(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ１ＤＭ被験者のグルコース−インスリン代謝系をシミュレートする電子システムであって、
（１）Ｔ１ＤＭ被験者の動的なグルコース濃度のモデルを実装するサブシステムであり、
（ａ）内因性グルコース産生（ＥＧＰ（ｔ））に対するグルカゴン作用のモデルを実装する電子モジュールと、
（ｂ）食事のグルコース出現速度（Ｒａ（ｔ））をモデル化する電子モジュールと、
（ｃ）方程式
【数１】
0006466927.tif 000019
に従ってインスリン依存性グルコース利用（Ｕｉｄ（ｔ））をモデル化する電子モジュールで、Ｇｔ（ｔ）が組織中のグルコース量、Ｘ（ｔ）がグルコース利用に対するインスリン作用、［Ｖｍ０、Ｖｍｘ、Ｋｍ０、ｐ２Ｕ］がモデルパラメータであり、
【数２】
0006466927.tif 000020
であって、Ｇｂが患者の基礎グルコース、Ｇｔｈが低血糖閾値（６０ｍｇ／ｄｌに設定）であり、
【数３】
0006466927.tif 000021
であって、［ｒ１、ｒ２］がランダムに生成された付加的なモデルパラメータである、電子モジュールと、
（ｄ）グルコースの腎排泄（Ｅ（ｔ））をモデル化する電子モジュールと、
を具備した、サブシステムと、
（２）前記Ｔ１ＤＭ被験者の動的なインスリン濃度をモデル化するサブシステムであり、
（ａ）インスリン分泌（Ｓ（ｔ））をモデル化する電子モジュールと、
（ｂ）グルカゴン皮下輸送のモデルを実装する電子モジュールと、
を具備した、サブシステムと、
（３）Ｔ１ＤＭ仮想被験者の母集団を含む電子データベースであり、各仮想被験者が、生体内Ｔ１ＤＭ被験者から導出された値の範囲内の値を有する複数の代謝パラメータを有する、電子データベースと、
（４）少なくとも１つの変化のある代謝パラメータ値を含む前記複数の代謝パラメータ値を前記グルコース濃度サブシステム及び前記インスリン濃度サブシステムに入力することによって、仮想被験者の前記グルコース−インスリン代謝系に対する前記少なくとも１つの代謝パラメータ値の変化の影響を計算する処理モジュールと、
を備えた、電子システム。
【請求項２】
前記グルコース濃度サブシステムが、以下の方程式
【数４】
0006466927.tif 000022
に従ってＴ１ＤＭのグルコース濃度Ｇ（ｔ）をモデル化し、Ｇ（ｔ）が血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）が血漿インスリン濃度、ＧＩＲ（ｔ）が外因性グルコース注入速度、ＳＧ、ＳＩ、ｐ２、Ｖ、ｒ１、及びｒ２がモデルパラメータである、請求項１に記載の電子システム。
【請求項３】
以下の方程式
【数５】
0006466927.tif 000023
に従ってグルカゴン分泌及び動態をモデル化する電子モジュールであり、Ｇｎ（ｔ）が血漿グルカゴン濃度、ＧＳＲ（ｔ）がグルカゴン分泌、ＧＳＲｂが基礎値、ｋ０Ｇｎがグルカゴン除去速度、Ｇ（ｔ）が血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）が血漿インスリン濃度、Ｇｔｈがグルコース閾値、Ｉｔｈが閾値であり、該閾値の超過により血漿インスリンがグルカゴン分泌を阻止する閾値（通例、基礎レベルに近い）、ｄＧ（ｔ）／ｄｔがグルコース変化速度、ｋＧＳＲｓがグルコースレベルに対するアルファ細胞応答性、１／αｇが静的グルカゴン分泌と血漿グルコースとの間の遅延、ｋＧＳＲｄがグルコース変化速度に対するアルファ細胞応答性である、電子モジュールをさらに備えた、請求項２に記載の電子システム。
【請求項４】
前記内因性グルコース産生に対するグルカゴン作用のモデルを実装する前記電子モジュールが、以下の方程式
【数６】
0006466927.tif 000024
を用いて、前記内因性グルコース産生に対するグルカゴン作用のモデルを実装し、ＥＧＰ（ｔ）が内因性グルコース産生、Ｇｐ（ｔ）が血漿画分中のグルコース量、ＸＬ（ｔ）が肝臓中の遅延インスリン作用、ＸＧｎ（ｔ）がＥＧＰに対する遅延グルカゴン作用、Ｇｎ（ｔ）が血漿グルカゴン濃度、ｋｉ、ｋｐ１、ｋｐ２、ｋｐ３、ｋｃｏｕｎｔｅｒ、及びｋＸＧｎがモデルパラメータである、請求項２に記載の電子システム。
【請求項５】
前記グルカゴン皮下輸送のモデルを実装する前記電子モジュールが、以下の方程式
【数７】
0006466927.tif 000025
を用いて、前記グルカゴン皮下輸送のモデルを実装し、ｘ３が血漿グルカゴン濃度、ｘ１及びｘ２がともに皮下画分であり、ｋ５及びｋ６が皮下組織中のグルカゴンの分解に対応し、ｋ１〜ｋ４が皮下組織中の非線形輸送を表し（投与量が少ないほど時定数が小さい）、ｋ７が血漿除去に対応する、請求項１に記載の電子システム。
【請求項６】
グルカゴン輸送モデルのパラメータが、
【表１】
0006466927.tif 000026
の通りである、請求項５に記載の電子システム。
【請求項７】
前記電子データベースにおける仮想被験者の前記母集団が、
ＣＲ≦３０ｇ／Ｕ、
マハラノビス距離が９５％パーセンタイル対応値よりも小さい、
ｋｍａｘ＞ｋｍｉｎ、
ｋｍｉｎ＞０．００８、
ｂ＜１、
という基準を満足する、請求項１に記載の電子システム。
【請求項８】
前記各サブシステム及び前記各モジュールが、コンピュータ可読記憶媒体に格納され、電子プログラマブルコンピュータにロードされるコンピュータ実行可能なソフトウェアとして実装された、請求項１に記載の電子システム。
【請求項９】
前記各サブシステム及び前記各モジュールが、特定用途向け集積回路モジュールとして実装された、請求項１に記載の電子システム。
【請求項１０】
非一時的コンピュータ可読記憶媒体においてコンピュータ実行可能なコードとして具現化され、Ｔ１ＤＭ被験者のグルコース−インスリン代謝系をシミュレートするコンピュータ実行可能なプログラム製品であって、前記コンピュータ実行可能なコードが、
（１）Ｔ１ＤＭ被験者の動的なグルコース濃度のモデルを実装するサブシステムコードであり、
（ａ）内因性グルコース産生（ＥＧＰ（ｔ））に対するグルカゴン作用のモデルを実装する電子コードモジュールと、
（ｂ）食事のグルコース出現速度（Ｒａ（ｔ））をモデル化する電子コードモジュールと、
（ｃ）方程式
【数８】
0006466927.tif 000027
に従ってインスリン依存性グルコース利用（Ｕｉｄ（ｔ））をモデル化する電子コードモジュールで、Ｇｔ（ｔ）が組織中のグルコース量、Ｘ（ｔ）がグルコース利用に対するインスリン作用、［Ｖｍ０、Ｖｍｘ、Ｋｍ０、ｐ２Ｕ］がモデルパラメータであり、
【数９】
0006466927.tif 000028
であって、Ｇｂが患者の基礎グルコース、Ｇｔｈが低血糖閾値（６０ｍｇ／ｄｌに設定）であり、
【数１０】
0006466927.tif 000029
であって、［ｒ１、ｒ２］がランダムに生成された付加的なモデルパラメータである、電子コードモジュールと、
（ｄ）グルコースの腎排泄（Ｅ（ｔ））をモデル化する電子コードモジュールと、
を具備した、サブシステムコードと、
（２）前記Ｔ１ＤＭ被験者の動的なインスリン濃度をモデル化するサブシステムコードであり、
（ａ）インスリン分泌（Ｓ（ｔ））をモデル化する電子コードモジュールと、
（ｂ）グルカゴン皮下輸送のモデルを実装する電子コードモジュールと、
を具備した、サブシステムコードと、
（３）Ｔ１ＤＭ仮想被験者の母集団を含む電子データベースであり、各仮想被験者が、生体内Ｔ１ＤＭ被験者から導出された値の範囲内の値を有する複数の代謝パラメータを有する、電子データベースと、
（４）少なくとも１つの変化のある代謝パラメータ値を含む前記複数の代謝パラメータ値を前記動的なグルコース濃度のモデルを実装する前記サブシステムコード及び前記動的なインスリン濃度をモデル化するサブシステムコードに入力することによって、仮想被験者の前記グルコース−インスリン代謝系に対する前記少なくとも１つの代謝パラメータ値の変化の影響を計算するコンピュータ実行可能なコードと、
を備えた、コンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１１】
前記グルコース濃度のモデルを実装する前記サブシステムコードが、以下の方程式
【数１１】
0006466927.tif 000030
に従ってＴ１ＤＭのグルコース濃度Ｇ（ｔ）をモデル化し、Ｇ（ｔ）が血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）が血漿インスリン濃度、ＧＩＲ（ｔ）が外因性グルコース注入速度、ＳＧ、ＳＩ、ｐ２、Ｖ、ｒ１、及びｒ２がモデルパラメータである、請求項１０に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１２】
以下の方程式
【数１２】
0006466927.tif 000031
に従ってグルカゴン分泌及び動態をモデル化する電子コードモジュールであり、Ｇｎ（ｔ）が血漿グルカゴン濃度、ＧＳＲ（ｔ）がグルカゴン分泌、ＧＳＲｂが基礎値、ｋ０Ｇｎがグルカゴン除去速度、Ｇ（ｔ）が血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）が血漿インスリン濃度、Ｇｔｈがグルコース閾値、Ｉｔｈが閾値であり、該閾値の超過により血漿インスリンがグルカゴン分泌を阻止する閾値（通例、基礎レベルに近い）、ｄＧ（ｔ）／ｄｔがグルコース変化速度、ｋＧＳＲｓがグルコースレベルに対するアルファ細胞応答性、１／αｇが静的グルカゴン分泌と血漿グルコースとの間の遅延、ｋＧＳＲｄがグルコース変化速度に対するアルファ細胞応答性である、電子コードモジュールをさらに備えた、請求項１１に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１３】
