】
【化３０２】
0006532599.tif 000323
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.628mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(263mg、0.691mmol)、続いてDIPEA(0.219mL、1.257mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(2-アミノシクロプロピル)メタノール(54.7mg、0.628mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをMDAP(高pH)によって更に精製した。生成物を含有する画分を合わせて、生成物(140mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.83分、[MH]+=388.1。
【０８０７】
[実施例98]
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８０８】
【化３０３】
0006532599.tif 000324
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.628mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(263mg、0.691mmol)、続いてDIPEA(0.219mL、1.257mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-エトキシシクロプロパンアミン(63.6mg、0.628mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(141mg、0.351mmol、収率55.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.98分、[MH]+=402.2。
【０８０９】
[実施例99]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８１０】
【化３０４】
0006532599.tif 000325
DMF(1mL)中の5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(132mg、0.255mmol)及びHATU(146mg、0.383mmol)の溶液(室温で撹拌した)に、シクロプロピルアミン(54.0μL、0.766mmol)及びDIPEA(89μL、0.510mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌した。更なる分量のHATU(48.5mg、0.128mmol)を添加し、反応を17時間続けた。更なる分量のHATU(48.5mg、0.128mmol)を添加し、反応物を20.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化リチウム水溶液(15mL)上に注ぎ、水性物を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を橙色油状物(311mg)として得た。試料をジクロロメタン中で25gのSNAPカートリッジ上にロードし、10〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、黄色固体(99mg)を得た。試料を1:1 MeOH:DMSO(2×1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(47mg、0.117mmol、収率46.0%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.86分、[MH]+=381.2。
【０８１１】
[実施例100]
(+/-)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８１２】
【化３０５】
0006532599.tif 000326
DIPEA(0.276mL、1.578mmol)を、DMF(4mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.526mmol)、(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(74.8mg、1.052mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びHATU(300mg、0.789mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、更なる(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(74.8mg、1.052mmol)、HATU(300mg、0.789mmol)及びDIPEA(0.276mL、1.578mmol)を添加した。反応混合物を溶液中で終夜静置した。得られた橙色油状物を1:1 DMSO:メタノールに溶解し、MDAP(TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2時間乾燥させて、(+/-)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(72mg、0.201mmol、収率38.3%)を暗橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、[MH]+=358.2。
【０８１３】
[実施例101]
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例102]
1-ベンジル-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８１４】
【化３０６】
0006532599.tif 000327
(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(149mg、2.096mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)を、DMF(6mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300mg、1.048mmol)、HATU(598mg、1.572mmol)及びDIPEA(0.549mL、3.14mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、週末にわたって反応させた。更なる(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(149mg、2.096mmol)、HATU(598mg、1.572mmol)及びDIPEA(0.549mL、3.14mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を2×酢酸エチルで抽出した。有機層を2×水及び1×ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラム上にロードし、これをシクロヘキサン:酢酸エチル(0〜80%)で溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2日間乾燥させた。生成物をMDAP(ギ酸)によって更に精製し、溶媒を減圧下で除去した。純粋な生成物を真空中で1日間乾燥させて、(+/-)-1-ベンジル-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(70mg、0.206mmol、収率19.68%)を淡黄色固体として得た。ラセミ混合物を、キラルHPLCによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて5% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mm id×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入した。
分取方法:
約70mgのラセミ体をEtOH(0.5mL)に溶解した。注入:0.5mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて5% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。
34〜41分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。
これにより、単一エナンチオマー1(実施例101)を白色固体(20mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=340.1。
44〜54分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。
これにより、単一エナンチオマー2(実施例102)を白色固体(23mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=340.1。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.52 (br. s., 1 H) 8.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 6.39 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 2 H) 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.55 (dd, J=7.1, 3.7 Hz, 1 H) 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.97 (見かけ上dquind, J=9.2, 6.0, 6.0, 6.0, 6.0, 3.3 Hz, 1 H) 0.77 (ddd, J=9.3, 5.5, 3.8 Hz, 1 H) 0.61 - 0.67 (m, 1 H)
【０８１５】
実施例102の代替的な調製方法:
ジクロロメタン(25.5mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.7g)及び(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(0.639g、1当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(2.48mL、3当量)を添加した。冷却して温度を20℃未満に保ちながら、プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%、3.53mL、1.1当量)を滴下添加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。HPLCにより完了したら、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を添加した。10分間撹拌した後、層を分離し、水相をDCM(5容量)で逆抽出した。合わせたDCM層を水(2×10mL)で洗浄した。次いで、DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、2レンティクルR55SP zeta carbon cunoカートリッジに通して120mL/分でポンピングした。カートリッジをDCM(17mL)で洗浄し、合わせたDCM溶液を濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル(34mL)に溶解し、30分間撹拌した後、固体が溶液から沈殿し、スラリーを5±3℃に冷却し、少なくとも2時間エージングした。次いで、固体を真空下で濾別し、冷酢酸エチル(3.4mL)で洗浄した。次いで、生成物を真空中40℃〜一定のプローブ温度で乾燥させた。収率:52.6%。
【０８１６】
[実施例103]
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-N5-(2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８１７】
【化３０７】
0006532599.tif 000328
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.628mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(263mg、0.691mmol)、続いてDIPEA(0.219mL、1.257mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-メチルシクロプロパンアミン(44.7mg、0.628mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(166mg、0.447mmol、収率71.1%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=372.1。
【０８１８】
[実施例104]
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８１９】
【化３０８】
0006532599.tif 000329
2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン(23mg、0.151mmol、例えばCity Chemical LLCから商業的に入手可能)を、N2下室温のDMF(1mL)中のN5-シクロプロピル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(46mg、0.135mmol)及び水素化ナトリウム(11mg、鉱油中60%分散物、0.275mmol)の懸濁液に添加した。1.5時間後、更なる分量の水素化ナトリウム(10mg、鉱油中60%分散物、0.25mmol)及び2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン(40mg、0.263mmol)を添加した。更に1時間撹拌した後、更なる分量の2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン(102mg、0.674mmol)及び水素化ナトリウム(20mg、鉱油中60%分散物、0.50mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、193mgの白色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜50%(EtOAc中25% EtOH)/EtOAcで溶離)、続いてDCM中20% MeOH中2M NH3によって精製し、適切な画分を収集して、N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(6mg、0.012mmol、収率9.18%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.46分、[MH]+=413。
【０８２０】
[実施例105]
N5-(((+/-)-trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８２１】
【化３０９】
0006532599.tif 000330
DIPEA(0.276mL、1.578mmol)を、DMF(4mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.526mmol)、2-エトキシシクロプロパンアミン、HCl塩(106mg、1.052mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びHATU(300mg、0.789mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、有機層を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。これを疎水性フリットに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラム及び0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分が不純であることが分かったので、生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色油状物をDMSO/メタノール(1:1)に溶解した。次いで、これをMDAP(TFA)によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中で2日間乾燥させて、N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(200mg、0.516mmol、収率98%)を淡橙色固体として、ジアステレオマーの混合物として得、これらをアキラルHPLCによって分割した:
試料を9mLのDMSOに溶解した。列挙したクロマトグラフィー条件を使用して、3000μLの注入をCSH C18 150×30mm、5μm.カラム上に行った。溶媒A:水中ギ酸の0.1%v/v溶液、溶媒B:アセトニトリル中ギ酸の0.1%v/v溶液、流速:40mL/分。勾配:以下の通りである:
【０８２２】
【表１６】
0006532599.tif 000331
分別は、ダイオードアレイ及び質量スペクトルシグナルの混合により決定した:UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。MS:Waters SQ、イオン化方式:交互陽/陰イオンエレクトロスプレー、走査範囲:100〜1000AMU、走査時間:0.5s、走査間遅延:0.2s。フロー及び勾配は、注入中に注入器を通過するフローを低減させて、2つのポンプによって提供した。残りのフローはカラムの頭部に導入されるので、全体的なフローは一定のままである。分別により試料を複数の容器内に収集し、適切な画分を合わせ、Biotage V10エバポレーターを使用して乾燥させた。これにより、trans-ジアステレオマー(実施例105)を白色固体(106mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=388.1。
【０８２３】
[実施例106]
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８２４】
【化３１０】
0006532599.tif 000332
室温で撹拌した、DMF(500μL)中の1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(25mg、0.077mmol)及びHATU(35.1mg、0.092mmol)の溶液に、(+/-)-(trans)-2-エチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(18.69mg、0.154mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びDIPEA(26.8μL、0.154mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5mL)で希釈し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、純粋な生成物である(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(15mg、0.036mmol、収率47.2%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、[MH]+=393.2。
【０８２５】
[実施例107〜112]
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(5.5mL)中の1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(337mg、0.97mmol)及びHATU(374mg)のストック溶液に、DIPEA(550μL)を添加した。溶液を振盪及び超音波処理して、分散を補助し、1セットの予め秤量したアミン(以下の表に示した通りの)にアリコート(0.55mL)した。追加のDIPEA(55μL)を実施例107反応混合物に添加して、アミンモノマーのHCl塩を補った。室温で18時間後、試料をそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物を得た。実施例111をDCM(0.5mL)に溶解し、TFA(0.5mL)で処理し、溶液を、蓋をしたバイアル内で室温で2時間静置した。反応混合物を蒸発させ、実施例111をMeOH(0.5mL)に溶解した。溶液を、MeOHで予め調整した100mgのSCX-2カートリッジにかけ、次いで、これをMeOH(1mL)、続いてMeOH中2Mアンモニア溶液(1mL)で洗浄した。塩基性洗液を蒸発乾固させて、最終の脱保護した化合物を遊離塩基(以下の表に示した通りの)として得た。実施例111をMDAP(高pH)によって再精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物を得た。
【０８２６】
【表１７】
0006532599.tif 000333
【０８２７】
【表１８】
0006532599.tif 000334
0006532599.tif 000335
【０８２８】
[実施例113]
