(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の他のラクチド立体異性体を含有する組成物中のメソラクチドの量を、該組成物中のラクチド立体異性体の総量に対して、定量するための方法であって、該組成物の電磁スペクトルの赤外領域の吸収を決定し、標準を参照してメソラクチドの量を定量することを特徴とする方法。
【請求項２】
メソラクチドの量が、前記組成物中に存在するラクチド立体異性体が溶融する温度で測定されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メソラクチドの量が、前記組成物中に存在するラクチド立体異性体の総量の２５重量％未満であることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メソラクチドの量が、前記組成物中に存在するラクチド立体異性体の総量の１０重量％未満であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
メソラクチドの量がラクチド生産プロセス中で測定されることを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ラクチド生産プロセスが連続プロセスであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記測定が、ラクチド生産プロセス中に連続的に行われることを特徴とする、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ラクチドが、ラクチド反応器内で乳酸オリゴマーの解重合によって調製される、請求項５乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラクチド反応器から取り出されたラクチドが、次に精製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ラクチド反応器から取り出されたラクチドが、蒸留塔による蒸留によって精製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
メソラクチドの量が、蒸留塔から得られる液体ラクチド流中で測定されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
連続プロセスにおけるメソラクチドの量が、ラクチド生産プロセスの複数の異なる段階で同時に測定されることを特徴とする、請求項６乃至請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
メソラクチドの量が、ラクチド反応器から得られた液体ラクチド流中で測定されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
メソラクチドの量が、ラクチドが凝縮された後に再溶融されるところの凝縮器から得られる液体ラクチド流中で測定されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記定量が電磁スペクトルの近赤外領域のみでの吸収について行われた測定値に基づくことを特徴とする、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ラクチドエナンチオマーの総量に対するメソラクチドの量の定量結果が、ラクチドの生産を調整するための生産パラメーターの制御に使用される、請求項６至請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の他のラクチド立体異性体を含有する組成物中のメソラクチドの量を該組成物中のラクチド立体異性体の総量に対して定量する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラクチドは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）又はＰＬＡ含有コポリマーのようなポリマー材料の生産に使用することができる周知の中間生成物である。ラクチド（ジラクチドと呼ばれることもある。）は、乳酸の環状二量体であり、通常は二段階プロセスによって生産される。このプロセスの第１段階では、乳酸が重縮合によって重合されて比較的低分子量のいわゆるプレポリマー又はオリゴマーにされる。第２段階で、このプレポリマー又はオリゴマー材料から、適切な触媒の存在下でのいわゆる「バックバイティング（ｂａｃｋｂｉｔｉｎｇ）」プロセスによって粗ラクチドが形成される。このプロセスで形成される粗ラクチド材料は、例えば（繰返し）結晶化及び／又は（繰返し）蒸留によって精製することができる。こうして得られる精製ラクチドは、次いで、ＰＬＡ又はＰＬＡ含有コポリマーの生産のための重合プロセスに使用し得る。