前記内因性グルコース産生に対するグルカゴン作用のモデルを実装する前記電子コードモジュールが、以下の方程式
【数１３】
0006466927.tif 000032
を用いて、前記内因性グルコース産生に対するグルカゴン作用のモデルを実装し、ＥＧＰ（ｔ）が内因性グルコース産生、Ｇｐ（ｔ）が血漿画分中のグルコース量、ＸＬ（ｔ）が肝臓中の遅延インスリン作用、ＸＧｎ（ｔ）がＥＧＰに対する遅延グルカゴン作用、Ｇｎ（ｔ）が血漿グルカゴン濃度、ｋｉ、ｋｐ１、ｋｐ２、ｋｐ３、ｋｃｏｕｎｔｅｒ、及びｋＸＧｎがモデルパラメータである、請求項１０に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１４】
前記グルカゴン皮下輸送のモデルを実装する前記電子コードモジュールが、以下の方程式
【数１４】
0006466927.tif 000033
を用いて、前記グルカゴン皮下輸送のモデルを実装し、ｘ３が血漿グルカゴン濃度、ｘ１及びｘ２がともに皮下画分であり、ｋ５及びｋ６が皮下組織中のグルカゴンの分解に対応し、ｋ１〜ｋ４が皮下組織中の非線形輸送を表し（投与量が少ないほど時定数が小さい）、ｋ７が血漿除去に対応する、請求項１０に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１５】
グルカゴン輸送モデルのパラメータが、
【表２】
0006466927.tif 000034
の通りである、請求項１４に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【請求項１６】
前記電子データベースにおける仮想被験者の前記母集団が、
ＣＲ≦３０ｇ／Ｕ、
マハラノビス距離が９５％パーセンタイル対応値よりも小さい、
ｋｍａｘ＞ｋｍｉｎ、
ｋｍｉｎ＞０．００８、
ｂ＜１、
という基準を満足する、請求項１０に記載のコンピュータ実行可能なプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照及び優先権の主張）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）及び特許協力条約第８条の下、２０１３年７月３日に出願された同時係属の米国特許出願第６１／８４２，７８９号の優先権を主張する。また、本願は、２００８年６月２０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６７７２５「Ｍｅｔｈｏｄ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、２００９年１２月１４日に出願された米国特許出願第１２／６６４，４４４号「Ｍｅｔｈｏｄ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、及び２０１２年２月１０日に出願された米国特許出願第１３／３８０，８３９号「Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｅ−Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」に関し、それぞれの開示内容をすべて本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
過去数年の人工膵臓の急速な発展は、数学モデリング及びコンピュータシミュレーションの採用の恩恵を受けている。実際のところ、このようなインシリコ（ｉｎ−ｓｉｌｉｃｏ）試験は、臨床研究に関して、効果のない抑制シナリオをコスト効率良く除外する指針であった［１〜４］。２００８年、本出願人は、グルコース−インスリン系の食事シミュレーションモデルに基づく１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）のコンピュータシミュレータを紹介した［５〜７］。このシミュレータには、１００人のインシリコ成人、１００人の若年者、及び１００人の小児を含み、特定のインスリン治療の前臨床治験の代用としてＦＤＡの承認を受けており、閉ループアルゴリズムを含むものであった［８］。
【０００３】
ＦＤＡ承認シミュレータ
モデル
食事中のグルコース−インスリン抑制系を記述したＴ１ＤＭシミュレータに組み込まれているモデルについては、［５〜７］に詳しく記載されている。簡単に説明すると、このモデルでは、グルコースフラックスすなわち内因性グルコース産生（ＥＧＰ）、グルコース出現速度（Ｒａ）、組織によるグルコース利用（Ｕ）、腎排泄（Ｅ）、並びにインスリンフラックスすなわち皮下組織（ＳＣ）からのインスリン出現及びインスリン分解（Ｄ）の速度に対して、血漿濃度すなわちグルコースＧ及びインスリンＩを関連付けている。グルコース２次系は、グルコース動態の２画分モデルから成り、インスリン非依存性利用が第１の画分で生じて血漿及び急速に平衡化する組織を表す一方、インスリン依存性利用が第２の画分で生じて、ゆっくりと平衡化する抹消組織を表す。また、インスリン２次系も２画分で記述され、それぞれ肝臓及び血漿を表す。皮下インスリン動態は、皮下インスリン注入モジュールにより表される。内因性グルコース産生は、血漿グルコース濃度、門脈インスリン濃度、及び遅延インスリン信号に線形依存するもの考えられる。グルコース出現速度は、グルコースの胃腸通過モデルで記述され、胃が２画分で表される一方、消化管の記述には１画分が用いられる。胃内容排出の速度定数は、胃中のグルコース量の非線形関数である。食事中のグルコース利用は、２画分で構成されている。脳及び赤血球によるインスリン非依存性利用は、第１の画分で生じ、一定である。インスリン依存性利用は、遠隔の画分で生じ、組織中のグルコースに対して非線形的に依存している。
【０００４】
１型糖尿病仮想被験者の母集団
１型糖尿病シミュレータには、１００人の仮想成人、１００人の若年者、及び１００人の小児を含む。これら１型糖尿病仮想被験者の母集団は、適当なパラメータ同時分布からパラメータベクトルの異なる具現化をランダムに抽出することによって生成されたものである。Ｔ１ＤＭにおける初期（２００７年）のパラメータ同時分布は、成人の健康状態における利用可能な集合から（適当な調整の後に）導出されたものである。特に、被験者間のばらつきは、同じ（同じ共分散行列）と考えられていたが、臨床的に関連する特定の修正が平均パラメータベクトルに導入されており、例えば、基礎的な内因性グルコース産生は、健常者よりも１型糖尿病被験者において高い。同様に、小児及び若年者等、異なる１型糖尿病の母集団におけるパラメータ分布は、臨床的に関連する特定の修正を平均パラメータベクトルに導入することによって、１型糖尿病の成人の分布から得られたものであり、例えば、インスリン感受性は、成人よりも小児が高く、若年者が低い［１０］。
【０００５】
［１０］に報告されている通り、コンピュータシミュレーション環境の妥当性は、独立したデータに関して試験されていた。また、その能力を評価して臨床的状況の多様性を可能な限り反映させることを目的とした実験がいくつか行われていた。例えば、本発明者らは、小児及び成人のＴ１ＤＭ母集団におけるインスリン補正係数の分布を再現した。また、ＤｉｒｅｃｔＮｅｔコンソーシアムが行った臨床治験で観察されたＴ１ＤＭ小児のグルコーストレースと、低血糖中の抑制アルゴリズムの総合評価を保証するバージニア大学（ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｇｉｎｉａ）での臨床治験において成人に観察された誘発性軽度低血糖のグルコーストレースとを再現した。
【０００６】
シミュレーションと実データとの良好な一致にも関わらず、ＦＤＡ承認シミュレータは、１型糖尿病における特定の食事試験データに対して妥当性が検証されることはなかった。これらのデータが最終的に入手可能となったことから［１〜３］、通常の生活条件すなわち食事の摂動を含む生活条件をシミュレートした臨床治験において観察される実際のＴ１ＤＭ母集団に対して、シミュレータの臨床的な妥当性を評価することができる。
【０００７】
特に、最近の結果から、ＦＤＡ承認シミュレータは、正常血糖及び高血糖領域においてうまく機能するものの、場合により、図１に示すように低血糖事象を記述できないことが分かっている［１１］。したがって、当技術分野においては、この不具合に対処することが求められている。
【発明の概要】
【０００８】
人間の臨床治験において測定される低血糖中のインスリン作用の評価に基づく最新のシミュレータにおいては、低血糖におけるグルコース運動状態の修正がなされている［２３］。これには、従来公表されているシミュレータにはなかった逆調節すなわちグルカゴン動態、分泌、及び作用を記述したモジュールも追加する必要があった。最終的には、グルカゴン皮下吸収の追加によって、２重ホルモン調節のシミュレーションが可能となった。本発明の種々実施形態のいくつかの態様は、数ある中でも、
血漿へのグルカゴン皮下輸送と、
グルカゴン内因性分泌と、
グルコース血漿平衡に対するグルカゴン作用と、
低血糖におけるグルコース摂取と、
インシリコ患者の糖尿病の発症年齢と、
を提供する。
【０００９】
ここで、本発明者らは、以下の項で提案する新たなモデルとの比較のため、Ｔ１ＤＭシミュレータに組み込まれているインスリン依存性利用Ｕｉｄ（ｔ）を記述した方程式を報告する。
【数１】
0006466927.tif 000002
