(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬組成物であって、
下記式（Ｉ）：
【化１】
0006602651.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表す）
で示される化合物またはその塩を含有し、
前記神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下よりなる群から選択される少なくとも１つの症状であることを特徴とする、
医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記対象は、自閉症スペクトラム障害または精神遅滞（ＡＴＲ−Ｘ）症候群と診断された対象である、
医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、
一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する、
医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物である、
医薬組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物である、
医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
医薬組成物。
【請求項７】
神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
【化３】
0006602651.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表す）
で示される化合物若しくはその塩の使用であって、
前記神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下よりなる群から選択される少なくとも１つの症状であることを特徴とする、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経発達障害とは、発達的時期に発症する条件をもつ一連の障害である。その障害は、典型的には発達早期、しばしば小学校入学前に現れ、個人的・社会的・学業あるいは職業的な機能を損なう発達的な欠陥により特徴づけられるものである。
発達的な障害の幅は、学習や実行機能の非常に特殊な制限から社会的スキルや知能の全体的な欠陥まで幅がある。神経発達障害には、２０１３年にアメリカ精神医学会において公表された改訂診断基準ＤＳＭ−５によって、知的障害、コミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠如・多動性障害、特異的学習障害、運動障害、およびその他の神経発達障害の７つの障害が分類されている（非特許文献１）。
【０００３】
これらの神経発達障害に関し、これに付随または合併する身体疾患や行動の問題に対しては、その症状を改善させる目的で投薬が行われている。例えば、自閉症スペクトラム障害は、てんかん、睡眠障害、強迫性障害、うつ病など様々な併存障害を合併することが知られており、その治療に、ＡＤＨＤ（注意欠如・多動性障害）治療薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、漢方薬などが使用されている（非特許文献２）。
【０００４】
一方、これらの神経発達障害の中核症状については、自閉症スペクトラム障害に対してオキシトシン（非特許文献２）やメラトニン（非特許文献３）の有効性が報告されてはいるものの、その改善には、一般的に、身体機能訓練、言語訓練、作業療法、心理カウンセリングなどの教育や訓練が中心となっている。また、オキシトシンやメラトニンについても、現時点で脳移行性および慢性投与の安全性についてデータは得られておらず、また、自閉症スペクトラム障害以外への有効性も不明なままである。
【０００５】
したがって、神経発達障害に関連する中核症状を投薬によって改善することができる安全かつ効果的な薬剤についてのニーズが依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「アメリカ精神医学会の改訂診断基準ＤＳＭ−５」椙山女学園大学教育学部紀要７：６５−７８（２０１４）
【非特許文献２】佐藤ら、細胞工学Ｖｏｌ．３４  Ｎｏ．５，２０１５，ｐ４９０−４９４「自閉症と薬物治療」
【非特許文献３】Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｊａｎ；５６（１）：１−１１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、神経発達障害に関連する症状を改善するための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、５−アミノレブリン酸（以下、「ＡＬＡ」とも称する）の投与が、神経発達障害に起因する中核症状を効果的に改善できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
本発明は、上記の知見に基づくものであり、以下の特徴を包含する。
［１］対象において神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬組成物であって、
下記式（Ｉ）：
【化１】
0006602651.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩を含有し、
前記神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下よりなる群から選択される少なくとも１つの症状であることを特徴とする、
