(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンからの多段合成における（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法であって、
ａ）（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物、または、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物を提供するステップ、
ｂ）６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのＥおよびＺ異性体のいずれか１種をステップａ）の前記混合物から分離するステップ、
ｃ）キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを得るステップ、
ｄ）（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物に化学転換するステップ、
ｅ）（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのＥおよびＺ異性体のいずれか１種をステップｄ）において得られた前記混合物から分離するステップ、
ｆ）キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得るステップを含み、前記ステップａ）〜ｆ）がａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆの順番である方法。
【請求項２】
前記ステップｃ）に先だって、ステップｃ０）
ｃ０）ステップｂ）において分離された６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのＥおよびＺ異性体のいずれか１種のケタールを形成するステップ
を行うことと、
ステップｃ）において、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの前記ケタールを不斉水素化し、前記不斉水素化の後に、前記水素化ケタールをケトンに加水分解し、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを得ることと
を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップｆ）に先だって、ステップｆ０）
ｆ０）ステップｅ）において分離した（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのＥおよびＺ異性体のいずれか１種のケタールを形成するステップ
を行うことと、
ステップｆ）において、（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの前記ケタールを不斉水素化し、前記不斉水素化の後に、前記水素化ケタールを前記ケトンに加水分解し、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得ることと
を特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップｃ）および／またはステップｆ）における前記不斉水素化が、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびＢ（Ｒ）（３−ｖ）（ＯＺ）ｖからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、
ｖが０、１、２または３を指し、
Ｒが、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し；ならびに
Ｚが、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｄ）において、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンの（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物への前記化学的転換が、
ｄ１）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールを得る（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのエチニル化、
ｄ２）リンドラー触媒の存在下において、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを得る、分子水素による（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｄ１’）ビニルグリニャール試薬の添加により（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを得る（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｄ３）（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールと２−メトキシプロプ−１−エンとを反応させて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物を得るステップ、
または
ｄ３’）（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを、塩基または酸の存在下でアルキルアセト酢酸またはジケテンと反応させて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物を得るステップ
のいずれかによって行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）および／またはｅ）におけるＥおよびＺ異性体のいずれか１種の前記分離が、蒸留によって行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記蒸留が、シス／トランス異性化触媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記残存するＥまたはＺ異性体がシス／トランス異性化触媒により異性化され、ステップａ）およびｄ）のそれぞれによりもたらされた前記対応する異性体の混合物に加えられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｃ）および／またはｆ）における前記キラルイリジウム錯体が、式（ＩＩＩ−０）
【化１】
0006481171.tif 000054
（式中、
Ｐ−Ｑ−Ｎは、不斉中心を含むか、または、面性または軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ５〜１０−シクロアルキルもしくは芳香族基であり；または、これらの少なくとも２つが一緒になって、少なくとも２個の炭素原子を有する少なくとも２価の架橋された基を形成し；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のすべてが水素原子とされることはなく、ならびに
【化２】
0006481171.tif 000055
は、アニオンである）
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｃ）および／またはｆ）における前記キラルイリジウム錯体が、式（ＩＩＩ）
【化３】
0006481171.tif 000056
（式中、
ｎは、１または２または３であり、
Ｘ１およびＸ２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ１〜５−、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている））、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｚ１およびＺ２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシ基であり、
または、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって、５〜６員環を形成する架橋基を指し、
【化４】
0006481171.tif 000057
は、アニオンであり、
Ｒ１は、フェニルもしくはｏ−トリルもしくはｍ−トリルもしくはｐ−トリル、または、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基を表し、
【化５】
0006481171.tif 000058
（式中、Ｒ２およびＲ３は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ６およびＲ７およびＲ８は、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す）
ならびに、
式中、＊は、式（ＩＩＩ）の前記錯体の不斉中心を表す）
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記不斉水素化に利用されるステップｃ）および／またはｆ）において用いられる式（ＩＩＩ）の前記キラルイリジウム錯体が、
（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンもしくは（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンもしくはそのケタール、または、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、＊で示す前記不斉中心でＳ配置を有し、
または、
（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンもしくは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンもしくはそのケタール、または、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、＊で示す前記不斉中心でＲ配置を有する
ことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化
のいずれかのステップを含む、製造方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される前記中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ
【化６】
0006481171.tif 000059
（式中、＃は不斉中心を表す）
を含む製造方法。
【請求項１４】
式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される前記中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ、
【化７】
0006481171.tif 000060
（式中、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、相互に独立して、水素またはメチル基であり、ならびに、＃は不斉中心を表す）
および
ｎ）式（Ｖ−Ａ）の化合物を式（Ｖ）の前記異性体混合物から単離するステップ
【化８】
0006481171.tif 000061
を含む製造方法。
【請求項１５】
−  式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の少なくとも１種のケタールおよび
−  少なくとも１種のキラルイリジウム錯体
【化９】
0006481171.tif 000062
（式中、波線は、前記隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Ｚ配置または前記Ｅ配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表し、
および、前記式中の点線を伴う前記二重結合
【化１０】
0006481171.tif 000063
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
ならびに、
【化１１】
0006481171.tif 000064
は不斉中心を表し、
ならびに、
Ｑ１およびＱ２は、
各々、または、共に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基を指し、
または、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基またはＣ６〜Ｃ８シクロアルキレン基を形成する）
を含む組成物。
【請求項１６】
式（ＸＸ−Ａ）または（ＸＸ−Ｂ）
【化１２】
0006481171.tif 000065
（式中、上記式中の点線を伴う二重結合
【化１３】
0006481171.tif 000066
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し；および
波線は、隣接する炭素単結合（
【化１４】
0006481171.tif 000067
が
【化１５】
0006481171.tif 000068
を表す）または隣接する炭素−炭素二重結合（
【化１６】
0006481171.tif 000069
が
【化１７】
0006481171.tif 000070
を表す）と結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Ｚ配置または前記Ｅ配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表す）のケタール。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカン−２−オンおよびその反応生成物に係る分野に関する。
【０００２】
［発明の背景］
（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは、特に（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール［＝（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール］、（Ｒ，Ｒ）−フィトールおよびトコフェロールの合成に係る重要な中間体である。
【０００３】
イソフィトール、フィトールおよびトコフェロールはキラル物質であり、後者の２つは「すべてＲ」立体異性体形態で自然に産するものである。フィトールは、２つの立体中心と、これに加えて、Ｅ／Ｚ−立体異性体をもたらす三置換炭素−炭素二重結合を有し、一方で、イソフィトールおよびトコフェロールは３つの立体中心を有する。従って、複数の異性体が存在する。
【０００４】
（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロール、特に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールといったトコフェロールの天然の立体異性体は最も高い生理活性（生物作用能）を有することが示されている。
【０００５】
しかしながら、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロールおよび（Ｒ，Ｒ）−フィトールの天然資源はきわめて限られているため、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロールおよび（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの効率的な合成、工業規模での適用に有用であるこれらの生成物の出発材料に対する強い要求が市場に存在している。
【０００６】
さらに、例えばＨ．Ｗｅｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１２６（１０），２５３９−４９によって、一般的に、分子の環においてエーテル酸素原子に隣接して位置するキラル中心についてＲ配置（すなわち２Ｒ配置）を有するトコフェロールが、Ｓ配置を有する対応する異性体と比して高い生理活性（生物作用能）を有することが示されているため、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロール、特に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの効率的な工業規模での合成に対する強い要求が存在している。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）の合成に係る３つの異なる可能性が概略的に示されている。図１ａ）は、Ｅ異性体（Ｅ−Ｉ）および対応するＺ異性体（Ｚ−Ｉ）の不斉水素化を示す。図１ｂ）は、異性体（Ｅ異性体（Ｅ−Ｉ））（所望される異性体）唯１種のみの不斉水素化を示す。図１ｃ）は、異性体（Ｚ異性体（Ｚ−Ｉ））（所望される異性体）唯１種のみの不斉水素化を示す。図１は、
【図２】図２は、その後のステップｄ）を示す。
【図３】図３は、その後のステップｅ）およびｆ）を示す。
【図４】図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンから、それぞれ、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール、および（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールへのその後のステップを示す。
【図５】図５は図１中のプロセスステップを示す。
【図６】図６は図３のプロセスステップを示す。
【図７】図７は、分取ＨＰＬＣ分離のクロマトグラムを示す。
【０００８】
［発明の概要］
従って、本発明により解決されるべき課題は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造プロセスの提供である。
【０００９】
驚くべきことに、請求項１に記載のプロセスにより、この問題を解決可能であることが見出された。出発材料の異性体混合物、すなわち、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物、または、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物から、関心のある１種の特定の異性体を得ることが可能であることが示されている。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態により、シス／トランス−異性化を用いることにより所望されない異性体の利用が可能となる。本発明の重要な要素の１つである不斉水素化を、不斉水素化されるケトンのケタール化、ならびに、特定の添加剤の使用により、質および速度において向上させることが可能である。
【００１１】
本発明のプロセスにより、目標分子を異性体混合物から効率的に高い質で生産することが可能であり、工業規模での生産に対する使用が可能となる。本プロセスは、出発生成物の立体異性体混合物から効率的な方法で所望のキラル生成物が形成され、きわめて有利である。
【００１２】
本発明のさらなる態様はさらなる独立請求項の主題である。特に好ましい実施形態が従属請求項の主題である。
【００１３】
［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンからの多段合成において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセスに関し、以下のステップを含む。
ａ）（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物、または、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物を提供するステップ、
ｂ）６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの１種の異性体を、ステップａ）の混合物から分離するステップ、
ｃ）キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを得るステップ、
ｄ）（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物に化学転換するステップ、
ｅ）（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの１種の異性体を、ステップｄ）において得られた混合物から分離するステップ、
ｆ）キラルイリジウム錯体の存在下において分子水素を用いて不斉水素化を行い、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得るステップ。
ここで、ステップａ）〜ｆ）は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆの順番である。
【００１４】
「相互に独立して」という用語は、本書面において、置換基、部分または基に係る文脈において、同じく示されている置換基、部分または基は、同一の分子内において、異なる意味で同時に存在することが可能であることを意味する。
【００１５】
「Ｃｘ〜ｙアルキル」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であることが可能である。例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３は、Ｃ４アルキル基とみなされる。
【００１６】
「Ｃｘ〜ｙアルキレン」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えばＣ２〜Ｃ６アルキレン基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキレン基は、直鎖または分岐鎖であることが可能である。例えば基−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−は、Ｃ３アルキレン基とみなされる。
【００１７】
「フェノールアルコール」は、本書面において、芳香族基に直接結合したヒドロキシル基を有するアルコールを意味する。
【００１８】
「（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール」という用語は、本書面において用いられるところ、（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を意味する。
【００１９】
「（Ｒ，Ｒ）−フィトール」という用語は、本書面において用いられるところ、（２Ｅ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデカン−１−オール）を意味する。
【００２０】
ポリチオールなどの「ポリ」で始まる物質名は、本書面において用いられるところ、形式上、１つの分子当たり、対応する官能基を２つ以上含有する物質を指す。
【００２１】
「不斉中心」という用語は、本書面において用いられるところ、いずれか２つの基を交換させることにより立体異性体がもたらされるよう基に含まれる原子である。立体異性体は、分子式が同一であると共に結合原子（構成単位）の配列が同一であるが、空間中において三次元方向における原子の配向が異なる異性分子である。
【００２２】
不斉中心に係る配置は、ＲまたはＳのいずれかであると定義される。Ｒ／Ｓの概念、および、立体化学における絶対配置の判定に係る規則は当業者に公知である。
【００２３】
本書面において、炭素−炭素二重結合は、前記炭素−炭素二重結合に対する分子水素の付加によって不斉炭素中心が形成される場合においては、「プロキラル」と定義される。
【００２４】
シス／トランス異性体は、二重結合について異なる配向を有する立体配置異性体である。本書面において、「シス」という用語は、「Ｚ」と等しく用いられていると共に逆もまた同様であり、ならびに、「トランス」は「Ｅ」と等しく用いられていると共に逆もまた同様である。従って、例えば「シス／トランス異性化触媒」という用語は、用語「Ｅ／Ｚ異性化触媒」と等しい。
【００２５】
「シス／トランス異性化触媒」は、シス異性体（Ｚ異性体）をシス／トランス異性体混合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）に異性化させるか、または、トランス異性体（Ｅ異性体）をシス／トランス異性体（Ｅ／Ｚ異性体混合物）に異性化させることが可能である触媒である。
【００２６】
「Ｅ／Ｚ」、「シス／トランス」および「Ｒ／Ｓ」という用語は、それぞれ、ＥおよびＺの混合物、シスおよびトランスの混合物、ならびに、ＲおよびＳの混合物を指す。
【００２７】
数々の式中において符号または基に関して同一の標示が存在している場合、本書面においては、ある特定の式一つに関する文脈においてなされている前記基または符号の定義が、前記同一の標示を含む他の式についても適用される。
【００２８】
本書面において、一重の点線はいずれも、置換基が分子の残りに結合する結合を表す。
【００２９】