【０００３】
ラクチドが３種類の異なる立体化学構造で存在することができ、それらがジアステレオマーの関係を有することは周知である。これらの異なる構造は、Ｒ，Ｒ−ラクチド（又はＤ−ラクチド）、Ｓ，Ｓ−ラクチド（又はＬ−ラクチド）及びＲ，Ｓ−ラクチド（又はメソラクチド）として区別できる。これら３種類のラクチドはラクチド立体異性体と呼ばれる。さらに、Ｄ−ラクチドとＬ−ラクチドとの化学量論的混合物は、通常、ラセミラクチド又はｒａｃ−ラクチドと呼ばれる。本発明の範囲内で、接頭辞（メソ−、Ｌ−又はＤ−）なしで用いられる「ラクチド」（又はジラクチド）という用語は、３種類の純ラクチド（１種類の立体異性体のみからなるもの）のいずれか及び２種以上の純ラクチドの混合物を全般的に指す。
【０００４】
生産されたラクチドの純度を知ることが重要である。これは、遊離酸（乳酸及びラクトイル乳酸など）又は水のような不純物に関係し、これらの不純物は、ラクチドからＰＬＡへの重合プロセスに強い影響を有しかねない。これは、生産されたラクチド材料のいわゆる立体化学的純度にも関係する。最終的なポリマーグレードのラクチド中の前述の１種以上のラクチドエナンチオマーの相対量は、第一に、ラクチド生産の原料として用いられる乳酸の立体化学的純度に依存する。第二に、不要なラクチドエナンチオマーは、ラセミ化の結果としてラクチド生産プロセス自体で形成されることもある。純Ｌ−ラクチド又は純Ｄ−ラクチドにおける２つの立体中心の一方のみがラセミ化（エピマー化）すると、メソラクチドの量は増加する。最後に、生産プロセスの下流の精製プロセスの詳細が、１以上の生成物流の立体化学的組成を決定する。
【０００５】
現在、メソラクチドと１種以上の他のラクチドエナンチオマーを含有する組成物中のメソラクチドの量をラクチドエナンチオマーの総量に対して決定するのに、クロマトグラフィー法が依然として用いられている。実際には、これらの方法は、面倒な試料調製とラクチド含有材料の詳細な検査並びに組成物中のメソラクチドの正確な量を求めるためのクロマトグラフィー分析を必要とする。
【０００６】
本発明者らの経験によれば、ラクチドエナンチオマーの総量中のメソラクチドの定量のための公知のクロマトグラフィー法は、その使用に時間と手間がかかる。さらに、公知の定量法の結果はすぐには入手できない。従って、公知の分離法によるメソラクチドの決定は、大量生産環境下でラクチドの品質をオンラインでモニタリングするのにはあまり適していないという短所を有する。
【発明の概要】
【０００７】
出願人の見るところでは、１種以上の他のラクチドエナンチオマーも含有する材料中のメソラクチドの量の公知の定量法の簡易化に対する強いニーズが存在する。従って、本発明の目的は、粗ラクチド混合物中のメソラクチドの定量のための、正確でありながら簡単で柔軟性に富みコスト効率のよい方法であって、時間のかかる複雑な実験操作を必要としない方法を提供することである。かかる定量法は好ましくはラクチド生産プロセスの様々な段階で使用できるべきであり、また貯蔵中のラクチドの純度のモニタリングにも使用できるべきである。かかる定量方法は、メソラクチドの立体化学的純度のチェックにも応用できるべきである。
【０００８】
本発明のこれら及び／又は可能な他の目的を満たすべく、本発明は、１種以上の他のラクチド立体異性体を含有する組成物中のメソラクチドの量を、該組成物中のラクチド立体異性体の総量に対して、定量するための方法であって、該組成物の電磁スペクトルの赤外領域の吸収を決定し、標準を参照してメソラクチドの量を定量することを特徴とする方法に関する。
【０００９】
本発明は、ラクチド含有材料中のかなり少量のメソラクチドを赤外（ＩＲ）測定によって測定及び定量化できるという本発明者らが実験的に得た知見に基づくものである。各種立体異性体の化学構造は極めて類似しているので、他のラクチド異性体の一方又は両方との混合物中のメソラクチドの量の正確で信頼できる測定が可能であったのは驚くべきことであった。
【００１０】
この方法を用いることによって、追加のラクチドエナンチオマーを含む材料中のメソラクチドの量を１重量％以下まで正確かつ再現性をもって測定及び定量することができる。
【００１１】