(R*)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
【０８２９】
【化３１１】
0006532599.tif 000336
rac-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例88、117mg)をEtOH(3mL)に溶解し、キラルクロマトグラフィーによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLをカラム(カラム:4.6mmid×25cm Chiralpak AD-H、ロット番号ADH0CE-PC014)上に注入した。これを、25% EtOH/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約117mgのラセミ体を3mLのEtOHに溶解した。注入;1mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralpak AD-H、ロット番号ADH12143-01)上に注入した。これを、25% EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数:3。10.5〜13.5分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。15.5〜24分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。ピーク1に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー1を白色固体(51mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=354。
【０８３０】
[実施例115]
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８３１】
【化３１２】
0006532599.tif 000337
1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.628mmol)を、DMF(5mL)及びHATU(263mg、0.691mmol)、続いてDIPEA(0.219mL、1.257mmol)に溶解した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-エトキシシクロプロパンアミン(47.7mg、0.471mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(100mg、0.249mmol、収率52.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=402.2。
【０８３２】
[実施例116〜118及び130]
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
【０８３３】
【表１９】
0006532599.tif 000338
DMF(5.5mL)に溶解した1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(350mg、1.1mmol)のストック溶液に、HATU(502mg、2.13mmol)及びDIPEA(570μL、3.3mmol)を添加した。混合物を超音波処理して分散を補助し、更なるDMF(5.5mL)を添加した。この混合物のアリコート(1.0mL)をバイアル内のDMF(0.3mL)中の適切なアミン(0.12mmol)に添加し、バイアルをその後密封し、超音波処理し、室温で3時間静置した。試料を1mLに減少させ、次いでそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を、プレート乾燥機を使用して除去して、表に示した通りの必要生成物を得た。
DCM(0.5mL)及びTFA(0.5mL)を、実施例130を調製するために使用するアミンモノマーに由来する生成物に添加し、バイアルに蓋をし、室温で2時間静置した。溶媒を、プレート乾燥機を使用して除去した。残留物をMeOH(0.5mL)に再溶解し、SCX-2 SPEカートリッジ(1g、MeOH(1mL)で予め調整した)の頂部にかけた。カートリッジを更なるMeOH(1mL)、続いて2M NH3/MeOH(1mL)で溶離した。溶媒を、窒素気流下で試料から蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解し、アミノプロピルカートリッジ(100mg)(CHCl3で予め調整した)にかけ、これを更なるCHCl3(1mL)で溶離し、濃縮して、所望の実施例130を得た。
【０８３４】
【表２０】
0006532599.tif 000339
【０８３５】
[実施例119]
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
及び
[実施例120]
1-(4-フルオロベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー2
【０８３６】
【化３１３】
0006532599.tif 000340
1-(4-フルオロベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例86、145mg)をEtOH(9mL)に溶解し、キラルクロマトグラフィーによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。これの20μLをカラム(カラム  4.6mmid×25cm Chiralpak AD-H、ロット番号ADH0CE-PC014)上に注入し、60% EtOH/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約145mgのラセミ体を、加熱しながら9mLのEtOHに溶解した。注入;3mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralpak AD-H、ロット番号ADH12143-01)上に注入し、60% EtOH/ヘプタン、流速=25mL/分、検出波長215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=3。14〜19分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。22〜31分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク1からの合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー1を無色固体(72mg)として得た。
HPLC-UV:RT約11.0分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.75分、[MH]+=374.1
ピーク2からの合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー2を無色固体(65mg)として得た。
HPLC-UV:RT約19.0分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度98.3%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.76分、[MH]+=374.2。
【０８３７】
[実施例121]
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
及び
[実施例122]
1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー2
【０８３８】
【化３１４】
0006532599.tif 000341
(+/-)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば実施例82、90mg)をEtOH(2mL)に溶解し、キラルクロマトグラフィーによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLの試料を、カラム(カラム:4.6mmid×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入し、これを、5% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約90mgのラセミ体を、加熱しながら2mLのEtOHに溶解した。注入:1mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。これを、5% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)、流速=30mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=3。31〜38分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。38〜43分からの画分をまとめて、混合と標識した。43〜54分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。混合画分をまとめ、真空で減らし、上記の分取方法を使用して再処理した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク1に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー1を無色固体(44mg)として得た。
HPLC-UV:RT約30分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=358.2
ピーク2に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー2を無色固体(43mg)として得た。
HPLC-UV:RT約40分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度97%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=358.1。
【０８３９】
[実施例123]
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
及び
[実施例124]
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
【０８４０】
【化３１５】
0006532599.tif 000342
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例87、98mg)をEtOH(2mL)に溶解し、キラルクロマトグラフィーによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLの試料を、カラム(カラム:4.6mmid×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入した。これを、40% EtOH/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約98mgのラセミ体を、加熱しながら2mLのEtOHに溶解した。注入:2mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。これを、40% EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=1。7.5〜11分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。13.5〜21分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク1からの合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー1を無色固体(45mg)として得た。
HPLC-UV:RT約7.5分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=388.2
ピーク2に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー2を無色固体(44mg)として得た。
HPLC-UV:RT約13.5分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.92分、[MH]+=358.1。
【０８４１】
[実施例125]
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー1
及び
[実施例126]
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド  −  エナンチオマー2
【０８４２】
【化３１６】
0006532599.tif 000343
N5-(2-エトキシシクロプロピル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例98、144mg)をEtOH(2mL)に溶解し、キラルクロマトグラフィーによって精製した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20μLの試料を、カラム(カラム:4.6mm id×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入した。これを、25% EtOH/ヘプタン、流速=1.0mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
約144mgのラセミ体を、加熱しながら2mLのEtOHに溶解した。注入;1mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。これを、25% EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数=2。8〜9.5分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。12〜17分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。ピーク1に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー1を無色固体(56mg)として得た。
HPLC-UV:RT約7.0分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.98分、[MH]+=402.2
ピーク2に対する合わせた画分を真空中で蒸発させて、純粋なエナンチオマー2を無色固体(66mg)として得た。
HPLC-UV:RT約11.5分、215nmでの面積HPLCによる異性体純度>99.5%。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.99分、[MH]+=402.3。
【０８４３】
[実施例127]
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例128]
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８４４】
【化３１７】
0006532599.tif 000344
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-フルオロベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例105、約100mg)を、キラル分離に供した:
分析方法:
約0.5mgのジアステレオマーを50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入:20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて20% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mm id×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH0CE-QL055)上に注入した。
分取方法:
約100mgのジアステレオマーを、加熱しながらEtOH(1mL)に溶解した。注入:1mLの試料溶液を、30mL/分の速度にて20% EtOH/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(30mm×25cm Chiralcel OJ-H、ロット番号OJH10027-01)上に注入した。10〜14分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。15.5〜21分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。
ピーク1:これにより、単一エナンチオマー(実施例127)を白色固体(40mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=388.2。
ピーク2:これにより、単一エナンチオマー(実施例128)を白色固体(40mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=388.2。
【０８４５】
[実施例129]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８４６】
【化３１８】
0006532599.tif 000345
tert-ブチル5-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(5mg、10.40μmol)及びTFA(0.1mL、1298μmol)を、DCM(0.4mL)中室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、500mgのSCXカートリッジ(MeOHで予め調整した)上にロードし、MeOH(5mL)、続いてMeOH中2M NH3(5mL)で溶離した。生成物を含有するアンモニア画分を合わせ、濃縮して、N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(4mg、9.46μmol、収率91%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.42分、[MH]+=381。
【０８４７】
[実施例131]
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-N5-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８４８】
【化３１９】
0006532599.tif 000346
1-(2-フルオロ-5-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(120mg、0.377mmol)をDMF(3mL)に溶解し、HATU(158mg、0.415mmol)、続いてDIPEA(0.132mL、0.754mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(2-アミノシクロプロピル)メタノール(32.8mg、0.377mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(90mg、0.232mmol、収率61.6%)を橙白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.81分、[MH]+=388.2。
【０８４９】
[実施例132]
(+/-)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８５０】
【化３２０】
0006532599.tif 000347
1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.632mmol)をDMF(3mL)に溶解し、HATU(264mg、0.696mmol)、続いてDIPEA(0.221mL、1.265mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(2-アミノシクロプロピル)メタノール(55.1mg、0.632mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(161mg、0.418mmol、収率66.1%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.74分、[MH]+ = 386.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (br. q, J=4.5, 4.5, 4.5 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (br. d, J=4.2 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 4.48 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.30 - 3.42 (m, 2 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.71 (m, J=7.3, 3.4 Hz, 1 H) 1.22 (dqd, J=9.1, 6.1, 6.1, 6.1, 3.4 Hz, 1 H) 0.64 - 0.72 (m, 2 H).