不斉水素化の「アッセイ収率」は、本出願において、完全飽和ケトンまたはアルデヒドまたはケタールまたはアセタールの分子の数対、水素化に供される不飽和ケトンまたはアルデヒドまたはケタールまたはアセタールの分子の数のモル比である。
【００３０】
６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンは、公知の物質であり、例えば、独国特許第１１９３４９０号明細書に開示されているとおり、３，７−ジメチルオクタ−１−エン−３−オールおよび２−メトキシプロプ−１−エンから合成が可能である。３，７−ジメチルオクタ−１−エン−３−オールは、例えば、国際公開第２０１２／０２５５５９  Ａ２号パンフレットに開示の手法に従って合成が可能である。独国特許第１１９３４９０号明細書および国際公開第２０１２／０２５５５９  Ａ２号パンフレットの全内容は、参照により本明細書において援用されている。
【００３１】
６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンは、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物である。
【００３２】
６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンは市販されており、例えば、キャロル転移によりリナロールから合成が可能であり、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物である。
【００３３】
プロセスの第１のステップ（ステップａ）において、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物または（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物が得られる。
【００３４】
［分離］
ステップｂ）およびｅ）は、それぞれ、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの異性体の１種をステップａ）の混合物から分離するステップ、および、（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの異性体の１種をステップｄ）において得られる混合物から分離するステップに関する。
【００３５】
ステップｂ）および／またはｅ）におけるこの異性体の分離は、異なる方法で行うことが可能である。第１の可能性は、クロマトグラフィによる分離である。さらなる好ましい分離法は、蒸留により行われるステップｂ）および／またはｅ）における異性体の分離である。分離は、異性体は異なる沸点を有するという事実により可能である。異性体の熱劣化を最小とするために、減圧下において、かつ、蒸留カラムにより蒸留を行うことが提言される。
【００３６】
分離される異性体は異なる沸点を有する（表１を参照のこと）ため、異性体は蒸留により分離が可能である。特定の蒸留技術および器具を用いることにより、沸点の高い異性体または沸点の低い異性体を分離することが可能である。
【００３７】
【表１】
0006481171.tif 000002
【００３８】
好ましい実施形態において、蒸留は、シス／トランス異性化触媒の存在下において行われる。
【００３９】
［シス／トランス異性化］
シス／トランス異性化触媒は、炭素−炭素二重結合を異性化させる触媒である。本発明の目的について、５位および９位における二重結合のシス／トランス異性化を触媒する前記シス／トランス異性化は、特に一酸化窒素（ＮＯ）または有機硫黄化合物、特にポリチオールであることが見出された。
【００４０】
式（Ｘ）のポリチオールまたは芳香族ポリチオールが、シス／トランス異性化触媒として特に好適である。
【化１】
0006481171.tif 000003
（式中、ｎ１は１〜４の整数、特に２を表し、
ｍ１は、２〜８の整数、特に３または４、好ましくは４を表し、
ならびに、Ａは、２８ｇ／ｍｏｌ〜４００ｇ／ｍｏｌ、特に９０〜１５０ｇ／ｍｏｌの分子量のｍ１価の脂肪族炭化水素基を表す）
【００４１】
ペンタエリスリトールテトラ（メルカプトアセテート）、トリメチロールプロパントリス（メルカプトアセテート）、グリコールジメルカプトアセテート、ペンタエリスリトールテトラ−（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリ−（３−メルカプトプロピオネート）（＝２−エチル−２−（（（３−メルカプトプロパノイル）オキシ）メチル）プロパン−１，３−ジイルビス（３−メルカプトプロパノエート））およびグリコールジ（３−メルカプトプロピオネート）といったポリチオールが、高度に好ましい式（Ｘ）のポリチオールであるとして示されており、上記のポリチオールの全てにおける好ましいポリチオールである。
【００４２】
芳香族ポリチオールとして特に好ましいものは、４，４’−ジメルカプトビフェニルまたは４，４’−チオジベンゼンチオールである。
【００４３】
シス／トランス異性化触媒としての式（Ｘ）のポリチオールの使用は、ポリチオールは一般にきわめて低い蒸気圧（すなわち高い沸点）を有し、例えば低沸点異性体を蒸留している最中といった、高い温度での使用が可能であるために、きわめて有利である。さらに、ポリチオールは分子量当たりのチオール官能基が高密度であり、これは、添加されるべき触媒が少量でよいためにきわめて有利である。
【００４４】
シス／トランス異性化触媒としてのポリチオールの使用は、かなり速い異性化が可能であるためにきわめて有利である。
【００４５】
一酸化窒素（ＮＯ）はガスであり、単独で、または、ガス混合物の形態、特に少なくとも１種の不活性ガス、特に窒素との組み合わせで異性化対称であるケトンまたはケタールに導入されることが可能である。ガス混合物が用いられる場合、ガス混合物中の一酸化窒素の量は、ガス混合物の重量を基準として、１〜９９％、特に５〜９５％の範囲内であることが好ましい。特に、腐食および毒性の観点から、ガス混合物中の一酸化窒素の量は、ガス混合物の１０〜６０重量％の範囲内であることが好ましい。
【００４６】
シス／トランス異性化触媒としての一酸化窒素の使用は、異性化対称であるケトンまたはケタールから異性化触媒をきわめて容易に除去可能である点できわめて有利である。
【００４７】
一酸化窒素は、大気圧または１ＭＰａ以下の超過圧力でケトンまたはケタールに導入されることが好ましい。超過圧力は、１０〜３００ｋＰａであることが好ましい。
【００４８】
一酸化窒素（ＮＯ）または一酸化窒素（ＮＯ）と他のガスとの混合物は、チューブによって、異性化対称であるケトンまたはケタール中に通気させることにより継続的になされることが好ましい。
【００４９】
シス／トランス異性化を利用することで、純粋なシスまたはトランス異性体または異性体のいずれかの混合物を転換して、シスおよびトランス異性体の熱力学的に平衡な混合物を得ることが可能となる。全体として、これにより、好ましくない異性体（残存異性体）の所望される異性体への蒸留および転換（異性化）によって、所望される異性体の分離が可能となる。
【００５０】
蒸留は、所望の異性体が連続的に再形成され、蒸留により分離可能であるよう、シス／トランス異性化触媒の存在下（ワンポット異性化またはインサイチュ異性化）で行われることが可能である。
【００５１】
さらに、シス／トランス異性化は、シス／トランス異性化触媒が蒸留の残存物に加えられる分離容器中で行うことが可能である。それ故、残存する異性体がシス／トランス異性化触媒によって異性化され、その後、ステップａ）およびｄ）のそれぞれにおいてもたらされた異性体の対応する混合物に加えられる。
【００５２】
ステップｂ）および／またはｅ）においてシス／トランス異性化を用いることで所望の異性体について高い収率が達成される。好ましい事例においては、基本的にすべての所望されない異性体の所望される異性体への全異性化を達成することが可能である。
【００５３】
好ましくは、異性化触媒が一酸化窒素ではない場合においては特に、より好ましくは異性化触媒としてポリチオールが用いられる場合に、異性化は、２０℃を超える温度、特に２０℃と所望される異性体の沸点との間、特に５０℃と所望される異性体の沸点との間の温度で行われる。異性化は雰囲気圧または減圧下で行われることが可能である。ワンポット異性化の場合、異性化は、減圧下にて行われることが好ましい。
【００５４】
一酸化窒素がシス／トランス異性化触媒である場合において特に、異性化は、雰囲気圧または超過圧力で行われる。
【００５５】
さらに、ポリチオールを伴う異性化においては、アミド、ピロリドン、スルホン、スルホキシド、イオン性液体、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミドなどの極性溶剤を添加することで、異性化効果が加速されることが分かっている。
【００５６】
従って、シス／トランス異性化プロセスは、特に、イオン性液体、特に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホランおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性溶剤である極性溶剤の存在下で行われることが好ましい。
【００５７】
シス／トランス異性化プロセスは、特に、イオン性液体、特に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性溶剤である極性溶剤の存在下で行われることがより好ましい。
【００５８】
シス／トランス異性化触媒の量は、（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンに対する６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのそれぞれの異性体の量に関連して、１〜２０重量％であることが好ましい。
【００５９】
［ケタール形成］
さらなる実施形態においては、ステップｃ）に先立って、ステップｃ０）が行われる。
ｃ０）ステップｂ）において分離された６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの異性体のケタールを形成するステップ。
【００６０】
それ故、ステップｃ）においては、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールが不斉水素化され、不斉水素化の後に、水素化ケタールがケトンに加水分解され、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンが得られる。
【００６１】
さらなる実施形態においては、ステップｆ）に先立って、ステップｆ０）が行われる。
ｆ０）ステップｅ）において分離した（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの異性体のケタールを形成するステップ。
【００６２】
それ故、ステップｆ）においては、（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールが不斉水素化され、不斉水素化の後に、水素化ケタールがケトンに加水分解され、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが得られる。
【００６３】
ケトンからのケタールの形成自体は当業者に公知である。
【００６４】
不飽和ケトンのケタールは、好ましくは、上記の不飽和ケトンおよびアルコールから形成可能である。
【００６５】
ケタールに対する代替的な合成経路が存在することは当業者に公知である。原理上は、ケタールは、ケトンをオルト−エステルで処理することにより、または、例えばＰｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８（４５），７８６７−７８７０、または、Ｌｏｒｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，５２１−５２５（この両方の全内容は、参照により本明細書において援用されている）に開示されているものなどのトランス−ケタール化により、形成されることも可能である。
【００６６】
好ましくは、ケタールは、上記の不飽和ケトンおよびアルコールから形成される。
【００６７】
アルコールは、１つまたは複数のヒドロキシル基を含んでいることが可能である。アルコールは、フェノールアルコールまたは脂肪族または脂環式アルコールであり得る。好ましくは、アルコールは、１つまたは２つのヒドロキシル基を有する。
【００６８】
アルコールが１つのヒドロキシル基を有する場合、アルコールは、１〜１２個の炭素原子を有するアルコールであることが好ましい。特に、１つのヒドロキシル基を有するアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ペンタン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、２−メチルブタン−１−オール、２，２−ジメチルプロパン−１−オール、ペンタン−３−オール、ペンタン−２−オール、３−メチルブタン−２−オール、２−メチルブタン−２−オール、ヘキサン−１−オール、ヘキサン−２−オール、ヘキサン−３−オール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、２，２−ジメチル−１−ブタノール、２，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２−エチル−１−ブタノール、ならびに、ヘプタノール、オクタノールおよびハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコールのすべての構造異性体、特に２，２，２−トリフルオロエタノールからなる群から選択される。第１級または第２級アルコールが特に好適である。好ましくは、第１級アルコールは、１つのヒドロキシル基を有するアルコールとして用いられる。特に、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたは２，２，２−トリフルオロエタノール、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは２，２，２−トリフルオロエタノールが、１つのヒドロキシル基を有するアルコールとして用いられる。
【００６９】
他の実施形態において、アルコールは、ジオールであり、従って、２つのヒドロキシル基を有する。好ましくは、ジオールは、エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびシクロヘキサン−１，２−ジオールからなる群から選択される。２種のシクロヘキサン−１，２−ジオールのうち、好ましい立体異性体は、シン−シクロヘキサン−１，２−ジオール（＝シス−シクロヘキサン−１，２−ジオール）である。
【００７０】
２つのヒドロキシル基は、一実施形態において、２個の隣接する炭素原子に結合しており、従って、これらのジオールはビシナルジオールである。ビシナルジオールはケタール中において５員環を形成する。
【００７１】
エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびシン−シクロヘキサン−１，２−ジオール、特にエタン−１，２−ジオールからなる群から選択されるビシナルジオールが特に好適である。
【００７２】
他の特に好適なジオールは、ヒドロキシル基が３個の炭素原子により分離しているものであり、および、従って、ケタール中においてきわめて安定な６員環を形成する。この種の特に好適なジオールは、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、２−メチルブタン−１，３−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、３−メチルペンタン−２，４−ジオールおよび２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサノールである。
【００７３】
好ましくは、第１級アルコールがジオールとして用いられる。
【００７４】
ケタール形成に用いられる反応条件および化学量論は当業者に公知である。
【００７５】
好ましいケタールは、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）を有する。
【化２】
0006481171.tif 000004
（式中、波線は、隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合をＺ配置またはＥ配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表し、
および、式中における点線を伴う二重結合
【化３】
0006481171.tif 000005
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
および、
【化４】
0006481171.tif 000006
は不斉中心を表し、
ならびに、式中、
Ｑ１およびＱ２は、
各々、もしくは、共に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基を指し、
または、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基もしくはＣ６〜Ｃ８シクロアルキレン基を形成する。
Ｑ１およびＱ２は、特に、
直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基もしくはフッ素化直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれか、好ましくは直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくは−ＣＨ２ＣＦ３基
または、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６が、相互に独立して、水素原子もしくはメチルもしくはエチル基である、式
【化５】
0006481171.tif 000007
の基を指す。）
【００７６】
特に、Ｑ１およびＱ２は共に、フッ素化直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくは直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または−ＣＨ２ＣＦ３基を指すか、または、一緒になって、アルキレン基ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２を形成する。
【００７７】
それ故、不斉水素化される好ましいケタールは、（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−２，６−ジメチル−１０，１０−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−２，６−ジエン、（Ｅ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−５−エン、（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｚ）−２，６−ジメチル−１０，１０−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−２，６−ジエン、（Ｚ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−５−エン；（Ｅ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン、（Ｚ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、および（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン；（Ｒ，Ｅ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン；（Ｒ，Ｚ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エンからなる群から選択される。
【００７８】
水素化されたケタールの対応するケトンへの加水分解は当業者に公知である。形成されたケトンの酸および単離による、特に抽出による加水分解は特に好適である。
【００７９】
［不斉水素化］
ステップｃ）およびｆ）は、キラルイリジウム錯体の存在下における、分子水素による不斉水素化を含む。
【００８０】
キラルイリジウム錯体は、中心イリジウム原子に配位された有機リガンドを有する化合物である。キラルイリジウム錯体のキラリティーは、リガンドのキラリティー、または、リガンドの空間的配置のいずれかによるものである。このキラリティーのコンセプトは錯体化学から周知である。リガンドは単座または多座であることが可能である。好ましくは、イリジウム中心原子に結合しているリガンドはキレート化リガンドである。本発明に関しては、特に、不斉中心を備える有機リガンドを有するキラルイリジウム錯体がきわめて好適であることが示されている。
【００８１】
キラルイリジウム錯体は配位原子としてＮおよびＰを有するキレート化有機リガンド、２つのオレフィンまたは２つの炭素−炭素二重結合を有するジエンのいずれかに結合していることが好ましく、それ故、キラルイリジウム錯体は以下の式（ＩＩＩ−０）を有することが好ましい。
【化６】
0006481171.tif 000008
（式中、
Ｐ−Ｑ−Ｎは、不斉中心を含むか、または、面性もしくは軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ５〜１０−シクロアルキルもしくは芳香族基であり；または、これらの少なくとも２つが一緒になって、少なくとも２個の炭素原子を有する少なくとも２価の架橋された基を形成し；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のすべてが水素原子とされることはなく；ならびに
【化７】
0006481171.tif 000009
は、アニオンであり、特に、ハライド、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、テトラ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸イオン（ＢＡｒＦ−）、ＢＦ４−、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはＦ３Ｃ−ＳＯ３−またはＦ９Ｃ４−ＳＯ３−；ＣｌＯ４−、Ａｌ（ＯＣ６Ｆ５）４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２−、Ｎ（ＳＯ２Ｃ４Ｆ９）２−およびＢ（Ｃ６Ｆ５）４−からなる群から選択される）
【００８２】
窒素とリン原子とは、リガンドＰ−Ｑ−Ｎの化学式において、２〜５個、好ましくは３個の原子によって分離されていることが好ましい。
【００８３】
キレート化有機リガンドＰ−Ｑ−Ｎは、式（ＩＩＩ−Ｎ１）、（ＩＩＩ−Ｎ２）、（ＩＩＩ−Ｎ３）、（ＩＩＩ−Ｎ４）、（ＩＩＩ−Ｎ５）、（ＩＩＩ−Ｎ６）、（ＩＩＩ−Ｎ７）、（ＩＩＩ−Ｎ８）および（ＩＩＩ−Ｎ９）から選択されることが好ましい。
【化８】
0006481171.tif 000010
（式中、Ｇ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子により任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル基のいずれかを表し、
Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、相互に独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ１〜５−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル基を表し、
Ｘ１およびＸ２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子により任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｐｈはフェニルを指し、
ｎは、１または２または３、好ましくは１または２であり、
およびＲ１、Ｚ１およびＺ２は、式（ＩＩＩ）について以下に定義されているとおりである）
【００８４】
Ｙ１およびＹ２および／またはＹ３およびＹ４が、式Ｙ１−＝−Ｙ２および／または式Ｙ３−＝−Ｙ４のオレフィンを形成する場合、このオレフィンまたはこれらのオレフィンは、エテン、プロプ−１−エン、２−メチルプロプ−１−エン、２−メチル−ブタ−２−エン、２，３−ジメチルブタ−２−エン、（Ｚ）−シクロオクテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンテンおよびノルボルネンからなる群から選択されることが好ましい。
【００８５】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がジエンを形成する場合、環式（環中に二重結合）または非環式（環以外に二重結合）のいずれかである。
【００８６】
ジエンの２つの炭素−炭素二重結合は、２つの炭素結合によって結合されていることが好ましく、すなわち、ジエンは、下位構造Ｃ＝Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ＝Ｃを含むことが好ましい。