なお、国際公開第２０１３／１８７７５８号には、赤外分光測定によるラクチド系ポリマーマトリックス中のラクチドの量の定量方法が記載されている。この文献の手順では、ポリマーマトリックス中の総ラクチド含量が決定される。これは、他のラクチド立体異性体をさらに含有する混合物中でのメソラクチドの決定とは異なっており、関連もしない。同じことが、Ｂ．  Ｂｒａｕｎ他の刊行物“Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｃｔｉｄｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ：  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ”，  Ｍａｒｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｖｏｌ．  ３９，  ｎｏ．  ２６，  ｐｐ  ９３０２−９３１０、及びＣ．Ｂ．Ｍ．  Ｇｏｎｃａｌｖｅｓの刊行物“Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８  ｉｎ  “Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）：  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．  Ａｕｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０１０にも当てはまる。
【００１２】
本発明の定量方法は、試料の電磁スペクトルの赤外領域における吸収の測定と、標準を参照したメソラクチドの量の定量とを必要とする。標準の使用は定量の技術分野における慣用手段である。これは、測定すべき化合物（本発明ではメソラクチド）を既知の量で含む組成物を調製し、これら既知の組成物で得られるスペクトルを測定することが必要とされる。当業者には明らかであろうが、標準の設定のために用いられる組成物は、無論、メソラクチドが定量される組成物と、例えばＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド及び／又は他の任意成分に関して、できるだけ近い組成のものとすべきである。これは、定量法をできるだけ正確にするのに役立つ。
【００１３】
本発明に供することができる組成物は、メソラクチドと１種以上の他のラクチド立体異性体とを含む。一実施形態では、組成物は、メソラクチドと他のラクチド立体異性体との合計を５０重量％以上、特に７０重量％以上、いくつかの実施形態では８０重量％以上、さらには９０重量％以上含む。この実施形態において、組成物は、重合度が３〜１０の範囲内の乳酸オリゴマーを５０重量％以下、特に３０重量％以下、とりわけ２０重量％以下、いくつかの実施形態では１０重量％以下含んでいてもよい。この組成物は、例えば、以下でさらに詳しく説明するようなラクチド生産プロセスにおける中間生成物であってもよい。
【００１４】
組成物は、一般に、実質的な量のポリラクチド（重合度が２０を超えるラクチドポリマーと定義される。）を含まない。本発明において、ポリラクチドは、存在したとしても、組成物中に、概して１０重量％以下の量、特に５重量％以下の量、とりわけ２重量％以下の量でしか存在しない。
【００１５】
公知のクロマトグラフィー法と比較すると、本発明の方法ではデータ解析にかかる時間が格段に短い。さらに、本発明の方法では、追加の試料調製は必要とされない。実際、ＩＲ測定はオンラインでもバルクでも実施できる。実際、典型的な沈殿試料取扱いを含むＨＰＬＣ及び／又はＧＣ法によるメソラクチドの量の決定は、少なくとも数時間かかる。これは公知のクロマトグラフィー方法が比較的長いスループット時間を有することを意味し、これは生産管理の目的には受け入れられない。
【００１６】
なお、本願において、ＩＲ領域は約０．８〜２５μｍの波長又は１４０００〜４００ｃｍ−１の波数の範囲と定義される。中赤外及び近赤外を包含するこの範囲において、有機分子の分子振動その他の分子運動を観測することができる。今回、メソラクチドと他の２種類のラクチド立体異性体とのわずかな構造の差異が、それらの内部分子運動による吸収エネルギーに十分な差をもたらすという驚くべき知見が得られた。その結果、ＩＲ電磁スペクトルにおけるメソラクチドの吸収と他の２種類のラクチド立体異性体の吸収とが十分に異なり、混合物中の各々の立体異性体の適切な定量ができるようになる。かかる混合物は、メソラクチドを他の立体異性体の一方のみ又は両方と共に含有し得る。