医薬組成物。
【００１０】
［２］［１］に記載の医薬組成物であって、
前記対象は、自閉症スペクトラム障害または精神遅滞（ＡＴＲ−Ｘ）症候群と診断された対象である、
医薬組成物。
【００１１】
［３］［１］または［２］に記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、
医薬組成物。
【００１２】
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物であって、
一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する、
医薬組成物。
【００１３】
［５］［４］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物である、
医薬組成物。
【００１４】
［６］［４］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物である、
医薬組成物。
【００１５】
［７］［４］に記載の医薬組成物であって、
金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
医薬組成物。
【００１６】
［８］神経発達障害に起因する症状を改善する方法であって、
それを必要とする対象に、治療上有効量の下記式（Ｉ）：
【化２】
0006602651.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物若しくはその塩を投与することを含み、
前記神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下よりなる群から選択される少なくとも１つの症状であることを特徴とする、
方法。
【００１７】
［９］神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
【化３】
0006602651.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物若しくはその塩の使用であって、
前記神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下よりなる群から選択される少なくとも１つの症状であることを特徴とする、
使用。
【００１８】
上記に挙げた本発明の態様の一または複数を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、神経発達障害に起因する症状を改善するのに有用な医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＡＴＲ−Ｘ症候群モデルを用いたＹ−字迷路試験、新規物体認識試験および社会性行動試験における、未投与、ＡＬＡ投与およびＡＬＡ＋鉄含有化合物投与の結果の比較を示す。図中、各略号の意味は以下のとおりである：ＷＴ（野生型）；Ａｔｒｘ（ＡＴＲ−Ｘ症候群モデル）；ＡＬＡ（ＡＬＡ塩酸塩）；ＳＦＣ（クエン酸第一鉄ナトリウム）。
【図２】図２は、自閉症スペクトラム障害モデルマウスを用いた新規物体認識試験における、未投与、ＡＬＡ投与およびオキシトシン投与の結果の比較を示す。図中、各略号の意味は以下のとおりである：Ｖｅｈ（溶媒のみ）；ＡＬＡ（ＡＬＡ塩酸塩）；ＯＸＴ（オキシトシン）。
【図３】図３は、自閉症スペクトラム障害モデルマウスを用いたＹ−字迷路試験における、未投与、ＡＬＡ投与およびオキシトシン投与の結果の比較を示す。図中、各略号の意味は以下のとおりである：Ｖｅｈ（溶媒のみ）；ＡＬＡ（ＡＬＡ塩酸塩）；ＯＸＴ（オキシトシン）。
【図４】図４は、自閉症スペクトラム障害モデルマウスを用いた夜会性行動試験における、未投与、ＡＬＡ投与およびオキシトシン投与の結果の比較を示す。図中、各略号の意味は以下のとおりである：Ｖｅｈ（溶媒のみ）；ＡＬＡ（ＡＬＡ塩酸塩）；ＯＸＴ（オキシトシン）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施の形態を具体的に説明する。
【００２２】
本発明は、神経発達障害に起因する症状を改善するための医薬組成物に関する。
【００２３】
神経発達障害は、２０１３年にアメリカ精神医学会において公表された改訂診断基準ＤＳＭ−５によって定義されており、そこで知的障害、コミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠如・多動性障害、特異的学習障害、運動障害、およびその他の神経発達障害の７つの障害に細分化されている。これらの障害は、例えばＤＳＭ−５に従い、以下のように説明することができる。
【００２４】
知的障害は、全般的知的機能が同年齢の平均よりも明らかに低く、適応機能（Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、すなわち意思伝達、自己管理、家庭生活、社会的・対人的技能、地域社会資源の利用・自律性・学習能力などの各適応機能スキルにおいて明らかな制限がある状態と定義され、従来精神遅滞（Ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ：ＭＲ）と称されていたものに対応している。
【００２５】
コミュニケーション障害は、言語障害、およびＤＳＭ−５で新たに新設された社会的（語用論的）コミュニケーション障害を含み、後者は、これまで特定不能のその他の汎用性発達障害、あるいは非定型自閉症と診断を受けていた児童のうち、社会的コミュニケーション能力が弱いが、明確なこだわりや感覚異常が認められず、自閉症スペクトラムの診断基準を満たさないという例がこれに該当する。