【００８７】
好ましい非環式ジエンの例は、ヘキサ−１，５−ジエン、ヘプタ−１，５−ジエン、オクタ−１，５−ジエン、オクタ−２，６−ジエン、２，４−ジアルキル−２，７−オクタジエン、３，６−ジアルキルオクタ−２，６−ジエン、１，２−ジビニルシクロヘキサンおよび１，３−ブタジエンである。
【００８８】
環式ジエンに対する例は、シクロオクタ−１，５−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、３，４，７，８−テトラアルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，４，７−トリアルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，４−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，７−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，８−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン；ノルボルナジエン、１−アルキル−ノルボルナジエン、２−アルキルノルボルナジエン、７−アルキルノルボルナジエン、ジシクロペンタジエン、シクロペンタジエンおよび（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンである。
【００８９】
好ましいジエンはシクロオクタ−１，５−ジエンである。
【００９０】
キラルイリジウム錯体の高度に好ましいクラスは、式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体である。
【化９】
0006481171.tif 000011
（式中、
ｎは、１または２または３、好ましくは１または２であり、
Ｘ１およびＸ２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ１〜５−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｚ１およびＺ２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルコキシ基であり、
または、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって、５〜６員環を形成する架橋基を指し、
【化１０】
0006481171.tif 000012
は、アニオンであり、特に、ハライド、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、テトラ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸イオン（ＢＡｒＦ−）、ＢＦ４−、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはＦ３Ｃ−ＳＯ３−またはＦ９Ｃ４−ＳＯ３−；ＣｌＯ４−、Ａｌ（ＯＣ６Ｆ５）４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２−、Ｎ（ＳＯ２Ｃ４Ｆ９）２−およびＢ（Ｃ６Ｆ５）４−からなる群から選択され、
Ｒ１は、フェニルもしくはｏ−トリルもしくはｍ−トリルもしくはｐ−トリル、または、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基のいずれかを表し、
【化１１】
0006481171.tif 000013
（式中、Ｒ２およびＲ３は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ６およびＲ７およびＲ８は、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、共にＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す）
ならびに、＊は、式（ＩＩＩ）の錯体の不斉中心を表す）
【００９１】
式（ＩＩＩ）の錯体は天然に産するものであり、すなわち、この錯体は、既に定義されている式（ＩＩＩ’）の錯体カチオンとアニオンＹとから構成される。
【化１２】
0006481171.tif 000014
【００９２】
アニオンとカチオンとが解離し得ることは当業者に公知である。
【００９３】
Ｘ１および／またはＸ２は、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、ベンジル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、１−ナフチル、ナフチル、２−フリル、フェロセニル、または、１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表す。
【００９４】
Ｘ１および／またはＸ２が１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表す場合、フッ素原子で置換されているフェニル基が特に有用であり、すなわち、Ｃ６Ｈ４Ｆ、Ｃ６Ｈ３Ｆ２、Ｃ６Ｈ２Ｆ３、Ｃ６ＨＦ４またはＣ６Ｆ５が特に有用である。
【００９５】
Ｘ１および／またはＸ２が１〜３個のＣ１〜４アルキルで置換されているフェニル基を表す場合、メチル基で置換されているフェニル基が特に有用であり、特にオルト−トリルおよびパラ−トリルが特に有用である。
【００９６】
Ｘ１およびＸ２が共に同一の置換基を表すことが好ましい。
【００９７】
Ｘ１およびＸ２が共にフェニルまたはオルト−トリル基であることが最も好ましい。
【００９８】
上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の定義において用いられているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基は、第１級または第２級、好ましくは第１級アルキルまたはアルコキシ基であることが好ましい。
【００９９】
式（ＩＶａ）の特に好適な置換基Ｒ１は、９−アントリルまたは１−ナフチル基である。
【０１００】
式（ＩＶｂ）のさらに特に好適な置換基Ｒ１は、メシチル基である。
【０１０１】
式（ＩＶｃ）のさらに特に好適な置換基Ｒ１は、２−ナフチル基である。
【０１０２】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）または式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）または（ＩＶ−３）、特に（ＩＶ−１）または（ＩＶ−３）により表される。
【化１３】
0006481171.tif 000015
【０１０３】
最も好ましい置換基Ｒ１は、９−アントリルまたはフェニルのいずれかであることが見出された。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の好ましいキラルイリジウム錯体は、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体である。
【化１４】
0006481171.tif 000016
【０１０５】
式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体としては、式（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体、特に式（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体が最も好ましい。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体は、その全内容が参照により本明細書において援用されている、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８に詳述されているとおり、合成可能である。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）のイリジウム錯体はキラルである。アスタリスクによって示されている前記キラル中心に係るキラリティーはＳまたはＲのいずれかであり、すなわち、式（ＩＩＩ）のキラル錯体の２種のエナンチオマー（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）が存在している。
【化１５】
0006481171.tif 000017
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の錯体のエナンチオマーの個々は、主に、ラセミ混合物からの錯化ステップの後に分離されることが可能である。しかしながら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８に開示されているとおり、式（ＩＩＩ）の錯体の合成は、非ラセミキラルアルコールが関わる反応を含む。さらなる反応ステップにおいても錯体のキラリティーは変わらないことは公知であり、従って、その異性体純度（Ｓ：Ｒ比）は、前記アルコールの鏡像体純度によって決定される。前記対応するアルコールはそれぞれ、９９％超、１％未満のＲ／Ｓ比で入手可能であるため、式（ＩＩＩ）の錯体は、きわめて高い鏡像体純度、特にそれぞれ、９９％超、１％未満のＲ／Ｓ比で入手可能である。
【０１０９】
キラルイリジウム錯体は、１種のエナンチオマーが過剰量で用いられることが好ましい。
【０１１０】
特に、式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の個々のエナンチオマーＲ：Ｓのモル量の比は、９０：１０超または１０：９０未満、好ましくは１００：０〜９８：２または０：１００〜２：９８の範囲であることが好ましい。この比が、それぞれ、約１００：０、約０：１００であることが最も好ましい。比が、それぞれ、１００：０、０：１００であることがきわめて好ましい。
【０１１１】
一実施形態において、＊によって示されている不斉中心はＲ配置を有する。
【０１１２】
他の実施形態において、＊によって示されている不斉中心はＳ配置を有する。
【０１１３】
水素化剤は分子水素（Ｈ２）である。
【０１１４】
キラルイリジウム錯体の量は、それぞれ、ケトン、ケタールの量に基づいて、約０．０００１〜約５ｍｏｌ％、好ましくは約０．００１〜約２ｍｏｌ％、より好ましくは約０．０１〜約１ｍｏｌ％であることが好ましい。
【０１１５】
水素化は、物質または不活性キャリア中において、特に不活性溶剤、または、不活性溶剤の混合物中において行われることが可能である。水素化は、物質（未希釈）中において行われることが好ましい。
【０１１６】
好ましい好適な溶剤は、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、炭酸塩、エーテルおよびハロゲン化アルコールである。
【０１１７】
特に好ましい溶剤は、炭化水素、フッ素化アルコールおよびハロゲン化炭化水素、特にハロゲン化脂肪族炭化水素である。
【０１１８】
炭化水素の好ましい例は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンおよびベンゼン、特にトルエンおよびヘプタンである。
【０１１９】
好ましいエーテルは、ジアルキルエーテルである。特に有用なエーテルは、８個未満の炭素原子を有するジアルキルエーテルである。最も好ましいエーテルは、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【０１２０】
好ましいハロゲン化アルコールは、フッ素化アルコールである。特に好ましいフッ素化アルコールは２，２，２−トリフルオロエタノールである。
【０１２１】
ハロゲン化炭化水素の好ましい一グループは、ハロゲン化芳香族化合物、特にクロロベンゼンである。
【０１２２】
ハロゲン化脂肪族炭化水素の好ましい例は、モノ−またはポリハロゲン化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ１〜Ｃ１５アルカンである。特に好ましい例は、モノ−またはポリ塩化または−臭素化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ１〜Ｃ１５アルカンである。モノ−またはポリ塩化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ１〜Ｃ１５−−アルカンがより好ましい。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルム、および臭化メチレンが最も好ましい。
【０１２３】
水素化に最も好ましい溶剤はジクロロメタンである。
【０１２４】
用いられる溶剤の量は、あまり重要ではない。しかしながら、水素化されるべきケトンまたはケタールの濃度は、０．０５〜１Ｍ、特に０．２〜０．７Ｍであることが好ましいことが示されている。
【０１２５】
水素化反応は、約１〜約１００ｂａｒの分子水素の絶対圧、好ましくは約２０〜約７５ｂａｒの分子水素の絶対圧で簡便に実施される。反応温度は、約０〜約１００℃、好ましくは約１０〜約６０℃であることが簡便である。
【０１２６】
反応体および溶剤を添加する順番は重要ではない。
【０１２７】
水素化に好適な技術および装置は主に当業者に公知である。
【０１２８】
不斉水素化を行うことにより、プロキラル炭素−炭素二重結合が水素化されて、炭素原子の一方または両方においてキラル不斉中心が形成される。
【０１２９】
ステップｃ）においては、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンもしくは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンのケタールもしくは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールのいずれかが不斉水素化される。
【０１３０】
ステップｆ）においては、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン、または、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールのいずれかが水素化される。
【０１３１】
ケタールが不斉水素化される場合、不斉水素化の後、不斉水素化されたケタールは式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）を有することが好ましい。
【化１６】
0006481171.tif 000018
（式中、
【化１７】
0006481171.tif 000019
は不斉中心を表し、
ならびに、Ｑ１およびＱ２は式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）について定義されているとおりである）
【０１３２】
それ故、不斉水素化された好ましいケタールは、２−（４，８−ジメチルノニル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン、
（Ｒ）−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｒ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン、２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−１，３−ジオキサンおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ペンタデカン
からなる群から選択されることが好ましい。
【０１３３】
これらのケタールが対応するケトンに加水分解される際、それぞれ、６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンもしくは６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン、または、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンもしくは（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが得られる。
【０１３４】
キラルイリジウム錯体、特に式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の存在下における分子水素による６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの不斉水素化は、すでにそれなりに速く、かつ、効率的であり、高い転換率、ならびに、優れた選択性を示すものではあるが、対応するケトンのケタールが不斉水素化される場合、不斉水素化をさらに向上させることが可能であることが分かっている。
【０１３５】
特定のキラリティー（ＲまたはＳ）のキラルイリジウム錯体は、不斉水素化によって形成される特定の不斉中心を有する生成物に出発材料を転換させることが分かっている。
【０１３６】
本発明に記載されているとおり、不斉水素化によってＲ配置を伴う立体中心を有する生成物、すなわち、それぞれ、ステップｃ）において（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを、および、ステップｆ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを生産することが所望され、ステップｃ）およびステップｅ）において分離されたオレフィン異性体がそれぞれＺ配置またはＥ配置を有するかに応じて、キラルイリジウム錯体のキラリティーを選択する必要がある。
【０１３７】
＊によって示される不斉中心でＳ配置を有する式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体が、Ｅ異性体、すなわち、それぞれ、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの水素化に用いられる場合、対応する生成物、すなわち、ステップｃ）において（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン、および、ステップｆ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが、新たに形成された不斉中心でＲ配置を有するものとして得られることが示されている。同様に、Ｚ異性体、すなわち、それぞれ、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの水素化は、＊によって示される不斉中心でＲ配置を有する式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の存在下で、同一の生成物をもたらし、すなわち、ステップｃ）において（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン、および、ステップｆ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが、新たに形成された不斉中心でＲ配置を有するものとして得られる。
【０１３８】
驚くべきことに、この知見は、ステップｃ）またはｆ）においてケトンまたはケタールのいずれが用いられるかに関わらないことが見出された。
【０１３９】
従って、不斉水素化に利用されるステップｃ）および／またはｆ）において用いられる式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体は、好ましくは、
（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンもしくはそのケタール、または、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、＊で示す不斉中心でＳ配置を有し、
または、
（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンもしくはそのケタール、または、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンもしくはそのケタールが水素化される事例においては、＊で示す不斉中心でＲ配置を有する。
【０１４０】
［添加剤］
本発明好ましい実施形態において、ステップｃ）および／またはステップｆ）における不斉水素化は、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびＢ（Ｒ）（３−ｖ）（ＯＺ）ｖからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、式中、ｖは０、１、２または３を指し、Ｒは、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し；および、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す。
【０１４１】
特に好適な添加剤は、トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）（３−ｖ）（ＯＺ）ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランおよびＢＦ３（好ましくはＢＦ３エーテラートの形態）からなる群から選択される。
【０１４２】
有機スルホン酸の遷移金属塩としては、有機スルホン酸のスカンジウム、インジウム、イットリウムおよびジルコニウム塩が特に有用である。
【０１４３】
金属アルコキシドは当業者に公知である。この用語は、特に、周期律システムにおける第４〜１３族の元素のアルコキシドに関連する。また、金属アルコキシドは、度々、十分に確定された構造を形成しないことがあることが当業者に公知である。典型的には、金属アルコキシドは、酸素原子によって金属中心に結合したヒドロカルビル基を有する。金属アルコキシドはまた、例えば（多環式）アルミニウムオキソアルコキシドなど、酸素または酸素含有基によって架橋された異なる金属中心を有し得る。
【０１４４】
金属アルコキシドとしては、チタンアルコキシド（アルコキシチタネートとも呼ばれる）、ジルコニウムアルコキシド（アルコキシジルコネートとも呼ばれる）、または、アルミニウムアルコキシドが特に有用である。
【０１４５】
金属アルコキシドの特に好ましいクラスは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２００２，２５９−２６６またはＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９３，１２，２４２９−２４３１に開示されているものなどの、多環式アルミニウムオキソアルコキシドタイプのものである。
【０１４６】
アルキルアルミノキサンは、チーグラーナッタタイプのオレフィン重合のための助触媒として特に有用である公知の生成物である。これらは、トリアルキルアルミニウム化合物、特にトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムの制御された加水分解により調製される。加水分解は、例えば金属塩水和物（結晶水を含有する金属塩）により達成可能である。
【０１４７】
好ましくは、添加剤は、トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）（３−ｖ）（ＯＺ）ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランおよびＢＦ３（好ましくはＢＦ３エーテラートの形態）からなる群から選択される。
【０１４８】
トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）（３−ｖ）（ＯＺ）ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランがより好ましい。
【０１４９】
特に良好な結果が、トリメチルアルミノキサンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールまたはトリアルキルアルミニウムおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから得られる添加剤により達成される。
【０１５０】
キラルイリジウム錯体の存在下で分子水素を用いる不斉水素化の質および速度が、上記の添加剤を用いると顕著に増大することが見出された。
【０１５１】
上記の添加剤が、不斉水素化されるべきケトンの対応するケタール、すなわち、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールと共に用いられる場合に、不斉水素化の効率が最も顕著に最大化されることがさらに観察された。
【０１５２】