【００１７】
中ＩＲ領域において、特定の吸収を分子機能に割り当てることが十分に可能である。しかし、オンラインモニタリングの観点からは、近ＩＲ分光法を用いるのが望ましい。測定すべき関連吸収ピークは近ＩＲ領域においてかなり幅広及び／又は重複しており、複雑な近ＩＲスペクトルを生じる。これらのスペクトルにおいて、様々なピークを特定の振動にはっきりと割り当てることはできない。にもかかわらず、正確に規定された量のメソラクチドと他のラクチドエナンチオマーの一方又は両方との混合物を含む試料の中ＩＲ測定及び近ＩＲ測定はいずれも、驚くべきことに、メソラクチド較正曲線を非常に良好なフィットで決定できることを示す。従って、大量の他のエナンチオマーを含有する材料中の微量のメソラクチドを両技術によって比較的簡単に定量できると結論付けることができる。
【００１８】
上述の通り、ＩＲ領域は約０．８〜２５μｍの波長又は１４０００〜４００ｃｍ−１の波数の範囲と定義される。近ＩＲ線領域は、１４０００〜４０００ｃｍ−１の波数の範囲と定義される。中ＩＲ領域は、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲と定義される。本発明に係る方法では、１４０００〜４００ｃｍ−１の領域全体を使用することができる。ただし、これらの領域の一部（例えば中ＩＲ領域若しくはその一部、又は近ＩＲ領域若しくはその一部）を使用することも可能である。近ＩＲ領域では、６１００〜５１００ｃｍ−１の範囲で得られるスペクトルの使用が最も関連性の高い情報（第一倍音）を与える。従って、この領域のスペクトルの使用が特に魅力的であり得る。以上のガイダンスに基づいて、適切な波長範囲を規定することは当業者が適宜なし得る事項の範囲内である。
【００１９】
本発明に係る方法の好ましい実施形態は、組成物中に存在するラクチド立体異性体が溶融する温度でメソラクチドの量を測定することを特徴とする。実際、これは、Ｌ−又はＤ−ラクチドも液体形態にするために測定を約９７℃超の温度で実施すべきであることを意味する。純メソラクチドは約５５℃の温度で融解する。組成物は該組成物全体が完全に液体形態となる状態で試験するのが好ましい。
【００２０】
本発明の方法は、原則として、固体形態のラクチド立体異性体の混合物を用いる際にも適用できることを強調しておく。ただし、固体形態のラクチド立体異性体の試料は、追加の試料調製時間を必要とすることがある。さらに、試料の（不）均質性のため、測定データの解析が難しくなりかねない。実際、このことは、純メソラクチドの測定には約５５℃超の温度で、また好ましくはＬ−又はＤ−ラクチド中及びこれら２種類のラクチドの混合物中の微量副生物としてのメソラクチドの量の測定には約９７℃超の温度で、測定を実施すべきであることを意味する。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施形態は、メソラクチドの量が、組成物中に存在するラクチド立体異性体の総量の２５重量％未満、好ましくは１０重量％未満である場合である。実際、純Ｌ−又はＤ−ラクチドの生産で得られるメソラクチドの量は、純Ｌ−又はＤ−ラクチド成分自体の量よりもはるかに少ない。多くの場合、このようなメソラクチドの量は２５重量％未満、しばしば１０重量％未満である。本発明の方法は、このように微量ラクチド成分としてのメソラクチド、及びＬ−若しくはＤ−ラクチド又はＬ−ラクチドとＤ−ラクチドの混合物を主成分として含有する混合物中のメソラクチドの相対量を測定するのに有利に使用できる。本発明に従って試験される組成物中のメソラクチドの量は、該組成物中に存在するラクチド立体異性体の総量に基づいて計算して、２５重量％又は１０重量％よりはるかに低くてもよく、例えば５重量％未満、特に２重量％未満、さらには１重量％未満、いくつかの実施形態では０．５重量％未満である。
【００２２】
本発明に係る方法の他の好ましい実施形態は、ラクチド生産プロセス中でメソラクチドの量を測定することを特徴とする。乳酸を出発物質として用いるラクチドの生産に際して、通常は不要なラクチド立体異性体であるメソラクチドの量を粗及び精製ラクチド流中で測定できることが重要である。本発明の定量方法はこの目的に非常に適していると考えられる。従って、一実施形態では、本発明は、ラクチド反応器中で乳酸オリゴマーを解重合する段階を含むラクチドの生産方法であって、当該方法に際して１以上の試料を採取し、１以上の試料中のメソラクチドの量を本発明の方法で定量する、方法に関する。乳酸オリゴマーの解重合段階を含むラクチドの生産方法それ自体は当技術分野で公知である。一般に、比較的低分子量の乳酸オリゴマー（通常６〜５０の重合度）を、いわゆるラクチド反応器内で、通常は適切な触媒の存在下で加熱する。適切な反応条件下で、乳酸オリゴマーは「バックバイティング」として知られるプロセスによって解重合され、環状エステルであるラクチドが形成される。
