(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）クルクミンが分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコア、および
ｂ）コアａ）の胃耐性コーティング
を含み、
クルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの重量比が、４：１〜２：１の範囲である、モノリシック型の結腸特異的遅延放出医薬組成物。
【請求項２】
コアａ）中の該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％水溶液中での２０℃における見掛け粘度が３〜２００，０００ｍＰａｓの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該コアが、異なる粘度値を有する２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
該混合物が、２％水溶液中での２０℃における、粘度が３０００〜５６００ｍＰａｓの範囲である１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、見掛け粘度が８０〜１２０ｍＰａｓの範囲である１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースとからなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該胃耐性コーティングが、セルロース誘導体、メタクリル酸ポリマー、シェラックまたはアルジネートを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
該胃耐性コーティングが、シェラックおよび低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはエチルセルロースおよびアルギン酸、またはポリメタクリレートからなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
クルクミン５０〜１２００ｍｇを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、湿潤剤、イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、水溶性希釈剤、水分散性希釈剤、水不溶性希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤および着色剤から選択される賦形剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
該賦形剤が、ホスファチド、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、パルミチン酸スクロース、ラウリルサルコシンナトリウム、コール酸、ポロキサマー、シクロデキストリン、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、ポリオール、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、プロバイオティクス、消化酵素、プレバイオティクス、繊維、鎮痙剤、抗炎症剤、ＩＢＤ−およびＩＢＳに有効な薬剤、植物起源の抽出物または有効成分、ならびに局所抗生物質から選択される１種以上の成分を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
炎症性腸疾患の治療に用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸障害の治療に最適な放出プロフィールを提供することができる、胃耐性モノリシックシステムに載せたヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスに組み込まれたクルクミンを含有する放出調節組成物に関する。
【０００２】
本発明による組成物は、クルクミンの活性を調節し、その投与頻度を減少させ、胃腸管の特定部位におけるその放出を調節する。
【０００３】
本発明による組成物は、炎症性、免疫学的および／または全身起源の腸障害の治療、特に、胃腸障害、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療において有用である。
【背景技術】
【０００４】
クルクミンは、ウコン植物（ターメリック  ドメスティカ  ヴァレトン（Ｔｕｒｍｅｒｉｃ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ  Ｖａｌｅｔｏｎ））の乾燥粉砕根茎から、溶媒での抽出によって得られる。抽出物は存在する着香物質（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）から分離されなければならないので、それは結晶化によって精製される。それには、少量のそのデメトキシ−およびビス−デメトキシ−誘導体、すなわち、一方のまたは双方の−ＯＣＨ３基を欠如する誘導体を伴う。
【０００５】
得られた生成物は脂溶性であり、あざやかな緑色がかった黄色である。
【０００６】
食用に適するためには、クルクミンとそのデメトキシル化誘導体の合計が全体の９０％以上でなければならない。
【０００７】
ウコン（ターメリック）の根茎は、セスキテルペン（ケトンおよびアルコール；アルファ−ツルメロン、ベータ−ツルメロン、カーロン（ｃｕｒｌｏｎ）、ジンギベレン、ａｒ−ツルメロン、ツルメノロール（ｔｕｒｍｅｎｏｒｏｌ）ＡおよびツルメノロールＢ）のような少量の油および樹脂も含有する。
【０００８】
ヒト臨床試験によれば、クルクミンは、経口摂取された場合、生物学的に利用できにくい分子であり；具体的には、クルクミンは、肝臓および腸レベルにおいて速やかにクルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸へと複合化され、またはヘキサヒドロクルクミンへと還元され；これらの代謝産物は、クルクミンよりも低い生物学的活性を示すことが実証されている。薬物動態研究は、クルクミンが３．６〜４ｇ／日よりも低い用量で摂取された場合、クルクミンおよびその代謝産物は血漿中で検出できないであろうことを示した。クルクミンは、経口投与されると、消化器の組織内に蓄積する傾向があり、そこで、その最も興味深い、証明された生物学的および治療的活性を示すという科学的エビデンスが存在する。
【０００９】
これらの特性に鑑みると、特に望ましい目的は、小腸の遠位部分に到達するまで、適切な遅延時間とともに回腸遠位部から開始され、かくして、結腸管全体に渡っての生成物のゆっくりとした漸次の一定の放出を確保する、クルクミンの結腸特異的放出である。
【００１０】
即時放出によって特徴付けられるクルクミン製剤は公知であって、既に市場で入手可能であるが、それらの有効成分の放出プロフィールは満足されるものではない。なぜならば、それは結腸管全体に渡っての均質な放出を保証しないからである。