【００２６】
自閉症スペクトラム障害は、社会的コミュニケーションおよび相互関係における持続的障害、および限定された反復する様式の行動、興味、活動の２つが診断基準とされる神経発達障害である。従来、自閉症（障害）は広汎性汎性発達障害の一種に分類されていたが、ＤＳＭ−５によって、広汎性発達障害の下位診断項目４つ（自閉症障害、小児崩壊性障害、アスペルガー障害、特定不能の広汎性発達障害）が統合され、自閉症スペクトラムと変更されている。
【００２７】
注意欠如・多動性障害（ＡＤＨＤ）は、ＤＳＭ−５において、「青年・成人でも発症することがあるＡＤＨＤ」という年齢にとらわれない障害（どの年代の人でもなり得る障害）であることが強調されている。具体的な診断は、注意の持続困難、課題・活動の忘失などの特定の不注意症状、および社会性行動における多動性／衝動性の症状を評価することによって行われる。
【００２８】
特異的学習障害は、読み、書き、算数の障害に区分され、その理解度合い、流暢さおよび正確さなどによって評価される。
【００２９】
運動障害には、発達性強調運動障害、常同運動障害およびチック障害が含まれ、人体の運動機能において何らかの永続的な障害が存在している状態をいう。運動障害は、しばしば知的障害を伴うことがあり、例えば重い運動障害を伴った重度知的障害は、重症心身障害として知られている。
【００３０】
その他の神経発達障害は、診断基準を満たさず、特定不能の神経発達障害を含む。
【００３１】
このように、神経発達障害は、現在、ＤＳＭ−５の定義に従って６つの障害に細分化されているが、器質的な障害と比べていずれの障害に該当するものであるか正確に診断することは困難である一方、２０１３年にＤＳＭ−ＩＶからＤＳＭ−５に改訂されたように、診断基準および疾患の分類自体が変化する可能性があることも理解されよう。
【００３２】
本発明において、神経発達障害に起因する症状は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下からなる群から選択される少なくとも１つの中核症状である。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下からなる群から選択される少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、より好ましくは少なくとも５つ、そして最も好ましくは６つ全ての症状を改善する。
【００３３】
本発明の一実施形態において、神経発達障害に起因する症状は、神経発達障害に付随する併存症状をさらに含む。そのような併存症状には、これに限定されるものではないが、例えば、てんかん、睡眠障害、強迫性障害、うつ病、摂食障害、不安障害などを挙げることができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物の適用対象は、神経発達障害のいずれかの障害、すなわち知的障害、コミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠如・多動性障害、特殊的学習障害、または運動障害のいずれかであると診断された対象のほか、神経発達障害の中核症状、すなわち、学習能力の低下、認知能力の低下、注意力の低下、空間記憶の低下、作業記憶の低下、および社会性行動の低下からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する任意の対象を含む。
【００３５】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物の適用対象には、ＡＴＲ−Ｘ（精神遅滞）症候群と診断された対象が含まれる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、ＡＬＡ若しくはその誘導体またはそれらの塩（本明細書中、総称して「ＡＬＡ類」とも称する）を含有することを特徴とする。
【００３７】
本明細書において、ＡＬＡは、５−アミノレブリン酸を意味する。ＡＬＡは、δ−アミノレブリン酸ともいい、アミノ酸の１種である。
【００３８】
ＡＬＡの誘導体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。なお、式（Ｉ）において、ＡＬＡは、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合に相当する。
【化４】
0006602651.tif 000005
【００３９】
ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡまたはその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することもできる。
【００４０】
式（Ｉ）のＲ１におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。
【００４１】
式（Ｉ）のＲ２におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。
【００４２】
式（Ｉ）のＲ２におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、または一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００４３】
式（Ｉ）のＲ２におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。
【００４４】
式（Ｉ）のＲ２におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。
【００４５】
好ましいＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、（ホルミルとメチル）、（アセチルとメチル）、（プロピオニルとメチル）、（ブチリルとメチル）、（ホルミルとエチル）、（アセチルとエチル）、（プロピオニルとエチル）、（ブチリルとエチル）の各組合せである化合物が挙げられる。
【００４６】
ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡまたはその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
【００４７】
以上のＡＬＡ類のうち、もっとも望ましいものは、ＡＬＡ、および、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩である。とりわけ、ＡＬＡ塩酸塩、ＡＬＡリン酸塩を特に好適なものとして例示することができる。
【００４８】
上記ＡＬＡ類は、例えば、化学合成、微生物による生産、酵素による生産など公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物または溶媒和物を形成していてもよく、またＡＬＡ類を単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、一実施形態において、一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する。かかる金属含有化合物の金属部分としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、コバルト、銅、クロム、モリブデンを挙げることができる。好ましい実施形態では、金属含有化合物の金属部分は、鉄、マグネシウムまたは亜鉛であり、特に鉄であることが好ましい。
【００５０】
鉄化合物としては、有機塩でも無機塩でもよく、無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができ、有機塩としては、カルボン酸塩、例えばヒドロキシカルボン酸塩である、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、グリシン第一鉄硫酸塩を挙げることができる。
【００５１】
マグネシウム化合物としては、クエン酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、ジエチレントリアミン五酢酸マグネシウムジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸マグネシウムジナトリウム、マグネシウムプロトポルフィリンを挙げることができる。
【００５２】
亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛ジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛ジナトリウム、亜鉛プロトポルフィリン、亜鉛含有酵母を挙げることができる。
【００５３】
金属含有化合物の投与量は、ＡＬＡの投与量に対してモル比で０〜１００倍であればよく、０．０１倍〜１０倍が望ましく、０．１倍〜８倍がより望ましい。
【００５４】
本発明の医薬組成物に含有されるＡＬＡ類と金属含有化合物は、ＡＬＡ類と金属含有化合物とを含む組成物としても、あるいは、それぞれ単独でも投与することできるが、それぞれ単独で投与する場合でも同時に投与することが好ましく、ここで同時とは、同時刻に行われることのみならず、同時刻でなくともＡＬＡ類と金属含有化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに行われることを意味する。
【００５５】
本発明の医薬組成物の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいは吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、または経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。
【００５６】
本発明の本発明の医薬組成物の剤型としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座薬剤等を挙げることができる。
【００５７】
本発明の本発明の医薬組成物を調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪および油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。なお、本発明の本発明の医薬組成物を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要があり、アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐこともできる。
【００５８】
本発明の医薬組成物の投与の量・頻度・期間としては、対象の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、対象の体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは１．０ｍｇ〜３．０ｍｇ、さらに好ましくは１．５ｍｇ〜２．５ｍｇ投与することができる。
【００５９】
投与頻度としては、一日一回〜複数回の投与または点滴等による連続的投与を例示することができる。
【００６０】