効率が高いことにより、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンもしくは（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールを用い、および／または、特にフッ素化アルコール、特に２，２，２−トリフルオロエタノールとの組み合わせで、既述の添加剤を添加することで、キラルイリジウム錯体の量を著しく低減することが可能であるという効果が得られ、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン単独での対応する不斉水素化と比して、不斉水素化において所与の収率および不斉水素化が達成される。
【０１５３】
プロセスがシス／トランス異性化ステップを含む場合、上記に詳述されているとおり、すべての出発材料の最適な使用のために、反対のキラリティーの水素化錯体を用いる各異性体の別々の不斉水素化のために２本の並行する生産ラインを設定する必要がなく、本発明のプロセスはきわめて興味深い。従って、上記のインサイチュ異性化がかなり好ましい。
【０１５４】
［化学的転換］
ステップｄ）において、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンは、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物に化学転換される。
【０１５５】
この化学的転換は異なる方法で行われることが可能である。
【０１５６】
好ましい方法において、ステップｄ）における（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンの（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物への化学的転換は、
ｄ１）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールを得る（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのエチニル化、
ｄ２）リンドラー触媒の存在下において、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを得る、分子水素による（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｄ１’）ビニルグリニャール試薬の添加により（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを得る（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｄ３）（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールと２−メトキシプロプ−１−エンとを反応させて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物を得るステップ、
または
ｄ３’）（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを、塩基および／または酸の存在下でアルキルアセト酢酸またはジケテンと反応させて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物を得るステップ
のいずれかによって行われる。
【０１５７】
ステップｄ１）を用いる変形例の反応タイプおよび条件の詳細が、その全内容は参照により本明細書において援用されている、欧州特許第１  ５３２  ０９２  Ｂ１号明細書、特に実施例２、または、国際公開第２００３／０２９１７５  Ａ１号パンフレット（塩基性アニオン交換樹脂を使用）において開示されている。ステップｄ２）における、リンドラー触媒の存在下での分子水素による水素化は当業者に公知である。例えばＡ．Ｏｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９５９，４２，２５７７−２５８４はステップｄ１）およびｄ２）の組み合わせを開示しており、その全内容は参照により本明細書において援用されている。
【０１５８】
米国特許第４，０２８，３８５号明細書は、例えば、ステップｄ１’）、ならびに、ステップｄ１）およびｄ２）を用いる変形例の反応タイプおよび条件の詳細を開示しており、その全内容は参照により本明細書において援用されている。
【０１５９】
ゾーシーマーベット反応であるステップｄ３）を用いる変形例の反応タイプおよび条件の詳細は、例えば、独国特許第１１９３４９０号明細書および独国特許出願公開第１９６  ４９  ５６４  Ａ１号明細書において開示されており、両書面の全内容は参照により本明細書において援用されている。
【０１６０】
キャロル転移であるステップｄ３’）における第１の変形例の反応タイプおよび条件の詳細は、例えば、第８章“Ｔｈｅ  Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ”，Ｈａｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｌａｉｓｅｎ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ；Ｈｉｅｒｓｅｍａｎｎ，Ｍ．；Ｎｕｂｂｅｍｅｙｅｒ，Ｕ．，編．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，２００７；３９７−４３０において開示されており、両書面の全内容は参照により本明細書において援用されている。キャロル転移において、反応は、アルキルアセト酢酸、好ましくはメチルアセト酢酸またはエチルアセト酢酸を伴って、塩基、好ましくは酢酸ナトリウムなどのアルカリアセテートの存在下で行われる。
【０１６１】
ステップｄ３’）における第２の変形例の反応タイプおよび条件は、例えば、米国特許第２，７９５，６１７号明細書またはＷ．Ｋｉｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５７，２２，１６１１−１６１８において開示されており、両書面の全内容は参照により本明細書において援用されている。反応は、ジケテンを伴って、好ましくは、それぞれピリジンおよび酢酸の存在下に、アルコキシドの存在下で行われることが好ましい。
【０１６２】
既述のとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは重要な中間体であり、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールまたは（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの合成に特に有用である。
【０１６３】
従って、さらなる態様において、本発明は、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）の製造プロセスに関し、これは、
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化
のいずれかのステップを含む。
【０１６４】
ステップｇ）およびｈ）およびｈ’）に係る条件は、ステップｄ）における同様のステップｄ１）およびｄ２）およびｄ１’）について記載されている条件に対応する。
【０１６５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造プロセスに関し、これは、
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ
【化１８】
0006481171.tif 000020
（式中、＃は不斉中心を表す）
を含む。
【０１６６】
ステップｇ）およびｈ）およびｈ’）に係る条件は、ステップｄ）における同様のステップｄ１）およびｄ２）およびｄ１’）について記載されている条件に対応する。
【０１６７】
ステップｍ）として記載されている（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールおよび式（ＶＩ）の化合物の縮合反応は、当業者に公知である。この縮合に関しては、ＺｎＣｌ２／鉱酸、ＢＦ３／ＡｌＣｌ３、Ｆｅ／ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸または硼酸／カルボン酸、ならびに、国際公開第２００５／１２１１１５  Ａ１号パンフレットに開示されているインジウム（ＩＩＩ）またはスカンジウム（ＩＩＩ）塩などの一連の触媒が用いられ得る。さらに、好適な触媒は、ヘテロポリ酸、特に欧州特許出願公開第０  ９７０  ９５３  Ａ１号明細書に開示されているものなどの１２−タングストリン酸または１２−タングストケイ酸である。
【０１６８】
式（Ｖ）の化合物は、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール、すなわち、対応する（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールおよび（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール）の混合物を表す。
【０１６９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造プロセスに関し、これは
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ、
【化１９】
0006481171.tif 000021
（式中、＃は不斉中心を表す）、
および
ｎ）式（Ｖ−Ａ）の化合物を式（Ｖ）の異性体混合物から単離するステップ
【化２０】
0006481171.tif 000022
を含む。
【０１７０】
この式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造プロセスは、追加のステップｎ）を除き、式（Ｖ）の化合物の製造プロセスと同一である。
【０１７１】
対応する（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールからの（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−ａ−トコフェロールの単離は、特に国際公開第２０１２／１５２７７９  Ａ１号パンフレットに記載されているとおり、キラル相によるクロマトグラフィ分離によって達成可能である。国際公開第２０１２／１５２７７９  Ａ１号パンフレットにおいてステップｃ）として開示されているとおり、（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールにおいて富化された画分のエピマー化によって（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの収率を高めることも好ましい。国際公開第２０１２／１５２７７９  Ａ１号パンフレットの全内容は、参照により本明細書において援用されている。
【０１７２】
群（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン；
（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンのケタール、（Ｚ）−６，１０−ジメチル−ウンデカ−５−エン−２−オンのケタール、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタール、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタール；（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタール、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタール、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのケタール、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オール、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールおよび（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールから選択される物質が、トコフェロール、ビタミンＫ１、ならびに、香味料および芳香剤または薬学生成物の合成に係る重要な中間体である。これらの大半は特徴的な香りを有するため、これらは、香味料、および、香水などの芳香剤に係る産業の製品における処方成分としての使用にきわめて魅力を有するものである。
【０１７３】
さらなる態様において、本発明は、
−  式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の少なくとも１種のケタール、および
−  少なくとも１種のキラルイリジウム錯体
を含む組成物に関する。
【０１７４】
式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）のケタールおよびキラルイリジウム錯体に関して、これらの比、ならびに、これらの好ましい実施形態、特性および効果については、本書面において既にかなり詳細に検討がなされている。
【０１７５】
最終態様において、本発明は、式（ＸＸ−Ａ）または（ＸＸ−Ｂ）または（ＸＸ−Ｃ）または（ＸＸ−Ｄ）のケタールに関する。
【化２１】
0006481171.tif 000023
（式中、上記式中の点線を伴う二重結合
【化２２】
0006481171.tif 000024
は炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し；および
波線は、隣接する炭素単結合（
【化２３】
0006481171.tif 000025
が
【化２４】
0006481171.tif 000026
を表す）または隣接する炭素−炭素二重結合（
【化２５】
0006481171.tif 000027
が
【化２６】
0006481171.tif 000028
を表す）と結合して、前記炭素−炭素二重結合をＺ配置またはＥ配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表す）
【０１７６】
式（ＸＸ−Ｂ）および（ＸＸ−Ｄ）のケタールが最も好ましい。
【０１７７】
好ましいケタールは、（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−２−（４，８−ジメチル−ノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−２，６−ジメチル−１０，１０−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−２，６−ジエン、（Ｅ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−５−エン、（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン、（Ｚ）−２，６−ジメチル−１０，１０−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−２，６−ジエン、（Ｚ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−５−エン；（Ｅ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン、（Ｚ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、および、（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン；（Ｒ，Ｅ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エン；（Ｒ，Ｚ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エンからなる群から選択されるか；または、２−（４，８−ジメチルノニル）−２，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン；（Ｒ）−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、（Ｒ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン、２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサンおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカンからなる群から選択される。
【０１７８】
これらのケタールはすべて、上記において詳述されているとおり、不斉水素化に特に好適であるか、または、前記不斉水素化の生成物である。既述のとおり、不飽和ケトンのケタールは、その挙動が対応するケトンと比してきわめて有利なものである。
【０１７９】
［図面］
以下の段落において、いくつかの本発明の好ましい実施形態は、概略図１〜６によりさらに考察されている。しかしながら、これは、ここでこれらの図面に記載されている実施形態に本発明が限定されるものと理解されるべきではない。
【０１８０】
図１〜３は、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの両方から、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンへのその後のステップを示す。
【０１８１】
図１〜４は、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの両方から、それぞれ、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールおよび（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールへのその後のステップを示す。
【０１８２】
（Ｒ−ＩＩ）などのこれらの図における括弧中の符号は、以下に記載のとおり識別の目的のために用いられ、本書面の他の部分において用いられている（ＩＩ）などの式の記載と混同されるべきではない。
【０１８３】
図１においては、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）の合成に係る３つの異なる可能性が概略的に示されている（図１ａ）、１ｂ）、１ｃ））。図１に示されているすべての可能性に係る第１のステップａ）として、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの混合物または（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｉ）が提供されている。図１ａ）においては、Ｅ異性体（Ｅ−Ｉ）（すなわち、それぞれ、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン）および対応するＺ異性体（Ｚ−Ｉ）（すなわち、それぞれ、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン）が、ステップａ）において提供される混合物からステップｂ）において分離される。ステップｂ）における分離は、カラムに係る蒸留により行われることが好ましい。ステップｃ）においては、Ｚ異性体が特定のキラルイリジウム錯体で不斉水素化され、一方で、Ｅ異性体が対応する鏡像体キラルイリジウム錯体で不斉水素化される。好ましいキラルイリジウム錯体は式（ＩＩＩ）の１種である。Ｅ異性体（Ｅ−Ｉ）は、式（ＩＩＩ）中において＊によって示される不斉中心でＳ配置を有する式（ＩＩＩａ）のキラルイリジウム錯体（Ｓ−Ｉｒ錯体）の存在下に、分子水素を用いて不斉水素化される。Ｚ−異性体（Ｚ−Ｉ）は、他方で、式（ＩＩＩ）中において＊によって示される不斉中心でＲ配置を有する式（ＩＩＩｂ）（Ｒ−Ｉｒ−錯体）のキラルイリジウム錯体の存在下に、分子水素を用いて不斉水素化される。両方の不斉水素化経路で、同一の生成物、すなわち、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）がもたらされる。６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの９位における二重結合も不斉水素化の最中に水素化される。しかしながら、この二重結合はプロキラルではなく、水素化の最中にこの位置ではキラル中心は形成されない。
【０１８４】
図１ｂ）においては、異性体（Ｅ異性体（Ｅ−Ｉ））（所望される異性体）唯１種のみが、図１ａ）について上記されているとおり不斉水素化される。他の異性体（Ｚ異性体（Ｚ−Ｉ））（所望されない異性体）は、シス／トランス異性化触媒（ｃ／ｔ−ｃａｔ）の添加および加熱によるステップα）におけるシス／トランス異性化に供される。好ましく用いられるシス／トランス異性化触媒は、特に式（Ｘ）のポリチオールである。シス／トランス異性化触媒の作用により、（Ｚ異性体（Ｚ−Ｉ））はＥ異性体およびＺ異性体（Ｅ／Ｚ−Ｉ）の混合物に異性化され、これをステップβ）において、ステップａ）において提供される混合物に添加することが可能である。図１ｂ）は、Ｅ異性体が、所望される異性体、すなわち、不斉水素化されたものである場合のプロセスを示す。Ｚ異性体が、所望される異性体、すなわち、不斉水素化されたものである場合、異性化プロセスはＥ異性体と同様に適用されることとなるであろうことは明らかである。
【０１８５】
図１ｃ）においては、異性体（Ｚ異性体（Ｚ−Ｉ））（所望される異性体）唯１種のみが、図１ａ）について上記されているとおり不斉水素化される。シス／トランス異性化触媒（ｃ／ｔ−ｃａｔ）は、ステップａ）において提供されるＥ異性体およびＺ異性体（Ｅ／Ｚ−Ｉ）の混合物に添加される。ステップｂ）において、（所望される）異性体（Ｚ異性体（Ｚ−Ｉ））の分離は、シス／トランス異性化触媒の存在下に、（ワンポット異性化またはインサイチュ異性化）で蒸留により行われる。所望される異性体が蒸留によって分離されるに伴って、蒸留容器内においてＺ異性体とＥ異性体との間の熱力学的平衡が連続的に形成されるよう、沸点の高い異性体が富化された残存物が異性化される。この手法により、ステップａ）において開始時に異性体混合物中に存在していた所望されない異性体のすべての所望される異性体への転換が可能とされ得る。既述のとおり、図１ｃ）は、Ｚ異性体が所望される異性体（すなわち、分離され、および、不斉水素化された）であることを示しているが、しかしながら、上記の考察が、Ｅ異性体が所望される異性体であろう場合にも同様に適用されることは明らかである。
【０１８６】
図２は、その後のステップｄ）を示す。ステップｄ）においては、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）は、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）に化学転換される。図２はまた、このような化学的形質転換の好ましい変形例をも示す。
【０１８７】
図２に示されている変形例の１つにおいては、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（Ｒ−ＩＩｂ）が、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）から、第１のステップ、すなわち、ステップｄ１）において、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）とエチン（アセチレン）とを、塩基（ＫＯＨが示されている）の存在下に反応させて、中間体（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オール（Ｒ−ＩＩａ）を得、次いで、第２のステップ、すなわち、ステップｄ２）において、分子水素とリンドラー触媒の存在下において反応させることにより形成される。
【０１８８】
他の変形例においては、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（Ｒ−ＩＩｂ）が、グリニャール試薬を伴う反応により直接形成される。図２においては、塩化ビニルマグネシウムがグリニャール試薬として示されている。
【０１８９】
その後、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（Ｒ−ＩＩｂ）の（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）への転換に係る２つの変形例が図２に示されている。第１の変形例においては、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（Ｒ−ＩＩｂ）がゾーシーマーベット反応（ステップｄ３））において、２−メトキシプロプ−１−エンと反応されて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）が得られる。第２の変形例においては、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（Ｒ−ＩＩｂ）がアルキルアセト酢酸、好ましくはメチルアセト酢酸と、塩基、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下に反応されて、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）（キャロル転移）が得られる。