【０８５１】
[実施例133]
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例134]
1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８５２】
【化３２１】
0006532599.tif 000348
(+/-)-1-(2-フルオロベンジル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(例えば、実施例61、約30mg)を、キラル分離に供した:
分析方法:
約0.5mgのラセミ体を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。注入;20μLの試料溶液を、1mL/分の速度にて10% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタンで溶離して215nmの波長で分析するカラム(4.6mm id×25cm Chiralpak IA、ロット番号IA00CE-MC024)上に注入した。
分取方法:
約30mgのラセミ体をEtOH(2mL)に溶解した。注入:0.5mLの試料溶液を、20mL/分の速度にて10% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶離して215nmの波長で分析するカラム(2cm×25cm Chiralpak IA(5μm)、ロット番号IA00CJ-KF008)上に注入した。34〜37分からの画分をまとめて、ピーク1と標識し、37〜40分からの画分をまとめて、混合と標識した。40〜50分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた混合画分を真空で減らし、上記の分取方法を使用して再処理した。
ピーク1:これにより、単一エナンチオマー(実施例133)を白色固体(11mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=358.2。
ピーク2:これにより、単一エナンチオマー(実施例134)を白色固体(10mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=358.2。
【０８５３】
[実施例135〜138]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
【０８５４】
【表２１】
0006532599.tif 000349
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(358mg)のストック溶液を、HATU(502mg)及びDIPEA(0.57mL)と共にDMF(7.7mL)中で調製し、次いで蓋をし、超音波処理した後、列挙したアミンモノマー(0.12mmol)を含有するバイアル中にアリコート(0.7mL)した。これらを密封し、超音波処理し、次いで室温で18時間静置した。次いで、試料を直接注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を、プレート乾燥機を使用して除去して、実施例の表に示した通りの必要生成物を得た。
【０８５５】
【表２２】
0006532599.tif 000350
【０８５６】
[実施例139]
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８５７】
【化３２２】
0006532599.tif 000351
室温で撹拌した、DMF(1.217mL)中の1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.304mmol、純度66重量%)及びHATU(174mg、0.456mmol)の溶液に、(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(43.3mg、0.609mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びDIPEA(106μL、0.609mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色固体(223mg)として得た。固体をジクロロメタン/メタノール中で10gのSNAPカートリッジ上にロードし、0〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、精製生成物(48mg)を得た。
【０８５８】
生成物がシリカ上に沈殿したことが認められ、カラムを酢酸エチル中50%エタノールでフラッシュした。回収された画分を合わせ、真空中で蒸発させて、更なる生成物を黄色固体(91mg)として得た。この試料をMeOH:DMSO(1:1、1mL)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。溶媒を生成物の最初のバッチ(48mg)と合わせ、真空中で蒸発させて、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(98mg、0.259mmol、収率85%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.86分、[MH]+=379.2。
【０８５９】
[実施例140]
(+/-)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８６０】
【化３２３】
0006532599.tif 000352
DMF(3mL)中の1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200.5mg、0.668mmol)及びHATU(310mg、0.815mmol)の溶液に、2-メチルシクロプロパンアミン(94.1mg、1.323mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びDIPEA(0.233mL、1.335mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。更なるHATU(129mg、0.339mmol)及びDIPEA(0.117mL、0.668mmol)を添加し、撹拌を室温で0.5時間続けた。反応混合物を窒素気流下で濃縮した後、DMSOで3mLにした。次いで、これをMDAP(高pH)によって直接精製した。cis-ジアステレオ異性体に対応する適切な画分を窒素気流下で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの混合物(4mL、1:1)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、生成物をクリーム色固体である(±)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((cis)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(11.3mg、0.032mmol、収率4.79%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=354.2。
【０８６１】
trans-ジアステレオ異性体に対応する適切な画分も合わせ、真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの混合物(10mL、1:1)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、生成物を白色固体として得、(±)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(172.6mg、0.488mmol、収率73.1%)を得た。
【０８６２】
[実施例141]
(+/-)-N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８６３】
【化３２４】
0006532599.tif 000353
窒素下-78℃のTHF(10mL)中のN5-シクロプロピル-1-(3-ホルミルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(183mg、0.518mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液(ジエチルエーテル中3M)(0.690mL、2.071mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で45分間撹拌した。反応物を、依然として-78℃の間にメタノールでクエンチした。溶液を周囲温度に加温し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に懸濁させ、水(50mL)で洗浄した。若干の不溶性固体が水層中に残った。水層を酢酸エチル(2×20mL)で逆抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色ガラス(202mg)として得た。固体を最少量のジクロロメタン中でSNAPカートリッジ(10g)上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、淡黄色ガム状物(145mg)を得た。試料をMeOH:DMSO(2×1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物であるN5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(62mg、0.156mmol、収率30.1%)を黄色固体として得た。この生成物を、類似の方法で調製した第2のバッチの生成物と、ジエチルエーテル中で一緒に超音波処理し、真空中で蒸発させることにより合わせて、N5-シクロプロピル-1-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(86.4mg、0.222mmol、収率42.9%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、[MH]+=370.2。
【０８６４】
[実施例142]
N5-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８６５】
【化３２５】
0006532599.tif 000354
(+/-)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(161mg、0.418mmol、例えば実施例132から)を、その2つのエナンチオマーに分離した:
分析方法:
ラセミ体(約0.5mg)を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解し、20uLをカラム上に注入した。(カラム:4.6mm id×25cm Chiralpak IA、ロット番号IA00CE-KL030)。これを、50% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン、f=1.0mL/分、検出器波長230nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
ラセミ体(約151mg)を、加熱しながらDCM(2mL)及びEtOH(4mL)に溶解した。注入:3mLの溶液をカラム(カラム:30mm×25cm Chiralpak IA(5μm)、ロット番号IA11157-01)上に注入した。これを、50% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)、流速=30mL/分、検出器波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。注入の総数:2。18〜23分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。26.5〜36分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。固体を得るために、最終物質をDCM及びヘプタンから回収した。
ピーク1、実施例142を白色固体として収集した。(46mg、0.119mmol、収率28.6%)
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.75分、[MH]+ = 386.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (br. q, J=4.2 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 4.48 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.31 - 3.43 (m, 2 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.69 - 2.75 (m, 1 H) 1.22 (dqd, J=9.1, 6.1, 6.1, 6.1, 3.4 Hz, 1 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H).
【０８６６】
[実施例143]
N5-シクロプロピル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８６７】
【化３２６】
0006532599.tif 000355
tert-ブチル4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(43mg、0.092mmol)及びTFA(0.5mL、6.49mmol)を、DCM中室温で30分間撹拌した(2mL)。反応混合物を濃縮し、SCXカートリッジ(5g、MeOHで予め調整した)上にロードし、MeOH(20mL)、続いてMeOH中2M NH3(20mL)で溶離した。生成物を含有するアンモニア画分を合わせ、濃縮して、N5-シクロプロピル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(30mg、0.074mmol、収率80%)を黄色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.45分、[MH]+ = 367.2。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.81 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 3.49 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.79 (tt, J=7.3, 3.8 Hz, 1 H) 0.74 - 0.81 (m, 2 H) 0.58 - 0.63 (m, 2 H).
【０８６８】
[実施例144]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８６９】
【化３２７】
0006532599.tif 000356
DMF(900μL)中の1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.137mmol、例えば、実施例67)の溶液に、炭酸カリウム(47.4mg、0.343mmol)及びヨードメタン(17.16μL、0.274mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。更なる分量のヨードメタン(8.58μL、0.137mmol)を添加し、撹拌を19時間続けた。更なる分量の炭酸カリウム(114mg、0.823mmol)及びヨードメタン(42.9μL、0.686mmol)を添加した。反応を更に24時間続け、次いで真空中で濃縮し、脱脂綿に通して濾過したが、フィルターは詰まってしまった。フィルターをメタノールでクリーニングし、洗液を合わせ、真空中で濃縮した。残留物を脱脂綿に通して1mLのバイアル中に再濾過し、DMSOで1mLにまで希釈した。溶液をMDAP(ギ酸)によって精製した。関連画分を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物であるN5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(12.3mg、0.031mmol、収率22.50%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.89分、[MH]+=379.3。
【０８７０】
[実施例145]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８７１】
【化３２８】
0006532599.tif 000357
tert-ブチル7-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(10mg、0.021mmol)を、IPA中HCl(0.634μL、0.021mmol)に溶解し、室温で3日間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、予め調整したSCXカラム(1g)上にロードした。次いで、メタノール(10mL)、続いて2Mメタノール性アンモニアをカラムに通過させた。メタノール性アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(3.7mg、9.75μmol、収率46.8%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.42分、[MH]+=380.2。
【０８７２】
[実施例146]
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８７３】
【化３２９】
0006532599.tif 000358
DMF(3mL)中のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(187mg、0.548mmol)の溶液に、炭酸カリウム(151mg、1.095mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(165mg、0.821mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、水(30mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(30mL)を添加した。層を分離し、水層をEtOAc(2×30mL)で更に抽出した。次いで、合わせた有機物を水(2×30mL)、次いでブライン(2×20mL)で逆抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。これをDCMに溶解し、SNAP(25g)シリカカートリッジに添加し、これを、40→100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離するフラッシュSP4クロマトグラフィーによって精製した。適切な純粋な画分を収集し、真空中で濃縮して、所望の生成物を無色油状物である1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(115mg、0.311mmol、収率56.8%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=370.1。
【０８７４】
[実施例147]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８７５】
【化３３０】
0006532599.tif 000359
窒素下室温で撹拌した、メタノール(376μL)及びTHF(751μL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.113mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(147mg、0.451mmol)を一度に添加した。反応物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)及び水(10mL)に溶解した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(38mg)を得た。試料をMeOH:DMSO(1mL、1:1)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((3-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(21mg、0.055mmol、収率49.3%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.83分、[MH]+=379.2。
【０８７６】
[実施例148]
1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８７７】
【化３３１】
0006532599.tif 000360