ただし、Ｇｔ（ｔ）は組織中のグルコース量、Ｘ（ｔ）はグルコース利用に対するインスリン作用、［Ｖｍ０、Ｖｍｘ、Ｋｍ０、ｐ２Ｕ］はモデルパラメータである。モデルパラメータ及び方程式の全リストについては、付録Ａ１及びＡ２に報告されている。
【００１０】
最終的には、仮想患者のインスリン対糖質比及び補正係数を決定する新たな規則の実装によって、医師の定義との良い適合が得られている。シミュレータの修正については、以下の各項において詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＦＤＡ承認シミュレータにより得られた実データ対シミュレーションを示したプロットである。
【図２】１３人の健常者の平均モデル予測対平均血漿グルコース濃度を示したグラフである。
【図３】３２人のＴ１ＤＭ被験者のグルコースデータに対する平均モデル予測を示したグラフである。
【図４】１３人の健常者の平均モデル予測対平均血漿グルカゴン濃度を示したグラフである。
【図５】１３人の健常者の平均モデル予測対平均内因性グルコース産生を示したグラフである。
【図６】ＳＱグルカゴン輸送モデル図である。
【図７】ＳＱグルカゴン輸送モデルフィッティングの一例を示した比較図である。
【図８Ａ】糖尿病罹患期間のグルカゴン逆調節応答の減衰を示したチャートである。
【図８Ｂ】糖尿病罹患期間のグルカゴン逆調節応答の減衰を示したチャートである。
【図９】Ｔ１ＤＭ発症の年齢分布を示したグラフである。
【図１０Ａ】インスリン誘発性低血糖に対するインシリコグルカゴン応答を示したチャートである。
【図１０Ｂ】インスリン誘発性低血糖に対するインシリコグルカゴン応答を示したチャートである。
【図１１】実ＣＲ分布対インシリコＣＲ分布を示した一対のグラフである。
【図１２】成人インシリコＣＦの分布を示したグラフである。
【図１３】ＦＤＡ承認シミュレータ（左）及び本発明に係る新たなシミュレータ（右）に関する２人の例示的な被験者の実データ対シミュレーションの比較を示した一対のプロットである。
【図１４】本発明の例示的な一実施形態の高水準機能ブロック図である。
【図１５Ａ】本発明を実現できる例示的なコンピュータシステムの機能ブロック図である。
【図１５Ｂ】本発明の実施形態を実現できるネットワークシステムの図である。
【図１６】本発明を実現できる別の例示的なコンピュータシステムのブロック図である。
【図１７】本発明の実施形態を実現できるネットワークシステムの別の例の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１）低血糖に対する非線形応答
Ａ）モデル
低血糖危険因子としての特定の閾値を下回ってグルコースが減る場合は、インスリン依存性利用Ｕｉｄ（ｔ）が増大するものと仮定されている［１２］。
【数２】
0006466927.tif 000003
ただし、Ｇｔ（ｔ）、Ｘ（ｔ）、及び［Ｖｍ０、Ｖｍｘ、Ｋｍ０］は、上記に同じであり、
【数３】
0006466927.tif 000004
であって、Ｇｂが患者の基礎グルコース、Ｇｔｈが低血糖閾値（６０ｍｇ／ｄｌに設定）であり、
【数４】
0006466927.tif 000005
であって、［ｒ１、ｒ２］がランダムに生成される付加的なモデルパラメータである。
【００１３】
Ｂ）モデル評価
このモデルは最初に、１３人の健常者（女性８人、男性５人、１９〜４７歳の年齢幅、それぞれの理想体重の１０％以内の体重）のデータに対して評価済みである。それぞれにおいては、同位体的に決定されたグルコース出現速度（内因性グルコース産生ＥＧＰ）及び血中グルカゴン濃度と併せて、インスリン誘発性低血糖（静脈注射によるインスリン０．０４Ｕ／ｋｇの投与により発生）からの血漿グルコース回復の決定がなされた［１３、１４］。データに対するモデル予測を図２に示す。
【００１４】
また、低血糖に対する非線形応答は、高インスリン血症の正常血糖及び低血糖クランプを受ける３２人のＴ１ＤＭ（年齢３８±１２歳、身長１７４±１０ｃｍ、体重７８±１２ｋｇ）において評価がなされており、低血糖は、グルコース値が５０ｍｇ／ｄｌに到達するまで、１ｍｇ／ｄｌ／分の降下速度で誘発されている［１５］。
【００１５】
この場合は、グルコーストレーサが利用可能でなかったため、グルコース利用から内因性グルコース産生を分離できなかった。したがって、低血糖に対する非線形応答は、グルコース最小モデルに組み込まれていた［１６］。すなわち、インスリン感受性は、危険関数に基づく基礎値を血漿グルコース濃度が下回った場合に大きくなるものと仮定されていた［１２、１５］。
【数５】
0006466927.tif 000006
ただし、Ｇ（ｔ）は血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）は血漿インスリン濃度、ＧＩＲ（ｔ）は外因性グルコース注入速度、ＳＧ、ＳＩ、ｐ２、Ｖ、ｒ１、及びｒ２はモデルパラメータである。
【００１６】
モデルは、血糖データとのフィッティングがなされた。また、グルコース閾値は、その対応する時間ｔ＾と併せて、６０ｍｇ／ｄｌに規定された。時間
【数６】
0006466927.tif 000007
の場合は、血糖データに関してモデルの識別がなされる一方、
【数７】
0006466927.tif 000008
の場合は、モデルの使用によりグルコースデータの予測がなされた。このモデルは、低血糖に対する逆調節応答を考慮することができないため、モデルの予測
【数８】
0006466927.tif 000009
では、グルコースデータが低く見積もられるものと考えられる。低血糖の急速な下降を含めて、モデルはデータによく適合しており（図３）、パラメータの正確な推定値を与えている［１５］。
【００１７】
２）グルカゴン分泌及び動態
Ａ）モデル
グルカゴン分泌及び動態のモデルは、以下の方程式により表される。
【数９】
0006466927.tif 000010
ただし、Ｇｎ（ｔ）は血漿グルカゴン濃度、ＧＳＲ（ｔ）はグルカゴン分泌、ＧＳＲｂは基礎値、ｋ０Ｇｎはグルカゴン除去速度、Ｇ（ｔ）は血漿グルコース濃度、Ｉ（ｔ）は血漿インスリン濃度、Ｇｔｈはグルコース閾値、Ｉｔｈは閾値であり、その閾値の超過により血漿インスリンがグルカゴン分泌を阻止する閾値（通例、基礎レベルに近い）、ｄＧ（ｔ）／ｄｔはグルコース変化速度、ｋＧＳＲｓはグルコースレベルに対するアルファ細胞応答性、１／αｇは静的グルカゴン分泌と血漿グルコースとの間の遅延、ｋＧＳＲｄはグルコース変化速度に対するアルファ細胞応答性である。
【００１８】
Ｂ）モデル評価
このモデルは、インスリン誘発性低血糖となっている１３人の健常者のデータベースを用いたデータに対して評価済みである［１３］。データに対するモデル予測を図４に示す。
【００１９】
３）グルカゴン作用
Ａ）モデル
内因性グルコース産生に対するグルカゴン作用のモデルは、以下の方程式により表される。
【数１０】
0006466927.tif 000011
ただし、ＥＧＰ（ｔ）は内因性グルコース産生、Ｇｐ（ｔ）は血漿画分中のグルコース量、ＸＬ（ｔ）は肝臓中の遅延インスリン作用、ＸＧｎ（ｔ）はＥＧＰに対する遅延グルカゴン作用、Ｇｎ（ｔ）は血漿グルカゴン濃度、ｋｉ、ｋｐ１、ｋｐ２、ｋｐ３、ｋｃｏｕｎｔｅｒ、及びｋＸＧｎはモデルパラメータである。
【００２０】
Ｂ）モデル評価
このモデルは、上記と同じデータ集合（１３人の健常者［１４］）を用いたデータに対して評価済みである。データに対するモデル予測を図５に示す。
【００２１】
４）パラメータ同時分布の修正
危険関数をインスリン依存性利用に包含することによって、基礎グルコース（Ｇｂ）の選定が潜在的に重要となる。実際、インスリン感受性は、グルコースが基礎値を下回り次第、危険関数に追従して増大し始める。従来公表されているシミュレータにおいては、平均１４０ｍｇ／ｄｌにて同時分布からランダムにＧｂが生成されていた。ただし、従来の実施態様のＧｂは、空腹時グルコースの既存概念に対応する健常、前糖尿病、及びＴ２ＤＭにおいて導出されたものである。したがって、Ｔ１ＤＭにおいては、Ｇｂが患者のグルコース目標に対応していなければならない。これは、食事及び身体活動等の外部摂動なく、最適な基礎インスリン注入で達成されるグルコース値だからである。本発明者らの最近の１型糖尿病患者の臨床治験において［１〜３］、グルコース目標は、平均１２０ｍｇ／ｄｌ前後であった。したがって、パラメータ同時分布も相応に変化していた。
【００２２】
５）グルカゴン皮下輸送
閉ループ系におけるグルカゴンの使用に対する関心が高まるにつれ［例えば、２４］、前臨床段階の抑制設計及び試験の両者に関して、シミュレーションプラットフォームの使用が重要となっている。このような機能には、血漿中での出現を再現し、上述のモデルによって作用が抑制される外因性グルカゴンの薬物動態モデルを確立する必要がある。
【００２３】
Ａ）モデル
【数１１】
0006466927.tif 000012
ただし、ｘ３は血漿グルカゴン濃度、ｘ１及びｘ２はともに皮下画分であり、ｋ５及びｋ６は皮下組織中のグルカゴンの分解に対応し、ｋ１〜ｋ４は皮下組織中の非線形輸送を表し（投与量が少ないほど時定数が小さい）、ｋ７は血漿除去に対応する。
【００２４】
Ｂ）モデル評価
この評価に用いられる臨床データは、Ｄｒ．Ｅｌ−Ｋｈａｔｉｂらが開発した２ホルモン閉ループ正常血糖抑制系に由来する［２４］。彼らの実験設計においては、インスリンを産生できていない合計１１人のＴ１ＤＭ成人が存在していた。構成層データは、年齢が４０±１６歳、体重が８３±１３ｋｇ、ＢＭＩが２８±３ｋｇ／ｍ２、糖尿病罹患期間が２３±１３年、ＨｂＡ１ｃが７．３±０．８％であった。これらの被験者について、２７時間にわたり、糖質に富んだ食事を規則的に３回提供して、詳しく調査が行われた。一部の被験者は、調査に２回参加したが、少なくとも５ヶ月は空いていた。１３個のデータ集合を分析に利用可能である（一部の被験者は反復）。血漿インスリン及びグルカゴンが頻繁に測定されるとともに、各ホルモンの注射が記録された。血漿グルカゴンにおいては、モデル予測と収集データとが最小の逸脱であった。