【００１１】
ＷＯ  ２０１３／１７１２７０は、吸収促進剤（キトサン、黒胡椒抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グレープフルーツ抽出物）と組み合わせたクルクミンの胃耐性製剤を開示している。前記製剤は制御放出または持続放出製剤ではない。
【００１２】
ＷＯ  ２００８／０５９５２２は、異なる胃耐性コーティングを備えたペレットに基づくリザーバーシステムを開示している。クルクミンは、種々の胃耐性ポリマーでコーティングされることができる多粒状リザーバーシステムにおいて例示されており、そこでは、１５分未満に起こる、その放出を調節するのではなく、クルクミンのペレットへの搭載を促進するためにのみヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられている。
【００１３】
ＣＮ  １０１７９１２９８は、結腸で放出するためにゼイン、ペクチンおよび微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）でコーティングされたクルクミン錠剤を開示している。それは、回腸の遠位部分／結腸の最初の部分に到達することを目的とした、実質的にｐＨ非依存性の制御放出を生じる、コーティングの量に応じた、「リザーバー」製剤である。従って、その放出メカニズムは、コーティングのみによって調節され、ゼインの量に応じて、制御もしくは遅延放出を提供することができる。腸管、特に結腸における有効成分の放出は、経時的に徐々にかつ一定に起こることはできない。
【発明の概要】
【００１４】
今回、
ａ）クルクミンが分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコア、および
ｂ）コアａ）の胃耐性コーティング
を含むモノリシック型の医薬組成物を用いて、クルクミンの最適な結腸特異的遅効性を得ることができることが発見された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
モノリシックマトリクスを備えたコアを特徴とする本発明による製剤は、８から２４時間の範囲内で有効成分の放出を調節、制御および遅くさせることができる。コアの胃耐性コーティングは、ｐＨ＜１．２−５．５の条件下で少なくとも２時間の間、インビトロで放出を妨げる。
【００１６】
胃耐性コーティングは、典型的には、セルロース誘導体、セルロースフタレート、スクシネート、メタクリルもしくはポリメタクリル酸ポリマー、シェラックまたはアルジネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、好ましくは、シェラックおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはアルギン酸を含むエチルセルロース、または、ポリメタクリレート（ｐＨ−依存性）、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｐＨ−非依存性／遅延時間）からなる。シェラックとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物が特に好ましい。
【００１７】
マトリクスコアは、それが、前記コアからの有効成分の放出前の少なくとも２から４時間の間（遅延時間）、胃液および腸液中でそのまま残存することを保証するのに十分な量のポリマー／樹脂でコーティングされる。胃排出時間（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｔｉｍｅ）の変動性の影響を減らすために、製剤は、セルロースフィルム−コーティング（ｐＨ−非依存性）およびマトリクスコア（ｐＨ−非依存性）の外部にさらなる胃耐性コーティング（ｐＨ−依存性）を含むことができ、生体液と放出調節コアとの間の接触をさらに遅延させることができる（持続放出）。
【００１８】
このように、前記システムは、胃−空腸移動時間の間の早期放出を妨げ、２４時間までの遅い放出が得られて、大腸の上行、横行および下行管中での薬剤の均質分布が確保される。
【００１９】
従って、本発明による組成物は、回腸の遠位部分および／または結腸の最初の部分に到達することができるが、次いで、有効成分を結腸管中に均等に分布させることなく急速に放出する、通常の遅延放出型（胃耐性および／または時間遅延）とは異なる。
【００２０】
マトリクスコアの異なるレオロジー特性（粘度／膨潤性）を備えるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、放出を、８から２４時間の間、徐々に、プログラムされた方法で調節することができる。本発明に従って使用することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２％水溶液中で２０℃にて測定された見掛け粘度が、３から２００，０００ｍＰｓの間、好ましくは３０から１５０，０００ｍＰｓの間、より好ましくは５０から１００，０００ｍＰｓの間の範囲内にある。単一タイプのヒドロキシプロピルメチルセルロース、または異なる粘度を持つ少なくとも２つのタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を用いることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ダウケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）からメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）の商品名で、またはアシュランド（Ａｓｈｌａｎｄ）からベネセル（Ｂｅｎｅｃｅｌ）の商品名で市場で入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい例は、市販製品メトセルＫＩＯＯｌｖ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ４ＭおよびＫ１００Ｍと同じ特性を有するものである。（ここでも、２％水溶液中で２０℃において）７８から１１７ｍＰａｓの間の範囲内にあるメトセルＫ１００ｌｖと同様な粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと２３０８から３７５５ｍＰａｓの間の範囲内にあるメトセルＫ４Ｍと同様な粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物の使用が特に好ましい。
【００２１】
本発明による組成物は、通常、５０から１２００ｍｇの間の範囲内の単位用量のクルクミン、好ましくは２５０から５００ｍｇのクルクミンを含有させることになろう。
【００２２】
クルクミンと親水性マトリクスとの重量比は、４：１から２：１（好ましくは、３：１／２：１）の間の範囲内にある。
【００２３】