DMF(2mL)中の1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(17mg、0.052mmol)の溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)、続いて(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(8mg、0.074mmol)及びDIPEA(0.036mL、0.209mmol)を添加した。得られた反応混合物をN2下室温で2.5時間撹拌した(黄色溶液が形成された)。粗反応混合物を酢酸エチルとLiClの飽和溶液とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。LCMSは、若干の生成物が依然として水層中にあることを示したので、これをDCMで更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、無機物で汚染されている約5629mgの粗製の白色固体を得た。これをSiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、1-((1H-インダゾール-7-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(17mg、0.040mmol、収率77%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=380.0。
【０８７８】
[実施例149]
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８７９】
【化３３２】
0006532599.tif 000361
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.433mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(181mg、0.476mmol)、続いてDIPEA(0.076mL、0.433mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(trans)-2-エチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(57.9mg、0.476mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)とクエン酸溶液(20mL)とに分配した。酢酸エチル層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで水(20mL)で洗浄した。酢酸エチル層を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(152mg、0.368mmol、収率85%)を白色固体として得た。次いで、固体をメタノールに溶解し、予め調製した2gのアミノプロピルカートリッジに通過させた。生成物を含有する画分を合わせて、表題化合物(101mg、0.244mmol、56.4%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=414.2。
【０８８０】
[実施例150]
1-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８８１】
【化３３３】
0006532599.tif 000362
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(44mg、0.187mmol)、4-(ブロモメチル)ベンゾフラン(45mg、0.213mmol)、炭酸カリウム(55mg、0.398mmol)及びDMF(1mL)を、90℃で3時間撹拌した。懸濁液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、EtOAc(20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、300mgを黄色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、20mgを無色油状物として得た。これをMDAP(ギ酸、試料を1mL、1:1 DMSO:MeOH中に注入した)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-(ベンゾフラン-4-イルメチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(13mg、0.032mmol、収率17.12%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、[MH]+=366.1。
【０８８２】
[実施例151]
N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*)-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、cPr立体中心でのジアステレオマーの1:1混合物
【０８８３】
【化３３４】
0006532599.tif 000363
(S*)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-(m-トリル)エチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(147mg、0.468mmol)、HATU(263mg、0.692mmol)、DIPEA(0.25mL、1.431mmol)、(+/-)-((trans)-2-アミノシクロプロピル)メタノール(85mg、0.976mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びDMF(2mL)を、N2下室温で1時間撹拌した。
【０８８４】
更なるHATU(283mg、0.744mmol)、DIPEA(0.25mL、1.431mmol)及び(+/-)-((trans)-2-アミノシクロプロピル)メタノール(79mg、0.907mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、590mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、0〜50%(EtOH中25% EtOAc)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1-((S*))-1-(m-トリル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(204mg、0.468mmol、収率100%)をcPr立体中心でのジアステレオ異性体の混合物として且つ無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=384.2。
【０８８５】
[実施例152]
(+/-)-1-(1-(1H-インドール-4-イル)エチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８８６】
【化３３５】
0006532599.tif 000364
窒素下室温で撹拌した、メタノール(0.5mL)及びTHF(1mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.075mmol)の溶液に、炭酸セシウム(186mg、0.571mmol)を添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液をEtOAc(10mL)と水(10mL)とに分配し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、50mgをオフホワイトの固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、1-(1-(1H-インドール-4-イル)エチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(27mg、0.064mmol、収率86%)である無色油状物を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.85分、[MH]+=379.2。
【０８８７】
[実施例153]
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８８８】
【化３３６】
0006532599.tif 000365
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.231mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、HATU(97mg、0.254mmol)、続いてDIPEA(0.081mL、0.462mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(27.3mg、0.254mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)とクエン酸溶液(20mL)とに分配した。酢酸エチル層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、次いで水(20mL)で洗浄した。酢酸エチル層を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(8mg、0.020mmol、収率8.67%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.76分、[MH]+ = 400.2。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.81 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.84 - 7.00 (m, 3 H) 5.27 (s, 2 H) 4.03 (見かけ上t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.85 (見かけ上t, J=4.8 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.48 (dt, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H) 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.91 - 1.03 (m, 1 H) 0.78 (ddd, J=9.2, 5.3, 4.2 Hz, 1 H) 0.52 - 0.59 (m, 1 H).
【０８８９】
[実施例154]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
及び
[実施例155]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８９０】
【化３３７】
0006532599.tif 000366
室温で撹拌した、DMF(1.217mL)中の1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.304mmol)及びHATU(174mg、0.456mmol)の溶液に、(+/-)-((trans)-2-アミノシクロプロピル)メタノール(53.0mg、0.609mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びDIPEA(106μl、0.609mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(214mg)として得た。油状物をDCM/メタノール中で25gのSNAPカートリッジ上にロードし、5〜25%(80:20 DCM:メタノール)/DCMから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルで超音波処理し、再度蒸発させて、純粋な生成物である1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(109mg、0.263mmol、収率86%)を白色固体として得、これをキラル精製クロマトグラフィーに供した。
分析方法:
ラセミ体(約0.5mg)を50% EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した。20uLをカラム上に注入した。(カラム:4.6mmid×25cm Chiralpak AD-H、ロット番号ADH0CE-PC014)。これを、50% EtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、検出器波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。
分取方法:
ラセミ体(約107mg)をEtOH(1mL)に溶解した。注入:1mLの溶液をカラム上に注入した。(カラム:30mm×25cm Chiralpak AD-H(5μm)、ロット番号ADH13231-01)。これを、50% EtOH/ヘプタン、f=30mL/分、検出器波長=215nm、4.Ref 550、100で溶離した。画分収集:17〜26分からの画分をまとめて、ピーク1と標識し、34〜50分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を、ロータリーエバポレーターを使用して真空で減らし、次いで上記の分析方法により記載した通りの最終分析のため、秤量したフラスコに移した。
第1の溶離エナンチオマー  −  1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(48mg、0.116mmol、収率38.0%)。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、[MH]+=395.2。
第2の溶離エナンチオマー  1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(49mg、0.118mmol、収率38.8%)。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.70分、[MH]+=395.2。
【０８９１】
[実施例156]
1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８９２】
【化３３８】
0006532599.tif 000367
DMF(1mL)中のN3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.190mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52.6mg、0.380mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(57.4mg、0.285mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、水(20mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(20mL)を添加した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で更に抽出した。次いで、合わせた有機物を水(20mL)、次いでブライン(2×20mL)で逆抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。これをDCMに溶解し、SNAP(10g)シリカカートリッジに添加し、これを、40→100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離するフラッシュSP4クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、真空中で濃縮して、所望の生成物を無色油状物(58mg)として得た。試料をDCM/MeOHに溶解し、真空中45℃で濃縮した(×3)。得られた無色ガム状物である1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1R,2R)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(46mg、0.125mmol、収率65.5%)を再分析した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.91分、[MH]+=370.1。
【０８９３】
[実施例157〜268]
実施例157〜268は、前の実施例に類似の方法で調製した。
【０８９４】
【表２３】
0006532599.tif 000368
0006532599.tif 000369
0006532599.tif 000370
0006532599.tif 000371
0006532599.tif 000372
0006532599.tif 000373
0006532599.tif 000374
0006532599.tif 000375
0006532599.tif 000376
0006532599.tif 000377
0006532599.tif 000378
0006532599.tif 000379
0006532599.tif 000380
0006532599.tif 000381
【０８９５】
[実施例269]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1R*,2R*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
[実施例270]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S*,2S*)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８９６】
【化３３９】
0006532599.tif 000382
室温で撹拌した、DMF(1.2mL)の中の1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.30mmol)及びHATU(174mg、0.46mmol)の溶液に、(+/-)-(trans)-2-メチルシクロプロパンアミン(43.3mg、0.61mmol、例えばEnamineから商業的に入手可能)及びDIPEA(106μL、0.61mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色固体(223mg)として得た。固体をジクロロメタン/メタノール中で10gのSNAPカートリッジ上にロードし、0〜50%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、精製生成物(48mg)を得た。生成物がシリカ上に沈殿したことが認められ、カラムを酢酸エチル中50%エタノールでフラッシュした。回収された画分を合わせ、真空中で蒸発させて、更なる不純生成物を黄色固体(91mg)として得た。試料を1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。所望の画分を前のバッチの生成物の残留物と合わせ、真空中で蒸発させて、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(98mg、0.26mmol、収率85%)を得た。
【０８９７】
ラセミ体(98mg)を、加熱しながらEtOH(約8〜10mL)に溶解した。注入:0.7mLの手動注入をRheodyneバルブによりカラム上に行った(15% iPrOH/ヘプタン、流速=42.5mL/分(圧力:94bar)、検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅1 40nm、基準400nm、帯域幅100nm)、カラム  Chiralpak AD-H(250×30mm、5μm)。18〜20.5分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。22〜26分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いでEtOHに溶解し、秤量したフラスコに移し、これを窒素ガス気流下でブローダウンして乾固させた。
ピーク1に対応する画分を収集して、実施例269(34mg、0.09mmol、収率30%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.86分、[MH]+= 379.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (br. s., 1 H) 9.40 - 9.49 (m, 1 H) 8.77 - 8.82 (m, 1 H) 8.56 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 1.02 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.84 - 0.93 (m, 1 H) 0.70 (dt, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H) 0.40 - 0.48 (m, 1 H)
ピーク2に対応する画分を収集して、実施例270(37mg、0.10mmol、収率32%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.86分、[MH]+=379.2。