【００２５】
６）母集団の生成
新たなパラメータｒ１、ｒ３は、［１５］により導出された同時分布からランダムに生成されたものである（ｒ２は、ｒ１及びｒ３により導出されたものである）。一方、対数正規分布を用いて生成されたＳＱグルカゴン輸送モデルのパラメータは、以下のようなパラメータであった。
【表１】
0006466927.tif 000013
グルカゴン分泌パラメータの生成は、グルカゴン分泌が糖尿病罹患期間によって決まることが示されていることから、より複雑であった［２５〜２７］。［２５］に提示されているデータの再現については、図８Ａを参照可能である。
【００２６】
本発明者らの過去の研究では、Ｔ１ＤＭ罹患期間と逆調節応答との間の相互関係の存在に着目していたため、線形技術を使用していた（相関）。データのより入念な精査によって、はっきりとした対数関係が明らかになるが、これを図８Ｂに示す。従来承認されているインシリコ母集団には、Ｔ１ＤＭ罹患期間を含まず、年齢のみを含むため、本発明者らは、各インシリコ患者に対してＴ１ＤＭ罹患期間を関連付けることにより初めて、それぞれのグルカゴン分泌パラメータを適切に生成可能となる。Ｔ１ＤＭ発病に関する文献を用いて［２８〜３２］、本発明者らは、図９に示すように、発症の年齢分布を生成した（これは、被験者の年齢を用いることによって、Ｔ１ＤＭ罹患期間へと容易に変換可能である）。インシリコ患者の年齢を条件として、この分布からランダムにサンプリングすることにより、発病特性に配慮しつつ、各インシリコ患者のＴ１ＤＭ罹患期間の生成が可能となった。ｋＧＳＲｓ及びｋＧＳＲｄ（グルカゴン分泌モデルの利得）の平均の調整によって、図９に見られる依存性が反映される一方、他のパラメータ及び共分散行列は一定に保たれていた。Ｔ１ＤＭ罹患期間が各インシリコ被験者に対して生成されると、Ｔ１ＤＭ罹患期間に依存したグルカゴン分泌パラメータの集合が生成された。
【００２７】
パラメータが適正に生成されていることを確認するため、本発明者らは、［２５］に記載の実験をシミュレートするとともに、各インシリコ被験者のグルカゴン増分を演算した。結果を図１０に示す。
【００２８】
ＣＲ及びＣＦの決定
実際の患者において、ＣＲ（糖質比）及びＣＦ（補正係数）は、患者の病歴、習慣、及び医師の経験によって経験的に決まる。最初に公表されたＴ１ＤＭシミュレータでは、計算上最適なＣＲ及びＣＦの何らかの規定が使用されていたが、これとは異なり、本発明者らは、実際の患者における経験的な決定に用いられた基準を可能な限り模倣している以下の規定を使用した［１７〜２０］。
【００２９】
ＣＲは、各被験者が５０ｇのＣＨＯを受容して基礎値から開始するシミュレーションにより決定された。最適なインスリン投与量は、食後のグルコース（Ｇｐｏｓｔｐｒａｎｄ）すなわち食事の３時間後に測定されたグルコース濃度が基礎値の８５％〜１１０％となり、最低グルコース濃度が９０ｍｇ／ｄｌを超え、最高グルコース濃度が基準値を４０〜８０ｍｇ／ｄｌ上回るように決定される。そして、ＣＲは、摂取ＣＨＯ量と最適なインスリン投与量との間の比率として計算される。
【数１２】
0006466927.tif 000014
ＣＦは、いわゆる１７００ルールにより決定された［２０］。すなわち、
【数１３】
0006466927.tif 000015
ただし、ＴＤＩは、１日の総インスリンであり、最適なＣＲ及び基礎注入速度を用いて仮想患者ごとに決定され、平均的な食事では１８０ｇのＣＨＯを仮定している。
仮想被験者の生成のための新たな基準
【００３０】
従来公表されているシミュレータにおいては、適当なパラメータ同時分布から仮想被験者がランダムに抽出されていた。ただし、生成プロセスのランダム性のため、この手順は潜在的に、一部のインシリコ患者で信じがたい挙動に至る可能性がある。したがって、この公表されているＴ１ＤＭシミュレータにおいて、本発明者らは、仮想被験者の生成のための新たな基準を導入した。特に、以下の基準を満足した被験者を新たなインシリコ成人母集団に含めている。
ＣＲ≦３０ｇ／Ｕ
マハラノビス距離が９５％パーセンタイル対応値よりも小さい
ｋｍａｘ＞ｋｍｉｎ
ｋｍｉｎ＞０．００８
ｂ＜１
【００３１】
最新の仮想患者母集団
上記基準を用いることにより、１００人のインシリコ成人が生成された。３００人のインシリコ被験者のモデルパラメータについては、付録Ａ２に報告されている。実ＣＲ及びインシリコＣＲの分布を図１１に示す一方、インシリコＣＦの分布を図１２に示す。
【００３２】
Ｔ１ＤＭシミュレータの臨床的妥当性の評価
試験１
データベース
Ｔ１ＤＭシミュレータの臨床的妥当性の評価に用いられるデータベースは、２４人のＴ１ＤＭ成人被験者から成り［１〜３］、バージニア大学（Ｎ＝１１）、Ｐａｄｕａ、Ｉｔａｌｙ（Ｎ＝７）、及びＭｏｎｔｐｅｌｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ（Ｎ＝６）で採用された。各患者は、それぞれ開ループ及び閉ループの２回、２２時間（午後３時から翌日の午後１時まで）にわたって入院した。簡単に説明すると、いずれの入院においても、被験者は、午後６時〜７時に夕食（７０．７±３．３ｇのＣＨＯ）を摂るとともに午前７時〜８時に朝食（５２．９±０．１ｇのＣＨＯ）を摂り、それぞれの血漿グルコースが頻繁に測定された（詳細については、［３］を参照）。各グルコーストレースは、夕食後（夕食の摂取から５時間後まで）、夜間（夕食後５時間から朝食の開始まで）、及び朝食後（朝食の摂取から５時間後まで）に細分化された。モデル評価のため、夕食後及び朝食後トレースを使用しており、合計９６個の食後トレースであった。
【００３３】
シミュレータの臨床的妥当性の評価
臨床的観点からシミュレータが妥当であることを証明するには、実際の各１型糖尿病被験者について、同じ実験シナリオを経験した場合に挙動の臨床的観点から実際の被験者と同様に挙動する仮想被験者が存在している必要がある。すなわち、実際のグルコースプロファイルに対して必ずしも完全には適合しないものの、類似のパターンを示して、臨床的に関連する同じ領域（低血糖、正常血糖、高血糖）に存在している必要がある。シミュレーショントレースにおける最も重要な効果尺度の分布は、実際の実験で観察された分布を再現している。
【００３４】
したがって、第１の要件を試験するため、データベースのトレースごとに、同じ実験シナリオで得られた１００人のインシリコ成人のシミュレーションに対して、血漿グルコース測定プロファイルの比較が行われた。１００個のシミュレーションプロファイルの中で、実際のデータに最も適合したものが選択され、連続グルコースエラーグリッド分析（ＣＧ−ＥＧＡ）により実際のグルコースプロファイルとの比較が行われた［２１］。この方法は元々、正確な血糖（ＢＧ）測定値並びにＢＧ変動の正確な方向及び速度の両者に関して、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）システムの臨床的評価用に開発されたものであり、速度エラーグリッド分析（Ｒ−ＥＧＡ）及びエラー行列（ＥＭ）と組み合わされたポイントエラーグリッド分析（Ｐ−ＥＧＡ）を提供する。Ｐ−ＥＧＡ及びＲ−ＥＧＡはそれぞれ、特定の領域に分割された平面上にＣＧＭ対ＢＧ及びＣＧＭ変化速度対ＢＧ変化速度をプロットしており、実際のグルコース値に関する誤った測定値の危険性を考慮に入れている［８］。エラー行列は、分析の結果をまとめ、Ｐ−ＥＧＡ及びＲ−ＥＧＡの正確な測定値、安全なエラー、及び誤った測定値の割合を報告する。ここで、本発明者らは、上述のツールを用いて、シミュレーションを実際のグルコースプロファイルと比較する。
【００３５】
第２の要件については、実際の実験及びシミュレーション実験で得られた平均グルコースの分布（ＭＥＡＮ（Ｇ））、被験者内の四分位範囲（ＩＱＲ（Ｇ））、低血糖指標及び高血糖指標（ＬＢＧＩ、ＨＢＧＩ）についても比較を行っている。
【００３６】
結果
図１３は、２つの例示的な場合における上記低血糖修正がない場合（左枠）及び低血糖修正がある場合（右枠）の両者のＦＤＡ承認モデルの血漿グルコース測定データとシミュレーションプロファイルとの比較を示している。注目すべきは、元のＦＤＡシミュレータで得られたシミュレーションプロファイルが正常血糖及び高血糖の実際のグルコースパターンを忠実に再現しているのに、グルコースの低下が十分に急速ではないため、低血糖の出現が十分に予測されないことである。一方、低血糖におけるグルコース利用の新たな表現及び本発明の逆調節を導入することによって、グルコースの下降がより急速に起こっており、シミュレータにより予測された低血糖の出現には、臨床治験中の観察結果が反映されている。
【００３７】
ＣＧ−ＥＧＡは最初、測定データ及び元のＦＤＡ承認シミュレータで得られたシミュレーションに適用された。平均の結果（表１の１行目）は、正常血糖及び高血糖において非常に良好であり（正確＋安全領域の割合は、正常血糖で９９．９％、高血糖で９９．５％）、低血糖で劣っている（正確＋安全領域の割合は、３５．６％）。測定データ及び新たなモデルで得られたシミュレーションへのＣＧ−ＥＧＡの適用の結果（表１の２行目）は、正常血糖及び高血糖においては上記と同様であるが（正確＋安全領域の割合は、正常血糖で９９．９％、高血糖で９９％）、低血糖では大幅に改善されている（正確＋安全領域の割合は、８７．３％）。なお、単一の個別値で得られた結果は、平均値と実質的に相違していない。