【００２３】
一般に使用される触媒は、オリゴマーからラクチドへの解重合を促進するのに適したいずれの触媒であってもよい。適切な触媒は、周期律表の第ＩＶ族、第Ｖ族及び第ＶＩＩＩ族の金属又はその化合物である。好ましいのは第ＩＶ族の金属、特に、金属（粉末）、酸化物、ハロゲン化物又はカルボン酸塩としてのＳｎ、或いは第Ｖ族の金属、特に通常は酸化物Ｓｂ２Ｏ３としてのＳｂである。ここで好ましいのは、カルボン酸Ｓｎ（ＩＩ）、特に溶融オリゴマーに可溶性のもので、オクチル酸スズという慣用名で呼ばれるビス（２−エチルヘキサン酸）スズ（ＩＩ）で例示されるものである。触媒は触媒として有効な量で使用され、その量は試行運転を通して決定し得る。例えば、オクチル酸スズを触媒とする場合、触媒は一般に約０．０１〜約５重量％、通常は約０．３〜３％の量で使用される。適切な反応温度は一般に１５０〜３００℃の範囲内、特に１８０〜２２０℃の範囲内である。圧力は広い範囲内で変更でき、例えば１ｍｂａｒ〜５０ｍｂａｒ、好ましくは２〜１０ｍｂａｒである。
【００２４】
同じく興味深いのは、ラクチド生産プロセスが連続プロセスであることを特徴とする本発明の実施形態である。本発明のメソラクチドの定量方法はバッチプロセスにも適用できるが、連続プロセスに使用すると最大の利点が得られると考えられる。かかる連続ラクチド生産プロセスでは、測定結果は好ましくは即座に入手できる。本発明の成果として、かかる連続プロセスのプロセス管理及び品質管理が格段に簡単になる。さらに、ラクチド生産プロセス中に得られるメソラクチド含有量の不都合な偏りを非常に早い段階で決定できるので、これらの偏りを修正するためのプロセスパラメータの変更を早期に適用することができる。その結果、起こり得るラクチドの品質の問題及び生産ロスを最小限に抑制することができる。
【００２５】
乳酸オリゴマーの解重合によって得られるラクチドは「粗ラクチド」と呼ばれ、かなりの量のメソラクチド及び／又は不純物を含有しかねないことを示唆している。従って、ラクチド反応器から取り出したラクチドは後で精製（好ましくは蒸留により）するのが非常に好ましい。従って、一実施形態では、本発明は、ラクチド反応器中で乳酸オリゴマーを解重合する段階と、解重合反応で得られた反応生成物を蒸留段階に付して反応生成物からラクチドを蒸留する段階とを含むラクチドの生産方法であって、当該方法に際して１以上の試料を採取し、１以上の試料中のメソラクチドの量を本発明の方法で定量する、方法に関する。
【００２６】
本発明の定量方法の別の興味深い実施形態は、連続プロセスにおけるメソラクチドの量を、ラクチド生産プロセスの複数の異なる段階で同時に測定することを特徴とする。これによってラクチド生産プロセス全体に対する完全な生産管理が可能となり、非常に効率的でコスト効率のよい全ラクチド生産が得られる。粗液体ラクチド及び（部分）精製液体ラクチドにおけるように、生産プロセスにおいてさらに多くの興味ある定量化ポイントが存在する場合、複数の測定プローブを単一のＩＲ測定装置と組合せて用いてメソラクチドの定量化を行うことができる。得られたデータは即座に、好ましくは単一のデータ計算機で計算することができる。こうして、連続ラクチド生産プロセスで測定される不純物の変化のオンラインモニタリングが、例えば自動制御システムに測定値を取り込むことによって、可能となる。
【００２７】
非常に効率的でそのため好ましい実施形態は、ラクチド反応器から得られた液体ラクチド流中でメソラクチドの量を測定するプロセスの設計に関する。生産されたラクチドは、ラクチド反応器から蒸気形態又は溶融形態の粗ラクチドとして取り出すことができる。蒸気形態のラクチドの場合、このラクチドは、好ましくは１以上の凝縮器の使用によって液化される。別の非常に効率的でそのため好ましい実施形態は、蒸留塔から得られる液体ラクチド流中でメソラクチドの量を測定するプロセスの設計に関する。さらに別の非常に効率的でそのため好ましい実施形態は、ラクチドが凝縮された後に再溶融されるところの凝縮器から得られる液体ラクチド流中でメソラクチドの量を測定するプロセスの設計に関する。こうして得られるラクチドは、ラクチド生産プロセス自体の一部であってもよいし、ポリラクチド生産で用いられるラクチド脱揮発プロセスの一部であってもよい。特に後者のＰＬＡ生産プロセスでは、とりわけこうして得られるラクチドを直接又は間接的にラクチド又はＰＬＡ生産プロセスに再循環させる必要がある場合、回収ラクチドの品質管理が非常に重要である。