【０１９０】
図３は、その後のステップｅ）およびｆ）を示す。図３は、個々の物質がＣ５単位で伸長されていることを除き、図１に対応するものである。同様に、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物（Ｅ／Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）の少なくとも１種の異性体が、ステップｅ）において分離され、および、ステップｆ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）に不斉水素化される。
【０１９１】
図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンから、それぞれ、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール、および（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールへのその後のステップを示す。
【０１９２】
図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールへの転換に係る２つの変形例を示す。第１の変形例においては、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）から、第１のステップ、すなわち、ステップｇ）において、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）をエチン（アセチレン）と、塩基（ＫＯＨが示されている）の存在下に反応させて中間体（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オール（Ｒ−ＩＶａ）を得、次いで、第２のステップ、すなわち、ステップｈ）において、リンドラー触媒の存在下において分子水素と反応させることにより、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）が形成される。
【０１９３】
図示されている他の変形例においては、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）が、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）から、グリニャール試薬を伴う反応により形成される。図４においては、塩化ビニルマグネシウムがグリニャール試薬として示されている。
【０１９４】
（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）はさらに、ステップｍ）において、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールと縮合させて、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール（Ｒ／Ｓ−ＶＩ））を得ることが可能である。
【０１９５】
さらなるステップｎ）においては、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（Ｒ−ＶＩ））が、対応する（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール（Ｒ／Ｓ−ＶＩ）から単離される。単離は、キラル相によるクロマトグラフィ分離によって行われることが好ましい。
【０１９６】
図５〜６においては、不斉水素化の好ましい実施形態が示されている。図５は図１中のプロセスステップを示し、および、図６は図３のプロセスステップを示す。
【０１９７】
図５の左側には、ステップｃ０）における、酸の存在下でアルコール（図５においては、エチレングリコールが示されている）を用いる、それぞれ、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｅ−Ｉ）のケタール（Ｅ−ＩＫ）（ステップｂ）における対応する異性体混合物の分離後に得られる）の形成が示されている。次いで、ケタール（Ｅ−ＩＫ）、好ましくは（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソランまたは（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソランはそれぞれ、図１において考察されているとおり、ステップｃ）において不斉水素化される。この不斉水素化の直接生成物は、不斉水素化されたケタール、すなわち、好ましくは（Ｒ）−２−（４，８−ジメチルノニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（Ｒ−ＩＩＫ）であり、これは、ステップｃ’）における酸性加水分解の後に、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）をもたらす。図５の右側には、対応する反応スキームが、Ｚ異性体、すなわち、それぞれ、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｚ−Ｉ）について示されており、対応するケタール中間体、好ましくは（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソランまたは（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（Ｚ−ＩＫ）をそれぞれ介して、同一の化合物である（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（Ｒ−ＩＩ）がもたらされる。
【０１９８】
図６の左側には、ステップｆ０）における、酸の存在下でアルコール（図６においては、エチレングリコールが示されている）を用いる、ステップｅ）における異性体分離後に得られる（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン（Ｅ−Ｒ−ＩＩＩ）のケタール（Ｅ−Ｒ−ＩＩＩＫ）の形成が示されている。次いで、ケタール（Ｅ−Ｒ−ＩＩＩＫ）、好ましくは（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキソランは、図３において考察されているとおり、ステップｆ）において不斉水素化される。この不斉水素化の直接生成物は、不斉水素化されたケタール、すなわち、２−メチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキソラン（Ｒ−ＩＶＫ）であり、これは、ステップｆ’）における酸性加水分解の後に、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）をもたらす。図６の右側には、対応する反応スキームが、Ｚ異性体、すなわち、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン（Ｚ−Ｒ−ＩＩＩ）について示されており、ケタール中間体、好ましくは（Ｚ，Ｅ）−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（Ｚ−Ｒ−ＩＩＩＫ）を介して、同一の化合物である（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）がもたらされる。
【０１９９】
［実施例］
本発明を、以下の実験によりさらに例示する。
【０２００】
［分析方法］
［６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（ＤＨＧＡ）、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（ＴＨＧＡ）および（Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン（Ｒ−ＴＨＦＡ）のＥ／Ｚ比および／または純度のＧＣ定量：］
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８５０、カラムＤＢ−５ＨＴ（３０ｍ、０．２５ｍｍ直径、０．１０μｍフィルム厚）、１０７ｋＰａヘリウムキャリアガス）。サンプルを、ヘキサン中の溶液として、分割比３００：１、インジェクタ温度２００℃、検出器温度３５０℃で注入した。オーブン温度プログラム：１００℃（８分間）、２００℃まで１０℃／分（１分間）、２２０℃まで２０℃／分（４分間）、ランタイム２４分間。
【０２０１】
［（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの純度のＧＣ定量］
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８５０、カラムＤＢ−５ＨＴ（３０ｍ、０．２５ｍｍ直径、０．１０μｍフィルム厚）、１１５ｋＰａヘリウムキャリアガス）。サンプルを、ヘキサン中の溶液として、分割比３００：１、インジェクタ温度２００℃、検出器温度３５０℃で注入した。オーブン温度プログラム：１２０℃（５分間）、２６０℃まで１４℃／分（２分間）、２８０℃まで２０℃／分（４分間）、ランタイム２２分間。
【０２０２】
［（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール（（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール）の純度のＧＣ定量］
ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５カラム（３０ｍ、０．３２ｍｍ直径、０．２５μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ６８５０機器、２５ｐｓｉ  分子水素キャリアガス。サンプルを、アセトニトリル中の溶液として、５０：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、検出器温度：３５０℃。オーブン温度プログラム：１００℃、２５０℃まで４℃／分。
【０２０３】
［６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンおよびケタールのＥ／Ｚ比および／または純度のＧＣ定量：］
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８５０機器、カラムＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５（１２３−５０３２Ｅ、３０ｍ×０．３２ｍｍ、フィルム０．２５μｍ）、サンプルを、アセトニトリル中の溶液として、分割比５０：１、インジェクタ２５０℃、検出器３５０℃で注入した。オーブン温度プログラム：１００℃、２５０℃まで４℃／分、合計ランタイム３７．５分間。
【０２０４】
【表２】
0006481171.tif 000029
【０２０５】
［不斉水素化反応生成物の分析］
対応するジメチル、エチレングリコール、ネオペンチルおよびビス（トリフルオロエチル）ケタールを水性酸の存在下でケトンに加水分解し、ケトンに対して以下の方法を用いて転換率およびその立体異性体比を分析した。
【０２０６】
水素化反応の転換率をキラルカラムを用いるガスクロマトグラフィによって判定した。
【０２０７】
［転換方法：］
ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５カラム（３０ｍ、０．３２ｍｍ直径、０．２５μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ  ＧＣ、２５ｐｓｉ分子水素キャリアガス。サンプルを、ジクロロメタン中の溶液として、１０：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、検出器温度：３００℃。オーブン温度プログラム：５０℃（２分間）、次いで、３００℃まで１５℃／分、５分間保持。
【０２０８】
異性体比の判定のために、Ａ．Ｋｎｉｅｒｚｉｎｇｅｒ，Ｗ．Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｂ．Ｗｅｂｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｔ．Ｎｅｔｓｃｈｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９０，７３，１０８７−１１０７に記載されているとおり、水素化ケトンを、（＋）−ジイソプロピル−Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−Ｌ−タルトレートまたは（−）−ジイソプロピル−Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−Ｄ−タルトレートのいずれかと、トリメチルシリルトリフレート［Ｓｉ（ＣＨ３）３（ＯＳＯ２ＣＦ３）］の存在下で反応させて、ジアステレオ異性ケタールを形成することが可能である。ケタールは、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィにより分析して、異性体比を判定可能である。水素化ケトン、６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンについては、Ｄ−（−）−またはＬ−（＋）−ジイソプロピルタルトレートのいずれかを使用可である。６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンについては、Ｌ−（＋）−ジイソプロピルタルトレートを用いて、存在していた（６Ｒ，１０Ｒ）異性体の量を計測することが可能である。Ｄ−（−）−ジイソプロピルタルトレートを用いて、（６Ｓ，１０Ｓ）異性体の量を判定することが可能である。これにより、立体選択的水素化の選択性を間接的に判定可能である。
【０２０９】
［異性体の判定方法：］
ＦＡＭＥカラム用ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣＰ−Ｓｉｌ８８（６０ｍ、０．２５ｍｍ直径、０．２０μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ  ＧＣ、１６ｐｓｉ分子水素キャリアガス。サンプルを、酢酸エチル中の溶液として、５：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、ＦＩＤ検出器温度：２５０℃。オーブン温度プログラム：１６５℃（恒温、２４０分間）。
【０２１０】
以下の実験に示されているＩｒ錯体は、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８における開示に従って調製される。
【０２１１】
［実験Ｅ１：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンのＥ／Ｚ異性体混合物の分離（ステップｂ）］
７．０２ｋｇの６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンを独国特許第１  １９３  ４９０号明細書の実施例１０に従って調製し、上記のＧＣ法により、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの５７％／４３％混合物（９９％純度）であると分析した。
【０２１２】
この混合物を流下薄膜型エバポレータを備える蒸留器（体積：９リットル）、精留カラム（７０ｍｍ内径、高さ５ｍ）から構成される分離器具を用いて蒸留した。カラムは、高効率に構造化された充填物を備えるものであった（Ｓｕｌｚｅｒ）。混合物を、およそ５ｍｂａｒの頂部圧力、および、１０５〜１１２℃の範囲内のカラム頂部の温度、および、約１２５℃の蒸留器の下部温度で精留した。還流比は２０に調節した。
【０２１３】
（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンを含有する画分（Ｚ異性体の含有量＝９９％、Ｅ異性体＜１％）、ならびに、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンを含有する画分（Ｅ異性体の含有量９７％、Ｚ異性体＜３％）を回収した。終了時に、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｅ異性体の含有量＝９９．５％、Ｚ異性体＝０．５％）が蒸留器中に残留していることが分かった。
【０２１４】
［実験Ｅ２：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの不斉水素化（ステップｃ）］
異性体（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｅ−ＤＨＧＡ）（Ｅ／Ｚ＝９９．５／０．５）および（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｚ−ＤＨＧＡ）（Ｚ／Ｅ＝９９／１）の両方を不斉水素化し、以下の方法で相互を分離した。
【０２１５】
２Ｌのオートクレーブに、７０ｇ（０．３５３ｍｏｌ）の特定の異性体、７００ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール、および、表２に記載の、前記式において＊で示される中心でキラリティーを有する無水ジクロロメタン（１０ｇ）中の式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体の溶液（５７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）を仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。反応混合物を２時間攪拌しながら３０℃に加熱した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。形成された生成物は（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンである。形成された異性体の転換率、ならびに、量を上記のとおり判定したところ、結果は表２のとおりである。２回の個別の不斉水素化の生成物は組み合わせた。
【０２１６】
【表３】
0006481171.tif 000030
【０２１７】
さらなる実験において、０．２５ｍｍｏｌの（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｅ−ＧＡ）または（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｅ−ＤＨＧＡ）、および、それぞれ、０．５ｍｏｌ−％、１ｍｏｌ−％の表２ａに記載の式のＩｒ錯体、および、１．２５ｍｌの無水（乾燥）ジクロロメタンをオートクレーブに入れた。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。攪拌下で、反応溶液を室温で１４時間保持した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定した。
【０２１８】
【表４】
0006481171.tif 000031
【０２１９】
さらなる２つの実験において、オートクレーブ中に、０．２５ｍｍｏｌの（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｅ−ＤＨＧＡ）または（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン（Ｚ−ＤＨＧＡ）、および、表２ｂまたは表２ｃまたは表２ｄに記載の式のＩｒ錯体１ｍｏｌ％、ならびに、表２ｂまたは表２ｃに示されている１．２５ｍｌの無水（乾燥）溶剤を入れた。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。攪拌下で、反応溶液を室温で１６時間保持した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定した。
【０２２０】
【表５】
0006481171.tif 000032
【０２２１】
【表６】
0006481171.tif 000033
【０２２２】
【表７】
0006481171.tif 000034
【０２２３】
［実験Ｅ２ａ：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールの調製（ステップｃ０）］
［ａ）ジメチルケタールの調製］
６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（１７０．５ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトギ酸エステル（５０．８ｍｌ、４９．２ｇ、４５１ｍｍｏｌ、２．６５当量）に添加し、５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中の硫酸（９６％、３２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）を５分間以内に添加した。その後、この反応を還流（６５℃  ＩＴ）に３時間加熱した。冷却した後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による分析は完全な転換を示した。ＮａＯＭｅ（０．２４ｍＬのＭｅＯＨ中の２５％溶液）を添加して酸を中和した。混合物を減圧中で濃縮し、その後、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。現れた沈殿物をろ出し、濾液を濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、所望のジメチルケタールを得た。
【０２２４】
ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。
【０２２５】
【表８】
0006481171.tif 000035
【０２２６】
［特性付けデータ：］
［（Ｅ）−１０，１０−ジメトキシ−２，６−ジメチルウンデカ−２，６−ジエン（Ｅ−ＧＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）と重畳，１．６６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９２〜２．０９（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），５．０２〜５．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．９（１Ｃ），１７．６（１Ｃ），２０．８（１Ｃ），２２．８（１Ｃ），２５．６（１Ｃ），２６．６（１Ｃ），３６．４（１Ｃ），３９．６（１Ｃ），４７．９（２Ｃ），１０１．４（１Ｃ），１２３．８（１Ｃ），１２４．２（１Ｃ），１３１．２（１Ｃ），１３５．１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋，＜１），２２５．３［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１］，２０９．３［（Ｍ−ＣＨ３Ｏ）＋，２０］，１９３．３（８），１７６．２（１８），１６１．２（１６），１３９．２（２０），１２３．２（１４），１０７．２（７５），８９．２（１００），６９．２（６５），４１．１（５６）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２８（ｍ），２８５７（ｗ），２８２８（ｗ），１６７０（ｗ），１４５２（ｍ），１３７６（ｓ），１３４５（ｗ），１３０２（ｗ），１２６２（ｗ），１２２２（ｗ），１１９６（ｍ），１１７２（ｍ），１１２３（ｓ），１１０２（ｓ），１０５３（ｓ），９８５（ｗ），９２９（ｗ），８５４（ｓ），７４４（ｗ），６１９（ｗ）。
【０２２７】
［（Ｚ）−１０，１０−ジメトキシ−２，６−ジメチルウンデカ−２，６−ジエン（Ｚ−ＧＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，３Ｈ），１．５６〜１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．９６〜２．０９（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７．６（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２３．３（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２６．６（１Ｃ），３１．９（１Ｃ），３６．７（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．４（１Ｃ），１２４．２（１Ｃ），１２４．６（１Ｃ），１３１．５（１Ｃ），１３５．４（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９４３（ｍ），２８５８（ｗ），２８２８（ｗ），１４５１（ｍ），１３７６（ｍ），１３４８（ｗ），１３０１（ｗ），１２６１（ｗ），１１９７（ｍ），１１７２（ｍ），１１５３（ｗ），１１２０（ｓ），１０９８（ｍ），１０５３（ｓ），９２９（ｗ），８５４（ｍ），８３３（ｍ），７４５（ｗ），６２２（ｗ）。