【００３８】
上記結果は、表２に報告された結果により確認される。実データと元のＦＤＡ承認シミュレータで得られたシミュレーションとの比較により、ＭＥＡＮ（Ｇ）はシミュレーションにおいて同様であり、ＩＱＲ（Ｇ）、ＬＢＧＩ、及びＨＢＧＩは、実際の実験よりもシミュレーションにおいて低い（ｐ値＜０．０５）ことが分かる。一方、実データと新たなモデルで得られたシミュレーションとの比較では、大幅に優れた結果が得られている。すなわち、効果尺度はすべて、実際の治験とシミュレーションの治験とで然程異なっていない（ｐ値＞０．０５）。本発明者らは、本明細書に記載の修正によって、臨床的観点から、ＦＤＡ承認シミュレータが妥当である、と結論付けている。
【表２】
0006466927.tif 000016
表１は、ＦＤＡ承認シミュレータ及び新たなシミュレータで得られた実際の実験及びシミュレーション実験のＣＧ−ＥＧＡを示している。
【表３】
0006466927.tif 000017
表２は、実際の実験及びシミュレーション実験の効果尺度の比較を示している。値は、正常分布の変数の場合は平均±ＳＤ（一対のＴ検定によるｐ値）、非正常分布の変数の場合は中央値［四分位範囲］（ウィルコクソンの符号順位検定によるｐ値）である。
【００３９】
試験２
データベース
Ｔ１ＤＭシミュレータの臨床的妥当性の評価に用いられるデータベースは、９人のＴ１ＤＭ成人被験者から成り［３３］、バージニア大学で採用された。各患者は、それぞれ開ループ及び閉ループの２回、２２時間（午前１１時から翌日の午前９時まで）にわたって入院した。簡単に説明すると、いずれの入院においても、被験者は、午前１１時に昼食、午後６時〜７時に夕食、午前７時〜８時に朝食を摂り、午後４時に運動した。また、血漿グルコースは、頻繁に測定された（詳細については、［３３］を参照）。この分析では、運動の効果がシミュレーションプラットフォームに未実装であることから、昼食のみが用いられた（午前１１時〜午後４時）。
【００４０】
シミュレータの臨床的妥当性の評価
臨床的観点からシミュレータが妥当であることを証明するには、実際の各１型糖尿病被験者について、同じ実験シナリオを経験した場合に挙動の臨床的観点から実際の被験者と同様に挙動する仮想被験者が存在している必要がある。すなわち、実際のグルコースプロファイルに対して必ずしも完全には適合しないものの、類似のパターンを示して、臨床的に関連する同じ領域（低血糖、正常血糖、高血糖）に存在している必要がある。
【００４１】
したがって、第１の要件を試験するため、データベースのトレースごとに、同じ実験シナリオで得られた１００人のインシリコ成人のシミュレーションに対して、血漿グルコース測定プロファイルの比較が行われた。１００個のシミュレーションプロファイルの中で、実際のデータに最も適合したものが選択され、連続グルコースエラーグリッド分析（ＣＧ−ＥＧＡ）により実際のグルコースプロファイルとの比較が行われた［２１］。
【００４２】
結果
表３に示すように、１８回の入院のうち、シミュレーションと生体内データとの全体的な一致が９０％未満のものは、２つだけであった。いずれの場合も、低血糖事象がなかったためであるが、それ以外の一致は、低血糖で９３％、正常血糖で９９．６％、高血糖で１００％であり、新たなシミュレーションプラットフォームの非常に堅牢な性能が実証されている。
【表４】
0006466927.tif 000018
【００４３】
図１４は、本発明の一実施形態又は本発明の一実施形態の一態様の高水準機能ブロック図である。
【００４４】
図１４に示すように、プロセッサ又はコントローラ１０２は、グルコースモニタ又は装置１０１及び任意選択としてインスリン装置１００と連通している。グルコースモニタ又は装置１０１は、被験者１０３と連通して、当該被験者１０３のグルコース値をモニタリングする。プロセッサ又はコントローラ１０２は、所要の計算を実行するように構成されている。任意選択として、インスリン装置１００は、被験者１０３と連通して、当該被験者１０３にインスリンを供給する。プロセッサ又はコントローラ１０２は、所要の計算を実行するように構成されている。グルコースモニタ１０１及びインスリン装置１００は、別個の装置として実装されていてもよいし、単一の装置として実装されていてもよい。プロセッサ１０２は、グルコースモニタ１０１、インスリン装置１００、又は独立型の装置（或いは、グルコースモニタ、インスリン装置、又は独立型の装置のうちの２つ以上の任意の組み合わせ）において局所的に実装可能である。プロセッサ１０２又はシステムの一部は、当該装置が遠隔医療装置として動作するように、遠隔に配置可能である。
【００４５】
図１５Ａを参照して、コンピュータ装置１４４は通常、その最も基本的な構成において、少なくとも１つの処理ユニット１５０及びメモリ１４６を具備する。コンピュータ装置の厳密な構成及び種類に応じて、メモリ１４６は、揮発性（ＲＡＭ等）、不揮発性（ＲＯＭ、フラッシュメモリ等）、又はこれら２つの何らかの組み合わせとすることができる。
【００４６】
また、装置１４４は、他の特徴及び／又は機能を有していてもよい。例えば、装置は、磁気又は光ディスク又はテープのほか、書き込み可能な電気的記憶媒体等、付加的なリムーバブル及び／又は非リムーバブルストレージを具備可能であるが、これらに限定されない。このような付加的なストレージは、リムーバブルストレージ１５２及び非リムーバブルストレージ１４８として図示している。コンピュータ記憶媒体としては、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータ等の情報を格納する任意の方法又は技術において実現された揮発性及び不揮発性のリムーバブル及び非リムーバブル媒体が挙げられる。メモリ、リムーバブルストレージ、及び非リムーバブルストレージはすべて、コンピュータ記憶媒体の例である。コンピュータ記憶媒体としては、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ等のメモリ技術、ＣＤＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）等の光学式ストレージ、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスクストレージ等の磁気ストレージデバイス、又は所望の情報の格納に使用可能であるとともに装置によるアクセスが可能なその他任意の媒体が挙げられるが、これらに限定されない。このような任意のコンピュータ記憶媒体は、装置の一部であってもよいし、装置と併用するようにしてもよい。
【００４７】
また、この装置は、他の装置（例えば、他のコンピュータ装置）との連通を可能にする１つ又は複数の通信接続１５４を含んでいてもよい。通信接続は、通信媒体において情報を搬送する。通信媒体は通常、搬送波又は他の伝達機構等の変調データ信号において、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータを具現化しており、任意の情報送達媒体を具備する。用語「変調データ信号」は、信号中の情報を符号化、実行、又は処理するように設定又は変更された特性のうちの１つ又は複数を有する信号を意味する。限定ではなく一例として、通信媒体としては、有線ネットワーク又は有線直結等の有線媒体及び無線、ＲＦ、赤外線等の無線媒体が挙げられる。上述の通り、本明細書におけるコンピュータ可読媒体という用語には、記憶媒体及び通信媒体の両者を含む。また、独立型の計算機のほか、本発明の実施形態は、インフラを備えたネットワーク又はアドホックネットワーク等のネットワーク手段と連通している複数のコンピュータ装置を備えたネットワークシステム上に実装可能である。ネットワーク接続としては、有線接続又は無線接続が可能である。
【００４８】
一例として、図１５Ｂは、本発明の実施形態を実現できるネットワークシステムを示している。この例において、ネットワークシステムは、コンピュータ１５６（例えば、ネットワークサーバ）、ネットワーク接続手段１５８（例えば、有線及び／又は無線接続）、コンピュータ端末１６０、及びＰＤＡ（例えば、スマートフォン）１６２（或いは、携帯電話、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、ＧＰＳ受信機、ＭＰ３プレーヤ、手持ち式ビデオプレーヤ、ポケットプロジェクタ等の手持ち式若しくは携帯型装置、又はこのような特徴を組み合わせた手持ち式装置（若しくは非携帯型装置））を備える。一実施形態においては、当然のことながら、１５６と記載されたモジュールがグルコースモニタ装置であってもよい。一実施形態においては、当然のことながら、１５６と記載されたモジュールがグルコースモニタ装置及び／又はインスリン装置であってもよい。図１５Ｂに図示又は記載の構成要素はいずれも、複数存在していてもよい。本発明の実施形態は、このシステムの装置のうちのいずれかにおいて実装可能である。例えば、命令の実行等の所望の処理は、１５６、１６０、及び１６２のうちのいずれかである同じコンピュータ装置上で実行可能である。或いは、本発明の一実施形態は、ネットワークシステムの異なるコンピュータ装置上で実施可能である。例えば、ある所望又は所要の処理又は実行は、ネットワークのコンピュータ装置のうちの１つ（例えば、サーバ１５６及び／若しくはグルコースモニタ装置並びに／又はインスリン装置若しくはポンプ）において行うことができる一方、他の命令処理及び実行は、ネットワークシステムの別のコンピュータ装置（例えば、端末１６０）において行うことができ、その逆も可能である。実際、特定の処理又は実行は、あるコンピュータ装置（例えば、サーバ１５６及び／若しくはグルコースモニタ装置並びに／又はインスリン装置若しくはポンプ）で行うことができ、その他の命令処理又は実行は、ネットワーク化されていてもされていなくてもよい異なるコンピュータ装置で行うことができる。例えば、上記特定の処理は、端末１６０で実行可能である一方、その他の処理又は命令は装置１６２に受け渡され、命令が実行される。このシナリオは、例えばＰＤＡ１６２装置がコンピュータ端末１６０（又はアドホックネットワークのアクセスポイント）を介してネットワークにアクセスする場合に、特に有益となる可能性がある。別の例としては、本発明の１つ又は複数の実施形態によって、保護対象のソフトウェアの実行、符号化、又は処理が可能である。そして、処理、符号化、又は実行されたソフトウェアは、顧客に配布可能である。この配布は、記憶媒体（例えば、ディスク）の形態であってもよいし、電子コピーの形態であってもよい。