本発明による組成物は、湿潤剤、イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、崩壊剤、超崩壊剤、架橋ポリマー、錯化剤および滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）のような他の賦形剤を含有することもできる。
【００２４】
前記賦形剤としては、例えば、ホスファチド、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、パルミチン酸スクロース、ラウリルサルコシンナトリウム、コール酸、ポロキサマー、シクロデキストリン、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性マトリクスは、放出動態を調節するために、親油性成分（脂肪酸、脂肪アルコール、エーテル／エステルトリグリセリド）、水溶性成分（ポリオール、マンニトール、ラクトース、トレハロース）、水分散性成分（微結晶セルロース）または水不溶性成分（二塩基性リン酸カルシウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）を加えることによって、任意に修飾することができる。
【００２６】
本発明による組成物は、有効成分を運び、それを結腸において特異的に放出し、回腸の末端管から出発し、全結腸管を通って継続する制御放出を保証する、それらの能力のため、過敏性腸症候群の治療におけるクルクミンの薬理的効果を最大化する。また、経時的に放出される量のある程度の均質性を保証し、同時に、有効成分の一部が放出されてしまった場合、局所および全身レベルの双方においてその活性を可能とすることも必要である。従って、本発明による組成物は、通常、過敏性腸症候群、下痢、便秘、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎および炎症性腸疾患のような急性および慢性胃腸障害の治療に特に有用である。
【００２７】
直接圧縮、湿式造粒、乾式圧粉／造粒および溶融造粒のような従来技術は、本発明による組成物を調製するために用いることができる。
【００２８】
次いで、湿潤剤、界面活性剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、非粘着剤または滑沢剤のような賦形剤を加えた生成物を、適切な湿式もしくは乾式造粒技術、直接分割、直接圧縮、共粉砕、溶融造粒または押出造粒を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスに組み込む。
【００２９】
次いで、胃耐性および／または種々の腸ｐＨにおける放出特性（ｐＨ−依存性）および／またはｐＨ−非依存性時間遅延特性（遅延放出）を有する材料からなる外側コーティングを、このように得られたコアに適用する。本発明の通常の実施態様によると、クルクミンを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリクスをまず調製し、次いで、種々の医薬プロセスによって種々の機能的賦形剤を加えて、生成物を希釈し、それを機能するようにする。有効成分とマトリクスとの比は、１：１〜１：９の間の範囲内とすることができ、有効成分の賦形剤に対する比は、通常、３：１／２：１を超えず；最適な量は０．１％〜５０％の間である。
【００３０】
５０％までの種々の量の希釈剤、滑沢剤（０．５〜３％）、滑剤（０．５〜３％）、崩壊剤および超崩壊剤（０．１〜４０％）ならびに錯化剤（０．１〜４０％）をこの混合物に加えてよい。
【００３１】
本発明による組成物は、相乗的な、補充的なまたはそうでなければ有用な活性を備えた他の有効成分を含有してもよい。前記有効成分としては、例えば、プロバイオティクス（乳酸菌、ビフィズス菌）、消化酵素（腸液）、プレバイオティクス（ブチレート、プロピオネート、中鎖から長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸もしくはエステル）、繊維（オオバコ、グアーガム、アカシア繊維、ポリカルボフィルカルシウム）、鎮痙剤（トリメブチンおよびその塩、臭化オチロニウムおよび他の塩、ジサイクロミンおよびその塩、チロプラミド、プロパンテリンおよびその塩、ビペリデンおよびその塩、オクタトロピンおよびその塩、メマンチンおよびジトロパン）、抗炎症剤（メサラジン、コルチコステロイド、アザチオプリン、メルカプトプリン、アルファ−リポ酸）のような腸疾患（ＩＢＤ）の治療用の薬物、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）において活性な薬物（ルビプロストン、リナクロチド）、植物起源の抽出物または有効成分（チョウセンアザミ、アスタキサンチン、カミルレ、メントール、ボスウェリア、緑茶、エキナセア）、ラクトフェリン、ならびに、リファキシミンおよびリファマイシンのような局所作用（ｌｏｃａｌ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ）を持つ抗生物質が挙げられる。
【００３２】
溶解特性に関しては、前記組成物と水または腸生体液との間の接触は、有効成分の、遅延され、制御された部位特異的放出を生じさせる。構造中に存在するポリマーおよび賦形剤は、システムの湿潤性および制限放出範囲内でのクルクミンの均質な溶解を調節し、かくして、胃腸管におけるその局所化活性および連続的な漸次の吸収を促進する。
【００３３】
以下の例は、本発明をより詳しく説明する。
【００３４】
例１
クルクミン５００ｇを、二塩基性リン酸カルシウム１００ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。クロスポビドン２ｇ、レシチン５ｇ、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ｌｖ）（１００ｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）（１００ｇ）とからなる親水性マトリクス２００ｇを同一のシステムに順次加える。
【００３５】
マトリクスの均質な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１０ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素１０ｇを順次加える。
【００３６】
錠剤当たり５００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、８２７ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００３７】