【０２２８】
［（Ｅ）−２，２−ジメトキシ−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン（Ｅ−ＤＨＧＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０２〜１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２７〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔｑｑ，Ｊ＝６．４，６．４，６，４Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．６３（ｍ，２Ｈ）と重畳，１．５６（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．８７〜２．０３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），５．０７（ｔｑ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．１（１Ｃ），２１．２（１Ｃ），２３．０（２Ｃ），２３．２（１Ｃ），２６．０（１Ｃ），２８．２（１Ｃ），３６．９（１Ｃ），３９．０（１Ｃ），４０．２（１Ｃ），４８．３（２Ｃ），１０１．８（１Ｃ），１２４．０（１Ｃ），１３５．９（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２９３１（ｓ），２８７０（ｍ），２８２８（ｍ），２１０８（ｗ），１６６８（ｗ），１４６０（ｍ），１３７７（ｓ），１３６７（ｍ），１３４５（ｗ），１３０１（ｗ），１２６２（ｍ），１２２１（ｍ），１１９８（ｍ），１１７２（ｓ），１１１９（ｓ），１１００（ｓ），１０７７（ｓ），１０５３（ｓ），９６７（ｗ），９２７（ｗ），８５４（ｗ），７９６（ｗ），７３９（ｗ），６２０（ｗ）。
【０２２９】
［（Ｚ）−２，２−ジメトキシ−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン（Ｚ−ＤＨＧＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２〜１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｓｐｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４〜２．０６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．９（１Ｃ），２２．６（２Ｃ），２２．７（１Ｃ），２３．３（１Ｃ），２５．８（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），３１．９（１Ｃ），３６．８（１Ｃ），３８．９（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．５（１Ｃ），１２４．３（１Ｃ），１３５．９（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは得られなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２８７０（ｗ），２８２８（ｗ），１４６１（ｗ），１３７６（ｍ），１３０１（ｗ），１２６１（ｗ），１２０５（ｍ），１１７２（ｍ），１１１９（ｍ），１０９７（ｍ），１０７４（ｍ），１０５３（ｓ），１０２２（ｗ），９２７（ｗ），８５４（ｍ），７３８（ｗ），６２１（ｗ）。
【０２３０】
［ｂ）エチレングリコールケタールの調製］
窒素下で、反応容器に、グリコール（１１２ｍＬ、１２５ｇ、２．１ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５０ｇ、０．５７７４ｍｍｏｌ）、および、０．５ｍｏｌの（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンのいずれかを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で、５時間、減圧下（０．３９ｍｂａｒ）で撹拌した。減圧を維持しながら、温度をゆっくりと４０℃に昇温した。ケトンの９５％を超える転換率では、温度をさらに高くして、グリコールを穏やかに蒸留し、９９％を超える転換率が達成されるまで継続した。
【０２３１】
室温で、生成物をトリエチルアミンのヘプタン中の溶液（２ｍＬトリエチルアミン／Ｌヘプタン）により抽出した。グリコール相を分離し、ヘプタン層を水中のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ヘプタン相の分離、無水Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、ろ過、減圧中での溶剤の除去により、粗ケタールを得た。このケタールを蒸留によりさらに精製した。対応するケタールを１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。
【０２３２】
【表９】
0006481171.tif 000036
【０２３３】
［特性付けデータ：］
［（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（Ｅ−ＤＨＧＡ−エン）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．２〜２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，２Ｈ），１．８〜１．３（ｍ，１１Ｈ），１．２〜１．０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】
［（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（Ｚ−ＤＨＧＡ−エン）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．１５〜１．９（ｍ，４Ｈ），１．７〜１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４〜１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２３〜１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３５】
［ｃ）ネオペンチルグリコールケタールの調製］
表２ｄ（ｉｉｉ）中に示すケトン（９０．７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール、３２．４ｇ、２８３ｍｍｏｌ、３．４当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．３ｍｏｌ％）をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。この反応を９０℃に加熱したところ、均質な溶液が形成された。その後、７５℃で、トルエンをゆっくりと蒸発させる（４時間でおよそ１００ｍＬ）ために注意深く減圧（先ず６３ｍｂａｒで、次いで２４ｍｂａｒ）した。４時間後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による分析はケトンの完全な転換を示した。この反応を室温に冷却し、ヘプタン（３００ｍＬ）で希釈したところ過剰量のネオペンチルグリコールが析出した。沈殿物をろ出した（１７．４ｇ  ｗｅｔ）。濾液をＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）で処理し、続いて、ＮａＨＣＯ３水溶液（２．４％ｗ／ｗ、２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、所望のネオペンチルケタールを得た。ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。
【０２３６】
【表１０】
0006481171.tif 000037
【０２３７】
［特性付けデータ：］
［（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｅ−ＧＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．１５（ｍ，６Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４６，δＢ＝３．５２，ＪＡＢ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），５．０５〜５．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．９（１Ｃ），１７．６（１Ｃ），２０．８（１Ｃ），２２．０（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２５．６（１Ｃ），２６．７（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３９．６（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２４．１（１Ｃ），１２４．３（１Ｃ），１３１．２（１Ｃ），１３５．１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋，３），２６５［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１４］，１７６（２１），１２９［（Ｃ７Ｈ１３Ｏ２）＋，１００］，６９（６３），４３（４３）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５４（ｍ），２９２５（ｍ），２８５８（ｍ），２７３１（ｗ），１７２０（ｗ），１６６９（ｗ），１４７３（ｗ），１４５０（ｍ），１３９４（ｍ），１３７２（ｍ），１３４９（ｗ），１３０６（ｗ），１２７１（ｗ），１２４９（ｍ），１２１１（ｍ），１１８６（ｍ），１１２３（ｓ），１０８８（ｓ），１０４３（ｍ），１０２１（ｍ），９８４（ｗ），９５０（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｗ），８６２（ｍ），８３７（ｗ），７９２（ｗ），７４２（ｗ），６７７（ｗ），６６７（ｗ）。
【０２３８】
［（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｚ−ＧＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）が重畳した１．６４〜１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９９〜２．１８（ｍ，６Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４４，δＢ＝３．５１，ＪＡＢ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），５．０７〜５．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７．５（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２１．９（１Ｃ），２２．５（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２３．３（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２６．６（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３１．８（１Ｃ），３７．５（１Ｃ），７０．３（１Ｃ），９８．７（１Ｃ），１２４．３（１Ｃ），１２４．９（１Ｃ），１３１．４（１Ｃ），１３５．２（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋，３），２６５［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１３］，１７６（１９），１２９［（Ｃ７Ｈ１３Ｏ２）＋，１００］，１０７（）１５，６９（６２），４３（３９）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５４（ｍ），２９２７（ｍ），２８５８（ｍ），２７２９（ｗ），１７２１（ｗ），１６７１（ｗ），１４７３（ｍ），１４５０（ｍ），１３９４（ｍ），１３７４（ｍ），１３４９（ｗ），１３１５（ｗ），１２７１（ｍ），１２４９（ｍ），１２１１（ｍ），１１８７（ｍ），１１４９（ｗ），１１２０（ｓ），１０８６（ｓ），１０４３（ｍ），１０２１（ｍ），９８５（ｗ），９５１（ｍ），９２５（ｗ），９０７（ｍ），８５７（ｍ），８３３（ｍ），７９２（ｗ），７４３（ｗ），６７７（ｗ），６６７（ｗ）。
【０２３９】
［（Ｅ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｅ−ＤＨＧＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．０６〜１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）が重畳した１．３１〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６５〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５〜２．１７（ｍ，２Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４６，δＢ＝３．５４，ＪＡＢ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｔｑ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．８（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．０（１Ｃ），２２．５９（１Ｃ），２２．６３（２Ｃ），２２．７（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３８．６（１Ｃ），３９．９（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２３．８（１Ｃ），１３５．６（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋，５），２６７［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１０），１２９（１００），９５（１４），６９（３６），４３（３２）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２９２９（ｍ），２８６８（ｍ），１７２０（ｗ），１４６８（ｍ），１３９４（ｍ），１３８１（ｍ），１３６８（ｍ），１３４９（ｗ），１３０６（ｗ），１２７０（ｗ），１２５０（ｍ），１２１１（ｍ），１１８７（ｗ），１１１８（ｓ），１０８７（ｓ），１０６６（ｍ），１０４４（ｍ），１０２２（ｍ），９５０（ｍ），９２５（ｗ），９０７（ｍ），８６２（ｍ），７９１（ｗ），７３９（ｗ），６７７（ｗ），６６６（ｗ）。
【０２４０】
［（Ｚ）−２−（４，８−ジメチルノン−３−エン−１−イル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｚ−ＤＨＧＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）が重畳した１．３４〜１．４１（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）が重畳した１．６４〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４６，δＢ＝３．５１，ＪＡＢ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．１（１Ｃ），２２．０（１Ｃ），２２．６１（３Ｃ），２２．６５（１Ｃ），２３．４（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３１．９（１Ｃ），３７．２（１Ｃ），３８．８（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２４．６（１Ｃ），１３５．８（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋，６），２６７［（Ｍ−ＣＨ３）＋１１），１２９（１００），９５（１４），６９（３５），４３（３２）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２８６７（ｍ），１７２２（ｗ），１４６８（ｍ），１３９４（ｍ），１３６８（ｍ），１３４９（ｗ），１３０６（ｗ），１２７０（ｗ），１２５０（ｍ），１２１１（ｍ），１１８９（ｗ），１１１６（ｓ），１０８６（ｓ），１０４３（ｍ），１０２２（ｍ），９５１（ｍ），９２５（ｗ），９０７（ｍ），８５６（ｍ），７９２（ｗ），７３９（ｗ），６７７（ｗ），６６７（ｗ）。
【０２４１】
［ｄ）ビス（トリフルオロエチル）ケタールの調製］
攪拌棒を伴う２５０ｍＬ三首フラスコを高真空で乾燥させ（２５０℃でヒートガン使用）、次いで、冷却させ、アルゴンでフラッシュし、１，１，１トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（４０ｍＬ）をアルゴン下で仕込んだ。このフラスコを、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中に２Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１．９５当量）を６０分間以内に滴下しながら氷浴で冷却して温度を２２℃未満に維持した。数分後に二相（ＴＦＥ／ヘプタン）混合物は再び清透になり、室温でさらに２０分間撹拌した。２０．７ｍｍｏｌの（Ｅ）−１０，１０−ジメトキシ−２，６−ジメチルウンデカ−２，６−ジエン（Ｅ−ＧＡ−ＤＭ）または（Ｅ）−２，２−ジメトキシ−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン（Ｅ−ＤＨＧＡ−ＤＭ）（上記のとおり調製したもの）を、室温で５分間に滴下した。１．５時間後、ＧＣ分析は、出発材料の完全な転換を示した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの水（１００ｍＬ）中の半飽和溶液で失活させ、２時間室温で撹拌し、最後に、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ｎ−ヘキサンで抽出し（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（中性アルミニウム酸化物、溶離液：ｎ−ヘキサン）。ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。
【０２４２】
【表１１】
0006481171.tif 000038
【０２４３】
［特性付けデータ：］
［（Ｅ）−２，６−ジメチル−１０，１０−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−２，６−ジエン（Ｅ−ＧＡ−ｔｆｅ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）と重畳，１．９３〜２．１５（ｍ，６Ｈ），３．７３〜３．９７（ｍ，４Ｈ），５．０２〜５．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．９（１Ｃ），１７．６（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２６．６（１Ｃ），３６．９（１Ｃ），３９．６（１Ｃ），５９．３（ｑ，ＪＣ，Ｆ＝３５．０Ｈｚ，２Ｃ），１０３．４（１Ｃ），１２４．０（ｑ，ＪＣ，Ｆ＝２７５．０Ｈｚ，２Ｃ），１２２．７（１Ｃ），１２４．１（１Ｃ），１３１．５（１Ｃ），１３６．２（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３６１［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１］，２７６［（Ｍ−ＴＦＥ）＋，１５］，２２５［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２Ｃ−ＣＨ３）＋，８６］，２０７（２０），１５３（１８），１３６（５８），１０７（８０），６９（１００），４１（４０）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２７（ｗ），２８５９（ｗ），１４５９（ｗ），１４１９（ｗ），１３８５（ｗ），１２８１（ｓ），１２２３（ｗ），１１５６（ｓ），１１３３（ｓ），１０８１（ｓ），９７１（ｓ），８８９（ｍ），８６０（ｗ），８４５（ｗ），６７８（ｗ），６６３（ｗ）。
【０２４４】
［（Ｅ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカ−５−エン（Ｅ−ＤＨＧＡ−ｔｆｅ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１１〜１．１７（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｑｑｔ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６９〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３〜２．０９（ｍ，２Ｈ），３．７８〜３．９１（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｔｑ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（１Ｃ），１５．８（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２２．５６（１Ｃ），２２．６１（１Ｃ），２５．６（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３８．６（１Ｃ），３９．８（１Ｃ），５９．２（ｑ，ＪＣ，Ｆ＝３５．０Ｈｚ，２Ｃ），１０３．４（１Ｃ），１２４．０（ｑ，ＪＣ，Ｆ＝２７７．０Ｈｚ，２Ｃ），１２２．４（１Ｃ），１３６．７（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３６３［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１］，２７８［（Ｍ−ＴＦＥ）＋，２２］，２２５［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２Ｃ−ＣＨ３）＋，６０］，１９３（１００），１５３（１３），１２７（１１），８３（ＣＦ３ＣＨ２＋，２５），６９（１３），４３（１７）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５６（ｗ），２９３３（ｗ），２８７２（ｗ），１４６２（ｗ），１４１９（ｗ），１３８５（ｗ），１３６８（ｗ），１２８１（ｓ），１２２３（ｗ），１１５６（ｓ），１１３４（ｓ），１０８１（ｓ），９７１（ｓ），８８９（ｍ），８６０（ｗ），８４５（ｗ），６７９（ｗ），６６３（ｍ）。
【０２４５】
［実験Ｅ２ｂ：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールの不斉水素化］
オートクレーブに、表２ｅ〜表２ｈに示されている６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンの０．５ｍｍｏｌのケタール、表２ｅ〜表２ｈに示されている４ｇの溶剤、および、表２ｅ〜表２ｈに示されている、前記式において＊で示される中心でキラリティーを有する式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体の溶液を、表２ｅ〜表２ｈに示されている量で仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素を３０ｂａｒの圧力で印加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。
【０２４６】
水素化ケタールの特性付けを以下に示す。
【０２４７】
【表１２】
0006481171.tif 000039
【０２４８】
【表１３】
0006481171.tif 000040
【０２４９】
【表１４】
0006481171.tif 000041
【０２５０】
【表１５】
0006481171.tif 000042