【００４９】
図１６は、コンピュータシステム１４０及び一実施形態を実装可能な関連するインターネット１１接続を含むシステム１３０を示したブロック図である。このような構成は通常、インターネット１１に接続され、サーバ又はクライアント（又はその組み合わせ）ソフトウェアを実行するコンピュータ（ホスト）に用いられる。例えばラップトップ、最終セットアップコンピュータ、及び中継サーバのほか、本明細書に記載の任意のコンピュータ又はプロセッサ等のソースコンピュータは、図１６に示すコンピュータシステム構成及びインターネット接続を利用していてもよい。システム１４０は、ノートブック／ラップトップコンピュータ、メディアプレーヤ（例えば、ＭＰ３ベース又はビデオプレーヤ）、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、グルコースモニタ装置、インスリン供給装置、画像処理装置（例えば、デジタルカメラ又はビデオレコーダ）、及び／若しくはその他任意の手持ち式コンピュータ装置、又はこれら装置のうちのいずれかの組み合わせ等の携帯型電子装置として使用するようにしてもよい。なお、図１６にはコンピュータシステムの様々な構成要素を示しているが、構成要素を相互接続する任意特定のアーキテクチャ又は様態を表すものではなく、このような詳細は、本発明と密接な関係にはない。また、当然のことながら、より少数の構成要素或いはより多数の構成要素を有するネットワークコンピュータ、手持ち式コンピュータ、携帯電話、及び他のデータ処理システムを使用するようにしてもよい。図１６のコンピュータシステムは、例えばＡｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータ若しくはＰｏｗｅｒ  Ｂｏｏｋ、又はＩＢＭ互換ＰＣであってもよい。コンピュータシステム１４０は、情報をやり取りする相互接続等の通信機構であるバス１３７と、一般的に集積回路の形態であり、バス１３７と結合されて情報の処理及びコンピュータ実行可能な命令の実行を行うプロセッサ１３８とを具備する。また、コンピュータシステム１４０は、バス１３７に結合されてプロセッサ１３８が実行する情報及び命令を格納するランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）又は他の動的記憶装置等のメインメモリ１３４を具備する。
【００５０】
また、メインメモリ１３４は、プロセッサ１３８が実行する命令の実行中の一時変数等の中間情報の格納に使用するようにしてもよい。コンピュータシステム１４０は、バス１３７に結合されてプロセッサ１３８向けの静的情報及び命令を格納するリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）１３６（又は他の不揮発性メモリ）等の静的記憶装置をさらに具備する。バス１３７には、磁気ディスク若しくは光ディスク等の記憶装置１３５、ハードディスクに対する読み書きを行うハードディスクドライブ、磁気ディスクに対する読み書きを行う磁気ディスクドライブ、並びに／又はリムーバブル光ディスクに対する読み書きを行う光ディスクドライブ（ＤＶＤ等）が結合され、情報及び命令を格納する。ハードディスクドライブ、磁気ディスクドライブ、及び光ディスクドライブは、それぞれハードディスクドライブインターフェース、磁気ディスクドライブインターフェース、及び光ディスクドライブインターフェースによって、システムバスに接続されていてもよい。これらのドライブ及び付随するコンピュータ可読媒体は、汎用コンピュータ装置用のコンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、及び他のデータの不揮発性ストレージを提供する。通常、コンピュータシステム１４０は、不揮発性ストレージに格納され、コンピュータリソースを管理するオペレーティングシステム（ＯＳ）を具備しており、コンピュータリソース及びインターフェースにアクセスするアプリケーション及びプログラムを提供している。オペレーティングシステムは通常、システムデータ及びユーザ入力を処理するとともに、メモリの制御及び割り当て、システム要求の優先、入出力装置の制御、ネットワーク化の促進、並びにファイルの管理等、タスク及びシステム内部リソースの割り当て及び管理によって応答する。オペレーティングシステムの非限定的な例としては、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ、及びＬｉｎｕｘ（登録商標）が挙げられる。
【００５１】
用語「プロセッサ」には、少なくとも１つの命令に対する動作を実行可能な任意の集積回路又は他の電子装置（又は装置の集まり）を含むものとし、縮小命令セットコア（ＲＩＳＣ）プロセッサ、ＣＩＳＣマイクロプロセッサ、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）、ＣＩＳＣベースの中央処理演算装置（ＣＰＵ）、及びデジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような装置のハードウェアは、単一の基板（例えば、シリコン「ダイ」）上に集約されていてもよいし、２つ以上の基板に分散していてもよい。さらに、プロセッサの様々な機能的態様は、当該プロセッサに付随するソフトウェア又はファームウェアとしてのみ実装されていてもよい。
【００５２】
コンピュータシステム１４０は、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、フラットスクリーンモニタ、タッチスクリーンモニタ、又はテキスト及びグラフィックデータをユーザに表示する類似手段等のディスプレイ１３１にバス１３７を介して結合されていてもよい。ディスプレイは、それに対応するビデオアダプタを介して接続されていてもよい。ディスプレイによって、ユーザは、システムの動作に関連する情報の視認、入力、及び／又は編集が可能である。バス１３７には、英数字等のキーを含む入力装置１３２が結合され、情報及びコマンド選択をプロセッサ１３８に伝達する。ユーザ入力装置の別の種類としては、方向情報及びコマンド選択をプロセッサ１３８に伝達するとともにディスプレイ１３１上のカーソル移動を制御するマウス、トラックボール、又はカーソル方向キー等のカーソルコントローラ１３３がある。この入力装置は通常、第１の軸（例えば、ｘ）及び第２の軸（例えば、ｙ）という２軸の２つの自由度を有するため、平面上の位置を装置が指定可能である。
【００５３】
コンピュータシステム１４０は、本明細書に記載の方法及び技術の実装に使用するようにしてもよい。一実施形態によれば、これらの方法及び技術は、メインメモリ１３４に含まれる１つ又は複数の命令の１つ又は複数のシーケンスのプロセッサ１３８による実行に応答して、コンピュータシステム１４０が実行する。このような命令は、記憶装置１３５等の別のコンピュータ可読媒体からメインメモリ１３４に読み込まれるようになっていてもよい。メインメモリ１３４に含まれる命令シーケンスの実行によって、プロセッサ１３８は、本明細書に記載のプロセスステップを実行する。別の実施形態においては、ソフトウェア命令の代替又はソフトウェア命令との組み合わせとして配線回路を使用することにより、上記構成を実装するようにしてもよい。このように、本発明の実施形態は、ハードウェア回路及びソフトウェアの任意特定の組み合わせに限定されない。
【００５４】
本明細書において、用語「コンピュータ可読媒体」（又は「機械可読媒体」）は、プロセッサ（プロセッサ１３８等）に対する実行用命令の提供に関与する任意の媒体若しくは任意のメモリ、又は機械（例えば、コンピュータ）が読める形態の情報を格納又は送信する任意の機構を表す拡張用語である。このような媒体は、処理要素及び／若しくは制御ロジックが実行するコンピュータ実行可能な命令並びに処理要素及び／若しくは制御ロジックが操作するデータを格納していてもよく、不揮発性媒体、揮発性媒体、及び送信媒体等、多くの形態が可能であるが、これらに限定されない。送信媒体としては、バス１３７を含むワイヤ等の同軸ケーブル、銅線、及び光ファイバが挙げられる。また、送信媒体は、電波及び赤外線データ通信において生成されるような音波又は光波の形態、又は伝搬信号（例えば、搬送波、赤外線信号、デジタル信号等）の他の形態が可能である。コンピュータ可読媒体の一般的な形態としては、例えばフロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ等の任意の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ等の任意の光学媒体、パンチカード、紙テープ等、穴のパターンを有する任意の物理的媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、フラッシュＥＰＲＯＭ等の任意のメモリチップ若しくはカートリッジ、後述する搬送波、又はコンピュータが読めるその他任意の媒体が挙げられる。