【００２８】
非常に興味深いのは、定量化が電磁スペクトルの近赤外領域のみでの吸収について行われた測定値に基づくことを特徴とするメソラクチド定量方法の実施形態である。６１００〜５１００ｃｍ−１の近ＩＲスペクトル域での測定が最も関連性の高い情報（第一倍音）を与えるが、１２０００〜４０００ｃｍ−１のような広いｎＩＲ域での測定もよく適している。
【００２９】
同じく興味深いのは、ラクチドエナンチオマーの総量に対するメソラクチドの量の定量結果を、ラクチドの生産を調整するための生産パラメーターの制御に使用する本発明の実施形態である。この実施形態の実施は、所望のタイプのラクチド立体異性体又は２種以上のラクチド立体異性体の所望の混合物の生産効率の劇的な増加をもたらすことがある。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
本発明を、様々な実施例及び図面によってさらに詳しく説明し解説する。
【図１】Ｌ−ラクチド中のメソラクチドの測定データと計算データの近ＩＲ交差検証プロット。
【図２】Ｌ−ラクチド中のメソラクチドの測定データと計算データの中ＩＲ交差検証プロット。
【図３】本発明の方法を実施することができるラクチド生産装置の模式図。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
実験では、約６００ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＬＡＣＴ  Ｂ３フレーク（Ｃｏｒｂｉｏｎ社））を、５つ首丸底フラスコ内の窒素ブランケット下で、該フラスコを加熱浴中で加熱することによって溶融させた。丸底フラスコ内のラクチドの温度は温度計によって制御した。測定のタイプに応じて、近ＩＲプローブ又は中ＩＲプローブを溶融Ｌ−ラクチド中に挿入し、データ取得を開始した。少量のメソラクチド（Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）を溶融Ｌ−ラクチドに添加した。各メソラクチドの添加後にＩＲスペクトル（近ＩＲ又は中ＩＲのいずれか）を記録した。近ＩＲ測定については、ｎＩＲプローブで改造されたＢｒｕｋｅｒ  ＩＲ装置（Ｍａｔｒｉｘ  Ｆ  ｄｕｐｌｅｘ）を測定に使用した。中ＩＲ測定については、中ＩＲプローブで改造されたＢｒｕｋｅｒ  ＩＲ装置（Ｍａｔｒｉｘ  ＭＦ  ｄｕｐｌｅｘ）を測定に使用した。測定後、ラクチド組成物中のメソラクチドの量を実験的に決定するために試料を採取した。これらの量は、それ自体は当技術分野で公知のＨＰＬＣ及びＧＣ技術を用いて決定した。これらの値は、メソラクチド含有量をオンラインで予測するモデルを構築するのに用いた。
【００３２】
図１は、近ＩＲで測定したＬ−ラクチド中のメソラクチドの量（重量％）のいわゆる交差検証曲線を示す。この図において、モデル化された量（Ｃｍ）は、実験的に決定された濃度（Ｃｅｘｐ）の関数としてプロットされる。これらのデータを得るため、少量のメソラクチドをＬ−ラクチドに添加して、それらの混合物から近ＩＲスペクトルを測定した。実験結果、記録されたスペクトル及び使用したソフトウェアに基づいて、較正曲線及び交差検証曲線の両方についてプロットされたベストフィット曲線を得ることができた。
【００３３】
図１から、近ＩＲ定量方法を用いると、Ｌ−ラクチド中のメソラクチドの量を、０．１〜１６重量％の範囲内において、０．３３重量％の信頼区間（ＲＭＳＥＣＶ、モデル全体に対する交差検証の二乗平均平方根誤差）で求めることができると結論付けることができる。
【００３４】
図２は、中ＩＲで測定したＬ−ラクチド中のメソラクチドの量（重量％）の同様の交差検証曲線を示す。この図において、モデル化された量（Ｃｍ）は、実験的に決定された濃度（Ｃｅｘｐ）の関数としてプロットされる。これらのデータを得るために、少量のメソラクチドをＬ−ラクチドに添加して、それらの混合物から中ＩＲスペクトルを測定した。実験結果、記録されたスペクトル及び使用したソフトウェアに基づいて、較正曲線及び交差検証曲線の両方についてプロットされたベストフィット曲線を得ることができた。
【００３５】