【０８９８】
[実施例271]
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０８９９】
【化３４０】
0006532599.tif 000383
アセトニトリル(2.3mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(55mg、0.23mmol)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(184mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.068mL、0.49mmol)及びDIAD(0.136mL、0.701mmol)を添加した。反応物を窒素下室温で5時間撹拌した。更なる分量のトリフェニルホスフィン(184mg、0.70mmol)及びDIAD(0.136mL、0.70mmol)を添加した。21時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(727mg)を得た。残留物をメタノール中で50gのSNAPカートリッジ上にドライロードし、18〜88%(80:20 DCM:2Mメタノール性アンモニア)/DCMから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。達成された分離は不十分であり、生成物を含有する全ての画分を再度合わせ、真空中で蒸発させて、透明ガラス(41mg)を得た。試料を1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(3.2mg、8.32μmol、収率4%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.66分、[MH]+=366.4。
【０９００】
[実施例272]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９０１】
【化３４１】
0006532599.tif 000384
窒素下室温で撹拌した、メタノール(469μL)及びTHF(939μL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(75mg、0.14mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(144mg、0.44mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃にタイマーで8時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を10時間静置した後、加熱を更に6時間再開した。更なる分量の炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、混合物を更に18時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、水(50mL)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色固体(45mg)として得た。試料をジクロロメタン中で10gのSNAPカートリッジ上にロードし、13〜63%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物であるN5-シクロプロピル-N3-メチル-1-((2-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(38mg、0.10mmol、収率68%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.84分、[MH]+=379.2。
【０９０２】
[実施例273]
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９０３】
【化３４２】
0006532599.tif 000385
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(55mg、0.22mmol)、1-(ブロモメチル)-3-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(62.8mg、0.27mmol)、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)及びDMF(2mL)を、90℃で撹拌した。1.5時間後、懸濁液をEtOAc(10mL)とLiCl溶液(10mL)とに分配し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(150mg)を無色油状物として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、10〜65%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(39mg、0.087mmol、収率39.2%)を無色油状物として得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2 ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(39mg、0.09mmol、収率39%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=406.2。
【０９０４】
[実施例274]
N5-シクロプロピル-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９０５】
【化３４３】
0006532599.tif 000386
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(99mg、0.42mmol)、1-(ブロモメチル)-3-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(120mg、0.51mmol)、炭酸カリウム(110mg、0.80mmol)及びDMF(4mL)を、90℃で撹拌した。1時間後、懸濁液をEtOAc(10mL)とLiCl溶液(10mL)とに分配し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(200mg)をクリーム色固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 25gカートリッジ、10〜65%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、50mgを白色固体として得た。これをMDAP(ギ酸)によって更に精製した。適切な画分を濃縮して、N5-シクロプロピル-1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(37mg、0.09mmol、収率20%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=392.2。
【０９０６】
[実施例275]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-7-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９０７】
【化３４４】
0006532599.tif 000387
窒素下室温のDMF(850μL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)の撹拌溶液に、7-(ブロモメチル)キノリン(110mg、0.25mmol)をDMF(850μL)中の溶液として添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化リチウム水溶液(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機物を濃縮して、粗生成物を橙色油状物(64mg)として得た。試料をジクロロメタン/メタノール中で10gのSNAPカートリッジ上にロードし、10〜50% 2Mメタノール性アンモニア/DCMから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体(25mg)を得た。試料を1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAP(高pH)によって精製した。関連画分を真空中で蒸発させて、所望の生成物であるN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(キノリン-7-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(14mg、0.04mmol、収率22%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.78分、[MH]+=377.4。
【０９０８】
[実施例276]
1-((S*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９０９】
【化３４５】
0006532599.tif 000388
室温で撹拌した、DMF(2.1mL)中の(S*)-1-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(116mg、0.21mmol)及びHATU(155mg、0.41mmol)の溶液に、DIPEA(74μL、0.424mmol)及び(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(27mg、0.25mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。更なる分量の(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(8mg、0.07mmol)を添加した。21時間後、反応混合物を飽和LiCl水溶液上に注ぎ、酢酸エチル(1×15mL、次いで2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(176mg)として得た。油状物をジクロロメタン中で10gのSNAPカートリッジ上にロードし、8〜38%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、透明ガム状物(86mg)を得た。試料を1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させ、残留物をジエチルエーテルで超音波処理し、真空中で蒸発させて、1-((S*)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(60mg、0.15mmol、収率71%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.97分、[MH]+=384.2。
【０９１０】
[実施例277]
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
[実施例278]
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９１１】
【化３４６】
0006532599.tif 000389
(+/-)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg)を、キラル分離に供した。ラセミ体(50mg)をEtOH(1mL)に溶解した。注入:1mLの溶液をカラム(80% EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)、流速=20mL/分、検出波長=215nm、4.Ref 550、100、カラム  30mm×25cm Chiralpak AD-H(5μm)、ロット番号ADH12143-01)上に注入した。注入の総数=1。18〜23分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。36〜55分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いで秤量したフラスコに移した。固体を得るために、最終化合物をDCM及びヘプタンから回収した。
ピーク1に対応する画分を収集して、実施例277である1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(18mg、36%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.62分、[MH]+=416
ピーク2に対応する画分を収集して、実施例278である1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(18mg、36%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.62分、[MH]+=416
【０９１２】
[実施例279]
N5-((1R*,2R*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
[実施例280]
N5-((1S*,2S*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド-
【０９１３】
【化３４７】
0006532599.tif 000390
(+/-)-N5-(-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(102mg)を、キラル分離に供した。ラセミ体(102mg)を、加熱しながらEtOH(約10mL)に溶解した。注入:Rheodyneバルブによる0.5mLの手動注入を、カラム上に注入した(80% iPrOH/ヘプタン、流速=40mL/分、検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅1 40nm、基準400nm、帯域幅100nm)、カラム  30mm×25cm Chiralpak AD-H(5μm)。16.5〜18分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。20.5〜22.5分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いでEtOH(3×4mL)に溶解し、秤量したバイアルに移した。溶媒を窒素気流下で除去して、2つの生成物を得た。
ピーク1に対応する画分を収集して、実施例279であるN5-((1R*,2R*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(40mg、40%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=414
ピーク2に対応する画分を収集して、実施例280であるN5-((1S*,2S*)-2-エチルシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(41mg、41%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、[MH]+=414
【０９１４】
[実施例281]
N5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
[実施例282]
N5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド-
【０９１５】
【化３４８】
0006532599.tif 000391
(+/-)-N5-((trans)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(126mg)を、キラル分離に供した。ラセミ体(126mg)を、加熱しながらEtOH(約10mL)に溶解した。注入:Rheodyneバルブによる0.6mLの手動注入を、カラム上に注入した(80% iPrOH/ヘプタン、流速=42.5mL/分、検出:280nmでのUVダイオードアレイ(帯域幅1 40nm、基準400nm、帯域幅100nm)、カラム  30mm×25cm Chiralpak AD-H(5μm)。23〜26分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。29〜33分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いでEtOH(3×4mL)に溶解し、秤量したバイアルに移した。溶媒を窒素気流下で除去して、2つの生成物を得た。
ピーク1に対応する画分を収集して、実施例281であるN5-((1R*,2R*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(44mg、29%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.74分、[MH]+=430
ピーク2に対応する画分を収集して、実施例282であるN5-((1S*,2S*)-2-エトキシシクロプロピル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(47mg、32%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.74分、[MH]+=430
【０９１６】
[実施例283]
N5-(2-((trans)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド塩酸塩
【０９１７】
【化３４９】
0006532599.tif 000392
1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル((trans)-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート(75.5mg、0.15mmol)の懸濁液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、1.5mL、6.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、白色固体であるN5-(2-((trans)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド塩酸塩(64.6mg、0.15mmol、収率98%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.57分、[MH]+についてm/z=411
【０９１８】
[実施例284]
N5-(2-((cis)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド塩酸塩
【０９１９】
【化３５０】
0006532599.tif 000393
1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル((cis)-4-(2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)エチル)シクロヘキシル)カルバメート(70mg、0.14mmol)の懸濁液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、1.5mL、6.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、N5-(2-((cis)-4-アミノシクロヘキシル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド塩酸塩(66.4mg、0.15mmol、収率108%)(約0.5当量の1,4-ジオキサンを含有)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.62分、[MH]+についてm/z=411
【０９２０】
[実施例285]
1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９２１】
【化３５１】
0006532599.tif 000394
メタノール(1mL)及び水(0.25mL)中のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(36.5mg、0.07mmol)及び水酸化カリウム(8.9mg、0.16mmol)の溶液を、窒素下50℃で2時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残留物を水(3mL)及びジクロロメタン(3mL)中に懸濁させ、層を分離した。水層を更なるジクロロメタン(3×3mL)で抽出した。水層を更なる水(約10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)で再抽出した。水層にブライン(約2mL)を添加し、これを酢酸エチル(2×5mL)及びジクロロメタン(2×5mL)で再抽出した。全ての有機相を合わせ、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、白色固体である1-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(18.7mg、0.05mmol、収率72%)を得た。