投与期間は、神経発達障害に起因する症状の重症度、例えばＤＳＭ−５に定められる、神経発達障害の各症状の診断基準から判定される症状の重症度に基づいて、当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物による改善効果を害しない限りにおいて、神経発達障害に起因する症状の改善剤として既知の薬剤、または神経発達障害に付随する併存症状の治療剤と組わせて使用することもできる。神経発達障害に起因する症状の改善剤としては、自閉症スペクトラム障害に対しての有効が報告されているオキシトシンやメラトニンなどを挙げることができる。
【００６２】
神経発達障害に付随する併存症状の治療剤としては、これに限定されるものではないが、例えば抗てんかん薬、抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、中枢神経刺激薬、抗精神病薬（定型的、非定型的）、抗ヒスタミン薬、抗循環器薬などを挙げることができる。
【００６３】
本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
【００６４】
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
【００６５】
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
【００６６】
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
【実施例】
【００６７】
［実施例１］ＡＴＲ−Ｘ症候群モデル
１−１．動物
ＡＴＲ−Ｘ症候群は、Ｘ−染色体上のＡＴＲ−Ｘ遺伝子の変異に起因し、変異ＡＴＲ−Ｘタンパクが、標的遺伝子の発現異常を引き起こすことにより惹起すると考えられている疾患である。ＡＴＲ−ＸタンパクはＤＮＡのタンデムリピート配列への結合特性を持ち、正常な遺伝子発現に寄与するが、変異ＡＴＲ−Ｘタンパクは上記結合活性不全（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）となる。その際のリピート配列は、Ｇ−ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘという特殊構造に遷移し（構造不安定化）、これが遺伝子発現異常の原因となる。ＡＴＲ−Ｘタンパクの標的遺伝子は不明な点が多いが、臨床所見として、知的障害（精神遅滞）、外性器異常、骨格異常がみられる。
【００６８】
そこで、ＡＴＲ−Ｘ症候群の対象において、神経発達障害の症状に対するＡＬＡの効果を評価するために、確立されたＡＴＲ−Ｘ症候群モデルマウスを本試験に用いた。なお、本モデルマウスは、マウスＣ５７ＢＬ６系統のＡｔｒｘ遺伝子ｅｘｏｎ２に変異が導入されており、ＡＴＲＸタンパクの発現が野生型の約２０％まで低下し、記憶、学習、情動異常を呈していることを特徴とする。
【００６９】
なお、本試験では、コントロールとして、同腹仔のｗｉｌｄ−ｔｙｐｅマウスを使用した。
【００７０】
１−２．試験薬および投与
試験薬として、ＡＬＡ塩酸塩のみ、およびＡＬＡ塩酸塩とクエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）の併用の２群を用いた。また、ＡＬＡ塩酸塩の投与量は、１回投与あたり３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの３つを試験区として用いた。
ＡＬＡ塩酸塩とＳＦＣとを併用する群においては、ＡＬＡとＳＦＣとがモル比で２０：１の割合で含む水溶液を調製し、試験に用いた。具体的に、３ｍｇ／ｋｇの試験区では、ＡＬＡ塩酸塩３ｍｇ／ｋｇに対して、ＳＦＣ０．４７ｍｇ／ｋｇを使用し、１０ｍｇ／ｋｇの試験区では、ＡＬＡ塩酸塩１０ｍｇ／ｋｇに対して、ＳＦＣ１．５７ｍｇ／ｋｇを使用した。
【００７１】
こうして調製した試験薬は、ゾンデを使用し経口投与した。投与期間は、４週齢から１２週齢までの８週間にわたり、１日あたり１回投与した。その後、後述する行動試験を実施した。なお、投与は行動試験中も継続した。
【００７２】
１−３．Ｙ字迷路試験（Ｙ−ｍａｚｅ  ｔｅｓｔ）
Ｙ字迷路試験は、マウスの自発的交替行動を試験する当業者に周知の試験である。具体的に、探索行動で自発的にＹ字迷路の異なるアームに入るマウスの性質を利用した試験方法であり、マウスをＹ字迷路中で自由に行動させ、既に入ったアームについての記憶を評価することで、マウスの注意力、空間記憶を評価するものである。
【００７３】
本実施例において、評価指標である交替率（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）は、「３回連続して異なるアームへ進入した回数」を「アームへの総進入回数」から２を引いた値で除した後、１００を乗じることで求めた。
【００７４】
１−４．新規物体認識試験（Ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）
新規物体認識試験は、マウスの探索行動を指標として、学習・記憶を測定する方法である。正常マウスでは、２個の同一の物体をケージ内に置き探索行動をさせた後、１個の物体を新規のものに替えて探索行動をさせると、記憶により旧知物体に対する探索行動が新規物体に対するものより低下する。すなわち、本試験は、この物体に対する探索行動を指標として、学習・記憶を測定する方法である。
【００７５】
本実施例においては、ケージ内に同じ物体を１０分回置いて記憶させ、１個の物体を新規のものに替えた後、１０分間にわたって既知の物体と新規の物体の接触率を測定した。
【００７６】
１−５．社会性行動試験