【００５５】
１つ又は複数の命令の１つ又は複数のシーケンスのプロセッサ１３８への搬送による実行には、様々な形態のコンピュータ可読媒体が関わるようになっていてもよい。例えば、命令は初めに、リモートコンピュータの磁気ディスクに搬送されるようになっていてもよい。リモートコンピュータは、その動的メモリに命令をロードするとともに、モデムを用いて電話回線上で命令を送信することができる。コンピュータシステム１４０側のモデムは、電話回線上でデータを受信するとともに、赤外線送信機を用いて、データを赤外線信号に変換することができる。また、赤外線信号として搬送されたこのデータを赤外線検出器が受信するとともに、適当な回路がバス１３７上に配置することができる。そして、バス１３７がデータをメインメモリ１３４に搬送し、ここからプロセッサ１３８が命令を読み出して実行する。メインメモリ１３４が受信した命令は、任意選択として、プロセッサ１３８による実行の前後いずれかに、記憶装置１３５に格納されるようになっていてもよい。
【００５６】
また、コンピュータシステム１４０は、バス１３７に結合された通信インターフェース１４１を具備する。通信インターフェース１４１は、ローカルネットワーク１１１に接続されたネットワークリンク１３９につながる双方向データ通信を提供する。例えば、通信インターフェース１４１は、対応する種類の電話回線に対するデータ通信接続を提供するデジタル総合サービス網（ＩＳＤＮ）カード又はモデムであってもよい。別の非限定的な例として、通信インターフェース１４１は、適合するローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）に対するデータ通信接続を提供するＬＡＮカードであってもよい。例えば、Ｃｉｓｃｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．公開第１−５８７００５−００１−３（６／９９）号「Ｉｎｔｅｒｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」の第７章：「Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」の７−１〜７−３８ページに記載されているような１０／１００ＢａｓｅＴ、１０００ＢａｓｅＴ（ギガビットイーサネット（登録商標））、１０ギガビットイーサネット（ＩＥＥＥ規格８０２．３ａｅ−２００２を標準とする１０ＧＥ、１０ＧｂＥ、又は１０ＧｉｇＥ）、４０ギガビットイーサネット（４０ＧｂＥ）、又は１００ギガビットイーサネット（イーサネット規格ＩＥＥＥ  Ｐ８０２．３ｂａによる１００ＧｂＥ）等、ＩＥＥＥ８０２．３規格に基づくイーサネットベースの接続を用いるようにしてもよく、そのすべての内容を漏れなく本明細書に援用する。このような場合、通信インターフェース１４１は通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＳＭＳＣ）データシート「ＬＡＮ９１Ｃ１１１  １０／１００  Ｎｏｎ−ＰＣＩ  Ｅｔｈｅｒｎｅｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｈｉｐ  ＭＡＣ＋ＰＨＹ」Ｄａｔａ−Ｓｈｅｅｔ，Ｒｅｖ．１５（０２−２０−０４）に記載のＳｔａｎｄａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＳＭＳＣ）ＬＡＮ９１Ｃ１１１  １０／１００イーサネット送受信機等のＬＡＮ送受信機又はモデムを具備しており、そのすべての内容を漏れなく本明細書に援用する。
【００５７】
また、無線リンクが実装されていてもよい。このような任意の実施態様において、通信インターフェース１４１は、様々な種類の情報を表すデジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号、又は光信号を送受信する。
【００５８】
ネットワークリンク１３９は通常、１つ又は複数のネットワークを介した他のデータ装置へのデータ通信を提供する。例えば、ネットワークリンク１３９は、ローカルネットワーク１１１を介して、インターネットサービスプロバイダ（ＩＳＰ）１４２が運用するホストコンピュータ又はデータ機器への接続を提供していてもよい。そして、ＩＳＰ１４２は、ワールドワイドなパケットデータ通信ネットワークであるインターネット１１を介したデータ通信サービスを提供する。ローカルネットワーク１１１及びインターネット１１はともに、デジタルデータストリームを搬送する電気信号、電磁信号、又は光信号を使用する。様々なネットワークを通る信号並びにコンピュータシステム１４０に対するデジタルデータの搬送を行うネットワークリンク１３９上及び通信インターフェース１４１を通る信号は、情報を伝達する搬送波の例示的な形態である。
【００５９】
受信コードは、プロセッサ１３８による受信時の実行及び／又は記憶装置１３５等の不揮発性ストレージへの格納とその後の実行が可能である。このように、コンピュータシステム１４０は、搬送波の形態のアプリケーションコードを取得するようにしてもよい。
【００６０】
特に、インシリコ治験、グルコースセンサ及びインスリン拡張ポンプ（装置）の予測及び動作方法の試験及び改善、並びに閉ループ１重／２重ホルモン調節設計、試験、及び検証のための確実な枠組みの概念が開発されている。本明細書に記載のアルゴリズム及び方法要件に見られるように、この技術及び手法には、本明細書に開示の方式に係る関連プロセッサ、ネットワーク、コンピュータシステム、インターネット、並びに構成要素及び機能が実装及び利用されていてもよい。
【００６１】
図１７は、ネットワーク又はネットワーク若しくはコンピュータの一部を用いて本発明の１つ又は複数の実施形態を実装可能なシステムを示している。ただし、本発明のグルコース装置は、ネットワークは用いずに実現されていてもよい。
【００６２】
図１７は、本発明の例を実装できる例示的なシステムを図式的に示している。一実施形態において、グルコースモニタ（並びに／又はインスリン装置若しくはポンプ）は、自宅等の所望の場所において局所的に、被験者（又は患者）により実装されていてもよい。ただし、別の実施形態においては、臨床環境又は支援環境において実装されていてもよい。例えば、図１７を参照して、臨床機構１５８は、グルコースに関係する病気を有する患者（例えば、１５９）並びに関連する病気及び状態を医師（例えば、１６４）又は臨床医／補助員が診断する場所を提供する。患者のグルコース値は、独立型の装置としてグルコースモニタリング装置１０を使用することにより、モニタリング及び／又は試験が可能である。当然のことながら、グルコースモニタリング装置１０（並びに／又はインスリン装置若しくはポンプ）のみを図示しているが、本発明のシステム及びその任意の構成要素は、図１７に示すように使用してもよい。システム又は構成要素は、所望又は必要に応じて、患者に固定されていてもよいし、患者と連通していてもよい。例えば、システム又はグルコースモニタリング装置１０等の構成要素の組み合わせ（或いは、コントローラ及び／若しくはインスリンポンプ等の関連装置若しくはシステム又はその他任意の所望若しくは所要装置若しくは構成要素）は、テープ若しくは管類（又は他の医療機器若しくは構成要素）によって患者に接触、連通、又は固定されていてもよいし、有線又は無線接続によって連通していてもよい。このようなモニタリング及び／又は試験としては、短期（例えば、臨床訪問）又は長期（例えば、臨床滞在又は家族）が可能である。グルコースモニタリング装置の出力は、医師（臨床医又は補助員）が用いることにより、患者へのインスリン注射若しくは食事提供等の適当な行為、又は他の適当な行為若しくはモデリングを行うことができる。或いは、グルコースモニタリング装置の出力は、コンピュータ端末１６８に送達して、即時又は将来的な分析を行うことができる。この送達は、ケーブル、無線、又はその他任意の適当な媒体により可能である。また、患者からのグルコースモニタリング装置の出力は、ＰＤＡ１６６等の携帯型装置に送達可能である。精度を向上させたグルコースモニタリング装置の出力は、グルコースモニタリングセンター１７２に送達して、処理及び／又は分析を行うことができる。このような送達は、有線又は無線が可能なネットワーク接続１７０等、多くの方法で実現可能である。
【００６３】
グルコースモニタリング装置の出力のほか、精度向上のためのエラー、パラメータ、及び任意の精度関連情報をコンピュータ１６８及び／又はグルコースモニタリングセンター１７２等に送達して、エラー分析を行うことができる。これにより、グルコースセンサの重要性のため、グルコースセンターの集中精度モニタリング、モデリング、及び／又は精度向上が可能である。
【００６４】
また、本発明の例は、対象とするグルコースモニタリング装置と関連付けられた独立型のコンピュータ装置に実装可能である。図１５Ａには、本発明の例を実装できる例示的なコンピュータ装置（又はその一部）を模式的に示している。
【００６５】
（参考文献）
以下及び本明細書全体に記載の特許、出願、及び公開文献は、そのすべての内容を本明細書に援用する。
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【００６６】