LCMS (2分、高pH) Rt = 0.74分、[MH]+についてm/z = 380
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (br. s., 1 H) 9.32 (q, J=4.6 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 5.65 (s, 2 H) 2.77 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.49 - 2.57 (obs, 1 H) 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.87 - 0.98 (m, 1 H) 0.74 (dt, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H) 0.48 (dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1 H)
【０９２２】
[実施例286]
(±)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９２３】
【化３５２】
0006532599.tif 000395
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(189mg、0.41mmol)、(±)-(trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩(147mg、0.27mmol)、DMAP(8mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)及びTHF(2.5mL)を、N2下45℃で撹拌した。1時間撹拌した後、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(187mg、0.40mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。懸濁液をEtOAc(10mL)と重炭酸ナトリウム溶液(10mL)とに分配し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(560mg)を黄色固体として得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50g、0〜100%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、白色固体を得た。これをMDAP(TFA)によって精製した。適切な画分を濃縮して、(±)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(54mg、0.13mmol、収率49%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=370.2。
【０９２４】
[実施例287]
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９２５】
【化３５３】
0006532599.tif 000396
2-(3-(ブロモメチル)フェニル)エタノール(247mg、1.15mmol)を、THF(15mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(270mg、1.15mmol)及び炭酸カリウム(317mg、2.30mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を50℃に加熱し、N2下で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、DCMと水とに分離した。有機溶液を真空中で濃縮し、DCM中でロードし、SNAP 25g  シリカカートリッジを使用して0〜10% EtOH/EtOAcの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、真空中での濃縮後に、N5-シクロプロピル-1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(310mg、0.08mmol、収率23%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、[MH]+=370
【０９２６】
[実施例288]
(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)アセテート
【０９２７】
【化３５４】
0006532599.tif 000397
THF(15mL)中の2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1033mg、2.219mmol)及びトリエチルアミン(0.619mL、4.44mmol)の混合物を、(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-アミノシクロプロピル)アセテート(380mg、2.22mmol)及びDMAP(27.1mg、0.22mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とに分配し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、50% GLOBAl勾配(ヘキサン中AcOEt)で溶離する25gのシリカカラム上でのBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、適切な画分を濃縮して、依然として不純な生成物を得た。53mgをMDAP(ギ酸)によって精製して、tert-ブチル5-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)ペンタノエート(1mg、2.27μmol、収率0.1%)を得た。残りの不純生成物(243mg)をDMSO(3mL)に溶解し、以下の条件を使用して分取HPLCによって精製した:
分取HPLC方法:
注入:3mL
カラム:CSH C18カラム:150×30mm、5μm
移動相:B:アセトニトリル;A:アンモニア溶液でpH10に調整した、水中10mM重炭酸アンモニウム
時間(分)/%A:0/80、3/80、3.5/69、25/58、32/58、35/1、41/1
温度:室温、流速:40mL/分
UV/MS検出
UV検出:210nm〜350nmの波長からの合計シグナル。
MS:Waters QDA
イオン化方式:陽イオンエレクトロスプレー
走査範囲:120〜800AMU
走査時間:0.5s
走査間遅延:0.1s
画分を合わせ、Biotage V10エバポレーターを使用して乾燥させて、(+/-)-tert-ブチル2-((trans)-2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)アセテート(143mg、0.33mmol、15%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.06分、[MH]+=440.3。
【０９２８】
[実施例289]
N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９２９】
【化３５５】
0006532599.tif 000398
DCM(3mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.27mmol)、モルホリン(0.047mL、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.152mL、1.09mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(231mg、1.09mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を9日間静置した。飽和NaHCO3(aq、40mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。有機相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。次いで、得られた化合物をMDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、N5-シクロプロピル-N3-メチル-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(30mg、0.07mmol、収率25%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.44分、[MH]+=439
【０９３０】
[実施例290]
3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸
【０９３１】
【化３５６】
0006532599.tif 000399
テトラヒドロフラン(1.5mL)及び水(0.25mL)中のメチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート(62mg、0.16mmol)及び水酸化リチウム(9.4mg、0.39mmol)の溶液を、窒素下室温で75時間撹拌した。更なるテトラヒドロフラン(1.5mL)及び水(0.5mL)を添加し(溶媒が蒸発していたため)、撹拌を2時間続けた。次いで、これを16時間静置した後、更に5時間撹拌した。反応混合物を水/アセトニトリル(5:1)で2mLの総容量にまで希釈し、MDAP(2×1mL注入、ギ酸)によって精製した。両方の注入からの必要な画分を窒素気流下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル(約2×5mL)中に懸濁させ、合わせ、窒素気流下で蒸発させ、真空中で乾燥させて、白色固体である3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)安息香酸(40.8mg、0.11mmol、収率68%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.69分、[MH]+についてm/z=370
【０９３２】
[実施例291]
1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド塩酸塩
【０９３３】
【化３５７】
0006532599.tif 000400
1,4-ジオキサン(0.75mL)中のtert-ブチル3-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(44mg、0.10mmol)の懸濁液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.75mL、3.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で16.75時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(4mL)を使用して、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、ベージュ色固体である1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、塩酸塩(38.5mg、0.10mmol、収率101%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.57分、[MH]+についてm/z=366
【０９３４】
[実施例292]
N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９３５】
【化３５８】
0006532599.tif 000401
DCM(3mL)中のN5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(81mg、0.22mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(19.78mg、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.154mL、1.10mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.882mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3(aq、40mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。有機相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。次いで、得られた化合物をMDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、SNAP 10g  シリカカートリッジを使用して0〜40% EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、真空中での濃縮後に、N5-シクロプロピル-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(10mg、0.03mmol、収率11%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.45分、[MH]+=397
【０９３６】
[実施例293]
1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９３７】
【化３５９】
0006532599.tif 000402
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(300mg、1.204mmol)、インドリン-4-イルメタノール(269mg、1.81mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.995mL、3.79mmol)を、トルエン(12.0mL)中で合わせ、反応混合物を5mLのマイクロ波バイアル内で120℃で30分間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、メタノール中でロードし、スルホン酸(SCX)10gカートリッジを使用して順次の溶媒:メタノール、2Mアンモニア/メタノールで溶離するSPEによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、粗生成物(711mg)を橙色/褐色ガム状物として得た。残留物をジクロロメタン/メタノール中で50gのSNAPカートリッジ上にロードし、15〜75%(3:1  酢酸エチル:エタノール)/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(284mg、0.64mmol、収率53%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.85分、[MH]+=381.3。
【０９３８】
[実施例294]
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９３９】
【化３６０】
0006532599.tif 000403
トリエチルアミン(0.228mL、1.64mmol)を、THF(8mL)中の2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(381mg、0.82mmol)、(1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、HCl塩(106mg、0.55mmol)及びDMAP(16.66mg、0.14mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下で45℃に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPカラム及び0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、続いて0〜20%メタノール/酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(90mg、0.24mmol、収率45%)を淡橙色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=370.5。
【０９４０】
[実施例295]
(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９４１】
【化３６１】
0006532599.tif 000404
(+/-)-tert-ブチル4-((5-(((trans)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-3-(メチルカルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(54mg、0.11mmol)を、HCl(IPA中5〜6M、2mL、11.00mmol)に溶解し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOHに溶解し、予め調整したSCXカラム(1g)中でロードした。次いで、MeOH、続いてメタノール性アンモニアをカラムに通過させた。メタノール性アンモニア画分を合わせ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体をMDAP(高pH)によって精製して、溶媒の除去後に、(+/-)-N5-((trans)-2-エチルシクロプロピル)-1-(インドリン-4-イルメチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(7mg、0.02mmol、収率16%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.61分、[MH]+=395
【０９４２】
[実施例296]
1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９４３】
【化３６２】
0006532599.tif 000405
2-(3-(ブロモメチル)フェニル)エタノール(173mg、0.80mmol)を、DMF(6mL)中のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(200mg、0.80mmol)及び炭酸カリウム(222mg、1.61mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと水とに分離した。有機溶液を真空中で濃縮し、DCM中でロードし、SNAP 25gシリカクロマトグラフィーを使用して30〜100% EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(165mg、0.43mmol、収率54%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=384
【０９４４】
[実施例297]
1-ベンジル-N5-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９４５】
【化３６３】
0006532599.tif 000406
(1R,2S)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(95mg、0.22mmol、35%w/w)を、THF(5mL)中の2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(113mg、0.24mmol)、トリエチルアミン(0.092mL、0.66mmol)及びDMAP(6.74mg、0.06mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で45℃に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をDCMに溶解し、50gのBiotage SNAPシリカカラムを使用して0〜100%(酢酸エチル中25%エタノール)/シクロヘキサンの勾配で溶離して主要な出発物質不純物を除去する、続いて0〜100%(DCM中20%メタノール性アンモニア)/シクロヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、油状物を1:1 DMSO:メタノールに溶解し、MDAP(ギ酸)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物を窒素気流下で終夜乾燥させて、1-ベンジル-N5-((1S,2R)-2-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(2.2mg、5.75μmol、収率3%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.52分、[MH]+=383.5。
【０９４６】
[実施例298]
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９４７】
【化３６４】
0006532599.tif 000407