【０２５１】
［特性付けデータ：］
［（Ｒ）−２，２−ジメトキシ−６，１０−ジメチルウンデカン（Ｒ−ＴＨＧＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）と重畳したδ０．８４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）と重畳した１．０１〜１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．４４〜１．６１（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（１Ｃ），１９．６（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２１．７（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），３２．７（１Ｃ），３６．８（１Ｃ），３７．２（１Ｃ），３７．４（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），４７．９（１Ｃ），１０１．７（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５１（ｓ），２９２７（ｍ），２８７０（ｍ），２８２８（ｍ），１７２３（ｗ），１４６２（ｍ），１３７７（ｍ），１３０９（ｗ），１２５６（ｍ），１２１５（ｍ），１１９４（ｍ），１１７２（ｍ），１１１１（ｍ），１０８９（ｍ），１０５３（ｓ），９７２（ｗ），９３４（ｗ），９２０（ｗ），８５５（ｍ），８１５（ｍ），７３６（ｗ），６１８（ｗ）。
【０２５２】
［（Ｒ）−２−（４，８−ジメチルノニル）−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｒ−ＴＨＧＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）と重畳した１．０４〜１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．６１〜１．７４（ｍ，２Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４４，δＢ＝３．５４，ＪＡＢ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．７（１Ｃ），２０．４（１Ｃ），２１．０（１Ｃ），２２．５６（１Ｃ），２２．６１（１Ｃ），２２．７１（１Ｃ），２２．７７（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３０．０（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３７．４（１Ｃ），３８．２（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９９．１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：２６９［（Ｍ−ＣＨ３）＋，６５），１９９（８），１２９（１００），１０９（８），６９（３２），５５（１０），４３（２５）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２９２５（ｓ），２８６８（ｍ），１７２２（ｗ），１４６４（ｍ），１３９４（ｍ），１３７１（ｍ），１３１６（ｗ），１２５８（ｍ），１２１２（ｍ），１１６１（ｍ），１１４１（ｍ），１１１１（ｓ），１０９５（ｓ），１０４３（ｍ），１０２０（ｍ），９５１（ｍ），９２５（ｍ），９０７（ｍ），８７０（ｍ），８５５（ｍ），８０１（ｍ），７９２（ｍ），７３７（ｍ），６７７（ｗ），６６７（ｗ）。
【０２５３】
［（Ｒ）−６，１０−ジメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ウンデカン（Ｒ−ＴＨＧＡ−ｔｆｅ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３〜１．２３（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４６〜１．７１（ｍ，３Ｈ），３．７３〜３．９４（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．５（１Ｃ），２１．３９（１Ｃ），２１．４７（１Ｃ），２２．５８（１Ｃ），２２．６８（１Ｃ），２４．７（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．６（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３７．１９（１Ｃ），３７．２３（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），５９．２（ｑ，２ＪＣ，Ｆ＝３２．５Ｈｚ，２Ｃ），１２４．１（ｑ，１ＪＣ，Ｆ＝２７９．０Ｈｚ，２Ｃ）。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３６５［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１］，２８１（２），２２５［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２Ｃ−ＣＨ３）＋，１００］，１５３（８），１４０（６），８３（ＣＦ３ＣＨ２＋，６），４３（７）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５５（ｗ），２９２９（ｗ），２８７２（ｗ），１４６３（ｗ），１４１９（ｗ），１３８５（ｗ），１２８１（ｓ），１２１６（ｗ），１１５６（ｓ），１１２２（ｍ），１０８２（ｓ），９７２（ｍ），８９２（ｍ），８６１（ｗ），７３７（ｗ），６７９（ｗ），６６３（ｍ）。
【０２５４】
［実験Ｅ２ｃ：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンの水素化ケタールの加水分解］
（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのケタールの不斉水素化の後、得られた水素化ケタールをケトンに加水分解して、それぞれ、（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンまたは（Ｓ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンを得た。
【０２５５】
［方法１−ジクロロメタン中における不斉水素化反応によるネオペンチルケタール、ジメチルケタール］
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル（１〜２ｍｌ）を、等しい体積の塩酸の１Ｍ水溶液で、室温で、１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２ｍｌ）で２回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。
【０２５６】
［方法２−トリフルオロエタノール中における不斉水素化反応によるエチレングリコールケタール、ビス（トリフルオロエタノール）ケタールおよびジメチルケタール］
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル（１〜２ｍｌ）を、９：１：０．２（体積）メタノール：水：トリフルオロ酢酸の０．５ｍｌの溶液で、４０℃で、１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２ｍｌ）で２回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。
【０２５７】
［実験Ｅ２ｄ：６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのケトンおよびケタールの不斉水素化］
オートクレーブ容器に、窒素下で、＊で示したキラル中心でＲ配置の式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体、表２ｈまたは表２ｉに示されているケトンまたはケタール（ｃｏｎｃ．）、表２ｈまたは表２ｉ）に示されている溶剤を仕込んだ。反応容器を閉め、分子水素で表２ｈまたは表２ｉに示す圧力（ｐＨ２）に加圧した。反応混合物を、室温で、表２ｈまたは表２ｉ中に示されている時間（ｔ）、水素下に撹拌した。次いで、圧力を解放し、完全水素化生成物のアッセイ収率および立体異性体分布を判定した。ケタールの場合、アッセイ収率および立体異性体分布は、実験Ｅ２ｃに示されている酸によるケタールの加水分解後に判定した。触媒添加量（Ｓ／Ｃ）は、ケトンまたはケタール（「基材」）のｍｍｏｌ数／キラルイリジウム錯体のｍｍｏｌ数として定義される。
【０２５８】
【表１６】
0006481171.tif 000043
【０２５９】
【表１７】
0006481171.tif 000044
【０２６０】
［実験Ｅ２ｅ：添加剤の存在下における６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンまたはそのケタールの不斉水素化］
水素化に添加剤を用いたことを除き、実験Ｅ２ｄと同様に不斉水素化を行った。用いた添加剤および量は、ケタールの水素化については表２ｊ、表２ｋ、ならびに、ケトンの水素化については表２ｌおよび表２ｍに示されている。
【０２６１】
［添加剤の調製］
−  ＭＡＯ／ＴＦＥ：１．６Ｍ  ＭＡＯ（ＭＡＯ：トルエン（０．６４ｍＬ）中のメチルアルミノキサン溶液を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
−  ＥＡＯ／ＴＦＥ：１０重量％ＥＡＯ（ＥＡＯ：トルエン（１ｍｍｏｌ）中のエチルアルミノキサン溶液をＴＦＥ（３．２ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
−  ＴＭＡ／ＴＦＥ：２Ｍ  ＴＭＡ（ＴＭＡ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ３）３））溶液をＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
−  ＴＥＡ／ＴＦＥ：２Ｍ  ＴＥＡ（ＴＥＡ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中のトリエチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）３））溶液をＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
−  ＴＭＡ／ＢＨＴ／ＴＦＥ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＴＭＡ溶液を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
−  Ｔｉ（ＯＣＨ２ＣＦ３）４：オルトチタン酸テトライソプロピル（８．１ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール中に５０℃で溶解させた。溶剤を除去して、Ｔｉ（ＯＣＨ２ＣＦ３）４を白色の残渣として得、これを単離し、Ｔｉ（ＯＣＨ２ＣＦ３）４として同定した。
【０２６２】
これらの添加剤を新たに調製し、不均質混合物として室温で、または、５０℃〜７０℃の温度に加熱することにより均質混合物として用いた。
【０２６３】
添加剤オルトチタン酸テトライソプロピル（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）、トリ−イソプロピルボレート（Ｂ（ＯｉＰｒ）３）、ナトリウムテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（ＮａＢＡｒＦ）およびトリエチルボラン（ＴＥＢ）（ヘキサン中の１Ｍ溶液）は市販されており、入手したまま用いた。
【０２６４】
【表１８】
0006481171.tif 000045
【０２６５】
【表１９】
0006481171.tif 000046
【０２６６】
【表２０】
0006481171.tif 000047
【０２６７】
【表２１】
0006481171.tif 000048
【０２６８】
［化学的転換ステップ（ステップｄ）］
［実験Ｅ３ａ：（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのビニル化（ステップｄ１’）］
オーバーヘッド攪拌機、温度計、凝縮器およびアルゴンインレットを備える乾燥させた１００ｍｌ四首フラスコを排気し、アルゴンでパージした。ビニル塩化マグネシウム（２３．６３ｍＬのＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、３７．８ｍｍｏｌ、１．５６当量）を室温で加えた。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（５．０１ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、９６．０％、１．０当量）を２０分間以内にゆっくりと添加した。氷浴で冷却することで、発熱反応を２５〜３０℃の内部温度に維持した。添加が完了した後、反応を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加して過剰量のグリニャール試薬を失活させた。ペンタン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を塩水（２×１５０ｍＬ）で抽出し、水性相をペンタン（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮し、無色の油を得た（５．４２ｇ）。粗生成物をクーゲルロール装置における減圧蒸留により精製した。１４３℃／３．８−２ｍｂａｒで主な画分が蒸留され、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを、９４．０％の純度（５．１５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、８８％収率）で無色の油として得た。
【０２６９】
［実験Ｅ３ｂ：（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンのエテニル化（ステップｄ１）］
（Ｒ）−６，１０−ジメチルウンデカン−２−オン（３４０ｇ、１．７０ｍｏｌ、１．０当量、９９．０％）を、サーモスタット、計量供給ポンプ、アセチレンインレットおよびアンモニアインレットを備えるオートクレーブに加えた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、１５℃に冷却した。アンモニア（６３２ｇ、３７．２ｍｏｌ、２２．０当量、９９．８％）を反応器内に縮合させ、１５℃に冷却したところ、８〜９ｂａｒの圧力が得られた。１２ｂａｒの圧力に達するまでアセチレンを導入し、続いて、ＫＯＨ（水中に４５重量％、６．６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、３．１ｍｏｌ％）を１５℃で計量して添加した。反応の進行をＧＣにより監視した。９０分後、反応混合物を酢酸で中和し、その後、反応器を２５℃でベントした。反応混合物を洗浄し、減圧中で濃縮し、減圧中の蒸留により精製して、３２５ｇの（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールを９５％の純度（８１％収率）で得た。
【０２７０】
［実験Ｅ３ｃ：（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オールの水素化（ステップｄ２）］
（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−イン−３−オール（９１０ｇ、４．０６ｍｏｌ、１．０当量、９５％）、リンドラー触媒触媒（８５０ｍｇ）をオートクレーブに入れた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、その後、４５℃に加熱した。反応器をもう一度排気し、水素でフラッシュし、２ｂａｒに加圧した。この反応を、理論量の分子水素が消費されるまで、４５℃でおよそ２〜３時間撹拌した。ろ過の後、８８４ｇの（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールを９１．５％の純度（８８％収率）で得た。
【０２７１】
［実験Ｅ４：（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールと２−メトキシプロプ−１−エンとの反応（ステップｄ３）］
（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オール（６４０ｇ、２．５９ｍｏｌ、１．０当量、９１．５％）、Ｈ３ＰＯ４（水中に２０重量％、４．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．３２ｍｏｌ％）およびイソプロペニルメチルエーテル（６００ｇ、８．１７ｍｏｌ、３．２当量、９８．０％）を、サーモスタット、オーバーヘッド攪拌機および１．１ｍ蒸留カラム（Ｓｕｌｚｅｒ充填物）を備える２Ｌのオートクレーブに入れた。反応器をシールし、排気し、窒素でフラッシュし、その後、８０℃に加熱した。蓄積した圧力をゆっくりとベントした。次いで、内部温度を１時間以内で１６０℃にゆっくりと昇温させた。反応を１６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、減圧中で濃縮し、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで、低沸点溶剤を蒸留（ジャケット温度１５０℃、１ｍｂａｒ）により除去し、６９０ｇの（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物を、８５％の純度（８５％収率）で残渣として得た。混合物は、４９％Ｅ異性体および３６％Ｚ異性体の混合物であるとＧＣにより分析された。
【０２７２】
［実験Ｅ５：（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのＥ／Ｚ異性体混合物の分離（ステップｅ）］
（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの混合物１．９４ｋｇ、３６％（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび４９％（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンを、流下薄膜型エバポレータを備える蒸留器（体積：９リットル）、精留カラム（７０ｍｍ内径、高さ５ｍ）から構成される分離器具を用いて精留した。カラムは、高効率に構造化された充填物を備えるものであった（Ｓｕｌｚｅｒ）。精留プロセスは、およそ２ｍｂａｒの頂部圧力、および、９５〜１２２℃の範囲内で変化するカラム頂部の温度で行われ、蒸留器中の下部温度は１６５℃であった。還流比を２０に調節した。留出物流の精留により、（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンを含有する画分を得た（Ｚ異性体の含有量＝９７％）。最後に、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンが蒸留器に残留していた（Ｅ異性体の含有量＝９４％）。両方の異性体を精留によりさらに精製したところ、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方の得られた画分は、それぞれ、９９．５％の純度であった。
【０２７３】
［実験Ｅ６：（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの不斉水素化（ステップｆ）］
両方の異性体（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン）（Ｒ，Ｅ−ＴＨＦＡ）（Ｅ／Ｚ＝９９．５／０．５、Ｒ／Ｓ＝９２／８）および（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン（Ｒ，Ｚ−ＴＨＦＡ）（Ｚ／Ｅ＝９９．５／０．５、Ｒ／Ｓ＝９２／８）を、以下の方法で別々に不斉水素化した。
【０２７４】
１２５ｍＬオートクレーブにおいて、７．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）の特定の異性体、５０ｍＬの２，２，２−トリフルオロエタノール、および、表３記載されている、前記式において＊で示される中心でキラリティーを有する式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体の溶液（４２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）を無水ジクロロメタン（４ｇ）中に仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。反応混合物を１６時間攪拌しながら３０℃に加熱した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。形成された生成物は（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンである。形成された異性体の転換率、量を表３に記載する。
【０２７５】
２回の別々の不斉水素化の生成物を組み合わせた。
【０２７６】
さらなる実験において、オートクレーブ中に、０．２５ｍｍｏｌの（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン）（Ｒ，Ｅ−ＴＨＦＡ）、１ｍｏｌ％の式（ＩＩＩ−Ｄ）のＩｒ錯体、および、１．２５ｍｌの無水（乾燥）ジクロロメタンを入れた。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。攪拌下で、反応溶液を室温で１４時間保持した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定し、表３中に記載した。
【０２７７】
さらなる実験において、オートクレーブ中に、０．５ｍｍｏｌの（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン）（Ｒ，Ｅ−ＴＨＦＡ）、表３’および表４ｇに示されている式のＩｒ錯体１ｍｏｌ％、表３’に示されている溶剤を入れた。オートクレーブを閉め、分子水素を３０ｂａｒの圧力で印加した。攪拌下で、反応溶液を室温で１６時間保持した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定し、表３’中に記載した。
【０２７８】
【表２２】
0006481171.tif 000049
【０２７９】
【表２３】
0006481171.tif 000050
【０２８０】
［実験Ｅ６ａ：（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールの調製（ステップｆ０）］
それぞれ、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのジメチルケタール、ネオペンチルグリコールケタールまたはビス（トリフルオロエチル）ケタールを、６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンについて上記した実験Ｅ２ａと同様に得た。
【０２８１】
【表２４】
0006481171.tif 000051
【０２８２】
［特性付けデータ：］
［（Ｒ，Ｅ）−２，２−ジメトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン（Ｒ−Ｅ−ＴＨＦＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）と重畳，０．９９〜１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５２（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），５．１０（ｔｑ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．３（１Ｃ），２０．１（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２３．０（１Ｃ），２３．１（１Ｃ），２３．２（１Ｃ），２５．２（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２８．４（１Ｃ），３３．１（１Ｃ），３６．９（１Ｃ），３７．１（１Ｃ），３７．７（１Ｃ），３９．８（１Ｃ），４０．３（１Ｃ），４８．４（２Ｃ），１０１．９（１Ｃ），１２４．０（１Ｃ），１３６．０（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５２（ｍ），２９２７（ｓ），２８６９（ｍ），２８２８（ｗ），１４６１（ｍ），１３７７（ｍ），１３０１（ｗ），１２６２（ｍ），１２２２（ｍ），１１９７（ｍ），１１７２（ｍ），１１２０（ｍ），１１０１（ｍ），１０７６（ｍ），１０５４（ｓ），９３０（ｗ），８５４（ｍ），７３７（ｗ），６２０（ｗ）。