本明細書に開示の本発明の種々実施形態の装置、システム、コンピュータ可読媒体、アルゴリズム、モデル、及び方法は、以下の参考、出願、公開、及び特許文献に開示の態様を利用していてもよく、そのすべての内容を本明細書に援用する（また、これらの文献は、本項に含めることによって本発明に対する先行技術となることはない）。
a. U.S. Patent Application No. 13/637,359 entitled"METHOD, SYSTEM, AND COMPUTER PROGRAM PRODUCT FOR IMPROVING THE ACCURACYOF GLUCOSE SENSORS USING INSULIN DELIVERY OBSERVATION IN DIABETES," filedSeptember 25, 2012; U.S. Patent Application Publication No. 2013-0079613, March28, 2013. (01733-04) 
b. International Patent Application No. PCT/US2011/029793entitled "METHOD, SYSTEM, AND COMPUTER PROGRAM PRODUCT FOR IMPROVING THEACCURACY OF GLUCOSE SENSORS USING INSULIN DELIVERY OBSERVATION INDIABETES," filed March 24, 2011; U.S. Patent Application Publication No.WO 2011/119832, September 29, 2011. (01733-02) 
c. U.S. Patent Application No. 13/634,040 entitled"Method and System for the Safety, Analysis, and Supervision of InsulinPump Action and Other Modes of Insulin Delivery in Diabetes," filedSeptember 11, 2012. (01727-06) 
d. International Patent Application No.PCT/US2011/028163 entitled "Method and System for the Safety, Analysis,and Supervision of Insulin Pump Action and Other Modes of Insulin Delivery inDiabetes," filed March 11, 2011. (01727-02) 
e. U.S. Patent Application No. 13/393,647 entitled"System, Method and Computer Program Product for Adjustment of InsulinDelivery (AID) in Diabetes Using Nominal Open-Loop Profiles," filed June15, 2012. (01689-06) 
f. International Patent Application No.PCT/US2010/047386 entitled "System, Method and Computer Program Productfor Adjustment of Insulin Delivery (AID) in Diabetes Using Nominal Open-LoopProfiles," filed August 31 , 2010. (01689-02) 
g. U.S. Patent Application No. 13/394,091 entitled"Tracking the Probability for Imminent Hypoglycemia in Diabetes fromSelf-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data," filed March 2, 2012; U.S.Patent Application Publication No. 2012/0191361, July 26, 2012. (01681 -10) 
h. International Patent Application No.PCT/US2010/047711 entitled "Tracking the Probability for ImminentHypoglycemia in Diabetes from Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data,"filed September 2, 2010. (01681-02) 
i. U.S. Patent Application No. 13/380,839 entitled"System, Method, and Computer Simulation Environment for In-silico Trialsin Pre -Diabetes and Type 2 Diabetes," filed February 10, 2012; U.S.Patent Application Publication No. 2012/0130698, May 24, 2012. (01666-03) 
j. International Patent Application No.PCT/US2010/040097 entitled "System, Method, and Computer SimulationEnvironment for In-silico Trials in Prediabetes and Type 2 Diabetes,"filed June 25, 2010. (01666-02) 
k. U.S. Patent Application No. 13/322,943 entitled"System Coordinator and Modular Architecture for Open-Loop and Closed-LoopControl of Diabetes," filed November 29, 2011; U.S. Patent ApplicationPublication No. 2012/0078067, March 29, 2012. (01660-03) 
1. International Patent Application No.PCT/US2010/036629 entitled "System Coordinator and Modular Architecturefor Open-Loop and Closed-Loop Control of Diabetes," filed May 28, 2010.(01660-02) 
m. U.S. Patent Application No. 13/203,469 entitled"CGM-Based Prevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment andSmooth Reduction Insulin Delivery," filed October 3, 2011; U.S. PatentApplication Publication No. 2012/0059353, March 8, 2012. (01637-09) 
n. International Patent Application No.PCT/US2010/025405 entitled "CGM-Based Prevention of Hypoglycemia viaHypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery," filedFebruary 25, 2010. (01637-04) 
o. U.S. Patent Application No. 13/131,467 entitled"Method, System, and Computer Program Product for Tracking of BloodGlucose Variability in Diabetes," filed May 26, 2011; U.S. PatentApplication Publication No. 2011/0264378, October 27, 2011. (01616-08) 
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y. U.S. Patent Application No. 12/664,444 entitled"Method, System and Computer Simulation Environment for Testing ofMonitoring and Control Strategies in Diabetes," filed December 14, 2009;U.S. Patent Application Publication No. 2010/0179768, July 15, 2010. (01420-04)
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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