社会性行動試験は、マウスの社会性を調べるための同腹２個体のマウスを用いたオープンフィールドテストである。具体的に、フィールドに置かれたマウス間でのにおい嗅ぎ（Ｓｎｉｆｆｉｎｇ）や追尾行動（Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ）などの能動的な社会的行動（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔａｃｔ）の頻度や時間を計測することで、マウスの社会性を評価する方法である。
【００７７】
本実施例では、行動観察開始時点で、フィールドの対角にそれぞれマウスを置き、そして、１０分間の動画を撮影し、個体間のにおい嗅ぎ（Ｓｎｉｆｆｉｎｇ）、追尾行動（Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ）、およびＥｓｃａｐｅ（逃避行動）の行動率を測定した。
【００７８】
１−６．結果
ＡＬＡ＋ＳＦＣの投与により以下の試験ａ）−ｃ）の成績が向上した（図１）。
【００７９】
ａ）Ｙ字迷路試験（注意力・空間記憶の評価）
ＡＴＲ−Ｘ症候群モデルマウス（Ａｔｒｘ）は、交替率が野生型（ＷＴ）と比べて有意に低下しており、注意力・空間記憶・作業記憶の低下がみられる。これはＡＴＲ−Ｘ症候群における知的障害に含まれる知的機能の低下を模している。ＡＬＡ＋ＳＦＣの投与によって、本能力が有意に改善された。
【００８０】
ｂ）新規物体認識試験（場面記憶・認知機能）
ＡＴＲ−Ｘ症候群モデルマウス（Ａｔｒｘ）では、新規物体に対する識別が野生型（ＷＴ）と比べて有意に低下しており、ＡＴＲ−Ｘ症候群における知的障害に含まれる学習能力や認知能力低下を模している。ＡＬＡ＋ＳＦＣの投与によって、本能力が有意に改善された。
【００８１】
ｃ）社会性行動試験（社会性）
ＡＴＲ−Ｘ症候群モデルマウスでは、Ｓｎｉｆｆｉｎｇ（におい嗅ぎ行動）、Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ（追尾行動）の割合が野生型（ＷＴ）と比べて有意に低下しており、Ｅｓｃａｐｅ（逃避行動）が増加した。これは当該マウスにおける社会性の低下を示しており、ＡＴＲ−Ｘ症候群における知的障害に含まれる社会的スキルの低下を模している。ＡＬＡ＋ＳＦＣの投与によって、上記３行動が有意に改善された。
【００８２】
［実施例２］自閉症スペクトラム障害モデル
２−１．動物
妊娠ラットにバルプロ酸（ＶＰＡ）を投与すると、出生仔には自閉症様の行動異常が生じ、現在では自閉症の作出方法としても利用されている（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ：Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）３０：８０−８９）。本実施例においては、妊娠１３日目にバルプロ酸ナトリウム（６００ｍｇ／ｋｇ）が経口投与されたＳＤラットから生まれた雄性ラットを、離乳後３週目から試験に用いた。
【００８３】
２−２．試験薬および投与方法
１回投与あたり３０ｍｇ／ｋｇのＡＬＡ塩酸塩を１日１回２週間にわたって経口投与した後、行動試験を開始し、投与は、後述する行動試験が終了するまで、１日１回継続した。
なお、コントロールとして、自閉症治療薬の有力候補として報告されているオキシトシン（１２０μｇ／ｋｇ、経鼻投与）を使用した。
【００８４】
２−３．行動試験
本実施例で実施した新規物体認識試験、Ｙ字迷路試験および社会性行動試験は、実施例１に記載のとおりに行った。
【００８５】
２−４．結果
ｄ）新規物体認識試験（場面記憶・認識能）
自閉症スペクトラム障害モデルマウス（ＶＰＡ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：バルプロ酸ナトリウム投与群）では、新規物体に対する識別率が、野生型（ＷＴ）と比べて有意に低下しており、自閉症スペクトラム障害における学習能力や認知能力低下を模している。ＡＬＡの投与によって、オキシトシンと同様に、新規物体に対する識別が無処置群と同程度に改善した（図２）。
【００８６】
ｅ）Ｙ字迷路試験（注意力・空間記憶・作業記憶の評価）
自閉症スペクトラム障害モデルマウス（ＶＰＡ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：バルプロ酸ナトリウム投与群）では、交替率が無処置群と比べて有意に低下しており、自閉症スペクトラム障害における作業記憶の低下を模している。ＡＬＡの投与によって、オキシトシンと同様に、交替率が無処置群と同程度に改善した（図３）。
【００８７】
ｆ）社会性行動試験（社会性）
自閉症スペクトラム障害モデルマウス（ＶＰＡ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：バルプロ酸ナトリウム投与群）では、Ａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  に含まれるＳｎｉｆｆｉｎｇ（におい嗅ぎ行動）、Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ（追尾行動）等の割合が野生型（ＷＴ）と比べて有意に低下しており、Ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ（逃避行動）が増加した。これは当該マウスにおける社会性の低下を示しており、自閉症スペクトラム障害における社会的コミュニケーションの障害を模している。ＡＬＡの投与によって、上記行動が有意に改善された（図４）。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明によれば、神経発達障害に起因する症状を改善するのに有効な医薬組成物が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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