次いで、得られた錠剤を、平均重量８７２ｍｇの錠剤が得られるように、シェラック（２５％）２８ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２ｇおよびグリセリン５ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００３８】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。２％ラウリル硫酸ナトリウムおよびｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に２０％以下および４８０分後に４０％以下を示し、いずれにせよ、値は２４時間後に＞７０％でなければならない。
【００３９】
例２
クルクミン５００ｇを微結晶セルロース１００ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。クロスカルメロース２ｇ、レシチン５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ｌｖ）２００ｇを同一のシステムに順次加える。
【００４０】
マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１０ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素１５ｇを順次加える。
【００４１】
錠剤当たり５００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、８４２ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００４２】
得られた錠剤を、次いで、平均重量８８７ｍｇの錠剤が得られるように、シェラック（２５％）３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇおよびグリセリン５ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００４３】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。２％ラウリル硫酸ナトリウムおよびｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に３０％以下および４８０分後に６０％以下を示し、いずれにせよ、値は２４時間後に＞８０％でなければならない。
【００４４】
例３
クルクミン５００ｇをマンニトール２００ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。澱粉グリコール酸ナトリウム２ｇ、レシチン５ｇ、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ  １５Ｍ）からなる親水性マトリクス２００ｇを同一のシステムに順次加える。
【００４５】
マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素１０ｇを順次加える。
【００４６】
錠剤当たり５００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、９３２ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００４７】
得られた錠剤を、次いで、平均重量９８５ｍｇの錠剤が得られるように、シェラック（２５％）４０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇおよびグリセリン５ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００４８】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。２％ラウリル硫酸ナトリウムおよびｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち６０分後に１５％以下および４８０分後に６５％以下を示し、いずれにせよ、値は２４時間後に＞８０％でなければならない。
【００４９】
例４
クルクミン８００ｇを造粒機／ホモジナイザーに装填し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ｌｖ）２００ｇ、ポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ−２０ＮＦ）２００ｇ、マンニトール４８０ｇおよび微結晶セルロース２５２ｇを加える。
【００５０】
均質な混合物を得るために、成分を少なくとも１５分間混合する。
【００５１】
次いで、クロスカルメロース３ｇ、レシチン２５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素５０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３０ｇを順次加える。
【００５２】
錠剤当たり２００ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、５１０ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００５３】
得られたコアを、エチルセルロース８０ｇ、アルギン酸ナトリウム１６ｇ、二酸化チタン２ｇおよびステアリン酸２ｇを含有する水分散液でコーティングする。錠剤当たり約２５ｍｇのコーティングを持つフィルム−コーティングが得られる。
【００５４】
溶解試験にかけると、錠剤は以下の放出プロフィール、すなわち、胃液中で１２０分後に０％、６０分後に２５％以下、１８０分後に６０％以下、および８時間後に８０％以下、および、２４時間後に＞８０％を示す。
【００５５】
例５
クルクミン２５０ｇを、二塩基性リン酸カルシウム１７５ｇと共にミキサー／造粒機に装填する。
【００５６】
クロスポビドン１ｇおよび親水性マトリクスヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５  Ｍ）７５ｇを同一のシステムに順次加える。
【００５７】
マトリクスの均質な分散が得られるまで、成分を混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素２．５ｇおよびベヘン酸グリセリル４ｇを順次加える。
【００５８】
錠剤当たり２５０ｍｇの有効成分を投与するために、最終混合物を圧縮して、５４７．５ｍｇ／錠剤の単位重量とする。
【００５９】
得られた錠剤を、次いで、シェラック（２５％）８０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇおよびグリセリン４ｇに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコートする。
【００６０】
ｐＨ１．２における崩壊試験にかけると、錠剤は少なくとも２時間の間、そのまま残存する。ｐＨ７．２における溶解試験にかけると、それらは以下の放出プロフィール、すなわち、６０分後に３０％以下、２４０分後に６０％以下および４８０分後に７０％以下を示し；いずれにせよ、値は２４時間後に＞７０％でなければならない。