【０２８３】
［（Ｒ，Ｚ）−２，２−ジメトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン（Ｒ−Ｚ−ＴＨＦＡ−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）と重畳，１．０１〜１．２７（ｍ，７Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９〜１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄｑｑ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９１〜２．０８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．７（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．６０（１Ｃ），２２．６９（１Ｃ），２２．７１（１Ｃ），２３．４（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２５．５（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．０（１Ｃ），３２．７（１Ｃ），３６．８（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．５（１Ｃ），１２４．３（１Ｃ），１３５．９（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５２（ｍ），２９２７（ｍ），２８６９（ｍ），２８２８（ｗ），１４６２（ｍ），１３７６（ｍ），１３０１（ｗ），１２６１（ｗ），１１９７（ｗ），１１７２（ｍ），１１１９（ｍ），１０９８（ｍ），１０７４（ｍ），１０５４（ｓ），１０２２（ｗ），８５４（ｍ），７３６（ｗ），６２２（ｗ）。
【０２８４】
［（Ｒ，Ｅ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン（Ｒ−Ｅ−ＴＨＦＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９７〜１．４４（ｍ，１１Ｈ）と重畳，１．３７（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５２（ｑｑｔ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４５，δＢ＝３．５２，ＪＡＢ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１２（ｔｑ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．８（１Ｃ），１９．７（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．０（１Ｃ），２２．６（２Ｃ），２２．７（２Ｃ），２４．８（１Ｃ），２５．３（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３２．６（１Ｃ），３６．６（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３７．４（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），３９．９（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２３．８（１Ｃ），１３５．５（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋，４），３３７［（Ｍ−ＣＨ３）＋，８），２６５（６），１２９（１００），９５（１０），６９（２５），４３（２５）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２９２６（ｓ），２８６７（ｍ），１４６２（ｍ），１３９４（ｗ），１３６９（ｍ），１２７０（ｗ），１２４９（ｍ），１２１１（ｍ），１１８７（ｗ），１１１９（ｓ），１０８８（ｓ），１０４３（ｍ），１０２１（ｍ），９５１（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｗ），８６２（ｍ），７９１（ｗ），７３８（ｗ），６７８（ｗ）。
【０２８５】
［（Ｒ，Ｚ）−２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３−エン−１−イル）−１，３−ジオキサン（Ｒ−Ｚ−ＴＨＦＡ−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）と重畳，０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．００〜１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５２（ｑｑｔ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．９４〜２．１５（ｍ，４Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４５，δＢ＝３．５１，ＪＡＢ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．６（１Ｃ），２１．１（１Ｃ），２１．９（１Ｃ），２２．６０（２Ｃ），２２．６７（２Ｃ），２２．６９（１Ｃ），２３．４（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２５．４（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３２．０（１Ｃ），３２．７（１Ｃ），３６．９（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３９．３（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２４．６（１Ｃ），１３５．７（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋，３），３３７［（Ｍ−ＣＨ３）＋，９），２６５（６），１２９（１００），９５（１０），６９（２４），４３（２５）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５３（ｓ），２９２６（ｓ），２８６０（ｍ），１４６３（ｍ），１３９４（ｗ），１３７１（ｍ），１２７０（ｗ），１２５０（ｗ），１２１１（ｍ），１１８８（ｗ），１１１７（ｓ），１０８６（ｓ），１０４３（ｍ），１０２２（ｗ），９５１（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｗ），８５５（ｍ），７９２（ｗ），７３７（ｗ），６６７（ｗ）。
【０２８６】
［実験Ｅ６ｂ：（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタールの不斉水素化］
オートクレーブに、表３ｂおよび３ｃに示されている、（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンのケタール０．５ｍｍｏｌ、表３ｂおよび３ｃに示されている溶剤４ｇ、ならびに、表３ｂおよび表３ｃに示す、前記式における＊で示される中心でキラリティーを有する式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体の溶液を、表３ｂおよび表３ｃに記載の量で仕込んだ。オートクレーブを閉め、分子水素を３０ｂａｒの圧力で印加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。
【０２８７】
（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５−エンの水素化で、＊で示すキラル中心でＳ配置の式（ＩＩＩ−Ｆ）のＩｒ錯体を用いて、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカンを得た。
【０２８８】
水素化ケタールの特性付けを以下に示す。
【０２８９】
【表２５】
0006481171.tif 000052
【０２９０】
【表２６】
0006481171.tif 000053
【０２９１】
［特性付けデータ：］
［（６Ｒ，１０Ｒ）−２，２−ジメトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン（ＲＲ１８−ＤＭ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８３〜０．８９（ｍ，１２Ｈ），０．９８〜１．４５（ｍ，２１Ｈ），１．４６〜１．６５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．６８（１Ｃ），１９．７３（１Ｃ），２１．０（１Ｃ），２１．７（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．７２（１Ｃ），３２．７８（１Ｃ），３６．８（１Ｃ），３７．２８（１Ｃ），３７．３３（１Ｃ），３７．３６（１Ｃ），３７．４１（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．７（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５１（ｓ），２９２６（ｓ），２８６９（ｓ），２８２８（ｍ），１７３４（ｗ），１７２３（ｗ），１２１６（ｗ），１４６３（ｓ），１３７７（ｓ），１３０８（ｗ），１２５５（ｍ），１２１５（ｍ），１１７２（ｓ），１１０５（ｓ），１０９０（ｓ），１０５４（ｓ），９７１（ｗ），９３３（ｗ），８６０（ｓ），８１５（ｍ），７３６（ｗ）６１８（ｗ）。
【０２９２】
［２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８、１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン（ＲＲ１８−ｎｅｏ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９５（ｍ，１５Ｈ），０．９５〜１．６１（ｍ，１９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．３６（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．７４（ｍ，２Ｈ），ＡＢシグナル（δＡ＝３．４４，δＢ＝３．５５，ＪＡＢ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．７２（１Ｃ），１９．７４（１Ｃ），２０．４（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．５６（１Ｃ），２２．６２（１Ｃ），２２．７２（１Ｃ），２２．７７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３０．０（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３７．２８（１Ｃ），３７．３５（１Ｃ），３７．４２（２Ｃ），３８．２（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９９．１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３３９［（Ｍ−ＣＨ３）＋，８３］，２６９（５），１２９（１００），６９（２１），４３（１８）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５２（ｓ），２９２５（ｓ），２８６７（ｍ），１４６３（ｍ），１３９４（ｍ），１３７２（ｍ），１２５８（ｍ），１２１１（ｍ），１１８９（ｗ），１１４１（ｗ），１１００（ｓ），１０４３（ｍ），１０２０（ｍ），９５１（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｍ），８５８（ｍ），７９２（ｗ），７３７（ｗ），６７７（ｗ）。
【０２９３】
［（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン（ＲＲ１８−ｔｆｅ）］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３〜１．４６（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５４（ｑｑｔ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．６（１Ｃ），１９．７（１Ｃ），２１．４（１Ｃ），２１．５（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．６（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３７．２４（１Ｃ），３７．３０（１Ｃ），３７．３４（１Ｃ），３７．４３（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），５９．２（ｑ，２ＪＣ，Ｆ＝３５．０Ｈｚ，２Ｃ），１０３．６（１Ｃ），１２４．０（ｑ，１ＪＣ，Ｆ＝２７７．０Ｈｚ，２Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：４３５［（Ｍ−ＣＨ３）＋，１］，３５１（１），２５０（１），２２５［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）２Ｃ−ＣＨ３）＋，１００］，１５３（７），１４０（５），８３（ＣＦ３ＣＨ２＋，３），４３（６）。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５４（ｍ），２９２７（ｍ），２８７１（ｗ），１４６３（ｗ），１４１９（ｗ），１３８４（ｗ），１２８１（ｓ），１２１５（ｗ），１１５７（ｓ），１１２３（ｍ），１０８２（ｓ），９７２（ｓ），８９２（ｍ），８６１（ｗ），７３７（ｗ），６７９（ｗ），６６３（ｍ）。
【０２９４】
［実験Ｅ６ｃ：（Ｒ，Ｅ）−６．１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの水素化ケタールの加水分解］
（Ｒ，Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンおよび（Ｒ，Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンの対応するケタールの不斉水素化の後、得られた水素化ケタールをケトンに加水分解し、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得た。
【０２９５】
水素化ケタールを実験Ｅ２ｃに記載のとおり加水分解した。
【０２９６】
［（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールの形成］
［実験Ｅ６−Ｉ：（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエテニル化（ステップｇ）］
（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（３５．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０当量、９８．８％）を、サーモスタット、計量供給ポンプ、アセチレンインレットおよびアンモニアインレットを備えるオートクレーブに加えた。反応器をシールし、排気し、次いで窒素でフラッシュし、１５℃に冷却した。アンモニア（７１５ｇ、４５．０ｍｏｌ、３２６当量、９９．８％）を反応器内に縮合させ、１５℃に冷却したところ、８〜９ｂａｒの圧力が得られた。１２ｂａｒに達するまでアセチレンを導入し、続いて、ＫＯＨ（水中に４０重量％、５．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、２８ｍｏｌ％）を１５℃で計量して添加した。反応の進行をＧＣにより監視した。所望の転換率（およそ２時間後）で、反応混合物を酢酸で中和し、その後、反応器を２５℃でベントした。反応混合物を洗浄し、減圧中で濃縮し、減圧中の蒸留により精製して、２６．９ｇ（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを９８．８面積％の純度（７０％収率）で得た。
【０２９７】
［実験Ｅ６−ＩＩリンドラー触媒の存在下における（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの水素化（ステップｈ）］
ヘプタン（４０ｇ）に溶解した（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オール（１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、９８．４％純度）、および、リンドラー触媒（８５０ｍｇ）をオートクレーブに入れた。反応器をシールし、窒素でフラッシュし、その後、８５℃に加熱した。所望の温度に達したら、反応を２ｂａｒ水素に加圧した。反応を、およそ２２時間、この温度で必要量の水素ガスが消費されるまで撹拌した。ろ過の後、粗生成物を第２の反応バッチと組み合わせた。１１．９ｇの粗材料を蒸留により精製し、１１．１ｇの（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（ＧＣにより９７．６％純度、８８％全収率）を得た。
【０２９８】
［実験Ｅ６−ＩＩＩ：（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化（ステップｈ’）］
オーバーヘッド攪拌機、温度計、凝縮器およびアルゴンインレットを備える乾燥させた１００ｍＬ四首フラスコを排気し、アルゴンでパージした。ビニル塩化マグネシウム（１８．３ｍＬのＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、２９．０ｍｍｏｌ、１．５９当量）を室温で加えた。（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、９８．２％、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を２５分間以内にゆっくりと添加した。氷浴で冷却することで、発熱反応を２５〜３０℃の内部温度に維持した。添加が完了した後、反応を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加して過剰量のグリニャール試薬を失活させた。ペンタン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を塩水（２×１５０ｍＬ）で抽出し、水性相をペンタン（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮し、無色の油を得た（５．５８ｇ）。粗生成物をクーゲルロール装置における減圧蒸留により精製した。１４３℃／３．５×１０−２ｍｂａｒで主な画分が蒸留され、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（＝（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を９９．３％の純度（５．２７１ｇ、９６％収率）で無色の油として得た。
【０２９９】
［実験Ｅ７：（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールの形成（ステップｍ）］
国際公開第２００５／１２１１１５  Ａ１号パンフレットに開示の手法に従って、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（＝（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（＝２，３，５−トリメチルヒドロキノン）と、縮合触媒の存在下において、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールに縮合させた。
【０３００】
［実験Ｅ８：（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの形成（ステップｎ）］
（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールを、キラル相を用いるクロマトグラフィ分離により分離した。分取クロマトグラフィにより（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールおよび（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールを得た。
【０３０１】
実験Ｅ７の（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールのＨＰＬＣにより分析した（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液ｎ−ヘプタン中の０．５％エタノール；流量１ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、２μｌ注入）。図７ｂ）は、このクロマトグラムを示す（それぞれ、保持時間７．２、８．２分間、５０．２：４９．２）。１４０ｍｇ（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールのヘプタン中の溶液を注入し、最大で１３．４分間（１）（５０．１％）および１５．０分間（２）（４９．９％）の保持時間で２つのピークを、分取ＨＰＬＣ分離により分離した。図７ａ）は、分取ＨＰＬＣ分離のクロマトグラムを示す。
【０３０２】
乾燥するまで蒸発および溶解させた後、２つの回収した画分を分析カラムで再分析した（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液ｎ−ヘプタン中の０．５％エタノール；流量１ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、２μｌ注入）。それぞれ、図７ｃ）、図７ｄ）は、それぞれ、第１の画分と第２の画分のクロマトグラムを示す。前記画分における２種の異性体（それぞれ、保持時間７．２分間、８．２分間）の異性体比は、それぞれ、９９．５：０．５（図７ｃ））および０．８：９９．２（図７ｄ）である。それ故、これらの２種の異性体をほぼ完全に分取クロマトグラフィにより分離した。
【０３０３】
異性体は、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（保持時間７．２分間）および（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（保持時間８．２分間）であると同定された。
【０３０４】
［実験Ｅ８のクロマトグラフィに係る実験の詳細：］
分取分離を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００デガッサ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ダイオードアレイ検出器、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ／ＣＣ−ｍｏｄｅソフトウェアパッケージにより制御されるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＭＰＳ  Ｇ２２５０Ａオートサンプラー／画分コレクタから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムで行った。
【０３０５】
［分取分離に係るＨＰＬＣ条件：］
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液０．５％イソプロパノール、ｎ−ヘプタン中の０．２％酢酸；流量１３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、４００μｌ注入。
【図１】
0006481171.tif 000071
【図２】
0006481171.tif 000072
【図３】
0006481171.tif 000073
【図４】
0006481171.tif 000074
【図５】
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【図６】
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【図７】
0006481171.tif 000077