密封バイアル内のトルエン(1mL)中のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42.8mg、0.17mmol)、(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(26.9mg、0.22mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.090mL、0.34mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)の混合物を、マイクロ波反応器内で100℃で0.5時間加熱した。揮発物を窒素気流下で混合物から蒸発させ、残留物を3:1  メタノール/DMSO(2mL)に再溶解し、MDAP(2×1mL注入、ギ酸)によって精製した。両方の注入からの必要な画分を合わせ、蒸発させ、真空中で乾燥させて、暗褐色油状残留物を得た。残留物を3:1  メタノール/DMSO(1mL)に再溶解し、MDAP(1×1mL注入、ギ酸)によって更に精製した。必要な画分を合わせ、蒸発させ、真空中で乾燥させて、淡黄色ガラスであるN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(42.2mg、0.12mmol、収率69%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.63分、[MH]+についてm/z=355
【０９４８】
[実施例299]
(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９４９】
【化３６５】
0006532599.tif 000408
(+/-)-2-((trans)-2-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)酢酸(100mg、0.26mmol)をTHF(5mL)中に懸濁させ、Et3N(0.073mL、0.52mmol)を添加し、次いで混合物を10分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(0.041mL、0.31mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、NaBH4(19.74mg、0.52mmol)を一度に添加した。混合物を1時間撹拌した。更なるNaBH4(20mg)を添加し、混合物を0℃で更に1時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(aq、10mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、粗生成物をDCMに溶解し、10gのシリカカラム上にロードし、0〜25% EtOH/EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、(+/-)-1-ベンジル-N5-(-2-((trans)-2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(2.2mg、5.96μmol、収率2%)を得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.83分、[MH]+=370
【０９５０】
[実施例300]
N5-シクロプロピル-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９５１】
【化３６６】
0006532599.tif 000409
テトラヒドロフラン(1mL)中の1-((1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N5-シクロプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(34mg、0.07mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.13mL、0.13mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させて、緑色/褐色油状物を得、これをジクロロメタン(2mL)に溶解し、10gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、酢酸エチル中0〜10%エタノールの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(10mL)に溶解し、風袋計量したバイアルに移し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、クリーム色固体であるN5-シクロプロピル-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(12.1mg、0.03mmol、収率46%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.79分、[MH]+についてm/z=409
【０９５２】
[実施例301]
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９５３】
【化３６７】
0006532599.tif 000410
DCM(4mL)中のN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-(3-(2-オキソエチル)ベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.39mmol)、モルホリン(0.069mL、0.79mmol)及びトリエチルアミン(0.219mL、1.57mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(333mg、1.57mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。飽和NaHCO3(aq、40mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。次いで、得られた化合物をMDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。固体をMeOHに溶解し、予め調製したアミノプロピルカラム(1g)に通過させた。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエチル)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(31mg、0.07mmol、収率17%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.51分、[MH]+=453
【０９５４】
[実施例302]
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９５５】
【化３６８】
0006532599.tif 000411
2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(135mg、0.29mmol)、(1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(76mg、0.28mmol)、DMAP(3.54mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(0.121mL、0.87mmol)及びTHF(3mL)を、N2下室温で撹拌した。終夜撹拌した後、これを濃縮して、粗生成物(320mg)を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50g、0〜50%(酢酸エチル中25%エタノール)/酢酸エチルで溶離)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(39mg、0.10mmol、収率33%)を無色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=370.5。
【０９５６】
[実施例303]
1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９５７】
【化３６９】
0006532599.tif 000412
トリエチルアミン(0.116mL、0.83mmol)を、THF(5mL)中の2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(214mg、0.46mmol)、(1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン、HCl塩(160mg、0.42mmol)及びDMAP(12.73mg、0.10mmol)を含有する溶液に添加した。反応混合物を窒素下で45℃に4時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をDCMに溶解し、25gのBiotage SNAPシリカカラムを使用して0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。生成物を真空中で終夜乾燥させて、1-ベンジル-N5-((1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(31.3mg、0.08mmol、収率20%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=384.5。
【０９５８】
[実施例304]
1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９５９】
【化３７０】
0006532599.tif 000413
DCM(6mL)中の1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(520mg、1.41mmol)をN2下で0℃に冷却し、BBr3(2.82mL、2.82mmol、DCM中1M)を滴下添加し、N2下室温で6時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、真空中で濃縮した。反応混合物をMeOHに溶解し、シリカ上にロードし、SNAP 50g  シリカカートリッジを使用して20〜100% EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これをMDAP(高pH)によって更に精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(75mg、0.21mmol、収率15%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=356
【０９６０】
[実施例305]
1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９６１】
【化３７１】
0006532599.tif 000414
トリエチルアミン(0.020mL、0.146mmol)を、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(37.4mg、0.08mmol)、(1R,2R)-2-(エトキシメチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩(21mg、0.07mmol)及びDMAP(2.2mg、0.02mmol)の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で45℃に5時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈し、有機層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。得られた油状物をDCMに溶解し、10gのBiotage SNAPシリカカラムを使用して0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を真空中で4時間乾燥させて、1-ベンジル-N5-((1S,2S)-2-(エトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(1.8mg、4.69μmol、収率6%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=384.2。
【０９６２】
[実施例306]
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９６３】
【化３７２】
0006532599.tif 000415
密封バイアル内のトルエン(1.0mL)中の1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(55.8mg、0.16mmol)、2-メトキシエタノール(0.025mL、0.31mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.082mL、0.31mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)の混合物を、マイクロ波反応器内で100℃で30分間加熱した。溶媒を窒素気流下で反応混合物から蒸発させた。褐色油状残留物をメタノール(2mL)に再溶解し、MDAP(2×1mL注入、ギ酸)によって精製した。両方の注入からの所望の画分を合わせ、真空中で蒸発させて、淡黄色粘着性固体である1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(62.2mg、0.15mmol、収率96%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.89分、[MH]+についてm/z=414
【０９６４】
[実施例307]
1-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９６５】
【化３７３】
0006532599.tif 000416
DMF(2mL)中の(S)-1-(3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(102mg、0.28mmol)の溶液に、HATU(161mg、0.43mmol)、続いて(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミン、塩酸塩(61mg、0.57mmol)及びDIPEA(0.247mL、1.415mmol)を添加した。得られた反応混合物をN2下室温で終夜撹拌した(黄色溶液が形成された)。反応混合物をMDAP(ギ酸)によって直接精製した。所望の生成物を含有する画分を飽和NaHCO3溶液とDCMとに分配した。有機層を抽出し(2×20mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1-(3-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(71mg、0.16mmol、収率55%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、[MH]+=414.3。
【０９６６】
[実施例308]
N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９６７】
【化３７４】
0006532599.tif 000417
密封バイアル内のトルエン(1.0mL)中の1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(45.6mg、0.13mmol)、2-モルホリノエタノール(31.0μL、0.26mmol、例えばAcrosから商業的に入手可能)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(67.3μL、0.26mmol、例えばTCIから商業的に入手可能)の混合物を、マイクロ波反応器内で100℃で合計1時間加熱した。混合物を窒素気流下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をメタノール(1mL)に再溶解し、MDAP(1×1mL注入、高pH)によって精製した。必要な画分の溶媒を窒素気流下で蒸発させて、クリーム色固体であるN3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(41.6mg、0.09mmol、収率69%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.51分、[MH]+についてm/z=469
【０９６８】
[実施例309]
1-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９６９】
【化３７５】
0006532599.tif 000418
密封バイアル内の1-(3-ヒドロキシベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(43.6mg、0.12mmol)、(R)-2-メチルオキシラン(43.0μL、0.61mmol、例えばAlfa Aesarから商業的に入手可能)、トリエチルアミン(34.2μL、0.25mmol)及びDMF(1mL)の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で30分間加熱した。更なる(R)-2-メチルオキシラン(43.0μL、0.61mmol)及びトリエチルアミン(34.2μL、0.25mmol)を添加し、バイアルを再密封し、混合物を150℃で更に2時間加熱した。混合物を窒素気流下で約0.3mLの容量にまで濃縮し、メタノールで1mLにまで希釈し、MDAP(1×1mL注入、ギ酸)によって直接精製した。必要な画分の溶媒を窒素気流下で蒸発させて、クリーム色固体である1-(3-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)-N3-メチル-N5-((1S,2S)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(29.4mg、0.07mmol、収率58.0%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸)Rt=0.82分、[MH]+についてm/z=414
【０９７０】
[実施例310]
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９７１】
【化３７６】
0006532599.tif 000419
メタノール(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(50mg、0.08mmol)、NaOH(6.44mg、0.16mmol)の溶液を、窒素下70℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗化合物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用してDCM中0〜5% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(30mg、0.07mmol、収率85%)を黄色固体として得た。
【０９７２】
別個に、メタノール(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(100mg、0.16mmol)、NaOH(12.88mg、0.32mmol)の溶液を、窒素下70℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗化合物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用してDCM中0〜5% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(70mg、0.15mmol、収率93%)を黄色固体として得た。
生成物の2つのバッチを合わせ、以下に概説する条件に従う分取HPLCに供した:
HPLC分取条件:
移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(aq.)
移動相B:アセトニトリル
カラム:Kromosil packed C18(250×25mm)
方法  T/%B=0/50、11/50、11.5/100、18/100、18.5/50、22/50
流速:20mL/分
溶解度:ACN+Water+THF
温度:周囲温度
分取精製後、化合物画分を凍結乾燥して、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-エチル-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(35mg、0.09mmol、収率41%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(4.5分RND-FA-4.5-MIN):Rt=1.97分、[MH]+=393.2。
LCMS条件:RND-FA-4.5-MIN
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、流速:0.6mL/分