図２から、中ＩＲ定量方法を用いると、Ｌ−ラクチド中のメソラクチドの量を、０．１〜１６重量％の範囲内において、０．３５重量％の信頼区間（ＲＭＳＥＣＶ、モデル全体に対する交差検証の二乗平均平方根誤差）で求めることができると結論付けることができる。
【００３６】
実際、ｍＩＲプローブは測定中に窒素で冷却しなければならないので、近ＩＲプローブはｍＩＲプローブに比べて実施が容易であるように思える。
【００３７】
図３に、ラクチド生産装置１を概略図として示す。この装置は、ラクチド反応器２及び蒸留塔３を含む。さらに具体的には、ラクチド反応器２には、パイプライン４を介して、重合度約６〜５０の乳酸オリゴマーが供給される。これらのオリゴマーから、ラクチド反応器内での環化解重合プロセスによってラクチドが生産される。このプロセスは、すべて当技術分野で公知の通り、適切な温度及び圧力でオクチル酸スズによって触媒される。粗ラクチド流は、ラクチド反応器２からパイプライン５を介して蒸留塔３に輸送される。
【００３８】
ラクチド反応器２から得られる粗ラクチド流は、ラクチド反応器２及びパイプライン５で維持される温度及び圧力条件に依存して、液体形態又は蒸気形態であり得る。ラクチド流が蒸気形態である場合、凝縮器６が、ラクチド反応器２のすぐ後ろのパイプライン５に配置される。凝縮器６において、蒸気流中に存在するラクチド及び可能な他の成分が、冷表面上で部分的又は完全に凝縮される。ラクチド流が液体形態である場合には、パイプライン５に凝縮器が存在する必要はない。
【００３９】
液体粗ラクチド流は、パイプライン５を介して蒸留塔２に導かれる。この蒸留塔は、１７０℃以下の塔底温度及び約５０ｍｂａｒの圧力を有する。これらの条件下で、乳酸、水、ラクトイル乳酸のような揮発性成分及び少量のラクチドが低沸点塔頂留分としてパイプライン（図示せず）を介して除去される。高沸点塔底留分は、これらの条件下で、蒸留塔２の塔底からパイプライン（図示せず）を介して除去される。この留分は、ラクチドの沸点よりもはるかに高い沸点を有する乳酸オリゴマーのような化合物を含む。
【００４０】
中間沸点留分は、蒸留塔２からパイプライン７を介して除去される。この留分は、実質的に純粋な形態（９５重量％超）のラクチドを含む。ここで強調しておくと、純ラクチド留分に存在するラクチドは、Ｌ−ラクチド、メソラクチド及びＤ−ラクチドの３種類の立体異性体からなり得る。純ラクチド留分におけるこれらの立体異性体の濃度は異なり、基本的に乳酸オリゴマーの種類及び光学純度並びにラクチド生産プロセスに適用される様々なプロセスに基づく。
【００４１】
ラクチド組成物の測定、特に粗ラクチド組成物の総ラクチド含有量の一部としてのメソラクチド含有量の測定のための興味深い点は、ラクチド反応器２から得られる粗ラクチド流におけるものである（符号８）。凝縮６が必要とされる場合（粗ラクチドが反応器２から蒸気の形態として得られる場合）、測定点は凝縮器の直後に配置することができる。凝縮器がない場合、測定点は、パイプライン５におけるラクチド反応器２と蒸留塔３との間の任意の位置に配置し得る。ラクチド組成物の測定、特に精製ラクチド組成物の総ラクチド含有量の一部としてのメソラクチド含有量の測定のための別の興味深い点は、蒸留塔２から得られる精製ラクチド流におけるものである（符号９）。
【００４２】
要約すると、本発明のメソラクチド定量方法では、溶融Ｌ−ラクチドを含有する組成物中の少量のメソラクチドをＩＲ測定（中ＩＲ及び近ＩＲの両方、そのうち近ＩＲが好ましい。）によってオンラインで比較的簡単に測定できることが例証してきた。これによって、ラクチド生産プロセスの直接オンラインモニタリングが可能となる。
【００４３】
以上の発明の詳細な説明において本発明を詳しく例示し説明してきたが、これらの説明は例証的又は例示的なものであり、限定的なものではなぃ。本発明は、開示された実施形態及び実験に限定されない。開示された実施形態の様々な変形は、本明細書の開示内容及び添付の特許請求の範囲を検討することで、本発明を実施しようとする当業者が理解しかつ実施することができる。
【００４４】
特許請求の範囲において、「含む」という用語は、他の要素又はステップを排除するものではなく、不定冠詞は複数形を排除するものではない。いくつかの手段が互いに異なる従属請求項に記載されていることは、これらの手段の組合せが有利に使用できないことを示すものではない。
【００４５】
本明細書で用いた見出しは、本発明を何ら限定するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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