【０９７３】
[実施例311]
1-ベンジル-N5-((1S*,2R*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
[実施例312]
1-ベンジル-N5-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９７４】
【化３７７】
0006532599.tif 000420
ラセミ体である(+/-)-1-ベンジル-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(31mg)を、加熱しながらEtOH(2mL)に溶解した。注入:2mLをカラム上に注入した(30% EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分)、検出:UV波長、215nm、4.Ref 550、100)、カラム:30mm×25cm Chiralcel OJ-H(5μm)、ロット番号OJH10027-01。10.5〜13分からの画分をまとめて、ピーク1と標識した。17〜21分からの画分をまとめて、ピーク2と標識した。まとめた画分を真空中で濃縮し、次いで秤量したフラスコに移した。
ピーク1に対応する画分を収集して、実施例311(12mg)を得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.83分、[MH]+=370.3。
ピーク2に対応する画分を収集して、実施例312(13mg)を得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.83分、[MH]+=370.3。
【０９７５】
[実施例313]
(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９７６】
【化３７８】
0006532599.tif 000421
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((1S,2R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(203mg、0.39mmol)をTHF(10mL)に溶解し、TBAF(THF中1M、0.777mL、0.78mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、次いでEtOAcとブラインとに(各25mL)分配した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。粗生成物を最少量のDCM中で10gのULTRA SNAPカートリッジにかけ、DCM中10〜50%(3:1 EtOAc:EtOH)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、(+/-)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-((trans)-2-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(148mg、0.34mmol、収率89%)をクリーム色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.79分、[MH]+=409.4
【０９７７】
[実施例314]
(+/-)-N3-エチル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９７８】
【化３７９】
0006532599.tif 000422
窒素下0℃で撹拌した、DCM(10mL)中の(+/-)-tert-ブチル4-((3-(エチルカルバモイル)-5-(((trans)-2-メチルシクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレート(400mg、0.26mmol)の溶液に、TFA(1.396mL、18.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用してDCM中0〜10% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、乾燥させて、所望の生成物を得、これは依然として不純であった。生成物を、以下の条件に従う分取HPLCによって更に精製した:
分取HPLC条件:
移動相A:10mM酢酸アンモニウム(aq、pH9)
移動相B:アセトニトリル
カラム:Xselect CSH C18(150×19mm)、5μm
方法  T/%B=0/35、9.5/35、10/100、13/100、13.5/35、16/35
流速:18mL/分
溶解度:ACN+Water+THF
温度:周囲温度
分取精製後、化合物を凍結乾燥し、DCM(100mL)で希釈し、水で洗浄し、次いで有機相を飽和ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物を得た。化合物をn-ペンタンと共に摩砕して、濾過し、濾液を濃縮して、(+/-)-N3-エチル-1-(インドリン-4-イルメチル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(30mg、0.07mmol、収率28%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(4.5分RND-FA-4.5-MIN):Rt=1.43分、[MH]+=395.2。
LCMS条件:RND-FA-4.5-MIN
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:B:ACN中0.05%ギ酸、A:水中0.05%ギ酸
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、流速:0.6mL/分
【０９７９】
[実施例315]
(+/-)-N3-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
【０９８０】
【化３８０】
0006532599.tif 000423
DMF(2mL)中の(+/-)-N3-エチル-1-(3-ヒドロキシベンジル)-N5-((trans)-2-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(150mg、0.40mmol)、1,3-ジオキソラン-2-オン(139mg、1.58mmol)及びK2CO3(164mg、1.19mmol)の溶液を、窒素下90℃で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、100〜200メッシュシリカゲルカラムを使用して䍄궸鲀〱‥敍䡏臣뚺鯩馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뿦꺸臣膀매ꖇ臣鮁臣膀⬨⴯⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ苣膃菣ⶫⴱ㌨⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣⦷菣뎃苣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ⠨牴湡⥳㈭ꆃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣⦫㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨洵膀⸰〱浭汯胣躏軧㊇┶銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 䰠䵃⡓⸴蚈乒ⵄ䅆㐭㔮䴭义㨩瑒ㄽ㜮蚈胣宁䡍㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾ㄴ⸴芀戼㹲䰊䵃ꆝ믤㪶乒ⵄ䅆㐭㔮䴭义戼㹲 ꮂ菣ꂃ䄺煣極祴䈠䡅䌠㠱㔨洰썭㊗ㄮ浭胣ㆁ㜮볎⥭戼㹲 뮧该뢛䈺䄺乃룤キ〮┵苣뢅胣䆁뒰룤キ〮┵苣뢅戼㹲 芙雩⢓裥⦆┯㩂⼰膀⸰⼴膀⸳⼲㠹胣㎁㠮㤯膀⸴⼲膀⸴⼵㰳牢ਾ†苣ꦃ菣ꦸ뫥㪦㔳蓢膀뗦龀〺㘮䱭蚈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤㎋㘱㱝牢ਾ⬨⴯⴩ⴱ⠨䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭琨慲獮⴩ⴲ㈨⠭㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫ꆃ菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭㔬뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔲㤹琮晩㸢〰㘰㌵㔲㤹琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†⬨⴯⴩整瑲隃菣ꮃ㈨⠭㈨⠭琨慲獮⴩ⴲㄨ⠭ㄨⵈ苣뎃菣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰱⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃랂苣궃菣궃菣ꮃꢂ菣ꮃ⠩菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㐨洴膀⸰㠰浭汯銂䍄⡍洵⥌臣뚺꟨鞁胣咁䅆〨㔮䱭胣㚁㐮洹潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀〹裥貾胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣䶒䅄⡐ꯩ炘⥈臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ铧蚈苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀⬨⴯⴩ⴱ⠨䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭琨慲獮⴩ⴲ㈨⠭㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫ꆃ菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭㔬뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸳洹膀⸷㠹볎潭膀迥螎〱⤥苣꾂菣벃菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 䰠䵃⡓蚈胣颫䡰㨩瑒〽㠮蚈胣宁䡍㱝畳���浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㘴⸵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤㎋㜱㱝牢ਾⴱ⠨䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭牴湡⵳ⴳ菣覃菣궂苣랂苣궃菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㈳㤵⸹楴≦〾〰㔶㈳㤵⸹楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ ㄠ⠭ㄨⵈ苣뎃菣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰱⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅㔨⸶洰膀⸰㜱浭汯誏臣䢳呁⡕〱⸱洱膀⸰㜲浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣䒁䙍ㄨ㔮䱭궸臣璮慲獮㌭ꊂ菣躃苣꾂菣隃苣躃菣ꮃ胣ꦡ藩ꦡ㌨⸰洷膀⸰㔲浭汯胣设臣낁捁楴慶整匠楣湥楴楦讁苣蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨⦽臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣亂丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨ㄮ㔰䱭胣め㘮㈰浭汯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧鞰뗦许臣莿룧鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣㊧䱭臣辷껥辇臣뺁臣貸蟩鞁胣䶁䅄⡐쌲㆗䱭돦ꖅ胣꺂藩⦸臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁胣ꆸ雦꺁돦ꖅ臣覂臣薿ꛨꪁ铧蚈苣袐苣鮁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣⢫㨱膀듧㚄䱭궸臣뢇뿦閁臣膀ꋩ订꣨辇臣龁菣ꒂ苣ꮃ臣뮧臣膀뫦銪苣銪듧鞰뗦许臣뢒駧閁臣ꚁ胣꾂菣벃菣늉鯥鎽臣芁苣ㆋ⠭ㄨⵈ苣뎃菣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ琨慲獮㌭銃菣궃苣랂苣꾂菣隃菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭㔬뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉〶㜮杭胣めㄮ洵潭膀迥螎㤸⤥苣鞾臣芀戼㹲 䰠䵃⡓蚈胣꺂藩⦸瑒〽㜮蚈胣宁䡍㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ꮁ臣蒁臣润稯㌽㔹㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤㎋㠱㱝牢ਾ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⴱ㌨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ⴩ⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭㔬뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵㔲㤹琮晩㸢〰㘰㌵㔲㤹琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꮃ苣뎃ㄨ䱭궸臣亮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰랂苣궃菣궃菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㔨⸱洰膀⸰ㄲ洷潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㌨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣躃菣ꮃ〨〮㠳䱭胣め㈮洸潭膀뻤袁臣䆰晬⁡敁慳讁苣蚕ꗦ蒚臣ꖅ触꾏菨⦽迥뎁ⴲ袃菣隃菣ꮃ菣릂菣ꦃ菣ꪃ菣뎃ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ〨ㄮ㐱䱭���め㐮洳潭膀뻤袁臣咰䥃臣覂闥궥髧ꮁ藥讉迥붃銂菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣薆臣뮷諥鞁臣芀菣ꒂ苣ꮃ苣蚯냥鞁胣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥薆臣ㆧ〰蓢ꞁ〳裥鎖諥놆臣龁胣꺏駧ꦉ苣銪듧鞰뗦许臣뢒駧閁臣ꚁ胣鞚ꓨ늉닧Ꞁ닦뚊觧銂뻥膀臣貂苣䒒卍⡏洲⥌臣趆뫦ꎧ臣膀䑍偁㈨韃洱ꢳ藥膀ꯩ炘⥈臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁胣ꆸ雦꺁돦ꖅ臣覂臣薿ꛨꪁ铧蚈苣銪듧鞰뗦许臣뢒駧閁臣膀菣뾂菣벃菣⢫臣貂臣貂듧や㔮䱭誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃鶁苣麁苣蒴洲⥌臣趆뫦ꎧ臣膀郥辂臣龁胣鎁臣뚺뛦銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣蒖믩늉닦뚊鯥鎽苣鞾胣鎁苣銂䵄体㈨䱭ꮁ蛥뚺꟨鞁胣䶁䅄⡐쌲㆗䱭돦ꖅ胣꺂藩⦸臣袂臣ꚁ鯦ꮁ닧붣臣龁胣ꆸ雦꺁돦ꖅ臣覂臣薿ꛨꪁ铧蚈苣銪듧鞰뗦许臣뢒駧閁臣膀菣뾂菣벃菣⢫臣貂臣貂듧㊄䱭誏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃鶁苣麁苣蒴洲⥌臣趆뫦ꎧ臣膀郥辂臣龁胣鎁臣뚺뛦銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣蒖믩늉닦뚊鯥鎽苣鞾臣芀臣貂臣膀ꧨ首苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃蒴洳⥌臣趆뫦ꎧ臣膀臣貂苣㆒朰臣厮䅎ꮂ菣袃菣莃苣꺁ꃩꢃ臣뒛軦讁臣ꚁ偓閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뒛臣뺲ꏨ鞁臣芀苣ꦃ菣銂苣꾂菣颃苣떂菣궸鲀〵ꊅ藩ꢂ菣ꮃꢂ苣躃菣ꮃ㌨ㄺ꺁该超臣뚺鯩鞁臣芀뿥膦臣뮔裥銂郥辂臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀駧늉鯥鎽臣芁苣事猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰랂苣궃菣궃菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ⠭ⴳ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㔨⸴洷膀⸰㐱浭汯胣躏軧㚇┴銂뻥龁胣㲂牢ਾ†䍌卍㈨裥膀ꯩ炘⥈瑒〽㤮蚈胣宁䡍㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ꮁ臣蒁臣润稯㌽㐹㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤㎋㤱㱝牢ਾ⬨⴯⴩ⴱ⠨䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭琨慲獮⴩ⴲ㈨⠭㈨ꊂ苣袃苣龃菣ꢂ菣ꮃ⠩菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㈳㤵⸹楴≦〾〰㔶㈳㤵⸹楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ ⠠⼫⤭ㄭ⠭ㄨⵈ苣뎃菣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ⠨牴湡⥳㈭⠭ⴲ⠨ⴲ苣龃菣ꢂ菣ꮃ⠩菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂���覃㌨⸶洲膀⸰㠰浭汯銂胣䒁䵃㔨䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣䖂㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举〨〮㈲䱭胣めㄮ洶潭⥬胣ꆬ臣ꞁ捁汃㘨〮츹沼胣め〮洹潭⥬苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣䶁䅄⡐ꯩ炘⥈臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ铧蚈苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀⬨⴯⴩ⴱ⠨䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭琨慲獮⴩ⴲ㈨⠭㈨ꊂ苣袃苣龃菣ꢂ菣ꮃ⠩菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㤨㜮杭胣め〮洲潭膀迥螎㌲⤥苣꾂菣벃菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 䰠䵃⡓蚈胣颫䡰㨩瑒〽㜮蚈胣宁䡍㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾〵⸷芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤㎋〲㱝牢ਾⴱ菣뎃苣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ㄨ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵ⰾ刲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩ⴲ㈨ꊃ菣鮃菣躃苣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲嬊껥붖뻤㎋ㄲ㱝牢ਾⴱ菣뎃苣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ꆃ菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ㄨ㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵ⰾ匲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⼼畳㹰⴩ⴲ㈨ꊃ菣鮃菣躃苣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⰳⴵ苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼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